CN108349971A - 咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮化合物以及它们在治疗癌症中的用途 - Google Patents

咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮化合物以及它们在治疗癌症中的用途 Download PDF

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Abstract

本说明书总体上涉及具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中x、R1、R2、R3、R4和R5具有本文定义的含义中的任一种。本说明书还涉及具有式(I)的化合物及其盐治疗或预防ATM介导的疾病、包括癌症的用途。本说明书进一步涉及包含经取代的咪唑并[4,5‑c]喹啉‑2‑酮化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物；包含此类化合物和盐的试剂盒；生产此类化合物和盐的方法；以及在此类生产中有用的中间体。

Description

咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮化合物以及它们在治疗癌症中的 用途
技术领域
本说明书涉及经取代的咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮化合物及其药学上可接受的盐。这些化合物和盐选择性地调节共济失调毛细血管扩张症突变的(“ATM”)激酶，并且因此本说明书还涉及经取代的咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮化合物及其盐治疗或预防ATM介导的疾病(包括癌症)的用途。本说明书进一步涉及包含经取代的咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物；包含此类化合物和盐的试剂盒；生产此类化合物和盐的方法；以及在此类生产中有用的中间体。
背景技术
ATM激酶是丝氨酸苏氨酸激酶，最初鉴定为在共济失调毛细血管扩张症中的突变基因的产物。共济失调毛细血管扩张症位于人染色体11q22-23上并且编码约350kDa的一个大蛋白质，其由磷脂酰肌醇(“PI”)3-激酶样丝氨酸/苏氨酸激酶结构域的存在来表征，该结构域由调节ATM激酶活性和功能的FRAP-ATM-TRRAP结构域和FATC结构域侧翼。ATM激酶已被鉴定为通过双链断裂引起的DNA损伤应答的主要参与者。它主要在S/G2/M细胞周期过渡中并在坍塌复制叉处起作用以引发细胞周期检查点、染色质修饰、HR修复以及促存活信号级联放大，以便在DNA损伤后保持细胞完整性(Lavin,M.F.；Rev.Mol.CellBiol.[分子细胞生物学综述]2008，759-769)。
ATM激酶信号大致可分为两类：典型途径，该途径与来自双链断裂的Mre11-Rad50-NBS1复合物在一起发信号并激活DNA损伤检查点；和活化的若干非典型模式，这些模式通过其他形式的细胞应激被激活(克雷莫纳(Cremona)等人，癌基因(Oncogene)2013，3351-3360)。
ATM激酶迅速地、强劲地被激活以响应于双链断裂，且据说能够在过量的800种底物中磷酸化(Matsuoka等人，Science[科学]2007，1160-1166)，协调多个应激反应途径(Kurz和Lees Miller，DNA Repair[DNA修复]2004，889-900.)。ATM激酶以无活性同型二聚体形式主要存在于细胞的细胞核中，但在感测到DNA双链断裂(典型途径)时在Ser1981上自磷酸化，导致具有全激酶活性的单体的解离(贝克汉尼斯特(Bakkenist)等人，自然(Nature)2003，499-506)。这是一个关键的激活事件，并且因此针对肿瘤途径依赖性，ATM磷酸-Ser1981是直接药效学的和患者的选择生物标志物两者。
ATM激酶响应于由常见抗癌治疗如电离辐射和拓扑异构酶-II抑制剂(多柔比星，依托泊苷)所造成的直接的双链断裂，而且通过复制过程中的单链断裂至双链断裂转换还响应于拓扑异构酶-I抑制剂(例如伊立替康和托泊替康)。ATM激酶抑制可以增强任何这些试剂的活性，并且结果是ATM激酶抑制剂预期在癌症的治疗中是有用的。
CN 102372711 A报道了某些咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮化合物，这些化合物被称为PI 3-激酶α和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(“mTOR”)激酶的双重抑制剂。在CN 102372711 A中报道的这些化合物如下：
在CN 102372711 A中报道的某些化合物
CN 102399218 A报道了某些咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮化合物，这些化合物被称为PI 3-激酶α抑制剂。在CN 102399218 A中报道的这些化合物如下：
在CN 102399218 A中报道的某些化合物
虽然这些化合物或CN 102372711 A以及CN 102399218 A被报道具有对抗PI 3-激酶α并且在某些情况下对抗mTOR激酶的活性，但对研发更有效对抗不同激酶(如ATM激酶)的新化合物仍存在需求。对以高选择性方式(即，通过比其他生物靶标更有效地调节ATM)作用于某些激酶(像ATM激酶)的新化合物进一步存在需求。
如在本说明书中别处(例如在实验部分中描述的基于细胞的测定中)证明的，本说明书的这些化合物通常具有非常强的ATM激酶抑制活性，但对其他酪氨酸激酶，如PI 3-激酶α、mTOR激酶以及共济失调毛细血管扩张症和Rad3-相关蛋白(“ATR”)激酶具有小得多的活性。因此，本说明书的这些化合物不仅抑制ATM激酶，还可以被认为是ATM激酶的高选择性抑制剂。
作为其高选择性性质的结果，本说明书的这些化合物预期在ATM激酶牵连于其中的疾病的治疗中(例如，在癌症的治疗中)特别有用，但其中希望的是最小化由于其他酪氨酸激酶，如PI 3-激酶α类、mTOR激酶以及ATR激酶的抑制可能产生的脱靶作用或毒性。
发明概述
简言之，本说明书部分地描述了具有式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是甲基；
R2是氢或甲基；或
R1和R2连同它们所键合的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基环；
x是1或2；
R3是：
任选地被一个甲氧基基团取代的-C4-C6环烷基、
-异丙基、
-四氢呋喃基、或
-四氢吡喃基；
R4是氢或甲基；并且
R5是氢或氟。
本说明书还部分地描述了包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本说明书还部分地描述了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在疗法中使用。
本说明书还部分地描述了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用。
本说明书还部分地描述了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在生产用于治疗癌症的药物中的用途。
本说明书还部分地描述了用于在需要这种治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
说明性实施例
本发明的许多实施例在整个说明书中详细描述，并且对于本领域有技术的读者而言将是明显的。本发明不被解释为受限于其任何具体的一个或多个实施例。
在第一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是甲基；
R2是氢或甲基；或
R1和R2连同它们所键合的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基环；
x是1或2；
R3是：
任选地被一个甲氧基基团取代的-C4-C6环烷基、
-异丙基、
-四氢呋喃基、或
-四氢吡喃基；
R4是氢或甲基；并且
R5是氢或氟。
“氢”基团相当于氢原子。其上附接氢基团的原子可被认定为是未经取代的。
“C4-C6环烷基”表示含有4至6个环碳原子和无环杂原子的非芳香族碳环。C4-C6环烷基包括环丁基、环戊基、和环己基基团。
在使用术语“任选地”的情况下，意指随后的特征可以存在或可以不存在。因此，使用术语“任选地”包括特征存在的情况、以及还有特征不存在的情况。例如，“任选地被一个甲氧基基团取代的C4-C6环烷基”包括具有或不具有具体取代基的环丁基、环戊基和环己基基团。
在提及“R1和R2连同它们所键合的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基环”的情况下，这意味着R1和R2基团经碳-碳共价键连接以形成适当长度的未经取代的亚烷基链，从而形成对应的环。例如，当R1和R2连同它们所键合的氮原子一起形成吡咯烷基环时，R1和R2一起表示未经取代的亚丁基链，该亚丁基链在两个末端碳处附接至式(I)中的相应的氮原子上。
术语“药学上可接受的”通常是指对象(例如盐、剂型或赋形剂)是适合在患者中使用的。药学上可接受的盐的实例列表可以发现于：Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use[药用盐手册：性质、选择和使用]，P.H.Stahl和C.G.Wermuth编辑，Weinheim/zürich:Wiley-VCH/VHCA(魏因海姆/苏黎世：威利(Wiley)-VCH出版社/VHCA)，2002。具有式(I)的化合物的适合的药学上可接受的盐例如是酸-加成盐。在技术人员已知的条件下，具有式(I)的化合物的酸加成盐可以通过使该化合物与适合的无机酸或有机酸接触来形成。酸加成盐例如可以使用选自盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸的无机酸来形成。酸加成盐还可以使用有机酸来形成，该有机酸选自：三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、草酸、乙酸、甲酸、苯甲酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、苯磺酸、己二酸、肉桂酸、萘二磺酸(napadisylic acid)以及对甲苯磺酸。
因此，在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该药学上可接受的盐是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、草酸盐、乙酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、乙二磺酸盐、苯磺酸盐、己二酸盐、肉桂酸盐、萘二磺酸盐或对甲苯磺酸盐。在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该药学上可接受的盐是甲磺酸盐。在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该药学上可接受的盐是单-甲磺酸盐，即具有式(I)的化合物与甲磺酸的化学计量是1:1。
另一个实施例提供了本文所定义的任何实施例(例如如权利要求1所述的实施例)，其条件是一个或多个具体的实例(例如一个、两个或三个具体实例)单独地被放弃，该实例选自下组，该组由以下组成：实例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、和56。
式(I)中的可变基团的一些值如下。这些值可以与任何定义、权利要求(例如权利要求1)、或本文所定义的实施例组合使用以提供另外的实施例。
a)R2是甲基。
b)R2是氢。
c)R1是甲基并且R2是氢或甲基。
d)R1和R2均是甲基。
e)R1和R2均是甲基；或R1和R2连同它们所键合的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基环。
f)R1和R2均是甲基；或R1和R2连同它们所键合的氮原子一起形成氮杂环丁烷基环。
g)R1和R2均是甲基；或R1和R2连同它们所键合的氮原子一起形成吡咯烷基环。
h)R1和R2均是甲基；或R1和R2连同它们所键合的氮原子一起形成哌啶基环。
i)R1和R2连同它们所键合的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基环。
j)R1和R2连同它们所键合的氮原子一起形成氮杂环丁烷基环。
k)R1和R2连同它们所键合的氮原子一起形成吡咯烷基环。
l)R1和R2连同它们所键合的氮原子一起形成哌啶基环。
m)R3是异丙基、环丁基、3-甲氧基环丁-1-基、3-甲氧基环戊-1-基、3-甲氧基环己-1-基、4-甲氧基环己-1-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-3-基或四氢吡喃-4-基。
n)R3是异丙基、环丁基、顺式-3-甲氧基环丁-1-基、反式-3-甲氧基环丁-1-基、顺式-3-甲氧基环戊-1-基、反式-3-甲氧基环戊-1-基、顺式-3-甲氧基环己-1-基、反式-3-甲氧基环己-1-基、顺式-4-甲氧基环己-1-基、反式-4-甲氧基环己-1-基、(3S)-四氢呋喃-3-基、(3S)-四氢吡喃-3-基、(3R)-四氢吡喃-3-基或四氢吡喃-4-基。
o)R3是异丙基、环丁基、顺式-3-甲氧基环丁-1-基、反式-3-甲氧基环丁-1-基、(1S,3R)-3-甲氧基环戊-1-基、(1R,3S)-3-甲氧基环戊-1-基-3-甲氧基环戊-1-基、(1S,3S)-3-甲氧基环戊-1-基、(1R,3R)-3-甲氧基环戊-1-基、(1S,3R)-3-甲氧基环己-1-基、(1R,3S)-3-甲氧基环己-1-基、(1S,3S)-3-甲氧基环己-1-基、(1R,3R)-3-甲氧基环己-1-基、顺式-4-甲氧基环己-1-基、反式-4-甲氧基环己-1-基、(3S)-四氢呋喃-3-基、(3S)-四氢吡喃-3-基、(3R)-四氢吡喃-3-基或四氢吡喃-4-基。
p)R3是异丙基。
q)R3是任选地被一个甲氧基基团取代的C4-C6环烷基。
r)R3是环丁基、3-甲氧基环丁-1-基、3-甲氧基环戊-1-基、3-甲氧基环己-1-基或4-甲氧基环己-1-基。
s)R3是环丁基、顺式-3-甲氧基环丁-1-基、反式-3-甲氧基环丁-1-基、顺式-3-甲氧基环戊-1-基、反式-3-甲氧基环戊-1-基、顺式-3-甲氧基环己-1-基、反式-3-甲氧基环己-1-基、顺式-4-甲氧基环己-1-基或反式-4-甲氧基环己-1-基。
t)R3是环丁基、顺式-3-甲氧基环丁-1-基、反式-3-甲氧基环丁-1-基、(1S,3R)-3-甲氧基环戊-1-基、(1R,3S)-3-甲氧基环戊-1-基-3-甲氧基环戊-1-基、(1S,3S)-3-甲氧基环戊-1-基、(1R,3R)-3-甲氧基环戊-1-基、(1S,3R)-3-甲氧基环己-1-基、(1R,3S)-3-甲氧基环己-1-基、(1S,3S)-3-甲氧基环己-1-基、(1R,3R)-3-甲氧基环己-1-基、顺式-4-甲氧基环己-1-基或反式-4-甲氧基环己-1-基。
u)R3是四氢吡喃基或四氢呋喃基。
v)R3是(3S)-四氢呋喃-3-基、(3S)-四氢吡喃-3-基、(3R)-四氢吡喃-3-基或四氢吡喃-4-基。
w)R4是氢。
x)R4是甲基。
y)R5是氢。
z)R5是氟。
aa)x是1。
bb)x是2。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2均是甲基；或R1和R2连同它们所键合的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基环；
x是1或2；
R3是异丙基、环丁基、3-甲氧基环丁-1-基、3-甲氧基环戊-1-基、3-甲氧基环己-1-基、4-甲氧基环己-1-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-3-基或四氢吡喃-4-基；
R4是甲基；并且
R5是氢或氟。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2均是甲基；
x是1或2；
R3是异丙基、环丁基、3-甲氧基环丁-1-基、3-甲氧基环戊-1-基、3-甲氧基环己-1-基、4-甲氧基环己-1-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-3-基或四氢吡喃-4-基；
R4是甲基；并且
R5是氢或氟。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2连同它们所键合的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基环；
x是1或2；
R3是异丙基、环丁基、3-甲氧基环丁-1-基、3-甲氧基环戊-1-基、3-甲氧基环己-1-基、4-甲氧基环己-1-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-3-基或四氢吡喃-4-基；
R4是甲基；并且
R5是氢或氟。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2均是甲基；或R1和R2连同它们所键合的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基环；
x是1或2；
R3是异丙基；
R4是甲基；并且
R5是氢或氟。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2均是甲基；或R1和R2连同它们所键合的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基环；
x是1或2；
R3是环丁基、3-甲氧基环丁-1-基、3-甲氧基环戊-1-基、3-甲氧基环己-1-基或4-甲氧基环己-1-基；
R4是甲基；并且
R5是氢或氟。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2均是甲基；或R1和R2连同它们所键合的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基环；
x是1或2；
R3是四氢吡喃基或四氢呋喃基；
R4是甲基；并且
R5是氢或氟。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自下组，该组由以下组成：
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-异丙基-3-甲基-8-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(氮杂环丁烷-1-基)丙氧基]苯基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(氮杂环丁烷-1-基)丙氧基]苯基]-7-氟-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-[(1S,3S)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-[(1R,3R)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-3-甲基-1-[(3R)-四氢吡喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-3-甲基-1-[(3S)-四氢吡喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-7-氟-3-甲基-1-[(3S)-四氢吡喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-(顺式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-7-氟-1-(顺式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-7-氟-1-[反式-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-[(3S)-四氢吡喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-[(3R)-四氢吡喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]-1-四氢吡喃-4-基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-[反式-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-8-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-(反式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-(反式-4-甲氧基环己基)-3-甲基-8-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(氮杂环丁烷-1-基)丙氧基]苯基]-7-氟-1-[反式-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-(顺式-4-甲氧基环己基)-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-(顺式-4-甲氧基环己基)-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-(顺式-4-甲氧基环己基)-3-甲基-8-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-[反式-3-甲氧基环己基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-[反式-3-甲氧基环己基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-[反式-3-甲氧基环己基]-3-甲基-8-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-[顺式-3-甲氧基环己基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-[顺式-3-甲氧基环己基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-[顺式-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-7-氟-1-[顺式-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-[顺式-3-甲氧基环己基]-3-甲基-8-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-[顺式-3-甲氧基环己基]-3-甲基-8-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-[(1S,3S)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-8-[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-(顺式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-8-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-(反式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-8-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-(顺式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-8-[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-3-甲基-1-四氢吡喃-4-基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-7-氟-3-甲基-1-四氢吡喃-4-基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
7-氟-3-甲基-8-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-四氢吡喃-4-基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-3-甲基-1-[(3S)-四氢吡喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-3-甲基-1-[(3R)-四氢吡喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-(顺式)甲氧基环丁基)-3-甲基-8-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-1-[(3R)-四氢吡喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-1-[(3S)-四氢吡喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-1-[(1S,3S)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-环丁基-8-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-3-甲基-1-四氢吡喃-4-基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-1-(3-(顺式)甲氧基环丁基)-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；以及
8-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-7-氟-3-甲基-1-四氢吡喃-4-基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自下组，该组由以下组成：
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-异丙基-3-甲基-8-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(氮杂环丁烷-1-基)丙氧基]苯基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(氮杂环丁烷-1-基)丙氧基]苯基]-7-氟-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-[(1S,3S)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-[(1R,3R)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-3-甲基-1-[(3R)-四氢吡喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-3-甲基-1-[(3S)-四氢吡喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-7-氟-3-甲基-1-[(3S)-四氢吡喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-(顺式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-7-氟-1-(顺式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-7-氟-1-[(1S,3R)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-7-氟-1-[(1R,3S)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-[(3S)-四氢吡喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-[(3R)-四氢吡喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]-1-四氢吡喃-4-基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-[(1S,3S)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-8-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-[(1R,3R)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-8-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-(反式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-((1S,3S)-4-甲氧基环己基)-3-甲基-8-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-((1R,3R)-4-甲氧基环己基)-3-甲基-8-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(氮杂环丁烷-1-基)丙氧基]苯基]-7-氟-1-[(1S,3S)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(氮杂环丁烷-1-基)丙氧基]苯基]-7-氟-1-[(1R,3R)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-(顺式)-4-甲氧基环己基)-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-(反式)-4-甲氧基环己基)-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-(顺式)-4-甲氧基环己基)-3-甲基-8-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-(反式)-4-甲氧基环己基)-3-甲基-8-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-[(1S,3S)-3-甲氧基环己基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-[(1R,3R)-3-甲氧基环己基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-[(1S,3S)-3-甲氧基环己基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-[(1R,3R)-3-甲氧基环己基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-[(1S,3S)-3-甲氧基环己基]-3-甲基-8-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-[(1R,3R)-3-甲氧基环己基]-3-甲基-8-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-[(1S,3R)-3-甲氧基环己基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-[(1R,3S)-3-甲氧基环己基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-[(1S,3R)-3-甲氧基环己基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-[(1R,3S)-3-甲氧基环己基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-[(1S,3R)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-[(1R,3S)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-7-氟-1-[(1S,3R)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-7-氟-1-[(1R,3S)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-[(1S,3R)-3-甲氧基环己基]-3-甲基-8-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-[(1R,3S)-3-甲氧基环己基]-3-甲基-8-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-[(1S,3R)-3-甲氧基环己基]-3-甲基-8-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-[(1R,3S)-3-甲氧基环己基]-3-甲基-8-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-[(1S,3S)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-8-[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-(顺式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-8-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-(反式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-8-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-(顺式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-8-[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-3-甲基-1-四氢吡喃-4-基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-7-氟-3-甲基-1-四氢吡喃-4-基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
7-氟-3-甲基-8-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-四氢吡喃-4-基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-3-甲基-1-[(3S)-四氢吡喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-3-甲基-1-[(3R)-四氢吡喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-(顺式)-甲氧基环丁基)-3-甲基-8-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-1-[(3R)-四氢吡喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-1-[(3S)-四氢吡喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-1-[(1S,3S)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-环丁基-8-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-3-甲基-1-四氢吡喃-4-基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-1-(3-(顺式)甲氧基环丁基)-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；并且
8-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-7-氟-3-甲基-1-四氢吡喃-4-基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。
在一个实施例中，提供了8-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-3-甲基-1-[(3S)-四氢吡喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，提供了8-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-3-甲基-1-[(3S)-四氢吡喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。
