JP2018536649A - イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン化合物及び癌の治療におけるその使用 - Google Patents
イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン化合物及び癌の治療におけるその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018536649A JP2018536649A JP2018522026A JP2018522026A JP2018536649A JP 2018536649 A JP2018536649 A JP 2018536649A JP 2018522026 A JP2018522026 A JP 2018522026A JP 2018522026 A JP2018522026 A JP 2018522026A JP 2018536649 A JP2018536649 A JP 2018536649A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- imidazo
- quinolin
- phenyl
- dimethylamino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 0 CCOC(c(cnc(cc1F)c2cc1Br)c2NC(C)CI)=* Chemical compound CCOC(c(cnc(cc1F)c2cc1Br)c2NC(C)CI)=* 0.000 description 7
- KARWDFKTDXAURR-UHFFFAOYSA-N CCC1(C)OB(c(cc2)ccc2OCCCN(C)C)OC1(C)C=N Chemical compound CCC1(C)OB(c(cc2)ccc2OCCCN(C)C)OC1(C)C=N KARWDFKTDXAURR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMQNMWRHFDSXBF-UHFFFAOYSA-N CCOC(C1=CN(Cc(cc2)ccc2OC)c(ccc(Br)c2)c2C1=O)=O Chemical compound CCOC(C1=CN(Cc(cc2)ccc2OC)c(ccc(Br)c2)c2C1=O)=O NMQNMWRHFDSXBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAPNMXRLKVMOOB-UHFFFAOYSA-N CN(C)CCCOc(cc1)ccc1Br Chemical compound CN(C)CCCOc(cc1)ccc1Br CAPNMXRLKVMOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/282—Platinum compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本明細書は、概して、式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩(式中、x、R1、R2、R3、R4及びR5は、本明細書に定義する意味のいずれかを有する)に関する。本明細書はまた、癌をはじめとするATM媒介性疾患を治療又は予防するための式(I)の化合物及びその塩の使用にも関する。本明細書はさらに、置換イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン化合物及びその薬学的に許容される塩;そうした化合物及び塩を含むキット;そうした化合物及び塩の製造方法;並びにそうした製造に有用な中間体にも関する。【化1】
Description
本明細書は、置換イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。これらの化合物及び塩は、選択的に毛細血管拡張性運動失調症変異(「ATM」)キナーゼをモジュレートすることから、本明細書は、癌をはじめとするATM媒介性疾患を治療又は予防するための置換イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン化合物及びその塩の使用にも関する。本明細書はさらに、置換イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン化合物及びその薬学的に許容される塩;そうした化合物及び塩を含むキット;そうした化合物及び塩の製造方法;並びにそうした製造に有用な中間体を含む医薬組成物にも関する。
ATMキナーゼは、毛細血管拡張性運動失調症における変異した遺伝子の産物として同定されたセリントレオニンキナーゼである。毛細血管拡張性運動失調症は、ヒト染色体11q22〜23に位置し、約350kDaの巨大タンパク質をコードし、この巨大タンパク質は、FRAP−ATM−TRRAP及びFATCドメインによりフランキングされるホスファチジルイノシトール(「PI」)3−キナーゼ様セリン/トレオニンキナーゼドメインの存在を特徴とする。ATMキナーゼは、二本鎖切断により誘発されるDNA損傷応答に大きな役割を果たすものとして同定されている。これは、S/G2/M細胞周期移行において、及び剥離複製フォークで機能して、DNA損傷後の細胞完全性を維持するために、細胞周期チェックポイント、クロマチン修飾、HR修復及び生存促進シグナル伝達カスケードを開始する(非特許文献1)。
ATMキナーゼシグナル伝達は、大きく2つのカテゴリー:二本鎖切断からMre11−Rad50−NBS1複合体と一緒にシグナル伝達し、DNA損傷チェックポイントを活性化する標準経路、並びに他の形態の細胞ストレスによって活性化される活性化のいくつかの非標準モードに区分することができる(非特許文献2)。
ATMキナーゼは、二本鎖切断に応答して急速且つ確実に活性化されて、報告によれば、800超の基質でリン酸化することができ(非特許文献3)、複数のストレス応答経路を調整する(非特許文献4)。ATMキナーゼは、大部分が細胞の核中に不活性ホモ二量体型で存在するが、DNA二本鎖切断を感知するとSer1981上でそれ自体が自己リン酸化する(標準経路)ことにより、完全なキナーゼ活性を有するモノマーへの解離を引き起こす(非特許文献5)。これは、重要な活性化事象であり、従って、ATMホスホ−Ser1981は、腫瘍経路依存性についての直接薬物動態バイオマーカ及び患者選択バイオマーカの両方である。
ATMキナーゼは、電離放射線及びトポイソメラーゼII阻害剤(ドキソルビシン、エトポシド)などの一般的な抗癌治療によって引き起こされる直接二本鎖切断だけではなく、複製中の一本鎖切断から二本鎖切断への変換によりトポイソメラーゼI阻害剤(例えば、イリノテカン及びトポテカン)にも応答する。ATMキナーゼ阻害は、これらの薬剤全ての活性を強化することができ、そのため、ATMキナーゼ阻害剤は、癌の治療に役立つことが期待される。
特許文献1は、PI3−キナーゼα及びラパマイシンの哺乳類標的(「mTOR」)キナーゼの二重阻害剤であると記載される、いくつかのイミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン化合物を報告している。特許文献1に報告されている化合物には、以下のものがある:
上記の化合物又は特許文献1及び特許文献2は、PI3−キナーゼα、また場合によってはmTORキナーゼに対する活性を有すると報告されているが、依然として、ATMキナーゼなどの異なるキナーゼ酵素に対してより有効な新規の化合物を開発する必要性がある。さらに、高度に選択性の様式で(すなわち、他の生物学的標的よりも有効にATMをモジュレートすることによって)、ATMキナーゼのような特定のキナーゼ酵素に対して作用する新規の化合物の必要性も存在する。
本明細書の他所(例えば、実験セクションに記載する細胞アッセイ)で立証するように、本明細書の化合物は、概して非常に強力なATMキナーゼ阻害活性を有するが、PI3−キナーゼα、mTORキナーゼ並びに毛細血管拡張性運動失調症などの他のチロシンキナーゼ酵素及びRad3関連タンパク質(「ATR」)キナーゼに対してははるかに低い活性を有する。このように、本明細書の化合物は、ATMキナーゼを阻害するだけではなく、ATMキナーゼの高度に選択的な阻害剤であるとみなすことができる。
その高度に選択的性質のために、本明細書の化合物は、ATMキナーゼが関与する(例えば、癌の治療)が、PI3−キナーゼα、mTORキナーゼ及びATRキナーゼなどの他のチロシンキナーゼ酵素の阻害によって起こり得るオフターゲット効果又は毒性を最小限にすることが望ましい疾患の治療に特に有用であることが期待される。
Lavin,M.F.;Rev.Mol.Cell Biol.2008,759−769
Cremona et al.,Oncogene 2013,3351−3360
Matsuoka et al.,Science 2007,1160−1166
Kurz and Lees Miller,DNA Repair 2004,889−900.
Bakkenist et al.,Nature 2003,499−506
手短には、本明細書は、一部に、式(I):
の化合物又はその薬学的に許容される塩を記載し、
式中:
R1は、メチルであり;
R2は、ヒドロ若しくはメチルであり;又は
R1及びR2は、それらが結合する窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル若しくはピペリジニル環を形成し;
xは、1又は2であり;
R3は、以下:
−任意選択で1個のメトキシ基で置換されたC4〜C6シクロアルキル、
−イソプロピル、
−テトラヒドロフラニル、又は
−テトラヒドロピラニル
であり;
R4は、ヒドロ若しくはメチルであり;
R5は、ヒドロ若しくはフルオロである。
式中:
R1は、メチルであり;
R2は、ヒドロ若しくはメチルであり;又は
R1及びR2は、それらが結合する窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル若しくはピペリジニル環を形成し;
xは、1又は2であり;
R3は、以下:
−任意選択で1個のメトキシ基で置換されたC4〜C6シクロアルキル、
−イソプロピル、
−テトラヒドロフラニル、又は
−テトラヒドロピラニル
であり;
R4は、ヒドロ若しくはメチルであり;
R5は、ヒドロ若しくはフルオロである。
本明細書はまた、一部に、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物も記載する。
本明細書はまた、一部に、療法で使用するための式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩も記載する。
本明細書はまた、一部に、癌の治療に使用するための式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩も記載する。
本明細書はまた、一部に、癌の治療用の薬剤の製造に使用するための式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩も記載する。
本明細書はまた、一部に、治療を必要とする温血動物の癌を治療するための方法も記載し、これは、前記温血動物に、治療有効量の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
本発明の多数の実施形態が本明細書全体を通して詳述され、これらは、当業者の読者には明らかになるであろう。本発明は、それらのいずれか特定の実施形態に限定されると解釈すべきではない。
第1の実施形態では、式(I):
の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供され、
式中:
R1は、メチルであり;
R2は、ヒドロ若しくはメチルであり;又は
R1及びR2は、それらが結合する窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル若しくはピペリジニル環を形成し;
xは、1又は2であり;
R3は、以下:
−任意選択で1個のメトキシ基で置換されたC4〜C6シクロアルキル、
−イソプロピル、
−テトラヒドロフラニル、又は
−テトラヒドロピラニル
であり;
R4は、ヒドロ若しくはメチルであり;
R5は、ヒドロ若しくはフルオロである。
式中:
R1は、メチルであり;
R2は、ヒドロ若しくはメチルであり;又は
R1及びR2は、それらが結合する窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル若しくはピペリジニル環を形成し;
xは、1又は2であり;
R3は、以下:
−任意選択で1個のメトキシ基で置換されたC4〜C6シクロアルキル、
−イソプロピル、
−テトラヒドロフラニル、又は
−テトラヒドロピラニル
であり;
R4は、ヒドロ若しくはメチルであり;
R5は、ヒドロ若しくはフルオロである。
「ヒドロ」基は、水素原子と同等である。これらに結合したヒドロ基を有する原子は、非置換とみなすことができる。
「C4〜C6シクロアルキル」は、4〜6環炭素原子を含み、環ヘテロ原子を全く含まない非芳香族炭素環を意味する。C4〜C6シクロアルキルとしては、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル基が挙げられる。
「任意選択で」という用語が使用される場合、それに続く特徴は存在しても存在しなくてもよいことが意図される。従って、用語「任意選択で」という用語の使用は、その特徴が存在する事例、さらに、その特徴が存在しない事例も含む。例えば、「任意選択で1個のメトキシ基で置換されたC4〜C6シクロアルキル」は、明示された置換基を含む、又は含まないシクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基を含む。
「R1及びR2は、それらが結合する窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル環を形成する」と記述される場合、これは、R1及びR2基が、炭素−炭素共有結合を介して結合されて、対応する環を形成するのに適切な長さの非置換アルキレン鎖を形成することを意味する。例えば、R1及びR2が、それらが結合する窒素原子と一緒に、ピロリジニル環を形成するとき、R1及びR2は一緒に、非置換ブチレン鎖を呈し、これは、両末端炭素で式(I)の関連窒素原子と結合している。
「薬学的に許容される」という用語は、対象(例えば、塩、剤形又は賦形剤)が、患者に使用する上で好適であることを明示するために使用される。薬学的に許容される塩の例示的リストは、Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use,P.H.Stahl and C.G.Wermuth,editors,Weinheim/zuerich:Wiley−VCH/VHCA,2002に見いだすことができる。式(I)の化合物の好適な薬学的に許容される塩は、例えば、酸付加塩である。式(I)の化合物の酸付加塩は、当業者には周知の条件下で、好適な無機若しくは有機酸と化合物を接触させることによって形成され得る。酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸から選択される無機酸を用いて形成され得る。酸付加塩はまた、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、シュウ酸、酢酸、ギ酸、安息香酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、アジピン酸、ケイ皮酸、ナパジシル酸、及びパラ−トルエンスルホン酸から選択される有機酸を用いても形成され得る。
従って、一実施形態では、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、薬学的に許容される塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、シュウ酸、酢酸、ギ酸、安息香酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、アジピン酸、ケイ皮酸、ナパジシル酸、及びパラ−トルエンスルホン酸である。一実施形態では、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、薬学的に許容される塩は、メタンスルホン酸である。一実施形態では、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、薬学的に許容される塩は、モノ−メタンスルホン酸塩であり、言い換えれば、式(I)の化合物とメタンスルホン酸の化学量は、1:1である。
さらに別の実施形態は、本明細書に記載する実施形態のいずれか(例えば、請求項1に記載の実施形態)を提供するが、但し、実施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、及び56からなる群から選択される1つ又は複数の具体的実施例(例えば、1つ、2つ若しくは3つの具体的実施例)は、個別に放棄されるものとする。
式(I)の可変基のいくつかの意味は、以下の通りである。これらの意味を、本明細書に記載される定義、請求項(例えば、請求項1)、又は実施形態のいずれかと組み合わせて用いることにより、さらに別の実施形態を提供することができる。
a)R2は、メチルである。
b)R2は、ヒドロである。
c)R1は、メチルであり、R2は、ヒドロである。
d)R1及びR2は、いずれもメチルである。
e)R1及びR2は、いずれもメチルであるか;又はR1及びR2は、それらが結合する窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル環を形成する。
f)R1及びR2は、いずれもメチルであるか;又はR1及びR2は、それらが結合する窒素原子と一緒に、アゼチジニル環を形成する。
g)R1及びR2は、いずれもメチルであるか;又はR1及びR2は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ピロリジニル環を形成する。
h)R1及びR2は、いずれもメチルであるか;又はR1及びR2は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ピペリジニル環を形成する。
i)R1及びR2は、それらが結合する窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル環を形成する。
j)R1及びR2は、それらが結合する窒素原子と一緒に、アゼチジニル環を形成する。
k)R1及びR2は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ピロリジニル環を形成する。
l)R1及びR2は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ピペリジニル環を形成する。
m)R3は、イソプロピル、シクロブチル、3−メトキシシクロブト−1−イル、3−メトキシシクロペント−1−イル、3−メトキシシクロヘキス−1−イル、4−メトキシシクロヘキス−1−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロピラン−3−イル若しくはテトラヒドロピラン−4−イルである。
n)R3は、イソプロピル、シクロブチル、シス−3−メトキシシクロブト−1−イル、トランス−3−メトキシシクロブト−1−イル、シス−3−メトキシシクロペント−1−イル、トランス−3−メトキシシクロペント−1−イル、シス−3−メトキシシクロヘキス−1−イル、トランス−3−メトキシシクロヘキス−1−イル、シス−4−メトキシシクロヘキス−1−イル、トランス−4−メトキシシクロヘキス−1−イル、(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル、(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル、(3R)−テトラヒドロピラン−3−イル若しくはテトラヒドロピラン−4−イルである。
o)R3は、イソプロピル、シクロブチル、シス−3−メトキシシクロブト−1−イル、トランス−3−メトキシシクロブト−1−イル、(1S,3R)−3−メトキシシクロペント−1−イル、(1R,3S)−3−メトキシシクロペント−1−イル−メトキシシクロペント−1−イル、(1S,3S)−3−メトキシシクロペント−1−イル、(1R,3R)−3−メトキシシクロペント−1−イル、(1S,3R)−3−メトキシシクロヘキス−1−イル、(1R,3S)−3−メトキシシクロヘキス−1−イル、(1S,3S)−3−メトキシシクロヘキス−1−イル、(1R,3R)−3−メトキシシクロヘキス−1−イル、シス−4−メトキシシクロヘキス−1−イル、トランス−4−メトキシシクロヘキス−1−イル、(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル、(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル、(3R)−テトラヒドロピラン−3−イル若しくはテトラヒドロピラン−4−イルである。
p)R3は、イソプロピルである。
q)R3は、任意選択で1個のメトキシ基で置換されたC4〜C6シクロアルキルである。
r)R3は、シクロブチル、3−メトキシシクロブト−1−イル、3−メトキシシクロペント−1−イル、3−メトキシシクロヘキス−1−イル若しくは4−メトキシシクロヘキス−1−イルである。
s)R3は、シクロブチル、シス−3−メトキシシクロブト−1−イル、トランス−3−メトキシシクロブト−1−イル、シス−3−メトキシシクロペント−1−イル、トランス−3−メトキシシクロペント−1−イル、シス−3−メトキシシクロヘキス−1−イル、トランス−3−メトキシシクロヘキス−1−イル、シス−4−メトキシシクロヘキス−1−イル若しくはトランス−4−メトキシシクロヘキス−1−イルである。
t)R3は、シクロブチル、シス−3−メトキシシクロブト−1−イル、トランス−3−メトキシシクロブト−1−イル、(1S,3R)−3−メトキシシクロペント−1−イル、(1R,3S)−3−メトキシシクロペント−1−イル−3−メトキシシクロペント−1−イル、(1S,3S)−3−メトキシシクロペント−1−イル、(1R,3R)−3−メトキシシクロペント−1−イル、(1S,3R)−3−メトキシシクロヘキス−1−イル、(1R,3S)−3−メトキシシクロヘキス−1−イル、(1S,3S)−3−メトキシシクロヘキス−1−イル、(1R,3R)−3−メトキシシクロヘキス−1−イル、シス−4−メトキシシクロヘキス−1−イル若しくはトランス−4−メトキシシクロヘキス−1−イルである。
u)R3は、テトラヒドロピラニル若しくはテトラヒドロフラニルである。
v)R3は、(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル、(3S)−テトラヒドロピラン−3−イル、(3R)−テトラヒドロピラン−3−イル若しくはテトラヒドロピラン−4−イルである。
w)R4は、ヒドロである。
x)R4は、メチルである。
y)R5は、ヒドロである。
z)R5は、フルオロである。
aa)xは、1である。
bb)xは、2である。
b)R2は、ヒドロである。
c)R1は、メチルであり、R2は、ヒドロである。
d)R1及びR2は、いずれもメチルである。
e)R1及びR2は、いずれもメチルであるか;又はR1及びR2は、それらが結合する窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル環を形成する。
f)R1及びR2は、いずれもメチルであるか;又はR1及びR2は、それらが結合する窒素原子と一緒に、アゼチジニル環を形成する。
g)R1及びR2は、いずれもメチルであるか;又はR1及びR2は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ピロリジニル環を形成する。
h)R1及びR2は、いずれもメチルであるか;又はR1及びR2は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ピペリジニル環を形成する。
i)R1及びR2は、それらが結合する窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル環を形成する。
j)R1及びR2は、それらが結合する窒素原子と一緒に、アゼチジニル環を形成する。
k)R1及びR2は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ピロリジニル環を形成する。
l)R1及びR2は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ピペリジニル環を形成する。
m)R3は、イソプロピル、シクロブチル、3−メトキシシクロブト−1−イル、3−メトキシシクロペント−1−イル、3−メトキシシクロヘキス−1−イル、4−メトキシシクロヘキス−1−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロピラン−3−イル若しくはテトラヒドロピラン−4−イルである。
n)R3は、イソプロピル、シクロブチル、シス−3−メトキシシクロブト−1−イル、トランス−3−メトキシシクロブト−1−イル、シス−3−メトキシシクロペント−1−イル、トランス−3−メトキシシクロペント−1−イル、シス−3−メトキシシクロヘキス−1−イル、トランス−3−メトキシシクロヘキス−1−イル、シス−4−メトキシシクロヘキス−1−イル、トランス−4−メトキシシクロヘキス−1−イル、(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル、(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル、(3R)−テトラヒドロピラン−3−イル若しくはテトラヒドロピラン−4−イルである。
o)R3は、イソプロピル、シクロブチル、シス−3−メトキシシクロブト−1−イル、トランス−3−メトキシシクロブト−1−イル、(1S,3R)−3−メトキシシクロペント−1−イル、(1R,3S)−3−メトキシシクロペント−1−イル−メトキシシクロペント−1−イル、(1S,3S)−3−メトキシシクロペント−1−イル、(1R,3R)−3−メトキシシクロペント−1−イル、(1S,3R)−3−メトキシシクロヘキス−1−イル、(1R,3S)−3−メトキシシクロヘキス−1−イル、(1S,3S)−3−メトキシシクロヘキス−1−イル、(1R,3R)−3−メトキシシクロヘキス−1−イル、シス−4−メトキシシクロヘキス−1−イル、トランス−4−メトキシシクロヘキス−1−イル、(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル、(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル、(3R)−テトラヒドロピラン−3−イル若しくはテトラヒドロピラン−4−イルである。
p)R3は、イソプロピルである。
q)R3は、任意選択で1個のメトキシ基で置換されたC4〜C6シクロアルキルである。
r)R3は、シクロブチル、3−メトキシシクロブト−1−イル、3−メトキシシクロペント−1−イル、3−メトキシシクロヘキス−1−イル若しくは4−メトキシシクロヘキス−1−イルである。
s)R3は、シクロブチル、シス−3−メトキシシクロブト−1−イル、トランス−3−メトキシシクロブト−1−イル、シス−3−メトキシシクロペント−1−イル、トランス−3−メトキシシクロペント−1−イル、シス−3−メトキシシクロヘキス−1−イル、トランス−3−メトキシシクロヘキス−1−イル、シス−4−メトキシシクロヘキス−1−イル若しくはトランス−4−メトキシシクロヘキス−1−イルである。
t)R3は、シクロブチル、シス−3−メトキシシクロブト−1−イル、トランス−3−メトキシシクロブト−1−イル、(1S,3R)−3−メトキシシクロペント−1−イル、(1R,3S)−3−メトキシシクロペント−1−イル−3−メトキシシクロペント−1−イル、(1S,3S)−3−メトキシシクロペント−1−イル、(1R,3R)−3−メトキシシクロペント−1−イル、(1S,3R)−3−メトキシシクロヘキス−1−イル、(1R,3S)−3−メトキシシクロヘキス−1−イル、(1S,3S)−3−メトキシシクロヘキス−1−イル、(1R,3R)−3−メトキシシクロヘキス−1−イル、シス−4−メトキシシクロヘキス−1−イル若しくはトランス−4−メトキシシクロヘキス−1−イルである。
u)R3は、テトラヒドロピラニル若しくはテトラヒドロフラニルである。
v)R3は、(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル、(3S)−テトラヒドロピラン−3−イル、(3R)−テトラヒドロピラン−3−イル若しくはテトラヒドロピラン−4−イルである。
w)R4は、ヒドロである。
x)R4は、メチルである。
y)R5は、ヒドロである。
z)R5は、フルオロである。
aa)xは、1である。
bb)xは、2である。
一実施形態では、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、式中:
R1及びR2は、いずれもメチルであるか;又はR1及びR2は、それらが結合する窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル若しくはピペリジニル環を形成し;
xは、1又は2であり;
R3は、イソプロピル、シクロブチル、3−メトキシシクロブト−1−イル、3−メトキシシクロペント−1−イル、3−メトキシシクロヘキス−1−イル、4−メトキシシクロヘキス−1−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロピラン−3−イル若しくはテトラヒドロピラン−4−イルであり;
R4は、メチルであり;
R5は、ヒドロ又はフルオロである。
R1及びR2は、いずれもメチルであるか;又はR1及びR2は、それらが結合する窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル若しくはピペリジニル環を形成し;
xは、1又は2であり;
R3は、イソプロピル、シクロブチル、3−メトキシシクロブト−1−イル、3−メトキシシクロペント−1−イル、3−メトキシシクロヘキス−1−イル、4−メトキシシクロヘキス−1−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロピラン−3−イル若しくはテトラヒドロピラン−4−イルであり;
R4は、メチルであり;
R5は、ヒドロ又はフルオロである。
一実施形態では、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、式中:
R1及びR2は、いずれもメチルであり;
xは、1又は2であり;
R3は、イソプロピル、シクロブチル、3−メトキシシクロブト−1−イル、3−メトキシシクロペント−1−イル、3−メトキシシクロヘキス−1−イル、4−メトキシシクロヘキス−1−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロピラン−3−イル若しくはテトラヒドロピラン−4−イルであり;
R4は、メチルであり;
R5は、ヒドロ又はフルオロである。
R1及びR2は、いずれもメチルであり;
xは、1又は2であり;
R3は、イソプロピル、シクロブチル、3−メトキシシクロブト−1−イル、3−メトキシシクロペント−1−イル、3−メトキシシクロヘキス−1−イル、4−メトキシシクロヘキス−1−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロピラン−3−イル若しくはテトラヒドロピラン−4−イルであり;
R4は、メチルであり;
R5は、ヒドロ又はフルオロである。
一実施形態では、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、式中:
R1及びR2は、それらが結合する窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル環を形成し;
xは、1又は2であり;
R3は、イソプロピル、シクロブチル、3−メトキシシクロブト−1−イル、3−メトキシシクロペント−1−イル、3−メトキシシクロヘキス−1−イル、4−メトキシシクロヘキス−1−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロピラン−3−イル又はテトラヒドロピラン−4−イルであり;
R4は、メチルであり;
R5は、ヒドロ又はフルオロである。
R1及びR2は、それらが結合する窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル環を形成し;
xは、1又は2であり;
R3は、イソプロピル、シクロブチル、3−メトキシシクロブト−1−イル、3−メトキシシクロペント−1−イル、3−メトキシシクロヘキス−1−イル、4−メトキシシクロヘキス−1−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロピラン−3−イル又はテトラヒドロピラン−4−イルであり;
R4は、メチルであり;
R5は、ヒドロ又はフルオロである。
一実施形態では、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、式中:
R1及びR2は、いずれもメチルであるか;又はR1及びR2は、それらが結合する窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル若しくはピペリジニル環を形成し;
xは、1又は2であり;
R3は、イソプロピルであり;
R4は、メチルであり;
R5は、ヒドロ又はフルオロである。
R1及びR2は、いずれもメチルであるか;又はR1及びR2は、それらが結合する窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル若しくはピペリジニル環を形成し;
xは、1又は2であり;
R3は、イソプロピルであり;
R4は、メチルであり;
R5は、ヒドロ又はフルオロである。
一実施形態では、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、式中:
R1及びR2は、いずれもメチルであるか;又はR1及びR2は、それらが結合する窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル若しくはピペリジニル環を形成し;
xは、1又は2であり;
R3は、シクロブチル、3−メトキシシクロブト−1−イル、3−メトキシシクロペント−1−イル、3−メトキシシクロヘキス−1−イル又は4−メトキシシクロヘキス−1−イルであり;
R4は、メチルであり;
R5は、ヒドロ又はフルオロである。
R1及びR2は、いずれもメチルであるか;又はR1及びR2は、それらが結合する窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル若しくはピペリジニル環を形成し;
xは、1又は2であり;
R3は、シクロブチル、3−メトキシシクロブト−1−イル、3−メトキシシクロペント−1−イル、3−メトキシシクロヘキス−1−イル又は4−メトキシシクロヘキス−1−イルであり;
R4は、メチルであり;
R5は、ヒドロ又はフルオロである。
一実施形態では、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、式中:
R1及びR2は、いずれもメチルであるか;又はR1及びR2は、それらが結合する窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル若しくはピペリジニル環を形成し;
xは、1又は2であり;
R3は、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルであり;
R4は、メチルであり;
R5は、ヒドロ又はフルオロである。
R1及びR2は、いずれもメチルであるか;又はR1及びR2は、それらが結合する窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル若しくはピペリジニル環を形成し;
xは、1又は2であり;
R3は、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルであり;
R4は、メチルであり;
R5は、ヒドロ又はフルオロである。
一実施形態では、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、化合物は、以下のものからなる群から選択される:
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−イソプロピル−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−イソプロピル−3−メチル−8−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(アゼチジン−1−イル)プロポキシ]フェニル]−1−イソプロピル−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(アゼチジン−1−イル)プロポキシ]フェニル]−7−フルオロ−1−イソプロピル−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]−1−イソプロピル−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−[(1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−[(1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−3−メチル−1−[(3R)−テトラヒドロピラン−3−イル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−3−メチル−1−[(3S)−テトラヒドロピラン−3−イル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−7−フルオロ−3−メチル−1−[(3S)−テトラヒドロピラン−3−イル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−(シス−3−メトキシシクロブチル)−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−7−フルオロ−1−(シス−3−メトキシシクロブチル)−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−7−フルオロ−1−[トランス−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
3−メチル−8−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1−[(3S)−テトラヒドロピラン−3−イル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
3−メチル−8−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1−[(3R)−テトラヒドロピラン−3−イル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
3−メチル−8−[4−[3−(1−ピペリジル)プロポキシ]フェニル]−1−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
3−メチル−8−[4−[3−(1−ピペリジル)プロポキシ]フェニル]−1−テトラヒドロピラン−4−イル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−[トランス−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−8−[4−[3−(ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−7−(トランス−3−メトキシシクロブチル)−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3−メチル−8−[4−[3−(ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(アゼチジン−1−イル)プロポキシ]フェニル]−7−フルオロ−1−[トランス−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−3−メチル−8−[4−(3−(ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−[トランス−3−メトキシシクロヘキシル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−[トランス−3−メトキシシクロヘキシル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−[トランス−3−メトキシシクロヘキシル]−3−メチル−8−[4−(3−(ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−[シス−3−メトキシシクロヘキシル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−[シス−3−メトキシシクロヘキシル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−[シス−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−7−フルオロ−1−[シス−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−[シス−3−メトキシシクロヘキシル]−3−メチル−8−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−[シス−3−メトキシシクロヘキシル]−3−メチル−8−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−[(1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−8−[4−[3−(1−ピペリジル)プロポキシ]フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−(シス−3−メトキシシクロブチル)−3−メチル−8−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−(トランス−3−メトキシシクロブチル)−3−メチル−8−[4−(3−(ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−(シス−3−メトキシシクロブチル)−3−メチル−8−[4−[3−(1−ピペリジル)プロポキシ]フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−3−メチル−1−テトラヒドロピラン−4−イル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−7−フルオロ−3−メチル−1−テトラヒドロピラン−4−イル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
7−フルオロ−3−メチル−8−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1−テトラヒドロピラン−4−イル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]−3−メチル−1−[(3S)−テトラヒドロピラン−3−イル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]−3−メチル−1−[(3R)−テトラヒドロピラン−3−イル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−(3−(シス)メトキシシクロブチル)−3−メチル−8−[4−[(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
3−メチル−8−[4−[2−(ピロリジン−1−イルエトキシ)フェニル]−1−[(3R)−テトラヒドロピラン−3−イル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
3−メチル−8−[4−[2−(ピロリジン−1−イルエトキシ)フェニル]−1−[(3S)−テトラヒドロピラン−3−イル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]−1−[(1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−シクロブチル−8−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]−3−メチル−1−テトラヒドロピラン−4−イル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]−1−(3−(シス)メトキシシクロブチル)−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]−7−フルオロ−3−メチル−1−テトラヒドロピラン−4−イル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン。
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−イソプロピル−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−イソプロピル−3−メチル−8−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(アゼチジン−1−イル)プロポキシ]フェニル]−1−イソプロピル−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(アゼチジン−1−イル)プロポキシ]フェニル]−7−フルオロ−1−イソプロピル−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]−1−イソプロピル−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−[(1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−[(1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−3−メチル−1−[(3R)−テトラヒドロピラン−3−イル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−3−メチル−1−[(3S)−テトラヒドロピラン−3−イル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−7−フルオロ−3−メチル−1−[(3S)−テトラヒドロピラン−3−イル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−(シス−3−メトキシシクロブチル)−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−7−フルオロ−1−(シス−3−メトキシシクロブチル)−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−7−フルオロ−1−[トランス−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
3−メチル−8−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1−[(3S)−テトラヒドロピラン−3−イル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
3−メチル−8−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1−[(3R)−テトラヒドロピラン−3−イル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
3−メチル−8−[4−[3−(1−ピペリジル)プロポキシ]フェニル]−1−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
3−メチル−8−[4−[3−(1−ピペリジル)プロポキシ]フェニル]−1−テトラヒドロピラン−4−イル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−[トランス−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−8−[4−[3−(ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−7−(トランス−3−メトキシシクロブチル)−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3−メチル−8−[4−[3−(ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(アゼチジン−1−イル)プロポキシ]フェニル]−7−フルオロ−1−[トランス−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−3−メチル−8−[4−(3−(ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−[トランス−3−メトキシシクロヘキシル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−[トランス−3−メトキシシクロヘキシル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−[トランス−3−メトキシシクロヘキシル]−3−メチル−8−[4−(3−(ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−[シス−3−メトキシシクロヘキシル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−[シス−3−メトキシシクロヘキシル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−[シス−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−7−フルオロ−1−[シス−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−[シス−3−メトキシシクロヘキシル]−3−メチル−8−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−[シス−3−メトキシシクロヘキシル]−3−メチル−8−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−[(1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−8−[4−[3−(1−ピペリジル)プロポキシ]フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−(シス−3−メトキシシクロブチル)−3−メチル−8−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−(トランス−3−メトキシシクロブチル)−3−メチル−8−[4−(3−(ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−(シス−3−メトキシシクロブチル)−3−メチル−8−[4−[3−(1−ピペリジル)プロポキシ]フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−3−メチル−1−テトラヒドロピラン−4−イル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−7−フルオロ−3−メチル−1−テトラヒドロピラン−4−イル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
7−フルオロ−3−メチル−8−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1−テトラヒドロピラン−4−イル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]−3−メチル−1−[(3S)−テトラヒドロピラン−3−イル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]−3−メチル−1−[(3R)−テトラヒドロピラン−3−イル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−(3−(シス)メトキシシクロブチル)−3−メチル−8−[4−[(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
3−メチル−8−[4−[2−(ピロリジン−1−イルエトキシ)フェニル]−1−[(3R)−テトラヒドロピラン−3−イル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
