JP2023542676A - デューテトラベナジンを含む多粒子投薬形態 - Google Patents

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Abstract

例えば、多動性運動障害の処置に使用するための、デューテトラベナジンを含む制御放出多粒子投薬形態が本明細書において提供される。1日1回ベースで対象に経口投与された場合、投薬形態は好ましい薬物動態プロファイルを提供する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2020年9月17に出願された米国仮特許出願第63/079,786号、及び2020年10月13日に出願された米国仮特許出願第63/091,064号の利点を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。
技術分野
本開示は、ハンチントン疾患、遅発性ジスキネジア、レボドパ誘発性ジスキネジア、及び脳性麻痺におけるジスキネジアを含む状態に由来する多動性運動障害を処置するための、多粒子投薬形態、多粒子投薬形態の製造方法及び使用法に関する。
背景
デューテトラベナジン((RR,SS)-1,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-9,10-ジ(メトキシ-D3)-3-(2-メチルプロピル)-2H-ベンゾ[a]キノリジン-2-オン)は、小胞モノアミン輸送体2型(VMAT2)である。デューテトラベナジン(アルファ-ジヒドロデューテトラベナジン[α-deuHTBZ]及びベータ-ジヒドロデューテトラベナジン[β-deuHTBZ])から形成された生物学的活性代謝物は、まとめて「deuHTBZ」として同定されており、VMAT2結合の強力な阻害剤である。デューテトラベナジンは、テトラベナジンと比較してその活性代謝物の半減期が長いことが示されている(例えば、米国特許第8,524,733号)。
デューテトラベナジン(deu-TBZ)は、ハンチントン疾患(HD)と関連する舞踏病(不随意の筋肉運動)を処置するために、及び成人における遅発性ジスキネジア(TD)を処置するために、AUSTEDO(登録商標)の商品名で米国食品医薬品局によって承認されている。AUSTEDO(登録商標)投薬形態は、1日2回(bid)経口投与され、1日の総投薬量は12mg又はそれを超えるデューテトラベナジンとなる。
いくつかの因子は、経口投与される薬物の胃腸での吸収に影響を与え、それには、さまざまなpHにおける薬物の溶解度、及び薬物が投薬形態から放出される速度が含まれる。経口投薬形態に関する薬物放出速度は、典型的には、in vitroでの溶解速度、すなわち、例えばFDA承認システムにおける単位時間あたりの投薬形態から放出された薬物の量として測定される。このようなシステムとしては、例えば、米国薬局方(USP)溶解装置I、II、及びIIIがある。
米国特許第8,524,733号 米国特許第9,296,739号
Koziolekら、J Pharma Sci; 104(9) 2855-63
薬物の治療域は、血漿薬物濃度が治療上有効な血漿薬物濃度の範囲内にある期間である。しかし、血漿薬物濃度は経時的に減少するため、薬物投薬形態の複数回用量は、血漿薬物濃度が治療域内に留まるか又は、再度そこまで増加することを確実にするのに適切な間隔で投与されるべきである。しかし同時に、不所望の副作用をもたらす血漿薬物濃度を避けること又は最小限にすることが必要とされている。
デューテトラベナジンを含むいくつかの投薬形態が米国特許第9,296,739号で開示されている。デューテトラベナジンを制御様式で長期間にわたって送達することができる投薬形態によって、より有利な投薬レジメン、例えば、現在のところAUSTEDO(登録商標)によって実現されている処置効果は維持しつつ、1日1回(「qd」)投与を許容する投薬レジメンが可能になるはずである。このような代替の投薬形態が必要とされている。
概要
デューテトラベナジンを、それを必要とする対象に1日1回経口投与するための制御放出多粒子投薬形態が本明細書において開示される。投薬形態は、例えば、カプセル又は医薬分包包装中に包装してもよく、これらは標的集団に好適である。
