CN116322657A - 包括氘代丁苯那嗪的多颗粒剂型 - Google Patents
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Abstract
本文提供了用于治疗例如多动性运动障碍的含有氘代丁苯那嗪的控释多颗粒剂型。当按每日一次向受试者口服施用时，所述剂型提供了有利的药代动力学特性。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年9月17日提交的美国临时申请第63/079,786号和于2020年10月13日提交的美国临时申请第63/091,064号的权益，所述美国临时申请的全部通过引用并入本文中。
技术领域
本公开涉及多颗粒剂型、制备方法和使用多颗粒剂型治疗多动性运动障碍的方法，所述多动性运动障碍源自包含亨廷顿氏病(Huntington's disease)、迟发性异动症、左旋多巴诱导的异动症和脑瘫中的异动症的病状。
背景技术
氘代丁苯那嗪((RR,SS)-1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二(甲氧基-D3)-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮)是2型囊泡单胺转运蛋白(VMAT2)。由氘代丁苯那嗪(α-二氢氘代丁苯那嗪[α-deuHTBZ]和β-二氢氘代丁苯那嗪[β-deuHTBZ])形成的，一起被鉴定为“deuHTBZ”的生物活性代谢物是VMAT2结合的有效抑制剂。氘代丁苯那嗪显示其活性代谢物的半衰期相对于丁苯那嗪有所增加(例如，美国专利第8,524,733号)。
氘代丁苯那嗪(deu-TBZ)已获得美国食品和药物管理局(U.S.Food and DrugAdministration)批准，商品名为
用于治疗与亨廷顿氏病(HD)相关的舞蹈病(不自主肌肉运动)和用于治疗成人迟发性异动症(TD)。/>
剂型每日两次(bid)口服施用，每日总剂量为12mg或以上的氘代丁苯那嗪。
若干个因素会影响口服施用药物的胃肠道吸收，包含药物在不同pH下的溶解度和药物从剂型中释放的速率。口服剂型的药物释放速率通常测量为体外溶解速率，即，在例如FDA批准的系统中每单位时间从剂型释放的药物量。此类系统包含例如美国药典(USP)溶解器具I、II和III。
药物的治疗窗是血浆药物浓度在治疗有效血浆药物浓度范围内的时期。然而，因为血浆药物浓度随时间推移下降，所以必须以适当的间隔施用多个剂量的药物剂型以确保血浆药物浓度保持在或再次升高到治疗窗。然而，同时，需要避免或最小化导致不期望副作用的血浆药物浓度。
美国专利第9,296,739号中公开了若干种包括氘代丁苯那嗪的剂型。可以在延长的时间段内以受控方式递送氘代丁苯那嗪的剂型将实现更有利的给药方案例如，允许每日一次(“qd”)施用同时保持
目前实现的治疗效果的给药方案。存在对此类替代剂型的需求。
发明内容
本文公开了用于每日一次向有需要的受试者口服施用氘代丁苯那嗪的控释多颗粒剂型。可以包装在例如胶囊或药袋包装中的剂型适合目标群体。
本文提供了用于每日一次施用氘代丁苯那嗪的控释口服剂型，所述控释口服剂型包括缓释珠粒群体；其中所述缓释珠粒包括核，所述核包括一定量的氘代丁苯那嗪和药学上可接受的赋形剂，并且进一步包括pH非依赖性聚合物包衣、pH依赖性聚合物包衣或进一步包被有pH依赖性聚合物包衣的pH非依赖性聚合物包衣。核可以呈若干种形式例如，a)包括所述氘代丁苯那嗪和所述药学上可接受的赋形剂的速释颗粒剂、速释丸剂或速释片剂或b)包被有所述氘代丁苯那嗪和所述药学上可接受的赋形剂的分散体的惰性颗粒。在一些实施例中，剂型包含缓释珠粒群体。
在其它实施例中，所述剂型包含缓释珠粒群体和速释珠粒群体；其中所述速释珠粒群体包括：a)包含一定量的氘代丁苯那嗪和药学上可接受的赋形剂的速释颗粒剂、速释丸剂或速释片剂；或b)包被有一定量的氘代丁苯那嗪和药学上可接受的赋形剂的惰性颗粒。在剂型的一些实施例中，缓释颗粒的核本身充当速释珠粒群体。因此，在一些实施例中，缓释珠粒的核和速释珠粒中的氘代丁苯那嗪和/或药学上可接受的赋形剂的量相同。然而，缓释珠粒的核和速释珠粒中的氘代丁苯那嗪和/或药学上可接受的赋形剂的量可以不同。在一些实施例中，药学上可接受的赋形剂的组成在缓释珠粒的核和速释珠粒中可以相同或不同。
在一些实施例中，缓释珠粒的核的或存在于速释珠粒中的氘代丁苯那嗪是纳米化氘代丁苯那嗪并且中值粒度为0.02至2.0微米、或0.02至0.9微米、或0.05至0.5微米、或0.1至2.0微米、或0.1至1.6微米、或0.2至1.6微米、或0.15至1.2微米或0.15至1.0微米。在一些实施例中，氘代丁苯那嗪具有由约0.8至约1.6微米的D90表征的粒度分布；由约0.1至约0.6微米、或约0.2至约0.6微米的D50表征的粒度分布；由约0.1至约0.2微米的D10表征的粒度分布。在一些实施例中，所述氘代丁苯那嗪具有由约0.8至1.6微米的D90、约0.2至约0.6微米的D50以及约0.1至约0.2微米的D10表征的粒度分布。在各个实施例中，缓释珠粒的核或速释珠粒中的氘代丁苯那嗪分别以所述核或所述速释珠粒的重量的5wt％-80wt％、或10wt％-80wt％、或10wt％-70wt％、20wt％-60wt％、5wt％-30wt％、或50wt％-80wt％的浓度存在。
氘代丁苯那嗪与药学上可接受的赋形剂一起存在于核或速释珠粒中，所述药学上可接受的赋形剂独立地包括抗氧化剂、粘合剂、填料、表面活性剂、消泡剂或其组合中的任何一种。在一些实施例中，药学上可接受的赋形剂独立地包括抗氧化剂、粘合剂、填料、表面活性剂和消泡剂。
在一些实施例中，药学上可接受的赋形剂包括抗氧化剂，所述抗氧化剂可以是水不溶性抗氧化剂。所述水不溶性抗氧化剂包括丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯、6-乙氧基-1,2-二氢-2,2,4-三甲基喹啉(乙氧基喹啉)、去甲二氢愈创木酸(NDGA)、焦亚硫酸钠(SMB)、生育酚或其组合。在一些实施例中，所述水不溶性抗氧化剂包括丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基茴香醚(BHA)或其组合。所述水不溶性抗氧化剂可以分别以所述核或所述速释珠粒的重量的0.1wt％-1.0wt％的浓度存在于所述核或所述速释珠粒中。
在一些实施例中，所述药学上可接受的赋形剂包括粘合剂。粘合剂可以选自由以下组成的组：水溶性粘合剂、水不溶性粘合剂和其组合。在一些实施例中，粘合剂包括水溶性粘合剂，所述水溶性粘合剂包含羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸聚合物、聚醚、碳水化合物聚合物(天然或合成的)或其组合。在一些实施例中，所述粘合剂包括水不溶性聚合物，所述水不溶性聚合物包含交联聚维酮、共聚维酮、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、淀粉、羟基乙酸淀粉钠、胶体二氧化硅、二氧化硅、乙基纤维素、乳酸聚合物、乳酸和谷氨酸共聚物、聚乙酸乙烯酯或其组合。在一些实施例中，粘合剂包括聚醚，包含聚乙二醇(PEG)。所述粘合剂可以分别以所述核或所述速释珠粒的重量的0.5wt％-10.0wt％的浓度存在于所述核或所述速释珠粒中。
在一些实施例中，所述药学上可接受的赋形剂包括填料。填料可以是糖、二糖、多糖、多元醇、微晶纤维素、天然和合成树胶、预胶化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物、二碱式磷酸钙、高岭土、无机盐、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸钠和其组合。在一些实施例中，填料包括微晶纤维素、糖或其组合。在一些实施例中，糖是乳糖。所述填料可以分别以所述核或所述速释珠粒的重量的5.0wt％-50.0wt％的浓度存在于所述核或所述速释珠粒中。
在一些实施例中，所述药学上可接受的赋形剂包括表面活性剂。所述表面活性剂可以包含月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、月桂醇聚醚硫酸钠、多库酯钠、聚山梨醇酯、吐温(tween)、聚氧乙烯15羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯硬脂酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯壬基酚醚或其组合。在一些实施例中，表面活性剂包含月桂基硫酸钠。所述表面活性剂可以分别以所述核或所述速释珠粒的重量的2.0wt％-12.0wt％的浓度存在于所述核或所述速释珠粒中。
在一些实施例中，所述药学上可接受的赋形剂包括消泡剂。所述消泡剂可以包含不溶性油、聚二甲基硅氧烷和其它硅酮、某些醇、硬脂酸酯、乙二醇和其组合，优选地西甲硅油、二甲硅油、半乳糖苷酶或薄荷油。所述消泡剂可以分别以所述核或所述速释珠粒的重量的0.3wt％-3.0wt％的浓度存在于所述核或所述速释珠粒中。
缓释珠粒的核可以包被有包衣，所述包衣可以是于pH非依赖性聚合物包衣和/或pH非依赖性聚合物包衣。在一些实施例中，缓释珠粒包含pH非依赖性聚合物包衣。pH非依赖性聚合物包衣可以是乙酸纤维素、乙酸纤维素的混合物、乙基纤维素或乙基纤维素和聚乙二醇的混合物。在一些实施例中，pH非依赖性聚合物包衣包括乙基纤维素。在一些实施例中，pH非依赖性聚合物包衣包括乙酸纤维素。在一些实施例中，pH非依赖性聚合物包衣包括乙酸纤维素NF 398-10和乙酸纤维素320S的混合物。在一些实施例中，pH非依赖性聚合物包衣包括乙酸纤维素和聚乙二醇的混合物。缓释珠粒可以进一步包含包被pH非依赖性聚合物包衣的pH依赖性聚合物包衣。
在一些实施例中，缓释珠粒包含包被核的pH依赖性聚合物包衣。在一些实施例中，pH依赖性聚合物包衣被调配成在约5.0-7.0的pH下溶解，例如在人类受试者的上部小肠中。pH依赖性聚合物包衣可以是甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、藻酸盐、羧甲基纤维素或其组合。在一些实施例中，所述pH依赖性聚合物包衣包括甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。
在一些实施例中，pH依赖性聚合物包衣被调配成在高于7.0的pH下溶解，例如在人类受试者的大肠或结肠中。在所述情况下，所述pH依赖性聚合物包衣可以包含邻苯二甲酸乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、pH敏感性甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚醚、虫胶或其组合。在一些实施例中，所述pH依赖性聚合物包衣包括甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物。
pH非依赖性聚合物包衣或pH依赖性聚合物包衣可以进一步包含药学上可接受的增塑剂。所述增塑剂可以包含柠檬酸三乙酯(TEC)、三醋精、乙酰柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、甘油、聚乙二醇、聚乙二醇单甲醚、丙二醇、山梨糖醇脱水山梨糖醇溶液、蓖麻油、二乙酰化单甘油酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯或其组合。在一些实施例中，增塑剂包括柠檬酸三乙酯。在一些实施例中，所述pH非依赖性聚合物包衣或所述pH依赖性聚合物包衣以所述缓释珠粒的重量的15.0wt％-50.0wt％的浓度存在于所述缓释珠粒上。所述pH非依赖性聚合物包衣或所述pH依赖性聚合物包衣可以以所述缓释珠粒的重量的20.0wt％-40.0wt％的浓度存在于所述缓释珠粒上。
在一些实施例中，本文所公开的剂型包括总共6mg-72mg的氘代丁苯那嗪。在一些实施例中，所述剂型包括总共6mg、或12mg、或18mg、或24mg、或30mg、或36mg、或42mg或48mg的氘代丁苯那嗪。
