KR20180052724A - 암의 치료를 위한 변이 혈관확장성 운동실조증(atm) 키나아제의 선택적 조절제로서의 8-[6-[3-(아미노)프로폭시]-3-피리딜]-1-이소프로필-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 유도체 - Google Patents

암의 치료를 위한 변이 혈관확장성 운동실조증(atm) 키나아제의 선택적 조절제로서의 8-[6-[3-(아미노)프로폭시]-3-피리딜]-1-이소프로필-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20180052724A
KR20180052724A KR1020187010323A KR20187010323A KR20180052724A KR 20180052724 A KR20180052724 A KR 20180052724A KR 1020187010323 A KR1020187010323 A KR 1020187010323A KR 20187010323 A KR20187010323 A KR 20187010323A KR 20180052724 A KR20180052724 A KR 20180052724A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
imidazo
pharmaceutically acceptable
compound
formula
Prior art date
Application number
KR1020187010323A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102028848B1 (ko
Inventor
커트 고든 파이크
버나드 크리스토프 바를라암
토마스 앤서니 헌트
앤드류 존 애터르턴
Original Assignee
아스트라제네카 아베
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아스트라제네카 아베 filed Critical 아스트라제네카 아베
Priority to KR1020197028342A priority Critical patent/KR102469153B1/ko
Publication of KR20180052724A publication Critical patent/KR20180052724A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102028848B1 publication Critical patent/KR102028848B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

본 명세서는 일반적으로, 하기 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 명세서는 또한, 암을 포함하는, ATM 매개 질병을 치료하거나 예방하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및 이의 염의 용도를 개시한다. 본 명세서는 또한, 치환된 이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물; 이러한 화합물 및 염을 포함하는 키트; 이러한 화합물 및 염을 제조하는 방법; 및 이러한 제조에 유용한 중간체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00067

(상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 본원에서 규정된 임의의 의미를 가짐).

