TW200306822A

TW200306822A - Imidazo[1, 2-a]pyridine derivative

Info

Publication number: TW200306822A
Application number: TW092102262A
Authority: TW
Inventors: Makoto Takemura; Hisashi Takahash; Katsuhiro Kawakami; Hiroshi Takeshita; Youichi Kimura; Jun Watanabe; Yuichi Sugimoto; Akihiro Kitamura; Ryohei Nakajima; Kazuo Kanai; Tetsunori Fujisawa
Original assignee: Daiichi Seiyaku Co
Priority date: 2002-01-31
Filing date: 2003-01-30
Publication date: 2003-12-01
Also published as: RU2004126320A; NO20043211L; KR20040077920A; EP1479681A1; WO2003064422A1; CN1633434A; JPWO2003064422A1; CA2474850A1; US20050113397A1; EP1479681A4

Description

200306822 玖、發明說明【發明所屬之技術領域】本發明係關於對病原性真菌顯示抗真菌作用之咪唑并 [1，2 - a ]吡啶衍生物，其鹽，或該衍生物或其鹽之溶媒和物，曁含有上述之衍生物、鹽、或溶媒和物之抗真菌劑者。【先前技術】真菌使人、動物、植物等感染而引起各種疾病係屬習知之事實。例如使人之皮膚之表皮角質層，指甲、毛髮等之角化組織，口腔等之黏膜上皮發生表在性（淺表性）真菌症，此外亦使位於比人體表面爲深之部位之皮膚組織發生深部皮膚真菌症，而亦使食道、內臟、腦等之器官之深部組織發生深在性（profunda)真菌症。關於使人感染而引起深在性真菌症之病原性真菌，爲其主要之病原性真菌，已知念珠菌屬（Candida)、隱球菌屬（Cryptococcus)、曲黴屬 (A s p e r g i 11 u s)等，而在表在性真菌症之情況，使皮膚、口腔、陰道等感染之念珠菌屬，使手腳之皮膚感染之白癬菌等被認爲主要之病原性真菌。此外，亦有多樣之真菌之存在，被認爲使動植物感染。自1 950年以後，由於關於抗生物質、化學療法藥之硏究發展之迅速進步，以及其廣泛普及，很多對抗細菌性感染症之治療藥被開發出來。（在此時期）同樣亦致力於抗真菌藥之硏究發展，但其結果與抗菌化學療法劑之場合相比，可供於現在之臨床場面之化合物較少。在另一方面’由於醫療現場之抗菌性藥劑（抗生物質或化學療法劑）之頻繁使 7 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 用，以及由於易感染宿主（因惡性腫瘤，白血病，臟器或骨髓移植，以及後天性免疫不全症候群等而降低免疫力者）之增加等，近年來，造成深在性真菌症之增加而成爲問題。現在之臨床場面上被使用之主要抗真菌劑包括多烯大環內酯（polyenemacrolide)系、氟喃 Π定（fluoropyrimidine)系、唑（azole)系等。以表在性真菌症之治療而言，主要以外用劑之形式使用上述抗真菌劑，而爲此外用劑，除了使用多種1:1坐系藥劑之外，亦使用多烯大環內酯系之 nystatin、 griseofulvin、terbinafine 鹽酸鹽、butenafine 鹽酸鹽、 amor ofine鹽酸鹽等。在另一方面，爲了近年來顯著增加之深在性真菌症之治療，多用屬於11坐系之flueonazle及 itraconazole，因爲其安全性高於其他藥物，然而此 flue onazle等均有其抗菌”範圍”（界限分布）狹窄之問題。再者，屬於多儲大環內酯系藥劑之amphotericinB雖然其抗菌範圍廣大且有效性亦高，但在毒性（副作用）方面有問題。此外，屬於贏喃D定系藥劑之flueytocin雖然其毒性低，但容易招致真菌之耐性化。如此，現在被用於深在性真菌症之治療之藥劑中，在抗菌範圍、有效性、安全性等之觀點上達到很高之醫療滿足度者非常少。此外，在此項抗深在性真菌劑中，尤其被多用之flucoriazle係對病原性真菌中之例如 Candida glabrata、Candida tropicalis^ Candida krusei 等顯示低感受性者，再者，耐性菌亦逐漸出現。從而，在臨床上期待一種克服上述問題之新穎抗真菌藥之出現。在另一方面，最近在真菌症療法之發達或新穎抗真菌劑 8 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 之開發爲目的之下，確立了以有用性之科學評價爲目的之試驗方法，藉此與作用機理之硏究之進步一起可期望更有效且安全之藥劑之硏究發展。在克服耐性菌問題之觀點上亦有待開發一種具有新穎作用機理之新穎抗真菌劑。此外，基於安全性方面之問題，真菌與細菌（原核細胞）不同的是，真菌爲與人類相同之真核細胞，因此必需開發一種特異（選擇）障礙真菌細胞之化合物。在此種狀況下，從作用機理之新穎性或選擇毒性方面期待一種阻害（in hi bit)真菌之主要細胞壁構成成分之合成（阻害所謂之細胞壁多醣合成系）之藥劑，即一種抗真菌劑，其作用標的分子爲特異存在於真菌中之細胞壁多醣系之合成酶者。爲構成真菌細胞壁之多醣，已知Θ -聚葡萄糖，幾丁質或聚葡萄胺糖，以及聚甘露糖，其中構成真菌細胞壁之主要成分爲聚葡萄糖，此聚葡萄糖可分爲1，3-θ-聚葡萄糖及1，6-/3 ·聚葡萄糖。爲1，3-冷-聚葡萄糖合成酶阻害劑，迄今有papulacandin 類[Journal of Antibiotics, ν ο 1. 36， p 1 5 3 9 ( 1 9 8 3 )]、 echinocandin 類[Journal of Medicinal Chemistry, vol. 38, p3271(1995)]、pneumocandin 類[Journal of Antibiotics, vol.45，pl875(1992)]、Aculeacin 類[Journal of Biochemistry ，vol. 105，p606( 1 9 89)]等被報告。然而，關於1，6- θ -聚葡萄糖合成酶阻害劑，迄今並無任何報告，再者，亦無任何爲人所知之以1，6- /3 -聚葡萄糖合成阻害爲作用機理之抗真菌作用。 9 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 本發明之目的在於提供一種可在廣大範圍內特異或選擇地表現以一種新穎作用機理（即對1，6- Θ -聚葡萄糖合成之阻害）爲基礎之抗真菌作用之化合物’含有此種化合物或其鹽或含有該化合物之溶媒和物或該鹽之溶媒和物之抗真菌劑。【發明內容】本案發明人等在獲得一種由阻害1,6-/3-聚葡萄糖合成酶之作用來顯示抗真菌活性之化合物之目的下實施化合物之探索，而根據以[14C]-葡萄糖之收容爲指標之生體合成阻害試驗發現了顯示1，6 - Θ -聚葡萄糖合成阻害作用之化合物。然後，關於該化合物及構造上類似之化合物群是否對病原性之真菌顯示抗真菌作用，施行驗證。其結果發現，式（I)所示之咪唑并[l，2-a]吡啶衍生物，其鹽，以及該衍生物或其鹽之溶媒和物均在廣大範圍內顯示以1，6- /3 -聚葡萄糖合成阻害爲作用機理之強力抗真菌作用之事實，於是完成本發明。即，本發明爲下式（I)所示之化合物，其鹽，或該化合物或其鹽之溶媒和物：

[式中，A部分爲苯環，或雜芳環（其爲5員環或6員環而 10 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 含有1至3個選自氮原子、氧原子、以及硫原子群之一種以上之雜原子），此苯環或雜芳環具有遲經基’疏基，硝基，氰基，甲醯基，竣基，磺酸原子’雜芳基（其爲5員環或6員環而含有1至3 原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以子），下式 —CO-N、

Y (式中，R5及R6各自獨立表示氫原子，碳數1至6 或碳數6至10之芳基）所示之基，碳數1至6之數2至6之烯基，碳數2至6之炔基，碳數1至基，碳數1至6之烴烷基，碳數1至6之烷胺a 至6之烷硫基，碳數2至5之醯基，碳數2至5 基，碳數3至6之環烷基，碳數6至10之芳基， 7至1 6之芳烷基所組成一群之一種以上之基1個代基亦可，其中含有碳鏈之取代基互相結合以形造而與苯環或雜芳環縮合亦可， R1爲氫原子，鹵素原子，胺基，羥基，锍基，基，甲醯基，羧基，下式

/1 1 —C0—V κ (式中，R51及R61各自獨立表示氫原子，碳數1至或碳數6至10之芳基）所示之基，碳數1至1〇之數2至10之烯基，碳數2至10之炔基，碳數1 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 所組成一自胺基，基，鹵素個選自氮上之雜原之烷基，烷基，碳 6之烷氧，碳數1 之烷氧羰以及碳數以上爲取成環狀構硝基，氰之烷基，烷基，碳 :1 0之烷 11 200306822 胺基，碳數1至10之烷氧基，碳數1至10之烷硫基，碳數2至6之醯基，碳數2至7之烷氧羰基，碳數3至10之環烷基，碳數3至10之環烷胺基，碳數3至1〇之環烷氧基’碳數3至10之環丨兀硫基’碳數4至10之環儲基，碳數4至10之環烯胺基，碳數4至1〇之環烯氧基，碳數4 至10之環烯硫基，碳數6至10之芳基，碳數6至1〇之芳胺基，碳數6至10之芳氧基，碳數6至1〇之芳硫基，碳數3至10之單環式、二環式、或螺環式之雜環基（含有1 個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子），碳數5至10之雜芳胺基，碳數5至 10之雜芳氧基，或碳數5至10之雜芳硫基，而該胺基、該羥基、或該锍基被保護基保護亦可，在R1爲胺基、烷基、烯基、炔基、烷胺基、烷氧基、烷硫基、醯基、烷氧羰基、環烷基、環烷胺基、環烷氧基、環烷硫基、環烯基、環烯胺基、環烯氧基、環烯硫基、芳基、芳胺基、芳氧基、芳硫基、雜芳胺基、雜芳氧基、或雜芳硫基之場合，其具有選自胺基，碳數1至6之胺烷基（並且該胺基或該項碳數1至6之胺烷基之胺基部分被保護基保護亦可，而具有碳數1至6之烷基1個或2個亦可，在具有2個烷基之場合，此項2個烷基互相相同或不同均可），羥基，锍基，鹵素原子，碳數1至6之烷氧基，碳數 1至6之烷硫基，碳數2至7之醯基，碳數2至7之烷氧羰基，碳數6至10之芳基，碳數3至10之單環式或二環式之雜環基（含有1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫 12 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 原子所組成一群之一種以上之雜原子），碳數2至7之烷羰胺基，以及碳數3至1 0之環烷基所組成一群之一種以上之基1個以上爲取代基亦可，在R1爲雜環基之場合，具有選自鹵素原子’胺基’羥基’ 氧基，下式 r511 -C〇-<Reu κ (式中，R511及R611各自獨立表示氫原子，碳數1至6之烷基，或碳數6至10之芳基）所示之基，碳數1至6之烷基’ 碳數1至6之烷胺基，碳數3至6之環烷胺基’碳數6至 10之芳基，碳數3至10之單環式或二環式之雜環基（含有 1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子），碳數1至6之烷氧基，碳數1至6 之烷硫基，碳數1至6之鹵烷基，以及碳數1至6之胺烷基所組成一群之一種以上之基1個以上爲取代基亦可’而該垸基、或該院胺基或該環院胺基或該院氧基或該院硫基或該鹵烷基或該胺烷基之烷基部分具有選自鹵素原子’羥基，羧基，碳數1至6之烷基，碳數1至6之烷氧基，碳數2至7之烷氧羰基，碳數2至7之烷羰胺基’碳數6至 10之芳基，以及碳數3至10之單環式或二環式之雜環基（含有1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子）所組成一群之一種以上之基1個以上爲取代基亦可，該胺基，或該胺烷基或該烷胺基之胺基部分被保護基保護亦可，再者，具有碳數1至6之院基（具 13 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 有選自羥基，鹵素原子，碳數1至6之烷氧基，以及烷硫基所組成一群之一種以上之基1個以上爲取代基亦可）1個或2個爲取代基亦可，再者，結合有胺基酸、二肽、或多肽（由3個至5個胺基酸所構成）亦可， R2爲氫原子，鹵素原子，胺基，羥基，硝基，氰基，羧基，下式

(式中，R52及R62各自獨立表示氫原子，碳數1至6之烷基，或碳數6至10之芳基）所示之基，碳數1至20之烷基，碳數2至20之烯基，碳數2至20之炔基，碳數1至20之烷胺基，碳數1至20之烷氧基，碳數2至18之醯基，碳數 2至18之烷氧羰基，碳數3至10之環烷基，碳數5至10 之環烯基，碳數3至10之環烷胺基，碳數4至16之環烷烷基，碳數3至10之環烷氧基，碳數6至10之芳基，碳數6至10之芳胺基，碳數7至16之芳烷基，碳數6至10 之芳氧基，碳數5至10之單環式或二環式之雜環基（含有 1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子），碳數5至10之雜芳胺基，碳數6 至16之雜芳烷基，或碳數5至10之雜芳氧基，而該胺基或該羥基被保護基保護亦可，在R2爲烷基、烯基、炔基、烷胺基、烷氧基、醯基、烷氧羰基、環烷基、環烷胺基、或環烷氧基之場合，其具有選自鹵素原子，胺基，亞胺基，硝基，羥基，酼基，羧基， 14 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 氰基，磺酸基，二烷磷醯基，下式 • /21 _C〇'NXr621

K (式中’ R521及RU各自獨立表示氫原子，碳數1至6之烷基’或碳數6至10之芳基）所示之基，碳數1至10之烷氧基’碳數1至1〇之烷硫基，碳數2至8之醯基，碳數2 至8之院氧鑛基，碳數3至10之環烷基，碳數6至10之芳基’以及碳數6至1 〇之芳硫基所組成一群之一種以上之基1個[以±爲取代基亦可，該胺基具有選自甲醯基，碳數 1至10之院基’碳數1至8之胺烷基，碳數丨至8之羥烷基’碳數1至8之锍烷基，碳數2至8之醯基，碳數2至 8之院氧鑛基’碳數3至10之環烷基，碳數6至10之芳基’碳數7至16之芳烷基，雜芳基（5員環或6員環，含有1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子），碳數1至1〇之烷磺醯基，以及碳數6至10之芳磺醯基所組成一群之1個或2個基爲取代基亦可’此外，在該胺基具有2個取代基之場合，此項取代基互相結合以形成環狀構造亦可，該羥基或該锍基具有選自碳數1至10之烷基，碳數1至8之胺烷基，碳數1 至8之羥烷基，碳數1至8之锍烷基，碳數2至8之醯基，碳數3至10之環烷基，碳數6至1〇之芳基，碳數7至16 之芳烷基，以及雜芳基（5員環或6員環，含有1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子）所組成一群之基爲取代基亦可，該環烷基具有選 15 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 自鹵素原子’胺基’亞胺基’硝基’翔基’疏基’殘基’ 氰基，磺酸基，下式 /22

—co—V (式中，R522及R622各自獨立表示氫原子，碳數1至6之烷基，或碳數6至10之芳基）所示之基，碳數1至1〇之烷氧基，碳數1至10之烷硫基，碳數2至8之醯基，以及碳數 1至8之烷氧羰基所組成一群之一種以上之基1個以上爲取代基亦可，該胺基具有選自甲醯基，碳數1至1〇之烷基’ 碳數1至8之胺院基’碳數1至8之經院基’碳數1至8 之锍烷基，碳數2至8之醯基，碳數2至8之烷氧羰基，碳數3至10之環烷基，碳數6至10之芳基，碳數7至16 之芳烷基，雜芳基（5員環或6員環，含有1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子），碳數1至10之烷磺醯基，以及碳數6至10之芳磺醯基所組成一群之1個或2個基爲取代基亦可，此外，在該胺基具有2個取代基之場合，此項取代基互相結合以形成環狀構造亦可，在R2爲芳基、芳胺基、芳烷基、芳氧基、雜芳基、雜芳胺基、雜芳烷基、或雜芳氧基之場合，其具有選自鹵素原子，胺基，亞胺基，硝基，羥基，锍基，羧基，氰基，磺酸基，下式 16 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 (式中，R523及R623各自獨立表示氫原子，碳數1至6之院基，或碳數6至10之芳基）所示之基，碳數1至1〇之烷氧基，碳數1至10之烷硫基，碳數2至8之醯基，碳數2 至8之烷氧羰基，碳數7至16之芳烷氧基，碳數8至17 之芳烷氧羰基，芳基，以及碳數5至10之單環式或二環式雜環基（含有1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子）所組成一群之一種以上之基1個以上之基爲取代基亦可，該胺基具有選自甲醯基，碳數1至10之烷基，碳數1至8之胺烷基，碳數1 至8之羥烷基，碳數1至8之锍烷基，碳數2至8之醯基，碳數2至8之烷氧羰基，碳數3至10之環烷基，碳數6 至10之芳基，碳數7至16之芳烷基，雜芳基（5員環或6 員環，含有1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子），碳數1至10之烷磺醯基’以及碳數6至10之芳磺醯基所組成一群之1個或2 個基爲取代基亦可，此外，在該胺基具有2個取代基之場合’此項取代基互相結合以形成環狀構造亦可，在R2爲雜環基之場合，具有選自鹵素原子，胺基，經基，锍基，羧基，磺酸基，下式

—C0_V κ (式中，R 5 2 4及R 6 2 4各自獨立表示氫原子，碳數1至6之烷基’或碳數6至10之芳基）所示之基，碳數1至1〇之烷基，碳數2至1〇之烯基，碳數2至10之炔基，碳數1至1〇之 17 3 U/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 烷氧基，碳數1至10之烷硫基，碳數1至10之鹵烷基，碳數2至10之醯基，碳數2至1〇之烷氧羰基，以及碳數 6至10之芳基所組成一群之1個或2個基爲取代基亦可，該胺基具有選自甲醯基，碳數1至10之烷基，碳數1至8 之胺烷基，碳數1至8之羥烷基，碳數1至8之锍烷基，碳數2至8之醯基，碳數2至8之烷氧羰基，碳數3至10 之環院基，碳數6至10之芳基，碳數7至16之芳院基，碳數5至10之單環式或二環式之雜環基（含有1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子），雜芳基（5員環或6員環，含有1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子），碳數1至10之烷磺醯基，以及碳數6至10之芳磺醯基所組成一群之1個或2個基爲取代基亦可，此外，在該fee基具有2個取代基之場合’此項取代基互相結合以形成環狀構造亦可，再者，R1與R2 —起形成5員環或6員環之雜環基（含有1 個至3個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子）亦可， R3爲氫原子、鹵素原子，胺基，羥基，巯基，硝基，氰基，甲醯基，羧基，下式一，\63 (式中’R53及R63各自獨立表示氫原子，碳數1至6之烷基，或碳數6至10之芳基）所示之基，碳數1至6之院基，碳 18 312/發明說明補件)/92-06/92102262 200306822 數2至6之烯基，碳數2至6之炔基，碳數1至6之院氧基’碳數1至6之院硫基，碳數2至5之酿基，碳數2至 5之烷氧羰基，碳數3至7之環烷基，碳數4至7之環靖基，碳數6至10之芳基，碳數7至16之芳烷基，或雜芳基（5員環或6員環，含有1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子），該胺基、胃羥基、或該毓基被保護基保護亦可，在R3爲烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、醯基、院氧羰基、環烷基' 環烯基、芳基、芳烷基、或雜芳基之場合，其具有選自胺基，羥基，锍基，鹵素原子，碳數1至 6之烷氧基，碳數1至6之烷硫基，碳數2至5之醯基，以及碳數2至5之烷氧羰基所組成一群之一種以上之基1 個以上爲取代基亦可，該胺基具有選自甲醯基，碳數1至 6之烷基，碳數1至6之環烷基，碳數6至10之芳基，雜芳基（5員環或6員環，含有1個至3個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子），碳數2 至5之酿基，以及碳數2至5之院氧鑛基所組成一'群之1 個或2個基爲取代基亦可，在該胺基具有2個取代基之場合此項取代基互相結合以形成環狀構造亦可， R4爲氫原子，鹵素原子，胺基，羥基，硝基，氰基，殘基，磺酸基，胺甲醯基，下式 R54 一 C0，〔64

K (式中，R54及R64各自獨立表示氫原子，碳數1至6之烷基’ 19 3 U/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 或碳數6至10之芳基）所示之基，碳數1至6之烷基’碳數2至6之烯基，碳數2至6之炔基，碳數1至6之烷氧基，碳數2至5之醯基，碳數2至5之烷氧羰基，碳數1 至6之院幾氧基’碳數1至6之院氧磺醯基，碳數3至6 之環烷基，碳數6至1〇之芳基，或雜芳基（5員環或6員環，含有1個至3個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子），該胺基或該羥基被保護基保護亦可’ 在R4爲烷基、烯基、炔基、烷氧基、醯基、烷氧羰基、環烷基、芳基、或雜芳基之場合，其具有選自胺基，羥基，锍基，鹵素原子，碳數1至6之烷氧基，碳數1至6之烷硫基，碳數2至5之醯基，以及碳數2至5之烷氧羰基所組成一群之一種以上之基1個以上爲取代基亦可，該胺基具有選自甲醯基，碳數1至6之烷基，碳數1至6之環烷基，碳數6至10之芳基，雜芳基（5員環或6員環，含有1 個至3個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子），碳數2至5之醯基，碳數2至5之烷氧羰基，碳數1至6之烷磺醯基、以及碳數6至10之芳磺醯基所組成一群之1個或2個基爲取代基亦可，在該胺基具有2個取代基之場合此項取代基互相結合以形成環狀構造亦可]，如上述之化合物，其鹽，或該化合物或其鹽之溶媒和物，其中A爲可取代有選自羧基，鹵素原子，碳數1至6之烷基，碳數1至6之烷氧基，碳數丨至6之羥烷基，以及碳 20 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 數2至5之烷氧羰基所組成一群之一種以上之基丨個以上之苯環者，如上述之化合物，其鹽，或該化合物或其鹽之溶媒和物，其中A爲可取代有選自羧基，鹵素原子，碳數1至6之烷基，碳數1至6之烷氧基，碳數1至6之羥烷基，以及碳數2至5之院氧羰基所組成一群之一種以上之基1個以上之吡啶環者，如上述之化合物，其鹽，或該化合物或其鹽之溶媒和物，其中R1爲鹵素原子，可具有取代基之胺基，羥基，可具有取代基之碳數1至10之烷胺基，可具有取代基之碳數1 至10之院硫基，可具有取代基之碳數3至之環烷基，可具有取代基之碳數4至1〇之環烯基，或可具有取代基之碳數3至10之單環式、二環式、或螺環式之雜環基（含有 1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子）者，如上述之化合物，其鹽，或該化合物或其鹽之溶媒和物，其中R2爲氫原子，鹵素原子，下式

—C°_V (式中，R52及R62各自獨立表示氫原子，碳數丨至6之烷基，或碳數6至10之芳基）所示之基，可具有取代基之碳數工至20之丨兀基’可具有取代基之碳數2至2〇之稀基，可具有取代基之碳數3至10之環院基，可具有取代基之碳數5 至10之環烯基，可具有取代基之碳數6至丨〇之芳基，可 312/發明說明書(補件)/92-〇6/92102262 200306822 具有取代基之碳數7至16之芳院基’或可具有取代基之碳數5至10之單環式或二環式之雜環基（含有丨個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子）者，如上述之化合物，其鹽，或該化合物或其鹽之溶媒和物，其中R3爲氫原子，鹵素原子，可具有取代基之碳數1至6 之烷基，或可具有取代基之碳數3至7之環烷基者，如上述之化合物，其鹽，或該化合物或其鹽之溶媒和物，其中R4爲氰基，羧基，胺甲醯基，可具有取代基之碳數1 至6之烷基，或可具有取代基之碳數2至5之烷氧羰基者，一種醫藥，含有上述之化合物，其鹽，或該化合物或其鹽之溶媒和物者，一種感染症治療劑，含有上述之化合物，其鹽，或該化合物或其鹽之溶媒和物者，以及一種抗真菌劑，含有上述之化合物，其鹽，或該化合物或其鹽之溶媒和物者。【實施方式】在本說明書中所用之用語之定義爲如下所述。「烷基」或含有烷基之取代基（例如烷氧基等）中之烷基部分爲直鏈狀烷基或分歧鏈狀烷基均可。具體而言，爲烷基可舉出甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基（normalheptanyl)、正辛基（normaloctanyl)、正壬基、正十一基、正十二基、正十三基、正十四基、正十五基、正十六基、正十七基、正十八基、異丙基、異丁基、第二 22 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 丁基、第三丁基、異戊基、新戊基、第三戊基、異己基、 1，1-二甲基丙基、正庚正辛基（n-octyl)等。「環烷基」意指單環式或二環式之環狀烷基’爲此例如可舉出環丙基、環丁基、環戊基、環己基、雙環[3.2.1]辛 -2-基等。「烯基」爲直鏈狀烯基或分歧鏈狀烯基均可’而具有1 個或2個以上之碳-碳雙鍵。具體可舉出，乙烯基、丙烯基、丁烯-1-基、異丁烯基、戊烯-1·基、2 -甲基丁烯-卜基、3-甲基丁烯-1-基、己烯·卜基、庚烯-1-基、辛烯-卜基等。「環烯基」意指單環式或二環式之環狀烯基’爲此例如可舉出，2 -環戊烯-卜基、2，4-環戊二烯-卜基、5 -去甲范烯 -2-基等。「炔基」爲直鏈狀炔基或分歧鏈狀炔基均可，而具有1 個或2個以上之碳-碳叁鍵。具體可舉出，乙炔基、丙炔基等。「鹵素原子」意指氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。「芳基」意指從芳香族烴之芳香環除去1個氫原子後之 1價基。構成芳基之芳香環爲單環或縮合環均可。爲此’ 例如可舉出苯基、萘基、蒽基、環戊環庚烯基（azulenyl即 cyclopentacycloheptenyl)等。「芳烷基」意指烷基在所含之1個或2個以上之氫原子取代有芳基者。例如可舉出苄基、二苯甲基、三苯甲基等。「雜環基」之意義爲由飽和、部分飽和、或不飽和之雜環化合物衍導之基，其爲單環式、二環式、或螺環式均可。 23 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 爲產生雜環基之雜環化合物，例如可舉出吖丙烷、氮雜環丁烷、吡咯、呋喃、噻吩、吡咯啶、四氫呋喃、四氫噻吩、咪唑、吡唑、四氫咪唑、吡唑啶、g唑、異g唑、噻唑、異噻唑、吡啶、二氫吡啶、四氫哌喃、六氫吡啶、嗒哄、嘧啶、三畊、吡畊、六氫吡畊、吡略啶酮、二g烷、哌喃、嗎啉、苯并咲喃、D引噪畊、苯井噻吩、D引噪、< 定、喹口若啉、喹唑啉、苯并二氫哌喃等，進一步可例示下式所示者.

312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 24 200306822 (式中，R9爲碳數1至6之烷基，碳數1至6之鹵烷基’或碳數3至6之環烷基，取代基Q爲下式 -N(R10)(Rm) 或下式 -C(R12)(R13)N(R10)(R11) 所示之取代基，b爲0、1或2之整數，R1。及R11各自獨立表示氫原子，碳數1至6之烷基，碳數1至6之鹵烷基’ 胺基酸，二肽，或由3個至5個胺基酸所構成之多肽’ Rl 2 及R13各自獨立表示氫原子，碳數1至6之烷基，碳數1 至6之鹵烷基，碳數1至6之羥烷基，碳數1至6之胺烷基，碳數2至12之烷氧烷基，碳數3至6之環烷基’可具有取代基之苯基，或可具有取代基之芳基）。 R9以氫原子或烷基較佳，烷基以甲基、乙基、正丙基、或異丙基較佳。 R10及R11各以氫原子或烷基較佳，烷基以甲基、乙基、正丙基、或異丙基較佳。 R12及R13各自獨立地，以氫原子、烷基、鹵烷基、烷氧烷基、環烷基、或苯基較佳。其中以氫原子、甲基、乙基、氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、甲氧甲基、環丙基、環丁基、或苯基進一步較佳。再者，使R12與R13 —體化以形成碳數3至6之螺環構造亦可。進一步，使此螺環含有氮原子以作爲構成環之原子亦可。爲較佳之螺環構造，可舉出螺環丙基、螺環丁基、或螺環戊基。 25 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 「雜芳基」尤其表示上述雜環基中之芳香族雜環基。爲此，例如可舉出吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、$唑基、異、g唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嗒哄基、嘧啶基、三畊基、吡畊基、苯并呋喃基、吲哚基、峰啶基、喹喏啉基、喹唑啉基等。在本說明書中，關於胺基、羥基、或锍基等，有「被保護基保護亦可」之載述之場合，此「保護基」若屬於本領域所通用者，則未特別受到限制，爲此，例如可舉出如下：如第三丁氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基等之烷氧羰基類；如苄氧羰基、對甲氧苄氧羰基、對硝苄氧羰基等之芳烷氧羰基類；如乙醯基、甲氧乙醯基、三氟乙醯基、氯乙醯基、三甲基乙醯基、甲醯基、苯甲醯基等之醯基類；如第三丁基、苄基、對硝苄基、對甲氧苄基、三苯甲基等之烷基類或芳烷基類；如甲氧甲基、第三丁氧甲基、四氫哌喃基、 2，2,2-三氯乙氧甲基等之醚類；如三甲單矽烷基、異丙二甲單矽烷基、第三丁二甲單矽烷基、三苄單矽烷基、第三丁二苯單矽烷基等之（烷基及/或芳烷基）取代單矽烷基。再者，胺基變爲酞醯亞胺而被保護亦可。兹關於本發明之式I所示化合物之部分構造及取代基加以敘述。

在下式I

26 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 所示之化合物中，部分構造 A爲本ί哀’或雑方ί哀（屬於5 員環或6員環而含有1至3個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子），此苯環或雜芳環具有選自胺基，羥基，锍基，硝基，氰基，甲醯基，羧基，磺酸基，鹵素原子，雜芳基（構成5員環或6員環而含有1 至3個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子），下式 / —C0-N\ R R6 (式中，R5及R6各自獨立表示氫原子，碳數1至6之烷基’ 或碳數6至10之芳基）所示之基，碳數1至6之烷基’碳數2至6之烯基，碳數2至6之炔基，碳數1至6之烷氧基，碳數1至6之羥烷基，碳數1至6之烷胺基，碳數1 至6之烷硫基，碳數2至5之醯基，碳數2至5之烷氧羰基，碳數3至6之環烷基，碳數6至10之芳基，以及碳數 7至16之方院基所組成一*群之一'種以上之基1個以上爲取代基亦可，其中含有碳鏈之取代基互相結合以形成環狀構造而與苯環或雜芳環縮合亦可。 A以苯環或吡啶環較佳，而爲苯環或吡啶環可擁有之取代基乃以1個以上之選自竣基，鹵素原子，碳數1至6之烷基，碳數1至6之烷氧基，碳數1至6之羥烷基，以及碳數2至5之烷氧羰基所組成一群之一種以上之基較佳。其中，爲鹵素原子’以氟原子或氟原子進一步較佳，爲烷基，以甲基一步較佳，而爲烷氧羰基，以乙氧羰基進一步 27 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 較佳。 R1爲氫原子，鹵素原子，胺基，羥基，锍基，硝基，氰基，甲醯基，羧基，下式 /1 —C〇-Nx fi1 R61 (式中，R51及R61各自獨立表示氫原子，碳數1至6之烷基’ 或碳數6至10之芳基）所示之基，碳數1至10之烷基，碳數2至10之烯基，碳數2至10之炔基，碳數1至10之烷胺基，碳數1至10之烷氧基，碳數1至10之烷硫基，碳數2至6之醯基，碳數2至7之烷氧羰基，碳數3至10之環烷基，碳數3至10之環烷胺基，碳數3至10之環烷氧基，碳數3至10之環烷硫基，碳數4至10之環烯基，碳數4至10之環烯胺基，碳數4至10之環烯氧基，碳數4 至10之環烯硫基，碳數6至10之芳基，碳數6至10之芳胺基，碳數6至10之芳氧基，碳數6至10之芳硫基，碳數3至10之單環式、二環式、或螺環式之雜環基（含有1 個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子），碳數5至10之雜芳胺基，碳數5至 10之雜芳氧基’或碳數5至10之雜芳硫基，而該胺基、該羥基、或該锍基被保護基保護亦可。在此，r 1以鹵素原子，胺基，羥基，碳數1至10之烷胺基，碳數1至1〇之烷硫基，碳數3至10之環烷基，碳數4至1〇之環烯基，或碳數3至10之單環式、二環式、或螺環式之雜環基（含有1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一 28 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 群之一種以上之雜原子）較佳。上述之R1可具有下述之取代基。在R1爲胺基、烷基、烯基、炔基、烷胺基、烷氧基、烷硫基、醯基、院氧鑛基、環院基、環院胺基、環院氧基、環烷硫基、環烯基、環烯胺基、環烯氧基、環烯硫基、芳基、芳胺基、芳氧基、芳硫基、雜芳胺基、雜芳氧基、或雜芳硫基之場合，其具有選自胺基，碳數1至6之胺烷基（並且該胺基或該項碳數1至6之胺烷基之胺基部分被保護基保護亦可，而具有碳數1至6之烷基1個或2個亦可，在具有2個烷基之場合，此項2個烷基互相相同或不同均可），羥基，頸基，鹵素原子，碳數1至6之烷氧基，碳數 1至6之烷硫基，碳數2至7之醯基，碳數2至7之烷氧羰基，碳數6至10之芳基，碳數3至10之單環式或二環式之雜環基（含有1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子），碳數2至7之烷羰胺基，以及碳數3至1 0之環烷基所組成一群之一種以上之基1個以上爲取代基亦可。在其中，R1爲胺基，烷胺基，烷硫基，環烷基，環烷胺基，環烯基，或芳基之場合，爲其可擁有之取代基，乃以 1個以上之選自胺基，碳數1至6之胺烷基（並且該胺基或該項碳數1至6之胺烷基之胺基部分被保護基保護亦可，而且有碳數1至6之烷基1個或2個亦可，在具有2個烷基之場合，此項2個烷基互相相同或不同均可），羥基，碳數6至10之芳基，碳數3至10之單環式或二環式之雜環 29 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 基（含有1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子），碳數2至7之烷羰胺基，以及碳數3至1 0之環烷基所組成一群之一種以上之基較佳。在R1爲雜環基之場合，具有選自鹵素原子’胺基，經基，氧基，下式 R511

(式中，R511及R611各自獨立表示氫原子，碳數1至6之院基，或碳數6至10之芳基）所示之基，碳數1至6之烷基，碳數1至6之烷胺基，碳數3至6之環烷胺基，碳數6至 10之芳基，碳數3至10之單環式或二環式之雜環基（含有 1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子），碳數1至6之烷氧基，碳數1至6 之烷硫基，碳數1至6之鹵烷基，以及碳數1至6之胺烷基所組成一群之一種以上之基1個以上爲取代基亦可，而該烷基，或該烷胺基或該環烷胺基或該烷氧基或該烷硫基或該鹵烷基或該胺烷基之烷基部分具有選自鹵素原子，羥基，竣基，碳數1至6之院基，碳數1至6之院氧基’碳數2至7之烷氧羰基，碳數2至7之烷羰胺基，碳數6至 10之芳基，以及碳數3至10之單環式或二環式之雜環基（含有1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子）所組成一群之一種以上之基1個以上爲取代基亦可，該胺基，或該胺烷基或該烷胺基之胺基部分被保護基保護亦可，再者，具有碳數1至6之烷基（具 30 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 有選自羥基，鹵素原子，碳數1至6之烷氧基，以及烷硫基所組成一群之一種以上之基1個以上爲取代基亦可）1個或2個爲取代基亦可，再者，結合有胺基酸、二肽、或多肽（由3個至5個胺基酸所構成）亦可。在其中，R1爲雜環基之場合可擁有之取代基乃以1個以上之選自胺基，羥基，碳數1至6之烷基，碳數1至6之烷胺基，碳數3至6之環烷胺基，碳數3至10之單環式或二環式之雜環基（含有1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子），以及碳數1至 6之胺烷基所組成一群之一種以上之基較佳，該烷基，或該烷胺基或該胺烷基之烷基部分具有選自鹵素原子，羥基’羧基，碳數1至6之烷基，碳數1至6之烷氧基，碳數2至7之烷氧羰基，碳數2至7之烷羰胺基，碳數6至 10之芳基，以及碳數3至10之單環式或二環式之雜環基（含有1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子）所組成一群之一種以上之基1個以上爲取代基亦可，該胺基，或該胺烷基或該烷胺基之胺基部分具有碳數1至6之烷基（具有1個以上之羥基爲取代基亦可）1個或2個爲取代基亦可。 R2爲氫原子，鹵素原子，胺基，羥基，硝基，氰基，羧基，下式

-C0-N

31 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 (式中，R52及R62各自獨立表示氫原子’碳數1至6之院基，或碳數6至10之芳基）所示之基，碳數1至20之烷基，碳數2至20之烯基，碳數2至20之炔基，碳數1至20之烷胺基，碳數1至20之烷氧基，碳數2至18之醯基，碳數 2至18之烷氧羰基，碳數3至10之環烷基，碳數5至10 之環烯基，碳數3至10之環烷胺基，碳數4至16之環烷烷基，碳數3至10之環烷氧基，碳數6至10之芳基，碳數6至10之芳胺基，碳數7至16之芳烷基，碳數6至10 之芳氧基，碳數5至10之單環式或二環式之雜環基（含有 1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子），碳數5至10之雜芳胺基，碳數6 至16之雜芳烷基，或碳數5至10之雜芳氧基，而該胺基或該羥基被保護基保護亦可，在此，R2以氫原子，鹵素原子，下式 /R52

一⑵一 V (式中，R52及R62各自獨立表示氫原子，碳數1至6之烷基’ 或碳數6至10之芳基）所示之基，碳數1至20之院基，碳數2至20之烯基，碳數3至1〇之環烷基，碳數5至10之環烯基，碳數6至10之芳基，碳數7至16之芳院基’或碳數5至10之單環式或二環式之雜環基（含有1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子）較佳。上述之R2如下所述具有取代基亦可。 32 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 在R2爲烷基、烯基、炔基、烷胺基、烷氧® '酿基氧羰基、環烷基、環烷胺基、或環烷氧基之纟昜合’其選自鹵素原子，胺基，亞胺基，硝基，羥基’魏基’容氰基，磺酸基，二烷磷醯基，下式 R521 、烷具有基，

(式中，R521及R621各自獨立表示氫原子，碳數1至6 基，或碳數6至10之芳基）所示之基，碳數1至之基，碳數1至10之烷硫基，碳數2至8之醯基’碌至8之烷氧羰基，碳數3至10之環烷基，碳數6至芳基，以及碳數6至1 0之芳硫基所組成一群之一種以基1個以上爲取代基亦可，該胺基具有選自甲醯基， 1至10之烷基，碳數1至8之胺烷基，碳數1至8之基，碳數1至8之锍烷基，碳數2至8之醯基’碳數 8之烷氧羰基，碳數3至10之環烷基，碳數6至1〇基，碳數7至16之芳烷基，雜芳基（其構成5員環或環，而含有1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫所組成一群之一種以上之雜原子），碳數1至1 0之院基，以及碳數6至10之芳磺醯基所組成一群之1個個基爲取代基亦可，此外，在該胺基具有2個取代基合，此項取代基互相結合以形成環狀構造亦可，該經該疏基具有選自碳數1至1〇之垸基’碳數1至8之胺;( 碳數1至8之羥烷基，碳數1至8之锍烷基，碳數$ 之醯基，碳數3至10之環烷基，碳數6至10之芳基 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 之烷院氧 :數2 10之上之碳數羥烷 2至之芳 6員原子磺醯丨或2 之場基或完基，至8 ，碳 33 200306822 數7至16之芳烷基，以及雜芳基（其構成5員環或6員環，含有1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子）所組成一群之基爲取代基亦可，該環烷基具有選自鹵素原子，胺基，亞胺基，硝基，羥基，锍基，羧基，氰基，磺酸基，下式 r522 —co-n( \d622 Η (式中，R5 22及R 6 2 2各自獨立表示氫原子，碳數1至6之烷基，或碳數6至10之芳基）所示之基，碳數1至10之烷氧基，碳數1至10之烷硫基，碳數2至8之醯基，以及碳數 1至8之烷氧羰基所組成一群之一種以上之基1個以上爲取代基亦可，該胺基具有選自甲醯基，碳數1至10之烷基，碳數1至8之胺烷基，碳數1至8之羥烷基，碳數1至8 之锍烷基，碳數2至8之醯基，碳數2至8之烷氧羰基，碳數3至10之環烷基，碳數6至10之芳基，碳數7至16 之芳烷基，雜芳基（其構成5員環或6員環，而含有1個至 4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子），碳數1至10之烷磺醯基，以及碳數6至 10之芳磺醯基所組成一群之1個或2個基爲取代基亦可，此外，在該胺基具有2個取代基之場合，此項取代基互相結合以形成環狀構造亦可。在其中，在R2爲烷基或烯基之場合，此烷基或烯基可擁有之取代基乃以1個以上之選自胺基，羥基，羧基，氰基，碳數2至8之烷氧羰基，碳數6至10之芳基’以及碳數6 34 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 至1 〇之芳硫基所組成一群之一種以上之基較佳，該胺基具有選自甲醯基，碳數2至8之醯基，以及碳數2至8之烷氧幾基所組成一群之1個或2個基爲取代基亦可，此外，在該胺基具有2個取代基之場合，此項取代基互相結合以形成環狀構造亦可，該羥基具有碳數2至8之醯基亦可。在R2爲芳基、芳胺基、芳烷基、芳氧基、雜芳基、雜芳胺基、雜芳烷基、或雜芳氧基之場合，其具有選自鹵素原子，胺基，亞胺基，硝基，羥基，锍基，羧基，氰基，磺酸基，下式 (式中，R5 23及R6 23各自獨立表示氫原子，碳數1至6之烷基，或碳數6至10之芳基）所示之基，碳數1至1〇之烷氧基，碳數1至10之烷硫基，碳數2至8之醯基，碳數2 至8之烷氧羰基，碳數7至16之芳烷氧基，碳數8至17 之芳烷氧羰基，芳基，以及碳數5至10之單環式或二環式雜環基（含有1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子）所組成一群之一種以上之基1個以上之基爲取代基亦可，該胺基具有選自甲醯基，碳數1至10之烷基，碳數1至8之胺烷基，碳數1 至8之羥烷基，碳數1至8之锍烷基，碳數2至8之醯基，碳數2至8之烷氧羰基，碳數3至10之環烷基，碳數6 至10之芳基，碳數7至16之芳烷基，雜芳基（5員環或6 員環，含有1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子 35 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 所組成一群之一種以上之雜原子），碳數1至10之院擴醯基，以及碳數6至10之芳磺醯基所組成一群之1個或2 個基爲取代基亦可，此外，在該胺基具有2個取代基之場合，此項取代基互相結合以形成環狀構造亦可。在其中，在R2爲芳基或芳烷基之場合，此芳基或芳烷基可擁有之取代基乃以1個以上之選自鹵素原子’胺基’ 硝基，羥基，羧基，氰基，碳數1至10之烷氧基’碳數2 至8之烷氧羰基，碳數7至16之芳烷氧基，以及碳數8 至1 7之芳烷氧羰基所組成一群之一種以上之基較佳，該胺基具有1個或2個選自碳數2至8之釀基或碳數1至10之烷磺醯基爲取代基亦可，在R2爲雜環基之場合，具有選自鹵素原子，胺基，羥基，毓基，羧基，磺酸基，下式 ,R524

(式中，R524及R624各自獨立表示氫原子，碳數1至6之烷基，或碳數6至10之芳基）所示之基，碳數1至1〇之烷基，碳數2至10之烯基，碳數2至1〇之炔基，碳數1至10之烷氧基，碳數1至10之烷硫基，碳數1至之鹵烷基，碳數2至10之醯基，碳數2至1〇之烷氧羰基，以及碳數 6至1 0之芳基所組成一群之1個或2個基爲取代基亦可，該胺基具有選自甲醯基，碳數1至1〇之烷基’碳數1至8 之胺烷基，碳數1至8之羥烷基，碳數1至8之锍烷基，碳數2至8之醯基，碳數2至8之烷氧羰基，碳數3至10 36 31W發明說明書(補件)/92-06/921〇2262 200306822 之環院基’碳數6至10之芳基，碳數7至16之芳烷基，碳數5至1〇之單環式或二環式之雜環基（含有1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子）’雜方基（其構成5員環或6員環，而含有1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子），碳數1至1〇之烷磺醯基，以及碳數6 至10之芳磺醯基所組成一群之1個或2個基爲取代基亦可’此外’在該胺基具有2個取代基之場合，此項取代基互相結合以形成環狀構造亦可。 Φ 在其中，在R2爲雜環基之場合之可擁有之取代基乃以碳數1至10之烷基或碳數6至10之芳基較佳。再者’R1與R2 —起如下式形成5員環或6員環之雜環基 (含有1個至3個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子）亦可。

(式中，A、R3、以及R4之定義如前，i爲1或2之整數，J 爲氮原子、氧原子、或硫原子）由此項R1與R2 一起所形成之雜環基爲屬於飽和、部分不飽和、或不飽和均可’而含有1個至4個從氮原子、氧原子、以及硫原子中任選之雜原子以作爲構成環之原子亦可〇 37 312/發明說明書(補件)/92_〇6/921〇2262 200306822 爲由R1與R2所形成之雜環構造之具體例’例如可舉出下式所示者：

(式中，r16爲氫原子，碳數1至6之院基’碳數2至6之燃基，碳數2至6之炔基’碳數1至6之鹵院基’或碳數 3至6之環烷基，R17爲氫原子，鹵素原子’可具有取代基之胺基，羥基，锍基，碳數1至6之院基’碳數2至6之烯基，碳數2至6之炔基，碳數1至6之垸氧基’碳數1 至6之烷硫基，碳數1至6之鹵烷基’可擁有鹵素原子之碳數3至6之雙環烷基，或可擁有鹵素原子之碳數3至6 之螺環烷基，k爲0、1或2之整數）。 R3爲氫原子，鹵素原子’胺基，羥基，锍基’硝基，氰基，甲醯基，羧基，下式一C0-N〔

38 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 (式中，R53及R63各自獨立表示氫原子，碳數1至6之烷基，或碳數6至10之芳基）所示之基，碳數1至6之院基，碳數2至6之烯基，碳數2至6之炔基，碳數1至6之烷氧基，碳數1至6之烷硫基，碳數2至5之醯基，碳數2至 5之烷氧羰基，碳數3至7之環烷基，碳數4至7之環烯基，碳數6至10之芳基，碳數7至16之芳烷基，或雜芳基（其構成5員環或6員環，而含有1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子），而該胺基、該羥基、或該锍基被保護基保護亦可。在此，R3以氫原子，鹵素原子，碳數1至6之烷基，或碳數3至7之環烷基較佳。上述之R3如下所述具有取代基亦可。在R3爲烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、醯基、烷氧羰基、環烷基、環烯基、芳基、芳烷基、或雜芳基之場合，其具有選自胺基，羥基，锍基，鹵素原子，碳數丨至 6之烷氧基，碳數1至6之烷硫基，碳數2至5之醯基，以及碳數2至5之烷氧羰基所組成一群之一種以上之基1 個以上爲取代基亦可，該胺基具有選自甲醯基，碳數1至 6之烷基，碳數1至6之環烷基，碳數6至10之芳基，雜芳基（其構成5員環或6員環，而含有1個至3個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子），碳數2至5之醯基，以及碳數2至5之烷氧羰基所組成一群之1個或2個基爲取代基亦可，在該胺基具有2個取代基之場合此項取代基互相結合以形成環狀構造亦可。 39 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 在其中，在R3爲烷基或芳基之場合，此烷基或芳基可擁有之取代基乃以1個以上之選自羥基，鹵素原子，以及碳數1至6之烷氧基所組成一群之一種以上之基較佳。 R4爲氫原子，鹵素原子，胺基，羥基，硝基，氰基，羧基，磺酸基，胺甲醯基，下式 ^54 ' —C0-N 丨

R (式中，R54及R64各自獨立表示氫原子，碳數1至6之烷基，或碳數6至10之芳基）所示之基，碳數1至6之烷基，碳數2至6之烯基，碳數2至6之炔基，碳數1至6之烷氧基，碳數2至5之醯基，碳數2至5之烷氧羰基，碳數1 至6之烷羰氧基，碳數1至6之烷氧磺醯基，碳數3至6 之環烷基，碳數6至10之芳基，或雜芳基（其構成5員環或6員環，含有1個至3個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子），該胺基或該羥基被保護基保護亦可。在此，R4以氰基、羧基、胺甲醯基，碳數1至6之烷基，或碳數2至5之烷氧羰基較佳。上述之R4如下所述具有取代基亦可。在R4爲烷基、烯基、炔基、烷氧基、醯基、烷氧羰基、環烷基、芳基、或雜芳基之場合，其具有選自胺基，羥基，锍基，鹵素原子，碳數1至6之烷氧基，碳數1至6之烷硫基，碳數2至5之醯基，以及碳數2至5之烷氧羰基所組成一群之一種以上之基1個以上爲取代基亦可，該胺基 40 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 具有選自甲醯基，碳數1至6之烷基，碳數1至6之環烷基，碳數6至10之芳基，雜芳基（其構成5員環或6員環，含有1個至3個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子），碳數2至5之醯基，碳數2至 5之烷氧羰基，碳數1至6之烷磺醯基、以及碳數6至10 之芳磺醯基所組成一群之1個或2個基爲取代基亦可，在該胺基具有2個取代基之場合此項取代基互相結合以形成環狀構造亦可。其中在R4爲烷基之場合，具有羥基爲取代基者較佳。上述之部分構造A暨取代基R1、R2、R3、以及R4之說明中之芳基、雜芳基、或雜環基即使在未特別註明之場合，亦可具有選自鹵素原子，胺基，羥基，锍基，硝基，氰基，羧基，磺酸基，下式 55 一co-1<r65 (式中，R55及R65各自獨立表示氫原子，碳數1至6之烷基’ 或碳數6至10之芳基）所示之基，碳數1至10之烷基’碳數2至10之烯基，碳數2至10之炔基，碳數1至1〇之院氧基，碳數1至10之烷硫基，碳數1至10之鹵烷基’碳數2至10之醯基，碳數2至10之烷氧羰基，碳數6至1〇之芳基，以及雜芳基（其構成5員環或6員環，而含有1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子）之一種以上之基1個以上爲取代基，其中 312/發明說明書(補件)/92_〇6/921 〇2262 41 200306822 該院基、該院氧基、該院硫基、該醯基、該院氧鎖基、該苯基、或該雜芳基具有1個以上之選自鹵素原子’羥基’ 碳數1至6之烷氧基，以及碳數1至6之烷硫基所組成一群之一種以上之基爲取代基亦可’該胺基具有選自甲醯基，碳數1至10之烷基，碳數1至8之胺烷基’碳數1 至8之羥烷基，碳數1至8之锍烷基，碳數2至8之醯基，碳數2至8之烷氧羰基，碳數3至10之環烷基，碳數6 至10之芳基，碳數7至16之芳烷基，碳數5至10之單環式或二環式之雜環基（含有1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子），雜芳基 (其構成5員環或6員環’而含有1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子），碳數1至1 0之烷磺醯基，以及碳數6至1 〇之芳磺醯基所組成一群之1個或2個基爲取代基亦可，此外，在該胺基具有2個取代基之場合，此項取代基互相結合以形成環狀構造亦可。爲此種環狀構造，可例示下式所示者：

(式中，R71爲氫原子，鹵素原子，羥基，锍基，碳數丨至 6之垸基’碳數2至6之細基’碳數2至6之快基，碳數1 至6之烷氧基，碳數1至6之烷硫基，碳數1至6之齒院基，可擁有鹵素原子之碳數3至6之雙環烷基，或可擁有 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 42 200306822 鹵素原子之碳數3至6之螺環烷基，R81爲碳數1至6之烷基或碳數1至6之鹵烷基）。上述之部分構造A暨取代基R1、R2、R3、以及R4之說明中之胺基即使在未特別註明之場合’亦可具有選自甲醯基，碳數1至6之烷基，碳數2至18之醯基，碳數2至 18之烷氧羰基，碳數1至18之烷磺醯基，以及碳數6至 1 0之芳磺醯基所組成一群之1個或2個基爲取代基亦可，在該胺基具有2個取代基之場合，此項取代基互相結合以形成環狀構造亦可。爲此種環狀構造，可例示下式所示者：

(式中，R72爲氫原子，鹵素原子，羥基，锍基，碳數丨至 6之烷基，碳數2至6之烯基，碳數2至6之炔基，碳數1 至6之烷氧基，碳數1至6之烷硫基，碳數1至6之鹵烷基，可擁有鹵素原子之碳數3至6之雙環烷基，或可擁有鹵素原子之碳數3至6之螺環烷基，R82爲碳數1至6之烷基或碳數1至6之鹵烷基）。在式I所示之化合物具有鏡像異構物存在之構造時，其各鏡像異構物，其消旋物（1 : 1比率之混合物），以及鏡像異構物混合物（各鏡像異構物以適當之混合比存在，光學純度低於100%)均被包括在本發明化合物內。此外，在式I所示之化合物具有非鏡像異構物存在之構造時，單一之非鏡 43 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 像異構物及非鏡像異構物之混合物均被包括在本發明化合物內。在式I所示之化合物具有鏡像異構物存在之構造時，對人或動物施行本發明化合物之給予之際，最好能給予由單一之鏡像異構物所構成者。對此「單一之鏡像異構物所構成」可解釋爲其不僅包括完全未含另一方之鏡像異構物之場合，亦包括通常可謂之化學純粹之程度之場合。即，可解釋爲，主要達到不影響物理常數或生理活性之程度，則含有另一方之鏡像異構物亦可。此外，在式I所示之化合物具有非鏡像異構物存在之構造時，對人或動物施行本發明化合物之給予之際，最好能給予由單一之非鏡像異構物所構成者。對此「單一之非鏡像異構物所構成」可解釋爲其不僅包括完全未含另一方之非鏡像異構物之場合，亦包括通常可謂之化學純粹之程度之場合。即，可解釋爲，主要達到不影響物理常數或生理活性之程度，則含有另一方之非鏡像異構物亦可。再者，「立體化學上單一」之意義爲，化合物等由於含有不對稱碳原子而形成異構物之關係之場合，僅由其中之一種異構物所構成者。在此場合，關於「單一」之解釋亦認爲與上述者相同。在式I所示之化合物爲一種在任選之取代基部分具有酚性羥基、羧基（羧酸衍生物）、或磺酸基（磺酸衍生物）之酸衍生物之場合，此項酸衍生物保持游離體之狀態亦可，或成爲酚性羥基、羧基、或磺酸基之鹽亦可。 44 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 關於上述鹽，例如爲鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽鎂鹽、鈣鹽等之鹼土金屬鹽、銨鹽、三乙原葡糖胺鹽、叁-(羥甲）胺甲烷鹽等，其爲鹽類均可。再者，上述酸衍生物之游離體物之狀態存在。在另一方面，式I所示之化合物爲一種部分具有胺基、胺構造之鹼性衍生物之場生物保持游離體之狀態亦可，或成爲酸加爲形成酸加成鹽時之例子，可舉出，無鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸或有機酸鹽類包括如甲磺酸鹽、苯磺酸鹽等之磺酸鹽、如乙酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽等之羧酸鹽再者，上述鹼性衍生物之游離體或鹽有態存在。在式I所示之化合物爲羧酸化合物之場爲酯時之衍生物係充作合成中間體或前驅烷酯類、苄酯類、烷氧烷酯類、苯烷酯類爲充當合成中間體有用之物。再者，在抗真菌之目的下使用本發明之合，被用作前驅藥之酯係在生體內容易被之游離體者，爲此，例如可舉出乙醯氧甲氧甲酯、乙氧羰酯、膽驗酯、二甲胺乙酯以及酞畊酯，如5 -烷基-2 -氧基-1，3 -二 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 等之鹼金屬鹽，胺鹽、N -甲基還無機鹽類或有機或鹽有時以水合在任選之取代基合，此項鹼性衍成鹽亦可。機酸鹽類如鹽酸鹽、磷酸鹽等，、對甲苯磺酸鹽烯二酸鹽、反丁〇時以水合物之狀合，羧酸部分成藥有用者。例如、以及苯酯類均羧酸化合物之場切斷而產生羧酸酯、三甲基乙醯、5 -二氫碎酯、戊烯-4-基甲酯、 45 200306822 3-乙醯氧-2-氧基丁酯等之氧基烷酯。此外，在式I所示之化合物爲屬於具有胺基之鹼性化合物之同時，亦屬於在胺基結合胺基酸、二肽、三肽而成之衍生物時，此物乃作爲前驅藥有用。被用作前驅藥之胺基酸、二肽、以及三肽係使其羧基與本發明化合物式I之胺基所形成之肽鍵容易在生體內被切斷而產生胺之游離體者，爲此，例如可舉出，如甘胺酸、丙胺酸、天門冬胺酸等之胺基酸類，如甘胺酸-甘胺酸、甘胺酸-丙胺酸、丙胺酸-丙胺酸等之二肽類，以及如甘胺酸-甘胺酸-丙胺酸、甘胺酸-丙胺酸-丙胺酸等之三肽類。式I所示之本發明之化合物係可用各種方法來製造，而爲其較佳之例子，在下式展示其代表性製法而加以說明，但並未受到此例之限制。又按，在反應之際依照需要用保護基保護取代基以實施反應，而各取代基（官能基）之變換順序並未特別受到限制。

1)

2)依照需要施行保護基之脫離官能基之變換步驟3 R3

312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 46 200306822 (式中，A、R2、以及R3之定義如前r18爲低級院基如甲基、乙基等，X爲鹵素原子，R2G及R21之定義乃關於式1之化合物中之R1爲胺基時之可具有之取代基所述者相同）° 步驟1爲，使化合物（1)之2 -咪唑乙腈衍生物與化合物（2 ) 之々-酮酯衍生物起作用而發生縮合環化以製造化合物（3) 之步驟。此一反應可在使用或未使用溶媒之下進行之。爲反應使用之溶媒，主要在反應條件下呈惰性即可，例如可舉出氯仿、二氯乙烷、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二甲亞硕、苯、甲苯、氯苯、二氯苯、二乙醚、四氫呋喃、1，4-二烷、二苯醚、或其混合物。在起始物質之化合物（1)與化合物（2) 之雙方或任一方爲液體之場合，最好能在不使用溶媒之下進行反應。此一反應最好能在下述化合物之存在下進行之：如無機鹼或有機鹼之酸受容體例如鹼金屬或鹼土金屬或氨之乙酸鹽、碳酸鹽、或碳酸氫鹽等之無機鹼性化合物，或如三乙胺、吡啶、1，8-二氮雙環十一烯、N-甲基六氫吡啶、N，N-二異丙基乙胺等之有機鹼化合物。其中特別合適的是，使用乙酸銨，而鹼之使用最好能依照反應性予以適當變換。反應溫度在通常係可在室溫至200°C之溫度範圍內實施設定者，較佳之溫度範圍在使用溶媒之場合爲25 t至回流溫度之範圍，而在未使用溶媒之場合爲80°C至150°C之範圍。反應時間在1 5分鐘至48小時之範圍內即可，通常以 30分鐘至6小時之程度之時間完成反應。 47 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 步驟2爲，使鹵化劑對化合物（3)起作用以製造化合物（4) 之步驟。此際化合物（3)之醯胺構造之羰基部分被鹵化，然後發生脫水反應而產生化合物（4)。此一反應可在使用或未使用溶媒之下進行之。爲反應使用之溶媒，主要在反應條件下呈惰性即可，例如可舉出氯仿、二氯乙烷、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二甲亞硕、苯、甲苯、氯苯、二氯苯、二乙醚、四氫呋喃、1，4-二$烷、二苯醚、或其混合物。在鹵化劑爲溶液之場合，較佳的是，不使用溶媒，將過剩之鹵化劑兼作溶媒之下予以使用，以進行反應。鹵化劑若係通常被使用於例如醇類之鹵化，則未特別受到限制。爲此，例如可舉出，如氯化亞磺醯基、溴化亞磺醯基、碘化亞磺醯基等之鹵化亞磺醯基類，如氯化硫醯基、溴化硫醯基、碘化硫醯基等之鹵化硫醯基類，如三氯化磷、三溴化磷、三碘化磷等之三鹵化磷類，如五氯化磷、五溴化磷、五碘化磷等之五鹵化磷類，如氧氯化磷、氧溴化磷、氧碘化磷等之氧鹵化磷類，如下面之通式 (R35)(R36)NSFs (式中，R35及R36表示相同或不同之碳數1至6之烷基，或可在氧原子介居之下結合在一起之碳數2至6之伸烷基）所示之三氟化二烷胺基硫類，CF3CHFCF2N(C2H5：)2， CF3CF = CFN(C2H5)2等之氟化劑。其中以氧氯化磷等之氯化劑較佳。反應溫度在通常係可在室溫至200t之溫度範圍內實施 48 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 設定者，較佳之溫度範圍在使用溶媒時或鹵化劑呈液狀時兼作溶媒之場合爲25 °C至回流溫度之範圍，而以50°C至 1 5 0 °C之範圍較佳。反應時間在1 5分鐘至4 8小時之範圍內即可，通常以30分鐘至2小時之程度之時間完成反應。步驟3爲，使胺衍生物（5)對化合物（4)起作用以製造由式 I所示之本發明化合物之步驟。此際，由於胺衍生物（5)對苄香族鹵化化合物（4)發生親核取代反應而產生本發明化合物（I)。此一反應可在使用或未使用溶媒之下進行之。爲反應使用之溶媒，主要在反應條件下呈惰性即可，例如可舉出二甲亞硕、吡啶、乙腈、乙醇、氯仿、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N -甲基吡咯啶酮、四氫呋喃、水、3 ·甲氧丁醇、或其混合物。此一反應最好能在酸受容體（如下述之無機鹼或有機鹼）之存在下進行之：例如鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，或如三乙胺、吡啶、1，8-二氮雙環十一烯、N_甲基六氫吡啶、N，N-二異內基乙胺等之有機鹼性化合物。反應溫度在通常係可在室溫至200°C之溫度範圍內實施設定者，較佳之溫度範圍爲25°C至150°C之範圍。反應時間在3 0分鐘至4 8小時之範圍內即可，通常以3 0分鐘至 1 8小時之程度之時間完成反應。在反應所用之胺衍生物（5)具有胺基、羥基、或锍基之場合，可使用由上述取代基被適當保護基保護而成之化合物。此外，在反應終了後，需要脫保護之場合，依照與保 49 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 護基相對應之適當條件下除去保護基即可得到式i所示之本發明化合物。關於保護基，主要屬於本領域通常使用之保護基即可，例如可舉出如第三丁氧羰基2,2,2_三氯乙氧羰基等之烷氧羰基類，如苄氧羰基、對甲氧苄氧羰基、對硝苄氧羰基等之芳烷氧羰基類，如乙醯基、甲氧乙醯基、三氟乙醯基、氯乙醯基、三甲基乙醯基、甲醯基、苯甲醯基等之醯基類，如第三丁基、苄基、對硝苄基、對甲氧苄基、三苯甲基等之烷基類或芳烷基類，如甲氧甲基、第三丁氧甲基、四氫哌喃基、2,2,2-三氯乙氧甲基等之醚類，如三甲單矽烷基、異丙二甲單矽烷基、第三丁二甲單矽烷基、三苄單矽烷基、第三丁二苯單矽烷基等之單矽烷基類。在反應終了後，依照常法從反應混合物中取出該步驟3 之標的化合物。例如，在反應終了後，添加適當溶媒而將所沈積之標的化合物過濾取出，或者對反應液加水，對此添加一種可溶解標的化合物之同時與水不混合之溶媒，以萃取標的化合物後，使所萃取之有機層經過適當操作如水洗等，然後用無水硫酸鈉或無水硫酸鎂等之類以使脫濕後，餾除溶媒即可得到標的化合物。在上述之步驟1中，使用丙二酸酯衍生物（10)來代替冷-酮酯衍生物（2)之場合，採用文獻（如J.Heterocyclic Chem.， 25，1 087 ( 1 9 8 8)等）所報告之方法時，與2-咪唑乙腈衍生物 (I) 一樣，從2 -咪唑乙酸酯衍生物（1 ’）亦可得到縮合環化體 (II) 。至於以後之鹵化，以及胺衍生物（5)對所得芳香族鹵 50 M2/發明說明書(補件)/9106/92102262 200306822 化化合物（12)之親核取代反應，乃與前述合成方法一樣操作即可製得本發明之化合物（1 3):

H、〆0 ' I \ R21 ) 1) V„.^5) 鹼 2丨依照需要施行保護基之脫離官能基之變換 (13) 再者，在式I之化合物之R1爲芳基、雜芳基、環烯基、烯基、環烷基、或烷基等之場合，採用文獻（如J.

Heterocyclic Chem., 28, 1 9 1 ( 1 99 1 ), Chem. Rev., 95,2457 ( 1 9 95 )等）所報告之方法即可得到化合物（9)。即，可由下述方法所得到之產物引導者：對化合物（4)，在肆（三苯膦）鈀、二氯雙（三苯膦）鈀等之鈀觸媒之存在下，使錫化合物（7)起作用（Stille偶合法）或使硼化合物（8)起作用（鈴木偶合法）之方法。

2)依照需要施行保護基 312/發明說明書(補件)/92_〇6/921〇2262 之脫離官能基之變換 51 200306822 此外’在R1爲環烷基、烷基、芳基、雜芳基、環烯基、烯基等之場合，在上述步驟1中，使用1，3_二酮衍生物（1 4) 來代替^ -酮酯衍生物（2)時，藉此亦可與/3 -酮酯衍生物（2) 之場合一樣，得到縮合環化體（15)。以後，關於導入丨—位之取代基，依照需要適當實施保護基之去除或官能基之變換即可製得本發明之化合物（1 6)。

之脫離官能基之變換（15) 然後，對如此得到之標的化合物在必要時依照常法施行例如再結晶、再沈澱、層析法等即可使之純化。本發明化合物並未顯示抗菌作用或抗癌作用而特異（選擇）顯示抗真菌作用之同時，對範圍廣大之引起各種真菌感染症之真菌類具有活性，而可治療、預防、或減輕上述病原體所引起之疾病。爲本發明化合物有效起作用之對象真菌類，可例示念珠菌屬各菌種如 Candidaalbicans、Candidaglabrata、 Candidakrusei、Candidatropicalis 等，隱球菌屬如 Cryptococcusneoformans 等，曲黴屬如

Aspergillusfumigatus、Aspergillusflavus 等，卡氏肺囊蟲種 (Pneumocystis Carini)，蛛巢黴屬（Rhizopus)，犁頭黴屬 (A b s i d i a)，組織胞漿菌屬（H i s t ο p 1 a s m a)如 52 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822

Histoplasmacapsulatum 等，球黴菌屬（Coccidioides)如 Coccidioiddesimmitis等，釀母菌屬（亦稱”芽生菌屬”， Blastomyces)，副球黴菌屬（Par acoccidiodes)如 Paracoccidiodesbrasiliensis 等，青黴屬，Pseudallescheria 屬，胞子絲菌屬（Sporothrix)，黑色真菌 (Dematiaceousfungi)，髮癬菌屬（Trichophyton)，小芽胞癬菌屬（Microsporum)，表皮癬菌屬（Epidermophyton)，馬辣塞菌屬（Malassezia)，Fonsecaea 屬，梭黴屬（Fusarium)， Paecilomyces 屬，毛髮芽胞菌屬（Trichosporon)如 Trichosporoncutaneum 等，芽生菌屬（Phialophora)，分枝芽胞菌屬（Cladosporium)等。進一步可例示， Saccharomycescerevisiae、Candidaalbicans、 Candidaglabrata、Candidakrusei、Candidatropicalis、 Cryptococcusneoformans 、 Trichosporoncutaneum 、 Aspergillusfumigatus 等。再者，關於上述病原體所引起之疾病，爲內臟真菌病（深在性真菌病，deep seatedmycosis)可例示念珠菌病、隱珠菌病、曲黴病（絲狀菌病）、放線菌病、土壤絲菌病、白黴病（接合菌病）、土毛菌病、組織胞漿菌病、球黴菌病、副球黴菌病、釀母菌病、青黴病等，具體可例示真菌血病、呼吸器真菌病、消化器真菌病、尿路真菌病、真菌髓膜炎等，另爲深部皮膚真菌病可例示胞子絲菌病、產色黴菌病（黑色真菌病）、足菌腫（足分支菌病，mycetoma)等，而爲淺在性 (superficial)真菌病可例示平常病型白癬、深在性白癖、難 53 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 治性白癬、指甲白癬、白癜風（vitiligo)、皮膚念珠菌病、口腔念珠菌病等。再者，本發明化合物對各種引起動物之真菌感染症之真菌亦有效。利用本發明化合物對病原性真菌之抗真菌作用時，除了可用作含有本發明化合物，其鹽，或該化合物或其鹽之溶媒和物之醫藥、感染症治療劑、或抗真菌劑之外，亦有可能被應用於動物藥、水產用藥、或抗真菌性保存劑。本發明化合物，其鹽，或該化合物或其鹽之溶媒和物亦可使用於含有上述之化合物、鹽、或溶媒和物之醫藥、感染症治療劑、或抗真菌劑之生產。例如爲了以溶液狀態提供之注射劑或液劑等之生產而使用本發明化合物，其鹽，或該化合物或其鹽之溶媒和物亦可。再者，利用平常之製劑之方法，調配本發明化合物，其鹽，或該化合物或其鹽之溶媒和物後，依照需要施行添加劑之適當添加等即可生產醫藥、感染症治療劑、或抗真菌劑。關於由本發明化合物，其鹽，或該化合物或其鹽之溶媒和物所組成之抗真菌劑之劑型，例如爲口服用製劑可例示錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、溶液劑、糖漿劑、酏劑、油性或水性懸浮液等。爲注射劑，有時使製劑含有安定劑、防腐劑、或溶解輔助劑，而將可含有此項輔助劑之溶液收容於容器後，藉凍結乾燥等手段以固形製劑製成一種使用時配製之製劑亦可〇 54 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 再者’爲外用製劑’可例示溶液劑、懸浮液、乳液、軟膏、凝膠、乳油、洗劑、藥霧等。固形製劑除了含有本發明化合物’其鹽，或該化合物或其鹽之溶媒和物之外，亦可以含有製劑學上可容許之添加劑’例如可將塡充劑類、增量劑類、結合劑類、崩潰劑類、溶解促進劑類、濕潤劑類、潤滑劑類等依照需要予以選擇混合而製劑化。爲液體製劑，可舉出溶液、懸浮液、乳液劑等，不過有時以添加劑含有懸浮化劑、乳化劑等。爲本發明化合物，其鹽，或該化合物或其鹽之溶媒和物對動物給予之方法，可例市直接或混合於飼料後經□給予之方法，製成溶液後直接或加入飮水、飼料後經口給予之方法，藉注射給予之方法等。爲本發明化合物，其鹽，或該化合物或其鹽之溶媒和物對動物給予用之製劑，可藉本領域通常使用之技術適當製成散劑、細粒劑、可溶散劑、糖漿劑、溶液劑、或注射劑。其次，展示製劑處方之例子。製劑例Μ膠囊劑）：實施例1之化合物 1 00.Omg 王米澱粉 2 3.0 m g CMC鈣 2 2.5 m g 羥甲基纖維素 3 . Omg 硬脂酸鎂_ 1. 5me 合計 1 5 0. Omg 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 55 200306822 製劑例2 ·(溶液劑）: 實施例1之化合物乙酸或氫氧化鈉對羥苯甲酸乙酯精製水_ 1 〜1 0g 0 · 5 〜2 g O.lg RS.9 〜98.4s 合計 100g 製劑例3.(飼料混合用散劑）：實施例1之化合物 1 〜1 0 g 玉米澱粉 98.5〜89.5g 輕質無水矽酸 0.5s 合計 i〇〇g 本發明之醫藥之給予方法、給予量、以及給予次數並未特別受到限制，而可依病原性真菌之種類，病人之年齢、體重、症狀等各種條件適當選擇之。通常對成人藉經口或非經口（注射、點滴等）給予法，按1天0.1〜l〇〇mg/kg，1 次或分成2次〜數次給予即可。【實施方式】其次，根據實施例及參考例說明本案發明，但本案發明並未受到此實施例等之限制。 [參考例1] 2-乙基-3-甲某-1-氧基-1H，5H-吡啶并fl，2-al茏畔呼da〖4睛將（2-苯并咪唑）乙腈10.0g(63.6毫莫耳），2-乙基乙醯乙 56 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 酸乙酯10.1g(63.6毫莫耳），以及乙酸銨9.80g(127毫莫耳）之混合物在140至150 °C溫度下加熱25分鐘。冷卻後，加水20 0m卜粉碎固形物後施行傾析，繼之添加乙腈100ml，洗滌後濾取晶體，而以淡棕色晶體之形式得到標題化合物 13.3g(83%)。 MS(EI)m/z:25 2(M + ). 丨 H-NMR(400MHz，CDCh)(5 丄16(3H，t，J = 7.57Hz)，2.50(3H，s)， 2.70-2.78(2H,m), 7.3 6 - 7.4 0 ( 1 Η, m), 7.4 2 - 7.5 2 (2 Η , m), 8.79(lH，d，J = 8.30Hz). IR(ATR):2206,1653,1628,1572,1523,1460,1363,1273,1201, 1 066cm· i · [參考例2] 1-氯-2·•乙基-3-甲基吡啶并「l，2-al苯并咪唑-4-膳將2-乙基-3-甲基-1-氧基-1H，5H-吡啶并[l，2-a]苯并咪唑 -4 -腈8.21g(32.7毫莫耳）在憐醯氯40ml中加熱回流2小時。冷卻後，在減壓下餾除磷醯氯，然後對殘留物添加冰水5 0 m 1，而用氯仿（1 0 0 m 1X 3)予以萃取。將合倂之氯仿層藉無水硫酸鎂脫濕後，在減壓下餾除溶媒。將所得到之殘留物藉二異丙醚洗滌後予以濾取，而以黃色晶體之形式得到標題化合物7.98g(90%)。 MS(EI)m/z:270(M + H) + . lH-NMR(400MHz^ CDCh)5 ： 1. 2 6 ( 3 Η , t, J = 7.5 7 Η z) > 2.74(3H,s), 2.92(2H,q,J = 7.57Hz), 7.3 7 - 7.4 3 ( 1 H, m), 7.5 6 - 7.6 3 ( 1 H , m), 8.03( lH,d,J = 8.30Hz), 8.58-8.63(lH,m). 57 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 IR(ATR):2225,1622,1591，1469,1437,1354,1304,1 120,1049 cm·1.