3−メチル−8−[4−[2−(ピロリジン−1−イルエトキシ)フェニル]−1−[(3S)−テトラヒドロピラン−3−イル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]−1−[(1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−シクロブチル−8−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]−3−メチル−1−テトラヒドロピラン−4−イル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]−1−(3−(シス)メトキシシクロブチル)−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]−7−フルオロ−3−メチル−1−テトラヒドロピラン−4−イル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン。
一実施形態では、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、化合物は、以下のものからなる群から選択される:
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−イソプロピル−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−イソプロピル−3−メチル−8−[4−[3−(ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(アゼチジン−1−イル)プロポキシ]フェニル]−1−イソプロピル−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(アゼチジン−1−イル)プロポキシ]フェニル]−7−フルオロ−1−イソプロピル−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]−1−イソプロピル−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−[(1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−[(1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−3−メチル−1−[(3R)−テトラヒドロピラン−3−イル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−3−メチル−1−[(3S)−テトラヒドロピラン−3−イル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−7−フルオロ−3−メチル−1−[(3S)−テトラヒドロピラン−3−イル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−(シス−3−メトキシシクロブチル)−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−7−フルオロ−1−(シス−3−メトキシシクロブチル)−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−7−フルオロ−1−[(1S,3R)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−7−フルオロ−1−[(1R,3S)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
3−メチル−8−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1−[(3S)−テトラヒドロピラン−3−イル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
3−メチル−8−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1−[(3R)−テトラヒドロピラン−3−イル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
3−メチル−8−[4−[3−(1−ピペリジル)プロポキシ]フェニル]−1−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
3−メチル−8−[4−[3−(1−ピペリジル)プロポキシ]フェニル]−1−テトラヒドロピラン−4−イル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−[(1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−8−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−[(1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−8−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−7−(トランス−3−メトキシシクロブチル)−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−((1S,3S)−4−メトキシシクロヘキシル)−3−メチル−8−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−((1R,3R)−4−メトキシシクロヘキシル)−3−メチル−8−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(アゼチジン−1−イル)プロポキシ]フェニル]−7−フルオロ−1−[(1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(アゼチジン−1−イル)プロポキシ]フェニル]−7−フルオロ−1−[(1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−(シス)−4−メトキシシクロヘキシル)−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−(トランス)−4−メトキシシクロヘキシル)−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−(シス)−4−メトキシシクロヘキシル)−3−メチル−8−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−(トランス)−4−メトキシシクロヘキシル)−3−メチル−8−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−[(1S,3S)−3−メトキシシクロヘキシル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−[(1R,3R)−3−メトキシシクロヘキシル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−[(1S,3S)−3−メトキシシクロヘキシル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−[(1R,3R)−3−メトキシシクロヘキシル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−[(1S,3S)−3−メトキシシクロヘキシル]−3−メチル−8−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−[(1R,3R)−3−メトキシシクロヘキシル]−3−メチル−8−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−[(1S,3R)−3−メトキシシクロヘキシル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−[(1R,3S)−3−メトキシシクロヘキシル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−[(1S,3R)−3−メトキシシクロヘキシル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−[(1R,3S)−3−メトキシシクロヘキシル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−[(1S,3R)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−[(1R,3S)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−7−フルオロ−1−[(1S,3R)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−7−フルオロ−1−[(1R,3S)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−[(1S,3R)−3−メトキシシクロヘキシル]−3−メチル−8−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−[(1R,3S)−3−メトキシシクロヘキシル]−3−メチル−8−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−[(1S,3R)−3−メトキシシクロヘキシル]−3−メチル−8−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−[(1R,3S)−3−メトキシシクロヘキシル]−3−メチル−8−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−[(1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−8−[4−[3−(1−ピペリジル)プロポキシ]フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−(シス−3−メトキシシクロブチル)−3−メチル−8−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−(トランス−3−メトキシシクロブチル)−3−メチル−8−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−(シス−3−メトキシシクロブチル)−3−メチル−8−[4−[3−(1−ピぺリジル)プロポキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−3−メチル−1−テトラヒドロピラン−4−イル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−7−フルオロ−3−メチル−1−テトラヒドロピラン−4−イル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
7−フルオロ−3−メチル−8−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1−テトラヒドロピラン−4−イル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]−3−メチル−1−[(3S)−テトラヒドロピラン−3−イル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]−3−メチル−1−[(3R)−テトラヒドロピラン−3−イル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−(3−(シス)メトキシシクロブチル)−3−メチル−8−[4−[(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
3−メチル−8−[4−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)フェニル]−1−[(3R)−テトラヒドロピラン−3−イル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
3−メチル−8−[4−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)フェニル]−1−[(3S)−テトラヒドロピラン−3−イル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]−1−[(1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−シクロブチル−8−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]−3−メチル−1−テトラヒドロピラン−4−イル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]−1−(3−(シス)メトキシシクロブチル)−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;及び
8−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]−7−フルオロ−3−メチル−1−テトラヒドロピラン−4−イル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン。
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−イソプロピル−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−イソプロピル−3−メチル−8−[4−[3−(ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(アゼチジン−1−イル)プロポキシ]フェニル]−1−イソプロピル−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(アゼチジン−1−イル)プロポキシ]フェニル]−7−フルオロ−1−イソプロピル−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]−1−イソプロピル−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−[(1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−[(1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−3−メチル−1−[(3R)−テトラヒドロピラン−3−イル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−3−メチル−1−[(3S)−テトラヒドロピラン−3−イル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−7−フルオロ−3−メチル−1−[(3S)−テトラヒドロピラン−3−イル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−(シス−3−メトキシシクロブチル)−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−7−フルオロ−1−(シス−3−メトキシシクロブチル)−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−7−フルオロ−1−[(1S,3R)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−7−フルオロ−1−[(1R,3S)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
3−メチル−8−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1−[(3S)−テトラヒドロピラン−3−イル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
3−メチル−8−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1−[(3R)−テトラヒドロピラン−3−イル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
3−メチル−8−[4−[3−(1−ピペリジル)プロポキシ]フェニル]−1−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
3−メチル−8−[4−[3−(1−ピペリジル)プロポキシ]フェニル]−1−テトラヒドロピラン−4−イル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−[(1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−8−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−[(1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−8−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−7−(トランス−3−メトキシシクロブチル)−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−((1S,3S)−4−メトキシシクロヘキシル)−3−メチル−8−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−((1R,3R)−4−メトキシシクロヘキシル)−3−メチル−8−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(アゼチジン−1−イル)プロポキシ]フェニル]−7−フルオロ−1−[(1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(アゼチジン−1−イル)プロポキシ]フェニル]−7−フルオロ−1−[(1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−(シス)−4−メトキシシクロヘキシル)−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−(トランス)−4−メトキシシクロヘキシル)−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−(シス)−4−メトキシシクロヘキシル)−3−メチル−8−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−(トランス)−4−メトキシシクロヘキシル)−3−メチル−8−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−[(1S,3S)−3−メトキシシクロヘキシル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−[(1R,3R)−3−メトキシシクロヘキシル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−[(1S,3S)−3−メトキシシクロヘキシル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−[(1R,3R)−3−メトキシシクロヘキシル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−[(1S,3S)−3−メトキシシクロヘキシル]−3−メチル−8−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−[(1R,3R)−3−メトキシシクロヘキシル]−3−メチル−8−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−[(1S,3R)−3−メトキシシクロヘキシル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−[(1R,3S)−3−メトキシシクロヘキシル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−[(1S,3R)−3−メトキシシクロヘキシル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−[(1R,3S)−3−メトキシシクロヘキシル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−[(1S,3R)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−[(1R,3S)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−7−フルオロ−1−[(1S,3R)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−7−フルオロ−1−[(1R,3S)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−[(1S,3R)−3−メトキシシクロヘキシル]−3−メチル−8−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−[(1R,3S)−3−メトキシシクロヘキシル]−3−メチル−8−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−[(1S,3R)−3−メトキシシクロヘキシル]−3−メチル−8−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−[(1R,3S)−3−メトキシシクロヘキシル]−3−メチル−8−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−[(1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−8−[4−[3−(1−ピペリジル)プロポキシ]フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−(シス−3−メトキシシクロブチル)−3−メチル−8−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−(トランス−3−メトキシシクロブチル)−3−メチル−8−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−(シス−3−メトキシシクロブチル)−3−メチル−8−[4−[3−(1−ピぺリジル)プロポキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−3−メチル−1−テトラヒドロピラン−4−イル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−7−フルオロ−3−メチル−1−テトラヒドロピラン−4−イル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
7−フルオロ−3−メチル−8−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1−テトラヒドロピラン−4−イル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]−3−メチル−1−[(3S)−テトラヒドロピラン−3−イル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]−3−メチル−1−[(3R)−テトラヒドロピラン−3−イル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−(3−(シス)メトキシシクロブチル)−3−メチル−8−[4−[(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
3−メチル−8−[4−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)フェニル]−1−[(3R)−テトラヒドロピラン−3−イル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
3−メチル−8−[4−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)フェニル]−1−[(3S)−テトラヒドロピラン−3−イル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]−1−[(1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−シクロブチル−8−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]−3−メチル−1−テトラヒドロピラン−4−イル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]−1−(3−(シス)メトキシシクロブチル)−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;及び
8−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]−7−フルオロ−3−メチル−1−テトラヒドロピラン−4−イル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン。
一実施形態では、8−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]−3−メチル−1−[(3S)−テトラヒドロピラン−3−イル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
一実施形態では、8−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]−3−メチル−1−[(3S)−テトラヒドロピラン−3−イル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オンが提供される。
一実施形態では、8−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]−3−メチル−1−[(3S)−テトラヒドロピラン−3−イル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オンの薬学的に許容される塩が提供される。
一実施形態では、8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−[(1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オンが提供される。
一実施形態では、8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−[(1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オンが提供される。
一実施形態では、8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−[(1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オンの薬学的に許容される塩が提供される。
一実施形態では、8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−[(1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
一実施形態では、8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−[(1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オンが提供される。
一実施形態では、8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−[(1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オンの薬学的に許容される塩が提供される。
本明細書に記載される化合物及び塩は、溶媒和形態及び非溶媒和形態で存在してよい。例えば、溶媒和形態は、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物若しくはそれらの代替的実体などの水和形態であってもよい。本発明は、特に、このような形態がATMキナーゼ阻害活性(例えば、本明細書に記載する試験を用いて測定される)を有する限りにおいて、式(I)の化合物のこうした溶媒和及び非溶媒和形態を全て包含する。
本明細書に記載する化合物及び塩の原子は、その同位体として存在してもよい。本発明は、式(I)のあらゆる化合物を含み、ここで、原子は、その同位体の1つ又は複数によって置換される(例えば、1つ又は複数の原子が、11C若しくは13C炭素同位体であるか、又は1つ又は複数の水素原子が、2H若しくは3H同位体である、式(I)の化合物)。
本明細書に記載する化合物及び塩は、互変異性体の混合物として存在してもよい。「互変異性体」は、水素原子の移動によってもたらされる平衡状態で存在する構造的同位体である。本発明は、特に、このような互変異性体がATMキナーゼ阻害活性を有する限りにおいて、式(I)の化合物のこうした互変異性体を全て包含する。
式(I)の化合物は、例えば、式(II):
の化合物
又はその塩(式中、R3、R4及びR5は、本明細書に記載する実施形態のいずれかに定義される通りであり、Xは、脱離基(例えば、ハロゲン原子、あるいはフッ素原子)と、式(III):
の化合物
又はその塩(式中、x、R1及びR2は、本明細書に記載する実施形態のいずれかに定義される通りであり、Yは、ボロン酸、ボロン酸エステル又はトリフルオロホウ酸カリウム(例えば、ボロン酸、ボロン酸ピナコールエステル、又はトリフルオロホウ酸カリウム)である)との反応によって調製することができる。反応は、当業者には周知の標準的条件下で、例えば、パラジウム源(例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム又は酢酸パラジウム(II))、任意選択でホスフィンリガンド(例えば、キサントホス又はS−ホス)、及び好適な塩基(例えば、炭酸セシウム又はトリエチルアミン)の存在下で、実施してよい。
又はその塩(式中、R3、R4及びR5は、本明細書に記載する実施形態のいずれかに定義される通りであり、Xは、脱離基(例えば、ハロゲン原子、あるいはフッ素原子)と、式(III):
又はその塩(式中、x、R1及びR2は、本明細書に記載する実施形態のいずれかに定義される通りであり、Yは、ボロン酸、ボロン酸エステル又はトリフルオロホウ酸カリウム(例えば、ボロン酸、ボロン酸ピナコールエステル、又はトリフルオロホウ酸カリウム)である)との反応によって調製することができる。反応は、当業者には周知の標準的条件下で、例えば、パラジウム源(例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム又は酢酸パラジウム(II))、任意選択でホスフィンリガンド(例えば、キサントホス又はS−ホス)、及び好適な塩基(例えば、炭酸セシウム又はトリエチルアミン)の存在下で、実施してよい。
従って、式(II)の化合物は、式(I)の化合物の調製における中間体として有用であり、さらに別の実施形態を提供する。
一実施形態では、式(II)の化合物、又はその塩が提供され、
式中:
R3は、イソプロピル、任意選択で1個のメトキシ基で置換されたC4〜C6シクロアルキル、テトラヒドロフラニル若しくはテトラヒドロピラニルであり;
R4は、ヒドロ又はメチルであり;
R5は、ヒドロ又はフルオロであり;
Xは、脱離基である。一実施形態では、Xは、ヨウ素、臭素、若しくは塩素原子又はトリフラート基である。一実施形態では、Xは、臭素原子である。
式中:
R3は、イソプロピル、任意選択で1個のメトキシ基で置換されたC4〜C6シクロアルキル、テトラヒドロフラニル若しくはテトラヒドロピラニルであり;
R4は、ヒドロ又はメチルであり;
R5は、ヒドロ又はフルオロであり;
Xは、脱離基である。一実施形態では、Xは、ヨウ素、臭素、若しくは塩素原子又はトリフラート基である。一実施形態では、Xは、臭素原子である。
一実施形態では、式(II)の化合物、又はその塩が提供され、
式中:
R3は、イソプロピル、シクロブチル、3−メトキシシクロブト−1−イル、3−メトキシシクロペント−1−イル、3−メトキシシクロへキス−1−イル、4−メトキシシクロへキス−1−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロピラン−3−イル又はテトラヒドロピラン−4−イルであり;
R4は、メチルであり;
R5は、ヒドロ又はフルオロであり;
Xは、脱離基である。一実施形態では、Xは、ヨウ素、臭素、若しくは塩素原子又はトリフラート基である。一実施形態では、Xは、臭素原子である。
式中:
R3は、イソプロピル、シクロブチル、3−メトキシシクロブト−1−イル、3−メトキシシクロペント−1−イル、3−メトキシシクロへキス−1−イル、4−メトキシシクロへキス−1−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロピラン−3−イル又はテトラヒドロピラン−4−イルであり;
R4は、メチルであり;
R5は、ヒドロ又はフルオロであり;
Xは、脱離基である。一実施形態では、Xは、ヨウ素、臭素、若しくは塩素原子又はトリフラート基である。一実施形態では、Xは、臭素原子である。
式(II)の化合物又はその塩が記載される実施形態のいずれにおいても、そうした塩が、薬学的に許容される塩である必要はない。式(II)の化合物の好適な塩は、例えば、酸付加塩である。式(II)の化合物の酸付加塩は、当業者には周知の条件下で、好適な無機又は有機酸と化合物を接触させることによって形成され得る。酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸から選択される無機酸を用いて形成され得る。酸付加塩はまた、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、シュウ酸、酢酸、ギ酸、安息香酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、アジピン酸、ケイ皮酸、ナパジシル酸、及びパラ−トルエンスルホン酸から選択される有機酸を用いて形成することもできる。
従って、一実施形態では、式(II)の化合物又はその塩が提供され、ここで、塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、シュウ酸、酢酸、ギ酸、安息香酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、アジピン酸、ケイ皮酸、ナパジシル酸又はパラ−トルエンスルホン酸である。
一実施形態では、式(II)の化合物、又はその塩が提供され、ここで、化合物は、以下のものからなる群から選択される:
8−ブロモ−7−フルオロ−1−イソプロピル−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−ブロモ−1−イソプロピル−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−ブロモ−1−[(1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−ブロモ−3−メチル−1−(オキサン−4−イル)イミダゾ[5,4−c]キノリン−2−オン;
8−ブロモ−1−(シス−3−メトキシシクロブチル)−3−メチルイミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−ブロモ−7−フルオロ−1−(シス−3−メトキシシクロブチル)−3−メチルイミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−ブロモ−3−メチル−1−[(3S)−オキサン−3−イル]イミダゾ[5,4−c]キノリン−2−オン;
8−ブロモ−3−メチル−1−[(3R)−オキサン−3−イル]イミダゾ[5,4−c]キノリン−2−オン;
8−ブロモ−7−フルオロ−3−メチル−1−(オキサン−4−イル)イミダゾ[5,4−c]キノリン−2−オン;
8−ブロモ−7−フルオロ−3−メチル−1−[(3S)−オキサン−3−イル]イミダゾ[5,4−c]キノリン−2−オン;
8−ブロモ−7−フルオロ−3−メチル−1−[(3R)−オキサン−3−イル]イミダゾ[5,4−c]キノリン−2−オン;
8−ブロモ−3−メチル−1−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−ブロモ−1−シクロブチル−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−ブロモ−1−(トランス−3−メトキシシクロブチル)−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−ブロモ−1−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−ブロモ−1−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−ブロモ−1−[(3−メトキシシクロヘキシル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−ブロモ−1−[(トランス−3−メトキシシクロヘキシル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−ブロモ−1−[(シス−3−メトキシシクロヘキシル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
及び
8−ブロモ−1−[(シス−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン。
8−ブロモ−7−フルオロ−1−イソプロピル−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−ブロモ−1−イソプロピル−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−ブロモ−1−[(1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−ブロモ−3−メチル−1−(オキサン−4−イル)イミダゾ[5,4−c]キノリン−2−オン;
8−ブロモ−1−(シス−3−メトキシシクロブチル)−3−メチルイミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−ブロモ−7−フルオロ−1−(シス−3−メトキシシクロブチル)−3−メチルイミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−ブロモ−3−メチル−1−[(3S)−オキサン−3−イル]イミダゾ[5,4−c]キノリン−2−オン;
8−ブロモ−3−メチル−1−[(3R)−オキサン−3−イル]イミダゾ[5,4−c]キノリン−2−オン;
8−ブロモ−7−フルオロ−3−メチル−1−(オキサン−4−イル)イミダゾ[5,4−c]キノリン−2−オン;
8−ブロモ−7−フルオロ−3−メチル−1−[(3S)−オキサン−3−イル]イミダゾ[5,4−c]キノリン−2−オン;
8−ブロモ−7−フルオロ−3−メチル−1−[(3R)−オキサン−3−イル]イミダゾ[5,4−c]キノリン−2−オン;
8−ブロモ−3−メチル−1−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−ブロモ−1−シクロブチル−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−ブロモ−1−(トランス−3−メトキシシクロブチル)−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−ブロモ−1−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−ブロモ−1−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−ブロモ−1−[(3−メトキシシクロヘキシル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−ブロモ−1−[(トランス−3−メトキシシクロヘキシル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−ブロモ−1−[(シス−3−メトキシシクロヘキシル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
及び
8−ブロモ−1−[(シス−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン。
式(III)及び(IV)の化合物は、実施例のセクションに示すものと類似の方法によって調製することができる。
一実施形態では、実験セクションに記載する新規の中間体のいずれか1つが提供される。
それらのATMキナーゼ阻害活性により、式(I)の化合物、及びその薬学的に許容される塩は、療法、例えば、癌をはじめとする、少なくとも一部がATMキナーゼにより媒介される疾患又は病状の治療に有用であると期待される。
「癌」が記載されるとき、これは、非転移性癌及び転移性癌の両方を含み、従って、癌の治療は、原発腫瘍及び腫瘍転移の両方の治療を含む。
「ATMキナーゼ阻害活性」は、式(I)の化合物の非存在下のATMキナーゼの活性に比して、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の存在に対する、直接若しくは間接的な応答としてのATMキナーゼの活性の低下を指す。このような活性の低下は、式(I)の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩とATMキナーゼとの直接相互作用、又は式(I)の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩と、ATMキナーゼ活性に影響する1つ又は複数の他の因子との相互作用によるものであってよい。例えば、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ATMキナーゼに直接結合することにより、ATMキナーゼ活性を低減する別の因子を(直接若しくは間接的に)引き起こすことにより、又は細胞若しくは生物に存在するATMキナーゼの量を(直接若しくは間接的に)低減することによって、ATMキナーゼを低減し得る。
「療法」という用語は、疾患の症状の1つ、一部若しくは全部を完全若しくは部分的に軽減するか、又は根本的な病理を修正若しくは補償するために、疾患を処置する通常の意味を有することが意図される。用語「療法」はまた、反対のことが具体的に示されない限り、「予防」も含む。「治療的」及び「治療的に」という用語も同様に解釈すべきである。
「予防」という用語は、その通常の意味を有することが意図され、疾患の発症を予防する一次予防と、疾患がすでに発症し、患者が、疾患の増悪若しくは悪化、又は疾患に関連する新たな症状の発症から一時的若しくは永続的に防御される、二次予防を含む。
「治療」という用語は、「療法」と同義に使用される。同様に、「治療する」という用語も、「療法適用すること」として考えることができ、ここで、「療法」は本明細書に定義する通りである。
一実施形態では、療法に使用するための、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
一実施形態では、薬剤の製造における、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
一実施形態では、ATMキナーゼにより媒介される疾患の治療に使用するための、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
一実施形態では、ATMキナーゼにより媒介される疾患の治療に使用するための、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、ATMキナーゼにより媒介される疾患は、癌である。
一実施形態では、ATMキナーゼにより媒介される疾患の治療に使用するための、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、ATMキナーゼにより媒介される疾患は、大腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、頭部及び頸部扁平上皮癌、乳癌、肝細胞癌、小細胞肺癌又は非小細胞肺癌である。
一実施形態では、ATMキナーゼにより媒介される疾患の治療に使用するための、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、ATMキナーゼにより媒介される疾患は、大腸癌である。
一実施形態では、癌の治療に使用するための、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
一実施形態では、大腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、頭部及び頸部扁平上皮癌、乳癌、肝細胞癌、小細胞肺癌又は非小細胞肺癌の治療に使用するための、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
一実施形態では、大腸癌の治療に使用するための、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
一実施形態では、ハンチントン病の治療に使用するための、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
一実施形態では、神経保護剤として使用するための、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
「神経保護剤」は、神経構造及び/又は機能を保護する薬剤である。
一実施形態では、ATMキナーゼにより媒介される疾患の治療のための薬剤の製造における、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
一実施形態では、ATMキナーゼにより媒介される疾患の治療のための薬剤の製造における、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、ATMキナーゼにより媒介される疾患は、癌である。
一実施形態では、ATMキナーゼにより媒介される疾患の治療のための薬剤の製造における、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、ATMキナーゼにより媒介される疾患は、大腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、頭部及び頸部扁平上皮癌、乳癌、肝細胞癌、小細胞肺癌又は非小細胞肺癌である。
一実施形態では、ATMキナーゼにより媒介される疾患の治療のための薬剤の製造における、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、ATMキナーゼにより媒介される疾患は、大腸癌である。
一実施形態では、癌の治療のための薬剤の製造における、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
一実施形態では、大腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、頭部及び頸部扁平上皮癌、乳癌、肝細胞癌、小細胞肺癌若しくは非小細胞肺癌の治療のための薬剤の製造における、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
一実施形態では、大腸癌の治療のための薬剤の製造における、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
一実施形態では、ハンチントン病の治療のための薬剤の製造における、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
一実施形態では、神経保護剤として使用するための薬剤の製造における、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
一実施形態では、そうした治療を必要とする温血動物においてATMキナーゼの阻害が有益である疾患を治療する方法が提供され、これは、治療有効量の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を前記温血動物に投与するステップを含む。
「治療有効量」という用語は、被験者に「療法」を提供する上で、又は被験者の疾患若しくは障害を「治療する」上で有効である、本明細書における実施形態のいずれかに記載される式(I)の化合物の量を指す。癌の場合には、治療有効量は、前述した「療法」、「治療」及び「予防」の定義に記載されるように、被験者において観察可能であるか、又は測定可能な変化のいずれかをもたらし得る。例えば、有効量は、癌若しくは腫瘍細胞の数を減少させる;腫瘍サイズ全体を低減する;例えば、軟組織及び骨をはじめとする周囲器官への腫瘍細胞の浸潤を阻害若しくは停止する;腫瘍の転移を阻害及び停止する;腫瘍増殖を阻害及び停止する;癌に関連する症状の1つ又は複数をある程度まで軽減する;罹患率及び致死率を低減する;クオリティオブライフを改善する;又はこれらの効果の組合せをもたらすことができる。有効量は、ATMキナーゼ活性の阻害に応答する疾患の症状を低減する上で十分な量であってもよい。癌療法の場合、インビボでの効果は、例えば、生存期間、疾患進行までの時間(TTP)、応答速度(RR)、応答の持続時間、及び/又はクオリティオブライフを評価することによって、測定することができる。当業者には認識されるように、有効量は、投与経路、賦形剤の使用、及び他の薬剤の同時使用に応じて変動し得る。例えば、併用療法が使用される場合、本明細書に記載される式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の量及び他の薬学的に活性の薬剤の量は、併用すると、動物患者の標的障害を治療する上で、共同で有効となる。これに関して、併用量は、前述したように、ATM活性の阻害に応答して疾患の症状を低減する上で十分である。典型的には、このような量は、例えば、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩について本明細書に記載される用量範囲、並びに他の薬学的に活性の化合物の承認又はそれ以外に公開されている用量範囲から出発することによって、当業者により決定され得る。
「温血動物」としては、例えば、ヒトが挙げられる。
一実施形態では、治療を必要とする温血動物においてATMキナーゼの阻害が有益である疾患を治療する方法が提供され、これは、治療有効量の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を前記温血動物に投与するステップを含み、ここで、ATMキナーゼの阻害が有益である疾患は、癌である。
一実施形態では、治療を必要とする温血動物においてATMキナーゼの阻害が有益である疾患を治療する方法が提供され、これは、治療有効量の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を前記温血動物に投与するステップを含み、ここで、ATMキナーゼの阻害が有益である疾患は、大腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、頭部及び頸部扁平上皮癌、乳癌、肝細胞癌、小細胞肺癌若しくは非小細胞肺癌である。
一実施形態では、治療を必要とする温血動物においてATMキナーゼの阻害が有益である疾患を治療する方法が提供され、これは、治療有効量の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を前記温血動物に投与するステップを含み、ここで、ATMキナーゼの阻害が有益である疾患は、大腸癌である。
一実施形態では、治療を必要とする温血動物においてATMキナーゼの阻害が有益である疾患を治療する方法が提供され、これは、治療有効量の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を前記温血動物に投与するステップを含み、ここで、ATMキナーゼの阻害が有益である疾患は、ハンチントン病である。
一実施形態では、治療を必要とする温血動物において癌を治療する方法が提供され、これは、治療有効量の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を前記温血動物に投与するステップを含む。
一実施形態では、治療を必要とする温血動物において大腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、頭部及び頸部扁平上皮癌、乳癌、肝細胞癌、小細胞肺癌若しくは非小細胞肺癌を治療する方法が提供され、これは、治療有効量の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を前記温血動物に投与するステップを含む。
一実施形態では、治療を必要とする温血動物において大腸癌を治療する方法が提供され、これは、治療有効量の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を前記温血動物に投与するステップを含む。
