KR20090047718A - 몰루긴의 신규 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 천초속(Rubiaceae) 식물에서 분리되는 항노화작용, 피부미백작용, 항노화 활성, 항암 등 각종 약리활성을 나타내는 몰루긴(mollugin)을 대량 생산하는 신규 제조방법, 구체적으로는 1,4-디히드록시-2-나프토 산 및 3-메틸-2-부테날을 축합하는 제조단계를 포함함을 특징으로 하는 몰루긴(mollugin)의 신규 제조방법을 제공함으로서, 본 발명의 제조방법은 몰루긴 화합물을 간단하고 효율적으로 대량 생산할 수 있다.
몰루긴, 1,4-디히드록시-2-나프토 산, 3-메틸-2-부테날, 제조방법
Description
본 발명은 피부미백, 항피부노화 활성을 갖는 몰루긴(mollugin) 화합물 을 간단하고 대량으로 제조하기 위한 신규 제조방법에 관한 것이다.
[문헌 1] Pharmacopeia of the People's Republic of China, Guangdong Science and Technology Press, Guangzhou, People's Republic of China, p.179, 1992
[문헌 2] Hocking, G. M., A Dictionary of Natural Products, Plexus Publishing, Medford, NJ, p.679, 1997
[문헌 3] Chen, J. M.,. J. Nat . Prod ., 59, p.330, 1996
[문헌 4] Chung, M. I., J. Nat . Prod., 57, 313, 1994
[문헌 5] Murase, T. et al., PCT Int . Appl ., WO9735557 A1, 1997
[문헌 6] Li, G. et. al., Bio . Pharm . Bull ., 26, p.1039, 2003
[문헌 7] Schildknecht, H. Straub, F. Liebigs Ann . Chem ., p.1307, 1976
[문헌 8] Heide, L., Leistner, E. J., Chem . Soc . Chem . Comm ., p334, 1981
[문헌 9] Lumb, J.P., Trauner, D. Org . Lett., 7, p.5865, 2005
[문헌 10] Habonimana, P., Claessens, S., Kimpe, N. D. Synlett, p.2472, 2006
[문헌 11] Claessens, S., Kesteleyn, B., Vany, T. N., Kimpe, N. D., Tetrahedron , 62 , p.8419, 2006
[문헌 12] Inoue, K.. et. al., Phytochemistry , 23, p.307, 1984
[문헌 13] Homeyer, A. H and Wallingford, V. H., J. Am . Chem . Soc ., 64, p,798, 1942
[문헌 15] Young, W. G.; Linden, S. L., J. Am . Chem . Soc ., 69, p.2912, 1947
천초속(Rubiaceae)에 속하는 식물들은 중국에서는 관절염, 월경불순(dysmenorrhea), 대출혈증(hematorrhea), 울혈증(hemostasis) 상처치료용 등의 질병에 치료목적으로 사용되어 왔으며 (Pharmacopeia of the People's Republic of China, Guangdong Science and Technology Press, Guangzhou, People's Republic of China, p.179, 1992), 인도에서는 생리통 류마티즘 및 요로 이상증 등의 질병에 대한 치료목적으로 사용되어 왔는데 (Hocking, G. M., A Dictionary of Natural Products, Plexus Publishing, Medford, NJ, p.679, 1997), 이 식물로부터 분리되고 2H-나프토[1,2-b]피란 환의 골격을 가는 몰루긴(mollugin) 화합물은(Chen, J. M.,. J. Nat . Prod ., 59, p.330, 1996) 고 농도에서는 아라키돈산과 콜라겐에 의하여 유도된 혈소판응고억제 작용 (Chung, M. I., J. Nat . Prod., 57, 313, 1994) 저 농도에서는 모발 생육촉진작용 (Shibuya, Y. et al., Jpn . Kokai Tokyo Koho , JP 11335244 (CA 132:26625, 1999) 및 항피부노화작용(Murase, T. et al., PCT Int . Appl ., WO9735557 A1, 1997)을 갖는 것으로 알려진 바 있다.
