CN107382839A - 一种1‑(3‑氨基‑4‑吡啶基)乙酮的制备工艺 - Google Patents

一种1‑(3‑氨基‑4‑吡啶基)乙酮的制备工艺 Download PDF

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刘力
黄筑艳
乐意
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Abstract

本发明公开了一种1‑(3‑氨基‑4‑吡啶基)乙酮的制备工艺，其特征在于：包含以下步骤：(1)以3‑氨基吡啶为原料，经酰胺化反应生成3‑特戊酰胺基吡啶，(2)3‑特戊酰胺基吡啶经取代反应生成N‑(4‑乙酮基吡啶‑3‑基)三甲基乙酰胺，(3)N‑(4‑乙酮基吡啶‑3‑基)三甲基乙酰胺水解得到目标化合物1‑(3‑氨基‑4‑吡啶基)乙酮。此工艺路线原料价廉易得、操作条件温和易控，有利于工业应用。

Description

一种1-(3-氨基-4-吡啶基)乙酮的制备工艺
技术领域
本发明涉及一种1-(3-氨基-4-吡啶基)乙酮的制备工艺。属于精细化工、医药中间体、材料领域。
背景技术
含吡啶环的化合物不仅在医药、农药、染料等生产中扮演重要角色，而且还是很多有机合成中最常见的中间体之一。1-(3-氨基-4-吡啶基)乙酮作为其中的一员，是合成TGFβR拮抗剂、GSK-3抑制剂、KCNQ2/3调节剂、Wnt抑制剂、吡啶并吡啶类抗肿瘤药物或移位蛋白的PET放射性配体等的重要中间体。
目前，关于1-(3-氨基-4-吡啶基)乙酮的合成工艺主要有以下几种：Bakke,J.M.等报道的路线以3-硝基吡啶-4-羧酸为原料合成目标化合物。Luzzio,Michael Joseph等报道的路线以3-硝基-4-吡啶醛为原料合成目标化合物。这两条路线所用原料昂贵，生产成本高。Stockmann,Vegar等报道的路线以4-乙酰吡啶为原料合成目标化合物。此路线所用试剂五氧化二氮来源稀少，自制困难，使用不便。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种1-(3-氨基-4-吡啶基)乙酮的制备工艺，以解决现有技术在制备1-(3-氨基-4-吡啶基)乙酮时，原料、试剂价格昂贵，生产成本高等问题。
本发明的技术方案：一种1-(3-氨基-4-吡啶基)乙酮的制备方法，包括：以3-氨基吡啶为原料，经酰胺化反应生成3-特戊酰胺基吡啶，3-特戊酰胺基吡啶经取代反应生成N-(4-乙酮基吡啶-3-基)三甲基乙酰胺，N-(4-乙酮基吡啶-3-基)三甲基乙酰胺水解得到目标化合物1-(3-氨基-4-吡啶基)乙酮。
所述(1)步骤反应是将1eq的3-氨基吡啶、0.01～0.1eq的4-二甲氨基吡啶(4-DMAP)和2～10eq的吡啶加入无水二氯甲烷中，在冰浴下缓慢滴加1～2eq的特戊酰氯,-10℃～30℃反应1～3h。
所述(2)步骤反应是将1eq的3-特戊酰胺基吡啶溶于无水四氢呋喃中，在氮气保护下降温至-78℃，滴加2～3eq的正丁基锂,滴毕，缓慢升温至0℃反应1～3h，然后降温至-78℃，滴加1～2eq的N-甲基-N-甲氧基乙酰胺,滴毕，缓慢升至室温反应6～12h。
所述(3)步骤反应是将1eq的N-(4-乙酮基吡啶-3-基)三甲基乙酰胺加入25％的盐酸溶液中，回流反应0.5～2h。
本发明的有益效果：本发明以3-氨基吡啶为原料，经三步反应制得目标产物1-(3-氨基-4-吡啶基)乙酮。原料价廉易得，操作条件温和易控，有利于工业应用。
具体实施方式
实施例1
A.3-特戊酰胺基吡啶的制备
在三口瓶中，将3-氨基吡啶(20.0g，212.5mmol)、4-二甲氨基吡啶(4-DMAP)(0.3g，2.1mmol)和吡啶(33.6g，425.0mmol)溶于无水二氯甲烷(200mL)中，在冰浴下缓慢滴加特戊酰氯(28.2g，233.7mmol),0℃反应2h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，用1N盐酸淬灭反应，二氯甲烷(250mL×3)萃取，收集有机相，饱和食盐水(200mL×1)洗涤，减压蒸除溶剂得到3-特戊酰胺基吡啶36.2g，收率95.5％。