在一个实施例中，提供了8-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-3-甲基-1-[(3S)-四氢吡喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的药学上可接受的盐。
在一个实施例中，提供了8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-[(1S,3S)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，提供了8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-[(1S,3S)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。
在一个实施例中，提供了8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-[(1S,3S)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的药学上可接受的盐。
在一个实施例中，提供了8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-[(1R,3R)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，提供了8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-[(1R,3R)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。
在一个实施例中，提供了8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-[(1R,3R)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的药学上可接受的盐。
本说明书中描述的化合物和盐能以溶剂化形式和非溶剂化形式存在。例如，溶剂化形式可以是水合形式，如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物或其可替代的数量。本发明涵盖具有式(I)的化合物的所有这些溶剂化和非溶剂化形式，特别是在这些形式具有ATM激酶抑制活性的程度上，如例如使用本文所描述的测试测量的。
本说明书所描述的这些化合物和盐的原子能以它们的同位素存在。本发明涵盖了具有式(I)的所有化合物，其中原子被其同位素中的一个或多个替换(例如具有式(I)的化合物，其中一个或多个碳原子是11C或13C碳同位素，或其中一个或多个氢原子是2H或3H同位素)。
本说明书中所描述的化合物和盐可以按互变异构体的混合物存在。“互变异构体”是结构异构体，其存在于由氢原子的迁移产生的平衡中。本发明包括具有式(I)的化合物的所有互变异构体，特别是在这些互变异构体具有ATM激酶抑制活性的程度上。
具有式(I)的化合物例如可以通过具有式(II)的化合物：
或其盐(其中R3、R4和R5是如本文任何实施例中所定义的，并且X是离去基团(例如卤素原子，或可替代地是氟原子))与具有式(III)的化合物：
或其盐(其中x、R1和R2是如本文任何实施例中所定义的，并且Y是硼酸、硼酸酯或三氟硼酸钾基团(例如硼酸、硼酸频哪醇酯、或三氟硼酸钾)进行反应来制备。该反应可以在本领域普通技术人员熟知的标准条件下进行，例如在钯来源(例如四合三苯基膦钯或乙酸钯(II))、任选地膦配体(例如Xantphos或S-phos)、以及适合的碱(例如碳酸铯或三乙胺)存在下进行。
因此具有式(II)的化合物在具有式(I)的化合物的制备中作为中间体是有用的，并且提供了另一个实施例。
在一个实施例中，提供了具有式(II)的化合物或其盐，其中：
R3是异丙基、任选地被一个甲氧基基团取代的C4-C6环烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；
R4是氢或甲基；
R5是氢或氟；并且
X是离去基团。在一个实施例中，X是碘、溴、或氯原子或三氟甲磺酸盐基团。在一个实施例中，X是溴原子。
在一个实施例中，提供了具有式(II)的化合物或其盐，其中：
R3是异丙基、环丁基、3-甲氧基环丁-1-基、3-甲氧基环戊-1-基、3-甲氧基环己-1-基、4-甲氧基环己-1-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-3-基或四氢吡喃-4-基；
R4是甲基；
R5是氢或氟；并且
X是离去基团。在一个实施例中，X是碘、溴、或氯原子或三氟甲磺酸盐基团。在一个实施例中，X是溴原子。
在具有式(II)的化合物或其盐被提及的任何实施例中，要理解的是此类盐不必是药学上可接受的盐。具有式(II)的化合物的适合的盐例如是酸-加成盐。具有式(II)的化合物的酸加成盐可以通过在技术人员已知的条件下使该化合物与适合的无机酸或有机酸接触来形成。酸加成盐例如可以使用选自盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸的无机酸来形成。酸加成盐还可以使用有机酸来形成，该有机酸选自：三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、草酸、乙酸、甲酸、苯甲酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、苯磺酸、己二酸、肉桂酸、萘二磺酸以及对甲苯磺酸。
因此，在一个实施例中，提供了具有式(II)的化合物或其盐，其中该盐是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、草酸盐、乙酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、乙二磺酸盐、苯磺酸盐、己二酸盐、肉桂酸盐、萘二磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
在一个实施例中，提供了具有式(II)的化合物或其盐，其中该化合物选自下组，该组由以下组成：
8-溴-7-氟-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-溴-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-溴-1-[(1S,3S)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-溴-3-甲基-1-(氧杂环己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；
8-溴-1-(顺式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-溴-7-氟-1-(顺式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-溴-3-甲基-1-[(3S)-氧杂环己烷-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；
8-溴-3-甲基-1-[(3R)-氧杂环己烷-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；
8-溴-7-氟-3-甲基-1-(氧杂环己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；
8-溴-7-氟-3-甲基-1-[(3S)-氧杂环己烷-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；
8-溴-7-氟-3-甲基-1-[(3R)-氧杂环己烷-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；
8-溴-3-甲基-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-溴-1-环丁基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-溴-1-(反式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-溴-1-(反式-4-甲氧基环己基)-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-溴-1-(顺式-4-甲氧基环己基)-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-溴-1-[(3-甲氧基环己基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-溴-1-[(反式-3-甲氧基环己基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-溴-1-[(顺式-3-甲氧基环己基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；以及
8-溴-1-[(顺式-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。
具有式(III)和(IV)的化合物可以通过与实例部分中所示的那些类似的方法制备。
在一个实施例中，提供了在实验部分中所描述的新颖的中间体中的任何一种。
作为其ATM激酶抑制活性的结果，预期具有式(I)的化合物、及其药学上可接受的盐在疗法中(例如在至少部分由ATM激酶介导的疾病或医学病状，包括癌症的治疗中)是有用的。
在提及“癌症”的情况下，这包括非转移性癌症和转移性癌症两者，使得治疗癌症涉及治疗原发性肿瘤和肿瘤转移两者。
“ATM激酶抑制活性”是指作为对具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的存在的直接或间接响应，ATM激酶的活性相对于在不存在具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐下ATM激酶的活性降低。此类活性的降低可以归因于具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与ATM激酶的直接相互作用，或归因于具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种反过来影响ATM激酶活性的其他因素相互作用。例如，具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以通过直接与ATM激酶结合、通过(直接或间接)引起另一因素以降低ATM激酶活性、或通过(直接或间接)降低存在于细胞或有机体中的ATM激酶的量来降低ATM激酶。
术语“疗法”旨在具有其正常的含义：处理疾病，以便完全或部分缓解其症状的一种、一些或全部，或以便针对潜在病理进行纠正或补偿。术语“疗法”还包括“预防”，除非有相反的具体指示。术语“治疗的”和“治疗地”应以相应的方式被解释。
术语“预防”旨在具有其正常的含义，并包括防止疾病发展的初级预防和继发性预防，其中该疾病已经发展并且患者被暂时或永久保护对抗疾病的加重或恶化或者对抗与疾病相关的新症状的发展。
术语“治疗”(treatment)与“疗法”(therapy)同义地使用。类似地，术语“治疗”(treat)可视为“施加疗法”(applying therapy)，其中“疗法”(therapy)是如本文所定义的。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在疗法中使用。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在药物生产中的用途。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在由ATM激酶介导的疾病的治疗中使用。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在由ATM激酶介导的疾病的治疗中使用，其中该由ATM激酶介导的疾病是癌症。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在由ATM激酶介导的疾病的治疗中使用，其中该由ATM激酶介导的疾病是结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、肝细胞癌、小细胞肺癌或非小细胞肺癌。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在由ATM激酶介导的疾病的治疗中使用，其中该由ATM激酶介导的疾病是结肠直肠癌。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在以下疾病的治疗中使用：结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、肝细胞癌、小细胞肺癌或非小细胞肺癌。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在结肠直肠癌的治疗中使用。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在亨廷顿病的治疗中使用。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于用作神经保护剂。
“神经保护剂”是保持神经元结构和/或功能的试剂。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在生产用于治疗由ATM激酶介导的疾病的药物中的用途。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在生产用于治疗由ATM激酶介导的疾病的药物中的用途，其中该由ATM激酶介导的疾病是癌症。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在生产用于治疗由ATM激酶介导的疾病的药物中的用途，其中该由ATM激酶介导的疾病是结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、肝细胞癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在生产用于治疗由ATM激酶介导的疾病的药物中的用途，其中该由ATM激酶介导的疾病是结肠直肠癌。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在生产用于治疗癌症的药物中的用途。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在生产用于治疗以下疾病的药物中的用途：结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、肝细胞癌、小细胞肺癌或非小细胞肺癌。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在生产用于治疗结肠直肠癌的药物中的用途。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在生产用于治疗亨廷顿病的药物中的用途。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在生产用于用作神经保护剂的药物中的用途。
在一个实施例中，提供了在需要这种治疗的温血动物中用于治疗其中ATM激酶的抑制是有益的疾病的方法，该方法包括向所述温血动物给予治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
术语“治疗有效量”是指如在本文任何实施例中所描述的具有式(I)的化合物的量，该量在受试者中有效地提供“疗法”，或在受试者中有效地“治疗”疾病或病症。在癌症的情况下，如在以上“疗法”、“治疗”和“预防”的定义中所述的，治疗有效量可以在受试者中引起任何可观察的或可测量的变化。例如，该有效量可以降低癌或肿瘤细胞的数量；降低总体肿瘤大小；抑制或停止肿瘤细胞浸润至外周器官，例如包括软组织和骨；抑制和停止肿瘤转移；抑制和停止肿瘤生长；在某种程度上缓解与癌症相关的症状中的一种或多种；降低发病率和死亡率；提高生命质量；或这些作用的组合。有效量可以是足以减少响应于ATM激酶活性的抑制的疾病的症状的量。对于癌症疗法，例如可以通过评估存活期、疾病进展时间(TTP)、应答率(RR)、响应期、和/或生命质量来测定体内疗效。如由本领域技术人员所认可的，有效量可以取决于给予途径、赋形剂的使用、以及与其他药剂共同使用而改变。例如，在使用联合疗法的情况下，在动物患者中，对于治疗靶向的失调，当组合时，本说明书中所描述的具有式(I)的化合物或药学上可接受的盐的量和其他一种或多种药学上有活性的药剂的量是共同有效的。在该背景下，如果它们在组合时足以降低如以上所述的响应于ATM活性抑制的疾病的症状，组合的量是“治疗有效量”的。典型地，本领域普通技术人员可以通过例如从针对具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的、本说明书中所描述的剂量范围开始，以及从其他一种或多种药学上有活性的化合物的一个或多个批准的或另外公开的剂量范围开始，来确定此类量。
“温血动物”包括例如人类。
在一个实施例中，提供了用于在需要这种治疗的温血动物中治疗其中ATM激酶的抑制是有益的疾病的方法，该方法包括向所述温血动物给予治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，并且其中ATM激酶的抑制是有益的疾病是癌症。
在一个实施例中，提供了用于在需要这种治疗的温血动物中治疗其中ATM激酶的抑制是有益的疾病的方法，该方法包括向所述温血动物给予治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，并且其中ATM激酶的抑制是有益的疾病是结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、肝细胞癌、小细胞肺癌或非小细胞肺癌。
在一个实施例中，提供了用于在需要这种治疗的温血动物中治疗其中ATM激酶的抑制是有益的疾病的方法，该方法包括向所述温血动物给予治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，并且其中ATM激酶的抑制是有益的疾病是结肠直肠癌。
在一个实施例中，提供了用于在需要这种治疗的温血动物中治疗其中ATM激酶的抑制是有益的疾病的方法，该方法包括向所述温血动物给予治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，并且其中ATM激酶的抑制是有益的疾病是亨廷顿病。
在一个实施例中，提供了用于在需要这种治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，提供了用于在需要这种治疗的温血动物中治疗结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、肝细胞癌、小细胞肺癌或非小细胞肺癌的方法，该方法包括向所述温血动物给予治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，提供了用于在需要这种治疗的温血动物中治疗结肠直肠癌的方法，该方法包括向所述温血动物给予治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，提供了用于在需要这种治疗的温血动物中治疗亨廷顿病的方法，该方法包括向所述温血动物给予治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，提供了用于在需要这种治疗的温血动物中实现神经保护的方法，该方法包括向所述温血动物给予治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，提供了用于在需要这种治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，所述癌症选自以下：结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、肝细胞癌、小细胞肺癌以及非小细胞肺癌。在一个实施例中，所述癌症选自以下：结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、头颈部鳞状细胞癌以及肺癌。在一个实施例中，所述癌症是结肠直肠癌。
在癌症以一般意义被提及的任何实施例中，所述癌症可以选自：结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、肝细胞癌、小细胞肺癌以及非小细胞肺癌。
在癌症以一般意义被提及的任何实施例中，可以采用以下实施例：
在一个实施例中，该癌症是结肠直肠癌。
在一个实施例中，该癌症是胶质母细胞瘤。
在一个实施例中，该癌症是胃癌。
在一个实施例中，该癌症是食道癌。
在一个实施例中，该癌症是卵巢癌。
在一个实施例中，该癌症是子宫内膜癌。
在一个实施例中，该癌症是宫颈癌。
在一个实施例中，该癌症是弥漫性大B细胞淋巴瘤。
在一个实施例中，该癌症是慢性淋巴细胞性白血病。
在一个实施例中，该癌症是急性髓性白血病。
在一个实施例中，该癌症是头颈部鳞状细胞癌。
在一个实施例中，该癌症是乳腺癌。在一个实施例中，该癌症是三阴性乳腺癌。
“三阴性乳腺癌”是不表达雌激素受体、孕酮受体和Her2/neu的基因的任何乳腺癌。
在一个实施例中，该癌症是肝细胞癌。
在一个实施例中，该癌症是肺癌。在一个实施例中，该肺癌是小细胞肺癌。在一个实施例中，该肺癌是非小细胞肺癌。
在一个实施例中，该癌症是非转移性癌症。在一个实施例中，该癌症是转移性癌症。在一个实施例中，该转移性癌症包括中枢神经系统的转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包括脑转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包括柔脑膜转移。
当癌症扩散到脑膜(覆盖脑和脊髓的组织层)时，“柔脑膜转移”发生。转移可以通过血液扩散至脑膜，或它们可以从脑转移开始行进，由流经脑膜的脑脊髓液(CSF)运载。
在本说明书中所描述的抗-癌治疗可以作为单一疗法是有用的，或者除了给予具有式(I)的化合物以外，还可以包括常规手术、放射疗法或化学疗法；或此类另外的疗法的组合。这种常规手术、放射疗法或化学疗法可以与具有式(I)的化合物同时地、顺序地或分别地施用，以进行治疗。
放射疗法可以包括以下类别的疗法中的一种或多种：
i.使用电磁辐射的外部放射疗法，和使用电磁辐射的术中放射疗法；
ii.内部放射疗法或近距离放射疗法；包括间质性放射疗法或腔内放射疗法；或
iii.全身放射疗法，包括但不限于碘131和锶89。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与放射疗法被组合给予。在一个实施例中，该放射疗法选自列于以上点(i)-(iii)下的一种或多种类别的放射疗法。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在胶质母细胞瘤、肺癌(例如小细胞肺癌或非小细胞肺癌)、乳腺癌(例如三阴性乳腺癌)、头颈部鳞状细胞癌、食道癌、宫颈癌或子宫内膜癌的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与放射疗法被组合给予。在一个实施例中，该放射疗法选自列于以上点(i)-(iii)下的一种或多种类别的放射疗法。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在胶质母细胞瘤的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与放射疗法被组合给予。在一个实施例中，该放射疗法选自列于以上点(i)-(iii)下的一种或多种类别的放射疗法。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在转移性癌症的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与放射疗法被组合给予。在一个实施例中，该放射疗法选自列于以上点(i)-(iii)下的一种或多种类别的放射疗法。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在中枢神经系统转移的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与放射疗法被组合给予。在一个实施例中，该放射疗法选自列于以上点(i)-(iii)下的一种或多种类别的放射疗法。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在柔脑膜转移的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与放射疗法被组合给予。在一个实施例中，该放射疗法选自列于以上点(i)-(iii)下的一种或多种类别的放射疗法。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与放射疗法被同时地、分别地或顺序地给予。在一个实施例中，该放射疗法选自列于以上点(i)-(iii)下的一种或多种类别的放射疗法。
在一个实施例中，提供了在需要这种治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和放射疗法，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和放射疗法在产生抗癌作用方面是共同有效的。。在一个实施例中，该癌症选自胶质母细胞瘤、肺癌(例如小细胞肺癌或非小细胞肺癌)、乳腺癌(例如三阴性乳腺癌)、头颈部鳞状细胞癌、食道癌、宫颈癌以及子宫内膜癌。在一个实施例中，该癌症是胶质母细胞瘤。在一个实施例中，该癌症是转移性癌症。在一个实施例中，该转移性癌症包括中枢神经系统的转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包括脑转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包括柔脑膜转移。在任何实施例中，该放射疗法选自列于以上点(i)-(iii)下的一种或多种类别的放射疗法。
在一个实施例中，提供了在需要这种治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，并且同时地、分别地或顺序地给予放射疗法，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和放射疗法在产生抗癌作用方面是共同有效的。在一个实施例中，该癌症是胶质母细胞瘤。在一个实施例中，该癌症是转移性癌症。在一个实施例中，该转移性癌症包括中枢神经系统的转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包括脑转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包括柔脑膜转移。在任何实施例中，该放射疗法选自列于以上点(i)-(iii)下的一种或多种类别的放射疗法。
化学疗法可以包括以下类别的抗肿瘤物质中的一种或多种：
i.抗肿瘤剂及其组合，如DNA烷基化剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥像异环磷酰胺、苯达莫司汀、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺(temozolamide)以及亚硝基脲像卡莫司汀)；抗代谢物(例如吉西他滨和抗叶酸剂，如氟嘧啶类，像5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、以及羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类，像阿霉素、博莱霉素、多柔比星、脂质体多柔比星、吡柔比星、道诺霉素、戊柔比星、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素、氨柔比星以及光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱类，像长春新碱、长春碱、去乙酰长春酰胺和长春瑞滨，以及紫杉烷类，像泰素和多西他赛和保罗激酶(polokinase)抑制剂)；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类，像依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、伊立替康、拓扑替康以及喜树碱)；DNA修复机制的抑制剂，如CHK激酶；DNA依赖性蛋白激酶抑制剂；聚(ADP-核糖)聚合酶的抑制剂(PARP抑制剂，包括奥拉帕尼(olaparib))；和Hsp90抑制剂，如坦螺旋霉素(tanespimycin)和瑞他霉素(retaspimycin)、ATR激酶的抑制剂(例如AZD6738)；和WEE1激酶的抑制剂(如AZD1775/MK-1775)；
ii.抗血管生成剂，如抑制血管内皮生长因子的那些，例如抗-血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗和例如VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂如凡德他尼(ZD6474)、索拉非尼、瓦他拉尼(PTK787)、舒尼替尼(SU11248)、阿西替尼(AG-013736)、帕唑帕尼(GW 786034)以及西地尼布(AZD2171)；如在国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856以及WO98/13354中披露的那些化合物；和通过其他机理起作用的化合物(例如利诺胺、整合素αvβ3功能的抑制剂和血管抑素)、或血管生成素及其受体(Tie-1和Tie-2)的抑制剂、PLGF的抑制剂、δ-样配体的抑制剂(DLL-4)；
iii.免疫治疗方法，包括例如体外-和体内-方法以提高患者肿瘤细胞的免疫原性，如用细胞因子如白细胞介素2、白细胞介素4或粒性白细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染；减少T-细胞无反应性或调节性T细胞功能的方法；增强对肿瘤的T细胞应答的方法，如用于CTLA4(例如易普利姆玛和曲美木单抗)、B7H1、PD-1(例如BMS-936558或AMP-514)、PD-L1(例如MEDI4736)的阻断抗体和用于CD137的激动剂抗体；使用转染的免疫细胞如细胞因子-转染的树突状细胞的方法；使用细胞因子-转染的肿瘤细胞系的方法，使用肿瘤相关抗原的抗体，和耗尽靶细胞类型的抗体(例如未缀合的抗CD20抗体，如利妥昔单抗、放射性标记的抗CD20抗体托西莫(Bexxar)和泽娃灵(Zevalin)、以及抗CD54抗体坎帕斯(Campath))的方法；使用抗-独特型抗体的方法；增强自然杀伤细胞功能的方法；和利用抗体-毒素偶联物(例如，抗CD33抗体麦罗塔(Mylotarg))的方法；免疫毒素，如moxetumomab pasudotox；Toll样受体7或toll样受体9的激动剂；
iv.功效增强剂，如亚叶酸。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种另外的抗肿瘤物质被组合给予。在一个实施例中，有一种另外的抗肿瘤物质。在一个实施例中，有两种另外的抗肿瘤物质。在一个实施例中，有三种或更多种另外的抗肿瘤物质。在任何实施例中，该另外的抗肿瘤物质选自列于以上点(i)-(iv)下的一种或多种类别的抗肿瘤物质。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种另外的抗肿瘤物质被同时地、分别地或顺序地给予。在一个实施例中，有一种另外的抗肿瘤物质。在一个实施例中，有两种另外的抗肿瘤物质。在一个实施例中，有三种或更多种另外的抗肿瘤物质。在任何实施例中，该另外的抗肿瘤物质选自列于以上点(i)-(iv)下的一种或多种类别的抗肿瘤物质。
在一个实施例中，提供了在需要这种治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种另外的抗肿瘤物质，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及另外的抗肿瘤物质的量在产生抗癌作用方面是共同有效的。在任何实施例中，该另外的抗肿瘤物质选自列于以上点(i)-(iv)下的一种或多种类别的抗肿瘤物质。
在一个实施例中，提供了在需要这种治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，并且同时地、分别地或顺序地向所述温血动物给予至少一种另外的抗肿瘤物质，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及另外的抗肿瘤物质的量在产生抗癌作用方面是共同有效的。在任何实施例中，该另外的抗肿瘤物质选自列于以上点(i)-(iv)下的一种或多种类别的抗肿瘤物质。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种抗肿瘤剂，用于在癌症的治疗中使用。在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种抗肿瘤剂被组合给予。在一个实施例中，该抗肿瘤剂选自在以上点(i)中的抗肿瘤剂的列表。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种抗肿瘤剂，用于在癌症的治疗中同时、分别或顺序使用。在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种抗肿瘤剂被同时地、分别地或顺序地给予。在一个实施例中，该抗肿瘤剂选自在以上点(i)中的抗肿瘤剂的列表。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种另外的抗肿瘤物质被同时地、分别地或顺序地给予，该抗肿瘤物质选自：顺铂、奥沙利铂、卡铂、戊柔比星、伊达比星、多柔比星、吡柔比星、伊立替康、拓扑替康、氨柔比星、表柔比星、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑、博莱霉素、奥拉帕尼、MEDI4736、AZD1775以及AZD6738。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种另外的抗肿瘤物质被同时地、分别地或顺序地给予，该抗肿瘤物质选自：顺铂、奥沙利铂、卡铂、多柔比星、吡柔比星、伊立替康、拓扑替康、氨柔比星、表柔比星、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑、博莱霉素、奥拉帕尼、AZD1775以及AZD6738。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种另外的抗肿瘤物质被同时地、分别地或顺序地给予，该抗肿瘤物质选自：多柔比星、伊立替康、拓扑替康、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑、博莱霉素以及奥拉帕尼。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种另外的抗肿瘤物质被同时地、分别地或顺序地给予，该抗肿瘤物质选自：多柔比星、伊立替康、拓扑替康、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑以及博莱霉素。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种另外的抗肿瘤物质被同时地、分别地或顺序地给予，该抗肿瘤物质选自：多柔比星、吡柔比星、氨柔比星以及表柔比星。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在急性髓性白血病的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种另外的抗肿瘤物质被同时地、分别地或顺序地给予，该抗肿瘤物质选自：多柔比星、吡柔比星、氨柔比星以及表柔比星。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在乳腺癌的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种另外的抗肿瘤物质被同时地、分别地或顺序地给予，该抗肿瘤物质选自：多柔比星、吡柔比星、氨柔比星以及表柔比星。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在三阴性乳腺癌的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种另外的抗肿瘤物质被同时地、分别地或顺序地给予，该抗肿瘤物质选自：多柔比星、吡柔比星、氨柔比星以及表柔比星。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在肝细胞癌的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种另外的抗肿瘤物质被同时地、分别地或顺序地给予，该抗肿瘤物质选自：多柔比星、吡柔比星、氨柔比星以及表柔比星。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与伊立替康被同时地、分别地或顺序地给予。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在结肠直肠癌的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与伊立替康被同时地、分别地或顺序地给予。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在结肠直肠癌的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的与FOLFIRI被同时地、分别地或顺序地给予。