Description

암의 치료를 위한 변이 혈관확장성 운동실조증(ATM) 키나아제의 선택적 조절제로서의 8-[6-[3-(아미노)프로폭시]-3-피리딜]-1-이소프로필-이미다조[4,5-C]퀴놀린-2-온 유도체
본 명세서는 치환된 이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 이러한 화합물 및 염은 변이 혈관확장성 운동실조증("ATM"; ataxia telangiectasia mutated) 키나아제를 선택적으로 조절하며, 이에 따라, 본 명세서는 또한, 암을 포함하는, ATM 매개 질병을 치료하거나 예방하기 위한 치환된 이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 화합물 및 이의 염의 용도에 관한 것이다. 본 명세서는 또한, 치환된 이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물; 이러한 화합물 및 염을 포함하는 키트; 이러한 화합물 및 염의 제조 방법; 및 이러한 제조에 유용한 중간체에 관한 것이다.
ATM 키나아제는 본래 혈관확장성 운동실조증(ataxia telangiectasia)에서 돌연변이된 유전자의 산물로서 확인된 세린 트레오닌 키나아제이다. 혈관확장성 운동실조증은 인간 염색체 11q22-23 상에 위치되고, ATM 키나아제 활성 및 기능을 조절하는 FRAP-ATM-TRRAP 및 FATC 도메인의 측면에 위치된 포스파티딜이노시톨("PI") 3-키나아제-유사 세린/트레오닌 키나아제 도메인의 존재에 의해 특징되는, 약 350 kDa의 큰 단백질을 코딩한다. ATM 키나아제는 이중 가닥 절단(double strand break)에 의해 유발된 DNA 손상 반응의 중요한 플레이어(player)로서 확인되었다. 이는 DNA 손상 후 세포 무결성을 유지하기 위해, 주로, S/G2/M 세포 주기 전이에서 그리고 붕괴된 복제 분기점(collapsed replication fork)에서 세포 주기 체크포인트, 염색질 변형, HR 수리 및 프로-생존 신호전달 캐스케이드(pro-survival signalling cascade)를 개시하는 데 기능을 한다[Lavin, M. F.; Rev. Mol . Cell Biol. 2008, 759-769].
ATM 키나아제 신호전달은 넓게 두 가지 카테고리로 나누어질 수 있다: 이중 가닥 절단으로부터 Mre11-Rad50-NBS1 복합물과 함께 신호를 보내고 DNA 손상 체크포인트를 활성화하는 표준 경로(canonical pathway), 및 다른 형태의 세포 스트레스(cellular stress)에 의해 활성화된 수 개의 비-표준 활성화 모드[Cremona et al., Oncogene 2013, 3351-3360].
ATM 키나아제는 이중 가닥 절단에 반응하여 빠르게 그리고 견고하게 활성화되고, 보고에 따르면, 800개 이상의 기질에서 포스포릴화하여[Matsuoka et al., Science 2007, 1160-1166], 다수의 스트레스 반응 경로를 조정할 수 있다[Kurz and Lees Miller, DNA Repair 2004, 889-900]. ATM 키나아제는 세포의 핵에 비활성 호모다이머 형태로 주로 존재하지만, DNA 이중 가닥 절단을 감지 시에 Ser1981 상에서 그 자체가 자가포스포릴화하여(표준 경로), 전체 키나아제 활성을 갖는 모노머로의 해리로 이어진다[Bakkenist et al., Nature 2003, 499-506]. 이는 중요한 활성화 이벤트(activation event)이며, 이에 따라, ATM 포스포-Ser1981은 종양 경로 의존성에 대한 직접 약동학 및 환자 선택 바이오마커 둘 모두이다.
ATM 키나아제는 이온화 방사선 및 토포이소머라아제-II 억제제(독소루비신, 에토포시드)와 같은 일반적인 항암 치료에 의해 야기된 직접 이중 가닥 절단에 반응하지만, 또한, 복제 동안 단일 가닥 절단 대 이중 가닥 절단 전환을 통한 토포이소머라아제-I 억제제(예를 들어, 이리노테칸 및 토포테칸)에 반응한다. ATM 키나아제 억제는 임의의 이러한 제제의 활성을 강화할 수 있고, 결과적으로 ATM 키나아제 억제제는 암의 치료에서 사용될 것으로 예상된다.
CN102372711A호에는 PI 3-키나아제 α 및 라파마이신("mTOR") 키나아제의 포유동물 타겟의 이중 억제제인 것으로 언급되는 특정의 이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 화합물이 보고되어 있다. CN102372711A호에 보고된 화합물들 중에는 하기 화합물이 있다:
Figure pct00001
CN102372711A호에 보고된 특정 화합물
CN102399218A호에는 PI 3-키나아제 α 억제제인 것으로 언급되는 특정의 이미다조[4,5 c]퀴놀린-2-온 화합물이 보고되어 있다. CN102399218A호에 보고된 화합물들 중에는 하기 화합물이 있다:
Figure pct00002
CN102399218A호에 보고된 특정 화합물
CN102372711A호 및 CN102399218A호의 화합물이 PI 3-키나아제 α 및 일부 경우에 mTOR 키나아제에 대한 활성을 지니고 있는 것으로 보고되어 있지만, ATM 키나아제와 같은, 상이한 키나아제 효소에 대해 더욱 효과적인 신규한 화합물을 개발할 필요가 있다. 높은 선택적 방식으로(즉, 다른 생물학적 타겟에 비해 더욱 효과적으로 ATM을 조절함으로써), ATM 키나아제와 같은, 특정 키나아제 효소에 대해 작용하는 신규한 화합물에 대한 필요성이 또한 존재한다.
본 명세서의 다른 곳에서 설명되는 바와 같이(예를 들어, 실험 섹션에 기술된 세포 기반 검정에서), 본 명세서의 화합물은 일반적으로, 매우 강력한 ATM 키나아제 억제 활성을 지니지만, 다른 티로신 키나아제 효소, 예를 들어, PI 3-키나아제 α, mTOR 키나아제 및 혈관확장성 운동실조증 및 Rad3-관련 단백질("ATR") 키나아제에 대해 훨씬 덜 강력한 활성을 지닌다. 이와 같이, 본 명세서의 화합물은 ATM 키나아제를 억제할뿐만 아니라, ATM 키나아제의 높은 선택적 억제제인 것으로 여겨질 수 있다.
이의 높은 선택적 특성의 결과로서, 본 명세서의 화합물은 ATM 키나아제가 관련되어 있는 질병의 치료(예를 들어, 암의 치료)에서 특히 유용하면서, 클래스(class) PI 3-키나아제 α, mTOR 키나아제 및 ATR 키나아제와 같은, 다른 티로신 키나아제 효소의 억제로 인해 발생할 수 있는 오프-타겟 효과 또는 독성을 최소화하는 것이 바람직할 것으로 예상된다.
간단하게, 본 명세서는 일부, 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 기술한다:
[화학식 I]
Figure pct00003
(상기 식에서,
R1은 메틸이며;
R2는 히드로 또는 메틸이거나; R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하며;
R3은 히드로 또는 플루오로이며;
R4는 히드로 또는 메틸이며;
R5는 히드로 또는 플루오로임).
본 명세서는 또한, 일부, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물을 기술한다.
본 명세서는 또한, 일부, 치료요법에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 기술한다.
본 명세서는 또한, 일부, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 기술한다.
본 명세서는 또한, 일부, 암의 치료를 위한 약제의 제조에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 기술한다.
본 명세서는 또한, 일부, 암의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 온혈 동물에 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법을 기술한다.
도 1: 7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 형태 A의 X-선 분말 회절 패턴.
도 2: 7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 형태 A의 DSC 써모그램(thermogram).
도 3: 7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 형태 B의 X-선 분말 회절 패턴.
도 4: 7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 형태 B의 DSC 써모그램.
예시적인 구현예의 설명
본 발명의 여러 구현예는 본 명세서 전반에 걸쳐 상세히 설명되고, 당업자에게 명백하게 될 것이다. 본 발명은 이의 임의의 특정 구현예(들)로 제한되는 것으로 해석되지 않는다.
제1 구현예에서, 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00004
(상기 식에서,
R1은 메틸이며;
R2는 히드로 또는 메틸이거나; R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하며;
R3은 히드로 또는 플루오로이며;
R4는 히드로 또는 메틸이며;
R5는 히드로 또는 플루오로임).
"히드로" 기는 수소 원자와 동일한 것이다. 히드로 기가 부착된 원자는 비치환된 것으로서 여겨질 수 있다.
"R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성한다"는 것이 언급되는 경우에, 이는 R1 및 R2 기가 상응하는 고리를 형성하도록 적절한 길이의 비치환된 알킬렌 사슬을 형성하기 위해 탄소-탄소 공유 결합을 통해 연결되는 것을 의미한다. 예를 들어, R1 및 R2가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리디닐 고리를 형성할 때, R1 및 R2는 함께 두 말단 탄소 모두에서 화학식 (I)에서 관련된 질소 원자에 부착된 비치환된 부틸렌 사슬을 나타낸다.
용어 "약제학적으로 허용되는"은 물체(object)(예를 들어, 염, 투여 형태 또는 부형제)가 환자에서 사용하기에 적합하다는 것을 기술하기 위해 사용된다. 약제학적으로 허용되는 염의 예시적 리스트는 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl and C. G. Wermuth, editors, Weinheim/Zuerich:Wiley-VCH/VHCA, 2002]에서 확인될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어, 산부가염이다. 화학식 (I)의 화합물의 산부가염은 당업자에게 공지된 조건 하에서 화합물을 적합한 무기산 또는 유기산과 접촉시킴으로써 형성될 수 있다. 산부가염은 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산으로 이루어진 군으로부터 선택된 무기산을 사용하여 형성될 수 있다. 산부가염은 또한, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 옥살산, 아세트산, 포름산, 벤조산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 락트산, 피루브산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 및 파라-톨루엔설폰산으로 이루어진 군으로부터 선택된 유기산을 사용하여 형성될 수 있다.
이에 따라, 일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되는데, 여기서, 약제학적으로 허용되는 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 옥살산, 아세트산, 포름산, 벤조산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 락트산, 피루브산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 파라-톨루엔설폰산 염이다. 일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되는데, 여기서, 약제학적으로 허용되는 염은 메탄설폰산 염이다. 일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되는데, 여기서, 약제학적으로 허용되는 염은 모노-메탄설폰산 염이고, 즉, 화학식 (I)의 화합물 대 메탄설폰산의 화학양론이 1:1이다.
추가 구현예는 본원에서 규정된 임의의 구현예(예를 들어, 청구항 제1항의 구현예)를 제공하며, 단, 실시예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 및 18로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 특정 실시예(예를 들어, 1, 2 또는 3개의 특정 실시예)가 개별적으로 포기된다(disclaimed).
화학식 (I)에서 변수 그룹의 일부 수치는 하기와 같다. 이러한 수치는 추가 구현예를 제공하기 위해 임의의 정의, 청구항(예를 들어, 청구항 제1항), 또는 본원에서 규정된 구현예와 조합하여 사용될 수 있다.
a) R1은 메틸이다.
b) R2는 메틸이다.
c) R2는 히드로이다.
d) R1은 메틸이며, R2는 히드로 또는 메틸이다.
e) R1 및 R2 둘 모두는 메틸이다.
f) R1 및 R2 둘 모두는 메틸이거나; R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성한다.
g) R1 및 R2 둘 모두는 메틸이거나; R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아제티디닐 고리를 형성한다.
h) R1 및 R2 둘 모두는 메틸이거나; R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리디닐 고리를 형성한다.
i) R1 및 R2 둘 모두는 메틸이거나; R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피페리디닐 고리를 형성한다.
j) R1 및 R2 둘 모두는 메틸이다.
k) R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성한다.
l) R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아제티디닐 고리를 형성한다.
m) R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리디닐 고리를 형성한다.
n) R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피페리디닐 고리를 형성한다.
o) R3 및 R5 둘 모두는 히드로이다.
p) R3 및 R5 둘 모두는 플루오로이다.
q) R3은 히드로이다.
r) R3은 플루오로이다.
s) R4는 히드로이다.
t) R4는 메틸이다.
u) R5는 히드로이다.
v) R5는 플루오로이다.
일 구현예에서,
R1이 메틸이며;
R2가 히드로 또는 메틸이거나; R1 및 R2가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하며;
R3이 히드로 또는 플루오로이며;
R4가 히드로 또는 메틸이며;
R5가 히드로 또는 플루오로인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일 구현예에서,
R1이 메틸이며;
R2가 히드로 또는 메틸이며;
R3이 히드로이며;
R4가 히드로 또는 메틸이며;
R5가 히드로인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 화합물이
8-[6-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-3-피리딜]-7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[3-(아제티딘-1-일)프로폭시]-3-피리딜]-7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-3-피리딜]-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-이소프로필-3-메틸-8-[6-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[3-(아제티딘-1-일)프로폭시]-3-피리딜]-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[2-플루오로-6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2-플루오로-3-피리딜]-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2-플루오로-3-피리딜]-7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[2-플루오로-6-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-3-피리딜]-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
7-플루오로-8-[2-플루오로-6-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-3-피리딜]-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
7-플루오로-8-[2-플루오로-6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[3-(아제티딘-1-일)프로폭시]-2-플루오로-3-피리딜]-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[3-(아제티딘-1-일)프로폭시]-2-플루오로-3-피리딜]-7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-3-피리딜]-7-플루오로-1-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온; 및
7-플루오로-1-이소프로필-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]-3H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온으로 이루어진 군으로부터 선택된, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일 구현예에서, 7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일 구현예에서, 7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온이 제공된다.
일 구현예에서, 7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일 구현예에서, 8-[6-[3-(아제티딘-1-일)프로폭시]-3-피리딜]-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일 구현예에서, 8-[6-[3-(아제티딘-1-일)프로폭시]-3-피리딜]-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온이 제공된다.
일 구현예에서, 8-[6-[3-(아제티딘-1-일)프로폭시]-3-피리딜]-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일 구현예에서, 8-[6-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-3-피리딜]-7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일 구현예에서, 8-[6-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-3-피리딜]-7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온이 제공된다.
일 구현예에서, 8-[6-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-3-피리딜]-7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일 구현예에서, 7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-옥시도피페리딘-1-윰-1-일)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일 구현예에서, 7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-옥시도피페리딘-1-윰-1-일)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온이 제공된다.
일 구현예에서, 7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-옥시도피페리딘-1-윰-1-일)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 명세서에 기술된 화합물 및 염의 원자는 용매화된 형태 및 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 용매화된 형태는 수화된 형태, 예를 들어, 반수화물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물 또는 이의 대안적인 양(quantity)일 수 있다. 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 모든 이러한 용매화된 형태 및 비용매화된 형태를, 특히, 예를 들어, 본원에 기술된 시험을 이용하여 측정하는 경우에, 이러한 형태가 ATM 키나아제 억제 활성을 지니는 정도로 포함한다.
본 명세서에 기술된 화합물 및 염 중에는 이의 동위원소로서 존재할 수 있다. 본 발명은 하나의 원자가 이의 동위원소들 중 하나 이상에 의해 대체된 모든 화학식 (I)의 화합물을 포함한다(예를 들어, 하나 이상의 탄소 원자가 11C 또는 13C 탄소 동위원소이거나 하나 이상의 수소 원자가 2H 또는 3H 동위원소인 화학식 (I)의 화합물).
본 명세서에 기술된 화합물 및 염은 토토머들의 혼합물로서 존재할 수 있다. "토토머(tautomer)"는 수소 원자의 이동으로부터 형성되는 평형 상태로 존재하는 구조적 이성질체이다. 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 모든 토토머를, 특히 이러한 토토머가 ATM 키나아제 억제 활성을 지니는 정도로 포함한다.
본 명세서에 기술된 화합물 및 염은 결정질일 수 있고, 하나 이상의 결정질 형태를 나타낼 수 있다. 본 발명은 ATM 키나아제 억제 활성을 지니는, 화학식 (I)의 화합물의 임의의 결정질 또는 비정질 형태, 또는 이러한 형태들의 혼합물을 포함한다.
일반적으로, 결정질 물질이 X-선 분말 회절(XRPD; X-Ray Powder Diffraction), 시차주사열량법(DSC; Differential Scanning Calorimetry), 열 중량 분석(TGA; Thermal Gravimetric Analysis), 확산 반사율 적외선 푸리에 변환(DRIFT; Diffuse Reflectance Infrared Fourier Transform) 분광법, 근적외선(NIR; Near Infrared) 분광법, 용액 및/또는 고체 상태 핵자기공명 분광법(solution and/or solid state nuclear magnetic resonance spectroscopy)과 같은 통상적인 기술을 이용하여 특징분석될 수 있다는 것이 공지되어 있다. 결정질 물질의 물 함량은 칼 피셔 분석(Karl Fischer analysis)에 의해 결정될 수 있다.
본원에 기술된 결정질 형태는 도면에 도시된 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공하고, 본원에 포함된 표에 나타낸 바와 같은 다양한 2-세타 수치를 갖는다. 당업자는, 사용되는 장비 또는 기계와 같은, 기록 조건에 따라 하나 이상의 측정 오차를 갖는 XRPD 패턴 또는 회절도(diffractogram)가 얻어질 수 있는 것으로 이해할 것이다. 유사하게, 일반적으로, XRPD 패턴에서 강도(intensity)가 바람직한 배향의 결과로서 측정 조건 또는 샘플 제조에 따라 변동할 수 있다는 것이 공지되어 있다. XRPD의 당업자는 피크의 상대적 강도가 또한, 예를 들어, 크기가 30 ㎛ 초과이고 비-단일 종횡비를 갖는 과립들에 의해 영향을 받을 수 있다는 것을 추가로 인식할 것이다. 당업자는 반사 위치가 회절계에 샘플이 놓여 있는 정확한 높이, 및 또한, 회절계의 0 교정(zero calibration)에 의해 영향을 받을 수 있다는 것을 이해한다. 샘플의 표면 평탄도는 또한, 작은 효과를 가질 수 있다.
이러한 고려 사항의 결과로서, 제시된 회절 패턴 데이터는 절대값으로 여겨지지 않는다[Jenkins, R & Snyder, R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons 1996; Bunn, C.W. (1948), 'Chemical Crystallography', Clarendon Press, London; Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), 'X-Ray Diffraction Procedures']. 이에 상응하여, 고체 형태가 도면에 도시된 XRPD 패턴과 동일한 XRPD 패턴을 제공하는 결정, 및 본 발명의 범위 내에 속하는 도면에 도시된 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공하는 임의의 결정으로 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다. XRPD 분야의 당업자는 XRPD 패턴의 실질적인 동일성을 판단할 수 있다. 일반적으로, XRPD에서 회절 각도의 측정 오차는 대략적으로 플러스(plus) 또는 마이너스(minus) 0.2° 2-세타이며, 이러한 정도의 측정 오차는, 도면에서 X-선 분말 회절 패턴을 고려할 때 그리고 본원에 포함된 표에 포함된 데이터를 판독할 때 고려되어야 한다.
실시예 2의 화합물은 결정질 성질을 나타내며, 하나의 결정질 형태가 특징분석되었다.
이에 따라, 일 구현예에서, 7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 형태 A가 제공된다.
일 구현예에서, 약 2-세타 = 22.7°에서 적어도 하나의 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 결정질 형태, 형태 A가 제공된다.
일 구현예에서, 약 2-세타 = 23.4°에서 적어도 하나의 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 결정질 형태, 형태 A가 제공된다.
일 구현예에서, 약 2-세타 = 22.7 및 23.4°에서 적어도 두 개의 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 결정질 형태, 형태 A가 제공된다.
일 구현예에서, 약 2-세타 = 3.7 및 14.8°에서 적어도 두 개의 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 결정질 형태, 형태 A가 제공된다.
일 구현예에서, 약 2-세타 = 3.7, 11.3, 13.1, 14.8, 18.0, 18.4, 19.4, 21.0, 22.3 및 23.2°에서 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 결정질 형태, 형태 A가 제공된다.
일 구현예에서, 도 1에 도시된 X-선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 결정질 형태, 형태 A가 제공된다.
일 구현예에서, 2-세타 = 22.7°± 0.2° 2-세타에서 적어도 하나의 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 결정질 형태, 형태 A가 제공된다.
일 구현예에서, 2-세타 = 23.4° ± 0.2° 2-세타에서 적어도 하나의 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 결정질 형태, 형태 A가 제공된다.
일 구현예에서, 2-세타 = 22.7 및 23.4°± 0.2° 2-세타에서 적어도 두 개의 특정 피크를 갖는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는, 7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 결정질 형태, 형태 A가 제공된다.
일 구현예에서, 2-세타 = 3.7° ± 0.2° 2-세타에서 적어도 하나의 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 결정질 형태, 형태 A가 제공된다.
일 구현예에서, 2-세타 = 14.8° ± 0.2° 2-세타에서 적어도 하나의 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 결정질 형태, 형태 A가 제공된다.
일 구현예에서, 2-세타 = 3.7 및 14.8° ± 0.2° 2-세타에서 적어도 두 개의 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 결정질 형태, 형태 A가 제공된다.
일 구현예에서, 2-세타 = 3.7, 11.3, 13.1, 14.8, 18.0, 18.4, 19.4, 21.0, 22.3 및 23.2° ± 0.2° 2-세타에서 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 결정질 형태, 형태 A가 제공된다.
7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 형태 A의 DSC 분석은 141.5℃의 개시 및 144.2℃에서의 피크를 갖는 용융 흡열을 나타낸다(도 2).
당업자는 특정 화합물의 DSC 써모그램에서 관찰된 수치 또는 수치 범위가 상이한 순도의 배치들 간의 편차를 나타낼 것으로 이해한다. 이에 따라, 하나의 화합물에 대하여, 범위가 작지만, 다른 화합물에 대하여, 그 범위가 상당히 클 수 있다. 일반적으로, DSC 열적 이벤트(DSC thermal event)에서 회절 각도의 측정 오차는 대략 ±5℃이며, 본원에 포함된 DSC 데이터를 고려할 때 이러한 정도의 측정 오차가 고려되어야 한다.
이에 따라, 일 구현예에서, 약 141.5℃에서 용융의 개시 및 약 144.2℃에서의 피크와 함께 DSC 흡열을 갖는 7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 결정질 형태, 형태 A가 제공된다.
이에 따라, 일 구현예에서, 141.5℃ ± 5℃에서 용융 개시 및 144.2℃ ± 5℃에서의 피크와 함께 DSC 흡열을 갖는, 7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 결정질 형태, 형태 A가 제공된다.
일 구현예에서, 141.5℃에서 용융의 개시 및 144.2℃에서의 피크와 함께 DSC 흡열을 갖는, 7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 결정질 형태, 형태 A가 제공된다.
일 구현예에서, 도 2에 도시된 바와 실질적으로 DSC 써모그램을 갖는, 7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 결정질 형태, 형태 A가 제공된다.
일 구현예에서, 7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 형태 B가 제공된다.
일 구현예에서, 약 2-세타 = 14.8°에서 적어도 하나의 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 결정질 형태, 형태 B가 제공된다.
일 구현예에서, 약 2-세타 = 21.0°에서 적어도 하나의 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 결정질 형태, 형태 B가 제공된다.
일 구현예에서, 약 2-세타 = 14.8 및 21.0°에서 적어도 두 개의 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 결정질 형태, 형태 B가 제공된다.
일 구현예에서, 약 2-세타 = 3.4 및 11.7°에서 적어도 두 개의 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 결정질 형태, 형태 B가 제공된다.
일 구현예에서, 약 2-세타 = 3.4, 11.7, 13.1, 13.5, 17.5, 18.1, 19.0, 22.7, 23.4 및 24.0°에서 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 결정질 형태, 형태 B가 제공된다.
일 구현예에서, 도 3에 도시된 X-선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 결정질 형태, 형태 B가 제공된다.
일 구현예에서, 2-세타 = 14.8° ± 0.2° 2-세타에서 적어도 하나의 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 결정질 형태, 형태 B가 제공된다.
일 구현예에서, 2-세타 = 21.0° ± 0.2° 2-세타에서 적어도 하나의 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 결정질 형태, 형태 B가 제공된다.
일 구현예에서, 2-세타 = 14.8 및 21.0° ± 0.2° 2-세타에서 적어도 두 개의 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 결정질 형태, 형태 B가 제공된다.
일 구현예에서, 2-세타 = 3.4° ± 0.2° 2-세타에서 적어도 하나의 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 결정질 형태, 형태 B가 제공된다.
일 구현예에서, 2-세타 = 11.7° ± 0.2° 2-세타에서 적어도 하나의 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 결정질 형태, 형태 B가 제공된다.
일 구현예에서, 2-세타 = 3.4 및 11.7° ± 0.2° 2-세타에서 적어도 두 개의 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 결정질 형태, 형태 B가 제공된다.
일 구현예에서, 2-세타 = 3.4, 11.7, 13.1, 13.5, 17.5, 18.1, 19.0, 22.7, 23.4 및 24.0° ± 0.2° 2-세타에서 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 결정질 형태, 형태 B가 제공된다.
7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 형태 B의 DSC 분석은 144.7℃의 개시 및 145.8℃에서의 피크와 함께 용융 흡열을 나타낸다(도 4).
이에 따라, 일 구현예에서, 약 144.7℃의 용융 개시 및 약 145.8℃에서의 피크와 함께 DSC 흡열을 갖는, 7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 결정질 형태, 형태 B가 제공된다.
이에 따라, 일 구현예에서, 144.7℃ ± 5℃의 용융 개시 및 145.8℃ ± 5℃에서의 피크와 함께 DSC 흡열을 갖는, 7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 결정질 형태, 형태 B가 제공된다.
일 구현예에서, 144.7℃에서의 용융 개시 및 145.8℃에서의 피크와 함께 DSC 흡열을 갖는, 7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 결정질 형태, 형태 B가 제공된다.
일 구현예에서, 도 4에 도시된 것과 실질적으로 DSC 써모그램을 갖는 7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 결정질 형태, 형태 B가 제공된다.
일 구현예가 결정질 형태와 관련되는 것이 기술될 때, 결정화도는 약 60% 보다 높을 수 있다. 일부 구현예에서, 결정화도는 약 80% 보다 높다. 일부 구현예에서, 결정화도는 약 90% 보다 높다. 일부 구현예에서, 결정화도는 약 95% 보다 높다. 일부 구현예에서, 결정화도는 약 98% 보다 높다. 화학식 (I)의 화합물은 예를 들어, 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
[화학식 II]
Figure pct00005
(상기 식에서, R3, R4 및 R5는 본원의 임의의 구현예에서 규정된 바와 같으며, X는 이탈기(예를 들어, 할로겐 원자, 또는 대안적으로, 불소 원자)임)
[화학식 III]
Figure pct00006
(상기 식에서, R1 및 R2는 본원의 임의의 구현예에서 규정된 바와 같음). 반응은 보편적으로, 적합한 온도(예를 들어, 약 20 내지 50℃ 범위의 온도)에서 적합한 용매(예를 들어, DMF, DMA 또는 THF) 중에서 그리고 염기(예를 들어, 소듐 히드라이드)의 존재 하에서 수행된다.
이에 따라, 화학식 (II)의 화합물, 및 이의 염은 화학식 (I)의 화합물의 제조에서 중간체로서 유용하고, 추가 구현예를 제공한다. 일 구현예에서,
R3이 히드로 또는 플루오로이며;
R4가 히드로 또는 메틸이며;
R5가 히드로 또는 플루오로이며;
X가 이탈기인, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 염이 제공된다. 일 구현예에서, X는 할로겐 원자 또는 트리플레이트 기이다. 일 구현예에서, X는 불소 원자이다.
일 구현예에서, 7-플루오로-8-(6-플루오로-3-피리딜)-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온, 또는 이의 염이 제공된다.
일 구현예에서, 8-(6-플루오로-3-피리딜)-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온, 또는 이의 염이 제공된다.
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염이 언급되는 임의의 구현예에서, 이러한 염이 약제학적으로 허용되는 염일 필요는 없는 것으로 이해된다. 화학식 (II)의 화합물의 적합한 염은 예를 들어, 산부가염이다. 화학식 (II)의 화합물의 산부가염은 당업자에게 공지된 조건 하에서 화합물을 적합한 무기산 또는 유기산과 접촉시킴으로써 형성될 수 있다. 산부가염은 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산으로 이루어진 군으로부터 선택된 무기산을 사용하여 형성될 수 있다. 산부가염은 또한, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 옥살산, 아세트산, 포름산, 벤조산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 락트산, 피루브산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 파라-톨루엔설폰산으로 이루어진 군으로부터 선택된 유기산을 사용하여 형성될 수 있다.
이에 따라, 일 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염이 제공되는데, 여기서, 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 옥살산, 아세트산, 포름산, 벤조산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 락트산, 피루브산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 파라-톨루엔설폰산 염이다.
화학식 (II)의 화합물은 예를 들어, 하기 화학식 (IV)의 화합물을 하기 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 염과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
[화학식 IV]
Figure pct00007
(상기 식에서, R4 및 R5는 본원의 임의의 구현예에서 규정된 바와 같으며, X1은 이탈기(예를 들어, 요오드, 브롬, 또는 염소 원자 또는 트리플레이트 기, 또는 대안적으로, 브롬 원자)임)
[화학식 V]
Figure pct00008
(상기 식에서, R3 및 X는 본원의 임의의 구현예에서 규정된 바와 같으며, Y는 보론산, 보론산 에스테르 또는 칼륨 트리플루오로보레이트 기(예를 들어, 보론산, 보론산 피나콜 에스테르, 또는 칼륨 트리플루오로보레이트)임). 반응은 당업자에게 널리 공지된 표준 조건 하에서, 예를 들어, 팔라듐 소스(예를 들어, 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 또는 팔라듐(II) 아세테이트), 임의적으로, 포스핀 리간드(예를 들어, Xantphos 또는 S-phos), 및 적합한 염기(예를 들어, 세슘 카르보네이트 또는 트리에틸아민)의 존재 하에 수행될 수 있다.
이에 따라, 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 제조에서 중간체로서 유용하고, 추가 구현예를 제공한다. 일 구현예에서,
R4가 히드로 또는 메틸이며;
R5가 히드로 또는 플루오로이며;
X1이 이탈기인, 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 염이 제공된다. 일 구현예에서, X1은 요오드, 브롬, 또는 염소 원자 또는 트리플레이트 기이다. 일 구현예에서, X1은 브롬 원자이다.
일 구현예에서, 8-브로모-7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온, 또는 이의 염이 제공된다.
일 구현예에서, 8-브로모-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온, 또는 이의 염이 제공된다.
화학식 (IV)의 화합물은 실시예 섹션에 나타낸 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 또한, 상술된 바와 같은 화학식 (IV)의 화합물을 하기 화학식 (VI)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
[화학식 VI]
Figure pct00009
(상기 식에서, R1, R2 및 R3은 본원의 임의의 구현예에서 규정된 바와 같으며, Y는 보론산, 보론산 에스테르 또는 칼륨 트리플루오로보레이트 기(예를 들어, 보론산, 보론산 피나콜 에스테르, 또는 칼륨 트리플루오로보레이트)임). 반응은 당업자에게 널리 공지된 표준 조건 하에서, 예를 들어, 팔라듐 소스(예를 들어, 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 또는 팔라듐(II) 아세테이트), 선택적으로, 포스핀 리간드(예를 들어, Xantphos 또는 S-phos), 및 적합한 염기(예를 들어, 세슘 카르보네이트 또는 트리에틸아민)의 존재 하에서 수행될 수 있다.
화학식 (VI)의 화합물은 실시예 섹션에 나타낸 것과 동일한 방법에 의해 제조될 수 있다.
일 구현예에서, 실험 섹션에 기술된 신규한 중간체들 중 임의의 하나가 제공된다.
이의 ATM 키나아제 억제 활성의 결과로서, 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 치료법에서, 예를 들어, 암을 포함하는, ATM 키나아제에 의해 적어도 일부 매개된 질병 또는 의학적 상태의 치료에 유용한 것으로 예상된다.
"암"이 언급되는 경우에, 이는 비-전이암 및 또한 전이암 둘 모두를 포함하며, 이에 따라, 암을 치료하는 것은 원발성 종양 및 또한 종양 전이 둘 모두의 치료를 포함한다.
"ATM 키나아제 억제 활성"은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 부재 하에서의 ATM 키나아제의 활성에 비해, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 존재에 대한 직접 또는 간접 반응으로서 ATM 키나아제의 활성의 감소를 지칭한다. 이러한 활성 감소는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 ATM 키나아제의 직접 상호 작용에 기인하거나, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 ATM 키나아제 활성에 영향을 미치는 하나 이상의 다른 인자의 상호 작용에 기인한 것일 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 ATM 키나아제에 직접적으로 결합시킴으로써, 다른 인자가 ATM 키나아제 활성을 (직접적으로 또는 간접적으로) 감소시킴으로써, 또는 세포 유기체에 존재하는 ATM 키나아제의 양을 (직접적으로 또는 간접적으로) 감소시킴으로써, ATM 키나아제를 감소시킬 수 있다.