피부노화와 피부색소화는 인류가 피할 수 없는 자연적 증상이지만 이의 진행을 지연시키는 것은 오랜 기간 동안 추구해 온 과학적 연구대상중의 하나이다. 피부노화와 피부색소화에 대하여 억제효과를 가지는 물질이 천연물로부터 몇몇의 성분이 분리된 바가 있다. (Li, G. et. al., Bio . Pharm . Bull ., 26, p.1039, 2003). 그 중 몰루긴은 강력한 피부노화와 피부색소화에 대하여 억제효과를 나타내 는 것으로 알려져 있어 이 화합물을 의약품, 화장품 및 건강보조식품의 원료로서 사용하기 위하여 대량으로 생산하기 위한 산업적인 생산방법들이 모색되어 왔다.
이러한 몰루긴의 합성방법으로는 1,4-디히드록시(dihydroxy)-2-나프토 산(naphthoic acid) 및 3-클로로(chloro)-3-메틸(methyl)-1-부틴(butyne)으로부터 합성하는 방법이 처음으로 보고된 후에 (Schildknecht, H. Straub, F. Liebigs Ann . Chem ., p.1307, 1976), 여러 제조 방법이 알려져 있으나 (Heide, L., Leistner, E. J., Chem . Soc. Chem . Comm ., p334, 1981; Lumb, J.P., Trauner, D. Org . Lett., 7, p.5865, 2005; Habonimana, P., Claessens, S., Kimpe, N. D. Synlett, p.2472, 2006; Claessens, S., Kesteleyn, B., Vany, T. N., Kimpe, N. D., Tetrahedron , 62 , p.8419, 2006; Inoue, K.. et. al., Phytochemistry , 23, p.307, 1984) 상기한 문헌에 개시된 몰루긴의 제조방법들은 그 반응 수율이 약 23%정도로 너무 낮거나, 반응에 사용하는 원료 또는 시약이 고가로서 산업적으로 대량생산하거나 제품화를 하기 위해서는 부적합하여 보다 대량생산이 가능하고 비교적 경제적인 원료 및 시약을 사용하는 새로운 몰루긴의 제조방법이 절실하게 요구되어 온 실정이다.
이에 본 발명자들은 피부미백작용, 항노화작용의 활성을 갖는 몰루긴 화합물을 간단하게 생산할 수 있으며 대량으로 생산이 가능한 새로운 제조방법을 개발한 바, 본 발명을 완성하였다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 피부미백작용, 항노화작용 등의 약리활성을 나타내며, 생물학적으로 중요한 천연물질인 몰루긴(mollugin)의 신규 제조 방법을 제공한다.
구체적으로, 본 발명의 하나의 양태로서, 본 발명은 하기 구조식 (2)의 1,4-디히드록시-2-나프토 산(1,4-dihydroxy-2-naphthoic acid)을 강산 존재하에 메탄올, 에탄올 등의 용매 조건하에서 에스테르화 반응을 수행하여 하기 구조식 (3a)의 에스테르 화합물을 제조하는 제 1단계; 염화알루미늄(AlCl3), 브롬화붕소(BBr3), 사염화티탄(TiCl4) 등의 반응시약으로 4위치 알킬기만을 선택적으로 탈알킬화시켜 하기 구조식 (3b)의 메틸 에스테르체(methyl ester)를 제조하는 제 2단계; 상기 메틸 에스테르 화합물(3b)을 페닐 보론산 (phenylboronic acid) 존재하에서 하기 구조식 (5)의 3-메틸-2-부테날(3-methyl-2-butenal)과 축합 반응시키는 제 3단계를 포함하는 공정을 통하여, 본 발명의 하기 구조식 (1)의 몰루긴 (mollugin) 화합물을 고수율로 수득하는 신규 제조방법을 제공한다.
상기 제조공정의 제 1단계에서 반응을 촉진시키기 위한 강산은 황산, 질산, 염산 또는 인산을 사용가능하다.
또한 호환적으로, 본 발명은 하기 구조식 (2)의 1,4-디히드록시-2-나프토 산(1,4-dihydroxy-2-naphthoic acid)을 메틸 설페이트(methyl sulfate)를 반응시약으로 선택적으로 2위치 카르복시산을 알킬화시키는 반응을 수행하여 하기 구조식 (3b)의 에스테르 화합물을 제조하는 제 1단계; 상기 메틸 에스테르 화합물(3b)을 페닐 보론산 (phenylboronic acid) 존재하에서 하기 구조식 (5)의 3-메틸-2-부테날(3-methyl-2-butenal)과 축합 반응시키는 제 2단계를 포함하는 공정을 통하여 본 발명의 하기 구조식 (1)의 몰루긴 (mollugin) 화합물을 고수율로 수득하는 신규 제조방법을 제공한다.
