UA79578C2 - Controlled release composition containing galantamine, process for the preparation thereof, dosage form and packaging - Google Patents

Description

цієнта з невідомою реакцією на інгібітор ацетилхо- визначає спосіб введення вказаної композиції, лінестерази і включає 21-35 денних послідовних вказана фармацевтична упаковка адаптована для дозованих порцій: пацієнта, толерантного до інгібітора ацетилхоліне- а) першу групу з 7-14 дозованих порцій, що вклю- стерази, іншого, ніж галантамін, і включає денні чають від 5 до 10 мг галантаміну, дозовані порції, що включають від 15 до ЗОмг га- б) другу групу з 7-14 дозованих порцій, що вклю- лантаміну. чають від 10 до 20мг галантаміну, 15. Спосіб виготовлення композиції за п.1, який в) третю групу з 7-14 дозованих порцій, що вклю- включає змішування галантаміну чи його фарма- чають від 15 до ЗОмг галантаміну, і цевтично прийнятної солі з водорозчинним ексци- г) необов'язково, четверту групу з 7 дозованих пієнтом для утворення серцевини лікарського за- порцій, що включають від 20 до 40мг галантаміну собу, нанесення покриття на серцевину 14. Фармацевтична упаковка, придатна для коме- лікарського засобу і, після цього, нанесення мем- рційного продажу, яка включає контейнер, компо- бранного покриття для контролю швидкості виві- зицію галантаміну за п.1 та асоційований з вказа- льнення. ною упаковкою друкований матеріал, який

Даний винахід стосується композицій з конт- солі для виготовлення препарату лікарського за- рольованим вивільненням для орального введен- собу для лікування хвороби Альцгеймера (Аб) та ня, які містять галантамін, та способів одержання споріднених деменцій було (описано у ЕР-0236684 таких композицій з контрольованим вивільненням. (05-4663318)). Цей патент містить лише загальний

Галантамін (І), який є третинним алкалоїдом, опис можливих дозованих лікарських форм галан- був виділений з цибулин проліска Воронова таміну.

Саіапійиє о могопомі / |РгозКигіпа, М.Б. апа СА-1326632 містить загальний опис компози-

Уакомієма, А.Р., 1952, АїКаїсійє ої Сзаіапінпив цій галантаміну з уповільненим вивільненням. мжогопомі. ІІ. ІзоЇайоп ої а пем/ аікаіоід (російською Використання галантаміну для лікування алко- мовою), Журнал общей химии, 22, 1899-1902). Він голізму та його введення за допомогою трансдер- був також виділений з проліска снігового Саїапіпив мальної терапевтичної системи (ТТ5) чи пластиру пімаїйїв (Воїї, 1954). (описано у ЕР-0449247 та УМО-94/16707|. Аналогіч- он но, використання галантаміну для лікування ніко- тинової залежності з використанням введення за

Ф допомогою трансдермальної терапевтичної сис- с () теми (ТТ5) чи пластиру (описано у УО-94/16708). 9 к--сн Лікування отруєння нервово-паралітичним газом , з (описано у ОЕ-4342174).

ФІ Ряд заявок Е.Зпоггазоп описують використан- меб ня галантаміну, його аналогів та його фармацев-

Хімічна назва галантаміну - (мав- тично прийнятних солей для виготовлення меди- (4аа,68,8ав)|-4а,5,9,10,11,12-гексагідро-3- каментів для лікування манії (05-5336675), метокси-11метил-6Н-бензофуро|За, 3,2- синдрому хронічної втоми (СЕ5) (ЕР-0515302, 05- еп(г2Ібензазепін-6-ол; як основна сполука, так ії 5312817), негативних ефектів лікування бензодіа- гідробромід є лівообертальними. Галантамін є зепіном (ЕР-0515301) та для лікування шизофренії добре відомим інгібітором ацетилхолінестерази, (О5-5633238|. У цих заявках та патентах, Інапри- який виявляє активність щодо ділянок нікотинових клад, у 05-5312817), описано ряд композицій га- рецепторів, але не взаємодіє з ділянками муска- лантаміну гідроброміду у таблетках з негайним ринових рецепторів. Він здатний проникати крізь виділенням. гематоенцефалічний бар'єр у людини і не спричи- ЇМ/О-97/47304)| описує галантамін у швидкоро- ктивних дозах. льненням, які виготовляють прямим пресуванням.

Гапантамін широко використовувався як агент Ці та інші відомі у техніці таблетки з негайним ви- для усунення дії курареподібних нервово-м'язових вільненням вводять двічі (б.І.4.) чи тричі на день релаксантів у практиці анестезії країн східного (4і.4.) з інтервалом у 8 годин. Рівні активного інг- ментально на Заході (див. Вгеїадпе апі Маїейна, значення Ттах та відносно високі Стах) і швидко 1965; М/івіїскі, 1967; Сопвапійів, 19711. знижуються (глибокий мінімум після приблизно 6-8

Галантамін випускається на ринку фірмою годин)

Мімаїйптм у Німеччині та Австрії з 1970-х років для оптимальним, якщо при потребі були досягнуті застосування при таких показаннях, як невралгія ефективні рівні у плазмі. Крім того, пікові значення лицьового нерва. (Стах) повинні бути якомога низькими та стабіль-

Використання галантаміну чи аналога або його ними для зниження частоти виникнення та тяжкос-

ги стосуються не лише введення окремої дози, але - пектини, такі як натрієва сіль карбоксимети- також і введення повторних доз (до досягнення ламілопектину, стабільного стану). Зокрема, при лікуванні пацієн- - похідні хітину, такі як хітозан, та, який страждає на хворобу Альцгеймера, опти- - полісахариди, такі як альгінова кислота, її мальна ефективність очікується у тому випадку, солі з лужними металами та амонієм, карагенани, коли ефективні рівні у плазмі підтримуються про- галактоманани, трагант, агар-агар, гуміарабік, гуа- тягом дня; у нічний час рівні галантаміну у плазмі, рова камедь та ксантанова камедь, можливо, можуть бути нижчими. Для лікування - поліакрилові кислоти та їх солі, інших станів, наприклад, для лікування розладів - поліметакрилові кислоти та їх солі, метакри- дихання під час сну, таких як хропіння та апное латні співполімери,

