CN106608874A - 2-[5-(氮唑-1-基)噻唑-2-亚氨基]噻唑啉酮及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化学结构式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ所示的2-[5-(氮唑-1-基)噻唑-2-亚氨基]噻唑啉-4-酮：其中，X、Y和Z选自：CH或N；R：C1～C2烷基、C3～C6直链或C3～C6支链烷基；W选自：2-CN、3-CN、4-CN、2-CO2R1、3-CO2R1或4-CO2R1；R1选自：氢、C1～C2烷基、C3～C6直链或C3～C6支链烷基。2-[5-(氮唑-1-基)噻唑-2-亚氨基]噻唑啉-4-酮在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一类新化合物的制备与应用，具体是2-[5-(氮唑-1-基)噻唑-2-亚氨基]噻唑啉-4-酮的制备及其在作为流感病毒神经氨酸酶抑制剂的应用。
背景技术
2010年，Mohan等设计并合成了一类含有三氮唑结构的Oseltamivir类似物，体外酶抑制剂活性测试筛选出一个对NAs(Nl)具有较高活性和选择性的抑制剂A[Mohan S.et al，J.Med.Chem.2010，53(20):7377-7391]。谢元超以L-羟脯氨酸的吡咯烷为基本母核，设计合成出一类含有三氮唑的化合物B显示有较好的NA抑制活性[谢元超，山东大学，2014]。
噻唑类和噻唑啉酮类化合物具有抗流感病毒活性：中国发明专利[ZL 200810152537.4，2010.12.22授权，ZL 201010223400.0，2012.07.25授权]描述了系列具有抗流感病毒活性的噻唑衍生物和取代噻唑巯乙酰胺类衍生物；中国发明专利[CN 103830233 A，2014.06.04公开，CN 103705511 A，2014.04.09公开]描述了5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-苯乙酰氨基噻唑和N-[5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]脂肪酰胺的抗流感活性；中国发明专利[CN 103755697 A，2014.04.30公开，CN 103739599 A，2014.04.23公开]描述了3-[[2-(2-苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮和3-[[2-(2-苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮的制备与抗流感活性；此外，中国专利[CN 103648282 A，2014.03.19公开，CN101990534 A，2008.10.3公开]还描述了噻唑类化合物在预防和治疗病毒感染方面的用途。
发明内容
本发明的目的在于提供化学结构式Ⅰ所示的2-[5-(氮唑-1-基)噻唑-2-亚氨基]噻唑啉-4-酮：
其中，X、Y和Z选自：CH或N；R：C1～C2烷基、C3～C6直链或C3～C6支链烷基；W选自：2-CN、3-CN、4-CN、2-CO2R1、3-CO2R1或4-CO2R1；R1选自：氢、C1～C2烷基、C3～C6直链或C3～C6支链烷基。
本发明的目的在于提供化学结构式Ⅱ所示的2-[5-(氮唑-1-基)噻唑-2-亚氨基]噻唑啉-4-酮：
其中，X、Y和Z选自：CH或N；R：C1～C2烷基、C3～C6直链或C3～C6支链烷基；吡啶基R1C5H3N选自：3-R1-2-C5H3N、4-R1-2-C5H3N、5-R1-2-C5H3N、6-R1-2-C5H3N、2-R1-3-C5H3N、4-R1-3-C5H3N、5-R1-3-C5H3N、6-R1-3-C5H3N、2-R1-4-C5H3N、3-R1-4-C5H3N；R1选自：氢、C1～C2烷基、C3～C6直链或C3～C6支链烷基。
本发明的目的在于提供化学结构式Ⅲ所示的2-[5-(氮唑-1-基)噻唑-2-亚氨基]噻唑啉-4-酮：
其中，X、Y和Z选自：CH或N；R：C1～C2烷基、C3～C6直链或C3～C6支链烷基；呋喃基选自：2-呋喃基或3-呋喃基。
本发明的目的在于提供的2-[5-(氮唑-1-基)噻唑-2-亚氨基]噻唑啉-4-酮的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：
其中，X、Y和Z选自：CH或N；R：C1～C2烷基、C3～C6直链或C3～C6支链烷基；W选自：2-CN、3-CN、4-CN、2-CO2R1、3-CO2R1或4-CO2R1；R1选自：氢、C1～C2烷基、C3～C6直链或C3～C6支链烷基。
本发明的目的在于提供的2-[5-(氮唑-1-基)噻唑-2-亚氨基]噻唑啉-4-酮的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：
其中，X、Y和Z选自：CH或N；R：C1～C2烷基、C3～C6直链或C3～C6支链烷基；吡啶基R1C5H3N选自：3-R1-2-C5H3N、4-R1-2-C5H3N、5-R1-2-C5H3N、6-R1-2-C5H3N、2-R1-3-C5H3N、4-R1-3-C5H3N、5-R1-3-C5H3N、6-R1-3-C5H3N、2-R1-4-C5H3N、3-R1-4-C5H3N；R1选自：氢、C1～C2烷基、C3～C6直链或C3～C6支链烷基。
本发明的目的在于提供的2-[5-(氮唑-1-基)噻唑-2-亚氨基]噻唑啉-4-酮的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：