B.N-(4-乙酮基吡啶-3-基)三甲基乙酰胺的制备
在三口瓶中，将3-特戊酰胺基吡啶(20.0g，112.2mmol)溶于无水四氢呋喃(200mL)中，在氮气保护下降温至-78℃，滴加正丁基锂(17.3g，269.3mmol),滴毕，缓慢升温至0℃反应3h，然后降温至-78℃，滴加N-甲基-N-甲氧基乙酰胺(17.4g，168.3mmol),滴毕，缓慢升至室温反应12h。反应完毕，用1N盐酸淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，收集有机相，饱和食盐水(100mL×1)洗涤，减压蒸除溶剂得到N-(4-乙酮基吡啶-3-基)三甲基乙酰胺粗品,粗品过硅胶柱(流动相为PE:EA＝5:1)得到纯品10.9g，收率44.2％。
C.1-(3-氨基-4-吡啶基)乙酮的制备
在单口瓶中，将N-(4-乙酮基吡啶-3-基)三甲基乙酰胺(10.0g，45.4mmol)加入25％的盐酸溶液(100mL)中，回流反应1h。反应完毕，加入1mmol/L氢氧化钠溶液调节溶液pH值至碱性，乙酸乙酯(80mL×3)萃取，收集有机相,饱和食盐水(80mL×1)洗涤，减压蒸干溶剂得到1-(3-氨基-4-吡啶基)乙酮粗品，粗品过硅胶柱(流动相为PE:EA＝1:1)得到纯品6.0g，收率96.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(s,1H),7.95(d,J＝5.3Hz,1H),7.44(d,J＝5.3Hz,1H),6.16(s,2H),2.60(s,3H)。
实施例2
A.3-特戊酰胺基吡啶的制备
在三口瓶中，将3-氨基吡啶(20.0g，212.5mmol)、4-二甲氨基吡啶(4-DMAP)(0.3g，2.1mmol)和吡啶(33.6g，425.0mmol)溶于无水二氯甲烷(200mL)中，在冰浴下缓慢滴加特戊酰氯(25.6g，212.5mmol),滴毕，30℃反应1h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，用1N盐酸淬灭反应，二氯甲烷(250mL×3)萃取，收集有机相，饱和食盐水(200mL×1)洗涤，减压蒸除溶剂得到3-特戊酰胺基吡啶33.8g，收率89.2％。
B.N-(4-乙酮基吡啶-3-基)三甲基乙酰胺的制备
在三口瓶中，将3-特戊酰胺基吡啶(20.0g，112.2mmol)溶于无水四氢呋喃(200mL)中，在氮气保护下降温至-78℃，滴加正丁基锂(14.4g，224.4mmol),滴毕，缓慢升温至0℃反应3h，然后降温至-78℃，滴加N-甲基-N-甲氧基乙酰胺(11.6g，112.2mmol),滴毕，缓慢升至室温反应12h。反应完毕，用1N盐酸淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，收集有机相，饱和食盐水(100mL×1)洗涤，减压蒸除溶剂得到N-(4-乙酮基吡啶-3-基)三甲基乙酰胺粗品,粗品过硅胶柱(流动相为PE:EA＝5:1)得到纯品9.5g，收率38.5％。
C.1-(3-氨基-4-吡啶基)乙酮的制备
在单口瓶中，将N-(4-乙酮基吡啶-3-基)三甲基乙酰胺(10.0g，45.4mmol)加入25％的盐酸溶液(100mL)中，回流反应1h。反应完毕，加入1mmol/L氢氧化钠溶液调节溶液pH值至碱性，乙酸乙酯(80mL×3)萃取，收集有机相,饱和食盐水(80mL×1)洗涤，减压蒸干溶剂得到1-(3-氨基-4-吡啶基)乙酮粗品，粗品过硅胶柱(流动相为PE:EA＝1:1)得到纯品5.9g，收率95.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(s,1H),7.95(d,J＝5.3Hz,1H),7.44(d,J＝5.3Hz,1H),6.16(s,2H),2.60(s,3H)。
实施例3
A.3-特戊酰胺基吡啶的制备