ГММО-97/22339|, може бути бажаним досягнення - полівініловий спирт, зворотної ситуації, а саме одержання ефективних - полівінілпіролідон, співполімери полівінілпі- рівнів у плазмі протягом ночі та нижчих рівнів про- ролідону з вінілацетатом, тягом дня. Для зручності пацієнтів та доглядачів - поліалкіленоксиди, такі як поліетиленоксид дуже бажаною є фармацевтична дозована форма, та поліпропіленоксид, та співполімери етиленок- яку треба приймати лише раз на день і яка забез- сиду та пропіленоксиду. печує ефективні рівні у плазмі протягом від восьми Не згадані у переліку полімери, які є фарма- годин (нічний час) до 16 годин (денний час). цевтично прийнятними та мають відповідні фізико-

Даний винахід стосується композиції з контро- хімічні властивості, як було визначено вище, є у льованим вивільненням, що містить галантамін як рівному ступеню придатними для виготовлення активний інгредієнт, яка відрізняється тим, що частинок за даним винаходом. включає частинки, які включають галантамін чи Кращими водорозчинними полімерами є, на- його фармацевтично прийнятну кислотно- приклад, гідроксипропілметилцелюлоза адитивну сіль, водорозчинний фармацевтично (Меїносеї! Є, Рпаптасоа), поліметакрилат прийнятний ексципієнт і, необов'язково, інші фар- (Ечнагадіїє), гідроксипропілцелюлоза (Кіисе!?) або мацевтично прийнятні ексципієнти, причому вка- повідон. Особливо кращими водорозчинними по- зані частинки покриті мембранним покриттям, яке лімерами є гідроксипропілметилцелюлози чи регулює швидкість вивільнення. Дозовані форми, ГОМЦ. Вказані ГОМЦ містять достатню кількість що включають терапевтично ефективну кількість гідроксипропільних та метоксигруп для надання їм вказаних препаратів з контрольованим вивільнен- водорозчинності. ГОМЦ, що мають ступінь замі- ням можуть вводитись пацієнту орально раз на щення метоксигрупами від приблизно 0,8 до приб- день. У кращих дозованих формах частина галан- лизно 2,5 та молярне заміщення гідроксипропіль- таміну знаходиться у формі для негайного вивіль- ними групами від приблизно 0,05 до приблизно нення, наприклад, у вигляді частинок, що не ма- 3,0, є загалом водорозчинними. Ступінь заміщення ють мембранного покриття для контролю метоксигрупами позначає середню кількість груп швидкості вивільнення, або у вигляді міні-таблеток метилового ефіру на ланку глюкозного залишку у для негайного вивільнення, або у вигляді зовніш- молекулі целюлози. Молярне заміщення гідрокси- нього покриття на препараті з контрольованим пропільними групами позначає середню кількість вивільненням. молей пропіленоксиду, що вступили до реакції з

Краще, препарати за даним винаходом вклю- кожним глюкозним залишком молекули целюлози. чають галантамін у формі галантаміну гідробромі- Гідроксипропілметилцелюлоза є прийнятою у ду (171). Сполучених Штатах назвою гіпромелози

Водорозчинний ексципієнт може зручно бути (нурготейПозе) |див. Мапіпаає, Те Ехнга плівкотвірним полімером. Корисними водорозчин- Рпагтасореїа, 29!" еййіоп, сторінка 1435). Краще ними плівкотвірними полімерами є полімери, які використовується гідроксипропілметилцелюлоза з мають уявну в'язкість від 1 до 100мПа-:с у вигляді низькою в'язкістю, тобто, біля 5мРа-.с, наприклад, 2 водного розчину при 20"С. Наприклад, водо- гідроксипропілметилцелюлоза 29105мПа:с. У чо- розчинні полімери можуть бути обрані з групи, що тиризначному числі «2910» дві перші цифри поз- включає: начають приблизний відсоток метоксильних груп, а - алкілцелюлози, такі як метилцелюлоза, третя та четверта цифри - приблизний відсотковий - гідроксіалкілцелюлози, такі як гідроксиметил- вміст гідроксипропільних груп. Значення 5мПа-с целюлоза, гідроксіетилцелюлоза, гідроксипропіл- вказує уявну в'язкість 295 водного розчину при целюлоза та гідроксибутилцелюлоза, 2026. гідроксіалкілалкілцелюлози, такі як гідроксіе- Придатні ГОМЦ включають такі, що мають в'я- тилметилцелюлоза та гідроксипропілметилцелю- зкість від приблизно 1 до приблизно 100мПа-с, лоза, Шо , зокрема, від приблизно З до приблизно 15мПа-с, - карбоксіалкілцелюлози, такі як карбоксиме- краще приблизно 5мПас. Найкращим типом

Пт солі каб й й ГПМЦ, що має в'язкість 5мПа-с, є комерційно до- - солі карооксіалкілцелюлоз з бокси мета: ступна ГПМЦ 2910 5мПа-с (НРМС 2910 5тра-»в). У лами, такі як натрієва сіль карбоксиметил- рівному ступеню кращий тип ГПМЦ у суміші з полі- целюлози, 2, й й етиленгліколем 400, є комерційно доступним від - карбоксіалкілалкілцелюлози, такі як карбок- Соіогсоп (Великобританія) під назвою Ораайгут» симетилетилцелюлоза, Шо ОУ-7240 сіваг. - боксіалкілделюлози не . - . . складні ефіри кар ' Вагове співвідношення лікарський засіб : полі- - крохмалі, мер знаходиться у межах від 17:1 до 1:5, краще від

