CN104774199A - 2-(2-苄亚肼基)-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑及其制备与应用 - Google Patents
2-(2-苄亚肼基)-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑及其制备与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及化学结构式I所示的2-（2-苄亚肼基）-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑或其盐：其中，R选自：氢、氘、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基；X1～X5选自：氢、氘、C1～C2烷基、羟基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基；2-（2-苄亚肼基）-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一类新化合物的制备与应用，具体是2-（2-苄亚肼基）-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑的制备及其在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂中的应用。
背景技术
流感病毒表面有两种糖蛋白：血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）。由于NA在流感病毒的变异过程中具有相对保守性，使其成为设计、合成抗流感药物非常好的靶标。NA是一种蘑菇云状的包膜糖蛋白，由453～466个氨基酸组成，其结构分头部和颈部，头部含酶，具抗原性，颈部有疏水区，使之易于插入双层脂质膜中。NA可催化裂解宿主细胞表面糖蛋白末端的N-乙酰氨基神经氨酸酶，释放出成熟的流感病毒体，并阻止新病毒体的聚集。此外，NA通过改变表面糖蛋白HA的碳水化合物部分，增强毒性，促进病毒从受感染的宿主细胞中释放，引起或加重流感症状。因此，NA抑制剂可通过抑制NA活性来抑制流感病毒复制和毒性。
人感染禽流感，是由禽流感病毒引起的人类疾病。流感病毒一般可分为A型、B型和C型，其中A型即通常所说的禽流感，对人及多种动物有致病力。A型流感病毒的抗原变异性最强，常根据HA和NA抗原性的不同将其分为16个HA亚型（H1～H16）和9个NA亚型（N1～N9）。至今发现能直接感染人的禽流感病毒亚型有：H5N1、H7N1、H7N2、H7N3、H7N7、H9N2和H7N9亚型。其中，高致病性H5N1亚型于1997年在香港首次发现能直接感染人类，自2003年7月以来，该病情呈现前所未有的暴发，波及亚洲、北美洲、欧洲和非洲17个国家和地区，造成数百人感染及死亡，直接经济损失高达100亿美元。2003年3月，荷兰发生H7N7型禽流感并波及整个欧洲，人类感染者达83例，不仅造成了人类的伤亡，同时重创了家禽养殖业。2009年3月底，墨西哥暴发人感染H1N1型猪流感疫情并扩散到世界各地，据世界卫生组织于2010年2月26日发布的甲型H1N1流感全球情况报告，至少有213个国家和地区的16226例病人死于这场大流感。经过基因序列分析，H1N1型病毒包含人流感病毒、北美禽流感病毒和北美、欧、亚猪流感病毒基因片段，为几种不同物种流感病毒的混合毒株，而非单独一种猪流感或禽流感病毒。2013年3月，我国首次发现人感染H7N9禽流感病例，截止2013年12月26日，世界卫生组织公布的H7N9禽流感确诊148人，死亡43人。
神经氨酸酶（NA）抑制剂是抗A型流感病毒的第一线药物。神经氨酸酶（NA）抑制剂有Zanamivir、Oseltamivir和Peramivir等类型化合物，其中Oseltamivir应用广泛。但研究已发现一些病毒株对Oseltamivir产生了耐药性，因此迫切需要研究新型抗A型流感病毒药。中国专利描述了噻嗪类和鱼藤环丙酰胺作为抗流感病毒神经氨酸酶抑制剂的应用：（1）4-叔丁基-6-苯基-2-氨基-6H-1,3-噻嗪盐的制备方法与医药用途，ZL200910043678.7，2010.8.18授权；（2）4-烷基-6-芳基-2-酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸酯及其制备方法与应用， ZL201010225483.7，2012.3.14授权；（3）4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-1,3-噻嗪作为制备神经氨酸酶抑制剂的应用，ZL201110077574.5，2013.2.27授权；（4）鱼藤环丙酰胺及其制备方法与应用，ZL201110226848.2，2013.3.20授权。
发明内容
本发明的目的在于提供化学结构式Ⅰ所示2-（2-苄亚肼基）-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑或其盐：
其中，R选自：氢、氘、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基；式中X1、X5选自：氢、氘、C1～C2烷基、羟基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基；X2、X4选自：氢、氘、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基、羟基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基；X3选自：氢、氘、C1～C2烷基、羟基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴或硝基；盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐。
