PT97370B - Processo para a preparacao de uma formulacao de libertacao controlada sob a forma de uma pluralidade de unidades multidose - Google Patents
Processo para a preparacao de uma formulacao de libertacao controlada sob a forma de uma pluralidade de unidades multidose Download PDFInfo
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Description
EURAND INTERNATIONAL SpA.
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA FORMULAÇÃO DE LIBERTAÇÃO
CONTROLADA SOB A FORMA DE UMA PLURALIDADE DE UNIDADES MULTIDOSE
MEMÓRIA DESCRITIVA
O presente invento diz respeito a um processo para a preparação ds uma formulação de libertação ds um medicamento dirigido a um alvo para o fornecimento ds medicamentos ao intestina delgado e cólon de um mamífero, que consista esseneialmente numa pluralidade de unidades muitidos©, tendo cada uma dessas unidades dimensóes de partícula inferiores a cerca ds 5 mm © consistindo essencialmente num núcleo formado pelo medicamento (livre de grupos funcionais ácido aminossalicílico © excluindo medicamentos anti-inflamatórios © sntiílogísticos com uma acção local ao nível do intestino, corticoesteróides para o tratamento local de inflamações cu irritações intestinais crónicas, e óleo os hortelã-pimenta) rodeado por duas membranas, consistindo uma membrana esseneialmente num polímero pH-dependente qu© é substsncialmente solúvel a um valor de pH superior a cerca d© 5,6, e consistindo a segunda dessas membranas esseneialmente num ou mais polímeros tais qu© essa segunda asmbrana é substancialmenta insolúvel nos mas permeável aos fluidos gastrointestinais. Esta formulação é caracterizada pela libertação de não mais d© ÍOX do
medicamento no estômago, sendo o restante medicamento libertado na sua total idade no intestino delgado e/ou no cólon ao longo de um período de cerca de 1/2 hora a cerca ds 8 horas.
referido processo consiste essencialmente na preparação de uma pluralidade dos referidos núcleos, e no revestimento dos núcleos referidos com as duas camadas de membrana referidas.
Ί
presente invente dis respeite a ueiafuroa. formulação de libertação controlada de u® medicamento s a um método para obter uma libertação dirigida s controlada de medicamentos que devem exercer a sua acção farmacológica no intestina s em particular no intestino delgado e/ou cólon»
A Patente dos E.U.A. NS 4,503,©30 refere-se a comprimidos com libertação osmótica que consistem num núcleo contendo o medicamento, coberto por uma membrana semipermeável a pH-dependente na qual é feito um orifício para pôr o núcleo em contacto com o exterior» No estômago, o comprimido permanece intacto a a libertação tíá-se através do orifício feito na membrana, enquanto que no intestino a membrana se desintegra completamente.
A Patente dos E.LLA» NQ 4=432,966 descreve a preparação ds comprimidos que ss desintegram no cólon. Este objectivo é conseguido revestindo o núcleo do comprimido com duas camadas»
A primeira ê constituída por um polímero pH-independente s por celulose microcristalina, a segunda por um polímero pH-dependents» A presença de celulose microcristalina em conjunto com o polímero pH-independente é essencial para assegurar a desagregação do comprimido no cólon, uma vez que a celulose microcristalina é digerida por enzimas específicas e pelas bactérias presentes no cólon.
presente invento apresenta várias vantagens relativaI mente àqueles que foram atrás citados, na medida em que dis respeito a formas multidose em vez de formas monodose»
Sabe-se que as formas multidose se espalham numa vasta área do tracto gastro-intestinal, evitando s reduzindo os problemas de irritação elevada do medicamento, medicamentos
da mucosa devidos a Uma concentração e melhorando a absorção desse mesmo
Além disso5 no presente invento, enquanto a membrana pH-dependente se dissolve quando as partículas revestidas atingem o pH apropriado no intestinos a membrana pH-independente permanece Intacta de modo a atrasar a dissolução do medicamento,, durante um período que pode variar entre cerca de 3® minutos e cerca de 8 horas,, prolongando consequentemente a sua acção pelo intestino delgado e/ou cólon.