10:11 до 1:3. У випадку (галантамін-НВг) : (ГПМЦ Як альтернативний варіант до інертних гранул 2910 5мПа-:с) вказане співвідношення може зміню- з нанесеним шаром чи покриттям лікарського за- ватись у межах від приблизно 10:11 до приблизно собу, описаних досі, придатні частинки, що вклю- 1:3, і оптимально складає від 7:11 до 1:2. Вагове чають галантамін, можуть бути також утворені співвідношення галантаміну-НВг до інших водо- гранулами чи сфероїдами (сферичними гранула- розчинних полімерів може бути визначено кваліфі- ми), виготовленими відомими у техніці методами кованим фахівцем шляхом нескладних експери- гранулювання та агломерації з утворенням сфе- ментів. Нижня межа визначається з практичних ричних частинок. міркувань. Мембранне покриття для контролю швидкості

Зокрема, даний винахід стосується частинок, вивільнення включає водонерозчинний полімер і, які включають (а) центральну, округлену чи сфе- необов'язково, пластифікатор. Вказаний полімер є ричну, серцевину, (б) шар чи покривну плівку з етилцелюлозою, а пластифікатор обирають з гру- водорозчинного полімеру та галантаміну гідроб- пи, що включає дибутилсебацат, діетилфталат та роміду (1:1), (с) необов'язково, полімерний шар триетилцитрат. Зручно модифікувати властивості щільного покриття, і (4) мембранне покриття для водонерозчинного полімеру шляхом додання пев- контролю швидкості вивільнення. Серцевина має ної кількості водорозчинного полімеру, який було діаметр від приблизно 250 до приблизно 1180мкм описано вище, краще, ГЛПМЦ. Додання водороз- (16-60меш), краще від приблизно 600 до приблиз- чинного полімеру особливо корисно для збільшен- но 1180мкм (16-3Омеш). ня часу початку дії. Для частинок за даним вина-

Гранули, бусини чи серцевини вказаних тут ходом, співвідношення етилцелюлоза : ГПМЦ розчинів можуть бути одержані шляхом просівання може змінюватись від приблизно 100:0 до прибли- крізь стандартні дослідницькі сита номінальних зно 70:30, зокрема, від приблизно 80:20 до приб- розмірів, (Як описано у СЕС Напароок, 64" ед., лизно 72,5:27,5, ще краще від приблизно 75:25 до сторінка Е-114). Стандартні сита номінальних роз- приблизно 72,5:27,5. Мембранне покриття для мірів характеризуються показникамимеш/шириною контролю швидкості вивільнення може бути нане- отворів (мкм), стандартними величинами за ІМ сене на серцевини з покриттям з лікарського засо- 4188 (мм), АБТМ Е11-70 (Ме), Туіег? (меш) чи В5 бу у водній дисперсії (Адоасоа! М, ЗигеїІеазе "М), 410 (меш). У цьому описі та формілі винаходу ро- або у вигляді розчину у системі органічного роз- зміри частинок вказуються з посиланням на показ- чинника. Придатні органічні системи включають ник меш/ширина отвору у мкм та на відповідний Мо спирт, наприклад, метанол чи етанол, і, необов'яз- сита за стандартом АЗТМ Е11-70. ково, хлорований вуглеводень, такий як, напри-

Матеріали, придатні для використання як сер- клад, дихлорметан. цевини частинок за даним винаходом, є різномані- Вага мембранного покриття для контролю тними, за умови, що вказані матеріали є фарма- швидкості вивільнення складає від 375 до 1590 від цевтично прийнятними і мають відповідні розміри частинки без покриття, зокрема, від приблизно 490 (приблизно 16-б6бмеш) та міцність. Прикладами до приблизно 1295. Швидкість вивільнення актив- таких матеріалів є полімери, наприклад, пластичні ного інгредієнта з частинок є приблизно обернено смоли, неорганічні речовини, наприклад, оксид пропорційною товщині мембранного покриття для силіцію, скло, гідроксилапатит, солі (хлорид натрію контролю швидкості вивільнення. чи калію, карбонат кальцію чи магнію) і т.п., орга- Щільне покриття знаходиться, необов'язково, нічні речовини, наприклад, активоване вугілля, між серцевиною з лікарським засобом та мем- кислоти (лимонна, фумарова, винна, аскорбінова і бранним покриттям для контролю швидкості виві- т.п. кислоти) і сахариди та їх похідні. Особливо льнення. Полімерний шар щільного покриття на- придатними матеріалами є сахариди, такі як цук- носиться на серцевини з нанесеним лікарським ри, олігосахариди, полісахариди та їх похідні, на- засобом для попередження злипання частинок в приклад, глюкоза, рамноза, галактоза, лактоза, процесі обробки та попередження міграції лікар- сахароза, маніт, сорбіт, декстрин, мальтодекстрин, ського засобу до мембрани для контролю швидко- целюлоза, мікрокристалічна целюлоза, натрієва сті вивільнення. Краще, як полімерний шар щіль- сіль карбоксиметилцелюлози, крохмалі (кукуру- ного покриття використовується тонкий шар ГПМЦ дзяний, рисовий, картопляний, пшеничний, маніо- 2910 5мПа-.с та поліетиленгліколю (ПЕГ), зокрема, ковий), і подібні сахариди. поліетиленгліколю 400.

Особливо кращий матеріал, придатний для Крім того, частинки за даним винаходом мо- використання як серцевини частинок за даним жуть додатково містити різні домішки, такі як загу- винаходом, представлений цукровими сферами сники, змащувальні агенти, поверхнево-активні розміром 16-6бмеш (ОБР 22/МЕ ХМІЇ, р.19891|, що речовини, консерванти, комплексоутворювальні та складаються на 62,5965-91,595 (мас/мас.) з сахаро- хелатуючі агенти, електроліти чи інші активні інг- зи, а решта є крохмалем і, можливо, також дек- редієнти. стринами, і які є фармацевтично інертними чи Частинки можуть бути поміщені до твердих нейтральними. Внаслідок цього, ці серцевини та- желатинових капсул таким чином, щоб дозована кож відомі у техніці як нейтральні гранули. лікарська форма містила терапевтично ефективну