一実施形態では、治療を必要とする温血動物においてハンチントン病を治療する方法が提供され、これは、治療有効量の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を前記温血動物に投与するステップを含む。
一実施形態では、治療を必要とする温血動物において神経保護をもたらす方法が提供され、これは、治療有効量の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を前記温血動物に投与するステップを含む。
一実施形態では、治療を必要とする温血動物において癌を治療する方法が提供され、これは、治療有効量の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を前記温血動物に投与するステップを含む。一実施形態では、前記癌は、大腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、頭部及び頸部扁平上皮癌、乳癌、肝細胞癌、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌から選択される。一実施形態では、前記癌は、大腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、頭部及び頸部扁平上皮癌並びに肺癌から選択される。一実施形態では、前記癌は、大腸癌である。
癌が一般的な意味で言及される全ての実施形態において、前記癌は、大腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、頭部及び頸部扁平上皮癌、乳癌、肝細胞癌、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌から選択される。
癌が一般的な意味で言及される全ての実施形態において、以下の実施形態が適用され得る:
一実施形態では、癌は、大腸癌である。
一実施形態では、癌は、膠芽腫である。
一実施形態では、癌は、胃癌である。
一実施形態では、癌は、食道癌である。
一実施形態では、癌は、卵巣癌である。
一実施形態では、癌は、子宮内膜癌である。
一実施形態では、癌は、子宮頸癌である。
一実施形態では、癌は、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫である。
一実施形態では、癌は、慢性リンパ性白血病である。
一実施形態では、癌は、急性骨髄性白血病である。
一実施形態では、癌は、頭部及び頸部扁平上皮癌である。
一実施形態では、癌は、乳癌である。一実施形態では、癌は、トリプルネガティブ乳癌である。
「トリプルネガティブ乳癌」は、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体及びHer2/neuの遺伝子を発現しない全ての乳癌である。
一実施形態では、癌は、肝細胞癌である。
一実施形態では、癌は、肺癌である。一実施形態では、肺癌は、小細胞肺癌である。一実施形態では、肺癌は、非小細胞肺癌である。
一実施形態では、癌は、非転移性癌である。一実施形態では、癌は、転移性癌である。一実施形態では、転移性癌は、中枢神経系の転移を含む。一実施形態では、中枢神経系の転移は、脳転移を含む。一実施形態では、中枢神経系の転移は、軟膜転移を含む。
「軟膜転移」は、脳と脊髄を覆う組織の層である、髄膜まで癌が広がる場合に起こる。転移は、血液を介して髄膜まで広がるか、又は脳転移から、髄膜を通過して流れる脳脊髄液(CSF)によって輸送されて、移動し得る。
本明細書に記載される抗癌治療は、単独療法として有用であり、又は式(I)の化合物の投与に加えて、従来の手術、放射線療法若しくは化学療法;又はこのような追加療法の組合せを含んでもよい。こうした従来の手術、放射線療法若しくは化学療法は、式(I)の化合物による治療と同時、連続的又は個別に投与してもよい。
放射線療法は、下記の療法カテゴリーの1つ又は複数を含み得る:
i.電磁放射を用いた外部放射線療法、及び電磁放射を用いた手術中放射線療法;
ii.組織内部放射線療法若しくは腔内放射線療法をはじめとする、内部放射線療法若しくは小線源療法;又は
iii.限定されないが、ヨウ素131及びストロンチウム89をはじめとする全身放射線療法。
i.電磁放射を用いた外部放射線療法、及び電磁放射を用いた手術中放射線療法;
ii.組織内部放射線療法若しくは腔内放射線療法をはじめとする、内部放射線療法若しくは小線源療法;又は
iii.限定されないが、ヨウ素131及びストロンチウム89をはじめとする全身放射線療法。
一実施形態では、癌の治療に使用するための、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、放射線療法と併用して投与される。一実施形態では、放射線療法は、上の項目(i)〜(iii)に挙げた放射線療法のカテゴリーの1つ又は複数から選択される。
一実施形態では、膠芽腫、肺癌(例えば、小細胞肺癌若しくは非小細胞肺癌胃癌)、乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌)、頭部及び頸部扁平上皮癌、食道癌、子宮頸癌又は子宮内膜癌の治療に使用するための、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、放射線療法と併用して投与される。一実施形態では、放射線療法は、上の項目(i)〜(iii)に挙げた放射線療法のカテゴリーの1つ又は複数から選択される。
一実施形態では、膠芽腫の治療に使用するための、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、放射線療法と併用して投与される。一実施形態では、放射線療法は、上の項目(i)〜(iii)に挙げた放射線療法のカテゴリーの1つ又は複数から選択される。
一実施形態では、転移性癌の治療に使用するための、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、放射線療法と併用して投与される。一実施形態では、放射線療法は、上の項目(i)〜(iii)に挙げた放射線療法のカテゴリーの1つ又は複数から選択される。
一実施形態では、中枢神経系の転移の治療に使用するための、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、放射線療法と併用して投与される。一実施形態では、放射線療法は、上の項目(i)〜(iii)に挙げた放射線療法のカテゴリーの1つ又は複数から選択される。
一実施形態では、軟膜転移の治療に使用するための、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、放射線療法と併用して投与される。一実施形態では、放射線療法は、上の項目(i)〜(iii)に挙げた放射線療法のカテゴリーの1つ又は複数から選択される。
一実施形態では、癌の治療に使用するための、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、放射線療法と同時、個別又は連続的に投与される。一実施形態では、放射線療法は、上の項目(i)〜(iii)に挙げた放射線療法のカテゴリーの1つ又は複数から選択される。
一実施形態では、治療を必要とする温血動物の癌を治療する方法が提供され、これは、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び放射線療法を前記温血動物に投与するステップを含み、ここで、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び放射線療法は、抗癌作用をもたらす上で、共同で有効である。一実施形態では、癌は、膠芽腫、肺癌(例えば、小細胞肺癌若しくは非小細胞肺癌胃癌)、乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌)、頭部及び頸部扁平上皮癌、食道癌、子宮頸癌又は子宮内膜癌から選択される。一実施形態では、癌は、膠芽腫である。一実施形態では、癌は、転移性癌である。一実施形態では、転移性癌は、中枢神経系の転移を含む。一実施形態では、中枢神経系の転移は、脳転移を含む。一実施形態では、中枢神経系の転移は、軟膜転移を含む。一実施形態では、放射線療法は、上の項目(i)〜(iii)に挙げた放射線療法のカテゴリーの1つ又は複数から選択される。
一実施形態では、治療を必要とする温血動物の癌を治療する方法が提供され、これは、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を前記温血動物に投与し、同時、個別又は連続的に放射線療法を投与するステップを含み、ここで、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び放射線療法は、抗癌作用をもたらす上で、共同で有効である。一実施形態では、癌は、膠芽腫である。一実施形態では、癌は、転移性癌である。一実施形態では、転移性癌は、中枢神経系の転移を含む。一実施形態では、中枢神経系の転移は、脳転移を含む。一実施形態では、中枢神経系の転移は、軟膜転移を含む。いずれかの実施形態では、放射線療法は、上の項目(i)〜(iii)に挙げた放射線療法のカテゴリーの1つ又は複数から選択される。
化学療法は、抗腫瘍物質の下記カテゴリーの1つ又は複数を含み得る:
i.抗腫瘍薬及びその組合せ、例えば、DNAアルキル化剤(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、イソファミドなどのナイトロジェンマスタード、ベンドムスチン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾロミド(temozolamide)及びカルムスチンなどのニトロソウレア);抗代謝物(例えば、ゲムシタビン及び5−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジンなどの抗葉酸剤並びにテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシ尿素);抗腫瘍抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、リポソマール、ドキソルビシン、ピラルビシン、ダウノマイシン、バルルビシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン、アムルビシン及びミトラマイシンなどのアントラサイクリン);抗有糸分裂剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンなどのビンカアルカロイド、並びにタキソール及びタキソテレなどのタキソイド、並びにポロキナーゼ阻害剤);並びにトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドなどのエピポドフィロトキシン並びにテニポシド、アムサクリン、イリノテカン、トポテカン及びカンプトテシン);CHKキナーゼなどのDNA修復機構の阻害剤;DNA依存性タンパク質キナーゼ阻害剤;ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼの阻害剤(オラパリブをはじめとするPARP阻害剤);並びにテネスピマイシン及びレタスピマイシンなどのHsp90阻害剤、ATRキナーゼの阻害剤(AZD6738など)、並びにWEE1キナーゼの阻害剤(AZD1775/MK−1775);
ii.血管内皮細胞増殖因子の作用を阻害するものなどの抗血管新生剤、例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ並びに例えば、バンデタニブ(ZD6474)、ソラフェニブ、バタラニブ(PTK787)、スニチニブ(SU11248)、アキシチニブ(AG−013736)、パゾパニブ(GW786034)及びセジラニブ(AZD2171)などのVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤;国際特許出願:国際公開第97/22596号パンフレット、同第97/30035号パンフレット、同第97/32856号パンフレット及び同第98/13354号パンフレットに開示されているものなどの化合物;並びに他の機構によって作用する化合物(例えば、リモニド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤及びアンギオスタチン)、又はアンジオポエチン及びその受容体(Tie−1及びTie−2)の阻害剤、PLGFの阻害剤、デルタ様リガンド(DLL−4)の阻害剤;
iii.例えば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエクスビボ及びインビボアプローチをはじめとする免疫療法、例えば、インターロイキン2、インターロイキン4若しくは顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインによるトランスフェクション;T細胞アネルギー若しくは調節T細胞機能を低減するアプローチ;腫瘍に対するT細胞応答を増大するアプローチ、例えば、CTLA4に対する阻止抗体(例えば、イピリムマブ及びトレメリムマブ)、B7H1、PD−1に対する阻止抗体(例えば、BMS−936558若しくはAMP−514)、PD−L1に対する阻止抗体(例えば、MEDI4736)及びCD137に対するアゴニスト抗体など;サイトカイントランスフェクト樹状細胞などのトランスフェクトされた免疫細胞を用いるアプローチ;サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を用いるアプローチ、腫瘍関連抗原に対する抗体、及び標的細胞型を枯渇させる抗体(例えば、リツキシマブ(Rituximab)などの非共役抗CD20抗体、放射線標識抗CD20抗体ベキサール(Bexxar)及びゼバリン(Zevalin)、並びに抗CD54抗体キャンパス(Campath))を用いるアプローチ;抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチ;ナチュラルキラー細胞機能を増強するアプローチ;並びに抗体−毒素複合体(例えば、抗CD33抗体マイロターグ(Mylotarg)を使用するアプローチ;モキセツムマブシュードトクス;(moxetumumab pasudotox)などの免疫毒素;トール様受容体7又はトール様受容体9のアゴニスト;
iv.ロイコボリンなどの効力増強剤。
i.抗腫瘍薬及びその組合せ、例えば、DNAアルキル化剤(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、イソファミドなどのナイトロジェンマスタード、ベンドムスチン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾロミド(temozolamide)及びカルムスチンなどのニトロソウレア);抗代謝物(例えば、ゲムシタビン及び5−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジンなどの抗葉酸剤並びにテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシ尿素);抗腫瘍抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、リポソマール、ドキソルビシン、ピラルビシン、ダウノマイシン、バルルビシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン、アムルビシン及びミトラマイシンなどのアントラサイクリン);抗有糸分裂剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンなどのビンカアルカロイド、並びにタキソール及びタキソテレなどのタキソイド、並びにポロキナーゼ阻害剤);並びにトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドなどのエピポドフィロトキシン並びにテニポシド、アムサクリン、イリノテカン、トポテカン及びカンプトテシン);CHKキナーゼなどのDNA修復機構の阻害剤;DNA依存性タンパク質キナーゼ阻害剤;ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼの阻害剤(オラパリブをはじめとするPARP阻害剤);並びにテネスピマイシン及びレタスピマイシンなどのHsp90阻害剤、ATRキナーゼの阻害剤(AZD6738など)、並びにWEE1キナーゼの阻害剤(AZD1775/MK−1775);
ii.血管内皮細胞増殖因子の作用を阻害するものなどの抗血管新生剤、例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ並びに例えば、バンデタニブ(ZD6474)、ソラフェニブ、バタラニブ(PTK787)、スニチニブ(SU11248)、アキシチニブ(AG−013736)、パゾパニブ(GW786034)及びセジラニブ(AZD2171)などのVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤;国際特許出願:国際公開第97/22596号パンフレット、同第97/30035号パンフレット、同第97/32856号パンフレット及び同第98/13354号パンフレットに開示されているものなどの化合物;並びに他の機構によって作用する化合物(例えば、リモニド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤及びアンギオスタチン)、又はアンジオポエチン及びその受容体(Tie−1及びTie−2)の阻害剤、PLGFの阻害剤、デルタ様リガンド(DLL−4)の阻害剤;
iii.例えば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエクスビボ及びインビボアプローチをはじめとする免疫療法、例えば、インターロイキン2、インターロイキン4若しくは顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインによるトランスフェクション;T細胞アネルギー若しくは調節T細胞機能を低減するアプローチ;腫瘍に対するT細胞応答を増大するアプローチ、例えば、CTLA4に対する阻止抗体(例えば、イピリムマブ及びトレメリムマブ)、B7H1、PD−1に対する阻止抗体(例えば、BMS−936558若しくはAMP−514)、PD−L1に対する阻止抗体(例えば、MEDI4736)及びCD137に対するアゴニスト抗体など;サイトカイントランスフェクト樹状細胞などのトランスフェクトされた免疫細胞を用いるアプローチ;サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を用いるアプローチ、腫瘍関連抗原に対する抗体、及び標的細胞型を枯渇させる抗体(例えば、リツキシマブ(Rituximab)などの非共役抗CD20抗体、放射線標識抗CD20抗体ベキサール(Bexxar)及びゼバリン(Zevalin)、並びに抗CD54抗体キャンパス(Campath))を用いるアプローチ;抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチ;ナチュラルキラー細胞機能を増強するアプローチ;並びに抗体−毒素複合体(例えば、抗CD33抗体マイロターグ(Mylotarg)を使用するアプローチ;モキセツムマブシュードトクス;(moxetumumab pasudotox)などの免疫毒素;トール様受容体7又はトール様受容体9のアゴニスト;
iv.ロイコボリンなどの効力増強剤。
一実施形態では、癌の治療に使用するための、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、少なくとも1種の別の抗腫瘍物質と併用して投与される。一実施形態では、1種の別の抗腫瘍物質が存在する。一実施形態では、2種の別の抗腫瘍物質が存在する。一実施形態では、3種以上の別の抗腫瘍物質が存在する。いずれかの実施形態では、別の抗腫瘍物質は、上の項目(i)〜(iv)に挙げた抗腫瘍物質の1種又は複数種から選択される。
一実施形態では、癌の治療に使用するための、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、少なくとも1種の別の抗腫瘍物質と、同時、個別又は連続的に投与される。一実施形態では、1種の別の抗腫瘍物質が存在する。一実施形態では、2種の別の抗腫瘍物質が存在する。一実施形態では、3種以上の別の抗腫瘍物質が存在する。いずれかの実施形態では、別の抗腫瘍物質は、上の項目(i)〜(iv)に挙げた抗腫瘍物質の1種又は複数種から選択される。
一実施形態では、治療を必要とする温血動物における癌を治療する方法が提供され、これは、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1種の別の抗腫瘍物質を前記温血動物に投与するステップを含み、ここで、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び別の抗腫瘍物質の量は、抗癌作用をもたらす上で、共同で有効である。いずれかの実施形態では、別の抗腫瘍物質は、上の項目(i)〜(iv)に挙げた抗腫瘍物質の1種又は複数種から選択される。
一実施形態では、治療を必要とする温血動物における癌を治療する方法が提供され、これは、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を前記温血動物に投与し、且つ、少なくとも1種の別の抗腫瘍物質を同時、個別又は連続的に投与するステップを含み、ここで、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1種の別の抗腫瘍物質の量は、抗癌作用をもたらす上で、共同で有効である。いずれかの実施形態では、別の抗腫瘍物質は、上の項目(i)〜(iv)に挙げた抗腫瘍物質の1種又は複数種から選択される。
一実施形態では、癌の治療に使用するための、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1種の抗腫瘍薬が提供される。一実施形態では、癌の治療に使用するための、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、少なくとも1種の抗腫瘍薬と併用して投与される。一実施形態では、抗腫瘍薬は、上の項目(i)の抗腫瘍剤のリストから選択される。
一実施形態では、癌の同時、個別又は連続的治療に使用するための、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1種の抗腫瘍薬が提供される。一実施形態では、癌の治療に使用するための、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、少なくとも1種の抗腫瘍薬と、同時、個別又は連続的に投与される。一実施形態では、抗腫瘍薬は、上の項目(i)の抗腫瘍剤のリストから選択される。
一実施形態では、癌の治療に使用するための、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、以下:シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、バルルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、イリノテカン、トポテカン、アムルビシン、エピルビシン、エトポシド、ミトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イソファミド、カルムスチン、メルファラン、ブレオマイシン、オラパリブ、MEDI4736、AZD1775及びAZD6738から選択される少なくとも1種の別の抗腫瘍物質と、同時、個別又は連続的に投与される。
一実施形態では、癌の治療に使用するための、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、以下:シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、ピラルビシン、イリノテカン、トポテカン、アムルビシン、エピルビシン、エトポシド、ミトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イソファミド、カルムスチン、メルファラン、ブレオマイシン、オラパリブ、AZD1775及びAZD6738から選択される少なくとも1種の別の抗腫瘍物質と、同時、個別又は連続的に投与される。
一実施形態では、癌の治療に使用するための、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、以下:ドキソルビシン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ミトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イソファミド、カルムスチン、メルファラン、ブレオマイシン及びオラパリブから選択される少なくとも1種の別の抗腫瘍物質と、同時、個別又は連続的に投与される。
一実施形態では、癌の治療に使用するための、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、以下:ドキソルビシン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ミトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イソファミド、カルムスチン、メルファラン及びブレオマイシンから選択される少なくとも1種の別の抗腫瘍物質と、同時、個別又は連続的に投与される。
一実施形態では、癌の治療に使用するための、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、以下:ドキソルビシン、ピラルビシン、アムルビシン及びエピルビシンから選択される少なくとも1種の別の抗腫瘍物質と、同時、個別又は連続的に投与される。
一実施形態では、急性骨髄性白血病の治療に使用するための、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、以下:ドキソルビシン、ピラルビシン、アムルビシン及びエピルビシンから選択される少なくとも1種の別の抗腫瘍物質と、同時、個別又は連続的に投与される。
一実施形態では、乳癌の治療に使用するための、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、以下:ドキソルビシン、ピラルビシン、アムルビシン及びエピルビシンから選択される少なくとも1種の別の抗腫瘍物質と、同時、個別又は連続的に投与される。
一実施形態では、トリプルネガティブ乳癌の治療に使用するための、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、以下:ドキソルビシン、ピラルビシン、アムルビシン及びエピルビシンから選択される少なくとも1種の別の抗腫瘍物質と、同時、個別又は連続的に投与される。
一実施形態では、肝細胞癌の治療に使用するための、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、以下:ドキソルビシン、ピラルビシン、アムルビシン及びエピルビシンから選択される少なくとも1種の別の抗腫瘍物質と、同時、個別又は連続的に投与される。
一実施形態では、癌の治療に使用するための、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、イリノテカンと、同時、個別又は連続的に投与される。
一実施形態では、大腸癌の治療に使用するための、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、イリノテカンと、同時、個別又は連続的に投与される。
一実施形態では、大腸癌の治療に使用するための、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、FOLFIRIと、同時、個別又は連続的に投与される。
FOLFIRIは、ロイコボリン、5−フルオロウラシル及びイリノテカンの併用を含む投与計画である。
一実施形態では、癌の治療に使用するための、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、オラパリブと、同時、個別又は連続的に投与される。
一実施形態では、胃癌の治療に使用するための、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、オラパリブと、同時、個別又は連続的に投与される。
一実施形態では、癌の治療に使用するための、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、トポテカンと、同時、個別又は連続的に投与される。
一実施形態では、肺癌の治療に使用するための、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、トポテカンと、同時、個別又は連続的に投与される。
一実施形態では、小細胞肺癌の治療に使用するための、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、トポテカンと、同時、個別又は連続的に投与される。
一実施形態では、癌の治療に使用するための、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、免疫療法と、同時、個別又は連続的に投与される。一実施形態では、免疫療法は、上の項目(iii)に挙げる薬剤の1種又は複数種である。
一実施形態では、癌の治療に使用するための、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、抗PD−1抗体(例えば、MEDI4736)と、同時、個別又は連続的に投与される。
さらに別の実施形態によれば、以下:
a)第1の単位剤形中の、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩;
b)別の単位剤形中のさらに別の抗腫瘍物質;
c)前記第1及び別の単位剤形を含有するための容器手段;並びに任意選択で
d)使用上の指示
を含むキットが提供される。一実施形態では、抗腫瘍物質は、抗腫瘍薬を含む。
a)第1の単位剤形中の、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩;
b)別の単位剤形中のさらに別の抗腫瘍物質;
c)前記第1及び別の単位剤形を含有するための容器手段;並びに任意選択で
d)使用上の指示
を含むキットが提供される。一実施形態では、抗腫瘍物質は、抗腫瘍薬を含む。
抗腫瘍薬が言及される全ての実施形態において、抗腫瘍薬は、上の項目(i)に挙げる薬剤の1種又は複数種である。
式(I)の化合物、及びその薬学的に許容される塩は、1種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物として投与してもよい。
従って、一実施形態では、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
特定の組成物に含有させるために選択される薬学的に許容される賦形剤は、投与方法及び提供される組成物の形態などの要因に左右される。好適な薬学的に許容される賦形剤は、当業者には周知であり、例えば、Rowe,RayC;Sheskey,Paul J;Quinn,Marianにより編集されるHandbook of Pharmaceutical Excipients,Sixth edition,Pharmaceutical Pressに記載されている。薬学的に許容される賦形剤は、例えば、アジュバント、希釈剤、担体、安定剤、香味料、着色料、充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、滑剤、増粘剤及びコーティング剤として機能し得る。当業者には認識されるように、いくつかの薬学的に許容される賦形剤は、2つ以上の機能を果たすこともでき、賦形剤が組成物中にどれくらい存在するか、及び他にどんな賦形剤が組成物中に存在するかに応じて別の機能も果たし得る。
医薬組成物は、経口使用に好適な剤形(例えば、錠剤、ロゼンジ、硬質若しくは軟質カプセル、水性若しくは油性懸濁液、乳剤、分散性粉末若しくは顆粒、シロップ又はエレキシール)、局所使用に好適な剤形(例えば、クリーム、軟膏、ゲル、又は水性若しくは油性溶液又は懸濁液)、吸入による投与に好適な剤形(例えば、微粉末若しくは液体エアゾール)、通気法による投与に好適な剤形(例えば、微粉末)又は非経口投与に好適な剤形(例えば、静脈内、皮下、筋肉内若しくは筋肉内投薬用の滅菌水性若しくは油性溶液)、あるいは直腸投薬用の座薬として好適な剤形であってよい。組成物は、当技術分野で公知の従来の手順によって取得することもできる。経口使用が意図される組成物は、例えば、1種又は複数種の着色料、甘味料、香味料及び/若しくは防腐剤といった追加成分を含有してもよい。
式(I)の化合物は、通常、2.5〜5000mg/m2(動物の体面積)、又は約0.05〜100mg/kgの範囲内の単位用量で、温血動物に投与し、これは、治療有効量を提供する。錠剤又はカプセルなどの単位用量は、通常、例えば、0.1〜250mgの活性成分を含有する。1日用量は、必然的に、治療対象の宿主、具体的な投与経路、同時投与されるあらゆる療法、及び治療対象の疾患の重症度に応じて変動することになる。従って、特定の患者を治療している医師が、最適用量を決定することができる。
本明細書に記載される医薬組成物は、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含み、従って、療法において有用であることが期待される。
このように、一実施形態では、療法で使用するための医薬組成物が提供され、これは、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む。
一実施形態では、ATMキナーゼの阻害が有益である疾患の治療に使用するための医薬組成物が提供され、これは、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む。
一実施形態では、癌の治療に使用するための医薬組成物が提供され、これは、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む。
一実施形態では、ATMキナーゼの阻害が有益である癌の治療で使用するための医薬組成物が提供され、これは、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む。
一実施形態では、大腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、頭部及び頸部扁平上皮癌、乳癌、肝細胞癌、小細胞肺癌又は非小細胞肺癌の治療に使用するための医薬組成物が提供され、これは、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む。
本発明の様々な実施形態を以下の実施例により説明する。本発明がこれらの実施例に限定されると解釈すべきではない。実施例の調製中、一般に以下:
i.別に記載のない限り、周囲温度、すなわち、約17〜30℃の範囲で、窒素などの不活性ガスの雰囲気下、操作を実施した;
ii.回転蒸発により又は真空下でGenevac装置を用いて、蒸発を実施し、濾過による残留固形分の除去後、ワークアップ手順を実施した;
iii.Merck,Darmstad,Germanyから取得したプレパックMerck順相Si60シリカカートリッジ(粒度分析:15〜40若しくは40〜63μm)、Silicyleシリカカートリッジ若しくはgraceresolvシリカカートリッジを用いた自動化Armen Glider Flash:Spot II Ultimate(Armen Instrument,Saint−Ave,France)又は自動化Presearch combiflash companionsでフラシュクロマトグラフィー精製を実施した;
iv:水(1%NH3を含有)とアセトニトリルの極性混合物又は水(0.1%ギ酸を含有)とアセトニトリルの極性混合物を溶出液として漸減的に用いて、ZMD若しくはZQ ESCi質量分析計を装着したWaters instrument(600/2700若しくは2525)及びWaters X−Terra又はWaters X−Bridge又はWaters SunFire逆相カラム(C−18、5μシリカ、19mm若しくは50mm径、100mm長さ、流量40mL/分)で分取クロマトグラフィーを実施した;
v.存在すれば、収量は、必ずしも得られる最大値であるわけではない;
vi.式(I)の最終生成物の構造を核磁気共鳴(NMR)分光法により確認し、デルタスケールでNMR化学シフト値を測定した。Bruker advance 700(700MHz)、Bruker Avance 500(500 MHz)、Bruker 400(400 MHz)又はBruker 300(300 MHz)計器を用いてプロトン磁気共鳴スペクトルを決定し;19F NMRを282MHz若しくは376MHzで決定し;13C NMRを75MHz若しくは100MHzで決定し;測定は、別に明示されない限り、約20〜30℃で実施し;次の略語を使用した:s、一重項;d、二重項;t、三重項;q、四重項;m、多重項;dd、二重項の二重項;ddd、二重項の二重項の二重項;dt、三重項の二重項;bs、広域信号;
vii.式(I)の最終生成物は、液体クロマトグラフィー(LCMS)の後質量分析でも特性決定した;LCMSは、Waters ZQ ESCi若しくはZMD ESCi質量分析計及び流量2.4mL/分のX Bridge 5μm C−18カラム(2.1×50mm)を装着したWaters Alliance HT(2790 & 2795)を使用し、95%A+5%Cから95%B+5%Cへの溶媒系(A=水、B=メタノール、C=1:1メタノール:水(0.2%炭酸アンモニウムを含有))を用いて4分間実施するか;あるいは、DAD検出器、ELSD検出器及び2020EV質量分析計(若しくは同等物)と接続され、Phenomenex Gemini−NX C18 3.0×50mm、3.0μMカラム若しくは同等物(塩基性条件)又はShimパックXR−ODS 3.0×50mm、2.2μMカラム又はWaters BEH C18 2.1×50mm、1.7μMカラム若しくは同等物を装着したShimadzu UFLC若しくはUHPLCを使用し、95%D+5%Eから95%E+5%Dの溶媒系(D=水(0.05%TFAを含有)、E=アセトニトリル(0.05%TFAを含有))(酸性条件)を用いて4分間実施するか、又は90%F+10%Gから95%G+5%Fの溶媒系(F=水(6.5mM水素炭酸アンモニウムを含有し、NH3の添加によりpH10まで調節)、G=アセトニトリル)(塩基性条件)を用いて4分間実施した;
viii.中間体は、概して完全に特性決定せず、純度を薄層クロマトグラフィー、質量分析、HPLC及び/又はNMR分析により評価した;
ix.Brukerシリコン単結晶(SSC)ウエハーマウントに結晶性材料のサンプルを載せ、顕微鏡スライドを用いてサンプルを薄層に広げることによって、X線粉末回析スペクトルを決定した(Bruker D4 Analytical Instrumentを用いて)。サンプルを毎分30回転で旋回させ(計数統計を向上させるために)、銅製のロング−ライン・フォーカス・チューブ(long−fine focus tube)を40kV及び40mAで作動させて発生したX線(波長1.5418オングストローム)を照射した。平行にしたX線源は、V20に設定した自動可変発散スリットを通過させ、反射線は、5.89mmの散乱防止スリット(antiscatter slit)と9.55mmの検出スリット(detector slit)を通して方向付けした。サンプルを、シータ−シータ・モード(theta−theta mode)で2度〜40度−2θ(連続的走査モード)の範囲にわたって、0.00570°2θの増加率につき0.03秒間曝露させた。実行時間は3分36秒であった。計器は、光位置センサ(Position sensitive detector)(Lynxeye)を装備していた。制御及びデータ収集は、Diffrac+ソフトウエアで作動するDell Optiplex 686 NT 4.0 Workstationを用いて行った。
x.TA instruments Q1000DSCで示差走査熱量測定を実施した。典型的には、蓋つきの標準的アルミニウムパン内に入った5mg未満の材料を毎分10℃の定加熱速度で、25℃から300℃までの温度範囲にわたり加熱した。窒素を用いたパージガスを毎分50mlの流量で使用した。
xi.次の略語を使用した:h=時間;r.t.=室温(約18〜25℃);con.=濃縮;FCC=シリカを用いるフラシュクロマトグラフィー;DCM=ジクロロメタン;DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン;DMA=N,N−ジメチルアセトアミド;DMF=N,N−ジメチルホルムアミド;DMSO=ジメチルスルホキシド;Et2O=ジエチルエーテル;EtOAc=酢酸エチル;EtOH=エタノール;K2CO3=炭酸カリウム;MeOH=メタノール;MeCN=アセトニトリル;MTBE=メチルtert−ブチルエーテル;MgSO4=無水硫酸マグネシウム;Na2SO4=無水硫酸ナトリウム;NH3=アンモニア;THF=テトラヒドロフラン;sat.=飽和水溶液;並びに
xii.「Canvas」又は「IBIS」、AstraZenecaプロプライエタリ・プログラム(propietary programs)のいずれかを用いて、IUPAC名を作成した。序論で述べたように、本発明の化合物は、イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オンコアを含む。しかしながら、いくつかの実施例では、IUPAC名は、コアをイミダゾ[5,4−c]キノリン−2−オンと記載している。それでも、イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン及びイミダゾ[5,4−c]キノリン−2−オンコアは、同じであり、命名規則は、末端基によって異なる。
i.別に記載のない限り、周囲温度、すなわち、約17〜30℃の範囲で、窒素などの不活性ガスの雰囲気下、操作を実施した;
ii.回転蒸発により又は真空下でGenevac装置を用いて、蒸発を実施し、濾過による残留固形分の除去後、ワークアップ手順を実施した;
iii.Merck,Darmstad,Germanyから取得したプレパックMerck順相Si60シリカカートリッジ(粒度分析:15〜40若しくは40〜63μm)、Silicyleシリカカートリッジ若しくはgraceresolvシリカカートリッジを用いた自動化Armen Glider Flash:Spot II Ultimate(Armen Instrument,Saint−Ave,France)又は自動化Presearch combiflash companionsでフラシュクロマトグラフィー精製を実施した;
iv:水(1%NH3を含有)とアセトニトリルの極性混合物又は水(0.1%ギ酸を含有)とアセトニトリルの極性混合物を溶出液として漸減的に用いて、ZMD若しくはZQ ESCi質量分析計を装着したWaters instrument(600/2700若しくは2525)及びWaters X−Terra又はWaters X−Bridge又はWaters SunFire逆相カラム(C−18、5μシリカ、19mm若しくは50mm径、100mm長さ、流量40mL/分)で分取クロマトグラフィーを実施した;
v.存在すれば、収量は、必ずしも得られる最大値であるわけではない;
vi.式(I)の最終生成物の構造を核磁気共鳴(NMR)分光法により確認し、デルタスケールでNMR化学シフト値を測定した。Bruker advance 700(700MHz)、Bruker Avance 500(500 MHz)、Bruker 400(400 MHz)又はBruker 300(300 MHz)計器を用いてプロトン磁気共鳴スペクトルを決定し;19F NMRを282MHz若しくは376MHzで決定し;13C NMRを75MHz若しくは100MHzで決定し;測定は、別に明示されない限り、約20〜30℃で実施し;次の略語を使用した:s、一重項;d、二重項;t、三重項;q、四重項;m、多重項;dd、二重項の二重項;ddd、二重項の二重項の二重項;dt、三重項の二重項;bs、広域信号;
vii.式(I)の最終生成物は、液体クロマトグラフィー(LCMS)の後質量分析でも特性決定した;LCMSは、Waters ZQ ESCi若しくはZMD ESCi質量分析計及び流量2.4mL/分のX Bridge 5μm C−18カラム(2.1×50mm)を装着したWaters Alliance HT(2790 & 2795)を使用し、95%A+5%Cから95%B+5%Cへの溶媒系(A=水、B=メタノール、C=1:1メタノール:水(0.2%炭酸アンモニウムを含有))を用いて4分間実施するか;あるいは、DAD検出器、ELSD検出器及び2020EV質量分析計(若しくは同等物)と接続され、Phenomenex Gemini−NX C18 3.0×50mm、3.0μMカラム若しくは同等物(塩基性条件)又はShimパックXR−ODS 3.0×50mm、2.2μMカラム又はWaters BEH C18 2.1×50mm、1.7μMカラム若しくは同等物を装着したShimadzu UFLC若しくはUHPLCを使用し、95%D+5%Eから95%E+5%Dの溶媒系(D=水(0.05%TFAを含有)、E=アセトニトリル(0.05%TFAを含有))(酸性条件)を用いて4分間実施するか、又は90%F+10%Gから95%G+5%Fの溶媒系(F=水(6.5mM水素炭酸アンモニウムを含有し、NH3の添加によりpH10まで調節)、G=アセトニトリル)(塩基性条件)を用いて4分間実施した;
viii.中間体は、概して完全に特性決定せず、純度を薄層クロマトグラフィー、質量分析、HPLC及び/又はNMR分析により評価した;
ix.Brukerシリコン単結晶(SSC)ウエハーマウントに結晶性材料のサンプルを載せ、顕微鏡スライドを用いてサンプルを薄層に広げることによって、X線粉末回析スペクトルを決定した(Bruker D4 Analytical Instrumentを用いて)。サンプルを毎分30回転で旋回させ(計数統計を向上させるために)、銅製のロング−ライン・フォーカス・チューブ(long−fine focus tube)を40kV及び40mAで作動させて発生したX線(波長1.5418オングストローム)を照射した。平行にしたX線源は、V20に設定した自動可変発散スリットを通過させ、反射線は、5.89mmの散乱防止スリット(antiscatter slit)と9.55mmの検出スリット(detector slit)を通して方向付けした。サンプルを、シータ−シータ・モード(theta−theta mode)で2度〜40度−2θ(連続的走査モード)の範囲にわたって、0.00570°2θの増加率につき0.03秒間曝露させた。実行時間は3分36秒であった。計器は、光位置センサ(Position sensitive detector)(Lynxeye)を装備していた。制御及びデータ収集は、Diffrac+ソフトウエアで作動するDell Optiplex 686 NT 4.0 Workstationを用いて行った。
x.TA instruments Q1000DSCで示差走査熱量測定を実施した。典型的には、蓋つきの標準的アルミニウムパン内に入った5mg未満の材料を毎分10℃の定加熱速度で、25℃から300℃までの温度範囲にわたり加熱した。窒素を用いたパージガスを毎分50mlの流量で使用した。
xi.次の略語を使用した:h=時間;r.t.=室温(約18〜25℃);con.=濃縮;FCC=シリカを用いるフラシュクロマトグラフィー;DCM=ジクロロメタン;DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン;DMA=N,N−ジメチルアセトアミド;DMF=N,N−ジメチルホルムアミド;DMSO=ジメチルスルホキシド;Et2O=ジエチルエーテル;EtOAc=酢酸エチル;EtOH=エタノール;K2CO3=炭酸カリウム;MeOH=メタノール;MeCN=アセトニトリル;MTBE=メチルtert−ブチルエーテル;MgSO4=無水硫酸マグネシウム;Na2SO4=無水硫酸ナトリウム;NH3=アンモニア;THF=テトラヒドロフラン;sat.=飽和水溶液;並びに
xii.「Canvas」又は「IBIS」、AstraZenecaプロプライエタリ・プログラム(propietary programs)のいずれかを用いて、IUPAC名を作成した。序論で述べたように、本発明の化合物は、イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オンコアを含む。しかしながら、いくつかの実施例では、IUPAC名は、コアをイミダゾ[5,4−c]キノリン−2−オンと記載している。それでも、イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン及びイミダゾ[5,4−c]キノリン−2−オンコアは、同じであり、命名規則は、末端基によって異なる。
実施例1
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−イソプロピル−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
N,N−ジメチル−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]プロパン−1−アミン(60.6mg、0.20mmol)及び8−ブロモ−1−イソプロピル−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(53mg、0.17mmol)をジオキサン(1.5mL)に溶解させた後、2M K2CO3(0.248mL、0.50mmol)を添加し、溶媒を脱気した。ジクロロ[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(5.39mg、0.0083mmol)を添加し、マイクロ波反応器を用いて、反応物を密閉容器内で90℃に30分間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却させ、減圧下で濃縮し、EtOAc(50mL)で希釈し、水(2×25mL)及び飽和塩水(25mL)で順次洗浄した。相分離カートリッジで有機層を乾燥し、蒸発させて、粗生成物を取得し、これを、FCC、DCM中0%から10%MeOH、続いてDCM中10%MeOH:NH3の溶離勾配によって精製して、茶色の乾燥膜(60.0mg、87%)として所望の物質を得た。NMRスペクトル:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.79(6H,d),2.01(2H,dt),2.28(6H,s),2.49(2H,t),3.58(3H,s),4.11(2H,t),5.27−5.38(1H,m),7.03−7.1(2H,m),7.59−7.66(2H,m),7.83(1H,dd),8.18(1H,d),8.32(1H,s),8.68(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=419.
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−イソプロピル−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
この物質は、以下の手順を用いて、メタンスルホン酸塩として単離することもできた:
単離した物質(60mg、0.14mmol)をDCM(2mL)に溶解させてから、1M メタンスルホン酸のDCM溶液(0.135mL、0.14mmol)を添加した。この溶液を乾燥まで蒸発させ、真空オーブン内で4時間乾燥させることにより、メタンスルホン酸塩として所望の物質を得た。NMRスペクトル:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.70(6H,d),2.11−2.2(2H,m),2.32(3H,s),2.86(6H,s),3.27(2H,s),3.52(3H,s),4.15(2H,t),5.25−5.45(1H,m),7.14(2H,d),7.82(2H,d),7.97(1H,d),8.15(1H,d),8.39(1H,d),8.93(1H,s),9.35(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=419.
以下の化合物は、適切なボロン酸エステル及びブロモ中間体から同様に調製することができた。
実施例2:(遊離塩基)NMRスペクトル:1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1.59 (2H, s), 1.77 − 1.86 (10H, m),2.06(2H,dt),2.55(4H,s),2.63−2.7(2H,m),3.59(3H,s),4.12(2H,t),5.30(1H,s),7.03−7.11(2H, m),7.59−7.66(2H,m),7.83(1H,dd),8.18(1H,d),8.32(1H,s),8.68(1H,s).(メタンスルホン酸塩)NMR Spectrum:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.68(6H,d),1.89(2H,dd),2.04(2H,t),2.1−2.19(2H,m),2.31(3H,s),2.99−3.13(2H,m),3.35(3H,s),3.50(3H,s),3.60(2H,d),4.14(2H,t),5.33(1H,p),7.09−7.16(2H,m),7.77−7.83(2H,m),7.96(1H,dd),8.13(1H,d),8.37(1H,d),8.92(1H,s),9.50(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=445.