De acordo com o presente invento, ê proporcionada uma formulação ds libertação de um medicamento dirigido a um alvo para o fornecimento de medicamentos ao intestino delgado e cólon d® um mamífero que consiste sssencialmente numa pluralidade de unidades multidose, apresentando cada unidade dimensões ds partícula inferiores a cerca d® 5 mm e consistindo essencialmente num núcleo de medicamento (isento de grupos funcionais ácido aminossalicilico s excluindo medicamentos anti-inflamatórios e sntiflogísticos possuindo uma acção local no intestino, corticoesteróides para o tratamento local de inflamação ou irritação intestinal crónica, e óleo de hortelã-pimenta) envolvido em duas membranas, uma das quais consiste essencialmente num polímero pH-dependente que ê substancialmente solúvel a um valor de pH superior a cerca de 5,®,, consistindo a segunda das referidas membranas essencialmente num ou em mais polímeros tais que essa segunda membrana seja substancialmente insolúvel nos mas permeável aos fluidos gastrointestinais, A referida formulação pode adicionalmente ser caracterizsda pela libertação de não mais de 10% de medicamento no estômago (ou a um pH inferior a cerca de 4,3) com uma taxa de dissolução tal que ao longo de um período que pode ir de cerca de 3® minutos a cerca de 8 horas a
totalidade do restante medicamento s substanciaiments libertada no intestino e/ou cólon (ou a um pH igual ou superior a 5 em meio gastrointestinal simulado). A libertação pode ainda ser caracterizada pela libertação ds não mais do que cerca de íiX ds medicamento após 3 horas e não mais do que cerca de 75% de medicamento após 6 horas em fluido gástrico simulado. Numa outra forma de execução eni que a dissolução ocorre no intestino delgado, prsfere-ss que substancialmente toda a libertação (90%) tenha lugar entre 1 hora e 1 1/2 horas a um valor ds pH de 6,8, com a libertação de não mais de 10% ocorrendo no estômago.
Valores de pH típicos para c estômago situam-se entre 1 s 3,5, para o duodeno entre 5 s ó, para o jsjuno entre 6 s 7 e para o íleo entre 7 e 8.
presente invento é apropriado não apenas para medicamentos que actuam no intestino, em particular no cólon, mas também para medicamentos que são destruídos pelos sucos gástricos ou tornados inactivos por enzimas tais como, por exemplo, as protsssss pancrsãticas s bacteriais do íleo. São exemplos destes medicamentos, citados a título ilustrativo mas não devendo ser encarados como constituindo uma limitação: penicilina 8, calcitonina, heparina, ferritina, sucralfato, hidrocloreto de mebeverina, acarbose, dimeticona s simeticona» imunoglobulina, agentes anti-hslmínticos, agentes anti-protozoários, medicamentos snti-infectantes e anti-fúngicos intestinais ds acção local e genérica. Não são reivindicados no presente invento os seguintes: medicamentos possuindo grupos funcionais ãcido aminossalicílico, medicamentos anti-inflamatórios e anfciflogísticos possuindo uma acção local no intestino, corticoesteróides para o tratamento local de inflamação ou irritação intestinal crónica e óleo de norte1ã-pimen ta.
i
Nalgumas doenças do intestino, am particular do cólon, é importante que os medicamentos sejam transportados intactos até ao local onde desempenharão a sua acção farmacológica.