本文所公开的剂型可以基本上由包括pH非依赖性聚合物包衣的缓释珠粒群体或包括进一步包被有pH依赖性聚合物包衣的pH非依赖性聚合物包衣的缓释珠粒群体组成。剂型可以是胶囊、小袋等。
在一些实施例中，剂型基本上由缓释珠粒群体组成，所述缓释珠粒群体包括：
a)包含纳米化氘代丁苯那嗪和所述药学上可接受的赋形剂的核；其中所述药学上可接受的赋形剂包括：包含丁基化羟基茴香醚和丁基化羟基甲苯NF的抗氧化剂、包含羟丙基纤维素的水溶性粘合剂、包含西甲硅油的消泡剂、包含乳糖一水合物和碳酸氢钠的填料以及包含月桂基硫酸钠的表面活性剂；
b)包被所述核的pH非依赖性聚合物包衣；并且任选地进一步包括
c)胶囊壳或药袋包装。
核可以呈速释颗粒剂、速释丸剂或速释片剂、或包被有氘代丁苯那嗪和药学上可接受的赋形剂的惰性颗粒的形式。在一些实施例中，pH非依赖性聚合物包衣包括乙基纤维素。在一些实施例中，pH非依赖性聚合物包衣包括乙基纤维素、聚乙二醇和柠檬酸三乙酯，并且任选地进一步包括聚维酮。在一些实施例中，pH非依赖性聚合物包衣包括乙酸纤维素NF 398-10和乙酸纤维素320S的混合物。在一些实施例中，pH非依赖性聚合物包衣包括乙酸纤维素和任选地聚乙二醇。
在各个实施例中，剂型包括缓释珠粒群体并且进一步包括速释珠粒群体。速释珠粒群体包括以下之一：a)包括一定量的氘代丁苯那嗪和药学上可接受的赋形剂的速释颗粒剂、速释丸剂或速释片剂；或b)包被有一定量的氘代丁苯那嗪和药学上可接受的赋形剂的惰性颗粒。在一些实施例中，速释珠粒包含(b)。
在一些实施例中，剂型包括速释珠粒群体和缓释珠粒群体，所述缓释珠粒包括：
a)包含所述氘代丁苯那嗪和所述药学上可接受的赋形剂的核；其中所述药学上可接受的赋形剂包括：包含丁基化羟基茴香醚和丁基化羟基甲苯NF的抗氧化剂、包含羟丙基纤维素的水溶性粘合剂、包含西甲硅油的消泡剂、包含乳糖一水合物和碳酸氢钠的填料以及包含月桂基硫酸钠的表面活性剂；
b)对pH 5.5-pH 7敏感的包被核的pH依赖性聚合物包衣。
pH依赖性聚合物包衣可以包含甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、藻酸盐、羧甲基纤维素或其组合。不希望受任何特定理论的束缚，包括甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物以及柠檬酸三乙酯的pH依赖性聚合物包衣在约5.5至约7的pH下敏感，从而靶向小肠。
在一些实施例中，剂型包括缓释珠粒群体，所述缓释珠粒群体包括：
a)包含所述氘代丁苯那嗪和所述药学上可接受的赋形剂的核；其中所述药学上可接受的赋形剂包括：包含丁基化羟基茴香醚和丁基化羟基甲苯NF的抗氧化剂、包含羟丙基纤维素的水溶性粘合剂、包含西甲硅油的消泡剂、包含乳糖一水合物和碳酸氢钠的填料以及包含月桂基硫酸钠的表面活性剂；
b)对pH 7至约pH 8敏感的包被核的pH依赖性聚合物包衣。
对pH>7.0敏感的pH依赖性聚合物包衣可以是邻苯二甲酸乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、pH敏感性甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚醚、虫胶或其组合。不希望受任何特定理论的束缚，包括甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯共聚物以及柠檬酸三乙酯的pH依赖性聚合物包衣对约7至约8的pH敏感，从而溶解于大肠/结肠中。
上述缓释珠粒的核包括：a)包含氘代丁苯那嗪和所述药学上可接受的赋形剂的速释颗粒剂、速释丸剂或速释片剂；或b)包被有氘代丁苯那嗪和所述药学上可接受的赋形剂的惰性颗粒。在一些实施例中，核包括(b)。
在一些实施例中，本文所公开的剂型包含速释珠粒群体和缓释珠粒群体，所述缓释珠粒具有在pH 5.5-7下溶解的pH依赖性包衣。
在一些实施例中，本文所公开的剂型包含速释珠粒群体和缓释珠粒群体，所述缓释珠粒具有在pH>7下溶解的pH依赖性包衣。
在一些实施例中，本文所公开的剂型包含速释珠粒群体和两个缓释珠粒群体，一个缓释珠粒群体具有在pH 5.5-7.0下溶解的pH依赖性包衣，并且第二个缓释珠粒群体具有在pH>7下溶解的pH依赖性包衣。
本文所公开的剂型可以呈胶囊形式，包括胶囊壳和至少一个缓释珠粒群体，任选地进一步包括速释珠粒群体。可替代地，本文所公开的剂型可以呈小袋形式，包括小袋包装和至少一个缓释珠粒群体，任选地进一步包括速释珠粒群体。
在一些实施例中，约10wt％-30wt％的氘代丁苯那嗪在1小时内从剂型中释放，并且约50-80wt％的氘代丁苯那嗪在3小时内释放并且不少于(NLT)约80wt％的氘代丁苯那嗪在5小时内释放，如在USPIII溶解装置中在pH 7.2下测量的。
在其它实施例中，本公开的剂型在7小时内释放约40-60wt％的氘代丁苯那嗪，如在USPII装置中在pH 3.0邻苯二甲酸盐缓冲液中以75rpm测量的。本文进一步提供了可用于治疗VMAT2介导的病症的方法。在一些实施例中，治疗VMAT2介导的病症的方法包括向有需要的患者口服施用本文所公开的控释剂型。VMAT2介导的病症可以是多动性运动障碍。多动性运动障碍可以是慢性病症，例如亨廷顿氏病、迟发性异动症和脑瘫中的异动症。
本文进一步提供了一种用于制备速释珠粒或缓释珠粒的核的方法，所述方法包括以下步骤：
a)提供纳米化氘代丁苯那嗪与药学上可接受的赋形剂的分散体，其中所述药学上可接受的赋形剂包括：包含丁基化羟基茴香醚和丁基化羟基甲苯NF的抗氧化剂、包含羟丙基纤维素的水溶性粘合剂、包含西甲硅油的消泡剂、包含乳糖一水合物和碳酸氢钠的填料以及包含月桂基硫酸钠的表面活性剂；
b)由a)的所述分散体形成速释颗粒剂、速释丸剂或速释片剂；或用a)的所述分散体包被惰性颗粒；
由此产生所述速释珠粒或所述缓释珠粒的所述核。
进一步提供了一种用于制备缓释珠粒的方法，所述方法包括以下步骤：
a)提供包括纳米化氘代丁苯那嗪和药学上可接受的赋形剂的氘代丁苯那嗪分散体，其中所述药学上可接受的赋形剂包括：抗氧化剂、水溶性粘合剂c、消泡剂、填料和表面活性剂；
b)提供核，其中所述核包括：包含a)的分散体的速释颗粒剂、速释丸剂或速释片剂；或包被有a)的分散体的惰性颗粒；
c)用pH非依赖性聚合物包衣、pH依赖性聚合物包衣或用pH非依赖性聚合物包衣和pH依赖性聚合物包衣包被b)的所述核；
由此产生缓释珠粒。
在一些实施例中，所述纳米化氘代丁苯那嗪是通过研磨制备的。在一些实施例中，药学上可接受的赋形剂由以下组成：包括丁基化羟基茴香醚和丁基化羟基甲苯NF的抗氧化剂、包括羟丙基纤维素的水溶性粘合剂、包括西甲硅油的消泡剂、包括乳糖一水合物和碳酸氢钠的填料以及包括月桂基硫酸钠的表面活性剂。进一步提供了具有中值粒度或约0.02至约2.0微米的纳米化氘代丁苯那嗪。在一些实施例中，所述纳米化氘代丁苯那嗪具有由约0.8至1.6微米的D90、约0.2至约0.6微米的D50以及约0.1至约0.2微米的D10表征的粒度分布。
附图说明
图1A–1D提供了珠粒群体的图示。图1A示出了缓释珠粒的核或速释珠粒的三种选择。最左边的图表示包括氘代丁苯那嗪和赋形剂的颗粒剂、丸剂或片剂；左边的图表示包括氘代丁苯那嗪并进一步任选地包被有氘代丁苯那嗪分散体的颗粒剂、丸剂或片剂；并且最右边的图表示氘代丁苯那嗪分散体包被的惰性颗粒。图1B、1C和1D示出了基于图1A中的核/速释珠粒的可能的缓释珠粒。图1B示出了缓释珠粒群体，其是包被有pH非依赖性聚合物(黑色层)的核。图1C示出了缓释珠粒群体，其是包被有pH依赖性聚合物(对pH 5.5-pH 7敏感；虚线层)或包被有pH依赖性层(黑色层)并进一步包被有pH依赖性聚合物(对pH 5.5-pH 7敏感；虚线层)的核。图1D示出了群体缓释珠粒，其是包被有pH依赖性聚合物(对pH>7敏感；条纹层)或包被有pH依赖性层(黑色层)并进一步包被有pH依赖性聚合物(对pH>7敏感；条纹层)的核。
图2提供了例示氘化分散体包被的惰性颗粒的通用制备过程的流程图。所述颗粒可以用作速释珠粒或用作缓释珠粒的核。
图3示出了样品1、2和3在500mL磷酸盐缓冲液pH 6.8中在USPII设备中以75rpm的溶解曲线。与未研磨的样品相比，微研磨和纳米研磨的颗粒在pH 6.8下表现出更好的溶解曲线。菱形表示未研磨的样品的释放曲线，示出了较差的释放(即使在2小时后仍为～30-35wt％)；正方形表示微研磨的氘代丁苯那嗪的释放曲线，并且三角形表示纳米研磨的氘代丁苯那嗪的释放曲线。
图4是示出了包括速释珠粒和两个缓释珠粒群体的剂型的溶解的图，一个群体具有对pH 5.5-7.0敏感的包衣，并且第二个群体具有对pH.7.0敏感的包衣。使用USPIII，10dpm在250mL 0.1N HCl(1小时)、pH 6.8磷酸盐缓冲液(2小时)、pH 7.2磷酸盐缓冲液(3小时)中进行溶解。x轴的单位是小时。
图5是示出了样品5-10在pH 3.0邻苯二甲酸盐缓冲液中在USPII中以75rpm的溶解曲线的图。
图6是示出了样品11-12在pH 3.0邻苯二甲酸盐缓冲液中在USPII中以75rpm的溶解曲线的图。
图7是示出了样品13-16在pH 3.0邻苯二甲酸盐缓冲液中在USPII中以75rpm的溶解曲线的图。
具体实施方式
可以通过参考形成本公开的一部分的以下详细描述更容易地理解本发明主题。应当理解，本发明不限于本文描述和/或示出的具体方法、条件或参数，并且本文使用的术语仅出于通过实例描述特定实施例的目的，并非旨在限制要求保护的本发明。
除非本文中另外定义，否则结合本申请使用的科学和技术术语应具有所属领域的普通技术人员通常理解的含义。
如上文和整个公开中所采用的，除非另有说明，否则以下术语和缩略语应被理解为具有以下含义。
除非另有具体地说明，否则单数形式“一个/一种(a/an)”和“所述(the)”可以指代复数冠词。
如本文所用，术语“约”旨在对其修饰的数值进行量化，从而表示此类值在±10％裕度内是可变的。
当表达值的范围时，另一个实施例包含从一个特定值和/或到另一个特定值。类似地，当通过使用先行词“约”将值表示为近似值时，应当理解，特定值形成另一个实施例。所有范围都是包含性的且可组合的。
如本文所用，术语“化合物”、“药物(drug)”、“药理活性剂”、“活性剂”或“药物(medicament)”在本文中可互换使用，是指在施用于受试者(人或动物)时，通过局部和/或全身作用诱导期望的药理学和/或生理学效果的一种或多种化合物或物质的组合物。本文所公开的活性剂优选地是氘代丁苯那嗪。“氘代丁苯那嗪”或“deu-TBZ”是丁苯那嗪的一种选择性氘取代的稳定非放射性同位素形式，其中两个O-连接的甲基上的六个氢原子已被氘原子替代(即，-OCD3而不是-OCH3部分)。
如本文所使用的，“剂型”是指具有多颗粒特性的药物形式，其中每个珠粒群体表现出不同的特性。在一些实施例中，剂型由单个缓释珠粒群体组成。在一些实施例中，剂型由多于一个缓释珠粒群体组成。在一些实施例中，剂型由至少一个缓释珠粒群体和至少一个速释珠粒群体组成。
如本文所使用的术语“珠粒”是指至少包括氘代丁苯那嗪和药学上可接受的赋形剂的药物调配物的离散单元。在一些实施例中，速释珠粒是指包括核的速释调配物，所述核可以由包括氘代丁苯那嗪和药学上可接受的赋形剂的颗粒剂、丸剂或片剂形成。在一些实施例中，速释珠粒包括核，例如颗粒剂、丸剂、片剂，进一步至少部分地包被有氘代丁苯那嗪和药学上可接受的赋形剂。在其它实施例中，速释珠粒包括惰性颗粒，如微晶纤维素(MCC)或糖颗粒，至少部分地包被有氘代丁苯那嗪和药学上可接受的赋形剂。本文所公开的缓释珠粒包括速释核或速释颗粒(即，含有氘代丁苯那嗪的颗粒剂、丸剂、片剂、包被的惰性颗粒)，其进一步包被有pH非依赖性聚合物和/或pH依赖性聚合物。
如本文所使用的术语“速释”(IR)是指药物调配物，即，珠粒，所述珠粒在施用后约一小时内释放活性剂，即，氘代丁苯那嗪。此类释放通常发生在上胃肠(GI)道中，例如在胃中。
本文所使用的的术语“缓释”是指药物调配物，即，珠粒，所述珠粒在延长的时间段内释放活性剂，即，氘代丁苯那嗪，通常为施用后1至12小时或1至24小时。此类释放通常发生在胃肠(GI)道中，例如上肠和/或下肠和/或结肠。
