KR20040077920A - 이미다조[1,2-ａ]피리딘 유도체 - Google Patents
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Abstract
1,6-β-글루칸 합성억제라는 신규의 작용 메카니즘에 기초하여 항진균 작용을 광범위로, 또한 특이적 또는 선택적으로 발현할 수 있는 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 이들의 용매화물; 및 이들을 함유하는 항진균제.
화학식 I
Description
진균은 사람, 동물, 식물 등에 감염되어 여러 가지 질병을 야기하는 것으로 공지되어 있다. 예를 들면, 사람 피부의 표피 각질층이나 손톱, 모발 등의 각화조직, 구강 등의 점막상피에 표재성 진균증을 일으키는 것 외에도 체표면으로부터 깊은 부위에 있는 피부조직에 대해서도 피하 진균증을 일으켜, 식도나 내장, 뇌 등의 심부조직에서도 심재성 진균증을 일으킨다. 사람에게 감염되어 심재성 진균증을 일으키는 병원성 진균의 주된 것으로서는 칸디다속, 크립토코커스, 아스퍼질러스속 등이 공지되어 있고, 표재성 진균증으로서는 피부, 구강, 질 등에 감염되는 칸디다속, 손발의 피부에 감염되는 백선균 등이 주된 것이라고 생각되고 있다. 그 외에도 다양한 진균이 존재하여, 동식물에 감염된다고 생각되고 있다.
1950년 이후의 항생 물질, 화학요법약에 관한 연구개발의 급속한 진보 및 이들의 광범위한 보급에 따라, 세균성의 감염증에 대한 많은 치료약이 개발되어 왔다. 마찬가지로 항진균약의 개발에 대해서도 막대한 노력이 기울여졌지만, 항균화학요법제의 개발과 비교하여, 현재 임상시에 제공되고 있는 화합물은 적다. 한편으로, 의료 현장에서의 항균성 약제(항생 물질이나 화학요법제)의 빈번한 사용, 악성 종양, 백혈병, 장기나 골수이식 및 AIDS(후천성면역결핍증후군) 등에 의해 면역력이 저하된 콤프로마이즈드 숙주의 증가 등에 의해, 최근에는 심재성 진균증이 증가되어, 문제가 되고 있다.
현재의 임상 장소에서 사용되고 있는 주요한 항진균제로서는 폴리엠마클로라이드계, 플루오로피리미딘계 및 아졸계 등이 있다. 표재성 진균증의 치료에는 주로 외용으로서 사용되고, 여기에는 다종의 아졸계 약제를 비롯하여, 폴리엠마클로라이드계의 나이스타틴, 글리세오프루빈, 염산텔루비나핀, 염산부테나핀 및 염산아모롤핀 등이 사용되고 있다. 한편, 최근 증가가 현저한 심재성 진균증의 치료에 있어서는 아졸계 플루코나졸과 이트라코나졸이, 다른 약품과 비교하여 안전성이 높기 때문에 많이 사용되고 있지만, 이들은 항균 스펙트럼이 좁은 것이 문제가 되고 있다. 또한, 폴리엠마크로라이드계 약제인 암포테리신 B는 항균 스펙트럼이 넓고 유효성도 높지만, 독성(부작용)면에서 보면 문제가 있다. 게다가, 플루오로피리미딘계 약제인 플루시토신은 독성은 낮지만 진균의 내성화를 쉽게 초래한다. 이와 같이, 현재, 심재성 진균증의 치료에 사용되고 있는 약제는 항균 스펙트럼, 유효성, 안전성 등의 면에서 보면 의료 만족도가 높은 것은 극히 적다. 또한, 이들 항심재성 진균제 중에 특히 많이 사용되고 있는 플루코나졸은 병원성 진균중, 예를들면, 칸디다·글라브라타, 칸디다·트로피칼리스, 칸디다·크루세이 등에는 저감수성이고, 또한, 내성균도 출현하고 있다. 따라서, 임상에서는 이러한 문제점을 극복한 신규 항진균약이 요망되고 있다.
한편, 최근의 진균증 요법의 발달이나 신규 항진균제의 개발을 위해, 유용성을 과학적으로 평가하기 위한 시도가 확립되고, 작용 메카니즘 연구의 진보와 더불어, 보다 유효하고 안전한 약제 개발이 요망되고 있다. 내성균의 문제를 극복하는 점에서도, 신규 작용 메카니즘을 갖는 항진균제의 개발도 요망되고 있다.
또한, 안전성면의 문제로부터, 진균이 세균(원핵세포)과는 달리, 사람과 동일한 진핵세포이기 때문에, 특이적(선택적)으로 진균 세포에 장해를 미치는 화합물을 개발할 필요가 있다.
이러한 상황하에서, 진균의 주요한 세포벽 구성 성분의 합성, 소위 세포벽 다당 합성계를 억제하는 약제, 즉 진균에 특이적으로 존재하는 세포벽 다당계의 합성효소를 작용 표적 분자로 하는 항진균제가 작용 메카니즘의 신규성이나 선택 독성의 면에서 기대되고 있다. 진균 세포벽을 구성하고 있는 다당으로서는 β-글루칸, 키틴 또는 키토산, 그리고 만난이 공지되어 있고, 이 중의 진균 세포벽의 주요한 구성 성분인 β-글루칸은 1,3-β-글루칸과 1,6-β-글루칸으로 나누어진다.
1,3-β-글루칸 합성효소 억제제로서는 지금까지 파플러칸진류[참조: Journal of Antibiotics, Vol. 36, p. 1539 (1983)], 에키노칸진류[참조: Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 38, p. 3271 (1995)], 뉴모칸진류[참조: Journal of Antibiotics, Vol. 45, p. 1875 (1992)], 아크레아신류[참조: Journal ofBiochemistry, Vol. 105, p. 606 (1989)] 등이 보고되어 있다.
그러나, 1,6-β-글루칸 합성효소 억제제는 지금까지 일체 보고되어 있지 않았고, 또한, 1,6-β-글루칸 합성억제를 작용 메카니즘으로 하는 항진균도 전혀 공지되어 있지 않았다.
본 발명의 목적은 1,6-β-글루칸 합성억제라는 신규의 작용 메카니즘에 기초하여 항진균 작용을 광범위로, 또한 특이적 또는 선택적으로 발현할 수 있는 화합물을 제공하고, 이러한 화합물, 이의 염, 또는 이들의 용매화물을 함유하는 항진균제를 제공하는 것이다.
본 발명은 병원성 진균에 대하여 항진균 작용을 나타내는 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체, 이의 염 또는 이들의 용매화물, 및 이들을 함유하는 항진균제에 관한 것이다.
본 발명자들은 1,6-β-글루칸 합성효소의 억제에 의한 항진균 활성을 나타내는 화합물을 획득할 목적으로, 화합물의 탐색을 실시하고, [14C]-글루코스의 편입을 지표로 하는 생체고분자 합성억제시험에 의해 1,6-β-글루칸 합성억제작용을 나타내는 화합물을 발견하였다. 또한, 그 화합물과 구조적으로 유사한 화합물군이 병원성의 진균에 항진균 작용을 나타내는지를 검증하였다. 그 결과, 화학식 I의 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체, 이의 염 및 이들의 용매화물이 1,6-β-글루칸 합성억제를 작용 메카니즘으로 하는 광범위하고 강한 항진균 작용을 나타내는 것을 발견하고, 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 이들의 용매화물;
[상기식에서,
A 부분은 벤젠환 또는 헤테로아릴환(5원환 또는 6원환으로서, 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 3개 포함한다)을 의미하고, 이들의 벤젠환 또는 헤테로아릴환은 아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 머캅토 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 포르밀 그룹, 카복실 그룹, 설포 그룹, 할로겐원자, 헤테로아릴 그룹(5원환 또는 6원환으로서, 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 3개 포함한다), 화학식그룹(여기서, R5및 R6은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹이다), 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알키닐 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오 그룹, 탄소수 2 내지 5의 아실 그룹, 탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹 및 탄소수 7 내지 16의 아르알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 그룹을 1개 이상 치환 그룹으로서 가질 수 있고, 이들 중 탄소쇄를 포함하는 치환 그룹은 서로 결합하여 사이클릭 구조를 형성하고, 벤젠환 또는 헤테로아릴환으로 축합할 수 있고,
R1은 수소원자, 할로겐원자, 아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 머캅토 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 포르밀 그룹, 카복실 그룹, 화학식그룹(여기서, R51및 R61은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹이다), 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 10의 알케닐 그룹, 탄소수 2 내지 10의 알키닐 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알킬아미노 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알콕시 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알킬티오 그룹, 탄소수 2 내지 6의 아실 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬 그룹, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬아미노 그룹, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬옥시 그룹, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬티오 그룹, 탄소수 4 내지 10의 사이클로알케닐 그룹, 탄소수 4 내지 10의 사이클로알케닐아미노 그룹, 탄소수 4 내지 10의 사이클로알케닐옥시 그룹, 탄소수 4 내지 10의 사이클로알케닐티오 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴아미노 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴옥시 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴티오 그룹, 탄소수 3 내지 10의 모노사이클릭-, 바이사이클릭- 또는 스피로사이클릭-헤테로사이클릭 그룹(질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 4개 포함한다), 탄소수 5 내지 10의 헤테로아릴아미노 그룹, 탄소수 5 내지 10의 헤테로아릴옥시 그룹, 또는 탄소수 5 내지 10의 헤테로아릴티오 그룹을 의미하지만, 당해 아미노 그룹, 당해 하이드록실 그룹, 또는 당해 머캅토 그룹은 보호 그룹에 의해서 보호될 수 있으며,
R1이 아미노 그룹, 알킬 그룹, 알케닐 그룹, 알키닐 그룹, 알킬아미노 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 아실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 사이클로알킬 그룹, 사이클로알킬아미노 그룹, 사이클로알킬옥시 그룹, 사이클로알킬티오 그룹, 사이클로알케닐 그룹, 사이클로알케닐아미노 그룹, 사이클로알케닐옥시 그룹, 사이클로알케닐티오 그룹, 아릴 그룹, 아릴아미노 그룹, 아릴옥시 그룹, 아릴티오 그룹, 헤테로아릴아미노 그룹, 헤테로아릴옥시 그룹, 또는 헤테로아릴티오 그룹인 경우, 이들은 아미노 그룹, 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬 그룹(또한 당해 아미노 그룹 또는 당해 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬 그룹의 아미노 그룹 부분은 보호 그룹에 의해서 보호될 수 있고, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹을 1개 또는 2개 가질 수 있지만, 알킬 그룹을 2개 갖는 경우는 동일하거나 상이할 수 있다), 하이드록실 그룹, 머캅토 그룹, 할로겐원자, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오 그룹, 탄소수 2 내지 7의 아실 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 3 내지 10의 모노사이클릭- 또는 바이사이클릭-헤테로사이클릭 그룹(질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 4개 포함한다), 탄소수 2 내지 7의 알킬카보닐아미노 그룹 및 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 그룹을 1개 이상 치환 그룹으로서 가질 수 있고,
R1이 헤테로사이클릭 그룹인 경우는 할로겐원자, 아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 옥소 그룹, 화학식그룹(여기서, R511및 R611은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹이다), 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노 그룹, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬아미노 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 3 내지 10의 모노사이클릭- 또는 바이사이클릭-헤테로사이클릭 그룹(질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 4개 포함한다), 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오 그룹, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬 그룹 및 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 그룹을 1개 이상 치환 그룹으로서 가질 수 있지만, 당해 알킬 그룹, 또는 당해 알킬아미노 그룹, 당해 사이클로알킬아미노 그룹, 당해 알콕시 그룹, 당해 알킬티오 그룹, 당해 할로게노알킬 그룹, 또는 당해 아미노알킬 그룹의 알킬부분은 할로겐원자, 하이드록실 그룹, 카복실 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알킬카보닐아미노 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹 및 탄소수 3 내지 10의 모노사이클릭- 또는 바이사이클릭-헤테로사이클릭 그룹(질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 4개 포함한다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 그룹을 1개 이상 치환 그룹으로서 가질 수 있고, 당해 아미노 그룹, 또는 당해 아미노알킬 그룹 또는 당해 알킬아미노 그룹의 아미노 그룹 부분은 보호 그룹에 의해서 보호될 수 있고, 또한, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹(하이드록실 그룹, 할로겐원자, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹 및 알킬티오 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 그룹을 1개 이상 치환 그룹으로서 가질 수 있다)을 치환 그룹으로서 1개 또는 2개 가질 수 있고, 또한, 아미노산, 디펩타이드, 또는 3개 내지 5개의 아미노산으로 이루어지는 폴리펩타이드가 결합할 수 있으며,
R2는 수소원자, 할로겐원자, 아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 카복실 그룹, 화학식그룹(여기서, R52및 R62는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹이다), 탄소수 1 내지 20의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 20의 알케닐 그룹, 탄소수 2 내지 20의 알키닐 그룹, 탄소수 1 내지 20의 알킬아미노 그룹, 탄소수 1 내지 20의 알콕시 그룹, 탄소수 2 내지 18의 아실 그룹, 탄소수 2 내지 18의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬 그룹, 탄소수 5 내지 10의 사이클로알케닐 그룹, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬아미노 그룹, 탄소수 4 내지 16의 사이클로알킬알킬 그룹, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬옥시 그룹, 탄소수 6 내지 10의아릴 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴아미노 그룹, 탄소수 7 내지 16의 아르알킬 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴옥시 그룹, 탄소수 5 내지 10의 모노사이클릭- 또는 바이사이클릭-헤테로사이클릭 그룹(질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 4개 포함한다), 탄소수 5 내지 10의 헤테로아릴아미노 그룹, 탄소수 6 내지 16의 헤테로아릴알킬 그룹, 또는 탄소수 5 내지 10의 헤테로아릴옥시 그룹을 의미하지만, 당해 아미노 그룹 또는 당해 하이드록실 그룹은 보호 그룹에 의해서 보호될 수 있고,
R2가 알킬 그룹, 알케닐 그룹, 알키닐 그룹, 알킬아미노 그룹, 알콕시 그룹, 아실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 사이클로알킬 그룹, 사이클로알킬아미노 그룹, 또는 사이클로알킬옥시 그룹인 경우, 이들은 할로겐원자, 아미노 그룹, 이미노 그룹, 니트로 그룹, 하이드록실 그룹, 머캅토 그룹, 카복실 그룹, 시아노 그룹, 설포 그룹, 디알킬포스포릴 그룹, 화학식그룹(여기서, R521및 R621은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹이다), 탄소수 1 내지 10의 알콕시 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알킬티오 그룹, 탄소수 2 내지 8의 아실 그룹, 탄소수 2 내지 8의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹 및 탄소수 6 내지 10의 아릴티오 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 그룹을 1개 이상 치환 그룹으로서 가질 수 있고, 당해 아미노 그룹은 포르밀 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 8의 아미노알킬 그룹, 탄소수 1 내지 8의 하이드록시알킬 그룹, 탄소수 1 내지 8의 머캅토알킬 그룹, 탄소수 2 내지 8의 아실 그룹, 탄소수 2 내지 8의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 7 내지 16의 아르알킬 그룹, 헤테로아릴 그룹(5원환 또는 6원환으로서, 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 4개 포함한다), 탄소수 1 내지 10의 알킬설포닐 그룹 및 탄소수 6 내지 10의 아릴설포닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 그룹을 치환 그룹으로서 가질 수 있고, 또한, 당해 아미노 그룹의 치환 그룹이 2개인 경우는 서로 결합하여 사이클릭 구조를 형성할 수 있으며, 당해 하이드록실 그룹 또는 당해 머캅토 그룹은 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 8의 아미노알킬 그룹, 탄소수 1 내지 8의 하이드록시알킬 그룹, 탄소수 1 내지 8의 머캅토알킬 그룹, 탄소수 2 내지 8의 아실 그룹, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 7 내지 16의 아르알킬 그룹, 헤테로아릴 그룹(5원환 또는 6원환으로서, 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 4개 포함한다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환 그룹을 가질 수 있고, 당해 사이클로알킬 그룹은 할로겐원자, 아미노 그룹, 이미노 그룹, 니트로 그룹, 하이드록실 그룹, 머캅토 그룹, 카복실 그룹, 시아노 그룹, 설포 그룹, 화학식그룹(여기서, R522및 R622는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹이다), 탄소수 1 내지 10의 알콕시 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알킬티오 그룹, 탄소수 2 내지 8의 아실 그룹 및 탄소수 1 내지 8의 알콕시카보닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 그룹을 1개 이상 치환 그룹으로서 가질 수 있지만, 당해 아미노 그룹은 포르밀 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 8의 아미노알킬 그룹, 탄소수 1 내지 8의 하이드록시알킬 그룹, 탄소수 1 내지 8의 머캅토알킬 그룹, 탄소수 2 내지 8의 아실 그룹, 탄소수 2 내지 8의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 7 내지 16의 아르알킬 그룹, 헤테로아릴 그룹(5원환 또는 6원환으로서, 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 4개 포함한다), 탄소수 1 내지 10의 알킬설포닐 그룹 및 탄소수 6 내지 10의 아릴설포닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 그룹을 치환 그룹으로서 가질 수 있고, 또한, 당해 아미노 그룹의 치환 그룹이 2개인 경우는 서로 결합하여 사이클릭 구조를 형성할 수 있으며,
R2가 아릴 그룹, 아릴아미노 그룹, 아르알킬 그룹, 아릴옥시 그룹, 헤테로아릴 그룹, 헤테로아릴아미노 그룹, 헤테로아릴알킬 그룹, 또는 헤테로아릴옥시 그룹인 경우, 이들은 할로겐원자, 아미노 그룹, 이미노 그룹, 니트로 그룹, 하이드록실그룹, 머캅토 그룹, 카복실 그룹, 시아노 그룹, 설포 그룹, 화학식그룹(여기서, R523및 R623은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹을 의미한다), 탄소수 1 내지 10의 알콕시 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알킬티오 그룹, 탄소수 2 내지 8의 아실 그룹, 탄소수 2 내지 8의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 7 내지 16의 아르알킬옥시 그룹, 탄소수 8 내지 17인 아르알킬옥시카보닐 그룹, 아릴 그룹 및 탄소수 5 내지 10의 모노사이클릭- 또는 바이사이클릭-헤테로사이클릭 그룹(질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 4개 포함한다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 그룹을 1개 이상 치환 그룹으로서 가질 수 있지만, 당해 아미노 그룹은 포르밀 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 8의 아미노알킬 그룹, 탄소수 1 내지 8의 하이드록시알킬 그룹, 탄소수 1 내지 8의 머캅토알킬 그룹, 탄소수 2 내지 8의 아실 그룹, 탄소수 2 내지 8의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 7 내지 16의 아르알킬 그룹, 헤테로아릴 그룹(5원환 또는 6원환으로서, 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 4개 포함한다), 탄소수 1 내지 10의 알킬설포닐 그룹 및 탄소수 6 내지 10의 아릴설포닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 그룹을 치환 그룹으로서 가질 수 있고, 또한, 당해 아미노 그룹의치환 그룹이 2개인 경우는 서로 결합하여 사이클릭 구조를 형성할 수 있고,
R2가 헤테로사이클릭 그룹인 경우는 할로겐원자, 아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 머캅토 그룹, 카복실 그룹, 설포 그룹, 화학식그룹(여기서, R524및 R624는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹이다), 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 10의 알케닐 그룹, 탄소수 2 내지 10의 알키닐 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알콕시 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알킬티오 그룹, 탄소수 1 내지 10의 할로게노알킬 그룹, 탄소수 2 내지 10의 아실 그룹, 탄소수 2 내지 10의 알콕시카보닐 그룹 및 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 그룹을 치환 그룹으로서 가질 수 있지만, 당해 아미노 그룹은 포르밀 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 8의 아미노알킬 그룹, 탄소수 1 내지 8의 하이드록시알킬 그룹, 탄소수 1 내지 8의 머캅토알킬 그룹, 탄소수 2 내지 8의 아실 그룹, 탄소수 2 내지 8의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 7 내지 16의 아르알킬 그룹, 탄소수 5 내지 10의 모노사이클릭- 또는 바이사이클릭-헤테로사이클릭 그룹(질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 4개 포함한다), 헤테로아릴 그룹(5원환 또는 6원환으로서, 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 4개 포함한다), 탄소수 1 내지 10의 알킬설포닐 그룹 및 탄소수 6 내지 10의 아릴설포닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 그룹을 치환 그룹으로서 가질 수 있고, 또한, 당해 아미노 그룹의 치환 그룹이 2개인 경우는 서로 결합하여 사이클릭 구조를 형성할 수 있으며,
또한, R1과 R2가 함께 5원환 또는 6원환의 헤테로사이클릭 그룹(질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 3개 포함한다)을 형성할 수 있고,
R3은 수소원자, 할로겐원자, 아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 머캅토 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 포르밀 그룹, 카복실 그룹, 화학식그룹(여기서, R53및 R63은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹이다), 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알키닐 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오 그룹, 탄소수 2 내지 5의 아실 그룹, 탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬 그룹, 탄소수 4 내지 7의 사이클로알케닐 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 7 내지 16의 아르알킬 그룹, 헤테로아릴 그룹(5원환 또는 6원환으로서, 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 4개 포함한다)을 의미하지만, 당해 아미노 그룹, 당해 하이드록실 그룹, 또는 당해 머캅토 그룹은 보호 그룹에 의해서 보호될 수 있으며,
R3이 알킬 그룹, 알케닐 그룹, 알키닐 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 아실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 사이클로알킬 그룹, 사이클로알케닐 그룹, 아릴 그룹, 아르알킬 그룹, 또는 헤테로아릴 그룹인 경우, 이들은 아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 머캅토 그룹, 할로겐원자, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오 그룹, 탄소수 2 내지 5의 아실 그룹 및 탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 그룹을 1개 이상 치환 그룹으로서 가질 수 있고, 당해 아미노 그룹은 포르밀 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹(5원환 또는 6원환으로서, 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 3개 포함한다), 탄소수 2 내지 5의 아실 그룹 및 탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 그룹을 치환 그룹으로서 가질 수 있고, 당해 아미노 그룹의 치환 그룹이 2개인 경우는 서로 결합하여 사이클릭 구조를 형성할 수 있고,
R4는 수소원자, 할로겐원자, 아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 카복실 그룹, 설포 그룹, 카바모일 그룹, 화학식그룹(여기서, R54및 R64는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 또는탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹이다), 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알키닐 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 탄소수 2 내지 5의 아실 그룹, 탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬카보닐옥시 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬옥시설포닐 그룹, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 또는 헤테로아릴 그룹(5원환 또는 6원환으로서, 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 3개 포함한다)을 의미하지만, 당해 아미노 그룹 또는 당해 하이드록실 그룹은 보호 그룹에 의해 보호될 수 있으며,
R4가 알킬 그룹, 알케닐 그룹, 알키닐 그룹, 알콕시 그룹, 아실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹, 또는 헤테로아릴 그룹인 경우, 이들은 아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 머캅토 그룹, 할로겐원자, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오 그룹, 탄소수 2 내지 5의 아실 그룹 및 탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 그룹을 1개 이상 치환 그룹으로서 가질 수 있지만, 당해 아미노 그룹은 포르밀 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 사이클로알킬 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹(5원환 또는 6원환으로서, 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 3개 포함한다), 탄소수 2 내지 5의 아실 그룹, 탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬설포닐 그룹 및 탄소수 6 내지 10의 아릴설포닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 그룹을 치환 그룹으로서 가질 수 있고, 당해 아미노 그룹의 치환 그룹이 2개인 경우는 서로 결합하여 사이클릭 구조를 형성할 수 있다.]
A가 카복실 그룹, 할로겐원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬 그룹 및 탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 그룹으로 1개 이상 치환할 수 있는 벤젠환인 상기의 화합물, 이의 염, 또는 이들의 용매화물;
A가 카복실 그룹, 할로겐원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬 그룹 및 탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 그룹으로 1개 이상 치환될 수 있는 피리딘환인 상기의 화합물, 이의 염, 또는 이들의 용매화물;
R1이 할로겐원자, 비치환되거나 치환된 아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 비치환되거나 치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬아미노 그룹, 비치환되거나 치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬티오 그룹, 비치환되거나 치환된 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬 그룹, 비치환되거나 치환된 탄소수 4 내지 10의 사이클로알케닐 그룹, 또는 비치환되거나 치환된 탄소수 3 내지 10의 모노사이클릭-, 바이사이클릭- 또는 스피로사이클릭-헤테로사이클릭 그룹(질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 4개 포함한다)인 상기의 화합물, 이의 염, 또는 이들의 용매화물;
R2가 수소원자, 할로겐원자, 화학식그룹(여기서, R52및 R62는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹이다), 비치환되거나 치환된 탄소수 1 내지 20의 알킬 그룹, 비치환되거나 치환된 탄소수 2 내지 20의 알케닐 그룹, 비치환되거나 치환된 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬 그룹, 비치환되거나 치환된 탄소수 5 내지 10의 사이클로알케닐 그룹, 비치환되거나 치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 비치환되거나 치환된 탄소수 7 내지 16의 아르알킬 그룹, 또는 비치환되거나 치환된 탄소수 5 내지 10의 모노사이클릭- 또는 바이사이클릭-헤테로사이클릭 그룹(질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 4개 포함한다)인 상기 화합물, 이의 염 또는 이들의 용매화물;
R3이 수소원자, 할로겐원자, 비치환되거나 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 또는 비치환되거나 치환된 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬 그룹인 상기의 화합물, 이의 염, 또는 이들의 용매화물;
R4가 시아노 그룹, 카복실 그룹, 카바모일 그룹, 비치환되거나 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 또는 비치환되거나 치환된 탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐 그룹인 상기의 화합물, 이의 염, 또는 이들의 용매화물;
상기의 화합물, 이의 염, 또는 이들의 용매화물을 함유하는 의약;
상기의 화합물, 이의 염, 또는 이들의 용매화물을 함유하는 감염증 치료제;및 상기의 화합물, 이의 염, 또는 이들의 용매화물을 함유하는 항진균제.
발명의 실시 형태
본 명세서에 있어서 사용되는 용어의 정의는 이하와 같다.
"알킬 그룹" 또는 알킬부분을 포함하는 치환 그룹(예를 들면, 알콕시 그룹 등)에 있어서의 알킬부분은 직쇄 또는 측쇄형 어떠한 것이라도 바람직하다. 구체적으로는, 알킬 그룹으로서, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 노말프로필 그룹, 노말부틸 그룹, 노말펜틸 그룹, 노말헥실 그룹, 노말헵탈 그룹, 노말옥타닐 그룹, 노말노나닐 그룹, 노말운데카닐 그룹, 노말도데카닐 그룹, 노말트리데카닐 그룹, 노말테트라데카닐 그룹, 노말펜타데카닐 그룹, 노말헥사데카닐 그룹, 노말헵타데카닐 그룹, 노말옥타데카닐 그룹, 이소프로필 그룹, 이소부틸 그룹, 2급 부틸 그룹, 3급 부틸 그룹, 이소펜틸 그룹, 네오펜틸 그룹, 3급 펜틸 그룹, 이소헥실 그룹, 1,1-디메틸프로필 그룹, n-헵틸 그룹 및 n-옥틸 그룹 등을 들 수 있다.
"사이클로알킬 그룹"은 모노사이클릭- 또는 바이사이클릭- 사이클로알킬 그룹을 의미하고, 예를 들면, 사이클로프로필 그룹, 사이클로부틸 그룹, 사이클로펜틸 그룹, 사이클로헥실 그룹 및 바이사이클로[3.2.1]옥토-2-일 그룹 등을 들 수 있다.
"알케닐 그룹"은 직쇄 또는 측쇄형 어떠한 것이라도 바람직하며, 탄소-탄소 이중 결합을 1개 또는 2개 이상 갖는다. 구체적으로는 비닐 그룹, 프로페닐 그룹, 부텐-1-일 그룹, 이소부테닐 그룹, 펜텐-1-일 그룹, 2-메틸부텐-1-일 그룹, 3-메틸부텐-1-일 그룹, 헥센-1-일 그룹, 헵텐-1-일 그룹 및 옥텐-1-일 그룹 등을 들 수 있다.
"사이클로알케닐 그룹"은 모노사이클릭- 또는 바이사이클릭- 사이클로알케닐 그룹을 의미하고, 예를 들면, 2-사이클로펜텐-1-일 그룹, 2,4-사이클로펜타디엔-1-일 그룹 및 5-노보넨-2-일 그룹 등을 들 수 있다.
"알키닐 그룹"은 직쇄 또는 측쇄형 어떠한 것이라도 바람직하며, 탄소-탄소 3중 결합을 1개 또는 2개 이상 갖는다. 구체적으로는, 에티닐 그룹 및 프로피닐 그룹 등을 들 수 있다.
"할로겐원자"란 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 또는 요오드원자를 의미한다.
"아릴 그룹"이란 방향족 탄화수소의 방향족 환으로부터 수소원자 1개를 제외한 1가 그룹을 의미한다. 아릴 그룹을 구성하는 방향족 환은 모노사이클릭 환 또는 축합환일 수 있다. 예를 들면, 페닐 그룹, 나프틸 그룹, 안트릴 그룹 및 아줄레닐 그룹 등을 들 수 있다.
"아르알킬 그룹"이란 알킬 그룹의 수소원자가 1개 이상의 상기 아릴 그룹으로 치환되어 있는 그룹을 의미한다. 예를 들면, 벤질 그룹, 벤즈하이드릴 그룹 및 트리틸 그룹 등을 들 수 있다.
"헤테로사이클릭 그룹"이란 포화, 부분포화, 또는 불포화의 헤테로사이클릭 화합물로부터 유도되는 그룹을 의미하고, 모노사이클릭-, 바이사이클릭-, 또는 스피로사이클릭-일 수 있다. 헤테로사이클릭 그룹을 제공하는 헤테로사이클릭 화합물로서는 예를 들면, 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 푸란, 티오펜, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 이미다졸, 피라졸, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 피리딘, 디하이드로피리딘, 테트라하이드로피란, 피페리딘, 피리다진, 피리미딘, 트리아진, 피라진, 피페라진, 피롤리돈, 디옥산, 피란, 모르폴린, 벤조푸란, 인돌리진, 벤조티오펜, 인돌, 나프틸리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린 및 크로만 등을 들 수 있고, 또한, 하기 화학식으로 나타내어지는 것을 예시할 수 있다.
상기식에서,
R9는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬 그룹,탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 그룹이고,
치환체 Q는 화학식 -N(R10)(R11) 또는 화학식 -C(R12)(R13)N(R10)(R11)로 나타내어지는 치환 그룹이며,
b는 0, 1 또는 2의 정수이고,
R10및 R11은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬 그룹, 아미노산, 디펩타이드, 또는 3개 내지 5개의 아미노산으로 이루어지는 폴리펩타이드이며,
R12및 R13은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬 그룹, 탄소수 2 내지 12의 알콕시알킬 그룹, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 그룹, 비치환되거나 치환된 페닐 그룹, 또는 비치환되거나 치환된 헤테로아릴 그룹이다.
R9로서는 수소원자, 또는 알킬 그룹이 바람직하고, 알킬 그룹으로서는 메틸 그룹, 에틸 그룹, 노말프로필 그룹, 또는 이소프로필 그룹이 바람직하다.
R10및 R11로서는 수소원자, 또는 알킬 그룹이 바람직하고, 알킬 그룹으로서는 메틸 그룹, 에틸 그룹, 노말프로필 그룹, 또는 이소프로필 그룹이 바람직하다.
R12와 R13은 각각 독립적으로 수소원자, 알킬 그룹, 할로게노알킬 그룹, 알콕시알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 또는 페닐 그룹이 바람직하다.
이들 중에서도 수소원자, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 플루오로메틸 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 2-플루오로에틸 그룹, 메톡시메틸 그룹, 사이클로프로필 그룹, 사이클로부틸 그룹, 또는 페닐 그룹이 더욱 바람직하다.
또한, R12와 R13은 함께 탄소수 3 내지 6의 스피로사이클릭 구조를 형성할 수 있다. 또한, 이러한 스피로사이클릭에는 환을 구성하는 원자로서 질소원자를 함유할 수 있다. 바람직한 스피로사이클릭 구조로서, 스피로사이클로프로필, 스피로사이클로부틸 또는 스피로사이클로펜틸을 들 수 있다.
"헤테로아릴 그룹"이란 상기 헤테로사이클릭 그룹 중에서, 헤테로 방향족 그룹을 특히 의미한다. 예를 들면, 피롤릴 그룹, 푸릴 그룹, 티에닐 그룹, 이미다졸릴 그룹, 피라졸릴 그룹, 옥사졸릴 그룹, 이소옥사졸릴 그룹, 티아졸릴 그룹, 이소티아졸릴 그룹, 피리딜 그룹, 피리다지닐 그룹, 피리미디닐 그룹, 트리아지닐 그룹, 피라지닐 그룹, 벤조푸릴 그룹, 인돌릴 그룹, 나프틸리디닐 그룹, 퀴녹살리닐 그룹 및 퀴나졸리닐 그룹 등을 들 수 있다.
본 명세서 중에, 아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 또는 머캅토 그룹 등에 대하여, "보호 그룹에 의해서 보호될 수 있다"인 경우의 "보호 그룹"은 이 기술분야에서 범용되는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 3급 부톡시카보닐 그룹, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 그룹 등의 알콕시카보닐 그룹류; 벤질옥시카보닐 그룹, 파라-메톡시벤질옥시카보닐 그룹, 파라-니트로벤질옥시카보닐 그룹 등의아르알킬옥시카보닐 그룹류; 아세틸 그룹, 메톡시아세틸 그룹, 트리플루오로아세틸 그룹, 클로로아세틸 그룹, 피발로일 그룹, 포르밀 그룹, 벤조일 그룹 등의 아실 그룹류; 3급 부틸 그룹, 벤질 그룹, 파라-니트로벤질 그룹, 파라-메톡시벤질 그룹, 트리페닐메틸 그룹 등의 알킬 그룹 및 아르알킬 그룹류; 메톡시메틸 그룹, 3급 부톡시메틸그룹, 테트라하이드로피라닐 그룹, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸 그룹 등의 에테르류; 트리메틸실릴 그룹, 이소프로필디메틸실릴 그룹, 3급 부틸디메틸실릴 그룹, 트리벤질실릴 그룹, 3급 부틸디페닐실릴 그룹 등의 (알킬 및/또는 아르알킬) 치환 실릴 그룹을 들 수 있다. 또한, 아미노 그룹이 프탈이미드로서 보호될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 부분구조 및 치환 그룹에 대하여 설명한다.
화학식 I
상기식에서,
부분구조 A는 벤젠환 또는 헤테로아릴환(5원환 또는 6원환으로서, 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 3개 포함한다)을 의미하고, 이들의 벤젠환 또는 헤테로아릴환은 아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 머캅토 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 포르밀 그룹, 카복실 그룹, 설포 그룹, 할로겐원자, 헤테로아릴 그룹(5원환 또는 6원환으로서, 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 3개 포함한다), 화학식그룹(여기서, R5및 R6은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹이다), 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알키닐 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오 그룹, 탄소수 2 내지 5의 아실 그룹, 탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹 및 탄소수 7 내지 16의 아르알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 그룹을 1개 이상 치환 그룹으로서 가질 수 있고, 이들 중 탄소쇄를 포함하는 치환 그룹은 서로 결합하여 사이클릭 구조를 형성하고, 벤젠환 또는 헤테로아릴환과 축합할 수 있다.
A로서는 벤젠환 또는 피리딘환이 바람직하고, 벤젠환 또는 피리딘환이 가질 수 있는 치환 그룹으로서는 카복실 그룹, 할로겐원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬 그룹 및 탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 그룹이 1개 이상인 것이 바람직하다. 이 중, 할로겐원자로서는 불소원자 또는 염소원자가 더욱 바람직하고, 알킬 그룹으로서는 메틸 그룹이 더욱 바람직하고, 알콕시카보닐 그룹으로서는 에톡시카보닐 그룹이 더욱 바람직하다.
R1은 수소원자, 할로겐원자, 아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 머캅토 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 포르밀 그룹, 카복실 그룹, 화학식그룹(여기서, R51및 R61은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹이다), 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 10의 알케닐 그룹, 탄소수 2 내지 10의 알키닐 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알킬아미노 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알콕시 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알킬티오 그룹, 탄소수 2 내지 6의 아실 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬 그룹, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬아미노 그룹, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬옥시 그룹, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬티오 그룹, 탄소수 4 내지 10의 사이클로알케닐 그룹, 탄소수 4 내지 10의 사이클로알케닐아미노 그룹, 탄소수 4 내지 10의 사이클로알케닐옥시 그룹, 탄소수 4 내지 10의 사이클로알케닐티오 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴아미노 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴옥시 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴티오 그룹, 탄소수 3 내지 10의 모노사이클릭-, 바이사이클릭- 또는 스피로사이클릭-헤테로사이클릭 그룹(질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 4개 포함한다), 탄소수 5 내지 10의 헤테로아릴아미노 그룹, 탄소수 5 내지 10의 헤테로아릴옥시 그룹, 또는 탄소수 5 내지 10의 헤테로아릴티오 그룹을 의미하지만, 당해 아미노 그룹, 당해 하이드록실 그룹, 또는 당해 머캅토 그룹은 보호 그룹에 의해서 보호될 수 있다. 여기서, R1로서는 할로겐원자, 아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알킬아미노 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알킬티오 그룹, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬 그룹, 탄소수 4 내지 10의 사이클로알케닐 그룹, 또는 탄소수 3 내지 10의 모노사이클릭-, 바이사이클릭- 또는 스피로사이클릭-헤테로사이클릭 그룹(질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 4개 포함한다)이 바람직하다.
상기의 R1은 이하에 설명하는 바와 같이 하나 이상의 치환 그룹을 가질 수 있다.
R1이 아미노 그룹, 알킬 그룹, 알케닐 그룹, 알키닐 그룹, 알킬아미노 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 아실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 사이클로알킬 그룹, 사이클로알킬아미노 그룹, 사이클로알킬옥시 그룹, 사이클로알킬티오 그룹, 사이클로알케닐 그룹, 사이클로알케닐아미노 그룹, 사이클로알케닐옥시 그룹, 사이클로알케닐티오 그룹, 아릴 그룹, 아릴아미노 그룹, 아릴옥시 그룹, 아릴티오 그룹, 헤테로아릴아미노 그룹, 헤테로아릴옥시 그룹, 또는 헤테로아릴티오 그룹인 경우, 이들은 아미노 그룹, 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬 그룹(또한 당해 아미노 그룹 또는 당해 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬 그룹의 아미노 그룹 부분은 보호 그룹에 의해서 보호될 수 있고, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹을 1개 또는 2개 가질 수 있지만, 알킬 그룹을 2개 갖는 경우는 동일하거나 상이할 수 있다), 하이드록실 그룹, 머캅토 그룹, 할로겐원자, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오 그룹, 탄소수 2 내지 7의 아실 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 3 내지 10의 모노사이클릭- 또는 바이사이클릭-헤테로사이클릭 그룹(질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 4개 포함한다), 탄소수 2 내지 7의 알킬카보닐아미노 그룹 및 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 그룹을 1개 이상 치환 그룹으로서 가질 수 있다.
이들 중에서도, R1이 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 알킬티오 그룹, 사이클로알킬 그룹, 사이클로알킬아미노 그룹, 사이클로알케닐 그룹, 또는 아릴 그룹인 경우는, 이들이 가질 수 있는 치환 그룹으로서는 아미노 그룹, 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬 그룹(또한 당해 아미노 그룹 또는 당해 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬 그룹의 아미노 그룹 부분은 보호 그룹에 의해서 보호될 수 있고, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹을 1개 또는 2개 가질 수 있지만, 알킬 그룹을 2개 갖는 경우는 동일하거나 상이할 수 있다), 하이드록실 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 3 내지 10의 모노사이클릭- 또는 바이사이클릭-헤테로사이클릭 그룹(질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 4개 포함한다), 탄소수 2 내지 7의 알킬카보닐아미노 그룹 및 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 그룹이 1개 이상인 것이 바람직하다.
R1이 헤테로사이클릭 그룹인 경우는 할로겐원자, 아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 옥소 그룹, 화학식그룹(여기서, R511및 R611은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹이다), 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노 그룹, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬아미노 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 3 내지 10의 모노사이클릭- 또는 바이사이클릭-헤테로사이클릭 그룹(질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 4개 포함한다), 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오 그룹, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬 그룹 및 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 그룹을 1개 이상 치환 그룹으로서 가질 수 있지만, 당해 알킬 그룹, 또는 당해 알킬아미노 그룹, 당해 사이클로알킬아미노 그룹, 당해 알콕시 그룹, 당해 알킬티오 그룹, 당해 할로게노알킬 그룹, 또는 당해 아미노알킬 그룹의 알킬 부분은 할로겐원자, 하이드록실 그룹, 카복실 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알킬카보닐아미노 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹 및 탄소수 3 내지 10의 모노사이클릭- 또는 바이사이클릭-헤테로사이클릭 그룹(질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 4개 포함한다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 그룹을 1개 이상 치환 그룹으로서 가질 수 있고, 당해 아미노 그룹, 또는 당해 아미노알킬 그룹 또는 당해 알킬아미노 그룹의 아미노 그룹 부분은 보호 그룹에 의해서 보호될 수 있고, 또한, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹(하이드록실 그룹, 할로겐원자, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹 및 알킬티오 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 그룹을 1개 이상 치환 그룹으로서 가질 수 있다)을 치환 그룹으로서 1개 또는 2개 가질 수 있고, 또한, 아미노산, 디펩타이드, 또는 3개 내지 5개의 아미노산으로 이루어지는 폴리펩타이드가 결합할 수 있다.
이들 중에서도 R1이 헤테로사이클릭 그룹인 경우에 가질 수 있는 치환 그룹으로서는 아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노 그룹, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬아미노 그룹, 탄소수 3 내지 10의 모노사이클릭- 또는 바이사이클릭-헤테로사이클릭 그룹(질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 4개 포함한다), 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 그룹이 1개 이상인 것이 바람직하고, 당해 알킬 그룹, 또는 당해 알킬아미노 그룹 또는 당해 아미노알킬 그룹의 알킬부분은 할로겐원자, 하이드록실 그룹, 카복실 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알킬카보닐아미노 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹 및 탄소수 3 내지 10의 모노사이클릭- 또는 바이사이클릭-헤테로사이클릭 그룹(질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 4개 포함한다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상을 1개 이상 치환 그룹으로서 가질 수 있고, 당해 아미노 그룹, 또는 당해 아미노알킬 그룹 또는 당해 알킬아미노 그룹의 아미노 그룹 부분은 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹(하이드록실 그룹을 1개 이상 치환 그룹으로서 가질 수 있다)을 치환 그룹으로서 1개 또는 2개 가질 수 있다.
R2는 수소원자, 할로겐원자, 아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 카복실 그룹, 화학식그룹(여기서, R52및 R62는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹이다), 탄소수 1 내지 20의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 20의 알케닐 그룹, 탄소수 2 내지 20의 알키닐 그룹, 탄소수 1 내지 20의 알킬아미노 그룹, 탄소수 1 내지 20의 알콕시 그룹, 탄소수 2 내지 18의 아실 그룹, 탄소수 2 내지 18의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬 그룹, 탄소수 5 내지 10의 사이클로알케닐 그룹, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬아미노 그룹, 탄소수 4 내지 16의 사이클로알킬알킬 그룹, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬옥시 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴아미노 그룹, 탄소수 7 내지 16의 아르알킬 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴옥시 그룹, 탄소수 5 내지 10의 모노사이클릭- 또는 바이사이클릭-헤테로사이클릭 그룹(질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 4개 포함한다), 탄소수 5 내지 10의 헤테로아릴아미노 그룹, 탄소수 6 내지 16의 헤테로아릴알킬 그룹, 또는 탄소수 5 내지 10의 헤테로아릴옥시 그룹을 의미하지만, 당해 아미노 그룹 또는 당해 하이드록실 그룹은 보호 그룹에 의해서 보호될 수 있다.
여기서, R2로서는 수소원자, 할로겐원자, 화학식그룹(여기서, R52및 R62는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹이다), 탄소수 1 내지 20의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 20의 알케닐 그룹, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬 그룹, 탄소수 5 내지 10의 사이클로알케닐 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 7 내지 16의 아르알킬 그룹, 또는 탄소수 5 내지 10의 모노사이클릭- 또는 바이사이클릭-헤테로사이클릭 그룹(질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 4개 포함한다)이 바람직하다.
상기의 R2는 이하에 설명하는 바와 같이 치환 그룹을 가질 수 있다.
R2가 알킬 그룹, 알케닐 그룹, 알키닐 그룹, 알킬아미노 그룹, 알콕시 그룹, 아실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 사이클로알킬 그룹, 사이클로알킬아미노 그룹, 또는 사이클로알킬옥시 그룹인 경우, 이들은 할로겐원자, 아미노 그룹, 이미노 그룹, 니트로 그룹, 하이드록실 그룹, 머캅토 그룹, 카복실 그룹, 시아노 그룹, 설포 그룹, 디알킬포스포릴 그룹, 화학식그룹(여기서, R521및 R621은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹이다), 탄소수 1 내지 10의 알콕시 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알킬티오 그룹, 탄소수 2 내지 8의 아실 그룹, 탄소수 2 내지 8의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹 및 탄소수 6 내지 10의 아릴티오 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 그룹을 1개 이상 치환 그룹으로서 가질 수 있고, 당해 아미노 그룹은 포르밀 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 8의 아미노알킬 그룹, 탄소수 1 내지 8의 하이드록시알킬 그룹, 탄소수 1 내지 8의 머캅토알킬 그룹, 탄소수 2 내지 8의 아실 그룹, 탄소수 2 내지 8의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 7 내지 16의 아르알킬 그룹, 헤테로아릴 그룹(5원환 또는 6원환으로서, 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 4개 포함한다), 탄소수 1 내지 10의 알킬설포닐 그룹 및 탄소수 6 내지 10의 아릴설포닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 그룹을 치환 그룹으로서 가질 수 있고, 또한, 당해 아미노 그룹의 치환 그룹이 2개인 경우는 서로 결합하여 사이클릭 구조를 형성할 수 있으며, 당해 하이드록실 그룹 또는 당해 머캅토 그룹은 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 8의 아미노알킬 그룹, 탄소수 1 내지 8의 하이드록시알킬 그룹, 탄소수 1 내지 8의 머캅토알킬 그룹, 탄소수 2 내지 8의 아실 그룹, 탄소수 3내지 10의 사이클로알킬 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 7 내지 16의 아르알킬 그룹, 헤테로아릴 그룹(5원환 또는 6원환으로서, 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 4개 포함한다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환 그룹을 가질 수 있고, 당해 사이클로알킬 그룹은 할로겐원자, 아미노 그룹, 이미노 그룹, 니트로 그룹, 하이드록실 그룹, 머캅토 그룹, 카복실 그룹, 시아노 그룹, 설포 그룹, 화학식그룹(여기서, R522및 R622는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹이다), 탄소수 1 내지 10의 알콕시 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알킬티오 그룹, 탄소수 2 내지 8의 아실 그룹 및 탄소수 1 내지 8의 알콕시카보닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 그룹을 1개 이상 치환 그룹으로서 가질 수 있지만, 당해 아미노 그룹은 포르밀 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 8의 아미노알킬 그룹, 탄소수 1 내지 8의 하이드록시알킬 그룹, 탄소수 1 내지 8의 머캅토알킬 그룹, 탄소수 2 내지 8의 아실 그룹, 탄소수 2 내지 8의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 7 내지 16의 아르알킬 그룹, 헤테로아릴 그룹(5원환 또는 6원환으로서, 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 4개 포함한다), 탄소수 1 내지 10의 알킬설포닐 그룹 및 탄소수 6 내지 10의 아릴설포닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 그룹을 치환 그룹으로서 가질 수 있고, 또한, 당해 아미노 그룹의 치환 그룹이 2개인 경우는 서로 결합하여 사이클릭 구조를 형성할 수 있다.
이들 중에서도, R2가 알킬 그룹 또는 알케닐 그룹인 경우는 이들이 가질 수 있는 치환 그룹으로서는 아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 카복실 그룹, 시아노 그룹, 탄소수 2 내지 8의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹 및 탄소수 6 내지 10의 아릴티오 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 그룹이 1개 이상인 것이 바람직하고, 당해 아미노 그룹은 포르밀 그룹, 탄소수 2 내지 8의 아실 그룹, 탄소수 2 내지 8의 알콕시카보닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 그룹을 치환 그룹으로서 가질 수 있고, 또한, 당해 아미노 그룹의 치환 그룹이 2개인 경우는 서로 결합하여 사이클릭 구조를 형성할 수 있으며, 당해 하이드록실 그룹은 탄소수 2 내지 8의 아실 그룹을 가질 수 있다.
R2가 아릴 그룹, 아릴아미노 그룹, 아르알킬 그룹, 아릴옥시 그룹, 헤테로아릴 그룹, 헤테로아릴아미노 그룹, 헤테로아릴알킬 그룹, 또는 헤테로아릴옥시 그룹인 경우, 이들은 할로겐원자, 아미노 그룹, 이미노 그룹, 니트로 그룹, 하이드록실 그룹, 머캅토 그룹, 카복실 그룹, 시아노 그룹, 설포닐 그룹, 화학식그룹(여기서, R523및 R623은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹을 의미한다), 탄소수 1 내지 10의 알콕시 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알킬티오 그룹, 탄소수 2 내지 8의 아실 그룹, 탄소수 2 내지 8의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 7 내지 16의 아르알킬옥시 그룹, 탄소수 8 내지 17인 아르알킬옥시카보닐 그룹, 아릴 그룹 및 탄소수 5 내지 10의 모노사이클릭- 또는 바이사이클릭-헤테로사이클릭 그룹(질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 4개 포함한다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 그룹을 1개 이상 치환 그룹으로서 가질 수 있지만, 당해 아미노 그룹은 포르밀 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 8의 아미노알킬 그룹, 탄소수 1 내지 8의 하이드록시알킬 그룹, 탄소수 1 내지 8의 머캅토알킬 그룹, 탄소수 2 내지 8의 아실 그룹, 탄소수 2 내지 8의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 7 내지 16의 아르알킬 그룹, 헤테로아릴 그룹(5원환 또는 6원환으로서, 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 4개 포함한다), 탄소수 1 내지 10의 알킬설포닐 그룹 및 탄소수 6 내지 10의 아릴설포닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 그룹을 치환 그룹으로서 가질 수 있고, 또한, 당해 아미노 그룹의 치환 그룹이 2개인 경우는 서로 결합하여 사이클릭 구조를 형성할 수 있다.
이들 중에서도, R2가 아릴 그룹 또는 아르알킬 그룹인 경우는 이들이 가질 수 있는 치환 그룹으로서는 할로겐원자, 아미노 그룹, 니트로 그룹, 하이드록실 그룹, 카복실 그룹, 시아노 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알콕시 그룹, 탄소수 2 내지 8의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 7 내지 16의 아르알킬옥시 그룹 및 탄소수 8 내지 17인 아르알킬옥시카보닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 그룹이 1개 이상인 것이 바람직하고, 당해 아미노 그룹은 탄소수 2 내지 8의 아실 그룹 또는 탄소수 1 내지 10의 알킬설포닐 그룹을 1개 또는 2개 치환 그룹으로서 가질 수 있다.
R2가 헤테로사이클릭 그룹인 경우는 할로겐원자, 아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 머캅토 그룹, 카복실 그룹, 설포 그룹, 화학식그룹(여기서, R524및 R624는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹이다), 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 10의 알케닐 그룹, 탄소수 2 내지 10의 알키닐 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알콕시 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알킬티오 그룹, 탄소수 1 내지 10의 할로게노알킬 그룹, 탄소수 2 내지 10의 아실 그룹, 탄소수 2 내지 10의 알콕시카보닐 그룹 및 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 그룹을 치환 그룹으로서 가질 수 있지만, 당해 아미노 그룹은 포르밀 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 8의 아미노알킬 그룹, 탄소수 1 내지 8의 하이드록시알킬 그룹, 탄소수 1 내지 8의 머캅토알킬 그룹, 탄소수 2 내지 8의 아실 그룹, 탄소수 2 내지 8의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 7 내지 16의 아르알킬 그룹, 탄소수 5 내지 10의모노사이클릭- 또는 바이사이클릭-헤테로사이클릭 그룹(질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 4개 포함한다), 헤테로아릴 그룹(5원환 또는 6원환으로서, 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 4개 포함한다), 탄소수 1 내지 10의 알킬설포닐 그룹 및 탄소수 6 내지 10의 아릴설포닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 그룹을 치환 그룹으로서 가질 수 있고, 또한, 당해 아미노 그룹의 치환 그룹이 2개인 경우는 서로 결합하여 사이클릭 구조를 형성할 수 있다.
이들 중에서도, R2가 헤테로사이클릭 그룹인 경우에 가질 수 있는 치환 그룹으로서는 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹이 바람직하다.
또한 R1과 R2가 함께 하기 화학식과 같이 5원환 또는 6원환의 헤테로사이클릭 그룹(질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 3개 포함한다)을 형성할 수 있다:
상기식에서,
A, R3및 R4는 상기와 동일하고,
i는 1 또는 2의 정수이고,
J는 질소원자, 산소원자, 또는 황원자이다.
당해 R1과 R2가 일체가 되어 형성되는 헤테로사이클릭 그룹은 포화, 부분 불포화, 또는 불포화일 수 있고, 환을 구성하는 원자로서 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 임의로 선택되는 헤테로원자를 1개 내지 4개 포함할 수 있다.
R1과 R2로 형성되는 헤테로사이클릭 구조의 구체적인 예로서는 하기 화학식으로 나타내어지는 것을 들 수 있다.
상기식에서,
R16은 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알키닐 그룹, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬 그룹, 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 그룹이고,
R17은 수소원자, 할로겐원자, 비치환되거나 치환된 아미노 그룹, 하이드록실그룹, 티올 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알키닐 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오 그룹, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬 그룹, 할로겐원자를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 6의 바이사이클로로알킬 그룹, 또는 할로겐원자를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 6의 스피로사이클로알킬 그룹이며,
k는 0, 1 또는 2의 정수이다.
R3은 수소원자, 할로겐원자, 아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 머캅토 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 포르밀 그룹, 카복실 그룹, 화학식그룹(여기서, R53및 R63은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹이다), 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알키닐 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오 그룹, 탄소수 2 내지 5의 아실 그룹, 탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬 그룹, 탄소수 4 내지 7의 사이클로알케닐 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 7 내지 16의 아르알킬 그룹, 헤테로아릴 그룹(5원환 또는 6원환으로서, 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 4개 포함한다)을 의미하지만, 당해 아미노 그룹, 당해 하이드록실 그룹, 또는 당해 머캅토 그룹은 보호 그룹에 의해서 보호될 수 있다.
여기서, R3로서는 수소원자, 할로겐원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬 그룹이 바람직하다.
상기 R3은 이하에 설명하는 바와 같이 치환 그룹들을 가질 수 있다.
R3이 알킬 그룹, 알케닐 그룹, 알키닐 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 아실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 사이클로알킬 그룹, 사이클로알케닐 그룹, 아릴 그룹, 아르알킬 그룹, 또는 헤테로아릴 그룹인 경우, 이들은 아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 머캅토 그룹, 할로겐원자, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오 그룹, 탄소수 2 내지 5의 아실 그룹 및 탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 그룹을 1개 이상 치환 그룹으로서 가질 수 있고, 당해 아미노 그룹은 포르밀 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 사이클로알킬 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹(5원환 또는 6원환으로서, 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 3개 포함한다), 탄소수 2 내지 5의 아실 그룹 및 탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 그룹을 치환 그룹으로서 가질 수 있고, 당해 아미노 그룹의 치환 그룹이 2개인 경우는 서로 결합하여 사이클릭 구조를 형성할 수 있다.
이들 중에서, R3이 알킬 그룹 또는 아릴 그룹인 경우는 이들이 가질 수 있는치환 그룹으로서는 하이드록실 그룹, 할로겐원자 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 그룹이 1개 이상인 것이 바람직하다.
R4는 수소원자, 할로겐원자, 아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 카복실 그룹, 설포 그룹, 카바모일 그룹, 화학식그룹(여기서, R54및 R64는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹이다), 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알키닐 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 탄소수 2 내지 5의 아실 그룹, 탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬카보닐옥시 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬옥시설포닐 그룹, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 또는 헤테로아릴 그룹(5원환 또는 6원환으로서, 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 3개 포함한다)을 의미하지만, 당해 아미노 그룹 또는 당해 하이드록실 그룹은 보호 그룹에 의해 보호될 수 있다.
여기서, R4로서는 시아노 그룹, 카복실 그룹, 카바모일 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 또는 탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐 그룹이 바람직하다.
상기 R4는 이하에 설명하는 바와 같이 치환 그룹들을 가질 수 있다.
R4가 알킬 그룹, 알케닐 그룹, 알키닐 그룹, 알콕시 그룹, 아실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹, 또는 헤테로아릴 그룹인 경우, 이들은 아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 머캅토 그룹, 할로겐원자, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오 그룹, 탄소수 2 내지 5의 아실 그룹 및 탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 그룹을 1개 이상 치환 그룹으로서 가질 수 있지만, 당해 아미노 그룹은 포르밀 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 사이클로알킬 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹(5원환 또는 6원환으로서, 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 3개 포함한다), 탄소수 2 내지 5의 아실 그룹, 탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬설포닐 그룹 및 탄소수 6 내지 10의 아릴설포닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 그룹을 치환 그룹으로서 가질 수 있고, 당해 아미노 그룹의 치환 그룹이 2개인 경우는 서로 결합하여 사이클릭 구조를 형성할 수 있다.
이들 중에서도, R4가 알킬 그룹인 경우는 치환 그룹으로서 하이드록실 그룹을 갖고 있는 것이 바람직하다.
상기의 부분구조 A 및 치환 그룹 R1, R2, R3및 R4의 설명에 있어서의 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹, 또는 헤테로사이클릭 그룹은 특별히 명기되어 있지 않는 경우라도, 할로겐원자, 아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 머캅토 그룹, 니트로 그룹,시아노 그룹, 카복실 그룹, 설포 그룹, 화학식그룹(여기서, R55및 R65는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹이다), 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 10의 알케닐 그룹, 탄소수 2 내지 10의 알키닐 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알콕시 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알킬티오 그룹, 탄소수 1 내지 10의 할로게노알킬 그룹, 탄소수 2 내지 10의 아실 그룹, 탄소수 2 내지 10의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹 및 헤테로아릴 그룹(5원환 또는 6원환으로서, 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 4개 포함한다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 그룹을 1개 이상 치환 그룹으로서 가질 수 있지만, 당해 알킬 그룹, 당해 알콕시 그룹, 당해 알킬티오 그룹, 당해 아실 그룹, 당해 알콕시카보닐 그룹, 당해 페닐 그룹, 또는 당해 헤테로아릴 그룹은 할로겐원자, 하이드록실 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 그룹을 1개 이상 치환 그룹으로서 가질 수 있고, 당해 아미노 그룹은 포르밀 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 8의 아미노알킬 그룹, 탄소수 1 내지 8의 하이드록시알킬 그룹, 탄소수 1 내지 8의 머캅토알킬 그룹, 탄소수 2 내지 8의 아실 그룹, 탄소수 2 내지 8의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 7 내지 16의 아르알킬 그룹, 탄소수 5 내지 10의 모노사이클릭- 또는 바이사이클릭-헤테로사이클릭 그룹(질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 4개 포함한다), 헤테로아릴 그룹(5원환 또는 6원환으로서, 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 4개 포함한다), 탄소수 1 내지 10의 알킬설포닐 그룹 및 탄소수 6 내지 10의 아릴설포닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 그룹을 치환 그룹으로서 가질 수 있고, 또한 당해 시아노 그룹의 치환그룹이 2개인 경우는 서로 결합하여 사이클릭 구조를 형성할 수 있다. 이러한 사이클릭 구조로서는 하기 화학식으로 나타내어지는 것을 예시할 수 있다.
상기식에서,
R71은 수소원자, 할로겐원자, 하이드록실 그룹, 티올 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알키닐 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오 그룹, 탄소수 1에서 6인 할로게노알킬 그룹, 할로겐원자를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 6의 바이사이클로알킬 그룹, 또는 할로겐원자를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 6의 스피로사이클로알킬 그룹이고,
R81은 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬 그룹이다.
상기 부분구조 A 및 치환 그룹 R1, R2, R3및 R4의 설명에 있어서의 아미노 그룹은 특별히 명기되어 있지 않은 경우라도, 포르밀 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 18의 아실 그룹, 탄소수 2 내지 18의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 1 내지 18의 알킬설포닐 그룹 및 탄소수 6 내지 10의 아릴설포닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 그룹을 치환 그룹으로서 가질 수 있고, 당해 아미노 그룹의 치환 그룹이 2개인 경우는 서로 결합하여 사이클릭 구조를 형성할 수 있다. 이러한 사이클릭 구조로서는 하기 화학식으로 나타내어지는 것을 예시할 수 있다.