У залежності від вагового співвідношення лиі- кількість активного інгредієнта, наприклад, від З до карський засіб : полімер, водорозчинний полімер З2мг. Кращий фармакокінетичний профіль одер- та галантамін, як згадувалось, утворюють шар жують у тому випадку, коли від 70 до 80905 галан- (співвідношення »10:1) або покриття чи покривну таміну входить до частинок з контрольованим ви- плівку (співвідношення «10:1). вільненням, а решта 20-3095 галантаміну знаходиться у формі для негайного вивільнення, лабораторному масштабі процес може бути про- краще частинки з контрольованим вивільненням ведений на обладнання сіай типу УУ5О-1 з 6- містять 7595 галантаміну, а форма для негайного дюймовою донною вкладкою Умигеїег. Зрозуміло, вивільнення - 25095. що параметри процесу залежать від обладнання,

Для забезпечення бажаних фармакокінетич- що використовується. них властивостей дозовані форми можуть бути Швидкість розбризкування має ретельно регу- заповнені частинками, що вивільняють активний люватись. Надто низька швидкість розбризкування інгредієнт з різною швидкістю, з яких принаймні може спричинити до висихання деякої частини один вид вивільняє активний інгредієнт повільно, і крапель розчину покриття лікарського засобу, що принаймні один вид вивільняє активний інгредієнт призведе до втрати продукту. Надто висока швид- швидше, зокрема, один вид, що вивільняє актив- кість розбризкування спричинятиме перезволо- ний інгредієнт негайно, наприклад, описані вище ження з наступною агломерацією. Оскільки агло- частинки, які не мають мембрани для контролю мерація є найсерйознішою проблемою, то швидкості вивільнення. Капсули можуть наповню- спочатку може використовуватись низька швид- ватись різними частинками по черзі, або вони мо- кість розбризкування, яка зростає у ході процесу зі жуть бути попередньо змішані і капсули можуть збільшенням частинок. бути наповнені одержаним таким чином преміксом Тиск розпилюючого повітря, яким наноситься (з урахуванням можливої сегрегації). розчин покриття лікарського засобу, також впливає

За іншим варіантом, частинки з контрольова- на характеристики покриття. Низький тиск розпи- ним вивільненням за даним винаходом можуть люючого повітря приводить до утворення крупні- додатково включати зовнішнє покриття з водороз- ших краплин та посиленню тенденції до агломе- чинного полімеру, який був описаний вище, та га- рації. Високий тиск розпилюючого повітря, як лантаміну, що вивільняється практично негайно можна передбачити, створює ризик висихання після проковтування і, таким чином, забезпечує розпиленого розчину лікарського засобу, але було швидкий початок дії. знайдено, що такої проблеми не виникає. Отже,

Інший альтернативний варіант створення до- тиск розпилюючого повітря може бути встановле- зованої форми з описаним вище фармакокінетич- ний близьким до максимального рівня. ним профілем, а саме з швидким початком дії, Об'єм зріджуючого повітря може контролюва- стабільними величинами пікового та мінімального тись за допомогою випускного повітряного клапана значень, включає заповнення капсули частинками апарата і має бути заданий таким чином, щоб за- з контрольованим вивільненням, які були описані безпечити оптимальну циркуляцію гранул. Надто вище (70-8095, краще, 7590 дози галантаміну), ра- малий об'єм повітря може спричинити недостатню зом з однією чи кількома міні-таблетками, що флюїдизацію гранул, а надто великий об'єм повіт- включають решту 20-3095, краще, 3595 галантамі- ря буде перешкоджати циркуляції гранул внаслі- ну. Придатні композиції таблеток галантаміну з док утворення у апараті протитечійних потоків. У негайним вивільненням були (описані раніше у даному процесі оптимальні умови були одержані

МО-97/47304). шляхом відкриття випускного повітряного клапана

Даний винахід також стосується способів при- приблизно на 5095 від максимального значення і готування композицій, які були описані вище, що поступового збільшення його отвору до приблизно включають змішування галантаміну чи його фар- 6095 від максимального значення у ході процесу мацевтично прийнятної сольової форми, з водо- нанесення покриття. розчинним ексципієнтом для утворення серцевини Процес нанесення покриття зручно проводять лікарського засобу, необов'язково, нанесення з використанням температури вхідного повітря від щільного покриття на серцевину лікарського засо- приблизно 50"С до приблизно 55"С. Вищі темпе- бу, і наступного нанесення мембранного покриття ратури можуть прискорити процес, але мають той для контролю швидкості вивільнення. недолік, що випаровування розчинника відбува-

Частинки за даним винаходом зручно готують ється так швидко, що рідина покриття не буде рів- таким чином. Розчин покриття з лікарського засобу номірно розповсюджуватись по поверхні гранул з готують шляхом розчинення відповідних кількос- утворенням шару покриття лікарського засобу з тей галантаміну-НВг та водорозчинного полімеру у високою пористістю. Із збільшенням загального придатній системі розчинника. Придатна система об'єму гранул з покриттям, розчинення лікарського розчинника включає очищену воду чи спирт, кра- засобу може істотно зменшитись до неприйнятно- ще, етанол, який може бути денатурований, на- го рівня. Зрозуміло, оптимальна температура про- приклад, бутаноном. Кількість твердих речовин, цесу буде також залежати від обладнання, що тобто галантаміну-НВг та водорозчинного поліме- використовується, природи матеріалу серцевини, ру у розчині покриття з лікарським засобом можуть об'єму партії, розчинника та швидкості розбризку- змінюватись у межах від 10 до Зб(мас/мас), і вання. краще становить приблизно 2595. Під час процесу Визначення параметрів для забезпечення оп- нанесення покриття розчин краще перемішують. тимальних результатів нанесення покриття описа-