実施例3:NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 1.80(6H,d),1.97−2.07(2H,m),2.33−2.41(2H,m),3.09−3.14(2H,m),3.61(3H,s),3.79−3.84(4H,m),4.15(2H,t),5.36−5.48(1H,m),7.13(2H,d),7.75(2H,d),7.95(1H,d),8.15(1H,d),8.44(1H,s),8.80(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=449.
実施例4:NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 1.74(6H,d),1.92−2.04(2H,m),2.26−2.38(2H,m),3.01(2H,t),3.58(3H,s),3.70(4H,t),4.13(2H,t),5.24−5.38(1H,m),7.06−7.14(2H,m),7.61(2H,d),7.77(1H,d),8.29(1H,d),8.78(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=449.
前述したボロン酸は、以下のように調製した。
N,N−ジメチル−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]プロパン−1−アミン
N,N−ジメチル−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]プロパン−1−アミンは、Apollo Scientific Ltd.,Whitefield Rd,Bredbury,Stockport,Cheshire,SK6 2QR,UK.CAS番号[627899−90−5]、カタログ番号OR12268をはじめとする複数の供給業者から市販されている。あるいは、これは、以下のように調製することができる:
[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタンの1:1複合体(8.64mg、10.58μmol)を、1,4−ジオキサン(6mL)中の3−(4−ブロモフェノキシ)−N,N−ジメチルプロパン−1−アミン(546mg、2.12mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(644mg、2.54mmol)及び酢酸カリウム(830mg、8.46mmol)を添加し、窒素下で90℃まで昇温させた。得られた懸濁液を90℃で16時間攪拌した。反応混合物を乾燥まで蒸発させ、DCM(25mL)に再溶解させた後、水(20mL)で洗浄した。有機層を層分離カートリッジで乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、粗生成物を得た。粗生成物を、FCC、DCM中0%から10%MeOHの溶離勾配によって精製した。純粋な画分を乾燥まで蒸発させることにより、茶色の蝋状固体(274mg、42.4%)として所望の物質を得た。NMRスペクトル:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.33(12H,s),1.89−2.08(2H,m),2.32(6H,s),2.53(2H,dt),4.05(2H,t),6.86−6.91(2H,m),7.71−7.76(2H,m).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=258.
3−(4−ブロモフェノキシ)−N,N−ジメチル−プロパン−1−アミン
ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(639mg、2.77mmol)を0℃で、DCM(3mL)中の4−ブロモフェノール(400mg、2.31mmol)、3−(ジメチルアミノ)プロパン−1−オール(0.328mL、2.77mmol)及びトリフェニルホスフィン(728mg、2.77mmol)に滴下した後、混合物を周囲温度まで昇温させてから、3時間攪拌した。SCXカラムを用いて、1M NH3/MeOHで溶離するイオン交換クロマトグラフィーにより、反応混合物を精製した。所望の物質をFCC、DCM中0%から10%MeOHの溶離勾配によりさらに精製し、無色の油(336mg、56.3%)としての所望の物質を得た。NMRスペクトル:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.94(2H,dq),2.25(6H,s),2.4−2.47(2H,m),3.98(2H,t),6.74−6.82(2H,m),7.31−7.39(2H,m).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=258.
1−[3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]プロピル]ピロリジン
1,4−ジオキサン(1mL)中の1−(3−(4−ブロモフェノキシ)プロピル)ピロリジン(1g、3.52mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.072g、4.22mmol)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.129g、0.18mmol)に、酢酸カリウム(1.036g、10.56mmol)を窒素下、25℃で添加した。得られた混合物を100℃で3時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を、FCC、DCM中0%から10%MeOHの溶離勾配によって精製した。純粋な画分を乾燥まで蒸発させることにより、茶色の油(1.100g、94%)として所望の物質を得た。質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+ 332.
また、1−[3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]プロピル]ピロリジンは以下のように調製することもできる:
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(6.71mL、34.08mmol)をTHF(50mL)中の4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(5.00g、22.72mmol)、トリフェニルホスフィン(8.94g、34.08mmol)及び3−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オール(4.40g、34.08mmol)に窒素下、0℃で滴下した。得られた混合物を室温まで昇温させた後、18時間攪拌した。反応混合物を蒸発させて、黄色の油を得た。黄色の油をヘプタン/EtOAc(80/20)から粉砕し、白色の固体を濾して除去した。濾過物を濃縮し、粗生成物をFCC、ヘプタン中0%から100%EtOAcの溶離勾配により精製した。純粋な画分を乾燥まで蒸発させることにより、薄黄色のガム(2.05g、27%)として所望の物質を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.13(2H,t),1.28(12H,s),1.68(4H,dq),1.79−1.96(2H,m),2.46−2.56(4H,m),3.94−4.11(2H,m),6.83−6.97(2H,m),7.58−7.66(2H,m).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+測されなかった。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.13(2H,t),1.28(12H,s),1.68(4H,dq),1.79−1.96(2H,m),2.46−2.56(4H,m),3.94−4.11(2H,m),6.83−6.97(2H,m),7.58−7.66(2H,m).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+測されなかった。
1−[3−(4−ブロモフェノキシ)プロピル]ピロリジン
DMF(15mL)中の1−(3−クロロプロピル)ピロリジン、塩酸塩(1.5g、8.15mmol)、4−ブロモフェノール(1.410g、8.15mmol)及びK2CO3(4.50g、32.59mmol)を18時間かけて90℃まで加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、EtOAc(300mL)で希釈し、水(200mL)、飽和塩水(200mL)で洗浄し、相分離器で乾燥させた後、減圧下で溶媒を除去することにより、粗生成物を得た。SCXカラムを用いて、1M NH3/MeOHで溶離するイオン交換クロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、茶色の油(1.97g、85%)として所望の物質を得た。NMRスペクトル:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.73−1.85(4H,m),1.94−2.04(2H,m),2.49−2.56(4H,m),2.57−2.64(2H,m),3.99(2H,t),6.75−6.81(2H,m),7.31−7.39(2H,m).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=286.
1−[3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]プロピル]アゼチジン
1,4−ジオキサン(40mL)中の1−[3−(4−ブロモフェノキシ)プロピル)アゼチジン(1.43g、5.29mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.613g、6.35mmol)及び酢酸カリウム(1.039g、10.59mmol)に、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(0.387g、0.53mmol)を窒素下で添加した。得られた混合物を90℃で一晩攪拌した。溶液を室温まで冷却した後、それ以上の精製のワークアップを行うことなく、次のステップで直接使用した。
1−[3−(4−ブロモフェノキシ)プロピル]アゼチジン
ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(1.996g、8.67mmol)を窒素下、DCM(20mL)中の4−ブロモフェノール(1g、5.78mmol)、3−(アゼチン−1−イル)プロパン−1−オール(0.999g、8.67mmol)及びトリフェニルホスフィン(2.274g、8.67mmol)に添加し、得られた混合物を周囲温度で4時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した後、FCC、DCM中2%から10%MeOHの溶離勾配により粗生成物を精製して、黄色の油(1.43g、92%)として所望の物質を得た。質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=270
3−(アゼチジン−1−イル)プロパン−1−オール
THF(20mL)でさらに希釈した水素化アルミニウムリチウム(THF中2.0M)(8.38mL、16.76mmol)の溶液を、不活性雰囲気下、0℃でTHF(5mL)中の3−(アゼチジン−1−イル)プロパン酸メチル(2g、13.97mmol)の混合物に滴下した。得られた溶液を0℃で1時間攪拌した後、反応混合物を硫酸ナトリウム十水和物で処理し、30分間攪拌した。濾過により固体を除去、廃棄した後、濾過物を蒸発させて、無色の油として所望の物質(1.240g、77%)を得た。NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.51−1.57(2H,m),2−2.07(2H,m),2.6−2.66(2H,m),3.20(4H,t),3.7−3.76(2H,m).
3−(アゼチジン−1−イル)プロパン酸メチル
アクリル酸メチル(2.082ml、23.12mmol)をアゼチジン(1.2g、21.02mmol)のDCM溶液に添加し、得られた溶液を不活性雰囲気下、周囲温度で16時間攪拌した。反応混合物を蒸発させた後、FCCにより粗生成物を精製し、DCM中の25%EtOAcで溶離して、無色の油として所望の物質(2.0g、66.5%)を得た。NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.97−2.1(2H,m),2.33(2H,d),2.67(2H,d),3.18(4H,t),3.67(3H,s).
前述したブロモ中間体は、以下のようにして調製した。
中間体A1:8−ブロモ−7−フルオロ−1−イソプロピル−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
水酸化ナトリウム(11.29g、282.28mmol)の水(600mL)溶液を、DCM(1300mL)中の8−ブロモ−7−フルオロ−1−イソプロピル−3H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(61g、188.19mmol)、臭化テトラブチルアンモニウム(6.07g、18.82mmol)及びヨウ化メチル(23.53mL、376.37mmol)の混合物に添加し、混合物を周囲温度で17時間攪拌した。同じプロセスを同一規模で実施し、反応混合物を合わせ、濃縮した後、MeOH(750mL)で希釈した。沈殿物を濾過により収集し、MeOH(500mL)で洗浄してから、固体を真空下で乾燥させて、白色の固体(108g、85%)として所望の物質を得た。NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.76(6H,d),3.57(3H,s),5.13(1H,t),7.83(1H,d),8.41(1H,d),8.69(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=380.
中間体A2:8−ブロモ−7−フルオロ−1−イソプロピル−3H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
トリエチルアミン(164mL、1173.78mmol)をDMF(1500mL)中の6−ブロモ−7−フルオロ−4−(イソプロピルアミノ)キノリン−3−カルボン酸(128g、391.26mmol)に一度に添加し、混合物を不活性雰囲気下、周囲温度で30分間攪拌した。ジフェニルホスホリルアジド(101mL、469.51mmol)を添加した後、溶液を周囲温度でさらに30分間、次に60℃で3時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ込み、沈殿物を濾過により収集し、水(1L)で洗浄した後、真空下で乾燥させて、黄色の固体(122g、96%)として所望の物質を得た。NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.62(6H,d),5.12−5.19(1H,m),7.92(1H,d),8.57(1H,d),8.68(1H,s),11.58(1H,s). 質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=324.
中間体A3:6−ブロモ−7−フルオロ−4−(イソプロピルアミノ)キノリン−3−カルボン酸
2N水酸化ナトリウム溶液(833mL、1666.66mmol)をTHF(1500mL)中の6−ブロモ−7−フルオロ−4−(イソプロピルアミノ)キノリン−3−カルボン酸エチル(148g、416.66mmol)に15℃で少量ずつに添加し、得られた混合物を60℃で5時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水(2L)で希釈してから、混合物を2M塩酸で酸性化した。沈殿物を濾過により収集し、水(1L)で洗浄した後、真空下で乾燥させて、白色の固体(128g、94%)として所望の物質を得た。NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.24−1.36(6H,m),4.37(1H,s),7.78(1H,t),8.55(1H,s),8.90(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=327.
中間体A4:6−ブロモ−7−フルオロ−4−(イソプロピルアミノ)キノリン−3−カルボン酸エチル
DIPEA(154mL、884.07mmol)をDMA(600mL)中のプロパン−2−アミン(39.2g、663.05mmol)及び6−ブロモ−4−クロロ−7−フルオロキノリン−3−カルボン酸エチル(147g、442.04mmol)に周囲温度で少量ずつ添加し、得られた混合物を100℃で4時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ込み、沈殿物を濾過により収集し、水(1L)で洗浄した後、真空下で乾燥させて、淡褐色の固体(148g、94%)として所望の物質を得た。NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.26−1.33(9H,m),4.17−4.25(1H,m),4.32−4.37(2H,m),7.28(1H,d),8.50(1H,d),8.59(1H,d),8.86(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=355.
中間体A5:6−ブロモ−4−クロロ−7−フルオロキノリン−3−カルボン酸エチル
DMF(0.535mL、6.91mmol)を塩化チオニル(600mL)中の6−ブロモ−7−フルオロ−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸エチル(200g、460.56mmol)に不活性雰囲気下、10℃で添加し、得られた混合物を70℃で3時間攪拌した。混合物を乾燥まで蒸発させて、残留物をトルエン(300mL)と共沸することにより、粗生成物を得た。粗生成物をヘキサンからの結晶化により精製して、白色の固体(147g、96%)として所望の物質を得た。NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.49(3H,t),4.51−4.56(2H,m),7.91(1H,d),8.71(1H,d),9.26(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=334.
中間体A6:6−ブロモ−7−フルオロ−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸エチル
DBU(76mL、506.32mmol)をアセトン(800mL)中の2−(5−ブロモ−2,4−ジフルオロ−ベンゾイル)−3−[(4−メトキシフェニル)メチルアミノ]プロプ−2−エン酸エチル(230g、506.32mmol)に不活性雰囲気下、10℃で5分かけてゆっくりと添加し、得られた混合物を周囲温度で16時間攪拌した。沈殿物を濾過により収集し、Et2Oで洗浄し(3×500mL)、真空下で乾燥させて、白色の固体(166g、75%)として所望の物質を得た。NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.29(3H,t),3.72(3H,s),4.22−4.27(21H,m),5.57(2H,s),6.92−6.95(2H,m),7.24(2H,d),7.79(1H,d),8.40(1H,d),8.89(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=434.
中間体A7:2−(5−ブロモ−2,4−ジフルオロ−ベンゾイル)−3−[(4−メトキシフェニル)メチルアミノ]プロプ−2−エン酸エチル
3−(ジメチルアミノ)アクリル酸(E)−エチル(80mL、555.50mmol)を、トルエン(600mL)中のDIPEA(132mL、757.50mmol)及び5−ブロモ−2,4−ジフルオロ−ベンゾイル塩化物(129g、505.00mmol)の混合物に不活性雰囲気下、周囲温度で滴下した。得られた混合物を70℃で17時間攪拌した後、冷却させた。(4−メトキシフェニル)メタンアミン(66.0mL、505.29mmol)を少量ずつ混合物に添加し、混合物を周囲温度で3時間攪拌した。反応混合物をDCM(2L)で希釈し、水(4×200mL)、飽和塩水(300mL)で順次洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、淡褐色の固体(230g、100%)として所望の物質を取得し、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.09(3H,t),3.82(3H,s),4.00−4.10(2H,m),4.55(2H,t),6.84−6.96(3H,m),7.20−7.29(2H,m),7.55(1H,d),8.18(1H,t) 質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=454.
中間体A8:5−ブロモ−2,4−ジフルオロ−ベンゾイル塩化物
塩化チオニル(55.4mL、759.50mmol)をトルエン(600mL)中のDMF(7.84mL、101.27mmol)及び5−ブロモ−2,4−ジフルオロ安息香酸(120g、506.33mmol)の混合物に不活性雰囲気下、15℃で5分かけて少量ずつ添加した。得られた混合物を70℃で4時間攪拌した後、乾燥まで蒸発させて、残留物をトルエンと共沸することにより、茶色の油(129g、100%)として所望の物質を取得し、これを精製せずに次のステップで直接使用した。NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.04−7.09(1H,m),8.34−8.42(1H,m)
中間体A2:8−ブロモ−7−フルオロ−1−イソプロピル−3H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オンは、以下のように調製することもできる:
1,3,5−トリクロロ−1,3,5−トリアジナン−2,4,6−トリオン(5.91g、25.45mmol)をMeOH(200mL)中の6−ブロモ−7−フルオロ−4−(イソプロピルアミノ)キノリン−3−カルボキサミド(16.6g、50.89mmol)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−エン(15.22mL、101.79mmol)の攪拌懸濁液に5℃で少量ずつ添加した。得られた懸濁液を周囲温度で1時間攪拌した。反応物を濾過し、固体を真空下で2時間乾燥させて、黄色の固体(14.18g、86%)として所望の物質を得た。濾過物を2日間放置した後、濾過して、別の物質を取得した。この別の固体を単離して、EtOH(50mL)中で30分間加熱し、冷却させてから、濾過することにより、白色の固体(2.6mg)として所望の追加物質を得た。分析データは、既述した別の調製物から得られたものと一致した。
中間体A9:6−ブロモ−7−フルオロ−4−(イソプロピルアミノ)キノリン−3−カルボキサミド
プロパン−2−アミン(2.80ml、32.62mmol)をアセトニトリル(250mL)中の6−ブロモ−4−クロロ−7−フルオロ−キノリン−3−カルボキサミド(10g、29.65mmol)とK2CO3(8.20g、59.31mmol)の懸濁液に添加し、混合物を95℃で4時間攪拌した。さらにプロパン−2−アミン(2mL)を添加し、混合物を95℃でさらに4時間、次に周囲温度で一晩攪拌した。水を混合物に添加し、固体を濾過により収集し、真空下で乾燥して、所望の物質(8.25g、85%)を得た。NMRスペクトル:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.25(6H,d),4.17(1H,d),7.51(1H,s),7.69(1H,d),8.11(2H,s),8.61(1H,s),8.67(1H,d).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=236.
中間体A10:6−ブロモ−4−クロロ−7−フルオロ−キノリン−3−カルボキサミド
DMF(0.5mL)を塩化チオニル(140g、1179.85mmol)中の6−ブロモ−7−フルオロ−4−オキソ−1H−キノリン−3−カルボン酸(22.5g、78.66mmol)の攪拌懸濁物に添加し、混合物を還流まで2時間加熱した。反応物を冷却させ、真空下で濃縮した後、残留物をトルエンと2回共沸することにより、黄色の固体が得られた。この固体を水酸化アンモニウムの溶液(147mL、1179.85mmol)に0℃で少量ずつ添加した。白色の懸濁液を15分間攪拌した後、固体を濾過し、水で洗浄し、真空下乾燥させて、白色の粉末として所望の物質(23.80g、100%)を取得した。NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.92(1H,s),8.59(1H,d),8.21(1H,s),8.09(1H,d),7.98(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=304.8.
中間体A11:6−ブロモ−7−フルオロ−4−オキソ−1H−キノリン−3−カルボン酸
水酸化ナトリウム(18.34mg、458.44mmol)の水(100mL)溶液をEtOH(500mL)中の6−ブロモ−7−フルオロ−4−オキソ−1H−キノリン−3−カルボン酸エチル(28.8g、91.69mmol)の攪拌懸濁液に周囲温度で添加した。次に、反応混合物を75℃で2時間攪拌し、冷却させた後、2N塩酸を用いてpHを4に調節した。沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄してから、真空下で乾燥させて、白色の固体として所望の物質(23.30g、89%)を得た。NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 14.78(1H,s),13.45(1H,s),8.93(1H,s),8.46(1H,d),7.70(1H,d).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=287.8.
中間体A12:6−ブロモ−7−フルオロ−4−オキソ−1H−キノリン−3−カルボン酸エチル
2−[(4−ブロモ−3−フルオロ−アニリノ)メチレン]プロパン二酸ジエチル(90g、249.88mmol)のジフェニルエーテル(600mL、3.79mol)溶液を240℃で2.5時間攪拌した。混合物を70℃まで冷却させた後、固体を濾過により収集し、真空オーブン内で乾燥させて、白色の固体として所望の物質(50g、64%)を取得し、これをそれ以上精製せずに使用した。NMRスペクトル:1H NMR(500MHz,DMSO−d6,(100℃))δ 1.26−1.33(3H,m),4.25(2H,q),7.52(1H,d),8.37(1H,d),8.48(1H,s),12.05(1H,s). 質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=314.
中間体A13:2−[(4−ブロモ−3−フルオロ−アニリノ)メチレン]プロパン二酸ジエチル
4−ブロモ−3−フルオロアニリン(56.6g、297.87mmol)及び2−(エトキシメチリデン)プロパン二酸1,3−ジエチル(72.45g、335.06mmol)のEtOH(560mL)溶液を80℃で4時間攪拌した。反応混合物を冷却させた後、固体を濾過により収集し、オーブン内で乾燥させて、オフホワイト色の固体として所望の物質(90g、84%)を取得し、これをそれ以上精製せずに使用した。NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.26(6H,q),4.14(2H,q),4.22(2H,q),7.18−7.25(1H,m),7.57(1H,dd),7.64−7.7(1H,m),8.33(1H,d),10.62(1H,d).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=360.
中間体B1:8−ブロモ−1−イソプロピル−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(54.2mL、408.29mmol)を、8−ブロモ−1−イソプロピル−3H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(25.00g、81.66mmol)のDMF(375mL)溶液に添加した。混合物を80℃に3時間加熱した後、周囲温度まで冷却させてから、16時間攪拌した。沈殿物を濾過により収集し、水(4×300mL)で洗浄し、真空下50℃で乾燥させて、白色の固体(23.82g、91%)として所望の物質を取得した。NMRスペクトル:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.63(6H,d),3.49(3H,s),5.15−5.23(1H,m),7.75(1H,dd),7.99(1H,d),8.44(1H,d),8.91(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=320.
中間体B2:8−ブロモ−1−イソプロピル−3H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
トリエチルアミン(45.3mL、332.06mmol)をDMF(342mL)中の6−ブロモ−4−(イソプロピルアミノ)キノリン−3−カルボン酸(34.22g、110.69mmol)に周囲温度で添加した。周囲温度で30分間攪拌した後、アジドリン酸ジフェニル(26.2mL、121.76mmol)を添加し、得られた混合物を60℃で2時間攪拌した。反応混合物を水(1500mL)に注ぎ込み;沈殿物を濾過により収集し、水(2×700mL)で洗浄した後、真空下、50℃で乾燥させて、ベージュ色の固体(29.6g、87%)として所望の物質を取得し、これをそれ以上精製せずに使用した。NMRスペクトル:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.64(6H,d),5.06−5.21(1H,m),7.75(1H,d),7.98(1H,d),8.43(1H,s),8.69(1H,s),11.57(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=306.
中間体B3:6−ブロモ−4−(イソプロピルアミノ)キノリン−3−カルボン酸
6−ブロモ−4−(イソプロピルアミノ)キノリン−3−カルボン酸エチル(38.0g、112.69mmol)をMeOH(800mL)及び水(200mL)に懸濁させた。10M水酸化ナトリウム溶液(33.8mL、338.07mmol)を添加し、混合物を周囲温度で1時間攪拌した。THF(200mL)を添加し、得られた混合物を16時間攪拌した。水(400mL)を添加し、有機物を減圧下で除去した。得られた水溶液を2M HClでpH4〜5に酸性化し、沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄してから、真空下で乾燥させて、白色の固体(34.7g、100%)として所望の物質を得た。NMRスペクトル:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.33(6H,d),4.39(1H,s),7.78(1H,d),7.92(1H,dd),8.38(1H,d),8.88(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=309.
中間体B4:6−ブロモ−4−(イソプロピルアミノ)キノリン−3−カルボン酸エチル
プロパン−2−アミン(11.00ml、128.02mmol)をアセトニトリル(250mL)中の6−ブロモ−4−クロロキノリン−3−カルボン酸エチル(36.61g、116.38mmol)及びK2CO3(32.2g、232.77mmol)の懸濁液に0℃で添加した。混合物を還流下、54℃で3時間攪拌した。さらにK2CO3(10.7g、77.6mmol)及びプロパン−2−アミン(3.6ml、42.7mmol)を添加し、攪拌を48℃でさらに16時間継続した。溶媒を真空下で除去し、得られた残留物をDCM(400mL)と水(500mL)に分配した。水層をDCM(2×200mL)で再抽出し;合わせた有機層を相分離紙に通過させ、減圧下で濃縮することにより、ベージュ色の固体(38.6g、98%)として所望の物質を得た。NMRスペクトル:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.40(6H,d),1.43(3H,t),4.32−4.37(1H,m),4.40(2H,q),7.72(1H,dd),7.81(1H,d),8.29(1H,d),8.95(1H,d),9.10(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=337.
中間体B5:6−ブロモ−4−クロロキノリン−3−カルボン酸エチル
DMF(0.119mL、1.54mmol)を塩化チオニル(800mL)中の6−ブロモ−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−4−オキソキノリン−3−カルボン酸エチル(160g、384.37mmol)に大気下、周囲温度で添加した。得られた混合物を75℃で16時間攪拌した後、減圧下で溶媒を除去した。得られた混合物をトルエンと2回共沸した後、n−ヘキサン(500mL)を添加した。沈殿物を濾過により収集し、n−ヘキサン(200mL)で洗浄してから、真空下で乾燥させて、茶色の固体として所望の物質(100g、83%)を得た。NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.47(3H,t),4.51(2H,q),7.95(1H,dd),8.11(1H,d),8.60(1H,d),9.24(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=314,316.
より大きな規模で、6−ブロモ−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−4−オキソキノリン−3−カルボン酸エチル(5765g、13.85mol)を塩化チオニル(28.8L)の入った容器に添加した。20℃から26℃の発熱が観測された。DMF(4.4mL)を添加したが、発熱は観測されず、バッチを75℃に加熱し、17時間攪拌した。HPLCは、残留する1.3%の出発材料と共に、98.0%の生成物を示した。反応物を真空下で濃縮し、残留物をトルエン(25L)と共沸した。得られた固体をヘプタン(18.5L)中で2.5時間かけてスラリー化し、濾過した後、ヘプタン(3×4L)で洗浄した。固体を真空下、35℃で乾燥させて、4077gの所望の物質(粗生成物収率93%)を取得したが、これは、HPLCにより、約4%の加水分解生成物以外に、約5%の6−ブロモ−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−4−オキソキノリン−3−カルボン酸エチルを含有していた(純度90%)。粗生成物(4077g)を容器に戻し、塩化チオニル(14.5L)及びDMF(2.2mL)で再度処理した。混合物を75℃に40時間加熱した。塩化チオニルを真空下で除去し、残留物をトルエン(10L)で共沸した。ヘプタン(18L)中で残留物を20℃にて約16時間かけてスラリー化した。濾過により固体を収集し、1部を窒素下で濾過し、ヘプタン(3L)で洗浄して、2196gの所望の物質(NMRアッセイで90%、HPLCにより99%)を得た。残りのバッチを大気下で濾過し、ヘプタン(3L)で洗浄して、1905gの所望の物質(NMRアッセイで88%、HPLCにより99%)を得た。黄色の固体を合わせ、さらなる処理に付した(4101g、3653gが活性、収率83%、HPLCにより99%)。
中間体B6:6−ブロモ−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−4−オキソキノリン−3−カルボン酸エチル
DBU(102mL、679.62mmol)をアセトン(1.2L)中の2−(5−ブロモ−2−フルオロベンゾイル)−3−[(4−メトキシフェニル)メチルアミノ]プロプ−2−エン酸エチル(296.5g、679.62mmol)に周囲温度で2分かけて滴下した。得られた溶液を16時間攪拌した後、固体を濾過により収集し、MTBEで洗浄し、淡い黄色の固体として所望の物質(180g、64%)を得た。NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.30(3H ,t),3.71(3H,s),4.25(2H ,q),5.60(2H,s),6.90−6.95(2H,m),7.12−7.25(2H,m),7.67(1H,d),7.80−7.90(1H,m),8.30(1H,d),8.92(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=418.
より大きな規模で、2−(5−ブロモ−2−フルオロベンゾイル)−3−[(4−メトキシフェニル)メチルアミノ]プロプ−2−エン酸エチル(8434g、(7730gが活性と想定される)、17.71mol)をアセトン(23.2L)の入った容器に15℃で添加した。DBU(2.8L、18.72mol)を25分かけて添加すると、添加の間、18℃から23℃の発熱が観測された。約25分後に沈殿物が形成され、バッチは発熱を続け、1時間後に最大37℃に達した。反応物を20℃で16.5時間攪拌し、その時点で、HPLCは、出発材料の消費と、96.5%の生成物を示した。得られた沈殿物を濾過により収集し、TBME(4×3.4L)で洗浄した。次に、固体を真空下、40℃で乾燥させて、6033gの所望の物質(3ステップにわたり81.6%収率、HPLCにより99.8%純度)を得た。分析データは、以前のバッチについて観測されたものと一致した。
中間体B7:2−(5−ブロモ−2−フルオロベンゾイル)−3−[(4−メトキシフェニル)メチルアミノ]プロプ−2−エン酸エチル
3−(ジメチルアミノ)アクリル酸(E)−エチル(98g、685.00mmol)をトルエン(800mL)中の5−ブロモ−2−フルオロベンゾイル塩化物(163g、685mmol)に10℃で10分間かけて少量ずつ添加した。得られた溶液を70℃で16時間攪拌した後、冷却させた。(4−メトキシフェニル)メタンアミン(94g、685mmol)を混合物に周囲温度で20分かけて添加した。得られた溶液を3時間攪拌した後、反応混合物をDCM(4L)で希釈し、水(3×1L)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させて、濾過し、蒸発させて、茶色の油として所望の物質(300g、100%)を取得し、これをそれ以上精製せずに次の反応に直ちに使用した。質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=436.
より大きな規模で、5−ブロモ−2−フルオロベンゾイル塩化物(4318g、4205gが活性、17.71mol)をトルエン(7.5L)の溶液として容器に添加した。DIPEA(3150mL、18.08mol)を添加したが、発熱は観測されなかった。バッチ温度を<40℃に維持しながら、3−(ジメチルアミノ)アクリル酸エチル(2532g、17.71mol)を30分かけて少量ずつ添加した。30分の添加の間に、21℃から24℃の発熱が認められ、これは、さらに1時間の間に38度まで徐々に上昇した。反応物を20〜30℃で16.5時間攪拌した。バッチ温度を<40℃に維持しながら、4−メトキシベンジルアミン(2439g、17.78mol)を30分かけて少量ずつ添加した。添加の間、25℃から30℃の発熱が観測され、15℃の低ジャケット温度により冷却を行った。反応物を20〜30℃で4時間攪拌した後、HPLCは、93.2%の所望の物質を示した。バッチをワークアップのために分割し、混合物の各半分をDCM(28.6L)で希釈し、水(3×7.8L)で洗浄した。有機物をMgSO4(約550g)で乾燥させ、濾過し、DCM(4L)で洗浄した。次に、合わせた有機層を濃縮することにより、油(8434g、106%収率、HPLCにより94.7%純度)として8444gの所望の物質を得た。分析データは、以前のバッチから得られたものと一致した。
中間体B8:5−ブロモ−2−フルオロベンゾイル塩化物
塩化チオニル(75.0mL、1027.36mmol)をトルエン(1.2L)及びDMF(12mL)中の5−ブロモ−2−フルオロ安息香酸(150g、684.91mmol)に周囲温度で1時間かけて滴下した。得られた混合物を70℃で16時間攪拌した後、混合物を冷却させ、真空下で濃縮して、淡い黄色の油として所望の物質(160g、98%)を取得し、これをそれ以上精製せずに使用した。NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.26−7.31(1H,m),7.83(1H,dd),8.02(1H,d).
より大きな規模で、3−ブロモ−6−フルオロ安息香酸(3888g、17.75mol)を20℃で容器に添加し、続いてトルエン(29.2L)を添加した。塩化チオニル(1950mL、26.88mol)、次にDMF(310mL)を添加したが、発熱は観測されなかった。混合物を65〜75℃に加熱した(溶液は、約45℃超で得られた)が、発熱は観測されず、わずかなガスが発生した。この温度で反応物を40時間攪拌し、その時点で、HPLC分析は、87.6%の生成物、3.4%の出発材料を示した。反応物を真空下で濃縮し、トルエン(18L)と共沸して、4328gの所望の物質(103%収率、HPLCにより87.3%純度)を得た。
実施例5
8−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]−1−イソプロピル−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
(4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)ボロン酸(62.7mg、0.30mmol)、8−ブロモ−1−イソプロピル−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(80mg、0.25mmol)及び2M K2CO3溶液(0.375mL、0.75mmol)をジオキサン(1.8mL)に溶解させた後、混合物を脱気した。ジクロロ[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(8.14mg、0.01mmol)を添加し、マイクロ波反応器を用いて、反応物を密閉容器内で80℃に30分かけて加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却させ、EtOAc(50mL)で希釈し、水(2×10mL)及び飽和塩水(20mL)で洗浄し、相分離カートリッジで有機層を乾燥し、蒸発させて、粗生成物を取得した。粗生成物を、FCC、DCM中0%から10%MeOHの溶離勾配によって精製した。MeOHで溶離するPL−チオール(メタルスカベンジ)樹脂カートリッジを通過させることにより、所望の物質をさらに精製して、ベージュ色の乾燥膜(35.0mg、34.6%)として所望の物質を得た。NMRスペクトル:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.79(6H,s),2.48(6H,s),2.93(2H,s),3.59(3H,s),4.24(2H,s),5.31(1H,d),7.06−7.11(2H,m),7.6−7.66(2H,m),7.82(1H,dd),8.19(1H,d),8.32(1H,s),8.68(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=405
8−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]−1−イソプロピル−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
この物質は、以下の手順を用いて、メタンスルホン酸塩として単離することもできた:
単離した物質(35mg、0.09mmol)を、DCM(2mL)及びDCM中の1Mメタンスルホン酸(0.092mL、0.09mmol)に溶解させた。この溶液を乾燥まで蒸発させ、真空オーブン内で4時間にわたり乾燥させることにより、メタンスルホン酸塩として所望の物質を得た。NMRスペクトル:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.70(6H,d),2.31(3H,s),2.91(6H,s),3.52(3H,s),3.58(3H,s),4.39−4.45(2H,m),5.16−5.49(1H,m),7.18−7.24(2H,m),7.82−7.87(2H,m),7.97(1H,d),8.16(1H,d),8.39(1H,s),8.94(1H,s),9.59(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=405
(4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)ボロン酸は、市販されており、8−ブロモ−1−イソプロピル−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オンの調製は、既述されている。
実施例6
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−[(1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
ジクロロビス(ジ−tert−ブチル(3−スルホプロピル)ホスホニオ)パラジウム酸塩(II)(0.05M水溶液)(0.532mL、0.03mmol)を、1,4−ジオキサン(1.772mL)及び水(0.443mL)中のN,N−ジメチル−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]プロパン−1−アミン(162mg、0.53mmol)、8−ブロモ−1−[(1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(200mg、0.53mmol)及び2M K2CO3溶液(0.797mL、1.59mmol)の脱気混合物に添加し、反応物を80℃で4時間加熱した。反応混合物を乾燥まで蒸発させ、DCM(50mL)に再度溶解させ、水(50mL)で洗浄し、相分離カートリッジで有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させることにより、粗生成物を取得した。粗生成物を、FCC、DCM中0%から10%MeOHの溶離勾配、続いてMeOH(10%)のDCM溶液中の2M NH3によって精製して、黄色の固体(133mg、52.7%)として所望の物質を得た。NMRスペクトル:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.89−1.98(1H,m),1.97−2.05(2H,m),2.28(6H,s),2.30(2H,s),2.44−2.52(2H,m),2.52−2.64(1H,m),2.73(1H,ddd),3.37(3H,s),3.49(1H,s),3.58(3H,s),4.10(2H,t),4.17(1H,dt),5.62(1H,p),7.02−7.08(2H,m),7.61−7.67(2H,m),7.84(1H,dd),8.18(1H,d),8.33(1H,d),8.67(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=475.
