JP2002500181A - ジスキネジーの処置 - Google Patents
ジスキネジーの処置Info
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Abstract
Description
び遅発性ジスキネジーを処置するための医薬組成物に関する。 発明の背景 パーキンソン病は加齢が関係する、進行性の神経変性疾患である。この有病率
は50〜59才の年齢群で約0.5%、60〜69才の年齢で1%、70〜79才の年齢群で2 %、そして80才以上では3%にも上る。有病率はヨーロッパでも同様である。
(Lewy bodies)を表す。この疾患の重要な特徴には、安静時振せん、硬直、運 動緩徐および体位不安定性を含む。パーキンソン病の運動性の兆候の現在の処置
は、ドパミンの補充に基づいている。これには通常、デカルボキシラーゼインヒ
ビターと組み合わせたレボドパの投与が包含される。外因性のレボドパは線条内
でドパミンに転換され、そして脳幹神経節内で減少したドパミン作用性濃度を補
給する。ドパミンアゴニストも同様に役立つ。最初の数年間の処置においては、
患者はこの処置に対して快適で、しかも安定な反応を示す。しかしドパミン作用
性製剤の2〜3年間の慢性的な処置後に、75%の患者に運動の複雑化に対する障
害および不能が発生じる。最も多い副作用の1つはレボドパが誘起するジスキネ
ジー(舞踏病状の不随意運動)である。この症状は病気の進行に伴い、ほとんど
の患者(80〜100%)に起こる。ジスキネジーは最初は穏やかであるが、次第に 進行し、複雑になり、全身化し、暴力的になり、そして運動機能、会話、共調お
よび体位安定性をかなり妨害するかもしれない。患者および家族は、顔面の筋肉
、瞼、口、頬、唇および舌、下肢および上肢、そしてさらに胴体および呼吸筋肉
に影響を及ぼし得る醜く、しかも変な運動を恥じることが多い。これは罹患して
いる患者の社会的逸脱の主原因の1つである。
レボドパの血漿レベルが高い時に最も顕著である。患者は慢性的なレボドパ処置
後に、後の反応変動を発生した時、ジスキネジーは初めにも、そして再度、個々
のレボドパ投与の有益な効果の終わりにも現れる。疾患がさらに進行すると、ジ
スキネジーは「0か100」かの様式で支配し、すなわちそれらは成功裏な単回の レボドパ経口投与により誘導される「オン」の期間中、現れる。そのようなレボ ドパが誘起するジスキネジーも、パーキンソン病の薬理学的処置における主要な
限定要因を表す。
性薬剤、例えばドパミンアゴニストおよびMAO-Bインヒビターの添加を増す必要 が生じる。これにはジスキネジーの頻度、分布および重篤度の迅速かつ耐えられ
ない上昇が伴い、薬剤を減らす必要がある。ジスキネジーは恐らく、そして主に
過剰な外因性ドパミンの脱神経−過敏性シナプス後のドパミン作用性受容体に及
ぼす作用により引き起こされるのだろう。通常、レボドパから形成されるドパミ
ンはシナプスへの調節された放出のためにドパミン作用性神経終末内の小胞に保
存されている。疾患が進行するにつれて、黒質のドパミン作用性ニューロンはさ
らに変性し、そして脳幹神経節(尾状核および被殻核)でより重度なそれらの神
経終末の損失がある。
条体区分へシフトすると考えられている。生成するドパミン分子は保存されない
ので、それらはシナプス前のドパミン作用性受容体(主にD2サブタイプ)と直 ちに相互に作用し、そして過剰反応性であり、不随意運動を生じる。ジスキネジ
ーの満足できる処置は無い。レボドパおよび他のドパミン作用性薬剤の中断また
は減少、あるいはドパミン作用性受容体を遮断する神経弛緩薬の添加は、異常な
運動を回避することができるが、パーキンソン病の症状の悪化という犠牲を払う
。徐放性レボドパ製剤は有用でないことが証明された。このような絶望的な事態
は、有益な抗パーキンソン剤をレボドパの悪いジスキネジー発生効果から離すこ
