TW202237103A - 用於治療抑鬱症的ｎｒ２ｂ－ｎｍｄａ受體ｎａｍ之劑量方案 - Google Patents
用於治療抑鬱症的ｎｒ２ｂ－ｎｍｄａ受體ｎａｍ之劑量方案 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202237103A TW202237103A TW110145295A TW110145295A TW202237103A TW 202237103 A TW202237103 A TW 202237103A TW 110145295 A TW110145295 A TW 110145295A TW 110145295 A TW110145295 A TW 110145295A TW 202237103 A TW202237103 A TW 202237103A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- treatment
- patient
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 134
- 108010054200 NR2B NMDA receptor Proteins 0.000 title abstract description 6
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 331
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 292
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims abstract description 120
- 206010042458 Suicidal ideation Diseases 0.000 claims abstract description 86
- 208000028552 Treatment-Resistant Depressive disease Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 125
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 64
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 50
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 50
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 40
- 238000001671 psychotherapy Methods 0.000 claims description 33
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims description 20
- 206010065604 Suicidal behaviour Diseases 0.000 claims description 19
- 239000004050 mood stabilizer Substances 0.000 claims description 15
- 229940127237 mood stabilizer Drugs 0.000 claims description 15
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 claims description 14
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 claims description 13
- 229940053544 other antidepressants in atc Drugs 0.000 claims description 11
- 206010042464 Suicide attempt Diseases 0.000 claims description 9
- 229940054010 other antipsychotics in atc Drugs 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 92
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 51
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 36
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 23
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 22
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 21
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- 238000011268 retreatment Methods 0.000 description 18
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 17
- 230000004044 response Effects 0.000 description 16
- 230000008859 change Effects 0.000 description 14
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 13
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 12
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 11
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 11
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 9
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 7
- YQEZLKZALYSWHR-ZDUSSCGKSA-N (S)-ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1[C@@]1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 6
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 4
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 4
- 229940121991 Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 4
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N Valproic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 4
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 4
- 239000003775 serotonin noradrenalin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 4
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000018452 Torsade de pointes Diseases 0.000 description 3
- 208000002363 Torsades de Pointes Diseases 0.000 description 3
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 3
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000002635 electroconvulsive therapy Methods 0.000 description 3
- 229960000450 esketamine Drugs 0.000 description 3
- 230000000266 injurious effect Effects 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 3
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinol Chemical compound OC1=CC=CN=C1 GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKFPYPQQHFEXRZ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-N'-(phenylmethyl)-3-isoxazolecarbohydrazide Chemical compound O1C(C)=CC(C(=O)NNCC=2C=CC=CC=2)=N1 XKFPYPQQHFEXRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 2
- HEYVINCGKDONRU-UHFFFAOYSA-N Bupropion hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 HEYVINCGKDONRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022630 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2B Human genes 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYYIDSXMWOZKMP-UHFFFAOYSA-N O-desmethylvenlafaxine Chemical compound C1CCCCC1(O)C(CN(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 KYYIDSXMWOZKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N Phenelzine Chemical compound NNCCC1=CC=CC=C1 RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 2
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000008850 allosteric inhibition Effects 0.000 description 2
- 230000008848 allosteric regulation Effects 0.000 description 2
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- RECBFDWSXWAXHY-IAGOWNOFSA-N cerc-301 Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1COC(=O)N1C[C@@H](F)[C@@H](CNC=2N=CC=CN=2)CC1 RECBFDWSXWAXHY-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 2
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 2
- XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N imipramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1CC2=CC=CC=C2N(CCC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C21 XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- GJJFMKBJSRMPLA-DZGCQCFKSA-N levomilnacipran Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@]1(C(=O)N(CC)CC)C[C@H]1CN GJJFMKBJSRMPLA-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 2
- 229960000685 levomilnacipran Drugs 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 229940126662 negative allosteric modulator Drugs 0.000 description 2
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- -1 pheneramine Chemical compound 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940041597 tofranil Drugs 0.000 description 2
- 238000009804 total hysterectomy Methods 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 238000009810 tubal ligation Methods 0.000 description 2
- IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N (1S,2R)-2-phenylcyclopropan-1-amine (1R,2S)-2-phenylcyclopropan-1-amine Chemical compound N[C@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1.N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N 0.000 description 1
- KTGRHKOEFSJQNS-BDQAORGHSA-N (1s)-1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 KTGRHKOEFSJQNS-BDQAORGHSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- QEMSVZNTSXPFJA-HNAYVOBHSA-N 1-[(1s,2s)-1-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]-4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C1([C@H](O)[C@H](C)N2CCC(O)(CC2)C=2C=CC=CC=2)=CC=C(O)C=C1 QEMSVZNTSXPFJA-HNAYVOBHSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010003671 Atrioventricular Block Diseases 0.000 description 1
- 206010003673 Atrioventricular block complete Diseases 0.000 description 1
- 206010003677 Atrioventricular block second degree Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010057393 Bifascicular block Diseases 0.000 description 1
- 206010006580 Bundle branch block left Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004381 Choline salt Substances 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011971 Decreased interest Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000002091 Febrile Seizures Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020802 Hypertensive crisis Diseases 0.000 description 1