상기식에서,
R72는 수소원자, 할로겐원자, 하이드록실 그룹, 티올 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알키닐 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오 그룹, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬 그룹, 할로겐원자를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 6의 바이사이클로알킬 그룹, 또는 할로겐원자를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 6의 스피로사이클로알킬 그룹이고,
R82는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬 그룹이다.
화학식 I로 나타내어지는 화합물이 에난티오머가 존재하는 구조일 때, 이의 각각의 에난티오머, 이의 1:1비의 혼합물인 라세미체 및 각 에난티오머가 적절한 혼합비로 존재하며, 광학순도가 100% 미만인 에난티오머 혼합물의 어떠한 것이라도 본 발명의 화합물에 포함된다. 또한, 화학식 I의 화합물이 입체이성체가 존재하는 구조일 때, 본 발명의 화합물에는 단일의 입체이성체 및 입체이성체의 혼합물이 포함된다.
화학식 I의 화합물이 에난티오머가 존재하는 구조일 때, 본 발명의 화합물을 사람이나 동물에게 투여할 때는 단일의 에난티오머로 이루어지는 것을 투여하는 것이 바람직하다. 이러한 "단일한 에난티오머로 이루어진다"란 다른 한쪽의 에난티오머를 전혀 함유하지 않는 경우 뿐만 아니라, 화학적으로 순수하다고 통상적으로 말할 수 있을 정도의 경우를 포함한다고 해석된다. 즉, 물리학적 정수나, 생물학적 활성에 대하여 영향이 없는 정도이면, 다른 에난티오머가 포함될 수 있는 것으로 해석된다.
또한, 화학식 I의 화합물이 입체이성체가 존재하는 구조일 때, 본 발명의 화합물을 사람이나 동물에게 투여할 때는 단일의 입체이성체로 이루어지는 것을 투여하는 것이 바람직하다. 이러한 "단일의 입체이성체로 이루어진다"는 것은 다른 입체이성체를 전혀 함유하지 않는 경우 뿐만 아니라, 화학적으로 순수하다고 통상적으로 말할 수 있을 정도의 경우를 포함한다고 해석된다. 즉, 물리학적 정수나, 생물학적 활성에 대하여 영향이 없는 정도이면, 다른 입체이성체가 포함될 수 있는 것으로 해석된다.
또한, "입체화학적으로 단일한"이란 화합물 등에 있어서 비대칭 탄소원자가 존재하기 때문에, 이성체 관계가 되는 경우, 이들 중 1종만으로 구성된 것을 의미한다. 이 경우에 있어서도 이러한 "단일한"의 해석에 관해서도 상기와 동일하게 생각한다.
화학식 I의 화합물이 임의의 치환체 부분에, 페놀성 하이드록실 그룹, 카복실 그룹(카복실산 유도체), 또는 설포 그룹(설폰산 유도체)을 갖는 산 유도체인 경우, 이러한 산 유도체는 유리 산 그대로일 수 있지만, 페놀성 하이드록실 그룹, 카복실 그룹, 또는 설포 그룹의 염으로 형성될 수 있다.
이들의 염으로서는 예를 들면, 리튬염, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리토금속류 금속염, 암모늄염, 또는 트리에틸아민염이나 N-메틸글루카민염, 트리스-(하이드록시메틸)아미노메탄염 등으로 무기염류, 유기염류일 수 있다. 또한, 이러한 산 유도체의 유리 산 염은 수화물로서 존재하는 경우도 있다.
한편, 화학식 I의 화합물이 임의의 치환체 부분에, 아미노 그룹, 아민 구조를 갖는 염기성 유도체인 경우, 이러한 염기성 유도체는 유리 염기 그대로일 수 있지만, 산부가염을 형성할 수 있다.
산 부가염의 예로는 염산염, 황산염, 질산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 인산염 등의 무기산염류, 또는 메탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 파라-톨루엔설폰산염(설폰산염), 아세트산염, 시트르산염, 말레산염, 푸말산염, 락트산염, 타르타르산염(카복실산염) 등의 유기산염을 들 수 있다.
또한, 이들의 유리 염기 유도체 및 이들 염은 수화물로서 존재할 수 있다.
화학식 I의 화합물이 카복실산 화합물인 경우, 카복실산 부분이 에스테르가 된 유도체는 합성중간체나 프로드러그로서 유용하다. 예를 들면, 알킬에스테르류나 벤질에스테르류, 알콕시알킬에스테르류, 페닐알킬에스테르류 및 페닐에스테르류는 합성중간체로서 유용하다.
또한, 본 발명의 카복실산 화합물을 항진균 목적에 사용하는 경우, 프로드러그로서 사용되는 에스테르로서는 생체 내에서 용이하게 절단되어 유리 카복실산을 생성하는 에스테르이고, 예를 들면, 아세톡시메틸에스테르, 피발로일옥시메틸에스테르, 에톡시카보닐에스테르, 콜린에스테르, 디메틸아미노에틸에스테르, 5-인다닐에스테르 및 프탈리디닐에스테르, 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸에스테르 및 3-아세톡시-2-옥소부틸에스테르 등의 옥소알킬에스테르를 들 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물이 아미노 그룹을 갖는 염기성 화합물이고, 아미노 그룹에 아미노산, 디펩타이드, 트리펩타이드가 결합된 유도체는 프로드러그로서 유용하다.
프로드러그로서 사용되는 아미노산, 디펩타이드 및 트리펩타이드로서는 이들의 카복실 그룹과 본 발명의 화합물인 화학식 I의 아미노 그룹으로부터 형성되는 펩타이드 결합이 생체 내에서 용이하게 절단되어 유리 아민을 생성하는 것이고, 예를 들면, 글리신, 알라닌, 아스파라긴산 등의 아미노산류, 글리신-글리신, 글리신-알라닌, 알라닌-알라닌 등의 디펩타이드류 및 글리신-글리신-알라닌, 글리신-알라닌-알라닌 등의 트리펩타이드류를 들 수 있다.
화학식 I로 나타내어지는 본 발명의 화합물은 다양한 방법에 의해 제조되지만, 이의 바람직한 예로서 대표적인 제조법을 다음 반응식으로 나타내어 설명하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 또, 반응에 있어서는 필요에 따라서 치환 그룹을 보호 그룹으로 보호하여 실시하고, 각 치환 그룹(관능기)의 변환 순서는 특별히 한정되지 않는다.
상기식에서,
A, R2및 R3은 상기에서 정의한 바와 동일하고,
R18은 메틸 그룹, 또는 에틸 그룹 등의 저급 알킬 그룹이며,
X는 할로겐원자이고,
R20및 R21은 화학식 I의 화합물에 있어서 R1이 아미노 그룹인 경우에 가질 수 있는 치환 그룹으로서 상기에서 정의한 바와 동일하다.
단계 1은 화합물 1의 2-이미다졸릴아세토니트릴 유도체와 화합물 2의 β-케토에스테르 유도체 축합 및 폐환 처리함으로써 화합물 3을 제조하는 공정이다.
반응은 용매를 사용하거나, 용매를 사용하지 않고 실시할 수 있다. 반응에 사용하는 용매는 반응 조건하에서 불활성일 수 있고, 예를 들면, 클로로포름, 디클로로에탄, 디메틸포름아미드, 디메틸아세토아미드, 디메틸설폭사이드, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 디페닐에테르, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 출발물질인 화합물 1과 화합물 2의 양쪽, 또는 한쪽이 액체인 경우는 용매를 사용하지 않고서 반응을 실시하는 것이 바람직하다.
반응은 무기 염기 또는 유기 염기와 같은 산 수용체, 예를 들면, 알칼리 금속, 알칼리토금속류, 또는 암모니아와의 아세트산염, 탄산염, 또는 탄산수소산염 등의 무기염기성 화합물, 또는 트리에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자바이사이클로운데센, N-메틸피페리딘, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 유기염기 화합물의 존재하에 실시하는 것이 바람직하다. 이들 중에서는 아세트산암모늄의 사용이 특히 바람직하지만, 염기의 사용은 반응성에 따라서 적절하게 변경하는 것이 바람직하다.
반응 온도는 통상적으로 실온 내지 200℃의 온도 범위에서 실시할 수 있고,바람직하게는 용매를 사용하는 경우에 25℃ 내지 환류 온도, 용매를 사용하지 않는 경우는 80℃ 내지 150℃의 범위이다. 반응 시간은 15분 내지 48시간의 범위일 수 있고, 통상적으로는 30분 내지 6시간 정도로 완료한다.
단계 2는 화합물 3을 할로겐화제를 처리하여 화합물 4를 제조하는 공정이다. 이 때, 화합물 3의 아미드 구조의 카보닐 그룹 부분이 할로겐화되고, 또한 탈수반응이 일어나 화합물 4가 생성된다.
반응은 용매를 사용하거나, 용매를 사용하지 않고 실시할 수 있다. 반응에 사용하는 용매는 반응 조건하에서 불활성일 수 있고, 예를 들면, 클로로포름, 디클로로에탄, 디메틸포름아미드, 디메틸아세토아미드, 디메틸설폭사이드, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 디페닐에테르, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 할로겐화제가 용액인 경우는 용매를 사용하지 않고서, 과잉의 할로겐화제로 용매를 겸하여 사용하여 반응시키는 것이 바람직하다.
할로겐화제로서는 통상적으로, 예를 들면, 알콜의 할로겐화에 사용되는 것이면, 특별히 한정되지 않는다. 예를 들면, 티오닐클로라이드, 티오닐브로마이드, 티오닐요오다이드와 같은 티오닐할라이드류, 설푸릴클로라이드, 설푸릴브로마이드, 설푸릴요오다이드와 같은 설푸릴할라이드류, 3염화인, 3브롬화인, 3요오드화인과 같은 3할로겐화인류, 5염화인, 5브롬화인, 5요오드화인과 같은 5할로겐화인류, 옥시염화인, 옥시브롬화인, 옥시요오드화인과 같은 옥시할로겐화인류, 화학식(R35)(R36)NSF3의 디알킬아미노설파이트플루오라이드류(여기서, R35및 R36은 동일하거나 상이하며, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 또는 일체가 되어 임의로 산소원자를 포함하는, 탄소수 2 내지 6의 알킬렌 그룹이다), CF3CHFCF2N(C2H5)2, 또는 CF3CF=CFN(C2H5)2와 같은 불소화제를 들 수 있다. 바람직하게는 옥시염화인 등의 염소화제이다.
반응 온도는 통상적으로 실온 내지 200℃의 온도범위에서 실시할 수 있고, 바람직하게는 용매를 사용하거나, 사용된 할로겐화제가 액체로서 용매를 겸하는 경우, 25℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는, 50℃ 내지 150℃의 범위이다. 반응 시간은 15분 내지 48시간의 범위일 수 있고, 통상적으로는 30분 내지 2시간 정도로 완료한다.
단계 3은 화합물 4를 아민 유도체(5)로 처리하여 화학식 I의 본 발명의 화합물을 제조하는 공정이다. 이 때, 방향족 할로겐화 화합물(4)상의 아민 유도체(5)의 친핵성 치환 반응에 의해서, 본 발명의 화합물(I)이 생성된다.
반응은 용매를 사용하거나, 용매를 사용하지 않고 실시할 수 있다. 반응에 사용하는 용매는 반응 조건하에서 불활성일 수 있고, 예를 들면 디메틸설폭사이드, 피리딘, 아세토니트릴, 에탄올, 클로로포름, 디메틸포름아미드, 디메틸아세토아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라하이드로푸란, 물, 3-메톡시부탄올 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.
반응은 무기염기 또는 유기염기와 같은 산 수용체, 예를 들면, 알칼리 금속또는 알칼리토금속류 탄산염 또는 탄산수소염, 또는 트리에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자바이사이클로운데센, N-메틸피페리딘, N,N-디이소프로필에틸아민의 유기 염기성 화합물의 존재하에서 실시하는 것이 바람직하다.
반응 온도는 통상적으로, 실온 내지 200℃의 온도범위에서 실시할 수 있고, 바람직하게는 25 내지 150℃의 범위이다. 반응 시간은 30분 내지 48시간의 범위일 수 있고, 통상적으로는 30분 내지 18시간 정도로 완료한다.
반응에 사용하는 아민 유도체(5)가 아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 또는 티올 그룹을 갖는 경우는 이의 치환체의 적당한 보호 그룹으로 보호된 화합물을 사용할 수 있다. 또한, 반응 종료 후, 탈보호가 필요한 경우는 보호 그룹에 대응한 적당한 조건으로 보호 그룹을 제거하여 화학식 I의 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다.
보호 그룹으로서는 당해 분야에서 통상적으로 사용되고 있는 보호 그룹일 수 있고, 예를 들면, 3급 부톡시카보닐 그룹, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 그룹 등의 알콕시카보닐 그룹류, 벤질옥시카보닐 그룹, 파라-메톡시벤질옥시카보닐 그룹, 파라-니트로벤질옥시카보닐 그룹 등의 아르알킬옥시카보닐 그룹류, 아세틸 그룹, 메톡시아세틸 그룹, 트리플루오로아세틸 그룹, 클로로아세틸 그룹, 피발로일 그룹, 포르밀 그룹, 벤조일 그룹 등의 아실 그룹류, 3급 부틸 그룹, 벤질 그룹, 파라-니트로벤질 그룹, 파라-메톡시벤질 그룹, 트리페닐메틸 그룹 등의 알킬 그룹류, 또는 아르알킬 그룹류, 메톡시메틸 그룹, 3급 부톡시메틸 그룹, 테트하이드로피라닐 그룹, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸 그룹 등의 에테르류, 트리메틸실릴 그룹, 이소프로필디메틸실릴 그룹, 3급 부틸디메틸실릴 그룹, 트리벤질실릴 그룹, 3급 부틸디페닐실릴 그룹 등의 실릴 그룹류를 들 수 있다.
반응 종료 후, 단계 3의 목적화합물을 통상적인 방법에 의해서 반응 혼합물로부터 수득한다. 예를 들면, 반응 종료 후, 적당한 용매를 첨가하여 석출한 목적화합물을 여과, 수득하거나, 반응액에 물을 첨가하여, 물과 혼화하지 않고서 목적화합물을 용해하는 용매를 첨가하여, 목적화합물을 추출한 후, 추출한 유기층을 적절하게 물로 세척하는 등의 조작후, 무수황산나트륨이나 무수황산마그네슘 등을 사용하여 건조시킨 후, 용매를 증류제거함으로써 목적화합물이 수득된다.
앞서 설명한 단계 1에 있어서, β-케토에스테르 유도체(2) 대신에 말론산에스테르 유도체(10)를 사용하는 경우는 문헌[참조: J. Heterocyclic Chem., 25, 1087(1988) 등]에서 보고되어 있는 방법을 사용하여, 2-이미다졸릴아세토니트릴 유도체(1)와 동일하게 2-이미다졸릴아세트산에스테르 유도체(1')로부터도 축합-폐환시킨 화합물(11)을 수득할 수 있다. 이후의 할로겐화 및 이로써 수득되는 방향족 할로겐화 화합물(12)과 아민 유도체(5)와의 친핵성 치환 반응은 상기 합성방법과동일하게 조작함으로써, 본 발명의 화합물(13)을 제조할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물의 R1이 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹, 사이클로알케닐 그룹, 알케닐 그룹, 사이클로알킬 그룹, 또는 알킬 그룹 등의 경우는, 문헌[참조: J. Heterocyclic Chem., 28, 191(1991); Chem. Rev., 95, 2457(1995) 등]에 보고되어 있는 방법에 따라 화합물(9)을 수득할 수 있다. 즉, 화합물(4)을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 또는 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 등의 팔라듐 촉매의 존재하에 주석 화합물(7)로 처리하거나(Stille 커플링) 붕소 화합물(8)로처리함으로써(스즈키 커플링) 목적하는 생성물을 제조할 수 있다.
또한, R1이 사이클로알킬 그룹, 알킬 그룹, 아릴 그룹, 헤테로아릴, 사이클로알케닐 그룹, 알케닐 그룹 등의 경우에는, 앞서 설명한 단계 1에 있어서, β-케토에스테르 유도체(2) 대신에 1,3-디케톤 유도체(14)를 사용하는 것에 의해서도, β-케토에스테르 유도체(2)의 경우와 동일하게 하여 축합-폐환된 화합물(15)을 수득할 수 있다. 이후, 1위치에 도입한 치환체에 대하여, 필요에 따라서 보호 그룹의 제거나 관능기의 변환을 적절하게 실시함으로써 본 발명의 화합물(16)을 제조할 수 있다.
또한, 이렇게 하여 수득되는 목적화합물은 필요에 따라서, 통상적인 방법, 예를 들면, 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해서 정제할 수 있다.
본 발명의 화합물은 항균작용이나 항암작용을 나타내지 않고 항진균 작용을 특이적(선택적)으로 나타냄과 동시에, 각종의 진균 감염증의 원인이 되는 광범위한 진균류에 대하여 활성이고, 이들의 병원체에 의해서 야기되는 질병을 치료하고, 예방하거나, 또는 경감시킬 수 있다.
본 발명의 화합물이 유효한 진균류로서, 칸디다·알비칸스, 칸디다·글라브라타, 칸디다·크루세이, 칸디다·트로피칼리스 등의 칸디다속 제진균종, 크립토코커스·네오폴만스 등의 크립토코커스족, 아스퍼질러스·후미가타스, 아스퍼질러스·프라바스 등의 아스퍼질러스속, 뉴모시스티스·카리니균, 쿠모노스카비속, 아부시디아속, 히스트플라스마·카프스라탐 등의 히스토플라스마속, 콕시디오이데스·이미티스 등의 콕시디오이데스속, 블라스트미세스속, 파라-콕시디오이데스·브라지리엔시스 등의 파라-콕시디오이데스속, 페니실리움속, 슈다레시아속, 스포로트릭스속, 흑색진균, 트리코피톤속, 미크로스포름속, 에피델모피톤속, 마라세티아속, 혼센카에어속, 푸자리움속, 페시로미세스속, 트리코스포론·쿠타네움 등의 트리코스포론속, 히아로폴라속, 쿨라드스포리움 등을 예시할 수 있다. 또한, 사카로마이세스, 세레비지에, 칸디다 알비칸스, 칸디다 글라브라타, 칸디다 크루세이, 칸디다 트로피칼리스, 크립토코커스, 네오폴만스, 트리코스포론·쿠타네움, 아스퍼질러스·후미가타스를 예시할 수 있다.
또한, 이들의 병원체에 의해서 야기되는 질병으로서, 내장진균증(심재성 진균증)으로서는 칸디다증, 크립토코커스증, 아스퍼질러스(사상균증), 악티노마이세스증(방선균증), 노칼디아증, 무콜증(접합균증), 게오트리쿰증, 히스토플라스마증,콕시디오이데스증, 파라-콕시디오이데스증, 블라스트미세스증, 페니실리움증 등 구체적으로는 진균혈증, 호흡기진균증, 소화기진균증, 요로진균증, 진균수막염 등이 심부피부 진균증으로서는 스포로트리코시스, 크로모미코시스(흑색진균증), 균종(마이세토마) 등이, 표재성 진균증으로서는 통상적인 병형백선, 심재성 백선, 난치성 백선, 손톱 백선, 어루러기, 피부칸디다증, 구강칸디다증 등을 예시할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 동물의 진균 감염증의 원인이 되는 각종 진균류에도 유효하다
본 발명의 화합물의 병원성의 진균에 대한 항진균 작용을 이용하여, 본 발명의 화합물, 이의 염, 또는 이들의 용매화물을 함유하는 의약, 감염증 치료제, 또는 항진균제로서 사용할 수 있는 것 외에, 동물약, 수산용약, 또는 항진균성의 보존제에도 응용할 수 있다.
본 발명의 화합물, 이의 염 또는 이들의 용매화물은 이들을 함유하는 의약, 감염증 치료제, 또는 항진균제의 생산에 사용할 수 있다. 예를 들면, 용액 상태로 제공되는 주사제 또는 액제 등을 생산하기 위해서 본 발명의 화합물, 이의 염, 또는 이들의 용매화물을 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물, 이의 염, 또는 이들의 용매화물을 배합하여, 필요에 따라서 적당하게 첨가제를 첨가하는 등의 통상적인 제조 방법에 의해, 의약, 감염증 치료제, 또는 항진균제를 생산할 수 있다.
본 발명의 화합물을 이의 염, 또는 이들의 용매화물로 이루어지는 항진균제의 제형으로서는 예를 들면 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 용액제, 시럽제, 엘릭서제 또는 유성 또는 수성의 현탁제 등을 경구용 제제로서 예시할 수 있다.
주사제는 안정화제, 방부제, 또는 용해보조제를 함유할 수 있고, 보조 첨가제를 함유하는 용액을 용기에 넣은 후, 동결 건조시켜 고형 제제로서 사용전에 재-제형화할 수 있다.
또한 외용 제제로서 용액제, 현탁제, 에멀젼제, 연고, 겔, 크림, 로션 또는 스프레이어 등을 예시할 수 있다.
고형 제제는 본 발명의 화합물, 이의 염, 또는 이들의 용매화물과 함께 약제학적으로 허용되는 첨가물을 포함할 수 있고, 예를 들면, 충전제, 비히클, 결합제, 붕해제, 용해촉진제, 습윤제 또는 윤활제 등을 필요에 따라서 선택하여 혼합하여, 제형화할 수 있다.
액체 제제는 용액제, 현탁제, 에멀젼제 등을 포함하고, 첨가제로서 현탁제 및 유화제 등의 첨가제를 첨가할 수 있다.
본 발명의 화합물, 이의 염 또는 이들의 용매화물을 동물에게 투여하는 방법으로는, 직접 또는 사료 중에 혼합하여 경구로 투여하는 방법, 또한 용액으로 한 후, 직접 또는 음료수, 사료 중에 첨가하여 경구로 투여하는 방법, 주사에 의해서 투여하는 방법 등을 예시할 수 있다.
본 발명의 화합물, 이의 염, 또는 이들의 용매화물을 동물에게 투여하기 위한 제제로는 기술분야에 공지된 통상적인 기술에 따라서 적절하게 제조된 산제, 과립제, 가용산제, 시럽제, 용액제 또는 주사제일 수 있다.
다음에 제형 처방예를 제시한다.
제형 예 1. (캡슐제) :
실시예 1의 화합물 100.0mg
옥수수 전분 23.0mg
CMC 칼슘 22.5mg
하이드록시메틸셀룰로스 3.0mg
스테아르산마그네슘
1.5
mg
총계 150.0mg
제형 예 2. (용액제):
실시예 1의 화합물 1 내지 10g
아세트산 또는 수산화나트륨 0.5 내지 2g
파라-옥시벤조산에틸 0.1g
정제수
88.9 내지 98.4g
총계 100g
제형 예 3. (사료 혼합용 산제):
실시예 1의 화합물 1 내지 10g
옥수수 전분 98.5 내지 89.5g
경질무수규산
0.5g
총계 100g
본 발명의 의약의 투여방법, 투여량 및 투여회수는 특별히 한정되지 않으며,병원성 진균의 종류나 환자의 연령, 체중, 증상 등의 여러 가지 조건에 따라서 적절하게 선택할 수 있다. 통상적으로 성인에 대해서는 경구 또는 비경구(주사제, 점적제 등) 투여에 의해, 1일당 0.1 내지 100mg/kg을 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다.
다음에 본원 발명을 실시예와 참고 실시예에 따라 설명하지만, 본원 발명은 이에 한정되는 것은 아니다.
참고 실시예 1
2-에틸-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴
(2-벤즈이미다졸릴)아세토니트릴 10.0g(63.6mmol), 2-에틸아세토아세트산에틸 10.1g(63.6mmol) 및 아세트산암모늄 9.80g(127mmol)의 혼합물을 140 내지 150℃에서 25분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 물 200㎖를 첨가하여 고형물을 분쇄한 후 경사배출하고, 이어서 아세토니트릴 100㎖를 첨가하여 세정후 결정을 여과수득하여, 표제 화합물 13.3g(83%)을 담갈색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:252(M+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.16(3H, t, J=7.57Hz), 2.50(3H, s), 2.70-2.78(2H, m), 7.36-7.40(1H, m), 7.42-7.52(2H, m), 8.79(1H, d, J=8.30Hz).
IR(ATR):2206, 1653, 1628, 1572, 1523, 1460, 1363, 1273, 1201, 1066cm-1.
참고 실시예 2
1-클로로-에틸-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴
2-에틸-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴 8.21g(32.7mmol)을 염화포스포릴 40㎖중에서 2시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 염화포스포릴을 감압하에서 증류제거한 후, 잔류물에 빙수 50㎖를 첨가하여 클로로포름(100㎖×3)으로 추출하였다. 합한 클로로포름층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압하에 증류제거하였다. 수득된 잔류물을 디이소프로필에테르로 세정후 여과 수득하여, 표제 화합물 7.98g(90%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:270(M+H)+.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.26(3H, t, J=7.57Hz), 2.74(3H, s), 2.92(2H, q, J=7.57Hz), 7.37-7.43(1H, m), 7.56-7.63(1H, m), 8.03(1H, d, J=8.30Hz), 8.58-8.63(1H, m).
IR(ATR): 2225, 1622, 1591, 1469, 1437, 1354, 1304, 1120, 1049 cm-1.
실시예 1
1-(2-N',N'-디에틸아미노에틸아미노)-2-에틸-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴
1-클로로-2-에틸-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴 3.00g(10.4mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(60㎖) 현탁액에 N,N-디에틸아미노에틸아민 2.92㎖(20.8mmol)을 첨가하였다. 시스템 내를 질소 치환후 마개를 밀봉하여, 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 감압하에 용매를 증류제거하여, 잔류물을 아세트산에틸 100㎖에 용해하여 포화 탄산수소나트륨 수용액 50㎖로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압하에 증류제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 디클로로메탄-메탄올(100:1 v/v)의 혼합용매로 용출하여 조 생성물의 표제 화합물을 수득하였다. 이것을 에탄올로부터 재결정하여 표제 화합물 1.62g(45%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:350(M+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.13(6H, t, J=7.07Hz), 1.23(3H, t, J=7.56Hz), 2.61-2.72(4H, m), 2.67(3H, s), 2.74-2.85(4H, m), 3.14-3.24(2H, m), 5.40-5.48(1H, m), 7.28-7.34(1H, m), 7.47-7.55(1H, m), 7.96-8.00(1H, m), 8.17(1H, d, J=8.53Hz).
IR(ATR): 2216, 1624, 1593, 1495, 1442, 1369, 1313, 1068 cm-1.
실시예 2
1-(2-N',N'-디에틸아미노에틸아미노)-2-에틸-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보아미드
1-(2-N',N,-디에틸아미노에틸아미노)-2-에틸-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴 70mg(200μmol)의 에탄올(750㎕) 용액에 0℃에서 농축 황산 84㎕를 첨가하여, 15시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 1N 수산화나트륨 수용액 10㎖를 첨가하여 아세트산에틸(10㎖×3)로 추출하고, 합친 아세트산에틸층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압하에 증류제거하여, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 디클로로메탄-메탄올(20:1 v/v)의 혼합용매로 용출하여 조 생성물인 표제 화합물을 수득하였다. 이것을 디에틸에테르로 세정후 여과 수득하여, 표제 화합물 12mg(16%)을 담황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:368(M+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.13(6H, t, J=7.08Hz), 1.24(3H, t, J=7.57Hz), 2.58-2.98(11H, m), 3.05-3.25(2H, m), 5.14(1H, brs), 5.90(1H, brs), 7.20-7.42(1H, m), 7.47-7.57(1H, m), 7.84(1H, d, J=8.06Hz), 8.27(1H, d, J=8.30Hz), 10.05(1H, brs).
IR(ATR): 1668, 1595, 1514, 1477, 1450 cm-1.
원소 분석치: C21H29N5O·0.25H2O로서
이론치: C, 67.80%; H, 7.99%; N, 18.83%
실측치: C, 68.00%; H, 7.90%; N, 18.75%.
참고 실시예 3
2-n-부틸-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴
(2-벤즈이미다졸릴)아세토니트릴 1.26g(8.00mmol), 2-n-부틸아세토아세트산에틸 1.49g(8.00mmol) 및 아세트산암모늄 1.23g(16.0mmol)의 혼합물을 140 내지 150℃에서 40분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 물 50㎖를 첨가하여 고형물을 분쇄한 후 경사배출하고, 이어서 아세토니트릴 30㎖를 첨가하여 세정후 결정을 여과수득하여, 표제 화합물 2.00g(90%)을 담갈색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:280(M+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 0.96(3H, t, J=7.08Hz), 1.38-1.58(4H, m), 2.49(3H, s), 2.64-2.74(2H, m), 7.32-7.40(1H, m), 7.43-7.52(2H, m), 8.78(1H, d, J=8.04Hz).
IR(ATR): 2208, 1662, 1612, 1549, 1485, 1466 cm-1.
참고 실시예 4
2-n-부틸-1-클로로-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴
2-n-부틸-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴 1.50g(5.37mmol)를 염화포스포릴 7㎖ 중에서 2.5시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 염화포스포릴을 감압하에 증류제거한 후, 잔류물에 빙수 50㎖ 및 1N 수산화나트륨 수용액 50㎖를 첨가하여 클로로포름(100㎖×3)으로 추출하였다. 합친 클로로포름층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨후 용매를 감압하에 증류제거하였다. 수득된 잔류물을 디이소프로필에테르로 세정후 여과수득하고, 표제 화합물 1.29g(81%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:298(M+H)+.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 0.95(3H, t, J=7.08Hz), 1.38-1.58(4H, m), 2.67(3H, s), 2.76-2.87(2H, m), 7.40-7.49(1H, m), 7.57-7.66(1H, m), 7.88-7.96(1H, m), 8.64-8.72(1H, m).
IR(ATR): 2223, 1624, 1591, 1469, 1354, 1306, 1200 cm-1.
참고 실시예 5
2-n-헥실-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴
(2-벤즈이미다졸릴)아세토니트릴 1.26g(8.00mmol), 2-n-헥실아세토아세트산에틸 1.71g(8.00mmol) 및 아세트산암모늄 1.23g(16.0mmol)의 혼합물을 140 내지 150℃에서 40분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 물 50㎖를 첨가하여 고형물을 분쇄한 후 경사배출하고, 이어서 아세토니트릴 30㎖를 첨가하여 세정후 결정을 여과수득하여, 표제 화합물 1.87g(76%)을 담갈색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:308(M+).
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 0.77-0.98(3H, m), 1.20-1.50(8H, m), 2.35(3H, s), 2.48-2.61(2H, m), 7.27-7.39(1H, m), 7.42-7.60(2H, m), 8.52-8.62(1H, m).
IR(ATR): 2208, 1653, 1520, 1460 cm-1.
참고 실시예 6
1-클로로-2-n-헥실-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴
2-n-헥실-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴 1.50g(4.88mmol)을 염화포스포릴 7㎖중에서 2시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 염화포스포릴을 감압하에 증류제거한 후, 잔류물에 빙수 50㎖를 첨가하여 클로로포름(100㎖×3)으로 추출하였다. 합친 클로로포름층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압하에 증류제거하였다. 수득된 잔류물을 디이소프로필에테르로 세정후 여과수득하여, 표제 화합물 1.36g(86%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:326(M+H)+.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 0.82-0.93(3H, m), 1.25-1.59(8H, m), 2.67(3H, s), 2.77-2.86(2H, m), 7.40-7.47(1H, m), 7.57-7.65(1H, m), 7.91(1H, d, J=8.04Hz), 8.67(1H, d, J=8.53Hz).
IR(ATR): 2225, 1624, 1591, 1529, 1469, 1356, 1306, 1194 cm-1.
참고 실시예 7
3-메틸-1-옥소-2-페닐-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴
(2-벤즈이미다졸릴)아세토니트릴 1.26g(8.00mmol), 2-페닐아세토아세트산에틸 1.65g(8.00mmol) 및 아세트산암모늄 1.23g(16.0mmol)의 혼합물을 140 내지 150℃에서 40분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 물 50㎖를 첨가하여 고형물을 분쇄한 후 경사배출하고, 이어서 아세토니트릴 30㎖를 첨가하여 세정후 결정을 여과수득하여, 표제 화합물 2.03g(85%)을 담갈색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:300(M+).
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 2.15(3H, s), 6.94-7.01(1H, m), 7.20-7.28(4H, m), 7.31-7.39(2H, m), 7.45(1H, d, J=8.04Hz), 8.43(1H, d, J=8.04Hz).
IR(ATR): 2206, 1645, 1591, 1514, 1466 cm-1.
참고 실시예 8
1-클로로-3-메틸-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴
3-메틸-1-옥소-2-페닐-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴 1.50g(5.01mmol)을 염화포스포릴 7㎖ 중에서 2.5시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 염화포스포릴을 감압하에서 증류제거한 후, 잔류물에 빙수 50㎖ 및 1N 수산화나트륨 수용액 50㎖를 첨가하여 클로로포름(100㎖×3)으로 추출하였다. 합친 클로로포름층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압하에 증류제거하였다. 수득된 잔류물을 디이소프로필에테르로 세정후 여과수득하여, 표제 화합물 1.02g(64%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:318(M+H)+.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 2.31(3H, s), 7.39-7.60(6H, m), 7.61-7.68(1H, m), 7.98(1H, d, J=8.55Hz), 8.65(1H, d, J=8.30Hz).
IR(ATR): 2225, 1666, 1626, 1593, 1533, 1466, 1379, 1346, 1309, 1219, 1178 cm-1.
참고 실시예 9
2-벤질-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴
(2-벤즈이미다졸릴)아세토니트릴 1.26g(8.00mmol), 2-벤질아세토아세트산에틸 1.76g(8.00mmol) 및 아세트산암모늄 1.23g(16.0mmol)의 혼합물을 140 내지 150℃에서 40분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 물 50㎖를 첨가하여 고형물을 분쇄한 후 경사배출하고, 이어서 아세토니트릴 30㎖를 첨가하여 세정후 결정을 여과수득하여, 표제 화합물 2.43g(97%)을 담갈색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:314(M+).
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 2.33(3H, s), 3.96(2H, s), 7.08-7.15(1H, m), 7.18-7.30(5H, m), 7.41-7.47(1H, m), 7.50(1H, d, J=7.80Hz), 8.57(1H, d, J=8.04Hz).
IR(ATR): 2206, 1664, 1614, 1549, 1485, 1466 cm-1.
참고 실시예 10
2-벤질-1-클로로-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴
2-벤질-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴 1.50g(4.79mmol)을 염화포스포릴 7㎖ 중에서 3시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 염화포스포릴을 감압하에 증류제거한 후, 잔류물에 빙수 50㎖ 및 1N 수산화나트륨 수용액 50㎖를 첨가하여 클로로포름(100㎖×3)으로 추출하였다. 합친 클로로포름층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 수득된 잔류물을 디이소프로필에테르 세정후 여과수득하여, 표제 화합물(I-10)868mg(55%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:332(M+H)+.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 2.54(3H, s), 4.33(2H, s), 7.17-7.32(5H, m), 7.43-7.50(1H, m), 7.60-7.68(1H, m), 7.95(1H, d, J=8.30Hz), 8.71(1H, d, J=8.79Hz).
IR(ATR):2224, 1626, 1593, 1512, 1475, 1446, 1356, 1304, 1227, 1201cm-1.
참고 실시예 11
2-벤조일부티르산에틸
질소 대기하에 수소화나트륨 1.03g(25.8mmol)의 1,2-디메톡시에탄(120㎖) 현탁액에 0℃에서 부티르산에틸 2.00g(17.2mmol)의 1,2-디메톡시에탄(30㎖) 용액을 적가하여, 실온에서 75분 동안 교반한 후, 0℃에서 벤조산에틸 5.17g(34.4mmol)의 1,2-디메톡시에탄(30㎖) 용액을 적가하여 4시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 물 50㎖ 및 포화염화암모늄 수용액 50㎖를 첨가하여 아세트산에틸(100㎖×3)로 추출하고, 합친 아세트산에틸층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압하에 증류제거하여, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. n-헥산-아세트산에틸(30:1 v/v)의 혼합용매로 용출하여 표제 화합물 1.83g(48%)을 무색 오일로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:221(M+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 0.99(3H, t, J=7.31Hz), 1.17(3H, t, J=7.07Hz), 1.99-2.17(2H, m), 4.08-4.29(3H, m), 7.42-7.67(3H, m), 7.96-8.08(2H, m).
IR(ATR):2974, 1732, 1684, 1597, 1448, 1281, 1255, 1215, 1182, 1157cm-1.
참고 실시예 12
2-에틸-1-옥소-3-페닐-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴
(2-벤즈이미다졸릴)아세토니트릴 1.26g(8.00mmol), 2-벤조일부티르산에틸 1.76g(8.00mmol) 및 부티르산암모늄 1.23g(16.0mmol)의 혼합물을 140 내지 150℃에서 40분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 물 50㎖를 첨가하여 고형물을 분쇄한 후 경사배출하고, 이어서 아세토니트릴 30㎖를 첨가하여 세정후 결정을 여과수득하여, 표제 화합물 840mg(34%)을 갈색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:314(M+).
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 0.88(3H, t, J=7.56Hz), 2.20-2.27(2H, m), 6.98-7.04(1H, m), 7.21-7.32(3H, m), 7.37-7.50(4H, m), 8.55(1H, d, J=8.04Hz).
IR(ATR): 2216, 1658, 1622, 1601, 1535, 1487, 1456, 1410 cm-1.
참고 실시예 13
1-클로로-2-에틸-3-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴
2-에틸-1-옥소-3-페닐-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴 678mg(2.16mmol)을 염화포스포릴 3㎖중에서 3시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 염화포스포릴을 감압하에 증류제거한 후, 잔류물에 빙수 30㎖를 첨가하여 클로로포름(50㎖×3)으로 추출하였다. 합친 클로로포름층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압하에 증류제거하였다. 수득된 잔류물을 디이소프로필에테르로 세정후 여과수득하여, 표제 화합물 234mg(33%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:332(M+H)+.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 0.97(3H, t, J=7.32Hz), 2.60(2H, dd, J=15.14, 7.32Hz), 7.47-7.72(7H, m), 7.98(1H, d, J=8.30Hz), 8.78(1H, d, J=8.55Hz).
IR(ATR): 2229, 1622, 1589, 1522, 1464, 1360, 1309, 1227 cm-1.
실시예 3
2-n-부틸-1-(2-N',N'-디에틸아미노에틸아미노)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴-포름산염
2-n-부틸-1-클로로-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴 30mg(100μmol)의 N,N-디메틸포름아미드(2㎖) 현탁액에 N,N-디에틸아미노에틸아민 71㎕(500μmol) 및 트리에틸아민 100㎕(717μmol)를 첨가하였다. 시스템 내를 질소 치환후 마개를 밀봉하여, 80℃에서 14시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응용액마다 예비 HPLC로 분리정제하여, 표제 화합물 32mg(76%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:378(M+).
실시예 4
2-n-부틸-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴-포름산염
상기의 2-n-부틸-1-(2-N',N'-디에틸아미노에틸아미노)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴-포름산염(실시예 3)의 합성법에 따라서, 2-n-부틸-1-클로로-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴 및 (3S)-디메틸아미노피롤리딘으로부터, 표제 화합물 24mg(57%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:376(M+).
실시예 5
1-(2-N',N'-디에틸아미노에틸아미노)-3-메틸-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴-포름산염
상기의 2-n-부틸-1-(2-N',N'-디에틸아미노에틸아미노)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴-포름산염(실시예 3)의 합성법에 따라서, 1-클로로-3-메틸-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴 및 N,N-디에틸아미노에틸아민으로부터, 표제 화합물 25mg(64%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:398(M+).
실시예 6
1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴-포름산염
상기의 2-n-부틸-1-(2-N',N'-디에틸아미노에틸아미노)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴-포름산염(실시예 3)의 합성법에 따라서, 1-클로로-3-메틸-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴 및 (3S)-디메틸아미노피롤리딘으로부터, 표제 화합물 27mg(61%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:396(M+).
실시예 7
2-벤질-1-(2-N',N'-디에틸아미노에틸아미노)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴-포름산염
상기의 2-n-부틸-1-(2-N',N'-디에틸아미노에틸아미노)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴-포름산염(실시예 3)의 합성법에 따라서, 2-벤질-1-클로로-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴 및 N,N-디에틸아미노에틸아민으로부터, 표제 화합물 30mg(66%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:412(M+).
실시예 8
2-벤질-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴-포름산염
상기의 2-n-부틸-1-(2-N',N'-디에틸아미노에틸아미노)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴-포름산염(실시예 3)의 합성법에 따라서, 2-벤질-1-클로로-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴 및 (3S)-디메틸아미노피롤리딘으로부터, 표제 화합물 33mg(73%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:410(M+).
실시예 9
1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-2-에틸-3-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴-포름산염
상기의 2-n-부틸-1-(2-N',N'-디에틸아미노에틸아미노)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴-포름산염(실시예 3)의 합성법에 따라서, 1-클로로-2-에틸-3-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴 및 (3S)-디메틸아미노피롤리딘으로부터, 표제 화합물 32mg(71%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:410 (M+).
실시예 10
2-n-헥실-1-(3-디메틸아미노아제티딘-1-일)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴
1-클로로-2-n-헥실-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴 163mg(0.50mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(2.5㎖) 현탁액에 3-디메틸아미노아제티딘 2염산염 95.2mg(0.55mmol) 및 트리에틸아민 349㎕(2.50mmol)을 첨가하여, 80℃에서 10시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 감압하에 용매를 증류제거하여, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고, 아세트산에틸로 용출하여 표제 화합물을 수득하였다. 이것을 이소프로필에테르로 결정화한 후 여과수득하여 표제 화합물 84mg(43%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:390(M+H)+.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 0.94(3H, t, J=7.09Hz), 1.33-1.44(4H,m), 1.47-1.57(4H, m), 2.24(6H, s), 2.66(3H, s), 2.83-2.87(2H, m), 3.36(1H, m), 4.14(2H, t, J=6.11Hz), 4.31(2H, t, J=6.85Hz), 7.35(1H, t, J=8.31Hz), 7.51(1H, t, J=8.31Hz), 7.95(1H, d, J=8.31Hz), 8.30(1H, d, J=8.31Hz).
IR(ATR): 2929, 2817, 2221, 1625, 1590, 1467, 1442 cm-1.
원소 분석치: C24H31N5로서
이론치: C, 74.00%; H, 8.02%; N, 17.98%
실측치: C, 73.72%; H, 7.97%; N, 17.88%
실시예 11
2-n-헥실-1-[3-(디메틸아미노메틸)아제티딘-1-일]-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴
1-클로로-2-n-헥실-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴 326mg(1.00mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(5.0㎖) 현탁액에 3-(디메틸아미노메틸)아제티딘 2염산염 191mg(1.02mmol) 및 트리에틸아민 0.56㎖(4.00mmol)을 첨가하여, 80℃에서 15시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하여, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고, 클로로포름-메탄올(10:1 v/v)의 혼합용매로 용출하여 표제 화합물 101mg(25%)을 담갈색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:404(M+H)+.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 0.94(3H, t, J=7.08Hz), 1.31-1.41(4H, m), 1.46-1.65(4H, m), 2.30(6H, s), 2.64(3H, s), 2.70(2H, d, J=7.32Hz), 2.78-2.82(2H,m), 3.18(1H, m), 4.02(2H, t, J=6.83Hz), 4.40(2H, t, J=7.56Hz), 7.34(1H, t, J=8.30Hz), 7.50(1H, t, J=8.30Hz), 7.94(1H, d, J=8.30Hz), 8.24(1H, d, J=8.30Hz).
IR(ATR): 2929, 2856, 2815, 2763, 2223, 1623, 1590, 1473, 1442 cm-1.
원소 분석치: C25H33N5·0.5H2O로서
이론치: C, 72.78%; H, 8.31%; N, 16.97%
실측치: C, 72.80%; H, 8.18%; N, 16.64%
실시예 12
2-n-헥실-1-(4-메틸호모피페라진-1-일)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴
1-클로로-2-n-헥실-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴 335mg(1.03mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(5.0㎖) 현탁액에 1-메틸호모피페라진 141mg(1.23mmol) 및 트리에틸아민 0.42㎖(3.01mmol)을 첨가하여, 80℃에서 15시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 감압하에 용매를 증류제거하여, 잔류물을 클로로포름에 용해하고, 물 및 포화식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류제거하여, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 클로로포름-메탄올(10:1 v/v)의 혼합용매로 용출하여 표제 화합물 25mg(6%)을 담갈색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:404(M+H)+.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 0.94(3H, t, J=7.10Hz), 1.35-1.40(4H, m), 1.55-1.59(4H, m), 2.04-2.21(2H, m), 2.52(3H, s), 2.70(3H, s), 2.73-2.85(4H, m), 2.88-2.97(2H, m), 3.38-3.45(2H, m), 3.62(1H, m), 3.70(1H, m), 7.36(1H, t, J=8.33Hz), 7.52(1H, t, J=8.33Hz), 7.98(1H, d, J=8.33Hz), 8.48(1H, d, J=8.33Hz).
IR(ATR): 2925, 2852, 2217, 1625, 1592, 1492, 1446 cm-1.
원소 분석치: C25H33N5·H2O로서
이론치: C, 71.23%; H, 8.37%; N, 16.61%
실측치: C, 71.03%; H, 8.68%; N, 16.55%
실시예 13
2-n-헥실-3-메틸-1-[3-디메틸아미노메틸피롤리딘-1-일]피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴 2염산염
1-클로로-2-n-헥실-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴 250mg(0.77mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(4㎖) 현탁액에 3-디메틸아미노메틸피롤리딘 148mg(1.15mmol) 및 트리에틸아민 213㎕(1.53mmol)를 첨가하였다. 시스템 내를 질소 치환후 마개를 밀봉하여, 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후,감압하에 용매를 증류제거하여, 잔류물을 클로로포름 60㎖에 용해하여 물 20㎖, 포화 탄산수소나트륨 수용액 20㎖ 및 포화식염수 20㎖로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압하에서 증류제거하여, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 클로로포름-메탄올(97:3 v/v)의 혼합용매로 용출하여 조 생성물인 표제 화합물을 수득하였다. 이것을 예비 TLC로 분리정제한 후, 에탄올 5㎖에 용해하였다. 1N 염산에탄올 용액 2㎖를 첨가하여, 실온에서 10분 동안 교반한 후, 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 이소프로판올-에탄올로 결정화후 여과수득하여 표제 화합물 150mg(39%)을 담녹색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:417(M+).
1H-NMR(400MHz, D2O)δ: 0.78(3H, t, J=7.08Hz), 1.18-1.31(4H, m), 1.36-1.54(4H, m), 1.95-2.06(1H, m), 2.36-2.47(1H, m), 2.63(6H, s), 2.86(4H, s), 2.88(3H, s), 2.95-3.13(1H, m), 3.30-3.73(4H, m), 7.46-7.50(1H, m), 7.57(1H, s), 7.58(1H, s), 7.99(1H, d, J=8.55Hz).
IR(ATR): 1732, 1626, 1514, 1473 cm-1.
원소 분석치: C26H35N5·2.0HCl·0.25H2O로서
이론치: C, 63.09%; H, 7.64%; N, 14.15%
실측치: C, 63.05%; H, 7.64%; N, 14.10%.
실시예 14
2-n-헥실-3-메틸-1-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴
1-클로로-2-n-헥실-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴 250mg(0.77mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(4㎖) 현탁액에 N-메틸피페라진 115mg(1.15mmol) 및 트리에틸아민 213㎕(1.53mmol)를 첨가하였다. 시스템 내를 질소 치환후 마개를 밀봉하여, 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 감압하에 용매를 증류제거하여, 잔류물을 클로로포름 60㎖에 용해하여 물 20㎖, 포화 탄산수소나트륨 수용액 20㎖ 및 포화식염수 20㎖로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압하에서 증류제거하여, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 클로로포름-메탄올(97:3 v/v)의 혼합용매로 용출하여 조 생성물인 표제 화합물을 수득하였다. 이것을 예비 TLC로 분리정제한 후, 이소프로판올로 결정화후 여과수득하여 표제 화합물 128mg(43%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:389(M+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 0.93(3H, t, J=7.08Hz), 1.35-1.42(4H, m), 1.50-1.62(4H, m),2.51(3H, s), 2.67(3H, s), 2.72-2.79(4H, m), 2.81-2.90(2H, m), 3.30-3.37(2H, m), 3.51-3.60(2H, m), 7.35(1H, dt, J=1.22, 7.32Hz), 7.53(1H, ddd, J=0.98, 1.22, 8.06Hz), 7.98(1H, d, J=8.30Hz), 8.79(1H, d, J=8.55Hz).
IR(ATR): 2224, 1628, 1595, 1493 cm-1.
원소 분석치: C24H31N5로서
이론치: C, 74.00%; H, 8.02%; N, 17.98%
실측치: C, 73.65%; H, 7.97%; N, 17.89%.
실시예 15 내지 47
1-Ra-2-에틸-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴
1-클로로-2-에틸-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴 20mg(0.0736mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(1㎖) 현탁액에 트리에틸아민 30.8㎕(0.221 mmol) 및 아민(0.147mmol)을 첨가하였다. 시스템 내를 질소 치환후 마개를 밀봉하여, 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 용액마다 예비 HPLC로 분리정제하여 표 1 및 표 2에 대응하는 하기 화학식의 표제 화합물을 수득하였다.
| 실시예 | 아민 | Ra | MSEIMSm/s |
| 15 | 모르폴린 | 모르폴린 | 321 |
| 16 | N,N',N'-트리메틸에틸렌디아민 | [2-(N',N'-디메틸아미노)에틸]메틸아미노 | 336 |
| 17 | 벤질아민 | 벤질아미노 | 341 |
| 18 | 3-피페리딘메탄올 | (3-하이드록시메틸)피페리딘-1-일 | 348 |
| 19 | dl-3-피롤리디놀 | (3-하이드록시)피페리딘-1-일 | 320 |
| 20 | 1-메틸피페라진 | (4-메틸)피페라진-1-일 | 334 |
| 21 | 티오모르폴린 | 티오모르폴리노 | 337 |
| 22 | 2-모르폴리노에틸아민 | (2-모르폴리노에틸)아미노 | 363 |
| 23 | 피롤리딘 | 피롤리디노 | 304 |
| 24 | 1-에틸프로필아민 | (1-에틸프로필)아미노 | 320 |
| 25 | N,N-디메틸에틸렌디아민 | [2-(N',N'-디메틸아미노)에틸]아미노 | 322 |
| 26 | N-아세틸에틸렌디아민 | [2-(N'-아세틸아미노)에틸]아미노 | 335 |
| 27 | 사이클로헥산메틸아민 | 사이클로헥산메틸아미노 | 346 |
| 28 | (S)-(+)-1-(2-피롤리디닐메틸)피롤리딘 | (1-피롤리디닐메틸)피롤리디노 | 388 |
| 29 | 4-아미노-1-피페리딘카본산에틸 | (1-메톡시카보닐피페리딘-4-일)아미노 | 405 |
| 30 | (R)-(-)-2-아미노-1-부탄올 | 2-(1-하이드록시)부틸아미노 | 324 |
| 31 | (3S)-N,N-디메틸아미노피롤리딘 | [3-(N,N-디메틸)아미노]피롤리딘-1-일 | 350 |
| 32 | (±)-3-(N-아세틸)아미노피롤리딘 | [3-(N-아세틸)아미노]피롤리딘-1-일 | 361 |
| 33 | 트랜스-4-아미노사이클로헥사놀 | 1-하이드록시)-사이클로헥산-4-일-아미노 | 348 |
| 34 | 4-하이드록시피페리딘 | (4-하이드록시)피페리딘-1-일 | 336 |
| 실시예 | 아민 | Ra | ESEIMSm/s |
| 35 | 2-아미노에틸아민카본산 t-부틸 | 2-(N'-t-부틸카보닐)아미노에틸아미노 | 393 |
| 36 | 5-아미노펜틸아민카본산 t-부틸 | 5-(N'-t-부틸카보닐)아미노펜틸아미노 | 435 |
| 37 | 3-아미노사이클로헥실아민 | (3-아미노사이클로헥실)아미노 | 348 |
| 38 | 3-아미노-2,2-디메틸프로필아민 | (3-아미노-2,2-디메틸)프로필아미노 | 336 |
| 39 | (3R)-N'-메틸아미노피롤리딘 | [(3R)-N'-메틸아미노]피롤리딘-1-일 | 334 |
| 40 | (3S)-N'-메틸아미노피롤리딘 | [(3R)-N'-메틸아미노]피롤리딘-1-일 | 334 |
| 41 | (3R)-N'-에틸아미노피롤리딘 | [(3R)-N'-메틸아미노]피롤리딘-1-일 | 347 |
| 42 | (3R)-N',N'-디메틸아미노피롤리딘 | [(3R)-N',N'-메틸아미노]피롤리딘-1-일 | 347 |
| 43 | (±)-3-아미노피페리딘 2염산염 | (3-아미노피페리딘)-1-일 | 334 |
| 44 | (±)-3-아미노피페리딘 2염산염 | (3-피페리디닐)아미노 | 334 |
| 45 | 4-N',N'-디메틸아미노피페리딘 | (4-N',N'-디메틸아미노)피페리딘-1-일 | 362 |
| 46 | (±)-3-N'-메틸아미노피페리딘2염산염 | (3-N'-메틸아미노)피페리딘-1-일 | 320 |
| 47 | 4-피롤리디노피페리딘 | (4-피롤리디노피페리딘)-1-일 | 388 |
실시예 48 및 49
1-Rb-2-에틸-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴
1-Ra-2-에틸-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴 및 트리플루오로아세트산-염화메틸렌(1:1 v/v) 1㎖의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액의 용매를 증류제거한 후, 감압하에 건조하여, 표 3에 대응하는 하기 화학식의 표제 화합물을 수득하였다.
| 실시예 | Ra | Rb | EMEIMSm/s |
| 48 | 2-(N'-t-부틸카보닐)아미노에틸아미노 | (2-아미노에틸)아미노 | 293 |
| 49 | 5-(N'-t-부틸카보닐)아미노펜틸아미노 | (5-아미노펜틸)아미노 | 336 |
참고 실시예 14
α-(4-플루오로벤질)아세토아세트산메틸
4-플루오로벤질브로마이드 623.0mg(5.00mmol)의 테트라하이드로푸란(5㎖) 용액에, 염화리튬 301.0mg(7.1mmol) 및 아세토아세트산메틸 755.4㎕(7.00mmol) 및 디이소프로필에틸아민 1.31㎖(7.50mmol)을 첨가한 후, 80℃에서 13시간 반 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응액의 용매를 증류제거하고, 잔류물에 클로로포름 10㎖ 및 물 3.5㎖를 첨가하여 30분 동안 실온에서 교반하였다. 유기층을 1N 염산 5㎖로 세정하고, 또한 물 3.5㎖로 3회 세정하였다. 유기층을 예비하여, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압하에서 증류제거하여, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. n-헥산-아세트산에틸(15:1)의 혼합용매로 용출하여 표제 화합물 681.1mg(61%)을 무색 오일로서 수득하였다(이것은 그대로 다음 반응에 사용하였다).
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.18(3H, s), 3.13(2H, d, J=6.84Hz), 3.69(3H, s), 3.75(1H, t, J=7.57Hz), 6.93-6.98(2H, m), 7.11-7.15(2H, m).
참고 실시예 15
α-(3-플루오로벤질)아세토아세트산메틸
4-플루오로벤질브로마이드 대신에 3-플루오로벤질브로마이드를 사용하여 α-(4-플루오로벤질)아세토아세트산메틸의 합성법에 따라서 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.21(3H, s), 3.15-3.17(2H, m), 3.71(3H, s), 3.76-3.80(1H, m), 6.88-6.96(3H, m), 7.22-7.24(1H, m).
참고 실시예 16
α-(2,4-디플루오로벤질)아세토아세트산메틸
4-플루오로벤질브로마이드 대신에 2,4-디플루오로벤질브로마이드를 사용하여 α-(4-플루오로벤질)아세토아세트산메틸의 합성법에 따라서 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.22(3H, s), 3.12-3.17(2H, m), 3.70(3H, s), 3.83(1H, t, J=7.58Hz), 6.78-6.80(2H, m), 7.14-7.18(1H, m).
참고 실시예 17
α-(4-니트로벤질)아세토아세트산메틸
4-플루오로벤질브로마이드 대신에 4-니트로벤질브로마이드를 사용하여 α-(4-플루오로벤질)아세토아세트산메틸의 합성법에 따라서 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.24(3H, s), 3.27(2H, m), 3.72(3H, s), 3.83(1H, t, J=7.46Hz), 7.37(2H, t, J=8.31Hz), 8.14(2H, t, J=8.80Hz).
참고 실시예 18
α-(4-니트로벤질)아세토아세트산메틸
4-플루오로벤질브로마이드 대신에 3-니트로벤질브로마이드를 사용하여 α-(4-플루오로벤질)아세토아세트산메틸의 합성법에 따라서 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.25(3H, s), 3.25-3.28(2H, m), 3.72(3H, s), 3.83(1H, t, J=7.46Hz), 7.44-7.48(1H, m), 7.53-7.55(1H, m), 8.06(1H, brs).
참고 실시예 19
α-(4-벤질옥시벤질)아세토아세트산메틸
4-플루오로벤질브로마이드 대신에 4-벤질옥시벤질클로라이드를 사용하여 α-(4-플루오로벤질)아세토아세트산메틸의 합성법에 따라서 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.16(3H, s), 3.10(2H, ab, J=7.56,7.56Hz), 3.67(3H, s), 3.73-3.77(1H, m), 5.01(2H, s), 6.86-6.89(2H, m), 7.06-7.09(2H, m), 7.30-7.42(5H, m).
참고 실시예 20
α-(4-메톡시벤질)아세토아세트산메틸
4-플루오로벤질브로마이드 대신에 4-메톡시벤질클로라이드를 사용하여 α-(4-플루오로벤질)아세토아세트산메틸의 합성법에 따라서 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.16(3H, s), 3.10(2H, d, J=7.83Hz), 3.68(3H, s), 3.70-3.76(1H, m), 3.76(3H, s), 6.80(2H, d, J=8.80Hz), 7.08(2H, d, J=8.80Hz).
참고 실시예 21
α-(4-메톡시카보닐벤질)아세토아세트산메틸
4-플루오로벤질브로마이드 대신에 4-메톡시카보닐벤질브로마이드를 사용하여 α-(4-플루오로벤질)아세토아세트산메틸의 합성법에 따라서 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.20(3H, s), 3.20-3.22(2H, m), 3.71(3H, s), 3.78(1H, t, J=7.57Hz), 3.90(3H, s), 7.25(2H, d, J=8.30Hz), 7.95(2H, d, J=8.30Hz).
참고 실시예 22
2-(4-플루오로벤질)-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴
(2-벤즈이미다졸릴)아세토니트릴 477mg(3.04mmol), α-(4-플루오로벤질)아세토아세트산메틸 681mg(3.04mmol) 및 아세트산암모늄 468mg(6.08mmol)의 혼합물을 140 내지 150℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 물 10㎖를 첨가하여 고형물을 분쇄한 후 경사배출하고, 이어서 아세토니트릴 5㎖를 첨가하여 세정후 결정을 여과수득하여, 표제 화합물 853mg(85%)을 담적색 결정으로서 수득하였다(이것은 그대로 다음의 반응에 사용하였다).
EIMSm/z:332(M+).
참고 실시예 23
2-(3-플루오로벤질)-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴
α-(4-플루오로벤질)아세토아세트산메틸 대신에 α-(3-플루오로벤질)아세토아세트산메틸을 사용하여 2-(4-플루오로벤질)-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴의 합성법(참고 실시예 22)에 따라서 표제 화합물을 합성하였다.
EIMSm/z:332(M+).
참고 실시예 24
2-(2,4-디플루오로벤질)-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴
α-(4-플루오로벤질)아세토아세트산메틸 대신에 α-(2,4-디플루오로벤질)아세토아세트산메틸을 사용하여 2-(4-플루오로벤질)-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴의 합성법(참고 실시예 22)에 따라서 표제 화합물을 합성하였다.
EIMSm/z:350(M+).
참고 실시예 25
3-메틸-2-(4-니트로벤질)-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴
α-(4-플루오로벤질)아세토아세트산메틸 대신에 α-(4-니트로벤질)아세토아세트산메틸을 사용하여 2-(4-플루오로벤질)-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴의 합성법(참고 실시예 22)에 따라서 표제 화합물을 합성하였다.
EIMSm/z:359(M+).