용어 "치료법"은 이의 증상들 중 하나, 일부 또는 모두를 전부 또는 일부 완화시키거나, 기저 병인(underlying pathology)을 교정하거나 보상하기 위해 질병을 다루는 이의 일반적인 의미를 갖는 것으로 의도된다. 용어 "치료법"은 또한, 상반되게 특별히 명시하지 않는 한, "예방"을 포함한다. 용어 "치료학적" 및 "치료학적으로"는 동일한 방식으로 해석되어야 한다.
용어 "예방"은 이의 일반적인 의미를 갖는 것을 의도되고, 질병 및 2차 예방의 발달을 방지하기 위해 원발성 예방을 포함하며, 이에 의해, 질병은 이미 발달되었으며, 환자는 질병 또는 질병과 관련된 새로운 증상의 발달의 격화(exacerbation) 또는 악화(worsening)에 대해 일시적으로 또는 영구적으로 보호된다.
용어 "치료"는 "치료법"과 같은 뜻으로 사용된다. 유사하게, 용어 "치료하다"는 "치료법"이 본원에서 정의되는 바와 같은 경우에, "치료법을 적용하는" 것으로서 여겨질 수 있다.
일 구현예에서, 치료법에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일 구현예에서, 약제의 제조를 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
일 구현예에서, ATM 키나아제에 의해 매개된 질병의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다. 일 구현예에서, ATM 키나아제에 의해 매개된 상기 질병은 암이다. 일 구현예에서, 상기 암은 대장암, 교모세포종, 위암, 난소암, 광범위 큰 B-세포 림프종, 만성 림프종 백혈병, 급성 골수 백혈병, 두경부 편평 세포 암종, 유방암, 간세포 암종, 소세포 폐암 및 비-소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 상기 암은 대장암, 교모세포종, 위암, 난소암, 광범위 큰 B-세포 림프종, 만성 림프종 백혈병, 두경부 편평 세포 암종 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 상기 암은 대장암이다.
일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일 구현예에서, 헌팅턴병의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일 구현예에서, 신경 보호제로서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
"신경 보호제"는 신경 구조 및/또는 기능의 상대적 보존을 보조하는 제제이다.
일 구현예에서, ATM 키나아제에 의해 매개된 질병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다. 일 구현예에서, ATM 키나아제에 의해 매개된 상기 질병은 암이다. 일 구현예에서, 상기 암은 대장암, 교모세포종, 위암, 난소암, 광범위 큰 B-세포 림프종, 만성 림프종 백혈병, 급성 골수 백혈병, 두경부 편평 세포 암종, 유방암, 간세포 암종, 소세포 폐암 및 비-소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 상기 암은 대장암, 교모세포종, 위암, 난소암, 광범위 큰 B-세포 림프종, 만성 림프종 백혈병, 두경부 편평 세포 암종 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 상기 암은 대장암이다.
일 구현예에서, 암의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
일 구현예에서, 헌팅턴병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
일 구현예에서, 신경 보호제로서 사용하기 위한 약제의 제조를 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
일 구현예에서, 질병 치료를 필요로 하는 온혈 동물에 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, ATM 키나아제의 억제제가 이러한 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 유익한 질병을 치료하는 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 상기 질병은 암이다. 일 구현예에서, 상기 암은 대장암, 교모세포종, 위암, 난소암, 광범위 큰 B-세포 림프종, 만성 림프종 백혈병, 급성 골수 백혈병, 두경부 편평 세포 암종, 유방암, 간세포 암종, 소세포 폐암 및 비-소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 상기 암은 대장암, 교모세포종, 위암, 난소암, 광범위 큰 B-세포 림프종, 만성 림프종 백혈병, 두경부 편평 세포 암종 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 상기 암은 대장암이다.
임의의 구현예에서, ATM 키나아제의 억제가 유익한 질병은 헌팅턴 질병일 수 있다.
일 구현예에서, 신경 보호를 달성하는 온형 동물에 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 신경보호를 달성하는 방법이 제공된다.
용어 "치료학적 유효량"은 피검체에 "치료법"을 제공하거나 피검체에서 질병 또는 질환을 "치료하는" 데 효과적인, 본원의 임의의 구현예에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 양을 지칭한다. 암의 경우에, 치료학적 유효량은 상기 "치료법," "치료," 및 "예방"의 정의에 기술된 바와 같이, 피검체에서 관찰 가능하거나 측정 가능한 임의의 변경을 야기시킬 수 있다. 예를 들어, 유효량은 암 또는 종양 세포의 수를 감소시키거나; 전체 종양 크기를 감소시키거나; 예를 들어, 연조직 및 뼈를 포함하는 말초 장기로의 종양 세포 침투를 억제하거나 정지시키거나; 종양 전이를 억제하거나 정지시키거나; 종양 성장을 억제하고 정지시키거나; 암과 관련된 증상들 중 하나 이상을 어느 정도 완화시키거나; 이환률 및 사망률을 감소시키거나; 삶의 질을 개선시킬 수 있거나; 이러한 효과의 조합일 수 있다. 유효량은 ATM 키나아제 활성의 억제에 대해 반응적인 질병의 증상을 감소시키는 데 충분한 양일 수 있다. 암 치료법을 위하여, 생체내 효능은 예를 들어, 생존 기간, 질병 진행까지의 시간(TTP; time to disease progression), 반응 속도(RR; response rate), 반응 시간, 및/또는 삶의 질을 평가함으로써 측정될 수 있다. 당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 유효량은 투여 경로, 부형제 사용, 및 다른 제제와의 동시 사용에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 병용 치료법이 사용되는 경우에, 본 명세서에 기술된 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염의 양, 및 다른 약제학적 활성제(들)의 양은 합할 때, 동물 환자의 타겟화된 질환을 치료하는 데 공동으로 효과적이다. 이러한 맥락에서, 이러한 것이 합할 때, 상술된 바와 같이 ATM 활성의 억제에 반응하는 질병의 증상을 감소시키는 데 충분한 경우에, 합한 양은 "치료학적 유효량"이다. 통상적으로, 이러한 양은 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 대해 본 명세서에 기술된 투여 범위, 및 다른 약제학적 활성 화합물(들)의 승인된 또는 달리 공개된 투여 범위(들)와 함께 출발함으로써 당업자에 의해 결정될 수 있다.
"온혈 동물"은 예를 들어, 인간을 포함한다.
일 구현예에서, 암의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 상기 암은 대장암, 교모세포종, 위암, 난소암, 광범위 큰 B-세포 림프종, 만성 림프종 백혈병, 급성 골수 백혈병, 두경부 편평 세포 암종, 유방암, 간세포 암종, 소세포 폐암 및 비-소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 상기 암은 대장암, 교모세포종, 위암, 난소암, 광범위 큰 B-세포 림프종, 만성 림프종 백혈병, 두경부 편평 세포 암종 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 상기 암은 대장암이다.
임의의 구현예에서, 암이 일반적인 뜻으로 언급되는 경우에, 상기 암은 대장암, 교모세포종, 위암, 난소암, 광범위 큰 B-세포 림프종, 만성 림프종 백혈병, 급성 골수 백혈병, 두경부 편평 세포 암종, 유방암, 간세포 암종, 소세포 폐암 및 비-소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 암은 또한, 대장암, 교모세포종, 위암, 난소암, 광범위 큰 B-세포 림프종, 만성 림프종 백혈병, 두경부 편평 세포 암종 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
임의의 구현예에서, 암이 일반적인 뜻으로 언급되는 경우에, 하기 구현예가 적용할 수 있다:
일 구현예에서, 암은 대장암이다.
일 구현예에서, 암은 교모세포종이다.
일 구현예에서, 암은 위암이다.
일 구현예에서, 암은 식도암이다.
일 구현예에서, 암은 난소암이다.
일 구현예에서, 암은 자궁내막암이다.
일 구현예에서, 암은 자궁경부암이다.
일 구현예에서, 암은 광범위 큰 B-세포 림프종이다.
일 구현예에서, 암은 만성 림프종 백혈병이다.
일 구현예에서, 암은 급성 골수 백혈병이다.
일 구현예에서, 암은 두경부 편평 세포 암종이다.
일 구현예에서, 암은 유방암이다. 일 구현예에서, 암은 삼중 음성 유방암이다.
"삼중 음성 유방암"은 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체 및 Her2/neu를 위한 유전자를 발현시키지 않는 임의의 유방암이다.
일 구현예에서, 암은 간세포 암종이다.
일 구현예에서, 암은 폐암이다. 일 구현예에서, 폐암은 소세포 폐암이다. 일 구현예에서, 폐암은 비-소세포 폐암이다.
일 구현예에서, 암은 전이암이다. 일 구현예에서, 전이암은 중추신경계의 전이를 포함한다. 일 구현예에서, 중추신경계의 전이는 뇌 전이를 포함한다. 일 구현예에서, 중추신경계의 전이는 연수막 전이를 포함한다.
"연수막 전이(leptomeningeal metastasis)"는 암이 뇌 및 척수를 덮는 조직의 층인 뇌척수막으로 퍼질 때 일어난다. 전이는 혈액을 통해 뇌척수막으로 퍼질 수 있거나, 이러한 것은 뇌 전이로부터 이동하고, 뇌척수막을 통해 흐르는, 뇌척수액(CSF; cerebrospinal fluid)에 의해 운반될 수 있다. 일 구현예에서, 암은 비-전이암이다.
본 명세서에 기술된 항암 치료는 단독 치료법으로서 유용할 수 있거나, 화학식 (I)의 화합물의 투여 이외에, 통상적인 수술, 방사선 요법 또는 화학 요법; 또는 이러한 추가적인 요법들의 조합을 포함할 수 있다. 이러한 통상적인 수술, 방사선 요법 또는 화학 요법은 화학식 (I)의 화합물로의 치료와 동시에, 순차적으로, 또는 별도로 투여될 수 있다.
방사선 요법은 하기 치료 요법 카테고리들 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
i. 전자기 방사선을 사용한 외부 방사선 요법, 및 전자기 방사선을 사용한 수술중 방사선 요법;
ii. 조직내 방사선 요법 또는 관내 방사선 요법을 포함하는, 내부 방사선 요법 또는 근접 치료(brachytherapy); 또는
iii. 요오드 131 및 스트론튬 89를 포함하지만, 이로 제한되지 않는, 전신 방사선 요법.
이에 따라, 일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 방사선 요법이 제공된다. 일 구현예에서, 암은 교모세포종이다. 일 구현예에서, 암은 전이암이다. 일 구현예에서, 전이암은 중추신경계의 전이를 포함한다. 일 구현예에서, 중추신경계의 전이는 뇌 전이를 포함한다. 일 구현예에서, 중추신경계의 전이는 연수막 전이를 포함한다.
일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되는데, 여기서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 방사선 요법과 병행하여 투여된다. 일 구현예에서, 암은 교모세포종이다. 일 구현예에서, 암은 전이암이다. 일 구현예에서, 전이암은 중추신경계의 전이를 포함한다. 일 구현예에서, 중추신경계의 전이는 뇌 전이를 포함한다. 일 구현예에서, 중추신경계의 전이는 연수막 전이를 포함한다.
일 구현예에서, 암의 동시, 별도 또는 순차적 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 방사선 요법이 제공된다. 일 구현예에서, 암은 교모세포종, 폐암(예를 들어, 소세포 폐암 또는 비-소세포 폐암), 유방암(예를 들어, 삼중 음성 유방암), 두경부 편평 세포 암종, 식도암, 자궁경부암 및 자궁내막암으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 암은 교모세포종이다. 일 구현예에서, 암은 전이암이다. 일 구현예에서, 전이암은 중추신경계의 전이를 포함한다. 일 구현예에서, 중추신경계의 전이는 뇌 전이를 포함한다. 일 구현예에서, 중추신경계의 전이는 연수막 전이를 포함한다.
일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되는데, 여기서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 방사선 요법으로 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여된다. 일 구현예에서, 암은 교모세포종, 폐암(예를 들어, 소세포 폐암 또는 비-소세포 폐암), 유방암(예를 들어, 삼중 음성 유방암), 두경부 편평 세포 암종, 식도암, 자궁경부암 및 자궁내막암으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 암은 교모세포종이다. 일 구현예에서, 암은 전이암이다. 일 구현예에서, 전이암은 중추신경계의 전이를 포함한다. 일 구현예에서, 중추신경계의 전이는 뇌 전이를 포함한다. 일 구현예에서, 중추신경계의 전이는 연수막 전이를 포함한다.
일 구현예에서, 암의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 방사선 요법을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 방사선 요법은 항암 효과를 형성시키는 데 공동으로 효과적인, 암의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 암은 교모세포종, 폐암(예를 들어, 소세포 폐암 또는 비-소세포 폐암), 유방암(예를 들어, 삼중 음성 유방암), 두경부 편평 세포 암종, 식도암, 자궁경부암 및 자궁내막암으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 암은 교모세포종이다. 일 구현예에서, 암은 전이암이다. 일 구현예에서, 전이암은 중추신경계의 전이를 포함한다. 일 구현예에서, 중추신경계의 전이는 뇌 전이를 포함한다. 일 구현예에서, 중추신경계의 전이는 연수막 전이를 포함한다.
일 구현예에서, 암 치료를 필요로 하는 온혈 동물에 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하고, 방사선 요법을 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하고, 여기서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 방사선 요법은 항암 효과를 형성시키는 데 공동으로 효과적인, 암 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 암은 교모세포종이다. 일 구현예에서, 암은 전이암이다. 일 구현예에서, 전이암은 중추신경계의 전이를 포함한다. 일 구현예에서, 중추신경계의 전이는 뇌 전이를 포함한다. 일 구현예에서, 중추신경계의 전이는 연수막 전이를 포함한다.
임의의 구현예에서, 방사선 요법은 상기 포인트 (i) 내지 포인트 (iii)에 나열된 방사선 요법의 카테고리들 중 하나 이상으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학 요법은 하기 항-종양 물질 카테고리들 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
i. 항신생물제 및 이들의 조합, 예를 들어, DNA 알킬화제(예를 들어, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드(nitrogen mustard), 예를 들어, 이포스파미드, 벤다무스틴, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 테모졸라미드 및 니트로소우레아, 예를 들어, 카르무스틴); 항대사물(예를 들어, 겜시타빈 및 항염산, 예를 들어, 플루오로피리미딘, 예를 들어, 5-플루오로우라실 및 테가푸르, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노사이드, 및 히드록시우레아); 항-종양 항생제(예를 들어, 안트라시클린, 예를 들어, 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 리포솜 독소루비신, 피라루비신, 다우노마이신, 발루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신, 암루비신 및 미트라마이신); 항유사분열제(예를 들어, 빈카 알칼로이드, 예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈 및 탁소이드, 예를 들어, 탁솔 및 탁소티어(taxotere) 및 폴로키나아제 억제제); 및 토포이소머라아제 억제제(예를 들어, 에피포도필로톡신, 예를 들어, 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 이리노테칸, 토포테칸 및 캄포테신); DNA 복원 메카니즘의 억제제, 예를 들어, CHK 키나아제; DNA-의존성 단백질 키나아제 억제제; 폴리(ADP-리보오스) 폴리머라아제의 억제제(올라파립을 포함하는 PARP 억제제); 및 Hsp90 억제제, 예를 들어, 테네스피마이신 및 레타스피마이신, ATR 키나아제의 억제제(예를 들어, AZD6738); 및 WEE1 키나아제의 억제제(예를 들어, AZD1775/MK-1775);
ii. 혈관생성저해제(antiangiogenic agent), 예를 들어, 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것, 예를 들어, 항혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙 및 예를 들어, VEGF 수용체 티로신 키나아제 억제제, 예를 들어, 반데타닙(ZD6474), 소라페닙, 바탈라닙(PTK787), 수니티닙(SU11248), 악시티닙(AG-013736), 파조파닙(GW 786034) 및 세디라닙(AZD2171); 국제특허출원 WO97/22596호, WO 97/30035호, WO 97/32856호 및 WO 98/13354호에 개시된 것과 같은 화합물; 및 다른 메카니즘에 의해 작용하는 화합물(예를 들어, 리노마이드, 인테그린 αvβ3 기능의 억제제, 및 엔지오스타틴), 또는 엔지오포이에틴의 억제제 및 이의 수용체(Tie-1 및 Tie-2), PLGF의 억제제, 델타-유사 리간드의 억제제(DLL-4);
iii. 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키기 위한 예를 들어, 생체외 및 생체내 방법을 포함하는, 면역 요법 방법, 예를 들어, 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자와 같은 시토카인으로의 트랜스펙션; T 세포 아네르기 또는 조절 T-세포 기능을 감소시키기 위한 방법; 종양에 대한 T-세포 반응을 향상시키는 방법, 예를 들어, CTLA4(예를 들어, 이필리무맙 및 트레말리무맙), B7H1, PD-1(예를 들어, BMS-936558 또는 AMP-514), PD-L1(예를 들어, MEDI4736)에 대한 차단 항체, 및 CD137에 대한 작용제 항체; 시토카인 트랜스펙션된 수지상 세포와 같은 트랜스펙션된 면역 세포를 사용하는 방법; 시토카인 트랜스펙션된 종양 세포주를 사용하는 방법, 종양 관련 항원에 대한 항체, 및 타겟 세포 타입이 결여된 항체(예를 들어, 비컨주게이션된 항-CD20 항체, 예를 들어, 리툭시맙, 방사선표지된 항-CD20 항체 벡사르 및 제발린, 및 항-CD54 항체 캄파스); 항유전자형 항체를 사용하는 방법; 자연 살생 세포 기능을 향상시키는 방법; 및 항체-톡신 컨주게이트(예를 들어, 항-CD33 항체 Mylotarg)를 사용하는 방법; 면역독소, 예를 들어, 목세투무맙 파수도톡스; 톨-유사 수용체 7 또는 톨-유사 수용체 9의 작용제;
iv. 효능 인헨서, 예를 들어, 류코보린.
이에 따라, 일 구현예에서, 암의 치료를 위해 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 추가적인 항-종양 물질이 제공된다. 일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되는데, 여기서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 추가적인 항-종양 물질과 병행하여 투여된다. 일 구현예에서, 하나의 추가적인 항-종양 물질이 존재한다. 일 구현예에서, 두 개의 추가적인 항-종양 물질이 존재한다. 일 구현예에서, 세 개 이상의 추가적인 항-종양 물질이 존재한다.
일 구현예에서, 암의 동시, 별도 또는 순차적인 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 추가적인 항-종양 물질이 제공된다. 일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되는데, 여기서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 추가적인 항-종양 물질과 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여된다.
일 구현예에서, 암 치료를 필요로 하는 온혈 동물에 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 추가적인 항-종양 물질을 투여하는 것을 포함하고, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 추가적인 항-종양 물질의 양이 항암 효과를 형성시키는 데 공동으로 효과적인, 암 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.
일 구현예에서, 암 치료를 필요로 하는 온혈 동물에 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하고, 상기 온혈 동물에 적어도 하나의 추가적인 항-종양 물질을 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하고, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 추가적인 항-종양 물질의 양이 항암 효과를 형성시키는 데 공동으로 효과적인, 암 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.
임의의 구현예에서, 추가적인 항-종양 물질은 상기 포인트 (i) 내지 포인트 (iv)로 나열된 항-종양 물질들 중 하나 이상으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 항신생물제(anti-neoplastic agent)가 제공된다. 일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되는데, 여기서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 적어도 하나의 항신생물제과 병행하여 투여된다. 일 구현예에서, 항신생물제는 상기 포인트 (i)에서의 항신생물제의 리스트로부터 선택된다.
일 구현예에서, 암의 동시, 별도 또는 순차적 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 항신생물제가 제공된다. 일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되는데, 여기서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 적어도 하나의 항신생물제와 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여된다. 일 구현예에서, 항신생물제는 상기 포인트 (i)에서의 항신생물제의 리스트로부터 선택된다.
일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 발루비신, 이다루비신, 독소루비신, 피라루비신, 이리노테칸, 토포테칸, 암루비신, 에피루비신, 에토포시드, 미토마이신, 벤다무스틴, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 카르무스틴, 멜팔란, 블레오마이신, 올라파립, MEDI4736, AZD1775 및 AZD6738로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 항-종양 물질이 제공된다.
일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 독소루비신, 피라루비신, 이리노테칸, 토포테칸, 암루비신, 에피루비신, 에토포시드, 미토마이신, 벤다무스틴, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 카르무스틴, 멜팔란, 블레오마이신, 올라파립, AZD1775 및 AZD6738로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 항-종양 물질이 제공된다.
일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되는데, 여기서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 발루비신, 이다루비신, 독소루비신, 피라루비신, 이리노테칸, 토포테칸, 암루비신, 에피루비신, 에토포시드, 미토마이신, 벤다무스틴, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 카르무스틴, 멜팔란, 블레오마이신, 올라파립, MEDI4736, AZD1775 및 AZD6738로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 항-종양 물질과 병행하여 투여된다.
일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 독소루비신, 이리노테칸, 토포테칸, 에토포시드, 미토마이신, 벤다무스틴, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 카르무스틴, 멜팔란, 블레오마이신 및 올라파립으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 항-종양 물질이 제공된다.
일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되는데, 여기서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 독소루비신, 이리노테칸, 토포테칸, 에토포시드, 미토마이신, 벤다무스틴, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 카르무스틴, 멜팔란, 블레오마이신 및 올라파립으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 항-종양 물질과 병행하여 투여된다.
일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 독소루비신, 이리노테칸, 토포테칸, 에토포시드, 미토마이신, 벤다무스틴, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 카르무스틴, 멜팔란 및 블레오마이신으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 항-종양 물질이 제공된다.
일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되는데, 여기서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 독소루비신, 이리노테칸, 토포테칸, 에토포시드, 미토마이신, 벤다무스틴, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 카르무스틴, 멜팔란 및 블레오마이신으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 항-종양 물질과 병행하여 투여된다.
일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되는데, 여기서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 독소루비신, 피라루비신, 암루비신 및 에피루비신으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 항-종양 물질과 병행하여 투여된다. 일 구현예에서, 암은 급성 골수 백혈병이다. 일 구현예에서, 암은 유방암(예를 들어, 삼중 음성 유방암)이다. 일 구현예에서, 암은 간세포 암종이다.
일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이리노테칸이 제공된다. 일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되는데, 여기서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 이리노테칸과 병행하여 투여된다. 일 구현예에서, 암은 대장암이다.
일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 FOLFIRI가 제공된다. 일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되는데, 여기서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 FOLFIRI가 병행하여 투여된다. 일 구현예에서, 암은 대장암이다.
FOLFIRI는 류코보린, 5-플루오로우라실 및 이리노테칸의 조합을 포함하는 투약 체제(dosage regime)이다.
일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되는데, 여기서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 올라파립과 병행하여 투여된다. 일 구현예에서, 암은 위암이다.
일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되는데, 여기서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 토포테칸과 병행하여 투여된다. 일 구현예에서, 암은 소세포 폐암이다. 일 구현예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되는데, 여기서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 면역 요법과 병행하여 투여된다. 일 구현예에서, 면역 요법은 상기 포인트 (iii)에 나열된 제제들 중 하나 이상이다. 일 구현예에서, 면역 요법은 항-PD-L1 항체(예를 들어, MEDI4736)이다.
추가 구현예에 따르면,
a) 제1 단위 투약 형태의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
b) 추가 단위 투약 형태의 추가의 추가적인 항-종양 물질;
c) 상기 제1 단위 투약 형태 및 추가의 단위 투약 형태를 함유하기 위한 용기 수단; 및 선택적으로,
d) 사용 설명서를 포함하는 키트가 제공된다. 일 구현예에서, 항-종양 물질은 항신생물제를 포함한다.
임의의 구현예에서, 항신생물제가 언급되는 경우에, 항신생물제는 상기 포인트 (i)에 나열된 제제들 중 하나 이상이다.
화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물로서 투여될 수 있다.
이에 따라, 일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물이 제공된다.
특정 조성물에 포함하기 위해 선택된 부형제(들)는 투여 모드 및 제공된 조성물의 형태와 같은 인자에 의존적일 것이다. 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, Sixth edition, Pharmaceutical Press, edited by Rowe, Ray C; Sheskey, Paul J; Quinn, Marian]에 기술되어 있다. 약제학적으로 허용되는 부형제는 예를 들어, 애주번트, 희석제, 담체, 안정화제, 착향제, 착색제, 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 증점제 및 코팅제로서 기능할 수 있다. 당업자가 인식하는 바와 같이, 특정의 약제학적으로 허용되는 부형제는 하나 초과의 기능을 제공할 수 있고, 조성물에 얼마나 많은 부형제가 존재하는 지 및 조성물에 어떠한 다른 부형제가 존재하는 지에 따라 다른 기능을 제공할 수 있다.
약제 조성물은 경구 용도를 위해(예를 들어, 정제, 로젠지, 경질 캡슐 또는 연질 캡슐, 수성 또는 오일 현탁액, 에멀젼, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르로서), 국소 용도를 위해(예를 들어, 크림, 연고, 겔, 또는 수성 또는 오일 용액 또는 현탁액으로서) 흡입에 의해 투여를 위해(예를 들어, 미분된 분말 또는 액체 에어로졸로서), 취입(insufflation)에 의한 투여를 위해(예를 들어, 미분된 분말로서) 또는 비경구 투여를 위해(예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내 또는 근육내 투약을 위한 멸균 수성 또는 오일 용액으로서), 또는 직장 투약을 위한 좌제로서 적합한 형태로 존재할 수 있다. 조성물은 당해 분야에 널리 공지된 통상적인 절차에 의해 얻어질 수 있다. 경구 용도를 위해 의도된 조성물은 추가적인 성분, 예를 들어, 하나 이상의 착색제, 감미제, 착향제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 일반적으로, 2.5 내지 5000 mg/㎡ 동물의 신체 면적 범위, 또는 대략적으로 0.05 내지 100 mg/kg 범위 내의 단위 용량으로 온혈 동물에 투여될 것이며, 이는 일반적으로 치료학적 유효 용량을 제공한다. 단위 투여 형태, 예를 들어, 정제 또는 캡슐은 대개, 예를 들어, 0.1 내지 250 mg의 활성 성분을 함유할 것이다. 일일 용량은 치료될 숙주, 특정 투여 경로, 동시-투여되는 임의의 치료법, 및 치료될 병의 중증도에 따라 반드시 달라질 것이다. 이에 따라, 임의의 특정 환자를 치료하는 실무자는 최적의 투여량을 결정할 수 있다.
본원에 기술된 약제 조성물은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고, 이에 따라, 치료법에 유용할 것으로 예상된다.
이와 같이, 일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 치료법에서 사용하기 위한 약제 조성물이 제공된다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, ATM 키나아제의 억제가 유익한, 질병의 치료에서 사용하기 위한 약제 조성물이 제공된다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 암의 치료에서 사용하기 위한 약제 조성물이 제공된다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, ATM 키나아제의 억제가 유익한 암의 치료에서 사용하기 위한 약제 조성물이 제공된다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 대장암, 교모세포종, 위암, 난소암, 광범위 큰 B-세포 림프종, 만성 림프종 백혈병, 급성 골수 백혈병, 두경부 편평 세포 암종, 유방암, 간세포 암종, 소세포 폐암 또는 비-소세포 폐암의 치료에서 사용하기 위한 약제 조성물이 제공된다.
실시예
본 발명의 다양한 구현예는 하기 실시예에 의해 예시된다. 본 발명은 실시예로 제한되는 것으로 해석되지는 않는다. 실시예의 제조 동안, 일반적으로,
i. 작업은 달리 기술하지 않는 한, 주변 온도, 즉, 약 17 내지 30℃ 범위에서 그리고 불활성 가스, 예를 들어, 질소의 분위기 하에서 수행되었다;
ii. 증발은 회전식 증발에 의해 또는 진공 중에서 Genevac 장비를 사용하여 수행되었으며, 워크업 절차는 여과에 의한 잔류 고형물의 제거 후에 수행되었다;
iii. 플래시 크로마토그래피 정제는 Merck(Darmstad, Germany)로부터 획득된 사전패킹된 Merck 순상 Si60 실리카 카트리지(과립측정법: 15 내지 40 또는 40 내지 63 ㎛), silicycle 실리카 카트리지 또는 graceresolv 실리카 카트리지를 이용하여 자동화된 Armen Glider Flash: Spot II Ultimate(Armen Instrument, Saint-Ave, France) 또는 자동화된 Presearch 콤플래시 콤패니온(combiflash companion) 상에서 수행되었다;
iv. 분취용 크로마토그래피는 용리액으로서 물(1% 암모니아를 함유함)과 아세토니트릴의 점점 감소하는 극성 혼합물, 또는 물(0.1% 포름산)과 아세토니트릴의 점점 감소하는 극성 혼합물을 사용하여, ZMD 또는 ZQ ESCi 질량 분석기 및 Waters X-Terra 또는 Waters X-Bridge 또는 Waters SunFire 역상 컬럼(C-18, 5 마이크론 실리카, 19 mm 또는 50 mm 직경, 100 mm 길이, 유량 40 mL/분)이 장착된 Waters 기기(600/2700 또는 2525) 상에서 수행되었다;
v. 수율은 존재하는 경우에, 반드시 달성 가능한 최대치는 아니다;
vi. 화학식 (I)의 최종 산물의 구조는 핵자기공명(NMR) 분광법에 의해 확인되었으며, NMR 화학적 이동 수치는 델타 스케일로 측정되었다. 양성자 자기 공명 스펙트럼은 Bruker advance 700(700 MHz), Bruker Avance 500(500 MHz), Bruker 400(400 MHz) 또는 Bruker 300(300 MHz) 기기를 이용하여 결정되었다; 19F NMR은 282 MHz 또는 376 MHz에서 결정되었다; 13C NMR은 75 MHz 또는 100 MHz에서 결정되었다; 측정은 달리 기술하지 않는 한, 대략 20 내지 30℃에서 얻어졌다; 하기 약어가 사용된다: s, 싱글렛(singlet); d, 더블렛(doublet); t, 트리플렛(triplet); q, 쿼테트(quartet); m, 멀티플렛(multiplet); dd, 더블렛의 더블렛(doublet of doublets); ddd, 더블렛의 더블렛의 더블렛(doublet of doublet of doublet); dt, 트리플렛의 더블렛(doublet of triplets); bs, 브로드(broad) 신호;
vii. 화학식 (I)의 최종 산물은 또한, 액체 크로마토그래피(LCMS) 이후 질량 분석법에 의해 특징분석되었다; LCMS는 4분에 걸쳐 95% A + 5% C 내지 95% B + 5% C, 여기서, A = 물, B = 메탄올, C = 1:1 메탄올:물(0.2% 암모늄 카르보네이트를 함유함)의 용매 시스템을 사용하여, 2.4 mL/분의 유량으로 Waters ZQ ESCi 또는 ZMD ESCi 질량 분석기 및 X Bridge 5 ㎛ C-18 컬럼(2.1 × 50 mm)이 장착된 Waters Alliance HT(2790 & 2795)를 이용하거나, 4분에 걸쳐 95% D + 5% E 내지 95% E + 5% D(여기서, D = 물(0.05% TFA를 함유함), E = 아세토니트릴(0.05% TFA를 함유함)(산성 조건)의 용매 시스템 또는 4분에 걸쳐 90% F + 10% G 내지 95% G + 5% F(여기서, F = 물(6.5 mM 암모늄 하이드로겐 카르보네이트를 함유하고, 암모니아의 첨가에 의해 pH 10까지 조정됨), G = 아세토니트릴(염기성 조건))의 용매 시스템을 사용하여 Phenomenex Gemini-NX C18 3.0 × 50 mm, 3.0 μM 컬럼 또는 균등물(염기성 조건) 또는 Shim 팩 XR - ODS 3.0 × 50 mm, 2.2 μM 컬럼 또는 Waters BEH C18 2.1 × 50 mm, 1.7 μM 컬럼 또는 균등물이 장착된 DAD 검출기, ELSD 검출기 및 2020 EV 질량 분석기(또는 균등물)와 결합된 Shimadzu UFLC 또는 UHPLC를 이용함으로써, 수행되었다;
viii. 중간체는 일반적으로 완전히 특징분석되지 않았으며, 순도는 박막 크로마토그래피, 질량 분석, HPLC 및/또는 NMR 분석에 의해 평가되었다;
ix. X-선 분말 회절 스펙트럼은 Bruker 단일 실리콘 결정(SSC; single silicon crystal) 웨이퍼 마운트 상에 결정질 물질의 샘플을 마운팅하고 현미경 슬라이드의 도움으로 얇은 층에 샘플을 살포함으로써 결정되었다(Bruker D4 분석 기기를 이용함). 샘플은 (카운팅 통계를 개선시키기 위해) 분당 30회 회전수로 회전되고, 1.5418 옹스트롱의 파장과 함께 40 kV 및 40 mA에서 작동된 구리 길고-미세한 초점 튜브에 의해 발생된 X-선으로 조사되었다. 콜리메이트 X-선 소스는 V20에서 설정된 자동 가변 발산 슬릿으로 통과되고, 반사된 방사선은 5.89 mm 안티스캐터 슬릿(antiscatter slit) 및 9.55 mm 검출기 슬릿을 통해 지향되었다. 샘플은 0.03초 동안 세타-세타 모드에서 2도 내지 40도 2-세타 범위에 걸쳐 0.00570° 2-세타 증가(연속 스캔 모드)로 노출되었다. 진행 시간은 3분 36초이었다. 기기에는 위치 민감형 검출기(Lynxeye)가 장착되었다. 대조군 및 데이터 캡쳐는 Diffrac+ 소프트웨어와 함께 작동하는 Dell Optiplex 686 NT 4.0 Workstation에 의한 것이었다;
x. 시차 주사 열량법은 TA Instruments Q1000 DSC 상에서 수행되었다. 통상적으로, 뚜껑이 장착된 표준 알루미늄 팬에 함유된 5 mg 미만의 물질은 분당 10℃의 일정 가열 속도로 25℃ 내지 300℃의 온도 범위에 걸쳐 가열되었다. 질소를 사용한 퍼지 가스는 분당 50 ml의 유량으로 사용되었다;
xi. 하기 약어가 사용되었다: h = 시간(들); r.t. = 실온(약 18 내지 25℃); conc. = 농축된; FCC = 실리카를 사용한 플래시 컬럼 크로마토그래피; DCM = 디클로로메탄; DIPEA = 디이소프로필에틸아민; DMA = N,N-디메틸아세트아미드; DMF = N,N-디메틸포름아미드; DMSO = 디메틸설폭사이드; Et2O = 디에틸 에테르; EtOAc = 에틸 아세테이트; EtOH = 에탄올; K2CO3 = 칼륨 카르보네이트; MeOH = 메탄올; MeCN = 아세토니트릴; MTBE = 메틸3차부틸에테르; MgSO4 = 무수 마그네슘 설페이트; Na2SO4 = 무수 소듐 설페이트; THF = 테트라히드로푸란; sat. = 포화수용액; 및
xii. IUPAC 명은 "Canvas" 또는 'IBIS', AstraZeneca 특허 프로그램 중 어느 하나를 이용하여 생성되었다. 도입부에 기술된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 코어를 포함한다. 그러나, 특정 실시예에서, IUPAC 명은 이미다조[5,4-c]퀴놀린-2-온으로서 코어를 기술한다. 그럼에도 불구하고, 이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 및 이미다조[5,4-c]퀴놀린-2-온 코어는 주변 기로 인하여 상이한 명명 규정과 함께, 동일하다.