Процес нанесення покриття з лікарського за- не детальніше у прикладі далі. Було знайдено, що собу (у промисловому масштабі) зручно проводять проведення процесу нанесення покриття за таких у грануляторі з псевдозрідженим шаром (напри- умов дає дуже високу відтворюваність результатів. клад, Сіай тину МУ5О-30 чи РСО-30), обладна- Для зниження рівнів залишкового розчинника у ному донною розпилювальною вкладкою Умигеїтег гранулах після нанесення мембрани для регулю- (наприклад, 13-дюймовою вкладкою МуУигв5іег). У вання швидкості з органічного розчинника гранули можуть бути зручно висушені у будь-якому прида- Усі процеси нанесення покриття краще прово- тному сушильному апараті. Добрі результати мо- дять під інертною атмосферою, наприклад, азоту. жуть бути одержані з використанням вакуумного Обладнання для нанесення покриття має краще сушильного барабана, який працює при темпера- бути заземленим і бути обладнаним відповідною турі від приблизно 60"С до приблизно 90"С, кра- системою регенерації розчинника, яка включає ще, приблизно 80"С, при зниженому тиску у межах ефективну систему конденсації. приблизно 150-400мбар (15-40кПа), краще, 200- Тверді желатинові капсули можуть бути запо-

Зб0Оомбар (20-30кПа), протягом принаймні 24 годин, внені частинками з використанням стандартних краще, приблизно 36 годин. Вакуумний сушильний автоматичних машин для заповнення капсул. Для барабан зручно обертається з мінімальною швид- попередження виникнення електростатичних за- кістю, наприклад, 2-3об./хв. Після висушування, рядів зручно використовують придатне заземлю- серцевини з покриттям з лікарського засобу мо- вальне та деіонізуюче обладнання. жуть бути просіяні. Швидкість заповнення капсул може впливати

Шар щільного покриття наносять на серцевини на розподіл за вагою і тому повинна контролюва- з покриттям з лікарського засобу у грануляторі з тись. Добрі результати одержують при роботі об- псевдозрідженим шаром з донною розпилюваль- ладнання на приблизно 75-8595 від максимальної ною вкладкою Умигеїег чи у пристрої для нанесен- швидкості, і, у багатьох випадках, при роботі на ня покриття на порошок. Розчин щільного покриття повній швидкості. може бути одержаний шляхом розчинення відпо- Дозовані форми за даним винаходом, які ма- відної кількості полімеру щільного покриття у при- ють кращий фармакокінетичний профіль, як опи- датній системі розчинника. Такою системою є, на- сано вище, а саме, швидкий початок дії та стабі- приклад, очищена вода чи спирт, краще, етанол, льні значення пікових та мінімальних величин, який може бути денатурований, наприклад, бута- здатні вивільняти у Х00мл буфера ОБР (рнб,в8) при ноном. Кількість полімеру щільного покриття у ро- 37"С у апараті 2 (БР 23, «711» ОівзоЇшіоп (Роз- збризкуваному розчині щільного покриття може чинення), р.1791-1793, лопать, 50о0б./хв.) від 20 до змінюватись у межах від 5 до 1095 (мас/масбс), і 4095 від загальної кількості галантаміну-НВг за 1 краще складає приблизно 6,695. Розчин для розб- годину і більш ніж 8095 від загальної кількості га- ризкування щільного покриття краще перемішу- лантаміну-НВг за 10 годин. Вказані дозовані фор- ється у ході процесу нанесення щільного покриття. ми забезпечують середню максимальну концент-

Придатні умови описані детальніше у наведеному рацію галантаміну у плазмі від 10 до бонг/мл та далі прикладі. середню мінімальну концентрацію у плазмі від З

Наступна стадія сушки може бути потрібною до 15нг/мл при регулярному введенні кожного після нанесення полімерного шару щільного пок- день при стабільних станах. риття. Надлишок розчинників може бути легко ви- Композиції за даним винаходом доставляють далений при роботі апарата з встановленими па- пацієнту терапевтично ефективну кількість галан- раметрами регулювання протягом 5-15 хвилин таміну протягом 24 годин після однократного вве- після завершення розбризкування. дення раз на день.

Полімерний шар мембранного покриття для Даний винахід також стосується фармацевти- регулювання швидкості вивільнення наноситься на чних упаковок, придатних для комерційного про- серцевини з нанесеним покриттям лікарського дажу, що включають контейнер, композицію гала- засобу (чи щільним покриттям) у грануляторі з нтаміну, як визначено у пункті 71 формули псевдозрідженим шаром з донною розпилюваль- винаходу, та асоційований з вказаною упаковкою ною вкладкою Муигеїег. Суспензія чи розчин мем- друкований матеріал, який визначає спосіб вве- бранного покриття для регулювання швидкості дення вказаної композиції. вивільнення можуть бути одержані шляхом су- Вказані фармацевтичні упаковки можуть бути спендування чи розчинення відповідної кількості адаптовані для визначення активності у пацієнта з полімеру мембранного покриття для контролю невідомою реакцією на інгібітор ацетилхолінесте- швидкості вивільнення у придатній системі роз- рази, тобто пацієнта, який раніше не одержував чинника. Такою системою є, наприклад, очищена інгібітора ацетилхолінестерази, і який повинен вода чи спирт, краще, етанол, який може бути де- починати з малих, добре переносних доз, з посту- натурований, наприклад, бутаноном, дихлорме- повим переходом до усе більших доз до досягнен- тан, який може бути змішаним зі спиртом, краще, ня оптимальної дози. Вказані упаковки типово метанолом чи етанолом, кількість полімеру мем- включають 21-35 денних послідовних дозованих бранного покриття для регулювання швидкості порцій: вивільнення у розбризкуваній суспензії чи розчині а) першу групу з 7-14 дозованих порцій, що може змінюватись у межах від 5 до 4095 (мас/мас), включають від 5 до 10мг галантаміну, і краще складає приблизно 3095. Розбризкувані б) другу групу з 7-14 дозованих порцій, що суспензія чи розчин мембранного покриття для включають від 10 до 2Омг галантаміну, регулювання швидкості вивільнення краще пере- в) третю групу з 7-14 дозованих порцій, що мішують у ході процесу розбризкування. Техноло- включають від 15 до ЗОмг галантаміну, і гічні параметри для проведення цієї останньої д) необов'язково, четверту групу з 7 дозованих стадії по суті аналогічні до тих, що використовува- порцій, що включають від 20 до 40мг галантаміну. лись у попередніх процесах нанесення покриття. За іншим варіантом, фармацевтичні упаковки

Придатні умови описані детальніше у наведеному можуть бути адаптовані для лікування пацієнта, далі прикладі. який є толерантним до інгібітора ацетилхолінесте-

рази, тобто пацієнта, який одержував інгібітор аце- До водної дисперсії етилцелюлози (122,6Гг, тилхолінестерази раніше, і який переносить опти- 3095) при обережному перемішуванні додають мальну дозу. Вказані упаковки типово включають дибутилсебацат (8,832г). Дисперсію розводять денні дозовані порції що включають від 15 до очищеною водою (122,6Гг).