참고 실시예 26
3-메틸-2-(3-니트로벤질)-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴
α-(4-플루오로벤질)아세토아세트산메틸 대신에 α-(3-니트로벤질)아세토아세트산메틸을 사용하여 2-(4-플루오로벤질)-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴의 합성법(참고 실시예 22)에 따라서 표제 화합물을 합성하였다.
EIMSm/z:359(M+).
참고 실시예 27
2-(4-벤질옥시벤질)-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴
α-(4-플루오로벤질)아세토아세트산메틸 대신에 α-(4-벤질옥시벤질)아세토아세트산메틸을 사용하여 2-(4-플루오로벤질)-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴의 합성법(참고 실시예 22)에 따라서 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 2.36(3H, s), 3.91(2H, s), 5.03(2H, s), 6.88(2H, d , J=8.79Hz)), 7.14(2H, d, J=8.79Hz), 7.30-7.42(6H, m), 7.53(2H, d, J=3.42Hz), 8.61(1H, d, J=8.06Hz).
참고 실시예 28
2-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴
α-(4-플루오로벤질)아세토아세트산메틸 대신에 α-(4-메톡시벤질)아세토아세트산메틸을 사용하여 2-(4-플루오로벤질)-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴의 합성법(참고 실시예 22)에 따라서 표제 화합물을 합성하였다.
EIMSm/z:372(M+).
참고 실시예 29
2-(4-메톡시카보닐벤질)-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴
α-(4-플루오로벤질)아세토아세트산메틸 대신에 α-(4-메톡시카보닐벤질)아세토아세트산메틸을 사용하여 2-(4-플루오로벤질)-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴의 합성법(참고 실시예 22)에 따라서 표제 화합물을 합성하였다.
EIMSm/z:372(M+).
참고 실시예 30
1-클로로-2-(4-플루오로벤질)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴
2-(4-플루오로벤질)-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴 853mg(2.57mmol)을 염화포스포릴 5㎖중에서 16시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 염화포스포릴을 감압하에 증류제거한 후, 잔류물을 클로로포름 30㎖에 용해하여, 빙수 20㎖ 및 1N 수산화나트륨 수용액 60㎖를 첨가하여 15분 동안 교반하였다. 유기층을 클로로포름(30㎖×3)으로 추출하였다. 합친 클로로포름층을 포화식염수로 세정하여 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 감압하에 증류제거하였다. 수득된 잔류물을 소량의 디이소프로필에테르로 세정후 여과수득하여, 표제 화합물 823mg(85%)을 담황색 결정으로서 수득하였다 (이것은 그대로 다음 반응에 사용하였다).
EIMSm/z:350(M+).
참고 실시예 31
1-클로로-2-(3-플루오로벤질)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴
2-(4-플루오로벤질)-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴 대신에 2-(3-플루오로벤질)-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴을 사용하여 1-클로로-2-(4-플루오로벤질)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴의 합성법(참고 실시예 30)에 따라서 표제 화합물을 합성하였다.
EIMSm/z:350(M+).
참고 실시예 32
1-클로로-2-(2,4-디플루오로벤질)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴
2-(4-플루오로벤질)-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴 대신에 2-(2,4-디플루오로벤질)-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴을 사용하여 1-클로로-2-(4-플루오로벤질)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴의 합성법(참고 실시예 30)에 따라서 표제 화합물을 합성하였다.
EIMSm/z:368(M+).
참고 실시예 33
1-클로로-3-메틸-2-(4-니트로벤질)피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-일-카보니트릴
2-(4-플루오로벤질)-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴 대신에 3-메틸-2-(4-니트로벤질)-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴을 사용하여 1-클로로-2-(4-플루오로벤질)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴의 합성법(참고 실시예 30)에 따라서 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.62(3H, s), 4.43(2H, s), 7.30(2H, d, J=8.79Hz), 7.43-7.46(1H, m), 7.62-7.66(1H, m), 8.07(1H, d, J=8.30Hz), 8.20(2H, d, J=8.55Hz), 8.58(1H, d, J=8.55Hz).
참고 실시예 34
1-클로로-3-메틸-2-(3-니트로벤질)피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-일-카보니트릴
2-(4-플루오로벤질)-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴 대신에 3-메틸-2-(3-니트로벤질)-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴을 사용하여 1-클로로-2-(4-플루오로벤질)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴의 합성법(참고 실시예 30)에 따라서 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.64(3H, s), 4.42(2H, s), 7.45-7.47(2H, m), 7.50-7.54(1H, m), 7.62-7.64(1H, m), 8.04-8.08(2H, m), 8.14(2H, d, J=8.06Hz), 8.56(1H, d, J=8.55Hz).
참고 실시예 35
2-(4-벤질옥시벤질)-1-클로로-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴
2-(4-플루오로벤질)-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴 대신에 2-(4-벤질옥시벤질)-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴을 사용하여 1-클로로-2-(4-플루오로벤질)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴의 합성법(참고 실시예 30)에 따라서 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.62(3H, s), 4.25(2H, s), 5.03(2H, s), 6.91(2H, d, J=8.79Hz), 7.01(2H, d, J=8.55Hz), 7.31-7.44(6H, m), 7.60-7.64(1H, m), 8.06(2H, d, J=8.30Hz), 8.61(1H, d, J=8.55Hz).
EIMSm/z:438(M+).
참고 실시예 36
1-클로로-2-(4-메톡시벤질)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴
2-(4-플루오로벤질)-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴 대신에 2-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴을 사용하여 1-클로로-2-(4-플루오로벤질)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴의 합성법(참고 실시예 30)에 따라서 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.63(3H, s), 3.78(3H, s), 4.26(2H, s), 6.84(2H, d, J=8.55Hz), 7.01(2H, d, J=8.79Hz), 7.43(1H, dd, J=7.57Hz, 8.06Hz), 7.61-7.65(1H, m), 8.07(1H, d, J=8.06Hz), 8.61(1H, d, J=8.55Hz).
참고 실시예 37
1-클로로-2-(4-메톡시카보닐벤질)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-일-카보니트릴
2-(4-플루오로벤질)-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴 대신에 2-(4-메톡시카보닐벤질)-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴을 사용하여 1-클로로-2-(4-플루오로벤질)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴의 합성법(참고 실시예 30)에 따라서 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.60(3H, s), 3.90(3H, s), 4.37(2H, s), 7.18(2H, d, J=8.06Hz), 7.43(1H, dd, J=7.57Hz, 8.30Hz), 7.61-7.65(1H, m), 7.99(2H, d, J=8.30Hz), 8.06(1H, d, J=8.30Hz), 8.59(1H, d, J=8.55Hz).
실시예 50
2-(4-메톡시카보닐벤질)-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴
1-클로로-2-(4-메톡시카보닐벤질)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-일-카보니트릴 468mg(1.20mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(10㎖) 현탁액에 (3S)-디메틸아미노피롤리딘 228㎕(1.80mmol) 및 트리에틸아민 284㎕(2.04mmol)를 첨가하였다. 시스템 내를 질소 치환후 마개를 밀봉하여, 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하여, 잔류물을 클로로포름 50㎖에 용해하여 물 20㎖, 포화 탄산수소나트륨 수용액 20㎖ 및 포화식염수 20㎖로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고, 클로로포름-메탄올(97:3 v/v)의 혼합용매로 용출하여 조 생성물인 표제 화합물 434mg(77%)을 수득하였다. 이것을 아세트산에틸로 세정후 결정을 여과수득하여, 표제 화합물 112mg(20%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 2.11,(6H, s), 2.01-2.20(2H, m), 2.37(3H, s), 2.90-3.32(4H, m), 3.51(1H, brs), 3.83(3H, s), 4.26(2H, brs), 7.36(2H, d, J=8.30Hz), 7.41-7.45(1H, m), 7.55-7.58(1H, m), 7.89(1H, d, J=8.79Hz), 7.89(2H, d, J=8.30Hz), 8.09-8.23(1H, m).
IR(KBr): 2948, 2771, 2224, 1716, 1591, 1481, 1442, 1294 cm-1.
원소 분석치: C28H29N5O2로서
이론치: C, 71.93%; H, 6.25%; N, 14.98%
실측치: C, 71.88%; H, 6.21%; N, 15.03%
실시예 51
2-(4-메톡시벤질)-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#51)
1-클로로-2-(4-메톡시카보닐벤질)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴 대신에 1-클로로-2-(4-메톡시벤질)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-36)을 사용하여 2-(4-메톡시카보닐벤질)-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#50)의 합성법에 따라서 표제 화합물을 합성하였다(BI357102).
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.26,(6H, s), 2.62(2H, m), 2.45(3H, s), 2.90-3.41(4H, m), 3.65(1H, brs), 3.78(3H, s), 4.10(2H, brs), 6.84(2H, d, J=7.81Hz), 6.97(2H, d, J=7.57Hz), 7.37(1H, brs), 7.54(1H, dd, J=7.81Hz, 7.08Hz), 8.00(1H, d, J=7.81Hz), 8.14(1H, brs).
IR(KBr): 2224, 1626, 1591, 1477, 1443, 1244 cm-1.
EIMSm/z:440(M+).
원소 분석치: C27H29N5O으로서
이론치: C, 73.78%; H, 6.65%; N, 15.93%
실측치: C, 73.43%; H, 6.67%; N, 15.75%.
실시예 52
2-(4-벤질옥시벤질)-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#52)
1-클로로-2-(4-메톡시카보닐벤질)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴 대신에 2-(4-벤질옥시벤질)-1-클로로-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-35)을 사용하여 2-(4-메톡시카보닐벤질)-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#50)의 합성법에 따라서 표제 화합물을 합성하였다(이것은 그대로 다음 반응에 사용하였다).
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.04-2.30(2H, m), 2.24(6H, brs), 2.46(3H, s), 2.90-3.50(4H, m), 3.64(1H, brs), 4.07-4.10(2H, m), 5.03(2H, m), 6.91(2H, d, J=9.04Hz), 6.97(2H, d, J=8.31Hz), 7.30-7.43(6H, m), 7.53-7.57(1H, m), 8.02(1H, d, J=8.07Hz), 8.14(1H, brs).
실시예 53
1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸-2-(4-니트로벤질)피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#53)
1-클로로-2-(4-메톡시카보닐벤질)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴 대신에 1-클로로-3-메틸-2-(4-니트로벤질)피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-33)을 사용하여 2-(4-메톡시카보닐벤질)-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#50)의 합성법에 따라서 표제 화합물을 합성하였다(이것은 그대로 다음 반응에 사용하였다).
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.07-2.32,(2H, m), 2.25(6H, s,), 2.44(3H, s), 3.03-3.51(4H, m), 3.67(1H, brs,), 4.30(2H, brs), 7.26-7.29(2H, m), 7.39-7.42(1H, m), 7.56-7.60(1H, m), 8.05(2H, d, J=8.30Hz), 8.14-8.16(1H, m), 8.20(2H, d, J=8.79Hz).
실시예 54
1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸-2-(3-니트로벤질)피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#54)
1-클로로-2-(4-메톡시카보닐벤질)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴 대신에 1-클로로-3-메틸-2-(3-니트로벤질)피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-34)을 사용하여 2-(4-메톡시카보닐벤질)-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#50)의 합성법에 따라서 표제 화합물을 합성하였다(이것은 그대로 다음 반응에 사용하였다).
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.25,(6H, s), 2.32(2H, m), 2.44(3H, s), 3.05-3.49(4H, m), 3.68(1H, brs), 4.30(2H, brs), 7.40-7.42(2H, m), 7.52(1H, dd, J=7.83Hz, 8.06Hz), 7.55-7.59(1H, m), 8.01-8.04(4H, m), 8.13(1H, d, J=7.83Hz).
실시예 55
1-[(3S)-디메틸아미노피롤리디닐]-2-(4-플루오로벤질)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#55)
1-클로로-2-(4-메톡시카보닐벤질)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴 대신에 1-클로로-2-(4-플루오로벤질)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-30)을 사용하여 2-(4-메톡시카보닐벤질)-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#50)의 합성법에 따라서 표제 화합물을 합성하였다.
EIMSm/z:428(M+).
실시예 56
1-[(3S)-디메틸아미노피롤리디닐]-2-(3-플루오로벤질)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#56)
1-클로로-2-(4-메톡시카보닐벤질)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴 대신에 1-클로로-2-(3-플루오로벤질)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-31)을 사용하여 2-(4-메톡시카보닐벤질)-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#50)의 합성법에 따라서 표제 화합물을 합성하였다.
EIMSm/z:428(M+).
실시예 57
2-(2,4-디플루오로벤질)-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리디닐]-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#57)
1-클로로-2-(4-메톡시카보닐벤질)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴 대신에 1-클로로-2-(2,4-디클로로벤질)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-32)을 사용하여 2-(4-메톡시카보닐벤질)-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#50)의 합성법에 따라서 표제 화합물을 합성하였다.
EIMSm/z:448(M+).
실시예 58
2-(4-카복실벤질)-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#58)
2-(4-메톡시카보닐벤질)-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#50) 200mg(0.428mmol)의 테트라하이드로푸란-물(1:1 v/v) 혼합용액(3㎖)에 수산화리튬 1수화물 55mg(1.31mmol)을 첨가한 후, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 빙수냉하 1N 염산 1.40㎖를 적가한 후, 10분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류제거한 후, 잔류물을 물로 재결정하여 표제 화합물 104.7mg(54%)을 담황색 결정으로서 수득하였다.
EIMSm/z:454(M+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.38(6H, brs), 2.38-2.54(2H, m), 2.50(3H, s), 3.23-3.52(4H, m), 3.81(1H, brs), 4.21-4.39(2H, m), 7.36(2H, brd, J=6.28Hz), 7.43(1H, m), 7.56(1H, t, J=7.68Hz), 7.88-7.90(3H, m), 8.01, 8.28(각각 0.5H, brs).
IR(KBr): 3417, 2958, 2605, 2224, 1707, 1626, 1595, 1487cm-1.
원소 분석치: C27H27N5O2·2.0-H2O, HCl로서
이론치: C, 61.65%; H, 6.13%; N, 13.31%
실측치: C, 61.52%; H, 6.26%; N, 13.21%.
실시예 59
1-[(3S)-디메틸아미노피롤리디닐]-2-(4-하이드록시벤질)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#59)
2-(4-벤질옥시벤질)-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리디닐]-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#52) 200mg(0.388mmol)의 테트라하이드로푸란 4㎖ 용액에 10% 팔라듐탄소촉매 36.7mg을 첨가하였다. 시스템 내를 감압후 수소치환하고, 실온에서 20시간 동안 대기압하에서 교반하였다. 반응액을 여과하여, 여과액의 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 예비 HPLC로 분리정제한 후, 이소프로필에테르-아세트산에틸로부터 재결정하여 표제 화합물 94.5mg(58%)을 담황색 결정으로서 수득하였다.
EIMSm/z:426(M+)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 2.03-2.22(2H, m), 2.14(6H, s), 2.39(3H, s), 3.05-3.34(4H, m), 3.52(1H, brs), 4.03(2H, brs), 6.60(2H, d, J=8.54Hz), 6.96(2H, d, J=8.30Hz), 7.40-7.44(1H, m), 7.53-7.57(1H, m), 7.87(1H, d, J=8.30Hz), 8.23-8.25(1H, m).
원소 분석치: C26H27N5O2·0.25-H2O, 0.5-HCO2H로서
이론치: C, 70.26%; H, 6.34%; N, 15.46%
실측치: C, 70.07%; H, 6.31%; N, 15.63%
실시예 60
2-(3-아미노벤질]-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리디닐]-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#60)
2-(4-벤질옥시벤질)-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리디닐]-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴 대신에 1-[(3S)-디메틸아미노피롤리디닐]-3-메틸-2-(3-니트로벤질)피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#54)을 사용하여 1-[(3S)-디메틸아미노피롤리디닐]-2-(4-하이드록시벤질)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#59)의 합성법에 따라서 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 1.99-2.23(2H, m), 2.15(6H, s), 2.42(3H, s), 2.89-3.37(4H, m), 3.52(1H, brs), 4.00(2H, brs), 6.29(1H, s), 6.35(1H, d, J=7.57Hz), 6.40(1H, d, J=8.06Hz), 6.95(1H, t, J=7.57Hz), 7.41-7.45(1H, m), 7.54-7.58(1H, m), 7.88(1H, d, J=8.06Hz), 8.09,8.24(각각 0.5H, brs).
IR(KBr): 3437, 3336, 2864, 2775, 2222, 1624, 1593, 1485cm-1.
원소 분석치: C26H28N6·0.5-H2O로서
이론치: C, 72.03%; H, 6.74%; N, 19.38%
실측치: C, 72.24%; H, 6.66%; N, 19.14%
실시예 61
2-(4-아미노벤질]-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리디닐]-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#61)
2-(4-벤질옥시벤질)-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리디닐]-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴 대신에 1-[(3S)-디메틸아미노피롤리디닐]-3-메틸-2-(4-니트로벤질)피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#53)을 사용하여 1-[(3S)-아미노피롤리디닐]-2-(4-하이드록시벤질)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#59)의 합성법에 따라서 표제 화합물을 합성하였다(이것은 그대로 다음 반응에 사용하였다).
EIMSm/z:425(M+).
실시예 62
2-[4-(N-아세틸아미노)벤질]-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리디닐]-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#62)
2-(4-아미노벤질)-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리디닐]-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#61) 43.6mg(0.103mmol)의 피리딘 용액 2㎖에 무수아세트산 14.5㎕(0.154mmol)을 0℃에서 첨가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 피리딘을 증류제거한 후, 잔류물을 예비 HPLC로 분리정제하였다. 이것을 이소프로필에테르로 세정하여, 황색 결정으로서 표제 화합물 14.8mg(31%)을 수득하였다.
EIMSm/z:467(M+)
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ: 2.08(3H, s), 2.37(3H, brs), 2.54-2.61(8H, m),3.41-3.95(5H, m), 4.20(2H, m), 7.12(2H, d, J=8.30Hz), 7.39-7.43(1H, m), 7.50-7.52(3H, m), 7.77(1H, d, J=8.06Hz), 8.07-8.16(1H, m), 8.46(0.5H, brs).
IR(KBr): 3400, 2949, 2773, 2222, 1593, 1512cm-1.
원소분석: C29H32N6O3·0.5-H2O로서
이론치: C, 66.78%; H, 6.38%; N, 16.11%
실측치: C, 66.92%; H, 6.44%; N, 16.45%
실시예 63
1-[(3S)-디메틸아미노피롤리디닐]-3-메틸-2-[4-[N-(메틸설포닐)아미노]벤질]피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#63)
무수아세트산 대신에 염화메탄설포닐을 사용하여 2-[4-(N-아세틸아미노)벤질]-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리디닐]-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(실시예 62)의 합성법에 따라서 표제 화합물을 합성하였다.
EIMSm/z:467(M+).
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ: 2.56(8H, brs), 2.67(3H, brs), 2.87-2.91(3H, m), 3.27-3.90(5H, m), 4.17(2H, brs), 7.12-7.19(4H, m), 7.40(1H, brs), 7.50(1H, brs), 7.76(1H, brs), 8.14(1H, m), 8.45(0.5H, brs).
IR(KBr): 3435, 2222, 1626, 1593, 1479, 1153cm-1.
참고 실시예 38
2-(2-하이드록시에틸)-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-38)
(2-벤즈이미다졸릴)아세토니트릴 5.00g(31.8mmol), 2-아세틸부티로락톤 4.08g(31.8mmol) 및 아세트산암모늄 4.90g(63.6mmol)의 혼합물을 140 내지 150℃에서 80분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 물 10O㎖을 첨가하여 고형물을 분쇄한 후 경사배출하고, 이어서 아세토니트릴 50㎖를 첨가하여 세정후 결정을 여과수득하여, 표제 화합물(I-38) 6.28g(74%)을 담갈색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:268(M+).
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 2.39(3H, s), 2.73(2H, t, J=6.84Hz), 3.48(2H, t, J=6.84Hz), 4.57(1H, brs), 7.25-7.39(1H, m), 7.42-7.59(2H, m), 8.56(1H, d, J=7.57Hz).
IR(ATR): 3437, 2200, 1655, 1597, 1537, 1469, 1329, 1242, 1219, 1061, 1041 cm-1.
참고 실시예 39
2-(2-아세톡시에틸)-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-39)
2-(2-하이드록시에틸)-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-38) 2.00g(7.48mmol), 무수아세트산 1.06㎖(11.2mmol), 4-디메틸아미노피리딘 9mg(75μmol) 및 피리딘 7.24㎖(89.6mmol)의 혼합물을 실온에서 67시간 동안 교반하였다. 아세트산에틸 50㎖를 첨가한 후, 고체를 여과수득하여, 에탄올로부터 재결정하여 표제 화합물(I-39) 1.77g(77%)을 담황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:310(M+H)+.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 1.98(3H, s), 2.42(3H, s), 2.90(2H, t, J=7.08Hz), 4.11(2H, t, J=7.08Hz), 7.32-7.40(1H, m), 7.48-7.57(2H, m), 8.58(1H, d, J=8.30Hz).
IR(ATR): 3194, 2204, 1707, 1657, 1614, 1604, 1549, 1259 cm-1.
참고 실시예 40
2-(2-아세톡시에틸)-1-클로로-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-40)
2-(2-아세톡시에틸)-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-39) 500mg(1.62mmol)을 염화포스포릴 4㎖중에서 90분 동안 환류가열하였다. 냉각시킨 후, 염화포스포릴을 감압하에서 증류제거한 후, 잔류물에 빙수 20㎖를 첨가하여 클로로포름(50㎖×3)으로 추출하였다. 합친 클로로포름층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 수득된 잔류물을 디이소프로필에테르로 세정후 여과수득하여, 표제 화합물(I-40) 438mg(83%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:328(M+H)+.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 2.00(3H, s), 2.73(3H, s), 3.21(2H, t, J=7.10Hz), 4.26(2H, t, J=7.10Hz), 7.42-7.49(1H, m), 7.59-7.66(1H, m), 7.93(1H, d, J=8.08Hz), 8.70(1H, d, J=8.57Hz).
IR(ATR): 2224, 1738, 1624, 1589, 1471, 1448, 1354, 1304, 1234, 1200, 1034 cm-1.
실시예 64
2-(2-아세톡시에틸)-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#64)
2-(2-아세톡시에틸)-1-클로로-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-40) 398mg(1.21mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(10㎖) 현탁액에 (3S)-디메틸아미노피롤리딘 231㎕(1.82mmol) 및 트리에틸아민 506㎕(3.63mmol)를 첨가하였다. 시스템 내를 질소 치환후 마개를 밀봉하여, 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하여, 잔류물을 아세트산에틸 50㎖에 용해하여 포화 탄산수소나트륨 수용액 20㎖로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압하에서 증류제거하여, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 디클로로메탄-메탄올(30:1 v/v)의 혼합용매로 용출하여 조 생성물인 표제 화합물을 수득하였다. 이것을 에탄올로부터 재결정하여 표제 화합물(#64) 203mg(41%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:406(M+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.09(3H, s), 2.18-2.51(3H, m), 2.36(6H, s), 2.76(3H, s), 3.08(3H, brs), 3.25-3.81(3H, m), 4.20-4.32(2H, m), 7.38(1H, t, J=7.83Hz), 7.54(1H, t, J=7.34Hz), 7.91-8.18(1H, m), 8.00(1H, d, J=8.07Hz).
IR(ATR): 2224, 1739, 1626, 1593, 1506, 1481, 1442, 1367, 1300, 1236, 1155, 1034 cm-1.
원소 분석치: C23H27N5O2로서
이론치: C, 68.13%; H, 6.71%;N, 17.27%
실측치: C, 67.93%; H, 6.67%;N, 17.40%
실시예 65 및 66
2,3-디하이드로-4-메틸-1H-푸라노[2,3-b]피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-5-카보니트릴(#65) 및 1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-2-(2-하이드록시에틸)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#66)
2-(2-아세톡시에틸)-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#64) 155mg(382μmol)의 메탄올(4㎖) 용액에 탄산칼륨 79mg(573μmol)의 물(1㎖) 용액을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류제거하여, 잔류물을 클로로포름 50㎖에 용해하여 물 20㎖로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압하에서 증류제거하여, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 디클로로메탄-메탄올(30:1 v/v) 용출물 및 디클로로메탄-메탄올(10:1 v/v) 용출물로부터, 각각 조 생성물인 표제 화합물(#65) 및 표제 화합물(#66)을 수득하고, 디에틸에테르로 세정후 여과수득하여, 표제 화합물(#65) 56mg(59%)을 유백색 결정으로서, 표제 화합물(#66) 14mg(10%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
#65
MS(EI)m/z:250(M+).
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 2.54(3H, s), 3.53(2H, t, J=8.79Hz), 5.21(2H, t, J=8.79Hz), 7.33-7.39(1H, m), 7.52-7.57(1H, m), 7.82(1H, d, J=8.30Hz), 8.08(1H, d, J=8.30Hz).
IR(ATR): 2212, 1641, 1560, 1498, 1415, 1267, 1227 cm-1.
원소 분석치: C15H11N3O5·0.2H2O로서
이론치: C, 71.25%; H, 4.54%; N, 16.62%
실측치: C, 71.48%; H, 4.28%; N, 16.89%.
#66
MS(EI)m/z:364(M+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.14-2.46(3H, m), 2.37(6H, s), 2.56(3H, s), 2.91-3.15(3H, m), 3.36-3.80(3H, m), 3.89-4.07(2H, m), 7.21-7.39(1H, m), 7.46-7.55(1H, m), 7.87-8.11(2H, m).
IR(ATR): 3282, 2225, 1628, 1593, 1477, 1444, 1410, 1375, 1306 cm-1.
원소 분석치: C21H25N5O·0.5H2O로서
이론치: C, 67.72%; H, 7.04%; N, 18.80%
실측치: C, 67.84%; H, 6.79%; N, 18.84%.
실시예 67
2-(2-아세톡시에틸)-1-(2-N',N'-디에틸아미노에틸아미노)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#67)
2-(2-아세톡시에틸)-1-클로로-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-40) 500mg(1.53mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(10㎖) 현탁액에 N,N-디에틸아미노에틸아민 321㎕(2.29mmol) 및 트리에틸아민 640㎕(4.59mmol)를 첨가하였다. 시스템 내를 질소 치환후 마개를 밀봉하여, 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 감압하에 용매를 증류제거하여, 잔류물을 아세트산에틸 50㎖에 용해하여 포화 탄산수소나트륨 수용액 20㎖로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압하에 증류제거하여, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 디클로로메탄-메탄올(30:1 v/v)의 혼합용매로 용출하여 조 생성물인 표제 화합물을 수득하였다. 이것을 에탄올로부터 재결정하여 표제 화합물(#67) 391mg(63%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
ES(EI)m/z:408(M+)
M1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.20(6H, t, J=7.08Hz), 2.06(3H, s), 2.66(4H, q, J=7.08Hz), 2.69(3H, s), 2.73(2H, t, J=5.62Hz), 3.15(2H, t, J=7.08Hz), 3.20-3.28(2H, m), 4.24(2H, t, J=7.08Hz), 5.73(1H, t, J=5.86Hz), 7.31-7.38(1H, m), 7.50-7.58(1H, m), 7.98(1H, d, J=8.05Hz), 8.20(1H, d, J=8.55Hz).
IR(ATR): 3327, 2214, 1732, 1626, 1593, 1500, 1444, 1373, 1304, 1234, 1041 cm-1.
실시예 68
1-(2-N',N'-디에틸아미노에틸아미노)-2-(2-하이드록시에틸)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#68)
2-(2-아세톡시에틸)-1-(2-N',N'-디에틸아미노에틸아미노)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#67) 160mg(393μmol)의 메탄올(4㎖) 용액에 탄산칼륨 81mg(589μmol)의 물(1㎖) 용액을 0℃에서 첨가하여, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류제거하여, 잔류물을 클로로포름 50㎖에 용해하여 물 20㎖로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압하에 증류제거하였다. 수득된 잔류물을 에탄올로부터 재결정하여 표제 화합물(#68) 102mg(71%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:366(M+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.12(6H, t, J=7.08Hz), 2.50-2.73(6H, m), 2.68(3H, s), 2.92-3.03(4H, m), 4.13(2H, t, J=5.37Hz), 5.79(1H, t, J=6.10Hz), 7.08-7.14(1H, m), 7.39-7.46(1H, m), 7.58(1H, d, J=8.30Hz), 7.80(1H, d, J=8.06Hz).
IR(ATR): 3257, 2216, 1626, 1597, 1496, 1466, 1448, 1371, 1309, 1236, 1200, 1053 cm-1.
실시예 69
2-(2-디메틸포스포릴에틸)-1-메톡시-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#69)
1-(2-N',N'-디에틸아미노에틸아미노)-2-(2-하이드록시에틸)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#68) 100mg(274μmol), 탄산나트륨 15mg(137μmol) 및 인산트리메틸 1㎖의 혼합물을 200℃에서 5분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 물 5㎖를 첨가하여 고체를 여과수득하여, 수득된 고체를 소량의 디에틸에테르로 세정후 여과수득하여, 표제 화합물(#69) 55mg(52%)을 담다갈색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:390(M+).
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 2.45(3H, s), 2.94-3.02(2H, m), 3.62(6H, dd, J=10.99, 1.47Hz), 4.01-4.12(2H, m), 4.08(3H, s), 7.37-7.43(1H, m), 7.55-7.62(1H, m), 7.76(1H, d, J=8.30Hz), 8.67(1H, d, J=7.81Hz).
IR(ATR): 2202, 1658, 1604, 1593, 1537, 1477, 1273, 1036, 1012 cm-1.
원소 분석치: C18H20N3O5P로서
이론치: C, 55.53%; H, 5.18%; N, 10.79%
실측치: C, 55.65%; H, 5.15%; N, 10.89%.
실시예 70
1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸-2-(2-페닐티오에틸)피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#70)
1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-2-(2-하이드록시에틸)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#66) 80mg(220μmol), 트리-n-부틸포스핀 164㎕(660μmol) 및 피리딘 178㎕(2.20mmol)의 혼합물에 디페닐디설파이드 144mg(660μmol)을 실온에서 첨가하여, 19시간 동안 교반하였다. 클로로포름 20㎖로 희석하여 1N 수산화나트륨 수용액 10㎖로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압하에서 증류제거하여, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 디클로로메탄-메탄올(20:1 v/v)의 혼합용매로 용출하여 조 생성물인 표제 화합물을 수득하였다. 이것을 에탄올로부터 재결정하여 표제 화합물(#70) 61mg(61%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:456(M+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.37-1.48(1H, m), 2.02-2.19(1H, m), 2.21-2.41(2H, m), 2.31(6H, s), 2.60(3H, s), 2.91-3.76(7H, m), 7.23-7.60(7H, m), 7.91-8.11(1H, m), 7.99(1H, d, J=8.30Hz).
IR(ATR): 2222, 1626, 1593, 1483, 1441, 1408, 1371, 1304, 1207, 1155, 1061 cm-1.
원소 분석치: C27H29N5S·0.25H2O로서
이론치: C, 70.48%; H, 6.46%; N, 15.22%; S, 6.97%
실측치: C, 70.67%; H, 6.25%; N, 15.34%; S, 7.11%.
실시예 71
1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-2-(2-헵타노일옥시에틸)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#71)
1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-2-(2-하이드록시에틸)-3-메틸피리도[1, 2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#66) 100mg(275μmol) 및 피리딘 534㎕(6.60mmol)의 혼합물에 무수헵탄산 108㎕(413μmol)를 실온에서 첨가하여, 18시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증류제거하여, 잔류물을 아세트산에틸 20㎖에 용해하여 포화 탄산수소나트륨 수용액 10㎖로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압하에 증류제거하여, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 디클로로메탄-메탄올(30:1 v/v)의 혼합용매로 용출하여 조 생성물인 표제 화합물을 수득하였다. 이것을 아세트산에틸-n-헥산으로부터 재결정하여 표제 화합물(#71) 69mg(53%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:476(M+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 0.83-0.92(3H, m), 1.28(6H, brs), 1.51-1.68(2H, m), 2.15-2.50(5H, m), 2.36(6H, s), 2.77(3H, s), 3.07(3H, brs), 3.25-3.80(3H, m), 4.21-4.33(2H, m), 7.33-7.41(1H, m), 7.50-7.59(1H, m), 7.97-8.15(1H, m), 8.00(1H, d, J=8.07Hz).
IR(ATR): 2224, 1728, 1624, 1589, 1475, 1446, 1306, 1169 cm-1
원소 분석치: C28H37N5O2로서
이론치: C, 70.71%; H, 7.84%; N, 14.72%
실측치: C, 70.42%; H, 7.82%; N, 14.69%.
참고 실시예 41
2-에톡시카보닐메틸-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-41)
(2-벤즈이미다졸릴)아세토니트릴 3.00g(19.1mmol), 아세틸석신산디에틸 4.13g(19.1mmol) 및 아세트산암모늄 2.94g(38.2mmol)의 혼합물을 140 내지 150℃에서 90분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 물 10O㎖를 첨가하여 고형물을 분쇄한 후 경사배출하고, 이어서 아세토니트릴 50㎖를 첨가하여 세정후 결정을 여과수득하여, 표제 화합물(I-41) 1.91g(32%)을 담갈색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:310(M+).
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 1.19(3H, t, J=7.10Hz), 2.36(3H, s), 3.65(2H, s), 4.07(2H, dd, J=14.21, 7.10Hz), 7.33-7.40(1H, m), 7.49-7.57(2H, m), 8.55(1H, d, J=8.08Hz).
IR(ATR):2210, 1743, 1653, 1529, 1464, 1367, 1323, 1192, 1155, 1026cm-1.
참고 실시예 42
1-클로로-2-에톡시카보닐메틸-3-메틸-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-42)
2-에톡시카보닐메틸-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-41) 1.90g(6.14mmol)을 염화포스포릴 7㎖ 중에서 2.5시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 염화포스포릴을 감압하에서 증류제거한 후, 잔류물에 빙수 20㎖ 및 1N 수산화나트륨 수용액 20㎖를 첨가하여 클로로포름(50㎖×3)으로 추출하였다. 합친 클로로포름층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 수득된 잔류물을 디이소프로필에테르로 세정후 여과수득하여, 표제 화합물(1-42) 1.91g(95%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:328(M+H)+.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 1.21(3H, t, J=7.07Hz), 2.65(3H, s), 4.04(2H, s), 4.15(2H, dd, J=14.14, 7.07Hz), 7.43-7.50(1H, m), 7.61-7.68(1H, m), 7.95(1H, d, J=8.04Hz), 8.67(1H, d, J=8.78Hz).
IR(ATR):2225, 1738, 1626, 1591, 1473, 1329, 1300, 1205, 1176, 1024 cm-1
실시예 72
1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-2-에톡시카보닐메틸-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#72)
1-클로로-2-에톡시카보닐메틸-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-42) 900mg(2.75mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(30㎖) 현탁액에 (3S)-디메틸아미노피롤리딘 523㎕(4.12mmol) 및 트리에틸아민 1.15㎖(8.25mmol)를 첨가하였다. 시스템 내를 질소 치환후 마개를 밀봉하여, 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 감압하에 용매를 증류제거하여, 잔류물을 아세트산에틸 50㎖에 용해하여 포화 탄산수소나트륨 수용액 20㎖으로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압하에서 증류제거하여, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 디클로로메탄-메탄올(30:1 v/v)의 혼합용매로 용출하여 조 생성물인 표제 화합물을 수득하였다. 이것을 에탄올-n-헥산으로부터 재결정하여 표제 화합물(#72) 859mg(77%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:406(M+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.30(3H, t, J=7.08Hz), 2.15-2.50(3H, m), 2.34(6H, s), 2.61(3H, s), 2.97-3.93(6H, m), 4.18-4.35(2H, m), 7.33-7.44(1H, m), 7.52-7.61(1H, m), 7.91-8.17(1H, m), 8.01(1H, d, J=8.55Hz).
IR(ATR):2220, 1730, 1479, 1442, 1369, 1302, 1211, 1173, 1157, 1022cm-1.
원소 분석치: C23H27N5O2로서
이론치: C, 68.13%; H, 6.71%; N, 17.27%
실측치: C, 67.85%; H, 6.70%; N, 17.29%.
참고 실시예 43
3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-43)
(2-벤즈이미다졸릴)아세토니트릴 3.00g(19.1mmol), 아세토아세트산에틸 2.43㎖(19.1mmol) 및 아세트산암모늄 2.94g(38.2mmol)의 혼합물을 140 내지 150℃에서 50분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 물 100㎖를 첨가하여 고형물을 분쇄한 후 경사배출하고, 이어서 아세토니트릴 50㎖를 첨가하여 세정후 결정을 여과수득하여, 표제 화합물(I-43) 3.63g(85%)을 담갈색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:224(M+).
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 2.35(3H, s), 5.95(1H, s), 7.31-7.40(1H, m), 7.48-7.59(2H, m), 8.54(1H, d, J=8.06Hz).
IR(ATR): 2206, 1662, 1566, 1522, 1454, 1396, 1369, 1325, 1279, 1252, 1211, 1113, 1078, 1012 cm-1.
참고 실시예 44
1-클로로-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-44)
3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-43) 1.50g(6.72mmol)을 염화포스포릴 5㎖중에서 2시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 염화포스포릴을 감압하에서 증류제거한 후, 잔류물에 빙수 20㎖ 및 1N 수산화나트륨 수용액 20㎖를 첨가하여 클로로포름(50㎖×3)으로 추출하였다. 합친 클로로포름층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 수득된 잔류물을 디이소프로필에테르로 세정후 여과수득하여, 표제 화합물(I-44) 1.04g(64%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:242(M+H)+.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 2.62(3H, s), 7.33(1H, m), 7.45(1H, dd, J=8.55, 7.33Hz), 7.62(1H, dd, J=8.30, 7.32Hz), 7.93(1H, d, J=8.30Hz), 8.63(1H, d, J=8.55Hz).
IR(ATR): 2222, 1626, 1595, 1496, 1444, 1358, 1286, 1171 cm-1.
실시예 73
1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#73)
1-클로로-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-44) 200mg(828μmol)의 N,N-디메틸포름아미드(8㎖) 현탁액에 (3S)-디메틸아미노피롤리딘 126㎕(993μmol) 및 트리에틸아민 346㎕(2.48mmol)를 첨가하였다. 시스템 내를 질소 치환후 마개를 밀봉하여, 140℃에서 20분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하여, 잔류물을 클로로포름 30㎖에 용해하여 포화 탄산수소나트륨 수용액 15㎖로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압하에서 증류제거하여, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 디클로로메탄-메탄올(20:1)의 혼합용매로 용출하여 조 생성물인 표제 화합물을 수득하였다. 이것을 아세트산에틸로부터 재결정하여 표제 화합물(#73) 151mg(57%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:320(M+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.01-2.23(1H, m), 2.28-2.40(1H, m), 2.32(6H, s), 2.65(3H, s), 3.00-3.10(1H, m), 3.20-3.39(2H, m), 3.51(2H, brs), 6.25(1H, s), 7.32-7.40(1H, m), 7.50-7.58(1H, m), 7.98(2H, d, J=8.55Hz).
IR(ATR): 2222, 1628, 1597, 1514, 1475, 1442, 1417, 1348, 1308, 1201, 1153, 1117 cm-1.
원소 분석치: C19H21N5로서
이론치: C, 71.45%; H, 6.63%; N, 21.93%
실측치: C, 71.40%; H, 6.91%; N, 21.86%.
참고 실시예 45
3-메틸-1-옥소-2-(3-프탈이미드프로필)-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-45)
(2-벤즈이미다졸릴)아세토니트릴 1.98g(12.6mmol), 2-(3-프탈이미드프로필)아세토아세트산에틸 4.00g(12.6mmol) 및 아세트산암모늄 1.94g(25.2mmol)의 혼합물을 140 내지 150℃에서 20분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 물 100㎖를 첨가하여 고형물을 분쇄한 후 경사배출하고, 이어서 아세토니트릴 50㎖를 첨가하여 세정후 결정을 여과수득하여, 표제 화합물(I-45) 4.43g(86%)을 담갈색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:411(M+).
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 1.74-1.85(2H, m), 2.36(3H, s), 2.58-2.65(2H, m), 3.64(2H, t, J=7.08Hz), 7.29-7.36(1H, m), 7.45-7.53(2H, m), 7.77-7.87(4H, m), 8.52(1H, d, J=8.06Hz).
IR(ATR): 2208, 1697, 1668, 1606, 1543, 1468, 1398, 1038 cm-1.
참고 실시예 46
1-클로로-3-메틸-2-(3-프탈이미드프로필)피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-46)
3-메틸-1-옥소-2-(3-프탈이미드프로필)-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-45) 1.00g(2.44mmol)을 염화포스포릴 5㎖중에서 4.5시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 염화포스포릴을 감압하에서 증류제거한 후, 잔류물에 빙수 20㎖ 및 1N 수산화나트륨 수용액 20㎖를 첨가하여 클로로포름(50㎖×3)으로 추출하였다. 합친 클로로포름층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 수득된 잔류물을 디이소프로필에테르로 세정후 여과수득하여, 표제 화합물(I-46) 962㎎(92%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:429(M+H)+.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.96-2.07(2H, m), 2.72(3H, s), 2.90-3.00(2H, m), 3.85-3.94(2H, m), 7.37-7.44(1H, m), 7.57-7.64(1H, m), 7.72-7.79(2H, m), 7.85-7.92(2H, m), 8.00-8.05(1H, m), 8.53-8.60(1H, m).
IR(ATR):2224, 1707, 1466, 1435, 1400, 1371, 1306, 1225, 1188, 1028cm-1.
실시예 74
1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸-2-(3-프탈이미드프로필)피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#74)
1-클로로-3-메틸-2-(3-프탈이미드프로필)피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-46) 2.33g(5.43mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(55㎖) 현탁액에 (3S)-디메틸아미노피롤리딘 827㎕(6.52mmol) 및 트리에틸아민 2.27㎖(16.3mmol)을 첨가하였다. 시스템 내를 질소 치환후 마개로 밀봉하여, 80℃에서 17시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔류물을 클로로포름 100㎖에 용해하여 포화 탄산수소나트륨 수용액 50㎖로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압하에서 증류제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 디클로로메탄-메탄올(20:1 v/v)의 혼합용매로 용출하여 조 생성물인 표제 화합물을 수득하였다. 이것을 디이소프로필에테르로 세정후 여과수득하여, 표제 화합물(#74) 2.13g(77%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:507(M+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.93-2.05(2H, m), 2.08-2.38(2H, m), 2.25(6H, s), 2.64-2.81(2H, m), 2.68(3H, s), 3.15-3.75(5H, m), 3.85-3.96(2H, m), 7.31-7.40(1H, m), 7.49-7.58(1H, m), 7.72-7.80(2H, m), 7.85-7.92(2H, m), 7.95-8.08(1H, m), 7.98(1H, d, J=8.33Hz).
IR(ATR): 2222, 1705, 1500, 1466, 1442, 1400, 1369, 1308, 1221 cm-1.
참고 실시예 47
2-(3-아미노프로필)-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴 3염산염(I-47)
1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸-2-(3-프탈이미드프로필)피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#74) 2.10g(4.15mmol)의 아세트산(40㎖) 용액에 실온에서 6N 염산 수용액 40㎖를 첨가하여, 18시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔류물을 물 50㎖에 용해하고, 불용성 물질을 여과제거후, 여과액의 용매를 증류제거하였다. 이 잔류물을 에탄올 40㎖에 용해하고, 0℃에서 프로필렌옥사이드 971㎕(13.9mmol)을 첨가하여, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 빙냉후, 아세트산에틸 80㎖를 첨가하여, 침전물을 여과수득하여, 표제 화합물(I-47) 1.65g(82%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:377(M+).
IR(ATR): 3380, 2222, 1628, 1595, 1477, 1444, 1373, 1298, 1157 cm-1.
실시예 75
2-[3-(N-아세틸아미노)프로필]-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#75)
2-(3-아미노프로필)-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴 3염산염(I-47) 200㎎(412μmol) 및 무수아세트산 58㎕(617μmol)의 디클로로메탄(5㎖) 현탁액에 0℃에서 트리에틸아민 287㎕(2.06mol)를 첨가하여, 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 물 20㎖를 첨가하여 클로로포름(50㎖×3)으로 추출하여, 합친 클로로포름층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후용매를 감압하에서 증류제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 디클로로메탄-메탄올(10:1 v/v)의 혼합용매로 용출하여 조 생성물인 표제 화합물을 수득하였다. 이것을 디이소프로필에테르-n-헥산으로부터 재결정하여, 표제 화합물(#75) 74㎎(43%)을 담황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:419(M+H)+.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.77-1.88(2H, m), 2.05(3H, s), 2.21(1H, brs), 2.36(6H, s), 2.40-2.49(1H, m), 2.62-2.80(2H, m), 2.68(3H, s), 3.10(1H, brs), 3.20-3.80(6H, m), 7.32-7.40(1H, m), 7.48-7.59(1H, m), 7.90-8.18(1H, m), 7.99(1H, d, J=8.06Hz).
IR(ATR): 2224, 1639, 1562, 1504, 1487, 1442, 1371, 1306 cm-1.
원소 분석치: C24H30N6O·1.5H2O로서
이론치: C, 64.70%; H, 7.47%; N, 18.86%
실측치: C, 64.92%; H, 7.40%; N, 19.22%.
실시예 76
2-[3-(N-3급-부톡시카보닐아미노)프로필]-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#76)
2-(3-아미노프로필)-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴 3염산염(I-47) 200㎎(412μmol) 및 디-3급-부틸디카보네이트 142㎕(617μmol)의 디클로로메탄(4㎖) 현탁액에 0℃에서 트리에틸아민 287㎕(2.06mol)을 첨가하여, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔류물을 클로로포름 50㎖에 용해하여 포화 탄산수소나트륨 수용액 25㎖로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압하에서 증류제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 디클로로메탄-메탄올(30:1 v/v)의 혼합용매로 용출하여 조 생성물인 표제 화합물을 수득하였다. 이것을 아세트산에틸-n-헥산으로부터 재결정하여, 표제 화합물(#76) 119㎎(61%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:477(M+H)+.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.47(9H, s), 1.79(2H, brs), 2.18-2.30(1H, m), 2.32-2.47(1H, m), 2.37(6H, s), 2.65-2.78(2H, m), 2.69(3H, s), 3.02-3.78(7H, m), 7.32-7.40(1H, m), 7.50-7.57(1H, m), 7.98-8.16(1H, m), 8.00(1H, d, J=8.30Hz).
IR(ATR): 2224, 1682, 1518, 1508, 1491, 1444, 1365, 1311, 1277, 1244, 1165, 1140 cm-1.
원소 분석치: C27H36N5O2·1.5H2O로서
이론치: C, 64.39%; H, 7.81%; N, 16.69%
실측치: C, 64.44%; H, 7.34%; N, 16.73%.
실시예 77
2-(3-아미노프로필)-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴 3염산염(#77)
2-[3-(N-3급-부톡시카보닐아미노)프로필]-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#76) 75㎎(157μmol)의 메탄올(3㎖) 용액에 0℃에서 농축 염산 1.5㎖를 첨가하여, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔류물을 디이소프로필에테르로 세정후 여과수득하여, 표제 화합물(#77) 58㎎(76%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:377(M+).
1H-NMR(400MHz, D2O)δ: 1.94(2H, brs), 2.43(1H, brs), 2.68(3H, s), 2.79(3H, brs), 2.89(3H, s), 3.00(3H, s), 3.12-3.21(2H, m), 3.38-4.08(4H, m), 4.28-4.40(1H, m), 7.49-7.58(1H, m), 7.61-7.73(2H, m), 7.88-8.08(1H, m).
IR(ATR): 3359, 2225, 1631, 1520, 1477, 1412, 1379 cm-1.
실시예 78
5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-6-카보니트릴(#78)
1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸-2-(3-프탈이미드프로필)피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#74) 200㎎(395μmol)의 에탄올(4㎖) 현탁액에 실온에서 하이드라진 1수화물 29㎕(592μmol)를 첨가하여, 80분 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 침전물을 여과수득하여, 표제 화합물(#78) 82㎎(79%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:263(M+).
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 1.82-1.90(2H, m), 2.45(3H, s), 2.69-2.75(2H, m), 3.51-3.59(2H, m), 7.24-7.30(1H, m), 7.46-7.52(1H, m), 7.73(1H, d, J=8.08Hz), 7.83-7.90(1H, m), 8.42(1H, d, J=8.33Hz).
IR(ATR): 3437, 2202, 1624, 1591, 1550, 1522, 1454, 1408, 1336, 1304, 1265, 1244, 1201 cm-1.
참고 실시예 48
2-부틸-3-옥소-발레르산메틸(I-48)
3-옥소-발레르산메틸 1.30g(10.0mmol)의 아세톤(25㎖) 용액에, 1-브로모부탄 1.07㎖(10.0mmol) 및 탄산칼륨 1.11g을 첨가한 후, 60℃에서 2시간 동안 가열하고, 추가로 2시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응액을 여과하고, 여과액의용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. n-헥산-아세트산에틸(97:3 v/v)의 혼합용매로 용출하여 표제 화합물 477㎎(32%)을 무색 오일로서 수득하였다(이것은 그대로 다음의 반응에 사용하였다).
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 0.89(3H, t, J=7.20Hz), 1.07(3H, t, J=7.20Hz), 1.23-1.36(4H, m), 1.81-1.88(2H, m), 2.46-2.63(2H, m), 3.45(1H, t, J=7.45Hz), 3.72(3H, s).
참고 실시예 49
2-부틸-3-옥소-n-카프론산에틸(I-49)
3-옥소-발레르산메틸 대신에 3-옥소-n-카프론산에틸을 사용하여, 2-부틸-3-옥소-발레르산메틸(참고 실시예 48)의 합성법에 따라서 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 0.89(3H, t, J=7.09Hz), 0.91(3H, t, J=7.34Hz), 1.26(3H, t, J=7.09Hz), 1.31-1.36(4H, m), 1.59-1.64(2H, m), 1.80-1.87(2H, m), 2.43-2.56(2H, m), 3.41(1H, t, J=7.34Hz), 4.18(2H, q, J=7.09Hz).
참고 실시예 50
2-부틸-3-옥소-n-헵탄산에틸(I-50)
3-옥소-발레르산메틸 대신에 3-옥소-n-헵탄산에틸을 사용하여, 2-부틸-3-옥소-발레르산메틸(참고 실시예 48)의 합성법에 따라서 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(400MHZ, CDCL3)δ: 0.89(3H, t, J=7.24Hz), 0.90(3H, t, J=7.34Hz), 1.24-1.36(6H, m), 1.26(3H, t, J=7.09Hz), 1.53-1.60(2H, m), 1.80-1.87(2H, m), 2.43-2.57(2H, m), 3.41(1H, t, J=7.34Hz), 4.18(2H, q, J=7.09Hz).
참고 실시예 51
2-부틸-4-메톡시-3-옥소-부티르산메틸(I-51)
3-옥소-발레르산메틸 대신에 4-메톡시-3-옥소-부티르산메틸을 사용하여, 2-부틸-3-옥소-발레르산메틸(참고 실시예 48)의 합성법에 따라서 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 0.89(3H, t, J=7.75Hz), 1.24-1.34(4H, m), 1.85-1.87(2H, m), 3.42(3H, s), 3.58(1H, t, J=7.24Hz), 3.72(3H, s), 4.10(1H, s), 4.11(1H, s).
참고 실시예 52
2-부틸-4-메틸-3-옥소-발레르산에틸(I-52)
3-옥소-발레르산메틸 대신에 4-메틸-3-옥소-발레르산에틸을 사용하여, 2-부틸-3-옥소-발레르산메틸(참고 실시예 48)의 합성법에 따라서 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 0.89(3H, t, J=7.20Hz), 1.10(3H, d, J=6.84Hz), 1.12(3H, d, J=6.35Hz), 1.21-1.34(4H, m), 1.26(3H, t, J=7.32Hz), 1.83-1.86(2H, m), 2.79(1H, dq, J=6.84Hz, 6.84Hz), 3.59(1H, t, J=7.20Hz), 4.17(2H, q, J=7.33Hz).
참고 실시예 53 내지 56
2-부틸-3-Rd-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-53 내지 I-56)
(2-벤즈이미다졸)아세토니트릴, Rc-3-Rd-3-옥소-프로피온산에스테르(I-48-I-51) 및 아세트산암모늄의 혼합물을 140 내지 150℃에서 30분 가열하였다. 냉각시킨 후, 물 10㎖를 첨가하여 고형물을 분쇄한 후 경사배출하고, 이어서 아세토니트릴 5㎖를 첨가하여 세정후 결정을 여과수득하여, 표 4에 대응하는 하기 화학식의 표제 화합물을 담적색 결정으로서 수득하였다(이것은 그대로 다음의 반응에 사용하였다).
| 실시예 | Rd | Rc | ESEIMSm/s |
| 53 | 에틸 | 메틸 | 294 |
| 54 | n-프로필 | 에틸 | 308 |
| 55 | n-부틸 | 에틸 | 322 |
| 56 | 2-메톡시메틸 | 메틸 | 310 |
참고 실시예 57
2-부틸-3-이소프로필-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-57)
RC-3-Rd-3-옥소-프로피온산에스테르 대신에 (2-벤즈이미다졸릴)아세토니트릴, 에틸-3-이소프로필-3-옥소-프로피온산에스테르(I-52)를 사용하여 2-부틸-3-R-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-53-I-56)의 합성법에 따라서 조 생성물인 표제 화합물을 수득하였다. 이것을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 클로로포름-아세트산에틸(97:3 v/v)의 혼합용액으로 용출하여 표제 화합물과 3-이소프로필-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴의 혼합물 229㎎을 갈색 결정으로서 수득하였다.
EIMSm/z:312(M+)
참고 실시예 58 내지 61
1-클로로-2-부틸-3-R-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-58 내지 I-61)
2-부틸-3-Rd-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-53-I-56)을 염화포스포릴 3㎖ 중 16시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 염화포스포릴을 감압하에서 증류제거한 후, 잔류물을 클로로포름 15㎖에 용해하여, 빙수 10㎖ 및 1N 수산화나트륨 수용액 30㎖를 첨가하여 15분 동안 교반하였다. 유기층을 클로로포름(20㎖×3)으로 추출하였다. 합친 클로로포름층을 포화식염수로 세정하여 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 수득된 잔류물을 소량의 디이소프로필에테르로 세정후 여과수득하여, 표 5에 대응하는 하기 화학식의 표제 화합물을 수득하였다.
| 실시예 | Rd | MSEIMSm/s |
| 58 | 에틸 | 312 |
| 59 | n-프로필 | 325 |
| 60 | n-부틸 | 340 |
| 61 | 2-(메톡시메틸) | 328 |
참고 실시예 62
1-클로로-2-부틸-3-이소프로필-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-62)
2-부틸-3-R-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴 대신에 2-부틸-3-이소프로필-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-57)을 사용하여 1-클로로-2-부틸-3-R-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-58-I-61)의 합성법에 따라서 조 생성물인 표제 화합물을 수득하였다. 이것을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 클로로포름-아세트산에틸(95:5 v/v)의 혼합용액으로 용출하여 표제 화합물과 1-클로로-3-이소프로필-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴의 혼합물 274㎎을 황색 결정으로서 수득하였다.
EIMSm/z:325(M+).
실시예 79 내지 83
2-부틸-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리디닐]-3-R-2-[4-[N-(메틸설포닐)아미노]벤질]피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#79 내지 #83)
1-클로로-2-부틸-3-Rd-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-58-I-62, 0.10mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(2㎖) 현탁액에 트리에틸아민 41.8㎕(0.30mmol) 및 (3S)-디메틸아미노피롤리딘 25.4㎕(0.20mmol)를 첨가하였다. 시스템 내를 질소 치환후 마개로 밀봉하여, 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응용액마다 예비 HPLC로 분리정제하여 표 6에 대응하는 하기 화학식의 표제 화합물을 수득하였다.
| 실시예 | Rd | MSEIMSm/s |
| 79 | 에틸 | 389 |
| 80 | n-프로필 | 403 |
| 81 | n-부틸 | 417 |
| 82 | (2-메톡시메틸) | 406 |
| 83 | i-프로필 | 403 |
참고 실시예 63
α-n-데실아세토아세트산에틸(I-63)
아세토아세트산에틸 650㎎(5.00mmol)의 아세톤(10㎖) 용액에, 1-브로모데칸 1.25㎖(6.00mmol) 및 탄산칼륨 700㎎을 첨가한 후, 60℃에서 2시간 동안 가열하고, 추가로 2시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응액을 여과하여 여과액의 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 아세트산에틸 30㎖에 용해하여, 10% 탄산칼륨 수용액 10㎖ 및 포화식염수 10㎖로 세정하였다. 유기층을 예비하여 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 감압하에서 증류제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. n-헥산-아세트산에틸(9:1→6:1 v/v)의 혼합용매로 용출하여 표제 화합물 392㎎(29%)을 무색 오일로서 수득하였다(이것은 그대로 다음의 반응에 사용하였다).
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 0.88(3H, t, J=7.10Hz), 1.20-1.37(19H, m), 1.76-1.91(2H, m), 2.22(3H, s), 3.39(1H, t, J=7.59Hz), 4.19(2H, q, J=7.10Hz).
참고 실시예 64
α-(1-사이클로헥센-3-일)아세토아세트산에틸(I-64)
상기의 (I-63)의 합성법에 따라서 아세토아세트산에틸 1.95g(15.0mmol), 3-브로모사이클로헥센 2.07㎖(18.0mmol)를 탄산칼륨(2.5g) 존재하에 아세톤 40㎖ 중에서 3.5시간 동안 환류 가열후 처리, 정제하여 표제 화합물 2.68g(85%)을 무색 오일로서 수득하였다(이것은 그대로 다음의 반응에 사용하였다).
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.27(3H, t, J=7.32Hz), 1.30-1.38(1H, m), 1.53-1.65(1H, m), 1.68-1.85(2H, m), 1.98-2.02(2H, m), 2.24(3H, d, J=3.17Hz), 2.90-3.01(2H, m), 3.36(1H, dd, J=7.57, 9.77Hz), 4.17-4.23(2H, m), 5.42-5.52(1H, m), 5.74-5.82(1H, m).
참고 실시예 65
2-n-데실-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-65)
(2-벤즈이미다졸릴)아세토니트릴 227㎎(1.44mmol), α-n-데실아세토아세트산에틸(I-63) 390㎎(1.44mmol) 및 아세트산암모늄 223㎎(2.88mmol)의 혼합물을 140내지 150℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 물 10㎖를 첨가하여 고형물을 분쇄한 후 경사배출하고, 이어서 아세토니트릴 5㎖를 첨가하여 세정후 결정을 여과수득하여, 표제 화합물 432㎎(82%)을 담갈색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:363(M+).
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 0.87(3H, t, J=6.86Hz),1.19-1.43(14H, m), 1.45-1.57(2H, m), 2.47(3H, s), 2.67(2H, t, J=7.84Hz), 7.28-7.36(1H, m), 7.45(2H, d, J=4.16Hz), 8.76(1H, d, J=8.08Hz).
IR(ATR): 2915, 2848, 2202, 1666, 1552, 1465 cm-1.
참고 실시예 66
2-(1-사이클로헥센-3-일)-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-66)
(2-벤즈이미다졸릴)아세토니트릴 314㎎(2.00mmol), α-(1-사이클로헥센-3-일)아세토아세트산에틸(I-64) 421㎎(2.00mmol) 및 아세트산암모늄 308㎎(4.00mmol)의 혼합물을 140 내지 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 물 10㎖를 첨가하여 고형물을 분쇄한 후 경사배출하고, 이어서 아세토니트릴 5㎖를 첨가하여 세정후 결정을 여과수득하여, 표제 화합물 324㎎(53%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:303(M+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.60-2.28(6H, m),2.55(3H, s),4.10(1H, brs), 5.67(1H, t, J=10.25Hz), 5.78-5.88(1H, m), 7.33-7.38(1H, m), 7.46(2H, d, J=3.19Hz), 8.78(1H, d, J=8.06Hz).
IR(ATR): 2200, 1653, 1614, 1541, 1465 cm-1.
참고 실시예 67
2-(1-사이클로헥실)-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-67)
2-(1-사이클로헥센-3-일)-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-66) 340㎎(1.12mmol)의 에탄올(80㎖) 용액에, 10% 팔라듐탄소(수분량 50%) 500㎎을 첨가하여 1기압, 실온에서 1시간 동안 접촉환원하였다. 팔라듐탄소 촉매를 여과제거하고, 여과액의 용매를 증류제거하여, 표제 화합물 340㎎(99%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
MS(FAB)m/z:305(M+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.25-1.43(3H, m),1.55(2H, brd, J=12.0Hz), 1.71(1H, brs), 1.78-1.90(2H, m), 2.25-2.42(2H, m), 2.50(3H, s), 2.83(1H,brs), 7.25-7.33(1H, m), 7.38-7.47(2H, m), 8.74(1H, d, J=8.08Hz).
