JP2018533608A - 置換キノリン化合物の結晶形およびその医薬組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶形、その結晶形を調製するプロセス、およびその結晶形を含む医薬組成物に関する。本発明は、動物、特にヒトの過剰増殖性疾患の治療においてそのような結晶形およびその結晶形を含む医薬組成物を用いる方法にも関する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照

この出願は、その全てが参照により本明細書に援用される、２０１５年１１月１４日に出願された米国仮出願第６２／２５５，３９１号の利益を主張する。

発明の分野

この発明は、Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶形、その結晶形を調製するプロセス、および結晶形を含む医薬組成物、およびその結晶形を含む医薬組成物に関する。この発明は、哺乳類、特にヒトの過剰増殖性疾患の治療においてそのような結晶形を用いる方法にも関する。

発明の背景

伝統的に、癌の治療における劇的な改善は、新規のメカニズムで作用する治療薬の同定と関係がある。癌の治療において利用されている１つのメカニズムは、プロテインキナーゼ活性の調節であり、これは、プロテインキナーゼ活性化によるシグナル伝達が、腫瘍細胞の特性の多くの原因となるためである。プロテインキナーゼのシグナル伝達は、多くの固形および血液癌のうちでとりわけ、例えば、甲状腺、胃、腎臓、脳、頭頸部、肺、乳房、前立腺および結腸直腸の癌、並びに脳腫瘍細胞の成長および増殖において特に関連がある。

プロテインキナーゼは、受容体型または非受容体型に分類することができる。受容体型チロシンキナーゼは、一般に、多様な生物学的活性を有する膜貫通受容体を含む。受容体型チロシンキナーゼの詳細な議論については、「Structural biology of protein tyrosine kinases」、Cell．Mol．Life Sci．、2006（63)、2608-2625を参照されたい。キナーゼおよびそれらのリガンドは種々の細胞活性において重要な役割を果たすため、プロテインキナーゼ活性の異常調節は、癌に関連する制御されていない細胞増殖などの細胞特性の変化をもたらし得る。したがって、プロテインキナーゼは、低分子薬の発見のための魅力的な標的である。抗血管新生および抗増殖活性に関する低分子の調節のための特に魅力的な標的は、数多くある中でとりわけ、ＶＥＧＦＲ、Ｆｌｔ３、ｃ−Ｍｅｔ、ＡｘｌおよびＭｅｒなどの受容体チロシンキナーゼを含む。

既存の血管からの新しい毛細血管の形成である血管新生は、胚形成中の臓器発達に必要なプロセスであり、かつ成体における女性の生殖周期、炎症および創傷治癒に重要である。特定の疾患は、異常調節の血管新生、例えば、血管新生、例えば、網膜症（糖尿病性網膜症を含む）、加齢性黄斑変性症、線維症、乾癬、血管芽細胞腫、血管腫、動脈硬化症、炎症性疾患、例えば、リウマチ性またはリウマチ性炎症性疾患、特に関節炎（関節リウマチを含む）、または他の慢性炎症性疾患、例えば、慢性喘息、動脈または移植後のアテローム性動脈硬化症、子宮内膜症、および腫瘍性疾患、例えば、いわゆる固形腫瘍および液体腫瘍（例えば白血病）に関連することが知られている。固形腫瘍は、特に、血管新生に依存して、既存の血管から発芽する新しい毛細血管を誘発することによって特定の臨界サイズを超えて成長し、それらの栄養、酸素供給および廃棄物の除去を確保する。さらに、血管新生はまた、腫瘍細胞の他の部位への転移を促進する。

新しい血管の成長および成熟は、非常に複雑かつよく調整されたプロセスであり、多くの成長因子による刺激を必要とする。血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）シグナル伝達は、しばしば、生理学的および病理学的血管新生における重要な律速段階を示す。ＶＥＧＦは、受容体チロシンキナーゼであるＶＥＧＦＲに結合してそれを活性化する。３種のＶＥＧＦＲアイソフォームがヒトにおいて同定されている。それは、ＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１）およびＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）である。ＶＥＧＦＲ−２は、ＶＥＧＦに対する細胞応答の大部分、特にその分裂促進および血管形成効果を媒介する。ＶＥＧＦＲ−１は、ＶＥＧＦＲ−２シグナル伝達を調節するか、またはＶＥＧＦＲをＶＥＧＦＲ−２から隔離するためのダミー／デコイ受容体として作用すると考えられている（Stuttfeld E、Ballmer-Hofer K（2009)、「Structure and function of VEGF receptors」、IUBMB Life 61（9)：915-22）。

ＶＥＧＦＲ−２は、血管内皮細胞（ＥＣ）の有糸分裂誘発および生存、並びに血管新生および微小血管透過性の主要なメディエーターであるので、ＶＥＧＦＲ−２のキナーゼ活性の直接的な阻害は、血管新生の減少および腫瘍増殖の抑制をもたらすであろうことが期待されている。さらに、不安定な腫瘍組織の代わりに、遺伝的により安定な宿主内皮細胞を標的とするＶＥＧＦＲ−２の阻害は、抵抗性の発達の機会を減少させ得る。ＶＥＧＦＲシグナル伝達を標的とするいくつかの薬剤は、単一薬剤として、または化学療法と組み合わせて投与され、進行期の悪性腫瘍の罹患体に利益をもたらすことが示されている（「VEGF-targeted therapy：mechanisms of anti-tumor activity．」、Nature Reviews Cancer、2008、8、579；「Molecular basis for sunitinib efficacy and future clinical development．」、Nature Reviews Drug Discovery、2007、6、734；「Angiogenesis：an organizing principle for drug discovery」Nature Reviews Drug Discovery、2007、6、273）。

ＦＬＴ３（Ｆｌｔ３、ＦＭＳ関連チロシンキナーゼ３）は、ＦＬＫ−２（胎児肝臓キナーゼ２）およびＳＴＫ−１（ヒト幹細胞キナーゼ１）としても知られるが、ＫＩＴ、ＰＤＧＦＲ、ＦＭＳおよびＦＬＴ１を含むクラスＩＩＩ受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ−ＩＩＩ）ファミリーの一員に属する（Stirewalt DL、et al．、Nat．Rev．Cancer、2003、3：650-665）。ＦＬＴ３は、血小板血症、本態性血小板増加症（ＥＴ）、骨髄線維症（ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症（ＩＭＦ）および真性赤血球増加症（ＰＶ）、前悪性骨髄異形成症候群のような骨髄増殖性疾患を含む前悪性疾患である造血障害に関与している。血液悪性腫瘍は、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫とも呼ばれる）、および骨髄腫、例えば、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）を含む（Matthew C．Stubbs and Scott A．Armstrong、“FLT3 as a Therapeutic Target in Childhood Acute Leukemia．” Current Drug Targets、2007、8、703-714）。