其中，X、Y和Z选自：CH或N；R：C1～C2烷基、C3～C6直链或C3～C6支链烷基；呋喃基选自：2-呋喃基或3-呋喃基。
本发明的目的在于提供的2-[5-(氮唑-1-基)噻唑-2-亚氨基]噻唑啉-4-酮优选下列化合物：
本发明的目的在于提供的2-[5-(氮唑-1-基)噻唑-2-亚氨基]噻唑啉-4-酮具有流感病毒神经氨酸酶抑制活性，在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂中的应用。
本发明与现有技术相比具有如下优点：
发明了2-[5-(氮唑-1-基)噻唑-2-亚氨基]噻唑啉-4-酮具有流感病毒神经氨酸酶抑制活性。
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
2-{[4-叔丁基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]亚氨基}噻唑啉-4-酮(2)的制备
11.25g(50mmol)4-叔丁基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-胺，100mL二氯甲烷，搅拌溶解，加入6.90g(50mmol)无水碳酸钾，常温搅拌30min，滴加4.0mL(50mmol)氯乙酰氯，常温反应2.5h。反应液倒入冰水，二氯甲烷萃取，饱和碳酸钠水溶液洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，脱溶，乙醇重结晶得13.50g白色固体1，收率93％，m.p.130～133℃。
10.25g(34mmol)化合物1，4.95g(34mmol)硫氰酸钾，100mL乙醇溶解，回流5.0h。冷却，析出固体，抽滤，乙醇洗，水洗，干燥得9.50g淡黄色固体2-{[4-叔丁基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]亚氨基}噻唑啉-4-酮，收率86％，m.p.182～185℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ:1.19(s，9H，3×CH3)，3.90(s，2H，CH2)，8.11(s，1H，C2H2N33-H)，8.28(s，1H，C2H2N35-H)，12.01(s，1H，NH)。
实施例2
2-{[4-叔丁基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]亚氨基}-5-(2-羧基亚苄基)-4-噻唑啉酮的制备
4.0mmol 2-{[4-叔丁基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]亚氨基}噻唑啉-4-酮、8.0mmol2-甲酰基苯甲酸和16.0mmol无水乙酸钠，加入30mL乙酸搅拌溶解，回流10h。倒入饱和食盐水中，冰箱中静置过夜，抽滤，水洗，乙醇重结晶得黄色固体1.43g，收率79％，m.p.258～260℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ:1.10(s，9H，3×CH3)，7.57～7.61(m，1H，C6H44-H)，7.71～7.72(m，2H,C6H45,6-H)，8.02(d，J＝7.6Hz，1H，C6H43-H)，8.29(s，1H，C2H2N33-H)，8.34(s，1H，＝CH)，9.01(s，1H，C2H2N35-H)，12.88(s，1H，NH)，13.39(s，1H，CO2H)。
实施例3
2-{[4-叔丁基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]亚氨基}-5-(4-羧基亚苄基)噻唑啉-4-酮的制备
4.0mmol 2-{[4-叔丁基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]亚氨基}噻唑啉-4-酮、8.0mmol对甲酰基苯甲酸和16.0mmol无水乙酸钠，加入30mL乙酸搅拌溶解，回流10h。倒入饱和食盐水中，冰箱中静置过夜，抽滤，水洗，乙醇重结晶得黄色固体1.49g，收率82％，m.p.>300℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ:1.19(s，9H，3×CH3)，7.78(d，J＝8.0Hz，2H，C6H42,6-H)，7.81(s，1H，＝CH)，8.05(d，J＝8.0Hz，2H，C6H43,5-H)，8.29(s，1H，C2H2N33-H)，9.03(s，1H，C2H2N35-H)，12.96(s，1H，NH)，13.25(s，1H，CO2H)。
实施例4
2-{[4-叔丁基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]亚氨基}-5-(4-甲氧羰基亚苄基)噻唑啉-4-酮的制备
4.0mmol 2-{[4-叔丁基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]亚氨基}噻唑啉-4-酮、8.0mmol对甲酰基苯甲酸甲酯和16.0mmol无水乙酸钠，加入30mL乙酸搅拌溶解，回流10h。倒入饱和食盐水中，冰箱中静置过夜，抽滤，水洗，乙醇重结晶，干燥得黄色固体1.35g，收率72％，m.p.246～248℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ:1.26(s，9H，3×CH3)，3.96(s，3H，CO2CH3)，7.66(d，J＝7.2Hz，2H，C6H42,6-H)，7.85(s，1H，＝CH)，8.14(s，1H，C2H2N33-H)，8.16(d，J＝7.2Hz，2H，C6H43,5-H)，8.33(s，1H，C2H2N35-H)，12.03(s，1H，NH)。