FOLFIRI是包含亚叶酸、5-氟尿嘧啶以及伊立替康的组合的给药方案。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与奥拉帕尼被同时地、分别地或顺序地给予。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在胃癌的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与奥拉帕尼被同时地、分别地或顺序地给予。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与拓扑替康被同时地、分别地或顺序地给予。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在肺癌的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与拓扑替康被同时地、分别地或顺序地给予。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在小细胞肺癌的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与拓扑替康被同时地、分别地或顺序地给予。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与免疫疗法被同时地、分别地或顺序地给予。在一个实施例中，该免疫疗法是列于以上点(iii)下的这些药剂中的一种或多种。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与抗-PD-L1抗体(例如MEDI4736)被同时地、分别地或顺序地给予。
根据另一个实施例，提供了试剂盒，该试剂盒包含：
a)处于第一单位剂型的、具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；
b)处于另外的单位剂型的又另外的抗肿瘤物质；
c)包含所述第一单位剂型和另外的单位剂型的容器装置；以及任选地
d)使用说明书。在一个实施例中，该抗肿瘤物质包括抗肿瘤剂。
在抗肿瘤剂被提及的任何实施例中，该抗肿瘤剂是列于以上点(i)下的这些药剂中的一种或多种。
具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可以作为药物组合物被给予，该药物组合物包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
因此，在一个实施例中，提供了包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
针对包含于具体组合物中而选择的一种或多种药学上可接受的赋形剂将取决于如以下因素，如给予方式和提供的组合物的形式。适合的药学上可接受的赋形剂是本领域技术人员所熟知的并且例如，描述于Handbook of Pharmaceutical Excipients[药用赋形剂手册]中，第六版，英国医药出版社(Pharmaceutical Press)，由Rowe,Ray C；Sheskey,Paul J；Quinn,Marian编写。药学上可接受的赋形剂可以用作例如，佐剂、稀释剂、载体、稳定剂、调味剂、着色剂、填料、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、增稠剂以及包衣剂。如本领域技术人员将理解的是，某些药学上可接受的赋形剂可用于多于一种功能，并且可用于可替代性作用，这取决于组合物中存在多少赋形剂并且该组合物中存在哪些其他赋形剂。
该药物组合物可处于适合于以下的形式：口服使用(例如作为片剂、锭剂、硬或软胶囊、水性或油性悬浮液、乳剂、可分散粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)，局部使用(例如作为乳膏、软膏剂、凝胶剂、或者水性或油性溶液或悬浮液)，通过吸入给予(例如作为细碎粉末或液体气雾剂)，通过吹入给予(例如作为细碎粉末)，或肠胃外给予(例如作为用于静脉内、皮下、肌内或肌内给药的无菌水性或油性溶液)，或作为用于直肠给药给予的栓剂。这些组合物可以通过本领域熟知的常规程序来获得。旨在用于口服使用的组合物可含有另外的组分，例如，一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
具有式(I)的化合物通常以范围为2.5-5000mg/m2动物体表面积内的一个单位剂量或大约0.05-100mg/kg给予至温血动物，并且这通常提供治疗-有效剂量。单位剂型如片剂或胶囊剂通常含有例如0.1-250mg的活性成分。每日剂量将必然取决于所治疗的宿主、具体的给予途径、共给予的任何疗法、以及正在治疗的疾病的严重性而变化。因此，治疗任何具体患者的执业医生可以确定最佳剂量。
本文所描述的这些药物组合物包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，并且因此预期在疗法中是有用的。
同样地，在一个实施例中，提供了用于在疗法中使用的药物组合物，该药物组合物包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
在一个实施例中，提供了用于在其中ATM激酶的抑制是有益的疾病的治疗中使用的药物组合物，该药物组合物包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
在一个实施例中，提供了用于在癌症的治疗中使用的药物组合物，该药物组合物包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
在一个实施例中，提供了用于在其中ATM激酶的抑制是有益的癌症的治疗中使用的药物组合物，该药物组合物包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
在一个实施例中，提供了用于在治疗以下疾病中使用的药物组合物：结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、肝细胞癌、小细胞肺癌或非小细胞肺癌，该药物组合物包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
实例
通过以下实例阐明本发明的多个实施例。本发明不被解释为受限于这些实例。在实例的制备期间，通常：
i.操作在环境温度下进行，即在约17℃至30℃的范围内和在惰性气体如氮气的气氛下进行，除非另有说明；
ii.通过旋转蒸发或使用Genevac真空设备进行蒸发，并且在通过过滤去除残余固体之后进行后处理程序；
iii.在自动Armen Glider Flash：Spot II Ultimate(阿芒仪器(ArmenInstrument)，圣阿韦(Saint-Ave)，法国)上或自动Presearch combiflash上伴随使用从德国达姆施塔特的默克公司(Merck,Darmstad,Germany)获得的预包装Merck正相Si60二氧化硅柱体(粒度计：15-40μm或40-63μm)、silicycle二氧化硅柱体或graceresolv二氧化硅柱体进行快速色谱纯化；
iv.在装有ZMD或ZQ ESCi质谱仪和沃特斯X-Terra反相柱或沃特斯X-Bridge反相柱或沃特斯SunFire反相柱(C-18，5微米二氧化硅，19mm或50mm直径，100mm长度，40mL/分钟的流速)的沃特斯仪器(600/2700或2525)上，使用水(含有1％NH3)和乙腈的极性递减混合物或者水(含有0.1％甲酸)和乙腈的极性递减混合物作为洗脱液进行制备型色谱法；
v.产率，在存在的情况下，不必是可达到的最大值；
vi.具有式(I)的终-产物的结构通过核磁共振(NMR)光谱法证实，其中以δ角测量NMR化学位移值。使用Bruker advance 700(700MHz)、Bruker Avance 500(500MHz)、Bruker400(400MHz)或Bruker 300(300MHz)仪器测定质子核磁共振谱；在282MHz或376MHz处测定19F NMR；在75MHz或100MHz处测定13C NMR；除非另外指明，在大约20℃-30℃下进行测量；使用以下缩写：s，单峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；dd，双二重峰；ddd，双二重峰的双重峰；dt，双三重峰；bs，宽峰信号；
vii.具有式(I)的终-产物在液相色谱法之后还通过质谱法(LCMS)来表征；使用装有沃特斯ZQ ESCi或ZMD ESCi质谱仪和X Bridge 5μm C-18柱(2.1x 50mm)的沃特斯Alliance HT(2790&2795)在2.4mL/min的流速下，使用95％A+5％C至95％B+5％C的溶剂系统(其中A＝水，B＝甲醇，C＝1:1甲醇：水(含有0.2％碳酸铵))经4分钟；或通过使用装有Phenomenex Gemini-NX C183.0x50mm、3.0μM柱或等效物(碱性条件)的Shimadzu UFLC或UHPLC外加DAD检测器、ELSD检测器和2020EV质谱仪(或等效物)，或Shim pack XR-ODS 3.0x50mm、2.2μM柱，或沃特斯BEH C18 2.1x 50mm、1.7μM柱或等效物；使用95％D+5％E至95％E+5％D的溶剂系统(其中D＝水(含有0.05％TFA)，E＝乙腈(含有0.05％TFA)(酸性条件))经4分钟或90％F+10％G至95％G+5％F的溶剂系统(其中F＝水(含有6.5mM碳酸氢铵并且通过添加NH3调至pH 10)，G＝乙腈(碱性条件))经4分钟进行LCMS；
viii.中间体总体上未经完全表征且纯度通过薄层色谱、质谱、HPLC和/或NMR分析来评估；
ix.通过将结晶物质样品安装在Bruker单硅晶体(SSC)晶片支架上且借助于显微镜载片将样品展布成薄层来测定(使用Bruker D4分析仪器)X射线粉末衍射谱。使样品以每分钟30转离心(以改良计数统计)且用由在40kV和40mA下操作的铜制长细聚焦管产生的具有1.5418埃的波长的X射线来辐照。使准直X射线源穿过设定在V20下的自动可变发散狭缝且引导反射的辐射穿过5.89mm防散射狭缝和9.55mm检测器狭缝。在θ-θ模式中从2°至40°2-θ的范围内，使样品每0.00570°2-θ增量暴露0.03秒(连续扫描模式)。运行时间是3分36秒。该仪器装备有位置敏感性检测器(联凯(Lynxeye))。对照和数据采集是通过用Diffrac+软件操作的Dell Optiplex 686 NT 4.0工作站进行的；
x.在TA仪Q1000 DSC上进行差示扫描量热法。典型地，将包含在装有盖子的标准铝盘中的小于5mg的物质以每分钟10℃的恒定加热速率在温度范围为25℃至300℃加热。以每分钟50ml流速使用经氮气净化的气体。
xi.使用以下缩写：h＝小时；r.t.＝室温(约18℃-25℃)；conc.＝浓缩的；FCC＝使用二氧化硅的快速柱色谱法；DCM＝二氯甲烷；DIPEA＝二异丙基乙胺；DMA＝N,N-二甲基乙酰胺；DMF＝N,N-二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲基亚砜；Et2O＝二乙醚；EtOAc＝乙酸乙酯；EtOH＝乙醇；K2CO3＝碳酸钾；MeOH＝甲醇；MeCN＝乙腈；MTBE＝甲基叔丁基醚；MgSO4＝无水硫酸镁；Na2SO4＝无水硫酸钠；NH3＝氨；THF＝四氢呋喃；sat.＝饱和水性溶液；并且
xii.使用“Canvas”或'IBIS’，阿斯利康(AstraZeneca)专有程序生成IUPAC名称。如引言中所述的，本发明的这些化合物包括咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮核心。然而，在某些实例中，IUPAC名称将该核心描述为咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮。尽管该咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮和咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮核心是相同的，但是由于周边基团，命名约定不同。
实例1
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
将N,N-二甲基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯氧基]丙-1-胺(60.6mg，0.20mmol)和8-溴-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(53mg，0.17mmol)溶解于二噁烷(1.5mL)中然后添加2M K2CO3(0.248mL，0.50mmol)并将溶剂脱气。添加二氯[1,1’-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯(II)(5.39mg，0.0083mmol)，并使用微波反应器在密封容器中将该反应加热至90℃保持30分钟。允许该反应冷却至环境温度，在减压下浓缩并且用EtOAc(50mL)稀释，依次用水(2x 25mL)和饱和盐水(25mL)洗涤。将有机层用相分离柱干燥并蒸发以提供粗产物，将该粗产物通过FCC进行纯化，洗脱梯度为在DCM中0至10％MeOH，随后在DCM中10％MeOH:NH3，以提供呈棕色干燥膜的所希望的物质(60.0mg，87％)。NMR谱:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.79(6H,d),2.01(2H,dt),2.28(6H,s),2.49(2H,t),3.58(3H,s),4.11(2H,t),5.27-5.38(1H,m),7.03-7.1(2H,m),7.59-7.66(2H,m),7.83(1H,dd),8.18(1H,d),8.32(1H,s),8.68(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝419。
使用以下程序还可以将该物质分离为甲磺酸盐：
将分离的物质(60mg，0.14mmol)溶解于DCM(2mL)中，并且添加在DCM(0.135mL，0.14mmol)中的1M甲磺酸。将该溶液蒸发至干燥并在真空烘箱中干燥4h以提供呈甲磺酸盐的所希望的物质。NMR谱:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.70(6H,d),2.11-2.2(2H,m),2.32(3H,s),2.86(6H,s),3.27(2H,s),3.52(3H,s),4.15(2H,t),5.25-5.45(1H,m),7.14(2H,d),7.82(2H,d),7.97(1H,d),8.15(1H,d),8.39(1H,d),8.93(1H,s),9.35(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝419。
以类似方式从适当的硼酸酯和溴代中间体制备以下化合物。
*以四氯钯酸钠和3-(二叔丁基膦基)丙烷-1-磺酸(在水中0.05M)的1:2混合物作为催化剂和配体并且以K2CO3作为碱进行反应，并且将该反应在80℃下搅拌1h。
**使用的催化剂是氯代(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)，并且使用的碱是Cs2CO3，并且不使用微波反应器将该反应在80℃下加热4h。使用快速色谱法在C18柱上将该物质进行纯化，并且将该物质分离为游离碱。
实例2：(游离碱)NMR谱:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.59(2H,s),1.77-1.86(10H,m),2.06(2H,dt),2.55(4H,s),2.63-2.7(2H,m),3.59(3H,s),4.12(2H,t),5.30(1H,s),7.03-7.11(2H,m),7.59-7.66(2H,m),7.83(1H,dd),8.18(1H,d),8.32(1H,s),8.68(1H,s)。(甲磺酸盐)NMR谱:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.68(6H,d),1.89(2H,dd),2.04(2H,t),2.1-2.19(2H,m),2.31(3H,s),2.99-3.13(2H,m),3.35(3H,s),3.50(3H,s),3.60(2H,d),4.14(2H,t),5.33(1H,p),7.09-7.16(2H,m),7.77-7.83(2H,m),7.96(1H,dd),8.13(1H,d),8.37(1H,d),8.92(1H,s),9.50(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝445。
实例3：NMR谱:1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ1.80(6H,d),1.97-2.07(2H,m),2.33-2.41(2H,m),3.09-3.14(2H,m),3.61(3H,s),3.79-3.84(4H,m),4.15(2H,t),5.36-5.48(1H,m),7.13(2H,d),7.75(2H,d),7.95(1H,d),8.15(1H,d),8.44(1H,s),8.80(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝431。
实例4：NMR谱:1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ1.74(6H,d),1.92-2.04(2H,m),2.26-2.38(2H,m),3.01(2H,t),3.58(3H,s),3.70(4H,t),4.13(2H,t),5.24-5.38(1H,m),7.06-7.14(2H,m),7.61(2H,d),7.77(1H,d),8.29(1H,d),8.78(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝449。
如下制备上文描述的硼酸：
N,N-二甲基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯氧基]丙-1-胺
N,N-二甲基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯氧基]丙-1-胺可商购自若干供应商，这些供应商包括阿波罗科技有限公司(Apollo Scientific Ltd.)，怀特菲尔德路(Whitefield Rd)，布雷德伯里(Bredbury)，斯托克波特(Stockport)，柴郡(Cheshire)，SK62QR，UK。CAS号[627899-90-5]，目录号OR12268。可替代地，如下制备该物质：
将[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(8.64mg，10.58μmol)的1:1复合物添加至在氮气下加热至90℃的在1,4-二噁烷(6mL)中的3-(4-溴苯氧基)-N,N-二甲基丙-1-胺(546mg，2.12mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二噁硼烷)(644mg，2.54mmol)和乙酸钾(830mg，8.46mmol)里。将所得悬浮液在90℃下搅拌16h。将该反应混合物蒸发至干燥并且重新溶解于DCM(25mL)中，并用水(20mL)洗涤。将该有机层用相分离柱干燥，过滤并蒸发以提供粗产物。将该粗产物通过FCC进行纯化，洗脱梯度为在DCM中的0至10％MeOH。将纯的级分蒸发至干燥以提供呈棕色蜡状固体的所希望的物质(274mg，42.4％)。NMR谱:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.33(12H,s),1.89-2.08(2H,m),2.32(6H,s),2.53(2H,dt),4.05(2H,t),6.86-6.91(2H,m),7.71-7.76(2H,m)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝258。
3-(4-溴苯氧基)-N,N-二甲基-丙-1-胺
在0℃下，将二叔丁基偶氮二甲酸酯(639mg，2.77mmol)滴加至4-溴苯酚(400mg，2.31mmol)、3-(二甲基氨基)丙-1-醇(0.328mL，2.77mmol)和三苯基膦(728mg，2.77mmol)在DCM(3mL)中的悬浮液里，然后允许该混合物加热至环境温度，并且搅拌3h。通过使用SCX柱并且用1M NH3/MeOH洗脱的离子交换色谱将该反应混合物进行纯化。将所希望的物质通过FCC进一步纯化，洗脱梯度为在DCM中0至10％MeOH，以提供呈无色油的所希望的物质(336mg，56.3％)。NMR谱:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.94(2H,dq),2.25(6H,s),2.4-2.47(2H,m),3.98(2H,t),6.74-6.82(2H,m),7.31-7.39(2H,m)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝258。
1-[3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯氧基]丙基]吡咯烷
在25℃且在氮气下，将乙酸钾(1.036g，10.56mmol)添加至在1,4-二噁烷(1mL)中的1-(3-(4-溴苯氧基)丙基)吡咯烷(1g，3.52mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二噁硼烷)(1.072g，4.22mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.129g，0.18mmol)里。将所得混合物在100℃下搅拌3h。将该溶剂在减压下去除。将该粗产物通过FCC进行纯化，洗脱梯度为在DCM中的0至10％MeOH。将纯的级分蒸发至干燥以提供呈棕色油的所希望的物质(1.100g，94％)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+332。
还可以如下制备1-[3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯氧基]丙基]吡咯烷：
在0℃且在氮气下，将二异丙基偶氮二甲酸酯(6.71mL，34.08mmol)滴加至在THF(50mL)中的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯酚(5.00g，22.72mmol)、三苯基膦(8.94g，34.08mmol)和3-(吡咯烷-1-基)丙-1-醇(4.40g，34.08mmol)里。允许所得混合物加热至室温，并且搅拌18h。将该反应混合物蒸发以提供黄色油。将该黄色油用庚烷/EtOAc(80/20)研磨，并且将白色固体过滤掉。将滤液浓缩，并且将该粗产物通过FCC进行纯化，洗脱梯度为在庚烷中0至100％EtOAc。将纯的级分蒸发至干燥以提供呈浅黄色胶状物的所希望的物质(2.05g，27％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.13(2H,t),1.28(12H,s),1.68(4H,dq),1.79-1.96(2H,m),2.46-2.56(4H,m),3.94-4.11(2H,m),6.83-6.97(2H,m),7.58-7.66(2H,m)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+未观察到。
1-[3-(4-溴苯氧基)丙基]吡咯烷
将1-(3-氯丙基)吡咯烷盐酸盐(1.5g，8.15mmol)、4-溴苯酚(1.410g，8.15mmol)和K2CO3(4.50g，32.59mmol)在DMF(15mL)中的混合物加热至90℃保持18h。将该反应混合物冷却至环境温度，用EtOAc(300mL)稀释，用水(200mL)、饱和盐水(200mL)洗涤，经分相器干燥并且将溶剂在减压下去除以提供粗产物。将该粗产物通过使用SCX柱并且用1M NH3/MeOH洗脱的离子交换色谱进行纯化，以提供呈棕色油的所希望的物质(1.97g，85％)。NMR谱:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ1.73-1.85(4H,m),1.94-2.04(2H,m),2.49-2.56(4H,m),2.57-2.64(2H,m),3.99(2H,t),6.75-6.81(2H,m),7.31-7.39(2H,m)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝286。
1-[3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯氧基]丙基]氮杂环丁烷
在氮气下，将1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)(0.387g，0.53mmol)添加至在1,4-二噁烷(40mL)中的1-[3-(4-溴苯氧基)丙基]氮杂环丁烷(1.43g，5.29mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二噁硼烷)(1.613g，6.35mmol)和乙酸钾(1.039g，10.59mmol)里。将所得混合物在90℃下搅拌过夜。将溶液冷却至室温，然后直接用于下一步骤中而无需进一步纯化处理。
1-[3-(4-溴苯氧基)丙基]氮杂环丁烷
在氮气下，将二叔丁基偶氮二甲酸酯(1.996g，8.67mmol)添加至4-溴苯酚(1g，5.78mmol)、3-(氮杂环丁烷-1-基)丙-1-醇(0.999g，8.67mmol)和三苯基膦(2.274g，8.67mmol)在DCM(20mL)中的搅拌混合物中，并且将所得混合物在环境温度下搅拌4h。将溶剂在减压下去除，并且通过FCC将粗产物进行纯化，洗脱梯度为在DCM中2％至10％MeOH，以提供呈黄色油的所希望的物质(1.43g，92％)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝270
3-(氮杂环丁烷-1-基)丙-1-醇
在0℃，在惰性气氛下，将稀释于另外的THF(20mL)中的氢化铝锂(在THF中的2.0M)(8.38mL，16.76mmol)的溶液滴加至3-(氮杂环丁烷-1-基)丙酸甲酯(2g，13.97mmol)在THF(5mL)中的混合物中。将所得的溶液在0℃下搅拌1h，然后将该反应混合物用十水硫酸钠处理并搅拌30分钟。将固体通过过滤去除并丢弃，并将滤液蒸发以得到呈无色油状的所希望的物质(1.240g，77％)。NMR谱:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.51-1.57(2H,m),2-2.07(2H,m),2.6-2.66(2H,m),3.20(4H,t),3.7-3.76(2H,m)。
3-(氮杂环丁烷-1-基)丙酸甲酯
将丙烯酸甲酯(2.082ml，23.12mmol)添加至氮杂环丁烷(1.2g，21.02mmol)在DCM中的溶液中，并将所得的溶液在环境温度下、在惰性气氛下搅拌16h。将该反应混合物蒸发并将粗产物通过FCC进行纯化，用在DCM中的25％EtOAc洗脱，以得到呈无色油状的所希望的物质(2.0g，66.5％)。NMR谱:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.97-2.1(2H,m),2.33(2H,d),2.67(2H,d),3.18(4H,t),3.67(3H,s)。
如下制备上文描述的溴代中间体：
中间体A1：8-溴-7-氟-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
将在水(600mL)中的氢氧化钠(11.29g，282.28mmol)溶液添加至8-溴-7-氟-1-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(61g，188.19mmol)、四丁基溴化铵(6.07g，18.82mmol)和碘甲烷(23.53mL，376.37mmol)在DCM(1300mL)中的搅拌混合物里，并且将该混合物在环境温度下搅拌17h。以相同的规模重复同一程序并且将该反应混合物合并，浓缩并用MeOH(750mL)稀释。将沉淀通过过滤收集，用MeOH(500mL)洗涤并且将固体在真空下干燥以得到呈白色固体的所希望的物质(108g，85％)。NMR谱:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.76(6H,d),3.57(3H,s),5.13(1H,t),7.83(1H,d),8.41(1H,d),8.69(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝380。
中间体A2：8-溴-7-氟-1-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
将三乙胺(164mL，1173.78mmol)一次性添加至在DMF(1500mL)中的6-溴-7-氟-4-(异丙基氨基)喹啉-3-甲酸(128g，391.26mmol)中，并且将该混合物在环境温度下在惰性气氛下搅拌30分钟。添加二苯基磷酰基叠氮化物(101mL，469.51mmol)并且将溶液在环境温度下再次搅拌30分钟然后在60℃下搅拌3h。将该反应混合物倾倒入冰水中，将沉淀通过过滤收集，用水(1L)洗涤并且在真空下干燥，以得到呈黄色固体的所希望的物质(122g，96％)。NMR谱:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.62(6H,d),5.12-5.19(1H,m),7.92(1H,d),8.57(1H,d),8.68(1H,s),11.58(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝324。
中间体A3：6-溴-7-氟-4-(异丙基氨基)喹啉-3-甲酸
在15℃下，将2N氢氧化钠溶液(833mL，1666.66mmol)分批添加至在THF(1500mL)中的6-溴-7-氟-4-(异丙基氨基)喹啉-3-甲酸乙酯(148g，416.66mmol)里，并且将所得混合物在60℃下搅拌5h。将该反应混合物浓缩，用水(2L)稀释，并且将该混合物用2M盐酸进行酸化。将沉淀通过过滤收集，用水(1L)洗涤并在真空下干燥，以得到呈白色固体的所希望的物质(128g，94％)。NMR谱:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.24-1.36(6H,m),4.37(1H,s),7.78(1H,t),8.55(1H,s),8.90(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝327。
中间体A4：6-溴-7-氟-4-(异丙基氨基)喹啉-3-甲酸乙酯
在环境温度下，将DIPEA(154mL，884.07mmol)分批添加至在DMA(600mL)中的丙-2-胺(39.2g，663.05mmol)和6-溴-4-氯-7-氟喹啉-3-甲酸乙酯(147g，442.04mmol)里，并且将所得混合物在100℃下搅拌4h。将该反应混合物倒入冰水中，通过过滤将沉淀物收集，用水(1L)洗涤，并且在真空下干燥以提供呈浅棕色固体的所希望的物质(148g，94％)。NMR谱:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.26-1.33(9H,m),4.17-4.25(1H,m),4.32-4.37(2H,m),7.28(1H,d),8.50(1H,d),8.59(1H,d),8.86(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝355。
中间体A5：6-溴-4-氯-7-氟喹啉-3-甲酸乙酯
在10℃且在惰性气氛下，将DMF(0.535mL，6.91mmol)添加至在亚硫酰氯(600mL)中的6-溴-7-氟-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代-喹啉-3-甲酸乙酯(200g，460.56mmol)里，并且将所得混合物在70℃下搅拌3h。将该混合物蒸发至干燥，并且将残余物与甲苯(300mL)共沸以提供粗产物。将该粗产物通过从己烷结晶进行纯化，以得到呈白色固体的所希望的物质(147g，96％)。NMR谱:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.49(3H,t),4.51-4.56(2H,m),7.91(1H,d),8.71(1H,d),9.26(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝334。
中间体A6：6-溴-7-氟-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代-喹啉-3-甲酸乙酯
在10℃下，经5分钟的时间段，在惰性气氛下将DBU(76mL，506.32mmol)缓慢添加至在丙酮(800mL)中的乙基-2-(5-溴-2,4-二氟-苯甲酰基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基]丙-2-烯酸酯(230g，506.32mmol)里，并且将所得混合物在环境温度下搅拌16h。通过过滤将沉淀物收集，用Et2O(3x 500mL)洗涤，并且在真空下干燥以提供呈白色固体的所希望的物质(166g，75％)。NMR谱:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.29(3H,t),3.72(3H,s),4.22-4.27(21H,m),5.57(2H,s),6.92-6.95(2H,m),7.24(2H,d),7.79(1H,d),8.40(1H,d),8.89(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝434。
中间体A7：乙基-2-(5-溴-2,4-二氟-苯甲酰基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基]丙-2-烯酸酯
在环境温度且在惰性气氛下，将(E)-乙基3-(二甲基氨基)丙烯酸酯(80mL，555.50mmol)滴加至DIPEA(132mL，757.50mmol)和5-溴-2,4-二氟-苯甲酰氯(129g，505.00mmol)在甲苯(600mL)中的混合物里。将所得的溶液在70℃下搅拌17h然后允许冷却。将(4-甲氧基苯基)甲胺(66.0mL，505.29mmol)分批添加至该混合物中并将该反应在环境温度下搅拌3h。将该反应混合物用DCM(2L)稀释，顺序地用水(4x 200mL)、饱和盐水(300mL)洗涤，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以得到呈浅棕色固体的所希望的物质(230g，100％)，将其不进行进一步纯化而用于下一步。NMR谱:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.09(3H,t),3.82(3H,s),4.00-4.10(2H,m),4.55(2H,t),6.84-6.96(3H,m),7.20-7.29(2H,m),7.55(1H,d),8.18(1H,t)质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝454。
中间体A8：5-溴-2,4-二氟-苯甲酰氯
在15℃下，经5分钟的时间段，在惰性气氛下，将亚硫酰氯(55.4mL，759.50mmol)分批添加至DMF(7.84mL，101.27mmol)和5-溴-2,4-二氟苯甲酸(120g，506.33mmol)在甲苯(600mL)中的混合物中。将所得的混合物在70℃下搅拌4h然后蒸发至干燥并将残余物与甲苯共沸，以得到呈棕色油状的所希望的物质(129g，100％)，将其不进行纯化直接用于下一步。NMR谱:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.04-7.09(1H,m),8.34-8.42(1H,m)
中间体A2：8-溴-7-氟-1-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮还可以按下面所描述的进行制备：
在5℃下，将1,3,5-三氯-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮(5.91g，25.45mmol)分批添加至6-溴-7-氟-4-(异丙基氨基)喹啉-3-甲酰胺(16.6g，50.89mmol)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(15.22mL，101.79mmol)在MeOH(200mL)中的搅拌悬浮液里。将所得悬浮液在环境温度下搅拌1h。将该反应过滤，并且将固体在真空烘箱中干燥2h，以提供呈浅黄色固体的所希望的物质(14.18g，86％)。在留下滤液静置2天并且然后过滤之后，获得另外的材料。将分离的另外的固体在EtOH(50mL)中加热30分钟，然后允许冷却并过滤以提供呈白色固体的另外的所希望的物质(2.6mg)。分析数据与从先前所描述的替代性制剂获得的是一致的。