ＦＬＴ３は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）のケースの７０〜１００％で、およびＴ−急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）のケースの高いパーセンテージのレベルで過剰発現する（Griffin JD、et al．、Haematol J．2004、5：188-190）。それはまた、急性転化における慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）のより小さなサブセットでも過剰発現される。研究により、Ｂ系統ＡＬＬおよびＡＭＬの白血病細胞は、ＦＬＴ３の構成的活性化をもたらす自己分泌または傍分泌シグナル伝達ループを構築して、ＦＬを頻繁に共同発現することが示されている（heng R、et．al．、Blood．、2004、103：267-274）。ランゲルハンス細胞組織球症および全身性エリテマトーデスを有する罹患体の血清中に高レベルのＦＬＴ３リガンドが見出され、これは、これらの自己免疫疾患における樹状細胞前駆体の異常調節おけるＦＬＴ３シグナル伝達にさらに関与する（Rolland et al．、J．Immunol．、2005、174：3067-3071；Engen et al．、「Targeted Therapy of FLT3 in Treatment of AML-Current Status and Future Directions．」、J．Clin．Med．、2014、3、1466-1489）。

ｃ−Ｍｅｔは、肝細胞増殖因子受容体（ＨＧＦＲ）ともいい、上皮細胞において主に発現されるが、内皮細胞、筋芽細胞、造血細胞および運動ニューロンにおいても同定されている。ｃ−Ｍｅｔの天然のリガンドは、細胞分散因子（ＳＦ）としても知られる肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）である。胚および成人の両方において、活性化されたｃ−Ｍｅｔは、細胞の拡散、細胞間接着の破壊、および細胞のそれらの周囲への移動を誘発する、浸潤性増殖として知られる形態形成プログラムを促進する（「From Tpr-Met to Met、tumorigenesis and tubes．」、Oncogene、2007、26、1276；「Met Receptor Tyrosine Kinase as a Therapeutic Anticancer Target．」、Cancer Letter、2009、280、1-14）。

乳房、肝臓、肺、卵巣、腎臓、甲状腺、結腸、腎臓、膠芽細胞腫および前立腺などの癌を含む多種多様なヒト悪性腫瘍が、持続的なｃ−Ｍｅｔ刺激、過剰発現、または突然変異を示す。ｃ−Ｍｅｔは、アテローム性動脈硬化症および肺線維症のような器官線維症にも関与する。特定の癌細胞の侵襲的増殖は、ＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔ経路を含む腫瘍・間質相互作用によって劇的に増強される。したがって、ｃ−Ｍｅｔシグナル伝達がいくつかの癌の進行および拡大に関与するという広範な証拠が、癌の薬剤の開発における主要な標的としてｃ−Ｍｅｔにかなりの関心を集めている（「Molecular cancer therapy: can our expectation be MET．」、Euro．J．Cancer、2008、44、641-651；「Targeting the c-Met Signaling Pathway in Cancer．」、Clin．Cancer Res．、2006、12、3657）。ｃ−Ｍｅｔシグナル伝達経路を標的とする薬剤は、現在、臨床的調査中である（「Novel Therapeutic Inhibitors of the c-Met Signaling Pathway in Cancer．」、Clinical Cancer Research、2009、15、2207；「Drug development of MET inhibitors: targeting oncogene addiction and expedience．」、Nature Review Drug Discovery、2008、7、504）。

受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）のＴＹＲＯ３、ＡＸＬ（ＵＦＯとしても知られる）およびＭＥＲＴＫ（Ｍｅｒとしても知られる）（ＴＡＭ）ファミリーは、進化する最新のものの１つであった。このファミリーのメンバーは、類似の全体的なドメイン構造を有し、キナーゼドメイン中のユニークなＫＷＩＡＩＥＳ保存配列によって高度に関連している。ＴＡＭＲＴＫは、腫瘍細胞に生存上の利点をもたらす様々なヒト癌において、異所的に発現されるか、または過剰発現される。実験モデルにおいて、ＡｘｌおよびＭｅｒＴＫは発癌性であり得る。ＭｅｒＴＫおよびＡｘｌは、標準的な増殖経路（ＥＲＫ、ＡＫＴおよび転写のシグナルトランスデューサーおよび活性化因子（ＳＴＡＴ）ファミリーのメンバー）を活性化することができるが、それらの産物は一般に増殖よりも生存を促進する。これらのキナーゼは、第１に、ＴＡＭＲＴＫ生存シグナルに対する非癌遺伝子嗜癖を発症した腫瘍細胞における、および第２に、ＭｅｒＴＫおよびＡｘｌ阻害が先天性免疫抑制を戻し得る微小環境における、潜在的に二重の抗癌標的である（「The TAM family: phosphatidylserine-sensing receptor tyrosine kinases gone awry in cancer．」、Nature Review Cancer、2014、14、769）。

近年、ＭｅｒおよびＡｘｌが、種々のＮＳＣＬＣ細胞株などの多くの腫瘍細胞株で頻繁に過剰発現および活性化されることが研究によって示された。リガンド依存性ＭｅｒまたはＡｘｌの活性化は、複数の発癌プロセスにおけるこれらのＲＴＫの役割を示すＭＡＰＫ、ＡＫＴおよびＦＡＫシグナル伝達経路を刺激した。Ａｘｌノックダウンの異常な発現および活性化はまた、アポトーシスを促進することによって、化学療法剤に対するインビトロでのＮＳＣＬＣ感受性を改善した。ＭｅｒおよびＡｘｌノックダウンの効果を比較すると、Ｍｅｒ阻害は腫瘍増殖のより完全な妨害を示し、一方で、Ａｘｌノックダウンは化学感受性をより確実に改善した。したがって、Ａｘｌ、Ｍｅｒまたはその両方の阻害は、潜在的に癌細胞を標的とする治療戦略である（Rachel et al．、「Mer or Axl Receptor Tyrosine Kinase inhibition promotes apoptosis、blocks growth、and enhances chemosensitivity of human non-small cell lung cancer」、Oncogene、2013、32(29)、3420-3431）。

したがって、特に上述のようなＶＥＧＦＲ、Ｆｌｔ３、ｃ−Ｍｅｔ、ＡｘｌおよびＭｅｒを含むキナーゼのシグナル伝達を特異的に阻害、調節および／または改変する小分子化合物は、異常な細胞増殖および血管新生に関連する疾患状態を治療または予防するための手段として望ましい。そのような小分子化合物の１つは、Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドであり、それは、以下に示す化学構造を有する。

ＷＯ２０１２１１８６３２Ａ１は、Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（例１）、その塩、例えば、塩酸塩（例５）、マレイン酸塩（例６）、ｐ−トルエンスルホン酸塩（例７）およびベンゼンスルホン酸塩（例８）の合成を記載し、並びにプロテインキナーゼのシグナル伝達を阻害し、調節し、および改変することにおけるこれらの分子およびその塩の治療活性も記載している。