[實施例1] l-(2-N’，N’-二乙胺乙胺）-2-乙基-3-甲某吡啶并「1.2-al苯并咪唑-4-腈將N，N-二乙胺乙胺2.92ml(20.8毫莫耳）加入1-氯-2-乙基 -3-甲基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈3.00g(10.4毫莫耳）之 N，N-二甲基甲醯胺（60ml)懸浮液。將反應系統內藉氮氣變換其氣氛（成爲氮氣氣氛，以下皆同）後予以密栓，在80°C 溫度下加熱3小時。冷卻後，在減壓下餾除溶媒，使殘留物溶於乙酸乙酯100ml，經飽和碳酸氫鈉水溶液50ml洗滌後，藉無水硫酸鎂脫濕，在減壓下餾除溶媒，將殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用二氯甲烷-甲醇（100:1 v/v)之混合溶媒溶析而得到粗製之標題化合物。將此藉乙醇再結晶，而以黃色晶體之形式得到標題化合物1.62g(45%)。 MS(EI)m/z:3 50(M + ). lH-NMR(400MHz ^ C D C h) 5 : 1 . 1 3 (6 Η，t，J = 7 · 0 7 Η z)， 1.23(3H,t,J = 7.56Hz), 2.6 1 - 2.7 2 (4H , m), 2.67(3H,s), 2.74-2.85(4H,m), 3 .1 4-3.24(2H,m), 5.4 0 - 5.4 8 ( 1 H, m), 7.2 8 -7.3 4(lH，m)，7·47-7·55(1Η，ιη)，7.96- 8.00(lH，m)， 8.17(lH，d，J = 8.53Hz). IR(ATR):2216,1624,1593,1495,1442,1369,1313,1068cm'1.

[實施例2] l-(2-N’，N’-二乙胺乙胺）-2-乙基-3-甲基吡啶并「1,2-al苯并_ 58 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 咪唑-4-脲在〇°C溫度下，將濃硫酸84/M加入lq-N'N，-二乙胺乙胺）-2 -乙基-3-甲基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4 -腈70mg(200 微莫耳）之乙醇（7 5 0 // 1)溶液，而加熱回流1 5小時。冷卻後’添加1N-氫氧化鈉水溶液10ml，用乙酸乙酯（l〇mlx3) 予以萃取，將合倂之乙酸乙酯層藉無水硫酸鎂脫濕後，在減壓下餾除溶媒，而將殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用二氯甲烷-甲醇（20: lv/v)之混合溶媒來施行溶析而得到粗製之標題化合物。使此經二乙醚洗滌後予以濾取，而以淡黃色晶體之形式得到標題化合物12mg(16%)。 MS(EI)m/z:368(M + ). 1H-NMR(400MHz » CDCh) 5 :1.1 3(6H，t，J = 7 ·08Ηζ)， 1.24(3H5t,J = 7.57Hz), 2.5 8 - 2.9 8 ( 1 1 H , m), 3.0 5 - 3.2 5 (2 H, m), 5.14(lH,brs), 5.9 0 (1 H, b r s), 7.2 0 - 7.4 2 ( 1 H, m), 7.47-7.57 (lH,m), 7.84(lH,d,J = 8.06Hz), 8.27 (1 H, d, J = 8.3 0 H z), 10.05 (lH,brs). IR(ATR): 1668,1595,15 14,1477,1450cm*1. 元素分析値：C21H29N5〇· 0.25H2〇理論値：C，67.80 % ; H, 7.99% ; N，18.83% 實測値：C，6 8 · 0 0 % ; H，7.9 0 % ; N，1 8 · 7 5 % [參考例3] 2-正丁 - 3-甲某-1-氧基-1Η,5Η·晰啶并「1,2-al苯并咪唑-4-膳將（2-苯并咪唑）乙腈l_26g(8.00毫莫耳）’ 2-正丁基乙醯乙酸乙酯1.49g(8.00毫莫耳），以及乙酸銨1.23g(16.0毫莫 59 312/發明說明書(補件)/92-〇6/921〇2262 200306822 耳）之混合物在140至150 °C溫度下加熱40分鐘。冷卻後，加水50m卜粉碎固形物後施行傾析，繼之添加乙腈30m卜洗滌後濾取晶體，而以淡棕色晶體之形式得到標題化合物 2』0g(90%)。 MS(EI)m/z:280(M + ). iH-NMR(400MHz，CDCh) 5 : 0.9 6 (3 Η, t, J = 7.0 8 Η z), 1.3 8 - 1.5 8(4H,m), 2.49(3H,s), 2.6 4 - 2.7 4 (2 H , m), 7.3 2 - 7.4 0 (lH，m)，7.43-7.52(2H，m)，8.78(lH，d，J = 8.04Hz). IR(ATR):2208,1662,1 612,1549,1485,1466cm*1.

[參考例4] 2-正丁 -1-氯-3-甲基吡啶并[1,2-al苯并咪晔-4-腈將2-正丁 - 3-甲基-1-氧基-1H，5H-吡啶并[l，2-a]苯并咪唑 -4-腈1.5 0g(5.37毫莫耳）在磷醯氯7ml中加熱回流2.5小時。冷卻後，在減壓下餾除磷醯氯，然後對殘留物添加冰水50ml及1N-氫氧化鈉水溶液50m卜而用氯仿（100mlx3) 予以萃取。將合倂之氯仿層藉無水硫酸鎂脫濕後，在減壓下餾除溶媒。使所得到之殘留物經二異丙醚洗滌後予以濾取，而以黃色晶體之形式得到標題化合物1.29g(81%)。 MS(EI)m/z:298(M + H) + . 1H-NMR(400MHz ^ DMSO-d6)5 : 0.9 5 (3 Η, t, J = 7.0 8 Η z) » 1.3 8 - 1.5 8 (4H，m)，2.67(3H，s)，2.76_2.87(2H，m)， 7.40-7.49(lH，m)，7.5 7 -7.66(lH，m)，7.8 8-7.96(lH，m)，8.64-8.72(lH,m). IR(ATR):2223,1624,1 591,1469,1354,1306,1200cm*1. 60 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 [參考例5] 2_-正己-3 -甲基-1 -氧基-1 Η , 5 Η ·吼啶幷「1 · 2 - a 1苯幷咪_· 4 -睛將（2-苯并咪唑）乙腈1.26g(8.00毫莫耳），2-正己基乙醯乙酸乙酯1.71g(8.00毫莫耳），以及乙酸錢l.23g(16.0毫莫耳）之混合物在140至150 °C溫度下加熱40分鐘。冷卻後，加水50ml，粉碎固形物後施行傾析，繼之添加乙腈3〇nU，洗滌後濾取晶體，而以淡棕色晶體之形式得到標題化合物 1.87g(76%)。 MS(EI)m/z:3 08 (M + ). 1H-NMR(400MHz ， DMS 〇-d6) 5 : 0 · 7 7 -0 · 9 8 (3 Η，m)， 1.20- 1.50(8H,m), 2.35(3H,s), 2.4 8 - 2.6 1 (2 H , m), 7.27 -7.39(lH?m), 7.4 2 - 7.6 0 (2 H, m), 8.5 2 - 8.6 2 ( 1 H, m). IR(ATR):2208,1 653,1520,1460cm' [參考例6 ] 1-氯-2-正己-3-甲基吡啶并「1,2-al苯并咪唑-4-瞎將2-正己-3-甲基-1-氧基-1H，5H-吡啶并[l，2-a]苯并咪唑 -4 -腈1.50g(4.88毫莫耳）在磷醯氯7ml中加熱回流2小時。冷卻後，在減壓下餾除磷醯氯，然後對殘留物添加冰水 50ml，而用氯仿（100mlx3)予以萃取。將合倂之氯仿層藉無水硫酸鎂脫濕後，在減壓下餾除溶媒。使所得到之殘留物經二異丙醚洗滌後予以濾取，而以黃色晶體之形式得到標題化合物1.36g(86%)。 MS(EI)m/z:3 26(M + H) + . lH-NMR(400MHz ^ DMSO-d6) 5 : 0.8 2 - 0.9 3 (3 Η, m), 61 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 1.25 - 1.5 9(8H，m)，2.67(3H，s)，2.77 -2.8 6(2H，m)， 7.40-7.47(lH,m), 7.5 7 - 7.6 5 ( 1 H, m), 7.9 1 (1 H , d , J = 8.0 4 H z), 8.67(lH,d,J = 8.53Hz). IR(ATR):2225,1624,1591,1529,1469,1 356,1306, 1 194cm·1.

[參考例7 ] 3-甲基-1-氧基-2-苯基-1H,5H-Dfc啶并「i,2-al苯并咪唑-4-膳將（2-苯并咪唑）乙腈1.26g(8.00毫莫耳），2-苯基乙醯乙酸乙酯1.65g(8.00毫莫耳），以及乙酸銨1.23g(16.0毫莫耳）之混合物在140至150 °C溫度下加熱40分鐘。冷卻後，加水5 0m卜粉碎固形物後施行傾析，繼之添加乙腈30m卜洗滌後濾取晶體，而以淡棕色晶體之形式得到標題化合物 2.03g(85%)。 MS(EI)m/z:300(M + ). 1H-NMR(400MHz » DMSO-d6)5 :2.15(3H,s), 6.9 4 - 7.0 1 (1 Η, m), 7.20-7.28(4H,m), 7.3 1 - 7.3 9 (2H, m), 7.4 5 (1 H, d, J = 8.0 4 H z), 8.43(lH,d,J = 8.04Hz). IR(ATR):2206,1645,1591,15 14,1466cm*1.

[參考例8 ] 1-氯-3-甲基-2-苯基吡啶并H，2-al苯并咪唑-4-腈將3-甲基-1-氧基-2-苯基-1H，5H-吡啶并[l，2-a]苯并咪唑 -4-腈1.50g(5.01毫莫耳）在磷醯氯7ml中加熱回流2.5小時。冷卻後，在減壓下餾除磷醯氯，然後對殘留物添加冰水50ml及1N-氫氧化鈉水溶液50ml，而用氯仿（100ml X 3) 予以萃取。將合倂之氯仿層藉無水硫酸鎂脫濕後，在減壓 62 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 下餾除溶媒。使所得到之殘留物經二異丙醚洗滌後予以濾取，而以黃色晶體之形式得到標題化合物1.02g(64%)。 MS(EI)m/z:318(M + H) + . 1H-NMR(400MHz，DMS〇-d6)5 :2.31(3H，s), 7.3 9-7.60(6H，m), 7.61-7.68(lH,m),7.98(lH,d,J = 8.55Hz),8.65(lH,d,J = 8.30Hz). IR(ATR):2225,1666,1626,1593,1533,1466,1379,1 346,1309, 1219,1 178cm·1· [參考例9] 2_苄基-3-甲基-1-氧基-1Η，5Η-吡啶并「1,2-al苯并咪唑-4-腈將（2-苯并咪唑）乙腈1.26g(8.00毫莫耳），2_苄基乙醯乙酸乙酯1.76g(8.00毫莫耳），以及乙酸銨1.23g(16.0毫莫耳）之混合物在140至15(TC溫度下加熱40分鐘。冷卻後，加水5 OmL·粉碎固形物後施行傾析，繼之添加乙腈30ml，洗滌後濾取晶體，而以淡棕色晶體之形式得到標題化合物 2.43g(97%)。 MS(EI)m/z:3 14(M + ). 1H-NMR(400MHz， DMS 〇-cU) δ : 2 · 3 3 (3 Η，s)，3 · 96 (2Η，s)， 7.08-7.15(lH,m), 7.1 8 - 7.3 Ο (5 Η, m), 7.4 1 - 7.4 7 (1 Η, m), 7.50(lH，d，J = 7.80Hz)，8.57(lH，d，J = 8.04Hz). IR(ATR) :2206,1664,1614,1549,1485,1466cm*1.

[參考例10] 2-苄基-1-氯-3-甲基-吼啶并「1,2-al苯并咪唑-4-腈將2-苄基-3-甲基-1-氧基-1H，5H-吡啶并[l，2-a]苯并咪口坐 -4 -腈1.50g(4.79毫莫耳）在磷醯氯7ml中加熱回流3小時。 63 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 冷卻後，在減壓下餾除磷醯氯，然後對殘留物添加冰水 50ml及1N-氫氧化鈉水溶液50ml，而用氯仿（100mlx3)予以萃取。將合倂之氯仿層藉無水硫酸鎂脫濕後，在減壓下餾除溶媒。使所得到之殘留物經二異丙醚洗滌後予以濾取，而以黃色晶體之形式得到標題化合物 (I-10)868mg(55%)。 MS(EI)m/z:3 3 2 (M + H) + . 1H-NMR(400MHz ^ DMS 〇-ch) 5 : 2 · 54 (3 Η，s)，4 · 3 3 (2Η，s)， 7.17-7.32(5H,m), 7.4 3 - 7.5 0 ( 1 H, m), 7.6 0 - 7.6 8 ( 1 H, m), 7.95(lH，d，J = 8.30Hz)，8.71(lH，d，J = 8.79Hz). IR(ATR):2224,1626,1593,15 12,1475,1446,1356,1304,1227, 1201cm'1.

[參考例1 1 ] 2 -苯甲醯丁酸乙酯在氮氣氣氛下，將丁酸乙酯2.00g(17.2毫莫耳）之1，2 -二甲氧乙烷（3 0ml)溶液在0°C溫度下逐滴加入氫化鈉 1.0 3g (25.8毫莫耳）之1，2-二甲氧乙烷（120ml)懸浮液，在室溫下攪拌7 5分鐘後，在0 °C溫度下，對此滴加苯甲酸乙酯 5.17g(34.4毫莫耳）之1，2-二甲氧乙烷（3〇ml)溶液，而加熱回流4小時。冷卻後，添加水50ml及飽和氯化銨水溶液 5 0 m 1，用乙酸乙酯（1 0 0 m 1 X 3 )予以萃取，將合倂之乙酸乙酯層藉無水硫酸鎂脫濕後，在減壓下餾除溶媒，而將殘留物藉管柱層析法處理。用正己烷-乙酸乙酯（30:1 v/v)之混合溶媒來施行溶析而以無色油狀物之形式得到標題化合物 64

312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 1 .83g(48%)。 MS(EI)m/z:221(M + ). 1H-NMR(400MHz > C D C13) (5 : 0 · 9 9 (3 H，t，J = 7 · 3 1 H z)， 1 . 17(3H,t,J = 7.07Hz), 1 . 9 9 - 2.1 7 (2 H, m), 4.0 8 - 4.2 9 (3 H, m), 7.42-7.67(3H，m)，7.96-8.08(2H，m). IR(ATR):2974,1732,1684,1597,1448,1281，1255,1215,1 182， 1157cm·1· [參考例12] 2-乙基-卜氧基-3-苯基-1H，5H-吼啶并「l，2-al苯并咪唑-4-腈將（2-苯并咪唑）乙腈1.26g(8.00毫莫耳），2-苯甲醯丁酸乙酯1.76g(8.00毫莫耳），以及乙酸銨1.23g(16.0毫莫耳）之混合物在140至150 °C溫度下加熱40分鐘。冷卻後，加水5 0m卜粉碎固形物後施行傾析，繼之添加乙腈30ml，洗滌後濾取晶體，而以棕色晶體之形式得到標題化合物 840mg(34%) 〇 MS(EI)m/z:314(M + ). 1H-NMR(400MHz， DMS 〇-d6) 5 : 0 · 8 8(3Η，t，J = 7 · 5 6Ηz)， 2.20-2.27(2H,m), 6.9 8 - 7.04 ( 1 H, m), 7.2 1 - 7.3 2 (3 H , m), 7.37-7.50(4H,m), 8.55(lH,d,J = 8.04Hz). IR(ATR) :2216,1658,1622,1601,1535,1487,1456,1410cm*1.

[參考例1 3 ] 1-氯-2-乙基-3-苯基- Dlt啶并「l,2-a1^ #咪唑-4-腈將2-乙基-1-氧基-3-苯基-1H，5H-吡啶并[l，2-a]苯并咪唑 •4-腈67 8 mg (2. 16毫莫耳）在磷醯氯3ml中加熱回流3小 65 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 時。冷卻後，在減壓下餾除磷醯氯，然後對殘留物添加冰水3 0ml，而用氯仿（50ml X 3)予以萃取。將合倂之氯仿層藉無水硫酸鎂脫濕後，在減壓下餾除溶媒。使所得到之殘留物經二異丙醚洗滌後予以濾取，而以黃色晶體之形式得到標題化合物234mg(33%)。 MS(EI)m/z:3 3 2(M + H) + . 1H-NMR(400MHz ， DMS 〇-d6) 5 : 0 · 97 (3Η，t，J二7 · 3 2Ηz)， 2.60(2H,dd,J = 15. 14, 7.32Hz), 7.4 7 - 7.7 2 (7 H , m), 7.98(lH，d，J = 8.30Hz)，8.78(lH，d,J = 8.55Hz). IR(ATR) :2229,1 6 22,1 5 8 9,1 5 2 2,1 464,1 3 6 0,1 3 09,1 2 27 cm'1.

[實施例3] 2-正丁-1-(2-1^’，1^’-二乙胺乙胺）-3-甲某吡啶并「1,241苯并咪唑-4-腈-甲酸鹽將N，N-二乙胺乙胺7 1 // 1(500微莫耳）及三乙胺1〇〇 // 1(717微莫耳）加入2 -正丁 -1-氯-3-甲基吡啶并[l，2-a]苯并味D坐-4-臆30mg(100微旲耳）之N，N - 一甲基甲釀胺（2ml)懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密栓，而在 8 0 °C溫度下加熱1 4小時。冷卻後，將反應溶液全部藉調製用HPLC分離純化，而以黃色晶體之形式得到標題化合物 32mg(76%)。 MS(EI)m/z:37 8 (M + ).

[實施例4] 2-正丁 - W(3S)-二甲胺吡咯啶-1-某1-3-甲某吡瞄并「K2-al 苯并咪唑-4-腈-甲酸釀 66 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 依照上述之2-正丁 -1-(2-Ν’，Ν’-二乙胺乙胺）-3-甲基吡啶并[1，2 - a ]苯并咪唑-4 -腈-甲酸鹽（實施例3 )之合成法，由2 -正丁 -1-氯-3-甲基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈及（3S)-二甲胺吡咯啶以黃色晶體之形式得到標題化合物24mg(57 %：)。 MS(EI)m/z:37 6(M + ).

[實施例5] L: (2 - N_，N’- 一>乙to:乙胺）-3 -甲基-2-苯基卩比卩定并「1,2-a]苯并咪唑-4-腈-甲酸鹽依照上述之2 -正丁二乙胺乙胺）-3 -甲基卩比u定并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈-甲酸鹽（實施例3)之合成法，由1-氯-3-甲基-2-苯基吼|]定并[i，2-a]苯并咪唑-4-腈及N，N -二乙胺乙胺以黃色晶體之形式得到標題化合物2 5 m g (6 4 %)。 MS(EI)m/z:3 9 8 (M + ), [實施例6] 1 - [ (3 S )- 一甲胺卩比略卩定-1-基1-3 -甲基-2-苯基D比卩定幷苯并咪唑-4-腈-甲酸鹽依照上述之2 -正丁 -1 - (2 - N ’，N ’ -二乙胺乙胺）_ 3 -甲基D比n定并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈-甲酸鹽（實施例3)之合成法，由b 氯-3-甲基-2-苯基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈及（3S)-二甲胺吡略啶以黃色晶體之形式得到標題化合物27mg(61%)。 MS(EI)m/z:396(M + ).

[實施例7] 2 -〒基_1_(2_N，，N，_二乙胺乙胺）_3_甲基D比Π定并「1,2-al苯并咪唑-4-腈-甲酸鹽 67 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 依照上述之2-正丁 - l-(2-N’，N，-二乙胺乙胺）-3·甲基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈-甲酸鹽（實施例3)之合成法，由2-苄基-1-氯-3_甲基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈及N，N-二乙胺乙胺以黃色晶體之形式得到標題化合物30mg(66%)。 MS(EI)m/z:412(M + ).

[實施例8] 2-苄基-1-K3S)-二甲胺吡咯啶-1-基1-3-甲基吡啶幷「1,2-al 苯并咪唑-4-腈-甲酸鹽依照上述之2-正丁 -1-(2-Ν’，Ν’·二乙胺乙胺）-3·甲基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈-甲酸鹽（實施例3)之合成法，由2-苄基-1-氯-3-甲基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈及（3S)-二甲胺吡咯啶以黃色晶體之形式得到標題化合物33mg(73%)。 MS(EI)m/z:410(M + ).

[實施例9] 1-「（3 S)-二甲胺吡咯啶-1-基1-2-乙基-3-苯基吡啶并μ ?_叫苯并咪唑-4-膳-甲酸鹽依照上述之2-正丁 -1-(2-Ν’，N’-二乙胺乙胺）-3-甲基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈-甲酸鹽（實施例3)之合成法，由1-氯-2-乙基-3-苯基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈及（3S)·二甲胺吡咯啶以黃色晶體之形式得到標題化合物32mg(71%)。 ME(EI)m/z:410(M + ).

[實施例10] 2 -正己-1 - (3 -二甲胺氮雜環丁烷-1 -基）-3 -甲基吡啶幷μ Ί a 1 苯并咪唑-4-腈 68 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 將3-二甲胺氮雜環丁烷二鹽酸鹽95.2mg(〇.55毫莫耳）及三乙胺349// 1(2.50毫莫耳）加入1-氯-2 -正己_3_甲基吡啶并 [l，2-a]苯并咪π坐-4-腈I63mg(0.50毫莫耳）之n，N -二甲基甲醯胺（2 · 5 m 1)懸浮液，在8 0 °C溫度下加熱1 〇小時。冷卻後在減壓下餾除溶媒，將殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理，用乙酸乙酯來施行溶析，而得到標題化合物。使此經異丙醚晶化後予以濾取，而以黃色晶體之形式得到標題化合物 84mg(43%) 〇 MS(EI)m/z:3 90(M + H) + . _ 1H-NMR(400MHz » CDCh) 5 :0.94(3H,t, J = 7.09Hz) » 1.33-1.44 (4H,m), 1.47 - 1.57 (4H,m)? 2.24(6H,s), 2.66(3H,s), 2.83-2.87 (2H,m), 3.36(lH,m), 4.1 4(2H,t,J = 6. 1 1 Hz), 4.31(2H,t,J = 6.85Hz), 7.35(lH,t,J = 8.31Hz), 7.5 1 (1 H, t, J = 8.3 1 H z), 7.95 (lH，d，J = 8.3 1Hz)，8.30(lH，d，J = 8.31Hz). IR(ATR):2929,2817,2221,1625,1590,1467,1442cm·1. 元素分析値：C24H3M5 φ 理論値：C，7 4.0 0 % ; Η，8 · 0 2 % ; N，1 7 · 9 8 % 實測値：C，7 3.7 2 % ; Η，7 · 9 7 % ; Ν，1 7 · 8 8 % [實施例11] 2-正己-1-「3-(二甲胺甲某）氮雜環Τ烷-卜基卜3-甲基吡啶幷「1,2-al苯并咪唑-4-睛將3-(二甲胺甲基）氮雜環丁烷二鹽酸鹽191mg(1.02毫莫耳）及三乙胺〇.56ml(4.00毫莫耳）加入卜氯-2-正己-3-甲基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈3 26mg(1.00毫莫耳）之N，N- 69 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 二甲基甲醯胺（5.0ml)懸浮液，在80°C溫度下加熱15小時。冷卻後，在減壓下餾除溶媒，將殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理，用氯仿-甲醇（10:1 v/v)之混合溶媒來施行溶析’而以淡棕色晶體之形式得到標題化合物l〇lmg(25%)° MS(EI)m/z:404(M + H) + . 1H-NMR(400MHz，CD C13) 5 ·· 0 · 94(3Η，t，J = 7 · 08Ηz)，1.31-1.41(4H，m)，1.46-l_65(4H，m)，2.30(6H，s)，2.64(3H，s)，2.70 (2H,d,J = 7.32Hz), 2.7 8 - 2.8 2 (2 H , m), 3.18(lH,m), 4.02 (2H，t，J = 6.83Hz)，4.40(2H，t，J = 7.56Hz)，7.34(lH，t，J = 8.30Hz), 7.50(lH,t, J = 8.30Hz), 7.9 4 (1 H, d, J = 8.3 0 H z), 8.24 (lH,d,J = 8.30Hz). IR(ATR):2929,2856,2815,2763,2223,1623,1590,1473,1 44 2 cm'1. 元素分析値：C25H33N5 · 0.5H2〇理論値：C，7 2.7 8 % ; H , 8 · 3 1 % ; N，1 6.9 7 % 實測値：C，7 2.80 % ; H，8.18% ; N，16.64% [實施例12] 2-正己-1-(4-甲基高六氫吡畊-1-基）-3-甲基吡啶并fl,2-al 苯并咪唑-4-腈將1-甲基高六氫吡畊141mg(1.23毫莫耳）及三乙胺 0.42ml(3.01毫莫耳）加入1·氯-2-正己-3·甲基吡啶并[l，2-a] 苯并咪唑-4-腈335mg(1.03毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺 (5.0ml)懸浮液，在80°C溫度下加熱15小時。冷卻後，在減壓下餾除溶媒，使殘留物溶於氯仿，用水及飽和食鹽水 70 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕。在減壓下餾除溶媒，將殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用氯仿-甲醇（10:1 vh) 之混合溶媒來施行溶析，而以淡棕色晶體之形式得到標題化合物25mg(6%)。 MS(EI)m/z:404(M + H) + . 1H-NMR(400MHz ^ C D C13) 5 : 0.9 4 (3 H , t, J = 7.1 OH z) ^ 1.35-1.40(4H,m), 1.5 5 - 1.5 9(4H,m), 2.04 - 2.2 1 (2 H, m), 2.52(3H,s), 2.70(3H,s), 2.7 3 -2.8 5 (4H,m), 2.8 8 - 2.9 7 (2 H , m), 3.38-3.45 (2H,m), 3.62(lH,m), 3.70(lH,m), 7.3 6 (1 H, t, J = 8.3 3 H z), 7.52(lH,t,J = 8.33Hz), 7.9 8 (1 H, d, J = 8.3 3 H z), 8.48 (lH,d ,J = 8.33Hz). IR(ATR):292552852,2217,1625,1592,1492,1446cm*1. 元素分析値：C25H33N5 · H2〇理論値：C，7 1.2 3 % ; H，8 · 3 7 % ; N，1 6 · 6 1 % 實測値：C，7 1 · 0 3 % ; H，8 · 6 8 % ; N，1 6 · 5 5 % [實施例13] 2 -正己-3 -甲基-1 - 3 -二甲胺甲某吡咯啶-1 -基1 -吡啶并「l，2-al苯并咪唑-4-腈二鹽酸鹽將3-二甲胺甲基吡咯啶148mg(1.15毫莫耳）及三乙胺213 //1(1.53毫莫耳）加入1·氯-2-正己-3-甲基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈25〇11^(0.77毫莫耳）之1屮二甲基甲醯胺（41111) 懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密栓，而在80 °C溫度下加熱24小時。冷卻後，在減壓下餾除溶媒，使殘留物溶於氯仿60ml，使用水20m卜飽和碳酸氫鈉水溶 71

312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 液20ml，以及飽和食鹽水20ml予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕，在減壓下餾除溶媒，將殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用氯仿-甲醇（97:3 v/v)之混合溶媒來施行溶析，而得到粗製之標題化合物。將此物藉調製用TLC分離純化後，使之溶於乙醇5ml。對此添加1N-鹽酸乙醇溶液2ml，在室溫下攪拌1 0分鐘後，餾除溶媒。將殘留物藉異丙醇-乙醇晶化後予以濾取而以淡綠色晶體之形式得到標題化合物 150mg(3 9%)。 MS(EI)m/z:417(M + ). 1H-NMR(400MHz，D 2 Ο) 5 : 0.7 8 (3 Η , t, J = 7.0 8 Η z) > 1.18-1.31(4H,m), 1.3 6- 1.54(4H,m), 1. 9 5 - 2.0 6 ( 1 H, m), 2.36-2.47 (lH,m), 2.63(6H,s), 2.86(4H,s), 2.88(3H,s), 2.95-3.13 (lH,m), 3.30-3.73(4H,m), 7.46-7.50(lH,m), 7.57(lH,s), 7.58(lH，s)，7.99(lH，d，J = 8.55Hz). IR(ATR): 1732,1626,15 14,1473cm·1. 元素分析値：C26H35N5· 2.0HCM· 0.25H2〇理論値：C，63.09% ; H，7.64% ; N，14.15% 實測値：C，63.05 % ; H，7.64% ; N，14.10% [實施例14] 2-正己-3-甲基-1-(4-甲基六氫吡畊-1-基）-吡啶并[1.2-al苯并咪唑-4-腈將N-甲基六氫吡哄115mg(1.15毫莫耳）及三乙胺213//1 (1.53毫莫耳）加入1-氯-2-正己-3-甲基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈250mg(0.77毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（4ml)懸浮 72

312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密栓，而在80 °C溫度下加熱20小時。冷卻後，在減壓下餾除溶媒，使殘留物溶於氯仿60ml，而使用水20ml，飽和碳酸氫鈉水溶液 2 0m卜以及飽和食鹽水20ml予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕，在減壓下餾除溶媒，將殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用氯仿-甲醇（97:3 Wv)之混合溶媒來施行溶析，而得到粗製之標題化合物。將此物藉調製用TLC分離純化後，將殘留物藉異丙醇結晶化後予以濾取而以黃色晶體之形式得到標題化合物128mg(43%)。 MS(EI)m/z:3 89(M + ). 1H-NMR(400MHz ^ CDC13) 5 : 0 · 9 3 (3Η，t，J = 7 · 0 8Ηz)， 1.35 - 1.42(4H,m), 1. 5 0 - 1.6 2 (4H , m), 2.51(3H,s), 2.67(3H,s), 2.72-2.79(4H,m), 2.8 1 - 2.9 0 (2 H , m), 3.3 0 - 3.3 7 (2 H, m), 3.51-3.60(2H，m)，7.35(lH，dt，J = 1.22，7.32Hz)， 7.53(lH,ddd,J = 0.9 8, 1.22, 8.06Hz), 7.98( 1 H,d, J = 8.30Hz), 8.79(lH，d，J = 8.55Hz). IR(ATR): 2224,1 628,1 595,1493cm·1. 元素分析値：C24HmN5 理論値：C，74.00% ; H, 8.02% ; n，17.98% 實測値：C，7 3 · 6 5 % ; H，7 · 9 7 % ; n，1 7.8 9 % [實施例15-47] l-Ra-2-乙基-3·甲基吡啶并n，2-aj^并咪卩坐_4_膳將三乙胺30.8// 1(0.221毫莫耳）及胺（〇147毫莫耳）加入 1-氯-2-乙基-3-甲基吼卩定并[l，2-a]苯并咪卩坐-腈 73 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 20mg(0.0736毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（lml)懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密栓，而在80t溫度下加熱20小時。冷卻後，將反應溶液全部藉調製用HPLC 分離純化而得到與表1及表2相對應之下式之標題化合物。

實施例胺 Ra MS EIMS m/z 15 嗎琳嗎琳基 321 16 Ν,Ν’，Ν’··三甲基伸乙二胺 [2-(^，化-二甲胺）乙基]甲胺基 336 17 苄胺苄胺基 341 18 3-六氫吡啶甲醇 (3-羥甲）六氫吡啶-1-基 348 19 d 1-3-池洛咬醇 (3-羥）吡咯啶-1-基 320 20 1-甲基六氫吡畊 (4-甲基）六氫吡畊-1-基 334 21 硫嗎琳硫嗎琳基 337 22 2-嗎4乙胺 (2-嗎啉乙基)胺基 363 23 η匕咯啶晚洛淀基 304 24 1-乙基丙胺 (1 -乙基丙基)胺基 320 25 Ν，Ν-二甲伸乙二胺 [2-(『，化-二甲胺）乙基]胺基 322 26 Ν-乙醯伸乙二胺^ [2-(N’·乙醯胺）乙基]胺基 335 27 環己烷甲胺環己烷甲胺基 346 28 (S)-(+)-1-(2-吡咯啶甲基)吡咯啶 (1-吡咯啶甲基)吡咯啶基 388 29 4-胺基-1-六氫吡啶甲酸乙酯 (1-甲氧羰六氫吡啶-4-基)胺基 405 30 (R)-(-)-2-胺基-1-丁醇 2-(1-羥）丁胺基 324 31 (3S)-N，N-二甲胺吡咯啶 [3-(N，N-二甲）胺]吡咯啶-1-基 350 32 (±)-3-(N-乙醯）胺吡咯啶 [3-(N-乙醯）胺]吡咯啶-1-基 361 33 反-4-胺基環己醇 (1-羥）-環己烷·4-基-胺基 348 34 4-羥六氩吡啶 (1-經）-六氫晚啶-1-基 336

表2 實施例胺 Ra MS EIMS m/ 35 2-胺乙胺甲酸第三丁酯 2-(Ν·-第三丁羰)胺乙胺基 393 36 5-胺戊胺甲酸第三丁酯 5-(Ν·-第三丁羰)胺戊胺基 435 37 3-胺環己胺 (3-胺環己）胺基 348 38 3-胺-2, 2-二甲丙胺 (3-胺-2,2-二曱）丙胺基 336 39 (3R)-Nf-甲胺吡咯啶 [(3R)-N·-甲胺 >比咯啶-卜基 334 40 (3S)-N·-甲胺吡咯啶 [(3S)-N、甲胺]吡咯啶-1-基 334 41 (3R)_N'_乙胺吡咯啶 [(3R)-W-乙胺]吡咯啶-1-基 347 42 (3R)-N’，N、二曱胺吡咯啶 [(3尺)1.，1^二甲胺>比咯啶-1-基 347 43 (±)-3-胺六氫吡啶二鹽酸鹽 (3-胺六氫吡啶）-1-基 334 44 (±)-3-胺六氫吡啶二鹽酸鹽 (3-六氫吨咬）胺基 334 45 4-Ν'，Ν·-二甲胺六氫吡啶 (4^’-二甲胺）六氫吡啶-1-基 362 46 (±)-3-N'-甲胺六氫吡啶二鹽酸鹽 (3-N、甲胺）六氫吡啶-1-基 320 47 4-吡咯啶六氫吡啶 (4-nt洛啶六氫吡啶）-1-基 388 3Π/發明說明書(補件)/92-06/92102262 74 200306822 [實施例4 8 -49] 卜Rb-2-Z基-3-甲基吡啶并「K2-al苯并咪唑-4-腈將l-Ra-2 -乙基-3-甲基D比卩定并[l，2-a]苯并咪卩坐-4·腈與三氟乙酸-二氯甲烷（1:1 v/v) lml之混合物在室溫下攪拌1小時。餾除反應液之溶媒後，在減壓下乾燥，而得到與表3 相對應之下式之標題化合物。

Me

表3 實施例 Ra Rb MS EIMS m/z 48 2-(N'-第三丁羰）胺乙胺基 (2-胺乙）胺基 293 49 5-(N、第三丁羰）胺戊胺基 (5-胺戊)胺基 336 例14] [參考 -氟苄）乙醯乙酸甲酯 a -(4 _____ 將氯化鋰301.0mg(7.1毫莫耳）及乙醯乙酸甲酯755.4 . # 1(7.00毫莫耳）以及二異丙基乙胺1.31ml(7.50毫莫耳）加入4-氟苄基溴623.0mg(5.00毫莫耳）之四氫呋喃（5ml)溶液後，在80°C溫度下加熱回流13.5小時。冷卻後，餾除反應液之溶媒，對殘留物添加氯仿10ml及水3.5 nU，而在室溫下攪拌30分鐘。將有機層使用1N-鹽酸5 ml予以洗滌，然後用水3.5ml洗滌3次。分取有機層，藉無水硫酸鎂脫濕後在減壓下餾除溶媒，而將殘留物藉矽凝膠快速（閃蒸）管柱層析法處理。用正己烷-乙酸乙酯（1 5 : 1)混合溶媒來施行溶析而以無色油狀物之形式得到標題化合物 75 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 68 1.1mg(61%)(將此物直接使用於下一段之反應）° 丨 H-NMR(400MHz，CDC13) (5 : 2 . 1 8(3Η，s)，3 .1 3 (2Η，d，J = 6·84Ηζ)，3.69(3H，s)，3.75(lH，t，J = 7.57Hz)，6.9 3 -6.9 8 (2H，m)， 7.11-7.15(2H,m).

[參考例15] a -(3-氟苄）乙醯乙酸甲酯在使用3-氟苄基溴以代替4-氟苄基溴之下，比照α -(4-氟苄）乙醯乙酸甲酯之合成法合成了標題化合物。 1H-NMR(400MHz ^ CDCh) 5 :2.21(3H,s), 3 .1 5 - 3 .1 7 (2 Η , m), 3.71(3H,s), 3.7 6-3.80(lH,m), 6.8 8 - 6.9 6 (3 H, m), 7.22-7.24 (lH,m).

[參考例16] a -(2,4-二氟苄）乙醯乙酸甲_ 在使用2,4-二氟苄基溴以代替仁氟苄基溴之下，比照^ -(4-氟苄）乙醯乙酸甲酯之合成法合成了標題化合物。 iNMRHOOMHz，CDCh)5 :2.22(3H，s)，3.12-3.17(2H，m)， 3.70(3H，s)，3.83(lH，t，J = 7.58Hz)，6.7 8 -6.80(2H，m)，7.14- 7. 1 8(lH，m).

[參考例17] a -(4-硝苄基）乙醯乙酸甲在使用4-硝苄基溴以代替4-氟苄基溴之下，比照α _(4_ 氟苄）乙醯乙酸甲酯之合成法合成了標題化合物。 1H-NMR(400MHz » CDCh) ά :2.24(3H?s), 3.27(2H,m), 3.72(3H，s)，3.83(lH，t，J = 7.46Hz)，7.37(2H，t，J = 8.31Hz)， 76 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 8. 14(2H,t,J = 8.80Hz).

[參考例18] a -(4-硝苄某）乙醯乙酸甲l 在使用3 -硝子基溴以代替4 -氟苄基溴之下，比照α - (4 · 氟苄）乙醯乙酸甲酯之合成法合成了標題化合物。 H-NMR(400MHz，CDCh)5 :2.25(3H，s)，3.25-3.28(2H，m)， 3.72(3H,s), 3.8 3 (1 H, t, J = 7.4 6 H z) » 7 φ 4 4 _ 7 # 4 8 (i H, m), 7.53-7.55(lH,m)? 8.0 6 (1 H , b r s).

[參考例19] _

a -(4-苄氧苄基）乙醯乙酸申I 在使用4_苄氧苄基氯以代替氟苄基溴之下，比照α -(4 -氧节）乙醢乙酸甲酯之合成法合成了標題化合物。 1H-NMR(400MHz > CDCh) 5 ：2.l6(3H,s), 3 .1 0 (2 Η , ab , J = 7.5 6 , 7.56Hz) ^ 3.67(3H,s), 3.7 3 - 3.7 7 (1 H, m), 5.01(2H,s), 6.86- 6.89(2H，m)，7.06-7.09(2H，m)，7.3〇-7.42(5H，m)· [參考例20] $ a -(4-甲氧苄基）乙醯乙酸甲酿_ 在使用4 -甲氧苄基氯以代替4 -氟苄基溴之下，比照a -(4 -氟苄）乙醯乙酸甲酯之合成法合成了標題化合物。 1H-NMR(400MHz ^ CDCh) 5 ：2.16(3H,s), 3.10(2H,d,J = 7.83Hz), 3.68(3H,s), 3.7 0 - 3.7 6 ( 1 Η , m), 3.76(3H,s), 6.80(2H,d,J=：8.80Hz) > 7.0 8 (2 H, d, J = 8 . 8 0 H z).

[參考例21] a -(4-甲氣羰苄）乙醯乙酸甲酯 77 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 在使用4-甲氧羰苄基溴以代替4-氟苄基溴之下，比照α -(4-氟苄）乙醯乙酸甲酯之合成法合成了標題化合物。丨 H-NMR(400MHz，CDCh)5 :2.20(3H，s)，3.20-3.22(2H，m)， 3.71(3H，s)，3.78(lH，t，J 二7.57Hz)，3.90(3H，s)，7.25 (2H,d,Jz： 8.3 0Hz), 7.9 5(2H,dJ = 8.3 0Hz).

[參考例22] lr(4-氟苄）-3-甲基-1-氧基-1H，5H-.」啶并「l,2-al^并映唑 -4-腈將（2-苯并咪唑）乙腈477mg(3.04毫莫耳），α-(4-氟苄）乙醯乙酸甲酯681mg(3.04毫莫耳），以及乙酸銨468mg(6.08 毫莫耳）之混合物在140°C至15(TC之溫度下加熱30分鐘。冷卻後，加水1 0ml，粉碎固形物後施行傾析，繼之添加乙腈5 ml，洗滌後濾取晶體，而以淡紅色晶體之形式得到標題化合物8 5 3mg(85%)(將此物直接使用於下一反應）。 EIMSm/z:3 3 2(M + ).

[參考例23] 2_-(3-氟苄）-3-甲基-1-氣基-1_H，5H-啦啶并「1,2-al茏并咪唑 -4-腈在使用α -(3-氟苄）乙醯乙酸甲酯以代替α -(4-氟苄）乙醯乙酸甲酯之下，比照2 - (4 -氟苄）· 3 -甲基-1 -氧基· 1 Η，5 Η -吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈之合成法（參考例22)合成了標題化合物。 EIMSm/z:3 3 2(M + ).

[參考例24] 78 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 二氟苄彳-3·甲基-1-氧基二—LH，5H-^啶并n.2-al某并呼唑-4 - 在使用a -(2，4·二氟苄）乙醯乙酸甲酯以代替a -(4 -氟苄）乙醯乙酸甲酯之下，比照2-(4-氟苄）-3-甲基-1-氧基_ih，5H-吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈之合成法（參考例22)合成了標題化合物。 EIMSm/z:3 5 0(M + ).

[參考例2 5 ] 硝苄）-卜氧基·1Η，5Η-Ρ比啶并fl,2-al苯并咪晦在使用a -(4-硝苄）乙醯乙酸甲酯以代替a -(4-氟苄）乙醯乙酸甲酯之下，比照2 - (4 -氟苄）-3 -甲基-1 -氧基· 1 Η，5 Η -吡啶幷[l，2-a]苯并咪唑-4-腈之合成法（參考例22)合成了標題化合物。 EIMSm/z:3 5 9 (M + ).

[參考例2 6 ] 2 - (3 -硝苄）-1 -氧基-1 Η , 5 Η - 〇比卩定并「1，2 - a 1苯并咪唑在使用a -(3-硝苄）乙醯乙酸甲酯以代替α _(4_氟苄）乙醯乙酸甲酯之下，比照2-(4-氟苄）-3_甲基-丨-氟基_1h，5H-吡 D定幷[1，2-a]苯并咪唑-4-腈之合成法（參考例22)合成了標題化合物。

ElMSm/z:3 5 9 (M + ).

[參考例2 7 ] 79 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 2-(4 -苄氧苄）-3 -甲某-1-氬某-1H,5H-D[j啶并「1,2-al苯并咪唑-4-腈在使用α -(4-苄氧苄）乙醯乙酸甲酯以代替α _(4-氟苄）乙醯乙酸甲酯之下，比照2-(4-氟苄）-3-甲基-1-氧基-1Η，5Η-吡啶并[1，2 - a ]苯并咪唑-4 -腈之合成法（參考例2 2)合成了標題化合物。 1H-NMR(400MHz，DMSO-de)^ ：2.36(3H,s), 3.91(2H,s), 5.03(2H,s), 6.88(2H,d,J = 8.79Hz), 7 .1 4 (2 H, d, J = 8.7 9 H z) ^ 7.30-7.42(6H,m), 7.5 3 (2 H, d, J = 3.4 2 Hz), 8.61(lH,d,J = 8.06Hz).

[參考例28] 2二(4 -甲氧卞）二-甲基-1-氧基..-1H,5H-Dlt啶并n.2-al苯并咪唑-4-腈在使用α -(4-甲氧苄）乙醯乙酸甲酯以代替α _(扣氟苄）乙醯乙酸甲酯之下，比照2-(4 -氟爷）-3 -甲基-1-氧基_ιη5Η_ D比陡并[1，2 - a ]苯并咪唑-4 -腈之合成法（參考例2 2)合成了標題化合物。 EIMSm/z:372(M + ).

[參考例29] 2-(4-甲氧_幾_^.)-3-甲基-1-氧基-11^^口比啶并[11^茏幷咪唑-4-腈在使用α -(4-甲氧幾节）乙醯乙酸甲酯以代替^ _(4_氟；）乙醯乙酸甲酯之下，比照2-(4-氟苄）-3_甲基氧基_ιΗ 5η· 口比陡并[l，2-a]苯并咪π坐-4-腈之合成法（參考例22)合成了標 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 題化合物。 EIMSm/z:3 72(M + ).

[參考例30] 1-氯- 2-(4-氟苄）-3-甲基吡啶并「1,2-al苯并咪唑-4-腈將2-(4-氟苄）-3-甲基-1-氧基-111，511-吡啶并[1，24]苯并咪唑-4-腈853mg(2.57毫莫耳）在磷醯氯5 ml中加熱回流16 小時。冷卻後，在減壓下餾除磷醯氯，然後使殘留物溶於氯仿30ml，添加冰水20ml及1N-氫氧化鈉水溶液60ml，而用氯仿（3 Omlx 3)予以萃取。將合倂之氯仿層使用飽和食鹽水予以洗滌，藉無水硫酸鈉脫濕後，在減壓下餾除溶媒。使所得到之殘留物經少量之二異丙醚洗滌後予以濾取，而以淡黃色晶體之形式得到標題化合物8 2 3 m g (8 5 %)(將此物直接使用於下一段之反應）。 EIMSm/z:350(M + ).

[參考例31] 1-氛- 2- (3-¾卞）-3 -甲基D比卩定并「i，2-al苯幷味晔_4_腈在使用2-(3 -氟苄）-3 -甲基-1-氧基_ih，5H-吡啶并[l，2-a] 苯并咪唑-4-腈以代替2-(4-氟苄）-3 -甲基-氧基_ιη，5Η·吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈之下’比照1·氯·2_(4_氟苄卜3-甲基吡啶并[1，2-a]苯并咪唑-4_腈之合成法（參考例3〇)合成了標題化合物。 EIMSm/z:3 50(M + ).

[參考例32] 1 -氯-2 -_(2_3·,.·4 - —氟卞）-3 -甲某卩比π定并「1 , 2 · a 1苯_咏哇_ 4 -腈 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 81 200306822 在使用2-(2,4-二氟苄）-3-甲基-1-氧基-lH，5H-D[tD定并 [l，2-a]苯并咪唑-4-腈以代替2-(4-氟苄）-3-曱基-丨_氧基 -1H，5H-哦啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈之下，比照丨·氯_2_(4_ 氟苄）-3-甲基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈之合成法（參考例30)合成了標題化合物。 EIMSm/z:3 6 8 (M + ).

[參考例33] 1-氯-3-甲基- 2- (4-硝；）-卩比D定并fl，2-al苯并咪卩坐-4-某·瞎在使用3 -甲基-2 - (4 -硝苄）-1 -氧基-1 Η，5 Η -吡啶并[丨，2 - a ] 苯并咪唑-4-腈以代替2-(4-氟苄）-3-甲基-1-氧基-1H，5H-吼啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈之下，比照1-氯-2-(4-蕹；）-3-甲基吼U定并[1，2 - a ]苯并咪 - 4 -腈之合成法（參考例3 〇)合成了標題化合物。 1 Η - N M R (4 0 0 Μ H z，CDCI3) 5 :2.62(3H,s), 4.43(2H,s), 7.30 (2H,d,J = 8.79Hz), 7.4 3 - 7.4 6 ( 1 H, m), 7.6 2 - 7.6 6 ( 1 H , m), 8.07 (lH,d,J = 8.30Hz)» 8.20(2H,d,J = 8.55Hz),8.58(lH,dJ = 8.55Hz). [參考例34] 1 -氯二1^_里_基_ - 2 - (3 -硝节）卩比卩定并「l，2 - a 1莖咪π坐-基-腈在使用3 -曱基- 2- (3 -硝苄）-1-氯基-1H，5H-D比卩定幷[l，2-a] 苯并咪唑-4-腈以代替2-(4-氟苄）-3-甲基-丨_氧基·ιΗ，5Η-吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈之下，比照κ氯-2_(4_氟苄）-3_ 甲基吡D定并[1，2 - a ]苯并咪唑-4 -腈之合成法（參考例3 0)合成了標題化合物。 j-NMRHOOMHz，CDC105 :2.64(3H，s)，4.42(2H，S)，7.45- 82 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 7.47(2H，m)，7.5 0-7.54 (lH，m)，7.62 -7.64 (lH，m)，8.04-8.08 (2H，m)，8.14(2H，d，J = 8.06Hz)，8.56(lH，d，J = 8.55Hz).

[參考例35] 2-(4-苄氧苄）-1-氯-3-甲某吡啶并「1,2411并咪卩坐_4_睛在使用2-(4-;氧苄）-3 -甲基-1-氧基-1H，5H -吡啶并[l，2-a] 苯并咪哩-4-腈以代替2-(4 -氟；）-3 -甲基-1-氧基_ih，5H-D比啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈之下，比照1-氯_2_(4_氟；）_3_ 甲基批Π定并[1，2 - a ]苯并咪哩-4 -腈之合成法（參考例3 〇)合成了標題化合物。 _ 1H-NMR(400MHz ^ CDCh) 5 :2.62(3H,s), 4.25(2H,s), 5.03(2H，s)，6.91(2H，d，J = 8.79Hz)，7.01(2H，d，J = 8.55Hz)， 7.31-7.44(6H，m)，7.60-7.64(lH，m)，8.06(2H，d，J = 8.30Hz)， 8.61(lH，d，J二 8.55Hz). EIMSm/z:43 8 (M + ).

[參考例36] 1-氯- 2- (4-甲氧；）_3 -甲基D比D定并fl，2-al苹幷咪d坐-4-腈 · 在使用2-(4 -甲氧苄）-3-甲基-卜氧基-1H，5H -吡啶并[l，2-a] 苯并咪唑-4-腈以代替2-(4-氟苄）-3-甲基氧基-1H，5H-吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈之下，比照1-氯-2-(4-氟苄）-3-甲基吡啶并[1，2 - a ]苯并咪唑-4 -腈之合成法（參考例3 0)合成了標題化合物。 1H-NMR(400MHz ^ CDCh)(5 :2.63(3H,s), 3,78(3H,s), 4.26(2H，s)，6.84(2H，d，J = 8.55Hz)，7.01(2H，d，J = 8.79Hz)， 7.43(lH，dd，J = 7.57Hz，8.06Hz)，7.61-7.65(lH，m)，8.07 83 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 (lH，d，J = 8.06Hz)，8.61(lH，d，J = 8.55Hz).

[參考例37] 1- 氯·2·(4-甲氧羰苄）-3·甲某吡啶并fl，2-a]苯并咪基- 在使用2-(4-甲氧羰苄）-3-甲基-卜氧基-1 Η，5H-吡啶并 [l，2-a]苯并咪唑-4-腈以代替2-(4-氟苄）·3-甲基-1-氧基 -1Η，5Η-卩比啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈之下，比照1-氯-2-(4-氟苄）-3-甲基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈之合成法（參考例30)合成了標題化合物。 1H-NMR(400MHz ^ CDC13) 5 : 2 · 60(3Η，s)，3 · 90(3Η，s)， 4.37(2H，s)，7.18(2H，d，J = 8.06Hz)，7.43(lH，dd，J = 7.57Hz， 8.30Hz), 7.61-7.65(lH,m), 7.9 9 (2H, d, J = 8.3 0 H z), 8.06(lH,d,J = 8.30Hz), 8.59(lH,d,J = 8.55Hz).

[實施例50] 2- (4-甲氣羰苄）-1-K3S)-二甲胺吡咯啶-1-基卜3-甲基吡啶并fl,2-al苯并咪唑-4-腈將3 (S)-二甲胺吡咯啶228 // 1(1.80毫莫耳）及三乙胺284 // 1(2.04毫莫耳）加入1-氯-(4-甲氧羰苄）-3-甲基吡啶并 [l，2-a]苯并咪唑-4-腈468mg(1.20毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（l〇ml)懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密栓，而在8 0 °C溫度下加熱1小時。冷卻後，在減壓下餾除溶媒，使殘留物溶於氯仿50ml，而使用水20m卜飽和碳酸氫鈉水溶液20ml，以及飽和食鹽水20ml予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕，在減壓下餾除溶媒。將殘留物藉矽凝 84 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 膠管柱層析法處理，用氯仿·甲醇（97:3 v/v)之混合溶媒來施行溶析，而得到粗製之標題化合物43 4mg(77%)。使此物經乙酸乙酯洗滌後予以濾取晶體，而以黃色晶體之形式得到標題化合物1 1 2 m g (2 0 % )。 !Η-ΝΜΚ(400ΜΗζ ^ DMSO-d6)(5 :2.11(6H,s), 2.0 1 - 2.2 0 (2 Η, m), 2.37(3H,s), 2.90-3.3 2(4H,m), 3.5 1 (1 H,brs), 3.83(3H,s), 4.26(2H,brs), 7.3 6 (2 H, d, J = 8.3 0 H z), 7.4 1 - 7.4 5 (1 H, m), 7.55-7.58(lH,m), 7.8 9 (1 H , d, J = 8.7 9 H z), 7.8 9 (2 H, d 5 J = 8.3 OH z), 8.09-8.23 (lH,m). φ IR(KBr):2948,2771,2224,1716,1591,1481,1442,1294cm·1. 元素分析値：C28H29N5〇2 理論値：C，71.93% ; H，6.25% ; N, 14.98% 實測値：C，7 1 · 8 8 % ; H，6.2 1 % ; N，1 5.0 3 % [實施例51] 2-(4-甲氧苄）-1-「（3 S)-二甲胺吡咯啶-1-基1-3-甲某吡晾_ Γ1，2·α1苯并咪唑-4-腈（#51)

在使用1-氯_2-(4-甲氧苄）-3-甲基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑 -4-腈（1-3 6)以代替1-氯-2-(4-甲氧羰苄）-3-甲基吡啶并 [l，2-a]苯并咪唑-4-腈之下，依照2·(4-甲氧羰苄）-i-[(3S)-二甲胺吡咯啶-1-基]-3-甲基吡啶并[1，2-a]苯并咪唑-4-腈 (#50)之合成法合成了標題化合物（BI357102)。 1H-NMR(400MHz » CDCh) 5 :2.26(6H,s), 2.62(2H,m), 2.45(3H,s), 2.90-3.41(4H,m), 3.6 5 (1 H, b r s), 3.78(3H,s), 4.10(2H，brs), 6.84(2H，d，J = 7.81Hz) ’ 6.97(2H，d，J = 7.57Hz), 85 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 7.37(lH,brs), 7.5 4 (1 Η , d d, J = 7.8 1 Η z , 7.08Hz), 8.00(lH，d，J = 7.8 1Hz)，8.14(lH，brs)· IR(KBr ):2224,1626,1591,1477,1443,1244cm·1. EIMSm/z:440(M + ). 兀素分析値：C27H29N5C) 理論値：C，7 3.7 8 % ; H，6.65% ; N, 15.93% 實測値：C，7 3 · 4 3 % ; H，6 · 6 7 % ; N，1 5.7 5 % [實施例5 2 ] 2-(4-苄氣苄）-卜f(3S)-二甲胺吡咯啶-1-基1-3-甲基吡啶并「1,2-al苯并咪唑-4-腈（#52) 在使用2-(4-苄氧苄）-1-氯-3-甲基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑 -4 -腈（1-35)以代替1_氯- 2- (4 -甲氧鑛苄）-3 -甲基D比陡并 [1,2-a]苯并咪唑-4-腈之下，依照2-(4-甲氧羰苄）-l-[(3S)-二甲胺吡咯啶-1-基]-3-甲基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈 (#5 0)之合成法合成了標題化合物（將此物直接使用於下一段之反應）。 1H-NMR(400MHz ^ CDCh) 5 : 2.04-2.3 0(2H,m), 2.24(6H,brs), 2.46(3H，s), 2.90-3.50(4H，m)，3·64(1Η，brs), 4.07-4.10(2H,m), 5.03(2H,m), 6.9 1 (2 H, d, J = 9.04H z), 6.97(2H,d,J = 8.3 1Hz), 7.3 0 - 7.4 3 (6 H , m), 7.5 3 - 7.5 7 ( 1 H, m), 8.02(lH,d,J = 8.07Hz), 8.14(lH?brs).

[實施例53] 14 (3 S)-二甲胺吡咯啶-1-基1-3-甲基-2-(4-硝苄）卩比啶并「l，2-al苯并咪唑-4-睛（#53) 86 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 在使用卜氯-3-甲基- 2-(4-硝苄）吼啶并[l，2-a]苯并咪唑 -4-腈（1-3 3)以代替1-氯- 2-(4-甲氧羰苄）·3·甲基吡啶并 [l，2-a]苯并咪唑-4-腈之下，依照2-(4-甲氧羰苄）-i_[(3S)-二甲胺吡咯啶-1 -基]-3 -甲基吡啶并[1，2 - a ]苯并咪唑-4 -腈 (#5 0)之合成法合成了標題化合物（將此物直接使用於下一段之反應）。 1H-NMR(400MHz ^ CDCh)^ : 2.0 7 - 2.3 2 (2 H, m), 2.25(6H,s), 2.44(3H,s), 3.03-3.51(4H,m), 3.6 7 (1 H, br s), 4.3 0(2H ,br s), 7.26-7.29(2H,m), 7.3 9 - 7.4 2 ( 1 H, m), 7.5 6 - 7.6 0 ( 1 H, m), 8.05 (2H,d,J = 8.30Hz), 8.14-8.16(lH,m), 8.2 0 (2 H, d, J = 8.7 9 H z). [實施例54] _1_-[(3S)-二甲胺吡咯啶-1-基1-3·甲基- 2-(3-硝苄啶# 「l,2_al苯并咪唑-4-膳（#54) 在使用1-氯-3-甲基- 2_(3-硝苄）卩比啶并[l，2-a]苯并咪唑 -4-腈（1-34)以代替1_氯-2-(4-甲氧羰苄）-3-甲基吡啶并 [l，2-a]苯并咪唑-4-腈之下，依照2-(4-甲氧羰苄）-l-[(3S)-二甲胺吡咯啶-1-基]-3-甲基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈 (# 5 0)之合成法合成了標題化合物（將此物直接使用於下一段之反應）。 1H-NMR(400MHz ^ COCU) δ :2.25(6H,s), 2.32(2H,m), 2.44(3H,s), 3.05 - 3.49(4H,m), 3.6 8 (1 H , b r s), 4.30(2H,brs), 7.40-7.42(2H,m), 7.5 2 (1 H, d d, J = 7.8 3 H z, 8.06Hz), 7.5 5 -7.5 9(lH,m), 8.0 1 - 8.0 4 (4H, m), 8 .1 3 (1 H , d, J = 7.8 3 H z .

[實施例55] 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 1-[~(35)-二甲胺吡咯啶卜2-(4-氟苄）-3-甲某卩卜卜啶幷「1.241苯并咪唑-4-腈在使用1-氯- 2- (4 -氣-甲基批卩定并[l，2-a]苯并味口坐 -4-腈（1-3 0)以代替1-氯-2-(4-甲氧羰苄）-3·甲基吡啶并 [1,2^]苯并咪唑-4-腈之下，依照2-(4-甲氧羰苄）_1_[(33)-一甲胺吼咯H定-1 -基]-3 -甲基吼Π定并[1，2 - a ]苯并咪哇-4 -腈 (#5 0)之合成法合成了標題化合物。 EIMSm/z:428(M + ).

[實施例5 6 ] 1- [(3S)-二甲胺吡咯啶卜2-(3-氟苄）-3-甲某卩卜h啶幷π ·?^1苹并咪唑-4-膳在使用1-氯- 2- (3 -氟苄）-3 -甲基卩比卩定并[l，2-a]苯并咪D坐 -4-腈（1-3 1)以代替卜氯-2-(4-甲氧羰苄）-3-甲基吡啶并 [l，2-a]苯并咪唑-4-腈之下，依照2-(4-甲氧羰苄二甲胺吡咯啶-1-基]-3-甲基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈 (#5 0)之合成法合成了標題化合物。 EIMSm/z:428(M + ).

[實施例57] 2- (2,4-二氟苄）-1-「（33)-二甲胺吡咯啶1-3-甲某卩卜[：吆_ 「l，2-al苯并咪唑-4-腈（#57) 在使用1-氯-2-(2，4 -二氟苄）-3-甲基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈（1-3 2)以代替1-氯- 2-(4-甲氧羰苄）-3-甲基吡D定并 [l，2-a]苯并咪唑-4-腈之下，依照2-(4-甲氧羰苄卜丨-以”卜二甲胺吡咯啶-1-基]-3-甲基吡啶并[l，2-a]苯幷咪唑腈 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 (#5 0)之合成法合成了標題化合物。 EIMSm/z:448(M + ).

[實施例58] 2 - (4 -竣节）-1 - [ (3 S〗二甲胺批略座-卜基卜3 ·甲基D比卩定并 [1，2 - a 1 苯并咪 D坐-4 ·膳（# 5 8) 將氫氧化鋰一水合物55mg(1.31毫莫耳）加入2-(4 -甲氧鑛；）-1 · [ (3 S )-二甲胺D比略d定-：1 -基]-3 -甲基D比Π定并[1，2 - a ]苯并咪哇-4-腈（#50)200mg(0.428毫莫耳）之四氣咲喃-水 (l:lv/v)混合溶液（3ml)後，在室溫下攪拌3小時。對反應液在冰水冷卻下滴加1N鹽酸1.40ml後，予以攪拌10分鐘。在減壓下餾除溶媒後，使殘留物藉水再結晶，而以淡黃色晶體之形式得到標題化合物104.7mg(54%)。 EIMSm/z:454(M + ). 1H-NMR(400MHz，CDC13) 5 : 2 · 3 8 (6Η ,br s)，2.3 8 - 2 · 5 4 (2Η，m)， 2.50(3H，s)，3.23 -3.52(4H，m)，3.81(lH，brs)，4.21-4.39 (2H，m)，7.36(2H，brd，J = 6.28Hz)，7.43(lH，m)，7.56(lH，t，J = 7.68Hz)，7.8 8 -7.90(3 H，m)，8.01，8.28(各 0.5H，brs). IR(KBr):3417,2958,2605,2224,1707,1 626,1595,1487cm'1. 元素分析値：C27H27N5〇2· 2.0-H2〇，HCl 理論値：C，6 1 · 6 5 % ; H，6 · 1 3 % ; N，1 3.3 1 % 實測値：C，61.52% ; H, 6.26% ; N，13.21% [實施例59] hlHS)-二甲胺吡咯啶]-2-(4-羥苄）-3-甲某吡啶并并咪 da# 睛（#59) 89 312/發明說明書(補件)/92·06/92102262 200306822 將10%鈀碳觸媒36.711^加入2-(4-苄氧苄）-1-[(33)-二甲胺吡咯啶]-3 -甲基吡啶并[1，2 - a ]苯并咪唑-4 -腈 (#52)200mg(0.388毫莫耳）之四氫呋喃4ml溶液。將反應系統內減壓後，置換其氣氛爲氫氣氣氛，而在室溫及常壓下予以攪拌20小時。將反應液過濾，餾除濾液之溶媒。使殘留物經調製用HPLC分離純化後，藉異丙醚-乙醚乙酯再結晶，而以淡黃色晶體之形式得到標題化合物94.5 mg(5 8%)。 EIMSm/z:426(M + ). 1H-NMR(400MHz J DMSO-de)^ :2.03 -2.22(2H,m), 2.14(6H,s), 2.39(3H,s), 3.05 -3.34(4H,m), 3.5 2 (1 H, br s), 4.0 3 (2 H , b r s), 6.60(2H，d，J = 8.54Hz)，6.96(2H，d，J二8·30Ηζ)，7·40-7·44 (lH,m), 7.5 3 -7.57 (lH,m), 7.8 7 (1 H, d, J = 8.3 OH z), 8.23-8.25 (1H,m). 元素分析値：C26H27N5〇2· 〇.25-H2〇，0.5-HC〇2H 理論値：C，70.26% ; H，6.34% ; N，15.46% 實測値：C，70.07 % ; H，6.31% ; N，15.63% [實施例60] 2-(3-胺苄二甲胺吡卩各啶卜3-甲基吡啶并「1,2-al苯并咪哔-4-腈（#60) 在使用卜[(3S)-二甲胺吡咯啶]-3-甲基- 2-(3-硝苄）吼啶并 [l，2-a]苯并咪唑-4-腈（#54)以代替2-(4-苄氧苄）-卜[(3S)-二甲胺吡咯啶]-3-甲基啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈之下’比照 1-[(3S)-二甲胺吡咯啶]-2-(4-羥苄）-3-甲基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈（#59)之合成法得到標題化合物。 90 312/發明說明書(補件)/92-06/921〇2262 200306822 'H-NMR^OOMHz，DMS〇-d6)5 :1.99 -2.2 3 (2H，m)，2.15(6H，s)， 2.42(3H,s), 2.8 9 - 3.37 (4H,m), 3.5 2 (1 H , b r s), 4.00(2H,brs), 6.29(lH，s)，6.35(lH，d，J = 7.57Hz)，6.40(lH，d，J二8·06Ηζ)， 6.95(lH,t,J = 7.57Hz), 7.4 1 - 7.4 5 (1 H, m) ? 7.5 4 - 7.5 8 ( 1 H, m), 7.88(lH，d，J = 8.06Hz)，8.09，8.24(各 0.5H，brs). IR(KB r):3437?3336,2864,2775,2222,1624,1593,1485cm·1. 元素分析値：C26H28N6 · 0.5-H2〇理論値：C，7 2.0 3 % ; H，6 · 7 4 % ; N，1 9.3 8 % 實測値：C，72.24% ; H，6.66% ; N，19.14% _ [實施例61] 2-(4-胺苄）-1-『（3 S)-二甲胺吡咯啶卜3-甲基吡啶并「1,2-al茏并咪唑-4-腈（#61) 在使用1-[(3S)-二甲胺吡咯啶]-3-甲基- 2-(4-硝苄）吼啶并 [1,2-a]苯并咪唑-4-腈（#53)以代替2-(4-苄氧苄）-1-[(3 S)-二甲胺毗咯啶]-3-甲基啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈之下，比照 1-[(3S)-二甲胺吡略啶]-2-(4-羥苄）-3-甲基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈（#59)之合成法得到標題化合物。 EIMSm/z:425(M + ).