Isto é conseguido revestindo-os com uma membrana de solubilidade pH-dspendente, e mais particularmente com uma membrana que è solúvel a um valor de pH superior a 5,6, de modo s permanecer Intacta no estômago e na primeira parte do intestino, dissolvendo-se quando é atingido um valor de pH superior a 5,® no intestino, libertando assim o medicamento. Mas para vários medicamentos ê também importante que o contacto com a mucosa, ou a sua absorção, ocorra ao longo tíe todo o cólon, sendo por isso necessário atrasar a libertação ds modo a que o efeito seja prolongado no tempo e não tenha lugar apenas no tracto inicial, tal como acontece quando o medicamento è revestido apenas com a membrana pH-dependsnte,
Descobriu-se agora que aplicando separadamente uma membrana de solubilidade pH-dependsnte e uma membrana que ê insolúvel mas permeável aos fluidos gastrointestinais, é possível atrasar a dissolução do medicamento; este è libertado lentamente, podendo assim realizar a sua acção ao longo do intestino delgado ou do cólon, ou ds ambos. De facto (ver Exemplo í), ss o medicamento estiver revestido com uma membrana ds Eudragit S (que se dissolve a um valor ds pH superior a 7) ocorre uma libertação muito lenta em soluçSes tampão com um valor de pH até 6,2 (primeiras 3 horas), mas quando o pK aumenta para 7,2, dá-ss uma dissolução rápida di? medicamento»
Apenas mediante a aplicação de uma segunda membrana ds stilcelulose, que ê insolúvel nos sucos mas permeáveis aos mesmos» sobre a membrana de Eudragit é possível atrasar a libertação do medicamento e prolongar o efeito por mais 3 horas»
mesmo resultado e obtido ss a membrana ds retardamento (vsr Exemplo 2) for aplicada antes da membrana pH-dependente, enquanto que se os dois tipos de polímeros que constituem a membrana (Exemplo 3) forem misturados, o efeito de retardamento não ê obtido. Em vez disso, observa-se uma libertação muito semelhante è que se obteria aplicando apenas o polímero pH-dependente,
Além disso, o medicamento pode ser dirigido ao intestino delgado ou ao cólon escolhendo de modo adequado o polímero pH-dspendente. Por exemplo, ss se usar como membrana pH-depsn— dente Eudragit L3®D, que ê solúvel a um valor de pH superior a 5,5, aciuela dissolve-se no duodeno, depois a membrana pH-independente atrasa a libertação do medieamento ao longo do jejuno ou do jejuno e do íleo ou do intestino delgado e do cólon, ds acordo com a permeahi1 idade e a quantidade de membrana pH-independente aplicada ao núcleo. Pelo contrário, se ss usar como membrana pH-depsndente Eudragit S, que é solúvel a um valor de pH superior a 7, aquele dissolve-se apenas no íleo, prolongando assim a membrana pH-independente a libertação do medicamento apenas ao longo do cólon» >
A característxca original do presente invento consiste, por isso, na aplicação consecutiva, em qualquer ordem, de uma membrana solúvel a um determinado valor de pH e de uma membrana insolúvel mas permeável,
Deste modo se obtém uma libertação do medicamento dirigido a um determinado tracto do intestina e um prolongamento desta libertação de tal modo que aquele se torne eficaz ao longo da totalidade do restante tracto intestinal,
presente invento é aplicado a formas multidose, isto á, medicamentos sob a forma de cristais, grânulos, grãos ou comprimidos de dimensões muito pequenas (também chamados minicomprimidos) que são revestidos tal como adiante se descreve» Estes medicamentos revestidos são depois formulados em cápsulas, saquetas monodoss, em comprimidos ds desintegração rápida ou noutras formas farmacêuticas adequadas para administração oral„
As dimensões das unidades individuais das formas multidose, isto ê, dos cristais, grânulos, grãos ou miniccmprimid-35, podem variar entre @,1 s 3,5 mm, mas não devem exceder 5 mm =
De facto, quanto mais pequenas forem as doses individuais, maior é a distribuição no tracto gastrointestinal e, além disso, enquanto que as unidades de dimensões superiores a 5 mm são retidas num estõmaqo cheio, as unidades de dimensões inferiores a 5 mm atravessam o estômago muito mais rapidamente e de um modo análogo ao dos líquidos»
Este fenómeno é descrito no artigo de S.S, Davis, The Design and Evaluation of the Controlled Relesse Systems for ths Gastrointestinal Tract” (Concepção s Avaliação dos Sistemas de Libertação Controlada para o Tracto Gastrointestinal), publicado no (Journal of Control led Release, 2(1985)27-38.
