TW200306822A - Imidazo[1, 2-a]pyridine derivative - Google Patents
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Description
200306822 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於對病原性真菌顯示抗真菌作用之咪唑并 [1,2 - a ]吡啶衍生物,其鹽,或該衍生物或其鹽之溶媒和物, 曁含有上述之衍生物、鹽、或溶媒和物之抗真菌劑者。 【先前技術】 真菌使人、動物、植物等感染而引起各種疾病係屬習知 之事實。例如使人之皮膚之表皮角質層,指甲、毛髮等之 角化組織,口腔等之黏膜上皮發生表在性(淺表性)真菌 症,此外亦使位於比人體表面爲深之部位之皮膚組織發生 深部皮膚真菌症,而亦使食道、內臟、腦等之器官之深部 組織發生深在性(profunda)真菌症。關於使人感染而引起深 在性真菌症之病原性真菌,爲其主要之病原性真菌,已知 念珠菌屬(Candida)、隱球菌屬(Cryptococcus)、曲黴屬 (A s p e r g i 11 u s)等,而在表在性真菌症之情況,使皮膚、口腔、 陰道等感染之念珠菌屬,使手腳之皮膚感染之白癬菌等被 認爲主要之病原性真菌。此外,亦有多樣之真菌之存在, 被認爲使動植物感染。 自1 950年以後,由於關於抗生物質、化學療法藥之硏究 發展之迅速進步,以及其廣泛普及,很多對抗細菌性感染 症之治療藥被開發出來。(在此時期)同樣亦致力於抗真菌 藥之硏究發展,但其結果與抗菌化學療法劑之場合相比, 可供於現在之臨床場面之化合物較少。在另一方面’由於 醫療現場之抗菌性藥劑(抗生物質或化學療法劑)之頻繁使 7 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 用,以及由於易感染宿主(因惡性腫瘤,白血病,臟器或骨 髓移植,以及後天性免疫不全症候群等而降低免疫力者) 之增加等,近年來,造成深在性真菌症之增加而成爲問題。 現在之臨床場面上被使用之主要抗真菌劑包括多烯大環 內酯(polyenemacrolide)系、氟喃 Π定(fluoropyrimidine)系、 唑(azole)系等。以表在性真菌症之治療而言,主要以外用 劑之形式使用上述抗真菌劑,而爲此外用劑,除了使用多 種1:1坐系藥劑之外,亦使用多烯大環內酯系之 nystatin、 griseofulvin、terbinafine 鹽酸鹽、butenafine 鹽酸鹽、 amor ofine鹽酸鹽等。在另一方面,爲了近年來顯著增加之 深在性真菌症之治療,多用屬於11坐系之flueonazle及 itraconazole,因爲其安全性高於其他藥物,然而此 flue onazle等均有其抗菌”範圍”(界限分布)狹窄之問題。再 者,屬於多儲大環內酯系藥劑之amphotericinB雖然其抗菌 範圍廣大且有效性亦高,但在毒性(副作用)方面有問題。 此外,屬於贏喃D定系藥劑之flueytocin雖然其毒性低,但 容易招致真菌之耐性化。如此,現在被用於深在性真菌症 之治療之藥劑中,在抗菌範圍、有效性、安全性等之觀點 上達到很高之醫療滿足度者非常少。此外,在此項抗深在 性真菌劑中,尤其被多用之flucoriazle係對病原性真菌中 之例如 Candida glabrata、Candida tropicalis^ Candida krusei 等顯示低感受性者,再者,耐性菌亦逐漸出現。從而,在 臨床上期待一種克服上述問題之新穎抗真菌藥之出現。 在另一方面,最近在真菌症療法之發達或新穎抗真菌劑 8 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 之開發爲目的之下,確立了以有用性之科學評價爲目的之 試驗方法,藉此與作用機理之硏究之進步一起可期望更有 效且安全之藥劑之硏究發展。在克服耐性菌問題之觀點上 亦有待開發一種具有新穎作用機理之新穎抗真菌劑。 此外,基於安全性方面之問題,真菌與細菌(原核細胞) 不同的是,真菌爲與人類相同之真核細胞,因此必需開發 一種特異(選擇)障礙真菌細胞之化合物。 在此種狀況下,從作用機理之新穎性或選擇毒性方面期 待一種阻害(in hi bit)真菌之主要細胞壁構成成分之合成(阻 害所謂之細胞壁多醣合成系)之藥劑,即一種抗真菌劑,其 作用標的分子爲特異存在於真菌中之細胞壁多醣系之合成 酶者。爲構成真菌細胞壁之多醣,已知Θ -聚葡萄糖,幾丁 質或聚葡萄胺糖,以及聚甘露糖,其中構成真菌細胞壁之 主要成分爲聚葡萄糖,此聚葡萄糖可分爲1,3-θ-聚 葡萄糖及1,6-/3 ·聚葡萄糖。 爲1,3-冷-聚葡萄糖合成酶阻害劑,迄今有papulacandin 類[Journal of Antibiotics, ν ο 1. 36, p 1 5 3 9 ( 1 9 8 3 )]、 echinocandin 類[Journal of Medicinal Chemistry, vol. 38, p3271(1995)]、pneumocandin 類[Journal of Antibiotics, vol.45,pl875(1992)]、Aculeacin 類[Journal of Biochemistry ,vol. 105,p606( 1 9 89)]等被報告。 然而,關於1,6- θ -聚葡萄糖合成酶阻害劑,迄今並無任 何報告,再者,亦無任何爲人所知之以1,6- /3 -聚葡萄糖合 成阻害爲作用機理之抗真菌作用。 9 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 本發明之目的在於提供一種可在廣大範圍內特異或選 擇地表現以一種新穎作用機理(即對1,6- Θ -聚葡萄糖合成 之阻害)爲基礎之抗真菌作用之化合物’含有此種化合物或 其鹽或含有該化合物之溶媒和物或該鹽之溶媒和物之抗真 菌劑。 【發明內容】 本案發明人等在獲得一種由阻害1,6-/3-聚葡萄糖合成 酶之作用來顯示抗真菌活性之化合物之目的下實施化合物 之探索,而根據以[14C]-葡萄糖之收容爲指標之生體合成阻 害試驗發現了顯示1,6 - Θ -聚葡萄糖合成阻害作用之化合 物。然後,關於該化合物及構造上類似之化合物群是否對 病原性之真菌顯示抗真菌作用,施行驗證。其結果發現, 式(I)所示之咪唑并[l,2-a]吡啶衍生物,其鹽,以及該衍生 物或其鹽之溶媒和物均在廣大範圍內顯示以1,6- /3 -聚葡 萄糖合成阻害爲作用機理之強力抗真菌作用之事實,於是 完成本發明。 即,本發明爲下式(I)所示之化合物,其鹽,或該化合物 或其鹽之溶媒和物:
[式中,A部分爲苯環,或雜芳環(其爲5員環或6員環而 10 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 含有1至3個選自氮原子、氧原子、以及硫原子 群之一種以上之雜原子),此苯環或雜芳環具有遲 經基’疏基,硝基,氰基,甲醯基,竣基,磺酸 原子’雜芳基(其爲5員環或6員環而含有1至3 原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以 子),下式 —CO-N、
Y (式中,R5及R6各自獨立表示氫原子,碳數1至6 或碳數6至10之芳基)所示之基,碳數1至6之 數2至6之烯基,碳數2至6之炔基,碳數1至 基,碳數1至6之烴烷基,碳數1至6之烷胺a 至6之烷硫基,碳數2至5之醯基,碳數2至5 基,碳數3至6之環烷基,碳數6至10之芳基, 7至1 6之芳烷基所組成一群之一種以上之基1個 代基亦可,其中含有碳鏈之取代基互相結合以形 造而與苯環或雜芳環縮合亦可, R1爲氫原子,鹵素原子,胺基,羥基,锍基, 基,甲醯基,羧基,下式
/1 1 —C0—V κ (式中,R51及R61各自獨立表示氫原子,碳數1至 或碳數6至10之芳基)所示之基,碳數1至1〇之 數2至10之烯基,碳數2至10之炔基,碳數1 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 所組成一 自胺基, 基,鹵素 個選自氮 上之雜原 之烷基, 烷基,碳 6之烷氧 ,碳數1 之烷氧羰 以及碳數 以上爲取 成環狀構 硝基,氰 之烷基, 烷基,碳 :1 0之烷 11 200306822 胺基,碳數1至10之烷氧基,碳數1至10之烷硫基,碳 數2至6之醯基,碳數2至7之烷氧羰基,碳數3至10之 環烷基,碳數3至10之環烷胺基,碳數3至1〇之環烷氧 基’碳數3至10之環丨兀硫基’碳數4至10之環儲基,碳 數4至10之環烯胺基,碳數4至1〇之環烯氧基,碳數4 至10之環烯硫基,碳數6至10之芳基,碳數6至1〇之芳 胺基,碳數6至10之芳氧基,碳數6至1〇之芳硫基,碳 數3至10之單環式、二環式、或螺環式之雜環基(含有1 個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之 一種以上之雜原子),碳數5至10之雜芳胺基,碳數5至 10之雜芳氧基,或碳數5至10之雜芳硫基,而該胺基、 該羥基、或該锍基被保護基保護亦可, 在R1爲胺基、烷基、烯基、炔基、烷胺基、烷氧基、烷 硫基、醯基、烷氧羰基、環烷基、環烷胺基、環烷氧基、 環烷硫基、環烯基、環烯胺基、環烯氧基、環烯硫基、芳 基、芳胺基、芳氧基、芳硫基、雜芳胺基、雜芳氧基、或 雜芳硫基之場合,其具有選自胺基,碳數1至6之胺烷基(並 且該胺基或該項碳數1至6之胺烷基之胺基部分被保護基 保護亦可,而具有碳數1至6之烷基1個或2個亦可,在 具有2個烷基之場合,此項2個烷基互相相同或不同均 可),羥基,锍基,鹵素原子,碳數1至6之烷氧基,碳數 1至6之烷硫基,碳數2至7之醯基,碳數2至7之烷氧 羰基,碳數6至10之芳基,碳數3至10之單環式或二環 式之雜環基(含有1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫 12 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 原子所組成一群之一種以上之雜原子),碳數2至7之烷羰 胺基,以及碳數3至1 0之環烷基所組成一群之一種以上之 基1個以上爲取代基亦可, 在R1爲雜環基之場合,具有選自鹵素原子’胺基’羥基’ 氧基,下式 r511 -C〇-<Reu κ (式中,R511及R611各自獨立表示氫原子,碳數1至6之烷 基,或碳數6至10之芳基)所示之基,碳數1至6之烷基’ 碳數1至6之烷胺基,碳數3至6之環烷胺基’碳數6至 10之芳基,碳數3至10之單環式或二環式之雜環基(含有 1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群 之一種以上之雜原子),碳數1至6之烷氧基,碳數1至6 之烷硫基,碳數1至6之鹵烷基,以及碳數1至6之胺烷 基所組成一群之一種以上之基1個以上爲取代基亦可’而 該垸基、或該院胺基或該環院胺基或該院氧基或該院硫基 或該鹵烷基或該胺烷基之烷基部分具有選自鹵素原子’羥 基,羧基,碳數1至6之烷基,碳數1至6之烷氧基,碳 數2至7之烷氧羰基,碳數2至7之烷羰胺基’碳數6至 10之芳基,以及碳數3至10之單環式或二環式之雜環基(含 有1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一 群之一種以上之雜原子)所組成一群之一種以上之基1個 以上爲取代基亦可,該胺基,或該胺烷基或該烷胺基之胺 基部分被保護基保護亦可,再者,具有碳數1至6之院基(具 13 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 有選自羥基,鹵素原子,碳數1至6之烷氧基,以及烷硫 基所組成一群之一種以上之基1個以上爲取代基亦可)1個 或2個爲取代基亦可,再者,結合有胺基酸、二肽、或多 肽(由3個至5個胺基酸所構成)亦可, R2爲氫原子,鹵素原子,胺基,羥基,硝基,氰基,羧 基,下式
(式中,R52及R62各自獨立表示氫原子,碳數1至6之烷基, 或碳數6至10之芳基)所示之基,碳數1至20之烷基,碳 數2至20之烯基,碳數2至20之炔基,碳數1至20之烷 胺基,碳數1至20之烷氧基,碳數2至18之醯基,碳數 2至18之烷氧羰基,碳數3至10之環烷基,碳數5至10 之環烯基,碳數3至10之環烷胺基,碳數4至16之環烷 烷基,碳數3至10之環烷氧基,碳數6至10之芳基,碳 數6至10之芳胺基,碳數7至16之芳烷基,碳數6至10 之芳氧基,碳數5至10之單環式或二環式之雜環基(含有 1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群 之一種以上之雜原子),碳數5至10之雜芳胺基,碳數6 至16之雜芳烷基,或碳數5至10之雜芳氧基,而該胺基 或該羥基被保護基保護亦可, 在R2爲烷基、烯基、炔基、烷胺基、烷氧基、醯基、烷 氧羰基、環烷基、環烷胺基、或環烷氧基之場合,其具有 選自鹵素原子,胺基,亞胺基,硝基,羥基,酼基,羧基, 14 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 氰基,磺酸基,二烷磷醯基,下式 • /21 _C〇'NXr621
K (式中’ R521及RU各自獨立表示氫原子,碳數1至6之烷 基’或碳數6至10之芳基)所示之基,碳數1至10之烷氧 基’碳數1至1〇之烷硫基,碳數2至8之醯基,碳數2 至8之院氧鑛基,碳數3至10之環烷基,碳數6至10之 芳基’以及碳數6至1 〇之芳硫基所組成一群之一種以上之 基1個[以±爲取代基亦可,該胺基具有選自甲醯基,碳數 1至10之院基’碳數1至8之胺烷基,碳數丨至8之羥烷 基’碳數1至8之锍烷基,碳數2至8之醯基,碳數2至 8之院氧鑛基’碳數3至10之環烷基,碳數6至10之芳 基’碳數7至16之芳烷基,雜芳基(5員環或6員環,含 有1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一 群之一種以上之雜原子),碳數1至1〇之烷磺醯基,以及 碳數6至10之芳磺醯基所組成一群之1個或2個基爲取代 基亦可’此外,在該胺基具有2個取代基之場合,此項取 代基互相結合以形成環狀構造亦可,該羥基或該锍基具有 選自碳數1至10之烷基,碳數1至8之胺烷基,碳數1 至8之羥烷基,碳數1至8之锍烷基,碳數2至8之醯基, 碳數3至10之環烷基,碳數6至1〇之芳基,碳數7至16 之芳烷基,以及雜芳基(5員環或6員環,含有1個至4個 選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上 之雜原子)所組成一群之基爲取代基亦可,該環烷基具有選 15 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 自鹵素原子’胺基’亞胺基’硝基’翔基’疏基’殘基’ 氰基,磺酸基,下式 /22
—co—V (式中,R522及R622各自獨立表示氫原子,碳數1至6之烷 基,或碳數6至10之芳基)所示之基,碳數1至1〇之烷氧 基,碳數1至10之烷硫基,碳數2至8之醯基,以及碳數 1至8之烷氧羰基所組成一群之一種以上之基1個以上爲 取代基亦可,該胺基具有選自甲醯基,碳數1至1〇之烷基’ 碳數1至8之胺院基’碳數1至8之經院基’碳數1至8 之锍烷基,碳數2至8之醯基,碳數2至8之烷氧羰基, 碳數3至10之環烷基,碳數6至10之芳基,碳數7至16 之芳烷基,雜芳基(5員環或6員環,含有1個至4個選自 氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜 原子),碳數1至10之烷磺醯基,以及碳數6至10之芳磺 醯基所組成一群之1個或2個基爲取代基亦可,此外,在 該胺基具有2個取代基之場合,此項取代基互相結合以形 成環狀構造亦可, 在R2爲芳基、芳胺基、芳烷基、芳氧基、雜芳基、雜芳 胺基、雜芳烷基、或雜芳氧基之場合,其具有選自鹵素原 子,胺基,亞胺基,硝基,羥基,锍基,羧基,氰基,磺 酸基,下式 16 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 (式中,R523及R623各自獨立表示氫原子,碳數1至6之院 基,或碳數6至10之芳基)所示之基,碳數1至1〇之烷氧 基,碳數1至10之烷硫基,碳數2至8之醯基,碳數2 至8之烷氧羰基,碳數7至16之芳烷氧基,碳數8至17 之芳烷氧羰基,芳基,以及碳數5至10之單環式或二環式 雜環基(含有1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子 所組成一群之一種以上之雜原子)所組成一群之一種以上 之基1個以上之基爲取代基亦可,該胺基具有選自甲醯 基,碳數1至10之烷基,碳數1至8之胺烷基,碳數1 至8之羥烷基,碳數1至8之锍烷基,碳數2至8之醯基, 碳數2至8之烷氧羰基,碳數3至10之環烷基,碳數6 至10之芳基,碳數7至16之芳烷基,雜芳基(5員環或6 員環,含有1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子 所組成一群之一種以上之雜原子),碳數1至10之烷磺醯 基’以及碳數6至10之芳磺醯基所組成一群之1個或2 個基爲取代基亦可,此外,在該胺基具有2個取代基之場 合’此項取代基互相結合以形成環狀構造亦可, 在R2爲雜環基之場合,具有選自鹵素原子,胺基,經基, 锍基,羧基,磺酸基,下式
—C0_V κ (式中,R 5 2 4及R 6 2 4各自獨立表示氫原子,碳數1至6之烷 基’或碳數6至10之芳基)所示之基,碳數1至1〇之烷基, 碳數2至1〇之烯基,碳數2至10之炔基,碳數1至1〇之 17 3 U/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 烷氧基,碳數1至10之烷硫基,碳數1至10之鹵烷基, 碳數2至10之醯基,碳數2至1〇之烷氧羰基,以及碳數 6至10之芳基所組成一群之1個或2個基爲取代基亦可, 該胺基具有選自甲醯基,碳數1至10之烷基,碳數1至8 之胺烷基,碳數1至8之羥烷基,碳數1至8之锍烷基, 碳數2至8之醯基,碳數2至8之烷氧羰基,碳數3至10 之環院基,碳數6至10之芳基,碳數7至16之芳院基, 碳數5至10之單環式或二環式之雜環基(含有1個至4個 選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上 之雜原子),雜芳基(5員環或6員環,含有1個至4個選自 氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜 原子),碳數1至10之烷磺醯基,以及碳數6至10之芳磺 醯基所組成一群之1個或2個基爲取代基亦可,此外,在 該fee基具有2個取代基之場合’此項取代基互相結合以形 成環狀構造亦可, 再者,R1與R2 —起形成5員環或6員環之雜環基(含有1 個至3個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之 一種以上之雜原子)亦可, R3爲氫原子、鹵素原子,胺基,羥基,巯基,硝基,氰 基,甲醯基,羧基,下式 一,\63 (式中’R53及R63各自獨立表示氫原子,碳數1至6之烷基, 或碳數6至10之芳基)所示之基,碳數1至6之院基,碳 18 312/發明說明補件)/92-06/92102262 200306822 數2至6之烯基,碳數2至6之炔基,碳數1至6之院氧 基’碳數1至6之院硫基,碳數2至5之酿基,碳數2至 5之烷氧羰基,碳數3至7之環烷基,碳數4至7之環靖 基,碳數6至10之芳基,碳數7至16之芳烷基,或雜芳 基(5員環或6員環,含有1個至4個選自氮原子、氧原子、 以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子),該胺基、胃 羥基、或該毓基被保護基保護亦可, 在R3爲烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、醯基、院 氧羰基、環烷基' 環烯基、芳基、芳烷基、或雜芳基之場 合,其具有選自胺基,羥基,锍基,鹵素原子,碳數1至 6之烷氧基,碳數1至6之烷硫基,碳數2至5之醯基, 以及碳數2至5之烷氧羰基所組成一群之一種以上之基1 個以上爲取代基亦可,該胺基具有選自甲醯基,碳數1至 6之烷基,碳數1至6之環烷基,碳數6至10之芳基,雜 芳基(5員環或6員環,含有1個至3個選自氮原子、氧原 子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子),碳數2 至5之酿基,以及碳數2至5之院氧鑛基所組成一'群之1 個或2個基爲取代基亦可,在該胺基具有2個取代基之場 合此項取代基互相結合以形成環狀構造亦可, R4爲氫原子,鹵素原子,胺基,羥基,硝基,氰基,殘 基,磺酸基,胺甲醯基,下式 R54 一 C0,〔64
K (式中,R54及R64各自獨立表示氫原子,碳數1至6之烷基’ 19 3 U/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 或碳數6至10之芳基)所示之基,碳數1至6之烷基’碳 數2至6之烯基,碳數2至6之炔基,碳數1至6之烷氧 基,碳數2至5之醯基,碳數2至5之烷氧羰基,碳數1 至6之院幾氧基’碳數1至6之院氧磺醯基,碳數3至6 之環烷基,碳數6至1〇之芳基,或雜芳基(5員環或6員 環,含有1個至3個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所 組成一群之一種以上之雜原子),該胺基或該羥基被保護基 保護亦可’ 在R4爲烷基、烯基、炔基、烷氧基、醯基、烷氧羰基、 環烷基、芳基、或雜芳基之場合,其具有選自胺基,羥基, 锍基,鹵素原子,碳數1至6之烷氧基,碳數1至6之烷 硫基,碳數2至5之醯基,以及碳數2至5之烷氧羰基所 組成一群之一種以上之基1個以上爲取代基亦可,該胺基 具有選自甲醯基,碳數1至6之烷基,碳數1至6之環烷 基,碳數6至10之芳基,雜芳基(5員環或6員環,含有1 個至3個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之 一種以上之雜原子),碳數2至5之醯基,碳數2至5之烷 氧羰基,碳數1至6之烷磺醯基、以及碳數6至10之芳磺 醯基所組成一群之1個或2個基爲取代基亦可,在該胺基 具有2個取代基之場合此項取代基互相結合以形成環狀構 造亦可], 如上述之化合物,其鹽,或該化合物或其鹽之溶媒和物, 其中A爲可取代有選自羧基,鹵素原子,碳數1至6之烷 基,碳數1至6之烷氧基,碳數丨至6之羥烷基,以及碳 20 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 數2至5之烷氧羰基所組成一群之一種以上之基丨個以上 之苯環者, 如上述之化合物,其鹽,或該化合物或其鹽之溶媒和物, 其中A爲可取代有選自羧基,鹵素原子,碳數1至6之烷 基,碳數1至6之烷氧基,碳數1至6之羥烷基,以及碳 數2至5之院氧羰基所組成一群之一種以上之基1個以上 之吡啶環者, 如上述之化合物,其鹽,或該化合物或其鹽之溶媒和物, 其中R1爲鹵素原子,可具有取代基之胺基,羥基,可具 有取代基之碳數1至10之烷胺基,可具有取代基之碳數1 至10之院硫基,可具有取代基之碳數3至之環烷基, 可具有取代基之碳數4至1〇之環烯基,或可具有取代基之 碳數3至10之單環式、二環式、或螺環式之雜環基(含有 1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群 之一種以上之雜原子)者, 如上述之化合物,其鹽,或該化合物或其鹽之溶媒和物, 其中R2爲氫原子,鹵素原子,下式
—C°_V (式中,R52及R62各自獨立表示氫原子,碳數丨至6之烷基, 或碳數6至10之芳基)所示之基,可具有取代基之碳數工 至20之丨兀基’可具有取代基之碳數2至2〇之稀基,可具 有取代基之碳數3至10之環院基,可具有取代基之碳數5 至10之環烯基,可具有取代基之碳數6至丨〇之芳基,可 312/發明說明書(補件)/92-〇6/92102262 200306822 具有取代基之碳數7至16之芳院基’或可具有取代基之碳 數5至10之單環式或二環式之雜環基(含有丨個至4個選 自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之 雜原子)者, 如上述之化合物,其鹽,或該化合物或其鹽之溶媒和物, 其中R3爲氫原子,鹵素原子,可具有取代基之碳數1至6 之烷基,或可具有取代基之碳數3至7之環烷基者, 如上述之化合物,其鹽,或該化合物或其鹽之溶媒和物, 其中R4爲氰基,羧基,胺甲醯基,可具有取代基之碳數1 至6之烷基,或可具有取代基之碳數2至5之烷氧羰基者, 一種醫藥,含有上述之化合物,其鹽,或該化合物或其 鹽之溶媒和物者, 一種感染症治療劑,含有上述之化合物,其鹽,或該化 合物或其鹽之溶媒和物者,以及 一種抗真菌劑,含有上述之化合物,其鹽,或該化合物 或其鹽之溶媒和物者。 【實施方式】 在本說明書中所用之用語之定義爲如下所述。 「烷基」或含有烷基之取代基(例如烷氧基等)中之烷基 部分爲直鏈狀烷基或分歧鏈狀烷基均可。具體而言,爲烷 基可舉出甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、 正庚基(normalheptanyl)、正辛基(normaloctanyl)、正壬基、 正十一基、正十二基、正十三基、正十四基、正十五基、 正十六基、正十七基、正十八基、異丙基、異丁基、第二 22 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 丁基、第三丁基、異戊基、新戊基、第三戊基、異己基、 1,1-二甲基丙基、正庚正辛基(n-octyl)等。 「環烷基」意指單環式或二環式之環狀烷基’爲此例如 可舉出環丙基、環丁基、環戊基、環己基、雙環[3.2.1]辛 -2-基等。 「烯基」爲直鏈狀烯基或分歧鏈狀烯基均可’而具有1 個或2個以上之碳-碳雙鍵。具體可舉出,乙烯基、丙烯基、 丁烯-1-基、異丁烯基、戊烯-1·基、2 -甲基丁烯-卜基、3-甲基丁烯-1-基、己烯·卜基、庚烯-1-基、辛烯-卜基等。 「環烯基」意指單環式或二環式之環狀烯基’爲此例如 可舉出,2 -環戊烯-卜基、2,4-環戊二烯-卜基、5 -去甲范烯 -2-基等。 「炔基」爲直鏈狀炔基或分歧鏈狀炔基均可,而具有1 個或2個以上之碳-碳叁鍵。具體可舉出,乙炔基、丙炔基 等。 「鹵素原子」意指氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。 「芳基」意指從芳香族烴之芳香環除去1個氫原子後之 1價基。構成芳基之芳香環爲單環或縮合環均可。爲此’ 例如可舉出苯基、萘基、蒽基、環戊環庚烯基(azulenyl即 cyclopentacycloheptenyl)等。 「芳烷基」意指烷基在所含之1個或2個以上之氫原子 取代有芳基者。例如可舉出苄基、二苯甲基、三苯甲基等。 「雜環基」之意義爲由飽和、部分飽和、或不飽和之雜 環化合物衍導之基,其爲單環式、二環式、或螺環式均可。 23 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 爲產生雜環基之雜環化合物,例如可舉出吖丙烷、氮雜環 丁烷、吡咯、呋喃、噻吩、吡咯啶、四氫呋喃、四氫噻吩、 咪唑、吡唑、四氫咪唑、吡唑啶、g唑、異g唑、噻唑、 異噻唑、吡啶、二氫吡啶、四氫哌喃、六氫吡啶、嗒哄、 嘧啶、三畊、吡畊、六氫吡畊、吡略啶酮、二g烷、哌喃、 嗎啉、苯并咲喃、D引噪畊、苯井噻吩、D引噪、< 定、喹口若 啉、喹唑啉、苯并二氫哌喃等,進一步可例示下式所示者.
312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 24 200306822 (式中,R9爲碳數1至6之烷基,碳數1至6之鹵烷基’或 碳數3至6之環烷基,取代基Q爲下式 -N(R10)(Rm) 或下式 -C(R12)(R13)N(R10)(R11) 所示之取代基,b爲0、1或2之整數,R1。及R11各自獨立 表示氫原子,碳數1至6之烷基,碳數1至6之鹵烷基’ 胺基酸,二肽,或由3個至5個胺基酸所構成之多肽’ Rl 2 及R13各自獨立表示氫原子,碳數1至6之烷基,碳數1 至6之鹵烷基,碳數1至6之羥烷基,碳數1至6之胺烷 基,碳數2至12之烷氧烷基,碳數3至6之環烷基’可具 有取代基之苯基,或可具有取代基之芳基)。 R9以氫原子或烷基較佳,烷基以甲基、乙基、正丙基、 或異丙基較佳。 R10及R11各以氫原子或烷基較佳,烷基以甲基、乙基、 正丙基、或異丙基較佳。 R12及R13各自獨立地,以氫原子、烷基、鹵烷基、烷氧 烷基、環烷基、或苯基較佳。其中以氫原子、甲基、乙基、 氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、甲氧甲基、環丙基、環丁 基、或苯基進一步較佳。 再者,使R12與R13 —體化以形成碳數3至6之螺環構造 亦可。進一步,使此螺環含有氮原子以作爲構成環之原子 亦可。爲較佳之螺環構造,可舉出螺環丙基、螺環丁基、 或螺環戊基。 25 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 「雜芳基」尤其表示上述雜環基中之芳香族雜環基。爲 此,例如可舉出吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑 基、$唑基、異、g唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嗒 哄基、嘧啶基、三畊基、吡畊基、苯并呋喃基、吲哚基、峰啶 基、喹喏啉基、喹唑啉基等。 在本說明書中,關於胺基、羥基、或锍基等,有「被保 護基保護亦可」之載述之場合,此「保護基」若屬於本領 域所通用者,則未特別受到限制,爲此,例如可舉出如下: 如第三丁氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基等之烷氧羰基類;如 苄氧羰基、對甲氧苄氧羰基、對硝苄氧羰基等之芳烷氧羰 基類;如乙醯基、甲氧乙醯基、三氟乙醯基、氯乙醯基、 三甲基乙醯基、甲醯基、苯甲醯基等之醯基類;如第三丁 基、苄基、對硝苄基、對甲氧苄基、三苯甲基等之烷基類 或芳烷基類;如甲氧甲基、第三丁氧甲基、四氫哌喃基、 2,2,2-三氯乙氧甲基等之醚類;如三甲單矽烷基、異丙二甲 單矽烷基、第三丁二甲單矽烷基、三苄單矽烷基、第三丁 二苯單矽烷基等之(烷基及/或芳烷基)取代單矽烷基。再 者,胺基變爲酞醯亞胺而被保護亦可。 兹關於本發明之式I所示化合物之部分構造及取代基加 以敘述。
在下式I
26 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 所示之化合物中,部分構造 A爲本ί哀’或雑方ί哀(屬於5 員環或6員環而含有1至3個選自氮原子、氧原子、以及 硫原子所組成一群之一種以上之雜原子),此苯環或雜芳環 具有選自胺基,羥基,锍基,硝基,氰基,甲醯基,羧基, 磺酸基,鹵素原子,雜芳基(構成5員環或6員環而含有1 至3個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一 種以上之雜原子),下式 / —C0-N\ R R6 (式中,R5及R6各自獨立表示氫原子,碳數1至6之烷基’ 或碳數6至10之芳基)所示之基,碳數1至6之烷基’碳 數2至6之烯基,碳數2至6之炔基,碳數1至6之烷氧 基,碳數1至6之羥烷基,碳數1至6之烷胺基,碳數1 至6之烷硫基,碳數2至5之醯基,碳數2至5之烷氧羰 基,碳數3至6之環烷基,碳數6至10之芳基,以及碳數 7至16之方院基所組成一*群之一'種以上之基1個以上爲取 代基亦可,其中含有碳鏈之取代基互相結合以形成環狀構 造而與苯環或雜芳環縮合亦可。 A以苯環或吡啶環較佳,而爲苯環或吡啶環可擁有之取 代基乃以1個以上之選自竣基,鹵素原子,碳數1至6之 烷基,碳數1至6之烷氧基,碳數1至6之羥烷基,以及 碳數2至5之烷氧羰基所組成一群之一種以上之基較佳。 其中,爲鹵素原子’以氟原子或氟原子進一步較佳,爲烷 基,以甲基一步較佳,而爲烷氧羰基,以乙氧羰基進一步 27 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 較佳。 R1爲氫原子,鹵素原子,胺基,羥基,锍基,硝基,氰 基,甲醯基,羧基,下式 /1 —C〇-Nx fi1 R61 (式中,R51及R61各自獨立表示氫原子,碳數1至6之烷基’ 或碳數6至10之芳基)所示之基,碳數1至10之烷基,碳 數2至10之烯基,碳數2至10之炔基,碳數1至10之烷 胺基,碳數1至10之烷氧基,碳數1至10之烷硫基,碳 數2至6之醯基,碳數2至7之烷氧羰基,碳數3至10之 環烷基,碳數3至10之環烷胺基,碳數3至10之環烷氧 基,碳數3至10之環烷硫基,碳數4至10之環烯基,碳 數4至10之環烯胺基,碳數4至10之環烯氧基,碳數4 至10之環烯硫基,碳數6至10之芳基,碳數6至10之芳 胺基,碳數6至10之芳氧基,碳數6至10之芳硫基,碳 數3至10之單環式、二環式、或螺環式之雜環基(含有1 個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之 一種以上之雜原子),碳數5至10之雜芳胺基,碳數5至 10之雜芳氧基’或碳數5至10之雜芳硫基,而該胺基、 該羥基、或該锍基被保護基保護亦可。在此,r 1以鹵素原 子,胺基,羥基,碳數1至10之烷胺基,碳數1至1〇之 烷硫基,碳數3至10之環烷基,碳數4至1〇之環烯基, 或碳數3至10之單環式、二環式、或螺環式之雜環基(含 有1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一 28 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 群之一種以上之雜原子)較佳。 上述之R1可具有下述之取代基。 在R1爲胺基、烷基、烯基、炔基、烷胺基、烷氧基、烷 硫基、醯基、院氧鑛基、環院基、環院胺基、環院氧基、 環烷硫基、環烯基、環烯胺基、環烯氧基、環烯硫基、芳 基、芳胺基、芳氧基、芳硫基、雜芳胺基、雜芳氧基、或 雜芳硫基之場合,其具有選自胺基,碳數1至6之胺烷基(並 且該胺基或該項碳數1至6之胺烷基之胺基部分被保護基 保護亦可,而具有碳數1至6之烷基1個或2個亦可,在 具有2個烷基之場合,此項2個烷基互相相同或不同均 可),羥基,頸基,鹵素原子,碳數1至6之烷氧基,碳數 1至6之烷硫基,碳數2至7之醯基,碳數2至7之烷氧 羰基,碳數6至10之芳基,碳數3至10之單環式或二環 式之雜環基(含有1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫 原子所組成一群之一種以上之雜原子),碳數2至7之烷羰 胺基,以及碳數3至1 0之環烷基所組成一群之一種以上之 基1個以上爲取代基亦可。 在其中,R1爲胺基,烷胺基,烷硫基,環烷基,環烷胺 基,環烯基,或芳基之場合,爲其可擁有之取代基,乃以 1個以上之選自胺基,碳數1至6之胺烷基(並且該胺基或 該項碳數1至6之胺烷基之胺基部分被保護基保護亦可, 而且有碳數1至6之烷基1個或2個亦可,在具有2個烷 基之場合,此項2個烷基互相相同或不同均可),羥基,碳 數6至10之芳基,碳數3至10之單環式或二環式之雜環 29 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 基(含有1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組 成一群之一種以上之雜原子),碳數2至7之烷羰胺基,以 及碳數3至1 0之環烷基所組成一群之一種以上之基較佳。 在R1爲雜環基之場合,具有選自鹵素原子’胺基,經基, 氧基,下式 R511
(式中,R511及R611各自獨立表示氫原子,碳數1至6之院 基,或碳數6至10之芳基)所示之基,碳數1至6之烷基, 碳數1至6之烷胺基,碳數3至6之環烷胺基,碳數6至 10之芳基,碳數3至10之單環式或二環式之雜環基(含有 1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群 之一種以上之雜原子),碳數1至6之烷氧基,碳數1至6 之烷硫基,碳數1至6之鹵烷基,以及碳數1至6之胺烷 基所組成一群之一種以上之基1個以上爲取代基亦可,而 該烷基,或該烷胺基或該環烷胺基或該烷氧基或該烷硫基 或該鹵烷基或該胺烷基之烷基部分具有選自鹵素原子,羥 基,竣基,碳數1至6之院基,碳數1至6之院氧基’碳 數2至7之烷氧羰基,碳數2至7之烷羰胺基,碳數6至 10之芳基,以及碳數3至10之單環式或二環式之雜環基(含 有1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一 群之一種以上之雜原子)所組成一群之一種以上之基1個 以上爲取代基亦可,該胺基,或該胺烷基或該烷胺基之胺 基部分被保護基保護亦可,再者,具有碳數1至6之烷基(具 30 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 有選自羥基,鹵素原子,碳數1至6之烷氧基,以及烷硫 基所組成一群之一種以上之基1個以上爲取代基亦可)1個 或2個爲取代基亦可,再者,結合有胺基酸、二肽、或多 肽(由3個至5個胺基酸所構成)亦可。 在其中,R1爲雜環基之場合可擁有之取代基乃以1個以 上之選自胺基,羥基,碳數1至6之烷基,碳數1至6之 烷胺基,碳數3至6之環烷胺基,碳數3至10之單環式或 二環式之雜環基(含有1個至4個選自氮原子、氧原子、以 及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子),以及碳數1至 6之胺烷基所組成一群之一種以上之基較佳,該烷基,或 該烷胺基或該胺烷基之烷基部分具有選自鹵素原子,羥 基’羧基,碳數1至6之烷基,碳數1至6之烷氧基,碳 數2至7之烷氧羰基,碳數2至7之烷羰胺基,碳數6至 10之芳基,以及碳數3至10之單環式或二環式之雜環基(含 有1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一 群之一種以上之雜原子)所組成一群之一種以上之基1個 以上爲取代基亦可,該胺基,或該胺烷基或該烷胺基之胺 基部分具有碳數1至6之烷基(具有1個以上之羥基爲取代 基亦可)1個或2個爲取代基亦可。 R2爲氫原子,鹵素原子,胺基,羥基,硝基,氰基,羧 基,下式
-C0-N
31 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 (式中,R52及R62各自獨立表示氫原子’碳數1至6之院基, 或碳數6至10之芳基)所示之基,碳數1至20之烷基,碳 數2至20之烯基,碳數2至20之炔基,碳數1至20之烷 胺基,碳數1至20之烷氧基,碳數2至18之醯基,碳數 2至18之烷氧羰基,碳數3至10之環烷基,碳數5至10 之環烯基,碳數3至10之環烷胺基,碳數4至16之環烷 烷基,碳數3至10之環烷氧基,碳數6至10之芳基,碳 數6至10之芳胺基,碳數7至16之芳烷基,碳數6至10 之芳氧基,碳數5至10之單環式或二環式之雜環基(含有 1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群 之一種以上之雜原子),碳數5至10之雜芳胺基,碳數6 至16之雜芳烷基,或碳數5至10之雜芳氧基,而該胺基 或該羥基被保護基保護亦可, 在此,R2以氫原子,鹵素原子,下式 /R52
一⑵一 V (式中,R52及R62各自獨立表示氫原子,碳數1至6之烷基’ 或碳數6至10之芳基)所示之基,碳數1至20之院基,碳 數2至20之烯基,碳數3至1〇之環烷基,碳數5至10之 環烯基,碳數6至10之芳基,碳數7至16之芳院基’或 碳數5至10之單環式或二環式之雜環基(含有1個至4個 選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上 之雜原子)較佳。 上述之R2如下所述具有取代基亦可。 32 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 在R2爲烷基、烯基、炔基、烷胺基、烷氧® '酿基 氧羰基、環烷基、環烷胺基、或環烷氧基之纟昜合’其 選自鹵素原子,胺基,亞胺基,硝基,羥基’魏基’容 氰基,磺酸基,二烷磷醯基,下式 R521 、烷 具有 基,
(式中,R521及R621各自獨立表示氫原子,碳數1至6 基,或碳數6至10之芳基)所示之基,碳數1至之 基,碳數1至10之烷硫基,碳數2至8之醯基’碌 至8之烷氧羰基,碳數3至10之環烷基,碳數6至 芳基,以及碳數6至1 0之芳硫基所組成一群之一種以 基1個以上爲取代基亦可,該胺基具有選自甲醯基, 1至10之烷基,碳數1至8之胺烷基,碳數1至8之 基,碳數1至8之锍烷基,碳數2至8之醯基’碳數 8之烷氧羰基,碳數3至10之環烷基,碳數6至1〇 基,碳數7至16之芳烷基,雜芳基(其構成5員環或 環,而含有1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫 所組成一群之一種以上之雜原子),碳數1至1 0之院 基,以及碳數6至10之芳磺醯基所組成一群之1個 個基爲取代基亦可,此外,在該胺基具有2個取代基 合,此項取代基互相結合以形成環狀構造亦可,該經 該疏基具有選自碳數1至1〇之垸基’碳數1至8之胺;( 碳數1至8之羥烷基,碳數1至8之锍烷基,碳數$ 之醯基,碳數3至10之環烷基,碳數6至10之芳基 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 之烷 院氧 :數2 10之 上之 碳數 羥烷 2至 之芳 6員 原子 磺醯 丨或2 之場 基或 完基, 至8 ,碳 33 200306822 數7至16之芳烷基,以及雜芳基(其構成5員環或6員環, 含有1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成 一群之一種以上之雜原子)所組成一群之基爲取代基亦 可,該環烷基具有選自鹵素原子,胺基,亞胺基,硝基, 羥基,锍基,羧基,氰基,磺酸基,下式 r522 —co-n( \d622 Η (式中,R5 22及R 6 2 2各自獨立表示氫原子,碳數1至6之烷 基,或碳數6至10之芳基)所示之基,碳數1至10之烷氧 基,碳數1至10之烷硫基,碳數2至8之醯基,以及碳數 1至8之烷氧羰基所組成一群之一種以上之基1個以上爲 取代基亦可,該胺基具有選自甲醯基,碳數1至10之烷基, 碳數1至8之胺烷基,碳數1至8之羥烷基,碳數1至8 之锍烷基,碳數2至8之醯基,碳數2至8之烷氧羰基, 碳數3至10之環烷基,碳數6至10之芳基,碳數7至16 之芳烷基,雜芳基(其構成5員環或6員環,而含有1個至 4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種 以上之雜原子),碳數1至10之烷磺醯基,以及碳數6至 10之芳磺醯基所組成一群之1個或2個基爲取代基亦可, 此外,在該胺基具有2個取代基之場合,此項取代基互相 結合以形成環狀構造亦可。 在其中,在R2爲烷基或烯基之場合,此烷基或烯基可擁 有之取代基乃以1個以上之選自胺基,羥基,羧基,氰基, 碳數2至8之烷氧羰基,碳數6至10之芳基’以及碳數6 34 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 至1 〇之芳硫基所組成一群之一種以上之基較佳,該胺基具 有選自甲醯基,碳數2至8之醯基,以及碳數2至8之烷 氧幾基所組成一群之1個或2個基爲取代基亦可,此外, 在該胺基具有2個取代基之場合,此項取代基互相結合以 形成環狀構造亦可,該羥基具有碳數2至8之醯基亦可。 在R2爲芳基、芳胺基、芳烷基、芳氧基、雜芳基、雜芳 胺基、雜芳烷基、或雜芳氧基之場合,其具有選自鹵素原 子,胺基,亞胺基,硝基,羥基,锍基,羧基,氰基,磺 酸基,下式 (式中,R5 23及R6 23各自獨立表示氫原子,碳數1至6之烷 基,或碳數6至10之芳基)所示之基,碳數1至1〇之烷氧 基,碳數1至10之烷硫基,碳數2至8之醯基,碳數2 至8之烷氧羰基,碳數7至16之芳烷氧基,碳數8至17 之芳烷氧羰基,芳基,以及碳數5至10之單環式或二環式 雜環基(含有1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子 所組成一群之一種以上之雜原子)所組成一群之一種以上 之基1個以上之基爲取代基亦可,該胺基具有選自甲醯 基,碳數1至10之烷基,碳數1至8之胺烷基,碳數1 至8之羥烷基,碳數1至8之锍烷基,碳數2至8之醯基, 碳數2至8之烷氧羰基,碳數3至10之環烷基,碳數6 至10之芳基,碳數7至16之芳烷基,雜芳基(5員環或6 員環,含有1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子 35 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 所組成一群之一種以上之雜原子),碳數1至10之院擴醯 基,以及碳數6至10之芳磺醯基所組成一群之1個或2 個基爲取代基亦可,此外,在該胺基具有2個取代基之場 合,此項取代基互相結合以形成環狀構造亦可。 在其中,在R2爲芳基或芳烷基之場合,此芳基或芳烷 基可擁有之取代基乃以1個以上之選自鹵素原子’胺基’ 硝基,羥基,羧基,氰基,碳數1至10之烷氧基’碳數2 至8之烷氧羰基,碳數7至16之芳烷氧基,以及碳數8 至1 7之芳烷氧羰基所組成一群之一種以上之基較佳,該胺 基具有1個或2個選自碳數2至8之釀基或碳數1至10之 烷磺醯基爲取代基亦可, 在R2爲雜環基之場合,具有選自鹵素原子,胺基,羥基, 毓基,羧基,磺酸基,下式 ,R524
(式中,R524及R624各自獨立表示氫原子,碳數1至6之烷 基,或碳數6至10之芳基)所示之基,碳數1至1〇之烷基, 碳數2至10之烯基,碳數2至1〇之炔基,碳數1至10之 烷氧基,碳數1至10之烷硫基,碳數1至之鹵烷基, 碳數2至10之醯基,碳數2至1〇之烷氧羰基,以及碳數 6至1 0之芳基所組成一群之1個或2個基爲取代基亦可, 該胺基具有選自甲醯基,碳數1至1〇之烷基’碳數1至8 之胺烷基,碳數1至8之羥烷基,碳數1至8之锍烷基, 碳數2至8之醯基,碳數2至8之烷氧羰基,碳數3至10 36 31W發明說明書(補件)/92-06/921〇2262 200306822 之環院基’碳數6至10之芳基,碳數7至16之芳烷基, 碳數5至1〇之單環式或二環式之雜環基(含有1個至4個 選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上 之雜原子)’雜方基(其構成5員環或6員環,而含有1個 至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一 種以上之雜原子),碳數1至1〇之烷磺醯基,以及碳數6 至10之芳磺醯基所組成一群之1個或2個基爲取代基亦 可’此外’在該胺基具有2個取代基之場合,此項取代基 互相結合以形成環狀構造亦可。 Φ 在其中,在R2爲雜環基之場合之可擁有之取代基乃以碳 數1至10之烷基或碳數6至10之芳基較佳。 再者’R1與R2 —起如下式形成5員環或6員環之雜環基 (含有1個至3個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成 一群之一種以上之雜原子)亦可。
(式中,A、R3、以及R4之定義如前,i爲1或2之整數,J 爲氮原子、氧原子、或硫原子) 由此項R1與R2 一起所形成之雜環基爲屬於飽和、部分 不飽和、或不飽和均可’而含有1個至4個從氮原子、氧 原子、以及硫原子中任選之雜原子以作爲構成環之原子亦 可 〇 37 312/發明說明書(補件)/92_〇6/921〇2262 200306822 爲由R1與R2所形成之雜環構造之具體例’例如可舉出 下式所示者:
(式中,r16爲氫原子,碳數1至6之院基’碳數2至6之 燃基,碳數2至6之炔基’碳數1至6之鹵院基’或碳數 3至6之環烷基,R17爲氫原子,鹵素原子’可具有取代基 之胺基,羥基,锍基,碳數1至6之院基’碳數2至6之 烯基,碳數2至6之炔基,碳數1至6之垸氧基’碳數1 至6之烷硫基,碳數1至6之鹵烷基’可擁有鹵素原子之 碳數3至6之雙環烷基,或可擁有鹵素原子之碳數3至6 之螺環烷基,k爲0、1或2之整數)。 R3爲氫原子,鹵素原子’胺基,羥基,锍基’硝基,氰 基,甲醯基,羧基,下式 一C0-N〔
38 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 (式中,R53及R63各自獨立表示氫原子,碳數1至6之烷基, 或碳數6至10之芳基)所示之基,碳數1至6之院基,碳 數2至6之烯基,碳數2至6之炔基,碳數1至6之烷氧 基,碳數1至6之烷硫基,碳數2至5之醯基,碳數2至 5之烷氧羰基,碳數3至7之環烷基,碳數4至7之環烯 基,碳數6至10之芳基,碳數7至16之芳烷基,或雜芳 基(其構成5員環或6員環,而含有1個至4個選自氮原子、 氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子),而 該胺基、該羥基、或該锍基被保護基保護亦可。 在此,R3以氫原子,鹵素原子,碳數1至6之烷基,或 碳數3至7之環烷基較佳。 上述之R3如下所述具有取代基亦可。 在R3爲烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、醯基、烷 氧羰基、環烷基、環烯基、芳基、芳烷基、或雜芳基之場 合,其具有選自胺基,羥基,锍基,鹵素原子,碳數丨至 6之烷氧基,碳數1至6之烷硫基,碳數2至5之醯基, 以及碳數2至5之烷氧羰基所組成一群之一種以上之基1 個以上爲取代基亦可,該胺基具有選自甲醯基,碳數1至 6之烷基,碳數1至6之環烷基,碳數6至10之芳基,雜 芳基(其構成5員環或6員環,而含有1個至3個選自氮原 子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原 子),碳數2至5之醯基,以及碳數2至5之烷氧羰基所組 成一群之1個或2個基爲取代基亦可,在該胺基具有2個 取代基之場合此項取代基互相結合以形成環狀構造亦可。 39 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 在其中,在R3爲烷基或芳基之場合,此烷基或芳基可擁 有之取代基乃以1個以上之選自羥基,鹵素原子,以及碳 數1至6之烷氧基所組成一群之一種以上之基較佳。 R4爲氫原子,鹵素原子,胺基,羥基,硝基,氰基,羧 基,磺酸基,胺甲醯基,下式 ^54 ' —C0-N 丨
R (式中,R54及R64各自獨立表示氫原子,碳數1至6之烷基, 或碳數6至10之芳基)所示之基,碳數1至6之烷基,碳 數2至6之烯基,碳數2至6之炔基,碳數1至6之烷氧 基,碳數2至5之醯基,碳數2至5之烷氧羰基,碳數1 至6之烷羰氧基,碳數1至6之烷氧磺醯基,碳數3至6 之環烷基,碳數6至10之芳基,或雜芳基(其構成5員環 或6員環,含有1個至3個選自氮原子、氧原子、以及硫 原子所組成一群之一種以上之雜原子),該胺基或該羥基被 保護基保護亦可。 在此,R4以氰基、羧基、胺甲醯基,碳數1至6之烷基, 或碳數2至5之烷氧羰基較佳。 上述之R4如下所述具有取代基亦可。 在R4爲烷基、烯基、炔基、烷氧基、醯基、烷氧羰基、 環烷基、芳基、或雜芳基之場合,其具有選自胺基,羥基, 锍基,鹵素原子,碳數1至6之烷氧基,碳數1至6之烷 硫基,碳數2至5之醯基,以及碳數2至5之烷氧羰基所 組成一群之一種以上之基1個以上爲取代基亦可,該胺基 40 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 具有選自甲醯基,碳數1至6之烷基,碳數1至6之環烷 基,碳數6至10之芳基,雜芳基(其構成5員環或6員環, 含有1個至3個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成 一群之一種以上之雜原子),碳數2至5之醯基,碳數2至 5之烷氧羰基,碳數1至6之烷磺醯基、以及碳數6至10 之芳磺醯基所組成一群之1個或2個基爲取代基亦可,在 該胺基具有2個取代基之場合此項取代基互相結合以形成 環狀構造亦可。 其中在R4爲烷基之場合,具有羥基爲取代基者較佳。 上述之部分構造A暨取代基R1、R2、R3、以及R4之說明 中之芳基、雜芳基、或雜環基即使在未特別註明之場合, 亦可具有選自鹵素原子,胺基,羥基,锍基,硝基,氰基, 羧基,磺酸基,下式 55 一co-1<r65 (式中,R55及R65各自獨立表示氫原子,碳數1至6之烷基’ 或碳數6至10之芳基)所示之基,碳數1至10之烷基’碳 數2至10之烯基,碳數2至10之炔基,碳數1至1〇之院 氧基,碳數1至10之烷硫基,碳數1至10之鹵烷基’碳 數2至10之醯基,碳數2至10之烷氧羰基,碳數6至1〇 之芳基,以及雜芳基(其構成5員環或6員環,而含有1個 至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一 種以上之雜原子)之一種以上之基1個以上爲取代基,其中 312/發明說明書(補件)/92_〇6/921 〇2262 41 200306822 該院基、該院氧基、該院硫基、該醯基、該院氧鎖基、該 苯基、或該雜芳基具有1個以上之選自鹵素原子’羥基’ 碳數1至6之烷氧基,以及碳數1至6之烷硫基所組成一 群之一種以上之基爲取代基亦可’該胺基具有選自甲醯 基,碳數1至10之烷基,碳數1至8之胺烷基’碳數1 至8之羥烷基,碳數1至8之锍烷基,碳數2至8之醯基, 碳數2至8之烷氧羰基,碳數3至10之環烷基,碳數6 至10之芳基,碳數7至16之芳烷基,碳數5至10之單環 式或二環式之雜環基(含有1個至4個選自氮原子、氧原 子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子),雜芳基 (其構成5員環或6員環’而含有1個至4個選自氮原子、 氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子),碳 數1至1 0之烷磺醯基,以及碳數6至1 〇之芳磺醯基所組 成一群之1個或2個基爲取代基亦可,此外,在該胺基具 有2個取代基之場合,此項取代基互相結合以形成環狀構 造亦可。爲此種環狀構造,可例示下式所示者:
(式中,R71爲氫原子,鹵素原子,羥基,锍基,碳數丨至 6之垸基’碳數2至6之細基’碳數2至6之快基,碳數1 至6之烷氧基,碳數1至6之烷硫基,碳數1至6之齒院 基,可擁有鹵素原子之碳數3至6之雙環烷基,或可擁有 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 42 200306822 鹵素原子之碳數3至6之螺環烷基,R81爲碳數1至6之烷 基或碳數1至6之鹵烷基)。 上述之部分構造A暨取代基R1、R2、R3、以及R4之說明 中之胺基即使在未特別註明之場合’亦可具有選自甲醯 基,碳數1至6之烷基,碳數2至18之醯基,碳數2至 18之烷氧羰基,碳數1至18之烷磺醯基,以及碳數6至 1 0之芳磺醯基所組成一群之1個或2個基爲取代基亦可, 在該胺基具有2個取代基之場合,此項取代基互相結合以 形成環狀構造亦可。爲此種環狀構造,可例示下式所示者:
(式中,R72爲氫原子,鹵素原子,羥基,锍基,碳數丨至 6之烷基,碳數2至6之烯基,碳數2至6之炔基,碳數1 至6之烷氧基,碳數1至6之烷硫基,碳數1至6之鹵烷 基,可擁有鹵素原子之碳數3至6之雙環烷基,或可擁有 鹵素原子之碳數3至6之螺環烷基,R82爲碳數1至6之烷 基或碳數1至6之鹵烷基)。 在式I所示之化合物具有鏡像異構物存在之構造時,其 各鏡像異構物,其消旋物(1 : 1比率之混合物),以及鏡像異 構物混合物(各鏡像異構物以適當之混合比存在,光學純度 低於100%)均被包括在本發明化合物內。此外,在式I所 示之化合物具有非鏡像異構物存在之構造時,單一之非鏡 43 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 像異構物及非鏡像異構物之混合物均被包括在本發明化合 物內。 在式I所示之化合物具有鏡像異構物存在之構造時,對 人或動物施行本發明化合物之給予之際,最好能給予由單 一之鏡像異構物所構成者。對此「單一之鏡像異構物所構 成」可解釋爲其不僅包括完全未含另一方之鏡像異構物之 場合,亦包括通常可謂之化學純粹之程度之場合。即,可 解釋爲,主要達到不影響物理常數或生理活性之程度,則 含有另一方之鏡像異構物亦可。 此外,在式I所示之化合物具有非鏡像異構物存在之構 造時,對人或動物施行本發明化合物之給予之際,最好能 給予由單一之非鏡像異構物所構成者。對此「單一之非鏡 像異構物所構成」可解釋爲其不僅包括完全未含另一方之 非鏡像異構物之場合,亦包括通常可謂之化學純粹之程度 之場合。即,可解釋爲,主要達到不影響物理常數或生理 活性之程度,則含有另一方之非鏡像異構物亦可。 再者,「立體化學上單一」之意義爲,化合物等由於含有 不對稱碳原子而形成異構物之關係之場合,僅由其中之一 種異構物所構成者。在此場合,關於「單一」之解釋亦認 爲與上述者相同。 在式I所示之化合物爲一種在任選之取代基部分具有酚 性羥基、羧基(羧酸衍生物)、或磺酸基(磺酸衍生物)之酸 衍生物之場合,此項酸衍生物保持游離體之狀態亦可,或 成爲酚性羥基、羧基、或磺酸基之鹽亦可。 44 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 關於上述鹽,例如爲鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽 鎂鹽、鈣鹽等之鹼土金屬鹽、銨鹽、三乙 原葡糖胺鹽、叁-(羥甲)胺甲烷鹽等,其爲 鹽類均可。再者,上述酸衍生物之游離體 物之狀態存在。 在另一方面,式I所示之化合物爲一種 部分具有胺基、胺構造之鹼性衍生物之場 生物保持游離體之狀態亦可,或成爲酸加 爲形成酸加成鹽時之例子,可舉出,無 鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸 或有機酸鹽類包括如甲磺酸鹽、苯磺酸鹽 等之磺酸鹽、如乙酸鹽、檸檬酸鹽、順丁 烯二酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽等之羧酸鹽 再者,上述鹼性衍生物之游離體或鹽有 態存在。 在式I所示之化合物爲羧酸化合物之場 爲酯時之衍生物係充作合成中間體或前驅 烷酯類、苄酯類、烷氧烷酯類、苯烷酯類 爲充當合成中間體有用之物。 再者,在抗真菌之目的下使用本發明之 合,被用作前驅藥之酯係在生體內容易被 之游離體者,爲此,例如可舉出乙醯氧甲 氧甲酯、乙氧羰酯、膽驗酯、二甲胺乙酯 以及酞畊酯,如5 -烷基-2 -氧基-1,3 -二 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 等之鹼金屬鹽, 胺鹽、N -甲基還 無機鹽類或有機 或鹽有時以水合 在任選之取代基 合,此項鹼性衍 成鹽亦可。 機酸鹽類如鹽酸 鹽、磷酸鹽等, 、對甲苯磺酸鹽 烯二酸鹽、反丁 〇 時以水合物之狀 合,羧酸部分成 藥有用者。例如 、以及苯酯類均 羧酸化合物之場 切斷而產生羧酸 酯、三甲基乙醯 、5 -二氫碎酯、 戊烯-4-基甲酯、 45 200306822 3-乙醯氧-2-氧基丁酯等之氧基烷酯。 此外,在式I所示之化合物爲屬於具有胺基之鹼性化合 物之同時,亦屬於在胺基結合胺基酸、二肽、三肽而成之 衍生物時,此物乃作爲前驅藥有用。 被用作前驅藥之胺基酸、二肽、以及三肽係使其羧基與 本發明化合物式I之胺基所形成之肽鍵容易在生體內被切 斷而產生胺之游離體者,爲此,例如可舉出,如甘胺酸、 丙胺酸、天門冬胺酸等之胺基酸類,如甘胺酸-甘胺酸、甘 胺酸-丙胺酸、丙胺酸-丙胺酸等之二肽類,以及如甘胺酸-甘胺酸-丙胺酸、甘胺酸-丙胺酸-丙胺酸等之三肽類。 式I所示之本發明之化合物係可用各種方法來製造,而 爲其較佳之例子,在下式展示其代表性製法而加以說明, 但並未受到此例之限制。又按,在反應之際依照需要用保 護基保護取代基以實施反應,而各取代基(官能基)之變換 順序並未特別受到限制。
1)
2)依照需要施行保護基 之脫離官能基之變換 步驟3 R3
312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 46 200306822 (式中,A、R2、以及R3之定義如前r18爲低級院基如甲基、 乙基等,X爲鹵素原子,R2G及R21之定義乃關於式1之化 合物中之R1爲胺基時之可具有之取代基所述者相同)° 步驟1爲,使化合物(1)之2 -咪唑乙腈衍生物與化合物(2 ) 之々-酮酯衍生物起作用而發生縮合環化以製造化合物(3) 之步驟。 此一反應可在使用或未使用溶媒之下進行之。爲反應使 用之溶媒,主要在反應條件下呈惰性即可,例如可舉出氯 仿、二氯乙烷、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二甲亞硕、 苯、甲苯、氯苯、二氯苯、二乙醚、四氫呋喃、1,4-二烷、 二苯醚、或其混合物。在起始物質之化合物(1)與化合物(2) 之雙方或任一方爲液體之場合,最好能在不使用溶媒之下 進行反應。 此一反應最好能在下述化合物之存在下進行之:如無機 鹼或有機鹼之酸受容體例如鹼金屬或鹼土金屬或氨之乙酸 鹽、碳酸鹽、或碳酸氫鹽等之無機鹼性化合物,或如三乙 胺、吡啶、1,8-二氮雙環十一烯、N-甲基六氫吡啶、N,N-二異丙基乙胺等之有機鹼化合物。其中特別合適的是,使 用乙酸銨,而鹼之使用最好能依照反應性予以適當變換。 反應溫度在通常係可在室溫至200°C之溫度範圍內實施 設定者,較佳之溫度範圍在使用溶媒之場合爲25 t至回流 溫度之範圍,而在未使用溶媒之場合爲80°C至150°C之範 圍。反應時間在1 5分鐘至48小時之範圍內即可,通常以 30分鐘至6小時之程度之時間完成反應。 47 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 步驟2爲,使鹵化劑對化合物(3)起作用以製造化合物(4) 之步驟。此際化合物(3)之醯胺構造之羰基部分被鹵化,然 後發生脫水反應而產生化合物(4)。 此一反應可在使用或未使用溶媒之下進行之。爲反應使 用之溶媒,主要在反應條件下呈惰性即可,例如可舉出氯 仿、二氯乙烷、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二甲亞硕、 苯、甲苯、氯苯、二氯苯、二乙醚、四氫呋喃、1,4-二$烷、 二苯醚、或其混合物。在鹵化劑爲溶液之場合,較佳的是, 不使用溶媒,將過剩之鹵化劑兼作溶媒之下予以使用,以 進行反應。 鹵化劑若係通常被使用於例如醇類之鹵化,則未特別受 到限制。爲此,例如可舉出,如氯化亞磺醯基、溴化亞磺 醯基、碘化亞磺醯基等之鹵化亞磺醯基類,如氯化硫醯基、 溴化硫醯基、碘化硫醯基等之鹵化硫醯基類,如三氯化磷、 三溴化磷、三碘化磷等之三鹵化磷類,如五氯化磷、五溴 化磷、五碘化磷等之五鹵化磷類,如氧氯化磷、氧溴化磷、 氧碘化磷等之氧鹵化磷類,如下面之通式 (R35)(R36)NSFs (式中,R35及R36表示相同或不同之碳數1至6之烷基,或 可在氧原子介居之下結合在一起之碳數2至6之伸烷基) 所示之三氟化二烷胺基硫類,CF3CHFCF2N(C2H5:)2, CF3CF = CFN(C2H5)2等之氟化劑。其中以氧氯化磷等之氯化 劑較佳。 反應溫度在通常係可在室溫至200t之溫度範圍內實施 48 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 設定者,較佳之溫度範圍在使用溶媒時或鹵化劑呈液狀時 兼作溶媒之場合爲25 °C至回流溫度之範圍,而以50°C至 1 5 0 °C之範圍較佳。反應時間在1 5分鐘至4 8小時之範圍內 即可,通常以30分鐘至2小時之程度之時間完成反應。 步驟3爲,使胺衍生物(5)對化合物(4)起作用以製造由式 I所示之本發明化合物之步驟。此際,由於胺衍生物(5)對 苄香族鹵化化合物(4)發生親核取代反應而產生本發明化 合物(I)。 此一反應可在使用或未使用溶媒之下進行之。爲反應使 用之溶媒,主要在反應條件下呈惰性即可,例如可舉出二 甲亞硕、吡啶、乙腈、乙醇、氯仿、二甲基甲醯胺、二甲 基乙醯胺、N -甲基吡咯啶酮、四氫呋喃、水、3 ·甲氧丁醇、 或其混合物。 此一反應最好能在酸受容體(如下述之無機鹼或有機鹼) 之存在下進行之:例如鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽或碳酸氫 鹽,或如三乙胺、吡啶、1,8-二氮雙環十一烯、N_甲基六 氫吡啶、N,N-二異內基乙胺等之有機鹼性化合物。 反應溫度在通常係可在室溫至200°C之溫度範圍內實施 設定者,較佳之溫度範圍爲25°C至150°C之範圍。反應時 間在3 0分鐘至4 8小時之範圍內即可,通常以3 0分鐘至 1 8小時之程度之時間完成反應。 在反應所用之胺衍生物(5)具有胺基、羥基、或锍基之場 合,可使用由上述取代基被適當保護基保護而成之化合 物。此外,在反應終了後,需要脫保護之場合,依照與保 49 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 護基相對應之適當條件下除去保護基即可得到式i所示之 本發明化合物。 關於保護基,主要屬於本領域通常使用之保護基即可, 例如可舉出如第三丁氧羰基2,2,2_三氯乙氧羰基等之烷氧 羰基類,如苄氧羰基、對甲氧苄氧羰基、對硝苄氧羰基等 之芳烷氧羰基類,如乙醯基、甲氧乙醯基、三氟乙醯基、 氯乙醯基、三甲基乙醯基、甲醯基、苯甲醯基等之醯基類, 如第三丁基、苄基、對硝苄基、對甲氧苄基、三苯甲基等 之烷基類或芳烷基類,如甲氧甲基、第三丁氧甲基、四氫 哌喃基、2,2,2-三氯乙氧甲基等之醚類,如三甲單矽烷基、 異丙二甲單矽烷基、第三丁二甲單矽烷基、三苄單矽烷基、 第三丁二苯單矽烷基等之單矽烷基類。 在反應終了後,依照常法從反應混合物中取出該步驟3 之標的化合物。例如,在反應終了後,添加適當溶媒而將 所沈積之標的化合物過濾取出,或者對反應液加水,對此 添加一種可溶解標的化合物之同時與水不混合之溶媒,以 萃取標的化合物後,使所萃取之有機層經過適當操作如水 洗等,然後用無水硫酸鈉或無水硫酸鎂等之類以使脫濕 後,餾除溶媒即可得到標的化合物。 在上述之步驟1中,使用丙二酸酯衍生物(10)來代替冷-酮酯衍生物(2)之場合,採用文獻(如J.Heterocyclic Chem., 25,1 087 ( 1 9 8 8)等)所報告之方法時,與2-咪唑乙腈衍生物 (I) 一樣,從2 -咪唑乙酸酯衍生物(1 ’)亦可得到縮合環化體 (II) 。至於以後之鹵化,以及胺衍生物(5)對所得芳香族鹵 50 M2/發明說明書(補件)/9106/92102262 200306822 化化合物(12)之親核取代反應,乃與前述合成方法一樣操 作即可製得本發明之化合物(1 3):
H、〆0 ' I \ R21 ) 1) V„.^5) 鹼 2丨依照需要施行保護基 之脫離官能基之變換 (13) 再者,在式I之化合物之R1爲芳基、雜芳基、環烯基、 烯基、環烷基、或烷基等之場合,採用文獻(如J.
Heterocyclic Chem., 28, 1 9 1 ( 1 99 1 ), Chem. Rev., 95,2457 ( 1 9 95 )等)所報告之方法即可得到化合物(9)。即,可由下述 方法所得到之產物引導者:對化合物(4),在肆(三苯膦)鈀、 二氯雙(三苯膦)鈀等之鈀觸媒之存在下,使錫化合物(7)起 作用(Stille偶合法)或使硼化合物(8)起作用(鈴木偶合法) 之方法。
2)依照需要施行保護基 312/發明說明書(補件)/92_〇6/921〇2262 之脫離官能基之變換 51 200306822 此外’在R1爲環烷基、烷基、芳基、雜芳基、環烯基、 烯基等之場合,在上述步驟1中,使用1,3_二酮衍生物(1 4) 來代替^ -酮酯衍生物(2)時,藉此亦可與/3 -酮酯衍生物(2) 之場合一樣,得到縮合環化體(15)。以後,關於導入丨—位 之取代基,依照需要適當實施保護基之去除或官能基之變 換即可製得本發明之化合物(1 6)。
之脫離官能基之變換 (15) 然後,對如此得到之標的化合物在必要時依照常法施行 例如再結晶、再沈澱、層析法等即可使之純化。 本發明化合物並未顯示抗菌作用或抗癌作用而特異(選 擇)顯示抗真菌作用之同時,對範圍廣大之引起各種真菌感 染症之真菌類具有活性,而可治療、預防、或減輕上述病 原體所引起之疾病。 爲本發明化合物有效起作用之對象真菌類,可例示念珠 菌屬各菌種如 Candidaalbicans、Candidaglabrata、 Candidakrusei、Candidatropicalis 等,隱球菌屬如 Cryptococcusneoformans 等,曲黴屬如
Aspergillusfumigatus、Aspergillusflavus 等,卡氏肺囊蟲種 (Pneumocystis Carini),蛛巢黴屬(Rhizopus),犁頭黴屬 (A b s i d i a),組織胞漿菌屬(H i s t ο p 1 a s m a)如 52 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822
Histoplasmacapsulatum 等,球黴菌屬(Coccidioides)如 Coccidioiddesimmitis等,釀母菌屬(亦稱”芽生菌屬”, Blastomyces),副球黴菌屬(Par acoccidiodes)如 Paracoccidiodesbrasiliensis 等,青黴屬,Pseudallescheria 屬,胞子絲菌屬(Sporothrix),黑色真菌 (Dematiaceousfungi),髮癬菌屬(Trichophyton),小芽胞癬 菌屬(Microsporum),表皮癬菌屬(Epidermophyton),馬辣塞 菌屬(Malassezia),Fonsecaea 屬,梭黴屬(Fusarium), Paecilomyces 屬,毛髮芽胞菌屬(Trichosporon)如 Trichosporoncutaneum 等,芽生菌屬(Phialophora),分枝芽 胞菌屬(Cladosporium)等。進一步可例示, Saccharomycescerevisiae、Candidaalbicans、 Candidaglabrata、Candidakrusei、Candidatropicalis、 Cryptococcusneoformans 、 Trichosporoncutaneum 、 Aspergillusfumigatus 等。 再者,關於上述病原體所引起之疾病,爲內臟真菌病(深 在性真菌病,deep seatedmycosis)可例示念珠菌病、隱珠菌 病、曲黴病(絲狀菌病)、放線菌病、土壤絲菌病、白黴病(接 合菌病)、土毛菌病、組織胞漿菌病、球黴菌病、副球黴菌 病、釀母菌病、青黴病等,具體可例示真菌血病、呼吸器 真菌病、消化器真菌病、尿路真菌病、真菌髓膜炎等,另 爲深部皮膚真菌病可例示胞子絲菌病、產色黴菌病(黑色真 菌病)、足菌腫(足分支菌病,mycetoma)等,而爲淺在性 (superficial)真菌病可例示平常病型白癬、深在性白癖、難 53 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 治性白癬、指甲白癬、白癜風(vitiligo)、皮膚念珠菌病、 口腔念珠菌病等。 再者,本發明化合物對各種引起動物之真菌感染症之真 菌亦有效。 利用本發明化合物對病原性真菌之抗真菌作用時,除了 可用作含有本發明化合物,其鹽,或該化合物或其鹽之溶 媒和物之醫藥、感染症治療劑、或抗真菌劑之外,亦有可 能被應用於動物藥、水產用藥、或抗真菌性保存劑。 本發明化合物,其鹽,或該化合物或其鹽之溶媒和物亦 可使用於含有上述之化合物、鹽、或溶媒和物之醫藥、感 染症治療劑、或抗真菌劑之生產。例如爲了以溶液狀態提 供之注射劑或液劑等之生產而使用本發明化合物,其鹽, 或該化合物或其鹽之溶媒和物亦可。再者,利用平常之製 劑之方法,調配本發明化合物,其鹽,或該化合物或其鹽 之溶媒和物後,依照需要施行添加劑之適當添加等即可生 產醫藥、感染症治療劑、或抗真菌劑。 關於由本發明化合物,其鹽,或該化合物或其鹽之溶媒 和物所組成之抗真菌劑之劑型,例如爲口服用製劑可例示 錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、溶液劑、糖漿劑、酏劑、 油性或水性懸浮液等。 爲注射劑,有時使製劑含有安定劑、防腐劑、或溶解輔 助劑,而將可含有此項輔助劑之溶液收容於容器後,藉凍 結乾燥等手段以固形製劑製成一種使用時配製之製劑亦 可〇 54 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 再者’爲外用製劑’可例示溶液劑、懸浮液、乳液、軟 膏、凝膠、乳油、洗劑、藥霧等。 固形製劑除了含有本發明化合物’其鹽,或該化合物或 其鹽之溶媒和物之外,亦可以含有製劑學上可容許之添加 劑’例如可將塡充劑類、增量劑類、結合劑類、崩潰劑類、 溶解促進劑類、濕潤劑類、潤滑劑類等依照需要予以選擇 混合而製劑化。 爲液體製劑,可舉出溶液、懸浮液、乳液劑等,不過有 時以添加劑含有懸浮化劑、乳化劑等。 爲本發明化合物,其鹽,或該化合物或其鹽之溶媒和物 對動物給予之方法,可例市直接或混合於飼料後經□給予 之方法,製成溶液後直接或加入飮水、飼料後經口給予之 方法,藉注射給予之方法等。 爲本發明化合物,其鹽,或該化合物或其鹽之溶媒和物 對動物給予用之製劑,可藉本領域通常使用之技術適當製 成散劑、細粒劑、可溶散劑、糖漿劑、溶液劑、或注射劑。 其次,展示製劑處方之例子。 製劑例Μ膠囊劑): 實施例1之化合物 1 00.Omg 王米澱粉 2 3.0 m g CMC鈣 2 2.5 m g 羥甲基纖維素 3 . Omg 硬脂酸鎂_ 1. 5me 合計 1 5 0. Omg 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 55 200306822 製劑例2 ·(溶液劑): 實施例1之化合物 乙酸或氫氧化鈉 對羥苯甲酸乙酯 精製水_ 1 〜1 0g 0 · 5 〜2 g O.lg RS.9 〜98.4s 合計 100g 製劑例3.(飼料混合用散劑): 實施例1之化合物 1 〜1 0 g 玉米澱粉 98.5〜89.5g 輕質無水矽酸 0.5s 合計 i〇〇g 本發明之醫藥之給予方法、給予量、以及給予次數並未 特別受到限制,而可依病原性真菌之種類,病人之年齢、 體重、症狀等各種條件適當選擇之。通常對成人藉經口或 非經口(注射、點滴等)給予法,按1天0.1〜l〇〇mg/kg,1 次或分成2次〜數次給予即可。 【實施方式】 其次,根據實施例及參考例說明本案發明,但本案發明 並未受到此實施例等之限制。 [參考例1] 2-乙基-3-甲某-1-氧基-1H,5H-吡啶并fl,2-al茏畔呼da〖4睛 將(2-苯并咪唑)乙腈10.0g(63.6毫莫耳),2-乙基乙醯乙 56 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 酸乙酯10.1g(63.6毫莫耳),以及乙酸銨9.80g(127毫莫耳) 之混合物在140至150 °C溫度下加熱25分鐘。冷卻後,加 水20 0m卜粉碎固形物後施行傾析,繼之添加乙腈100ml, 洗滌後濾取晶體,而以淡棕色晶體之形式得到標題化合物 13.3g(83%)。 MS(EI)m/z:25 2(M + ). 丨 H-NMR(400MHz,CDCh)(5 丄16(3H,t,J = 7.57Hz),2.50(3H,s), 2.70-2.78(2H,m), 7.3 6 - 7.4 0 ( 1 Η, m), 7.4 2 - 7.5 2 (2 Η , m), 8.79(lH,d,J = 8.30Hz). IR(ATR):2206,1653,1628,1572,1523,1460,1363,1273,1201, 1 066cm· i · [參考例2] 1-氯-2·•乙基-3-甲基吡啶并「l,2-al苯并咪唑-4-膳 將2-乙基-3-甲基-1-氧基-1H,5H-吡啶并[l,2-a]苯并咪唑 -4 -腈8.21g(32.7毫莫耳)在憐醯氯40ml中加熱回流2小 時。冷卻後,在減壓下餾除磷醯氯,然後對殘留物添加冰 水5 0 m 1,而用氯仿(1 0 0 m 1X 3)予以萃取。將合倂之氯仿層 藉無水硫酸鎂脫濕後,在減壓下餾除溶媒。將所得到之殘 留物藉二異丙醚洗滌後予以濾取,而以黃色晶體之形式得 到標題化合物7.98g(90%)。 MS(EI)m/z:270(M + H) + . lH-NMR(400MHz^ CDCh)5 : 1. 2 6 ( 3 Η , t, J = 7.5 7 Η z) > 2.74(3H,s), 2.92(2H,q,J = 7.57Hz), 7.3 7 - 7.4 3 ( 1 H, m), 7.5 6 - 7.6 3 ( 1 H , m), 8.03( lH,d,J = 8.30Hz), 8.58-8.63(lH,m). 57 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 IR(ATR):2225,1622,1591,1469,1437,1354,1304,1 120,1049 cm·1.