상기 제조공정의 제 2단계에서 반응을 촉진시키기 위하여 아세트산, 프로피온 산 등과 같은 저급 탄소 산(carboxylic acid)을 추가로 가할 수 있다.
또한 본 발명의 또 하나의 양태로서, 본 발명은 하기 구조식 (2)의 1,4-디히드록시-2-나프토 산(1,4-dihydroxy-2-naphthoic acid)을 페닐 보론산( phenylboronic acid) 존재하에 하기 구조식 (5)의 3-메틸-2-부테날(3-methyl-2-butenal)과 직접 축합시켜 하기 구조식 (4)의 2H-나프토[1,2-b]피란(2H-
naphtho[1,2-b]pyran)의 골격을 갖는 화합물을 제조하는 제 1 단계; 상기 제 1 단계의 화합물 (4)를 황산, 염산 등의 강산 존재하에 메탄올, 에탄올 등의 용매 조건하에서 에스테르화 반응을 수행하는 제 2단계 반응을 포함하는 공정을 통하여 본 발명의 하기 구조식 (1)의 몰루긴 (mollugin) 화합물을 고수율로 수득하는 신규 제조방법을 제공한다.
본 발명의 목적은 피부미백, 항노화 활성을 가지는 몰루긴에 대한 신규 제조방법을 제공하는 것이다.
하기의 반응식은 본 발명의 화합물들의 제조방법을 제조 단계별로 나타내는 것으로 본 발명의 화합물은 반응식의 합성과정에서 사용되는 시약, 용매 및 반응 순서를 바꾸는 등의 작은 변경으로 제조될 수 있다.
먼저 본 발명의 반응 단계는 하기한 반응식에 기재된 도식에 의하여 설명된다.
먼저, 상기 제 1단계에서 1,4-디히드록시-2-나프토익 산 (2)을 황산 존재하에서 메틸 알코올로 에스테르화하여 중간체 (3a)를 정량적 수득률로 제조하고, 염화알루미늄(AlCl3)로 탈메틸화하여 전체수율 99%인 중간체 (3b)를 제조한다.
또한 중간체 (3b)는 (2)를 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine), 디이소프로필메틸아민(diisopropylmethylamine) 또는 디이소프로필프로필아민(diisopropylpropylamine) 존재하에서 디메틸 설폰산(dimethyl sulfate)를 처리하여 79%의 고수율로 제조할 수 있다.
상기 반응식 1에서 얻은 중간체 (3b)를 페닐보론 산(phenylboronic acid) 또는 EDDA(ethylenediamine diacetate) 존재하에서 3-메틸-2-부테날(3-methyl-2-butenal) (5)과 축합하여 본 발명의 몰루긴(1)을 고수율로 얻을 수 있다.
또한 상기 반응식 3에 개시된 바와 같이, 출발물질인 1,4-디히드록시-2-나프토 산(2)을 페닐보론 산 존재하에서 3-메틸-2-부테날(3-methyl-2-butenal) (5)과 축합하여 중간체 산(4)를 약 89%의 고수율로 얻는다.
상기 반응식 3에서 얻은 화합물 (4)를 황산, 질산, 염산 또는 인산등의 강산 존재하에서 메틸 알코올로 에스테르화하여 95%이상의 높은 수율로 본 발명의 몰루긴을 수득할 수 있다.
본 발명에서 개시한 출발물질인 화합물 (2) 및 화합물 (5)은 당업계에 공지된 공지 방법을 이용하여 제조가 가능하거나(Homeyer, A. H and Wallingford, V. H., J. Am . Chem . Soc ., 64, p,798, 1942; Young, W. G.; Linden, S. L., J. Am . Chem. Soc., 69, p.2912, 1947) 상용으로 구입이 가능하다.
결론적으로, 본 발명은 공지의 방법으로 제조한 비교적 저가의 원료물질들인 1,4-디히드록시-2-나프토 산(1,4-dihydroxy-2-naphthoic aicd) 및 3-메틸-2-부테날(3-methyl-2-butenal)을 이용한 간편한 방법으로 본 발명의 몰루긴(mollugin)을 대량으로 생산이 가능하므로 산업화 및 제품화에 적합하다.