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−[(1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
サンプルの旋光を−37°で測定した(測定は、EtOH中約2mg/mLのサンプル濃度で、22.5℃、589nmで実施した)
この物質は、少量の水に溶解させ、少量の水に溶解した当量のメタンスルホン酸で処理した後、凍結乾燥により水を除去することにより、メタンスルホン酸塩として単離することもできる。
NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,MeOH−d4)δ 1.90−2.03(1H,m),2.19−2.39(5H,m),2.45−2.71(2H,m),2.71(3H,s),2.95(6H,s),3.37(3H,s),3.31−3.43(2H,m),3.57(3H,s),4.11−4.26(3H,m),5.55−5.73(1H,m),7.12(2H,d),7.71(2H,d),7.90(1H,dd),8.10(1H,d),8.37(1H,d),8.75(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=475.
NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,MeOH−d4)δ 1.90−2.03(1H,m),2.19−2.39(5H,m),2.45−2.71(2H,m),2.71(3H,s),2.95(6H,s),3.37(3H,s),3.31−3.43(2H,m),3.57(3H,s),4.11−4.26(3H,m),5.55−5.73(1H,m),7.12(2H,d),7.71(2H,d),7.90(1H,dd),8.10(1H,d),8.37(1H,d),8.75(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=475.
8−ブロモ−1−[(1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オンの調製を以下に記載する。
中間体C1:8−ブロモ−1−[(1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
NaH(鉱油中60%)(0.444g、11.11mmol)をDMF(15mL)中の8−ブロモ−1−[(1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル]−3H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(1.15g、3.17mmol)の混合物に窒素下、0℃で添加し、混合物を30分間攪拌した。ヨウ化メチル(0.596mL、9.52mmol)を添加し、反応混合物を周囲温度で16時間攪拌した。水を反応物にゆっくりと添加し、固体を真空下で濾過してから、真空下で3時間乾燥させて、白色の固体(674mg−残留DMFが若干混入していた)として所望の物質を得た。NMRスペクトル:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.22(1H,s),1.74−1.92(1H,m),2.11−2.24(3H,m),2.25−2.33(1H,m),3.27(3H,s),3.49(3H,s),4.07−4.15(1H,m),5.27−5.53(1H,m),7.74(1H,dd),7.98(1H,dd),8.36(1H,s),8.91(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=376.
中間体C2:8−ブロモ−1−[(1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル]−3H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
ジフェニルホスホリルアジド(1.075ml、4.99mmol)をDMF(9mL)中の6−ブロモ−4−[[(1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル]アミノ]キノリン−3−カルボン酸(1.46g、4.16mmol)及びトリエチルアミン(1.738g、12.47mmol)の混合物に窒素下で添加し、反応物を60℃で4時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、固体を真空下で濾過し、水で洗浄した。固体を真空オーブン内で一晩乾燥させて、所望の物質を得た。濾過ステップを繰り返すことにより、別の物質塊(crop)を単離し、これを前の塊(crop)と合わせた(1.15g、79%)。NMRスペクトル:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.56−1.82(1H,m),1.98(1H,t),2.08−2.31(3H,m),2.46(1H,s),4.43(1H,s),4.78(1H,d),5.26−5.64(1H,m),7.73(1H,dd),7.96(1H,dd),8.35(1H,s),8.67(1H,s),11.62(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=348.
中間体C3:6−ブロモ−4−[[(1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル]アミノ]キノリン−3−カルボン酸
NaOH(2M)(13.98ml、27.95mmol)をTHF(15mL)中の6−ブロモ−4−[[(1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル]アミノ]キノリン−3−カルボン酸エチル(2.65g、6.99mmol)の混合物に添加し、反応物を60℃で5時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、減圧下で有機溶媒を除去した。塩酸(2M)を用いて水性残留物をpH7に調節し、固体を真空下で濾過し、真空オーブン内で24時間乾燥させて、グレーの固体(1.46g)として所望の物質を得た。質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=351.
中間体C4:6−ブロモ−4−[[(1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル]アミノ]キノリン−3−カルボン酸エチル
トリエチルアミン(3.90mL、27.98mmol)をアセトニトリル(15.6mL)中の(1S,3S)−3−アミノシクロペンタノール塩酸塩(1g、7.27mmol)に添加し、5分間攪拌した。6−ブロモ−4−クロロキノリン−3−カルボン酸エチル(2.2g、6.99mmol)を添加し、反応混合物を100℃で2時間加熱した。固体を濾過により単離し、DCMに溶解した後、水で洗浄した。濾過物を乾燥まで濃縮し、残留物をDCM(25mL)に溶解させ、水(25mL)で洗浄した。有機層を合わせ、相分離カートリッジで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去することにより、オレンジ色の固体(2.65g)として所望の物質を取得し、これをそれ以上精製せずに直接使用した。質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=379.
6−ブロモ−4−クロロキノリン−3−カルボン酸エチルの調製は、既述されている。
実施例7
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−[(1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
Pd(Ph3P)4(0.369g、0.32mmol)を、1,4−ジオキサン(30mL)及び水(6mL)中のN,N−ジメチル−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]プロパン−1−アミン(0.973g、3.19mmol)、8−ブロモ−1−[(1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン:8−ブロモ−1−[(1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチルイミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(1:1混合物)(1.2g、3.19mmol)及びNa2CO3溶液(0.676g、6.38mmol)窒素下でに添加し、得られた混合物を80℃で16時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を、フラシュC18−フラッシュクロマトグラフィー、水中0%から80%MeOHの溶離勾配で精製して、ラセミ混合物及び黄色の固体(0.80g、52.9%)として所望の物質を得た。
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−[(1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
溶出液として85%ヘキサンのIPA(ジエチルアミンで改変)溶液を均一濃度で用いて溶離するADカラムでの分取キラル−HPLCによりラセミ混合物を分離して、固体(330mg、47.1%)としての第1の溶離生成物と、薄黄色の固体(290mg、41.4%)としての第2の溶離生成物が得られた。生成物を少量の水に溶解させ、水中の1当量のメタンスルホン酸で処理した後、凍結乾燥により水を除去することによって、単離した鏡像異性体を、対応するメタンスルホン酸塩に変換した。旋光を用いて、8−[4−[3−(ジメチルアミノ)−プロポキシ]フェニル]−1−[(1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(実施例6)のキラルとして調製したサンプルと比較することによって、キラリティーを確認した。
異性体1:8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−[(1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(実施例7)−(352mg、旋光+32°):(遊離塩基)NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,MeOH−d4)δ 1.91−2.12(3H,m),2.21−2.56(4H,m),2.43(6H,s),2.63(3H,dd),3.37(3H,d),3.50−3.59(3H,m),4.05−4.19(3H,m),5.55−5.65(1H,m),7.06(2H,dd),7.66(2H,d),7.88(1H,d),8.07(1H,d),8.32(1H,d),8.70(1H,s).(メタンスルホン酸塩)NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,MeOH−d4)δ 1.90−2.02(1H,m),2.18−2.40(5H,m),2.44−2.56(1H,m),2.56−2.67(1H,m),2.71(3H,s),2.99(6H,s),3.34−3.48(5H,m),3.57(3H,s),4.11−4.26(3H,m),5.54−5.71(1H,m),7.12(2H,d),7.70(2H,d),7.93(1H,dd),8.10(1H,d),8.37(1H,d),8.77(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=475.
異性体2:8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−[(1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(実施例6)−(322mg、旋光−34.8°):(遊離塩基)NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,MeOH−d4)δ 1.88−2.01(1H,m),2.09−2.37(5H,m),2.43−2.67(2H,m),2.69(6H,s),2.97−3.11(2H,m),3.37(3H,s),3.54(3H,s),4.15(3H,t),5.50−5.68(1H,m),7.08(2H,d),7.67(2H,d),7.86(1H,dd),8.05(1H,d),8.30(1H,d),8.56(1H,s),8.70(1H,s).(メタンスルホン酸塩)NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,MeOH−d4)δ 1.90−2.03(1H,m),2.19−2.39(5H,m),2.45−2.71(2H,m),2.71(3H,s),2.95(6H,s),3.37(3H,s),3.31−3.43(2H,m),3.57(3H,s),4.11−4.26(3H,m),5.55−5.73(1H,m),7.12(2H,d),7.71(2H,d),7.90(1H,dd),8.10(1H,d),8.37(1H,d),8.75(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=475.
以下の化合物を適切なボロン酸及びブロモ中間体と類似の方法で調製し、適切なクロマトグラフィー技術で精製し、遊離塩基又はメタンスルホン酸塩のいずれかとして単離した。
実施例13及び14は、溶出液として85%ヘキサンのIPA(ジエチルアミンで改変)溶液を均一濃度で用いて溶離する分取キラルHPLCによりラセミ混合物から分離され、第1溶離生成物として実施例14が、第2溶離生成物として実施例13が得られた。
実施例19及び20は、溶出液として85%ヘキサンのIPA(ジエチルアミンで改変)溶液を均一濃度で用いて溶離する分取キラルHPLCによりラセミ混合物から分離され、第1溶離生成物として実施例20が、第2溶離生成物として実施例19が得られた。
実施例23及び24は、溶出液として85%ヘキサンのIPA(ジエチルアミンで改変)溶液を均一濃度で用いて溶離する分取キラルHPLCによりラセミ混合物から分離され、第1溶離生成物として実施例24が、第2溶離生成物として実施例23が得られた。
実施例28及び29は、溶出液として80%ヘキサンのIPA(ジエチルアミンで改変)溶液を均一濃度で用いて溶離する分取キラルHPLCによりラセミ混合物から分離され、第1溶離生成物として実施例29が、第2溶離生成物として実施例28が得られた。
実施例30及び31は、溶出液としてIPA(ジエチルアミンで修飾した)中80%のヘキサンを均一濃度で用いて溶離する分取キラルHPLCによりラセミ混合物から分離され、第1溶離生成物として実施例31が、第2溶離生成物として実施例30が得られた。
実施例34及び35は、溶出液として70%ヘキサンのIPA(ジエチルアミンで改変)溶液を均一濃度で用いて溶離する分取キラルHPLCによりラセミ混合物から分離され、第1溶離生成物として実施例35が、第2溶離生成物として実施例34が得られた。
実施例36及び37は、溶出液として80%ヘキサンのIPA(ジエチルアミンで改変)溶液を均一濃度で用いて溶離する分取キラルHPLCによりラセミ混合物から分離され、第1溶離生成物として実施例36が、第2溶離生成物として実施例37が得られた。
実施例8:(遊離塩基)NMRスペクトル:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.91(2H,d),2.08(2H,d),2.19−2.29(1H,m),2.40(5H,s),2.55−2.71(2H,m),2.71−2.89(2H,m),3.56(3H,s),3.57−3.61(1H,m),4.04(1H,d),4.12(2H,t),4.19(1H,d),4.54(1H,t),4.92−5.12(1H,m),7.06(2H,d),7.64(2H,d),7.85(1H,dd),8.19(1H,d),8.32(1H,s),8.66(1H,s).(メタンスルホン酸塩)NMRスペクトル:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.74−1.97(2H,m),2.11−2.21(2H,m),2.32(3H,s),2.64−2.73(1H,m),2.86(6H,d),3.23−3.32(2H,m),3.39−3.47(2H,m),3.52(3H,s),3.95(1H,d),4.16(3H,t),4.26(1H,t),4.92−5.12(1H,m),7.17(2H,d),7.80(2H,d),8.05(1H,s),8.18(1H,d),8.37(1H,s),9.00(1H,s),9.37(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=461.
実施例9:(遊離塩基)NMRスペクトル:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.26(2H,t),1.91(2H,d),2.13−2.29(3H,m),2.52(5H,s),2.75−2.82(2H,m),3.56(4H,s),4.04(1H,d),4.13(2H,t),4.16 −4.22(1H,m),4.54(1H,t),4.92−5.12(1H,m),7.02−7.08(2H,m),7.6−7.66(2H,m),7.84(1H,dd),8.19(1H,d),8.31(1H,s),8.66(1H,s).(メタンスルホン酸塩)NMRスペクトル:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.71−1.98(2H,m),2.11−2.19(2H,m),2.32(3H,s),2.61−2.78(2H,m),2.86(6H,d),3.23−3.31(2H,m),3.39−3.49(1H,m),3.53(3H,s),3.95(1H,d),4.16(3H,t),4.26(1H,t),4.92−5.12(1H,m),7.15−7.21(2H,m),7.81(2H,d),8.11(1H,s),8.21(1H,d),8.40(1H,s),9.07(1H,s),9.32(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+),[M+H]+=461.
実施例10:(遊離塩基)NMRスペクトル:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.82−1.93(2H,m),1.99−2.06(2H,m),2.20(1H,d),2.30(6H,s),2.52(2H,s),2.69−2.87(1H,m),3.56(3H,s),4.01(1H,d),4.08−4.19(3H,m),4.52(1H,t),4.82−5.01(1H,m),7.03−7.1(2H,m),7.58(2H,dd),7.87(1H,d),8.20(1H,d),8.66(1H,s).(メタンスルホン酸塩)NMRスペクトル:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 2.09−2.2(3H,m),2.32(6H,s),2.56−2.73(1H,m),2.84(6H,d),3.21−3.29(2H,m),3.31−3.46(1H,m),3.51(3H,s),3.89(1H,d),4.1−4.25(3H,m),4.87−5.03(1H,m),7.14−7.19(2H,m),7.69(2H,dd),8.01(1H,d),8.31(1H,d),9.14(1H,s),9.35(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+),[M+H]+=479.
実施例11:(遊離塩基)NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.18−2.35(2H,m),2.65(6H,s),2.92−3.06(4H,m),3.08−3.25(2H,m),3.31(3H,s),3.61(3H,s),3.84−4.00(1H,m),4.17(2H,t),4.85−4.96(1H,m),7.02(2H,d),7.63(2H,d),7.85(1H,d),8.17(1H,d),8.30(1H,s),8.68(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+),[M+H]+=461.
実施例12:(遊離塩基)NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.8−1.9(2H,m),2.1−2.2(6H,m),2.3−2.4(2H,m),2.7−2.8(2H,m),2.9−3.0(2H,m),3.15(3H,s),3.48(3H,s),3.7−3.8(1H,m),4.0− 4.1(2H,m),4.9−5.1(1H,m),7.0−9.0(7H,m).質量スペクトル:m/z(ES+),[M+H]+=479.
実施例13:(遊離塩基)NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,MeOH−d4)δ 1.71− 1.83(1H,m),1.83− 2.00(2H,m),2.00−2.25(3H,m),2.25(6H,s),2.25−2.37(1H,m),2.38−2.50(1H,m),2.52−2.61(2H,m),3.21(3H,s),3.45(3H,s),4.03(3H,t),5.36−5.42(1H,m),6.94(2H,d),7.43(2H,d),7.46(1H,d),8.07(1H,d),8.60(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+),[M+H]+=493.
実施例14:(遊離塩基)NMRスペクトル:H NMR(300MHz,MeOH−d4)δ 1.70−1.85(1H,m),1.85−2.09(2H,m),2.09− 2.27(3H,m),2.27(6H,s),2.31−2.43(1H,m),2.43−2.69(3H,m),3.22(3H,s),3.44(3H,s),3.98−4.12(3H,m),5.39−5.44(1H,m),6.94(2H,d),7.45(2H,d),7.59(1H,d),8.10(1H,d),8.62(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+),[M+H]+=493.
実施例15:(遊離塩基)NMRスペクトル:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.81(5H,td),1.93(2H,t),1.99−2.11(3H,m),2.23(1H,d),2.56(3H,s),2.65(2H,dt),2.72−2.9(1H,m),3.58(3H,s),3.99−4.08(1H,m),4.12(2H,t),4.20(1H,d),4.54(1H,t),4.84−5.04(1H,m),7.03−7.1(2H,m),7.6−7.67(2H,m),7.85(1H,dd),8.19(1H,d),8.32(1H,s),8.66(1H,s).(メタンスルホン酸塩)NMRスペクトル:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.76−1.85(6H,m),2.00(1H,s),2.16(1H,d),2.29(1H,s),2.53−2.99(9H,m),3.39(1H,dd),3.48(3H,s),3.93(1H,d),3.97−4.05(1H,m),4.11(3H,t),4.25(1H,t),4.84−5.04(1H,m),7.09−7.15(2H,m),7.71−7.77(2H,m),7.91(1H,dd),8.11(1H,d),8.31(1H,s),8.85(1H,s),9.41(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+),[M+H]+=487.
実施例16:(遊離塩基)NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,MeOH−d4)δ 1.89−1.96(6H,m),2.08−2.18(2H,m),2.23(1H,d),2.77−2.97(7H,m),3.55−3.65(4H,m),4.02(1H,d),4.14−4.23(3H,m),4.43(1H,t),5.05−5.15(1H,m),7.10(2H,d),7.72(2H,d),7.94(1H,dd),8.12(1H,d),8.42(1H,s),8.77(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+),[M+H]+=487.
実施例17:(遊離塩基)NMRスペクトル:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.46(2H,s),1.62(4H,d),1.97−2.09(2H,m),2.43(5H,dtt),2.49−2.56(2H,m),2.63−2.75(1H,m),3.62(3H,s),3.91−4.04(1H,m),4.09(2H,t),4.24−4.35(2H,m),4.43(1H,td),5.76−5.95(1H,m),7.01−7.08(2H,m),7.7−7.77(2H,m),7.89(1H,dd),8.19(1H,d),8.53(1H,d),8.71(1H,s).(メタンスルホン酸塩)NMRスペクトル:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.29−1.51(1H,m),1.61−1.71(3H,m),1.84(2H,d),2.11−2.21(2H,m),2.29(3H,s),2.37−2.44(1H,m),2.86−2.98(1H,m),3.23(2H,dt),3.50(2H,d),3.54(3H,s),3.86−3.95(1H,m),4.11−4.21(4H,m),4.27(1H,td),5.76−5.91(1H,m),7.08−7.14(2H,m),7.83−7.88(2H,m),8.02(1H,d),8.14(1H,d),8.60(1H,s),8.99(2H,s).質量スペクトル:m/z(ES+),[M+H]+=478.
実施例18:(遊離塩基)NMRスペクトル:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.62(6H,s),1.96(2H,d),2.01−2.11(2H,m),2.48(6H,d),2.95−3.04(2H,m),3.55−3.68(5H,m),4.10(2H,t),4.25(2H,dd),5.12(1H,s),7.03−7.1(2H,m),7.67(2H,d),7.87(1H,dd),8.20(1H,d),8.42(1H,s),8.69(1H,s).(メタンスルホン酸塩)NMRスペクトル:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.62−1.71(2H,m),1.84(2H,d),1.96(2H,d),2.12−2.21(2H,m),2.30(3H,s),2.66−2.78(1H,m),2.87−2.98(1H,m),3.23(2H,dt),3.47−3.61(7H,m),4.05−4.12(2H,m),4.15(2H,t),5.16−5.26(1H,m),7.15(2H,d),7.82−7.87(2H,m),8.13(1H,s),8.20(1H,d),8.48(1H,s),9.00(1H,s),9.08(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+),[M+H]+=501.
実施例19:(遊離塩基)NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,MeOH−d4)δ 1.79−1.91(4H,m),1.91−2.01(1H,m),2.01−2.16(2H,m),2.23−2.41(3H,m),2.54−2.72(6H,m),2.72−2.83(2H,m),3.38(3H,s),3.58(3H,s),4.07−4.23(3H,m),5.57−5.75(1H,m),7.02−7.14(2H,m),7.64−7.76(2H,m),7.92(1H,dd),8.11(1H,d),8.39(1H,d),8.75(1H,s).(メタンスルホン酸塩)NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,MeOH−d4)δ 1.87−2.02(1H,m),2.06−2.18(4H,m),2.18−2.38(5H,m),2.42−2.67(2H,m),2.71(3H,s),3.37(3H,s),3.41−3.51(6H,m),3.54(3H,s),4.08−4.25(3H,m),5.49−5.66(1H,m),7.03−7.15(2H,m),7.61−7.73(2H,m),7.84(1H,dd),8.04(1H,d),8.29(1H,d),8.69(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+),[M+H]+=501.
実施例20:(遊離塩基)NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,MeOH−d4)δ1.79−1.91(4H,m),1.91−2.01(1H,m),2.01−2.16(2H,m),2.23−2.41(3H,m),2.54−2.72(6H,m),2.72−2.83(2H,m),3.38(3H,s),3.58(3H,s),4.07−4.23(3H,m),5.57−5.75(1H,m),7.02−7.14(2H,m),7.64−7.76(2H,m),7.92(1H,dd),8.11(1H,d),8.39(1H,d),8.75(1H,s).(メタンスルホン酸塩)NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,MeOH−d4)δ1.87−2.02(1H,m),2.06−2.18(4H,m),2.18−2.38(5H,m),2.42−2.67(2H,m),2.71(3H,s),3.37(3H,s),3.41−3.51(6H,m),3.54(3H,s),4.08−4.25(3H,m),5.49−5.66(1H,m),7.03−7.15(2H,m),7.61−7.73(2H,m),7.84(1H,dd),8.04(1H,d),8.29(1H,d),8.69(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+),[M+H]+=501.
実施例21:(遊離塩基)NMRスペクトル:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.87(2H,p),2.15(6H,s),2.37(2H,t),2.51−2.61(2H,m),3.15−3.28(5H,m),3.48(3H,s),4.07(2H,t),4.21(1H,s),5.31−5.69(1H,m),7.09(2H,d),7.64−7.81(2H,m),7.88(1H,dd),8.06(1H,d),8.21(1H,d),8.83(1H,s).(メタンスルホン酸塩)NMRスペクトル:H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 2.07−2.22(2H,m),2.30(3H,s),2.56(2H,ddd),2.84(6H,s),3.17−3.28(7H,m),3.50(3H,s),4.14(2H,t),4.22(1H,tt),5.54(1H,ddd),7.04−7.27(2H,m),7.73−7.84(2H,m),7.90(1H,dd),8.09(1H,d),8.24(1H,d),8.86(1H,s),9.34(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+),[M+H]+=461.
実施例22:(遊離塩基)NMRスペクトル:H NMR(300MHz,MeOH−d4)δ 1.41−1.52(2H,m),1.87−1.99(4H,m),2.05−2.20(4H,m),2.35(2H,d),2.59−2.77(2H,m),2.79−2.89(4H,m),2.89−2.98(2H,m),3.35−3.47(4H,m),3.58(3H,s),4.15(2H,t),4.95(1H,s),7.12(2H,d),7.72(2H,d),7.94(1H,dd),8.13(1H,d),8.37(1H,s),8.77(1H,s).(メタンスルホン酸塩)NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,MeOH−d4)δ 1.39−1.53(4H,m),2.12−2.20(6H,m),2.24−2.40(4H,m),2.62−2.77(5H,m),3.17−3.22(1H,m),3.38−3.53(6H,m),3.60(3H,s),3.73−3.78(1H,m),4.23(2H,t),4.94−5.03(1H,m),7.17(2H,d),7.76(2H,d),7.97(1H,dd),8.15(1H,d),8.39(1H,s),8.81(1H,s)..質量スペクトル:m/z(ES+),[M+H]+=515.
実施例23:(遊離塩基)NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,MeOH−d4)δ 1.79−1.99(3H,m),2.06−2.18(2H,m),2.18−2.35(3H,m),2.38−2.64(2H,m),2.64−2.74(2H,m),3.29(1H,m),3.30−3.33(6H,m),3.54(3H,s),4.02−4.18(3H,m),5.42−5.60(1H,m),6.99−7.11(2H,m),7.49−7.61(2H,m),7.70(1H,d),8.20(1H,d),8.72(1H,s).(メタンスルホン酸塩)NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,MeOH−d4)δ 1.87−1.99(1H,m),2.04−2.38(5H,m),2.41−2.68(4H,m),2.74(3H,s),3.34(3H,s),3.47(2H,t),3.58(3H,s),4.09−4.29(7H,m),5.52−5.64(1H,m),7.11(2H,d),7.64(2H,dd),7.78(1H,d),8.29(1H,d),8.79(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+),[M+H]+=505
実施例24:(遊離塩基)NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,MeOH−d4)δ 1.79−1.99(3H,m),2.06−2.18(2H,m),2.18−2.35(3H,m),2.38−2.64(2H,m),2.64−2.74(2H,m),3.29(1H,s),3.30−3.33(6H,m),3.54(3H,s),4.02−4.18(3H,m),5.42−5.60(1H,m),6.99−7.11(2H,m),7.49−7.61(2H,m),7.70(1H,d),8.20(1H,d),8.72(1H,s).(メタンスルホン酸塩)NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,MeOH−d4)δ 1.87−1.99(1H,m),2.04−2.38(5H,m),2.41−2.68(4H,m),2.74(3H,s),3.34(3H,s),3.47(2H,t),3.58(3H,s),4.09−4.29(7H,m),5.57(1H,m),7.08−7.20(2H,d),7.58−7.70(2H,dd),7.78(1H,d),8.29(1H,d),8.79(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+),[M+H]+=505.
実施例25:(遊離塩基)NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.54−1.75(2H,m),1.73−1.97(2H,m),2.00−2.11(2H,m),2.17−2.27(2H,m),2.33(6H,s),2.56(2H,t),2.68−3.02(2H,m),3.08−3.23(3H,m),3.57(1H,s),3.63(3H,s),4.13(2H,t),4.94−5.01(1H,m),7.08(2H,d),7.66−7.74(2H,m),7.84(1H,dd),8.20(1H,d),8.42(1H,br),8.71(1H,s).(メタンスルホン酸塩)NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,MeOH−d4)δ 1.67(2H,t),1.72−1.94(2H,m),2.18−2.37(4H,m),2.71(3H,s),2.78−2.98(2H,m),2.99(6H,s),3.21−3.31(3H,m),3.42(2H,d),3.58(1H,s),3.62(3H,s),4.22(2H,t),4.95−5.01(1H,m),7.15(2H,d),7.76(2H,d),7.95(1H,d),8.14(1H,d),8.53−8.62(1H,br),8.84(1H,s). 交換可能な欠測(Exchangeable missing)質量スペクトル:m/z(ES+),[M+H]+=489.
実施例26:(遊離塩基)NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.37−1.57(2H,m),1.95−2.09(2H,m),2.14(2H,d),2.25−2.40(8H,m),2.53−2.78(4H,m),3.37−3.47(4H,m),3.58(3H,s),4.12(2H,t),4.90−5.02(1H,m),7.11(2H,d),7.71(2H,d),7.94(1H,dd),8.13(1H,d),8.37(1H,s),8.76(1H,s).(メタンスルホン酸塩)NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,MeOH−d4)δ 1.36−1.53(2H,m),2.16(2H,d),2.22−2.41(4H,m),2.60−2.76(5H,m),2.99(6H,s),3.34−3.48(6H,m),3.59(3H,s),4.22(2H,t),4.90−5.05(1H,m),7.17(2H,d),7.76(2H,d),8.01(1H,dd),8.16(1H,d),8.41(1H,s),8.84(1H,s). 交換可能な欠測(Exchangeable missing)質量スペクトル:m/z(ES+),[M+H]+=489.
実施例27:(遊離塩基)NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.59−1.66(2H,m),1.69−1.89(2H,m),1.96−2.12(4H,m),2.16−2.36(4H,m),2.82(3H,br),3.07−3.19(7H,m),3.51(1H,s),3.59(3H,s),4.13(2H,t),4.92(1H,br),5.64(1H,br),6.97(2H,d),7.68(2H,d),7.81(1H,dd),8.18(1H,d),8.58(1H,s),8.70(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=515.(メタンスルホン酸塩)NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,MeOH−d4)δ 1.58−1.80(4H,m),2.11−2.18(4H,m),2.20−2.26(2H,m),2.26−2.37(2H,m),2.71(3H,s),2.72−2.93(3H,m),2.93−3.26(3H,m),3.39−3.54(5H,m),3.54−3.62(4H,m),4.21(2H,t),4.81−4.96(1H,m),7.11(2H,d),7.70(2H,d),7.87(1H,d),8.08(1H,d),8.44−8.51(1H,m),8.77(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=515.
実施例28:(遊離塩基)NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 1.47−1.55(1H,m),1.77−1.89(2H,m),1.98(1H,d),2.04−2.18(3H,m),2.34(1H,d),2.44(6H,s),2.52−2.64(1H,m),2.69−2.77(2H,m),2.77−2.85(1H,m),3.39(3H,s),3.58(3H,s),3.83(1H,s),4.14(2H,t),5.32−5.43(1H,m),7.11(2H,d),7.78(2H,d),7.95(1H,dd),8.12(1H,d),8.60(1H,d),8.75(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=489.(メタンスルホン酸塩)NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,MeOD)δ 1.44−1.57(1H,m),1.76−1.92(2H,m),1.98(1H,d),2.12(1H,d),2.21−2.39(3H,m),2.50−2.67(1H,m),2.71(3H,s),2.73−2.83(1H,m),2.99(6H,s),3.34−3.48(5H,m),3.58(3H,s),3.83(1H,s),4.22(2H,t),5.28−5.45(1H,m),7.14(2H,d),7.79(2H,d),7.97(1H,dd),8.13(1H,d),8.61(1H,d),8.78(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=489.
実施例29:(遊離塩基)NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 1.49(1H,t),1.76−1.90(2H,m),1.97(1H,d),2.00−2.10(2H,m),2.14(1H,d),2.28−2.36(1H,m),2.37(6H,s),2.51−2.61(1H,m),2.61−2.69(2H,m),2.72−2.86(1H,m),3.38(3H,s),3.57(3H,s),3.83(1H,s),4.13(2H,t),5.30−5.41(1H,m),7.10(2H,d),7.76(2H,d),7.94(1H,dd),8.10(1H,d),8.57(1H,s),8.74(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=489.(メタンスルホン酸塩)NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,MeOD)δ 1.50(1H,t),1.76−1.92(2H,m),1.98(1H,d),2.12(1H,d),2.21−2.39(3H,m),2.51−2.67(1H,m),2.71(3H,s),2.74−2.84(1H,m),2.98(6H,s),3.37(3H,s),3.39−3.48(2H,m),3.58(3H,s),3.83(1H,s),4.22(2H,t),5.30−5.45(1H,m),7.14(2H,d),7.80(2H,d),7.97(1H,dd),8.13(1H,d),8.61(1H,d),8.78(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=489.
実施例30:(遊離塩基)NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,MeOH−d4)δ 1.50(1H,t),1.75−1.82(2H,m),1.84−2.02(5H,m),2.02−2.18(3H,m),2.31(1H,d),2.56(1H,t),2.68−2.76(4H,m),2.76−2.88(3H,m),3.37(3H,s),3.57(3H,s),3.82(1H,s),4.13(2H,t),5.28−5.39(1H,m),7.09(2H,d),7.76(2H,d),7.93(1H,dd),8.10(1H,d),8.57(1H,s),8.73(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=515.(メタンスルホン酸塩)NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,MeOH−d4)δ 1.49(1H,t),1.71−1.91(2H,m),1.97(1H,d),2.11−2.17(5H,m),2.21−2.37(3H,m),2.50−2.66(1H,m),2.71(3H,s),2.73−2.83(1H,m),2.99−3.30(2H,m),3.37(3H,s),3.42−3.54(2H,m),3.57(3H,s),3.57−3.79(2H,m),3.83(1H,s),4.22(2H,t),5.28−5.43(1H,m),7.13(2H,d),7.79(2H,d),7.95(1H,dd),8.12(1H,d),8.59(1H,d),8.77(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=515.
実施例31:(遊離塩基)NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,MeOH−d4)δ 1.40−1.56(1H,m),1.70−1.82(1H,m),1.82−1.91(5H,m),1.97(1H,d),2.02−2.18(3H,m),2.32(1H,d),2.49−2.64(1H,m),2.64−2.71(4H,m),2.71−2.83(3H,m),3.38(3H,s),3.57(3H,s),3.82(1H,s),4.13(2H,t),5.29−5.39(1H,m),7.09(2H,d),7.76(2H,d),7.94(1H,dd),8.11(1H,d),8.58(1H,d),8.74(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=515.(メタンスルホン酸塩)NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,MeOH−d4)δ 1.42−1.58(1H,m),1.76−1.92(2H,m),1.98(1H,d),2.06−2.18(5H,m),2.21−2.39(3H,m),2.50−2.66(1H,m),2.71(3H,s),2.72−2.84(1H,m),3.02−3.28(2H,m),3.37(3H,s),3.40−3.54(2H,m),3.58(3H,s),3.57−3.80(2H,m),3.83(1H,s),4.22(2H,t),5.30−5.44(1H,m),7.14(2H,d),7.79(2H,d),7.97(1H,dd),8.13(1H,d),8.61(1H,d),8.78(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=515.