[實施例1] l-(2-N’,N’-二乙胺乙胺)-2-乙基-3-甲某吡啶并「1.2-al苯并 咪唑-4-腈 將N,N-二乙胺乙胺2.92ml(20.8毫莫耳)加入1-氯-2-乙基 -3-甲基吡啶并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈3.00g(10.4毫莫耳)之 N,N-二甲基甲醯胺(60ml)懸浮液。將反應系統內藉氮氣變 換其氣氛(成爲氮氣氣氛,以下皆同)後予以密栓,在80°C 溫度下加熱3小時。冷卻後,在減壓下餾除溶媒,使殘留 物溶於乙酸乙酯100ml,經飽和碳酸氫鈉水溶液50ml洗滌 後,藉無水硫酸鎂脫濕,在減壓下餾除溶媒,將殘留物藉 矽凝膠管柱層析法處理。用二氯甲烷-甲醇(100:1 v/v)之混 合溶媒溶析而得到粗製之標題化合物。將此藉乙醇再結 晶,而以黃色晶體之形式得到標題化合物1.62g(45%)。 MS(EI)m/z:3 50(M + ). lH-NMR(400MHz ^ C D C h) 5 : 1 . 1 3 (6 Η,t,J = 7 · 0 7 Η z), 1.23(3H,t,J = 7.56Hz), 2.6 1 - 2.7 2 (4H , m), 2.67(3H,s), 2.74-2.85(4H,m), 3 .1 4-3.24(2H,m), 5.4 0 - 5.4 8 ( 1 H, m), 7.2 8 -7.3 4(lH,m),7·47-7·55(1Η,ιη),7.96- 8.00(lH,m), 8.17(lH,d,J = 8.53Hz). IR(ATR):2216,1624,1593,1495,1442,1369,1313,1068cm'1.
[實施例2] l-(2-N’,N’-二乙胺乙胺)-2-乙基-3-甲基吡啶并「1,2-al苯并_ 58 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 咪唑-4-脲 在〇°C溫度下,將濃硫酸84/M加入lq-N'N,-二乙胺 乙胺)-2 -乙基-3-甲基吡啶并[l,2-a]苯并咪唑-4 -腈70mg(200 微莫耳)之乙醇(7 5 0 // 1)溶液,而加熱回流1 5小時。冷卻 後’添加1N-氫氧化鈉水溶液10ml,用乙酸乙酯(l〇mlx3) 予以萃取,將合倂之乙酸乙酯層藉無水硫酸鎂脫濕後,在 減壓下餾除溶媒,而將殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。 用二氯甲烷-甲醇(20: lv/v)之混合溶媒來施行溶析而得到 粗製之標題化合物。使此經二乙醚洗滌後予以濾取,而以 淡黃色晶體之形式得到標題化合物12mg(16%)。 MS(EI)m/z:368(M + ). 1H-NMR(400MHz » CDCh) 5 :1.1 3(6H,t,J = 7 ·08Ηζ), 1.24(3H5t,J = 7.57Hz), 2.5 8 - 2.9 8 ( 1 1 H , m), 3.0 5 - 3.2 5 (2 H, m), 5.14(lH,brs), 5.9 0 (1 H, b r s), 7.2 0 - 7.4 2 ( 1 H, m), 7.47-7.57 (lH,m), 7.84(lH,d,J = 8.06Hz), 8.27 (1 H, d, J = 8.3 0 H z), 10.05 (lH,brs). IR(ATR): 1668,1595,15 14,1477,1450cm*1. 元素分析値:C21H29N5〇· 0.25H2〇 理論値:C,67.80 % ; H, 7.99% ; N,18.83% 實測値:C,6 8 · 0 0 % ; H,7.9 0 % ; N,1 8 · 7 5 % [參考例3] 2-正丁 - 3-甲某-1-氧基-1Η,5Η·晰啶并「1,2-al苯并咪唑-4-膳 將(2-苯并咪唑)乙腈l_26g(8.00毫莫耳)’ 2-正丁基乙醯 乙酸乙酯1.49g(8.00毫莫耳),以及乙酸銨1.23g(16.0毫莫 59 312/發明說明書(補件)/92-〇6/921〇2262 200306822 耳)之混合物在140至150 °C溫度下加熱40分鐘。冷卻後, 加水50m卜粉碎固形物後施行傾析,繼之添加乙腈30m卜 洗滌後濾取晶體,而以淡棕色晶體之形式得到標題化合物 2』0g(90%)。 MS(EI)m/z:280(M + ). iH-NMR(400MHz,CDCh) 5 : 0.9 6 (3 Η, t, J = 7.0 8 Η z), 1.3 8 - 1.5 8(4H,m), 2.49(3H,s), 2.6 4 - 2.7 4 (2 H , m), 7.3 2 - 7.4 0 (lH,m),7.43-7.52(2H,m),8.78(lH,d,J = 8.04Hz). IR(ATR):2208,1662,1 612,1549,1485,1466cm*1.
[參考例4] 2-正丁 -1-氯-3-甲基吡啶并[1,2-al苯并咪晔-4-腈 將2-正丁 - 3-甲基-1-氧基-1H,5H-吡啶并[l,2-a]苯并咪唑 -4-腈1.5 0g(5.37毫莫耳)在磷醯氯7ml中加熱回流2.5小 時。冷卻後,在減壓下餾除磷醯氯,然後對殘留物添加冰 水50ml及1N-氫氧化鈉水溶液50m卜而用氯仿(100mlx3) 予以萃取。將合倂之氯仿層藉無水硫酸鎂脫濕後,在減壓 下餾除溶媒。使所得到之殘留物經二異丙醚洗滌後予以濾 取,而以黃色晶體之形式得到標題化合物1.29g(81%)。 MS(EI)m/z:298(M + H) + . 1H-NMR(400MHz ^ DMSO-d6)5 : 0.9 5 (3 Η, t, J = 7.0 8 Η z) » 1.3 8 - 1.5 8 (4H,m),2.67(3H,s),2.76_2.87(2H,m), 7.40-7.49(lH,m),7.5 7 -7.66(lH,m),7.8 8-7.96(lH,m),8.64-8.72(lH,m). IR(ATR):2223,1624,1 591,1469,1354,1306,1200cm*1. 60 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 [參考例5] 2_-正己-3 -甲基-1 -氧基-1 Η , 5 Η ·吼啶幷「1 · 2 - a 1苯幷咪_· 4 -睛 將(2-苯并咪唑)乙腈1.26g(8.00毫莫耳),2-正己基乙醯 乙酸乙酯1.71g(8.00毫莫耳),以及乙酸錢l.23g(16.0毫莫 耳)之混合物在140至150 °C溫度下加熱40分鐘。冷卻後, 加水50ml,粉碎固形物後施行傾析,繼之添加乙腈3〇nU, 洗滌後濾取晶體,而以淡棕色晶體之形式得到標題化合物 1.87g(76%)。 MS(EI)m/z:3 08 (M + ). 1H-NMR(400MHz , DMS 〇-d6) 5 : 0 · 7 7 -0 · 9 8 (3 Η,m), 1.20- 1.50(8H,m), 2.35(3H,s), 2.4 8 - 2.6 1 (2 H , m), 7.27 -7.39(lH?m), 7.4 2 - 7.6 0 (2 H, m), 8.5 2 - 8.6 2 ( 1 H, m). IR(ATR):2208,1 653,1520,1460cm' [參考例6 ] 1-氯-2-正己-3-甲基吡啶并「1,2-al苯并咪唑-4-瞎 將2-正己-3-甲基-1-氧基-1H,5H-吡啶并[l,2-a]苯并咪唑 -4 -腈1.50g(4.88毫莫耳)在磷醯氯7ml中加熱回流2小時。 冷卻後,在減壓下餾除磷醯氯,然後對殘留物添加冰水 50ml,而用氯仿(100mlx3)予以萃取。將合倂之氯仿層藉無 水硫酸鎂脫濕後,在減壓下餾除溶媒。使所得到之殘留物 經二異丙醚洗滌後予以濾取,而以黃色晶體之形式得到標 題化合物1.36g(86%)。 MS(EI)m/z:3 26(M + H) + . lH-NMR(400MHz ^ DMSO-d6) 5 : 0.8 2 - 0.9 3 (3 Η, m), 61 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 1.25 - 1.5 9(8H,m),2.67(3H,s),2.77 -2.8 6(2H,m), 7.40-7.47(lH,m), 7.5 7 - 7.6 5 ( 1 H, m), 7.9 1 (1 H , d , J = 8.0 4 H z), 8.67(lH,d,J = 8.53Hz). IR(ATR):2225,1624,1591,1529,1469,1 356,1306, 1 194cm·1.
[參考例7 ] 3-甲基-1-氧基-2-苯基-1H,5H-Dfc啶并「i,2-al苯并咪唑-4-膳 將(2-苯并咪唑)乙腈1.26g(8.00毫莫耳),2-苯基乙醯乙 酸乙酯1.65g(8.00毫莫耳),以及乙酸銨1.23g(16.0毫莫耳) 之混合物在140至150 °C溫度下加熱40分鐘。冷卻後,加 水5 0m卜粉碎固形物後施行傾析,繼之添加乙腈30m卜洗 滌後濾取晶體,而以淡棕色晶體之形式得到標題化合物 2.03g(85%)。 MS(EI)m/z:300(M + ). 1H-NMR(400MHz » DMSO-d6)5 :2.15(3H,s), 6.9 4 - 7.0 1 (1 Η, m), 7.20-7.28(4H,m), 7.3 1 - 7.3 9 (2H, m), 7.4 5 (1 H, d, J = 8.0 4 H z), 8.43(lH,d,J = 8.04Hz). IR(ATR):2206,1645,1591,15 14,1466cm*1.
[參考例8 ] 1-氯-3-甲基-2-苯基吡啶并H,2-al苯并咪唑-4-腈 將3-甲基-1-氧基-2-苯基-1H,5H-吡啶并[l,2-a]苯并咪唑 -4-腈1.50g(5.01毫莫耳)在磷醯氯7ml中加熱回流2.5小 時。冷卻後,在減壓下餾除磷醯氯,然後對殘留物添加冰 水50ml及1N-氫氧化鈉水溶液50ml,而用氯仿(100ml X 3) 予以萃取。將合倂之氯仿層藉無水硫酸鎂脫濕後,在減壓 62 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 下餾除溶媒。使所得到之殘留物經二異丙醚洗滌後予以濾 取,而以黃色晶體之形式得到標題化合物1.02g(64%)。 MS(EI)m/z:318(M + H) + . 1H-NMR(400MHz,DMS〇-d6)5 :2.31(3H,s), 7.3 9-7.60(6H,m), 7.61-7.68(lH,m),7.98(lH,d,J = 8.55Hz),8.65(lH,d,J = 8.30Hz). IR(ATR):2225,1666,1626,1593,1533,1466,1379,1 346,1309, 1219,1 178cm·1· [參考例9] 2_苄基-3-甲基-1-氧基-1Η,5Η-吡啶并「1,2-al苯并咪唑-4-腈 將(2-苯并咪唑)乙腈1.26g(8.00毫莫耳),2_苄基乙醯乙 酸乙酯1.76g(8.00毫莫耳),以及乙酸銨1.23g(16.0毫莫耳) 之混合物在140至15(TC溫度下加熱40分鐘。冷卻後,加 水5 OmL·粉碎固形物後施行傾析,繼之添加乙腈30ml,洗 滌後濾取晶體,而以淡棕色晶體之形式得到標題化合物 2.43g(97%)。 MS(EI)m/z:3 14(M + ). 1H-NMR(400MHz, DMS 〇-cU) δ : 2 · 3 3 (3 Η,s),3 · 96 (2Η,s), 7.08-7.15(lH,m), 7.1 8 - 7.3 Ο (5 Η, m), 7.4 1 - 7.4 7 (1 Η, m), 7.50(lH,d,J = 7.80Hz),8.57(lH,d,J = 8.04Hz). IR(ATR) :2206,1664,1614,1549,1485,1466cm*1.
[參考例10] 2-苄基-1-氯-3-甲基-吼啶并「1,2-al苯并咪唑-4-腈 將2-苄基-3-甲基-1-氧基-1H,5H-吡啶并[l,2-a]苯并咪口坐 -4 -腈1.50g(4.79毫莫耳)在磷醯氯7ml中加熱回流3小時。 63 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 冷卻後,在減壓下餾除磷醯氯,然後對殘留物添加冰水 50ml及1N-氫氧化鈉水溶液50ml,而用氯仿(100mlx3)予 以萃取。將合倂之氯仿層藉無水硫酸鎂脫濕後,在減壓下 餾除溶媒。使所得到之殘留物經二異丙醚洗滌後予以濾 取,而以黃色晶體之形式得到標題化合物 (I-10)868mg(55%)。 MS(EI)m/z:3 3 2 (M + H) + . 1H-NMR(400MHz ^ DMS 〇-ch) 5 : 2 · 54 (3 Η,s),4 · 3 3 (2Η,s), 7.17-7.32(5H,m), 7.4 3 - 7.5 0 ( 1 H, m), 7.6 0 - 7.6 8 ( 1 H, m), 7.95(lH,d,J = 8.30Hz),8.71(lH,d,J = 8.79Hz). IR(ATR):2224,1626,1593,15 12,1475,1446,1356,1304,1227, 1201cm'1.
[參考例1 1 ] 2 -苯甲醯丁酸乙酯 在氮氣氣氛下,將丁酸乙酯2.00g(17.2毫莫耳)之1,2 -二 甲氧乙烷(3 0ml)溶液在0°C溫度下逐滴加入氫化鈉 1.0 3g (25.8毫莫耳)之1,2-二甲氧乙烷(120ml)懸浮液,在室 溫下攪拌7 5分鐘後,在0 °C溫度下,對此滴加苯甲酸乙酯 5.17g(34.4毫莫耳)之1,2-二甲氧乙烷(3〇ml)溶液,而加熱 回流4小時。冷卻後,添加水50ml及飽和氯化銨水溶液 5 0 m 1,用乙酸乙酯(1 0 0 m 1 X 3 )予以萃取,將合倂之乙酸乙酯 層藉無水硫酸鎂脫濕後,在減壓下餾除溶媒,而將殘留物 藉管柱層析法處理。用正己烷-乙酸乙酯(30:1 v/v)之混合溶 媒來施行溶析而以無色油狀物之形式得到標題化合物 64
312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 1 .83g(48%)。 MS(EI)m/z:221(M + ). 1H-NMR(400MHz > C D C13) (5 : 0 · 9 9 (3 H,t,J = 7 · 3 1 H z), 1 . 17(3H,t,J = 7.07Hz), 1 . 9 9 - 2.1 7 (2 H, m), 4.0 8 - 4.2 9 (3 H, m), 7.42-7.67(3H,m),7.96-8.08(2H,m). IR(ATR):2974,1732,1684,1597,1448,1281,1255,1215,1 182, 1157cm·1· [參考例12] 2-乙基-卜氧基-3-苯基-1H,5H-吼啶并「l,2-al苯并咪唑-4-腈 將(2-苯并咪唑)乙腈1.26g(8.00毫莫耳),2-苯甲醯丁酸 乙酯1.76g(8.00毫莫耳),以及乙酸銨1.23g(16.0毫莫耳) 之混合物在140至150 °C溫度下加熱40分鐘。冷卻後,加 水5 0m卜粉碎固形物後施行傾析,繼之添加乙腈30ml,洗 滌後濾取晶體,而以棕色晶體之形式得到標題化合物 840mg(34%) 〇 MS(EI)m/z:314(M + ). 1H-NMR(400MHz, DMS 〇-d6) 5 : 0 · 8 8(3Η,t,J = 7 · 5 6Ηz), 2.20-2.27(2H,m), 6.9 8 - 7.04 ( 1 H, m), 7.2 1 - 7.3 2 (3 H , m), 7.37-7.50(4H,m), 8.55(lH,d,J = 8.04Hz). IR(ATR) :2216,1658,1622,1601,1535,1487,1456,1410cm*1.
[參考例1 3 ] 1-氯-2-乙基-3-苯基- Dlt啶并「l,2-a1^ #咪唑-4-腈 將2-乙基-1-氧基-3-苯基-1H,5H-吡啶并[l,2-a]苯并咪唑 •4-腈67 8 mg (2. 16毫莫耳)在磷醯氯3ml中加熱回流3小 65 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 時。冷卻後,在減壓下餾除磷醯氯,然後對殘留物添加冰 水3 0ml,而用氯仿(50ml X 3)予以萃取。將合倂之氯仿層藉 無水硫酸鎂脫濕後,在減壓下餾除溶媒。使所得到之殘留 物經二異丙醚洗滌後予以濾取,而以黃色晶體之形式得到 標題化合物234mg(33%)。 MS(EI)m/z:3 3 2(M + H) + . 1H-NMR(400MHz , DMS 〇-d6) 5 : 0 · 97 (3Η,t,J二7 · 3 2Ηz), 2.60(2H,dd,J = 15. 14, 7.32Hz), 7.4 7 - 7.7 2 (7 H , m), 7.98(lH,d,J = 8.30Hz),8.78(lH,d,J = 8.55Hz). IR(ATR) :2229,1 6 22,1 5 8 9,1 5 2 2,1 464,1 3 6 0,1 3 09,1 2 27 cm'1.
[實施例3] 2-正丁-1-(2-1^’,1^’-二乙胺乙胺)-3-甲某吡啶并「1,241苯并 咪唑-4-腈-甲酸鹽 將N,N-二乙胺乙胺7 1 // 1(500微莫耳)及三乙胺1〇〇 // 1(717微莫耳)加入2 -正丁 -1-氯-3-甲基吡啶并[l,2-a]苯并 味D坐-4-臆30mg(100微旲耳)之N,N - 一甲基甲釀胺(2ml)懸 浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密栓,而在 8 0 °C溫度下加熱1 4小時。冷卻後,將反應溶液全部藉調製 用HPLC分離純化,而以黃色晶體之形式得到標題化合物 32mg(76%)。 MS(EI)m/z:37 8 (M + ).
[實施例4] 2-正丁 - W(3S)-二甲胺吡咯啶-1-某1-3-甲某吡瞄并「K2-al 苯并咪唑-4-腈-甲酸釀 66 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 依照上述之2-正丁 -1-(2-Ν’,Ν’-二乙胺乙胺)-3-甲基吡啶 并[1,2 - a ]苯并咪唑-4 -腈-甲酸鹽(實施例3 )之合成法,由2 -正丁 -1-氯-3-甲基吡啶并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈及(3S)-二甲 胺吡咯啶以黃色晶體之形式得到標題化合物24mg(57 %:)。 MS(EI)m/z:37 6(M + ).
[實施例5] L: (2 - N_,N’- 一>乙to:乙胺)-3 -甲基-2-苯基卩比卩定并「1,2-a]苯并 咪唑-4-腈-甲酸鹽 依照上述之2 -正丁 二乙胺乙胺)-3 -甲基卩比u定 并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈-甲酸鹽(實施例3)之合成法,由1-氯-3-甲基-2-苯基吼|]定并[i,2-a]苯并咪唑-4-腈及N,N -二乙 胺乙胺以黃色晶體之形式得到標題化合物2 5 m g (6 4 %)。 MS(EI)m/z:3 9 8 (M + ), [實施例6] 1 - [ (3 S )- 一甲胺卩比略卩定-1-基1-3 -甲基-2-苯基D比卩定幷 苯并咪唑-4-腈-甲酸鹽 依照上述之2 -正丁 -1 - (2 - N ’,N ’ -二乙胺乙胺)_ 3 -甲基D比n定 并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈-甲酸鹽(實施例3)之合成法,由b 氯-3-甲基-2-苯基吡啶并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈及(3S)-二甲 胺吡略啶以黃色晶體之形式得到標題化合物27mg(61%)。 MS(EI)m/z:396(M + ).
[實施例7] 2 -〒基_1_(2_N,,N,_二乙胺乙胺)_3_甲基D比Π定并「1,2-al苯并 咪唑-4-腈-甲酸鹽 67 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 依照上述之2-正丁 - l-(2-N’,N,-二乙胺乙胺)-3·甲基吡啶 并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈-甲酸鹽(實施例3)之合成法,由2-苄基-1-氯-3_甲基吡啶并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈及N,N-二乙 胺乙胺以黃色晶體之形式得到標題化合物30mg(66%)。 MS(EI)m/z:412(M + ).
[實施例8] 2-苄基-1-K3S)-二甲胺吡咯啶-1-基1-3-甲基吡啶幷「1,2-al 苯并咪唑-4-腈-甲酸鹽 依照上述之2-正丁 -1-(2-Ν’,Ν’·二乙胺乙胺)-3·甲基吡啶 并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈-甲酸鹽(實施例3)之合成法,由2-苄基-1-氯-3-甲基吡啶并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈及(3S)-二甲 胺吡咯啶以黃色晶體之形式得到標題化合物33mg(73%)。 MS(EI)m/z:410(M + ).
[實施例9] 1-「(3 S)-二甲胺吡咯啶-1-基1-2-乙基-3-苯基吡啶并μ ?_叫 苯并咪唑-4-膳-甲酸鹽 依照上述之2-正丁 -1-(2-Ν’,N’-二乙胺乙胺)-3-甲基吡啶 并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈-甲酸鹽(實施例3)之合成法,由1-氯-2-乙基-3-苯基吡啶并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈及(3S)·二甲 胺吡咯啶以黃色晶體之形式得到標題化合物32mg(71%)。 ME(EI)m/z:410(M + ).
[實施例10] 2 -正己-1 - (3 -二甲胺氮雜環丁烷-1 -基)-3 -甲基吡啶幷μ Ί a 1 苯并咪唑-4-腈 68 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 將3-二甲胺氮雜環丁烷二鹽酸鹽95.2mg(〇.55毫莫耳)及 三乙胺349// 1(2.50毫莫耳)加入1-氯-2 -正己_3_甲基吡啶并 [l,2-a]苯并咪π坐-4-腈I63mg(0.50毫莫耳)之n,N -二甲基甲 醯胺(2 · 5 m 1)懸浮液,在8 0 °C溫度下加熱1 〇小時。冷卻後 在減壓下餾除溶媒,將殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理, 用乙酸乙酯來施行溶析,而得到標題化合物。使此經異丙 醚晶化後予以濾取,而以黃色晶體之形式得到標題化合物 84mg(43%) 〇 MS(EI)m/z:3 90(M + H) + . _ 1H-NMR(400MHz » CDCh) 5 :0.94(3H,t, J = 7.09Hz) » 1.33-1.44 (4H,m), 1.47 - 1.57 (4H,m)? 2.24(6H,s), 2.66(3H,s), 2.83-2.87 (2H,m), 3.36(lH,m), 4.1 4(2H,t,J = 6. 1 1 Hz), 4.31(2H,t,J = 6.85Hz), 7.35(lH,t,J = 8.31Hz), 7.5 1 (1 H, t, J = 8.3 1 H z), 7.95 (lH,d,J = 8.3 1Hz),8.30(lH,d,J = 8.31Hz). IR(ATR):2929,2817,2221,1625,1590,1467,1442cm·1. 元素分析値:C24H3M5 φ 理論値:C,7 4.0 0 % ; Η,8 · 0 2 % ; N,1 7 · 9 8 % 實測値:C,7 3.7 2 % ; Η,7 · 9 7 % ; Ν,1 7 · 8 8 % [實施例11] 2-正己-1-「3-(二甲胺甲某)氮雜環Τ烷-卜基卜3-甲基吡啶 幷「1,2-al苯并咪唑-4-睛 將3-(二甲胺甲基)氮雜環丁烷二鹽酸鹽191mg(1.02毫莫 耳)及三乙胺〇.56ml(4.00毫莫耳)加入卜氯-2-正己-3-甲基 吡啶并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈3 26mg(1.00毫莫耳)之N,N- 69 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 二甲基甲醯胺(5.0ml)懸浮液,在80°C溫度下加熱15小時。 冷卻後,在減壓下餾除溶媒,將殘留物藉矽凝膠管柱層析 法處理,用氯仿-甲醇(10:1 v/v)之混合溶媒來施行溶析’而 以淡棕色晶體之形式得到標題化合物l〇lmg(25%)° MS(EI)m/z:404(M + H) + . 1H-NMR(400MHz,CD C13) 5 ·· 0 · 94(3Η,t,J = 7 · 08Ηz),1.31-1.41(4H,m),1.46-l_65(4H,m),2.30(6H,s),2.64(3H,s),2.70 (2H,d,J = 7.32Hz), 2.7 8 - 2.8 2 (2 H , m), 3.18(lH,m), 4.02 (2H,t,J = 6.83Hz),4.40(2H,t,J = 7.56Hz),7.34(lH,t,J = 8.30Hz), 7.50(lH,t, J = 8.30Hz), 7.9 4 (1 H, d, J = 8.3 0 H z), 8.24 (lH,d,J = 8.30Hz). IR(ATR):2929,2856,2815,2763,2223,1623,1590,1473,1 44 2 cm'1. 元素分析値:C25H33N5 · 0.5H2〇 理論値:C,7 2.7 8 % ; H , 8 · 3 1 % ; N,1 6.9 7 % 實測値:C,7 2.80 % ; H,8.18% ; N,16.64% [實施例12] 2-正己-1-(4-甲基高六氫吡畊-1-基)-3-甲基吡啶并fl,2-al 苯并咪唑-4-腈 將1-甲基高六氫吡畊141mg(1.23毫莫耳)及三乙胺 0.42ml(3.01毫莫耳)加入1·氯-2-正己-3·甲基吡啶并[l,2-a] 苯并咪唑-4-腈335mg(1.03毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺 (5.0ml)懸浮液,在80°C溫度下加熱15小時。冷卻後,在 減壓下餾除溶媒,使殘留物溶於氯仿,用水及飽和食鹽水 70 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 予以洗滌後,藉無水硫酸鈉脫濕。在減壓下餾除溶媒,將 殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用氯仿-甲醇(10:1 vh) 之混合溶媒來施行溶析,而以淡棕色晶體之形式得到標題 化合物25mg(6%)。 MS(EI)m/z:404(M + H) + . 1H-NMR(400MHz ^ C D C13) 5 : 0.9 4 (3 H , t, J = 7.1 OH z) ^ 1.35-1.40(4H,m), 1.5 5 - 1.5 9(4H,m), 2.04 - 2.2 1 (2 H, m), 2.52(3H,s), 2.70(3H,s), 2.7 3 -2.8 5 (4H,m), 2.8 8 - 2.9 7 (2 H , m), 3.38-3.45 (2H,m), 3.62(lH,m), 3.70(lH,m), 7.3 6 (1 H, t, J = 8.3 3 H z), 7.52(lH,t,J = 8.33Hz), 7.9 8 (1 H, d, J = 8.3 3 H z), 8.48 (lH,d ,J = 8.33Hz). IR(ATR):292552852,2217,1625,1592,1492,1446cm*1. 元素分析値:C25H33N5 · H2〇 理論値:C,7 1.2 3 % ; H,8 · 3 7 % ; N,1 6 · 6 1 % 實測値:C,7 1 · 0 3 % ; H,8 · 6 8 % ; N,1 6 · 5 5 % [實施例13] 2 -正己-3 -甲基-1 - 3 -二甲胺甲某吡咯啶-1 -基1 -吡啶并 「l,2-al苯并咪唑-4-腈二鹽酸鹽 將3-二甲胺甲基吡咯啶148mg(1.15毫莫耳)及三乙胺213 //1(1.53毫莫耳)加入1·氯-2-正己-3-甲基吡啶并[l,2-a]苯 并咪唑-4-腈25〇11^(0.77毫莫耳)之1屮二甲基甲醯胺(41111) 懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密栓,而 在80 °C溫度下加熱24小時。冷卻後,在減壓下餾除溶媒, 使殘留物溶於氯仿60ml,使用水20m卜飽和碳酸氫鈉水溶 71
312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 液20ml,以及飽和食鹽水20ml予以洗滌後,藉無水硫酸 鈉脫濕,在減壓下餾除溶媒,將殘留物藉矽凝膠管柱層析 法處理。用氯仿-甲醇(97:3 v/v)之混合溶媒來施行溶析,而 得到粗製之標題化合物。將此物藉調製用TLC分離純化 後,使之溶於乙醇5ml。對此添加1N-鹽酸乙醇溶液2ml, 在室溫下攪拌1 0分鐘後,餾除溶媒。將殘留物藉異丙醇-乙醇晶化後予以濾取而以淡綠色晶體之形式得到標題化合 物 150mg(3 9%)。 MS(EI)m/z:417(M + ). 1H-NMR(400MHz,D 2 Ο) 5 : 0.7 8 (3 Η , t, J = 7.0 8 Η z) > 1.18-1.31(4H,m), 1.3 6- 1.54(4H,m), 1. 9 5 - 2.0 6 ( 1 H, m), 2.36-2.47 (lH,m), 2.63(6H,s), 2.86(4H,s), 2.88(3H,s), 2.95-3.13 (lH,m), 3.30-3.73(4H,m), 7.46-7.50(lH,m), 7.57(lH,s), 7.58(lH,s),7.99(lH,d,J = 8.55Hz). IR(ATR): 1732,1626,15 14,1473cm·1. 元素分析値:C26H35N5· 2.0HCM· 0.25H2〇 理論値:C,63.09% ; H,7.64% ; N,14.15% 實測値:C,63.05 % ; H,7.64% ; N,14.10% [實施例14] 2-正己-3-甲基-1-(4-甲基六氫吡畊-1-基)-吡啶并[1.2-al苯 并咪唑-4-腈 將N-甲基六氫吡哄115mg(1.15毫莫耳)及三乙胺213//1 (1.53毫莫耳)加入1-氯-2-正己-3-甲基吡啶并[l,2-a]苯并咪 唑-4-腈250mg(0.77毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(4ml)懸浮 72
312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密栓,而在80 °C溫度下加熱20小時。冷卻後,在減壓下餾除溶媒,使殘 留物溶於氯仿60ml,而使用水20ml,飽和碳酸氫鈉水溶液 2 0m卜以及飽和食鹽水20ml予以洗滌後,藉無水硫酸鈉脫 濕,在減壓下餾除溶媒,將殘留物藉矽凝膠管柱層析法處 理。用氯仿-甲醇(97:3 Wv)之混合溶媒來施行溶析,而得到 粗製之標題化合物。將此物藉調製用TLC分離純化後,將 殘留物藉異丙醇結晶化後予以濾取而以黃色晶體之形式得 到標題化合物128mg(43%)。 MS(EI)m/z:3 89(M + ). 1H-NMR(400MHz ^ CDC13) 5 : 0 · 9 3 (3Η,t,J = 7 · 0 8Ηz), 1.35 - 1.42(4H,m), 1. 5 0 - 1.6 2 (4H , m), 2.51(3H,s), 2.67(3H,s), 2.72-2.79(4H,m), 2.8 1 - 2.9 0 (2 H , m), 3.3 0 - 3.3 7 (2 H, m), 3.51-3.60(2H,m),7.35(lH,dt,J = 1.22,7.32Hz), 7.53(lH,ddd,J = 0.9 8, 1.22, 8.06Hz), 7.98( 1 H,d, J = 8.30Hz), 8.79(lH,d,J = 8.55Hz). IR(ATR): 2224,1 628,1 595,1493cm·1. 元素分析値:C24HmN5 理論値:C,74.00% ; H, 8.02% ; n,17.98% 實測値:C,7 3 · 6 5 % ; H,7 · 9 7 % ; n,1 7.8 9 % [實施例15-47] l-Ra-2-乙基-3·甲基吡啶并n,2-aj^并咪卩坐_4_膳 將三乙胺30.8// 1(0.221毫莫耳)及胺(〇147毫莫耳)加入 1-氯-2-乙基-3-甲基吼卩定并[l,2-a]苯并咪卩坐-腈 73 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 20mg(0.0736毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(lml)懸浮液。將 反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密栓,而在80t溫度 下加熱20小時。冷卻後,將反應溶液全部藉調製用HPLC 分離純化而得到與表1及表2相對應之下式之標題化合物。
實施例 胺 Ra MS EIMS m/z 15 嗎琳 嗎琳基 321 16 Ν,Ν’,Ν’··三甲基伸乙二胺 [2-(^,化-二甲胺)乙基]甲胺基 336 17 苄胺 苄胺基 341 18 3-六氫吡啶甲醇 (3-羥甲)六氫吡啶-1-基 348 19 d 1-3-池洛咬醇 (3-羥)吡咯啶-1-基 320 20 1-甲基六氫吡畊 (4-甲基)六氫吡畊-1-基 334 21 硫嗎琳 硫嗎琳基 337 22 2-嗎4乙胺 (2-嗎啉乙基)胺基 363 23 η匕咯啶 晚洛淀基 304 24 1-乙基丙胺 (1 -乙基丙基)胺基 320 25 Ν,Ν-二甲伸乙二胺 [2-(『,化-二甲胺)乙基]胺基 322 26 Ν-乙醯伸乙二胺^ [2-(N’·乙醯胺)乙基]胺基 335 27 環己烷甲胺 環己烷甲胺基 346 28 (S)-(+)-1-(2-吡咯啶甲基)吡咯啶 (1-吡咯啶甲基)吡咯啶基 388 29 4-胺基-1-六氫吡啶甲酸乙酯 (1-甲氧羰六氫吡啶-4-基)胺基 405 30 (R)-(-)-2-胺基-1-丁醇 2-(1-羥)丁胺基 324 31 (3S)-N,N-二甲胺吡咯啶 [3-(N,N-二甲)胺]吡咯啶-1-基 350 32 (±)-3-(N-乙醯)胺吡咯啶 [3-(N-乙醯)胺]吡咯啶-1-基 361 33 反-4-胺基環己醇 (1-羥)-環己烷·4-基-胺基 348 34 4-羥六氩吡啶 (1-經)-六氫晚啶-1-基 336
表2 實施例 胺 Ra MS EIMS m/ 35 2-胺乙胺甲酸第三丁酯 2-(Ν·-第三丁羰)胺乙胺基 393 36 5-胺戊胺甲酸第三丁酯 5-(Ν·-第三丁羰)胺戊胺基 435 37 3-胺環己胺 (3-胺環己)胺基 348 38 3-胺-2, 2-二甲丙胺 (3-胺-2,2-二曱)丙胺基 336 39 (3R)-Nf-甲胺吡咯啶 [(3R)-N·-甲胺 >比咯啶-卜基 334 40 (3S)-N·-甲胺吡咯啶 [(3S)-N、甲胺]吡咯啶-1-基 334 41 (3R)_N'_乙胺吡咯啶 [(3R)-W-乙胺]吡咯啶-1-基 347 42 (3R)-N’,N、二曱胺吡咯啶 [(3尺)1.,1^二甲胺>比咯啶-1-基 347 43 (±)-3-胺六氫吡啶二鹽酸鹽 (3-胺六氫吡啶)-1-基 334 44 (±)-3-胺六氫吡啶二鹽酸鹽 (3-六氫吨咬)胺基 334 45 4-Ν',Ν·-二甲胺六氫吡啶 (4^’-二甲胺)六氫吡啶-1-基 362 46 (±)-3-N'-甲胺六氫吡啶二鹽酸鹽 (3-N、甲胺)六氫吡啶-1-基 320 47 4-吡咯啶六氫吡啶 (4-nt洛啶六氫吡啶)-1-基 388 3Π/發明說明書(補件)/92-06/92102262 74 200306822 [實施例4 8 -49] 卜Rb-2-Z基-3-甲基吡啶并「K2-al苯并咪唑-4-腈 將l-Ra-2 -乙基-3-甲基D比卩定并[l,2-a]苯并咪卩坐-4·腈與三 氟乙酸-二氯甲烷(1:1 v/v) lml之混合物在室溫下攪拌1小 時。餾除反應液之溶媒後,在減壓下乾燥,而得到與表3 相對應之下式之標題化合物。
Me
表3 實施例 Ra Rb MS EIMS m/z 48 2-(N'-第三丁羰)胺乙胺基 (2-胺乙)胺基 293 49 5-(N、第三丁羰)胺戊胺基 (5-胺戊)胺基 336 例14] [參考 -氟苄)乙醯乙酸甲酯 a -(4 _____ 將氯化鋰301.0mg(7.1毫莫耳)及乙醯乙酸甲酯755.4 . # 1(7.00毫莫耳)以及二異丙基乙胺1.31ml(7.50毫莫耳)加 入4-氟苄基溴623.0mg(5.00毫莫耳)之四氫呋喃(5ml)溶液 後,在80°C溫度下加熱回流13.5小時。冷卻後,餾除反應 液之溶媒,對殘留物添加氯仿10ml及水3.5 nU,而在室溫 下攪拌30分鐘。將有機層使用1N-鹽酸5 ml予以洗滌,然 後用水3.5ml洗滌3次。分取有機層,藉無水硫酸鎂脫濕 後在減壓下餾除溶媒,而將殘留物藉矽凝膠快速(閃蒸)管 柱層析法處理。用正己烷-乙酸乙酯(1 5 : 1)混合溶媒來施行 溶析而以無色油狀物之形式得到標題化合物 75 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 68 1.1mg(61%)(將此物直接使用於下一段之反應)° 丨 H-NMR(400MHz,CDC13) (5 : 2 . 1 8(3Η,s),3 .1 3 (2Η,d,J = 6·84Ηζ),3.69(3H,s),3.75(lH,t,J = 7.57Hz),6.9 3 -6.9 8 (2H,m), 7.11-7.15(2H,m).
[參考例15] a -(3-氟苄)乙醯乙酸甲酯 在使用3-氟苄基溴以代替4-氟苄基溴之下,比照α -(4-氟苄)乙醯乙酸甲酯之合成法合成了標題化合物。 1H-NMR(400MHz ^ CDCh) 5 :2.21(3H,s), 3 .1 5 - 3 .1 7 (2 Η , m), 3.71(3H,s), 3.7 6-3.80(lH,m), 6.8 8 - 6.9 6 (3 H, m), 7.22-7.24 (lH,m).
[參考例16] a -(2,4-二氟苄)乙醯乙酸甲_ 在使用2,4-二氟苄基溴以代替仁氟苄基溴之下,比照^ -(4-氟苄)乙醯乙酸甲酯之合成法合成了標題化合物。 iNMRHOOMHz,CDCh)5 :2.22(3H,s),3.12-3.17(2H,m), 3.70(3H,s),3.83(lH,t,J = 7.58Hz),6.7 8 -6.80(2H,m),7.14- 7. 1 8(lH,m).
[參考例17] a -(4-硝苄基)乙醯乙酸甲 在使用4-硝苄基溴以代替4-氟苄基溴之下,比照α _(4_ 氟苄)乙醯乙酸甲酯之合成法合成了標題化合物。 1H-NMR(400MHz » CDCh) ά :2.24(3H?s), 3.27(2H,m), 3.72(3H,s),3.83(lH,t,J = 7.46Hz),7.37(2H,t,J = 8.31Hz), 76 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 8. 14(2H,t,J = 8.80Hz).
[參考例18] a -(4-硝苄某)乙醯乙酸甲l 在使用3 -硝子基溴以代替4 -氟苄基溴之下,比照α - (4 · 氟苄)乙醯乙酸甲酯之合成法合成了標題化合物。 H-NMR(400MHz,CDCh)5 :2.25(3H,s),3.25-3.28(2H,m), 3.72(3H,s), 3.8 3 (1 H, t, J = 7.4 6 H z) » 7 φ 4 4 _ 7 # 4 8 (i H, m), 7.53-7.55(lH,m)? 8.0 6 (1 H , b r s).
[參考例19] _
a -(4-苄氧苄基)乙醯乙酸申I 在使用4_苄氧苄基氯以代替氟苄基溴之下,比照α -(4 -氧节)乙醢乙酸甲酯之合成法合成了標題化合物。 1H-NMR(400MHz > CDCh) 5 :2.l6(3H,s), 3 .1 0 (2 Η , ab , J = 7.5 6 , 7.56Hz) ^ 3.67(3H,s), 3.7 3 - 3.7 7 (1 H, m), 5.01(2H,s), 6.86- 6.89(2H,m),7.06-7.09(2H,m),7.3〇-7.42(5H,m)· [參考例20] $ a -(4-甲氧苄基)乙醯乙酸甲酿_ 在使用4 -甲氧苄基氯以代替4 -氟苄基溴之下,比照a -(4 -氟苄)乙醯乙酸甲酯之合成法合成了標題化合物。 1H-NMR(400MHz ^ CDCh) 5 :2.16(3H,s), 3.10(2H,d,J = 7.83Hz), 3.68(3H,s), 3.7 0 - 3.7 6 ( 1 Η , m), 3.76(3H,s), 6.80(2H,d,J=:8.80Hz) > 7.0 8 (2 H, d, J = 8 . 8 0 H z).
[參考例21] a -(4-甲氣羰苄)乙醯乙酸甲酯 77 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 在使用4-甲氧羰苄基溴以代替4-氟苄基溴之下,比照α -(4-氟苄)乙醯乙酸甲酯之合成法合成了標題化合物。 丨 H-NMR(400MHz,CDCh)5 :2.20(3H,s),3.20-3.22(2H,m), 3.71(3H,s),3.78(lH,t,J 二7.57Hz),3.90(3H,s),7.25 (2H,d,Jz: 8.3 0Hz), 7.9 5(2H,dJ = 8.3 0Hz).
[參考例22] lr(4-氟苄)-3-甲基-1-氧基-1H,5H-.」啶并「l,2-al^并映唑 -4-腈 將(2-苯并咪唑)乙腈477mg(3.04毫莫耳),α-(4-氟苄)乙 醯乙酸甲酯681mg(3.04毫莫耳),以及乙酸銨468mg(6.08 毫莫耳)之混合物在140°C至15(TC之溫度下加熱30分鐘。 冷卻後,加水1 0ml,粉碎固形物後施行傾析,繼之添加乙 腈5 ml,洗滌後濾取晶體,而以淡紅色晶體之形式得到標 題化合物8 5 3mg(85%)(將此物直接使用於下一反應)。 EIMSm/z:3 3 2(M + ).
[參考例23] 2_-(3-氟苄)-3-甲基-1-氣基-1_H,5H-啦啶并「1,2-al茏并咪唑 -4-腈 在使用α -(3-氟苄)乙醯乙酸甲酯以代替α -(4-氟苄)乙醯 乙酸甲酯之下,比照2 - (4 -氟苄)· 3 -甲基-1 -氧基· 1 Η,5 Η -吡啶 并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈之合成法(參考例22)合成了標題化 合物。 EIMSm/z:3 3 2(M + ).
[參考例24] 78 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 二氟苄彳-3·甲基-1-氧基二—LH,5H-^啶并n.2-al某并呼 唑-4 - 在使用a -(2,4·二氟苄)乙醯乙酸甲酯以代替a -(4 -氟苄) 乙醯乙酸甲酯之下,比照2-(4-氟苄)-3-甲基-1-氧基_ih,5H-吡啶并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈之合成法(參考例22)合成了標 題化合物。 EIMSm/z:3 5 0(M + ).
[參考例2 5 ] 硝苄)-卜氧基·1Η,5Η-Ρ比啶并fl,2-al苯并咪晦 在使用a -(4-硝苄)乙醯乙酸甲酯以代替a -(4-氟苄)乙醯 乙酸甲酯之下,比照2 - (4 -氟苄)-3 -甲基-1 -氧基· 1 Η,5 Η -吡啶 幷[l,2-a]苯并咪唑-4-腈之合成法(參考例22)合成了標題化 合物。 EIMSm/z:3 5 9 (M + ).
[參考例2 6 ] 2 - (3 -硝苄)-1 -氧基-1 Η , 5 Η - 〇比卩定并「1,2 - a 1苯并咪唑 在使用a -(3-硝苄)乙醯乙酸甲酯以代替α _(4_氟苄)乙醯 乙酸甲酯之下,比照2-(4-氟苄)-3_甲基-丨-氟基_1h,5H-吡 D定幷[1,2-a]苯并咪唑-4-腈之合成法(參考例22)合成了標 題化合物。
ElMSm/z:3 5 9 (M + ).
[參考例2 7 ] 79 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 2-(4 -苄氧苄)-3 -甲某-1-氬某-1H,5H-D[j啶并「1,2-al苯并咪 唑-4-腈 在使用α -(4-苄氧苄)乙醯乙酸甲酯以代替α _(4-氟苄)乙 醯乙酸甲酯之下,比照2-(4-氟苄)-3-甲基-1-氧基-1Η,5Η-吡啶并[1,2 - a ]苯并咪唑-4 -腈之合成法(參考例2 2)合成了標 題化合物。 1H-NMR(400MHz,DMSO-de)^ :2.36(3H,s), 3.91(2H,s), 5.03(2H,s), 6.88(2H,d,J = 8.79Hz), 7 .1 4 (2 H, d, J = 8.7 9 H z) ^ 7.30-7.42(6H,m), 7.5 3 (2 H, d, J = 3.4 2 Hz), 8.61(lH,d,J = 8.06Hz).
[參考例28] 2二(4 -甲氧卞)二-甲基-1-氧基..-1H,5H-Dlt啶并n.2-al苯并咪 唑-4-腈 在使用α -(4-甲氧苄)乙醯乙酸甲酯以代替α _(扣氟苄)乙 醯乙酸甲酯之下,比照2-(4 -氟爷)-3 -甲基-1-氧基_ιη5Η_ D比陡并[1,2 - a ]苯并咪唑-4 -腈之合成法(參考例2 2)合成了標 題化合物。 EIMSm/z:372(M + ).
[參考例29] 2-(4-甲氧_幾_^.)-3-甲基-1-氧基-11^^口比啶并[11^茏幷 咪唑-4-腈 在使用α -(4-甲氧幾节)乙醯乙酸甲酯以代替^ _(4_氟;) 乙醯乙酸甲酯之下,比照2-(4-氟苄)-3_甲基氧基_ιΗ 5η· 口比陡并[l,2-a]苯并咪π坐-4-腈之合成法(參考例22)合成了標 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 題化合物。 EIMSm/z:3 72(M + ).
[參考例30] 1-氯- 2-(4-氟苄)-3-甲基吡啶并「1,2-al苯并咪唑-4-腈 將2-(4-氟苄)-3-甲基-1-氧基-111,511-吡啶并[1,24]苯并 咪唑-4-腈853mg(2.57毫莫耳)在磷醯氯5 ml中加熱回流16 小時。冷卻後,在減壓下餾除磷醯氯,然後使殘留物溶於 氯仿30ml,添加冰水20ml及1N-氫氧化鈉水溶液60ml, 而用氯仿(3 Omlx 3)予以萃取。將合倂之氯仿層使用飽和食 鹽水予以洗滌,藉無水硫酸鈉脫濕後,在減壓下餾除溶媒。 使所得到之殘留物經少量之二異丙醚洗滌後予以濾取,而 以淡黃色晶體之形式得到標題化合物8 2 3 m g (8 5 %)(將此物 直接使用於下一段之反應)。 EIMSm/z:350(M + ).
[參考例31] 1-氛- 2- (3-¾卞)-3 -甲基D比卩定并「i,2-al苯幷味晔_4_腈 在使用2-(3 -氟苄)-3 -甲基-1-氧基_ih,5H-吡啶并[l,2-a] 苯并咪唑-4-腈以代替2-(4-氟苄)-3 -甲基-氧基_ιη,5Η·吡 啶并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈之下’比照1·氯·2_(4_氟苄卜3-甲基吡啶并[1,2-a]苯并咪唑-4_腈之合成法(參考例3〇)合成 了標題化合物。 EIMSm/z:3 50(M + ).
[參考例32] 1 -氯-2 -_(2_3·,.·4 - —氟卞)-3 -甲某卩比π定并「1 , 2 · a 1苯_咏哇_ 4 -腈 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 81 200306822 在使用2-(2,4-二氟苄)-3-甲基-1-氧基-lH,5H-D[tD定并 [l,2-a]苯并咪唑-4-腈以代替2-(4-氟苄)-3-曱基-丨_氧基 -1H,5H-哦啶并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈之下,比照丨·氯_2_(4_ 氟苄)-3-甲基吡啶并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈之合成法(參考 例30)合成了標題化合物。 EIMSm/z:3 6 8 (M + ).
[參考例33] 1-氯-3-甲基- 2- (4-硝;)-卩比D定并fl,2-al苯并咪卩坐-4-某·瞎 在使用3 -甲基-2 - (4 -硝苄)-1 -氧基-1 Η,5 Η -吡啶并[丨,2 - a ] 苯并咪唑-4-腈以代替2-(4-氟苄)-3-甲基-1-氧基-1H,5H-吼 啶并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈之下,比照1-氯-2-(4-蕹;)-3-甲基吼U定并[1,2 - a ]苯并咪 - 4 -腈之合成法(參考例3 〇)合成 了標題化合物。 1 Η - N M R (4 0 0 Μ H z,CDCI3) 5 :2.62(3H,s), 4.43(2H,s), 7.30 (2H,d,J = 8.79Hz), 7.4 3 - 7.4 6 ( 1 H, m), 7.6 2 - 7.6 6 ( 1 H , m), 8.07 (lH,d,J = 8.30Hz)» 8.20(2H,d,J = 8.55Hz),8.58(lH,dJ = 8.55Hz). [參考例34] 1 -氯二1^_里_基_ - 2 - (3 -硝节)卩比卩定并「l,2 - a 1莖咪π坐-基-腈 在使用3 -曱基- 2- (3 -硝苄)-1-氯基-1H,5H-D比卩定幷[l,2-a] 苯并咪唑-4-腈以代替2-(4-氟苄)-3-甲基-丨_氧基·ιΗ,5Η-吡 啶并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈之下,比照κ氯-2_(4_氟苄)-3_ 甲基吡D定并[1,2 - a ]苯并咪唑-4 -腈之合成法(參考例3 0)合成 了標題化合物。 j-NMRHOOMHz,CDC105 :2.64(3H,s),4.42(2H,S),7.45- 82 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 7.47(2H,m),7.5 0-7.54 (lH,m),7.62 -7.64 (lH,m),8.04-8.08 (2H,m),8.14(2H,d,J = 8.06Hz),8.56(lH,d,J = 8.55Hz).
[參考例35] 2-(4-苄氧苄)-1-氯-3-甲某吡啶并「1,2411并咪卩坐_4_睛 在使用2-(4-;氧苄)-3 -甲基-1-氧基-1H,5H -吡啶并[l,2-a] 苯并咪哩-4-腈以代替2-(4 -氟;)-3 -甲基-1-氧基_ih,5H-D比 啶并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈之下,比照1-氯_2_(4_氟;)_3_ 甲基批Π定并[1,2 - a ]苯并咪哩-4 -腈之合成法(參考例3 〇)合成 了標題化合物。 _ 1H-NMR(400MHz ^ CDCh) 5 :2.62(3H,s), 4.25(2H,s), 5.03(2H,s),6.91(2H,d,J = 8.79Hz),7.01(2H,d,J = 8.55Hz), 7.31-7.44(6H,m),7.60-7.64(lH,m),8.06(2H,d,J = 8.30Hz), 8.61(lH,d,J二 8.55Hz). EIMSm/z:43 8 (M + ).
[參考例36] 1-氯- 2- (4-甲氧;)_3 -甲基D比D定并fl,2-al苹幷咪d坐-4-腈 · 在使用2-(4 -甲氧苄)-3-甲基-卜氧基-1H,5H -吡啶并[l,2-a] 苯并咪唑-4-腈以代替2-(4-氟苄)-3-甲基氧基-1H,5H-吡 啶并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈之下,比照1-氯-2-(4-氟苄)-3-甲基吡啶并[1,2 - a ]苯并咪唑-4 -腈之合成法(參考例3 0)合成 了標題化合物。 1H-NMR(400MHz ^ CDCh)(5 :2.63(3H,s), 3,78(3H,s), 4.26(2H,s),6.84(2H,d,J = 8.55Hz),7.01(2H,d,J = 8.79Hz), 7.43(lH,dd,J = 7.57Hz,8.06Hz),7.61-7.65(lH,m),8.07 83 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 (lH,d,J = 8.06Hz),8.61(lH,d,J = 8.55Hz).
[參考例37] 1- 氯·2·(4-甲氧羰苄)-3·甲某吡啶并fl,2-a]苯并咪基- 在使用2-(4-甲氧羰苄)-3-甲基-卜氧基-1 Η,5H-吡啶并 [l,2-a]苯并咪唑-4-腈以代替2-(4-氟苄)·3-甲基-1-氧基 -1Η,5Η-卩比啶并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈之下,比照1-氯-2-(4-氟苄)-3-甲基吡啶并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈之合成法(參考 例30)合成了標題化合物。 1H-NMR(400MHz ^ CDC13) 5 : 2 · 60(3Η,s),3 · 90(3Η,s), 4.37(2H,s),7.18(2H,d,J = 8.06Hz),7.43(lH,dd,J = 7.57Hz, 8.30Hz), 7.61-7.65(lH,m), 7.9 9 (2H, d, J = 8.3 0 H z), 8.06(lH,d,J = 8.30Hz), 8.59(lH,d,J = 8.55Hz).
[實施例50] 2- (4-甲氣羰苄)-1-K3S)-二甲胺吡咯啶-1-基卜3-甲基吡啶 并fl,2-al苯并咪唑-4-腈 將3 (S)-二甲胺吡咯啶228 // 1(1.80毫莫耳)及三乙胺284 // 1(2.04毫莫耳)加入1-氯-(4-甲氧羰苄)-3-甲基吡啶并 [l,2-a]苯并咪唑-4-腈468mg(1.20毫莫耳)之N,N-二甲基甲 醯胺(l〇ml)懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予 以密栓,而在8 0 °C溫度下加熱1小時。冷卻後,在減壓下 餾除溶媒,使殘留物溶於氯仿50ml,而使用水20m卜飽和 碳酸氫鈉水溶液20ml,以及飽和食鹽水20ml予以洗滌後, 藉無水硫酸鈉脫濕,在減壓下餾除溶媒。將殘留物藉矽凝 84 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 膠管柱層析法處理,用氯仿·甲醇(97:3 v/v)之混合溶媒來施 行溶析,而得到粗製之標題化合物43 4mg(77%)。使此物經 乙酸乙酯洗滌後予以濾取晶體,而以黃色晶體之形式得到 標題化合物1 1 2 m g (2 0 % )。 !Η-ΝΜΚ(400ΜΗζ ^ DMSO-d6)(5 :2.11(6H,s), 2.0 1 - 2.2 0 (2 Η, m), 2.37(3H,s), 2.90-3.3 2(4H,m), 3.5 1 (1 H,brs), 3.83(3H,s), 4.26(2H,brs), 7.3 6 (2 H, d, J = 8.3 0 H z), 7.4 1 - 7.4 5 (1 H, m), 7.55-7.58(lH,m), 7.8 9 (1 H , d, J = 8.7 9 H z), 7.8 9 (2 H, d 5 J = 8.3 OH z), 8.09-8.23 (lH,m). φ IR(KBr):2948,2771,2224,1716,1591,1481,1442,1294cm·1. 元素分析値:C28H29N5〇2 理論値:C,71.93% ; H,6.25% ; N, 14.98% 實測値:C,7 1 · 8 8 % ; H,6.2 1 % ; N,1 5.0 3 % [實施例51] 2-(4-甲氧苄)-1-「(3 S)-二甲胺吡咯啶-1-基1-3-甲某吡晾_ Γ1,2·α1苯并咪唑-4-腈(#51)
在使用1-氯_2-(4-甲氧苄)-3-甲基吡啶并[l,2-a]苯并咪唑 -4-腈(1-3 6)以代替1-氯-2-(4-甲氧羰苄)-3-甲基吡啶并 [l,2-a]苯并咪唑-4-腈之下,依照2·(4-甲氧羰苄)-i-[(3S)-二甲胺吡咯啶-1-基]-3-甲基吡啶并[1,2-a]苯并咪唑-4-腈 (#50)之合成法合成了標題化合物(BI357102)。 1H-NMR(400MHz » CDCh) 5 :2.26(6H,s), 2.62(2H,m), 2.45(3H,s), 2.90-3.41(4H,m), 3.6 5 (1 H, b r s), 3.78(3H,s), 4.10(2H,brs), 6.84(2H,d,J = 7.81Hz) ’ 6.97(2H,d,J = 7.57Hz), 85 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 7.37(lH,brs), 7.5 4 (1 Η , d d, J = 7.8 1 Η z , 7.08Hz), 8.00(lH,d,J = 7.8 1Hz),8.14(lH,brs)· IR(KBr ):2224,1626,1591,1477,1443,1244cm·1. EIMSm/z:440(M + ). 兀素分析値:C27H29N5C) 理論値:C,7 3.7 8 % ; H,6.65% ; N, 15.93% 實測値:C,7 3 · 4 3 % ; H,6 · 6 7 % ; N,1 5.7 5 % [實施例5 2 ] 2-(4-苄氣苄)-卜f(3S)-二甲胺吡咯啶-1-基1-3-甲基吡啶并 「1,2-al苯并咪唑-4-腈(#52) 在使用2-(4-苄氧苄)-1-氯-3-甲基吡啶并[l,2-a]苯并咪唑 -4 -腈(1-35)以代替1_氯- 2- (4 -甲氧鑛苄)-3 -甲基D比陡并 [1,2-a]苯并咪唑-4-腈之下,依照2-(4-甲氧羰苄)-l-[(3S)-二甲胺吡咯啶-1-基]-3-甲基吡啶并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈 (#5 0)之合成法合成了標題化合物(將此物直接使用於下一 段之反應)。 1H-NMR(400MHz ^ CDCh) 5 : 2.04-2.3 0(2H,m), 2.24(6H,brs), 2.46(3H,s), 2.90-3.50(4H,m),3·64(1Η,brs), 4.07-4.10(2H,m), 5.03(2H,m), 6.9 1 (2 H, d, J = 9.04H z), 6.97(2H,d,J = 8.3 1Hz), 7.3 0 - 7.4 3 (6 H , m), 7.5 3 - 7.5 7 ( 1 H, m), 8.02(lH,d,J = 8.07Hz), 8.14(lH?brs).
[實施例53] 14 (3 S)-二甲胺吡咯啶-1-基1-3-甲基-2-(4-硝苄)卩比啶并 「l,2-al苯并咪唑-4-睛(#53) 86 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 在使用卜氯-3-甲基- 2-(4-硝苄)吼啶并[l,2-a]苯并咪唑 -4-腈(1-3 3)以代替1-氯- 2-(4-甲氧羰苄)·3·甲基吡啶并 [l,2-a]苯并咪唑-4-腈之下,依照2-(4-甲氧羰苄)-i_[(3S)-二甲胺吡咯啶-1 -基]-3 -甲基吡啶并[1,2 - a ]苯并咪唑-4 -腈 (#5 0)之合成法合成了標題化合物(將此物直接使用於下一 段之反應)。 1H-NMR(400MHz ^ CDCh)^ : 2.0 7 - 2.3 2 (2 H, m), 2.25(6H,s), 2.44(3H,s), 3.03-3.51(4H,m), 3.6 7 (1 H, br s), 4.3 0(2H ,br s), 7.26-7.29(2H,m), 7.3 9 - 7.4 2 ( 1 H, m), 7.5 6 - 7.6 0 ( 1 H, m), 8.05 (2H,d,J = 8.30Hz), 8.14-8.16(lH,m), 8.2 0 (2 H, d, J = 8.7 9 H z). [實施例54] _1_-[(3S)-二甲胺吡咯啶-1-基1-3·甲基- 2-(3-硝苄啶# 「l,2_al苯并咪唑-4-膳(#54) 在使用1-氯-3-甲基- 2_(3-硝苄)卩比啶并[l,2-a]苯并咪唑 -4-腈(1-34)以代替1_氯-2-(4-甲氧羰苄)-3-甲基吡啶并 [l,2-a]苯并咪唑-4-腈之下,依照2-(4-甲氧羰苄)-l-[(3S)-二甲胺吡咯啶-1-基]-3-甲基吡啶并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈 (# 5 0)之合成法合成了標題化合物(將此物直接使用於下一 段之反應)。 1H-NMR(400MHz ^ COCU) δ :2.25(6H,s), 2.32(2H,m), 2.44(3H,s), 3.05 - 3.49(4H,m), 3.6 8 (1 H , b r s), 4.30(2H,brs), 7.40-7.42(2H,m), 7.5 2 (1 H, d d, J = 7.8 3 H z, 8.06Hz), 7.5 5 -7.5 9(lH,m), 8.0 1 - 8.0 4 (4H, m), 8 .1 3 (1 H , d, J = 7.8 3 H z .
[實施例55] 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 1-[~(35)-二甲胺吡咯啶卜2-(4-氟苄)-3-甲某卩卜卜啶幷「1.241苯 并咪唑-4-腈 在使用1-氯- 2- (4 -氣-甲基批卩定并[l,2-a]苯并味口坐 -4-腈(1-3 0)以代替1-氯-2-(4-甲氧羰苄)-3·甲基吡啶并 [1,2^]苯并咪唑-4-腈之下,依照2-(4-甲氧羰苄)_1_[(33)-一甲胺吼咯H定-1 -基]-3 -甲基吼Π定并[1,2 - a ]苯并咪哇-4 -腈 (#5 0)之合成法合成了標題化合物。 EIMSm/z:428(M + ).
[實施例5 6 ] 1- [(3S)-二甲胺吡咯啶卜2-(3-氟苄)-3-甲某卩卜h啶幷π ·?^1苹 并咪唑-4-膳 在使用1-氯- 2- (3 -氟苄)-3 -甲基卩比卩定并[l,2-a]苯并咪D坐 -4-腈(1-3 1)以代替卜氯-2-(4-甲氧羰苄)-3-甲基吡啶并 [l,2-a]苯并咪唑-4-腈之下,依照2-(4-甲氧羰苄 二甲胺吡咯啶-1-基]-3-甲基吡啶并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈 (#5 0)之合成法合成了標題化合物。 EIMSm/z:428(M + ).
[實施例57] 2- (2,4-二氟苄)-1-「(33)-二甲胺吡咯啶1-3-甲某卩卜[:吆_ 「l,2-al苯并咪唑-4-腈(#57) 在使用1-氯-2-(2,4 -二氟苄)-3-甲基吡啶并[l,2-a]苯并咪 唑-4-腈(1-3 2)以代替1-氯- 2-(4-甲氧羰苄)-3-甲基吡D定并 [l,2-a]苯并咪唑-4-腈之下,依照2-(4-甲氧羰苄卜丨-以”卜 二甲胺吡咯啶-1-基]-3-甲基吡啶并[l,2-a]苯幷咪唑腈 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 (#5 0)之合成法合成了標題化合物。 EIMSm/z:448(M + ).
[實施例58] 2 - (4 -竣节)-1 - [ (3 S〗二甲胺批略座-卜基卜3 ·甲基D比卩定并 [1,2 - a 1 苯并咪 D坐-4 ·膳(# 5 8) 將氫氧化鋰一水合物55mg(1.31毫莫耳)加入2-(4 -甲氧 鑛;)-1 · [ (3 S )-二甲胺D比略d定-:1 -基]-3 -甲基D比Π定并[1,2 - a ]苯 并咪哇-4-腈(#50)200mg(0.428毫莫耳)之四氣咲喃-水 (l:lv/v)混合溶液(3ml)後,在室溫下攪拌3小時。對反應 液在冰水冷卻下滴加1N鹽酸1.40ml後,予以攪拌10分 鐘。在減壓下餾除溶媒後,使殘留物藉水再結晶,而以淡 黃色晶體之形式得到標題化合物104.7mg(54%)。 EIMSm/z:454(M + ). 1H-NMR(400MHz,CDC13) 5 : 2 · 3 8 (6Η ,br s),2.3 8 - 2 · 5 4 (2Η,m), 2.50(3H,s),3.23 -3.52(4H,m),3.81(lH,brs),4.21-4.39 (2H,m),7.36(2H,brd,J = 6.28Hz),7.43(lH,m),7.56(lH,t,J = 7.68Hz),7.8 8 -7.90(3 H,m),8.01,8.28(各 0.5H,brs). IR(KBr):3417,2958,2605,2224,1707,1 626,1595,1487cm'1. 元素分析値:C27H27N5〇2· 2.0-H2〇,HCl 理論値:C,6 1 · 6 5 % ; H,6 · 1 3 % ; N,1 3.3 1 % 實測値:C,61.52% ; H, 6.26% ; N,13.21% [實施例59] hlHS)-二甲胺吡咯啶]-2-(4-羥苄)-3-甲某吡啶并 并咪 da# 睛(#59) 89 312/發明說明書(補件)/92·06/92102262 200306822 將10%鈀碳觸媒36.711^加入2-(4-苄氧苄)-1-[(33)-二甲 胺吡咯啶]-3 -甲基吡啶并[1,2 - a ]苯并咪唑-4 -腈 (#52)200mg(0.388毫莫耳)之四氫呋喃4ml溶液。將反應系 統內減壓後,置換其氣氛爲氫氣氣氛,而在室溫及常壓下 予以攪拌20小時。將反應液過濾,餾除濾液之溶媒。使殘 留物經調製用HPLC分離純化後,藉異丙醚-乙醚乙酯再結 晶,而以淡黃色晶體之形式得到標題化合物94.5 mg(5 8%)。 EIMSm/z:426(M + ). 1H-NMR(400MHz J DMSO-de)^ :2.03 -2.22(2H,m), 2.14(6H,s), 2.39(3H,s), 3.05 -3.34(4H,m), 3.5 2 (1 H, br s), 4.0 3 (2 H , b r s), 6.60(2H,d,J = 8.54Hz),6.96(2H,d,J二8·30Ηζ),7·40-7·44 (lH,m), 7.5 3 -7.57 (lH,m), 7.8 7 (1 H, d, J = 8.3 OH z), 8.23-8.25 (1H,m). 元素分析値:C26H27N5〇2· 〇.25-H2〇,0.5-HC〇2H 理論値:C,70.26% ; H,6.34% ; N,15.46% 實測値:C,70.07 % ; H,6.31% ; N,15.63% [實施例60] 2-(3-胺苄二甲胺吡卩各啶卜3-甲基吡啶并「1,2-al苯 并咪哔-4-腈(#60) 在使用卜[(3S)-二甲胺吡咯啶]-3-甲基- 2-(3-硝苄)吼啶并 [l,2-a]苯并咪唑-4-腈(#54)以代替2-(4-苄氧苄)-卜[(3S)-二 甲胺吡咯啶]-3-甲基啶并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈之下’比照 1-[(3S)-二甲胺吡咯啶]-2-(4-羥苄)-3-甲基吡啶并[l,2-a]苯 并咪唑-4-腈(#59)之合成法得到標題化合物。 90 312/發明說明書(補件)/92-06/921〇2262 200306822 'H-NMR^OOMHz,DMS〇-d6)5 :1.99 -2.2 3 (2H,m),2.15(6H,s), 2.42(3H,s), 2.8 9 - 3.37 (4H,m), 3.5 2 (1 H , b r s), 4.00(2H,brs), 6.29(lH,s),6.35(lH,d,J = 7.57Hz),6.40(lH,d,J二8·06Ηζ), 6.95(lH,t,J = 7.57Hz), 7.4 1 - 7.4 5 (1 H, m) ? 7.5 4 - 7.5 8 ( 1 H, m), 7.88(lH,d,J = 8.06Hz),8.09,8.24(各 0.5H,brs). IR(KB r):3437?3336,2864,2775,2222,1624,1593,1485cm·1. 元素分析値:C26H28N6 · 0.5-H2〇 理論値:C,7 2.0 3 % ; H,6 · 7 4 % ; N,1 9.3 8 % 實測値:C,72.24% ; H,6.66% ; N,19.14% _ [實施例61] 2-(4-胺苄)-1-『(3 S)-二甲胺吡咯啶卜3-甲基吡啶并「1,2-al茏 并咪唑-4-腈(#61) 在使用1-[(3S)-二甲胺吡咯啶]-3-甲基- 2-(4-硝苄)吼啶并 [1,2-a]苯并咪唑-4-腈(#53)以代替2-(4-苄氧苄)-1-[(3 S)-二 甲胺毗咯啶]-3-甲基啶并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈之下,比照 1-[(3S)-二甲胺吡略啶]-2-(4-羥苄)-3-甲基吡啶并[l,2-a]苯 并咪唑-4-腈(#59)之合成法得到標題化合物。 EIMSm/z:425(M + ).