活性医薬成分の様々な塩および固体状態の形態は、様々な特性を有し得る。様々な塩および固体状態の特性におけるそのような多様性は、例えば、より良好な加工または取扱い特性を促進し、溶解プロファイル、安定性（多形ならびに化学安定性）および貯蔵寿命を改善することによって、製剤を改善するための基礎を提供し得る。様々な塩および固体状態の特性のこれらの多様性は、例えば、それらが生体利用効率を改善するように働く場合には、最終的な剤形への改善ももたらし得る。活性医薬成分の様々な塩および固体状態の形態はまた、様々な多形または結晶形を生じ得、これは、固体活性医薬成分の特性および特徴の多様性を評価する追加の機会をさらに提供し得る。

本発明は、Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶形およびその結晶形を含む新規の医薬組成物を提供する。本発明は、本明細書に記載された結晶形の治療的な使用および本明細書に記載された結晶形を含む治療用組成物も含む。結晶形をキャラクタライズするために用いられる技術が、本明細書の例に記載される。これらの技術は、単独でまたは組み合わされて、本明細書に開示された結晶形をキャラクタライズするために用いられ得る。結晶形は、また、本明細書に開示した図を参照してキャラクタライズされる。

１つの側面において、本明細書には、式（Ｉ）：

の化合物の結晶形が提供され、
前記結晶形は、
ａ）２θで、約８．２９°、約９．５３°、約１１．１１°、約１６．９９°、約１８．７５°および約２３．６６°における各ピークを含むＸ線粉末回折パターン、または
ｂ）２θで、８．２９°±０．２°、９．５３°±０．２°、１１．１１°±０．２°、１６．９９°±０．２°、１８．７５°±０．２°および２３．６６°±０．２°における各ピークを含むＸ線粉末回折パターン、または
ｃ）以下と等しいかまたは実質的に等しい単位セルパラメータ：
（ｉ）単位セルの寸法：ａ＝８．７４３０Å、ｂ＝１２．８２７５Å、ｃ＝１６．１２８１Å、α＝９６．６８９°、β＝９５．７３７°、γ＝９９．６４９°、
（ｉｉ）空間群：Ｐ−１、
（ｉｉｉ）体積：１７５７．８２Å^３、
（ｉｖ）Ｚ：２、および
（ｖ）計算密度：１．３７７ｇ／ｃｍ^３
を有する形Ａである。

他の実施形態において、結晶形Ａは、２θで、約８．２９°、約９．５３°、約１１．１１°、約１５．２８°、約１６．９９°、約１８．７５°、約１９．１４°、約１９．９８°、約２０．４２°、約２１．７７°、約２２．０２°および約２３．６６°；または８．２９°±０．２°、９．５３°±０．２°、１１．１１°±０．２°、１５．２８°±０．２°、１６．９９°±０．２°、１８．７５°±０．２°、１９．１４°±０．２°、１９．９８°±０．２°、２０．４２°±０．２°、２１．７７°±０．２°、２２．０２°±０．２°および２３．６６°±０．２°における各ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。

他の実施形態において、結晶形Ａは、２θで、約８．２９°、約９．５３°、約１１．１１°、約１２．６７°、約１４．０４°、約１５．２８°、約１５．８２°、約１６．９９°、約１８．７５°、約１９．１４°、約１９．９８°、約２０．４２°、約２１．７７°、約２２．０２°、約２２．４５°、約２２．６５°、約２３．６６°、約２６．８５°、約２７．９４°および約２８．３４°；または８．２９°±０．２°、９．５３°±０．２°、１１．１１°±０．２°、１２．６７°±０．２°、１４．０４°±０．２°、１５．２８°±０．２°、１５．８２°±０．２°、１６．９９°±０．２°、１８．７５°±０．２°、１９．１４°±０．２°、１９．９８°±０．２°、２０．４２°±０．２°、２１．７７°±０．２°、２２．０２°±０．２°、２２．４５°±０．２°、２２．６５°±０．２°、２３．６６°±０．２°、２６．８５°±０．２°、２７．９４°±０．２°および２８．３４°±０．２°における各ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。

他の実施形態において、結晶形Ａは、図２に示すものに実質的に従うＸ線粉末回折パターンを有する。

１つの実施形態において、結晶形Ａは、２１９℃±３℃において吸熱熱流量の最大値を含む示差走査熱量測定線を有する。

他の実施形態において、結晶形Ａは、図３に示すものに実質的に従う示差走査熱量測定線を有する。

１つの実施形態において、結晶形Ａは、約１５０℃に加熱したとき、約０．２３％の重量減少を含む熱重量分析曲線を有する。

他の実施形態において、結晶形Ａは、図４に示すものに実質的に従う熱重量分析曲線を有する。

他の実施形態において、結晶形は、実質的に純粋である。

他の側面において、本明細書には、結晶形Ａを含む医薬組成物が提供される。

１つの実施形態において、実施形態の組成物は、薬学的に許容され得る賦形剤、担体、ビヒクルまたはその組み合わせを更に含む。

他の実施形態において、医薬組成物は、治療剤を更に含み、更なる実施形態において、治療剤は、メルファラン、シクロホスファミド、イフォスファミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ダカルバジン、テモゾロミド、プロカルバジン、メトトレキセート、フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、フルダラビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、トラベクテジン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、マイトマイシン、イクサベピロン、タモキシフェン、フルタミド、ゴナドレリン類似体、メゲストロール、プレドニゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、サリドマイド、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、アファチニブ、アリセルチブ、アムバチニブ、アパチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、ボルテゾミブ、ブリバニブ、セディラニブ、カボザンチニブ、クレノラニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダヌセルチブ、ダサチニブ、ドビチニブ、エルロチニブ、フォレチニブ、ガネテスピブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イコチニブ、イマチニブ、イニパリブ、ラパチニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ、マシチニブ、モメロチニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニラパリブ、オプロゾミブ、オラパリブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ピクチリシブ、ポナチニブ、キザルチニブ、ラドチニブ、レゴラフェニブ、リゴセルチブ、ルカパリブ、ルキソリチニブ、サラカチニブ、サリデギブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タソシチニブ、テラチニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トファシチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、ベリパリブ、ベムラフェニブ、ビスモデギブ、ボラセルチブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブベドチン、カツマキソマブ、セツキシマブ、デノスマブ、ゲムツズマブ、イピリムマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、ラムシルマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、イデラリシブ、デュベリシブ、ギルテリチニブ、ブパルリシブ、タセリシブ、コパンリシブ、ボクサリシブ、ピララリシブ、ソノリシブ、ペリホシン、アレクチニブ、イブルチニブ、ペルツズマブ、ニンテダニブ、コビメチニブ、テムシロリムス、シロリムス、ピクサントロンまたはその組み合わせである。