실시예 1
8-[6-[3-(디메틸아미노) 프로폭시 ]-3- 피리딜 ]-7- 플루오로 -1-이소프로필-3- 메틸 -이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
Figure pct00010
3-(디메틸아미노)프로판-1-올(0.433 mL, 3.66 mmol)을 THF(10 mL) 중 소듐 히드라이드(0.333 g, 8.33 mmol)의 슬러리에 서서히 첨가하고, 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 THF(20 mL) 중 7-플루오로-8-(6-플루오로-3-피리딜)-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(1.18 g, 3.33 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, DCM(2 × 100 mL)으로 추출하였다. 유기물을 물(50 mL)로 세척하고, 상 분리기 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 DCM 중 0 내지 10% MeOH의 용리 구배에서 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 물질을 수득하였다. 고형물을 MeCN(15 mL)에서 가열하고, 밤새 실온까지 냉각시켰다. 백색 고형물을 진공 하에서 여과하고, 진공 오븐에서 3시간 동안 건조시켜 요망되는 물질을 백색 고형물(1.79 g, 41%)로서 수득하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.65 (6H, d), 1.90 (2H, p), 2.17 (6H, s), 2.38 (2H, t), 3.50 (3H, s), 4.38 (2H, t), 5.29 (1H, hept), 6.99 (1H, dd), 7.92 (1H, d), 8.05 (1H, dt), 8.33 (1H, d), 8.50 (1H, dd), 8.91 (1H, s). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.76 (6H, d), 1.96 - 2.06 (2H, m), 2.28 (6H, s), 2.44 - 2.51 (2H, m), 3.58 (3H, s), 4.44 (2H, t), 5.22 (1H, s), 6.89 (1H, dd), 7.86 - 7.92 (2H, m), 8.21 (1H, d), 8.41 (1H, d), 8.69 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 438.
요망되는 물질은 또한, 하기에 기술된 바와 같이 메탄 설폰산 염으로서 단리될 수 있다: DCM 중 1 M 메탄설폰산(0.660 mL, 0.66 mmol)을 주변 온도에서 1분의 시간에 걸쳐 DCM(5 mL) 중 단리된 유리 염기(275 mg, 0.63 mmol)에 조금씩 첨가하였다. 얻어진 용액을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이후에, 진공 중에서 농축하고, 잔부를 진공 하에서 건조시켜 요망되는 메탄설폰산 염을 백색 고체(336 mg, 100%)로서 수득하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.65 (6H, d), 2.05 - 2.21 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.76 (6H, s), 3.04 - 3.21 (2H, m), 3.51 (3H, s), 4.43 (2H, t), 5.29 (1H, hept), 7.02 (1H, dd), 7.93 (1H, d), 8.09 (1H, dt), 8.32 (1H, d), 8.53 (1H, dd), 8.92 (1H, s), 9.36 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 438.
중간체 A1: 7- 플루오로 -8-(6- 플루오로 -3- 피리딜 )-1-이소프로필-3- 메틸 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
Figure pct00011
디클로로비스(디-3차-부틸(3-설포프로필)포스포니오)팔라데이트(II)(수 중 0.05 M 용액, 11.83 mL, 0.59 mmol)를 1,4-디옥산(50 mL) 및 물(12.5 mL) 중 8-브로모-7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(4.0 g, 11.83 mmol), (6-플루오로피리딘-3-일)보론산(2.0 g, 14.19 mmol) 및 2 M 칼륨 카르보네이트 용액(17.74 mL, 35.48 mmol)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 질소로 퍼징하고, 1시간 동안 80℃까지 가열하고, 이후에, 냉각시키고, 제거하기 위해 감압 하에서 농축하였다. 잔류 용액을 DCM(250 mL)으로 희석하고, 물(200 mL)로 세척하고, 유기층을 상 분리 카트리지로 건조시키고, 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 DCM 중 0 내지 10% MeOH의 용리 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 요망되는 물질을 백색 고체(3.70 g, 88%)로서 수득하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.77 (6H, dd), 3.58 (3H, d), 5.20 (1H, s), 7.11 (1H, ddd), 7.93 (1H, d), 8.06 - 8.14 (1H, m), 8.22 (1H, d), 8.46 - 8.51 (1H, m), 8.72 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 355.3.
디클로로비스(디-3차-부틸(3-설포프로필)포스포니오)팔라데이트(II)(수중 0.05 M 용액)는 하기에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다:
탈기된 물(30 mL)을 불활성 대기 하, 주변 온도에서 소듐 테트라클로로팔라데이트(II)(0.410 g, 1.39 mmol) 및 3-(디-3차-부틸포스피노)프로판-1-설폰산(0.748 g, 2.79 mmol)에 첨가하였다. 현탁액을 5분 동안 교반하고, 이후에, 고형물을 여과에 의해 제거하고, 폐기하여, 요망되는 시약을 적갈색 용액으로서 잔류시켰다.
중간체 A2: 8- 브로모 -7- 플루오로 -1-이소프로필-3- 메틸 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
Figure pct00012
물(600 mL) 중 소듐 히드록사이드(11.29 g, 282.28 mmol)의 용액을 DCM(1300 mL) 중 8-브로모-7-플루오로-1-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(61 g, 188.19 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드(6.07 g, 18.82 mmol) 및 메틸 요오다이드(23.53 mL, 376.37 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 17시간 동안 교반하였다. 동일한 공정을 동일한 스케일로 반복하고, 반응 혼합물을 합하고, 농축하고, MeOH(750 mL)로 희석하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, MeOH(500 mL)로 세척하고, 고형물을 진공 하에서 건조시켜 요망되는 물질을 백색 고형물(108 g, 85%)로서 수득하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.76 (6H, d), 3.57 (3H, s), 5.13 (1H, t), 7.83 (1H, d), 8.41 (1H, d), 8.69 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 380.
중간체 A3: 8- 브로모 -7- 플루오로 -1-이소프로필-3H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
Figure pct00013
트리에틸아민(164 mL, 1173.78 mmol)을 DMF(1500 mL) 중 6-브로모-7-플루오로-4-(이소프로필아미노)퀴놀린-3-카르복실산(128 g, 391.26 mmol)에 한 번에 첨가하고, 혼합물을 불활성 대기 하, 주변 온도에서 30분 동안 교반하였다. 디페닐포스포릴 아지드(101 mL, 469.51 mmol)를 첨가하고, 용액을 주변 온도에서 추가 30분 동안 교반하고, 이후에 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물(1 L)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 요망되는 물질을 황색 고형물(122 g, 96%)로서 수득하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.62 (6H, d), 5.12-5.19 (1H, m), 7.92 (1H, d), 8.57 (1H, d), 8.68 (1H, s), 11.58 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 324.
8-브로모-7-플루오로-1-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온이 또한 하기에 기술되는 바와 같이 제조될 수 있다.
1,3,5-트리클로로-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온(5.91 g, 25.45 mmol)을 5℃에서 메탄올(200 mL) 중 6-브로모-7-플루오로-4-(이소프로필아미노)퀴놀린-3-카르복사미드(16.6 g, 50.89 mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(15.22 mL, 101.79 mmol)의 교반된 현탁액에 조금씩 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 여과하고, 고형물을 진공 오븐에서 2시간 동안 건조시켜 요망되는 물질을 옅은 황색 고형물(14.18 g, 86%)로서 수득하였다. 여액을 2일 동안 정치시키고 이후에 여과한 후에, 추가 물질을 수득하였다. 단리된 추가적인 고형물을 EtOH(50 mL)에서 30분 동안 가열하고, 이후에 냉각시키고, 여과하여 추가적인 요망되는 물질을 백색 고형물(2.6 mg)로서 제공하였다. 분석 데이터는 이전에 기술된 대안적인 제조로부터 얻어진 것과 일치하였다.
8-브로모-7-플루오로-1-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 대규모 제조를 또한 하기와 같이 수행하였다. 6-브로모-7-플루오로-4-(이소프로필아미노)퀴놀린-3-카르복실산(3.910 kg, 11.15 mol, 93.3 질량%)을 질소 하에서 용기에 채우고, 이후에 DMF(22 L)를 채웠다. 얻어진 슬러리를 교반하고, 트리에틸아민(4.7 L)을 2분에 걸쳐 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 21 내지 23℃에서 교반하고, 이후에 56℃까지 가온시켰다. 첨가 속도 및 자켓 설정 포인트(발열 첨가 - 자켓 설정 포인트 50 내지 57℃)를 바꿈으로써 혼합물의 온도를 56 내지 61℃의 범위에서 유지시키면서, 디페닐 포스포릴 아지드(2.9 L, 13 mol, 99.5 질량%)를 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 용기를 DMF(0.75 L)로 반응기까지 세정하고, 반응 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 교반하고, 이후에, HPLC에 의해 분석하고, 여기에서는 반응의 완료를 지시하였고, 중간체 화합물 8-브로모-7-플루오로-1-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온을 수득하였다. 이후에, N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(7.29 L, 54.4 mol, 99.2 질량%)을 5분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 100℃까지 가온시켰으며, 온도가 94℃에 도달하였을 때 침전이 관찰되었고, 교반 속도를 150에서 300 r.p.m.까지 증가시켰다. 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 교반하고, HPLC에 의해 분석하였으며, 이는 중간체의 1.2% 면적(타겟 < 중간체의 0.5% 면적)을 지시하였으며, 가열을 99℃에서 추가 16시간 동안 지속하고, 그러한 시간 후에, 반응이 만족스러운 완료 수준(잔류하는 중간체의 0.45% 면적)에 도달한 것으로 판단되었다. 이후에, 혼합물을 22℃까지 냉각시키고, 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서(발열인 첨가의 제1 부분 동안 초기에 0 내지 5℃로 자켓을 셋팅 - 용기 함유물은 첨가 전반에 걸쳐 22 내지 26℃ 범위에서 유지됨) 물(23 L)을 25분에 걸쳐 첨가하였다. 얻어진 슬러리를 25 내지 26℃에서 50분 동안 교반하고, 이후에, 여과하고, 반응 용기를 통해 필터 케이크에 첨가된 물(11.2 및 11.5 L)로 2회 세척하였다. 수거된 고형물을 필터 상에서 1시간 동안 건조 상태로 흡입하고, 이후에, 진공 오븐으로 옮기고, 진공 중에서 60℃에서 대략 26시간 동안 건조시켜 요망되는 생성물(3.445 kg, 9.41 mol, 92.4 질량%, 84.4% 수율)을 수득하였다.
중간체 A4: 6- 브로모 -7- 플루오로 -4-( 이소프로필아미노 )퀴놀린-3- 카르복실산
Figure pct00014
2 N 소듐 히드록사이드 용액(833 mL, 1666.66 mmol)을 15℃에서 THF(1500 mL) 중 에틸 6-브로모-7-플루오로-4-(이소프로필아미노)퀴놀린-3-카르복실레이트(148 g, 416.66 mmol)에 조금씩 첨가하고, 얻어진 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물(2 L)로 희석하고, 혼합물을 2 M 염산으로 산성화하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물(1 L)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 요망되는 물질을 백색 고형물(128 g, 94%)로서 수득하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24-1.36 (6H, m), 4.37 (1H, s), 7.78 (1H, t), 8.55 (1H, s), 8.90 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 327.
6-브로모-7-플루오로-4-(이소프로필아미노)퀴놀린-3-카르복실산을 또한, 하기 절차에 따라 보다 대규모로 제조하였다. THF(24 L) 중 에틸 6-브로모-4-클로로-7-플루오로퀴놀린-3-카르복실레이트(4 kg, 12.00 mol, 99.8 질량%)의 교반된 현탁액을 질소 대기 하에서 52℃까지 가열하였다. 이후에, 이소프로필 아민(2.10 L, 25.60 mol, 99.9 질량%)을 1시간 30분에 걸쳐 첨가하였다. 대략 절반의 이소프로필 아민을 첨가한 후에, 온도가 54℃까지 상승하였고, 첨가를 중지하고, 냉각을 적용하고, 온도가 48℃까지 떨어졌을 때 첨가를 재개하였다. 첨가 용기를 THF(4 L)로 세정하고, 세정물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 18.5시간 동안 교반하고, 이후에, HPLC에 의해 분석하였으며, 이는 대략 4%의 출발 클로로에스테르 잔류(타겟 < 0.5%)를 지시하였다. 추가 이소프로필 아민(150 mL, 1.830 mol, 99.9 질량%)을 첨가하고, 혼합물을 추가 22.5시간 동안 교반하고, 그 시간쯤에, 반응이 완료된 것으로 판단되었다. 소듐 히드록사이드 용액(수 중 1.99 M; 13.3 L, 26.50 mol)을 혼합물에 5분에 걸쳐 채워서, 옅은 황색 혼합물을 수득하고, 이를 60℃까지 가열하고, 이러한 온도에서 22.5시간 동안 교반하고, 이후에, HPLC에 의해 분석하였으며, 이는 에스테르 가수분해의 만족스러운 완료를 지시하였다. 혼합물을 18℃까지 냉각시키고, 이후에, 용기에서 수용기 용기(receiver vessel)로 배출하고, 인라인 필터를 통해 반응 용기에 다시 채웠다. THF(12 L)를 수용기에 채우고, 인라인 필터를 통해 반응기로 옮겼다. 용기 자켓 온도를 15℃로 설정하고, 인산(1.250 L, 85 질량%)을 1시간에 걸쳐 첨가하고, 첨가 동안, 혼합물의 온도는 17 내지 18℃이었으며, 미정제 생성물을 침전시켰다. 얻어진 슬러리를 20℃에서 20시간 동안 교반하고, 이후에, 반응 용기를 통해 필터 케이크에 첨가된 물(2 × 20 L)로 여과하고 세척하였다. 수거된 고형물을 필터 상에서 건조 상태로 흡입하고, 이후에, 진공 오븐으로 옮기고, 진공 중, 60℃에서 대략 52시간 동안 건조시켜 요망되는 생성물(3.935 Kg, 11.22 mol, 93.3 질량%, 93.5% 수율)을 수득하였다.
중간체 A5: 에틸 6- 브로모 -7- 플루오로 -4-( 이소프로필아미노 )퀴놀린-3- 카르복실레이트
Figure pct00015
DIPEA(154 mL, 884.07 mmol)를 주변 온도에서 DMA(600 mL) 중 프로판-2-아민(39.2 g, 663.05 mmol) 및 에틸 6-브로모-4-클로로-7-플루오로퀴놀린-3-카르복실레이트(147 g, 442.04 mmol)에 조금씩 첨가하고, 얻어진 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물(1 L)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 요망되는 물질을 연한 갈색 고형물(148 g, 94%)로서 수득하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26-1.33 (9H, m), 4.17-4.25 (1H, m), 4.32-4.37 (2H, m), 7.28 (1H, d), 8.50 (1H, d), 8.59 (1H, d), 8.86 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 355.
중간체 A6: 에틸 6- 브로모 -4- 클로로 -7- 플루오로퀴놀린 -3- 카르복실레이트
Figure pct00016
DMF(0.535 mL, 6.91 mmol)를 불활성 대기 하, 10℃에서 티오닐 클로라이드(600 mL) 중 에틸 6-브로모-7-플루오로-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실레이트(200 g, 460.56 mmol)에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 톨루엔(300 mL)과 공비혼합하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 헥산으로부터의 결정화에 의해 정제하여 요망되는 물질을 백색 고형물(147 g, 96%)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.49 (3H, t), 4.51-4.56 (2H, m), 7.91 (1H, d), 8.71 (1H, d), 9.26 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 334.
에틸 6-브로모-4-클로로-7-플루오로퀴놀린-3-카르복실레이트를 또한, 하기 절차에 따라 보다 대규모로 제조하였다. DMF(0.235 L, 2.56 mol)를 불활성 대기 하에서 톨루엔(90 L) 중 에틸 6-브로모-7-플루오로-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실레이트(13.53 kg, 30.43 mol, 97.7 질량%)에 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 교반하고, 48분에 걸쳐 88℃까지 가열하였다. 이후에, 혼합물의 온도를 89 내지 91℃ 범위에서 유지하면서, 톨루엔(1.65 L) 중 티오닐 클로라이드(3.32 L, 45.7 mol)의 용액을 혼합물에 4시간 10분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 50분 동안 89℃에서 유지시키고, 이후에, HPLC에 의해 분석하였으며, 이는 반응의 완료를 지시하였다(출발 물질이 검출되지 않음). 혼합물을 1시간에 걸쳐 20℃까지 냉각시키고, 이러한 온도에서 밤새 정치시켰다. 혼합물을 반응 용기로부터 배출시키고, 용기를 톨루엔(13 L)으로 세정하였다. 세정물을 주요 배치에 첨가하였다. 배치를 두 개의 동일한 절반으로 분할시키고, 제1 절반을 하기와 같이 처리하였다: 이를 50 L 회전식 증발기 상에서 대략 5시간에 걸쳐 증발 건조시키고(증발이 진행함에 따라 배치는 조금씩 첨가됨, 배치 온도 60℃, 진공 설정 포인트 50 mbar), 잔류물을 헵탄(13.2 L)으로 처리하고, 증발하였다(배치 온도 60℃, 진공 설정 포인트 100 mbar). 헵탄 처리(13.2 L)를 반복하여 진한 슬러리를 수득하고, 이를 추가 헵탄(53 L)의 조금씩 첨가에 의해 희석하고, 헵탄 슬러리를 깨끗한 용기로 조금씩 옮겼다. 톨루엔 혼합물의 제2 절반을 동일한 방식으로 워크업(work up)하고, 제1 절반과 합하여 헵탄(대략 106 L) 중 미정제 생성물의 슬러리를 수득하였다. 헵탄 슬러리를 2시간 20분에 걸쳐 91℃까지 가열하였으며, 그러한 시간쯤에, 미정제 생성물은 용해되었다; 이후에, 혼합물을 인라인 필터를 통해 깨끗한, 예열된(자켓 설정 포인트 90℃) 용기로 옮겨서 미립자를 제거하였다. 이후에, 헵탄(5 L)의 라인 세척을 소스 용기(소스 용기)를 통해 적용하였다. 진공(450 mbar)을 목적 용기(destination vessel)에 적용하고, 헵탄(46 L)을 증류에 의해 제거하였다(배치 온도 77 내지 78℃, 헤드 온도 72 내지 73℃). 진공에 질소를 방출하고, 용기 내용물을 45분에 걸쳐 49℃까지 냉각시켜, 생성물을 결정화하였다. 슬러리를 30분 동안 48 내지 49℃에서 유지시키고, 이후에, 1시간에 걸쳐 20℃까지 냉각시키고, 20℃에서 밤새 유지시켰다. 슬러리를 여과하고, 소스 용기를 5분 동안 헵탄(14 L)으로 세정하고, 이후에, 세정물을 세척물로서 생성물 케이크에 적용하였다. 헵탄(14 L)의 추가 세정물 및 세척물을 이후에, 적용하고, 케이크를 1시간에 걸쳐 건조 상태로 흡입하였다. 수거된 고형물을 진공 오븐으로 옮기고, 진공 중, 50℃에서 건조시켜 요망되는 물질을 오프-화이트(off-white) 고형물(8.915 kg, 26.75 mol, 99.8 질량%, 87.9% 수율)로서 수득하였다.
중간체 A7: 에틸 6- 브로모 -7- 플루오로 -1-[(4- 메톡시페닐 ) 메틸 ]-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure pct00017
DBU(76 mL, 506.32 mmol)를 불활성 대기 하, 5분의 시간에 걸쳐 10℃에서 아세톤(800 mL) 중 에틸-2-(5-브로모-2,4-디플루오로-벤조일)-3-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]프로프-2-에노에이트(230 g, 506.32 mmol)에 서서히 첨가하고, 얻어진 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, Et2O(3 × 500 mL)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 요망되는 물질을 백색 고형물(166 g, 75%)로서 수득하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, t), 3.72 (3H, s), 4.22-4.27 (21H, m), 5.57 (2H, s), 6.92-6.95 (2H, m), 7.24 (2H, d), 7.79 (1H, d), 8.40 (1H, d), 8.89 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 434.
중간체 A8: 에틸-2-(5- 브로모 -2,4- 디플루오로 - 벤조일 )-3-[(4- 메톡시페닐 ) 메틸아미노 ]프로프-2-에노에이트
Figure pct00018
(E)-에틸 3-(디메틸아미노)아크릴레이트(80 mL, 555.50 mmol)를 불활성 대기 하, 주변 온도에서 톨루엔(600 mL) 중 DIPEA(132 mL, 757.50 mmol) 및 5-브로모-2,4-디플루오로-벤조일 클로라이드(129 g, 505.00 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 얻어진 용액을 70℃에서 17시간 동안 교반하고, 이후에, 냉각하였다. (4-메톡시페닐)메탄아민(66.0 mL, 505.29 mmol)을 혼합물에 조금씩 첨가하고, 반응을 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(2 L)으로 희석하고, 물(4 × 200 mL), 포화 염수(300 mL)로 순차적으로 세척하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 요망되는 물질을 연한 갈색 고형물(230 g, 100%)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.09 (3H, t), 3.82 (3H, s), 4.00-4.10 (2H, m), 4.55 (2H, t), 6.84-6.96 (3H, m), 7.20-7.29 (2H, m), 7.55 (1H, d), 8.18 (1H, t). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 454.
중간체 A9: 5- 브로모 -2,4- 디플루오로 - 벤조일 클로라이드
Figure pct00019
티오닐 클로라이드(55.4 mL, 759.50 mmol)를 불활성 대기 하, 5분의 시간에 걸쳐 15℃에서 톨루엔(600 mL) 중 DMF(7.84 mL, 101.27 mmol) 및 5-브로모-2,4-디플루오로벤조산(120 g, 506.33 mmol)의 혼합물에 조금씩 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하고, 이후에, 증발 건조시키고, 잔류물을 톨루엔과 공비혼합하여 요망되는 물질을 갈색 오일(129 g, 100%)로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04-7.09 (1H, m), 8.34-8.42 (1H, m).
중간체 A10: 6- 브로모 -7- 플루오로 -4-( 이소프로필아미노 )퀴놀린-3- 카르복사미드
Figure pct00020
프로판-2-아민(2.80 ml, 32.62 mmol)을 아세토니트릴(250 mL) 중 6-브로모-4-클로로-7-플루오로-퀴놀린-3-카르복사미드(10 g, 29.65 mmol) 및 칼륨 카르보네이트(8.20 g, 59.31 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 95℃에서 4시간 동안 교반하였다. 추가의 프로판-2-아민(2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 95℃에서 다른 4시간 동안 교반하고, 이후에, 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 고형물을 여과에 의해 수거하고, 진공 하에서 건조시켜 요망되는 물질(8.25 g, 85%)을 수득하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (6H, d), 4.17 (1H, d), 7.51 (1H, s), 7.69 (1H, d), 8.11 (2H, s), 8.61 (1H, s), 8.67 (1H, d). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 236.
중간체 A11: 6- 브로모 -4- 클로로 -7- 플루오로 -퀴놀린-3- 카르복사미드
Figure pct00021
DMF(0.5 mL)를 티오닐 클로라이드(140 g, 1179.85 mmol) 중 6-브로모-7-플루오로-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복실산(22.5 g, 78.66 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응을 냉각시키고, 진공 중에 농축하고, 잔류물을 톨루엔으로 2회 공비혼합하여 황색 고형물을 수득하였다. 이러한 고형물을 0℃에서 암모늄 히드록사이드(147 mL, 1179.85 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 백색 현탁액을 15분 동안 교반하고, 이후에, 고형물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 요망되는 물질(23.80 g, 100%)을 백색 분말로서 수득하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (1H, s), 8.59 (1H, d), 8.21 (1H, s), 8.09 (1H, d), 7.98 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 304.8.
중간체 A12: 6- 브로모 -7- 플루오로 -4-옥소-1H-퀴놀린-3- 카르복실산
Figure pct00022
물(100 mL) 중 소듐 히드록사이드(18.34 g, 458.44 mmol)의 용액을 주변 온도에서 EtOH(500 mL) 중 에틸 6-브로모-7-플루오로-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복실레이트(28.8 g, 91.69 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 이후에, 반응 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 2 N 염산을 사용하여 pH를 4로 조정하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 요망되는 물질(23.30 g, 89%)을 백색 분말로서 수득하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.78 (1H, s), 13.45 (1H, s), 8.93 (1H, s), 8.46 (1H, d), 7.70 (1H, d). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 287.8.
중간체 A13: 에틸 6- 브로모 -7- 플루오로 -4-옥소-1H-퀴놀린-3- 카르복실레이트
Figure pct00023
디페닐 에테르(600 mL, 3.79 mol) 중 디에틸 2-[(4-브로모-3-플루오로-아닐리노)메틸렌]프로판디오에이트(90 g, 249.88 mmol)의 용액을 240℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 70℃까지 냉각시키고, 고형물을 여과에 의해 수거하고, 진공 오븐에서 건조시켜 요망되는 물질(50 g, 64%)을 백색 고형물로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, (100℃)) δ 1.26 - 1.33 (3H, m), 4.25 (2H, q), 7.52 (1H, d), 8.37 (1H, d), 8.48 (1H, s), 12.05 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 314.
중간체 A14: 디에틸 2-[(4- 브로모 -3- 플루오로 - 아닐리노 )메틸렌] 프로판디오에이트
Figure pct00024
EtOH(560 mL) 중 4-브로모-3-플루오로아닐린(56.6 g, 297.87 mmol) 및 1,3-디에틸 2-(에톡시메틸리덴)프로판디오에이트(72.45 g, 335.06 mmol)의 용액을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 고형물을 여과에 의해 수거하고, 오븐에서 건조시켜 요망되는 물질(90g, 84%)을 오프-화이트 고형물로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (6H, q), 4.14 (2H, q), 4.22 (2H, q), 7.18 - 7.25 (1H, m), 7.57 (1H, dd), 7.64 - 7.7 (1H, m), 8.33 (1H, d), 10.62 (1H, d). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 360.
8-[6-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-3-피리딜]-7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온은 또한, 하기에 기술된 방법을 이용하여 8-브로모-7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온으로부터 직접적으로 제조될 수 있다.
3-(디-3차-부틸포스피노)프로판-1-설폰산(0.467 mg, 1.77 mmol)을 불활성 대기 하에서 물(50 mL) 중 모노팔라듐(IV) 디소듐 테트라클로라이드(0.261 g, 0.89 mmol)에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 주변 온도에서 20분 동안 교반하고, 이후에, 반응 혼합물을 불활성 대기 하, 주변 온도에서, 디옥산(500 mL) 및 물(100 mL) 중 8-브로모-7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온, N,N-디메틸-3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]옥시프로판-1-아민(42.4 g, 110.89 mmol) 및 칼륨 카르보네이트(36.8 g, 266.13 mmol)에 한 번에 첨가하였다. 얻어진 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공 하에서 농축하고, DCM으로 희석하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제물을 DCM 중 0 내지 2% MeOH(MeOH 중 7 M 암모니아)의 용리 구배로 실리카에 의해 정제하여, 고형물을 수득하고, 이를 MeCN으로 분쇄하여, 요망되는 물질을 황색 고형물(25.00 g, 64.4%)로서 수득하였다. 순수한 물질을 유사한 방식으로 제조된 추가적인 물질(38.6 g 전체)와 합하고, MeCN(100 mL) 중에서 10분 동안 가열하고, 이후에, 0℃까지 냉각시키고, 2시간 동안 교반하였다. 고형물을 진공 하에서 여과하고, 16시간 동안 진공 오븐에서 건조시켜 요망되는 물질을 옅은 황색 결정질 고형물(35.5 g)로서 수득하였다. 분석 데이터는 이전에 제조된 물질로부터의 분석 데이터와 일치하였다.
중간체 B1: N,N -디메틸-3-[5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)피리딘-2-일]옥시프로판-1-아민
Figure pct00025
n-부틸리튬(2.5 M, 0.147 L, 368.21 mmol)을 불활성 대기 하에서 10분의 시간에 걸쳐 -78℃까지 냉각된 THF(1 L) 중 3-(5-브로모피리딘-2-일)옥시-N,N-디메틸프로판-1-아민(73.4 g, 283.24 mmol) 및 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(68.5 g, 368.21 mmol)에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 주변 온도까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드 포화수용액(50 mL)으로 켄칭하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, EtOAc(2 L)로 희석하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 요망되는 물질을 황색 오일(98 g, 113%)로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.30 (12H, s), 1.93 - 2.09 (2H, m), 2.33 (6H, s), 2.49 - 2.61 (2H, m), 4.37 (2H, t), 6.69 (1H, dd), 7.91 (1H, dd), 8.51 (1H, d).
중간체 B2: 3-(5- 브로모피리딘 -2-일) 옥시 - N,N -디메틸프로판-1- 아민
Figure pct00026
소듐 히드라이드(17.05 g, 426.17 mmol)를 5℃에서 THF(500 mL) 중 3-(디메틸아미노)프로판-1-올(35.2 g, 340.94 mmol)에 조금씩 첨가하고, 혼합물을 주변 온도까지 가온시켰다. 5-브로모-2-플루오로피리딘(50 g, 284.11 mmol)을 첨가하고, 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 얼음-물에 조심스럽게 첨가하고, 수성 상을 DCM(3 × 700 mL)으로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 요망되는 물질을 황색 오일(73.6 g, 100%)로서 수득하였다. 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.92 - 2.01 (2H, m), 2.28 (6H, s), 2.45 (2H, t), 4.33 (2H, t), 6.67 (1H, dd), 7.65 (1H, dd), 8.20 (1H, d). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 259.
실시예 2
7- 플루오로 -1-이소프로필-3- 메틸 -8- [6- [3-(1- 피페리딜 ) 프로폭시 ]-3- 피리딜 ]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
Figure pct00027
THF(15 mL) 중 3-(피페리딘-1-일)프로판-1-올(1.051 g, 7.34 mmol)을 THF(15 mL) 중 소듐 히드라이드(0.587 g, 14.67 mmol)의 슬러리에 서서히 첨가하고, 용액을 50℃에서 40분 동안 교반하였다. THF(15 mL) 중 7-플루오로-8-(6-플루오로-3-피리딜)-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(2.0 g, 5.64 mmol)의 혼합물을 첨가하고, 반응을 50℃에서 6시간 동안 교반하고, 이후에, 실온까지 냉각시키고, 물로 켄칭하였다. 정치 시에 고형물 침전이 관찰되었고, 이를 여과에 의해 수거하였다. 물질을 DCM 중 0 내지 10% MeOH의 용리 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하고, 이후에, 용리액으로서 물(0.1% 암모니아를 함유함)과 MeCN의 감소하는 극성 혼합물을 사용하여 분취용 HPLC(redisep gold C18 컬럼, 80 g)에 의해 정제하여, 요망되는 물질을 수득하였다. 생성물을 비등하는 EtOH로부터 재결정화하여 요망되는 물질을 백색 고형물(1.512 g, 56.1%)로서 수득하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 - 1.44 (2H, m), 1.50 (4H, p), 1.65 (6H, d), 1.91 (2H, p), 2.29 - 2.37 (4H, m), 2.39 (2H, q), 3.51 (3H, s), 4.37 (2H, t), 5.29 (1H, p), 6.99 (1H, dd), 7.92 (1H, d), 8.05 (1H, dt), 8.33 (1H, d), 8.50 (1H, s), 8.91 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 478.
요망되는 물질은 또한, 하기와 같이 메탄 설폰산 염으로서 단리될 수 있다. DCM(0.5 mL) 중 메탄설폰산(0.026 g, 0.27 mmol)을 주변 온도에서 단리된 유리 염기(127 mg, 0.27 mmol)에 첨가하였다. 얻어진 용액을 주변 온도에서 15분 동안 교반하고, 이후에, 진공 중에 농축하고, 잔부를 진공 하에서 건조시켜 요망되는 메탄설폰산 염을 백색 고형물(336 mg, 100%)로서 수득하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.78 (6H, d), 1.86 - 1.99 (4H, m), 2.11 - 2.25 (2H, m), 2.37 - 2.48 (2H, m), 2.6 - 2.74 (2H, m), 2.84 (3H, s), 3.22 - 3.31 (2H, m), 3.59 (3H, s), 3.69 (2H, d), 4.48 - 4.56 (2H, m), 5.17 - 5.27 (1H, m), 6.90 (1H, dd), 7.90 (1H, dt), 7.96 (1H, d), 8.23 (1H, d), 8.39 (1H, d), 8.76 (1H, s), 10.75 (1H, s).
질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 478.
7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온은 또한, 하기 기술된 방법을 이용하여 8-브로모-7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온으로부터 직접적으로 제조될 수 있다.
3-(디-3차-부틸포스피노)프로판-1-설폰산(0.555 mg, 2.07 mmol)을 불활성 대기 하에서 물(12 mL) 중 모노팔라듐(IV) 디소듐 테트라클로라이드(0.304 g, 1.03 mmol)에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 주변 온도에서 10분 동안 교반하고, 이후에, 반응 혼합물을 불활성 대기 하, 주변 온도에서 디옥산(450 mL) 및 물(90 mL) 중 8-브로모-7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(35.0 g, 103.50 mmol), 2-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(62.2 g, 129.37 mmol) 및 칼륨 카르보네이트(42.9 g, 310.49 mmol)에 한 번에 첨가하였다. 얻어진 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 반응을 증발시켰다. 미정제 물질을 DCM(500 mL)에 용해하고, 염수(2 × 100 mL)로 세척하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 DCM 중 0 내지 10%(MeOH 중 0.1% 암모니아)의 용리 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 물질을 갈색 고형물(40.5 g, 82%)로서 수득하였다. 물질을 유사한 제조로부터 얻어진 물질(전체 51.3 g)과 합하고, MeCN(100 mL)에서 슬러리화하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, MeCN(100 mL)으로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 요망되는 물질을 백색 고형물(32.0 g, 62.4%)로서 수득하였다. 분석 데이터는 이전에 제조된 샘플로부터의 분석 데이터와 일치하였다.
MeCN 슬러리로부터 수득된 물질은 실시예 2의 결정질 형태 A인 것으로 확인되었다. 실시예 2 형태 A는 도 1에 도시된 바와 같이 실질적으로 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것으로 특징분석된다. 10개의 X-선 분말 회절 피크는 표 1에 나타내었다.