[實施例62]
2 -「4 - (N ·乙醯胺)苄1 -1 -「( 3 S)-二甲胺吡咯啶卜3 -甲基吡啶対: fl.2-al苯并咪唑-4-腈(#6B 將乙酐14.5 // 1(0.154毫莫耳)在〇°C溫度下加入2-(4-胺 苄)-l-[(3S)-二甲胺吡咯啶]_3_甲基吡啶并[l,2-a]苯并咪唑 -4-腈(#61)43.6mg(0.103毫莫耳)之吡啶溶液2ml後,在室 91 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 溫下予以攪拌1小時。餾除吡啶後,使殘留物經調製用 HPLC分離純化。將此使用異丙醚予以洗滌,而以黃色晶 體之形式得到標題化合物14.8mg(31%)。 EIMSm/z:467(M + ). 1H-NMR(400MHz, CD3〇D)5 :2.08(3H,s), 2.3 7 (3 H , b r s), 2.54-2.61(8H,m), 3.4 1 - 3.9 5 (5 H, m), 4.20(2H,m), 7. 1 2(2H,d,J = 8.30Hz), 7.3 9 - 7.4 3 ( 1 H, m), 7.5 0 - 7.5 2 (3 H, m), 7.77(lH,d,J = 8.06Hz) ^ 8.07 - 8 .1 6 (1 H, m), 8.4 6 (0.5 H , b r s). IR(KBr) :3400,2949,2773,2222,1593,15 12cm*1. 元素分析値:C29H32N6〇3· 〇.5-H2〇 理論値:C,66.7 8 % ; H,6.38% ; N,16.11% 實測値:C,66.92% ; H, 6.44% ; N,16.45% [實施例63] 1-K3S)-二甲胺吡咯啶1-3-甲基-2-「44 N-(甲磺醯)胺1苄1口比 啶并fl,2-al苯并咪唑-4-腈(#63) 在使用甲磺醯氯以代替乙酐之下,比照2-[4-(N-乙醯胺) 苄]-1-[(33)-二甲胺吡咯啶]-3-甲基吡啶并[1,2-&]苯并咪唑 -4-腈(實施例62)之合成法合成了標題化合物。 EIMSm/z:467(M + ). 1H-NMR(400MHz, CD3〇D) 5 : 2 · 5 6(8Η,br s),2 · 67 (3 Η,br s), 2.87-2.91(3H?m), 3.2 7 - 3 . 9 0 (5 H, m), 4 .1 7 (2 H , b r s), 7.12-7.19(4H,m), 7.4 0 (1 H, b r s), 7.5 0 (1 H , b r s), 7.7 6 (1 H , b r s), 8. 14(lH,m), 8.45(0.5H,brs). IR(KBr):3435,2222,1626,1593,1479,1 153cm'1. 92 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 [參考例38] 2-(2-禪乙某-1-氣某_1H,5H-D比啶并fl,2-al苯并咪唑 -4-¾ (1-381 將(2 -苯并咪唑)乙腈5.00以31·8毫莫耳)’ 2_乙醯丁內酯 4.0 8g(3 1.8毫莫耳),以及乙酸銨4.90以63·6毫莫耳)之混合 物在140至150°C溫度下加熱80分鐘。冷卻後’加水 1 0 0m卜粉碎固形物後施行傾析’繼之添加乙腈5〇ml ’洗 滌後濾取晶體’而以淡棕色晶體之形式得到標題化合物 (I-3 8)6.2 8g(74%)。 MS(EI)m/z:268(M + ). 1H-NMR(400MHz J DMSO-d6)5 :2.39(3H,s), 2.73(2H,t,J = 6.84Hz), 3.4 8 (2 H, t, J = 6.8 4 H z), 4.5 7 (1 H, b r s), 7.25 -7.3 9 (lH,m)? 7.4 2 - 7.5 9 (2H, m), 8.5 6 (1 H 9 d, J = 7.5 7 H z). IR(ATR):3437,2200,1655,1597,1537,1469,1329,1242,1219, 1 06 1,1 04 1 cm'1.
[參考例39] 2-(2-乙醯氬乙基)-3-甲基-1-氧基-1H.5H-口比啶并苯 并咪唑-4-睛(1-39) 將2-(2-羥乙)-3·甲基-1-氧基-1H,5H-吡啶并[l,2-a]苯并 咪唑-4-腈(I-3 8)2.00g(7.48 毫莫耳),乙酐 1.06ml(11.2 毫莫 耳),4-二甲胺吡啶9mg(75微莫耳),以及吡啶7.24ml(89.6 毫莫耳)之混合物在室溫下攪拌67小時。對此添加乙酸乙 酯5 0ml後,濾取固體,藉乙醇再結晶,而以淡黃色晶體之 形式得到標題化合物(1- 3 9) 1.77 g(77%〇。 93
312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 MS(EI)m/z:310(M + H) + . 1H-NMR(400MHz,DMS 〇-d6) 5 : 1 · 9 8 (3 H,s),2 · 42(3 H,s), 2.90(2H,t,J = 7.08Hz), 4. 1 1 (2H,t,J = 7.08Hz), 7.3 2 - 7.4 0 ( 1 H , m), 7.48-7.57(2H,m), 8.58(lH,d,J = 8.30Hz). IR(ATR):3 194,2204,1707, 1657,1614,1604,1549,1259cm·1.
[參考例40] 2-(2-乙醯氧乙基)-1-氯-3-甲基毗啶并「1,2-al苯并咪唑-4-腈(1-40) 將2-(2-乙醯氧乙基)-3-甲基-1-氧基-1H,5H-吡啶并[1-2, a] 苯并咪唑-4-腈(I-39)500mg(1.62毫莫耳)在磷醯氯4ml中加 熱回流90分鐘。冷卻後,在減壓下餾除磷醯氯,然後對殘 留物添加冰水2 0 m 1,而用氯仿(5 0 m 1 X 3 )予以萃取。將合倂 之氯仿層藉無水硫酸鎂脫濕後,在減壓下餾除溶媒。使所 得到之殘留物經二異丙醚洗滌後予以濾取,而以黃色晶體 之形式得到標題化合物(1-40)43 8mg(8 3%)。 MS(EI)m/z:3 28(M + H) + . 1H-NMR(400MHz » DMS 〇-d6) ά : 2.00(3 Η,s),2 · 7 3 ( 3 Η,s), 3.21(2H,t,J = 7.10Hz),4.26(2H,t,J = 7.10Hz),7.42-7.49(lH,m), 7.5 9-7.66(lH,m),7.93(lH,d,J = 8.08Hz),8.70(lH,d,J = 8.57Hz). IR(ATR):2224,1738,1624,1589,1471,1448,1354,1304,1234, 1 200,1 034cm'1.
[實施例64] 2 - (2 -乙醯氧乙基)-1 -「( 3 S )-二甲胺吡咯啶-1 -基卜3 -甲基吡 94 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 啶并fl,2-al苯并咪_ - 4-腈(#64)_ 將(3 S)-二甲胺吡咯啶23 1 // 1( 1.82毫莫耳)及三乙胺506 //1(3.63毫莫耳)加入2-(2-乙醯氧乙基)-1-氯-3-甲基吡啶 并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈(I-40)398mg(1.21 毫莫耳)之 N,N-二 甲基甲醯胺(10ml)懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣 氛後予以密栓,而在8(TC溫度下加熱1 2小時。冷卻後, 在減壓下餾除溶媒,使殘留物溶於乙酸乙酯5 0ml,用飽和 碳酸氫鈉水溶液50ml予以洗滌後,藉無水硫酸鎂脫濕,在 減壓下餾除溶媒,而將殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。 用二氯甲烷-甲醇(30:1 v/v)之混合溶媒來施行溶析而得到 粗製之標題化合物。將此藉乙醇再結晶,而以黃色晶體之 形式得到標題化合物(#64)203mg(41%)。 MS(EI)m/z:406(M + ). 1H-NMR(400MHz ^ CDCh) 5 :2.09(3H,s), 2 . 1 8 - 2.5 1 (3 Η , m), 2.36(6H,s), 2.76(3H,s), 3.0 8 (3 H ? b r s), 3.2 5 - 3.8 1 (3 H, m), 4.20-4.32(2H,m), 7.38(lH,t,J = 7.83Hz)»7.54(lH,t,J = 7.34Hz), 7.9 1- 8.18(lH,m), 8.00(lH,d,J = 8.07Hz). IR(ATR):2224,1739,1626,1593,1506,1481,1442,1367,1300, 1 23 6,1 1 5 5,1 034cm·1. 元素分析値:C23H27N5〇2 理論値:C,68.13% ; H,6.71% ; N,17.27% 實測値:C,67.9 3 % ; H,6.67% ; N,17.40% [實施例65、66] 2,3-二氫-4-甲基-1H-呋喃並f2,3-bl吡啶并「1 茏并咪唑 95 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 -5-腈(#65)及卜「(3S)·二甲胺吡咯啶-1-基卜2-(2-羥乙)-3-甲,.. 基吡啶并「1,2-al苯并咪卩坐-4-腈(#66) 將碳酸鉀79mg(57 3微莫耳)之水(lml)溶液在〇°C溫度下 加入2-(2-乙醯氧乙基)-l-[(3S)-二甲胺吡咯啶-1-基]-3-甲 基吡啶并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈(#64)155mg(382微莫耳)之 乙醇(4ml)溶液,而在室溫下予以攪拌3小時。在減壓下餾 除溶媒,使殘留物溶於氯仿5 0 m 1,用水2 0 m 1予以洗後, 藉無水硫酸鎂脫濕,在減壓下餾除溶媒,而將殘留物藉矽 凝膠管柱層析法處理。從二氯甲烷-甲醇(30: lv/v)之溶析部 及二氯甲烷-甲醇(10:1 v/v)之溶析部各別得到粗製之標題 化合物(#65)及標題化合物(#66),經二乙醚洗滌後予以濾 取,而以乳白色晶體之形式得到標題化合物(#65)56mg (59%),且以黃色晶體之形式得到標題化合物(#66)14mg (10%)° #65 MS(EI)m/z:25 0(M + ). 1H-NMR(400MHz » DMS 〇-d6) (5 : 2 · 54(3Η,s),3.5 3 (2Η,t,J = 8.79Hz), 5.21 (2H,t,J = 8.79Hz), 7.3 3 - 7.3 9 ( 1 H, m), 7.52-7.57 (lH,m), 7.82(lH,d,J = 8.30Hz), 8.0 8 (1 H, d, J = 8.3 OH z). IR(ATR):22 1 2,1 64 1,1 5 60,1 498,1 4 1 5,1 267,1 227cm·1. 元素分析値:CuHhNsOs· 0.2H2〇 理論値:C,7 1. 2 5 % ; H,4 · 5 4 % ; N,1 6 · 6 2 % 實測値:C,71.48% ; H,4.28% ; N,16.89% #66 96 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 MS(EI)m/z:3 64(M + ). 1H-NMR(400MHz ^ CDCh) 5 : 2 · 1 4-2 · 46(3H,m),2 · 37 (6H,s), 2.56(3H,s), 2.91-3.15(3H,m), 3.3 6- 3.80(3H,m), 3.8 9-4.07 (2H,m),7.21-7.39(lH,m),7.46-7.5 5 (lH,m), 7.87-8. 1 l(2H,m). IR(ATR):3282,2225,1628,1593,1477,1444,1410,1375,1306 cm'1. 元素分析値:CsAhNsO· 0.5H2〇 理論値:C,67.72% ; H,7.04% ; N, 18.80% 實測値:C,67.84% ; H,6.79% ; N,18.84% [實施例67] 2·(2-乙醯氬乙某)-l-(2-N’,N’-二乙胺乙胺)-3-甲基吡啶并 「1,2-al苯并咪唑-4-腈(#67) 將N,N-二乙胺乙胺321//1(2.29毫莫耳)及三乙胺640//1 (4.59毫莫耳)加入2-(2-乙醯氧乙基)-1-氯-3-甲基吡啶并 [1,2^]苯并咪唑-4-腈(1-40)50〇1!1£(1.5 3毫莫耳)之叱屮二甲 基甲醯胺(l〇ml)懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛 後予以密栓,而在80 °C溫度下加熱12小時。冷卻後,在 減壓下餾除溶媒,使殘留物溶於乙酸乙酯5 0ml,用飽和碳 酸氫鈉水溶液20ml予以洗滌後’藉無水硫酸鎂脫濕,在減 壓下餾除溶媒,而將殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用 二氯曱烷-甲醇(30:1 Wv)之混合溶媒來施行溶析而得到粗 製之標題化合物。將此藉乙醇再結晶,而以黃色晶體之形 式得到標題化合物(#67 ) 3 9 1 mg(63%)。 97 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 MS(EI)m/z:408(M + ). 1H-NMR(400MHz ^ CDCh) 5 : 1.2 0 (6 H , t, J = 7.0 8 H z), 2.06(3H,s), 2.66(4H,q,J 二7.08Hz),2.69(3H,s),2.73(2H,t,J = 5.62Hz), 3. 1 5(2H,t,J = 7.08Hz), 3.2 0 - 3.2 8 (2 H, m), 4.2 4 (2 H , t, J = 7.0 8 H z), 5.73(lH,t,J = 5.86Hz), 7.3 1 - 7.3 8 (1 H , m), 7.5 0 - 7.5 8 ( 1 H , m), 7.98(lH,d,J = 8.05Hz), 8.20(lH,d,J = 8.55Hz). IR(ATR):3327,2214,,1732,1626,1593,1500,1444,1373,1304, 1 234,1 04 1 cm·1.
[實施例68] ^ 1-(2-Ν’,Ν’-二乙胺乙胺)-2-(2-羥乙)-3-甲基吡啶并H,2-al 苯并咪唑-4-腈(#68) 將碳酸鉀81mg(5 89微莫耳)之水(lml)溶液在0°C溫度下 加入2-(2-乙醯氧乙基)-1-(2-Ν’,N’-二乙胺乙胺)-3-甲基吡 啶并[1,2-&]苯并咪唑-4-腈(#67)16〇1^(393微莫耳)之乙醇 (4ml)溶液,而在室溫下予以攪拌14小時。在減壓下餾除 溶媒,使殘留物溶於氯仿50ml,用水20ml予以洗滌後, 藉無水硫酸鎂脫濕,在減壓下餾除溶媒。將所得之殘留物 藉乙醇再結晶,而以黃色晶體之形式得到標題化合物 (#68) 1 02mg(71%)。 MS(EI)m/z:366(M + ). 1H-NMR(400MHz ^ CD C13) 5 : 1 · 1 2 (6Η,t,J = 7.0 8 Ηz),2 · 5 0-2 · 7 3 (6H,m), 2.68(3H,s), 2.9 2 - 3.0 3 (4 H , m), 4.1 3 (2 H , t, J = 5.3 7 H z), 5.79(lH,t,J = 6.10Hz), 7.0 8 - 7 . 1 4 (1 H , m), 7.3 9 - 7.4 6 ( 1 H, m), 7.58( lH,d,J = 8.30Hz), 7.80(lH,d,J = 8.06Hz). 98 31以發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 IR(ATR):3257,2216,1626,1597,1496,1466,1448,1371,1309, 1 236,1 200,1 05 3cm'1.
[實施例69] 2-(2 -二甲磷醯乙基)-1-甲氣-3-甲某吡啶并「1,2-al苯幷咪唑 -4-腈(#69) 將1-(2-Ν’,N’-二乙胺乙胺)-2-(2-羥乙)-3-甲基吡啶并 [l,2-a]苯并咪唑-4-腈(#6 8) 1 00mg(274微莫耳),碳酸鈉 15mg(137微莫耳),以及磷酸三甲酯lml之混合物在200°C 溫度下加熱5分鐘。冷卻後,加水5ml,濾取固體,使所 得之固體經少量之二乙醚洗滌後予以濾取,而以暗淡棕色 晶體之形式得到標題化合物(#69)5 5mg(52%)。 MS(EI)m/z:3 90(M + ). 1H-NMR(400MHz ^ DMSO-de)(5 :2.45(3H,s), 2.94-3.02(2H,m), 3.62(6H5dd,J = 1 0.99, 1.47Hz), 4.0 1-4.1 2 (2H, m), 4.08(3H,s), 7.37 -7.43 (lH,m), 7.5 5 - 7.6 2 ( 1 H, m), 7.7 6 (1 H, d, J = 8.3 OH z), 8.67(lH,d,J = 7.81Hz).
IR(ATR) :2202,165 8,1604,1593,15 37,1477,1273,1036,1012cm'1. 元素分析値:Cl8H2〇N3〇5P 理論値:C,5 5 · 5 3 % ; H,5 · 1 8 % ; N,1 0 · 7 9 % 實測値:C,5 5 · 6 5 % ; H,5 · 1 5 % ; N,1 0.8 9 % [實施例70] 1-「(3 S)-二甲胺吡咯啶-卜基1-3-甲基-2-(2-苯硫乙)吡啶并 「l,2-al苯并咪唑-4-腈(#70) 將二苯二硫144mg(660微莫耳)在室溫下加入一由 99 312/發明說明書(補件)/92-〇6/921 〇2262 200306822 1-[(3S)-二甲胺吡咯啶-1-基]-2-(2-羥乙)-3-甲基吡啶并 [l,2-a]苯并咪唑-4-腈(#66)80mg(220微莫耳),三正丁膦164 // 1(6 60微莫耳),以及吡啶178 // 1(2·20毫莫耳)混合成之 混合物,而攪拌19小時。將此稀釋以氯仿20ml,用1Ν氫 氧化鈉水溶液1 〇ml予以洗滌後,藉無水硫酸鎂脫濕,在減 壓下餾除溶媒,而將殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用 二氯甲烷-甲醇(2 0 :1 V / V)混合溶媒來施行溶析,而得到粗製 之標題化合物。將此藉乙醇再結晶,而以黃色晶體之形式 得到標題化合物(#70)61 mg(61%)。 · MS(EI)m/z:456(M + ). 1H-NMR(400MHz ^ CDCh)(5 :1. 3 7 - 1.4 8 ( 1 Η, m) 5 2.02-2.19 (lH,m), 2.21-2.41(2H,m), 2.31(6H,s), 2.60(3H,s), 2.91-3.76 (7H,m),7.23-7.60(7H,m),7.91-8.11(lH,m),7.99(lH,d,J = 8.30Hz). IR(ATR):2222,1626,1593,1483,1441,1408,1371,1304,1207, 1 1 55,1 06 1 cm·1· · 元素分析値:C27H29N5S · 0.25H2〇 理論値:C,7 0 · 4 8 % ; H,6.4 6 % ; N,1 5 · 2 2 % ; S,6.9 7 % 實測値:C,7 0 · 6 7 % ; H,6.2 5 % ; N,1 5.3 4 % ; S,7 · 1 1 % [實施例71] l-f(3S)-二甲胺吡咯啶-1-基1-2-(2-庚醯氧乙)-3-甲基吡啶 并「1.2-al苯并咪哗-4-腈(#7Π 將庚酐108//1(413微莫耳)在室溫下加入一由1-[(3S)-二 甲胺吡咯啶-1 -基]-2 - (2 -羥乙)· 3 -甲基吡啶并[1,2 - a ]苯并咪 100 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 唑-4-腈(#66) 1 00mg(27 5微莫耳)與吡啶5 34 // 1(6.60毫莫耳) 混合成之混合物,而攪拌1 8小時。在減壓下餾除溶媒,使 殘留物溶於乙酸乙酯20ml,用飽和碳酸氫鈉水溶液l〇ml 予以洗滌後,藉無水硫酸鎂脫濕,在減壓下餾除溶媒,而 將殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用二氯甲烷-甲醇 (30 :lv/v)混合溶媒來施行溶析,而得到粗製之標題化合 物。將此藉乙酸乙酯-己烷再結晶,而以黃色晶體之形式得 到標題化合物(#71)69mg(53%)。 MS(EI)m/z:476(M + ). 1H-NMR(400MHz » CDCh) δ : 0.8 3 - 0.9 2 (3 Η, m), 1.28(6H,brs), 1.51-1.68(2H,m), 2.1 5-2.50(5H,m), 2.36(6H,s), 2.77(3H,s), 3.07(3H,brs), 3.2 5 - 3.8 0 (3 Η, m), 4.2 1-4.33(2H,m), 7.33-7.41 (lH,m), 7.5 0-7.5 9(lH,m), 7.9 7 - 8 .1 5 (1 Η , m), 8.00(lH,d,J = 8.07Hz). IR(ATR):2224,1728,1624,1589,1475,1446,1306,1169cm-i. 元素分析値:C28H37N5〇2 理論値:C,7 0.7 1 % ; H,7 · 8 4 % ; N,1 4 · 7 2 % 實測値:C,7 0 · 4 2 % ; H,7 · 8 2 % ; N,1 4 · 6 9 % [參考例41] 2-乙氣羰甲基-3-甲基-1-氧基-1H,5H-D比啶并「l,2-al苯幷if 唑-4-腈(1-41) 將(2-苯并咪唑)乙腈3.00g(19.1毫莫耳),乙醯丁二酸二 乙酯4.13g(19.1毫莫耳),以及乙酸銨2.94g(3 8.2毫莫耳) 之混合物在140至150°C溫度下加熱90分鐘。冷卻後,加 101
3發明說明書(補件)/必⑽92腹262 200306822 水100ml,粉碎固形物後施行傾析,繼之添加乙腈50ml, 洗滌後濾取晶體,而以淡棕色晶體之形式得到標題化合物 (I - 4 1) 1 · 9 1 g (3 2 %)。 MS(EI)m/z:3 10(M + ). 1H-NMR(400MHz , DMS 〇-d6) 5 : 1. 1 9 (3Η,t,J = 7 .1 0Ηz), 2.36(3H,s), 3.65(2H,s), 4.0 7 (2 H, d d , J = 1 4.2 1, 7.10Hz), 7.3 3 -7.40(lH,m), 7.4 9 - 7.5 7 (2 H , m), 8.5 5 (1 H , d, J = 8.0 8 H z). IR(ATR): 2210,1743,1653,1529,1464,1367,1323 ,1 192,1 155, 1 026cm· i · [參考例42] 1-氯-2-乙氣羰甲基-3-甲某吡啶并fl,2-al苯并咪唑-4-腈 (1-42) 將2-乙氧羰甲基-3-甲基-1-氧基-1H,5H-吡啶并[l,2-a]苯 并咪唑-4-腈(1-41)1.90g(6.14毫莫耳)在磷醯氯7 ml中加熱 回流2.5小時。冷卻後,在減壓下餾除磷醯氯,然後對殘 留物添加冰水20ml及1N氫氧化鈉水溶液20ml,而用氯仿 (5 0mlx3)予以萃取。將合倂之氯仿層藉無水硫酸鎂脫濕 後,在減壓下餾除溶媒。使所得到之殘留物經二異丙醚洗 滌後予以濾取,而以黃色晶體之形式得到標題化合物 (I-42)1.91g(95%)。 MS(EI)m/z:3 2 8 (M + H) + . 1H-NMR(400MHz,DMS 〇-d〇 6 : 1 · 2 1 (3Η,t,J = 7.07Ηz),2· 65 ( 3H,s), 4.04(2H,s), 4 . 1 5 (2 H, d dj = 1 4.1 4, 7.07Hz), 7.43-7.50( lH,m),7.61-7.68(lH,m),7.95(lH,d,J = 8.04Hz),8·67 102 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 (lH,d,J = 8.78Hz). IR(ATR):2225,1738,1626,1591,1473,1329,1300,1205,1 176, 1 024cm·1· [實施例7 2 ] 1-「(3 S)-二甲胺吡咯啶-l-基1-2-乙氧羯甲基-3-甲基吡啶并. Π,2-al苯幷咪 _ -4-腈(#72) 將(3S)·二甲胺吡咯啶5 2 3 // 1 (4.1 2毫莫耳)及三乙胺 1.15ml(8.25毫莫耳)加入1-氯-2-乙氧羰甲基-3-甲基吡啶并 [l,2-a]苯并咪唑-4-腈(I-42)900mg(2.75 毫莫耳)之 N,N-二甲 基甲醯胺(3 0ml)懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛 後予以密栓,而在80°C溫度下加熱16小時。冷卻後,在 減壓下餾除溶媒,使殘留物溶於乙酸乙酯5 0ml,用飽和碳 酸氫鈉水溶液20ml予以洗滌後,藉無水硫酸鎂脫濕,在減 壓下餾除溶媒,而將殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用 二氯甲烷-甲醇(30:1 v/v)之混合溶媒來施行溶析而得到粗 製之標題化合物。將此藉乙醇-正己烷再結晶,而以黃色晶 體之形式得到標題化合物(#72) 85 9mg(77%)。 MS(EI)m/z:406(M + ). 1H-NMR(400MHz » CDCh) 5 : 1. 3 0 (3 Η, t, J = 7.0 8 Η z), 2.15-2.50 (3H,m),2.34(6H,s),2.61(3H,s),2.97 -3.9 3 (6H,m),4.18-4.35 (2H,m),7.3 3 -7.44(lH,m),7.52-7.61(lH,m),7.91-8.17 (lH,m), 8.01(lH,d,J = 8.55Hz). IR(ATR) :2220,1730,1479,1442,1369,1302,121 1,1 173,1 157, 1 022cm'1. 103 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 元素分析値:C23H27N5〇2 理論値:C,68.13% ; H,6.71% ; N,17.27% 實測値:C,67.85 % ·’ H,6.70% ; N,17.29% [參考例43] 3 -甲某-1 - M某-1 Η, 5 Η -批Π定并Π,2 - a 1茏幷咪哔-4 -腈(i · 4 3) 將(2-苯并咪唑)乙腈3.00g(19.1毫莫耳),乙醯乙酸乙酯 2.43ml(19.1毫莫耳),以及乙酸銨2.94g(38.2毫莫耳)之混 合物在140至150°C溫度下加熱50分鐘。冷卻後,加水 1 0 0m卜粉碎固形物後施行傾析,繼之添加乙腈50ml,洗 滌後濾取晶體,而以淡棕色晶體之形式得到標題化合物 (I-43)3.63g(85%) ° MS(EI)m/z:224(M + ). iH-NMRMOOMHz, DMS〇-d6)(5 :2.35(3H,s),5.95(lH,s), 7.31-7.40(lH,m), 7.4 8 - 7.5 9 (2H, m), 8.5 4 (1 H, d - J = 8.0 6H z). IR(ATR) :2206,1 662,1 566,1 5 22,1 454,1 396,1 369,1 325,1 279, 1 252,1 2 1 1,1 1 1 3,1 078,1 0 1 2cm'1.
[參考例4 4 ] 1-氯-3-甲基吡啶并「1,2-al苯并咪唑-4-腈(1-44) 將3-甲基-1-氧基-1H,5H-吡啶并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈 (I-43)1.50g(6.72毫莫耳)在磷醯氯5ml中加熱回流2小時。 冷卻後,在減壓下餾除磷醯氯,然後對殘留物添加冰水 2 0ml及1N氫氧化鈉水溶液20ml,而用氯仿(50ml X 3)予以 萃取。將合倂之氯仿層藉無水硫酸鎂脫濕後,在減壓下餾 除溶媒。使所得到之殘留物經二異丙醚洗滌後予以濾取, 104
312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 而以黃色晶體得到標題化合物(I-44) 1.04g(64%)。 MS(EI)m/z:242(M + H) + . 1H-NMR(400MHz , DM S 〇-d6) 5 : 2 · 62(3Η,s), 7 · 3 3 (1 Η,m), 7.45(lH,dd,J = 8.5 5, 7.3 3 Hz), 7.6 2 (1 H , d d, J = 8.3 0 , 7.3 2Hz), 7.93(lH,d,J = 8.30Hz),8.63(lH,d,J = 8.55Hz). IR(ATR):2222,1626,1595,1496,1444,1358,1286,1 171cm·1.
[實施例7 3 ] 1-「(3S)-二甲胺吡咯啶-1-基1-3-甲某吡啶并_n,2-al苯并咪 唑-4-腈(#73) 將(3 S)-二甲胺吡咯啶1 26 // 1 (993微莫耳)及三乙胺346 μ 1(2.48毫莫耳)加入1-氯-3-甲基吡啶并[l,2-a]苯并咪唑 -4-腈(I-44)200mg(828微莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(8ml)懸 浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密栓,而在 1 40 °C溫度下加熱20分鐘。冷卻後,在減壓下餾除溶媒, 使殘留物溶於氯仿30ml,用飽和碳酸氫鈉水溶液15ml予 以洗滌後,藉無水硫酸鎂脫濕,在減壓下餾除溶媒,而將 殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用二氯甲烷-甲醇 (20: lv/v)之混合溶媒來施行溶析而得到粗製之標題化合 物。將此藉乙酸乙酯再結晶,而以黃色晶體之形式得到標 題化合物(#73)151mg(57%)。 MS(EI)m/z:3 20(M + ). 1H-NMR(400MHz ^ CDCh) 5 : 2.0 1 -2.23 (1 Η, m), 2.2 8-2.40(lH,m), 2.32(6H,s), 2.65(3H,s), 3 . 〇 〇. 3 .1 0 (1 H , m), 3.20-3.39(2H,m), 3.51(2H,brs), 6.25(lH,s), 105 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 7.32-7.40(lH,m), 7.5 0 - 7.5 8 (1 Η, m), 7.9 8 (2 Η , d, J = 8 . 5 5 Η z). IR(ATR):2222,1628,1597,1514,1475, 1442,1417,1348,1308, 1 20 1,1 1 5 3,1 1 1 7cm·1. 兀素分析値:C 1 9 H 2 1 N 5 理論値:C,7 1 · 4 5 % ; H,6 · 6 3 % ; N,2 1 . 9 3 % 實測値:C, 71.40% ; H,6.91% ; N,21.86% [參考例45] 3-甲某-l-氣基- 2-(3-酞醯亞胺丙某)-1Η,5Η-吼啶幷[1,2-al 苯并咪D坐-4-腈(1-45) 將(2-苯并咪唑)乙腈1.98g(12.6毫莫耳),2-(3-酞醯亞胺 丙基)乙醯乙酸乙酯4.00g(12.6毫莫耳)’以及乙酸銨 1.94g(25.2毫莫耳)之混合物在140至150°C溫度下加熱20 分鐘。冷卻後,加水1 〇〇ml,粉碎固形物後施行傾析,繼 之添加乙腈5 0ml,洗滌後濾取晶體,而以淡棕色晶體之形 式得到標題化合物(1-45)4.43 g(86%)。 MS(EI)m/z:41 1(M + ). 1H-NMR(400MHz ^ DMSO-d6)(5 :1.7 4 - 1. 8 5 (2H , m), 2.36(3H,s), 2.5 8 -2.65 (2H,m), 3.6 4 (2 H, t, J = 7.0 8 H z), 7.2 9 - 7.3 6 ( 1 H, m), 7.45 -7.5 3 (2H,m), 7.7 7 - 7.8 7 (4 H, m), 8.5 2 (1 H, d, J = 8.0 6Hz). IR(ATR):2208,1697,1668,1606,1543,1468,1398,1038cm'1.
[參考例46] 1-氯-3-甲某-2-(3-酞醯亞胺丙某啶并「1,2-al苯并咪唑 4-腈(1-46) 將3-甲基-1-氧基- 2-(3-酞醯亞胺丙基)-1Η,5Η·吡啶并 106
312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 [1,2-a]苯并咪唑-4-腈(I-45)1.00g(2.44毫莫耳)在磷醯氯 5 ml中加熱回流4.5小時。冷卻後,在減壓下餾除磷醯氯, 然後對殘留物添加冰水20ml及1N氫氧化鈉水溶液20ml, 而用氯仿(5 Omlx 3)予以萃取。將合倂之氯仿層藉無水硫酸 鎂脫濕後,在減壓下餾除溶媒。使所得到之殘留物經二異 丙醚洗滌後予以濾取,而以黃色晶體之形式得到標題化合 物(I-46)962mg(92%)。 MS(EI)m/z:429(M + H) + . lH-NMR(400MHz » C D C13) 5丄 9 6 - 2 . Ο 7 (2 Η,m),2 · 7 2 (3 Η,s), 2.90-3.00(2H,m), 3.8 5 - 3.9 4 (2 Η, m), 7.3 7 -7.44( 1 Η,m), 7.57-7.64(lH,m), 7.72-7.79(2H,m), 7.8 5 - 7.9 2 (2 Η, m), 8.00-8.05 (lH,m), 8.5 3 - 8.60(lH,m). IR(ATR):2224,1707,1466,1435,1400,1371,1306,1225,1 188, 1 0 2 8cm'1.
[實施例74] 1-「(3 S)-二甲胺吡咯啶-1-基卜3-甲基-2-(3-酞醯亞胺丙基) 吡啶并『1,2-al苯并咪唑-4-腈(#74) 將(3S)-二甲胺吡咯啶827 // 1(6.5 2毫莫耳)及三乙胺 2.27ml (16.3毫莫耳)加入卜氯-3-甲基- 2-(3-酞醯亞胺丙基) 吡啶并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈(I-46)2.3 3g(5.43毫莫耳)之 N,N-二甲基甲醯胺(55ml)懸浮液。將反應系統內藉氮氣置 換其氣氛後予以密栓,而在80°C溫度下加熱17小時。冷 卻後,在減壓下餾除溶媒,使殘留物溶於氯仿100ml,用 飽和碳酸氫鈉水溶液50ml予以洗滌後,藉無水硫酸鎂脫 107 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 濕’在減壓下餾除溶媒,而將殘留物藉矽凝膠管柱層析法 處理。用二氯甲烷-甲醇(20:1 Wv)之混合溶媒來施行溶析而 得到粗製之標題化合物。使此物經二異丙醚洗滌後予以濾 取’而以黃色晶體之形式得到標題化合物(#74)2. 13 g(7 7 %)。 MS(EI)m/z:507 (M + ). 1H-NMR(400MHz ^ CDCh) 5 : 1. 9 3 - 2.0 5 (2 Η , m), 2.08-2.3 8 (2H,m),2.25(6H,s),2.64-2.81(2H,m),2.68(3H,s), 3. 15-3.75(5H,m), 3.8 5 - 3.9 6 (2 H, m), 7.3 1 - 7.4 0 (1 H , m), 7.49-7.58(lH,m)5 7.7 2 - 7.8 0 (2H, m), 7.8 5 - 7.9 2 (2 H, m), 7.95-8.08 (lH,m), 7.98(lH,d,J = 8.33Hz). IR(ATR):2222,1705,1500,1466,1442,1400,1369,1308,1221 cm'1.
[參考例47] 2-(3-胺丙)-1-f(3S)-二甲胺吡咯啶-1-基1-3-甲莱吡啶并 「l,2-al苯并咪唑-4-腈三鹽酸鹽(1-47) 在室溫下,將6N鹽酸水溶液40ml加入1-[(3S)-二甲胺 吡咯啶-1-基]-3-甲基-2-(3-酞醯亞胺丙基)吼啶并[l,2-a]苯 并咪唑-4-腈(#74)2.10g (4.15毫莫耳)之乙酸(40ml)溶液,而 加熱回流1 8小時。冷卻後,在減壓下餾除溶媒,使殘留物 溶於水5 0ml,濾除不溶物後,餾除濾液之溶媒。使此殘留 物溶於乙醇40ml,在0°C溫度下添加環氧丙烷971 μ 1(13.9 毫莫耳),而在室溫下攪拌1 4小時。冰冷後添加乙酸乙酯 8 0ml,濾取沈積物,而以黃色晶體之形式得到標題化合物 (1-47) 1 .65g(82%)。 108 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 MS(EI)m/z:377 (M + ). IR(ATR):3380,2222,1628,1595,1477,1444,1373,1298,1 157 cm'1.
[實施例7 5 ] 2-「3-(N-乙醯胺)丙基卜卜「(3S)-二甲胺吡咯啶-l-某U3·甲某 吡啶并「1,2-al苯并咪唑-4-腈(#75) 在〇°C溫度下,將三乙胺287 // 1(2.06毫莫耳)加入2-(3· 胺丙)-l-[(3S)-二甲胺吡咯啶-1-基]-3-甲基吡啶并[l,2-a]苯 并咪唑-4·腈三鹽酸鹽(I-47)200mg(412微莫耳)及乙酐58 // 1(617微莫耳)之二氯甲烷(5 ml)懸浮液,在室溫下攪拌22 小時。對此加水2 0 m 1,用氯仿(5 0 m 1 X 3 )予以萃取,將合倂 之氯仿層藉無水硫酸鎂脫濕後,在減壓下餾除溶媒,而將 殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用二氯甲烷-甲醇 (10:1 v/v)之混合溶媒來施行溶析而得到粗製之標題化合 物。將此物藉二異丙醚-正己烷再結晶,而以淡黃色晶體之 形式得到標題化合物(#75 )74mg(43%)。 MS(EI)m/z:419(M + H) + . 1H-NMR(400MHz » CDCh) 5 ] · 7 7 -1 · 8 8 (2Η,m),2.05 (3Η,s), 2.21(lH,brs),2.36(6H,s),2.40-2.49(lH,m),2,62-2.80 (2H,m),2.68(3H,s),3.10(lH,brs),3.20-3.80(6H,m),7.32-7.40(lH,m),7.4 8 -7.5 9(lH,m),7.90-8.18(lH,m),7.99(lH,d,J = 8.06Hz). IR(ATR):2224,1639,1562,1504,1487,1442,1371,1306cm*1. 元素分析値:C24H3〇N6〇· 1.5H2〇 109 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 理論値:C,6 4.7 0 % ; Η,7.4 7 % ; N,1 8 . 8 6 % 實測値:C,6 4.9 2 % ; Η,7.4 Ο % ; Ν,1 9.2 2 % [實施例76] 2-[3-(Ν·第S 1二氧羰胺)丙基M-「(3S)-二甲胳吡咯啶·:[_ 基1-3·甲基腚并「1,2-al苯并咪唑-4-膳(#7 ή、 在0°C溫度下,將三乙胺287// 1(2.06毫莫耳)加入2-(3-胺丙)-1-[(3 3)-二甲胺吡咯啶-1_基]_3-甲基吡啶并[1,2^]苯 并咪唑-4-腈三鹽酸鹽(I-47)200mg(412微莫耳)及二碳酸二 第三丁酯142//1(617微莫耳)之二氯甲烷(4ml)懸浮液,在 室溫下攪拌1 6小時。在減壓下餾除溶媒,使殘留物溶於氯 仿5 0ml,用飽和碳酸氫鈉水溶液25ml予以洗滌後,藉無 水硫酸鎂脫濕,在減壓下餾除溶媒,而將殘留物藉矽凝膠 管柱層析法處理。用二氯甲烷-甲醇(30:1 v/v)之混合溶媒來 施行溶析而得到粗製之標題化合物。將此物藉乙酸乙酯-正己烷再結晶,而以黃色晶體之形式得到標題化合物 (#76)1 19mg(61%)。 MS(EI)m/z:477(M + H) + . 1H-NMR(400MHz ^ CDCh)^ :1.47(9H,s), 1. 7 9 (2 Η, b r s) 5 2.18-2.30(lH,m), 2.3 2 - 2.4 7 ( 1 H, m), 2.37(6H,s), 2.65-2.78 (2H,m), 2.69(3H,s), 3.0 2 - 3.7 8 (7 H, m), 7.3 2 - 7.4 0 ( 1 H, m), 7.5 0-7.57 (lH,m), 7.9 8 - 8 .1 6 (1 H, m), 8.0 0 (1 H, d, J = 8.3 OH z). IR(ATR):2224,1682,15 1 8,1508,1491,1444,1365,13 1 1,1277,12 44,1 1 65,1 1 40cm'1. 元素分析値:C27H36N6〇2· 1.5H2〇 110 312/發明說明書(補件)/92-06/9:Ζ1〇2262 200306822 理論値:C,6 4 · 3 9 % ; Η, 7 · 8 1 % ; N,1 6 · 6 9 % 實測値:C,6 4 · 4 4 % ; Η,7 · 3 4 % ; N,1 6 · 7 3 % .
[實施例77] 2二..(1:_腔_,西)_二1:1匕33)-.二甲胺毗咯啶-1-某1-夂甲某吡啶并 [1,2-al苯并咪_唑-4-腈三魑鹽(#77) 在0°C溫度下,將濃鹽酸Uml加入2-[3-(N-第三丁氧羰 胺)丙基]-l-[(3S)-二甲胺吡咯啶-1·基]-3-甲基吡啶并[1,2-a] 苯并咪唑-4-腈(#7 6)7 5 mg (157微莫耳)之甲醇(3ml)溶液,在 室溫下攪拌2.5小時。在減壓下餾除溶媒,使殘留物經二 異丙醚洗滌後予以濾取,而以黃色晶體之形式得到標題化 合物(#77 )5 8mg(76%)。 MS(EI)m/z:377 (M + ). 1 Η - N M R (4 0 0 Μ H z,D 2 〇)(5 : 1 · 9 4 (2 Η,b r s),2 · 4 3 (1 Η,b r s), 2.68(3H,s),2.79(3H,brs),2.89(3H,s),3.00(3H,s), 3.12-3.21(2H,m), 3.3 8 - 4.0 8 (4H, m), 4.2 8 - 4.4 0 ( 1 H , m), 7.49-7.5 8(lH,m), 7.6 1-7.73(2H,m), 7.8 8 - 8.0 8 ( 1 H, m). IR(ATR) :3359,2225,163 1,1520,1477,1412,1379cm*1.
[實施例78] 5·甲基-1,2·3,4-四氫吡啶并「2.3-bmb啶并Π·?,-叫苹》f: _ -6-腈(#78) 在室溫下,將肼一水合物29 // 1(5 92微莫耳)加入i_[(3S)_ 二甲胺卩比咯11定-1 -基]-3 -甲基-2 _(3 -酿醯亞胺丙基)d比n定并 [l,2-a]苯并咪唑-4-腈(#74)200mg(3 95微莫耳)之乙醇(4ml) 懸浮液,而加熱回流8 0分鐘。冷卻後,濾取沉積物,而以 111 312/發明說明書(補件)/92-〇6/921〇2262 200306822 黃色晶體之形式得到標題化合物(#7 8 ) 8 2mg(79%)。 MS(EI)m/z:263 (M + ). 1H-NMR(400MHz » DMSO-d6)5 :1. 82- 1.90(2H,m)? 2.45(3H,s), 2.69-2.75 (2H,m), 3.5 1 - 3.5 9 (2 H, m), 7.2 4 - 7.3 0 ( 1 H, m), 7.46- 7.5 2(lH,m), 7.7 3 (H, d, J = 8.0 8 H z), 7.8 3 - 7.9 0 ( 1 H, m), 8.42(lH,d,J = 8.33Hz). IR(ATR):3437,2202,1624,1591,1550,1522,1454,1408,1336, 1 304,1 265,1 244,1 20 1 cm·1.
[參考例4 8 ] Φ 2-丁基-3-氧基-戊酸甲酯(1-48) 將卜溴丁烷1.07ml(10.0毫莫耳)及碳酸鉀l.iig加入3-氧基-戊酸甲酯1.30g( 10.0毫莫耳)之丙酮(25ml)溶液後,在 6 0 °C溫度下加熱2小時,然後加熱回流2小時。冷卻後, 過濾反應液,而餾除濾液之溶媒。將殘留物藉矽凝膠快速 管柱層析法處理。用正己烷-乙酸乙酯(97:3Wv)之混合溶媒 來施行溶析,而以無色油狀物之形式得到標題化合物 | 477mg(3 2%)(將此物直接使用於下一段反應)。 1H-NMR(400MHz » CDCh) ά : 〇. 8 9 (3 Η, t, J = 7.2 0 Η ζ), 1.07(3H,t,J = 7.20Hz),1.23 - 1.36(4H,m),1.81-1.88(2H,m), 2.46- 2.63(2H,m),3.45(lH,t,J = 7.45Hz),3.72(3H,s).
[參考例49] 2-丁基-3-氧基-正己酸7」酯(1-49) 在使用3-氧基-正己酸乙酯以代替3-氧基-戊酸甲酯之 下’比照2 -丁基-3-氧基-戊酸甲酯(參考例48)之合成法, 112 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 合成了表題化合物。 1H-NMR(400MHz » CDCh)(5 : 0.8 9 (3 Η , t, J = 7 * 0 9 H Z} ? ° * 9 1 (3H,t ,J = 7.34Hz), 1.26(3H,t,J = 7.09Hz), 1. 3 1 · 3 6 (4 H 5 m} 5 1.5 9- 1.64(2H,m),1.8Q-1.87(2H,m),2.43-2.56(2H,m),3.41 (lH,t,J = 7.34Hz),4.18(2H,q,J = 7.09Hz)· [參考例5 0 ] U基-3-氧基-正庚酸乙酯(1-50) 在使用3-氧基-正庚酸乙酯以代替3-氧基-戊酸甲醋之 下,比照2-丁基-3-氧基-戊酸甲酯(參考例48)之合成法’ 合成了表題化合物。 W-NMRUOOMHz,CDCh)5 :0.89(3H,t,J = 7.24Hz),0·90 (3H,t.J = 7.34Hz), 1.24- 1.36(6H,m), ι. 2 6 (3 Η , t ,J = 7 . Ο 9 Η z), 1.5 3 - 1.60(2H,m), 1. 8 0 - 1. 8 7 (2 H, m), 2.43 -2.57(2H,m), 3.41 (lH,t,J = 7.34Hz), 4.18(2H,q,J = 7.09Hz).
[參考例51] L丁基-4-甲氧-丁酸甲酯(1-51) 在使用4-甲氧-丁酸甲酯以代替3-氧基-戊酸甲酯之下, 比照2-丁基-3-氧基-戊酸甲酯(參考例48)之合成法,合成 了表題化合物。 1H-NMR(400MHz » CDCh)(5 : Ο . 8 9 (3 Η, t, J = 7.7 5 Η z), 1.24-1.34 (4H,m),1.8 5 - 1.87 (2H,m),3.42(3H,s), 3.58(lH,t,J = 7.24Hz), 3.72(3H,s),4.10(lH,s),4.1 l(lH,s).
[參考例52] 2_丁某-4-甲基-3-氣某_戍醚乙酯(1-52) 113 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 在使用4-甲基-3-氧基-戊酸乙酯以代替3-氧基-戊酸甲酯 之下,比照2-丁基-3-氧基-戊酸甲酯(參考例48)之合成法, 合成了表題化合物。 丨 H-NMR(400MHz,CDCh) 5 : 0.8 9 (3Η, t, J = 7.20Ηz), 1.10 (3H,d,J = 6.84Hz),1.12(3H,d,J = 6.35Hz),1.21-1.34 (4H,m),1.26(3H,t,J = 7.32Hz),1.83 - 1.86(2H,m),2.79 (lH,dq,J = 6.84Hz,6 · 8 4 H z),3 · 5 9 (1 H,t J = 7 · 2 0 H z),4.1 7 (2H,q,J = 7.33Hz).
[參考例5 3 -56] 2-丁基- 3-Rd-l-氧基-1H,5H-D比啶并fl,2-al苯并咪唑-4-膳 (I-53-I-56) 將(2-苯并咪唑)乙腈、R、3-Rd-3-氧氣-丙酸酯(I-48-I-51) 、以及乙酸銨之混合物在140至150°C溫度下加熱30分鐘。 冷卻後,加水1 0ml,粉碎固形物後施行傾析,繼之添加乙 腈5 ml,洗滌後濾取晶體,而以淡紅色晶體之形式得到與 表4相對應之下式之標題化合物(將此物直接使用於下一 段反應)。
114 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 表4 參考例 Rd Rc MS EIMS m/z 53 乙基 甲 基 294 54 正丙基 乙 基 308 55 正丁基 乙 基 322 56 (2-甲氧甲基) 甲 基 310 [參考例57] 2 -丁基-3-異丙-1-氧基-1H,5H-D比卩定并fl,2-al苯并味卩坐-4-瞎_ (1-57) 在使用(2-苯并咪唑)乙腈及乙基-3-異丙-3-氧基-丙酸酯 (1_52)以代替R、3-Rd-3-氧氣-丙酸乙酯之下,比照2-丁基 -3-R-1-氧基-1H,5H-吡啶并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈(I-53-I-56) 之合成法得到粗製之標題化合物。將此藉快速管柱層析法 處理。用氯仿-乙酸乙醋(97:3 v/v)之混合溶液來施行溶析, 而以棕色晶體之形式得到標題化合物與3 -異丙-1 -氧基 -1H,5H_吡啶并[l,2-a]苯并咪唑-4·腈之混合物229mg。 EIMSm/z:312(M + ) [參考例5 8 - 6 1 ] 1·氯-2-丁基·3-Κ·1Η,5Η-Ρί:ί 啶并「l,2-al苯并咪唑-4-膳 (I-58-I-61) 將2-丁基- 3-RM-氧基-1H,5H-卩比啶并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈(1-5 3 -1-5 6)在磷醯氯3ml中加熱回流16小時。冷卻後, 在減壓下餾除磷醯氯,然後使殘留物溶於氯仿1 5ml,對此 添加冰水10ml及1N氫氧化鈉水溶液30ml,而攪拌15分 115 312/發明說明書(補件)/9106/921 〇2262 200306822 鐘。藉氯仿(20ml χ 3)萃取有機層。將合倂之氯仿層使用飽 和食鹽水予以洗滌,藉無水硫酸鈉脫濕後,在減壓下餾除 溶媒。使所得到之殘留物經少量之二異丙醚洗滌後予以濾 取,而得到與表5相對應之下式之標題化合物:
表5 參考例 Rd MS EIMS m/z 58 乙基 3 12 59 正丙基 325 60 正丁基 340 61 (2-甲氧甲基) 328 [參考例62] 1-氯-2-丁基-3-異丙啶并fl,2-al苯并咪唑-4-睛 (1-62) . 在使用2-丁基-3-異丙-1-氧基-1H,5H-吡啶并[l,2-a]苯幷 咪唑_4-腈(1-5 7)以代替2-丁基-3-11-1-氧氣-111,51^-吡啶并 [l,2-a]苯并咪唑-4-腈之下,比照1-氯-2-丁基-3-R-lH,5H-吡啶并[l,2-a]苯并咪唑-4 _腈(1-58-1-61)之合成法得到粗製 之標題化合物。將此藉快速管柱層析法處理。用氯仿-乙酸 乙醋(95:5 Wv)之混合溶液來施行溶析,而以黃色晶體之形 式得到標題化合物與1 -氯-3 _異丙-1 Η,5 Η -吡啶并[1,2 - a ]苯 116 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 并咪唑-4-腈之混合物274mg。 EIMSm/z:3 25 (M + ) [實施例7 9 - 8 3 ] L-.LU S )- 一甲吡咯啶卜3 · R - 2 -「4 - [ N -(甲碏醯)胺1苄Ί 口比陡并[l,2-al苯并味π坐-4-睛(#79m、 將二乙胺41.8// 1(0.30毫莫耳)及(3S)-二甲胺吡咯啶25.4 μ 1(0.20毫莫耳)加入氯-2-丁基- 3- Rd-lH,5H-吡啶并 [l,2-a]苯并咪唑-4-腈(1-58-1-62,〇.1〇 毫莫耳)之 N,N-二甲 基甲醯胺(2ml)懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後 予以密栓,而在80°C溫度下加熱20小時。冷卻後,將反 應溶液全部藉調製用HPLC分離純化而得到與表6相對應 之下式之標題化合物。
實施例 Rd MS EIMS mlz 79 乙基 389 80 正丙基 403 81 正丁基 417 82 (2-甲氧甲基) 406 83 異丙基 403 [參考例63] α -正癸基乙醯乙酸乙酯(1-63) 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 117 200306822 將卜溴癸院1.25ml(6.00^莫耳)及碳酸紳7〇〇mg加入乙 醯乙酸乙酯650mg(5.00毫莫耳)之丙酮(i〇mi)溶液後,在 6 0 °C溫度下加熱2小時,然後加熱回流2小時。冷卻後, 過濾反應液,而餾除濾液之溶媒。使殘留物溶於乙酸乙酯 3〇1111,而用10%碳酸鉀水溶液1〇1111及飽和食鹽水1〇1111予 以洗滌。分取有機層,藉無水硫酸鈉脫濕後,在減壓下餾 除溶媒,將殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用正己烷_ 乙酸乙醋(9 : 1 — 6 : v / v)之混合溶媒來施行溶析,而以無色油 狀物之形式得到標題化合物3 9 2 m g (2 9 % )(將此物直接使用 於下一段反應)。 1H-NMR(400MHz » CDCh) 5 : 0.8 8 (3 Η, t, J = 7 .1 OH z), 1.20-1.37 (19H,m), 1.76-1.91(2H,m), 2.22(3H,s), 3.3 9 (1 H, t, J = 7.5 9 Hz), 4.19(2H,q,J = 7.10Hz).
[參考例64] a -(1-環己烯-3-基)乙醯乙酸乙酯(I-64) 比照上述(1-63)之合成法,將乙醯乙酸乙酯1.95g(15.0毫 莫耳)及3-溴環己烯2.07ml(18.0毫莫耳)在碳酸鉀(2.5g)之 存在下,在丙酮40ml中加熱回流3.5小時後予以處理純 化,而以無色油狀物之形式得到標題化合物2.68g (8 5%)(將 此物直接使用於下一段反應)。 1H-NMR(400MHz » CDCh) δ : 1.2 7 (3 Η, t, J = 7.3 2 Η ζ), 1.30-1.38 (lH,m), 1.5 3 - 1.65 (lH,m), 1.6 8 - 1.8 5 (2H,m)5 1.98-2.02 (2H,m), 2.24(3H,d,J = 3.17Hz), 2.9 0 - 3.0 1 (2H, m), 3.36 (lH,dd,J = 7.5 7, 9.77Hz), 4.1 7 - 4.2 3 (2 H, m), 5.4 2 - 5.5 2 ( 1 H, m), 118 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 5·74-5·82(1Η,πι).
[參考例6 5 ] 甲基-1-氧基-1Η.5Η-卩ί卜,啶并「1,2-al苯并咪唑-4-膳 (1-651 將(2-苯并咪唑)乙腈227mg(1.44毫莫耳),α-正癸基乙 醯乙酸乙酯(I-63)390mg(1.44毫莫耳),以及乙酸銨 223mg(2.88毫莫耳)之混合物在140至150°C溫度下加熱1.5 小時。冷卻後,加水1 〇ml,粉碎固形物後施行傾析,繼之 添加乙腈5ml,洗滌後濾取晶體,而以淡棕色晶體之形式 得到標題化合物432mg(82%)。 MS(EI)m/z:3 63 (M + ) 1H-NMR(400MHz,DMS 〇-d6) 5 : 0 · 87 (3Η,t,J = 6 · 8 6Ηz), 1 · 19-1.43(14H,m),1.45-1 ·57(2H,m),2.47(3H,s), 2.67(2H,t,J = 7.84Hz), 7.2 8 - 7.3 6 ( 1 H, m), 7.4 5 (2 H , d, J = 4.1 6 H z), 8.76(lH,,d,J = 8.08Hz). IR(ATR):29 15,2848,2 202,1666,1 552,1465cm'1.
[參考例66] 2-(1-環己烯-3-基)-3-甲基-1·氧基-1H,5H-D[t啶并f 茏 并咪唑-4-腈(1-66) 將(2-苯并咪唑)乙腈314mg(2.00毫莫耳),α-(1-環己烯 -3-基)乙醯乙酸乙酯(1-64)42111^(2.00毫莫耳),以及乙酸銨 308mg(4.00毫莫耳)之混合物在140至150°C溫度下加熱1 小時。冷卻後,加水1 〇ml,粉碎固形物後施行傾析,繼之 添加乙腈5ml,洗滌後濾取晶體’而以無色晶體之形式得 119
312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 到標題化合物3 24mg(53%)。 MS(EI)m/z:303 (M + ). 1H-NMR(400MHz » CDCh) 5 :1 · 60-2 ·28 (6Η,m),2· 5 5 (3Η,s), 4.10(lH,brs), 5.6 7 (1 H, t, J = 1 0.2 5 H z), 5.7 8 - 5 . 8 8 ( 1 H, m), 7.33-7.38(lH,m), 7.4 6 (2 H , d, J = 3 . 1 9 H z), 8.7 8 (1 H, d, J = 8.0 6 H z). IR(ATR):2200,1653,1614,1541,1465cm·丨· [參考例67] 2-(1-環己)-3-甲基-1-氣某- 啶并 茏 _ 味 _ -4-腈(1-67) 將10%鈀碳(水分50%)500mg加入2-(1-環己烯-3-基)-3-甲基-1-氧基-1H,5H-吡啶并[l,2-a]苯并咪唑·4·腈(1-66) 340mg(1.12毫莫耳)之乙醇(80ml)溶液,而在1氣壓及室溫 下接觸還原1小時。濾除鈀碳觸媒後,餾除濾液之溶媒, 而以無色晶體之形式得到標題化合物340mg(99%)。 MS(FAB)m/z:305 (M + ). j-NMRHOOMHz,CDC13)5 :1.25-0 1.43 (3H,m),1·55 (2H,brd,J = 12.0Hz), 1. 7 1 (1 Η, br s), 1. 7 8 - 1.9 0 (2H, m), 2.25-2.42(2H,m), 2.50(3H,s), 2.8 3 (1 H, b r s), 7.2 5 - 7.3 3 ( 1 H, m), 7.38-7.47(2H,m), 8.74( lH,d,J = 8.08Hz). IR(ATR):2208,1655,1 608,1537,1466cm'1.
[參考例68] 2-異丙-3-甲基-1-氧某-1H,5H-Plt啶并「1,2-al苯并咪唑-4-腈 (1-68) 將(2-苯并咪唑)乙腈1.57g(10.0毫莫耳),α-異丙基乙醯 120 312/發明說明書(補件)/92-06/921〇2262 200306822 乙酸乙酯1.72g(l〇.〇毫莫耳),以及乙酸銨1.54g(20.0毫莫 耳)之混合物在140至15(TC溫度下加熱1小時。冷卻後, 加水20m;l,粉碎固形物後施行傾析,繼之添加乙腈10m卜 洗滌後濾取晶體,而以無色晶體之形式得到標題化合物 1.76g(66%)。 MS(EI)m/z:265 (M + ). 1H-NMR(400MHz » CDC13) 5 :1 · 4 1 (6Η,d,J = 6.84Ηz),2 ·49 (3H,s),3.23 -3.3 2(lH,m),7.25 -7.3 6(lH,m),7.3 8-7.5 2(2H,m), 8.75(lH,dd,J:0.73,8.06Hz). IR(ATR):2200,1653,1614,1541,1465cm·1.
[參考例69] 卜氯·2·正癸-3·甲基吡啶并「1,2-al苯幷咪唑-4-膳(T-6Q、 比照前述(1-2)之合成法,將2-正癸-3-甲基-1-氧基 -1H,5H-D比啶并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈(I-65)402mg(l.ll 毫莫 耳)在磷醯氯7 m 1中加熱回流1小時後予以處理,而以黃色 晶體之形式得到標題化合物3 69mg(87%)。 MS(EI)m/z:38 1 (M + ). iH-NMR(400MHz,CDCh) ά : 0.8 9 (3 Η , t, J = 6.8 4 Η ζ), 1.24-1.42(12H,m), 1.43-1.52(2H,m), 1.54-1.65(2H,m), 2.73(3H,s), 2.82-2.90(2H,m),7.3 8 -7.42(lH,m),7.57-7.61(lH,m),8.03 (lH,d,J = 8.30Hz),8.60(lH,d,J = 8.55Hz). IR(ATR):2918,2852,2223,1624,1591,1469cm·1.
[參考例70] 1 -氯-2 - ( L·環己烯-3 -基)-3 -甲基吡啶幷「1 · 2 - a 1茏幷咪_ - 4 _ 121
312/發明說明書(補件)/92-〇6/921〇2262 200306822 腈(1-70) 比照前述(1-2)之合成法,將2-(1-環己烯基)_3_甲基- 氧基-1H,5H』比卩定并[l,2-a]苯并咪D坐—4-腈(I-66)299mg(0.99 毫莫耳)在磷醯氯5 m 1中加熱回流2小時後予以處理,而以 黃色晶體之形式得到標題化合物2 7 6 m g ( 8 7 % ;)。 MS(EI)m/z:321(M + ). 1H-NMR(400MHz ^ CDCh) (5 :1.7 5 - 1.90(2H,m), 1.96-2.08(2H,m),2.18-2.24(2H,m), 2.82(3H,brs), 4.40(lH,brs),7.39(lH,t,J = 8.57Hz),7.59(lH,t,J = 8.33Hz), 8.02(lH,d,J = 7.10Hz),8.60(lH,d,J = 8.33Hz). IR(ATR):2222,1 622,1 5 89cm·1.
[參考例71] 1-氯-2-環己-3-甲基吡啶幷「1,2-al茏并咪唑-4-腈(1-71) 比照前述(1-2)之合成法,將2-環己-3-甲基-1-氧基 -1H,5H-口比啶并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈(I-67)340mg(l.ll 毫莫 耳)在磷醯氯l〇ml中加熱回流2小時後予以處理,而以黃 色晶體之形式得到標題化合物340mg(94%)。 MS(EI)m/z:3 23 (M + ). IH-NMR(400MHz » CDCh) 5 :1.1 5 -1. 5 5 (3Η,m), 1.68-1.89 (2H,m)5 1.90-2.02(2H,m), 2.2 8 - 2.4 2 (1 H, m), 2.75-3.18 (6H,m), 7.41-7.46(lH,m), 7.6 2 (1 H, t, J = 7.3 2 H z), 8.07 (lH,d,J = 8.30Hz), 8.65(lH,d,J = 8.55Hz). IR(ATR):2927,1 624,1 444cm·1.
[參考例72] 122 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 1- 氯-2-異丙-3-甲某吡啶并Π.2-al苯并咪唑-4-腈(1-72) 比照前述(1-2)之合成法,將2-異丙-3-甲基-1-氧基 -lH,5H-ti比啶并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈(I-68)1.71g(6.45 毫莫 耳)在磷醯氯20ml中加熱回流2小時後予以處理,而以黃 色晶體之形式得到標題化合物1.57g(86%)。 MS(EI)m/z:2 8 3 (M + ). 1H-NMR(400MHz,C D C h) 5 : 1 · 5 0 (6 Η,d,J = 7 · 3 5 Η z,2 · 8 1 (3 Η,s), 3.5 0-3.80(lH,m), 7.3 8 - 7.4 5 ( 1 H, m), 7.5 8 - 7.6 4 ( 1 H , m), 8.04(lH,dd,J = 0.74,8.34Hz),8.62(lH,dd,J = 0.74,8·57Ηζ). IR(ATR) = 2224,1624,1589,1444cm·1.
[實施例84] 2- 正癸-1-K3S)-二甲胺吡咯啶-1-基卜3-甲基吡啶并「1,2-al 苯并咪唑-4-腈(#84) 將(3 S)·二甲胺吡咯啶1 73 // 1( 1. 37毫莫耳)及三乙胺253 V 1(1.82毫莫耳)加入1-氯-2-正癸-3-甲基吡啶并[l,2-a]苯 并咪唑-4-腈(1-69)346 mg(0.91毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺 (6ml)懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密 栓,而在80 °C溫度下加熱20小時。冷卻後,在減壓下餾除 溶媒,使殘留物溶於氯仿50ml,使用水20ml,飽和碳酸氫 鈉水溶液20ml,以及飽和食鹽水20ml予以洗滌後,藉無水 硫酸鈉脫濕,在減壓下餾除溶媒,而將殘留物藉矽凝膠管 柱層析法處理。用二氯甲烷-甲醇(99:1 — 95:5 v/v)之混合溶 媒來施行溶析而得到粗製之標題化合物。使此經調製用 TLC分離純化後,藉正己烷-2-丙醇再結晶,而以黃色晶體 123 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 之形式得到標題化合物1 3 0 m g (3 1 %)。 MS(EI)m/ z : 45 9(M + ). 1H-NMR(400MHz, CDCls)^ : 0.8 9 (3 H, t, J = 6.8 9 H z), 1.20-1.85 (18H,m),2.10-3.80(7H,m),2.35(6H,s),2.69(3H,s),2.44 (3H,s),2.46(3H,s),2.60-2.73 (2H,m),7.30-7.40(lH,m), 7.52(lH,t,J = 8.08Hz), 7.9 7 (1. 5 H, b r d, J = 8 . 〇 8 H z), 8.10(0.5H, b r s). IR(ATR):2920,2222,1 626,1 593,1443CHT1· 元素分析値:C 2 9 H 4 ! N 5 理論値:C,7 5.7 7 % ; H,8.99% ; N,15.24% 實測値:C,75.40% ; H,9.03% ; N,14.99%· [實施例85] 2-(1-環己烯-3-基)-1-f(3S)-二甲胺毗咯啶-1-某卜3-甲基口比一 啶并「1,2,al苯并咪唑-4-腈(#85) 將(3 S)·二甲胺吡咯啶1 56 // 1( 1.23毫莫耳)及三乙胺228 // 1(1.64毫莫耳)加入1-氯- 2-(1-環己烯-3-基)-3·甲基吡啶 并[l,2-a]苯并咪唑-4·腈(I-70)264mg(0.82毫莫耳)之 N,N-二 甲基甲醯胺(6ml)懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛 後予以密栓,而在80°C溫度下加熱6.5小時。冷卻後,在減 壓下餾除溶媒,使殘留物溶於氯仿50ml,使用水20ml,飽 和碳酸氫鈉水溶液20ml,以及飽和食鹽水20ml予以洗滌 後,藉無水硫酸鈉脫濕,在減壓下餾除溶媒,而將殘留物 藉矽凝膠管柱層析法處理。用氯仿-甲醇(97:3 Wv)之混合溶 媒來施行溶析而得到粗製之標題化合物。將此藉甲醇-乙醇 124 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 再結晶,而以淡黃色晶體之形式得到標題化合物 6 0 m g (1 8 % ) 〇 MS(EI)m/z:3 99 (M + ). 1H-NMR(400MHz, CDCls)^ : 1.6 8 - 2.1 2 (6 Η, m), 2.15-2.30(3H ,m), 2.35(6H,s), 2.3 5 - 2.4 7 ( 1 H, m), 2.77(3H,s), 2.98-3.21 (lH,m), 3.23 -4.08 (3H,m), 5 . 5 8 - 5.7 0 ( 1 H, m), 5.9 2 (IH, b r s), 7.30-7.3 8 (lH,m), 7.5 2 (1 H , t, J = 8.0 8 Hz), 7.9 8 (1 H , d, J = 8.0 8 Hz), 8.05(lH,dd,J = 8.08, 45.1 Hz). IR(ATR):2222,1 626,1 593,1483cm'1. 元素分析値:C 2 5 H 2 9 N 5 理論値:C,75.15% ; H,7.32% ; N,17.53% 實測値:C,74.87 % ; H,7.27% ; N,17.39%.
[實施例86] 2-環己- l-f(3S)-二甲胺吡咯啶-1-基1-3-甲基吡啶并H,2-al 苯并咪唑-4-腈(#86) 將(3S)-二甲胺吡咯啶1 8 8 // 1 ( 1.48毫莫耳)及三乙胺412 // 1(2.96毫莫耳)加入1-氯-2-環己-3-甲基吡啶并[l,2-a]苯 并咪唑-4-腈(I-71)320mg(0.99毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺 (8 ml)懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密 栓,而在80°C溫度下加熱3小時。冷卻後,在減壓下餾除溶 媒,使殘留物溶於氯仿60ml,使用水20ml,飽和碳酸氫鈉 水溶液20ml,以及飽和食鹽水20ml予以洗滌後,藉無水硫 酸鈉脫濕,在減壓下餾除溶媒,而將殘留物藉矽凝膠管柱 層析法處理。用氯仿-甲醇(97:3 v/v)之混合溶媒來施行溶析 125 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 而得到粗製之標題化合物。將此藉正己烷-異丙醇再結晶, 而以淡黃色晶體之形式得到標題化合物ll〇mg(28%)。 MS(EI)m/z:401(M + ). 1H-NMR(400MHz, CDCIb)^ : 1.2 8 - 1.6 0 (3 Η, m), 1.70-2.1 3(7H, m), 2.18-2.30(lH,m), 2.36(6H,s), 2.3 6 - 2.5 0 ( 1 H , m), 2.86(3H, s), 2.94- 3.7 8 (6H,m), 7.3 0 - 7.4 0 ( 1 H, m), 7.5 2 (1 H, t, J = 7.3 5 H z), 7.97(lH,d,J = 8.08Hz),8.06(lH,dd,J = 7.84,59.0Hz). IR(ATR):2224,1626,1587,1473,1441cm·1. 元素分析値:C25H3小5· 0.5H2〇 理論値:C,7 3 .1 4 % ; H,7 · 8 6 % ; N,1 7 . 1 2 % 實測値:C,7 3 · 4 6 % ; H,7 · 6 8 % ; N,1 7 · 1 2 % .
[實施例8 7 ] 2-異丙-1-「(3S)·二甲胺吡咯啶-1-基1-3-甲基吡啶并H,2-al 苯幷咪唑-4-腈(#87) 將(3S)-二甲胺吡咯啶207 # 1(1.63毫莫耳)及三乙胺454 //1(3.27毫莫耳)加入1-氯-2-異丙-3-甲基吡啶并[1,2^]苯 并咪唑-4-腈(I-72)309mg(1.09毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺 (8 ml)懸浮液。將反應系統內使用氮氣置換其氣氛後予以密 栓,而在80°C溫度下加熱6小時。冷卻後,在減壓下餾除溶 媒,使殘留物溶於氯仿60ml,使用水20ml,飽和碳酸氫鈉 水溶液20ml,以及飽和食鹽水20ml予以洗滌後,藉無水硫 酸鈉脫濕,在減壓下餾除溶媒,而將殘留物藉矽凝膠管柱 層析法處理。用氯仿-甲醇(97 之混合溶媒來施行溶析 而得到粗製之標題化合物。將此藉正己烷-氯仿-二乙醚再 126 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 結晶,而以淡黃色晶體之形式得到標題化合物2 1 4 m g (5 4 %)。 MS(EI)m/z : 361(M + ). iH-NMR(400MHz, CDCla)^ : 1.4 7 (6 Η , d, J = 7.3 5 Η z), 2.18-2.50(2H,m),2.36(6H,s),2.82(3H,s),2.9 8-3.80(6H,m),7.30 -7.42(lH?m), 7.5 2 (1 H , t, J = 7.5 9 H z) 5 7.9 8 ( 1. 5 H, d, J = 7.8 4 Hz), 8.08-8.15(0.5H,m). IR(ATR):2224,1626,1591,1485,1442cm·1. 元素分析値:C22H27N5· 0.5H2〇 理論値:C,72.20% ; H,7.57% ; N, 19.14% 實測値:C,7 2.4 9 % ; H,7 · 7 1 % ; N,1 9.3 0 % .
[參考例73] 環丙-3-氧某丙酸乙酯(1-73) 在冰冷下,將三乙胺(34.7ml,0.25莫耳)及氯化鎂(14.3g, 0.15莫耳)加入丙二酸乙酯鉀(17.0g,0.10莫耳)之乙酸乙酯 (l〇〇ml)懸浮液後,在40°C溫度下攪拌20小時。另在冰冷 下,將乙二醯氯(4.36ml,50.0毫莫耳)及觸媒量之N,N -二甲 基甲醯胺加入環丙烷甲酸(4.3 0g,5 0.0毫莫耳)之四氫呋喃 (5 0ml)溶液後,就此直接攪拌1小時,然後在室溫下攪拌1 小時。對此醯氯溶液在冰冷下添加上述之丙二酸溶液,而 在室溫下攪拌2 0小時。將反應液注入1 〇 %檸檬酸水溶液 3 0 0ml,而用乙酸乙酯(3 00ml X 3)予以萃取。將有機層使用 飽和碳酸氫鈉水溶液5 00ml及飽和食鹽水300ml予以洗滌, 藉無水硫酸鈉脫濕後,在減壓下餾除溶媒,而以無色油狀 物之形式得到標題化合物7.26g (9 3%)(將此物直接使用於 127 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 下一段反應)。 1H-NMR(400MHz. CDC13)(5 :0.94-0.99 (2H,m), 1 .1 〇-1.1 5(2H, m), 1.28(3H,t,J = 7.08Hz), 2.0 1 - 2.0 6 (1 H, m), 3.57(2H,s), 4.21 (2H,q. J = 7.08Hz).
[參考例7 4 ]
Id霞丙烷羰R酸乙酯(1-74) 將1-溴丁烷2.89ml(26.9毫莫耳)及碳酸鉀3g加入3-環丙 •3-氧基丙酸乙酯(1-73)3.5〇£(22.4毫莫耳)之丙酮(5〇1111)溶 液後,加熱回流7小時。冷卻後,過濾反應液,餾除濾液之 溶媒後,將殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用正己烷-乙酸乙酯(97:3 v/v)之混合溶媒來施行溶析,而以無色油狀 物之形式得到標題化合物2.5 6g(5 4%)(將此物直接使用於 下一段反應)。 1H-NMR(400MHz, CDCls)^ : 0.8 8 - 0.9 4 (5 Η, m), 1.06- 1·09(2Η, m), 1.23 - 1.36(7H,m), 1. 8 5 - 1.9 2 (2H, m), 2.04 - 2.1 0 (1 H, m), 3.53(lH,d,J = 7.32Hz),4.20(2H,q,J = 7.08Hz).