“控释”是指能够在延长的时间段内释放活性剂的剂型，例如长达约7小时、长达约12小时、长达约15小时、长达约18小时、长达约21小时或最多约24小时。如本文所公开的，活性剂优选地是氘代丁苯那嗪。活性剂中的一些在胃中释放(速释)，并且一些在小肠和/或下肠/结肠中释放(缓释)。在一些实施例中，剂型在一小时内释放剂型中约10wt％-30wt％的活性剂；在3小时内释放约50wt％-80wt％，并且在5小时后释放不少于80％，如在USPIII设备中在pH 7.2下测量的。在其它实施例中，剂型在7小时内释放剂型中约5-40-60wt％的活性剂，如在USPII设备中在pH 3.0邻苯二甲酸盐缓冲液中以75rpm测量的。在其它实施例中，剂型在7小时内释放约50wt％的氘代丁苯那嗪，如在USPII设备中在pH 3.0邻苯二甲酸盐缓冲液中以75rpm测量的。
如本文所公开的剂型可以是胶囊或以其它方式包装的珠粒的形式。“胶囊”是包裹珠粒群体的剂型，如本文所公开的。胶囊可以由明胶(动物或植物)或其它药学上可接受的材料形成。
从口腔延伸通过食道到胃，并且通过小肠和结肠到肛门的胃肠道或“GI道”根据区域和食物状况，表现出不同的pH。胃通常是GI道的第一部分，药物在其中发生崩解和溶解。胃的pH通常为1-3。肠道是营养物质和药物的主要吸收部位。小肠具有三个不同的区域：十二指肠、空肠和回肠。由于碳酸氢盐的十二指肠分泌，固体剂型进入小肠伴随着pH急剧升高。此外，文献表明pH值随后会从十二指肠的约pH 5.5-6.8增加到末端回肠的pH 6.8-8。与回肠pH值相比，大肠(包含结肠)中的pH值可能由于结肠微生物群的发酵过程而略微更酸(Koziolek等人,《药物科学杂志(J Pharma Sci)》；104(9)2855-63)。
如本文所用，术语“治疗方法”或“疗法”(以及其不同形式)包含预防性(例如，预防性)、治愈性或姑息性治疗。如本文所使用的，术语“治疗”包含减轻或减少病状、疾病或病症的至少一种不利或负面作用或症状。这种病状、疾病或病症可以指多动性运动障碍，如但不限于亨廷顿氏病、迟发性异动症、图雷特综合症(Tourette syndrome)、肌张力障碍、脑瘫中的异动症(DCP)和帕金森氏病(Parkinson's disease)中的左旋多巴诱发的异动症(LID)。
术语“施用”意指向患者提供本发明的药物组合物或剂型(本文可互换使用)。
术语“受试者”、“个体”和“患者”在本文中可互换使用，并且指人，向其提供用根据本发明的剂型的治疗，包含预防性治疗。
“药学上可接受的”是指在合理医学判断范围内适合于与人的组织接触而不会产生过多毒性、刺激、过敏反应或其它问题并发症的与合理的益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或赋形剂。
术语D90、D50或D10在本领域中是众所周知的。例如，15μm的D90意指90％(按体积计)的颗粒大小小于或等于15μm。10μm的D50意指50％(按体积计)的颗粒大小小于或等于10μm。3μm的D10意指10％(按体积计)的颗粒大小小于或等于3μm。所述术语可以组合以定义粒度分布(PSD)。
粒度分布通过激光衍射测定。更具体地，使用来自马尔文仪器公司(MalvernInstruments)的Mastersizer 3000测定粒度分布。粒度测定可以根据样品以湿式或干式测量进行。
虽然恒释剂型已被证明对许多不同的药物疗法有效，但在存在这些剂型并不完全令人满意的临床情况。已经观察到，对于一些患者，药物的治疗有效性在期望的疗法期结束之前降低到低于治疗有效阈值，但维持基本上恒定的药物释放预期会提供持续的有效性。
已经令人惊奇地发现，可以实现表现出期望的释放速率并因此在延长的时间内表现出期望的药代动力学特性的包括氘代丁苯那嗪的口服剂型。在一些实施例中，当前公开的多颗粒剂型在每日一次(qd)向受试者口服施用时提供与每日两次(bid)施用的
剂型的药代动力学特性相当的药代动力学特性，例如生物等效的。
本文提供了一种用于每日一次施用氘代丁苯那嗪的控释口服剂型，所述控释口服剂型包括缓释珠粒群体；其中所述缓释珠粒包括核，所述核包括氘代丁苯那嗪和药学上可接受的赋形剂；并且进一步包括pH非依赖性聚合物包衣、pH依赖性聚合物包衣或进一步包被有pH依赖性聚合物包衣的pH非依赖性聚合物包衣。在一些实施例中，核包括速释颗粒剂、速释丸剂或速释片剂，其包括氘代丁苯那嗪和药学上可接受的赋形剂。氘代丁苯那嗪和药学上可接受的赋形剂可以是氘代丁苯那嗪分散体。在一些实施例中，核包括惰性颗粒，例如结晶微纤维素颗粒或糖颗粒。此类颗粒是本领域调配师所众所周知的。在此类实施例中，核包括包被有氘代丁苯那嗪分散体的惰性颗粒。
在一些实施例中，所述剂型进一步包括速释珠粒群体；其中所述速释珠粒群体包括：a)包含一定量的氘代丁苯那嗪和药学上可接受的赋形剂的速释颗粒剂、速释丸剂或速释片剂；或b)包被有一定量的氘代丁苯那嗪和药学上可接受的赋形剂的惰性颗粒。在一些实施例中，速释颗粒剂、丸剂或片剂或速释珠粒的惰性颗粒的一部分作为缓释珠粒的核。
现在相关的是，当氘代丁苯那嗪的中值粒度为0.02至2.0微米(μm)、或0.2至1.6微米、或0.15至1.2微米、0.15至1.0微米、0.5至1.6微米或约0.8至约1.6微米时，剂型如所公开的发挥作用。期望的中值粒度可以通过例如将药物物质研磨成低微米和纳米大小来产生。在一些实施例中，所述氘代丁苯那嗪具有由约0.8至约1.6微米的D90表征的粒度分布。D90优选地是约0.80、0.81、0.82、0.83、0.84、0.85、0.86、0.87、0.88、0.89、0.90、0.91、0.92、0.93、0.94、0.95、0.96、0.97、0.98、0.99、1.00、1.01、1.02、1.03、1.04、1.05、1.06、1.07、1.08、1.09、1.10、1.11、1.12、1.13、1.14、1.15、1.16、1.17、1.18、1.19、1.20、1.21、1.22、1.23、1.24、1.25、1.26、1.27、1.28、1.29、1.30、1.31、1.32、1.33、1.34、1.35、1.36、1.37、1.38、1.39、1.40、1.41、1.42、1.43、1.44、1.45、1.46、1.47、1.48、1.49、1.50、1.51、1.52、1.53、1.54、1.55、1.56、1.57、1.58、1.59或约1.60μm。在一些实施例中，所述氘代丁苯那嗪具有由约0.1至约0.6微米、或约0.2至约0.6微米的D50表征的粒度分布。D50优选地是约0.20、0.21、0.22、0.23、0.24、0.25、0.26、0.27、0.28、0.29、0.30、0.31、0.32、0.33、0.34、0.35、0.36、0.37、0.38、0.39、0.40、0.41、0.42、0.43、0.44、0.45、0.46、0.47、0.48、0.49、0.50、0.51、0.52、0.53、0.54、0.55、0.56、0.57、0.58、0.59或约0.60μm。在一些实施例中，所述氘代丁苯那嗪具有由约0.1至约0.2微米的D10表征的粒度分布。D10优选地是约0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19或约0.20μm。在一些实施例中，所述氘代丁苯那嗪具有由约0.8至1.6微米的D90、约0.2至约0.6微米的D50以及约0.1至约0.2微米的D10表征的粒度分布。
在一些实施例中，所述氘代丁苯那嗪以所述剂型的总重量的约5wt％-80wt％、或10wt％-80wt％、或10wt％-70wt％、20wt％-60wt％、5wt％-30wt％、或50wt％-80wt％的范围存在于核或速释珠粒中。氘代丁苯那嗪可以分别以核或速释珠粒的重量的约(按wt％)5.0、6.0、7.0、8.0、9.0、10.0、1.01、12.0、13.0、14.0、15.0、16.0、17.0、18.0、19.0、20.0、21.0、22.0、23.0、24.0、25.0、26.0、27.0、28.0、29.0、30.0、31.0、32.0、33.0、34.0、35.0、36.0、37.0、38.0、39.0、40.0、41.0、42.0、43.0、44.0、45.0、46.0、47.0、48.0、49.0、50.0、60.0、61.0、62.0、63.0、64.0、65.0、66.0、67.0、68.0、69.0、70.0、71.0、72.0、73.0、74.0、75.0、76.0、77.0、78.0、79.0、70.0wt％的量存在于核或速释珠粒中。
药学上可接受的赋形剂包括抗氧化剂、粘合剂、填料、表面活性剂、消泡剂或其组合。通常，使用多于一种赋形剂。在一些实施例中，赋形剂包括抗氧化剂，所述抗氧化剂是水不溶性抗氧化剂。在一些实施例中，水不溶性抗氧化剂选自由以下组成的组：没食子酸丙酯、6-乙氧基-1,2-二氢-2,2,4-三甲基喹啉(乙氧基喹啉)、去甲二氢愈创木酸(NDGA)、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯或其任何混合物。在一个具体实施例中，抗氧化剂选自丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基茴香醚(BHA)和其组合。抗氧化剂，优选地水不溶性抗氧化剂以核或速释珠粒的重量的0.1wt％-1.0wt％、或约0.2wt％-1.0wt％、或约0.5wt％-0.8wt％的范围存在于剂型中，并且可以分别以核或速释珠粒的重量的(按wt％)0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20、0.21、0.22、0.23、0.24、0.25、0.26、0.27、0.28、0.29、0.30、0.31、0.32、0.33、0.34、0.35、0.36、0.37、0.38、0.39、0.40、0.41、0.42、0.43、0.44、0.45、0.46、0.47、0.48、0.49、0.50、0.51、0.52、0.53、0.54、0.55、0.56、0.57、0.58、0.59、0.60、0.61、0.62、0.63、0.64、0.65、0.66、0.67、0.68、0.69、0.70、0.71、0.72、0.73、0.74、0.75、0.76、0.77、0.78、0.79、0.80、0.81、0.82、0.83、0.84、0.85、0.86、0.87、0.88、0.89、0.90、0.91、0.92、0.93、0.94、0.95、0.96、0.97、0.98、0.99、或1.0wt％的量存在。
赋形剂可以包括粘合剂。在一些实施例中，所述粘合剂包括水溶性粘合剂、水不溶性粘合剂或其组合。在一些实施例中，粘合剂包括水溶性粘合剂，所述水溶性粘合剂可以是基于纤维素的粘合剂，包含羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸聚合物、聚醚、碳水化合物聚合物(天然或合成的)或其组合。在一些实施例中，粘合剂是基于纤维素的粘合剂，所述基于纤维素的粘合剂选自由以下组成的组：甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、丙基纤维素(PC)、羟甲基纤维素(HMC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙酸纤维素和其组合。在一些实施例中，粘合剂是羟丙基纤维素。在一些实施例中，粘合剂是聚醚。合适的聚醚包含聚乙二醇聚合物。在另外的实施例中，所述粘合剂包括水不溶性聚合物，所述水不溶性聚合物包括交联聚维酮、共聚维酮、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、淀粉、羟基乙酸淀粉钠、胶体二氧化硅、二氧化硅、乙基纤维素、乳酸聚合物、乳酸和谷氨酸共聚物、聚乙酸乙烯酯或其组合。在一些实施例中，所述粘合剂以所述剂型的重量的0.5wt％-10.0wt％、约1.0wt％-8.0wt％或约2.0wt％-6.0wt％的范围存在于核或速释珠粒中。粘合剂可以分别以核或速释珠粒的重量的(按wt.％)0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0＝、8.5、9.0、9.5、或约10.0wt％的量存在于剂型中。