他の側面において、本明細書には、本明細書に開示した結晶形Ａまたは本明細書に開示した医薬組成物を罹患体に投与することによって、罹患体における増殖性疾患を予防し、治療し、または重症度を軽減する方法が提供される。

１つの実施形態において、増殖性疾患は、結腸癌、直腸癌、胃癌、胃腺癌、膵臓癌、膀胱癌、胆嚢癌、乳癌、腎臓癌、腎細胞癌、肝臓癌、肝細胞癌、肺癌、皮膚癌、メラノーマ、甲状腺癌、骨肉腫、軟部組織の肉腫、頭頸部癌、中枢神経系の癌、神経膠腫、神経膠芽腫、卵巣癌、子宮癌、子宮内膜癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病または急性リンパ芽球性白血病、またはその転移癌である。

他の側面において、本明細書には、本明細書に開示した結晶形Ａまたは本明細書に開示した医薬組成物により受容体チロシンキナーゼを阻害する方法が提供され、ここで、受容体チロシンキナーゼは、ＶＥＧＦＲ、Ｆｌｔ３、ｃ−Ｍｅｔ、Ａｘｌ、Ｍｅｒまたはその組み合わせである。

他の側面において、本明細書には、罹患体における増殖性疾患を予防し、治療し、または重症度を軽減することにおける本明細書に開示した結晶形Ａまたは医薬組成物の使用が提供される。

他の側面において、本明細書には、受容体チロシンキナーゼを阻害しまたは調節することにおける本明細書に開示した結晶形Ａまたは医薬組成物の使用が提供され、ここで、受容体チロシンキナーゼは、ＶＥＧＦＲ、Ｆｌｔ３、ｃ−Ｍｅｔ、Ａｘｌ、Ｍｅｒまたはその組み合わせである。

図１は、化合物（Ｉ）の結晶形ＡのＸ線単結晶回折パターンを示す。 図２は、化合物（Ｉ）の結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンを示す。 図３は、化合物（Ｉ）の結晶形Ａの示差走査熱量測定サーモグラムを示す。 図４は、化合物（Ｉ）の結晶形Ａの熱重量分析曲線を示す。 図５は、化合物（Ｉ）の結晶形Ａの固体^１３ＣＮＭＲスペクトルを示す。

発明の詳細な説明
定義および一般的な用語
ここで、本発明の特定の実施形態について参照が詳細に記載されるが、その例は、添付の構造および式に示されている。本発明は、特許請求の範囲に規定される本発明の範囲内に含まれ得る全ての代替物、修正物、および等価物を包含することを企図している。当業者は、本発明の実施において使用することができる、本明細書に記載したものと類似または同等の多くの方法および材料を認識するであろう。本発明は、本明細書に記載された方法および材料に決して限定されない。組み込まれた文献、特許および類似の文献の１つ以上が、限定されるものではないが、定義された用語、用語の使用法、記載された技術などを含む本出願と異なるまたは矛盾する場合、本出願が支配する。

別段定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で参照されるすべての特許および刊行物は、その全体が参照により組み込まれる。

用語「含む」は、開放形式であることを意味し、示された構成要素を含むが、他の構成要素を排除するものではない。

本明細書で使用されるとき、「実質的に純粋」である結晶形は、１種以上の他の結晶形を実質的に含まない結晶形をいい、即ち、当該結晶形は、当該結晶形、並びに１種以上の他の結晶形および／または不純物の総体積または総重量に基づいて少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９３％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．５％、少なくとも約９９．６％、少なくとも約９９．７％、少なくとも約９９．８％、または少なくとも約９９．９％の純度を有するか、或いは当該結晶形は、２０％未満、１０％未満、５％未満、３％未満、１％未満、０．５％未満、０．１％未満、または０．０１％未満の１種以上の他の結晶形および／または不純物を有する。

本明細書で使用されるとき、図に「示されるものと実質的に同じ」であるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンまたは示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムは、図に示すピークの少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムまたは熱重量分析曲線（ＴＧＡ）をいう。

用語「２シータ値」または「２θ」は、Ｘ線回折実験の実験設定に基づく角度におけるピークの位置をいい、回折パターンにおける共通の横座標の単位である。実験設定は、入射ビームが、ある格子平面に対して角度θ（θ）を形成するときに反射が回折される場合、反射ビームが角度２θ（２θ）で記録されることを必要とする。本明細書中の特定の多形における特定の２θ値に対する言及は、本明細書に記載のＸ線回折実験条件を用いて測定された２θ値（度）を意味すると企図されることが理解されるべきである。

用語「Ｘ線粉末回折パターン」または「ＸＰＲＤパターン」または「ＸＲＤパターン」は、実験的に観察されたディフラクトグラムまたはそれに由来するパラメータをいう。粉末Ｘ線回折パターンは、ピーク位置（横座標）及び強度（縦座標）によってキャラクタライズされる。Ｘ線粉末回折（ＸＲＤ）の領域において、ＸＲＤパターンの相対的なピーク高さは、試料調整および器具の幾何学的形状に関する多くの要因に依存し、一方、ピーク位置は、実験の詳細に対して比較的無感応である。したがって、幾つかの実施形態において、幾つかのピーク位置を有するＸＲＤパターンによってキャラクタライズされた本明細書に記載された結晶化合物は、本発明の添付した図面に提供されるＸＲＤパターンと本質的に同じ特性を有する。実験のための器具の現状に従うと、回析ピークの散乱角（２θ）における誤差範囲は、±０．１°、±０．２°、±０．３°、±０．４°、または±０．５°の範囲である。幾つかの実施形態において、誤差範囲は、±０．２°である。

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の領域において、ＤＳＣ線の相対的なピーク高さは、試料調製および器具の幾何学的形状に関する多くの要因に依存し、一方、ピーク位置は、実験の詳細に対して比較的無感応である。したがって、幾つかの実施形態において、幾つかのピーク位置を有するＤＳＣ線によってキャラクタライズされた本明細書に記載された結晶化合物は、本発明の添付した図面に提供されるＤＳＣ線と本質的に同じ特性を有する。実験のための器具の現状に従うと、融解ピークにおける誤差範囲は、±１℃、±２℃、±３℃、±４℃、または±５℃の範囲である。幾つかの実施形態において、誤差範囲は、±３℃である。

用語「相対強度」は、１００％と看做される、Ｘ線粉末回折パターンにおける最も強いピークの強度に対するピークの強度をいう。

本明細書で使用されるとき、スペクトルおよび／またはグラフに提供されるデータに言及する場合、用語「ピーク」は、当業者がバックグラウンドノイズに起因するものではないと認識するであろう特徴をいう。