[參考例7 5 ] 2-正丁 - 3-環丙-1-氧某批啶并H,2-al苯并咪唑-4-腈 (1-75) 將(2-苯并咪唑)乙腈475mg(3.02毫莫耳),2-環丙烷羰己 酸乙酯(I-74)642mg(3.02毫莫耳),以及乙酸銨466mg(6.04 毫莫耳)之混合物在140至150 °C溫度下加熱3.5小時。冷卻 後,添加氯仿30ml,使用水10ml予以洗滌,將有機層藉硫 酸鈉脫濕後,餾除溶媒。將殘留物藉矽凝膠管柱層析法處 128 發明說明書(補件)/92-〇6/92102262 200306822 理,用氯仿-甲醇(97:3Wv)之混合溶媒來施行溶析而得到粗 製之標題化合物。使此物經二乙醚洗滌後予以濾取,而以 無色晶體之形式得到標題化合物62mg(7%)。 MS(EI)m/z:305 (M + ). 1H-NMR(400MHz, CDC13)(5 : 0.9 2 - 1.0 2 (5 Η, m), 1.1 8 -1.2 4 (2 Η, m)5 1.41- 1.50(2H,m), 1. 54-1.6 1 (2H,m), 1.9 9 - 2.0 5 ( 1 H, m), 2.8 3 -2.90(2H,m), 7.3 1 - 7.3 7 (1 H, m), 7.4 4 - 7.4 7 (2 H, m), 8.77(lH,d,J = 8.30Hz),10.91 (lH,brs). IR(ATR):2218,1662,1610,1541,1466cm·1 [參考例76] h正丁 -1-氯-3-環丙吡啶并fl,2-al苯并咪唑-4-腈(Ι·76) 比照前述(1-2)之合成法,將2-正丁 -3-環丙-1·氧基 -1Η,5Η-吡啶并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈(I-75)610mg(2.00 毫莫 耳)在磷醯氯20ml中加熱回流30分鐘後予以處理,而以黃色 晶體之形式得到標題化合物459mg(71%)。 MS(EI)m/z:3 23 (M + ). 1H-NMR(400MHz. CDC13)5 : 1.0 2 (3 Η , t, J = 7.3 2 Η z), 1.09-1.13 (2H,m),1.3 2 - 1.3 8 (2H,m),1.48- 1.65 (4H,m),2·08-2·15(1Η, m), 3.08-3.12(2H,m), 7.3 8-7.42( lH,m), 7.5 6 - 7.6 1 (1 H, m), 8.04(lH,d,J = 8.30Hz), 8.61(lH,d.J = 8.55Hz). IR(ATR):223 1,1618,1587,1462cm'1.
[實施例88] 2-正丁 - 3-環丙-l-f(3S)-二甲胺吡咯啶-1-基1卩比啶并Π.2-叫 苯并咪唑-4-腈(#88) 129 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 將(3 S)-二甲胺吡咯啶1 90 // 1 ( 1.50毫莫耳)及三乙胺278 // 1(2.00笔;吴耳)加入2-正丁 -1-氣-3-環丙卩比卩定并[i,2-a]苯 并咪唑-4-腈(I-76)324mg(1.00毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺 (7 ml)懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密 栓,而在8 0 °C溫度下加熱1 0小時。冷卻後,在減壓下餾除 溶媒,使殘留物溶於氯仿60ml,使用水20ml,飽和碳酸氫 鈉水溶液20ml,以及飽和食鹽水20ml予以洗滌後,藉無水 硫酸鈉脫濕,在減壓下餾除溶媒,而將殘留物藉矽凝膠管 柱層析法處理。用氯仿-甲醇(97:3Wv)之混合溶媒來施行溶 析而得到粗製之標題化合物。將此藉調製用TLC分離純化 後,用正己烷-二乙醚-二氯甲烷予以再結晶,而以黃色晶 體之形式得到標題化合物2 5 0 m g (6 2 %)。 MS(EI)m/z:401 (M + ). 1H-NMR(400MHz, CDC13)5 : 1.0 0 -1.1 2 (5 H , m), 1.31(2H,brd, J = 8.55Hz), 1.50- 1.70(4H,m), 2.09-2.48(3H,m), 2.36(6H,s), 2.82-3.80(7H,s), 7.3 4 (1 H, b r t, J = 7.3 2 H z), 7.52(lH,t,J = 7.08Hz), 7.99( 1.5H,d, J = 8.30Hz), 8 .1 0 (0.5 H, b r s). IR(ATR):2224,1622,1589,1479,1441cm·1· 元素分析値:C 2 5 H 3 1 N 5 理論値:C,7 4.7 8 % ; H,7 · 7 8 % ; N,1 7 · 4 4 % 實測値:C,7 4.6 2 % ; H,8 · 0 5 % ; N,1 7 · 4 3 % · [實施例89-90] 2-苄氧羰甲- l-f(3S)-二甲胺吡咯基I-%甲基批啶并 「1,2-al苯并咪唑-4-腈(#89)及2-1甲二甲胺咽.降J定 130 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 -1 -某1-3-甲基吡啶并「l,2-al苯并睐卩坐-4-膳(#90) 在氮氣氣氛下,對氫化鈉499 mg (12.5毫莫耳)之四氫呋喃 (60ml)懸浮液在0°C溫度下滴加乙醯乙酸苄酯2.00g( 10.4毫 莫耳)之四氫呋喃(20ml)溶液,在室溫下攪拌40分鐘後,在 0°C溫度下滴加2-溴乙酸苄酯3.58g(15.6毫莫耳)之四氫呋 喃(2 0 m 1)溶液,而加熱回流1 4小時。冷卻後,添加水5 0 m 1 及飽和氯化銨水溶液50ml,用乙酸乙酯(100ml X 3)予以萃 取,將合倂之乙酸乙酯層藉無水硫酸鎂脫濕後,在減壓下 餾除溶媒,而將殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用正己 烷-乙酸乙酯(10:1 Wv)之混合溶媒來施行溶析,而得到無色 油狀物2.95g 。 將上述之無色油狀物2.95g,(2-苯并咪唑)乙腈1.23g(7.83 毫莫耳),以及乙酸銨1.21g(15.7毫莫耳)之混合物在140至 150°C溫度下加熱3小時。冷卻後,在減壓下餾除溶媒,對 殘留物加水50m卜粉碎固形物後,施行傾析。繼之添加乙 腈5 0m卜經洗滌後濾取晶體,而得到暗棕色晶體481 mg。 將上述之暗棕色晶體48 lmg在磷醯氯3ml中加熱回流2小 時。冷卻後,在減壓下餾除磷醯氯,然後對殘留物添加冰 水3 0ml及1N氫氧化鈉水溶液30ml,而用氯仿(50 ml X 3)予以 萃取,將合倂之氯仿層藉無水硫酸鎂脫濕後,在減壓下餾 除溶媒。使所得到之殘留物經二異丙醚洗滌後予以濾取, 而得到黃色晶體3 3 6 m g。 將(3 S)-二甲胺吡咯啶164 /z 1(1.29毫莫耳)及三乙胺360 // 1(2.58毫莫耳)加入上述之黃色晶體3361112之叱1二甲基 131 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 甲醯胺(10ml)懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後 予以密栓,而在8(TC溫度下加熱16小時。冷卻後,在減壓 下餾除溶媒,使殘留物溶於乙酸乙酯5 Oml,用飽和碳酸氫 鈉水溶液20ml予以洗滌後,藉無水硫酸鎂脫濕,在減壓下 餾除溶媒,而將殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。由二氯 甲烷-甲醇(20:1 v/v)之溶析部各別得到粗製之標題化合物 (#8 9)及標題化合物(#90),將此藉乙醇再結晶,而以黃色 晶體之形式得到標題化合物(#89)8 Omg( 1.6%),並以黃色晶 體之形式得到標題化合物(#90) 8 8mg(2.4%)。 # #89 MS(EI)m/z:468 (M + ). 1H-NMR(400MHz, CDC13)(5 : 2 . Ο 8 - 2.3 9 (3 Η, m), 2.27(6H,s), 2.54(3H,s), 2.85 -3.06(lH,m), 3 .1 2 - 3.9 5 (5 H, m), 5.21(2H, brs), 7.29 -7.3 5 (6H,m), 7.5 0 - 7.6 0 ( 1 H , m) 5 7.8 9 - 8 .1 0 ( 1 H, m), 8.00(lH,d, J = 8.06Hz). IR(ATR):2224,1732,1487,1444,1375,1306,1213,1 151cm·1 · 元素分析値:C28H29N5〇2 理論値:C , 7 1 · 9 3 % ; H,6.2 5 % ; N,1 4.9 8 % 實測値:C,7 2 · 1 8 % ; H,6 · 2 3 % ; N,1 4.9 1 % · #90 MS(EI)m/z:3 5 9(M + ). 1 H - N M R (4 Ο Ο Μ H z,C D C 13) (5 : 2 · 2 8 - 2 · 4 0 (3 H,m), 2 · 3 8 (6 H,s), 2.79(3H,s), 3.02-3. 10(lH,m), 3.2 9 - 4.0 5 (5 H, m), 7.38-7.44 7.5 2-7.60(lH,m), 7.9 0 - 8.0 3 ( 1 H, m), 8.0 1 (1 H,d, J = 132 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 8·35Ηζ). IR(ATR):2225,1630,1597,1508,1442,1412,1375,1 306cm.ι· 元素分析値:0·25Η2〇 理論値:C,6 9.4 9 % ; Η, 6 · 2 5 % ; Ν,2 3 · 1 5 % 實測値:C,69.5 5 % ; Η, 6.28% ; Ν,22.76%.
[實施例91] 「4-氰- l-f(3S)-二甲胺吡咯啶-1-基1-3·甲基吡啶并fl.2-al苯 并咪唑-2-某1乙酸(#9Π 將10%鈀碳(水分50%)611^加入2-苄氧羰甲-1-[(33)-二甲 胺吡咯啶-卜基]-3-甲基吡啶并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈(#89) 61mg(130微莫耳)之甲醇(5ml)懸浮液,而在1氣壓及室溫下 接觸還原17小時。對此添加甲醇5ml,以使沈積物溶解後, 濾去鈀碳觸媒,餾除濾液之溶媒,而得到粗製之標題化合 物(#9 1)。將此藉乙醇再結晶,而以黃色晶體之形式得到標 題化合物(#91)23mg(47%)。 MS(FABI)m/z:3 7 8 (M + ). 1H-NMR(400MHz, DMSO-de)5 : 2.04-2.1 8( 1 H,m), 2.24(6H,s) ,2.27-2.37(lH,m), 2.57(3H,s), 2.9 7 3.9 0 (7 H , m), 7.36-7.45 (lH,m), 7.5 0-7.5 8 (lH,m), 7.8 5 (1 H, d, J = 8.3 1 H z), 8.10 (1 H,b r s) · IR(ATR):221 8,1701,1628,1595,1491,1441,1369,1304,1 1 86 cm*1. 元素分析値:C2iH23N5〇2· 〇.25H2〇 理論値:C,6 5 · 2 7 % ; H,6 · 2 6 % ; N,1 8 · 1 2 % 133 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 實測値:C,6 5 · 2 2 % ; Η,6 · 3 2 % ; N,1 8 . 1 0 % · [參考例77] 3-甲氬-2-苯丙烯酸乙酯(1-77) 在氮氣氣氛下,對氫化鈉41 5mg( 10.4毫莫耳)之四氫呋喃 (80ml)懸浮液在0°C溫度下添加氯化甲氧甲基三苯鳞3.88g (1 1.3毫莫耳),在室溫下攬拌1.5小時後,在0°C溫度下滴加 苯乙醛酸乙酯1.5 Oml (9.44毫莫耳)之四氫呋喃(20ml)溶液, 而在室溫下攪拌16小時。對此加水50m:l,用乙酸乙酯(100ml X 3 )予以萃取,將合倂之乙酸乙酯層藉無水硫酸鎂脫濕 後,在減壓下餾除溶媒,而將殘留物藉矽凝膠管柱層析法 處理。用正己烷-乙酸乙酯(10:1 v/v)之混合溶媒來施行溶 析,而以無色油狀物之形式得到標題化合物(1-77) 1.48g (7 6%)。 MS(EI)m/z:207(M + ). 1H-NMR(400MHz, CDCls)^ :1.276( 1. 3 5 Η, t, J = 7 . Ο 8 Η z), 1.279( 1.65H,t,J = 7.08Hz), 3.8 5 ( 1. 3 5 Η, s), 3.9 Ο (1.6 5 Η, s), 4.19-4.30(2H,m), 6.6 4 (Ο . 5 5 Η, s), 7.2 2 - 7.4 Ο (5 Η , m), 7.55 (〇.45H,s). IR(ATR): 1697,1626,1250,1 1 88,1 1 19,1053,1028cm'1.
[參考例7 8 ] h氧基-2-苯-1H,5H-口比啶并苯并咪唑-4-腈(I-78i_ 將(2-苯并咪唑)乙腈303mg(1.92毫莫耳),3-甲氧-2-苯丙 烯酸乙酯(1-77)3971112(1.92毫莫耳),以及乙酸銨2961112(3.84 毫莫耳)之混合物在1 4 0至1 5 0 °C溫度下加熱3.5小時。冷卻 134
312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 後,加水1 0ml,粉碎固形物後,施行傾析,繼之添加乙腈 1 Oml,洗滌後濾取晶體,而以暗棕色晶體之形式得到標題 化合物(I-7 8 ) 1 05mg(19%)。 MS(EI)m/z:2 8 6 (M + ). IH-NMR(400MHz, DMSO-d6)(5 : 7.2 8 (1 Η , t, J = 7.3 5 Η z), 7.34-7.45(3H,m),7.51 -7.61(2H,m),7.75(2H,d,J = 7.10Hz),8.07 (lH,s),8.69(lH,d,J = 8.33Hz). IR(ATR): 2204,1662,1614,1558,1487,1464,1446,1271, 1 230,1 1 26cm'1.
[參考例79] 1-氯-2-苯基吡啶并Π,2-al苯并咪唑-4-腈(1-79) 將1-氧基-2-苯-1Η,5Η·%啶并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈(1-78) 97mg(340微莫耳)在磷醯氯2ml中加熱回流3小時。冷卻後, 在減壓下餾除磷醯氯,然後對殘留物添加冰水15ml及1N氫 氧化鈉水溶液15m卜而用氯仿(50ml X 3)予以萃取。將合倂 之氯仿層藉無水硫酸鎂脫濕後,在減壓下餾除溶媒。所得 之殘留物經二異丙醚洗滌後予以濾取,而以黃色晶體之形 式得到標題化合物(I-79)76mg(74%)。 MS(EI)m/z:3 04 (M + H) + . 1H-NMR(400MHz, CDCls) δ : 7 · 4 2-7 · 6 Ο (6 Η,m),7 · 6 3 - 7 · 7 Ο (lH,m),7.90( lH,s),8.11(lH,dd,J = 8.30,0·73Ηζ),8·69(1Η, dd,J = 8.7 9, 0.7 3Hz). IR(ATR):2227,1552,1462,1444,1363,1346,1309,1234,1 176, 1149,1115cm'1 135 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 [實施例92] 1 -「( 3 S )-二甲胺吡咯啶-1 -基1 - 2 -苯基吡瞭j「1,2 _ a 1苯幷__ 唑-4-腈(#92) 將(3 S)-二甲胺吡咯啶3 5 // 1(277微莫耳)及三乙胺96 # 1 (690微莫耳)加入1-氯-2-苯基吡啶苯[l,2-a]苯并咪唑-4-腈 (I-79)70mg(230毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(3ml)溶液。將 反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密栓,而在8 0 °C溫度 下加熱1 6小時。冷卻後,在減壓下餾除溶媒,使殘留物溶 於氯仿30ml,使用飽和碳酸氫鈉水溶液15ml予以洗滌後, 藉無水硫酸鎂脫濕,在減壓下餾除溶媒,而將殘留物藉矽 凝膠管柱層析法處理。用二氯甲烷-甲醇(30:1 v/v)之混合溶 媒來施行溶析而得到粗製之標題化合物。此物經二異丙醚 洗滌後予以濾取,而以黃色晶體之形式得到標題化合物 (#92)64mg(73%)。 MS(EI)m/z:3 8 2(M + ). 1H-NMR(400MHz, CDC13)(5 : 1. 87( 1 H,brs), 2.1 0 - 2.2 2 (1 Η, m), 2.18(6H,s), 2.70(lH,brs), 2.9 2 - 3.4 5 (4 H , m), 7.31-7.36 (2H,m), 7.3 7 -7.43 (lH,m), 7.4 5 - 7.5 6 (3 H, m), 7.57-7.62 (lH,m), 7.76(lH,d,J = 0.73Hz), 8.00-8 .1 1 (2H,m). IR(ATR):2229,1500,1471,143 1,1392,1365,1338,1296,1 159, 1 1 5 5,1 06 5cm·1· 元素分析値:C 2 4 H 2 3 N 5 理論値:C,75.56 % ; H,6.08% ; N, 18.36% 實測値:C,75.3 3 % ; H,6.10% ; N,18.35%. 136 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 [參考例80] 2-乙基-1-氧基-1H.5H-D卜卜瞄幷「l,2-al苯并咪唑-4-甲酸乙酯 (1-80) 在〇°C溫度下,將(2·苯并咪唑)乙酸乙酯2.00g(9.79毫莫耳) 加入磷醯氯1.83ml (19.6毫莫耳)與N,N-二甲基甲醯胺2.28ml (29.4毫莫耳)之混合物,而在95 °C溫度下加熱50分鐘。冷卻 後,添加冰水5 0ml,將碳酸鉀添加至液性呈鹼性爲止,然 後用氯仿(1 0 0 m 1 X 3 )予以萃取,將合倂之氯仿層藉無水硫酸 鎂脫濕後,在減壓下餾除溶媒。使殘留物經乙酸乙酯洗滌 後予以濾取而得到暗棕色晶體。 其次,將上述暗棕色晶體之丁酐(10ml)懸浮液在170°C溫 度下加熱70分鐘。冷卻後,在減壓下餾除溶媒,使殘留物 經二異丙醚洗滌後予以濾取而以橙色晶體得到標題化合物 (I-80)713mg(26%)。 MS(EI)m/z:285 (M + ). 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)5 : 1 .1 6 (3 Η, t, J = 7.3 3 Η z), 1.34 (3H,t,J = 7.08Hz), 2.45 -2.60(2H,m), 4.3 4 (2H , q, J = 7.0 8 H z), 7.3 1-7.39(lH,m), 7.4 8 - 7.5 3 ( 1 H , m), 7.6 8 (1 H, d , J = 7.8 1 H z), 7.85(1H,s), 8.67(lH,d,J = 7.81Hz). IR(ATR):3203,1685,1637,1606,1552,1462,1369,1323,1240, 1 1 82,1 1 34,1 1 07,1 090cm·1.
[參考例8 1 ] 2 -乙基吡啶并「1,2 - a 1苯幷味_ - 4 -甲酸乙酯(I - 8 1) 將2 -乙基-1-氧基-1H,5H-吡啶并[i,2-a]苯并咪唑-4-甲 137 3 U/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 酸乙酯(I-80)400mg(1.41毫莫耳)在磷醯氯3ml中加熱回流3 小時。冷卻後,在減壓下餾除磷醯氯,然後對殘留物添加 冰水15ml及1N氫氧化鈉水溶液15ml,而用氯仿(50ml X 3)予 以萃取。將合倂之氯仿層藉無水硫酸鎂脫濕後,在減壓下 餾除溶媒。所得到之殘留物經少量之甲醇及二乙醚洗滌後 予以濾取,而以暗棕色晶體之形式得到標題化合物 (I-8 1 )220mg(52%)。 MS(EI)m/z:303 (M + H) + . 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) (5 : 1 . 2 7 (3 Η, t, J = 7.57Hz), Φ 1.42(3H, t,J = 7.08Hz), 2.9 7 (2H, q, J = 7.5 7 H z), 4.47-4.58 (2H,m), 7.61-7.70(lH,m), 7.8 0 - 7.8 8 ( 1 H, m), 8.08 (lH,d,J = 8.06Hz), 8.64(1H, brs), 8.97(lH,d,J = 8.55Hz). IR(ATR): 1720,1 502,1473,1458,1315,1219,1 159cm'1.
[實施例93] 1-「(3S)-二甲胺吡咯啶-1·基1-2-乙基吡啶并「1 莱》f: if 唑-4-甲酸甲酯(#93)
將(3 S)-二甲胺吡咯啶49 // 1 ( 3 8 8微莫耳)及三乙胺135 β 1(972微旲耳)加入1-氯-2-乙基卩比卩定并[l,2-a]苯并味哇-4·甲 酸乙酯(1-81)98 mg (324微莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(3 ml)溶 液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密栓,而在8 〇 °C溫度下加熱22小時。冷卻後,在減壓下餾除溶媒,使殘 留物溶於氯仿3 0 m 1,用飽和碳酸氫鈉水溶液1 5 m 1予以洗滌 後,藉無水硫酸鎂脫濕,在減壓下餾除溶媒,而將殘留物 藉調製用TLC處理。用二氯甲烷-甲醇(20:lv/v)之混合溶媒 138 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 來施行溶析而得到標題化合物(#9 3)與1 - [ (3 S )-二甲胺吡咯 啶-1-基]-2-乙基吡啶并[l,2-a]苯并咪唑-4-甲酸乙酯之混合 物。 其次,將上述混合物之甲醇(2ml)溶液在室溫下攪拌4 曰。在減壓下餾除溶媒,而以黃色晶體之形式得到標題化 合物(#93 )22mg(18%)。 MS(EI)m/z:3 67 (M + ). 1H-NMR(400MHz, CDC13)(5 :1.32- 1 · 4 0 (3 Η,m),2 · 1 0 - 2 · 4 8 (2H, m),2.36(6H,s),2.72(2H,brs),3.08(lH,brs),3.21-3.78 (4H,m),4.08(3H,s),7.34(lH,t,J = 7.57Hz),7.47-7.55 (lH,m), 8.04(1H,d,J = 8.30Hz),8.10-8.29(lH,m),8.18(lH,s).
[參考例82] 3-三正丁錫烷-2-環戊烯-1·酮(1-82) 在氮氣氣氛下,對六丁二錫13.2 ml (26.2毫莫耳)之四氫呋 喃(40ml)溶液在-78 °C溫度下添加正丁鋰(1.5 3 Μ己烷溶 液)15.6ml(23.8毫莫耳),攪拌70分鐘後,在同溫下滴加3-乙氧-2-環戊烯-1-酮3.0〇2(23.8毫莫耳)之四氫呋喃(1〇1111)溶 液,而攪拌1.5小時。對此在-78 °C溫度下添加飽和氯化銨 水溶液l〇ml後,升溫至室溫,而注入二乙醚30ml。將合倂 之有機層藉無水硫酸鎂脫濕後,在減壓下餾除溶媒,而將 殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用正己烷使無極性之副 產物溶出後,用正己烷-乙酸乙酯(30:1 Wv)之混合溶媒來施 行溶析,而以無色油狀物之形式得到標題化合物 (I-8 2)6.07g(69%)。 139 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 1 Η - N M R (4 0 0 Μ Η z,C D C 13) (5 : 0 · 9 0 (9 Η,t,J = 7 · 3 2 Η z),1 · (Η -1 · 0 9 (6H,m),1.28 - 1.39 (6H,m),1·48-1·56(6Η,γπ),2.28-2.33 (2H,m), 2.84(2H,dt,J = 7.08, 2.20Hz), 6.3 6 - 6.3 9 ( 1 Η, m). IR(ATR):2954,2922,2852,1705,1670, 1552,1458,1 377,1238, 1 22 1,1 1 74cm·1.
[參考例8 3 ] 3 -三正丁錫烷-2 -環戊烯-1 -醇(I - 8 3 ) 在氮氣氣氛下,對氫化鋁鋰307mg(8.08毫莫耳)之二乙醚 (25 ml)溶液在-40 °C溫度下添加3-三正丁錫烷-2-環戊烯-1-酮(I-82)2.00g(5.39毫莫耳)之二乙醚(25ml)溶液,攪拌20分 鐘後,在-20它溫度下攪拌2.5小時。對此添加水307 //1,:^ 氫氧化鈉水溶液3 0 7 // 1,水6 1 4 // 1,以及無水硫酸鎂,攪 拌3 0分鐘後,手c e 1 i t e (—種助濾劑)來濾除不溶物,而在減 壓下餾除濾液之溶媒。將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析 法處理,用正己烷,乙酸乙酯(10:1 v/v)之混合溶媒來施行溶 析,而以無色油狀物之形式得到標題化合物 (I-83)1.90g(95%)。 1H-NMR(400MHz, CDC13)(5 : 0.8 1 -1.0 0 (1 5 Η, m), 1.23- 1.38 (6H,m), 1.45 - 1.55 (6H,m), 1.60 - 1.7 0 ( 1 H, m), 2.16-2.27 (lH,m), 2.3 3 -2.43 (lH,m), 2.55-2.66 ( 1 H,m), 4.81-4.90 (lH,m),5.89-6.00(lH,m). IR(ATR):3306,2954,2924,2846,1456,1 377,1070,1 043cm-1· [參考例84] ϋ二(3-三正丁錫烷-2-環戊烯-1-某)酞醯亞胺(1-84) 140 3 U/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 在o°c溫度下,將偶氮二甲酸二乙酯(40%甲苯溶 液)2.23ml(5.12毫莫耳)加入3_三正丁錫烷-2-環戊烯-1-醇 (I-83)1.82g(4.88毫莫耳),酞醯亞胺718mg(4.88毫莫耳),以 及二苯膦1.34g(5.12毫莫耳)之四氫咲喃(50ml)溶液,而在室 溫下攪拌4 3小時。在減壓下餾除溶媒,將殘留物藉矽凝膠 管柱層析法處理。用正己烷-乙酸乙酯(20:1 v/v)之混合溶媒 來施行溶析,而以無色油狀物之形式得到標題化合物 (I- 84) 1.3 0g(53%)。 iH-NMRHOOMHz, CDC 1 3)(5 :0.8 0- 1.02( 1 5H,m),1·21-1·39(6Η, m), 1.41-1.63(6H?m), 1.9 8 - 2.1 5 (1 Η, m), 2.20-2.33( lH,m), 2.50-2.70(lH,m), 2.8 6 - 2.9 8 ( 1 H, m), 5.3 4 - 5.4 2 ( 1 H, m), 5.60-5.72(lH,m), 7.6 3 - 7.7 1 (2H, m), 7.7 4 - 7.8 5 (2 H, m). IR(ATR):2954,2924,2852,1770,1709,1458,1389,1354,1 329, 1 1 05,1 072cm*1.
[參考例85] KN-第三丁氣羰胺)-3-三ΤΗ 丁錫烷-2-環戊烯Π-85) 在室溫下,將肼一水合物155#1(3·20毫莫耳)加入Ν-(3-三正丁錫烷-2-環戊烯-1-基)酞醯亞胺(1-84) 1.07g(2.13毫莫 耳)之乙醇(20ml)溶液,而攪拌30小時。濾除不溶物,在減 壓下餾除濾液之溶媒後,使殘留物溶於二氯甲烷50ml,經 1N氫氧化鈉水溶液25ml洗滌後,將水層使用二氯甲烷(50ml X 3 )予以萃取。將合倂之二氯甲烷層藉無水硫酸鎂 脫濕後,在減壓下餾除溶媒,而將殘留物藉矽凝膠管柱層 析法處理。用二氯甲烷-甲醇(20:1 v/v)之混合溶媒來施行溶 141 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 析,而得到無色油狀物。 在〇°C溫度下,將二碳酸二第三丁酯290 // 1( 1.26毫莫耳) 加入上述之無色油狀物及三乙胺240// 1(1.73毫莫耳)之二 氯甲烷(10ml)溶液,在室溫下攪拌22小時。在減壓下餾除/ 溶媒,使殘留物溶於乙酸乙酯50ml,用飽和碳酸氫鈉水溶 液25m卜水25ml,以及飽和食鹽水25ml予以洗滌後,藉無 水硫酸鎂脫濕。在減壓下餾除溶媒後,將殘留物藉矽凝膠 管柱層析法處理,用正己烷-乙酸乙酯(25:1 v/v)之混合溶媒 來施行溶析,而以無色油狀物之形式得到標題化合物 β (I-85 )444mg(44%)。 ^-NMRHOOMHz,CDC13)5 :0.79-1.01(15H,m),1·22- 1.37 (6H,m),1.40- 1.62(7H,m),1.45(9H,s),2.2 卜2.41(2H,m), 2.47 -2.5 8(lH,m), 4.5 7 (1 H , b r s), 4.72( 1 H,brs), 5.71 -5.82 (lH,m). IR(ATR):2956,2925,2852,1705,1491,1456,1365,1244,1 171, 1 045cm' · [實施例9 4 ] 1-「3-(N-第三丁氧羰胺)-1-環戊烯-1-基1-2-乙基-3-甲某D|j 啶并「1,2-al苯并咪唑-4-腈(#94) 將1-(Ν·第三丁氧羰胺)-3-三正丁錫烷-2-環戊烯(1-85) 300mg(635微莫耳),1-氯-2-乙基-3-甲基吡啶并[l,2-a]苯并 咪唑-4-腈(I-2)171mg(635微莫耳),二氯雙(三苯膦)鈀 22mg(32微莫耳),以及2,6-二第三丁-4-甲苯酚5粒之1,4-二 g烷(7ml)溶液加熱回流43小時。冷卻後,在減壓下餾除溶 142 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 媒,使殘留物懸浮於環己烷l〇ml中,而予以激烈攪拌30分 鐘。濾取沈積物,用環己烷予以洗滌後,藉矽凝膠管柱層 析法處理,用二氯甲烷-甲醇(50:1 Wv)之混合溶媒來施行溶 析,而得到粗製之標題化合物。使此物經二乙醚洗滌後予 以濾取,而以黃色晶體之形式得到標題化合物(#94)1 8 Img (6 8%)。 MS(EI)m/z:417(M + ). !Η-ΝΜΚ(400ΜΗζ, CDCl3)5 : 1.1 4 -1.2 6 (3 Η , m), 1.50(9H,s), 1.98-2.10(lH,m), 2.4 9 - 3.0 2 (8 H, m), 4.7 5 - 4.9 6 ( 1 H, m) ? 5.15 (lH,brs),6.14-6.22(lH,m), 7.26-7.3 7 (lH,m),7.49 -7.5 8 ( 1 H, m), 7.59(0.6H,d,J = 8.55Hz), 7.8 5 (0.4H, d, J = 8.3 OH z), 7.99-8.07(lH,m)_ IR(ATR):3388,2222,17 12,1496,1448,1365,1306,1232,1 163, 1051cm·1· [實施例95] l-(3_胺基-1-環戊烯-1-基)-2-乙某-3-甲基吡啶并fl,2-al苯 并咪唑-4-腈(#95) 在0°C溫度下,將5N鹽酸水溶液4ml加入:l-[3-(N-第三丁 氧羰胺)-1-環戊烯-1-基]-2-乙基-3-甲基吡啶并[l,2-a]苯并 咪唑-4-腈(#94)180mg(432微莫耳)之四氫呋喃(4 ml)溶液,在 室溫下攪拌22小時。對此添加1N氫氧化鈉水溶液25ml後, 用乙酸乙酯(30ml X 3)予以萃取,將合倂之乙酸乙酯層藉無 水硫酸鎂脫濕後,在減壓下餾除溶媒,而將殘留物藉矽凝 膠管柱層析法處理。用二氯甲烷-甲醇(10:1 v/v)之混合溶媒 143 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 來施行溶析,而得到粗製之標題化合物。此物經二異丙醚 洗滌後予以濾取,而以黃色晶體之形式得到標題化合物 (#95)91mg(67%)。 MS(EI)m/z:3 17(M + ). 1H-NMR(400MHz, COCU) δ : 1.1 3 -1.2 8 (3 Η , m), 1 . 8 8 - 2.0 1 (1 Η , m),2.49- 3.07(8H,m),4.43-4.5 2(lH,m),6.10-6.13(0.4H,m), 6.16-6.20(0.6Hm), 7.2 0 - 7.3 7 ( 1 H , m), 7.4 8 - 7.5 6 ( 1 H, m), 7.63 (0.6H,d,J = 8.30Hz),7.97-8.08(1.4H,m). IR(ATR) :2222,1624,1593,1496,1446,1363,1304,1228,1 047 cm'1. 元素分析値:〔2。112(^4.0.5112〇 理論値:C,7 3.8 2 % ; H,6 · 5 0 % ; N,1 7 · 2 2 % 實測値:C,74.22% ; H, 6.43% ; N,16.85%.
[實施例9 6 ] _l_-f(3S)-胺吡咯啶-1 -某1-2-乙基-3-甲基吡啶并fl.2-al苯并 咪唑-4·膳(#961 將(3 S)-胺吡咯啶23 9mg (2.7 8毫莫耳)及三乙胺774 // 1(5.55微莫耳)加入1-氯-2-乙基-3-甲基吡啶并[l,2-a]苯并 咪唑-4-腈(#I-2)500mg(1.85毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺 (15ml)溶液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密 栓,而在80 °C溫度下加熱17小時。冷卻後,在減壓下餾除 溶媒,使殘留物溶於氯仿30ml,使用飽和碳酸氫鈉水溶液 2 0ml予以洗滌。使水層經氯仿(30ml X 3)萃取,將合倂之氯 仿層藉無水硫酸鎂脫濕後,在減壓下餾除溶媒,而將殘留 144 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 物藉矽凝膠管柱層析法處理。用二氯甲烷-甲醇(10:1 v/v) 之混合溶媒來施行溶析而得到粗製之標題化合物。此物藉 乙醇再結晶,而以黃色晶體之形式得到標題化合物(#96) 3 1 6 m g (5 4 %) 〇 MS(EI)m/z:3 20(M + ). 1H-NMR(400MHz, COCI3) δ : 1. 3 0 (3 Η, t, J = 7.5 7 Η ζ), 1.94-2.08 (lH,m),2.3 6- 2.52 (lH,m),2.60-2.96(2H,m),2.71(3H,s ), 3.00-3.8 8(4H,m), 4.0 0 - 4.1 1 (1 H, m), 7.2 9 - 7.3 9 ( 1 H, m), 7.48-7.58(lH,m), 7.9 0 - 8.0 5 ( 1 H, m), 7.9 9 (1 H, d ? J = 8.3 0 Η Z). IR(ATR):2220,1628,1593,1498,1479,1442,1408,1306cm·1. 元素分析値: 理論値:C,7 1 · 4 5 % ; H,6 · 6 3 % ; N, 2 1 · 9 3 % 實測値:C,71.1 1% ; H,6.66% ; N,21.72%.
[參考例86] 2-氰甲-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(1-86) 將氰乙酸1.48g(17.4毫莫耳),1-乙基- 3-(3-二甲胺丙基) 羰二亞胺鹽酸鹽3.64g(19.0毫莫耳),以及1-羥苯并三氮唑 2.14g(15_8毫莫耳)加入3,4-二胺苯甲酸乙酯2.85g(15.8毫莫 耳)之N,N-二甲基甲醯胺(l〇ml)溶液後,在室溫下攪拌15小 時。將反應液稀釋以氯仿100m卜而用飽和碳酸氫鈉水溶液 30ml及飽和食鹽水30ml予以洗滌。分取有機層,藉無水硫 酸鈉脫濕後,在減壓下餾除溶媒,使殘留物溶於乙酸20ml, 而加熱回流3小時。冷卻後,在減壓下餾除乙酸,而將殘留 物藉砂凝膠管柱層析法處理。用氯仿-甲醇(9 5 : 5 v / v)之混合 145 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 溶媒來施行溶析,而得到標題化合物之乙酸鹽。使此物溶 於氯仿100ml後,用飽和碳酸氫鈉水溶液50ml及飽和食鹽水 3 0ml予以洗滌。將有機層藉無水硫酸鈉脫濕後,在減壓下 餾除溶媒,而以淡棕色晶體之形式得到標題化合物 2.43g(67%)。 MS(EI)m/z:230(M + H) + . W-NMRHOOMHz,CDCl3)5 :1.41(3H,t,J = 7.08Hz),4·19(2Η ,s),4.41(2H,q,J = 7.08Hz),7.3 0-7.8 5 (lH,m),8.01(lH,dd,J = 1.47, 8.5 5Hz), 8 . 1 5 - 8.5 5 (1 H , m). IR(ATR): 168 1,1623,1537,1423,1369,1300cm'1.
[參考例87] 正丁 -4-氰-3-甲基-1-氣某-1H,5H-卩比啶并fl,2-al苯并咪唑 甲酸乙酯與2-正丁 -4-氰·3-甲基-1-氣某-1H,5H-吡啶幷 LL·2-al苯并咪唑-8-甲酸乙酯之混合物(1-87) 將2-氰甲-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(I-86)1.98g(8.64毫莫 耳),α-正丁乙醯乙酸乙酯1.23g(6.62毫莫耳),以及乙酸 銨1.02g(13.2毫莫耳)之混合物在140至150°C溫度下加熱30 分鐘。冷卻後,加水20ml,粉碎固形物後,施行傾析,繼 之添加乙腈1 0ml,洗滌後濾取晶體,而以無色晶體之形式 得到標題化合物2.10g(69%)(此物係未經過分割純化即被 使用於下一段之反應)。 MS(ESI)m/z:3 5 2 (M + ).
[參考例8 8 ] 正丁 -1-氯-4 -氰-3 -甲某DI:卜,啶并「1,2 - a 1苯并咪晔-7 -甲酸乙 146
312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 酯與2-正丁 - 4-氰-卜氯-3-甲基吡啶并「l,2-al苯并咪唑-8-甲 酸乙酯之混合物(1-88) 將上述之2-正丁 - 4-氰-3-甲基-1-氧基-1H,5H-吡啶并 [1,2-a]苯并咪唑-7-甲酸乙酯與2-正丁 -4-氰-3-甲基-1·氧基 -1H,5H-吡啶并[l,2-a]苯并咪唑-8-甲酸乙酯之混合物(1-87) 2.08g(5.94毫莫耳)在磷醯氯10ml中加熱回流40分鐘。冷卻 後,在減壓下餾除磷醯氯,然後對殘物添加冰水20ml而用 氯仿(5 0ml X 3)予以萃取。將合倂之氯仿層使用飽和食鹽水 予以洗滌,而藉無水硫酸鈉脫濕後,在減壓下餾除溶媒。 使所得之殘留物經少.量之乙醇及二乙醚洗滌後予以濾取, 而以淡黃色晶體之形式得到標題化合物1.86g(85%) (將此物在未經過分割純化之下使用於下一段之反應)。 MS(ESI)m/z:3 70(M + ).
[實施例97 -9 8 ] 2-正丁 - 4-氰二乙胺乙胺)-3-甲基吡啶并fl,2-al 苯并咪唑-8-甲酸乙酯(#97)及2-正丁 -4-氰Ν’-二7, 胺乙胺)-3-甲基吡啶并fl,2-al苯并咪唑-7-甲酸乙酯鹽酸釀 (#98)
將N,N’-二乙胺乙胺422//1(3.00毫莫耳)及三乙胺835 // 1(6.00毫莫耳)加入上述之2-正丁 - 4-氰-1-氯-3-甲基吡啶 并[1,2-a]苯并咪唑-7-甲酸乙酯與2-正丁 -4-氰-1-氯-3-甲 基吡啶并[1,2-a]苯并咪唑-8-甲酸乙酯之混合物(1-88) 740mg(2.00毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(15ml)懸浮液。 將反應系統內使用氮氣置換其氣氛後予以密栓,而在80°C 147 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 溫度下加熱1 5小時。冷卻後,在減壓下餾除溶煤,使殘留 物溶於乙酸乙酯2 0 0 m 1,使用水5 0 m 1 ’飽和碳酸氫鈉水溶 液5 0m卜以及飽和食鹽水50ml予以洗滌後,藉無水硫酸 鈉脫濕,而在減壓下餾除溶媒。對殘留物添加乙醇及少量 之二乙醚,濾取所沈積之晶體,藉乙醇-二乙醚再結晶,而 以淡黃色晶體之形式得到標題化合物(8-酯體,#97) 1 60mg (1 8 %)。將濾液在減壓下濃縮,使殘留物溶於甲醇後,對此 添加1N鹽酸1.5 5ml,在室溫下攪拌20分鐘,濾取所沈積 之晶體。將濾液在減壓下濃縮,將殘留物藉甲醇-乙醇再結 晶,而以黃色晶體之形式得到標題化合物(7-酯體鹽酸鹽, #98)232mg(24%) ° 8·乙酯體(#97) MS(EI)m/z:449(M + ). 1H-NMR(400MHz, CDC13)(5 : 1.0 0 - 1.0 8 (3 Η, m), 1.11-1.19 (6H?m), 1.44- 1.68 (7H,m), 2.6 7 - 2.9 0 ( 1 1 H, m), 3 .1 1 - 3.2 0 (2 H, m), 4.43(2H,q,J = 7. 10Hz), 7.9 3 (1 H, d, J = 8.8 2 H z), 8.21(lH,d, J = 8.82Hz), 8.88(lH,s). IR(ATR):2968,1709,1 597,1491cm·1· 元素分析値:C26H35N5〇2 理論値:C,69.46 % ; H,7.85% ; N,15.58% 實測値:C,69.44% ; H,7.88% ; N,15.67 %· 7-乙酯體鹽酸鹽(#98) MS(EI)m/z:449(M + ). 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)5 : 0.9 6 (3 H, t, J = 7.0 8 H z), 1.20( 148 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 6H,t,J = 7.32Hz), 1.39(3H,t,J = 6.48Hz), 1.4 2 - 1. 5 6 (4H, m), 2.6 4 (3H,s), 2.74 -2.85 (2H,m), 3.0 5 - 3 .1 6 (4H, m), 3.3 0 - 3.5 8 (4H, m), 4.38(2H,q,J = 7.08Hz),6.47(lH,d,J = 6.59Hz),7.96(lH,d,J = 8.79Hz), 8.29(lH,d,J = 8.79Hz), 1 0.4 8 (1 H , b r s). IR(ATR): 17 12,163 1,1 601,1498,1465cm*1 2. 元素分析値:C26H35N5〇2· HC1· 0.25H2〇 理論値:C,6 3 · 6 6 % ; H,7 · 5 0 % ; N,1 4.2 8 % 實測値:C,6 3 · 7 0 % ; H,7 · 5 3 % ; N,1 4 · 3 4 % .
[實施例99] 2-正丁-4-氰-1-(2-^^,1^’-二乙胺乙胺)-3-甲某吡啶并「1,241 苯并咪唑-7_甲酸(#99) 149 1 將1N氫氧化鈉水溶液10ml加入2·正丁 -4-氰-1-(2-Ν’,N’-二乙胺乙胺)-3-甲基吡啶并[l,2-a]苯并咪唑-7-甲酸乙酯 (#9 8) 1 79mg(0.36毫莫耳)之乙醇(5ml)懸浮液後,在室溫下 攪拌3小時。用濃鹽酸及1N鹽酸使反應液之液性變爲中性 後,用氯仿(50ml X 3)予以萃取。將有機層藉無水硫酸鈉脫 濕後,在減壓下餾除溶媒。將殘留物藉乙醇-二乙醚再結 晶,而以淡黃色晶體之形式得到標題化合物l〇〇mg (65%)。 MS(EI)m/z:421(M + ). 2 H-NMR(400MHz, DMSO-d6)(5 : 0.8 9 (6 Η, t, J =: 6.8 6 Η z), 0.96(3H, t,J = 6.61Hz), 1.4 0 -1. 5 1 (4H, m), 2.45(4H,q,J = 6.86Hz)2.50(3H, s), 2.67(2H,t,J = 5.63Hz), 2.72-2.80(2H,m), 3.2 3 -3.2 8 (2H,m), 5.9 5 - 6.0 1 (1 H, m), 7.9 1 (1 H,d,J = 8.57Hz), 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 8.28(lH,d,J = 8.82Hz), 8.32(lH,d,J = 1.22Hz). IR(ATR);2960,221 7,1 627,1592cm'1. 元素分析値:〇24:93小5〇2. 〇.5H2〇 理論値:C,6 6 · 9 5 % ; Η,7 · 4 9 % ; N,1 6 · 2 7 % 實測値:C,66.64% ; H,7.28% ; N,16.18%· [實施例100] 2 -正.....丁 - 4 -氰-1 - f (3 S )-二甲胺吡咯啶· 1 -基卜3 _甲基吡啶并 Π,2·al苯并咪D坐-7-甲酸乙酯(#100) 將(3 S)·二甲胺吡咯啶486 // 1(3.83毫莫耳)及三乙胺 1.07ml(7.68毫莫耳)加入上述之2-正丁 -4-氰-1·氯·3·甲基吡 啶并[l,2-a]苯并咪唑-7-甲酸乙酯與2-正丁 - 4-氰-1-氯-3-甲 基吡啶并[l,2-a]苯并咪唑-8-甲酸乙酯之混合物(1-88) 945mg(2.56毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(20ml)懸浮液。將 反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密栓,而在80 °C溫度 下加熱20小時。冷卻後,在減壓下餾除溶媒,使殘留物溶 於乙酸乙酯200ml,使用水50ml,飽和碳酸氫鈉水溶液 50ml,以及飽和食鹽水50ml予以洗滌後,藉無水硫酸鈉脫 濕,在減壓下餾除溶媒,而將殘留物藉矽凝膠管柱層析法 處理。用氯仿-甲醇(97:3 v/v)之混合溶媒來施行溶析而得到 標題化合物之二個混合物。對此添加少量之乙醇及二乙 醚,濾取所沉積之晶體,而以淡黃色晶體之形式得到標題 化合物(7-酯體,#100)110mg(10%)。 7-乙酯體(#100) MS(EI)m/z:447(M + ). 150 312/發明說明書(補件)/92-06/921〇2262 200306822 1H-NMR(400MHz, COCU) δ : 1.. 0 0 - 1 . 0 9 (3 Η , m), 1.44(3H,t,J = 7·10Ηζ),1.5 6- 1.67 (4H,m),1.70(2H,brs),2.10-2.29 (lH,m),2.35(6H,s),2.3 6-2.48 (lH,m),2.69(3H,s),2.98-3.80(5H,m),4.43(2H,q,J = 7.10Hz), 7.9 8 - 8.2 6 (2 H, m), 8.67 (lH,s). IR(ATR):2954,1714,1294,1214cm·1. 元素分析値:C26H33N5〇2 理論値:C,69.77 % ; H, 7.43% ; N,15.65% 實測値:C,69.47 % ; H,7.36% ; N,15.64%.
[參考例89] 5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-乙睛(1-89) 比照前述(1-86)之合成法,由4,5-二氯-1,2-伸苯二胺 2.65g(15.0毫莫耳),氰乙酸1.40g(16.5毫莫耳),1-乙基- 3-(3-二甲胺丙基)羰二亞胺鹽酸鹽3.45g(18.0毫莫耳),以及卜羥 苯并三氮唑2.03 g( 15.0毫莫耳),以淡紅色非晶形物質之形 式得到標題化合物1.02 g (30%)(將此物未予以晶化而直接 使用於下一段之反應)。 1H-NMR(400MHz, CDCls)^ :4.08(2H,s), 7.0 5 -7.8 0 (2H, m).
[參考例90] 5.6 -二甲-1H -苯并咪唑-2-乙睛(1-90) 比照前述(I - 8 6)之合成法,由4,5 -二甲-1,2 ·伸苯二胺 3.52g(25.9毫莫耳),氰乙酸2.42g(28.5毫莫耳),1-乙基- 3-(3-二甲胺丙基)羰二亞胺鹽酸鹽5.95g(31.0毫莫耳),以及卜羥 苯并三氮唑3.4 9g(25· 9毫莫耳),以淡橙色晶體之形式得到 151 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 標題化合物1.20g(25%)。 MS(EI)m/z:185(M + ). 4·31(2Η,s),7.24(lH,s),7.35(lH,s),12.31(lH,brs). IR(ATR) :22 7 1,1 5 3 7,1 45 2,1 3 06cm*1.
[參考例91] L正丁 -7,8-二氯-3-甲基·l-氧基-lH,5H-^¾啶并『l,2-咪唑-4-膳(I-9n 比照前述(1-87)之合成法,由5,6-二氯-1H-苯并咪 乙腈(I-89)1.02g(4.52毫莫耳),α-正丁乙醯乙酸乙 (6.78毫莫耳),以及乙酸銨697mg(9.04毫莫耳),以 色晶體之形式得到標題化合物966mg(61%)。 MS(EI)m/z:348 (M + H) + . 1H-NMR(400MHz, CDC 1 3)(5 :0.94- 1.00(3H,m), 1.38-1 m), 2.45-2.51(3H,m), 2.6 5 - 2.7 2 (2 H, m), 7.53(lH,d,J = 8.86(lH,d,J = 6.37Hz). IR (A TR) :22 1 6,1 66 2,1 6 1 6,1 5 47,1 464cm*1.
[參考例92] 丁 - 3J,8-三甲,-1 二氧基-1H.5H-P[:h 啶并「1.2-piJ^^ 二4-腈(Ι·92、 比照前述(1-87)之合成法,由5,6 -二甲-1Η-苯并味 乙腈(I-90)800mg(4.32毫莫耳),正丁乙醯乙酸乙 828mg(4.45毫莫耳),以及乙酸銨666mg(8.64毫莫耳 色晶體之形式得到標題化合物1.01 g(76%)。 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 al苯并 :唑-2 -酯 1.26g 淡紅掠 • ·57(4Η, 6.61Hz), 唑‘2- 酯 )’以無 152 200306822 MS(EI)m/z:307 (M + ). 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)(5 : 0.9 2 (3 H, t, J = 6.5 9 H z), 1.30-1.50(4H,m), 2.3 3 - 2.40(9H,m), 2.4 5 - 2.6 0 (2 H, m), 7.25(lH,s), 8.37(1H,s),13.13(lH,s)· IR(ATR):2206,1 65 8,1 6 1 0,1 5 40,1 475 cm*1 2.
[參考例9 3 ] 153 1 丁 -1,7,8 -三氯-3 -甲基吡啶并「1 · 2 - a 1苯#味da上 h瞎 (1-93) 比照上述(1-88)之合成法,將2 -正丁 - 7,8 -二氯-3-甲基-1-氧基-1Η,5Η·吡啶并[l,2-a]苯并咪唑-4·腈(I-91)914mg(2.62 鼋莫耳)在憐醯氯8 m 1中加熱回流3小時後予以處理,而以淡 頁色晶體之形式得到標題化合物946mg(98%)。 MS(EI)m/z:3 66(M + ). 2 H-NMR(400MHz, CDC13)5 : 1.0 2 (3 Η, t, J = 6.8 4 Η z), 1.48-1.58 (4H,m),2.76(3H,s),2.8 8-2.92(2H,m),8.06(lH,s),8.67 (lH,s). IR(ATR) :2227,1 626,1 5 89,1 47 1,1 437cm'2.
[參考例9 4 ] 2^正丁-1-氯-3,7,8-三甲吡啶并「1,2-&1苯并咪唑-4-腈(1-911 比照上述(1-88)之合成法,將2-正丁 -3,7,8-三甲-1-氧基 •1H,5H-吡啶并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈(I-92)960mg(3.12 毫莫 耳)在磷醯氯10ml中加熱回流30分鐘後予以處理,而以淡黃 色晶體之形式得到標題化合物1.00g(定量性)。 MS(EI)m/z:3 25 (M + ). 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 1H-NMR(400MHz, CDCls)^ : 1.0 4 (3 H , t, J = 7.0 1 H z), 1.50-1.71 (4H,m),2.37,2.48,2.89e3H,s),2.95-3.08(2H,m),7.78, 8.48(各 lH,s). IR(ATR): 1623,1 504,1473,1292cm'1.
[實施例101] 2-正丁 - 7,8-二氡-「(3S)-二甲胺吡略JL·-1 -基卜3·甲基D比l 并Π, 2-苯并咪唑-4-腈(#1 0Π 將(3S)-二甲胺吡咯啶156// 1(1.23毫莫耳)及三乙胺341# 1(2.45毫莫耳)加入2-正丁 -1,7,8-三氯-3-甲基吼11定并Π,2·。 苯并咪唑-4-腈(I-93)300mg(0.82毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯 胺(5 ml)懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密 栓,而在8 0 °C溫度下加熱2.5小時。冷卻後,在減壓下餾除 溶媒,使殘留物溶於乙酸乙酯5 0 m 1,使用水1 〇 m 1,飽和碳 酸氫鈉水溶液20ml,以及飽和食鹽水20ml予以洗漉後,藉 無水硫酸鈉脫濕,在減壓下餾除溶媒,而將殘留物藉矽凝 膠管柱層析法處理。用氯仿-甲醇(97:3 v/v)之混合溶媒來施 行溶析而以黃色晶體得到粗製之標題化合物350mg(96%)。 將此物藉乙醇-氯仿再結晶,而以淡黃色晶體之形式得到標 題化合物135mg(38%)。 MS(EI)m/z:444(M + ). 1H-NMR(400MHz, CDC13)5 :1.04(3H,t,J = 6.59Hz), 1.50-1.72 (6H,m), 2.38(6H,s), 2.6 0 - 2.6 8 (2 H ? m), 2.68(3H,s), 3.00-3.12 (lH,m), 3.20- 3.3 5 (lH,m), 3.4 5 - 3.7 6 (3 H, m), 8.00(lH,s), 8.09,8.69(各0.511,1)11). 154 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 IR(ATR):2224,1628,1589,1481,1435cm'1. 元素分析値:C23H27N5· 〇.5H2〇 理論値:C,6 0 · 9 3 % ; Η,6 · 2 2 % ; N,1 5 · 4 5 % 實測値:C,6 1 · 0 1 % ; Η,6 · 1 7 % ; N,1 5 · 4 1 % · [實施例102] 2 -正丁 -1 - [ (3 S )-二甲胺吡咯啶-1 -基1 - 3.7,8 -二甲吡啶并 「l,2-al苯并咪唑-4-膳(#1 02) 將(3S)-二甲胺吡咯啶233 /Z 1(1.83毫莫耳)及三乙胺339 // 1(2.44笔莫耳)加入2-正丁 -1-氯·3,7,8 -二甲D比π定并[l,2-a] 苯并咪唑-4-腈(l-94)399mg(1.22毫莫耳)之n,N-二甲基甲醯 胺(6ml)懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密 栓,而在80°C溫度下加熱15小時。冷卻後,在減壓下餾除 溶媒,使殘留物溶於氯仿80ml,使用水20ml,飽和碳酸氫 鈉水溶液30ml,以及飽和食鹽水30ml予以洗滌後,藉無水 硫酸鈉脫濕,在減壓下餾除溶媒,而將殘留物藉矽凝膠管 柱層析法處理。用氯仿-甲醇(97 :3Wv)之混合溶媒來施行溶 析而得到粗製之標題化合物。將此物藉2 -丙醇-二乙醚晶化 後予以濾取,而以黃色晶體之形式得到標題化合物1 20mg (24%)。 MS(EI)m/z:403 (M + ). ^H-NMRHOOMHz,CDC13) 5 :1.03(3H,brs),1 ·48- 1.70(4H,m), 1.76(2H,brs),2.36(6H,s),2.44(3H,s),2.46(3H,s),2·60-2·73 (2H,m), 2.66(3H,s), 2.9 8 - 3 . 8 2 (5 H, m), 7.73(lH,s), 7.75, 7.95(各0.511,1}11)· 155 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 IR(ATR):2222,1 597,148 1,1454cm*1 元素分析値:C25H33N5 理論値:C, 74.40% ; H,8.24% ; N,17.35% 實測値:C,74.07 % ; H,8.23% ; N,17.44%.
[參考例9 5 ] 「( 3 S ) -1 -苄吡咯啶-3 -某1甲胺乙酸乙酯(I - 9 5 ) 將(3S)-1-苄-3-甲胺吡咯啶l.〇〇ml(5.20毫莫耳)及三乙醯 氧硼氫化鈉1.65g(7.80毫莫耳)在室溫下加入乙醛酸乙酯 (聚合物泡沬,40至50%甲苯溶液)1.18ml(5.20毫莫耳)之丨,2-二氯乙烷(52ml)溶液,在0°C溫度下添加乙酸5.20ml後,在 室溫下攪拌27.5小時。對此添加1N氫氧化水溶液後,用氯 仿予以萃取,而將合倂之有機層藉無水硫酸鎂脫濕。在減 壓下餾除溶媒後,將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處 理,而從二氯甲烷·甲醇(10:1 v/v)溶析部以黃色油狀物之形 式得到標題化合物1.06g(74%)。 MS(ESI)m/z:277(M+l) + . 1H-NMR(CDCl3) ά :1.26(3H,t,J = 7.1Hz), 1.7 2 - 1. 8 2 ( 1 H 5 m), 1.97-2.08(lH,m), 2.34(3H,s), 2.4 4 - 2.8 1 (4 H, m), 3.20-3.33 (3 H,m),3 · 5 6 - 3 · 7 0 (2 H,m),4 · 1 7 (2 H,q,J = 7 · 1 H z),7 · 2 9 - 7 · 3 7 (5 H,m) · IR(ATR): 1732,1452,1250,1 182,1 126,1028cm·1.
[參考例96] U3 S )-吡咯啶· 3 -基1甲胺乙酸乙酯二鹽酸鷗π - Q ή 1 將10%鈀碳觸媒8〇1112及1莫耳/升鹽酸(乙醇性)5.791111 156 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 (5.79毫莫耳)加入[(3S)-1-苄吡咯啶-3-基]甲胺乙酸乙酯 (1-95)之乙醇(23ml)溶液後,在氫氣氣氛下攪拌23小時。 濾除觸媒後,在減壓下餾除溶媒,使所得之殘留物與苯共 沸,而以非晶體之形式得到標題化合物7 3 8mg(99%)。 MS(ESI)m/z: 1 86(M + ). ^-NMRiDaO) (5 :1.12-1.19(3H,m), 2.1 1 - 2.24 (1 Η, m), 2.45 -2.57(lH,m),2.93(3H,s),3.25 -3.3 6(lH,m),3.44- 3.5 7 (2H,m), 3.76(lH,dd,J = 13.2,8.5Hz), 4.07-4.30(5H,m). IR(ATR): 1739,1444,1404,1377,1284,1225,1020cm*1 [實施例103] [(3S)d二[4:氰-3-甲基-2-苯某吡啶并fl.2-al苯并咪唑-1-某1 吡咯啶-3-基1甲胺乙酸乙酯(#i 將三乙胺2.16ml(15.5毫莫耳)及1-氯-3-甲基-2-苯基吡啶 并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈(I-8)492mg(1.55毫莫耳)加入[(3S)-吡咯啶-3-基]甲胺乙酸乙酯二鹽酸鹽(i_96)714mg(2.75毫莫 耳)之N,N -二甲基甲醯胺(1 5 m 1)懸浮液。將反應系統內藉氮 氣置換其氣氛後予以密栓,而在8 0 °C溫度下加熱4.5小 時。冷卻後,在減壓下餾除溶媒,使殘留物溶於氯仿,使 用飽和碳酸氫鈉水溶液予以洗滌後,藉無水硫酸鎂脫濕。 在減壓下餾除溶媒後,將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析 法處理,而從二氯甲烷-甲醇(50:1 Wv)溶析部得到粗製之標 題化合物’將此物藉甲醇再結晶而以黃色晶體之形式得到 標題化合物519mg(72%)。 MS(ESI)m/z:46 8 (M + l) + . 157 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 H-NMR(CDCl3)5 :l.21-1.30(3H,m),1.90-2.02(lH,m),2·23 -2.37(lH,m),2.28(3H,s),2.31(3H,s), 2.63-3.67(5H,m),3·17 (2H,brs), 4.11-4.2〇(2H,m), 7.2 0 - 7.3 8 (3 H, m), 7.48-7.60 (4H,m),7.87-8.20(lH,m),8.01(lH,d,J = 8.3Hz). IR(ATR):2222,1749,1630, 1591,1473,1442,1427,1298,1 192, 1128cm*1. 元素分析値:C28H29N5〇2 理論値:C,71.93% ; H,6.25% ; N,14.98% 實測値:C,7 1 · 7 0 % ; H,6 · 2 2 % ; N,1 4 · 9 4 % · [實施例104] [(3S)-1-H-氰-3-甲基-2-苯某吡啶并[l,2-al苯幷咪唑- I-% 口比略D定-3 ·基1甲胺乙酸(# 1 0 4) 在0°C溫度下,將1N氫氧化鈉水溶液257 // 1(257微莫耳) 加入[(3S)-l-[4 -氰-3-甲基-2-苯基吡啶并[l,2-a]苯并咪唑 -1-基]卩比咯啶-3-基]甲胺乙酸乙酯(#103)100mg(214微莫耳) 之四氫呋喃-乙醇(4ml)(1:1 v/v)混合溶液,在室溫下攪拌20 小時。對此添加水(2ml)及1N鹽酸水溶液(lml)後,添加in 氫氧化鈉水溶液(700 // 1),而用氯仿-甲醇(20:1 Wv)混合溶 媒予以萃取。藉無水硫酸鎂脫濕後,在減壓下餾除溶媒, 使所得之殘留物經二乙醚洗滌後予以濾取而以黃色晶體之 形式得到標題化合物34mg(36%)。 MS(ESI)m/z:440(M+l) + · ^-NMRCCDsOD) 5 :1 .7 6 -2.3 7 (2H,m), 2.32(3H,s), 2.67(3H,s), 2.8 2-3.7 8 (7H,m), 7.3 6 - 7.5 2 (3 H , m), 7.5 7 - 7.6 8 (4 H ? m), 158 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 7.84-8.20(2H,m). IR(ATR):2222,1624,1589,1469,1441,1375,1298cm*1 2.
[參考例97] 159 1 苄- 第三丁氣羰胺)乙某1甲胺胳啶 比照前述(1-95)之合成法,將胺甲酸N-(2-氧基乙基)第二 丁酯1.00 ml (6.28毫莫耳),(3S)-1-苄-3-甲胺吡咯啶 1.21ml(5.20毫莫耳),三乙醯氧硼氫化鈉2.00g(9.42毫莫 耳),以及乙酸6.30ml之1,2-二氯乙烷(63ml)溶液在室溫下 攪拌24小時後予以處理,而以黃色油狀物之形式得到標題 化合物 1.36g(65%)。 MS(EI)m/z:3 34(M+l) + . 2 H-NMR(CDCh) 5 ;1.44(9H,s), 1.72- 1.84( lH,m), 1.98-2.08 2.26(3H,s), 2.4 7 - 2.7 2 (5 H, m), 2.7 6 - 2.8 4 ( 1 H, m), 3.18-3.30(3H,m), 3.6 1 - 3.7 1 (2H, m), 5.2 5 (1 H, b r s), 7.22-7.37 (5H,m). IR(ATR): 1 705,1 495,1 45 4,1 3 63,1 248,1 1 67cm*2.
[參考例98] (3 S ) - 3 -「「2 ·(第三丁氧鑛胺)乙基1甲胺1 Dlt略啶二鹽酸鹽 (1-98) 比照前述(1-96)之合成法,將10 %鈀碳觸媒40mg及1莫 耳/升鹽酸(乙醇性)2.40ml(2.40毫莫耳)加入(3S)-1-苄 -3-[[2-(第三丁氧羰胺)乙基]甲胺]卩比咯啶(i-97)400mg(1.20 毫莫耳)之乙醇(1 0 m 1)溶液,在氫氣氣氛下攪拌6 7小時後 予以處理,而以棕色油狀物之形式得到標題化合物 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 3 4 5 m g (9 1 % )。 MS(ESI)m/z:244(M+l) + . 1H-NMR(D2〇)5 :1.32(9H,s), 2.0 7 - 2.1 1 (1 H, m), 2.40-2.60 (lH,m),2.87(3H,s),3.19-3.58(7H,m),3.7 3 - 3.8 2 (lH,m), 4.1 l-4.21(lH,m). IR(ATR): 1691,1516,1367, 1277,1250,1 167cm·1.
[參考例99] 1-「(35)-34〖2-(第三丁氣羰胺)乙基1甲胺請卜|隐症-1_某1_1 甲基-2-苯基吡啶并fl,2-al苯并咪唑-4-腈(I-9Q、 比照前述(#103)之方法,將(3S)-3-[[2-(第三丁氧幾胺)乙 基]甲胺]吡咯啶二鹽酸鹽(1-98)33 611^(1.06毫莫耳),三2;1 月女617// 1(4.43毫吴耳)’以及1-氣-3-甲基-2-苯基卩比卩定并 [1,2^]苯并咪唑-4-腈(1-8)2811!12(885微莫耳)之11^二甲 基甲醯胺(9ml)溶液在80 °C溫度下加熱6小時後予以處 理,經二異丙醚洗滌後予以濾取,而以黃色晶體之形式得 到標題化合物191mg(41%)。 MS(EI)m/z:5 25 (M+l) + . lH-NMR(CDCl3) 5 :1.44(9H,s), 1 . 8 0 - 2 .1 4 (1 Η, m), 2.09 (3H,s),2.20-2.48(3H,m), 2.30(3H,s), 2.6 6 - 3.6 0 (7 H , m), 4.81 (lH,brs),7.19-7.40(3H,m),7.42-7.60(4H,m),7.81-8.20 (lH,m), 8.02(lH,d,J = 7.8Hz). IR(ATR) :2222,1709,1626,1589,1469,1442,1365,1298,1248, 1167cm*1 [實施例105] 160
312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 1 _「( 3 S ) - 3 _ [丄2 -乙醯胺乙)甲胺·[口[:卜·略η定-1 _某[ - 3 _甲甚· 2 _苯某 吡啶并「1,2-al苯并咪唑-4-晴(#1〇51 在0°C溫度下,將濃鹽酸4ml加入l-[(3S)-3-[[2-(第三丁 氧羰胺)乙基]甲胺]吼咯啶-1-基]-3-甲基-2·苯基卩比π定并 [l,2-a]苯并咪哩-4-腈(I-99)188mg(358微莫耳)之甲醇(gmi) 溶液後,在室溫下攪拌27.5小時。在減壓下餾除溶媒,使 所得之殘留物與苯共沸。 將乙酐51// 1(537微莫耳)加入上述殘留物之二氯甲院 (4ml)溶液後,在0°C溫度下添加三乙胺249 // 1( 1.79毫莫 耳),而在室溫下攪拌5日。加水後,用氯仿予以萃取,而 藉無水硫酸鎂脫濕。在減壓下餾除溶媒後,將所得之殘留 物藉矽凝膠管柱層析法處理,由二氯甲烷-甲醇(30:lv/v) 溶析部得到粗製之標題化合物,將此藉乙醇-正己烷再結 晶,而以黃色晶體之形式得到標題化合物85mg (51%)。 MS(ESI)m/z:467(M+l) + . 'H-NMRiCDCh) (5 :1. 8 0 - 2.1 8 (4 Η , m), 2.11(3H,s), 2.26-2.44 (3H,m),2.31(3H,s),2.68 -3.65 (7H,m),5.78(lH,brs),7.21-7.40(3H,m), 7.4 8 - 7.6 0 (4 H ? m), 7.8 5 - 8.2 1 (1 H, m), 8.03 (lH,d,J = 8. 1Hz). IR(ATR):2220,1643,1628,1473,1442,1298,1 132cm*1. 元素分析値:C28H3〇N6〇· 0.5H2〇 理論値:C,70.71% ; H, 6.57% ; N,17.67% 實測値:C,70.7 8 % ; H,6.52% ; N,17.65%.
[參考例1 0 0 ] 161 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 (3S)-1-苄- 3-「l~2-(第三丁二田罝矽烷氬某1甲胺1批咯l (M00) 比照前述(1-95)之合成法,將(第三丁二甲單矽烷氧)乙醛 1.00g(5.74 毫莫耳),(3S)-1-苄-3-甲胺吡咯啶 l.l〇ml(5.74 毫旲耳)’二乙醯氧硼氫化鈉541mg(2.55毫莫耳),以及乙 酸5.70ml之1,2-二氯乙烷(5 7ml)溶液在室溫下攪拌26小時 後予以處理,而以棕色油狀物之形式得到標題化合物 482mg(24%)。 MS(ESI)m/z:3 49(M+l) + . 1H-NMR(CDCh) 5 :0.05(6H,s), 0.88(9H,s), 1.78-1.89 (lH,m),1.99-2_10(lH,m),2.35(3H,s),2.5 0 -2.8 8 (6H,m), 3·28-3·37(1Η,ιη),3.6 卜3.70(2H,m),3.75(2H,t,J = 6.3Hz), 7.23 -7.3 6(5H,m). IR(ATR): 1462,1379,1 362,1252,1 103,1057cm.丨· [參考例101] (3 S )-3-「(2-羥乙)甲胺1吡咯啶二鹽酸鹽Π-1 ΟΠ 比照前述(I-96)之合成法,將10%鈀碳觸媒50mg及1莫 耳/升鹽酸(乙醇性)2_76ml(2.76毫莫耳)加入(3S)-1-苄- 3-[[2-(第三丁二甲單矽烷氧)乙基]甲胺]吼咯啶(1] 00)4 8 2mg (1.38毫莫耳)之乙醇(11 ml)溶液,在氫氣氣氛下攪拌23小 時後予以處理,而以棕色油狀物之形式得到標題化合物 218mg(73%)。 MS(ESI)m/z:2 3 5 (M + 2) + . iH-NMR(D2〇)5 :2.11-2.23(lH,m), 2.4 9 - 2.6 Ο (1 Η , m), 2.87 162 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 (3H,d,J=1.7Hz),3.20- 3.3 7 ( 3H,m),3.43 -3.5 9 (2H,m),3.75- 3.85(3H,m), 4.1 4 - 4.2 7 (1 H, m). IR(ATR) :1691,15 16,1367,1277,1250,1 167cm·1.
[實施例106] 1-「(3 8)-3-「(2-羥乙)甲胺1口比咯啶-]-某卜3-甲某-2-苯某1[]定 并「1,2-al苯并咪唑-4-腈(#-106) 比照前述(#103)之方法,將(3S)-3-[(2-羥乙)甲胺]D比咯陡 二鹽酸鹽(I-101)211mg(972 微莫耳),三乙胺 677 // 1(4.86 毫莫耳),以及1-氯-3-甲基-2-苯基吡啶并[l,2-a]苯幷咪唑 -4-腈(I- 8) 3 09mg(972微莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(10ml)溶 液在80 °C溫度下加熱1 3小時後予以處理,藉乙醇再結晶, 而以黃色晶體之形式得到標題化合物196mg(47%)。 MS(ESI)m/z:426(M+l) + . 1H-NMR(CDC13) ά : 1.85-2.17(lH,m), 2.12(3H,s), 2.23-2.53(3H,m), 2.31(3H,s), 2.7 0 - 3.6 4 (7 H, m), 7.2 0 - 7.3 9 (3 H, m), 7.4 8 -7.60(4H,m), 7.8 7 - 8 . 1 2 (1 H , m), 8.02 (1 H, d, J = 8.3 H z). IR(ATR):2222,1628,1591,1442,1427,1371,1298,1 130,1090, 1 045 cm'1. 兀素分析値:C26H27N5C) · 0.25H2〇 理論値:C, 72.62% ; H, 6.45% ; N,16.33% 實測値:C, 72.44% ; H, 6.45% ; N,16.33%.
[參考例102] 1-T(3S)-胺吡咯啶-1-某1-3-甲基-2-茏某咄啶并fl,2-al苯幷 咪唑-4-膳Π-102) 163 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 將三乙胺3 9 5 // 1 (2.8 3毫莫耳)及(3S)-胺吡咯啶99 // 1(1.13毫莫耳)加入1-氯-3-甲基-2-苯基吡啶并[l,2-a]苯并 咪唑-4·腈(I-8)300mg(944微莫耳)之Ν,Ν·二甲基甲醯胺 (10ml)懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密 栓,而在8 0 °C溫度下加熱1 6小時。冷卻後,在減壓下餾 除溶媒,使殘留物溶於氯仿,用飽和碳酸氫鈉水溶液予以 洗滌後,藉無水硫酸鎂脫濕。在減壓下餾除溶媒後,將所 得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理,由二氯甲烷-甲醇 (20 :lv/v)溶析部得到粗製之標題化合物,經二異丙醚洗滌 後予以濾取,而以黃色晶體之形式得到標題化合物 146mg(42%) 〇 MS(ESI)m/z:3 68(M + l) + . 1H-NMR(CDCh) 5 : 1 .80-2.3 5 (2H,m), 2.31(3H,s), 2.72-3.80 (5H,m), 7.20-7.30(2H,m)5 7.3 3 ( 1 H, t, J = 7.3 H z), 7.47-7.59 (4H,m), 7.97 - 8.05 (lH,m), 8.0 1 (1 H, d, J = 8.3 H z). IR(ATR):2222,1624,1589,1466,1441,1408,1373,1300cm·1.