Uma vez que os medicamentos se apresentam frequentemente sob a forma de um pó fino, aqueles são ds um modo geral granulados utilizando técnicas secas ou húmidas conhecidas (compactação) de modo s obter as dimensões de partícula adequadas»
Todavia, deve ssr ter-ss soí conta que a descrição que se seque, que se refere a medicamentos sob a forma de grânulos, é também válida para as outras formas muitidose, i.e» cristais, grãos e minicomprimidos» medicamento granulado ê colocado num recipiente ds leito fluido UNI Glatt equipado com a inserção de Wurster e é revestido, por meio ds pulverisação com um atomisador, com um polímero pH-dependente, dissolvido num solvente orgânico, ou numa mistura ds solventes orgânicos, ou numa mistura de solventes orgânicos e água, ou numa solução, dispersão ou emulsão aquosa» é também conveniente adicionar agentes plastificantes» Entre os tipos de polímeros que constituem a membrana pH-dependents podem citar-se a titulo ilustrativo os seguintes exemplos, que não devem ser entendidos como constituindo uma limitação: copolímeros aniónicos da ácido metacrílico e éster metílico ou etílico ds ácido metacrílico ípor sx» Eudragít L., Eudragit S, L30D, 1.100-55), ftalato de acetato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, (por sx» HP 50) ftalato de acetato de poiivinilo, goma-laca, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose, (por ex , AS--L.) carboximetilcslulose, trimelitato de acetato de celulose, copolímeros de ácido maleico e derivados de ácido ftálico»
Entre os agentes plastificant.es citam-se glicol de polietileno, ftalato de dibutilo, ftalato de dietilo, ésteres de ácido cítrico e entre os adjuvantes: talco, dióxido de silício, dióxido tíe titânio, sstearato tíe magnésio, novamente referidos a titulo ilustrativo mas nao devendo ser entendidos como constituindo uma limitação»
Os grânulos revestidos são secos, por ex. com ar quente (cerca de 50 graus C) durante cerca de 30 minutos.
Ses£0£lB_^a-£roçes^_Je_Reygstimentg^om_a_Segupçla......Membrana
Estes grânulos revestidos com membrana pH-dependsnte são depois revestidos com unja segunda membrana pH-independente usando técnicas análogas. Também neste caso podem ser usadas soluçSes orgânicas ou aquosas ou dispsrsSes/smulsSes aquosas ® é conveniente adicionar agentes plastificantes e adjuvantes do tipo atrás indicado.
Os exemplos que se seguem são tipos de polímeros que constituem a isembrana pH-independente, sendo referidos a titulo ilustrativo e não devendo ser entendidos como constituindo uma limitaçãos copolimeros de ésteres de ácido acrílico s mstscrílico com um baixo teor de grupos amónio quaternário, copoiímeros neutros baseados em acrilato de etilo e metacrílato de metilo e possuindo uma massa molecular média de 8©® ©©© CEudragit R8/RL./NE) etilcelulose, polietileno, polisiloxano, isoladamente ou misturados uns com os outros ou com polímeros pH-indspendentes sedáveis em água tais cornos hidroxipropiImetiiceluloss, hidroxi-propilcelulose, hidroxietilcelulose, metiIcslulose, polivinilpirrolidona.
Os grânulos revestidos com a membrana são secos, por exs com sr quente (cerca de 5© graus C) durante cerca de 3© minutos.
Tal como se referiu previamente, o revestimento com as duas membranas pode também realizar-se na ordsín inversa aquela que foi descrita.
invento é ilustrado pelos Exemplos í s 2, 0 Exemplo constitui us Exemplo de referência»
Q0O y de hidrocloreto de aebevsrina granulados com hidroxipropilmetilcslulose e com dimensões de partícula entre 71.0 e 130O μ foram colocados* no recipiente de leito fluido UiMI Slatt equipado com a inserção de Wurster»
Este granulado foi revestido com uma primeira membrana de Eutíragit 3, por meio da pulverização de uma suspensão com a seguinte composição com o atomisadors 468 g de cloreto de metileno, 156 g tíe álcool isopropilico, 55,6 g de Eudragit S, 5,5 g ds ftalato ds dibutilo s 28 g ds talco*
Os grânulos rsvsstidos foram secos em sr quente (cerca ds 5® graus O durante 3@ minutos e em seguida a libertação foi determinada com o aparelho USP 2 Cpâ), utilizando a sequência seguinte de sucos artificiais, 2 horas em HCl Θ,ίΝ, 1 hora em solução tampão ds pH 6,2 s as horas seguintes em solução tampão de pH 7,2*
Obtíversm~se os seguintes resultados?
Tempo Choras) 12345 Libertação C7») 8 14 16 7® 97
Depois foi aplicada uma segunda membrana ds etilceluloss a 70® g destes grânulos revestidos com Eudragit S por meio de pulverização com a seguinte soluçãos 199 g de cloreto de metileno, 44 g de álcool etílico, 4,3 g ds etilcelulose, 8,6 g de hidroxipropilmetilcslulose e 1,5 g de monoglicéridos diacstilados e finalmente par secagem com ar a 5© graus C durante cerca cie 30 minutas. Os grânulos revestidos com as duas membranas foram analisados novamente tal como se descreveu atrás, tendo sido obtidos os seguintes resultados?