IR(ATR): 2208, 1655, 1608, 1537, 1466 cm-1.
참고 실시예 68
2-이소프로필-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-68)
(2-벤즈이미다졸릴)아세토니트릴 1.57g(10.0mmol), α-이소프로필아세토아세트산에틸 1.72g(10.0mmol) 및 아세트산암모늄 1.54g(20.0mmol)의 혼합물을 140 내지 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 물 20㎖를 첨가하여 고형물을 분쇄한 후 경사배출하고, 이어서 아세토니트릴 10㎖를 첨가하여 세정후 결정을 여과수득하여, 표제 화합물 1.76g(66%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:265(M+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.41(6H, d, J=6.84Hz), 2.49(3H, s), 3.23-3.32(1H, m), 7.25-7.36(1H, m), 7.38-7.52(2H, m), 8.75(1H, dd, J=0.73, 8.06Hz).
IR(ATR): 2200, 1653, 1614, 1541, 1465 cm-1.
참고 실시예 69
1-클로로-2-n-데실-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-69)
상기의 (I-2)의 합성법에 따라서 2-n-데실-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-65) 402㎎(1.11mmol)을 염화포스포릴 7㎖ 중에서 1시간 동안 환류 가열후 처리하여 표제 화합물 369㎎(87%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:381(M+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 0.89(3H, t, J=6.84Hz),1.24-1.42(12H, m), 1.43-1.52(2H, m), 1.54-1.65(2H, m), 2.73(3H, s), 2.82-2.90(2H, m), 7.38-7.42(1H, m), 7.57-7.61(1H, m), 8.03(1H, d, J=8.30Hz),8.60(1H, d, J=8.55Hz).
IR(ATR): 2918, 2852, 2223, 1624, 1591, 1469 cm-1.
참고 실시예 70
1-클로로-2-(1-사이클로헥센-3-일)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-70)
상기의 (I-2)의 합성법에 따라서 2-(1-사이클로헥센-3-일)-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-66) 299㎎(0.99mmol)을 염화포스포릴 5㎖ 중에서 2시간 동안 환류 가열후 처리하여 표제 화합물 276㎎(87%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:321(M+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.75-1.90(2H, m),1.96-2.08(2H, m), 2.18-2.24(2H, m), 2.82(3H, brs), 4.40(1H, brs), 7.39(1H, t, J=8.57Hz), 7.59(1H, t, J=8.33Hz), 8.02(1H, d, J=7.10Hz), 8.60(1H, d, J=8.33Hz).
IR(ATR): 2222, 1622, 1589 cm-1.
참고 실시예 71
1-클로로-2-사이클로헥실-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-71)
상기의 (I-2)의 합성법에 따라서 2-사이클로헥실-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-67) 340㎎(1.11mmol)을 염화포스포릴 10㎖ 중에서 2시간 동안 환류 가열후 처리하여 표제 화합물 340㎎(94%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:323(M+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.15-1.55(3H, m), 1.68-1.89(2H, m), 1.90-2.02(2H, m), 2.28-2.42(1H, m), 2.75-3.18(6H, m), 7.41-7.46(1H, m), 7.62(1H, t, J=7.32Hz), 8.07(1H, d, J=8.30Hz), 8.65(1H, d, J=8.55Hz).
IR(ATR): 2927, 1624, 1444 cm-1.
참고 실시예 72
1-클로로-2-이소프로필-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-72)
상기의 (I-2)의 합성법에 따라서 2-이소프로필-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-68) 1.71g(6.45mmol)을 염화포스포릴 20㎖ 중에서 2시간 동안 환류 가열후 처리하여 표제 화합물 1.57g(86%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:283(M+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.50(6H, d, J=7.35Hz), 2.81(3H, s), 3.50-3.80(1H, m), 7.38-7.45(1H, m), 7.58-7.64(1H, m), 8.04(1H, dd, J=0.74, 8.34Hz), 8.62(1H, dd, J=0.74, 8.57Hz).
IR(ATR): 2224, 1624, 1589, 1444 cm-1.
실시예 84
2-n-데실-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#84)
1-클로로-2-n-데실-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-69) 346㎎(0.91mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(6㎖) 현탁액에 (3S)-디메틸아미노피롤리딘 173㎕(1.37mmol) 및 트리에틸아민 253㎕(1.82mmol)를 첨가하였다. 시스템 내를질소 치환후 마개로 밀봉하여, 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔류물을 클로로포름 50㎖에 용해하여 물 20㎖, 포화 탄산수소나트륨 수용액 20㎖ 및 포화식염수 20㎖로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압하에서 증류제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 클로로포름-메탄올(99:1→95:5 v/v)의 혼합용매로 용출하여 조 생성물인 표제 화합물을 수득하였다. 이것을 예비 TLC로 분리정제한 후, n-헥산-2-프로판올로부터 재결정하여 표제 화합물 130㎎(31%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:459(M+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 0.89(3H, t, J=6.89Hz), 1.20-1.85(18H, m), 2.10-3.80(7H, m), 2.35(6H, s), 2.69(3H, s), 2.44(3H, s), 2.46(3H, s), 2.60-2.73(2H, m), 7.30-7.40(1H, m), 7.52(1H, t, J=8.08Hz), 7.97(1.5H, brd, J=8.08Hz), 8.10(0.5H, brs).
IR(ATR): 2920, 2222, 1626, 1593, 1443 cm-1.
원소 분석치: C29H41N5로서
이론치: C, 75.77%; H, 8.99%; N, 15.24%
실측치: C, 75.40%; H, 9.03%; N, 14.99%.
실시예 85
2-(1-사이클로헥센-3-일)-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#85)
1-클로로-2-(1-사이클로헥센-3-일)3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-70) 264㎎(0.82mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(6㎖) 현탁액에 (3S)-디메틸아미노피롤리딘 156㎕(1.23mmol) 및 트리에틸아민 228㎕(1.64mmol)를 첨가하였다. 시스템 내를 질소 치환후 마개로 밀봉하고, 80℃에서 6.5시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔류물을 클로로포름 50㎖에 용해하여 물 20㎖, 포화 탄산수소나트륨 수용액 20㎖ 및 포화식염수 20㎖로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압하에서 증류제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 클로로포름-메탄올(97:3 v/v)의 혼합용매로 용출하여 조 생성물인 표제 화합물을 수득하였다. 이것을 메탄올-에탄올로부터 재결정하여 표제 화합물 60㎎(18%)을 담황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:399(M+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.68-2.12(6H, m), 2.15-2.30(3H, m), 2.35(6H, s), 2.35-2.47(1H, m), 2.77(3H, s), 2.98-3.21(1H, m), 3.23-4.08(3H, m), 5.58-5.70(1H, m), 5.92(1H, brs), 7.30-7.38(1H, m), 7.52(1H, t, J=8.08Hz), 7.98(1H, d, J=8.08Hz), 8.05(1H, dd, J=8.08, 45.1Hz).
IR(ATR): 2222, 1626, 1593, 1483 cm-1.
원소 분석치: C25H29N5로서
이론치: C, 75.15%; H, 7.32%; N, 17.53%
실측치: C, 74.87%; H, 7.27%; N, 17.39%.
실시예 86
2-사이클로헥실-1-[(3S-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#86)
1-클로로-2-사이클로헥실-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-71) 320㎎(0.99mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(8㎖) 현탁액에 (3S)-디메틸아미노피롤리딘 188㎕(1.48mmol) 및 트리에틸아민 412㎕(2.96mmol)를 첨가하였다. 시스템 내를 질소 치환후 마개로 밀봉하여, 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔류물을 클로로포름 60㎖에 용해하여 물 20㎖, 포화 탄산수소나트륨 수용액 20㎖ 및 포화식염수 20㎖로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압하에서 증류제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 클로로포름-메탄올(97:3 v/v)의 혼합용매로 용출하여 조 생성물인 표제 화합물을 수득하였다. 이것을 n-헥산-이소프로판올로부터 재결정하여 표제 화합물 110㎎(28%)을 담황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:401(M+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.28-1.60(3H, m), 1.70-2.13(7H, m), 2.18-2.30(1H, m), 2.36(6H, s), 2.36-2.50(1H, m), 2.86(3H, s), 2.94-3.78(6H, m), 7.30-7.40(1H, m), 7.52(1H, t, J=7.35Hz), 7.97(1H, d, J=8.08Hz), 8.06(1H, dd, J=7.84, 59.0Hz).
IR(ATR): 2224, 1626, 1587, 1473, 1441 cm-1.
원소 분석치: C25H31N5·0.5H2O로서
이론치: C, 73.14%; H, 7.86%; N, 17.12%
실측치: C, 73.46%; H, 7.68%; N, 17.12%.
실시예 87
2-이소프로필-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#87)
1-클로로-2-이소프로필-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(Ⅰ-72) 309㎎(1.09mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(8㎖) 현탁액에 (3S)-디메틸아미노피롤리딘 207㎕(1.63mmol) 및 트리에틸아민 454㎕(3.27mmol)를 첨가하였다. 시스템 내를 질소 치환후 마개로 밀봉하여, 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔류물을 클로로포름 60㎖에 용해하여 물 20㎖, 포화 탄산수소나트륨 수용액 20㎖ 및 포화식염수 20㎖로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압하에서 증류제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 클로로포름-메탄올(97:3 v/v)의 혼합용매로 용출하여 조 생성물인 표제 화합물을 수득하였다. 이것을 n-헥산-클로로포름-디에틸에테르로부터 재결정하여 표제 화합물 214㎎(54%)을 담황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:361(M+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.47(6H, d, J=7.35Hz), 2.18-2.50(2H, m), 2.36(6H, s), 2.82(3H, s), 2.98-3.80(6H, m), 7.30-7.42(1H, m), 7.52(1H, t, J=7.59Hz), 7.98(1.5H, d, J=7.84Hz), 8.08-8.15(0.5H, m).
IR(ATR): 2224, 1626, 1591, 1485, 1442 cm-1.
원소 분석치: C22H27N5·0.5H2O로서
이론치: C, 72.20%; H, 7.57%; N, 19.14%
실측치: C, 72.49%; H, 7.71%; N, 19.30%
참고 실시예 73
3-사이클로프로필-3-옥소프로피온산에틸(I-73)
말론산에틸칼륨(17.0g, 0.10mol)의 아세트산에틸(100㎖) 현탁액에 빙냉하에서 트리에틸아민(34.7㎖, 0.25mol) 및 염화마그네슘(14.3g, 0.15mol)을 첨가한 후, 40℃에서 20시간 동안 교반하였다. 사이클로프로판카복실산(4.30g, 50.0mmol) 테트라하이드로푸란(50㎖) 용액에 빙냉하에서 옥살릴클로라이드(4.36㎖, 50.0mmol) 및 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가한 후, 그대로 1시간, 추가로 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이러한 산클로라이드 용액에 상기의 말론산 용액을 빙냉하에서 첨가하여, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응액을 10% 시트르산 수용액 300㎖에 붓고, 아세트산에틸(300㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 500㎖ 및 포화식염수 300㎖로 세정하여 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류제거하여, 표제 화합물 7.26g(93%)을 무색 오일로서 수득하였다(이것은 그대로 다음의 반응에 사용하였다).
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 0.94-0.99(2H, m), 1.10-1.15(2H, m), 1.28(3H, t, J=7.08Hz), 2.01-2.06(1H, m), 3.57(2H, s), 4.21(2H, q, J=7.08Hz)
참고 실시예 74
2-사이클로프로판카보닐헥산산에틸(I-74)
3-사이클로프로필-3-옥소-프로피온산에틸(I-73) 3.50g(22.4mmol)의 아세톤(50㎖) 용액에, 1-브로모부탄 2.89㎖(26.9mmol) 및 탄산칼륨 3g을 첨가한 후 7시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응액을 여과하여 여과액의 용매를 증류제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. n-헥산-아세트산에틸(97:3 v/v)의 혼합용매로 용출하여 표제 화합물 2.56g(54%)을 무색 오일로서 수득하였다(이것은 그대로 다음의 반응에 사용하였다).
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 0.88-0.94(5H, m),1.06-1.09(2H, m), 1.23-1.36(7H, m), 1.85-1.92(2H, m), 2.04-2.10(1H, m), 3.53(1H, d, J=7.32Hz), 4.20(2H, q, J=7.08Hz).
참고 실시예 75
2-n-부틸-3-사이클로프로필-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-75)
(2-벤즈이미다졸릴)아세토니트릴 475㎎(3.02mmol), 2-사이클로프로판카보닐헥산산에틸(I-74) 642㎎(3.02mmol) 및 아세트산암모늄 466㎎(6.04mmol)의 혼합물을 140 내지 150℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 클로로포름 30㎖를 첨가하여 물 10㎖로 세정하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고, 클로로포름-메탄올(97:3 v/v)의 혼합용매로 용출하여 조 생성물인 표제 화합물을 수득하였다. 이것을 디에틸에테르로 세정후 여과수득하여 표제 화합물 62㎎(7%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:305(M+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 0.92-1.02(5H, m), 1.18-1.24(2H, m), 1.41-1.50(2H, m), 1.54-1.61(2H, m), 1.99-2.05(1H, m), 2.83-2.90(2H, m), 7.31-7.37(1H, m), 7.44-7.47(2H, m), 8.77(1H, d, J=8.30Hz), 10.91(1H, brs).
IR(ATR): 2218, 1662, 1610, 1541, 1466 cm-1.
참고 실시예 76
2-n-부틸-1-클로로-3-사이클로프로필피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-76)
상기의 (I-2)의 합성법에 따라서 2-n-부틸-3-사이클로프로필-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-75) 610㎎(2.00mmol)을 염화포스포릴 20㎖ 중 30분 동안 환류 가열후 처리하여 표제 화합물 459㎎(71%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:323(M+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.02(3H, t, J=7.32Hz), 1.09-1.13(2H, m),1.32-1.38(2H, m), 1.48-1.65(4H, m), 2.08-2.15(1H, m), 3.08-3.12(2H, m), 7.38-7.42(1H, m), 7.56-7.61(1H, m), 8.04(1H, d, J=8.30Hz), 8.61(1H, d, J=8.55Hz).
IR(ATR): 2231, 1618, 1587, 1462 cm-1.
실시예 88
2-n-부틸-3-사이클로프로필-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#88)
2-n-부틸-1-클로로-3-사이클로프로필피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-76) 324㎎(1.00mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(7㎖) 현탁액에 (3S)-디메틸아미노피롤리딘 190㎕(1.50mmol) 및 트리에틸아민 278㎕(2.00mmol)를 첨가하였다. 시스템 내를 질소 치환후 마개로 밀봉하여, 80℃에서 10시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔류물을 클로로포름 60㎖에 용해하여 물 20㎖, 포화 탄산수소나트륨 수용액 20㎖ 및 포화식염수 20㎖로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압하에서 증류제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 클로로포름-메탄올(97:3 v/v)의 혼합용매로 용출하여 조 생성물인 표제 화합물을 수득하였다. 이것을 예비 TLC로 분리정제한 후, n-헥산-디에틸에테르-디클로로메탄으로부터 재결정하여 표제 화합물 250㎎(62%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:401(M+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.00-1.12(5H, m), 1.31(2H, brd, J=8.55Hz), 1.50-1.70(4H, m),2.09-2.48(3H, m), 2.36(6H, s), 2.82-3.80(7H, s), 7.34(1H, brt, J=7.32Hz), 7.52(1H, t, J=7.08Hz), 7.99(1.5H, d, J=8.30Hz), 8.10(0.5H, brs).
IR(ATR): 2224, 1622, 1589, 1479, 1441 cm-1.
원소 분석치: C25H31N5로서
이론치: C, 74.78%; H, 7.78%; N, 17.44%
실측치: C, 74.62%; H, 8.05%; N, 17.43%.
실시예 89 및 90
2-벤질옥시카보닐메틸-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#89) 및 2-시아노메틸-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#90)
질소 대기하에, 수소화나트륨 499㎎(12.5mmol)의 테트라하이드로푸란(60㎖) 현탁액에 0℃에서 아세토아세트산벤질 2.00g(10.4mmol)의 테트라하이드로푸란(20㎖) 용액을 적가하여, 실온에서 40분 동안 교반한 후, 0℃에서 2-브로모아세트산벤질 3.58g(15.6mmol)의 테트라하이드로푸란(20㎖) 용액을 적가하여 14시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 물 50㎖ 및 포화 염화암모늄 수용액 50㎖를 첨가하여 아세트산에틸(100㎖×3)로 추출하여, 합친 아세트산에틸층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압하에서 증류제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. n-헥산-아세트산에틸(10:1 v/v)의 혼합용매로 용출하여 무색 오일 2.95g을 수득하였다.
상기의 무색 오일 2.95g, (2-벤즈이미다졸릴)아세토니트릴 1.23g(7.83mmol) 및 아세트산암모늄 1.21g(15.7mmol)의 혼합물을 140 내지 150℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔류물에 물 50㎖를 첨가하여 고형물을 분쇄한 후 경사배출하였다. 이어서 아세토니트릴 50㎖를 첨가하여 세정후 결정을 여과수득하여, 다갈색 결정 481㎎을 수득하였다.
상기의 다갈색 결정 481㎎을 염화포스포릴 3㎖ 중에서 2시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 염화포스포릴을 감압하에서 증류제거한 후, 잔류물에 빙수 30㎖ 및 1N 수산화나트륨 수용액 30㎖를 첨가하여 클로로포름(50㎖×3)으로 추출하여, 합친 클로로포름층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 수득된 잔류물을 디이소프로필에테르로 세정후 여과수득하여, 황색 결정 336㎎을 수득하였다.
상기의 황색 결정 336㎎의 N,N-디메틸포름아미드(10㎖) 현탁액에 (3S)-디메틸아미노피롤리딘 164㎕(1.29mmol) 및 트리에틸아민 360㎕(2.58mmol)를 첨가하였다. 시스템 내를 질소 치환후 마개로 밀봉하여, 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔류물을 아세트산에틸 50㎖에 용해하여 포화 탄산수소나트륨 수용액 20㎖로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압하에서 증류제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 디클로로메탄-메탄올(20:1 v/v) 용출물로부터, 각각 조 생성물인 표제 화합물(#89) 및 표제 화합물(#90)을 수득하고, 이것을 에탄올로부터 재결정하여, 표제 화합물(#89) 80㎎(1.6%)을 황색 결정으로서, 표제 화합물(#90) 88㎎(2.4%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
#89
MS(EI)m/z:468(M+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.08-2.39(3H, m), 2.27(6H, s), 2.54(3H, s), 2.85-3.06(1H, m), 3.12-3.95(5H, m), 5.21(2H, brs), 7.29-7.35(6H, m), 7.50-7.60(1H, m), 7.89-8.10(1H, m), 8.00(1H, d, J=8.06Hz).
IR(ATR): 2224, 1732, 1487, 1444, 1375, 1306, 1213, 1151 cm-1.
원소 분석치: C28H29N5O2로서
이론치: C, 71.93%; H, 6.25%; N, 14.98%
실측치: C, 72.18%; H, 6.23%; N, 14.91%.
#90
MS(EI)m/z:359(M+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.28-2.40(3H, m), 2.38(6H, s), 2.79(3H, s), 3.02-3.10(1H, m), 3.29-4.05(5H, m), 7.38-7.44(1H, m), 7.52-7.60(1H, m), 7.90-8.03(1H, m), 8.01(1H, d, J=8.35Hz).
IR(ATR): 2225, 1630, 1597, 1508, 1442, 1412, 1375, 1306 cm-1.
원소 분석치: C21H22N6·0.25H2O로서
이론치: C, 69.49%; H, 6.25%; N, 23.15%
실측치: C, 69.55%; H, 6.28%; N, 22.76%.
실시예 91
[4-시아노-1-[3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-2-일]아세트산(#91)
2-벤질옥시카보닐메틸-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#89) 61㎎(130μmol)의 메탄올(5㎖) 현탁액에, 10% 팔라듐탄소(수분량 50%) 6㎎을 첨가하여 1기압, 실온에서 17시간 접촉환원하였다. 메탄올 5㎖를 첨가하여 침전물을 용해한 후, 팔라듐탄소촉매를 여과제거하고, 여과액의 용매를 증류제거하여, 조 생성물인 표제 화합물(#91)을 수득하였다. 이것을 에탄올로부터 재결정하여, 표제 화합물(#91) 23㎎(47%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(FABI)m/z:378(M+).
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 2.04-2.18(1H, m), 2.24(6H, s), 2.27-2.37(1H, m), 2.57(3H, s), 2.97-3.90(7H, m), 7.36-7.45(1H, m), 7.50-7.58(1H, m), 7.85(1H, d, J=8.31Hz), 8.10(1H, brs).
IR(ATR): 2218, 1701, 1628, 1595, 1491, 1441, 1369, 1304, 1186 cm-1.
원소 분석치: C21H23N5O2·0.25H2O로서
이론치: C, 65.27%; H, 6.26%; N, 18.12%
실측치: C, 65.22%; H, 6.32%; N, 18.10%
참고 실시예 77
3-메톡시-2-페닐아크릴산에틸(I-77)
질소 대기하에, 수소화나트륨 415㎎(10.4mmol)의 테트라하이드로푸란(80㎖) 현탁액에 0℃에서 염화메톡시메틸트리페닐포스포늄 3.88g(11.3mmol)을 첨가하여, 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 0℃에서 페닐글리옥시산에틸 1.50㎖(9.44mmol)의 테트라하이드로푸란(20㎖) 용액을 적가하여, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 50㎖을 첨가하여 아세트산에틸(100㎖×3)로 추출하여, 합친 아세트산에틸층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압하에서 증류제거하고, 잔류물을 실리카 겔칼럼 크로파토그래피로 처리하였다. n-헥산-아세트산에틸(10:1 v/v)의 혼합용매로 용출하여 표제 화합물(I-77) 1.48g(76%)을 무색 오일로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:207(M+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.276(1.35H, t, J=7.08Hz), 1.279(1.65H, t, J=7.08Hz), 3.85(1.35H, s), 3.90(1.65H, s), 4.19-4.30(2H, m), 6.64(0.55H, s), 7.22-7.40(5H, m), 7.55(0.45H, s).
IR(ATR): 1697, 1626, 1250, 1188, 1119, 1053, 1028 cm-1.
참고 실시예 78
1-옥소-2-페닐-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-78)
(2-벤즈이미다졸릴)아세토니트릴 303㎎(1.92mmol), 3-메톡시-2-페닐아크릴산에틸(I-77) 397㎎(1.92mmol) 및 아세트산암모늄 296㎎(3.84mmol)의 혼합물을 140 내지 150℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 물 10㎖를 첨가하여 고형물을 분쇄한 후 경사배출하고, 이어서 아세토니트릴 10㎖을 첨가하여 세정후 결정을 여과수득하여, 표제 화합물(I-78) 105㎎(19%)을 다갈색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:286(M+).
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 7.28(1H, t, J=7.35Hz), 7.34-7.45(3H, m), 7.51-7.61(2H, m), 7.75(2H, d, J=7.10Hz), 8.07(1H, s), 8.69(1H, d, J=8.33Hz).
IR(ATR):2204, 1662, 1614, 1558, 1487, 1464, 1446, 1271, 1230, 1126cm-1.
참고 실시예 79
1-클로로-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-79)
1-옥소-2-페닐-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-78) 97㎎(340μmol)을 염화포스포릴 2㎖ 중에서 3시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 염화포스포릴을 감압하에서 증류제거한 후, 잔류물에 빙수 15㎖ 및 1N 수산화나트륨 수용액 15㎖를 첨가하여 클로로포름(50㎖×3)으로 추출하였다. 합친 클로로포름층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 수득된 잔류물을 디이소프로필에테르로 세정후 여과수득하여, 표제 화합물(I-79) 76㎎(74%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:304(M+H)+.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 7.42-7.60(6H, m), 7.63-7.70(1H, m), 7.90(1H, s), 8.11(1H, dd, J=8.30, 0.73Hz), 8.69(1H, dd, J=8.79, 0.73Hz).
IR(ATR): 2227, 1552, 1462, 1444, 1363, 1346, 1309, 1234, 1176, 1149, 1115 cm-1.
실시예 92
1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#92)
1-클로로-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-79) 70㎎(230μmol)의 N,N-디메틸포름아미드(3㎖) 용액에 (3S)-디메틸아미노피롤리딘 35㎕(277μmol) 및 트리에틸아민 96㎕(690μmol)을 첨가하였다. 시스템 내를 질소 치환후 마개로 밀봉하여, 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔류물을 클로로포름 30㎖에 용해하여 포화 탄산수소나트륨 수용액 15㎖로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압하에서 증류제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 디클로로메탄-메탄올(30:1 v/v)의 혼합용매로 용출하여 조 생성물인 표제 화합물을 수득하였다. 이것을 디이소프로필에테르로 세정후 여과수득하여, 표제 화합물(#92) 64㎎(73%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:382(M+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.87(1H, brs), 2.10-2.22(1H, m), 2.18(6H, s), 2.70(1H, brs), 2.92-3.45(4H, m), 7.31-7.36(2H, m), 7.37-7.43(1H, m), 7.45-7.56(3H, m), 7.57-7.62(1H, m), 7.76(1H, d, J=0.73Hz), 8.00-8.11(2H, m).
IR(ATR): 2229, 1500, 1471, 1431, 1392, 1365, 1338, 1296, 1159, 1155, 1065 cm-1.
원소 분석치: C24H23N5로서
이론치: C, 75.56%; H, 6.08%; N, 18.36%
실측치: C, 75.33%; H, 6.10%; N, 18.35%
참고 실시예 80
2-에틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카복실산에틸(I-80)
염화포스포릴 1.83㎖(19.6mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 2.28㎖(29.4mmol)의 혼합물에 0℃에서 (2-벤즈이미다졸릴)아세트산에틸 2.00g(9.79mmol)을 첨가하여, 95℃에서 50분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 빙수 50㎖를 첨가하여, 액성이 알칼리성이 될 때까지 탄산칼륨을 첨가한 후, 클로로포름(100㎖×3)으로 추출하여, 합친 클로로포름층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 잔류물을 아세트산에틸로 세정후 여과수득하여, 다갈색 결정을 수득하였다.
이어서 상기의 다갈색 결정의 무수부티르산(10㎖) 현탁액을 170℃에서 70분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔류물을 디이소프로필에테르로 세정후 여과수득하여, 표제 화합물(I-80) 713㎎(26%)을 등색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:285(M+).
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 1.16(3H, t, J=7.33Hz), 1.34(3H, t, J=7.08Hz), 2.45-2.60(2H, m), 4.34(2H, q, J=7.08Hz), 7.31-7.39(1H, m), 7.48-7.53(1H, m), 7.68(1H, d, J=7.81Hz), 7.85(1H, s), 8.67(1H, d, J=7.81Hz).
IR(ATR): 3203, 1685, 1637, 1606, 1552, 1462, 1369, 1323, 1240, 1182, 1134, 1107, 1090 cm-1.
참고 실시예 81
1-클로로-2-에틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카복실산에틸(I-81)
2-에틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카복실산에틸(I-80) 400㎎(1.41mmol)을 염화포스포릴 3㎖ 중에서 3시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 염화포스포릴을 감압하에서 증류제거한 후, 잔류물에 빙수 15㎖ 및 1N 수산화나트륨 수용액 15㎖를 첨가하여 클로로포름(50㎖×3)으로 추출하였다. 합친 클로로포름층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 수득된 잔류물을 소량의 메탄올 및 디에틸에테르로 세정후 여과수득하여, 표제 화합물(I-81) 220㎎(52%)을 다갈색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:303(M+H)+.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 1.27(3H, t, J=7.57Hz), 1.42(3H, t, J=7.08Hz), 2.97(2H, q, J=7.57Hz), 4.47-4.58(2H, m), 7.61-7.70(1H, m), 7.80-7.88(1H, m), 8.08(1H, d, J=8.06Hz), 8.64(1H, brs), 8.97(1H, d, J=8.55Hz).
IR(ATR): 1720, 1502, 1473, 1458, 1315, 1219, 1159 cm-1.
실시예 93
1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-2-에틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카복실산메틸(#93)
1-클로로-2-에틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카복실산에틸(I-81) 98㎎(324μmol)의 N,N-디메틸포름아미드(3㎖) 용액에 (3S)-디메틸아미노피롤리딘 49㎕(388μmol) 및 트리에틸아민 135㎕(972μmol)를 첨가하였다. 시스템 내를 질소 치환후 마개로 밀봉하여, 80℃에서 22시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔류물을 클로로포름 30㎖에 용해하여 포화 탄산수소나트륨 수용액 15㎖로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압하에서 증류제거하고, 잔류물을 예비 TLC로 처리하였다. 디클로로메탄-메탄올(20:1 v/v)의 혼합용매로 용출하여 표제 화합물(#93) 및 1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-2-에틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카복실산에틸의 혼합물을 수득하였다.
이어서 상기의 혼합물의 메탄올(2㎖) 용액을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류제거하여, 표제 화합물(#93) 22㎎(18%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:367(M+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.32-1.40(3H, m), 2.10-2.48(2H, m), 2.36(6H, s), 2.72(2H, brs), 3.08(1H, brs), 3.21-3.78(4H, m), 4.08(3H, s), 7.34(1H, t, J=7.57Hz), 7.47-7.55(1H, m), 8.04(1H, d, J=8.30Hz), 8.10-8.29(1H, m), 8.18(1H, s).
참고 실시예 82
3-트리-n-부틸스타닐-2-사이클로펜텐-1-온(I-82)
질소 대기하에, 헥사부틸디틴 13.2㎖(26.2mmol)의 테트라하이드로푸란(40㎖) 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬(1.53M 헥산용액) 15.6㎖(23.8mmol)를 첨가하여 70분 동안 교반한 후, 동 온도에서 3-에톡시-2-사이클로펜텐-1-온 3.00g(23.8mmol)의 테트라하이드로푸란(10㎖) 용액을 적가하고, 1.5시간 동안 교반하였다. -78℃에서 포화 염화암모늄 수용액 10㎖를 첨가한 후, 실온까지 승온하여, 디에틸에테르 30㎖에 부었다. 합친 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압하에서 증류제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 무극성의 부생성물을 n-헥산으로 용출한 후, n-헥산-아세트산에틸(30:1 v/v)의 혼합용매로 용출하여 표제 화합물(I-82) 6.07g(69%)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 0.90(9H, t, J=7.32Hz), 1.01-1.09(6H, m), 1.28-1.39(6H, m), 1.48-1.56(6H, m), 2.28-2.33(2H, m), 2.84
(2H, dt, J=7.08, 2.20Hz), 6.36-6.39(1H, m).
IR(ATR): 2954, 2922, 2852, 1705, 1670, 1552, 1458, 1377, 1238, 1221, 1174 cm-1.
참고 실시예 83
3-트리-n-부틸스타닐-2-사이클로펜텐-1-올(I-83)
질소 대기하에, 수소화리튬알루미늄 307㎎(8.08mmol)의 디에틸에테르(25㎖)용액에 -40℃에서 3-트리-n-부틸스타닐-2-사이클로펜텐-1-온(I-82) 2.00g(5.39mmol)의 디에틸에테르(25㎖) 용액을 첨가하여 20분 동안 교반한 후, -20℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 물 307㎕, 1N 수산화나트륨 수용액 307㎕, 물 614㎕ 및 무수황산마그네슘을 첨가하여 30분 동안 교반한 후, 불용성 물질을 세라이트로 여과제거하고, 여과액의 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고, n-헥산-아세트산에틸(10:1 v/v)의 혼합용매로 용출하여 표제 화합물(I-83) 1.90g(95%)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 0.81-1.00(15H, m), 1.23-1.38(6H, m), 1.45-1.55(6H, m), 1.60-1.70(1H, m), 2.16-2.27(1H, m), 2.33-2.43(1H, m), 2.55-2.66(1H, m), 4.81-4.90(1H, m), 5.89-6.00(1H, m).
IR(ATR): 3306, 2954, 2924, 2846, 1456, 1377, 1070, 1043 cm-1.
참고 실시예 84
N-(3-트리-n-부틸스타닐-2-사이클로펜텐-1-일)프탈이미드(I-84)
3-트리-n-부틸스타닐-2-사이클로펜텐-1-올(I-83) 1.82g(4.88mmol), 프탈이미드 718㎎(4.88mmol) 및 트리페닐포스핀 1.34g(5.12mmol)의 테트라하이드로푸란(50㎖) 용액에 0℃에서 아조디카복실산디에틸(40% 톨루엔 용액) 2.23㎖(5.12mmol)를 첨가하여, 실온에서 43시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류제거하고,잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. n-헥산-아세트산에틸(20:1 v/v)의 혼합용매로 용출하여 표제 화합물(I-84) 1.30g(53%)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 0.80-1.02(15H, m), 1.21-1.39(6H, m), 1.41-1.63(6H, m), 1.98-2.15(1H, m), 2.20-2.33(1H, m), 2.50-2.70(1H, m), 2.86-2.98(1H, m), 5.34-5.42(1H, m), 5.60-5.72(1H, m), 7.63-7.71(2H, m), 7.74-7.85(2H, m).
IR(ATR): 2954, 2924, 2852, 1770, 1709, 1458, 1389, 1354, 1329, 1105, 1072 cm-1.
참고 실시예 85
1-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-3-트리-n-부틸스타닐-2-사이클로펜텐(I-85)
N-(3-트리-n-부틸스타닐-2-사이클로펜텐-1-일)프탈이미드(I-84) 1.07g (2.13mmol)의 에탄올(20㎖) 용액에 실온에서 하이드라진 1수화물 155㎕(3.20mmol)를 첨가하여, 30시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과제거하고, 여과액의 용매를 감압하에서 증류제거한 후, 잔류물을 디클로로메탄 50㎖에 용해하여 1N 수산화나트륨 수용액 25㎖로 세정한 후, 수층을 디클로로메탄(50㎖×3)으로 추출하였다. 합친 디클로로메탄층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압하에서 증류제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 디클로로메탄-메탄올(20:1 v/v)의 혼합용매로 용출하여 무색 오일을 수득하였다.
상기의 무색 오일 및 트리에틸아민 240㎕(1.73mol)의 디클로로메탄(10㎖) 용액에 0℃에서 디-3급-부틸디카보네이트 290㎕(1.26mmol)를 첨가하여, 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔류물을 아세트산에틸 50㎖에 용해하여 포화 탄산수소나트륨 수용액 25㎖, 물 25㎖ 및 포화식염수 25㎖로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고 n-헥산-아세트산에틸(25:1 v/v)의 혼합용매로 용출하여, 표제 화합물(I-85) 444㎎(44%)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 0.79-1.01(15H, m), 1.22-1.37(6H, m), 1.40-1.62(7H, m), 1.45(9H, s), 2.21-2.41(2H, m), 2.47-2.58(1H, m), 4.57(1H, brs), 4.72(1H, brs), 5.71-5.82(1H, m).
IR(ATR):2956, 2925, 2852, 1705, 1491, 1456, 1365, 1244, 1171, 1045cm-1.
실시예 94
1-[3-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-1-사이클로펜텐-1-일]-2-에틸-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#94)
1-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-3-트리-n-부틸스타닐-2-사이클로펜텐(I-85) 300㎎(635μmol), 1-클로로-2-에틸-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-2) 171㎎(635μmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 22㎎(32μmol) 및 2,6-디-3급-부틸-4-메틸페놀 5입자의 1,4-디옥산(7㎖) 용액을 43시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔류물을 사이클로헥산 10㎖에 현탁하여 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 침전물을 여과수득하여, 사이클로헥산으로 세정한 후 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여, 디클로로메탄-메탄올(50:1 v/v)의 혼합용매로 용출하여 조 생성물인 표제 화합물을 수득하였다. 이것을 디에틸에테르로 세정후 여과수득하여, 표제 화합물(#94) 181㎎(68%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:417(M+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.14-1.26(3H, m), 1.50(9H, s), 1.98-2.10(1H, m), 2.49-3.02(8H, m), 4.75-4.96(1H, m), 5.15(1H, brs), 6.14-6.22(1H, m), 7.26-7.37(1H, m), 7.49-7.58(1H, m), 7.59(0.6H, d, J=8.55Hz), 7.85(0.4H, d, J=8.30Hz), 7.99-8.07(1H, m).
IR(ATR):3388, 2222, 1712, 1496, 1448, 1365, 1306, 1232, 1163, 1051cm-1.
실시예 95
1-(3-아미노-1-사이클로펜텐-1-일)-2-에틸-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#95)
1-[3-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-1-사이클로펜텐-1-일]-2-에틸-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#94) 180㎎(432μmol)의 테트라하이드로푸란(4㎖) 용액에 0℃에서 5N 염산 수용액 4㎖를 첨가하여, 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 1N 수산화나트륨 수용액 25㎖를 첨가한 후, 아세트산에틸(30㎖×3)로 추출하여, 합친 아세트산에틸층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 디클로로메탄-메탄올(10:1 v/v)의 혼합용매로 용출하여 조 생성물인 표제 화합물을 수득하였다. 이것을 디이소프로필에테르로 세정후 여과수득하여, 표제 화합물(#95) 91㎎(67%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:317(M+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.13-1.28(3H, m), 1.88-2.01(1H, m), 2.49-3.07(8H, m), 4.43-4.52(1H, m), 6.10-6.13(0.4H, m), 6.16-6.20(0.6H, m), 7.20-7.37(1H, m), 7.48-7.56(1H, m), 7.63(0.6H, d, J=8.30Hz), 7.97-8.08(1.4H, m).
IR(ATR): 2222, 1624, 1593, 1496, 1446, 1363, 1304, 1228, 1047 cm-1.
원소 분석치: C20H20N4·0.5H2O로서
이론치: C, 73.82%; H, 6.50%; N, 17.22%
실측치: C, 74.22%; H, 6.43%; N, 16.85%
실시예 96
1-[(3S)-아미노피롤리딘-1-일]-2-에틸-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#96)
1-클로로-2-에틸-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#I-2) 500㎎(1.85mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(15㎖) 현탁액에 (3S)-아미노피롤리딘 239㎎(2.78mmol) 및 트리에틸아민 774㎕(5.55mmol)를 첨가하였다. 시스템 내를 질소 치환후 마개로 밀봉하여, 80℃에서 17시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔류물을 클로로포름 30㎖에 용해하여 포화 탄산수소나트륨 수용액 20㎖로 세정하였다. 수층을 클로로포름(30㎖×3)으로 추출하고, 합친 클로로포름층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압하에서 증류제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 디클로로메탄-메탄올(10:1 v/v)의 혼합용매로 용출하여 조 생성물인 표제 화합물을 수득하였다. 이것을 에탄올로부터 재결정하여 표제 화합물(#96) 316㎎(54%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:320(M+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.30(3H, t, J=7.57Hz), 1.94-2.08(1H, m), 2.36-2.52(1H, m), 2.60-2.96(2H, m), 2.71(3H, s), 3.00-3.88(4H, m), 4.00-4.11(1H, m), 7.29-7.39(1H, m), 7.48-7.58(1H, m), 7.90-8.05(1H, m), 7.99(1H, d, J=8.30Hz).
IR(ATR): 2220, 1628, 1593, 1498, 1479, 1442, 1408, 1306 cm-1.
원소 분석치: C19H21N5로서
이론치: C, 71.45%; H, 6.63%; N, 21.93%
실측치: C, 71.11%; H, 6.66%; N, 21.72%.
참고 실시예 86
2-시아노메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산에틸(I-86)
3, 4-디아미노벤조산에틸 2.85g(15.8mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(10㎖) 용액에, 시아노아세트산 1.48g(17.4mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드염산염 3.64g(19.0mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 2.14g(15.8mmol)을 첨가한 후, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액을 클로로포름 100㎖로 희석하여 포화 탄산수소나트륨 수용액 30㎖ 및 포화식염수 30㎖로 세정하였다. 유기층을 예비하여 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 감압하에서 증류제거하고, 잔류물을 아세트산 20㎖에 용해하여 3시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 감압하에서 아세트산을 증류제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 클로로포름-메탄올(95:5 v/v)의 혼합용매로 용출하여 표제 화합물의 아세트산염을 수득하였다. 이것을 클로로포름 100㎖에 용해한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 50㎖ 및 포화식염수 30㎖로 세정하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 감압하에서 증류제거하고 표제 화합물 2.43g(67%)을 담갈색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:230(M+H)+.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.41(3H, t, J=7.08Hz), 4.19(2H, s), 4.41(2H, q, J=7.08Hz), 7.30-7.85(1H, m), 8.01(1H, dd, J=1.47, 8.55Hz), 8.15-8.55(1H, m).
IR(ATR): 1681, 1623, 1537, 1423, 1369, 1300cm-1.
참고 실시예 87
2-n-부틸-4-시아노-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-7-카복실산에틸과 2-n-부틸-4-시아노-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-8-카복실산에틸의 혼합물(I-87)
2-시아노메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산에틸(I-86) 1.98g(8.64mmol), α-n-부틸아세토아세트산에틸 1.23g(6.62mmol) 및 아세트산암모늄 1.02g(13.2mmol)의 혼합물을 140 내지 150℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 물 20㎖를 첨가하여 고형물을 분쇄한 후 경사배출하고, 이어서 아세토니트릴 10㎖를 첨가하여 세정후 결정을 여과수득하여, 표제 화합물 2.10g(69%)을 무색 결정으로서 수득하였다(이것은 분할, 정제하지 않고, 다음의 반응에 사용하였다).
MS(ESI)m/z:352(M+).
참고 실시예 88
2-n-부틸-1-클로로-4-시아노-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-7-카복실산에틸과 2-n-부틸-4-시아노-1-클로로-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-8-카복실산에틸의 혼합물(I-88)
상기의 2-n-부틸-4-시아노-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-7-카복실산에틸과 2-n-부틸-4-시아노-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-8-카복실산에틸의 혼합물(I-87) 2.08g(5.94mmol)을 염화포스포릴 10㎖ 중에서 40분 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 염화포스포릴을 감압하에서 증류제거한 후, 잔류물에 빙수 20㎖를 첨가하여 클로로포름(50㎖×3)으로 추출하였다. 합친 클로로포름층을 포화식염수로 세정하여 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 수득된 잔류물을 소량의 에탄올과 디에틸에테르로 세정한 후 여과수득하여, 표제 화합물 1.86g(85%)을 담황색 결정으로서 수득하였다(이것은 분할, 정제하지 않고, 다음의 반응에 사용하였다).
MS(ESI)m/z:370(M+).
실시예 97 및 98
2-n-부틸-4-시아노-1-(2-N',N'-디에틸아미노에틸아미노)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-8-카복실산에틸(#97) 및 2-n-부틸-4-시아노-1-(2-N',N'-디에틸아미노에틸아미노)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-7-카복실산에틸 염산염(#98)
상기의 2-n-부틸-4-시아노-1-클로로-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-7-카복실산에틸과 2-n-부틸-4-시아노-1-클로로-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-8-카복실산에틸의 혼합물(I-88) 740㎎(2.00mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(15㎖) 현탁액에 N,N-디에틸아미노에틸아민 422㎕(3.00mmol) 및 트리에틸아민 835㎕(6.00mmol)를 첨가하였다. 시스템 내를 질소 치환후 마개로 밀봉하여, 80℃에서 15시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔류물을 아세트산에틸 200㎖에 용해하여 물 50㎖, 포화 탄산수소나트륨 수용액 50㎖ 및 포화식염수 50㎖로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 잔류물에 에탄올과 소량의 디에틸에테르를 첨가하여 석출한 결정을 여과수득하여, 에탄올-디에틸에테르로부터 재결정하여 표제 화합물(8-에스테르체, #97) 160㎎(18%)을 담황색 결정으로서 수득하였다. 여과액을 감압하에서 농축하고 잔류물을 에탄올에 용해한 후, 1N 염산 1.55㎖를 첨가하여 실온에서 20분 동안 교반하여, 석출한 결정을 여과수득하였다. 여과액을 감압하에서 농축하여 잔류물을 메탄올-에탄올로부터 재결정하여 표제 화합물(7-에스테르체 염산염, #98) 232㎎(24%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
8-에틸에스테르(#97)
MS(EI)m/z:449(M+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.00-1.08(3H, m), 1.11-1.19(6H, m), 1.44-1.68(7H, m), 2.67-2.90(11H, m), 3.11-3.20(2H, m), 4.43(2H, q, J=7.10Hz), 7.93(1H, d, J=8.82Hz), 8.21(1H, d, J=8.82Hz), 8.88(1H, s).
IR(ATR): 2968, 1709, 1597, 1491 cm-1.
원소 분석치: C26H35N5O2로서
이론치: C, 69.46%; H, 7.85%; N,15.58%
실측치: C, 69.44%; H, 7.88%; N,15.67%.
7-에틸에스테르 염산염(#98)
MS(EI)m/z:449(M+).
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 0.96(3H, t, J=7.08Hz), 1.20(6H, t, J=7.32Hz), 1.39(3H, t, J=6.48Hz),1.42-1.56(4H, m), 2.64(3H, s), 2.74-2.85(2H, m), 3.05-3.16(4H, m), 3.30-3.58(4H, m), 4.38(2H, q, J=7.08Hz), 6.47(1H, d, J=6.59Hz), 7.96(1H, d, J=8.79Hz),8.29(1H, d, J=8.79Hz), 10.48(1H, brs).
IR(ATR): 1712, 1631, 1601, 1498, 1465 cm-1.
원소 분석치: C26H35N5O2·HCl·0.25H2O로서
이론치: C, 63.66%; H, 7.50%; N, 14.28%
실측치: C, 63.70%; H, 7.53%; N, 14.34%
실시예 99
2-n-부틸-4-시아노-1-(2-N',N'-디에틸아미노에틸아미노)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-7-카복실산에틸(#99)
2-n-부틸-4-시아노-1-(2-N',N'-디에틸아미노에틸아미노)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-7-카복실산에틸(#98) 179㎎(0.36mmol)의 에탄올(5㎖) 현탁액에, 1N 수산화나트륨 수용액 10㎖를 첨가한 후, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액의 액성을, 농염산 및 1N 염산으로 중성으로 한 후 클로로포름(50㎖×3)으로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 에탄올-디에틸에테르로부터 재결정하여 표제 화합물 100㎎(65%)을 담황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:421(M+).
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 0.89(6H, t, J=6.86Hz), 0.96(3H, t, J=6.61Hz), 1.40-1.51(4H, m), 2.45(4H, q, J=6.86Hz), 2.50(3H, s), 2.67(2H, t, J=5.63Hz), 2.72-2.80(2H, m), 3.23-3.28(2H, m), 5.95-6.01(1H, m), 7.91(1H, d, J=8.57Hz),8.28(1H, d, J=8.82Hz), 8.32(1H, d, J=1.22Hz).
IR(ATR): 2960, 2217, 1627, 1592 cm-1.
원소 분석치: C24H31N5O2·0.5H2O로서
이론치: C, 66.95%; H, 7.49%; N, 16.27%
실측치: C, 66.64%; H, 7.28%; N, 16.18%.
실시예 100
2-n-부틸-4-시아노-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-7-카복실산에틸(#100)
상기의 2-n-부틸-4-시아노-1-클로로-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-7-카복실산에틸과 2-n-부틸-4-시아노-1-클로로-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-8-카복실산에틸의 혼합물(I-88) 945㎎(2.56mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(20㎖) 현탁액에 (3S)-디메틸아미노피롤리딘 486㎕(3.83mmol) 및 트리에틸아민 1.07㎖(7.68mmol)을 첨가하였다. 시스템 내를 질소 치환후 마개로 밀봉하여, 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔류물을 아세트산에틸 200㎖에 용해하여 물 50㎖, 포화 탄산수소나트륨 수용액 50㎖ 및 포화식염수 50㎖로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압하에서 증류제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 클로로포름-메탈올(97:3 v/v)의 혼합용매로 용출하여 표제 화합물 2개의 혼합물을 수득하였다. 이것에 소량의 에탄올과 디에틸에테르를 첨가하여 석출한 결정을 여과수득하여, 표제 화합물(7-에스테르, #100) 110mg(10%)을 담황색 결정으로서 수득하였다.
7-에틸에스테르(#100)
MS(EI)m/z:447(M+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.00-1.09(3H, m), 1.44(3H, t, J=7.10Hz), 1.56-1.67(4H, m), 1.70(2H, brs), 2.10-2.29(1H, m), 2.35(6H, s), 2.36-2.48(1H, m), 2.69(3H, s), 2.98-3.80(5H, m), 4.43(2H, q, J=7.10Hz), 7.98-8.26(2H, m), 8.67(1H, s).
IR(ATR): 2954, 1714, 1294, 1214 cm-1.
원소 분석치: C26H33N5O2로서
이론치: C, 69.77%; H, 7.43%; N, 15.65%
실측치: C, 69.47%; H, 7.36%; N, 15.64%.
참고 실시예 89
5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸-2-아세토니트릴(I-89)
상기의 (I-86)의 합성법에 따라서 4,5-디클로로-1,2-페닐렌디아민 2.65g(15.0mmol), 시아노아세트산 1.40g(16.5mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드염산염 3.45g(18.0mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 2.03g(15.0mmol)으로부터 표제 화합물 1.02g(30%)을 담적색 무정형상 물질로서 수득하였다(이것은 결정화하지 않고 그대로 다음의 반응에 사용하였다).
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 4.08(2H, s), 7.05-7.80(2H, m).
참고 실시예 90
5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아세토니트릴(I-90)
상기의 (I-86)의 합성법에 따라서 4,5-디메틸-1,2-페닐렌디아민 3.52g(25.9mmol), 시아노아세트산 2.42g(28.5mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드염산염 5.95g(31.0mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 3.49g(25.9mmol)으로부터 표제 화합물 1.20g(25%)을 담등색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:185(M+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.29(3H, s), 2.30(3H, s), 4.31(2H, s), 7.24(1H, s), 7.35(1H, s), 12.31(1H, brs).
IR(ATR): 2271, 1537, 1452, 1306cm-1.
참고 실시예 91
2-n-부틸-7,8-디클로로-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-91)
상기의 (I-87)의 합성법에 따라서 5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸-2-아세토니트릴(I-89) 1.02g(4.52mmol), α-n-부틸아세토아세트산에틸 1.26g(6.78mmol) 및 아세트산암모늄 697㎎(9.04mmol)으로부터 표제 화합물 966㎎(61%)을 담적갈색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:348(M+H)+.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 0.94-1.00(3H, m), 1.38-1.57(4H, m), 2.45-2.51(3H, m), 2.65-2.72(2H, m), 7.53(1H, d, J=6.61Hz), 8.86(1H, d, J=6.37Hz).
IR(ATR): 2216, 1662, 1616, 1547, 1464cm-1.
참고 실시예 92
2-n-부틸-3,7,8-트리메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-92)
상기의 (I-87)의 합성법에 따라서 5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아세토니트릴(I-90) 800㎎(4.32mmol), α-n-부틸아세토아세트산에틸 828㎎(4.45mmol) 및 아세트산암모늄 666㎎(8.64mmol)으로부터 표제 화합물 1.01g(76%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:307(M+).
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 0.92(3H, t, J=6.59Hz), 1.30-1.50(4H, m),2.33-2.40(9H, m), 2.45-2.60(2H, m), 7.25(1H, s), 8.37(1H, s), 13.13(1H, s).
IR(ATR): 2206, 1658, 1610, 1540, 1475 cm-1.
참고 실시예 93
2-n-부틸-1,7,8-트리클로로-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-93)
상기의 (I-88)의 합성법에 따라서 2-n-부틸-7,8-디클로로-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-91) 914㎎(2.62mmol)을 염화포스포릴 8㎖ 중에서 3시간 동안 환류 가열후 처리하여 표제 화합물 946㎎(98%)을 담황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:366(M+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.02(3H, t, J=6.84Hz),1.48-1.58(4H, m), 2.76(3H, s), 2.88-2.92(2H, m), 8.06(1H, s), 8.67(1H, s).
IR(ATR): 2227, 1626, 1589, 1471, 1437cm-1.
참고 실시예 94
2-n-부틸-1-클로로-3,7,8-트리메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-94)
상기의 (I-88)의 합성법에 따라서 2-n-부틸-3,7,8-트리메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-92) 960㎎(3.12mmol)을 염화포스포릴 10㎖ 중에서 30분 동안 환류 가열후 처리하여 표제 화합물 1.00g(정량적)을 담황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:325(M+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.04(3H, t, J=7.01Hz), 1.50-1.71(4H, m), 2.37, 2.48, 2.89(각각 3H, s), 2.95-3.08(2H, m), 7.78, 8.48(각각 1H, s).
IR(ATR): 1623, 1504, 1473, 1292 cm-1.
실시예 101
2-n-부틸-7,8-디클로로-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#101)
2-n-부틸-1,7,8-트리클로로-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-93) 300㎎(0.82mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(5㎖) 현탁액에 (3S)-디메틸아미노피롤리딘 156㎕(1.23mmol) 및 트리에틸아민 341㎕(2.45mmol)를 첨가하였다. 시스템 내를 질소 치환후 마개로 밀봉하고, 80℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔류물을 아세트산에틸 50㎖에 용해하여 물 10㎖, 포화 탄산수소나트륨 수용액 20㎖ 및 포화식염수 20㎖로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압하에서 증류제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 클로로포름-메탄올(97:3 v/v)의 혼합용매로 용출하여 조 생성물인 표제 화합물을 350㎎(96%) 황색 결정으로서 수득하였다. 이것을 에탄올-클로로포름으로부터 재결정하여 표제 화합물 135㎎(38%)을 담황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:444(M+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.04(3H, t, J=6.59Hz), 1.50-1.72(6H, m), 2.38(6H, s), 2.60-2.68(2H, m), 2.68(3H, s), 3.00-3.12(1H, m), 3.20-3.35(1H, m), 3.45-3.76(3H, m), 8.00(1H, s), 8.09, 8.69(각각 0.5H, brs).
IR(ATR): 2224, 1628, 1589, 1481, 1435 cm-1.
원소 분석치: C23H27Cl2N5·0.5H2O로서
이론치: C, 60.93%; H, 6.22%; N, 15.45%
실측치: C, 61.01%; H, 6.17%; N, 15.41%.
실시예 102
2-n-부틸-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3,7,8-트리메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#102)
2-n-부틸-1-클로로-3,7,8-트리메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-94) 399㎎(1.22mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(6㎖) 현탁액에 (3S)-디메틸아미노피롤리딘 233㎕(1.83mmol) 및 트리에틸아민 339㎕(2.44mmol)를 첨가하였다. 시스템 내를 질소 치환후 마개로 밀봉하여, 80℃에서 15시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔류물을 클로로포름 80㎖에 용해하여 물 20㎖, 포화 탄산수소나트륨 수용액 30㎖ 및 포화식염수 30㎖로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압하에서 증류제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 클로로포름-메탄올(97:3 v/v)의 혼합용매로 용출하여 조 생성물인 표제 화합물을 수득하였다. 이것을 2-프로판올-디에틸에테르로 결정화후 여과수득하여 표제 화합물 120㎎(24%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
FABMSm/z:403(M+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.03(3H, brs), 1.48-1.70(4H, m), 1.76(2H, brs), 2.36(6H, s), 2.44(3H, s), 2.46(3H, s), 2.60-2.73(2H, m), 2.66(3H, s), 2.98-3.82(5H, m), 7.73(1H, s), 7.75, 7.95(각각 0.5H, brs).
IR(ATR): 2222, 1597, 1481, 1454 cm-1.
원소 분석치: C25H33N5로서.
이론치: C, 74.40%; H, 8.24%; N, 17.35%
실측치: C, 74.07%; H, 8.23%; N, 17.44%.
참고 실시예 95
[(3S)-1-벤질피롤리딘-3-일]메틸아미노아세트산에틸(I-95)
글리옥시산에틸(중합체 형, 40 내지 50% 톨루엔 용액) 1.18㎖(5.20mmol)의 1,2-디클로로에탄(52㎖) 용액에, (3S)-1-벤질-3-메틸아미노피롤리딘 1.00㎖(5.20mol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨 1.65g(7.80mmol)을 실온에서 첨가하고, 아세트산 5.20㎖를 0℃에서 첨가한 후, 실온에서 27.5시간 동안 교반하였다. 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가한 후, 클로로포름으로 추출하고, 합친 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여, 디클로로메탄-메탄올(10:1 v/v) 용출물로부터 표제 화합물 1.06g(74%)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:277(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.26(3H, t, J=7.1Hz), 1.72-1.82(1H, m), 1.97-2.08(1H, m), 2.34(3H, s), 2.44-2.81(4H, m), 3.20-3.33(3H, m), 3.56-3.70(2H, m), 4.17(2H, q, J=7.1Hz), 7.29-7.37(5H, m).
IR(ATR): 1732, 1452, 1250, 1182, 1126, 1028 cm-1
참고 실시예 96
[(3S)-피롤리딘-3-일]메틸아미노아세트산에틸 2염산염(I-96)
[(3S)-1-벤질피롤리딘-3-일]메틸아미노아세트산에틸(I-95) 800㎎(2.89mmol)의 에탄올(23㎖) 용액에, 10% 팔라듐탄소촉매 80㎎ 및 1mol/ℓ염산(에탄올성) 5.79㎖(5.79mmol)를 첨가한 후, 수소 대기하에서 23시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과제거후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 수득된 잔류물을 벤젠과 공비(共沸)시켜, 표제 화합물 738㎎(99%)을 비결정 물질로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:186(M+).
1H-NMR(D2O)δ: 1.12-1.19(3H, m), 2.11-2.24(1H, m), 2.45-2.57(1H, m), 2.93(3H, s), 3.25-3.36(1H, m), 3.44-3.57(2H, m), 3.76(1H, dd, J=13.2, 8.5Hz), 4.07-4.30(5H, m).
IR(ATR): 1739, 1444, 1404, 1377, 1284, 1225, 1020 cm-1.
실시예 103
[(3S)-1-[4-시아노-3-메틸-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-1-일]피롤리딘-3-일]메틸아미노아세트산에틸(#103)
[(3S)-피롤리딘-3-일]메틸아미노아세트산에틸2염산염(I-96) 714㎎(2.75mmol)의 N,N-디메틸포름알데히드(15㎖) 현탁액에 트리에틸아민 2.16㎖(15.5mmol) 및 1-클로로-3-메틸-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-8) 492㎎(1.55mmol)을 첨가하였다. 시스템 내를 질소 치환후 마개로 밀봉하고, 80℃에서 4.5시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔류물을 클로로포름에 용해하여 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여, 디클로로메탄-메탄올(50:1 v/v) 용출물로부터 조 생성물인 표제 화합물을 수득하고, 에탄올로부터 재결정하여 표제 화합물 519㎎(72%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:468(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.21-1.30(3H, m), 1.90-2.02(1H, m), 2.23-2.37(1H, m), 2.28(3H, s), 2.31(3H, s),2.63-3.67(5H, m), 3.17(2H, brs), 4.11-4.20(2H, m), 7.20-7.38(3H, m), 7.48-7.60(4H, m), 7.87-8.20(1H, m), 8.01(1H, d, J=8.3Hz).
IR(ATR):2222, 1749, 1630, 1591, 1473, 1442, 1427, 1298, 1192, 1128cm-1.
원소 분석치: C28H29N5O2로서,
이론치: C, 71.93%; H, 6.25%; N, 14.98%
실측치: C, 71.70%; H, 6.22%; N, 14.94%.
실시예 104
[(3S)-1-[4-시아노-3-메틸-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-1-일]피롤리딘-3-일]메틸아미노아세트산(#104)
[(3S)-1-[4-시아노-3-메틸-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-1-일]피롤리딘-3-일]메틸아미노아세트산에틸(#103) 100㎎(214μmol)의 테트라하이드로푸란-에탄올(4㎖)(1:1 v/v) 혼합용액에 1N 수산화나트륨 수용액 257㎕(257μmol)를 0℃에서 첨가하여, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 물(2㎖) 및 1N 염산 수용액(l㎖)을 첨가한 후, 1N 수산화나트륨 수용액(700㎕)을 첨가하여, 클로로포름-메탄올(20:1 v/v) 혼합용매로 추출하였다. 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 수득된 잔류물을 디에틸에테르로 세정후 여과수득하여, 표제 화합물 34㎎(36%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:440(M+1)+.
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.76-2.37(2H, m), 2.32(3H, s), 2.67(3H, s), 2.82-3.78(7H, m), 7.36-7.52(3H, m), 7.57-7.68(4H, m), 7.84-8.20(2H, m).
IR(ATR): 2222, 1624, 1589, 1469, 1441, 1375, 1298 cm-1.