[實施例107] 1-「(3 5)-3-苄胺吡咯啶-1-某1-3-甲基-2-苯基吡啶并「1,2-&1 苯并咪唑-4-腈(#l〇7) 在室溫下,將苯甲醛43/zl (4 25微莫耳)及三乙醯氧硼氫 化鈉1 1 3 m g (5 3 1微莫耳)加入卜[(3 S )-胺吡咯啶-1 -基卜3 -甲 基-2-苯基吡啶并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈(I- 1 02) 1 3 0mg(354微 莫耳)之1,2-二氯乙烷(4ml)溶液,對此在〇°C溫度下添加乙 酸400 // 1後’在室溫下攪拌24小時。對此添加1N氫氧化 164 312/發明說明書(補件)/92-06/921〇2262 200306822 鈉水溶液後,用氯仿予以萃取,而將合倂之有機層藉無水 硫酸鎂脫濕。在減壓下餾除溶媒後,將所得之殘留物藉矽 凝膠管柱層析法處理,由二氯甲烷-甲醇(40:1 Wv)溶析部得 到粗製之標題化合物,藉乙醇再結晶,而以黃色晶體之形 式得到標題化合物99mg(61%)。 MS(ESI)m/z:4 5 8 (M+l) + . 1H-NMR(CDCh) (5 : 1 . 7 2 - 1. 9 0 ( 1 Η , m), 2.31(3H,s), 2.67-2.92 (lH,m),3.07 - 3.80(7H,m),7.20-7.3 9 (8H,m),7.43-7.58 (4H,m), 7.99- 8.09(lH,m), 8.0 1 (1 H , dj = 8.3 H z). Φ IR(ATR) :2222,1624,1587,1493,1469,1441,1300cm·1. 元素分析値:C 3 0 H 2 7 N 5 理論値:C,7 8.7 5 % ; H,5.95% ; H,15.31% 實測値:C,78.42% ; H,5.90% ; N,15.13%.
[參考例103] [3-(第三丁氧羰胺)-1-環戊烯·1-某1-3-甲某-2-苯基吡啶 并「1,2-al苯幷咪哗-4-腈(1-103) 將1 -氯-3 -甲基· 2 -苯基吡啶并[1,2 _ a ]苯并咪唑-4 -腈 (I-8)1.35g(4.25毫莫耳),1-[3-(第三丁氧羰胺)·3-三正丁錫 烷-2-環戊烯(I-85)2.01g(4.25毫莫耳),二氯雙(三苯膦)鈀 149mg(213微莫耳),以及2,6-二第三丁 - 4-甲苯酚1〇粒之 1,4-二邊烷(45ml)溶液加熱回流18.5小時。冷卻後,在減 壓下餾除溶媒,使殘留物懸浮於環己烷中,而予以激烈攪 拌1小時。濾取沉積物,用環己烷予以洗滌後,藉矽凝膠 管柱層析法處理,由二氯甲烷-甲醇(50: lv/v)溶析部得到粗 165 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 製之標題化合物。使此物經二乙醚洗滌後予以濾取,而以 黃色晶體之形式得到標題化合物1.52g(77%)。 MS(ESI)m/z:465(M + l) + . ^-NMRCCDCh) 5 :1.3 9- 1.49(9H,m), 1. 6 5 - 1. 8 5 ( 1 Η , m), 2.13-2.49(5H,m), 2.7 1 - 2.9 0 (1 H, m), 3.3 7 - 3.4 5 ( 1 H, m), 4.67-4.87(lH,m), 5.7 0 - 5 . 8 2 ( 1 H, m), 7.04 - 7.5 9 (7.7 1 H , m), 7.80-7.87(0.29H,m), 8.04(lH,d,J = 8.3Hz). IR(ATR):2222,1707,1485,1446,1365,1302,1236,1 165cm·1.
[參考例104] 1-(3-胺基-1·環戊烯-1-基)-3-甲基-2-苯基吡啶并fl,2-al苯 并咪唑-4-腈(1-104) 在0°C溫度下,將5N-鹽酸水溶液35ml加入1-[3-(第三 丁氧羰胺)-1-環戊烯-1-基]-3-甲基-2-苯基吡啶并[l,2-a]苯 并咪唑-4-腈(1-103)1.61g(3.47毫莫耳)之四氫呋喃(35ml)溶 液,在室溫下攪拌1 4小時。對此添加1 N氫氧化鈉水溶液 後,用氯仿予以萃取,藉無水硫酸鎂脫濕。在減壓下餾除 溶媒後,使所得之殘留物經二異丙醚洗滌,然後予以濾取, 而以黃色晶體之形式得到標誌化合物1.1 5g(91 %)。 MS(ESI)m/z:3 65 (M+l) + . 1H-NMR(CDCl3) 5 :1.67- 1.77(lH,m), 2 . 1 3 - 2.5 2 (5 Η, m), 2.71-2.91(lH,m),3.7 7 - 3.84 (0.29H,m),4.03-4.10(0.71H,m),5.72-5.7 6(0.29H,m), 5.7 9 - 5.8 4 (0.7 1 H , m), 7.0 7 - 7.6 5 (7.7 1 H , m), 7.96(0.29H,d,J = 8.1Hz),8.04(lH,d,J = 8.3Hz). IR(ATR) :2222,1 620,1587,1483,1444,1300,1236cm'1. 166 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 [實施例108] 1 - ( 3 -二乙胺-卜環戊烯-1 -某)-3 -甲基-2 -苯基吡啶并「1,2 - a 1 苯并咪唑-4-睛(#108) 將37%甲醛液1.78ml(22.0毫莫耳),氰硼氫化鈉 415mg(6.60毫莫耳),以及甲醇(2ml)在室溫下加入1-(3 -胺 基-1-環戊烯-1-基)-3-甲基-2-苯基吡啶并[l,2-a]苯并咪唑 -4-腈(I- 1 04) 800mg(2.20毫莫耳)之甲醇(22ml)懸浮液,在〇 °C溫度下添加乙酸2ml後,在室溫下攪拌1小時。對此添 加1 N氫氧化鈉水溶液後,用氯仿予以萃取,而將合倂之 有機層藉無水硫酸鎂脫濕。在減壓下餾除溶媒後,將所得 之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理,由二氯甲烷-甲醇 (30: lv/v)溶析部得到粗製之標題化合物,經二異丙醚洗滌 後予以濾取,而以黃色晶體之形式得到標題化合物 639mg(74%)。 MS(ESI)m/z:3 9 3 (M+l) + . 1H-NMR(CDC13) 5 : 1.78-2.40( 1 2H,m), 2.7 8 - 2.9 2 ( 1 Η, m), 3.2 9- 3.3 8 (0.28H,m), 4 . 1 1 - 4.19(0.72H, m), 5.83-5.88 (〇.28H,m), 5.9 1 -5.96(0.7 2H,m), 7.0 8 - 7.6 3 (7.7 2 H , m), 7.94-7.99(0.28H,m), 8.03-8.08(lH,m). IR(ATR):2224,1620,1589,1481,1444,1302,1234,1072cm*1. 元素分析値:C26H24N4· 0.25H2〇 理論値:C,7 8.66 % ; H,6.22% ; N,14.11% 實測値:C,7 8 · 9 1 % ; H,6 · 1 1 % ; N,1 4.1 9 % .
[參考例1 0 5 ] 167 312/發明說明書(補件)/92_〇6/92102262 200306822 i_2S)-2 -苄氧羰胺- 4- (4 -氰-2-乙基-3-甲某吡啶并「l,2-al茉并 咪唑-1-某胺)丁酸(1-105) 將二乙胺3.40ml(24.4毫旲耳)及(2S)-2-〒氧鑛胺-4-胺丁 酸3.70g(14.7毫莫耳)加入1-氯-2-乙基-3-甲基吡啶并[l,2-a] 苯并咪唑-4-腈(I-2)3.30g(12.2毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯 胺(120ml)懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以 密栓,而在80 °C溫度下加熱22小時。冷卻後,在減壓下 餾除溶媒,加水後,用氯仿予以萃取,而將合倂之氯仿層 藉無水硫酸鎂脫濕。在減壓下餾除溶媒後,將所得之殘留 物藉矽凝膠管柱層析法處理,由二氯甲烷-甲醇(5:1 v/v)溶 析部得到粗製之標題化合物,經二乙醚洗滌後予以濾取, 而以黃色晶體之形式得到標題化合物1.91g(32%)。 MS(ESI)m/z:4 86 (M+l) + . ^-NMRCDMSO-de) 5 : 1.0 3 -1.1 9 (3 Η, m), 1. 8 7 - 1.9 9 ( 1 Η, m), 2.05-2.19(lH,m), 2.60(3H,s), 2.7 2 - 2.8 7 (2 H, m), 3. 12-3.41(2H,m), 3.7 0 - 3.8 0 ( 1 H, m), 4.8 5 - 5.0 5 (3 H , m), 7.20-7.42(6H,m), 7.4 6 - 7.5 2 ( 1 H, m), 7.7 8 (1 H , d, J = 8.3 H z), 8. 10-8.20(lH,m). IR(ATR):221 8,1701,1626,1593,1529,1495,1444,13 1 1,1275, 1 248,1 228,1 05 1 cm*1.
[參考例106] 1 -「( 3 S) - 3 -苄氧羰胺-2 -氧基-卩〖Μ各啶· 1 -基1 - 2 -乙基-3 ·甲基卩L 啶并fl,2-al苯并咪唑-4-腈(1-106) 在氮氣氣氛下,將三乙胺1.55 ml (11.1毫莫耳)加入苯并 168 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 三氮唑-1-基氧叁(二甲胺)鱗1.80g(4.08毫莫耳)之二氯甲烷 (150ml)溶液後,對此在室溫下用25分鐘之時間滴加(2S)-2-苄氧羰胺- 4-(4-氰-2-乙基-3-甲基吡啶并[l,2-a]苯并咪唑 -1-基胺)丁酸(1-105)之二氯甲烷-N,N-二甲基甲醯胺 (6 0 m 1)(2 : 1 v / v )混合溶液,而攪拌2 4小時。在減壓下餾除 溶媒後,使之溶於氯仿,用飽和碳酸氫鈉水溶液予以洗滌 後,藉無水硫酸鎂脫濕。在減壓下餾除溶媒後,將所得之 殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理,由二氯甲烷-甲醇 (50: lv/v)溶析部得到粗製之標題化合物,經二異丙醚洗滌 後予以濾取,而以黃色晶體之形式得到標題化合物 767mg(44%)。 MS(ESI)m/z:468 (M+l) + · 1H-NMR(CDCh) (5 : 1 . 24 (3 Η, t, J = 7.3 Ηz), 2.5 1 - 2.82 (6Η,m), 2.99-3.10(lH,m), 3.6 0 - 3.7 6 ( 1 H , m), 3.9 1 - 4.0 0 (0.2 9 H, m), 4.05-4.15(0.71H,m), 4.5 2 - 4.6 7 ( 1 H, m), 5 . 1 0-5.25 (2H,m), 5.60(lH,brs), 7.2 9 - 7.4 8 (6.7 1 H, m), 7.5 0 - 7.5 9 ( 1 H, m), 7.78-7.88(0.29H,m), 7.9 7 - 8.0 7 ( 1 H , m). IR (A TR) :2225,1712,1498,1446,1415,1308,1279,1246,1223, 1 1 82,1 045cm*1.
[實施例1 0 9 ] 1-「(3 S )-3-胺-2-氧基-吼咯啶-1-基1-2-乙某-3-田基吡啶并 「1,2-al苯并咪唑-4-腈(#109) 將1-[(3 S)-3-苄氧羰胺-2-氧基-卩比咯啶-1-基]-2-乙基- 3-甲基吡啶并[1,2-a]苯并咪唑-4-腈(1- 1 06)690mg( 1.48毫耳) 169 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 及10 %鈀碳觸媒70mg之甲醇(15ml)溶液在氫氣氣氛下攪拌 25.5小時。濾除觸媒後,在減壓下餾除溶媒,將所得之殘 留物藉矽凝膠管柱層析法處理,由二氯甲烷-甲醇(50:1 v/v) 溶析部得到粗製之標題化合物。藉乙醇再結晶,而以黃色 晶體得到標題化合物227 mg(46%)。 MS(ESI)m/z:3 34 (M+l) + · 1H-NMR(CDC13) 5 :1.21-1.31(3H,m), 2.20 - 2.4 3 ( 1 Η , m), 2.5 5 -2.7 8(5H,m), 2.8 0 - 2.9 3 ( 1 Η, m), 3.6 0 - 3.7 0 ( 1 Η, m), 3.95-4.14(2H,m),7.32-7.42(lH,m),7.49(0.5H,d,J = 8.6Hz), 7.5 2-7.5 9(lH,m),7.86(0.5H,d,J = 8.6Hz),8.02(lH,dd,J = 8·3,0·5Ηζ). IR(ATR):2227,1709,1631,1502,1448,1419,1308,1281, 1 227cm*1.
元素分析値:C^HmNsO 理論値:C,68.45 % ; H,5.74% ; N,24.01% 實測値:C,68.15% ; H,5.72% ; N,20.73 %.
[實施例1 10] l-「2-(二乙胺)乙硫1-2-乙基-3-甲基吡啶并「l,2-al^并咪唑 -4-腈(#1 10) 將1,8-二氮雙環[5.4.0]-7_十一烯249 μ1(1·67毫莫耳)及 2 -二乙胺乙硫醇鹽酸鹽113mg(667微莫耳)加入卜氯-2-乙 基-3-甲基吡啶并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈(I-2)150mg(5 56微莫 耳)之苯(5 ml)懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後 予以密栓,而在室溫下攪拌2.5小時。在減壓下餾除溶媒 170 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 後,添加飽和碳酸氫鈉水溶液,而用氯仿予以萃取。將合 倂之氯仿層藉無水硫酸鎂脫濕後,在減壓下餾除溶媒,將 所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。由二氯甲烷-甲醇 (5 :lv/v)溶析部得到粗製之標題化合物,將此藉乙酸乙酯再 結晶,而以黃色晶體之形式得到標題化合物11 lmg(5 5%)。 MS(ESI)m/z:3 67 (M+l) + . ^-NMRCCDCh) 5 :0.96(6H,t,J = 7. 1Hz), 1.25(3H,t,J = 7.3Hz),2.48(4H,q,J = 7. 1Hz), 2.7 0 - 2.7 9 (2 H, m), 2.74(3H,s), 2.95-3.02(2H,m), 3 .1 4 (2 H ? q, J = 7.3 H z), 7.3 6 - 7.4 2 ( 1 H , m), 7.5 3 -7.60(lH,m), 8.0 3 (1 H, d d, J = 8 .1, 0.5Hz), 8.98(lH,d,J = 8.8Hz). IR(ATR):2224,1 61 8,1577,1464,1446,1429,1373,1331,1291, 1 1 94,1 063cm'1 元素分析値:c21h26n4s 理論値:C,67.98 % ; H,7.20% ; N, 15.10% ; S,8.64% 實測値:C,68.40 % ; H,6.87% ; N,15.21% ; S,8.48%. [參考例107] 3·甲某-1-氧基-1H,5H-卩比啶并「1,2-al苯并咪D坐-4-睛(1-107) 將(2 -苯并咪唑)乙腈3.00g(19.1毫莫耳),乙醯乙酸乙酯 2,43ml(19.1毫莫耳),以及乙酸銨2.94g(38.2毫莫耳)之混 合物在140至150 °C溫度下加熱50分鐘。冷卻後,添加水 及乙腈,粉碎固形物,而予以濾取。對所得之晶體使用水 及乙腈予以洗滌,而以暗淡棕色晶體之形式得到標題化合 物 3.63g(85%)。 171 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 MS(ESI)m/z:2 24 (M+l) + . ^-NMRiDMSO-de) 5 :2.35(3H,s), 5.95(lH,s), 7.31-7.40 (lH,m),7.4 8 -7.59 (2H,m),8.54(lH,d,J = 8.1Hz). IR(ATR):2206,1662,1566,1522,1454,1396,1369,1325,1279, 1 252,1 21 1,1 1 1 3,1 07 8,1 0 1 2cm·1· [參考例108] 1-氯-3-甲基吡啶幷「1.2-al苯并咪唑-4-腈(1-108) 將3-甲基-1-氧基-1H,5H-吡啶并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈 (1-107)1.50g(6.72毫莫耳)在磷醯氯5 ml中加熱回流2小 時。冷卻後,在減壓下餾除磷醯氯,然後對殘留物添加冰 水及1 N氫氧化鈉水溶液,而用氯仿予以萃取。將合倂之 氯仿層藉無水硫酸鎂脫濕後,在減壓下餾除溶媒。使所得 之殘留物經二異丙醚洗滌後予以濾取,而以黃色晶體之形 式得到標題化合物1.04g(64%)。 MS(ESI)m/z:242(M+l) + . 1H-NMR(DMSO-d6) 5 :2.62(3H,s), 7.33(lH,s)? 7.45 (lH,dd,J = 8.5, 7.3Hz), 7.6 2 (1 H, d d, J = 8.3 , 7.3Hz), 7.93 (lH,d,J = 8.3Hz), 8.63(lH,d,J = 8.5Hz). IR(ATR):2222,1626,1595, 1496,1444,1358,1286,1 171cm·1 [實施例1 1 1 ] 卜「(3S)-二甲胺吡咯啶-1-基卜3-甲基吡啶并「丨.2_叫苹并咪 唑-4·腈(#1 1 1) 將三乙胺346// 1(2.48毫莫耳)及(3S) -二甲胺吡略啶126 // 1(993微莫耳)加入卜氯-3-甲基吡啶并[丨,2-&]苯并咪11坐-4- 172 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 腈(T-l l)20 0mg( 8 2 8微莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(8ml)懸浮 液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛系予以密栓,而在1 40 °C溫度下加熱20分鐘。冷卻後,在減壓下餾除溶媒,使殘 留物溶於氯仿,用飽和碳酸氫鈉水溶液予以洗滌後,藉無 水硫酸鎂脫濕。在減壓下餾除溶媒後,將所得之殘留物藉 矽凝膠管柱層析法處理,由二氯甲烷-甲醇(20:1 Wv)溶析部 得到粗製之標題化合物,將此藉乙酸乙酯再結晶,而以黃 色晶體之形式得到標題化合物69 mg (26%)。 MS(ESI)m/z:3 20(M+l) + . · 1H-NMR(CDCh) 5 :2.01-2.13(lH,m), 2.28-2.40( 1 H,m), 2.32 (6H,s),2.65(3H,s),3.00-3.10(lH,m),3.20-3.3 9(2H,m),3·51 (2H,brs),6.25(lH,s),7.3 2-7.40(lH,m),7.50-7.58(lH,m), 7.98(2H,d,J = 8.5Hz). IR(ATR):2222,1628,1597,15 14,1475,1442,1417,1348,1 308, 1 20 1,1 1 5 3,1 1 1 7cm·1. 元素分析値:c19h21n5 理論値:C,7 1 · 4 5 % ; H,6 · 6 3 % ; N,2 1 · 9 3 % ^ 實測値:C,7 1 · 40 % ; H,6.9 1 % ; N,2 1 · 8 6 % .
[參考例1 0 9 ] (2 _ 輝丁)- 3 -甲基 _ 1 ·氧基 _ 1 Η,5 Η - D 比 tl定并「1,2 _ a Ί 苯 咪哗 腈(1-109) 在氮氣氣氛下,對氫化鈉691mg(17.3毫莫耳)之ι,4 -二 嗜烷(100ml)懸浮液在室溫下添加乙醯乙酸苄酯2.00ml (15.7毫莫耳)之1,4-二 烷(30ml)溶液,攪拌5分鐘後,在 173 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 室溫下添加丨,2-環氧丁烷2.71ml(31·4毫莫耳)之丨,4_二 烷(3 0 m 1)溶液’而加熱回流2 0小時。冷卻後’在減壓下倉留 除溶媒,使殘留物溶於乙酸乙酯’經飽和碳酸氫鈉水 '溶 '液 及1 N鹽酸水溶液洗滌後’將水層使用乙酸乙酯予以萃取。 將合倂之乙酸乙酯層藉無水硫酸鎂脫濕後,在減壓下餾除 溶媒。將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理’而由正 己垸-乙酸乙酯(4 : 1 v / V )溶析部得到無色油狀物。 將上述之無色油狀物,(2_苯并咪唑)乙腈312mg(1.98毫 莫耳),以及乙酸銨305mg(3.96毫莫耳)之混合物在140至 1 5 0 °C溫度下加熱20分鐘。冷卻後,添加水及乙腈,粉碎 固形物,而予以濾取。將所得之晶體使用水及乙腈予以洗 滌,而以暗棕色晶體之形式得到標題化合物45 9mg( 10%)。 MS(ESI)m/z:295 (M + ). ^-NMRCDMSO-de) 5 : 0.8 9 (3 Η, t, J = 7.3 Hz), 1.30- 1.50(2H,m) 2.41(3H,s),2.55(lH,dd,J = 13.4,12.1Hz),2.73(lH,dd,J = 13.4, 5.1Hz), 3.58(lH,brs), 4.3 8 (1 H, b r s), 7.3 0 - 7.3 9 ( 1 H, m), 7.45 -7.55(2H,m), 8.53-8.63(lH,d,J = 8.1Hz). IR(ATR):3363,2204,1 643,1589,1537,1468, 1288,1252cm'1.
[參考例1 10] 2·二L2-乙醯氧丁)-3-甲基-1-氧基-1H,5H-吼啶并[1.2-al苯并 咪唑-4-腈(1-1 10) 將吡啶1.47ml(18.1毫莫耳)及二甲胺吡啶2mg(15微莫耳) 在〇°C溫度下加入2-(2-羥丁M-甲基-丨_氧基_1H,5H_吡啶并 [l,2-a]苯并咪唑-4-腈(I-109)447mg(1.51毫莫耳)之乙酐214 174 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 A 1(2.27毫莫耳)懸浮液,而在室溫下攪拌4.5小時。對此 添加乙酸乙酯後,使用水及飽和食鹽水予以洗滌’藉無水 硫酸鎂脫濕後,在減壓下餾除溶媒。使所得之殘留物經乙 腈洗滌後予以濾取,而以暗淡棕色晶體之形式得到標題化 合物 4 1 7 m g ( 8 2 %)。 MS(ESI)m/z:3 3 8 (M+l) + . 1 H-NMR(DMSO-d6) 5 : 0.8 0 - 0.9 5 ( 3 H ? m), 1 . 5 0 - 1.7 0 (2 H 5 m), 1.90(3H,s),2.43(3H,s),2.7 0 - 2.7 9 ( 1 H,m),2.86-2.98 (lH,m),4.9 0-5.00(lH,m),7.30-7.41(lH,m),7.48-7.59 (2H,m),8.5 8(lH,d,J = 8.1Hz)· IR( AT R):2206,1730,1 660,1603,1550,1466,1240cm-1· [參考例111] 2-(2-乙醯氬T )-1-氯-3-甲某吡啶并「1,2-al苯并咪晔-4-膳 π-11 η 比照前述(1-108)之合成法,將2-(2-乙醯氧丁)-3-甲基-1-氧基-1H,5H-D比啶并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈(I-110)415mg (1 ·23毫莫耳)在磷醯氯3ml中加熱回流2.5小時後予以處 理,而以黃色晶體之形式得到標題化合物417m g( 95%)。 MS(ESI)m/z:3 5 6(M + l) + . 1H-NMR(DMSO-d6) (5 : 〇 . 9 0 - 0.9 7 ( 3 Η, m) 5 1 . 6 5 - 1.8 0 ( 2 H 5 m), 1.86(3H,s),2.73(3H,s),3.12-3.19(2H,m),5.01-5.10 (lH,m),7.42-7.4 8 (lH,m),7.60-7.67 (lH,m),7.93 (lH,d,J = 8.3Hz),8.70(lH,d,J = 8.5Hz). IR(ATR):2227?1728?1630?1473?1354,129251238cm·1 175 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 [參考例112] 2 -乙醯氧丁)-1 - Γ( 3 S )-二甲胺吡咯啶-丨_某^ 3 -田某吡啶 并f l,2-al苯并晄晔-4·膳Π-122) 將三乙胺485//1(3.48毫莫耳)及(3S) -二甲胺吡咯啶177 //1(1.39毫莫耳)加入2-(2 -乙醯氧丁)-!_氯-3 -甲基吡啶并 [l,2-a]苯并咪唑-4-腈(I-lll)413mg(1.16 毫莫耳)之 N,N-二 甲基甲醯胺(11ml)懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣 氛後予以密栓,而在8 0 °C溫度下加熱2 1 . 5小時。冷卻後, 在減壓下餾除溶媒,使殘留物溶於氯仿,用飽和碳酸氫鈉 水溶液予以洗滌後,藉無水硫酸鎂脫濕。在減壓下餾除溶 媒後,將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理,由二氯 甲烷-甲醇(40:1 v/v)溶析部得到粗製之標題化合物,使此物 經二異丙醚洗滌後予以濾取,而以黃色晶體之形式得到標 題化合物230mg(46%)。 MS(ESI)m/z:434(M+l) + · ^-NMRCCDCh) 5 :0.9 8 - 1.0 8 (3 H,m), 1 . 7 0 - 1 . 8 0 (2 H 5 m), 1.86 (3H,s),2.12-2.28(lH,m),2.36(6H,s),2.3 9 - 2 · 4 9 ( 1 H,m), 2.76(1.5H,s),2.77(1.5H,s),2.86-3.13(3H,m),3.35-3.80 (4H,m),5.10-5.28(lH,m),7.32-7.40(lH,m),7.50-7.58 (lH,m),7.90-8.09(lH,m),8.01(lH,d,J = 8.3Hz). IR( AT R):2222,1734,1626,1589,1473,1441,1406,1 375,1300, 1 240cm-1.
[實施例112] 1 - [ ( 3 S )-二甲胺吡胳啶-1 -某1 - 2 - (2 -羥丁)- 3 -甲基吡啶幷 176 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 f_l,2-al苯并咪 _ - 4-腈(#112) 在〇 °C溫度下,將濃鹽酸2 · 5 m 1加入2 - (2 -乙醯氧 丁)-1-[(3 S)-二甲胺吡咯啶-1-基]-3-甲基吡啶并[l,2-a]苯 并咪唑-4-腈(I-ii2)104mg(240微莫耳)之甲醇(2.5ml)溶 液,而在室溫下攪拌3小時。在減壓下餾除溶媒後,使殘 留物溶於氯仿,用飽和碳酸氫鈉水溶液予以洗滌後,將水 層使用氯仿予以萃取。將合倂之氯仿層藉無水硫酸鎂脫濕 後,在減壓下餾除溶媒,將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層 析法處理。由二氯曱烷-甲醇(20:1 v/v)溶析部得到粗製之標 題化合物,使之經二異丙醚洗滌後予以濾取,而以黃色晶 體化合物,使之經二異丙醚洗滌後予以濾取,而以黃色晶 體之形式得到標題化合物60mg(64%)。 MS(ESI)m/z:392(M+l) + . ^-NMRCCDCb) (5 : 1 . 1 1 -1.2 9 ( 3 Η , m ) , 1 . 7 1 - 1 . 8 5 ( 2 H ? m), 2.11-2.49(llH,m),2.67-3.21(4H,m),3.31-4·48(4Η,πι), 7.22-7·32(1Η,m),7.41-7.51(lH,m),7.78-8.09(2H,m)· IR(ATR):3265,2224,1 626,1591,1475,1444,1408,1298,1 1 55, 1 0 5 7cm"1. 元素分析値:C23H29N50· 0·25Η2Ο 理論値:C,6 9 · 7 6 % ; Η,7.5 1 % ; N,1 7 · 6 8 % 實測値:C , 7 0 · 1 1 % ; Η,7 · 4 7 % ; N,1 7 · 5 6 % · [參考例1 1 3 ] α -乙醯-τ -苯-r -丁內酯(1-1 13) 在氮氣氣氛下,對氫化鈉7 3 9mg(18.5毫莫耳)之1,4-二 177 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 烷(100ml)懸浮液在〇°C溫度下添加乙醯乙酸乙酯2.00ml (15.4毫莫耳)之1,4-二邊烷(25:111)溶液,在室溫下攪拌35 分鐘後,在〇°C溫度下添加苯環氧乙烷3.50ml(30.7毫莫耳) 之1,4-二邊烷(25ml)溶液,而加熱回流14小時。冷卻後, 添加飽和氯化銨水溶液,在減壓下餾除溶媒,將水層使用 乙酸乙酯予以萃取。將合倂之乙酸乙酯層藉無水硫酸鎂脫 濕後,在減壓下餾除溶媒,將所得之殘留物藉矽凝膠管柱 層析法處理,而由正己烷-乙酸乙酯(5:1 v/v)溶析部以黃色 油狀物之形式得到標題化合物732mg(23%)。 鲁 MS(EI)m/z:204(M + ). 1H-NMR(CDCl3) 5 :2.24(0.5H,ddd,J= 1 3.2 , 9.05 7.8 Hz), 2.48(1.5H,s),2.51(1.5H,s),2.66(0.5H,ddd,J = 13.4, 9.0,6.6Hz),2.78(0.5H,ddd,J=13.4,11.0,10.0Hz), 3.12-3.19(0.5H,m),3.8 4-3.93 (lH,m),5.44(0.5H,dd,J=10.0, 6·6Ηζ),5.57(0.5H,dd,J=15.2,7.6Hz),7.3 0-7.45 (5 H,m). IR(ATR): 1 7 66,1 7 1 6,1 3 60,1 3 29,1 223,1 1 49cm*1. · [參考例114] 2 - ( 2 _經2 -苯乙)-3_甲基義1-氣某_ΐΗ,5Η_Ρίί; D定并「1.2_al苯并 咪晔-4 -腈(I - 1 1 4 ) 比照則述(I -1 0 7 )之合成法,將^ -乙醯-γ -苯-7 - 丁內酯 (I- 1 1 3)7 25mg(3.55 毫莫耳),(2-苯并咪唑)乙腈 5 5 8mg(3.55 毫莫耳),以及乙酸銨547 mg (7.10毫莫耳)之混合物在140 至1 5 0 °C溫度下加熱1小時後予以處理,而以暗淡棕色晶 體之形式得到標題化合物9 5 1 m g ί 7 8 %)。 178 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 MS(ESI)m/z:344(M+l) + . 1H-NMR(DMSO-d6) 5 :2.15(3H,s), 2.77-2.84(^,111), 2.88-2.95(lH,m),4.76-4.83 (lH,m),5.19-5.25(lH,m),7.18-7.24 (lH,m),7.27-7.41(5H,m),7.51(2H,d,J = 3.7Hz),8.63(lH,d,J = 8.1Hz),13.4(lH,brs). IR(ATR):3286,2210,1645,1572 ,1533, 1269,1034cm-1.
[參考例1 1 5 ] L(2 -乙醯氧-2-苯乙)-3 -甲基-1-氬某-1H,5H -卩比啶并「1,2-al 苯并咪哔-4-腈(1-1 15) · 將吡啶2.68ml(33· 1毫莫耳)及二甲胺吡啶3mg(28微莫耳)
在〇°C溫度下加入2-(2 -羥-2-苯乙)-3 -甲基-1-氧基-1H,5H-吡啶并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈(I-114)949mg(2.76毫莫耳)之 乙酐(3 9 1 μ 1,4 · 1 5毫莫耳)懸浮液,而在室溫下添加D比n定 1 ml後,攪拌24小時。對此添加乙酸乙酯,懸浮後予以濾 取,用乙酸乙酯予以洗滌,而以乳白色晶體之形式得到標 題化合物3 1 3 m g (2 9 % )。 MS(ESI)m/z:3 8 6 (M+l) + . lE-NMR(OMSO-de) δ :1.97(3H,s)? 2.23(3H5s)5 3.02(lH,dd,J=13.9,5.4Hz),3 . 1 2 ( 1 H,d d,J = 1 3.9,8.5Hz), 5.8 5 - 5.9 3 (lH,m),7.26-7.41(6H,m),7.53(2H,d,J = 3.9Hz), 8.62(1 H,d,J = 8.1Hz),13.5(lH,brs). IR( AT R):2212,1732,1664,1614,1 549,1466,1225cm·1.
[實施例113-114] 1 - K 3 S )-二甲胺吡咯啶-1 -基1 - 2 - (2 -羥-2 -苯乙)-3 -甲基吡啶 179 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 并「l,2-al^并咪卩坐-4-睛(#1 13) 卜「(3S)-二甲胺吡咯啶-卜基卜3-甲基-2-苯乙烯基吡啶并 「1,2-al苯并咪啤-4-睛(#114) 將2-(2-乙醯氧-2-苯乙)-3-甲基-1-氧基-1H,5H-吡啶并 [l,2-a]苯并咪唑-4-腈(I- 1 1 5)309mg(802微莫耳)在磷醯氯 8ml中加熱回流5小時。冷卻後,在減壓下餾除磷醯氯, 然後對殘留物添加冰水及1 N氫氧化鈉水溶液,而用氯仿 予以萃取。將合倂之氯仿層藉無水硫酸鎂脫濕後,在減壓 下餾除溶媒。使所得之殘留物經二異丙醚洗滌後予以濾 取,而得到黃色固體。 將三乙胺192//1(1.38毫莫耳)及(3S)-二甲胺吡咯啶131 //1(1.03毫莫耳)加入上述黃色固體之N,N-二甲基甲醯胺( 7ml)懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密栓 ,而在8 0 °C溫度下加熱6小時。冷卻後,在減壓下餾除溶 媒,使殘留物溶於氯仿,同飽和碳酸氫鈉水溶液予以洗滌 後,藉無水硫酸鎂脫濕。在減壓下餾除溶媒後,將所得之 殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理,由二氯甲烷-甲醇(30:1 v/v)之溶析部得到黃色固體。 在0°C溫度下,將濃鹽酸5ml加入上述黃色固體之甲醇 (5 ml)溶液,而在室溫下攪拌1.5小時。在減壓下餾除溶媒 後,使殘留物溶於氯仿,用飽和碳酸氫鈉水溶液予以洗滌 後,將水層使用氯仿予以萃取。將合倂之氯仿層藉無水硫 酸鎂脫濕後,在減壓下餾除溶媒,將所得之殘留物藉矽凝 膠管柱層析法處理。由二氯甲院-甲醇(20:1 v/v)之溶析部各 180 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 別得到粗製之二個標題化合物,經二異丙醚洗滌後予以濾 取,而各別以黃色晶體之形式得到1 - [(3 S)-二甲胺吡咯啶 -1-基]-2·(2-羥-2-苯乙)-3-甲基吡啶并[l,2-a]苯并咪唑- 4-腈 (#1 13)26mg(8%) , 1-[(3S)-二甲胺 吡咯啶 -1-基]-3-甲基 -2-苯乙烯基吡啶并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈(#1 14)4 8 mg (15%)。 1-[(3 S)-二甲胺吡咯啶-1-基]-2-(2-羥-2-苯乙)-3·甲基吡啶 并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈(#1 13) MS(ESI)m/z:440(M+l) + . 1H-NMR(CDCh) 5 :2.05 -2.5 8 ( 1 lH,m), 2.9 0 - 4.0 0 (7 Η, m), 5.00-5.32(lH,m), 7.22-7.62(7H,m),7.80-8.11(2H,m). IR(ATR):3301,2225,1626,1591,1477,1444,1406,1300,1057, 104 1cm'1 元素分析値:c27h29n5〇 理論値:C,7 3.7 8 % ; H,6.65% ; N,15.93% 實測値:C,73.45% ; H, 6.66% ; N,15.64%. 1-[(3 S)-二甲胺吡咯啶-1-基]-3-甲基-2-苯乙烯基吡啶并 [l,2-a]苯并咪唑-4-腈(#114) MS(ESI)m/z:422(M+l) + . 1H-NMR(CDCl3) 5 :2.00-2. 1 l(lH,m), 2. 1 9-2.3 1 (lH,m),2.23 (6H,s), 2.68(3H,s), 2.8 2 - 3.5 4 (3 H, m), 3.6 7 - 3.7 6 (2 H, m), 6.66(lH,d,J = 16.4Hz), 6.9 7 (1 H, d , J = 1 6.4 H z), 7.33-7.40 (2H,m), 7.41-7.48(2H,m), 7.5 1 - 7.5 9 (3 H, m), 7.99-8.09 (lH,m),8.01(lH,d,J = 8.1Hz)· IR(ATR):2222,1624,1587,1496,1475,1442,1373,1300cm'1. 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 181
200306822 元素分析値:C27H27N5· 0·25Η2〇 理論値:C,7 6 · 1 2 % ; Η,6 · 5 1 % ; Ν,1 6 · 4 4 % 實測値:C,76.28 % ;Η,6.39% ;Ν,16.17%· [參考例1 16] 2-(2 -苯亞磺醯乙基)-1-「(3S)-二甲胺吡略J定..il「基卜3 -甲基 吡啶并fl.2-al苯并咪晔-4-腈(1-1 16) 將偏過碘酸鈉218mg(1.02毫莫耳)在室溫下加入1-[(3S) -二甲胺吡咯啶-1 -基]-3 -甲基-2 - (2 -苯硫乙)吡啶并[1,2 - a ]苯 并咪唑-4-腈(#70)232mg(509微莫耳)之甲醇-苯-水(5.13ml) (32:l:8v/v)混合溶液而攪拌18小時。將反應液使用氯仿予 以萃取,藉無水硫酸鎂脫濕後,在減壓下餾除溶媒。將所 得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理,而由二氯甲烷·甲醇 (30:lv/v)溶析部以黃色晶體之形式得到標題化合物49mg (20%)。 MS(ESI))m/z:472(M+l) + . i-NMIUCDCh)^ :2.09-2.21(lH,m),2.25-2.40(lH,m),2.33 及 2.35(6H,s),2.53 及 2.54(3H,s),2.67 -3.7 5 (9H,m),7·32·7·40 (lH,m), 7.5 0-7.65 (4H,m), 7.6 8 - 7.7 3 (2 H, m), 7.93-8.15 (lH,m),7.98(lH,d,J = 8.3Hz)· IR(ATR) :2222,1626,1593,1506,1481,1442,1373,1306,1041 cm-1 · [實施例115] l-f(3S)-二田胺毗咯啶-1-基卜3·甲基-2-乙烯吡啶并n.2-al 苯并咪唑-4-睛(#1 15)_ 182 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 將2-(2-苯亞磺醯乙基)-1-[(3 S)-二甲胺吡咯啶-1-基]·3_ 甲基吡啶并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈(I-116)46mg(97.5微莫耳) 之溴苯(3 ml)溶液加熱回流15小時。在減壓下餾除溶媒, 將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理,而由二氯甲院-甲醇(30:1 Wv)溶析部得到粗製之標題化合物。使之經二異 丙醚洗滌後予以濾取,而以黃色晶體之形式得到標 題化合物9 m g (2 7 %)。 MS(ESI)m/z:346(M+l) + . 1H-NMR(CDCl3) 5 :2.01-2.15(lH,m), 2.2 8 - 2.3 9 ( 1 Η, m), 2.33(6H?s), 2.61(3H,s), 2.9 1 - 3.0 2 (1 H , m), 3.3 0 - 3.6 8 (4 H, m ),5.38(lH,dd,J = 17.8, 1.5Hz), 5.7 5 (1H, d d, J = 1 1.0, 1.5Hz ),6.66(lH,dd,J = 17.8,l 1.0Hz), 7,3 3 - 7.4 0 ( 1 H , m), 7.51-7.59 (lH,m), 7.99(lH,d,J = 8.1Hz), 8.04(lH,brd,J = 8.3Hz). IR(ATR):2220,1626,1591,1475,1442,1408,1373,1346, 1 296,1 209,1 1 55cm*1. 元素分析値:0.25H2〇 理論値:C,7 2 · 0 8 % ; H,6 · 7 7 % ; N,2 0 · 0 1 % 實測値:C,7 2 · 3 5 % ; H,6 _ 6 5 % ; N,1 9 · 7 8 % · [參考例1 17] (3-氟苯)乙酸乙酯(1-1 17) 在氮氣氣氛下,將氯化硫醯基1.14ml(15.6毫莫耳)在0 °C溫度下加入(3-氟苯)乙酸2.00g(13.0毫莫耳)之乙醇(65 ml)溶液,而在室溫下攪拌2小時。加水後,在減壓下餾除 溶媒,而對殘留之水層添加乙酸乙酯。用飽和碳酸氫鈉水 183 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 溶液及飽和食鹽水予以洗滌,藉無水硫酸鎂脫濕後,在減 壓下餾除溶媒,而以無色油狀物之形式得到標題化合物 2.3 5 (99 %)。 MS(EI)m/z:182(M + ). 丨 H-NMR(CDC13)5 :1.26(3H,t,J = 7.1Hz),3.61(2H,s),4.16 (2H,Q,J = 7.1Hz),6.94-7.10(3H,m),7.24-7.33(lH,m). IR(ATR): 1732,1591,1489,1450,1255,1 142,1030cm·1· [參考例1 1 8 ] 2-(3 -氟苯)乙醯乙酸乙酷(Ι-Π8) 在氮氣氣氛下,將2-(3-氟苯)乙酸乙酯(I-117)2.35g(12.9 毫莫耳)之四氫呋喃(3 0 m 1)溶液在0 °C溫度下加入氫化鈉 619mg(15.5毫莫耳)之四氫呋喃(l〇〇ml)懸浮液,在室溫下 攪拌2小時後,在0°C溫度下添加乙酸乙酯1.89m 1(1 9.3毫 莫耳),而加熱回流1 4小時。冷卻後,添加飽和氯化銨水 溶液,而用乙酸乙酯予以萃取。符合倂之乙酸乙酯層藉無 水硫酸鎂脫濕後,在減壓下餾除溶媒,將所得之殘留物藉 矽凝膠管柱層析法處理,而由正己烷-乙酸乙酯(10: lv/v) 溶析部以黃色油狀物之形式得到標題化合物1. 3 8 g (4 8 % )。 MS(FAB)m/z:225 (M+l) + . ^-NMRCCDCh) 5 :1.13-1.31(3H,m), 1. 8 6 ( 1.2 9 Η, s), 2.21 (1.71H,s),4.10-4.29(2H,m),4.6 8(0.57H,s),6.79-7.14( 3H,m),7.23 -7.49(lH,m),13.09 - 1 3.1 3 (0.43H,m). IR(ATR): 1720,1641,1612,1589,1333,1275,1230,1 176, 1 140m'1. 184 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 [參考例1 19] 2-(3-氟^.-„^甲基-1-氧^^111,511-批啶并[1,24~|苯并咪晔 -4-腈(1-119) 比照則述(1-107)之合成法,將2_(3_氟苯)_%乙醯乙酸乙 酉日(I-118)700mg(3.12笔吳耳),(2_苯并咪嗤)乙腈491mg (3.12毫莫耳),以及乙酸錶481mg(624毫莫耳)之混合物在 140至150 °C溫度下加熱丨小時後予以處理而以暗淡棕色晶 體之形式得到標題化合物49 8mg(5〇%)。 MS(ESI)m/z:318(M+l) + . 'H-NMRCCDCh) 5 :2.36(3H,s), 7.0 0 - 7 .1 2 (3 Η , m), 7.35-7.41 (2H,m), 7.45 -7.5 2(2H,m), 8.7 4 (1 H, d, J = 8 .1 H z), 10.42 (1 H,b r s) · IR(ATR):2200,1668,1608,1583,1545,1442,1414,1298,1219 cm'1.
[參考例120] 1-氯- 2- (3 -氟苯)-3-甲基吡啶并「i.2-al苯幷咪唑-4-腈(1-120) 比照前述(1-108)之合成法,將2-(3-氟苯)-3-甲基-1-氧基 -1H,5H-口比啶并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈(I-1 19)497mg(1.57 毫 莫耳)在磷醯氯8ml中加熱回流4小時後予以處理,而以黃 色晶體之形式得到標題化合物4 3 3 m g (8 2 % )。 MS(ESI)m/z:3 36(M+l) + . 1H-NMR(CDC13) 5 :2.43(3H,s), 7.0 0 - 7.0 5 ( 1 Η , m) 5 7.08 (1 H,d,J = 7 · 8 H z),7 · 2 0 - 7.2 5 (1 H,m),7.4 0 · 7 · 4 7 (1 H,m), 7.51-7.58(lH,m), 7.6 1 - 7.6 7 (1 H , m), 8.0 8 (1 H , d, J = 8.3 H z), 185 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 8.56(lH,d,J 二 8·5Ηζ). IR(ATR):2229,1583,1462,1444,13 11,1234,1190cm·1· [實施例116] 1 - [ (3 S )- 一甲胺卩比咯卩疋-1-基1-2-(3 -氟苯)-3 -甲基卩比D定并 fl,2-al苯并咪唑-4-腈(#116、 比照前述(1-1 12)之合成法,將1-氯-2-(3-氟苯)-3-甲基吡 啶并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈(I-I20)200mg(596微莫耳),三乙 胺166// 1(1.19毫莫耳),以及(3S) -二甲胺吡咯啶91//1(715 微莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(6ml)溶液在80°C溫度下加熱 1 3 · 5小時後予以處理’藉乙醇再結晶,而以黃色晶體之形 式得到標題化合物161mg(65%)。 MS(ESI)m/z:414(M+l) + . iH-NMIKCDCh)^ :1.80-2.50(2H,m),2.15(6H,d,J二3·7Ηζ), 2.31(3H,s), 2.65-3.82(5H,m), 6.96-7.12(2H,m), 7.18-7.28(lH,m), 7.3 5 (1 H, d d, J = 8.3,7 .1 Hz), 7.4 8 - 7.6 0 (2 H , m) » 7.8 2-8.22(lH,m), 8.02(lH,d,J = 8.3Hz) · IR(ATR):2222,1581,1498,1466,1442,1298,1263,1 196cm'1. 元素分析値:C25H24FN5 理論値:C,7 2 · 6 2 % ; H,5 · 8 5 % ; N,1 6 · 9 4 % ; F,4.5 9 % 實測値:C,7 2 · 5 4 % ; H,5.7 6 % ; N,1 6 · 7 4 % ; F,4.6 5 % . [參考例121] 2-(4-苄氧基)乙酸乙酯(Ι-12Π 在氮氣氣氛下,將(4-羥苯)乙酸乙酯2.00g(ll.l毫莫耳) 之四氫呋喃(3 0ml)溶液,碘化四丁銨491 mg (1.33毫莫 186 312/發明說明書(補件)/92-06/921〇2262 200306822 耳),以及苄基溴2.37ml(20.0毫莫耳)之四氫呋喃(3〇ml)溶 液在0°C溫度下加入氫化鈉639mg(16.0毫莫耳)之四氫呋喃 (75ml)懸浮液,而在室溫下攪拌18小時。對此添加水及飽 和氯化銨水溶液,而用乙酸乙酯予以萃取。將合倂之乙酸 乙酯層藉無水硫酸鎂脫濕後,在減壓下餾除溶媒,將所得 之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理,而由正己烷-乙酸乙酯 (5 : 1 v / v)溶析部以黃色油狀物之形式得到標題化合物 2.67g(89%)。 MS(ESI)m/z :271(M+1) + . ^-NMRCCDCh) 5 :1 .20- 1 .29(3H,m), 3.55(2H,s), 4.14(2H ,q,J = 7.1Hz),5.05(2H,s),6.89-6.9 8 (2H,m),7.15-7.27(3H,m), 7.30-7.46(4H,m). IR(ATR): 1730,1510,1454,1298,1236,1221,1 176,1 149,1026 cm'1.
[參考例122] 2-(4-苄氯苯)乙醯乙酸乙酯Π-122) 依照前述(1-118)之合成法,將氫化鈉3 5 3mg(8.83毫莫 耳),2-(4-苄氧苯)乙酸乙酯(I-121)1.99g(7.36毫莫耳),以 及乙酸乙酯1.08ml (1 1.0毫莫耳)之四氫呋喃(7 5ml)懸浮液 加熱回流1 4小時後予以處理,而以無色油狀物之形式得到 標題化合物1.25g(54%)。 MS(ESI)m/z:313(M + l) + . ^-NMRCCDCh) 5 :1.16-1.32(3H,m), 1. 8 5 (1. 5 Η, s), 2.17 (1.5H,s),4.10-4.29(2H,m),4.62(0.5H,s),5·01-5·12(2Η, 187 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 m),6,90-7.02(2H,m),7.05-7.12(lH,m),7·20-7·50(6Η,ηι), 13.08-13.13(0.5H,m). IR(ATR): 17 16,1608,1508,1240,1223,1 176,1 142,1024cm1.
[參考例1 2 3 ] 2-(4-苄氧苯)-3-甲基-1-氧基-1H,5H-D比啶并fl,2-al茉并味 唑-4-腈(1-123) 比照前述(1-1 07)之合成法,將2-(4-苄氧苯)乙醯乙酸乙 酯(I- 1 22) 1.03g(3.30毫莫耳),(2-苯并咪唑)乙腈518mg (3·30毫莫耳),以及乙酸銨509mg(6.60毫莫耳)之混合物在 140至150°C溫度下加熱1小時後予以處理而以暗淡棕色晶 體之形式得到標題化合物997mg(75%)。 MS(ESI)m/z:406(M + l) + . ^-NMRCDMSO-de) (5 :2.22(3H,s), 5.14(2H?s), 7.05 (2H,d,J = 8.3Hz), 7. 19(2H,d,J = 8.3Hz), 7.3 0 - 7.6 6 (8 H , m), 8.54(lH,d,J = 8.1Hz), 13.56(lH,s). IR(ATR):2204,1668,1614,1545,1466,1460,1238,1 182,1 109 cm'1.
[參考例124] 2-(4-苄氧苯)-1-氯-3-甲基吡啶并「1,2-al苯并咪唑-4-腈 (1-124) 比照前述(1-108)之合成法,將2-(4-苄氧苯)-3-甲基-1-氧 基-1H,5H-口比啶并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈(I-123)992mg(2.45 毫莫耳)在磷醯氯5ml中加熱回流2小時後予以處理,而以 黃色晶體之形式得到標題化合物966mg(93%)。 188 312/發明說明書(補件V92-06/92102262 200306822 MS(ESI)m/z:424(M+l) + . ^-NMRCCDCh) 5 :2.43(3H,s), 5.15(2H,s), 7 . 1 2 - 7.2 5 (4 H, m), 7.36-7.55(6H,m), 7.58-7.68(lH,m), 8.06(lH,d,J = 8.3Hz), 8.56(lH,dd,J = 8.6, 0.7Hz). IR(ATR):2224,1593,1510,1446,1306,1240,1 174cm·1.
[參考例125]
_2-(4-苄氧苯)-1-K3S )-二甲胺D[;卜,胳啶-1-基1-3-甲某吡晗_ 「1,2-al苯并咪唑-4-睛(I-12W 比照前述(1-1 12)之合成法,將2·(4·苄氧苯)-1-氯-3-甲基 吡啶并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈(I-124)300mg(708微莫耳),三 乙胺1 97 // 1 ( 1.42毫莫耳),以及(3S)-二甲胺吡咯啶108 // 1(849毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(7ml)溶液在80°C溫度 下加熱1 1小時後予以處理,經二異丙醚洗滌後予以濾取, 而以黃色晶體之形式得到標題化合物271 mg(76%)。 MS(ESI)m/z :502(M+1) + . ^-NMRCCDCh) 5 :1 .80-2.20(2H,m), 2.14(6H,s), 2.32(3H,s) ,2.70-3.60(5H,m),5.16(2H,s),7.10-7.20(4H,m),7.31-7.59 (7H,m), 7.88-8. 18(lH,m), 8.0 1 (1 H, d, J = 8.3 H z). IR(ATR):2224,1589,1493,1468,1 377,1300,1232,1 176cm*1.
[實施例1 1 7 ] W(3S)-二甲胺Plf,咯啶- l-基 1-2-(4-羥苯)-3-甲基吡Dgi 「1,2-al苯并咪晔-4-腈(#117) 將2-(4-苄氧苯)-卜[(3S)·二甲胺吡咯啶-1-基]-3·甲基0比 啶并[l,2-a]苯并咪唑-4·腈(I- 1 25 )200mg(3 99微莫耳)及1〇% 189 312/發明說明補件)/92-06/92102262 200306822 鈀碳觸媒40mg之四氫呋喃-甲醇(1 lml)(6:5v/v)混合溶液在 氫氣氣氛下攪拌7 0小時。濾除觸媒後’在減壓下餾除溶 媒,將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理,而由二氯 甲烷-甲醇(10:1 v/v)溶析部得到粗製之標題化合物。將此物 藉甲醇再結晶,而以黃色晶體之形式得到標題化合物 61mg(37%)。 MS(ESI)m/z:412(M+l) + . 'H-NMRCDMSO-de) 5 :1. 8 0 - 2.3 0 (2 Η, m), 2.03(6H,s), 2.23 (3H,s), 2.70- 3.5 0(5H,m), 6.9 1 (2 H, d, J = 8.8 H z), 7.08 -7.20 # (2H,m), 7.38(lH,dd,J = 7.6, 7.6Hz), 7.5 0 - 7.5 8 ( 1 H, m), 7.8 5 (lH,d,J = 8.3Hz), 7.93-8.20(lH,m), 9.70(lH,s). IR(ATR ):2222,1591,1496,1473,1442,1377,1275,1236,1 165 cm'1. 元素分析値:C25H25N5〇· 0.25H2〇 理論値:C,7 2 · 1 8 % ; H,6 · 1 8 % ; N,1 6.8 3 % 實測値:C,7 2 · 3 0 % ; H,6.0 8 % ; N, 1 6.9 8 % · [參考例1 2 6 ] h (2 -甲某噻唑-4 -基)乙酸乙酯(I -1 2 6) 將4-氯乙醯乙酸乙酯5.43ml(39.9毫莫耳)及硫乙醯胺 3,〇〇g(39.9毫莫耳)之乙醇(400ml)溶液加熱回流5小時。對 此添加飽和碳酸氫鈉水溶液後,同乙酸乙酯予以萃取,而 將合倂之乙酸乙酯層藉無水硫酸鎂脫濕。在減壓下餾除溶 媒後,將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理,而由正 己烷-乙酸乙酯(5 :1 v / v)溶析部以黃色油狀物之形式得到標 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 190 200306822 題化合物5.08g(69%)。 MS(ESI)m/z:186(M+l) + · 1H-NMR(CDCh) 5 : 1 .28(3H,t,J = 7.1Hz), 2.70(3H,s), 3.78(2H,s), 4.19(2H,q,J = 7. 1Hz), 7.0 0 (1 H , d, J = 0.7 H z). IR(ATR): 1732,1367,1252,1 178,1 15 1,1030cm·1· [參考例1 2 7 ] 2-(2-甲某噻唑-4-基)乙醯乙酸乙酯(1-127) 依照前述(1-118)之合成法,將氫化鈉3 5 611^(8.91毫莫 耳),2-(2-甲基噻唑-4-基)乙酸乙酯(I-126)1.50g(8.10毫莫 耳),以及乙酸乙酯949//1(9.72毫莫耳)之四氫呋喃(8 0ml) 懸浮液加熱回流3小時後予以處理,而以無色油狀物之形 式得到標題化合物429mg(23%)。 MS(ESI)m/z:227 (M+l) + . ^-NMRCCDCh) (5 :1.21(0.81H,dt,J = 6.4, 0.7Hz), 1.29 (1.38H,dt J = 6.4, 0.7Hz)? 1. 3 7 (0.8 1 H, d t, J = 6.4, 0.7Hz), 1.93(0.8 lH,d,J = 0.7Hz), 2.2 7 ( 1. 3 8 H, s), 2.3 9 (0.8 1 H, s), 2.69 -2.7 5 (3H,m), 4 . 1 5 - 4.3 4 (2 H , m), 5.0 2 (0.4 6 H , s), 6.91 (0.27H,s), 7.25 -7.27 (0.46H,m), 7.4 6 (0.2 7 H, s), 13.25 (0.27H,d,J = 0.7Hz),1 4.60(0.27H,s). IR(ATR): 1716,1608,1 369,1340,1242,1 196,1 147,1065cm.丨· [參考例1 2 8 ] _3•甲基-2-(.2二甲基噻隱__4-基)-1-氬某-1H,5H-D比啶并「1,2-al 苯并咪唑-4-腈(1-128) 比照前述(1-107)之合成法,將2-(2_甲基噻唑-4-基)乙醯 191 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 乙酸乙酯(I-127)429mg(1.89毫莫耳),(2-苯并咪唑)乙腈 346mg(2.20毫莫耳),以及乙酸銨339mg(4.40毫莫耳)之混 合物在140至150 °C溫度下加熱50分鐘後予以處理而以暗 棕色晶體之形式得到標題化合物45 6mg(75%)。 MS(ESI)m/z:321(M+l) + . 1H-NMR(DMSO-d6) 5 :2.34(3H,s), 2.69(3H,s), 7.30-7.38 (lH,m), 7.45 -7.60(3H,m), 8.5 5 (1 H , d, J = 8 . 1 H z). IR(ATR):2212,1653,1604,1537,1483,1464,1406,1371,1279, 1 240,1 1 71,1 1 36cm·1.
[參考例129] 1 -氯-3-甲基- 2-(2 -甲基噻唑-4-某)吡啶并「1,2-al苯并咪唑 -4·腈(1-129) 比照前述(I -1 0 8 )之合成法,將3 -甲基-2 - (2 -甲基噻唑-4 -基M-氧基-1H,5H-吡啶并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈(1-128) 8 07mg(2.52毫莫耳)在磷醯氯3ml中加熱回流2小時後予以 處理,而以黃色晶體之形式得到標題化合物2 7 6 m g (3 2 % )。 MS(ESI)m/z:3 3 9 (M+l) + . ^-NMRiCDCh) 5 :2.49(3H,s), 2.83(3H,s), 7.29(lH,s), 7.40-7.50(lH,m),7.5 9-7.70(lH,m),8.07(lH,d,J = 8.3Hz), 8.56(lH,d,J = 8,5Hz). IR(ATR):2227,1 620,1 589,1 487,1454,1 267,1 200cm*1.
[實施例1 18]
1 ·「( 3 S )-二甲胺吡咯啶-1 -某1 - 3 -甲基-2 - (2 -甲基噻唑-4 -某) 吡啶并fl,2-al苯并咪唑-4-膳(#Π W 192 312/發明說明書(補件)/92-06/921 〇2262 200306822 比照前述(1-112)之合成法,將ι_氯-3-甲基-2-(2 -甲基噻 唑-4-基)口比啶并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈(I-I29)210mg(620微 莫耳),三乙胺259//1(1.86毫莫耳),以及(3S)-二甲胺吡咯 啶94// 1(744毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(6ml)溶液在80 °C溫度下加熱7小時後予以處理,藉乙醇再結晶,而以黃 色晶體之形式得到標題化合物1 4 9 m g (5 8 %)。 MS(ESI)m/z:417(M+l) + . 1H-NMR(CDCl3) (5 : 1 . 7 0 - 1. 9 0 ( 1 Η , m), 2.0 6 - 2.3 0 ( 1 Η, m), 2·19(6Η,5),2.38(3H,s),2.83(3H,s),3.12-3.62(5H,m), 7.15(lH,s), 7.3 2-7.43 (lH,m), 7.5 0 - 7.6 2 ( 1 H, m), 7.93-8.15(lH,m), 8.0 2 (1H , d, J = 8.1H z) · IR(ATR):2220,161 8,1587,1 487,1452,1439,1406,137 1,1340, 1 3 02,1 1 76,1 1 47 cm·1.
元素分析値:C23H24N6S 理論値:C,6 6 · 3 2 % ; H,5 · 8 1 Μ ; N,2 0.1 8 % ; S,7 · 7 0 % 實測値:C,6 6 · 0 4 % ; H,5 · 7 4 % ; N,1 9 · 9 7 % ; S,7 · 5 6 % · [參考例130] h(2-乙基噻唑-4-基)乙酸乙酯(1-130) 比照前述(1-1 26)之合成法,將4-氯乙醯乙酸乙醋 l〇.8g(65_6毫莫耳)及硫丙醯胺5.85g(65.6毫莫耳)之乙醇 (6 5 ml)溶液加熱回流5.5小時後予以處理,而以淡黃色油狀 物之形式得到標題化合物ll.lg(85%)。 MS(ESI)m/z:200(M+l) + .
lH-NMR(CDCh) (5 :1. 2 8 (3 Η, d t, J = 7.1, 0.5Hz), 1.38(3H,dt,J 193 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 = 7.6, 0.5Hz), 3.02(2H,q,J = 7.6Hz)9 3.7 9 (2 H,s), 4.19 (2H,q,J = 7.1Hz), 7.0 3 (1 H , d, J = 0.5 H z) · IR(ATR): 1734,1367,1252,1 15 1,1030cm'1.
[參考例1 3 1 ] K 2 -乙某噻唑-4 ·基)乙醯Z B努7,酯(I -1 3 1) 依照前述(1-1 18)之合成法,將氫化鈉1.92g(48.1毫莫 耳),2-(2-乙基噻唑-4·基)乙酸乙酯(I-130)8.00g(40.1毫莫 耳),以及乙酸乙酯5.88ml(60.2毫莫耳)之四氫呋喃(80ml) 懸浮液加熱回流2小時後予以處理,而以淡黃色油狀物之 形式得到標題化合物3.53g(37%)。 MS(ESI)m/z:242(M+l) + . 1H-NMR(CDCh) (5 :1.1 7-1.44(6H,m), 1.9 4 (0.8 1 Η, d,J = 0.7 Hz) ,2.26( 1.29H,s), 2.3 9 (0.9 0 H, s), 2.9 9 - 3 .1 0 (2H, m), 4.15-4.34 (2H,m),5.03 (0.43H,s),6.92(0.27H,s),7.28 (0.43H,d,J = 0.5Hz), 7.47 (0.30H,m), 1 3.24 (0.3 0 H, d, J = 0.7 H z), 14.69 (0.27H,s). IR(ATR): 17 1 8,1697,1606,1338,1242,1 147cm*1.
[參考例132] 2-(2-乙基嚓唑-4-基)-3-甲某-1-氣某-1H,5H,吡啶并H,2-al 苯并咪唑-4-睛(1-132) 比照前述(1-107)之合成法,將2-(2-乙基噻唑-4-基)乙 醯乙酸乙酯(I-131)2.Q0g(8.29毫莫耳),(2-苯并咪唑)乙腈 1.30g(8.29毫莫耳),以及乙酸銨1.28g(16.6毫莫耳)之混合 物在140至15(TC溫度下加熱1·5小時後予以處理而以暗棕 194 312/發明說明書(補件)/必⑽921 〇2262 200306822 色晶體之形式得到標題化合物1.99g(72%) MS(ESI)m/z:3 3 5 (M+l) + . iH-NMR(CDCl3)5 :1.34(3H,t,J = 7.6Hz),2.42(3H,s), 2.95(2H,q,J = 7.6Hz), 7 . 1 2 - 7.2 2 (1 H , m), 7.3 1 - 7.4 8 (3 H, m), 8.52(lH,d,J = 8.3Hz). IR(ATR):2204,1664,1614,1550,1466,1242,1 192,1 124cm*1.
[參考例133] 1-—氯二2 _ (2 _乙基嘻口坐_ 4 ·基)· 3 _甲某D比H定并「1,2 - a 1苯并味哗 -4-腈(1-133) 比照前述(1-108)之合成法,將2-(2 -乙基噻唑-4-基)-3 -甲 基· 1 -氧基-1 Η,5 Η -吡卩定并[1,2 - a ]苯并咪卩坐-4 ·腈 (I-132)1.00g(2.99笔旲耳)在磷醯氯30ml中加熱回流19小 時後予以處理,而以黃色晶體之形式得到標題化合物 867mg(82%)。 MS(ESI)m/z:3 5 3 (M+l) + . ^-NMRCCDCh) 5 : 1.48(3H,dt,J = 7.6, 0.7Hz), 2.49(3H,d,J = 1.8Hz), 3.10-3.19(2H,m), 7.31(lH,s), 7.3 9 - 7.4 7 ( 1 H , m) ,7.59-7.67 (lH,m), 8.0 6 (1 H 5 d, J = 8.3 H z), 8.5 2 - 8.6 0 ( 1 H , m). IR(ATR) :2229,1620,1593,1477,1448,1421,1302,1263,1201, 1142cm·1· [實施例1 19] i-丄(3 S)-二甲胺吡上各__i定一:1二2 _ (2 _乙某嚓唑—4 _基)· 3 —甲基 口比Π定并r 1,2 _ a 1苯并咪唑'Uf (# η 9、 比照則述(I -1 1 2)之合成法,將1 _氯· 2 _ (2 •乙基噻卩坐_ 4 - 195 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 基)-3-甲基吡啶并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈(I-133)300mg(850 微莫耳),三乙胺237// 1(1.70毫莫耳),以及(3S)-二甲胺吡 咯啶129// 1(1.02毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(9ml)溶液在 8 〇°C溫度下加熱14.5小時後予以處理,藉乙醇再結晶,而 以黃色晶體之形式得到標題化合物23 6mg(65%)。 MS(ESI)m/z:431(M+l) + . 1H-NMR(CDCh) (5 : 1 . 4 7 (3 Η , t, J = 7.6 Η z), 1 . 6 2 - 1 . 9 5 ( 1 Η , m),
2.05 -2.24(lH,m),2.18(6H,s),2.37(3H,s),2·60-3·77(5Η,π〇 ,3.14(2H,q,J = 7.6Hz),7.18(lH,s),7.34(lH,dd,J = 8.1,7·3Ηζ), 7.51-7.59(lH,m), 7.9 2 - 8 . 1 0 (1 H, m), 8.00 (1 H, d, J = 8.1H z). IR(ATR):2218,1620,1591,1489,1460,1439,1302,1 146cm*1. 元素分析値:C24H26N6S 理論値:C, 66.95 % ; H, 6.09% ; N, 19.52% ; S, 7.45% 實測値:C,66.74% ; H, 6.02% ; N,19.42% ; S, 7.55%. [參考例1 3 4 ] (2 -苯某噻唑-4 -基)乙酸乙酯(I -1 3 4) 比照前述(1-126)之合成法,將4-氯乙醯乙酸乙酯6.80ml (50.0毫莫耳)及硫苯甲醯胺6.86£(50.0毫莫耳)之乙醇(5 01111) 溶液加熱回流5.5小時後予以處理,而以黃色油狀物之形 式得到標題化合物1 0.6 g (8 6 %)。 MS(ESI)m/z:24 8 (M+l) + . 'H-NMRCCDCh) 5 :1.29(3H,t,J = 7.1Hz), 3.8 9 (2 Η, d, J = 0.7 Hz), 4.22(2H,q,J = 7.1Hz), 7 .1 9 (1 H, d, J = 0.7 H z), 7.39-7.47 (3H,m),7.90-7.9 8 (2H,m). 196 發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 IR(ATR): 1732,1246,1 1 53,1030cm.丨· [參考例135] 2 - (2 -苯基噻唑-4 -基)乙醯乙酸乙酯(I -1 3 5 ) 依照前述(1-118)之合成法,將氫化鈉1.55g(38.8毫莫 耳),2-(2-苯基噻唑-4-基)乙酸乙酯(I-134)8.00g(32.3毫莫 耳),以及乙酸乙酯4.741111(48.5毫莫耳)之四氫呋喃(651111) 懸浮液加熱回流3小時後予以處理,而以黃色油狀物之形 式得到標題化合物5.47g(59%)。 MS(ESI)m/z:290(M+l) + . Φ ^-NMRCCDCh) 5 :1 .23 ( 1.20H,t,J = 7. 1Hz), 1. 3 1 (0.7 8H,t, J = 7.1Hz),1.40( 1.02H,t,J = 7.1Hz),2.02( 1.20H,d,J = 0.7Hz),2·32 (0.78H,s), 2.45 ( 1.02H,s), 4.2 0 - 4.3 9 (2 H, m), 5 .1 4 (0.2 6 H, s) 7.09(0.40H,s), 7.4 1 -7.5 3 (3.26H,m), 7.6 8 (0.3 4 H , s), 7.87-8.02(2H,m), 1 3.33(0.40H,d5J = 0.7Hz)514.76(0.34H,s). IR(ATR): 1720,1697,1639,1606,1338,1238,1 178,1 136,1061, 1 04 3 cm*1.
[參考例136] ® 3 -甲基-1·氧基- 2- (2-苯基噻哗-4-基)-lH,5H-D|t Π定并n,2-a] 苯并咪唑-4-腈(1-136) 比照前述(1-107)之合成法,將2-(2-苯基噻唑-4-基)乙醯 乙酸乙酯(I-135)2.00g(6.91毫莫耳),(2 -苯並咪唑)乙腈 1.09g(6.91毫莫耳),以及乙酸銨i.〇7g(13.8毫莫耳)之混合 物在140至15 0°C溫度下加熱50分鐘後予以處理而以暗淡 棕色晶體之形式得到標題化合物1.97g(75%)。 197 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 MS(ESI)m/z:3 8 3 (M+l) + · 1H-NMR(DMSO-de) 5 :2.45(3H,s), 7.3 6 - 7.4 3 ( 1 H, m), 7.45- 7.60(5H,m),7.81(lH,d,J = 1.3Hz),7.95-8.00(2H,m),8.59 (lH,d,J = 8.1Hz). IR(ATR):2206,1676,1614,1552,1466,1240,1196,1144cm*1.
[參考例137] 1 -氯-3 -曱基-2 - (2 -苯基噻唑-4 -某)卩fch啶并「1 ·?, - a 1苯并咪口坐 -4-腈(1-137)
比照則述(I -1 0 8)之合成法,將3 -甲基-1 -氧基_ 2 - (2 -苯基 噻唑-4-基)-1Η,5Η-吡啶并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈(1-136) 1.00g(2.61^莫耳)在磷醯氯26ml中加熱回流18小時後予 以處理’而以黃色晶體之形式得到標題化合物89 8mg (8 6%)。 MS(ESI)m/z :401(Μ+1) + · 1 Η - N M R (C D C13) 5 : 2 · 5 6 (3 Η,s),7 · 4 1 - 7 · 5 3 (5 Η,m),7 · 6 1 - 7 · 6 8 (lH,m),7·98-8·05(2Η,ιη),8.08(lH,d,J = 8.3Hz),8.58
(lH,d,J = 8.6Hz). IR(ATR):2231,1624,1589,1469,1446,1433,1302,1198cm'1.
[實施例120] 1 ·..[ (3 S)二二甲胺 D比.j备―腚· 1 二^ i_3_ 甲基 _2“2 -苹基噻唑 _4_甚\ 吡啶并「1,2-al苯并咪唑-4-腈(#1:^ 比照前述(1-112)之合成法,將^氯」·甲基-2_(2_苯基噻 唑-4-基)口比啶并[l,2-a]苯幷咪唑_4•腈(I_137)3〇〇mg(748微 旲耳)’二乙胺209// 1(1.50毫莫耳),以及(3S卜二甲胺吡咯 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 198 200306822 啶114// 1(898毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(8ml)溶液在80 °C溫度下加熱5小時後予以處理,藉乙醇再結晶,而以黃 色晶體之形式得到標題化合物226mg(63%)。 MS(ESI)m/z:479(M + l) + . 丨 H-NMR(CDCh)5 :1.7 5 -2.22(2H,m),2.12(6H,s),2.45(3H,s), 2.6 3 -3.7 8 (5H,m),7.30-7.41(2H,m),7·44-7·61(4Η,ιη),7.89- 8.17(4H,m). IR(ATR):2225,1587,1460,1442,1300cm·1. 元素分析値:C28H26N6S· 0.5H2〇 理論値:C, 6 8.97 % ; H, 5.58% ; N, 17.23% ; S, 6.58% 實測値:C, 6 8.8 5 % ; H, 5.45% ; N, 17.29% ; S, 6.69%. [參考例1 3 8 ] k氧基環戊-1-烯腈 使3-乙氧-2-環戊烯-1·酮l〇.lg(80.06毫莫耳)溶於二氯甲 烷(100ml),對此在(TC溫度下添加碘化鋅2.56g(8.06毫莫 耳)及氰化三甲單矽烷基22.3ml(160.11毫莫耳)。在同溫下 攪拌15分鐘後,使之升溫至室溫,繼續攪拌29小時。在 〇°C溫度下添加1M鹽酸水溶液(50ml),在室溫下攪拌1小 時。將本溶液使用氯仿予以萃取。對有機層依次使用飽和 碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水予以洗滌,而用無水硫酸鈉 月兌濕。將餾除溶媒後所得之殘留物藉用矽凝膠之管柱層析 法處理’而由己烷:乙酸乙酯=2 : 1流分以紅棕色油狀物之形 式得到標題化合物5 · 3 6 3 g (6 3 % )。 ^-NMRCCDCh) (5 :2.5 2-2.57(2H,m), 2.9 2 (1Η, d t, J = 2.2, 7.1 199 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822
Hz), 6.76(lH,t,J = 2.2Hz).