在三口瓶中，将3-氨基吡啶(20.0g，212.5mmol)、4-二甲氨基吡啶(4-DMAP)(2.6g，21.2mmol)和吡啶(168.1g，2124.9mmol)溶于无水二氯甲烷(200mL)中，在冰浴下缓慢滴加特戊酰氯(51.3g，425.0mmol),-10℃反应2h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，用1N盐酸淬灭反应，二氯甲烷(250mL×3)萃取，收集有机相，饱和食盐水(200mL×1)洗涤，减压蒸除溶剂得到3-特戊酰胺基吡啶35.1g，收率92.5％。
B.N-(4-乙酮基吡啶-3-基)三甲基乙酰胺的制备
在三口瓶中，将3-特戊酰胺基吡啶(20.0g，112.2mmol)溶于无水四氢呋喃(200mL)中，在氮气保护下降温至-78℃，滴加正丁基锂(21.6g，336.6mmol),滴毕，缓慢升温至0℃反应1h，然后降温至-78℃，滴加N-甲基-N-甲氧基乙酰胺(23.1g，224.4mmol),滴毕，缓慢升至室温反应6h。反应完毕，用1N盐酸淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，收集有机相，饱和食盐水(100mL×1)洗涤，减压蒸除溶剂得到N-(4-乙酮基吡啶-3-基)三甲基乙酰胺粗品,粗品过硅胶柱(流动相为PE:EA＝5:1)得到纯品10.7g，收率43.3％。
C.1-(3-氨基-4-吡啶基)乙酮的制备
在单口瓶中，将N-(4-乙酮基吡啶-3-基)三甲基乙酰胺(10.0g，45.4mmol)加入25％的盐酸溶液(100mL)中，回流反应1h。反应完毕，加入1mmol/L氢氧化钠溶液调节溶液pH值至碱性，乙酸乙酯(80mL×3)萃取，收集有机相,饱和食盐水(80mL×1)洗涤，减压蒸干溶剂得到1-(3-氨基-4-吡啶基)乙酮粗品，粗品过硅胶柱(流动相为PE:EA＝1:1)得到纯品5.9g，收率95.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(s,1H),7.95(d,J＝5.3Hz,1H),7.44(d,J＝5.3Hz,1H),6.16(s,2H),2.60(s,3H)。
实施例4
A.3-特戊酰胺基吡啶的制备
在三口瓶中，将3-氨基吡啶(20.0g，212.5mmol)、4-二甲氨基吡啶(4-DMAP)(1.3g，10.6mmol)和吡啶(84.0g，1062.5mmol)溶于无水二氯甲烷(200mL)中，在冰浴下缓慢滴加特戊酰氯(30.8g，255.0mmol),-5℃反应2h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，用1N盐酸淬灭反应，二氯甲烷(250mL×3)萃取，收集有机相，饱和食盐水(200mL×1)洗涤，减压蒸除溶剂得到3-特戊酰胺基吡啶35.7g，收率94.2％。
B.N-(4-乙酮基吡啶-3-基)三甲基乙酰胺的制备
在三口瓶中，将3-特戊酰胺基吡啶(20.0g，112.2mmol)溶于无水四氢呋喃(200mL)中，在氮气保护下降温至-78℃，滴加正丁基锂(17.8g，280.5mmol),滴毕，缓慢升温至0℃反应3h，然后降温至-78℃，滴加N-甲基-N-甲氧基乙酰胺(17.4g，168.3mmol),滴毕，缓慢升至室温反应10h。反应完毕，用1N盐酸淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，收集有机相，饱和食盐水(100mL×1)洗涤，减压蒸除溶剂得到N-(4-乙酮基吡啶-3-基)三甲基乙酰胺粗品,粗品过硅胶柱(流动相为PE:EA＝5:1)得到纯品11.2g，收率45.4％。
C.1-(3-氨基-4-吡啶基)乙酮的制备
在单口瓶中，将N-(4-乙酮基吡啶-3-基)三甲基乙酰胺(10.0g，45.4mmol)加入25％的盐酸溶液(100mL)中，回流反应2h。反应完毕，加入1mmol/L氢氧化钠溶液调节溶液pH值至碱性，乙酸乙酯(80mL×3)萃取，收集有机相,饱和食盐水(80mL×1)洗涤，减压蒸干溶剂得到1-(3-氨基-4-吡啶基)乙酮粗品，粗品过硅胶柱(流动相为PE:EA＝1:1)得到纯品5.9g，收率95.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(s,1H),7.95(d,J＝5.3Hz,1H),7.44(d,J＝5.3Hz,1H),6.16(s,2H),2.60(s,3H)。