中间体A9：6-溴-7-氟-4-(异丙基氨基)喹啉-3-甲酰胺
将丙-2-胺(2.80mL，32.62mmol)添加至6-溴-4-氯-7-氟-喹啉-3-甲酰胺(10g，29.65mmol)和K2CO3(8.20g，59.31mmol)在乙腈(250mL)中的悬浮液里，并且将该混合物在95℃下搅拌4h。添加另外的丙-2-胺(2mL)，并且将该混合物在95℃下再搅拌4h，然后在环境温度下搅拌过夜。将水添加至该混合物中并将固体通过过滤收集，并且在真空下干燥以得到所希望的物质(8.25g，85％)。NMR谱:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.25(6H,d),4.17(1H,d),7.51(1H,s),7.69(1H,d),8.11(2H,s),8.61(1H,s),8.67(1H,d)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝236。
中间体A10：6-溴-4-氯-7-氟-喹啉-3-甲酰胺
将DMF(0.5mL)添加至6-溴-7-氟-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酸(22.5g，78.66mmol)在亚硫酰氯(140g，1179.85mmol)中的搅拌悬浮液里，并且将该混合物加热至回流2h。允许该反应冷却，在真空中浓缩，并且将残余物用甲苯共沸两次以提供黄色固体。在0℃下，将该固体分批添加至氢氧化铵的溶液(147mL，1179.85mmol)中。将白色悬浮液搅拌15分钟然后将固体过滤，用水洗涤并在真空下干燥以得到呈白色粉末状的所希望的物质(23.80g，100％)。NMR谱:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(1H,s),8.59(1H,d),8.21(1H,s),8.09(1H,d),7.98(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝304.8。
中间体A11：6-溴-7-氟-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酸
在环境温度下，将氢氧化钠(18.34g，458.44mmol)在水(100mL)中的溶液添加至6-溴-7-氟-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酸乙酯(28.8g，91.69mmol)在EtOH(500mL)中的搅拌悬浮液中。然后将该反应混合物在75℃下搅拌2h，允许冷却并使用2N盐酸将pH调节至4。将沉淀通过过滤收集，用水洗涤并在真空下干燥，以得到呈白色粉末状的所希望的物质(23.30g，89％)。NMR谱:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.78(1H,s),13.45(1H,s),8.93(1H,s),8.46(1H,d),7.70(1H,d)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝287.8。
中间体A12：6-溴-7-氟-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酸乙酯
在240℃下，将2-[(4-溴-3-氟-苯胺基)亚甲基]丙二酸二乙酯(90g，249.88mmol)在二苯醚(600mL，3.79mol)中的溶液搅拌2.5h。允许混合物冷却至70℃，通过过滤收集固体并且在真空烘箱中干燥以提供呈白色固体的所希望的物质(50g，64％)，将该物质无需进一步纯化而使用。NMR谱:1H NMR(500MHz,DMSO-d6,(100℃))δ1.26-1.33(3H,m),4.25(2H,q),7.52(1H,d),8.37(1H,d),8.48(1H,s),12.05(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝314。
中间体A13：2-[(4-溴-3-氟-苯胺基)亚甲基]丙二酸二乙酯
将4-溴-3-氟苯胺(56.6g，297.87mmol)和1,3-二乙基2-(乙氧基亚甲基)丙二酸酯(72.45g，335.06mmol)在EtOH(560mL)中的溶液在80℃下搅拌4h。允许反应混合物冷却，通过过滤将这些固体收集，并且在烘箱中干燥以提供呈灰白色固体的所希望的物质(90g，84％)，将该物质无需进一步纯化而使用。NMR谱:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.26(6H,q),4.14(2H,q),4.22(2H,q),7.18-7.25(1H,m),7.57(1H,dd),7.64-7.7(1H,m),8.33(1H,d),10.62(1H,d)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝360。
中间体B1：8-溴-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
将N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(54.2mL，408.29mmol)添加至8-溴-1-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(25.00g，81.66mmol)在DMF(375mL)中的溶液里。将该混合物加热至80℃持续3h，然后允许冷却至环境温度并搅拌16h。将沉淀通过过滤收集，用水(4x300mL)洗涤并在真空下在50℃下干燥以得到呈白色固体的所希望的物质(23.82g，91％)。NMR谱:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.63(6H,d),3.49(3H,s),5.15-5.23(1H,m),7.75(1H,dd),7.99(1H,d),8.44(1H,d),8.91(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝320。
中间体B2：8-溴-1-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
在环境温度下，将三乙胺(45.3mL，332.06mmol)添加至在DMF(342mL)中的6-溴-4-(异丙基氨基)喹啉-3-甲酸(34.22g，110.69mmol)中。在环境温度下搅拌30分钟后，添加叠氮磷酸二苯酯(26.2mL，121.76mmol)，并且将所得混合物在60℃下搅拌2h。将反应混合物倾倒入水(1500mL)中；通过过滤收集沉淀，用水(2x 700mL)洗涤并在真空下在50℃下干燥，以得到呈米黄色固体的所希望的物质(29.6g，87％)，将其不进行进一步纯化而使用。NMR谱:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.64(6H,d),5.06-5.21(1H,m),7.75(1H,d),7.98(1H,d),8.43(1H,s),8.69(1H,s),11.57(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝306。
中间体B3：6-溴-4-(异丙基氨基)喹啉-3-甲酸
将6-溴-4-(异丙基氨基)喹啉-3-甲酸乙酯(38.0g，112.69mmol)悬浮于MeOH(800mL)和水(200mL)中。添加10M氢氧化钠溶液(33.8mL，338.07mmol)并将该混合物在环境温度下搅拌1h。添加THF(200mL)并将所得的混合物搅拌16h。添加水(400mL)并将有机物在减压下去除。将所得的水性溶液用2M HCl酸化至pH 4-5并通过过滤收集沉淀，用水洗涤并在真空下干燥以得到呈白色固体的所希望的物质(34.7g，100％)。NMR谱:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.33(6H,d),4.39(1H,s),7.78(1H,d),7.92(1H,dd),8.38(1H,d),8.88(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝309。
中间体B4：6-溴-4-(异丙基氨基)喹啉-3-甲酸乙酯
在0℃下，将丙-2-胺(11.00mL，128.02mmol)添加至6-溴-4-氯喹啉-3-甲酸乙酯(36.61g，116.38mmol)和K2CO3(32.2g，232.77mmol)在乙腈(250mL)中的悬浮液里。将该混合物在54℃且在回流下搅拌3h。添加另外的K2CO3(10.7g，77.6mmol)和丙-2-胺(3.6mL，42.7mmol)，并且在48℃下再持续搅拌16h。将溶剂在真空中去除，并且将所得残余物在DCM(400mL)和水(500mL)之间分配。将水层用DCM(2x 200mL)重新提取；将合并的有机层穿过相分离纸并在减压下浓缩，以得到呈米黄色固体的所希望的物质(38.6g，98％)。NMR谱:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ1.40(6H,d),1.43(3H,t),4.32-4.37(1H,m),4.40(2H,q),7.72(1H,dd),7.81(1H,d),8.29(1H,d),8.95(1H,d),9.10(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝337。
中间体B5：6-溴-4-氯喹啉-3-甲酸乙酯
在环境温度下，在空气下，将DMF(0.119mL，1.54mmol)添加至在亚硫酰氯(800mL)中的6-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯(160g，384.37mmol)中。将所得的混合物在75℃下搅拌16h然后将溶剂在减压下去除。将所得的混合物与甲苯共沸两次然后添加正己烷(500mL)。将沉淀通过过滤收集，用正己烷(200mL)洗涤并在真空下干燥，以得到呈棕色固体的所希望的物质(100g，83％)。NMR谱:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.47(3H,t),4.51(2H,q),7.95(1H,dd),8.11(1H,d),8.60(1H,d),9.24(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝314,316。
以更大的规模，将6-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯(5765g，13.85mol)填装至具有亚硫酰氯(28.8L)的容器中。观察到从20℃-26℃的放热。添加DMF(4.4mL)没有观察到放热，并将该批次加热至75℃，并搅拌17h。HPLC显示1.3％起始物质剩余和98.0％产物。将该反应在真空中浓缩并将残余物与甲苯(25L)共沸。然后将所得固体在庚烷(18.5L)中浆化2.5h，过滤并用庚烷(3x 4L)洗涤。将固体在真空下在35℃下干燥以给出4077g所希望的物质(93％粗产量)，通过HPLC，该物质除了约4％水解产物之外，还含有约5％的6-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯(90％纯)。将该粗物质(4077g)返回至容器中并用亚硫酰氯(14.5L)和DMF(2.2mL)重新处理。将该混合物加热至75℃持续40h。将亚硫酰氯在真空中去除并且将残余物与甲苯(10L)共沸。在20℃下，将该残余物在庚烷(18L)中浆化约16h。将固体通过过滤收集，在氮气下一次性过滤并用庚烷(3L)洗涤以产出2196g所希望的物质(NMR测定纯度为90％，HPLC纯度为99％)。将该批次的剩余物在空气下过滤并用庚烷(3L)洗涤以产出1905g所希望的物质(NMR测定纯度为88％，HPLC纯度为99％)。将这些黄色固体合并用于进一步加工(4101g，3653g有活性，83％产率，HPLC纯度为99％)。
中间体B6：6-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯
在环境温度下，经2分钟的时间段将DBU(102mL，679.62mmol)滴加至在丙酮(1.2L)中的2-(5-溴-2-氟苯甲酰基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基]丙-2-烯酸乙酯(296.5g，679.62mmol)中。将所得的溶液搅拌16h然后将固体通过过滤去除并用MTBE洗涤，以得到呈浅黄色的所希望的物质(180g，64％)。NMR谱:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.30(3H,t),3.71(3H,s),4.25(2H,q),5.60(2H,s),6.90-6.95(2H,m),7.12-7.25(2H,m),7.67(1H,d),7.80-7.90(1H,m),8.30(1H,d),8.92(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝418。
以更大的规模，在15℃下，将2-(5-溴-2-氟苯甲酰基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基]丙-2-烯酸乙酯(8434g，(7730g假定有活性)，17.71mol)填装至具有丙酮(23.2L)的容器中。经25分钟添加DBU(2.8L，18.72mol)，随着添加观察到从18℃-23℃的放热。约25分钟后沉淀形成并且该批次持续放热，1h后达到37℃的最高值。将该反应在20℃下搅拌16.5h，在此时HPLC指示起始物质的消耗和96.5％产物。将所得沉淀物通过过滤收集，用TBME(4x3.4L)洗涤。然后将固体在真空下在40℃下干燥，以给出6033g呈白色固体的所希望的物质(经3个步骤81.6％产率，HPLC纯度为99.8％)。分析数据与针对先前批次获得的是一致的。
中间体B7：2-(5-溴-2-氟苯甲酰基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基]丙-2-烯酸乙酯
在10℃下，经10分钟的时间将(E)-乙基3-(二甲基氨基)丙烯酸酯(98g，685.00mmol)分批添加至在甲苯(800mL)中的5-溴-2-氟苯甲酰氯(163g，685mmol)和DIPEA(120mL，685.00mmol)里。将所得溶液在70℃下搅拌16h然后允许冷却。经一个20分钟的时间段，在环境温度下，将(4-甲氧基苯基)甲胺(94g，685mmol)添加至该混合物中。将所得的溶液搅拌3h然后将该反应混合物用DCM(4L)稀释，并用水(3x 1L)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以给出呈棕色油状的所希望的物质(300g，100％)，将其不进行进一步纯化立刻使用于随后的反应中。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝436。
以更大的规模，将5-溴-2-氟苯甲酰氯(4318g，4205g有活性，17.71mol)填装至容器中，作为在甲苯(7.5L)中的溶液。添加DIPEA(3150mL，18.08mol)，没有观察到放热。经30分钟分批添加乙基-3-(二甲基氨基)丙烯酸酯(2532g，17.71mol)，维持批次温度<40℃。注意到随着30分钟添加、从21℃-24℃放热，经1h进一步缓慢升高至38℃。将该反应在20℃-30℃下搅拌16.5h。经30min分部分添加4-甲氧基苄胺(2439g，17.78mol)，维持批次温度<40℃。随着添加观察到25℃-30℃的放热，通过15℃的降低的夹套温度提供冷却。将该反应在20℃-30℃下搅拌4h，这之后HPLC指示93.2％的所希望的物质。将批次分离用于后处理，将该混合物的每一半用DCM(28.6L)稀释并用水(3x 7.8L)洗涤。将有机物经MgSO4(约550g)干燥并过滤，用DCM(4L)洗涤。然后将合并的有机物浓缩以给出8444g呈油状物的所希望的物质(8434g，106％产率，HPLC纯度为94.7％)。分析数据与针对先前批次获得的是一致的。
中间体B8：5-溴-2-氟苯甲酰氯
在环境温度下，经1h的时间段将亚硫酰氯(75.0mL，1027.36mmol)滴加至在甲苯(1.2L)和DMF(12mL)中的5-溴-2-氟苯甲酸(150g，684.91mmoL)中。将所得的混合物在70℃下搅拌16h然后允许将该混合物冷却并在真空中浓缩，以得到呈浅黄色油状的所希望的物质(160g，98％)，将其不进行进一步纯化而使用。NMR谱:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.26-7.31(1H,m),7.83(1H,dd),8.02(1H,d)。
以更大的规模，在20℃下，将3-溴-6-氟苯甲酸(3888g，17.75mol)填装至容器中随后填装甲苯(29.2L)。添加亚硫酰氯(1950ml，26.88mol)，随后添加DMF(310mL)，没有观察到放热。将该混合物加热至65℃-75℃(约45℃之上获得溶液)，没有观察到放热和轻微气体逸出。将该反应在此温度下搅拌40h，此时HPLC分析显示87.6％产物，3.4％起始物质。将该反应在真空中浓缩并与甲苯(18L)共沸，以给出4328g所希望的物质(103％产率，HPLC纯度为87.3％)。
实例5
8-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
将(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)硼酸(62.7mg，0.30mmol)、8-溴-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(80mg，0.25mmol)和2M K2CO3溶液(0.375mL，0.75mmol)溶解于二噁烷(1.8mL)中，并将该混合物脱气。添加二氯[1,1’-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯(II)(8.14mg，0.01mmol)，并使用微波反应器在密封容器中将该反应加热至80℃保持30分钟。允许该反应混合物冷却至环境温度，然后用EtOAc(50mL)稀释，用水(2x 10mL)、饱和盐水(20mL)洗涤，并且将有机层用相分离柱干燥，并且蒸发以提供粗产物。将该粗产物通过FCC进行纯化，洗脱梯度为在DCM中的0至10％MeOH。通过穿过PL-Thiol(金属清除)树脂筒，用MeOH洗脱将所希望的物质进一步进行纯化，以提供呈米黄色干膜的所希望的物质(35.0mg，34.6％)。NMR谱:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.79(6H,s),2.48(6H,s),2.93(2H,s),3.59(3H,s),4.24(2H,s),5.31(1H,d),7.06-7.11(2H,m),7.6-7.66(2H,m),7.82(1H,dd),8.19(1H,d),8.32(1H,s),8.68(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝405
使用以下程序还可以将该物质分离为甲磺酸盐：
将分离的物质(35mg，0.09mmol)溶解于DCM(2mL)中，并且添加在DCM(0.092mL，0.09mmol)中的1M甲磺酸。将该溶液蒸发至干燥并在真空烘箱中干燥4h以提供呈甲磺酸盐的所希望的物质。NMR谱:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.70(6H,d),2.31(3H,s),2.91(6H,s),3.52(3H,s),3.58(3H,s),4.39-4.45(2H,m),5.16-5.49(1H,m),7.18-7.24(2H,m),7.82-7.87(2H,m),7.97(1H,d),8.16(1H,d),8.39(1H,s),8.94(1H,s),9.59(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝405
(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)硼酸是可商购的，并且已经在先前描述了8-溴-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的制备。
实例6
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-[(1S,3S)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
将二氯双(二-叔-丁基(3-磺丙基)磷鎓基)钯酸盐(II)(0.05M在水中)(0.532mL，0.03mmol)添加至N,N-二甲基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯氧基]丙-1-胺(162mg，0.53mmol)、8-溴-1-[(1S,3S)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(200mg，0.53mmol)和2M K2CO3溶液(0.797mL，1.59mmol)在1,4-二噁烷(1.772mL)和水(0.443mL)中的脱气混合物里，并且将该反应加热至80℃保持4h。将该反应混合物蒸发至干燥，重新溶解于DCM(50mL)中，用水(50mL)洗涤，并且将有机层用相分离柱干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过FCC进行纯化，洗脱梯度为在DCM中的0至10％MeOH，随后是在DCM中(10％)2MNH3(在MeOH中)，以提供呈黄色固体的所希望的物质(133mg，52.7％)。NMR谱:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.89-1.98(1H,m),1.97-2.05(2H,m),2.28(6H,s),2.30(2H,s),2.44-2.52(2H,m),2.52-2.64(1H,m),2.73(1H,ddd),3.37(3H,s),3.49(1H,s),3.58(3H,s),4.10(2H,t),4.17(1H,dt),5.62(1H,p),7.02-7.08(2H,m),7.61-7.67(2H,m),7.84(1H,dd),8.18(1H,d),8.33(1H,d),8.67(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝475。
样品的旋光度被测量为-37°(在589nm处且在22.5℃下进行测量，其中样品浓度为在EtOH中大约2mg/mL)。
通过溶解于少量的水中，还可以将该物质分离为甲磺酸盐，并且用溶解于少量的水中的等量甲磺酸处理，并然后通过冻干法去除水。
NMR谱:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ1.90-2.03(1H,m),2.19-2.39(5H,m),2.45-2.71(2H,m),2.71(3H,s),2.95(6H,s),3.37(3H,s),3.31-3.43(2H,m),3.57(3H,s),4.11-4.26(3H,m),5.55-5.73(1H,m),7.12(2H,d),7.71(2H,d),7.90(1H,dd),8.10(1H,d),8.37(1H,d),8.75(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝475。
8-溴-1-[(1S,3S)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的制备描述如下：
中间体C1：8-溴-1-[(1S,3S)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
在氮气且在0℃下，将NaH(在矿物油中60％)(0.444g，11.11mmol)添加至8-溴-1-[(1S,3S)-3-甲氧基环戊基]-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(1.15g，3.17mmol)在DMF(15mL)中的混合物里，然后将该混合物搅拌30分钟。添加碘甲烷(0.596mL，9.52mmol)，并且将该反应混合物在环境温度下搅拌16h。将水缓慢添加至反应中，并且将固体在真空下过滤，并且在真空烘箱中干燥3h，以提供呈白色固体的所希望的物质(674mg-被残余DMF轻微污染)。NMR谱:1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.22(1H,s),1.74-1.92(1H,m),2.11-2.24(3H,m),2.25-2.33(1H,m),3.27(3H,s),3.49(3H,s),4.07-4.15(1H,m),5.27-5.53(1H,m),7.74(1H,dd),7.98(1H,dd),8.36(1H,s),8.91(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝376。
中间体C2：8-溴-1-[(1S,3S)-3-甲氧基环戊基]-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
在氮气下，将二苯基膦酰基叠氮化物(1.075mL，4.99mmol)添加至6-溴-4-[[(1S,3S)-3-甲氧基环戊基]氨基]喹啉-3-甲酸(1.46g，4.16mmol)和三乙胺(1.738mL，12.47mmol)在DMF(9mL)中的混合物里，并且将该反应在60℃下加热4h。将该反应冷却至环境温度，将固体在真空下过滤并用水洗涤。将该固体在真空烘箱中干燥过夜以提供所希望的物质。通过重复过滤步骤将另外的物质分离，并且与先前的产物(1.15g，79％)合并。NMR谱:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.56-1.82(1H,m),1.98(1H,t),2.08-2.31(3H,m),2.46(1H,s),4.43(1H,s),4.78(1H,d),5.26-5.64(1H,m),7.73(1H,dd),7.96(1H,dd),8.35(1H,s),8.67(1H,s),11.62(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝348。
中间体C3：6-溴-4-[[(1S,3S)-3-甲氧基环戊基]氨基]喹啉-3-甲酸
将NaOH(2M)(13.98mL，27.95mmol)添加至6-溴-4-[[(1S,3S)-3-甲氧基环戊基]氨基]喹啉-3-甲酸乙酯(2.65g，6.99mmol)在THF(15mL)中的混合物里，并且将该反应在60℃下加热5h。将该反应冷却至环境温度，并在减压下去除有机溶剂。使用盐酸(2M)将水性残余物调节至pH 7，并将固体在真空下过滤，并在真空烘箱中干燥24h以提供呈灰色固体的所希望的物质(1.46g)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝351。
中间体C4：6-溴-4-[[(1S,3S)-3-甲氧基环戊基]氨基]喹啉-3-甲酸乙酯
将三乙胺(3.90mL，27.98mmol)添加至在乙腈(15.6mL)中的(1S,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐(1g，7.27mmol)里，并搅拌5分钟。添加6-溴-4-氯喹啉-3-甲酸乙酯(2.2g，6.99mmol)并将该反应混合物在100℃下加热2h。通过过滤将该固体分离，溶解于DCM中并用水洗涤。将滤液浓缩至干燥，并将残余物溶解于DCM(25mL)中，并用水(25mL)洗涤。将有机物合并，并经相分离柱干燥，并且将溶剂在减压下去除以提供呈橙色固体的所希望的物质(2.65g)，并且无需进一步纯化而直接使用。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝379。
已经在先前描述了6-溴-4-氯喹啉-3-甲酸乙酯的制备。
实例7
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-[(1R,3R)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
在氮气下，将Pd(Ph3P)4(0.369g，0.32mmol)添加至在1,4-二噁烷(30mL)和水(6mL)中的N,N-二甲基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯氧基]丙-1-胺(0.973g，3.19mmol)、8-溴-1-[(1R,3R)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮:8-溴-1-[(1S,3S)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(1:1混合物)(1.2g，3.19mmol)和Na2CO3(0.676g，6.38mmol)里，并将所得混合物在80℃下搅拌16h。将溶剂在减压下去除，并将粗产物通过快速C18-快速色谱法进行纯化，洗脱梯度为在水中0至80％MeOH，以产出呈外消旋混合物和黄色固体的所希望的物质(0.80g，52.9％)。
通过制备型手性-HPLC，在AD柱上，用在IPA(用二乙胺改性)中的85％己烷作为洗脱液进行等度洗脱来分离外消旋混合物，以提供呈固体的第一洗脱产物(330mg，47.1％)和呈浅黄色固体的第二洗脱产物(290mg，41.4％)。通过将物质溶解于少量的水中，将这些分离的对映异构体转化为对应的甲磺酸盐，并且用在水中的一当量甲磺酸处理，并然后通过冻干法去除水。通过与8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-[(1S,3S)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(实例6)的手性制备的样品进行比较，使用旋光度来鉴定手性。
异构体1，8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-[(1R,3R)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(实例7)-(352mg，旋光度+32°)：(游离碱)NMR谱:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ1.91-2.12(3H,m),2.21-2.56(4H,m),2.43(6H,s),2.63(3H,dd),3.37(3H,d),3.50-3.59(3H,m),4.05-4.19(3H,m),5.55-5.65(1H,m),7.06(2H,dd),7.66(2H,d),7.88(1H,d),8.07(1H,d),8.32(1H,d),8.70(1H,s)。(甲磺酸盐)NMR谱:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ1.90-2.02(1H,m),2.18-2.40(5H,m),2.44-2.56(1H,m),2.56-2.67(1H,m),2.71(3H,s),2.99(6H,s),3.34-3.48(5H,m),3.57(3H,s),4.11-4.26(3H,m),5.54-5.71(1H,m),7.12(2H,d),7.70(2H,d),7.93(1H,dd),8.10(1H,d),8.37(1H,d),8.77(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝475。
异构体2，8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-[(1S,3S)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(实例6)-(322mg，旋光度-34.8o)：(游离碱)NMR谱:1HNMR(300MHz,MeOH-d4)δ1.88-2.01(1H,m),2.09-2.37(5H,m),2.43-2.67(2H,m),2.69(6H,s),2.97-3.11(2H,m),3.37(3H,s),3.54(3H,s),4.15(3H,t),5.50-5.68(1H,m),7.08(2H,d),7.67(2H,d),7.86(1H,dd),8.05(1H,d),8.30(1H,d),8.56(1H,s),8.70(1H,s)。(甲磺酸盐)NMR谱:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ1.90-2.03(1H,m),2.19-2.39(5H,m),2.45-2.71(2H,m),2.71(3H,s),2.95(6H,s),3.37(3H,s),3.31-3.43(2H,m),3.57(3H,s),4.11-4.26(3H,m),5.55-5.73(1H,m),7.12(2H,d),7.71(2H,d),7.90(1H,dd),8.10(1H,d),8.37(1H,d),8.75(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝475。
以类似的方式从适当的硼酸和溴代中间体制备以下化合物，将其通过适当的色谱技术进行纯化，并且将其分离为游离碱或甲磺酸盐。
*该反应使用二氯[1,1’-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯(II)作为催化剂，其中以K2CO3作为碱，并且将该反应在90℃下加热30min。
**该反应使用二氯双(二-叔-丁基(3-磺丙基)磷鎓基)钯酸盐(II)(0.05M在水中)作为催化剂，其中以K2CO3作为碱，并且将该反应在80℃下加热1至6h。
***该反应使用氯代(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)作为催化剂，其中以Cs2CO3作为碱，并且将该反应在80℃下加热4h。
****该反应使用四(三苯基膦)钯(0)作为催化剂，其中以Na2CO3或Cs2CO3作为碱，并且在80℃-90℃加热2h-16h。
*****该反应使用[1,1'-双(二-叔-丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)作为催化剂，其中以K3PO4作为碱，并且在80℃下加热4h。
将实例13&14通过制备型手性-HPLC，用在IPA(用二乙胺改性)中的85％己烷作为洗脱液进行等度洗脱从外消旋混合物中进行分离，以提供作为第一洗脱产物的实例14和作为第二洗脱产物的实例13。
将实例19&20通过制备型手性-HPLC，用在IPA(用二乙胺改性)中的85％己烷作为洗脱液进行等度洗脱从外消旋混合物中进行分离，以提供作为第一洗脱产物的实例20和作为第二洗脱产物的实例19。
将实例23&24通过制备型手性-HPLC，用在IPA(用二乙胺改性)中的85％己烷作为洗脱液进行等度洗脱从外消旋混合物中进行分离，以提供作为第一洗脱产物的实例24和作为第二洗脱产物的实例23。
将实例28&29通过制备型手性-HPLC，用在IPA(用二乙胺改性)中的80％己烷作为洗脱液进行等度洗脱从外消旋混合物中进行分离，以提供作为第一洗脱产物的实例29和作为第二洗脱产物的实例28。
将实例30&31通过制备型手性-HPLC，用在EtOH(用二乙胺改性)中的80％己烷作为洗脱液进行等度洗脱从外消旋混合物中进行分离，以提供作为第一洗脱产物的实例31和作为第二洗脱产物的实例30。
将实例34&35通过制备型手性-HPLC，用在EtOH(用二乙胺改性)中的70％己烷作为洗脱液进行等度洗脱从外消旋混合物中进行分离，以提供作为第一洗脱产物的实例35和作为第二洗脱产物的实例34。
将实例36&37通过制备型手性-HPLC，用在IPA(用二乙胺改性)中的80％己烷作为洗脱液进行等度洗脱从外消旋混合物中进行分离，以提供作为第一洗脱产物的实例36和作为第二洗脱产物的实例37。
实例8：(游离碱)NMR谱:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.91(2H,d),2.08(2H,d),2.19-2.29(1H,m),2.40(5H,s),2.55-2.71(2H,m),2.71-2.89(2H,m),3.56(3H,s),3.57-3.61(1H,m),4.04(1H,d),4.12(2H,t),4.19(1H,d),4.54(1H,t),4.92-5.12(1H,m),7.06(2H,d),7.64(2H,d),7.85(1H,dd),8.19(1H,d),8.32(1H,s),8.66(1H,s)。(甲磺酸盐)NMR谱:1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.74-1.97(2H,m),2.11-2.21(2H,m),2.32(3H,s),2.64-2.73(1H,m),2.86(6H,d),3.23-3.32(2H,m),3.39-3.47(2H,m),3.52(3H,s),3.95(1H,d),4.16(3H,t),4.26(1H,t),4.92-5.12(1H,m),7.17(2H,d),7.80(2H,d),8.05(1H,s),8.18(1H,d),8.37(1H,s),9.00(1H,s),9.37(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝461。