[參考例1 3 9 ] 3-羥環戊-1-烯腈(1-139) 使3-氧基環戊-1-烯腈(1-1 3 8)6.7 lg(62· 65毫莫耳)溶於甲 醇(26 8ml),對此在室溫下添加氯化鈽七水合物25.67 g( 68.91毫莫耳)。在同溫下攪拌5分鐘後,冷卻至〇°C。對 本溶液慢慢添加硼氫化鈉2 · 3 7 g (6 2 · 6 5毫莫耳),在同溫下 攪拌2小時。對反應溶液在0 °C溫度下添加飽和氯化銨水 溶液,而在減壓下餾除甲醇。將所產生之不溶物藉過濾分 離後,用乙酸乙酯予以萃取。對有機層使用飽和食鹽水予 以洗滌,而用無水硫酸鈉予以脫濕。將餾除溶媒後所得之 殘留物藉用矽凝膠之管柱層析法處理,而由己烷:乙酸乙酯 =1 : 1流分以無色油狀物之形式得到標題化合物6.6 5 g (97%)。 MS(EI)m/z:109(M + ). HRMS(EI)m/z:109.0522(適於 C6H7NO 1 09.05 27). lE-NMR(COC\3) δ : 1.77- 1.85 (lH,m), 2.3 1 - 2.4 4 (1 Η, m), 2.50 -2.59(lH,m),2.70-2.79(lH,m),3.08(lH,d,J = 6.1Hz),4.92-5.00(lH,m),6.63(lH,q,J = 2.2Hz). IR(ATR) :3400,2224,1 327,1 140,1039,966,879cm*1.
[參考例140] 3-(第三丁二苯單矽烷氣)環戊-1-烯腈(I-140) 使3-羥環戊-1-烯腈(I- 1 3 9)900mg(8.5毫莫耳)溶於N,N-二甲基甲醯胺(40ml),對此在氮氣氣流下且在室溫下添加 200 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 咪唑730mg(10.72毫莫耳)及第三丁氯二苯矽烷2.57ml(9.90 毫莫耳)。攪拌1 7小時後,對反應溶液添加飽和氯化銨水 溶液,然後用乙酸乙酯予以萃取。對有機層使用飽和食鹽 水予以洗滌,而用無水硫酸鈉予以脫濕。將餾除溶媒後所 得之殘留物藉用矽凝膠之管柱層析法處理,而由己院:乙 酸乙酯=9 8 : 2流分以無色油狀物之形式得到標題化合物 2.597g(91%) 〇 MS(EI)m/z:290(M + ). HRMS(EI)m/z:290.1 0 1 2(適於 C18H16N〇Si 290. 1 00 1 ). _ ^-NMRCCDCh) (5 :1.05(9H,s), 1. 8 7 - 1. 9 6 ( 1 H , m), 2.12-2.22(lH,m), 2.3 4 - 2.4 3 ( 1 H , m), 2.6 2 - 2.7 1 (1 H , m), 4.9 0-4.95(lH,m), 6.3 7 (1 H , q, J = 2.2 H z), 7.3 8 7.4 8 (6 H, m), 7.62-7.68(4H,m). IR(ATR):2224,1427,1 1 1 1,822,741,702cm*1.
[參考例141] 第三丁二苯單矽烷氧)環戊- I —烯醛(144^ · 使3-(第三丁二苯單矽烷氧)環戊-1-烯腈(I-140)2.〇2g (5.81毫莫耳)溶於無水四氫呋喃,對此在氮氣氣流下且在 -7 8°C溫度下慢慢添加氫化二異丁鋁(〇.93M己烷溶液)9.4 ml(8.72毫莫耳)。在同溫下攪拌30分鐘,繼之在室溫下攪 拌6小時。對反應溶液在〇°C溫度下添加飽和氯化銨水溶 液(2m 1)’在室溫下攪拌1小時。將本懸浮液稀釋以四氫呋 喃’藉過濾分離不溶物後,將濾液在減壓下濃縮。對殘留 物藉氯仿及飽和氯化銨水溶液施加劃分分離,使有機層經 201 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 飽和食鹽水洗滌後,同無水硫酸鈉予以脫濕。將餾除溶媒 後所得之殘留物藉用矽凝膠之管柱層析法處理,而由己烷: 乙酸乙酯=95 : 5流分以無色凝膠狀物之形式得到標題化合 物 1.5 66g(77%)。 iH-NMR(CDCl3)5 :l.〇7(9H,s),1.8 8 - 1.9 8 (lH,m),2.18-2.30 (2H,m), 2.5 9 -2.68 (lH,m), 5.0 0 - 5.0 6 ( 1 H, m), 6.53-6.57 (lH,m), 7.3 8 -7.48 (6H,m), 7.6 7 - 7.7 1 (4 H, m), 9.75(lH,s). IR(ATR):1685,1427,1111,1063,824,741,702cm*1.
[參考例142] 3-(第三丁二苯單矽烷氩)環戊-1-烯甲酸甲氣甲基醯胺 (1-142) 使3-(第三丁二苯單矽烷氧)環戊-1-烯醛(I- 1 4 1 )273mg (0.78毫莫耳)溶於第三丁醇(8ml)及水(3ml),對此在室溫下 添加2-甲基-2-丁烯1.56ml(3.12毫莫耳)及磷酸二氫鈉 182mg(1.17毫莫耳)。攪拌5分鐘後,添加亞氯酸鈉268mg (2.34毫莫耳)。同溫下攬拌2.5小時後,添加ΙΜ-鹽酸水溶 液,而將反應液之液性調整爲pH = 4。將本溶液使用乙酸乙 酯予以萃取,使有機層經飽和食鹽水洗滌,而用無水硫酸 鈉使之脫濕。餾除溶媒而以無色油狀物之形式得到3-(第三 丁二苯單矽烷氧)環戊-卜烯甲酸。使本化合物溶於二氯甲 烷(8ml),對此在氮氣氣流下且在室溫下添加三乙胺43 5 # ! (3.12毫莫耳),N,〇-二甲羥胺鹽酸鹽99 mg (1.01毫莫耳), 1-經苯并三氮π坐i37mg(1.01毫莫耳),以及1-乙基- 3- (3 -二 甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽99mg(l.〇l毫莫耳)。在同溫下攪 202 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 拌1 2小時後,添加飽和氯化銨水溶液。將本溶液使用二氯 甲烷予以萃取,使有機層經飽和食鹽水洗滌,而用無水硫 酸鈉使之脫濕。將餾除溶媒後所得之殘留物藉用矽凝膠管 柱層析法處理,而由己烷:乙酸乙酯=4:1流分以無色凝膠狀 物之形式得到標題化合物224mg(70%)。 MS(FAB)m/z:410(M+l) + . HRMS(FAB)m/z:4 1 0.2447(適於 C24H32N〇3Si 410.2152). ^-NMRCCDCh) (5 :1.06-1.91(lH,m), 2.0 8 - 2.1 9 (1 Η, m), 2.37 -2.50(lH,m), 2.7 0 - 2.8 0 ( 1 H, m), 4.9 2 - 4.9 9 ( 1 H, m), 6.19-6.22(lH,m), 7.3 3 - 7.4 5 (6 H, m), 7.64 - 7.7 0 (4H, m). IR(ATR): 1645,1610,1427,1 105,1072,1041,894,740,700cm'1. [參考例143] l-「3-(第三丁二苯單矽烷氧)環戊-1-烯1-2-苯乙酮(1-143) 使3-(第三丁二苯單矽烷氧)環戊-1-烯甲酸甲氧甲基醯胺 (I-142)1.55g(3.78毫莫耳)溶於無水四氫咲喃(15ml),對此 在氮氣氣流下且在〇°C溫度下慢慢添加氯化苄鎂2.08ml (4.16毫莫耳)。在同溫下攪拌6小時,而在0°C溫度下添加 飽和氯化銨水溶液。在減壓下餾除有機層,而將殘留物使 用乙酸乙酯予以萃取。使有機層經飽和食鹽水洗滌,而用 無水硫酸鈉使之脫濕。將餾除溶媒後所得之殘留物藉用矽 凝膠管柱層析法處理,而由己烷:乙酸乙酯=9 6 : 4流分以無 色凝膠狀物之形式得到標題化合物77 8mg(47%)。 MS(EI)m/z:3 8 3 (M-57) + . HRMS(EI)m/z:383.1474(適於 c25H23〇2Si 383.1468). 203 312/發明說明書(補件)/92-06/921 〇2262 200306822 1 Η - N M R (C D C 13) 5 : 1 · 0 6 (9 Η,s),1 · 8 0 -1 · 9 1 (1 Η,m),2 · 1 0 - 2 · 2 0 (lH,m), 2.20-2.32(lH,m), 2.5 8 - 2.6 0 ( 1 Η , m), 3.86(2H,s), 4.97 -5.20(lH,m), 6.4 1 - 6.4 7 (1 Η, m), 7 . 1 2 - 7 .1 4 (2Η, m), 7.20 -7.30(8H,m), 7.3 5 - 7.5 0 (6 Η, m), 7.6 6 - 7.7 2 (4Η, m). IR(ATR): 1668,1427,1 105,1068,824,741,700cm·1.
[參考例144] 1-「3-(第三丁二苯單矽烷氧)環戊1-2·苯乙酮(1-144) 使1_[3-(第三丁二苯單矽烷氧)環戊-1-烯]-2 -苯乙酮 (1 — 143)4.455g(10.11毫莫耳)溶於乙酸乙酯(45ml),對此在室 溫下添加10%鈀碳66811^(15〜1%)。在常壓氫氣氣流下且在 室溫下攪拌1.5小時。藉過濾分離觸媒後,在減壓下餾除溶 媒,而以無色油狀物之形式得到標題化合物。將殘留物在 未經純化之下直接使用於下一段反應。 MS(FAB)m/z:443(M+l) + . HRMS(FAB)m/z:443.2401(適於 C29H35〇2Si 443.2406). ^-NMRCCDCls) (5 :1.03(9H,s), 1. 5 5 - 1. 8 0 (3 Η , m), 1.83-2.00 (2H,m), 2.00-2. 12(lH,m), 2.7 9 (1 Η, dq, J = 5.4 , 5.4Hz), 3.71 (2H,s), 4.21(lH,dq,J = 5.4, 5.4Hz), 7 .1 5 - 7.5 0 (1 1 Η , m), 7.60 -7.70(4Η,ιη). IR(ATR): 1709,1427,1 109,702cm·1.
[參考例145] 1 - (3 -羥環戊)-2 -茏乙酮(I -1 4 5 ) 使上述所得之1-[3-(第三丁二苯單矽烷氧)環戊]-2-苯乙 酮(1-1 44)溶於四氫呋喃(5〇ml),對此在〇°C溫度下添加氟化 204 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 四丁銨(1M四氫呋喃溶液)15.2ml(15.17毫莫耳)。在同溫下 攪拌2小時,繼之在室溫下攪拌1 3小時。對本溶液添加飽和 氯化銨水溶液,在減壓下餾除有機溶媒,而將所得之殘留 物使用乙酸乙酯予以萃取。使有機層經飽和食鹽水洗滌, 而用無水硫酸鈉使之脫濕。將餾除溶媒後所得之殘留物藉 用矽凝膠管柱層析法處理,而由己烷:乙酸乙酯=3: 2流分以 淡黃色油狀物之形式得到標題化合物1.5 2 8 g(二步驟收率 7 4%)。 MS(EI)m/z:204(M + ). Φ HRMS(FAB)m/z:204. 1 1 22(適於 CuHmO〗 204. 1 1 50)· lE-NMR(COC\3) δ :1.5 8-2.06(6H,m), 2.12(lH,br), 3.15(0.2H,dq,J = 2.4,7·8Ηζ),3.26- 3.34(0.8H,m),3·74 (1.6H,s),3.80(0.4H,d.J = 7.8Hz),4.25 -4.29(0.2H,m),4.37-4.41(0.8H,m), 7 .1 8 - 7.3 5 (5 H, m). IR(ATR):3415,1701,1495,1454,1072,1030,987cm·1.
[參考例146] ^ 1-(3-甲氧甲氣環戊)-2-苯乙酮(1-146) 使1-(3-羥環戊)-2-苯乙酮(I-145)1.52g(7.44毫莫耳)溶於 二氯甲烷(30ml),對此在氮氣氣流下且在〇°C溫度下添加二 異丙基乙胺6.48ml(37.21毫莫耳),4-二甲胺吡啶182mg(1.49 毫莫耳),以及氯甲基甲醚2.26 ml (29.77毫莫耳)。在室溫下 攪拌15小時後,對本溶液藉二氯甲烷及0.5M-鹽酸水溶液施 加劃分分離。使有機層經飽和食鹽水洗滌後,用無水硫酸 鈉予以脫濕。將餾除溶媒後所得之殘留物藉用矽凝膠管柱 205 312/發明說明書(補件)/92-〇6/921〇2262 200306822 層析法處理,而由己烷:乙酸乙酯=7 : 1流分以無色油狀物之 形式得到標題化合物1.69 8 g(92%)。 MS(EI)m/z:24 8 (M + ). HRMS(EI)m/z:24 8. 1 427 (適於 C15H2〇〇 3 24 8. 1 4 1 2). 1H-NMR(CDC13) 5 : 1 .7 1-2.1 1 (6H,m), 2.9 4 (0.5 Η , d q, J = 8 . 1, 8.5Hz), 3. 19-3.29(0.5H,m), 3.33( 1.5H,s), 3.34( 1.5H,s), 3.75(2H,d, J = 1.7Hz), 4 . 1 1 (0.5 H , d q , J = 5.6,5.6 H z), 4.19-4.23 (0.5H,m), 4.59(lH,s), 4.6 1 (1 H , d, J = 2.7 H z), 7.19-7.34 (5H,m)· IR(ATR): 1709,1 146,1095,1038,9 16,700cm'1.
[參考例1 4 7 ] 1-(3-甲氣甲氣環戊)-2-苯丁烷-1,3-二酮(1-147) 使氫化鈉(5 5 %礦油懸浮物)448mg( 10.26毫莫耳)溶於二甲 氧乙烷(5 ml),對此在氮氣氣流下添加一由15-冠-5-醚(2滴) 溶於二甲氧乙烷(lml)而成之溶液。其次,冷卻至0°C,對 此慢慢滴加一由1-(3-甲氧甲氧環戊)-2-苯乙酮(1-146) 1.698g(6.84毫莫耳)溶於二甲氧乙烷(28ml)而成之溶液。在 同溫下攪拌15分鐘後,添加乙酸乙酯1.34ml(13.68毫莫 耳)。在室溫下攪拌1 5分鐘,繼之加熱回流1 0小時。冷卻至 室溫後,再予以攪拌1 2小時。將反應混合液注入飽和氯化 銨水溶液,而在減壓下餾除有機層。將殘留物使用乙酸乙 酯予以萃取。使有機層經飽和食鹽水洗滌後,用無水硫酸 鈉予以脫濕。將餾除溶媒後所得之殘留物藉用矽凝膠管柱 層析法處理,而由己烷:乙酸乙酯=1 9 :1流分以無色油狀物 206 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 之形式得到標題化合物5 1 6 m g (2 6 % )。 MS(EI)m/z:290 (M + ). HRMS(EI)m/z :290. 1 5 1 6 (適於 C17H22〇4 290. 1 5 1 8)· 1H-NMR(CDCl3) 5 :1.50-2.02(6H,m), 1. 8 6 (1.5 H, s), 1.87( 1.5H,s), 2.58(0.5H,dg,J = 8.6, 8.6Hz), 2.86(0.5H,dq, J = 7.8 , 8.3Hz), 3.24( 1.5H,s), 3.3 4 (1. 5 H, s), 3.9 8 (0.5 H , d q , J = 5.9 , 5.9Hz), 4.20-4.24(0.5H,m), 4.5 1 (1 H, d d, J = 6.9 , 9.3Hz), 4.61 (lH,s), 7.15-7.51(5H,m). IR(ATR): 1732,1 599,1 147,1 097,1039,704cm*1.
[參考例1 4 8 ] 1-(3-甲氧甲氣環戊)-3-甲基-2-苯某苯并「4,51咪唑幷「1 吡啶-4-腈(1-148) 將1-(3-甲氧甲氧環戊)-2-苯丁烷-1,3-二酮(1- 1 47 )260mg (0.895毫莫耳),(2-苄咪唑)乙腈17411^(0.94毫莫耳),以及 乙酸銨138mg(1.79毫莫耳)在氮氣氣流下且在140°C溫度下 加熱4小時。冷卻至室溫後,將殘留物使用氯仿(含有1 〇% 甲醇)及飽和食鹽水予以劃分分離。使有機層經飽和食鹽水 洗滌後,用無水硫酸鈉予以脫濕。將餾除溶媒後所得之殘 留物藉用矽凝膠管柱層析法處理,而由氯仿流分以棕色固 體之形式得到標題化合物23 Omg(62%)。 MS(EI)m/z:41 1(M + ). HRMS(EI)m/z:4 1 1. 1 948 (適於 C26H25〇2N3411· 1 947). 1H-NMR(CDC13) 5 :1.55 -2.30(6H,m), 2.23( 1.5H,s), 2.24( 1.5H,s), 3.30(1.5H,s), 3.3 3 (1. 5 H, s), 3.8 0 - 3.9 0 (0.5 H, m), 207 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 4.04-4. 1 3(0.5H,m), 4 . 1 4 - 4.2 5 (0.5 Η , m), 4.5 2 - 4.6 2 (0.5 Η, m), 4.60(2H,s ),7.17-7.58(7H,m),8.06(2H,d.J = 8.3Hz)· IR(ATR):2220,1481,1 144,1097,1038,916,762,735,710cm.i· [參考例149] L· (3 -羥環戊)-3 -甲基-2 -苯基苯并「4.5 1咪唑并Π , 2 - a 1吡啶 -4-腈(1-149) 使1-(3-甲氧甲氧環戊)-3 -曱基-2-苯基苯并[4,5]咪唑并 [1,2-&]批啶-4-腈(1-148)溶於四氫呋喃(21111),對此在室溫下 添加6N-鹽酸水溶液(2ml)。在65 °C溫度下攪拌6小時後,冷 卻至室溫。將本反應液注入1 N -氫氧化鈉水溶液,而用氯仿 予以萃取。使有機層經飽和食鹽水洗滌後,用無水硫酸鈉 予以脫濕。將餾除溶媒後所得之殘留物藉調製用薄層層析 法純化(溶析液:氯仿:甲醇= 95:5),而以黃色固體之形式得 到標題化合物158mg (包括不純物)。 MS(ESI)m/z:3 6 8 (M+l) + . 1H-NMR(CDC13) 5 :1.55-2. 15(6H,m), 2.2 2 (1. 5 Η, s), 2.24( 1.5H,s), 2.27 -2.40(lH,m), 3 . 8 4 - 4.0 2 (0.5 H , m), 4.30-4.44 (lH,m), 4.50-4.61(0.5H,m), 7.2 0 - 2.5 8 (7 H ? m), 8.02-8.15 (2H,m). IR(ATR):3380,2229,1483,1444,1371,1302,1232,761,737, 7 1 0cm*1.
[參考例150] 甲基-1-(3-氧基環戊)-2-苯基苯并「4,51咪唑并Π 吡啶 -4-腈(1-150) 208 312/發明說明書(補件)/9106/921 〇2262 200306822 使乙二醯氯65// 1(0.74毫莫耳)溶於二氯甲烷(lml),對此 在氮氣氣流下且在-78 °C溫度下添加一由二甲亞硕66// 1(0.93毫莫耳)溶於二氯甲烷(lml)而成之溶液。在同溫下攪 拌15分鐘後,添加一由1-(3 -羥環戊)-3 -甲基-2-苯基苯并 [4,5 ]咪唑并[1,2 - a ]吡啶-4 -腈(I - 1 4 9) ( 1 5 8 m g,包括不純物) 溶於二氯甲烷(3 m 1)而成之溶液,進一步攪拌1. 5小時後, 添加三乙胺258// 1(1.85毫莫耳)。其次,在溫度下攪拌1 小時,而添加飽和氯化銨水溶液。將本溶液使用二氯甲烷 予以萃取後,使有機層經飽和食鹽水洗滌,然後使用無水 硫酸鈉予以脫濕。將餾除溶媒後所得之殘留物藉調製用薄 層層析法純化(溶析液:氯仿:丙酮:=9 : 1 ),而以黃色粉末之形 式得到標題化合物8 2 · 5 mg (二步驟收率6 1 %)。 MS(EI)m/z:3 65 (M + ). HRMS(EI)m/z:365. 1548(適於 C24Hi9〇N3 365. 1529). lH-NMR(CDCl3) (5 : 2 . 1 0 - 2.6 5 (6 Η, m), 2.20(3H,s), 4.37(1H ,brs),7.2 8 -7.3 3 (3 H,m),7.50-7.65 (5H,m),8.03(lH,d,J = 8.3Hz). IR(ATR):2222,1741,1481,1446,1302,1 230,758,735,706cm'1. [實施例121] 1-(3-二甲胺環戊)-3 -甲基-2-苯基苯并「4,51咪唑并「1_2^1吡_ 啶-4-腈(#121) 使3-甲基-1-(3-氧基環戊)-2-苯基苯并[4,5]咪唑并[l,2-a] 吡啶-4 -腈(I-150)64mg(0.175毫莫耳)溶於甲醇(3ml) -氯仿 (3ml),對此在室溫下添力口乙酸52// 1(0.876毫莫耳)及二甲 209 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 胺(2.0M甲醇溶液)43 8 // 1 (0.876毫莫耳)。在同溫下攪拌5分 鐘,而添加氰硼氫化鈉33mg(0.5 25毫莫耳)。在室溫下攪拌 4小時後,對本反應液添加飽和碳酸氫鈉水溶液,而用氯仿 予以萃取。使有機層經飽和食鹽水洗滌後,用無水硫酸鈉 予以脫濕。將餾除溶媒後所得之殘留物藉調製用薄層層析 法純化(溶析液:氯仿:7N-氨甲醇溶液= 96:4),而以淡黃色粉 末之形式得到標題化合物6 5 m g ( 9 4 %)。 MS(ESI)m/z:3 94(M + ). HRMS(EI)m/z:394· 2131(適於 C26H26N4 3 94· 2157). 1H-NMR(CDCl3) (5 : 1 . 8 8 - 2.3 0 (6 Η , m), 2.12(6H,s), 2.21(3H ,s),2.57-2.69(lH,m),3.92-4.10(lH,m),7.22-7.30(3H,m), 7.47 -7.5 9(5H,m), 8.0 6 (1 H, d d, J = 1.0, 8.5Hz). IR(ATR):2224,1481,1446,1296,1232,762,737,706cm·1. 元素分析値:C26H26N4 理論値:C,7 9 · 1 6 % ; H,6 · 6 4 % ; N,1 4.2 0 % 實測値:C,7 8 · 7 1 % ; H,6.6 5 % ; N,1 4 · 1 5 % .
[實施例122] l-「(3-二甲胺)vl_-氮雜環丁烷1-3-甲基-2-苯基吡啶并 苯并咪唑-4-腈(#122) 使1-氯-3-甲基-2-苯基吡啶并[i,2-a]苯并咪唑-4-腈(1-8) 2OOmg(0.63毫莫耳)懸浮於二甲亞硕(4ml)中,對此添加三乙 胺0.37ml(2.64毫莫耳)及Ν,Ν·二甲-3-氮雜環丁烷基胺·二鹽 酸鹽142mg(0.82毫莫耳),在9〇°C溫度下加熱攪拌18小時。 恢復室溫後,對反應物加水,濾取沉積物,用正己烷予以 210
312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 洗滌。將所得之粗晶藉氯仿-乙酸乙酯-正己烷之混合溶媒 再結晶純化,而以黃色固體之形式得到標題化合物丨3丨m g (5 3%)。 MS(ESI)m/z:3 8 2 (M+l) + . 1H-NMR(DMSO-d6) (5 :1.91(6H,s), 2.22(3H,s), 2.98-3.01( lH,m),3.3 5 - 3.3 9 (2H,m),3.72(2H,t,J = 8.1Hz),7.37(lH,dt, J=1.0,7.3Hz),7.46-7.51(2H,m),7.5 3 -7.5 5 (4H,m),7.82 (lH,d,J = 7.8Hz),8.17(lH,d,J = 8.3Hz). IR(ATR):22 1 4,1 5 8 3,1 442cm'1. 兀素分析値:C24H23N5· 0.5H2〇 理論値:C,7 3 · 8 2 % ; H,6 · 1 9 % ; N,1 7.9 3 % 實測値:C,7 3.7 6 % ; H,5.94% ; N,17.79%.
[實施例123] 3 -甲基-2 -苯基-1 -(六氫吡畊)DU:啶并π . 2 - a 1苯并咪唑-4 -膳 (#123) 使1 -氯-3 -甲基-2 -苯基1¾卩定并[1,2 - a ]苯并咪卩坐-4 -腈 (I- 8 ) 200mg(0.63毫莫耳)懸浮於二甲亞碾(4ml)中,對此添加 三乙胺0.19ml(1.32毫莫耳)及六氫吡畊70mg(0.82毫莫耳), 在80°C溫度下加熱攪拌20小時。恢復室溫後,對反應物加 水,濾取沈積物,用正己烷予以洗滌。將所得之粗晶藉氯 仿-乙酸乙酯-正己院之混合溶媒再結晶純化,而以黃色固 體之形式得到標題化合物156mg(64%:)。 MS(ESI)m/z:3 68(M+l) + . 1 Η - N M R (D M S 〇-d 6) 5 : 2 · 1 6 (3 Η,s),2.3 9 - 2 · 4 4 (2 Η,m),2 · 6 4 211 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 (2H,d,J=12.0Hz), 2.9 6- 3.06 (4H,m), 7.3 8 - 7.4 3 (3 H, m), 7.52 -7.58(4H,m),7.88(lH,d,J = 8.1Hz),8.76(lH,d,J = 8.5Hz). IR(ATR):2224,1475,1442,1302cm'1. 兀素分析値:C23H21N5· 1H2〇 理論値:C,7 1. 6 7 % ; H,6 · 0 1 % ; N,1 8 · 1 7 % 實測値:C,7 1 · 4 2 % ; H,5.6 9 % ; N,1 7 · 8 1 % · [實施例124] i:苧基-1 - [ ( 3 S.!^ 六氫口比哄卜2 -苯某Ρί卜.瞭并「1 · 2 - a 1苯并 咪唑-4-膳(#124) 使1-氯-3-甲基-2-苯基吡啶并[i,2-a]苯并咪唑-4-腈(1-8) 200mg(0.63毫莫耳)懸浮於二甲亞碼(4mi)中,對此添加三乙 月女0.19ml(1.32笔;旲耳)及(s)-( + )- 2-甲基六氫卩比卩井82mg(0.82 毫莫耳),在9 0 °C溫度下加熱攪拌5小時。恢復室溫後,對 反應物加水,濾取沉積物,用正己烷予以洗滌。將所得之 粗晶藉氯仿-乙酸乙酯·正己烷之混合溶媒再結晶純化,而 以黃色固體之形式得到標題化合物141 mg(5 8%)。 MS(ESI)m/z:3 82(M+l) + . 1H-NMR(DMSO-d6) 5 : 0.7 6 (3 Η, d, J = 6.1 Η z), 1.89(lH,t,J = 10.5Hz), 2.17(3H,s), 2.3 0 (1 H, d t, J = 2.7 , 11.2Hz), 2.70(lH,d, J=12.4Hz), 2.98-3.11(4H,m), 7.3 7 - 7.4 2 (3 H, m), 7.52-7.57 (4H,m), 7.88(lH,d,J = 8.0Hz), 8.8 0 (1 H, d, J = 8.5 H z). IR(ATR) :28 3 3,2220,1 4 8 1,1 44 2cm·1. 元素分析値:C24H23N5· 0.25H2〇 理論値:C,7 4 · 6 8 % ; H,6 .1 4 % ; N,1 8 . 1 4 % 212 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 實測値:C,7 4 · 4 3 % ; Η,5 · 9 5 % ; N,1 8 · 0 〇 % .
[實施例1 2 5 ] HT棊-1: [ 4 -(二甲胺)苯μ 3 -甲基吡啶幷Π, 2 - a 1茏_呼_· Λ -腈(#125) 在氮氣氣氛下,使2 -丁基-1·氯-3-甲基Djtn定并[i,2-a]苯并 咪唑-4-腈(I-4)150mg(0.50毫莫耳)及4-(二甲胺)苯硼酸 83mg(0.50毫莫耳)溶於1,2-二甲氧乙烷(3ml)與水(〇.8ml)之 混液,對此添加碳酸鈉1 0 7 m g (1 · 0 1毫莫耳)及肆(三苯膦)鈀 (3 m g ),而加熱回流1 9小時。恢復室溫後,濃縮反應液,將 此稀釋以乙酸乙酯,而濾除不溶物。將濾液使用水及飽和 食鹽水予以洗滌,將所得之有機相藉無機硫酸鈉脫濕後, 在減壓下餾除溶媒。將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法 處理,用正己烷-乙酸乙酯(4:1 v/v)之混合溶媒來施行溶 析,將所得之粗晶藉氯仿-乙酸乙酯·正己烷之混合溶媒再 結晶純化,而以黃色固體之形式得到標題化合物 100mg(51%)。 MS(ESI)m/z:3 8 3 (M+l) + . ^-NMRCCDCls) 5 :0.82(3H,t,J = 7. 1Hz), 1.24- 1.31(2H,m), 1.36- 1.42(2H,m), 2.47(2H,m), 2.75(3H,m), 3 . 1 3 (6 H, s), 6 . 1 7 (lH,d,J = 8.5Hz), 6.89 -6.97(3H,m), 7 .1 9 (2 H, d, J = 8.8 H z), 7.39(lH,dd,J = 7.1, 8.3Hz), 7.9 4 (1 H, d, J = 8.3 H z). IR(ATR):2229,1 608,1490,1 196,741cm·1. 元素分析値:C25H26N4· 0.25H2〇 理論値:C, 77.5 9 % ; H,6.90% ; N,14.48% 213 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 貫測値:C,77.30%,H,6.75% ; N,14.53% [實施例126] -丁基_ 3 -甲—基-1 - (.3 ·吼H定丄口比D定并「1 τ 9 _ a 1苯并味口坐-心腈 (#126) 在氮氣氣氛下,使2-丁基-1-氯-3-曱基吡啶并n,2_a]苯并 咪哩-4-腈(I-4)150mg(0.50毫莫耳)及吡啶_3_硼酸62mg(〇5〇 毫莫耳)溶於1,2-二甲氧乙烷(3ml)與水(〇.8ml)之混液,對此 添加碳酸鈉107mg(1.01毫莫耳)及肆(三苯膦)鈀(3mg),而在 油浴85 °C溫度下加熱回流16小時。添加甲苯(4ml)後,在油 浴1 1 0 °C溫度下加熱回流7小時。恢復室溫後,濃縮反應液, 將此稀釋以乙酸乙酯,而濾除不溶物。將濾液使用水及飽 和食鹽水予以洗滌,將所得之有機相藉無機硫酸鈉脫濕 後,在減壓下餾除溶媒。將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層 析法處理,用氯仿-甲醇(50: lv/〇之混合溶媒來施行溶析, 將所得之粗晶藉乙酸乙酯-正己烷之混合溶媒再結晶純 化,而以淡黃色固體之形式得到標題化合物36mg(21%)。 MS(ESI)m/z:341(M+l) + . ^-NMRCCDCls) 5 :0.80(3H,t, J = 7.3Hz), 1.2 2 - 1. 2 9 (2 Η , m) ,1.3 8 - 1.63 (2H,m), 2.41(2H,m), 2.77(3H,s), 5.92(lH,dd, J = 0.7,8.6Hz), 6.95(lH,t,J = 8.3Hz), 7.4 2 (1 H, d t, J = 1.0, 8.3 Hz), 7.66-7.69 (lH,m), 7.8 2 - 7.8 5 ( 1 H , m), 7.9 6 (1 H, d d, J = 0.7 , 8.3Hz), 8.75(lH,s), 9.0 1 (1 H , d d, J = 1.7 , 4.9Hz). IR(ATR):2227,1446,1024,735cm*1. 元素分析値:C22H2〇N4· 0.25H2〇 214 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 理論値:C,7 6.6 1 % ; Η,5 · 9 9 % ; N,1 6.2 4 % 實測値:C,7 6.4 0 % ; Η,5 · 7 2 % ; N,1 6.3 5 % · [參考例151] 1,2-二氯-3-甲基吡啶并「l,2-al茏幷咪D坐-4-睛(1-151) 使(2-苯并咪唑)乙腈1.20g(6.49毫莫耳),2-氯乙醯乙酸乙 酯898// 1(6.49毫莫耳),以及乙氧鈉4421112(6.49毫莫耳)懸浮 於甲醇(2 2ml)中,在室溫下攪拌1小時後,加熱回流24小 時。使反應液放熱冷卻後,在減壓下餾除溶媒,將所得之 殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用正己烷-乙酸乙酯 · (2: lWv)之混合溶媒來施行溶析,而以淡綠灰色固體之形式 得到粗吡啶酮體54mg。使所得之粗吡啶酮體溶於磷醯氯 (2ml),而加熱回流24小時。使反應液之溫度恢復室溫,在 減壓下餾除溶媒,將殘留物稀釋以氯仿,用飽和碳酸氫鈉 水溶液使之中和後,用飽和食鹽水予以洗滌。將所得之有 機相藉無水硫酸鈉脫濕後,在減壓下餾除溶媒,將所得之 殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用正己烷-乙酸乙酯 g (3 : 1 W v)之混合溶媒來施行溶析,藉氯仿-正己院-乙酸乙酯 再結晶純化,而以黃色固體之形式得到標題化合物 29mg(54%) 〇 MS(EI)m/z:276(M + ). IH-NMR(CDCh) 5 :2.83(3H,s), 7.4 7 (1 Η , d t, J = 1. 2, 8.5Hz), 7.65(lH,t,J = 8.3Hz), 8.0 7 (1 H, d, J = 8.3 H z), 8.5 9 (1 H, d, J = 8.8 H z )· [實施例127] 215 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 2-氯- l-[(3S)-3-(二闬胺)批咯啶μ3-甲某吡啶幷「l,2-al苯并 咪唑-4-腈(#127) 使1,2-二氯-3-甲基吡啶并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈 (I-151)29mg(〇.ll毫莫耳)懸浮於二甲亞硕(1.8〇1111)中,對此 添加三乙胺31 // 1(0.22毫莫耳)及(3 S)-甲胺吡咯啶15 // 1(0· 12毫莫耳),在80°C溫度下加熱攪拌12小時。恢復室溫 後’在減壓下餾除溶媒。使所得之殘留物溶於氯仿,而用 飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水予以洗滌。將有機相藉 無水硫酸鈉脫濕後,在減壓下餾除溶媒,而將所得之殘留 物藉調製用矽凝膠管柱層析法處理。使用氯仿-甲醇 (20:1 Wv)之混合溶媒來施行溶析,藉氯仿-正己烷-乙酸乙 酯之混合溶媒再結晶純化,而以黃色晶體之形式得到標題 化合物 1 3 m g (3 5 %)。 MS(ESI)m/z:3 54 (M+l) + . 1H-NMR(DMSO-d6) 5 :2.09(lH,m), 2.23(6H,s), 2.26-2.32 (lH,m), 2.67(3H,s), 3.04(lH,br), 3.2 3 - 3.3 6 (2 H , m), 3.51-3.60(2H,m), 7.4 5 (1 H, t, J = 7.3 H z), 7.5 7 (1 H , t, J = 8 . 1 H z), 7.87 (lH,d,J = 8. 1Hz), 8.23(lH,br). IR(ATR):278 1,2225,1502, 1473,1440,1302,1277cm·1. 元素分析値:Ci9H2〇C1N5· 0.25H2〇 理論値:C,6 3.6 8 % ; H,5 · 7 7 % ; N,1 9 · 5 4 % ; C1,9 · 8 9 % 實測値:C, 6 3 · 8 8 % ; H,5.6 7 % ; N,1 9 · 3 8 % ; C1,1 〇 · 〇 3 % · [參考例152]
Kl-苯幷噻吩-3-基)乙酸甲酯(1-152) 216 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 使苯并[b]噻吩-3-乙酸3.00g(15.61毫莫耳)溶於苯(9〇mi) 與甲醇(3 0ml)之混合溶媒,對此在冰冷下添加三甲單砂院 基重氮甲烷(2N正己烷溶液)9.40ml(18.73毫莫耳),而在室 溫下攪拌1小時。將反應液在減壓下餾除溶媒,而將所得之 殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用正己烷-乙酸乙酯 (4 : 1 v / v)之混合溶媒來施行溶析,而以棕色油狀物質之形式 得到標題化合物3.40 g(定量性)。 MS(ESI)m/z:207(M+l) + . ^-NMRCCDCh) 5 :3.71(3H,s), 3.87(2H,s), 7.35(lH,s), 7.34-7.42(lH,m),7.77(lH,d,J = 7.6Hz),7.86(lH,d,J = 7.6Hz). [參考例1 5 3 ] 2-(1-苯并噻吩-3-基)乙醯乙酸甲酯(1-153) 使正丁鋰(1.56Μ正己烷溶液)5.90ml(3.78毫莫耳)溶於四 氫呋喃(40ml),對此在-20 °C溫度下滴加二異丙胺1.29ml (9.21毫莫耳)。在同溫下攪拌15分鐘後,將反應液冷卻至-40 °C,對此添加2-(1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(1- 1 5 2)2.00g (9.70毫莫耳)之四氫呋喃(5ml),而在同溫下攪拌1小時。然 後滴加乙酐0.44 ml (4.61毫莫耳),一邊升溫至室溫,一邊攪 拌2 6.5小時。對反應液添加飽和氯化銨水溶液,用乙酸乙 酯予以萃取後,用飽和食鹽水予以洗滌。將所得之有機相 藉無水硫酸鈉脫濕後,在減壓下餾除溶媒。將所得之殘留 物藉矽凝膠管柱層析法處理,用正己烷-乙酸乙酯(5:1 Wv) 之混合溶媒來施行溶析,而以酮-烯醇混合物·淡棕色油狀 物質之形式得到標題化合物731 mg (64%)。 217 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 MS(ESI)m/z:249(M+l) + . ^-NMRCCDCh)^ :1.83(3H,s), 3.64(3H,s), 7.22(lH,s), 7.34-7.41(lH,m), 7.5 1 - 7.5 3 (1 H, m), 7.7 7 (1 H , d, J = 7.6H z), 7.8 5 -7.8 8 (lH,m).
[參考例154] 2 - (1 -苯并噻吩-3 -基)-3 -甲某· 1 -氣基-1,5 ·二氣吡啶幷「〗9 ·叫 苯并咪唑-4-腈(1-154) 將(2 -苯并咪唑)乙腈463mg(2.94毫莫耳),2-(1-苯并噻吩 -3-基)乙醯乙酸甲酯(I-I53)731mg(2.94毫莫耳),以及乙酸 銨454mg(5.89毫莫耳)之混合物在140至150°C溫度下加熱1 小時。放熱冷卻後,加水,而用氯仿予以萃取。將所得之 有機相藉無水硫酸鈉脫濕後,在減壓下餾除溶媒。將所得 之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用氯仿-甲醇(20:1 v/v) 之混合溶媒來施行溶析,而以棕色非晶形固體之形式得到 標題化合物6 1 4 · 5 m g (5 9 % )。 MS(ESI)m/z:3 5 6 (M+l) + . 1H-NMR(CDCh) (5 :2.33(3H,s), 7.0 0 - 7.0 3 ( 1 Η , m), 7.26-7.34 (4H,m), 7.51(lH,d,J = 7.8Hz), 7.54(lH,s), 7.71(lH,d,J = 7.8Hz),8.69 -7.72(lH,m).
[參考例1 5 5 ] 2-(1-苯并噻吩·3-某)-1-氯-3-甲基吡啶并「l,2-al苯并咪卩坐 -4·腈(1-155) 將2-(1-苯并噻吩-3-基)-3-甲基-1-氧基-1,5-二氫吡啶并 [1,2-&]苯并咪唑-4-腈(1-154)61411^(1.72毫莫耳)在磷醯氯 218 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 (6.10ml)中加熱回流1小時。放熱冷卻後,將所得之反應液 注入冰水(1 0ml),用飽和碳酸氫鈉溶液予以中和後,用氯 仿予以萃取,而濾取不溶物。將所得之有機相藉無水硫酸 鈉脫濕後’在減壓下餾除溶媒。使所得之殘留物及所濾取 之不溶物溶於少量之甲醇,用正己烷-乙酸乙酯予以再結晶 純化,而以黃色固體之形式得到標題化合物462mg (7 2%)。 MS(ESI)m/z:3 74(M+l) + . 1H-NMR(CDC13) (5 :2.29(3H,s), 7.3 8 (1 Η , t, J = 7.6 Η z), 7.46 (2H,m), 7.61(lH,d,J = 8.1Hz), 7.6 6 (1 H , t, J = 8.3 H z), 7.97 (lH,s), 7.99(lH,d,J = 7.6Hz), 8 .1 2 (1 H , d, J = 8 .1 H z), 8.65(lH,d,J = 8.3Hz).
[實施例1 2 8 ] 2-11-苯并噻吩-3-基)-1-「(3 S )-3-(二甲胺)批咯啶卜3-甲某吡 啶并[l,2-al苯并咪唑-4-膳(#1 使2_(1-苯并噻吩-3-基)-1-氯-3-甲基吡啶并[l,2-a]苯幷 咪唑-4-腈(I-155)300mg(0.80毫莫耳)懸浮於二甲亞硕(6ml) 中,對此添加三乙胺0.22ml(1.60毫莫耳)及(3S) -二甲胺吡咯 啶0· 12ml(0.96毫莫耳),在80°C溫度下加熱攪拌3小時。恢 復室溫後,在減壓下餾除溶媒。使所得之殘留物溶於氯仿, 而用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水予以洗滌。將有機 相藉無水硫酸鈉脫濕後,在減壓下餾除溶媒,而將所得之 殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。使用氯仿-丙酮(2: lv/v) 之混合溶媒來施行溶析,而以黃白色固體之形式得到標題 219 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 化合物 141mg(39%)。 MS(FAB)m/z:452(M+l) + . ^-NMRCDMSO-da) 5 :1.89(3H,s), 1.91(3H,s), 2.17 (3H,d,J = 2.2Hz),3.00-3.18(7H,m),7.3 9-7.46(3H,m),7.54-7.58(2H,m),7.85(lH,d,J = 8.3Hz),7.88(lH,d,J = 8.1Hz),8.08 -8.12(2H,m). IR(ATR):2220,1 442,1 2 8 8cm*1. 元素分析値:C25H25N5· 〇.5H2〇 理論値:C,7 0 · 4 1 % ; H,5.6 9 % ; N,1 5 · 2 0 % 實測値:C,70.63 % ; H,5.46% ; N,15.21%.
[參考例156] 2-(1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯Π-156) 使碘苯酚l〇.〇〇g(23.34毫莫耳),2,5-二羥- 2,5_二甲氧咲喃 4.25 ml (35.02毫莫耳),二異丙基乙胺7.9 6ml (4 6.68毫莫 耳),以及氯化苄三乙銨4.99g(23.34毫莫耳)溶於二甲基甲 醯胺(100ml),對此添加二乙酸鈀100mg(0.47毫莫耳),而在 7 0 °C溫度下攪拌6小時。使反應液之溫度恢復室溫,用二乙 醚予以萃取後,用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水予以 洗滌。將所得之有機相藉無水硫酸鈉脫濕後,在減壓下餾 除溶媒。使所得之殘留物在未經純化之下直接溶於二氯甲 烷,對此添加三氟化硼·二乙醚錯合物8.8ml(70.12毫莫 耳),在室溫下攪拌1 9小時。對反應液添加碳酸氫鈉水溶 液,用二氯甲烷予以萃取,而用飽和食鹽水予以洗滌。將 所得之有機相藉無水硫酸鈉脫濕後,在減壓下餾除溶媒。 220 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用正己烷-乙酸 乙酯(8:1 v/v)之混合溶媒來施行溶析,而以棕色油狀物質之 形式得到標題化合物3.97 g( 89%)。 MS(ESI)m/z:191(M+l) + . lH-NMR(CDCh) (5 :3.72(2H,s), 3.73(3H,s), 7.2 4 - 7.3 3 (2H , m), 7.48(lH,dd,J = 0.7, 8.8Hz), 7.5 7 (1 H, d, J = 8.8 H z), 7.63 (d,lH,J = 0.7Hz).
[參考例157] 2-(1-苯并呋喃-3-基)乙醯乙酸甲酯(1-157) 使氫化鈉(60 %礦油懸浮物)315mg(7.87毫莫耳)溶於二甲 氧乙院(8 m 1 ),對此添加觸媒量之1 5 -冠-5 -醚,在冰冷下添 加2-(1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(1-156)50〇11^(2.63毫莫耳) 之二甲氧乙烷溶液(2ml),在同溫下攪拌20分鐘。然後,對 此滴加乙酸乙酯1.28ml(13.15毫莫耳),在室溫下攪拌30分 鐘後,加熱回流30分鐘。對反應液添加飽和氯化銨水溶液, 用乙酸乙酯予以萃取,而用飽和食鹽水予以洗滌。將所得 之有機相藉無水硫酸鈉脫濕後,在減壓下餾除溶媒。將所 得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理,用正己烷:乙酸乙_ (8 : 1 v / v)之混合溶媒來施行溶析,而以酮-烯醇混合物·黃 色油狀物質之形式得到標題化合物290mg(44%)。 主產物(烯醇體) 1H-NMR(CDCh) (5 :1.15(3H,t,J = 7.1Hz), 1.95(3H,d,J = l.〇Hz) 4.17(2H,q,J = 7.1Hz), 7.2 2 - 7,5 6 (5 Η , m), 13.38(lH,s). 副產物(酮體) 221 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 IH-NMR(CDCl3) 5 :1.26(lH,br),1.29(3H,t,J二7·3Ηζ),2.24 (3H,s),4.26(2H,q,J = 7.3Hz),7.22-7.56(4H,m),7.83(lH,s)· [參考例158] 2-(1-苯并呋喃-3-基)-3-甲基-1-氧基-1.5-二氫吡啶并Π,2 苯并咪唑-4-腈(1-158) 將(2-苯并咪唑)乙腈186mg(1.19毫莫耳),2-(1-苯并呋喃 -3-基)乙醯乙酸甲酯(1-157)275 mg (1.19毫莫耳),以及乙酸 銨183mg(2.37毫莫耳)之混合物在15CTC溫度下加熱16小 時。在放熱冷卻後,加水,而用氯仿予以萃取。將所得之 有機相藉無水硫酸鈉脫濕後,在減壓下餾除溶媒。將所得 之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。使用氯仿-甲醇 (3 0: lWv)之混合溶媒來施行溶析,而以棕色非晶形固體之 形式得到標題化合物244mg(61%)。 MS(ESI)m/z:340(M + l) + · 1H-NMR(CDCh) 5 :2.43(3H,s),7.15-7.42(7H,m),7.74(lH,s), 8.72(lH,d,J = 7.8Hz).
[參考例159] 2 - (1 -苯并呋喃-3 -基)-1 -氯-3 -甲基吡啶并「1,2 - a 1苯并咪唑 -4·腈(1-159) 使2-(1-苯并呋喃-3-基)-3-甲基-1-氧基-1,5-二氫吡啶并 [1,2-&]苯并咪唑-4-腈(1 - 1 5 8 )243 111£(0.7 2毫莫耳)溶於磷醯 氯(2.5 0ml),而予以加熱回流1小時。放熱冷卻後,將所得 之反應液注入冰水,用飽和碳酸氫鈉溶液予以中和後,用 氯仿予以萃取。將所得之有機相藉無水硫酸鈉脫濕後,在 222 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 減壓下餾除溶媒。將所得之殘留物藉正己烷-乙酸乙酯-乙 醇再結晶純化,而以棕色固體之形式得到標題化合物 1 88mg(73%)。 MS(ESI)m/z:3 5 8 (M+l) + . 丨 H-NMR(CDCh)5 :2.44(3H,s),7.31(lH,t,J = 7.3Hz),7.43 (lH,t,J = 7.3Hz),7.48(lH,t,J = 7.8Hz),7.56(lH,d,J = 7.3Hz), 7.67(lH,t,J = 8.0Hz),7.75(lH,d,J = 8.5Hz),8.00(lH,d,J = 8.8Hz), 8.27(lH,s), 8.6 6 (1 H , d, J = 8.5 H z).
[實施例129]
Ul-苯并呋喃-3-基)-l-「(3S)-3-(二甲胺)吡咯啶卜3-甲某吡 啶并「l,2-al苯并咪唑-4-腈(#129) 使2-(1-苯并呋喃-3-基)-1-氯-3-甲基吡啶并[l,2-a]苯并 咪唑-4-腈(1- 1 5 9) 1 87 mg(0· 52毫莫耳)懸浮於二甲亞硕 (3.70ml)中,對此添加三乙胺〇.i5ml(1.10毫莫耳)及(3S)-二 甲胺吡咯啶8 6 // 1(0.6 8毫莫耳),在90°C溫度下加熱攪拌5 小時。恢復室溫後,在減壓下餾除溶媒。使所得之殘留物 溶於氯仿,而用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水予以洗 滌。將有機相藉無水硫酸鈉脫濕後,在減壓下餾除溶媒, 將所得之殘留物藉正己烷-乙酸乙酯予以再結晶純化,而以 黃色晶體之形式得到標題化合物1 7 0 m g (7 3 %)。 MS(ESI)m/z:4 36(M+l) + . ^-NMRiCDCh) 5 : 1 .40-2.3 0( 1 lH,br),2.37(3H,s各),3.00-3.30(3H,br), 7.2 6 - 7.4 7 (4 Η, m), 7.5 7 (1 Η, t, J = 7.3 Η z), 7.64-7.68(2H,m),8.03(lH,d,J = 8.3Hz). 223 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 IR(ATR):2220,1 298,1 090,742cm·1. 元素分析値:C27H25N5〇· 0.75H2〇 理論値:C,7 2 · 2 2 % ; H,5.9 5 % ; N,1 5 · 6 0 % 實測値:C,72. 13% ; Η,5·67% ; N,15.47%.
[參考例160] 2-(1-苯并呋喃-2-基)乙醯乙酸甲酯(1-160) 使氫化鈉(60 %礦油懸浮物)2 16m g(5.3 6毫莫耳)及15-冠 -5-醚(1滴)溶於二甲氧乙烷(6.8ml),對此在冰冷下滴加一 在參考”Journal of Medicinal Chemistry”Vol. 32,p522(1989) 之下所合成之2-(1-苯并呋喃-2_基)乙酸甲酯340m g(l.79毫 莫耳)之二甲氧乙烷溶液(3.4ml),在同溫下攪拌20分鐘後, 對此添加乙酸乙酯0.72 ml( 8.94毫莫耳),而加熱回流17小 時。對反應液添加飽和氯化銨水溶液,用乙酸乙酯予以萃 取,而用飽和食鹽水予以洗滌。將所得之有機相藉無水硫 酸鈉脫濕後,在減壓下餾除溶媒。將所得之殘留物藉矽凝 膠管柱層析法處理,用正己烷:乙酸乙酯(20:1 Wv)之混合溶 媒來施行溶析,而以淡黃色油狀物質之形式得到標題化合 物 21 8mg(52%)。 MS(ESI)m/z:23 3 (M + l) + . 1H-NMR(CDCh) (5 :2.06(3H,s),3.75(3H,d,J = 0.7Hz),6·60 (lH,s),7.20-7.29(2H,m),7.46(lH,d,J = 8.1Hz),7.56(lH,d,J = 7.6Hz), 13.38(lH,s).
[參考例161] Z-(l-苯并呋喃-2-基)-1-氯-3-甲某吡啶并苯幷咪哗 224 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 -4-腈(1-161) 將2-(1-苯并噻吩-3-基)乙醯乙酸甲酯217mg(〇. 94毫莫 耳),(2-苯并咪唑)乙腈147mg(0.94毫莫耳),以及乙酸銨 14 411^(1.87毫莫耳)之混合物在140至150艺溫度下加熱5小 時。在放熱冷卻後,加水,而用氯仿予以萃取。將所得之 有機相藉無水硫酸鈉脫濕後,在減壓下餾除溶媒。將所得 之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。使用氯仿-甲醇 (40: lv/v)之混合溶媒來施行溶析,而以棕色油狀物質之形 式得到粗製之2-(1·苯并呋喃-2-基)-3-甲基-1-氧基-1,5-二 氫吡啶并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈101mg(0.30毫莫耳)。使所得 之化合物溶於磷醯氯(1 ml),而予以加熱回流1小時。放熱 冷卻後,將反應液注入冰水(10ml),用飽和碳酸氫鈉 溶液予以中和後,用氯仿予以萃取。濾除不溶物,將所得 之有機相藉無水硫酸鈉脫濕後,在減壓下餾除溶媒。將所 得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。使用正己烷-乙酸乙 酯(2:1 v/v)之混合溶媒來施行溶析,而以黃色固體之形式得 到標題化合物45mg(42%)。 MS(ESI)m/z:3 5 8 (M + l) + . ^-NMRCCDCh) ά :2.61(3H,s), 6.98(lH,s), 7.36-7.48 (4H,m),7.58(lH,d,J = 8.3Hz),7.66(lH,t,J = 8.3Hz),7.72 (lH,d,J = 8.1Hz), 8.09(lH,d,J = 7.8Hz), 8.6 0 (1 H, d, J = 8.8 H z). [實施例130] 2 - (1 -苯并呋喃-2 -某1 -「( 3 S ) - 3 -(二甲胺)口比咯iU- 3 -甲棊口比. 啶并苯并咪唑-4-腈(#130) 225 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 使2-(1-苯并咲喃-2-基)-1-氯-3-甲基D|tn定并[l,2-a]苯并 咪唑-4 -腈(I-161)44mg(0.12毫莫耳)懸浮於二甲亞硕(2mi) 中,對此添加三乙胺36// 1(0.26毫莫耳)及(3S) -二甲胺D比咯 啶20// 1(0.16毫莫耳),在90°C溫度下加熱攪拌8小時。使反 應液之溫度恢復室溫後,在減壓下餾除溶媒。使所得之殘 留物溶於乙酸乙酯,而用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽 水予以洗滌。將有機相藉無水硫酸鈉脫濕後,在減壓下餾 除溶媒,將所得之殘留物藉調製用矽凝膠管柱層析法處 理。使用氯仿-甲醇(1 5 : 1 v / v)之混合溶媒來施行溶析,藉乙 酸乙酯-正己烷予以再結晶純化,而以黃色晶體之形式得到 標題化合物15mg(28%)。 MS(ESI)m/z:43 6(M+l) + . 'H-NMRCCDCh) (5 : 1 . 8 8 (1 Η, b r), 2.09(6H,s), 2.10(lH,br), 2.51(3H,s), 2.60-3.60(5H,br), 6.86( 1 H,d, J = 1.0Hz), 7.32-7.42(2H,m), 7.5 6 (1 H , d t, J = 1.0, 8.3Hz), 7.5 8 (1 H , dd, J = 1. 0 , 7.1Hz), 7.68(lH,ddd,J = 0.7,1.5, 8.3Hz), 8.0 3 (1 H , d, J = 8.3 H z), 8.05(lH,br). IR(ATR):2225,1 500,1 442,1255cm*1. 元素分析値:C27H25N5〇· 〇.5H2〇 理論値:C,7 2.9 5 % ; H,5 · 9 0 % ; N,1 5.7 5 % 實測値:C,7 3 · 3 2 % ; H,5 · 6 9 % ; N,1 5 · 4 9 % · [參考例162] α -(呋喃-2-基)乙醯乙酸乙酯(I-16_2J_ 將二氯鋅二乙醚錯合物之二氯甲烷溶液4· 55ml (2 ·2Μ, 226 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 10.0毫莫耳)逐滴加入2,5-二甲氧-2,5-二氫呋喃 1.22ml(10.0毫莫耳)及乙醯乙酸乙酯1.26ml(10.0毫莫耳)之 二氯甲烷/二乙醚(1:1 v/v,8 0ml)溶液。將反應系統內藉氮 氣置換其氣氛後予以密栓,而在室溫下攪拌1 8小時。對此 添加二乙醚後,將反應溶液使用水予以洗滌。將有機層藉 無水硫酸鈉脫濕後,在減壓下餾除溶媒,將所得之殘留物 藉矽凝膠管柱層析法處理。用己烷-乙酸乙酯(97:3 v/v)之混 合溶媒來施行溶析,而以油狀物之形式得到標題化合物 2 8 1 m g ( 1 4 % ) ° 'H-NMRCCDCh) 5 : 1.2 4 ( 3 Η , t, J = 7 . 1 Η z), 1.97(3H,s), 4.21 (2H,q,J = 7.1Hz), 6.2 0 (1 H , d, J = 3.2 H z), 6.4 0 (1 H, d , J = 3.2 H z), 7.41(lH,s), 13.36(lH,s).
[參考例163] 2-(呋喃-2-基)-3 -甲基-1-氣基-1H,5H -卩It啶并「1,2-al苯并咪 唑-4·腈(1-163) 將(2-苯并咪唑)乙腈226mg(1.43毫莫耳),〇:-(呋喃-2-基) 乙醯乙酸乙酯(1-162)281 mg (1.43毫莫耳),以及乙酸銨 22111^(2.87毫莫耳)之混合物在140至150它溫度下加熱3小 時。冷卻後,添加氯仿,用水予以洗滌,將有機相藉硫酸 鎂脫濕後,餾除溶媒。將殘留物藉快速矽凝膠管柱層析法 處理,使用氯仿-乙酸乙酯(93:7 Wv)之混合溶媒來施行溶 析,而到粗製之標題化合物。使之經乙腈洗滌後予以濾取, 而以淡綠色晶體之形式得到標題化合物102mg(25%)。 MS(EI)m/z:290(M+l) + · 227 312/發明說明書(補件)/92-06/921 〇2262 200306822 1H-NMR(DMSO-d6) 5 :2.42(3H,s), 6.5 9 (1 H , d d ,J = 3.4H z, 1.7Hz), 6.65(lH,dd,J-3.4Hz, 0.7Hz), 7.3 8 - 7.4 2 ( 1 H, m), 7.5 2-7.5 8(2H,m), 7.7 4 (1 H, d d, J = 1.7 H z, 0.7Hz), 7.31-7.37 (lH,m), 8.58(lH,d,J = 8.1Hz).
[參考例164] 1-氯- 2-(呋喃-2-基)-3-甲某吡啶并fl,2-al苯并咪唑-4-腈 (1-164) 將前述之2-(呋喃-2-基)-3 -甲基-1-氧基-1H,5H-吡啶并 [l,2-a]苯并咪唑-4-腈(I-163)100mg(0.346毫莫耳)在磷醯氯 (2ml)中加熱回流90分鐘。冷卻後,在減壓下餾除磷醯氯, 然後對殘留物添加冰水及氯仿,而一邊攪拌混合液,一邊 添加1N氫氧化鈉水溶液,直至水層之pH到達10以上爲止。 然後攪拌30分鐘,而將有機層使用氯仿予以萃取。將合倂 之氯仿層使用飽和食鹽水予以洗滌,藉無水硫酸鈉脫濕 後,在減壓下餾除溶媒。使所得之殘留物經少量之二異丙 醚洗滌後,予以濾取,而以淡黃綠色晶體之形式得到標題 化合物86. Omg (81%)(將此物在未予分割、純化之下直接使 用於下一段之反應)。 MS(EI)m/z:3 08 (M+l) + .
[實施例13 1] 1-「(3S)-二甲胺吡咯啶-卜基1-2-(呋喃-2_基)-3-甲基吡啶并 「1,2-al苯并咪唑-4-睛(#131) 將(3S)-二甲胺吡咯啶5 0.8 // 1(0.40毫莫耳)及三乙胺83.6 // 1(0.60毫莫耳)加入卜氯- 2-(呋喃-2-基)-3-甲基吡啶并 228 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 [1,2-a]苯并咪唑-4-腈(I-164)61.5mg(0.20 毫莫耳)之 N,N-二 甲基甲醯胺(6ml)懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛 後予以密栓,而在80°C溫度下加熱3.5小時。冷卻後,在減 壓下餾除溶媒,然後使所得之殘留物溶於二甲亞硕,藉分 取逆相HPLC (溶析溶媒爲水-乙腈)純化,而得到粗製之標題 化合物。將此藉薄相矽凝膠管柱層析法處理,用氯仿-甲醇 (95: 5 v/v)之混合溶媒來施行展開,而得到標題化合物 46.5mg(60%) 〇此物經二異丙醚洗滌後予以濾取,而以黃色 晶體之形式得到標題化合物24.6mg(32%)。 · MS(EI)m/z:3 8 6(M+l) + . 'H-NMRCDMSO-de) (5 : 1.7 9 (1 Η, b r s), 2.1 2(8H,brs), 2.34 (3H,s),2.76(lH,brs),3.14(2H,m),6.70-6.74(2H,m),7.43 (lH,t,J = 7.7Hz),7.57(lH,t,J = 7.6Hz),7.87(lH,d,J = 8.3Hz), 7.94(1H,s),8.31(lH,m)· IR(ATR):2777,1 626,158 1,1469,758cm*1.
兀素分析値:C23H23N5O 理論値:C,7 1.6 7 % ; Η,6 · 0 1 % ; N,1 8 · 1 7 % 實測値:C,7 1 · 4 5 % ; Η,5 · 8 9 % ; N,1 7.6 4 % · [參考例1 6 5 ] α -(噻盼-2-基)乙醯乙酸乙酯(1-165) 在藉氮氣置換反應系統內之氣氛之下且在〇°C溫度下,將 2-噻吩乙醯乙酸乙酯1.22ml(10.0毫莫耳)加入一被己烷洗 滌過之氫化鈉240mg(60%wt,6.00毫莫耳)之四氫呋喃懸浮 液(l〇ml)溶液。在室溫下攪拌2小時後,對此在〇°C溫度下 229 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 滴加乙酐944 μ 1( 10.0毫莫耳)。將反應溶液在80 °C溫度下加 熱回流3小時。冷卻後,添加二乙醚,而在攪拌反應溶液之 同時,對此在0 °C溫度下添加1 N鹽酸。將有機物使用乙酸 乙酯予以萃取後,用飽和食鹽水予以洗滌。將有機層藉無 水硫酸鈉脫濕後,在減壓下餾除溶媒。將所得之殘留物藉 矽凝膠管柱層析法處理。用己烷-乙酸乙酯(4:1 Wv)之混合 溶媒來施行溶析,而以油狀物之形式得到標題化合物 4 4 1 m g (4 2 % ) 〇 iH-NMR(CDCh)5 :1.25(3H,t,J = 7.1Hz),2.07(3H,s),2.17 (lH,s),4.20(2H,q,J = 7.1Hz),6.97-7.02(2H,m),7.35(lH,d,J =5. 1Hz).
[參考例166] 3-甲基-1-氧基- 2-(噻吩-2-基啶并fl,2-al苯并咪 唑-4-腈(1-166) 將(2-苯并咪唑)乙腈327 mg (2.08毫莫耳),α·(噻吩-2-基) 乙醯乙酸乙酯(I-165)441mg(2.08毫莫耳),以及乙酸銨 320mg(4.16毫莫耳)之混合物在140至150°C溫度下加熱30分 鐘。冷卻後,添加氯仿,而用水予以洗滌,將有機層藉硫 酸鎂脫濕後,在減壓下餾除溶媒。將殘留物藉矽凝膠管柱 速層析法處理。用氯仿-乙酸乙酯(9:1 v/v)之混合溶媒來施 行溶析,而得到粗製之標題化合物。使之經乙酸乙酯洗滌 後予以濾取,而以紅紫色粉末之形式得到標題化合物 234mg(37%)。 MS(EI)m/z:3 06 (M+l) + . 230 312/發明說明書(補件)/92_06/921〇2262 200306822 1H-NMR(DMSO-d6) 5 :2.37(3H,s), 7.0 6 (1 H , d, J = 3.4 H z), 7.12-7.15(lH,m), 7.3 9 (1 H , t, J = 8 . 1 H z), 7.5 3 - 7.5 8 (2 H , m), 7.62(lH,d,J = 5.1Hz), 8.57(lH,d,J = 8.1Hz).
[參考例167] 1 -氯-3 ·甲基-2 -(噻吩-2 -某)卩It啶并Π , 2 - a 1苯并眯唑-4 -膳 (1-167) 將前述之3-甲基-1-氧基_2-(噻吩-2-基)-1Η,5Η-吡啶并 [l,2-a]苯并咪唑-4-腈(I-166)234mg(0.767毫莫耳)在磷醯氯 (4ml)中加熱回流12小時。冷卻後,在減壓下餾除磷醯氯, 然後對殘留物添加冰水及氯仿,在攪拌混合液之下添加1 N 氫氧化鈉水溶液,直至水層之pH達到10以上爲止。然後攪 拌3 0分鐘。將有機層使用氯仿予以萃取。將合倂之氯仿層 使用飽和食鹽水予以洗滌,藉無水硫酸鈉脫濕後,在減壓 下餾除溶媒。使所得之殘留物經少量之二異丙醚洗滌後, 予以濾取,而以黃色晶體之形式得到標題化合物 2 4 6 m g (9 9 % )(將此物在未予分割、純化之下直接使用於下一 段之反應)。 MS(EI)m/z:3 24 (M+l) + . iH-NMIUCDCh)^ :2.52(3H,s),7.06(lH,d,J = 3.4Hz), 7.22(lH,dd,J = 3.4Hz, 5.1Hz), 7.4 3 (1 H, d d, J = 7.3 , 8.5Hz), 7.57(lH,d,J = 5.1Hz), 7.6 1 - 7.6 5 (1 H, m), 8.0 7 (1 H , d, J = 8.3 H z), 8.57(lH,d,J = 8.5Hz).
[實施例1 3 2 ] 1-「(3S)-二甲胺吡咯啶_】·某1·3_甲基- 2-(噻U-基)-吡啶并 231 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 H,2-al苯并咪唑-4-腈(#132) 將(3 S )-二甲胺吡咯啶1 4 5 μ 1 (1 . 1 4毫莫耳)及三乙胺2 1 1 · 8 V 1(1.52毫莫耳)加入卜氯-3-甲基- 2-(噻吩-2-基)〇比啶并 [l,2-a]苯并咪唑-4-腈246mg(0.75毫莫耳)之N,N-二甲基甲 醯胺(8ml)懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以 密栓,而在8(TC溫度下加熱2小時。冷卻後,用乙醇來洗滌 所產生之晶體,而得到粗製之標題化合物。將此藉乙醇再 結晶,而以黃色晶體之形式得到標題化合物170mg(56%)。 將濾液再次藉乙醇施行再結晶,又得到標題化合物 · 9 · 4 m g (3 %) 〇 MS(EI)m/z:402(M+l) + . lR^NMR(OUSO^d6) δ : 1.72(1 Η,brs), 2.08(8H,brs), 2.35 (3H,s), 2.76(lH,brs), 3 .1 5 - 3.5 9 (4H, m), 7.22(lH,d,J = 3.42Hz), 7.27(lH,dd,J = 3.42Hz, 5.14Hz), 7.4 2 (1 Η , t, J = 7.70Hz), 7.57(lH,t,J = 7.70Hz), 7.8 1 (1 Η, d, J = 5 .1 4 H z), 8.08(lH,m). IR(KBr):2777,1591,1491,1471,1444cm1. ·
元素分析値:C23H23N5S 理論値:C, 68.80 % ; Η, 5·77% ; N,17.44% ; s, 7.99% 實測値:C,6 8 · 7 9 % ; H,5.7 5 % ; N,1 7,4 i % ; s,8 .1 2 % · [實施例133] U.,[ (3 S)-甲肢吡避二啶...·.j二gJLJ -甲基-基吡啶并「1,2 _ a ]莖_ 并咪唑-4_膳(#133) 將(3S)-甲胺吡啶1 2 8 // 1 ( 1.20毫莫耳)及三乙胺27 8 # 232 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 1(2.00毫莫耳)加入卜氯-3-甲基-2-苯基吡啶并[l,2-a]苯并 咪唑-4-腈(I-8)318mg(l.〇〇毫莫耳)之二甲亞碼(5ml)懸浮 液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密栓,而在80 °C溫度下加熱3.5小時。冷卻後,在減壓下餾除溶媒,然後, 使所得之殘留物溶於氯仿,而用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽 和食鹽水予以洗滌。將有機層藉無水硫酸鈉脫濕後,在壓 下餾除溶媒,而將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處 理。用氯仿-甲醇(98:2v/v— 95:5v/v)之混合溶媒來施行溶 析,而得到粗製之標題化合物。將晶體使用乙醇-二乙醚予 以洗滌,而以黃色晶體之形式得到標題化合物140mg(37%)。 MS(EI)m/z:381(M + ). ^-NMRCCDCh) 5 :1.40-3.80(7H,m), 2.30(3H,s), 2.33 (3H,brs), 7.20-7.40(3H,m), 7.4 1 - 7.6 5 (4H, m), 8.0 0 (1. 5 H, d, J = 8.0Hz), 8.25 -8.40(0.5 H,m). IR(ATR):2222,1 622,1587,1468,1441cm.1· 兀素分析値:C24H23N5 · 0.25H2〇 理論値:C,7 4 · 6 8 % ; H,6 .1 4 % ; N,1 8 .1 4 % 實測値:C,7 4 · 9 4 % ; H,6 · 0 5 % ; N,1 8 · 1 7 % .