참고 실시예 97
(3S)-1-벤질-3-[[2-(3급-부톡시카보닐아미노)에틸]메틸아미노]피롤리딘(I-97)
상기의 (I-95)의 합성법에 따라서 3급-부틸-N-(2-옥소에틸)카바메이트 1.00㎖(6.28mmol), (3S)-1-벤질-3-메틸아미노피롤리딘 1.21㎖(5.20mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨 2.00g(9.42mmol) 및 아세트산 6.30㎖의 1,2-디클로로에탄(63㎖) 용액을, 실온에서 24시간 동안 교반한 후 처리하여, 표제 화합물 1.36g(65%)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:334(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.44(9H, s), 1.72-1.84(1H, m), 1.98-2.08(1H, m), 2.26(3H, s), 2.47-2.72(5H, m), 2.76-2.84(1H, m), 3.18-3.30(3H, m), 3.61-3.71(2H, m), 5.25(1H, brs), 7.22-7.37(5H, m).
IR(ATR): 1705, 1495, 1454, 1363, 1248, 1167 cm-1.
참고 실시예 98
(3S)-3-[[2-(3급-부톡시카보닐아미노)에틸]메틸아미노]피롤리딘 2염산염(I-98)
상기의 (I-96)의 합성법에 따라서 (3S)-1-벤질-3-[[2-(3급-부톡시카보닐아미노)에틸]메틸아미노]피롤리딘(I-97) 400㎎(1.20mmol)의 에탄올(10㎖) 용액에, 10% 팔라듐탄소촉매 40㎎ 및 1mol/ℓ염산(에탄올성) 2.40㎖(2.40mmol)을 첨가하여, 수소 대기하에, 67시간 동안 교반한 후 처리하여, 표제 화합물 345㎎(91%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:244(M+1)+.
1H-NMR(D2O)δ: 1.32(9H, s), 2.07-2.11(1H, m), 2.40-2.60(1H, m), 2.87(3H, s), 3.19-3.58(7H, m), 3.73-3.82(1H, m), 4.11-4.21(1H, m).
IR(ATR): 1691, 1516, 1367, 1277, 1250, 1167 cm-1.
참고 실시예 99
1-[(3S)-3-[[2-(3급-부톡시카보닐아미노)에틸]메틸아미노]피롤리딘-1-일]-3-메틸-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-99)
상기(#103)의 합성법에 따라서 (3S)-3-[[2-(3급-부톡시카보닐아미노)에틸]메틸아미노]피롤리딘 2염산염(I-98) 336㎎(1.06mmol), 트리에틸아민 617㎕(4.43mmol) 및 1-클로로-3-메틸-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-8) 281㎎(885μmol)의 N,N-디메틸포름알데히드(9㎖) 용액을, 80℃에서 6시간 동안 가열한 후 처리하여, 디이소프로필에테르로 세정후 여과수득하여, 표제 화합물 191㎎(41%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:525(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.44(9H, s), 1.80-2.14(1H, m), 2.09(3H, s), 2.20-2.48(3H, m), 2.30(3H, s), 2.66-3.60(7H, m), 4.81(1H, brs), 7.19-7.40(3H, m), 7.42-7.60(4H, m), 7.81-8.20(1H, m), 8.02(1H, d, J=7.8Hz).
IR(ATR):2222, 1709, 1626, 1589, 1469, 1442, 1365, 1298, 1248, 1167cm-1.
실시예 105
1-[(3S)-3-[[2-아세틸아미노에틸)메틸아미노]피롤리딘-1-일]-3-메틸-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#105)
1-[(3S)-3-[[2-(3급-부톡시카보닐아미노)에틸]메틸아미노]피롤리딘-1-일]-3-메틸-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-99) 188㎎(358μmol)의 메탄올(8㎖) 용액에, 0℃에서 농축 염산 4㎖를 첨가한 후, 실온에서 27.5시간 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 수득된 잔류물을 벤젠과 공비시켰다.
상기 잔류물의 디클로로메탄(4㎖) 용액에 무수아세트산 51㎕(537μmol)를 첨가한 후, 0℃에서 트리에틸아민 249㎕(1.79mmol)를 첨가하여, 실온에서 5일 동안 교반하였다. 물을 첨가한 후, 클로로포름으로 추출하여, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여, 디클로로메탄-메탄올(30:1 v/v) 용출물로부터 조 생성물인 표제 화합물을 수득하고, 에탄올-n-헥산으로부터 재결정하여 표제 화합물 85㎎(51%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:467(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.80-2.18(4H, m), 2.11(3H, s), 2.26-2.44(3H, m), 2.31(3H, s), 2.68-3.65(7H, m), 5.78(1H, brs), 7.21-7.40(3H, m), 7.48-7.60(4H, m), 7.85-8.21(1H, m), 8.03(1H, d, J=8.1Hz).
IR(ATR): 2220, 1643, 1628, 1473, 1442, 1298, 1132 cm-1.
원소 분석치: C28H30N6O·0.5H2O로서
이론치: C, 70.71%; H, 6.57%; N, 17.67%
실측치: C, 70.78%; H, 6.52%; N, 17.65%
참고 실시예 100
(3S)-1-벤질-3-[[2-(3급-부틸디메틸실록시)에틸]메틸아미노]피롤리딘(I-100)
상기의 (I-95)의 합성법에 따라서 (3급-부틸디메틸실록시)아세토알데히드 1.00g(5.74mmol), (3S)-1-벤질-3-메틸아미노피롤리딘 1.10㎖(5.74mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨 541㎎(2.55mmol) 및 아세트산 5.70㎖의 1,2-디클로로에탄(57㎖) 용액을, 실온에서 26시간 동안 교반한 후 처리하여, 표제 화합물 482㎎(24%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:349(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.05(6H, s), 0.88(9H, s), 1.78-1.89(1H, m), 1.99-2.10(1H, m), 2.35(3H, s), 2.50-2.88(6H, m), 3.28-3.37(1H, m), 3.61-3.70(2H, m), 3.75(2H, t, J=6.3 Hz), 7.23-7.36(5H, m).
IR(ATR): 1462, 1379, 1362, 1252, 1103, 1057cm-1.
참고 실시예 101
(3S)-3-[(2-하이드록시에틸)메틸아미노]피롤리딘 2염산염(I-101)
상기의 (I-96)의 합성법에 따라서 (3S)-1-벤질-3-[[2-(3급-부틸디메틸실록시)에틸]메틸아미노]피롤리딘(I-100) 482㎎(1.38mmol)의 에탄올(11㎖) 용액에, 10% 팔라듐탄소촉매 50㎎ 및 1mol/ℓ염산(에탄올성) 2.76㎖(2.76mmol)를 첨가하여, 수소 대기하에, 23시간 동안 교반한 후 처리하여, 표제 화합물 218㎎(73%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:235(M+2)+.
1H-NMR(D2O)δ: 2.11-2.23(1H, m), 2.49-2.60(1H, m), 2.87(3H, d, J=1.7Hz), 3.20-3.37(3H, m), 3.43-3.59(2H, m), 3.75-3.85(3H, m), 4.14-4.27(1H, m).
실시예 106
1-[(3S)-3-[(2-하이드록시에틸)메틸아미노]피롤리딘-1-일]-3-메틸-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#106)
상기의 (#103)의 합성법에 따라서 (3S)-3-[(2-하이드록시에틸)메틸아미노]피놀리딘 2염산염(I-101) 211mg(972μmol), 트리에틸아민 677㎕(4.86mmol) 및 1-클로로-3-메틸-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-8) 309㎎(972μmol)의 N,N-디메틸포름알데히드(10㎖) 용액을, 80℃에서 13시간 동안 가열한 후 처리하여, 에탄올로부터 재결정하여, 표제 화합물 196㎎(47%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:426(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.85-2.17(1H, m), 2.12(3H, s), 2.23-2.53(3H, m), 2.31(3H, s), 2.70-3.64(7H, m), 7.20-7.39(3H, m), 7.48-7.60(4H, m), 7.87-8.12(1H, m), 8.02(1H, d, J=8.3 Hz).
IR(ATR):2222, 1628, 1591, 1442, 1427, 1371, 1298, 1130, 1090, 1045cm-1.
원소 분석치: C26H27N5O·0.25H2O로서
이론치: C, 72.62%; H, 6.45%; N, 16.33%
실측치: C, 72.44%; H, 6.45%; N, 16.33%
참고 실시예 102
1-[(3S)-아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-102)
1-클로로-3-메틸-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-8) 300㎎(944μmol)의 N,N-디메틸포름알데히드(10㎖) 현탁액에 트리에틸아민 395㎕(2.83mmol) 및 (3S)-아미노피롤리딘 99㎕(1.13mmol)를 첨가하였다. 시스템 내를 질소 치환후 마개로 밀봉하여, 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔류물을 클로로포름에 용해하여 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여, 디클로로메탄-메탄올(20:1 v/v) 용출물로부터 조 생성물인 표제 화합물을 수득하고, 디이소프로필에테르로 세정후 여과수득하여, 표제 화합물 146㎎(42%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:368(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.80-2.35(2H, m), 2.31(3H, s), 2.72-3.80(5H, m), 7.20-7.30(2H, m), 7.33(1H, t, J=7.3Hz), 7.47-7.59(4H, m), 7.97-8.05(1H, m), 8.01(1H, d, J=8.3Hz).
IR(ATR): 2222, 1624, 1589, 1466, 1441, 1408, 1373, 1300 cm-1.
실시예 107
1-[(3S)-3-벤질아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#107)
1-[(3S)-아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-102) 130㎎(354μmol)의 1,2-디클로로에탄(4㎖) 용액에, 벤즈알데히드 43㎕(425μmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨 113㎎(531μmol)을 실온에서 첨가하고, 아세트산 400㎕을 0℃에서 첨가한 후, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가한 후, 클로로포름으로 추출하고, 합친 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여, 디클로로메탄-메탄올(40:1 v/v) 용출물로부터 조 생성물인 표제 화합물을 수득하고, 에탄올로부터 재결정하여 표제 화합물 99㎎(61%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:458(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.72-1.90(1H, m), 2.31(3H, s), 2.67-2.92(1H, m), 3.07-3.80(7H, m), 7.20-7.39(8H, m), 7.43-7.58(4H, m), 7.99-8.09(1H, m), 8.01(1H, d, J=8.3Hz).
IR(ATR): 2222, 1624, 1587, 1493, 1469, 1441, 1300 cm-1.
원소 분석치: C30H27N5로서
이론치: C, 78.75%; H, 5.95%; N, 15.31%
실측치: C, 78.42%; H, 5.90%; N, 15.13%
참고 실시예 103
1-[3-(3급-부톡시카보닐아미노)-1-사이클로펜텐-1-일]-3-메틸-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-103)
1-클로로-3-메틸-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-8) 1.35g(4.25mmol), 1-[3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-트리-n-부틸스타닐-2-사이클로펜텐(I-85) 2.01g(4.25mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 149㎎(213μmol) 및 2,6-디-3급-부틸-4-메틸페놀 10입자의 1,4-디옥산(45㎖) 용액을 18.5시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔류물을 사이클로헥산에 현탁하여 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 침전물을 여과수득하여 사이클로헥산으로 세정한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여, 디클로로메탄-메탄올(50:1 v/v) 용출물로부터 조 생성물인 표제 화합물을 수득하였다. 이것을 디에틸에테르로 세정후 여과수득하여, 표제 화합물 1.52g(77%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:465(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.39-1.49(9H, m), 1.65-1.85(1H, m), 2.13-2.49(5H, m), 2.71-2.90(1H, m), 3.37-3.45(1H, m), 4.67-4.87(1H, m), 5.70-5.82(1H, m), 7.04-7.59(7.71H, m), 7.80-7.87(0.29H, m), 8.04(1H, d, J=8.3Hz).
IR(ATR): 2222, 1707, 1485, 1446, 1365, 1302, 1236, 1165 cm-1.
참고 실시예 104
1-(3-아미노-1-사이클로펜텐-1-일)-3-메틸-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-104)
1-[3-(3급-부톡시카보닐아미노)-1-사이클로펜텐-1-일]-3-메틸-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-103) 1.61g(3.47mmol)의 테트라하이드로푸란(35㎖) 용액에, 5N 염산 수용액 35㎖를 0℃에서 첨가하여, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가한 후, 클로로포름으로 추출하여, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 수득된 잔류물을 디이소프로필에테르로 세정후 여과수득하여, 표제 화합물 1.15g(91%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z: 365(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.67-1.77(1H, m), 2.13-2.52(5H, m), 2.71-2.91(1H, m), 3.77-3.84(0.29H, m), 4.03-4.10(0.71H, m), 5.72-5.76(0.29H, m), 5.79-5.84(0.71H, m), 7.07-7.65(7.71H, m), 7.96(0.29H, d, J=8.1Hz), 8.04(1H, d, J=8.3Hz).
IR(ATR): 2222, 1620, 1587, 1483, 1444, 1300, 1236 cm-1.
실시예 108
1-(3-디에틸아미노-1-사이클로펜텐-1-일)-3-메틸-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#108)
1-(3-아미노-1-사이클로펜텐-1-일)-3-메틸-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-104) 800㎎(2.20mmol)의 메탄올(22㎖) 현탁액에, 37% 포름알데히드액 1.78㎖(22.0mmol), 시아노수소화붕소나트륨 415㎎(6.60mmol) 및 메탄올(2㎖)을 실온에서 첨가하여, 아세트산 2㎖를 0℃에서 첨가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가한 후, 클로로포름으로 추출하고, 합친 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여, 디클로로메탄-메탄올(30:1 v/v) 용출물로부터 조 생성물인 표제 화합물을 수득하고, 디이소프로필에테르로 세정후 여과수득하여, 표제 화합물 639㎎(74%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:393(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.78-2.40(12H, m), 2.78-2.92(1H, m), 3.29-3.38(0.28H, m), 4.11-4.19(0.72H, m), 5.83-5.88(0.28H, m), 5.91-5.96(0.72H, m), 7.08-7.63(7.72H, m), 7.94-7.99(0.28H, m), 8.03-8.08(1H, m).
IR(ATR): 2224, 1620, 1589, 1481, 1444, 1302, 1234, 1072 cm-1.
원소 분석치: C26H24N4·0.25H2O로서
이론치: C, 78.66%; H, 6.22%; N, 14.11%
실측치: C, 78.91%; H, 6.11%; N, 14.19%
참고 실시예 105
(2S)-2-벤질옥시카보닐아미노-4-(4-시아노-2-에틸-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-1-일아미노)부탄산(I-105)
1-클로로-2-에틸-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-2) 3.30g(12.2mmol)의 N,N-디메틸포름알데히드(120㎖) 현탁액에 트리에틸아민 3.40㎖(24.4mmol) 및 (2S)-2-벤질옥시카보닐아미노-4-아미노부탄산 3.70g(14.7mmol)을 첨가하였다. 시스템 내를 질소 치환후 마개로 밀봉하여, 80℃에서 22시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하여 물을 첨가한 후, 클로로포름으로 추출하고, 합친 클로로포름층을 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여, 디클로로메탄-메탄올(5:1 v/v) 용출물로부터 조 생성물인 표제 화합물을 수득하고, 디에틸에테르로 세정후 여과수득하여, 표제 화합물 1.91g(32%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:486(M+1)+.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.03-1.19(3H, m), 1.87-1.99(1H, m), 2.05-2.19(1H, m), 2.60(3H, s), 2.72-2.87(2H, m), 3.12-3.41(2H, m), 3.70-3.80(1H, m), 4.85-5.05(3H, m), 7.20-7.42(6H, m), 7.46-7.52(1H, m), 7.78(1H, d, J=8.3 Hz), 8.10-8.20(1H, m).
IR(ATR): 2218, 1701, 1626, 1593, 1529, 1495, 1444, 1311, 1275, 1248,1228, 1051 cm-1.
참고 실시예 106
1-[(3S)-3-벤질옥시카보닐아미노-2-옥소-피롤리딘-1-일]-2-에틸-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-106)
벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 1.80g(4.08mmol)의 디클로로메탄(150㎖) 용액에, 질소 대기하에, 트리에틸아민 1.55㎖(11.1mmol)를 첨가한 후, (2S)-2-벤질옥시카보닐아미노-4-(4-시아노-2-에틸-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-1-일아미노)부탄산(I-105)의 디클로로메탄-N,N-디메틸포름아미드(60㎖)(2:1 v/v) 혼합용액을 실온에서 25분에 걸쳐 적가하여, 24시간 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 클로로포름에 용해하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여, 디클로로메탄-메탄올(50:1 v/v) 용출물로부터 조 생성물인 표제 화합물을 수득하고, 디이소프로필에테르로 세정후 여과수득하여, 표제 화합물 767㎎(44%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:468(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.24 (3H, t, J=7.3Hz), 2.51-2.82(6H, m), 2.99-3.10(1H,m), 3.60-3.76(1H, m), 3.91-4.00(0.29H, m), 4.05-4.15(0.71H, m), 4.52-4.67(1H, m), 5.10-5.25(2H, m), 5.60(1H, brs), 7.29-7.48(6.71H, m), 7.50-7.59(1H, m), 7.78-7.88(0.29H, m), 7.97-8.07(1H, m).
IR(ATR): 2225, 1712, 1498, 1446, 1415, 1308, 1279, 1246, 1223, 1182, 1045 cm-1.
실시예 109
1-[(3S)-3-아미노-2-옥소-피롤리딘-1-일]-2-에틸-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#109)
1-[(3S)-3-벤질옥시카보닐아미노-2-옥소-피롤리딘-1-일]-2-에틸-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-106) 690㎎(1.48mmol) 및 10% 팔라듐탄소촉매 70㎎의 메탄올(15㎖) 용액을, 수소 대기하에, 25.5시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과제거후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여, 디클로로메탄-메탄올(50:1 v/v) 용출물로부터 조 생성물인 표제 화합물을 수득하였다. 에탄올로부터 재결정하여, 표제 화합물 227㎎(46%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:334(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.21-1.31(3H, m), 2.20-2.43(1H, m), 2.55-2.78(5H, m),2.80-2.93(1H, m), 3.60-3.70(1H, m), 3.95-4.14(2H, m), 7.32-7.42(1H, m), 7.49(0.5H, d, J=8.6 Hz), 7.52-7.59(1H, m), 7.86(0.5H, d, J=8.6 Hz), 8.02(1H, dd, J=8.3, 0.5Hz).
IR(ATR): 2227, 1709, 1631, 1502, 1448, 1419, 1308, 1281, 1227 cm-1.
원소 분석치: C19H19N5O로서
이론치: C, 68.45%; H, 5.74%; N, 21.01%
실측치: C, 68.15%; H, 5.72%; N, 20.73%
실시예 110
1-[2-(디에틸아미노)에틸티오]-2-에틸-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#110)
1-클로로-2-에틸-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-2) 150㎎(556μmol)의 벤젠(5㎖) 현탁액에 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]-7-운데센 249㎕(1.67mmol) 및 2-디에틸아미노에탄티올염산염 113㎎(667μmol)을 첨가하였다. 시스템 내를 질소 치환후 마개로 밀봉하고, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 합친 클로로포름층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 디클로로메탄-메탄올(5:1 v/v) 용출물로부터 조 생성물인 표제 화합물을 수득하고, 아세트산에틸로부터 재결정하여, 표제 화합물 111㎎(55%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:367(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.96(6H, t, J=7.1Hz), 1.25(3H, t, J=7.3Hz), 2.48(4H, q, J=7.1Hz), 2.70-2.79(2H, m), 2.74(3H, s), 2.95-3.02(2H, m), 3.14(2H, q, J=7.3Hz), 7.36-7.42(1H, m), 7.53-7.60(1H, m), 8.03(1H, dd, J=8.1, 0.5Hz), 8.98(1H, d, J=8.8Hz).
IR(ATR): 2224, 1618, 1577, 1464, 1446, 1429, 1373, 1331, 1292, 1194, 1063 cm-1.
원소 분석치: C21H26N4S로서
이론치: C, 67.98%; H, 7.20%; N,15.10%; S, 8.64%
실측치: C, 68.40%; H, 6.87%; N, 15.21%; S, 8.48%.
참고 실시예 107
3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-107)
(2-벤즈이미다졸릴)아세토니트릴 3.00g(19.1mmol), 아세토아세트산에틸 2.43㎖(19.1mmol) 및 아세트산암모늄 2.94g(38.2mmol)의 혼합물을, 140 내지 150℃에서 50분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 물 및 아세토니트릴을 첨가하여 고형물을 분쇄하여, 여과수득하였다. 수득된 결정을 물 및 아세토니트릴로 세정하고, 표제 화합물 3.63g(85%)을 담다갈색 결정으로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:224(M+1)+.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.35(3H, s), 5.95(1H, s), 7.31-7.40(1H, m), 7.48-7.59(2H, m), 8.54(1H, d, J = 8.1 Hz).
IR(ATR): 2206, 1662, 1566, 1522, 1454, 1396, 1369, 1325, 1279, 1252, 1211, 1113, 1078, 1012 cm-1.
참고 실시예 108
1-클로로-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-108)
3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-107) 1.50g(6.72mmol)을 염화포스포릴 5㎖ 중에서 2시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 염화포스포릴을 감압하에서 증류제거한 후, 잔류물에 빙수 및 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 합친 클로로포름층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 수득된 잔류물을 디이소프로필에테르로 세정후 여과수득하여, 표제 화합물 1.04g(64%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:242(M+1)+.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.62(3H, s), 7.33(1H, s), 7.45(1H, dd, J=8.5, 7.3Hz), 7.62(1H, dd, J=8.3, 7.3Hz), 7.93(1H, d, J=8.3Hz), 8.63(1H, d, J=8.5Hz).
IR(ATR): 2222, 1626, 1595, 1496, 1444, 1358, 1286, 1171 cm-1.
실시예 111
1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#111)
1-클로로-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(T-11) 200㎎(828μmol)의 N,N-디메틸포름알데히드(8㎖) 현탁액에 트리에틸아민 346㎕(2.48mmol) 및 (3S)-디메틸아미노피롤리딘 126㎕(993μmol)을 첨가하였다. 시스템 내를 질소 치환후 마개로 밀봉하여, 140℃에서 20분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔류물을 클로로포름에 용해하여 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여, 디클로로메탄-메탄올(20:1 v/v) 용출물로부터 조 생성물인 표제 화합물을 수득하고, 아세트산에틸로부터 재결정하여 표제 화합물 69㎎(26%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:320(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.01-2.13(1H, m), 2.28-2.40(1H, m), 2.32(6H, s), 2.65(3H, s), 3.00-3.10(1H, m), 3.20-3.39(2H, m), 3.51(2H, brs), 6.25(1H, s), 7.32-7.40(1H, m), 7.50-7.58(1H, m), 7.98(2H, d, J=8.5Hz).
IR(ATR): 2222, 1628, 1597, 1514, 1475, 1442, 1417, 1348, 1308, 1201, 1153, 1117 cm-1.
원소 분석치: C19H21N5로서
이론치: C, 71.45%; H, 6.63%; N, 21.93%
실측치: C, 71.40%; H, 6.91%; N, 21.86%
참고 실시예 109
2-(2-하이드록시부틸)-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-109)
수소화나트륨 691㎎(17.3mmol)의 1,4-디옥산(100㎖) 현탁액에, 질소 대기하에, 아세토아세트산에틸 2.00㎖(15.7mmol)의 1,4-디옥산(30㎖) 용액을 실온에서 첨가하여, 5분 동안 교반한 후, 1,2-부틸렌옥사이드 2.71㎖(31.4mmol)의 1,4-디옥산(30㎖) 용액을 실온에서 첨가하여, 20시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔류물을 아세트산에틸에 용해하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 1N 염산 수용액으로 세정한 후, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 합친 아세트산에틸층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고, n-헥산-아세트산에틸(4:1 v/v) 용출물로부터 무색 오일을 수득하였다.
상기 오일, (2-벤즈이미다졸릴)아세토니트릴 312㎎(1.98mmol) 및 아세트산암모늄 305㎎(3.96mmol)의 혼합물을 140 내지 150℃에서 20분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 물 및 아세토니트릴을 첨가하여 고형물을 분쇄하여, 여과수득하였다. 수득된 결정을 물 및 아세토니트릴로 세정하여, 표제 화합물 459㎎(10%)을 다갈색 결정으로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:295(M+).
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.89(3H, t, J=7.3Hz), 1.30-1.50(2H, m), 2.41(3H, s), 2.55(1H, dd, J=13.4, 12.1Hz), 2.73(1H, dd, J=13.4, 5.1Hz), 3.58 (1H, brs), 4.38(1H, brs), 7.30-7.39(1H, m), 7.45-7.55(2H, m), 8.53-8.63(1H, d, J=8.1Hz).
IR(ATR): 3363, 2204, 1643, 1589, 1537, 1468, 1288, 1252 cm-1.
참고 실시예 110
2-(2-하이드록시부틸)-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-110)
2-(2-하이드록시부틸)-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-109) 447㎎(1.51mmol)의 무수아세트산 214㎕(2.27mmol) 현탁액에, 피리딘 1.47㎖(18.1mmol) 및 디메틸아미노피리딘 2㎎(15μmol)을 0℃에서 첨가하여, 실온에서 4.5시간 동안 교반하였다. 아세트산에틸을 첨가한 후, 물 및 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 수득된 잔류물을 아세토니트릴로 세정후 여과수득하여, 표제 화합물 417㎎(82%)을 담다갈색 결정으로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:338(M+1)+.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.80-0.95(3H, m), 1.50-1.70(2H, m), 1.90(3H, s), 2.43(3H, s), 2.70-2.79(1H, m), 2.86-2.98(1H, m), 4.90-5.00(1H, m), 7.30-7.41(1H, m), 7.48-7.59(2H, m), 8.58(1H, d, J=8.1Hz).
IR(ATR): 2206, 1730, 1660, 1603, 1550, 1466, 1240 cm-1.
참고 실시예 111
2-(2-아세톡시부틸)-1-클로로-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-111)
상기의 (I-108)의 합성법에 따라서 2-(2-아세톡시부틸)-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-110) 415㎎(1.23mmol)을, 염화포스포릴 3㎖ 중에서 2.5시간 동안 환류 가열후 처리하여, 표제 화합물 417㎎(95%)을황색 결정으로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:356(M+1)+.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.90-0.97(3H, m), 1.65-1.80(2H, m), 1.86(3H, s), 2.73(3H, s), 3.12-3.19(2H, m), 5.01-5.10(1H, m), 7.42-7.48(1H, m), 7.60-7.67(1H, m), 7.93(1H, d, J=8.3Hz), 8.70(1H, d, J=8.5Hz).
IR(ATR): 2227, 1728, 1630, 1473, 1354, 1292, 1238 cm-1.
참고 실시예 112
2-(2-아세톡시부틸)-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-112)
2-(2-아세톡시부틸)-1-클로로-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-111) 413㎎(1.16mmol)의 N,N-디메틸포름알데히드(11㎖) 현탁액에 트리에틸아민 485㎕(3.48mmol) 및 (3S)-디메틸아미노피롤리딘 177㎕(1.39mmol)를 첨가하였다. 시스템 내를 질소 치환후 마개로 밀봉하고, 80℃에서 21.5시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔류물을 클로로포름에 용해하여 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여, 디클로로메탄-메탄올(40:1 v/v) 용출물로부터 조 생성물인 표제 화합물을 수득하고, 디이소프로필에테르로 세정후 여과수득하여, 표제 화합물 230㎎(46%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:434(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.98-1.08(3H, m), 1.70-1.80(2H, m), 1.86(3H, s), 2.12-2.28(1H, m), 2.36(6H, s), 2.39-2.49(1H, m), 2.76(1.5H, s), 2.77(1.5H, s), 2.86-3.13(3H, m), 3.35-3.80(4H, m), 5.10-5.28(1H, m), 7.32-7.40(1H, m), 7.50-7.58(1H, m), 7.90-8.09(1H, m), 8.01(1H, d, J=8.3Hz).
IR(ATR):2222, 1734, 1626, 1589, 1473, 1441, 1406, 1375, 1300, 1240cm-1.
실시예 112
1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-2-(2-하이드록시부틸)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#112)
2-(2-아세톡시부틸)-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-112) 104㎎(240μmol)의 메탄올(2.5㎖) 용액에 0℃에서 농축 염산 2.5㎖를 첨가하여, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 잔류물을 클로로포름에 용해하여 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 후, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 합친 클로로포름층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 수득된 잔류물을실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 디클로로메탄-메탄올(20:1 v/v) 용출물로부터 조 생성물인 표제 화합물을 수득하고, 디이소프로필에테르로 세정후 여과수득하여, 표제 화합물 60㎎(64%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:392(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.11-1.29(3H, m), 1.71-1.85(2H, m), 2.11-2.49(11H, m), 2.67-3.21(4H, m), 3.31-4.48(4H, m), 7.22-7.32(1H, m), 7.41-7.51(1H, m), 7.78-8.09(2H, m).
IR(ATR):3265, 2224, 1626, 1591, 1475, 1444, 1408, 1298, 1155, 1057cm-1.
원소 분석치 : C23H29N5O·0.25H2O로서
이론치 : C, 69.76% ; H, 7.51% : N, 17.68%
실측치 : C, 70.11% ; H, 7.47% : N, 17.56%
참고 실시예 113
α-아세틸-γ-페닐-γ-부티로락톤(I-113)
수소화나트륨 739㎎(18.5mmol)의 1,4-디옥산(100㎖) 현탁액에, 질소 대기하에 아세토아세트산에틸 2.00㎖(15.4mmol)의 1,4-디옥산(25㎖) 용액을 0℃에서 첨가하여, 35분 동안 실온에서 교반한 후, 스티렌옥사이드 3.50㎖(30.7mmol)의 1,4-디옥산(25㎖) 용액을 0℃에서 첨가하여, 14시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여, 감압하에서 용매를 증류제거하여, 잔류한 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 합친 아세트산에틸층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여, n-헥산-아세트산에틸(5:1 v/v) 용출물로부터 표제 화합물 732㎎(23%)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:204(M+).
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.24(0.5H, ddd, J=13.2, 9.0, 7.8Hz), 2.48(1.5H, s), 2.51(1.5H, s), 2.66(0.5H, ddd, J=13.4, 9.0, 6.6Hz), 2.78(0.5H, ddd, J=13.4, 11.0, 10.0Hz), 3.12-3.19(0.5H, m), 3.84-3.93(1H, m), 5.44(0.5H, dd, J=10.0, 6.6Hz), 5.57(0.5H, dd, J=15.2, 7.6Hz), 7.30-7.45(5H, m).
IR(ATR): 1766, 1716, 1360, 1329, 1223, 1149 cm-1.
참고 실시예 114
2-(2-하이드록시-2-페닐에틸)-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-114)
상기의 (I-107)의 합성법에 따라서 α-아세틸-γ-페닐-γ-부티로락톤(I-113) 725㎎(3.55mmol), (2-벤즈이미다졸릴)아세토니트릴 558㎎(3.55mmol) 및 아세트산암모늄 547㎎(7.10mmol)의 혼합물을, 140 내지 150℃에서 1시간 동안 가열한 후 처리하여, 표제 화합물 951mg(78%)을 담다갈색 결정으로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:344(M+1)+.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.15(3H, s), 2.77-2.84(1H, m), 2.88-2.95(1H, m), 4.76-4.83(1H, m), 5.19-5.25(1H, m), 7.18-7.24(1H, m), 7.27-7.41(5H, m), 7.51(2H, d, J=3.7Hz), 8.63(1H, d, J=8.1Hz), 13.4(1H, brs).
IR(ATR): 3286, 2210, 1645, 1572, 1533, 1269, 1034 cm-1.
참고 실시예 115
2-(2-아세톡시-2-페닐에틸)-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-115)
2-(2-하이드록시-2-페닐에틸)-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-114) 949㎎(2.76mmol)의 무수아세트산(391㎕, 4.15mmol) 현탁액에, 피리딘 2.68㎖(33.1mmol) 및 디메틸아미노피리딘 3㎎(28μmol)을 0℃에서 첨가하여, 실온에서 피리딘 1㎖를 첨가한 후, 24시간 동안 교반하였다. 아세트산에틸을 첨가하여 현탁후 여과수득하여, 아세트산에틸로 세정하여, 표제 화합물 313㎎(29%)을 유백색 결정으로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:386(M+1)+.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.97(3H, s), 2.23(3H, s), 3.02(1H, dd, J=13.9, 5.4 Hz), 3.12(1H, dd, J=13.9, 8.5Hz), 5.85-5.93(1H, m), 7.26-7.41(6H, m), 7.53(2H, d, J=3.9Hz), 8.62(1H, d, J=8.1Hz), 13.5(1H, brs).
IR(ATR): 2212, 1732, 1664, 1614, 1549, 1466, 1225 cm-1.
실시예 113-114
1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-2-(2-하이드록시-2-페닐에틸)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#113)
1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸-2-스티릴피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#114)
2-(2-아세톡시-2-페닐에틸)-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-115) 309㎎(802μmol)을 염화포스포릴 8㎖ 중에서 5시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 염화포스포릴을 감압하에서 증류제거한 후, 잔류물에 빙수 및 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 합친 클로로포름층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 수득된 잔류물을 디이소프로필에테르로 세정후 여과수득하여, 황색 고체를 수득하였다.
상기의 황색 고체의 N,N-디메틸포름알데히드(7㎖) 현탁액에 트리에틸아민 192㎕(1.38mmol) 및 (3S)-디메틸아미노피롤리딘 131㎕(1.03mmol)를 첨가하였다.시스템 내를 질소 치환후 마개로 밀봉하여, 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔류물을 클로로포름에 용해하여 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여, 디클로로메탄-메탄올(30:1 v/v) 용출물로부터 황색 고체를 수득하였다.
상기의 황색 고체의 메탄올(5㎖) 용액에 0℃에서 농축 염산 5㎖를 첨가하여, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 잔류물을 클로로포름에 용해하여 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 후, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 합친 클로로포름층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 디클로로메탄-메탄올(20:1 v/v) 용출물로부터 조 생성물인 2개의 표제 화합물을 각각 수득하고, 디이소프로필에테르로 세정후 여과수득하여, 1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-2-(2-하이드록시-2-페닐에틸)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#113)을 26㎎(8%), 1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸-2-스티릴피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#114)을 48㎎(15%), 각각 황색 결정으로서 수득하였다.
1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-2-(2-하이드록시-2-페닐에틸)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#113)
MS(ESI)m/z:440(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.05-2.58(11H, m), 2.90-4.00(7H, m), 5.00-5.32(1H, m), 7.22-7.62(7H, m), 7.80-8.11(2H, m).
IR(ATR):3301, 2225, 1626, 1591, 1477, 1444, 1406, 1300, 1057, 1041cm-1.
원소 분석치: C27H29N5O로서
이론치: C, 73.78%; H, 6.65%; N,15.93%
실측치: C, 73.45%; H, 6.66%; N, 15.64%
1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸-2-스티릴피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#114)
MS(ESI)m/z:422(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.00-2.11(1H, m), 2.19-2.31(1H, m), 2.23(6H, s), 2.68(3H, s), 2.82-3.54(3H, m), 3.67-3.76(2H, m), 6.66(1H, d, J = 16.4Hz), 6.97(1H, d, J=16.4Hz), 7.33-7.40(2H, m), 7.41-7.48(2H, m), 7.51-7.59(3H, m), 7.99-8.09(1H, m), 8.01(1H, d, J=8.1Hz).
IR(ATR): 2222, 1624, 1587, 1496, 1475, 1442, 1373, 1300 cm-1.
원소 분석치: C27H27N5·0.25H2O로서
이론치: C, 76.12%; H, 6.51%; N, 16.44%
실측치: C, 76.28%; H, 6.39%; N, 16.17%
참고 실시예 116
2-(2-벤젠설피닐에틸)-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-116)
1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸-2-(2-페닐티오에틸)피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#70) 232㎎(509μmol)의 메탄올-벤젠-물(5.13㎖)(32:1:8 v/v) 혼합용액에 메트과요오드산나트륨 218㎎(1.02mmol)을 실온에서 첨가하여 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 추출하여, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고, 디클로로메탄-메탄올(30:1 v/v) 용출물로부터 표제 화합물 49㎎(20%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:472(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.09-2.21(1H, m), 2.25-2.40(1H, m), 2.33 and 2.35(6H, s), 2.53 and 2.54(3H, s), 2.67-3.75(9H, m), 7.32-7.40(1H, m), 7.50-7.65(4H, m), 7.68-7.73(2H, m), 7.93-8.15(1H, m), 7.98(1H, d, J=8.3 Hz).
IR(ATR): 2222, 1626, 1593, 1506, 1481, 1442, 1373, 1306, 1041 cm-1.
실시예 115
1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸-2-비닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-115)
2-(2-벤젠설피닐에틸)-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-116) 46㎎(97.5μmol)의 브로모벤젠(3㎖) 용액을 15시간 동안 환류 가열하였다. 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여, 디클로로메탄-메탄올(30:1 v/v) 용출물로부터 조 생성물인 표제 화합물을 수득하였다. 디이소프로필에테르로 세정후 여과수득하여, 표제 화합물 9㎎(27%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:346(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.01-2.15(1H, m), 2.28-2.39(1H, m), 2.33(6H, s), 2.61(3H, s), 2.91-3.02(1H, m), 3.30-3.68(4H, m), 5.38(1H, dd, J=17.8, 1.5 Hz), 5.75(1H, dd, J=11.0, 1.5Hz), 6.66(1H, dd, J=17.8, 11.0Hz), 7.33-7.40(1H, m), 7.51-7.59(1H, m), 7.99(1H, d, J=8.1Hz), 8.04(1H, brd, J=8.3Hz).
IR(ATR): 2220, 1626, 1591, 1475, 1442, 1408, 1373, 1346, 1296, 1209, 1155 cm-1.
원소 분석치: C21H23N5·0.25H2O로서
이론치: C, 72.08%; H, 6.77%; N, 20.01%
실측치: C, 72.35%; H, 6.65%; N, 19.78%
참고 실시예 117
(3-플루오로페닐)아세트산에틸(I-117)
(3-플루오로페닐)아세트산 2.00g(13.0mmol)의 에탄올(65㎖) 용액에, 질소 대기하에 염화티오닐 1.14㎖(15.6mmol)를 0℃에서 첨가하여, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하여, 잔류한 수층에 아세트산에틸을 첨가하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하여, 표제 화합물 2.35g(99%)을 무색 오일로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:182 (M+).
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.26(3H, t, J=7.1Hz), 3.61(2H, s), 4.16(2H, q, J=7.1Hz), 6.94-7.10(3H, m), 7.24-7.33(1H, m).
IR(ATR): 1732, 1591, 1489, 1450, 1255, 1142, 1030 cm-1.
참고 실시예 118
2-(3-플루오로페닐)아세토아세트산에틸(I-118)
수산화나트륨 619㎎(15.5mmol)의 테트라하이드로푸란(100㎖) 현탁액에 질소 대기하에, 2-(3-플루오로페닐)아세트산에틸(I-117) 2.35g(12.9mmol)의 테트라하이드로푸란(30㎖) 용액을 0℃에서 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 아세트산에틸 1.89㎖(19.3mmol)을 0℃에서 첨가하여, 14시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 합친 아세트산에틸층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고, n-헥산-아세트산에틸(10:1 v/v) 용출물로부터 표제 화합물 1.38g(48%)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS(FAB)m/z:225(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.13-1.31(3H, m), 1.86(1.29H, s), 2.21(1.71H, s), 4.10-4.29(2H, m), 4.68(0.57H, s), 6.79-7.14(3H, m), 7.23-7.49(1H, m), 13.09-13.13(0.43H, m).
IR(ATR): 1720, 1641, 1612, 1589, 1333, 1275, 1230, 1176, 1140 cm-1.
참고 실시예 119
2-(3-플루오로페닐)-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-119)
상기의 (I-107)의 합성법에 따라서 2-(3-플루오로페닐)아세토아세트산에틸(I-118) 700㎎(3.12mmol), (2-벤즈이미다졸릴)아세토니트릴 491㎎(3.12mmol) 및 아세트산암모늄 481㎎(6.24mmol)의 혼합물을, 140 내지 150℃에서 1시간 동안 가열한 후 처리하여, 표제 화합물 498㎎(50%)을 담다갈색 결정으로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:318(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.36(3H, s), 7.00-7.12(3H, m), 7.35-7.41(2H, m), 7.45-7.52(2H, m), 8.74(1H, d, J=8.1Hz), 10.42(1H, brs).
IR(ATR): 2200, 1668, 1608, 1583, 1545, 1442, 1414, 1298, 1219 cm-1.
참고 실시예 120
1-클로로-2-(3-플루오로페닐)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-120)
상기의 (I-108)의 합성법에 따라서 2-(3-플루오로페닐)-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-119) 497㎎(1.57mmol)을, 염화포스포릴 8㎖ 중에서 4시간 동안 환류 가열후 처리하여, 표제 화합물 433㎎(82%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:336(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.43(3H, s), 7.00-7.05(1H, m), 7.08(1H, d, J=7.8Hz), 7.20-7.25(1H, m), 7.40-7.47(1H, m), 7.51-7.58(1H, m), 7.61-7.67(1H, m), 8.08(1H, d, J=8.3 Hz) , 8.56(1H, d, J=8.5 Hz).
IR(ATR): 2229, 1583, 1462, 1444, 1311, 1234, 1190 cm-1
실시예 116
1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-2-(3-플루오로페닐)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#116)
상기의 (I-112)의 합성법에 따라서 1-클로로-2-(3-플루오로페닐)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-120) 200㎎(596μmol), 트리에틸아민 166㎕(1.19mmol) 및 (3S)-디메틸아미노피롤리딘 91㎕(715μmol)의 N,N-디메틸포름알데히드(6㎖) 용액을, 80℃에서 13.5시간 동안 가열한 후 처리하여, 에탄올로부터 재결정하여, 표제 화합물 161㎎(65%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:414(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.80-2.50(2H, m), 2.15(6H, d, J=3.7Hz), 2.31(3H, s), 2.65-3.82(5H, m), 6.96-7.12(2H, m), 7.18-7.28(1H, m), 7.35(1H, dd, J=8.3, 7.1 Hz), 7.48-7.60(2H, m), 7.82-8.22(1H, m), 8.02(1H, d, J=8.3Hz).
IR(ATR): 2222, 1581, 1498, 1466, 1442, 1298, 1263, 1196 cm-1.
원소 분석치: C25H24FN5로서
이론치: C, 72.62%; H, 5.85%; N, 16.94%; F, 4.59%
실측치: C, 72.54%; H, 5.76%; N, 16.74%; F, 4.65%.
참고 실시예 121
2-(4-벤질옥시페닐)아세트산에틸(I-121)
수소화나트륨 639㎎(16.0mmol)의 테트라하이드로푸란(75㎖) 현탁액에, 질소 대기하에 (4-하이드록시페닐)아세트산에틸 2.00g(11.1mmol)의 테트라하이드로푸란(30㎖) 용액, 요오드화테트라부틸암모늄 491㎎(1.33mmol) 및 브롬화벤질 2.37㎖(20.0mmol)의 테트라하이드로푸란(30㎖) 용액을 0℃에서 첨가하여, 18시간 실온에서 교반하였다. 물 및 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 합친 아세트산에틸층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고, n-헥산-아세트산에틸(5:1 v/v) 용출물로부터 표제 화합물 2.67g(89%)을 무색 오일로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:271(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.20-1.29(3H, m), 3.55(2H, s), 4.14(2H, q, J=7.1Hz),5.05(2H, s), 6.89-6.98(2H, m), 7.15-7.27(3H, m), 7.30-7.46(4H, m).
IR(ATR): 1730, 1510, 1454, 1298, 1236, 1221, 1176, 1149, 1026 cm-1.
참고 실시예 122
2-(4-벤질옥시페닐)아세토아세트산에틸(I-122)
상기의 (I-118)의 합성법에 따라서 수소화나트륨 353㎎(8.83mmol), 2-(4-벤질옥시페닐)아세트산에틸(1-121) 1.99g(7.36mmol) 및 아세트산에틸 1.08㎖(11.0mmol)의 테트라하이드로푸란(75㎖) 현탁액을 14시간 동안 환류 가열후 처리하여, 표제 화합물 1.25g(54%)을 무색 오일로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:313(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.16-1.32(3H, m), 1.85(1.5H, s), 2.17(1.5H, s), 4.10-4.29(2H, m), 4.62(0.5H, s), 5.01-5.12(2H, m), 6.90-7.02(2H, m), 7.05-7.12(1H, m), 7.20-7.50(6H, m), 13.08-13.13(0.5H, m).
IR(ATR): 1716, 1608, 1508, 1240, 1223, 1176, 1142, 1024 cm-1.
참고 실시예 123
2-(4-벤질옥시페닐)-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-123)
상기의 (I-107)의 합성법에 따라서 2-(4-벤질옥시페닐)아세토아세트산에틸(I-122) 1.03g(3.30mmol), (2-벤즈이미다졸릴)아세토니트릴 518㎎(3.30mmol) 및 아세트산암모늄 509㎎(6.60mmol)의 혼합물을, 140 내지 150℃에서 1시간 동안 가열한 후 처리하여, 표제 화합물 997㎎(75%)을 담다갈색 결정으로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:406(M+1)+.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.22(3H, s), 5.14(2H, s), 7.05(2H, d, J=8.3Hz), 7.19(2H, d, J=8.3Hz), 7.30-7.66(8H, m), 8.54(1H, d, J=8.1Hz), 13.56(1H, s).
IR(ATR): 2204, 1668, 1614, 1545, 1466, 1460, 1238, 1182, 1109 cm-1.
참고 실시예 124
2-(4-벤질옥시페닐)-1-클로로-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-124)
상기의 (I-108)의 합성법에 따라서 2-(4-벤질옥시페닐)-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-123) 992㎎(2.45mmol)을, 염화포스포릴 5㎖ 중에서 2시간 동안 환류 가열후 처리하여, 표제 화합물 966㎎(93%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:424(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.43(3H, s), 5.15(2H, s), 7.12-7.25(4H, m), 7.36-7.55(6H, m), 7.58-7.68(1H, m), 8.06(1H, d, J=8.3Hz), 8.56(1H, dd, J=8.6, 0.7Hz).
IR(ATR): 2224, 1593, 1510, 1446, 1306, 1240, 1174 cm-1.
참고 실시예 125
2-(4-벤질옥시페닐)-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-125)
상기의 (I-112)의 합성법에 따라서 2-(4-벤질옥시페닐)-1-클로로-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-124) 300㎎(708μmol), 트리에틸아민 197㎕(1.42mmol) 및 (3S)-디메틸아미노피롤리딘 108㎕(849μmol)의 N,N-디메틸포름알데히드(7㎖) 용액을, 80℃에서 11시간 동안 가열한 후 처리하여, 디이소프로필에테르로 세정후 여과수득하여, 표제 화합물 271㎎(76%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:502(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.80-2.20(2H, m), 2.14(6H, s), 2.32(3H, s), 2.70-3.60(5H, m), 5.16(2H, s), 7.10-7.20(4H, m), 7.31-7.59(7H, m), 7.88-8.18(1H, m), 8.01(1H, d, J=8.3Hz).
IR(ATR): 2224, 1589, 1493, 1468, 1377, 1300, 1232, 1176 cm-1.
실시예 117
1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-2-(4-하이드록시페닐)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#117)
2-(4-벤질옥시페닐)-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-125) 200㎎(399μmol) 및 10% 팔라듐탄소촉매 40㎎의 테트라하이드로푸란-메탄올(11㎖)(6:5 v/v) 혼합용액을, 수소 대기하에서 70시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과제거한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여, 디클로로메탄-메탄올(10:1 v/v) 용출물로부터 조 생성물인 표제 화합물을 수득하였다. 에탄올로부터 재결정하여, 표제 화합물 61㎎(37%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:412(M+1)+.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.80-2.30(2H, m), 2.03(6H, s), 2.23(3H, s), 2.70-3.50(5H, m), 6.91(2H, d, J=8.8Hz), 7.08-7.20(2H, m), 7.38(1H, dd, J=7.6, 7.6Hz), 7.50-7.58(1H, m), 7.85(1H, d, J=8.3 Hz), 7.93-8.20(1H, m), 9.70(1H, s).
IR(ATR): 2222, 1591, 1496, 1473, 1442, 1377, 1275, 1236, 1165 cm-1.
원소 분석치: C25H25N5O·0.25H2O로서
이론치: C, 72.18%; H, 6.18%; N, 16.83%
실측치: C, 72.30%; H, 6.08%; N, 16.98%
참고 실시예 126
2-(2-메틸티아졸-4-일)아세트산에틸(I-126)
4-클로로아세토아세트산에틸 5.43㎖(39.9mmol) 및 티오아세토아미드 3.00g(39.9mmol)의 에탄올(400㎖) 용액을, 5시간 동안 환류 가열하였다. 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하여, 합친 아세트산에틸층을 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여, n-헥산-아세트산에틸(5:1 v/v) 용출물로부터 표제 화합물 5.08g(69%)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:186(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ 1.28(3H, t, J=7.1Hz), 2.70(3H, s), 3.78(2H, s), 4.19(2H, q, J=7.1Hz), 7.00(1H, d, J=0.7Hz).
IR(ATR): 1732, 1367, 1252, 1178, 1151, 1030 cm-1.
비교 실시예 127
2-(2-메틸티아졸-4-일)아세토아세트산에틸(I-127)
상기의 (I-118)의 합성법에 따라서 수소화나트륨 356㎎(8.91mmol), 2-(2-메틸티아졸-4-일)아세트산에틸(I-126) 1.50g(8.10mmol) 및 아세트산에틸 949㎕(9.72mmol)의 테트라하이드로푸란(80㎖) 현탁액을 3시간 동안 환류 가열후 처리하여, 표제 화합물 429㎎(23%)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:227(M+).
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.21(0.81H, dt, J=6.4, 0.7Hz), 1.29(1.38H, dt, J=6.4, 0.7Hz), 1.37(0.81H, dt, J=6.4, 0.7Hz), 1.93(0.81H, d, J=0.7Hz), 2.27(1.38H, s), 2.39(0.81H, s), 2.69-2.75(3H, m), 4.15-4.34(2H, m), 5.02(0.46H, s), 6.91(0.27H, s), 7.25-7.27(0.46H, m), 7.46(0.27H, s), 13.25(0.27H, d, J=0.7Hz), 14.60(0.27H, s).
IR(ATR): 1716, 1608, 1369, 1340, 1242, 1196, 1147, 1065 cm-1.
참고 실시예 128
3-메틸-2-(2-메틸티아졸-4-일)-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-128)
상기의 (I-107)의 합성법에 따라서 2-(2-메틸티아졸-4-일)아세토아세트산에틸(I-127) 429㎎(1.89mmol), (2-벤즈이미다졸릴)아세토니트릴 346㎎(2.20mmol) 및아세트산암모늄 339㎎(4.40mmol)의 혼합물을, 140 내지 150℃에서 50분 동안 가열한 후 처리하여, 표제 화합물 456㎎(75%)을 다갈색 결정으로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:321(M+1)+.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.34(3H, s), 2.69(3H, s), 7.30-7.38(1H, m), 7.45-7.60(3H, m), 8.55(1H, d, J=8.1Hz).
IR(ATR): 2212, 1653, 1604, 1537, 1483, 1464, 1406, 1371, 1279, 1240, 1171, 1136 cm-1.
참고 실시예 129
1-클로로-3-메틸-2-(2-메틸티아졸-4-일)피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-129)
상기의 (I-108)의 합성법에 따라서 3-메틸-2-(2-메틸티아졸-4-일)-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-128) 807㎎(2.52mmol)을, 염화포스포릴 3㎖ 중에서 2시간 동안 환류 가열후 처리하여, 표제 화합물 276㎎(32%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:339(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.49(3H, s), 2.83(3H, s), 7.29(1H, s), 7.40-7.50(1H,m), 7.59-7.70(1H, m), 8.07(1H, d, J=8.3Hz), 8.56(1H, d, J=8.5 Hz).
IR(ATR): 2227, 1620, 1589, 1487, 1454, 1267, 1200 cm-1.
실시예 118
1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸-2-(2-메틸티아졸-4-일)피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#118)
상기의 (I-112)의 합성법에 따라서 1-클로로-3-메틸-2-(2-메틸티아졸-4-일)피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-129) 210㎎(620μmol), 트리에틸아민 259㎕(1.86mmol) 및 (3S)-디메틸아미노피롤리딘 94㎕(744μmol)의 N,N-디메틸포름알데히드(6㎖) 용액을, 80℃에서 7시간 동안 가열한 후 처리하여, 에탄올로부터 재결정하여, 표제 화합물 149㎎(58%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:417(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.70-1.90(1H, m), 2.06-2.30(1H, m), 2.19(6H, s), 2.38(3H, s), 2.83(3H, s), 3.12-3.62(5H, m), 7.15(1H, s), 7.32-7.43(1H, m), 7.50-7.62(1H, m), 7.93-8.15(1H, m), 8.02(1H, d, J=8.1Hz).
IR(ATR): 2220, 1618, 1587, 1487, 1452, 1439, 1406, 1371, 1340, 1302, 1176, 1147 cm-1.
원소 분석치: C23H24N6S로서
이론치: C, 66.32%; H, 5.81%; N, 20.18% ; S, 7.70%
실측치: C, 66.04%; H, 5.74%; N, 19.97% ; S, 7.56%.
참고 실시예 130
2-(2-에틸티아졸-4-일)아세트산에틸(I-130)
상기의 (I-126)의 합성법에 따라서 4-클로로아세토아세트산에틸 10.8g(65.6mmol) 및 티오프로피온아미드 5.85g(65.6mmol)의 에탄올(65㎖) 용액을, 5.5시간 동안 환류 가열한 후 처리하여, 표제 화합물 11.1g(85%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:200(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.28(3H, dt, J=7.1, 0.5Hz), 1.38(3H, dt, J=7.6, 0.5Hz), 3.02(2H, q, J=7.6Hz), 3.79(2H, s), 4.19(2H, q, J=7.1Hz), 7.03(1H, d, J=0.5 Hz).
IR(ATR): 1734, 1367, 1252, 1151, 1030 cm-1.
참고 실시예 131
2-(2-에틸티아졸-4-일)아세토아세트산에틸(I-131)
상기의 (I-118)의 합성법에 따라서 수소화나트륨 1.92g(48.1mmol), 2-(2-에틸티아졸-4-일)아세트산에틸(I-130) 8.00g(40.1mmol) 및 아세트산에틸 5.88㎖(60.2mmol)의 테트라하이드로푸란(80㎖) 현탁액을 2시간 동안 환류 가열후 처리하여, 표제 화합물 3.53g(37%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:242(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.17-1.44(6H, m), 1.94(0.81H, d, J=0.7Hz), 2.26 (1.29H, s), 2.39(0.90H, s), 2.99-3.10(2H, m), 4.15-4.34(2H, m), 5.03(0.43H, s), 6.92(0.27H, s), 7.28 (0.43H, d, J=0.5Hz), 7.47(0.30H, s), 13.24(0.30H, d, J=0.7Hz), 14.69(0.27H, s).
IR(ATR): 1718, 1697, 1606, 1338, 1242, 1147 cm-1.
참고 실시예 132
2-(2-메틸티아졸-4-일)-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-131)
상기의 (I-107)의 합성법에 따라서 2-(2-에틸티아졸-4-일)아세토아세트산에틸(I-131) 2.00g(8.29mmol), (2-벤즈이미다졸릴)아세토니트릴 1.30g(8.29mmol) 및 아세트산암모늄 1.28g(16.6mmol)의 혼합물을, 140 내지 150℃에서 1.5시간 동안 가열한 후 처리하여, 표제 화합물 1.99g(72%)을 다갈색 결정으로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:335(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.34(3H, t, J=7.6Hz), 2.42(3H, s), 2.95(2H, q, J=7.6Hz), 7.12-7.22(1H, m), 7.31-7.48(3H, m), 8.52(1H, d, J=8.3Hz).
IR(ATR): 2204, 1664, 1614, 1550, 1466, 1242, 1192, 1124 cm-1.
참고 실시예 133
1-클로로-2-(2-에틸티아졸-4-일)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-133)
상기의 (I-108)의 합성법에 따라서 2-(2-에틸티아졸-4-일)-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-132) 1.00g(2.99mmol)을, 염화포스포릴 30㎖ 중에서 19시간 동안 환류 가열후 처리하여, 표제 화합물 867㎎(82%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:353(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.48(3H, dt, J=7.6, 0.7Hz), 2.49(3H, d, J=1.8Hz), 3.10-3.19(2H, m), 7.31(1H, s), 7.39-7.47(1H, m), 7.59-7.67(1H, m), 8.06(1H, d, J=8.3Hz), 8.52-8.60(1H, m).
IR(ATR):2229, 1620, 1593, 1477, 1448, 1421, 1302, 1263, 1201, 1142cm-1.
실시예 119
1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-2-(2-에틸티아졸-4-일)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#119)
상기의 (I-112)의 합성법에 따라서 1-클로로-2-(2-에틸티아졸-4-일)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보닐(I-133) 300㎎(850μmol), 트리에틸아민 237㎕(1.70mmol) 및 (3S)-디메틸아미노피롤리딘 129㎕(1.02mmol)의 N,N-디메틸포름알데히드(9㎖) 용액을, 80℃에서 14.5시간 동안 가열한 후 처리하여, 에탄올로부터 재결정하여, 표제 화합물 236㎎(65%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:431(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.47(3H, t, J=7.6Hz), 1.62-1.95(1H, m), 2.05-2.24(1H, m), 2.18(6H, s), 2.37(3H, s), 2.60-3.77(5H, m), 3.14(2H, q, J=7.6Hz), 7.18(1H, s), 7.34(1H, dd, J=8.1, 7.3Hz), 7.51-7.59(1H, m), 7.92-8.10(1H, m), 8.00(1H, d, J=8.1Hz).
IR(ATR): 2218, 1620, 1591, 1489, 1460, 1439, 1302, 1146 cm-1.
원소 분석치: C24H26N6S로서
이론치: C, 66.95%; H, 6.09%; N, 19.52%; S, 7.45%
실측치: C, 66.74%; H, 6.02%; N, 19.42%; S, 7.55%.
참고 실시예 134
2-(2-페닐티아졸-4-일)아세트산에틸(I-134)
상기의 (I-126)의 합성법에 따라서 4-클로로아세토아세트산에틸 6.80㎖(50.0mmol) 및 티오벤즈아미드 6.86g(50.0mmol)의 에탄올(50㎖) 용액을, 5.5시간 동안 환류 가열한 후 처리하여, 표제 화합물 10.6g(86%)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:248(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.29(3H, t, J=7.1Hz), 3.89(2H, d, J=0.7Hz), 4.22 (2H, q, J=7.1Hz), 7.19 (1H, d, J=0.7Hz), 7.39-7.47(3H, m), 7.90-7.98(2H, m).
IR(ATR): 1732, 1246, 1153, 1030 cm-1.
참고 실시예 135
2-(2-페닐티아졸-4-일)아세토아세트산에틸(I-135)
상기의 (I-118)의 합성법에 따라서 수소화나트륨 1.55g(38.8mmol), 2-(2-페닐티아졸-4-일)아세트산에틸(I-134) 8.00g(32.3mmol) 및 아세트산에틸 4.74㎖(48.5mmol)의 테트라하이드로푸란(65㎖) 현탁액을 3시간 동안 환류 가열후 처리하여, 표제 화합물 5.47g(59%)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:290(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.23(1.20H, t, J=7.1Hz), 1.31(0.78H, t, J=7.1Hz), 1.40(1.02H, t, J=7.1Hz), 2.02(1.20H, d, J=0.7Hz), 2.32(0.78H, s), 2.45(1.02H, s), 4.20-4.39(2H, m), 5.14(0.26H, s), 7.09(0.40H, s), 7.41-7.53(3.26H, m), 7.68(0.34H, s), 7.87-8.02(2H, m), 13.33(0.40H, d, J=0.7Hz), 14.76(0.34H, s).
IR(ATR):1720, 1697, 1639, 1606, 1338, 1238, 1178, 1136, 1061, 1043cm-1.
참고 실시예 136
3-메틸-1-옥소-2-(2-페닐티아졸-4-일)-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-136)
상기의 (I-107)의 합성법에 따라서 2-(2-페닐티아졸-4-일)아세토아세트산에틸(I-135) 2.00g(6.91mmol), (2-벤즈이미다졸릴)아세토니트릴 1.09g(6.91mmol) 및 아세트산암모늄 1.07g(13.8mmol)의 혼합물을, 140 내지 150℃에서 50분 동안 가열한 후 처리하여, 표제 화합물 1.97g(75%)을 담다갈색 결정으로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:383(M+1)+.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.45(3H, s), 7.36-7.43(1H, m), 7.45-7.60(5H, m), 7.81(1H, d, J=1.3Hz), 7.95-8.00(2H, m), 8.59(1H, d, J=8.1Hz).
IR(ATR): 2206, 1676, 1614, 1552, 1466, 1240, 1196, 1144 cm-1.