本明細書で使用されるとき、本明細書で開示される全ての数は、それに関連して用語「約」が用いられているか否かに関わらず、おおよその値である。各数の値は、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％または２０％異なり得る。

化合物（Ｉ）の結晶形Ａの一般的な調製方法および説明
結晶形は、限定されるものではないが、例えば、適切な溶媒混合物からの結晶化または再結晶化、昇華、溶融物からの成長、別の相からの固体状態変換、超臨界流体からの結晶化、およびジェット噴霧を含む種々の方法によって調製され得る。溶媒混合物中での結晶形の結晶化または再結晶のための技術は、限定されるものではないが、例えば、溶媒の蒸発、溶媒混合物の温度の低下、化合物および／またはその塩の過飽和溶媒混合物の結晶播種、溶媒混合物の凍結乾燥、および溶媒混合物に逆溶媒（カウンター溶媒）を添加することを含む。高スループット結晶化技術は、多形を含む結晶を調製するために用いられ得る。

多形体を含む薬剤の結晶、調製方法、および薬物結晶のキャラクタリゼーションは、Solid-State Chemistry of Drugs, S. R. Byrn, R. R. Pfeiffer, and J. G. Stowell, 2nd Edition, SSCI, West Lafayette, Indiana（1999）に議論されている。

溶媒が使用される結晶化技術においては、溶媒は、典型的には、限定されるものではないが、例えば、化合物の溶解度、利用される結晶化技術、および溶媒の蒸気圧を含む１つ以上の因子に基づいて選択される。溶媒の組み合わせが用いられてもよい。例えば、化合物を第１の溶媒に可溶化して溶液を得て、次いでこれに逆溶媒を加えて溶液中の化合物の溶解度を低下させ、沈殿させて結晶が形成され得る。逆溶媒は、その中で化合物が低い溶解性を有する溶媒である。

種結晶は、結晶化を促進するために任意の結晶化混合物に添加され得る。特定の多形体の成長を制御するために、および／または結晶性生成物の粒径分布を制御するために播種が用いられ得る。したがって、必要な種結晶の量の計算は、例えば、「Programmed Cooling Batch Crystallizers」、J. W. Mullin and J. Nyvlt、Chemical Engineering Science、1971, 26, 369-377に記載されているような利用可能な種結晶のサイズおよび平均生成粒子の所望のサイズに依存する必要がある。一般に、小さな粒子サイズの種結晶は、バッチ内の結晶の成長を効果的に制御するために必要とされる。小さな粒子サイズの種結晶は、大きな結晶をふるい分け、粉砕または微粉化することによって、または溶液を微結晶化することによって生成され得る。結晶の粉砕または微粉化においては、所望の結晶形からの結晶性の変化（即ち、非晶質または他の多形相への変化）を避けるための注意が必要である。

冷却した結晶化混合物を真空下で濾過し、単離された固体生成物を例えば冷再結晶溶媒のような適当な溶媒で洗浄してもよい。洗浄後、生成物を窒素または空気パージ下で乾燥し、所望の結晶形が得られ得る。生成物は、化合物の結晶形態が形成されることを保証するために、限定されるものではないが、例えば、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、Ｘ線粉末回折（ＸＲＤ）、および熱重量分析（ＴＧＡ）を含む適切な分光学的または分析的技術によって分析され得る。得られた結晶形は、結晶化操作において初めに用いられた化合物の重量に基づいて約７０重量％を超える単離収率で、好ましくは約９０重量％を超える単離収率の量で得られ得る。

本発明の特徴および利点は、以下の詳細な説明を読むことにより、当業者によってより容易に理解され得る。明確性の理由のために、別々の実施形態の文脈で以上または以下に記載される本発明の特定の特徴は、単一の実施形態を形成するために組み合わられてもよい。逆に、簡潔性の目的のために、単一の実施形態の文脈で記載されている本開示の様々な特徴が、そのサブコンビネーションを形成するために組み合わせられてもよい。本発明は、以下の例によってさらに説明されるが、それは、発明の範囲または精神をそれらの例に記載された特定の手順に限定するものとして解釈されるべきではない。

^１Ｈ ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ４００ＭＨｚまたは６００ＭＨｚ分光計を用いて周囲温度で記録した。固形^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ１００ＭＨｚ分光計で参照標準としてＴＭＳ（０ｐｐｍ）を用いて周囲温度（約２１℃から約２５℃まで）にて記録した。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、参照標準としてＴＭＳ（０ｐｐｍ）またはクロロホルム（７．２５ｐｐｍ）を用いてＣＤＣｌ_３、ＤＭＳＯ−ｄ_６、ＣＤ_３ＯＤまたはｄ_６−アセトン溶液（ｐｐｍで報告される）として得た。ピークの多重を報告するとき、以下の略語が用いられる：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（広幅化）、ｄｄ（二重の二重線）、ｄｔ（二重の三重線）。カップリング定数Ｊは、与えられた場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告する。

低分解能マススペクトル（ＭＳ）データを、一般的に２１０ｎｍ／２５４ｎｍにおけるＵＶ検出およびエレクトロスプレーイオン化モード（ＥＳＩ）を備えるアジレント６１２０ＱｕａｄｒｕｐｏｌｅＨＰＬＣ−ＭＳ（ＺｏｒｂａｘＳＢ−Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、３．５ミクロン、６分の動作、０．６ｍＬ／分の流量、５％から９５％までの（Ｈ_２Ｏ中の０．１％ギ酸）中の（ＣＨ_３ＣＮ中の０．１％ギ酸））上で決定した。

例
出発物質であるＮ−（３−フルオロ−４−（（７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドはＷＯ２０１２１１８６３２Ａ１に従って調製することができ、その内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される。

例１ Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドｐ−トルエンスルホン酸の結晶形Ａの調製
エタノール（３６ｍＬ）中のＮ−（３−フルオロ−４−（（７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１０ｇ、１７．９７ｍｍｏｌ）の懸濁液を周囲温度で３０分間撹拌した。水（１５ｍＬ）中の４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（４．４４ｇ、２３．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、上記混合物へゆっくりと添加した。得られた懸濁液を、当該混合物を６０〜７０℃まで加熱することにより溶解させた。溶液を撹拌しながら６０〜７０℃で３０分間維持し、次いで室温まで冷却した。溶液から白色固体が沈殿した。混合物を、室温でさらに１時間撹拌した。水（１２９ｍＬ）をゆっくりと加え、混合物を室温で３時間連続的に撹拌した。固体を濾過により回収し、５５℃で２４時間乾燥した。標題の化合物を白色固体として得た（１２．５０ｇ、９５．４％）。

