CN102204914B - 4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-1,3-噻嗪作为制备神经氨酸酶抑制剂的应用 - Google Patents

4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-1,3-噻嗪作为制备神经氨酸酶抑制剂的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了化学结构式I或II所示的4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-2-氨基-1，3-噻嗪及其盐或4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-2-酰氨基-1，3-噻嗪及其盐在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂中的应用。

Description

4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-1,3-噻嗪作为制备神经氨酸酶抑制剂的应用
技术领域
本发明涉及一类化合物4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-1，3-噻嗪在制药工业上的应用，具体包括4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-2-氨基-1，3-噻嗪及其盐和4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-2-酰氨基-1，3-噻嗪及其盐在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂中的应用。 
背景技术
世界卫生组织于2010年2月26日发布的2009年甲型H1N1流感全球情况最新报告，全球至少已有213个国家和地区的16226例病人死于这场大流感。神经氨酸酶(NA)抑制剂是抗A型流感病毒的第一线药物。神经氨酸酶(NA)抑制剂有Zanamivir、Oseltamivir和Peramivir等类型化合物，其中Oseltamivir应用广泛。但研究已发现一些病毒株对Oseltamivir产生了耐药性。中国专利描述了4-烷基-6-芳基-2-酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸酯及应用[CN101891705]；中国专利描述了4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-1，3-噻嗪及其在制备抗肿瘤药物中的应用[CN 201010595032.2]。 
发明内容
本发明的目的在于提供化学结构式I所示的4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-2-氨基-1，3-噻嗪或其盐在制备神经氨酸酶抑制剂中的应用。 
Figure BSA00000462148600011
其中，X选自：2-氯、2-氟、2-羟基、2-甲氧基、2-乙氧基、2-硝基、3-二甲氨基、3-氯、3-溴、3-氟、3-甲基、3-乙基、3-三氟甲基、3-羟基、3-甲氧基、3-乙氧基、3-硝基、3-磺酸基、3-甲磺酰氨基、3-氨磺酰基、4-二甲氨基、4-氯、4-溴、4-氟、4-甲基、4-乙基、4-三氟甲基、4-羟基、4-甲氧基、4-乙氧基、4-乙酰氧基、4-硝基、4-磺酸基、4-甲磺酰氨基、4-氨磺酰基、2-氯-5-硝基、3-乙基-4-羟基、3，4-二甲氧基或2，4，5-三甲氧基；R1选自：C1～C2烷基，C3～C4直链烷基或支链烷基；盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。 
本发明的目的在于还提供化学结构式II所示的4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-2-酰氨基-1，3-噻嗪或其盐在制备神经氨酸酶抑制剂中的应用： 
Figure BSA00000462148600021
其中，X选自：2-氯、2-氟、2-羟基、2-甲氧基、2-乙氧基、2-硝基、3-二甲氨基、3-氯、3-溴、3-氟、3-甲基、3-乙基、3-三氟甲基、3-羟基、3-甲氧基、3-乙氧基、3-硝基、3-磺酸基、3-甲磺酰氨基、3-氨磺酰基、4-二甲氨基、4-氯、4-溴、4-氟、4-甲基、4-乙基、4-三氟甲基、4-羟基、4-甲氧基、4-乙氧基、4-乙酰氧基、4-硝基、4-磺酸基、4-甲磺酰氨基、4-氨磺酰基、2-氯-5-硝基、3-乙基-4-羟基、3，4-二甲氧基或2，4，5-三甲氧基；R1选自：C1～C2烷基，C3～C4直链烷基或支链烷基；R2选自：C1～C2烷基，C3～C4直链烷基或支链烷基；盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。 
本发明的目的在于还提供所述的4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-2-氨基-1，3-噻嗪是4-甲基-6-(3-硝基苯基)-5-乙酰基-2-氨基-1，3-噻嗪在制备神经氨酸酶抑制剂中的应用。 
Figure BSA00000462148600022
本发明的目的在于还提供所述的4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-2-氨基-1，3-噻嗪盐是4-甲基-6-(4-甲基苯基)-5-乙酰基-2-氨基-1，3-噻嗪盐酸盐在制备神经氨酸酶抑制剂中的应用。 
Figure BSA00000462148600023
本发明的目的在于还提供所述的4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-2-酰氨基-1，3-噻嗪是4-甲基-6-(4-氟苯基)-5-乙酰基-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪在制备神经氨酸酶抑制剂中的应用。 
Figure BSA00000462148600024
本发明与现有技术相比具有如下优点： 
本发明4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-1，3-噻嗪或其盐可用于制备抗流感药物神经氨酸 酶抑制剂。 
Figure BSA00000462148600031
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。 
实施例14-烷基-6-芳基-5-乙酰基-2-氨基-1，3-噻嗪(I)及其盐的制备 
按文献[CN 201010595032.2]方法制备4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-2-氨基-1，3-噻嗪 
(I)及其盐。 
Figure BSA00000462148600032
其中，X选自：2-氯、2-氟、2-羟基、2-甲氧基、2-乙氧基、2-硝基、3-二甲氨基、3-氯、3-溴、3-氟、3-甲基、3-乙基、3-三氟甲基、3-羟基、3-甲氧基、3-乙氧基、3-硝基、3-磺酸基、3-甲磺酰氨基、3-氨磺酰基、4-二甲氨基、4-氯、4-溴、4-氟、4-甲基、4-乙基、4-三氟甲基、4-羟基、4-甲氧基、4-乙氧基、4-乙酰氧基、4-硝基、4-磺酸基、4-甲磺酰氨基、4-氨磺酰基、2-氯-5-硝基、3-乙基-4-羟基、3，4-二甲氧基或2，4，5-三甲氧基；R1选自：C1～C2烷基，C3～C4直链烷基或支链烷基；盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。 
实施例24-烷基-6-芳基-5-乙酰基-2-酰氨基-1，3-噻嗪(II)及其盐的制备 
按文献[CN 201010595032.2]方法制备4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-2-酰氨基-1，3-噻嗪(II)及其盐。 
其中，X选自：2-氯、2-氟、2-羟基、2-甲氧基、2-乙氧基、2-硝基、3-二甲氨基、3-氯、3-溴、3-氟、3-甲基、3-乙基、3-三氟甲基、3-羟基、3-甲氧基、3-乙氧基、3-硝基、3- 磺酸基、3-甲磺酰氨基、3-氨磺酰基、4-二甲氨基、4-氯、4-溴、4-氟、4-甲基、4-乙基、4-三氟甲基、4-羟基、4-甲氧基、4-乙氧基、4-乙酰氧基、4-硝基、4-磺酸基、4-甲磺酰氨基、4-氨磺酰基、2-氯-5-硝基、3-乙基-4-羟基、3，4-二甲氧基或2，4，5-三甲氧基；R1选自：C1～C2烷基，C3～C4直链烷基或支链烷基；R2选自：C1～C2烷基，C3～C4直链烷基或支链烷基。盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。 
实施例3 4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-1，3-噻嗪及其盐的抗流感病毒神经氨酸酶活性 
1.实验原理 
化合物MUNANA是神经氨酸酶的特异性底物，在神经氨酸酶作用下产生的代谢产物在360nm照射激发下，可以产生450nm荧光，荧光强度的变化可以灵敏地反应神经氨酸酶活性。酶都来自A/PR/8/34(H1N1)病毒毒株。 
2.实验方法 
在酶反应体系中，一定浓度样品与流感病毒神NA悬浮于反应缓冲液中(pH6.5)，加入荧光底物MUNANA启动反应体系，37℃孵育40分钟后，加反应终止液终止反应。在激发波长360nm和发射波长为450nm的参数条件下，测定荧光强度值。反应体系的荧光强度可以反映酶的活性。根据荧光强度的减少量可以计算化合物对NA活性的抑制率。 
3.检测样品：4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-1，3-噻嗪及其盐 
4.活性结果 
优选化合物在反应系统中检测浓度40.0μg/mL时对神经氨酸酶的抑制率列入下表： 
表4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-1，3-噻嗪及其盐对神经氨酸酶的抑制率 
Figure DEST_PATH_GSB00000899013400011
由表中数据可知优选化合物对神经氨酸酶具有较好的抑制活性，可应用于制备神经氨酸酶抑制剂。4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-1，3-噻嗪对神经氨酸酶的抑制率较对应4-烷基-6-芳基-2-酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸酯对神经氨酸酶的抑制率高。 