[實施例62]

2 -「4 - (N ·乙醯胺）苄1 -1 -「（ 3 S)-二甲胺吡咯啶卜3 -甲基吡啶対: fl.2-al苯并咪唑-4-腈（#6B 將乙酐14.5 // 1(0.154毫莫耳）在〇°C溫度下加入2-(4-胺苄）-l-[(3S)-二甲胺吡咯啶]_3_甲基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑 -4-腈（#61)43.6mg(0.103毫莫耳）之吡啶溶液2ml後，在室 91 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 溫下予以攪拌1小時。餾除吡啶後，使殘留物經調製用 HPLC分離純化。將此使用異丙醚予以洗滌，而以黃色晶體之形式得到標題化合物14.8mg(31%)。 EIMSm/z:467(M + ). 1H-NMR(400MHz， CD3〇D)5 :2.08(3H,s), 2.3 7 (3 H , b r s), 2.54-2.61(8H,m), 3.4 1 - 3.9 5 (5 H, m), 4.20(2H,m), 7. 1 2(2H,d,J = 8.30Hz), 7.3 9 - 7.4 3 ( 1 H, m), 7.5 0 - 7.5 2 (3 H, m), 7.77(lH,d,J = 8.06Hz) ^ 8.07 - 8 .1 6 (1 H, m), 8.4 6 (0.5 H , b r s). IR(KBr) :3400,2949,2773,2222,1593,15 12cm*1. 元素分析値：C29H32N6〇3· 〇.5-H2〇理論値：C，66.7 8 % ; H，6.38% ; N，16.11% 實測値：C，66.92% ; H, 6.44% ； N，16.45% [實施例63] 1-K3S)-二甲胺吡咯啶1-3-甲基-2-「44 N-(甲磺醯）胺1苄1口比啶并fl，2-al苯并咪唑-4-腈（#63) 在使用甲磺醯氯以代替乙酐之下，比照2-[4-(N-乙醯胺）苄]-1-[(33)-二甲胺吡咯啶]-3-甲基吡啶并[1，2-&]苯并咪唑 -4-腈（實施例62)之合成法合成了標題化合物。 EIMSm/z:467(M + ). 1H-NMR(400MHz， CD3〇D) 5 : 2 · 5 6(8Η，br s)，2 · 67 (3 Η，br s)， 2.87-2.91(3H?m), 3.2 7 - 3 . 9 0 (5 H, m), 4 .1 7 (2 H , b r s), 7.12-7.19(4H,m), 7.4 0 (1 H, b r s), 7.5 0 (1 H , b r s), 7.7 6 (1 H , b r s), 8. 14(lH,m), 8.45(0.5H,brs). IR(KBr):3435,2222,1626,1593,1479,1 153cm'1. 92 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 [參考例38] 2-（2-禪乙某-1-氣某_1H,5H-D比啶并fl，2-al苯并咪唑 -4-¾ (1-381 將（2 -苯并咪唑）乙腈5.00以31·8毫莫耳）’ 2_乙醯丁內酯 4.0 8g(3 1.8毫莫耳），以及乙酸銨4.90以63·6毫莫耳）之混合物在140至150°C溫度下加熱80分鐘。冷卻後’加水 1 0 0m卜粉碎固形物後施行傾析’繼之添加乙腈5〇ml ’洗滌後濾取晶體’而以淡棕色晶體之形式得到標題化合物 (I-3 8)6.2 8g(74%)。 MS(EI)m/z:268(M + ). 1H-NMR(400MHz J DMSO-d6)5 :2.39(3H,s), 2.73(2H,t,J = 6.84Hz), 3.4 8 (2 H, t, J = 6.8 4 H z), 4.5 7 (1 H, b r s), 7.25 -7.3 9 (lH,m)? 7.4 2 - 7.5 9 (2H, m), 8.5 6 (1 H 9 d, J = 7.5 7 H z). IR(ATR):3437,2200,1655,1597,1537,1469,1329,1242,1219, 1 06 1,1 04 1 cm'1.

[參考例39] 2-(2-乙醯氬乙基）-3-甲基-1-氧基-1H.5H-口比啶并苯并咪唑-4-睛（1-39) 將2-(2-羥乙）-3·甲基-1-氧基-1H,5H-吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈（I-3 8)2.00g(7.48 毫莫耳），乙酐 1.06ml(11.2 毫莫耳），4-二甲胺吡啶9mg(75微莫耳），以及吡啶7.24ml(89.6 毫莫耳）之混合物在室溫下攪拌67小時。對此添加乙酸乙酯5 0ml後，濾取固體，藉乙醇再結晶，而以淡黃色晶體之形式得到標題化合物（1- 3 9) 1.77 g(77%〇。 93

312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 MS(EI)m/z:310(M + H) + . 1H-NMR(400MHz，DMS 〇-d6) 5 : 1 · 9 8 (3 H，s)，2 · 42(3 H，s)， 2.90(2H,t,J = 7.08Hz), 4. 1 1 (2H,t,J = 7.08Hz), 7.3 2 - 7.4 0 ( 1 H , m), 7.48-7.57(2H,m), 8.58(lH,d,J = 8.30Hz). IR(ATR):3 194,2204,1707, 1657,1614,1604,1549,1259cm·1.

[參考例40] 2-(2-乙醯氧乙基）-1-氯-3-甲基毗啶并「1,2-al苯并咪唑-4-腈（1-40) 將2-(2-乙醯氧乙基）-3-甲基-1-氧基-1H，5H-吡啶并[1-2, a] 苯并咪唑-4-腈（I-39)500mg(1.62毫莫耳）在磷醯氯4ml中加熱回流90分鐘。冷卻後，在減壓下餾除磷醯氯，然後對殘留物添加冰水2 0 m 1，而用氯仿（5 0 m 1 X 3 )予以萃取。將合倂之氯仿層藉無水硫酸鎂脫濕後，在減壓下餾除溶媒。使所得到之殘留物經二異丙醚洗滌後予以濾取，而以黃色晶體之形式得到標題化合物（1-40)43 8mg(8 3%)。 MS(EI)m/z:3 28(M + H) + . 1H-NMR(400MHz » DMS 〇-d6) ά : 2.00(3 Η，s)，2 · 7 3 ( 3 Η，s)， 3.21(2H，t，J = 7.10Hz)，4.26(2H，t，J = 7.10Hz)，7.42-7.49(lH，m)， 7.5 9-7.66(lH，m)，7.93(lH，d，J = 8.08Hz)，8.70(lH，d，J = 8.57Hz). IR(ATR):2224,1738,1624,1589,1471,1448,1354,1304,1234, 1 200,1 034cm'1.

[實施例64] 2 - (2 -乙醯氧乙基）-1 -「（ 3 S )-二甲胺吡咯啶-1 -基卜3 -甲基吡 94 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 啶并fl,2-al苯并咪_ - 4-腈（#64)_ 將（3 S)-二甲胺吡咯啶23 1 // 1( 1.82毫莫耳）及三乙胺506 //1(3.63毫莫耳）加入2-(2-乙醯氧乙基）-1-氯-3-甲基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈（I-40)398mg(1.21 毫莫耳）之 N，N-二甲基甲醯胺（10ml)懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密栓，而在8(TC溫度下加熱1 2小時。冷卻後，在減壓下餾除溶媒，使殘留物溶於乙酸乙酯5 0ml，用飽和碳酸氫鈉水溶液50ml予以洗滌後，藉無水硫酸鎂脫濕，在減壓下餾除溶媒，而將殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用二氯甲烷-甲醇（30:1 v/v)之混合溶媒來施行溶析而得到粗製之標題化合物。將此藉乙醇再結晶，而以黃色晶體之形式得到標題化合物（#64)203mg(41%)。 MS(EI)m/z:406(M + ). 1H-NMR(400MHz ^ CDCh) 5 :2.09(3H,s), 2 . 1 8 - 2.5 1 (3 Η , m), 2.36(6H,s), 2.76(3H,s), 3.0 8 (3 H ? b r s), 3.2 5 - 3.8 1 (3 H, m), 4.20-4.32(2H,m), 7.38(lH,t,J = 7.83Hz)»7.54(lH,t,J = 7.34Hz), 7.9 1- 8.18(lH,m), 8.00(lH,d,J = 8.07Hz). IR(ATR):2224,1739,1626,1593,1506,1481,1442,1367,1300, 1 23 6,1 1 5 5,1 034cm·1. 元素分析値：C23H27N5〇2 理論値：C，68.13% ; H，6.71% ; N，17.27% 實測値：C，67.9 3 % ; H，6.67% ; N，17.40% [實施例65、66] 2,3-二氫-4-甲基-1H-呋喃並f2,3-bl吡啶并「1 茏并咪唑 95 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 -5-腈（#65)及卜「（3S)·二甲胺吡咯啶-1-基卜2-(2-羥乙）-3-甲,.. 基吡啶并「1,2-al苯并咪卩坐-4-腈（#66) 將碳酸鉀79mg(57 3微莫耳）之水（lml)溶液在〇°C溫度下加入2-(2-乙醯氧乙基）-l-[(3S)-二甲胺吡咯啶-1-基]-3-甲基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈（#64)155mg(382微莫耳）之乙醇（4ml)溶液，而在室溫下予以攪拌3小時。在減壓下餾除溶媒，使殘留物溶於氯仿5 0 m 1，用水2 0 m 1予以洗後，藉無水硫酸鎂脫濕，在減壓下餾除溶媒，而將殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。從二氯甲烷-甲醇（30: lv/v)之溶析部及二氯甲烷-甲醇（10:1 v/v)之溶析部各別得到粗製之標題化合物（#65)及標題化合物（#66)，經二乙醚洗滌後予以濾取，而以乳白色晶體之形式得到標題化合物（#65)56mg (59%)，且以黃色晶體之形式得到標題化合物（#66)14mg (10%)° #65 MS(EI)m/z:25 0(M + ). 1H-NMR(400MHz » DMS 〇-d6) (5 : 2 · 54(3Η，s)，3.5 3 (2Η，t，J = 8.79Hz), 5.21 (2H,t,J = 8.79Hz), 7.3 3 - 7.3 9 ( 1 H, m), 7.52-7.57 (lH,m), 7.82(lH,d,J = 8.30Hz), 8.0 8 (1 H, d, J = 8.3 OH z). IR(ATR):22 1 2,1 64 1,1 5 60,1 498,1 4 1 5,1 267,1 227cm·1. 元素分析値：CuHhNsOs· 0.2H2〇理論値：C，7 1. 2 5 % ; H，4 · 5 4 % ; N，1 6 · 6 2 % 實測値：C，71.48% ; H，4.28% ; N，16.89% #66 96 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 MS(EI)m/z:3 64(M + ). 1H-NMR(400MHz ^ CDCh) 5 : 2 · 1 4-2 · 46(3H，m)，2 · 37 (6H，s)， 2.56(3H,s), 2.91-3.15(3H,m), 3.3 6- 3.80(3H,m), 3.8 9-4.07 (2H，m)，7.21-7.39(lH，m)，7.46-7.5 5 (lH，m), 7.87-8. 1 l(2H,m). IR(ATR):3282,2225,1628,1593,1477,1444,1410,1375,1306 cm'1. 元素分析値：CsAhNsO· 0.5H2〇理論値：C，67.72% ; H，7.04% ; N, 18.80% 實測値：C，67.84% ; H，6.79% ; N，18.84% [實施例67] 2·(2-乙醯氬乙某）-l-(2-N’，N’-二乙胺乙胺）-3-甲基吡啶并「1,2-al苯并咪唑-4-腈（#67) 將N，N-二乙胺乙胺321//1(2.29毫莫耳）及三乙胺640//1 (4.59毫莫耳）加入2-(2-乙醯氧乙基）-1-氯-3-甲基吡啶并 [1，2^]苯并咪唑-4-腈（1-40)50〇1!1£(1.5 3毫莫耳）之叱屮二甲基甲醯胺（l〇ml)懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密栓，而在80 °C溫度下加熱12小時。冷卻後，在減壓下餾除溶媒，使殘留物溶於乙酸乙酯5 0ml，用飽和碳酸氫鈉水溶液20ml予以洗滌後’藉無水硫酸鎂脫濕，在減壓下餾除溶媒，而將殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用二氯曱烷-甲醇（30:1 Wv)之混合溶媒來施行溶析而得到粗製之標題化合物。將此藉乙醇再結晶，而以黃色晶體之形式得到標題化合物（#67 ) 3 9 1 mg(63%)。 97 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 MS(EI)m/z:408(M + ). 1H-NMR(400MHz ^ CDCh) 5 : 1.2 0 (6 H , t, J = 7.0 8 H z), 2.06(3H,s), 2.66(4H，q，J 二7.08Hz)，2.69(3H，s)，2.73(2H，t，J = 5.62Hz)， 3. 1 5(2H,t,J = 7.08Hz), 3.2 0 - 3.2 8 (2 H, m), 4.2 4 (2 H , t, J = 7.0 8 H z), 5.73(lH,t,J = 5.86Hz), 7.3 1 - 7.3 8 (1 H , m), 7.5 0 - 7.5 8 ( 1 H , m), 7.98(lH,d,J = 8.05Hz), 8.20(lH,d,J = 8.55Hz). IR(ATR):3327,2214,,1732,1626,1593,1500,1444,1373,1304, 1 234,1 04 1 cm·1.

[實施例68] ^ 1-(2-Ν’，Ν’-二乙胺乙胺）-2-(2-羥乙）-3-甲基吡啶并H,2-al 苯并咪唑-4-腈（#68) 將碳酸鉀81mg(5 89微莫耳）之水（lml)溶液在0°C溫度下加入2-(2-乙醯氧乙基）-1-(2-Ν’，N’-二乙胺乙胺）-3-甲基吡啶并[1，2-&]苯并咪唑-4-腈（#67)16〇1^(393微莫耳）之乙醇 (4ml)溶液，而在室溫下予以攪拌14小時。在減壓下餾除溶媒，使殘留物溶於氯仿50ml，用水20ml予以洗滌後，藉無水硫酸鎂脫濕，在減壓下餾除溶媒。將所得之殘留物藉乙醇再結晶，而以黃色晶體之形式得到標題化合物 (#68) 1 02mg(71%)。 MS(EI)m/z:366(M + ). 1H-NMR(400MHz ^ CD C13) 5 : 1 · 1 2 (6Η，t，J = 7.0 8 Ηz)，2 · 5 0-2 · 7 3 (6H,m), 2.68(3H,s), 2.9 2 - 3.0 3 (4 H , m), 4.1 3 (2 H , t, J = 5.3 7 H z), 5.79(lH,t,J = 6.10Hz), 7.0 8 - 7 . 1 4 (1 H , m), 7.3 9 - 7.4 6 ( 1 H, m), 7.58( lH,d,J = 8.30Hz), 7.80(lH,d,J = 8.06Hz). 98 31以發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 IR(ATR):3257,2216,1626,1597,1496,1466,1448,1371，1309， 1 236,1 200,1 05 3cm'1.

[實施例69] 2-(2 -二甲磷醯乙基）-1-甲氣-3-甲某吡啶并「1,2-al苯幷咪唑 -4-腈（#69) 將1-(2-Ν’，N’-二乙胺乙胺）-2-(2-羥乙）-3-甲基吡啶并 [l，2-a]苯并咪唑-4-腈（#6 8) 1 00mg(274微莫耳），碳酸鈉 15mg(137微莫耳），以及磷酸三甲酯lml之混合物在200°C 溫度下加熱5分鐘。冷卻後，加水5ml，濾取固體，使所得之固體經少量之二乙醚洗滌後予以濾取，而以暗淡棕色晶體之形式得到標題化合物（#69)5 5mg(52%)。 MS(EI)m/z:3 90(M + ). 1H-NMR(400MHz ^ DMSO-de)(5 :2.45(3H,s), 2.94-3.02(2H,m), 3.62(6H5dd,J = 1 0.99, 1.47Hz), 4.0 1-4.1 2 (2H, m), 4.08(3H,s), 7.37 -7.43 (lH,m), 7.5 5 - 7.6 2 ( 1 H, m), 7.7 6 (1 H, d, J = 8.3 OH z), 8.67(lH,d,J = 7.81Hz).

IR(ATR) :2202,165 8,1604,1593,15 37,1477,1273,1036,1012cm'1. 元素分析値：Cl8H2〇N3〇5P 理論値：C，5 5 · 5 3 % ; H，5 · 1 8 % ; N，1 0 · 7 9 % 實測値：C，5 5 · 6 5 % ; H，5 · 1 5 % ; N，1 0.8 9 % [實施例70] 1-「（3 S)-二甲胺吡咯啶-卜基1-3-甲基-2-(2-苯硫乙）吡啶并「l，2-al苯并咪唑-4-腈（#70) 將二苯二硫144mg(660微莫耳）在室溫下加入一由 99 312/發明說明書(補件)/92-〇6/921 〇2262 200306822 1-[(3S)-二甲胺吡咯啶-1-基]-2-(2-羥乙）-3-甲基吡啶并 [l，2-a]苯并咪唑-4-腈（#66)80mg(220微莫耳），三正丁膦164 // 1(6 60微莫耳），以及吡啶178 // 1(2·20毫莫耳）混合成之混合物，而攪拌19小時。將此稀釋以氯仿20ml，用1Ν氫氧化鈉水溶液1 〇ml予以洗滌後，藉無水硫酸鎂脫濕，在減壓下餾除溶媒，而將殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用二氯甲烷-甲醇（2 0 :1 V / V)混合溶媒來施行溶析，而得到粗製之標題化合物。將此藉乙醇再結晶，而以黃色晶體之形式得到標題化合物（#70)61 mg(61%)。 · MS(EI)m/z:456(M + ). 1H-NMR(400MHz ^ CDCh)(5 :1. 3 7 - 1.4 8 ( 1 Η, m) 5 2.02-2.19 (lH,m), 2.21-2.41(2H,m), 2.31(6H,s), 2.60(3H,s), 2.91-3.76 (7H，m)，7.23-7.60(7H，m)，7.91-8.11(lH，m)，7.99(lH，d，J = 8.30Hz). IR(ATR):2222,1626,1593,1483,1441,1408,1371,1304,1207, 1 1 55,1 06 1 cm·1· · 元素分析値：C27H29N5S · 0.25H2〇理論値：C，7 0 · 4 8 % ; H，6.4 6 % ; N，1 5 · 2 2 % ; S，6.9 7 % 實測値：C，7 0 · 6 7 % ; H，6.2 5 % ; N，1 5.3 4 % ; S，7 · 1 1 % [實施例71] l-f(3S)-二甲胺吡咯啶-1-基1-2-(2-庚醯氧乙）-3-甲基吡啶并「1.2-al苯并咪哗-4-腈（#7Π 將庚酐108//1(413微莫耳）在室溫下加入一由1-[(3S)-二甲胺吡咯啶-1 -基]-2 - (2 -羥乙）· 3 -甲基吡啶并[1，2 - a ]苯并咪 100 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 唑-4-腈（#66) 1 00mg(27 5微莫耳）與吡啶5 34 // 1(6.60毫莫耳）混合成之混合物，而攪拌1 8小時。在減壓下餾除溶媒，使殘留物溶於乙酸乙酯20ml，用飽和碳酸氫鈉水溶液l〇ml 予以洗滌後，藉無水硫酸鎂脫濕，在減壓下餾除溶媒，而將殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用二氯甲烷-甲醇 (30 :lv/v)混合溶媒來施行溶析，而得到粗製之標題化合物。將此藉乙酸乙酯-己烷再結晶，而以黃色晶體之形式得到標題化合物（#71)69mg(53%)。 MS(EI)m/z:476(M + ). 1H-NMR(400MHz » CDCh) δ : 0.8 3 - 0.9 2 (3 Η, m), 1.28(6H,brs), 1.51-1.68(2H,m), 2.1 5-2.50(5H,m), 2.36(6H,s), 2.77(3H,s), 3.07(3H,brs), 3.2 5 - 3.8 0 (3 Η, m), 4.2 1-4.33(2H,m), 7.33-7.41 (lH,m), 7.5 0-7.5 9(lH,m), 7.9 7 - 8 .1 5 (1 Η , m), 8.00(lH,d,J = 8.07Hz). IR(ATR):2224，1728,1624,1589,1475,1446,1306，1169cm-i. 元素分析値：C28H37N5〇2 理論値：C，7 0.7 1 % ; H，7 · 8 4 % ; N，1 4 · 7 2 % 實測値：C，7 0 · 4 2 % ; H，7 · 8 2 % ; N，1 4 · 6 9 % [參考例41] 2-乙氣羰甲基-3-甲基-1-氧基-1H，5H-D比啶并「l，2-al苯幷if 唑-4-腈（1-41) 將（2-苯并咪唑）乙腈3.00g(19.1毫莫耳），乙醯丁二酸二乙酯4.13g(19.1毫莫耳），以及乙酸銨2.94g(3 8.2毫莫耳）之混合物在140至150°C溫度下加熱90分鐘。冷卻後，加 101

3發明說明書(補件)/必⑽92腹262 200306822 水100ml，粉碎固形物後施行傾析，繼之添加乙腈50ml，洗滌後濾取晶體，而以淡棕色晶體之形式得到標題化合物 (I - 4 1) 1 · 9 1 g (3 2 %)。 MS(EI)m/z:3 10(M + ). 1H-NMR(400MHz ， DMS 〇-d6) 5 : 1. 1 9 (3Η，t，J = 7 .1 0Ηz)， 2.36(3H,s), 3.65(2H,s), 4.0 7 (2 H, d d , J = 1 4.2 1, 7.10Hz), 7.3 3 -7.40(lH,m), 7.4 9 - 7.5 7 (2 H , m), 8.5 5 (1 H , d, J = 8.0 8 H z). IR(ATR): 2210,1743,1653,1529,1464,1367,1323 ,1 192,1 155， 1 026cm· i · [參考例42] 1-氯-2-乙氣羰甲基-3-甲某吡啶并fl，2-al苯并咪唑-4-腈 (1-42) 將2-乙氧羰甲基-3-甲基-1-氧基-1H，5H-吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈（1-41)1.90g(6.14毫莫耳）在磷醯氯7 ml中加熱回流2.5小時。冷卻後，在減壓下餾除磷醯氯，然後對殘留物添加冰水20ml及1N氫氧化鈉水溶液20ml，而用氯仿 (5 0mlx3)予以萃取。將合倂之氯仿層藉無水硫酸鎂脫濕後，在減壓下餾除溶媒。使所得到之殘留物經二異丙醚洗滌後予以濾取，而以黃色晶體之形式得到標題化合物 (I-42)1.91g(95%)。 MS(EI)m/z:3 2 8 (M + H) + . 1H-NMR(400MHz，DMS 〇-d〇 6 : 1 · 2 1 (3Η，t，J = 7.07Ηz)，2· 65 ( 3H,s), 4.04(2H,s), 4 . 1 5 (2 H, d dj = 1 4.1 4, 7.07Hz), 7.43-7.50( lH，m)，7.61-7.68(lH，m)，7.95(lH，d，J = 8.04Hz)，8·67 102 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 (lH,d,J = 8.78Hz). IR(ATR):2225,1738,1626,1591，1473,1329,1300,1205,1 176， 1 024cm·1· [實施例7 2 ] 1-「（3 S)-二甲胺吡咯啶-l-基1-2-乙氧羯甲基-3-甲基吡啶并. Π，2-al苯幷咪 _ -4-腈（#72) 將（3S)·二甲胺吡咯啶5 2 3 // 1 (4.1 2毫莫耳）及三乙胺 1.15ml(8.25毫莫耳）加入1-氯-2-乙氧羰甲基-3-甲基吡啶并 [l，2-a]苯并咪唑-4-腈（I-42)900mg(2.75 毫莫耳）之 N，N-二甲基甲醯胺（3 0ml)懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密栓，而在80°C溫度下加熱16小時。冷卻後，在減壓下餾除溶媒，使殘留物溶於乙酸乙酯5 0ml，用飽和碳酸氫鈉水溶液20ml予以洗滌後，藉無水硫酸鎂脫濕，在減壓下餾除溶媒，而將殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用二氯甲烷-甲醇（30:1 v/v)之混合溶媒來施行溶析而得到粗製之標題化合物。將此藉乙醇-正己烷再結晶，而以黃色晶體之形式得到標題化合物（#72) 85 9mg(77%)。 MS(EI)m/z:406(M + ). 1H-NMR(400MHz » CDCh) 5 : 1. 3 0 (3 Η, t, J = 7.0 8 Η z), 2.15-2.50 (3H，m)，2.34(6H，s)，2.61(3H，s)，2.97 -3.9 3 (6H，m)，4.18-4.35 (2H，m)，7.3 3 -7.44(lH，m)，7.52-7.61(lH，m)，7.91-8.17 (lH，m), 8.01(lH，d，J = 8.55Hz). IR(ATR) :2220,1730,1479,1442,1369,1302,121 1,1 173,1 157, 1 022cm'1. 103 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 元素分析値：C23H27N5〇2 理論値：C，68.13% ; H，6.71% ; N，17.27% 實測値：C，67.85 % ·’ H，6.70% ; N，17.29% [參考例43] 3 -甲某-1 - M某-1 Η, 5 Η -批Π定并Π，2 - a 1茏幷咪哔-4 -腈（i · 4 3) 將（2-苯并咪唑）乙腈3.00g(19.1毫莫耳），乙醯乙酸乙酯 2.43ml(19.1毫莫耳），以及乙酸銨2.94g(38.2毫莫耳）之混合物在140至150°C溫度下加熱50分鐘。冷卻後，加水 1 0 0m卜粉碎固形物後施行傾析，繼之添加乙腈50ml，洗滌後濾取晶體，而以淡棕色晶體之形式得到標題化合物 (I-43)3.63g(85%) ° MS(EI)m/z:224(M + ). iH-NMRMOOMHz， DMS〇-d6)(5 :2.35(3H，s)，5.95(lH，s)， 7.31-7.40(lH,m), 7.4 8 - 7.5 9 (2H, m), 8.5 4 (1 H, d - J = 8.0 6H z). IR(ATR) :2206,1 662,1 566,1 5 22,1 454,1 396,1 369,1 325,1 279， 1 252,1 2 1 1,1 1 1 3,1 078,1 0 1 2cm'1.

[參考例4 4 ] 1-氯-3-甲基吡啶并「1,2-al苯并咪唑-4-腈（1-44) 將3-甲基-1-氧基-1H，5H-吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈 (I-43)1.50g(6.72毫莫耳）在磷醯氯5ml中加熱回流2小時。冷卻後，在減壓下餾除磷醯氯，然後對殘留物添加冰水 2 0ml及1N氫氧化鈉水溶液20ml，而用氯仿（50ml X 3)予以萃取。將合倂之氯仿層藉無水硫酸鎂脫濕後，在減壓下餾除溶媒。使所得到之殘留物經二異丙醚洗滌後予以濾取， 104

312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 而以黃色晶體得到標題化合物（I-44) 1.04g(64%)。 MS(EI)m/z:242(M + H) + . 1H-NMR(400MHz ， DM S 〇-d6) 5 : 2 · 62(3Η，s)， 7 · 3 3 (1 Η，m)， 7.45(lH,dd,J = 8.5 5, 7.3 3 Hz), 7.6 2 (1 H , d d, J = 8.3 0 , 7.3 2Hz), 7.93(lH，d，J = 8.30Hz)，8.63(lH，d,J = 8.55Hz). IR(ATR):2222,1626,1595,1496,1444,1358,1286,1 171cm·1.

[實施例7 3 ] 1-「（3S)-二甲胺吡咯啶-1-基1-3-甲某吡啶并_n，2-al苯并咪唑-4-腈（#73) 將（3 S)-二甲胺吡咯啶1 26 // 1 (993微莫耳）及三乙胺346 μ 1(2.48毫莫耳）加入1-氯-3-甲基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑 -4-腈（I-44)200mg(828微莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（8ml)懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密栓，而在 1 40 °C溫度下加熱20分鐘。冷卻後，在減壓下餾除溶媒，使殘留物溶於氯仿30ml，用飽和碳酸氫鈉水溶液15ml予以洗滌後，藉無水硫酸鎂脫濕，在減壓下餾除溶媒，而將殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用二氯甲烷-甲醇 (20: lv/v)之混合溶媒來施行溶析而得到粗製之標題化合物。將此藉乙酸乙酯再結晶，而以黃色晶體之形式得到標題化合物（#73)151mg(57%)。 MS(EI)m/z:3 20(M + ). 1H-NMR(400MHz ^ CDCh) 5 : 2.0 1 -2.23 (1 Η, m), 2.2 8-2.40(lH,m), 2.32(6H,s), 2.65(3H,s), 3 . 〇〇. 3 .1 0 (1 H , m), 3.20-3.39(2H,m), 3.51(2H,brs), 6.25(lH,s), 105 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 7.32-7.40(lH,m), 7.5 0 - 7.5 8 (1 Η, m), 7.9 8 (2 Η , d, J = 8 . 5 5 Η z). IR(ATR):2222,1628,1597,1514,1475, 1442,1417,1348,1308， 1 20 1,1 1 5 3,1 1 1 7cm·1. 兀素分析値：C 1 9 H 2 1 N 5 理論値：C，7 1 · 4 5 % ; H，6 · 6 3 % ; N，2 1 . 9 3 % 實測値：C, 71.40% ; H，6.91% ; N，21.86% [參考例45] 3-甲某-l-氣基- 2-(3-酞醯亞胺丙某）-1Η，5Η-吼啶幷[1,2-al 苯并咪D坐-4-腈（1-45) 將（2-苯并咪唑）乙腈1.98g(12.6毫莫耳），2-(3-酞醯亞胺丙基）乙醯乙酸乙酯4.00g(12.6毫莫耳）’以及乙酸銨 1.94g(25.2毫莫耳）之混合物在140至150°C溫度下加熱20 分鐘。冷卻後，加水1 〇〇ml，粉碎固形物後施行傾析，繼之添加乙腈5 0ml，洗滌後濾取晶體，而以淡棕色晶體之形式得到標題化合物（1-45)4.43 g(86%)。 MS(EI)m/z:41 1(M + ). 1H-NMR(400MHz ^ DMSO-d6)(5 :1.7 4 - 1. 8 5 (2H , m), 2.36(3H,s), 2.5 8 -2.65 (2H,m), 3.6 4 (2 H, t, J = 7.0 8 H z), 7.2 9 - 7.3 6 ( 1 H, m), 7.45 -7.5 3 (2H,m), 7.7 7 - 7.8 7 (4 H, m), 8.5 2 (1 H, d, J = 8.0 6Hz). IR(ATR):2208,1697,1668,1606,1543,1468,1398,1038cm'1.

[參考例46] 1-氯-3-甲某-2-(3-酞醯亞胺丙某啶并「1,2-al苯并咪唑 4-腈（1-46) 將3-甲基-1-氧基- 2-(3-酞醯亞胺丙基）-1Η，5Η·吡啶并 106

312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 [1,2-a]苯并咪唑-4-腈（I-45)1.00g(2.44毫莫耳）在磷醯氯 5 ml中加熱回流4.5小時。冷卻後，在減壓下餾除磷醯氯，然後對殘留物添加冰水20ml及1N氫氧化鈉水溶液20ml，而用氯仿（5 Omlx 3)予以萃取。將合倂之氯仿層藉無水硫酸鎂脫濕後，在減壓下餾除溶媒。使所得到之殘留物經二異丙醚洗滌後予以濾取，而以黃色晶體之形式得到標題化合物（I-46)962mg(92%)。 MS(EI)m/z:429(M + H) + . lH-NMR(400MHz » C D C13) 5丄 9 6 - 2 . Ο 7 (2 Η，m)，2 · 7 2 (3 Η，s)， 2.90-3.00(2H,m), 3.8 5 - 3.9 4 (2 Η, m), 7.3 7 -7.44( 1 Η,m), 7.57-7.64(lH,m), 7.72-7.79(2H,m), 7.8 5 - 7.9 2 (2 Η, m), 8.00-8.05 (lH,m), 8.5 3 - 8.60(lH,m). IR(ATR):2224,1707,1466,1435,1400,1371,1306,1225,1 188, 1 0 2 8cm'1.

[實施例74] 1-「（3 S)-二甲胺吡咯啶-1-基卜3-甲基-2-(3-酞醯亞胺丙基）吡啶并『1,2-al苯并咪唑-4-腈（#74) 將（3S)-二甲胺吡咯啶827 // 1(6.5 2毫莫耳）及三乙胺 2.27ml (16.3毫莫耳）加入卜氯-3-甲基- 2-(3-酞醯亞胺丙基）吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈（I-46)2.3 3g(5.43毫莫耳）之 N，N-二甲基甲醯胺（55ml)懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密栓，而在80°C溫度下加熱17小時。冷卻後，在減壓下餾除溶媒，使殘留物溶於氯仿100ml，用飽和碳酸氫鈉水溶液50ml予以洗滌後，藉無水硫酸鎂脫 107 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 濕’在減壓下餾除溶媒，而將殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用二氯甲烷-甲醇（20:1 Wv)之混合溶媒來施行溶析而得到粗製之標題化合物。使此物經二異丙醚洗滌後予以濾取’而以黃色晶體之形式得到標題化合物（#74)2. 13 g(7 7 %)。 MS(EI)m/z:507 (M + ). 1H-NMR(400MHz ^ CDCh) 5 : 1. 9 3 - 2.0 5 (2 Η , m), 2.08-2.3 8 (2H，m)，2.25(6H，s)，2.64-2.81(2H，m)，2.68(3H，s)， 3. 15-3.75(5H,m), 3.8 5 - 3.9 6 (2 H, m), 7.3 1 - 7.4 0 (1 H , m), 7.49-7.58(lH,m)5 7.7 2 - 7.8 0 (2H, m), 7.8 5 - 7.9 2 (2 H, m), 7.95-8.08 (lH,m), 7.98(lH,d,J = 8.33Hz). IR(ATR):2222,1705,1500,1466,1442,1400,1369,1308,1221 cm'1.

[參考例47] 2-(3-胺丙）-1-f(3S)-二甲胺吡咯啶-1-基1-3-甲莱吡啶并「l，2-al苯并咪唑-4-腈三鹽酸鹽（1-47) 在室溫下，將6N鹽酸水溶液40ml加入1-[(3S)-二甲胺吡咯啶-1-基]-3-甲基-2-(3-酞醯亞胺丙基）吼啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈（#74)2.10g (4.15毫莫耳）之乙酸（40ml)溶液，而加熱回流1 8小時。冷卻後，在減壓下餾除溶媒，使殘留物溶於水5 0ml，濾除不溶物後，餾除濾液之溶媒。使此殘留物溶於乙醇40ml，在0°C溫度下添加環氧丙烷971 μ 1(13.9 毫莫耳），而在室溫下攪拌1 4小時。冰冷後添加乙酸乙酯 8 0ml，濾取沈積物，而以黃色晶體之形式得到標題化合物 (1-47) 1 .65g(82%)。 108 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 MS(EI)m/z:377 (M + ). IR(ATR):3380,2222,1628,1595,1477,1444,1373,1298,1 157 cm'1.

[實施例7 5 ] 2-「3-(N-乙醯胺）丙基卜卜「（3S)-二甲胺吡咯啶-l-某U3·甲某吡啶并「1,2-al苯并咪唑-4-腈（#75) 在〇°C溫度下，將三乙胺287 // 1(2.06毫莫耳）加入2-(3· 胺丙）-l-[(3S)-二甲胺吡咯啶-1-基]-3-甲基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4·腈三鹽酸鹽（I-47)200mg(412微莫耳）及乙酐58 // 1(617微莫耳）之二氯甲烷（5 ml)懸浮液，在室溫下攪拌22 小時。對此加水2 0 m 1，用氯仿（5 0 m 1 X 3 )予以萃取，將合倂之氯仿層藉無水硫酸鎂脫濕後，在減壓下餾除溶媒，而將殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用二氯甲烷-甲醇 (10:1 v/v)之混合溶媒來施行溶析而得到粗製之標題化合物。將此物藉二異丙醚-正己烷再結晶，而以淡黃色晶體之形式得到標題化合物（#75 )74mg(43%)。 MS(EI)m/z:419(M + H) + . 1H-NMR(400MHz » CDCh) 5 ] · 7 7 -1 · 8 8 (2Η，m)，2.05 (3Η，s)， 2.21(lH，brs)，2.36(6H，s)，2.40-2.49(lH，m)，2,62-2.80 (2H，m)，2.68(3H，s)，3.10(lH，brs)，3.20-3.80(6H，m)，7.32-7.40(lH，m)，7.4 8 -7.5 9(lH，m)，7.90-8.18(lH，m)，7.99(lH，d，J = 8.06Hz). IR(ATR):2224,1639,1562,1504,1487,1442,1371,1306cm*1. 元素分析値：C24H3〇N6〇· 1.5H2〇 109 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 理論値：C，6 4.7 0 % ; Η，7.4 7 % ; N，1 8 . 8 6 % 實測値：C，6 4.9 2 % ; Η，7.4 Ο % ; Ν，1 9.2 2 % [實施例76] 2-[3-(Ν·第S 1二氧羰胺）丙基M-「（3S)-二甲胳吡咯啶·：[_ 基1-3·甲基腚并「1,2-al苯并咪唑-4-膳（#7 ή、在0°C溫度下，將三乙胺287// 1(2.06毫莫耳）加入2-(3-胺丙）-1-[(3 3)-二甲胺吡咯啶-1_基]_3-甲基吡啶并[1，2^]苯并咪唑-4-腈三鹽酸鹽（I-47)200mg(412微莫耳）及二碳酸二第三丁酯142//1(617微莫耳）之二氯甲烷（4ml)懸浮液，在室溫下攪拌1 6小時。在減壓下餾除溶媒，使殘留物溶於氯仿5 0ml，用飽和碳酸氫鈉水溶液25ml予以洗滌後，藉無水硫酸鎂脫濕，在減壓下餾除溶媒，而將殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用二氯甲烷-甲醇（30:1 v/v)之混合溶媒來施行溶析而得到粗製之標題化合物。將此物藉乙酸乙酯-正己烷再結晶，而以黃色晶體之形式得到標題化合物 (#76)1 19mg(61%)。 MS(EI)m/z:477(M + H) + . 1H-NMR(400MHz ^ CDCh)^ :1.47(9H,s), 1. 7 9 (2 Η, b r s) 5 2.18-2.30(lH,m), 2.3 2 - 2.4 7 ( 1 H, m), 2.37(6H,s), 2.65-2.78 (2H,m), 2.69(3H,s), 3.0 2 - 3.7 8 (7 H, m), 7.3 2 - 7.4 0 ( 1 H, m), 7.5 0-7.57 (lH,m), 7.9 8 - 8 .1 6 (1 H, m), 8.0 0 (1 H, d, J = 8.3 OH z). IR(ATR):2224,1682,15 1 8,1508,1491,1444,1365,13 1 1,1277,12 44,1 1 65,1 1 40cm'1. 元素分析値：C27H36N6〇2· 1.5H2〇 110 312/發明說明書(補件)/92-06/9：Ζ1〇2262 200306822 理論値：C，6 4 · 3 9 % ; Η, 7 · 8 1 % ; N，1 6 · 6 9 % 實測値：C，6 4 · 4 4 % ; Η，7 · 3 4 % ; N，1 6 · 7 3 % .

[實施例77] 2二..(1:_腔_,西）_二1：1匕33)-.二甲胺毗咯啶-1-某1-夂甲某吡啶并 [1,2-al苯并咪_唑-4-腈三魑鹽（#77) 在0°C溫度下，將濃鹽酸Uml加入2-[3-(N-第三丁氧羰胺）丙基]-l-[(3S)-二甲胺吡咯啶-1·基]-3-甲基吡啶并[1,2-a] 苯并咪唑-4-腈（#7 6)7 5 mg (157微莫耳）之甲醇（3ml)溶液，在室溫下攪拌2.5小時。在減壓下餾除溶媒，使殘留物經二異丙醚洗滌後予以濾取，而以黃色晶體之形式得到標題化合物（#77 )5 8mg(76%)。 MS(EI)m/z:377 (M + ). 1 Η - N M R (4 0 0 Μ H z，D 2 〇）（5 : 1 · 9 4 (2 Η，b r s)，2 · 4 3 (1 Η，b r s)， 2.68(3H，s)，2.79(3H，brs)，2.89(3H，s)，3.00(3H，s)， 3.12-3.21(2H,m), 3.3 8 - 4.0 8 (4H, m), 4.2 8 - 4.4 0 ( 1 H , m), 7.49-7.5 8(lH,m), 7.6 1-7.73(2H,m), 7.8 8 - 8.0 8 ( 1 H, m). IR(ATR) :3359,2225,163 1,1520,1477,1412,1379cm*1.

[實施例78] 5·甲基-1,2·3,4-四氫吡啶并「2.3-bmb啶并Π·?,-叫苹》f： _ -6-腈（#78) 在室溫下，將肼一水合物29 // 1(5 92微莫耳）加入i_[(3S)_ 二甲胺卩比咯11定-1 -基]-3 -甲基-2 _(3 -酿醯亞胺丙基）d比n定并 [l，2-a]苯并咪唑-4-腈（#74)200mg(3 95微莫耳）之乙醇（4ml) 懸浮液，而加熱回流8 0分鐘。冷卻後，濾取沉積物，而以 111 312/發明說明書(補件)/92-〇6/921〇2262 200306822 黃色晶體之形式得到標題化合物（#7 8 ) 8 2mg(79%)。 MS(EI)m/z:263 (M + ). 1H-NMR(400MHz » DMSO-d6)5 :1. 82- 1.90(2H,m)? 2.45(3H,s), 2.69-2.75 (2H,m), 3.5 1 - 3.5 9 (2 H, m), 7.2 4 - 7.3 0 ( 1 H, m), 7.46- 7.5 2(lH,m), 7.7 3 (H, d, J = 8.0 8 H z), 7.8 3 - 7.9 0 ( 1 H, m), 8.42(lH，d，J = 8.33Hz). IR(ATR):3437,2202,1624,1591,1550,1522,1454,1408,1336, 1 304,1 265,1 244,1 20 1 cm·1.

[參考例4 8 ] Φ 2-丁基-3-氧基-戊酸甲酯（1-48) 將卜溴丁烷1.07ml(10.0毫莫耳）及碳酸鉀l.iig加入3-氧基-戊酸甲酯1.30g( 10.0毫莫耳）之丙酮（25ml)溶液後，在 6 0 °C溫度下加熱2小時，然後加熱回流2小時。冷卻後，過濾反應液，而餾除濾液之溶媒。將殘留物藉矽凝膠快速管柱層析法處理。用正己烷-乙酸乙酯（97:3Wv)之混合溶媒來施行溶析，而以無色油狀物之形式得到標題化合物 | 477mg(3 2%)(將此物直接使用於下一段反應）。 1H-NMR(400MHz » CDCh) ά ：〇. 8 9 (3 Η, t, J = 7.2 0 Η ζ), 1.07(3H，t，J = 7.20Hz)，1.23 - 1.36(4H，m)，1.81-1.88(2H，m)， 2.46- 2.63(2H，m)，3.45(lH，t，J = 7.45Hz)，3.72(3H，s).

[參考例49] 2-丁基-3-氧基-正己酸7」酯（1-49) 在使用3-氧基-正己酸乙酯以代替3-氧基-戊酸甲酯之下’比照2 -丁基-3-氧基-戊酸甲酯（參考例48)之合成法， 112 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 合成了表題化合物。 1H-NMR(400MHz » CDCh)(5 : 0.8 9 (3 Η , t, J = 7 * 0 9 H Z} ? ° * 9 1 (3H,t ,J = 7.34Hz), 1.26(3H,t,J = 7.09Hz), 1. 3 1 · 3 6 (4 H 5 m} 5 1.5 9- 1.64(2H，m)，1.8Q-1.87(2H，m)，2.43-2.56(2H，m)，3.41 (lH，t，J = 7.34Hz)，4.18(2H，q，J = 7.09Hz)· [參考例5 0 ] U基-3-氧基-正庚酸乙酯（1-50) 在使用3-氧基-正庚酸乙酯以代替3-氧基-戊酸甲醋之下，比照2-丁基-3-氧基-戊酸甲酯（參考例48)之合成法’ 合成了表題化合物。 W-NMRUOOMHz，CDCh)5 :0.89(3H，t，J = 7.24Hz)，0·90 (3H,t.J = 7.34Hz), 1.24- 1.36(6H,m), ι. 2 6 (3 Η , t ,J = 7 . Ο 9 Η z), 1.5 3 - 1.60(2H,m), 1. 8 0 - 1. 8 7 (2 H, m), 2.43 -2.57(2H,m), 3.41 (lH,t,J = 7.34Hz), 4.18(2H,q,J = 7.09Hz).

[參考例51] L丁基-4-甲氧-丁酸甲酯（1-51) 在使用4-甲氧-丁酸甲酯以代替3-氧基-戊酸甲酯之下，比照2-丁基-3-氧基-戊酸甲酯（參考例48)之合成法，合成了表題化合物。 1H-NMR(400MHz » CDCh)(5 : Ο . 8 9 (3 Η, t, J = 7.7 5 Η z), 1.24-1.34 (4H，m)，1.8 5 - 1.87 (2H，m)，3.42(3H，s), 3.58(lH，t，J = 7.24Hz)， 3.72(3H，s)，4.10(lH，s)，4.1 l(lH，s).

[參考例52] 2_丁某-4-甲基-3-氣某_戍醚乙酯（1-52) 113 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 在使用4-甲基-3-氧基-戊酸乙酯以代替3-氧基-戊酸甲酯之下，比照2-丁基-3-氧基-戊酸甲酯（參考例48)之合成法，合成了表題化合物。丨 H-NMR(400MHz，CDCh) 5 : 0.8 9 (3Η, t, J = 7.20Ηz), 1.10 (3H，d，J = 6.84Hz)，1.12(3H，d，J = 6.35Hz)，1.21-1.34 (4H，m)，1.26(3H，t，J = 7.32Hz)，1.83 - 1.86(2H，m)，2.79 (lH，dq，J = 6.84Hz，6 · 8 4 H z)，3 · 5 9 (1 H，t J = 7 · 2 0 H z)，4.1 7 (2H，q，J = 7.33Hz).

[參考例5 3 -56] 2-丁基- 3-Rd-l-氧基-1H，5H-D比啶并fl，2-al苯并咪唑-4-膳 (I-53-I-56) 將（2-苯并咪唑）乙腈、R、3-Rd-3-氧氣-丙酸酯（I-48-I-51) 、以及乙酸銨之混合物在140至150°C溫度下加熱30分鐘。冷卻後，加水1 0ml，粉碎固形物後施行傾析，繼之添加乙腈5 ml，洗滌後濾取晶體，而以淡紅色晶體之形式得到與表4相對應之下式之標題化合物（將此物直接使用於下一段反應）。

114 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 表4 參考例 Rd Rc MS EIMS m/z 53 乙基甲基 294 54 正丙基乙基 308 55 正丁基乙基 322 56 (2-甲氧甲基）甲基 310 [參考例57] 2 -丁基-3-異丙-1-氧基-1H，5H-D比卩定并fl，2-al苯并味卩坐-4-瞎_ (1-57) 在使用（2-苯并咪唑）乙腈及乙基-3-異丙-3-氧基-丙酸酯 (1_52)以代替R、3-Rd-3-氧氣-丙酸乙酯之下，比照2-丁基 -3-R-1-氧基-1H，5H-吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈（I-53-I-56) 之合成法得到粗製之標題化合物。將此藉快速管柱層析法處理。用氯仿-乙酸乙醋（97:3 v/v)之混合溶液來施行溶析，而以棕色晶體之形式得到標題化合物與3 -異丙-1 -氧基 -1H，5H_吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4·腈之混合物229mg。 EIMSm/z:312(M + ) [參考例5 8 - 6 1 ] 1·氯-2-丁基·3-Κ·1Η，5Η-Ρί:ί 啶并「l，2-al苯并咪唑-4-膳 (I-58-I-61) 將2-丁基- 3-RM-氧基-1H，5H-卩比啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈（1-5 3 -1-5 6)在磷醯氯3ml中加熱回流16小時。冷卻後，在減壓下餾除磷醯氯，然後使殘留物溶於氯仿1 5ml，對此添加冰水10ml及1N氫氧化鈉水溶液30ml，而攪拌15分 115 312/發明說明書(補件)/9106/921 〇2262 200306822 鐘。藉氯仿（20ml χ 3)萃取有機層。將合倂之氯仿層使用飽和食鹽水予以洗滌，藉無水硫酸鈉脫濕後，在減壓下餾除溶媒。使所得到之殘留物經少量之二異丙醚洗滌後予以濾取，而得到與表5相對應之下式之標題化合物：

表5 參考例 Rd MS EIMS m/z 58 乙基 3 12 59 正丙基 325 60 正丁基 340 61 (2-甲氧甲基） 328 [參考例62] 1-氯-2-丁基-3-異丙啶并fl，2-al苯并咪唑-4-睛 (1-62) . 在使用2-丁基-3-異丙-1-氧基-1H，5H-吡啶并[l，2-a]苯幷咪唑_4-腈（1-5 7)以代替2-丁基-3-11-1-氧氣-111，51^-吡啶并 [l，2-a]苯并咪唑-4-腈之下，比照1-氯-2-丁基-3-R-lH，5H-吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4 _腈（1-58-1-61)之合成法得到粗製之標題化合物。將此藉快速管柱層析法處理。用氯仿-乙酸乙醋（95:5 Wv)之混合溶液來施行溶析，而以黃色晶體之形式得到標題化合物與1 -氯-3 _異丙-1 Η，5 Η -吡啶并[1，2 - a ]苯 116 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 并咪唑-4-腈之混合物274mg。 EIMSm/z:3 25 (M + ) [實施例7 9 - 8 3 ] L-.LU S )- 一甲吡咯啶卜3 · R - 2 -「4 - [ N -(甲碏醯）胺1苄Ί 口比陡并[l，2-al苯并味π坐-4-睛（#79m、將二乙胺41.8// 1(0.30毫莫耳）及（3S)-二甲胺吡咯啶25.4 μ 1(0.20毫莫耳）加入氯-2-丁基- 3- Rd-lH，5H-吡啶并 [l，2-a]苯并咪唑-4-腈（1-58-1-62，〇.1〇毫莫耳）之 N，N-二甲基甲醯胺（2ml)懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密栓，而在80°C溫度下加熱20小時。冷卻後，將反應溶液全部藉調製用HPLC分離純化而得到與表6相對應之下式之標題化合物。

實施例 Rd MS EIMS mlz 79 乙基 389 80 正丙基 403 81 正丁基 417 82 (2-甲氧甲基） 406 83 異丙基 403 [參考例63] α -正癸基乙醯乙酸乙酯（1-63) 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 117 200306822 將卜溴癸院1.25ml(6.00^莫耳）及碳酸紳7〇〇mg加入乙醯乙酸乙酯650mg(5.00毫莫耳）之丙酮（i〇mi)溶液後，在 6 0 °C溫度下加熱2小時，然後加熱回流2小時。冷卻後，過濾反應液，而餾除濾液之溶媒。使殘留物溶於乙酸乙酯 3〇1111，而用10%碳酸鉀水溶液1〇1111及飽和食鹽水1〇1111予以洗滌。分取有機層，藉無水硫酸鈉脫濕後，在減壓下餾除溶媒，將殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用正己烷_ 乙酸乙醋（9 : 1 — 6 : v / v)之混合溶媒來施行溶析，而以無色油狀物之形式得到標題化合物3 9 2 m g (2 9 % )(將此物直接使用於下一段反應）。 1H-NMR(400MHz » CDCh) 5 : 0.8 8 (3 Η, t, J = 7 .1 OH z), 1.20-1.37 (19H,m), 1.76-1.91(2H,m), 2.22(3H,s), 3.3 9 (1 H, t, J = 7.5 9 Hz), 4.19(2H,q,J = 7.10Hz).

[參考例64] a -(1-環己烯-3-基）乙醯乙酸乙酯（I-64) 比照上述（1-63)之合成法，將乙醯乙酸乙酯1.95g(15.0毫莫耳）及3-溴環己烯2.07ml(18.0毫莫耳）在碳酸鉀（2.5g)之存在下，在丙酮40ml中加熱回流3.5小時後予以處理純化，而以無色油狀物之形式得到標題化合物2.68g (8 5%)(將此物直接使用於下一段反應）。 1H-NMR(400MHz » CDCh) δ ： 1.2 7 (3 Η, t, J = 7.3 2 Η ζ), 1.30-1.38 (lH,m), 1.5 3 - 1.65 (lH,m), 1.6 8 - 1.8 5 (2H,m)5 1.98-2.02 (2H,m), 2.24(3H,d,J = 3.17Hz), 2.9 0 - 3.0 1 (2H, m), 3.36 (lH,dd,J = 7.5 7, 9.77Hz), 4.1 7 - 4.2 3 (2 H, m), 5.4 2 - 5.5 2 ( 1 H, m), 118 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 5·74-5·82(1Η，πι).

[參考例6 5 ] 甲基-1-氧基-1Η.5Η-卩ί卜，啶并「1,2-al苯并咪唑-4-膳 (1-651 將（2-苯并咪唑）乙腈227mg(1.44毫莫耳），α-正癸基乙醯乙酸乙酯（I-63)390mg(1.44毫莫耳），以及乙酸銨 223mg(2.88毫莫耳）之混合物在140至150°C溫度下加熱1.5 小時。冷卻後，加水1 〇ml，粉碎固形物後施行傾析，繼之添加乙腈5ml，洗滌後濾取晶體，而以淡棕色晶體之形式得到標題化合物432mg(82%)。 MS(EI)m/z:3 63 (M + ) 1H-NMR(400MHz，DMS 〇-d6) 5 : 0 · 87 (3Η，t，J = 6 · 8 6Ηz)， 1 · 19-1.43(14H，m)，1.45-1 ·57(2H，m)，2.47(3H，s)， 2.67(2H,t,J = 7.84Hz), 7.2 8 - 7.3 6 ( 1 H, m), 7.4 5 (2 H , d, J = 4.1 6 H z), 8.76(lH，，d，J = 8.08Hz). IR(ATR):29 15,2848,2 202,1666,1 552,1465cm'1.

[參考例66] 2-(1-環己烯-3-基）-3-甲基-1·氧基-1H，5H-D[t啶并f 茏并咪唑-4-腈（1-66) 將（2-苯并咪唑）乙腈314mg(2.00毫莫耳），α-(1-環己烯 -3-基）乙醯乙酸乙酯（1-64)42111^(2.00毫莫耳），以及乙酸銨 308mg(4.00毫莫耳）之混合物在140至150°C溫度下加熱1 小時。冷卻後，加水1 〇ml，粉碎固形物後施行傾析，繼之添加乙腈5ml，洗滌後濾取晶體’而以無色晶體之形式得 119

312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 到標題化合物3 24mg(53%)。 MS(EI)m/z:303 (M + ). 1H-NMR(400MHz » CDCh) 5 :1 · 60-2 ·28 (6Η，m)，2· 5 5 (3Η，s)， 4.10(lH,brs), 5.6 7 (1 H, t, J = 1 0.2 5 H z), 5.7 8 - 5 . 8 8 ( 1 H, m), 7.33-7.38(lH,m), 7.4 6 (2 H , d, J = 3 . 1 9 H z), 8.7 8 (1 H, d, J = 8.0 6 H z). IR(ATR):2200,1653,1614,1541，1465cm·丨· [參考例67] 2-(1-環己）-3-甲基-1-氣某- 啶并茏 _ 味 _ -4-腈（1-67) 將10%鈀碳（水分50%)500mg加入2-(1-環己烯-3-基）-3-甲基-1-氧基-1H，5H-吡啶并[l，2-a]苯并咪唑·4·腈（1-66) 340mg(1.12毫莫耳）之乙醇（80ml)溶液，而在1氣壓及室溫下接觸還原1小時。濾除鈀碳觸媒後，餾除濾液之溶媒，而以無色晶體之形式得到標題化合物340mg(99%)。 MS(FAB)m/z:305 (M + ). j-NMRHOOMHz，CDC13)5 :1.25-0 1.43 (3H，m)，1·55 (2H,brd,J = 12.0Hz), 1. 7 1 (1 Η, br s), 1. 7 8 - 1.9 0 (2H, m), 2.25-2.42(2H,m), 2.50(3H,s), 2.8 3 (1 H, b r s), 7.2 5 - 7.3 3 ( 1 H, m), 7.38-7.47(2H,m), 8.74( lH,d,J = 8.08Hz). IR(ATR):2208,1655,1 608,1537,1466cm'1.

[參考例68] 2-異丙-3-甲基-1-氧某-1H,5H-Plt啶并「1,2-al苯并咪唑-4-腈 (1-68) 將（2-苯并咪唑）乙腈1.57g(10.0毫莫耳），α-異丙基乙醯 120 312/發明說明書(補件)/92-06/921〇2262 200306822 乙酸乙酯1.72g(l〇.〇毫莫耳），以及乙酸銨1.54g(20.0毫莫耳）之混合物在140至15(TC溫度下加熱1小時。冷卻後，加水20m；l，粉碎固形物後施行傾析，繼之添加乙腈10m卜洗滌後濾取晶體，而以無色晶體之形式得到標題化合物 1.76g(66%)。 MS(EI)m/z:265 (M + ). 1H-NMR(400MHz » CDC13) 5 :1 · 4 1 (6Η，d，J = 6.84Ηz)，2 ·49 (3H，s)，3.23 -3.3 2(lH，m)，7.25 -7.3 6(lH，m)，7.3 8-7.5 2(2H，m)， 8.75(lH，dd，J:0.73，8.06Hz). IR(ATR):2200,1653,1614,1541,1465cm·1.

[參考例69] 卜氯·2·正癸-3·甲基吡啶并「1,2-al苯幷咪唑-4-膳（T-6Q、比照前述（1-2)之合成法，將2-正癸-3-甲基-1-氧基 -1H，5H-D比啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈（I-65)402mg(l.ll 毫莫耳）在磷醯氯7 m 1中加熱回流1小時後予以處理，而以黃色晶體之形式得到標題化合物3 69mg(87%)。 MS(EI)m/z:38 1 (M + ). iH-NMR(400MHz，CDCh) ά : 0.8 9 (3 Η , t, J = 6.8 4 Η ζ), 1.24-1.42(12H,m), 1.43-1.52(2H,m), 1.54-1.65(2H,m), 2.73(3H,s), 2.82-2.90(2H，m)，7.3 8 -7.42(lH，m)，7.57-7.61(lH，m)，8.03 (lH，d，J = 8.30Hz)，8.60(lH，d，J = 8.55Hz). IR(ATR):2918,2852,2223,1624,1591,1469cm·1.

[參考例70] 1 -氯-2 - ( L·環己烯-3 -基）-3 -甲基吡啶幷「1 · 2 - a 1茏幷咪_ - 4 _ 121

312/發明說明書(補件)/92-〇6/921〇2262 200306822 腈（1-70) 比照前述（1-2)之合成法，將2-(1-環己烯基）_3_甲基- 氧基-1H，5H』比卩定并[l，2-a]苯并咪D坐—4-腈（I-66)299mg(0.99 毫莫耳）在磷醯氯5 m 1中加熱回流2小時後予以處理，而以黃色晶體之形式得到標題化合物2 7 6 m g ( 8 7 % ；)。 MS(EI)m/z:321(M + ). 1H-NMR(400MHz ^ CDCh) (5 :1.7 5 - 1.90(2H,m), 1.96-2.08(2H，m)，2.18-2.24(2H，m), 2.82(3H，brs)， 4.40(lH，brs)，7.39(lH，t，J = 8.57Hz)，7.59(lH，t，J = 8.33Hz)， 8.02(lH，d，J = 7.10Hz)，8.60(lH，d，J = 8.33Hz). IR(ATR):2222,1 622,1 5 89cm·1.

[參考例71] 1-氯-2-環己-3-甲基吡啶幷「1,2-al茏并咪唑-4-腈（1-71) 比照前述（1-2)之合成法，將2-環己-3-甲基-1-氧基 -1H，5H-口比啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈（I-67)340mg(l.ll 毫莫耳）在磷醯氯l〇ml中加熱回流2小時後予以處理，而以黃色晶體之形式得到標題化合物340mg(94%)。 MS(EI)m/z:3 23 (M + ). IH-NMR(400MHz » CDCh) 5 :1.1 5 -1. 5 5 (3Η,m), 1.68-1.89 (2H,m)5 1.90-2.02(2H,m), 2.2 8 - 2.4 2 (1 H, m), 2.75-3.18 (6H,m), 7.41-7.46(lH,m), 7.6 2 (1 H, t, J = 7.3 2 H z), 8.07 (lH,d,J = 8.30Hz), 8.65(lH,d,J = 8.55Hz). IR(ATR):2927,1 624,1 444cm·1.

[參考例72] 122 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 1- 氯-2-異丙-3-甲某吡啶并Π.2-al苯并咪唑-4-腈（1-72) 比照前述（1-2)之合成法，將2-異丙-3-甲基-1-氧基 -lH，5H-ti比啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈（I-68)1.71g(6.45 毫莫耳）在磷醯氯20ml中加熱回流2小時後予以處理，而以黃色晶體之形式得到標題化合物1.57g(86%)。 MS(EI)m/z:2 8 3 (M + ). 1H-NMR(400MHz，C D C h) 5 : 1 · 5 0 (6 Η，d，J = 7 · 3 5 Η z，2 · 8 1 (3 Η，s)， 3.5 0-3.80(lH,m), 7.3 8 - 7.4 5 ( 1 H, m), 7.5 8 - 7.6 4 ( 1 H , m), 8.04(lH，dd，J = 0.74，8.34Hz)，8.62(lH，dd，J = 0.74，8·57Ηζ). IR(ATR) = 2224,1624,1589,1444cm·1.

[實施例84] 2- 正癸-1-K3S)-二甲胺吡咯啶-1-基卜3-甲基吡啶并「1,2-al 苯并咪唑-4-腈（#84) 將（3 S)·二甲胺吡咯啶1 73 // 1( 1. 37毫莫耳）及三乙胺253 V 1(1.82毫莫耳）加入1-氯-2-正癸-3-甲基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈（1-69)346 mg(0.91毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺 (6ml)懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密栓，而在80 °C溫度下加熱20小時。冷卻後，在減壓下餾除溶媒，使殘留物溶於氯仿50ml，使用水20ml，飽和碳酸氫鈉水溶液20ml，以及飽和食鹽水20ml予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕，在減壓下餾除溶媒，而將殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用二氯甲烷-甲醇（99:1 — 95:5 v/v)之混合溶媒來施行溶析而得到粗製之標題化合物。使此經調製用 TLC分離純化後，藉正己烷-2-丙醇再結晶，而以黃色晶體 123 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 之形式得到標題化合物1 3 0 m g (3 1 %)。 MS(EI)m/ z : 45 9(M + ). 1H-NMR(400MHz, CDCls)^ : 0.8 9 (3 H, t, J = 6.8 9 H z), 1.20-1.85 (18H，m)，2.10-3.80(7H，m)，2.35(6H，s)，2.69(3H，s)，2.44 (3H，s)，2.46(3H，s)，2.60-2.73 (2H，m)，7.30-7.40(lH，m)， 7.52(lH,t,J = 8.08Hz), 7.9 7 (1. 5 H, b r d, J = 8 . 〇 8 H z), 8.10(0.5H, b r s). IR(ATR):2920，2222，1 626,1 593,1443CHT1· 元素分析値：C 2 9 H 4 ! N 5 理論値：C，7 5.7 7 % ; H，8.99% ; N，15.24% 實測値：C，75.40% ; H，9.03% ; N，14.99%· [實施例85] 2-(1-環己烯-3-基）-1-f(3S)-二甲胺毗咯啶-1-某卜3-甲基口比一啶并「1,2，al苯并咪唑-4-腈（#85) 將（3 S)·二甲胺吡咯啶1 56 // 1( 1.23毫莫耳）及三乙胺228 // 1(1.64毫莫耳）加入1-氯- 2-(1-環己烯-3-基）-3·甲基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4·腈（I-70)264mg(0.82毫莫耳）之 N，N-二甲基甲醯胺（6ml)懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密栓，而在80°C溫度下加熱6.5小時。冷卻後，在減壓下餾除溶媒，使殘留物溶於氯仿50ml，使用水20ml，飽和碳酸氫鈉水溶液20ml，以及飽和食鹽水20ml予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕，在減壓下餾除溶媒，而將殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用氯仿-甲醇（97:3 Wv)之混合溶媒來施行溶析而得到粗製之標題化合物。將此藉甲醇-乙醇 124 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 再結晶，而以淡黃色晶體之形式得到標題化合物 6 0 m g (1 8 % ) 〇 MS(EI)m/z:3 99 (M + ). 1H-NMR(400MHz, CDCls)^ : 1.6 8 - 2.1 2 (6 Η, m), 2.15-2.30(3H ,m), 2.35(6H,s), 2.3 5 - 2.4 7 ( 1 H, m), 2.77(3H,s), 2.98-3.21 (lH,m), 3.23 -4.08 (3H,m), 5 . 5 8 - 5.7 0 ( 1 H, m), 5.9 2 (IH, b r s), 7.30-7.3 8 (lH,m), 7.5 2 (1 H , t, J = 8.0 8 Hz), 7.9 8 (1 H , d, J = 8.0 8 Hz), 8.05(lH,dd,J = 8.08, 45.1 Hz). IR(ATR):2222,1 626,1 593,1483cm'1. 元素分析値：C 2 5 H 2 9 N 5 理論値：C，75.15% ; H，7.32% ; N，17.53% 實測値：C，74.87 % ; H，7.27% ; N，17.39%.

[實施例86] 2-環己- l-f(3S)-二甲胺吡咯啶-1-基1-3-甲基吡啶并H,2-al 苯并咪唑-4-腈（#86) 將（3S)-二甲胺吡咯啶1 8 8 // 1 ( 1.48毫莫耳）及三乙胺412 // 1(2.96毫莫耳）加入1-氯-2-環己-3-甲基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈（I-71)320mg(0.99毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺 (8 ml)懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密栓，而在80°C溫度下加熱3小時。冷卻後，在減壓下餾除溶媒，使殘留物溶於氯仿60ml，使用水20ml，飽和碳酸氫鈉水溶液20ml，以及飽和食鹽水20ml予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕，在減壓下餾除溶媒，而將殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用氯仿-甲醇（97:3 v/v)之混合溶媒來施行溶析 125 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 而得到粗製之標題化合物。將此藉正己烷-異丙醇再結晶，而以淡黃色晶體之形式得到標題化合物ll〇mg(28%)。 MS(EI)m/z:401(M + ). 1H-NMR(400MHz, CDCIb)^ : 1.2 8 - 1.6 0 (3 Η, m), 1.70-2.1 3(7H, m), 2.18-2.30(lH,m), 2.36(6H,s), 2.3 6 - 2.5 0 ( 1 H , m), 2.86(3H, s), 2.94- 3.7 8 (6H,m), 7.3 0 - 7.4 0 ( 1 H, m), 7.5 2 (1 H, t, J = 7.3 5 H z), 7.97(lH，d，J = 8.08Hz)，8.06(lH，dd，J = 7.84，59.0Hz). IR(ATR):2224,1626,1587,1473,1441cm·1. 元素分析値：C25H3小5· 0.5H2〇理論値：C，7 3 .1 4 % ; H，7 · 8 6 % ; N，1 7 . 1 2 % 實測値：C，7 3 · 4 6 % ; H，7 · 6 8 % ; N，1 7 · 1 2 % .

[實施例8 7 ] 2-異丙-1-「（3S)·二甲胺吡咯啶-1-基1-3-甲基吡啶并H，2-al 苯幷咪唑-4-腈（#87) 將（3S)-二甲胺吡咯啶207 # 1(1.63毫莫耳）及三乙胺454 //1(3.27毫莫耳）加入1-氯-2-異丙-3-甲基吡啶并[1，2^]苯并咪唑-4-腈（I-72)309mg(1.09毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺 (8 ml)懸浮液。將反應系統內使用氮氣置換其氣氛後予以密栓，而在80°C溫度下加熱6小時。冷卻後，在減壓下餾除溶媒，使殘留物溶於氯仿60ml，使用水20ml，飽和碳酸氫鈉水溶液20ml，以及飽和食鹽水20ml予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕，在減壓下餾除溶媒，而將殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用氯仿-甲醇（97 之混合溶媒來施行溶析而得到粗製之標題化合物。將此藉正己烷-氯仿-二乙醚再 126 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 結晶，而以淡黃色晶體之形式得到標題化合物2 1 4 m g (5 4 %)。 MS(EI)m/z : 361(M + ). iH-NMR(400MHz, CDCla)^ ： 1.4 7 (6 Η , d, J = 7.3 5 Η z), 2.18-2.50(2H，m)，2.36(6H，s)，2.82(3H，s)，2.9 8-3.80(6H，m)，7.30 -7.42(lH?m), 7.5 2 (1 H , t, J = 7.5 9 H z) 5 7.9 8 ( 1. 5 H, d, J = 7.8 4 Hz), 8.08-8.15(0.5H,m). IR(ATR):2224,1626,1591,1485,1442cm·1. 元素分析値：C22H27N5· 0.5H2〇理論値：C，72.20% ; H，7.57% ; N, 19.14% 實測値：C，7 2.4 9 % ; H，7 · 7 1 % ; N，1 9.3 0 % .

[參考例73] 環丙-3-氧某丙酸乙酯（1-73) 在冰冷下，將三乙胺（34.7ml，0.25莫耳）及氯化鎂（14.3g， 0.15莫耳）加入丙二酸乙酯鉀（17.0g，0.10莫耳）之乙酸乙酯 (l〇〇ml)懸浮液後，在40°C溫度下攪拌20小時。另在冰冷下，將乙二醯氯（4.36ml，50.0毫莫耳）及觸媒量之N，N -二甲基甲醯胺加入環丙烷甲酸（4.3 0g，5 0.0毫莫耳）之四氫呋喃 (5 0ml)溶液後，就此直接攪拌1小時，然後在室溫下攪拌1 小時。對此醯氯溶液在冰冷下添加上述之丙二酸溶液，而在室溫下攪拌2 0小時。將反應液注入1 〇 %檸檬酸水溶液 3 0 0ml，而用乙酸乙酯（3 00ml X 3)予以萃取。將有機層使用飽和碳酸氫鈉水溶液5 00ml及飽和食鹽水300ml予以洗滌，藉無水硫酸鈉脫濕後，在減壓下餾除溶媒，而以無色油狀物之形式得到標題化合物7.26g (9 3%)(將此物直接使用於 127 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 下一段反應）。 1H-NMR(400MHz. CDC13)(5 :0.94-0.99 (2H,m), 1 .1 〇-1.1 5(2H, m), 1.28(3H,t,J = 7.08Hz), 2.0 1 - 2.0 6 (1 H, m), 3.57(2H,s), 4.21 (2H,q. J = 7.08Hz).

[參考例7 4 ]

Id霞丙烷羰R酸乙酯（1-74) 將1-溴丁烷2.89ml(26.9毫莫耳）及碳酸鉀3g加入3-環丙 •3-氧基丙酸乙酯（1-73)3.5〇£(22.4毫莫耳）之丙酮（5〇1111)溶液後，加熱回流7小時。冷卻後，過濾反應液，餾除濾液之溶媒後，將殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用正己烷-乙酸乙酯（97:3 v/v)之混合溶媒來施行溶析，而以無色油狀物之形式得到標題化合物2.5 6g(5 4%)(將此物直接使用於下一段反應）。 1H-NMR(400MHz, CDCls)^ : 0.8 8 - 0.9 4 (5 Η, m), 1.06- 1·09(2Η， m), 1.23 - 1.36(7H,m), 1. 8 5 - 1.9 2 (2H, m), 2.04 - 2.1 0 (1 H, m), 3.53(lH，d，J = 7.32Hz)，4.20(2H，q，J = 7.08Hz).