实例9：(游离碱)NMR谱:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.26(2H,t),1.91(2H,d),2.13-2.29(3H,m),2.52(5H,s),2.75-2.82(2H,m),3.56(4H,s),4.04(1H,d),4.13(2H,t),4.16-4.22(1H,m),4.54(1H,t),4.92-5.12(1H,m),7.02-7.08(2H,m),7.6-7.66(2H,m),7.84(1H,dd),8.19(1H,d),8.31(1H,s),8.66(1H,s)。(甲磺酸盐)NMR谱:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.71-1.98(2H,m),2.11-2.19(2H,m),2.32(3H,s),2.61-2.78(2H,m),2.86(6H,d),3.23-3.31(2H,m),3.39-3.49(1H,m),3.53(3H,s),3.95(1H,d),4.16(3H,t),4.26(1H,t),4.92-5.12(1H,m),7.15-7.21(2H,m),7.81(2H,d),8.11(1H,s),8.21(1H,d),8.40(1H,s),9.07(1H,s),9.32(1H,s)。质谱:m/z(ES+),[M+H]+＝461。
实例10：(游离碱)NMR谱:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.82-1.93(2H,m),1.99-2.06(2H,m),2.20(1H,d),2.30(6H,s),2.52(2H,s),2.69-2.87(1H,m),3.56(3H,s),4.01(1H,d),4.08-4.19(3H,m),4.52(1H,t),4.82-5.01(1H,m),7.03-7.1(2H,m),7.58(2H,dd),7.87(1H,d),8.20(1H,d),8.66(1H,s)。(甲磺酸盐)NMR谱:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.09-2.2(3H,m),2.32(6H,s),2.56-2.73(1H,m),2.84(6H,d),3.21-3.29(2H,m),3.31-3.46(1H,m),3.51(3H,s),3.89(1H,d),4.1-4.25(3H,m),4.87-5.03(1H,m),7.14-7.19(2H,m),7.69(2H,dd),8.01(1H,d),8.31(1H,d),9.14(1H,s),9.35(1H,s)。质谱:m/z(ES+),[M+H]+＝479。
实例11：(游离碱)NMR谱:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.18-2.35(2H,m),2.65(6H,s),2.92-3.06(4H,m),3.08-3.25(2H,m),3.31(3H,s),3.61(3H,s),3.84-4.00(1H,m),4.17(2H,t),4.85-4.96(1H,m),7.02(2H,d),7.63(2H,d),7.85(1H,d),8.17(1H,d),8.30(1H,s),8.68(1H,s)。质谱:m/z(ES+),[M+H]+＝461。
实例12：(游离碱)NMR谱:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.8-1.9(2H,m),2.1-2.2(6H,m),2.3-2.4(2H,m),2.7-2.8(2H,m),2.9-3.0(2H,m),3.15(3H,s),3.48(3H,s),3.7-3.8(1H,m),4.0-4.1(2H,m),4.9-5.1(1H,m),7.0-9.0(7H,m)。质谱:m/z(ES+),[M+H]+＝479。
实例13：(游离碱)NMR谱:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ1.71-1.83(1H,m),1.83-2.00(2H,m),2.00-2.25(3H,m),2.25(6H,s),2.25-2.37(1H,m),2.38-2.50(1H,m),2.52-2.61(2H,m),3.21(3H,s),3.45(3H,s),4.03(3H,t),5.36-5.42(1H,m),6.94(2H,d),7.43(2H,d),7.46(1H,d),8.07(1H,d),8.60(1H,s)。质谱:m/z(ES+),[M+H]+＝493。
实例14：(游离碱)NMR谱:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ1.70-1.85(1H,m),1.85-2.09(2H,m),2.09-2.27(3H,m),2.27(6H,s),2.31-2.43(1H,m),2.43-2.69(3H,m),3.22(3H,s),3.44(3H,s),3.98-4.12(3H,m),5.39-5.44(1H,m),6.94(2H,d),7.45(2H,d),7.59(1H,d),8.10(1H,d),8.62(1H,s)。质谱:m/z(ES+),[M+H]+＝493。
实例15：(游离碱)NMR谱:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.81(5H,td),1.93(2H,t),1.99-2.11(3H,m),2.23(1H,d),2.56(3H,s),2.65(2H,dt),2.72-2.9(1H,m),3.58(3H,s),3.99-4.08(1H,m),4.12(2H,t),4.20(1H,d),4.54(1H,t),4.84-5.04(1H,m),7.03-7.1(2H,m),7.6-7.67(2H,m),7.85(1H,dd),8.19(1H,d),8.32(1H,s),8.66(1H,s)。(甲磺酸盐)NMR谱:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.76-1.85(6H,m),2.00(1H,s),2.16(1H,d),2.29(1H,s),2.53-2.99(9H,m),3.39(1H,dd),3.48(3H,s),3.93(1H,d),3.97-4.05(1H,m),4.11(3H,t),4.25(1H,t),4.84-5.04(1H,m),7.09-7.15(2H,m),7.71-7.77(2H,m),7.91(1H,dd),8.11(1H,d),8.31(1H,s),8.85(1H,s),9.41(1H,s)。质谱:m/z(ES+),[M+H]+＝487。
实例16：(游离碱)NMR谱:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ1.89-1.96(6H,m),2.08-2.18(2H,m),2.23(1H,d),2.77-2.97(7H,m),3.55-3.65(4H,m),4.02(1H,d),4.14-4.23(3H,m),4.43(1H,t),5.05-5.15(1H,m),7.10(2H,d),7.72(2H,d),7.94(1H,dd),8.12(1H,d),8.42(1H,s),8.77(1H,s)。质谱:m/z(ES+),[M+H]+＝487。
实例17：(游离碱)NMR谱:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.46(2H,s),1.62(4H,d),1.97-2.09(2H,m),2.43(5H,dtt),2.49-2.56(2H,m),2.63-2.75(1H,m),3.62(3H,s),3.91-4.04(1H,m),4.09(2H,t),4.24-4.35(2H,m),4.43(1H,td),5.76-5.95(1H,m),7.01-7.08(2H,m),7.7-7.77(2H,m),7.89(1H,dd),8.19(1H,d),8.53(1H,d),8.71(1H,s)。(甲磺酸盐)NMR谱:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.29-1.51(1H,m),1.61-1.71(3H,m),1.84(2H,d),2.11-2.21(2H,m),2.29(3H,s),2.37-2.44(1H,m),2.86-2.98(1H,m),3.23(2H,dt),3.50(2H,d),3.54(3H,s),3.86-3.95(1H,m),4.11-4.21(4H,m),4.27(1H,td),5.76-5.91(1H,m),7.08-7.14(2H,m),7.83-7.88(2H,m),8.02(1H,d),8.14(1H,d),8.60(1H,s),8.99(2H,s)。质谱:m/z(ES+),[M+H]+＝478。
实例18：(游离碱)NMR谱:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.62(6H,s),1.96(2H,d),2.01-2.11(2H,m),2.48(6H,d),2.95-3.04(2H,m),3.55-3.68(5H,m),4.10(2H,t),4.25(2H,dd),5.12(1H,s),7.03-7.1(2H,m),7.67(2H,d),7.87(1H,dd),8.20(1H,d),8.42(1H,s),8.69(1H,s)。(甲磺酸盐)NMR谱:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.62-1.71(2H,m),1.84(2H,d),1.96(2H,d),2.12-2.21(2H,m),2.30(3H,s),2.66-2.78(1H,m),2.87-2.98(1H,m),3.23(2H,dt),3.47-3.61(7H,m),4.05-4.12(2H,m),4.15(2H,t),5.16-5.26(1H,m),7.15(2H,d),7.82-7.87(2H,m),8.13(1H,s),8.20(1H,d),8.48(1H,s),9.00(1H,s),9.08(1H,s)。质谱:m/z(ES+),[M+H]+＝501。
实例19：(游离碱)NMR谱:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ1.79-1.91(4H,m),1.91-2.01(1H,m),2.01-2.16(2H,m),2.23-2.41(3H,m),2.54-2.72(6H,m),2.72-2.83(2H,m),3.38(3H,s),3.58(3H,s),4.07-4.23(3H,m),5.57-5.75(1H,m),7.02-7.14(2H,m),7.64-7.76(2H,m),7.92(1H,dd),8.11(1H,d),8.39(1H,d),8.75(1H,s)。(甲磺酸盐)NMR谱:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ1.87-2.02(1H,m),2.06-2.18(4H,m),2.18-2.38(5H,m),2.42-2.67(2H,m),2.71(3H,s),3.37(3H,s),3.41-3.51(6H,m),3.54(3H,s),4.08-4.25(3H,m),5.49-5.66(1H,m),7.03-7.15(2H,m),7.61-7.73(2H,m),7.84(1H,dd),8.04(1H,d),8.29(1H,d),8.69(1H,s)。质谱:m/z(ES+),[M+H]+＝501。
实例20：(游离碱)NMR谱:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ1.79-1.91(4H,m),1.91-2.01(1H,m),2.01-2.16(2H,m),2.23-2.41(3H,m),2.54-2.72(6H,m),2.72-2.83(2H,m),3.38(3H,s),3.58(3H,s),4.07-4.23(3H,m),5.57-5.75(1H,m),7.02-7.14(2H,m),7.64-7.76(2H,m),7.92(1H,dd),8.11(1H,d),8.39(1H,d),8.75(1H,s)。(甲磺酸盐)NMR谱:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ1.87-2.02(1H,m),2.06-2.18(4H,m),2.18-2.38(5H,m),2.42-2.67(2H,m),2.71(3H,s),3.37(3H,s),3.41-3.51(6H,m),3.54(3H,s),4.08-4.25(3H,m),5.49-5.66(1H,m),7.03-7.15(2H,m),7.61-7.73(2H,m),7.84(1H,dd),8.04(1H,d),8.29(1H,d),8.69(1H,s)。质谱:m/z(ES+),[M+H]+＝501。
实例21：(游离碱)NMR谱:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.87(2H,p),2.15(6H,s),2.37(2H,t),2.51-2.61(2H,m),3.15-3.28(5H,m),3.48(3H,s),4.07(2H,t),4.21(1H,s),5.31-5.69(1H,m),7.09(2H,d),7.64-7.81(2H,m),7.88(1H,dd),8.06(1H,d),8.21(1H,d),8.83(1H,s)。(甲磺酸盐)NMR谱:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.07-2.22(2H,m),2.30(3H,s),2.56(2H,ddd),2.84(6H,s),3.17-3.28(7H,m),3.50(3H,s),4.14(2H,t),4.22(1H,tt),5.54(1H,ddd),7.04-7.27(2H,m),7.73-7.84(2H,m),7.90(1H,dd),8.09(1H,d),8.24(1H,d),8.86(1H,s),9.34(1H,s)。质谱:m/z(ES+),[M+H]+＝461。
实例22：(游离碱)NMR谱:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ1.41-1.52(2H,m),1.87-1.99(4H,m),2.05-2.20(4H,m),2.35(2H,d),2.59-2.77(2H,m),2.79-2.89(4H,m),2.89-2.98(2H,m),3.35-3.47(4H,m),3.58(3H,s),4.15(2H,t),4.95(1H,s),7.12(2H,d),7.72(2H,d),7.94(1H,dd),8.13(1H,d),8.37(1H,s),8.77(1H,s)。(甲磺酸盐)NMR谱:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ1.39-1.53(4H,m),2.12-2.20(6H,m),2.24-2.40(4H,m),2.62-2.77(5H,m),3.17-3.22(1H,m),3.38-3.53(6H,m),3.60(3H,s),3.73-3.78(1H,m),4.23(2H,t),4.94-5.03(1H,m),7.17(2H,d),7.76(2H,d),7.97(1H,dd),8.15(1H,d),8.39(1H,s),8.81(1H,s)。质谱:m/z(ES+),[M+H]+＝515。
实例23：(游离碱)NMR谱:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ1.79-1.99(3H,m),2.06-2.18(2H,m),2.18-2.35(3H,m),2.38-2.64(2H,m),2.64-2.74(2H,m),3.29(1H,m),3.30-3.33(6H,m),3.54(3H,s),4.02-4.18(3H,m),5.42-5.60(1H,m),6.99-7.11(2H,m),7.49-7.61(2H,m),7.70(1H,d),8.20(1H,d),8.72(1H,s)。(甲磺酸盐)NMR谱:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ1.87-1.99(1H,m),2.04-2.38(5H,m),2.41-2.68(4H,m),2.74(3H,s),3.34(3H,s),3.47(2H,t),3.58(3H,s),4.09-4.29(7H,m),5.52-5.64(1H,m),7.11(2H,d),7.64(2H,dd),7.78(1H,d),8.29(1H,d),8.79(1H,s)。质谱:m/z(ES+),[M+H]+＝505。
实例24：(游离碱)NMR谱:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ1.79-1.99(3H,m),2.06-2.18(2H,m),2.18-2.35(3H,m),2.38-2.64(2H,m),2.64-2.74(2H,m),3.29(1H,s),3.30-3.33(6H,m),3.54(3H,s),4.02-4.18(3H,m),5.42-5.60(1H,m),6.99-7.11(2H,m),7.49-7.61(2H,m),7.70(1H,d),8.20(1H,d),8.72(1H,s)。(甲磺酸盐)NMR谱:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ1.87-1.99(1H,m),2.04-2.38(5H,m),2.41-2.68(4H,m),2.74(3H,s),3.34(3H,s),3.47(2H,t),3.58(3H,s),4.09-4.29(7H,m),5.57(1H,m),7.08-7.20(2H,d),7.58-7.70(2H,dd),7.78(1H,d),8.29(1H,d),8.79(1H,s)。质谱:m/z(ES+),[M+H]+＝505。
实例25：(游离碱)NMR谱:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.54-1.75(2H,m),1.73-1.97(2H,m),2.00-2.11(2H,m),2.17-2.27(2H,m),2.33(6H,s),2.56(2H,t),2.68-3.02(2H,m),3.08-3.23(3H,m),3.57(1H,s),3.63(3H,s),4.13(2H,t),4.94-5.01(1H,m),7.08(2H,d),7.66-7.74(2H,m),7.84(1H,dd),8.20(1H,d),8.42(1H,br),8.71(1H,s)。(甲磺酸盐)NMR谱:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ1.67(2H,t),1.72-1.94(2H,m),2.18-2.37(4H,m),2.71(3H,s),2.78-2.98(2H,m),2.99(6H,s),3.21-3.31(3H,m),3.42(2H,d),3.58(1H,s),3.62(3H,s),4.22(2H,t),4.95-5.01(1H,m),7.15(2H,d),7.76(2H,d),7.95(1H,d),8.14(1H,d),8.53-8.62(1H,br),8.84(1H,s)。可交换数据缺失。质谱:m/z(ES+),[M+H]+＝489。
实例26(游离碱)NMR谱:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.37-1.57(2H,m),1.95-2.09(2H,m),2.14(2H,d),2.25-2.40(8H,m),2.53-2.78(4H,m),3.37-3.47(4H,m),3.58(3H,s),4.12(2H,t),4.90-5.02(1H,m),7.11(2H,d),7.71(2H,d),7.94(1H,dd),8.13(1H,d),8.37(1H,s),8.76(1H,s)。(甲磺酸盐)NMR谱:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ1.36-1.53(2H,m),2.16(2H,d),2.22-2.41(4H,m),2.60-2.76(5H,m),2.99(6H,s),3.34-3.48(6H,m),3.59(3H,s),4.22(2H,t),4.90-5.05(1H,m),7.17(2H,d),7.76(2H,d),8.01(1H,dd),8.16(1H,d),8.41(1H,s),8.84(1H,s)。可交换数据缺失。质谱:m/z(ES+),[M+H]+＝489。
实例27：(游离碱)NMR谱:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.59-1.66(2H,m),1.69-1.89(2H,m),1.96-2.12(4H,m),2.16-2.36(4H,m),2.82(3H,br),3.07-3.19(7H,m),3.51(1H,s),3.59(3H,s),4.13(2H,t),4.92(1H,br),5.64(1H,br),6.97(2H,d),7.68(2H,d),7.81(1H,dd),8.18(1H,d),8.58(1H,s),8.70(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝515。(甲磺酸盐)NMR谱:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ1.58-1.80(4H,m),2.11-2.18(4H,m),2.20-2.26(2H,m),2.26-2.37(2H,m),2.71(3H,s),2.72-2.93(3H,m),2.93-3.26(3H,m),3.39-3.54(5H,m),3.54-3.62(4H,m),4.21(2H,t),4.81-4.96(1H,m),7.11(2H,d),7.70(2H,d),7.87(1H,d),8.08(1H,d),8.44-8.51(1H,m),8.77(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝515。
实例28：(游离碱)NMR谱:1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ1.47-1.55(1H,m),1.77-1.89(2H,m),1.98(1H,d),2.04-2.18(3H,m),2.34(1H,d),2.44(6H,s),2.52-2.64(1H,m),2.69-2.77(2H,m),2.77-2.85(1H,m),3.39(3H,s),3.58(3H,s),3.83(1H,s),4.14(2H,t),5.32-5.43(1H,m),7.11(2H,d),7.78(2H,d),7.95(1H,dd),8.12(1H,d),8.60(1H,d),8.75(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝489。(甲磺酸盐)NMR谱:1H NMR(300MHz,MeOD)δ1.44-1.57(1H,m),1.76-1.92(2H,m),1.98(1H,d),2.12(1H,d),2.21-2.39(3H,m),2.50-2.67(1H,m),2.71(3H,s),2.73-2.83(1H,m),2.99(6H,s),3.34-3.48(5H,m),3.58(3H,s),3.83(1H,s),4.22(2H,t),5.28-5.45(1H,m),7.14(2H,d),7.79(2H,d),7.97(1H,dd),8.13(1H,d),8.61(1H,d),8.78(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝489。
实例29：(游离碱)NMR谱:1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ1.49(1H,t),1.76-1.90(2H,m),1.97(1H,d),2.00-2.10(2H,m),2.14(1H,d),2.28-2.36(1H,m),2.37(6H,s),2.51-2.61(1H,m),2.61-2.69(2H,m),2.72-2.86(1H,m),3.38(3H,s),3.57(3H,s),3.83(1H,s),4.13(2H,t),5.30-5.41(1H,m),7.10(2H,d),7.76(2H,d),7.94(1H,dd),8.10(1H,d),8.57(1H,s),8.74(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝489。(甲磺酸盐)NMR谱:1H NMR(300MHz,MeOD)δ1.50(1H,t),1.76-1.92(2H,m),1.98(1H,d),2.12(1H,d),2.21-2.39(3H,m),2.51-2.67(1H,m),2.71(3H,s),2.74-2.84(1H,m),2.98(6H,s),3.37(3H,s),3.39-3.48(2H,m),3.58(3H,s),3.83(1H,s),4.22(2H,t),5.30-5.45(1H,m),7.14(2H,d),7.80(2H,d),7.97(1H,dd),8.13(1H,d),8.61(1H,d),8.78(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝489。
实例30：(游离碱)NMR谱:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ1.50(1H,t),1.75-1.82(2H,m),1.84-2.02(5H,m),2.02-2.18(3H,m),2.31(1H,d),2.56(1H,t),2.68-2.76(4H,m),2.76-2.88(3H,m),3.37(3H,s),3.57(3H,s),3.82(1H,s),4.13(2H,t),5.28-5.39(1H,m),7.09(2H,d),7.76(2H,d),7.93(1H,dd),8.10(1H,d),8.57(1H,s),8.73(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝515。(甲磺酸盐)NMR谱:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ1.49(1H,t),1.71-1.91(2H,m),1.97(1H,d),2.11-2.17(5H,m),2.21-2.37(3H,m),2.50-2.66(1H,m),2.71(3H,s),2.73-2.83(1H,m),2.99-3.30(2H,m),3.37(3H,s),3.42-3.54(2H,m),3.57(3H,s),3.57-3.79(2H,m),3.83(1H,s),4.22(2H,t),5.28-5.43(1H,m),7.13(2H,d),7.79(2H,d),7.95(1H,dd),8.12(1H,d),8.59(1H,d),8.77(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝515。
实例31：(游离碱)NMR谱:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ1.40-1.56(1H,m),1.70-1.82(1H,m),1.82-1.91(5H,m),1.97(1H,d),2.02-2.18(3H,m),2.32(1H,d),2.49-2.64(1H,m),2.64-2.71(4H,m),2.71-2.83(3H,m),3.38(3H,s),3.57(3H,s),3.82(1H,s),4.13(2H,t),5.29-5.39(1H,m),7.09(2H,d),7.76(2H,d),7.94(1H,dd),8.11(1H,d),8.58(1H,d),8.74(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝515。(甲磺酸盐)NMR谱:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ1.42-1.58(1H,m),1.76-1.92(2H,m),1.98(1H,d),2.06-2.18(5H,m),2.21-2.39(3H,m),2.50-2.66(1H,m),2.71(3H,s),2.72-2.84(1H,m),3.02-3.28(2H,m),3.37(3H,s),3.40-3.54(2H,m),3.58(3H,s),3.57-3.80(2H,m),3.83(1H,s),4.22(2H,t),5.30-5.44(1H,m),7.14(2H,d),7.79(2H,d),7.97(1H,dd),8.13(1H,d),8.61(1H,d),8.78(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝515。
实例32：(游离碱)NMR谱:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ1.25-1.36(1H,m),1.44-1.58(1H,m),1.95-2.11(4H,m),2.16-2.27(1H,m),2.35(6H,s),2.38-2.51(3H,m),2.51-2.67(2H,m),3.39(3H,s),3.44-3.51(1H,m),3.57(3H,s),4.11(2H,t),4.91-4.98(1H,m),7.09(2H,dd),7.68(2H,dd),7.90(1H,dd),8.10(1H,d),8.29(1H,s),8.74(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝489。(甲磺酸盐)NMR谱:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ1.26-1.37(1H,m),1.50-1.61(1H,m),2.00-2.12(2H,m),2.17-2.38(3H,m),2.37-2.57(3H,m),2.71(3H,s),2.99(6H,s),3.40(3H,s),3.40-3.48(3H,m),3.61(3H,s),4.23(2H,t),4.86-4.93(1H,m),7.18(2H,dd),7.76(2H,dd),8.13(1H,dd),8.20(1H,d),8.44(1H,br),8.96(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝489。
实例33：(游离碱)NMR谱:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ1.32(1H,m),1.54(1H,m),1.96-2.12(4H,m),2.22(1H,d),2.35(6H,s),2.37-2.53(3H,m),2.57-2.68(2H,m),3.35-3.48(4H,m),3.59(3H,s),4.12(2H,t),4.63(1H,s),7.05-7.16(2H,d),7.63-7.76(2H,d),7.93(1H,dd),8.13(1H,d),8.35(1H,s),8.77(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝489。(甲磺酸盐)NMR谱:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ1.27-1.42(1H,m),1.44-1.59(1H,m),1.98-2.11(2H,m),2.16-2.35(3H,m),2.36-2.52(3H,m),2.71(3H,s),2.95(6H,s),3.32-3.44(6H,m),3.59(3H,s),4.21(2H,t),4.92(1H,s),7.09-7.20(2H,m),7.67-7.79(2H,m),7.92(1H,dd),8.13(1H,d),8.35(1H,s),8.78(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝489。
实例34：(游离碱)NMR谱:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ1.97-2.23(5H,m),2.39(6H,s),2.50(2H,m),2.58-2.73(3H,m),3.23(3H,s),3.59(3H,s),3.99-4.06(1H,m),4.11(2H,t),5.31-5.47(1H,m),7.01-7.13(2H,m),7.64-7.75(2H,m),7.88(1H,dd),8.09(1H,d),8.42(1H,s),8.76(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝475。(甲磺酸盐)NMR谱:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ2.02-2.22(3H,m),2.21-2.37(2H,m),2.43-2.56(2H,m),2.57-2.74(4H,m),2.99(6H,s),3.22(3H,s),3.36-3.48(2H,m),3.59(3H,s),3.96-4.10(1H,m),4.21(2H,t),5.31-5.46(1H,m),7.05-7.16(2H,m),7.65-7.77(2H,m),7.87(1H,dd),8.08(1H,d),8.42(1H,d),8.77(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝475。
实例35：(游离碱)NMR谱:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ1.97-2.23(5H,m),2.39(6H,s),2.42-2.59(2H,m),2.58-2.73(3H,m),3.23(3H,s),3.59(3H,s),3.99-4.06,4.11(2H,t),(1H,m),5.31-5.47(1H,m),7.01-7.13(2H,m),7.64-7.75(2H,m),7.88(1H,dd),8.09(1H,d),8.42(1H,s),8.76(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝475。(甲磺酸盐)NMR谱:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ2.02-2.22(3H,m),2.21-2.37(2H,m),2.43-2.56(2H,m),2.57-2.74(4H,m),2.99(6H,s),3.22(3H,s),3.36-3.48(2H,m),3.59(3H,s),3.96-4.10(1H,m),4.21(2H,t),5.31-5.46(1H,m),7.05-7.16(2H,m),7.65-7.77(2H,m),7.87(1H,dd),8.08(1H,d),8.42(1H,d),8.77(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝475。
实例36：(游离碱)NMR谱:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ1.94-2.21(5H,m),2.34(6H,s),2.39-2.52(2H,m),2.53-2.74(3H,m),3.12(3H,s),3.61(3H,s),3.91-4.06(1H,m),4.12(2H,t),5.29-5.48(1H,m),7.02-7.14(2H,m),7.54-7.65(2H,m),7.78(1H,d),8.43(1H,d),8.81(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝493。(甲磺酸盐)NMR谱:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ1.96-2.21(3H,m),2.21-2.37(2H,m),2.36-2.54(2H,m),2.54-2.74(4H,m),2.99(6H,s),3.10(3H,s),3.36-3.48(2H,m),3.61(3H,s),3.91-4.05(1H,m),4.22(2H,t),5.29-5.48(1H,m),7.07-7.18(2H,m),7.57-7.67(2H,m),7.79(1H,d),8.45(1H,d),8.84(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝493。
实例37：(游离碱)NMR谱:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ1.94-2.21(5H,m),2.34(6H,s),2.39-2.52(2H,m),2.53-2.74(3H,m),3.12(3H,s),3.61(3H,s),3.91-4.06(1H,m),4.12(2H,t),5.29-5.48(1H,m),7.02-7.14(2H,m),7.54-7.65(2H,m),7.78(1H,d),8.43(1H,d),8.81(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝493。(甲磺酸盐)NMR谱:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ1.92-2.21(3H,m),2.19-2.37(2H,m),2.36-2.54(2H,m),2.54-2.74(4H,m),2.99(6H,s),3.10(3H,s),3.36-3.48(2H,m),3.61(3H,s),3.91-4.05(1H,m),4.22(2H,t),5.30-5.49(1H,m),7.07-7.19(2H,m),7.56-7.67(2H,m),7.80(1H,d),8.46(1H,d),8.86(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝493。