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021027 Hypomagnesaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000006347 Intellectual Disability Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027374 Mental impairment Diseases 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNAHARQHSZJURB-UHFFFAOYSA-N Propylthiouracile Chemical compound CCCC1=CC(=O)NC(=S)N1 KNAHARQHSZJURB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229930186949 TCA Natural products 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKPRVQDIOGQWTG-ICOOEGOYSA-N [(1s,2r)-2-phenylcyclopropyl]azanium;[(1r,2s)-2-phenylcyclopropyl]azanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.[NH3+][C@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1.[NH3+][C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 BKPRVQDIOGQWTG-ICOOEGOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940125516 allosteric modulator Drugs 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025307 bipolar depression Diseases 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 208000030963 borderline personality disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 description 1
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229940047493 celexa Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019417 choline salt Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- 229940068796 clozaril Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 1
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 1
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 1
- 230000002153 concerted effect Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029644 cymbalta Drugs 0.000 description 1
- 229940089052 depakene Drugs 0.000 description 1
- 229940075925 depakote Drugs 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 229960001623 desvenlafaxine Drugs 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001916 dieting Nutrition 0.000 description 1
- 230000037228 dieting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 1
- 229960005426 doxepin Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 201000003104 endogenous depression Diseases 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 208000015700 familial long QT syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002672 isocarboxazid Drugs 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940054157 lexapro Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000004731 long QT syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 229940110127 marplan Drugs 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229960001785 mirtazapine Drugs 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000006070 nanosuspension Substances 0.000 description 1
- 229940087524 nardil Drugs 0.000 description 1
- 229940072228 neurontin Drugs 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940127221 norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940087480 norpramin Drugs 0.000 description 1
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 1
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 230000001354 painful effect Effects 0.000 description 1
- 229940055692 pamelor Drugs 0.000 description 1
- 229940087824 parnate Drugs 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229940028296 pexeva Drugs 0.000 description 1
- 229960000964 phenelzine Drugs 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 208000024896 potassium deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940014148 pristiq Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229940035613 prozac Drugs 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 229940023942 remeron Drugs 0.000 description 1
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229940106887 risperdal Drugs 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 1
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940090016 tegretol Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 201000002931 third-degree atrioventricular block Diseases 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 229940035305 topamax Drugs 0.000 description 1
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 1
- 229960003741 tranylcypromine Drugs 0.000 description 1
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 1
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940039293 trintellix Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007879 vasectomy Methods 0.000 description 1
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYRYFNHXARDNFZ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 QYRYFNHXARDNFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 229940001789 viibryd Drugs 0.000 description 1
- 229960003740 vilazodone Drugs 0.000 description 1
- SGEGOXDYSFKCPT-UHFFFAOYSA-N vilazodone Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCCCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=C(OC4=CC=3)C(=O)N)=CNC2=C1 SGEGOXDYSFKCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPZBRGFNBNQSOP-UHFFFAOYSA-N vilazodone hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C#N)C=C2C(CCCCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=C(OC4=CC=3)C(=O)N)=CNC2=C1 RPZBRGFNBNQSOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 229960002263 vortioxetine Drugs 0.000 description 1
- YQNWZWMKLDQSAC-UHFFFAOYSA-N vortioxetine Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 YQNWZWMKLDQSAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNGRUFUIHGGOOM-UHFFFAOYSA-N vortioxetine hydrobromide Chemical compound Br.CC1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNGRUFUIHGGOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229940020965 zoloft Drugs 0.000 description 1
- 229940039925 zyprexa Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本發明關於化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽之劑量方案，該化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽用於治療由NR2B-NMDA受體的負變構調節或抑制介導的疾病或障礙，包括但不限於重度抑鬱障礙、難治性抑鬱症和自殺傾向。本發明還關於化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽在具有自殺意念伴意圖的患者中治療重度抑鬱障礙之用途。
Description
本發明關於化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽之劑量方案，該化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽用於治療由NR2B-NMDA受體的負變構調節或抑制介導的疾病或障礙，包括但不限於重度抑鬱障礙、難治性抑鬱症（treatment resistant depression）和自殺傾向。本發明還關於化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽在具有自殺意念伴意圖的患者中治療重度抑鬱障礙之用途。
抑鬱症係一種嚴重且危及生命的病症，具有高發病率和慢性病程。它在世界範圍內係一種常見疾病，有超過2.64億人受到影響（WHO 2020）。患病率因年齡而異，在年齡較大的成人中達到峰值（在55-74歲女性中高於7.5%，而在男性中高於5.5%）（WHO 2017）。當持續時間較長且強度為中度或重度時，抑鬱症可能成為一種嚴重的健康病症。它可能導致受影響的人遭受巨大痛苦，無法工作，無法維持關係，無法照顧自我，並且在最嚴重的情況下，患者可能會住院或者企圖自殺或實施自殺。
重度抑鬱障礙（MDD）係最常與自殺相關的精神病診斷。每年有近80萬人死於自殺。自殺係15-29歲人群的第二大死亡原因（WHO 2020）。自殺意念普遍存在，並且似乎係MDD精神病患者中自殺企圖的先決條件（McAuliffe 2002；Sokero等人 2003；Coryell和Young 2005）。出現自殺意念與自殺企圖之間的時間通常非常短，並且可能是幾分鐘或幾天（Deisenhammer等人 2009；Otsuka等人 2015），這突出了對緊急干預和開發快速起作用的新型抗抑鬱療法的需要。
在過去40年的共同努力下，已引入了更安全、耐受性更好且更易於開處方的抗抑鬱藥，最顯著的是選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）和5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）。然而，約30%至40%的MDD患者對包括所有類別的口服抗抑鬱藥物（SSRI、SNRI、三環類抗抑鬱藥（TCA等））和心理療法（Rush等人 2006）的一線治療無反應。此外，即使有效，也通常需要至少四週才開始產生治療反應，這導致較大的痛苦、費用和自殺風險。當需要快速反應或其他治療已失敗時，建議考慮將電休克療法（ECT）用於重度抑鬱症的急性治療，然而ECT的使用受到顯著不良反應和其他干預問題的限制，如全身麻醉的使用、癲癇誘發、認知缺陷和記憶喪失。因此，目前仍然非常需要快速起效、更有效或耐受性更好的治療，該等治療能以有效方式中斷抑鬱發作、減少自殺傾向，並且還能夠預防未來的抑鬱發作。
氯胺酮係一種N-甲基-D-天冬胺酸（NMDA）受體拮抗劑，已在標籤外（off-label）研究中示出對MDD有效。Berman等人在2000年完成的一項臨床研究係第一個雙盲、安慰劑對照的交叉試驗，其表明氯胺酮在7名患者中單劑量給藥（0.5 mg/kg輸注，經40分鐘）後具有快速抗抑鬱作用。在這項初始研究之後，其他試驗在單相和雙相抑鬱症（包括難治性抑鬱症（TRD））患者中均示出了類似的作用（Zarate等人 2006；Zarate等人 2012；Diazgranados等人 2010；Lapidus等人 2014；Murrough等人 2013；Murrough等人 2013）。還證明氯胺酮可減少自殺傾向（Katalinic等人 2013；Murrough等人 2015）。非競爭性NMDA受體拮抗劑SPRAVATO
®（艾司氯胺酮）係該類別中首個獲批用於治療TRD以及用於治療患有重度抑鬱障礙（MDD）伴急性自殺意念或行為的成人的抑鬱症狀之藥物。雖然氯胺酮和SPRAVATO
®兩者均已表現出一定水平的療效並示出快速作用模式，但它們的安全性特徵並非沒有對患者和臨床醫師均有意義的不良事件，而且這兩種藥物均未獲批用於治療具有自殺意念伴意圖的患者之MDD。事實上，SPRAVATO
®的處方資訊包括如下黑框警告（black box warning），即在服用抗抑鬱藥的兒童和年輕成人患者中自殺想法和行為的風險增加。因此，仍然需要具有快速作用模式但副作用減少的藥物，該藥物不僅用於治療MDD的抑鬱症狀，而且還用於治療/減少MDD患者之自殺傾向。
本發明關於化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的劑量方案，該化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽用於治療由NR2B-NMDA受體的負變構調節或抑制介導的疾病或障礙，包括但不限於重度抑鬱障礙、難治性抑鬱症和自殺傾向。本發明還關於化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽在具有自殺意念伴意圖的患者中治療重度抑鬱障礙之用途。
如本文所用，化合物 (I) 係6-((1
S)-2-((3a
R,5
R,6a
S)-5-(2-氟苯氧基)六氫環戊[
c]吡咯-2(1
H)-基)-1-羥乙基)吡啶-3-醇，其具有下式：
該化合物係一種NR2B-NMDA受體非變構調節劑（NAM），其可以如WO 2016/049165（將其藉由引用併入本文）中所述製備。
有證據表明，NR2B負變構調節劑（NAM）MK-0657（也稱為CERC-301）和CP-101,606發生分離性不良事件的頻率較低（Garner等人 2015；Pagnozzi等人 1995；Preskorn等人 2008）。儘管由於缺乏針對各種亞型的選擇性抑制劑，NMDAR的各個單獨亞型對泛NMDAR抑制的不利影響的相對貢獻知之甚少，但綜合起來，這表明使用選擇性抑制NR2B受體的化合物來實現安全但快速起作用的抗抑鬱療效係可行的。
化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽係一種高效、選擇性且可逆的低分子量NR2B-NMDA受體NAM。化合物 (I) 用於快速減輕MDD患者的抑鬱症狀，包括難治性抑鬱症和自殺傾向。這種治療旨在使患者快速實現抑鬱症狀和自殺傾向的顯著改善。此外，患有MDD伴自殺傾向的患者通常需要住院4-5天。化合物 (I) 具有快速起作用之療效，可以減少患者住院天數，並因此相對於患者需要至少4週才能對治療產生反應的其他抗抑鬱藥提供獲益。