참고 실시예 137
1-클로로-3-메틸-2-(2-페닐티아졸-4-일)피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-137)
상기의 (I-108)의 합성법에 따라서 3-메틸-1-옥소-2-(2-페닐티아졸-4-일)-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(1-136) 1.00g(2.61mmol)을, 염화포스포릴 26㎖ 중에서 18시간 동안 환류 가열후 처리하여, 표제 화합물 898㎎(86%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:401(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.56(3H, s), 7.41-7.53(5H, m), 7.61-7.68(1H, m), 7.98-8.05(2H, m), 8.08(1H, d, J=8.3 Hz), 8.58(1H, d, J=8.6Hz).
IR(ATR): 2231, 1624, 1589, 1469, 1446, 1433, 1302, 1198 cm-1.
실시예 120
1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸-2-(2-페닐티아졸-4-일)피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#120)
상기의 (I-112)의 합성법에 따라서 1-클로로-3-메틸-2-(2-페닐티아졸-4-일)피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-137) 300㎎(748μmol), 트리에틸아민209㎕(1.50mmol) 및 (3S)-디메틸아미노피롤리딘 114㎕(898μmol)의 N,N-디메틸포름알데히드(8㎖) 용액을, 80℃에서 5시간 동안 가열한 후 처리하여, 에탄올로부터 재결정하여, 표제 화합물 226㎎(63%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:479(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.75-2.22(2H, m), 2.12(6H, s), 2.45(3H, s), 2.63-3.78(5H, m), 7.30-7.41(2H, m), 7.44-7.61(4H, m), 7.89-8.17(4H, m).
IR(ATR): 2225, 1587, 1460, 1442, 1300 cm-1.
원소 분석치: C28H26N6S·0.5H2O로서
이론치: C, 68.97%; H, 5.58%; N, 17.23%; S, 6.58%
실측치: C, 68.85%; H, 5.45%; N, 17.29%; S, 6.69%.
참고 실시예 138
3-옥소사이클로펜트-1-엔카보니트릴(I-138)
3-에톡시-2-사이클로펜텐-1-온 10.1g(80.06mmol)을 디클로로메탄(100㎖)에 용해하고, 0℃에서 요오드화아연 2.56g(8.06mmol) 및 트리메틸실릴사이아나이드 22.3㎖(16011mmol)을 첨가하였다. 그 온도에서 15분 동안 교반한 후, 실온에서 계속 승온하여 29시간 동안 교반하였다. 0℃에서 1M-염산 수용액(50㎖)을 첨가하여, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 본 용액을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액 이어서 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨을 사용하여 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 수득되는 잔류물을 실리카 겔을 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 처리하고 헥산:아세트산에틸=2:1 유동 분량으로부터 표제 화합물 5.363g(63%)을 적갈색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.52-2.57(2H, m), 2.92(1H, dt, J=2.2, 7.1Hz), 6.76(1H, t, J=2.2Hz).
참고 실시예 139
3-하이드록시사이클로펜트-1-엔카보니트릴(I-139)
3-옥소사이클로펜트-1-엔카보니트릴(I-138) 6.71g(62.65mmol)을 메탄올(268㎖)에 용해하고, 염화세륨 7수화물 25.67g(68.91mmol)을 실온에서 첨가하였다. 그 온도에서 5분 동안 교반한 후, 0℃로 냉각하였다. 본 용액에 나트륨보로하이드라이드 2.37g(62.65mmol)을 천천히 첨가하여, 그 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응용액에 0℃에서 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여, 감압하에서 메탄올을 증류제거하였다. 발생된 불용성 물질을 여과 분리후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨을 사용하여 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 수득되는 잔류물을 실리카 겔을 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 처리하고 헥산:아세트산에틸=1:1 유동 분량으로부터 표제 화합물 6.65g(97%)을 무색 오일로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:109(M+).
HRMS(EI)m/z:109.0522(이론치: C6H7NO 109.0527).
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.77-1.85(1H, m), 2.31-2.44(1H, m), 2.50-2.59(1H, m), 2.70-2.79(1H, m), 3.08(1H, d, J=6.1Hz), 4.92-5.00(1H, m), 6.63(1H, q, J=2.2Hz).
IR(ATR): 3400, 2224, 1327, 1140, 1039, 966, 879 cm-1.
참고 실시예 140
3-(3급-부틸디페닐실란일옥시)-사이클로펜트-엔카보니트릴(I-140)
3-하이드록시사이클로펜트-1-엔카보니트릴(I-139) 900㎎(8.5mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(40㎖)에 용해하고, 질소 대기하에 실온에서 이미다졸 730㎎(10.72mmol) 및 3급-부틸클로로디페닐실란 2.57㎖(9.90mmol)을 첨가하였다. 17시간 동안 교반한 후, 반응용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 추가로 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨을 사용하여 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 수득되는 잔류물을 실리카 겔을 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 처리하고 헥산:아세트산에틸=98:2 유동 분량으로부터 표제 화합물 2.597g(91%)을 무색 오일로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:290(M+).
HRMS(EI)m/z:290.1012(이론치: C18H16NOSi 290.1001).
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.05(9H, s), 1.87-1.96(1H, m), 2.12-2.22(1Hm), 2.34-2.43(1H, m), 2.62-2.71(1H, m), 4.90-4.95(1H, m), 6.37(1H, q, J=2.2Hz), 7.38-7.48(6H, m), 7.62-7.68(4H, m).
IR(ATR): 2224, 1427, 1111, 822, 741, 702 cm-1.
참고 실시예 141
3-(3급-부틸디페닐실릴옥시)-사이클로펜트-1-엔카브알데히드(I-141)
3-(3급-부틸디페닐실란일옥시)-사이클로펜트-1-엔카보니트릴(I-140) 2.02g(5.81mmol)을 무수테트라하이드로푸란에 용해하고, 질소 대기하에 -78℃에서 수소화디이소부틸알루미늄(0.93M 헥산 용액) 9.4㎖(8.72mmol)를 천천히 첨가하였다. 그 온도에서 30분 동안, 이어서 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응용액에 0℃에서 포화 염화암모늄 수용액(2㎖)을 첨가하여, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 본 현탁액을 테트라하이드로푸란으로 희석하여, 불용성 물질을 여과 분리한 후, 감압하에서 여과액을 농축하였다. 잔류물을 클로로포름 및 포화 염화암모늄 수용액으로 분획하고, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨을 사용하여 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 수득되는 잔류물을 실리카 겔을 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 처리하고 헥산:아세트산에틸=95:5 유동 분량으로부터 표제 화합물 1.566g(77%)을 무색 겔상물로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.07(9H, s), 1.88-1.98(1H, m), 2.18-2.30(2H, m), 2.59-2.68(1H, m), 5.00-5.06(1H, m), 6.53-6.57(1H, m), 7.38-7.48(6H, m), 7.67-7.71(4H, m), 9.75(1H, s).
IR(ATR): 1685, 1427, 1111, 1063, 824, 741, 702 cm-1.
참고 실시예 142
3-(3급-부틸디페닐실릴옥시)사이클로펜트-엔카복실산메톡시메틸아미드(I-142)
3-(3급-부틸디페닐실릴옥시)-사이클로펜트-1-엔카브알데히드(I-141) 273㎎(0.78mmol)을 3급-부탄올(8㎖) 및 물(3㎖)에 용해하고, 실온에서 2-메틸-2-부텐 1.56㎖(3.12mmol) 및 인산2수소나트륨 182㎎(1.17mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 아염소산나트륨 268㎎(2.34mmol)을 첨가하였다. 그 온도에서 2.5시간 동안 교반한 후, 1M-염산 수용액을 첨가하여, 반응액의 액성을 pH=4로 조정하였다. 본 용액을 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨을 사용하여 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 3-(3급-부틸디페닐실릴옥시)사이클로펜트-1-엔카복실산을 무색 오일로서 수득하였다. 본 화합물을 디클로로메탄(8㎖)에 용해하고, 질소 대기하에 실온에서 트리에틸아민 435㎕(3.12mmol), N,O-디메틸하이드록실아민염산염 99㎎(1.01mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 137㎎(1.01mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드염산염 99㎎(1.01mmol)을 첨가하였다. 그 온도에서 12시간 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하였다. 본 용액을 디클로로메탄으로 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨을 사용하여 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 수득되는 잔류물을 실리카 겔을 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 헥산:아세트산에틸=4:1 유동 분량으로부터 표제 화합물 224㎎(70%)을 무색 겔상물로서 수득하였다.
MS(FAB)m/z:410(M+1)+.
HRMS(FAB)m/z:410.2447(이론치: C24H32NO3Si 410.2152).
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.06-1.91(1H, m), 2.08-2.19(1H, m), 2.37-2.50(1H, m), 2.70-2.80(1H, m), 4.92-4.99(1H, m), 6.19-6.22(1H, m), 7.33-7.45(6H, m), 7.64-7.70(4H, m).
IR(ATR): 1645, 1610, 1427, 1105, 1072, 1041, 894, 740, 700 cm-1.
참고 실시예 143
1-[3-(3급-부틸디페닐실릴옥시)사이클로펜트-1-에닐]-2-페닐에탄올(I-143)
3-(3급-부틸디페닐실릴옥시)사이클로펜트-1-엔카복실산메톡시메틸아미드(I-142) 1.55g(3.78mmol)을 무수테트라하이드로푸란(15㎖)에 용해하고, 질소 대기하에 0℃에서 염화벤질마그네슘 2.08㎖(4.16mmol)을 천천히 첨가하였다. 동 온도에서 6시간 동안 교반하고, 0℃에서 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하였다. 감압하에서 유기층을 증류제거하고, 잔류물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨을 사용하여 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 수득되는 잔류물을 실리카 겔을 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 처리하고 헥산:아세트산에틸=96:4 유동 분량으로부터 표제 화합물 778㎎(47%)을 무색 겔로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:383(M-57)+.
HRMS(EI)m/z:383.1474(이론치: C25H23O2Si 383.1468).
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.06(9H, s), 1.80-1.91(1H, m), 2.10-2.20(1H, m), 2.20-2.32(1H, m), 2.58-2.60(1H, m), 3.86(2H, s), 4.97-5.20(1H, m), 6.41-6.47(1H, m), 7.12-7.14(2H, m), 7.20-7.30(8H, m), 7.35-7.50(6H, m), 7.66-7.72(4H, m).
IR(ATR): 1668, 1427, 1105, 1068, 824, 741, 700 cm-1.
참고 실시예 144
1-[3-(3급-부틸디페닐실릴옥시)사이클로펜틸]-2-페닐에탄올(I-144)
1-[3-(3급-부틸디페닐실릴옥시)사이클로펜트-1-에닐]-2-페닐에탄올(I-143) 4.455g(10.11mmol)을 아세트산에틸(45㎖)에 용해하고, 실온에서 10% 팔라듐탄소 668㎎(15wt%)을 첨가하였다. 상온 수소 대기하에 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 분리한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 잔류물은 정제하지 않고, 다음의 반응에 사용하였다.
MS(FAB)m/z:443(M+1)+.
HRMS(FAB)m/z:443.2401(이론치: C29H35O2Si 443.2406).
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.03(9H, s), 1.55-1.80(3H, m), 1.83-2.00(2H, m), 2.00-2.12(1H, m), 2.79(1H, dq, J=5.4, 5.4Hz), 3.71(2H, s), 4.21(1H, dq, J=5.4, 5.4Hz), 7.15-7.50(11H, m), 7.60-7.70(4H, m).
IR(ATR): 1709, 1427, 1109, 702 cm-1.
참고 실시예 145
1-(3-하이드록시사이클로펜틸)-2-페닐에탄올(I-145)
상기 수득한 1-[3-(3급-부틸디페닐실릴옥시)사이클로펜틸]-2-페닐에탄올(I-144)을 테트라하이드로푸란(50㎖)에 용해하고, 테트라부틸암모늄플루오라이드(1M 테트라하이드로푸란 용액) 15.2㎖(15.17mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 동 온도에서 2시간, 이어서 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 본 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 감압하에서 유기용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨을 사용하여 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 수득되는 잔류물을 실리카 겔을 사용하는 칼럼크로마토그래피로 처리하고 헥산:아세트산에틸=3:2 유동 분량으로부터 표제 화합물 1.528g(2공정 수율 74%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:204(M+).
HRMS(FAB)m/z:204.1122(이론치: C13H16O2204.1150).
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.58-2.06(6H, m), 2.12(1H, br), 3.15(0.2H, dq, J=2.4, 7.8Hz), 3.26-3.34(0.8H, m), 3.74(1.6H, s), 3.80(0.4H, d, J=7.8Hz), 4.25-4.29(0.2H, m), 4.37-4.41(0.8H, m), 7.18-7.35(5H, m).
IR(ATR): 3415, 1701, 1495, 1454, 1072, 1030, 987 cm-1.
참고 실시예 146
1-(3-메톡시메톡시사이클로펜틸)-2-페닐에타논(I-146)
1-(3-하이드록시사이클로펜틸)-2-페닐에타논(I-145) 1.52g(7.44mmol)을 디클로로메탄(30㎖)에 용해하고, 질소 대기하에 디이소프로필에틸아민 6.48㎖(37.21mmol), 4-디메틸아미노피리딘 182㎎(1.49mmol) 및 클로로메틸메틸에테르 2.26㎖(29.77mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 15시간 동안 교반한 후, 본 용액을 디클로로메탄 및 0.5M-염산 수용액으로 분획하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨을 사용하여 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 수득되는 잔류물을 실리카 겔을 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 처리하고 헥산:아세트산에틸=7:1 유동 분량으로부터 표제 화합물 1.698g(92%)을 무색 오일로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:248(M+).
HRMS(EI)m/z:248.1427(이론치: C15H20O3248.1412).
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.71-2.11(6H, m), 2.94(0.5H, dq, J=8.1, 8.5Hz), 3.19-3.29(0.5H, m), 3.33(1.5H, s), 3.34(1.5H, s), 3.75(2H, d, J=1.7Hz), 4.11(0.5H, dq, J=5.6, 5.6Hz), 4.19-4.23(0.5H, m), 4.59(1H, s), 4.61(1H, d, J=2.7Hz), 7.19-7.34(5H, m).
IR(ATR): 1709, 1146, 1095, 1038, 916, 700 cm-1.
참고 실시예 147
1-(3-메톡시메톡시사이클로펜틸)-2-페닐부탄-1,3-디온(I-147)
수소화나트륨(55% 미네랄오일 현탁) 448㎎(10.26mmol)를 디메톡시에탄(5㎖)에 용해하여, 질소 대기하에 15-크라운-5(2방울)을 디메톡시에탄(1㎖)에 용해한 용액을 첨가하였다. 이어서 0℃로 냉각시키고, 1-(3-메톡시메톡시사이클로펜틸)-2-페닐에타논(I-146) 1.698g(6.84mmol)를 디메톡시에탄(28㎖)에 용해한 용액을 서서히 적가하였다. 동온에서 15분 동안 교반한 후, 아세트산에틸 1.34㎖(13.68mmol)을 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 다음 10시간 동안 환류 가열하였다.실온으로 냉각시킨 후, 추가로 12시간 동안 교반하였다. 반응혼합액을 포화 염화암모늄 수용액으로 옮기고, 감압하에서 유기층을 증류제거하였다. 잔류물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨을 사용하여 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 수득되는 잔류물을 실리카 겔을 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 헥산:아세트산에틸=19:1 유동 분량으로부터 표제 화합물 516mg(26%)을 무색 오일로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:290(M+).
HRMS(EI)m/z:290.1516(이론치: C17H22O4290.1518).
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.50-2.02(6H, m), 1.86(1.5H, s), 1.87(1.5H, s), 2.58(0.5H, dq, J=8.6, 8.6Hz), 2.86(0.5H, dq, J=7.8, 8.3Hz), 3.24(1.5H, s), 3.34(1.5H, s), 3.98(0.5H, dq, J=5.9, 5.9), 4.20-4.24(0.5H, m), 4.51(1H, dd, J=6.9, 9.3Hz), 4.61(1H, s), 7.15-7.51(5H, m).
IR(ATR): 1732, 1599, 1147, 1097, 1039, 704 cm-1.
참고 실시예 148
1-(3-메톡시메톡시사이클로펜틸)-3-메틸-2-페닐벤조[4,5]이미다조1,2-a]피리딘-4-카보니트릴(I-148)
1-(3-메톡시메톡시사이클로펜틸)-2-페닐부탄-1,3-디온(I-147)260mg(0.895mmol), (2-벤질이미다졸릴)아세토니트릴 174mg(0.94mmol) 및 아세트산암모늄 138mg(1.79mmol)을 질소 대기하에 140℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 잔류물을 10% 메탄올 함유 클로로포름 및 포화식염수로 분획하였다.유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨을 사용하여 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 수득되는 잔류물을 실리카 겔을 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 클로로포름 유동 분량으로부터 표제 화합물 230mg(62%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:411(M+).
HRMS(EI)m/z:411.1948(Calcd for C26H25O2N3411.1947).
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.55-2.30(6H, m), 2.23(1.5H, s), 2.24(1.5H, s), 3.30(1.5H, s), 3.33(1.5H, s), 3.80-3.90(0.5H, m), 4.04-4.13(0.5H, m), 4.14-4.25 (0.5H, m), 4.52-4.62(0.5H, m), 4.60 (2H, s), 7.17-7.58(7H, m), 8.06(2H, d, J=8.3Hz).
IR(ATR): 2220, 1481, 1144, 1097, 1038, 916, 762, 735, 710 cm-1.
참고 실시예 149
1-(3-하이드록시사이클로펜틸)-3-메틸-2-페닐벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-4-카보니트릴(I-149)
1-(3-메톡시메톡시사이클로펜틸)-3-메틸-2-페닐벤조[4,5]이미다조1,2-a]피리딘-4-카보니트릴(I-148)를 테트라하이드로푸란(2㎖)에 용해하여, 실온에서 6N-염산 수용액(2㎖)을 첨가하였다. 65℃에서 6시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 본 반응액을 1N-수산화나트륨 수용액으로 옮기고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨을 사용하여 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 수득되는 잔류물을 예비 박층 크로마토그래피를 사용하여 정제하여(용출액=클로로포름:메탄올=95:5), 표제 화합물 158mg(불순물 함유)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:368(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.55-2.15(6H, m), 2.22(1.5H, s), 2.24(1.5H, s), 2.27-2.40(1H, m), 3.84-4.02(0.5H, m), 4.30-4.44(1H, m), 4.50-4.61(0.5H, m), 7.20-7.58(7H, m), 8.02-8.15(2H, m).
IR(ATR): 3380, 2229, 1483, 1444, 1371, 1302, 1232, 761, 737, 710 cm-1.
참고 실시예 150
3-메틸-1-(3-옥소사이클로펜틸)-2-페닐벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-4-카보니트릴(I-150)
옥살릴클로라이드 65㎕(0.74mmol)를 디클로로메탄(1㎖)에 용해하고, 질소 대기하에 디메틸설폭사이드 66㎕(0.93mmol)를 디클로로메탄(1㎖)에 용해한 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 동온에서 15분 동안 교반한 후, 1-(3-하이드록시사이클로펜틸)-3-메틸-2-페닐벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-4-카보니트릴(I-149)(158mg, 불순물 함유)를 디클로로메탄(3㎖)에 용해한 용액을 첨가하고, 추가로 1.5시간 동안 교반한 후, 트리에틸아민 258㎕(1.85mmol)을 첨가하였다. 이어서, 0℃에서 1시간 동안 교반하여, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하였다. 본 용액을 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨을 사용하여 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 수득되는 잔류물을 예비 박층 크로마토그래피를 사용하여 정제하고(용출액=클로로포름:아세톤=9:1), 표제 화합물 82.5mg(2공정 수율 61%)을 황색 분말로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:365(M+).
HRMS(EI)m/z:365.1548(이론치: C24H19ON3365.1529).
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.10-2.65(6H, m), 2.20(3H, s), 4.37(1H, br s), 7.28-7.33(3H, m), 7.50-7.65(5H, m), 8.03(1H, d, J=8.3Hz).
IR(ATR): 2222, 1741, 1481, 1446, 1302, 1230, 758, 735, 706cm-1.
실시예 121
1-(3-디메틸아미노사이클로펜틸)-3-메틸-2-페닐벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-4-카보니트릴(#121)
3-메틸-1-(3-옥소사이클로펜틸)-2-페닐벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-4-카보니트릴(I-150) 64mg(0.175mmol)를 메탄올(3㎖)-클로로포름(3㎖)에 용해하고, 실온에서 아세트산 52㎕(0.876mmol) 및 디메틸아민(2.0M 메탄올 용액) 438㎕(0.876mmol)을 첨가하였다. 동온에서 5분 동안 교반하고, 나트륨시아노보로하이드라이드 33mg(0.525mmol)를 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 본 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨을 사용하여 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 수득되는 잔류물을 예비 박층 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 (용출액; 클로로포름:7N-암모니아메탄올 용액=96:4), 표제 화합물 65mg(94%)을 담황색 분말로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:394(M+).
HRMS(EI)m/z:394.2131(이론치: C26H26N4394.2157).
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.88-2.30(6H, m), 2.12(6H, s), 2.21(3H, s), 2.57-2.69(1H, m), 3.92-4.10(1H, m), 7.22-7.30(3H, m), 7.47-7.59(5H, m), 8.06(1H, dd, J=1.0, 8.5Hz).
IR(ATR): 2224, 1481, 1446, 1296, 1232, 762, 737, 706 cm-1.
원소 분석치: C26H26N4로서
이론치: C, 79.16%; H, 6.64%; N, 14.20%
실측치: C, 78.71%; H, 6.65%; N, 14.15%
실시예 122
1-[(3-디메틸아미노)-1-아제티디닐]-3-메틸-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#122)
1-클로로-3-메틸-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-8) 200mg(0.63mmol)를 디메틸설폭사이드(4㎖)에 현탁시키고, 트리에틸아민 0.37㎖(2.64mmol) 및 N,N-디메틸-3-아제티딘아민·2염산염 142mg(0.82mmol)을 첨가하여, 90℃에서 18시간 동안 가열교반하였다. 실온으로 되돌린 후, 반응액에 물을 첨가하여 침전물을 여과수득하고, n-헥산으로 세정하였다. 수득된 조결정을 클로로포름-아세트산에틸-n-헥산의 혼합용매로 재결정 정제하여, 표제 화합물 131mg(53%)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:382(M+1)+.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.91(6H, s), 2.22(3H, s), 2.98-3.01(1H, m), 3.35-3.39(2H, m), 3.72(2H, t, J=8.1Hz), 7.37(1H, dt, J=1.0, 7.3Hz), 7.46-7.51(2H, m), 7.53-7.55(4H, m), 7.82(1H, d, J=7.8Hz), 8.17(1H, d, J=8.3Hz).
IR(ATR): 2214, 1583, 1442 cm-1.
원소 분석치: C24H23N5·0.5H2O로서
이론치: C, 73.82%; H, 6.19%; N, 17.93%
실측치: C, 73.76%; H, 5.94%; N, 17.79%
실시예 123
3-메틸-2-페닐-1-(1-피페라지닐)피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#123)
1-클로로-3-메틸-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-8) 200mg(0.63mmol)를 디메틸설폭사이드(4㎖)에 현탁시키고, 트리에틸아민 0.19㎖(1.32mmol) 및 피페라진 70mg(0.82mmol)를 첨가하여 80℃에서 20시간 동안 가열교반하였다. 실온으로 되돌린 후, 반응액에 물을 첨가하여 침전물을 여과수득하고, n-헥산으로 세정하였다. 수득된 조결정을 클로로포름-아세트산에틸-n-헥산의 혼합용매로 재결정 정제하여, 표제 화합물 156mg(64%)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:368(M+1)+.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.16(3H, s), 2.39-2.44(2H, m), 2.64(2H, d, J=12.0Hz), 2.96-3.06(4H, m), 7.38-7.43(3H, m), 7.52-7.58(4H, m), 7.88(1H, d, J=8.1Hz), 8.76(1H, d, J=8.5Hz).
IR(ATR): 2224, 1475, 1442, 1302 cm-1.
원소 분석치: C23H21N5·1H2O으로서
이론치: C, 71.67%; H, 6.01%; N, 18.17%
실측치: C, 71.42%; H, 5.69%; N, 17.81%
실시예 124
3-메틸-1-[(3S)-3-메틸피페라지닐]-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#124)
1-클로로-3-메틸-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(1-8) 200mg(0.63mmol)를 디메틸설폭사이드(4㎖)에 현탁시키고, 트리에틸아민 0.19㎖(1.32mmol) 및 (S)-(+)-2-메틸피페라진 82mg(0.82mmol)를 첨가하여, 90℃에서 5시간 동안 가열교반하였다. 실온으로 되돌린 후, 반응액에 물을 첨가하여 침전물을 여과수득하고, n-헥산으로 세정하였다. 수득된 조결정을 클로로포름-아세트산에틸-n-헥산의 혼합용매로 재결정 정제하여, 표제 화합물 141mg(58%)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:382(M+1)+.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.76(3H, d, J=6.1Hz), 1.89(1H, t, J=10.5Hz), 2.17(3H, s), 2.30(1H, dt, J=2.7, 11.2Hz), 2.70(1H, d, J=12.4Hz), 2.98-3.11(4H, m), 7.37-7.42(3H, m), 7.52-7.57(4H, m), 7.88(1H, d, J=8.0Hz), 8.80(1H, d, J=8.5Hz).
IR(ATR): 2833, 2220, 1481, 1442 cm-1.
원소 분석치: C24H23N5·0.25H2O으로서
이론치: C, 74.68%; H, 6.14%; N, 18.14%
실측치: C, 74.43%; H, 5.95%; N, 18.00%
실시예 125
2-부틸-1-[4-(디메틸아미노)페닐]-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#125)
질소대기하에 2-부틸-1-클로로-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-4) 150mg(0.50mmol) 및 4-(디메틸아미노)페닐붕소산 83mg(0.50mmol)을 1,2-디메톡시에탄(3㎖) 및 물(0.8㎖)의 혼합액에 용해하고, 탄산나트륨 107mg(1.01mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(3mg)을 첨가하여, 19시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 되돌린 후, 반응액을 농축하여 아세트산에틸로 희석하여 불용성 물질을 여과제거하였다. 여과액을 물 및 포화식염수로 세정하고, 수득된 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여, n-헥산-아세트산에틸(4:1 v/v)의 혼합용매로 용출하여 수득된 조결정을 클로로포름-아세트산에틸-n-헥산의 혼합용매로 재결정 정제하여, 표제 화합물 100mg(51%)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:383(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.82(3H, t, J=7.1Hz), 1.24-1.31(2H, m), 1.36-1.42(2H, m), 2.47(2H, m), 2.75(3H, m), 3.13(6H, s), 6.17(1H, d, J=8.5Hz), 6.89-6.97(3H, m), 7.19(2H, d, J=8.8Hz), 7.39(1H, dd, J=7.1, 8.3Hz), 7.94(1H, d, J=8.3Hz).
IR(ATR): 2229, 1608, 1490, 1196, 741 cm-1.
원소 분석치: C25H26N4·0.25H2O로서
이론치: C, 77.59%; H, 6.90%; N, 14.48%
실측치: C, 77.30%; H, 6.75%; N, 14.53%
실시예 126
2-부틸-3-메틸-1-(3-피리디닐)피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#126)
질소 대기하에 2-부틸-1-클로로-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-4) 150mg(0.50mmol) 및 피리딘-3-붕소산 62mg(0.50mmol)을 1,2-디메톡시에탄(3㎖) 및 물(0.8㎖)의 혼합액에 용해하고, 탄산나트륨 107mg(1.01mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(3mg)을 첨가하여, 유욕 85℃에서 16시간 동안 환류 가열하였다. 톨루엔(4㎖)을 첨가하고, 추가로 유욕 110℃에서 7시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 되돌린 후, 반응액을 농축하여, 아세트산에틸로 희석하여 불용성 물질을 여과제거하였다. 여과액을 물 및 포화식염수로 세정하여, 수득된 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여, 클로로포름-메탄올(50:1 v/v)의 혼합용매로 용출하여 수득된 조결정을 아세트산에틸-n-헥산의 혼합용매로 재결정 정제하여, 표제 화합물 36mg(21%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:341(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.80(3H, t, J=7.3Hz), 1.22-1.29(2H, m), 1.38-1.63(2H, m), 2.41(2H, m), 2.77(3H, s), 5.92(1H, dd, J=0.7, 8.6Hz), 6.95(1H, t, J=8.3Hz), 7.42(1H, dt, J=1.0, 8.3Hz), 7.66-7.69(1H, m), 7.82-7.85(1H, m), 7.96(1H, dd, J=0.7, 8.3Hz), 8.75(1H, s), 9.01(1H, dd, J=1.7, 4.9Hz).
IR(ATR): 2227, 1446, 1024, 735 cm-1.
원소 분석치: C22H20N4·0.25H2O로서
이론치: C, 76.61%; H, 5.99%; N, 16.24%
실측치: C, 76.40%; H, 5.72%; N, 16.35%
참고 실시예 151
1,2-디클로로-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-151)
(2-벤즈이미다졸릴)아세토니트릴 1.20g(6.49mmol), 2-클로로아세토아세트산에틸 898㎕(6.49mmol) 및 나트륨에톡사이드 442mg(6.49mmol)를 에탄올(22㎖)에 현탁시키고, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 24시간 동안 환류 가열하였다. 반응액을 방냉시킨 후, 용매를 감압하에서 증류제거하고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. n-헥산-아세트산에틸(2:1 v/v)의 혼합용매로 용출하여 조 피리돈 54mg을 담록회색 고체로서 수득하였다. 수득된 조 피리돈을 염화포스포릴(2㎖)에 용해시키고, 24시간 동안 환류 가열하였다. 반응액을 실온으로 되돌려, 용매를 감압하에서 증류제거하고 클로로포름으로 희석하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화한 후, 포화식염수로 세정하였다. 수득된 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류제거하고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. n-헥산-아세트산에틸(3:1 v/v)의 혼합용매로 용출하여 클로로포름-n-헥산-아세트산에틸로 재결정 정제하여, 표제 화합물 29mg(54%)를 황색 고체로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:276(M+).
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.83(3H, s), 7.47(1H, dt, J=1.2, 8.5Hz), 7.65(1H, t, J=8.3Hz ), 8.07(1H, d, J=8.3Hz), 8.59(1H, d, J=8.8Hz).
실시예 127
2-클로로-1-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리디닐]-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#127)
1,2-디클로로-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-151)29mg(0.11mmol)를 디메틸설폭사이드(1.80㎖)에 현탁시키고, 트리에틸아민 31㎕(0.22mmol) 및 (3S)-메틸아미노피롤리딘 15㎕(0.12mmol)를 첨가하여, 80℃에서 12시간 동안 가열교반하였다. 실온으로 되돌린 후, 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 수득된 잔류물을 클로로포름에 용해하여 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하였다. 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류제거하고, 수득된 잔류물을 예비 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 클로로포름-메탄올(20:1 v/v)의 혼합용매로 용출하여 클로로포름-n-헥산-아세트산에틸로 재결정 정제하여, 표제 화합물 13mg(35%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:354(M+1)+.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.09(1H, m), 2.23(6H, s), 2.26-2.32(1H, m), 2.67(3H, s), 3.04(1H, br), 3.23-3.36(2H, m), 3.51-3.60(2H, m), 7.45(1H, t, J=7.3Hz), 7.57(1H, t, J=8.1Hz), 7.87(1H, d, J=8.1Hz), 8.23(1H, br).
IR(ATR): 2781, 2225, 1502, 1473, 1440, 1302, 1277 cm-1.
원소 분석치: C19H20ClN5·0.25H2O로서
이론치: C, 63.68%; H, 5.77%; N, 19.54%; Cl, 9.89%
실측치: C, 63.88%; H, 5.67%; N, 19.38%, Cl, 10.03%.
참고 실시예 152
2-(1-벤조티오펜-3-일)아세트산메틸(I-152)
벤조[b]티오펜-3-아세트산 3.00g(15.61mmol)을 벤젠(90㎖) 및 메탄올(30㎖)의 혼합용매에 용해하고, 빙냉하에서 트리메틸실릴디아조메탄(2규정 n-헥산 용액) 9.40㎖(18.73mmol)을 첨가하여, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에서 증류제거하고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. n-헥산-아세트산에틸(4:1 v/v)의 혼합용매로 용출하여, 표제 화합물 3.40g(정량적)을 갈색 오일로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:207(M +1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.71(3H, s), 3.87(2H, s), 7.35(1H, s), 7.34-7.42(1H, m), 7.77(1H, d, J=7.6Hz), 7.86(1H, d, J=7.6Hz).
참고 실시예 153
2-(1-벤조티오펜-3-일)아세토아세트산메틸(I-153)
n-부틸리튬(1.56M n-헥산 용액) 5.90㎖(3.78mmol)을 테트라하이드로푸란(40㎖)에 용해시키고, -20℃에서 디이소프로필아민 1.29㎖(9.21mmol)을 적가하였다. 동온에서 15분 동안 교반한 후, 반응액을 -40℃로 냉각시키고, 2-(1-벤조티오펜-3-일)아세트산메틸(I-152) 2.00g(9.70mmol)의 테트라하이드로푸란 용액(5㎖)을 첨가하여, 동온에서 1시간 동안 교반하였다. 추가로 무수아세트산 0.44㎖(4.61mmol)을적가하여, 실온으로 승온시키면서 26.5시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하여, 포화식염수로 세정하였다. 수득된 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고, n-헥산-아세트산에틸(5:1 v/v)의 혼합용매로 용출하여 표제 화합물 731mg(64%)을 케토-에놀 혼합물·담갈색 오일로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:249(M +1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1,83(3H, s), 3.64(3H, s), 7.22(1H, s), 7.34-7.41(1H, m), 7.51-7.53(1H, m), 7.77(1H, d, J=7.6Hz), 7.85-7.88(1H, m).
참고 실시예 154
2-(1-벤조티오펜-3-일)-3-메틸-1-옥소-1,5-디하이드로피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-154)
(2-벤즈이미다졸릴)아세토니트릴 463mg(2.94mmol), 2-(1-벤조티오펜-3-일)아세토아세트산메틸(I-153) 731mg(2.94mmol) 및 아세트산암모늄 454mg(5.89mmol)의 혼합물을 140 내지 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 방냉시킨 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 수득된 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 클로로포름-메탄올(20:1 v/v)의 혼합용매로 용출하여, 표제화합물 614.5mg(59%)을 갈색 비결질 고체로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z: 356(M +1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.33(3H, s), 7.00-7.03(1H, m), 7.26-7.34(4H, m), 7.51(1H, d, J=7.8Hz), 7.54(1H, s), 7.71(1H, d, J=7.8Hz), 8.69-8.72(1H, m).
참고 실시예 155
2-(1-벤조티오펜-3-일)-1-클로로-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-155)
2-(1-벤조티오펜-3-일)-3-메틸-1-옥소-1,5-디하이드로피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-154) 614mg(1.72mmol)를 염화포스포릴(6.10㎖)중에 1시간 동안 환류 가열하였다. 방냉시킨 후, 수득된 반응액을 빙수(10㎖)에 붓고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중화하고 클로로포름으로 추출하여, 불용성 물질을 여과수득하였다. 수득된 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 수득된 잔류물 및 여과수득한 불용성 물질을 소량의 메탄올에 용해하여, n-헥산-아세트산에틸로 재결정 정제하여, 표제 화합물 462mg(72%)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:374(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.29(3H, s), 7.38(1H, t, J=7.6Hz), 7.46(2H, m),7.61(1H, d, J=8.1Hz), 7.66(1H, t, J=8.3Hz), 7.97(1H, s), 7.99(1H, d, J=7.6Hz), 8.12(1H, d, J=8.1Hz), 8.65(1H, d, J=8.3 Hz).
실시예 128
2-(1-벤조티오펜-3-일)-1-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리디닐]-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#128)
2-(1-벤조티오펜-3-일)-1-클로로-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-155) 300mg(0.80mmol)를 디메틸설폭사이드(6㎖)에 현탁시키고, 트리에틸아민 0.22㎖(1.60mmol) 및 (3S)-디메틸아미노피롤리딘 0.12㎖(0.96mmol)를 첨가하여, 80℃에서 3시간 동안 가열교반하였다. 실온으로 되돌린 후, 용매를 감압하에증류제거하였다. 수득된 잔류물을 클로로포름에 용해하여 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하였다. 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류제거하고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 클로로포름-아세톤(2:1 v/v)의 혼합용매로 용출하여 표제 화합물 141mg(39%)을 황백색 고체로서 수득하였다.
MS(FAB)m/z:452(M+1)+.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.89(3H, s), 1.91(3H, s), 2.17(3H, d, J=2.2Hz), 3.00-3.18(7H, m), 7.39-7.46(3H, m), 7.54-7.58(2H, m), 7.85(1H, d, J=8.3 Hz), 7.88(1H, d, J=8.1Hz), 8.08-8.12(2H, m).
IR(ATR): 2220, 1442, 1288 cm-1.
원소 분석치: C25H25N5·0.5H2O로서
이론치: C, 70.41%; H, 5.63%; N; 15.20%
실측치: C, 70.63%; H, 5.46%; N, 15.21%
참고 실시예 156
2-(1-벤조푸란-3-일)아세트산메틸(I-156)
요오드화페놀 10.00g(23.34mmol), 2,5-디하이드록시-2,5-디메톡시푸란 4.25㎖(35.02mmol), 디이소프로필에틸아민 7.96㎖(46.68mmol) 및 벤질트리에틸암모늄클로라이드 4.99g(23.34mmol)를 디메틸포름아미드(10O㎖)에 용해하고, 팔라듐디아세테이트 10Omg(O.47mmol)를 첨가하여, 70℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌려, 디에틸에테르로 추출하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정하였다. 수득된 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 수득된 잔류물을 정제하지 않고, 디클로로메탄(10O㎖)에 용해시키고, 3플루오르화붕소·디에틸에테르 착체 8.8㎖(70.12mmol)를 첨가하여, 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하여, 포화식염수로 세정하였다. 수득된 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여, n-헥산-아세트산에틸(8:1 v/v)의 혼합용매로 용출하여, 표제 화합물 3.97g(89%)을 갈색 유상 물질로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:191(M +1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.72(2H, s), 3.73(3H, s), 7.24-7.33(2H, m), 7.48(1H, dd, J=0.7, 8.8Hz), 7.57(1H, d, J=8.8Hz), 7.63(d, 1H, J=0.7Hz).
참고 실시예 157
2-(1-벤조푸란-3-일)아세토아세트산메틸(I-157)
수소화나트륨(60% 미네랄오일 현탁) 315mg(7.87mmol)을 디메톡시에탄(8㎖)에 용해시키고, 촉매량의 15-크라운-5을 첨가하고, 빙냉하에서 2-(1-벤조푸란-3-일)아세트산메틸(I-156) 500mg(2.63mmol)의 디메톡시에탄 용액(2㎖)을 첨가하여, 동온에서 20분 동안 교반하였다. 추가로 아세트산에틸 1.28㎖(13.15mmol)을 적가하여, 실온에서 30분 동안 교반한 후, 30분 동안 환류 가열하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하여, 포화식염수로 세정하였다. 수득된 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여, n-헥산-아세트산에틸(8:1 v/v)의 혼합용매로 용출하여 표제 화합물 290mg(44%)을 케토-에놀 혼합물·황색 유상 물질로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:247(M +1)+.
주 생성물 (에놀)
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.15(3H, t, J=7.1Hz), 1.95(3H, d, J=1.0Hz), 4.17(2H, q, J=7.1Hz), 7.22-7.56(5H, m), 13.38(1H, s).
부 생성물 (케토)
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.26(1H, br), 1.29(3H, t, J=7.3Hz), 2.24(3H, s), 4.26(2H, q, J=7.3Hz), 7.22-7.56(4H, m), 7.83(1H,s).
참고 실시예 158
2-(1-벤조푸란-3-일)-3-메틸-1-옥소-1,5-디하이드로피리도[1,2-A]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-158)
(2-벤즈이미다졸릴)아세토니트릴 186mg(1.19mmol), 2-(1-벤조푸란-3-일)아세토아세트산메틸(I-157) 275mg(1.19mmol) 및 아세트산암모늄 183mg(2.37mmol)의 혼합물을 150℃에서 16시간 동안 가열하였다. 방냉시킨 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 수득된 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 클로로포름-메탄올(30:1 v/v)의 혼합용매로 용출하여 표제 화합물 244mg(61%)을 갈색 비정질 고체로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:340(M +1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.43(3H, s), 7.15-7.42(7H, m), 7.74(1H, s), 8.72(1H, d, J=7.8Hz).
참고 실시예 159
2-(1-벤조푸란-3-일)-1-클로로-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-159)
2-(1-벤조푸란-3-일)-3-메틸-1-옥소-1,5-디하이드로피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-158) 243mg(0.72mmol)를 염화포스포릴(2.50㎖)에 용해시켜 1시간 동안 환류 가열하였다. 방냉시킨 후, 수득된 반응액을 빙수에 붓고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중화하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 수득된 잔류물을 n-헥산-아세트산에틸-에탄올로 재결정 정제하여, 표제 화합물 188mg(73%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:358(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.44 (3H, s), 7.31(1H, t, J=7.3Hz), 7.43(1H, t, J=7.3Hz), 7.48(1H, t, J=7.8Hz), 7.56(1H, d, J=7.3Hz), 7.67(1H, t, J=8.0Hz), 7.75(1H, d, J=8.5Hz), 8.00(1H, d, J=8.8Hz), 8.27(1H, s), 8.66(1H, d,J=8.5Hz).
실시예 129
2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리디닐]-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#129)
2-(1-벤조푸란-3-일)-1-클로로-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-159) 187mg(0.52mmol)를 디메틸설폭사이드(3.70㎖)에 현탁시키고, 트리에틸아민 0.15㎖(1.10mmol) 및 (3S)-디메틸아미노피롤리딘 86㎕(0.68mmol)를 첨가하여, 90℃에서 5시간 동안 가열교반하였다. 실온으로 되돌린 후, 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 수득된 잔류물을 클로로포름에 용해하여 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하였다. 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류제거하고, 수득된 잔류물을 n-헥산-아세트산에틸로 재결정 정제하여, 표제 화합물 170mg(73%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:436(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.40-2.30(11H, br), 2.37(3H, s 각각), 3.00-3.30(3H, br), 7.26-7.47(4H, m), 7.57(1H, t, J=7.3Hz), 7.64-7.68(2H, m), 8.03(1H, d, J=8.3Hz).
IR(ATR): 2220, 1298, 1090, 742 cm-1.
원소 분석치: C27H25N5O·0.75H2O로서
이론치: C, 72.22%; H, 5.95%; N, 15.60%
실측치: C, 72.13%; H, 5.67%; N, 15.47%
참고 실시예 160
2-(1-벤조푸란-2-일)아세토아세트산메틸(I-160)
수소화나트륨(60% 미네랄오일 현탁) 216mg(5.36mmol) 및 15-크라운-5(1방울)을 디메톡시에탄(6.8㎖)에 용해시키고, 빙냉하에서 문헌[참고: Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 32, p. 522 (1989)]을 참고하여 합성한 2-(1-벤조푸란-2-일)아세트산메틸 340mg(1.79mmol)의 디메톡시에탄 용액(3.4㎖)을 적가하였다. 동온에서 20분 동안 교반한 후, 아세트산메틸 0.72㎖(8.94mmol)을 첨가하여, 17시간 동안 환류 가열하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하여, 포화식염수로 세정하였다. 수득된 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여, n-헥산-아세트산에틸(20:1 v/v)의 혼합용매로 용출하여 표제 화합물 218mg(52%)을 담황색 유상 물질로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:233(M +1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.06(3H, s), 3.75(3H, d, J=0.7Hz), 6.60(1H, s), 7.20-7.29(2H, m), 7.46(1H, d, J=8.1Hz), 7.56(1H, d, J=7.6Hz), 13.38(1H, s).
참고 실시예 161
2-(1-벤조푸란-2-일)-1-클로로-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-161)
2-(1-벤조티오펜-3-일)아세토아세트산메틸 217mg(0.94mmol), (2-벤즈이미다졸릴)아세토니트릴 147mg(0.94mmol) 및 아세트산암모늄 144mg(1.87mmol)의 혼합물을 140 내지 150℃에서 5시간 동안 가열하였다. 방냉시킨 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 수득된 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 클로로포름-메탄올(40:1 v/v)의 혼합용매로 용출하여, 조 2-(1-벤조푸란-2-일)-3-메틸-1-옥소-1,5-디하이드로피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴101mg(0.30mmol)를 갈색 오일로서 수득하였다. 수득된 화합물을 염화포스포릴(1㎖)에 용해하여, 1시간 동안 환류 가열하였다. 방냉시킨 후, 반응액을 빙수(10㎖)에 붓고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중화하여, 클로로포름으로 추출하였다. 불용성 물질을 여과제거하고, 수득된 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. n-헥산-아세트산에틸(2:1 v/v)의 혼합용매로 용출하여 표제 화합물 45mg(42%)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:358(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.61(3H, s), 6.98(1H, s), 7.36-7.48(4H, m), 7.58(1H, d, J=8.3Hz), 7.66(1H, t, J=8.3Hz), 7.72(1H, d, J=8.1Hz), 8.09(1H, d, J=7.8Hz), 8.60(1H, d, J=8.8Hz).
실시예 130
2-(1-벤조푸란-2-일)-1-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리디닐]-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#130)
2-(1-벤조푸란-2-일)-1-클로로-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-161) 44mg(0.12mmol)를 디메틸설폭사이드(2㎖)에 현탁시키고, 트리에틸아민 36㎕(0.26mmol) 및 (3S)-디메틸아미노피롤리딘 20㎕(0.16mmol)를 첨가하여, 90℃에서 8시간 동안 가열교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 수득된 잔류물을 아세트산에틸에 용해하여 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하였다. 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류제거하고, 수득된 잔류물을 예비 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 클로로포름-메탄올(15:1 v/v)의 혼합용매로 용출하여 아세트산에틸-n-헥산으로 재결정 정제하여, 표제 화합물 15mg(28%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:436(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.88(1H, br), 2.09(6H, s), 2.10(1H, br), 2.51(3H, s), 2.60-3.60(5H, br), 6.86(1H, d, J=1.0Hz), 7.32-7.42(2H, m), 7.56(1H, dt, J=1.0, 8.3Hz), 7.58 (1H, dd, J=1.0, 7.1Hz), 7.68(1H, ddd, J=0.7, 1.5, 8.3Hz), 8.03(1H, d, J=8.3Hz), 8.05(1H, br).
IR(ATR): 2225, 1500, 1442, 1255 cm-1.
원소 분석치: C27H25N5O·0.5H2O로서
이론치: C, 72.95%; H, 5.90%; N, 15.75%
실측치: C, 73.32%; H, 5.69%; N, 15.49%
참고 실시예 162
α-(푸란-2-일)-아세토아세트산에틸(I-162)
2,5-디메톡시-2,5-디하이드로푸란 1.22㎖(10.0mmol), 아세토아세트산에틸 1.26㎖(10.0mmol)의 디클로로메탄/디에틸에테르(1:1v/v, 80㎖) 용액에 디클로로아연디에틸에테르 착체의 디클로로메탄 용액 4.55㎖(2.2M, 10.0mmol)을 적가하였다. 시스템내를 질소치환후 마개로 밀봉하여, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 디에틸에테르를 첨가한 후, 반응용액을 물로 세정하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 감압하에서 증류제거하고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피로 처리하였다. 헥산-아세트산에틸(97:3 v/v)의 혼합용매로 용출하여 표제 화합물 281mg(14%)을 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.24(3H, t, J=7.1Hz ), 1.97(3H, s), 4.21(2H, q, J = 7.1 Hz), 6.20(1H, d, J=3.2Hz), 6.40(1H, d, J=3.2Hz), 7.41(1H, s), 13.36(1H, s).
참고 실시예 163
2-(푸란-2-일)-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-163)
(2-벤즈이미다졸릴)아세토니트릴 226mg(1.43mmol), α-(푸란-2-일)-아세토아세트산에틸(I-162) 281mg(1.43mmol) 및 아세트산암모늄 221mg(2.87mmol)의 혼합물을 140 내지 150℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 클로로포름을 첨가하여 물로 세정하여, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 칼럼 플래시 크로마토그래피로 처리하여, 클로로포름-아세트산에틸(93:7 v/v)의 혼합용매로 용출하여 조 생성물인 표제 화합물을 수득하였다.
이것을 아세토니트릴로 세정후 여과수득하여 표제 화합물 102mg(25%)을 담록색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:290(M+1)+.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.42(3H, s), 6.59(1H, dd, J=3.4Hz, 1.7Hz), 6.65(1H, dd, J=3.4Hz, 0.7Hz), 7.38-7.42(1H, m), 7.52-7.58(2H, m), 7.74(1H, dd, J=1.7Hz, 0.7Hz), 7.31-7.37(1H, m), 8.58(1H, d, J=8.1Hz).
참고 실시예 164
1-클로로-2-(푸란-2-일)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-164)
상기의 2-(푸란-2-일)-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-163) 100mg(0.346mmol)를 염화포스포릴(2㎖) 중에서 90분 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 염화포스포릴을 감압하에서 증류제거한 후, 잔류물에 빙수, 클로로포름을 첨가하여, 혼합액을 교반하면서 1N 수산화나트륨 수용액을, 수층이 pH 1O 이상으로 될 때까지 첨가하였다. 추가로 30분 동안 교반하여, 유기층을 클로로포름으로 추출하였다. 합친 클로로포름층을 포화식염수로 세정하여 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 수득된 잔류물을 소량의 디이소프로필에테르로 세정후 여과수득하여, 표제 화합물 86.0mg(81%)을 담황록색 결정으로서 수득하였다(이것은 분할, 정제하지 않고, 다음 반응에 사용하였다).
MS(EI)m/z:308(M+1)+.
실시예 131
1-[(3S)]-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-2-(푸란-2-일)3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#131)
1-클로로-2-(푸란-2-일)-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-164) 61.5mg(0.20mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(6㎖) 현탁액에 (3S)-디메틸아미노피롤리딘 50.8㎕(0.40mmol) 및 트리에틸아민 83.6㎕(0.60mmol)을 첨가하였다. 시스템내를 질소치환후 마개로 밀봉하고, 80℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 용매를 감압하에서 증류제거한 후, 수득된 잔류물을 디메틸설폭사이드에 용해하여 예비 역상 HPLC(용출액: 물-아세토니트릴)로 정제하여, 조 생성물인 표제 화합물을 수득하였다. 이것을 박층 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하여, 클로로포름-메탄올(95:5 v/v)의 혼합용매로 전개하여 표제 화합물 46.5mg(60%)을 수득하였다. 이것을 디이소프로필에테르로 세정후 여과수득하여 표제 화합물 24.6mg(32%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:386(M+1)+.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.79(1H, brs), 2.12(8H, brs), 2.34(3H, s), 2.76(1H, brs), 3.14(2H, m), 6.70-6.74(2H, m), 7.43(1H, t, J=7.7Hz), 7.57(1H, t, J=7.6Hz), 7.87(1H, d, J=8.3Hz), 7.94(1H, s), 8.31(1H, m).
IR(ATR): 2777, 1626, 1581, 1469, 758 cm-1.
원소 분석치: C23H23N5O로서
이론치: C, 71.67%; H, 6.01%; N, 18.17%
실측치: C, 71.45%; H, 5.89%; N, 17.64%
참고 실시예 165
α-(티오펜-2-일)-아세토아세트산에틸(I-165)
헥산으로 세정한 수소화나트륨 240mg(60%wt, 6.00mmol)의 테트라하이드로푸란 현탁액(10㎖)에, 2-티오펜아세토아세트산에틸 1.22㎖(10.0mmol)을, 시스템내를 질소치환하여 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 무수아세트산 944㎕(10.0mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응용액을 80℃에서 3시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 디에틸에테르를 첨가하여, 반응용액을 교반하면서 0℃에서 1N 염산을 첨가하였다. 유기물을 아세트산에틸로 추출하여, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 감압하에서 증류제거하고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 헥산-아세트산에틸(4:1 v/v)의 혼합용매로 용출하여 표제 화합물 441mg(42%)을 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.25(3H, t, J=7.1Hz), 2.07(3H, s), 2.17(1H, s), 4.20(2H, q, J=7.1Hz), 6.97-7.02(2H, m), 7.35(1H, d, J=5.1Hz).
참고 실시예 166
3-메틸-1-옥소-2-(티오펜-2-일)-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸4-카보니트릴(I-166)
(2-벤즈이미다졸릴)아세토니트릴 327mg(2.08mmol), α-(티오펜-2-일)-아세토아세트산에틸(I-165) 441mg(2.08mmol) 및 아세트산암모늄 320mg(4.16mmol)의 혼합물을 140 내지 150℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 클로로포름을 첨가하여 물로 세정하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 플래시 크로마토그래피로 처리하여, 클로로포름-아세트산에틸(9:1 v/v)의 혼합용매로 용출하여 조 생성물인 표제 화합물을 수득하였다. 이것을 아세트산에틸로 세정후 여과수득하여 표제 화합물 234mg(37%)을 적자색 분말로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:306(M+1)+.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.37(3H, s), 7.06(1H, d, J=3.4Hz), 7.12-7.15(1H, m), 7.39(1H, t, J=8.1Hz), 7.53-7.58(2H, m), 7.62(1H, d, J=5.1Hz), 8.57(1H, d, J=8.1Hz).
참고 실시예 167
1-클로로-3-메틸-2-(티오펜-2-일)피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-167)
상기의 3-메틸-1-옥소-2-(티오펜-2-일)-1H,5H-피리도[1,2-A]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-166) 234mg(0.767mmol)를 염화포스포릴(4㎖) 중에서 12시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 염화포스포릴을 감압하에서 증류제거한 후, 잔류물에 빙수, 클로로포름을 첨가하여, 혼합액을 교반하면서 1N 수산화나트륨 수용액을, 수층이 pH 10 이상이 될 때까지 첨가하였다. 추가로 30분 동안 교반하여, 유기층을 클로로포름으로 추출하였다. 합친 클로로포름층을 포화식염수로 세정하여 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 수득된 잔류물을 소량의 디이소프로필에테르로 세정후 여과수득하여, 표제 화합물 246mg(99%)을 황색 결정으로서 수득하였다(이것은 분할, 정제하지 않고, 다음 반응에 사용하였다).
MS(EI)m/z:324(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.52(3H, s), 7.06(1H, d, J=3.4Hz), 7.22(1H, dd, J=3.4Hz, 5.1Hz), 7.43(1H, dd, J=7.3, 8.5Hz), 7.57(1H, d, J=5.1Hz), 7.61-7.65(1H, m), 8.07(1H, d, J=8.3Hz), 8.57(1H, d, J=8.5Hz).
실시예 132
1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸-2-(티오펜-2-일)-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#132)
1-클로로-3-메틸-2-(티오펜-2-일)피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴 246mg(0.75mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(8㎖) 현탁액에 (3S)-디메틸아미노피롤리딘 145㎕(1.14mmol) 및 트리에틸아민 211.8㎕(1.52mmol)을 첨가하였다. 시스템내를 질소치환후 마개로 밀봉하여, 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후,생성된 결정을 에탄올로 세정하여, 조 생성물인 표제 화합물을 수득하였다. 이것을 에탄올로 재결정하여, 표제 화합물 170mg(56%)을 황색 결정으로서 수득하였다. 여과액으로부터 다시 에탄올로 재결정을 실시하고, 추가로 표제 화합물을 9.4mg(3%)을 수득하였다.
MS(EI)m/z:402(M+1)+.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.72(1H, brs), 2.08(8H, brs), 2.35(3H, s), 2.76(1H, brs), 3.15-3.59(4H, m), 7.22(1H, d, J=3.42Hz), 7.27(1H, dd, J=3.42Hz, 5.14Hz), 7.42(1H, t, J=7.70Hz), 7.57(1H, t, J=7.70Hz), 7.81(1H, d, J=5.14Hz), 8.08(1H, m).
IR(KBr): 2777, 1591, 1491, 1471, 1444 cm-1.
원소 분석치: C23H23N5S로서
이론치: C, 68.80%; H, 5.77%; N, 17.44%; S, 7.99%
실측치: C, 68.79%; H, 5.75%; N, 17.41%; S, 8.12%
실시예 133
1-[(3S)-메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#133)
1-클로로-3-메틸-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-8)318mg(1.00mmol)의 디메틸설폭사이드(5㎖) 현탁액에 (3S)-메틸아미노피롤리딘 128㎕(1.20mmol) 및 트리에틸아민 278㎕(2.00mmol)을 첨가하였다. 시스템내를 질소치환후 마개로 밀봉하고, 80℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 용매를 감압하에서 증류제거한 후, 수득된 잔류물을 클로로포름에 용해하여 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 감압하에서 증류제거하고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 클로로포름-메탄올(98:2 v/v→95:5 v/v)의 혼합용매로 용출하여 조 생성물인 표제 화합물을 수득하였다. 에탄올-디에틸에테르로 결정을 세정하여 표제 화합물 140mg(37%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:381(M+).
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.40-3.80(7H, m), 2.30(3H, s), 2.33(3H, brs),7.20-7.40(3H, m), 7.41-7.65(4H, m), 8.00(1.5H, d, J=8.0Hz), 8.25-8.40(0.5H, m).
IR(ATR): 2222, 1622, 1587, 1468, 1441 cm-1.
원소 분석치: C24H23N5·0.25H2O로서
이론치: C, 74.68%; H, 6.14%; N, 18.14%
실측치: C, 74.94%; H, 6.05%; N, 18.17%
실시예 134
1-[(3S)-N-사이클로프로필아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#134)
1-클로로-3-메틸-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-8) 318mg(1.00mmol)의 디메틸설폭사이드(10㎖) 현탁액에 (3S)-N-사이클로프로필아미노피롤리딘트리플루오로 아세트산염 461mg(1.30mmol) 및 트리에틸아민 696㎕(5.00mmol)을 첨가하였다. 시스템내를 질소치환후 마개로 밀봉하여, 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 용매를 감압하에서 증류제거한 후, 수득된 잔류물을 클로로포름에 용해하여 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 감압하에서 증류제거하고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 클로로포름-메탄올(99:1 v/v)의 혼합용매로 용출하여 조 생성물인 표제 화합물을 수득하였다. 에탄올로 결정을 세정하여 표제 화합물 190mg(47%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:407(M+).
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.25-0.50(4H, m), 1.30-3.80(8H, m), 2.30(3H, s), 7.18-7.32(4H, m), 7.40-7.60(3H, m), 7.98-8.05(1.5H, m), 8.20-8.30(0.5H, m).
IR(ATR): 2222, 1624, 1591, 1469, 1441 cm-1.
원소 분석치: C26H25N5·0.25H2O로서
이론치: C, 75.79%; H, 6.24%; N, 17.00%
실측치: C, 76.05%; H, 6.18%; N, 17.05%
실시예 135
1-(2,8-디아자바이사이클로[4.3.0]논-8-일)-3-메틸-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#135)
1-클로로-3-메틸-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(Cl-1) 318mg(1.00mmol)의 디메틸설폭사이드(10㎖) 현탁액에 2-3급 부톡시카보닐-2,8-디아자바이사이클로[4.3.0]노난(2.00mmol 상당) 및 트리에틸아민 500㎕을 첨가하였다. 시스템내를 질소치환후 마개로 밀봉하여, 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 용매를 감압하에서 증류제거한 후, 수득된 잔류물을 클로로포름에 용해하여 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 감압하에서 증류제거하고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 클로로포름-메탄올(97:3 v/v)의 혼합용매로 용출하여 주생성물을 수득하였다. 여기에 농염산을 첨가하여 실온에서 10분 동안 교반한 후, 포화 수산화나트륨 수용액 및 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 액성을 알칼리성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 감압하에서 증류제거하고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 클로로포름-메탄올(95:5 v/v)의 혼합용매로 용출하여 조 생성물인 표제 화합물을 수득하였다. 에탄올로 결정을 세정하여 표제 화합물 290mg(71%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:407(M+).
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.20-4.00(12H, m), 2.30(3H, s), 7.15-7.40(3H, m), 7.40-7.60(4H, m), 7.95-8.03(1.5H, m), 8.80-9.15(0.5H, m).
IR(ATR): 2211, 1622, 1587, 1498, 1475, 1436 cm-1.