とが不可能ではないにしても難しいことを示唆している。
薬の投与により処置されるが、これは主にドパミンD2受容体の遮断により作用 する。抗精神病薬の長期の投与は、しばしば「遅発性ジスキネジー」と呼ばれる
不随意運動を生じる。
縮性測索硬化症のような神経変性疾患の発生を遅らせるために潜在的に有用な薬
剤として最近開発された。(Ben Simonら、New Engl.J.Med.330:585-91(1994)) 。さらにこの分子は種々の実験条件下で、鎮痙的、抗−虚血的および神経保護的
特性を表すことが示された。この分子の作用部位およびメカニズムに関する明ら
かな解明はいまだに欠けている。
種々の異常な運動性動作を減少することが報告され(Paltiら、Exper,Neuro 1.1
46.13J-141(1997))、これはハンチントン病のモデルである進行性の線条体変性
に関するモデルとして役立つ。 発明の要約 本発明は、その観点の1つによれば、医薬的に有効量のリルゾールを有効成分
として含んで成るレボドパが誘起するジスキネジーおよび遅発性ジスキネジーを
改善するための医薬組成物を提供する。
発性ジスキネジーを改善するための医薬組成物を調製するためのリルゾールの使
用を提供する。
ovement Scale:AIMS)を使用することにより決定できるこのような2種類のジス
キネジーを特徴付ける異常な不随意運動の減少を意味する。
えばパーキンソン病に罹患している患者において、レボドパの慢性的投与により
もたらされる不随意の舞踏病状の運動を意味する。
の神経弛緩性の抗精神病薬の慢性的投与によりもたらされるジスキネジーを意味
する。
ゾールを意味する。
もたらす量を意味する。
者の体重、レボドパまたは神経弛緩性医薬組成物の投与期間の長さ、年齢等のよ
うな種々の因子に依存する。一般的に言って、用量は1日あたり約25〜約200mg 、好ましくは1日あたり約50〜約200mg、そして最も好ましくは1日あたり約50 〜約100mgであるべきである。
を含んで成ることができる。
発性ジスキネジーの場合)、またはレボドパ(レボドパが誘起するジスキネジー
の場合)をリルゾールと一緒に含んでもよい。
投与することにより、レボドパが誘起するジスキネジーまたは遅発性ジスキネジ
ーを改善するための方法に関する。
す薬剤(神経弛緩薬またはレボドパ)と同時にではなく投与することができ、あ
るいはジスキネジーを引き起こす薬剤と2つの薬剤を一緒に投与することにより
、または両方を1つの剤形に形成することにより一緒に投与することができる。
、および遅発性ジスキネジーについて適切な基準の12名の患者が、不随意運動に
及ぼすリルゾールの影響を評価するための開放実験に参加する。
バランスを取る。すでに神経弛緩的処置によりバランスを取った遅発性ジスキネ
ジーの患者は神経弛緩薬の用量を下げず、そして彼らが受ける他の処置を止めな
い。
rkinson's Disease Rating Scale:UPDRS)を使用して行い、そして不随意運動の
評価は異常不随意運動尺度(AIMS)により行う。
行う。試験を始める前に、患者は血液および尿検査、胸部X線、ECGならびに全 身的な内科的および神経的評価を受ける。臨床試験中、患者は1日2回、25mgの
初期用量、そして1週間後には用量を1日2回、50mgに増加したリルゾールで処
置される。患者は血液計数およびSMA(生化学的血液試験)を行うために、2週 間毎に1回モニターされる。さらに臨床的な評価−不随意−運動は、2名の別々
の内科医により別に行う。臨床試験中、患者はジスキネジーの重篤度の等級をつ
ける詳細な日記を記入するように依頼され、そして以下の尺度に従い毎日の機能