ЗОмг галантаміну. г) Процес нанесення покриття

Спосіб лікування хвороби Альцгеймера та Гранулятор з псевдозрідженим шаром (сіай, споріднених деменцій у людини при одночасному тип МУБО 1), обладнаний б6-дюймовою вкладкою істотному зниженні ймовірності (уникненні) супут- Муцгеїег (донний розпилювач) завантажують цук- нього виникнення негативних ефектів, асоційова- ровими сферами 18-20меш (759,4г). Сфери підіг- них з інгібіторами ацетилхолінестерази, що вклю- рівають сухим повітрям з температурою приблиз- чає введення людині, яка потребує такого но 5070. Об'єм зріджуючого повітря контролюють лікування, терапевтично ефективної кількості га- шляхом відкриття випускного повітряного клапана лантаміну у композиції з контрольованим вивіль- приблизно на 4595 від його максимального зна- ненням за пунктом 1 формули винаходу, причому чення. Суспензію покриття лікарського засобу роз- вказана кількість є достатньою для полегшення бризкують на сфери, що рухаються у апараті. Су- вказаної хвороби Альцгеймера та споріднених спензію розбризкують з витратою приблизно від 5 деменцій, але недостатньою для того, щоб викли- до З0г-хв' при тиску розпилюючого повітря приб- кати вказані негативні ефекти. лизно 1,6-4,0бар (0,16-0,4МПа). Після завершення

Споріднені деменції належать до групи, що процесу розбризкування сфери з покриттям вису- складається з судинної деменції, соматичної хво- шують шляхом додаткової подачі повітря з темпе- роби Льюї (ему роду адізеазе), аутизму, олігофре- ратурою 60"С протягом приблизно 2 хвилин. На нії, психіатричних станів, які характеризуються сфери з покриттям потім наносять щільне покрит- біполярними розладами, деструктивної поведінки, тя з використанням розчину щільного покриття, із дефіциту уваги з гіперактивністю, токсикоманії, застосуванням таких саме параметрів, що викори- крайньої агресії, особливо кондуктивного розладу, стовувались при нанесенні покриття лікарського припинення куріння та абстинентного синдрому. засобу. Після висушування протягом приблизно 2

Негативні ефекти належать до групи, що хвилин сферам з нанесеним щільним покриттям включає нудоту, блювоту, потіння, неспокійність та дають охолонути до кімнатної температури і зава- безсоння. нтажують до барабана з нержавіючої сталі.

Експериментальна частина Гранулятор з псевдозрідженим шаром (сіай,

Приклад 1: Капсула Змг галантаміну з контро- тип УУБО 1), обладнаний б-дюймовою вкладкою льованим вивільненням (СК) для орального вве- Мучгеїтег (донний розпилювач) знов завантажують дення (Е1) сферами зі щільним покриттям. Сфери підігріва-

Інгредієнти: ють сухим повітрям з температурою приблизно галантаміну гідробромід 10,253мг (8мг га- 50"С. Об'єм зріджуючого повітря контролюють лантаміну основи) шляхом відкриття випускного повітряного клапана приблизно на 4595 від його максимального зна- нукрові сфери (18-20меш) 63,283мМг чення. Суспензію мембранного покриття для конт-

ГПМЦ 2910 5мПа-с 1,465мг ролю швидкості вивільнення розбризкують на очищена вода 37,105мкл" сфери, що рухаються у апараті. Суспензію розб-

ГПМЦ 2910 5мПа-с 1,500мг ризкують з витратою приблизно від 5 до ЗОг-хв'"! поліетиленгліколь 400 0,150мг при тиску розпилюючого повітря приблизно 1,6- очищена вода 23,350мкл" 4 Обар (0,16-0,4МПа). Після висушування протягом водна дисперсія етилцелю- приблизно 2 хвилин сферам з нанесеним мем- лози 10,220мг (30965) бранним покриттям для контролю швидкості виві- дибутилсебацат 0,73бмг льнення дають охолонути до кімнатної температу- очищена води 10,220мкл" ри і завантажують до барабана з нержавіючої капсула Мо4 сталі. д) Процес висушування та отвердіння ": ці інгредієнти не входять до кінцевого проду- Для видалення агломератів сфери з покрит- кту. тям просівали з використанням сита, яке має ши- рину чарунок 1,2мм. Частинки поміщали до су-

Виготовлення: шильної печі при 60"С на 2 години для а) Суспензія покриття лікарського засобу ствердження мембрани для контролю швидкості

Галантаміну гідробромід (123г) суспендують у вивільнення. 297мл очищеної води і нагрівають до 70-8070. е) Заповнення капсул

ГПМЦ 2910 5мПа-:с (17,58г) розчиняють у нагрітій Тверді желатинові капсули (розмір 4) запов- суспензії при перемішуванні. нювали частинками з використанням стандартної б) Розчин щільного покриття автоматичної машини для заповнення капсул (на-

Очищену воду (93,4г) нагрівають до 70-807С і приклад, моделі СЕК-1500, Нойідег апа Каїї, розчиняють у ній ГПМЦ 2910 5мПа-:с (18Гг) та полів- Сеппапу). Для одержання капсул з добрим розпо- тиленгліколь 400 (1,8г). Після цього розчин додат- ділом за вагою швидкість заповнення капсул має ково розводять очищеною водою (186,8Гг). бути знижена до 75-8595 від максимальної швид- в) Дисперсія мембранного покриття для конт- кості. До кожної капсули потрапляє приблизно ролю швидкості вивільнення

87,6мг частинок, що еквівалентно приблизно 8мг галантаміну. 24 | 60 | 88 | 66

Приклад 2: Капсула 8мг галантаміну з контро- льованим вивільненням (СК) для орального вве- дення (Е2) 7748 | не | 16 | нв.