[參考例7 5 ] 2-正丁 - 3-環丙-1-氧某批啶并H，2-al苯并咪唑-4-腈 (1-75) 將（2-苯并咪唑）乙腈475mg(3.02毫莫耳），2-環丙烷羰己酸乙酯（I-74)642mg(3.02毫莫耳），以及乙酸銨466mg(6.04 毫莫耳）之混合物在140至150 °C溫度下加熱3.5小時。冷卻後，添加氯仿30ml，使用水10ml予以洗滌，將有機層藉硫酸鈉脫濕後，餾除溶媒。將殘留物藉矽凝膠管柱層析法處 128 發明說明書(補件)/92-〇6/92102262 200306822 理，用氯仿-甲醇（97:3Wv)之混合溶媒來施行溶析而得到粗製之標題化合物。使此物經二乙醚洗滌後予以濾取，而以無色晶體之形式得到標題化合物62mg(7%)。 MS(EI)m/z:305 (M + ). 1H-NMR(400MHz, CDC13)(5 : 0.9 2 - 1.0 2 (5 Η, m), 1.1 8 -1.2 4 (2 Η, m)5 1.41- 1.50(2H,m), 1. 54-1.6 1 (2H,m), 1.9 9 - 2.0 5 ( 1 H, m), 2.8 3 -2.90(2H,m), 7.3 1 - 7.3 7 (1 H, m), 7.4 4 - 7.4 7 (2 H, m), 8.77(lH，d，J = 8.30Hz)，10.91 (lH，brs). IR(ATR):2218,1662,1610,1541,1466cm·1 [參考例76] h正丁 -1-氯-3-環丙吡啶并fl，2-al苯并咪唑-4-腈（Ι·76) 比照前述（1-2)之合成法，將2-正丁 -3-環丙-1·氧基 -1Η，5Η-吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈（I-75)610mg(2.00 毫莫耳）在磷醯氯20ml中加熱回流30分鐘後予以處理，而以黃色晶體之形式得到標題化合物459mg(71%)。 MS(EI)m/z:3 23 (M + ). 1H-NMR(400MHz. CDC13)5 : 1.0 2 (3 Η , t, J = 7.3 2 Η z), 1.09-1.13 (2H,m)，1.3 2 - 1.3 8 (2H，m)，1.48- 1.65 (4H，m)，2·08-2·15(1Η， m), 3.08-3.12(2H,m), 7.3 8-7.42( lH,m), 7.5 6 - 7.6 1 (1 H, m), 8.04(lH,d,J = 8.30Hz), 8.61(lH,d.J = 8.55Hz). IR(ATR):223 1,1618,1587,1462cm'1.

[實施例88] 2-正丁 - 3-環丙-l-f(3S)-二甲胺吡咯啶-1-基1卩比啶并Π.2-叫苯并咪唑-4-腈（#88) 129 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 將（3 S)-二甲胺吡咯啶1 90 // 1 ( 1.50毫莫耳）及三乙胺278 // 1(2.00笔;吴耳）加入2-正丁 -1-氣-3-環丙卩比卩定并[i，2-a]苯并咪唑-4-腈（I-76)324mg(1.00毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺 (7 ml)懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密栓，而在8 0 °C溫度下加熱1 0小時。冷卻後，在減壓下餾除溶媒，使殘留物溶於氯仿60ml，使用水20ml，飽和碳酸氫鈉水溶液20ml，以及飽和食鹽水20ml予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕，在減壓下餾除溶媒，而將殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用氯仿-甲醇（97:3Wv)之混合溶媒來施行溶析而得到粗製之標題化合物。將此藉調製用TLC分離純化後，用正己烷-二乙醚-二氯甲烷予以再結晶，而以黃色晶體之形式得到標題化合物2 5 0 m g (6 2 %)。 MS(EI)m/z:401 (M + ). 1H-NMR(400MHz, CDC13)5 : 1.0 0 -1.1 2 (5 H , m), 1.31(2H，brd， J = 8.55Hz), 1.50- 1.70(4H,m), 2.09-2.48(3H,m), 2.36(6H,s), 2.82-3.80(7H,s), 7.3 4 (1 H, b r t, J = 7.3 2 H z), 7.52(lH,t,J = 7.08Hz), 7.99( 1.5H,d, J = 8.30Hz), 8 .1 0 (0.5 H, b r s). IR(ATR):2224,1622,1589,1479,1441cm·1· 元素分析値：C 2 5 H 3 1 N 5 理論値：C，7 4.7 8 % ; H，7 · 7 8 % ; N，1 7 · 4 4 % 實測値：C，7 4.6 2 % ; H，8 · 0 5 % ; N，1 7 · 4 3 % · [實施例89-90] 2-苄氧羰甲- l-f(3S)-二甲胺吡咯基I-%甲基批啶并「1,2-al苯并咪唑-4-腈（#89)及2-1甲二甲胺咽.降J定 130 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 -1 -某1-3-甲基吡啶并「l，2-al苯并睐卩坐-4-膳（#90) 在氮氣氣氛下，對氫化鈉499 mg (12.5毫莫耳）之四氫呋喃 (60ml)懸浮液在0°C溫度下滴加乙醯乙酸苄酯2.00g( 10.4毫莫耳）之四氫呋喃（20ml)溶液，在室溫下攪拌40分鐘後，在 0°C溫度下滴加2-溴乙酸苄酯3.58g(15.6毫莫耳）之四氫呋喃（2 0 m 1)溶液，而加熱回流1 4小時。冷卻後，添加水5 0 m 1 及飽和氯化銨水溶液50ml，用乙酸乙酯（100ml X 3)予以萃取，將合倂之乙酸乙酯層藉無水硫酸鎂脫濕後，在減壓下餾除溶媒，而將殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用正己烷-乙酸乙酯（10:1 Wv)之混合溶媒來施行溶析，而得到無色油狀物2.95g 。將上述之無色油狀物2.95g，（2-苯并咪唑）乙腈1.23g(7.83 毫莫耳），以及乙酸銨1.21g(15.7毫莫耳）之混合物在140至 150°C溫度下加熱3小時。冷卻後，在減壓下餾除溶媒，對殘留物加水50m卜粉碎固形物後，施行傾析。繼之添加乙腈5 0m卜經洗滌後濾取晶體，而得到暗棕色晶體481 mg。將上述之暗棕色晶體48 lmg在磷醯氯3ml中加熱回流2小時。冷卻後，在減壓下餾除磷醯氯，然後對殘留物添加冰水3 0ml及1N氫氧化鈉水溶液30ml，而用氯仿（50 ml X 3)予以萃取，將合倂之氯仿層藉無水硫酸鎂脫濕後，在減壓下餾除溶媒。使所得到之殘留物經二異丙醚洗滌後予以濾取，而得到黃色晶體3 3 6 m g。將（3 S)-二甲胺吡咯啶164 /z 1(1.29毫莫耳）及三乙胺360 // 1(2.58毫莫耳）加入上述之黃色晶體3361112之叱1二甲基 131 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 甲醯胺（10ml)懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密栓，而在8(TC溫度下加熱16小時。冷卻後，在減壓下餾除溶媒，使殘留物溶於乙酸乙酯5 Oml，用飽和碳酸氫鈉水溶液20ml予以洗滌後，藉無水硫酸鎂脫濕，在減壓下餾除溶媒，而將殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。由二氯甲烷-甲醇（20:1 v/v)之溶析部各別得到粗製之標題化合物 (#8 9)及標題化合物（#90)，將此藉乙醇再結晶，而以黃色晶體之形式得到標題化合物（#89)8 Omg( 1.6%)，並以黃色晶體之形式得到標題化合物（#90) 8 8mg(2.4%)。 # #89 MS(EI)m/z:468 (M + ). 1H-NMR(400MHz, CDC13)(5 : 2 . Ο 8 - 2.3 9 (3 Η, m), 2.27(6H,s), 2.54(3H,s), 2.85 -3.06(lH,m), 3 .1 2 - 3.9 5 (5 H, m), 5.21(2H, brs), 7.29 -7.3 5 (6H,m), 7.5 0 - 7.6 0 ( 1 H , m) 5 7.8 9 - 8 .1 0 ( 1 H, m), 8.00(lH,d, J = 8.06Hz). IR(ATR):2224,1732,1487,1444,1375,1306,1213,1 151cm·1 · 元素分析値：C28H29N5〇2 理論値：C , 7 1 · 9 3 % ; H，6.2 5 % ; N，1 4.9 8 % 實測値：C，7 2 · 1 8 % ; H，6 · 2 3 % ; N，1 4.9 1 % · #90 MS(EI)m/z:3 5 9(M + ). 1 H - N M R (4 Ο Ο Μ H z，C D C 13) (5 : 2 · 2 8 - 2 · 4 0 (3 H，m), 2 · 3 8 (6 H，s)， 2.79(3H,s), 3.02-3. 10(lH,m), 3.2 9 - 4.0 5 (5 H, m), 7.38-7.44 7.5 2-7.60(lH,m), 7.9 0 - 8.0 3 ( 1 H, m), 8.0 1 (1 H,d, J = 132 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 8·35Ηζ). IR(ATR):2225，1630，1597,1508，1442,1412,1375,1 306cm.ι· 元素分析値：0·25Η2〇理論値：C，6 9.4 9 % ; Η, 6 · 2 5 % ; Ν，2 3 · 1 5 % 實測値：C，69.5 5 % ; Η, 6.28% ; Ν，22.76%.

[實施例91] 「4-氰- l-f(3S)-二甲胺吡咯啶-1-基1-3·甲基吡啶并fl.2-al苯并咪唑-2-某1乙酸（#9Π 將10%鈀碳（水分50%)611^加入2-苄氧羰甲-1-[(33)-二甲胺吡咯啶-卜基]-3-甲基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈（#89) 61mg(130微莫耳）之甲醇（5ml)懸浮液，而在1氣壓及室溫下接觸還原17小時。對此添加甲醇5ml，以使沈積物溶解後，濾去鈀碳觸媒，餾除濾液之溶媒，而得到粗製之標題化合物（#9 1)。將此藉乙醇再結晶，而以黃色晶體之形式得到標題化合物（#91)23mg(47%)。 MS(FABI)m/z:3 7 8 (M + ). 1H-NMR(400MHz, DMSO-de)5 : 2.04-2.1 8( 1 H,m), 2.24(6H,s) ,2.27-2.37(lH,m), 2.57(3H,s), 2.9 7 3.9 0 (7 H , m), 7.36-7.45 (lH,m), 7.5 0-7.5 8 (lH,m), 7.8 5 (1 H, d, J = 8.3 1 H z), 8.10 (1 H，b r s) · IR(ATR):221 8,1701,1628,1595,1491，1441，1369,1304,1 1 86 cm*1. 元素分析値：C2iH23N5〇2· 〇.25H2〇理論値：C，6 5 · 2 7 % ; H，6 · 2 6 % ; N，1 8 · 1 2 % 133 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 實測値：C，6 5 · 2 2 % ; Η，6 · 3 2 % ; N，1 8 . 1 0 % · [參考例77] 3-甲氬-2-苯丙烯酸乙酯（1-77) 在氮氣氣氛下，對氫化鈉41 5mg( 10.4毫莫耳）之四氫呋喃 (80ml)懸浮液在0°C溫度下添加氯化甲氧甲基三苯鳞3.88g (1 1.3毫莫耳），在室溫下攬拌1.5小時後，在0°C溫度下滴加苯乙醛酸乙酯1.5 Oml (9.44毫莫耳）之四氫呋喃（20ml)溶液，而在室溫下攪拌16小時。對此加水50m：l，用乙酸乙酯（100ml X 3 )予以萃取，將合倂之乙酸乙酯層藉無水硫酸鎂脫濕後，在減壓下餾除溶媒，而將殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用正己烷-乙酸乙酯（10:1 v/v)之混合溶媒來施行溶析，而以無色油狀物之形式得到標題化合物（1-77) 1.48g (7 6%)。 MS(EI)m/z:207(M + ). 1H-NMR(400MHz, CDCls)^ :1.276( 1. 3 5 Η, t, J = 7 . Ο 8 Η z), 1.279( 1.65H,t,J = 7.08Hz), 3.8 5 ( 1. 3 5 Η, s), 3.9 Ο (1.6 5 Η, s), 4.19-4.30(2H,m), 6.6 4 (Ο . 5 5 Η, s), 7.2 2 - 7.4 Ο (5 Η , m), 7.55 (〇.45H，s). IR(ATR): 1697,1626,1250,1 1 88,1 1 19,1053,1028cm'1.

[參考例7 8 ] h氧基-2-苯-1H，5H-口比啶并苯并咪唑-4-腈（I-78i_ 將（2-苯并咪唑）乙腈303mg(1.92毫莫耳），3-甲氧-2-苯丙烯酸乙酯（1-77)3971112(1.92毫莫耳），以及乙酸銨2961112(3.84 毫莫耳）之混合物在1 4 0至1 5 0 °C溫度下加熱3.5小時。冷卻 134

312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 後，加水1 0ml，粉碎固形物後，施行傾析，繼之添加乙腈 1 Oml，洗滌後濾取晶體，而以暗棕色晶體之形式得到標題化合物（I-7 8 ) 1 05mg(19%)。 MS(EI)m/z:2 8 6 (M + ). IH-NMR(400MHz, DMSO-d6)(5 : 7.2 8 (1 Η , t, J = 7.3 5 Η z), 7.34-7.45(3H，m)，7.51 -7.61(2H，m)，7.75(2H，d，J = 7.10Hz)，8.07 (lH，s)，8.69(lH，d，J = 8.33Hz). IR(ATR): 2204,1662,1614,1558,1487,1464,1446,1271， 1 230,1 1 26cm'1.

[參考例79] 1-氯-2-苯基吡啶并Π,2-al苯并咪唑-4-腈（1-79) 將1-氧基-2-苯-1Η，5Η·%啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈（1-78) 97mg(340微莫耳）在磷醯氯2ml中加熱回流3小時。冷卻後，在減壓下餾除磷醯氯，然後對殘留物添加冰水15ml及1N氫氧化鈉水溶液15m卜而用氯仿（50ml X 3)予以萃取。將合倂之氯仿層藉無水硫酸鎂脫濕後，在減壓下餾除溶媒。所得之殘留物經二異丙醚洗滌後予以濾取，而以黃色晶體之形式得到標題化合物（I-79)76mg(74%)。 MS(EI)m/z:3 04 (M + H) + . 1H-NMR(400MHz, CDCls) δ : 7 · 4 2-7 · 6 Ο (6 Η，m)，7 · 6 3 - 7 · 7 Ο (lH，m)，7.90( lH，s)，8.11(lH，dd，J = 8.30，0·73Ηζ)，8·69(1Η， dd,J = 8.7 9, 0.7 3Hz). IR(ATR):2227,1552,1462,1444,1363,1346,1309,1234,1 176, 1149,1115cm'1 135 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 [實施例92] 1 -「（ 3 S )-二甲胺吡咯啶-1 -基1 - 2 -苯基吡瞭j「1，2 _ a 1苯幷__ 唑-4-腈（#92) 將（3 S)-二甲胺吡咯啶3 5 // 1(277微莫耳）及三乙胺96 # 1 (690微莫耳）加入1-氯-2-苯基吡啶苯[l，2-a]苯并咪唑-4-腈 (I-79)70mg(230毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（3ml)溶液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密栓，而在8 0 °C溫度下加熱1 6小時。冷卻後，在減壓下餾除溶媒，使殘留物溶於氯仿30ml，使用飽和碳酸氫鈉水溶液15ml予以洗滌後，藉無水硫酸鎂脫濕，在減壓下餾除溶媒，而將殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用二氯甲烷-甲醇（30:1 v/v)之混合溶媒來施行溶析而得到粗製之標題化合物。此物經二異丙醚洗滌後予以濾取，而以黃色晶體之形式得到標題化合物 (#92)64mg(73%)。 MS(EI)m/z:3 8 2(M + ). 1H-NMR(400MHz, CDC13)(5 : 1. 87( 1 H,brs), 2.1 0 - 2.2 2 (1 Η, m), 2.18(6H,s), 2.70(lH,brs), 2.9 2 - 3.4 5 (4 H , m), 7.31-7.36 (2H,m), 7.3 7 -7.43 (lH,m), 7.4 5 - 7.5 6 (3 H, m), 7.57-7.62 (lH,m), 7.76(lH,d,J = 0.73Hz), 8.00-8 .1 1 (2H,m). IR(ATR):2229,1500,1471,143 1,1392,1365,1338,1296,1 159, 1 1 5 5,1 06 5cm·1· 元素分析値：C 2 4 H 2 3 N 5 理論値：C，75.56 % ; H，6.08% ; N, 18.36% 實測値：C，75.3 3 % ; H，6.10% ; N，18.35%. 136 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 [參考例80] 2-乙基-1-氧基-1H.5H-D卜卜瞄幷「l，2-al苯并咪唑-4-甲酸乙酯 (1-80) 在〇°C溫度下，將（2·苯并咪唑）乙酸乙酯2.00g(9.79毫莫耳）加入磷醯氯1.83ml (19.6毫莫耳）與N，N-二甲基甲醯胺2.28ml (29.4毫莫耳）之混合物，而在95 °C溫度下加熱50分鐘。冷卻後，添加冰水5 0ml，將碳酸鉀添加至液性呈鹼性爲止，然後用氯仿（1 0 0 m 1 X 3 )予以萃取，將合倂之氯仿層藉無水硫酸鎂脫濕後，在減壓下餾除溶媒。使殘留物經乙酸乙酯洗滌後予以濾取而得到暗棕色晶體。其次，將上述暗棕色晶體之丁酐（10ml)懸浮液在170°C溫度下加熱70分鐘。冷卻後，在減壓下餾除溶媒，使殘留物經二異丙醚洗滌後予以濾取而以橙色晶體得到標題化合物 (I-80)713mg(26%)。 MS(EI)m/z:285 (M + ). 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)5 : 1 .1 6 (3 Η, t, J = 7.3 3 Η z), 1.34 (3H,t,J = 7.08Hz), 2.45 -2.60(2H,m), 4.3 4 (2H , q, J = 7.0 8 H z), 7.3 1-7.39(lH,m), 7.4 8 - 7.5 3 ( 1 H , m), 7.6 8 (1 H, d , J = 7.8 1 H z), 7.85(1H,s), 8.67(lH,d,J = 7.81Hz). IR(ATR):3203,1685,1637,1606,1552,1462,1369,1323,1240, 1 1 82,1 1 34,1 1 07,1 090cm·1.

[參考例8 1 ] 2 -乙基吡啶并「1，2 - a 1苯幷味_ - 4 -甲酸乙酯（I - 8 1) 將2 -乙基-1-氧基-1H，5H-吡啶并[i，2-a]苯并咪唑-4-甲 137 3 U/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 酸乙酯（I-80)400mg(1.41毫莫耳）在磷醯氯3ml中加熱回流3 小時。冷卻後，在減壓下餾除磷醯氯，然後對殘留物添加冰水15ml及1N氫氧化鈉水溶液15ml，而用氯仿（50ml X 3)予以萃取。將合倂之氯仿層藉無水硫酸鎂脫濕後，在減壓下餾除溶媒。所得到之殘留物經少量之甲醇及二乙醚洗滌後予以濾取，而以暗棕色晶體之形式得到標題化合物 (I-8 1 )220mg(52%)。 MS(EI)m/z:303 (M + H) + . 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) (5 : 1 . 2 7 (3 Η, t, J = 7.57Hz), Φ 1.42(3H, t,J = 7.08Hz), 2.9 7 (2H, q, J = 7.5 7 H z), 4.47-4.58 (2H,m), 7.61-7.70(lH,m), 7.8 0 - 7.8 8 ( 1 H, m), 8.08 (lH,d,J = 8.06Hz), 8.64(1H, brs), 8.97(lH,d,J = 8.55Hz). IR(ATR): 1720,1 502,1473,1458,1315,1219,1 159cm'1.

[實施例93] 1-「（3S)-二甲胺吡咯啶-1·基1-2-乙基吡啶并「1 莱》f： if 唑-4-甲酸甲酯（#93)

將（3 S)-二甲胺吡咯啶49 // 1 ( 3 8 8微莫耳）及三乙胺135 β 1(972微旲耳）加入1-氯-2-乙基卩比卩定并[l，2-a]苯并味哇-4·甲酸乙酯（1-81)98 mg (324微莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（3 ml)溶液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密栓，而在8 〇 °C溫度下加熱22小時。冷卻後，在減壓下餾除溶媒，使殘留物溶於氯仿3 0 m 1，用飽和碳酸氫鈉水溶液1 5 m 1予以洗滌後，藉無水硫酸鎂脫濕，在減壓下餾除溶媒，而將殘留物藉調製用TLC處理。用二氯甲烷-甲醇（20:lv/v)之混合溶媒 138 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 來施行溶析而得到標題化合物（#9 3)與1 - [ (3 S )-二甲胺吡咯啶-1-基]-2-乙基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-甲酸乙酯之混合物。其次，將上述混合物之甲醇（2ml)溶液在室溫下攪拌4 曰。在減壓下餾除溶媒，而以黃色晶體之形式得到標題化合物（#93 )22mg(18%)。 MS(EI)m/z:3 67 (M + ). 1H-NMR(400MHz, CDC13)(5 :1.32- 1 · 4 0 (3 Η，m)，2 · 1 0 - 2 · 4 8 (2H， m)，2.36(6H，s)，2.72(2H，brs)，3.08(lH，brs)，3.21-3.78 (4H，m)，4.08(3H，s)，7.34(lH，t，J = 7.57Hz)，7.47-7.55 (lH，m)， 8.04(1H，d，J = 8.30Hz)，8.10-8.29(lH，m)，8.18(lH，s).

[參考例82] 3-三正丁錫烷-2-環戊烯-1·酮（1-82) 在氮氣氣氛下，對六丁二錫13.2 ml (26.2毫莫耳）之四氫呋喃（40ml)溶液在-78 °C溫度下添加正丁鋰（1.5 3 Μ己烷溶液）15.6ml(23.8毫莫耳），攪拌70分鐘後，在同溫下滴加3-乙氧-2-環戊烯-1-酮3.0〇2(23.8毫莫耳）之四氫呋喃（1〇1111)溶液，而攪拌1.5小時。對此在-78 °C溫度下添加飽和氯化銨水溶液l〇ml後，升溫至室溫，而注入二乙醚30ml。將合倂之有機層藉無水硫酸鎂脫濕後，在減壓下餾除溶媒，而將殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用正己烷使無極性之副產物溶出後，用正己烷-乙酸乙酯（30:1 Wv)之混合溶媒來施行溶析，而以無色油狀物之形式得到標題化合物 (I-8 2)6.07g(69%)。 139 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 1 Η - N M R (4 0 0 Μ Η z，C D C 13) (5 : 0 · 9 0 (9 Η，t，J = 7 · 3 2 Η z)，1 · (Η -1 · 0 9 (6H，m)，1.28 - 1.39 (6H，m)，1·48-1·56(6Η，γπ)，2.28-2.33 (2H,m), 2.84(2H,dt,J = 7.08, 2.20Hz), 6.3 6 - 6.3 9 ( 1 Η, m). IR(ATR):2954,2922,2852,1705,1670, 1552,1458,1 377,1238, 1 22 1,1 1 74cm·1.

[參考例8 3 ] 3 -三正丁錫烷-2 -環戊烯-1 -醇（I - 8 3 ) 在氮氣氣氛下，對氫化鋁鋰307mg(8.08毫莫耳）之二乙醚 (25 ml)溶液在-40 °C溫度下添加3-三正丁錫烷-2-環戊烯-1-酮（I-82)2.00g(5.39毫莫耳）之二乙醚（25ml)溶液，攪拌20分鐘後，在-20它溫度下攪拌2.5小時。對此添加水307 //1，：^ 氫氧化鈉水溶液3 0 7 // 1，水6 1 4 // 1，以及無水硫酸鎂，攪拌3 0分鐘後，手c e 1 i t e (—種助濾劑）來濾除不溶物，而在減壓下餾除濾液之溶媒。將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理，用正己烷，乙酸乙酯（10:1 v/v)之混合溶媒來施行溶析，而以無色油狀物之形式得到標題化合物 (I-83)1.90g(95%)。 1H-NMR(400MHz, CDC13)(5 : 0.8 1 -1.0 0 (1 5 Η, m), 1.23- 1.38 (6H,m), 1.45 - 1.55 (6H,m), 1.60 - 1.7 0 ( 1 H, m), 2.16-2.27 (lH,m), 2.3 3 -2.43 (lH,m), 2.55-2.66 ( 1 H,m), 4.81-4.90 (lH，m)，5.89-6.00(lH，m). IR(ATR):3306,2954,2924,2846，1456,1 377,1070,1 043cm-1· [參考例84] ϋ二(3-三正丁錫烷-2-環戊烯-1-某）酞醯亞胺（1-84) 140 3 U/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 在o°c溫度下，將偶氮二甲酸二乙酯（40%甲苯溶液）2.23ml(5.12毫莫耳）加入3_三正丁錫烷-2-環戊烯-1-醇 (I-83)1.82g(4.88毫莫耳），酞醯亞胺718mg(4.88毫莫耳），以及二苯膦1.34g(5.12毫莫耳）之四氫咲喃（50ml)溶液，而在室溫下攪拌4 3小時。在減壓下餾除溶媒，將殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用正己烷-乙酸乙酯（20:1 v/v)之混合溶媒來施行溶析，而以無色油狀物之形式得到標題化合物 (I- 84) 1.3 0g(53%)。 iH-NMRHOOMHz, CDC 1 3)(5 :0.8 0- 1.02( 1 5H，m)，1·21-1·39(6Η， m), 1.41-1.63(6H?m), 1.9 8 - 2.1 5 (1 Η, m), 2.20-2.33( lH,m), 2.50-2.70(lH,m), 2.8 6 - 2.9 8 ( 1 H, m), 5.3 4 - 5.4 2 ( 1 H, m), 5.60-5.72(lH,m), 7.6 3 - 7.7 1 (2H, m), 7.7 4 - 7.8 5 (2 H, m). IR(ATR):2954,2924,2852,1770,1709,1458,1389,1354,1 329, 1 1 05,1 072cm*1.

[參考例85] KN-第三丁氣羰胺）-3-三ΤΗ 丁錫烷-2-環戊烯Π-85) 在室溫下，將肼一水合物155#1(3·20毫莫耳）加入Ν-(3-三正丁錫烷-2-環戊烯-1-基）酞醯亞胺（1-84) 1.07g(2.13毫莫耳）之乙醇（20ml)溶液，而攪拌30小時。濾除不溶物，在減壓下餾除濾液之溶媒後，使殘留物溶於二氯甲烷50ml，經 1N氫氧化鈉水溶液25ml洗滌後，將水層使用二氯甲烷（50ml X 3 )予以萃取。將合倂之二氯甲烷層藉無水硫酸鎂脫濕後，在減壓下餾除溶媒，而將殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用二氯甲烷-甲醇（20:1 v/v)之混合溶媒來施行溶 141 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 析，而得到無色油狀物。在〇°C溫度下，將二碳酸二第三丁酯290 // 1( 1.26毫莫耳）加入上述之無色油狀物及三乙胺240// 1(1.73毫莫耳）之二氯甲烷（10ml)溶液，在室溫下攪拌22小時。在減壓下餾除/ 溶媒，使殘留物溶於乙酸乙酯50ml，用飽和碳酸氫鈉水溶液25m卜水25ml，以及飽和食鹽水25ml予以洗滌後，藉無水硫酸鎂脫濕。在減壓下餾除溶媒後，將殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理，用正己烷-乙酸乙酯（25:1 v/v)之混合溶媒來施行溶析，而以無色油狀物之形式得到標題化合物 β (I-85 )444mg(44%)。 ^-NMRHOOMHz，CDC13)5 :0.79-1.01(15H，m)，1·22- 1.37 (6H，m)，1.40- 1.62(7H，m)，1.45(9H，s)，2.2 卜2.41(2H，m)， 2.47 -2.5 8(lH,m), 4.5 7 (1 H , b r s), 4.72( 1 H,brs), 5.71 -5.82 (lH，m). IR(ATR):2956,2925,2852,1705,1491，1456,1365,1244,1 171， 1 045cm' · [實施例9 4 ] 1-「3-(N-第三丁氧羰胺）-1-環戊烯-1-基1-2-乙基-3-甲某D|j 啶并「1,2-al苯并咪唑-4-腈（#94) 將1-(Ν·第三丁氧羰胺）-3-三正丁錫烷-2-環戊烯（1-85) 300mg(635微莫耳），1-氯-2-乙基-3-甲基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈（I-2)171mg(635微莫耳），二氯雙（三苯膦）鈀 22mg(32微莫耳），以及2,6-二第三丁-4-甲苯酚5粒之1，4-二 g烷（7ml)溶液加熱回流43小時。冷卻後，在減壓下餾除溶 142 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 媒，使殘留物懸浮於環己烷l〇ml中，而予以激烈攪拌30分鐘。濾取沈積物，用環己烷予以洗滌後，藉矽凝膠管柱層析法處理，用二氯甲烷-甲醇（50:1 Wv)之混合溶媒來施行溶析，而得到粗製之標題化合物。使此物經二乙醚洗滌後予以濾取，而以黃色晶體之形式得到標題化合物（#94)1 8 Img (6 8%)。 MS(EI)m/z:417(M + ). !Η-ΝΜΚ(400ΜΗζ, CDCl3)5 : 1.1 4 -1.2 6 (3 Η , m), 1.50(9H,s), 1.98-2.10(lH,m), 2.4 9 - 3.0 2 (8 H, m), 4.7 5 - 4.9 6 ( 1 H, m) ? 5.15 (lH，brs)，6.14-6.22(lH，m), 7.26-7.3 7 (lH，m)，7.49 -7.5 8 ( 1 H, m), 7.59(0.6H,d,J = 8.55Hz), 7.8 5 (0.4H, d, J = 8.3 OH z), 7.99-8.07(lH，m)_ IR(ATR):3388,2222,17 12,1496,1448,1365,1306,1232,1 163, 1051cm·1· [實施例95] l-(3_胺基-1-環戊烯-1-基）-2-乙某-3-甲基吡啶并fl,2-al苯并咪唑-4-腈（#95) 在0°C溫度下，將5N鹽酸水溶液4ml加入：l-[3-(N-第三丁氧羰胺）-1-環戊烯-1-基]-2-乙基-3-甲基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈（#94)180mg(432微莫耳）之四氫呋喃（4 ml)溶液，在室溫下攪拌22小時。對此添加1N氫氧化鈉水溶液25ml後，用乙酸乙酯（30ml X 3)予以萃取，將合倂之乙酸乙酯層藉無水硫酸鎂脫濕後，在減壓下餾除溶媒，而將殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用二氯甲烷-甲醇（10:1 v/v)之混合溶媒 143 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 來施行溶析，而得到粗製之標題化合物。此物經二異丙醚洗滌後予以濾取，而以黃色晶體之形式得到標題化合物 (#95)91mg(67%)。 MS(EI)m/z:3 17(M + ). 1H-NMR(400MHz, COCU) δ : 1.1 3 -1.2 8 (3 Η , m), 1 . 8 8 - 2.0 1 (1 Η , m)，2.49- 3.07(8H，m)，4.43-4.5 2(lH，m)，6.10-6.13(0.4H，m)， 6.16-6.20(0.6Hm), 7.2 0 - 7.3 7 ( 1 H , m), 7.4 8 - 7.5 6 ( 1 H, m), 7.63 (0.6H，d，J = 8.30Hz)，7.97-8.08(1.4H，m). IR(ATR) :2222,1624,1593,1496,1446,1363,1304,1228,1 047 cm'1. 元素分析値：〔2。112(^4.0.5112〇理論値：C，7 3.8 2 % ; H，6 · 5 0 % ; N，1 7 · 2 2 % 實測値：C，74.22% ; H, 6.43% ； N，16.85%.

[實施例9 6 ] _l_-f(3S)-胺吡咯啶-1 -某1-2-乙基-3-甲基吡啶并fl.2-al苯并咪唑-4·膳（#961 將（3 S)-胺吡咯啶23 9mg (2.7 8毫莫耳）及三乙胺774 // 1(5.55微莫耳）加入1-氯-2-乙基-3-甲基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈（#I-2)500mg(1.85毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺 (15ml)溶液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密栓，而在80 °C溫度下加熱17小時。冷卻後，在減壓下餾除溶媒，使殘留物溶於氯仿30ml，使用飽和碳酸氫鈉水溶液 2 0ml予以洗滌。使水層經氯仿（30ml X 3)萃取，將合倂之氯仿層藉無水硫酸鎂脫濕後，在減壓下餾除溶媒，而將殘留 144 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 物藉矽凝膠管柱層析法處理。用二氯甲烷-甲醇（10:1 v/v) 之混合溶媒來施行溶析而得到粗製之標題化合物。此物藉乙醇再結晶，而以黃色晶體之形式得到標題化合物（#96) 3 1 6 m g (5 4 %) 〇 MS(EI)m/z:3 20(M + ). 1H-NMR(400MHz, COCI3) δ : 1. 3 0 (3 Η, t, J = 7.5 7 Η ζ), 1.94-2.08 (lH，m)，2.3 6- 2.52 (lH，m)，2.60-2.96(2H，m)，2.71(3H，s )， 3.00-3.8 8(4H,m), 4.0 0 - 4.1 1 (1 H, m), 7.2 9 - 7.3 9 ( 1 H, m), 7.48-7.58(lH,m), 7.9 0 - 8.0 5 ( 1 H, m), 7.9 9 (1 H, d ? J = 8.3 0 Η Z). IR(ATR):2220,1628,1593,1498,1479,1442,1408,1306cm·1. 元素分析値：理論値：C，7 1 · 4 5 % ; H，6 · 6 3 % ; N, 2 1 · 9 3 % 實測値：C，71.1 1% ; H，6.66% ; N，21.72%.

[參考例86] 2-氰甲-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯（1-86) 將氰乙酸1.48g(17.4毫莫耳），1-乙基- 3-(3-二甲胺丙基）羰二亞胺鹽酸鹽3.64g(19.0毫莫耳），以及1-羥苯并三氮唑 2.14g(15_8毫莫耳）加入3,4-二胺苯甲酸乙酯2.85g(15.8毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（l〇ml)溶液後，在室溫下攪拌15小時。將反應液稀釋以氯仿100m卜而用飽和碳酸氫鈉水溶液 30ml及飽和食鹽水30ml予以洗滌。分取有機層，藉無水硫酸鈉脫濕後，在減壓下餾除溶媒，使殘留物溶於乙酸20ml，而加熱回流3小時。冷卻後，在減壓下餾除乙酸，而將殘留物藉砂凝膠管柱層析法處理。用氯仿-甲醇（9 5 : 5 v / v)之混合 145 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 溶媒來施行溶析，而得到標題化合物之乙酸鹽。使此物溶於氯仿100ml後，用飽和碳酸氫鈉水溶液50ml及飽和食鹽水 3 0ml予以洗滌。將有機層藉無水硫酸鈉脫濕後，在減壓下餾除溶媒，而以淡棕色晶體之形式得到標題化合物 2.43g(67%)。 MS(EI)m/z:230(M + H) + . W-NMRHOOMHz，CDCl3)5 :1.41(3H，t，J = 7.08Hz)，4·19(2Η ，s)，4.41(2H，q,J = 7.08Hz)，7.3 0-7.8 5 (lH，m)，8.01(lH，dd，J = 1.47, 8.5 5Hz), 8 . 1 5 - 8.5 5 (1 H , m). IR(ATR): 168 1,1623,1537,1423,1369,1300cm'1.

[參考例87] 正丁 -4-氰-3-甲基-1-氣某-1H,5H-卩比啶并fl,2-al苯并咪唑甲酸乙酯與2-正丁 -4-氰·3-甲基-1-氣某-1H,5H-吡啶幷 LL·2-al苯并咪唑-8-甲酸乙酯之混合物（1-87) 將2-氰甲-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯（I-86)1.98g(8.64毫莫耳），α-正丁乙醯乙酸乙酯1.23g(6.62毫莫耳），以及乙酸銨1.02g(13.2毫莫耳）之混合物在140至150°C溫度下加熱30 分鐘。冷卻後，加水20ml，粉碎固形物後，施行傾析，繼之添加乙腈1 0ml，洗滌後濾取晶體，而以無色晶體之形式得到標題化合物2.10g(69%)(此物係未經過分割純化即被使用於下一段之反應）。 MS(ESI)m/z:3 5 2 (M + ).

[參考例8 8 ] 正丁 -1-氯-4 -氰-3 -甲某DI：卜，啶并「1，2 - a 1苯并咪晔-7 -甲酸乙 146

312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 酯與2-正丁 - 4-氰-卜氯-3-甲基吡啶并「l，2-al苯并咪唑-8-甲酸乙酯之混合物（1-88) 將上述之2-正丁 - 4-氰-3-甲基-1-氧基-1H，5H-吡啶并 [1，2-a]苯并咪唑-7-甲酸乙酯與2-正丁 -4-氰-3-甲基-1·氧基 -1H，5H-吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-8-甲酸乙酯之混合物（1-87) 2.08g(5.94毫莫耳）在磷醯氯10ml中加熱回流40分鐘。冷卻後，在減壓下餾除磷醯氯，然後對殘物添加冰水20ml而用氯仿（5 0ml X 3)予以萃取。將合倂之氯仿層使用飽和食鹽水予以洗滌，而藉無水硫酸鈉脫濕後，在減壓下餾除溶媒。使所得之殘留物經少.量之乙醇及二乙醚洗滌後予以濾取，而以淡黃色晶體之形式得到標題化合物1.86g(85%) (將此物在未經過分割純化之下使用於下一段之反應）。 MS(ESI)m/z:3 70(M + ).

[實施例97 -9 8 ] 2-正丁 - 4-氰二乙胺乙胺）-3-甲基吡啶并fl,2-al 苯并咪唑-8-甲酸乙酯（#97)及2-正丁 -4-氰Ν’-二7, 胺乙胺）-3-甲基吡啶并fl,2-al苯并咪唑-7-甲酸乙酯鹽酸釀 (#98)

將N，N’-二乙胺乙胺422//1(3.00毫莫耳）及三乙胺835 // 1(6.00毫莫耳）加入上述之2-正丁 - 4-氰-1-氯-3-甲基吡啶并[1，2-a]苯并咪唑-7-甲酸乙酯與2-正丁 -4-氰-1-氯-3-甲基吡啶并[1，2-a]苯并咪唑-8-甲酸乙酯之混合物（1-88) 740mg(2.00毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（15ml)懸浮液。將反應系統內使用氮氣置換其氣氛後予以密栓，而在80°C 147 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 溫度下加熱1 5小時。冷卻後，在減壓下餾除溶煤，使殘留物溶於乙酸乙酯2 0 0 m 1，使用水5 0 m 1 ’飽和碳酸氫鈉水溶液5 0m卜以及飽和食鹽水50ml予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕，而在減壓下餾除溶媒。對殘留物添加乙醇及少量之二乙醚，濾取所沈積之晶體，藉乙醇-二乙醚再結晶，而以淡黃色晶體之形式得到標題化合物（8-酯體，#97) 1 60mg (1 8 %)。將濾液在減壓下濃縮，使殘留物溶於甲醇後，對此添加1N鹽酸1.5 5ml，在室溫下攪拌20分鐘，濾取所沈積之晶體。將濾液在減壓下濃縮，將殘留物藉甲醇-乙醇再結晶，而以黃色晶體之形式得到標題化合物（7-酯體鹽酸鹽， #98)232mg(24%) ° 8·乙酯體（#97) MS(EI)m/z:449(M + ). 1H-NMR(400MHz, CDC13)(5 : 1.0 0 - 1.0 8 (3 Η, m), 1.11-1.19 (6H?m), 1.44- 1.68 (7H,m), 2.6 7 - 2.9 0 ( 1 1 H, m), 3 .1 1 - 3.2 0 (2 H, m), 4.43(2H,q,J = 7. 10Hz), 7.9 3 (1 H, d, J = 8.8 2 H z), 8.21(lH,d, J = 8.82Hz), 8.88(lH，s). IR(ATR):2968,1709,1 597,1491cm·1· 元素分析値：C26H35N5〇2 理論値：C，69.46 % ; H，7.85% ; N，15.58% 實測値：C，69.44% ; H，7.88% ; N，15.67 %· 7-乙酯體鹽酸鹽（#98) MS(EI)m/z:449(M + ). 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)5 : 0.9 6 (3 H, t, J = 7.0 8 H z), 1.20( 148 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 6H,t,J = 7.32Hz), 1.39(3H,t,J = 6.48Hz), 1.4 2 - 1. 5 6 (4H, m), 2.6 4 (3H,s), 2.74 -2.85 (2H,m), 3.0 5 - 3 .1 6 (4H, m), 3.3 0 - 3.5 8 (4H, m), 4.38(2H，q，J = 7.08Hz)，6.47(lH，d，J = 6.59Hz)，7.96(lH，d，J = 8.79Hz), 8.29(lH,d,J = 8.79Hz), 1 0.4 8 (1 H , b r s). IR(ATR): 17 12,163 1,1 601,1498,1465cm*1 2. 元素分析値：C26H35N5〇2· HC1· 0.25H2〇理論値：C，6 3 · 6 6 % ; H，7 · 5 0 % ; N，1 4.2 8 % 實測値：C，6 3 · 7 0 % ; H，7 · 5 3 % ; N，1 4 · 3 4 % .

[實施例99] 2-正丁-4-氰-1-(2-^^,1^’-二乙胺乙胺）-3-甲某吡啶并「1,241 苯并咪唑-7_甲酸（#99) 149 1 將1N氫氧化鈉水溶液10ml加入2·正丁 -4-氰-1-(2-Ν’，N’-二乙胺乙胺）-3-甲基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-7-甲酸乙酯 (#9 8) 1 79mg(0.36毫莫耳）之乙醇（5ml)懸浮液後，在室溫下攪拌3小時。用濃鹽酸及1N鹽酸使反應液之液性變爲中性後，用氯仿（50ml X 3)予以萃取。將有機層藉無水硫酸鈉脫濕後，在減壓下餾除溶媒。將殘留物藉乙醇-二乙醚再結晶，而以淡黃色晶體之形式得到標題化合物l〇〇mg (65%)。 MS(EI)m/z:421(M + ). 2 H-NMR(400MHz, DMSO-d6)(5 : 0.8 9 (6 Η, t, J =： 6.8 6 Η z), 0.96(3H, t,J = 6.61Hz), 1.4 0 -1. 5 1 (4H, m), 2.45(4H,q,J = 6.86Hz)2.50(3H, s), 2.67(2H,t,J = 5.63Hz), 2.72-2.80(2H,m), 3.2 3 -3.2 8 (2H,m), 5.9 5 - 6.0 1 (1 H, m), 7.9 1 (1 H,d,J = 8.57Hz), 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 8.28(lH,d,J = 8.82Hz), 8.32(lH,d,J = 1.22Hz). IR(ATR);2960,221 7,1 627,1592cm'1. 元素分析値：〇24：93小5〇2. 〇.5H2〇理論値：C，6 6 · 9 5 % ; Η，7 · 4 9 % ; N，1 6 · 2 7 % 實測値：C，66.64% ; H，7.28% ; N，16.18%· [實施例100] 2 -正.....丁 - 4 -氰-1 - f (3 S )-二甲胺吡咯啶· 1 -基卜3 _甲基吡啶并 Π,2·al苯并咪D坐-7-甲酸乙酯（#100) 將（3 S)·二甲胺吡咯啶486 // 1(3.83毫莫耳）及三乙胺 1.07ml(7.68毫莫耳）加入上述之2-正丁 -4-氰-1·氯·3·甲基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-7-甲酸乙酯與2-正丁 - 4-氰-1-氯-3-甲基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-8-甲酸乙酯之混合物（1-88) 945mg(2.56毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（20ml)懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密栓，而在80 °C溫度下加熱20小時。冷卻後，在減壓下餾除溶媒，使殘留物溶於乙酸乙酯200ml，使用水50ml，飽和碳酸氫鈉水溶液 50ml，以及飽和食鹽水50ml予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕，在減壓下餾除溶媒，而將殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用氯仿-甲醇（97:3 v/v)之混合溶媒來施行溶析而得到標題化合物之二個混合物。對此添加少量之乙醇及二乙醚，濾取所沉積之晶體，而以淡黃色晶體之形式得到標題化合物（7-酯體，#100)110mg(10%)。 7-乙酯體（#100) MS(EI)m/z:447(M + ). 150 312/發明說明書(補件)/92-06/921〇2262 200306822 1H-NMR(400MHz, COCU) δ : 1.. 0 0 - 1 . 0 9 (3 Η , m), 1.44(3H,t,J = 7·10Ηζ)，1.5 6- 1.67 (4H，m)，1.70(2H，brs)，2.10-2.29 (lH，m)，2.35(6H，s)，2.3 6-2.48 (lH，m)，2.69(3H，s)，2.98-3.80(5H,m),4.43(2H,q,J = 7.10Hz), 7.9 8 - 8.2 6 (2 H, m), 8.67 (lH,s). IR(ATR):2954,1714,1294,1214cm·1. 元素分析値：C26H33N5〇2 理論値：C，69.77 % ; H, 7.43% ; N，15.65% 實測値：C，69.47 % ; H，7.36% ; N，15.64%.

[參考例89] 5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-乙睛（1-89) 比照前述（1-86)之合成法，由4,5-二氯-1，2-伸苯二胺 2.65g(15.0毫莫耳），氰乙酸1.40g(16.5毫莫耳），1-乙基- 3-(3-二甲胺丙基）羰二亞胺鹽酸鹽3.45g(18.0毫莫耳），以及卜羥苯并三氮唑2.03 g( 15.0毫莫耳），以淡紅色非晶形物質之形式得到標題化合物1.02 g (30%)(將此物未予以晶化而直接使用於下一段之反應）。 1H-NMR(400MHz, CDCls)^ ：4.08(2H,s), 7.0 5 -7.8 0 (2H, m).

[參考例90] 5.6 -二甲-1H -苯并咪唑-2-乙睛（1-90) 比照前述（I - 8 6)之合成法，由4，5 -二甲-1，2 ·伸苯二胺 3.52g(25.9毫莫耳），氰乙酸2.42g(28.5毫莫耳），1-乙基- 3-(3-二甲胺丙基）羰二亞胺鹽酸鹽5.95g(31.0毫莫耳），以及卜羥苯并三氮唑3.4 9g(25· 9毫莫耳），以淡橙色晶體之形式得到 151 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 標題化合物1.20g(25%)。 MS(EI)m/z:185(M + ). 4·31(2Η，s)，7.24(lH，s)，7.35(lH，s)，12.31(lH，brs). IR(ATR) :22 7 1,1 5 3 7,1 45 2,1 3 06cm*1.

[參考例91] L正丁 -7,8-二氯-3-甲基·l-氧基-lH,5H-^¾啶并『l,2-咪唑-4-膳（I-9n 比照前述（1-87)之合成法，由5,6-二氯-1H-苯并咪乙腈（I-89)1.02g(4.52毫莫耳），α-正丁乙醯乙酸乙 (6.78毫莫耳），以及乙酸銨697mg(9.04毫莫耳），以色晶體之形式得到標題化合物966mg(61%)。 MS(EI)m/z:348 (M + H) + . 1H-NMR(400MHz, CDC 1 3)(5 :0.94- 1.00(3H,m), 1.38-1 m), 2.45-2.51(3H,m), 2.6 5 - 2.7 2 (2 H, m), 7.53(lH,d,J = 8.86(lH,d,J = 6.37Hz). IR (A TR) :22 1 6,1 66 2,1 6 1 6,1 5 47,1 464cm*1.

[參考例92] 丁 - 3J,8-三甲,-1 二氧基-1H.5H-P[：h 啶并「1.2-piJ^^ 二4-腈（Ι·92、比照前述（1-87)之合成法，由5,6 -二甲-1Η-苯并味乙腈（I-90)800mg(4.32毫莫耳），正丁乙醯乙酸乙 828mg(4.45毫莫耳），以及乙酸銨666mg(8.64毫莫耳色晶體之形式得到標題化合物1.01 g(76%)。 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 al苯并 :唑-2 -酯 1.26g 淡紅掠 • ·57(4Η， 6.61Hz), 唑‘2- 酯 )’以無 152 200306822 MS(EI)m/z:307 (M + ). 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)(5 ： 0.9 2 (3 H, t, J = 6.5 9 H z), 1.30-1.50(4H,m), 2.3 3 - 2.40(9H,m), 2.4 5 - 2.6 0 (2 H, m), 7.25(lH,s), 8.37(1H，s)，13.13(lH，s)· IR(ATR):2206,1 65 8,1 6 1 0,1 5 40,1 475 cm*1 2.

[參考例9 3 ] 153 1 丁 -1，7，8 -三氯-3 -甲基吡啶并「1 · 2 - a 1苯#味da上 h瞎 (1-93) 比照上述（1-88)之合成法，將2 -正丁 - 7,8 -二氯-3-甲基-1-氧基-1Η，5Η·吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4·腈（I-91)914mg(2.62 鼋莫耳）在憐醯氯8 m 1中加熱回流3小時後予以處理，而以淡頁色晶體之形式得到標題化合物946mg(98%)。 MS(EI)m/z:3 66(M + ). 2 H-NMR(400MHz, CDC13)5 : 1.0 2 (3 Η, t, J = 6.8 4 Η z), 1.48-1.58 (4H，m)，2.76(3H，s)，2.8 8-2.92(2H，m)，8.06(lH，s)，8.67 (lH，s). IR(ATR) :2227,1 626,1 5 89,1 47 1,1 437cm'2.

[參考例9 4 ] 2^正丁-1-氯-3,7,8-三甲吡啶并「1,2-&1苯并咪唑-4-腈（1-911 比照上述（1-88)之合成法，將2-正丁 -3,7,8-三甲-1-氧基 •1H，5H-吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈（I-92)960mg(3.12 毫莫耳）在磷醯氯10ml中加熱回流30分鐘後予以處理，而以淡黃色晶體之形式得到標題化合物1.00g(定量性）。 MS(EI)m/z:3 25 (M + ). 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 1H-NMR(400MHz, CDCls)^ : 1.0 4 (3 H , t, J = 7.0 1 H z), 1.50-1.71 (4H，m)，2.37，2.48，2.89e3H，s)，2.95-3.08(2H，m)，7.78， 8.48(各 lH，s). IR(ATR): 1623,1 504,1473,1292cm'1.

[實施例101] 2-正丁 - 7,8-二氡-「（3S)-二甲胺吡略JL·-1 -基卜3·甲基D比l 并Π, 2-苯并咪唑-4-腈（#1 0Π 將（3S)-二甲胺吡咯啶156// 1(1.23毫莫耳）及三乙胺341# 1(2.45毫莫耳）加入2-正丁 -1，7,8-三氯-3-甲基吼11定并Π，2·。苯并咪唑-4-腈（I-93)300mg(0.82毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（5 ml)懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密栓，而在8 0 °C溫度下加熱2.5小時。冷卻後，在減壓下餾除溶媒，使殘留物溶於乙酸乙酯5 0 m 1，使用水1 〇 m 1，飽和碳酸氫鈉水溶液20ml，以及飽和食鹽水20ml予以洗漉後，藉無水硫酸鈉脫濕，在減壓下餾除溶媒，而將殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用氯仿-甲醇（97:3 v/v)之混合溶媒來施行溶析而以黃色晶體得到粗製之標題化合物350mg(96%)。將此物藉乙醇-氯仿再結晶，而以淡黃色晶體之形式得到標題化合物135mg(38%)。 MS(EI)m/z:444(M + ). 1H-NMR(400MHz, CDC13)5 :1.04(3H,t,J = 6.59Hz), 1.50-1.72 (6H,m), 2.38(6H,s), 2.6 0 - 2.6 8 (2 H ? m), 2.68(3H,s), 3.00-3.12 (lH,m), 3.20- 3.3 5 (lH,m), 3.4 5 - 3.7 6 (3 H, m), 8.00(lH,s), 8.09，8.69(各0.511，1)11). 154 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 IR(ATR):2224,1628,1589,1481,1435cm'1. 元素分析値：C23H27N5· 〇.5H2〇理論値：C，6 0 · 9 3 % ; Η，6 · 2 2 % ; N，1 5 · 4 5 % 實測値：C，6 1 · 0 1 % ; Η，6 · 1 7 % ; N，1 5 · 4 1 % · [實施例102] 2 -正丁 -1 - [ (3 S )-二甲胺吡咯啶-1 -基1 - 3.7,8 -二甲吡啶并「l，2-al苯并咪唑-4-膳（#1 02) 將（3S)-二甲胺吡咯啶233 /Z 1(1.83毫莫耳）及三乙胺339 // 1(2.44笔莫耳）加入2-正丁 -1-氯·3,7,8 -二甲D比π定并[l，2-a] 苯并咪唑-4-腈（l-94)399mg(1.22毫莫耳）之n，N-二甲基甲醯胺（6ml)懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密栓，而在80°C溫度下加熱15小時。冷卻後，在減壓下餾除溶媒，使殘留物溶於氯仿80ml，使用水20ml，飽和碳酸氫鈉水溶液30ml，以及飽和食鹽水30ml予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕，在減壓下餾除溶媒，而將殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用氯仿-甲醇（97 :3Wv)之混合溶媒來施行溶析而得到粗製之標題化合物。將此物藉2 -丙醇-二乙醚晶化後予以濾取，而以黃色晶體之形式得到標題化合物1 20mg (24%)。 MS(EI)m/z:403 (M + ). ^H-NMRHOOMHz，CDC13) 5 :1.03(3H，brs)，1 ·48- 1.70(4H，m)， 1.76(2H，brs)，2.36(6H，s)，2.44(3H，s)，2.46(3H，s)，2·60-2·73 (2H,m), 2.66(3H,s), 2.9 8 - 3 . 8 2 (5 H, m), 7.73(lH,s), 7.75, 7.95(各0.511，1}11)· 155 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 IR(ATR):2222,1 597,148 1,1454cm*1 元素分析値：C25H33N5 理論値：C, 74.40% ; H，8.24% ; N，17.35% 實測値：C，74.07 % ; H，8.23% ; N，17.44%.

[參考例9 5 ] 「（ 3 S ) -1 -苄吡咯啶-3 -某1甲胺乙酸乙酯（I - 9 5 ) 將（3S)-1-苄-3-甲胺吡咯啶l.〇〇ml(5.20毫莫耳）及三乙醯氧硼氫化鈉1.65g(7.80毫莫耳）在室溫下加入乙醛酸乙酯 (聚合物泡沬，40至50%甲苯溶液）1.18ml(5.20毫莫耳）之丨，2-二氯乙烷（52ml)溶液，在0°C溫度下添加乙酸5.20ml後，在室溫下攪拌27.5小時。對此添加1N氫氧化水溶液後，用氯仿予以萃取，而將合倂之有機層藉無水硫酸鎂脫濕。在減壓下餾除溶媒後，將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理，而從二氯甲烷·甲醇（10:1 v/v)溶析部以黃色油狀物之形式得到標題化合物1.06g(74%)。 MS(ESI)m/z:277(M+l) + . 1H-NMR(CDCl3) ά :1.26(3H,t,J = 7.1Hz), 1.7 2 - 1. 8 2 ( 1 H 5 m), 1.97-2.08(lH,m), 2.34(3H,s), 2.4 4 - 2.8 1 (4 H, m), 3.20-3.33 (3 H，m)，3 · 5 6 - 3 · 7 0 (2 H，m)，4 · 1 7 (2 H，q，J = 7 · 1 H z)，7 · 2 9 - 7 · 3 7 (5 H，m) · IR(ATR): 1732,1452,1250,1 182,1 126,1028cm·1.

[參考例96] U3 S )-吡咯啶· 3 -基1甲胺乙酸乙酯二鹽酸鷗π - Q ή 1 將10%鈀碳觸媒8〇1112及1莫耳/升鹽酸（乙醇性）5.791111 156 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 (5.79毫莫耳）加入[(3S)-1-苄吡咯啶-3-基]甲胺乙酸乙酯 (1-95)之乙醇（23ml)溶液後，在氫氣氣氛下攪拌23小時。濾除觸媒後，在減壓下餾除溶媒，使所得之殘留物與苯共沸，而以非晶體之形式得到標題化合物7 3 8mg(99%)。 MS(ESI)m/z: 1 86(M + ). ^-NMRiDaO) (5 ：1.12-1.19(3H,m), 2.1 1 - 2.24 (1 Η, m), 2.45 -2.57(lH，m)，2.93(3H，s)，3.25 -3.3 6(lH，m)，3.44- 3.5 7 (2H，m)， 3.76(lH,dd,J = 13.2,8.5Hz), 4.07-4.30(5H,m). IR(ATR): 1739,1444,1404,1377,1284,1225,1020cm*1 [實施例103] [(3S)d二[4:氰-3-甲基-2-苯某吡啶并fl.2-al苯并咪唑-1-某1 吡咯啶-3-基1甲胺乙酸乙酯（#i 將三乙胺2.16ml(15.5毫莫耳）及1-氯-3-甲基-2-苯基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈（I-8)492mg(1.55毫莫耳）加入[(3S)-吡咯啶-3-基]甲胺乙酸乙酯二鹽酸鹽（i_96)714mg(2.75毫莫耳）之N，N -二甲基甲醯胺（1 5 m 1)懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密栓，而在8 0 °C溫度下加熱4.5小時。冷卻後，在減壓下餾除溶媒，使殘留物溶於氯仿，使用飽和碳酸氫鈉水溶液予以洗滌後，藉無水硫酸鎂脫濕。在減壓下餾除溶媒後，將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理，而從二氯甲烷-甲醇（50:1 Wv)溶析部得到粗製之標題化合物’將此物藉甲醇再結晶而以黃色晶體之形式得到標題化合物519mg(72%)。 MS(ESI)m/z:46 8 (M + l) + . 157 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 H-NMR(CDCl3)5 :l.21-1.30(3H，m)，1.90-2.02(lH，m)，2·23 -2.37(lH，m)，2.28(3H，s)，2.31(3H，s), 2.63-3.67(5H，m)，3·17 (2H,brs), 4.11-4.2〇(2H,m), 7.2 0 - 7.3 8 (3 H, m), 7.48-7.60 (4H，m)，7.87-8.20(lH，m)，8.01(lH，d，J = 8.3Hz). IR(ATR):2222,1749,1630, 1591,1473,1442,1427,1298,1 192, 1128cm*1. 元素分析値：C28H29N5〇2 理論値：C，71.93% ; H，6.25% ; N，14.98% 實測値：C，7 1 · 7 0 % ; H，6 · 2 2 % ; N，1 4 · 9 4 % · [實施例104] [(3S)-1-H-氰-3-甲基-2-苯某吡啶并[l，2-al苯幷咪唑- I-% 口比略D定-3 ·基1甲胺乙酸（# 1 0 4) 在0°C溫度下，將1N氫氧化鈉水溶液257 // 1(257微莫耳）加入[(3S)-l-[4 -氰-3-甲基-2-苯基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑 -1-基]卩比咯啶-3-基]甲胺乙酸乙酯（#103)100mg(214微莫耳）之四氫呋喃-乙醇（4ml)(1:1 v/v)混合溶液，在室溫下攪拌20 小時。對此添加水（2ml)及1N鹽酸水溶液（lml)後，添加in 氫氧化鈉水溶液（700 // 1)，而用氯仿-甲醇（20:1 Wv)混合溶媒予以萃取。藉無水硫酸鎂脫濕後，在減壓下餾除溶媒，使所得之殘留物經二乙醚洗滌後予以濾取而以黃色晶體之形式得到標題化合物34mg(36%)。 MS(ESI)m/z:440(M+l) + · ^-NMRCCDsOD) 5 :1 .7 6 -2.3 7 (2H,m), 2.32(3H,s), 2.67(3H,s), 2.8 2-3.7 8 (7H,m), 7.3 6 - 7.5 2 (3 H , m), 7.5 7 - 7.6 8 (4 H ? m), 158 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 7.84-8.20(2H,m). IR(ATR):2222,1624,1589,1469,1441,1375,1298cm*1 2.

[參考例97] 159 1 苄- 第三丁氣羰胺）乙某1甲胺胳啶比照前述（1-95)之合成法，將胺甲酸N-(2-氧基乙基）第二丁酯1.00 ml (6.28毫莫耳），（3S)-1-苄-3-甲胺吡咯啶 1.21ml(5.20毫莫耳），三乙醯氧硼氫化鈉2.00g(9.42毫莫耳），以及乙酸6.30ml之1,2-二氯乙烷（63ml)溶液在室溫下攪拌24小時後予以處理，而以黃色油狀物之形式得到標題化合物 1.36g(65%)。 MS(EI)m/z:3 34(M+l) + . 2 H-NMR(CDCh) 5 ；1.44(9H,s), 1.72- 1.84( lH,m), 1.98-2.08 2.26(3H,s), 2.4 7 - 2.7 2 (5 H, m), 2.7 6 - 2.8 4 ( 1 H, m), 3.18-3.30(3H,m), 3.6 1 - 3.7 1 (2H, m), 5.2 5 (1 H, b r s), 7.22-7.37 (5H，m). IR(ATR): 1 705,1 495,1 45 4,1 3 63,1 248,1 1 67cm*2.

[參考例98] (3 S ) - 3 -「「2 ·(第三丁氧鑛胺）乙基1甲胺1 Dlt略啶二鹽酸鹽 (1-98) 比照前述（1-96)之合成法，將10 %鈀碳觸媒40mg及1莫耳/升鹽酸（乙醇性）2.40ml(2.40毫莫耳）加入（3S)-1-苄 -3-[[2-(第三丁氧羰胺）乙基]甲胺]卩比咯啶（i-97)400mg(1.20 毫莫耳）之乙醇（1 0 m 1)溶液，在氫氣氣氛下攪拌6 7小時後予以處理，而以棕色油狀物之形式得到標題化合物 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 3 4 5 m g (9 1 % )。 MS(ESI)m/z:244(M+l) + . 1H-NMR(D2〇)5 :1.32(9H,s), 2.0 7 - 2.1 1 (1 H, m), 2.40-2.60 (lH，m)，2.87(3H，s)，3.19-3.58(7H，m)，3.7 3 - 3.8 2 (lH，m)， 4.1 l-4.21(lH，m). IR(ATR): 1691,1516,1367, 1277,1250,1 167cm·1.

[參考例99] 1-「（35)-34〖2-(第三丁氣羰胺）乙基1甲胺請卜|隐症-1_某1_1 甲基-2-苯基吡啶并fl,2-al苯并咪唑-4-腈（I-9Q、比照前述（#103)之方法，將（3S)-3-[[2-(第三丁氧幾胺）乙基]甲胺]吡咯啶二鹽酸鹽（1-98)33 611^(1.06毫莫耳），三2；1 月女617// 1(4.43毫吴耳）’以及1-氣-3-甲基-2-苯基卩比卩定并 [1，2^]苯并咪唑-4-腈（1-8)2811!12(885微莫耳）之11^二甲基甲醯胺（9ml)溶液在80 °C溫度下加熱6小時後予以處理，經二異丙醚洗滌後予以濾取，而以黃色晶體之形式得到標題化合物191mg(41%)。 MS(EI)m/z:5 25 (M+l) + . lH-NMR(CDCl3) 5 :1.44(9H,s), 1 . 8 0 - 2 .1 4 (1 Η, m), 2.09 (3H,s),2.20-2.48(3H,m), 2.30(3H,s), 2.6 6 - 3.6 0 (7 H , m), 4.81 (lH，brs)，7.19-7.40(3H，m)，7.42-7.60(4H，m)，7.81-8.20 (lH,m), 8.02(lH,d,J = 7.8Hz). IR(ATR) :2222,1709,1626,1589,1469,1442,1365,1298,1248, 1167cm*1 [實施例105] 160

312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 1 _「（ 3 S ) - 3 _ [丄2 -乙醯胺乙）甲胺·[口[:卜·略η定-1 _某[ - 3 _甲甚· 2 _苯某吡啶并「1,2-al苯并咪唑-4-晴（#1〇51 在0°C溫度下，將濃鹽酸4ml加入l-[(3S)-3-[[2-(第三丁氧羰胺）乙基]甲胺]吼咯啶-1-基]-3-甲基-2·苯基卩比π定并 [l，2-a]苯并咪哩-4-腈（I-99)188mg(358微莫耳）之甲醇（gmi) 溶液後，在室溫下攪拌27.5小時。在減壓下餾除溶媒，使所得之殘留物與苯共沸。將乙酐51// 1(537微莫耳）加入上述殘留物之二氯甲院 (4ml)溶液後，在0°C溫度下添加三乙胺249 // 1( 1.79毫莫耳），而在室溫下攪拌5日。加水後，用氯仿予以萃取，而藉無水硫酸鎂脫濕。在減壓下餾除溶媒後，將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理，由二氯甲烷-甲醇（30:lv/v) 溶析部得到粗製之標題化合物，將此藉乙醇-正己烷再結晶，而以黃色晶體之形式得到標題化合物85mg (51%)。 MS(ESI)m/z:467(M+l) + . 'H-NMRiCDCh) (5 :1. 8 0 - 2.1 8 (4 Η , m), 2.11(3H,s), 2.26-2.44 (3H，m)，2.31(3H，s)，2.68 -3.65 (7H，m)，5.78(lH，brs)，7.21-7.40(3H,m), 7.4 8 - 7.6 0 (4 H ? m), 7.8 5 - 8.2 1 (1 H, m), 8.03 (lH，d,J = 8. 1Hz). IR(ATR):2220,1643,1628,1473,1442,1298,1 132cm*1. 元素分析値：C28H3〇N6〇· 0.5H2〇理論値：C，70.71% ; H, 6.57% ; N，17.67% 實測値：C，70.7 8 % ; H，6.52% ; N，17.65%.

[參考例1 0 0 ] 161 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 (3S)-1-苄- 3-「l~2-(第三丁二田罝矽烷氬某1甲胺1批咯l (M00) 比照前述（1-95)之合成法，將（第三丁二甲單矽烷氧）乙醛 1.00g(5.74 毫莫耳），（3S)-1-苄-3-甲胺吡咯啶 l.l〇ml(5.74 毫旲耳）’二乙醯氧硼氫化鈉541mg(2.55毫莫耳），以及乙酸5.70ml之1，2-二氯乙烷（5 7ml)溶液在室溫下攪拌26小時後予以處理，而以棕色油狀物之形式得到標題化合物 482mg(24%)。 MS(ESI)m/z:3 49(M+l) + . 1H-NMR(CDCh) 5 :0.05(6H,s), 0.88(9H,s), 1.78-1.89 (lH，m)，1.99-2_10(lH，m)，2.35(3H，s)，2.5 0 -2.8 8 (6H，m)， 3·28-3·37(1Η，ιη)，3.6 卜3.70(2H，m)，3.75(2H，t，J = 6.3Hz)， 7.23 -7.3 6(5H，m). IR(ATR): 1462,1379,1 362,1252,1 103,1057cm.丨· [參考例101] (3 S )-3-「（2-羥乙）甲胺1吡咯啶二鹽酸鹽Π-1 ΟΠ 比照前述（I-96)之合成法，將10%鈀碳觸媒50mg及1莫耳/升鹽酸（乙醇性）2_76ml(2.76毫莫耳）加入（3S)-1-苄- 3-[[2-(第三丁二甲單矽烷氧）乙基]甲胺]吼咯啶（1] 00)4 8 2mg (1.38毫莫耳）之乙醇（11 ml)溶液，在氫氣氣氛下攪拌23小時後予以處理，而以棕色油狀物之形式得到標題化合物 218mg(73%)。 MS(ESI)m/z:2 3 5 (M + 2) + . iH-NMR(D2〇)5 :2.11-2.23(lH,m), 2.4 9 - 2.6 Ο (1 Η , m), 2.87 162 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 (3H，d，J=1.7Hz)，3.20- 3.3 7 ( 3H，m)，3.43 -3.5 9 (2H，m)，3.75- 3.85(3H,m), 4.1 4 - 4.2 7 (1 H, m). IR(ATR) :1691,15 16,1367,1277,1250,1 167cm·1.

[實施例106] 1-「（3 8)-3-「（2-羥乙）甲胺1口比咯啶-]-某卜3-甲某-2-苯某1[]定并「1,2-al苯并咪唑-4-腈（#-106) 比照前述（#103)之方法，將（3S)-3-[(2-羥乙）甲胺]D比咯陡二鹽酸鹽（I-101)211mg(972 微莫耳），三乙胺 677 // 1(4.86 毫莫耳），以及1-氯-3-甲基-2-苯基吡啶并[l，2-a]苯幷咪唑 -4-腈（I- 8) 3 09mg(972微莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（10ml)溶液在80 °C溫度下加熱1 3小時後予以處理，藉乙醇再結晶，而以黃色晶體之形式得到標題化合物196mg(47%)。 MS(ESI)m/z:426(M+l) + . 1H-NMR(CDC13) ά : 1.85-2.17(lH,m), 2.12(3H,s), 2.23-2.53(3H,m), 2.31(3H,s), 2.7 0 - 3.6 4 (7 H, m), 7.2 0 - 7.3 9 (3 H, m), 7.4 8 -7.60(4H,m), 7.8 7 - 8 . 1 2 (1 H , m), 8.02 (1 H, d, J = 8.3 H z). IR(ATR):2222,1628,1591,1442,1427,1371,1298,1 130,1090, 1 045 cm'1. 兀素分析値：C26H27N5C) · 0.25H2〇理論値：C, 72.62% ; H, 6.45% ; N，16.33% 實測値：C, 72.44% ; H, 6.45% ; N，16.33%.

[參考例102] 1-T(3S)-胺吡咯啶-1-某1-3-甲基-2-茏某咄啶并fl,2-al苯幷咪唑-4-膳Π-102) 163 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 將三乙胺3 9 5 // 1 (2.8 3毫莫耳）及（3S)-胺吡咯啶99 // 1(1.13毫莫耳）加入1-氯-3-甲基-2-苯基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4·腈（I-8)300mg(944微莫耳）之Ν，Ν·二甲基甲醯胺 (10ml)懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密栓，而在8 0 °C溫度下加熱1 6小時。冷卻後，在減壓下餾除溶媒，使殘留物溶於氯仿，用飽和碳酸氫鈉水溶液予以洗滌後，藉無水硫酸鎂脫濕。在減壓下餾除溶媒後，將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理，由二氯甲烷-甲醇 (20 :lv/v)溶析部得到粗製之標題化合物，經二異丙醚洗滌後予以濾取，而以黃色晶體之形式得到標題化合物 146mg(42%) 〇 MS(ESI)m/z:3 68(M + l) + . 1H-NMR(CDCh) 5 : 1 .80-2.3 5 (2H,m), 2.31(3H,s), 2.72-3.80 (5H,m), 7.20-7.30(2H,m)5 7.3 3 ( 1 H, t, J = 7.3 H z), 7.47-7.59 (4H,m), 7.97 - 8.05 (lH,m), 8.0 1 (1 H, d, J = 8.3 H z). IR(ATR):2222,1624,1589,1466,1441,1408,1373,1300cm·1.