实施例5
A.3-特戊酰胺基吡啶的制备
在三口瓶中，将3-氨基吡啶(30.0g，318.7mmol)、4-二甲氨基吡啶(4-DMAP)(0.8g，6.4mmol)和吡啶(50.4g，637.5mmol)溶于无水二氯甲烷(300mL)中，在冰浴下缓慢滴加特戊酰氯(42.3g，350.6mmol),0℃反应2h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，用1N盐酸淬灭反应，二氯甲烷(300mL×3)萃取，收集有机相，饱和食盐水(300mL×1)洗涤，减压蒸除溶剂得到3-特戊酰胺基吡啶52.2g，收率91.8％。
B.N-(4-乙酮基吡啶-3-基)三甲基乙酰胺的制备
在三口瓶中，将3-特戊酰胺基吡啶(30.0g，168.3mmol)溶于无水四氢呋喃(300mL)中，在氮气保护下降温至-78℃，滴加正丁基锂(25.9g，403.9mmol),滴毕，缓慢升温至0℃反应2h，然后降温至-78℃，滴加N-甲基-N-甲氧基乙酰胺(26.0g，252.5mmol),滴毕，缓慢升至室温反应8h。反应完毕，用1N盐酸淬灭反应，乙酸乙酯(150mL×3)萃取，收集有机相，饱和食盐水(150mL×1)洗涤，减压蒸除溶剂得到N-(4-乙酮基吡啶-3-基)三甲基乙酰胺粗品,粗品过硅胶柱(流动相为PE:EA＝5:1)得到纯品15.2g，收率40.9％。
C.1-(3-氨基-4-吡啶基)乙酮的制备
在单口瓶中，将N-(4-乙酮基吡啶-3-基)三甲基乙酰胺(15.0g，68.1mmol)加入25％的盐酸溶液(150mL)中，回流反应2h。反应完毕，加入1mmol/L氢氧化钠溶液调节溶液pH值至碱性，乙酸乙酯(120mL×3)萃取，收集有机相,饱和食盐水(120mL×1)洗涤，减压蒸干溶剂得到1-(3-氨基-4-吡啶基)乙酮粗品，粗品过硅胶柱(流动相为PE:EA＝1:1)得到纯品8.9g，收率96.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(s,1H),7.95(d,J＝5.3Hz,1H),7.44(d,J＝5.3Hz,1H),6.16(s,2H),2.60(s,3H)。
实施例6
A.3-特戊酰胺基吡啶的制备
在三口瓶中，将3-氨基吡啶(30.0g，318.7mmol)、4-二甲氨基吡啶(4-DMAP)(0.8g，6.4mmol)和吡啶(50.4g，637.5mmol)溶于无水二氯甲烷(300mL)中，在冰浴下缓慢滴加特戊酰氯(42.3g，350.6mmol),-10℃反应3h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，用1N盐酸淬灭反应，二氯甲烷(300mL×3)萃取，收集有机相，饱和食盐水(300mL×1)洗涤，减压蒸除溶剂得到3-特戊酰胺基吡啶51.8g，收率91.2％。
B.N-(4-乙酮基吡啶-3-基)三甲基乙酰胺的制备
在三口瓶中，将3-特戊酰胺基吡啶(30.0g，168.3mmol)溶于无水四氢呋喃(300mL)中，在氮气保护下降温至-78℃，滴加正丁基锂(23.7g，370.3mmol),滴毕，缓慢升温至0℃反应3h，然后降温至-78℃，滴加N-甲基-N-甲氧基乙酰胺(20.8g，202.0mmol),滴毕，缓慢升至室温反应10h。反应完毕，用1N盐酸淬灭反应，乙酸乙酯(150mL×3)萃取，收集有机相，饱和食盐水(150mL×1)洗涤，减压蒸除溶剂得到N-(4-乙酮基吡啶-3-基)三甲基乙酰胺粗品,粗品过硅胶柱(流动相为PE:EA＝5:1)得到纯品16.2g，收率43.7％。
C.1-(3-氨基-4-吡啶基)乙酮的制备