표 1: 실시예 2의 형태 A, 7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온에 대한 특징적인 X-선 분말 회절 피크
Figure pct00028
실시예 2 형태 A는 10℃/분의 주사 속도에서의 시차주사열량법(DSC)에 의해 분석할 때, 141.5℃의 개시 및 144.2℃에서 피크를 갖는 용융 흡열을 나타낸다(도 2).
7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온을 제조하는 추가의 방법은 하기와 같다. 250 mL 플라스크를 질소로 3회 퍼징하였다. 소듐 테트라-클로로팔라데이트(2.51 g, 8.5 mmol.), 3-(디-3차-부틸포스피노)프로판-1-설폰산(4.36 g, 16.2 mmol.) 및 물(95 mL)을 채웠다. 포스핀 리간드 혼합물을 질소 하, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 10 L 플랜지 플라스크를 질소로 3회 퍼징하였다. 8-브로모-7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(281.3 g, 0.83 mol.), 2-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(360.0 g, 1.04 mol.), 칼륨 카르보네이트(347.2 g. 2.51 mol.), 디옥산(3.6 L, 12.9 vol.) 및 물(720 mL, 2.6 vol.)을 플랜지 플라스크에 채웠다. 사전-혼합된 포스핀 리간드 촉매 혼합물을 질소 하에서 반응 혼합물(10 L 플랜지 플라스크)에 빠르게 채웠다. 이후에, 반응 혼합물을 질소 대기 하, 80℃에서 가열하고, HPLC에 의해 모니터링하였다. 2시간 후에, 분석은 낮은 수준(0.30%)의 출발 물질이 잔류하면서 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 질소 하에서 실온(20℃)까지 냉각시키고, 이후에, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 DCM(4 L, 14.3 vol.) 중에 취하여 진한 갈색/녹색 용액을 형성하였다. 용액을 염수 포화용액(2 × 780 mL)으로 세척하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄(1250 mL, 4.5 vol.)으로 역추출하고, 합한 유기층을 여과하여 녹색 고형물 침전물을 제거하고(촉매 관련 불순물인 것으로 추측됨), 그 후에, 이를 소듐 설페이트(782.7 g) 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하여 디클로로메탄 습윤 황색 고형물을 수득하였다. 미정제 물질을 오븐에서 진공 하, 40℃에서 밤새 건조시켜 492.7 g(335.0 g 활성물)의 미정제 생성물을 수득하였다. 분석은 물질이 HPLC에 의해 95.0% 순수하고, NMR 검정에 의해 68% 활성인 것을 지시하였다. 제2 배치를 동일한 스케일로 완료하여 추가 494.2 g(326.2 g 활성물)의 미정제 생성물을 수득하였다. 분석은 물질이 HPLC에 의해 88.0% 순수하고, NMR 검정에 의해 66% 활성인 것을 지시하였다. 두 개의 배치를 합하여 968.4 g(661 g 활성물)의 전체 미정제물 질량을 수득하였고, 이를 DCM과 메탄올(0 내지 40%) 및 암모니아(0 내지 0.2%)의 용리액 구배 혼합물을 사용하여 실리카(12 kg)로 통과시켰다(전체 용매 사용: 285 리터). 분획(액체 크로마토그래피에 의해 97% 초과)을 함유한 생성물을 합하고, 진공 하에서 농축하고, 메탄올(2 부피) 중에서 밤새 슬러리화하고, 진공 하, 50℃에서 건조시켜, 백색 고형물(392.9 g, 49.5% 수율)을 수득하였다. 분획(액체 크로마토그래피에 의해 97% 미만)을 함유한 생성물을 합하고, 진공 하에서 농축하고, 에틸 아세테이트 중에서 2시간 동안 슬러리화하였다. 이후에, 얻어진 고형물을 메탄올(2 vol) 중에서 슬러리화하여 추가적인 111.3 g의 생성물을 수득하였다. 두 배치 모두를 합하고, 헵탄(5 vol) 중에서 1시간 30분 동안 슬러리화하고, 이후에, 여과하고, 오븐에서 진공 하, 50℃에서 밤새 건조시켰다. 이를 1H NMR 검정에 의해 96%의 순도를 갖는 487.2 g(61%)의 전체 수율로 수득하였다.
상기 제조로부터 수득된 물질은 실시예 2의 결정질 형태 B인 것으로 확인되었다. 실시예 2 형태 B는 도 3에 도시된 바와 같이 실질적으로 X-선 분말 회절 패턴을 제공함으로써 특징분석된다. 10개의 X-선 분말 회절 피크는 표 2에 나타내었다.
표 2: 실시예 2의 형태 B, 7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온에 대한 특징적인 X-선 분말 회절 피크
Figure pct00029
실시예 2 형태 B는 10℃/분의 주사 속도에서 시차주사열량법(DSC)에 의해 분석할 때, 144.7℃의 개시 및 145.8℃에서의 피크를 갖는 용융 흡열을 나타낸다(도 4).
7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온은 하기 절차를 이용하여 대규모로 제조될 수 있다. 질소 대기 하에서, 8-브로모-7-플루오로-1-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(0.800 kg, 2.31 mol, 97.6 질량%)을 용기에 채우고, 이후에 2-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(0.879 kg, 2.54 mol) 및 칼륨 카르보네이트(0.960 kg, 6.95 mol)를 채웠다. THF(8 L) 및 물(3.9 L)을 이후에 첨가하고, 혼합물의 교반을 개시하였다. THF가 비등하기 시작할 때까지(135 mbar) 진공을 점진적으로 적용하고, 이후에, 질소를 방출시켰다. 진공 퍼지 절차를 2회 이상(수용기로 대략 0.5 L THF가 손실됨) 반복하고, 질소의 느린 흐름을 용기에 적용하였다. 디클로로[1,1'-비스(디-3차-부틸포스피노)페로센]팔라듐(II)(Pd-118, 15 g, 0.023 mol)을 글로브백을 통해 첨가하고, 혼합물을 63 내지 64℃까지 가열하고, 이러한 온도에서 2시간 동안 유지하고, 이후에, HPLC에 의해 분석하였으며, 이는 요망되는 생성물로의 허용되는 변환을 지시하였다. 혼합물을 20℃까지 냉각시키고, 교반을 정지하고, 혼합물을 분리하고, 하부 수성상을 폐기하였다. 물(3.45 L) 및 소듐 클로라이드(0.586 kg)로 구성된 염수의 용액을 용기에서 유기상에 채우고, 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이후에, 분리하였다. 수성 상을 폐기하고, 유기상을 셀라이트층(150 g)을 통해 여과하였다. 용기를 THF(800 mL)로 세정하고, 세정물을 셀라이트 케이크를 통해 넣고, 유기 여액에 첨가하였다. 합한 THF 여액(약 9.5 L)을 깨끗한 용기에 채우고, 금속 스캐빈징 보조물 Phosphonics SPM 32(780 g)를 첨가하였다. 혼합물을 21℃에서 16시간 동안 교반하고, 이후에, 여과하여 불용성 스캐빈징 보조물을 제거하였다. THF의 세정물(1.6 L)을 반응기 용기에 적용하고, 필터를 통해 진행시켰다. 합한 여액 및 세정물을 이후에, 깨끗한 용기로 옮기고, 용매(6.9 L)를 감압 하(23 내지 24℃, 150 mbar)에서 증류하였다. 이소프로판올(11 L)을 반응기에서 잔류물에 첨가하고, 추가 양의 용매(9.2 L)를 감압 하(40 내지 43℃ 배치 온도, 150 mbar)에서 증류에 의해 제거하였다. 용기에서 농축된 혼합물을 80℃까지 가열하고, 교반 속도를 증가시켜 생성물을 세척하고 용해하였으며, 이는 용기 벽 상에 결정화한 것으로 관찰되었다. 고온 용액을 인-라인 필터를 통해, Lasentec FBRM 프로브가 장착된, 깨끗하게 건조된, 예열된(자켓 온도 80℃) 수용 용기로 옮겼다. 옮겨진 용액을 60℃까지 냉각시키고, 요망되는 생성물(형태 B, 0.44 g)로 시딩하고, 58 내지 60℃에서 5시간 동안 교반하고, 이후에 14시간에 걸쳐 20℃까지 냉각시켜 생성물을 결정화하였다. 슬러리를 샘플링하고, XRPD에 의해 분석하였으며, 이는 다형체들(형태 B 및 형태 A - 주성분)의 혼합물인 것으로 지시하였다. 혼합물을 48 내지 50℃까지 가열하고, 재-샘플링하고, 여전히 다형체들의 혼합물인 것으로 판단되었다. 이후에, 슬러리를 이소프로판올(1.5 L)로 희석하고, 교반하고, 50℃에서 대략 67시간 동안 가열하였으며, 이러한 시간쯤에, 요망되는 형태 B의 양은 대략 50%까지 증가하였다. 2 L의 혼합물을 제거하여 실험실 연구를 수행하고, 잔류하는 벌크의 슬러리를 이후에, 56℃에서 추가의 대략 21시간 동안 가열하였으며, 이러한 시간쯤에, 이는 형태 B로 변환되었다. 이후에, 슬러리를 20시간에 걸쳐 10℃까지 냉각시키고, 10 내지 11℃에서 대략 5시간 동안 유지시키고, 이후에, 여과하였다. 이소프로판올의 세척물(2.2 L)을 결정화 용기를 통해 생성물 케이크에 적용하였다. 케이크를 필터 상에서 20분 동안 흡입 건조시키고, 이후에, 진공 중, 50℃에서 대략 22시간 동안 건조시켜 요망되는 생성물을 이의 형태 B 다형체로서 수득하였다(824 g, 1.729 mol, 100 질량%, 74.9% 수율).
중간체 C1: 2-[3-(1- 피페리딜 ) 프로폭시 ]-5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)피리딘
Figure pct00030
n-부틸리튬(139 mL, 347.59 mmol)을 불활성 대기 하, 10분의 시간에 걸쳐 -78℃까지 냉각된 THF(400 mL) 중 5-브로모-2-[3-(1-피페리딜)프로폭시]피리딘(80 g, 267.37 mmol) 및 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(64.7 g, 347.59 mmol)에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 주변 온도까지 가온시키고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드의 포화수용액(100 mL)으로 켄칭시키고, 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 혼합물을 EtOAc(2 × 500 mL)로 추출하고, 유기층을 포화 염수(2 × 100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 요망되는 물질을 황색 오일(92 g, 99%)로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34 (12H, s), 1.60 (5H, p), 1.93 - 2.08 (3H, m), 2.39 - 2.53 (6H, m), 4.34 (2H, dt), 6.67 - 6.77 (1H, m), 7.92 (1H, dd), 8.50 - 8.56 (1H, m).
중간체 C2: 5- 브로모 -2-[3-(1- 피페리딜 ) 프로폭시 ]피리딘
Figure pct00031
소듐 히드라이드(20.91 g, 522.77 mmol)를 불활성 대기 하, 주변 온도에서 THF(400 mL) 중 3-(피페리딘-1-일)프로판-1-올(35.8 g, 250.02 mmol)에 조금씩 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 50℃에서 30분 동안 교반하고, 이후에, 냉각시키고, 5-브로모-2-플루오로피리딘(40.0 g, 227.29 mmol)을 첨가하였다. 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 이후에, 냉각하였다. 반응을 소듐 히드라이드(5.23 g, 130.69 mmol), 3-(피페리딘-1-일)프로판-1-올(8.95 g, 62.50 mmol), THF(100 mL) 및 5-브로모-2-플루오로피리딘(10 g, 56.82 mmol)을 사용하여 유사한 방식으로 반복하였다. 두 개의 반응 혼합물을 합하고, 얼음/물(1000 mL)에 부었다. 용매를 감압 하에서 농축하고, DCM(3 × 150 mL)로 추출하고, 유기층을 포화 염수(3 × 150 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 요망되는 물질을 갈색 오일(96 g, 113%)로서 수득하였다. 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 - 1.49 (2H, m), 1.61 (5H, p), 1.99 (2H, dq), 2.46 (6H, dd), 4.31 (2H, t), 6.65 (1H, d), 7.64 (1H, dd), 8.19 (1H, d). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 299.
실시예 3
7- 플루오로 -1-이소프로필-3- 메틸 -8- [6-(3-피롤리딘-1-일프로폭시) -3- 피리딜 ]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
Figure pct00032
3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-올(62.0 mg, 0.48 mmol)을 불활성 대기 하, 실온에서 THF(5 mL) 중 소듐 히드라이드(13.54 mg, 0.56 mmol)에 첨가하고, 반응을 20분 동안 교반하였다. 7-플루오로-8-(6-플루오로-3-피리딜)-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(100 mg, 0.28 mmol)을 첨가하고, 반응을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(15 mL)로 켄칭시키고, DCM(3 × 15 mL)으로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 물(0.1% 포름산을 함유함) 및 MeCN의 감소하는 극성 혼합물을 사용하여, 분취용 HPLC(XSelect CSH Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 19 mm 직경, 150 mm 길이)에 의해 정제하여 요망되는 물질을 백색 고형물(85 mg, 61.9%)로서 수득하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.78 (6H, d), 1.99 - 2.10 (4H, m), 2.31 (2H, dt), 3.03 - 3.15 (6H, m), 3.59 (3H, s), 4.47 (2H, t), 5.23 (1H, s), 6.85 - 6.94 (1H, m), 7.85 - 7.97 (2H, m), 8.21 (1H, d), 8.41 (1H, s), 8.71 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 464.
하기 화합물은 유사한 방식으로 제조되었다.
Figure pct00033
실시예 4: NMR 스펙트럼: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.75 - 1.78 (6H, s), 2.08 - 2.15 (2H, q), 2.40 - 2.50 (2H, m), 3.08 - 3.14 (2H, m), 3.59 (3H, s), 3.87 - 3.92 (4H, t), 4.42 - 4.46 (2H, t), 5.18 - 5.26 (1H, m), 6.88- 6.91 (1H, m), 7.87 - 7.93 (2H, m), 8.21 (1H, d), 8.41 (1H, s), 8.71 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 450.
중간체 D1: 3-( 아제티딘 -1-일)프로판-1-올
Figure pct00034
추가 THF(20 mL) 중에 희석된 리튬 알루미늄 하이드라이드(THF 중 2.0 M)(8.38 mL, 16.76 mmol)의 용액을 불활성 대기 하, 0℃에서 THF(5 mL) 중 메틸 3-(아제티딘-1-일)프로파노에이트(2 g, 13.97 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 얻어진 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이후에, 반응 혼합물을 소듐 설페이트 10수화물로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 고형물을 여과에 의해 제거하고, 폐기하고, 여액을 증발시켜 요망되는 물질(1.240 g, 77%)을 무색 오일로서 수득하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.51 - 1.57 (2H, m), 2 - 2.07 (2H, m), 2.6 - 2.66 (2H, m), 3.20 (4H, t), 3.7 - 3.76 (2H, m).
중간체 D2: 메틸 3-( 아제티딘 -1-일) 프로파노에이트
Figure pct00035
메틸 아크릴레이트(2.082 ml, 23.12 mmol)를 DCM 중 아제티딘(1.2 g, 21.02 mmol)의 용액에 첨가하고, 얻어진 용액을 불활성 대기 하, 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 미정제 생성물을 DCM 중 25% EtOAc로 용리하면서 FCC에 의해 정제하여 요망되는 물질(2.0 g, 66.5%)을 무색 오일로서 수득하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.97 - 2.1 (2H, m), 2.33 (2H, d), 2.67 (2H, d), 3.18 (4H, t), 3.67 (3H, s).
실시예 5
1-이소프로필-3- 메틸 -8- [6- [3-(1- 피페리딜 ) 프로폭시 ]-3- 피리딜 ] 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
Figure pct00036
3-(피페리딘-1-일)프로판-1-올(0.135 mL, 0.89 mmol)을 실온에서 THF(0.5 mL) 중 소듐 히드라이드(0.071 g, 1.78 mmol)의 교반된 현탁액에 적가하고, 얻어진 현탁액을 불활성 대기 하, 실온에서 10분 동안 교반하였다. DMF(1.5 mL) 중 8-(6-플루오로-3-피리딜)-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(0.15 g, 0.45 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(40 mL)로 희석하고, 물(20 mL)로 2회 세척하고, 이후에, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 0 내지 3% DCM 중 2 N 메탄올성 암모니아의 용리 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 물질을 백색 고형물(0.154 g, 75%)로서 수득하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.39 - 1.51 (2H, m), 1.60 (4H, p), 1.79 (6H, d), 2.03 (2H, dt), 2.42 (4H, s), 2.47 - 2.58 (2H, m), 3.59 (3H, s), 4.42 (2H, t), 5.19 - 5.41 (1H, m), 6.89 (1H, d), 7.78 (1H, dd), 7.90 (1H, dd), 8.22 (1H, d), 8.32 (1H, s), 8.50 (1H, d), 8.70 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 460.
상기 물질은 또한, 상기 제조된 바와 같은 물질을 취하고, 하기 반응 조건으로 처리함으로써 메탄 설폰산 염으로서 단리될 수 있다.
1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(133 mg, 0.29 mmol)을 DCM(2 mL) 중에 용해하고, DCM 중 1 M 메탄설폰산(0.3 mL, 0.30 mmol)으로 처리하고, 이후에, 혼합물 증발 건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 메탄 설폰산 염을 옅은 황색 고형물(162 mg)로서 수득하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.31 - 1.5 (1H, m), 1.68 (9H, d), 1.83 (2H, d), 2.13 - 2.26 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.84 - 3.01 (2H, m), 3.24 (2H, dt), 3.52 (5H, s), 4.43 (2H, t), 5.38 (1H, p), 7.00 (1H, d), 7.99 (1H, d), 8.17 (1H, d), 8.24 (1H, dd), 8.43 (1H, s), 8.69 (1H, d), 8.95 (1H, s), 9.04 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 460.
하기 화합물을 8-(6-플루오로-3-피리딜)-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 또는 7-플루오로-8-(6-플루오로-3-피리딜)-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 중 어느 하나 및 적절한 알코올로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00037
* 반응은 실온에서 2시간 동안 교반하였다.
실시예 6: (유리 염기) NMR 스펙트럼: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.68 (6H, d), 1.89 (2H, p), 2.16 (6H, s), 2.37 (2H, t), 3.51 (3H, s), 4.37 (2H, t), 5.36 (1H, p), 6.98 (1H, dd), 7.93 (1H, dd), 8.14 (1H, d), 8.18 (1H, dd), 8.40 (1H, d), 8.66 (1H, dd), 8.88 (1H, s). (메탄 설폰산 염) NMR 스펙트럼: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.68 (6H, d), 2.07 - 2.25 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.80 (6H, s), 3.15 - 3.24 (2H, m), 3.51 (3H, s), 4.42 (2H, t), 5.35 (1H, p), 7.00 (1H, dd), 7.94 (1H, dd), 8.15 (1H, d), 8.23 (1H, dd), 8.40 (1H, d), 8.68 (1H, dd), 8.89 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 420.
실시예 7: (유리 염기) NMR 스펙트럼: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.61 - 1.77 (10H, m), 1.93 (2H, p), 2.43 - 2.49 (4H, m), 2.53 - 2.59 (2H, m), 3.51 (3H, s), 4.38 (2H, t), 5.29 - 5.43 (1H, m), 6.97 (1H, dd), 7.93 (1H, dd), 8.13 (1H, d), 8.18 (1H, dd), 8.40 (1H, d), 8.65 (1H, dd), 8.88 (1H, s). (메탄 설폰산 염) NMR 스펙트럼: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.68 (6H, d), 1.88 (4H, s), 2.11 - 2.23 (2H, m), 2.32 (3H, s), 3.08 (2H, s), 3.32 (2H, s), 3.51 (3H, s), 3.60 (2H, s), 4.44 (2H, t), 5.36 (1H, p), 7.01 (1H, d), 7.94 (1H, dd), 8.15 (1H, d), 8.23 (1H, dd), 8.40 (1H, d), 8.68 (1H, d), 8.89 (1H, s), 9.50 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 446.
중간체 E1: 8-(6- 플루오로 -3- 피리딜 )-1-이소프로필-3- 메틸 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
Figure pct00038
8-브로모-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(4.57 g, 14.27 mmol), (6-플루오로피리딘-3-일)보론산(2.61 g, 18.55 mmol) 및 2 M 칼륨 카르보네이트(22 mL, 44.00 mmol)를 1,4-디옥산(90 mL)에 현탁하였다. 혼합물을 탈기시키고, 이후에, 디클로로[1,1'-비스(디-3차-부틸포스피노)페로센]팔라듐(II)(0.465 g, 0.71 mmol)을 첨가하고, 반응을 불활성 대기 하에서 2시간 동안 80℃까지 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc(200 mL)로 희석하고, 이후에, 물(50 mL), 염수로 세척하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 미정제 생성물을 0 내지 5%의 DCM 중 MeOH 용리 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 물질을 수득하고, 이를 후속하여 디에틸 에테르로 분쇄하여 요망되는 물질을 오프-화이트 고형물(4.46 g, 93%)로서 수득하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.66 (6H, d), 3.50 (3H, s), 5.36 (1H, p), 7.36 (1H, dd), 7.95 (1H, dd), 8.15 (1H, d), 8.39 - 8.52 (2H, m), 8.72 (1H, d), 8.90 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 337.
중간체 E2: 8- 브로모 -1-이소프로필-3- 메틸 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
Figure pct00039
N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(54.2 mL, 408.29 mmol)을 DMF(375 mL) 중 8-브로모-1-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(25.00 g, 81.66 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 80℃까지 가열하고, 이후에, 주변 온도까지 냉각시키고, 16시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물(4 × 300 mL)로 세척하고, 진공 하, 50℃에서 건조시켜 요망되는 물질을 백색 고형물(23.82 g, 91%)로서 수득하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.63 (6H, d), 3.49 (3H, s), 5.15 - 5.23 (1H, m), 7.75 (1H, dd), 7.99 (1H, d), 8.44 (1H, d), 8.91 (1H, s).
질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 320.
중간체 E3: 8- 브로모 -1-이소프로필-3H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
Figure pct00040
트리에틸아민(45.3 mL, 332.06 mmol)을 주변 온도에서 DMF(342 mL) 중 6-브로모-4-(이소프로필아미노)퀴놀린-3-카르복실산(34.22 g, 110.69 mmol)에 첨가하였다. 주변 온도에서 30분 동안 교반한 후, 디페닐 포스포르아지데이트(26.2 mL, 121.76 mmol)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(1500 mL)에 붓고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물(2 × 700 mL)로 세척하고, 진공 하, 50℃에서 건조시켜 요망되는 물질을 베이지색 고형물(29.6 g, 87%)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.64 (6H, d), 5.06 - 5.21 (1H, m), 7.75 (1H, d), 7.98 (1H, d), 8.43 (1H, s), 8.69 (1H, s), 11.57 (1H, s).
질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 306.
중간체 E4: 6- 브로모 -4-( 이소프로필아미노 )퀴놀린-3- 카르복실산
Figure pct00041
에틸 6-브로모-4-(이소프로필아미노)퀴놀린-3-카르복실레이트(38.0 g, 112.69 mmol)를 메탄올 (800 mL) 및 물(200 mL)에 현탁하였다. 10 M 소듐 히드록사이드 용액(33.8 mL, 338.07 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. THF(200 mL)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 물(400 mL)을 첨가하고, 유기물을 감압 하에서 제거하였다. 얻어진 수용액을 2 M HCl로 pH 4 내지 5까지 산성화하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 요망되는 물질을 백색 고형물(34.7 g, 100%)로서 수득하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (6H, d), 4.39 (1H, s), 7.78 (1H, d), 7.92 (1H, dd), 8.38 (1H, d), 8.88 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 309.
중간체 E5: 에틸 6- 브로모 -4-( 이소프로필아미노 )퀴놀린-3- 카르복실레이트
Figure pct00042
프로판-2-아민(11.00 ml, 128.02 mmol)을 0℃에서 아세토니트릴(250 mL) 중 에틸 6-브로모-4-클로로퀴놀린-3-카르복실레이트(36.61 g, 116.38 mmol) 및 칼륨 카르보네이트(32.2 g, 232.77 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 환류 하, 54℃에서 3시간 동안 교반하였다. 추가 칼륨 카르보네이트(10.7 g, 77.6 mmol) 및 프로판-2-아민(3.6 ml, 42.7 mmol)을 첨가하고, 교반을 48℃에서 추가 16시간 동안 지속하였다. 용매를 진공 중에 제거하고, 얻어진 잔류물을 DCM(400 mL)과 물(500 mL) 사이로 분할하였다. 수성층을 DCM(2 × 200 mL)으로 재추출하고, 합한 유기층을 상분리 페이퍼로 통과시키고, 감압 하에서 농축하여 요망되는 물질을 베이지색 고형물(38.6 g, 98%)로서 수득하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.40 (6H, d), 1.43 (3H, t), 4.32 - 4.37 (1H, m), 4.40 (2H, q), 7.72 (1H, dd), 7.81 (1H, d), 8.29 (1H, d), 8.95 (1H, d), 9.10 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 337.
중간체 E6: 에틸 6- 브로모 -4- 클로로퀴놀린 -3- 카르복실레이트
Figure pct00043
DMF(0.119 mL, 1.54 mmol)를 공기 하, 주변 온도에서 티오닐 클로라이드(800 mL) 중 에틸 6-브로모-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트(160 g, 384.37 mmol)에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 교반하고, 이후에, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 얻어진 혼합물을 톨루엔으로 2회 공비혼합하고, 이후에, n-헥산(500 mL)을 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, n-헥산(200 mL)으로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 요망되는 물질(100 g, 83%)을 갈색 고형물로서 수득하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (3H, t), 4.51 (2H, q), 7.95 (1H, dd), 8.11 (1H, d), 8.60 (1H, d), 9.24 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 314, 316.
보다 큰 규모로, 에틸 6-브로모-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트(5765 g, 13.85 mol)를 티오닐 클로라이드(28.8 L)를 함유한 용기에 채웠다. 20 내지 26℃로부터의 발열이 관찰되었다. DMF(4.4 mL)를 첨가하였고, 발열이 관찰되지 않았으며, 배치를 75℃까지 가열하고, 17시간 동안 교반하였다. HPLC는 98.0% 생성물과 함께 1.3% 출발 물질이 잔류하는 것으로 나타났다. 반응을 진공 중에 농축하고, 잔류물을 톨루엔(25 L)과 공비혼합하였다. 얻어진 고형물을 이후에, 2.5시간 동안 헵탄(18.5 L)에서 슬러리화하고, 여과하고, 헵탄(3 × 4 L)으로 세척하였다. 고형물을 진공 하, 35℃에서 건조시켜 4077 g의 요망되는 물질(93% 미정제물 수율)을 수득하였으며, 이는 HPLC에 의한 약 4% 가수분해 생성물(90% 순도) 이외에, 약 5%의 에틸 6-브로모-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트를 함유하였다. 미정제 물질(4077 g)을 용기로 다시 첨가하고, 티오닐 클로라이드(14.5 L) 및 DMF(2.2 mL)로 재가공하였다. 혼합물을 40시간 동안 75℃까지 가열하였다. 티오닐 클로라이드를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 톨루엔(10 L)과 공비혼합하였다. 잔류물을 헵탄(18 L)에서 20℃에서 약 16시간 동안 슬러리화하였다. 고형물을 여과에 의해 수거하였으며, 한 부분을 질소 하에서 여과하고, 헵탄(3 L)으로 세척하여 2196 g의 요망되는 물질(90% NMR 검정, HPLC에 의해 99%)을 수득하였다. 나머지 배치를 공기 하에서 여과하고, 헵탄(3 L)으로 세척하여 1905 g의 요망되는 물질(88% NMR 검정, HPLC에 의해 99%)을 수득하였다. 황색 고형물을 추가 가공을 위해 합하였다(4101 g, 3653 g 활성물, 83% 수율, HPLC에 의해 99%).
중간체 E7: 에틸 6- 브로모 -1-[(4- 메톡시페닐 ) 메틸 ]-4- 옥소퀴놀린 -3- 카르복실레이트
Figure pct00044
DBU(102 mL, 679.62 mmol)를 2분의 시간에 걸쳐 주변 온도에서 아세톤(1.2 L) 중 에틸 2-(5-브로모-2-플루오로벤조일)-3-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]프로프-2-에노에이트(296.5 g, 679.62 mmol)에 적가하였다. 얻어진 용액을 16시간 동안 교반하고, 이후에, 고형물을 여과에 의해 제거하고, MTBE로 세척하여 요망되는 물질(180 g, 64%)을 연한 황색 고형물로서 수득하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t), 3.71 (3H, s), 4.25 (2H, q), 5.60 (2H, s), 6.90-6.95 (2H, m), 7.12-7.25 (2H, m), 7.67 (1H, d), 7.80-7.90 (1H, m), 8.30 (1H, d), 8.92 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 418.
보다 큰 규모로, 에틸 2-(5-브로모-2-플루오로벤조일)-3-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]프로프-2-에노에이트(8434 g, (7730 g 추정된 활성물), 17.71 mol)를 15℃에서 아세톤(23.2 L)을 함유한 용기에 채웠다. DBU(2.8 L, 18.72 mol)를 25분에 걸쳐 첨가하고, 첨가 시에 18 내지 23℃로부터 발열이 관찰되었다. 약 25분 후에 침전물이 형성되었으며, 배치는 지속적으로 발열되어 1시간 후에 최대 37℃에 도달하였다. 반응을 20℃에서 16.5시간 동안 교반하고, 그러한 포인트에, HPLC는 출발 물질의 소비 및 96.5% 생성물을 지시하였다. 얻어진 침전물을 TBME(4 × 3.4 L)로 세척하면서 여과에 의해 수거하였다. 고형물을 이후에, 진공 하, 40℃에서 건조시켜 6033 g의 요망되는 물질을 백색 고형물(3 단계에 걸쳐 81.6% 수율, HPLC에 의한 99.8% 순도)로서 수득하였다. 분석 데이터는 이전 배치에서 얻어진 분석 데이터와 일치하였다.
중간체 E8: 에틸 2-(5- 브로모 -2- 플루오로벤조일 )-3-[(4- 메톡시페닐 ) 메틸아미노 ]프로프-2-에노에이트
Figure pct00045
(E)-에틸 3-(디메틸아미노)아크릴레이트(98 g, 685.00 mmol)를 10분에 걸쳐 10℃에서 톨루엔(800 mL) 중 5-브로모-2-플루오로벤조일 클로라이드(163 g, 685 mmol) 및 DIPEA(120 mL, 685.00 mmol)에 조금씩 첨가하였다. 얻어진 용액을 70℃에서 16시간 동안 교반하고, 이후에, 냉각하였다. (4-메톡시페닐)메탄아민(94 g, 685 mmol)을 20분의 시간에 걸쳐 주변 온도에서 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 용액을 3시간 동안 교반하고, 이후에, 반응 혼합물을 DCM(4 L)로 희석하고, 물(3 × 1 L)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 요망되는 물질(300 g, 100%)을 갈색 오일로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 후속 반응에서 바로 사용하였다. 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 436.
보다 큰 규모로, 5-브로모-2-플루오로벤조일 클로라이드(4318 g, 4205 g 활성물, 17.71 mol)를 톨루엔(7.5 L) 중의 용액으로서 용기에 채웠다. DIPEA(3150 mL, 18.08 mol)를 첨가하였고, 발열이 관찰되지 않았다. 배치 온도를 40℃ 미만으로 유지하면서 에틸-3-(디메틸아미노)아크릴레이트(2532 g, 17.71 mol)를 30분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 1시간에 걸쳐 38℃까지의 추가의 느린 상승과 함께 21 내지 24℃로부터의 발열이 30분 첨가에 걸쳐 주지되었다. 반응을 20 내지 30℃에서 16.5시간 동안 교반하였다. 배치 온도를 40℃ 미만으로 유지하면서 4-메톡시벤질아민(2439 g, 17.78 mol)을 30분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 첨가 시에 25 내지 30℃의 발열이 관찰되었으며, 15℃의 감소된 자켓 온도에 의해 냉각을 제공하였다. 반응을 20 내지 30℃에서 4시간 동안 교반하고, 그 후에, HPLC는 93.2%의 요망되는 물질을 지시하였다. 배치를 워크업(workup)을 위해 분할하고, 혼합물의 각 절반을 DCM(28.6 L)으로 희석하고, 물(3 × 7.8 L)로 세척하였다. 유기물을 MgSO4(약 550 g) 상에서 건조시키고, 여과하고, DCM(4 L)로 세척하였다. 합한 유기물을 이후에 농축하여 8444 g의 요망되는 물질을 오일(8434 g, 106% 수율, HPLC에 의한 94.7% 순도)로서 수득하였다. 분석 데이터는 이전 배치로부터 얻어진 것과 일치하였다.
중간체 E9: 5- 브로모 -2- 플루오로벤조일 클로라이드
Figure pct00046
티오닐 클로라이드(75.0 mL, 1027.36 mmol)를 1시간의 시간에 걸쳐 주변 온도에서 톨루엔(1.2 L) 및 DMF(12 mL) 중 5-브로모-2-플루오로벤조산(150 g, 684.91 mmol)에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하고, 이후에 혼합물을 냉각시키고, 진공 중에서 농축하여 요망되는 물질(160 g, 98%)을 연한 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.26 - 7.31 (1H, m), 7.83 (1H, dd), 8.02 (1H, d).
보다 큰 규모로, 3-브로모-6-플루오로벤조산(3888 g, 17.75 mol)을 20℃에서 용기에 채우고, 이후에, 톨루엔(29.2 L)을 채웠다. 티오닐 클로라이드(1950 ml, 26.88 mol)를 첨가하고, 이후에, DMF(310 mL)를 첨가하고, 발열은 관찰되지 않았다. 혼합물을 65 내지 75℃까지 가열하고(용액은 약 45℃ 이상에서 수득됨), 발열은 관찰되지 않았고 약한 가스 방출이 관찰되지 않았다. 반응을 이러한 온도에서 40시간 동안 교반하고, 이러한 포인트에서 HPLC 분석은 87.6% 생성물, 3.4% 출발 물질을 나타내었다. 반응을 진공 중에 농축하고, 톨루엔(18 L)과 공비혼합하여 4328 g의 요망되는 물질(103% 수율, HPLC에 의해 87.3%)을 수득하였다.
실시예 8
8-[6-[3-( 아제티딘 -1-일) 프로폭시 ]-3- 피리딜 ]-1-이소프로필-3- 메틸 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
Figure pct00047
클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)(24.55 mg, 0.03 mmol)을 불활성 대기 하, 실온에서, 1,4-디옥산(4 mL), 물(1 mL) 중 8-브로모-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(100 mg, 0.31 mmol), 2-(3-(아제티딘-1-일)프로폭시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(149 mg, 0.47 mmol) 및 세슘 카르보네이트(204 mg, 0.62 mmol)에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 이후에, 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 물(0.1% 포름산을 함유함)과 MeCN의 감소하는 극성 혼합물을 사용하여 분취용 HPLC(XSelect CSH Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 19 mm 직경, 150 mm 길이)에 의해 정제하여 요망되는 물질을 백색 고형물(30.0 mg, 21%)로서 수득하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.72 (8H, dd), 1.97 (2H, p), 2.50 (2H, s), 3.14 (4H, dd), 3.51 (3H, s), 4.34 (2H, t), 5.36 (1H, p), 6.97 (1H, d), 7.94 (1H, dd), 8.10 - 8.23 (2H, m), 8.40 (1H, d), 8.66 (1H, d), 8.89 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 432.
중간체 F1: 2-[3-( 아제티딘 -1-일) 프로폭시 ]-5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)피리딘
Figure pct00048