本发明的目的在于提供的2-（2-苄亚肼基）-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑选自下列化合物：
本发明的目的在于提供的2-（2-苄亚肼基）-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑的盐选自：2-[2-(4-氟苄亚肼基)]-4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑氢溴酸盐、2-[2-(4-氯苄亚肼基)]-4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑氢溴酸盐、2-[2-(2，4-二氯苄亚肼基)]-4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑氢溴酸盐、2-[2-(4-硝基苄亚肼基)]-4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑氢溴酸盐、2-[2-(4-甲基苄亚肼基)]-4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑氢溴酸盐、2-[2-(4-羟基苄亚肼基)]-4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑氢溴酸盐、2-[2-(2-硝基苄亚肼基)]-4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑氢溴酸盐、2-[2-(2-羟基苄亚肼基)]-4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑氢溴酸盐、2-[2-(2-氯-5-硝基苄亚肼基)]-4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑氢溴酸盐、2-[2-(3-硝基苄亚肼基)]-4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑氢溴酸盐、2-[2-(2-羟基-3，5-二碘苄亚肼基)]-4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑氢溴酸盐、2-[2-(2-羟基-3，5-二溴苄亚肼基)]-4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑氢溴酸盐、2-[2-(2-羟基-3，5-二氯苄亚肼基)]-4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑氢溴酸盐、2-[2-(3-甲氧基-4-羟基苄亚肼基)]-4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑氢溴酸盐或2-[2-(2-甲氧基苄亚肼基)]-4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑氢溴酸盐。
本发明的目的在于提供了2-（2-苄亚肼基）-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑及其氢溴酸盐的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：
反应式中，R选自：氢、氘、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基；X1、X5选自：氢、氘、C1～C2烷基、羟基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基；X2、X4选自：氢、氘、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基、羟基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基；X3选自：氢、氘、C1～C2烷基、羟基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴或硝基；X选自溴、氯、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基或对甲苯酰氧基。
本发明的目的在于提供了2-（2-苄亚肼基）-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂中的应用。
本发明与现有技术相比具有如下优点：
首次发明了2-（2-苄亚肼基）-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑及其盐，并发现其具有流感病毒神经氨酸酶抑制活性。
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
3,3-二甲基-1-（1，2，4-三唑-1-基）-1-溴-2-丁酮的制备