원소 분석치: C26H25N5로서
이론치: C, 76.63%; H, 6.18%; N, 17.19%
실측치: C, 76.42%; H, 6.18%; N, 17.21%
실시예 136
1-[(3S,4S)-4-하이드록시메틸-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#136)
1-클로로-3-메틸-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-8) 318mg(1.00mmol)의 디메틸설폭사이드(10㎖) 현탁액에 (3S,4S)-3-3급 부톡시카보닐아미노-4-하이드록시메틸피롤리딘(1.5mmol 상당) 및 트리에틸아민 500㎕을 첨가하였다. 시스템내를 질소치환후 마개로 밀봉하여, 80℃에서 15시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 용매를 감압하에서 증류제거한 후, 수득된 잔류물을 클로로포름에 용해하여 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 감압하에서 증류제거하고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 클로로포름-메탄올(98:2 v/v)의 혼합용매로 용출하여 주생성물을 수득하였다. 여기에 농축 염산(9㎖)을 첨가하여 실온에서 10분 동안 교반한 후, 빙냉하에서 포화 수산화나트륨 수용액 및 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 액성을 알칼리성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 이것을 아세토니트릴(20㎖), 테트라하이드로푸란(8㎖)의 혼합용매에 용해하고, 37% 포름알데히드 수용액 0.5㎖, 시아노트리하이드로붕산나트륨 150mg(2.39mmol) 및 아세트산 500㎕을 첨가하여 실온에서 30분 동안 교반하였다. 37% 포름알데히드 수용액 0.5㎖ 및 시아노트리하이드로붕산나트륨 150mg(2.39mmol)을 다시 첨가한 후, 실온에서 추가로 6시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여, 클로로포름-메탄올(97:3 v/v)의 혼합용매로 용출하여 조 생성물인 표제 화합물을 수득하였다. 에탄올-디에틸에테르 결정을 세정하여 표제 화합물 140mg(33%)을 담황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:425(M+).
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.00-4.50(14H, m), 2.26(3H, s), 7.21-7.40(3H, m), 7.50-7.65(4H, m), 7.86-8.30(1H, brs), 8.01(1H, d, J=8.4 Hz).
IR(ATR): 2217, 1625, 1591, 1466, 1442 cm-1.
원소 분석치: C26H27N5O·0.25H2O로서
이론치: C, 72.62%; H, 6.45%; N, 16.29%
실측치: C, 72.29%; H, 6.37%; N, 16.31%
참고 실시예 168
2-플루오로-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-168)
(2-벤즈이미다졸릴)아세토니트릴 629mg(4.00mmol), 2-플루오로아세토아세트산에틸에스테르 502㎕(4.00mmol) 및 아세트산암모늄 617mg(8.00mmol)의 혼합물을 120℃에서 20분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 물을 첨가하여 고형물을 분쇄한 후 경사배출한 다음, 아세토니트릴을 첨가하여 세정한 후, 결정을 여과수득하여 표제 화합물 613mg(64%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:241(M+).
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.34(3H, d, J=2.7Hz), 7.32-7.39(1H, m), 7.50-7.55(2H, m), 8.52(1H, dd, J=0.7, 8.0Hz), 13.62(1H,brs).
IR(ATR): 2212, 1670, 1595, 1533, 1464 cm-1.
참고 실시예 169
1-클로로-2-플루오로-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-169)
2-플루오로-3-메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-168) 591mg(2.45mmol)를 염화포스포릴(8㎖) 중에서 5시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 염화포스포릴을 감압하에서 증류제거한 후, 수득된 잔류물에 빙수를 첨가하여 클로로포름-메탄올(95:5 v/v)의 혼합용매로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 감압하에서 증류제거하고, 수득된 잔류물을 에탄올-디에틸에테르로 세정하여 표제 화합물 521mg(82%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:259(M+).
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.62(3H, d, J=2.2Hz), 7.47(1H, dt, J=1.0, 7.1Hz), 7.64(1H, dt, J=1.0, 7.3Hz), 7.95(1H, d, J=8.3Hz), 8.60(1H, d, J=8.6Hz).
IR(ATR): 2235, 1489, 1448 cm-1.
실시예 137
2-플루오로-1-[(3S)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#137)
1-클로로-2-플루오로-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-169) 236mg(0.91mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(5㎖) 현탁액에 (3S)-디메틸아미노피롤리딘 288㎕(2.27mmol) 및 트리에틸아민 417㎕(3.00mmol)을 첨가하였다. 시스템내를질소치환후 마개로 밀봉하여, 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 용매를 감압하에서 증류제거한 후, 수득된 잔류물을 클로로포름에 용해하여 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 감압하에서 증류제거하고, 수득된 잔류물을 예비 TLC(클로로포름-메탄올(95:5 v/v)로 전개)로 분리정제하여 조 생성물인 표제 화합물을 수득하였다. 에탄올-디에틸에테르로 결정을 세정하여 표제 화합물 200mg(65%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:337(M+).
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.05-2.17(1H, m), 2.30-2.40(1H, m), 2.34(6H, s), 2.64(3H, d, J=2.4Hz), 3.01-3.09(1H, m), 3.42-3.50(1H, m), 3.51-3.72(3H, m), 7.35-7.39(1H, m), 7.55(1H, dt, J=1.2, 8.3Hz), 7.99(1H, d, J=8.3Hz), 8.14(1H, d, J=8.6Hz).
IR(ATR): 2225, 1633, 1599, 1508, 1479, 1442 cm-1.
원소 분석치: C19H20FN5로서
이론치: C, 67.46%; H, 5.97%; N, 20.76%
실측치: C, 67.27%; H, 5.94%; N, 20.81%
실시예 138
3-클로로-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#138)
문헌[참조: Journal of Heterocyclic Chemistry, Vol. 25, p. 1087 (1988)]에 기재된 방법에 의해 합성한 1,3-디클로로-3-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴 138mg(0.41mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(3㎖) 현탁액에 (3S)-디메틸아미노피롤리딘 155㎕(1.22mmol) 및 트리에틸아민 200㎕을 첨가하였다. 시스템내를 질소치환후 마개로 밀봉하여, 60℃에서 15분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 용매를 감압하에서 증류제거한 후, 수득된 잔류물을 클로로포름에 용해하여 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 감압하에서 증류제거하고, 수득된 잔류물을 예비 TLC(클로로포름-메탄올(97:3 v/v)로 전개)로 분리정제하여 조 생성물인 표제 화합물을 수득하였다. 에탄올로 결정을 세정하여 표제 화합물 50mg(29%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:415(M+).
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.00-3.80(7H, m), 2.13(6H, s), 7.28-7.32(1H, m), 7.38-7.43(1H, m), 7.50-7.61(4H, m), 7.90-8.08(2H, m).
IR(ATR): 2235, 1622, 1583, 1471, 1441 cm-1.
원소 분석치: C24H22ClN5로서
이론치: C, 69.31%; H, 5.33%; N, 16.84%
실측치: C, 69.08%; H, 5.27%; N, 16.93%
실시예 139
3-클로로-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카복실산에틸에스테르(#139)
문헌[참조: Journal of Heterocyclic Chemistry, Vol. 25, p. 1087 (1988)]에 기재된 방법에 의해 합성한 1,3-디클로로-3-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카복실산에틸에스테르 200mg(0.52mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(2㎖) 현탁액에 (3S)-디메틸아미노피롤리딘 79㎕(0.62mmol) 및 트리에틸아민 209㎕(1.50mmol)을 첨가하였다. 시스템내를 질소치환후 마개로 밀봉하여, 60℃에서 4시간, 80℃에서 8시간 동안 가열하였다(도중에, (3S)-디메틸아미노피롤리딘을 79㎕ 추가). 냉각시킨 후, 용매를 감압하에서 증류제거한 후, 수득된 잔류물을 클로로포름에 용해하여 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 감압하에서 증류제거하고, 수득된 잔류물을 예비 TLC(클로로포름-메탄올(97:3 v/v)로 전개)로 분리정제하여 조 생성물인 표제 화합물을 수득하였다. 이소프로필에테르로부터 재결정하여 표제 화합물 70mg(29%)을 담황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:462(M+).
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.45(3H, t, J=7.3Hz), 1.85-2.45(3H, m), 2.12(6H, s), 2.80-3.65(4H, m), 4.60(2H, q, J=7.1Hz), 7.28-7.35(3H, m), 7.48-7.56(4H, m), 7.90-8.18(2H, m).
IR(ATR): 1730, 1618, 1587, 1537, 1477, 1442 cm-1.
원소 분석치: C26H27ClN4O2로서
이론치: C, 67.45%; H, 5.88%; N, 12.10%
실측치: C, 67.20%; H, 5.89%; N, 12.03%
실시예 140
3-클로로-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카복실산(#140)
3-클로로-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카복실산에틸에스테르(#139) 84mg(0.18mmol)의 테트라하이드로푸란(2㎖) 용액에 수산화리튬(1수화물) 20mg(0.48mmol)을 용해한 수용액(1㎖)을 첨가한 후, 실온에서 4일 동안 교반하였다(도중에, 에탄올(1㎖), 물(1㎖), 1N 수산화나트륨 수용액(5㎖)을 추가). 농축 염산을 사용하여 반응액의 액성을 중성으로 하고 클로로포름-메탄올(95:5 v/v)로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 감압하에서 증류제거하고, 수득된 잔류물을 에탄올-디에틸에테르로 세정하여표제 화합물 50mg(63%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:434(M+).
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.85-3.50(13H, m), 7.20-7.60(7H, m), 7.72-8.20(2H, m).
IR(ATR): 1620, 1587, 1508, 1473, 1444 cm-1.
원소 분석치: C24H23ClN4O2·0.5H2O로서
이론치: C, 64.93%; H, 5.45%; N, 12.62% Cl, 7.99%
실측치: C, 64.97%; H, 5.38%; N, 12.49% Cl, 8.06%.
실시예 141
3-클로로-4-하이드록시메틸-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸(#141)
3-클로로-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카복실산에틸에스테르(#139) 367mg(0.79mmol)의 테트라하이드로푸란(15㎖) 용액에 빙냉하에서 수소화리튬알루미늄 200mg을 첨가한 후, 동온에서 10분 동안 교반하였다. 반응액에 물(200㎕), 15% 수산화나트륨 수용액(600㎕) 및 물(200㎕)을 첨가한 후, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과제거하여 여과액의 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 수득된 잔류물을 예비 TLC(클로로포름-메탄올(97:3 v/v)로 전개)로 분리정제하여 표제 화합물 20mg(6%)을 담황색 결정으로서 수득하였다.
HRMS(EI)m/z: 420.1729 (이론치: C24H25ClN4O 420.9345).
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.86-2.02(2H, m), 2.12(6H, brs), 2.40-3.15(2H, m), 3.22-3.36(2H, m), 5.25(2H, s), 7.20-7.28(3H, m), 7.45-7.55(4H, m), 7.85-8.18(2H, m).
참고 실시예 170
2-아미노-3-니트로벤조산 에틸에스테르(I-170)
수산화칼륨 40g(0.71mol)와 물(180㎖)로 제조한 수용액에 빙냉하에서, 브롬 4.11㎖(80.2mmol) 및 문헌[참조: Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 43, p. 4084 (2000)]에 기재된 방법에 의해 합성한 2-카바모일-3-니트로벤조산 16.1g(76.4mmol)을 첨가한 후, 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온에서 방냉시킨 후, 침전물을 소량의 물로 세정하여 여과제거하였다. 여과제거한 침전물은 물에 용해하여, 농축 염산으로 pH 4로 조정하고, 석출한 결정을 여과수득하였다(2-아미노체, I-l70′-1). 여과액을 농축 염산으로 pH 4로 조정하여 석출한 결정을 물로 세척한 후 여과수득하였다(2-아미노 화합물, I-170'-2). 여과액을 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세정한 후 무수황산나트륨으로 건조시켜 용매를 감압하에서 증류제거하여 잔류물을 수득하였다(2-아미노 화합물, I-170'-3).이렇게 하여 수득한 2-아미노 화합물(I-170'-1, I-170'-2, I-170'-3)를 합쳐서, 농축 황산 15㎖ 존재하에 에탄올(4OO㎖) 중에서, 10일 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 에탄올을 감압하에서 증류제거하여 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 5% 탄산칼륨 수용액으로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압하에서 증류제거하여 표제 화합물 10.5g(65%)을 황색 결정으로서 수득하였다. 탄산칼륨 수용액은, 빙냉하에서 농축 염산을 첨가하여 액성을 산성으로 하고 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압하에서 증류제거하여 2-아미노-3-니트로벤조산(I-l70′) 3.07g(22%)을 수득하였다.
MS(EI)m/z:210(M+).
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.41(3H, t, J=7.1Hz), 4.37(2H, q, J=7.1Hz), 6.65(1H, dd, J=7.8, 8.6Hz), 8.25 (1H, dd, J=1.7, 7.6Hz), 8.37(1H, dd, J=1.7, 8.3Hz).
IR(ATR): 1687, 1618, 1574, 1558, 1516, 1435 cm-1.
참고 실시예 171
2,3-디아미노벤조산 에틸에스테르(I-171)
2-아미노-3-니트로벤조산에틸에스테르(I-170) 1.39g(6.61mmol)의 에탄올(150㎖) 용액에 10% 팔라듐탄소 촉매(수분량 50%, 1g)를 첨가하고, 상압의 수소대기하에서 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 촉매을 여과제거하고, 여과액의 용매를 감압하에서 증류제거하여 조 생성물인 표제 화합물 1.09g(91%)을 갈색 오일로서 수득하였다. 이것은 그대로, 다음 반응에 사용하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.38(3H, t, J=7.1Hz), 3.32(1H, brs), 4.33(2H, q, J=7.1Hz), 5.56(1H, brs), 6.60(1H, dd, J=7.6, 8.3Hz), 6.84 (1H, dd, J=1.5, 7.6Hz), 7.49(1H, dd, J=1.5, 8.3Hz).
참고 실시예 172
2-시아노메틸-1H-벤즈이미다졸-4-카복실산에틸에스테르(I-172)
2,3-디아미노벤조산에틸에스테르(I-171) 1.08g(5.99mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(20㎖) 용액에 시아노아세트산 561mg(6.60mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드염산염 1.38g(7.20mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 810mg(6.00mmol)를 첨가한 후, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액(50㎖)을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압하에서 증류제거하고, 수득된 잔류물을 아세트산(30㎖) 중에서 1시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 아세트산을 감압하에서 증류제거하고, 수득된 잔류물을 클로로포름에 용해하여 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 수득된 잔류물을 에탄올로세정하고 결정을 여과수득하여 표제 화합물 768mg을 무색 결정으로서 수득하였다. 모액의 용매를 감압하에서 증류제거하여 수득된 잔류물을 에탄올-디에틸에테르로 결정화하고 여과수득하여 표제 화합물 216mg을 무색 결정으로서 수득하였다. 합쳐서 984mg(72%)수득하였다.
MS(EI)m/z:229(M+).
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.42-1.48(3H, m), 4.16(2H, s), 4.41-4.50(2H, m), 7.32-7.42(1H, m), 7.95(2H, d, J=7.8Hz), 10.65(1H, brs).
IR(ATR): 2268, 1678, 1599, 1552, 1531 cm-1.
참고 실시예 173
4-시아노-3-메틸-1-옥소-2-페닐-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-6-카복실산에틸에스테르(I-173)
2-시아노메틸-1H-벤즈이미다졸-4-카복실산에틸에스테르(I-172) 501mg(2.18mmol), 2-페닐아세토아세트산에틸에스테르 451mg(2.18mmol) 및 아세트산암모늄 337mg(4.37mmol)의 혼합물을 140 내지 150℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 물을 첨가하여 고형물을 분쇄한 후 경사배출하고, 이어서 아세토니트릴을 첨가하여 세정한 후, 결정을 여과수득하여 표제 화합물 607mg(75%)을 담황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:371(M+).
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.50(3H, t, J=7.1Hz), 2.36(3H, s), 4.53(2H, q, J=7.1Hz), 7.27-7.30(2H, m), 7.36-7.49(4H, m), 8.08(1H, dd, J=1.2, 8.1Hz), 8.93(1H, dd, J=1.0, 8.1Hz).
IR(ATR): 2206, 1655, 1614, 1433, 1367 cm-1.
참고 실시예 174
4-시아노-1-클로로-3-메틸-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-6-카복실산에틸에스테르(I-174)
4-시아노-3-메틸-1-옥소-2-페닐-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-6-카복실산에틸에스테르(I-173) 585mg(1.58mmol)를 염화포스포릴(6㎖) 중에서 3시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 염화포스포릴을 감압하에서 증류제거한 후, 수득된 잔류물에 빙수를 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 수득된 잔류물을 에탄올-디이소프로필에테르로 세정하여 표제 화합물 588mg(96%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:389(M+).
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.54(3H, t, J=7.1Hz), 2.43(3H, s), 4.58(2H, q, J=7.1Hz), 7.27-7.30(2H, m), 7.45(1H, t, J=8.6Hz), 8.30(1H, d, J=7.6Hz), 8.78(1H, dd, J=1.0, 8.6Hz).
IR(ATR): 2225, 1697, 1616, 1579, 1533, 1489, 1460, 1419 cm-1.
실시예 142
4-시아노-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-6-카복실산에틸에스테르(#142)
4-시아노-1-클로로-3-메틸-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-6-카복실산에틸에스테르(I-174) 571mg(1.46mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(8㎖) 현탁액에 (3S)-디메틸아미노피롤리딘 279㎕(2.20mmol) 및 트리에틸아민 408㎕(2.93mmol)을 첨가하였다. 시스템내를 질소치환후 마개로 밀봉하여, 80℃에서 8시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 용매를 감압하에서 증류제거한 후, 수득된 잔류물을 클로로포름에 용해하여 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 감압하에서 증류제거하고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 클로로포름-메탄올(97:3 v/v)의 혼합용매로 용출하여 조 생성물인 표제 화합물을 수득하였다. 에탄올로 결정을 세정하여 표제 화합물 335mg(49%)을 담황색 결정으로서 수득하였다. 모액 및 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 정제에 있어서 불순물을 포함하는 분획물을 합쳐서 예비 TLC(클로로포름-메탄올(97:3 v/v)로 전개)로 분리정제하여 표제 화합물 266mg(39%)을 담황색 결정으로서 수득하였다(합계 수량 601mg(88%)).
MS(EI)m/z:467(M+).
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.54(3H, t, J=7.1Hz), 1.80-2.40(3H, m), 2.12(6H, s), 2.33(3H, s), 2.70-3.65(4H, m), 4.58(2H, q, J=7.1Hz), 7.20-7.33(2H, m), 7.37(1H, t, J=8.1Hz), 7.50-7.60(3H, m), 8.05-8.40(1H, m), 8.23(1H, dd, J=1.0, 7.6Hz).
IR(ATR): 2222, 1724, 1699, 1617, 1576, 1525, 1471, 1410 cm-1.
원소 분석치: C28H29N5O2로서
이론치: C, 69.77%; H, 7.43%; N, 15.65%
실측치: C, 69.48%; H, 7.45%; N, 15.38%
실시예 143
4-시아노-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-6-카복실산(#143)
4-시아노-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-6-카복실산에틸에스테르(#142) 266mg(0.57mmol)를 테트라하이드로푸란-에탄올(1:1 v/v)의 혼합용매(10㎖)에 용해하여, 1N 수산화나트륨 수용액(3㎖)을첨가한 후, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 1N 염산으로 액성을 pH 7로 조정하여 물을 첨가한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압하에서 증류제거하고, 수득된 잔류물을 에탄올로 세정후 여과수득하여 표제 화합물 140mg(56%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:439(M+).
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.80-3.70(7H, m), 2.16(6H, s), 2.35(3H, s), 7.34-7.43(3H, m), 7.51-7.60(3H, m), 8.10-8.50(2H, m).
IR(ATR): 2222, 1741, 1617, 1587, 1529, 1491, 1468, 1423 cm-1.
원소 분석치: C26H25N5O2·0.5H2O로서
이론치: C, 69.63%; H, 5.845; N, 15.61%
실측치: C, 69.99%; H, 5.67%; N, 15.86%
실시예 144
6-하이드록시메틸-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#144)
4-시아노-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-6-카복실산(#143) 153mg(0.35㎖)을 테트라하이드로푸란(5㎖) 현탁액에 트리에틸아민 84㎕(0.60mmol) 및 클로로탄산에틸 57㎕(0.60mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 빙냉하여, 수소화붕소나트륨 50mg 및 물(1㎖)을 첨가하고 동온에서 10분 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류제거하여 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 클로로포름-메탄올-물(20:30:1 v/v/v)의 하층에서 용출한 후, 클로로포름-메탄올(98:2 v/v→97:3 v/v→95:5 v/v)의 혼합용매로 용출하여 조 생성물인 표제 화합물을 수득하였다. 이소프로필에테르로 결정을 세정하여 표제 화합물 30mg(20%)를 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(EI)m/z:425(M+).
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.30-3.80(7H, m), 2.31(3H, s), 2.43(6H, s), 4.21(1H, t, J=6.7Hz), 5.22(2H, d, J=5.6Hz), 7.20-7.38(4H, m), 7.43(1H, d, J=7.1Hz), 7.50-7.80(3H, m).
IR(ATR): 2222, 1622, 1587, 1467, 1407 cm-1.
원소 분석치: C26H27N5O·H2O로서
이론치: C, 70.41%; H, 6.59%; N, 15.79%
실측치: C, 70.31%; H, 6.66%; N, 15.39%
참고 실시예 175
1-[(7S)-(3급 부톡시카보닐)아미노-5-아자스피로[2,4]헵트-5-일]-3-메틸-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-175)
1-클로로-3-메틸-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-8) 750mg(2.36mmol)의 디메틸설폭사이드(8㎖) 용액에, (7S)-(3급 부톡시카보닐)아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄 551mg(2.60mmol) 및 트리에틸아민 658㎕(4.72mmol)을 첨가하여, 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류제거하고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 클로로포름-아세톤(10:1 v/v)의 혼합용매로 용출하여 표제 화합물 1.11g(95%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:494(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.41-1.04(4H, m), 1.48(9H, s), 2.34(3H, s), 2.70-4.03(5H, m), 7.36-7.42(2H, m), 7.53-7.67(5H, m), 8.06(1H, d, J=8.3Hz), 8.12-8.26(1H, m).
실시예 145
1-[(7S)-아미노-5-아자스피로[2,4]헵트-5-일]-3-메틸-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#145)
빙냉하에, 1-[(7S)-(3급 부톡시카보닐)아미노-5-아자스피로[2,4]헵트-5-일]-3-메틸-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-175) 1.11g(2.25mmol)의 디클로로메탄(10㎖) 용액에 트리플루오로아세트산(5.0㎖)을 적가하여 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하여 잔류물을 클로로포름으로 희석한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하였다. 유기층을 예비한 후, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 합쳐서 포화식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류제거하고, 수득된 조 결정을 디에틸에테르-메탄올로 세정하여 표제 화합물 855mg(97%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:394(M+1)+.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.23(1H, m), 0.35(1H, m), 0.47(1H, m), 0.77(1H, m), 2.24(3H, s), 2.77-3.31(5H, m), 7.37-7.42(4H, m), 7.51-7.58(5H, m), 7.85(1H, d, J=8.1Hz), 8.47(1H, m).
IR(ATR): 3054, 2992, 2919, 2816, 2217, 1623, 1589, 1486, 1463, 1442, 1297 cm-1.
원소 분석치: C25H23N5·H2O로서
이론치: C, 72.97%; H, 6.12%; N, 17.02%
실측치: C, 73.26%; H, 6.23%; N, 16.56%
실시예 146
1-[(7S)-디메틸아미노-5-아자스피로[2,4]헵트-5-일]-3-메틸-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#146)
빙냉하, 1-[(7S)-아미노-5-아자스피로[2,4]헵트-5-일]-3-메틸-2-페닐피리드
[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#145) 750mg(1.91mmol) 및 포름알데히드 용액(37%) 3.0㎖의 메탄올(10㎖) 혼합액에, 수소화시아노붕소나트륨 360mg(5.71mmol)을 서서히 첨가한 후, 아세트산 0.2㎖(3.49mmol)을 적가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응액에 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고 중화하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류제거하고, 수득된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 클로로포름-메탄올(20:1 v/v)의 혼합용매로 용출하여 표제 화합물 614mg(76%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:422(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.44-1.03(4H, m), 2.03(3H, s), 2.30(6H, s), 2.70-4.00(5H, m), 7.28-7.36(2H, m), 7.48-7.57(5H, m), 8.01(1H, d, J=7.6Hz), 8.26(1H, m).
IR(ATR): 2219, 1623, 1589, 1461, 1442 cm-1.
원소 분석치: C25H23N5·0.25H2O
이론치: C, 76.12%; H, 6.51%; N, 16.44%
실측치: C, 75.80%; H, 6.36%; N, 16.33%
참고 실시예 176
3-메틸벤젠-1,2-디아민(I-176)
2-메틸-6-니트로아닐린 8.50g(55.9mmol)의 에탄올(200㎖) 용액에 10% 팔라듐탄소촉매(수분량 51.5%) 4.0g을 첨가하여, 상압의 수소대기하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과제거하여, 여과액의 용매를 감압하에서 증류제거하고 조 생성물인 표제 화합물 6.64g(97%)을 흑색 결정으로서 수득하였다. 이것은 그대로, 다음 반응에 사용하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.22(3H, s), 3.35-3.40(4H, m), 6.62-6.68(3H, m).
참고 실시예 177
2-시아노메틸-4-메틸-1H-벤즈이미다졸(I-177)
빙냉하에 3-메틸벤젠-1,2-디아민(I-176) 3.32g(27.2mmol), 시아노아세트산 2.78g(27.2mmol) 및 트리에틸아민 5.69㎖(40.8mmol)의 디클로로메탄 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드염산염 6.26g(32.6mmol)을 첨가하였다. 실온으로 되돌리고 1-하이드록시벤조트리아졸 0.37g(2.74mmol)를 첨가한 후, 동일 온도에서 21시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하여, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 아세트산에틸-이소프로필에테르로 고형화시키고, 아미드 화합물 1.84g을 조 생성물인 갈색 결정으로서 수득하였다. 본 화합물을 아세트산(30㎖)에 녹여 4시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 아세트산을 감압 증류제거하였다. 잔류물을 클로로포름으로 희석하고 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거하여, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 아세트산에틸로 용출하여 조 생성물인 표제 화합물을 수득하였다. 이소프로필에테르로 결정을 세정하여 표제 화합물 666mg(14%)을 갈색 결정으로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:172(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.47 및 2.52(총 3H, 각각 s), 4.34 및 4.35(총 2H, 각각 s), 7.00(1H, m), 7.08(1H, m), 7.28 및 7.41(총 1H, 각각 d, J=7.8 Hz), 12.51 및 12.59(총 1H, 각각 brs).
참고 실시예 178
2-부틸-3,6-디메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-178)
2-시아노메틸-4-메틸-1H-벤즈이미다졸(I-177) 666mg(3.89mmol), 2-n-부틸아세토아세트산에틸에스테르 763㎕(3.89mmol) 및 아세트산암모늄 600mg(7.78mmol)의혼합물을 130 내지 140℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 물을 첨가하여 고형물을 분쇄한 후 경사배출하고, 이어서 아세토니트릴을 첨가하여 세정한 후, 결정을 여과수득하여 표제 화합물 810mg(71%)을 갈색 결정으로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:293(M+).
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.93(3H, t, J=7.1Hz), 1.32-1.46(4H, m), 2.40(3H, s), 2.56(3H, s), 2.58-2.59(2H, m), 7.22(1H, t, J=7.8Hz), 7.28(1H, d, J=7.8Hz), 8.46(1H, d, J=7.8Hz), 13.19(1H, brs).
참고 실시예 179
2-부틸-1-클로로-3,6-디메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-179)
2-부틸-3,6-디메틸-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-178) 810mg(2.76mmol)를 염화포스포릴(4㎖) 중에서 2시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 염화포스포릴을 감압하에서 증류제거한 후, 수득된 잔류물에 얼음을 첨가하여 과잉의 염화포스포릴을 분해하였다. 석출한 결정을 여과수득하여 물로 세척한 후, 건조시켜 표제 화합물 844mg(98%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z: 312(M+1 )+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.01(3H, t, J=7.1Hz), 1.48-1.60(4H, m), 2.73(3H, s), 2.80(3H, s), 2.83-2.87(2H, m), 7.29(1H, m), 7.39(1H, d, J=7.4Hz), 8.42(1H, d,J=8.8Hz).
실시예 147
2-부틸-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3,6-디메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#147)
2-부틸-1-클로로-3,6-디메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-179) 312mg(1.00mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(5㎖) 현탁액에 (3S)-디메틸아미노피롤리딘 140㎕(1.10mmol) 및 트리에틸아민 278㎕(2.00mmol)을 첨가하였다. 시스템내를 질소치환후 마개로 밀봉하여, 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 증류제거한 후, 수득된 잔류물을 클로로포름에 용해하여 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 감압하에서 증류제거하고, 수득된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 클로로포름-메탄올(50:1 v/v)로 용출하여 표제 화합물 263mg(68%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z:390(M+1 )+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.02(3H, brs), 1.47-1.64(4H, m), 2.15(1H, m), 2.34(6H, s), 2.39(1H, m), 2.56-2.65(2H, m), 2.67(3H, s), 2.78(3H, s), 2.92-3.75(5H, m), 7.22(1H, m), 7.31(1H, m), 7.81-7.91(1H, m).
IR(ATR): 2954, 2861, 2815, 2767, 2221, 1621, 1589, 1482, 1454, 1407 cm-1.
원소 분석치: C24H31N5로서
이론치: C, 74.00%; H, 8.02%; N, 17.98%
실측치: C, 73.79%; H, 7.99%; N, 17.91%
참고 실시예 180
3-브로모페닐아세트산메틸에스테르(I-180)
3-브로모페닐아세트산 25g(116mmol)의 디클로로메탄(580㎖) 용액에 메탄올 9.4㎖(232mmol)과 4-(디메틸아미노)피리딘 0.15g(1.2mmol)를 첨가하고 빙냉한 후, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드하이드로클로라이드 26.8g(14Ommol
)를 첨가하여 서서히 실온까지 승온시키면서 밤새 교반하였다. 반응액을 염산수, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과, 감압농축후, 표제 화합물 27.3g(정량적)을 담황색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.60(2H, s), 3.70(3H, s), 7.16-7.23(2H, m), 7.39-7.45(2H, m).
참고 실시예 181
이소프탈산모노벤질에스테르(I-181)
이소프탈산 16.6g(100mmol)의 메탄올(200㎖) 현탁액에 물(20㎖)과 트리에틸아민 14.1㎖(101mmol)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압농축한 후, 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(250㎖)에 용해하고 벤질브로마이드 13.1㎖(110mmol)를 첨가하여 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 빙냉시킨 후, 반응액에 5% 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 2회 세정한 후, 수성 층을 6N 염산으로 pH 6.0으로 조정하여, 아세트산에틸로 2회 추출하여 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과, 감압농축후, 표제 화합물 7.0g(27%)을 백색 결정으로서 수득하였다.
MS(FAB)m/z:257(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 5.40(2H, s), 7.32-7.58(6H, m), 8.28-8.32(2H, m), 8.79(1H, s).
참고 실시예 182
3-시아노페닐아세트산메틸에스테르(I-182)
질소 대기하에 3-브로모페닐아세트산메틸에스테르(I-180) 26.1g(114mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(300㎖) 용액에 시안화아연 8.4g(71.3mmol)과 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐 5.0g(4.3mmol)을 첨가하여, 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 2N 암모니아수를 첨가하고 아세트산에틸로 3회 추출하여, 유기층을 2N 암모니아수으로 1회, 포화식염수로 3회 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과, 감압농축후, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 n-헥산-아세트산에틸(9:1 v/v)로 용출물로부터 표제 화합물 15.8g(79%)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.66(2H, s), 3.72(3H, s), 7.26-7.59(4H, m).
참고 실시예 183
3-에톡시카보닐메틸벤조산벤질에스테르(I-183)
이소프탈산모노벤질에스테르(I-181) 6.36g(24.8mmol)의 디클로로메탄(80㎖) 용액에 N,N-디메틸포름아미드를 3방울 첨가한 후, 옥살릴클로라이드 11㎖(126mmol)를 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하여, 갈색 오일로서 3-클로로카보닐벤조산벤질에스테르를 수득하였다.
디아조메탄의 디에틸에테르 용액 약 2.10g(49.8mmol)(N-메틸-N-니트로소파라톨루엔설폰아미드 15.0g에서 조제)를 -10℃로 냉각시키고, 3-클로로카보닐벤조산벤질에스테르 1.7g(6.2mmol)의 벤젠(20㎖) 용액을 30분에 걸쳐 적가한 후, 서서히 실온까지 승온시키면서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압농축하여, 황색 결정으로서 3-디아조메틸카보닐벤조산벤질에스테르를 수득하였다.
3-디아조메틸카보닐벤조산벤질에스테르의 에탄올(40㎖) 용액을 55℃로 가온하고, 산화은(960mg)을 15분마다 160mg으로 분할하여 첨가한 후, 추가로 동온도에서 2시간 동안 교반하였다. 방냉시킨 후, 반응액에 클로로포름(40㎖)을 첨가하고 세라이트 여과하여, 여과액을 감압농축한 후, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여, n-헥산-아세트산에틸(15:1 v/v)로 용출물부터 표제 화합물 1.31g(71%)을 무색 투명 오일로서 수득하였다.
MS(FAB)m/z:399(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.25(3H, t, J=7.2Hz), 3.66(2H, s), 4.15(2H, q, J=7.2Hz), 5.36(2H, s), 7.34-7.51(7H, m), 7.99(2H, m).
참고 실시예 184
(3,5-디플루오로페닐)아세트산메틸에스테르(I-184)
(3,5-디플루오로페닐)아세트산 5.0g(29.0mmol)의 디클로로메탄(100㎖) 용액에 에탄올 10㎖와 4-(디메틸아미노)피리딘 354mg(2.90mmol)를 첨가하고 빙냉시킨 후, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드하이드로클로라이드 6.68g(34.9mmol)를 첨가하여 서서히 실온까지 승온시키면서 22시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축한 후, 잔사에 아세트산에틸과 1N 염산을 첨가하여, 예비 한 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 , 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과, 감압농축후, 표제 화합물 27.3g(정량적)을 담황색 오일로서 수득하였다.
MS(FAB)m/z:201(M+).
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.27(3H, t, J=7.1Hz), 3.59(2H, s), 4.17(2H, q, J=7.1H), 6.67-6.87(3H, m).
참고 실시예 185
2-(3-시아노페닐)-3-옥소부탄산메틸에스테르(I-185)
(3-시아노페닐)아세트산메틸에스테르(I-182) 8.75g(50mmol)의 무수테트라하이드로푸란(100㎖) 용액을 -30℃로 냉각시키고, 2mol/ℓ리튬 N,N-디이소프로필아미드의 헵탄-테트라하이드로푸란-에틸벤젠 용액 25㎖(50mmol)을 25분에 걸쳐 적가하였다. 동온도에서 1시간 반 동안 교반한 후, 염화아세틸 1.2㎖(16mmol)의 무수테트라하이드로푸란(20㎖) 용액을 30분에 걸쳐 적가하여, 동온도에서 2시간 반 동안 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄수를 첨가하고, 아세트산에틸로 2회 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과, 감압농축후, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여, n-헥산-아세트산에틸(15:1 v/v) 용출물로부터 표제 화합물과 출발물질(DFK-3)의 혼합물(8.0g)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS(FAB)m/z:218(M+1)+.
참고 실시예 186
2-(1-에톡시카보닐-2-옥소프로필)벤조산벤질에세테르(I-186)
3-에톡시카보닐메틸벤조산벤질에스테르(I-183) 5.5g(18.5mmol)의 무수테트라하이드로푸란(100㎖) 용액을 -40℃로 냉각시키고, 2mol/ℓ리튬 N,N-디이소프로필아미드의 헵탄-테트라하이드로푸란-에틸벤젠 용액 9.3㎖(18.6mmol)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 동온도에서 1시간 반 동안 교반한 후, 염화아세틸 1.3㎖(18.5mmol)의 무수테트라하이드로푸란(20㎖) 용액을 30분에 걸쳐 적가하고, 동온도에서 3시간 반 동안 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄수를 첨가하고 아세트산에틸로 2회 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과, 감압농축후, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여, n-헥산-아세트산에틸(15:1 v/v) 용출물로부터 표제 화합물과 출발물질(I-183)의 혼합물(4.5g)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS(FAB)m/z:341(M+1)+.
참고 실시예 187
2-(3,5-
디플루오로페닐
)-3-
옥소부탄산에틸에스테르
(I-187)
2-(3,5-디플루오로페닐)아세트산에틸에스테르(I-184) 2.00g(10.0mmol)의 무수테트라하이드로푸란(40㎖) 용액을 -30℃로 냉각시키고, 2mol/ℓ리튬 N,N-디이소프로필아미드의 헵탄-테트라하이드로푸란-에틸벤젠 용액 5.0㎖(10.0mmol)을 5분에걸쳐 적가하였다. 동온도에서 30분 동안 교반한 후, 염화아세틸 711㎕(10.0mmol)의 무수테트라하이드로푸란(10㎖) 용액을 30분에 걸쳐 적가하고 동온도에서 2시간 반 동안 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄수를 첨가하고 아세트산에틸로 2회 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과, 감압농축후, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여, n-헥산-아세트산에틸(20:1 v/v)로 용출하는 부분으로부터 표제 화합물 1.90g(78%)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.15-1.32(3H, s), 1.58(0.62H, s), 1.88(1H, s), 2.23(0.2H, s), 3.59(1.2H, s), 4.12-4.28(2H, m), 6.64-6.94(3H, m).
참고 실시예 188
2-(3-메톡시페닐)-3-옥소부탄산메틸에스테르(I-188)
60% 유상 수소화나트륨 6.66g(166mmol)의 무수테트라하이드로푸란(200㎖) 현탁액을 0℃로 냉각시키고, (3-메톡시페닐)아세트산메틸에스테르 25.0g(139mmol)의 무수테트라하이드로푸란(200㎖) 용액을 40분에 걸쳐 적가한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 실온에서 아세트산메틸 16.5㎖(208mmol)을 첨가하고 하룻밤 교반한 후, 70℃의 유욕 중에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 방냉한 후, 포화 염화암모늄 수용액에 부은 후, 1N 염산으로 산성으로 하였다. 생성물을 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과, 감압농축후, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여, n-헥산-아세트산에틸(10:1 v/v) 용출물로부터 표제 화합물 21.3g(69%)을 황색 유상 물질로서 수득하였다.
MS(FAB)m/z:223(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.86 및 2.18(3H, s 각각), 3.68, 3.57 및 3.80(6.5H, s 각각), 6.70-6.93(3H, m), 7.21-7.32(1H, m), 13.0(0.5 H, s).
참고 실시예 189
2-(3-시아노페닐)-3-메틸-1-옥소벤조[4,5]이미다졸[1,2-a]피리딘-4-카보니트릴(I-189)
2-벤즈이미다조일아세토니트릴 1.2g(7.5mmol), 2-(3-시아노페닐)-3-옥소부탄산메틸에스테르(I-185) 4.0g(I-182와의 혼합물), 및 아세트산암모늄 1.2g(16mmol)의 혼합물을 140 내지 150℃의 유욕중에서 2시간 반 동안 가열교반하였다. 방냉시킨 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여, 클로로포름-메탄올(100:1 v/v)로 용출하는 부분으로부터 표제 화합물 0.78g(30%)을 황갈색 결정으로서 수득하였다.
MS(FAB)m/z:325(M+1)+.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.22(3H, s), 7.36(1H, m), 7.53(2H, m), 7.64(2H, m),7.81(2H, m), 8.51(1H, m).
참고 실시예 190
3-(4-시아노-3-메틸-1-옥소벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)벤조산벤질에스테르(I-190)
2-벤즈이미다조일아세토니트릴 2.0g(13mmol), 3-(1-에톡시카보닐-2-옥소프로필)벤조산(I-186) 4.5g(I-183과의 혼합물), 및 아세트산암모늄 1.3g(17mmol)의 혼합물을 140 내지 150℃의 유욕 중에서 2시간 반 동안 가열교반하였다. 방냉시킨 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여, 클로로포름-메탄올(100:1 v/v) 용출물로부터 표제 화합물 1.87g(32%)을 묽은 갈색 결정으로서 수득하였다.
MS(FAB)m/z: 434(M+1)+.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.20(3H, s), 5.35(2H, s), 7.30-7.63(10H, m), 7.63(1H, s), 7.95(1H, m), 8.52(1H, d, J=7.8Hz), 13.65(1H, brs).
참고 실시예 191
2-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-1-옥소벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-4-카보니트릴(I-191)
2-벤즈이미다조일아세토니트릴 531mg(3.38mmol), 2-(3,5-디플루오로페닐)-3-옥소부탄산에틸에스테르(I-187) 900mg(3.72mmol), 및 아세트산암모늄547mg(7.10mmol)의 혼합물을 140 내지 150℃의 유욕 중에서 1시간 반 동안 가열교반하였다. 방냉시킨 후, 물과 아세토니트릴을 첨가하여 석출한 결정을 여과수득한 후, 메탄올(ca.100㎖)에 용해하였다. 활성탄 처리후, 여과액을 약 6㎖까지 감압농축하였다. 생성된 결정을 여과수득하고, 감압건조하여 표제 화합물 228mg(20%)을 다갈색 결정으로서 수득하였다.
MS(FAB)m/z:336(M+1)+.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.25(3H, s), 6.98-7.08(2H, m), 7.17-7.28(1H, m), 7.34-7.40(1H, m), 7.50-7.60(2H, m), 8.53(1H, d, J=8.1Hz), 13.7(0.7H, brs).
참고 실시예 192
2-(3-메톡시페닐)-3-메틸-1-옥소벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-4-카보니트릴(I-192)
2-벤즈이미다조일아세토니트릴 1.00g(6.36mmol), 2-(3-메톡시페닐)-3-옥소부탄산메틸에스테르(I-188) 2.12g(9.54mmol), 및 아세트산암모늄 547mg(7.10mmol)의 혼합물을 140 내지 150℃의 유욕 중에서 2시간 반 동안 가열교반하였다. 방냉시킨 후, 물을 첨가하여 석출한 결정을 여과수득한 후, 아세토니트릴로 세정하였다. 여과수득한 결정을 감압건조하여 표제 화합물 1.60g(76%)을 회자색 고체로서 수득하였다.
MS(FAB)m/z:330(M+1)+.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.21(3H, s), 3.76(3H, s), 6.79-6.88(2H, m), 6.89-6.95(1H, m), 7.30-7.40(2H, m), 7.48-7.58(2H, m), 8.53(1H, d, J=8.1Hz), 13.6(0.6H, brs).
참고 실시예 193
1-클로로-2-(3-시아노페닐)-3-메틸벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-4-카보니트릴(I-193)
2-(3-시아노페닐)-3-메틸-1-옥소벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-4-카보니트릴(I-189) 0.65g(2.0mmol), 염화포스포릴(10.0㎖)의 현탁액을 환류 가열하에 3시간 동안 교반하였다. 냉각후 감압농축하여, 잔사에 빙수를 주의하면서 첨가하여, 클로로포름으로 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과, 감압농축후, 표제 화합물 983mg(정량적)을 황갈색 결정으로서 수득하였다.
MS(FAB)m/z:343(M+1)+.
1H-NMR(CD3OD)δ: 2.55(3H, s), 7.72-8.05(7H, m), 8.93(1H, d, J=4.4Hz).
참고 실시예 194
3-(1-클로로-4-시아노-3-메틸벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)벤조산벤질에스테르(I-194)
3-(4-시아노-3-메틸-1-옥소벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)벤조산벤질에스테르(I-190) 1.8g(4.2mmol), 염화포스포릴(20.0㎖)의 현탁액을 환류 가열하에 3시간 동안 교반하였다. 냉각후 감압농축하여, 잔사에 빙수를 주의하면서 첨가하고 클로로포름으로 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과, 감압농축후, 표제 화합물 1.94g(정량적)을 황색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.40(3H, s), 5.40(2H, s), 7.26-7.70(9H, m), 8.00(1H, m), 8.06(1H, d, J=8.1Hz), 8.24(1H, m), 8.54(1H, d, J=8.4Hz).
참고 실시예 195
1-클로로-2-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-4-카보니트릴(I-195)
2-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-1-옥소벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-4-카보니트릴(I-191) 200mg(0.596mmol), 염화포스포릴(5.0㎖)의 현탁액을 환류 가열하에 3시간 동안 교반하였다. 냉각후 감압농축하여, 잔사에 빙수를 주의하면서 첨가하고 클로로포름으로 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과, 감압농축후, 표제 화합물 219mg(정량적)을 황색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.35(3H, s), 7.21-7.30(2H, m), 7.42-7.51(2H, m), 7.63-7.74(1H, m), 7.98(1H, d, J=7.3Hz), 8.64(1H, d, J=8.4Hz).
참고 실시예 196
1-클로로-2-(3-메톡시페닐)-3-메틸벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-4-카보니트릴(I-196)
2-(3-메톡시페닐)-3-메틸-1-옥소벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-4-카보니트릴(I-192) 1.70g(5.16mmol), 염화포스포릴(37㎖) 현탁액을 환류 가열하에 1시간 반 동안 교반하였다. 냉각후 감압농축하여, 잔사에 빙수를 주의하면서 첨가하고 클로로포름으로 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과, 감압농축후, 표제 화합물 1.69g(94%)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.43(3H, s), 3.87(3H, s), 6.81(1H, t, J=2.1Hz), 6.85(1H, d, J=7.5Hz), 7.05(1H, dd, J=2.4, 8.1Hz), 7.37-7.43(1H, m), 7.47(1H, t, J=8.0Hz), 7.58-7.64(1H, m), 8.06(1H, d, J=7.8Hz), 8.56(1H, d, J=8.4Hz).
실시예 148
2-(3-시아노페닐)-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-4-카보니트릴(#148)
1-클로로-2-(3-시아노페닐)-3-메틸벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-4-카보니트릴(I-193) 300mg(0.88mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(10.0㎖) 용액에 트리에틸아민 0.28㎖(2.0mmol)과 (3S)-디메틸아미노피롤리딘 0.13㎖(1.0mmol)를 첨가하여, 70-80℃ 유욕 중에서 4시간 반 동안 교반하였다. 냉각후 감압농축하고 잔사를 클로로포름에 용해하여, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과, 감압농축후, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여, 클로로포름-메탄올(50:1 v/v) 용출물로부터 표제 화합물 204mg(49%)을 황갈색 결정으로서 수득하였다.
MS(FAB)m/z:421(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.79-3.49(7H, br), 2.15(6H, d, J=4.8Hz), 2.22(3H, s), 7.25(1H, m), 7.57(3H, m), 7.72(1H, m), 7.83(1H, m), 7.99(2H, m).
IR(KBr): 2866, 2227, 1623, 1588, 1497, 1469, 1300 cm-1.
원소 분석치: C26H24N6·H2O로서
이론치: C, 71.21%; H, 5.98%; N, 19.16%
실측치: C, 71.00%; H, 5.54%; N, 18.84%
실시예 149
3-[4-시아노-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]벤조산벤질에스테르(#149)
3-(1-클로로-4-시아노-3-메틸벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)벤조산벤질에스테르(I-194) 1.9g(4.2mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(10.0㎖) 용액에 트리에틸아민 1.26㎖(9.0mmol)과 (3S)-디메틸아미노피롤리딘 0.57㎖(4.5mmol)를 첨가하여, 70 내지 80℃ 유욕 중에서 5시간 반 동안 교반하였다. 냉각후 감압농축하고 잔사를 클로로포름에 용해하여, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과, 감압농축후, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여, 클로로포름-메탄올(50:1 v/v) 용출물로부터 표제 화합물 1.69g(77%)을 황갈색 결정으로서 수득하였다.
MS(FAB)m/z:530(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.77-3.49(7H, br), 2.01(6H, s), 2.29(3H, s), 5.40(2H, m), 7.32-7.57(8H, m), 7.65(1H, m), 8.00(3H, m), 8.22(1H, d, J=7.8Hz).
IR(KBr): 2867, 2221, 1712, 1623, 1588, 1472, 1269 cm-1.
원소 분석치: C33H31N5O2·0.25H2O로서
이론치: C, 74.21%; H, 5.94%; N, 13.11%
실측치: C, 74.14%; H, 5.88%; N, 13.06%
실시예 150
2-(3,5-디플루오로페닐)-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-4-카보니트릴(#150)
1-클로로-2-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-4-카보니트릴(I-l95) 200mg(0.565mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(20㎖) 용액에 트리에틸아민 150㎕(1.13mmol)과 (3S)-디메틸아미노피롤리딘 86㎕(678mmol)를 첨가하여, 80 내지 90℃ 유욕 중에서 9시간 반 동안 교반하였다. 냉각후 감압농축하고 잔사를 클로로포름에 용해하여, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과, 감압농축후, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여, 클로로포름-메탄올(100:1 내지 98:2 v/v) 용출물로부터 표제 화합물 170mg(70%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(FAB)m/z:432(M+).
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.54-1.65(m, H2O 피크와 중복됨), 2.08-2.20(7H, m), 2.34(3H, s), 2.60-3.70(5H, brm), 6.80-6.88(2H, m), 6.95-7.04(1H, m), 7.33-7.39(1H, m), 7.53-7.60(1H, m), 7.95-8.07(2H, m).
IR(KBr): 3040, 2982, 2955, 2868, 2823, 2778, 2222, 1621, 1592, 1499,1464, 1443, 1410, 1352 cm-1.
원소 분석치: C25H23F2N5·0.25H2O로서
이론치: C, 68.87%; H, 5.43%; N, 16.06%
실측치: C, 68.82%; H, 5.27%; N, 16.00%
실시예 151
1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-2-(3-메톡시페닐)-3-메틸벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-4-카보니트릴(#151)
1-클로로-2-(3-메톡시페닐)-3-메틸벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-4-카보니트릴(I-196) 1.59g(4.57mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(32㎖) 용액에 트리에틸아민 1.27㎖(9.14mmol)과 (3S)-디메틸아미노피롤리딘 638㎕(5.03mmol)를 첨가하고, 80 내지 90℃ 유욕 중에서 1시간 반 동안 교반하였다. 냉각후 감압농축하여, 잔사를 클로로포름에 용해하여, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과, 감압농축후, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 클로로포름-메탄올(10:1 내지 100:1 v/v) 용출물로부터 표제 화합물 1.84g(94%)를 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(FAB)m/z:426(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.5-2.2(3H, br), 2.14 and 2.15(6H, s 각각), 3.33(3H,s), 2.8-3.6(4H, br), 3.97(3H, s), 6.79 (1H, brs), 6.84(1H, d, J=7.5Hz), 7.02(1H, dd, J=2.7, 8.4Hz), 7.33(1H, t, J=7.8Hz), 7.45(1H, t, J=7.8Hz), 7.50-7.56(1H, m), 7.8-8.2(1H, brs), 8.01(1H, d, J=8.1Hz).
IR(KBr): 2948, 2866, 2770, 2221, 1589, 1474, 1442, 1298 cm-1.
원소 분석치: C26H27N5O·H2O로서
이론치: C, 70.41%; H, 6.59%; N, 15.79%
실측치: C, 70.45%; H, 6.11%; N, 15.68%
실시예 152
3-[4-시아노-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]벤조산(#152)
3-[4-시아노-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]벤조산벤질에스테르(#149) 1.4g(2.6mmol)를 메탄올-테트라하이드로푸란-클로로포름(1:1:2 v/v/v) 혼합액(60㎖)에 용해하고, 5% 팔라듐탄소촉매(0.84g)를 첨가하여, 6기압(초기압)의 수소대기하에서 1시간 동안 교반하였다. 반응종료시, 일부 결정이 침전되어 있었기 때문, 메탄올과 물을 첨가하여 용해한 후, 여과하여 여과액을 감압농축하였다. 잔사를 수산화나트륨 수용액에 용해하고, 불용성 물질을 막필터로 여과한 후, 여과액을 1N 염산으로 pH=7로 한 후, 감압농축하였다. 수득된 잔사를 ODS 칼럼(30% 메탄올-0.1% 아세트산 수용액 내지 80% 메탄올-0.1% 아세트산 수용액)을 사용하여 정제하고 감압농축한 후, 표제 화합물의 아세트산염 305mg(26%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
HRMS(FAB)m/z:440.2083(이론치: C26H26N5O2440.2087).
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.85(3H, s), 1.94(s), 2.19(6H, s), 1.68-3.86(br), 7.34(1H, t, J=7.5Hz), 7.54(1H, t, J=7.5Hz), 7.69(2H, m), 7.97(4H, m).
IR(KBr): 2874, 2223, 1706, 1624, 1590, 1474, 1299 cm-1.
원소 분석치: C26H25N5O2·CH3CO2H로서
이론치: C, 67.32%; H, 5.85%; N, 14.02%
실측치: C, 67.63%; H, 5.86%; N, 14.59%
실시예 153
3-[4-시아노-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-N,N-디메틸벤즈아미드(#153)
3-[4-시아노-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]벤조산(#152) 44mg(0.1mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(5㎖) 용액에 트리에틸아민 84㎕(0.6mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸하이드레이트 27mg(0.2mmol), 디메틸아민염산염 41mg(0.5mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드하이드로클로라이드 58mg(0.3mmol)를 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압농축하고 잔사를 클로로포름으로 용해하여, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과, 감압농축후, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여, 클로로포름-메탄올(20:1 v/v) 용출물로부터 표제 화합물 40mg(85%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(FAB)m/z:467(M+).
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.60-3.38(br), 2.13 and 2.14(6H, s, 각각), 2.28, 2.29 and 2.30(3H, s, 각각), 3.07 and 3.15(6H, brs, 각각), 7.32(3H, m), 7.57(3H, m), 7.99(2H, d, J=8.1Hz).
IR(KBr): 2948, 2360, 2222, 1636, 1498, 1472, 1300, 1186 cm-1.
원소 분석치: C28H30N6O·1.5H2O로서
이론치: C, 68.13%; H, 6.74%; N, 17.03%
실측치: C, 68.49%; H, 6.31%; N, 16.66%
실시예 154
2-(3-하이드록시페닐)-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-3-메틸벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-4-카보니트릴(#154)
1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-2-(3메톡시페닐)-3-메틸벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-4-카보니트릴(#151) 1.53g(3.60mmol)의 클로로포름-아세토니트릴-톨루엔(3:1:1 v/v/v) 혼합용액(150㎖)에 요오드화트리메틸실릴 5.12㎖(36.0mmol)를 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 다음날 원료가 침전되어 있었기 때문에 60℃로 가온하여 6.5시간 동안 교반하였다(가온 또는 용매를 추가해도 녹지 않았다). 반응액을 메탄올에 붓고 잘 흔들어 섞은 후, 감압농축하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액과 티오황산나트륨을 첨가하여, 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 포화식염수로 세정하고 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과, 감압농축후, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여, 클로로포름-메탄올(50:1 내지 10O:3 내지 10:1 v/v) 용출물로부터 수득된 분획물을 감압농축하여, 추가로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고, 클로로포름-메탄올(100:1 내지 100:3 내지 10:1 v/v) 용출물로부터 오렌지색 고체 147mg(10%)를 수득하였다. 수득된 샘플은 양쪽성이온이기 때문에 4N 염산-1,4-디옥산으로 처리한 후, 농축하여, 디에틸에테르로 현탁 여과수득하고 건조시켜 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
HRMS(FAB)m/z:412.2176(이론치: C25H26ON5412.2137).
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.80-3.95(7H, br), 2.50(3H, s), 2.75(3H, brs), 2.87(3H, brs), 6.93(2H, brs), 7.03-7.07(1H, m), 7.47-7.52(1H, m), 7.75-7.96(3H, m), 8.10-8.45(1H, brs).
참고 실시예 197
2-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)아세토니트릴(I-197)
2,3-디아미노피리딘 10.0g(89.8mmol), 시아노아세트산에틸 15.4㎖(135mmol)의 혼합물을 180 내지 190℃의 유욕 중에서 25분 동안 가열교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응혼합물에 디에틸에테르, 아세트산에틸 및 메탄올을 첨가하여, 생성된 결정을 여과수득하였다. 여과수득한 결정을 60 내지 70℃에서 N,N-디메틸포름아미드(약 400㎖)에 용해한 후, 활성탄 처리하였다. 여과후, 여과액을 감압농축하여 담갈색 고체를 수득하였다. 당해 고체를 가온한 메탄올(ca. 15000㎖)에 용해하고, 활성탄처리, 여과후, 여과액을 약 200㎖까지 감압농축하였다. 석출된 결정을 여과수득하여, 감압건조하여 표제 화합물 8.42g(59%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
MS(FAB)m/z:159(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.42(2H, s), 7.18-7.26(1H, m), 7.85-8.06(1H, m), 8.24-8.42(1H, m), 12.78-12.94(0.3H, brs), 13.10-13.30(0.5H, brs).
참고 실시예 198
7-n-부틸-8-메틸-6-옥소디피리도[1,2-a;2',3'-d]이미다졸-9-카보니트릴(I-198)
2-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)아세토니트릴(I-197) 2.45g(13.2mmol), 에틸 2-아세틸헥사노에이트 2.45g(13.2mmol), 및 아세트산암모늄 2.02g(26.2mmol)의 혼합물을 140 내지 150℃의 유욕 중에서 1시간 동안 가열교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 물과 아세토니트릴을 첨가하여, 석출된 결정을 여과수득한 후, 가온한 N,N-디메틸포름아미드-메탄올(1:4 v/v) 혼합용액(약 500㎖)에 용해한 후, 실온으로 냉각시켰다. 석출된 결정을 여과수득하여, 메탄올, 디에틸에테르로 세정한 후, 감압건조하여 표제 화합물 2.33g(66%)을 녹색고체로서 수득하였다.
MS(FAB)m/z:281(M+1)+.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.90(3H, t, J=7.1Hz), 1.26-1.48(4H, m), 2.39(3H, s), 2.50-2.62(m), 2.82-2.95(2H, m), 7.29-7.35(1H, m), 8.36-8.41(1H, m), 8.78-8.83(1H, m).
참고 실시예 199
8-메틸-7-(2-메틸티아졸-4-일)-6-옥소디피리도[1,2-a;2',3'-d]이미다졸-9-카보니트릴(I-199)
2-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)아세토니트릴(I-l97) 500mg(3.16mmol), 에틸2-(2-메틸티아졸-4-일)-3-옥소부틸레이트(I-l27) 790mg(3.48mmol) 및 아세트산암모늄 487mg(6.32mmol)의 혼합물을 140 내지 150℃의 유욕 중에서 1시간 동안 가열교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 물과 메탄올을 첨가하여 석출된 결정을 여과수득한 후, 메탄올, 디에틸에테르로 세정한 후, 감압건조하여 표제화합물 688mg(68%)을 다갈색 고체로서 수득하였다.
MS(FAB)m/z:322(M+1)+.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.31(3H, s), 2.69(3H, s), 7.33-7.38(1H, m), 7.50(1H, s), 8.42(1H, d, J=5.5Hz), 8.81(1H, d, J=7.9Hz).
참고 실시예 200 및 201
8-메틸-6-옥소-7-페닐디피리도[1,2-a;2',3'-d]이미다졸-9-카보니트릴(I-200), 7-메틸-9-옥소-8-페닐디피리도[1,2-a;3',2'-d]이미다졸-6-카보니트릴(I-201)의 혼합물
2-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)아세토니트릴(I-197) 3.20g(20.2mmol), 에틸 2-페닐아세토아세테이트 4.58g(22.2mmol), 및 아세트산암모늄 3.11g(40.3mmol)의 혼합물을 140 내지 150에서의 유욕중에서 1시간 동안 가열교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 물과 아세토니트릴을 첨가하여 석출된 결정을 여과수득한 후, 감압건조하여 표제 화합물 (I-200과 I-201의 혼합물) 5.52g(91%)을 황색 고체로서 수득하였다. 본 생성물을 분리정제하지 않고, 다음 반응에 사용하였다.
MS(FAB)m/z:301(M+1)+.
참고 실시예 202
7-n-부틸-6-클로로-8-메틸디피리도[1,2-a;2',3'-d]이미다졸-9-카보니트릴(I-202)
7-n-부틸-8-메틸-6-옥소디피리도[1,2-a;2',3'-d]이미다졸-9-카보니트릴(I-198) 500mg(1.78mmol), 염화포스포릴 7㎖(75.0mmol) 현탁액을 환류 가열하에 3시간 반 동안 교반하였다. 냉각후 감압농축하여, 잔사에 빙수를 주의하면서 첨가한 후, 포화 탄산나트륨 수용액 및 클로로포름을 첨가하여 교반하였다. 유기층을 수거한 후, 포화식염수로 세정하여 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과후, 여과액을 감압농축하여, 수득된 잔사를 메탄올에 용해하였다. 활성탄 처리후, 여과하여 열메탄올로 세정한 후, 합친 여과액을 감압농축하였다. 수득된 잔사를 감압농축, 건조하여 표제 화합물 158mg(30%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
MS(FAB)m/z:299(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.03(3H, t, J=7.1Hz), 1.45-1.66(4H, m), 2.74(3H, s), 7.35-7.43(1H, m), 8.83-8.92(2H, m).