实例38：(游离碱)NMR谱:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ1.19-1.38(1H,m),1.40-1.60(1H,m),1.94-2.12(6H,m),2.12-2.28(3H,m),2.28-2.53(3H,m),3.11-3.26(6H,m),3.38(3H,s),3.38-3.48(1H,m),3.53(3H,s),4.15(2H,t),4.80-4.87(1H,m),7.02-7.14(2H,m),7.58-7.70(2H,m),7.83(1H,dd),8.04(1H,d),8.56(1H,s),8.69(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝515。(甲磺酸盐)NMR谱:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ1.27-1.38(1H,m),1.49-1.60(1H,m),1.99-2.12(4H,m),2.16-2.37(5H,m),2.37-2.54(3H,m),2.71(3H,s),3.07-3.18(2H,m),3.39(3H,s),3.40-3.54(3H,m),3.60(3H,s),3.71-3.77(2H,m),4.22(2H,t),4.90-5.00(1H,m),7.15(2H,d),7.75(2H,d),7.98(1H,dd),8.16(1H,d),8.39(1H,s),8.84(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝515。
实例39：(游离碱)NMR谱:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ1.22-1.37(1H,m),1.44-1.64(1H,m),1.81-1.97(4H,m),1.97-2.27(5H,m),2.34-2.57(3H,m),2.66-2.86(6H,m),3.39(4H,s),3.58(3H,s),4.13(2H,t),4.90(1H,s),7.04-7.16(2H,d),7.64-7.75(2H,d),7.92(1H,dd),8.12(1H,d),8.33(1H,s),8.76(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝515。(甲磺酸盐)NMR谱:1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ1.26-1.41(1H,m),1.48-1.63(1H,m),2.01-2.11(3H,m),2.17-2.36(6H,m),2.40-2.53(3H,m),2.72(3H,s),3.17-3.22(2H,m),3.33-3.53(6H,m),3.61(3H,s),3.73-3.78(2H,m),4.23(2H,t),5.04-5.22(1H,m),7.13-7.23(2H,m),7.71-7.79(2H,m),7.98(1H,dd),8.16(1H,d),8.37(1H,s),8.83(1H,d)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝515。
实例40：(游离碱)NMR谱:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.46(2H,s),1.92(1H,d),2.04(2H,s),2.24-2.4(4H,m),2.4-2.62(6H,m),2.68-2.78(1H,m),3.37(3H,s),3.58(3H,s),4.09(2H,t),4.18(1H,dd),5.61(1H,s),7.01-7.08(2H,m),7.61-7.67(2H,m),7.84(1H,dd),8.18(1H,d),8.33(1H,d),8.67(1H,s)(4个质子在1.5ppm处的水峰下掩蔽)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝515。(甲磺酸盐)NMR谱:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.85-2.15(6H,m),2.2-2.46(6H,m),2.51-2.62(1H,m),2.68-2.78(1H,m),2.83(3H,s),2.84-3.36(6H,m),3.37(3H,s),3.58(3H,s),4.17(3H,t),5.61(1H,p),6.98-7.05(2H,m),7.61-7.68(2H,m),7.83(1H,dd),8.19(1H,d),8.33(1H,d),8.68(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝515。
实例41：(游离碱)NMR谱:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ1.90-2.06(4H,m),2.08-2.24(2H,m),2.83-2.91(2H,m),2.95-3.12(8H,m),3.30(3H,s),3.52(3H,s),3.80-3.96(1H,m),4.14(2H,t),4.86-5.04(1H,m),7.01-7.13(2H,m),7.62-7.73(2H,m),7.82(1H,dd),8.02(1H,d),8.26(1H,s),8.67(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝487。(甲磺酸盐)NMR谱:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ2.15(4H,s),2.22-2.37(2H,m),2.71(3H,s),2.87-3.17(5H,m),3.32(3H,s),3.41-3.52(3H,m),3.52-3.82(5H,m),3.83-3.99(1H,m),4.22(2H,t),4.96-5.14(1H,m),7.07-7.19(2H,m),7.69-7.81(2H,m),7.91(1H,dd),8.09(1H,d),8.38(1H,d),8.77(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝487。
实例42：(游离碱)NMR谱:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.59-1.77(4H,m),1.91(2H,p),2.39-2.46(4H,m),2.52-2.61(4H,m),3.15-3.27(5H,m),3.49(3H,s),4.08(2H,t),4.21(1H,dt),5.42-5.64(1H,m),6.99-7.22(2H,m),7.67-7.82(2H,m),7.88(1H,dd),8.07(1H,d),8.22(1H,d),8.83(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝487。(甲磺酸盐)NMR谱:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.78-1.95(2H,m),1.96-2.1(2H,m),2.08-2.23(2H,m),2.30(3H,s),2.56(2H,ddd),3.07(2H,d),3.15-3.28(5H,m),3.32-3.38(2H,m),3.50(3H,s),3.60(2H,s),4.15(2H,t),4.22(1H,tt),5.34-5.8(1H,m),7.03-7.29(2H,m),7.72-7.86(2H,m),7.92(1H,dd),8.10(1H,d),8.25(1H,d),8.88(1H,s),9.46(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝487。
实例43：(游离碱)NMR谱:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.46(2H,s),1.95-2.13(2H,m),2.37-2.65(6H,m),2.92-3.01(2H,m),3.14-3.24(2H,m),3.31(3H,s),3.58(3H,s),3.83-3.93(1H,m),4.10(2H,t),4.87-4.98(1H,m),7.02-7.09(2H,m),7.61-7.68(2H,m),7.82(1H,dd),8.18(1H,d),8.30(1H,d),8.68(1H,s)。(4个质子被1.5ppm处的水掩蔽)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝501。
(甲磺酸盐)NMR谱:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.39(1H,d),1.58-1.77(3H,m),1.84(2H,d),2.13-2.2(2H,m),2.29(3H,s),2.82(2H,d),2.87-3.05(4H,m),3.19(3H,s),3.21-3.26(2H,m),3.50(5H,s),3.76-3.91(1H,m),4.14(2H,t),5.01-5.18(1H,m),7.12(2H,d),7.83(2H,d),7.93(1H,d),8.11(1H,d),8.39(1H,s),8.90(1H,s),8.97(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝501。
实例44：(游离碱)NMR谱:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.79-1.98(4H,m),2.15(6H,s),2.37(2H,t),2.71(2H,qd),3.50(3H,s),3.51-3.64(2H,m),4.07(4H,t),5.11(1H,t),7.03-7.18(2H,m),7.71-7.85(2H,m),7.92(1H,dd),8.09(1H,d),8.39(1H,s),8.85(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝461。(甲磺酸盐)NMR谱:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)1.92(2H,d),2.07-2.21(2H,m),2.30(3H,s),2.72(2H,qd),2.84(6H,s),3.2-3.27(2H,m),3.51(3H,s),3.56(2H,t),4.08(2H,dd),4.14(2H,t),5.03-5.27(1H,m),7.03-7.23(2H,m),7.76-7.89(2H,m),7.97(1H,d),8.12(1H,d),8.42(1H,s),8.90(1H,s),9.33(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝461。
实例7-44需要的适当的溴代中间体的制备描述如下。
中间体D1：8-溴-3-甲基-1-(氧杂环己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮
在环境温度且在空气下，将在水(900mL)中的氢氧化钠(10.34g，258.48mmol)溶液添加至8-溴-1-(氧杂环己烷-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(60.0g，172.32mmol)、碘甲烷(48.9g，344.63mmol)和四丁基溴化铵(5.55g，17.23mmol)在DCM(1500mL)中的搅拌混合物里。将所得混合物搅拌16h然后将DCM在减压下去除。将沉淀物通过过滤收集，用水(200mL)洗涤并且在真空下进行干燥，以提供呈褐色固体的所希望的物质(58.0g，93％)，将其不进行进一步纯化而使用。NMR谱：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.81-1.98(2H,m),2.82-3.00(2H,m),3.60(3H,s),3.63(2H,td),4.05-4.35(2H,m),4.93(1H,t),7.69(1H,dd),8.03(1H,d),8.36(1H,s),8.71(1H,s)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝364。
以更大的规模，将8-溴-1-(氧杂环己烷-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(1300g，3.73mol)连同四丁基溴化铵(130g，0.40mol)和2-MeTHF(20.8L)填装到容器中。然后经5分钟添加NaOH(240g，6.00mol)于水(20.8L)中的溶液，观察到从18℃-24℃的放热。在添加碘甲烷(465mL，7.47mol)于2-MeTHF(930mL)中的溶液之前，将双相混合物加热至42℃-48℃。将反应在45℃搅拌17h，在此时HPLC分析示出2.9％起始物质和97.1％产物。将反应混合物与其他大规模批次的反应混合物合并，以用于在真空中浓缩。然后将所得水性悬浮液返回至容器中，并且与从在此时合并的发展批次获得的产物物质一起浆化1h。然后通过过滤分离产物，用水(2x 12L)洗涤，之后在真空下在40℃下烘箱干燥。分离到总计3479g的8-溴-3-甲基-1-(氧杂环己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮。分析数据与针对先前批次获得的是一致的。
以类似方式从适当的3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮中间体制备以下中间体：
*反应尚未进行至完成，所以添加另外的碘甲烷、氢氧化钠和四丁基溴化铵，并且将反应再搅拌16-18h。
**将反应在环境温度下搅拌72h。
中间体E1：NMR谱:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.72-2.86(2H,m),2.9-3.08(2H,m),3.22(3H,s),3.49(3H,s),3.85-3.89(1H,m),4.88-5.06(1H,m),7.74(1H,dd),7.98(1H,d),8.50(1H,d),8.92(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝362,364。
中间体F1：NMR谱:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.70-2.85(2H,m),2.93-3.07(2H,m),3.22(3H,s),3.48(3H,s),3.73-4.00(1H,m),4.86-5.15(1H,m),7.75-8.07(1H,d),8.52-8.73(1H,d),8.93(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝380。
中间体G1：NMR谱:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.82-1.88(2H,m),2.09-2.15(1H,m),2.55-2.78(1H,m),3.30-3.47(1H,m)3.48(3H,s),3.92(1H,d),4.02-4.22(2H,m),4.68-4.88(1H,m),7.75(1H,d),7.99(1H,d),8.35(1H,s),8.92(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝362.2。
中间体H1：NMR谱:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.80-1.86(2H,m),2.07-2.12(1H,m),2.61-2.75(1H,m),3.32-3.46(1H,m),3.47(3H,s),3.92-3.98(1H,m),4.01-4.20(2H,m),4.72-4.83(1H,m),7.76(1H,dd),8.00(1H,d),8.34(1H,d),8.92(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝362,364。
中间体I1：NMR谱:1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃)δ1.88(2H,d),2.59-2.84(2H,m),3.50(3H,s),3.60(2H,t),4.06(2H,d),4.95(1H,s),7.90(1H,d),8.56(1H,d),8.89(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝381.96。
中间体J1：NMR谱:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.88-190(2H,m),2.09(1H,d),2.70(1H,ddd),3.36-3.44(1H,m),3.47(3H,s),3.94(1H,d),4.07(1H,dd),4.15(1H,t),4.79(1H,ddd),7.97(1H,d),8.48(1H,d),8.93(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝380,382。
中间体K1：NMR谱:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.86(2H,dd),2.11(1H,d),2.69(1H,ddd),3.37-3.45(1H,m),3.48(3H,s),3.95(1H,d),4.08(1H,dd),4.18(1H,t),4.80(1H,ddd),7.98(1H,d),8.50(1H,d),8.94(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝380,382。
中间体L1：NMR谱:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.40-2.48(1H,m),2.58-2.67(1H,m),3.63(3H,s),3.98-4.05(1H,m),4.19-4.28(2H,m),4.46-4.51(1H,td),5.68-5.76(1H,m),7.72(1H,d),8.07(1H,d),8.67(1H,d),8.76(1H,s)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝348。
中间体M1：NMR谱:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.95-2.12(2H,m),2.52-2.59(2H,m),3.17-3.28(2H,m),3.59(3H,s),5.18-5.27(1H,m),7.8(1H,d),8.02(1H,d),8.37(1H,d),8.70(1H,s)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝332。
中间体N1：8-溴-1-(反式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
在氮气且在室温下，向8-溴-1-(反式-3-羟基环丁基)-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(1.8g，5.39mmol)在DMF(20mL)中的悬浮液里添加NaH(在矿物油中60％)(0.75g，18.75mmol)，并且将该溶液搅拌30分钟。添加碘甲烷(1mL，15.99mmol)并将该反应混合物在环境温度下搅拌一小时。使用8-溴-1-((反式)-3-羟基环丁基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮(0.5g，1.50mmol)、DMF(5mL)、NaH(在矿物油中60％)(0.22g，5.50mmol)和碘甲烷(0.3mL，4.80mmol)进行第二次相同的反应，并将这些反应物合并。将合并的反应混合物用水小心淬灭，并且然后在水中搅拌三十分钟。将固体过滤出，用水充分洗涤，然后干燥以提供呈灰白色固体的所希望的物质(1.965g，79％)。NMR谱:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.5-2.56(2H,m),3.11-3.21(2H,m),3.23(3H,s),3.48(3H,s),4.20(1H,dt),5.34-5.54(1H,m),7.72(1H,dd),7.95(1H,d),8.28(1H,d),8.90(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝362,364。
以类似方式从适当的3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮中间体制备以下中间体：
*将该反应在0℃下搅拌1h，然后在环境温度下搅拌过夜。
**通过超临界流体色谱法使用SFC制备型350机和CHIRALPAKAD-H SFC(5*25cm，5μm)柱(流速150mL/min，压力100巴，温度34℃，流动相A：CO2:50，流动相B：MeOH:50)，将中间体R1、S1和T1与外消旋混合物，中间体Q1分离。首先洗脱中间体R1，随后洗脱中间体S1，并且最终洗脱中间体T1。随后使用SFC制备型350机和CHIRALPAKAD-H SFC(5*25cm，5um)柱(流速150mL/min，压力100巴，温度34℃，流动相A：CO2:60，流动相B：MeOH:40)将中间体T1再次进行纯化。
中间体O1：NMR谱:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.40-1.60(2H,m),2.08(2H,d),2.35(2H,d),2.63-2.77(2H,m),3.33-3.44(1H,m),3.45(3H,s),3.57(3H,s),4.68(1H,s),7.70(1H,dd),8.05(1H,d),8.30(1H,s),8.70(1H,s)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝390。
中间体P1：NMR谱:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.64-1.77(4H,m),2.21-2.32(2H,m),2.65(2H,s),3.56(3H,s),3.65(4H,d),4.98(1H,s),7.71(1H,dd),8.03(1H,d),8.74(1H,s),8.83(1H,s)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝390。
中间体R1：NMR谱:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.40-1.63(1H,m),1.75-1.94(2H,m),2.01(1H,d),2.09(1H,d),2.32(1H,d),2.45-2.52(1H,m),2.84(1H,d),3.50(3H,s),3.57(3H,s),3.81-3.84(1H,m),5.10(1H,t),7.70(1H,dd),8.03(1H,d),8.66(1H,d),8.70(1H,s)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝390。
中间体S1：NMR谱:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.40-1.53(2H,m),1.96-2.13(2H,m),2.22(1H,d),2.44-2.54(3H,m),3.37-3.42(1H,m),3.42(3H,s),3.60(3H,s),4.66(1H,s),7.70(1H,dd),8.06(1H,d),8.29(1H,s),8.73(1H,s)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝390。
中间体T1：NMR谱:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.40-1.53(2H,m),1.96-2.13(2H,m),2.22(1H,d),2.44-2.54(3H,m),3.37-3.42(1H,m),3.42(3H,s),3.60(3H,s),4.66(1H,s),7.70(1H,dd),8.06(1H,d),8.29(1H,s),8.73(1H,s)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝390。
中间体U1：NMR谱:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.89-2.04(1H,m),2.01-2.14(1H,m),2.27(1H,t),2.37-2.68(3H,m),3.47(2H,s),3.63(2H,s),4.06-4.08(1H,m),5.28-5.38(1H,m),7.72(1H,d),8.06(1H,d),8.68(1H,s),8.74(1H,s)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝376。
中间体D2：8-溴-1-(氧杂环己烷-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
在环境温度且在空气下，将三乙胺(143mL，1025.07mmol)添加至在DMF(600mL)中的6-溴-4-(氧杂环己烷-4-基氨基)喹啉-3-甲酸(120g，341,69mmol)里。将所得混合物搅拌30分钟，然后添加叠氮磷酸二苯酯(113g，410,03mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后在60℃下搅拌2h。将溶剂在减压下去除，并将该反应混合物用水稀释。将沉淀物通过过滤收集，用水(250mL)洗涤并且在真空下进行干燥，以提供呈褐色固体的所希望的物质(120g，101％)，将其不进行进一步纯化而使用。NMR谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.72-1.95(2H,m),2.59-2.80(2H,m),3.58(2H,td),3.98-4.11(2H,m),4.75-5.04(1H,m),7.75(1H,dd),7.97(1H,d),8.43(1H,s),8.71(1H,s),11.71(1H,s)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝348。
以更大的规模，将6-溴-4-(氧杂环己烷-4-基氨基)喹啉-3-甲酸(2011g(2005g有活性)，5.71mol)添加至具有DMF(18.2L)的容器中。添加三乙胺(4.7L，33.72mol)，观察到从21℃-18℃的吸热。经10分钟添加叠氮磷酸二苯酯(1600mL，7.42mol)，随着添加观察到从21℃至23℃的放热。放热继续，其中该批次在1h后达到55℃(夹套保持在30℃)，伴随气体逸出。反应起初变为溶液，其中沉淀物然后在约30分钟后形成。一旦温度已经稳定，则通过HPLC分析该批次，示出起始物质的消耗和99％产物。将该批次加热至60℃持续h，HPLC再次指示起始物质的消耗和98％产物。在真空中浓缩该批次至最小体积(约3个体积)，并且将残余物添加至水(17L)中，用再一部分的水(10L)冲洗。将混合物浆化1h，并且过滤，用水(2x17L)洗涤。然后将固体返回至容器中，并且在饱和NaHCO3溶液(10L)和MeOH(495mL)中浆化1h。通过过滤将该固体收集，用水(2x 3.5L)洗涤，并然后在真空中在40℃下烘箱干燥116h以获得2023g所希望的物质。分析数据与针对先前批次获得的是一致的。
以类似方式从适当的羧酸中间体制备以下3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮中间体：
*将该反应在60℃下搅拌60min-90min。
**将该反应在60℃下搅拌过夜。
中间体E2：NMR谱:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.75-2.82(2H,m),2.9-3.05(2H,m),3.22(3H,s),3.80-3.90(1H,m),4.85-4.99(1H,m),7.71(1H,dd),7.94(1H,d),8.48(1H,d),8.69(1H,s),10.42(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝348,350。
中间体F2：NMR谱:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.75(2H,m),2.95(2H,m),3.25(3H,s),3.85(1H,m),4.75(1H,m),8.00(1H,d),8.62-8.58(2H,t)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝366。
中间体G2：NMR谱:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.84-2.11(3H,m),2.62-2.76(1H,m),3.35-3.44(1H,m),3.92-4.22(3H,m),4.71-4.80(1H,m),7.76(1H,dd),7.98(2H,d),8.32(1H,dd),8.71(1H,s),11.85(1H,bs)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝350。
中间体H2：NMR谱:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.82-2.11(3H,m),2.61-2.75(1H,m),3.34-3.43(1H,m),3.91-4.21(3H,m),4.69-4.78(1H,m),7.75(1H,dd),7.99(2H,d),8.33(1H,dd),8.69(1H,s),11.70(1H,bs)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝350。
中间体I2：NMR谱:1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃)δ1.88(2H,dd),2.71(2H,qd),3.59(2H,td),4.06(2H,dd),4.92(1H,tt),7.92(1H,d),8.57(1H,d),8.72(1H,s),11.43(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝367.92。
中间体J2：NMR谱:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.77-1.93(2H,m),2.10(1H,d),2.68(1H,qd),3.34-3.44(1H,m),3.94(1H,d),4.08(1H,dd),4.18(1H,t),4.75(1H,ddd),7.94(1H,d),8.48(1H,d),8.69(1H,s),11.63(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝366,368。
中间体K2：NMR谱:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.7-1.93(2H,m),2.10(1H,d),2.63-2.75(1H,m),3.49-3.61(1H,m),3.84-4.03(1H,m),4.08(1H,dd),4.19(1H,t),4.76(1H,t),7.95(1H,d),8.49(1H,d),8.70(1H,s),11.66(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝366,368。
中间体L2：质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝334。
中间体M2：质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝318。
中间体N2：NMR谱:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.32-2.44(2H,m),3.18-3.28(2H,m),4.45(1H,d),5.26(1H,d),5.42(1H,ddd),7.71(1H,dd),7.93(1H,d),8.29(1H,d),8.65(1H,s),11.56(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝334,336。
中间体O2：NMR谱:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.41(2H,q),1.96(2H,d),2.17(2H,d),2.49(2H,d),3.23(1H,d),3.32(2H,s),4.65(1H,t),7.73(1H,dd),7.95(1H,d),8.32(1H,d),8.66(1H,s),11.58(1H,s)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝376。
中间体P2：NMR谱:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.73(4H,dd),2.30(2H,d),2.69(2H,s),3.59(3H,s),3.69(1H,s),4.99(1H,s),7.74(1H,dd),8.05(1H,d),8.88(1H,s),10.39(1H,s)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝376。
中间体Q2：顺式和反式异构体(比率1:2，未指定的)的混合物NMR谱:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.09-1.34(2H,m),1.35-1.58(2H,m),1.58-1.79(1H,m),1.78-2.07(6H,m),2.07-2.47(4H,m),3.01-3.15(1H,m),3.51-3.73(1H,m),4.19(1H,s),4.53-4.77(1H,m),4.8-4.96(2H,m),5.03(1H,s),7.74(2H,2x d),7.97(2H,2x d),8.31(1H,s),8.55(1H,s),8.66(1H,s),8.68(1H,s),11.56(1H,s),11.62(1H,s)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝362。
中间体U2：NMR谱:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.86-1.91(2H,m),1.99-2.09(1H,m),2.15-2.12(1H,m),2.33-2.46(2H,m),4.23-4.27(1H,m),5.15(1H,d),5.24-5.33(1H,m),7.74(1H,dd),7.96(1H,d),8.65(1H,d),8.71(1H,s),11.79(1H,s)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝348。
中间体D3：6-溴-4-(氧杂环己烷-4-基氨基)喹啉-3-甲酸
在环境温度且在空气下，将氢氧化钠(79g，1977.60mmol)在水(1500mL)中的溶液添加至6-溴-4-(氧杂环己烷-4-基氨基)喹啉-3-甲酸乙酯(150g，395.52mmol)在MeOH(1500mL)中的搅拌混合物里。将所得混合物在70℃下搅拌2h，然后将溶剂在减压下去除。将反应混合物用2M盐酸调节至pH＝3。将沉淀物通过过滤收集，用水(500mL)洗涤并且在真空下进行干燥，以提供呈白色固体的所希望的物质(120g，86％)，将其不进行进一步纯化而使用。NMR谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.75-1.82(2H,m),2.05-2.09(2H,m),3.85-3.94(5H,m),7.95(1H,d),8.18(1H,d),8.65(1H,s),9.01(1H,s)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝351.1。
以更大的规模，将6-溴-4-(氧杂环己烷-4-基氨基)喹啉-3-甲酸乙酯(1925g，5.08mol)填装到具有EtOH(12.5L)的容器中。然后添加2MNaOH(12.5L，25.03mol)，随着20分钟添加伴随从22℃-35℃的放热。将该批次加热至70℃-80℃持续17h，在此时HPLC指示98.3％产物以及<1％的起始物质。将该批次在真空中浓缩以去除EtOH，并且返回至容器。然后添加2M HCl溶液(13L)，直到获得pH 5-6，将批次温度保持在低于50℃。随着40分钟添加观察到从20℃-32℃的放热。在20℃-25℃将形成的沉淀物浆化1.5h，之后过滤，用水(3x7L)洗涤直到pH呈中性。将收集的固体在真空下在70℃干燥，以给出1794g的所希望的物质。分析数据与针对先前批次获得的是一致的。
以类似方式从适当的酯前体制备以下羧酸中间体：
*使用THF、MeOH和水的混合物作为溶剂进行该反应。
**将该反应在60℃-70℃之间搅拌1h-3h。
***将该反应在环境温度下搅拌过夜。
****使用THF和水的混合物作为溶剂进行该反应，并且在60℃下加热3h-16h。
中间体E3：质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝351。