在一些实施例中，赋形剂包括选自由以下组成的组的填料：糖、二糖、多糖、多元醇、微晶纤维素、天然和合成树胶、明胶、预胶化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物、二碱式磷酸钙、高岭土、无机盐、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸钠和其组合。糖可以是例如葡萄糖、半乳糖、右旋糖、果糖；二糖可以是例如蔗糖、乳糖、乳糖一水合物、麦芽糖、海藻糖、麦芽糖；多糖可以是淀粉、麦芽糖糊精；并且多元醇可以是例如山梨醇、木糖醇、肌醇、乳糖醇、甘露醇、喷雾干燥的甘露醇。在一些实施例中，填料是微晶纤维素、乳糖一水合物或其组合。在一些实施例中，填料以核或速释珠粒的重量的5.0-50.0wt％、5.0-30.0wt％、10.0-40.0wt％或10.0-40.0wt％的范围存在于剂型中。在一些实施例中，赋形剂分别包括核或速释珠粒的重量的约(按wt％)5.0、6.0、7.0、8.0、9.0、10.0、1.01、12.0、13.0、14.0、15.0、16.0、17.0、18.0、19.0、20.0、21.0、22.0、23.0、24.0、25.0、26.0、27.0、28.0、29.0、30.0、31.0、32.0、33.0、34.0、35.0、36.0、37.0、38.0、39.0、40.0、41.0、42.0、43.0、44.0、45.0、46.0、47.0、48.0、49.0、或50wt％。
在剂型的一些实施例中，药学上可接受的赋形剂包括表面活性剂。所述表面活性剂可以包括月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、月桂醇聚醚硫酸钠、多库酯钠、聚山梨醇酯、吐温、聚氧乙烯15羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯硬脂酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯壬基酚醚或其组合。在一些实施例中，所述表面活性剂以所述核或所述速释珠粒的重量的2.0wt％-12.0wt％的浓度存在于所述核或所述速释珠粒中。表面活性剂可以分别以核或速释珠粒的重量的(按wt％)2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、或12.0wt％的量存在于核或速释珠粒中。
在一些实施例中，赋形剂包括消泡剂例如，不溶性油、聚二甲基硅氧烷和其它硅酮、某些醇、硬脂酸酯、乙二醇和其组合。在各个实施例中，消泡剂是西甲硅油、二甲硅油、乳糖酶或薄荷油。消泡剂可以是30％的西甲硅油，最多占核或速释珠粒重量的约2.0wt％。
在一些实施例中，本文所公开的速释珠粒包括惰性颗粒，所述惰性颗粒包被有中值粒度为0.02至2.0微米(μm)的纳米化氘代丁苯那嗪的和药学上可接受的赋形剂，所述药学上可接受的赋形剂包括重量核或速释珠粒的约0.1wt％-1.0wt％的抗氧化剂、约0.5wt％-10.0wt％的粘合剂、约5.0wt％-50.0wt％的填料、约2.0wt％-12.0wt％的表面活性剂和约0.3wt％-3wt％的消泡剂。
在一些实施例中，缓释珠粒包括包被核的pH非依赖性聚合物包衣。pH非依赖性聚合物包衣可以包含乙基纤维素。在一些实施例中，pH非依赖性聚合物包衣包含乙酸纤维素、乙酸纤维素的混合物、乙基纤维素或乙基纤维素和聚乙二醇的混合物。在一些实施例中，pH非依赖性聚合物包衣包括乙酸纤维素。在一些实施例中，pH非依赖性聚合物包衣包括乙酸纤维素NF 398-10和乙酸纤维素320S的混合物。在又其它实施例中，pH非依赖性聚合物包衣包括乙酸纤维素和聚乙二醇的混合物。
在某些实施例中，缓释珠粒包括包围核的pH依赖性聚合物包衣。在一些实施例中，缓释珠粒包被有pH依赖性聚合物，以在pH 5-7.0下靶向药物释放，并且靶向上部小肠。肠溶聚合物是甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。在一些实施例中，缓释珠粒包被有pH依赖性聚合物，以在pH>7.0下靶向药物释放，并且靶向大肠/结肠。在一些实施例中，靶向大肠/结肠的pH依赖性聚合物包衣包括邻苯二甲酸乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、pH敏感性甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚醚、虫胶和其组合。在一些实施例中，所述pH依赖性聚合物包衣包括甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物。在一些实施例中，pH依赖性聚合物包衣包括乙酸纤维素和聚乙二醇的混合物。在一些实施例中，pH依赖性聚合物包衣包括乙基纤维素和聚乙二醇的混合物。
pH非依赖性或pH依赖性聚合物包衣可以进一步包含药学上可接受的增塑剂。所述增塑剂可以是柠檬酸三乙酯(TEC)、三醋精、乙酰柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、甘油、聚乙二醇、聚乙二醇单甲醚、丙二醇、山梨糖醇脱水山梨糖醇溶液、蓖麻油、二乙酰化单甘油酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯或其组合。在一些实施例中，增塑剂包括柠檬酸三乙酯。
在剂型的一些实施例中，所述pH非依赖性聚合物包衣或所述pH依赖性聚合物包衣以所述缓释珠粒的重量的15.0wt％-50.0wt％、或约20.0wt％-40.0wt％的浓度存在于所述缓释珠粒上。
剂型可以包含总共6mg-72mg的氘代丁苯那嗪。在一些实施例中，所述剂型包括总共6mg、或12mg、或18mg、或24mg、或30mg、或36mg、或42mg或48mg的氘代丁苯那嗪。
在一些实施例中，剂型基本上由缓释珠粒群体组成，所述缓释珠粒群体包括：
a)包含氘代丁苯那嗪和药学上可接受的赋形剂的核；其中所述药学上可接受的赋形剂包括：包含丁基化羟基茴香醚和丁基化羟基甲苯NF的抗氧化剂、包含羟丙基纤维素的水溶性粘合剂、包含西甲硅油的消泡剂、包含乳糖一水合物和碳酸氢钠的填料以及包含月桂基硫酸钠的表面活性剂；
b)包被所述核的pH非依赖性聚合物包衣；并且任选地进一步包括
c)胶囊壳或药袋包装。
剂型的核包括：a)包含氘代丁苯那嗪和所述药学上可接受的赋形剂的速释颗粒剂、速释丸剂或速释片剂；或b)包被有氘代丁苯那嗪和所述药学上可接受的赋形剂的惰性颗粒。
在一些实施例中，pH非依赖性聚合物包括乙基纤维素、聚乙二醇和三醋精，任选地进一步包括聚维酮。在其它实施例中，pH非依赖性聚合物包衣包括乙酸纤维素和任选地聚乙二醇(PEG)。在一些实施例中，乙酸纤维素包括乙酸纤维素398-10和乙酸纤维素320S的混合物，任选地进一步包括PEG 3350。
在一些实施例中，所述剂型包括至少一个缓释珠粒群体和一个速释珠粒群体，其中所述速释珠粒包括：a)包含氘代丁苯那嗪和药学上可接受的赋形剂的速释颗粒剂、速释丸剂或速释片剂；或b)包被有氘代丁苯那嗪和药学上可接受的赋形剂的惰性颗粒。在一些实施例中，所述药学上可接受的赋形剂包括：包含丁基化羟基茴香醚和丁基化羟基甲苯NF的抗氧化剂、包含羟丙基纤维素的水溶性粘合剂、包含西甲硅油的消泡剂、包含乳糖一水合物和碳酸氢钠的填料以及包含月桂基硫酸钠的表面活性剂。缓释珠粒包括核，所述核可以基本上由速释珠粒组成，进一步包括靶向小肠的pH依赖性聚合物包衣。在一些实施例中，所述pH依赖性聚合物包衣包括甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物以及任选地柠檬酸三乙酯。在其它实施例中，缓释珠粒包括核，所述核可以基本上由速释珠粒组成，进一步包括靶向大肠/结肠的pH依赖性聚合物包衣。在一些实施例中，所述pH依赖性聚合物包衣包括甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯共聚物以及任选地柠檬酸三乙酯。
在一些实施例中，剂型包括两个缓释珠粒群体和一个速释珠粒群体，一个缓释珠粒群体靶向小肠并且第二个缓释珠粒群体靶向大肠/结肠。剂型可以是例如胶囊或药袋包装。
本文进一步提供了可用于治疗VMAT2介导的病症的方法。在一些实施例中，治疗VMAT2介导的病症的方法包括向有需要的患者口服施用本文所公开的控释剂型。VMAT2介导的病症可以是多动性运动障碍。多动性运动障碍可以是慢性病症，例如肌张力障碍、异动症、亨廷顿氏病、迟发性异动症和脑瘫中的异动症。在一些实施例中，所述方法可有效治疗与亨廷顿氏病相关的舞蹈症。在一些实施例中，所述方法可有效治疗迟发性异动症。可以同时向患有迟发性异动症的受试者施用抗精神病剂。在一些实施例中，所述方法可有效治疗脑瘫中的异动症。
在某些实施例中，根据本文所公开的实施例中的任何实施例的多颗粒剂型与食物一起施用。
在某些实施例中，根据本文所公开的实施例中的任何实施例的多颗粒剂型在禁食条件下施用。
施用后剂型的血浆曲线是有利的。在一个实施例中，包括6mg氘代丁苯那嗪的所述口服剂型的单剂量施用提供总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含约90,000至142,750小时*皮克/毫升的几何平均AUC0-inf和/或小于约4,600pg/mL的几何平均Cmax。
在一个实施例中，包括12mg氘代丁苯那嗪的所述口服剂型的单剂量施用提供总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含约180,000至285,500小时*皮克/毫升的几何平均AUC0-inf和/或小于约9,200pg/mL的几何平均Cmax。
在一个实施例中，包括24mg氘代丁苯那嗪的所述口服剂型的单剂量施用提供总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含约360,000至571,000小时*皮克/毫升的几何平均AUC0-inf和/或小于约18,400pg/mL的几何平均Cmax。
在一个实施例中，包括36mg氘代丁苯那嗪的所述口服剂型的单剂量施用提供总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含约540,000至856,500小时*皮克/毫升的几何平均AUC0-inf和/或小于约27,600pg/mL的几何平均Cmax。
在一个实施例中，包括48mg氘代丁苯那嗪的所述口服剂型的单剂量施用提供总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含约720,000至1,142,000小时*皮克/毫升的几何平均AUC0-inf和/或小于约36,800pg/mL的几何平均Cmax。
在一个实施例中，包括6mg氘代丁苯那嗪的所述口服剂型的施用提供总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含稳态下约102,500至200,000小时*皮克/毫升的几何平均AUC0-24和/或稳态下小于约10,000pg/mL的平均Cmax。
在一个实施例中，包括12mg氘代丁苯那嗪的所述口服剂型的施用提供总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含稳态下约205,000至400,000小时*皮克/毫升的几何平均AUC0-24和/或稳态下小于约20,000pg/mL的平均Cmax。
在一个实施例中，包括24mg氘代丁苯那嗪的所述口服剂型的施用提供总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含稳态下约400,000至800,000小时*皮克/毫升的几何平均AUC0-24和/或稳态下小于约40,000pg/mL的平均Cmax。