0.02mol3,3-二甲基-1-（1，2，4-三唑-1-基）-2-丁酮、4.0mL冰乙酸、40.0mL四氯化碳、0.022mol溴化钠、6.0mL水，搅拌，加1.2mL硫酸，65℃下滴加4.6mL30%双氧水，反应2.5h；加20.0mL碳酸氢钠水溶液，搅拌至无气泡冒出，分出有机层，二氯甲烷萃取，合并有机层，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。脱溶剂得3,3-二甲基-1-（1，2，4-三唑-1-基）-1-溴-2-丁酮淡黄色液体；淡黄色液体直接用于下一步反应。
实施例2
2-[2-（4-甲基苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑及其氢溴酸盐的制备
5mmol氨基硫脲溶于20.0mL混合溶剂（V乙醇：V水=1:3）中，回流，滴加5mmol4-甲基苯甲醛的乙醇溶液，反应0.5h，反应液冷却析出固体，过滤，干燥，乙醇重结晶得到4-甲基苄亚肼基硫代酰胺，收率82.5%，m.p.165～167℃。
5mmol3,3-二甲基-1-（1，2，4-三唑-1-基）-1-溴-2-丁酮溶于20.0mL乙醇中，加入5mmol4-甲基苄亚肼基硫代酰胺，回流，反应0.5h，反应液冷却析出固体，过滤，得到2-[2-（4-甲基苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑氢溴酸盐，收率76.6%，m.p.221～223℃。 1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：1.29（s，9H，3×CH3），2.41（s，3H，CH3），7.25（d，J=8.0Hz，2H，C6H43,5-H），7.57（d，J=8.0Hz，2H，C6H42,6-H），8.17（s，1H，C2N3H23-H），8.25（s，1H，N=CH），8.34（s，1H，C2N3H25-H）。
2-[2-（4-甲基苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑氢溴酸盐经氨水中和，干燥得到2-[2-（4-甲基苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑。
实施例3
2-[2-（4-氟苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑及其氢溴酸盐的制备
5mmol氨基硫脲溶于20.0mL混合溶剂（V乙醇：V水=1:3）中，回流，滴加5mmol4-氟苯甲醛的乙醇溶液，反应1.0h，反应液冷却析出固体，过滤，干燥，乙醇重结晶得到4-氟苄亚肼基硫代酰胺，收率93.1%，m.p.195～198℃。
5mmol3,3-二甲基-1-（1，2，4-三唑-1-基）-1-溴-2-丁酮溶于20.0mL乙醇中，加入5mmol4-氟苄亚肼基硫代酰胺，回流，反应0.2h，反应液冷却析出固体，过滤，得到2-[2-（4-氟苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑氢溴酸盐，收率86.8%，m.p.208～211℃。 1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：1.30（s，9H，3×CH3），7.14（t，J=8.8Hz，2H，C6H43,5-H），7.69（dd，J=8.8Hz，J=1.6Hz，2H，C6H42,6-H），8.18（s，1H，C2N3H23-H），8.31（s，1H，N=CH），8.35（s，1H，C2N3H25-H），13.4（s，1H，NH）。
2-[2-（4-氟苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑氢溴酸盐经氨水中和，干燥得到2-[2-（4-氟苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑。
实施例4
2-[2-（4-氯苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑及其氢溴酸盐的制备
5mmol氨基硫脲溶于20.0mL混合溶剂（V乙醇：V水=1:3）中，回流，滴加5mmol4-氯苯甲醛的乙醇溶液，反应4.0h，反应液冷却析出固体，过滤，干燥，乙醇重结晶得到4-氯苄亚肼基硫代酰胺，收率90.0%，m.p.214～216℃。
5mmol3,3-二甲基-1-（1，2，4-三唑-1-基）-1-溴-2-丁酮溶于20.0mL乙醇中，加入5mmol4-氯苄亚肼基硫代酰胺，回流，反应3.0h，反应液冷却析出固体，过滤，得到2-[2-（4-氯苄 亚肼基）]-4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑氢溴酸盐，收率76.1%，m.p.211～213℃。 1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：1.29（s，9H，3×CH3），7.42（d，J=8.4Hz，2H，C6H43,5-H），7.61（d，J=8.4Hz，2H，C6H42,6-H），8.17（s，1H，C2N3H23-H），8.23（s，1H，N=CH），8.33（s，1H，C2N3H25-H）。
2-[2-（4-氯苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑氢溴酸盐经氨水中和，干燥得到2-[2-（4-氯苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑。