Інгредієнти: галантаміну гідробромід 10,253мг (8мг га- н.в.: не визначається («1нг/мл) лантаміну основи) нукрові сфери (18-20меш) 63,283мМг

ГПМЦ 2910 5мПа-с 1,465мг Приклад 4: Капсула для орального введення очищена вода 37,105мкл" (Е4), що включає 8мг галантаміну (7595 гранул з

ГПМЦ 2910 5мПа:с 1,500мг контрольованим вивільненням (СЕ) та 2595 табле- поліетиленгліколь 400 0,150мг ток негайного вивільнення (ІБ)) очищена вода 23,350мкл" Інгредієнти: водна дисперсія етилцелю- цукрові сфери (18- лози 25,550Мг (3095) 20меш) 63,482Мг дибутилсебацат 1,840мг галантаміну гідробромід / 7,69мг (бмг галан- очищена води 25,550мкл" таміну основи) капсула Мед ГПМЦ2910 5мПа-с 0,641 мг очищена вода 42,932мкл" 7: ці інгредієнти не входять до кінцевого проду- ГПМуЦг2910 5мПа-с 1,436мг кту. поліетиленгліколь 400 0,145мМг метиленхлорид 12,385мкКл"

Виготовлення: етанол 96965 (об./об.) 10,858мг"

Виготовлення ідентичне до описаного у Прик- ГПМЦг910 5мПа-с 1и01мг ладі 1, за винятком одержання дисперсії мембрани етилцелюлоза 20МПа:с з з308Ммг для контролю швидкості вивільнення. діеєтилфталат 0 881 мг с) Дисперсія мембранного покриття для конт- метиленхлорид 31 077мкл" ролю швидкості вивільнення етанол 9695 (об./об 3) 27 гами"

До водної дисперсії етилцелолози . (306, 6г, галантаміну гідробромід 2,563Змг (2мг галан- 3095) додають при обережному перемішуванні таміну основи) дибутилсебацат (22,08г). Дисперсію розводять висушена розпиленням очищеною водою (306,65). й суміш лактози 49,302мМг

Приклад З: Біодоступність моногідрату та мікрокристалічної целюлози (75:25)

Порівнюють біодоступність для двох компози- колоїдний безводний ок- цій з контрольованим вивільненням за прикладами сид силіцію От мг 1 та 2 при однократному введенні перорально з кросполівідон 2,75О0Мг показниками для таблетки з негайним вивільнен- : ням (3) ЛМО-97/47304), що включає 4мг галанта- стеарат магнію 0275Мг міну, яку вводять двічі на день з інтервалом у 8 жи: Я Я й годин. Рівні галантаміну у плазмі у здорових доб- кту "ці інгредієнти не входять до кінцевого проду ровольцях (12) визначали методом ВЕРХ і за ре- І зультатами індивідуальних вимірів обчислювали Виготовлення: середні значення, наведені нижче у таблиці. а) Суспензія шару лікарського засобу

Галантаміну гідробромід суспендують у очи-

Таблиця щеній воді і нагрівають до 70-80"С. ГПМЦ 2910

Мун у нагрітій суспензії при пере 7770 | нв | нв | нев. | б) Розчин щільного шару 05 6 5ЮД юУГ| 16 | нв | 64 | Метиленхлорид та етанол змішують і розчи- 11111117 | нв | 241 | няють у них поліетиленгліколь та ГПМЦ 2910 15 | 175 | нв | 203 | 5мПасс. в) Розчин мембранного покриття для контролю швидкості вивільнення Змішують метиленхлорид та етанол і додають етилцелюлозу 20МПа-:с, 7.6 | 252 | 95 | з | гМЦ 777И7Йья | 225 | 105 | 93 | 2910 5МПа.с та діетилфталат, перемішуючи 785 | Її | 18 | розчин. 91111111 245 | г) Процес нанесення шарів та покриття 7955 | | | 255 | Гранулятор з псевдозрідженим шаром (сіай), обладнаний вкладкою Умигзіег (донний розпилю- 122 | вач) завантажують нукровими сферами 18-20меш.

Сфери підігрівають сухим повітрям з температу- рою приблизно 50"С. Об'єм зріджуючого повітря контролюють шляхом відкриття випускного повіт- таміну основи) ряного клапана приблизно на 4595 від його макси- ГПМЦ 2910 5МПа-:с та 4,229мг (Орадгу ОУ- мального значення. Суспензію покриття лікар- ПЕГ 400 7240 Сіва! ського засобу розбризкують на сфери, що очищена вода 89,321мкл" рухаються у апараті. Після завершення процесу капсули розмірів Ме4, 2, 1 розбризкування сфери з покриттям висушують таб. шляхом додаткової подачі повітря з температурою 60"С протягом приблизно 2 хвилин. На сфери з т; ці інгредієнти не входять до кінцевого проду- покриттям потім наносять щільне покриття з вико- кту. ристанням розчину щільного покриття, із застосу- ванням таких саме параметрів, що використовува- Виготовлення: лись при нанесенні покриття лікарського засобу. а) Розчин покриття з лікарського засобу

Після висушування протягом приблизно 2 хвилин Галантаміну гідробромід та Орайгу ОУ-7240 сферам з нанесеним щільним покриттям дають СіІєваг розчиняють у очищеній воді при кімнатній охолонути до кімнатної температури і завантажу- температурі. ють до барабана з нержавіючої сталі. б) Розчин мембранного покриття для контро-