Tempo Choras) í 2 3 4 5 6 8
Libertação (7) 5 í© lí 28 49 73 95
E£Sffifiã_2
70O g ds calcitonina granulados com lactose e hidroxi propi1metilcelulose como agente de ligação com dimensões de partícula entre 710 e 13©© μ foram colocados no recipiente UNI SIatt equipado com uma inserção ds Wurster»
Estes grânulos foram revestidos com uma primeira membrana de etilcsluloss/hidroxipropilmetilcelulose, por meio da pulverização com a seguinte composição com o atomissdors 2©© g de cloreto de metileno, 45 g ds álcool etílica, 6,4 g de stilce·-lulose, 6,4 g tíe hidroxipropilmstilcelulose, e 1,4 g de monoglicéridos discotilados.
Os grânulos revestidos foram secos com ar quente (cerca de 5© graus C) durante 3@ minutos e depois a sua libertação foi determinada com o aparelho USP 2 (pá), usando a sequência seguinte tís sucos artificiais? 2 horas sm HCL ©,ÍN, 1 hora sai solução tampão de pH 6,2 e as horas seguintes em solução tampão d© pH 7,2,
Tempo (horas) Libertação <%>
Foram obtidos os seguintes resultados?
b:
í cr »
Depois foi aplicada a sstss grânulos revestidos uma segunda membrana Eudragit S, por meio de pulverização co® a seguinte suspensão: 134 g de cloreto de metileno, 65 g tíe álcool isopropilico, 23 g ds Eudragit S, 2,3 g de ftalato ds dibutilo s 11,5 g ds talco e finalmente por secagem com ar a 5© graus C durante 3© minutos»
| Os grânulos | revestidos | com | duas | membranas | f oram | |
| analisados novamente | tal canoa | trás | se | descreveu, tendo | SidO | |
| obtidos os resultados | seguintes: | |||||
| Tempo Choras) 1 | 2 3 | 4 | 5 | ò | 8 | |
| Libertação CX) 2 | -í 7 | 26 | 5B | 72 | 98 |
fe.LeQisl.2__L
80® g ds hidrocloreto de mebeverina granulado coo hidroxipropilmstilcelulose com dimensões de partículas entre 71® e 130® μ foram colocados no recipiente de leito fluido UNI Glatt equipado com uma inserção de Wurster»
Estes grânulos foram revestidos com membrana etilceluloss hidroxipropilmetilcsluloss / Eudragit S, por meio ds pulverização de uma suspensão com a composição seguinte com um atomísadors 836 g ds cloreto de metileno, 4íS g de álcool isopropilico, 5,8 g de etilceluloss, 11,8 g de hidroxiprcpilmetilcelulose, 58,7 g de Eudragit 8, 3,7 g ds ftalato ds dibutilo s 29 q ds talco»
Os grânulos revestidos foram secos com ar quente Ccerca ds 45 graus C) durante 3© minutos s em seguida a libertação foi determinada com o aparelho USF 2 Cpá) usando a sequência seguinte de sucos artificiais: 2 horas em HCl ®,1N, 1 hora s® solução
| tampão de pH 6,2 s as 7,2» | horas seguintes | em | solução tampão de |
| Obtiveram-se | cs resultados seguintes! | ||
| Tempo (horas) í | 2 3 4 | ô | |
| Libertação (7) 4 | 7 10 5B | 9© | 10© |
Prepsrsrais-se comprimidos muito pequenos de uma proteína que é destruída pelos sucos gástricos» diâmetro de 2,0 mm s uma espessura de 2,2 mm, e composiçãos
Ferritina,
Tinham um a seguinte
Ferri tina 80,07» Esteara to de -nagnésio 1,57 Dióxido de silício 1,®7 Celulose microcristalina 13,57 óleo de rícino hidrogensdo 1,0X Crosscarmeloss de sódio 3 = Θ7
2,2 kg destes minicoroprimidos de Ferritina foram colocados no recipiente Versaglatt (aparelho de revestimento de leito fluido) equipado com a inserção de torster,
Foram revestidos primeiro com uma membrana ds dispersão aquosa ds etilcelulose íAquacoat K/FMC) e hidroxipropilroetilceluloss, por meio de pulverização de uma suspensão com a seguintes composiçãoϊ
Ρ
Aquacoat “ (dispersão aquosa a 30% p/p) rfethoeel E% (solução aquosa a 10% p/p)
D i bu t i1sebaca to
Talco (Teor sólido total da suspsnsãos 14% p/p)
24,3® g 290,0® q 1,48 g 7,26 q
Os minicomprimidos revestidos foram secos sm ar quente (cerca de 6@°C) durante 3© minutos e em seguida a libertação foi determinada com o aparelho USP 2 (pá) em solução tampão de pH 6,8. Obtiveram-se os seguintes resultsdoss
Tem po (mi n u tos) Libertação (%) o®
10©
Depois, aplicou-se uma dispersão aquosa ds resina acrílica CEudragit L3®D) a estes minicomprimidos revestidos.