实施例5
2-[2-（2,4-二氯苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑及其氢溴酸盐的制备
5mmol氨基硫脲溶于20.0mL混合溶剂（V乙醇：V水=1:3）中，回流，滴加5mmol2,4-二氯苯甲醛的乙醇溶液，反应2.0h，反应液冷却析出固体，过滤，干燥，乙醇重结晶得到2,4-二氯苄亚肼基硫代酰胺，收率82.1%，m.p.239～241℃。
5mmol3,3-二甲基-1-（1，2，4-三唑-1-基）-1-溴-2-丁酮溶于20.0mL乙醇中，加入5mmol2,4-二氯苄亚肼基硫代酰胺，回流，反应0.8h，反应液冷却析出固体，过滤，得到2-[2-（2,4-二氯苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑氢溴酸盐，收率82.4%，m.p.144～147℃。 1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：1.28（s，9H，3×CH3），7.29（dd，J=8.4Hz，J=1.6Hz，1H，C6H35-H），7.45（d，J=1.6Hz，1H，C6H33-H），7.84（d，J=8.4Hz，1H，C6H36-H），8.16（s，1H，C2N3H23-H），8.33（s，1H，C2N3H25-H），8.52（s，1H，N=CH）。
2-[2-（2,4-二氯苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑氢溴酸盐经氨水中和，干燥得到2-[2-（2,4-二氯苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑。
实施例6
2-[2-（2-硝基苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑及其氢溴酸盐的制备
5mmol氨基硫脲溶于20.0mL混合溶剂（V乙醇：V水=1:3）中，回流，滴加5mmol2-硝基苯甲醛的乙醇溶液，反应2.0h，反应液冷却析出固体，过滤，干燥，乙醇重结晶得到2-硝基苄亚肼基硫代酰胺，收率88.5%，m.p.243～245℃。
5mmol3,3-二甲基-1-（1，2，4-三唑-1-基）-1-溴-2-丁酮溶于20.0mL乙醇中，加入5mmol2-硝基苄亚肼基硫代酰胺，回流，反应0.2h，反应液冷却析出固体，过滤，得到2-[2-（2-硝基苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑氢溴酸盐，收率86.5%，m.p.236～237℃。 1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：1.31（s，9H，3×CH3），7.67（td，J=8.0Hz，J=1.2Hz，1H，C6H44-H），7.72（td，J=8.0Hz，J=1.2Hz，1H，C6H45-H），7.90（dd，J=8.0Hz，J=1.6Hz，1H，C6H43-H），8.10（dd，J=8.0Hz，J=1.6Hz，1H，C6H46-H），8.19（s，1H，C2N3H23-H），8.38（s，1H，C2N3H25-H），8.80（s，1H，N=CH），13.54（s，1H，NH）。
2-[2-（2-硝基苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑氢溴酸盐经氨水中和，干燥得到2-[2-（2-硝基苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑。
实施例7
2-[2-（3-硝基苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑及其氢溴酸盐的制备
5mmol氨基硫脲溶于20.0mL混合溶剂（V乙醇：V水=1:3）中，回流，滴加5mmol3-硝基苯甲醛的乙醇溶液，反应6.0h，反应液冷却析出固体，过滤，干燥，乙醇重结晶得到3-硝基苄亚肼基硫代酰胺，收率83.1%，m.p.229～232℃。
5mmol3,3-二甲基-1-（1，2，4-三唑-1-基）-1-溴-2-丁酮溶于20.0mL乙醇中，加入5mmol3-硝基苄亚肼基硫代酰胺，回流，反应0.2h，反应液冷却析出固体，过滤，得到2-[2-（3-硝基苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑氢溴酸盐，收率80.3%，m.p.228～231℃。 1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：1.22（s，9H，3×CH3），4.48（s，1H，NH），7.62（t，J=8.0Hz，1H，C6H45-H），7.97（d，J=8.0Hz，1H，C6H44-H），8.09（s，1H，N=CH），8.15（s，1H，C2N3H23-H），8.27（d，J=8.0Hz，1H，C6H46-H），8.31（s，1H，C2N3H25-H），8.49（s，1H，C6H42-H）。
2-[2-（3-硝基苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑氢溴酸盐经氨水中和，干燥得到2-[2-（3-硝基苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑。
实施例8