Claims (4)

1.化学结构式I所示的4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-2-氨基-1，3-噻嗪或其盐在制备神经氨酸酶抑制剂中的应用：
Figure FSB00000899013300011
其中，式I中X选自：2-氯、2-氟、2-羟基、2-甲氧基、2-乙氧基、2-硝基、3-二甲氨基、3-氯、3-溴、3-氟、3-甲基、3-乙基、3-三氟甲基、3-羟基、3-甲氧基、3-乙氧基、3-硝基、4-二甲氨基、4-氯、4-溴、4-氟、4-甲基、4-乙基、4-三氟甲基、4-羟基、4-甲氧基、4-乙氧基、4-乙酰氧基、4-硝基、2-氯-5-硝基、3-乙基-4-羟基、3，4-二甲氧基或2，4，5-三甲氧基；R1选自：C1～C2烷基，C3～C4直链烷基或支链烷基；盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
2.化学结构式II所示的4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-2-酰氨基-1，3-噻嗪的盐在制备神经氨酸酶抑制剂中的应用：
Figure FSB00000899013300012
其中，式II中X、R1和盐的定义如权利要求1所述；R2选自：C1～C2烷基，C3～C4直链烷基或支链烷基。
3.如权利要求1所述的应用，其中式I所示的4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-2-氨基-1，3-噻嗪是4-甲基-6-(3-硝基苯基)-5-乙酰基-2-氨基-1，3-噻嗪：
4.如权利要求1所述的应用，其中式I所示的4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-2-氨基-1，3-噻嗪盐是4-甲基-6-(4-甲基苯基)-5-乙酰基-2-氨基-1，3-噻嗪盐酸盐：
Figure FSB00000899013300014
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