化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽旨在單獨治療自殺傾向、自殺症狀，包括但不限於自殺意念、自殺行為和自我傷害，或聯合治療精神疾病，包括但不限於重度抑鬱障礙。特別地，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽旨在用於在具有自殺意念伴意圖的患者中治療重度抑鬱障礙。
如本文所用，術語「鹽（salt/salts」或「鹽形式」係指相應化合物（例如本文指定的化合物（例如化合物 (I) 或另外的藥物活性成分，例如如本文所定義））的酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」特別地包括「藥學上可接受的鹽」。術語「藥學上可接受的鹽」係指保留化合物的生物學有效性和特性，並且典型地不是生物學上或其他方面不希望的鹽。如本文指定的化合物（例如化合物 (I) 或另外的藥物活性成分，例如如本文所定義）可以藉由胺基和/或羧基基團或與其類似的基團的存在而形成酸鹽和/或鹼鹽。本發明之化合物能夠形成酸加成鹽，因此，如本文所用，術語化合物 (I) 的藥學上可接受的鹽意指化合物 (I) 的藥學上可接受的酸加成鹽。
可以用無機酸和有機酸形成藥學上可接受的酸加成鹽。
可以衍生出鹽的無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以衍生出鹽的有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸等。
可以用無機鹼和有機鹼形成藥學上可接受的鹼加成鹽。
可以衍生出鹽的無機鹼包括例如銨鹽和來自元素週期表第I至XII列的金屬。在某些實施方式中，鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅和銅；特別適合的鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽和鎂鹽。
可以衍生出鹽的有機鹼包括例如一級胺、二級胺和三級胺；取代的胺（包括天然存在的取代的胺）；環胺；鹼性離子交換樹脂等。某些有機胺包括異丙胺、苄星青黴素（benzathine）、膽鹼鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌𠯤和胺丁三醇。
藥學上可接受的鹽可以藉由常規化學方法由鹼性或酸性部分合成。通常，可以藉由以下方式來製備此類鹽：使化合物的游離酸形式與化學計量量的適當鹼（如Na、Ca、Mg或K氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等）反應，或藉由使化合物的游離鹼形式與化學計量量的適當酸反應。此類反應典型地在水或有機溶劑或兩者的混合物中進行。通常，在可行的情況下，希望使用非水性介質，如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。其他適合的鹽的列表可以例如見於以下文獻中：「Remington's Pharmaceutical Sciences [雷明頓製藥科學]」, 第22版, Mack Publishing Company [馬克出版公司] (2013)；以及Stahl和Wermuth的「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use [藥用鹽手冊：性質、選擇和用途]」（Wiley-VCH [威利-VCH出版社], Weinheim [魏因海姆], 2011, 第2版）。
化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽可以藉由常規途徑投與，例如口服、舌下或靜脈內投與。靜脈內投與的形式有溶液、奈米懸浮液和基於脂質的配製物，方式有推注、緩慢注射、輸注或滴注，可根據本領域已知的製藥技術來製造（例如，Remington Essentials of Pharmaceutics [雷明頓藥劑學要點], 2013, 第1版, Linda Felton編輯, 製藥出版社（Pharmaceutical Press）2012年出版, ISBN 978 0 85711 105 0；特別是第30章），其中藥物賦形劑例如如「Handbook of Pharmaceutical Excipients [藥物賦形劑手冊], 2012, 第7版, Raymond C.Rowe, Paul J. Sheskey, Walter G. Cook和Marian E. Fenton編輯, ISBN 978 0 85711 027 5」中所述。
將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 mg/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg患者體重的量靜脈內投與。可以將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽每週兩次、每週一次、隔週一次、每月一次或每六週一次投與。還可以將化合物 (I) 口服、舌下、口腔、靜脈內、或鼻內投與。當經由靜脈內輸注投與時，輸注時間在20至90分鐘之間，特別是40分鐘。特別地，將化合物 (I) 作為游離鹼以上面列出的劑量投與。
也可以將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽作為單劑量投與，例如0.16 mg/kg和0.048 mg/kg，給藥一次以治療具有自殺意念伴意圖的重度抑鬱障礙患者。
在一個實施方式中，將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約0.32 mg/kg的量每週兩次、每週一次、隔週一次、每月一次或每六週一次投與。在另一個實施方式中，將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約0.32 mg/kg的量隔週一次或每月一次投與。
在另一個實施方式中，將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約0.16 mg/kg的量每週兩次、每週一次、隔週一次、每月一次或每六週一次投與。在另一個實施方式中，將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約0.16 mg/kg的量隔週一次或每月一次投與。
在另一個實施方式中，將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約0.048 mg/kg的量每週兩次、每週一次、隔週一次、每月一次或每六週一次投與。在另一個實施方式中，將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約0.048 mg/kg的量每週一次或隔週一次投與。
在另一個實施方式中，將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約0.016 mg/kg的量每週兩次、每週一次、隔週一次、每月一次或每六週一次投與。
在另一個實施方式中，將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約0.0048 mg/kg的量每週兩次、每週一次、隔週一次、每月一次或每六週一次投與。
在對患有難治性抑鬱症的患者進行的概念驗證研究中發現，以0.16 mg/kg的劑量每週一次或隔週一次投與化合物 (I) 與以0.32 mg/kg的劑量每週一次或隔週一次投與同樣有效。這種療效發生在24小時內，並在重複給藥後6週得到維持。
化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽可與另一種抗抑鬱藥聯合投與。抗抑鬱藥的實例包括但不限於選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI），如氟西汀（Prozac®）、帕羅西汀（Paxil®、Pexeva®）、舍曲林（Zoloft®）、西酞普蘭（Celexa®）和艾司西酞普蘭（Lexapro®）；5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI），如度洛西汀（Cymbalta®）、文拉法辛（Effexor XR®）、去甲文拉法辛（Pristiq®）和左米那普侖（Fetzima®）；非典型抗抑鬱藥，如曲唑酮、米氮平（Remeron®）、沃替西汀（Trintellix®）、維拉唑酮（Viibryd®）和安非他酮（Wellbutrin SR、Wellbutrin XL、其他）；三環類抗抑鬱藥，如妥富腦（Tofranil）、去甲替林（Pamelor®）、阿米替林、多塞平和地昔帕明（Norpramin）®；單胺氧化酶抑制劑（MAOI），如反苯環丙胺（Parnate®）、苯乙肼（Nardil®）和異卡波肼（Marplan®）。
化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽可與另一種抗抑鬱藥（如上所列出）以及抗精神病藥或心境穩定劑聯合投與。抗精神病藥或心境穩定劑的實例包括但不限於碳酸鋰、卡馬西平（Tegretol®）、丙戊酸（Depakote®、Depakene®）、加巴噴丁（Neurontin®）、托吡酯（Topamax®）、拉莫三𠯤（Lomictal®）、奧氮平（Zyprexa®）、氯氮平（Clozaril®）和利培酮（Risperdal®）。
實施方式 實施方式 (a)
1a. 一種化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，用於在重度抑鬱障礙之治療中使用，該使用包括以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 mg/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg患者體重的量投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
2a. 一種化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，用於在難治性抑鬱症之治療中使用，該使用包括以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 mg/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg患者體重的量投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
3a. 一種化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，用於在抑鬱症狀之治療中使用，該使用包括以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 mg/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg患者體重的量投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
4a. 一種化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，用於在重度抑鬱障礙中的自殺傾向之治療中使用，該使用包括以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 mg/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg患者體重的量投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
5a. 一種化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，用於在重度抑鬱障礙伴自殺意念之治療中使用，該使用包括以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 mg/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg患者體重的量投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
6a. 一種化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，用於在重度抑鬱障礙伴自殺意念和自殺意圖之治療中使用，該使用包括以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 mg/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg患者體重的量投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
7a. 一種化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，用於在重度抑鬱障礙伴自殺行為之治療中使用，該使用包括以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 mg/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg患者體重的量投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
8a. 一種化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，用於在重度抑鬱障礙中的自我傷害之治療中使用，該使用包括以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 mg/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg患者體重的量投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
9a. 根據實施方式1a至8a中任一項所述使用之化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，其中該使用與一種或多種其他抗抑鬱藥聯合。
10a. 根據實施方式1a至8a中任一項所述使用之化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，其中該使用與心理療法聯合。
11a. 根據實施方式1a至8a中任一項所述使用之化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，其中該使用與另一種抗抑鬱藥以及心理療法聯合。
12a. 根據實施方式1a至8a中任一項所述使用之化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，其中將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽靜脈內投與。
13a. 根據實施方式1a至8a中任一項所述使用之化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，其中將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽在約40分鐘的時間範圍內藉由輸注靜脈內投與。
14a. 根據實施方式1a至8a中任一項所述使用之化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，其中將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽每週兩次、每週一次、隔週一次、每月一次或每六週一次投與。
15a. 根據實施方式14a所述使用之化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，其中將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約0.16 mg/kg的量隔週一次或每月一次投與。
16a. 根據實施方式14a所述使用之化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，其中將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約0.048 mg/kg的量每週一次或隔週一次投與。
17a. 根據實施方式1a至8a中任一項所述使用之化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，其中該使用與一種或多種其他抗抑鬱藥以及抗精神病藥或心境穩定劑聯合。
實施方式 (b)
1b. 一種包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物，用於在重度抑鬱障礙之治療中使用，該使用包括以約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 mg/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg患者體重的量投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
2b. 一種包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物，用於在難治性抑鬱症之治療中使用，該使用包括以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 mg/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg患者體重的量投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
3b. 一種包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物，用於在抑鬱症狀之治療中使用，該使用包括以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 mg/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg患者體重的量投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
4b. 一種包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物，用於在重度抑鬱障礙中的自殺傾向之治療中使用，該使用包括以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 mg/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg患者體重的量投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