2-[2-（4-硝基苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑及其氢溴酸盐的制备
5mmol氨基硫脲溶于20.0mL混合溶剂（V乙醇：V水=1:3）中，回流，滴加5mmol4-硝基苯甲醛的乙醇溶液，反应4.0h，反应液冷却析出固体，过滤，干燥，乙醇重结晶得到4-硝基苄亚肼基硫代酰胺，收率92.4%，m.p.241～242℃。
5mmol3,3-二甲基-1-（1，2，4-三唑-1-基）-1-溴-2-丁酮溶于20.0mL乙醇中，加入5mmol4-硝基苄亚肼基硫代酰胺，回流，反应3.0h，反应液冷却析出固体，过滤，得到2-[2-（4-硝基苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑氢溴酸盐，收率82.8%，m.p.233～235℃。 1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：1.17（s，9H，3×CH3），3.72（s，1H，NH），7.79（d，J=8.8Hz，2H，C6H42,6-H），7.91（s，1H，N=CH），8.13（s，1H，C2N3H23-H），8.26（d，J=8.8Hz，2H，C6H43,5-H），8.29（s，1H，C2N3H25-H）。
2-[2-（4-硝基苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑氢溴酸盐经氨水中和，干燥得到2-[2-（4-硝基苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑。
实施例9
2-[2-（2-氯-5-硝基苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑及其氢溴酸盐的制备
5mmol氨基硫脲溶于20.0mL混合溶剂（V乙醇：V水=1:3）中，回流，滴加5mmol2-氯-5-硝基苯甲醛的乙醇溶液，反应2.0h，反应液冷却析出固体，过滤，干燥，乙醇重结晶得到2-氯-5-硝基苄亚肼基硫代酰胺，收率82.5%，m.p.246～247℃。
5mmol3,3-二甲基-1-（1，2，4-三唑-1-基）-1-溴-2-丁酮溶于20.0mL乙醇中，加入5mmol2-氯-5-硝基苄亚肼基硫代酰胺，回流，反应1.0h，反应液冷却析出固体，过滤，得到2-[2-（2-氯-5-硝基苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑氢溴酸盐，收率85.0%，m.p.240～241℃。1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：1.17（s，9H，3×CH3），4.48（s，1H，NH），7.58（d，J=8.8Hz，1H，C6H33-H），8.13（s，1H，C2N3H23-H），8.13-8.14（m，1H，C6H34-H），8.27（s，1H，C2N3H25-H），8.30（s，1H，N=CH），8.75（s，1H，C6H36-H）。
2-[2-（2-氯-5-硝基苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑氢溴酸盐经氨水中和，干燥得到2-[2-（2-氯-5-硝基苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑。
实施例10
2-[2-（2-甲氧基苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑及其氢溴酸盐的制备
5mmol氨基硫脲溶于20.0mL混合溶剂（V乙醇：V水=1:3）中，回流，滴加5mmol2-甲氧基苯甲醛的乙醇溶液，反应4.0h，反应液冷却析出固体，过滤，干燥，乙醇重结晶得到2-甲氧基苄亚肼基硫代酰胺，收率86.7%，m.p.212～214℃。
5mmol3,3-二甲基-1-（1，2，4-三唑-1-基）-1-溴-2-丁酮溶于20.0mL乙醇中，加入5mmol2-甲氧基苄亚肼基硫代酰胺，回流，反应1.5h，反应液冷却析出固体，过滤，得到2-[2-（2-甲氧基苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑氢溴酸盐，收率76.5%，m.p.208～210℃。 1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：1.30（s，9H，3×CH3），3.89（s，3H，CH3），6.96（q，J=7.6Hz，2H，C6H43,5-H），7.45（t，J=7.6Hz，1H，C6H44-H），7.80（d，J=7.6Hz，1H，C6H46-H），8.17（s，1H，C2N3H23-H），8.35（s，1H，C2N3H25-H），8.69（s，1H，N=CH）。
2-[2-（2-甲氧基苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑氢溴酸盐经氨水中和，干燥得到2-[2-（2-甲氧基苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑。
实施例11
2-[2-（3-甲氧基-4-羟基苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑及其氢溴酸盐的制备
5mmol氨基硫脲溶于20.0mL混合溶剂（V乙醇：V水=1:3）中，回流，滴加5mmol3-甲氧基-4-羟基苯甲醛的乙醇溶液，反应4.0h，反应液冷却析出固体，过滤，干燥，乙醇重结晶得到3-甲氧基-4-羟基苄亚肼基硫代酰胺，收率96.4%，m.p.189～192℃。