在一个实施例中，包括36mg氘代丁苯那嗪的所述口服剂型的施用提供总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含稳态下约615,000至1,200,000小时*皮克/毫升的几何平均AUC0-24和/或稳态下小于约60,000pg/mL的平均Cmax。
在一个实施例中，包括48mg氘代丁苯那嗪的所述口服剂型的施用提供总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含稳态下约800,000至1,600,000小时*皮克/毫升的几何平均AUC0-24和/或稳态下小于约80,000pg/mL的平均Cmax。
在一个实施例中，本发明提供了一种治疗有需要的受试者的多动性运动障碍的方法，所述方法包括每日一次向受试者口服施用根据本发明的实施例中的任何一个实施例的多颗粒剂型，其中包括总量为6mg的氘代丁苯那嗪微粒的多颗粒剂型的单剂量给药提供了总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含约90,000至142,750小时*皮克/毫升的几何平均AUC0-inf。
在一个实施例中，本发明提供了一种治疗有需要的受试者的多动性运动障碍的方法，所述方法包括每日一次向受试者口服施用根据本发明的实施例中的任何一个实施例的多颗粒剂型，其中包括总量为6mg的氘代丁苯那嗪微粒的多颗粒剂型的单剂量给药提供了总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含小于约4,600pg/mL的几何平均Cmax。
在一个实施例中，本发明提供了一种治疗有需要的受试者的多动性运动障碍的方法，所述方法包括每日一次向受试者口服施用根据本发明的实施例中的任何一个实施例的多颗粒剂型，其中包括总量为12mg的氘代丁苯那嗪微粒的多颗粒剂型的单剂量给药提供了总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含约180,00至285,500小时*皮克/毫升的几何平均AUC0-inf。
在一个实施例中，本发明提供了一种治疗有需要的受试者的多动性运动障碍的方法，所述方法包括每日一次向受试者口服施用根据本发明的实施例中的任何一个实施例的多颗粒剂型，其中包括总量为12mg的氘代丁苯那嗪微粒的多颗粒剂型的单剂量给药提供了总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含小于约9,200pg/mL的几何平均Cmax。
在一个实施例中，本发明提供了一种治疗有需要的受试者的多动性运动障碍的方法，所述方法包括每日一次向受试者口服施用根据本发明的实施例中的任何一个实施例的多颗粒剂型，其中包括总量为24mg的氘代丁苯那嗪微粒的多颗粒剂型的单剂量给药提供了总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含约360,000至571,000小时*皮克/毫升的几何平均AUC0-inf。
在一个实施例中，本发明提供了一种治疗有需要的受试者的多动性运动障碍的方法，所述方法包括每日一次向受试者口服施用根据本发明的实施例中的任何一个实施例的多颗粒剂型，其中包括总量为24mg的氘代丁苯那嗪微粒的多颗粒剂型的单剂量给药提供了总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含小于约18,400pg/mL的几何平均Cmax。
在一个实施例中，本发明提供了一种治疗有需要的受试者的多动性运动障碍的方法，所述方法包括每日一次向受试者口服施用根据本发明的实施例中的任何一个实施例的多颗粒剂型，其中包括总量为36mg的氘代丁苯那嗪微粒的多颗粒剂型的单剂量给药提供了总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含约540,000至856,500小时*皮克/毫升的几何平均AUC0-inf。
在一个实施例中，本发明提供了一种治疗有需要的受试者的多动性运动障碍的方法，所述方法包括每日一次向受试者口服施用根据本发明的实施例中的任何一个实施例的多颗粒剂型，其中包括总量为36mg的氘代丁苯那嗪微粒的多颗粒剂型的单剂量给药提供了总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含小于约27,600pg/mL的几何平均Cmax。
在一个实施例中，本发明提供了一种治疗有需要的受试者的多动性运动障碍的方法，所述方法包括每日一次向受试者口服施用根据本发明的实施例中的任何一个实施例的多颗粒剂型，其中包括总量为48mg的氘代丁苯那嗪微粒的多颗粒剂型的单剂量给药提供了总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含约720,000至1,142,000小时*皮克/毫升的几何平均AUC0-inf。
在一个实施例中，本发明提供了一种治疗有需要的受试者的多动性运动障碍的方法，所述方法包括每日一次向受试者口服施用根据本发明的实施例中的任何一个实施例的多颗粒剂型，其中包括总量为48mg的氘代丁苯那嗪微粒的多颗粒剂型的单剂量给药提供了总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含小于约36,800pg/mL的几何平均Cmax。
在一个实施例中，本发明提供了一种治疗有需要的受试者的多动性运动障碍的方法，所述方法包括每日一次向受试者口服施用根据本发明的实施例中的任何一个实施例的多颗粒剂型，其中包括总量为6mg的氘代丁苯那嗪微粒的多颗粒剂型提供了稳态下总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含约102,500至200,000小时*皮克/毫升的平均AUC0-24。
在一个实施例中，本发明提供了一种治疗有需要的受试者的多动性运动障碍的方法，所述方法包括每日一次向受试者口服施用根据本发明的实施例中的任何一个实施例的多颗粒剂型，其中包括总量为6mg的氘代丁苯那嗪微粒的多颗粒剂型提供了稳态下总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含小于约10,000pg/mL的平均Cmax。
在一个实施例中，本发明提供了一种治疗有需要的受试者的多动性运动障碍的方法，所述方法包括每日一次向受试者口服施用根据本发明的实施例中的任何一个实施例的多颗粒剂型，其中包括总量为12mg的氘代丁苯那嗪微粒的多颗粒剂型提供了稳态下总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含约205,000至400,000小时*皮克/毫升的平均AUC0-24。
在一个实施例中，本发明提供了一种治疗有需要的受试者的多动性运动障碍的方法，所述方法包括每日一次向受试者口服施用根据本发明的实施例中的任何一个实施例的多颗粒剂型，其中包括总量为12mg的氘代丁苯那嗪微粒的多颗粒剂型提供了稳态下总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含小于约20,000pg/mL的平均Cmax。
在一个实施例中，本发明提供了一种治疗有需要的受试者的多动性运动障碍的方法，所述方法包括每日一次向受试者口服施用根据本发明的实施例中的任何一个实施例的多颗粒剂型，其中包括总量为24mg的氘代丁苯那嗪微粒的多颗粒剂型提供了稳态下总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含约410,000至800,000小时*皮克/毫升的平均AUC0-24。
在一个实施例中，本发明提供了一种治疗有需要的受试者的多动性运动障碍的方法，所述方法包括每日一次向受试者口服施用根据本发明的实施例中的任何一个实施例的多颗粒剂型，其中包括总量为24mg的氘代丁苯那嗪微粒的多颗粒剂型提供了稳态下总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含小于约40,000pg/mL的平均Cmax。
在一个实施例中，本发明提供了一种治疗有需要的受试者的多动性运动障碍的方法，所述方法包括每日一次向受试者口服施用根据本发明的实施例中的任何一个实施例的多颗粒剂型，其中包括总量为36mg的氘代丁苯那嗪微粒的多颗粒剂型提供了稳态下总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含约615,000至1,200,000小时*皮克/毫升的平均AUC0-24。
在一个实施例中，本发明提供了一种治疗有需要的受试者的多动性运动障碍的方法，所述方法包括每日一次向受试者口服施用根据本发明的实施例中的任何一个实施例的多颗粒剂型，其中包括总量为36mg的氘代丁苯那嗪微粒的多颗粒剂型提供了稳态下总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含小于约60,000pg/mL的平均Cmax。
在一个实施例中，本发明提供了一种治疗有需要的受试者的多动性运动障碍的方法，所述方法包括每日一次向受试者口服施用根据本发明的实施例中的任何一个实施例的多颗粒剂型，其中包括总量为48mg的氘代丁苯那嗪微粒的多颗粒剂型提供了稳态下总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含约820,000至1,600,000小时*皮克/毫升的平均AUC0-24。
在一个实施例中，本发明提供了一种治疗有需要的受试者的多动性运动障碍的方法，所述方法包括每日一次向受试者口服施用根据本发明的实施例中的任何一个实施例的多颗粒剂型，其中包括总量为48mg的氘代丁苯那嗪微粒的多颗粒剂型提供了稳态下总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含小于约80,000pg/mL的平均Cmax。
在一个实施例中，本发明提供了一种治疗多动性运动障碍的方法，所述方法包括：施用根据本发明的实施例中的任何一个实施例的多颗粒剂型，其中当使用USP II溶解设备在pH 3.0的500mL酸性磷酸盐缓冲液中测试时，2小时后释放不超过15％的药物调配物。
在一个实施例中，本发明提供了一种治疗有需要的受试者的多动性运动障碍的方法，所述方法包括：每日一次向受试者施用根据本发明的实施例中的任何一个实施例的多颗粒剂型，其中当使用USP II溶解设备在pH 3.0的500mL酸性磷酸盐缓冲液中测试时，8小时内释放不超过60wt％的药物调配物。
在一些实施例中，本发明提供了一种治疗多动性运动障碍的方法，所述方法包括：施用根据本发明的实施例中的任何一个实施例的多颗粒剂型，其中2小时后释放不超过15wt％的药物调配物，并且其中当使用USP II溶解设备在pH 3.0的500mL酸性磷酸盐缓冲液中测试时，在7或8小时内释放40-60wt％的药物调配物。
本文进一步提供了一种用于制备速释珠粒或缓释珠粒的核的方法，所述方法包括以下步骤：
a)提供纳米化氘代丁苯那嗪与药学上可接受的赋形剂的分散体，其中所述药学上可接受的赋形剂包括：抗氧化剂、粘合剂、消泡剂、填料和表面活性剂；
b)由a)的所述分散体形成速释颗粒剂、速释丸剂或速释片剂；或用a)的所述分散体包被惰性颗粒；
由此分别产生所述速释珠粒或所述缓释珠粒的所述核。
进一步提供了一种用于制备缓释珠粒的方法，所述方法包括以下步骤：
a)提供核，其中所述核包括：包含氘代丁苯那嗪和药学上可接受的赋形剂的分散体的速释颗粒剂、速释丸剂或速释片剂；或包被有氘代丁苯那嗪和药学上可接受的赋形剂的分散体的惰性颗粒；
c)用pH非依赖性聚合物包衣、pH依赖性聚合物包衣或用pH非依赖性聚合物包衣和pH依赖性聚合物包衣包被a)的所述核；
由此产生缓释珠粒。