5b. 一種包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物，用於在重度抑鬱障礙伴自殺意念之治療中使用，該使用包括以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 mg/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg患者體重的量投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
6b. 一種包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物，用於在重度抑鬱障礙伴自殺意念和自殺意圖之治療中使用，該使用包括以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 mg/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg患者體重的量投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
7b. 一種包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物，用於在重度抑鬱障礙伴自殺行為之治療中使用，該使用包括以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 mg/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg患者體重的量投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
8b. 一種包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物，用於在重度抑鬱障礙中的自我傷害之治療中使用，該使用包括以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 mg/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg患者體重的量投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
9b. 根據實施方式1b至8b中任一項所述使用之包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物，其中該使用與一種或多種其他抗抑鬱藥聯合。
10b. 根據實施方式1b至8b中任一項所述使用之包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物，其中該使用與心理療法聯合。
11b. 根據實施方式1b至8b中任一項所述使用之包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物，其中該使用與另一種抗抑鬱藥以及心理療法聯合。
12b. 根據實施方式1b至8b中任一項所述使用之包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物，其中將該藥物組成物靜脈內投與。
13b. 根據實施方式1b至8b中任一項所述使用之包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物，其中將該藥物組成物在約40分鐘的時間範圍內藉由輸注靜脈內投與。
14b. 根據實施方式1b至8b中任一項所述使用之包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物，其中將該藥物組成物每週兩次、每週一次、隔週一次、每月一次或每六週一次投與。
15b. 根據實施方式14b所述使用之包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物，其中將該藥物組成物以約0.16 mg/kg的量隔週一次或每月一次投與。
16b. 根據實施方式14b所述使用之包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物，其中將該藥物組成物以約0.048 mg/kg的量每週一次或隔週一次投與。
17b. 根據實施方式1b至8b中任一項所述使用之包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物，其中該使用與一種或多種其他抗抑鬱藥以及抗精神病藥或心境穩定劑聯合。
實施方式 (c)
1c. 化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽用於製造用於治療重度抑鬱障礙的藥物之用途，其中將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 mg/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg患者體重的量投與。
2c. 化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽用於製造用於治療難治性抑鬱症的藥物之用途，其中將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 mg/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg患者體重的量投與。
3c. 化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽用於製造用於治療抑鬱症狀的藥物之用途，其中將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 mg/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg患者體重的量投與。
4c. 化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽用於製造用於治療患有重度抑鬱障礙的患者的自殺傾向的藥物之用途，其中將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 mg/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg患者體重的量投與。
5c. 化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽用於製造用於治療患有重度抑鬱障礙伴自殺意念的患者的藥物之用途，其中將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 mg/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg患者體重的量投與。
6c. 化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽用於製造用於治療患有重度抑鬱障礙伴自殺意念和自殺意圖的患者的藥物之用途，其中將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 mg/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg患者體重的量投與。
7c. 化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽用於製造用於治療患有重度抑鬱障礙伴自殺行為的患者的藥物之用途，其中將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 mg/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg患者體重的量投與。
8c. 化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽用於製造用於治療患有重度抑鬱障礙的患者的自我傷害的藥物之用途，其中將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 mg/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg患者體重的量投與。
9c. 根據實施方式1c至8c中任一項所述之化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽之用途，其中該用途與一種或多種抗抑鬱藥聯合。
10c. 根據實施方式1c至8c中任一項所述之化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽之用途，其中該用途與心理療法聯合。
11c. 根據實施方式1c至8c中任一項所述之化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽之用途，其中該用途與抗抑鬱藥和心理療法聯合。
12c. 根據實施方式1c至8c中任一項所述之化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽之用途，其中將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽靜脈內投與。
13c. 根據實施方式1c至8c中任一項所述之化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽之用途，其中將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽在約40分鐘的時間範圍內藉由輸注靜脈內投與。
14c. 根據實施方式1c至8c中任一項所述之化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽之用途，其中將該藥物組成物每週兩次、每週一次、隔週一次、每月一次或每六週一次投與。
15c. 根據實施方式14c所述之化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽之用途，其中將該藥物組成物以約0.16 mg/kg的量隔週一次或每月一次投與。
16c. 根據實施方式14c所述之化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽之用途，其中將該藥物組成物以約0.048 mg/kg的量每週一次或隔週一次投與。
17c. 根據實施方式1c至8c中任一項所述之化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽之用途，其中該用途與一種或多種抗抑鬱藥以及抗精神病藥或心境穩定劑聯合。
實施方式 (d)
1d. 包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物用於製造用於治療重度抑鬱障礙的藥物之用途，其中將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 mg/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg患者體重的量投與。
2d. 包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物用於製造用於治療難治性抑鬱症的藥物之用途，其中將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 mg/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg患者體重的量投與。
3d. 包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物用於製造用於治療抑鬱症狀的藥物之用途，其中將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 mg/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg患者體重的量投與。
4d. 包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物用於製造用於治療患有重度抑鬱障礙的患者的自殺傾向的藥物之用途，其中將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 mg/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg患者體重的量投與。
5d. 包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物用於製造用於治療患有重度抑鬱障礙伴自殺意念的患者的藥物之用途，其中將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 mg/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg患者體重的量投與。
6d. 包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物用於製造用於治療患有重度抑鬱障礙伴自殺意念和自殺意圖的患者的藥物之用途，其中將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 mg/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg患者體重的量投與。
7d. 包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物用於製造用於治療患有重度抑鬱障礙伴自殺行為的患者的藥物之用途，其中將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 mg/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg患者體重的量投與。
8d. 包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物用於製造用於治療患有重度抑鬱障礙的患者的自我傷害的藥物之用途，其中將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 mg/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg患者體重的量投與。
9d. 根據實施方式1d至8d中任一項所述之包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物之用途，其中該用途與一種或多種抗抑鬱藥聯合。
10d. 根據實施方式1d至8d中任一項所述之化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽之用途，其中該用途與心理療法聯合。
11d. 根據實施方式1d至8d中任一項所述之化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽之用途，其中該用途與抗抑鬱藥和心理療法聯合。
12d. 根據實施方式1d至8d中任一項所述之化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽之用途，其中將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽靜脈內投與。
13d. 根據實施方式1d至8d中任一項所述之化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽之用途，其中將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽在約40分鐘的時間範圍內藉由輸注靜脈內投與。
14d. 根據實施方式1d至8d中任一項所述之化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽之用途，其中將該藥物組成物每週兩次、每週一次、隔週一次、每月一次或每六週一次投與。
15d. 根據實施方式14d所述之化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽之用途，其中將該藥物組成物以約0.16 mg/kg的量隔週一次或每月一次投與。
16d. 根據實施方式14d所述之化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽之用途，其中將該藥物組成物以約0.048 mg/kg的量每週一次或隔週一次投與。
17d. 根據實施方式1d至8d中任一項所述之包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物之用途，其中該用途與一種或多種抗抑鬱藥以及抗精神病藥或心境穩定劑聯合。
實施方式 (e)
1e. 一種用於治療重度抑鬱障礙之方法，該方法包括以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 mg/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg患者體重的量向有需要的患者投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
2e. 一種用於治療難治性抑鬱症之方法，該方法包括以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 mg/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg患者體重的量向有需要的患者投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
3e. 一種用於治療抑鬱症狀之方法，該方法包括以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 mg/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg患者體重的量向有需要的患者投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