상기한 본 발명의 제조방법은 피부미백 및 항노화제로서의 그 효능이 입증된 몰루긴을 화학적으로 합성하게 됨으로써 보다 간단하고도 대량생산이 가능한 합성 방법을 제공하는 등의 산업적으로 유용한 제조방법을 제공한다.
본 발명의 몰루긴을 제조하는 신규 제조방법은 고수율 및 저비용으로 대량 생산이 가능하므로, 피부미백작용, 항노화작용의 활성을 갖는 몰루긴 화합물을 유효성분으로 하는 다양한 의약품, 화장품, 건강보조식품 등의 원료로 사용가능한 몰 루긴(mollugin)을 대량으로 생산이 가능하다.
이하, 본 발명은 하기 실시예에 의거하여 좀 더 상세하게 설명하고자 한다.단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 만으로 제한되는 것은 아니다.
참고예
1.
사용기기
본 실험에서 얻은 생성물의 구조 확인을 위해 사용된 기기는 하기와 같다. 융점(mp)는 피셔-존스 융점 측정기(Fischer-Jones melting points apparatus; Fischer-Jones)를 사용하였으며 보정은 하지 않았으며, 핵자기 공명 스펙트럼(1H NMR)은 250 MHz 또는 400 MHz (Bruker NMR spectrometer, Bruker), 핵자기 공명 스펙트럼(13C NMR)은 100MHz (Bruker NMR spectrometer, Bruker)로 내부표준물질 (internal standard)로 TMS (tetermethylsilane)을 사용하였다. IR은 퍼킨-엘머 분광기(Perkin-Elmer 1330 spectrophotometer, Perkin-Elmer)을 사용하여 측정하였다. 출발 물질인 1,4-디히드록시-2-나프토 산 (2) 및 3-메틸-2-부테날 (5)는 공지의 방법에 따라 제조하여 사용하였다.(Homeyer, A. H and Wallingford, V. H., J. Am . Chem . Soc ., 64, p.798, 1942, ; Young, W. G.; Linden, S. L., J. Am . Chem. Soc ., 69, p.2912, 1947) 시약과 용매는 공업용 시약 등급을 사전의 정제 없이 사 용하였다. 원소분석은 휴렛 펫커드(Hewlett-Packard)모델 185B 원소분석기로 수행되었다.
실시예
1.
몰루인의
제조예
A
1-1. 1-히드록시-4- 메톡시 -2- 나프토 산 메틸 에스테르 ( Methyl 1- hydroxy -4- methoxy2 - naphthoate ) ( 3a )의 제조
1,4-디히드록시-2-나프토 산(20.4 g, 0.1 mol)을 메탄올(CH3OH, 100 mL)에 용해시키고, 0 °C 로 냉각시킨 다음에 진한 황산 (H2SO4, 5 mL)를 서서히 가했다. 여기서 얻어진 용액을 2시간 환류시키고 메탄올을 제거 (70 mL)하고 다시 메탄올 (50 mL)을 가했다. 상기 반응액을 추가적으로 8시간 환류시킨 다음에 생성되는 침전을 건조하여 얻은 고체화합물을 메탄올, 5% 수용성 수산화나트륨(aq. NaOH) 및 증류수로 세척한 다음에 재결정 용매( CH3OH : EtOAc =1:1)로 재결정하여 하기 물성치를 갖는 흰색 침상결정의 1-히드록시-4- 메톡시 -2- 나프토 산 메틸 에스테르 (Methyl 1-hydroxy-4-methoxy-2- naphthoate) (3a) (21.3 g, 92%)를 수득하였다.
mp: 136-137 oC ;
1H- NMR (DMSO-d 6): δ 11.59 (s, 1H, exchangeable with D2O), 8.36 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.60 (td, 1H, J = 8.1, 0.8 Hz), 7.53 (td, 1H, J = 8.1, 0.8 Hz), 6.95 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.92 (s, 3H);
13C- NMR (DMSO-d 6): δ 171.2, 155.4, 147.5, 129.7, 128.9, 126.3, 125.3, 123.6, 121.8, 104.1, 100.2, 55.5, 52.2.