n-부틸 리튬(4.65 mL, 11.62 mmol)을 10분의 시간에 걸쳐 -78℃에서 THF(50 mL) 중 2-[3-(아제티딘-1-일)프로폭시]-5-브로모피리딘(2.1 g, 7.74 mmol) 및 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(2.161 g, 11.62 mmol)에 첨가하고, 얻어진 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 소듐 하이드로겐 카르보네이트의 포화수용액(10 mL)으로 켄칭하고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 DCM(100 mL) 중에 용해하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 요망되는 물질(2.00 g, 81%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 319
중간체 F2: 2-[3-( 아제티딘 -1-일) 프로폭시 ]-5- 브로모피리딘
Figure pct00049
소듐 히드라이드(1.364 g, 56.82 mmol)를 불활성 대기 하, 주변 온도에서 THF(20 mL) 중 3-(아제티딘-1-일)프로판-1-올(2.62 g, 22.73 mmol)에 첨가하고, 반응을 10분 동안 교반하였다. 5-브로모-2-플루오로피리딘(2.0 g, 11.36 mmol)을 첨가하고, 얻어진 용액을 1시간 동안 교반하고, 이후에, 물(20 mL)로 켄칭하고, EtOAc(5 × 50 mL)로 추출하였다. 유기물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여 요망되는 물질(3.75 g, 122%)을 백색 고형물로서 수득하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.80 (2H, m), 2.11 (2H, m), 2.55 (2H, t), 3.18 (4H, t), 4.328 (2H, t),6.64 (1H, d), 7.62 (1H, dd), 8.16 (1H, d). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 271.
실시예 9
8-[2- 플루오로 -6-[3-(1- 피페리딜 ) 프로폭시 ]-3- 피리딜 ]-1-이소프로필-3- 메틸 -이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
Figure pct00050
클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)(45.6 mg, 0.06 mmol)을 1,4-디옥산(5 mL) 및 물(2.5 mL) 중 2-플루오로-6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(미정제 반응 혼합물은 232 mg, 0.64 mmol을 함유하는 것으로 추정됨), 8-브로모-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(186 mg, 0.58 mmol) 및 세슘 카르보네이트(567 mg, 1.74 mmol)에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하고, 이후에, 냉각하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 물(25 mL)로 2회 세척하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 0 내지 4% DCM 중 2 N 메탄올성 암모니아의 용리 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 물질을 오프-화이트 고형물(168 mg, 61%)로서 수득하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (2H, d), 1.48 (4H, p), 1.64 (6H, d), 1.88 (2H, p), 2.22 - 2.44 (6H, m), 3.49 (3H, s), 4.30 (2H, t), 5.26 (1H, h), 6.93 (1H, dd), 7.80 (1H, dd), 8.12 (1H, d), 8.21 (1H, dd), 8.42 (1H, s), 8.89 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 478.
상기 물질은 또한, 상기 제조된 바와 같은 물질을 취하고 하기 반응 조건으로 처리함으로써 메탄 설폰산 염으로서 단리될 수 있다.
8-[2-플루오로-6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(162 mg, 0.34 mmol)을 DCM(4 mL) 중에 용해하고, DCM 중 1 M 메탄설폰산(0.35 mL, 0.36 mmol)으로 처리하고, 이후에, 혼합물을 증류 건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 메탄 설폰산 염을 백색 고형물(184 mg)로서 수득하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 - 1.98 (12H, m), 2.06 - 2.24 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.90 (2H, s), 3.19 (2H, s), 3.50 (5H, s), 4.37 (2H, t), 5.25 (1H, p), 6.96 (1H, d), 7.80 (1H, d), 8.13 (1H, d), 8.26 (1H, dd), 8.42 (1H, s), 8.90 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 478.
하기 화합물을 8-브로모-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 또는 8-브로모-7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 중 어느 하나 및 적절한 보론산 에스테르로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00051
* 반응을 80℃에서 5시간 동안 교반하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 및/또는 분취용 HPLC에 의해 정제하였다.
** 반응을 디옥산/물의 5:1 혼합물 중에서 80℃에서 5시간 동안 교반하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 이후, 분취용 HPLC에 의해 정제하였다.
*** 반응을 디옥산/물의 4:1 혼합물 중에서 80℃에서 2시간 동안 교반하였다.
**** 반응을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다.
실시예 10: NMR 스펙트럼: 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 1.77 (6H, d), 1.98 - 2.10 (2H, m), 2.34 (6H, s), 2.54 - 2.63 (2H, m), 3.61 (3H, s), 4.41 (2H, t), 5.36 (1H, p), 6.88 (1H, dd), 7.87 (1H, dt), 8.08 - 8.21 (2H, m), 8.53 (1H, s), 8.83 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 438.
실시예 11: NMR 스펙트럼: 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 1.74 (6H, d), 2.04 (2H, ddt), 2.34 (6H, s), 2.54 - 2.63 (2H, m), 3.60 (3H, s), 4.42 (2H, t), 5.30 (1H, p), 6.88 (1H, dd), 7.84 (1H, d), 8.03 (1H, ddd), 8.42 (1H, d), 8.85 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 456.
실시예 12: NMR 스펙트럼: 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1.76 (6H, d), 2.12 - 2.30 (4H, m), 2.31 - 2.35 (2H, m), 2.38 - 3.47 (6H, m), 3.62 (3H, s), 4.50 (2H, t), 5.32 - 5.41 (1H, m), 6.92 - 6.95 (1H, m), 7.89 (1H, d), 8.15 - 8.20 (2H, m), 8.41 (1H, s), 8.85 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 464.
실시예 13: NMR 스펙트럼: 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 1.74 (6H, d), 2.08 - 2.20 (4H, m), 2.24 - 2.36 (2H, m), 3.39 - 3.48 (6H, m), 3.61 (3H, s), 4.51 (2H, t), 5.30 (1H, t), 6.93 (1H, d), 7.86 (1H, d), 8.08 (1H, t), 8.42 (1H, d), 8.87 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 482.
실시예 14: NMR 스펙트럼: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (2H, d), 1.51 (5H, p), 1.60 (6H, d), 1.93 (2H, q), 2.43 (6H, d), 3.49 (3H, s), 4.32 (2H, t), 5.24 (1H, q), 6.96 (1H, dd), 7.92 (1H, d), 8.07 - 8.22 (2H, m), 8.38 (1H, d), 8.93 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 496.
실시예 15: NMR 스펙트럼: 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 1.64 (6H, d), 1.73 (2H, t), 1.96 (2H, p), 2.46 - 2.51(2H, t), 3.12 (4H, t), 3.50 (3H, s), 4.28 (2H, t), 5.28 (1H, q), 6.94 (1H, dd), 7.76 - 7.86 (1H, m), 8.08 - 8.29 (2H, m), 8.43 (1H, s), 8.90 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 450
실시예 16: NMR 스펙트럼: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.60 (6H, d), 1.70 - 1.81 (2H, m), 1.96 - 2.04 (2H, m), 2.55 (2H, s), 3.19 (4H, dt), 3.49 (3H, s), 4.30 (2H, t), 5.22 (1H, q), 6.95 (1H, dd), 7.92 (1H, d), 8.08 - 8.17 (1H, m), 8.38 (1H, d), 8.93 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 468.
중간체 G1: 3-[[6- 플루오로 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-2-피리딜]옥시]-N,N-디메틸-프로판-1-아민
Figure pct00052
n-헥산(4.33mL) 중 n-부틸리튬(0.693 g, 10.83 mmol)의 용액을 불활성 대기 하, 20분의 시간에 걸쳐 -78℃에서 THF(20 mL) 중 3-(5-브로모-6-플루오로피리딘-2-일)옥시-N,N-디메틸프로판-1-아민(2 g, 7.22mmol) 및 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(2.014 g, 10.83 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 주변 온도까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 포화용액으로 켄칭하고, 진공 중에서 농축하였다. 미정제 생성물을 DCM 중 0 내지 10% MeOH의 용리 구배로 FCC에 의해 정제하여 요망되는 물질(2.50 g, 107%을 수득하였다. 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 325.
중간체 G2: 3-(5- 브로모 -6- 플루오로피리딘 -2-일) 옥시 - N,N -디메틸프로판-1- 아민
Figure pct00053
(E)-디이소프로필 디아젠-1,2-디카르복실레이트(15.80 g, 78.13 mmol)를 불활성 대기 하, 0 내지 5℃까지 냉각된 DCM(150 mL) 중 3-(디메틸아미노)프로판-1-올(8.06 g, 78.13 mmol), 5-브로모-6-플루오로피리딘-2-올(10 g, 52.09 mmol) 및 트리페닐포스핀(20.49 g, 78.13 mmol)에 적가하였다. 얻어진 용액을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하고, 이후에, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 고형물을 여과에 의해 제거하고, 폐기하였다. 여액을 디옥산 중 염화수소로 산성화하였다. 고형물을 여과에 의해 수거하고, 이후에, Na2CO3 포화수용액(200 mL) 중에 용해하고, EtOAc(3 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하여 요망되는 물질(9.00 g, 62.3%)을 수득하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.89 - 1.98 (2H, m), 2.26 (6H, s), 2.34 (2H, t), 4.30 (2H, t), 6.53 (1H, d), 7.74 (1H, t). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 277.
중간체 G3: 5- 브로모 -6- 플루오로피리딘 -2-올
Figure pct00054
물(150 mL) 중 소듐 니트라이트(21.67 g, 314.13 mmol)의 용액을 0 내지 5℃에서 물(750 mL) 중 5-브로모-6-플루오로피리딘-2-아민(50 g, 261.78 mmol) 및 황산(1.2 mL, 22.51 mmol)의 교반된 혼합물에 적가하였다. 얻어진 현탁액을 주변 온도에서 48시간 동안 교반하고, 이후에, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물(200 mL)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 요망되는 물질(40.0 g, 80%)을 옅은 황색 고형물을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.55 (1H, d), 8.00 (1H, t), 11.71 (1H, bs). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 192.
중간체 G4: 5- 브로모 -6- 플루오로피리딘 -2- 아민
Figure pct00055
NBS(50.0 g, 280.99 mmol)를 30분의 시간에 걸쳐 10 내지 20℃까지 냉각된 MeCN (300 mL) 중 6-플루오로피리딘-2-아민(30 g, 267.61 mmol)에 서서히 첨가하였다. 얻어진 용액을 주변 온도에서 60분 동안 교반하고, 이후에, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 물로 희석하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물(200 mL)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 요망되는 물질(50.0 g, 98%)을 백색 고형물로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.29 (1H, d), 6.57 (2H, bs), 7.65 (1H, t). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 191.
중간체 H1: 2- 플루오로 -6-[3-(1- 피페리딜 ) 프로폭시 ]-3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘
Figure pct00056
PdCl2(dppf)(0.692 g, 0.95 mmol)를 불활성 대기 하, 주변 온도에서 1,4-디옥산(60 mL) 중 3-브로모-2-플루오로-6-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)피리딘(3 g, 9,46 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(3.60 g, 14.19 mmol) 및 칼륨 아세테이트(1.856 g, 18.92 mmol)에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 이후에, 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 석유 에테르 중 0 내지 100% EtOAc의 용리 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 물질을 적색 액체(0.90 g, 26%)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 365.
하기 보론산 에스테르 중간체를 적절한 브로마이드로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00057
* 물질을 정제 없이 사용하였다.
** 반응을 100℃에서 16시간 동안 교반하고, 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 I1: 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 337.
중간체 J1: 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 351.
중간체 H2: 3- 브로모 -2- 플루오로 -6-[3-(1- 피페리딜 ) 프로폭시 ]피리딘
Figure pct00058
(E)-디-3차-부틸 디아젠-1,2-디카르복실레이트(7.20 g, 31.25 mmol)를 DCM(50 mL) 중 3-(피페리딘-1-일)프로판-1-올(4.48 g, 31.25 mmol), 트리페닐포스핀(8.20 g, 31.25 mmol) 및 5-브로모-6-플루오로피리딘-2-올(4.0 g, 20.83 mmol)에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하고, 이후에, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(100 mL)로 분쇄하고, 여과하여 고형물을 제거하였다. 여액에 20 mL 디옥산 중 HCl(가스) 용액을 첨가하였다. 고형물을 여과에 의해 수거하였다. 고형물을 물(100 mL) 중에 용해하고, Na2CO3 포화수용액으로 염기화하고, EtOAc(200 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 포화 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 요망되는 물질을 황색 오일(1.50 g, 22.70%)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 - 1.51 (6H, m), 1.82 - 1.89 (2H, m), 2.30 - 2.51 (6H, m), 4.21 (2H, t), 6.74 (1H, d), 8.07 (1H, t). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 317.
하기 브로마이드를 5-브로모-6-플루오로피리딘-2-올 및 적절한 알코올로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00059
중간체 I2: NMR 스펙트럼: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.63 - 1.92 (2H, m), 2.08 (2H, p), 2.53 (2H, t), 3.20 (4H, t), 4.27 (2H, t), 6.53 (1H, dd), 7.61 - 7.81 (1H, m); 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 291
중간체 J2: 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 303.
실시예 17
8-[6-[3-(디메틸아미노) 프로폭시 ]-3- 피리딜 ]-7- 플루오로 -1-이소프로필-3H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
Figure pct00060
클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)(149 mg, 0.19 mmol)을 1,4-디옥산(5 mL) 및 물(0.5 mL) 중 N,N-디메틸-3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]옥시프로판-1-아민(680 mg, 2.22 mmol), 8-브로모-7-플루오로-1-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(600 mg, 1.85 mmol) 및 Cs2CO3(1508 mg, 4.63 mmol)에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 DCM 중 10 내지 20% MeOH의 용리 구배로 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하고, 순수한 분획을 합하고, 증발 건조시켰다. 생성물을 수 중 5 내지 40% MeCN의 용리 구배로 플래시 C18-플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 요망되는 물질을 황색 고형물(260 mg, 33.2%)로서 수득하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.72 (6H, d), 2.00 - 2.15 (2H, m), 2.37 (6H, s), 2.61 - 2.66 (2H, m), 4.42 (2H, t), 5.27 - 5.31 (1H, m), 6.94 (1H, d), 7.79 (1H, d), 8.02 (1H, d), 8.32 (1H, d), 8.43 (1H, s), 8.65 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 424.
하기 화합물을 8-브로모-7-플루오로-1-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 및 2-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00061
8-브로모-7-플루오로-1-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온, N,N-디메틸-3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]옥시프로판-1-아민 및 2-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘의 제조는 상기에 기술되었다.
대사물 A
7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-옥시도피페리딘-1-윰-1-일)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
Figure pct00062
2 M 염산의 첨가에 의해 물(100 mL) 중 칼륨 포스페이트, 2염기(1.74 g, 9.99 mmol)의 용액의 pH를 pH 9까지 조정하였다. 이러한 제조된 용액의 일부(23 mL)를 이후에, 7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(0.27 g, 0.565 mmol)을 함유한 용기에 첨가하였다. 프로판-2-올(3.9 mL)을 반응 용기에 첨가하고, 이후에, BVMPO-P1-D08(0.27 g, 0.000540 mmol), KRED-P1-H10(54 mg, 0.0011 mmol) 및 베타-니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트 디소듐 염(27 mg, 0.034291 mmol)을 첨가하였다. 반응을 격렬한 교반(300 rpm)과 함께 밤새 32℃까지 가열하고, 용기 공간부분에 압축 공기를 지속적으로 불어넣었다. 추가 프로판-2-올(3.9 mL) 및 물(약 10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 교반하면서(300 rpm) 추가 3일 동안 교반하고, 이후에, 아세토니트릴(40.5 mL)로 희석하고, 여과하고, 여액을 감압 하에, 잔류하는 부피가 약 25 mL일 때까지 증발하였다. 소듐 클로라이드(약 2 g)를 첨가하고, 혼합물을 부탄-1-올(2 × 24.3 mL)로 추출하였다. 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 갈색 고형물을 수득하였다. 미정제 물질을 DCM/MeOH/cNH3(125:10:1)의 혼합물로 용리하면서 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 물질을 오프 화이트 고형물(0.040 g, 14%)로서 수득하였다. NMR 스펙트럼: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.2 - 1.31 (1H, m), 1.44 (2H, d), 1.56 (1H, d), 1.63 (6H, d), 2.04 - 2.17 (2H, m), 2.25 - 2.33 (2H, m), 2.91 (2H, d), 3.10 (2H, td), 3.19 - 3.26 (2H, m), 3.49 (3H, s), 4.44 (2H, t), 5.27 (1H, p), 6.98 (1H, dd), 7.91 (1H, d), 8.05 (1H, dt), 8.31 (1H, d), 8.50 (1H, s), 8.90 (1H, s). 질량 스펙트럼: m/z (ES+)[M+H]+ = 494.
생물학적 검정
하기 검정을 사용하여 본 발명의 화합물의 효과를 측정하였다: a) ATM 세포 효능 검정; b) PI3K 세포 효능 검정; c) mTOR 세포 효능 검정; d) ATR 세포 효능 검정. 검정의 설명 동안, 일반적으로,
i. 하기 약어들이 사용된다: 4NQO = 4-니트로퀴놀린 N-옥사이드; Ab = 항체; BSA = 소혈청알부민; CO2 = 이산화탄소; DMEM = 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle Medium); DMSO =디메틸 설폭사이드; EDTA = 에틸렌디아민테트라아세트산; EGTA = 에틸렌 글리콜 테트라아세트산; ELISA = 효소-연결된 면역흡착 검정; EMEM = 이글 최소 필수 배지(Eagle's Minimal Essential Medium); FBS = 우태아혈청(Foetal Bovine Serum); h = 시간(들); HRP = 겨자무 퍼옥시다아제(Horseradish Peroxidase); i.p. = 복강내; PBS = 포스페이트 완충된 염수; PBST = 포스페이트 완충된 염수/Tween; TRIS = 트리스(히드록시메틸)아미노메탄; MTS 시약: [3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-5-(3-카르복시메톡시페닐)-2-(4-설포페닐)-2H-테트라졸륨, 내부 염, 및 전자 커플링 시약(펜아진 메토설페이트) PMS; s.c. = 피하.
ii. IC50 값을 Genedata의 스마트 피팅 모델(smart fitting model)을 이용하여 계산하였다. IC50 값은 생물학적 활성의 50%를 억제하는 시험 화합물의 농도이다.
검정 a): ATM 세포 효능
근거:
세포 조사(cellular irradiation)는 DNA 이중 가닥 절단, 및 다이머 해리를 야기시키고 세포 ATM 키나아제 활성을 개시하는 세린 1981의 신속한 분자간 자동포스포릴화를 유도한다. 세포에서 대부분의 ATM 분자는 0.5 Gy 정도 낮은 방사선 선량으로 조사한 후 이러한 부위 상에서 신속하게 포스포릴화되며, 포스포특이적 항체의 결합은 세포에서 단지 수 개의 DNA 이중-가닥 파괴의 도입 후에 검출 가능하다.
pATM 검정의 근거는 세포에서 ATM의 억제제를 확인하는 것이다. HT29 세포를 X-선-조사 이전에 1시간 동안 시험 화합물과 함께 인큐베이션하였다. 1시간 후에, 세포를 고정하고, pATM(Ser1981)에 대해 염색하였다. 형광을 어레이스캔 이미징 플랫폼(arrayscan imaging platform) 상에서 판독하였다.
방법 세부사항:
HT29 세포(ECACC #85061109)를 384개 웰 검정 플레이트(Costar #3712)에 1% L-글루타민 및 10% FBS를 함유한 40 ㎕ EMEM 배지 중에 3500개의 세포/웰의 밀도로 시딩하고 밤새 접착시켰다. 다음날 아침에 100% DMSO 중 화학식 (I)의 화합물을 음파 분배(acoustic dispensing)에 의해 검정 플레이트에 첨가하였다. 37℃ 및 5% CO2에서 1시간 인큐베이션 후, X-RAD 320 기기(PXi)를 이용하여 플레이트(한 번에 최대 6개)를 약 600cGy에 해당하게 조사하였다. 플레이트를 추가 1시간 동안 인큐베이터로 다시 넣었다. 이후에, 20 ㎕의 PBS 용액 중 3.7% 포름알데하이드를 첨가하고 실온에서 20분 동안 인큐베이션한 후에, Biotek EL405 플레이트 세척기를 이용하여 50 ㎕/웰 PBS로 세척함으로써 세포를 고정하였다. 이후에, 20 ㎕의 PBS 중 0.1% Triton X100을 첨가하고, 실온에서 20분 동안 인큐베이션하여 세포를 투과하였다. 이후에, 플레이트를 Biotek EL405 플레이트 세척기를 이용하여, 50 ㎕/웰 PBS로 1회 세척하였다.
포스포-ATM Ser1981 항체(Millipore #MAB3806)를 0.05% 폴리소르베이트/Tween 및 3% BSA를 함유한 PBS 중에 1000배 희석하고, 20 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 실온에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음날 아침에, 플레이트를 Biotek EL405 플레이트 세척기를 이용하여 50 ㎕/웰 PBS로 3회 세척하고, 이후에, 0.05% 폴리소르베이트/Tween 및 3% BSA를 함유한 PBS 중 500배 희석된 Alexa Fluor® 488 염소 항-토끼 IgG(Life Technologies, A11001) 및 0.002 mg/ml Hoeschst 염료(Life technologies #H-3570)를 함유한 20 ㎕의 2차 Ab 용액을 첨가하였다. 실온에서 1시간 인큐베이션 후, 플레이트를 Biotek EL405 플레이트 세척기를 이용하여 50 ㎕/웰 PBS로 3회 세척하고, 플레이트를 시일링하고, 판독할 때까지 4℃에서 PBS 중에 유지시켰다. 플레이트를 10배 대물렌즈를 구비한 XF53 필터를 이용하는, ArrayScan VTI 기기를 이용하여 판독하였다. 두 개의 레이저 셋업을 사용하여 Hoeschst로의 핵 염색(405 nm) 및 pSer1981의 2차 항체 염색(488 nm)을 분석하였다.
검정 b): ATR 세포 효능
근거:
ATR은 복제 블록 동안 DNA 손상에 반응하여 세린 또는 트레오닌 잔기 상에 다수의 기질을 포스포릴화하는 PI 3-키나아제-관련 키나아제이다. ATR의 다운스트림 단백질 키나아제인 Chk1은 DNA 손상 체크포인트 조절에서 중요한 역할을 한다. Chk1의 활성화는 Ser317 및 Ser345의 포스포릴화와 관련이 있다(후자는 ATR에 의한 포스포릴화/활성화를 위한 우선적 타겟으로서 간주됨). 이는 화학식 (I)의 화합물로의 처리 및 UV 미메틱(mimetic) 4NQO(Sigma #N8141)에 따라, HT29 세포에서 Chk1(Ser 345)의 포스포릴화의 감소를 측정함으로써, ATR 키나아제의 억제를 측정하기 위한 세포 기반 검정이다.
방법 세부사항:
HT29 세포(ECACC #85061109)를 384개 웰 검정 플레이트(Costar #3712)에 1% L-글루타민 및 10% FBS를 함유한 40 ㎕ EMEM 배지 중에 6000개 세포/웰의 밀도로 시딩하고, 밤새 접착하였다. 다음날 아침에, 100% DMSO 중 화학식 (I)의 화합물을 음향 분배에 의해 검정 플레이트에 첨가하였다. 37℃ 및 5% CO2에서 1시간 인큐베이션 후, 무응답 조절(null response control)을 생성시키기 위해 4NQO로 처리되지 않은 최소 대조군 웰을 제외한 모든 웰에, 40 nl의 100% DMSO 중 3 mM 4NQO를 음향 분배에 의해 첨가하였다. 플레이트를 추가 1시간 동안 인큐베이터로 다시 배치시켰다. 이후에, 20 ㎕의 PBS 용액 중 3.7% 포름알데히드를 첨가하고 실온에서 20분 동안 인큐베이션하여 세포를 고정시켰다. 이후에, 20 ㎕의 PBS 중 0.1% Triton X100을 첨가하고, 실온에서 10분 동안 인큐베이션하여 세포를 투과시켰다. 이후에, 플레이트를 Biotek EL405 플레이트 세척기를 이용하여 50 ㎕/웰 PBS로 1회 세척하였다.
포스포-Chk1 Ser 345 항체(Cell Signalling Technology #2348)를 0.05% 폴리소르베이트/Tween을 함유한 PBS 중에 150배 희석하고, 각 웰에 15 ㎕를 첨가하고, 실온에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음날 아침에, 플레이트를 Biotek EL405 플레이트 세척기를 사용하여 50 ㎕/웰 PBS로 3회 세척하고, 이후에, PBST 중 500배 희석된 Alexa Fluor 488 염소 항-토끼 IgG(Molecular Probes #A-11008) 및 0.002 mg/ml Hoeschst 염료(Molecular Probes #H-3570)를 함유한 20 ㎕의 2차 Ab 용액을 첨가하였다. 실온에서 2시간 인큐베이션 후에, 플레이트를 Biotek EL405 플레이트 세척기를 사용하여 50 ㎕/웰 PBS로 3회 세척하고, 이후에, 플레이트를 판독할 때까지 검정색 플레이트 시일로 시일링하였다. 플레이트를 10배 대물렌즈가 장착된 XF53 필터를 이용하는, ArrayScan VTI 기기를 이용하여 판독하였다. 두 개의 레이저 셋업을 사용하여 Hoeschst(405 nm)로의 핵 염색 및 pChk1(488 nm)의 2차 항체 염색을 분석하였다.
검정 c): PI3K 세포 효능
근거:
PI3K-α 억제 세포를 측정하기 위해 이러한 검정을 사용하였다. PKB의 활성화를 위해 필수적인, 단백질 키나아제 B(Akt1)의 업스트림 활성화 루프 키나아제로서 PDK1를 동정하였다. 지질 키나아제 포스포이노시티드 3 키나아제(PI3K)의 활성화는 PDK1에 의한 PKB의 활성화를 위해 중요한 것이다.
수용체 티로신 키나아제의 리간드 자극 후에, PI3K를 활성화하고, 이는 PIP2를 PIP3으로 변환시키고, 이는 PDK1의 PH 도메인에 의해 결합되어 원형질 막에 PDK1의 모집을 야기시키고, 여기서, 이는 활성화 루프에서 Thr308에서 AKT를 포스포릴화한다.
작용 검정의 이러한 세포-기반 모드의 목적은 PI3K 활성을 억제함으로써 PDK 활성 또는 막으로의 PDK1의 모집을 억제하는 화합물을 동정하는 것이다. 2시간 동안 화합물로의 처리 후 BT474c 세포에서 포스포-Akt(T308)의 포스포릴화는 PDK1의 직접적인 척도 및 PI3K 활성의 간접적인 척도이다.
방법 세부사항:
BT474 세포(인간 유방 도관 암종, ATCC HTB-20)을 검정색 384개 웰 플레이트(Costar, #3712)에, 10% FBS 및 1% 글루타민을 함유한 DMEM 중 5600개 세포/웰의 밀도로 시딩하고, 밤새 접촉시켰다.
다음날 아침에, 100% DMSO 중 화합물을 음향 분배에 의해 검정 플레이트에 첨가하였다. 37℃ 및 5% CO2에서 2시간 인큐베이션 후에, 배지를 흡입하고, 세포를 25 mM Tris, 3 mM EDTA, 3 mM EGTA, 50 mM 소듐 플루오라이드, 2 mM 소듐 오르쏘바나데이트, 0.27 M 수크로오스, 10 mM β-글리세로포스페이트, 5 mM 소듐 피로포스페이트, 0.5% Triton X-100 및 완전 프로테아제 억제제 칵테일 정제(Roche #04 693 116 001, 50 ml 용해 완충제 당 1개의 정제를 사용함)를 함유한 완충제로 용해하였다.
20분 후에, 세포 용해물을 PBS 완충제 중 항 전체-AKT 항체로 사전-코팅된 ELISA 플레이트(Greiner # 781077)로 옮기고, 비-특이적 결합을 0.05% Tween 20을 함유한 PBS 중 1% BSA로 블로킹하였다. 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음날, 플레이트를 0.05% Tween 20을 함유한 PBS 완충제로 세척하고, 2시간 동안 마우스 모노클로날 항-phospho AKT T308과 함께 추가로 인큐베이션하였다. 플레이트를 말 항-마우스-HRP 컨쥬게이션된 2차 항체의 첨가 전에 상기와 같이 다시 세척하였다. 실온에서 2시간 인큐베이션 후에, 플레이트를 세척하고, 각 웰에 QuantaBlu 기질 작업 용액(Thermo Scientific #15169, 공급업체 설명서에 따라 제조함)을 첨가하였다. 웰에 정지 용액을 첨가하여 생성된 형광 생성물을 60분 후에 정지시켰다. 플레이트를 각각 325 nm 여기 파장 및 420 nm 방출 파장을 이용하여 Tecan Safire 플레이트 판독기를 이용하여 판독하였다. 특정된 경우를 제외하고, Cell Signalling(#7144)으로부터의 Path Scan Phospho AKT(Thr308) sandwich ELISA 키트에 함유된 시약들을 이러한 ELISA 검정에서 사용하였다.
검정 d): mTOR 세포 효능
근거:
mTOR 억제 세포를 측정하기 위해 이러한 검정을 사용하였다. Acumen Explorer를 사용한 작용 검정의 포스포-AKT 세포 기반 메카니즘의 목적은 PI3Kα 또는 mTOR-Rictor(mTOR의 라파마이신 무감각 동반자) 중 어느 하나의 억제제를 동정하는 것이다. 이는 화합물로의 처리 후 MDA-MB-468 세포에서 ser473에서의 Akt 단백질의 포스포릴화의 임의의 감소에 의해 측정된다(AKT는 신호 전달 경로에서 PI3Kα의 다운스트림에 놓임).
방법 세부사항:
MDA-MB-468 세포(인간 유방 선암 #ATCC HTB 132)를 Greiner 384 웰 블랙 평평한 바닥의 플레이트에 10% FBS 및 1% 글루타민을 함유한 40 ㎕의 DMEM 중 1500개 세포/웰로 시딩하였다. 세포 플레이트를 37℃ 인큐베이터에서 18시간 동안 인큐베이션하고, 이후에, 음향 분배(acoustic dispensing)를 이용하여 100% DMSO 중 화학식 (I)의 화합물을 투여하였다. 화합물을 무작위화된 플레이트 맵에 12개의 포인트 농도 범위로 투여하였다. 100% DMSO(최대 신호)의 투여 또는 pAKT 신호를 완전히 제거하는 기준 화합물(PI3K-β 억제제)(최소 대조군)의 첨가 중 어느 하나에 의해 대조 웰을 생성시켰다. 이후에, 화합물을 두 개의 검정 프로토콜 A 또는 B 중 하나에 의해 시험하였다:
프로토콜 A:
플레이트를 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다; 이후에, 10 ㎕의 3.7% 포름알데히드 용액의 첨가에 의해 세포를 고정시켰다. 30분 후에, 플레이트를 Tecan PW384 플레이트 세척기를 이용하여 PBS로 세척하였다. 웰을 차단하고, 0.5% Tween20 및 1% Marvel™(건조된 분유)를 함유한 40 ml의 PBS의 첨가로 세포를 투과하고(permeabilise), 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 0.5%(v/v) Tween20을 함유한 PBS로 세척하고, 동일한 PBS-Tween + 1% Marvel™ 중 20 μl 토끼 항-phospho AKT Ser473(Cell Signalling Technologies, #3787)를 첨가하고, 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다.
플레이트를 Tecan PW384를 사용하여 PBS + 0.05% Tween 20으로 3회 세척하였다. 1% Marvel™을 함유한 PBS + 0.05% Tween20 중에 희석된 20 ㎕의 2차 항체 Alexa Fluor 488 항-토끼(Molecular Probes, #A11008)를 각 웰에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 이전에 3회 세척하고, 이후에 20 ㎕ PBS를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 블랙 플레이트 시일러(black plate sealer)로 시일링하였다.
488 nm 레이저로 여기 후 녹색 형광을 측정하여, 플레이트를 가능한 한 바로 Acumen 플레이트 판독기 상에서 판독하였다. 이러한 시스템을 이용하여 IC50 값을 생성시키고, 플레이트의 품질을 대조 웰에 의해 결정하였다. 검정 성능을 모니터링하기 위해 기준 화합물을 매번 수행하였다.
프로토콜 B:
이후에, 세포 플레이트를 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션한 후에, 20 ㎕ PBS/A 중 3.7% 포름알데히드(1.2% 최종 농도)의 첨가에 의해 고정하고, 이후에, 30분 동안 실온에서 인큐베이션하고, 이후에, BioTek ELx406 플레이트세척기를 이용하여 150 ㎕ PBS/A로 2회 세척하였다. 세포를 투과시키고, 실온에서 1시간 동안 20 ㎕의 검정 완충제(PBS/A + 1% BSA 중 0.1% Triton X-100)로 블로킹하고, 이후에, 50 ㎕ PBS/A로 1회 세척하였다. 1차 포스포-AKT(Ser473) D9E XP® 토끼 모노클로날 항체(#4060, Cell Signaling Technology)를 검정 완충제 중에서 1:200 희석시키고, 웰 당 20 ㎕를 첨가하고, 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 세포 플레이트를 200 ㎕ PBS/T로 3회 세척하고, 이후에, 웰 당, Hoechst 33342의 1:5000 희석물과 함께 Alexa Fluor® 488 염소 항-토끼 IgG 2차 항체(#A11008, Molecular Probes, Life Technologies)의 검정 완충제 중 20 ㎕ 1:750 희석물을 첨가하였다. 실온에서 1시간 인큐베이션 이후에, 플레이트를 3회 200 ㎕ PBS/T로 세척하고, 40 ㎕ PBS w/o Ca, Mg 및 Na Bicarb(Gibco #14190-094)을 웰 당 첨가하였다.
염색된 세포 플레이트를 검정색 시일로 덮고, 이후에, 10배 대물렌즈가 구비된 세포 인사이트 이미징 플랫폼(Thermo Scientific) 상에서 판독하였다. 제1 채널(Hoechst blue fluorescence 405 nM, BGRFR_386_23)을 사용하여 오토포커싱하고, 이벤트의 수를 계수하였다(이는 시험된 화합물의 세포독성에 대한 정보를 제공함). 제2 채널(Green 488 nM, BGRFR_485_20)을 pAKT 염색을 측정하였다. 데이터를 분석하고, IC50을 Genedata Screener® 소프트웨어를 이용하여 계산하였다.
표 2는 시험 a), b), c) 및 d)에서의 실시예의 시험 결과를 나타낸다. 결과는 여러 차례 시험의 기하 평균일 수 있다.
표 2: 검정 a) 내지 d)에서 실시예 1 내지 실시예 18에 대한 효능 데이터
Figure pct00063
§ 검정 d) 프로토콜 A를 사용하여 얻어진 결과
* 검정 d) 프로토콜 B를 사용하여 얻어진 결과
표 3은 시험 a) b) c) 및 d)에서 CN102399218A호 및 CN102372711A호의 특정 화합물에 대한 비교 데이터를 나타낸다. 결과는 여러 차례 시험의 기하 평균일 수 있다.
표 3: 검정 a) 내지 d)에서 CN102399218A호 및 CN102372711A호의 특정 화합물에 대한 효능 데이터
Figure pct00064
표 4는 시험 a) b) c) 및 d)에서 대사물 A를 시험하는 결과를 나타낸다. 결과는 여러 차례 시험의 기하 평균일 수 있다.
표 4: 검정 a) 내지 d)에서 대사물 A에 대한 효능 데이터
Figure pct00065
* 검정 d) 프로토콜 B를 사용하여 얻어진 결과