4e. 一種用於在患有重度抑鬱障礙的患者中治療自殺傾向之方法，該方法包括以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 mg/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg患者體重的量向有需要的患者投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
5e. 一種用於治療重度抑鬱障礙伴自殺意念之方法，該方法包括以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 mg/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg患者體重的量向有需要的患者投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
6e. 一種用於治療重度抑鬱障礙伴自殺意念和自殺意圖之方法，該方法包括以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 mg/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg患者體重的量向有需要的患者投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
7e. 一種用於治療重度抑鬱障礙伴自殺行為之方法，該方法包括以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 mg/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg患者體重的量在有需要的患者中投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
8e. 一種用於治療重度抑鬱障礙的自我傷害之方法，該方法包括以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 mg/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg患者體重的量向有需要的患者投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
9e. 根據實施方式1e至8e中任一項所述之方法，其中治療與一種或多種其他抗抑鬱藥聯合。
10e. 根據實施方式1e至8e中任一項所述之方法，其中治療與心理療法聯合。
11e. 根據實施方式1e至8e中任一項所述之方法，其中治療與另一種抗抑鬱藥以及心理療法聯合。
12e. 根據實施方式1e至8e中任一項所述之方法，其中將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽靜脈內投與。
13e. 根據實施方式1a至8e中任一項所述之方法，其中將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽在約40分鐘的時間範圍內藉由輸注靜脈內投與。
14e. 根據實施方式1a至8e中任一項所述之方法，其中將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽每週兩次、每週一次、隔週一次、每月一次或每六週一次投與。
15e. 根據實施方式14e所述之方法，其中將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約0.16 mg/kg的量隔週一次或每月一次投與。
16e. 根據實施方式14e所述之方法，其中將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約0.048 mg/kg的量每週一次或隔週一次投與。
17e. 根據實施方式1e至8e中任一項所述之方法，其中治療與一種或多種其他抗抑鬱藥以及抗精神病藥或心境穩定劑聯合。
實施方式 (f)
1f. 一種用於治療重度抑鬱障礙之方法，該方法包括以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 mg/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg患者體重的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的量向有需要的患者投與包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物。
2f. 一種用於治療難治性抑鬱症之方法，該方法包括以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 mg/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg患者體重的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的量向有需要的患者投與包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物。
3f. 一種用於治療抑鬱症狀之方法，該方法包括以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 mg/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg患者體重的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的量向有需要的患者投與包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物。
4f. 一種用於在患有重度抑鬱障礙的患者中治療自殺傾向之方法，該方法包括以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 mg/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg患者體重的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的量向有需要的患者投與包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物。
5f. 一種用於治療重度抑鬱障礙伴自殺意念之方法，該方法包括以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 mg/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg患者體重的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的量向有需要的患者投與包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物。
6f. 一種用於治療重度抑鬱障礙伴自殺意念和自殺意圖之方法，該方法包括以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 mg/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg患者體重的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的量向有需要的患者投與包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物。
7f. 一種用於治療重度抑鬱障礙伴自殺行為之方法，該方法包括以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 mg/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg患者體重的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的量在有需要的患者中投與包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物。
8f. 一種用於在患有重度抑鬱障礙的患者中治療自我傷害之方法，該方法包括以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 mg/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg患者體重的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的量向有需要的患者投與包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物。
9f. 根據實施方式1f至8f中任一項所述之方法，其中治療與一種或多種其他抗抑鬱藥聯合。
10f. 根據實施方式1f至8f中任一項所述之方法，其中治療與心理療法聯合。
11f. 根據實施方式1f至8f中任一項所述之方法，其中治療與另一種抗抑鬱藥以及心理療法聯合。
12f. 根據實施方式1f至8f中任一項所述之方法，其中將該藥物組成物靜脈內投與。
13f. 根據實施方式1f至8f中任一項所述之方法，其中將該藥物組成物在約40分鐘的時間範圍內藉由輸注靜脈內投與。
14f. 根據實施方式1f至8f中任一項所述之方法，其中將該藥物組成物每週兩次、每週一次、隔週一次、每月一次或每六週一次投與。
15f. 根據實施方式13f所述之方法，其中將該藥物組成物以約0.16 mg/kg的量隔週一次或每月一次投與。
16f. 根據實施方式13f所述之方法，其中將該藥物組成物以約0.048 mg/kg的量每週一次或隔週一次投與。
17f. 根據實施方式1f至8f中任一項所述之方法，其中治療與一種或多種其他抗抑鬱藥以及抗精神病藥或心境穩定劑聯合。
實施方式 (g)
1g. 一種化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，用於在患有重度抑鬱障礙的患者的自殺傾向之治療中使用。
2g. 一種化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，用於在患有重度抑鬱障礙伴自殺意念的患者之治療中使用。
3g. 一種化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，用於在患有重度抑鬱障礙伴自殺意念和自殺意圖的患者之治療中使用。
4g. 一種化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，用於在患有重度抑鬱障礙伴自殺行為的患者之治療中使用。
5g. 一種化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，用於在患有重度抑鬱障礙的患者的自我傷害之治療中使用。
6g. 根據實施方式1g至5g中任一項所述使用之化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，其中該使用與一種或多種抗抑鬱藥聯合。
7g. 根據實施方式1g至5g中任一項所述使用之化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，其中該使用與心理療法聯合。
8g. 根據實施方式1g至5g中任一項所述使用之化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，其中該使用與一種或多種抗抑鬱藥以及心理療法聯合。
9g. 根據實施方式1g至7g中任一項所述使用之化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，其中將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽靜脈內投與。
10g. 根據實施方式1g至7g中任一項所述使用之化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，其中將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽在約40分鐘的時間範圍內藉由輸注靜脈內投與。
11g. 根據實施方式1g至7g中任一項所述使用之化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，其中將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 mg/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg的化合物 (I)/患者體重的量靜脈內投與。
12g. 根據實施方式10a所述使用之化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，其中將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽每週一次或隔週一次投與。
13g. 根據實施方式1g至5g中任一項所述使用之化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，其中該使用與一種或多種抗抑鬱藥以及抗精神病藥或心境穩定劑聯合。
實施方式 (h)
1h. 一種包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的賦形劑的藥物組成物，用於在患有重度抑鬱障礙的患者的自殺傾向之治療中使用。
2h. 一種包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的賦形劑的藥物組成物，用於在患有重度抑鬱障礙伴自殺意念的患者之治療中使用。
3h. 一種包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的賦形劑的藥物組成物，用於在患有重度抑鬱障礙伴自殺意念和自殺意圖的患者之治療中使用。
4h. 一種包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的賦形劑的藥物組成物，用於在患有重度抑鬱障礙伴自殺行為的患者之治療中使用。
5h. 一種包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的賦形劑的藥物組成物，用於在患有重度抑鬱障礙的患者的自我傷害之治療中使用。
6h. 根據實施方式1h至5h中任一項所述使用之包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的賦形劑的藥物組成物，其中該使用與一種或多種抗抑鬱藥聯合。
7h. 根據實施方式1h至5h中任一項所述使用之包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的賦形劑的藥物組成物，其中該使用與心理療法聯合。
8h. 根據實施方式1h至5h中任一項所述使用之包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的賦形劑的藥物組成物，其中該使用與一種或多種抗抑鬱藥以及心理療法聯合。
9h. 根據實施方式1h至8h中任一項所述使用之包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的賦形劑的藥物組成物，其中將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽靜脈內投與。
10h. 根據實施方式1h至8h中任一項所述使用之包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的賦形劑的藥物組成物，其中將該藥物組成物在約40分鐘的時間範圍內藉由輸注靜脈內投與。
11h. 根據實施方式1h至8h中任一項所述使用之包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的賦形劑的藥物組成物，其中將該藥物組成物以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 mg/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽/患者體重的量靜脈內投與。
12h. 根據實施方式11h所述使用之包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的賦形劑的藥物組成物，其中將該藥物組成物每週一次或隔週一次投與。
13h. 根據實施方式1h至5h中任一項所述使用之包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的賦形劑的藥物組成物，其中該使用與一種或多種抗抑鬱藥以及抗精神病藥或心境穩定劑聯合。
實施方式 (i)
1i. 化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽用於製造用於治療患有重度抑鬱障礙的患者的自殺傾向的藥物之用途。
2i. 化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽用於製造用於治療患有重度抑鬱障礙伴自殺意念的患者的藥物之用途。
3i. 化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽用於製造用於治療患有重度抑鬱障礙伴自殺意念和自殺意圖的患者的藥物之用途。
4i. 化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽用於製造用於治療患有重度抑鬱障礙伴自殺行為的患者的藥物之用途。
5i. 化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽用於製造用於治療患有重度抑鬱障礙的患者的自我傷害的藥物之用途。
6i. 根據實施方式1i至5i中任一項所述之化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽之用途，其中該用途與一種或多種抗抑鬱藥聯合。
7i. 根據實施方式1i至5i中任一項所述之化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽之用途，其中該用途與心理療法聯合。
8i. 根據實施方式1i至5i中任一項所述之化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽之用途，其中該用途與一種或多種抗抑鬱藥以及心理療法聯合。
9i. 根據實施方式1i至8i中任一項所述之化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽之用途，其中將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽靜脈內投與。