中间体F3：NMR谱:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.98-1.91(2H,m),2.88-2.84(2H,m),3.17(1H,s),3.77-3.70(1H,t),4.22-4.19(1H,t),7.73(1H,d),8.44(1H,d),8.88(1H,s),13.27(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝369。
中间体G3：NMR谱:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.50-1.57(1H,m),1.61-1.82(2H,m),1.98-2.13(1H,m),3.48-3.72(3H,m),3.89(1H,d),4.15-4.26(1H,m),7.77(1H,dd),7.95(1H,d),8.31(1H,d),8.90(1H,s),13.38(1H,bs)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝351。
中间体H3：NMR谱:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.50-1.56(1H,m),1.62-1.83(2H,m),1.99-2.12(1H,m),3.50-3.71(3H,m),3.89(1H,d),4.16-4.28(1H,m),7.78(1H,dd),7.94(1H,d),8.30(1H,d),8.94(1H,s),13.50(1H,bs)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝351。
中间体I3：质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝369。
中间体J3：NMR谱:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.51(1H,m),1.74(2H,m),2.04(1H,m),3.60(3H,m),3.82(1H,d),4.15(1H,m),7.73(1H,m),8.44(1H,m),8.92(1H,s)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝369。
中间体K3：质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝369。
中间体L3：NMR谱:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.95-2.05(1H,m),2.31-2.41(1H,m),3.79-3.87(2H,m),3.89-3.95(2H,m),4.82-4.92(1H,m),7.78(1H,d),7.92-7.94(1H,m),8.44(1H,d),8.90(1H,s),13.3(1H,s)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝337。
中间体M3：NMR谱:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.81-1.95(3H,m),2.01-2.15(3H,m),4.53-4.55(1H,m),7.74(1H,d),7.88(1H,d),8.25(1H,s),8.89(1H,s),13.27(1H,s)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝321。
中间体N3：NMR谱:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.27-2.46(4H,m),4.36(1H,s),4.71(1H,d),5.28(1H,s),7.75(1H,d),7.92(1H,dd),8.22(1H,dd),8.85(1H,s)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝337。
中间体O3：质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝379。
中间体P3：NMR谱:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.66(2H,s),1.84(6H,s),3.27(3H,s),3.41(1H,s),7.96(1H,d),8.19(1H,d),9.02(1H,s)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝379。
中间体Q3：顺式和反式异构体(比率1:2，未指定)的混合物NMR谱:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.09-1.25(2H,m),1.26-1.46(4H,m),1.48-1.66(2H,m),1.68-1.92(4H,m),1.92-2.10(3H,m),2.27(1H,d),3.49-3.64(2H,m),3.99(1H,s),4.10(2H,s),4.51(1H,s),4.72(1H,s),4.83(1H,s),7.84(2H,2x d),8.01(2H,2x d),8.42(1H,s),8.48(1H,s),8.91(2H,2x s)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝365。
中间体U3：NMR谱:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.70-1.81(3H,m),1.89-2.00(1H,m),2.19-2.32(2H,tq),4.24(1H,d),4.70(1H,t),4.88(1H,s),7.87(1H,d),8.07(1H,dd),8.49(1H,d),8.93(1H,s),11.33(1H,s)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝351。
中间体D4：6-溴-4-(氧杂环己烷-4-基氨基)喹啉-3-甲酸乙酯
在环境温度且在空气下，将DIPEA(139mL，794.75mmol)添加至在DMA(1000mL)中的6-溴-4-氯喹啉-3-甲酸乙酯(100g，317.90mmol)和四氢-2H-吡喃-4-胺(35.4g，349.69mmol)里。将所得混合物在60℃下搅拌16h，然后将溶剂在减压下去除。将混合物与甲苯共沸两次，以提供呈褐色固体的所希望的物质(150g，124％)，将其不进行进一步纯化而使用。NMR谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.36(3H,t),1.58-1.75(2H,m),1.90-2.02(2H,m),3.40(2H,t),3.81-3.98(2H,m),3.98-4.19(1H,m),4.37(2H,q),7.82(1H,d),7.92(1H,dd),8.56(1H,s),8.86(1H,s)。质谱：m/z(ES-)[M-H]-＝378,380。
以更大的规模，将6-溴-4-氯喹啉-3-甲酸乙酯(2196g(1976g有活性)，6.28mol)填装到具有DMA(16L)的容器中。将四氢-2H-吡喃-4-胺(1224g，12.10mol)经10分钟添加，观察到21℃-27℃的放热。添加DIPEA(3.5L，20.09mol)，没有观察到放热。将混合物加热至75℃-85℃，并且将所得溶液在80℃搅拌18.5h。HPLC指示起始物质的消耗和99.2％产物。将反应冷却至50℃，并且然后倾倒入水(50L)中。将所得悬浮液在环境温度下搅拌2h，并且通过过滤分离固体，用水洗涤(8L然后2x4L)。将固体在真空下在40℃干燥55h，以给出2307g的所希望的物质。分析数据与针对先前批次获得的是一致的。
以类似的方式从适当的胺以及6-溴-4-氯-7-氟喹啉-3-甲酸乙酯或6-溴-4-氯喹啉-3-甲酸乙酯制备以下酯中间体：
*将反应在75℃下搅拌5h。
**将反应在85℃下搅拌3h。
***将反应在80℃下搅拌2h-16h。
****将反应在90℃下搅拌1h-3h。
*****将反应在100℃下搅拌16h。
中间体E4：NMR谱:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.38(3H,t),1.85-1.98(2H,m),2.75-7.89(2H,m),3.17(3H,s),3.65-3.78(1H,m),3.98-4.05(1H,m),4.35(2H,q),7.60(1H,d),7.70(1H,dd),8.40(1H,d),8.84-8.85(1H,m)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝379。
中间体F4：NMR谱:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.44-1.41(3H,t),2.21-2.14(2H,m),3.05-2.98(2H,m),3.30(3H,s),3.94-3.75(1H,m),4.11-4.06(1H,m),4.43-4.37(2H,d),7.70(1H,d),8.29(1H,d),9.07(1H,d),9.69(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝397。
中间体G4：NMR谱:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.36(3H,t),1.70-1.74(1H,m),1.75-1.77(2H,m),2.03-2.05(1H,m),3.58-3.61(3H,m),3.80-3.85(1H,m),4.01-4.03(1H,m),4.35(2H,q),7.80(1H,d),7.89(1H,dd),8.58(1H,s),8.67(1H,d),8.93(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝380.8。
中间体H4：NMR谱:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.50-1.56(1H,m),1.62-1.84(2H,m),1.99-2.13(1H,m),3.51-3.73(3H,m),3.89(1H,d),4.12-4.22(1H,m),7.77(1H,d),7.90(1H,d),8.31(1H,s),8.94(1H,s),13.41(1H,bs)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝379。
中间体I4：质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝397。
中间体J4：NMR谱:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.33(3H,m),1.51(1H,m),1.74(2H,m),2.04(1H,m),3.60(3H,m),3.82(1H,d),4.02(1H,m),4.35(2H,m),7.73(1H,m),8.49(1H,m),8.79(1H,m),8.88(1H,s)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝397。
中间体K4：质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝397。
中间体L4：NMR谱:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.45(3H,t),2.12-2.19(1H,m),2.48-2.55(1H,m),3.87-4.04(2H,m),4.12(2H,td),4.43(2H,q),4.76-4.86(1H,m),7.80(1H,dd),7.95(1H,d),8.34(1H,d),9.14(1H,s),9.64(1H,s)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝365。
中间体M4：NMR谱:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.45(3H,t),1.77-2.01(2H,m),2.16-2.31(2H,m),2.58-2.71(2H,m),4.45(3H,m),7.74(1H,dd),7.82(1H,d),8.23(1H,d),9.09(1H,s),9.57(1H,d)质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝349。
中间体N4：NMR谱:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.34(3H,t),2.34(4H,t),4.33(3H,q),4.56(1H,q),5.21(1H,d),7.75(1H,d),7.85(1H,dd),8.31(1H,d),8.85(1H,s),9.13(1H,d)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝366。
中间体O4：NMR谱:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.40-1.59(1H,4H),1.45(3H,t),2.08-2.18(2H,m),2.18-2.27(2H,m),3.23-3.34(1H,m),3.39(3H,s),3.99-4.05(1H,m),4.41(2H,q),7.75(1H,dd),7.83(1H,d),8.27(1H,d),9.08(1H,d),9.12(1H,s)质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝407。
中间体P4：NMR谱:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.35(3H,t),1.54-1.61(2H,m),1.63-1.83(6H,m),3.24(3H,s),3.96(1H,d),4.35(2H,q),7.78(1H,d),7.87(1H,dd),8.44(1H,d),8.61(1H,d),8.87(1H,s)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝407。
中间体Q4：顺式和反式异构体(比率1:2，未指定的)的混合物NMR谱:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.06-1.2(2H,m),1.21-1.42(10H,m),1.42-1.61(2H,m),1.63-1.86(4H,m),1.87-2.01(2H,m),2.20(1H,d),3.39-3.57(2H,m),3.71-3.87(1H,m),3.95(1H,s),4.22-4.48(5H,m),4.61(1H,s),4.79(1H,s),7.77(1H,s),7.80(1H,s),7.84-7.90(2H,m),8.35(1H,d),8.42(2H,2x d),8.69(1H,d),8.84(1H,s),8.88(1H,s)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝393。
中间体U4：NMR谱:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.42(3H,t),1.85-2.05(2H,m),2.05-2.22(1H,m),2.29-2.41(2H,m),4.39(2H,q),4.52-4.62(2H,m),7.72(1H,dd),7.82(1H,d),8.35(1H,d),9.08(1H,s),9.58(1H,d)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝379。
8-溴-1-[(1R,3R)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮:8-溴-1-[(1S,3S)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(1:1混合物)的制备描述如下：
中间体V1：8-溴-1-[(1R,3R)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮:8-溴-1-[(1S,3S)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(1:1混合物)
在环境温度下，将6-溴-4-[[(1R,3R)-3-甲氧基环戊基]氨基]喹啉-3-甲酸:6-溴-4-[[(1S,3S)-3-甲氧基环戊基]氨基]喹啉-3-甲酸(1:1混合物)(13g，35.8mmol)、四丁基溴化铵(1.16g，3.60mmol)、碘甲烷(7.645g，53.86mmol)和氢氧化钠(2.15g，53.75mmol)于DCM(600mL)和水(380mL)中的混合物搅拌过夜。将所得溶液在真空下浓缩，以去除有机物，并且将固体通过过滤收集，用水(5x10mL)洗涤，并且在真空烘箱中干燥，以提供呈灰白色固体的所希望的物质(外消旋混合物)(9.8g，73％)。NMR谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.81-1.87(1H,m),2.33-2.51(4H,m),2.45-2.51(1H,m),3.28(3H,s),3.49(3H,s),4.02-4.21(1H,m),5.40(1H,p),7.73(1H,dd),7.98(1H,d),8.35(1H,d),8.91(1H,s)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝375.9。
中间体V2：8-溴-1-[(1R,3R)-3-甲氧基环戊基]-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮:8-溴-1-[(1S,3S)-3-甲氧基环戊基]-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(1:1混合物)
在环境温度下，将6-溴-4-[[(1R,3R)-3-甲氧基环戊基]氨基]喹啉-3-甲酸:6-溴-4-[[(1S,3S)-3-甲氧基环戊基]氨基]喹啉-3-甲酸(1:1混合物)(17g，46.54mmol)，三乙胺(14.1g，139.34mmol)在DMF(270mL)中的混合物搅拌1h。将叠氮磷酸二苯酯(25.6g，93.02mmol)逐滴添加伴随搅拌，并且将该溶液在环境温度下再搅拌20分钟，然后加热至60℃保持1h。允许该反应冷却并在真空下浓缩。将残余物用水(300mL)稀释，将固体通过过滤收集，并且在烘箱中在减压下进行干燥，以提供呈灰白色固体的所希望的物质(作为外消旋混合物)(13g，77％)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝362.2。
中间体V3：6-溴-4-[[(1R,3R)-3-甲氧基环戊基]氨基]喹啉-3-甲酸:6-溴-4-[[(1S,3S)-3-甲氧基环戊基]氨基]喹啉-3-甲酸(1:1混合物)
将2N氢氧化钠(150mL)添加至6-溴-4-[[(1R,3R)-3-甲氧基环戊基]氨基]喹啉-3-甲酸乙酯:6-溴-4-[[(1S,3S)-3-甲氧基环戊基]氨基]喹啉-3-甲酸乙酯(1:1混合物)(18.6g，47.2mmol)于MeOH(500mL)和水(100mL)中的混合物中，并且将所得溶液在环境温度搅拌15h。将该混合物在真空下浓缩，并且将残余物用水(300mL)稀释。用2N盐酸将溶液的pH值调节至5，将固体通过过滤收集并且在烘箱中在减压下干燥，以提供呈灰白色固体的所希望的物质(作为外消旋混合物)(17.1g)。NMR谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.60-1.71(2H,m),1.81-1.88(1H,m),1.96-2.02(1H,m),2.03-2.10(2H,m),3.21(3H,s),3.91-3.96(1H,m),4.51-4.72(1H,m),7.77(1H,d),7.93(1H,d),8.45(1H,d),8.85(1H,s),13.30(1H,bs)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝365.2。
中间体V4：6-溴-4-[[(1R,3R)-3-甲氧基环戊基]氨基]喹啉-3-甲酸乙酯:6-溴-4-[[(1S,3S)-3-甲氧基环戊基]氨基]喹啉-3-甲酸乙酯(1:1混合物)
在惰性气氛下，将6-溴-4-氯喹啉-3-甲酸乙酯(15g，47.69mmol)、(反式)-3-甲氧基环戊-1-胺(外消旋混合物)(8.09g，26.68mmol)和DIPEA(19.68g，152.27mmol)在DMA(100mL)中的混合物在80℃下搅拌4h。将反应通过添加水(500mL)淬灭，将固体通过过滤收集，并且在烘箱中在减压下进行干燥，以提供呈浅褐色固体的所希望的物质(作为外消旋混合物)(18.6g)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝393,395。
中间体W1：8-溴-7-氟-1-[(1R,3R)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮和8-溴-7-氟-1-[(1S,3S)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(1:1混合物)
在环境温度下，将8-溴-7-氟-1-[(1R,3R)-3-甲氧基环戊基]-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮:8-溴-7-氟-1-[(1S,3S)-3-甲氧基环戊基]-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(1:1混合物)(2.8g，7.33mmol)、氢氧化钠(440mg，11.00mmol)、四丁基溴化铵(240mg，0.75mmol)和碘甲烷(1.6g，11.27mmol)在DCM(150mL)和水(100mL)中的混合物搅拌12h。将所得混合物在真空中浓缩，并且将残余物用水研磨。将固体通过过滤收集，并且进行干燥，以提供呈白色固体的所希望的物质(2.5g，86％)。NMR谱：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.76-1.86(1H,m),2.11-2.32(4H,m),2.41-2.44(1H,m),3.27(3H,s),3.30(3H,s),4.12-4.15(1H,m),5.38-5.45(1H,m),7.96(1H,d),8.53(1H,d),8.94(1H,s)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝394。
中间体W2：8-溴-7-氟-1-[(1R,3R)-3-甲氧基环戊基]-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮和8-溴-7-氟-1-[(1S,3S)-3-甲氧基环戊基]-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(1:1混合物)
在环境温度下，将6-溴-7-氟-4-[[(1R,3R)-3-甲氧基环戊基]氨基]喹啉-3-甲酸:6-溴-7-氟-4-[[(1S,3S)-3-甲氧基环戊基]氨基]喹啉-3-甲酸(1:1混合物)(2.9g，7.53mmol)和三乙胺(2.3g，22.73mmol)在DMA(20mL)中的混合物搅拌30min。添加叠氮磷酸二苯酯(2.5g，9.09mmol)，并且将所得溶液在60℃搅拌2h。允许反应混合物冷却，并且将固体通过过滤收集。将固体在烘箱中在减压下干燥，以提供呈白色固体的所希望的物质(2.8g，97％)。NMR谱：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.78-1.88(1H,m),2.11-2.31(4H,m),2.41-2.45(1H,m),3.27(3H,s),4.08-4.15(1H,m),5.34-5.39(1H,m),7.92(1H,d),8.51(1H,d),8.68(1H,s)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝380。
中间体W3：6-溴-7-氟-4-[[(1R,3R)-3-甲氧基环戊基]氨基]喹啉-3-甲酸和6-溴-7-氟-4-[[(1S,3S)-3-甲氧基环戊基]氨基]喹啉-3-甲酸(1:1混合物)
在环境温度下，将6-溴-7-氟-4-[[(1R,3R)-3-甲氧基环戊基]氨基]喹啉-3-甲酸乙酯:6-溴-7-氟-4-[[(1S,3S)-3-甲氧基环戊基]氨基]喹啉-3-甲酸乙酯(1:1混合物)(3.4g，8.23mmol)和2N氢氧化钠(12mL)在MeOH(15mL)和THF(15mL)中的混合物搅拌12h。将溶液的pH用1M HCl调节至3，并且将所得固体通过过滤收集，并且干燥，以提供呈白色固体的所希望的物质(2.9g，91％)。NMR谱：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.61-1.71(2H,m),1.76-1.86(1H,m),1.92-2.03(1H,m),2.11-2.26(2H,m),3.21(3H,s),3.86-3.96(1H,m),4.56-4.64(1H,m),7.70(1H,d),8.56(1H,d),8.88(1H,s),13.31(1H,s)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝383。
中间体W4：6-溴-7-氟-4-[[(1R,3R)-3-甲氧基环戊基]氨基]喹啉-3-甲酸乙酯和6-溴-7-氟-4-[[(1S,3S)-3-甲氧基环戊基]氨基]喹啉-3-甲酸乙酯(1:1混合物)
将6-溴-4-氯-7-氟喹啉-3-甲酸乙酯(2g，6.01mmol)、(1R,3R)-3-甲氧基环戊胺盐酸盐和(1S,3S)-3-甲氧基环戊胺盐酸盐(1:1混合物)(1.4g，9.21mmol)和DIPEA(1.6g，12.38mmol)于DMA(10mL)中的混合物在80℃搅拌2h。允许反应混合物冷却，并且将残余物用水研磨。将固体通过过滤收集，并且进行干燥，以提供呈白色固体的所希望的物质(2.4g，97％)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝411。
中间体X1：8-溴-7-氟-1-[(1R,3S)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮和8-溴-7-氟-1-[(1S,3R)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(1:1混合物)
在-20℃，在氮气下，将NaH(0.213g，8.88mmol)分部分地添加至在DMF(10mL)中的8-溴-7-氟-1-[(1R,3S)-3-羟基环戊基]-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮:8-溴-7-氟-1-[(1S,3R)-3-羟基环戊基]-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(1:1混合物)(1.3g，3.55mmol)中，并且将所得混合物在0℃搅拌30分钟。在-20℃且在氮气下，将碘甲烷(0.444mL，7.10mmol)滴加至混合物中，并将所得混合物在环境温度下搅拌16h。将该反应混合物倾倒入水(20mL)中，将固体过滤并且干燥以提供呈棕色固体的所希望的物质(1.30g，93％)。NMR谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.96-2.02(3H,t),2.22-2.51(3H,m),3.30-3.32(3H,s),3.97(1H,m),5.26-5.31(1H,m),7.89-7.52(1H,d),8.74(1H,d),8.93(1H,s)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝396。
中间体X2：8-溴-7-氟-1-[(1R,3S)-3-羟基环戊基]-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮和8-溴-7-氟-1-[(1S,3R)-3-羟基环戊基]-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(1:1混合物)
将三乙胺(2.105mL，15.10mmol)和6-溴-7-氟-4-[[(1R,3S)-3-羟基环戊基]氨基]喹啉-3-甲酸:6-溴-7-氟-4-[[(1S,3R)-3-羟基环戊基]氨基]喹啉-3-甲酸(1:1混合物)(2g，5.03mmol)在DMF(10mL)中的混合物搅拌1h。添加叠氮磷酸二苯酯(1.663g，6.04mmol)，并且将所得溶液在60℃下搅拌过夜。将反应混合物倾倒入水中，将固体通过过滤收集，并且进行干燥，以提供呈黄色固体的所希望的物质(1.3g，71％)。NMR谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.88(2H,dt),1.97-2.10(1H,m),2.17(1H,m),2.38(2H,m),4.23-4.30(1H,m),5.27(1H,m),7.88(1H,m),8.69(1H,s),8.80(1H,d),11.77(1H,s)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝366。
中间体X3：6-溴-7-氟-4-[[(1R,3S)-3-羟基环戊基]氨基]喹啉-3-甲酸和6-溴-7-氟-4-[[(1S,3R)-3-羟基环戊基]氨基]喹啉-3-甲酸(1:1混合物)
将6-溴-7-氟-4-[[(1R,3S)-3-羟基环戊基]氨基]喹啉-3-甲酸乙酯:6-溴-7-氟-4-[[(1S,3R)-3-羟基环戊基]氨基]喹啉-3-甲酸乙酯(1:1混合物)(3g，7.55mmol)和氢氧化钠(0.604g，15.10mmol)于THF(10mL)和水(5mL)中的混合物在60℃搅拌16h。将有机物在真空中去除，并且将所得混合物的pH用2M HCl调节至6-7。将所得固体通过过滤收集，并且进行干燥，以提供呈灰色固体的所希望的物质(2.0g，72％)。NMR谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.68-1.82(3H,m),1.90-1.98(1H,m),2.26(2H,m),2.51(4H,s),4.26(1H,s),4.68(1H,s),7.86(1H,d),8.62(1H,d),8.93(1H,s),10.95(1H,s)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝369。
中间体X4：6-溴-7-氟-4-[[(1R,3S)-3-羟基环戊基]氨基]喹啉-3-甲酸乙酯和6-溴-7-氟-4-[[(1S,3R)-3-羟基环戊基]氨基]喹啉-3-甲酸乙酯(1:1混合物)
在氮气下，将DIPEA(3.94mL，22.55mmol)添加至顺式-3-氨基环戊醇盐酸盐(1.49g，10.83mmol)和6-溴-4-氯-7-氟喹啉-3-甲酸乙酯(3g，9.02mmol)在DMA(20mL)中的混合物里，并且将所得混合物在100℃下搅拌6h。将该反应混合物倾倒入水(50mL)中，并且将该固体过滤并干燥以提供呈棕色油的所希望的物质(3.0g，84％)。
NMR谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.35(3H,t),1.67(1H,d),1.72-1.79(2H,m),1.81-1.92(1H,m),1.96(3H,s),2.19(2H,ddt),2.79(3H,s),2.95(3H,s),3.08(1H,d),4.23(1H,s),4.33(2H,q),4.45(1H,s),4.83(1H,s),7.69(1H,dd),8.52(1H,d),8.85(1H,s),9.25(1H,d)。质谱：m/z(ES+)[M+H]+＝397。
实例45
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-7-氟-3-甲基-1-四氢吡喃-4-基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
在0℃下，经3h的时间，将甲磺酰氯(0.136mL，1.74mmol)添加至3-(二甲基氨基)丙-1-醇(0.172mL，1.45mmol)在DCM(2mL)中的溶液里。将该反应混合物蒸发至干燥以提供粗3-(二甲基氨基)丙基甲磺酸盐(264mg)，然后将其溶解于1,4-二噁烷(5mL)并且一次性添加至7-氟-8-(4-羟苯基)-3-甲基-1-四氢吡喃-4-基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(860mg，2.18mmol)和碳酸铯(949mg，2.91mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的搅拌悬浮液里。将所得混合物在60℃下搅拌16h，然后在100℃下再搅拌2h。将该反应混合物蒸发至干燥并且重新溶解于DCM(25mL)中，并用水洗涤。将有机层经相分离柱干燥并蒸发以提供粗产物，将该粗产物通过FCC进行纯化，洗脱梯度为在DCM中0至10％MeOH，以提供呈白色固体的所希望的物质(217mg，31.1％)。NMR谱:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.82-1.97(2H,m),2.01(2H,p),2.29(6H,s),2.50(2H,t),2.95(2H,d),3.58(5H,d),4.11(2H,t),4.22(2H,dd),5.02(1H,s),7.07(2H,d),7.61(2H,d),7.87(1H,d),8.27(1H,s),8.68(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝479
通过将该物质(31mg，0.06mmol)溶解于DCM(2mL)中，还可以将化合物分离为甲磺酸盐，并且用在DCM(0.07mL，0.07mmol)中的1M甲磺酸处理，并然后在真空中去除溶剂。NMR谱:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.92(2H,d),2.17(2H,dq),2.33(3H,s),2.70(2H,qd),2.86(6H,s),3.29(2H,d),3.52(5H,s),4.06(2H,dd),4.16(2H,t),5.07(1H,ddd),7.12-7.19(2H,m),7.72(2H,dd),7.92(1H,d),8.31(1H,d),8.94(1H,s),9.41(1H,s)。
以类似方式从适当的醇制备以下化合物。
*将反应在100℃下搅拌2h，并且通过快速柱色谱将该物质纯化两次，并且用SCX柱纯化一次，用在DCM中的(在MeOH中1MNH3)洗脱。还将该物质分离为甲磺酸盐。
实例46：(游离碱)NMR谱:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.81(4H,p),1.93(2H,d),2.06(2H,dt),2.55(4H,s),2.66(2H,t),2.95(2H,d),3.59(5H,s),4.13(2H,t),4.22(2H,dd),5.02(1H,s),7.03-7.1(2H,m),7.61(2H,d),7.87(1H,d),8.28(1H,s),8.69(1H,s)。(甲磺酸盐)NMR谱:1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.92(5H,d),2.11-2.22(2H,m),2.31(3H,s),2.6-2.8(2H,m),3.43-3.61(5H,m),4.06(2H,dd),4.17(2H,t),4.94-5.25(1H,m),7.15(2H,d),7.72(2H,dd),7.91(1H,d),8.30(1H,d),8.92(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝505
7-氟-8-(4-羟苯基)-3-甲基-1-四氢吡喃-4-基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的制备描述如下：
7-氟-8-(4-羟苯基)-3-甲基-1-四氢吡喃-4-基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
将二氯双(三苯基膦)钯(II)(18mg，0.03mmol)添加至Na2CO3(15.78mL，15.78mmol)、8-溴-7-氟-3-甲基-1-(氧杂环己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮(2g，5.26mmol)和(4-羟苯基)硼酸(0.871g，6.31mmol)在二噁烷(3.6mL)中的混合物里，并且将该反应加热至100℃保持16h。将该反应冷却至环境温度并且在真空下过滤。将该固体用Et2O研磨，以提供呈灰色固体的所希望的物质(1.90g，92％)。NMR谱:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.90(2H,d),2.69(2H,tt),3.50(5H,d),4.05(2H,dd),5-5.09(1H,m),6.90(2H,d),7.55(2H,dd),7.86(1H,d),8.26(1H,d),8.88(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝394