1-2. 1,4-디히드록시-2-
나프토산
메틸
에스테르 (
Methyl
1,4-
Dihydroxy
-2-
naphthoate
) (3b)의 제조
상기 실시예 1-1에서 얻은 1-히드록시-4-메톡시-2-나프토 산 메틸 에스테르를(3a, 23.2 g, 0.1 mol)을 dry 디클로로메탄(CH2Cl2, 200 mL)에 용해시키고 0 oC로 냉각시킨 다음 염화알루미늄(AlCl3 , 26.2 g, 0.2 mol) 을 질소기류하에서 가한다. 얻어지는 반응액을 4시간 교반한 다음에 물(200 mL)을 가한다. 여기에서 얻어진 수용액을 1 N HCl (500 mL)로 희석시킨 다음에 디클로로메탄으로(100 mL) 3회에 걸쳐 추출하고 황산마그네슘(MgSO4)로 건조하고 감압하에서 용매를 제거한다. 실리카젤 크로마토그래피[Merck Grade 7734, EtOAc: petroleum ether (1:19)]로 정제하여 황색결정을 얻고 이를 다시 메탄올에서 재결정하여 하기 물성치를 갖는 옅은 황색 침상결정상의 1,4-디히드록시-2- 나프토 산 메틸 에스테르 (Methyl 1,4-Dihydroxy-2-naphthoate) (3b) 을 얻었다( 21.5g, 95%)
mp: 193-194 oC. (lit.22b mp 192-193.5 oC),
1H- NMR (DMSO-d 6): δ 11.44 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.32 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.637.50 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 3.98 (s, 3H);
13C- NMR (DMSO-d 6): δ 170.87, 153.04, 145.48, 129.37, 129.06, 126.75, 125.19, 123.54, 122.52, 105.08, 104.13, 52.90,
ESI-MS (calcd for C12H10O4): 219 [M + H]+, (found 219).
1-3.
몰루긴의
제조
상기 실시예 1-2에서 얻은 1,4-디히드록시-2-나프토 산 메틸 에스테르[methyl 1,4-dihydroxynaphthoate (3b)] (21.8 g, 0.1 mol)에 3-메틸-2-부테날 (8.4 g, 0.1 mol), 페닐보론산(phenylboronic acid) (37.6 g, 0.31 mol) 및 프로피온 산(propionic acid, 2mL)을 톨루엔(200 mL)에 용해시키고, 딘-스타크( Dean-Stark) 장치하에서 8시간 반응하였다. 상기 반응액을 실온으로 냉각시키고 에테르(50 mL)로 3회에 걸쳐 추출하였다 . 추출된 유기층을 합하여, 포화 염화나트륨(NaCl) 수용액으로 세척(50 mL)하고, 망초로 건조하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 여기서 얻어진 고체를 재결정 용매(methanol:EtOAc= 1:1)에서 재결정하여 황녹색(yellow-green) 판상결정의 하기 물성치를 갖는 몰루긴(1)을 수득하였다 (23.2 g, 82%).
mp: 131-132 oC (lit.1a mp 129-130 oC),
1H- NMR (CDCl3, 600 MHz): δ 12.16 (s, 1H, OH), 8.38 (ddd, 1H, J = 8.3, 1.4, 0.7 Hz, H-7), 8.18 (ddd, 1H, J = 8.3, 1.3, 0.7Hz, H-10), 7.62 (ddd, 1H, J = 8.3, 6.9, 1.4 Hz, H-9), 7.51 (ddd, 1H, J = 8.3, 6.9, 1.3 Hz, H-8), 7.12 (d, 1H, J = 10.1 Hz, H-4), 5.68 (d, 1H, J = 10.1 Hz, H-3), 4.00 (s, 3H, OMe), 1.51 (s, 6H, CMe2),
13C-NMR (CDCl3, 62.5 MHz): δ 172.44, 156.46, 141.57, 129.28, 129.01, 128.81, 126.25, 125.09, 124.01, 122.28, 121.90, 112.54, 102.23, 74.63, 52.21, 26.86 (2 C's),
ESI-MS: [M+H]+ :at m/z 283.
실시예
2.