固体^１３ＣＮＭＲピーク（１０１ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１６７．８３、１６５．３６、１６２．３９、１５６．９４、１５２．８６、１４６．６２、１４４．２８、１４１．３３、１３４．２６、１３１．７９、１２８．３３、１２６．２１、１２４．２１、１２０．７１、１１５．７７、１１３．９８、１０８．３３、１０２．５８、１０１．６８、９８．６９、７３．３９、７１．７７、３３．９４、２８．１３、２５．５４、２１．５９、１２．６６。

化合物（Ｉ）の結晶形Ａのキャラクタリゼーション
１．化合物（Ｉ）の結晶形Ａの単結晶Ｘ線研究
データをＣｕＫα線（λ＝１．５４１８Å）を用いたアジレントテクノロジーズジェミニＡＵｌｔｒａシリアル回折計上に収集した。測定した強度データの索引作成および処理は、ＣｒｙｓＡｌｉｓ ＰＲＯ手順を用いて行った。

構造をＳＨＥＬＸ−９７（Sheldrick, G. M. SHELXTL-97, Program for Crystal Structure Solution and Refinement; University of Gottingen: Gottingen, Germany, 1997）を用いた直接法によって解明した。導かれた原子パラメータ（座標および温度係数）を完全な行列最小二乗法によって精密化した。精密化において最小化した関数は、Σ_ｗ（｜Ｆ_ｏ｜−｜Ｆ_ｃ｜）^２であった。Ｒは、Σ｜｜Ｆ_ｏ｜−｜Ｆ_ｃ｜｜／Σ｜Ｆ_ｏ｜として定義され、一方、Ｒ_ｗ＝［Σ_ｗ（｜Ｆ_ｏ｜−｜Ｆ_ｃ｜）^２／Σ_ｗ｜Ｆ_ｏ｜_２］^１／２であり、ここで、ｗは、観察された強度における誤差に基づく適切な重量関数であり。差分マップを、精密化のすべての段階で調査した。全ての非水素原子は、異方性の変位パラメータで精密化した。Ｈ１ＮおよびＨ２Ｎの水素原子の位置は、フーリエ差電子密度マップに位置していた。全ての他の水素原子は、固定した等方的な熱的パラメータで計算された位置に配置され、フルマトリックス最小二乗法の精密化の最終段階における構造因子の計算に含めた。シミュレートされた粉末Ｘ線パターンは、水銀手順を用いて生じた。

０．１５×０．１５×０．１０ミリメートルと測定された単結晶を、単結晶回折分析のために選択した。選択した結晶を、少量の形質ベースラインで薄いガラス繊維に貼り付け、ジェミニ Ａ Ｕｌｔｒａ単結晶回折計（アジレントテクノロジーズ）上に取り付けた。

化合物（Ｉ）の結晶形Ａを以下の表１に報告されるものとほぼ同等の単位セルパラメータによってキャラクタライズした。単位セルパラメータを約１５０Ｋの温度で測定した。

結晶構造は、単位セルにおいて２つの式単位を含む、三斜晶系空間群であるＰ−１に属する。構造は、キノリン窒素原子がプロトン化されているＮ−（３−フルオロ−４−（（７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）キノリン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドのカチオンと、単一イオン化４−メチルベンゼンスルホン酸アニオンとを１：１の割合で含む。化合物（Ｉ）の結晶形Ａの分率原子座標を以下の表２に示す。

２．化合物（Ｉ）の結晶形ＡのＸ線粉末回折研究
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを、自動透過反射型サンプルホルダー（３＊１５）を備えるＸ線粉末回折計（Ｅｍｐｙｒｅａｎ、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ、オランダ）上に収集した。Ｘ線管（Ｃｕ、ｋα、Ｋα１（Å）：１．５４０５９８；Ｋα２（Å）：１．５４４４２６；Ｋα２／Ｋα１＝０．５０）を４５ｋＶの電圧および４０ｍＡの電流、照射長＝１０．０ｍｍに設定した。走査パラメータは、連続スキャン、３°から４０°まで（２θ±０．２°）の範囲、ステップサイズ０．０１６８°、ステップごとの時間１０秒であった。データを周囲温度（約１８℃から約３０℃まで）で収集した。試料（通常、１〜２ｍｇ）をガラススライド上でわずかにプレスして平らな表面を得ることによって平板標本として作製した。データはＤａｔａＣｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアで収集し、ＤａｔａＶｉｅｗｅｒおよびＨｉｇｈＳｃｏｒｅＰｌｕｓソフトウェアで分析した。化合物（Ｉ）の形ＡのＸＲＰＤパターンを図２に示し、ＸＲＰＤパターンにおけるピークおよびその相対強度を以下の表３に示す。

３．化合物（Ｉ）の結晶形ＡのＤＳＣ
全てのＤＳＣ測定をＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（登録商標）モデルＱ２０００示差走査熱量計上で行った。試料（２〜６ｍｇ）をアルミニウムパンに秤量し、１００分の１ミリグラムまで記録し、ＤＳＣ装置に移した。装置を５０ｍＬ／分の窒素ガスでパージした。データを１０℃／分の加熱速度で室温から３００℃までにおいて収集した。データをＴａ ＵｎｉｖｅｒｓａｌＡｎａｌｙｓｉｓソフトウェアによって分析した。

４．化合物（Ｉ）の結晶形ＡのＴＧＡ
全てのＴＧＡ解析をＴＧＡＴＡＱ５００熱重量分析計上で行った。試料（約１０〜３０ｍｇ）を予め秤量した白金パンに入れた。試料の重量を正確に測定し、装置によって千分の１ミリグラムまで記録した。炉を６０ｍＬ／分の窒素ガスでパージした。データを１０℃／分の加熱速度で室温から３００℃までにおいて収集した。データをＴａ ＵｎｉｖｅｒｓａｌＡｎａｌｙｓｉｓソフトウェアによって分析した。

５．安定性試験
化合物（Ｉ）の結晶形Ａの試料（１００〜２００ｍｇ）を薄膜の形状（厚さ≦５ｍｍ）で時計皿上に置いた。試料を以下の条件下にそれぞれ曝露した：１０日間の高温（６０±２℃）、１０日間の高湿（２５±２℃、９０％±５％相対湿度）、照明条件（０．７Ｗ・ｈ／ｍ^２以上の紫外光を伴う、１０日間の可視光４５００ｌｘ±５００ｌｘ、２５±２℃、６０％±５％相対湿度）、および１０日間の室温（３０±２℃、６５％±５％相対湿度）。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、試料中の不純物含有量を異なる時点（０、５および１０日後）で測定し、１００％として設定された最高ピーク（化合物Ｉに対応する）に対して吸収ピークを正規化した。ＨＰＬＣの機器および条件を表４に示し、データを表５に示す。