참고 실시예 203
6-클로로-8-메틸-7-(2-메틸티아졸-4-일)디피리드(1,2-a;2',3'-d]이미다졸-9-카보니트릴(I-203)
8-메틸-7-(2-메틸티아졸-4-일)-6-옥소디피리도[1,2-a; 2', 3'-d]이미다졸-9-카보니트릴(I-199) 300mg(0.99mmol), 염화포스포릴(30㎖) 현탁액을 환류 가열하에 3시간 반 동안 교반하였다. 냉각후 감압농축하여, 잔사에 빙수를 주의하면서 첨가한 후, 이어서, 포화 탄산나트륨 수용액을 첨가한 후, 불용성 물질을 여과수득하였다. 이것을 물로 세정한 후, 감압하에 건조하여 조 생성물인 표제 화합물을 수득하였다. 이것은 그대로 다음 반응에 사용하였다.
MS(FAB)m/z:340(M+1)+.
참고 실시예 204 및 205
6-클로로-8-메틸-7-페닐디피리도[1,2-a;2',3'-d]이미다졸-9-카보니트릴(I-204) 및 9-클로로-7-메틸-8-페닐디피리도[1,2-a;3',2'-d]이미다졸-6-카보니트릴(I-205)
8-메틸-6-옥소-7-페닐디피리도[1,2-a;2',3'-d]이미다졸-9-카보니트릴(I-200)과 7-메틸-9-옥소-8-페닐디피리도[1,2-a;3',2'-d]이미다졸-6-카보니트릴(I-201)의 혼합물 5.50g(18.3mmol), 염화포스포릴(77㎖) 현탁액을 환류 가열하에 5시간 반 동안 교반하였다. 냉각후 감압농축하여, 잔사에 빙수를 주의하면서 첨가한 후, 이어서, 10% 탄산수소나트륨 수용액 및 메탄올을 첨가하여 교반하였다. 석출한 결정을 여과수득한 후, 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하여, 클로로포름-메탄올(100:1 내지 50:1 v/v) 용출물로부터 표제 화합물(I-205) 532mg(9.1%)을 황색 고체로서, 및 표제 화합물 (I-204) 3.28g(56%)을 황색 고체로서 각각 수득하였다.
I-204
MS(FAB)m/z:319(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.45(3H, s), 7.22-7.38(3H, CHCl3피크와 중복됨), 7.50-7.63(3H, m), 8.80(1H, dd, J=1.5, 8.7Hz), 8.88(1H, dd, J=1.5, 4.5Hz).
I-205
HRMS(FAB)m/z:319.0747(이론치: C18H12N4Cl 319.0750).
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.44(3H, s), 7.22-7.32(2H, CHCl3피크와 중복됨), 7.50-7.63(4H, m), 8.36(1H, dd, J=1.5, 8.4Hz), 8.60(1H, dd, J=1.5, 4.5Hz).
참고 실시예 206
2,3-디아미노-4-메틸피리딘(I-206)
2-아미노-4-메틸-3-니트로피리딘 15.0g(97.9mmol)의 아세트산(300㎖) 용액에 5% 팔라듐탄소촉매(수분 50%) 7.5g을 첨가하여, 상압의 수소대기하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 여과, 감압농축후, 잔사를 10% 탄산나트륨 수용액으로 용해하여 감압농축하였다. 잔사를 클로로포름-메탄올(3:1 v/v) 혼합용액으로 용해하여 불용성 물질을 여과한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여, 클로로포름-메탄올(20:1 v/v) 용출물로부터 핑크-갈색 고체를 수득하였다.1H-NMR에 의해 아세트산의 잔존이 확인되었기 때문, 다시 10% 탄산나트륨 수용액에 용해한 후, 감압농축하였다. 잔사를 클로로포름에 용해한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후, 여과액을 감압농축, 건조시켜 표제 화합물 8.13g(67%) 황갈색 고체로서수득하였다.
MS(FAB)m/z:124(M+1)+.
1H-NMR(CD3OD)δ: 2.14(3H, s), 6.46(2H, t, J=5.4Hz), 7.27(2H, t, J=5.4Hz).
참고 실시예 207
[7-메틸-2-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘)-2-일]아세토니트릴(I-207)
2,3-디아미노-4-메틸피리딘(I-206) 7.83g(63.6mmol)과 시아노아세트산에틸 10.1㎖(95.4mmol)의 혼합물을 180 내지 190℃의 유욕 중에서 25분 동안 가열교반하였다. 반응혼합물은 용해후, 흑색 타르가 되어 방냉시키자 고체화되었다. 반응혼합물을 클로로포름-메탄올(7:3 v/v) 혼합용액에 용해하고, 불용성 물질을 여과하여 감압농축하였다. 잔사를 추가로 쇼트 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하여, 클로로포름-메탄올(4:1 v/v) 용출물을 감압농축하였다. 수득된 잔사를 디에틸에테르로 현탁 세정한 후, 추가로 아세토니트릴로 현탁 세정한 후, 감압건조하여 표제 화합물 7.16g(66%)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
MS(FAB)m/z:173(M+1)+.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.52(3H, s, DMSO 피크와 중복됨), 4.40(2H, s), 7.05(1H, d, J=4.8Hz), 8.09-8.25(1H, m), 12.8-13.2(1H, m).
참고 실시예 208
4,7-디메틸-9-옥소-8-페닐디피리도[1,2-a;3',2'-d]이미다졸-6-카보니트릴(I-208)
[7-메틸-2-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘)-2-일]아세토니트릴(I-207) 3.0g(16.7mmol), 에틸 2-페닐아세토아세테이트 3.80g(18.4mmol) 및 아세트산암모늄 2.58g(33.5mmol)의 혼합물을 유욕 중에서 140 내지 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응혼합물은 약 20분으로 고체화되었다. 방냉시킨 후, 반응혼합물을 2회 아세토니트릴로 현탁 세정한 후, 여과수득하고, 감압건조하여 표제 화합물 4.21g(80%)을 황토색 고체로서 수득하였다.
MS(FAB)m/z:315(M+1)+.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.13(3H, s), 2.56(3H, s), 7.12(1H, d, J=4.5Hz), 7.20-7.28(3H, m), 7.32-7.38(2H, m), 7.97(1H, d, J=4.5Hz).
참고 실시예 209
9-클로로-4,7-디메틸-8-페닐디피리도[1,2-a;3',2'-d]이미다졸-6-카보니트릴(I-209)
4,7-디메틸-9-옥소-8-페닐디피리도[1,2-a;3',2'-d]이미다졸-6-카보니트릴(I-208) 5.06g(16.1mmol), 염화포스포릴(100㎖) 현탁액을 환류 가열하에 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각시킨 후 감압농축하여, 잔사에 빙수를 주의하면서 첨가한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액에 부었다. 클로로포름으로 추출하여, 수거한유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과후, 여과액을 감압농축하여, 수득된 잔사를 쇼트 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하여, 클로로포름-메탄올(20:1 v/v) 용출물로부터 표제 화합물 4.48g(84%)을 황-오렌지색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.42(3H, s), 2.85(3H, s), 7.26-7.30(2H, m), 7.39(1H, d, J=4.8Hz), 7.49-7.60(3H, m), 8.46(1H, d, J=4.8Hz).
참고 실시예 210
2-아미노-6-메틸-3-니트로피리딘(I-210)
2-아미노-6-피코린 25.0g(231mmol)을, -15℃로 냉각시키고 대단히 주의하면서 농축 황산(10O㎖)에 용해하였다. 이것을 0℃로 냉각시키고, 질산 22.0㎖(60%, d=1.42, 347mmol)을 적가하였다. 적가종료후, 빙수욕을 제거하고 발열이 종료된 후, 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 물(400g)에 투입한 후, 4N 수산화나트륨 수용액으로 pH 4 내지 5로 조정하여, 석출한 침전물을 여과수득한 후, 열탕으로 세정하였다. 이것을 건조시킨 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여, 클로로포름-메탄올(50:1 v/v)로 용출하는 부분으로부터 표제 화합물 7.60g(22%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.37(3H, s), 6.61(1H, d, J=8.7Hz), 7.86(2H, brs),8.24(1H, d, J=8.7Hz).
참고 실시예 211
2,3-디아미노-6-메틸피리딘(I-211)
2-아미노-6-메틸-3-니트로피리딘(I-210) 14.9g(97.0mmol)의 메탄올(300㎖) 용액에, 5% 팔라듐탄소촉매(수분 50%) 7.50g을 첨가하여, 상압의 수소대기하에 2시간 동안 실온으로 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 여과액을 감압농축, 건조하여 표제 화합물 11.8g(정량적)을 황토색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.11(3H, s), 4.38(2H, brs), 5.26(2H, brs), 6.18(1H, d, J=7.5Hz), 6.59(1H, d, J=7.5 Hz).
참고 실시예 212
(5-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)아세토니트릴(I-212)
2,3-디아미노-6-메틸피리딘(I-211) 11.8g(96.0mmol)와 시아노아세트산에틸 15.3㎖(144mmol)의 혼합물을 180 내지 190℃의 유욕 중에서 8분 동안 가열교반하였다. 반응혼합물은 용해후, 흑갈색 고체가 되었다. 반응혼합물을 방냉시킨 후, 메탄올을 첨가하고 현탁 세정하여 여과수득한 후, 감압건조하여 표제 화합물 13.4g(81%)을 회갈색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.53(3H, s, DMSO 피크와 중복됨), 4.34(2H, s), 7.05(1H, d, J=8.1Hz), 7.81(1H, d, J=8.1Hz), 12.9(0.8H, brs).
참고 실시예 213
6-하이드록시-2,8-디메틸-7-페닐디피리도[1,2-a;2',3'-d]이미다졸-9-카보니트릴트리에틸아민염
(I-213)
(5-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)아세토니트릴(1-212) 13.8g(80.4mmol), 에틸 2-페닐아세토아세테이트 18.2g(88.4mmol), 및 아세트산암모늄 12.7g(165mmol)의 혼합물을 140 내지 150℃의 유욕 중에서 50분 동안 가열교반하였다. 반응혼합물은 약 15분 동안 고체화하였다. 방냉시킨 후, 반응혼합물에 물을 첨가하고 현탁 세정하여 여과한 후, 감압건조하여 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여, 클로로포름-메탄올-트리에틸아민(30:1:1 v/v/v) 용출물로부터 수득된 개체를 디에틸에테르 세정한 후, 감압건조하여 표제 화합물 17.5g(52%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.11(9H, t, J=7.2 Hz), 2.13(3H, s), 2.49(3H, s, DMSO 피크와 중복됨), 3.34(6H, q, J=7.2Hz), 6.83(1H, d, J=7.8Hz), 7.18-7.25(3H, m), 7.30-7.35(2H, m), 8.40(1H, d, J=7.8Hz).
참고 실시예 214
6-클로로-2,8-메틸-7-페닐디피리도[1,2-a;2',3'-d]이미다졸-9-카보니트릴(I-214)
6-하이드록시-2,8-디메틸-7-페닐디피리도[1,2-a;2',3'-d]이미다졸-9-
카보니트릴트리에틸아민염(I-213) 10.0g(24.1mmol), 염화포스포릴(195㎖)의 현탁액을 환류 가열하에서 6시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각시킨 후, 감압농축하여, 잔사에 빙수를 주의하면서 첨가한 후, 10% 탄산나트륨 수용액으로 현탁 세정하였다. 여과수득하여 물로 세정한 후, 감압건조하여 표제 화합물 7.97g(정량적)을 황녹색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.43(3H, s), 2.79(3H, s), 7.22(1H, d, J=8.7Hz), 7.26-7.32(2H, m), 7.50-7.61(3H, m), 8.65(1H, d, J=8.7Hz).
실시예 155
7-n-부틸-6-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-8-메틸디피리도[1,2-a;2',3'-d]이미다졸-9-카보니트릴(#155)
7-n-부틸-6-클로로-8-메틸디피리도[1,2-a;2',3'-d]이미다졸-9-카보니트릴(I-202) 158mg(0.529mmol), (3S)-디메틸아미노피롤리딘 72.5mg(0.635mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(5㎖) 용액에 트리에틸아민 140㎕(1.06mmol)을 첨가하여, 80 내지 90℃의 유욕 중에서 6시간 반 동안 교반하였다. 냉각후 감압농축하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여, 클로로포름-메탄올-트리에틸아민(100:1:1 v/v/v) 용출물로부터 표제 화합물 114mg(57%)을 담황색 결정으로서 수득하였다.
MS(FAB)m/z:377(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.04(3H, t, J=6.8Hz), 1.47-1.66(4H, m), 2.11-2.50(8H, m), 2.59-2.73(5H, m), 2.96-3.08(1H, m), 3.14-3.75(4H, m), 7.23-7.30(1H, m), 8.14-8.53(1H, m), 8.76-8.79(1H, m).
IR(KBr): 2955, 2867, 2818, 2764, 2225, 1622, 1590, 1566, 1526, 1499, 1466 cm-1.
원소 분석치: C22H28N6으로서
이론치: C, 70.18%; H, 7.50%; N, 22.32%
실측치: C, 69.98%; H, 7.52%; N, 22.24%
실시예 156
6-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-8-메틸-7-(2-메틸티아졸-4-일)디피리도[1,2-a;2',3'-d]이미다졸-9-카보니트릴(#156)
6-클로로-8-메틸-7-(2-메틸티아졸-4-일)디피리도[1,2-a;2',3'-d]이미다졸-9-카보니트릴(I-203) 74.6mg(0.933mmol), (3S)-디메틸아미노피롤리딘 118㎕(0.933mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(15㎖) 용액에 트리에틸아민 284㎕(1.87mmol)을 첨가하여, 80 내지 90℃의 유욕 중에서 6시간 반 동안 교반하였다. 냉각후 감압농축하여, 빙냉하에서 주의 깊게 10% 탄산나트륨 수용액을 부어 석출한 고체를 여과수득하여, 감압건조시켰다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고, 클로로포름-메탄올-트리에탄올아민(100:1:0.5 내지 100:1:1 내지 100:2:1 v/v/v) 용출물로부터 표제 화합물 131mg(34%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(FAB)m/z:418(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.50-1.70(1H, H2O 피크와 중복됨), 1.70-1.90(1H, m), 2.05-2.23(7H, m), 2.37(3H, s), 2.40-2.75(1H, m), 2.83(3H, s), 2.86-3.44(3H, m), 7.22-7.32(2H, m, CHCl3피크와 중복됨), 8.31(1H, brm), 8.76(1H, dd, J=1.5, 4.8Hz).
IR(KBr): 3404, 3081, 2979, 2950, 2868, 2820, 2773, 2224, 1618, 1588, 1567, 1492, 1464, 1404, 1368 cm-1.
원소 분석치: C22H23N7S·0.75H2O로서
이론치: C, 61.30%; H, 5.73%; N, 22.75%
실측치: C, 61.32%; H, 5.63%; N, 22.85%
실시예 157
6-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-8-메틸-7-페닐디피리도[1,2-a;2',3'-d]이미다졸-9-카보니트릴(#157)
6-클로로-8-메틸-7-페닐디피리도[1,2-a;2',3'-d]이미다졸-9-카보니트릴
(I-204) 470mg(1.47mmol), (3S)-디메틸아미노피롤리딘 202mg(1.77mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(30㎖) 용액에 트리에틸아민 390㎕(2.94mmol)을 첨가하여, 80 내지 90℃의 유욕 중에서 6시간 반 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 석출한 고체를 여과수득한 후, 가온한 메탄올을 첨가하여 교반한 후, 실온에서 정치하였다. 결정을 여과수득한 후, 클로로포름-디에틸에테르계에서 재결정 정제하고 건조시켜 표제 화합물 223mg(27%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
HRMS(FAB)m/z:397.2177(이론치: C24H25N6397.2141).
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.96-2.25(9H, m), 2.25-2.35(4H, m), 2.55-3.70(3H, brm), 7.20-7.35(3H, m), 7.48-7.62(3H, m), 8.10-8.50(1H, brm), 8.74-8.78(1H, m).
IR(KBr): 2975, 2949, 2853, 2823, 2776, 2227, 1621, 1583, 1567, 1488, 1471, 1407, 1368 cm-1.
원소 분석치: C24H24N6·0.25H2O로서
이론치: C, 71.89%; H, 6.16%; N, 20.96%
실측치: C, 72.28%; H, 6.01%; N, 21.07%
실시예 158
8-메틸-6-[(3S)-메틸아미노피롤리딘-1-일]-7-페닐디피리도[1,2-a;2',3'-d]이미다졸-9-카보니트릴(#158)
6-클로로-8-메틸-7-페닐디피리도[1,2-a;2',3'-d]이미다졸-9-카보니트릴(I-204) 2.50g(7.84mmol), (3S)-메틸아미노피롤리딘 943mg(9.41mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(150㎖) 용액에 트리에틸아민 2.08㎖(15.7mmol)을 첨가하고, 80 내지 90℃의 유욕 중에서 3시간 반 동안 교반하였다. 냉각 농축후, 빙냉하에서 10% 탄산나트륨 수용액을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 수거한 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과후, 여과액을 감압농축하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하여, 클로로포름-메탄올(50:1 내지 30:1 내지 20:1 v/v), 이어서 클로로포름-메탄올-트리에틸아민(20:1:1 v/v/v) 용출물로부터 담갈색 고체를 수득하였다. 이것을 가온한 메탄올로 슬러리 교반한 후, 실온에 정치하였다. 석출한 결정을 여과수득하고, 감압건조하여 표제 화합물 2.03g(54%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(FAB)m/z:383(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.40-2.00(H2O와 중복됨), 2.31(3H, s), 2.36(3H, s), 2.60-3.60(3H, brm), 7.19-7.35(5H, m), 7.46-7.58(2H, m), 8.75(1H, dd, J=1.5, 4.8Hz).
원소 분석치: C23H22N6·0.25H2O로서
이론치: C, 71.39%; H, 5.86%; N, 21.72%
실측치: C, 71.33%; H, 5.64%; N, 21.51%
실시예 159
6-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-8-메틸-7-페닐디피리도[1,2-a;2',3'-d]이미다졸-9-카보니트릴(#159)
6-클로로-8-메틸-7-페닐디피리도[1,2-a;2',3'-d]이미다졸-9-카보니트릴(I-204) 500mg(1.57mmol), 3-하이드록시피롤리딘 164mg(1.88mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(30㎖) 용액에 트리에틸아민 417㎕(3.14mmol)을 첨가하여, 80 내지 90℃에서 5시간 반 동안 교반하였다. 냉각농축후, 잔사에 아세트산에틸과 포화식염수를 첨가하여 교반하였다. 석출한 고체를 여과수득한 후, 가온한 메탄올 중에서 슬러리 교반하였다. 석출한 고체를 여과수득한 후, 감압건조하여 표제 화합물 181mg(31%)을 황색 고체로서 수득하였다. 또한, 상기의 각 여과액을 합친 후, 감압농축하여 여과한 후, 여과액을 감압농축하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하여, 클로로포름-메탄올(100:1 내지 98:1 내지 20:1 v/v) 용출물로부터 표제 화합물의 2번째 결정 281mg(39%)를 황색 고체로서 수득하였다.
MS(FAB)m/z:370(M+1)+.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.60-1.80(2H, brm), 2.26(3H, s), 2.45-2.80(m, DMSO 피크와 중복됨), 4.14-4.23(1H, m), 5.18(1H, m), 7.32-7.58(6H, s), 8.58-8.70(2H, m).
IR(KBr): 2930, 2869, 2222, 1619, 1589, 1568, 1529, 1472, 1442, 1409 cm-1.
원소 분석치: C22H19N5O·HCl·0.5H2O로서
이론치: C, 63.69%; H, 5.10%; N, 16.88%; Cl, 8.54%
실측치: C, 63.39%; H, 4.76%; N, 16.69%; Cl, 9.46%.
실시예 160
8-메틸-7-페닐-6-(피페라진-1-일)디피리도[1,2-a;2',3'-d]이미다졸-9-카보니트릴(#160)
6-클로로-8-메틸-7-페닐디피리도[1,2-a;2',3'-d]이미다졸-9-카보니트릴(I-204) 350mg(1.10mmol), 무수피페라진 473mg(5.49mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(35㎖) 용액에 트리에틸아민 306㎕(2.20mmol)을 첨가하여, 80 내지 90℃의 유욕 중에서 50분 동안 교반하였다. 냉각농축후, 잔사를 클로로포름에 용해한 후, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과후, 여과액을 감압농축하여 수득된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하여, 클로로포름-메탄올(50:1 v/v)부터 클로로포름-메탄올-트리에틸아민
(100:2:1 v/v/v) 용출물로부터 수득된 고체를 메탄올로 슬러리 교반하여 여과수득하고, 감압건조후에 표제 화합물 285mg(70%)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS(FAB)m/z:369(M+1)+.
1H-NMR(CD3OD/CDCl3)δ: 2.25(3H, s), 2.55-2.63(2H, m), 2.85-2.90(2H, m), 3.10-3.20(4H, m), 7.26-7.36(3H, m), 7.55-7.65(3H, m), 8.72(1H, dd, J=1.5, 4.5Hz ), 8.98(1H, dd, J=1.5, 8.1Hz).
IR(KBr): 2936, 2226, 1620, 1478, 1367, 780 cm-1.
원소 분석치: C22H20N6O·0.75H2O로서
이론치: C, 69.18%; H, 5.67%; N, 22.00%
실측치: C, 69.44%; H, 5.39%; N, 21.95%
실시예 161
8-메틸-7-페닐-6-[(3S)-메틸피페라진-1-일]디피리도[1,2-a;2',3'-d]이미다졸-9-카보니트릴(#161)
6-클로로-8-메틸-7-페닐디피리도[1,2-a;2',3'-d]이미다졸-9-카보니트릴(I-204) 350mg(1.10mmol), (2S)-메틸피페라진 132mg(1.32mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(35㎖) 용액에 트리에틸아민 306㎕(2.20mmol)을 첨가하여, 80 내지 90℃의 유욕중에서 9시간 반 동안 교반하였다. 또한, (2S)-메틸피페라진 132mg(1.32mmol)를 추가하고, 80 내지 90℃의 유욕 중에서 2시간 반 동안 교반하였다. 냉각농축후, 잔사를 클로로포름에 용해한 후, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하여 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과후, 여과액을 감압농축하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하여, 클로로포름-메탄올(50:1 내지 20:1 v/v)로부터 클로로포름-메탄올-트리에틸아민(100:5:3 v/v/v)으로 용출하는 부분으로부터 수득된 고체를 메탄올로 슬러리 교반하고, 여과수득하여, 감압건조후에 표제 화합물 255mg(61%)을 황색 고체로서 수득하였다.
HRMS(FAB)m/z:383.1989(이론치: C23H23N6383.1984).
1H-NMR(CD3OD/CDCl3)δ: 0.88 및 0.96(3H, d 각각, J=6.0Hz), 2.11(1H, t, J=10.2Hz ), 2.24(3H, s), 2.50(1H, dt, J=3.0, 11.7Hz), 2.90-3.00(1H, m), 3.10-3.28(4H, m), 7.26-7.40(3H, m), 7.55-7.63(3H, m), 8.72(1H, dd, J=1.5, 4.8Hz), 8.98(1H, dd, J=1.5, 8.1Hz).
IR(KBr): 2947, 2855, 2229, 1475, 1365, 775 cm-1.
원소 분석치: C23H22N6로서
이론치: C, 72.23%; H, 5.80%; N, 21.97%
실측치: C, 71.95%; H, 5.74%; N, 21.61%
실시예 162
8-메틸-6-[3-(N-메틸아미노)아제티딘-1-일]-7-페닐디피리도[1,2-a;2',3'-d]이미다졸-9-카보니트릴(#162)
6-클로로-8-메틸-7-페닐디피리도[1,2-a;2',3'-d]이미다졸-9-카보니트릴(I-204) 600mg(1.88mmol), 3-(N-3급-부톡시카보닐-N-메틸아미노)아제티딘 461mg(2.07mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(20㎖) 용액에 트리에틸아민 749㎕(5.64mmol)을 첨가하여, 80 내지 90℃에서 6시간 반 동안 교반하였다. 냉각농축후, 잔사에 10% 탄산나트륨 수용액을 첨가하여 교반한 후, 불용성 물질을 여과수득하고 물로 세정한 후, 감압건조시켰다. 수득된 고체를 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하여, 클로로포름-메탄올(100:1 내지 50:1 v/v) 용출물로부터 8-메틸-6-[3-(N-3급-부톡시카보닐-N-메틸아미노)아제티딘-1-일]-7-페닐디피리도[1,2-a;2',3'-d]이미다졸-9-카보니트릴 543mg(62%)을 황색 고체로서 수득하였다.
수득된 8-메틸-6-[3-(N-3급-부톡시카보닐-N-메틸아미노)아제티딘-1-일]-7-페닐디피리도[1,2-a;2',3'-d]이미다졸-9-카보니트릴 510mg(1.09mmol)를 빙냉하에서 4규정 염산의 1,4-디옥산 용액(75㎖)에 첨가하여, 동온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응혼합액을 감압농축한 후, 잔사에 10% 탄산나트륨 수용액을 첨가하고 교반하였다. 불용성 물질을 여과수득하여 감압건조시킨 후, 수득된 고체를 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하여, 클로로포름-메탄올-트리에틸아민(100:1:0 내지 100:1:0.5 내지 100:2:1 v/v/v)으로 용출하는 부분으로부터 수득된 개체를 추가로 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하여, 클로로포름-메탄올(50:1 내지 30:1 내지 20:1 내지10:1 내지 5:1 v/v) 용출물로부터 표제 화합물 174mg(58%)을 황색 고체로서 수득하였다.
HRMS(FAB)m/z:369.1820(이론치: C22H21N6369.1828).
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.30(3H, s), 2.31(3H, s), 3.38-3.56(3H, m), 3.88-3.95(2H, m), 7.25-7.33(1H, m), 7.36-7.43(2H, m), 7.53-7.58(3H, m), 8.40(1H, dd, J=1.5, 8.4 Hz), 8.69(1H, dd, J=1.8, 4.8Hz).
IR(KBr): 3581, 3329, 2942, 2882, 2359, 2220, 1616, 1588, 1563, 1530, 1484, 1461, 1405, 1371 cm-1.
원소 분석치: C22H20N6·0.5H2O로서
이론치: C, 70.01%; H, 5.61%; N, 22.27%
실측치: C, 70.14%; H, 5.52%; N, 22.47%
실시예 163
8-메틸-6-[3-(N,N-디메틸아미노)아제티딘-1-일]-7-페닐디피리도[1,2-a;2',3'-d]이미다졸-9-카보니트릴(#163)
8-메틸-6-[3-(N-메틸아미노)아제티딘-1-일]-7-페닐디피리도[1,2-a;2',3'-d]이미다졸-9-카보니트릴(#162) 130mg(0.353mmol), 36% 포름알데히드 수용액 147㎕(1.76mmol)을 무수테트라하이드로푸란-디클로로메탄(1:1 v/v) 혼합용액(20㎖)에 용해하고, 트리아세톡시 수소화붕소나트륨 384mg(1.76mmol)을 첨가한 후, 실온에서 140분 동안 교반하였다. 반응혼합물을 감압 농축한 후, 잔사에 10% 탄산나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 수거한 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과후, 여과액을 감압농축하고 건조시켜 표제 화합물 116mg(86%)을 황색 고체로서 수득하였다.
HRMS(FAB)m/z:383.1973(이론치: C23H23N6383.1984).
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.03(6H, s), 2.32(3H, s), 2.92-3.03(1H, m), 3.45(2H, dd, J=6.3, 8.7Hz), 3.73(2H, dd, J=6.9, 8.7Hz), 7.23-7.28(1H, m), 7.34-7.39(2H, m), 7.49-7.60(3H,m), 8.36(1H, dd, J=1.5, 8.1Hz), 8.75(1H, dd, J=1.5, 4.8 Hz).
IR(KBr): 2971, 2944, 2820, 2770, 2219, 1618, 1589, 1564, 1529, 1485, 1460, 1406, 1373 cm-1.
원소 분석치: C23H22N6·0.25H2O로서
이론치: C, 71.39%; H, 5.86%; N, 21.72%
실측치: C, 71.50%; H, 5.79%; N, 21.73%
실시예 164
9-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-7-메틸-8-페닐디피리도[1,2-a;3',2'-d]이미다졸-6-카보니트릴(#164)
9-클로로-7-메틸-8-페닐디피리도[1,2-a;3',2'-d]이미다졸-6-카보니트릴(1-205) 250mg(0.748mmol), (3S)-디메틸아미노피롤리딘 119㎕(0.941mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(15㎖) 용액에 트리에틸아민 390㎕(2.94mmol)을 첨가하여, 80 내지 90℃의 유욕 중에서 6시간 반 동안 교반하였다. 방냉 농축후, 잔사에 10% 탄산나트륨 수용액을 첨가하여 교반한 후, 불용성 물질을 여과수득하고 물로 세정한 후, 감압건조시켰다. 수득된 고체를 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하고, 클로로포름-메탄올-트리에틸아민(100:1:0.5 내지 100:2:0.5 v/v/v) 용출물로부터 표제 화합물 234mg(75%)을 황색 고체로서 수득하였다.
HRMS(FAB)m/z:397.2154(이론치: C24H25N6397.2141).
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.72-1.82(1H, m), 2.04-2.13(7H, m), 2.36(3H, s), 2.78-2.96(2H, m), 3.07-3.16(1H, m), 3.34-3.45(2H, m), 7.20-7.26(2H, m), 7.43-7.55(4H, m), 8.26(1H, dd, J=1.5, 8.1Hz), 8.49(1H, dd, J=1.5, 4.8Hz).
IR(KBr): 3051, 2974, 2958, 2864, 2819, 2767, 2219, 1623, 1578, 1527, 1489, 1470, 1441, 1416, 1392 cm-1.
원소 분석치: C24H24N6로서
이론치: C, 72.70%; H, 6.10%; N, 21.10%
실측치: C, 72.60%; H, 6.03%; N, 20.95%
실시예 165
7-메틸-8-페닐-9-(피페라진-1-일)디피리도[1,2-a;3',2'-d]이미다졸-6-카보니트릴(#165)
9-클로로-7-메틸-8-페닐디피리도[1,2-a;3',2'-d]이미다졸-6-카보니트릴(I-205) 80mg(0.251mmol), 무수피페라진 25.9mg(0.301mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(5㎖) 용액에 트리에틸아민 66.7㎕(0.502mmol)을 첨가하여, 80 내지 90℃의 유욕 중에서 5시간 반 동안 교반하였다. 냉각농축후, 잔사에 10% 탄산나트륨 수용액을 첨가하여 교반한 후, 불용성 물질을 여과수득한 후, 물로 세정한 다음 감압농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하여, 클로로포름-메탄올(50:1 v/v)로부터 클로로포름-메탄올-트리에틸아민(30:1:0 내지 30:1:1 v/v/v) 용출물로부터 표제 화합물 51mg(55%)을 황색 고체로서 수득하였다.
HRMS(FAB)m/z:369.1835(이론치: C22H21N6369.1828).
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.35(3H, s), 2.40-2.90(4H, brm), 3.00-3.50(4H, brm), 7.19-7.28(2H, m), 7.44-7.56(4H, m), 8.28(1H, dd, J=1.5, 8.1Hz), 8.51(1H, dd, J=1.5, 4.5Hz).
IR(KBr): 3058, 2930, 2849, 2806, 2222, 1620, 1577, 1526, 1486, 1441, 1394, 1370, 1303 cm-1.
원소 분석치: C22H20N6·0.25H2O로서
이론치: C, 70.85%; H, 5.54%; N, 22.53%
실측치: C, 70.91%; H, 5.40%; N, 22.67%
실시예 166
9-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-4,7-디메틸-8-페닐디피리도[1,2-a;3',2'-d]이미다졸-6-카보니트릴(#166)
9-클로로-4,7-디메틸-8-페닐디피리도[1,2-a;3',2'-d]이미다졸-6-카보니트릴(I-209) 1.00g(3.00mmol), (3S)-디메틸아미노피롤리딘 838㎕(6.01mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(20㎖) 용액에 트리에틸아민 419㎕(3.31mmol)을 첨가하고, 80 내지 90℃의 유욕 중에서 2시간 반 동안 교반하였다. 방냉 농축후, 잔사를 클로로포름에 용해하여, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조, 여과후, 여과액을 감압농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하여, 클로로포름-메탄올(100:1 내지 20:1 v/v)로 용출하는 부분으로부터 표제 화합물 1.15g(93%)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS(FAB)m/z:411(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.67-1.79(1H, m), 2.04-2.15(1H, m), 2.15(6H, s), 2.35(3H, s), 2.76-2.96(2H, m), 2.82(3H, s), 3.09(1H, dt, J=3.6, 8.7Hz), 3.34-3.46(2H, m), 7.22-7.29(3H, m), 7.42-7.54(3H, m), 8.35(1H, d, J=4.8Hz).
IR(KBr): 2940, 2855, 2770, 2219, 1618, 1593, 1507, 1357 cm-1.
원소 분석치: C25H26N6로서
이론치: C, 73.14%; H, 6.38%; N, 20.47%
실측치: C, 73.01%; H, 6.37%; N, 20.35%
실시예 167
6-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-2,8-디메틸-7-페닐디피리도[1,2-a:2',3'-d]이미다졸-9-카보니트릴(#167)
6-클로로-2,8-디메틸-7-페닐디피리도[1,2-a;2',3'-d]이미다졸-9-카보니트릴(I-214) 1.00g(3.00mmol), (3S)-디메틸아미노피롤리딘 458㎕(3.61mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(50㎖) 용액에 트리에틸아민 838㎕(6.01mmol)을 첨가하여, 80 내지 90℃의 유욕 중에서 6시간 반 동안 교반하였다. 냉각농축후, 잔사에 10% 탄산나트륨 수용액을 첨가하여 교반한 후, 불용성 물질을 여과수득한 후, 물로 세정하여 감압건조시켰다. 수득된 개체를 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하여, 클로로포름-메탄올(100:1 내지 50:1 v/v), 클로로포름-메탄올-트리에틸아민(100:2:1 v/v/v) 용출물로부터 수득된 개체를 메탄올 중에서 슬러리 교반한 후, 여과수득하고 감압건조하여 표제 화합물 1.03g(84%)을 황녹색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.60-3.60(7H, br), 2.13(6H, s), 2.28(3H, s), 2.74(3H, s), 7.12(1H, d, J=8.4Hz), 7.24-7.35(2H, m), 7.46-7.57(3H, m), 8.06-8.30(1H, brm).
원소 분석치: C25H26N6·0.25H2O로서
이론치: C, 72.35%; H, 6.44%; N, 20.25%
실측치: C, 72.28%; H, 6.32%; N, 20.06%
참고 실시예 215
2-벤조일옥시아세트산메틸에스테르(I-215)
글리콜산메틸에스테르 4.5g(50.0mmol)의 디클로로메탄(100㎖) 용액에 트리에틸아민 7.7㎖(55.0mmol)을 첨가한 후 빙냉하고, 염화벤조일 6.00㎖(52.0mmol)을 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 클로로포름으로 추출하여, 유기층을 1N 염산과 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과하여 감압농축하여 표제 화합물 11.3g(정량적)을 담황색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.80(3H, s), 4.87(2H, s), 7.46(1H, m), 7.59(1H, m), 8.10(2H, m).
참고 실시예 216
2-벤조일옥시아세트산(I-216)
2-벤조일옥시아세트산메틸에스테르(I-215) 9.70g(50.0mmol)의 메탄올(125㎖) 용액에 수산화리튬 1수화물 2.00g(47.5mmol)의 물(25㎖) 용액을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압농축한 후, 잔사에 물을 첨가하여 용해하고, 디에틸에테르로 2회 세정하였다. 수층을 6N 염산으로 산성으로 하고 디에틸에테르로 3회 추출하여 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과, 감압농축후, 표제 화합물 11.3g을 백색 결정으로서 수득하였다.
MS(FAB)m/z:181(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.92(2H, s), 7.46(2H, m), 7.61(1H, m), 8.10(2H, m), 8.36(1H, brs).
참고 실시예 217
4-벤조일옥시-3-옥소-2-페닐부티르산에틸에스테르(I-217)
2-벤조일옥시아세트산(I-216) 2.34g(13.0mmol)의 테트라하이드로푸란(45㎖) 용액에 -15℃에서 트리에틸아민 2.10㎖(15.0mmol) 및 염화피발로일 1.70㎖(14.0㎖)를 첨가하여, 동온에서 1시간 동안 교반하여 혼합 산무수물을 조제하였다. 질소 대기하에서 페닐아세트산에틸에스테르 2.30g(14.0mmol)의 테트라하이드로푸란(45㎖) 용액을 -40℃로 냉각시키고, 2M 리튬디이소프로필아미드 7.00㎖(14.0mmol)를첨가하여 동온에서 2시간 동안 교반한 후, 상기 조제한 혼합 산무수물의 용액을 적가하여, 서서히 실온까지 승온시키면서 밤새 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 2회 추출하여, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과, 감압농축후, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 n-헥산-아세트산에틸(10:1 v/v) 용출물로부터 표제 화합물 1.98g(47%)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS(FAB)m/z:327(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.09-1.27(m), 3.93(m), 4.22(m), 4.77(s), 4.88(s), 5.00(s), 5.60(s), 7.24-7.62(m), 7.95-8.07(m), 13.05(s).
참고 실시예 218
3-벤조일옥시메틸-1-하이드록시-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-218)
(2-벤즈이미다졸릴)아세토니트릴 500mg(3.20mmol), 4-벤조일옥시-3-옥소-2-페닐아세트산에틸에스테르(I-217) 980mg(3.00mmol) 및 아세트산암모늄 500mg(6.50mmol)의 혼합물을 140 내지 150℃의 유욕 중에서 1시간 동안 가열교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 물과 아세토니트릴을 첨가하여, 석출한 결정을 여과수득한 후, 감압건조하여 표제 화합물 322mg(26%)을 흑갈색 결정으로서 수득하였다.
MS(FAB)m/z:420(M+1)+.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 5.17(s), 7.32-7.69(m), 7.91(m), 8.56(d, J=8.1Hz), 13.82(brs).
참고 실시예 219
3-벤조일옥시메틸-1-클로로-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-219)
3-벤조일옥시메틸-1-하이드록시-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-218) 590mg(1.40mmol)의 염화포스포릴 10㎖ 현탁액을 환류 가열하에 2시간 반 동안 교반하였다. 냉각후 감압농축하여, 잔사에 빙수를 주의하면서 첨가한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과, 감압농축후, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 클로로포름-메탄올(50:1 v/v) 용출물로부터 표제 화합물 324mg(51%)을 흑갈색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 5.32(2H, s), 7.28-7.70(10H, m), 7.95(2H, d, J=8.4Hz), 8.13(1H, d, J=8.1Hz), 8.62(1H, d, J=8.7Hz).
실시예 168
3-벤조일옥시메틸-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#168)
3-벤조일옥시메틸-1-클로로-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(I-219) 300mg(0.69mmol), (3S)-디메틸아미노피롤리딘 0.10㎖(0.76mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(10㎖) 현탁액에 트리에틸아민 0.14㎖(1.00mmol)을 첨가하여, 70 내지 80℃의 유욕 중에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각농축후, 잔사를 클로로포름에 녹여 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과, 감압농축후, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 클로로포름-메탄올(50:1 v/v) 용출물로부터 표제 화합물 240mg(68%)을 황갈색 결정으로서 수득하였다.
MS(FAB)m/z:516(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.75(2H, brs), 2.11(8H, s), 2.90-3.36(3H, br), 5.25(2H, s), 7.33-7.62(10H, m), 7.96(2H, d, J=8.4Hz), 8.07(2H, d, J=8.1Hz), 8.09(1H, brs).
원소 분석치: C32H29N5O2·0.25H2O로서
이론치: C, 73.90%; H, 5.72%; N, 13.46%
실측치: C, 74.02%; H, 5.61%; N, 13.46%
실시예 169
3-하이드록시메틸-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#169)
3-벤조일옥시메틸-1-[(3S)-디메틸아미노피롤리딘-1-일]-2-페닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카보니트릴(#168) 200mg(0.39mmol)의 메탄올(15㎖) 용액에 4N 수산화나트륨 수용액 0.29㎖(1.17mmol)을 첨가하여, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 1N 염산으로 pH 7로 조정한 후, 감압농축하였다. 수득된 잔사를 ODS 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 0.1% 아세트산수→10% 메탄올/0.1% 아세트산수로 처리하여 감압농축한 후, 추가로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 클로로포름-메탄올(10:1 v/v) 용출물로부터 표제 화합물 37mg(23%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS(FAB)m/z:412(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.05-3.69(7H, br), 2.17(6H, s), 4.87-5.08(2H, m), 7.32-7.58(8H, m), 8.01(1H, d, J=8.4Hz), 8.02(1H, brs).
시험 실시예 1
본 발명의 화합물의 항진균활성의 측정방법은, 효모(칸디다 속, 크립토코커스 속)에 대해서는, 미국 NCCLS 표준법(M27-A, 1997년), 사상균(아스퍼질러스 속)에 대해서는, 미국 NCCLS 표준법(M38-P, 1998년)에 준하여 실시하며, 그 결과를MIC:최소발육저지농도(μg/㎖)로 표 7에 기재한다.
| 실시예 | 사카로마이세스세레비지에 | 칸디다 글라브라타 | 칸디다 크루세이 |
| 1 | 16 | 2 | 8 |
| 6 | 〈0.063 | 〈0.063 | 0.5 |
| 11 | 2 | 16 | 32 |
| 12 | 〉32 | 128 | 〉128 |
| 60 | 64 | 16 | 〉128 |
| 66 | 16 | 32 | 16 |
| 82 | 32 | 8 | 〉128 |
| 87 | 2 | 1 | 8 |
| 95 | 16 | 32 | 64 |
본 발명은, 1,6-β-글루칸합성억제라는 신규한 작용 메카니즘에 기초하는 항진균 작용을 광범위로, 또한 특이적 또는 선택적으로 발현할 수 있는 화합물을 제공하고, 이러한 화합물, 이의 염, 또는 이들의 용매화물을 함유하는 항진균제를 제공할 수 있다.
Claims (10)
- 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 이들의 용매화물.화학식 I상기식에서,A 부분은, 벤젠환 또는 헤테로아릴환(5원환 또는 6원환이고, 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 3개 포함한다)이고, 이러한 벤젠환 또는 헤테로아릴환은, 아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 머캅토 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 포르밀 그룹, 카복실 그룹, 설포 그룹, 할로겐원자, 헤테로아릴 그룹(5원환 또는 6원환이고, 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 3개 포함한다), 화학식그룹(여기서, R5및 R6은, 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹이다), 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알키닐 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오 그룹, 탄소수 2 내지 5의 아실 그룹, 탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 및 탄소수 7 내지 16의 아르알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 그룹을 1개 이상 치환 그룹으로서 가질 수 있으며, 이 중에서, 탄소쇄를 포함하는 치환 그룹은 서로 결합하여 사이클릭 구조를 형성하여, 벤젠환 또는 헤테로아릴환과 축합할 수 있고,R1은, 수소원자, 할로겐원자, 아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 머캅토 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 포르밀 그룹, 카복실 그룹, 화학식그룹(여기서, R51및 R61은, 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹이다), 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 10의 알케닐 그룹, 탄소수 2 내지 10의 알키닐 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알킬아미노 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알콕시 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알킬티오 그룹, 탄소수 2 내지 6의 아실 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬 그룹, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬아미노 그룹, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬옥시 그룹, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬티오 그룹, 탄소수 4 내지 10의 사이클로알케닐 그룹, 탄소수 4 내지 10의 사이클로알케닐아미노 그룹, 탄소수 4 내지 10의 사이클로알케닐옥시 그룹, 탄소수 4 내지 10의 사이클로알케닐티오 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴아미노 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴옥시 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴티오그룹, 탄소수 3 내지 10의 모노사이클릭-, 바이사이클릭- 또는 스피로사이클릭-헤테로사이클릭 그룹(질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 4개 포함한다), 탄소수 5 내지 10의 헤테로아릴아미노 그룹, 탄소수 5 내지 10의 헤테로아릴옥시 그룹, 또는 탄소수 5 내지 10의 헤테로아릴티오 그룹을 의미하지만, 여기서, 아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 또는 머캅토 그룹은, 보호 그룹에 의해 보호될 수 있으며,R1이, 아미노 그룹, 알킬 그룹, 알케닐 그룹, 알키닐 그룹, 알킬아미노 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 아실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 사이클로알킬 그룹, 사이클로알킬아미노 그룹, 사이클로알킬옥시 그룹, 사이클로알킬티오 그룹, 사이클로알케닐 그룹, 사이클로알케닐아미노 그룹, 사이클로알케닐옥시 그룹, 사이클로알케닐티오 그룹, 아릴 그룹, 아릴아미노 그룹, 아릴옥시 그룹, 아릴티오 그룹, 헤테로아릴아미노 그룹, 헤테로아릴옥시 그룹, 또는 헤테로아릴티오 그룹인 경우, 이들은, 아미노 그룹, 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬 그룹(추가로 여기서, 아미노 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬 그룹의 아미노 그룹 부분은, 보호 그룹에 의해 보호될 수 있으며, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹을 1개 또는 2개 가질 수 있지만, 알킬 그룹을 2개 갖는 경우는 동일하거나 상이할 수 있다), 하이드록실 그룹, 머캅토 그룹, 할로겐원자, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오 그룹, 탄소수 2 내지 7의 아실 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 3 내지 10의 모노사이클릭- 또는 바이사이클릭-헤테로사이클릭 그룹(질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 4개 포함한다), 탄소수 2 내지 7의 알킬카보닐아미노 그룹, 및 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 그룹을 1개 이상 치환 그룹으로서 가질 수 있고,R1이, 헤테로사이클릭 그룹인 경우는, 할로겐원자, 아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 옥소 그룹, 화학식그룹(여기서, R511및 R611은, 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹이다), 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노 그룹, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬아미노 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 3 내지 10의 모노사이클릭- 또는 바이사이클릭-헤테로사이클릭 그룹(질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 4개 포함한다), 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오 그룹, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬 그룹, 및 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 그룹을 1개 이상 치환 그룹으로서 가질 수 있지만, 여기서, 알킬 그룹, 또는 알킬아미노 그룹, 사이클로알킬아미노 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 할로게노알킬 그룹, 또는 아미노알킬 그룹의 알킬부분은, 할로겐원자, 하이드록실 그룹, 카복실 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹,탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알킬카보닐아미노 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 및 탄소수 3 내지 10의 모노사이클릭- 또는 바이사이클릭-헤테로사이클릭 그룹(질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 4개 포함한다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 그룹을 1개 이상 치환 그룹으로서 가질 수 있으며, 여기서, 아미노 그룹 또는 아미노알킬 그룹 또는 알킬아미노 그룹의 아미노 그룹부분은, 보호 그룹에 의해 보호될 수 있으며, 또한, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹(하이드록실 그룹, 할로겐원자, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 및 알킬티오 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 그룹을 1개 이상 치환 그룹으로서 가질 수 있다)를 치환 그룹으로서 1개 또는 2개 가질 수 있으며, 또한, 아미노산, 디펩타이드, 또는 3개 내지 5개의 아미노산으로 이루어지는 폴리펩타이드가 결합할 수 있으며,R2는, 수소원자, 할로겐원자, 아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 카복실 그룹, 화학식그룹(여기서, R52및 R62는, 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹이다), 탄소수 1 내지 20의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 20의 알케닐 그룹, 탄소수 2 내지 20의 알키닐 그룹, 탄소수 1 내지 20의 알킬아미노 그룹, 탄소수 1 내지 20의 알콕시 그룹, 탄소수 2 내지 18의 아실 그룹, 탄소수 2 내지 18의 알콕시카보닐그룹, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬 그룹, 탄소수 5 내지 10의 사이클로알케닐 그룹, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬아미노 그룹, 탄소수 4 내지 16의 사이클로알킬알킬 그룹, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬옥시 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴아미노 그룹, 탄소수 7 내지 16의 아르알킬 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴옥시 그룹, 탄소수 5 내지 10의 모노사이클릭- 또는 바이사이클릭-헤테로사이클릭 그룹(질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 4개 포함한다), 탄소수 5 내지 10의 헤테로아릴아미노 그룹, 탄소수 6 내지 16의 헤테로아릴알킬 그룹, 또는 탄소수 5 내지 10의 헤테로아릴옥시 그룹을 의미하지만, 여기서, 아미노 그룹 또는 하이드록실 그룹은, 보호 그룹에 의해 보호될 수 있고,R2가, 알킬 그룹, 알케닐 그룹, 알키닐 그룹, 알킬아미노 그룹, 알콕시 그룹, 아실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 사이클로알킬 그룹, 사이클로알킬아미노 그룹, 또는 사이클로알킬옥시 그룹인 경우, 이들은, 할로겐원자, 아미노 그룹, 이미노 그룹, 니트로 그룹, 하이드록실 그룹, 머캅토 그룹, 카복실 그룹, 시아노 그룹, 설포 그룹, 디알킬설포릴 그룹, 화학식그룹(여기서, R521및 R621은, 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹이다), 탄소수 1 내지 10의 알콕시 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알킬티오 그룹, 탄소수 2 내지 8의 아실 그룹, 탄소수 2 내지 8의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 및 탄소수 6 내지 10의 아릴티오 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 그룹을 1개 이상 치환 그룹으로서 가질 수 있으며, 여기서, 아미노 그룹은, 포르밀 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 8의 아미노알킬 그룹, 탄소수 1 내지 8의 하이드록시알킬 그룹, 탄소수 1 내지 8의 머캅토알킬 그룹, 탄소수 2 내지 8의 아실 그룹, 탄소수 2 내지 8의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 7 내지 16의 아르알킬 그룹, 헤테로아릴 그룹(5원환 또는 6원환이고, 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 4개 포함한다), 탄소수 1 내지 10의 알킬설포닐 그룹, 및 탄소수 6 내지 10의 아릴설포닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 그룹을 치환 그룹으로서 가질 수 있으며, 또한, 상기 아미노 그룹의 치환 그룹이 2개인 경우는 서로 결합하여 사이클릭 구조를 형성할 수 있으며, 여기서, 하이드록실 그룹 또는 머캅토 그룹은, 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 8의 아미노알킬 그룹, 탄소수 1 내지 8의 하이드록시알킬 그룹, 탄소수 1 내지 8의 머캅토알킬 그룹, 탄소수 2 내지 8의 아실 그룹, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 7 내지 16의 아르알킬 그룹, 헤테로아릴 그룹(5원환 또는 6원환이고, 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 4개 포함한다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환 그룹을 가질 수 있으며, 여기서, 사이클로알킬 그룹은, 할로겐원자, 아미노 그룹, 이미노 그룹, 니트로 그룹, 하이드록실 그룹, 머캅토 그룹, 카복실 그룹, 시아노 그룹, 설포 그룹, 화학식의그룹(여기서, R522및 R622는, 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹이다), 탄소수 1 내지 10의 알콕시 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알킬티오 그룹, 탄소수 2 내지 8의 아실 그룹, 및 탄소수 1 내지 8의 알콕시카보닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 그룹을 1개 이상 치환 그룹으로서 가질 수 있지만, 여기서, 아미노 그룹은, 포르밀 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 8의 아미노알킬 그룹, 탄소수 1 내지 8의 하이드록시알킬 그룹, 탄소수 1 내지 8의 머캅토알킬 그룹, 탄소수 2 내지 8의 아실 그룹, 탄소수 2 내지 8의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 7 내지 16의 아르알킬 그룹, 헤테로아릴 그룹(5원환 또는 6원환이고, 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 4개 포함한다), 탄소수 1 내지 10의 알킬설포닐 그룹, 및 탄소수 6 내지 10의 아릴설포닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 그룹을 치환 그룹으로서 가질 수 있으며, 또한, 상기 아미노 그룹의 치환 그룹이 2개인 경우는 서로 결합하여 사이클릭 구조를 형성할 수 있으며,R2가, 아릴 그룹, 아릴아미노 그룹, 아르알킬 그룹, 아릴옥시 그룹, 헤테로아릴 그룹, 헤테로아릴아미노 그룹, 헤테로아릴알킬 그룹, 또는 헤테로아릴옥시 그룹인 경우, 이들은, 할로겐원자, 아미노 그룹, 이미노 그룹, 니트로 그룹, 하이드록실 그룹, 머캅토 그룹, 카복실 그룹, 시아노 그룹, 설포 그룹, 화학식그룹(여기서, R523및 R623은, 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹이다), 탄소수 1 내지 10의 알콕시 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알킬티오 그룹, 탄소수 2 내지 8의 아실 그룹, 탄소수 2 내지 8의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 7 내지 16의 아르알킬옥시 그룹, 탄소수 8 내지 17의 아르알킬옥시카보닐 그룹, 아릴 그룹, 및 탄소수 5 내지 10의 모노사이클릭- 또는 바이사이클릭-헤테로사이클릭 그룹(질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 4개 포함한다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 그룹을 1개 이상 치환 그룹으로서 가질 수 있지만, 상기 아미노 그룹은, 포르밀 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 8의 아미노알킬 그룹, 탄소수 1 내지 8의 하이드록시알킬 그룹, 탄소수 1 내지 8의 머캅토알킬 그룹, 탄소수 2 내지 8의 아실 그룹, 탄소수 2 내지 8의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 7 내지 16의 아르알킬 그룹, 헤테로아릴 그룹(5원환 또는 6원환이고, 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 4개 포함한다), 탄소수 1 내지 10의 알킬설포닐 그룹, 및 탄소수 6 내지 10의 아릴설포닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 그룹을 치환 그룹으로서 가질 수 있으며, 또한, 상기 아미노 그룹의 치환 그룹이 2개인 경우는 서로 결합하여 사이클릭 구조를 형성할 수 있고,R2가 헤테로사이클릭 그룹인 경우는, 할로겐원자, 아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 머캅토 그룹, 카복실 그룹, 설포 그룹, 화학식그룹(여기서, R524및 R624는, 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹이다), 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 10의 알케닐 그룹, 탄소수 2 내지 10의 알키닐 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알콕시 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알킬티오 그룹, 탄소수 1 내지 10의 할로게노알킬 그룹, 탄소수 2 내지 10의 아실 그룹, 탄소수 2 내지 10의 알콕시카보닐 그룹, 및 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 그룹을 치환 그룹으로서 가질 수 있지만, 여기서, 아미노 그룹은, 포르밀 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 8의 아미노알킬 그룹, 탄소수 1 내지 8의 하이드록시알킬 그룹, 탄소수 1 내지 8의 머캅토알킬 그룹, 탄소수 2 내지 8의 아실 그룹, 탄소수 2 내지 8의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 7 내지 16의 아르알킬 그룹, 탄소수 5 내지 10의 모노사이클릭- 또는 바이사이클릭-헤테로사이클릭 그룹(질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 4개 포함한다), 헤테로아릴 그룹(5원환 또는 6원환이고, 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 4개 포함한다), 탄소수 1 내지 10의 알킬설포닐 그룹, 및 탄소수 6 내지 10의 아릴설포닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 그룹을 치환 그룹으로서 가질 수 있으며, 또한, 상기 아미노 그룹의 치환 그룹이 2개인 경우는 서로 결합하여 사이클릭 구조를 형성할 수 있으며,또한, R1과 R2가 함께 5원환 또는 6원환의 헤테로사이클릭 그룹(질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개로부터 3개 포함한다)을 형성할 수 있고,R3은, 수소원자, 할로겐원자, 아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 머캅토 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 포르밀 그룹, 카복실 그룹, 화학식그룹(여기서, R53및 R63은, 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹이다), 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알키닐 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오 그룹, 탄소수 2 내지 5의 아실 그룹, 탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬 그룹, 탄소수 4 내지 7의 사이클로알케닐 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 7 내지 16의 아르알킬 그룹, 헤테로아릴 그룹(5원환 또는 6원환이고, 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 4개 포함한다)을 의미하지만, 여기서, 아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 또는 머캅토 그룹은,보호 그룹에 의해 보호될 수 있으며,R3이, 알킬 그룹, 알케닐 그룹, 알키닐 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 아실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 사이클로알킬 그룹, 사이클로알케닐 그룹, 아릴 그룹, 아르알킬 그룹, 또는 헤테로아릴 그룹인 경우, 이들은, 아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 머캅토 그룹, 할로겐원자, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오 그룹, 탄소수 2 내지 5의 아실 그룹, 및 탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 그룹을 1개 이상 치환 그룹으로서 가질 수 있으며, 여기서, 아미노 그룹은, 포르밀 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 사이클로알킬 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹(5원환 또는 6원환이고, 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 3개 포함한다), 탄소수 2 내지 5의 아실 그룹, 및 탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 그룹을 치환 그룹으로서 가질 수 있으며, 상기 아미노 그룹의 치환 그룹이 2개인 경우는 서로 결합하여 사이클릭 구조를 형성할 수 있고,R4는, 수소원자, 할로겐원자, 아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 카복실 그룹, 설포 그룹, 카바모일 그룹, 화학식그룹(여기서, R54및 R64는, 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 또는탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹이다), 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알키닐 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 탄소수 2 내지 5의 아실 그룹, 탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬카보닐옥시 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬옥시설포닐 그룹, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 또는 헤테로아릴 그룹(5원환 또는 6원환이고, 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 3개 포함한다)을 의미하지만, 여기서, 아미노 그룹 또는 상기 하이드록실 그룹은 보호 그룹에 의해 보호될 수 있으며,R4가, 알킬 그룹, 알케닐 그룹, 알키닐 그룹, 알콕시 그룹, 아실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹, 또는 헤테로아릴 그룹인 경우, 이들은, 아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 머캅토 그룹, 할로겐원자, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오 그룹, 탄소수 2 내지 5의 아실 그룹, 및 탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 그룹을 1개 이상 치환 그룹으로서 가질 수 있지만, 여기서, 아미노 그룹은, 포르밀 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 사이클로알킬 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹(5원환 또는 6원환이고, 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1 내지 3개 포함한다), 탄소수 2 내지 5의 아실 그룹, 탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬설포닐 그룹, 및 탄소수 6 내지 10의 아릴설포닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 그룹을 치환 그룹으로서 가질 수 있으며, 상기 아미노 그룹의 치환 그룹이 2개인 경우는 서로 결합하여 사이클릭 구조를 형성할 수 있다.
- 제1항에 있어서, A가 카복실 그룹, 할로겐원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬 그룹, 및 탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 그룹으로 1개 이상 치환될 수 있는 벤젠환인 화합물, 이의 염 또는 이들의 용매화물.
- 제1항에 있어서, A가 카복실 그룹, 할로겐원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬 그룹, 및 탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 그룹으로 1개 이상 치환될 수 있는 피리딘환인 화합물, 이의 염 또는 이들의 용매화물.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이, 할로겐원자, 비치환되거나 치환된 아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 비치환되거나 치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬아미노 그룹, 비치환되거나 치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬티오 그룹, 비치환되거나 치환된 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬 그룹, 비치환되거나 치환된 탄소수 4 내지 10의 사이클로알케닐 그룹, 또는 비치환되거나 치환된 탄소수 3 내지 10의 모노사이클릭-, 바이사이클릭- 또는 스피로사이클릭-헤테로사이클릭 그룹(질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 4개 포함한다)인 화합물, 이의 염 또는 이들의 용매화물.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 수소원자, 할로겐원자, 화학식그룹(여기서, R52및 R62는, 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹이다), 비치환되거나 치환된 탄소수 1 내지 20의 알킬 그룹, 비치환되거나 치환된 탄소수 2 내지 20의 알케닐 그룹, 비치환되거나 치환된 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬 그룹, 비치환되거나 치환된 탄소수 5 내지 10의 사이클로알케닐 그룹, 비치환되거나 치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 비치환되거나 치환된 탄소수 7 내지 16의 아르알킬 그룹, 또는 비치환되거나 치환된 탄소수 5 내지 10의 모노사이클릭- 또는 바이사이클릭-헤테로사이클릭 그룹(질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1개 내지 4개 포함한다)인 화합물, 이의 염 또는 이들의 용매화물.
- 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 수소원자, 할로겐원자, 비치환되거나 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 또는 비치환되거나 치환된 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬 그룹인 화합물, 이의 염 또는 이들의 용매화물.
- 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 시아노 그룹, 카복실 그룹, 카바모일 그룹, 비치환되거나 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 또는 비치환되거나 치환된 탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐 그룹인 화합물, 이의 염 또는 이들의 용매화물.
- 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 염 또는 이들의 용매화물을 함유하는 의약.
- 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 염 또는 이들의 용매화물을 함유하는 감염증 치료제.
- 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 염 또는 이들의 용매화물을 함유하는 항진균제.
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