在核或速释珠粒颗粒的一些实施例中，所述药学上可接受的赋形剂包括：包含丁基化羟基茴香醚和丁基化羟基甲苯NF的抗氧化剂、包含羟丙基纤维素的水溶性粘合剂、包含西甲硅油的消泡剂、包含乳糖一水合物和碳酸氢钠的填料以及包含月桂基硫酸钠的表面活性剂。
剂型可以通过将包括核和pH非依赖性包衣的缓释珠粒群体装入胶囊壳或小袋来制备。
剂型可以通过将速释珠粒群体和缓释珠粒群体装入胶囊壳或小袋来制备，所述缓释珠粒群体包括核和pH依赖性包衣，所述pH依赖性包衣靶向小肠。
剂型可以通过将速释珠粒群体和缓释珠粒群体装入胶囊壳或小袋来制备，所述缓释珠粒群体包括核和pH依赖性包衣，所述pH依赖性包衣靶向大肠/结肠。
剂型可以通过将速释珠粒群体、缓释珠粒群体装入胶囊壳或小袋来制备，所述缓释珠粒群体包括核和靶向小肠的pH依赖性包衣，并且所述缓释珠粒群体包括核和靶向大肠/结肠的pH依赖性包衣。
进一步提供了具有中值粒度或约0.02至约2.0微米的纳米化氘代丁苯那嗪。在一些实施例中，所述纳米化氘代丁苯那嗪具有由约0.8至1.6微米的D90、约0.2至约0.6微米的D50以及约0.1至约0.2微米的D10表征的粒度分布。
实例
提供以下实例以补充先前公开并提供对本文描述的主题的更好理解。这些实例不应被视为限制所描述的主题。应理解，本文中所描述的实例和实施例是仅出于说明性目的，并且根据其进行的各种修改或改变对本领域技术人员而言是显而易见的并被包含在本公开的真实范围内，并且可以在不脱离本公开的真实范围的情况下做出。
实例1–制备方法开发
用于多颗粒剂型的制备方法包含以下步骤：
a.制备氘代丁苯那嗪分散体
b.用氘代丁苯那嗪分散体包被颗粒以产生氘代丁苯那嗪包被的颗粒或由氘代丁苯那嗪分散体制备核颗粒剂/丸剂/片剂；
c.缓释包被氘代丁苯那嗪颗粒；
d.任选包装/封装
1.药物物质物理表征
表1示出了制备(未处理)、微粉化(空气喷射磨机)和纳米研磨(Dyno珠粒磨机)后的氘代丁苯那嗪粒度分布。
表1.未研磨和研磨的药物物质的粒度分布(PSD)
| PSD | 未研磨的 | 微研磨的 | 纳米研磨的 |
| D10(μm) | 9.08 | 1.08 | 0.07 |
| D50(μm) | 59.66 | 3.31 | 0.14 |
| D90(μm) | 213.07 | 7.05 | 0.34 |
使用Mastersizer 3000(马尔文仪器公司)，以下设置用于微研磨和未研磨的氘代丁苯那嗪的干燥测量：
| 分析模型 | 米氏(Mie) |
| 遮蔽 | 1.12％ |
| 样品测量时间 | 24秒 |
使用Mastersizer 3000(马尔文仪器公司)，以下设置用于纳米研磨的氘代丁苯那嗪的湿测量：
| 分析模型 | 米氏 |
| 遮蔽 | 7％ |
| 样品测量时间 | 6秒 |
| 分散剂 | 水 |
氘代丁苯那嗪是一种弱碱性化合物，在酸性环境(pH<4)中溶解度相对较好，并且在pH≥4(<2.3mg/mL)下溶解度较差。在大鼠灌注模型中，氘代丁苯那嗪可渗透小肠(SI)段。在人中，在人[14C]-AME研究中大约80％的放射性剂量在尿液中回收，其中氘代丁苯那嗪作为粉末胶囊(PIC)给药，表明所述化合物在小肠和大肠/结肠中吸收良好。氘代丁苯那嗪在大鼠下GI中的吸收水平示出为空肠<中小肠<结肠<回肠，其中回肠吸收为约0.0006厘米/秒。
开发本文所公开的剂型以实现与单个日剂量(QD)的2剂
12mg片剂类似的药代动力学(PK)。与微研磨和纳米研磨的DS批次相比，在pH>3下，在未研磨的药物物质(DS)批次中测试了药物溶解度。
对于所有三个批次，氘代丁苯那嗪分散在丁基化羟基甲苯(抗氧化剂)、丁基化羟基茴香醚(抗氧化剂)、羟丙甲纤维素2910(羟丙基甲基纤维素、粘合剂)、乳糖一水合物(填料)、十二烷基硫酸钠(表面活性剂)、碳酸氢钠(填料)和水的赋形剂溶液中。添加西甲硅油30％乳液以避免在方法期间起泡。对于样品1、2和3，分别使用未研磨的氘代丁苯那嗪、粒度为D90<10微米的氘代丁苯那嗪和粒度为D90<1微米的氘代丁苯那嗪。使用GPCG-2沃斯特(Wurster)处理单元将所有三种分散体喷洒在25/30糖球上。表2示出了样品1、2和3的氘代丁苯那嗪包被的球体的组成。
氘代丁苯那嗪包被的颗粒被封装在0号胶囊壳中，并且溶解在500mL磷酸盐缓冲液pH 6.8中在USP-II设备中以75rpm进行。在10、20、30、40、60、80、100和120分钟时收集样品。
表2：样品1、2和3的组成.
| 样品1 | 样品2 | 样品3 | |
| 氘代丁苯那嗪(未研磨的) | 10.52％ | ||
| 氘代丁苯那嗪(微未研磨的) | 10.52％ | ||
| 氘代丁苯那嗪(纳米研磨的) | 10.52％ | ||
| 丁基化羟基甲苯 | 0.175％ | 0.175％ | 0.175％ |
| 丁基化羟基茴香醚 | 0.438％ | 0.438％ | 0.438％ |
| 羟丙基纤维素，NF(Klucel LF) | 2.630％ | 2.630％ | 2.630％ |
| 西甲硅油30％乳液，USP | 0.877％ | 0.877％ | 0.877％ |
| 乳糖一水合物，NF(极细) | 12.714％ | 12.714％ | 12.714％ |
| 月桂基硫酸钠，NF | 2.060％ | 2.060％ | 2.060％ |
| 碳酸氢钠，USP(1级) | 0.438％ | 0.438％ | 0.438％ |
| 乳糖一水合物，NF(极细) | 5.261％ | 5.261％ | 5.261％ |
| 月桂基硫酸钠，NF | 3.507％ | 3.507％ | 3.507％ |
| 纯化水，USP | 适量 | 适量 | 适量 |
| 糖球25/30 | 61.377％ | 61.377％ | 61.377％ |
图3示出了样品1、2和3在500mL磷酸盐缓冲液pH 6.8中在USPII设备中以75rpm的溶解曲线。与未研磨的样品相比，微研磨和纳米研磨的颗粒在pH 6.8下表现出更好的溶解曲线。菱形表示未研磨的样品的释放曲线，示出了较差的释放(即使在2小时后仍为～30-35wt％)；正方形表示微研磨的氘代丁苯那嗪的释放曲线，并且三角形表示纳米研磨的氘代丁苯那嗪的释放曲线。
实例2：氘代丁苯那嗪的研磨
在若干遍次中使用湿Dyno研磨方法将氘代丁苯那嗪粒度减小至纳米大小(<1.0微米)。如上将研磨的氘代丁苯那嗪分散在赋形剂中。分散体通过含有950g极高密度氧化锆珠粒的0.3升搅拌珠粒磨机。使分散体通过搅拌磨机，持续长达2小时以获得小于1.0微米的粒度。表3示出了不同研磨时间后分散体的PSD。
表3：不同研磨时间后的粒度分布
| 通过磨机 | D10 | D50 | D90 |
| 未研磨的 | 78.407μm | 268.32μm | 554.679μm |
| 1个遍次 | 0.801μm | 2.485μm | 9.906μm |
| 5个遍次 | 0.263μm | 1.234μm | 3.208μm |
| 30分钟 | 0.190μm | 0.558μm | 1.585μm |
| 60分钟 | 0.174μm | 0.348μm | 1.132μm |
| 90分钟 | 0.166μm | 0.288μm | 0.893μm |
| 120分钟 | 0.166μm | 0.284μm | 0.863μm |
研磨后，制备乳糖和月桂基硫酸钠的溶液并将其添加到纳米研磨的分散体中并使用空气混合器混合30分钟。使用Glatt流化床包衣机将所得氘代丁苯那嗪悬浮液喷洒在糖球上以产生氘代丁苯那嗪包被的颗粒。氘代丁苯那嗪包被的颗粒的第一部分保持原样(即，速释群体)；第二部分进一步包被有缓释包衣(甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物分散体，pH5.5-7)；并且第三部分包被有第二缓释包衣(甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物分散体，pH>7)。下表4提供了剂型中的三种颗粒群体的总组成。
表4
速释颗粒和两个缓释颗粒群体被填充到胶囊壳中。填充胶囊的溶解在USPIII设备中以10dpm进行。设备中的pH值是基于GI的pH选择的。pH梯度在0.1N HCl中为0-1小时，在磷酸盐缓冲液pH 6.8中为1小时-3小时，并且在磷酸盐缓冲液pH 7.2中为3小时-6小时。在1、2、3、4、5和6小时时间点收集样品。图4示出了跨pH梯度的所得溶解曲线。
实例3：速释和缓释剂型
在表5中作为样品5-10提供了包括缓释珠粒的剂型的组成，所述缓释珠粒包括包被有pH非依赖性聚合物包衣的氘代丁苯那嗪包被的惰性颗粒。
表5
纳米研磨的活性包被丸剂包被有乙酸纤维素和聚乙二醇包衣。将缓释颗粒填充到胶囊中，并且使用USP II以75RPM评估pH 3.0下长达24小时的药物释放曲线，图示出于图6。
表6提供了样品11-12。
表6
API包被的颗粒进一步包被有乙基纤维素和聚乙二醇。将缓释珠粒填充到胶囊壳中，并且使用USP II以75RPM评估pH 3.0下长达24小时的药物释放曲线，图示出于图5。
表7提供了样品13-16。
表7
氘代丁苯那嗪包被的颗粒进一步包被有乙基纤维素和聚乙二醇包衣。将缓释珠粒填充到胶囊中，并且使用USP II以75RPM评估pH 3.0下长达24小时的药物释放曲线，图示出于图7。这些数据示出7小时时释放曲线为约40-60wt％。
实例4–单剂量生物利用度评估
含有氘代丁苯那嗪的微粒剂型如实例1中所公开的产生，并且在单剂量药代动力学研究中进行了研究。
主要目标是评估单次施用微粒剂型(测试)后与在禁食条件下，间隔12小时(bid)，两次施用12mg 
片剂相比，氘代丁苯那嗪和氘代α-和β-二氢丁苯那嗪(deuHTBZ)代谢物的比较生物利用度(BA)。
研究群体和受试者数量：所述研究包含健康的男性和女性非吸烟受试者。
受试者参与的持续时间：所述研究包含2-4周的筛选期(第1期)、使用测试剂型(测试)和参考调配物(参考)的开放标签治疗期(第2期)以及至少1天后的随访(第3期)。
治疗：
治疗序列A：
第1天-施用测试。
第2-3天-至少6小时清除测试，随后施用参考。
治疗序列B：
第1天-施用参考。
第2-3天-至少6小时清除参考，随后施用测试。
使用以下参数解决了主要目标：
-最大观察浓度(Cmax)
-从时间0到最后可测量血浆浓度(AUC0-t)的时间的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)
-AUC外推到无穷大(AUC0-∞)
-给药后0至24小时的AUC(AUC0-24h)
分析
AUC0-t、AUC0-∞和AUC0-24h是使用梯形法则计算的。Cmax、AUC0-t、AUC0-∞和AUC0-24h数据在统计分析之前进行自然对数转换。治疗之间的Cmax、AUC0-t、AUC0-∞和AUC0-24h的比较(T2A与R)将使用单独的参数方差分析(ANOVA)模型进行，所述模型具有序列、周期、治疗组的固定效应项和序列内受试者的随机效应。参考调配物(参考)与测试调配物(测试)之间的差异将基于对数转换的Cmax、AUC0-t、AUC0-∞和AUC0-24h的ANOVA的最小二乘均数，通过构建测试/参考比率的90％置信区间来评估。将从对数尺度上的ANOVA估计的治疗差异和相关的90％置信区间进行反向转换，以获得治疗组之间几何平均值的估计比率和此比率的90％置信区间。
结果
每日一次剂量的测试剂型提供了与针对参考观察到的类似deuHTBZ血浆浓度。本文所公开的多颗粒剂型每日施用一次，并且提供与AUSTEDO的治疗效果类似的治疗效果并且也没有安全问题。
实例5–多剂量生物利用度评估
含有24mg氘代丁苯那嗪的多颗粒剂型如实例1中所公开的产生，并且在健康志愿者中的开放标签、随机、多剂量、2路交叉研究中进行了研究。
主要目标是评估在禁食或进食条件下与bid施用参考相比，每日一次(qd)施用测试的生物等效性(BE)。
治疗包含7天重复给药测试，每日一次与7天重复给药参考，bid。
在稳态下分析氘代丁苯那嗪和deuHTBZ的AUCt、Cmax、tmax、Cmin、Cav。
结果
在稳态下测试的多次给药具有与参考的多次给药相当的pK参数。因此，预计每天一次施用会有类似的疗效反应，没有安全问题。