Tinha a seguinte composiçãos
Eudragit L3®D (dispersão aquosa a 3©% p/p) 273 g
Talco 33 g
Trietilcitrato 8 g
Áqua desionizada 286 g (teor sólido totais 20% p/p) □s minicomprimidos duplaments revestidos foram secos com ar a 50OC durante cerca de 3© minutos e analisados com o aparelho USP 2 (pá) usando a sequência. seguinte de sucos artifioiaiss 6®' em HCl ©,ÍN, 6©' em solução tampão de pH 4,5 e depois em solução tampão de pH 6,8.
Obtiveram-se os seguintes resultadosí
| Tempo Cminutos) Libertação <7.) | 60 | •j “ .‘λ | 150 | ÍW0 | 100 |
| Este | exemplo | ilustra uma | formulação | dirigida | ao intes- |
| tino delgado em | que a | total idade | da libertação ocorre | substan- | |
| ciaimente a um | valor ds | pH 6,8 ao | longo ds um | período entre lei | |
| 1/2 horas, |
Claims (2)
- REIVINDICAçSESs lã. - Procssso pera a preparação de uns formulação de libertação de un medicamenta dirigido a um alvo para a administração de medicamentos (livres de grupos funcionais ácido smino-salicílico e excluindo medicamentos snti-inflamatórios e antifloçísticos com uns acção local ao nivel do intestino, corticoesteróides para o tratamento local de inflamações ou irritações intestinais crónicas, e óleo de hortelã-pimenta) ao intestino delgado e/ou cólon de um mamífero, caracterizado por compreenderes seguintes passossCA) preparação ds uma pluralidade de núcleos contendo um medicamento, possuindo esses núcleos dimensões de partícula inferiores a cerca ds 5 mm e consistindo essencialmente num núcleo de medicamento,CB) revestimento dos núcleos referidos com duas camadas ds membrana distintas e de caracterização diferente, consistindo uma membrana essencialmente num polímero dependente do pH que ê substãncialmente solúvel a um valor de pH superior a cerca de 5,0, e consistindo a segunda das membranas referidas essencialmente num ou mais polímeros tais que a segunda membrana é substancialmente insolúvel nos mas permeável aos fluidos gastrointestinais» íã, - i-’rocesso para a preparação de uma formulação ds libertação ds um medicamento destinado a um alvo de acordo com a Reivindicação í» caracterizado por a referida formulação ser caracterizada pela libertação ds não mais de 107 do medicamento no estômago, sendo o restante sedicaoento libertado substancialmente na sua totalidade no intestino delgado e/ou no cólon ao longo de um período tíe cerca de 1/
- 2 hora a cerca ds 8 horas»3â» ·“ Processo para a preparação de uma formulação tíe libertação de um medicamento destinado a um alvo ds acordo coe a íã Reivindicação» caracterizado por a referida formulação ser caracterizada pela libertação de não mais ds íôt do medicamento a us valor de pH inferior a 45S5 sendo o restante medicamento libertado substancialmente na sua totalidade a um valor de pH igual ou superior a 5»® ao longo de um período de cerca ds 1/2 hora a cerca ds 8 horas» em seio gastrointestinal simulado»4â« - Processo de acordo coo qualquer uma das Reivindicações 1 a 3, caracterizado por a membrana contendo o polímero pH-dependente ser interior ã outra membrana.5sU - Processo de acordo coai qualquer uma das Reivindicações 1 a 3, caracterizado por a membrana contendo o polímero pH-dependente ser exterior á outra membrana»6ã. - Processo de acordo cas qualquer uma das Reivindicações 1 a 3, caracterizado por o núcleo tías referidas unidades multidose incluir cristais, grânulos, grãos ou minicomprimidos.7â. - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações precedentes, caracterizado por o polímero dependente do pH ser seleccionado tíe entre copolímeros aniónicos com base eo ácido metacrílico e éster metilico ou etilico de ãcido metacriJico, ftalato de acetato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de