10i. 根據實施方式1i至8i中任一項所述之化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽之用途，其中將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽在約40分鐘的時間範圍內藉由輸注靜脈內投與。
11i. 根據實施方式1i至8i中任一項所述之化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽之用途，其中將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 mg/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg/患者體重的量靜脈內投與。
12i. 根據實施方式11c所述之化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽之用途，其中將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽每週一次或隔週一次投與。
13i. 根據實施方式1i至5i中任一項所述之化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽之用途，其中該用途與一種或多種抗抑鬱藥以及抗精神病藥或心境穩定劑聯合。
實施方式 (j)
1j. 包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的賦形劑的藥物組成物用於製造用於治療患有重度抑鬱障礙的患者的自殺傾向的藥物之用途。
2j. 包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的賦形劑的藥物組成物用於製造用於治療患有重度抑鬱障礙伴自殺意念的患者的藥物之用途。
3j. 包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的賦形劑的藥物組成物用於製造用於治療患有重度抑鬱障礙伴自殺意念和自殺意圖的患者的藥物之用途。
4j. 包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的賦形劑的藥物組成物用於製造用於治療患有重度抑鬱障礙伴自殺行為的患者的藥物之用途。
5j. 包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的賦形劑的藥物組成物用於製造用於治療患有重度抑鬱障礙的患者的自我傷害的藥物之用途。
6j. 根據實施方式1j至5j中任一項所述之包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的賦形劑的藥物組成物之用途，其中該用途與一種或多種抗抑鬱藥聯合。
7j. 根據實施方式1j至5j中任一項所述之包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的賦形劑的藥物組成物之用途，其中該用途與心理療法聯合。
8j. 根據實施方式1j至5j中任一項所述之包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的賦形劑的藥物組成物之用途，其中該用途與一種或多種抗抑鬱藥以及心理療法聯合。
9j. 根據實施方式1j至8j中任一項所述之包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的賦形劑的藥物組成物之用途，其中將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽靜脈內投與。
10j. 根據實施方式1j至8j中任一項所述之包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的賦形劑的藥物組成物之用途，其中將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽在約40分鐘的時間範圍內藉由輸注靜脈內投與。
11j. 根據實施方式1j至8j中任一項所述之包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的賦形劑的藥物組成物之用途，其中將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 mg/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg/患者體重的量靜脈內投與。
12j. 根據實施方式11j所述之包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的賦形劑的藥物組成物之用途，其中將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽每週一次或隔週一次投與。
13j. 根據實施方式1j至5j中任一項所述之包含化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的賦形劑的藥物組成物之用途，其中該用途與一種或多種抗抑鬱藥以及抗精神病藥或心境穩定劑聯合。
實施方式 (k)
1k. 一種用於在患有重度抑鬱障礙的患者中治療自殺傾向之方法，該方法包括向有需要的患者投與有效量的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
2k. 一種用於治療重度抑鬱障礙伴自殺意念之方法，該方法包括向有需要的患者投與有效量的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
3k. 一種用於治療重度抑鬱障礙伴自殺意念和自殺意圖之方法，該方法包括向有需要的患者投與有效量的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
4k. 一種用於治療重度抑鬱障礙伴自殺行為之方法，該方法包括在有需要的患者中投與有效量的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
5k. 一種用於在患有重度抑鬱障礙的患者中治療自我傷害之方法，該方法包括向有需要的患者投與有效量的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
6k. 根據實施方式1k至5k中任一項所述之方法，其中治療與一種或多種抗抑鬱藥聯合。
7k. 根據實施方式1k至5k中任一項所述之方法，其中治療與心理療法聯合。
8k. 根據實施方式1k至5k中任一項所述之方法，其中治療與一種或多種抗抑鬱藥以及心理療法聯合。
9k. 根據實施方式1k至8k中任一項所述之方法，其中將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽靜脈內投與。
10k. 根據實施方式1k至8k中任一項所述之方法，其中將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽在約40分鐘的時間範圍內藉由輸注靜脈內投與。
11k. 根據實施方式1e至8e中任一項所述之方法，其中將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 mg/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg/患者體重的量靜脈內投與。
12k. 根據實施方式11k所述之方法，其中將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽每週一次或隔週一次投與。
13k. 根據實施方式1e至5e中任一項所述之方法，其中治療與一種或多種抗抑鬱藥以及抗精神病藥或心境穩定劑聯合。
實施方式 (l)
1l. 一種用於在患有重度抑鬱障礙的患者中治療自殺傾向之方法，該方法包括向有需要的患者投與包含有效量的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的賦形劑的藥物組成物。
2l. 一種用於治療重度抑鬱障礙伴自殺意念之方法，該方法包括向有需要的患者投與包含有效量的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的賦形劑的藥物組成物。
3l. 一種用於治療重度抑鬱障礙伴自殺意念和自殺意圖之方法，該方法包括向有需要的患者投與包含有效量的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的賦形劑的藥物組成物。
4l. 一種用於治療重度抑鬱障礙伴自殺行為之方法，該方法包括在有需要的患者中投與包含有效量的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的賦形劑的藥物組成物。
5l. 一種用於在患有重度抑鬱障礙的患者中治療自我傷害之方法，該方法包括向有需要的患者投與包含有效量的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的賦形劑的藥物組成物。
6l. 根據實施方式1l至5l中任一項所述之方法，其中治療與一種或多種抗抑鬱藥聯合。
7l. 根據實施方式1l至5l中任一項所述之方法，其中治療與心理療法聯合。
8l. 根據實施方式1l至5l中任一項所述之方法，其中治療與一種或多種抗抑鬱藥以及心理療法聯合。
9l. 根據實施方式1l至8l中任一項所述之方法，其中將該藥物組成物靜脈內投與。
10l. 根據實施方式1l至8l中任一項所述之方法，其中將該藥物組成物在約40分鐘的時間範圍內藉由輸注靜脈內投與。
11l. 根據實施方式1l至8l中任一項所述之方法，其中將該藥物組成物以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 mg/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽/患者體重的量靜脈內施用。
12l. 根據實施方式11l所述之方法，其中將該藥物組成物每週一次或隔週一次投與。
13l. 根據實施方式1l至5l中任一項所述之方法，其中治療與一種或多種抗抑鬱藥以及抗精神病藥或心境穩定劑聯合。
如本文所用，術語「抑鬱症狀」係指與重度抑鬱障礙相關的症狀並且包括以下中的一項或多項：
o 感到悲傷或心境抑鬱
o 對曾經喜歡的活動失去興趣或樂趣
o 食欲變化 — 與節食無關的體重減輕或增加
o 睡眠困難或睡眠過多
o 精力喪失或疲勞增加
o 增加無目的的體力活動（例如，無法靜坐、踱步、絞手）或者減慢動作或說話（該等行動必須嚴重到足以被他人觀察到）
o 感到毫無價值或內疚
o 難以思考、集中注意力或做決定
o 死亡或自殺的想法
如本文所用，術語「準備行為（preparatory behavior）」意指企圖自殺的行動或準備，但在潛在傷害開始之前。這可能包括語言表達或想法之外的任何事情，如分步實施方法（assembling a method）（例如，購買槍支、收集藥片）或準備自殺死亡（例如，寫遺書、贈送物品）。
如本文所用，術語「心理療法」係指知情並有意應用源自既定心理學原理的臨床方法和人際立場，目的係説明人們改變他們的行為、認知、情緒、和/或其他個人特徵（在參與者認為需要的方向上）。
如本文所用，術語「自我傷害」意指故意自我施加痛苦的、破壞性或傷害性的行動，而沒有死亡的意圖。
如本文所用，術語「自殺」意指由自我導向的傷害性行為造成的死亡，並且具有任何因該行為而死亡的意圖。
如本文所用，術語「自殺傾向」係指自殺的想法（自殺意念）以及自殺、自殺企圖和準備行動（自殺行為）。
如本文所用，術語「自殺企圖」意指非致命的自我導向的潛在傷害性行為，並且具有任何因該行為而死亡的意圖。自殺企圖可能導致或不導致傷害。
如本文所用，術語「自殺行為」包括自殺、自殺企圖、和準備自殺的行動。
如本文所用，術語「自殺意念」係指關於想死的被動想法或關於自殺的主動想法，不伴有準備行為。自殺意念係指考慮或計畫自殺。想法的範圍可以從製定詳細的計畫到稍作考慮，但不包括最終的自殺行動。被動自殺意念係指有自殺或自我傷害的想法、但無實施計畫的情況。主動自殺意念係指有自殺或自我傷害的想法、並且有實施計畫的情況。
如本文所用，術語「自殺意念伴意圖」或「自殺意念伴自殺意圖」係指關於想死的被動想法或關於自殺的主動想法，帶有自我破壞性行動以死亡告終的願望、目的（aim、purpose）或目標。
如本文所用，術語「無意圖的自殺意念」係指關於想死的被動想法或關於自殺的主動想法，但沒有這樣做的意圖。
如本文所用，術語「難治性抑鬱症（TRD）」係指一種類型的重度抑鬱障礙，其中患者對足夠劑量的兩種不同抗抑鬱藥服用持續足夠時間段（通常為六週）無反應。
如本文所用，術語治療（「treat」、「treating」、「treatment」）或療法（「therapy」）意指獲得有益或所希望的結果，例如臨床結果。有益或所希望的結果可包括但不限於緩解一種或多種自殺症狀，特別是如本文定義的重度抑鬱症患者的自殺，如企圖自殺、自殺意念、自殺意圖、和自殺行為。例如，治療的一個方面係該治療應對患者具有最小的不利影響，例如所使用的藥劑應該具有高水平的安全性，例如不會產生先前已知治療方案的副作用。如本文所用，例如，關於病症的症狀，術語「緩解」係指減輕患者中的病症的症狀的頻率和幅度中的至少一個。
如本文所用，術語「受試者」係指哺乳生物，較佳的是人類（男性或女性）。
如本文所用，術語「患者」係指患病並將從治療中獲益的受試者。
如本文所用，如果這種受試者（患者）會在生物學上、醫學上或生活品質方面從這種治療中獲益，那麼該受試者係對治療「有需要的」。
術語「藥物組成物」在本文中定義為係指含有至少一種待投與至受試者的活性成分或治療劑的混合物或溶液，用以治療影響受試者的特定病症（即疾病、障礙或病症或其至少一種臨床症狀）。
如本文所用，術語「藥學上可接受的賦形劑」包括如熟悉該項技術者所知的任何和所有溶劑、分散介質、包衣、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑（例如，抗細菌劑、抗真菌劑）、等滲劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩散劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染料等及其組合（參見，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences [雷明頓製藥科學], 第22版 Mack Printing Company [馬克出版公司], 2013, 第1049-1070頁）。除了任何常規載體與活性成分均不相容的情況外，考慮其在治療或藥物組成物中之用途。
術語「藥物」、「活性物質」、「活性成分」、「藥物活性成分」、「活性劑」或「治療劑」應理解為意指游離形式或藥學上可接受的鹽形式的化合物、特別是本文指定類型的化合物。
術語「靜脈內或靜脈內地」係指設計用於靜脈投與的藥物組成物。
如本文所用，術語「mg/kg」係指化合物或藥物的量，例如，化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽/千克患者或受試者體重。
術語「藥物組合」係指一種單位劑型的固定組合（例如，膠囊、片劑、囊片或顆粒）、非固定組合或用於組合投與的成套套組（kit），其中化合物 (I) 和一種或多種組合配偶體（例如，如本文指定的另一種藥物，也稱為另外的「藥物活性成分」、「治療劑」或「共藥劑」）可以同時或在時間間隔內分別獨立投與，尤其是在該等時間間隔允許組合配偶體顯示出共同效應，例如協同效應的情況下。如本文所用，術語「共同投與」或「組合投與」等意指涵蓋向有需要的單個受試者（例如患者）投與所選擇的組合配偶體，並且旨在包括其中藥劑不一定藉由相同的投與途徑投與或同時投與的治療方案。術語「固定組合」意指活性成分（例如，本發明之化合物和一種或多種組合配偶體）均以單一實體或劑量的形式同時投與至患者。術語「非固定組合」意指活性成分（例如，本發明之化合物和一種或多種組合配偶體）均作為分開的實體同時或在沒有特定的時間限制下依序地投與至患者，其中這種投與在患者體內提供了這兩種化合物的治療有效水平。
本發明之化合物可以藉由與其他藥劑相同或不同的投與途徑分開投與，或在相同的藥物組成物中一起投與。在本發明之組合療法中，本發明之化合物和其他治療劑可以由相同或不同的製造商製造和/或配製。此外，可以將本發明之化合物和其他治療劑一起形成組合療法：(i) 在向醫師發佈組合產品（例如，在包含本發明之化合物和其他治療劑的套組的情況下）之前進行；(ii) 在投與前不久，由醫師自己（或在醫師的指導下）進行；(iii) 由患者自己，例如在依序投與本發明之化合物和其他治療劑期間進行。
如本文所用，術語「一個/種（a、an）」、「該（the）」以及在本發明之上下文中（尤其是在請求項的上下文中）使用的類似術語應解釋為涵蓋單數和複數兩者，除非本文中另有指示或與上下文明顯相矛盾。
本文提供的任何和所有實例或示例性語言（例如「如」）的使用僅旨在更好地說明本發明，而不對另外要求保護的本發明範圍做出限制。
實驗性 實例 1.IIa 期臨床評價
一項多中心、隨機分配、受試者和研究者雙盲、安慰劑對照、活性比較劑、平行組、概念驗證研究，用以評價化合物 (I) 在難治性抑鬱症（TRD）患者中的療效、安全性、耐受性、和藥物動力學。該研究包括兩種不同的活性化合物 (I) 劑量，0.16 mg/kg和0.32 mg/kg，在兩種不同的方案 - 每週一次和每兩週（隔週）一次中給予。該研究還包括氯胺酮小組。
患有重度抑鬱障礙並且之前對於 ≥ 2種足夠劑量的標準抗抑鬱藥治療失敗且重度抑鬱發作持續時間 ＞ 8週（按照DSM-5標準）且Montgomery-Åsberg抑鬱評定量表（MADRS）評分 ≥ 24的成人符合資格。將患者隨機分配（3 : 3 : 3 : 3 : 6 : 4）至六個治療小組之一，持續36天：低劑量（0.16 mg/kg）化合物 (I) 每週一次（N = 11）或隔週一次（q2w [N = 10]）；高劑量（0.32 mg/kg）化合物 (I) 每週一次（N = 10）或q2w（N = 9）；安慰劑（N = 20）；或氯胺酮0.5 mg/kg每週一次（N = 10）。使用協方差分析來分析24小時（h）時的MADRS總評分較基線（主要終點）的變化。次要終點包括48小時和6週時的MADRS評分以及24小時、48小時和6週時的臨床整體印象-改善（CGI-I）評分的變化。還評估了安全性和耐受性。