实例6：食物影响研究
含有24mg氘代丁苯那嗪的多颗粒剂型如实例1中所公开的产生，并且在开放标签、随机、双路交叉研究中进行研究，以评估在每日一次(qd)单次施用24mg多颗粒制剂后，氘代丁苯那嗪和deuHTBZ在进食中与禁食状态下相比的比较生物利用度。
治疗包含：
A-24mg，每日一次(qd)多颗粒调配物，在至少10小时的过夜禁食后作为单次口服剂量用水给予。
B-24mg，每日一次(qd)多颗粒调配物，在至少10小时的过夜禁食后施用的标准高卡路里、高脂肪早餐开始后30分钟后作为单次口服剂量用水给予。
受试者将接受至少6天清除期的治疗A/B。
将分析氘代丁苯那嗪和deuHTBZ的AUCt、Cmax、tmax、Cmin、Cav。
结果
在有或没有食物的情况下单次施用后，氘代丁苯那嗪和deuHTBZ的类似血浆浓度表明，无论食物如何，都可以施用多颗粒剂量。
说明书中提及的所有专利、专利申请和出版物指示了本发明所属领域的普通技术人员的水平。所有专利、专利申请和公开案均以引用的方式并入本文中，其程度如同每一个别公开案专门地且单独地指示为将以引用的方式并入。在不存在非特定公开于本文中的任何要素的情况下，可以适当地实践本文所说明性地描述的本发明。因此，例如，在本文的每种情况下，术语“包括”、“基本上由…组成”和“由…组成”中的任一个都可以用其它两个术语中的任一个代替。已经采用的术语和表达被用作说明性而非限制性术语，并且不旨在使用不包含所示出和描述的特征或其部分的任何等同物的此类术语和表达，但是应认识到，在所要求保护的本发明的范围内可以进行各种修改。因此，应当理解，尽管已经通过优选实施例和任选特征明确地公开了本发明，但是本领域的技术人员可以对本文公开的概念进行修改和变更，并且此类修改和变更被认为是在如由所附权利要求书限定的本发明的范围之内。
对于前述实施例，本文所公开的每个实施例被设想为适用于其它所公开的实施例中的每个实施例。例如，方法实施例中叙述的要素可以在本文所描述的药物组合物、包装和用途实施例中使用，并且反之亦然。
Claims (89)
1.一种用于每日一次施用氘代丁苯那嗪(deutetrabenazine)的控释口服剂型，所述控释口服剂型包括缓释珠粒群体；其中所述缓释珠粒包括核，所述核包括一定量的氘代丁苯那嗪和药学上可接受的赋形剂，并且进一步包括pH非依赖性聚合物包衣、pH依赖性聚合物包衣或进一步包被有pH依赖性聚合物包衣的pH非依赖性聚合物包衣。
2.根据权利要求1所述的剂型，其中所述核包括：a)包含所述氘代丁苯那嗪和所述药学上可接受的赋形剂的速释颗粒剂、速释丸剂或速释片剂；或b)包被有所述氘代丁苯那嗪和所述药学上可接受的赋形剂的分散体的惰性颗粒。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的剂型，其进一步包括速释珠粒群体；其中所述速释珠粒群体包括：a)包含一定量的氘代丁苯那嗪和药学上可接受的赋形剂的速释颗粒剂、速释丸剂或速释片剂；或b)包被有一定量的氘代丁苯那嗪和药学上可接受的赋形剂的惰性颗粒。
4.根据权利要求3所述的剂型，其中所述缓释珠粒的所述核和所述速释珠粒中的氘代丁苯那嗪和/或所述药学上可接受的赋形剂的量相同，或者其中所述缓释珠粒的所述核和所述速释珠粒中的氘代丁苯那嗪和/或所述药学上可接受的赋形剂的量不同。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的剂型，其中所述氘代丁苯那嗪的中值粒度为0.02至2.0微米、或0.02至0.9微米、或0.05至0.5微米、或0.1至2.0微米、或0.1至1.6微米、或0.2至1.6微米、或0.15至1.2微米或0.15至1.0微米。
6.根据权利要求5所述的剂型，其中所述氘代丁苯那嗪具有由约0.8至约1.6微米的D90表征的粒度分布。
7.根据权利要求5所述的剂型，其中所述氘代丁苯那嗪具有由约0.1至约0.6微米、或约0.2至约0.6微米的D50表征的粒度分布。
8.根据权利要求5所述的剂型，其中所述氘代丁苯那嗪具有由约0.1至约0.2微米的D10表征的粒度分布。
9.根据权利要求5所述的剂型，其中所述氘代丁苯那嗪具有由约0.8至1.6微米的D90、约0.2至约0.6微米的D50以及约0.1至约0.2微米的D10表征的粒度分布。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的剂型，其中所述氘代丁苯那嗪以所述核或所述速释珠粒的重量的5wt％-80wt％、或10wt％-80wt％、或10wt％-70wt％、20wt％-60wt％、5wt％-30wt％或50wt％-80wt％的浓度存在于所述核或所述速释珠粒中。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的剂型，其中所述药学上可接受的赋形剂包括抗氧化剂、粘合剂、填料、表面活性剂、消泡剂或其组合中的任何一种。
12.根据权利要求11所述的剂型，其中所述药学上可接受的赋形剂包括抗氧化剂，所述抗氧化剂是水不溶性抗氧化剂。
13.根据权利要求12所述的剂型，其中所述水不溶性抗氧化剂选自由以下组成的组：丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯、6-乙氧基-1,2-二氢-2,2,4-三甲基喹啉(乙氧基喹啉)、去甲二氢愈创木酸(NDGA)、焦亚硫酸钠(SMB)、生育酚和其组合。
14.根据权利要求13所述的剂型，其中所述水不溶性抗氧化剂包括丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基茴香醚(BHA)或其组合。
15.根据权利要求11至14中任一项所述的剂型，其中所述水不溶性抗氧化剂以所述核或所述速释珠粒的重量的0.1wt％–1.0wt％的浓度存在于所述核或所述速释珠粒中。
16.根据权利要求11至15中任一项所述的剂型，其中所述药学上可接受的赋形剂包括粘合剂。
17.根据权利要求16所述的剂型，其中所述粘合剂包括水溶性粘合剂、水不溶性粘合剂或其组合。
18.根据权利要求17所述的剂型，其中所述粘合剂是水溶性粘合剂，所述水溶性粘合剂包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸聚合物、聚醚、天然或合成碳水化合物聚合物或其组合。
19.根据权利要求17或权利要求18所述的剂型，其中所述粘合剂包括水不溶性聚合物，所述水不溶性聚合物是交联聚维酮、共聚维酮、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、淀粉、羟基乙酸淀粉钠、胶体二氧化硅、二氧化硅、乙基纤维素、乳酸聚合物、乳酸和谷氨酸共聚物、聚乙酸乙烯酯或其组合。
20.根据权利要求18或权利要求19所述的剂型，其中所述粘合剂包括聚醚，包含PEG。
21.根据权利要求17至20中任一项所述的剂型，其中所述粘合剂以所述核或所述速释珠粒的重量的0.5wt％–10.0wt％的浓度存在于所述核或所述速释珠粒中。
22.根据权利要求11至21中任一项所述的剂型，其中所述药学上可接受的赋形剂包括选自由以下组成的组的填料：糖、二糖、多糖、多元醇、微晶纤维素、天然和合成树胶、预胶化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物、二碱式磷酸钙、高岭土、无机盐、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸钠和其组合。
23.根据权利要求22所述的剂型，其中所述填料包括微晶纤维素、糖或其组合；其中所述糖包括乳糖一水合物。
24.根据权利要求22或权利要求23所述的剂型，其中所述填料以所述核或所述速释珠粒的重量的5.0–50.0wt％的浓度存在于所述核或所述速释珠粒中。
25.根据权利要求11至24中任一项所述的剂型，其中所述药学上可接受的赋形剂包括表面活性剂。
26.根据权利要求25所述的剂型，其中所述表面活性剂包括月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、月桂醇聚醚硫酸钠、多库酯钠、聚山梨醇酯、吐温(tween)、聚氧乙烯15羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯硬脂酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯壬基酚醚或其组合。
27.根据权利要求25或权利要求26所述的剂型，其中所述表面活性剂以所述核或所述速释珠粒的重量的2.0wt％–12.0wt％的浓度存在于所述核或所述速释珠粒中。
28.根据权利要求11至27中任一项所述的剂型，其中所述药学上可接受的赋形剂包括消泡剂。
29.根据权利要求28所述的剂型，其中所述消泡剂包括不溶性油、聚二甲基硅氧烷和其它硅酮、某些醇、硬脂酸酯、乙二醇和其组合，优选地西甲硅油、二甲硅油、半乳糖苷酶或薄荷油。
30.根据权利要求28或权利要求29所述的剂型，其中所述消泡剂以所述核或所述速释珠粒的重量的0.3wt％–3.0wt％的浓度存在于所述核或所述速释珠粒中。
31.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述缓释珠粒包括包被所述核的pH非依赖性聚合物包衣。
32.根据权利要求31所述的剂型，其中所述pH非依赖性聚合物包衣包括乙酸纤维素、乙酸纤维素的混合物、乙酸纤维素和聚乙二醇、乙基纤维素或乙基纤维素和聚乙二醇的混合物。
33.根据权利要求32所述的剂型，其中所述pH非依赖性聚合物包衣包括乙酸纤维素。
34.根据权利要求33所述的剂型，其中所述pH非依赖性聚合物包衣包括乙酸纤维素NF398-10和乙酸纤维素320S的混合物。
35.根据权利要求32至34中任一项所述的剂型，其中所述pH非依赖性聚合物包衣包括乙基纤维素和聚乙二醇的混合物。
36.根据权利要求1至30中任一项所述的剂型，其中所述缓释珠粒包括包被所述核的pH依赖性聚合物包衣。
37.根据权利要求31至35中任一项所述的剂型，其中所述缓释珠粒包括包被所述pH非依赖性聚合物包衣的pH依赖性聚合物包衣。
38.根据权利要求36或权利要求37所述的剂型，其中所述pH依赖性聚合物包衣被调配成在约5.0-7.0的pH下溶解。
39.根据权利要求38所述的剂型，其中所述pH依赖性聚合物包衣包括甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、藻酸盐、羧甲基纤维素或其组合。
40.根据权利要求39所述的剂型，其中所述pH依赖性聚合物包衣包括甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。
41.根据权利要求36或权利要求37所述的剂型，其中所述pH依赖性聚合物包衣被调配成在高于7.0的pH下溶解。
42.根据权利要求41所述的剂型，其中所述pH依赖性聚合物包衣包括邻苯二甲酸乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、pH敏感性甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚醚、虫胶或其组合。
43.根据权利要求42所述的剂型，其中所述pH依赖性聚合物包衣包括甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物。
44.根据权利要求31至43中任一项所述的剂型，其中所述pH非依赖性聚合物包衣或所述pH依赖性聚合物包衣进一步包括药学上可接受的增塑剂。
45.根据权利要求44所述的剂型，其中所述增塑剂包括柠檬酸三乙酯(TEC)、三醋精、乙酰柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、甘油、聚乙二醇、聚乙二醇单甲醚、丙二醇、山梨糖醇脱水山梨糖醇溶液、蓖麻油、二乙酰化单甘油酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯或其组合。