表５の結果は、化合物（Ｉ）の結晶形Ａおよび化合物（Ｉ）の非晶質が高温、高湿および室温の条件下で少なくとも１０日間安定であったことを示す。化合物（Ｉ）の結晶形Ａおよび化合物（Ｉ）の非晶質形態における不純物含量は、１０日間試料を照明した際、それぞれ０．１３％および０．４２％増加した。

６．吸湿試験
栓を備えるガラスの秤量瓶を秤量し、重量をｍ_１として記録した。結晶形Ａまたは非晶質形の化合物（Ｉ）（約１．０ｇ）を秤量したガラス秤量瓶の中に入れ、栓で蓋をした。その総量をｍ_２として記録した。秤量瓶（栓を除く）を、２５±１℃で塩化アンモニウムの飽和溶液を含むデシケーター（８０％±２％のＲＨ（相対湿度））に入れた。秤量瓶を栓で蓋をし、５日後および１０日後に秤量し、その重量をｍ_３として記録した。吸湿容量を以下の式に従って計算し、結果を表６に掲げる。

表６の結果は、化合物（Ｉ）の結晶形Ａは吸湿性ではないが、化合物（Ｉ）の非晶質は吸湿性であることを示した。

７．薬物動態学試験
化合物（Ｉ）の非晶質または本明細書に開示した化合物（Ｉ）の結晶形Ａの薬物動態学的特性をビーグル犬で評価した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ系をアジレント１２００シリーズ真空脱気装置、バイナリポンプ、ウェルプレートオートサンプラー、恒温カラムコンパートメント、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）源を備えるアジレントＧ６４３０ＴｒｉｐｌｅＱｕａｄｒｕｐｏｌｅＭａｓｓＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒからなる分析に用いた。ＭＲＭモードを用いて定量分析を行った。ＭＲＭ遷移のパラメータは、表Ａにある。

アジレントＸＤＢ−Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、３．５μＭカラムを分析に用いた。５μＬの試料を注入した。分析条件：移動相は、水中の０．１％ギ酸（Ａ）およびエタノール（Ｂ）中の０．１％ギ酸であった。流量は、０．４ｍＬ／分であった。移動相の勾配は表Ｂにある。

或いは、Ｇ１３１２Ａバイナリポンプ、Ｇ１３６７ＡオートサンプラーおよびＧ１３１４ＣＵＶ検出器を備えるアジレント６３３０シリーズＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分光計を分析に用いた。ＥＳＩ源をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分光計上で用いた。分析は適宜陽イオンモードで行い、各分析物のＭＲＭ転移は標準溶液を用いて最適化した。Ｃａｐｃｅｌｌ ＭＰ−Ｃ１８ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μＭカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、カリフォルニア、ＵＳＡ）を分析中に用いた。移動相は、５ｍＭ酢酸アンモニア、水中の０．１％ＭｅＯＨ（Ａ）：５ｍＭ酢酸アンモニア、アセトニトリル中の０．１％ＭｅＯＨ（Ｂ）（７０／３０、ｖ／ｖ）であった。流量は、０．６ｍＬ／分であった。カラムを周囲温度で維持した。２０μＬの試料を注入した。

化合物（Ｉ）の結晶形Ａまたは非晶質のカプセルをそれぞれアジュバントと混合し、ビーグル犬に胃管栄養法により７または１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。血液試料（０．３ｍＬ）を０．２５、０．５、１．０、２．０、３．０、４．０、６．０、８．０、１２および２４時間の時点、または０．０８３、０．２５、０．５、１．０、２．０、４．０、６．０、８．０および２４時間の時点で採取し、３,０００または４０００ｒｐｍで２分から１０分まで遠心した。血漿溶液を回収し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで上述したように分析した。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ手順を用いて非コンパートメントモデルに従って薬物動態パラメータを計算した。薬物動態パラメータを表７に示す。

上記表７に掲げた結果は、化合物（Ｉ）の結晶形ＡのＣ_ｍａｘ、ＡＵＣ_{０−２４ｈ}およびＡＵＣ_０−∞の値は、化合物（Ｉ）の非晶質よりもはるかに大きいことを示し、これは、化合物（Ｉ）の結晶形Ａが、ビーグル犬においてインビボで良好な曝露および生体利用効率を有することを示す。

前述の開示は、明瞭化および理解の目的で、説明および例の方法で幾分詳細に記載されている。本発明は、種々の具体的かつ好ましい実施形態および技術を参照して説明されている。しかしながら、本発明の精神および範囲内にとどまりながら、多くの変形および修正を行うことができることが理解されるべきである。添付の特許請求の範囲の範囲内での変更および修正を実施できることは当業者には明らかであろう。したがって、上記の説明は例示的なものであり、限定的なものではないことが企図されることを理解されたい。したがって、本発明の範囲は、上記の説明を参照せずに決定されるべきであるが、その代わりに、天応の特許請求の範囲を参照して、そのような特許請求の範囲が権利を与えられる等価物の全範囲に沿って決定されるべきである。