[實施例107] 1-「（3 5)-3-苄胺吡咯啶-1-某1-3-甲基-2-苯基吡啶并「1，2-&1 苯并咪唑-4-腈（#l〇7) 在室溫下，將苯甲醛43/zl (4 25微莫耳）及三乙醯氧硼氫化鈉1 1 3 m g (5 3 1微莫耳）加入卜[(3 S )-胺吡咯啶-1 -基卜3 -甲基-2-苯基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈（I- 1 02) 1 3 0mg(354微莫耳）之1,2-二氯乙烷（4ml)溶液，對此在〇°C溫度下添加乙酸400 // 1後’在室溫下攪拌24小時。對此添加1N氫氧化 164 312/發明說明書(補件)/92-06/921〇2262 200306822 鈉水溶液後，用氯仿予以萃取，而將合倂之有機層藉無水硫酸鎂脫濕。在減壓下餾除溶媒後，將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理，由二氯甲烷-甲醇（40:1 Wv)溶析部得到粗製之標題化合物，藉乙醇再結晶，而以黃色晶體之形式得到標題化合物99mg(61%)。 MS(ESI)m/z:4 5 8 (M+l) + . 1H-NMR(CDCh) (5 : 1 . 7 2 - 1. 9 0 ( 1 Η , m), 2.31(3H,s), 2.67-2.92 (lH，m)，3.07 - 3.80(7H，m)，7.20-7.3 9 (8H，m)，7.43-7.58 (4H,m), 7.99- 8.09(lH,m), 8.0 1 (1 H , dj = 8.3 H z). Φ IR(ATR) :2222,1624,1587,1493,1469,1441,1300cm·1. 元素分析値：C 3 0 H 2 7 N 5 理論値：C，7 8.7 5 % ; H，5.95% ; H，15.31% 實測値：C，78.42% ; H，5.90% ; N，15.13%.

[參考例103] [3-(第三丁氧羰胺）-1-環戊烯·1-某1-3-甲某-2-苯基吡啶并「1,2-al苯幷咪哗-4-腈（1-103) 將1 -氯-3 -甲基· 2 -苯基吡啶并[1，2 _ a ]苯并咪唑-4 -腈 (I-8)1.35g(4.25毫莫耳），1-[3-(第三丁氧羰胺）·3-三正丁錫烷-2-環戊烯（I-85)2.01g(4.25毫莫耳），二氯雙（三苯膦）鈀 149mg(213微莫耳），以及2,6-二第三丁 - 4-甲苯酚1〇粒之 1,4-二邊烷（45ml)溶液加熱回流18.5小時。冷卻後，在減壓下餾除溶媒，使殘留物懸浮於環己烷中，而予以激烈攪拌1小時。濾取沉積物，用環己烷予以洗滌後，藉矽凝膠管柱層析法處理，由二氯甲烷-甲醇（50: lv/v)溶析部得到粗 165 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 製之標題化合物。使此物經二乙醚洗滌後予以濾取，而以黃色晶體之形式得到標題化合物1.52g(77%)。 MS(ESI)m/z:465(M + l) + . ^-NMRCCDCh) 5 :1.3 9- 1.49(9H,m), 1. 6 5 - 1. 8 5 ( 1 Η , m), 2.13-2.49(5H,m), 2.7 1 - 2.9 0 (1 H, m), 3.3 7 - 3.4 5 ( 1 H, m), 4.67-4.87(lH,m), 5.7 0 - 5 . 8 2 ( 1 H, m), 7.04 - 7.5 9 (7.7 1 H , m), 7.80-7.87(0.29H,m), 8.04(lH,d,J = 8.3Hz). IR(ATR):2222,1707,1485,1446,1365,1302,1236,1 165cm·1.

[參考例104] 1-(3-胺基-1·環戊烯-1-基）-3-甲基-2-苯基吡啶并fl,2-al苯并咪唑-4-腈（1-104) 在0°C溫度下，將5N-鹽酸水溶液35ml加入1-[3-(第三丁氧羰胺）-1-環戊烯-1-基]-3-甲基-2-苯基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈（1-103)1.61g(3.47毫莫耳）之四氫呋喃（35ml)溶液，在室溫下攪拌1 4小時。對此添加1 N氫氧化鈉水溶液後，用氯仿予以萃取，藉無水硫酸鎂脫濕。在減壓下餾除溶媒後，使所得之殘留物經二異丙醚洗滌，然後予以濾取，而以黃色晶體之形式得到標誌化合物1.1 5g(91 %)。 MS(ESI)m/z:3 65 (M+l) + . 1H-NMR(CDCl3) 5 :1.67- 1.77(lH,m), 2 . 1 3 - 2.5 2 (5 Η, m), 2.71-2.91(lH，m)，3.7 7 - 3.84 (0.29H，m)，4.03-4.10(0.71H，m)，5.72-5.7 6(0.29H,m), 5.7 9 - 5.8 4 (0.7 1 H , m), 7.0 7 - 7.6 5 (7.7 1 H , m), 7.96(0.29H，d，J = 8.1Hz)，8.04(lH，d，J = 8.3Hz). IR(ATR) :2222,1 620,1587,1483,1444,1300,1236cm'1. 166 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 [實施例108] 1 - ( 3 -二乙胺-卜環戊烯-1 -某）-3 -甲基-2 -苯基吡啶并「1，2 - a 1 苯并咪唑-4-睛（#108) 將37%甲醛液1.78ml(22.0毫莫耳），氰硼氫化鈉 415mg(6.60毫莫耳），以及甲醇（2ml)在室溫下加入1-(3 -胺基-1-環戊烯-1-基）-3-甲基-2-苯基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑 -4-腈（I- 1 04) 800mg(2.20毫莫耳）之甲醇（22ml)懸浮液，在〇 °C溫度下添加乙酸2ml後，在室溫下攪拌1小時。對此添加1 N氫氧化鈉水溶液後，用氯仿予以萃取，而將合倂之有機層藉無水硫酸鎂脫濕。在減壓下餾除溶媒後，將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理，由二氯甲烷-甲醇 (30: lv/v)溶析部得到粗製之標題化合物，經二異丙醚洗滌後予以濾取，而以黃色晶體之形式得到標題化合物 639mg(74%)。 MS(ESI)m/z:3 9 3 (M+l) + . 1H-NMR(CDC13) 5 : 1.78-2.40( 1 2H,m), 2.7 8 - 2.9 2 ( 1 Η, m), 3.2 9- 3.3 8 (0.28H,m), 4 . 1 1 - 4.19(0.72H, m), 5.83-5.88 (〇.28H,m), 5.9 1 -5.96(0.7 2H,m), 7.0 8 - 7.6 3 (7.7 2 H , m), 7.94-7.99(0.28H,m), 8.03-8.08(lH,m). IR(ATR):2224,1620,1589,1481,1444,1302,1234,1072cm*1. 元素分析値：C26H24N4· 0.25H2〇理論値：C，7 8.66 % ; H，6.22% ; N，14.11% 實測値：C，7 8 · 9 1 % ; H，6 · 1 1 % ; N，1 4.1 9 % .

[參考例1 0 5 ] 167 312/發明說明書(補件)/92_〇6/92102262 200306822 i_2S)-2 -苄氧羰胺- 4- (4 -氰-2-乙基-3-甲某吡啶并「l，2-al茉并咪唑-1-某胺）丁酸（1-105) 將二乙胺3.40ml(24.4毫旲耳）及（2S)-2-〒氧鑛胺-4-胺丁酸3.70g(14.7毫莫耳）加入1-氯-2-乙基-3-甲基吡啶并[l，2-a] 苯并咪唑-4-腈（I-2)3.30g(12.2毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（120ml)懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密栓，而在80 °C溫度下加熱22小時。冷卻後，在減壓下餾除溶媒，加水後，用氯仿予以萃取，而將合倂之氯仿層藉無水硫酸鎂脫濕。在減壓下餾除溶媒後，將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理，由二氯甲烷-甲醇（5:1 v/v)溶析部得到粗製之標題化合物，經二乙醚洗滌後予以濾取，而以黃色晶體之形式得到標題化合物1.91g(32%)。 MS(ESI)m/z:4 86 (M+l) + . ^-NMRCDMSO-de) 5 : 1.0 3 -1.1 9 (3 Η, m), 1. 8 7 - 1.9 9 ( 1 Η, m), 2.05-2.19(lH,m), 2.60(3H,s), 2.7 2 - 2.8 7 (2 H, m), 3. 12-3.41(2H,m), 3.7 0 - 3.8 0 ( 1 H, m), 4.8 5 - 5.0 5 (3 H , m), 7.20-7.42(6H,m), 7.4 6 - 7.5 2 ( 1 H, m), 7.7 8 (1 H , d, J = 8.3 H z), 8. 10-8.20(lH,m). IR(ATR):221 8,1701,1626,1593,1529,1495,1444,13 1 1,1275, 1 248,1 228,1 05 1 cm*1.

[參考例106] 1 -「（ 3 S) - 3 -苄氧羰胺-2 -氧基-卩〖Μ各啶· 1 -基1 - 2 -乙基-3 ·甲基卩L 啶并fl，2-al苯并咪唑-4-腈（1-106) 在氮氣氣氛下，將三乙胺1.55 ml (11.1毫莫耳）加入苯并 168 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 三氮唑-1-基氧叁（二甲胺）鱗1.80g(4.08毫莫耳）之二氯甲烷 (150ml)溶液後，對此在室溫下用25分鐘之時間滴加（2S)-2-苄氧羰胺- 4-(4-氰-2-乙基-3-甲基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑 -1-基胺）丁酸（1-105)之二氯甲烷-N，N-二甲基甲醯胺 (6 0 m 1)(2 : 1 v / v )混合溶液，而攪拌2 4小時。在減壓下餾除溶媒後，使之溶於氯仿，用飽和碳酸氫鈉水溶液予以洗滌後，藉無水硫酸鎂脫濕。在減壓下餾除溶媒後，將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理，由二氯甲烷-甲醇 (50: lv/v)溶析部得到粗製之標題化合物，經二異丙醚洗滌後予以濾取，而以黃色晶體之形式得到標題化合物 767mg(44%)。 MS(ESI)m/z:468 (M+l) + · 1H-NMR(CDCh) (5 : 1 . 24 (3 Η, t, J = 7.3 Ηz), 2.5 1 - 2.82 (6Η,m), 2.99-3.10(lH,m), 3.6 0 - 3.7 6 ( 1 H , m), 3.9 1 - 4.0 0 (0.2 9 H, m), 4.05-4.15(0.71H,m), 4.5 2 - 4.6 7 ( 1 H, m), 5 . 1 0-5.25 (2H,m), 5.60(lH,brs), 7.2 9 - 7.4 8 (6.7 1 H, m), 7.5 0 - 7.5 9 ( 1 H, m), 7.78-7.88(0.29H,m), 7.9 7 - 8.0 7 ( 1 H , m). IR (A TR) :2225,1712,1498,1446,1415,1308,1279,1246,1223, 1 1 82,1 045cm*1.

[實施例1 0 9 ] 1-「（3 S )-3-胺-2-氧基-吼咯啶-1-基1-2-乙某-3-田基吡啶并「1,2-al苯并咪唑-4-腈（#109) 將1-[(3 S)-3-苄氧羰胺-2-氧基-卩比咯啶-1-基]-2-乙基- 3-甲基吡啶并[1,2-a]苯并咪唑-4-腈（1- 1 06)690mg( 1.48毫耳） 169 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 及10 %鈀碳觸媒70mg之甲醇（15ml)溶液在氫氣氣氛下攪拌 25.5小時。濾除觸媒後，在減壓下餾除溶媒，將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理，由二氯甲烷-甲醇（50:1 v/v) 溶析部得到粗製之標題化合物。藉乙醇再結晶，而以黃色晶體得到標題化合物227 mg(46%)。 MS(ESI)m/z:3 34 (M+l) + · 1H-NMR(CDC13) 5 :1.21-1.31(3H,m), 2.20 - 2.4 3 ( 1 Η , m), 2.5 5 -2.7 8(5H,m), 2.8 0 - 2.9 3 ( 1 Η, m), 3.6 0 - 3.7 0 ( 1 Η, m), 3.95-4.14(2H，m)，7.32-7.42(lH，m)，7.49(0.5H，d，J = 8.6Hz)， 7.5 2-7.5 9(lH，m)，7.86(0.5H，d，J = 8.6Hz)，8.02(lH，dd，J = 8·3,0·5Ηζ). IR(ATR):2227,1709,1631，1502,1448,1419,1308,1281， 1 227cm*1.

元素分析値：C^HmNsO 理論値：C，68.45 % ; H，5.74% ; N，24.01% 實測値：C，68.15% ; H，5.72% ; N，20.73 %.

[實施例1 10] l-「2-(二乙胺）乙硫1-2-乙基-3-甲基吡啶并「l,2-al^并咪唑 -4-腈（#1 10) 將1,8-二氮雙環[5.4.0]-7_十一烯249 μ1(1·67毫莫耳）及 2 -二乙胺乙硫醇鹽酸鹽113mg(667微莫耳）加入卜氯-2-乙基-3-甲基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈（I-2)150mg(5 56微莫耳）之苯（5 ml)懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密栓，而在室溫下攪拌2.5小時。在減壓下餾除溶媒 170 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，而用氯仿予以萃取。將合倂之氯仿層藉無水硫酸鎂脫濕後，在減壓下餾除溶媒，將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。由二氯甲烷-甲醇 (5 :lv/v)溶析部得到粗製之標題化合物，將此藉乙酸乙酯再結晶，而以黃色晶體之形式得到標題化合物11 lmg(5 5%)。 MS(ESI)m/z:3 67 (M+l) + . ^-NMRCCDCh) 5 :0.96(6H,t,J = 7. 1Hz), 1.25(3H,t,J = 7.3Hz),2.48(4H,q,J = 7. 1Hz), 2.7 0 - 2.7 9 (2 H, m), 2.74(3H,s), 2.95-3.02(2H,m), 3 .1 4 (2 H ? q, J = 7.3 H z), 7.3 6 - 7.4 2 ( 1 H , m), 7.5 3 -7.60(lH,m), 8.0 3 (1 H, d d, J = 8 .1, 0.5Hz), 8.98(lH,d,J = 8.8Hz). IR(ATR):2224,1 61 8,1577,1464,1446,1429,1373,1331,1291, 1 1 94,1 063cm'1 元素分析値：c21h26n4s 理論値：C，67.98 % ; H，7.20% ; N, 15.10% ; S，8.64% 實測値：C，68.40 % ; H，6.87% ; N，15.21% ; S，8.48%. [參考例107] 3·甲某-1-氧基-1H，5H-卩比啶并「1,2-al苯并咪D坐-4-睛（1-107) 將（2 -苯并咪唑）乙腈3.00g(19.1毫莫耳），乙醯乙酸乙酯 2,43ml(19.1毫莫耳），以及乙酸銨2.94g(38.2毫莫耳）之混合物在140至150 °C溫度下加熱50分鐘。冷卻後，添加水及乙腈，粉碎固形物，而予以濾取。對所得之晶體使用水及乙腈予以洗滌，而以暗淡棕色晶體之形式得到標題化合物 3.63g(85%)。 171 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 MS(ESI)m/z:2 24 (M+l) + . ^-NMRiDMSO-de) 5 :2.35(3H,s), 5.95(lH,s), 7.31-7.40 (lH，m)，7.4 8 -7.59 (2H，m)，8.54(lH，d，J = 8.1Hz). IR(ATR):2206,1662,1566,1522,1454,1396,1369,1325,1279, 1 252,1 21 1，1 1 1 3,1 07 8,1 0 1 2cm·1· [參考例108] 1-氯-3-甲基吡啶幷「1.2-al苯并咪唑-4-腈（1-108) 將3-甲基-1-氧基-1H，5H-吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈 (1-107)1.50g(6.72毫莫耳）在磷醯氯5 ml中加熱回流2小時。冷卻後，在減壓下餾除磷醯氯，然後對殘留物添加冰水及1 N氫氧化鈉水溶液，而用氯仿予以萃取。將合倂之氯仿層藉無水硫酸鎂脫濕後，在減壓下餾除溶媒。使所得之殘留物經二異丙醚洗滌後予以濾取，而以黃色晶體之形式得到標題化合物1.04g(64%)。 MS(ESI)m/z:242(M+l) + . 1H-NMR(DMSO-d6) 5 :2.62(3H,s), 7.33(lH,s)? 7.45 (lH,dd,J = 8.5, 7.3Hz), 7.6 2 (1 H, d d, J = 8.3 , 7.3Hz), 7.93 (lH,d,J = 8.3Hz), 8.63(lH,d,J = 8.5Hz). IR(ATR):2222,1626,1595, 1496,1444,1358,1286,1 171cm·1 [實施例1 1 1 ] 卜「（3S)-二甲胺吡咯啶-1-基卜3-甲基吡啶并「丨.2_叫苹并咪唑-4·腈（#1 1 1) 將三乙胺346// 1(2.48毫莫耳）及（3S) -二甲胺吡略啶126 // 1(993微莫耳）加入卜氯-3-甲基吡啶并[丨，2-&]苯并咪11坐-4- 172 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 腈（T-l l)20 0mg( 8 2 8微莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（8ml)懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛系予以密栓，而在1 40 °C溫度下加熱20分鐘。冷卻後，在減壓下餾除溶媒，使殘留物溶於氯仿，用飽和碳酸氫鈉水溶液予以洗滌後，藉無水硫酸鎂脫濕。在減壓下餾除溶媒後，將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理，由二氯甲烷-甲醇（20:1 Wv)溶析部得到粗製之標題化合物，將此藉乙酸乙酯再結晶，而以黃色晶體之形式得到標題化合物69 mg (26%)。 MS(ESI)m/z:3 20(M+l) + . · 1H-NMR(CDCh) 5 :2.01-2.13(lH,m), 2.28-2.40( 1 H,m), 2.32 (6H，s)，2.65(3H，s)，3.00-3.10(lH，m)，3.20-3.3 9(2H，m)，3·51 (2H，brs)，6.25(lH，s)，7.3 2-7.40(lH，m)，7.50-7.58(lH，m)， 7.98(2H,d,J = 8.5Hz). IR(ATR):2222,1628,1597,15 14,1475,1442,1417,1348,1 308, 1 20 1,1 1 5 3,1 1 1 7cm·1. 元素分析値：c19h21n5 理論値：C，7 1 · 4 5 % ; H，6 · 6 3 % ; N，2 1 · 9 3 % ^ 實測値：C，7 1 · 40 % ; H，6.9 1 % ; N，2 1 · 8 6 % .

[參考例1 0 9 ] (2 _ 輝丁）- 3 -甲基 _ 1 ·氧基 _ 1 Η，5 Η - D 比 tl定并「1,2 _ a Ί 苯咪哗腈（1-109) 在氮氣氣氛下，對氫化鈉691mg(17.3毫莫耳）之ι，4 -二嗜烷（100ml)懸浮液在室溫下添加乙醯乙酸苄酯2.00ml (15.7毫莫耳）之1，4-二烷（30ml)溶液，攪拌5分鐘後，在 173 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 室溫下添加丨，2-環氧丁烷2.71ml(31·4毫莫耳）之丨，4_二烷（3 0 m 1)溶液’而加熱回流2 0小時。冷卻後’在減壓下倉留除溶媒，使殘留物溶於乙酸乙酯’經飽和碳酸氫鈉水 '溶 '液及1 N鹽酸水溶液洗滌後’將水層使用乙酸乙酯予以萃取。將合倂之乙酸乙酯層藉無水硫酸鎂脫濕後，在減壓下餾除溶媒。將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理’而由正己垸-乙酸乙酯（4 : 1 v / V )溶析部得到無色油狀物。將上述之無色油狀物，（2_苯并咪唑）乙腈312mg(1.98毫莫耳），以及乙酸銨305mg(3.96毫莫耳）之混合物在140至 1 5 0 °C溫度下加熱20分鐘。冷卻後，添加水及乙腈，粉碎固形物，而予以濾取。將所得之晶體使用水及乙腈予以洗滌，而以暗棕色晶體之形式得到標題化合物45 9mg( 10%)。 MS(ESI)m/z:295 (M + ). ^-NMRCDMSO-de) 5 : 0.8 9 (3 Η, t, J = 7.3 Hz), 1.30- 1.50(2H,m) 2.41(3H，s)，2.55(lH，dd，J = 13.4，12.1Hz)，2.73(lH，dd，J = 13.4， 5.1Hz), 3.58(lH,brs), 4.3 8 (1 H, b r s), 7.3 0 - 7.3 9 ( 1 H, m), 7.45 -7.55(2H，m), 8.53-8.63(lH，d，J = 8.1Hz). IR(ATR):3363,2204,1 643,1589,1537,1468, 1288,1252cm'1.

[參考例1 10] 2·二L2-乙醯氧丁）-3-甲基-1-氧基-1H,5H-吼啶并[1.2-al苯并咪唑-4-腈（1-1 10) 將吡啶1.47ml(18.1毫莫耳）及二甲胺吡啶2mg(15微莫耳）在〇°C溫度下加入2-(2-羥丁M-甲基-丨_氧基_1H，5H_吡啶并 [l，2-a]苯并咪唑-4-腈（I-109)447mg(1.51毫莫耳）之乙酐214 174 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 A 1(2.27毫莫耳）懸浮液，而在室溫下攪拌4.5小時。對此添加乙酸乙酯後，使用水及飽和食鹽水予以洗滌’藉無水硫酸鎂脫濕後，在減壓下餾除溶媒。使所得之殘留物經乙腈洗滌後予以濾取，而以暗淡棕色晶體之形式得到標題化合物 4 1 7 m g ( 8 2 %)。 MS(ESI)m/z:3 3 8 (M+l) + . 1 H-NMR(DMSO-d6) 5 : 0.8 0 - 0.9 5 ( 3 H ? m), 1 . 5 0 - 1.7 0 (2 H 5 m), 1.90(3H，s)，2.43(3H，s)，2.7 0 - 2.7 9 ( 1 H，m)，2.86-2.98 (lH，m)，4.9 0-5.00(lH，m)，7.30-7.41(lH，m)，7.48-7.59 (2H，m)，8.5 8(lH，d，J = 8.1Hz)· IR( AT R):2206,1730,1 660,1603,1550,1466,1240cm-1· [參考例111] 2-(2-乙醯氬T )-1-氯-3-甲某吡啶并「1,2-al苯并咪晔-4-膳 π-11 η 比照前述（1-108)之合成法，將2-(2-乙醯氧丁）-3-甲基-1-氧基-1H，5H-D比啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈（I-110)415mg (1 ·23毫莫耳）在磷醯氯3ml中加熱回流2.5小時後予以處理，而以黃色晶體之形式得到標題化合物417m g( 95%)。 MS(ESI)m/z:3 5 6(M + l) + . 1H-NMR(DMSO-d6) (5 ：〇 . 9 0 - 0.9 7 ( 3 Η, m) 5 1 . 6 5 - 1.8 0 ( 2 H 5 m), 1.86(3H，s)，2.73(3H，s)，3.12-3.19(2H，m)，5.01-5.10 (lH，m)，7.42-7.4 8 (lH，m)，7.60-7.67 (lH，m)，7.93 (lH，d，J = 8.3Hz)，8.70(lH，d，J = 8.5Hz). IR(ATR):2227?1728?1630?1473?1354,129251238cm·1 175 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 [參考例112] 2 -乙醯氧丁）-1 - Γ( 3 S )-二甲胺吡咯啶-丨_某^ 3 -田某吡啶并f l，2-al苯并晄晔-4·膳Π-122) 將三乙胺485//1(3.48毫莫耳）及（3S) -二甲胺吡咯啶177 //1(1.39毫莫耳）加入2-(2 -乙醯氧丁）-!_氯-3 -甲基吡啶并 [l，2-a]苯并咪唑-4-腈（I-lll)413mg(1.16 毫莫耳）之 N，N-二甲基甲醯胺（11ml)懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密栓，而在8 0 °C溫度下加熱2 1 . 5小時。冷卻後，在減壓下餾除溶媒，使殘留物溶於氯仿，用飽和碳酸氫鈉水溶液予以洗滌後，藉無水硫酸鎂脫濕。在減壓下餾除溶媒後，將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理，由二氯甲烷-甲醇（40:1 v/v)溶析部得到粗製之標題化合物，使此物經二異丙醚洗滌後予以濾取，而以黃色晶體之形式得到標題化合物230mg(46%)。 MS(ESI)m/z:434(M+l) + · ^-NMRCCDCh) 5 :0.9 8 - 1.0 8 (3 H,m), 1 . 7 0 - 1 . 8 0 (2 H 5 m), 1.86 (3H，s)，2.12-2.28(lH，m)，2.36(6H，s)，2.3 9 - 2 · 4 9 ( 1 H，m)， 2.76(1.5H，s)，2.77(1.5H，s)，2.86-3.13(3H，m)，3.35-3.80 (4H，m)，5.10-5.28(lH，m)，7.32-7.40(lH，m)，7.50-7.58 (lH，m)，7.90-8.09(lH，m)，8.01(lH，d，J = 8.3Hz). IR( AT R):2222,1734,1626,1589,1473,1441，1406,1 375,1300, 1 240cm-1.

[實施例112] 1 - [ ( 3 S )-二甲胺吡胳啶-1 -某1 - 2 - (2 -羥丁）- 3 -甲基吡啶幷 176 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 f_l，2-al苯并咪 _ - 4-腈（#112) 在〇 °C溫度下，將濃鹽酸2 · 5 m 1加入2 - (2 -乙醯氧丁）-1-[(3 S)-二甲胺吡咯啶-1-基]-3-甲基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈（I-ii2)104mg(240微莫耳）之甲醇（2.5ml)溶液，而在室溫下攪拌3小時。在減壓下餾除溶媒後，使殘留物溶於氯仿，用飽和碳酸氫鈉水溶液予以洗滌後，將水層使用氯仿予以萃取。將合倂之氯仿層藉無水硫酸鎂脫濕後，在減壓下餾除溶媒，將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。由二氯曱烷-甲醇（20:1 v/v)溶析部得到粗製之標題化合物，使之經二異丙醚洗滌後予以濾取，而以黃色晶體化合物，使之經二異丙醚洗滌後予以濾取，而以黃色晶體之形式得到標題化合物60mg(64%)。 MS(ESI)m/z:392(M+l) + . ^-NMRCCDCb) (5 : 1 . 1 1 -1.2 9 ( 3 Η , m ) , 1 . 7 1 - 1 . 8 5 ( 2 H ? m), 2.11-2.49(llH，m)，2.67-3.21(4H，m)，3.31-4·48(4Η，πι)， 7.22-7·32(1Η，m)，7.41-7.51(lH，m)，7.78-8.09(2H，m)· IR(ATR):3265,2224,1 626,1591，1475,1444,1408,1298,1 1 55, 1 0 5 7cm"1. 元素分析値：C23H29N50· 0·25Η2Ο 理論値：C，6 9 · 7 6 % ; Η，7.5 1 % ; N，1 7 · 6 8 % 實測値：C , 7 0 · 1 1 % ; Η，7 · 4 7 % ; N，1 7 · 5 6 % · [參考例1 1 3 ] α -乙醯-τ -苯-r -丁內酯（1-1 13) 在氮氣氣氛下，對氫化鈉7 3 9mg(18.5毫莫耳）之1，4-二 177 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 烷（100ml)懸浮液在〇°C溫度下添加乙醯乙酸乙酯2.00ml (15.4毫莫耳）之1,4-二邊烷（25：111)溶液，在室溫下攪拌35 分鐘後，在〇°C溫度下添加苯環氧乙烷3.50ml(30.7毫莫耳）之1,4-二邊烷（25ml)溶液，而加熱回流14小時。冷卻後，添加飽和氯化銨水溶液，在減壓下餾除溶媒，將水層使用乙酸乙酯予以萃取。將合倂之乙酸乙酯層藉無水硫酸鎂脫濕後，在減壓下餾除溶媒，將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理，而由正己烷-乙酸乙酯（5:1 v/v)溶析部以黃色油狀物之形式得到標題化合物732mg(23%)。鲁 MS(EI)m/z:204(M + ). 1H-NMR(CDCl3) 5 ：2.24(0.5H,ddd,J= 1 3.2 , 9.05 7.8 Hz), 2.48(1.5H，s)，2.51(1.5H，s)，2.66(0.5H，ddd，J = 13.4， 9.0,6.6Hz)，2.78(0.5H，ddd，J=13.4，11.0，10.0Hz)， 3.12-3.19(0.5H，m)，3.8 4-3.93 (lH，m)，5.44(0.5H，dd，J=10.0， 6·6Ηζ)，5.57(0.5H，dd，J=15.2，7.6Hz)，7.3 0-7.45 (5 H，m). IR(ATR): 1 7 66,1 7 1 6,1 3 60,1 3 29,1 223,1 1 49cm*1. · [參考例114] 2 - ( 2 _經2 -苯乙)-3_甲基義1-氣某_ΐΗ，5Η_Ρίί; D定并「1.2_al苯并咪晔-4 -腈（I - 1 1 4 ) 比照則述（I -1 0 7 )之合成法，將^ -乙醯-γ -苯-7 - 丁內酯 (I- 1 1 3)7 25mg(3.55 毫莫耳），（2-苯并咪唑）乙腈 5 5 8mg(3.55 毫莫耳），以及乙酸銨547 mg (7.10毫莫耳）之混合物在140 至1 5 0 °C溫度下加熱1小時後予以處理，而以暗淡棕色晶體之形式得到標題化合物9 5 1 m g ί 7 8 %)。 178 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 MS(ESI)m/z:344(M+l) + . 1H-NMR(DMSO-d6) 5 :2.15(3H,s), 2.77-2.84(^,111), 2.88-2.95(lH，m)，4.76-4.83 (lH，m)，5.19-5.25(lH，m)，7.18-7.24 (lH，m)，7.27-7.41(5H，m)，7.51(2H，d，J = 3.7Hz)，8.63(lH，d，J = 8.1Hz)，13.4(lH，brs). IR(ATR):3286,2210,1645,1572 ,1533, 1269,1034cm-1.

[參考例1 1 5 ] L(2 -乙醯氧-2-苯乙）-3 -甲基-1-氬某-1H，5H -卩比啶并「1,2-al 苯并咪哔-4-腈（1-1 15) · 將吡啶2.68ml(33· 1毫莫耳）及二甲胺吡啶3mg(28微莫耳）

在〇°C溫度下加入2-(2 -羥-2-苯乙）-3 -甲基-1-氧基-1H，5H-吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈（I-114)949mg(2.76毫莫耳）之乙酐（3 9 1 μ 1，4 · 1 5毫莫耳）懸浮液，而在室溫下添加D比n定 1 ml後，攪拌24小時。對此添加乙酸乙酯，懸浮後予以濾取，用乙酸乙酯予以洗滌，而以乳白色晶體之形式得到標題化合物3 1 3 m g (2 9 % )。 MS(ESI)m/z:3 8 6 (M+l) + . lE-NMR(OMSO-de) δ :1.97(3H,s)? 2.23(3H5s)5 3.02(lH，dd，J=13.9，5.4Hz)，3 . 1 2 ( 1 H，d d，J = 1 3.9，8.5Hz), 5.8 5 - 5.9 3 (lH，m)，7.26-7.41(6H，m)，7.53(2H，d，J = 3.9Hz)， 8.62(1 H，d，J = 8.1Hz)，13.5(lH，brs). IR( AT R):2212,1732,1664,1614,1 549,1466,1225cm·1.

[實施例113-114] 1 - K 3 S )-二甲胺吡咯啶-1 -基1 - 2 - (2 -羥-2 -苯乙）-3 -甲基吡啶 179 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 并「l，2-al^并咪卩坐-4-睛（#1 13) 卜「（3S)-二甲胺吡咯啶-卜基卜3-甲基-2-苯乙烯基吡啶并「1,2-al苯并咪啤-4-睛（#114) 將2-(2-乙醯氧-2-苯乙）-3-甲基-1-氧基-1H，5H-吡啶并 [l，2-a]苯并咪唑-4-腈（I- 1 1 5)309mg(802微莫耳）在磷醯氯 8ml中加熱回流5小時。冷卻後，在減壓下餾除磷醯氯，然後對殘留物添加冰水及1 N氫氧化鈉水溶液，而用氯仿予以萃取。將合倂之氯仿層藉無水硫酸鎂脫濕後，在減壓下餾除溶媒。使所得之殘留物經二異丙醚洗滌後予以濾取，而得到黃色固體。將三乙胺192//1(1.38毫莫耳）及（3S)-二甲胺吡咯啶131 //1(1.03毫莫耳）加入上述黃色固體之N，N-二甲基甲醯胺（ 7ml)懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密栓，而在8 0 °C溫度下加熱6小時。冷卻後，在減壓下餾除溶媒，使殘留物溶於氯仿，同飽和碳酸氫鈉水溶液予以洗滌後，藉無水硫酸鎂脫濕。在減壓下餾除溶媒後，將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理，由二氯甲烷-甲醇（30:1 v/v)之溶析部得到黃色固體。在0°C溫度下，將濃鹽酸5ml加入上述黃色固體之甲醇 (5 ml)溶液，而在室溫下攪拌1.5小時。在減壓下餾除溶媒後，使殘留物溶於氯仿，用飽和碳酸氫鈉水溶液予以洗滌後，將水層使用氯仿予以萃取。將合倂之氯仿層藉無水硫酸鎂脫濕後，在減壓下餾除溶媒，將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。由二氯甲院-甲醇（20:1 v/v)之溶析部各 180 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 別得到粗製之二個標題化合物，經二異丙醚洗滌後予以濾取，而各別以黃色晶體之形式得到1 - [(3 S)-二甲胺吡咯啶 -1-基]-2·(2-羥-2-苯乙）-3-甲基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑- 4-腈（#1 13)26mg(8%) ， 1-[(3S)-二甲胺吡咯啶 -1-基]-3-甲基 -2-苯乙烯基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈（#1 14)4 8 mg (15%)。 1-[(3 S)-二甲胺吡咯啶-1-基]-2-(2-羥-2-苯乙）-3·甲基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈（#1 13) MS(ESI)m/z:440(M+l) + . 1H-NMR(CDCh) 5 :2.05 -2.5 8 ( 1 lH,m), 2.9 0 - 4.0 0 (7 Η, m), 5.00-5.32(lH,m), 7.22-7.62(7H,m),7.80-8.11(2H,m). IR(ATR):3301,2225,1626,1591,1477,1444,1406,1300,1057, 104 1cm'1 元素分析値：c27h29n5〇理論値：C，7 3.7 8 % ; H，6.65% ; N，15.93% 實測値：C，73.45% ; H, 6.66% ； N，15.64%. 1-[(3 S)-二甲胺吡咯啶-1-基]-3-甲基-2-苯乙烯基吡啶并 [l，2-a]苯并咪唑-4-腈（#114) MS(ESI)m/z:422(M+l) + . 1H-NMR(CDCl3) 5 :2.00-2. 1 l(lH,m), 2. 1 9-2.3 1 (lH,m),2.23 (6H,s), 2.68(3H,s), 2.8 2 - 3.5 4 (3 H, m), 3.6 7 - 3.7 6 (2 H, m), 6.66(lH,d,J = 16.4Hz), 6.9 7 (1 H, d , J = 1 6.4 H z), 7.33-7.40 (2H,m), 7.41-7.48(2H,m), 7.5 1 - 7.5 9 (3 H, m), 7.99-8.09 (lH，m)，8.01(lH，d,J = 8.1Hz)· IR(ATR):2222,1624,1587,1496,1475,1442,1373,1300cm'1. 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 181

200306822 元素分析値：C27H27N5· 0·25Η2〇理論値：C，7 6 · 1 2 % ; Η，6 · 5 1 % ; Ν，1 6 · 4 4 % 實測値：C，76.28 % ;Η，6.39% ;Ν，16.17%· [參考例1 16] 2-(2 -苯亞磺醯乙基）-1-「（3S)-二甲胺吡略J定..il「基卜3 -甲基吡啶并fl.2-al苯并咪晔-4-腈（1-1 16) 將偏過碘酸鈉218mg(1.02毫莫耳）在室溫下加入1-[(3S) -二甲胺吡咯啶-1 -基]-3 -甲基-2 - (2 -苯硫乙）吡啶并[1，2 - a ]苯并咪唑-4-腈（#70)232mg(509微莫耳）之甲醇-苯-水（5.13ml) (32:l:8v/v)混合溶液而攪拌18小時。將反應液使用氯仿予以萃取，藉無水硫酸鎂脫濕後，在減壓下餾除溶媒。將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理，而由二氯甲烷·甲醇 (30:lv/v)溶析部以黃色晶體之形式得到標題化合物49mg (20%)。 MS(ESI))m/z:472(M+l) + . i-NMIUCDCh)^ :2.09-2.21(lH，m)，2.25-2.40(lH，m)，2.33 及 2.35(6H，s)，2.53 及 2.54(3H，s)，2.67 -3.7 5 (9H，m)，7·32·7·40 (lH,m), 7.5 0-7.65 (4H,m), 7.6 8 - 7.7 3 (2 H, m), 7.93-8.15 (lH，m)，7.98(lH，d，J = 8.3Hz)· IR(ATR) :2222,1626,1593,1506,1481,1442,1373,1306,1041 cm-1 · [實施例115] l-f(3S)-二田胺毗咯啶-1-基卜3·甲基-2-乙烯吡啶并n.2-al 苯并咪唑-4-睛（#1 15)_ 182 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 將2-(2-苯亞磺醯乙基）-1-[(3 S)-二甲胺吡咯啶-1-基]·3_ 甲基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈（I-116)46mg(97.5微莫耳）之溴苯（3 ml)溶液加熱回流15小時。在減壓下餾除溶媒，將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理，而由二氯甲院-甲醇（30:1 Wv)溶析部得到粗製之標題化合物。使之經二異丙醚洗滌後予以濾取，而以黃色晶體之形式得到標題化合物9 m g (2 7 %)。 MS(ESI)m/z:346(M+l) + . 1H-NMR(CDCl3) 5 :2.01-2.15(lH,m), 2.2 8 - 2.3 9 ( 1 Η, m), 2.33(6H?s), 2.61(3H,s), 2.9 1 - 3.0 2 (1 H , m), 3.3 0 - 3.6 8 (4 H, m ),5.38(lH,dd,J = 17.8, 1.5Hz), 5.7 5 (1H, d d, J = 1 1.0, 1.5Hz ),6.66(lH,dd,J = 17.8,l 1.0Hz), 7,3 3 - 7.4 0 ( 1 H , m), 7.51-7.59 (lH,m), 7.99(lH,d,J = 8.1Hz), 8.04(lH,brd,J = 8.3Hz). IR(ATR):2220,1626,1591,1475,1442,1408,1373,1346, 1 296,1 209,1 1 55cm*1. 元素分析値：0.25H2〇理論値：C，7 2 · 0 8 % ; H，6 · 7 7 % ; N，2 0 · 0 1 % 實測値：C，7 2 · 3 5 % ; H，6 _ 6 5 % ; N，1 9 · 7 8 % · [參考例1 17] (3-氟苯）乙酸乙酯（1-1 17) 在氮氣氣氛下，將氯化硫醯基1.14ml(15.6毫莫耳）在0 °C溫度下加入（3-氟苯）乙酸2.00g(13.0毫莫耳）之乙醇（65 ml)溶液，而在室溫下攪拌2小時。加水後，在減壓下餾除溶媒，而對殘留之水層添加乙酸乙酯。用飽和碳酸氫鈉水 183 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 溶液及飽和食鹽水予以洗滌，藉無水硫酸鎂脫濕後，在減壓下餾除溶媒，而以無色油狀物之形式得到標題化合物 2.3 5 (99 %)。 MS(EI)m/z:182(M + ). 丨 H-NMR(CDC13)5 :1.26(3H，t，J = 7.1Hz)，3.61(2H，s)，4.16 (2H，Q，J = 7.1Hz)，6.94-7.10(3H，m)，7.24-7.33(lH，m). IR(ATR): 1732,1591，1489,1450,1255,1 142,1030cm·1· [參考例1 1 8 ] 2-(3 -氟苯）乙醯乙酸乙酷（Ι-Π8) 在氮氣氣氛下，將2-(3-氟苯）乙酸乙酯（I-117)2.35g(12.9 毫莫耳）之四氫呋喃（3 0 m 1)溶液在0 °C溫度下加入氫化鈉 619mg(15.5毫莫耳）之四氫呋喃（l〇〇ml)懸浮液，在室溫下攪拌2小時後，在0°C溫度下添加乙酸乙酯1.89m 1(1 9.3毫莫耳），而加熱回流1 4小時。冷卻後，添加飽和氯化銨水溶液，而用乙酸乙酯予以萃取。符合倂之乙酸乙酯層藉無水硫酸鎂脫濕後，在減壓下餾除溶媒，將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理，而由正己烷-乙酸乙酯（10: lv/v) 溶析部以黃色油狀物之形式得到標題化合物1. 3 8 g (4 8 % )。 MS(FAB)m/z:225 (M+l) + . ^-NMRCCDCh) 5 :1.13-1.31(3H,m), 1. 8 6 ( 1.2 9 Η, s), 2.21 (1.71H，s)，4.10-4.29(2H，m)，4.6 8(0.57H，s)，6.79-7.14( 3H，m)，7.23 -7.49(lH，m)，13.09 - 1 3.1 3 (0.43H，m). IR(ATR): 1720,1641,1612,1589,1333,1275,1230,1 176, 1 140m'1. 184 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 [參考例1 19] 2-(3-氟^.-„^甲基-1-氧^^111,511-批啶并[1，24~|苯并咪晔 -4-腈（1-119) 比照則述（1-107)之合成法，將2_(3_氟苯）_%乙醯乙酸乙酉日（I-118)700mg(3.12笔吳耳），（2_苯并咪嗤）乙腈491mg (3.12毫莫耳），以及乙酸錶481mg(624毫莫耳）之混合物在 140至150 °C溫度下加熱丨小時後予以處理而以暗淡棕色晶體之形式得到標題化合物49 8mg(5〇%)。 MS(ESI)m/z:318(M+l) + . 'H-NMRCCDCh) 5 :2.36(3H,s), 7.0 0 - 7 .1 2 (3 Η , m), 7.35-7.41 (2H,m), 7.45 -7.5 2(2H,m), 8.7 4 (1 H, d, J = 8 .1 H z), 10.42 (1 H，b r s) · IR(ATR):2200,1668,1608,1583,1545,1442,1414,1298,1219 cm'1.

[參考例120] 1-氯- 2- (3 -氟苯）-3-甲基吡啶并「i.2-al苯幷咪唑-4-腈（1-120) 比照前述（1-108)之合成法，將2-(3-氟苯）-3-甲基-1-氧基 -1H，5H-口比啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈（I-1 19)497mg(1.57 毫莫耳）在磷醯氯8ml中加熱回流4小時後予以處理，而以黃色晶體之形式得到標題化合物4 3 3 m g (8 2 % )。 MS(ESI)m/z:3 36(M+l) + . 1H-NMR(CDC13) 5 :2.43(3H,s), 7.0 0 - 7.0 5 ( 1 Η , m) 5 7.08 (1 H，d，J = 7 · 8 H z)，7 · 2 0 - 7.2 5 (1 H，m)，7.4 0 · 7 · 4 7 (1 H，m)， 7.51-7.58(lH,m), 7.6 1 - 7.6 7 (1 H , m), 8.0 8 (1 H , d, J = 8.3 H z), 185 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 8.56(lH，d，J 二 8·5Ηζ). IR(ATR):2229，1583，1462，1444，13 11，1234,1190cm·1· [實施例116] 1 - [ (3 S )- 一甲胺卩比咯卩疋-1-基1-2-(3 -氟苯）-3 -甲基卩比D定并 fl，2-al苯并咪唑-4-腈（#116、比照前述（1-1 12)之合成法，將1-氯-2-(3-氟苯）-3-甲基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈（I-I20)200mg(596微莫耳），三乙胺166// 1(1.19毫莫耳），以及（3S) -二甲胺吡咯啶91//1(715 微莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（6ml)溶液在80°C溫度下加熱 1 3 · 5小時後予以處理’藉乙醇再結晶，而以黃色晶體之形式得到標題化合物161mg(65%)。 MS(ESI)m/z:414(M+l) + . iH-NMIKCDCh)^ :1.80-2.50(2H，m)，2.15(6H，d，J二3·7Ηζ)， 2.31(3H,s), 2.65-3.82(5H,m), 6.96-7.12(2H,m), 7.18-7.28(lH,m), 7.3 5 (1 H, d d, J = 8.3,7 .1 Hz), 7.4 8 - 7.6 0 (2 H , m) » 7.8 2-8.22(lH，m), 8.02(lH，d，J = 8.3Hz) · IR(ATR):2222,1581,1498,1466,1442,1298,1263,1 196cm'1. 元素分析値：C25H24FN5 理論値：C，7 2 · 6 2 % ; H，5 · 8 5 % ; N，1 6 · 9 4 % ; F，4.5 9 % 實測値：C，7 2 · 5 4 % ; H，5.7 6 % ; N，1 6 · 7 4 % ; F，4.6 5 % . [參考例121] 2-(4-苄氧基）乙酸乙酯（Ι-12Π 在氮氣氣氛下，將（4-羥苯）乙酸乙酯2.00g(ll.l毫莫耳）之四氫呋喃（3 0ml)溶液，碘化四丁銨491 mg (1.33毫莫 186 312/發明說明書(補件)/92-06/921〇2262 200306822 耳），以及苄基溴2.37ml(20.0毫莫耳）之四氫呋喃（3〇ml)溶液在0°C溫度下加入氫化鈉639mg(16.0毫莫耳）之四氫呋喃 (75ml)懸浮液，而在室溫下攪拌18小時。對此添加水及飽和氯化銨水溶液，而用乙酸乙酯予以萃取。將合倂之乙酸乙酯層藉無水硫酸鎂脫濕後，在減壓下餾除溶媒，將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理，而由正己烷-乙酸乙酯 (5 : 1 v / v)溶析部以黃色油狀物之形式得到標題化合物 2.67g(89%)。 MS(ESI)m/z :271(M+1) + . ^-NMRCCDCh) 5 :1 .20- 1 .29(3H,m), 3.55(2H,s), 4.14(2H ，q，J = 7.1Hz)，5.05(2H，s)，6.89-6.9 8 (2H，m)，7.15-7.27(3H，m)， 7.30-7.46(4H，m). IR(ATR): 1730,1510,1454,1298,1236,1221,1 176,1 149,1026 cm'1.

[參考例122] 2-(4-苄氯苯）乙醯乙酸乙酯Π-122) 依照前述（1-118)之合成法，將氫化鈉3 5 3mg(8.83毫莫耳），2-(4-苄氧苯）乙酸乙酯（I-121)1.99g(7.36毫莫耳），以及乙酸乙酯1.08ml (1 1.0毫莫耳）之四氫呋喃（7 5ml)懸浮液加熱回流1 4小時後予以處理，而以無色油狀物之形式得到標題化合物1.25g(54%)。 MS(ESI)m/z:313(M + l) + . ^-NMRCCDCh) 5 :1.16-1.32(3H,m), 1. 8 5 (1. 5 Η, s), 2.17 (1.5H，s)，4.10-4.29(2H，m)，4.62(0.5H，s)，5·01-5·12(2Η， 187 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 m)，6,90-7.02(2H，m)，7.05-7.12(lH，m)，7·20-7·50(6Η，ηι)， 13.08-13.13(0.5H,m). IR(ATR): 17 16,1608,1508,1240,1223,1 176,1 142,1024cm1.

[參考例1 2 3 ] 2-(4-苄氧苯）-3-甲基-1-氧基-1H，5H-D比啶并fl,2-al茉并味唑-4-腈（1-123) 比照前述（1-1 07)之合成法，將2-(4-苄氧苯）乙醯乙酸乙酯（I- 1 22) 1.03g(3.30毫莫耳），（2-苯并咪唑）乙腈518mg (3·30毫莫耳），以及乙酸銨509mg(6.60毫莫耳）之混合物在 140至150°C溫度下加熱1小時後予以處理而以暗淡棕色晶體之形式得到標題化合物997mg(75%)。 MS(ESI)m/z:406(M + l) + . ^-NMRCDMSO-de) (5 :2.22(3H,s), 5.14(2H?s), 7.05 (2H,d,J = 8.3Hz), 7. 19(2H,d,J = 8.3Hz), 7.3 0 - 7.6 6 (8 H , m), 8.54(lH,d,J = 8.1Hz), 13.56(lH,s). IR(ATR):2204,1668,1614,1545,1466,1460,1238,1 182,1 109 cm'1.

[參考例124] 2-(4-苄氧苯）-1-氯-3-甲基吡啶并「1,2-al苯并咪唑-4-腈 (1-124) 比照前述（1-108)之合成法，將2-(4-苄氧苯）-3-甲基-1-氧基-1H，5H-口比啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈（I-123)992mg(2.45 毫莫耳）在磷醯氯5ml中加熱回流2小時後予以處理，而以黃色晶體之形式得到標題化合物966mg(93%)。 188 312/發明說明書(補件V92-06/92102262 200306822 MS(ESI)m/z:424(M+l) + . ^-NMRCCDCh) 5 :2.43(3H,s), 5.15(2H,s), 7 . 1 2 - 7.2 5 (4 H, m), 7.36-7.55(6H,m), 7.58-7.68(lH,m), 8.06(lH,d,J = 8.3Hz), 8.56(lH,dd,J = 8.6, 0.7Hz). IR(ATR):2224,1593,1510,1446,1306,1240,1 174cm·1.

[參考例125]

_2-(4-苄氧苯）-1-K3S )-二甲胺D[；卜，胳啶-1-基1-3-甲某吡晗_ 「1,2-al苯并咪唑-4-睛（I-12W 比照前述（1-1 12)之合成法，將2·(4·苄氧苯）-1-氯-3-甲基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈（I-124)300mg(708微莫耳），三乙胺1 97 // 1 ( 1.42毫莫耳），以及（3S)-二甲胺吡咯啶108 // 1(849毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（7ml)溶液在80°C溫度下加熱1 1小時後予以處理，經二異丙醚洗滌後予以濾取，而以黃色晶體之形式得到標題化合物271 mg(76%)。 MS(ESI)m/z :502(M+1) + . ^-NMRCCDCh) 5 :1 .80-2.20(2H,m), 2.14(6H,s), 2.32(3H,s) ，2.70-3.60(5H，m)，5.16(2H，s)，7.10-7.20(4H，m)，7.31-7.59 (7H,m), 7.88-8. 18(lH,m), 8.0 1 (1 H, d, J = 8.3 H z). IR(ATR):2224,1589,1493,1468,1 377,1300,1232,1 176cm*1.

[實施例1 1 7 ] W(3S)-二甲胺Plf,咯啶- l-基 1-2-(4-羥苯）-3-甲基吡Dgi 「1,2-al苯并咪晔-4-腈（#117) 將2-(4-苄氧苯）-卜[(3S)·二甲胺吡咯啶-1-基]-3·甲基0比啶并[l，2-a]苯并咪唑-4·腈（I- 1 25 )200mg(3 99微莫耳）及1〇% 189 312/發明說明補件)/92-06/92102262 200306822 鈀碳觸媒40mg之四氫呋喃-甲醇（1 lml)(6:5v/v)混合溶液在氫氣氣氛下攪拌7 0小時。濾除觸媒後’在減壓下餾除溶媒，將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理，而由二氯甲烷-甲醇（10:1 v/v)溶析部得到粗製之標題化合物。將此物藉甲醇再結晶，而以黃色晶體之形式得到標題化合物 61mg(37%)。 MS(ESI)m/z:412(M+l) + . 'H-NMRCDMSO-de) 5 :1. 8 0 - 2.3 0 (2 Η, m), 2.03(6H,s), 2.23 (3H,s), 2.70- 3.5 0(5H,m), 6.9 1 (2 H, d, J = 8.8 H z), 7.08 -7.20 # (2H,m), 7.38(lH,dd,J = 7.6, 7.6Hz), 7.5 0 - 7.5 8 ( 1 H, m), 7.8 5 (lH,d,J = 8.3Hz), 7.93-8.20(lH,m), 9.70(lH,s). IR(ATR ):2222,1591,1496,1473,1442,1377,1275,1236,1 165 cm'1. 元素分析値：C25H25N5〇· 0.25H2〇理論値：C，7 2 · 1 8 % ; H，6 · 1 8 % ; N，1 6.8 3 % 實測値：C，7 2 · 3 0 % ; H，6.0 8 % ; N, 1 6.9 8 % · [參考例1 2 6 ] h (2 -甲某噻唑-4 -基）乙酸乙酯（I -1 2 6) 將4-氯乙醯乙酸乙酯5.43ml(39.9毫莫耳）及硫乙醯胺 3,〇〇g(39.9毫莫耳）之乙醇（400ml)溶液加熱回流5小時。對此添加飽和碳酸氫鈉水溶液後，同乙酸乙酯予以萃取，而將合倂之乙酸乙酯層藉無水硫酸鎂脫濕。在減壓下餾除溶媒後，將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理，而由正己烷-乙酸乙酯（5 :1 v / v)溶析部以黃色油狀物之形式得到標 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 190 200306822 題化合物5.08g(69%)。 MS(ESI)m/z:186(M+l) + · 1H-NMR(CDCh) 5 : 1 .28(3H,t,J = 7.1Hz), 2.70(3H,s), 3.78(2H,s), 4.19(2H,q,J = 7. 1Hz), 7.0 0 (1 H , d, J = 0.7 H z). IR(ATR): 1732,1367,1252,1 178,1 15 1,1030cm·1· [參考例1 2 7 ] 2-(2-甲某噻唑-4-基）乙醯乙酸乙酯（1-127) 依照前述（1-118)之合成法，將氫化鈉3 5 611^(8.91毫莫耳），2-(2-甲基噻唑-4-基）乙酸乙酯（I-126)1.50g(8.10毫莫耳），以及乙酸乙酯949//1(9.72毫莫耳）之四氫呋喃（8 0ml) 懸浮液加熱回流3小時後予以處理，而以無色油狀物之形式得到標題化合物429mg(23%)。 MS(ESI)m/z:227 (M+l) + . ^-NMRCCDCh) (5 :1.21(0.81H,dt,J = 6.4, 0.7Hz), 1.29 (1.38H,dt J = 6.4, 0.7Hz)? 1. 3 7 (0.8 1 H, d t, J = 6.4, 0.7Hz), 1.93(0.8 lH,d,J = 0.7Hz), 2.2 7 ( 1. 3 8 H, s), 2.3 9 (0.8 1 H, s), 2.69 -2.7 5 (3H,m), 4 . 1 5 - 4.3 4 (2 H , m), 5.0 2 (0.4 6 H , s), 6.91 (0.27H,s), 7.25 -7.27 (0.46H,m), 7.4 6 (0.2 7 H, s), 13.25 (0.27H，d，J = 0.7Hz)，1 4.60(0.27H，s). IR(ATR): 1716,1608,1 369,1340,1242,1 196,1 147,1065cm.丨· [參考例1 2 8 ] _3•甲基-2-(.2二甲基噻隱__4-基）-1-氬某-1H，5H-D比啶并「1,2-al 苯并咪唑-4-腈（1-128) 比照前述（1-107)之合成法，將2-(2_甲基噻唑-4-基）乙醯 191 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 乙酸乙酯（I-127)429mg(1.89毫莫耳），（2-苯并咪唑）乙腈 346mg(2.20毫莫耳），以及乙酸銨339mg(4.40毫莫耳）之混合物在140至150 °C溫度下加熱50分鐘後予以處理而以暗棕色晶體之形式得到標題化合物45 6mg(75%)。 MS(ESI)m/z:321(M+l) + . 1H-NMR(DMSO-d6) 5 :2.34(3H,s), 2.69(3H,s), 7.30-7.38 (lH,m), 7.45 -7.60(3H,m), 8.5 5 (1 H , d, J = 8 . 1 H z). IR(ATR):2212,1653,1604,1537,1483,1464,1406,1371,1279, 1 240,1 1 71,1 1 36cm·1.

[參考例129] 1 -氯-3-甲基- 2-(2 -甲基噻唑-4-某）吡啶并「1,2-al苯并咪唑 -4·腈（1-129) 比照前述（I -1 0 8 )之合成法，將3 -甲基-2 - (2 -甲基噻唑-4 -基M-氧基-1H，5H-吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈（1-128) 8 07mg(2.52毫莫耳）在磷醯氯3ml中加熱回流2小時後予以處理，而以黃色晶體之形式得到標題化合物2 7 6 m g (3 2 % )。 MS(ESI)m/z:3 3 9 (M+l) + . ^-NMRiCDCh) 5 :2.49(3H,s), 2.83(3H,s), 7.29(lH,s), 7.40-7.50(lH，m)，7.5 9-7.70(lH，m)，8.07(lH，d，J = 8.3Hz)， 8.56(lH,d,J = 8,5Hz). IR(ATR):2227,1 620,1 589,1 487,1454,1 267,1 200cm*1.

[實施例1 18]

1 ·「（ 3 S )-二甲胺吡咯啶-1 -某1 - 3 -甲基-2 - (2 -甲基噻唑-4 -某）吡啶并fl,2-al苯并咪唑-4-膳（#Π W 192 312/發明說明書(補件)/92-06/921 〇2262 200306822 比照前述（1-112)之合成法，將ι_氯-3-甲基-2-(2 -甲基噻唑-4-基）口比啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈（I-I29)210mg(620微莫耳），三乙胺259//1(1.86毫莫耳），以及（3S)-二甲胺吡咯啶94// 1(744毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（6ml)溶液在80 °C溫度下加熱7小時後予以處理，藉乙醇再結晶，而以黃色晶體之形式得到標題化合物1 4 9 m g (5 8 %)。 MS(ESI)m/z:417(M+l) + . 1H-NMR(CDCl3) (5 ： 1 . 7 0 - 1. 9 0 ( 1 Η , m), 2.0 6 - 2.3 0 ( 1 Η, m), 2·19(6Η，5)，2.38(3H，s)，2.83(3H，s)，3.12-3.62(5H，m)， 7.15(lH,s), 7.3 2-7.43 (lH,m), 7.5 0 - 7.6 2 ( 1 H, m), 7.93-8.15(lH,m), 8.0 2 (1H , d, J = 8.1H z) · IR(ATR):2220,161 8,1587,1 487,1452,1439,1406,137 1,1340, 1 3 02,1 1 76,1 1 47 cm·1.

元素分析値：C23H24N6S 理論値：C，6 6 · 3 2 % ; H，5 · 8 1 Μ ; N，2 0.1 8 % ; S，7 · 7 0 % 實測値：C，6 6 · 0 4 % ; H，5 · 7 4 % ; N，1 9 · 9 7 % ; S，7 · 5 6 % · [參考例130] h(2-乙基噻唑-4-基）乙酸乙酯（1-130) 比照前述（1-1 26)之合成法，將4-氯乙醯乙酸乙醋 l〇.8g(65_6毫莫耳）及硫丙醯胺5.85g(65.6毫莫耳）之乙醇 (6 5 ml)溶液加熱回流5.5小時後予以處理，而以淡黃色油狀物之形式得到標題化合物ll.lg(85%)。 MS(ESI)m/z:200(M+l) + .

lH-NMR(CDCh) (5 :1. 2 8 (3 Η, d t, J = 7.1, 0.5Hz), 1.38(3H,dt,J 193 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 = 7.6, 0.5Hz), 3.02(2H,q,J = 7.6Hz)9 3.7 9 (2 H,s), 4.19 (2H,q,J = 7.1Hz), 7.0 3 (1 H , d, J = 0.5 H z) · IR(ATR)： 1734,1367,1252,1 15 1,1030cm'1.

[參考例1 3 1 ] K 2 -乙某噻唑-4 ·基）乙醯Z B努7,酯（I -1 3 1) 依照前述（1-1 18)之合成法，將氫化鈉1.92g(48.1毫莫耳），2-(2-乙基噻唑-4·基）乙酸乙酯（I-130)8.00g(40.1毫莫耳），以及乙酸乙酯5.88ml(60.2毫莫耳）之四氫呋喃（80ml) 懸浮液加熱回流2小時後予以處理，而以淡黃色油狀物之形式得到標題化合物3.53g(37%)。 MS(ESI)m/z:242(M+l) + . 1H-NMR(CDCh) (5 :1.1 7-1.44(6H,m), 1.9 4 (0.8 1 Η, d,J = 0.7 Hz) ,2.26( 1.29H,s), 2.3 9 (0.9 0 H, s), 2.9 9 - 3 .1 0 (2H, m), 4.15-4.34 (2H，m)，5.03 (0.43H，s)，6.92(0.27H，s)，7.28 (0.43H，d，J = 0.5Hz), 7.47 (0.30H,m), 1 3.24 (0.3 0 H, d, J = 0.7 H z), 14.69 (0.27H,s). IR(ATR): 17 1 8,1697,1606,1338,1242,1 147cm*1.

[參考例132] 2-(2-乙基嚓唑-4-基）-3-甲某-1-氣某-1H,5H,吡啶并H，2-al 苯并咪唑-4-睛（1-132) 比照前述（1-107)之合成法，將2-(2-乙基噻唑-4-基）乙醯乙酸乙酯（I-131)2.Q0g(8.29毫莫耳），（2-苯并咪唑）乙腈 1.30g(8.29毫莫耳），以及乙酸銨1.28g(16.6毫莫耳）之混合物在140至15(TC溫度下加熱1·5小時後予以處理而以暗棕 194 312/發明說明書(補件)/必⑽921 〇2262 200306822 色晶體之形式得到標題化合物1.99g(72%) MS(ESI)m/z:3 3 5 (M+l) + . iH-NMR(CDCl3)5 :1.34(3H，t，J = 7.6Hz)，2.42(3H，s)， 2.95(2H,q,J = 7.6Hz), 7 . 1 2 - 7.2 2 (1 H , m), 7.3 1 - 7.4 8 (3 H, m), 8.52(lH,d,J = 8.3Hz). IR(ATR):2204,1664,1614,1550,1466,1242,1 192,1 124cm*1.

[參考例133] 1-—氯二2 _ (2 _乙基嘻口坐_ 4 ·基）· 3 _甲某D比H定并「1,2 - a 1苯并味哗 -4-腈（1-133) 比照前述（1-108)之合成法，將2-(2 -乙基噻唑-4-基）-3 -甲基· 1 -氧基-1 Η，5 Η -吡卩定并[1，2 - a ]苯并咪卩坐-4 ·腈 (I-132)1.00g(2.99笔旲耳）在磷醯氯30ml中加熱回流19小時後予以處理，而以黃色晶體之形式得到標題化合物 867mg(82%)。 MS(ESI)m/z:3 5 3 (M+l) + . ^-NMRCCDCh) 5 ： 1.48(3H,dt,J = 7.6, 0.7Hz), 2.49(3H,d,J = 1.8Hz), 3.10-3.19(2H,m), 7.31(lH,s), 7.3 9 - 7.4 7 ( 1 H , m) ,7.59-7.67 (lH,m), 8.0 6 (1 H 5 d, J = 8.3 H z), 8.5 2 - 8.6 0 ( 1 H , m). IR(ATR) :2229,1620,1593,1477,1448,1421,1302,1263,1201, 1142cm·1· [實施例1 19] i-丄(3 S)-二甲胺吡上各__i定一:1二2 _ (2 _乙某嚓唑—4 _基）· 3 —甲基口比Π定并r 1,2 _ a 1苯并咪唑'Uf (# η 9、比照則述（I -1 1 2)之合成法，將1 _氯· 2 _ (2 •乙基噻卩坐_ 4 - 195 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 基）-3-甲基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈（I-133)300mg(850 微莫耳），三乙胺237// 1(1.70毫莫耳），以及（3S)-二甲胺吡咯啶129// 1(1.02毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（9ml)溶液在 8 〇°C溫度下加熱14.5小時後予以處理，藉乙醇再結晶，而以黃色晶體之形式得到標題化合物23 6mg(65%)。 MS(ESI)m/z:431(M+l) + . 1H-NMR(CDCh) (5 : 1 . 4 7 (3 Η , t, J = 7.6 Η z), 1 . 6 2 - 1 . 9 5 ( 1 Η , m),

2.05 -2.24(lH，m)，2.18(6H，s)，2.37(3H，s)，2·60-3·77(5Η，π〇，3.14(2H，q，J = 7.6Hz)，7.18(lH，s)，7.34(lH，dd，J = 8.1，7·3Ηζ)， 7.51-7.59(lH,m), 7.9 2 - 8 . 1 0 (1 H, m), 8.00 (1 H, d, J = 8.1H z). IR(ATR):2218,1620,1591,1489,1460,1439,1302,1 146cm*1. 元素分析値：C24H26N6S 理論値:C, 66.95 % ； H, 6.09% ； N, 19.52% ； S, 7.45% 實測値：C，66.74% ; H, 6.02% ； N，19.42% ； S, 7.55%. [參考例1 3 4 ] (2 -苯某噻唑-4 -基）乙酸乙酯（I -1 3 4) 比照前述（1-126)之合成法，將4-氯乙醯乙酸乙酯6.80ml (50.0毫莫耳）及硫苯甲醯胺6.86£(50.0毫莫耳）之乙醇（5 01111) 溶液加熱回流5.5小時後予以處理，而以黃色油狀物之形式得到標題化合物1 0.6 g (8 6 %)。 MS(ESI)m/z:24 8 (M+l) + . 'H-NMRCCDCh) 5 :1.29(3H,t,J = 7.1Hz), 3.8 9 (2 Η, d, J = 0.7 Hz), 4.22(2H,q,J = 7.1Hz), 7 .1 9 (1 H, d, J = 0.7 H z), 7.39-7.47 (3H，m)，7.90-7.9 8 (2H，m). 196 發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 IR(ATR): 1732,1246,1 1 53,1030cm.丨· [參考例135] 2 - (2 -苯基噻唑-4 -基）乙醯乙酸乙酯（I -1 3 5 ) 依照前述（1-118)之合成法，將氫化鈉1.55g(38.8毫莫耳），2-(2-苯基噻唑-4-基）乙酸乙酯（I-134)8.00g(32.3毫莫耳），以及乙酸乙酯4.741111(48.5毫莫耳）之四氫呋喃（651111) 懸浮液加熱回流3小時後予以處理，而以黃色油狀物之形式得到標題化合物5.47g(59%)。 MS(ESI)m/z:290(M+l) + . Φ ^-NMRCCDCh) 5 :1 .23 ( 1.20H,t,J = 7. 1Hz), 1. 3 1 (0.7 8H,t, J = 7.1Hz)，1.40( 1.02H，t，J = 7.1Hz)，2.02( 1.20H，d，J = 0.7Hz)，2·32 (0.78H,s), 2.45 ( 1.02H,s), 4.2 0 - 4.3 9 (2 H, m), 5 .1 4 (0.2 6 H, s) 7.09(0.40H,s), 7.4 1 -7.5 3 (3.26H,m), 7.6 8 (0.3 4 H , s), 7.87-8.02(2H,m), 1 3.33(0.40H,d5J = 0.7Hz)514.76(0.34H,s). IR(ATR): 1720,1697,1639,1606,1338,1238,1 178,1 136,1061, 1 04 3 cm*1.

[參考例136] ® 3 -甲基-1·氧基- 2- (2-苯基噻哗-4-基）-lH，5H-D|t Π定并n,2-a] 苯并咪唑-4-腈（1-136) 比照前述（1-107)之合成法，將2-(2-苯基噻唑-4-基）乙醯乙酸乙酯（I-135)2.00g(6.91毫莫耳），（2 -苯並咪唑）乙腈 1.09g(6.91毫莫耳），以及乙酸銨i.〇7g(13.8毫莫耳）之混合物在140至15 0°C溫度下加熱50分鐘後予以處理而以暗淡棕色晶體之形式得到標題化合物1.97g(75%)。 197 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 MS(ESI)m/z:3 8 3 (M+l) + · 1H-NMR(DMSO-de) 5 :2.45(3H,s), 7.3 6 - 7.4 3 ( 1 H, m), 7.45- 7.60(5H，m)，7.81(lH，d，J = 1.3Hz)，7.95-8.00(2H，m)，8.59 (lH，d，J = 8.1Hz). IR(ATR):2206,1676,1614,1552,1466,1240,1196,1144cm*1.

[參考例137] 1 -氯-3 -曱基-2 - (2 -苯基噻唑-4 -某）卩fch啶并「1 ·?, - a 1苯并咪口坐 -4-腈（1-137)

比照則述（I -1 0 8)之合成法，將3 -甲基-1 -氧基_ 2 - (2 -苯基噻唑-4-基）-1Η，5Η-吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈（1-136) 1.00g(2.61^莫耳）在磷醯氯26ml中加熱回流18小時後予以處理’而以黃色晶體之形式得到標題化合物89 8mg (8 6%)。 MS(ESI)m/z :401(Μ+1) + · 1 Η - N M R (C D C13) 5 : 2 · 5 6 (3 Η，s)，7 · 4 1 - 7 · 5 3 (5 Η，m)，7 · 6 1 - 7 · 6 8 (lH，m)，7·98-8·05(2Η，ιη)，8.08(lH，d，J = 8.3Hz)，8.58

(lH,d,J = 8.6Hz). IR(ATR):2231,1624,1589,1469,1446,1433,1302,1198cm'1.

[實施例120] 1 ·..[ (3 S)二二甲胺 D比.j备―腚· 1 二^ i_3_ 甲基 _2“2 -苹基噻唑 _4_甚\ 吡啶并「1,2-al苯并咪唑-4-腈（#1：^ 比照前述（1-112)之合成法，將^氯」·甲基-2_(2_苯基噻唑-4-基）口比啶并[l，2-a]苯幷咪唑_4•腈（I_137)3〇〇mg(748微旲耳）’二乙胺209// 1(1.50毫莫耳），以及（3S卜二甲胺吡咯 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 198 200306822 啶114// 1(898毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（8ml)溶液在80 °C溫度下加熱5小時後予以處理，藉乙醇再結晶，而以黃色晶體之形式得到標題化合物226mg(63%)。 MS(ESI)m/z:479(M + l) + . 丨 H-NMR(CDCh)5 :1.7 5 -2.22(2H，m)，2.12(6H，s)，2.45(3H，s)， 2.6 3 -3.7 8 (5H，m)，7.30-7.41(2H，m)，7·44-7·61(4Η，ιη)，7.89- 8.17(4H，m). IR(ATR):2225,1587,1460,1442,1300cm·1. 元素分析値：C28H26N6S· 0.5H2〇理論値:C, 6 8.97 % ； H, 5.58% ； N, 17.23% ； S, 6.58% 實測値:C, 6 8.8 5 % ； H, 5.45% ； N, 17.29% ； S, 6.69%. [參考例1 3 8 ] k氧基環戊-1-烯腈使3-乙氧-2-環戊烯-1·酮l〇.lg(80.06毫莫耳）溶於二氯甲烷（100ml)，對此在（TC溫度下添加碘化鋅2.56g(8.06毫莫耳）及氰化三甲單矽烷基22.3ml(160.11毫莫耳）。在同溫下攪拌15分鐘後，使之升溫至室溫，繼續攪拌29小時。在〇°C溫度下添加1M鹽酸水溶液（50ml)，在室溫下攪拌1小時。將本溶液使用氯仿予以萃取。對有機層依次使用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水予以洗滌，而用無水硫酸鈉月兌濕。將餾除溶媒後所得之殘留物藉用矽凝膠之管柱層析法處理’而由己烷：乙酸乙酯=2 : 1流分以紅棕色油狀物之形式得到標題化合物5 · 3 6 3 g (6 3 % )。 ^-NMRCCDCh) (5 :2.5 2-2.57(2H,m), 2.9 2 (1Η, d t, J = 2.2, 7.1 199 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822

Hz), 6.76(lH,t,J = 2.2Hz).