在单口瓶中，将N-(4-乙酮基吡啶-3-基)三甲基乙酰胺(15.0g，68.1mmol)加入25％的盐酸溶液(150mL)中，回流反应1h。反应完毕，加入1mmol/L氢氧化钠溶液调节溶液pH值至碱性，乙酸乙酯(120mL×3)萃取，收集有机相,饱和食盐水(120mL×1)洗涤，减压蒸干溶剂得到1-(3-氨基-4-吡啶基)乙酮粗品，粗品过硅胶柱(流动相为PE:EA＝1:1)得到纯品8.8g，收率95.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(s,1H),7.95(d,J＝5.3Hz,1H),7.44(d,J＝5.3Hz,1H),6.16(s,2H),2.60(s,3H)。
实施例7
A.3-特戊酰胺基吡啶的制备
在三口瓶中，将3-氨基吡啶(30.0g，318.7mmol)、4-二甲氨基吡啶(4-DMAP)(0.8g，6.4mmol)和吡啶(50.4g，637.5mmol)溶于无水二氯甲烷(300mL)中，在冰浴下缓慢滴加特戊酰氯(50.0g，414.4mmol),0℃反应3h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，用1N盐酸淬灭反应，二氯甲烷(300mL×3)萃取，收集有机相，饱和食盐水(300mL×1)洗涤，减压蒸除溶剂得到3-特戊酰胺基吡啶53.8g，收率94.7％。
B.N-(4-乙酮基吡啶-3-基)三甲基乙酰胺的制备
在三口瓶中，将3-特戊酰胺基吡啶(30.0g，168.3mmol)溶于无水四氢呋喃(300mL)中，在氮气保护下降温至-78℃，滴加正丁基锂(25.9g，403.9mmol),滴毕，缓慢升温至0℃反应3h，然后降温至-78℃，滴加N-甲基-N-甲氧基乙酰胺(26.0g，252.5mmol),滴毕，缓慢升至室温反应12h。反应完毕，用1N盐酸淬灭反应，乙酸乙酯(150mL×3)萃取，收集有机相，饱和食盐水(150mL×1)洗涤，减压蒸除溶剂得到N-(4-乙酮基吡啶-3-基)三甲基乙酰胺粗品,粗品过硅胶柱(流动相为PE:EA＝5:1)得到纯品16.7g，收率45.1％。
C.1-(3-氨基-4-吡啶基)乙酮的制备
在单口瓶中，将N-(4-乙酮基吡啶-3-基)三甲基乙酰胺(15.0g，68.1mmol)加入25％的盐酸溶液(150mL)中，回流反应2h。反应完毕，加入1mmol/L氢氧化钠溶液调节溶液pH值至碱性，乙酸乙酯(120mL×3)萃取，收集有机相,饱和食盐水(120mL×1)洗涤，减压蒸干溶剂得到1-(3-氨基-4-吡啶基)乙酮粗品，粗品过硅胶柱(流动相为PE:EA＝1:1)得到纯品8.8g，收率94.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(s,1H),7.95(d,J＝5.3Hz,1H),7.44(d,J＝5.3Hz,1H),6.16(s,2H),2.60(s,3H)。

Claims (4)

1.一种1-(3-氨基-4-吡啶基)乙酮的制备工艺，其特征在于：包含以下步骤：(1)以3-氨基吡啶为原料，经酰胺化反应生成3-特戊酰胺基吡啶，(2)3-特戊酰胺基吡啶经取代反应生成N-(4-乙酮基吡啶-3-基)三甲基乙酰胺，(3)N-(4-乙酮基吡啶-3-基)三甲基乙酰胺水解得到目标化合物1-(3-氨基-4-吡啶基)乙酮。
2.根据权利要求1所述的一种1-(3-氨基-4-吡啶基)乙酮的制备工艺，其特征在于：所述的(1)步骤酰胺化反应是将1eq的3-氨基吡啶、0.01～0.1eq的4-二甲氨基吡啶和2～10eq的吡啶加入无水二氯甲烷中，滴加1～2eq的特戊酰氯,-10℃～30℃反应。
3.根据权利要求1所述的一种1-(3-氨基-4-吡啶基)乙酮的制备工艺，其特征在于：(2)步骤取代反应是将1eq的3-特戊酰胺基吡啶溶于无水四氢呋喃中，在氮气保护下降温至-78℃，滴加2～3eq的正丁基锂,0℃反应后降温至-78℃，滴加1～2eq的N-甲基-N-甲氧基乙酰胺,然后室温反应。
4.根据权利要求1所述的一种1-(3-氨基-4-吡啶基)乙酮的制备工艺，其特征在于：(3)步骤水解反应是将1eq的N-(4-乙酮基吡啶-3-基)三甲基乙酰胺加入25％的盐酸溶液中，回流反应。
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