实施例5
2-{[4-叔丁基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]亚氨基}-5-(4-氰基亚苄基)-4-噻唑啉酮的制备
4.0mmol 2-{[4-叔丁基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]亚氨基}噻唑啉-4-酮、8.0mmol对甲酰基苯甲腈和16.0mmol无水乙酸钠，加入30mL乙酸搅拌溶解，回流10h。倒入饱和食盐水中，冰箱中静置过夜，抽滤，水洗，乙醇重结晶，干燥得黄色固体1.35g，收率75％，m.p.250～253℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ:1.19(s，9H，3×CH3)，7.76(d，J＝8.0Hz，2H，C6H42,6-H)，7.99(d，J＝8.0Hz，2H，C6H43,5-H)，8.08(s，1H，＝CH)，8.29(s，1H，C2H2N33-H)，9.03(s，1H，C2H2N35-H)，13.00(s，1H，NH)。
实施例6
2-{[4-叔丁基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]亚氨基}-5-(6-甲基吡啶-3-亚甲基)噻唑啉-4-酮的制备
2.0mmol2-{[4-叔丁基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]亚氨基}噻唑啉-4-酮、4.0mmol 6-甲基-3-吡啶醛和8.0mmol无水乙酸钠，加入30mL乙酸搅拌溶解，回流10h。倒入饱和食盐水中，冰箱中静置过夜，抽滤，水洗，乙醇重结晶，干燥得黄色固体0.28g，收率33％，m.p.217～220℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.25(s，9H，3×CH3)，2.65(s，3H，CH3)，7.32(d，J＝7.9Hz，1H，C5H3N 5-H)，7.88～7.70(m，2H，＝CH，C5H3N 6-H)，8.13(s，1H，C2N3H23-H)，8.30(s，1H，C2N3H25-H)，8.78～8.73(m，1H，C5H3N 2-H)，12.04(s，1H，NH)。
实施例7
2-{[4-叔丁基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]亚氨基}-5-(呋喃-2-亚甲基)噻唑啉-4-酮的制备
4.0mmol2-{[4-叔丁基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]亚氨基}噻唑啉-4-酮、8.0mmol糠醛和16.0mmol无水乙酸钠溶于30mL乙酸中，回流10h，倒入饱和食盐水中，冰箱中静置过夜，抽滤，水洗，乙醇重结晶，干燥得棕色固体1.12g，收率70％，m.p.237～239℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:1.19(s，9H，3×CH3)，6.77～6.78(m，1H，C4H3O 3-H)，7.10(d，J＝3.2Hz，1H，C4H3O 4-H)，7.58(s，1H，＝CH)，8.04(s，1H，C4H3O 5-H)，8.29(s，1H，C2N3H23-H)，9.02(s，1H，C2N3H25-H)，12.72(s，1H，NH)。
实施例8
2-[5-(氮唑-1-基)噻唑-2-亚氨基]噻唑啉-4-酮抗流感病毒神经氨酸酶活性
1.实验原理
化合物MUNANA是神经氨酸酶的特异性底物，在神经氨酸酶作用下产生的代谢产物在360nm照射激发下，可产生450nm荧光，荧光强度的变化可以灵敏地反映神经氨酸酶活性。酶均来自A/PR/8/34(H1N1)病毒毒株。
2.实验方法
在酶反应体系中，一定浓度样品与流感病毒神经氨酸酶NA悬浮于反应缓冲液中(pH6.5)，加入荧光底物MUNANA启动反应体系，37℃孵育40分钟后，加反应终止液终止反应。在激发波长360nm和发射波长为450nm的参数条件下，测定荧光强度值。根据荧光强度的减少量可以计算化合物对NA活性的抑制率。
3.检测样品：2-[5-(氮唑-1-基)噻唑-2-亚氨基]噻唑啉-4-酮(Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ)。
4.活性结果
优选化合物在反应系统中检测浓度40.0μg/mL时对神经氨酸酶的抑制率及其IC50值列入下表1：
表1 2-[5-(氮唑-1-基)噻唑-2-亚氨基]噻唑啉-4-酮对神经氨酸酶的抑制活性
2-[5-(氮唑-1-基)噻唑-2-亚氨基]噻唑啉-4-酮具有良好的抗流感病毒神经氨酸酶活性，可用于制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂。
Claims (10)
1.化学结构式Ⅰ所示的2-[5-(氮唑-1-基)噻唑-2-亚氨基]噻唑啉-4-酮：
其中，X、Y和Z选自：CH或N；R：C1～C2烷基、C3～C6直链或C3～C6支链烷基；W选自：2-CN、3-CN、4-CN、2-CO2R1、3-CO2R1或4-CO2R1；R1选自：氢、C1～C2烷基、C3～C6直链或C3～C6支链烷基。
2.化学结构式Ⅱ所示的2-[5-(氮唑-1-基)噻唑-2-亚氨基]噻唑啉-4-酮：
其中，X、Y和Z选自：CH或N；R：C1～C2烷基、C3～C6直链或C3～C6支链烷基；吡啶基R1C5H3N选自：3-R1-2-C5H3N、4-R1-2-C5H3N、5-R1-2-C5H3N、6-R1-2-C5H3N、2-R1-3-C5H3N、4-R1-3-C5H3N、5-R1-3-C5H3N、6-R1-3-C5H3N、2-R1-4-C5H3N、3-R1-4-C5H3N；R1选自：氢、C1～C2烷基、C3～C6直链或C3～C6支链烷基。
3.化学结构式Ⅲ所示的2-[5-(氮唑-1-基)噻唑-2-亚氨基]噻唑啉-4-酮：
其中，X、Y和Z选自：CH或N；R：C1～C2烷基、C3～C6直链或C3～C6支链烷基；呋喃基选自：2-呋喃基或3-呋喃基。
4.权利要求1所述的2-[5-(氮唑-1-基)噻唑-2-亚氨基]噻唑啉-4-酮的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：
式中，R、X、Y、W如权利要求1所述；W中的R1如权利要求1所述。
5.权利要求2所述的2-[5-(氮唑-1-基)噻唑-2-亚氨基]噻唑啉-4-酮的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：
式中，R、R1、X、Y、Z如权利要求1所述。
6.权利要求3所述的2-[5-(氮唑-1-基)噻唑-2-亚氨基]噻唑啉-4-酮的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：
式中，R、X、Y、Z如权利要求3所述。
7.2-[5-(氮唑-1-基)噻唑-2-亚氨基]噻唑啉-4-酮优选下列化合物：
8.权利要求1所述2-[5-(氮唑-1-基)噻唑-2-亚氨基]噻唑啉-4-酮在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂中的应用。
9.权利要求2或3所述2-[5-(氮唑-1-基)噻唑-2-亚氨基]噻唑啉-4-酮在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂中的应用。
10.权利要求7所述2-[5-(氮唑-1-基)噻唑-2-亚氨基]噻唑啉-4-酮在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂中的应用。
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102924443A (zh) * | 2012-11-15 | 2013-02-13 | 沈阳药科大学 | 含有杂环的5-羟基吲哚类衍生物及其用途 |
| CN103739599A (zh) * | 2014-01-15 | 2014-04-23 | 湖南大学 | 3-[[2-(2-苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1h)-酮及其制备与应用 |
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102924443A (zh) * | 2012-11-15 | 2013-02-13 | 沈阳药科大学 | 含有杂环的5-羟基吲哚类衍生物及其用途 |
| CN104774199A (zh) * | 2014-01-09 | 2015-07-15 | 湖南大学 | 2-(2-苄亚肼基)-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑及其制备与应用 |
| CN103739599A (zh) * | 2014-01-15 | 2014-04-23 | 湖南大学 | 3-[[2-(2-苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1h)-酮及其制备与应用 |
| CN104628717A (zh) * | 2015-03-16 | 2015-05-20 | 湖南大学 | 3-[5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪及其应用 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| PENG ZHAN ET AL.: "Arylazolyl(azinyl)thioacetanilide. Part 9#: Synthesis and Biological Investigation of Thiazolylthioacetamides Derivatives as a Novel Class of Potential Antiviral Agents", 《ARCH PHARM RES》 * |
| VATHAN KUMAR ET AL.: "Identification, Synthesis, and Evaluation of New Neuraminidase Inhibitors", 《ORGANIC LETTERS》 * |
| YU LIU ET AL.: "Design, synthesis, and biological activity of thiazole derivatives as novel influenza neuraminidase inhibitors", 《JOURNAL OF ENZYME INHIBITION AND MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109293644A (zh) * | 2017-07-24 | 2019-02-01 | 湖南大学 | 6-甲基烟酸甲酯在制备na抑制剂中的应用 |
| CN109293644B (zh) * | 2017-07-24 | 2021-07-27 | 湖南大学 | 6-甲基烟酸甲酯在制备na抑制剂中的应用 |
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