46.根据权利要求45所述的剂型，其中所述增塑剂包括柠檬酸三乙酯。
47.根据权利要求31至46中任一项所述的剂型，其中所述pH非依赖性聚合物包衣或所述pH依赖性聚合物包衣以所述缓释珠粒的重量的15.0wt％–50.0wt％的浓度存在于所述缓释珠粒上。
48.根据权利要求31至46中任一项所述的剂型，其中所述pH非依赖性聚合物包衣或所述pH依赖性聚合物包衣以所述缓释珠粒的重量的20.0wt％–40.0wt％的浓度存在于所述缓释珠粒上。
49.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述剂型包括总共6mg-72mg的氘代丁苯那嗪。
50.根据权利要求49所述的剂型，其中所述剂型包括总共6mg、或12mg、或18mg、或24mg、或30mg、或36mg、或42mg或48mg的氘代丁苯那嗪。
51.根据权利要求1至2或5至50中任一项所述的剂型，其基本上由缓释珠粒群体组成。
52.根据权利要求51所述的剂型，其中所述缓释珠粒群体包括：
a)包含氘代丁苯那嗪和所述药学上可接受的赋形剂的核；其中所述药学上可接受的赋形剂包括：包含丁基化羟基茴香醚和丁基化羟基甲苯NF的抗氧化剂、包含羟丙基纤维素的水溶性粘合剂、包含西甲硅油的消泡剂、包含乳糖一水合物和碳酸氢钠的填料以及包含月桂基硫酸钠的表面活性剂；
b)包被所述核的pH非依赖性聚合物包衣；并且任选地进一步包括
c)胶囊壳或药袋包装。
53.根据权利要求52所述的剂型，其中所述核包括：a)包含氘代丁苯那嗪和所述药学上可接受的赋形剂的速释颗粒剂、速释丸剂或速释片剂；或b)包被有氘代丁苯那嗪和所述药学上可接受的赋形剂的惰性颗粒。
54.根据权利要求52或权利要求53所述的剂型，其中所述pH非依赖性聚合物包衣包括乙基纤维素、聚乙二醇和三醋精，任选地进一步包括聚维酮。
55.根据权利要求52或权利要求53所述的剂型，其中所述pH非依赖性聚合物包衣包括乙酸纤维素并且任选地进一步包括聚乙二醇。
56.根据权利要求1至50中任一项所述的剂型，其包括缓释珠粒群体并且进一步包括速释珠粒群体，其中所述速释珠粒包括：a)包含一定量的氘代丁苯那嗪和药学上可接受的赋形剂的速释颗粒剂、速释丸剂或速释片剂；或b)包被有一定量的氘代丁苯那嗪和药学上可接受的赋形剂的惰性颗粒。
57.根据权利要求56所述的剂型，其中所述缓释珠粒群体包括：
a)包含所述氘代丁苯那嗪和所述药学上可接受的赋形剂的核；其中所述药学上可接受的赋形剂包括：包含丁基化羟基茴香醚和丁基化羟基甲苯NF的抗氧化剂、包含羟丙基纤维素的水溶性粘合剂、包含西甲硅油的消泡剂、包含乳糖一水合物和碳酸氢钠的填料以及包含月桂基硫酸钠的表面活性剂；
b)包被所述核的pH依赖性聚合物包衣；并且任选地进一步包括
c)胶囊壳或药袋包装。
58.根据权利要求57所述的剂型，其中所述核包括：a)包含氘代丁苯那嗪和所述药学上可接受的赋形剂的速释颗粒剂、速释丸剂或速释片剂；或b)包被有氘代丁苯那嗪和所述药学上可接受的赋形剂的惰性颗粒。
59.根据权利要求57或权利要求58所述的剂型，其中所述pH依赖性聚合物包衣包括甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、藻酸盐、羧甲基纤维素或其组合。
60.根据权利要求59所述的剂型，其中所述pH依赖性聚合物包衣包括甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。
61.根据权利要求57或权利要求58所述的剂型，其中所述pH依赖性聚合物包衣包括邻苯二甲酸乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、pH敏感性甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚醚、虫胶或其组合。
62.根据权利要求61所述的剂型，其中所述pH依赖性聚合物包衣包括甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物。
63.根据权利要求56所述的剂型，其包括权利要求58或权利要求59的所述缓释珠粒群体。
64.根据权利要求56所述的剂型，其包括权利要求60或权利要求61的所述缓释珠粒群体。
65.根据权利要求56所述的剂型，其包括权利要求58或权利要求59的所述缓释珠粒群体；并且进一步包括权利要求60或权利要求61的所述缓释珠粒群体。
66.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其呈胶囊或药袋包装的形式。
67.根据权利要求1至66中任一项所述的剂型，其中约40wt％-60wt％的氘代丁苯那嗪在7小时内释放，如在USPII溶解装置中在pH pH 3.0邻苯二甲酸盐缓冲液中以75rpm测量的。
68.根据权利要求1至67中任一项所述的剂型，其用于治疗VMAT2介导的病症。
69.一种治疗VMAT2介导的病症的方法，所述方法包括向有需要的患者口服施用根据权利要求1至67中任一项所述的控释剂型。
70.根据权利要求68所述的剂型或根据权利要求69所述的方法，其中所述VMAT2介导的病症是多动性运动障碍。
71.根据权利要求70所述的剂型或方法，其中所述多动性运动障碍是慢性多动性运动障碍。
72.根据权利要求71所述的剂型或方法，其中所述慢性多动性运动障碍选自亨廷顿氏病(Huntington's disease)、迟发性异动症和脑瘫中的异动症。
73.根据权利要求68至72中任一项所述的剂型或方法，其中包括6mg氘代丁苯那嗪的所述口服剂型的单剂量施用提供总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含约90,000至142,750小时*皮克/毫升的几何平均AUC0-inf和/或小于约4,600pg/mL的几何平均Cmax。
74.根据权利要求68至72中任一项所述的剂型或方法，其中包括12mg氘代丁苯那嗪的所述口服剂型的单剂量施用提供总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含约180,000至285,500小时*皮克/毫升的几何平均AUC0-inf和/或小于约9,200pg/mL的几何平均Cmax。
75.根据权利要求68至72中任一项所述的剂型或方法，其中包括24mg氘代丁苯那嗪的所述口服剂型的单剂量施用提供总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含约360,000至571,000小时*皮克/毫升的几何平均AUC0-inf和/或小于约18,400pg/mL的几何平均Cmax。
76.根据权利要求68至72中任一项所述的剂型或方法，其中包括36mg氘代丁苯那嗪的所述口服剂型的单剂量施用提供总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含约540,000至856,500小时*皮克/毫升的几何平均AUC0-inf和/或小于约27,600pg/mL的几何平均Cmax。
77.根据权利要求68至72中任一项所述的剂型或方法，其中包括48mg氘代丁苯那嗪的所述口服剂型的单剂量施用提供总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含约720,000至1,142,000小时*皮克/毫升的几何平均AUC0-inf和/或小于约36,800pg/mL的几何平均Cmax。
78.根据权利要求68至72中任一项所述的剂型或方法，其中包括6mg氘代丁苯那嗪的所述口服剂型的施用提供总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含稳态下约102,500至200,000小时*皮克/毫升的几何平均AUC0-24和/或稳态下小于约10,000pg/mL的平均Cmax。
79.根据权利要求68至72中任一项所述的剂型或方法，其中包括12mg氘代丁苯那嗪的所述口服剂型的施用提供总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含稳态下约205,000至400,000小时*皮克/毫升的几何平均AUC0-24和/或稳态下小于约20,000pg/mL的平均Cmax。
80.根据权利要求68至72中任一项所述的剂型或方法，其中包括24mg氘代丁苯那嗪的所述口服剂型的施用提供总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含稳态下约400,000至800,000小时*皮克/毫升的几何平均AUC0-24和/或稳态下小于约40,000pg/mL的平均Cmax。
81.根据权利要求68至72中任一项所述的剂型或方法，其中包括36mg氘代丁苯那嗪的所述口服剂型的施用提供总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含稳态下约615,000至1,200,000小时*皮克/毫升的几何平均AUC0-24和/或稳态下小于约60,000pg/mL的平均Cmax。
82.根据权利要求68至72中任一项所述的剂型或方法，其中包括48mg氘代丁苯那嗪的所述口服剂型的施用提供总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含稳态下约800,000至1,600,000小时*皮克/毫升的几何平均AUC0-24和/或稳态下小于约80,000pg/mL的平均Cmax。
83.一种用于制备权利要求1至67中任一项的所述缓释珠粒的所述核或权利要求3至67中任一项的所述速释珠粒的方法，所述方法包括以下步骤：
a)提供纳米化氘代丁苯那嗪与药学上可接受的赋形剂的分散体，其中所述药学上可接受的赋形剂包括：抗氧化剂、粘合剂、消泡剂、填料和表面活性剂；
b)由a)的所述分散体形成速释颗粒剂、速释丸剂或速释片剂；或用a)的所述分散体包被惰性颗粒；
由此分别产生所述速释珠粒或所述缓释珠粒的所述核。
84.一种用于制备权利要求1至67中任一项的所述缓释珠粒的方法，所述方法包括以下步骤：
a)提供核，其中所述核包括：包含氘代丁苯那嗪和药学上可接受的赋形剂的分散体的速释颗粒剂、速释丸剂或速释片剂；或包被有氘代丁苯那嗪和药学上可接受的赋形剂的分散体的惰性颗粒；
b)用pH非依赖性聚合物包衣、pH依赖性聚合物包衣或用pH非依赖性聚合物包衣和pH依赖性聚合物包衣包被a)的所述核；
由此产生缓释珠粒。
85.根据权利要求84所述的方法，其中用于制备所述核的方法包括以下步骤：
a)提供纳米化氘代丁苯那嗪与药学上可接受的赋形剂的分散体，其中所述药学上可接受的赋形剂包括：抗氧化剂、粘合剂、消泡剂、填料和表面活性剂；
b)由a)的所述分散体形成速释颗粒剂、速释丸剂或速释片剂；或用a)的所述分散体包被惰性颗粒；
由此分别产生所述速释珠粒或所述缓释珠粒的所述核。
86.根据权利要求83至85中任一项所述的方法，其中所述药学上可接受的赋形剂包括：包含丁基化羟基茴香醚和丁基化羟基甲苯NF的抗氧化剂、包含羟丙基纤维素的水溶性粘合剂、包含西甲硅油的消泡剂、包含乳糖一水合物和碳酸氢钠的填料以及包含月桂基硫酸钠的表面活性剂。
87.根据权利要求83至86中任一项所述的方法，其中所述纳米化氘代丁苯那嗪是通过研磨制备的。
88.一种纳米化氘代丁苯那嗪，其中值粒度为0.02至2.0微米、或0.02至0.9微米、或0.05至0.5微米、或0.1至2.0微米、或0.1至1.6微米、或0.2至1.6微米、或0.15至1.2微米或0.15至1.0微米。
89.根据权利要求88所述的纳米化氘代丁苯那嗪，其中所述氘代丁苯那嗪具有由约0.8至1.6微米的D90、约0.2至约0.6微米的D50以及约0.1至约0.2微米的D10表征的粒度分布。
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| REG | Reference to a national code |
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