[參考例1 3 9 ] 3-羥環戊-1-烯腈（1-139) 使3-氧基環戊-1-烯腈（1-1 3 8)6.7 lg(62· 65毫莫耳）溶於甲醇（26 8ml)，對此在室溫下添加氯化鈽七水合物25.67 g( 68.91毫莫耳）。在同溫下攪拌5分鐘後，冷卻至〇°C。對本溶液慢慢添加硼氫化鈉2 · 3 7 g (6 2 · 6 5毫莫耳），在同溫下攪拌2小時。對反應溶液在0 °C溫度下添加飽和氯化銨水溶液，而在減壓下餾除甲醇。將所產生之不溶物藉過濾分離後，用乙酸乙酯予以萃取。對有機層使用飽和食鹽水予以洗滌，而用無水硫酸鈉予以脫濕。將餾除溶媒後所得之殘留物藉用矽凝膠之管柱層析法處理，而由己烷：乙酸乙酯 =1 : 1流分以無色油狀物之形式得到標題化合物6.6 5 g (97%)。 MS(EI)m/z:109(M + ). HRMS(EI)m/z:109.0522(適於 C6H7NO 1 09.05 27). lE-NMR(COC\3) δ : 1.77- 1.85 (lH,m), 2.3 1 - 2.4 4 (1 Η, m), 2.50 -2.59(lH，m)，2.70-2.79(lH，m)，3.08(lH，d，J = 6.1Hz)，4.92-5.00(lH，m)，6.63(lH，q，J = 2.2Hz). IR(ATR) :3400,2224,1 327,1 140,1039,966,879cm*1.

[參考例140] 3-(第三丁二苯單矽烷氣）環戊-1-烯腈（I-140) 使3-羥環戊-1-烯腈（I- 1 3 9)900mg(8.5毫莫耳）溶於N，N-二甲基甲醯胺（40ml)，對此在氮氣氣流下且在室溫下添加 200 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 咪唑730mg(10.72毫莫耳）及第三丁氯二苯矽烷2.57ml(9.90 毫莫耳）。攪拌1 7小時後，對反應溶液添加飽和氯化銨水溶液，然後用乙酸乙酯予以萃取。對有機層使用飽和食鹽水予以洗滌，而用無水硫酸鈉予以脫濕。將餾除溶媒後所得之殘留物藉用矽凝膠之管柱層析法處理，而由己院：乙酸乙酯=9 8 : 2流分以無色油狀物之形式得到標題化合物 2.597g(91%) 〇 MS(EI)m/z:290(M + ). HRMS(EI)m/z:290.1 0 1 2(適於 C18H16N〇Si 290. 1 00 1 ). _ ^-NMRCCDCh) (5 :1.05(9H,s), 1. 8 7 - 1. 9 6 ( 1 H , m), 2.12-2.22(lH,m), 2.3 4 - 2.4 3 ( 1 H , m), 2.6 2 - 2.7 1 (1 H , m), 4.9 0-4.95(lH,m), 6.3 7 (1 H , q, J = 2.2 H z), 7.3 8 7.4 8 (6 H, m), 7.62-7.68(4H,m). IR(ATR):2224,1427,1 1 1 1,822,741,702cm*1.

[參考例141] 第三丁二苯單矽烷氧）環戊- I —烯醛（144^ · 使3-(第三丁二苯單矽烷氧）環戊-1-烯腈（I-140)2.〇2g (5.81毫莫耳）溶於無水四氫呋喃，對此在氮氣氣流下且在 -7 8°C溫度下慢慢添加氫化二異丁鋁（〇.93M己烷溶液）9.4 ml(8.72毫莫耳）。在同溫下攪拌30分鐘，繼之在室溫下攪拌6小時。對反應溶液在〇°C溫度下添加飽和氯化銨水溶液（2m 1)’在室溫下攪拌1小時。將本懸浮液稀釋以四氫呋喃’藉過濾分離不溶物後，將濾液在減壓下濃縮。對殘留物藉氯仿及飽和氯化銨水溶液施加劃分分離，使有機層經 201 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 飽和食鹽水洗滌後，同無水硫酸鈉予以脫濕。將餾除溶媒後所得之殘留物藉用矽凝膠之管柱層析法處理，而由己烷：乙酸乙酯=95 : 5流分以無色凝膠狀物之形式得到標題化合物 1.5 66g(77%)。 iH-NMR(CDCl3)5 :l.〇7(9H,s)，1.8 8 - 1.9 8 (lH，m)，2.18-2.30 (2H,m), 2.5 9 -2.68 (lH,m), 5.0 0 - 5.0 6 ( 1 H, m), 6.53-6.57 (lH,m), 7.3 8 -7.48 (6H,m), 7.6 7 - 7.7 1 (4 H, m), 9.75(lH,s). IR(ATR):1685,1427,1111,1063,824,741,702cm*1.

[參考例142] 3-(第三丁二苯單矽烷氩）環戊-1-烯甲酸甲氣甲基醯胺 (1-142) 使3-(第三丁二苯單矽烷氧）環戊-1-烯醛（I- 1 4 1 )273mg (0.78毫莫耳）溶於第三丁醇（8ml)及水（3ml)，對此在室溫下添加2-甲基-2-丁烯1.56ml(3.12毫莫耳）及磷酸二氫鈉 182mg(1.17毫莫耳）。攪拌5分鐘後，添加亞氯酸鈉268mg (2.34毫莫耳）。同溫下攬拌2.5小時後，添加ΙΜ-鹽酸水溶液，而將反應液之液性調整爲pH = 4。將本溶液使用乙酸乙酯予以萃取，使有機層經飽和食鹽水洗滌，而用無水硫酸鈉使之脫濕。餾除溶媒而以無色油狀物之形式得到3-(第三丁二苯單矽烷氧）環戊-卜烯甲酸。使本化合物溶於二氯甲烷（8ml)，對此在氮氣氣流下且在室溫下添加三乙胺43 5 # ! (3.12毫莫耳），N，〇-二甲羥胺鹽酸鹽99 mg (1.01毫莫耳）， 1-經苯并三氮π坐i37mg(1.01毫莫耳），以及1-乙基- 3- (3 -二甲胺丙基）碳二亞胺鹽酸鹽99mg(l.〇l毫莫耳）。在同溫下攪 202 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 拌1 2小時後，添加飽和氯化銨水溶液。將本溶液使用二氯甲烷予以萃取，使有機層經飽和食鹽水洗滌，而用無水硫酸鈉使之脫濕。將餾除溶媒後所得之殘留物藉用矽凝膠管柱層析法處理，而由己烷：乙酸乙酯=4:1流分以無色凝膠狀物之形式得到標題化合物224mg(70%)。 MS(FAB)m/z:410(M+l) + . HRMS(FAB)m/z:4 1 0.2447(適於 C24H32N〇3Si 410.2152). ^-NMRCCDCh) (5 :1.06-1.91(lH,m), 2.0 8 - 2.1 9 (1 Η, m), 2.37 -2.50(lH,m), 2.7 0 - 2.8 0 ( 1 H, m), 4.9 2 - 4.9 9 ( 1 H, m), 6.19-6.22(lH,m), 7.3 3 - 7.4 5 (6 H, m), 7.64 - 7.7 0 (4H, m). IR(ATR): 1645,1610,1427,1 105,1072,1041,894,740,700cm'1. [參考例143] l-「3-(第三丁二苯單矽烷氧）環戊-1-烯1-2-苯乙酮（1-143) 使3-(第三丁二苯單矽烷氧）環戊-1-烯甲酸甲氧甲基醯胺 (I-142)1.55g(3.78毫莫耳）溶於無水四氫咲喃（15ml)，對此在氮氣氣流下且在〇°C溫度下慢慢添加氯化苄鎂2.08ml (4.16毫莫耳）。在同溫下攪拌6小時，而在0°C溫度下添加飽和氯化銨水溶液。在減壓下餾除有機層，而將殘留物使用乙酸乙酯予以萃取。使有機層經飽和食鹽水洗滌，而用無水硫酸鈉使之脫濕。將餾除溶媒後所得之殘留物藉用矽凝膠管柱層析法處理，而由己烷：乙酸乙酯=9 6 : 4流分以無色凝膠狀物之形式得到標題化合物77 8mg(47%)。 MS(EI)m/z:3 8 3 (M-57) + . HRMS(EI)m/z:383.1474(適於 c25H23〇2Si 383.1468). 203 312/發明說明書(補件)/92-06/921 〇2262 200306822 1 Η - N M R (C D C 13) 5 : 1 · 0 6 (9 Η，s)，1 · 8 0 -1 · 9 1 (1 Η，m)，2 · 1 0 - 2 · 2 0 (lH,m), 2.20-2.32(lH,m), 2.5 8 - 2.6 0 ( 1 Η , m), 3.86(2H,s), 4.97 -5.20(lH,m), 6.4 1 - 6.4 7 (1 Η, m), 7 . 1 2 - 7 .1 4 (2Η, m), 7.20 -7.30(8H,m), 7.3 5 - 7.5 0 (6 Η, m), 7.6 6 - 7.7 2 (4Η, m). IR(ATR): 1668,1427,1 105,1068,824,741,700cm·1.

[參考例144] 1-「3-(第三丁二苯單矽烷氧）環戊1-2·苯乙酮（1-144) 使1_[3-(第三丁二苯單矽烷氧）環戊-1-烯]-2 -苯乙酮 (1 — 143)4.455g(10.11毫莫耳）溶於乙酸乙酯（45ml)，對此在室溫下添加10%鈀碳66811^(15〜1%)。在常壓氫氣氣流下且在室溫下攪拌1.5小時。藉過濾分離觸媒後，在減壓下餾除溶媒，而以無色油狀物之形式得到標題化合物。將殘留物在未經純化之下直接使用於下一段反應。 MS(FAB)m/z:443(M+l) + . HRMS(FAB)m/z:443.2401(適於 C29H35〇2Si 443.2406). ^-NMRCCDCls) (5 :1.03(9H,s), 1. 5 5 - 1. 8 0 (3 Η , m), 1.83-2.00 (2H,m), 2.00-2. 12(lH,m), 2.7 9 (1 Η, dq, J = 5.4 , 5.4Hz), 3.71 (2H,s), 4.21(lH,dq,J = 5.4, 5.4Hz), 7 .1 5 - 7.5 0 (1 1 Η , m), 7.60 -7.70(4Η,ιη). IR(ATR): 1709,1427,1 109,702cm·1.

[參考例145] 1 - (3 -羥環戊）-2 -茏乙酮（I -1 4 5 ) 使上述所得之1-[3-(第三丁二苯單矽烷氧）環戊]-2-苯乙酮（1-1 44)溶於四氫呋喃（5〇ml)，對此在〇°C溫度下添加氟化 204 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 四丁銨（1M四氫呋喃溶液）15.2ml(15.17毫莫耳）。在同溫下攪拌2小時，繼之在室溫下攪拌1 3小時。對本溶液添加飽和氯化銨水溶液，在減壓下餾除有機溶媒，而將所得之殘留物使用乙酸乙酯予以萃取。使有機層經飽和食鹽水洗滌，而用無水硫酸鈉使之脫濕。將餾除溶媒後所得之殘留物藉用矽凝膠管柱層析法處理，而由己烷：乙酸乙酯=3: 2流分以淡黃色油狀物之形式得到標題化合物1.5 2 8 g(二步驟收率 7 4%)。 MS(EI)m/z:204(M + ). Φ HRMS(FAB)m/z:204. 1 1 22(適於 CuHmO〗 204. 1 1 50)· lE-NMR(COC\3) δ :1.5 8-2.06(6H,m), 2.12(lH,br), 3.15(0.2H，dq，J = 2.4，7·8Ηζ)，3.26- 3.34(0.8H，m)，3·74 (1.6H，s)，3.80(0.4H，d.J = 7.8Hz)，4.25 -4.29(0.2H，m)，4.37-4.41(0.8H,m), 7 .1 8 - 7.3 5 (5 H, m). IR(ATR):3415,1701，1495,1454,1072,1030,987cm·1.

[參考例146] ^ 1-(3-甲氧甲氣環戊）-2-苯乙酮（1-146) 使1-(3-羥環戊）-2-苯乙酮（I-145)1.52g(7.44毫莫耳）溶於二氯甲烷（30ml)，對此在氮氣氣流下且在〇°C溫度下添加二異丙基乙胺6.48ml(37.21毫莫耳），4-二甲胺吡啶182mg(1.49 毫莫耳），以及氯甲基甲醚2.26 ml (29.77毫莫耳）。在室溫下攪拌15小時後，對本溶液藉二氯甲烷及0.5M-鹽酸水溶液施加劃分分離。使有機層經飽和食鹽水洗滌後，用無水硫酸鈉予以脫濕。將餾除溶媒後所得之殘留物藉用矽凝膠管柱 205 312/發明說明書(補件)/92-〇6/921〇2262 200306822 層析法處理，而由己烷：乙酸乙酯=7 : 1流分以無色油狀物之形式得到標題化合物1.69 8 g(92%)。 MS(EI)m/z:24 8 (M + ). HRMS(EI)m/z:24 8. 1 427 (適於 C15H2〇〇 3 24 8. 1 4 1 2). 1H-NMR(CDC13) 5 : 1 .7 1-2.1 1 (6H,m), 2.9 4 (0.5 Η , d q, J = 8 . 1, 8.5Hz), 3. 19-3.29(0.5H,m), 3.33( 1.5H,s), 3.34( 1.5H,s), 3.75(2H,d, J = 1.7Hz), 4 . 1 1 (0.5 H , d q , J = 5.6,5.6 H z), 4.19-4.23 (0.5H,m), 4.59(lH,s), 4.6 1 (1 H , d, J = 2.7 H z), 7.19-7.34 (5H，m)· IR(ATR): 1709,1 146,1095,1038,9 16,700cm'1.

[參考例1 4 7 ] 1-(3-甲氣甲氣環戊）-2-苯丁烷-1,3-二酮（1-147) 使氫化鈉（5 5 %礦油懸浮物）448mg( 10.26毫莫耳）溶於二甲氧乙烷（5 ml)，對此在氮氣氣流下添加一由15-冠-5-醚（2滴）溶於二甲氧乙烷（lml)而成之溶液。其次，冷卻至0°C，對此慢慢滴加一由1-(3-甲氧甲氧環戊）-2-苯乙酮（1-146) 1.698g(6.84毫莫耳）溶於二甲氧乙烷（28ml)而成之溶液。在同溫下攪拌15分鐘後，添加乙酸乙酯1.34ml(13.68毫莫耳）。在室溫下攪拌1 5分鐘，繼之加熱回流1 0小時。冷卻至室溫後，再予以攪拌1 2小時。將反應混合液注入飽和氯化銨水溶液，而在減壓下餾除有機層。將殘留物使用乙酸乙酯予以萃取。使有機層經飽和食鹽水洗滌後，用無水硫酸鈉予以脫濕。將餾除溶媒後所得之殘留物藉用矽凝膠管柱層析法處理，而由己烷：乙酸乙酯=1 9 :1流分以無色油狀物 206 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 之形式得到標題化合物5 1 6 m g (2 6 % )。 MS(EI)m/z:290 (M + ). HRMS(EI)m/z :290. 1 5 1 6 (適於 C17H22〇4 290. 1 5 1 8)· 1H-NMR(CDCl3) 5 :1.50-2.02(6H,m), 1. 8 6 (1.5 H, s), 1.87( 1.5H,s), 2.58(0.5H,dg,J = 8.6, 8.6Hz), 2.86(0.5H,dq, J = 7.8 , 8.3Hz), 3.24( 1.5H,s), 3.3 4 (1. 5 H, s), 3.9 8 (0.5 H , d q , J = 5.9 , 5.9Hz), 4.20-4.24(0.5H,m), 4.5 1 (1 H, d d, J = 6.9 , 9.3Hz), 4.61 (lH,s), 7.15-7.51(5H,m). IR(ATR): 1732,1 599,1 147,1 097,1039,704cm*1.

[參考例1 4 8 ] 1-(3-甲氧甲氣環戊）-3-甲基-2-苯某苯并「4,51咪唑幷「1 吡啶-4-腈（1-148) 將1-(3-甲氧甲氧環戊）-2-苯丁烷-1,3-二酮（1- 1 47 )260mg (0.895毫莫耳），（2-苄咪唑）乙腈17411^(0.94毫莫耳），以及乙酸銨138mg(1.79毫莫耳）在氮氣氣流下且在140°C溫度下加熱4小時。冷卻至室溫後，將殘留物使用氯仿（含有1 〇% 甲醇）及飽和食鹽水予以劃分分離。使有機層經飽和食鹽水洗滌後，用無水硫酸鈉予以脫濕。將餾除溶媒後所得之殘留物藉用矽凝膠管柱層析法處理，而由氯仿流分以棕色固體之形式得到標題化合物23 Omg(62%)。 MS(EI)m/z:41 1(M + ). HRMS(EI)m/z:4 1 1. 1 948 (適於 C26H25〇2N3411· 1 947). 1H-NMR(CDC13) 5 :1.55 -2.30(6H,m), 2.23( 1.5H,s), 2.24( 1.5H,s), 3.30(1.5H,s), 3.3 3 (1. 5 H, s), 3.8 0 - 3.9 0 (0.5 H, m), 207 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 4.04-4. 1 3(0.5H,m), 4 . 1 4 - 4.2 5 (0.5 Η , m), 4.5 2 - 4.6 2 (0.5 Η, m), 4.60(2H，s )，7.17-7.58(7H，m)，8.06(2H，d.J = 8.3Hz)· IR(ATR):2220，1481，1 144,1097,1038,916,762,735，710cm.i· [參考例149] L· (3 -羥環戊）-3 -甲基-2 -苯基苯并「4.5 1咪唑并Π , 2 - a 1吡啶 -4-腈（1-149) 使1-(3-甲氧甲氧環戊）-3 -曱基-2-苯基苯并[4,5]咪唑并 [1，2-&]批啶-4-腈（1-148)溶於四氫呋喃（21111)，對此在室溫下添加6N-鹽酸水溶液（2ml)。在65 °C溫度下攪拌6小時後，冷卻至室溫。將本反應液注入1 N -氫氧化鈉水溶液，而用氯仿予以萃取。使有機層經飽和食鹽水洗滌後，用無水硫酸鈉予以脫濕。將餾除溶媒後所得之殘留物藉調製用薄層層析法純化（溶析液：氯仿：甲醇= 95:5)，而以黃色固體之形式得到標題化合物158mg (包括不純物）。 MS(ESI)m/z:3 6 8 (M+l) + . 1H-NMR(CDC13) 5 :1.55-2. 15(6H,m), 2.2 2 (1. 5 Η, s), 2.24( 1.5H,s), 2.27 -2.40(lH,m), 3 . 8 4 - 4.0 2 (0.5 H , m), 4.30-4.44 (lH,m), 4.50-4.61(0.5H,m), 7.2 0 - 2.5 8 (7 H ? m), 8.02-8.15 (2H,m). IR(ATR):3380,2229,1483,1444,1371,1302,1232,761,737, 7 1 0cm*1.

[參考例150] 甲基-1-(3-氧基環戊）-2-苯基苯并「4,51咪唑并Π 吡啶 -4-腈（1-150) 208 312/發明說明書(補件)/9106/921 〇2262 200306822 使乙二醯氯65// 1(0.74毫莫耳）溶於二氯甲烷（lml)，對此在氮氣氣流下且在-78 °C溫度下添加一由二甲亞硕66// 1(0.93毫莫耳）溶於二氯甲烷（lml)而成之溶液。在同溫下攪拌15分鐘後，添加一由1-(3 -羥環戊）-3 -甲基-2-苯基苯并 [4，5 ]咪唑并[1，2 - a ]吡啶-4 -腈（I - 1 4 9) ( 1 5 8 m g，包括不純物）溶於二氯甲烷（3 m 1)而成之溶液，進一步攪拌1. 5小時後，添加三乙胺258// 1(1.85毫莫耳）。其次，在溫度下攪拌1 小時，而添加飽和氯化銨水溶液。將本溶液使用二氯甲烷予以萃取後，使有機層經飽和食鹽水洗滌，然後使用無水硫酸鈉予以脫濕。將餾除溶媒後所得之殘留物藉調製用薄層層析法純化（溶析液：氯仿：丙酮：=9 : 1 )，而以黃色粉末之形式得到標題化合物8 2 · 5 mg (二步驟收率6 1 %)。 MS(EI)m/z:3 65 (M + ). HRMS(EI)m/z:365. 1548(適於 C24Hi9〇N3 365. 1529). lH-NMR(CDCl3) (5 : 2 . 1 0 - 2.6 5 (6 Η, m), 2.20(3H,s), 4.37(1H ，brs)，7.2 8 -7.3 3 (3 H，m)，7.50-7.65 (5H，m)，8.03(lH，d，J = 8.3Hz). IR(ATR):2222,1741,1481,1446,1302,1 230,758,735,706cm'1. [實施例121] 1-(3-二甲胺環戊）-3 -甲基-2-苯基苯并「4,51咪唑并「1_2^1吡_ 啶-4-腈（#121) 使3-甲基-1-(3-氧基環戊）-2-苯基苯并[4,5]咪唑并[l，2-a] 吡啶-4 -腈（I-150)64mg(0.175毫莫耳）溶於甲醇（3ml) -氯仿 (3ml)，對此在室溫下添力口乙酸52// 1(0.876毫莫耳）及二甲 209 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 胺（2.0M甲醇溶液）43 8 // 1 (0.876毫莫耳）。在同溫下攪拌5分鐘，而添加氰硼氫化鈉33mg(0.5 25毫莫耳）。在室溫下攪拌 4小時後，對本反應液添加飽和碳酸氫鈉水溶液，而用氯仿予以萃取。使有機層經飽和食鹽水洗滌後，用無水硫酸鈉予以脫濕。將餾除溶媒後所得之殘留物藉調製用薄層層析法純化（溶析液：氯仿：7N-氨甲醇溶液= 96:4)，而以淡黃色粉末之形式得到標題化合物6 5 m g ( 9 4 %)。 MS(ESI)m/z:3 94(M + ). HRMS(EI)m/z:394· 2131(適於 C26H26N4 3 94· 2157). 1H-NMR(CDCl3) (5 : 1 . 8 8 - 2.3 0 (6 Η , m), 2.12(6H,s), 2.21(3H ，s)，2.57-2.69(lH，m)，3.92-4.10(lH，m)，7.22-7.30(3H，m)， 7.47 -7.5 9(5H,m), 8.0 6 (1 H, d d, J = 1.0, 8.5Hz). IR(ATR):2224,1481,1446,1296,1232,762,737,706cm·1. 元素分析値：C26H26N4 理論値：C，7 9 · 1 6 % ; H，6 · 6 4 % ; N，1 4.2 0 % 實測値：C，7 8 · 7 1 % ; H，6.6 5 % ; N，1 4 · 1 5 % .

[實施例122] l-「（3-二甲胺）vl_-氮雜環丁烷1-3-甲基-2-苯基吡啶并苯并咪唑-4-腈（#122) 使1-氯-3-甲基-2-苯基吡啶并[i，2-a]苯并咪唑-4-腈（1-8) 2OOmg(0.63毫莫耳）懸浮於二甲亞硕（4ml)中，對此添加三乙胺0.37ml(2.64毫莫耳）及Ν，Ν·二甲-3-氮雜環丁烷基胺·二鹽酸鹽142mg(0.82毫莫耳），在9〇°C溫度下加熱攪拌18小時。恢復室溫後，對反應物加水，濾取沉積物，用正己烷予以 210

312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 洗滌。將所得之粗晶藉氯仿-乙酸乙酯-正己烷之混合溶媒再結晶純化，而以黃色固體之形式得到標題化合物丨3丨m g (5 3%)。 MS(ESI)m/z:3 8 2 (M+l) + . 1H-NMR(DMSO-d6) (5 :1.91(6H,s), 2.22(3H,s), 2.98-3.01( lH，m)，3.3 5 - 3.3 9 (2H，m)，3.72(2H，t，J = 8.1Hz)，7.37(lH,dt， J=1.0，7.3Hz)，7.46-7.51(2H，m)，7.5 3 -7.5 5 (4H，m)，7.82 (lH，d，J = 7.8Hz)，8.17(lH，d，J = 8.3Hz). IR(ATR):22 1 4,1 5 8 3,1 442cm'1. 兀素分析値：C24H23N5· 0.5H2〇理論値：C，7 3 · 8 2 % ; H，6 · 1 9 % ; N，1 7.9 3 % 實測値：C，7 3.7 6 % ; H，5.94% ; N，17.79%.

[實施例123] 3 -甲基-2 -苯基-1 -(六氫吡畊）DU：啶并π . 2 - a 1苯并咪唑-4 -膳 (#123) 使1 -氯-3 -甲基-2 -苯基1¾卩定并[1，2 - a ]苯并咪卩坐-4 -腈 (I- 8 ) 200mg(0.63毫莫耳）懸浮於二甲亞碾（4ml)中，對此添加三乙胺0.19ml(1.32毫莫耳）及六氫吡畊70mg(0.82毫莫耳），在80°C溫度下加熱攪拌20小時。恢復室溫後，對反應物加水，濾取沈積物，用正己烷予以洗滌。將所得之粗晶藉氯仿-乙酸乙酯-正己院之混合溶媒再結晶純化，而以黃色固體之形式得到標題化合物156mg(64%：)。 MS(ESI)m/z:3 68(M+l) + . 1 Η - N M R (D M S 〇-d 6) 5 : 2 · 1 6 (3 Η，s)，2.3 9 - 2 · 4 4 (2 Η，m)，2 · 6 4 211 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 (2H,d,J=12.0Hz), 2.9 6- 3.06 (4H,m), 7.3 8 - 7.4 3 (3 H, m), 7.52 -7.58(4H，m)，7.88(lH,d，J = 8.1Hz)，8.76(lH,d，J = 8.5Hz). IR(ATR):2224,1475,1442,1302cm'1. 兀素分析値：C23H21N5· 1H2〇理論値：C，7 1. 6 7 % ; H，6 · 0 1 % ; N，1 8 · 1 7 % 實測値：C，7 1 · 4 2 % ; H，5.6 9 % ; N，1 7 · 8 1 % · [實施例124] i:苧基-1 - [ ( 3 S.!^ 六氫口比哄卜2 -苯某Ρί卜.瞭并「1 · 2 - a 1苯并咪唑-4-膳（#124) 使1-氯-3-甲基-2-苯基吡啶并[i，2-a]苯并咪唑-4-腈（1-8) 200mg(0.63毫莫耳）懸浮於二甲亞碼（4mi)中，對此添加三乙月女0.19ml(1.32笔;旲耳）及（s)-( + )- 2-甲基六氫卩比卩井82mg(0.82 毫莫耳），在9 0 °C溫度下加熱攪拌5小時。恢復室溫後，對反應物加水，濾取沉積物，用正己烷予以洗滌。將所得之粗晶藉氯仿-乙酸乙酯·正己烷之混合溶媒再結晶純化，而以黃色固體之形式得到標題化合物141 mg(5 8%)。 MS(ESI)m/z:3 82(M+l) + . 1H-NMR(DMSO-d6) 5 : 0.7 6 (3 Η, d, J = 6.1 Η z), 1.89(lH,t,J = 10.5Hz), 2.17(3H,s), 2.3 0 (1 H, d t, J = 2.7 , 11.2Hz), 2.70(lH,d, J=12.4Hz), 2.98-3.11(4H,m), 7.3 7 - 7.4 2 (3 H, m), 7.52-7.57 (4H,m), 7.88(lH,d,J = 8.0Hz), 8.8 0 (1 H, d, J = 8.5 H z). IR(ATR) :28 3 3,2220,1 4 8 1,1 44 2cm·1. 元素分析値：C24H23N5· 0.25H2〇理論値：C，7 4 · 6 8 % ; H，6 .1 4 % ; N，1 8 . 1 4 % 212 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 實測値：C，7 4 · 4 3 % ; Η，5 · 9 5 % ; N，1 8 · 0 〇 % .

[實施例1 2 5 ] HT棊-1: [ 4 -(二甲胺）苯μ 3 -甲基吡啶幷Π, 2 - a 1茏_呼_· Λ -腈（#125) 在氮氣氣氛下，使2 -丁基-1·氯-3-甲基Djtn定并[i，2-a]苯并咪唑-4-腈（I-4)150mg(0.50毫莫耳）及4-(二甲胺）苯硼酸 83mg(0.50毫莫耳）溶於1，2-二甲氧乙烷（3ml)與水（〇.8ml)之混液，對此添加碳酸鈉1 0 7 m g (1 · 0 1毫莫耳）及肆（三苯膦）鈀 (3 m g )，而加熱回流1 9小時。恢復室溫後，濃縮反應液，將此稀釋以乙酸乙酯，而濾除不溶物。將濾液使用水及飽和食鹽水予以洗滌，將所得之有機相藉無機硫酸鈉脫濕後，在減壓下餾除溶媒。將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理，用正己烷-乙酸乙酯（4:1 v/v)之混合溶媒來施行溶析，將所得之粗晶藉氯仿-乙酸乙酯·正己烷之混合溶媒再結晶純化，而以黃色固體之形式得到標題化合物 100mg(51%)。 MS(ESI)m/z:3 8 3 (M+l) + . ^-NMRCCDCls) 5 :0.82(3H,t,J = 7. 1Hz), 1.24- 1.31(2H,m), 1.36- 1.42(2H,m), 2.47(2H,m), 2.75(3H,m), 3 . 1 3 (6 H, s), 6 . 1 7 (lH,d,J = 8.5Hz), 6.89 -6.97(3H,m), 7 .1 9 (2 H, d, J = 8.8 H z), 7.39(lH,dd,J = 7.1, 8.3Hz), 7.9 4 (1 H, d, J = 8.3 H z). IR(ATR):2229,1 608,1490,1 196,741cm·1. 元素分析値：C25H26N4· 0.25H2〇理論値：C, 77.5 9 % ; H，6.90% ; N，14.48% 213 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 貫測値：C，77.30%，H，6.75% ; N，14.53% [實施例126] -丁基_ 3 -甲—基-1 - (.3 ·吼H定丄口比D定并「1 τ 9 _ a 1苯并味口坐-心腈 (#126) 在氮氣氣氛下，使2-丁基-1-氯-3-曱基吡啶并n，2_a]苯并咪哩-4-腈（I-4)150mg(0.50毫莫耳）及吡啶_3_硼酸62mg(〇5〇毫莫耳）溶於1,2-二甲氧乙烷（3ml)與水（〇.8ml)之混液，對此添加碳酸鈉107mg(1.01毫莫耳）及肆（三苯膦）鈀（3mg)，而在油浴85 °C溫度下加熱回流16小時。添加甲苯（4ml)後，在油浴1 1 0 °C溫度下加熱回流7小時。恢復室溫後，濃縮反應液，將此稀釋以乙酸乙酯，而濾除不溶物。將濾液使用水及飽和食鹽水予以洗滌，將所得之有機相藉無機硫酸鈉脫濕後，在減壓下餾除溶媒。將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理，用氯仿-甲醇（50: lv/〇之混合溶媒來施行溶析，將所得之粗晶藉乙酸乙酯-正己烷之混合溶媒再結晶純化，而以淡黃色固體之形式得到標題化合物36mg(21%)。 MS(ESI)m/z:341(M+l) + . ^-NMRCCDCls) 5 :0.80(3H,t, J = 7.3Hz), 1.2 2 - 1. 2 9 (2 Η , m) ,1.3 8 - 1.63 (2H,m), 2.41(2H,m), 2.77(3H,s), 5.92(lH,dd, J = 0.7,8.6Hz), 6.95(lH,t,J = 8.3Hz), 7.4 2 (1 H, d t, J = 1.0, 8.3 Hz), 7.66-7.69 (lH,m), 7.8 2 - 7.8 5 ( 1 H , m), 7.9 6 (1 H, d d, J = 0.7 , 8.3Hz), 8.75(lH,s), 9.0 1 (1 H , d d, J = 1.7 , 4.9Hz). IR(ATR):2227,1446,1024,735cm*1. 元素分析値：C22H2〇N4· 0.25H2〇 214 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 理論値：C，7 6.6 1 % ; Η，5 · 9 9 % ; N，1 6.2 4 % 實測値：C，7 6.4 0 % ; Η，5 · 7 2 % ; N，1 6.3 5 % · [參考例151] 1,2-二氯-3-甲基吡啶并「l，2-al茏幷咪D坐-4-睛（1-151) 使（2-苯并咪唑）乙腈1.20g(6.49毫莫耳），2-氯乙醯乙酸乙酯898// 1(6.49毫莫耳），以及乙氧鈉4421112(6.49毫莫耳）懸浮於甲醇（2 2ml)中，在室溫下攪拌1小時後，加熱回流24小時。使反應液放熱冷卻後，在減壓下餾除溶媒，將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用正己烷-乙酸乙酯 · (2: lWv)之混合溶媒來施行溶析，而以淡綠灰色固體之形式得到粗吡啶酮體54mg。使所得之粗吡啶酮體溶於磷醯氯 (2ml)，而加熱回流24小時。使反應液之溫度恢復室溫，在減壓下餾除溶媒，將殘留物稀釋以氯仿，用飽和碳酸氫鈉水溶液使之中和後，用飽和食鹽水予以洗滌。將所得之有機相藉無水硫酸鈉脫濕後，在減壓下餾除溶媒，將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用正己烷-乙酸乙酯 g (3 : 1 W v)之混合溶媒來施行溶析，藉氯仿-正己院-乙酸乙酯再結晶純化，而以黃色固體之形式得到標題化合物 29mg(54%) 〇 MS(EI)m/z:276(M + ). IH-NMR(CDCh) 5 :2.83(3H,s), 7.4 7 (1 Η , d t, J = 1. 2, 8.5Hz), 7.65(lH,t,J = 8.3Hz), 8.0 7 (1 H, d, J = 8.3 H z), 8.5 9 (1 H, d, J = 8.8 H z )· [實施例127] 215 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 2-氯- l-[(3S)-3-(二闬胺）批咯啶μ3-甲某吡啶幷「l,2-al苯并咪唑-4-腈（#127) 使1，2-二氯-3-甲基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈 (I-151)29mg(〇.ll毫莫耳）懸浮於二甲亞硕（1.8〇1111)中，對此添加三乙胺31 // 1(0.22毫莫耳）及（3 S)-甲胺吡咯啶15 // 1(0· 12毫莫耳），在80°C溫度下加熱攪拌12小時。恢復室溫後’在減壓下餾除溶媒。使所得之殘留物溶於氯仿，而用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水予以洗滌。將有機相藉無水硫酸鈉脫濕後，在減壓下餾除溶媒，而將所得之殘留物藉調製用矽凝膠管柱層析法處理。使用氯仿-甲醇 (20:1 Wv)之混合溶媒來施行溶析，藉氯仿-正己烷-乙酸乙酯之混合溶媒再結晶純化，而以黃色晶體之形式得到標題化合物 1 3 m g (3 5 %)。 MS(ESI)m/z:3 54 (M+l) + . 1H-NMR(DMSO-d6) 5 :2.09(lH,m), 2.23(6H,s), 2.26-2.32 (lH,m), 2.67(3H,s), 3.04(lH,br), 3.2 3 - 3.3 6 (2 H , m), 3.51-3.60(2H,m), 7.4 5 (1 H, t, J = 7.3 H z), 7.5 7 (1 H , t, J = 8 . 1 H z), 7.87 (lH,d,J = 8. 1Hz), 8.23(lH,br). IR(ATR):278 1,2225,1502, 1473,1440,1302,1277cm·1. 元素分析値：Ci9H2〇C1N5· 0.25H2〇理論値：C，6 3.6 8 % ; H，5 · 7 7 % ; N，1 9 · 5 4 % ; C1，9 · 8 9 % 實測値：C, 6 3 · 8 8 % ; H，5.6 7 % ; N，1 9 · 3 8 % ; C1，1 〇 · 〇 3 % · [參考例152]

Kl-苯幷噻吩-3-基）乙酸甲酯（1-152) 216 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 使苯并[b]噻吩-3-乙酸3.00g(15.61毫莫耳）溶於苯（9〇mi) 與甲醇（3 0ml)之混合溶媒，對此在冰冷下添加三甲單砂院基重氮甲烷（2N正己烷溶液）9.40ml(18.73毫莫耳），而在室溫下攪拌1小時。將反應液在減壓下餾除溶媒，而將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用正己烷-乙酸乙酯 (4 : 1 v / v)之混合溶媒來施行溶析，而以棕色油狀物質之形式得到標題化合物3.40 g(定量性）。 MS(ESI)m/z:207(M+l) + . ^-NMRCCDCh) 5 :3.71(3H,s), 3.87(2H,s), 7.35(lH,s), 7.34-7.42(lH，m)，7.77(lH，d，J = 7.6Hz)，7.86(lH，d，J = 7.6Hz). [參考例1 5 3 ] 2-(1-苯并噻吩-3-基）乙醯乙酸甲酯（1-153) 使正丁鋰（1.56Μ正己烷溶液）5.90ml(3.78毫莫耳）溶於四氫呋喃（40ml)，對此在-20 °C溫度下滴加二異丙胺1.29ml (9.21毫莫耳）。在同溫下攪拌15分鐘後，將反應液冷卻至-40 °C，對此添加2-(1-苯并噻吩-3-基）乙酸甲酯（1- 1 5 2)2.00g (9.70毫莫耳）之四氫呋喃（5ml)，而在同溫下攪拌1小時。然後滴加乙酐0.44 ml (4.61毫莫耳），一邊升溫至室溫，一邊攪拌2 6.5小時。對反應液添加飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯予以萃取後，用飽和食鹽水予以洗滌。將所得之有機相藉無水硫酸鈉脫濕後，在減壓下餾除溶媒。將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理，用正己烷-乙酸乙酯（5:1 Wv) 之混合溶媒來施行溶析，而以酮-烯醇混合物·淡棕色油狀物質之形式得到標題化合物731 mg (64%)。 217 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 MS(ESI)m/z:249(M+l) + . ^-NMRCCDCh)^ :1.83(3H,s), 3.64(3H,s), 7.22(lH,s), 7.34-7.41(lH,m), 7.5 1 - 7.5 3 (1 H, m), 7.7 7 (1 H , d, J = 7.6H z), 7.8 5 -7.8 8 (lH,m).

[參考例154] 2 - (1 -苯并噻吩-3 -基）-3 -甲某· 1 -氣基-1，5 ·二氣吡啶幷「〗9 ·叫苯并咪唑-4-腈（1-154) 將（2 -苯并咪唑）乙腈463mg(2.94毫莫耳），2-(1-苯并噻吩 -3-基）乙醯乙酸甲酯（I-I53)731mg(2.94毫莫耳），以及乙酸銨454mg(5.89毫莫耳）之混合物在140至150°C溫度下加熱1 小時。放熱冷卻後，加水，而用氯仿予以萃取。將所得之有機相藉無水硫酸鈉脫濕後，在減壓下餾除溶媒。將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用氯仿-甲醇（20:1 v/v) 之混合溶媒來施行溶析，而以棕色非晶形固體之形式得到標題化合物6 1 4 · 5 m g (5 9 % )。 MS(ESI)m/z:3 5 6 (M+l) + . 1H-NMR(CDCh) (5 :2.33(3H,s), 7.0 0 - 7.0 3 ( 1 Η , m), 7.26-7.34 (4H,m), 7.51(lH,d,J = 7.8Hz), 7.54(lH,s), 7.71(lH,d,J = 7.8Hz)，8.69 -7.72(lH，m).

[參考例1 5 5 ] 2-(1-苯并噻吩·3-某）-1-氯-3-甲基吡啶并「l，2-al苯并咪卩坐 -4·腈（1-155) 將2-(1-苯并噻吩-3-基）-3-甲基-1-氧基-1,5-二氫吡啶并 [1，2-&]苯并咪唑-4-腈（1-154)61411^(1.72毫莫耳）在磷醯氯 218 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 (6.10ml)中加熱回流1小時。放熱冷卻後，將所得之反應液注入冰水（1 0ml)，用飽和碳酸氫鈉溶液予以中和後，用氯仿予以萃取，而濾取不溶物。將所得之有機相藉無水硫酸鈉脫濕後’在減壓下餾除溶媒。使所得之殘留物及所濾取之不溶物溶於少量之甲醇，用正己烷-乙酸乙酯予以再結晶純化，而以黃色固體之形式得到標題化合物462mg (7 2%)。 MS(ESI)m/z:3 74(M+l) + . 1H-NMR(CDC13) (5 ：2.29(3H,s), 7.3 8 (1 Η , t, J = 7.6 Η z), 7.46 (2H,m), 7.61(lH,d,J = 8.1Hz), 7.6 6 (1 H , t, J = 8.3 H z), 7.97 (lH,s), 7.99(lH,d,J = 7.6Hz), 8 .1 2 (1 H , d, J = 8 .1 H z), 8.65(lH,d,J = 8.3Hz).

[實施例1 2 8 ] 2-11-苯并噻吩-3-基）-1-「（3 S )-3-(二甲胺）批咯啶卜3-甲某吡啶并[l，2-al苯并咪唑-4-膳（#1 使2_(1-苯并噻吩-3-基）-1-氯-3-甲基吡啶并[l，2-a]苯幷咪唑-4-腈（I-155)300mg(0.80毫莫耳）懸浮於二甲亞硕（6ml) 中，對此添加三乙胺0.22ml(1.60毫莫耳）及（3S) -二甲胺吡咯啶0· 12ml(0.96毫莫耳），在80°C溫度下加熱攪拌3小時。恢復室溫後，在減壓下餾除溶媒。使所得之殘留物溶於氯仿，而用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水予以洗滌。將有機相藉無水硫酸鈉脫濕後，在減壓下餾除溶媒，而將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。使用氯仿-丙酮（2: lv/v) 之混合溶媒來施行溶析，而以黃白色固體之形式得到標題 219 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 化合物 141mg(39%)。 MS(FAB)m/z:452(M+l) + . ^-NMRCDMSO-da) 5 :1.89(3H,s), 1.91(3H,s), 2.17 (3H，d，J = 2.2Hz)，3.00-3.18(7H，m)，7.3 9-7.46(3H，m)，7.54-7.58(2H，m)，7.85(lH，d，J = 8.3Hz)，7.88(lH，d，J = 8.1Hz)，8.08 -8.12(2H,m). IR(ATR):2220,1 442,1 2 8 8cm*1. 元素分析値：C25H25N5· 〇.5H2〇理論値：C，7 0 · 4 1 % ; H，5.6 9 % ; N，1 5 · 2 0 % 實測値：C，70.63 % ; H，5.46% ; N，15.21%.

[參考例156] 2-(1-苯并呋喃-3-基）乙酸甲酯Π-156) 使碘苯酚l〇.〇〇g(23.34毫莫耳），2,5-二羥- 2,5_二甲氧咲喃 4.25 ml (35.02毫莫耳），二異丙基乙胺7.9 6ml (4 6.68毫莫耳），以及氯化苄三乙銨4.99g(23.34毫莫耳）溶於二甲基甲醯胺（100ml)，對此添加二乙酸鈀100mg(0.47毫莫耳），而在 7 0 °C溫度下攪拌6小時。使反應液之溫度恢復室溫，用二乙醚予以萃取後，用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水予以洗滌。將所得之有機相藉無水硫酸鈉脫濕後，在減壓下餾除溶媒。使所得之殘留物在未經純化之下直接溶於二氯甲烷，對此添加三氟化硼·二乙醚錯合物8.8ml(70.12毫莫耳），在室溫下攪拌1 9小時。對反應液添加碳酸氫鈉水溶液，用二氯甲烷予以萃取，而用飽和食鹽水予以洗滌。將所得之有機相藉無水硫酸鈉脫濕後，在減壓下餾除溶媒。 220 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用正己烷-乙酸乙酯（8:1 v/v)之混合溶媒來施行溶析，而以棕色油狀物質之形式得到標題化合物3.97 g( 89%)。 MS(ESI)m/z:191(M+l) + . lH-NMR(CDCh) (5 :3.72(2H,s), 3.73(3H,s), 7.2 4 - 7.3 3 (2H , m), 7.48(lH,dd,J = 0.7, 8.8Hz), 7.5 7 (1 H, d, J = 8.8 H z), 7.63 (d，lH，J = 0.7Hz).

[參考例157] 2-(1-苯并呋喃-3-基）乙醯乙酸甲酯（1-157) 使氫化鈉（60 %礦油懸浮物）315mg(7.87毫莫耳）溶於二甲氧乙院（8 m 1 )，對此添加觸媒量之1 5 -冠-5 -醚，在冰冷下添加2-(1-苯并呋喃-3-基）乙酸甲酯（1-156)50〇11^(2.63毫莫耳）之二甲氧乙烷溶液（2ml)，在同溫下攪拌20分鐘。然後，對此滴加乙酸乙酯1.28ml(13.15毫莫耳），在室溫下攪拌30分鐘後，加熱回流30分鐘。對反應液添加飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯予以萃取，而用飽和食鹽水予以洗滌。將所得之有機相藉無水硫酸鈉脫濕後，在減壓下餾除溶媒。將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理，用正己烷：乙酸乙_ (8 : 1 v / v)之混合溶媒來施行溶析，而以酮-烯醇混合物·黃色油狀物質之形式得到標題化合物290mg(44%)。主產物（烯醇體） 1H-NMR(CDCh) (5 :1.15(3H，t，J = 7.1Hz)， 1.95(3H，d，J = l.〇Hz) 4.17(2H,q,J = 7.1Hz), 7.2 2 - 7,5 6 (5 Η , m), 13.38(lH,s). 副產物（酮體） 221 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 IH-NMR(CDCl3) 5 :1.26(lH，br)，1.29(3H，t，J二7·3Ηζ)，2.24 (3H，s)，4.26(2H，q，J = 7.3Hz)，7.22-7.56(4H，m)，7.83(lH，s)· [參考例158] 2-(1-苯并呋喃-3-基）-3-甲基-1-氧基-1.5-二氫吡啶并Π,2 苯并咪唑-4-腈（1-158) 將（2-苯并咪唑）乙腈186mg(1.19毫莫耳），2-(1-苯并呋喃 -3-基）乙醯乙酸甲酯（1-157)275 mg (1.19毫莫耳），以及乙酸銨183mg(2.37毫莫耳）之混合物在15CTC溫度下加熱16小時。在放熱冷卻後，加水，而用氯仿予以萃取。將所得之有機相藉無水硫酸鈉脫濕後，在減壓下餾除溶媒。將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。使用氯仿-甲醇 (3 0: lWv)之混合溶媒來施行溶析，而以棕色非晶形固體之形式得到標題化合物244mg(61%)。 MS(ESI)m/z:340(M + l) + · 1H-NMR(CDCh) 5 :2.43(3H，s)，7.15-7.42(7H，m)，7.74(lH，s)， 8.72(lH,d,J = 7.8Hz).

[參考例159] 2 - (1 -苯并呋喃-3 -基）-1 -氯-3 -甲基吡啶并「1，2 - a 1苯并咪唑 -4·腈（1-159) 使2-(1-苯并呋喃-3-基）-3-甲基-1-氧基-1,5-二氫吡啶并 [1，2-&]苯并咪唑-4-腈（1 - 1 5 8 )243 111£(0.7 2毫莫耳）溶於磷醯氯（2.5 0ml)，而予以加熱回流1小時。放熱冷卻後，將所得之反應液注入冰水，用飽和碳酸氫鈉溶液予以中和後，用氯仿予以萃取。將所得之有機相藉無水硫酸鈉脫濕後，在 222 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 減壓下餾除溶媒。將所得之殘留物藉正己烷-乙酸乙酯-乙醇再結晶純化，而以棕色固體之形式得到標題化合物 1 88mg(73%)。 MS(ESI)m/z:3 5 8 (M+l) + . 丨 H-NMR(CDCh)5 :2.44(3H，s)，7.31(lH，t，J = 7.3Hz)，7.43 (lH，t，J = 7.3Hz)，7.48(lH，t，J = 7.8Hz)，7.56(lH，d，J = 7.3Hz)， 7.67(lH，t，J = 8.0Hz)，7.75(lH，d，J = 8.5Hz)，8.00(lH，d，J = 8.8Hz), 8.27(lH,s), 8.6 6 (1 H , d, J = 8.5 H z).

[實施例129]

Ul-苯并呋喃-3-基）-l-「（3S)-3-(二甲胺）吡咯啶卜3-甲某吡啶并「l，2-al苯并咪唑-4-腈（#129) 使2-(1-苯并呋喃-3-基）-1-氯-3-甲基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈（1- 1 5 9) 1 87 mg(0· 52毫莫耳）懸浮於二甲亞硕 (3.70ml)中，對此添加三乙胺〇.i5ml(1.10毫莫耳）及（3S)-二甲胺吡咯啶8 6 // 1(0.6 8毫莫耳），在90°C溫度下加熱攪拌5 小時。恢復室溫後，在減壓下餾除溶媒。使所得之殘留物溶於氯仿，而用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水予以洗滌。將有機相藉無水硫酸鈉脫濕後，在減壓下餾除溶媒，將所得之殘留物藉正己烷-乙酸乙酯予以再結晶純化，而以黃色晶體之形式得到標題化合物1 7 0 m g (7 3 %)。 MS(ESI)m/z:4 36(M+l) + . ^-NMRiCDCh) 5 : 1 .40-2.3 0( 1 lH，br)，2.37(3H，s各），3.00-3.30(3H,br), 7.2 6 - 7.4 7 (4 Η, m), 7.5 7 (1 Η, t, J = 7.3 Η z), 7.64-7.68(2H，m)，8.03(lH，d，J = 8.3Hz). 223 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 IR(ATR):2220,1 298,1 090,742cm·1. 元素分析値：C27H25N5〇· 0.75H2〇理論値：C，7 2 · 2 2 % ; H，5.9 5 % ; N，1 5 · 6 0 % 實測値：C，72. 13% ; Η，5·67% ; N，15.47%.

[參考例160] 2-(1-苯并呋喃-2-基）乙醯乙酸甲酯（1-160) 使氫化鈉（60 %礦油懸浮物）2 16m g(5.3 6毫莫耳）及15-冠 -5-醚（1滴）溶於二甲氧乙烷（6.8ml)，對此在冰冷下滴加一在參考”Journal of Medicinal Chemistry”Vol. 32,p522(1989) 之下所合成之2-(1-苯并呋喃-2_基）乙酸甲酯340m g(l.79毫莫耳）之二甲氧乙烷溶液（3.4ml)，在同溫下攪拌20分鐘後，對此添加乙酸乙酯0.72 ml( 8.94毫莫耳），而加熱回流17小時。對反應液添加飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯予以萃取，而用飽和食鹽水予以洗滌。將所得之有機相藉無水硫酸鈉脫濕後，在減壓下餾除溶媒。將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理，用正己烷：乙酸乙酯（20:1 Wv)之混合溶媒來施行溶析，而以淡黃色油狀物質之形式得到標題化合物 21 8mg(52%)。 MS(ESI)m/z:23 3 (M + l) + . 1H-NMR(CDCh) (5 :2.06(3H，s)，3.75(3H，d，J = 0.7Hz)，6·60 (lH，s)，7.20-7.29(2H，m)，7.46(lH，d，J = 8.1Hz)，7.56(lH，d，J = 7.6Hz), 13.38(lH,s).

[參考例161] Z-(l-苯并呋喃-2-基）-1-氯-3-甲某吡啶并苯幷咪哗 224 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 -4-腈（1-161) 將2-(1-苯并噻吩-3-基）乙醯乙酸甲酯217mg(〇. 94毫莫耳），（2-苯并咪唑）乙腈147mg(0.94毫莫耳），以及乙酸銨 14 411^(1.87毫莫耳）之混合物在140至150艺溫度下加熱5小時。在放熱冷卻後，加水，而用氯仿予以萃取。將所得之有機相藉無水硫酸鈉脫濕後，在減壓下餾除溶媒。將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。使用氯仿-甲醇 (40: lv/v)之混合溶媒來施行溶析，而以棕色油狀物質之形式得到粗製之2-(1·苯并呋喃-2-基）-3-甲基-1-氧基-1，5-二氫吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈101mg(0.30毫莫耳）。使所得之化合物溶於磷醯氯（1 ml)，而予以加熱回流1小時。放熱冷卻後，將反應液注入冰水（10ml)，用飽和碳酸氫鈉溶液予以中和後，用氯仿予以萃取。濾除不溶物，將所得之有機相藉無水硫酸鈉脫濕後，在減壓下餾除溶媒。將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。使用正己烷-乙酸乙酯（2:1 v/v)之混合溶媒來施行溶析，而以黃色固體之形式得到標題化合物45mg(42%)。 MS(ESI)m/z:3 5 8 (M + l) + . ^-NMRCCDCh) ά :2.61(3H,s), 6.98(lH,s), 7.36-7.48 (4H，m)，7.58(lH，d，J = 8.3Hz)，7.66(lH，t，J = 8.3Hz)，7.72 (lH,d,J = 8.1Hz), 8.09(lH,d,J = 7.8Hz), 8.6 0 (1 H, d, J = 8.8 H z). [實施例130] 2 - (1 -苯并呋喃-2 -某1 -「（ 3 S ) - 3 -(二甲胺）口比咯iU- 3 -甲棊口比. 啶并苯并咪唑-4-腈（#130) 225 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 使2-(1-苯并咲喃-2-基）-1-氯-3-甲基D|tn定并[l，2-a]苯并咪唑-4 -腈（I-161)44mg(0.12毫莫耳）懸浮於二甲亞硕（2mi) 中，對此添加三乙胺36// 1(0.26毫莫耳）及（3S) -二甲胺D比咯啶20// 1(0.16毫莫耳），在90°C溫度下加熱攪拌8小時。使反應液之溫度恢復室溫後，在減壓下餾除溶媒。使所得之殘留物溶於乙酸乙酯，而用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水予以洗滌。將有機相藉無水硫酸鈉脫濕後，在減壓下餾除溶媒，將所得之殘留物藉調製用矽凝膠管柱層析法處理。使用氯仿-甲醇（1 5 : 1 v / v)之混合溶媒來施行溶析，藉乙酸乙酯-正己烷予以再結晶純化，而以黃色晶體之形式得到標題化合物15mg(28%)。 MS(ESI)m/z:43 6(M+l) + . 'H-NMRCCDCh) (5 : 1 . 8 8 (1 Η, b r), 2.09(6H,s), 2.10(lH,br), 2.51(3H,s), 2.60-3.60(5H,br), 6.86( 1 H,d, J = 1.0Hz), 7.32-7.42(2H,m), 7.5 6 (1 H , d t, J = 1.0, 8.3Hz), 7.5 8 (1 H , dd, J = 1. 0 , 7.1Hz), 7.68(lH,ddd,J = 0.7,1.5, 8.3Hz), 8.0 3 (1 H , d, J = 8.3 H z), 8.05(lH,br). IR(ATR):2225,1 500,1 442,1255cm*1. 元素分析値：C27H25N5〇· 〇.5H2〇理論値：C，7 2.9 5 % ; H，5 · 9 0 % ; N，1 5.7 5 % 實測値：C，7 3 · 3 2 % ; H，5 · 6 9 % ; N，1 5 · 4 9 % · [參考例162] α -(呋喃-2-基）乙醯乙酸乙酯（I-16_2J_ 將二氯鋅二乙醚錯合物之二氯甲烷溶液4· 55ml (2 ·2Μ， 226 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 10.0毫莫耳）逐滴加入2,5-二甲氧-2,5-二氫呋喃 1.22ml(10.0毫莫耳）及乙醯乙酸乙酯1.26ml(10.0毫莫耳）之二氯甲烷/二乙醚（1:1 v/v，8 0ml)溶液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密栓，而在室溫下攪拌1 8小時。對此添加二乙醚後，將反應溶液使用水予以洗滌。將有機層藉無水硫酸鈉脫濕後，在減壓下餾除溶媒，將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用己烷-乙酸乙酯（97:3 v/v)之混合溶媒來施行溶析，而以油狀物之形式得到標題化合物 2 8 1 m g ( 1 4 % ) ° 'H-NMRCCDCh) 5 : 1.2 4 ( 3 Η , t, J = 7 . 1 Η z), 1.97(3H,s), 4.21 (2H,q,J = 7.1Hz), 6.2 0 (1 H , d, J = 3.2 H z), 6.4 0 (1 H, d , J = 3.2 H z), 7.41(lH,s), 13.36(lH,s).

[參考例163] 2-(呋喃-2-基）-3 -甲基-1-氣基-1H,5H -卩It啶并「1,2-al苯并咪唑-4·腈（1-163) 將（2-苯并咪唑）乙腈226mg(1.43毫莫耳），〇:-(呋喃-2-基）乙醯乙酸乙酯（1-162)281 mg (1.43毫莫耳），以及乙酸銨 22111^(2.87毫莫耳）之混合物在140至150它溫度下加熱3小時。冷卻後，添加氯仿，用水予以洗滌，將有機相藉硫酸鎂脫濕後，餾除溶媒。將殘留物藉快速矽凝膠管柱層析法處理，使用氯仿-乙酸乙酯（93:7 Wv)之混合溶媒來施行溶析，而到粗製之標題化合物。使之經乙腈洗滌後予以濾取，而以淡綠色晶體之形式得到標題化合物102mg(25%)。 MS(EI)m/z:290(M+l) + · 227 312/發明說明書(補件)/92-06/921 〇2262 200306822 1H-NMR(DMSO-d6) 5 :2.42(3H,s), 6.5 9 (1 H , d d ,J = 3.4H z, 1.7Hz), 6.65(lH,dd,J-3.4Hz, 0.7Hz), 7.3 8 - 7.4 2 ( 1 H, m), 7.5 2-7.5 8(2H,m), 7.7 4 (1 H, d d, J = 1.7 H z, 0.7Hz), 7.31-7.37 (lH,m), 8.58(lH,d,J = 8.1Hz).

[參考例164] 1-氯- 2-(呋喃-2-基）-3-甲某吡啶并fl,2-al苯并咪唑-4-腈 (1-164) 將前述之2-(呋喃-2-基）-3 -甲基-1-氧基-1H,5H-吡啶并 [l，2-a]苯并咪唑-4-腈（I-163)100mg(0.346毫莫耳）在磷醯氯 (2ml)中加熱回流90分鐘。冷卻後，在減壓下餾除磷醯氯，然後對殘留物添加冰水及氯仿，而一邊攪拌混合液，一邊添加1N氫氧化鈉水溶液，直至水層之pH到達10以上爲止。然後攪拌30分鐘，而將有機層使用氯仿予以萃取。將合倂之氯仿層使用飽和食鹽水予以洗滌，藉無水硫酸鈉脫濕後，在減壓下餾除溶媒。使所得之殘留物經少量之二異丙醚洗滌後，予以濾取，而以淡黃綠色晶體之形式得到標題化合物86. Omg (81%)(將此物在未予分割、純化之下直接使用於下一段之反應）。 MS(EI)m/z:3 08 (M+l) + .

[實施例13 1] 1-「（3S)-二甲胺吡咯啶-卜基1-2-(呋喃-2_基）-3-甲基吡啶并「1,2-al苯并咪唑-4-睛（#131) 將（3S)-二甲胺吡咯啶5 0.8 // 1(0.40毫莫耳）及三乙胺83.6 // 1(0.60毫莫耳）加入卜氯- 2-(呋喃-2-基）-3-甲基吡啶并 228 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 [1,2-a]苯并咪唑-4-腈（I-164)61.5mg(0.20 毫莫耳）之 N，N-二甲基甲醯胺（6ml)懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密栓，而在80°C溫度下加熱3.5小時。冷卻後，在減壓下餾除溶媒，然後使所得之殘留物溶於二甲亞硕，藉分取逆相HPLC (溶析溶媒爲水-乙腈）純化，而得到粗製之標題化合物。將此藉薄相矽凝膠管柱層析法處理，用氯仿-甲醇 (95: 5 v/v)之混合溶媒來施行展開，而得到標題化合物 46.5mg(60%) 〇此物經二異丙醚洗滌後予以濾取，而以黃色晶體之形式得到標題化合物24.6mg(32%)。 · MS(EI)m/z:3 8 6(M+l) + . 'H-NMRCDMSO-de) (5 : 1.7 9 (1 Η, b r s), 2.1 2(8H,brs), 2.34 (3H，s)，2.76(lH，brs)，3.14(2H，m)，6.70-6.74(2H，m)，7.43 (lH，t，J = 7.7Hz)，7.57(lH，t，J = 7.6Hz)，7.87(lH，d，J = 8.3Hz)， 7.94(1H，s)，8.31(lH，m)· IR(ATR):2777,1 626,158 1,1469,758cm*1.

兀素分析値：C23H23N5O 理論値：C，7 1.6 7 % ; Η，6 · 0 1 % ; N，1 8 · 1 7 % 實測値：C，7 1 · 4 5 % ; Η，5 · 8 9 % ; N，1 7.6 4 % · [參考例1 6 5 ] α -(噻盼-2-基）乙醯乙酸乙酯（1-165) 在藉氮氣置換反應系統內之氣氛之下且在〇°C溫度下，將 2-噻吩乙醯乙酸乙酯1.22ml(10.0毫莫耳）加入一被己烷洗滌過之氫化鈉240mg(60%wt，6.00毫莫耳）之四氫呋喃懸浮液（l〇ml)溶液。在室溫下攪拌2小時後，對此在〇°C溫度下 229 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 滴加乙酐944 μ 1( 10.0毫莫耳）。將反應溶液在80 °C溫度下加熱回流3小時。冷卻後，添加二乙醚，而在攪拌反應溶液之同時，對此在0 °C溫度下添加1 N鹽酸。將有機物使用乙酸乙酯予以萃取後，用飽和食鹽水予以洗滌。將有機層藉無水硫酸鈉脫濕後，在減壓下餾除溶媒。將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用己烷-乙酸乙酯（4:1 Wv)之混合溶媒來施行溶析，而以油狀物之形式得到標題化合物 4 4 1 m g (4 2 % ) 〇 iH-NMR(CDCh)5 :1.25(3H，t，J = 7.1Hz)，2.07(3H，s)，2.17 (lH，s)，4.20(2H，q，J = 7.1Hz)，6.97-7.02(2H，m)，7.35(lH，d，J =5. 1Hz).

[參考例166] 3-甲基-1-氧基- 2-(噻吩-2-基啶并fl,2-al苯并咪唑-4-腈（1-166) 將（2-苯并咪唑）乙腈327 mg (2.08毫莫耳），α·(噻吩-2-基）乙醯乙酸乙酯（I-165)441mg(2.08毫莫耳），以及乙酸銨 320mg(4.16毫莫耳）之混合物在140至150°C溫度下加熱30分鐘。冷卻後，添加氯仿，而用水予以洗滌，將有機層藉硫酸鎂脫濕後，在減壓下餾除溶媒。將殘留物藉矽凝膠管柱速層析法處理。用氯仿-乙酸乙酯（9:1 v/v)之混合溶媒來施行溶析，而得到粗製之標題化合物。使之經乙酸乙酯洗滌後予以濾取，而以紅紫色粉末之形式得到標題化合物 234mg(37%)。 MS(EI)m/z:3 06 (M+l) + . 230 312/發明說明書(補件)/92_06/921〇2262 200306822 1H-NMR(DMSO-d6) 5 :2.37(3H,s), 7.0 6 (1 H , d, J = 3.4 H z), 7.12-7.15(lH,m), 7.3 9 (1 H , t, J = 8 . 1 H z), 7.5 3 - 7.5 8 (2 H , m), 7.62(lH,d,J = 5.1Hz), 8.57(lH,d,J = 8.1Hz).

[參考例167] 1 -氯-3 ·甲基-2 -(噻吩-2 -某）卩It啶并Π , 2 - a 1苯并眯唑-4 -膳 (1-167) 將前述之3-甲基-1-氧基_2-(噻吩-2-基）-1Η，5Η-吡啶并 [l，2-a]苯并咪唑-4-腈（I-166)234mg(0.767毫莫耳）在磷醯氯 (4ml)中加熱回流12小時。冷卻後，在減壓下餾除磷醯氯，然後對殘留物添加冰水及氯仿，在攪拌混合液之下添加1 N 氫氧化鈉水溶液，直至水層之pH達到10以上爲止。然後攪拌3 0分鐘。將有機層使用氯仿予以萃取。將合倂之氯仿層使用飽和食鹽水予以洗滌，藉無水硫酸鈉脫濕後，在減壓下餾除溶媒。使所得之殘留物經少量之二異丙醚洗滌後，予以濾取，而以黃色晶體之形式得到標題化合物 2 4 6 m g (9 9 % )(將此物在未予分割、純化之下直接使用於下一段之反應）。 MS(EI)m/z:3 24 (M+l) + . iH-NMIUCDCh)^ :2.52(3H，s)，7.06(lH，d，J = 3.4Hz)， 7.22(lH,dd,J = 3.4Hz, 5.1Hz), 7.4 3 (1 H, d d, J = 7.3 , 8.5Hz), 7.57(lH,d,J = 5.1Hz), 7.6 1 - 7.6 5 (1 H, m), 8.0 7 (1 H , d, J = 8.3 H z), 8.57(lH，d，J = 8.5Hz).

[實施例1 3 2 ] 1-「（3S)-二甲胺吡咯啶_】·某1·3_甲基- 2-(噻U-基）-吡啶并 231 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 H,2-al苯并咪唑-4-腈（#132) 將（3 S )-二甲胺吡咯啶1 4 5 μ 1 (1 . 1 4毫莫耳）及三乙胺2 1 1 · 8 V 1(1.52毫莫耳）加入卜氯-3-甲基- 2-(噻吩-2-基）〇比啶并 [l，2-a]苯并咪唑-4-腈246mg(0.75毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（8ml)懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密栓，而在8(TC溫度下加熱2小時。冷卻後，用乙醇來洗滌所產生之晶體，而得到粗製之標題化合物。將此藉乙醇再結晶，而以黃色晶體之形式得到標題化合物170mg(56%)。將濾液再次藉乙醇施行再結晶，又得到標題化合物 · 9 · 4 m g (3 %) 〇 MS(EI)m/z:402(M+l) + . lR^NMR(OUSO^d6) δ : 1.72(1 Η,brs), 2.08(8H,brs), 2.35 (3H,s), 2.76(lH,brs), 3 .1 5 - 3.5 9 (4H, m), 7.22(lH,d,J = 3.42Hz), 7.27(lH,dd,J = 3.42Hz, 5.14Hz), 7.4 2 (1 Η , t, J = 7.70Hz), 7.57(lH,t,J = 7.70Hz), 7.8 1 (1 Η, d, J = 5 .1 4 H z), 8.08(lH,m). IR(KBr):2777,1591,1491,1471,1444cm1. ·

元素分析値：C23H23N5S 理論値：C, 68.80 % ; Η, 5·77% ; N，17.44% ; s, 7.99% 實測値：C，6 8 · 7 9 % ; H，5.7 5 % ; N，1 7，4 i % ; s，8 .1 2 % · [實施例133] U.,[ (3 S)-甲肢吡避二啶...·.j二gJLJ -甲基-基吡啶并「1,2 _ a ]莖_ 并咪唑-4_膳（#133) 將（3S)-甲胺吡啶1 2 8 // 1 ( 1.20毫莫耳）及三乙胺27 8 # 232 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 1(2.00毫莫耳）加入卜氯-3-甲基-2-苯基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈（I-8)318mg(l.〇〇毫莫耳）之二甲亞碼（5ml)懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密栓，而在80 °C溫度下加熱3.5小時。冷卻後，在減壓下餾除溶媒，然後，使所得之殘留物溶於氯仿，而用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水予以洗滌。將有機層藉無水硫酸鈉脫濕後，在壓下餾除溶媒，而將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用氯仿-甲醇（98:2v/v— 95:5v/v)之混合溶媒來施行溶析，而得到粗製之標題化合物。將晶體使用乙醇-二乙醚予以洗滌，而以黃色晶體之形式得到標題化合物140mg(37%)。 MS(EI)m/z:381(M + ). ^-NMRCCDCh) 5 :1.40-3.80(7H,m), 2.30(3H,s), 2.33 (3H,brs), 7.20-7.40(3H,m), 7.4 1 - 7.6 5 (4H, m), 8.0 0 (1. 5 H, d, J = 8.0Hz), 8.25 -8.40(0.5 H,m). IR(ATR):2222,1 622,1587,1468,1441cm.1· 兀素分析値：C24H23N5 · 0.25H2〇理論値：C，7 4 · 6 8 % ; H，6 .1 4 % ; N，1 8 .1 4 % 實測値：C，7 4 · 9 4 % ; H，6 · 0 5 % ; N，1 8 · 1 7 % .