몰루긴의
제조예
B
2-1. 1,4-디히드록시-2-
나프토
산
메틸
에스테르 (
Methyl
1,4-
Dihydroxy
-2-
naphthoate
) 의 제조
1,4-디히드록시-2-나프토 산(30g, 0.15mol), 에틸디이소프로필아민(ethyldiisopropylamine) (3, 20.9 g, 0.16 mol)과 디메틸설페이트(dimethyl sulfate) (20.8 mL, 0.22 mol)를 건조 DMF (200 mL)에 용해시키고, 85 oC에서 1시간동안 교반하였다. 상기 반응액을 냉각시킨 다음에 포화 탄산수소나트륨(NaHCO3) 수 용액에 쏟아 부어 생성되는 결정을 정제하여 1,4-디히드록시-2- 나프토익산 메틸 에스테르 (Methyl 1,4-Dihydroxy-2-naphthoate) (3b) (25.2 g, 79%)를 수득하였으며 이의 분광학적 자료는 실시예 1의 방법 A에서 얻는 값과 일치하였다.
2-2.
몰루긴의
제조
상기 실시예 2-1에서 얻은 1,4-디히드록시-2-나프토인 산 메틸 에스테르[methyl 1,4-dihydroxynaphthoate (3b)] (21.8 g, 0.1 mol)에 3-메틸-2-부테날 (8.4 g, 0.1 mol), 페닐보론산(phenylboronic acid) (37.6 g, 0.31 mol) 및 프로피온 산(propionic acid) (2 mL)을 톨루엔 (200 mL)에 용해시키고, 딘-스타크( Dean-Stark) 장치하에서 8 시간 반응하였다. 상기 반응액을 실온으로 냉각시키고 에테르로 추출하였다 (3 x 50 mL). 추출된 유기층을 합하여, 포화 염화나트륨(NaCl) 수용액으로 세척(3 x 50 mL)하고, 망초로 건조하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 여기서 얻어진 고체를 재결정 용매(methanol:EtOAc= 1:1)에서 재결정하여 황녹색(yellow-green) 판상결정의 상기 실시예 1과 동일한 물성치를 갖는 몰루긴을 수득하였다 (24.5 g, 87%).
실시예
3.
몰루긴의
제조예
C
3-1. 6-히드록시-2,2-디메틸-2
H
-
나프토[1,2
-b
]피란
-5-
카르복실
산 (4)의 제조
상기 제조예 A에서와 같은 방법으로 1,4-디히드록시-2-나프토 산(2) (20.4 g, 0.1 mol), 3-메틸-2-부테날 (8.4 g, 0.1 mol), 페닐보론산 (37.6 g, 0.31 mol), 및 프로피온 산 (2 mL)을 톨루엔 (200 mL)에 용해시키고 딘-스타크 장치하에서 8 시간 반응하여 중간체로서 하기 물성치를 갖는 6-히드록시-2,2-디메틸-2H-나프토[1,2-b]피란-5-카르복실 산 (4) (24.0 g, 89%) 을 수득하였다.
mp: 177-178 oC (lit.12 mp 177 oC).
미보고된 분광학적 자료는 다음과 같다:
IR (KBr) u 3400, cm-1.
1H- NMR (CDCl3, 600 MHz): δ 12.16 (s, 1H, OH), 8.10-8.07 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.16 (d, 1H, J = 7.5 Hz, H7), 6.63 (d, 1H, J = 10.0 Hz, H4), 5.70 (d, 1H, J = 10 Hz, H3), 2.15 (s, 6H, CMe2).
13C- NMR (CDCl3, 62.5 MHz): δ 207.10, 141.78, 130.28, 129.85, 129.02, 128.21, 126.67, 125.55, 125.37, 125.27, 121.78, 118.78, 111.67, 30.95, 27.57. ESI MS: [M+H]+ at m/z 271.
3-2.
몰루긴의
제조
상기 실시예 3-1에서 얻은 중간체 화합물 (4)를 메탄올(100 mL)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시킨 다음에 진한 황산(5 mL)을 서서히 가하였다. 여기서 얻어진 용액을 2시간 환류시키고 메틸 알코올을 제거(70 mL)하고 다시 메탄올 (50 mL)를 가했다. 이 반응액을 8시간동안 추가적으로 환류시킨 다음에 침전되어 생성된 고체화합물을 메탄올(CH3OH), 5% 수용성 수산화나트륨(aq. NaOH) 및 증류수로 세척한 다음에 얻어진 잔사를 재결정 용매(methanol: EtOAc=1:1)로 재결정하여 황녹색(yellow-green) 판상결정의 실시예 1과 동일한 물성치를 갖는 몰루긴을 수득하였다 (24.5 g, 95%).