実施例32:(遊離塩基)NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,MeOH−d4)δ 1.25−1.36(1H,m),1.44−1.58(1H,m),1.95−2.11(4H,m),2.16−2.27(1H,m),2.35(6H,s),2.38−2.51(3H,m),2.51−2.67(2H,m),3.39(3H,s),3.44−3.51(1H,m),3.57(3H,s),4.11(2H,t),4.91−4.98(1H,m),7.09(2H,dd),7.68(2H,dd),7.90(1H,dd),8.10(1H,d),8.29(1H,s),8.74(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=489.(メタンスルホン酸塩)NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,MeOH−d4)δ 1.26−1.37(1H,m),1.50−1.61(1H,m),2.00−2.12(2H,m),2.17−2.38(3H,m),2.37−2.57(3H,m),2.71(3H,s),2.99(6H,s),3.40(3H,s),3.40−3.48(3H,m),3.61(3H,s),4.23(2H,t),4.86−4.93(1H,m),7.18(2H,dd),7.76(2H,dd),8.13(1H,dd),8.20(1H,d),8.44(1H,br),8.96(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=489.
実施例33:(遊離塩基)NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,MeOH−d4)δ 1.32(1H,m),1.54(1H,m),1.96−2.12(4H,m),2.22(1H,d),2.35(6H,s),2.37−2.53(3H,m),2.57−2.68(2H,m),3.35−3.48(4H,m),3.59(3H,s),4.12(2H,t),4.63(1H,s),7.05−7.16(2H,d),7.63−7.76(2H,d),7.93(1H,dd),8.13(1H,d),8.35(1H,s),8.77(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=489.(メタンスルホン酸塩)NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,MeOH−d4)δ 1.27−1.42(1H,m),1.44−1.59(1H,m),1.98−2.11(2H,m),2.16−2.35(3H,m),2.36−2.52(3H,m),2.71(3H,s),2.95(6H,s),3.32−3.44(6H,m),3.59(3H,s),4.21(2H,t),4.92(1H,s),7.09−7.20(2H,m),7.67−7.79(2H,m),7.92(1H,dd),8.13(1H,d),8.35(1H,s),8.78(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=489.
実施例34:(遊離塩基)NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,MeOH−d4)δ 1.97−2.23(5H,m),2.39(6H,s),2.50(2H,m),2.58−2.73(3H,m),3.23(3H,s),3.59(3H,s),3.99−4.06(1H,m),4.11(2H,t),5.31−5.47(1H,m),7.01−7.13(2H,m),7.64−7.75(2H,m),7.88(1H,dd),8.09(1H,d),8.42(1H,s),8.76(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=475.(メタンスルホン酸塩)NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,MeOH−d4)δ 2.02−2.22(3H,m),2.21−2.37(2H,m),2.43−2.56(2H,m),2.57−2.74(4H,m),2.99(6H,s),3.22(3H,s),3.36−3.48(2H,m),3.59(3H,s),3.96−4.10(1H,m),4.21(2H,t),5.31−5.46(1H,m),7.05−7.16(2H,m),7.65−7.77(2H,m),7.87(1H,dd),8.08(1H,d),8.42(1H,d),8.77(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=475.
実施例35:(遊離塩基)NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,MeOH−d4)δ 1.97−2.23(5H,m),2.39(6H,s),2.42−2.59(2H,m),2.58−2.73(3H,m),3.23(3H,s),3.59(3H,s),3.99−4.06,4.11(2H,t),(1H,m),5.31−5.47(1H,m),7.01−7.13(2H,m),7.64−7.75(2H,m),7.88(1H,dd),8.09(1H,d),8.42(1H,s),8.76(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=475.(メタンスルホン酸塩)NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,MeOH−d4)δ 2.02−2.22(3H,m),2.21−2.37(2H,m),2.43−2.56(2H,m),2.57−2.74(4H,m),2.99(6H,s),3.22(3H,s),3.36−3.48(2H,m),3.59(3H,s),3.96−4.10(1H,m),4.21(2H,t),5.31−5.46(1H,m),7.05−7.16(2H,m),7.65−7.77(2H,m),7.87(1H,dd),8.08(1H,d),8.42(1H,d),8.77(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=475.
実施例36:(遊離塩基)NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,MeOH−d4)δ 1.94−2.21(5H,m),2.34(6H,s),2.39−2.52(2H,m),2.53−2.74(3H,m),3.12(3H,s),3.61(3H,s),3.91−4.06(1H,m),4.12(2H,t),5.29−5.48(1H,m),7.02−7.14(2H,m),7.54−7.65(2H,m),7.78(1H,d),8.43(1H,d),8.81(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=493.(メタンスルホン酸塩)NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,MeOH−d4)δ 1.96−2.21(3H,m),2.21−2.37(2H,m),2.36−2.54(2H,m),2.54−2.74(4H,m),2.99(6H,s),3.10(3H,s),3.36−3.48(2H,m),3.61(3H,s),3.91−4.05(1H,m),4.22(2H,t),5.29−5.48(1H,m),7.07−7.18(2H,m),7.57−7.67(2H,m),7.79(1H,d),8.45(1H,d),8.84(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=493.
実施例37:(遊離塩基)NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,MeOH−d4)δ 1.94−2.21(5H,m),2.34(6H,s),2.39−2.52(2H,m),2.53−2.74(3H,m),3.12(3H,s),3.61(3H,s),3.91−4.06(1H,m),4.12(2H,t),5.29−5.48(1H,m),7.02−7.14(2H,m),7.54−7.65(2H,m),7.78(1H,d),8.43(1H,d),8.81(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=493.(メタンスルホン酸塩)NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,MeOH−d4)δ 1.92−2.21(3H,m),2.19−2.37(2H,m),2.36−2.54(2H,m),2.54−2.74(4H,m),2.99(6H,s),3.10(3H,s),3.36−3.48(2H,m),3.61(3H,s),3.91−4.05(1H,m),4.22(2H,t),5.30−5.49(1H,m),7.07−7.19(2H,m),7.56−7.67(2H,m),7.80(1H,d),8.46(1H,d),8.86(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=493.
実施例38:(遊離塩基)NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,MeOH−d4)δ 1.19−1.38(1H,m),1.40−1.60(1H,m),1.94−2.12(6H,m),2.12−2.28(3H,m),2.28−2.53(3H,m),3.11−3.26(6H,m),3.38(3H,s),3.38−3.48(1H,m),3.53(3H,s),4.15(2H,t),4.80−4.87(1H,m),7.02−7.14(2H,m),7.58−7.70(2H,m),7.83(1H,dd),8.04(1H,d),8.56(1H,s),8.69(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=515.(メタンスルホン酸塩)NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,MeOH−d4)δ 1.27−1.38(1H,m),1.49−1.60(1H,m),1.99−2.12(4H,m),2.16−2.37(5H,m),2.37−2.54(3H,m),2.71(3H,s),3.07−3.18(2H,m),3.39(3H,s),3.40−3.54(3H,m),3.60(3H,s),3.71−3.77(2H,m),4.22(2H,t),4.90−5.00(1H,m),7.15(2H,d),7.75(2H,d),7.98(1H,dd),8.16(1H,d),8.39(1H,s),8.84(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=515.
実施例39:(遊離塩基)NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,MeOH−d4)δ 1.22−1.37(1H,m),1.44−1.64(1H,m),1.81−1.97(4H,m),1.97−2.27(5H,m),2.34−2.57(3H,m),2.66−2.86(6H,m),3.39(4H,s),3.58(3H,s),4.13(2H,t),4.90(1H,s),7.04−7.16(2H,d),7.64−7.75(2H,d),7.92(1H,dd),8.12(1H,d),8.33(1H,s),8.76(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=515.(メタンスルホン酸塩)NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 1.26−1.41(1H,m),1.48−1.63(1H,m),2.01−2.11(3H,m),2.17−2.36(6H,m),2.40−2.53(3H,m),2.72(3H,s),3.17−3.22(2H,m),3.33−3.53(6H,m),3.61(3H,s),3.73−3.78(2H,m),4.23(2H,t),5.04−5.22(1H,m),7.13−7.23(2H,m),7.71−7.79(2H,m),7.98(1H,dd),8.16(1H,d),8.37(1H,s),8.83(1H,d).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=515.
実施例40:(遊離塩基)NMRスペクトル:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.46(2H,s),1.92(1H,d),2.04(2H,s),2.24−2.4(4H,m),2.4−2.62(6H,m),2.68−2.78(1H,m),3.37(3H,s),3.58(3H,s),4.09(2H,t),4.18(1H,dd),5.61(1H,s),7.01−7.08(2H,m),7.61−7.67(2H,m),7.84(1H,dd),8.18(1H,d),8.33(1H,d),8.67(1H,s)(1.5ppmの水ピーク下で偽装した4個のプロトン).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=515.(メタンスルホン酸塩)NMRスペクトル:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.85−2.15(6H,m),2.2−2.46(6H,m),2.51−2.62(1H,m),2.68−2.78(1H,m),2.83(3H,s),2.84−3.36(6H,m),3.37(3H,s),3.58(3H,s),4.17(3H,t),5.61(1H,p),6.98−7.05(2H,m),7.61−7.68(2H,m),7.83(1H,dd),8.19(1H,d),8.33(1H,d),8.68(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=515.
実施例41:(遊離塩基)NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,MeOH−d4)δ 1.90−2.06(4H,m),2.08−2.24(2H,m),2.83−2.91(2H,m),2.95−3.12(8H,m),3.30(3H,s),3.52(3H,s),3.80−3.96(1H,m),4.14(2H,t),4.86−5.04(1H,m),7.01−7.13(2H,m),7.62−7.73(2H,m),7.82(1H,dd),8.02(1H,d),8.26(1H,s),8.67(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=487.(メタンスルホン酸塩)NMRスペクトル:H NMR(300MHz,MeOH−d4)δ 2.15(4H,s),2.22−2.37(2H,m),2.71(3H,s),2.87−3.17(5H,m),3.32(3H,s),3.41−3.52(3H,m),3.52−3.82(5H,m),3.83−3.99(1H,m),4.22(2H,t),4.96−5.14(1H,m),7.07−7.19(2H,m),7.69−7.81(2H,m),7.91(1H,dd),8.09(1H,d),8.38(1H,d),8.77(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=487.
実施例42:(遊離塩基)NMRスペクトル:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.59−1.77(4H,m),1.91(2H,p),2.39−2.46(4H,m),2.52−2.61(4H,m),3.15−3.27(5H,m),3.49(3H,s),4.08(2H,t),4.21(1H,dt),5.42−5.64(1H,m),6.99−7.22(2H,m),7.67−7.82(2H,m),7.88(1H,dd),8.07(1H,d),8.22(1H,d),8.83(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=487.(メタンスルホン酸塩)NMRスペクトル:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.78−1.95(2H,m),1.96−2.1(2H,m),2.08−2.23(2H,m),2.30(3H,s),2.56(2H,ddd),3.07(2H,d),3.15−3.28(5H,m),3.32−3.38(2H,m),3.50(3H,s),3.60(2H,s),4.15(2H,t),4.22(1H,tt),5.34−5.8(1H,m),7.03−7.29(2H,m),7.72−7.86(2H,m),7.92(1H,dd),8.10(1H,d),8.25(1H,d),8.88(1H,s),9.46(1H,s). 質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=487.
実施例43:(遊離塩基)NMRスペクトル:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.46(2H,s),1.95−2.13(2H,m),2.37−2.65(6H,m),2.92−3.01(2H,m),3.14−3.24(2H,m),3.31(3H,s),3.58(3H,s),3.83−3.93(1H,m),4.10(2H,t),4.87−4.98(1H,m),7.02−7.09(2H,m),7.61−7.68(2H,m),7.82(1H,dd),8.18(1H,d),8.30(1H,d),8.68(1H,s).(1.5 ppmで水により偽装された4個のプロトン).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=501.(メタンスルホン酸塩)NMRスペクトル:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.39(1H,d),1.58−1.77(3H,m),1.84(2H,d),2.13−2.2(2H,m),2.29(3H,s),2.82(2H,d),2.87−3.05(4H,m),3.19(3H,s),3.21−3.26(2H,m),3.50(5H,s),3.76−3.91(1H,m),4.14(2H,t),5.01−5.18(1H,m),7.12(2H,d),7.83(2H,d),7.93(1H,d),8.11(1H,d),8.39(1H,s),8.90(1H,s),8.97(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=501.
実施例44:(遊離塩基)NMRスペクトル:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.79−1.98(4H,m),2.15(6H,s),2.37(2H,t),2.71(2H,qd),3.50(3H,s),3.51−3.64(2H,m),4.07(4H,t),5.11(1H,t),7.03−7.18(2H,m),7.71−7.85(2H,m),7.92(1H,dd),8.09(1H,d),8.39(1H,s),8.85(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=461.(メタンスルホン酸塩)NMRスペクトル:H NMR(500MHz,DMSO−d6)1.92(2H,d),2.07−2.21(2H,m),2.30(3H,s),2.72(2H,qd),2.84(6H,s),3.2−3.27(2H,m),3.51(3H,s),3.56(2H,t),4.08(2H,dd),4.14(2H,t),5.03−5.27(1H,m),7.03−7.23(2H,m),7.76−7.89(2H,m),7.97(1H,d),8.12(1H,d),8.42(1H,s),8.90(1H,s),9.33(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=461.
実施例7〜44に必要な適切なブロモ中間体の調製を以下に記載する:
中間体D1:8−ブロモ−3−メチル−1−(オキサン−4−イル)イミダゾ[5,4−c]キノリン−2−オン
水酸化ナトリウム(10.34g、258.48mmol)の水(900mL)溶液を、DCM(1500mL)中の8−ブロモ−1−(オキサン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(60.0g、172.32mmol)、ヨードメタン(48.9g、344.63mmol)及び臭化テトラブチルアンモニウム(5.55g、17.23mmol)の攪拌混合物に大気下、周囲温度で添加した。得られた混合物を16時間攪拌した後、DCMを減圧下で除去した。沈殿物を濾過により収集し、水(200mL)で洗浄してから、真空下で乾燥させて、茶色の固体として所望の物質(58.0g、93%)取得し、これをそれ以上精製せずに使用した。NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.81−1.98(2H,m),2.82−3.00(2H,m),3.60(3H,s),3.63(2H,td),4.05−4.35(2H,m),4.93(1H,t),7.69(1H,dd),8.03(1H,d),8.36(1H,s),8.71(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=364.
より大きな規模で、8−ブロモ−1−(オキサン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(1300g、3.73mol)を、臭化テトラブチルアンモニウム(130g、0.40mmol)及び2−MeTHF(20.8L)と一緒に容器に添加した。次に、NaOH(240g、6.00mol)の水(20.8L)溶液を5分かけて添加したところ、18℃から24℃の発熱が観測された。二相混合物を42〜48℃まで加熱した後、2−MeTHF(930mL)の溶液としてヨウ化メチル(465mL、7.47mol)を添加した。反応物を45℃で17時間攪拌し、この時点で、HPLC分析により、2.9%の出発材料と97.1%の生成物が明らかにされた。反応混合物を他の大規模バッチのものと合わせて、真空下で濃縮した。得られた水性懸濁液を容器に戻し、この時点で合わせた成長バッチから得られた生成物と1時間にわたりスラリー化した。次に、生成物を濾過により単離し、水(2×12L)で洗浄した後、40℃の真空下でオーブン乾燥させた。合計3479gの8−ブロモ−3−メチル−1−(オキサン−4−イル)イミダゾ[5,4−c]キノリン−2−オンを単離した。分析データは、以前のバッチから得られたものと一致した。
以下の中間体は、適切な3H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン中間体から類似の方法で調製した。
中間体E1:NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 2.72−2.86(2H,m),2.9−3.08(2H,m),3.22(3H,s),3.49(3H,s),3.85−3.89(1H,m),4.88−5.06(1H,m),7.74(1H,dd),7.98(1H,d),8.50(1H,d),8.92(1H,s)質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=362,364.
中間体F1:NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 2.70−2.85(2H,m),2.93−3.07(2H,m),3.22(3H,s),3.48(3H,s),3.73−4.00(1H,m),4.86−5.15(1H,m),7.75−8.07(1H,d),8.52−8.73(1H,d),8.93(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=380
中間体G1:NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 1.82−1.88(2H,m),2.09−2.15(1H,m),2.55 −2.78(1H,m),3.30−3.47(1H,m)3.48(3H,s),3.92(1H,d),4.02−4.22(2H,m),4.68−4.88(1H,m),7.75(1H,d),7.99(1H,d),8.35(1H,s),8.92(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=362.2.
中間体H1:NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 1.80−1.86(2H,m),2.07−2.12(1H,m),2.61−2.75(1H,m),3.32−3.46(1H,m),3.47(3H,s),3.92−3.98(1H,m),4.01−4.20(2H,m),4.72−4.83(1H,m),7.76(1H,dd),8.00(1H,d),8.34(1H,d),8.92(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=362,364.
中間体I1:NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃)δ 1.88(2H,d),2.59−2.84(2H,m),3.50(3H,s),3.60(2H,t),4.06(2H,d),4.95(1H,s),7.90(1H,d),8.56(1H,d),8.89(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=381.96.
中間体J1:NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.88−190(2H,m),2.09(1H,d),2.70(1H,ddd),3.36−3.44(1H,m),3.47(3H,s),3.94(1H,d),4.07(1H,dd),4.15(1H,t),4.79(1H,ddd),7.97(1H,d),8.48(1H,d),8.93(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=380,382.
中間体K1:NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.86(2H,dd),2.11(1H,d),2.69(1H,ddd),3.37−3.45(1H,m),3.48(3H,s),3.95(1H,d),4.08(1H,dd),4.18(1H,t),4.80(1H,ddd),7.98(1H,d),8.50(1H,d),8.94(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=380,382.
中間体L1:NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 2.40−2.48(1H,m),2.58−2.67(1H,m),3.63(3H,s),3.98−4.05(1H,m),4.19−4.28(2H,m),4.46−4.51(1H,td),5.68−5.76(1H,m),7.72(1H,d),8.07(1H,d),8.67(1H,d),8.76(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=348.
中間体M1:NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.95−2.12(2H,m),2.52−2.59(2H,m),3.17−3.28(2H,m),3.59(3H,s),5.18−5.27(1H,m),7.8(1H,d),8.02(1H,d),8.37(1H,d),8.70(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=332.
中間体N1:8−ブロモ−1−(トランス−3−メトキシシクロブチル)−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
窒素下、RTで、DMF(20mL)中の8−ブロモ−1−(トランス−3−ヒドロキシシクロブチル)−3H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(1.8g、5.39mmol)の懸濁液に、NaH(鉱油中60%)(0.75g、18.75mmol)を添加し、溶液を30分間攪拌した。ヨウ化メチル(1mL、15.99mmol)を添加し、反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した。8−ブロモ−1−((トランス)−3−ヒドロキシシクロブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2(3H)−オン(0.5g、1.50mmol)、DMF(5mL)、NaH(鉱油中60%)(0.22g、5.50mmol)及びヨウ化メチル(0.3mL、4.80mmol)を用いて、第2の同じ反応を実施し、反応物を合わせた。合わせた反応混合物を水で注意深くクエンチングしてから、水中で30分間攪拌した。固体を濾過し、水で入念に洗浄した後、乾燥させて、オフホワイト色の固体(1.965g、79%)として所望の物質を得た。NMRスペクトル:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 2.5−2.56(2H,m),3.11−3.21(2H,m),3.23(3H,s),3.48(3H,s),4.20(1H,dt),5.34−5.54(1H,m),7.72(1H,dd),7.95(1H,d),8.28(1H,d),8.90(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=362,364.
以下の中間体は、適切な3H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン中間体から類似の方法で調製した。
中間体O1:NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.40−1.60(2H,m),2.08(2H,d),2.35(2H,d),2.63−2.77(2H,m),3.33−3.44(1H,m),3.45(3H,s),3.57(3H,s),4.68(1H,s),7.70(1H,dd),8.05(1H,d),8.30(1H,s),8.70(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=390.
中間体P1:NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.64−1.77(4H,m),2.21−2.32(2H,m),2.65(2H,s),3.56(3H,s),3.65(4H,d),4.98(1H,s),7.71(1H,dd),8.03(1H,d),8.74(1H,s),8.83(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=390.
中間体R1:NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.40−1.63(1H,m),1.75−1.94(2H,m),2.01(1H,d),2.09(1H,d),2.32(1H,d),2.45−2.52(1H,m),2.84(1H,d),3.50(3H,s),3.57(3H,s),3.81−3.84(1H,m),5.10(1H,t),7.70(1H,dd),8.03(1H,d),8.66(1H,d),8.70(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=390.
中間体S1:NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.40−1.53(2H,m),1.96−2.13(2H,m),2.22(1H,d),2.44−2.54(3H,m),3.37−3.42(1H,m),3.42(3H,s),3.60(3H,s),4.66(1H,s),7.70(1H,dd),8.06(1H,d),8.29(1H,s),8.73(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=390.
中間体T1:NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.40−1.53(2H,m),1.96−2.13(2H,m),2.22(1H,d),2.44−2.54(3H,m),3.37−3.42(1H,m),3.42(3H,s),3.60(3H,s),4.66(1H,s),7.70(1H,dd),8.06(1H,d),8.29(1H,s),8.73(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=390.
中間体U1:NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.89−2.04(1H,m),2.01−2.14(1H,m),2.27(1H,t),2.37−2.68(3H,m),3.47(2H,s),3.63(2H,s),4.06−4.08(1H,m),5.28−5.38(1H,m),7.72(1H,d),8.06(1H,d),8.68(1H,s),8.74(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=376.
中間体D2:8−ブロモ−1−(オキサン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
トリエチルアミン(143mL、1025.07mmol)をDMF(600mL)中の6−ブロモ−4−(オキサン−4−イルアミノ)キノリン−3−カルボン酸(120g、341.69mmol)に大気下、周囲温度で添加した。得られた混合物を30分間攪拌した後、ジフェニルホスホルアジド(113g、410.03mmol)を添加した。得られた混合物を周囲温度で30分間、次に60℃で2時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、反応混合物を水で希釈した。沈殿物を濾過により収集し、水(250mL)で洗浄した後、真空下で乾燥させて、茶色の固体として所望の物質(120g、101%)を取得し、これをそれ以上精製せずに使用した。NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.72−1.95(2H,m),2.59−2.80(2H,m),3.58(2H,td),3.98−4.11(2H,m),4.75−5.04(1H,m),7.75(1H,dd),7.97(1H,d),8.43(1H,s),8.71(1H,s),11.71(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=348.
より大きな規模で、6−ブロモ−4−(オキサン−4−イルアミノ)キノリン−3−カルボン酸(2011g、(2005gが活性)、5.71mol)を、DMF(18.2L)の入った容器に添加した。トリエチルアミン(4.7L、33.72mol)を添加したところ、21℃から18℃の吸熱が観測された。ジフェニルホスホルアジド(1600mL、7.42mol)を10分かけて添加したところ、添加の間、21℃から23℃の発熱が観測された。発熱は続き、1時間後バッチは55℃に達し(ジャケットは30℃に保持した)、ガスが発生した。反応物は、初め溶液状になったが、約30分後に沈殿物が形成された。温度が安定化したとき、HPLCによりバッチを分析すると、出発材料の消費と、99%の生成物を示した。バッチを60℃にhにわたって加熱したところ、HPLCは、やはり出発材料の消費と、98%の生成物を示した。バッチを真空下で最小ボリューム(約3ボリューム)まで濃縮し、残留物を水(17L)に添加し、追加部の水(10L)ですすいだ。混合物を1時間かけてスラリー化し、水(2×17L)で洗浄した。次に、固体を容器に戻し、飽和NaHCO3溶液(10L)及びMeOH(495mL)中で1時間かけてスラリー化した。固体を濾過により収集し、水(2×3.5L)で洗浄してから、真空下、40℃でオーブン乾燥させて、2023gの乾燥物質を得た。分析データは、以前のバッチから得られたものと一致した。
以下の3H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン中間体は、適切なカルボン酸中間体から類似の方法で調製した。
中間体E2:NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 2.75−2.82(2H,m),2.9−3.05(2H,m),3.22(3H,s),3.80−3.90(1H,m),4.85−4.99(1H,m),7.71(1H,dd),7.94(1H,d),8.48(1H,d),8.69(1H,s),10.42(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=348,350.
中間体F2:NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.75(2H,m),2.95(2H,m),3.25(3H,s),3.85(1H,m),4.75(1H,m),8.00(1H,d),8.62−8.58(2H,t).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=366.
中間体G2:NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 1.84−2.11(3H,m),2.62−2.76(1H,m),3.35−3.44(1H,m),3.92−4.22(3H,m),4.71−4.80(1H,m),7.76(1H,dd),7.98(2H,d),8.32(1H,dd),8.71(1H,s),11.85(1H,bs).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=350.
中間体H2:NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 1.82−2.11(3H,m),2.61−2.75(1H,m),3.34−3.43(1H,m),3.91−4.21(3H,m),4.69−4.78(1H,m),7.75(1H,dd),7.99(2H,d),8.33(1H,dd),8.69(1H,s),11.70(1H,bs).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=350.
中間体I2:NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃)δ 1.88(2H,dd),2.71(2H,qd),3.59(2H,td),4.06(2H,dd),4.92(1H,tt),7.92(1H,d),8.57(1H,d),8.72(1H,s),11.43(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=367.92.
中間体J2:NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.77−1.93(2H,m),2.10(1H,d),2.68(1H,qd),3.34−3.44(1H,m),3.94(1H,d),4.08(1H,dd),4.18(1H,t),4.75(1H,ddd),7.94(1H,d),8.48(1H,d),8.69(1H,s),11.63(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=366,368.
中間体K2:NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.7−1.93(2H,m),2.10(1H,d),2.63−2.75(1H,m),3.49−3.61(1H,m),3.84−4.03(1H,m),4.08(1H,dd),4.19(1H,t),4.76(1H,t),7.95(1H,d),8.49(1H,d),8.70(1H,s),11.66(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=366,368.
中間体L2:質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=334.
中間体M2:質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=318.
中間体N2:NMRスペクトル:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 2.32−2.44(2H,m),3.18−3.28(2H,m),4.45(1H,d),5.26(1H,d),5.42(1H,ddd),7.71(1H,dd),7.93(1H,d),8.29(1H,d),8.65(1H,s),11.56(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=334,336.
中間体O2:NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 1.41(2H,q),1.96(2H,d),2.17(2H,d),2.49(2H,d),3.23(1H,d),3.32(2H,s),4.65(1H,t),7.73(1H,dd),7.95(1H,d),8.32(1H,d),8.66(1H,s),11.58(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=376.
中間体P2:NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.73(4H,dd),2.30(2H,d),2.69(2H,s),3.59(3H,s),3.69(1H,s),4.99(1H,s),7.74(1H,dd),8.05(1H,d),8.88(1H,s),10.39(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=376.
中間体Q2:NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.09−1.34(2H,m),1.35−1.58(2H,m),1.58−1.79(1H,m),1.78−2.07(6H,m),2.07−2.47(4H,m),3.01−3.15(1H,m),3.51−3.73(1H,m),4.19(1H,s),4.53−4.77(1H,m),4.8−4.96(2H,m),5.03(1H,s),7.74(2H,2xd),7.97(2H,2xd),8.31(1H,s),8.55(1H,s),8.66(1H,s),8.68(1H,s),11.56(1H,s),11.62(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=362.
中間体U2:NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.86−1.91(2H,m),1.99−2.09(1H,m),2.15−2.12(1H,m),2.33−2.46(2H,m),4.23−4.27(1H,m),5.15(1H,d),5.24−5.33(1H,m),7.74(1H,dd),7.96(1H,d),8.65(1H,d),8.71(1H,s),11.79(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=348.
中間体D3:6−ブロモ−4−(オキサン−4−イルアミノ)キノリン−3−カルボン酸
水酸化ナトリウム(79g、1977.60mmol)の水(1500mL)溶液をMeOH(1500mL)中の6−ブロモ−4−(オキサン−4−イルアミノ)キノリン−3−カルボン酸エチル(150g、395.52mmol)の攪拌混合物に大気下、周囲温度で添加した。得られた混合物を70℃で2時間攪拌し、減圧下で溶媒を除去した。反応混合物を2M塩酸でpH=3に調節した。沈殿物を濾過により収集し、水(500mL)で洗浄してから、真空下で乾燥させて、白色の固体として所望の物質(120g、86%)を取得し、これをそれ以上精製せずに使用した。NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.75−1.82(2H,m),2.05−2.09(2H,m),3.85−3.94(5H,m),7.95(1H,d),8.18(1H,d),8.65(1H,s),9.01(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=351.1.
より大きな規模で、6−ブロモ−4−(オキサン−4−イルアミノ)キノリン−3−カルボン酸エチル(1925g、5.08mmol)を、EtOH(12.5L)の入った容器に添加した。次に、2M NaOH(12.5L、25.03mol)を添加したところ、20分の添加の間、22℃から35℃の発熱が観測された。バッチを70〜80℃に加熱し、この時点でHPLCは、98.3%の生成物と、<1%の出発材料を示した。バッチを真空下で濃縮させて、EtOHを除去してから、容器に戻した。続いて、バッチ温度を50℃未満に維持しながら、pH5〜6が達成されるまで、2M HCl溶液(13L)を添加した。40分の添加の間、20℃から32℃の発熱が観測された。沈殿物が形成され、これを1.5時間かけて20〜25℃でスラリー化した後、濾過し、中性pHまで水で洗浄した(3×7L)。収集した固体を真空下、70℃で乾燥させて、1794gの所望の物質を得た。分析データは、以前のバッチから得られたものと一致した。
以下のカルボン酸中間体は、適切なエステル前駆体から類似の方法で調製した。
中間体E3:質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=351
中間体F3:NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.98−1.91(2H,m),2.88−2.84(2H,m),3.17(1H,s),3.77−3.70(1H,t),4.22−4.19(1H,t),7.73(1H,d),8.44(1H,d),8.88(1H,s),13.27(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=369.
中間体G3:NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 1.50−1.57(1H,m),1.61−1.82(2H,m),1.98− 2.13(1H,m),3.48−3.72(3H,m),3.89(1H,d),4.15 −4.26(1H,m),7.77(1H,dd),7.95(1H,d),8.31(1H,d),8.90(1H,s),13.38(1H,bs).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=351.
中間体H3:NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 1.50−1.56(1H,m),1.62−1.83(2H,m),1.99− 2.12(1H,m),3.50−3.71(3H,m),3.89(1H,d),4.16 −4.28(1H,m),7.78(1H,dd),7.94(1H,d),8.30(1H,d),8.94(1H,s),13.50(1H,bs).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=351.
中間体I3:質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=369.
中間体J3:NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 1.51(1H,m),1.74(2H,m),2.04(1H,m),3.60(3H,m),3.82(1H,d),4.15(1H,m),7.73(1H,m),8.44(1H,m),8.92(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=369.
中間体K3:質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=369.
中間体L3:NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.95−2.05(1H,m),2.31−2.41(1H,m),3.79−3.87(2H,m),3.89−3.95(2H,m),4.82−4.92(1H,m),7.78(1H,d),7.92−7.94(1H,m),8.44(1H,d),8.90(1H,s),13.3(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=337.
中間体M3:NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.81−1.95(3H,m),2.01−2.15(3H,m),4.53−4.55(1H,m),7.74(1H,d),7.88(1H,d),8.25(1H,s),8.89(1H,s),13.27(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=321.
中間体N3:NMRスペクトル:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 2.27−2.46(4H,m),4.36(1H,s),4.71(1H,d),5.28(1H,s),7.75(1H,d),7.92(1H,dd),8.22(1H,dd),8.85(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=337.
中間体O3:質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=379.
中間体P3:NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.66(2H,s),1.84(6H,s),3.27(3H,s),3.41(1H,s),7.96(1H,d),8.19(1H,d),9.02(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=379.
中間体Q3:シス及びトランス異性体の混合物(1:2比、割り当てられていない)
NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.09−1.25(2H,m),1.26−1.46(4H,m),1.48−1.66(2H,m),1.68−1.92(4H,m),1.92−2.10(3H,m),2.27(1H,d),3.49−3.64(2H,m),3.99(1H,s),4.10(2H,s),4.51(1H,s),4.72(1H,s),4.83(1H,s),7.84(2H,2xd),8.01(2H,2xd),8.42(1H,s),8.48(1H,s),8.91(2H,2xs).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=365.
NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.09−1.25(2H,m),1.26−1.46(4H,m),1.48−1.66(2H,m),1.68−1.92(4H,m),1.92−2.10(3H,m),2.27(1H,d),3.49−3.64(2H,m),3.99(1H,s),4.10(2H,s),4.51(1H,s),4.72(1H,s),4.83(1H,s),7.84(2H,2xd),8.01(2H,2xd),8.42(1H,s),8.48(1H,s),8.91(2H,2xs).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=365.
中間体U3:NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 1.70−1.81(3H,m),1.89−2.00(1H,m),2.19−2.32(2H,tq),4.24(1H,d),4.70(1H,t),4.88(1H,s),7.87(1H,d),8.07(1H,dd),8.49(1H,d),8.93(1H,s),11.33(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=351.
中間体D4:6−ブロモ−4−(オキサン−4−イルアミノ)キノリン−3−カルボン酸エチル
DIPEA(139mL、794.75mmol)をDMA(1000mL)中の6−ブロモ−4−クロロキノリン−3−カルボン酸エチル(100g、317.90mmol)及びテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(35.4g、349.69mmol)に大気下、周囲温度で添加した。得られた混合物を60℃で16時間攪拌し、減圧下で溶媒を除去した。混合物をトルエンと2回共沸して、茶色の固体として所望の物質(150g、124%)を取得し、これをそれ以上精製せずに使用した。NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.36(3H,t),1.58−1.75(2H,m),1.90−2.02(2H,m),3.40(2H,t),3.81−3.98(2H,m),3.98−4.19(1H,m),4.37(2H,q),7.82(1H,d),7.92(1H,dd),8.56(1H,s),8.86(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES−)[M−H]−=378,380.