acetato de polivinilo. goma-Iaca, succinato de acetato da hidroxipropiImetiIcelulose3 carboximetilcelulose, trimelitato ds acetato ds celulose, copolí™ meros ds ácido maleico e derivados ds ácido itálico»S4» — Processo ds scordo cons qualquer usna das Reivindicações precedentes, caracterizado por a membrana substancialmente insolúvel referida ser selsccionada ds entre copolímeros formados a partir ds ésteres de ácido acrílico s metacrílico com um baixo teor em grupos amónio quaternário, copolímeros neutros com base em acrilato de etilo e metacrilato ds metilo s possuindo urna massa molecular média de cerca ds SO© ©©©, etilcelulose, polietileno, poli-siloxanos e suas misturas»9â» - Processo de acordo com a Reivindicação 8, caracterizado por compreender adicionalmente um polímero solúvel em água não dependente do pH, seleccionado de entre hidroxipropilmetilcelulQss, hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose, metilcelulose, polivinilpirrolidona e suas misturas» í©ã» - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações precedentes, caracterizado por compreender adicionalmente um agente plastificante em pelo menos uma das membranas» llã» - Processes ds acordo com a Reivindicação 8, caracterizado por a membrana susbtancialmente insolúvel referida ser selsccionada tíe entre etilcelulose e misturas de etilcelulose com hidroxipropilmetiloelulose numa proporção entre cerca de í;5 e cerca ds 5;í»12ê« - Processo ds acordo com qualquer uma das Reivindicações precedentes, caracterizado por a formulação ser adicionalmsnte formulada ds modo a proporcionar cápsulas, saquetas, comprimidos ou suspensões»13ã» - Processo da acordo com qualquer uma das Reivindicações precedentes, caracterizado por a formulação preparada ser caracterizada psla libertação de não mais do que cerca de 11% dos medicamentos ao fim de 3 horas e não mais do que carca de 73% após 6 horas, numa simulação de sucos gastrointestinais»14ã. - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 12, caracterizado por a formulação preparada caracterizada pela libertação do restante medicamento substancialmente na sua totalidade ao longo tíe um período entre cerca tíe í s ί 1/Ξ horas a um valor tíe pH de 6,8=15â« - Método para a libertação controlada e dirigida a uffs alvo tíe medicamentos, sendo esses medicamentos tal como foram definidos na Reivindicação 1, no intestino e ee particular no íleo a no cólon, caracterizado por se aplicar consecutivamente a forma multidose do medicamento, uma membrana solúvel a um determinado valor de pH e uma membrana insolúvel que é permeável aos fluidos intestinais, sendo irrelevante a ordem de aplicação» lóã. - Método de acordo com a Reivindicação 15, caracterizado por o medicamento ser inicialmente revestido com uma membrana polimérica, solúvel em fluidos naturais Csucos gastrointestinais) ou fluidos artificiais ísoiuçSses tampão) num determinado intervalo de valores de pH, que é por sua vez revestida com uma outra membrana polimérica que é insolúvel nos mas permeável aos fluidos atrás referidos.i?'ã. - Método ds scarda com a Reivindicação 16, caracterizado por o medicamento ser inicialmente revestido com uma membrana polimérica, que s insolúvel mas permeável, s que é por sua vez revestida com uma outra membrana polimérica solúvel acima tíe um determinado valor de pH em fluidos naturais ou artificiais»ISâ. - Método ds acordo coo a Reivindicação 17, caracterizado por os medicamentos numa forma multidos© consistirem em medicamentos sob a forma de cristais, grânulos, grãos ou minicompriffiidos com dimensões tíe partícula compreendidas entre 3,1 e 5,3
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