已经在先前描述了8-溴-7-氟-3-甲基-1-(氧杂环己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮的制备。
实例47
8-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-3-甲基-1-[(3S)-四氢吡喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
将二氯双(二-叔-丁基(3-磺丙基)磷鎓基)钯酸盐(II)(在水中0.05M)(1.132mL，0.06mmol)添加至N,N-二甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯氧基)乙胺(0.330g，1.13mmol)、8-溴-3-甲基-1-[(3S)-氧杂环己烷-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮(0.41g，1.13mmol)和2M K2CO3溶液(1.698mL，3.40mmol)在1,4-二噁烷(3.77mL)和水(0.943mL)中的脱气混合物里，并且将该反应加热至80℃保持2h。将该反应混合物蒸发至干燥，重新溶解于DCM(100mL)中，用水(75mL)洗涤，并且将有机层用相分离柱干燥，并蒸发以提供粗产物。将该粗产物通过FCC进行纯化，洗脱梯度为DCM中0至10％MeOH，以提供呈白色固体的所希望的物质(0.410g，81％)。NMR谱:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.93(2H,dd),2.15-2.28(1H,m),2.37(6H,s),2.72-2.85(3H,m),3.56(4H,s),4.01-4.07(1H,m),4.13-4.23(3H,m),4.55(1H,t),4.88-5.12(1H,m),7.05-7.12(2H,m),7.61-7.68(2H,m),7.85(1H,dd),8.19(1H,d),8.32(1H,s),8.67(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝447。
通过将该物质(130mg，0.29mmol)溶解于DCM中，该物质还被分离为甲磺酸盐，然后添加甲磺酸(0.020mL，0.31mmol)(在1mL DCM中29mg)。随后添加Et2O(1mL)，并在减压下去除溶剂，并在真空烘箱中干燥2天。NMR谱:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.84(2H,s),2.17(1H,d),2.29(3H,s),2.59-2.7(1H,m),2.89(6H,s),3.37-3.46(1H,m),3.49(3H,s),3.53-3.6(2H,m),3.92(1H,d),4.13(1H,d),4.24(1H,t),4.38-4.44(2H,m),4.81-5.09(1H,m),7.18-7.24(2H,m),7.77-7.83(2H,m),7.93(1H,d),8.13(1H,d),8.32(1H,s),8.88(1H,s),9.53(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝447。
以类似的方式从适当的硼酸和溴代中间体制备以下化合物，将其通过适当的色谱技术进行纯化，并且将其分离为游离碱或甲磺酸盐。
*该反应使用氯代(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)作为催化剂，其中以Cs2CO3作为碱，并且将该反应在80℃下加热4h-5h。
**该反应使用二氯双(二-叔-丁基(3-磺丙基)磷鎓基)钯酸盐(II)(在水中0.05M)作为催化剂，其中以K2CO3作为碱，并且在100℃下加热30min。
实例48：(游离碱)NMR谱:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.89-1.99(2H,m),2.17-2.3(1H,m),2.37(6H,s),2.78(3H,t),3.56(4H,s),4.01-4.07(1H,m),4.13-4.23(3H,m),4.54(1H,t),5.02(1H,t),7.05-7.12(2H,m),7.61-7.68(2H,m),7.85(1H,dd),8.19(1H,d),8.32(1H,s),8.66(1H,s)。(甲磺酸盐)NMR谱:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.89-1.97(2H,m),2.00(1H,s),2.23(1H,d),2.38(6H,s),2.79(3H,t),3.56(4H,s),3.96-4.1(1H,m),4.13-4.23(3H,m),4.55(1H,t),4.92-5.14(1H,m),7.05-7.12(2H,m),7.61-7.68(2H,m),7.85(1H,dd),8.19(1H,d),8.67(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝447。
实例49：NMR谱:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.92-1.96(4H,m),2.88-3.06(6H,m),3.11-3.15(4H,m),3.32(3H.s),3.57(3H,s),3.90-3.95(1H,m),4.29(2H,t),5.01-5.07(1H,m),7.13(2H,d),7.74(2H,d),7.89(1H,d),8.08(1H,d),8.33(1H,s),8.74(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝473。
实例50：NMR谱:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ1.89-1.93(2H,m),2.02-2.25(4H,m),2.27-2.30(1H,m),2.77-2.87(1H,m),3.41-3.50(4H,m),3.51-3.59(1H,m),3.59(3H,s),3.65(2H,t),3.97-4.05(1H,m),4.15-4.25(1H,m),4.38-4.45(3H,m),5.09-5.19(1H,m),7.22(2H,d),7.79(2H,d),7.97(1H,d),8.15(1H,d),8.43(1H,s),8.80(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝473。
实例51：NMR谱:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ1.89-1.93(6H,m),2.27-2.30(1H,m),2.77-2.87(5H,m),3.07(2H,t),3.51-3.61(1H,m),3.59(3H,s),4.0.3-4.07(1H,m),4.17-4.32(3H,m),4.45(1H,t),5.09-5.19(1H,m),7.14(2H,d),7.74(2H,d),7.97(1H,d),8.15(1H,d),8.43(1H,s),8.78(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝473。
实例52：(游离碱)NMR谱:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.86-1.99(1H,m),2.2-2.35(3H,m),2.37(6H,s),2.5-2.64(1H,m),2.72(1H,ddd),2.78(2H,t),3.36(3H,s),3.58(3H,s),4.12-4.21(3H,m),5.61(1H,p),7.04-7.11(2H,m),7.61-7.68(2H,m),7.85(1H,dd),8.18(1H,d),8.34(1H,d),8.67(1H,s)。(甲磺酸盐)NMR谱:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.82(1H,s),2.11-2.26(3H,m),2.28(3H,s),2.77(6H,s),3.27(3H,s),3.37(2H,q),3.50(3H,s),4.03-4.15(1H,m),4.35(2H,d),5.45-5.65(1H,m),7.14-7.2(2H,m),7.75-7.81(2H,m),7.91(1H,dd),8.11(1H,d),8.32(1H,d),8.87(1H,s),9.53(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝461。
实例53：(甲磺酸盐)NMR谱:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.88-2.01(1H,m),2.01-2.12(1H,m),2.55(2H,dddd),2.83(3H,s),2.84(6H,s),3.23(2H,pd),3.31-3.41(2H,m),3.57(3H,s),4.4-4.46(2H,m),5.31-5.4(1H,m),7.07-7.14(2H,m),7.61-7.67(2H,m),7.79(1H,dd),8.16(1H,d),8.30(1H,d),8.66(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝417。
实例54：(游离碱)NMR谱:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.96(2H,d),2.37(6H,s),2.78(2H,t),2.99(2H,d),3.60(5H,s),4.16(2H,t),4.25(2H,dd),5.11(1H,s),7.06-7.13(2H,m),7.68(2H,d),7.87(1H,dd),8.20(1H,d),8.42(1H,s),8.69(1H,s)。(甲磺酸盐)NMR谱:1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.92(2H,d),2.28(3H,s),2.72(8H,s),3.51(3H,s),3.56(2H,t),4.02-4.14(2H,m),4.33(2H,t),5.02-5.23(1H,m),7.14-7.2(2H,m),7.8-7.86(2H,m),7.93(1H,dd),8.12(1H,d),8.41(1H,s),8.87(1H,s),9.53(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝447。
实例55：(游离碱)NMR谱:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.37(6H,s),2.79(2H,t),2.91-3.02(2H,m),3.19(2H,dddt),3.31(3H,s),3.58(3H,s),3.84-3.93(1H,m),4.16(2H,t),4.93(1H,tt),7.05-7.11(2H,m),7.62-7.68(2H,m),7.83(1H,dd),8.18(1H,d),8.31(1H,d),8.68(1H,s)。(甲磺酸盐)NMR谱:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.29(3H,s),2.77-2.93(8H,m),2.94-3.07(2H,m),3.20(3H,s),3.56(4H,d),3.79-3.96(2H,m),4.36-4.48(2H,m),5.09-5.27(1H,m),7.20(2H,d),7.89(2H,d),8.14(1H,s),8.19(1H,d),8.48(1H,s),9.13(1H,s),9.55(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝447。
实例56
8-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-7-氟-3-甲基-1-四氢吡喃-4-基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
在0℃下，将甲磺酰氯(0.031mL，0.40mmol)添加至在DCM(2mL)中的2-(二甲基氨基)乙醇(0.034mL，0.34mmol)里，并在氮气下搅拌2h的时间段。将所得悬浮液蒸发至干燥，并将生成的固体作为悬浮液添加至在1,4-二噁烷(5mL)中的7-氟-8-(4-羟苯基)-3-甲基-1-四氢吡喃-4-基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(199mg，0.50mmol)和碳酸铯(202mg，0.62mmol)里。将该反应混合物加热至100℃保持16h，然后允许冷却并且蒸发至干燥。将残余物重新溶解于DCM(20mL)中，用水(20mL)洗涤，并且将有机层经相分离柱干燥并蒸发以提供粗产物。将粗产物通过FCC进行纯化，洗脱梯度为在DCM中0至10％MeOH，以提供呈白色固体的所希望的物质(65mg)。NMR谱:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.93(2H,dd),2.37(6H,s),2.78(2H,t),2.89-2.98(2H,m),3.53-3.61(5H,m),4.16(2H,t),4.22(2H,dd),5.01(1H,s),7.05-7.12(2H,m),7.61(2H,dd),7.87(1H,d),8.28(1H,s),8.68(1H,s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]+＝465.6。
生物学测定
以下测定用于测量本发明的这些化合物的效果：a)ATM细胞效价测定；b)PI3K细胞效价测定；c)mTOR细胞效价测定；d)ATR细胞效价测定。在测定的描述中，通常：
i.使用以下缩写：4NQO＝4-硝基喹啉N-氧化物；Ab＝抗体；BSA＝牛血清白蛋白；CO2＝二氧化碳；DMEM＝杜氏改良的伊格尔氏培养基；DMSO＝二甲基亚砜；EDTA＝乙二胺四乙酸；EGTA＝乙二醇四乙酸；ELISA＝酶联免疫吸附测定；EMEM＝伊格尔氏最小必需培养基；FBS＝胎牛血清；h＝小时；HRP＝辣根过氧化物酶；i.p.＝腹膜内；PBS＝磷酸盐缓冲盐水；PBST＝磷酸盐缓冲盐水/吐温；TRIS＝三(羟基甲基)氨基甲烷；MTS试剂：[3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四氮唑，内盐，以及电子偶联剂(吩嗪硫酸甲酯)PMS；s.c.皮下。
ii.使用Genedata智能拟合模型计算IC50值。IC50值是抑制50％生物活性的测试化合物的浓度。
测定a)：ATM细胞效价
基本原理：
细胞辐照诱导DNA双链断裂和丝氨酸1981的快速分子间自磷酸化，这导致二聚体解离并引发细胞ATM激酶活性。在辐照剂量低至0.5Gy后，细胞中的大多数ATM分子在此位点上快速磷酸化，并且磷酸特异性抗体的结合是在细胞中引入只有少数DNA双链断裂后可检测的。
pATM测定的基本原理是识别细胞中ATM的抑制剂。先于X射线辐照，将HT29细胞用测试化合物孵育1hr。1h后，将这些细胞固定并用pATM(Ser1981)染色。在测定扫描成像平台上读取荧光。
方法细节：
将HT29细胞(ECACC#85061109)以3500个细胞/孔的密度接种于384孔测定板(科斯塔(Costar)#3712)中包含1％L谷氨酰胺和10％FBS的40l EMEM培养基中且允许其粘附过夜。次日早晨通过声学分配将在100％DMSO中的具有式(I)的化合物添加至测定板中。在37℃下和5％CO2下孵育1h后，使用相当于约600cGy的X-RAD 320仪器(PXi)对这些板(多至一次6个)进行辐照。将板返回孵育箱中再孵育1h。然后将这些细胞通过添加在PBS溶液中的20l的3.7％甲醛，并在室温下孵育20分钟来进行固定，之后使用Biotek EL405洗板机用50l/孔PBS洗涤。然后添加20l的在PBS中的0.1％Triton X100，并在室温下孵育20分钟以渗透细胞。然后使用Biotek EL405洗板机用50l/孔PBS将这些板洗涤一次。
将磷酸-ATM Ser1981抗体(密理博(Millipore)#MAB3806)10000倍稀释于包含0.05％聚山梨醇酯/吐温和3％BSA的PBS中，并且将20l添加至每个孔，并且在室温下孵育过夜。次日早晨使用BiotekEL405洗板机，用50l/孔PBS洗涤板三次，并且然后添加20l在PBS中的二级抗体溶液，该二级抗体溶液包含500倍稀释的Alexa488山羊抗兔IgG(生命技术公司(Life Technologies)，A11001)以及0.002mg/ml Hoeschst染料(生命技术公司#H-3570)，该PBS包含0.05％聚山梨醇酯/吐温和3％BSA。在室温下孵育1h之后，使用BiotekEL405洗板机，用50l/孔PBS将这些板洗涤三次，并且将这些板密封并在4℃下保持在PBS中直至读取。使用ArrayScan VTI仪，使用XF53滤光器以10×物镜来读取板。使用双激光设置来分析细胞核的Hoeschst(405nm)染色和二级抗体的pSer1981(488nm)染色。
测定b)：ATR细胞效价
基本原理：
ATR是PI 3-激酶-相关的激酶，其响应于DNA损伤或复制阻滞磷酸化丝氨酸或苏氨酸残基上的多个底物。Chk1(ATR的下游蛋白激酶)在DNA损伤检查点控制中起重要作用。Chk1的激活涉及Ser317和Ser345的磷酸化(后者视为通过ATR磷酸化/激活的优先目标)。这是基于细胞的测定，用以通过在用具有式(I)的化合物和UV模拟剂4NQO(西格玛(Sigma)#N8141)处理之后测量HT29细胞中Chk1(Ser 345)的磷酸化减少，来测量ATR激酶的抑制。
方法细节：
将HT29细胞(ECACC#85061109)以6000个细胞/孔的密度接种于384孔测定板(科斯塔(Costar)#3712)中包含1％L谷氨酰胺和10％FBS的40l EMEM培养基中且允许其粘附过夜。次日早晨通过声学分配将在100％DMSO中的具有式(I)的化合物添加至测定板中。在37℃下和5％CO2下孵育1h后，通过声学分配将在100％DMSO中的40nl的3mM 4NQO添加至全部孔中，未用4NQO处理以产生空反应对照的最小对照孔除外。将板返回孵育箱中再孵育1h。然后通过添加在PBS溶液中的20l 3.7％甲醛并在室温下孵育20min将细胞固定。然后添加在PBS中的20l的0.1％Triton X100，并在室温下孵育10分钟以渗透细胞。然后使用BiotekEL405洗板机用50l/孔PBS将这些板洗涤一次。
将磷酸-Chk1 Ser 345抗体(细胞信号传导技术公司(Cell SignallingTechnology)#2348)150倍稀释于包含0.05％聚山梨醇酯/吐温的PBS中，并且将15l添加至每个孔并且在室温下孵育过夜。次日早晨使用Biotek EL405洗板机，用50l/孔PBS将板洗涤三次，并然后添加20l于PBST中的二级抗体溶液(包含500倍稀释的Alexa Fluor 488山羊抗兔IgG(分子探针(Molecular Probes)#A-11008)和0.002mg/ml Hoeschst染料(分子探针#H-3570))。在室温下孵育2h之后，使用Biotek EL405洗板机，用50l/孔PBS将板洗涤三次，并且然后将板用黑色板密封物密封直至读取。使用ArrayScan VTI仪，使用XF53滤光器以10×物镜来读取板。使用双激光设置来分析细胞核的Hoeschst(405nm)染色和二级抗体的pChk1(488nm)染色。
测定c)：PI3K细胞效价
基本原理：
这一测定用于测量细胞中的PI3K-α抑制。PDK1被鉴定为蛋白激酶B(Akt1)的上游激活环激酶，其对PKB的激活是必需的。脂质激酶磷酸肌醇3激酶(PI3K)的激活对于通过PDK1激活PKB是至关重要的。
受体酪氨酸激酶配体刺激后，PI3K被激活，它将PIP2转换为PIP3，PIP3由PDK1的PH结构域结合，这导致PDK1向细胞膜募集，在此处在激活环中的Thr308处磷酸化AKT。
这种基于细胞的作用方式测定的目的是识别抑制PDK活性或通过抑制PI3K活性而导致PDK1向细胞膜募集的化合物。用化合物处理2h后BT474c细胞中磷酸-Akt(T308)的磷酸化是PDK1的直接度量并且是PI3K活性的间接度量。
方法细节：
将BT474细胞(人类乳腺管癌，ATCC HTB-20)以5600个细胞/孔的密度接种于黑色384孔板(科斯塔，#3712)中包含10％FBS和1％谷氨酰胺的DMEM中并且允许其粘附过夜。
次日早晨通过声学分配将于100％DMSO中的化合物的添加到测定板中。在37℃和5％CO2下孵育2h之后，抽吸培养基并且用包含25mM Tris、3mM EDTA、3mM EGTA、50mM氟化钠、2mM原钒酸钠、0.27M蔗糖、10mMβ-甘油磷酸盐、5mM焦磷酸钠、0.5％Triton X-100以及康普利特(complete)蛋白酶抑制剂混合片剂(罗氏(Roche)#04 693 116 001，每50ml溶解缓冲液使用1片)的缓冲液溶解这些细胞。
20分钟后，将细胞溶解物转移到已预涂布有PBS缓冲液中的抗全AKT抗体的ELISA板(葛莱娜(Greiner)#781077)中，并且用包含0.05％吐温20的PBS中的1％BSA来阻断非特异性结合。在4℃下将板孵育过夜。次日用包含0.05％吐温20的PBS缓冲液洗涤这些板并且再与小鼠单克隆抗磷酸AKT T308一起孵育2h。再次如上洗涤板，随后添加马抗小鼠HRP结合的二级抗体。在室温下孵育2h后，洗涤板并且向每一孔中添加QuantaBlu底物工作溶液(赛默科技公司(Thermo Scientific)#15169，根据供应商说明书制备)。60分钟后通过向孔中添加停止溶液以停止荧光产物的形成。使用帝肯(Tecan)Safire读板仪分别使用325nm激发波长和420nm发射波长读取板。除非有所说明，否则在这一ELISA测定中使用来自细胞信号传导公司(Cell Signalling)(#7144)的Path Scan磷酸AKT(Thr308)夹心ELISA试剂盒中所含的试剂。
测定d)：mTOR细胞效价
基本原理：
该测定用于测量细胞中的mTOR抑制。使用Acumen Explorer，磷酸-AKT的基于细胞的作用机制测定的目的是识别PI3Kα或mTOR-Rictor(mTOR的雷帕霉素不敏感伴侣)的抑制剂。这是通过化合物处理后MDA-MB-468细胞中Ser473处的Akt蛋白(AKT位于信号转导通路中PI3Kα的下游)的磷酸化的任何降低测量的。
方法细节：
将MDA-MB-468细胞(人类乳腺癌#ATCC HTB 132)以每孔1500个细胞接种于葛莱娜384孔黑色平底板中的包含10％FBS和1％谷氨酰胺的40μl DMEM中。将细胞板在37℃孵育箱中孵育18h，之后使用声学分配给予在100％DMSO中的具有式(I)的化合物。在12点浓度范围中将化合物给予到随机板图中。或者通过给予100％DMSO(最大信号)或添加完全消除pAKT信号的参考化合物(PI3K-抑制剂)(最小对照)来产生对照孔。将板在37℃下孵育2h；然后通过添加10μl 3.7％甲醛溶液将细胞固定。30分钟后，使用帝肯PW384洗板机用PBS洗涤这些板。将孔封闭，并且将细胞通过添加40μl包含0.5％吐温20和1％MarvelTM(干乳粉)的PBS进行透化，并且在室温下孵育60分钟。将板用包含0.5％(v/v)吐温20的PBS进行洗涤，并且添加在相同PBS-吐温+1％MarvelTM中的20μl兔抗磷酸AKT Ser473(细胞信号传导技术公司，#3787)，并且在4℃孵育过夜。
使用帝肯PW384，用PBS+0.05％吐温20将板洗涤3次。向每一孔中添加于PBS+0.05％包含1％MarvelTM的吐温20中稀释的20μl二级抗体Alexa Fluor 488抗兔(分子探针，#A11008)且在室温下孵育1h。如之前般将板洗涤三次，接着向每一孔中添加20μl PBS且用黑色板密封物对板进行密封。
在用488nm激光激发之后，尽可能快地在Acumen读板仪上读取这些板，测量绿色荧光。使用该系统，产生IC50值，并且通过对照孔确定板的质量。每次均设置参比化合物以监测测定性能。
表2：实例1-56在测定a)-d)中的效价数据
表3示出在测试a)、b)、c)和d)中，CN 102399218A和CN 102372711A的某些化合物的比较性数据。
表3：在测定a)-d)中针对CN102399218A和CN102372711A的某些化合物的效价数据

Claims (15)

1.一种具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是甲基；
R2是氢或甲基；或
R1和R2连同它们所键合的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基环；
x是1或2；
R3是：
任选地被一个甲氧基基团取代的-C4-C6环烷基、
-异丙基、
-四氢呋喃基、或
-四氢吡喃基；
R4是氢或甲基；并且
R5是氢或氟。
2.如权利要求1所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2均是甲基；或R1和R2连同它们所键合的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基环。
3.如权利要求1或权利要求2所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2连同它们所键合的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基环。
4.如前述权利要求中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是异丙基、环丁基、3-甲氧基环丁-1-基、3-甲氧基环戊-1-基、3-甲氧基环己-1-基、4-甲氧基环己-1-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-3-基或四氢吡喃-4-基。
5.如前述权利要求中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是甲基。
6.如前述权利要求中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是氢。
7.如权利要求1所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2均是甲基；或R1和R2连同它们所键合的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基环；
x是1或2；
R3是异丙基、环丁基、3-甲氧基环丁-1-基、3-甲氧基环戊-1-基、3-甲氧基环己-1-基、4-甲氧基环己-1-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-3-基或四氢吡喃-4-基；
R4是甲基；并且
R5是氢或氟。
8.如权利要求1所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自下组，该组由以下组成：
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-异丙基-3-甲基-8-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(氮杂环丁烷-1-基)丙氧基]苯基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(氮杂环丁烷-1-基)丙氧基]苯基]-7-氟-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-1-异丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-[(1S,3S)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-[(1R,3R)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-3-甲基-1-[(3R)-四氢吡喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-3-甲基-1-[(3S)-四氢吡喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-7-氟-3-甲基-1-[(3S)-四氢吡喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-(顺式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-7-氟-1-(顺式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-7-氟-1-[反式-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-[(3S)-四氢吡喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-[(3R)-四氢吡喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]-1-四氢吡喃-4-基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-[反式-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-8-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-(反式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-(反式-4-甲氧基环己基)-3-甲基-8-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(氮杂环丁烷-1-基)丙氧基]苯基]-7-氟-1-[反式-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-(顺式-4-甲氧基环己基)-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-(顺式-4-甲氧基环己基)-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-(顺式-4-甲氧基环己基)-3-甲基-8-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-[反式-3-甲氧基环己基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-[反式-3-甲氧基环己基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-[反式-3-甲氧基环己基]-3-甲基-8-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-[顺式-3-甲氧基环己基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-[顺式-3-甲氧基环己基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-1-[顺式-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-7-氟-1-[顺式-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-[顺式-3-甲氧基环己基]-3-甲基-8-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-[顺式-3-甲氧基环己基]-3-甲基-8-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-[(1S,3S)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-8-[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-(顺式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-8-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-(反式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-8-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-(顺式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-8-[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-3-甲基-1-四氢吡喃-4-基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-7-氟-3-甲基-1-四氢吡喃-4-基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
7-氟-3-甲基-8-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1-四氢吡喃-4-基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-3-甲基-1-[(3S)-四氢吡喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-3-甲基-1-[(3R)-四氢吡喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-(顺式)甲氧基环丁基)-3-甲基-8-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-1-[(3R)-四氢吡喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-1-[(3S)-四氢吡喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-1-[(1S,3S)-3-甲氧基环戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-环丁基-8-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-3-甲基-1-四氢吡喃-4-基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-1-(3-(cis)甲氧基环丁基)-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；以及
8-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-7-氟-3-甲基-1-四氢吡喃-4-基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。
9.一种药物组合物，其包含如权利要求1至8中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
10.如权利要求1至8中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在疗法中使用。
11.如权利要求1至8中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用。
12.一种根据权利要求11所述的、用于在癌症的治疗中使用的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该具有式(I)的化合物与放射疗法被同时地、分别地或顺序地给予。
13.一种根据权利要求11所述的、用于在癌症的治疗中使用的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该具有式(I)的化合物与至少一种另外的抗肿瘤物质被同时地、分别地或顺序地给予，该另外的抗肿瘤物质选自：顺铂、奥沙利铂、卡铂、戊柔比星、伊达比星、多柔比星、吡柔比星、伊立替康、拓扑替康、氨柔比星、表柔比星、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑、博莱霉素、奥拉帕尼、MEDI4736、AZD1775以及AZD6738。
14.如权利要求1至8中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在生产用于治疗癌症的药物中的用途。
15.一种用于在需要这种治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予治疗有效量的如权利要求1至8中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
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