5mmol3,3-二甲基-1-（1，2，4-三唑-1-基）-1-溴-2-丁酮溶于20.0mL乙醇中，加入5mmol3-甲氧基-4-羟基苄亚肼基硫代酰胺，回流，反应1.0h，反应液冷却析出固体，过滤，得到2-[2-（3-甲氧基-4-羟基苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑氢溴酸盐，收率85.7%，m.p.198～200℃。1H NMR（400MHz，DMSO）δ：1.07（s，9H，3×CH3），3.78（s，3H，CH3），6.80（d，J=8.4Hz，1H，C6H35-H），7.02（dd，J=8.4Hz，J=1.6Hz，1H，C6H36-H），7.19（s，1H，C6H32-H），7.91（s，1H，C2N3H23-H），8.21（s，1H，C2N3H25-H），8.90（s，1H，N=CH）。
2-[2-（3-甲氧基-4-羟基苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑氢溴酸盐经氨水中和，干燥得到2-[2-（3-甲氧基-4-羟基苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑。
实施例12
2-[2-（2-羟基苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑及其氢溴酸盐的制备
5mmol氨基硫脲溶于20.0mL混合溶剂（V乙醇：V水=1:3）中，回流，滴加5mmol2-羟基苯甲醛的乙醇溶液，反应1.5h，反应液冷却析出固体，过滤，干燥，乙醇重结晶得到2-羟基苄亚肼基硫代酰胺，收率91.6%，m.p.220～222℃。
5mmol3,3-二甲基-1-（1，2，4-三唑-1-基）-1-溴-2-丁酮溶于20.0mL乙醇中，加入5mmol2-羟基苄亚肼基硫代酰胺，回流，反应0.8h，反应液冷却析出固体，过滤，得到2-[2-（2-羟基苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑氢溴酸盐，收率63.8%，m.p.227～229℃。 1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：1.31（s，9H，3×CH3），7.02（d，J=8.4Hz，2H，C6H43,5-H）， 7.31-7.34（m，1H，C6H44-H），7.42-7.44（m，1H，C6H46-H），8.19（s，1H，N=CH），8.37（s，1H，C2N3H23-H），8.46（s，1H，C2N3H25-H），9.03（s，1H，OH），13.76（s，1H，NH）。
2-[2-（2-羟基苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑氢溴酸盐经氨水中和，干燥得到2-[2-（2-羟基苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑。
实施例13
2-[2-（4-羟基苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑及其氢溴酸盐的制备
5mmol氨基硫脲溶于20.0mL混合溶剂（V乙醇：V水=1:3）中，回流，滴加5mmol4-羟基苯甲醛的乙醇溶液，反应5.0h，反应液冷却析出固体，过滤，干燥，乙醇重结晶得到4-羟基苄亚肼基硫代酰胺，收率96.2%，m.p.221～223℃。
5mmol3,3-二甲基-1-（1，2，4-三唑-1-基）-1-溴-2-丁酮溶于20.0mL乙醇中，加入5mmol4-羟基苄亚肼基硫代酰胺，回流，反应0.5h，反应液冷却析出固体，过滤，得到2-[2-（4-羟基苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑氢溴酸盐，收率62.5%，m.p.167～169℃。 1H NMR（400MHz，DMSO）δ：1.07（s，9H，3×CH3），6.79（d，J=8.0Hz，2H，C6H43,5-H），7.46（d，J=8.0Hz，2H，C6H42,6-H），7.92（s，1H，C2N3H23-H），8.23（s，1H，C2N3H25-H），8.92（s，1H，N=CH），12.15（s，1H，NH）。
2-[2-（4-羟基苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑氢溴酸盐经氨水中和，干燥得到2-[2-（4-羟基苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑。
实施例14
2-[2-（2-羟基-3,5-二氯苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑及其氢溴酸盐的制备
5mmol氨基硫脲溶于20.0mL混合溶剂（V乙醇：V水=1:3）中，回流，滴加5mmol2-羟基-3,5-二氯苯甲醛的乙醇溶液，反应4.0h，反应液冷却析出固体，过滤，干燥，乙醇重结晶得到2-羟基-3,5-二氯苄亚肼基硫代酰胺，收率90.5%，m.p.242～244℃。