[實施例1 3 4 ] 卜『（3 S ) - N -環丙胺吡咯啶-1 -基1 - 3 -甲某-2 -苯基吡啶并Π，2 - a 1 苯并咪唑-4-腈（#134) 將（3S)_N-環丙胺吡咯啶氮基氟乙酸鹽461mg(1.30毫莫耳）及三乙胺696// 1(5.00毫莫耳）加入氯甲基-2-苯基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈（I-8)318mg(1.00毫莫耳）之二甲亞 233 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 硕（10ml)懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密栓，而在80 °C溫度下加熱5小時。冷卻後，在減壓下餾除溶媒，然後，使所得之殘留物溶於氯仿，而用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水予以洗滌。將有機層藉無水硫酸鈉脫濕後，在減壓下餾除溶媒，而將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用氯仿-甲醇（99:1 v/v)之混合溶媒來施行溶析，而得到粗製之標題化合物。將晶體使用乙醇予以洗滌，而以黃色晶體之形式得到標題化合物190mg(47%)。 MS(EI)m/z:407(M + ). Φ lE-NMR(COC\3) δ :0.25 -0.50(4H,m), 1. 3 Ο - 3.8 Ο ( 8 Η, m), 2.30 (3H,s), 7.18-7.32(4H,m), 7.4 Ο - 7.6 Ο (3 Η, m), 7.98-8.0 5(1.5H,m), 8.20- 8.3 0(0.5H,m). IR(ATR):2222,1 624,1591,1469,1441cm·1. 元素分析値：C26H25N5 · 0.25H2〇理論値：C, 75.7 9 % ; H，6.24% ; N，17.00% 實測値：C，7 6.05 % ; H，6.18% ; N，17.05%. ^ [實施例1 3 5 ] 1-(2,8-二氮雙環「4.3.01千-8-基）-3-甲某-2-苯某吡啶并 Π，2-al苯并咪唑-4-腈（#135) 將2-第三丁氧羰-2,8-二氮雙環[4.3.0]壬烷（相當於2.00毫莫耳）及三乙胺5 00 // 1加入1-氯-3-甲基-2-苯基啶并[l，2-a] 苯并咪唑-4-腈（〇1-1)3 1811^(1.00毫莫耳）之二甲亞硕（1〇1111) 懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密栓，而在80 °C溫度下加熱20小時。冷卻後，在減壓下餾除溶媒， 234 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 然後，使所得之殘留物溶於氯仿，而用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水予以洗滌。將有機層藉無水硫酸鈉脫濕後，在減壓下餾除溶媒，而將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用氯仿-甲醇（97:3Wv)之混合溶媒來施行溶析，而得到主產物。對此添加濃硫酸，在室溫下攪拌1 0分鐘後，用飽和氫氧化鈉水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液以使液性變爲鹼性後，用氯仿予以萃取。將有機層藉無水硫酸鈉脫濕後，在減壓下餾除溶媒，而將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用氯仿-甲醇（95:5Wv)之混合溶媒來施行溶析，而得到粗製之標題化合物。將晶體使用乙醇予以洗滌，而以黃色晶體之形式得到標題化合物290mg(71%)。 MS(EI)m/z:407 (M + ). lE-NMR(COCU) δ :1.20-4.00( 1 2H,m), 2.30(3H,s), 7. 15-7.40(3H,m), 7.4 0 - 7.6 0 (4 H, m), 7.9 5 - 8.0 3 ( 1. 5 H, m), 8.80-9. 15(0.5H,m). IR(ATR):221 1,1 622,1587,1498,1475,1436cm·丨· 兀素分析値：C26H25N5 理論値：C，7 6 · 6 3 % ; Η，6 · 1 8 % ; N，1 7 · 1 9 % 實測値：C，7 6.4 2 % ; Η，6 . 1 8 % ; Ν，1 7 · 2 1 % · [實施例136] l-「（3S，4S)-4-羥甲-2-二甲胺吡咯啶-1-基1-3-甲基-2·苯基吡啶并『1,2-al苯并咪哗-4-睛（#136) 將（3 S，4 S) - 3 -第三丁氧羰胺-4 -羥甲吡咯啶（相當於1 · 5毫莫耳）及三乙胺500// 1加入1-氯-3-甲基-2-苯基吡啶并[l，2-a 235 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 苯并咪唑_4·腈（I-8)318mg(1.00毫莫耳）之二甲亞硕（10ml) 懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密栓，而在80 °C溫度下加熱15小時。冷卻後，在減壓下餾除溶媒，然後使所得之殘留物溶於氯仿，而用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水予以洗滌。將有機層藉無水硫酸鈉脫濕後，在減壓下餾除溶媒，而將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用氯仿-甲醇（98: 2v/v)之混合溶媒來施行溶析，而得到主產物。對此添加濃鹽酸（9ml)，在室溫下攪拌10分鐘後，在冰冷下使用飽和氫氧化鈉水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液以使液性變爲鹼性後，用氯仿予以萃取。使之溶於乙腈（20ml)與四氫呋喃（8ml)之混合溶媒，對此添加37%甲醛水溶液0.5ml，氰三氫硼酸鈉150mg(2.39毫莫耳），以及乙酸 5 00 // 1，而在室溫下攪拌30分鐘。再次添加37%甲醛水溶液 0.5ml及氰三氫硼酸鈉15 0mg(2.39毫莫耳）後，在室溫下攪拌 6小時。對反應液添加飽和碳酸氫鈉水溶液，而用氯仿予以萃取。將有機層使用飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕，而在減壓下餾除溶媒。將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理，用氯仿-甲醇（9 7 : 3 v / v)之混合溶媒來施行溶析，而得到粗製之標題化合物。將晶體使用乙醇-二乙醚予以洗滌，而以淡黃色晶體之形式得到標題化合物 140mg(33%)。 MS(EI)m/z:425 (M + ). ^-NMRCCDCh) ά :2.00-4.50( 1 4H,m), 2.26(3H,s), 7.21-7.40(3H,m), 7.50-7.65(4H,m), 7.86-8.30(lH,brs), 8.01 236 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 (lH，d，J = 8.4Hz). IR(ATR):2217,1 625,1591,1466,1442cm*1. 元素分析値：C26H27N5〇. 0.25H2〇理論値：C，7 2 · 6 2 % ; H，6 · 4 5 % ; N，1 6 · 2 9 % 實測値：C，7 2 · 2 9 % ; H，6.3 7 % ; N，1 6.3 1 % .

[參考例168] 截-3-甲基-1-氧某-1H,5H-D比啶并苯并咪_ - zu瞎 (1-168) 將（2-苯并咪唑）乙腈629 g(4· 00毫莫耳），2-氟乙醯乙酸乙酯502// 1(4.00毫莫耳），以及乙酸銨617mg(8.00毫莫耳）之混合物在120 °C溫度下加熱20分鐘。冷卻後，加水，粉碎固形物後施行傾析，繼之添加乙腈，洗滌後濾取晶體，而以無色晶體之形式得到標題化合物61 3mg(64%)。 MS(EI)m/z:241(M + ). ^-NMRCDMSO-de) 5 : 2.3 4 (3 Η, d, J = 2.7 Η z), 7.32-7.39 (lH,m),7.50-7.55(2H,m), 8.5 2 (1 H , d d, J = 0.7 , 8.0Hz), 13.62 (1 H，b r s) · IR(ATR):221 2,1670,1595,1533,1464cm·1.

[參考例1 6 9 ] 1-氯-2-氟-3-甲基吡啶并「1,2-al苯并咪唑-4-腈（1-169) 將2-氟-3-甲基-1-氧基-111，51〇[；[：啶并[1，2^]苯并咪唑-4· 腈（1- 1 6 8)5 9 1 1^(2.45毫莫耳）在磷醯氯（81111)中加熱回流5小時。冷卻後，在減壓下餾除磷醯氯，然後對殘留物添加冰水，而用氯仿-甲醇（95 .·5ν/ν)之混合溶媒予以萃取。將有機 237 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 層藉無水硫酸鈉脫濕後，在減壓下餾除溶媒，將所得到之殘留物使用乙醇-二乙醚予以洗滌，而以黃色晶體之形式得到標題化合物521mg(82%)。 MS(EI)m/z:259(M + ). 1H-NMR(DMSO-d6) (5 : 2.6 2 (3 Η, d , J = 2.2 Η z), 7.47 (lH，dt，J = 1.0,7.1Hz)，7.64(lH，dt，J=l.〇，7·3Ηζ)，7.95 (lH，d，J = 8.3Hz)，8.60(lH，d，J = 8.6Hz). IR(ATR):2235,1 489,1 448cm'1.

[實施例137] 2-氟-1-「（3S)-二甲胺吡咯啶-1-基]·3-甲某卩卜^并「并咪唑-4-腈（#137) 將（3S)-二甲胺卩比咯卩定288// 1(2.27笔莫耳）及三乙胺417 // 1(3.00毫莫耳）加入卜氯-2-氟-3-甲基吡啶幷n，2-a]苯并咪唑-4-腈（I-169)236mg(0.91毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺 (5ml)懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密栓，而在60°C溫度下加熱3小時。冷卻後，在減壓下餾除溶媒，然後使所得之殘留物溶於氯仿，而用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水予以洗滌。將有機層藉無水硫酸鈉脫濕後，在減壓下餾除溶媒，將所得之殘留物藉調製用TLC (藉氯仿-甲醇（9 5: 5Wv)展開）分離純化而得到粗製之標題化合物。將晶體使用乙醇-二乙醚予以洗滌，而以黃色晶體之形式得到標題化合物200mg(65%)。 MS(EI)m/z:3 3 7 (M + ). 1 Η - N M R (C D C 13) (5 : 2 · 0 5 2 . 1 7 (1 Η，m)，2.3 0 - 2 · 4 0 (1 H, m)， 238 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 2.34(6H，s)，2.64(3H，d，J = 2.4Hz)，3.01-3.09(lH，m)，3.42· 3.50(lH，m)，3.51-3.72(3H，m)，7.3 5 -7.3 9 (lH，m)，7.55 (lH,dt,J = 1.2? 8.3Hz), 7.9 9 (1 H, d, J = 8.3 H z), 8.14 (1 H,d, J = 8.6Hz). IR(ATR)：2225,1633,1599,1508,1479,1442cm·1. 元素分析値：C19H2〇FN5 理論値：C, 67.46 % ; H, 5.97% ; N，20.76% 實測値：C，67,27 % ; H，5.94% ; N，20.81%.

[實施例1 3 8 ] 3-氯-1-「（3S)-二甲胺吡咯啶-1-基1-2-苯基吡陡并n,2-al苯并咪唑-4·腈（#1 38) 將（3 S)-二甲胺吡咯啶1 55 // 1( 1.22毫莫耳）及三乙胺200 // 1加入一依照”Journal of Heterocyclic Chemistry”Vol. 25, pl087(1988)載述之方法所合成之1，3-二氯-3-苯基吡啶并 [l，2-a]苯并咪唑-4-腈138mg(0.41毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（3ml)懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密栓，而在60°C溫度下加熱15分鐘。冷卻後，在減壓下餾除溶媒，然後使所得之殘留物溶於氯仿，而用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水予以洗滌。將有機層藉無水硫酸鈉脫濕後，在減壓下餾除溶媒，將所得之殘留物藉調製用 TLC(藉氯仿-甲醇（97:3v/v)展開）分離純化而得到粗製之標題化合物。將晶體使用乙醇予以洗滌，而以黃色晶體之形式得到標題化合物50mg(29%)。 MS(EI)m/z:415(M + ). 239 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 1H-NMR(CDCl3) 5 :2.00-3.80(7H,m), 2.13(6H,s), 7.28-7.32 (lH,m), 7.3 8 -7.43 (lH,m), 7.5 0 - 7.6 1 (4 H, m), 7.90-8.08 (2H，m)· IR(ATR):2235,1622,1583,1471,1441cm·1. 元素分析値：C24H22C1N5 理論値：C, 69.31% ; H, 5.33% ; N, 16.84% 實測値：C，69.0 8 % ; H, 5.27% ; N, 16.93%· [實施例139] 3-氯二甲胺吡咯啶-1-基1-2-苯基吡啶并「1,2-al苯并咪唑-4·甲酸乙酯（#139) 將（3 S)-二甲胺吡咯啶79 // 1(0.62毫莫耳）及三乙胺209从 1(1.50毫莫耳）加入一依照”Journal of Heterocyclic Chemi sti:y”Vol. 25，pl 087 ( 1 98 8)載述之方法所合成之 1，3-二氯-3-苯基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-甲酸乙酯200mg(0.52毫莫耳）之Ν,Ν-二甲基甲醯胺（2ml)懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密栓，在6(TC溫度下加熱4小時而在80°C溫度下加熱8小時(在加熱期間追加（3 S)-二甲胺吡咯啶79 // 1)。冷卻後，在減壓下餾除溶媒，然後使所得之殘留物溶於氯仿，而用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水予以洗滌。將有機層藉無水硫酸鈉脫濕後，在減壓下餾除溶媒，將所得之殘留物藉調製用TLC(藉氯仿-甲醇（97:3v/v)展開）分離純化而得到粗製之標題化合物。藉二異丙醚予以再結晶，而以淡黃色晶體之形式得到標題化合物70mg(29%)。 MS(EI)m/z:462(M + ). 240 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 1H-NMR(CDCh) (5 ： 1.45 (3 Η ,t, J = 7.3Ηz), 1. 8 5 -2.45 (3 H ,m), 2.12(6H，s)，2.80-3.65 (4H，m)，4.60(2H，q，J = 7.1Hz)，7.28-7.35(3H,m), 7.4 8-7.5 6 (4H ,m), 7.9 0 - 8 .1 8 (2H, m). IR(ATR): 1730,1618,1587,1537,1477,1442cm*1. 元素分析値：C26H27C1N4〇2 理論値：C，6 7 · 4 5 % ; H，5 · 8 8 % ; N，1 2 · 1 0 % 實測値：C，67.20% ; H，5.89% ; N，12.03%.

[實施例1 4 0 ] 3 -氯-1 - f (3 S )-二甲胺吡咯啶· 1 -基1 _ 2 -苯基吡啶幷「1.2 - a 1苯并咪唑-4-甲酸（#140) 將溶有氫氧化鋰（一水合物）20mg(0.48毫莫耳）之水溶液 (lml)加入3-氯-1-[(3 S)-二甲胺吡咯啶-1-基]-2-苯基吡啶并 [l，2-a]苯并咪唑-4-甲酸乙酯（# 139)841112(0.18毫莫耳）之四氫呋喃（2ml)溶液後，在室溫下攪拌4日（在攪拌期間追加乙醇（lml)、水（lml)、以及1N氫氧化鈉水溶液（5ml))。用濃鹽酸使反應液之液性變爲中性，而用氯仿-甲醇（95:5 v/v)予以萃取。將有機層藉無水硫酸鈉脫濕後，在減壓下餾除溶媒，將所得之殘留物使用乙醇二乙醚予以洗滌，而以無色晶體之形式得到標題化合物50mg(63%)。 MS(EI)m/z:434(M + ). 1H-NMR(DMSO-d6) (5 :1. 8 5 - 3 . 5 0 ( 1 3 Η, m), 7.20-7.60(7H,m), 7.7 2- 8.20(2H,m). IR(ATR): 1620,1587,1508,1473,1442cm·1. 元素分析値：C24H23C1N4〇2· 〇.5H2〇 241 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 理論値：C，64.9 3 % ; H，5.45% ; N，12.62% ; Cl，7.99% 實測値：C，64.97 % ; H，5.38% ; N，12.49% ; Cl，8.06%· [實施例141] 3 -氯-4 -羥甲-1 -「（ 3 S )-二甲胺吡卩各啶-1 -基1 - 2 -苯基吡啶并一「l，2-al苯并咪唑（#(141) 在冰冷下，將氫化鋁鋰200g加入3-氯-1-[(3S)-二甲胺吡咯啶-1-基]-2·苯基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4 -甲酸乙酯 (#139)367mg(0.79毫莫耳）之四氫呋喃（15ml)溶液後，在同溫下攪拌10分鐘。對反應液添加水（200 // 1)、15%氫氧化鈉水溶液（600 // 1)、以及水（200 // 1)後，在室溫下攪拌10分鐘。濾除不溶物，而在減壓下餾除濾液之溶媒。將所得之殘留物藉調製用TLC(藉氯仿·甲醇（97:3v/v)展開）分離純化，而以淡黃色晶體之形式得到標題化合物20mg(6%)。 HRMS(EI)m/z:420.1729(適於 C24H25ClN4〇 420.9345) ^-NMRiCDCh) (5 :1.86-2.02(2H,m), 2.1 2(6H,br s), 2.40-3.15(2H,m), 3.2 2 - 3.3 6 (2 H, m), 5.25(2H,s), 7.20-7.28 (3H,m), 7.45 -7.5 5 (4H,m), 7.8 5 - 8 .1 8 (2H ,m).

[參考例1 7 0 ] U安基-3-硝苯甲酸乙酯（1-170) 在冰冷下，將溴4· 1 lml(80.2毫莫耳）及依照”journai 〇f Medicinal Chemistry’’Vol. 43，p4084(2000)載述之方法所合成之2-胺甲醯-3-硝苯甲酸16.1g(76.4毫莫耳）加入由氫氧化鉀40g(0.7 1莫耳）及水（i8〇mi)所配製之水溶液後，在⑹它溫度下加熱4小時。在室溫下放熱冷卻後，將沉積物使用少量 242 31万發明說明書(補件)/92·〇6/92102262 200306822 水予以洗滌而濾去。使所濾去之沉積物溶於水，用濃鹽酸來調整pH爲4，而濾取所沉積之晶體（2-胺體’ 1-1 70’-1)，用濃鹽酸來調整濾液之pH爲4，所沉積之晶體經過水洗後予以濾取（2-胺體，1-1 70’-2)。將濾液使用乙酸乙酯予以萃取，而將有機層使用飽和食鹽水予以洗滌後藉無水硫酸鈉脫濕，在減壓下餾除溶媒，而得到殘留物（2-胺體， 1-1 70’-3)。將如此得到之 2-胺體（1-170，-1，1-1 70’-2, 1-1 70’-3) 予以合倂，而在濃鹽酸15ml之存在下在乙醇（400ml)中加熱回流1 0日。冷卻後，在減壓下餾除乙醇，加水，而用乙酸乙酯予以萃取。使有機層經5 %碳酸鉀水溶液洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕，在減壓下餾除溶媒而以黃色晶體之形式得到標題化合物10.5 g(65%)。對碳酸鉀水溶液在冰冷下添加濃鹽酸以使液性呈酸性，用乙酸乙酯予以萃取後，將有機層藉無水硫酸鈉脫濕，在減壓下餾除溶媒而得到2-胺基-3-硝苯甲酸（I-170’）3.07g(22%)。 MS(EI)m/z:210(M + ). iH-NMiUCDCh)^ :1.41(3H，t，J = 7.1Hz) 4.37(2H，q，J：z7.1Hz)， 6.65(lH,dd,J = 7.8, 8.6Hz), 8.2 5 (1 H, d d, J = 1.7 , 7.6Hz), 8.37(lH,dd,J = 1.7, 8.3Hz). IR(ATR): 1687,1618,1574,1558,15 16,1435cm·1.

[參考例171]

2,3-二胺苯甲酸乙酯（I-17H 將10%鈀碳觸媒（水分50% ’ lg)加入2-胺基-3-硝苯甲酸乙酯（1- 1 70) 1.3 9g(6.61毫莫耳）之乙醇（150ml)溶液，在常壓之 243 312/發明說明書(補件)/92-06/921 〇2262 200306822 氫氣氣氛下且在室溫下攪拌4小時。濾除觸媒，在減壓下濾除濾液之溶媒而以棕色油狀物之形式得到粗製之標題化合物1.09g(9 1%)。將此直接使用於下一段之反應。 iH-NMR(CDCl3)5 :1.38(3H，t，J = 7.1Hz)，3.32(lH，brs)，4.33 (2H，q，J = 7.1Hz)，5.56(lH，brs)，6.60(lH，dd，J = 7.6，8.3 Hz), 6.84(lH,dd,J = 1.5, 7.6Hz), 7.4 9 (1 H, d d, J = 1. 5 , 8.3Hz). [參考例172] 2 -氰甲-1H -苯并咪唑-4-甲酸乙酯（1-172) 將氯乙酸561mg(6.60毫莫耳），1-乙基- 3-(3-二甲胺丙）羰二亞胺鹽酸鹽1.38g(7.20毫莫耳），以及1-羥苯并三氮唑 810mg(6,00毫莫耳）加入2,3-二胺苯甲酸乙酯（1-171)1.08§ (5.99毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（20ml)溶液後，在室溫下攪拌4小時。對反應液添加飽和碳酸氫鈉水溶液（50ml)，用氯仿予以萃取。將有機層使用飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕，在減壓下餾除溶媒，將所得之殘留物在乙酸（30ml)中加熱回流1小時。冷卻後，在減壓下餾除乙酸，使所得之殘留物溶於氯仿，而用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水予以洗滌，藉無水硫酸鈉脫濕後，在減壓下餾除溶媒。使所得之殘留物經乙醇洗滌後，予以濾取晶體，而以無色晶體之形式得到標題化合物7 6 8mg。將減壓下餾除母液之溶媒後所得之殘留物藉乙醇-二乙醚晶化濾取，而以無色晶體之形式得到標題化合物2 1 6mg。即，一共得到 9 84mg(7 2%)。 MS(EI)m/z:229(M + ). 244 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 1H-NMR(CDC13) 5 : 1 .42- 1.48(3H,m), 4.16(2H,s), 4.41-4.50 (2H,m), 7.3 2-7.42(lH,m), 7.9 5 (2 H , d, J = 7.8 H z), 10.65(IH, br s ). IR(ATR):2268,1678,1599,1552,1531cm'1.

[參考例173] 4 -氰-3-甲基-1-氧基-2-苯某-1H,5H -吼啶并「1,2-al苯并咪唑 -6·甲酸乙酯（1-173) 將2-氰甲-1H-苯并咪唑-4-甲酸乙酯（I-172)501mg(2.18毫莫耳），2-苯乙醯乙酸乙酯451mg(2.18毫莫耳），以及乙酸銨 337mg(4.37毫莫耳）之混合物在140至150°C溫度下加熱30分鐘。冷卻後，加水，粉碎固形物後施行傾析，繼之添加乙腈，洗滌後濾取晶體，而以淡黃色晶體得到標題化合物 607mg(75%) 〇 MS(EI)m/z:371(M + ). 1H-NMR(CDCls) 5 :1. 5 0 (3 Η, t, J = 7 .1 Η z), 2.36(3H,s), 4.53 (2H,q,J = 7.1Hz), 7.2 7 - 7.3 0 (2 H, m), 7.3 6 - 7.4 9 (4H, m), 8.08 (lH,dd,J = l .2, 8.1Hz), 8.9 3 (1 H, d d, J = 1.0, 8.1Hz). IR(ATR):2206,1655,1614,1433,1367cm'1.

[參考例1 7 4 ] 4-氰-1-氯-3-甲基-2-苯基吡啶并「1,2-al苯并咪唑-6-甲酸乙 m (1-174) 將4-氰·3-甲基-1-氧基-2-苯基-1H，5H-吡啶并[1,2-a]苯并咪唑-6·甲酸乙酯（I-173)585mg(1.58毫莫耳）在磷醯氯（6ml) 中加熱回流3小時。冷卻後，在減壓下餾除磷醯氯，然後對 245 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 殘留物添加冰水，而用氯仿予以萃取。將有機層使用飽和食鹽水予以洗滌，藉無水硫酸鈉脫濕後，在減壓下餾除溶媒。將所得到之殘留物使用乙醇-二異丙醚予以洗滌，而以黃色晶體得到標題化合物5 8 8mg(96%)。 MS(EI)m/z:3 8 9 (M + ). 1H-NMR(CDCls) (5 :1. 5 4 (3 Η, t, J = 7 .1 Η z), 2.43(3H,s), 4.58 (2H,q,J = 7. 1Hz), 7.2 7 - 7.3 0 (2 H , m), 7.4 5 (1 H, t, J = 8.6 H z), 8.30(lH,d, J = 7.6Hz), 8.7 8 (1 H, d d 5 J = 1.0, 8.6Hz). IR(ATR):2225,1697,1616,1579,1 533,1489,1460,1419cm*1.

[實施例142] 4 -氰-1 -「3 S卜二甲胺叱咯啶-1 -基1 - 3 -甲基-2 -苯基吡啶并「1,2-al苯并咪唑-6-甲酸乙酯（#142) 將（3S)-二甲胺吡咯啶279// 1(2.20毫莫耳）及三乙胺408 // 1 (2 · 9 3毫吴耳）加入4 -氨-1-氯-3-甲基-2-本基卩比卩定并[l，2-a] 苯并咪唑-6-甲酸乙酯（I-174)571mg(1.46毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（8ml)懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密栓，而在80 °C溫度下加熱8小時。冷卻後，在減壓下餾除溶媒，然後使所得之殘留物溶於氯仿，而用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水予以洗滌。將有機層藉無水硫酸鈉脫濕後，在減壓下餾除溶媒，將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用氯仿-甲醇（97 :3v/v)之混合溶媒來施行溶析而得到粗製之標題化合物。將晶體使用乙醇予以洗滌，而以淡黃色晶體之形式得到標題化合物3 3 5 m g (4 9 %)。將母液及藉矽凝膠管柱層析法純化時所得之不純物份予以 246 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 合倂後，藉調製用TLC(用氯仿-甲醇（97:3v/v)展開）分離純化，而以淡黃色晶體之形式得到標題化合物2661112(3 9 %)(合計收量 601mg(88%))。 MS(EI)m/z:467(M + ). 丨 Η - N M R (C D C13) (5 :1 · 5 4 (3 Η，t，J = 7 · 1 H z)，1 · 8 0 - 2 · 4 0 (3 Η，m)， 2.12(6H,s), 2.33(3H,s), 2.7 0 - 3.6 5 (4 Η , m), 4.58(2H,q, J = 7. 1Hz), 7.2 0 - 7.3 3 (2 H, m), 7.3 7 (1 H, t, J = 8 . 1 H z), 7.5 0-7.60(3H,m), 8.0 5 - 8.4 0 ( 1 H , m), 8.2 3 (1 H , d d, J = 1.0, 7.6Hz). IR(ATR):2222,1724,1699,1617,1576,1525,1471,1410cm'1. 兀素分析値：C28H29N5〇2 理論値：C，6 9 · 7 7 % ; H，7 · 4 3 % ; N，1 5.6 5 % 實測値：C，6 9.4 8 % ; H，7 · 4 5 % ; N，1 5 · 3 8 % · [實施例1 4 3 ] 4 -氰-1 -「（ 3 S )-二甲胺吡咯啶-1 -基1 - 3 -甲基-2 -苯基吡啶并 fl,2-al苯并咪唑-6-田酸（#143) 使4 -氰-1 - [(3 S )-二甲胺吡咯啶-1 -基]-3 -甲基-2 -苯基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-6-甲酸乙酯（# 142)266 mg (0.57毫莫耳）溶於四氫呋喃-乙醇（1:1 v/v)之混合溶媒（l〇ml)，對此添加1N 氫氧化鈉水溶液（3ml)後，在室溫下攪拌2.5小時。用1N鹽酸將液性調整爲p Η 7，而加水後，用氯仿予以萃取。將有機層使用飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕，在減壓下餾除溶媒，使所得之殘留物經乙醇洗滌後，予以濾取，而以黃色晶體之形式得到標題化合物140mg (56%)。 247

312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 MS(EI)m/z:43 9(M + ). ^-NMRCCDCls) 5 : 1 .80- 3.70 (7H,m), 2.16(6H,s). 2.35(3H ,s), 7.34-7.43 (3H,m), 7.5 1 - 7.60 (3 H, m), 8 . 1 0 - 8.5 0 (2H, m). IR(ATR):2222,1741,1617,1587,1529,1491, 1468,1423cm·1. 元素分析値：C26H25N5〇2· 0.5H2〇理論値：C，6 9.6 3 % ; H，5.8 4 % ; N，1 5.6 1 % 實測値：C，69.99 % ; H，5.67% ; N，15.86%.

[實施例144] 6-羥甲·1-「（3 S)-二甲胺吡咯啶-1-某1-3-甲基-2-苯基吡啶并「l，2-al苯并咪唑-4-腈（#144) 將三乙胺84# 1(0.60毫莫耳）及氯碳酸乙酯57# 1(0.60毫莫耳）加入4 -氰-1-[(3S)-二甲胺吡咯啶-1-基]-3 -甲基-2-苯基吡啶并[1，2^]苯并咪唑-6-甲酸（# 1 43) 1 5 31112(0.35毫莫耳）之四氫呋喃（5ml)懸浮液後，在室溫下攪拌2小時。將反應液予以冰冷，對此添加硼氫化鈉5 0 m g及水（1 m 1 )，在同溫下攪拌1 0分鐘。對此添加飽和氯化銨水溶液，而用氯仿予以萃取。將有機層藉無水硫酸鈉脫濕後，在減壓下餾除溶媒，而將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。藉氯仿-甲醇 -水（2 0 : 3 : 1 v / v / v)之下層施行溶析後，用氯仿·甲醇（9 8 : 2 v / v —97:3v/v— 95:5v/v)之混合溶媒來施行溶析，而得到粗製之標題化合物。用二異丙醚來洗滌晶體，而以黃色晶體之形式得到標題化合物3 0 m g (2 0 %)。 MS(EI)m/z:425 (M + ). ^-NMRiCDCls) 5 :2.3 0- 3.80(7H,m), 2.31(3H,s), 2.43(6H,s) 248 312/發明說明書(補件)/92·06/92102262 200306822 ，4.21(lH，t，J = 6.7Hz)，5.22(2H，d，J = 5.6Hz)，7.20-7.3 8 (4H，m)， 7.43(lH，d，J = 7.1Hz)，7.50-7.80(3H，m). IR(ATR):2222,1622,1587,1467,1407cm·1· 元素分析値：C26H27N5〇_ H2〇理論値：C，70.41% ; H，6.59% ; N，15,79% 實測値：C，7 0.3 1 % ; H，6 · 6 6 % ; N，1 5.3 9 % .

[參考例1 7 5 ] I_-[(7S)-(第三丁氣羰）胺-5-氮螺「2,41-庚-5-某基_2_苯基吡啶并fl,2-al苯并咪唑-4-膳（1-175) · 將（7SM第三丁氧羰）胺-5-氮螺[2,4]庚烷551mg(2.60毫莫耳）及三乙胺658// 1(4.72毫莫耳）加入卜氯-3-甲基-2-苯基口比啶并[l，2-a]苯并咪唑-4_腈（1-8)75〇11^(2.36毫莫耳）之二甲亞硕（8ml)溶液，在90°C溫度下加熱3小時。冷卻後，對反應液加水，用乙酸乙酯予以萃取，而使有機層經飽和食鹽水洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕。在減壓下餾除溶媒，將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理。用氯仿-丙酮 0 (10: lv/v)之混合溶媒予以溶析，而以黃色晶體之形式得到標題化合物1.1 lg(95%)。 MS(ESI)m/z:494(M+l) + . 1H-NMR(CDCl3) ^ :0.41-1.04(4H,m), 1.48(9H,s), 2.34(3H,s), 2.70-4.03(5H,m), 7.3 6 - 7.4 2 (2H, m), 7.5 3 -7.67 (5H,m), 8.06 (lH，d，J = 8.3Hz), 8.12-8.26(lH，m)· [實施例145] 1-「（7 S)-胺基-5-氮螺「2,4]-庚-5-基1-3-甲基-2-茏某吡啶幷 249 312/發明說明書(補件)/92-06/921〇2262 200306822 「1.2-al苯并咪唑-4-腈（#145) 在冰冷下，將三氟乙酸5.0ml逐滴加入1-[(7S)-(第三丁氧羰）胺-5-氮螺[2,4]庚-5-基-3-甲基-2-苯基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈（I-175)l.llg(2.25毫莫耳）之二氯甲烷（10ml)溶液，而在室溫下攪拌2.5小時。將反應液予以濃縮，而將殘留物稀釋以氯仿後，用飽和碳酸氫鈉水溶液予以中和。分取有機層後，用氯仿來萃取水層。合倂有機層，使之經飽和食鹽水洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕。在減壓下餾除溶媒，將所得之粗製晶體使用二乙醚-甲醇予以洗滌，而以黃色晶體之形式得到標題化合物8 5 5 mg(97%)。 MS(ESI)m/z:394(M+l) + . IH-NMR(DMSO-d6) 5 :0.23(lH,m), 0.35(lH,m), 0.47(lH,m), 0.77(lH,m), 2.24(3H,s), 2.7 7 - 3 . 3 1 (5 H, m) 5 7.3 7 - 7.4 2 (4 H, m), 7.51-7.58(5H,m), 7.8 5 (1 H , d, J = 8 .1 H z), 8.47(lH,m). IR(ATR):3054,2992,2919,2816,2217,1623,1589,1486,1463, 1 442,1 297cm*1. 兀素分析値：C25H23N5· H2〇理論値：C，7 2 · 9 7 % ; H，6 . 1 2 % ; N，1 7 · 0 2 % 實測値：C，7 3.2 6 % ; H，6.2 3 % ; N，1 6 · 5 6 % · [實施例146] 1-[(7 S)-二甲胺-5-氮螺「2,41庚-5-基卜3-甲某-2-苯基吡啶并「l，2-al苯并咪唑-4-腈（#146) 在冰冷下，將氰硼氫化鈉3 60mg(5.71毫莫耳）慢慢加入 1-[(7 S)-胺基-5-氮螺[2,4]庚-5-基]-3-甲基-2-苯基吡啶并 250 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 [1，24]苯并咪唑-4-腈（# 1 45 )7 5〇11^(1.91毫莫耳）及甲醒液 (37%)3.0ml之甲醇（10ml)混合液後，對此滴加乙酸02nU (3.49毫莫耳）。在室溫下攪拌30分鐘後，對反應液液加in 氫氧化鈉水溶液以使中和，而用氯仿予以萃取。使有機層經飽和食鹽水洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕。在減壓下態除溶媒，將所得之殘留物藉管柱層析法處理。用氯仿-甲醇 (20:1 Wv)之混合溶媒來施行溶析，而以黃色晶體之形式得到標題化合物6 1 4 m g (7 6 % )。 MS(ESI)m/z:422(M + l) + . 1H-NMR(CDC13) 5 :0.44- 1.03(4H,m), 2.03(3H,s), 2.30(6H,s) ,2.70-4.00(5H,m), 7.2 8 - 7.3 6 (2 H, m), 7.4 8 -7.57 (5 H,m), 8.01(lH,d,J = 7.6Hz), 8.26(lH,m). IR(ATR):22 1 9,1623,1589,1461,1442cm'1. 元素分析値：C25H23N5· 0.25H2〇理論値：C，7 6 .1 2 % ; H，6 · 5 1 % ; N，1 6.4 4 % 實測値：C，7 5 · 8 0 % ; H，6 · 3 6 % ; N，1 6.3 3 % · [參考例176] 3 -甲苯-1,2 -二胺（1-176) 將10%鈀碳觸媒（水分5 1.5 %)4.0g加入2-甲基-6-硝基苯胺 8.50g(55.9毫莫耳）之乙醇（200ml)溶液，而在常壓之氫氣氣氛下且在室溫下攪拌4小時。濾除觸媒，在減壓下餾除濾液之溶媒，而以黑色晶體得到標題化合物6.64g(97%)。將此物直接使用於下一段反應。 lH-NMR(CDCl3) δ ：2.22(3H,s), 3 . 3 5 - 3.4 0 (4H , m), 6.62-6.68 251 312/發明說明書(補件)/9106/92102262 200306822 (3H，m)· [參考例1 7 7 ] 2-氰甲-4 -甲基-1H-苯幷咪哔Π-177) 在冰冷下’將1-(3-二甲胺丙）-3-乙羰二亞胺鹽酸鹽 6.26g(32.6毫莫耳）加入 3-甲苯-1，2-二胺（I-176)3.32g(27.2 毫莫耳），氰乙酸2.78g(27.2毫莫耳），以及三乙胺5.69ml (40· 8毫莫耳）之二氯甲烷溶液。恢復室溫，添加1-羥苯并三氮唑0.37g(2.74毫莫耳）後，在同溫下攪拌21小時。對反應液添加飽和碳酸氫鈉水溶液，而用氯仿予以萃取。使有機層經飽和食鹽水洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕，而在減壓下餾除溶媒。藉乙酸乙酯-異丙醚使殘留物固化，而以暗棕色粗製晶體之形式得到醯胺化合物1. 84g。使此化合物溶於乙酸（3 0ml)，而加熱回流4小時。冷卻後，在減壓下餾除乙酸，將殘留物稀釋以氯仿，用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕。在減壓下餾除溶媒，將殘留物藉管柱層析法處理。用乙酸乙酯予以溶析，而得到粗製之標題化合物。用二異丙醚來洗滌晶體，而以棕色晶體之形式得到標題化合物666mg( 14%)。 MS(ESI)m/z: 172(Μ+1) + · W-NMRCCDCh；^ :2.47 及 2.52(合計 3Η，各 s)，4.34 及 4.35(合計 2H，各 s)，7.00(lH，m)，7.08(lH，m)，7.28及7.41(合計11^各 d，J = 7.8Hz)，12.51 及 12.59(合計 1H，各 brs).

[參考例1 7 8 ] 丁基-3,6-二甲-1-氧基-1H.5H-口比啶并fl,2-al苯并咪卩坐-4- 252 312/發明說明書(補件)/92-06/921 〇2262 200306822 腈（1-178) 將2-氰甲-4-甲基-1H-苯并咪唑（I-177)666mg(3.89毫莫耳），2-正丁乙醯乙酸乙酯763//1(3.89毫莫耳），以及乙酸銨6 00mg(7.78毫莫耳）之混合物在130至140°C溫度下加熱1 小時。冷卻後，加水，粉碎固形物後施行傾析，繼之添加乙腈，洗滌後濾取晶體，而以棕色晶體之形式得到標題化合物 8 1 0 m g (7 1 % )。 MS(ESI)m/z:293 (M + ). 1H-NMR(DMSO-d6) 5 : 0.9 3 (3 Η , t, J = 7 . 1 Η z), 1. 3 2 - 1.4 6 (4 H , m), 2.40(3H,s), 2.56(3H,s), 2.5 8 - 2.5 9 (2H, m), 7.22(lH,t,J = 7.8Hz), 7.28(lH,d,J = 7.8Hz)5 8.4 6 ( 1 H, d, J = 7.8 H z), 13.19(1H, brs).

[參考例179] 2-丁基-1-氱-3_6-二甲吡啶并[l，2-al苯并咪唑-4-膳（I-17Q) 將2-丁基·3,6-二甲-1-氧基-1H，5H-D[t啶并[l，2-a]苯并咪唑-4·腈（I-178)810mg(2.76毫莫耳）在磷醯氯（4ml)中加熱回流2小時。冷卻後，在減壓下餾除磷醯氯，然後對殘留物添加冰，而將過剩之磷醯氯予以壓碎。濾取所沉積之晶體，用水予以洗滌後，經過乾燥’而以黃色晶體之形式得到標題化合物844mg(98%)。 MS(ESI)m/z:312(M+l) + . 1H-NMR(CDCl3) (5 :1.0 1 (3 Η, t, J = 7 .1 Η z), 1.4 8 - 1.6 0 (4 Η, m), 2.73(3H，s)，2.80(3H，s)，2.8 3 -2.8 7 (2H，m)，7.29(lH，m)， 7.39(lH,d,J = 7.4Hz), 8.42(lH,d,J = 8.8Hz). 253 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 [實施例147] 2-丁某- l-f(3S)-二甲胺吡咯啶-1·某1-3,6-二甲吡啶并「1.2-ρΠ 苯并咪唑-4_腈（#147) 將（3 S)-二甲胺吡咯啶140 // 1(1.10毫莫耳）及三乙胺278 //1(2.00毫莫耳）加入2-丁基-1-氯-3,6-二甲吡啶并[1，21]苯并咪唑-4-腈（I-179)312mg(1.00毫莫耳）之Ν，Ν-二甲基甲醯胺（5ml)懸浮液。將反應系統內藉氮氣置換其氣氛後予以密栓，而在120 °C溫度下加熱3小時。冷卻後，在減壓下餾除溶媒，然後使所得之殘留物溶於氯仿，而用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水予以洗滌。將有機層藉無水硫酸鈉脫濕後，在減壓下餾除溶媒，將所得之殘留物藉管柱層析法處理。用氯仿-甲醇（50:1 Wv)予以溶析而以黃色晶體之形式得到標題化合物263mg(68%)。 MS(ESI)m/z:390(M+l) + · ^-NMRCCDCls) 5 : 1.02(3H,brs), 1.4 7 -1.6 4 (4 Η, m), 2.15(1H, m), 2.34(6H,s). 2.39(lH,m), 2.5 6 - 2.6 5 (2 H, m), 2.67(3H,s), 2.78(3H,s)? 2.92- 3.7 5 (5 H,m), 7.22(lH,m), 7.31(lH,m), 7.81-7.91(lH,m). IR(ATR):2954,2861,28 15,2767,2221,1621, 1589,1482,1454, 1 407 cm'1. 元素分析値：C24HmN5 理論値：C, 74.00% ; H, 8.02% ; N，17.98% 實測値：C，7 3.7 9 % ; H，7.99% ; N，17.91%.

[參考例180] 254 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 k溴苯乙酸甲酯（1-180) 將甲醇9.4ml(232毫莫耳）及4-(二甲胺）吡啶〇.15g(1.2毫莫耳）加入3-溴苯乙酸25g(116毫莫耳）之二氯甲烷（580ml)溶液，冰冷後添加1-(3-二甲胺丙）_ 3 _乙羰二亞胺氫氯化物 26· 8g( 140毫莫耳），在慢慢升溫至室溫之下整夜攪拌。使反應液經鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌後，藉無水硫酸鎂脫濕。予以過濾，減壓濃縮後，以淡黃色油狀物之形式得到標題化合物27.3 g(定量性）。 'H-NMRCCDCls) (5 :3.60(2H?s), 3.70(3H,s), 7 . 1 6 - 7.2 3 (2 Η , m), 7.39-7.45(2H,m).

[參考例1 8 1 ] 異酞酸一苄酯（Ι-18Π 將水（20ml)及三乙胺14. lml(l 01毫莫耳）加入異酞酸 16.6g(100毫莫耳）之甲醇（200ml)懸浮液，在室溫下整夜攪拌。將反應液減壓濃縮後，使殘留物溶於N，N-二甲基甲醯胺（25 0ml)，對此添加苄基溴13.1 ml( 110毫莫耳），在100 °C 溫度下攪拌2小時。放熱冷卻後，對反應液添加5%碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯洗滌2次後，用6N鹽酸來調整水層之pH爲6.0，藉乙酸乙酯萃取2次，而使有機層經飽和食鹽水洗滌後，藉無水硫酸鎂脫濕。過濾、減壓濃縮後，以白色晶體之形式得到標題化合物7.0g(27%)。 MS(FAB)m/z:257(M+l) + . 1H-NMR(CDC13) (5 :5.40(2H,s), 7.3 2 - 7.5 8 (6 Η, m), 8.28-8.32 (2H，m), 8.79(lH，s). 255 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 [參考例182] 3-氰苯乙酸甲酯（1-182) 在氮氣氣氛下，將氰化鋅8.4g(71.3毫莫耳）及肆（三苯膦） IG5.0g(4.3毫莫耳）加入3-溴苯乙酸甲酯（l-i8〇)26.1g(114毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（300ml)溶液，在90 °C溫度下攪拌 2小時。對反應液添加2 N氨水，藉乙酸乙酯萃取3次，使有機層經2 N氨水洗滌1次及飽和食鹽水洗滌3次後，藉無水硫酸鎂脫濕。過濾、減壓濃縮後，將所得之殘留物藉砂凝膨管柱層析法處理’由正己院-乙酸乙酯（9 :1 v / v)溶析部以黃色油狀物之形式得到標題化合物1 5.8 g (7 9 %)。 1H-NMR(CDCh) (5 :3.66(2H,s), 3.72(3H,s), 7.2 6 - 7.5 9 (4 Η, m). [參考例183] 3-乙氣羰甲基苯甲酸苄酯（1-183) 將N，N-二甲基甲醯胺3滴加入異酞酸一苄酯（I_181)6.36g (24.8毫莫耳）之二氯甲烷（80ml)溶液後，添加乙二醯氯 1 lml(126毫莫耳），在室溫下攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，而以棕色油狀物質之形式得到3 -氯羰苯甲酸苄酯。使重氮甲烷之二乙醚溶液大約2.10g(49.8毫莫耳）（由N-甲基-N-亞硝對甲苯磺醯胺所製成）冷卻至-1(TC，對此用30 分鐘之時間滴加3-氯羰苯甲酸苄酯1.7g(6.2毫莫耳）之苯 (20ml)溶液後，一邊慢慢升溫至室溫，一邊施行整夜之攪拌。將反應液在減壓下濃縮，而以黃色晶體之形式得到3 -重氮甲羰苯甲酸苄酯。將3-重氮甲羰苯甲酸苄酯之乙醇（40ml)溶液加溫至55 256 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 °C，對此按每1 5分鐘1 6 0 m g之比率分割添加氧化銀（9 6 0 m g) 後，進一步在同溫下攪拌2小時。放熱冷卻後’對反應液添加氯仿（4〇ml)，藉celite過濾’在減壓下濃縮濾液後’將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理’而由正己烷-乙酸乙酯（15: lv/v)之溶析部以無色透明油狀物質之形式得到標題化合物 1.31g(71%)。 MS(FAB)m/z:3 99(M+l) + . 丨 Η - N M R (C D C 13) 5 : 1 · 2 5 (3 Η，t，J = 7 · 2 Η z)，3 · 6 6 (2 Η，s)，4 · 1 5 (2H，q，J = 7.2Hz)，5.36(2H，s)，7.34-7.51(7H，m)，7.99(2H，m). [參考例184] (3,5-二氟苯）乙酸甲酯（1-184丄將乙醇10ml及4-(二甲胺）口比啶354mg(2.90毫莫耳）加入 (3,5-二氟苯）乙酸5.〇£(29.0毫莫耳）之二氯甲烷（1〇〇1111)溶液，冰冷後，添加1-(3-二甲胺丙）-3-乙羰二亞胺氫氯化物 6.6 8g (34.9毫莫耳），在慢慢升溫至室溫之下攪拌22小時。將反應物減壓濃縮後，對殘留物添加乙酸乙酯及1 N鹽酸，使分取之有機層經飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌後，藉無水硫酸鎂脫濕。予以過濾，減壓濃縮後，以淡黃色油狀物質之形式得到標題化合物27.3 g(定量性）。 MS(FAB)m/z:201(M + ) ^-NMRCCDCls) 5 : 1.27(3H,t,J = 7.1Hz), 3.5 9 (2 Η , s), 4.1 7 (2 Η, q，J = 7. 1Η)，6.67 -6.87 (3H，m)· [參考例1 8 5 ] 2-(3-氰苯）-3-氧基丁酸甲酯（1-185) 257 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 使3-氰苯乙酸甲酯（1-182)8.75g(50毫莫耳）之無水四氫呋喃（100ml)溶液冷卻至-30°C，對此用25分鐘之時間滴加2莫耳/升N，N-二異丙胺化鋰之庚烷-四氫呋喃-乙苯溶液25ml (5 0毫莫耳）。在同溫度下攪拌1 ·5小時後，用30分鐘之時間滴加乙醯氯1.2ml(16毫莫耳）之無水四氫呋喃（2〇ml)溶液，而在同溫度下攪拌2 · 5小時。對反應液添加飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯予以萃取2次，使有機層經飽和食鹽水洗滌後，藉無水硫酸鎂脫濕。過濾、減壓濃縮後，將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理，而由正己烷-乙酸乙酯 (15: lWv)之溶析部分以黃色油狀物得到標題化合物與起始物質（DFK-3)之混合物（8.0g)。 MS(FAB)m/z:218(M+l) + .

[參考例186] 2-Π-乙氣羰-2-氧基丙基）苯甲酸苄酯（1-186) 使3-乙氧羰甲基苯甲酸苄酯（1-183)5.5g(18.5毫莫耳）之無水四氫呋喃（100ml)溶液冷卻至-40°C，對此用15分鐘之時間滴加2莫耳/升N，N-二異丙胺化鋰之庚烷-四氫呋喃-乙苯溶液9.3ml( 18.6毫莫耳）。在同溫度下攪拌1.5小時後，用30 分鐘之時間滴加乙醯氯1.3ml (18.5毫莫耳）之無水四氫呋喃 (20ml)溶液，在同溫度下攪拌3 J小時。對反應液添加飽和氯化銨水溶液，藉乙酸乙酯萃取2次，使有機層經飽和食鹽水洗滌後，藉無水硫酸鎂脫濕。過濾、減壓濃縮後，將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理，而由正己烷·乙酸乙酯（15:1 Wv)溶析部以黃色油狀物之形式得到標題化合物與 258 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 起始物質（I-183)之混合物（4.5g)。 MS(FAB)m/z:341(M+l) + .

[參考例1 8 7 ] K3,5_二氟苯）-3-氣基丁酸乙酯（1-187) 使2-(3,5-二氟苯）乙酸乙酯（I-184)2.00g(10.0毫莫耳）之無水四氫呋喃（40ml)溶液冷卻至-30°C，對此用5分鐘之時間滴加2莫耳/升N，N-二異丙胺化鋰之庚烷-四氫呋喃-乙苯溶液5.01111(10.0毫莫耳）。在同溫度下攪拌30.5分鐘後，用30 分鐘之時間滴加乙醯氯711// 1(10.0毫莫耳）之無水四氫呋喃（l〇ml)溶液，而在同溫度下攪拌2.5小時。對反應液添加飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯予以萃取2次，使有機層經飽和食鹽水洗滌後，藉無水硫酸鎂脫濕。過濾、減壓濃縮後，將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理，而由正己烷-乙酸乙酯（20:1 Wv)溶析部以黃色油狀物之形式得到標題化合物1.90g(78%)。 1H-NMR(CDC13) (5 :1.15-1.32(3H,s), 1. 5 8 (0.6 2 Η, s), 1.88(1H, s), 2.23(0.2H,s), 3.59(1.2H,s), 4.1 2 - 4.2 8 (2 H, m), 6.6 4 - 6.9 4 (3H,m).

[參考例1 8 8 ] 2-(3-甲氧苯）-3-氧基丁酸甲酯（1-188) 使60%油狀氫化鈉6.66g(l 66毫莫耳）之無水四氫呋喃 (200ml)懸浮液冷卻至0°C，對此用40分鐘之時間滴加（3_甲氧苯）乙酸甲酯25.0g( 13 9毫莫耳）之無水四氫呋喃（200ml) 溶液後，在室溫下攪拌2小時。在室溫下添加乙酸甲酯 259 312/發明說明書(補件)/9106/921〇2262 200306822 16.5ml(208毫莫耳）而攪拌一夜後，在70°C之油浴中再攪拌1 小時。使反應液放熱冷卻後，予以注入飽和氯化銨水溶液，然後使用1 N鹽酸以使呈酸性。對此產物使用乙酸乙酯予以萃取，使有機層經飽和食鹽水洗滌後藉無水硫酸鎂脫濕。過濾、減壓濃縮後，將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理，而由正己烷-乙酸乙酯（10:1 v/v)之溶析部以黃色油狀物質之形式得到標題化合物21.3 g(69%)。 MS(FAB)m/z:223 (M+l) + . iH-NMIUCDCls)^ :1.86 及 2.18(各 3H，s)，3.68，3.57，以及 3.80(各 6.5H，s)，6.70-6.93 (3H，m)，7.21-7.32(lH，m)， 13.0(0.5H，s).

[參考例189] 2-(3-氰苯）-3-甲基-1-氯基苯并[4,51咪唑并Π.2-al吡啶- 4-腈（1-189) 將2 -苯并味卩坐乙臆1.2g(7.5笔旲耳）’ 2-(3 -氛本）-3 -氨基丁酸甲酯（1-1 85)4.0g(與1-1 82之混合物），以及乙酸銨1.2g( 16 毫莫耳）之混合物在140至150°C之油浴中加熱攪拌2.5小時。放熱冷卻後，藉矽凝膠管柱層析法處理，而由氯仿-甲醇（100:1 v/v)溶析部以黃棕色晶體之形式得到標題化合物 0.78g(30%)。 MS(FAB)m/z:325(M+l) + . lH-NMR(DMSO-d6) 5 :2.22(3H,s), 7.36(lH,m), 7.53(2H,m), 7.64(2H，m)，7.81(2H，m)，8.51(lH，m).

[參考例190] 260 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 3-(4-氰-3-甲基-1-氧基苯幷「4.51咪唑并「l，2-al吡啶-2-某）苯甲酸苄酯（1-190) 將2-苯并咪唑乙腈2.0g (13毫莫耳），3-(1-乙氧羰-2-氧基丙基）苯甲酸（1-1 86)4.5g(與1-1 83之混合物），以及乙酸銨 1.3g(17毫莫耳）之混合物在140至150°C之油浴中加熱攪拌 2.5小時。放熱冷卻後，藉矽凝膠管柱層析法處理，而由氯仿-甲醇（100:1 v/v)溶析部以淡棕色晶體之形式得到標題化合物 1.87g(32%)。 MS(FAB)m/z:434(M+l) + . 1H-NMR(DMSO-d6) 5 :2.20(3H,s), 5.35(2H,s), 7.30-7.63 (10H,m), 7.63(lH,s), 7.95(lH,m), 8.5 2 (1 H, d, J = 7.8 H z), 13.65(lH，brs).

[參考例191] 2-(3,5-二氟苯）-3-甲基-1-氧基苯并「4.51咪唑并「1,2-al吡啶 -4-腈（1-191) 將2-苯并咪唑乙腈531mg(3.38毫莫耳），2-(3,5-二氟苯）-3-氧基丁酸乙酯（I-187)900mg(3.72毫莫耳），以及乙酸銨 547mg(7.10毫莫耳）之混合物在140至150°C之油浴中加熱攪拌1.5小時。放熱冷卻後，添加水及乙腈，而濾取所沉積之晶體後，使之溶於甲醇（約l〇〇ml)。經活性碳處理後，將濾液在減壓下濃縮至約6ml。濾取所產生之晶體，在減壓下乾燥，而以暗棕色晶體之形式得到標題化合物228mg(20%)。 MS(FAB)m/z:3 3 6(M+l) + . ^-NMRCDMSO-da) (5 :2.25(3H,s), 6.98 -7.08 (2H,m), 7.17- 261 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 7.28(lH,m), 7.3 4 - 7.4 0 ( 1 Η , m), 7.5 0 - 7.6 0 (2 Η , m), 8.53(lH,d, J = 8.1Hz), 13.7(0.7H,brs).

[參考例192] 2-(3 -甲氧苯）-3 -甲基-1_氧基苯并「4,5 ΙΑ·挫幷[啶--4-腈（1-192) 將2-苯并咪唑乙腈i.〇〇g(6.36毫莫耳），2-(3-甲氧苯）-3-氧基丁酸甲酯（1-188)2.12g(9.54毫莫耳），以及乙酸銨 547mg(7.10毫莫耳）之混合物在140至150°C之油浴中加熱攪拌2 · 5小時。放熱冷卻後加水，濾取所沉積之晶體，然後用乙腈予以洗滌。將所濾取之晶體在減壓下乾燥，而以灰紫色固體之形式得到標題化合物1.6Og(76%)。 MS(FAB)m/z:3 30(M+l) + · ^-NMRiDMSO-da) 5 :2.21(3H,s), 3.76(3H,s), 6.79-6.88(2H, m), 6.89 -6.95 (lH5m), 7.3 0 - 7.4 0 (2 H, m), 7.48-7.5 8 (2H,m), 8.53(lH，d，J = 8.1Hz)，13.6(0.6H，brs).

[參考例1 9 3 ] 1-氯- 2-(3-氰苯）-3-甲基苯并「4.51咪唑并『1,2-al吡啶-4-腈 (1-193) 將2-(3 -氧苯）-3 -甲基-1-氧基苯并[4,5]咪唑并[l，2-a]吡啶 -4-腈（1- 1 8 9)0.65 §(2.0毫莫耳）及磷醯氯（1〇.〇1111)之懸浮液在加熱回流下攪拌3小時。冷卻後減壓濃縮，對殘留物小心添加冰水，用氯仿予以萃取。使有機層經飽和食鹽水洗滌後，藉無水硫酸鎂脫濕。過濾、減壓濃縮後，以黃棕色晶體之形式得到標題化合物9 83 mg(定量性）。 262 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 MS(FAB)m/z:3 4 3 (M+l) + . ^-NMRiCDsOD) (5 :2.55(3H,s), 7.7 2 - 8.0 5 (7 H, m), 8.93 (lH,d,J = 4.4Hz).

[參考例194] 3-(1-氣_4_氰-3-甲基苯并「4,5~|咪口坐并『1,2_pi]d比卩定-2-基）苯甲酸苄酯（1-194) 將3-(4-氰-3-甲基-1-氧基苯并[4,5]咪π坐并[i，2_a]D比n定- 2-基）苯甲酸苄酯（I-190)1.8g(4.2毫莫耳）及磷醯氯（20.0mi)之懸浮液在加熱回流下攪拌3小時。冷卻後減壓濃縮，對殘留物小心添加冰水，用氯仿予以萃取，使有機層經飽和食鹽水洗滌後，藉無水硫酸鎂脫濕。過濾、減壓濃縮後，以黃色晶體之形式得到標題化合物1.94g(定量性）。 1H-NMR(CDCl3) (5 :2.40(3H,s), 5.40(2H,s), 7.2 6 - 7.7 0 (9H, m), 8.00(lH,m), 8.06(lH,d,J = 8.1Hz), 8.24(lH,m), 8.54(lH,d,J = 8.4Hz).

[參考例1 9 5 ] 1-氯-2-(3,5-二氟苯）-3-甲基苯并H，5卜咪唑并「1.2-a IDE啶 -4·腈（1-195) 將2-(3,5-二氟苯）-3-甲基一 1-氧基苯并[4,5]咪唑并[1，2-&] 吡啶-4-腈（1-191)20〇11^(0.596毫莫耳）及磷醯氯（5.〇1111)之懸浮液在加熱回流下攪拌3小時。冷卻後減壓濃縮，對殘留物小心添加冰水，用氯仿予以萃取，使有機層經飽和食鹽水洗滌後，藉無水硫酸鎂脫濕。過濾、減壓濃縮後，以黃色晶體之形式得到標題化合物219mg(定量性）。 263 3 Π/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 lH-NMR(DMSO-da) (5 :2.35(3H,s), 7.2 1 - 7.3 0 (2 H , m), 7.42-7.51(2H,m), 7.6 3 - 7.7 4 ( 1 H, m), 7.9 8 (1 H, d, J = 7.3 H z), 8.64 (lH，d，J = 8.4Hz) [參考例196] 1- 氯- 2-(3-甲氧苯）·3-甲某苯并「4,51咪唑幷Π. hal吡啶-4-腈（1-196) 將2-(3 -甲氧苯）-3 -甲基-卜氧基苯并[4,5]咪唑并[l，2-a]吡啶-4-腈（1- 1 92) 1.7 0 g(5. 16毫莫耳）及磷醯氯（37ml)懸浮液在加熱回流下攪拌1 · 5小時。冷卻後減壓濃縮，對殘留物小心添加冰水，用氯仿予以萃取，使有機層經飽和食鹽水洗滌後，藉無水硫酸鎂脫濕。過濾、減壓濃縮後，以黃棕色固體之形式得到標題化合物1.69g(94%)。 ^-NMRCCDCh) 5 :2.43(3H,s), 3.87(3H,s), 6.81(lH,t,J = 2.1Hz), 6.85(lH,d, J = 7.5Hz), 7.0 5 (1 H, dd, J = 2.4 , 8.1Hz), 7.3 7 -7.43 (lH,m), 7.4 7 (1 H , t, J = 8.0 H z), 7.5 8 - 7.6 4 ( 1 H, m), 8.06(lH,d,J = 7.8Hz), 8.56(lH,d,J = 8.4Hz).

[實施例1 4 8 ] 2- (3 -氰苯）-l-K3S)·二甲胺吡咯啶-1-基1-3 -甲基茏并「4,5-咪唑并「1, 2 - a 1 口比Π定· 4 -腈（# 1 4 8) 將三乙胺0.28ml(2.0毫莫耳）及（3S)-二甲胺吡咯啶 0.131111(1.0毫莫耳）加入1-氯-2-(3-氰苯）-3-甲基苯并[4,5]咪唑并[1，2-&]吡啶-4-腈（1- 1 93)30〇1^(0.8 8毫莫耳）之山1二甲基甲醯胺（1 0 · 0 m 1)溶液，而在7 0至8 0 °C油浴中攪拌4 · 5小時。冷卻後減壓濃縮，使殘留物溶於氯仿，而將有機層使 264 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水予以洗滌後藉無水硫酸鎂脫濕。過濾、減壓濃縮後，將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理，而由氯仿-甲醇（50:1 Wv)溶析部以黃棕色晶體之形式得到標題化合物204mg(49%)。 MS(FAB)m/z:421(M+l) + . ^-NMRCCDCh) ά : 1.79 -3.49(7H,br), 2.1 5 (6 Η, d, J = 4.8 Η z), 2.22(3H,s), 7.25(lH,m), 7.57(3H,m), 7.72(lH,m), 7.83 (lH,m), 7.99(2H,m). IR(KBr):2866,2227,1623,1588,1497,1469,1300cm·1. 元素分析値：C26H24N6 · H2〇理論値：C，7 1.2 1 % ; H，5 · 9 8 % ; N，1 9 · 1 6 % 實測値：C，71.00% ; H，5.54% ; N，18.84%.

[實施例149] 3_「4 —氰-1 — K3S)-二甲胺吡咯啶-1-基1-3-甲某苯并「4,51咪唑并「l，2-al吡啶-2-基1苯甲酸苄酯（#149) 將三乙胺1.26ml(9.0毫莫耳）及（3S)-二甲胺吡咯啶 0.57 ml (4.5毫莫耳）加入3-(卜氯-4-氰-3-甲基苯并[4,5]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基）苯甲酸苄酯（1-1 94)1.9g(4.2毫莫耳） N，N-二甲基甲醯胺（10.0 ml)溶液，而在70至80 °C油浴中攪拌 5.5小時。冷卻後減壓濃縮，使殘留物溶於氯仿，將有機層使用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水予以洗滌後藉無水硫酸鎂脫濕。過濾、減壓濃縮後’將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理，而由氯仿-甲醇（5〇:1 v/v)溶析部以黃棕色晶體之形式得到標題化合物1.69g(77%)。 265

312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 MS(FAB)m/z:5 3 0(M+l) + · 1H-NMR(CDCh) 5 :1.77 -3.49(7H,br), 2.01(6H,s), 2.29 (3H,s),5.40(2H,m), 7.3 2-7.57 (8H,m), 7.65(lH,m), 8.00 (3H,m), 8.22(lH,d,J = 7.8Hz). IR(KBr):2867,2221,17 12,1623,1 588,1472,1269cm'1. 兀素分析値：C33H34N5O2 · 0.25H2〇理論値：C，7 4.2 1 % ; H，5.9 4 % ; N，1 3 · 1 1 % 實測値：C，7 4 · 1 4 % ; H , 5 · 8 8 % ; N，1 3 · 0 6 % · [實施例1 5 0 ] 2-(3,5-二氟苯）-1-「（3 S)-二甲胺吡咯啶-1-基1-3-甲基苯并 [4,51-咪唑并「1.2-31吡啶-4-腈（#150) 將三乙胺1 5 0 // 1 (1 · 1 3毫莫耳）及（3 S )-二甲胺吡咯啶8 6 // 1 (678毫莫耳）加入1-氯- 2-(3,5-二氟苯）-3-甲基苯并[4,5]咪唑并[1，2-&]吡啶_4-腈（1- 1 95 )20〇1112(0.5 65 毫莫耳）之叱1二甲基甲醯胺（20ml)溶液，而在80至90°C油浴中攪拌9.5小時。冷卻後減壓濃縮，使殘留物溶於氯仿，將有機層使用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水予以洗滌後藉無水硫酸鎂脫濕。過濾、減壓濃縮後，將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理，而由氯仿-甲醇（100: 1〜98 :2v/v)溶析部以黃色晶體之形式得到標題化合物170mg (70%)。 MS(FAB)m/z:432(M + ). ^-NMRCCDCh) (5 :1.54- 1.65 (m,以 Η2〇峰重疊），2.08-2.20 (7H，m)，2.34(3H，s)，2.60- 3.70(5H，brm)，6.80-6.8 8(2H，m)， 6.95 -7.04(lH,m), 7.3 3 - 7.3 9 ( 1 H, m), 7.5 3 - 7.6 0 ( 1 H , m), 266 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 7.9 5 - 8.07 (2H,m). IR(KBi.): 3040,2982,2955,2868,2823,2778,2222,1621,1592， 1 499,1 464,1 443,1 4 1 0,1 3 5 2cm·1. 元素分析値：C25H23F2N5· 0.25H2〇理論値：C，6 8 · 8 7 % ; H，5 · 4 3 % ; N，1 6.0 6 % 實測値：C，6 8.8 2 % ; H，5.27% ; N，16.00%.

[實施例1 5 1 ] 1 -「（ 3 S )-二甲胺吡咯啶-1 -基1 - 2 - (3 -甲氬苯）-3 -甲基苯并「4，5 1 咪唑并fl,2-al吡啶-4-腈（#151) 將三乙胺1.27ml (9. 14毫莫耳）及（3S)-二甲胺吡咯啶638 # 1(5.03毫莫耳）加入卜氯- 2-(3-甲氧苯）-3-甲基苯并[4,5]咪唑并[l，2-a]吡啶-4-腈（I- 1 96) 1.5 9g(4.57毫莫耳）之 N，N-二甲基甲醯胺（32ml)溶液，而在80至90°C油浴中攪拌1.5小時。冷卻後減壓濃縮，使殘留物溶於氯仿，將有機層使用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水予以洗滌後藉無水硫酸鎂脫濕。過濾、減壓濃縮後，將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理，而由氯仿-甲醇（10:1〜1〇〇:1 Wv)溶析部以黃色晶體之形式得到標題化合物1.84g(94%) 〇 MS(FAB)m/z:426(M+l) + · lH-NMR(CDCh)5 :1.5-2.2(3H，br)，2.14 及 2.15(各 6H，s)， 3.33(3H,s), 2.8-3.6(4H,br), 3.97(3H,s), 6.7 9 (1 H , b r s), 6.84(lH,d, J = 7.5Hz), 7.0 2 (1 H, d d , J = 2.7 , 8.4Hz), 7.33 (lH,t,J = 7.8Hz), 7.45(lH,t?J = 7.8Hz), 7.5 0 - 7.5 6 ( 1 H, m), 7.8-8.2(lH,brs), 8.01(lH,d,J = 8.1Hz). 267 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 IR(KBr):2948,2866,2770,2221,1589,1474,1442,1298cm'1. 元素分析値：C26H27N5〇 · H2〇理論値：C，7 0 · 4 1 % ; H，6 · 5 9 % ; N，1 5 · 7 9 % 實測値：C，7 0 · 4 5 % ; H，6 · 1 1 % ; N，1 5 · 6 8 % · [實施例152] 3-「4-氰-l-f(3S)·二甲胺吡咯啶-卜基]-3-甲基苯幷「4.51咪唑并「1.2-al吡啶-2-基1苯甲酸（#152) 使3-[4-氰-1-[(3S)-二甲胺吡咯啶-1-基]-3-甲基苯并[4,5] 咪唑并[l，2-a]吡啶·2-基]苯甲酸苄酯（#149)1.4g(2.6毫莫耳）溶於甲醇-四氫呋喃-氯仿（1:1 :2v/v/v)混合液（60ml)，對此添加5 %鈀碳觸媒（0.84g)，而在6氣壓（初壓）之氫氣氣氛下攪拌 1小時。在反應終了時，由於有一部分晶體沉積，添加甲醇及水以使溶化後，予以過濾，而將濾液減壓濃縮。使殘留物溶於氫氧化鈉水溶液，藉膜濾器濾除不溶物後，用1N鹽酸使濾液之pH成爲7後，在減壓下濃縮。用ODS管柱（30% 甲醇- 0.1 %乙酸水溶液〜80%甲醇- 0.1 %乙酸水溶液）使所得之殘留物純化，減壓濃縮後，以黃色晶體之形式得到標題化合物之乙酸鹽305mg(26%)。 HRMS(FAB)m/z:440.2083(適於 C26H26N5〇2 440.2087). 1H-NMR(DMSO-d6) 5 :1.85(3H,s), 1.94(s), 2.19(6H,s), 1.6 8 - 3.86(br), 7.3 4 (1 H, t, J = 7.5 H z), 7.5 4 (1 H, t, J = 7.5 H z), 7.69(2H,m), 7.97(4H,m). IR(KBr):2874,2223,1706,1624,1590,1474,1299cm'1.

元素分析値：C26H25N5〇2· CH3C〇2H 268 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 理論値：C，6 7 · 3 2 % ; Η，5 · 8 5 % ; N，1 4 · 0 2 % 實測値：C，6 7 · 6 3 % ; Η，5 · 8 6 % ; N，1 4 · 5 9 % · [實施例153] 3-「4-氰-1-「（33)-二甲胺吡咯啶-1-基]-3-甲基苯并「4,51咪口坐并Π , 2 - a 1 _啶-2 -基1 - N. N -二甲苯甲醯胺（# 1 5 3 ) 將三乙胺84// 1(0.6毫莫耳）’ 1-羥苯并三氮唑水合物 27mg(0.2毫莫耳），二甲胺鹽酸鹽41mg(0.5毫莫耳），以及 1-(3-二甲胺丙）-3-乙羰二亞胺氫氯化物58mg(0.3毫莫耳）加入3-[4-氰-1-[(33)-二甲胺吡咯啶-1-基]-3-曱基苯并[4,5]咪唑并[l，2-a]吡啶-2_基]苯甲酸（# 1 52)44mg(0.1毫莫耳）之 N，N-二甲基甲醯胺（5 ml)溶液，而在室溫下予以整夜攪拌。將反應液在減壓下濃縮，使殘留物溶於氯仿，而將有機層使用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水予以洗滌後藉無水硫酸鎂脫濕。過濾、減壓濃縮後，將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理，而由氯仿-甲醇（20:1 v/v)溶析部以黃色晶體之形式得到標題化合物40mg(85%)。 MS(FAB)m/z:467(M + ). j-NMIUCDCM^ :1.60-3.3 8 (br)，2.13 及 2.14(各 6H，s)，2.28, 2.29,以及 2.30(各 3H，s)，3.07 及 3.15(各 6H，brs)，7.32(3H，m)， 7.57(3H，m)，7.99(2H，d，J = 8.1Hz). IR(KBr):2948,2360,2222,1636,1498,1472,1 300,1 1 86cm*1. 元素分析値：C28H3〇N6〇· 1.5H2〇理論値：C, 68.13% ; H，6.74% ; N，17.03% 實測値：C，68.49% ; H，6.31% ; N，16.66%· 269 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 [實施例154] 2-(3-羥苯）-l-f(3S)-二甲胺吡咯H定二1^1-3-甲某苯并「4. y 咪晔并「1,2·al吡啶-4-腈（#154) 將碘化三甲單矽烷基5.12ml (3 6.0毫莫耳）加入卜[(3 S)-二甲胺吡咯啶-1-基]-2-(3-甲氧苯）-3-甲基苯并[4,5]咪唑并 [1，2-&]口比啶-4-腈（#15 1)1.532(3.60毫莫耳）之氯仿-乙腈-甲苯（3:1:1 v/v/v)混合溶液，而在室溫下攪拌一夜。在第二天，由於發現原料之沉積，加溫至60°C，而攪拌6.5小時（雖然予以加溫，追加溶媒，但並未溶化）。將反應液注入甲醇，予以充分振搖混合後，在減壓下濃縮。對此添加飽和碳酸氫鈉水溶液及硫代硫酸鈉，用氯仿予以萃取後’使有機層經飽和食鹽水洗滌，藉無水硫酸鎂脫濕。過濾、減壓濃縮後，將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理’在減壓下濃縮由氯仿-甲醇（50:1〜100:3〜10:1 v/v)溶析部所得之分劃份，再次藉矽凝膠管柱層析法處理，而由氯仿-甲醇 (1 0 0 : 1〜1 0 0 : 3〜1 0 : 1 v / v)溶析部得到橙色固體1 4 7 m g (1 0 % ) 。由於所得之試樣可能形成兩性離子，用4N鹽酸-1,4-二@ 烷予以處理後，濃縮，用二乙醚來施行懸浮濾取，脫濕後以橙色固體之形式得到標題化合物。 HRMS(FAB)m/z:412.2176(適於 C25H26〇N5 412.2137). 1H-NMR(CD3〇D)(5 :1.80-3.95 (7H，br)，2.50(3H，s)，2.75 (3H，brs)，2.87(3H，brs)，6.93(2H，brs)，7.03-7.07(lH，m)， 7.47 -7.5 2(lH,m), 7.7 5 - 7.9 6 (3 H, m), 8 .1 0 - 8.4 5 (1 H, b r s).