より大きな規模で、6−ブロモ−4−クロロキノリン−3−カルボン酸エチル(2196g、(1976gの活性)、6.28mmol)を、DMA(16L)の入った容器に添加した。テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(1224g、12.10mol)を10分かけて添加したところ、21℃から27℃の発熱が観測された。DIPEA(3.5L、20.09mol)を添加したが、発熱は観測されなかった。混合物を75〜85℃に加熱し、得られた溶液を80℃で18.5時間攪拌した。HPLCは、99.2%の生成物の消費を示した。反応物を50℃まで冷却してから、水(50L)に注ぎ込んだ。得られた懸濁液を周囲温度で2時間攪拌し、濾過により固体を単離し、水(8L、次に2×4L)で洗浄した。固体を真空下、40℃で55時間にわたり乾燥させて、2307gの所望の物質を得た。分析データは、以前のバッチから得られたものと一致した。
以下のエステル中間体は、適切なアミンと、6−ブロモ−4−クロロ−7−フルオロキノリン−3−カルボン酸エチル又は6−ブロモ−4−クロロキノリン−3−カルボン酸エチルのいずれかから類似の方法で調製した。
中間体E4:NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 1.38(3H,t),1.85−1.98(2H,m),2.75−7.89(2H,m),3.17(3H,s),3.65−3.78(1H,m),3.98−4.05(1H,m),4.35(2H,q),7.60(1H,d),7.70(1H,dd),8.40(1H,d),8.84−8.85(1H,m).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=379.
中間体F4:NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.44−1.41(3H,t),2.21−2.14(2H,m),3.05−2.98(2H,m),3.30(3H,s),3.94−3.75(1H,m),4.11−4.06(1H,m),4.43−4.37(2H,d),7.70(1H,d),8.29(1H,d),9.07(1H,d),9.69(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=397.
中間体G4:NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 1.36(3H,t),1.70−1.74(1H,m),1.75−1.77(2H,m),2.03−2.05(1H,m),3.58−3.61(3H,m),3.80−3.85(1H,m),4.01−4.03(1H,m),4.35(2H,q),7.80(1H,d),7.89(1H,dd),8.58(1H,s),8.67(1H,d),8.93(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=380.8.
中間体H4:NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.50−1.56(1H,m),1.62−1.84(2H,m),1.99−2.13(1H,m),3.51−3.73(3H,m),3.89(1H,d),4.12 −4.22(1H,m),7.77(1H,d),7.90(1H,d),8.31(1H,s),8.94(1H,s),13.41(1H,bs).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=379.
中間体I4:質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=397.
中間体J4:NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 1.33(3H,m),1.51(1H,m),1.74(2H,m),2.04(1H,m),3.60(3H,m),3.82(1H,d),4.02(1H,m),4.35(2H,m),7.73(1H,m),8.49(1H,m),8.79(1H,m),8.88(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=397.
中間体K4:質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=397.
中間体L4:NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.45(3H,t),2.12−2.19(1H,m),2.48−2.55(1H,m),3.87−4.04(2H,m),4.12(2H,td),4.43(2H,q),4.76−4.86(1H,m),7.80(1H,dd),7.95(1H,d),8.34(1H,d),9.14(1H,s),9.64(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=365.
中間体M4:NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.45(3H,t),1.77−2.01(2H,m),2.16−2.31(2H,m),2.58−2.71(2H,m),4.45(3H,m),7.74(1H,dd),7.82(1H,d),8.23(1H,d),9.09(1H,s),9.57(1H,d) 質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=349.
中間体N4:NMRスペクトル:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.34(3H,t),2.34(4H,t),4.33(3H,q),4.56(1H,q),5.21(1H,d),7.75(1H,d),7.85(1H,dd),8.31(1H,d),8.85(1H,s),9.13(1H,d).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=366.
中間体O4:NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.40−1.59(1H,4H),1.45(3H,t),2.08−2.18(2H,m),2.18−2.27(2H,m),3.23−3.34(1H,m),3.39(3H,s),3.99−4.05(1H,m),4.41(2H,q),7.75(1H,dd),7.83(1H,d),8.27(1H,d),9.08(1H,d),9.12(1H,s) 質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=407.
中間体P4:NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.35(3H,t),1.54−1.61(2H,m),1.63−1.83(6H,m),3.24(3H,s),3.96(1H,d),4.35(2H,q),7.78(1H,d),7.87(1H,dd),8.44(1H,d),8.61(1H,d),8.87(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=407.
中間体Q4:シス及びトランス異性体の混合物(1:2比、割り当てられていない) NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.06−1.2(2H,m),1.21−1.42(10H,m),1.42−1.61(2H,m),1.63−1.86(4H,m),1.87−2.01(2H,m),2.20(1H,d),3.39−3.57(2H,m),3.71−3.87(1H,m),3.95(1H,s),4.22−4.48(5H,m),4.61(1H,s),4.79(1H,s),7.77(1H,s),7.80(1H,s),7.84−7.90(2H,m),8.35(1H,d),8.42(2H,2xd),8.69(1H,d),8.84(1H,s),8.88(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=393.
中間体U4:NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.42(3H,t),1.85−2.05(2H,m),2.05−2.22(1H,m),2.29−2.41(2H,m),4.39(2H,q),4.52−4.62(2H,m),7.72(1H,dd),7.82(1H,d),8.35(1H,d),9.08(1H,s),9.58(1H,d).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=379.
8−ブロモ−1−[(1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチルイミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン:8−ブロモ−1−[(1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチルイミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(1:1混合物)の調製を以下に記載する:
中間体V1:8−ブロモ−1−[(1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチルイミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン:8−ブロモ−1−[(1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチルイミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(1:1混合物)
DCM(600mL)及び水(380mL)中の6−ブロモ−4−[(1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル]アミノ]キノリン−3−カルボン酸:6−ブロモ−4−[(1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル]アミノ]キノリン−3−カルボン酸(1:1混合物)(13g、35.8mmol)、臭化テトラブチルアンモニウム(1.16g、3.60mmol)、ヨードメタン(7.645g、53.86mmol)及び水酸化ナトリウム(2.15g、53.75mmol)の混合物を周囲温度で一晩攪拌した。得られた溶液を真空下で濃縮することにより、有機物を除去し、固体を濾過により収集し、水(5×10mL)で洗浄してから、真空オーブン内で乾燥させて、オフホワイト色の固体として所望の物質(ラセミ混合物)(9.8g、73%)を得た。NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.81−1.87(1H,m),2.33−2.51(4H,m),2.45−2.51(1H,m),3.28(3H,s),3.49(3H,s),4.02−4.21(1H,m),5.40(1H,p),7.73(1H,dd),7.98(1H,d),8.35(1H,d),8.91(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=375.9.
中間体V2:8−ブロモ−1−[(1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル]−3H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン:8−ブロモ−1−[(1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル]−3H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(1:1混合物)
DMF(270mL)中の6−ブロモ−4−[[(1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル]アミノ]キノリン−3−カルボン酸:6−ブロモ−4−[[(1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル]アミノ]キノリン−3−カルボン酸(1:1混合物)(17g、46.54mmol)、テトラメチルアミン(14.1g、139.34mmol)の混合物を周囲温度で1時間攪拌した。ジフェニルリン酸アジド(25.6g、93.02mmol)を攪拌しながら滴下し、溶液を周囲温度でさらに20分間攪拌した後、60℃に1時間加熱した。反応物を冷却させて、真空下で濃縮した。残留物を水(300mL)で希釈し、固体を濾過により収集し、減圧下のオーブン内で乾燥させて、オフホワイト色の固体として所望の物質(ラセミ混合物)(13g、77%)を得た。質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=362.2.
中間体V3:6−ブロモ−4−[[(1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル]アミノ]キノリン−3−カルボン酸:6−ブロモ−4−[[(1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル]アミノ]キノリン−3−カルボン酸(1:1混合物)
2N水酸化ナトリウム(150mL)を、MeOH(500mL)及び水(100mL)中の6−ブロモ−4−[[(1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル]アミノ]キノリン−3−カルボン酸エチル:6−ブロモ−4−[[(1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル]アミノ]キノリン−3−カルボン酸エチル(1:1混合物)(18.6g、47.2mmol)の混合物に添加し、得られた溶液を周囲温度で15分間攪拌した。混合物を真空下で濃縮した後、残留物を水(300mL)で希釈した。2N塩酸で溶液のpHを5に調節し、固体を濾過により収集し、減圧下のオーブン内で乾燥させて、オフホワイト色の固体として所望の物質(ラセミ混合物)(17.1g)を得た。NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.60−1.71(2H,m),1.81−1.88(1H,m),1.96−2.02(1H,m),2.03− 2.10(2H,m),3.21(3H,s),3.91−3.96(1H,m),4.51−4.72(1H,m),7.77(1H,d),7.93(1H,d),8.45(1H,d),8.85(1H,s),13.30(1H,bs).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=365.2.
中間体V4:6−ブロモ−4−[[(1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル]アミノ]キノリン−3−カルボン酸エチル:6−ブロモ−4−[[(1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル]アミノ]キノリン−3−カルボン酸エチル(1:1混合物)
DMA(100mL)中の6−ブロモ−4−クロロキノリン−3−カルボン酸エチル(15g、47.69mmol)、(トランス)−3−メトキシシクロペンタン−1−アミン(ラセミ混合物)(8.09g、26.68mmol)及びDIPEA(19.68g、152.27mmol)の混合物を不活性雰囲気下、80℃で4時間攪拌した。水(500mL)の添加により反応をクエンチングしてから、固体を濾過により収集し、減圧下のオーブン内で乾燥させて、淡い黄色の固体として所望の物質(ラセミ混合物)(18.6g)を得た。質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=393,395.
中間体W1:8−ブロモ−7−フルオロ−1−[(1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン及び8−ブロモ−7−フルオロ−1−[(1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(1:1混合物)
DCM(150mL)及び水(100mL)中の8−ブロモ−7−フルオロ−1−[(1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル]−3H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン:8−ブロモ−7−フルオロ−1−[(1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル]−3H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(1:1混合物)(2.8g、7.33mmol)、水酸化ナトリウム(440mg、11.00mmol)、臭化テトラブチルアンモニウム(240mg、0.75mmol)及びヨウ化メチル(1.6g、11.27mmol)の混合物を周囲温度で12時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物を水と一緒に粉砕した。固体を濾過により収集し、乾燥させて、白色の固体(2.5g、86%)として所望の物質を得た。NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 1.76−1.86(1H,m),2.11−2.32(4H,m),2.41−2.44(1H,m),3.27(3H,s),3.30(3H,s),4.12−4.15(1H,m),5.38−5.45(1H,m),7.96(1H,d),8.53(1H,d),8.94(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=394.
中間体W2:8−ブロモ−7−フルオロ−1−[(1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル]−3H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン及び8−ブロモ−7−フルオロ−1−[(1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル]−3H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(1:1混合物)
DMA(20mL)中の6−ブロモ−7−フルオロ−4−[[(1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル]アミノ]キノリン−3−カルボン酸:6−ブロモ−7−フルオロ−4−[[(1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル]アミノ]キノリン−3−カルボン酸(1:1混合物)(2.9g、7.53mmol)及びテトラエチルアミン2.3g、22.73mmol)の混合物を周囲温度で30分間攪拌した。ジフェニルホスホルアジド(2.5g、9.09mmol)を添加し、得られた溶液を60℃で2時間攪拌した。反応混合物を冷却させて、固体を濾過により収集した。固体を減圧下のオーブン内で乾燥させて、白色の固体(2.8g、97%)として所望の物質を得た。NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 1.78−1.88(1H,m),2.11−2.31(4H,m),2.41−2.45(1H,m),3.27(3H,s),4.08−4.15(1H,m),5.34−5.39(1H,m),7.92(1H,d),8.51(1H,d),8.68(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=380.
中間体W3:6−ブロモ−7−フルオロ−4−[[(1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル]アミノ]キノリン−3−カルボン酸及び6−ブロモ−7−フルオロ−4−[[(1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル]アミノ]キノリン−3−カルボン酸(1:1混合物)
MeOH(15mL)及びTHF(15mL)中の6−ブロモ−7−フルオロ−4−[[(1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル]アミノ]キノリン−3−カルボン酸エチル:6−ブロモ−7−フルオロ−4−[[(1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル]アミノ]キノリン−3−カルボン酸エチル(1:1混合物)(3.4g、8.23mmol)及び2N水酸化ナトリウム(12mL)の混合物を周囲温度で12時間攪拌した。1MHClで溶液のpHを3に調節し、得られた固体を濾過により収集し、乾燥させて、白色の固体(2.9g、91%)として所望の物質を得た。NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 1.61−1.71(2H,m),1.76−1.86(1H,m),1.92−2.03(1H,m),2.11−2.26(2H,m),3.21(3H,s),3.86−3.96(1H,m),4.56−4.64(1H,m),7.70(1H,d),8.56(1H,d),8.88(1H,s),13.31(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=383.
中間体W4:6−ブロモ−7−フルオロ−4−[[(1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル]アミノ]キノリン−3−カルボン酸エチル及び6−ブロモ−7−フルオロ−4−[[(1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル]アミノ]キノリン−3−カルボン酸エチル(1:1混合物)
DMA(10mL)中の6−ブロモ−4−クロロ−7−フルオロキノリン−3−カルボン酸エチル(2g、6.01mmol)、(1R,3R)−3−メトキシシクロペンタンアミン塩酸塩及び(1S,3S)−3−メトキシシクロペンタンアミン塩酸塩(1:1混合物)(1.4g、9.21mmol)及びDIPEA(1.6g、12.38mmol)の混合物を80℃で2時間攪拌した。反応混合物を冷却させてから、残留物を水と一緒に粉砕した。固体を濾過により収集し、乾燥させて、白色の固体(2.4g、97%)として所望の物質を得た。質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=411.
中間体X1:8−ブロモ−7−フルオロ−1−[(1R,3S)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン及び8−ブロモ−7−フルオロ−1−[(1S,3R)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(1:1混合物)
NaH(0.213g、8.88mmol)を、DMF(10mL)中の8−ブロモ−7−フルオロ−1−[(1R,3S)−3−ヒドロキシシクロペンチル]−3H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン:8−ブロモ−7−フルオロ−1−[(1S,3R)−3−ヒドロキシシクロペンチル]−3H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(1:1混合物)(1.3g、3.55mmol)に窒素下、−20℃で少量ずつ添加し、得られた混合物を0℃で30分間攪拌した。ヨウ化メチル(0.444mL、7.10mmol)を窒素下、−20℃で混合物に滴下し、得られた混合物を周囲温度で16時間攪拌した。反応混合物を水(20mL)に注ぎ込み、固体を濾過し、乾燥させて、茶色の固体(1.30g、93%)として所望の物質を得た。NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.96−2.02(3H,t),2.22−2.51(3H,m),3.30−3.32(3H,s),3.97(1H,m),5.26−5.31(1H,m),7.89−7.52(1H,d),8.74(1H,d),8.93(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=396.
中間体X2:8−ブロモ−7−フルオロ−1−[(1R,3S)−3−ヒドロキシシクロペンチル]−3H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン及び8−ブロモ−7−フルオロ−1−[(1S,3R)−3−ヒドロキシシクロペンチル]−3H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(1:1混合物)
DMF(10mL)中のトリエチルアミン(2.105mL、15.10mmol)及び6−ブロモ−7−フルオロ−4−[[(1R,3S)−3−ヒドロキシシクロペンチル]アミノ]キノリン−3−カルボン酸:6−ブロモ−7−フルオロ−4−[[(1S,3R)−3−ヒドロキシシクロペンチル]アミノ]キノリン−3−カルボン酸(1:1混合物)(2g、5.03mmol)の混合物を1時間攪拌した。ジフェニルホスホルアジド(1.663g、6.04mmol)を添加し、得られた溶液を60℃で一晩攪拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、固体を濾過により収集し、乾燥させて、黄色の固体(1.3g、71%)として所望の物質を得た。NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.88(2H,dt),1.97−2.10(1H,m),2.17(1H,m),2.38(2H,m),4.23−4.30(1H,m),5.27(1H,m),7.88(1H,m),8.69(1H,s),8.80(1H,d),11.77(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=366.
中間体X3:6−ブロモ−7−フルオロ−4−[[(1R,3S)−3−ヒドロキシシクロペンチル]アミノ]キノリン−3−カルボン酸及び6−ブロモ−7−フルオロ−4−[[(1S,3R)−3−ヒドロキシクロペンチル]アミノ]キノリン−3−カルボン酸(1:1混合物)
THF(10mL)及び水(5mL)中の6−ブロモ−7−フルオロ−4−[[(1R,3S)−3−ヒドロキシクロペンチル]アミノ]キノリン−3−カルボン酸エチル:6−ブロモ−7−フルオロ−4−[[(1S,3R)−3−ヒドロキシシクロペンチル]アミノ]キノリン−3−カルボン酸エチル(1:1混合物)(3g、7.55mmol)及び水酸化ナトリウム(0.604g、15.10mmol)の混合物を60℃で16時間攪拌した。有機物を真空下で除去し、2M HClで溶液のpHを6〜7に調節した。得られた固体を濾過により収集し、乾燥させて、灰色の固体(2.0g、72%)として所望の物質を得た。NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.68−1.82(3H,m),1.90−1.98(1H,m),2.26(2H,m),2.51(4H,s),4.26(1H,s),4.68(1H,s),7.86(1H,d),8.62(1H,d),8.93(1H,s),10.95(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=369.
中間体X4:6−ブロモ−4−7−フルオロ−[[(1R,3S)−3−ヒドロキシシクロペンチル]アミノ]キノリン−3−カルボン酸エチル及び6−ブロモ−7−フルオロ−4−[[(1S,3R)−3−ヒドロキシシクロペンチル]アミノ]キノリン−3−カルボン酸エチル(1:1混合物)
DMA(20mL)中のシス−3−アミノシクロペンタノール塩酸塩(1.49g、10.83mmol)及び6−ブロモ−4−クロロ−7−フルオロキノリン−3−カルボン酸エチル(3g、9.02mmol)の混合物にDIPEA(3.94mL、22.55mmol)を窒素下で添加し、得られた混合物を100℃で6時間攪拌した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ込み、固体を濾過し、乾燥させて、茶色の油(3.0g、84%)として所望の物質を得た。NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.35(3H,t),1.67(1H,d),1.72−1.79(2H,m),1.81−1.92(1H,m),1.96(3H,s),2.19(2H,ddt),2.79(3H,s),2.95(3H,s),3.08(1H,d),4.23(1H,s),4.33(2H,q),4.45(1H,s),4.83(1H,s),7.69(1H,dd),8.52(1H,d),8.85(1H,s),9.25(1H,d).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=397.
実施例45
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−7−フルオロ−3−メチル−1−テトラヒドロピラン−4−イル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
塩化メタンスルホニル(0.136mL、1.74mmol)を3−(ジメチルアミノ)プロパン−1−オール(0.172mL、1.45mmol)のDCM(2mL)溶液に0℃で3時間かけて添加した。反応混合物を乾燥まで蒸発させて、粗3−(ジメチルアミノ)プロピルメタンスルホン酸塩(264mg)を取得し、これを1,4−ジオキサン(5mL)に溶解させてから、1,4−ジオキサン(5mL)中の7−フルオロ−8−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−1−テトラヒドロピラン−4−イル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(860mg、2.18mmol)、及び炭酸セシウム(949mg、2.91mmol)の攪拌懸濁液に一度に添加した。得られた混合物を60℃で16時間、次に100℃でさらに2時間攪拌した。反応混合物を乾燥まで蒸発させ、DCM(25mL)に再度溶解させ、水で洗浄した。有機層を相分離カートリッジで乾燥させて、蒸発させることにより、粗生成物を取得し、これをFCC、DCM中0〜10%MeOHの溶離勾配により精製して、白色の固体(217mg、31.1%)として所望の物質を得た。NMRスペクトル:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.82−1.97(2H,m),2.01(2H,p),2.29(6H,s),2.50(2H,t),2.95(2H,d),3.58(5H,d),4.11(2H,t),4.22(2H,dd),5.02(1H,s),7.07(2H,d),7.61(2H,d),7.87(1H,d),8.27(1H,s),8.68(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=479
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−7−フルオロ−3−メチル−1−テトラヒドロピラン−4−イル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
この化合物は、DCM(2mL)に材料(31mg、0.06mmol)を溶解させ、DCM(0.07mL、0.07mmol)中の1Mメタンスルホン酸で処理した後、真空下で溶媒を除去することにより、メタンスルホン酸塩として単離することもできる。NMRスペクトル:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.92(2H,d),2.17(2H,dq),2.33(3H,s),2.70(2H,qd),2.86(6H,s),3.29(2H,d),3.52(5H,s),4.06(2H,dd),4.16(2H,t),5.07(1H,ddd),7.12−7.19(2H,m),7.72(2H,dd),7.92(1H,d),8.31(1H,d),8.94(1H,s),9.41(1H,s).
以下の化合物は、適切なアルコールから類似の方法で調製した。
実施例46:(遊離塩基)NMRスペクトル:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.81(4H,p),1.93(2H,d),2.06(2H,dt),2.55(4H,s),2.66(2H,t),2.95(2H,d),3.59(5H,s),4.13(2H,t),4.22(2H,dd),5.02(1H,s),7.03−7.1(2H,m),7.61(2H,d),7.87(1H,d),8.28(1H,s),8.69(1H,s).(メタンスルホン酸塩)NMRスペクトル:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.92(5H,d),2.11−2.22(2H,m),2.31(3H,s),2.6−2.8(2H,m),3.43−3.61(5H,m),4.06(2H,dd),4.17(2H,t),4.94−5.25(1H,m),7.15(2H,d),7.72(2H,dd),7.91(1H,d),8.30(1H,d),8.92(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=505
7−フルオロ−8−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−1−テトラヒドロピラン−4−イル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オンの調製を以下に記載する:
7−フルオロ−8−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−1−テトラヒドロピラン−4−イル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(18mg、0.03mmol)を、ジオキサン(3.6mL)中のNa2CO3(15.78mL、15.78mmol)、8−ブロモ−7−フルオロ−3−メチル−1−(オキサン−4−イル)イミダゾ[5,4−c]キノリン−2−オン(2g、5.26mmol)及び(4−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(0.871g、6.31mmol)の混合物に添加し、反応物を100℃に16時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、真空下で濾過した。固体をEt2Oと一緒に粉砕して、灰色の固体(1.90g、92%)として所望の物質を得た。NMRスペクトル:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.90(2H,d),2.69(2H,tt),3.50(5H,d),4.05(2H,dd),5−5.09(1H,m),6.90(2H,d),7.55(2H,dd),7.86(1H,d),8.26(1H,d),8.88(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=394
8−ブロモ−7−フルオロ−3−メチル−1−(オキサン−4−イル)イミダゾ[5,4−c]キノリン−2−オンの調製は、既述されている。
実施例47
8−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]−3−メチル−1−[(3S)−テトラヒドロピラン−3−イル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
ジクロロビス(ジ−tert−ブチル(3−スルホプロピル)ホスフィノ)パラジウム酸塩(II)(0.05M水溶液)(1.132ml、0.06mmol)を、1,4−ジオキサン(3.77mL)及び水(0.943)中のN,N−ジメチル−2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]エタンアミン(0.330g、1.13mmol)、8−ブロモ−3−メチル−1−[(3S)−オキサン−3−イル]イミダゾ[5,4−c]キノリン−2−オン(0.41g、1.13mmol)及び2M K2CO3(1.698ml、3.40mmol)の脱気混合物に添加し、反応物を80℃に2時間加熱した。反応混合物を乾燥まで蒸発させて、DCM(100mL)に再度溶解させ、水(75mL)で洗浄してから、有機層を相分離カートリッジで乾燥させ、蒸発させることによって粗生成物を得た。粗生成物を、FCC、DCM中0〜10%MeOHの溶離勾配により精製して、白色の固体(0.410g、81%)として所望の物質を得た。NMRスペクトル:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.93(2H,dd),2.15−2.28(1H,m),2.37(6H,s),2.72−2.85(3H,m),3.56(4H,s),4.01−4.07(1H,m),4.13−4.23(3H,m),4.55(1H,t),4.88−5.12(1H,m),7.05−7.12(2H,m),7.61−7.68(2H,m),7.85(1H,dd),8.19(1H,d),8.32(1H,s),8.67(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=447.
8−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]−3−メチル−1−[(3S)−テトラヒドロピラン−3−イル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
この物質はまた、DCMに物質(130mg、0.29mmol)を溶解させた後、メタンスルホン酸(0.020mL、0.31mmol)(1mLのDCM中29mg)を添加することによってメタンスルホン酸塩として単離した。続いて、Et2O(1mL)を添加し、減圧下で溶媒を除去し、真空オーブン内で2日間乾燥させた。NMRスペクトル:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.84(2H,s),2.17(1H,d),2.29(3H,s),2.59−2.7(1H,m),2.89(6H,s),3.37−3.46(1H,m),3.49(3H,s),3.53−3.6(2H,m),3.92(1H,d),4.13(1H,d),4.24(1H,t),4.38−4.44(2H,m),4.81−5.09(1H,m),7.18−7.24(2H,m),7.77−7.83(2H,m),7.93(1H,d),8.13(1H,d),8.32(1H,s),8.88(1H,s),9.53(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=447.
以下の化合物は、適切なボロン酸及びブロモ中間体から同様に調製し、適切なクロマトグラフィー技術により精製し、遊離塩基又はメタンスルホン酸塩のいずれかとして単離した。
実施例48:(遊離塩基)NMRスペクトル:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.89−1.99(2H,m),2.17−2.3(1H,m),2.37(6H,s),2.78(3H,t),3.56(4H,s),4.01−4.07(1H,m),4.13−4.23(3H,m),4.54(1H,t),5.02(1H,t),7.05−7.12(2H,m),7.61−7.68(2H,m),7.85(1H,dd),8.19(1H,d),8.32(1H,s),8.66(1H,s).(メタンスルホン酸塩)NMRスペクトル:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.89−1.97(2H,m),2.00(1H,s),2.23(1H,d),2.38(6H,s),2.79(3H,t),3.56(4H,s),3.96−4.1(1H,m),4.13−4.23(3H,m),4.55(1H,t),4.92−5.14(1H,m),7.05−7.12(2H,m),7.61−7.68(2H,m),7.85(1H,dd),8.19(1H,d),8.67(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=447.
実施例49:NMRスペクトル:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.92−1.96(4H,m),2.88−3.06(6H,m),3.11−3.15(4H,m),3.32(3H.s),3.57(3H,s),3.90−3.95(1H,m),4.29(2H,t),5.01−5.07(1H,m),7.13(2H,d),7.74(2H,d),7.89(1H,d),8.08(1H,d),8.33(1H,s),8.74(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=473.
実施例50:NMRスペクトル:H NMR(300MHz,MeOH−d4)δ 1.89− 1.93(2H,m),2.02−2.25(4H,m),2.27−2.30(1H,m),2.77−2.87(1H,m),3.41−3.50(4H,m),3.51−3.59(1H,m),3.59(3H,s),3.65(2H,t),3.97−4.05(1H,m),4.15−4.25(1H,m),4.38−4.45(3H,m),5.09−5.19(1H,m),7.22(2H,d),7.79(2H,d),7.97(1H,d),8.15(1H,d),8.43(1H,s),8.80(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=473.
実施例51:NMRスペクトル:1H NMR(300MHz,MeOH−d4)δ 1.89− 1.93(6H,m),2.27−2.30(1H,m),2.77−2.87(5H,m),3.07(2H,t),3.51−3.61(1H,m),3.59(3H,s),4.0.3−4.07(1H,m),4.17−4.32(3H,m),4.45(1H,t),5.09−5.19(1H,m),7.14(2H,d),7.74(2H,d),7.97(1H,d),8.15(1H,d),8.43(1H,s),8.78(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=473.
実施例52:NMRスペクトル:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.86−1.99(1H,m),2.2−2.35(3H,m),2.37(6H,s),2.5−2.64(1H,m),2.72(1H,ddd),2.78(2H,t),3.36(3H,s),3.58(3H,s),4.12−4.21(3H,m),5.61(1H,p),7.04−7.11(2H,m),7.61−7.68(2H,m),7.85(1H,dd),8.18(1H,d),8.34(1H,d),8.67(1H,s).(メタンスルホン酸塩)NMRスペクトル:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.82(1H,s),2.11−2.26(3H,m),2.28(3H,s),2.77(6H,s),3.27(3H,s),3.37(2H,q),3.50(3H,s),4.03−4.15(1H,m),4.35(2H,d),5.45−5.65(1H,m),7.14−7.2(2H,m),7.75−7.81(2H,m),7.91(1H,dd),8.11(1H,d),8.32(1H,d),8.87(1H,s),9.53(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=461.
実施例53:(メタンスルホン酸塩)NMRスペクトル:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.88−2.01(1H,m),2.01−2.12(1H,m),2.55(2H,dddd),2.83(3H,s),2.84(6H,s),3.23(2H,pd),3.31−3.41(2H,m),3.57(3H,s),4.4−4.46(2H,m),5.31−5.4(1H,m),7.07−7.14(2H,m),7.61−7.67(2H,m),7.79(1H,dd),8.16(1H,d),8.30(1H,d),8.66(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=417.
実施例54:(遊離塩基)NMRスペクトル:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.96(2H,d),2.37(6H,s),2.78(2H,t),2.99(2H,d),3.60(5H,s),4.16(2H,t),4.25(2H,dd),5.11(1H,s),7.06−7.13(2H,m),7.68(2H,d),7.87(1H,dd),8.20(1H,d),8.42(1H,s),8.69(1H,s). (メタンスルホン酸塩)NMRスペクトル:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.92(2H,d),2.28(3H,s),2.72(8H,s),3.51(3H,s),3.56(2H,t),4.02−4.14(2H,m),4.33(2H,t),5.02−5.23(1H,m),7.14−7.2(2H,m),7.8−7.86(2H,m),7.93(1H,dd),8.12(1H,d),8.41(1H,s),8.87(1H,s),9.53(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=447.
実施例55:(遊離塩基)NMRスペクトル:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 2.37(6H,s),2.79(2H,t),2.91−3.02(2H,m),3.19(2H,dddt),3.31(3H,s),3.58(3H,s),3.84−3.93(1H,m),4.16(2H,t),4.93(1H,tt),7.05−7.11(2H,m),7.62−7.68(2H,m),7.83(1H,dd),8.18(1H,d),8.31(1H,d),8.68(1H,s).
(メタンスルホン酸塩)NMRスペクトル:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 2.29(3H,s),2.77−2.93(8H,m),2.94−3.07(2H,m),3.20(3H,s),3.56(4H,d),3.79−3.96(2H,m),4.36−4.48(2H,m),5.09−5.27(1H,m),7.20(2H,d),7.89(2H,d),8.14(1H,s),8.19(1H,d),8.48(1H,s),9.13(1H,s),9.55(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=447.
(メタンスルホン酸塩)NMRスペクトル:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 2.29(3H,s),2.77−2.93(8H,m),2.94−3.07(2H,m),3.20(3H,s),3.56(4H,d),3.79−3.96(2H,m),4.36−4.48(2H,m),5.09−5.27(1H,m),7.20(2H,d),7.89(2H,d),8.14(1H,s),8.19(1H,d),8.48(1H,s),9.13(1H,s),9.55(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=447.
実施例56
8−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]−7−フルオロ−3−メチル−1−テトラヒドロピラン−4−イル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
塩化メタンスルホニル(0.031mL、0.40mmol)をDCM(2mL)中の2−(ジメチルアミノ)エタノール(0.034mL、0.34mmol)に0℃で添加し、窒素下で2時間にわたり攪拌した。得られた懸濁液を乾燥まで蒸発させて、得られた固体を、1,4−ジオキサン(5mL)中の7−フルオロ−8−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−1−テトラヒドロピラン−4−イル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(199mg、0.50mmol)及び炭酸セシウム(202mg、0.62mmol)に懸濁液として添加した。反応混合物を100℃に16時間加熱した後、冷却させてから、乾燥まで蒸発させた。残留物をDCM(20mL)に再度溶解させ、水(20mL)で洗浄し、有機層を相分離カートリッジで乾燥させて、蒸発させることにより、粗生成物を取得した。粗生成物をFCC、DCM中0〜10%MeOHの溶離勾配により精製して、白色の固体(65mg)として所望の物質を得た。NMRスペクトル:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.93(2H,dd),2.37(6H,s),2.78(2H,t),2.89−2.98(2H,m),3.53−3.61(5H,m),4.16(2H,t),4.22(2H,dd),5.01(1H,s),7.05−7.12(2H,m),7.61(2H,dd),7.87(1H,d),8.28(1H,s),8.68(1H,s).質量スペクトル:m/z(ES+)[M+H]+=465.6.