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00066

    (상기 식에서,
    R1은 메틸이며;
    R2는 히드로 또는 메틸이거나; R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하며;
    R3은 히드로 또는 플루오로이며;
    R4는 히드로 또는 메틸이며;
    R5는 히드로 또는 플루오로임).
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R2 둘 모두가 메틸이거나; R1 및 R2가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1 및 R2가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 히드로인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 메틸인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 플루오로인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서,
    R1이 메틸이며;
    R2가 메틸이거나; R1 및 R2가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하며;
    R3이 히드로 또는 플루오로이며;
    R4가 메틸이며;
    R5가 히드로 또는 플루오로인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서, 화합물이
    8-[6-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-3-피리딜]-7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-8-[6-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-[6-[3-(아제티딘-1-일)프로폭시]-3-피리딜]-7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-이소프로필-3-메틸-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-[6-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-3-피리딜]-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-이소프로필-3-메틸-8-[6-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-3-피리딜]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-[6-[3-(아제티딘-1-일)프로폭시]-3-피리딜]-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-[2-플루오로-6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-[6-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2-플루오로-3-피리딜]-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-[6-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2-플루오로-3-피리딜]-7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-[2-플루오로-6-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-3-피리딜]-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    7-플루오로-8-[2-플루오로-6-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-3-피리딜]-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    7-플루오로-8-[2-플루오로-6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-[6-[3-(아제티딘-1-일)프로폭시]-2-플루오로-3-피리딜]-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-[6-[3-(아제티딘-1-일)프로폭시]-2-플루오로-3-피리딜]-7-플루오로-1-이소프로필-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-[6-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-3-피리딜]-7-플루오로-1-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온; 및
    7-플루오로-1-이소프로필-8-[6-[3-(1-피페리딜)프로폭시]-3-피리딜]-3H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 약제 조성물.
  10. 치료 요법(therapy)에 사용하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 암의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제11항에 따른 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 화학식 (I)의 화합물이 방사선 요법과 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여되는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제11항에 따른 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 화학식 (I)의 화합물이 독소루비신, 이리노테칸, 토포테칸, 에토포시드, 미토마이신, 벤다무스틴, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 카르무스틴, 멜팔란 및 블레오마이신으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 항-종양 물질과 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여되는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 암의 치료를 위한 약제의 제조에서, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  15. 암의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 온혈 동물에 치료학적 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
KR1020187010323A 2015-09-17 2016-09-15 암의 치료를 위한 변이 혈관확장성 운동실조증(atm) 키나아제의 선택적 조절제로서의 8-[6-[3-(아미노)프로폭시]-3-피리딜]-1-이소프로필-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 유도체 KR102028848B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020197028342A KR102469153B1 (ko) 2015-09-17 2016-09-15 암의 치료를 위한 변이 혈관확장성 운동실조증(atm) 키나아제의 선택적 조절제로서의 8-[6-[3-(아미노)프로폭시]-3-피리딜]-1-이소프로필-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 유도체