24小時時，合併的化合物 (I) 0.16 mg/kg組的MADRS評分平均降低15.51分，合併的化合物 (I) 0.32 mg/kg組平均降低12.98分，氯胺酮組平均降低12.94分，並且安慰劑組平均降低7.27分。在合併的化合物 (I) 0.16 mg/kg組、合併的化合物 (I) 0.32 mg/kg組、和氯胺酮組中，相對於安慰劑的調整平均差（ΔAM）在24小時時分別為-8.25（p = 0.001）、-5.71（p = 0.019）和-5.67（p = 0.046），並且在48 h時分別為-7.06（p = 0.013）、-7.37（p = 0.013）、-11.02（p = 0.019）。在化合物 (I) 0.32 mg/kg每週一次組（ΔAM [80% CI]：-5.42 [-10.8，-0.02]，p = 0.099）和氯胺酮組（-5.24 [-10.4，-0.06]，p = 0.097）中相對於安慰劑觀察到在第6週時MADRS評分的改善更大，但觀察到化合物 (I) 0.16 mg/kg q2w劑量的獲益最大（-6.46相對於安慰劑[-11.8，-1.15]，p = 0.059）。化合物 (I) 相對於安慰劑的結果還表明了24小時、48小時和6週時CGI-I評分的獲益。合併的化合物 (I) 0.16 mg/kg、化合物 (I) 0.32 mg/kg、氯胺酮和安慰劑組中分別有29%、63%、50%和10%的患者發生不良事件（AE）。所有治療組中最常見的AE係健忘、分裂（dissociation）、鎮靜、和嘔吐。合併的化合物 (I) 0.16 mg/kg、化合物 (I) 0.32 mg/kg、氯胺酮和安慰劑組中分別有24%、26%、50%和10%的患者發生分離性AE，並且相應的鎮靜發生率為14%、21%、10%和0%。化合物 (I) 的分離性AE和鎮靜的平均發作和消退時間均比氯胺酮長。
在這項概念驗證研究中，化合物 (I) 與相對於安慰劑的TRD患者的MADRS評分的顯著改善相關。未鑒定出新的安全性信號。
實例 2.IIb 期臨床評價
一項雙盲、安慰劑對照、隨機分配的劑量範圍研究，用以在具有自殺意念伴意圖的受試者中研究除了藥理學抗抑鬱藥治療之外靜脈內輸注化合物 (I) 對快速減輕重度抑鬱障礙的症狀的療效和安全性。
該研究的主要目的是藉由評價與安慰劑相比藉由靜脈內輸注隔週一次投與的四種化合物 (I) 劑量（0.0048、0.016、0.048和0.16 mg/kg）加上藥理學抗抑鬱藥治療對快速減輕具有自殺意念伴意圖的參與者的MDD症狀的療效和安全性，來支持未來3期臨床試驗的劑量選擇。此外，該研究將探索單劑量投與0.16和0.048 mg/kg治療具有自殺意念伴意圖的參與者的MDD的作用。
該研究還將具有12個月的擴展期，以探索研究治療的作用的持久性和化合物 (I) 預防復發之潛力、以及重複化合物 (I) 投與的安全性。
目標和終點
主要估計量
| 一個或多個目標 | 一個或多個終點 |
| 一個或多個主要目標 | 一個或多個主要目標的一個或多個終點 |
| • 核心和擴展：研究4種劑量的化合物 (I) 相對於安慰劑在首次靜脈內輸注開始後24小時時的MADRS總評分較基線的變化的劑量反應關係 | • 首次輸注開始後24小時時的MADRS總評分較基線的變化 |
| 一個或多個次要目標 | 一個或多個次要目標的一個或多個終點 |
| • 核心和擴展：評估化合物 (I) 的安全性和耐受性 | • 治療中出現的不良事件（TEAE）的數量和嚴重程度，包括核心期特別關注的AE |
| • 核心和擴展：評估化合物 (I) 對持續反應和緩解的作用 | • 核心期中各計畫的訪視/時間點時符合反應標準（MADRS總評分較基線降低 ≥ 50%）的參與者的比例。 核心期中符合持續反應標準（MADRS總評分較基線降低 ≥ 50%且持續至少四週的時間段）的參與者的比例 核心期中各計畫的訪視/時間點時符合緩解標準（MADRS總評分 ≤ 12）的參與者的比例 核心期中符合持續緩解標準（MADRS總評分 ≤ 12且持續至少四週的時間段）的參與者的比例 擴展中在固定時間段內所有隨機分配群體中符合復發標準的參與者的比例 擴展期中首次輸注化合物 (I) 再治療後符合反應標準或緩解標準的復發參與者的比例 |
| • 核心和擴展：評估化合物 (I) 在血漿中的藥物動力學 | • 藉由AUClast、Cmax、Tmax（參數不受限制）描述的首次輸注後以及藉由Cmax和Tmax描述的所有後續輸注後血漿中化合物 (I) 的PK特性。 |
| 一個或多個探究性目標 | 一個或多個探究性目標的一個或多個終點 |
| • 核心和擴展：評估化合物 (I) 對自殺傾向的作用 | • 核心期中各計畫的基線後訪視/時間點時S-STS評分較基線的變化 擴展期中各計畫的基線後訪視/時間點時S-STS評分較復發的變化 核心期和擴展期中在治療後各計畫的訪視/時間時符合反應標準（S-STS總評分改善 ≥ 50%）的參與者的比例 核心期和擴展期中在治療後各計畫的訪視/時間時符合S-STS總評分 = 0的參與者的比例 核心期和擴展期中在治療後各計畫的訪視/時間時符合緩解標準（S-STS總評分改善 ≥ 70%）的參與者的比例 首次輸注開始後24小時時以及核心期中各計畫的訪視時CGI-SS較基線的變化 擴展期中再治療後各計畫的訪視時CGI-SS較復發的變化 核心期和擴展期中在治療後各計畫的訪視時藉由CGI-SS評價的實現無自殺傾向的參與者的比例 核心期和擴展期中在治療後各計畫的訪視時藉由CGIC-S評價的具有自殺傾向改善的參與者的比例 |
| • 核心和擴展：評估化合物 (I) 對抑鬱心境的作用 | • 首次輸注開始後24小時以及核心期中各計畫的訪視時CGI-S較基線的變化 擴展期中再治療後各計畫的訪視時CGI-S較復發的變化 核心期中治療後和擴展期中再治療後藉由CGI-I評價的實現改善的參與者的比例 |
| • 核心和擴展：評估化合物 (I) 對住院的作用 | • 核心期和擴展期中MDD相關的住院天數和MDD相關的再住院事件的數量 |
關注的主要臨床問題係：在具有自殺意念伴意圖的MDD患者中，結合護理標準（SoC），化合物 (I) 相對於安慰劑在首次劑量投與後24小時時MADRS總評分較基線變化方面的作用係什麼，考慮具有潛在混雜作用的併發事件（IE）和24小時評估前導致研究中止的IE。
這項2b期、雙盲、安慰劑對照、隨機分配、平行組、劑量範圍試驗用以在具有自殺意念伴意圖的參與者中研究除了綜合護理標準（SoC）之外四種劑量的靜脈內化合物 (I) 40 min輸注對快速減輕MDD症狀的療效和安全性。綜合護理標準包括初次住院和藥理學抗抑鬱藥療法（抗抑鬱藥單藥療法或抗抑鬱藥加上強化）。此外，該研究還將探索單劑量投與0.16 mg/kg和0.048 mg/kg（給藥一次）治療具有自殺意念伴意圖的參與者的MDD的作用。
符合資格標準的參與者將以2 : 1 : 2 : 2 : 2 : 2 : 2的比率隨機分配以接受以下治療：
• 安慰劑隔週一次
• 化合物 (I) 0.0048 mg/kg隔週一次
• 化合物 (I) 0.016 mg/kg隔週一次
• 化合物 (I) 0.048 mg/kg隔週一次
• 化合物 (I) 0.16 mg/kg隔週一次
• 0.048 mg/kg單次輸注，隨後隔週一次給予兩種安慰劑劑量
• 0.16 mg/kg單次輸注，隨後隔週一次給予兩種安慰劑劑量
加上正在進行的藥理學抗抑鬱藥SoC治療。在所有治療小組中，研究性治療將藉由隔週一次靜脈內輸注投與，在該研究的安慰劑對照、雙盲核心、為期6週期間共輸注3次。
該研究由三個時期組成：篩選期（長達48小時）、雙盲核心期（6週）和擴展期（長達12個月）。
篩選期
篩選期將從參與者簽署知情同意書時開始。將基於篩選訪視時（第-2天至第-1天，長達-48小時）以及還有隨機分配前第1天進行的評估確定參與者的資格。
所有參與者必須因具有自殺意念伴意圖的MDD而需要住院。參與者可能在篩選前已住院，或必須同意在篩選期間住院接受該研究中的治療。
所有參與者必須接受藥理學抗抑鬱藥SoC，其在進入研究前已開始或必須在篩選期開始。
雙盲核心期
雙盲核心期在第1天開始。所有基線評估（包括主要療效量表MADRS）必須在第1天隨機分配之前進行。在第1天、第15天和第29天，以40分鐘靜脈內輸注的形式以雙盲方式投與研究性藥物。需要指定的非盲工作人員在投與前準備輸注。
住院和出院 .
第1天的首次靜脈內輸注必須在住院環境中進行，並且參與者應仍然住院持續推薦的72小時觀察期（如果當地標準實踐認為臨床上有必要，則允許縮短或延長住院持續時間），此後只要需要根據研究者的臨床判斷和當地實踐指南/推薦進行。住院的最短時間段係第1天輸注後24小時。
當根據研究者的臨床判斷和當地實踐不再需要住院且患者符合最低方案出院標準（在下文定義）時，研究者應確保參與者繼續到研究現場接受訪視進行研究性治療（門診基礎），並按照訪視時間表進行研究評估。在第二次和第三次靜脈內輸注期間（第15天和第29天），患者必須在開始輸注後在門診環境中觀察至少4小時。必須在現場監測4小時觀察期期間的任何相關安全性事件（例如，鎮靜、分裂、健忘、血壓升高或臨床相關ECG檢查結果），直至如研究者評估為消退或安全性風險不存在。
根據研究者的臨床判斷準備出院的所有患者必須符合根據下文的至少以下
出院標準：
• 如藉由對出院時從SSTS獲得的問題3和問題9以及問題10的回答為「否」確認的，參與者不具有自殺意念伴意圖。如評估時藉由SSTS量表確認的，參與者應在出院前至少24小時內無自殺意念伴意圖。
• 基於臨床評價和判斷，研究者評估不存在任何安全性風險。
護理標準 / 心理療法
僅在雙盲治療的前2週期間根據需要允許劑量滴定或抗抑鬱藥藥理學SoC治療調整，此後在核心期期間維持SoC劑量。
如果在篩選前至少6週和核心研究治療期期間處於穩定方案中，則允許進行心理療法。
雙盲擴展期
完成雙盲核心期後，所有參與者將進入擴展期最少2個月。
核心結束時既不是反應者也不是緩解者的那些參與者將僅觀察兩個月，以獲得安全性數據並評價退出和作用的反彈。由於那些參與者一開始對治療無適當反應，因此在這種情況下將不提供再治療。如果需要，那些參與者可以在2個月擴展期內改變他們的護理標準治療。
研究治療
在核心期結束時被分類為反應者或緩解者的參與者將有資格在擴展期內復發的情況下進行再治療，並應觀察長達12個月或直至第二次復發，以先發生者為准。不允許該等參與者改變他們的護理標準治療，直至復發。
如果復發，參與者將以劑量盲法的方式被投與一個療程的研究治療（3次IV輸注）。所有參與者將在核心的第1天已被預先隨機分配至復發再治療，如下所述：
• 在核心期中接受化合物 (I) 的參與者將被分配至相同的劑量和方案進行復發治療（如果在擴展期有的話）
• 在核心期中已被隨機分配至安慰劑的參與者將在擴展期以劑量盲法的方式重新隨機分配（1 : 2 : 2 : 2 : 2 : 2比率）至活性治療小組之一進行復發治療（如果在擴展期有的話）
如果基於核心期研究結果，在參與者接受擴展期的再治療之前建立了最佳劑量和劑量方案，則最初隨機分配至非最佳化合物 (I) 劑量和/或方案的參與者將以劑量盲法的方式接受最佳劑量和方案進行復發治療。將以盲法的方式藉由IRT將參與者分配至最佳劑量和方案。
護理標準 / 心理療法
在擴展期期間，可以僅針對沒資格進行再治療的那些參與者（不是反應者或未實現緩解）修改藥理學抗抑鬱藥療法。在核心期結束時被分類為反應者或緩解者的那些參與者應對SoC保持穩定，並在可行的情況下對心理療法保持穩定，直至擴展期復發時（如果有的話）。在復發的情況下，如果需要可在復發治療的前2週期間調整SoC藥理學治療。參與者可能住院或不住院進行復發治療（根據臨床判斷和當地實踐）。
類似地，如果在復發再治療訪視結束時，患者被分類為反應者或緩解者，則在護理標準治療方面應遵循類似之方法。在第二次復發的情況下，患者應中止試驗。
擴展期持續時間
當符合以下條件之一時，將宣佈參與者（研究完成者）的研究/擴展期結束：
• 所有參與者必須完成擴展期的前2個月（跟蹤）。
• 對於在核心期結束時（第43天，第170次訪視）未實現緩解且不是反應者的參與者，該等研究參與者應完成2個月的跟蹤。
• 對於在核心期結束時（第43天，第170次訪視）被分類為反應者或緩解者且未經歷任何復發的參與者，擴展期將持續12個月（52週）。
• 對於在核心期結束時（第43天，第170次訪視）被分類為反應者或緩解者且在擴展期12個月（52週）內復發的參與者，他們將接受一個療程的化合物 (I) 再治療（如上所述）。如果在再治療後，他們再次被分類為反應者或緩解者（評分應與復發確認時的MADRS評分相比），他們應繼續擴展期長達12個月或至第二次復發的時間，以先發生者為准。該等患者必須進行最少2個月的跟蹤觀察。如果在復發再治療訪視結束時，患者沒有被分類為反應者或緩解者，那麼該患者應在復發治療結束後觀察2個月，此後中止擴展。
研究群體
研究群體將由具有自殺意念伴意圖的 ≥ 18歲至 ≤ 65歲的男性和女性MDD參與者組成。目標係在全球大約50-60個中心隨機分配總共大約195名參與者。提前中止的已隨機分配的患者將不會被替換。
納入標準
具有納入此研究資格的參與者必須符合以下
所有標準：
1. 必須在參與研究之前提供簽字的知情同意書
2. 篩選時18至65歲（包括端值）的男性和女性參與者
3. 基於臨床評估並藉由簡明國際精神訪談（Mini International Psychiatric Interview，MINI）確認，篩選時DSM-5定義的無精神病特徵的重度抑鬱發作（MDE）
4. 參與者當前必須具有自殺意念伴意圖（藉由對從MINI自殺傾向獲得的問題B3以及問題B10或問題B11的回答為「是」確認）
5. 當前有自殺意念伴意圖（藉由對基線時從SSTS獲得的問題3以及問題9或問題10的回答為「是」確認）
6. 持續的自殺意念伴意圖，藉由對基線時SSTS其他資格性問題的回答為「是」確認（[「在今天的基線訪視前7天的大部分時間（4/7）和篩選後至少一天，您是否每天至少有15分鐘有自殺想法、衝動或行為？是/否」]）。
7. 篩選時和第1天隨機分配前的Montgomery-Åsberg抑鬱評定量表（MADRS）評分 ＞ 28
8. 參與者必須同意在試驗持續期間接受藥理學護理標準治療，以治療他們的MDD（如由一個或多個治療醫師基於臨床判斷和當地治療指南確定的）
9. 醫師認為，臨床上有必要急性精神病住院以治療患者的病症，並且患者已經住院或同意在方案需要的時間段內自願住院。
排除標準
符合以下任何標準的參與者不具有納入此研究的資格。
1. 篩選時雙相障礙、MDD伴精神病特徵、精神分裂症、或分裂情感障礙的任何既往或當前診斷
2. 具有需要戒毒的急性酒精或物質使用障礙或戒斷症狀的患者，或在篩選前1個月內接受戒毒治療（住院或門診）的患者
3. 參與者當前具有孤獨症、癡呆、或智力殘疾的臨床診斷
4. 癲癇病史。注意：不排除單次兒童期高熱驚厥
5. 具有邊緣型人格障礙的參與者
6. 如從MINI自殺傾向障礙分類訪談（MINI Suicidality Disorders Classification Interview）獲得的，主要由另一種非MDD病症引起的具有自殺意念或行為的參與者
7. 既往因使用氯胺酮或艾司氯胺酮缺乏作用而導致自殺傾向
8. 根據病史和/或可用醫學記錄確定的活動性B型肝炎病毒（HBV）、C型肝炎病毒（HCV）、人類免疫缺陷病毒（HIV）或活動性COVID感染
9. 對任何研究藥物或其賦形劑或對類似化學類別的藥物具有超敏反應史。
10. 參與者服用方案禁止的藥物。
11. 攝入以下藥物/接受以下心理療法：
• 篩選前2個月使用艾司氯胺酮或氯胺酮
• 篩選前14天使用單胺氧化酶抑制劑（MAOI）
• 不穩定的心理療法方案和/或在篩選前不到6週開始
12. 心臟異常或心臟複極化異常，包括以下任何一種：
• 開始研究治療之前的6個月內，有心肌梗塞（MI）、心絞痛或冠狀動脈旁路手術（CABG）的病史
• 臨床上顯著的心律不整（例如室性心動過速）、完全左束支傳導阻滯、高級AV阻滯（例如雙分支阻滯、Mobitz II型和三度AV阻滯）
13. 篩選時或第1天首個劑量前靜息QTcF ≥ 450毫秒（男性）或 ≥ 460毫秒（女性），或無法確定QTcF間隔
14. 尖端扭轉型室速（TdP）的風險因素，包括未糾正的低鉀血症或低鎂血症、心臟衰竭病史或臨床上顯著/症狀性心動過緩病史或以下任何一種：
• 長QT綜合症、特發性猝死家族史或先天性長QT綜合症
• 篩選前7天和核心期間不能中止或用安全的可替代藥物替換的具有「已知尖端扭轉型室速風險」的一種或多種伴隨藥物。
15. 參與者在篩選時和第1天首個劑量前具有不受控制的高血壓（收縮壓 ＞ 140 mmHg或舒張壓 ＞ 90 mmHg），儘管進行了飲食、運動或穩定劑量的允許的抗高血壓治療；或任何高血壓危象的既往史
16. 研究者認為會使參與者的安全性面臨風險、妨礙依從性或阻礙完成研究的任何其他病症（例如，已知的肝病/肝功能障礙、活動性惡性腫瘤等）。
17. 篩選時具有顯著的腎功能不全的證據，藉由估計的腎小球濾過率（eGFR）＜ 40 mL/min/1.73 m
2指示
18. 篩選的30天內使用其他研究性藥物
19. 孕婦或哺乳期（泌乳）婦女
20. 在進行研究治療時和停止研究治療後1週內，性活躍的男性不願意在性交時使用避孕套（在再治療的情況下，係在核心和擴展中）。所有性活躍的男性參與者都需要避孕套，以防止他們生育孩子，並防止藉由精液向他們的伴侶遞送研究治療。此外，男性參與者不得在上述指定的時間段內捐獻精子。
21. 有生育潛能的婦女，定義為所有在生理上能夠懷孕的婦女，除非她們在進行研究治療時和停止藥物後1週內使用高效避孕方法（應用於核心和擴展）。
高效避孕方法包括：
• 完全禁欲（當這與參與者的較佳的和日常生活方式一致時）。週期禁欲（例如按日曆、按排卵期、按體溫、排卵期後方法）和體外射精不是可被接受的避孕方法
• 女性絕育（已行雙側卵巢切除術，進行或未進行子宮切除術），在服用研究性藥物前至少六週進行全子宮切除術或輸卵管結紮術。在單獨卵巢切除術的情況中，僅當女性生殖狀況已藉由後續的激素水平評估確認時
• 男性絕育（篩選前至少6個月）。對於研究中的女性參與者，經輸精管切除術的男性伴侶應為該參與者的唯一伴侶
• 使用宮內節育裝置（IUD）或宮內節育系統（IUS）。
口服避孕或全身激素避孕（例如，經皮或植入激素方法）不允許用於避孕目的。
婦女在其12個月自然（自發）閉經且具有適當的臨床概況（例如年齡適當、血管舒縮症狀史）或在至少六週之前進行了外科雙側卵巢切除術（進行或不進行子宮切除術）、全子宮切除術或輸卵管結紮時被認為係停經後且不具有生育潛能。在僅進行卵巢切除術的情況下，僅當婦女的生殖狀況已藉由後續的激素水平評估確認時，她才被認為沒有生育潛能。
有資格在擴展期接受化合物 (I) 治療復發的患者在治療開始前不應懷孕。
反應和緩解標準
反應定義為在研究的任何時間時MADRS評分較基線降低 ≥ 50%。緩解定義為在研究的任何時間時MADRS總評分 ≤ 12分。
完成核心期研究治療並在核心期結束時（第43天，第170次訪視）符合上述反應或緩解標準之一的參與者將有資格在擴展期進行復發再治療。
核心期間抑鬱或自殺症狀惡化不視為復發，並且如果臨床上顯著，應在核心期中報告為AE（例如，抑鬱惡化、自殺想法增加等）。
復發標準（擴展期）
完成核心期研究治療並在核心期結束時（第43天，第170次訪視）符合上述反應或緩解標準之一的參與者將有資格在擴展期進行復發再治療。
復發表現為出現新的抑鬱症狀或先前穩定或改善的MDD症狀惡化。在擴展期期間，經歷惡化的參與者必須由治療醫師評估，並且復發必須藉由MADRS評估確認。符合以下任何標準將被視為復發：
• 所有參與者如果獨立地在核心結束時實現緩解（MADRS ≤ 12）或改善 ≥ 50%，則必須在間隔5-14天的2次連續訪視時具有MADRS總評分 ≥ 22並且符合MDD的DSM-5標準，才有資格進行復發再治療。此外，在核心期結束時表現出治療反應（改善 ≥ 50%）但未實現緩解（MADRS ≤ 12）的那些參與者應表現出比他們在核心期結束時（核心訪視結束）報告的MADRS總評分惡化 ≥ 50%。