を評価する: ジスキネジーの強度: 0−ジスキネジー無し 1−軽度ジスキネジー 2−中程度ジスキネジー 3−重篤なジスキネジー 毎日の機能の評価: 1−基本的症状と比較して、日々の機能の改善 2−日々の機能に改善無し 3−基本的症状と比較して、日々の機能の悪化 臨床試験の終了時に、患者は血液検査、ECG'sならびに 神経的および精神的 評価を受ける。
患している6名の患者が、不随意運動を弱めるリルゾールの安全性、耐性および
効力を評価するために開放レベルのパイロット実験に参加した。
けた。試験期間は6カ月であった。最初の2週間は、ベースラインデータを集め
るために役立てた。患者はジスキネジー日記を記入し、ここで患者は起きている
各時間毎に不随意運動が存在するかどうかを、そしてそれらの重篤度を記入した
(軽度/中程度、そして重篤)。各患者は4日間、毎朝、リルゾールの錠剤の半
分を1回投与された(25mg)。次に用量をさらに4日間、1日2回、25mgに上げ
た(朝1回、そして午後の早い時期に1回)。次に用量をさらに50mgを2錠に増
やし(全部で100mg、毎日)、これを患者はさらに3週間摂取した。患者は試験 期間を通してジスキネジー日記を記入し続けた。 結果 リルゾールを用いた処置は、ジスキネジーを弱める効果が見いだされた。毎日
ジスキネジーを発症して過ごす起きている平均時間は、処置前の約6.92±3.67時
間から処置中の5.26±4.23時間に24%まで減少した(P<0.01;対合t-試験)。 毎日、重度なジスキネジーを発症して過ごす起きている平均時間は、処置前の2.
76±1.77時間から処置中の1.94±2.40時間に30%まで減少した(0.01<P<0.05
;対合t-試験)。患者がリルゾールを摂取した時、パーキンソン病の兆候および 症状の悪化は無かった。同様に、レボドパおよび他の抗−パーキンソン病薬にお
ける効力、および患者が「オン」期間で過ごす毎日の総時間に減少は無かった。
な開放−レベルの実験では、リルゾールの投与(1日2回、50mg)でパーキンソ
ン病の兆候の悪化を引き起こすことなく、しかもレボドパ効果を抑制せずにレボ
ドパが誘起するジスキネジーを弱めることができることを示す。
Claims (11)
- 【請求項1】 有効成分として医薬的に有効量のリルゾールを含んで成る、
レボドパが誘起するジスキネジーおよび遅発性ジスキネジーを改善するための医
薬組成物。 - 【請求項2】1日あたり約25〜約200mgのリルゾールを投与するための剤形 である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 【請求項3】 1日あたり約50〜約100mgのリルゾールを投与するための剤 形である、請求項2に記載の医薬組成物。
- 【請求項4】 処置が必要な個体に治療に有効量のリルゾールを投与するこ
とを含んで成る、レボドパが誘起するジスキネジーおよび遅発性ジスキネジーを
改善するための方法。 - 【請求項5】 リルゾールがレボドパと、または抗精神病薬と組み合わせら
れている請求項4に記載の方法。 - 【請求項6】 リルゾールが1日あたり約25〜約200mgの量で投与される、 請求項4に記載の方法。
- 【請求項7】 リルゾールが1日あたり約50〜約100mgの量で投与される、 請求項6に記載の方法。
- 【請求項8】 レボドパが誘起するジスキネジーおよび遅発性ジスキネジー
を改善するための医薬組成物を調製するためのリルゾールの使用。 - 【請求項9】 調製された医薬組成物が1日あたり約25〜約200mgのリルゾ ールを投与するための剤形である、請求項8に記載の使用。
- 【請求項10】 調製された医薬組成物が1日あたり約50〜約200mgのリル ゾールを投与するための剤形である、請求項9に記載の使用。
- 【請求項11】 調製された医薬組成物が1日あたり約50〜約100mgのリル ゾールを投与するための剤形である、請求項10に記載の使用。
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