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1516504.6A GB201516504D0 (en) 2015-09-17 2015-09-17 Imadazo(4,5-c)quinolin-2-one Compounds and their use in treating cancer
GB1516504.6 2015-09-17
PCT/EP2016/071782 WO2017046216A1 (en) 2015-09-17 2016-09-15 8-[6-[3-(amino)propoxy]-3-pyridyl]-1 -isopropyl-imidazo[4,5-c]quinolin-2-one derivatives as selective modulators of ataxia telangiectasia mutated (atm) kinase for the treatment of cancer

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197028342A Division KR102469153B1 (ko) 2015-09-17 2016-09-15 암의 치료를 위한 변이 혈관확장성 운동실조증(atm) 키나아제의 선택적 조절제로서의 8-[6-[3-(아미노)프로폭시]-3-피리딜]-1-이소프로필-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 유도체

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20180052724A true KR20180052724A (ko) 2018-05-18
KR102028848B1 KR102028848B1 (ko) 2019-10-04

Family

ID=54544418

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197028342A KR102469153B1 (ko) 2015-09-17 2016-09-15 암의 치료를 위한 변이 혈관확장성 운동실조증(atm) 키나아제의 선택적 조절제로서의 8-[6-[3-(아미노)프로폭시]-3-피리딜]-1-이소프로필-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 유도체
KR1020187010323A KR102028848B1 (ko) 2015-09-17 2016-09-15 암의 치료를 위한 변이 혈관확장성 운동실조증(atm) 키나아제의 선택적 조절제로서의 8-[6-[3-(아미노)프로폭시]-3-피리딜]-1-이소프로필-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 유도체

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197028342A KR102469153B1 (ko) 2015-09-17 2016-09-15 암의 치료를 위한 변이 혈관확장성 운동실조증(atm) 키나아제의 선택적 조절제로서의 8-[6-[3-(아미노)프로폭시]-3-피리딜]-1-이소프로필-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 유도체

Country Status (37)

Country Link
US (5) US9856255B2 (ko)
EP (2) EP3350180B1 (ko)
JP (1) JP6605130B2 (ko)
KR (2) KR102469153B1 (ko)
CN (1) CN108137576B (ko)
AR (1) AR106053A1 (ko)
AU (1) AU2016323399B2 (ko)
BR (1) BR112018004325B1 (ko)
CA (1) CA2997399C (ko)
CL (1) CL2018000677A1 (ko)
CO (1) CO2018002829A2 (ko)
CR (1) CR20180172A (ko)
CY (1) CY1124680T1 (ko)
DK (2) DK3683220T3 (ko)
DO (1) DOP2018000065A (ko)
EA (1) EA033284B1 (ko)
ES (2) ES2853924T3 (ko)
GB (1) GB201516504D0 (ko)
HK (2) HK1255408A1 (ko)
HR (1) HRP20210149T1 (ko)
HU (2) HUE058884T2 (ko)
IL (1) IL257847B (ko)
LT (1) LT3350180T (ko)
MX (1) MX2018003186A (ko)
MY (1) MY195669A (ko)
NI (1) NI201800033A (ko)
PE (1) PE20181078A1 (ko)
PH (1) PH12018500532A1 (ko)
PL (2) PL3350180T3 (ko)
PT (2) PT3350180T (ko)
RS (1) RS61435B1 (ko)
SI (1) SI3350180T1 (ko)
SV (1) SV2018005655A (ko)
TN (1) TN2018000078A1 (ko)
TW (2) TWI714631B (ko)
WO (1) WO2017046216A1 (ko)
ZA (1) ZA202209171B (ko)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201516504D0 (en) * 2015-09-17 2015-11-04 Astrazeneca Ab Imadazo(4,5-c)quinolin-2-one Compounds and their use in treating cancer
GB201608227D0 (en) * 2016-05-11 2016-06-22 Astrazeneca Ab Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer
JOP20190209A1 (ar) * 2017-03-16 2019-09-12 Astrazeneca Ab مركبات إيميدازو [ 4، 5-c ] كينولين-2-أون ديوترومية واستخدامها في علاج السرطان
WO2019057757A1 (en) 2017-09-20 2019-03-28 Astrazeneca Ab 1,3-DIHYDROIMIDAZO [4,5-C] CINNOLIN-2-ONE COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF CANCER
EP3849984A4 (en) 2018-09-14 2022-06-01 Suzhou Zanrong Pharma Limited 1-ISOPROPYL-3-METHYL-8-(PYRIDIN-3-YL)-1,3-DIHYDRO-2H-IMIDAZO[4,5-C]CINNOLIN-2-ONE SERVING AS SELECTIVE KINASE MODULATORS ATAXIA TELANGIECTASIA (ATM ) MUTEATED AND ASSOCIATED USES
CN115003672A (zh) * 2020-01-09 2022-09-02 南京明德新药研发有限公司 喹啉并咪唑类化合物及其应用
WO2021177728A1 (ko) * 2020-03-04 2021-09-10 (주)파로스아이바이오 2,3,5-치환된 싸이오펜 화합물의 난소암 예방, 개선 또는 치료 용도
WO2021260580A1 (en) 2020-06-24 2021-12-30 Astrazeneca Uk Limited Combination of antibody-drug conjugate and atm inhibitor
WO2022063303A1 (zh) * 2020-09-28 2022-03-31 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一类并环化合物及其制备和应用
EP3992191A1 (en) 2020-11-03 2022-05-04 Deutsches Krebsforschungszentrum Imidazo[4,5-c]quinoline compounds and their use as atm kinase inhibitors
WO2022125614A1 (en) * 2020-12-09 2022-06-16 Stingray Therapeutics, Inc. Phosphonates as inhibitors of enpp1 and cdnp
AU2021433713A1 (en) * 2021-03-17 2023-09-28 Suzhou Zanrong Pharma Limited Selective modulators of ataxia telangiectasia mutated (atm) kinase and uses thereof
CN115304598A (zh) * 2021-08-25 2022-11-08 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种杂环类化合物及其制备方法和用途
GB202114704D0 (en) 2021-10-14 2021-12-01 Univ Birmingham ATM inhibition
TW202340189A (zh) * 2022-01-26 2023-10-16 大陸商正大天晴藥業集團股份有限公司 含有肼基的化合物
WO2023200427A1 (en) * 2022-04-11 2023-10-19 Wei Zhong Substituted 1-(3,3-difluoropiperidin-4-yl)-imidazo[4,5-c] quinolin-2-one derivative crystal form, salt crystal form, preparation method and application

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102372711A (zh) * 2010-08-18 2012-03-14 山东轩竹医药科技有限公司 咪唑并喹啉类PI3K和mTOR双重抑制剂
CN102399218A (zh) * 2010-09-16 2012-04-04 和记黄埔医药（上海）有限公司 一类并合三杂环及其作为pi3k抑制剂的用途
WO2015084384A1 (en) * 2013-12-06 2015-06-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase

Family Cites Families (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE913697A1 (en) 1990-10-22 1992-04-22 Res Corp Technologies Inc Aryl and heteroaryl, compounds having anti-retrovirus¹activity
TW301607B (ko) 1993-03-09 1997-04-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
IL125686A (en) 1996-02-13 2002-11-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use in the manufacture of a drug with an anti-angiogenic effect and / or an effect of reducing vascular permeability
DE69709319T2 (de) 1996-03-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab 4-anilinochinazolin derivate
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6632823B1 (en) 1997-12-22 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
CA2339484A1 (en) 1998-08-03 2000-02-17 Robert A. O'brien Pyridinones for the treatment of sexual dysfunction
WO2000046203A2 (en) 1999-02-04 2000-08-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. G-protein coupled heptahelical receptor binding compounds and methods of use thereof
US20020151712A1 (en) 1999-09-14 2002-10-17 Nan-Horng Lin 3-pyrrolidinyloxy-3'-pyridyl ether compounds useful for controlling chemical synaptic transmission
AU2002213466A1 (en) 2000-10-11 2002-04-22 Chemocentryx, Inc. Compounds and methods for modulating ccr4 function
EP1578341A2 (en) 2000-10-11 2005-09-28 Tularik Inc. Modulation of ccr4 function
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
AU2002303156A1 (en) 2001-03-23 2002-10-08 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. Design and synthesis of optimized ligands for ppar
JP2002293745A (ja) 2001-03-29 2002-10-09 St Marianna Univ School Of Medicine 慢性関節リウマチ治療剤
EP1383799A4 (en) 2001-04-10 2008-08-06 Transtech Pharma Inc PROBES, SYSTEMS AND METHODS FOR DISCOVERING MEDICAMENTS
US20040116330A1 (en) 2001-04-27 2004-06-17 Kenichiro Naito Preventive/therapeutic method for cancer
US7144903B2 (en) 2001-05-23 2006-12-05 Amgen Inc. CCR4 antagonists
EP1270535A3 (de) 2001-06-20 2004-02-18 Clariant GmbH Verfahren zur Herstellung von substituierten aromatischen Verbindungen
JP4082888B2 (ja) 2001-10-17 2008-04-30 広栄化学工業株式会社 ビアリール化合物の製造法
CA2473740A1 (en) 2002-01-18 2003-07-31 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an edg receptor
JP4167848B2 (ja) 2002-04-10 2008-10-22 広栄化学工業株式会社 ビアリール化合物の製造法
GB0211649D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
JPWO2004007472A1 (ja) 2002-07-10 2005-11-17 小野薬品工業株式会社 Ｃｃｒ４アンタゴニストおよびその医薬用途
AU2003265659A1 (en) 2002-08-23 2004-03-11 University Of Connecticut Novel biphenyl and biphenyl-like cannabinoids
JP2006511460A (ja) 2002-08-23 2006-04-06 ユニバーシティ オブ コネチカット 治療適応を持つケトカンナビノイド
JP4787150B2 (ja) 2003-03-06 2011-10-05 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 Ｊｎｋ阻害剤
JPWO2004080943A1 (ja) 2003-03-11 2006-06-08 小野薬品工業株式会社 シンナミルアルコール誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤
WO2004113258A1 (ja) 2003-06-20 2004-12-29 Shionogi & Co., Ltd. 炭素−炭素結合生成反応
WO2005023771A1 (ja) 2003-09-05 2005-03-17 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ケモカインレセプターアンタゴニストおよびその医薬用途
JP2005170939A (ja) 2003-11-20 2005-06-30 Takeda Chem Ind Ltd 糖尿病の予防・治療剤
AU2004295061B2 (en) 2003-11-21 2008-11-20 Novartis Ag 1H-imidazoquinoline derivatives as protein kinase inhibitors
WO2006038594A1 (ja) 2004-10-04 2006-04-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｎ型カルシウムチャネル阻害薬
PL1826197T3 (pl) 2004-12-13 2012-06-29 Ono Pharmaceutical Co Pochodna kwasu aminokarboksylowego i jej zastosowanie lecznicze
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
US20070032522A1 (en) 2005-07-01 2007-02-08 Kumar Dange V Antiviral agents
EP1962861A2 (en) 2005-08-26 2008-09-03 Emory University Compounds and methods for modulating the silencing of a polynucleotide of interest
JO3598B1 (ar) 2006-10-10 2020-07-05 Infinity Discovery Inc الاحماض والاسترات البورونية كمثبطات اميد هيدروليز الحامض الدهني
JP2009023986A (ja) 2006-11-08 2009-02-05 Pharma Ip 抗癌剤としてのビアリール誘導体
CL2008000191A1 (es) 2007-01-25 2008-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 4-amino-cinnotina-3-carboxamida; inhibidores de csf-1r quinasa; su proceso de preparacion; y su uso para tratar el cancer.
JP2010519309A (ja) 2007-02-20 2010-06-03 ノバルティス アーゲー 脂質キナーゼおよびｍＴＯＲのデュアル阻害剤としてのイミダゾキノリン
EP2125816A2 (en) 2007-03-07 2009-12-02 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Metalloprotease inhibitors containing a heterocyclic moiety
US8039505B2 (en) 2007-04-11 2011-10-18 University Of Utah Research Foundation Compounds for modulating T-cells
PE20090717A1 (es) 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
US7928111B2 (en) 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
US9321730B2 (en) 2007-08-21 2016-04-26 The Hong Kong Polytechnic University Method of making and administering quinoline derivatives as anti-cancer agents
BRPI0909082A2 (pt) 2008-03-26 2019-02-26 Novartis Ag imidazoquinolinas e derivados de pirimidina como moduladores potentes de processos angiogênicos acionados por vegf
EP2310373A1 (en) 2008-07-01 2011-04-20 Genentech, Inc. Bicyclic heterocycles as mek kinase inhibitors
WO2010007756A1 (ja) 2008-07-14 2010-01-21 塩野義製薬株式会社 Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジン誘導体
WO2010038165A1 (en) 2008-09-30 2010-04-08 Pfizer Inc. Imidazo[1,5]naphthyridine compounds, their pharmaceutical use and compositions
RU2016116516A (ru) 2008-12-08 2018-12-07 Мандифарма Интернэшнл Корпорейшн Лимитед Композиции ингибиторов тирозинкиназных рецепторов белков
US20120093917A1 (en) 2009-04-02 2012-04-19 Robert Hromas Metnase and intnase inhibitors and their use in treating cancer
TW201041888A (en) 2009-05-06 2010-12-01 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP5596137B2 (ja) * 2009-06-04 2014-09-24 ノバルティス アーゲー １Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリノン誘導体
JP2012528829A (ja) * 2009-06-04 2012-11-15 ノバルティス アーゲー １Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリノン化合物
JP5546636B2 (ja) 2009-09-28 2014-07-09 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ベンゾキセピンｐｉ３ｋ阻害剤化合物及び使用方法
GB0919423D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
CN102199152A (zh) 2010-03-25 2011-09-28 高大新 杂环咪唑类磷脂激酶抑制剂
WO2012025213A2 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Grünenthal GmbH Novel therapeutic compounds
DE102010035744A1 (de) 2010-08-28 2012-03-01 Merck Patent Gmbh Imidazolonylchinoline
AR083267A1 (es) 2010-10-04 2013-02-13 Novartis Ag Combinaciones farmaceuticas
US20130245061A1 (en) 2010-12-03 2013-09-19 Novartis Ag Pharmaceutical compositions
CN103402520A (zh) 2010-12-06 2013-11-20 皮拉马尔企业有限公司 具有取代基的咪唑并喹啉衍生物
WO2012083866A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 The Hong Kong Polytechnic University Quinoline derivatives as anti-cancer agents
TWI450891B (zh) 2010-12-29 2014-09-01 Dev Center Biotechnology 新穎微管蛋白抑制劑
JO3003B1 (ar) * 2011-01-14 2016-09-05 Lilly Co Eli مركب أيميدازو [4، 5 -c ] كينولين-2- واحد واستخدامه كمثبط كيناز PI3/mtor
EP2694678A2 (en) 2011-04-04 2014-02-12 Netherland Cancer Institute Methods and compositions for predicting resistance to anticancer treatment
EP2726465A1 (en) 2011-05-23 2014-05-07 Elan Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lrrk2 kinase activity
US10533000B2 (en) 2011-05-26 2020-01-14 Sunovion Pharmaceuticals, Inc. Metabotrophic glutamate receptor 5 modulators and methods of use thereof
WO2013022740A2 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Corning Incorporated Gpr35 ligands and the uses thereof
JP6042060B2 (ja) 2011-09-26 2016-12-14 サノフイ ピラゾロキノリノン誘導体、その調製および治療上の使用
WO2013070659A1 (en) 2011-11-07 2013-05-16 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Modulators of opioid receptors and methods of use thereof
WO2013074965A1 (en) 2011-11-16 2013-05-23 Microbiotix, Inc. Aminoalkyl phenol ether inhibitors of influenza a virus
WO2013157018A1 (en) 2012-04-18 2013-10-24 Indian Institute Of Technology Madras A process for the preparation of the core structure in quinolone and napthyridone class of antibiotics
EP2858631A1 (en) 2012-06-06 2015-04-15 Novartis AG Combination of a 17 -alpha -hydroxylase (c17, 20 - lyase) inhibitor and a specific pi-3k inhibitor for treating a tumor disease
CA2875964C (en) 2012-06-07 2018-01-02 Georgia State University Research Foundation, Inc. Seca inhibitors and methods of making and using thereof
WO2013192367A1 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Novartis Ag Neuroendocrine tumor treatment
KR20210049187A (ko) 2012-08-16 2021-05-04 노파르티스 아게 Pi3k 억제제와 c-met 억제제의 조합물
WO2014031872A2 (en) 2012-08-23 2014-02-27 The Broad Institute, Inc. Small molecule inhibitors for treating parasitic infections
CA2905830C (en) 2013-03-12 2022-01-18 Curegenix Inc. Quinazoline and naphthyridine derivatives useful in the treatment of cancer
GB201309180D0 (en) 2013-05-21 2013-07-03 Ucl Business Plc Compounds and Their Uses
US20160264570A1 (en) 2013-11-15 2016-09-15 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Serv Method of blocking transmission of malarial parasite
NO2714752T3 (ko) * 2014-05-08 2018-04-21
GB201409044D0 (en) 2014-05-21 2014-07-02 Ucl Business Plc New compounds
RS62082B1 (sr) 2015-04-02 2021-08-31 Merck Patent Gmbh Imidazolonilhinolini i njihova primena kao inhibitora atm kinaze
CN104876912B (zh) 2015-04-08 2017-07-21 苏州云轩医药科技有限公司 Wnt信号通路抑制剂及其应用
EP3319938B1 (en) 2015-07-10 2022-04-06 University of Maryland, Baltimore Small molecule inhibitors of the mcl-1 oncoprotein and uses thereof
GB201516504D0 (en) * 2015-09-17 2015-11-04 Astrazeneca Ab Imadazo(4,5-c)quinolin-2-one Compounds and their use in treating cancer
JP6919977B2 (ja) 2016-03-16 2021-08-18 クラ オンコロジー，インク． メニン−ｍｌｌの置換された阻害剤及びその使用方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102372711A (zh) * 2010-08-18 2012-03-14 山东轩竹医药科技有限公司 咪唑并喹啉类PI3K和mTOR双重抑制剂
CN102399218A (zh) * 2010-09-16 2012-04-04 和记黄埔医药（上海）有限公司 一类并合三杂环及其作为pi3k抑制剂的用途
WO2015084384A1 (en) * 2013-12-06 2015-06-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase

Also Published As

Publication number Publication date
AU2016323399A1 (en) 2018-05-10
US10457679B2 (en) 2019-10-29
CA2997399A1 (en) 2017-03-23
RS61435B1 (sr) 2021-03-31
KR20190112852A (ko) 2019-10-07
EA201890650A1 (ru) 2018-10-31
IL257847B (en) 2020-08-31
EP3350180A1 (en) 2018-07-25
PT3350180T (pt) 2021-02-08
EA033284B1 (ru) 2019-09-30
HK1257413A1 (zh) 2019-10-18
US20180141943A1 (en) 2018-05-24
LT3350180T (lt) 2021-02-25
PL3350180T3 (pl) 2021-05-17
IL257847A (en) 2018-04-30
JP6605130B2 (ja) 2019-11-13
KR102028848B1 (ko) 2019-10-04
HRP20210149T1 (hr) 2021-03-19
US11613539B2 (en) 2023-03-28
MY195669A (en) 2023-02-03
HUE053066T2 (hu) 2021-06-28
US20210147416A1 (en) 2021-05-20
PH12018500532A1 (en) 2018-08-29
CO2018002829A2 (es) 2018-05-31
EP3683220A1 (en) 2020-07-22
DOP2018000065A (es) 2018-03-30
ZA202209171B (en) 2023-11-29
BR112018004325A2 (ko) 2018-10-02
TW202124381A (zh) 2021-07-01
DK3350180T3 (da) 2021-02-15
CL2018000677A1 (es) 2018-08-17
DK3683220T3 (da) 2022-07-04
NI201800033A (es) 2018-10-18
MX2018003186A (es) 2018-05-17
US20170081325A1 (en) 2017-03-23
ES2853924T3 (es) 2021-09-20
SV2018005655A (es) 2018-04-27
WO2017046216A1 (en) 2017-03-23
HK1255408A1 (zh) 2019-08-16
JP2018531226A (ja) 2018-10-25
AU2016323399B2 (en) 2019-04-18
CA2997399C (en) 2024-02-20
CY1124680T1 (el) 2022-07-22
US10882858B2 (en) 2021-01-05
US20230286981A1 (en) 2023-09-14
ES2920876T3 (es) 2022-08-11
CR20180172A (es) 2018-05-25
KR102469153B1 (ko) 2022-11-22
SI3350180T1 (sl) 2021-03-31
PL3683220T3 (pl) 2022-08-01
TWI762109B (zh) 2022-04-21
TW201722946A (zh) 2017-07-01
CN108137576B (zh) 2020-09-22
HUE058884T2 (hu) 2022-09-28
EP3350180B1 (en) 2020-11-11
EP3683220B1 (en) 2022-04-13
AR106053A1 (es) 2017-12-06
US20200102302A1 (en) 2020-04-02
GB201516504D0 (en) 2015-11-04
TWI714631B (zh) 2021-01-01
PT3683220T (pt) 2022-06-24
CN108137576A (zh) 2018-06-08
BR112018004325B1 (pt) 2023-10-17
PE20181078A1 (es) 2018-07-05
US9856255B2 (en) 2018-01-02
TN2018000078A1 (en) 2019-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102469153B1 (ko) 암의 치료를 위한 변이 혈관확장성 운동실조증(atm) 키나아제의 선택적 조절제로서의 8-[6-[3-(아미노)프로폭시]-3-피리딜]-1-이소프로필-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 유도체
JP6505131B2 (ja) イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン化合物および癌の処置におけるそれらの使用
JP2018531226A6 (ja) 癌の治療のための血管拡張性失調症変異（ａｔｍ）キナーゼの選択的モジュレーターとしての８−［６−［３−（アミノ）プロポキシ］−３−ピリジル］−１−イソプロピル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン誘導体
KR20180070703A (ko) 이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 화합물 및 암 치료에서의 이의 용도
JP2019501873A (ja) イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン化合物及び癌の治療におけるその使用
TW201808948A (zh) 咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮化合物以及它們在治療癌症中之用途
KR20190129923A (ko) 듀테로화된 이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 화합물 및 암 치료시 이들의 용도
KR20180127419A (ko) 신놀린-4-아민 화합물 및 암을 치료하는 이의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
A302 Request for accelerated examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right