8−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]−7−フルオロ−3−メチル−1−テトラヒドロピラン−4−イル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
生物学的アッセイ
以下のアッセイを用いて、本発明の化合物の効果を測定した:a)ATM細胞効力アッセイ;b)PI3K細胞効力アッセイ;c)mTOR細胞効力アッセイ;d)ATR細胞効力アッセイ。これらのアッセイを説明する際、一般に:
i.次の略語を使用した:4NQO=4−ニトロキノリンN−オキシド;Ab=抗体;BSA=ウシ血清アルブミン;CO2=二酸化炭素;DMEM=ダルベッコ改変イーグル培地(Dulbecco’s Modified Eagle Medium);DMSO=ジメチルスルホキシド;EDTA=エチレンジアミン四酢酸;EGTA=エチレングリコール四酢酸;ELISA=酵素結合イムノソルベントアッセイ;EMEM=イーグル最小必須培地(Eagle’s Minimum Essential Medium);FBS=ウシ胎仔血清;h=時間;HRP=ホースラディッシュペルオキシダーゼ;i.p.=腹腔内;PBS=リン酸緩衝食塩水;PBST=リン酸緩衝食塩水/Tween;TRIS=トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン;MTS試薬:[3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム、分子内塩、及び電子結合試薬(メト硫酸フェナジン)PMS;s.c.皮下。
ii.IC50値は、Genedataのスマート・フィッティング・モデルを用いて計算した。IC50値は、生物活性の50%を阻害する試験化合物の濃度であった。
以下のアッセイを用いて、本発明の化合物の効果を測定した:a)ATM細胞効力アッセイ;b)PI3K細胞効力アッセイ;c)mTOR細胞効力アッセイ;d)ATR細胞効力アッセイ。これらのアッセイを説明する際、一般に:
i.次の略語を使用した:4NQO=4−ニトロキノリンN−オキシド;Ab=抗体;BSA=ウシ血清アルブミン;CO2=二酸化炭素;DMEM=ダルベッコ改変イーグル培地(Dulbecco’s Modified Eagle Medium);DMSO=ジメチルスルホキシド;EDTA=エチレンジアミン四酢酸;EGTA=エチレングリコール四酢酸;ELISA=酵素結合イムノソルベントアッセイ;EMEM=イーグル最小必須培地(Eagle’s Minimum Essential Medium);FBS=ウシ胎仔血清;h=時間;HRP=ホースラディッシュペルオキシダーゼ;i.p.=腹腔内;PBS=リン酸緩衝食塩水;PBST=リン酸緩衝食塩水/Tween;TRIS=トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン;MTS試薬:[3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム、分子内塩、及び電子結合試薬(メト硫酸フェナジン)PMS;s.c.皮下。
ii.IC50値は、Genedataのスマート・フィッティング・モデルを用いて計算した。IC50値は、生物活性の50%を阻害する試験化合物の濃度であった。
アッセイa):ATM細胞効力
原理:
細胞照射は、DNA二本鎖切断及びセリン1981の急速な分子間自己リン酸化を誘導し、これが、二量体解離を引き起こすと共に、細胞ATMキナーゼ活性を開始する。細胞内の大部分のATM分子は、0.5Gyという低い線量の照射後、この部位で急速にリン酸化され、細胞内へのわずか数個のDNA二本鎖切断の導入後にリン酸化特異的抗体の結合が検出可能である。
原理:
細胞照射は、DNA二本鎖切断及びセリン1981の急速な分子間自己リン酸化を誘導し、これが、二量体解離を引き起こすと共に、細胞ATMキナーゼ活性を開始する。細胞内の大部分のATM分子は、0.5Gyという低い線量の照射後、この部位で急速にリン酸化され、細胞内へのわずか数個のDNA二本鎖切断の導入後にリン酸化特異的抗体の結合が検出可能である。
pATMアッセイの原理は、細胞内のATMの阻害物質を同定することである。X線照射の1時間前に、HT29細胞を試験化合物と一緒にインキュベートする。1時間後、細胞を固定し、pATM(Ser1981)について染色する。アレイスキャン(arrayscan)イメージングプラットフォームで蛍光を読み取る。
方法詳細:
1%Lグルタミンと10%FBSを含有する40μlのEMEM培地中3500細胞/ウェルの密度で、HT29細胞(ECACC#85061109)を384ウェルアッセイプレート(Costar#3712)に接種した後、一晩付着させた。翌朝、100%DMSO中の式(I)の化合物を音響分注法によってアッセイプレートに添加した。37℃及び5%CO2で1時間のインキュベーション後、約600cGy相当量のX−RAD320計器(PXi)を用いて、プレート(一度に6個まで)に照射した。プレートをさらに1時間インキュベータに戻した。次に、PBS溶液中20μlの3.7%ホルムアルデヒドを添加することにより細胞を固定し、r.t.で20分インキュベートした後、Biotek EL405プレート洗浄機を用いて、50μl/ウェルのPBSで洗浄した。続いて、PBS中20μlの0.1%Triton X100を添加し、r.t.で20分間インキュベートすることにより、細胞を透過性にした。次に、Biotek EL405プレート洗浄機を用いて、50μl/ウェルのPBSでプレートを1回洗浄した。
1%Lグルタミンと10%FBSを含有する40μlのEMEM培地中3500細胞/ウェルの密度で、HT29細胞(ECACC#85061109)を384ウェルアッセイプレート(Costar#3712)に接種した後、一晩付着させた。翌朝、100%DMSO中の式(I)の化合物を音響分注法によってアッセイプレートに添加した。37℃及び5%CO2で1時間のインキュベーション後、約600cGy相当量のX−RAD320計器(PXi)を用いて、プレート(一度に6個まで)に照射した。プレートをさらに1時間インキュベータに戻した。次に、PBS溶液中20μlの3.7%ホルムアルデヒドを添加することにより細胞を固定し、r.t.で20分インキュベートした後、Biotek EL405プレート洗浄機を用いて、50μl/ウェルのPBSで洗浄した。続いて、PBS中20μlの0.1%Triton X100を添加し、r.t.で20分間インキュベートすることにより、細胞を透過性にした。次に、Biotek EL405プレート洗浄機を用いて、50μl/ウェルのPBSでプレートを1回洗浄した。
ホスホ−ATM Ser1981抗体(Millipore ♯MAB3806)を0.05%ポリソルベート/Tween及び3%BSAを含有するPBSで10000倍希釈し、20μlを各ウェルに添加し、r.t.で一晩インキュベートした。翌朝、Biotek EL405プレート洗浄機を用いて、50μl/ウェルのPBSでプレートを3回洗浄した後、0.05%ポリソルベート/Tween及び3%BSAを含有するPBS中に500倍希釈Alexa Fluor(登録商標)488ヤギ抗ウサギIgG(Life Technologies,A11001)及び0.002mg/ml Hoeschst染料(Life technologies ♯H−3570)を含有する20μlの二次Ab溶液を添加した。r.t.で1時間のインキュベーション後、Biotek EL405プレート洗浄機を用いて、50μl/ウェルのPBSでプレートを3回洗浄し、プレートを密閉し、読み取りを行うまで4℃でPBS中に維持した。10×対物レンズを備えるXF53フィルタを用い、ArrayScan VTI計器でプレートを読み取った。2つのレーザセットアップを用いて、Hoeschst(405nm)による核染色及びpSer1981(488nm)の二次抗体染色を解析した。
アッセイb):ATR細胞効力
原理:
ATRは、複製阻止の際のDNA損傷に応答するセリン又はトレオニン残基の複数の基質をリン酸化するPI3−キナーゼ関連キナーゼである。Chk1、すなわちATRの下流タンパク質キナーゼは、DNA損傷チェックポイント制御において重要な役割を果たす。Chk1の活性化は、Ser317及びSer345(後者は、ATRによるリン酸化/活性化の優先的な標的とみなされる)のリン酸化を伴う。これは、式(I)の化合物及びUV模倣4NQO(Sigma #N8141)での処理後、HT29細胞におけるChk1(Ser345)のリン酸化の低減を測定することによってATRキナーゼの阻害を測定する細胞アッセイであった。
原理:
ATRは、複製阻止の際のDNA損傷に応答するセリン又はトレオニン残基の複数の基質をリン酸化するPI3−キナーゼ関連キナーゼである。Chk1、すなわちATRの下流タンパク質キナーゼは、DNA損傷チェックポイント制御において重要な役割を果たす。Chk1の活性化は、Ser317及びSer345(後者は、ATRによるリン酸化/活性化の優先的な標的とみなされる)のリン酸化を伴う。これは、式(I)の化合物及びUV模倣4NQO(Sigma #N8141)での処理後、HT29細胞におけるChk1(Ser345)のリン酸化の低減を測定することによってATRキナーゼの阻害を測定する細胞アッセイであった。
方法詳細:
1%Lグルタミンと10%FBSを含有する40μlのEMEM培地中6000細胞/ウェルの密度で、HT29細胞(ECACC#85061109)を384ウェルアッセイプレート(Costar#3712)に接種した後、一晩付着させた。翌朝、100%DMSO中の式(I)の化合物を音響分注法によってアッセイプレートに添加した。37℃及び5%CO2で1時間のインキュベーション後、100%DMSO中の3mM 4NQOを音響分注法によって全ウェルに添加したが、最小対照ウェルは、ヌル応答対照を作製するために4NQOで処理しないままにした。プレートをさらに1時間インキュベータに戻した。次に、PBS溶液中20μlの3.7%ホルムアルデヒドを添加することにより細胞を固定し、r.t.で20分インキュベートした。続いて、PBS中20μlの0.1%Triton X100を添加し、r.t.で10分間インキュベートすることにより、細胞を透過性にした。次に、Biotek EL405プレート洗浄機を用いて、50μl/ウェルPBSでプレートを1回洗浄した。
1%Lグルタミンと10%FBSを含有する40μlのEMEM培地中6000細胞/ウェルの密度で、HT29細胞(ECACC#85061109)を384ウェルアッセイプレート(Costar#3712)に接種した後、一晩付着させた。翌朝、100%DMSO中の式(I)の化合物を音響分注法によってアッセイプレートに添加した。37℃及び5%CO2で1時間のインキュベーション後、100%DMSO中の3mM 4NQOを音響分注法によって全ウェルに添加したが、最小対照ウェルは、ヌル応答対照を作製するために4NQOで処理しないままにした。プレートをさらに1時間インキュベータに戻した。次に、PBS溶液中20μlの3.7%ホルムアルデヒドを添加することにより細胞を固定し、r.t.で20分インキュベートした。続いて、PBS中20μlの0.1%Triton X100を添加し、r.t.で10分間インキュベートすることにより、細胞を透過性にした。次に、Biotek EL405プレート洗浄機を用いて、50μl/ウェルPBSでプレートを1回洗浄した。
ホスホ−Chk1 Ser 345抗体(Cell Signalling Technology#2348)を、0.05%ポリソルベート/Tweenを含有するPBSで150倍希釈し、15μlを各ウェルに添加し、r.t.で一晩インキュベートした。翌朝、Biotek EL405プレート洗浄機を用いて、50μl/ウェルのPBSでプレートを3回洗浄した後、PBST中に500倍希釈Alexa Fluor 488ヤギ抗ウサギIgG(Molecular Probes #A−11008)及び0.002mg/ml Hoeschst染料(Molecular Probes ♯H−3570)を含有する20μlの二次Ab溶液を添加した。r.t.で2時間のインキュベーション後、Biotek EL405プレート洗浄機を用いて、50μl/ウェルのPBSでプレートを3回洗浄してから、読み取りを行うまで、黒色のプレートシールでプレートを密閉した。10×対物レンズを備えるXF53フィルタを用い、ArrayScan VTI計器でプレートを読み取った。2つのレーザセットアップを用いて、Hoeschst(405nm)による核染色及びpChk1(488nm)の二次抗体染色を解析した。
アッセイc):PI3K細胞効力
原理:
このアッセイは、細胞におけるPI3K−α阻害を測定するために使用した。PDK1は、タンパク質キナーゼB(Akt1)の上流活性化ループキナーゼとして同定されたが、これは、PKBの活性化に不可欠である。脂質キナーゼ、ホスホイノシチド3キナーゼ(PI3K)の活性化は、PDK1によるPKBの活性化にとって重要である。
原理:
このアッセイは、細胞におけるPI3K−α阻害を測定するために使用した。PDK1は、タンパク質キナーゼB(Akt1)の上流活性化ループキナーゼとして同定されたが、これは、PKBの活性化に不可欠である。脂質キナーゼ、ホスホイノシチド3キナーゼ(PI3K)の活性化は、PDK1によるPKBの活性化にとって重要である。
受容体チロシンキナーゼのリガンド刺激後、PI3Kが活性化され、これにより、PIP2がPIP3に変換され、PIP3は、PDK1のPHドメインと結合し、その結果、PDK1の原形質膜への動員が起こり、そこで、PDK1は、活性化ループ内のThr308のAKTをリン酸化する。
この細胞に基づく作用機序アッセイの目的は、PI3K活性を阻害することによって、PDK活性又は膜へのPDK1の動員を阻害する化合物を同定することである。化合物で2時間処理した後のBT474c細胞内のホスホ−Akt(T308)のリン酸化は、PDK1の直接の尺度であると共に、PI3K活性の間接的尺度である。
方法詳細:
10%FBSと1%グルタミンを含有するDMEM中に5600細胞/ウェルの密度で、BT474細胞(ヒト乳管癌、ATCC HTB−20)を黒色384ウェルプレート(Costar、#3712)に接種した後、一晩付着させた。
10%FBSと1%グルタミンを含有するDMEM中に5600細胞/ウェルの密度で、BT474細胞(ヒト乳管癌、ATCC HTB−20)を黒色384ウェルプレート(Costar、#3712)に接種した後、一晩付着させた。
翌朝、100%DMSO中の化合物を音響分注法によってアッセイプレートに添加した。37℃及び5%CO2で2時間のインキュベーション後、培地を吸引した後、25mM Tris、3mM EDTA、3mM EGTA、50mM フッ化ナトリウム、2mMオルトバナジン酸ナトリウム、0.27Mスクロース、10mMβ−グリセロリン酸塩、5mM ピロリン酸ナトリウム、0.5%Triton X−100及び完全プロテアーゼ阻害剤カクテルタブレットを含むバッファー(Roche #04 693 116 001、50ml溶解バッファー当たり1タブレットを使用)で、細胞を溶解させた。
20分後、PBS緩衝液中の抗全AKT抗体で事前にコーティングしておいたELISAプレート(Greiner #781077)に細胞溶解物を移し、0.05%Tween 20を含有するPBS中の1%BSAで非特異的結合を阻止した。プレートを4℃で一晩インキュベートした。翌日、0.05%Tween 20を含有するPBS緩衝液でプレートを洗浄し、マウスモノクローナル抗ホスホAKT T308と一緒に、さらに2時間インキュベートした。プレートを前述のように再度洗浄した後、ウマ抗マウスHRP結合二次抗体を添加した。r.t.で2時間のインキュベーション後、プレートを洗浄し、QuantaBlu基質使用溶液(Thermo Scientific ♯15169、供給業者の指示に従って調製)を各ウェルに添加した。停止(Stop)液をウェルに添加することにより、成長した蛍光産物を60分後に停止させた。325nm励起及び420nm発光波長をそれぞれ使用し、Tecan Safireプレートを用いてプレートを読み取った。明示されている場合を除き、このELISAアッセイでは、Cell Signalling製のPath Scan Phospho AKT(Thr308)サンドイッチELISAキット(#7144)に含まれる試薬を使用した。
アッセイd):mTOR細胞効力
原理:
このアッセイは、細胞におけるmTOR阻害を測定するために使用した。Acumen Explorerを用いるホスホ−AKT細胞に基づく作用機構アッセイの目的は、PI3Kα又はmTOR−Rictor(ラパマイシン非感受性mTORコンパニオン)のいずれかの阻害物質を同定することである。これは、化合物で処理後のMDA−MB−468細胞中のSer473のAktタンパク質(AKTは、シグナル伝達経路内のPI3Kαの下流に位置する)のリン酸化のあらゆる低減によって測定される。
原理:
このアッセイは、細胞におけるmTOR阻害を測定するために使用した。Acumen Explorerを用いるホスホ−AKT細胞に基づく作用機構アッセイの目的は、PI3Kα又はmTOR−Rictor(ラパマイシン非感受性mTORコンパニオン)のいずれかの阻害物質を同定することである。これは、化合物で処理後のMDA−MB−468細胞中のSer473のAktタンパク質(AKTは、シグナル伝達経路内のPI3Kαの下流に位置する)のリン酸化のあらゆる低減によって測定される。
方法詳細:
10%FBSと1%グルタミンを含有する40μlのDMEM中に1500細胞/ウェルの密度で、MDA−MB−468細胞(ヒト乳腺癌#ATCC HTB132)をGreiner384ウェル黒色平底プレートに接種した。細胞プレートを37℃のインキュベータ内で18時間インキュベートした後、音響分注法を用いて、100%DMSO中の式(I)の化合物を投与した。化合物は、ランダム化プレートマップに12点濃度範囲で投与した。対照ウェルは、100%DMSOの投与(最大シグナル)又はpAKTシグナルを完全に排除した参照化合物(PI3K−β阻害剤)の添加(最小対照)のいずれかを投与することよって作製した。プレートを37℃で2時間インキュベートし;次に、10μlの3.7%ホルムアルデヒド溶液の添加によって細胞を固定した。30分後、Tecan PW384プレート洗浄機を用い、PBSでプレートを洗浄した。0.5%Tween20及び1%Marvel(商標)(粉乳)を含有する40μlのPBSの添加により、ウェルを遮断すると共に、細胞を透過性にし、r.t.で60分間インキュベートした。0.5%(v/v)Tween20を含有するPBSでプレートを洗浄してから、同じPBS−Tween+1%Marvel(商標)中の20μlのウサギ抗ホスホAKT Ser473(Cell Signalling Technologies,#3787)を添加し、4℃で一晩インキュベートした。
10%FBSと1%グルタミンを含有する40μlのDMEM中に1500細胞/ウェルの密度で、MDA−MB−468細胞(ヒト乳腺癌#ATCC HTB132)をGreiner384ウェル黒色平底プレートに接種した。細胞プレートを37℃のインキュベータ内で18時間インキュベートした後、音響分注法を用いて、100%DMSO中の式(I)の化合物を投与した。化合物は、ランダム化プレートマップに12点濃度範囲で投与した。対照ウェルは、100%DMSOの投与(最大シグナル)又はpAKTシグナルを完全に排除した参照化合物(PI3K−β阻害剤)の添加(最小対照)のいずれかを投与することよって作製した。プレートを37℃で2時間インキュベートし;次に、10μlの3.7%ホルムアルデヒド溶液の添加によって細胞を固定した。30分後、Tecan PW384プレート洗浄機を用い、PBSでプレートを洗浄した。0.5%Tween20及び1%Marvel(商標)(粉乳)を含有する40μlのPBSの添加により、ウェルを遮断すると共に、細胞を透過性にし、r.t.で60分間インキュベートした。0.5%(v/v)Tween20を含有するPBSでプレートを洗浄してから、同じPBS−Tween+1%Marvel(商標)中の20μlのウサギ抗ホスホAKT Ser473(Cell Signalling Technologies,#3787)を添加し、4℃で一晩インキュベートした。
プレートをTecan PW384を用い、PBS+0.05%Tween20で3回洗浄した。1%Marvel(商標)を含有するPBS+0.05%Tween20中に希釈した20μlの二次抗体Alexa Fluor 488 抗ウサギ(Molecular Probes、#11008)を各ウェルに添加し、r.t.で1時間インキュベートした。プレートを3回洗浄した後、20μlのPBSを各ウェルに添加し、プレートを黒色プレートシーラで密閉した。
488nmレーザによる励起後、可能な限り早くプレートをAcumenプレートリーダで読み取り、緑色蛍光を測定した。この系を使用して、IC50値を取得し、対象ウェルによりプレートの品質を決定した。参照化合物を毎回ランして、アッセイ性能をモニターした。
表3は、試験a)、b)、c)及びd)におけるCN102399218A及びCN102372711Aのいくつかの化合物についての比較データを示す。
Claims (15)
- R1及びR2が、いずれもメチルであるか;又はR1及びR2は、それらが結合する窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル環を形成する、請求項1に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- R1及びR2が、それらが結合する窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル環を形成する、請求項1又は2に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- R3が、イソプロピル、シクロブチル、3−メトキシシクロブト−1−イル、3−メトキシシクロペント−1−イル、3−メトキシシクロヘキス−1−イル、4−メトキシシクロヘキス−1−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロピラン−3−イル又はテトラヒドロピラン−4−イルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- R4が、メチルである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- R5が、ヒドロである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- R1及びR2が、いずれもメチルであるか;又はR1及びR2は、それらが結合する窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル環を形成し;
xが、1又は2であり;
R3が、イソプロピル、シクロブチル、3−メトキシシクロブト−1−イル、3−メトキシシクロペント−1−イル、3−メトキシシクロヘキス−1−イル、4−メトキシシクロヘキス−1−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロピラン−3−イル又はテトラヒドロピラン−4−イルであり;
R4が、メチルであり;
R5が、ヒドロ又はフルオロである、
請求項1に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物が、以下:
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−イソプロピル−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−イソプロピル−3−メチル−8−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(アゼチジン−1−イル)プロポキシ]フェニル]−1−イソプロピル−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(アゼチジン−1−イル)プロポキシ]フェニル]−7−フルオロ−1−イソプロピル−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]−1−イソプロピル−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−[(1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−[(1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−3−メチル−1−[(3R)−テトラヒドロピラン−3−イル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−3−メチル−1−[(3S)−テトラヒドロピラン−3−イル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−7−フルオロ−3−メチル−1−[(3S)−テトラヒドロピラン−3−イル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−(シス−3−メトキシシクロブチル)−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−7−フルオロ−1−(シス−3−メトキシシクロブチル)−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−7−フルオロ−1−[トランス−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
3−メチル−8−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1−[(3S)−テトラヒドロピラン−3−イル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
3−メチル−8−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1−[(3R)−テトラヒドロピラン−3−イル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
3−メチル−8−[4−[3−(1−ピペリジル)プロポキシ]フェニル]−1−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
3−メチル−8−[4−[3−(1−ピペリジル)プロポキシ]フェニル]−1−テトラヒドロピラン−4−イル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−[トランス−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−8−[4−[3−(ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−(トランス−3−メトキシシクロブチル)−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3−メチル−8−[4−[3−(ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(アゼチジン−1−イル)プロポキシ]フェニル]−7−フルオロ−1−[トランス−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−3−メチル−8−[4−(3−(ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−[トランス−3−メトキシシクロヘキシル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−[トランス−3−メトキシシクロヘキシル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−[トランス−3−メトキシシクロヘキシル]−3−メチル−8−[4−(3−(ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−[シス−3−メトキシシクロヘキシル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−[シス−3−メトキシシクロヘキシル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−1−[シス−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−7−フルオロ−1−[シス−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−[シス−3−メトキシシクロヘキシル]−3−メチル−8−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−[シス−3−メトキシシクロヘキシル]−3−メチル−8−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−[(1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−8−[4−[3−(1−ピペリジル)プロポキシ]フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−(シス−3−メトキシシクロブチル)−3−メチル−8−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−(トランス−3−メトキシシクロブチル)−3−メチル−8−[4−(3−(ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−(シス−3−メトキシシクロブチル)−3−メチル−8−[4−[3−(1−ピペリジル)プロポキシ]フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−3−メチル−1−テトラヒドロピラン−4−イル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−7−フルオロ−3−メチル−1−テトラヒドロピラン−4−イル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
7−フルオロ−3−メチル−8−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1−テトラヒドロピラン−4−イル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]−3−メチル−1−[(3S)−テトラヒドロピラン−3−イル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]−3−メチル−1−[(3R)−テトラヒドロピラン−3−イル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−(3−(シス)メトキシシクロブチル)−3−メチル−8−[4−[(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
3−メチル−8−[4−[2−(ピロリジン−1−イルエトキシ)フェニル]−1−[(3R)−テトラヒドロピラン−3−イル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
3−メチル−8−[4−[2−(ピロリジン−1−イルエトキシ)フェニル]−1−[(3S)−テトラヒドロピラン−3−イル]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]−1−[(1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
1−シクロブチル−8−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]−3−メチル−1−テトラヒドロピラン−4−イル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
8−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]−1−(3−(シス)メトキシシクロブチル)−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;及び
8−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]−7−フルオロ−3−メチル−1−テトラヒドロピラン−4−イル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
からなる群から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - 請求項1〜8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 療法に使用するための請求項1〜8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- 癌の治療に使用するための請求項1〜8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- 式(I)の前記化合物が、放射線療法と同時、個別又は連続的に投与される、請求項11に記載の癌の治療に使用するための式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- 式(I)の前記化合物が、以下:シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、バルルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、イリノテカン、トポテカン、アムルビシン、エピルビシン、エトポシド、ミトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イソファミド、カルムスチン、メルファラン、ブレオマイシン、オラパリブ、MEDI4736、AZD1775及びAZD6738から選択される少なくとも1種の別の抗腫瘍物質と、同時、個別又は連続的に投与される、請求項11に記載の癌の治療に使用するための式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- 癌の治療のための薬剤の製造における、請求項1〜8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 治療を必要とする温血動物における癌を治療する方法であって、請求項1〜8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を治療有効量で前記温血動物に投与するステップを含む方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB1519406.1A GB201519406D0 (en) | 2015-11-03 | 2015-11-03 | Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer |
GB1519406.1 | 2015-11-03 | ||
PCT/EP2016/076412 WO2017076895A1 (en) | 2015-11-03 | 2016-11-02 | Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018536649A true JP2018536649A (ja) | 2018-12-13 |
JP2018536649A5 JP2018536649A5 (ja) | 2019-12-12 |
Family
ID=55130605
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018522026A Withdrawn JP2018536649A (ja) | 2015-11-03 | 2016-11-02 | イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン化合物及び癌の治療におけるその使用 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20180318287A1 (ja) |
EP (1) | EP3371183A1 (ja) |
JP (1) | JP2018536649A (ja) |
KR (1) | KR20180070703A (ja) |
CN (1) | CN108349971A (ja) |
AU (1) | AU2016348546B2 (ja) |
BR (1) | BR112018007772A2 (ja) |
CA (1) | CA3002608A1 (ja) |
CL (1) | CL2018001146A1 (ja) |
CO (1) | CO2018003969A2 (ja) |
CR (1) | CR20180307A (ja) |
GB (1) | GB201519406D0 (ja) |
HK (2) | HK1255598A1 (ja) |
IL (1) | IL258818A (ja) |
MX (1) | MX2018005445A (ja) |
PE (1) | PE20181345A1 (ja) |
PH (1) | PH12018500958A1 (ja) |
RU (1) | RU2018120318A (ja) |
SV (1) | SV2018005663A (ja) |
WO (1) | WO2017076895A1 (ja) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW201815787A (zh) | 2016-09-23 | 2018-05-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑 |
TW201813963A (zh) | 2016-09-23 | 2018-04-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑 |
TW201825465A (zh) | 2016-09-23 | 2018-07-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑 |
WO2019057757A1 (en) | 2017-09-20 | 2019-03-28 | Astrazeneca Ab | 1,3-DIHYDROIMIDAZO [4,5-C] CINNOLIN-2-ONE COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF CANCER |
CN110386932A (zh) * | 2018-04-20 | 2019-10-29 | 艾科思莱德制药公司 | 用于抗肿瘤疗法中的双重atm和dna-pk抑制剂 |
WO2019201283A1 (en) * | 2018-04-20 | 2019-10-24 | Xrad Therapeutics, Inc. | Dual atm and dna-pk inhibitors for use in anti-tumor therapy |
US20220047595A1 (en) | 2018-09-14 | 2022-02-17 | Suzhou Zanrong Pharma Limited | 1-ISOPROPYL-3-METHYL-8-(PYRIDIN-3-YL)-1,3-DIHYDRO-2H-IMIDAZO[4,5-c]CINNOLIN-2-ONE AS SELECTIVE MODULATORS OF ATAXIA TELANGIECTASIA MUTATED (ATM) KINASE AND USES THEREOF |
MX2021003739A (es) | 2018-09-30 | 2022-04-07 | Medshine Discovery Inc | Derivados de quinolino-pirrolidin-2-ona como inhibidores del gen mutado de ataxia telangiectasia (atm) y el uso de los mismos en el tratamiento de tumores sólidos. |
CA3131156A1 (en) * | 2019-03-05 | 2020-09-10 | Astrazeneca Ab | Fused tricyclic compounds useful as anticancer agents |
CN114746421A (zh) * | 2019-11-19 | 2022-07-12 | 南京明德新药研发有限公司 | 作为atm抑制剂的有取代的喹啉吡咯酮类合物及其应用 |
WO2021139814A1 (zh) * | 2020-01-09 | 2021-07-15 | 南京明德新药研发有限公司 | 喹啉并咪唑类化合物及其应用 |
CN115380031A (zh) * | 2020-03-30 | 2022-11-22 | 南京明德新药研发有限公司 | 作为atm抑制剂的喹啉并吡咯烷-2-酮类化合物的晶型及其应用 |
EP4171651A1 (en) | 2020-06-24 | 2023-05-03 | AstraZeneca UK Limited | Combination of antibody-drug conjugate and atm inhibitor |
WO2022060377A1 (en) * | 2020-09-21 | 2022-03-24 | Wei Zhong | Substituted 1-(3,3-difluoropiperidin-4-yl)-imidazo[4,5-c] quinolin-2-one compounds with blood-brain barrier penetrable capability |
EP3992191A1 (en) | 2020-11-03 | 2022-05-04 | Deutsches Krebsforschungszentrum | Imidazo[4,5-c]quinoline compounds and their use as atm kinase inhibitors |
WO2022128833A1 (en) | 2020-12-15 | 2022-06-23 | Merck Patent Gmbh | Solid transition metal-ligand complexes |
TW202340189A (zh) * | 2022-01-26 | 2023-10-16 | 大陸商正大天晴藥業集團股份有限公司 | 含有肼基的化合物 |
WO2023200427A1 (en) * | 2022-04-11 | 2023-10-19 | Wei Zhong | Substituted 1-(3,3-difluoropiperidin-4-yl)-imidazo[4,5-c] quinolin-2-one derivative crystal form, salt crystal form, preparation method and application |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2438063A1 (en) * | 2009-06-04 | 2012-04-11 | Novartis AG | 1h-imidazo[4,5-c]quinolinone compounds, useful for the treatment of proliferative diseases |
CN102372711B (zh) * | 2010-08-18 | 2014-09-17 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 咪唑并喹啉类PI3K和mTOR双重抑制剂 |
CN102399218A (zh) * | 2010-09-16 | 2012-04-04 | 和记黄埔医药(上海)有限公司 | 一类并合三杂环及其作为pi3k抑制剂的用途 |
NO2714752T3 (ja) * | 2014-05-08 | 2018-04-21 | ||
ES2880626T3 (es) * | 2015-04-02 | 2021-11-25 | Merck Patent Gmbh | Imidazolonilquinolinas |
-
2015
- 2015-11-03 GB GBGB1519406.1A patent/GB201519406D0/en not_active Ceased
-
2016
- 2016-11-02 US US15/772,118 patent/US20180318287A1/en not_active Abandoned
- 2016-11-02 PE PE2018000612A patent/PE20181345A1/es unknown
- 2016-11-02 KR KR1020187015448A patent/KR20180070703A/ko unknown
- 2016-11-02 CR CR20180307A patent/CR20180307A/es unknown
- 2016-11-02 AU AU2016348546A patent/AU2016348546B2/en not_active Ceased
- 2016-11-02 EP EP16790601.5A patent/EP3371183A1/en not_active Withdrawn
- 2016-11-02 CN CN201680063688.5A patent/CN108349971A/zh active Pending
- 2016-11-02 RU RU2018120318A patent/RU2018120318A/ru not_active Application Discontinuation
- 2016-11-02 JP JP2018522026A patent/JP2018536649A/ja not_active Withdrawn
- 2016-11-02 MX MX2018005445A patent/MX2018005445A/es unknown
- 2016-11-02 CA CA3002608A patent/CA3002608A1/en not_active Abandoned
- 2016-11-02 BR BR112018007772A patent/BR112018007772A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2016-11-02 WO PCT/EP2016/076412 patent/WO2017076895A1/en active Application Filing
-
2018
- 2018-04-06 SV SV2018005663A patent/SV2018005663A/es unknown
- 2018-04-13 CO CONC2018/0003969A patent/CO2018003969A2/es unknown
- 2018-04-22 IL IL258818A patent/IL258818A/en unknown
- 2018-04-30 CL CL2018001146A patent/CL2018001146A1/es unknown
- 2018-05-03 PH PH12018500958A patent/PH12018500958A1/en unknown
- 2018-11-19 HK HK18114727.1A patent/HK1255598A1/zh unknown
-
2019
- 2019-01-03 HK HK19100042.7A patent/HK1257678A1/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20180318287A1 (en) | 2018-11-08 |
SV2018005663A (es) | 2018-07-20 |
RU2018120318A3 (ja) | 2019-12-24 |
PE20181345A1 (es) | 2018-08-22 |
PH12018500958A1 (en) | 2018-11-19 |
CR20180307A (es) | 2018-10-05 |
CL2018001146A1 (es) | 2018-09-04 |
WO2017076895A1 (en) | 2017-05-11 |
CO2018003969A2 (es) | 2018-07-10 |
HK1255598A1 (zh) | 2019-08-23 |
AU2016348546B2 (en) | 2019-05-02 |
IL258818A (en) | 2018-06-28 |
KR20180070703A (ko) | 2018-06-26 |
EP3371183A1 (en) | 2018-09-12 |
AU2016348546A1 (en) | 2018-06-14 |
MX2018005445A (es) | 2018-08-14 |
GB201519406D0 (en) | 2015-12-16 |
CN108349971A (zh) | 2018-07-31 |
CA3002608A1 (en) | 2017-05-11 |
BR112018007772A2 (pt) | 2018-10-30 |
RU2018120318A (ru) | 2019-12-05 |
HK1257678A1 (zh) | 2019-10-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2018536649A (ja) | イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン化合物及び癌の治療におけるその使用 | |
DK3140303T3 (en) | IMIDAZO [4,5-C] QUINOLIN-2 COMPOUNDS AND ITS USE IN TREATMENT OF CANCER | |
JP6605130B2 (ja) | 癌の治療のための血管拡張性失調症変異(atm)キナーゼの選択的モジュレーターとしての8−[6−[3−(アミノ)プロポキシ]−3−ピリジル]−1−イソプロピル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン誘導体 | |
JP2019501873A (ja) | イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン化合物及び癌の治療におけるその使用 | |
JP2018531226A6 (ja) | 癌の治療のための血管拡張性失調症変異(atm)キナーゼの選択的モジュレーターとしての8−[6−[3−(アミノ)プロポキシ]−3−ピリジル]−1−イソプロピル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン誘導体 | |
JP2020514344A (ja) | 重水素化イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン化合物及び癌の治療におけるその使用 | |
WO2019057757A1 (en) | 1,3-DIHYDROIMIDAZO [4,5-C] CINNOLIN-2-ONE COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF CANCER | |
BR112016025153B1 (pt) | "compostos de imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona, composição farmaceutica e seu uso no tratamento de câncer |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20191028 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20191028 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20200218 |