Claims (5)
1,4-디히드록시-2-나프토 산(1,4-dihydroxy-2-naphthoic acid, 1)을 강산 존재하에 용매 조건하에서 에스테르화 반응을 수행하여 하기 구조식 (3a)의 에스테르 화합물을 제조하는 제 1단계; 4위치 알킬기만을 선택적으로 탈알킬화시켜 하기 구조식 (3b)의 메틸 에스테르체(methyl ester)를 제조하는 제 2단계; 상기 메틸 에스테르 화합물(3b)을 페닐 보론산 (phenylboronic acid) 존재하에서 하기 구조식 (5)의 3-메틸-2-부테날과 축합 반응시키는 제 3단계 공정을 포함하는 하기 구조식 (1)의 몰루긴 (mollugin) 화합물을 고수율로 수득하는 신규 제조방법:
제 1항에 있어서, 상기 제조공정의 제 1단계에서 반응을 촉진시키기 위하여 황산, 질산, 염산 또는 인산을 사용하는 방법.
하기 구조식 (2)의 1,4-디히드록시-2-나프토 산(1,4-dihydroxy-2-naphthoic acid)을 메틸 설페이트(methyl sulfate)를 반응시약으로 선택적으로 2위치 카르복시산을 알킬화시키는 반응을 수행하여, 하기 구조식 (3a)의 에스테르 화합물을 제조하는 제 1 단계; 상기 메틸 에스테르 화합물(3b)을 페닐 보론산 (phenylboronic acid) 존재하에서 하기 구조식 (5)의 3-메틸-2-부테날(3-methyl-2-butenal)과 축합 반응시키는 단계를 포함하는 하기 구조식 (1)의 몰루긴 (mollugin) 화합물을 고수율로 수득하는 신규 제조방법:
제 3항에 있어서, 상기 제조공정의 제 2단계에서 반응을 촉진시키기 위하여 아세트산, 프로피온 산 등과 같은 저급 탄소산(carboxylic acid)을 추가로 가하는 방법.
하기 구조식 (2)의 1,4-디히드록시-2-나프토인 산(1,4-dihydroxy-2-naphthoic acid)을 페닐 보론산 (phenylboronic acid) 존재하에 하기 구조식 (5)의 3-메틸-2-부테날(3-methyl-2-butenal)과 직접 축합시켜 하기 구조식 (4)의 2H-나프토(naphtho)[1,2-b]피란(pyran)의 골격을 갖는 화합물을 제조하는 제 1 단계; 상기 제 1 단계의 화합물 (4)를 강산 존재하에 유기용매 조건하에서 에스테르화 반응을 수행하는 제 2단계 반응을 포함하는 공정을 통하여 하기 구조식 (1)의 몰루긴 (mollugin) 화합물을 고수율로 수득하는 신규 제조방법:
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020070113706A KR20090047718A (ko) | 2007-11-08 | 2007-11-08 | 몰루긴의 신규 제조방법 |
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| KR1020070113706A KR20090047718A (ko) | 2007-11-08 | 2007-11-08 | 몰루긴의 신규 제조방법 |
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|---|---|
| KR20090047718A true KR20090047718A (ko) | 2009-05-13 |
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ID=40857034
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| KR1020070113706A KR20090047718A (ko) | 2007-11-08 | 2007-11-08 | 몰루긴의 신규 제조방법 |
Country Status (1)
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| KR (1) | KR20090047718A (ko) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101322664B1 (ko) * | 2013-04-04 | 2013-10-30 | 충남대학교산학협력단 | 몰루긴을 함유하는 항암용 조성물 |
| KR101322661B1 (ko) * | 2013-03-12 | 2013-10-30 | 충남대학교산학협력단 | 몰루긴을 함유하는 유방암 또는 난소암의 예방 또는 치료용 조성물 |
-
2007
- 2007-11-08 KR KR1020070113706A patent/KR20090047718A/ko not_active Application Discontinuation
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| KR101322664B1 (ko) * | 2013-04-04 | 2013-10-30 | 충남대학교산학협력단 | 몰루긴을 함유하는 항암용 조성물 |
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