5mmol3,3-二甲基-1-（1，2，4-三唑-1-基）-1-溴-2-丁酮溶于20.0mL乙醇中，加入5mmol2-羟基-3,5-二氯苄亚肼基硫代酰胺，回流，反应1.0h，反应液冷却析出固体，过滤，得到2-[2-（2-羟基-3,5-二氯苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑氢溴酸盐，收率90.5%，m.p.248～251℃。1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：1.18（s，9H，3×CH3），3.27（s，1H，NH），7.18（s，1H，C6H36-H），7.39（s，1H，C6H34-H），8.07（s，1H，N=CH），8.13（s，1H，C2N3H23-H），8.28（s，1H，C2N3H25-H）。
2-[2-（2-羟基-3,5-二氯苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑氢溴酸盐经氨水中和，干燥得到2-[2-（2-羟基-3,5-二氯苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑。
实施例15
2-[2-（2-羟基-3,5-二溴苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑及其氢溴酸盐的制备
5mmol氨基硫脲溶于20.0mL混合溶剂（V乙醇：V水=1:3）中，回流，滴加5mmol2-羟基-3,5-二溴苯甲醛的乙醇溶液，反应1.0h，反应液冷却析出固体，过滤，干燥，乙醇重结晶得到2-羟基-3,5-二溴苄亚肼基硫代酰胺，收率93.5%，m.p.231～233℃。
5mmol3,3-二甲基-1-（1，2，4-三唑-1-基）-1-溴-2-丁酮溶于20.0mL乙醇中，加入5mmol2-羟基-3,5-二溴苄亚肼基硫代酰胺，回流，反应0.4h，反应液冷却析出固体，过滤，得到2-[2-（2-羟基-3,5-二溴苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑氢溴酸盐，收率94.8%，m.p.235～237℃。1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：1.18（s，9H，3×CH3），7.35（d，J=2.0Hz，1H，C6H36-H），7.68（d，J=2.0Hz，1H，C6H34-H），8.06（s，1H，N=CH），8.13（s，1H，C2N3H23-H），8.28（s，1H，C2N3H25-H）。
2-[2-（2-羟基-3,5-二溴苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑氢溴酸盐经氨水中和，干燥得到2-[2-（2-羟基-3,5-二溴苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑。
实施例16
2-[2-（2-羟基-3,5-二碘苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑及其氢溴酸盐的制备
5mmol氨基硫脲溶于20.0mL混合溶剂（V乙醇：V水=1:3）中，回流，滴加5mmol2-羟基-3,5-二碘苯甲醛的乙醇溶液，反应1.0h，反应液冷却析出固体，过滤，干燥，乙醇重结晶得到2-羟基-3,5-二碘苄亚肼基硫代酰胺，收率86.7%，m.p.226～228℃。
5mmol3,3-二甲基-1-（1，2，4-三唑-1-基）-1-溴-2-丁酮溶于20.0mL乙醇中，加入5mmol2-羟基-3,5-二碘苄亚肼基硫代酰胺，回流，反应2.0h，反应液冷却析出固体，过滤，得到2-[2-（2-羟基-3,5-二碘苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑氢溴酸盐，收率91.9%，m.p.212～214℃。1H NMR（400MHz，DMSO）δ：1.08（s，9H，3×CH3），7.86（s，1H，C6H36-H），8.01（s，1H，C6H34-H），8.16（s，1H，C2N3H23-H），8.24（s，1H，C2N3H25-H），8.93（s，1H，N=CH）。
2-[2-（2-羟基-3,5-二碘苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑氢溴酸盐经氨水中和，干燥得到2-[2-（2-羟基-3,5-二碘苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑。
实施例17
2-（2-苄亚肼基）-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑及其盐的抗流感病毒神经氨酸酶活性
1.实验原理
化合物MUNANA是神经氨酸酶NA的特异性底物，在神经氨酸酶作用下产生的代谢产物在360nm照射激发下，可以产生450nm荧光，荧光强度的变化可以灵敏地反应神经氨酸酶活性。酶都来自A/PR/8/34（H1N1）病毒毒株。
2.实验方法
在酶反应体系中，一定浓度样品与流感病毒NA浮于反应缓冲液中（pH6.5），加入荧光底物MUNANA启动反应体系，37℃孵育40分钟后,加反应终止液终止反应。在激发波长360nm和发射波长为450nm的参数条件下，测定荧光强度值。反应体系的荧光强度可以反映酶的活性。根据荧光强度的减少量可以计算化合物对NA活性的抑制率。
3.检测样品：2-（2-苄亚肼基）-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑及其盐
4.活性结果
优选化合物在反应系统中检测浓度40.0μg/mL时对神经氨酸酶的抑制率列入下表：