[實施例1 3 4 ] 卜『(3 S ) - N -環丙胺吡咯啶-1 -基1 - 3 -甲某-2 -苯基吡啶并Π,2 - a 1 苯并咪唑-4-腈(#134) 將(3S)_N-環丙胺吡咯啶氮基氟乙酸鹽461mg(1.30毫莫耳) 及三乙胺696// 1(5.00毫莫耳)加入氯甲基-2-苯基吡啶 并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈(I-8)318mg(1.00毫莫耳)之二甲亞 233 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 硕(10ml)懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以 密栓,而在80 °C溫度下加熱5小時。冷卻後,在減壓下餾除 溶媒,然後,使所得之殘留物溶於氯仿,而用飽和碳酸氫 鈉水溶液及飽和食鹽水予以洗滌。將有機層藉無水硫酸鈉 脫濕後,在減壓下餾除溶媒,而將所得之殘留物藉矽凝膠 管柱層析法處理。用氯仿-甲醇(99:1 v/v)之混合溶媒來施行 溶析,而得到粗製之標題化合物。將晶體使用乙醇予以洗 滌,而以黃色晶體之形式得到標題化合物190mg(47%)。 MS(EI)m/z:407(M + ). Φ lE-NMR(COC\3) δ :0.25 -0.50(4H,m), 1. 3 Ο - 3.8 Ο ( 8 Η, m), 2.30 (3H,s), 7.18-7.32(4H,m), 7.4 Ο - 7.6 Ο (3 Η, m), 7.98-8.0 5(1.5H,m), 8.20- 8.3 0(0.5H,m). IR(ATR):2222,1 624,1591,1469,1441cm·1. 元素分析値:C26H25N5 · 0.25H2〇 理論値:C, 75.7 9 % ; H,6.24% ; N,17.00% 實測値:C,7 6.05 % ; H,6.18% ; N,17.05%. ^ [實施例1 3 5 ] 1-(2,8-二氮雙環「4.3.01千-8-基)-3-甲某-2-苯某吡啶并 Π,2-al苯并咪唑-4-腈(#135) 將2-第三丁氧羰-2,8-二氮雙環[4.3.0]壬烷(相當於2.00毫 莫耳)及三乙胺5 00 // 1加入1-氯-3-甲基-2-苯基啶并[l,2-a] 苯并咪唑-4-腈(〇1-1)3 1811^(1.00毫莫耳)之二甲亞硕(1〇1111) 懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密栓,而 在80 °C溫度下加熱20小時。冷卻後,在減壓下餾除溶媒, 234 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 然後,使所得之殘留物溶於氯仿,而用飽和碳酸氫鈉水溶 液及飽和食鹽水予以洗滌。將有機層藉無水硫酸鈉脫濕 後,在減壓下餾除溶媒,而將所得之殘留物藉矽凝膠管柱 層析法處理。用氯仿-甲醇(97:3Wv)之混合溶媒來施行溶 析,而得到主產物。對此添加濃硫酸,在室溫下攪拌1 0分 鐘後,用飽和氫氧化鈉水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液以使 液性變爲鹼性後,用氯仿予以萃取。將有機層藉無水硫酸 鈉脫濕後,在減壓下餾除溶媒,而將所得之殘留物藉矽凝 膠管柱層析法處理。用氯仿-甲醇(95:5Wv)之混合溶媒來施 行溶析,而得到粗製之標題化合物。將晶體使用乙醇予以 洗滌,而以黃色晶體之形式得到標題化合物290mg(71%)。 MS(EI)m/z:407 (M + ). lE-NMR(COCU) δ :1.20-4.00( 1 2H,m), 2.30(3H,s), 7. 15-7.40(3H,m), 7.4 0 - 7.6 0 (4 H, m), 7.9 5 - 8.0 3 ( 1. 5 H, m), 8.80-9. 15(0.5H,m). IR(ATR):221 1,1 622,1587,1498,1475,1436cm·丨· 兀素分析値:C26H25N5 理論値:C,7 6 · 6 3 % ; Η,6 · 1 8 % ; N,1 7 · 1 9 % 實測値:C,7 6.4 2 % ; Η,6 . 1 8 % ; Ν,1 7 · 2 1 % · [實施例136] l-「(3S,4S)-4-羥甲-2-二甲胺吡咯啶-1-基1-3-甲基-2·苯基吡 啶并『1,2-al苯并咪哗-4-睛(#136) 將(3 S,4 S) - 3 -第三丁氧羰胺-4 -羥甲吡咯啶(相當於1 · 5毫 莫耳)及三乙胺500// 1加入1-氯-3-甲基-2-苯基吡啶并[l,2-a 235 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 苯并咪唑_4·腈(I-8)318mg(1.00毫莫耳)之二甲亞硕(10ml) 懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密栓,而 在80 °C溫度下加熱15小時。冷卻後,在減壓下餾除溶媒, 然後使所得之殘留物溶於氯仿,而用飽和碳酸氫鈉水溶液 及飽和食鹽水予以洗滌。將有機層藉無水硫酸鈉脫濕後, 在減壓下餾除溶媒,而將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析 法處理。用氯仿-甲醇(98: 2v/v)之混合溶媒來施行溶析,而 得到主產物。對此添加濃鹽酸(9ml),在室溫下攪拌10分鐘 後,在冰冷下使用飽和氫氧化鈉水溶液及飽和碳酸氫鈉水 溶液以使液性變爲鹼性後,用氯仿予以萃取。使之溶於乙 腈(20ml)與四氫呋喃(8ml)之混合溶媒,對此添加37%甲醛 水溶液0.5ml,氰三氫硼酸鈉150mg(2.39毫莫耳),以及乙酸 5 00 // 1,而在室溫下攪拌30分鐘。再次添加37%甲醛水溶液 0.5ml及氰三氫硼酸鈉15 0mg(2.39毫莫耳)後,在室溫下攪拌 6小時。對反應液添加飽和碳酸氫鈉水溶液,而用氯仿予以 萃取。將有機層使用飽和食鹽水予以洗滌後,藉無水硫酸 鈉脫濕,而在減壓下餾除溶媒。將所得之殘留物藉矽凝膠 管柱層析法處理,用氯仿-甲醇(9 7 : 3 v / v)之混合溶媒來施行 溶析,而得到粗製之標題化合物。將晶體使用乙醇-二乙醚 予以洗滌,而以淡黃色晶體之形式得到標題化合物 140mg(33%)。 MS(EI)m/z:425 (M + ). ^-NMRCCDCh) ά :2.00-4.50( 1 4H,m), 2.26(3H,s), 7.21-7.40(3H,m), 7.50-7.65(4H,m), 7.86-8.30(lH,brs), 8.01 236 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 (lH,d,J = 8.4Hz). IR(ATR):2217,1 625,1591,1466,1442cm*1. 元素分析値:C26H27N5〇. 0.25H2〇 理論値:C,7 2 · 6 2 % ; H,6 · 4 5 % ; N,1 6 · 2 9 % 實測値:C,7 2 · 2 9 % ; H,6.3 7 % ; N,1 6.3 1 % .
[參考例168] 截-3-甲基-1-氧某-1H,5H-D比啶并苯并咪_ - zu瞎 (1-168) 將(2-苯并咪唑)乙腈629 g(4· 00毫莫耳),2-氟乙醯乙酸乙 酯502// 1(4.00毫莫耳),以及乙酸銨617mg(8.00毫莫耳)之混 合物在120 °C溫度下加熱20分鐘。冷卻後,加水,粉碎固形 物後施行傾析,繼之添加乙腈,洗滌後濾取晶體,而以無 色晶體之形式得到標題化合物61 3mg(64%)。 MS(EI)m/z:241(M + ). ^-NMRCDMSO-de) 5 : 2.3 4 (3 Η, d, J = 2.7 Η z), 7.32-7.39 (lH,m),7.50-7.55(2H,m), 8.5 2 (1 H , d d, J = 0.7 , 8.0Hz), 13.62 (1 H,b r s) · IR(ATR):221 2,1670,1595,1533,1464cm·1.
[參考例1 6 9 ] 1-氯-2-氟-3-甲基吡啶并「1,2-al苯并咪唑-4-腈(1-169) 將2-氟-3-甲基-1-氧基-111,51〇[;[:啶并[1,2^]苯并咪唑-4· 腈(1- 1 6 8)5 9 1 1^(2.45毫莫耳)在磷醯氯(81111)中加熱回流5小 時。冷卻後,在減壓下餾除磷醯氯,然後對殘留物添加冰 水,而用氯仿-甲醇(95 .·5ν/ν)之混合溶媒予以萃取。將有機 237 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 層藉無水硫酸鈉脫濕後,在減壓下餾除溶媒,將所得到之 殘留物使用乙醇-二乙醚予以洗滌,而以黃色晶體之形式得 到標題化合物521mg(82%)。 MS(EI)m/z:259(M + ). 1H-NMR(DMSO-d6) (5 : 2.6 2 (3 Η, d , J = 2.2 Η z), 7.47 (lH,dt,J = 1.0,7.1Hz),7.64(lH,dt,J=l.〇,7·3Ηζ),7.95 (lH,d,J = 8.3Hz),8.60(lH,d,J = 8.6Hz). IR(ATR):2235,1 489,1 448cm'1.
[實施例137] 2-氟-1-「(3S)-二甲胺吡咯啶-1-基]·3-甲某卩卜^并「 并咪唑-4-腈(#137) 將(3S)-二甲胺卩比咯卩定288// 1(2.27笔莫耳)及三乙胺417 // 1(3.00毫莫耳)加入卜氯-2-氟-3-甲基吡啶幷n,2-a]苯并 咪唑-4-腈(I-169)236mg(0.91毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺 (5ml)懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密 栓,而在60°C溫度下加熱3小時。冷卻後,在減壓下餾除溶 媒,然後使所得之殘留物溶於氯仿,而用飽和碳酸氫鈉水 溶液及飽和食鹽水予以洗滌。將有機層藉無水硫酸鈉脫濕 後,在減壓下餾除溶媒,將所得之殘留物藉調製用TLC (藉 氯仿-甲醇(9 5: 5Wv)展開)分離純化而得到粗製之標題化合 物。將晶體使用乙醇-二乙醚予以洗滌,而以黃色晶體之形 式得到標題化合物200mg(65%)。 MS(EI)m/z:3 3 7 (M + ). 1 Η - N M R (C D C 13) (5 : 2 · 0 5 2 . 1 7 (1 Η,m),2.3 0 - 2 · 4 0 (1 H, m), 238 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 2.34(6H,s),2.64(3H,d,J = 2.4Hz),3.01-3.09(lH,m),3.42· 3.50(lH,m),3.51-3.72(3H,m),7.3 5 -7.3 9 (lH,m),7.55 (lH,dt,J = 1.2? 8.3Hz), 7.9 9 (1 H, d, J = 8.3 H z), 8.14 (1 H,d, J = 8.6Hz). IR(ATR):2225,1633,1599,1508,1479,1442cm·1. 元素分析値:C19H2〇FN5 理論値:C, 67.46 % ; H, 5.97% ; N,20.76% 實測値:C,67,27 % ; H,5.94% ; N,20.81%.
[實施例1 3 8 ] 3-氯-1-「(3S)-二甲胺吡咯啶-1-基1-2-苯基吡陡并n,2-al苯 并咪唑-4·腈(#1 38) 將(3 S)-二甲胺吡咯啶1 55 // 1( 1.22毫莫耳)及三乙胺200 // 1加入一依照”Journal of Heterocyclic Chemistry”Vol. 25, pl087(1988)載述之方法所合成之1,3-二氯-3-苯基吡啶并 [l,2-a]苯并咪唑-4-腈138mg(0.41毫莫耳)之N,N-二甲基甲 醯胺(3ml)懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以 密栓,而在60°C溫度下加熱15分鐘。冷卻後,在減壓下餾 除溶媒,然後使所得之殘留物溶於氯仿,而用飽和碳酸氫 鈉水溶液及飽和食鹽水予以洗滌。將有機層藉無水硫酸鈉 脫濕後,在減壓下餾除溶媒,將所得之殘留物藉調製用 TLC(藉氯仿-甲醇(97:3v/v)展開)分離純化而得到粗製之標 題化合物。將晶體使用乙醇予以洗滌,而以黃色晶體之形 式得到標題化合物50mg(29%)。 MS(EI)m/z:415(M + ). 239 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 1H-NMR(CDCl3) 5 :2.00-3.80(7H,m), 2.13(6H,s), 7.28-7.32 (lH,m), 7.3 8 -7.43 (lH,m), 7.5 0 - 7.6 1 (4 H, m), 7.90-8.08 (2H,m)· IR(ATR):2235,1622,1583,1471,1441cm·1. 元素分析値:C24H22C1N5 理論値:C, 69.31% ; H, 5.33% ; N, 16.84% 實測値:C,69.0 8 % ; H, 5.27% ; N, 16.93%· [實施例139] 3-氯二甲胺吡咯啶-1-基1-2-苯基吡啶并「1,2-al苯 并咪唑-4·甲酸乙酯(#139) 將(3 S)-二甲胺吡咯啶79 // 1(0.62毫莫耳)及三乙胺209从 1(1.50毫莫耳)加入一依照”Journal of Heterocyclic Chemi sti:y”Vol. 25,pl 087 ( 1 98 8)載述之方法所合成之 1,3-二氯-3-苯基吡啶并[l,2-a]苯并咪唑-4-甲酸乙酯200mg(0.52毫莫耳) 之Ν,Ν-二甲基甲醯胺(2ml)懸浮液。將反應系統內藉氮氣置 換其氣氛後予以密栓,在6(TC溫度下加熱4小時而在80°C溫 度下加熱8小時(在加熱期間追加(3 S)-二甲胺吡咯啶79 // 1)。冷卻後,在減壓下餾除溶媒,然後使所得之殘留物溶 於氯仿,而用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水予以洗 滌。將有機層藉無水硫酸鈉脫濕後,在減壓下餾除溶媒, 將所得之殘留物藉調製用TLC(藉氯仿-甲醇(97:3v/v)展開) 分離純化而得到粗製之標題化合物。藉二異丙醚予以再結 晶,而以淡黃色晶體之形式得到標題化合物70mg(29%)。 MS(EI)m/z:462(M + ). 240 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 1H-NMR(CDCh) (5 : 1.45 (3 Η ,t, J = 7.3Ηz), 1. 8 5 -2.45 (3 H ,m), 2.12(6H,s),2.80-3.65 (4H,m),4.60(2H,q,J = 7.1Hz),7.28-7.35(3H,m), 7.4 8-7.5 6 (4H ,m), 7.9 0 - 8 .1 8 (2H, m). IR(ATR): 1730,1618,1587,1537,1477,1442cm*1. 元素分析値:C26H27C1N4〇2 理論値:C,6 7 · 4 5 % ; H,5 · 8 8 % ; N,1 2 · 1 0 % 實測値:C,67.20% ; H,5.89% ; N,12.03%.
[實施例1 4 0 ] 3 -氯-1 - f (3 S )-二甲胺吡咯啶· 1 -基1 _ 2 -苯基吡啶幷「1.2 - a 1苯 并咪唑-4-甲酸(#140) 將溶有氫氧化鋰(一水合物)20mg(0.48毫莫耳)之水溶液 (lml)加入3-氯-1-[(3 S)-二甲胺吡咯啶-1-基]-2-苯基吡啶并 [l,2-a]苯并咪唑-4-甲酸乙酯(# 139)841112(0.18毫莫耳)之四 氫呋喃(2ml)溶液後,在室溫下攪拌4日(在攪拌期間追加乙 醇(lml)、水(lml)、以及1N氫氧化鈉水溶液(5ml))。用濃鹽 酸使反應液之液性變爲中性,而用氯仿-甲醇(95:5 v/v)予以 萃取。將有機層藉無水硫酸鈉脫濕後,在減壓下餾除溶媒, 將所得之殘留物使用乙醇二乙醚予以洗滌,而以無色晶體 之形式得到標題化合物50mg(63%)。 MS(EI)m/z:434(M + ). 1H-NMR(DMSO-d6) (5 :1. 8 5 - 3 . 5 0 ( 1 3 Η, m), 7.20-7.60(7H,m), 7.7 2- 8.20(2H,m). IR(ATR): 1620,1587,1508,1473,1442cm·1. 元素分析値:C24H23C1N4〇2· 〇.5H2〇 241 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 理論値:C,64.9 3 % ; H,5.45% ; N,12.62% ; Cl,7.99% 實測値:C,64.97 % ; H,5.38% ; N,12.49% ; Cl,8.06%· [實施例141] 3 -氯-4 -羥甲-1 -「( 3 S )-二甲胺吡卩各啶-1 -基1 - 2 -苯基吡啶并一 「l,2-al苯并咪唑(#(141) 在冰冷下,將氫化鋁鋰200g加入3-氯-1-[(3S)-二甲胺吡 咯啶-1-基]-2·苯基吡啶并[l,2-a]苯并咪唑-4 -甲酸乙酯 (#139)367mg(0.79毫莫耳)之四氫呋喃(15ml)溶液後,在同溫 下攪拌10分鐘。對反應液添加水(200 // 1)、15%氫氧化鈉水 溶液(600 // 1)、以及水(200 // 1)後,在室溫下攪拌10分鐘。 濾除不溶物,而在減壓下餾除濾液之溶媒。將所得之殘留 物藉調製用TLC(藉氯仿·甲醇(97:3v/v)展開)分離純化,而 以淡黃色晶體之形式得到標題化合物20mg(6%)。 HRMS(EI)m/z:420.1729(適於 C24H25ClN4〇 420.9345) ^-NMRiCDCh) (5 :1.86-2.02(2H,m), 2.1 2(6H,br s), 2.40-3.15(2H,m), 3.2 2 - 3.3 6 (2 H, m), 5.25(2H,s), 7.20-7.28 (3H,m), 7.45 -7.5 5 (4H,m), 7.8 5 - 8 .1 8 (2H ,m).
[參考例1 7 0 ] U安基-3-硝苯甲酸乙酯(1-170) 在冰冷下,將溴4· 1 lml(80.2毫莫耳)及依照”journai 〇f Medicinal Chemistry’’Vol. 43,p4084(2000)載述之方法所合 成之2-胺甲醯-3-硝苯甲酸16.1g(76.4毫莫耳)加入由氫氧化 鉀40g(0.7 1莫耳)及水(i8〇mi)所配製之水溶液後,在⑹它溫 度下加熱4小時。在室溫下放熱冷卻後,將沉積物使用少量 242 31万發明說明書(補件)/92·〇6/92102262 200306822 水予以洗滌而濾去。使所濾去之沉積物溶於水,用濃鹽酸 來調整pH爲4,而濾取所沉積之晶體(2-胺體’ 1-1 70’-1), 用濃鹽酸來調整濾液之pH爲4,所沉積之晶體經過水洗後 予以濾取(2-胺體,1-1 70’-2)。將濾液使用乙酸乙酯予以萃 取,而將有機層使用飽和食鹽水予以洗滌後藉無水硫酸鈉 脫濕,在減壓下餾除溶媒,而得到殘留物(2-胺體, 1-1 70’-3)。將如此得到之 2-胺體(1-170,-1,1-1 70’-2, 1-1 70’-3) 予以合倂,而在濃鹽酸15ml之存在下在乙醇(400ml)中加熱 回流1 0日。冷卻後,在減壓下餾除乙醇,加水,而用乙酸 乙酯予以萃取。使有機層經5 %碳酸鉀水溶液洗滌後,藉無 水硫酸鈉脫濕,在減壓下餾除溶媒而以黃色晶體之形式得 到標題化合物10.5 g(65%)。對碳酸鉀水溶液在冰冷下添加 濃鹽酸以使液性呈酸性,用乙酸乙酯予以萃取後,將有機 層藉無水硫酸鈉脫濕,在減壓下餾除溶媒而得到2-胺基-3-硝苯甲酸(I-170’)3.07g(22%)。 MS(EI)m/z:210(M + ). iH-NMiUCDCh)^ :1.41(3H,t,J = 7.1Hz) 4.37(2H,q,J:z7.1Hz), 6.65(lH,dd,J = 7.8, 8.6Hz), 8.2 5 (1 H, d d, J = 1.7 , 7.6Hz), 8.37(lH,dd,J = 1.7, 8.3Hz). IR(ATR): 1687,1618,1574,1558,15 16,1435cm·1.
[參考例171]
2,3-二胺苯甲酸乙酯(I-17H 將10%鈀碳觸媒(水分50% ’ lg)加入2-胺基-3-硝苯甲酸乙 酯(1- 1 70) 1.3 9g(6.61毫莫耳)之乙醇(150ml)溶液,在常壓之 243 312/發明說明書(補件)/92-06/921 〇2262 200306822 氫氣氣氛下且在室溫下攪拌4小時。濾除觸媒,在減壓下濾 除濾液之溶媒而以棕色油狀物之形式得到粗製之標題化合 物1.09g(9 1%)。將此直接使用於下一段之反應。 iH-NMR(CDCl3)5 :1.38(3H,t,J = 7.1Hz),3.32(lH,brs),4.33 (2H,q,J = 7.1Hz),5.56(lH,brs),6.60(lH,dd,J = 7.6,8.3 Hz), 6.84(lH,dd,J = 1.5, 7.6Hz), 7.4 9 (1 H, d d, J = 1. 5 , 8.3Hz). [參考例172] 2 -氰甲-1H -苯并咪唑-4-甲酸乙酯(1-172) 將氯乙酸561mg(6.60毫莫耳),1-乙基- 3-(3-二甲胺丙)羰 二亞胺鹽酸鹽1.38g(7.20毫莫耳),以及1-羥苯并三氮唑 810mg(6,00毫莫耳)加入2,3-二胺苯甲酸乙酯(1-171)1.08§ (5.99毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(20ml)溶液後,在室溫下 攪拌4小時。對反應液添加飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml),用 氯仿予以萃取。將有機層使用飽和食鹽水予以洗滌後,藉 無水硫酸鈉脫濕,在減壓下餾除溶媒,將所得之殘留物在 乙酸(30ml)中加熱回流1小時。冷卻後,在減壓下餾除乙 酸,使所得之殘留物溶於氯仿,而用飽和碳酸氫鈉水溶液 及飽和食鹽水予以洗滌,藉無水硫酸鈉脫濕後,在減壓下 餾除溶媒。使所得之殘留物經乙醇洗滌後,予以濾取晶體, 而以無色晶體之形式得到標題化合物7 6 8mg。將減壓下餾 除母液之溶媒後所得之殘留物藉乙醇-二乙醚晶化濾取,而 以無色晶體之形式得到標題化合物2 1 6mg。即,一共得到 9 84mg(7 2%)。 MS(EI)m/z:229(M + ). 244 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 1H-NMR(CDC13) 5 : 1 .42- 1.48(3H,m), 4.16(2H,s), 4.41-4.50 (2H,m), 7.3 2-7.42(lH,m), 7.9 5 (2 H , d, J = 7.8 H z), 10.65(IH, br s ). IR(ATR):2268,1678,1599,1552,1531cm'1.
[參考例173] 4 -氰-3-甲基-1-氧基-2-苯某-1H,5H -吼啶并「1,2-al苯并咪唑 -6·甲酸乙酯(1-173) 將2-氰甲-1H-苯并咪唑-4-甲酸乙酯(I-172)501mg(2.18毫 莫耳),2-苯乙醯乙酸乙酯451mg(2.18毫莫耳),以及乙酸銨 337mg(4.37毫莫耳)之混合物在140至150°C溫度下加熱30分 鐘。冷卻後,加水,粉碎固形物後施行傾析,繼之添加乙 腈,洗滌後濾取晶體,而以淡黃色晶體得到標題化合物 607mg(75%) 〇 MS(EI)m/z:371(M + ). 1H-NMR(CDCls) 5 :1. 5 0 (3 Η, t, J = 7 .1 Η z), 2.36(3H,s), 4.53 (2H,q,J = 7.1Hz), 7.2 7 - 7.3 0 (2 H, m), 7.3 6 - 7.4 9 (4H, m), 8.08 (lH,dd,J = l .2, 8.1Hz), 8.9 3 (1 H, d d, J = 1.0, 8.1Hz). IR(ATR):2206,1655,1614,1433,1367cm'1.
[參考例1 7 4 ] 4-氰-1-氯-3-甲基-2-苯基吡啶并「1,2-al苯并咪唑-6-甲酸乙 m (1-174) 將4-氰·3-甲基-1-氧基-2-苯基-1H,5H-吡啶并[1,2-a]苯并 咪唑-6·甲酸乙酯(I-173)585mg(1.58毫莫耳)在磷醯氯(6ml) 中加熱回流3小時。冷卻後,在減壓下餾除磷醯氯,然後對 245 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 殘留物添加冰水,而用氯仿予以萃取。將有機層使用飽和 食鹽水予以洗滌,藉無水硫酸鈉脫濕後,在減壓下餾除溶 媒。將所得到之殘留物使用乙醇-二異丙醚予以洗滌,而以 黃色晶體得到標題化合物5 8 8mg(96%)。 MS(EI)m/z:3 8 9 (M + ). 1H-NMR(CDCls) (5 :1. 5 4 (3 Η, t, J = 7 .1 Η z), 2.43(3H,s), 4.58 (2H,q,J = 7. 1Hz), 7.2 7 - 7.3 0 (2 H , m), 7.4 5 (1 H, t, J = 8.6 H z), 8.30(lH,d, J = 7.6Hz), 8.7 8 (1 H, d d 5 J = 1.0, 8.6Hz). IR(ATR):2225,1697,1616,1579,1 533,1489,1460,1419cm*1.
[實施例142] 4 -氰-1 -「3 S卜二甲胺叱咯啶-1 -基1 - 3 -甲基-2 -苯基吡啶并 「1,2-al苯并咪唑-6-甲酸乙酯(#142) 將(3S)-二甲胺吡咯啶279// 1(2.20毫莫耳)及三乙胺408 // 1 (2 · 9 3毫吴耳)加入4 -氨-1-氯-3-甲基-2-本基卩比卩定并[l,2-a] 苯并咪唑-6-甲酸乙酯(I-174)571mg(1.46毫莫耳)之N,N-二 甲基甲醯胺(8ml)懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛 後予以密栓,而在80 °C溫度下加熱8小時。冷卻後,在減壓 下餾除溶媒,然後使所得之殘留物溶於氯仿,而用飽和碳 酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水予以洗滌。將有機層藉無水硫 酸鈉脫濕後,在減壓下餾除溶媒,將所得之殘留物藉矽凝 膠管柱層析法處理。用氯仿-甲醇(97 :3v/v)之混合溶媒來施 行溶析而得到粗製之標題化合物。將晶體使用乙醇予以洗 滌,而以淡黃色晶體之形式得到標題化合物3 3 5 m g (4 9 %)。 將母液及藉矽凝膠管柱層析法純化時所得之不純物份予以 246 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 合倂後,藉調製用TLC(用氯仿-甲醇(97:3v/v)展開)分離純 化,而以淡黃色晶體之形式得到標題化合物2661112(3 9 %)(合 計收量 601mg(88%))。 MS(EI)m/z:467(M + ). 丨 Η - N M R (C D C13) (5 :1 · 5 4 (3 Η,t,J = 7 · 1 H z),1 · 8 0 - 2 · 4 0 (3 Η,m), 2.12(6H,s), 2.33(3H,s), 2.7 0 - 3.6 5 (4 Η , m), 4.58(2H,q, J = 7. 1Hz), 7.2 0 - 7.3 3 (2 H, m), 7.3 7 (1 H, t, J = 8 . 1 H z), 7.5 0-7.60(3H,m), 8.0 5 - 8.4 0 ( 1 H , m), 8.2 3 (1 H , d d, J = 1.0, 7.6Hz). IR(ATR):2222,1724,1699,1617,1576,1525,1471,1410cm'1. 兀素分析値:C28H29N5〇2 理論値:C,6 9 · 7 7 % ; H,7 · 4 3 % ; N,1 5.6 5 % 實測値:C,6 9.4 8 % ; H,7 · 4 5 % ; N,1 5 · 3 8 % · [實施例1 4 3 ] 4 -氰-1 -「( 3 S )-二甲胺吡咯啶-1 -基1 - 3 -甲基-2 -苯基吡啶并 fl,2-al苯并咪唑-6-田酸(#143) 使4 -氰-1 - [(3 S )-二甲胺吡咯啶-1 -基]-3 -甲基-2 -苯基吡啶 并[l,2-a]苯并咪唑-6-甲酸乙酯(# 142)266 mg (0.57毫莫耳)溶 於四氫呋喃-乙醇(1:1 v/v)之混合溶媒(l〇ml),對此添加1N 氫氧化鈉水溶液(3ml)後,在室溫下攪拌2.5小時。用1N鹽 酸將液性調整爲p Η 7,而加水後,用氯仿予以萃取。將有 機層使用飽和食鹽水予以洗滌後,藉無水硫酸鈉脫濕,在 減壓下餾除溶媒,使所得之殘留物經乙醇洗滌後,予以濾 取,而以黃色晶體之形式得到標題化合物140mg (56%)。 247
312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 MS(EI)m/z:43 9(M + ). ^-NMRCCDCls) 5 : 1 .80- 3.70 (7H,m), 2.16(6H,s). 2.35(3H ,s), 7.34-7.43 (3H,m), 7.5 1 - 7.60 (3 H, m), 8 . 1 0 - 8.5 0 (2H, m). IR(ATR):2222,1741,1617,1587,1529,1491, 1468,1423cm·1. 元素分析値:C26H25N5〇2· 0.5H2〇 理論値:C,6 9.6 3 % ; H,5.8 4 % ; N,1 5.6 1 % 實測値:C,69.99 % ; H,5.67% ; N,15.86%.
[實施例144] 6-羥甲·1-「(3 S)-二甲胺吡咯啶-1-某1-3-甲基-2-苯基吡啶并 「l,2-al苯并咪唑-4-腈(#144) 將三乙胺84# 1(0.60毫莫耳)及氯碳酸乙酯57# 1(0.60毫 莫耳)加入4 -氰-1-[(3S)-二甲胺吡咯啶-1-基]-3 -甲基-2-苯 基吡啶并[1,2^]苯并咪唑-6-甲酸(# 1 43) 1 5 31112(0.35毫莫耳) 之四氫呋喃(5ml)懸浮液後,在室溫下攪拌2小時。將反應 液予以冰冷,對此添加硼氫化鈉5 0 m g及水(1 m 1 ),在同溫下 攪拌1 0分鐘。對此添加飽和氯化銨水溶液,而用氯仿予以 萃取。將有機層藉無水硫酸鈉脫濕後,在減壓下餾除溶媒, 而將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。藉氯仿-甲醇 -水(2 0 : 3 : 1 v / v / v)之下層施行溶析後,用氯仿·甲醇(9 8 : 2 v / v —97:3v/v— 95:5v/v)之混合溶媒來施行溶析,而得到粗製 之標題化合物。用二異丙醚來洗滌晶體,而以黃色晶體之 形式得到標題化合物3 0 m g (2 0 %)。 MS(EI)m/z:425 (M + ). ^-NMRiCDCls) 5 :2.3 0- 3.80(7H,m), 2.31(3H,s), 2.43(6H,s) 248 312/發明說明書(補件)/92·06/92102262 200306822 ,4.21(lH,t,J = 6.7Hz),5.22(2H,d,J = 5.6Hz),7.20-7.3 8 (4H,m), 7.43(lH,d,J = 7.1Hz),7.50-7.80(3H,m). IR(ATR):2222,1622,1587,1467,1407cm·1· 元素分析値:C26H27N5〇_ H2〇 理論値:C,70.41% ; H,6.59% ; N,15,79% 實測値:C,7 0.3 1 % ; H,6 · 6 6 % ; N,1 5.3 9 % .
[參考例1 7 5 ] I_-[(7S)-(第三丁氣羰)胺-5-氮螺「2,41-庚-5-某基_2_苯 基吡啶并fl,2-al苯并咪唑-4-膳(1-175) · 將(7SM第三丁氧羰)胺-5-氮螺[2,4]庚烷551mg(2.60毫莫 耳)及三乙胺658// 1(4.72毫莫耳)加入卜氯-3-甲基-2-苯基口比 啶并[l,2-a]苯并咪唑-4_腈(1-8)75〇11^(2.36毫莫耳)之二甲 亞硕(8ml)溶液,在90°C溫度下加熱3小時。冷卻後,對反 應液加水,用乙酸乙酯予以萃取,而使有機層經飽和食鹽 水洗滌後,藉無水硫酸鈉脫濕。在減壓下餾除溶媒,將所 得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用氯仿-丙酮 0 (10: lv/v)之混合溶媒予以溶析,而以黃色晶體之形式得到 標題化合物1.1 lg(95%)。 MS(ESI)m/z:494(M+l) + . 1H-NMR(CDCl3) ^ :0.41-1.04(4H,m), 1.48(9H,s), 2.34(3H,s), 2.70-4.03(5H,m), 7.3 6 - 7.4 2 (2H, m), 7.5 3 -7.67 (5H,m), 8.06 (lH,d,J = 8.3Hz), 8.12-8.26(lH,m)· [實施例145] 1-「(7 S)-胺基-5-氮螺「2,4]-庚-5-基1-3-甲基-2-茏某吡啶幷 249 312/發明說明書(補件)/92-06/921〇2262 200306822 「1.2-al苯并咪唑-4-腈(#145) 在冰冷下,將三氟乙酸5.0ml逐滴加入1-[(7S)-(第三丁氧 羰)胺-5-氮螺[2,4]庚-5-基-3-甲基-2-苯基吡啶并[l,2-a]苯 并咪唑-4-腈(I-175)l.llg(2.25毫莫耳)之二氯甲烷(10ml)溶 液,而在室溫下攪拌2.5小時。將反應液予以濃縮,而將殘 留物稀釋以氯仿後,用飽和碳酸氫鈉水溶液予以中和。分 取有機層後,用氯仿來萃取水層。合倂有機層,使之經飽 和食鹽水洗滌後,藉無水硫酸鈉脫濕。在減壓下餾除溶媒, 將所得之粗製晶體使用二乙醚-甲醇予以洗滌,而以黃色晶 體之形式得到標題化合物8 5 5 mg(97%)。 MS(ESI)m/z:394(M+l) + . IH-NMR(DMSO-d6) 5 :0.23(lH,m), 0.35(lH,m), 0.47(lH,m), 0.77(lH,m), 2.24(3H,s), 2.7 7 - 3 . 3 1 (5 H, m) 5 7.3 7 - 7.4 2 (4 H, m), 7.51-7.58(5H,m), 7.8 5 (1 H , d, J = 8 .1 H z), 8.47(lH,m). IR(ATR):3054,2992,2919,2816,2217,1623,1589,1486,1463, 1 442,1 297cm*1. 兀素分析値:C25H23N5· H2〇 理論値:C,7 2 · 9 7 % ; H,6 . 1 2 % ; N,1 7 · 0 2 % 實測値:C,7 3.2 6 % ; H,6.2 3 % ; N,1 6 · 5 6 % · [實施例146] 1-[(7 S)-二甲胺-5-氮螺「2,41庚-5-基卜3-甲某-2-苯基吡啶并 「l,2-al苯并咪唑-4-腈(#146) 在冰冷下,將氰硼氫化鈉3 60mg(5.71毫莫耳)慢慢加入 1-[(7 S)-胺基-5-氮螺[2,4]庚-5-基]-3-甲基-2-苯基吡啶并 250 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 [1,24]苯并咪唑-4-腈(# 1 45 )7 5〇11^(1.91毫莫耳)及甲醒液 (37%)3.0ml之甲醇(10ml)混合液後,對此滴加乙酸02nU (3.49毫莫耳)。在室溫下攪拌30分鐘後,對反應液液加in 氫氧化鈉水溶液以使中和,而用氯仿予以萃取。使有機層 經飽和食鹽水洗滌後,藉無水硫酸鈉脫濕。在減壓下態除 溶媒,將所得之殘留物藉管柱層析法處理。用氯仿-甲醇 (20:1 Wv)之混合溶媒來施行溶析,而以黃色晶體之形式得 到標題化合物6 1 4 m g (7 6 % )。 MS(ESI)m/z:422(M + l) + . 1H-NMR(CDC13) 5 :0.44- 1.03(4H,m), 2.03(3H,s), 2.30(6H,s) ,2.70-4.00(5H,m), 7.2 8 - 7.3 6 (2 H, m), 7.4 8 -7.57 (5 H,m), 8.01(lH,d,J = 7.6Hz), 8.26(lH,m). IR(ATR):22 1 9,1623,1589,1461,1442cm'1. 元素分析値:C25H23N5· 0.25H2〇 理論値:C,7 6 .1 2 % ; H,6 · 5 1 % ; N,1 6.4 4 % 實測値:C,7 5 · 8 0 % ; H,6 · 3 6 % ; N,1 6.3 3 % · [參考例176] 3 -甲苯-1,2 -二胺(1-176) 將10%鈀碳觸媒(水分5 1.5 %)4.0g加入2-甲基-6-硝基苯胺 8.50g(55.9毫莫耳)之乙醇(200ml)溶液,而在常壓之氫氣氣 氛下且在室溫下攪拌4小時。濾除觸媒,在減壓下餾除濾液 之溶媒,而以黑色晶體得到標題化合物6.64g(97%)。將此 物直接使用於下一段反應。 lH-NMR(CDCl3) δ :2.22(3H,s), 3 . 3 5 - 3.4 0 (4H , m), 6.62-6.68 251 312/發明說明書(補件)/9106/92102262 200306822 (3H,m)· [參考例1 7 7 ] 2-氰甲-4 -甲基-1H-苯幷咪哔Π-177) 在冰冷下’將1-(3-二甲胺丙)-3-乙羰二亞胺鹽酸鹽 6.26g(32.6毫莫耳)加入 3-甲苯-1,2-二胺(I-176)3.32g(27.2 毫 莫耳),氰乙酸2.78g(27.2毫莫耳),以及三乙胺5.69ml (40· 8毫莫耳)之二氯甲烷溶液。恢復室溫,添加1-羥苯并三 氮唑0.37g(2.74毫莫耳)後,在同溫下攪拌21小時。對反應 液添加飽和碳酸氫鈉水溶液,而用氯仿予以萃取。使有機 層經飽和食鹽水洗滌後,藉無水硫酸鈉脫濕,而在減壓下 餾除溶媒。藉乙酸乙酯-異丙醚使殘留物固化,而以暗棕色 粗製晶體之形式得到醯胺化合物1. 84g。使此化合物溶於乙 酸(3 0ml),而加熱回流4小時。冷卻後,在減壓下餾除乙酸, 將殘留物稀釋以氯仿,用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽 水予以洗滌後,藉無水硫酸鈉脫濕。在減壓下餾除溶媒, 將殘留物藉管柱層析法處理。用乙酸乙酯予以溶析,而得 到粗製之標題化合物。用二異丙醚來洗滌晶體,而以棕色 晶體之形式得到標題化合物666mg( 14%)。 MS(ESI)m/z: 172(Μ+1) + · W-NMRCCDCh;^ :2.47 及 2.52(合計 3Η,各 s),4.34 及 4.35(合 計 2H,各 s),7.00(lH,m),7.08(lH,m),7.28及7.41(合計11^各 d,J = 7.8Hz),12.51 及 12.59(合計 1H,各 brs).
[參考例1 7 8 ] 丁基-3,6-二甲-1-氧基-1H.5H-口比啶并fl,2-al苯并咪卩坐-4- 252 312/發明說明書(補件)/92-06/921 〇2262 200306822 腈(1-178) 將2-氰甲-4-甲基-1H-苯并咪唑(I-177)666mg(3.89毫莫 耳),2-正丁乙醯乙酸乙酯763//1(3.89毫莫耳),以及乙酸 銨6 00mg(7.78毫莫耳)之混合物在130至140°C溫度下加熱1 小時。冷卻後,加水,粉碎固形物後施行傾析,繼之添加 乙腈,洗滌後濾取晶體,而以棕色晶體之形式得到標題化 合物 8 1 0 m g (7 1 % )。 MS(ESI)m/z:293 (M + ). 1H-NMR(DMSO-d6) 5 : 0.9 3 (3 Η , t, J = 7 . 1 Η z), 1. 3 2 - 1.4 6 (4 H , m), 2.40(3H,s), 2.56(3H,s), 2.5 8 - 2.5 9 (2H, m), 7.22(lH,t,J = 7.8Hz), 7.28(lH,d,J = 7.8Hz)5 8.4 6 ( 1 H, d, J = 7.8 H z), 13.19(1H, brs).
[參考例179] 2-丁基-1-氱-3_6-二甲吡啶并[l,2-al苯并咪唑-4-膳(I-17Q) 將2-丁基·3,6-二甲-1-氧基-1H,5H-D[t啶并[l,2-a]苯并咪 唑-4·腈(I-178)810mg(2.76毫莫耳)在磷醯氯(4ml)中加熱回 流2小時。冷卻後,在減壓下餾除磷醯氯,然後對殘留物添 加冰,而將過剩之磷醯氯予以壓碎。濾取所沉積之晶體, 用水予以洗滌後,經過乾燥’而以黃色晶體之形式得到標 題化合物844mg(98%)。 MS(ESI)m/z:312(M+l) + . 1H-NMR(CDCl3) (5 :1.0 1 (3 Η, t, J = 7 .1 Η z), 1.4 8 - 1.6 0 (4 Η, m), 2.73(3H,s),2.80(3H,s),2.8 3 -2.8 7 (2H,m),7.29(lH,m), 7.39(lH,d,J = 7.4Hz), 8.42(lH,d,J = 8.8Hz). 253 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 [實施例147] 2-丁某- l-f(3S)-二甲胺吡咯啶-1·某1-3,6-二甲吡啶并「1.2-ρΠ 苯并咪唑-4_腈(#147) 將(3 S)-二甲胺吡咯啶140 // 1(1.10毫莫耳)及三乙胺278 //1(2.00毫莫耳)加入2-丁基-1-氯-3,6-二甲吡啶并[1,21]苯 并咪唑-4-腈(I-179)312mg(1.00毫莫耳)之Ν,Ν-二甲基甲醯 胺(5ml)懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密 栓,而在120 °C溫度下加熱3小時。冷卻後,在減壓下餾除 溶媒,然後使所得之殘留物溶於氯仿,而用飽和碳酸氫鈉 水溶液及飽和食鹽水予以洗滌。將有機層藉無水硫酸鈉脫 濕後,在減壓下餾除溶媒,將所得之殘留物藉管柱層析法 處理。用氯仿-甲醇(50:1 Wv)予以溶析而以黃色晶體之形式 得到標題化合物263mg(68%)。 MS(ESI)m/z:390(M+l) + · ^-NMRCCDCls) 5 : 1.02(3H,brs), 1.4 7 -1.6 4 (4 Η, m), 2.15(1H, m), 2.34(6H,s). 2.39(lH,m), 2.5 6 - 2.6 5 (2 H, m), 2.67(3H,s), 2.78(3H,s)? 2.92- 3.7 5 (5 H,m), 7.22(lH,m), 7.31(lH,m), 7.81-7.91(lH,m). IR(ATR):2954,2861,28 15,2767,2221,1621, 1589,1482,1454, 1 407 cm'1. 元素分析値:C24HmN5 理論値:C, 74.00% ; H, 8.02% ; N,17.98% 實測値:C,7 3.7 9 % ; H,7.99% ; N,17.91%.
[參考例180] 254 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 k溴苯乙酸甲酯(1-180) 將甲醇9.4ml(232毫莫耳)及4-(二甲胺)吡啶〇.15g(1.2毫莫 耳)加入3-溴苯乙酸25g(116毫莫耳)之二氯甲烷(580ml)溶 液,冰冷後添加1-(3-二甲胺丙)_ 3 _乙羰二亞胺氫氯化物 26· 8g( 140毫莫耳),在慢慢升溫至室溫之下整夜攪拌。使反 應液經鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗 滌後,藉無水硫酸鎂脫濕。予以過濾,減壓濃縮後,以淡 黃色油狀物之形式得到標題化合物27.3 g(定量性)。 'H-NMRCCDCls) (5 :3.60(2H?s), 3.70(3H,s), 7 . 1 6 - 7.2 3 (2 Η , m), 7.39-7.45(2H,m).
[參考例1 8 1 ] 異酞酸一苄酯(Ι-18Π 將水(20ml)及三乙胺14. lml(l 01毫莫耳)加入異酞酸 16.6g(100毫莫耳)之甲醇(200ml)懸浮液,在室溫下整夜攪 拌。將反應液減壓濃縮後,使殘留物溶於N,N-二甲基甲醯 胺(25 0ml),對此添加苄基溴13.1 ml( 110毫莫耳),在100 °C 溫度下攪拌2小時。放熱冷卻後,對反應液添加5%碳酸氫 鈉水溶液,用乙酸乙酯洗滌2次後,用6N鹽酸來調整水層 之pH爲6.0,藉乙酸乙酯萃取2次,而使有機層經飽和食鹽 水洗滌後,藉無水硫酸鎂脫濕。過濾、減壓濃縮後,以白 色晶體之形式得到標題化合物7.0g(27%)。 MS(FAB)m/z:257(M+l) + . 1H-NMR(CDC13) (5 :5.40(2H,s), 7.3 2 - 7.5 8 (6 Η, m), 8.28-8.32 (2H,m), 8.79(lH,s). 255 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 [參考例182] 3-氰苯乙酸甲酯(1-182) 在氮氣氣氛下,將氰化鋅8.4g(71.3毫莫耳)及肆(三苯膦) IG5.0g(4.3毫莫耳)加入3-溴苯乙酸甲酯(l-i8〇)26.1g(114毫 莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(300ml)溶液,在90 °C溫度下攪拌 2小時。對反應液添加2 N氨水,藉乙酸乙酯萃取3次,使有 機層經2 N氨水洗滌1次及飽和食鹽水洗滌3次後,藉無水硫 酸鎂脫濕。過濾、減壓濃縮後,將所得之殘留物藉砂凝膨 管柱層析法處理’由正己院-乙酸乙酯(9 :1 v / v)溶析部以黃 色油狀物之形式得到標題化合物1 5.8 g (7 9 %)。 1H-NMR(CDCh) (5 :3.66(2H,s), 3.72(3H,s), 7.2 6 - 7.5 9 (4 Η, m). [參考例183] 3-乙氣羰甲基苯甲酸苄酯(1-183) 將N,N-二甲基甲醯胺3滴加入異酞酸一苄酯(I_181)6.36g (24.8毫莫耳)之二氯甲烷(80ml)溶液後,添加乙二醯氯 1 lml(126毫莫耳),在室溫下攪拌1小時。將反應液減壓濃 縮,而以棕色油狀物質之形式得到3 -氯羰苯甲酸苄酯。 使重氮甲烷之二乙醚溶液大約2.10g(49.8毫莫耳)(由N-甲基-N-亞硝對甲苯磺醯胺所製成)冷卻至-1(TC,對此用30 分鐘之時間滴加3-氯羰苯甲酸苄酯1.7g(6.2毫莫耳)之苯 (20ml)溶液後,一邊慢慢升溫至室溫,一邊施行整夜之攪 拌。將反應液在減壓下濃縮,而以黃色晶體之形式得到3 -重氮甲羰苯甲酸苄酯。 將3-重氮甲羰苯甲酸苄酯之乙醇(40ml)溶液加溫至55 256 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 °C,對此按每1 5分鐘1 6 0 m g之比率分割添加氧化銀(9 6 0 m g) 後,進一步在同溫下攪拌2小時。放熱冷卻後’對反應液添 加氯仿(4〇ml),藉celite過濾’在減壓下濃縮濾液後’將所 得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理’而由正己烷-乙酸乙 酯(15: lv/v)之溶析部以無色透明油狀物質之形式得到標題 化合物 1.31g(71%)。 MS(FAB)m/z:3 99(M+l) + . 丨 Η - N M R (C D C 13) 5 : 1 · 2 5 (3 Η,t,J = 7 · 2 Η z),3 · 6 6 (2 Η,s),4 · 1 5 (2H,q,J = 7.2Hz),5.36(2H,s),7.34-7.51(7H,m),7.99(2H,m). [參考例184] (3,5-二氟苯)乙酸甲酯(1-184丄 將乙醇10ml及4-(二甲胺)口比啶354mg(2.90毫莫耳)加入 (3,5-二氟苯)乙酸5.〇£(29.0毫莫耳)之二氯甲烷(1〇〇1111)溶 液,冰冷後,添加1-(3-二甲胺丙)-3-乙羰二亞胺氫氯化物 6.6 8g (34.9毫莫耳),在慢慢升溫至室溫之下攪拌22小時。 將反應物減壓濃縮後,對殘留物添加乙酸乙酯及1 N鹽酸, 使分取之有機層經飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌 後,藉無水硫酸鎂脫濕。予以過濾,減壓濃縮後,以淡黃 色油狀物質之形式得到標題化合物27.3 g(定量性)。 MS(FAB)m/z:201(M + ) ^-NMRCCDCls) 5 : 1.27(3H,t,J = 7.1Hz), 3.5 9 (2 Η , s), 4.1 7 (2 Η, q,J = 7. 1Η),6.67 -6.87 (3H,m)· [參考例1 8 5 ] 2-(3-氰苯)-3-氧基丁酸甲酯(1-185) 257 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 使3-氰苯乙酸甲酯(1-182)8.75g(50毫莫耳)之無水四氫呋 喃(100ml)溶液冷卻至-30°C,對此用25分鐘之時間滴加2莫 耳/升N,N-二異丙胺化鋰之庚烷-四氫呋喃-乙苯溶液25ml (5 0毫莫耳)。在同溫度下攪拌1 ·5小時後,用30分鐘之時間 滴加乙醯氯1.2ml(16毫莫耳)之無水四氫呋喃(2〇ml)溶液, 而在同溫度下攪拌2 · 5小時。對反應液添加飽和氯化銨水溶 液,用乙酸乙酯予以萃取2次,使有機層經飽和食鹽水洗滌 後,藉無水硫酸鎂脫濕。過濾、減壓濃縮後,將所得之殘 留物藉矽凝膠管柱層析法處理,而由正己烷-乙酸乙酯 (15: lWv)之溶析部分以黃色油狀物得到標題化合物與起始 物質(DFK-3)之混合物(8.0g)。 MS(FAB)m/z:218(M+l) + .
[參考例186] 2-Π-乙氣羰-2-氧基丙基)苯甲酸苄酯(1-186) 使3-乙氧羰甲基苯甲酸苄酯(1-183)5.5g(18.5毫莫耳)之 無水四氫呋喃(100ml)溶液冷卻至-40°C,對此用15分鐘之時 間滴加2莫耳/升N,N-二異丙胺化鋰之庚烷-四氫呋喃-乙苯 溶液9.3ml( 18.6毫莫耳)。在同溫度下攪拌1.5小時後,用30 分鐘之時間滴加乙醯氯1.3ml (18.5毫莫耳)之無水四氫呋喃 (20ml)溶液,在同溫度下攪拌3 J小時。對反應液添加飽和 氯化銨水溶液,藉乙酸乙酯萃取2次,使有機層經飽和食鹽 水洗滌後,藉無水硫酸鎂脫濕。過濾、減壓濃縮後,將所 得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理,而由正己烷·乙酸乙 酯(15:1 Wv)溶析部以黃色油狀物之形式得到標題化合物與 258 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 起始物質(I-183)之混合物(4.5g)。 MS(FAB)m/z:341(M+l) + .
[參考例1 8 7 ] K3,5_二氟苯)-3-氣基丁酸乙酯(1-187) 使2-(3,5-二氟苯)乙酸乙酯(I-184)2.00g(10.0毫莫耳)之無 水四氫呋喃(40ml)溶液冷卻至-30°C,對此用5分鐘之時間 滴加2莫耳/升N,N-二異丙胺化鋰之庚烷-四氫呋喃-乙苯溶 液5.01111(10.0毫莫耳)。在同溫度下攪拌30.5分鐘後,用30 分鐘之時間滴加乙醯氯711// 1(10.0毫莫耳)之無水四氫呋 喃(l〇ml)溶液,而在同溫度下攪拌2.5小時。對反應液添加 飽和氯化銨水溶液,用乙酸乙酯予以萃取2次,使有機層經 飽和食鹽水洗滌後,藉無水硫酸鎂脫濕。過濾、減壓濃縮 後,將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理,而由正己 烷-乙酸乙酯(20:1 Wv)溶析部以黃色油狀物之形式得到標 題化合物1.90g(78%)。 1H-NMR(CDC13) (5 :1.15-1.32(3H,s), 1. 5 8 (0.6 2 Η, s), 1.88(1H, s), 2.23(0.2H,s), 3.59(1.2H,s), 4.1 2 - 4.2 8 (2 H, m), 6.6 4 - 6.9 4 (3H,m).
[參考例1 8 8 ] 2-(3-甲氧苯)-3-氧基丁酸甲酯(1-188) 使60%油狀氫化鈉6.66g(l 66毫莫耳)之無水四氫呋喃 (200ml)懸浮液冷卻至0°C,對此用40分鐘之時間滴加(3_甲 氧苯)乙酸甲酯25.0g( 13 9毫莫耳)之無水四氫呋喃(200ml) 溶液後,在室溫下攪拌2小時。在室溫下添加乙酸甲酯 259 312/發明說明書(補件)/9106/921〇2262 200306822 16.5ml(208毫莫耳)而攪拌一夜後,在70°C之油浴中再攪拌1 小時。使反應液放熱冷卻後,予以注入飽和氯化銨水溶液, 然後使用1 N鹽酸以使呈酸性。對此產物使用乙酸乙酯予以 萃取,使有機層經飽和食鹽水洗滌後藉無水硫酸鎂脫濕。 過濾、減壓濃縮後,將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法 處理,而由正己烷-乙酸乙酯(10:1 v/v)之溶析部以黃色油狀 物質之形式得到標題化合物21.3 g(69%)。 MS(FAB)m/z:223 (M+l) + . iH-NMIUCDCls)^ :1.86 及 2.18(各 3H,s),3.68,3.57,以及 3.80(各 6.5H,s),6.70-6.93 (3H,m),7.21-7.32(lH,m), 13.0(0.5H,s).
[參考例189] 2-(3-氰苯)-3-甲基-1-氯基苯并[4,51咪唑并Π.2-al吡啶- 4-腈(1-189) 將2 -苯并味卩坐乙臆1.2g(7.5笔旲耳)’ 2-(3 -氛本)-3 -氨基丁 酸甲酯(1-1 85)4.0g(與1-1 82之混合物),以及乙酸銨1.2g( 16 毫莫耳)之混合物在140至150°C之油浴中加熱攪拌2.5小 時。放熱冷卻後,藉矽凝膠管柱層析法處理,而由氯仿-甲醇(100:1 v/v)溶析部以黃棕色晶體之形式得到標題化合 物 0.78g(30%)。 MS(FAB)m/z:325(M+l) + . lH-NMR(DMSO-d6) 5 :2.22(3H,s), 7.36(lH,m), 7.53(2H,m), 7.64(2H,m),7.81(2H,m),8.51(lH,m).
[參考例190] 260 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 3-(4-氰-3-甲基-1-氧基苯幷「4.51咪唑并「l,2-al吡啶-2-某) 苯甲酸苄酯(1-190) 將2-苯并咪唑乙腈2.0g (13毫莫耳),3-(1-乙氧羰-2-氧基 丙基)苯甲酸(1-1 86)4.5g(與1-1 83之混合物),以及乙酸銨 1.3g(17毫莫耳)之混合物在140至150°C之油浴中加熱攪拌 2.5小時。放熱冷卻後,藉矽凝膠管柱層析法處理,而由氯 仿-甲醇(100:1 v/v)溶析部以淡棕色晶體之形式得到標題化 合物 1.87g(32%)。 MS(FAB)m/z:434(M+l) + . 1H-NMR(DMSO-d6) 5 :2.20(3H,s), 5.35(2H,s), 7.30-7.63 (10H,m), 7.63(lH,s), 7.95(lH,m), 8.5 2 (1 H, d, J = 7.8 H z), 13.65(lH,brs).
[參考例191] 2-(3,5-二氟苯)-3-甲基-1-氧基苯并「4.51咪唑并「1,2-al吡啶 -4-腈(1-191) 將2-苯并咪唑乙腈531mg(3.38毫莫耳),2-(3,5-二氟苯)-3-氧基丁酸乙酯(I-187)900mg(3.72毫莫耳),以及乙酸銨 547mg(7.10毫莫耳)之混合物在140至150°C之油浴中加熱攪 拌1.5小時。放熱冷卻後,添加水及乙腈,而濾取所沉積之 晶體後,使之溶於甲醇(約l〇〇ml)。經活性碳處理後,將濾 液在減壓下濃縮至約6ml。濾取所產生之晶體,在減壓下乾 燥,而以暗棕色晶體之形式得到標題化合物228mg(20%)。 MS(FAB)m/z:3 3 6(M+l) + . ^-NMRCDMSO-da) (5 :2.25(3H,s), 6.98 -7.08 (2H,m), 7.17- 261 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 7.28(lH,m), 7.3 4 - 7.4 0 ( 1 Η , m), 7.5 0 - 7.6 0 (2 Η , m), 8.53(lH,d, J = 8.1Hz), 13.7(0.7H,brs).
[參考例192] 2-(3 -甲氧苯)-3 -甲基-1_氧基苯并「4,5 ΙΑ·挫幷[啶--4-腈(1-192) 將2-苯并咪唑乙腈i.〇〇g(6.36毫莫耳),2-(3-甲氧苯)-3-氧基丁酸甲酯(1-188)2.12g(9.54毫莫耳),以及乙酸銨 547mg(7.10毫莫耳)之混合物在140至150°C之油浴中加熱攪 拌2 · 5小時。放熱冷卻後加水,濾取所沉積之晶體,然後用 乙腈予以洗滌。將所濾取之晶體在減壓下乾燥,而以灰紫 色固體之形式得到標題化合物1.6Og(76%)。 MS(FAB)m/z:3 30(M+l) + · ^-NMRiDMSO-da) 5 :2.21(3H,s), 3.76(3H,s), 6.79-6.88(2H, m), 6.89 -6.95 (lH5m), 7.3 0 - 7.4 0 (2 H, m), 7.48-7.5 8 (2H,m), 8.53(lH,d,J = 8.1Hz),13.6(0.6H,brs).
[參考例1 9 3 ] 1-氯- 2-(3-氰苯)-3-甲基苯并「4.51咪唑并『1,2-al吡啶-4-腈 (1-193) 將2-(3 -氧苯)-3 -甲基-1-氧基苯并[4,5]咪唑并[l,2-a]吡啶 -4-腈(1- 1 8 9)0.65 §(2.0毫莫耳)及磷醯氯(1〇.〇1111)之懸浮液在 加熱回流下攪拌3小時。冷卻後減壓濃縮,對殘留物小心添 加冰水,用氯仿予以萃取。使有機層經飽和食鹽水洗滌後, 藉無水硫酸鎂脫濕。過濾、減壓濃縮後,以黃棕色晶體之 形式得到標題化合物9 83 mg(定量性)。 262 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 MS(FAB)m/z:3 4 3 (M+l) + . ^-NMRiCDsOD) (5 :2.55(3H,s), 7.7 2 - 8.0 5 (7 H, m), 8.93 (lH,d,J = 4.4Hz).
[參考例194] 3-(1-氣_4_氰-3-甲基苯并「4,5~|咪口坐并『1,2_pi]d比卩定-2-基)苯 甲酸苄酯(1-194) 將3-(4-氰-3-甲基-1-氧基苯并[4,5]咪π坐并[i,2_a]D比n定- 2-基)苯甲酸苄酯(I-190)1.8g(4.2毫莫耳)及磷醯氯(20.0mi)之 懸浮液在加熱回流下攪拌3小時。冷卻後減壓濃縮,對殘留 物小心添加冰水,用氯仿予以萃取,使有機層經飽和食鹽 水洗滌後,藉無水硫酸鎂脫濕。過濾、減壓濃縮後,以黃 色晶體之形式得到標題化合物1.94g(定量性)。 1H-NMR(CDCl3) (5 :2.40(3H,s), 5.40(2H,s), 7.2 6 - 7.7 0 (9H, m), 8.00(lH,m), 8.06(lH,d,J = 8.1Hz), 8.24(lH,m), 8.54(lH,d,J = 8.4Hz).
[參考例1 9 5 ] 1-氯-2-(3,5-二氟苯)-3-甲基苯并H,5卜咪唑并「1.2-a IDE啶 -4·腈(1-195) 將2-(3,5-二氟苯)-3-甲基一 1-氧基苯并[4,5]咪唑并[1,2-&] 吡啶-4-腈(1-191)20〇11^(0.596毫莫耳)及磷醯氯(5.〇1111)之懸 浮液在加熱回流下攪拌3小時。冷卻後減壓濃縮,對殘留物 小心添加冰水,用氯仿予以萃取,使有機層經飽和食鹽水 洗滌後,藉無水硫酸鎂脫濕。過濾、減壓濃縮後,以黃色 晶體之形式得到標題化合物219mg(定量性)。 263 3 Π/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 lH-NMR(DMSO-da) (5 :2.35(3H,s), 7.2 1 - 7.3 0 (2 H , m), 7.42-7.51(2H,m), 7.6 3 - 7.7 4 ( 1 H, m), 7.9 8 (1 H, d, J = 7.3 H z), 8.64 (lH,d,J = 8.4Hz) [參考例196] 1- 氯- 2-(3-甲氧苯)·3-甲某苯并「4,51咪唑幷Π. hal吡啶-4-腈(1-196) 將2-(3 -甲氧苯)-3 -甲基-卜氧基苯并[4,5]咪唑并[l,2-a]吡 啶-4-腈(1- 1 92) 1.7 0 g(5. 16毫莫耳)及磷醯氯(37ml)懸浮液在 加熱回流下攪拌1 · 5小時。冷卻後減壓濃縮,對殘留物小心 添加冰水,用氯仿予以萃取,使有機層經飽和食鹽水洗滌 後,藉無水硫酸鎂脫濕。過濾、減壓濃縮後,以黃棕色固 體之形式得到標題化合物1.69g(94%)。 ^-NMRCCDCh) 5 :2.43(3H,s), 3.87(3H,s), 6.81(lH,t,J = 2.1Hz), 6.85(lH,d, J = 7.5Hz), 7.0 5 (1 H, dd, J = 2.4 , 8.1Hz), 7.3 7 -7.43 (lH,m), 7.4 7 (1 H , t, J = 8.0 H z), 7.5 8 - 7.6 4 ( 1 H, m), 8.06(lH,d,J = 7.8Hz), 8.56(lH,d,J = 8.4Hz).
[實施例1 4 8 ] 2- (3 -氰苯)-l-K3S)·二甲胺吡咯啶-1-基1-3 -甲基茏并「4,5-咪唑并「1, 2 - a 1 口比Π定· 4 -腈(# 1 4 8) 將三乙胺0.28ml(2.0毫莫耳)及(3S)-二甲胺吡咯啶 0.131111(1.0毫莫耳)加入1-氯-2-(3-氰苯)-3-甲基苯并[4,5]咪 唑并[1,2-&]吡啶-4-腈(1- 1 93)30〇1^(0.8 8毫莫耳)之山1二 甲基甲醯胺(1 0 · 0 m 1)溶液,而在7 0至8 0 °C油浴中攪拌4 · 5小 時。冷卻後減壓濃縮,使殘留物溶於氯仿,而將有機層使 264 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水予以洗滌後藉無水硫 酸鎂脫濕。過濾、減壓濃縮後,將所得之殘留物藉矽凝膠 管柱層析法處理,而由氯仿-甲醇(50:1 Wv)溶析部以黃棕色 晶體之形式得到標題化合物204mg(49%)。 MS(FAB)m/z:421(M+l) + . ^-NMRCCDCh) ά : 1.79 -3.49(7H,br), 2.1 5 (6 Η, d, J = 4.8 Η z), 2.22(3H,s), 7.25(lH,m), 7.57(3H,m), 7.72(lH,m), 7.83 (lH,m), 7.99(2H,m). IR(KBr):2866,2227,1623,1588,1497,1469,1300cm·1. 元素分析値:C26H24N6 · H2〇 理論値:C,7 1.2 1 % ; H,5 · 9 8 % ; N,1 9 · 1 6 % 實測値:C,71.00% ; H,5.54% ; N,18.84%.
[實施例149] 3_「4 —氰-1 — K3S)-二甲胺吡咯啶-1-基1-3-甲某苯并「4,51咪唑 并「l,2-al吡啶-2-基1苯甲酸苄酯(#149) 將三乙胺1.26ml(9.0毫莫耳)及(3S)-二甲胺吡咯啶 0.57 ml (4.5毫莫耳)加入3-(卜氯-4-氰-3-甲基苯并[4,5]咪唑 并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酸苄酯(1-1 94)1.9g(4.2毫莫耳) N,N-二甲基甲醯胺(10.0 ml)溶液,而在70至80 °C油浴中攪拌 5.5小時。冷卻後減壓濃縮,使殘留物溶於氯仿,將有機層 使用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水予以洗滌後藉無水 硫酸鎂脫濕。過濾、減壓濃縮後’將所得之殘留物藉矽凝 膠管柱層析法處理,而由氯仿-甲醇(5〇:1 v/v)溶析部以黃棕 色晶體之形式得到標題化合物1.69g(77%)。 265
312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 MS(FAB)m/z:5 3 0(M+l) + · 1H-NMR(CDCh) 5 :1.77 -3.49(7H,br), 2.01(6H,s), 2.29 (3H,s),5.40(2H,m), 7.3 2-7.57 (8H,m), 7.65(lH,m), 8.00 (3H,m), 8.22(lH,d,J = 7.8Hz). IR(KBr):2867,2221,17 12,1623,1 588,1472,1269cm'1. 兀素分析値:C33H34N5O2 · 0.25H2〇 理論値:C,7 4.2 1 % ; H,5.9 4 % ; N,1 3 · 1 1 % 實測値:C,7 4 · 1 4 % ; H , 5 · 8 8 % ; N,1 3 · 0 6 % · [實施例1 5 0 ] 2-(3,5-二氟苯)-1-「(3 S)-二甲胺吡咯啶-1-基1-3-甲基苯并 [4,51-咪唑并「1.2-31吡啶-4-腈(#150) 將三乙胺1 5 0 // 1 (1 · 1 3毫莫耳)及(3 S )-二甲胺吡咯啶8 6 // 1 (678毫莫耳)加入1-氯- 2-(3,5-二氟苯)-3-甲基苯并[4,5]咪唑 并[1,2-&]吡啶_4-腈(1- 1 95 )20〇1112(0.5 65 毫莫耳)之叱1二甲 基甲醯胺(20ml)溶液,而在80至90°C油浴中攪拌9.5小時。 冷卻後減壓濃縮,使殘留物溶於氯仿,將有機層使用飽和 碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水予以洗滌後藉無水硫酸鎂脫 濕。過濾、減壓濃縮後,將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層 析法處理,而由氯仿-甲醇(100: 1〜98 :2v/v)溶析部以黃色晶 體之形式得到標題化合物170mg (70%)。 MS(FAB)m/z:432(M + ). ^-NMRCCDCh) (5 :1.54- 1.65 (m,以 Η2〇峰重疊),2.08-2.20 (7H,m),2.34(3H,s),2.60- 3.70(5H,brm),6.80-6.8 8(2H,m), 6.95 -7.04(lH,m), 7.3 3 - 7.3 9 ( 1 H, m), 7.5 3 - 7.6 0 ( 1 H , m), 266 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 7.9 5 - 8.07 (2H,m). IR(KBi.): 3040,2982,2955,2868,2823,2778,2222,1621,1592, 1 499,1 464,1 443,1 4 1 0,1 3 5 2cm·1. 元素分析値:C25H23F2N5· 0.25H2〇 理論値:C,6 8 · 8 7 % ; H,5 · 4 3 % ; N,1 6.0 6 % 實測値:C,6 8.8 2 % ; H,5.27% ; N,16.00%.
[實施例1 5 1 ] 1 -「( 3 S )-二甲胺吡咯啶-1 -基1 - 2 - (3 -甲氬苯)-3 -甲基苯并「4,5 1 咪唑并fl,2-al吡啶-4-腈(#151) 將三乙胺1.27ml (9. 14毫莫耳)及(3S)-二甲胺吡咯啶638 # 1(5.03毫莫耳)加入卜氯- 2-(3-甲氧苯)-3-甲基苯并[4,5]咪 唑并[l,2-a]吡啶-4-腈(I- 1 96) 1.5 9g(4.57毫莫耳)之 N,N-二甲 基甲醯胺(32ml)溶液,而在80至90°C油浴中攪拌1.5小時。 冷卻後減壓濃縮,使殘留物溶於氯仿,將有機層使用飽和 碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水予以洗滌後藉無水硫酸鎂脫 濕。過濾、減壓濃縮後,將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層 析法處理,而由氯仿-甲醇(10:1〜1〇〇:1 Wv)溶析部以黃色晶 體之形式得到標題化合物1.84g(94%) 〇 MS(FAB)m/z:426(M+l) + · lH-NMR(CDCh)5 :1.5-2.2(3H,br),2.14 及 2.15(各 6H,s), 3.33(3H,s), 2.8-3.6(4H,br), 3.97(3H,s), 6.7 9 (1 H , b r s), 6.84(lH,d, J = 7.5Hz), 7.0 2 (1 H, d d , J = 2.7 , 8.4Hz), 7.33 (lH,t,J = 7.8Hz), 7.45(lH,t?J = 7.8Hz), 7.5 0 - 7.5 6 ( 1 H, m), 7.8-8.2(lH,brs), 8.01(lH,d,J = 8.1Hz). 267 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 IR(KBr):2948,2866,2770,2221,1589,1474,1442,1298cm'1. 元素分析値:C26H27N5〇 · H2〇 理論値:C,7 0 · 4 1 % ; H,6 · 5 9 % ; N,1 5 · 7 9 % 實測値:C,7 0 · 4 5 % ; H,6 · 1 1 % ; N,1 5 · 6 8 % · [實施例152] 3-「4-氰-l-f(3S)·二甲胺吡咯啶-卜基]-3-甲基苯幷「4.51咪唑 并「1.2-al吡啶-2-基1苯甲酸(#152) 使3-[4-氰-1-[(3S)-二甲胺吡咯啶-1-基]-3-甲基苯并[4,5] 咪唑并[l,2-a]吡啶·2-基]苯甲酸苄酯(#149)1.4g(2.6毫莫耳) 溶於甲醇-四氫呋喃-氯仿(1:1 :2v/v/v)混合液(60ml),對此添 加5 %鈀碳觸媒(0.84g),而在6氣壓(初壓)之氫氣氣氛下攪拌 1小時。在反應終了時,由於有一部分晶體沉積,添加甲醇 及水以使溶化後,予以過濾,而將濾液減壓濃縮。使殘留 物溶於氫氧化鈉水溶液,藉膜濾器濾除不溶物後,用1N鹽 酸使濾液之pH成爲7後,在減壓下濃縮。用ODS管柱(30% 甲醇- 0.1 %乙酸水溶液〜80%甲醇- 0.1 %乙酸水溶液)使所得 之殘留物純化,減壓濃縮後,以黃色晶體之形式得到標題 化合物之乙酸鹽305mg(26%)。 HRMS(FAB)m/z:440.2083(適於 C26H26N5〇2 440.2087). 1H-NMR(DMSO-d6) 5 :1.85(3H,s), 1.94(s), 2.19(6H,s), 1.6 8 - 3.86(br), 7.3 4 (1 H, t, J = 7.5 H z), 7.5 4 (1 H, t, J = 7.5 H z), 7.69(2H,m), 7.97(4H,m). IR(KBr):2874,2223,1706,1624,1590,1474,1299cm'1.
元素分析値:C26H25N5〇2· CH3C〇2H 268 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 理論値:C,6 7 · 3 2 % ; Η,5 · 8 5 % ; N,1 4 · 0 2 % 實測値:C,6 7 · 6 3 % ; Η,5 · 8 6 % ; N,1 4 · 5 9 % · [實施例153] 3-「4-氰-1-「(33)-二甲胺吡咯啶-1-基]-3-甲基苯并「4,51咪口坐 并Π , 2 - a 1 _啶-2 -基1 - N. N -二甲苯甲醯胺(# 1 5 3 ) 將三乙胺84// 1(0.6毫莫耳)’ 1-羥苯并三氮唑水合物 27mg(0.2毫莫耳),二甲胺鹽酸鹽41mg(0.5毫莫耳),以及 1-(3-二甲胺丙)-3-乙羰二亞胺氫氯化物58mg(0.3毫莫耳)加 入3-[4-氰-1-[(33)-二甲胺吡咯啶-1-基]-3-曱基苯并[4,5]咪 唑并[l,2-a]吡啶-2_基]苯甲酸(# 1 52)44mg(0.1毫莫耳)之 N,N-二甲基甲醯胺(5 ml)溶液,而在室溫下予以整夜攪拌。 將反應液在減壓下濃縮,使殘留物溶於氯仿,而將有機層 使用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水予以洗滌後藉無水 硫酸鎂脫濕。過濾、減壓濃縮後,將所得之殘留物藉矽凝 膠管柱層析法處理,而由氯仿-甲醇(20:1 v/v)溶析部以黃色 晶體之形式得到標題化合物40mg(85%)。 MS(FAB)m/z:467(M + ). j-NMIUCDCM^ :1.60-3.3 8 (br),2.13 及 2.14(各 6H,s),2.28, 2.29,以及 2.30(各 3H,s),3.07 及 3.15(各 6H,brs),7.32(3H,m), 7.57(3H,m),7.99(2H,d,J = 8.1Hz). IR(KBr):2948,2360,2222,1636,1498,1472,1 300,1 1 86cm*1. 元素分析値:C28H3〇N6〇· 1.5H2〇 理論値:C, 68.13% ; H,6.74% ; N,17.03% 實測値:C,68.49% ; H,6.31% ; N,16.66%· 269 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 [實施例154] 2-(3-羥苯)-l-f(3S)-二甲胺吡咯H定二1^1-3-甲某苯并「4. y 咪晔并「1,2·al吡啶-4-腈(#154) 將碘化三甲單矽烷基5.12ml (3 6.0毫莫耳)加入卜[(3 S)-二 甲胺吡咯啶-1-基]-2-(3-甲氧苯)-3-甲基苯并[4,5]咪唑并 [1,2-&]口比啶-4-腈(#15 1)1.532(3.60毫莫耳)之氯仿-乙腈-甲 苯(3:1:1 v/v/v)混合溶液,而在室溫下攪拌一夜。在第二 天,由於發現原料之沉積,加溫至60°C,而攪拌6.5小時(雖 然予以加溫,追加溶媒,但並未溶化)。將反應液注入甲醇, 予以充分振搖混合後,在減壓下濃縮。對此添加飽和碳酸 氫鈉水溶液及硫代硫酸鈉,用氯仿予以萃取後’使有機層 經飽和食鹽水洗滌,藉無水硫酸鎂脫濕。過濾、減壓濃縮 後,將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理’在減壓下 濃縮由氯仿-甲醇(50:1〜100:3〜10:1 v/v)溶析部所得之分 劃份,再次藉矽凝膠管柱層析法處理,而由氯仿-甲醇 (1 0 0 : 1〜1 0 0 : 3〜1 0 : 1 v / v)溶析部得到橙色固體1 4 7 m g (1 0 % ) 。由於所得之試樣可能形成兩性離子,用4N鹽酸-1,4-二@ 烷予以處理後,濃縮,用二乙醚來施行懸浮濾取,脫濕後 以橙色固體之形式得到標題化合物。 HRMS(FAB)m/z:412.2176(適於 C25H26〇N5 412.2137). 1H-NMR(CD3〇D)(5 :1.80-3.95 (7H,br),2.50(3H,s),2.75 (3H,brs),2.87(3H,brs),6.93(2H,brs),7.03-7.07(lH,m), 7.47 -7.5 2(lH,m), 7.7 5 - 7.9 6 (3 H, m), 8 .1 0 - 8.4 5 (1 H, b r s).