Гранулятор з псевдозрідженим шаром (сіай), лю швидкості вивільнення обладнаний вкладкою Умиг5іег (донний розпилю- Змішують метиленхлорид та етанол і додають вач) знов завантажують сферами зі щільним пок- етилцелюлозу 20МПа-с, ГПМЦ 2910 5МПа.-с та риттям. Сфери підігрівають сухим повітрям з тем- діетилфталат, перемішуючи розчин. пературою приблизно 50"С. Об'єм зріджуючого в) Розчин зовнішнього покриття лікарського повітря контролюють шляхом відкриття випускного засобу повітряного клапана приблизно на 4595 від його Галантаміну гідробромід та Орайгу Ох-7240 максимального значення. Суспензію мембранного Сієаг розчиняють у очищеній воді при кімнатній покриття для контролю швидкості вивільнення температурі. розбризкують на сфери, що рухаються у апараті. г) Процес нанесення покриття

Після висушування протягом приблизно 2 хвилин Гранулятор з псевдозрідженим шаром (сСіаю, сферам з нанесеним мембранним покриттям для обладнаний вкладкою Умигеїег (донний розпилю- контролю швидкості вивільнення дають охолонути вач) завантажують цукровими сферами 18-20меш. до кімнатної температури і завантажують до бара- Сфери підігрівають сухим повітрям з температу- бана з нержавіючої сталі. рою приблизно 502С. Об'єм зріджуючого повітря д) Міні-таблетка з негайним вивільненням контролюють шляхом відкриття випускного повіт-

Галантаміну гідробромід, висушену розпилен- ряного клапана приблизно на 4595 від його макси- ням суміш лактози моногідрату та мікрокристаліч- мального значення. Суспензію покриття лікар- ної целюлози (75:25), колоїдний безводний оксид ського засобу розбризкують на сфери, що силіцію, кросполівідон та стеарат магнію змішують рухаються у апараті. Після завершення процесу у планетарному змішувачі та пресують таблетува- розбризкування сфери з покриттям висушують льною машиною, одержуючи таким чином міні- шляхом додаткової подачі повітря з температурою таблетки вагою 55мг. 60"С протягом приблизно 2 хвилин. На сфери з е) Заповнення капсул покриттям потім наносять щільне покриття з вико-

Тверді желатинові капсули (розмір 0) запов- ристанням розчину щільного покриття, із застосу- нювали сферами з покриттям та міні-таблетками ванням таких саме параметрів, що використовува- негайного вивільнення з використанням стандарт- лись при нанесенні покриття лікарського засобу. них автоматичних машин для заповнення капсул Після висушування протягом приблизно 2 хвилин (наприклад, моделі СЕК-1500, Нойідег апа Каї, сферам з нанесеним щільним покриттям дають

Сегптапу). охолонути до кімнатної температури і завантажу-

Приклад 5: Капсули галантаміну для орально- ють до барабана з нержавіючої сталі. го введення (Е5, Еб, Е7, Е8) (7595 гранул з контро- д) Заповнення капсул льованим вивільненням (СК) та 2595 зовнішнього Тверді желатинові капсули (розміри МеМе4, 2, покриття з негайним вивільненням (ІК)) 1, 0) заповнюють сферами із зовнішнім покриттям інгредієнти: (96,841мг, 193,68Змг, 290,524мг, 387,365мг) з ви- нукрові сфери (18- користанням стандартних автоматичних машин 20меш) 63,624Мг для заповнення капсул (наприклад, моделі СЕК- галантаміну гідробромід 7,69мг (бмг галанта- 1500, Нойідег апа Кат, Сегтапу), одержуючи кап- міну основи) сули для орального введення, які містять, відпо-

ГОМЦ 2910 5МПас та 12,687мг (Орайгу"" відно, Змг, 16мг, 24мг та З2мг галантаміну основи.

ПЕГ 400 ОУ-7240 Сіеаїг, Приклад 6: Капсули галантаміну для орально-

Соіогсоп) го введення (9) (7595 гранул з контрольованим очищена вода 267,693мМКкл" вивільненням (СЕ) та 25965 зовнішнього покриття з

ГПМЦ 2910 5мПа-с 1,260мг негайним вивільненням (ІК)) етилцелюлоза 20МПа.-с 3,780мг Сфери, що мають трохи більшу швидкість ви- діетилфталат 1,008мг вільнення, одержують шляхом зниження співвід- метиленхлорид 46,772мкл" ношення етилцелюлози 20МПаєс до ГПМЦ 2910 етанол 9695 (об./о6.) 31,184мг" 5МпПа-:с до 72,5:27,5 (порівняно з 75:25 у поперед- галантаміну гідробромід /2,563Змг (2мг галан- ньому прикладі).

Приклад 7: Розчинення сфер із зовнішнім пок- вували 500мл буфера И5Р, рнНб,8, при 37"С у риттям іп міг Апараті 2 (О5Р 23, «711» ОіззоЇшіоп (Розчинення),

Порівняльні дослідження з розчинення іп міго рр.1791-1793 (лопать, 50об./хв.). Були одержані були проведені для композицій сфер із зовнішнім такі результати: покриттям Е5-Е8 та ЕГ9. Як середовище використо-

Е5-Е8

Час (хв.) (0) 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 бо 32,20 30,44 37,47 30,44 30,44 38,05 33,17 120 42,54 41,37 48,39 41,37 42,54 42,54 43,13 240 58,93 60,10 65,96 61,27 61,27 61,27 61,47 480 85,47 80,20 84,30 81,96 81,37 80,79 82,35 720 91,52 90,35 97,37 99,13 9211 87,42 92,98 1080 96,59 97,19 102,45 102,45 99,52 98,94 99,52 1410 96,40 97,57 103,42 103,42 100,5 101,08 100,40 9

Розрахункова концентрація активної дози (о мас/мабс.)

Час (хв.) (0) 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 бо 38,9 36,0 36,5 39,5 33,4 37,2 32,86 120 60,3 55,7 56,9 60,4 60,9 55,1 58,2 240 89,5 81,8 86,2 86,7 91,2 84,0 86,6 480 103,4 103,6 95,9 101,7 100,8 105,8 101,9 720 107,0 99,0 104,0 103,1 109,1 100,8 103,8

Комп'ютерна верстка Т. Чепелева Підписне Тираж 26 прим.

Міністерство освіти і науки України

Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна

ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601