表2-（2-苄亚肼基）-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑盐对神经氨酸酶的抑制率
2-（2-苄亚肼基）-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑及其盐具有抗流感病毒神经氨酸酶活性，可用于制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂。
Claims (5)
1.化学结构式I所示的2-（2-苄亚肼基）-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑或其盐：
其中，R选自：氢、氘、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基；X1、X5选自：氢、氘、C1～C2烷基、羟基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基；X2、X4选自：氢、氘、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基、羟基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基；X3选自：氢、氘、C1～C2烷基、羟基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴或硝基；盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
2.权利要求1所述的2-（2-苄亚肼基）-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑，其特征在于它选自下列化合物：
3.权利要求1所述的2-（2-苄亚肼基）-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑的盐，其特征在于它选自：2-[2-(4-氟苄亚肼基)]-4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑氢溴酸盐、2-[2-(4-氯苄亚肼基)]-4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑氢溴酸盐、2-[2-(2，4-二氯苄亚肼基)]-4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑氢溴酸盐、2-[2-(4-硝基苄亚肼基)]-4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑氢溴酸盐、2-[2-(4-甲基苄亚肼基)]-4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑氢溴酸盐、2-[2-(4-羟基苄亚肼基)]-4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑氢溴酸盐、2-[2-(2-硝基苄亚肼基)]-4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑氢溴酸盐、2-[2-(2-羟基苄亚肼基)]-4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑氢溴酸盐、2-[2-(2-氯-5-硝基苄亚肼基)]-4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑氢溴酸盐、2-[2-(3-硝基苄亚肼基)]-4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑氢溴酸盐、2-[2-(2-羟基-3，5-二碘苄亚肼基)]-4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑氢溴酸盐、2-[2-(2-羟基-3，5-二溴苄亚肼基)]-4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑氢溴酸盐、2-[2-(2-羟基-3，5-二氯苄亚肼基)]-4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑氢溴酸盐、2-[2-(3-甲氧基-4-羟基苄亚肼基)]-4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑氢溴酸盐或2-[2-(2-甲氧基苄亚肼基)]-4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑氢溴酸盐。
4.权利要求1或2所述的2-（2-苄亚肼基）-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：
反应式中，X选自溴、氯、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基或对甲苯酰氧基；R、X1～X5的定义如权利要求1所述。
5.权利要求1或2所述的2-（2-苄亚肼基）-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑或其盐在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂中的应用。
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