[參考例197] 270 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 2-ΠΗ-咪唑并「4.5-bl 口比啶-2-基)乙腈(1-197) 將2,3-二胺吡啶l〇.〇g(89.8毫莫耳)及氰乙酸乙酯 15.41111(135毫莫耳)之混合物在180至190它之油浴中加熱攪 拌25分鐘。冷卻至室溫後,對反應混合物添加二乙醚、乙 酸乙酯、以及甲醇,而濾取所產生之晶體。使所濾取之晶 體在60至70 °C溫度下溶於N,N-二甲基甲醯胺(約400ml) 後,施行活性碳處理。過濾後,將濾液在減壓下濃縮而得 到淡棕色固體。使此固體溶於加溫之甲醇(約1 5000ml),經 活性碳處理、過濾後,將濾液在減壓下濃縮至約200ml。濾 取所沉積之晶體,予以減壓乾燥而以無色晶體之形式得到 標題化合物8.42g(59%)。 MS(FAB)m/z: 159(Μ+1) + · ^-NMRCCDCh) 5 :4.42(2H,s), 7 .1 8 - 7.2 6 (1 Η , m), 7.85-8.06 (lH,m), 8.24- 8.42 (lH,m), 1 2.7 8 - 1 2.9 4 (0.3 H , b r s), 13. 10-13.30(0.5H,brs).
[參考例1 9 8 ] 7-正丁 - 8·甲基-6-氧基-二吡啶并「1,2-a; 2’,3’-dl咪唑-9·腈 (1-198) 將 2-(3Η-咪唑并[4,5-b]哦啶-2-基)乙腈(I-197)2.45g(13.2 毫莫耳),2-乙醯己酸乙酯2.45g(13.2毫莫耳),以及乙酸銨 2.022(26.2毫莫耳)之混合物在140至150°(:之油浴中加熱攪 拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫後,對此添加水及乙 腈,而濾取所產生之晶體後,使之溶於加溫之N,N-二甲基 甲醯胺-甲醇(l:4v/v)混合溶媒(約500ml),然後冷卻至室 271 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 溫。濾取所沉積之晶體,用甲醇、二乙醚予以洗條後’減 壓乾燥,而以綠色固體之形式得到標題化合物2 ·3 3 g (6 6 %)。 MS(FAB)m/z:281(M+l) + . 1 Η - N M R (D M S 〇-d 6) 5 : 0.9 0 ( 3 Η,t,J = 7 · 1 H z),1 · 2 6 -1 · 4 8 (4 Η,m), 2.39(3H,s), 2.50-2.62(m), 2.8 2 - 2.9 5 (2 H, m), 7.29-7.35 (lH,m), 8.36-8.41(lH,m), 8.7 8 - 8.8 3 ( 1 H, m).
[參考例199] 8-甲基- 7-(2-甲噻唑-4·某)-6-氬基二吡啶并「1,2-a; 2’,3’-dl 咪唑-9-腈(1-199) 將 2-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)乙腈(I-197)500mg(3.16 毫莫耳),2-(2-甲噻唑-4-基)-3-氧基丁酸乙酯(I-127)790mg (3.48毫莫耳),以及乙酸銨487mg(6.32毫莫耳)之混合物在 140至150°C之油浴中加熱攪拌1小時。將反應混合物冷卻至 室溫後,對此添加水及甲醇,而濾取所產生之晶體後,用 甲醇、二乙醚予以洗滌,然後減壓乾燥,而以暗棕色固體 之形式得到標題化合物68 8mg(68%)。 MS(FAB)m/z:3 22(M+l) + . ^-NMRCDMSO-de) 5 :2.31(3H,s), 2.69(3H,s), 7.33-7.38 (lH,m),7.50(lH,s),8.42(lH,d,J = 5.5Hz),8.81(lH,d,J = 7.9Hz).
[參考例200-20 1 ] 8_甲基-6-氧基-7-苯二吡啶并H.2-a; 2’.3,-dl咪唑-9-腈 (I - 2 0 0)與7 -甲基-9 -氧基-8 -苯二吡啶并「1.2 - a ; 2,. 3,- d 1咪唑 -6-腈(1-201)之混合物 272 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 將 2-(3H-咪唑并[4,5-b]D比啶-2-基)乙腈(I-197)3.20g(20.2 毫莫耳),2-苯乙醯乙酸乙酯4.58g(2 2.2毫莫耳),以乙酸銨 3.11g(40.3毫莫耳)之混合物在140至150°C之油浴中加熱攪 拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫後,對此添加水及乙 腈,濾取所沉積之晶體後,予以減壓乾燥,而以黃色固體 得到標題化合物(1-200與1-201之混合物)5.5 2g(91%)。將此 一產物在未予以分離純化之下直接使用於下一段之反應。 MS(FAB)m/z:301(M+l) + [參考例2 0 2 ] 7 -正丁 - 6-氯-8 -甲基二吡啶并H,2-a; 2’,3’-dl咪唑-9-膳 (1-202) 將7-正丁 - 8-甲基-6-氧基二吡啶并[l,2-a; 2’,3’-d]咪唑- 9-腈(I_198)500mg(1.78毫莫耳)及磷醯氯7ml(75.0毫莫耳)懸 浮液在加熱回流下攪拌3.5小時。冷卻後減壓濃縮,對殘留 物小心添加冰水,其次添加飽和碳酸鈉水溶液及氯仿而予 以攪拌。將有機層分取後,用飽和食鹽水予以洗滌,藉無 水硫酸鎂脫濕。過濾後,在減壓下濃縮濾液,而使所得之 殘留物溶於甲醇。經活性碳處理後,施行過濾,用一熱甲 醇予以洗滌後,將合倂之濾液在減壓下濃縮。將所得之殘 留物在減壓下濃縮,乾燥,而以棕色固體之形式得到標題 化合物 158mg(30%)。 MS(FAB)m/z:299(M+l) + . 1H-NMR(CDCh) 5 :1.03 (3H,t, J = 7.1 Hz), 1.45- 1.66(4H,m), 2.74(3H,s), 7.3 5 -7.43 (lH,m), 8.8 3 - 8.9 2 (2 H, m). 273 312/發明說明書(補件)/92-06/921〇2262 200306822 [參考例2 0 3 ] 6-氯-8-甲某-7-(2-甲噻唑-4-基)二吡啶幷「1,24;?.,^,-^味 唑-9-膳(1-203) 將8-甲基-7-(2-甲噻唑-4-基)-6-氧基二吡啶并n,2-a ; 2’,3’-〇1]咪唑-9-腈(1- 1 9 9)3 0〇11^(0.99毫莫耳)及磷醯氯(3〇1111) 之懸浮液在加熱回流下攪拌3 · 5小時。冷卻後減壓濃縮,對 殘留物小心添加冰水,其次添加飽和碳酸鈉水溶液,然後 濾取不溶物。將此物予以水洗後,在減壓下乾燥而得到粗 製之標題化合物。將此物直接使用於下一段之反應。 MS(FAB)m/z:3 40(M+l) + .
[參考例204-205] 6-氯-8-甲某-7·苯二吡啶并「1,2-a; 2’,3’-dl 咪唑-9-腈(1-204) 及9-氯-7-甲某-8-苯二吡啶并『1,2-a; 2’,3’-dl咪唑-6-腈 (1-205) 將8-甲基-6-氧基-7-苯二吡啶并[l,2-a ; 2’,3’-d]咪唑- 9-腈(1-200)與7-甲基-9-氧基-8-苯二吡啶并[l,2-a; 2’,3’-d]咪 唑_6_腈(1_2〇1)之混合物5.50g(18.3毫莫耳)之磷醯氯(77ml) 懸浮液在加熱回流下攪拌5.5小時。冷卻後減壓濃縮,對殘 留物小心添加冰水,其次添加1 0 %碳酸氫鈉水溶液及甲醇 而予以攪拌。濾取所沉積之晶體後藉矽凝膠層析法予以處 理而由氯仿-甲醇(100:1〜50:1 v/v)溶析部以黃色固體之形 式得到標題化合物(1 - 2 0 5 )5 3 2mg( 9.1%)並以黃色固體之形 式得到標題化合物(1 -204)3.28g(5 6%)。 1-204: 274 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 MS(FAB)m/z:3 19(M+1) + . iH-NMIUCDCh)^ :2.45(3H,s),7·22-7·38(3Η,重疊以 CHCI3 峰),7.50-7.63(3H,m),8.80(lH,dd,J = 1.5,8·7Ηζ),8.88 (lH,dd,J = 1.5, 4.5Hz). 1-205: HRMS(FAB)m/z:319.0747(適於 C18H12N4C1 319.0750). ,H-NMR(CDCh) 5 :2.44(3H,s), 7.2 2 - 7.3 2 (2 H ,重疊以 CHCh 峰),7.50-7.63 (4H,m),8.36(lH,dd,J = 1.5,8.4Hz), 8.60(lH,dd,J = l .5,4.5Hz).
[參考例206] 2,3-二胺·4-甲吡啶(1-206) 將5 %鈀碳觸媒(水分5 0%)7.5 g加入2-胺基-4-甲基-3-硝吡 啶15.0g(97.9毫莫耳)之乙酸(300ml)溶液,在常壓之氫氣氣 氛下且在室溫下攪拌3小時。過濾,減壓濃縮後,使殘留物 溶於10%碳酸鈉水溶液,而減壓濃縮。使殘留物溶於氯仿-甲醇(3:1 v/v)混合溶液,過濾不溶物後,藉矽凝膠管柱層析 法處理,而由氯仿-甲醇(20:1 Wv)溶析部得到桃棕色固體。 由1 H-NMR確認乙酸之殘存,因此再次溶於10%碳酸鈉水溶 液後,減壓濃縮。使殘留物溶於氯仿後,藉無水硫酸鎂脫 濕,過濾後,將濾液減壓濃縮、乾燥,而以黃棕色固體之 形式得到標題化合物8.13g(67%)。 MS(FAB)m/z:124(M+l) + · 1H-NMR(CD3〇D) 5 :2.14(3H,s), 6.46(2H,t, J = 5.4Hz), 7.27 (2H,t,J = 5.4Hz). 275 312/發明說明書(補件)/92_〇6/921 〇2262 200306822 [參考例207] Π-甲某- 2-ΠΗ-咪唑并「4,5-blD比啶)-2-基1乙腈(1-207) 將2,3-二胺-4-甲吡啶(1-206)7.8 3g(63.6毫莫耳)與氰乙酸 乙酯10.1ml(95.4毫莫耳)之混合物在180至190°C油浴中加 熱攪拌25分鐘。其反應混合物在溶化後形成黑色溪狀,而 使之放熱冷卻則固化。使反應混合物溶於氯仿-甲醇(7:3 v/v) 混合溶液,過濾不溶物而在減壓下濃縮。然後,將殘留物 藉短柱矽凝膠層析法處理,而將氯仿-甲醇(4:1 Wv)溶析部 分在減壓下濃縮。將所得之殘留物藉二乙醚懸浮洗滌後, 進一步使用乙腈懸浮洗滌,然後減壓乾燥,而以黃棕色固 體之形式得到標題化合物7.1 6g(66%)。 MS(FAB)m/z: 173(M+1) + . iH-NMIKDMSO-ch)^ :2.52(3H,s,重疊以 DMSO峰),4.40 (2H,s), 7.05(lH,d,J = 4.8Hz), 8.0 9 8.2 5 (1 H, m), 12.8-13.2 (1 H,m) · [參考例208] 二甲-9-氧基-8-苯基二吡啶并H.2-a; 3,.2,-dl咪唑-6-腈 (1-20 8 ) 將[7-甲基- 2-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶)-2-基]乙腈(1-207) 3.0g(16.7毫莫耳),2-苯乙醯乙酸乙酯3.80g(18.4毫莫耳) ,以及乙酸銨2.58g(33.5毫莫耳)之混合物在140至150°C油 浴中加熱1小時。其反應混合物經過約2 0分鐘後發生固化。 放熱冷卻後,將反應混合物使用乙腈予以懸浮洗滌2次後, 濾取’減壓乾燥,而以黃土色固體之形式得到標題化合物 276 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 4 · 2 1 g ( 8 0 % )。 MS(FAB)m/z:3 15(M+1) + . 'H-NMRCDMSO-da) 5 :2.13(3H,s), 2.56(3H,s), 7.12 (lH,d,J = 4.5Hz), 7.20-7.28 (3 H,m), 7.3 2 - 7.3 8 (2 H, m), 1.91 (lH,d,J = 4.5Hz).
[參考例209] 9-氯- 4.7-二甲-8-苯二吡啶并 H,2-a ; 3’,2、dl 咪唑腈 (1-209) 將4,7-二甲-9·氧基-8-苯基二吡啶并[l,2-a ; 3’,2’-d]咪唑 -6-腈(I-208)5.06g(16.1毫莫耳)之磷醯氯(l〇〇ml)懸浮液在 加熱回流下攪拌3小時。將反應物冷卻後減壓濃縮’對殘留 物小心添加冰水後,予以注入飽和碳酸氫鈉水溶液。用氯 仿予以萃取,使所分取之有機層經飽和食鹽水洗滌後,藉 無水硫酸鎂脫濕。過濾後,將濾液在減壓下濃縮,將所得 之殘留物藉短柱矽凝膠層析法予以處理,而由氯仿-甲醇 (20: lv/v)溶析部以黃橙色固體之形式得到標題化合物 4.48g(84%)。 ^-NMRCCDCh) 5 :2.42(3H,s), 2.85(3H,s), 7.2 6 - 7.3 0 (2 Η, m), 7.39(lH,d,J = 4.8Hz),7.49 -7.60(3H,m),8.46(lH,d,J = 4.8Hz). [參考例210] 2-胺基-6-甲某-3-硝吡啶(1-210) 在-1 5 °C冷卻之下’非常小心地使2 -胺基· 6 -甲吼Π定 25.0g(231毫莫耳)溶於濃硫酸(100ml)。將此冷卻至〇它,,對 此滴加硝酸22.0ml (60 %,d= 1.42, 3 47毫莫耳)。滴加完成後, 277 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 除去冰水浴,而在發熱終了後,將反應液在室溫下攪拌2 小時。將反應液投入冰(400g)後,用4N氫氧化鈉水溶液來 調整pH爲4-5,濾取所沉積之沉積物後,用熱水予以洗滌。 使之乾燥後,藉矽凝膠管柱層析法處理,而由氯仿-甲醇 (50:1 v/v)溶析部以黃色固體之形式得到標題化合物 7.60g(22%)。 'H-NMRCDMSO-da) 5 :2.37(3H,s), 6.6 1 (1 Η, d, J = 8.7 Η z), 7.86(2H,brs), 8.2 4 (1 H , d, J = 8.7 H z).
[參考例2 1 1 ] # L3-二胺-6-甲吡啶(1-21 Π 將5 %鈀碳觸媒(水分5 0 %) 7 · 5 0 g加入2 -胺基-6 -甲基-3 -硝 吡啶(I-210)14.9g(97.0毫莫耳)之乙醇(300ml)溶液,在常壓 之氫氣氣氛下且在室溫下攪拌2小時。將反應物過濾後,在 減壓下濃縮濾液,使之乾燥,而以黃土色固體之形式得到 標題化合物11.8g(定量性)。 'H-NMRiDMSO-de) 5 :2.11(3H,s), 4.3 8 (2 Η, b r s), 5.26 · (2H,brs), 6.1 8(lH,d,J = 7.5Hz), 6.5 9 (1 H, d, J = 7.5 H z).
[參考例212] LI-甲基-1H-咪唑并「4,5-bl口比啶-2-基)乙腈(1-212) 將2,3-二胺-6-甲吡啶(1-21 1)1 1.8g(96.0毫莫耳)與氰乙酸 乙酯15.3ml(144毫莫耳)之混合物在180至19CTC油浴中加熱 攪拌8分鐘。其反應混合物在溶化後變成黑棕色固體。使反 應混合物放熱冷卻後,對此添加甲醇以施行懸浮洗滌,濾 取後,減壓乾燥,而以灰棕色固體之形式得到標題化合物 278 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 1 3 · 4 g ( 8 1 % )。 iH-NMIUDMSO-ch)^ :2.53(3H,s,重疊以 DMS〇峰),4.34 (2H,s), 7.05(lH,d,J = 8. 1Hz), 7.8 1 (1 H, d, J = 8 .1 H z), 12.9 (〇.8H,brs).
[參考例2 1 3 ] 1羥-2,8-二甲-7-苯基二吡啶并「1,24;2’,3’-(11咪唑-9-腈三 乙胺鹽Π - 2 1 3 ) 將(5-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)乙腈 (I-212)13.8g(80.4毫莫耳),2-苯乙醯乙酸乙酯18.2g(88.4毫 莫耳),以及乙酸銨12.7g(165毫莫耳)之混合物在140至150 °C油浴中加熱攪拌50分鐘。其反應混合物經過約15分鐘後 發生固化。放熱冷卻後,對反應混合物加水,以施行懸浮 洗滌,將過濾後減壓乾燥所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析 法處理,而將由氯仿-甲醇-三乙胺(30:1: lv/v/v)溶析部所得 之固體使用二乙醚予以洗滌後,減壓乾燥,而以黃色固體 之形式得到標題化合物17.5 g(5 2%)。 'H-NMRCDMSO-de) (5 : 1. 1 1 (9H,t, J = 7.2Hz), 2.13(3H,s), 2.49 (3H,s,重疊以 DMSO峰),3.34(6H,q,J = 7.2Hz),6·83 (lH,d,J = 7.8Hz), 7.18-7.25(3H,m), 7.3 0 - 7.3 5 (2 H, m), 8.40 (lH,d,J = 7.8Hz).
[參考例2 1 4 ] 1-_氯-2,8-二甲-7-苯二吡啶并「1,24;2’,3’-(11咪唑-9-腈 (1-214) 將 6 -經-2,8 - 一 曱-7-苯基一 D比 D定并[l,2-a ; 2’,3’-d]味 π坐 _9_ 279 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 腈三乙胺鹽(1-21 3)10.0g( 2 4.1毫莫耳)之磷醯氯(195ml)懸浮 液在加熱回流下攪拌6小時。將反應液冷卻後減壓濃縮,對 殘留物小心添加冰水後,用1 0%碳酸鈉水溶液予以懸浮洗 滌。濾取,水洗後,減壓乾燥,而以黃綠色固體之形式得 到標題化合物7.97 g(定量性)。 丨H-NMR(CDCl3)5 :2.43(3H,s),2_79(3H,s), 7.22(lH,d,J = 8.7Hz),7.26-7.3 2(2H,m),7.50-7.61(3H,m), 8.65(lH,d,J = 8.7Hz).
[實施例155] 7 -正丁 - 6 -「( 3 S )-二甲胺吡咯啶-1 -基1 - 8 -甲基二吡啶并 『l,2-a ; 2’,3’-dl 咪唑-9-腈(#155) 將三乙胺140// 1(1.06毫莫耳)加入7-正丁 -6-氯-8-甲基二 吡啶并[1,2^;2’,3’-(1]咪唑_9-腈(1-202) 1 5 811^(0.5 29毫莫耳) 及(3S)-二甲胺吡咯啶72.5mg(0.635毫莫耳)之N,N-二甲基甲 醯胺(5ml)溶液,而在80至90°C之油浴中攪拌6.5小時。冷卻 後減壓濃縮,將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理, 而由氯仿-甲醇-三乙胺(100:1 :lv/v/v)溶析部以淡黃色晶體 之形式得到標題化合物1 1 4 m g (5 7 % )。 MS(FAB)m/z:377 (M+l) + · ^-NMRiCDCh) (5 : 1.04(3H,t,J = 6.8Hz), 1.4 7 - 1. 6 6 (4 Η, m), 2.1 1-2.50(8H,m), 2.5 9 - 2.7 3 (5 Η, m), 2.9 6 - 3.0 8 ( 1 Η, m), 3.14-3.75(4H,m), 7.2 3 - 7.3 0 ( 1 H, m), 8 .1 4 - 8.5 3 (1 H, m), 8.76-8.79 (lH,m). IR(KBr):2955,2867,28 1 8,2764,2225,1 622,1 590,1 566,1 526, 280 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 1 499,1 466cm'1. 元素分析値:C22H28N6 理論値:C,7 0 · 1 8 % ; Η,7.5 0 % ; N,2 2 · 3 2 % 實測値:C,6 9.9 8 % ; Η, 7.5 2 % ; Ν,2 2.2 4 %.
[實施例156] 6 · Κ 3 S )-二甲胺吡咯啶-1 -基_甲某_7-(2-甲噻唑·4-基)二 吡啶并 H,2-a ; 2’.3’-(11咪崎二9·腈(#156) 將三乙胺284// 1(1.87毫莫耳)加入6 -氯-8-甲基-7-(2 -甲噻 唑-4-基)二吡啶并[l,2-a ; 2’,3,-d]咪唑-9-腈 · (I-203)74.6mg(0.933毫莫耳)及(3S)-二甲胺吡咯啶 118// 1 (0.933毫莫耳)之N,N -二甲基甲醯胺(i5ml)溶液,在80至90 °C之油浴中攪拌6.5小時。冷卻後減壓濃縮,對此將1〇%碳 酸鈉水溶液在冰冷下充分小心注入其內,濾取所沉積之固 體,在減壓下乾燥。將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法 處理,而由氯仿-甲醇-三乙胺(100:1:0.5〜100:1:1〜100 :2:lWv/v)溶析部以黃色晶體之形式得到標題化合物 $ 1 3 1 m g ( 3 4 % )。 MS(FAB)m/z:418(M+l) + . iH-NMIUCDCh)^ :1.5 0- 1, 70( 1 H,重叠以 H2〇峰),1.70-1.90 (lH,m),2.05 -2.23 (7H,m),2.37(3H,s),2·40-2·75(1Η,ιη), 2.83(3H,s),2.86- 3.44(3H,m),7.22-7.32(2H,m,重疊以 CHC13 峰),8.31(lH,brm),8.76(lH,dd,J=1.5,4.8Hz). IR(KBr):3404,3081,2979,2950,2868,2820,2773,2224,1618, 1 588,1567,1492,1464,1404,1368cm·1· 281 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 元素分析値:C22H23N7S_ 0.75H2〇 理論値:C,6 1 · 3 0 % ; Η,5.7 3 % ; N,2 2.7 5 % 實測値:C,6 1 · 3 2 % ; Η,5 · 6 3 % ; N,2 2.8 5 % .
[實施例157] 6-「(3S )-二甲胺吡咯啶-1-基1-8-甲某-7-苯某二吡啶并_ 「l,2-a ; 2’,3’-cH 咪唑-9-腈(#157) 將三乙胺390// 1(2.94毫莫耳)加入6-氯-8-甲基-7-苯二D比 啶并[l,2-a; 2’,3’-d]咪唑-9-腈((1-2 04)47〇1^(1.47毫莫耳) 及(3S)-二甲胺吡咯啶202mg(1.77毫莫耳)之N,N-二甲基甲 醯胺(30ml)溶液,而在80至90°C之油浴中攪拌6.5小時。冷 卻後,濾取所沉積之固體,然後添加加溫之甲醇,予以攪 拌後,在室溫下靜置。濾取晶體後,藉氯仿-二乙醚系溶媒 施行再結晶純化,予以乾燥,而以黃色晶體之形式得到標 題化合物2 2 3 m g (2 7 %)。 HRMS(FAB)m/z:397.2177(適於 C24H25N6 397.2141). 1H-NMR(CDC13) (5 : 1 .96-2.25 (9H,m), 2.2 5 - 2.3 5 (4 H , m), 2.55-3.70(3H,brm), 7.2 0 - 7.3 5 (3 H, m), 7.4 8 - 7.6 2 (3 H, m), 8.10-8.50 (lH,brm), 8.7 4 - 8.7 8 ( 1 H, m). IR(KB 0:2975,2949,2853,2823,2776,2227,1621,1583,1567, 1 48 8,1 47 1,1 407,1 3 68cm*1. 元素分析値:C24H24N6· 0.25H2〇 理論値:C,71.89% ; H,6.16% ; N,20.96% 實測値:C,7 2 · 2 8 % ; H,6 · 0 1 % ; N,2 1.0 7 % · [實施例158] 282 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 8-甲某- 6-K3S)-甲胺吡咯啶-1-基卜7-茏某二吡啶并丄1,2-》」-2’,3’-(11咪唑-9-腈(#158)_ 將三乙胺2.08ml(15.7毫莫耳)加入6_氯-8-甲基-7-苯二吡 啶并[1,2-a ; 2,,3,-d]咪唑-9-腈(l-2〇4)2.50g(7.84毫莫耳)及 (3S)-甲胺吡咯啶943mg(9.41毫莫耳)之N,N_二甲基甲醯胺 (150ml)溶液,而在80至90°C之油浴中攪拌3.5小時。冷卻濃 縮後,在冰冷下添加10%碳酸鈉水溶液,用氯仿予以萃取。 使所分取之有機層經飽和食鹽水洗滌後,藉無水硫酸鎂脫 濕。過濾後,將濾液在減壓下濃縮,將所得之殘留物藉矽 凝膠層析法處理,從氯仿-甲醇(50:1〜30:1〜20:lv/v)溶析 後再從氯仿-甲醇-三乙胺(20:1: lv/Wv)溶析之部分得到淡 棕色固體。對此物藉加溫之甲醇施行漿液攪拌,而在室溫 下靜置。濾取所沉積之晶體,在減壓下乾燥,而以黃色晶 體之形式得到標題化合物2.03 g(5 4%)。 MS(FAB)m/z:3 8 3 (M+l) + . j-NMIUCDCh)^ :1.40-2.00(重疊以 H2〇),2.31(3H,s), 2.36(3H,s),2.60- 3.60(3H,brm),7.19-7.35(5H,m),7.46-7.58 (2H,m),8.75(lH,dd,J = 1.5,4.8Hz). IR(KBr):3036,2956,2863,2788,2222,1620,1589,1568,1528, 1 470,1442,1407cm*1. 元素分析値:C23H22N6· 0.25H2〇 理論値:C,7 1 · 3 9 % ; H,5 · 8 6 % ; N,2 1 · 7 2 % 實測値:C,7 1. 3 3 % ; H,5 · 6 4 % ; N,2 1 · 5 1 % · [實施例1 5 9 ] 283 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 6 - (3 -羥吡咯卩定:1:基)-8-甲基-7-苯某二吡啶幷「1,2-a ; 2’. V-dl 咪唑-9-腈(#159) 將三乙胺417// 1(3.14毫莫耳)加入6·氯-8_甲基_7苯二口比 啶并[l,2-a; 2’,3’-d]咪唑-9-腈(i_204)500mg(1.57毫莫耳)及 3-羥吡咯啶1641^(1.88毫莫耳)之1^,1^二甲基甲醯胺(3〇1111) 溶液,而在80至90°C溫度下攪拌5.5小時。冷卻濃縮後,對 殘留物添加乙酸乙酯及飽和食鹽水而予以攪拌。濾取所沉 積之固體後,對此在加溫之甲醇中施行漿液攪拌。濾取所 沉積之固體後減壓乾燥,而以黃色固體之形式得到標題化 合物181mg(3 1%)。再者,將上述之各濾液合倂後,予以減 壓濃縮,過濾後,將濾液在減壓下濃縮,將所得之殘留物 藉矽凝膠層析法處理,而由氯仿-甲醇(100:1〜98:1〜 20: lv/v)溶析部以黃色固體之形式得到標題化合物之第二 次晶體 281mg(39%)。 MS(FAB)m/z:3 70(M + l) + . 1H-NMR(DMSO-d6) (5 : 1. 6 0 - 1 . 8 0 (2 Η , b r m), 2.26(3H,s), 2.45-2.80(m,重疊以 DMS〇峰),4.14-4.23(lH,m), 5.18(lH,m), 7.32-7.58(6H,s),8.58-8.70(2H,m)· IR(KBr):2930,2869,2222,1619,1589,1568,1529,1472,1442, 1 409cm'1.
元素分析値:C22H19N50· HC1· 0.5H2O 理論値:C,63.69% ; H,5.10% ; N,16.88% ; Cl 8.54% 實測値:C,6 3 · 3 9 % ; H,4 · 7 6 % ; N,1 6 · 6 9 % ; C1 9.4 6 % · [實施例160] 284 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822
將三乙胺306 // 1(2.20毫莫耳)加入6_氯-8-甲基-7-苯:::1]比 啶并[l,2-a; 2’,3’-d]咪唑 _9-腈(^04)3501112(1.10毫莫耳)及 無水六氫吡畊473mg(5.49毫莫耳)之N,N_二甲基甲醯胺 (35ml)溶液,而在80至90 °C之油浴中攪拌50.5分鐘。冷卻濃 縮後,使殘留物溶於氯仿,然後使有機質經飽和碳酸氫鈉 水溶液洗滌後,藉無水硫酸鎂脫濕。過濾後,在減壓下濃 縮濾液,將所得之殘留物藉矽凝膠層析法處理,將從經過 氯仿-甲醇(5 0 : 1 v / v)溶析後再經過氯仿-甲醇-三乙胺 (100:2··1ν/ν/ν)溶析之部分所得之固體予以漿液攪拌,濾 取,減壓乾燥後,以黃色固體之形式得到標題化合物 285mg(70%) 〇 MS(FAB)m/z:3 69(M+l) + . ^-NMRCCDsOD/CDCh) (5 :2.25(3H,s), 2.5 5 - 2.6 3 (2H, m), 2.85 -2.90(2H,m), 3 . 1 0 - 3.20 (4H, m), 7.2 6 - 7.3 6 (3 H, m), 7.5 5 -7.65 (3H,m), 8.7 2 (1 H , d d, J = 1. 5 , 4.5Hz), 8.98 (lH,dd,J = 1.5? 8.1Hz). IR(KBr):2936,2226,1 620,1478,1 367,780cm·1. 元素分析値:C22H2〇N6〇· 0.75H2〇 理論値:C,69.18% ; H,5.67% ; N,22.00% 實測値:C,6 9.4 4 % ; H,5 · 3 9 % ; N,2 1.9 5 % · [實施例1 6 1 ] 8-甲某-7-苯基- 6-「(3S)-甲某六氤吡畊-1-基1二吡啶并 285 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 「1,2-a ; 2’,3’-dl 咪唑-9-腈(#16Π 將三乙胺3 06 // (2·20毫莫耳)加入6-氯-8-甲基-7-苯二吡 啶并[l,2-a; 2’,3’-d]咪唑-9-腈(I-204)350mg(1.10毫莫耳)及 (2S)-甲基六氫吡畊132mg(1.32毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯 胺(35ml)溶液,而在80至90°C之油浴中攪拌9.5小時。然後, 追加(2S)-甲基六氫吡畊132mg(1.32毫莫耳),而在80至9(TC 之油浴中攪拌2.5小時。冷卻濃縮後,使殘留物溶於氯仿, 然後使有機層經飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌,藉無水硫酸鎂 脫濕。過濾後,減壓濃縮瀘液,將所得之殘留物藉矽凝膠 層析法處理,將從經過氯仿-甲醇(50:1〜20:lvh)溶析後再 經過氯仿-甲醇-三乙胺(100: 5:3 WWv)溶析之部分所得之固 體予以漿液攪拌,濾取,減壓乾燥後,以黃色固體之形式 得到標題化合物2 5 5 m g (6 1 %)。 HRMS(FAB)m/z:3 8 3. 1 9 8 9(適於 C23H23N6 3 8 3.1 9 8 4). 1H-NMR(CD3〇D/CDCh)5 :0.88¾ 0.96(3H,d,J = 6.0Hz), 2.11(lH,t,J=10.2Hz),2.24(3H,s),2.50(lH,dt,J = 3.0,11·7Ηζ), 2.90-3.00(lH,m), 3 . 1 0 - 3.2 8 (4H, m), 7.2 6 - 7.4 0 (3 H , m), 7.55- 7.63(3H,m), 8.7 2 (1 H, d d, J = 1. 5 , 4.8Hz), 8.9 8 (1 H , dd, J = 1. 5 , 8.1Hz). IR(KBr):2947,2855,2229,1475,1 365,775cm*1. 元素分析値:c23h22n6 理論値:C,7 2 · 2 3 % ; H,5 · 8 0 % ; N,2 1 · 9 7 % 實測値:C , 7 1 · 9 5 % ; H,5 · 7 4 % ; N,2 1 · 6 1 % .
[實施例162] 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 286 200306822 8-甲基-6-「3-(N-甲胺)氮雜環丁烷-1-基1-7-苯基二吡啶 「1,2-a ; 2’,3’-dl咪唑-9-腈(#162) 將三乙胺749// 1(5.64毫莫耳)加入6-氯-8-甲基-7-苯基二 吡啶并[1,2^;2’,3’-(1]咪唑-9-腈(1-204)60〇1112(1.8 8毫莫耳) 及3-(N-第三丁氧羰-N-甲胺)氮雜環丁烷46111^(2.07毫莫耳) 之N,N-二甲基甲醯胺(20ml)溶液,而在80至90°C溫度下攪 拌6.5小時。冷卻濃縮後,對殘留物添加10%碳酸鈉水溶液, 予以攪拌後濾取不溶物,而水洗後,在減壓下乾燥。將所 得之固體藉矽凝膠層析法處理,而由氯仿-甲醇(1 00 :1〜 50:1 Wv)溶析部以黃色固體之形式得到8-甲基-6-[3-(N-第 三丁氧羰-N-甲胺)氮雜環丁烷-1-基]-7-苯基二吡啶并 [l,2-a ; 2,,3,-d]咪唑-9-腈 54 3mg(62%)。 將所得之8-甲基- 6-[3·(Ν-第三丁氧羰-N-甲胺)氮雜環丁 烷-1-基]-7-苯基二吡啶并[l,2-a ; 2’,3’-d]咪唑-9-腈 5 1〇1112(1.09毫莫耳)在冰冷下加入41^鹽酸之1,4-二^烷溶液 (7 5ml),在同溫下攪拌2小時。將反應混合液減壓濃縮後, 對殘留物添加1 0%碳酸鈉水溶液而予以攪拌。濾取不溶 物,減壓乾燥後,將所得之固體藉矽凝膠層析法處理,而 將由氯仿-甲醇-三乙胺(100:1:0〜100:1:0.5〜100:2:lv/v/v) 溶析部所得之固體再藉矽凝膠層析法處理,而由氯仿-甲醇 (50: 1〜30: 1〜20:1〜10:1〜5: lv/v)溶析部以黃色固體之形 式得到標題化合物174mg(58%)。 HRMS(FAB)m/z :369. 1820(適於 C22H2iN6 369. 1828). 287 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 1H-NMR(CDC13) 5 :2.30(3H,s), 2.31(3H?s), 3.38-3.56 (3H,m), 3.8 8 - 3.9 5 (2H,m), 7.2 5 - 7.3 3 ( 1 H, m), 7.36-7.43 (2H,m), 7.5 3 - 7.5 8 ( 3 H,m), 8.4 0 (1 H , d d, J = 1. 5 , 8.4Hz), 8.69(lH,dd,J = 1.8,4.8Hz). IR(KBr):358 1,3329,2942,2882,2359,2220,1616,1588,1563, 1 5 3 0,1 484,1 4 6 1,1 405,1 37 1 cm·1. 元素分析値:C22H2〇N6· 0.5H2〇 理論値:C,7 0.0 1 % ; H,5.6 1 % ; N 2 2 · 2 7 % 實測値:C,7 0.1 4 % ; H,5 · 5 2 % ; N,2 2 · 4 7 % .
[實施例1 6 3 ] k甲基- 6-「3-(N,N-二甲胺)氮雜環丁烷-1-基卜7-苯某二吡瞄 生 Tl,2-a ; 2’,3’-dl 咪唑-9-腈(#163) 使8-甲基-6-[3-(N-甲胺)氮雜環丁烷-1-基]-7-苯基二吡啶 并[l,2-a; 2,,3’-d]咪唑-9-腈(# 162)130mg(0.353毫莫耳)及 36%甲醛水溶液1 47 // 1( 1.7 6毫莫耳)溶於無水四氫呋喃-二 氯甲烷(1:1 v/v)混合溶液(20ml),對此添加三乙醯氧硼氫化 鈉3 84mg(1.76毫莫耳)後,在室溫下攪拌140分鐘。將反應 混合物減壓濃縮後,對殘留物添加10%碳酸鈉水溶液,用 氯仿予以萃取。使所分取之有機層經飽和食鹽水洗滌,而 藉無水硫酸鎂脫濕。過濾後,將濾液減壓濃縮,乾燥,而 以黃色固體之形式得到標題化合物1 16mg(86%)。 HRMS(FBA)m/z:3 8 3. 1 97 3 (適於 C23H23N6 383. 1 984). 1H-NMR(CDCh) ά :2.03(6H,s), 2.32(3H,s), 2.92-3.03 (lH,m),3.45(2H,dd,J = 6.3, 8.7Hz), 3.7 3 (2H, dd, J = 6.9, 8.7Hz) 288 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 ,7.2 3 -7.2 8 (lH,m), 7.3 4 - 7.3 9 (2 Η , m), 7.4 9 - 7.6 0 (3 Η, m), 8.36 (lH,dd,J = l .5, 8.1Hz), 8.7 5 (1 H, d d, J = 1. 5 , 4.8Hz). IR(KBr):297 1,2944,2820,2770,2219,1618,1589,1564,1529, 1 4 85,1 460,1 406,1 3 7 3 cm*1. 元素分析値:C23H22N6· 0.25H2〇 理論値:C,7 1 · 3 9 % ; H,5 · 8 6 % ; N,2 1. 7 2 % 實測値:C,7 1 . 5 0 % ; H,5.7 9 % ; N,2 1 . 7 3 % · [實施例164] 9-K3S)-二甲胺吡咯啶-1-某1-7-甲某-8-苯某二吡啶并 「1,2-a ; 2’,3’-dl 咪唑-6-腈(#]64、 將三乙胺390μ 1(2.94毫莫耳)加入9-氯-7-甲基-8-苯基二 吡啶并[l,2-a; 3’,2’-d]咪唑-6-腈(I-205)250mg(0.748 毫莫耳) 及(3S)-二甲胺吡咯啶119# 1(0.941毫莫耳)之N,N-二甲基甲 醯胺(15ml)溶液,而在80至9(TC之油浴中攪拌6.5小時。放 熱冷卻濃縮後,對殘留物添加1 0 %碳酸鈉水溶液而予以攪 拌後,濾取不溶物,水洗後,減壓乾燥。將所得之固體藉 矽凝膠層析法處理,而由氯仿-甲醇-三乙胺(1 0 0 : 1 : 0.5〜 100:2:0.5v/Wv)溶析部以黃色固體之形式得到標題化合物 234mg(75%)。 HRMS(FAB)m/z:3 97. 2 1 5 4(適於 C24H25N6 3 97. 2 1 4 1 ). 'H-NMRCCDCh) 5 :1.7 2- 1.82(lH,m), 2.0 4 - 2 . 1 3 (7 Η , m), 2.36(3H,s), 2.7 8-2.96 (2H,m), 3.0 7 - 3 .1 6 (1 H, m), 3.34-3.45 (2H,m), 7.20-7.26(2H,m), 7.4 3 - 7.5 5 (4 H, m), 8.26 (lH,dd,J = 1.5, 8.1Hz), 8.4 9 (1 H, d d, J = 1. 5 , 4.8Hz). 289 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 IR(KBr):305 1,2974,2958,2864,28 19,2767,2219,1 623,1 578,15 27,1 489,1 470,1 44 1,1 4 1 6,1 392cm'1. 兀素分析値:C 2 4 H 2 4 N 6 理論値:C,7 2.7 0 % ; H,6 · 1 0 % ; N,2 1. 1 0 % 實測値:C,7 2 · 6 0 % ; H , 6 · 0 3 % ; N,2 0.9 5 % .
[實施例165] 1-甲基-8 -苯基-9 - f六氫吡畊-1 -基1二吡啶并Π , 2 - a ; 3 2 ’· d 1 咪唑-6-腈(#165) 將三乙胺66.7// 1(0.5 02毫莫耳)加入9-氯-7-甲基-8-苯基 二吡啶并[l,2-a; 3’,2’-d]咪唑-6-腈(I-205)80mg(0.251 毫莫 耳)及無水六氫吡畊25.9mg(0.301毫莫耳)之N,N-二甲基甲 醯胺(5ml)溶液,而在80至90°C之油浴中攪拌5.5小時。冷卻 濃縮後,對殘留物添加10%碳酸鈉水溶液而予以攪拌後, 濾取不溶物,水洗後,減壓濃縮。將所得之殘留物藉矽凝 膠層析法處理,而從氯仿-甲醇(50:lWv)至氯仿-甲醇-三乙 胺(30: 1:0〜30:1 :lv/Wv)所溶析之部分以黃色固體之形式 得到標題化合物5 1 m g (5 5 % )。 HRMS(FAB)m/z:369.1 835(適於 C22H21N6 3 69.1 8 2 8). lR^MR(COC\3) δ :2.35(3H,s), 2.4 0 - 2.9 0 (4 Η , b r m), 3.00-3.5 0(4H,brm), 7 .1 9-7.28(2H,m), 7.4 4 - 7.5 6 (4 H, m), 8.28(lH,dd,J = l .5, 8.1Hz), 8.5 1 (1 H, d d, J = 1. 5 , 4.5Hz). IR(KBr):3058,2930,2849,2806,2222,1620,1577,1 526,1486, 1 44 1,1 3 94,1 3 7 0,1 3 03 cm*1.
元素分析値:C22H2()N6· 0.25H2O 290 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 理論値:C,70.85%’ N, 5.54¾ ’ N, 22.53% 實測値:C,7 0 · 9 1 % ; N,5 · 4 0 % ; N,2 2 · 6 7 % · [實施例166] 9 ·「( 3 S )-二甲胺吡咯啶-卜基卜4,7 -二甲· 8 -苯基二吡卩定并 「l,2-a ; 3,,2,-cM 咪口1_6-腈(#166) 將三乙胺419// 1(3.31毫莫耳)加入9-氯-4,7-二甲-8-苯基 二吡啶并[1,21;3,,2’-〇1]咪唑-6-腈(1- 209) 1.0(^(3.00毫莫耳) 及(3S)-二甲胺吡咯啶838# 1(6.01毫莫耳)之N,N-二甲基醯 胺(20ml)溶液,而在80至90°C之油浴中攪拌2.5小時。放熱 冷卻濃縮後,使殘留物溶於氯仿’將有機層使用飽和碳酸 氫鈉水溶液及飽和食鹽水予以洗滌。藉無水硫酸鎂脫濕, 過濾後,減壓濃縮濾液。將所得之殘留物藉矽凝膠層析法 處理,而由氯仿-甲醇(100:1〜20:1 WWv)溶析部以黃色固體 之形式得到標題化合物1.15g(93%)。 MS(FAB)m/z:41 1(M+1) + . ^-NMRiCDCh) (5 :1.6 7 - 1.7 9 ( 1 Η, m), 2.04 - 2 . 1 5 (1 Η, m), 2.15(6H,s),2.35(3H,s),2.76-2.96(2H,m),2.82(3H,s),3.09 (lH,dt,J = 3.6, 8.7Hz), 3.3 4 - 3.4 6 (2 H, m), 7.2 2 - 7.2 9 (3 H, m), 7.42-7.54(3H,m), 8.35(lH,d,J = 4.8Hz). IR(KBr):2940,2855,2770,2219,1618,1593,1507,1357cm·1. 元素分析値:C25H26N6 理論値:C,73.14% ; H,6.38% ; N,20.47% 實測値:C,7 3 · 0 1 % ; H,6 · 3 7 % ; N,20 · 3 5 % .
[實施例167] 291 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 9 - f (3 S )-二甲胺吡咯啶-1 -某1 - 2,8 -二甲-7 -苯某二吡啶并 「1,2-a ; 2二_3’-(Π 咪唑-9-膳(#167) 將三乙胺838// 1(6.01毫莫耳)加入6-氯-2,8-二甲-7·苯基 二吡啶并[1.2-a; 2’,3’-d]咪唑-9-腈(I-214)1.00g(3.00毫莫耳) 及(3S)-二甲胺吡咯啶458// 1(3.61毫莫耳)之N,N-二甲基甲 醯胺(50ml)溶液,而在80至90°C之油浴中攪拌6.5小時。放 熱冷卻濃縮後,對殘留物添加1 0 %碳酸鈉水溶液而予以攪 拌後,濾取不溶物,然後水洗,減壓乾燥。將所得之固體 藉矽凝膠層析法處理,而將從氯仿-甲醇(100:1〜50:1 Wv), 氯仿-甲醇·三乙胺(100:2: lv/v/v)溶析部分所得之固體在甲 醇中予以漿液攪拌後,濾取,減壓乾燥而以黃綠色固體之 形式得到標題化合物1. 0 3 g (8 4 %)。 1H-NMR(CDC13) 5 :1.60-3.60(7H,br), 2.13(6H,s), 2.28 (3H,s), 2.74(3H,s), 7 . 1 2( 1 H,d, J = 8.4Hz), 7.2 4 - 7.3 5 (2 H, m), 7.46-7.57(3H,m), 8.06-8.30(lH,brm). 元素分析値:C25H26N6· 0.25H2〇 理論値:C,7 2.3 5 % ; N,6.4 4 % ; N,2 0 · 2 5 % 實測値:C,7 2 · 2 8 % ; H,6.3 2 % ; N,2 0 · 0 6 % · [參考例215] 2-苯甲醯氧乙酸甲酯(1-215) 將三乙胺7,7ml(55.0毫莫耳)加入羥乙酸4.5g(50.0毫莫耳) 之二氯甲烷(l〇〇ml)溶液後,予以冰冷,添加苯甲醯氯 6.0〇1111(52.0毫莫耳),而在室溫下攪拌3小時。對反應液添 加飽和碳酸氫鈉水溶液,用氯仿予以萃取,將有機層使用 292 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 IN-鹽酸及飽和食鹽水予以洗滌後,藉無水硫酸鎂脫濕。過 濾,減壓濃縮後,以淡黃色油狀物之形式得到標題化合物 1 1.3以定量性)。 ^-NMRiCDCh) 5 :3.80(3H,s), 4.87(2H,s), 7.46(lH,m), 7.59(lH,m), 8.10(2H,m).
[參考例216] 2-苯甲醯氧乙酸(1-216) 將氫氧化鋰一水合物2 · 0 0 g (4 7.5毫莫耳)之水(2 5 m 1)溶液 加入2-苯甲醯氧乙酸甲酯(I-215)9.70g(50.0毫莫耳)之甲醇 (125ml)溶液,在室溫下予以整夜攪拌。將反應液減壓濃縮 後,對殘留物加水以使溶化,而用二乙醚洗滌2次。用6N 鹽酸以使水層呈酸性,而用二乙醚萃取3次,使有機層經飽 和食鹽水洗滌後,藉無水硫酸鎂脫濕。過濾,減壓濃縮後, 以白色晶體之形式得到標題化合物1 1.3g。 MS(FAB)m/z:181(M+l) + . 'H-NMRiCDCh) 5 :4.92(2H?s)5 7.46(2H,m), 7.61(lH,m), 8. 1 0(2H,m),8.36(lH,brs).
[參考例217] 4-苯甲醯氧-3-氣基-2-苯丁酸乙酯(1-217) 在-15°C溫度下,將三乙胺2.10ml(15.0毫莫耳)及三甲基 乙醯氯1.70ml(14.0ml)加入2-苯甲醯氧乙酸(1-216) 2.34g(13.0毫莫耳)之四氫呋喃(45ml)溶液,在同溫下攪拌1 小時,以製備混合酸酐。在氮氣氣氛下,將苯乙酸乙酯 2.30g(14.0毫莫耳)之四氫呋喃(45ml)溶液冷卻至-40°C,對 293 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 此添加2“二異丙胺化鋰7.0〇1111(14.0毫莫耳),在同溫下攪拌 2/J、時後,對此滴加如上述製備之混合酸酐之溶液,一邊慢 慢升溫至室溫,一邊整夜攪拌。對反應液添加飽和氯化銨 水溶液,用乙酸乙酯予以萃取2次,使有機層經飽和碳酸氫 鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌後,藉無水硫酸鎂脫濕。過濾, 減壓濃縮後,將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理, 而由正己烷-乙酸乙酯(10:1 v/v)溶析部以黃色油狀物之形 式得到標題化合物1.98g(47%)。 MS(FAB)m/z:327(M+l) + . 1H-NMR(CDC13) 5 :1.09- 1.27(m), 3.93(m), 4.22(m), 4.77 (s),4.88(s), 5.00(s), 5.60(s), 7.24-7.62(m), 7.95 - 8.07 (m), 13.05(s).
[參考例2 1 8 ] h苯甲醯氧甲某-1-羥-2-苯基吡啶并Π. 2-al苯并咪唑-4-腈 (1-218) 將(2-苯并咪唑)乙腈500mg (3.20毫莫耳),4-苯甲醯氧- 3-氧基-2-苯丁酸乙酯(1-217)98 0mg(3· 00毫莫耳),以及乙酸銨 500mg(6.50毫莫耳)之混合物在140至150°C之油浴中加熱攪 拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫後,對此添加水及乙 腈,濾取所沉積之晶體後,減壓乾燥,而以黑棕色晶體之 形式得到標題化合物3 22mg(26%)。 MS(FAB)m/z:420(M+l) + . 1H-NMR(DMSO-d6) (5 :5.17(s), 7.3 2 - 7.6 9 (m), 7.91(m), 8.56 (d,J = 8.1Hz), 13.82(brs). 294 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 [參考例2 1 9 ] 醯氧甲基-1-氯-2-苯某吡啶并「l.2-al苯并咪唑-4-腈 (1-219) 將3 -苯甲醯氧甲基-1-羥-2 -苯基吡啶并[l,2-a]苯并咪唑 -4-腈(1-2 1 8) 5 90mg( 1.40毫莫耳)之磷醯氯l〇ml懸浮液在加 熱回流下攪拌2 · 5小時。冷卻後減壓濃縮,而對殘留物小心 添加冰水,然後用氯仿予以萃取。將有機層使用飽和碳酸 氫鈉水溶液及飽和食鹽水予以洗滌,而藉無水硫酸鎂脫 濕。過濾,減壓濃縮後,將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層 析法處理,而由氯仿-甲醇(50:1 Wv)溶析部以黑棕色晶體以 形式得到標題化合物3 24mg(51%)。 1H-NMR(CDCh) 5 :5.32(2H,s), 7.2 8 - 7.7 0 ( 1 0 Η, m), 7.95 (2H,d,J = 8.4Hz), 8.13(lH,d,J = 8.1Hz), 8.6 2 (1 H, d, J = 8.7 H z). [實施例1 6 8 ] 3 -苯甲醯氧甲基-1 - f (3 S)-二甲胺吡咯啶-1 -基1 - 2 -苯基吡啶 并「1.2-al苯并咪唑-4-腈(#168) 將三乙胺0.14 ml (1.00毫莫耳)加入3-苯甲醯氧甲基-1-氯 -2-苯基吡啶并[l,2-a]苯并咪唑-4-腈(I-2 1 9)300mg(0.69毫莫 耳)及(3S)-二甲胺吡咯啶(M0ml(0.76毫莫耳)之N,N-二甲基 甲醯胺(10ml)懸浮液,而在70至80°C之油浴中攪拌2小時。 放熱冷卻濃縮後,使殘留物溶於氯仿’用飽和碳酸氫鈉水 溶液及飽和食鹽水予以洗滌,藉無水硫酸鎂脫濕。過濾, 減壓濃縮後,將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理, 而由氯仿-甲醇(5 0 :1 v / v)溶析部以黃棕色晶體之形式得到 295 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 標題化合物2 4 0 m g (6 8 % )。 MS(FAB)m/z:5 1 6(M+1) + . ^-NMRCCDCh) 5 : 1 .75(2H,brs), 2.11(8H,s), 2.90-3.36 (3H,br),5.25(2H,s),7.3 3 -7.62( 1 0H,m),7.96(2H,d,J = 8.4Hz), 8.07(2H,d,J = 8.1Hz),8.09(lH,brs). 兀素分析値:C32H29N5〇2 · 0.25H2〇 理論値:C,7 3.9 0 % ; H,5 · 7 2 % ; N,1 3 · 4 6 % 實測値:C,7 4 · 0 2 % ; H,5 · 6 1 % ; N,1 3 · 4 6 % .
[實施例1 6 9 ] 3-經甲- l-f(3S)-二甲胺口比咯n定-1-基1-2-苯基DU;瞭并μ .2-al 苯并咪唑-4-腈(#169) 將4N氫氧化鈉水溶液0.29ml(1.17毫莫耳)加入3-苯甲醯 氧甲基- M(3S)-二甲胺吡咯啶-1-基]-2-苯基吡啶并[i,2-a] 苯并咪唑·4-腈(# 168)200mg(0.39毫莫耳)之甲醇(15ml)溶 液,而在室溫下攪拌3小時。將反應液使用1 N鹽酸予以 調整其pH爲7後,在減壓下濃縮。將所得之殘留物藉〇DS 矽凝膠管柱層析法處理,用0.1 %乙酸水溶液—10%甲醇 /0 · 1 %乙酸水溶液予以處理,減壓濃縮後,再藉矽凝膠管柱 層析法處理,而由氯仿-甲醇(10:1 v/v)溶析部以黃色晶體之 形式得到標題化合物37mg(23%)。 MS(FAB)m/z:412(M+l) + . ^-NMRCCDCh) 5 :2.05 -3.69(7H,br), 2.17(6H,s), 4.87 -5.08 (2H,m), 7.3 2 - 7.5 8 (8H, m), 8.0 1 (1 H, d, J = B . 4H z), 8.02(lH,brs). 296 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 [試驗例1] 關於本發明化合物之抗真菌活性之測定方法,對酵母(念 珠菌屬、隱球菌屬)係比照美國NCCLS標準法(M27-A,1997 年)施行測定,而對絲狀菌(曲黴屬)係比照美國NCCLS標準 法(M38-P,1 99 8年)施行測定者,測定結果乃按…匕最小發 育阻止濃度(//g/ml)示於表7中。 表7 實施例 Saccharomyces Cerevisiae Candida gl abrata Candida kru s e i 1 16 2 8 6 <0.063 <0.063 0.5 11 2 16 3 2 12 >32 128 >128 60 64 16 >128 66 16 32 16 82 3 2 8 >128 87 2 1 8 95 16 32 64 (產業上之可利用性) 本發明可提供一種可將基於新穎作用機理(阻害1,6-/3-聚葡萄糖之合成)之抗真菌劑作用在廣大範圍內特異或選 擇表現之化合物,含有此種化合物或其鹽或含有該化合物 之溶媒和物或該鹽之溶媒和物之抗真菌劑。 297 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262
Claims (1)
- 200306822 拾、申請專利範圍 1 ·一種下式(I)所示之化合物,其鹽,或該化合物或其鹽 之溶媒和物:式(I) [式中,A部分爲苯環,或雜芳環(其爲5員環或6員環而 含有1至3個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一 群之一種以上之雜原子),此苯環或雜芳環具有選自胺基, 羥基,锍基,硝基,氰基,甲醯基,羧基,磺酸基,鹵素 原子,雜芳基(其爲5員環或6員環而含有1至3個選自氮 原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原 子),下式 一 C0-N\r6 (式中,R5及R6各自獨立表示氫原子,碳數1至6之烷基, 或碳數6至10之芳基)所示之基,碳數1至6之烷基,碳 數2至6之烯基,碳數2至6之炔基,碳數1至6之烷氧 基,碳數1至6之烴烷基,碳數1至6之烷胺基,碳數1 至6之烷硫基,碳數2至5之醯基,碳數2至5之烷氧羰 基,碳數3至6之環烷基,碳數6至10之芳基,以及碳數 7至16之芳烷基所組成一群之一種以上之基1個以上爲取 代基亦可,其中含有碳鏈之取代基互相結合以形成環狀構 298 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 造而與苯環或雜芳環縮合亦可, R1爲氫原子,鹵素原子,胺基,羥基,巯基,硝基,氰 基,甲醯基,羧基,下式 R51 一_、61 K (式中,R51及R61各自獨立表示氫原子,碳數1至6之烷基, 或碳數6至10之芳基)所示之基,碳數1至10之烷基,碳 數2至10之烯基,碳數2至10之炔基,碳數1至10之烷 胺基,碳數1至10之烷氧基,碳數1至10之烷硫基,碳 數2至6之醯基,碳數2至7之烷氧羰基,碳數3至10之 環烷基,碳數3至10之環烷胺基,碳數3至10之環烷氧 基,碳數3至10之環烷硫基,碳數4至10之環烯基,碳 數4至10之環烯胺基,碳數4至10之環烯氧基,碳數4 至10之環烯硫基,碳數6至10之芳基,碳數6至10之芳 胺基,碳數6至10之芳氧基,碳數6至10之芳硫基,碳 數3至10之單環式、二環式、或螺環式之雜環基(含有1 個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之 一種以上之雜原子),碳數5至10之雜芳胺基,碳數5至 10之雜芳氧基,或碳數5至10之雜芳硫基,而該胺基、 該羥基、或該锍基被保護基保護亦可’ 在R1爲胺基、烷基、烯基、炔基、烷胺基、烷氧基、烷 硫基、醯基、烷氧羰基、環烷基、環烷胺基、環烷氧基、 環烷硫基、環烯基、環烯胺基、環烯氧基、環烯硫基、芳 基、方胺基、方氧基、方硫基、雑方β女基、雑方氧基、或 299 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 雜芳硫基之場合,其具有選自胺基,碳數1至6之胺烷基(並 且該胺基或該項碳數1至6之胺烷基之胺基部分被保護基 保護亦可,而具有碳數1至6之烷基1個或2個亦可,在 具有2個烷基之場合,此項2個烷基互相相同或不同均 可),羥基,锍基,鹵素原子,碳數1至6之烷氧基,碳數 1至6之烷硫基,碳數2至7之醯基,碳數2至7之烷氧 羰基,碳數6至10之芳基,碳數3至10之單環式或二環 式之雜環基(含有1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫 原子所組成一群之一種以上之雜原子),碳數2至7之烷羰 胺基,以及碳數3至1 0之環烷基所組成一群之一種以上之 基1個以上爲取代基亦可, 在R1爲雜環基之場合,具有選自鹵素原子,胺基,羥基, 氧基,下式 R5n —C0 - N( γη (式中,R511及R611各自獨立表示氫原子,碳數1至6之烷 基,或碳數6至10之芳基)所示之基,碳數1至6之烷基, 碳數1至6之烷胺基,碳數3至6之環烷胺基,碳數6至 10之芳基,碳數3至10之單環式或二環式之雜環基(含有 1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群 之一種以上之雜原子),碳數1至6之烷氧基,碳數1至6 之烷硫基,碳數1至6之鹵烷基,以及碳數1至6之胺烷 基所組成一群之一種以上之基1個以上爲取代基亦可,而 該烷基、或該烷胺基或該環烷胺基或該烷氧基或該烷硫基 或該鹵烷基或該胺烷基之烷基部分具有選自鹵素原子,羥 300 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 基,羧基,碳數1至6之烷基,碳數1至6之烷氧基,碳 數2至7之烷氧羰基,碳數2至7之烷羰胺基,碳數6至 10之芳基,以及碳數3至10之單環式或二環式之雜環基(含 有1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一 群之一種以上之雜原子)所組成一群之一種以上之基1個 以上爲取代基亦可,該胺基,或該胺烷基或該烷胺基之胺 基部分被保護基保護亦可,再者,具有碳數1至6之烷基(具 有選自羥基,鹵素原子,碳數1至6之烷氧基,以及烷硫 基所組成一群之一種以上之基1個以上爲取代基亦可)1個 或2個爲取代基亦可,再者,結合有胺基酸、二肽、或多 肽(由3個至5個胺基酸所構成)亦可, R2爲氫原子,鹵素原子,胺基,羥基,硝基,氰基,羧 基,下式 /R52 —c〇-n\r62 (式中,R52及R62各自獨立表示氫原子,碳數1至6之烷基, 或碳數6至10之芳基)所示之基,碳數1至20之烷基,碳 數2至20之烯基,碳數2至20之炔基,碳數1至20之烷 胺基,碳數1至20之烷氧基,碳數2至18之醯基’碳數 2至18之院氧羰基,碳數3至10之環院基’碳數5至10 之環烯基,碳數3至10之環烷胺基,碳數4至16之環烷 烷基,碳數3至10之環烷氧基,碳數6至1〇之芳基’碳 數6至10之芳胺基,碳數7至16之芳烷基’碳數6至10 之芳氧基,碳數5至10之單環式或二環式之雜環基(含有 301 312/發明說明補件)/92-06/92102262 200306822 1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群 之一種以上之雜原子),碳數5至1〇之雜芳胺基,碳數6 至16之雜芳烷基,或碳數5至10之雜芳氧基,而該胺基 或該羥基被保護基保護亦可, 在R2爲烷基、烯基、炔基、烷胺基、烷氧基、醯基、烷 氧鐵基、環垸基、環焼胺基、或環院氧基之場合’其具有 選自鹵素原子,胺基,亞胺基,硝基,羥基,锍基,羧基, 氰基,磺酸基,二烷磷醯基,下式 —C〇iV21 ΙΛ (式中,R521及R621各自獨立表示氫原子,碳數1至6之烷 基,或碳數6至10之芳基)所示之基,碳數1至10之烷氧 基,碳數1至10之烷硫基,碳數2至8之醯基,碳數2 至8之烷氧羰基,碳數3至10之環烷基,碳數6至10之 芳基,以及碳數6至10之芳硫基所組成一群之一種以上之 基1個以上爲取代基亦可,該胺基具有選自甲醯基,碳數 1至10之烷基,碳數1至8之胺烷基,碳數1至8之羥烷 基,碳數1至8之毓烷基,碳數2至8之醯基,碳數2至 8之丨兀氧鑛基’碳數3至10之環院基,碳數6至10之芳 基’碳數7至16之方院基,雜方基(5員環或6員環,含 有1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一 群之一種以上之雜原子)’碳數1至1〇之烷磺醯基,以及 碳數6至10之芳磺醯基所組成一群之1個或2個基爲取代 基亦可’此外,在該胺基具有2個取代基之場合,此項取 302 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 代基互相結合以形成環狀構造亦可,該羥基或該毓基具有 選自碳數1至10之烷基,碳數1至8之胺烷基,碳數1 至8之羥烷基,碳數1至8之锍烷基,碳數2至8之醯基, 碳數3至10之環院基,碳數6至10之芳基,碳數7至16 之芳烷基,以及雜芳基(5員環或6員環,含有1個至4個 選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上 之雜原子)所組成一群之基爲取代基亦可,該環烷基具有選 自鹵素原子,胺基,亞胺基,硝基,羥基,毓基,羧基, 氰基,磺酸基,下式 /R522 —C〇-Nv Y22 (式中,R522及R 6 2 2各自獨立表示氫原子,碳數1至6之烷 基,或碳數6至10之芳基)所示之基,碳數1至10之烷氧 基,碳數1至10之烷硫基,碳數2至8之醯基,以及碳數 1至8之烷氧羰基所組成一群之一種以上之基1個以上爲 取代基亦可,該胺基具有選自甲醯基,碳數1至10之烷基, 碳數1至8之胺烷基,碳數1至8之羥烷基,碳數1至8 之锍烷基,碳數2至8之醯基,碳數2至8之烷氧羰基, 碳數3至10之環烷基,碳數6至10之芳基,碳數7至16 之芳烷基,雜芳基(5員環或6員環’含有1個至4個選自 氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜 原子),碳數1至10之烷磺醯基’以及碳數6至10之芳磺 醯基所組成一群之1個或2個基爲取代基亦可,此外,在 該胺基具有2個取代基之場合’此項取代基互相結合以形 303 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 成環狀構造亦可, - 在R2爲芳基、芳胺基、芳烷基、芳氧基、雜芳基、雜芳 胺基、雜芳烷基、或雜芳氧基之場合,其具有選自鹵素原 子’胺基’亞胺基’硝基’經基’疏基’竣基’氨基,礦 酸基,下式 —C0—N、 V3 (式中,R 5 2 3及R 6 2 3各自獨立表示氫原子,碳數1至6之烷 基,或碳數6至10之芳基)所示之基,碳數1至10之烷氧 基,碳數1至10之烷硫基,碳數2至8之醯基,碳數2 至8之烷氧羰基,碳數7至16之芳烷氧基,碳數8至17 之芳烷氧羰基,芳基,以及碳數5至10之單環式或二環式 雜環基(含有1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子 所組成一群之一種以上之雜原子)所組成一群之一種以上 之基1個以上之基爲取代基亦可,該胺基具有選自甲醯 基,碳數1至10之烷基,碳數1至8之胺烷基,碳數1 至8之羥烷基,碳數1至8之毓烷基,碳數2至8之醯基, 碳數2至8之烷氧羰基,碳數3至10之環烷基,碳數6 至10之芳基,碳數7至16之芳烷基,雜芳基(5員環或6 員環,含有1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子 所組成一群之一種以上之雜原子),碳數1至1〇之院擴醯 基,以及碳數6至10之芳磺醯基所組成一群之1個或2 個基爲取代基亦可,此外,在該胺基具有2個取代基之場 合,此項取代基互相結合以形成環狀構造亦可, 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 304 200306822 在R2爲雜環基之場合,具有選自鹵素原子,胺基,羥基, 锍基,羧基,磺酸基,下式 /24 ' ——C0-N\ Y24 (式中,R 6 2 4及R 6 2 4各自獨立表示氫原子,碳數1至6之烷 基,或碳數6至10之芳基)所示之基,碳數1至10之烷基, 碳數2至1〇之烯基,碳數2至10之炔基,碳數1至10之 烷氧基,碳數1至10之烷硫基,碳數1至10之鹵烷基, 碳數2至1〇之醯基,碳數2至10之烷氧羰基,以及碳數 6至10之芳基所組成一群之1個或2個基爲取代基亦可, 該胺基具有選自甲醯基,碳數1至10之烷基,碳數1至8 之胺烷基,碳數1至8之羥烷基,碳數1至8之锍烷基, 碳數2至8之醯基,碳數2至8之烷氧羰基,碳數3至10 之環烷基,碳數6至10之芳基,碳數7至16之芳烷基, 碳數5至10之單環式或二環式之雜環基(含有1個至4個 選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上 之雜原子),雜芳基(5員環或6員環,含有1個至4個選自 氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜 原子),碳數1至10之烷磺醯基,以及碳數6至10之芳磺 醯基所組成一群之1個或2個基爲取代基亦可,此外,在 該胺基具有2個取代基之場合,此項取代基互相結合以形 成環狀構造亦可, 再者,R1與R2 一起形成5員環或6員環之雜環基(含有1 個至3個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之 305 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 一種以上之雜原子)亦可’ R3爲氫原子、鹵素原子,胺基,羥基’锍基,硝基,氰 基,甲醯基,羧基,下式 /R53 —C〇—N\ 63 R63 (式中,R53及R63各自獨立表示氫原子,碳數1至6之烷基, 或碳數6至10之芳基)所示之基,碳數1至6之烷基,碳 數2至6之烯基,碳數2至6之炔基’碳數1至6之烷氧 基,碳數1至6之烷硫基,碳數2至5之醯基,碳數2至 5之烷氧羰基,碳數3至7之環烷基,碳數4至7之環烯 基,碳數6至10之芳基,碳數7至16之芳烷基,或雜芳 基(5員環或6員環,含有1個至4個選自氮原子、氧原子、 以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子),該胺基、該 羥基、或該锍基被保護基保護亦可, 在R3爲烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、醯基、烷 氧羰基、環烷基、環烯基、芳基、芳烷基、或雜芳基之場 合,其具有選自胺基,羥基,锍基,鹵素原子,碳數1至 6之烷氧基,碳數1至6之烷硫基,碳數2至5之醯基, 以及碳數2至5之烷氧羰基所組成一群之一種以上之基1 個以上爲取代基亦可,該胺基具有選自甲醯基,碳數1至 6之烷基,碳數1至6之環烷基,碳數6至10之芳基,雜 芳基(5員環或6員環,含有1個至3個選自氮原子、氧原 子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子),碳數2 至5之醯基,以及碳數2至5之烷氧羰基所組成一群之1 306 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 個或2個基爲取代基亦可,在該胺基具有2個取代基之場 合此項取代基互相結合以形成環狀構造亦可, R4爲氫原子,鹵素原子,胺基,羥基,硝基,氰基,羧 基,磺酸基,胺甲醯基,下式 —co 一 V j (式中,R54及R64各自獨立表示氫原子,碳數1至6之烷基, 或碳數6至10之芳基)所示之基,碳數1至6之烷基,碳 數2至6之烯基,碳數2至6之炔基,碳數1至6之烷氧 基,碳數2至5之醯基,碳數2至5之烷氧羰基,碳數1 至6之烷羰氧基,碳數1至6之烷氧磺醯基,碳數3至6 之環烷基,碳數6至10之芳基,或雜芳基(5員環或6員 環,含有1個至3個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所 組成一群之一種以上之雜原子),該胺基或該羥基被保護基 保護亦可, 在R4爲烷基、烯基、炔基、烷氧基、醯基、烷氧羰基、 環烷基、芳基、或雜芳基之場合,其具有選自胺基,羥基’ 毓基,鹵素原子,碳數1至6之烷氧基,碳數1至6之烷 硫基,碳數2至5之醯基,以及碳數2至5之烷氧羰基所 組成一群之一種以上之基1個以上爲取代基亦可,該胺基 具有選自甲醯基,碳數1至6之烷基,碳數1至6之環烷 基,碳數6至10之芳基,雜芳基(5員環或6員環,含有1 個至3個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之 一種以上之雜原子),碳數2至5之醯基,碳數2至5之烷 307 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 氧羰基,碳數1至6之烷磺醯基、以及碳數6至10之芳磺 醯基所組成一群之1個或2個基爲取代基亦可’在該胺基 具有2個取代基之場合此項取代基互相結合以形成環狀構 造亦可]。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物,其鹽,或該化合物 或其鹽之溶媒和物,其中A爲可取代有選自羧基,鹵素原 子,碳數1至6之烷基,碳數1至6之烷氧基,碳數1至 6之羥烷基,以及碳數2至5之烷氧羰基所組成一群之一 種以上之基1個以上之苯環者。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物,其鹽,或該化合物 或其鹽之溶媒和物,其中A爲可取代有選自羧基,鹵素原 子,碳數1至6之烷基,碳數1至6之烷氧基,碳數1至 6之羥烷基,以及碳數2至5之烷氧羰基所組成一群之一 種以上之基1個以上之吡啶環者。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物,其鹽,或該化合物 或其鹽之溶媒和物,其中R1爲鹵素原子,可具有取代基之 胺基,羥基,可具有取代基之碳數1至1 〇之烷胺基,可具 有取代基之碳數1至10之烷硫基,可具有取代基之碳數3 至10之環烷基,可具有取代基之碳數4至1〇之環烯基, 或可具有取代基之碳數3至10之單環式、二環式、或螺環 式之雜環基(含有1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫 原子所組成一群之一種以上之雜原子)者。 5·如申請專利範圍第1項之化合物,其鹽,或該化合物 或其鹽之溶媒和物,其中R2爲氫原子,鹵素原子,下式 308 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 /2 —co—v (式中,R52及R62各自獨立表示氫原子,碳數ig 6之丨完基, 或碳數6至10之芳基)所示之基,可具有取代基之碳數丄 至20之烷基,可具有取代基之碳數2至20之燦基,可具 有取代基之碳數3至10之環烷基,可具有取代基之碳數5 至10之環烯基,可具有取代基之碳數6至1()之芳基,可 具有取代基之碳數7至16之芳烷基,或可具有取 數5至10之單環式或二環式之雜環基(含有1個至4個選 自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成~群之—g以上之 雜原子)者。 6.如申請專利範圍第1項之化合物,其鹽,或該化合物 或其鹽之溶媒和物,其中R3爲氫原子,鹵素原子,可具有 取代基之碳數1至6之烷基,或可具有取代基之碳數3至 7之環烷基者。 7 ·如申請專利範圍第1項之化合物,其鹽,或該化合物 或其鹽之溶媒和物,其中R4爲氰基,羧基,胺甲醯基,可 具有取代基之碳數1至6之烷基,或可具有取代基之碳數 2至5之烷氧羰基者。 8. —種醫藥,含有如申請專利範圍第1至7項中任一項 之化合物,其鹽,或該化合物或其鹽之溶媒和物者。 9. 一種感染症治療劑,含有如申請專利範圍第1至7項 中任一項之化合物,其鹽,或該化合物或其鹽之溶媒和物 者。 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 309 200306822 1 〇. —種抗真菌劑,含有如申請專利範圍第1至7項中任 一項之化合物,其鹽,或該化合物或其鹽之溶媒和物者。310 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 陸、(一)、本案指定代表圖爲:第__—圖 (二)、本代表圖之元件代表符號簡單說明: yfrrr ΙΙ1ΙΓ柒、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學 ::'^ - :; Λ'' :': ;312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 5
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