[參考例197] 270 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 2-ΠΗ-咪唑并「4.5-bl 口比啶-2-基）乙腈（1-197) 將2,3-二胺吡啶l〇.〇g(89.8毫莫耳）及氰乙酸乙酯 15.41111(135毫莫耳）之混合物在180至190它之油浴中加熱攪拌25分鐘。冷卻至室溫後，對反應混合物添加二乙醚、乙酸乙酯、以及甲醇，而濾取所產生之晶體。使所濾取之晶體在60至70 °C溫度下溶於N，N-二甲基甲醯胺（約400ml) 後，施行活性碳處理。過濾後，將濾液在減壓下濃縮而得到淡棕色固體。使此固體溶於加溫之甲醇（約1 5000ml)，經活性碳處理、過濾後，將濾液在減壓下濃縮至約200ml。濾取所沉積之晶體，予以減壓乾燥而以無色晶體之形式得到標題化合物8.42g(59%)。 MS(FAB)m/z: 159(Μ+1) + · ^-NMRCCDCh) 5 :4.42(2H,s), 7 .1 8 - 7.2 6 (1 Η , m), 7.85-8.06 (lH,m), 8.24- 8.42 (lH,m), 1 2.7 8 - 1 2.9 4 (0.3 H , b r s), 13. 10-13.30(0.5H,brs).

[參考例1 9 8 ] 7-正丁 - 8·甲基-6-氧基-二吡啶并「1,2-a; 2’，3’-dl咪唑-9·腈 (1-198) 將 2-(3Η-咪唑并[4,5-b]哦啶-2-基）乙腈（I-197)2.45g(13.2 毫莫耳），2-乙醯己酸乙酯2.45g(13.2毫莫耳），以及乙酸銨 2.022(26.2毫莫耳）之混合物在140至150°(：之油浴中加熱攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫後，對此添加水及乙腈，而濾取所產生之晶體後，使之溶於加溫之N，N-二甲基甲醯胺-甲醇（l:4v/v)混合溶媒（約500ml)，然後冷卻至室 271 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 溫。濾取所沉積之晶體，用甲醇、二乙醚予以洗條後’減壓乾燥，而以綠色固體之形式得到標題化合物2 ·3 3 g (6 6 %)。 MS(FAB)m/z:281(M+l) + . 1 Η - N M R (D M S 〇-d 6) 5 : 0.9 0 ( 3 Η，t，J = 7 · 1 H z)，1 · 2 6 -1 · 4 8 (4 Η，m)， 2.39(3H,s), 2.50-2.62(m), 2.8 2 - 2.9 5 (2 H, m), 7.29-7.35 (lH,m), 8.36-8.41(lH,m), 8.7 8 - 8.8 3 ( 1 H, m).

[參考例199] 8-甲基- 7-(2-甲噻唑-4·某）-6-氬基二吡啶并「1,2-a; 2’，3’-dl 咪唑-9-腈（1-199) 將 2-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基）乙腈（I-197)500mg(3.16 毫莫耳），2-(2-甲噻唑-4-基）-3-氧基丁酸乙酯（I-127)790mg (3.48毫莫耳），以及乙酸銨487mg(6.32毫莫耳）之混合物在 140至150°C之油浴中加熱攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫後，對此添加水及甲醇，而濾取所產生之晶體後，用甲醇、二乙醚予以洗滌，然後減壓乾燥，而以暗棕色固體之形式得到標題化合物68 8mg(68%)。 MS(FAB)m/z:3 22(M+l) + . ^-NMRCDMSO-de) 5 :2.31(3H,s), 2.69(3H,s), 7.33-7.38 (lH，m)，7.50(lH，s)，8.42(lH，d，J = 5.5Hz)，8.81(lH，d，J = 7.9Hz).

[參考例200-20 1 ] 8_甲基-6-氧基-7-苯二吡啶并H.2-a; 2’.3，-dl咪唑-9-腈 (I - 2 0 0)與7 -甲基-9 -氧基-8 -苯二吡啶并「1.2 - a ; 2，. 3，- d 1咪唑 -6-腈（1-201)之混合物 272 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 將 2-(3H-咪唑并[4,5-b]D比啶-2-基）乙腈（I-197)3.20g(20.2 毫莫耳），2-苯乙醯乙酸乙酯4.58g(2 2.2毫莫耳），以乙酸銨 3.11g(40.3毫莫耳）之混合物在140至150°C之油浴中加熱攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫後，對此添加水及乙腈，濾取所沉積之晶體後，予以減壓乾燥，而以黃色固體得到標題化合物（1-200與1-201之混合物）5.5 2g(91%)。將此一產物在未予以分離純化之下直接使用於下一段之反應。 MS(FAB)m/z:301(M+l) + [參考例2 0 2 ] 7 -正丁 - 6-氯-8 -甲基二吡啶并H，2-a; 2’，3’-dl咪唑-9-膳 (1-202) 將7-正丁 - 8-甲基-6-氧基二吡啶并[l，2-a; 2’，3’-d]咪唑- 9-腈（I_198)500mg(1.78毫莫耳）及磷醯氯7ml(75.0毫莫耳）懸浮液在加熱回流下攪拌3.5小時。冷卻後減壓濃縮，對殘留物小心添加冰水，其次添加飽和碳酸鈉水溶液及氯仿而予以攪拌。將有機層分取後，用飽和食鹽水予以洗滌，藉無水硫酸鎂脫濕。過濾後，在減壓下濃縮濾液，而使所得之殘留物溶於甲醇。經活性碳處理後，施行過濾，用一熱甲醇予以洗滌後，將合倂之濾液在減壓下濃縮。將所得之殘留物在減壓下濃縮，乾燥，而以棕色固體之形式得到標題化合物 158mg(30%)。 MS(FAB)m/z:299(M+l) + . 1H-NMR(CDCh) 5 :1.03 (3H,t, J = 7.1 Hz), 1.45- 1.66(4H,m), 2.74(3H,s), 7.3 5 -7.43 (lH,m), 8.8 3 - 8.9 2 (2 H, m). 273 312/發明說明書(補件)/92-06/921〇2262 200306822 [參考例2 0 3 ] 6-氯-8-甲某-7-(2-甲噻唑-4-基）二吡啶幷「1,24;?.，^，-^味唑-9-膳（1-203) 將8-甲基-7-(2-甲噻唑-4-基）-6-氧基二吡啶并n，2-a ; 2’，3’-〇1]咪唑-9-腈（1- 1 9 9)3 0〇11^(0.99毫莫耳）及磷醯氯（3〇1111) 之懸浮液在加熱回流下攪拌3 · 5小時。冷卻後減壓濃縮，對殘留物小心添加冰水，其次添加飽和碳酸鈉水溶液，然後濾取不溶物。將此物予以水洗後，在減壓下乾燥而得到粗製之標題化合物。將此物直接使用於下一段之反應。 MS(FAB)m/z:3 40(M+l) + .

[參考例204-205] 6-氯-8-甲某-7·苯二吡啶并「1,2-a; 2’，3’-dl 咪唑-9-腈（1-204) 及9-氯-7-甲某-8-苯二吡啶并『1,2-a; 2’，3’-dl咪唑-6-腈 (1-205) 將8-甲基-6-氧基-7-苯二吡啶并[l，2-a ; 2’，3’-d]咪唑- 9-腈（1-200)與7-甲基-9-氧基-8-苯二吡啶并[l，2-a; 2’，3’-d]咪唑_6_腈（1_2〇1)之混合物5.50g(18.3毫莫耳）之磷醯氯（77ml) 懸浮液在加熱回流下攪拌5.5小時。冷卻後減壓濃縮，對殘留物小心添加冰水，其次添加1 0 %碳酸氫鈉水溶液及甲醇而予以攪拌。濾取所沉積之晶體後藉矽凝膠層析法予以處理而由氯仿-甲醇（100:1〜50:1 v/v)溶析部以黃色固體之形式得到標題化合物（1 - 2 0 5 )5 3 2mg( 9.1%)並以黃色固體之形式得到標題化合物（1 -204)3.28g(5 6%)。 1-204: 274 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 MS(FAB)m/z:3 19(M+1) + . iH-NMIUCDCh)^ :2.45(3H，s)，7·22-7·38(3Η，重疊以 CHCI3 峰），7.50-7.63(3H，m)，8.80(lH，dd，J = 1.5，8·7Ηζ)，8.88 (lH,dd,J = 1.5, 4.5Hz). 1-205: HRMS(FAB)m/z:319.0747(適於 C18H12N4C1 319.0750). ，H-NMR(CDCh) 5 :2.44(3H,s), 7.2 2 - 7.3 2 (2 H ,重疊以 CHCh 峰），7.50-7.63 (4H，m)，8.36(lH，dd，J = 1.5，8.4Hz)， 8.60(lH，dd，J = l .5，4.5Hz).

[參考例206] 2,3-二胺·4-甲吡啶（1-206) 將5 %鈀碳觸媒（水分5 0%)7.5 g加入2-胺基-4-甲基-3-硝吡啶15.0g(97.9毫莫耳）之乙酸（300ml)溶液，在常壓之氫氣氣氛下且在室溫下攪拌3小時。過濾，減壓濃縮後，使殘留物溶於10%碳酸鈉水溶液，而減壓濃縮。使殘留物溶於氯仿-甲醇（3:1 v/v)混合溶液，過濾不溶物後，藉矽凝膠管柱層析法處理，而由氯仿-甲醇（20:1 Wv)溶析部得到桃棕色固體。由1 H-NMR確認乙酸之殘存，因此再次溶於10%碳酸鈉水溶液後，減壓濃縮。使殘留物溶於氯仿後，藉無水硫酸鎂脫濕，過濾後，將濾液減壓濃縮、乾燥，而以黃棕色固體之形式得到標題化合物8.13g(67%)。 MS(FAB)m/z:124(M+l) + · 1H-NMR(CD3〇D) 5 :2.14(3H,s), 6.46(2H,t, J = 5.4Hz), 7.27 (2H,t,J = 5.4Hz). 275 312/發明說明書(補件)/92_〇6/921 〇2262 200306822 [參考例207] Π-甲某- 2-ΠΗ-咪唑并「4,5-blD比啶）-2-基1乙腈（1-207) 將2,3-二胺-4-甲吡啶（1-206)7.8 3g(63.6毫莫耳）與氰乙酸乙酯10.1ml(95.4毫莫耳）之混合物在180至190°C油浴中加熱攪拌25分鐘。其反應混合物在溶化後形成黑色溪狀，而使之放熱冷卻則固化。使反應混合物溶於氯仿-甲醇（7:3 v/v) 混合溶液，過濾不溶物而在減壓下濃縮。然後，將殘留物藉短柱矽凝膠層析法處理，而將氯仿-甲醇（4:1 Wv)溶析部分在減壓下濃縮。將所得之殘留物藉二乙醚懸浮洗滌後，進一步使用乙腈懸浮洗滌，然後減壓乾燥，而以黃棕色固體之形式得到標題化合物7.1 6g(66%)。 MS(FAB)m/z: 173(M+1) + . iH-NMIKDMSO-ch)^ :2.52(3H，s，重疊以 DMSO峰），4.40 (2H,s), 7.05(lH,d,J = 4.8Hz), 8.0 9 8.2 5 (1 H, m), 12.8-13.2 (1 H，m) · [參考例208] 二甲-9-氧基-8-苯基二吡啶并H.2-a; 3，.2，-dl咪唑-6-腈 (1-20 8 ) 將[7-甲基- 2-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶）-2-基]乙腈（1-207) 3.0g(16.7毫莫耳），2-苯乙醯乙酸乙酯3.80g(18.4毫莫耳），以及乙酸銨2.58g(33.5毫莫耳）之混合物在140至150°C油浴中加熱1小時。其反應混合物經過約2 0分鐘後發生固化。放熱冷卻後，將反應混合物使用乙腈予以懸浮洗滌2次後，濾取’減壓乾燥，而以黃土色固體之形式得到標題化合物 276 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 4 · 2 1 g ( 8 0 % )。 MS(FAB)m/z:3 15(M+1) + . 'H-NMRCDMSO-da) 5 :2.13(3H,s), 2.56(3H,s), 7.12 (lH,d,J = 4.5Hz), 7.20-7.28 (3 H,m), 7.3 2 - 7.3 8 (2 H, m), 1.91 (lH，d，J = 4.5Hz).

[參考例209] 9-氯- 4.7-二甲-8-苯二吡啶并 H,2-a ; 3’，2、dl 咪唑腈 (1-209) 將4,7-二甲-9·氧基-8-苯基二吡啶并[l，2-a ; 3’，2’-d]咪唑 -6-腈（I-208)5.06g(16.1毫莫耳）之磷醯氯（l〇〇ml)懸浮液在加熱回流下攪拌3小時。將反應物冷卻後減壓濃縮’對殘留物小心添加冰水後，予以注入飽和碳酸氫鈉水溶液。用氯仿予以萃取，使所分取之有機層經飽和食鹽水洗滌後，藉無水硫酸鎂脫濕。過濾後，將濾液在減壓下濃縮，將所得之殘留物藉短柱矽凝膠層析法予以處理，而由氯仿-甲醇 (20: lv/v)溶析部以黃橙色固體之形式得到標題化合物 4.48g(84%)。 ^-NMRCCDCh) 5 :2.42(3H,s), 2.85(3H,s), 7.2 6 - 7.3 0 (2 Η, m), 7.39(lH，d，J = 4.8Hz)，7.49 -7.60(3H，m)，8.46(lH，d,J = 4.8Hz). [參考例210] 2-胺基-6-甲某-3-硝吡啶（1-210) 在-1 5 °C冷卻之下’非常小心地使2 -胺基· 6 -甲吼Π定 25.0g(231毫莫耳）溶於濃硫酸（100ml)。將此冷卻至〇它，，對此滴加硝酸22.0ml (60 %，d= 1.42, 3 47毫莫耳）。滴加完成後， 277 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 除去冰水浴，而在發熱終了後，將反應液在室溫下攪拌2 小時。將反應液投入冰（400g)後，用4N氫氧化鈉水溶液來調整pH爲4-5，濾取所沉積之沉積物後，用熱水予以洗滌。使之乾燥後，藉矽凝膠管柱層析法處理，而由氯仿-甲醇 (50:1 v/v)溶析部以黃色固體之形式得到標題化合物 7.60g(22%)。 'H-NMRCDMSO-da) 5 :2.37(3H,s), 6.6 1 (1 Η, d, J = 8.7 Η z), 7.86(2H,brs), 8.2 4 (1 H , d, J = 8.7 H z).

[參考例2 1 1 ] # L3-二胺-6-甲吡啶（1-21 Π 將5 %鈀碳觸媒（水分5 0 %) 7 · 5 0 g加入2 -胺基-6 -甲基-3 -硝吡啶（I-210)14.9g(97.0毫莫耳）之乙醇（300ml)溶液，在常壓之氫氣氣氛下且在室溫下攪拌2小時。將反應物過濾後，在減壓下濃縮濾液，使之乾燥，而以黃土色固體之形式得到標題化合物11.8g(定量性）。 'H-NMRiDMSO-de) 5 :2.11(3H,s), 4.3 8 (2 Η, b r s), 5.26 · (2H,brs), 6.1 8(lH,d,J = 7.5Hz), 6.5 9 (1 H, d, J = 7.5 H z).

[參考例212] LI-甲基-1H-咪唑并「4,5-bl口比啶-2-基）乙腈（1-212) 將2,3-二胺-6-甲吡啶（1-21 1)1 1.8g(96.0毫莫耳）與氰乙酸乙酯15.3ml(144毫莫耳）之混合物在180至19CTC油浴中加熱攪拌8分鐘。其反應混合物在溶化後變成黑棕色固體。使反應混合物放熱冷卻後，對此添加甲醇以施行懸浮洗滌，濾取後，減壓乾燥，而以灰棕色固體之形式得到標題化合物 278 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 1 3 · 4 g ( 8 1 % )。 iH-NMIUDMSO-ch)^ :2.53(3H，s，重疊以 DMS〇峰），4.34 (2H,s), 7.05(lH,d,J = 8. 1Hz), 7.8 1 (1 H, d, J = 8 .1 H z), 12.9 (〇.8H,brs).

[參考例2 1 3 ] 1羥-2,8-二甲-7-苯基二吡啶并「1，24;2’，3’-(11咪唑-9-腈三乙胺鹽Π - 2 1 3 ) 將（5-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基）乙腈 (I-212)13.8g(80.4毫莫耳），2-苯乙醯乙酸乙酯18.2g(88.4毫莫耳），以及乙酸銨12.7g(165毫莫耳）之混合物在140至150 °C油浴中加熱攪拌50分鐘。其反應混合物經過約15分鐘後發生固化。放熱冷卻後，對反應混合物加水，以施行懸浮洗滌，將過濾後減壓乾燥所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理，而將由氯仿-甲醇-三乙胺（30:1: lv/v/v)溶析部所得之固體使用二乙醚予以洗滌後，減壓乾燥，而以黃色固體之形式得到標題化合物17.5 g(5 2%)。 'H-NMRCDMSO-de) (5 : 1. 1 1 (9H,t, J = 7.2Hz), 2.13(3H,s), 2.49 (3H，s,重疊以 DMSO峰），3.34(6H，q，J = 7.2Hz)，6·83 (lH,d,J = 7.8Hz), 7.18-7.25(3H,m), 7.3 0 - 7.3 5 (2 H, m), 8.40 (lH,d,J = 7.8Hz).

[參考例2 1 4 ] 1-_氯-2,8-二甲-7-苯二吡啶并「1，24;2’，3’-(11咪唑-9-腈 (1-214) 將 6 -經-2,8 - 一曱-7-苯基一 D比 D定并[l，2-a ; 2’，3’-d]味 π坐 _9_ 279 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 腈三乙胺鹽（1-21 3)10.0g( 2 4.1毫莫耳）之磷醯氯（195ml)懸浮液在加熱回流下攪拌6小時。將反應液冷卻後減壓濃縮，對殘留物小心添加冰水後，用1 0%碳酸鈉水溶液予以懸浮洗滌。濾取，水洗後，減壓乾燥，而以黃綠色固體之形式得到標題化合物7.97 g(定量性）。丨H-NMR(CDCl3)5 :2.43(3H，s)，2_79(3H，s)， 7.22(lH，d，J = 8.7Hz)，7.26-7.3 2(2H，m)，7.50-7.61(3H，m)， 8.65(lH，d，J = 8.7Hz).

[實施例155] 7 -正丁 - 6 -「（ 3 S )-二甲胺吡咯啶-1 -基1 - 8 -甲基二吡啶并『l，2-a ; 2’，3’-dl 咪唑-9-腈（#155) 將三乙胺140// 1(1.06毫莫耳）加入7-正丁 -6-氯-8-甲基二吡啶并[1，2^;2’，3’-(1]咪唑_9-腈（1-202) 1 5 811^(0.5 29毫莫耳）及（3S)-二甲胺吡咯啶72.5mg(0.635毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（5ml)溶液，而在80至90°C之油浴中攪拌6.5小時。冷卻後減壓濃縮，將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理，而由氯仿-甲醇-三乙胺（100:1 :lv/v/v)溶析部以淡黃色晶體之形式得到標題化合物1 1 4 m g (5 7 % )。 MS(FAB)m/z:377 (M+l) + · ^-NMRiCDCh) (5 : 1.04(3H,t,J = 6.8Hz), 1.4 7 - 1. 6 6 (4 Η, m), 2.1 1-2.50(8H,m), 2.5 9 - 2.7 3 (5 Η, m), 2.9 6 - 3.0 8 ( 1 Η, m), 3.14-3.75(4H,m), 7.2 3 - 7.3 0 ( 1 H, m), 8 .1 4 - 8.5 3 (1 H, m), 8.76-8.79 (lH，m). IR(KBr):2955,2867,28 1 8,2764,2225,1 622,1 590,1 566,1 526, 280 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 1 499,1 466cm'1. 元素分析値：C22H28N6 理論値：C，7 0 · 1 8 % ; Η，7.5 0 % ; N，2 2 · 3 2 % 實測値：C，6 9.9 8 % ; Η, 7.5 2 % ; Ν，2 2.2 4 %.

[實施例156] 6 · Κ 3 S )-二甲胺吡咯啶-1 -基_甲某_7-(2-甲噻唑·4-基）二吡啶并 H，2-a ; 2’.3’-(11咪崎二9·腈（#156) 將三乙胺284// 1(1.87毫莫耳）加入6 -氯-8-甲基-7-(2 -甲噻唑-4-基）二吡啶并[l，2-a ; 2’，3，-d]咪唑-9-腈 · (I-203)74.6mg(0.933毫莫耳）及（3S)-二甲胺吡咯啶 118// 1 (0.933毫莫耳）之N，N -二甲基甲醯胺（i5ml)溶液，在80至90 °C之油浴中攪拌6.5小時。冷卻後減壓濃縮，對此將1〇%碳酸鈉水溶液在冰冷下充分小心注入其內，濾取所沉積之固體，在減壓下乾燥。將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理，而由氯仿-甲醇-三乙胺（100:1:0.5〜100:1:1〜100 :2:lWv/v)溶析部以黃色晶體之形式得到標題化合物 $ 1 3 1 m g ( 3 4 % )。 MS(FAB)m/z:418(M+l) + . iH-NMIUCDCh)^ :1.5 0- 1, 70( 1 H，重叠以 H2〇峰），1.70-1.90 (lH，m)，2.05 -2.23 (7H，m)，2.37(3H，s)，2·40-2·75(1Η，ιη)， 2.83(3H，s)，2.86- 3.44(3H，m)，7.22-7.32(2H，m，重疊以 CHC13 峰），8.31(lH，brm)，8.76(lH，dd，J=1.5，4.8Hz). IR(KBr):3404,3081,2979,2950,2868,2820,2773,2224,1618, 1 588,1567,1492,1464,1404,1368cm·1· 281 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 元素分析値：C22H23N7S_ 0.75H2〇理論値：C，6 1 · 3 0 % ; Η，5.7 3 % ; N，2 2.7 5 % 實測値：C，6 1 · 3 2 % ; Η，5 · 6 3 % ; N，2 2.8 5 % .

[實施例157] 6-「（3S )-二甲胺吡咯啶-1-基1-8-甲某-7-苯某二吡啶并_ 「l，2-a ; 2’，3’-cH 咪唑-9-腈（#157) 將三乙胺390// 1(2.94毫莫耳）加入6-氯-8-甲基-7-苯二D比啶并[l，2-a; 2’，3’-d]咪唑-9-腈（（1-2 04)47〇1^(1.47毫莫耳）及（3S)-二甲胺吡咯啶202mg(1.77毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（30ml)溶液，而在80至90°C之油浴中攪拌6.5小時。冷卻後，濾取所沉積之固體，然後添加加溫之甲醇，予以攪拌後，在室溫下靜置。濾取晶體後，藉氯仿-二乙醚系溶媒施行再結晶純化，予以乾燥，而以黃色晶體之形式得到標題化合物2 2 3 m g (2 7 %)。 HRMS(FAB)m/z:397.2177(適於 C24H25N6 397.2141). 1H-NMR(CDC13) (5 : 1 .96-2.25 (9H,m), 2.2 5 - 2.3 5 (4 H , m), 2.55-3.70(3H,brm), 7.2 0 - 7.3 5 (3 H, m), 7.4 8 - 7.6 2 (3 H, m), 8.10-8.50 (lH,brm), 8.7 4 - 8.7 8 ( 1 H, m). IR(KB 0:2975,2949,2853,2823,2776,2227,1621，1583,1567， 1 48 8,1 47 1,1 407,1 3 68cm*1. 元素分析値：C24H24N6· 0.25H2〇理論値：C，71.89% ; H，6.16% ; N，20.96% 實測値：C，7 2 · 2 8 % ; H，6 · 0 1 % ; N，2 1.0 7 % · [實施例158] 282 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 8-甲某- 6-K3S)-甲胺吡咯啶-1-基卜7-茏某二吡啶并丄1，2-》」-2’，3’-(11咪唑-9-腈（#158)_ 將三乙胺2.08ml(15.7毫莫耳）加入6_氯-8-甲基-7-苯二吡啶并[1,2-a ; 2，，3，-d]咪唑-9-腈（l-2〇4)2.50g(7.84毫莫耳）及 (3S)-甲胺吡咯啶943mg(9.41毫莫耳）之N,N_二甲基甲醯胺 (150ml)溶液，而在80至90°C之油浴中攪拌3.5小時。冷卻濃縮後，在冰冷下添加10%碳酸鈉水溶液，用氯仿予以萃取。使所分取之有機層經飽和食鹽水洗滌後，藉無水硫酸鎂脫濕。過濾後，將濾液在減壓下濃縮，將所得之殘留物藉矽凝膠層析法處理，從氯仿-甲醇（50:1〜30:1〜20:lv/v)溶析後再從氯仿-甲醇-三乙胺（20:1: lv/Wv)溶析之部分得到淡棕色固體。對此物藉加溫之甲醇施行漿液攪拌，而在室溫下靜置。濾取所沉積之晶體，在減壓下乾燥，而以黃色晶體之形式得到標題化合物2.03 g(5 4%)。 MS(FAB)m/z:3 8 3 (M+l) + . j-NMIUCDCh)^ :1.40-2.00(重疊以 H2〇），2.31(3H，s)， 2.36(3H，s)，2.60- 3.60(3H，brm)，7.19-7.35(5H，m)，7.46-7.58 (2H，m)，8.75(lH，dd，J = 1.5，4.8Hz). IR(KBr):3036,2956,2863,2788,2222,1620,1589,1568,1528， 1 470,1442,1407cm*1. 元素分析値：C23H22N6· 0.25H2〇理論値：C，7 1 · 3 9 % ; H，5 · 8 6 % ; N，2 1 · 7 2 % 實測値：C，7 1. 3 3 % ; H，5 · 6 4 % ; N，2 1 · 5 1 % · [實施例1 5 9 ] 283 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 6 - (3 -羥吡咯卩定:1:基）-8-甲基-7-苯某二吡啶幷「1,2-a ; 2’. V-dl 咪唑-9-腈（#159) 將三乙胺417// 1(3.14毫莫耳）加入6·氯-8_甲基_7苯二口比啶并[l，2-a; 2’，3’-d]咪唑-9-腈（i_204)500mg(1.57毫莫耳）及 3-羥吡咯啶1641^(1.88毫莫耳）之1^，1^二甲基甲醯胺（3〇1111) 溶液，而在80至90°C溫度下攪拌5.5小時。冷卻濃縮後，對殘留物添加乙酸乙酯及飽和食鹽水而予以攪拌。濾取所沉積之固體後，對此在加溫之甲醇中施行漿液攪拌。濾取所沉積之固體後減壓乾燥，而以黃色固體之形式得到標題化合物181mg(3 1%)。再者，將上述之各濾液合倂後，予以減壓濃縮，過濾後，將濾液在減壓下濃縮，將所得之殘留物藉矽凝膠層析法處理，而由氯仿-甲醇（100:1〜98:1〜 20: lv/v)溶析部以黃色固體之形式得到標題化合物之第二次晶體 281mg(39%)。 MS(FAB)m/z:3 70(M + l) + . 1H-NMR(DMSO-d6) (5 : 1. 6 0 - 1 . 8 0 (2 Η , b r m), 2.26(3H,s), 2.45-2.80(m,重疊以 DMS〇峰），4.14-4.23(lH，m), 5.18(lH，m)， 7.32-7.58(6H，s)，8.58-8.70(2H，m)· IR(KBr):2930,2869,2222,1619,1589,1568,1529,1472,1442, 1 409cm'1.

元素分析値：C22H19N50· HC1· 0.5H2O 理論値：C，63.69% ; H，5.10% ; N，16.88% ; Cl 8.54% 實測値：C，6 3 · 3 9 % ; H，4 · 7 6 % ; N，1 6 · 6 9 % ; C1 9.4 6 % · [實施例160] 284 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822

將三乙胺306 // 1(2.20毫莫耳）加入6_氯-8-甲基-7-苯：：：1]比啶并[l，2-a; 2’，3’-d]咪唑 _9-腈（^04)3501112(1.10毫莫耳）及無水六氫吡畊473mg(5.49毫莫耳）之N，N_二甲基甲醯胺 (35ml)溶液，而在80至90 °C之油浴中攪拌50.5分鐘。冷卻濃縮後，使殘留物溶於氯仿，然後使有機質經飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌後，藉無水硫酸鎂脫濕。過濾後，在減壓下濃縮濾液，將所得之殘留物藉矽凝膠層析法處理，將從經過氯仿-甲醇（5 0 : 1 v / v)溶析後再經過氯仿-甲醇-三乙胺 (100:2··1ν/ν/ν)溶析之部分所得之固體予以漿液攪拌，濾取，減壓乾燥後，以黃色固體之形式得到標題化合物 285mg(70%) 〇 MS(FAB)m/z:3 69(M+l) + . ^-NMRCCDsOD/CDCh) (5 :2.25(3H,s), 2.5 5 - 2.6 3 (2H, m), 2.85 -2.90(2H,m), 3 . 1 0 - 3.20 (4H, m), 7.2 6 - 7.3 6 (3 H, m), 7.5 5 -7.65 (3H,m), 8.7 2 (1 H , d d, J = 1. 5 , 4.5Hz), 8.98 (lH,dd,J = 1.5? 8.1Hz). IR(KBr):2936,2226,1 620,1478,1 367,780cm·1. 元素分析値：C22H2〇N6〇· 0.75H2〇理論値：C，69.18% ; H，5.67% ; N，22.00% 實測値：C，6 9.4 4 % ; H，5 · 3 9 % ; N，2 1.9 5 % · [實施例1 6 1 ] 8-甲某-7-苯基- 6-「（3S)-甲某六氤吡畊-1-基1二吡啶并 285 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 「1,2-a ; 2’，3’-dl 咪唑-9-腈（#16Π 將三乙胺3 06 // (2·20毫莫耳）加入6-氯-8-甲基-7-苯二吡啶并[l，2-a; 2’，3’-d]咪唑-9-腈（I-204)350mg(1.10毫莫耳）及 (2S)-甲基六氫吡畊132mg(1.32毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（35ml)溶液，而在80至90°C之油浴中攪拌9.5小時。然後，追加（2S)-甲基六氫吡畊132mg(1.32毫莫耳），而在80至9(TC 之油浴中攪拌2.5小時。冷卻濃縮後，使殘留物溶於氯仿，然後使有機層經飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，藉無水硫酸鎂脫濕。過濾後，減壓濃縮瀘液，將所得之殘留物藉矽凝膠層析法處理，將從經過氯仿-甲醇（50:1〜20:lvh)溶析後再經過氯仿-甲醇-三乙胺（100: 5:3 WWv)溶析之部分所得之固體予以漿液攪拌，濾取，減壓乾燥後，以黃色固體之形式得到標題化合物2 5 5 m g (6 1 %)。 HRMS(FAB)m/z:3 8 3. 1 9 8 9(適於 C23H23N6 3 8 3.1 9 8 4). 1H-NMR(CD3〇D/CDCh)5 :0.88¾ 0.96(3H,d,J = 6.0Hz), 2.11(lH，t，J=10.2Hz)，2.24(3H，s)，2.50(lH，dt，J = 3.0，11·7Ηζ)， 2.90-3.00(lH,m), 3 . 1 0 - 3.2 8 (4H, m), 7.2 6 - 7.4 0 (3 H , m), 7.55- 7.63(3H,m), 8.7 2 (1 H, d d, J = 1. 5 , 4.8Hz), 8.9 8 (1 H , dd, J = 1. 5 , 8.1Hz). IR(KBr):2947,2855,2229,1475,1 365,775cm*1. 元素分析値：c23h22n6 理論値：C，7 2 · 2 3 % ; H，5 · 8 0 % ; N，2 1 · 9 7 % 實測値：C , 7 1 · 9 5 % ; H，5 · 7 4 % ; N，2 1 · 6 1 % .

[實施例162] 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 286 200306822 8-甲基-6-「3-(N-甲胺）氮雜環丁烷-1-基1-7-苯基二吡啶「1,2-a ; 2’，3’-dl咪唑-9-腈（#162) 將三乙胺749// 1(5.64毫莫耳）加入6-氯-8-甲基-7-苯基二吡啶并[1，2^;2’，3’-(1]咪唑-9-腈（1-204)60〇1112(1.8 8毫莫耳）及3-(N-第三丁氧羰-N-甲胺）氮雜環丁烷46111^(2.07毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（20ml)溶液，而在80至90°C溫度下攪拌6.5小時。冷卻濃縮後，對殘留物添加10%碳酸鈉水溶液，予以攪拌後濾取不溶物，而水洗後，在減壓下乾燥。將所得之固體藉矽凝膠層析法處理，而由氯仿-甲醇（1 00 :1〜 50:1 Wv)溶析部以黃色固體之形式得到8-甲基-6-[3-(N-第三丁氧羰-N-甲胺）氮雜環丁烷-1-基]-7-苯基二吡啶并 [l，2-a ; 2，，3，-d]咪唑-9-腈 54 3mg(62%)。將所得之8-甲基- 6-[3·(Ν-第三丁氧羰-N-甲胺）氮雜環丁烷-1-基]-7-苯基二吡啶并[l，2-a ; 2’，3’-d]咪唑-9-腈 5 1〇1112(1.09毫莫耳）在冰冷下加入41^鹽酸之1，4-二^烷溶液 (7 5ml)，在同溫下攪拌2小時。將反應混合液減壓濃縮後，對殘留物添加1 0%碳酸鈉水溶液而予以攪拌。濾取不溶物，減壓乾燥後，將所得之固體藉矽凝膠層析法處理，而將由氯仿-甲醇-三乙胺（100:1:0〜100:1:0.5〜100:2:lv/v/v) 溶析部所得之固體再藉矽凝膠層析法處理，而由氯仿-甲醇 (50: 1〜30: 1〜20:1〜10:1〜5: lv/v)溶析部以黃色固體之形式得到標題化合物174mg(58%)。 HRMS(FAB)m/z :369. 1820(適於 C22H2iN6 369. 1828). 287 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 1H-NMR(CDC13) 5 :2.30(3H,s), 2.31(3H?s), 3.38-3.56 (3H,m), 3.8 8 - 3.9 5 (2H,m), 7.2 5 - 7.3 3 ( 1 H, m), 7.36-7.43 (2H,m), 7.5 3 - 7.5 8 ( 3 H,m), 8.4 0 (1 H , d d, J = 1. 5 , 8.4Hz), 8.69(lH，dd，J = 1.8，4.8Hz). IR(KBr):358 1,3329,2942,2882,2359,2220,1616,1588,1563, 1 5 3 0,1 484,1 4 6 1,1 405,1 37 1 cm·1. 元素分析値：C22H2〇N6· 0.5H2〇理論値：C，7 0.0 1 % ; H，5.6 1 % ; N 2 2 · 2 7 % 實測値：C，7 0.1 4 % ; H，5 · 5 2 % ; N，2 2 · 4 7 % .

[實施例1 6 3 ] k甲基- 6-「3-(N,N-二甲胺）氮雜環丁烷-1-基卜7-苯某二吡瞄生 Tl,2-a ; 2’，3’-dl 咪唑-9-腈（#163) 使8-甲基-6-[3-(N-甲胺）氮雜環丁烷-1-基]-7-苯基二吡啶并[l，2-a; 2，，3’-d]咪唑-9-腈（# 162)130mg(0.353毫莫耳）及 36%甲醛水溶液1 47 // 1( 1.7 6毫莫耳）溶於無水四氫呋喃-二氯甲烷（1:1 v/v)混合溶液（20ml)，對此添加三乙醯氧硼氫化鈉3 84mg(1.76毫莫耳）後，在室溫下攪拌140分鐘。將反應混合物減壓濃縮後，對殘留物添加10%碳酸鈉水溶液，用氯仿予以萃取。使所分取之有機層經飽和食鹽水洗滌，而藉無水硫酸鎂脫濕。過濾後，將濾液減壓濃縮，乾燥，而以黃色固體之形式得到標題化合物1 16mg(86%)。 HRMS(FBA)m/z:3 8 3. 1 97 3 (適於 C23H23N6 383. 1 984). 1H-NMR(CDCh) ά :2.03(6H,s), 2.32(3H,s), 2.92-3.03 (lH,m),3.45(2H,dd,J = 6.3, 8.7Hz), 3.7 3 (2H, dd, J = 6.9, 8.7Hz) 288 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 ,7.2 3 -7.2 8 (lH,m), 7.3 4 - 7.3 9 (2 Η , m), 7.4 9 - 7.6 0 (3 Η, m), 8.36 (lH,dd,J = l .5, 8.1Hz), 8.7 5 (1 H, d d, J = 1. 5 , 4.8Hz). IR(KBr):297 1,2944,2820,2770,2219,1618,1589,1564,1529, 1 4 85,1 460,1 406,1 3 7 3 cm*1. 元素分析値：C23H22N6· 0.25H2〇理論値：C，7 1 · 3 9 % ; H，5 · 8 6 % ; N，2 1. 7 2 % 實測値：C，7 1 . 5 0 % ; H，5.7 9 % ; N，2 1 . 7 3 % · [實施例164] 9-K3S)-二甲胺吡咯啶-1-某1-7-甲某-8-苯某二吡啶并「1,2-a ; 2’，3’-dl 咪唑-6-腈（#]64、將三乙胺390μ 1(2.94毫莫耳）加入9-氯-7-甲基-8-苯基二吡啶并[l，2-a; 3’，2’-d]咪唑-6-腈（I-205)250mg(0.748 毫莫耳）及（3S)-二甲胺吡咯啶119# 1(0.941毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（15ml)溶液，而在80至9(TC之油浴中攪拌6.5小時。放熱冷卻濃縮後，對殘留物添加1 0 %碳酸鈉水溶液而予以攪拌後，濾取不溶物，水洗後，減壓乾燥。將所得之固體藉矽凝膠層析法處理，而由氯仿-甲醇-三乙胺（1 0 0 : 1 : 0.5〜 100:2:0.5v/Wv)溶析部以黃色固體之形式得到標題化合物 234mg(75%)。 HRMS(FAB)m/z:3 97. 2 1 5 4(適於 C24H25N6 3 97. 2 1 4 1 ). 'H-NMRCCDCh) 5 :1.7 2- 1.82(lH,m), 2.0 4 - 2 . 1 3 (7 Η , m), 2.36(3H,s), 2.7 8-2.96 (2H,m), 3.0 7 - 3 .1 6 (1 H, m), 3.34-3.45 (2H,m), 7.20-7.26(2H,m), 7.4 3 - 7.5 5 (4 H, m), 8.26 (lH,dd,J = 1.5, 8.1Hz), 8.4 9 (1 H, d d, J = 1. 5 , 4.8Hz). 289 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 IR(KBr):305 1，2974,2958,2864,28 19,2767,2219,1 623,1 578,15 27,1 489,1 470,1 44 1,1 4 1 6,1 392cm'1. 兀素分析値：C 2 4 H 2 4 N 6 理論値：C，7 2.7 0 % ; H，6 · 1 0 % ; N，2 1. 1 0 % 實測値：C，7 2 · 6 0 % ; H , 6 · 0 3 % ; N，2 0.9 5 % .

[實施例165] 1-甲基-8 -苯基-9 - f六氫吡畊-1 -基1二吡啶并Π , 2 - a ; 3 2 ’· d 1 咪唑-6-腈（#165) 將三乙胺66.7// 1(0.5 02毫莫耳）加入9-氯-7-甲基-8-苯基二吡啶并[l，2-a; 3’，2’-d]咪唑-6-腈（I-205)80mg(0.251 毫莫耳）及無水六氫吡畊25.9mg(0.301毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（5ml)溶液，而在80至90°C之油浴中攪拌5.5小時。冷卻濃縮後，對殘留物添加10%碳酸鈉水溶液而予以攪拌後，濾取不溶物，水洗後，減壓濃縮。將所得之殘留物藉矽凝膠層析法處理，而從氯仿-甲醇（50:lWv)至氯仿-甲醇-三乙胺（30: 1:0〜30:1 :lv/Wv)所溶析之部分以黃色固體之形式得到標題化合物5 1 m g (5 5 % )。 HRMS(FAB)m/z:369.1 835(適於 C22H21N6 3 69.1 8 2 8). lR^MR(COC\3) δ :2.35(3H,s), 2.4 0 - 2.9 0 (4 Η , b r m), 3.00-3.5 0(4H,brm), 7 .1 9-7.28(2H,m), 7.4 4 - 7.5 6 (4 H, m), 8.28(lH,dd,J = l .5, 8.1Hz), 8.5 1 (1 H, d d, J = 1. 5 , 4.5Hz). IR(KBr):3058,2930,2849,2806,2222,1620,1577,1 526,1486, 1 44 1,1 3 94,1 3 7 0,1 3 03 cm*1.

元素分析値：C22H2()N6· 0.25H2O 290 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 理論値：C，70.85%’ N, 5.54¾ ’ N, 22.53% 實測値：C，7 0 · 9 1 % ; N，5 · 4 0 % ; N，2 2 · 6 7 % · [實施例166] 9 ·「（ 3 S )-二甲胺吡咯啶-卜基卜4，7 -二甲· 8 -苯基二吡卩定并「l，2-a ; 3，，2，-cM 咪口1_6-腈（#166) 將三乙胺419// 1(3.31毫莫耳）加入9-氯-4,7-二甲-8-苯基二吡啶并[1，21;3，，2’-〇1]咪唑-6-腈（1- 209) 1.0(^(3.00毫莫耳）及（3S)-二甲胺吡咯啶838# 1(6.01毫莫耳）之N，N-二甲基醯胺（20ml)溶液，而在80至90°C之油浴中攪拌2.5小時。放熱冷卻濃縮後，使殘留物溶於氯仿’將有機層使用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水予以洗滌。藉無水硫酸鎂脫濕，過濾後，減壓濃縮濾液。將所得之殘留物藉矽凝膠層析法處理，而由氯仿-甲醇（100:1〜20:1 WWv)溶析部以黃色固體之形式得到標題化合物1.15g(93%)。 MS(FAB)m/z:41 1(M+1) + . ^-NMRiCDCh) (5 :1.6 7 - 1.7 9 ( 1 Η, m), 2.04 - 2 . 1 5 (1 Η, m), 2.15(6H，s)，2.35(3H，s)，2.76-2.96(2H，m)，2.82(3H，s)，3.09 (lH,dt,J = 3.6, 8.7Hz), 3.3 4 - 3.4 6 (2 H, m), 7.2 2 - 7.2 9 (3 H, m), 7.42-7.54(3H,m), 8.35(lH,d,J = 4.8Hz). IR(KBr):2940,2855,2770,2219,1618,1593,1507,1357cm·1. 元素分析値：C25H26N6 理論値：C，73.14% ; H，6.38% ; N，20.47% 實測値：C，7 3 · 0 1 % ; H，6 · 3 7 % ; N，20 · 3 5 % .

[實施例167] 291 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 9 - f (3 S )-二甲胺吡咯啶-1 -某1 - 2，8 -二甲-7 -苯某二吡啶并「1,2-a ; 2二_3’-(Π 咪唑-9-膳（#167) 將三乙胺838// 1(6.01毫莫耳）加入6-氯-2,8-二甲-7·苯基二吡啶并[1.2-a; 2’，3’-d]咪唑-9-腈（I-214)1.00g(3.00毫莫耳）及（3S)-二甲胺吡咯啶458// 1(3.61毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（50ml)溶液，而在80至90°C之油浴中攪拌6.5小時。放熱冷卻濃縮後，對殘留物添加1 0 %碳酸鈉水溶液而予以攪拌後，濾取不溶物，然後水洗，減壓乾燥。將所得之固體藉矽凝膠層析法處理，而將從氯仿-甲醇（100:1〜50:1 Wv)，氯仿-甲醇·三乙胺（100:2: lv/v/v)溶析部分所得之固體在甲醇中予以漿液攪拌後，濾取，減壓乾燥而以黃綠色固體之形式得到標題化合物1. 0 3 g (8 4 %)。 1H-NMR(CDC13) 5 :1.60-3.60(7H,br), 2.13(6H,s), 2.28 (3H,s), 2.74(3H,s), 7 . 1 2( 1 H,d, J = 8.4Hz), 7.2 4 - 7.3 5 (2 H, m), 7.46-7.57(3H,m), 8.06-8.30(lH,brm). 元素分析値：C25H26N6· 0.25H2〇理論値：C，7 2.3 5 % ; N，6.4 4 % ; N，2 0 · 2 5 % 實測値：C，7 2 · 2 8 % ; H，6.3 2 % ; N，2 0 · 0 6 % · [參考例215] 2-苯甲醯氧乙酸甲酯（1-215) 將三乙胺7,7ml(55.0毫莫耳）加入羥乙酸4.5g(50.0毫莫耳）之二氯甲烷（l〇〇ml)溶液後，予以冰冷，添加苯甲醯氯 6.0〇1111(52.0毫莫耳），而在室溫下攪拌3小時。對反應液添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿予以萃取，將有機層使用 292 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 IN-鹽酸及飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鎂脫濕。過濾，減壓濃縮後，以淡黃色油狀物之形式得到標題化合物 1 1.3以定量性）。 ^-NMRiCDCh) 5 :3.80(3H,s), 4.87(2H,s), 7.46(lH,m), 7.59(lH,m), 8.10(2H,m).

[參考例216] 2-苯甲醯氧乙酸（1-216) 將氫氧化鋰一水合物2 · 0 0 g (4 7.5毫莫耳）之水（2 5 m 1)溶液加入2-苯甲醯氧乙酸甲酯（I-215)9.70g(50.0毫莫耳）之甲醇 (125ml)溶液，在室溫下予以整夜攪拌。將反應液減壓濃縮後，對殘留物加水以使溶化，而用二乙醚洗滌2次。用6N 鹽酸以使水層呈酸性，而用二乙醚萃取3次，使有機層經飽和食鹽水洗滌後，藉無水硫酸鎂脫濕。過濾，減壓濃縮後，以白色晶體之形式得到標題化合物1 1.3g。 MS(FAB)m/z:181(M+l) + . 'H-NMRiCDCh) 5 :4.92(2H?s)5 7.46(2H,m), 7.61(lH,m), 8. 1 0(2H，m)，8.36(lH，brs).

[參考例217] 4-苯甲醯氧-3-氣基-2-苯丁酸乙酯（1-217) 在-15°C溫度下，將三乙胺2.10ml(15.0毫莫耳）及三甲基乙醯氯1.70ml(14.0ml)加入2-苯甲醯氧乙酸（1-216) 2.34g(13.0毫莫耳）之四氫呋喃（45ml)溶液，在同溫下攪拌1 小時，以製備混合酸酐。在氮氣氣氛下，將苯乙酸乙酯 2.30g(14.0毫莫耳）之四氫呋喃（45ml)溶液冷卻至-40°C，對 293 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 此添加2“二異丙胺化鋰7.0〇1111(14.0毫莫耳），在同溫下攪拌 2/J、時後，對此滴加如上述製備之混合酸酐之溶液，一邊慢慢升溫至室溫，一邊整夜攪拌。對反應液添加飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯予以萃取2次，使有機層經飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌後，藉無水硫酸鎂脫濕。過濾，減壓濃縮後，將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理，而由正己烷-乙酸乙酯（10:1 v/v)溶析部以黃色油狀物之形式得到標題化合物1.98g(47%)。 MS(FAB)m/z:327(M+l) + . 1H-NMR(CDC13) 5 :1.09- 1.27(m), 3.93(m), 4.22(m), 4.77 (s),4.88(s), 5.00(s), 5.60(s), 7.24-7.62(m), 7.95 - 8.07 (m), 13.05(s).

[參考例2 1 8 ] h苯甲醯氧甲某-1-羥-2-苯基吡啶并Π. 2-al苯并咪唑-4-腈 (1-218) 將（2-苯并咪唑）乙腈500mg (3.20毫莫耳），4-苯甲醯氧- 3-氧基-2-苯丁酸乙酯（1-217)98 0mg(3· 00毫莫耳），以及乙酸銨 500mg(6.50毫莫耳）之混合物在140至150°C之油浴中加熱攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫後，對此添加水及乙腈，濾取所沉積之晶體後，減壓乾燥，而以黑棕色晶體之形式得到標題化合物3 22mg(26%)。 MS(FAB)m/z:420(M+l) + . 1H-NMR(DMSO-d6) (5 :5.17(s), 7.3 2 - 7.6 9 (m), 7.91(m), 8.56 (d,J = 8.1Hz), 13.82(brs). 294 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 [參考例2 1 9 ] 醯氧甲基-1-氯-2-苯某吡啶并「l.2-al苯并咪唑-4-腈 (1-219) 將3 -苯甲醯氧甲基-1-羥-2 -苯基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑 -4-腈（1-2 1 8) 5 90mg( 1.40毫莫耳）之磷醯氯l〇ml懸浮液在加熱回流下攪拌2 · 5小時。冷卻後減壓濃縮，而對殘留物小心添加冰水，然後用氯仿予以萃取。將有機層使用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水予以洗滌，而藉無水硫酸鎂脫濕。過濾，減壓濃縮後，將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理，而由氯仿-甲醇（50:1 Wv)溶析部以黑棕色晶體以形式得到標題化合物3 24mg(51%)。 1H-NMR(CDCh) 5 :5.32(2H,s), 7.2 8 - 7.7 0 ( 1 0 Η, m), 7.95 (2H,d,J = 8.4Hz), 8.13(lH,d,J = 8.1Hz), 8.6 2 (1 H, d, J = 8.7 H z). [實施例1 6 8 ] 3 -苯甲醯氧甲基-1 - f (3 S)-二甲胺吡咯啶-1 -基1 - 2 -苯基吡啶并「1.2-al苯并咪唑-4-腈（#168) 將三乙胺0.14 ml (1.00毫莫耳）加入3-苯甲醯氧甲基-1-氯 -2-苯基吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-腈（I-2 1 9)300mg(0.69毫莫耳）及（3S)-二甲胺吡咯啶（M0ml(0.76毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（10ml)懸浮液，而在70至80°C之油浴中攪拌2小時。放熱冷卻濃縮後，使殘留物溶於氯仿’用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水予以洗滌，藉無水硫酸鎂脫濕。過濾，減壓濃縮後，將所得之殘留物藉矽凝膠管柱層析法處理，而由氯仿-甲醇（5 0 :1 v / v)溶析部以黃棕色晶體之形式得到 295 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 標題化合物2 4 0 m g (6 8 % )。 MS(FAB)m/z:5 1 6(M+1) + . ^-NMRCCDCh) 5 : 1 .75(2H,brs), 2.11(8H,s), 2.90-3.36 (3H，br)，5.25(2H，s)，7.3 3 -7.62( 1 0H，m)，7.96(2H，d，J = 8.4Hz)， 8.07(2H，d，J = 8.1Hz)，8.09(lH，brs). 兀素分析値：C32H29N5〇2 · 0.25H2〇理論値：C，7 3.9 0 % ; H，5 · 7 2 % ; N，1 3 · 4 6 % 實測値：C，7 4 · 0 2 % ; H，5 · 6 1 % ; N，1 3 · 4 6 % .

[實施例1 6 9 ] 3-經甲- l-f(3S)-二甲胺口比咯n定-1-基1-2-苯基DU；瞭并μ .2-al 苯并咪唑-4-腈（#169) 將4N氫氧化鈉水溶液0.29ml(1.17毫莫耳）加入3-苯甲醯氧甲基- M(3S)-二甲胺吡咯啶-1-基]-2-苯基吡啶并[i，2-a] 苯并咪唑·4-腈（# 168)200mg(0.39毫莫耳）之甲醇（15ml)溶液，而在室溫下攪拌3小時。將反應液使用1 N鹽酸予以調整其pH爲7後，在減壓下濃縮。將所得之殘留物藉〇DS 矽凝膠管柱層析法處理，用0.1 %乙酸水溶液—10%甲醇 /0 · 1 %乙酸水溶液予以處理，減壓濃縮後，再藉矽凝膠管柱層析法處理，而由氯仿-甲醇（10:1 v/v)溶析部以黃色晶體之形式得到標題化合物37mg(23%)。 MS(FAB)m/z:412(M+l) + . ^-NMRCCDCh) 5 :2.05 -3.69(7H,br), 2.17(6H,s), 4.87 -5.08 (2H,m), 7.3 2 - 7.5 8 (8H, m), 8.0 1 (1 H, d, J = B . 4H z), 8.02(lH，brs). 296 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 [試驗例1] 關於本發明化合物之抗真菌活性之測定方法，對酵母（念珠菌屬、隱球菌屬）係比照美國NCCLS標準法（M27-A，1997 年）施行測定，而對絲狀菌（曲黴屬）係比照美國NCCLS標準法（M38-P，1 99 8年）施行測定者，測定結果乃按…匕最小發育阻止濃度（//g/ml)示於表7中。表7 實施例 Saccharomyces Cerevisiae Candida gl abrata Candida kru s e i 1 16 2 8 6 <0.063 <0.063 0.5 11 2 16 3 2 12 >32 128 >128 60 64 16 >128 66 16 32 16 82 3 2 8 >128 87 2 1 8 95 16 32 64 (產業上之可利用性）本發明可提供一種可將基於新穎作用機理（阻害1,6-/3-聚葡萄糖之合成）之抗真菌劑作用在廣大範圍內特異或選擇表現之化合物，含有此種化合物或其鹽或含有該化合物之溶媒和物或該鹽之溶媒和物之抗真菌劑。 297 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262

Claims

200306822 拾、申請專利範圍 1 ·一種下式（I)所示之化合物，其鹽，或該化合物或其鹽之溶媒和物：

式（I) [式中，A部分爲苯環，或雜芳環（其爲5員環或6員環而含有1至3個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子），此苯環或雜芳環具有選自胺基，羥基，锍基，硝基，氰基，甲醯基，羧基，磺酸基，鹵素原子，雜芳基（其爲5員環或6員環而含有1至3個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子），下式一 C0-N\r6 (式中，R5及R6各自獨立表示氫原子，碳數1至6之烷基，或碳數6至10之芳基）所示之基，碳數1至6之烷基，碳數2至6之烯基，碳數2至6之炔基，碳數1至6之烷氧基，碳數1至6之烴烷基，碳數1至6之烷胺基，碳數1 至6之烷硫基，碳數2至5之醯基，碳數2至5之烷氧羰基，碳數3至6之環烷基，碳數6至10之芳基，以及碳數 7至16之芳烷基所組成一群之一種以上之基1個以上爲取代基亦可，其中含有碳鏈之取代基互相結合以形成環狀構 298 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 造而與苯環或雜芳環縮合亦可， R1爲氫原子，鹵素原子，胺基，羥基，巯基，硝基，氰基，甲醯基，羧基，下式 R51 一_、61 K (式中，R51及R61各自獨立表示氫原子，碳數1至6之烷基，或碳數6至10之芳基）所示之基，碳數1至10之烷基，碳數2至10之烯基，碳數2至10之炔基，碳數1至10之烷胺基，碳數1至10之烷氧基，碳數1至10之烷硫基，碳數2至6之醯基，碳數2至7之烷氧羰基，碳數3至10之環烷基，碳數3至10之環烷胺基，碳數3至10之環烷氧基，碳數3至10之環烷硫基，碳數4至10之環烯基，碳數4至10之環烯胺基，碳數4至10之環烯氧基，碳數4 至10之環烯硫基，碳數6至10之芳基，碳數6至10之芳胺基，碳數6至10之芳氧基，碳數6至10之芳硫基，碳數3至10之單環式、二環式、或螺環式之雜環基（含有1 個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子），碳數5至10之雜芳胺基，碳數5至 10之雜芳氧基，或碳數5至10之雜芳硫基，而該胺基、該羥基、或該锍基被保護基保護亦可’ 在R1爲胺基、烷基、烯基、炔基、烷胺基、烷氧基、烷硫基、醯基、烷氧羰基、環烷基、環烷胺基、環烷氧基、環烷硫基、環烯基、環烯胺基、環烯氧基、環烯硫基、芳基、方胺基、方氧基、方硫基、雑方β女基、雑方氧基、或 299 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 雜芳硫基之場合，其具有選自胺基，碳數1至6之胺烷基（並且該胺基或該項碳數1至6之胺烷基之胺基部分被保護基保護亦可，而具有碳數1至6之烷基1個或2個亦可，在具有2個烷基之場合，此項2個烷基互相相同或不同均可），羥基，锍基，鹵素原子，碳數1至6之烷氧基，碳數 1至6之烷硫基，碳數2至7之醯基，碳數2至7之烷氧羰基，碳數6至10之芳基，碳數3至10之單環式或二環式之雜環基（含有1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子），碳數2至7之烷羰胺基，以及碳數3至1 0之環烷基所組成一群之一種以上之基1個以上爲取代基亦可，在R1爲雜環基之場合，具有選自鹵素原子，胺基，羥基，氧基，下式 R5n —C0 - N( γη (式中，R511及R611各自獨立表示氫原子，碳數1至6之烷基，或碳數6至10之芳基）所示之基，碳數1至6之烷基，碳數1至6之烷胺基，碳數3至6之環烷胺基，碳數6至 10之芳基，碳數3至10之單環式或二環式之雜環基（含有 1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子），碳數1至6之烷氧基，碳數1至6 之烷硫基，碳數1至6之鹵烷基，以及碳數1至6之胺烷基所組成一群之一種以上之基1個以上爲取代基亦可，而該烷基、或該烷胺基或該環烷胺基或該烷氧基或該烷硫基或該鹵烷基或該胺烷基之烷基部分具有選自鹵素原子，羥 300 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 基，羧基，碳數1至6之烷基，碳數1至6之烷氧基，碳數2至7之烷氧羰基，碳數2至7之烷羰胺基，碳數6至 10之芳基，以及碳數3至10之單環式或二環式之雜環基（含有1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子）所組成一群之一種以上之基1個以上爲取代基亦可，該胺基，或該胺烷基或該烷胺基之胺基部分被保護基保護亦可，再者，具有碳數1至6之烷基（具有選自羥基，鹵素原子，碳數1至6之烷氧基，以及烷硫基所組成一群之一種以上之基1個以上爲取代基亦可）1個或2個爲取代基亦可，再者，結合有胺基酸、二肽、或多肽（由3個至5個胺基酸所構成）亦可， R2爲氫原子，鹵素原子，胺基，羥基，硝基，氰基，羧基，下式 /R52 —c〇-n\r62 (式中，R52及R62各自獨立表示氫原子，碳數1至6之烷基，或碳數6至10之芳基）所示之基，碳數1至20之烷基，碳數2至20之烯基，碳數2至20之炔基，碳數1至20之烷胺基，碳數1至20之烷氧基，碳數2至18之醯基’碳數 2至18之院氧羰基，碳數3至10之環院基’碳數5至10 之環烯基，碳數3至10之環烷胺基，碳數4至16之環烷烷基，碳數3至10之環烷氧基，碳數6至1〇之芳基’碳數6至10之芳胺基，碳數7至16之芳烷基’碳數6至10 之芳氧基，碳數5至10之單環式或二環式之雜環基（含有 301 312/發明說明補件)/92-06/92102262 200306822 1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子），碳數5至1〇之雜芳胺基，碳數6 至16之雜芳烷基，或碳數5至10之雜芳氧基，而該胺基或該羥基被保護基保護亦可，在R2爲烷基、烯基、炔基、烷胺基、烷氧基、醯基、烷氧鐵基、環垸基、環焼胺基、或環院氧基之場合’其具有選自鹵素原子，胺基，亞胺基，硝基，羥基，锍基，羧基，氰基，磺酸基，二烷磷醯基，下式 —C〇iV21 ΙΛ (式中，R521及R621各自獨立表示氫原子，碳數1至6之烷基，或碳數6至10之芳基）所示之基，碳數1至10之烷氧基，碳數1至10之烷硫基，碳數2至8之醯基，碳數2 至8之烷氧羰基，碳數3至10之環烷基，碳數6至10之芳基，以及碳數6至10之芳硫基所組成一群之一種以上之基1個以上爲取代基亦可，該胺基具有選自甲醯基，碳數 1至10之烷基，碳數1至8之胺烷基，碳數1至8之羥烷基，碳數1至8之毓烷基，碳數2至8之醯基，碳數2至 8之丨兀氧鑛基’碳數3至10之環院基，碳數6至10之芳基’碳數7至16之方院基，雜方基（5員環或6員環，含有1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子）’碳數1至1〇之烷磺醯基，以及碳數6至10之芳磺醯基所組成一群之1個或2個基爲取代基亦可’此外，在該胺基具有2個取代基之場合，此項取 302 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 代基互相結合以形成環狀構造亦可，該羥基或該毓基具有選自碳數1至10之烷基，碳數1至8之胺烷基，碳數1 至8之羥烷基，碳數1至8之锍烷基，碳數2至8之醯基，碳數3至10之環院基，碳數6至10之芳基，碳數7至16 之芳烷基，以及雜芳基（5員環或6員環，含有1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子）所組成一群之基爲取代基亦可，該環烷基具有選自鹵素原子，胺基，亞胺基，硝基，羥基，毓基，羧基，氰基，磺酸基，下式 /R522 —C〇-Nv Y22 (式中，R522及R 6 2 2各自獨立表示氫原子，碳數1至6之烷基，或碳數6至10之芳基）所示之基，碳數1至10之烷氧基，碳數1至10之烷硫基，碳數2至8之醯基，以及碳數 1至8之烷氧羰基所組成一群之一種以上之基1個以上爲取代基亦可，該胺基具有選自甲醯基，碳數1至10之烷基，碳數1至8之胺烷基，碳數1至8之羥烷基，碳數1至8 之锍烷基，碳數2至8之醯基，碳數2至8之烷氧羰基，碳數3至10之環烷基，碳數6至10之芳基，碳數7至16 之芳烷基，雜芳基（5員環或6員環’含有1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子），碳數1至10之烷磺醯基’以及碳數6至10之芳磺醯基所組成一群之1個或2個基爲取代基亦可，此外，在該胺基具有2個取代基之場合’此項取代基互相結合以形 303 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 成環狀構造亦可， - 在R2爲芳基、芳胺基、芳烷基、芳氧基、雜芳基、雜芳胺基、雜芳烷基、或雜芳氧基之場合，其具有選自鹵素原子’胺基’亞胺基’硝基’經基’疏基’竣基’氨基，礦酸基，下式 —C0—N、 V3 (式中，R 5 2 3及R 6 2 3各自獨立表示氫原子，碳數1至6之烷基，或碳數6至10之芳基）所示之基，碳數1至10之烷氧基，碳數1至10之烷硫基，碳數2至8之醯基，碳數2 至8之烷氧羰基，碳數7至16之芳烷氧基，碳數8至17 之芳烷氧羰基，芳基，以及碳數5至10之單環式或二環式雜環基（含有1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子）所組成一群之一種以上之基1個以上之基爲取代基亦可，該胺基具有選自甲醯基，碳數1至10之烷基，碳數1至8之胺烷基，碳數1 至8之羥烷基，碳數1至8之毓烷基，碳數2至8之醯基，碳數2至8之烷氧羰基，碳數3至10之環烷基，碳數6 至10之芳基，碳數7至16之芳烷基，雜芳基（5員環或6 員環，含有1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子），碳數1至1〇之院擴醯基，以及碳數6至10之芳磺醯基所組成一群之1個或2 個基爲取代基亦可，此外，在該胺基具有2個取代基之場合，此項取代基互相結合以形成環狀構造亦可， 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 304 200306822 在R2爲雜環基之場合，具有選自鹵素原子，胺基，羥基，锍基，羧基，磺酸基，下式 /24 ' ——C0-N\ Y24 (式中，R 6 2 4及R 6 2 4各自獨立表示氫原子，碳數1至6之烷基，或碳數6至10之芳基）所示之基，碳數1至10之烷基，碳數2至1〇之烯基，碳數2至10之炔基，碳數1至10之烷氧基，碳數1至10之烷硫基，碳數1至10之鹵烷基，碳數2至1〇之醯基，碳數2至10之烷氧羰基，以及碳數 6至10之芳基所組成一群之1個或2個基爲取代基亦可，該胺基具有選自甲醯基，碳數1至10之烷基，碳數1至8 之胺烷基，碳數1至8之羥烷基，碳數1至8之锍烷基，碳數2至8之醯基，碳數2至8之烷氧羰基，碳數3至10 之環烷基，碳數6至10之芳基，碳數7至16之芳烷基，碳數5至10之單環式或二環式之雜環基（含有1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子），雜芳基（5員環或6員環，含有1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子），碳數1至10之烷磺醯基，以及碳數6至10之芳磺醯基所組成一群之1個或2個基爲取代基亦可，此外，在該胺基具有2個取代基之場合，此項取代基互相結合以形成環狀構造亦可，再者，R1與R2 一起形成5員環或6員環之雜環基（含有1 個至3個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之 305 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 一種以上之雜原子）亦可’ R3爲氫原子、鹵素原子，胺基，羥基’锍基，硝基，氰基，甲醯基，羧基，下式 /R53 —C〇—N\ 63 R63 (式中，R53及R63各自獨立表示氫原子，碳數1至6之烷基，或碳數6至10之芳基）所示之基，碳數1至6之烷基，碳數2至6之烯基，碳數2至6之炔基’碳數1至6之烷氧基，碳數1至6之烷硫基，碳數2至5之醯基，碳數2至 5之烷氧羰基，碳數3至7之環烷基，碳數4至7之環烯基，碳數6至10之芳基，碳數7至16之芳烷基，或雜芳基（5員環或6員環，含有1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子），該胺基、該羥基、或該锍基被保護基保護亦可，在R3爲烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、醯基、烷氧羰基、環烷基、環烯基、芳基、芳烷基、或雜芳基之場合，其具有選自胺基，羥基，锍基，鹵素原子，碳數1至 6之烷氧基，碳數1至6之烷硫基，碳數2至5之醯基，以及碳數2至5之烷氧羰基所組成一群之一種以上之基1 個以上爲取代基亦可，該胺基具有選自甲醯基，碳數1至 6之烷基，碳數1至6之環烷基，碳數6至10之芳基，雜芳基（5員環或6員環，含有1個至3個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子），碳數2 至5之醯基，以及碳數2至5之烷氧羰基所組成一群之1 306 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 個或2個基爲取代基亦可，在該胺基具有2個取代基之場合此項取代基互相結合以形成環狀構造亦可， R4爲氫原子，鹵素原子，胺基，羥基，硝基，氰基，羧基，磺酸基，胺甲醯基，下式 —co 一 V j (式中，R54及R64各自獨立表示氫原子，碳數1至6之烷基，或碳數6至10之芳基）所示之基，碳數1至6之烷基，碳數2至6之烯基，碳數2至6之炔基，碳數1至6之烷氧基，碳數2至5之醯基，碳數2至5之烷氧羰基，碳數1 至6之烷羰氧基，碳數1至6之烷氧磺醯基，碳數3至6 之環烷基，碳數6至10之芳基，或雜芳基（5員環或6員環，含有1個至3個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子），該胺基或該羥基被保護基保護亦可，在R4爲烷基、烯基、炔基、烷氧基、醯基、烷氧羰基、環烷基、芳基、或雜芳基之場合，其具有選自胺基，羥基’ 毓基，鹵素原子，碳數1至6之烷氧基，碳數1至6之烷硫基，碳數2至5之醯基，以及碳數2至5之烷氧羰基所組成一群之一種以上之基1個以上爲取代基亦可，該胺基具有選自甲醯基，碳數1至6之烷基，碳數1至6之環烷基，碳數6至10之芳基，雜芳基（5員環或6員環，含有1 個至3個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子），碳數2至5之醯基，碳數2至5之烷 307 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 氧羰基，碳數1至6之烷磺醯基、以及碳數6至10之芳磺醯基所組成一群之1個或2個基爲取代基亦可’在該胺基具有2個取代基之場合此項取代基互相結合以形成環狀構造亦可]。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其鹽，或該化合物或其鹽之溶媒和物，其中A爲可取代有選自羧基，鹵素原子，碳數1至6之烷基，碳數1至6之烷氧基，碳數1至 6之羥烷基，以及碳數2至5之烷氧羰基所組成一群之一種以上之基1個以上之苯環者。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其鹽，或該化合物或其鹽之溶媒和物，其中A爲可取代有選自羧基，鹵素原子，碳數1至6之烷基，碳數1至6之烷氧基，碳數1至 6之羥烷基，以及碳數2至5之烷氧羰基所組成一群之一種以上之基1個以上之吡啶環者。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其鹽，或該化合物或其鹽之溶媒和物，其中R1爲鹵素原子，可具有取代基之胺基，羥基，可具有取代基之碳數1至1 〇之烷胺基，可具有取代基之碳數1至10之烷硫基，可具有取代基之碳數3 至10之環烷基，可具有取代基之碳數4至1〇之環烯基，或可具有取代基之碳數3至10之單環式、二環式、或螺環式之雜環基（含有1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成一群之一種以上之雜原子）者。 5·如申請專利範圍第1項之化合物，其鹽，或該化合物或其鹽之溶媒和物，其中R2爲氫原子，鹵素原子，下式 308 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 /2 —co—v (式中，R52及R62各自獨立表示氫原子，碳數ig 6之丨完基，或碳數6至10之芳基）所示之基，可具有取代基之碳數丄至20之烷基，可具有取代基之碳數2至20之燦基，可具有取代基之碳數3至10之環烷基，可具有取代基之碳數5 至10之環烯基，可具有取代基之碳數6至1()之芳基，可具有取代基之碳數7至16之芳烷基，或可具有取數5至10之單環式或二環式之雜環基（含有1個至4個選自氮原子、氧原子、以及硫原子所組成~群之—g以上之雜原子）者。 6.如申請專利範圍第1項之化合物，其鹽，或該化合物或其鹽之溶媒和物，其中R3爲氫原子，鹵素原子，可具有取代基之碳數1至6之烷基，或可具有取代基之碳數3至 7之環烷基者。 7 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其鹽，或該化合物或其鹽之溶媒和物，其中R4爲氰基，羧基，胺甲醯基，可具有取代基之碳數1至6之烷基，或可具有取代基之碳數 2至5之烷氧羰基者。 8. —種醫藥，含有如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，其鹽，或該化合物或其鹽之溶媒和物者。 9. 一種感染症治療劑，含有如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，其鹽，或該化合物或其鹽之溶媒和物者。 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 309 200306822 1 〇. —種抗真菌劑，含有如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，其鹽，或該化合物或其鹽之溶媒和物者。

310 312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 200306822 陸、（一）、本案指定代表圖爲：第__—圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明: yfrrr ΙΙ1ΙΓ

柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學：：'^ - ：； Λ'' ：'：；

312/發明說明書(補件)/92-06/92102262 5