Claims (17)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   
   の化合物の結晶形であって、
   前記結晶形は、
   ａ）２θで、約８．２９°、約９．５３°、約１１．１１°、約１６．９９°、約１８．７５°および約２３．６６°における各ピークを含むＸ線粉末回折パターン、または
   ｂ）２θで、８．２９°±０．２°、９．５３°±０．２°、１１．１１°±０．２°、１６．９９°±０．２°、１８．７５°±０．２°および２３．６６°±０．２°における各ピークを含むＸ線粉末回折パターン、または
   ｃ）以下と実質的に同じである単位セルパラメータ：
   （ｉ）単位セルの寸法：ａ＝８．７４３０Å、ｂ＝１２．８２７５Å、ｃ＝１６．１２８１Å、α＝９６．６８９°、β＝９５．７３７°、γ＝９９．６４９°、
   （ｉｉ）空間群：Ｐ−１、
   （ｉｉｉ）体積：１７５７．８２Å^３、
   （ｉｖ）Ｚ：２、および
   （ｖ）計算密度：１．３７７ｇ／ｃｍ^３
   を有する形Ａである結晶形。
2. ２θで、約８．２９°、約９．５３°、約１１．１１°、約１５．２８°、約１６．９９°、約１８．７５°、約１９．１４°、約１９．９８°、約２０．４２°、約２１．７７°、約２２．０２°および約２３．６６°、または８．２９°±０．２°、９．５３°±０．２°、１１．１１°±０．２°、１５．２８°±０．２°、１６．９９°±０．２°、１８．７５°±０．２°、１９．１４°±０．２°、１９．９８°±０．２°、２０．４２°±０．２°、２１．７７°±０．２°、２２．０２°±０．２°および２３．６６°±０．２°における各ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する請求項１に記載の結晶形。
3. ２θで、約８．２９°、約９．５３°、約１１．１１°、約１２．６７°、約１４．０４°、約１５．２８°、約１５．８２°、約１６．９９°、約１８．７５°、約１９．１４°、約１９．９８°、約２０．４２°、約２１．７７°、約２２．０２°、約２２．４５°、約２２．６５°、約２３．６６°、約２６．８５°、約２７．９４°および約２８．３４°、または８．２９°±０．２°、９．５３°±０．２°、１１．１１°±０．２°、１２．６７°±０．２°、１４．０４°±０．２°、１５．２８°±０．２°、１５．８２°±０．２°、１６．９９°±０．２°、１８．７５°±０．２°、１９．１４°±０．２°、１９．９８°±０．２°、２０．４２°±０．２°、２１．７７°±０．２°、２２．０２°±０．２°、２２．４５°±０．２°、２２．６５°±０．２°、２３．６６°±０．２°、２６．８５°±０．２°、２７．９４°±０．２°および２８．３４°±０．２°における各ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する請求項１に記載の結晶形。
4. 前記Ｘ線粉末回折パターンは、図２に示すものに実質的に従う請求項１に記載の結晶形。
5. 前記結晶形は、実質的に純粋である請求項１に記載の結晶形。
6. 請求項１〜５の何れか１項に記載の結晶形と、薬学的に許容され得る賦形剤、担体、ビヒクルまたはその組み合わせとを含む医薬組成物。
7. 治療剤を更に含む請求項６に記載の医薬組成物。
8. 前記治療剤は、メルファラン、シクロホスファミド、イフォスファミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ダカルバジン、テモゾロミド、プロカルバジン、メトトレキセート、フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、フルダラビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、トラベクテジン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、マイトマイシン、イクサベピロン、タモキシフェン、フルタミド、ゴナドレリン類似体、メゲストロール、プレドニゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、サリドマイド、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、アファチニブ、アリセルチブ、アムバチニブ、アパチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、ボルテゾミブ、ブリバニブ、セディラニブ、カボザンチニブ、クレノラニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダヌセルチブ、ダサチニブ、ドビチニブ、エルロチニブ、フォレチニブ、ガネテスピブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イコチニブ、イマチニブ、イニパリブ、ラパチニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ、マシチニブ、モメロチニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニラパリブ、オプロゾミブ、オラパリブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ピクチリシブ、ポナチニブ、キザルチニブ、ラドチニブ、レゴラフェニブ、リゴセルチブ、ルカパリブ、ルキソリチニブ、サラカチニブ、サリデギブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タソシチニブ、テラチニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トファシチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、ベリパリブ、ベムラフェニブ、ビスモデギブ、ボラセルチブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブベドチン、カツマキソマブ、セツキシマブ、デノスマブ、ゲムツズマブ、イピリムマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、ラムシルマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、イデラリシブ、デュベリシブ、ギルテリチニブ、ブパルリシブ、タセリシブ、コパンリシブ、ボクサリシブ、ピララリシブ、ソノリシブ、ペリホシン、アレクチニブ、イブルチニブ、ペルツズマブ、ニンテダニブ、コビメチニブ、テムシロリムス、シロリムス、ピクサントロンまたはその組み合わせである請求項７に記載の医薬組成物。
9. 請求項１〜５の何れか１項に記載の結晶形または請求項６〜８の何れか１項に記載の医薬組成物を罹患体に投与することによって罹患体における増殖性疾患を予防し、管理し、治療し、または重症度を軽減する方法。
10. 前記増殖性疾患は、結腸癌、直腸癌、胃癌、胃腺癌、膵臓癌、膀胱癌、胆嚢癌、乳癌、腎臓癌、腎細胞癌、肝臓癌、肝細胞癌、肺癌、皮膚癌、メラノーマ、甲状腺癌、骨肉腫、軟部組織の肉腫、頭頸部癌、中枢神経系の癌、神経膠腫、神経膠芽腫、卵巣癌、子宮癌、子宮内膜癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病または急性リンパ芽球性白血病、或いはその転移癌である請求項９に記載の方法。
11. 請求項１〜５の何れか１項に記載の結晶形または請求項６〜８の何れか１項に記載の医薬組成物により受容体チロシンキナーゼを阻害するかまたは調節する方法であって、前記受容体チロシンキナーゼは、ＶＥＧＦＲ、Ｆｌｔ３、ｃ−Ｍｅｔ、Ａｘｌ、Ｍｅｒまたはその組み合わせである方法。
12. 罹患体における増殖性疾患を予防し、治療し、または重症度を軽減することにおける使用のための請求項１〜５の何れか１項に記載の結晶形または請求項６〜８の何れか１項に記載の医薬組成物。
13. 前記増殖性疾患は、結腸癌、直腸癌、胃癌、胃腺癌、膵臓癌、膀胱癌、胆嚢癌、乳癌、腎臓癌、腎細胞癌、肝臓癌、肝細胞癌、肺癌、皮膚癌、メラノーマ、甲状腺癌、骨肉腫、軟部組織の肉腫、頭頸部癌、中枢神経系の癌、神経膠腫、神経膠芽腫、卵巣癌、子宮癌、子宮内膜癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病または急性リンパ芽球性白血病、或いはその転移癌である請求項１２に記載の結晶形または医薬組成物。
14. 受容体チロシンキナーゼを阻害しまたは調節することにおける使用のための請求項１〜５の何れか１項に記載の結晶形または請求項６〜８の何れか１項に記載の医薬組成物であって、前記受容体チロシンキナーゼは、ＶＥＧＦＲ、Ｆｌｔ３、ｃ−Ｍｅｔ、Ａｘｌ、Ｍｅｒまたはその組み合わせである結晶形または医薬組成物。
15. 罹患体における増殖性疾患を予防し、治療し、または重症度を軽減することにおける請求項１〜５の何れか１項に記載の結晶形または請求項６〜８の何れか１項に記載の医薬組成物の使用。
16. 前記増殖性疾患は、結腸癌、直腸癌、胃癌、胃腺癌、膵臓癌、膀胱癌、胆嚢癌、乳癌、腎臓癌、腎細胞癌、肝臓癌、肝細胞癌、肺癌、皮膚癌、メラノーマ、甲状腺癌、骨肉腫、軟部組織の肉腫、頭頸部癌、中枢神経系の癌、神経膠腫、神経膠芽腫、卵巣癌、子宮癌、子宮内膜癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病または急性リンパ芽球性白血病、或いはその転移癌である請求項１５に記載の使用。
17. 受容体チロシンキナーゼを阻害しまたは調節することにおける請求項１〜５の何れか１項に記載の結晶形または請求項６〜８の何れか１項に記載の医薬組成物の使用であって、前記受容体チロシンキナーゼは、ＶＥＧＦＲ、Ｆｌｔ３、ｃ−Ｍｅｔ、Ａｘｌ、Ｍｅｒまたはその組み合わせである使用。

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