間隔5-14天的兩次連續評估應確認復發，並且首次MADRS評估的日期將為復發日期。復發確認可在再治療前訪視時或再治療的首次輸注給予前進行。為了確認第二次復發，可在再治療過程後的任何時間點進行（仍需要間隔5-14天進行兩次MADRS評估）。
或
• 因抑鬱惡化或任何其他提示復發的臨床相關事件而住院（即自殺企圖或為預防自殺而住院）。此類患者應符合MDD的DSM-5標準的標準以被認為處於復發狀態（獨立於MADRS評分）。如果參與者因該等事件中的任何事件而住院，則將住院的開始日期用作復發日期。否則，如果參與者未住院，則使用事件日期。
在符合多個復發標準的情況下，將較早的日期定義為該參與者復發的開始日期。
評估： Montgomery Asberg 抑鬱評定量表（ MADRS ），西格瑪公司（ SIGMA ）版本
Montgomery Åsberg抑鬱評定量表（MADRS，西格瑪公司版本）係臨床醫師評定的量表，設計用於測量抑鬱嚴重程度並檢測由抗抑鬱藥治療引起的變化。該測試由10個項目組成，每個項目從0（項目不存在或正常）至6（症狀為重度或持續存在）進行評分，總評分可能為60。評分越高代表病症越嚴重。MADRS評價明顯的傷心、報告的傷心、內心緊張、睡眠、食欲、注意力、倦怠、興趣水平、悲觀想法和自殺想法（Khan等人 2000）。該測試展現出高評定者間信度。
每次投與時將使用MADRS的結構化訪談指南（西格瑪公司）。MADRS將由有資格的人員以電子方式投與。
在該研究中，將使用2個回憶期（recall period）：「過去7天」和「自上次訪視/評價以來」。對於4小時時間點，將不評估睡眠和食欲項目（將進行同一天獲得的該等項目的給藥前評分）。
臨床結果評估（ COA ）
為了評估參與者的自殺傾向，將進行以下評估：
• Sheehan自殺傾向跟蹤量表（S-STS），臨床醫師投與的版本
• 自殺傾向嚴重程度的臨床整體印象量表（CGI-SS）
• 自殺傾向變化的臨床整體印象量表（CGIC-S）
• 臨床整體印象量表 - 嚴重程度（CGI-S）
• 臨床整體印象量表 - 改善（CGI-I）
所有二級自殺傾向量表均經過心理測量學驗證並且作為抑鬱狀態亞型或症狀特徵的量度係可靠的。它們被用於探索可能的亞型作用或相關的症狀變化，以闡明抑鬱症的哪些方面可能隨著給予的干預而或多或少地改善。
臨床醫師評定的 Sheehan 自殺傾向跟蹤量表（ S-STS ）標準版本
Sheehan-自殺傾向跟蹤量表（S-STS）係設計用於評估和監測自殺傾向隨時間變化的量表。該試驗將使用標準的臨床醫師評定版本的量表。該量表的標準版本設計用於在臨床研究中使用，作為安全性評估量度用以檢測治療中出現的自殺傾向，並作為對變化非常敏感的治療結果量度。S-STS的標準版本係16項的量表，其在李克特式量表（0-4）上評估自殺傾向現象的嚴重性，範圍從「一點也不」（0）至「極端」（4）。它還評估了關鍵現象的頻率和自殺傾向中花費的總時間，Sheehan等人 2014。
S-STS將由有資格的機構人員以電子方式投與。該研究中將使用不同的回憶期：「過去24小時」、「過去7天」、「自上次訪視/評價以來」
自殺傾向嚴重程度的臨床整體印象量表（ CGI-SS ）
自殺傾向嚴重程度的臨床整體印象（CGI-SS）係5分量表，其測量隨時間變化的患者自殺傾向水平。該研究中將使用不同的回憶期：「過去24小時」、「過去7天」、「自上次訪視/評價以來」CGI-SS將由有資格的人員以電子方式評估。
自殺傾向變化的臨床整體印象量表（ CGIC-S ）
自殺傾向變化的臨床整體印象（CGIC-S）係7分量表，其提供由研究者對參與者的自殺傾向與基線相比的評估。CGIS-S將由有資格的人員以電子方式投與。
抑鬱心境的臨床整體印象量表 - 嚴重程度（ CGI-S ）
臨床整體印象（CGI）係觀察者評定的量表，其測量具有精神障礙的患者的症狀嚴重程度、治療反應和治療的療效。CGI-嚴重程度（CGI-S）係設計用於在任何時間點評估疾病的總體程度的工具。該試驗將使用抑鬱心境的CGI-嚴重程度（CGI-S）。
CGI-S評估將由有資格的人員以電子方式投與。該研究中將使用不同的回憶期：「過去24小時」、「過去7天」、「自上次訪視/評價以來」
抑鬱心境的臨床整體印象量表 - 改善（ CGI-I ）
臨床整體印象（CGI）係觀察者評定的量表，其測量具有精神障礙的患者的症狀嚴重程度、治療反應和治療的療效。CGI-改善（CGI-I）（Guy, 1976）評估疾病相對於基線的變化程度（改善或惡化）。
CGI-I將由有資格的人員以電子方式投與。
無
無
無
Claims (20)
- 一種用於治療重度抑鬱障礙之方法，該方法包括以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 m/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg患者體重的量向有需要的患者投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
- 一種用於治療難治性抑鬱症之方法，該方法包括以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 m/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg患者體重的量向有需要的患者投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
- 一種用於治療抑鬱症狀之方法，該方法包括以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 m/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg患者體重的量向有需要的患者投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
- 一種用於在患有重度抑鬱障礙的患者中治療自殺傾向之方法，該方法包括以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 m/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg患者體重的量向有需要的患者投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
- 一種用於治療重度抑鬱障礙伴自殺意念之方法，該方法包括以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 m/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg患者體重的量向有需要的患者投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
- 一種用於治療重度抑鬱障礙伴自殺意念和自殺意圖之方法，該方法包括以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 m/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg患者體重的量向有需要的患者投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
- 一種用於治療重度抑鬱障礙伴自殺行為之方法，該方法包括以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 m/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg患者體重的量在有需要的患者中投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
- 一種用於治療重度抑鬱障礙的自我傷害之方法，該方法包括以從約0.0048 mg/kg至約0.32 mg/kg，特別地0.0048 mg/kg、0.016 mg/kg、0.048 m/kg、0.16 mg/kg和0.32 mg/kg患者體重的量向有需要的患者投與化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項1至8中任一項所述之方法，其中治療與一種或多種其他抗抑鬱藥聯合。
- 如請求項1至8中任一項所述之方法，其中治療與心理療法聯合。
- 如請求項1至8中任一項所述之方法，其中治療與另一種抗抑鬱藥以及心理療法聯合。
- 如請求項1至8中任一項所述之方法，其中將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽靜脈內投與。
- 如請求項1至8中任一項所述之方法，其中將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽在約40分鐘的時間範圍內藉由輸注靜脈內投與。
- 如請求項1至8中任一項所述之方法，其中將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽每週兩次、每週一次、隔週一次、每月一次或每六週一次投與。
- 如請求項14所述之方法，其中將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約0.16 mg/kg的量隔週一次或每月一次投與。
- 如請求項14所述之方法，其中將化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽以約0.048 mg/kg的量每週一次或隔週一次投與。
- 如請求項1至8中任一項所述之方法，其中治療與一種或多種其他抗抑鬱藥以及抗精神病藥或心境穩定劑聯合。
- 一種用於在患有重度抑鬱障礙的患者中治療自殺傾向之方法，該方法包括向有需要的患者投與有效量的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
- 一種用於治療重度抑鬱障礙伴自殺意念之方法，該方法包括向有需要的患者投與有效量的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
- 一種用於治療重度抑鬱障礙伴自殺意念和自殺意圖之方法，該方法包括向有需要的患者投與有效量的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202063121513P | 2020-12-04 | 2020-12-04 | |
| US202063121508P | 2020-12-04 | 2020-12-04 | |
| US63/121,508 | 2020-12-04 | ||
| US63/121,513 | 2020-12-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202237103A true TW202237103A (zh) | 2022-10-01 |
Family
ID=78844691
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW110145295A TW202237103A (zh) | 2020-12-04 | 2021-12-03 | 用於治療抑鬱症的ｎｒ２ｂ－ｎｍｄａ受體ｎａｍ之劑量方案 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20240041853A1 (zh) |
| EP (1) | EP4255419A1 (zh) |
| JP (1) | JP2023551943A (zh) |
| KR (1) | KR20230116865A (zh) |
| AU (1) | AU2021390209A1 (zh) |
| CA (1) | CA3203144A1 (zh) |
| IL (1) | IL303357A (zh) |
| MX (1) | MX2023006567A (zh) |
| TW (1) | TW202237103A (zh) |
| WO (1) | WO2022118264A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW202402271A (zh) * | 2022-06-02 | 2024-01-16 | 瑞士商諾華公司 | Ｎｒ２ｂ—ｎｍｄａ受體ｎａｍ用於憂鬱障礙的劑量 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JO3579B1 (ar) | 2014-09-26 | 2020-07-05 | Luc Therapeutics Inc | مُعدِلات تفاغرية سالبة لمستقبل nr2b من المركب n-ألكيل أريل-5-أوكسي أريل-ثامن هيدرو-خماسي الحلقة [c] بيرول |
| US10344020B2 (en) * | 2015-10-14 | 2019-07-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Selective NR2B antagonists |
| JP6843853B2 (ja) * | 2015-10-14 | 2021-03-17 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ | 選択的ｎｒ２ｂアンタゴニスト |
-
2021
- 2021-12-03 EP EP21824044.8A patent/EP4255419A1/en active Pending
- 2021-12-03 AU AU2021390209A patent/AU2021390209A1/en active Pending
- 2021-12-03 WO PCT/IB2021/061268 patent/WO2022118264A1/en active Application Filing
- 2021-12-03 US US18/255,423 patent/US20240041853A1/en active Pending
- 2021-12-03 TW TW110145295A patent/TW202237103A/zh unknown
- 2021-12-03 JP JP2023533801A patent/JP2023551943A/ja active Pending
- 2021-12-03 CA CA3203144A patent/CA3203144A1/en active Pending
- 2021-12-03 IL IL303357A patent/IL303357A/en unknown
- 2021-12-03 KR KR1020237021993A patent/KR20230116865A/ko unknown
- 2021-12-03 MX MX2023006567A patent/MX2023006567A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2023551943A (ja) | 2023-12-13 |
| MX2023006567A (es) | 2023-06-16 |
| WO2022118264A1 (en) | 2022-06-09 |
| US20240041853A1 (en) | 2024-02-08 |
| EP4255419A1 (en) | 2023-10-11 |
| CA3203144A1 (en) | 2022-06-09 |
| AU2021390209A1 (en) | 2023-06-22 |
| IL303357A (en) | 2023-08-01 |
| KR20230116865A (ko) | 2023-08-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8309535B2 (en) | Compositions and methods to treat recurrent medical conditions | |
| US20080226715A1 (en) | Therapeutic compositions and methods | |
| US8703823B2 (en) | Methods for treatment of migraine and symptoms thereof | |
| EA002554B1 (ru) | Применение кабэрголина при лечении синдрома усталых ног | |
| JP2009543767A (ja) | フリバンセリンとカフェインとを含む組成物、その調製方法及び薬剤としての使用 | |
| JP2007506752A (ja) | 肺動脈高血圧症を治療するための併用療法におけるイロプロスト | |
| BG65677B1 (bg) | Използване на дапоксетин, бързодействащ реактивен серотонинов инхибитор за лечение на сексуална дисфункция | |
| US11813247B2 (en) | NK-1 antagonist compositions and methods for use in treating depression | |
| JP2016074728A (ja) | 脱髄性および他の神経系疾患を患っている患者における神経認知的および／または神経精神医学的障害を改善するための４−アミノピリジンの使用 | |
| JPH0635382B2 (ja) | 抗不安薬としてのフルオキセチンの使用法 | |
| KR20010015918A (ko) | 안면홍조를 감소시키기 위한 플루옥세틴 히드로클로라이드 | |
| CA3224257A1 (en) | Methods for treating depressive states | |
| TW202237103A (zh) | 用於治療抑鬱症的ｎｒ２ｂ－ｎｍｄａ受體ｎａｍ之劑量方案 | |
| US20200360303A1 (en) | Method for treating hyperhidrosis | |
| JP2022546456A (ja) | 自殺傾向を含む大うつ病性障害を有する患者の治療のためのエスケタミン | |
| CN116744922A (zh) | Nr2b-nmda受体nam在治疗抑郁症中的剂量方案 | |
| JP2002500181A (ja) | ジスキネジーの処置 | |
| CN114786660A (zh) | 使用mtorc1调节剂的治疗方法 | |
| JP2005527634A (ja) | 緊張型頭痛の治療にミルナシプランを使用する方法 | |
| MXPA06003273A (en) | Iloprost in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension |