CN103772377B - 1,3,4-噻二唑苯并异噻唑啉酮乙酰胺类衍生物及其合成方法 - Google Patents

1,3,4-噻二唑苯并异噻唑啉酮乙酰胺类衍生物及其合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种1,3,4-噻二唑苯并异噻唑啉酮乙酰胺类衍生物及其合成方法;其结构式为:

Description

1,3,4-噻二唑苯并异噻唑啉酮乙酰胺类衍生物及其合成方法
技术领域
本发明涉及一种1,3,4-噻二唑苯并异噻唑啉酮乙酰胺类衍生物及其合成方法。
背景技术
含氮杂环化合物通常具有独特的生物活性、低毒性和高内吸性,常被用作医药和农药的结构单元。含氮杂环化合物易于进行结构修饰,可方便地引入各种功能基.
噻二唑类物质是研究广泛的一类含氮杂环化合物。在农药方面可用做杀菌剂、除草剂、植物生长调节剂及杀虫剂等,在医药领域也有广泛应用。噻二唑常被用作药物中间体,噻二唑类化合物中尤以1,3,4-噻二唑类化合物最常见、应用最广泛。
异噻唑啉酮类化合物是一类新型的高效广谱杀菌剂,具有多方面的优点,日益引起了生物、医药、化学界等专家的广泛关注。异噻唑啉酮类化合物的良好的杀菌性能主要表现在以下几个方面:(1)广谱杀菌性能;(2)在低浓度下有效;(3)混溶性好;(4)能有效的阻止粘泥的形成;(5)对环境无害;(6)对pH值的适用范围广;(7)投药间隔时间长(药效长)。另外,异噻唑啉酮类化合物在环境保护方面还具有明显的优势,它具有良好的环境特性:(1)在环境中可以快速隔离,而不会出现生物累积的现象;(2)在环境中可以达到快速降解的效果。
含氮杂环化合物因其具有良好生物活性而在农药和医药领域展示了十分重要的作用。但目前我国的农药和医药工业主要建立在仿制国外药物的基础上,缺乏自主创新。
发明内容
本发明的目的是提出了一种1,3,4-噻二唑苯并异噻唑啉酮乙酰胺类衍生物;本发明的另一目的是提出了合成上述1,3,4-噻二唑苯并异噻唑啉酮乙酰胺类衍生物的方法,采用活性亚结构拼接原理,通过自主创新,将具有潜在生物活性的噻二唑、异噻唑啉酮通过酰胺结构耦合到一个分子结构中,制备出结构新颖型药物。
本发明的技术方案为:1,3,4-噻二唑苯并异噻唑啉酮乙酰胺类衍生物,其特征在于其结构式为:
其中R=氢、3-甲基、4-甲氧基、4-氯或2-溴-4-硝基。
本发明还提出了合成上述1,3,4-噻二唑苯并异噻唑啉酮乙酰胺衍生物的方法,其特征在于其特征在于:将取代2-氨基-5-取代苯基-1,3,4-噻二唑和苯并异噻唑啉-3-酮-2-基乙酸用有机溶剂溶解,加入1-羟基苯并三唑(HOBT)和1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)作为缩合剂,在10~30℃反应16~24h,反应完毕;将溶液倒入水中,固体析出;过滤,洗涤(一般经碱洗,酸洗,水洗);干燥,得粗产品;然后经柱层析获得1,3,4-噻二唑苯并异噻唑啉酮乙酰胺类衍生物;其反应式为:
其中R=氢、3-甲基、4-甲氧基、4-氯或2-溴-4-硝基。
优选所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO),有机溶剂的加入量为溶解原料即可。
优选上述的取代2-氨基-5-取代苯基-1,3,4-噻二唑和苯并异噻唑啉-3-酮-2-基乙酸的摩尔比为1:(1~1.5)。优选所述的1-羟基苯并三唑、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐和2-氨基-5-取代苯基-1,3,4-噻二唑的摩尔比为(1~1.3):(1~1.5):1。
有益效果:
1)1,3,4-噻二唑苯并异噻唑啉酮乙酰胺类衍生物是一类具有异噻唑啉酮和噻二唑活性基团的化合物,具有良好的生物活性;
2)采用HOBT与EDCI缩合工艺,可在常温下反应,反应条件温和;
3)反应操作简便,反应收率较高。
具体实施方式
实施例1
2-(苯并异噻唑啉-3-酮-2-基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-乙酰胺的合成
在250ml四口烧瓶中,2-氨基-5-取代苯基-1,3,4噻二唑和苯并异噻唑啉-3-酮-2-基乙酸反应,其摩尔比为1:1.1,用DMF(N,N-二甲基甲酰胺)溶解即可,加入HOBT(1-羟基苯并三唑)和EDCI[1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐],其与2-氨基-5-取代苯基-1,3,4-噻二唑的摩尔比为1:1:1,在25℃反应16h,反应完毕。将溶液倒入水中,有大量固体析出。过滤,碱洗,酸洗,水洗。干燥,得粗产品,柱层析(乙酸乙酯:石油醚=1:1)得目标化合物。收率:76%。熔点:238~239℃。产品的结构式及谱图解析如下:
1HNMR(DMSO-d6,300MHz):5.37(s,2H,CH2),7.52-8.11(m,9H,Ar-H),13.07(s,1H,N-H)。
IR(cm-1):3177(N-H),2919(ArC-H),1722,1640(C=O),1568(C=C),1310(C-N)-1cm。
杀菌活性测试表明:浓度为20ppm时,1h硫酸盐还原菌与铁细菌的杀菌率分别达95.1%和82.2%。
实施例2
2-(苯并异噻唑啉-3-酮-2-基)-N-(5-(对-甲苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-乙酰胺的合成
在250ml四口烧瓶中,2-氨基-5-间苯甲基-1,3,4噻二唑和苯并异噻唑啉-3-酮-2-基乙酸反应,其摩尔比为1:1.5,用DMSO(二甲基亚砜)溶解即可,加入HOBT(1-羟基苯并三唑)和EDCI[1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐],与2-氨基-5-取代苯基-1,3,4-噻二唑的摩尔比为1.1:1.3:1,在20℃反应20h,反应完毕。将溶液倒入水中,有大量固体析出。过滤,碱洗,酸洗,水洗。干燥,得粗产品,柱层析(乙酸乙酯:石油醚=1:1.1)得目标化合物。收率:82%。熔点:217~218℃。产品的结构式及谱图解析如下:
1HNMR(DMSO-d6,300MHz):2.38(s,1H,CH3),5.36(s,2H,CH2),7.33-8.11(m,8H,Ar-H),13.05(s,1H,N-H)。
IR(cm-1):3177(N-H),2918(C-H),1709,1672(C=O),1568(C=C),1307(C-N)-1cm。
杀菌活性测试表明:浓度为20ppm时,1h硫酸盐还原菌与铁细菌的杀菌率分别达92.4%和86.7%。
实施例3
N-(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(苯并异噻唑啉-3-酮-2-基)-乙酰胺的合成
在250ml四口烧瓶中,2-氨基-5-对苯甲氧基-1,3,4噻二唑和苯并异噻唑啉-3-酮-2-基乙酸反应,其摩尔比为1:1.1,用DMF(N,N-二甲基甲酰胺)溶解即可,加入HOBT(1-羟基苯并三唑)和EDCI[1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐],
与2-氨基-5-取代苯基-1,3,4-噻二唑的摩尔比为1:1.1:1,在25℃反应18h,反应完毕。将溶液倒入水中,有大量固体析出。过滤,碱洗,酸洗,水洗。干燥,得粗产品,柱层析(乙酸乙酯:石油醚=1:1)得目标化合物。收率:71%。熔点:239~241℃。产品的结构式及谱图解析如下:
1HNMR(DMSO-d6,300MHz):3.82(s,3H,OCH3),5.35(s,2H,CH2),7.06-8.11(m,8H,Ar-H),12.98(s,1H,N-H)。
IR(cm-1):3178(N-H),2917(C-H),1718,1691(C=O),1570(C=C),1318(C-N)-1cm。
杀菌活性测试表明:浓度为20ppm时,1h硫酸盐还原菌与铁细菌的杀菌率分别达93.5%和85.5%。
实施例4
N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(苯并异噻唑啉-3-酮-2-基)-乙酰胺的合成
在250ml四口烧瓶中,2-氨基-5-对氯苯甲基-1,3,4-噻二唑和苯并异噻唑啉-3-酮-2-基乙酸反应,其摩尔比为1:1.2,用DMF(N,N-二甲基甲酰胺)溶解即可,加入HOBT(1-羟基苯并三唑)和EDCI[1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐],与2-氨基-5-取代苯基-1,3,4-噻二唑的摩尔比为1.2:1.4:1,在10℃反应24h,反应完毕。将溶液倒入水中,有大量固体析出。过滤,碱洗,酸洗,水洗。干燥,得粗产品,柱层析(乙酸乙酯:石油醚=1:1.3)得目标化合物。收率:77%。熔点:248~250℃。产品的结构式及谱图解析如下:
1HNMR(DMSO-d6,300MHz):4.82(s,2H,CH2),7.11-8.11(m,8H,Ar-H),13.12(s,1H,N-H)。
IR(cm-1):3159(N-H),2921(C-H),1729,1704(C=O),1563(C=C),1300(C-N)-1cm。
杀菌活性测试表明:浓度为20ppm时,1h硫酸盐还原菌与铁细菌的杀菌率分别达97.6%和87.3%。
实施例5
N-(5-(2-溴-4-硝基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(苯并异噻唑啉-3-酮-2-基)-乙酰胺的合成
在250ml四口烧瓶中,2-氨基-5-(2-溴-4-硝基)-苯甲基-1,3,4噻二唑和苯并异噻唑啉-3-酮-2-基乙酸反应,其摩尔比为1:1.4,用DMSO(二甲基亚砜)溶解即可,加入HOBT(1-羟基苯并三唑)和EDCI[1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐],与2-氨基-5-取代苯基-1,3,4-噻二唑的摩尔比为1.3:1.5:1,在30℃反应20h,反应完毕。将溶液倒入水中,有大量固体析出。过滤,碱洗,酸洗,水洗。干燥,得粗产品,柱层析(乙酸乙酯:石油醚=1:1.1)得目标化合物。收率:80%。熔点:204~206℃。产品的结构式及谱图解析如下:
1HNMR(DMSO-d6,300MHz):5.40(s,2H,CH2),7.52-8.61(m,7H,Ar-H),13.29(s,1H,N-H)。
IR(cm-1):3165(N-H),2918(C-H),1720,1657(C=O),1570(C=C),1309(C-N)-1cm。
杀菌活性测试表明:浓度为20ppm时,1h硫酸盐还原菌与铁细菌的杀菌率分别达98.3%和89.8%。

Claims (2)

1.一种合成1,3,4-噻二唑苯并异噻唑啉酮乙酰胺类衍生物的方法,其特征在于:1,3,4-噻二唑苯并异噻唑啉酮乙酰胺类衍生物的结构式为:
其中R=氢、3-甲基、4-甲氧基、4-氯或2-溴-4-硝基;合成的具体步骤如下:将2-氨基-5-取代苯基-1,3,4-噻二唑和苯并异噻唑啉-3-酮-2-基乙酸用有机溶剂溶解,加入1-羟基苯并三唑和1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐作为缩合剂,在10~30℃反应16~24h,反应完毕;将溶液倒入水中,固体析出;过滤,洗涤,干燥,得粗产品;然后经柱层析获得1,3,4-噻二唑苯并异噻唑啉酮乙酰胺类衍生物;其反应式为:
其中R=氢、3-甲基、4-甲氧基、4-氯或2-溴-4-硝基;其中2-氨基-5-取代苯基-1,3,4-噻二唑和苯并异噻唑啉-3-酮-2-基乙酸的摩尔比为1:(1~1.5);1-羟基苯并三唑、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐和2-氨基-5-取代苯基-1,3,4-噻二唑的摩尔比为(1~1.3):(1~1.5):1。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
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