デューテトラベナジンを1日1回投与するための、持続放出ビーズの集団を含む制御放出経口投薬形態であって、持続放出ビーズが、ある量のデューテトラベナジンと薬学的に許容される賦形剤とを含むコアを含み、pH非依存性ポリマーコート、pH依存性ポリマーコート、又はpH依存性ポリマーコートで更にコーティングされたpH非依存性ポリマーコートを更に含む投薬形態が本明細書において提供される。コアは、いくつかの形態、例えば、a)デューテトラベナジンと薬学的に許容される賦形剤とを含む即時放出顆粒、即時放出ペレット、又は即時放出錠剤、又はb)デューテトラベナジンと薬学的に許容される賦形剤との分散体でコーティングされた不活性粒子のうちの1つであってもよい。いくつかの実施形態において、投薬形態は持続放出ビーズの集団を含む。
他の実施形態において、投薬形態は、持続放出ビーズの集団及び即時放出ビーズの集団を含み、即時放出ビーズの集団が、a)ある量のデューテトラベナジンと薬学的に許容される賦形剤とを含む即時放出顆粒、即時放出ペレット、又は即時放出錠剤、又はb)ある量のデューテトラベナジンと薬学的に許容される賦形剤とでコーティングされた不活性粒子を含む。投薬形態のいくつかの実施形態において、持続放出粒子のコア自体は、即時放出ビーズの集団としての役割を果たす。
したがって、いくつかの実施形態において、デューテトラベナジン及び/又は薬学的に許容される賦形剤の量は、持続放出ビーズのコアにおいて同じであり、即時放出ビーズにおいて同じである。しかし、デューテトラベナジン及び/又は薬学的に許容される賦形剤の量は、持続放出ビーズのコアにおいて異なっていてもよく、即時放出ビーズにおいて異なっていてもよい。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される賦形剤の組成は、持続放出ビーズのコアにおいて同じであっても異なっていてもよく、即時放出ビーズにおいて同じであっても異なっていてもよい。
いくつかの実施形態において、持続放出ビーズのコアの又は即時放出ビーズに存在するデューテトラベナジンは、ナノ化(nanonized)デューテトラベナジンであり、粒径の中央値は、0.02～2.0ミクロン、又は0.02～0.9ミクロン、又は0.05～0.5ミクロン、又は0.1～2.0ミクロン、又は0.1～1.6ミクロン、又は0.2～1.6ミクロン、又は0.15～1.2ミクロン、又は0.15～1.0ミクロンである。いくつかの実施形態において、デューテトラベナジンは、約0.8～約1.6ミクロンのD90によって特徴付けられる粒径分布、約0.1～約0.6ミクロン、又は約0.2～約0.6ミクロンのD50によって特徴付けられる粒径分布、約0.1～約0.2ミクロンのD10によって特徴付けられる粒径分布を有する。いくつかの実施形態において、デューテトラベナジンは、約0.8～1.6ミクロンのD90、約0.2～約0.6ミクロンのD50、及び約0.1～約0.2ミクロンのD10によって特徴付けられる粒径分布を有する。さまざまな実施形態において、持続放出ビーズのコアにおける又は即時放出ビーズにおけるデューテトラベナジンは、コア又は即時放出ビーズの重量のそれぞれ5wt%～80wt%、又は10wt%～80wt%、又は10wt%～70wt%、20wt%～60wt%、5wt%～30wt%、又は50wt%～80wt%の濃度で存在する。
デューテトラベナジンは、抗酸化物質、結合剤、フィラー、界面活性剤、消泡剤、又はそれらの組合せのうちのいずれか1つを独立して含む薬学的に許容される賦形剤とともに、コア又は即時放出ビーズに存在する。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される賦形剤は、抗酸化物質、結合剤、フィラー、界面活性剤、及び消泡剤を独立して含む。
いくつかの実施形態において、薬学的に許容される賦形剤は抗酸化物質を含み、それは、非水溶性抗酸化物質であってもよい。非水溶性抗酸化物質は、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、没食子酸プロピル、6-エトキシ-1,2-ジヒドロ-2,2,4-トリメチルキノリン(6-ethoxy-1,2-digydro-2,2,4-trimethylquinoline)(エトキシキン)、ノルジヒドログアヤレチン酸(NDGA)、メタ重亜硫酸ナトリウム(SMB)、トコフェロール、又はそれらの組合せを含む。いくつかの実施形態において、非水溶性抗酸化物質は、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、又はそれらの組合せを含む。非水溶性抗酸化物質は、コア又は即時放出ビーズの重量のそれぞれ0.1wt%～1.0wt%の濃度でコア又は即時放出ビーズに存在していてもよい。
いくつかの実施形態において、薬学的に許容される賦形剤は結合剤を含む。結合剤は、水溶性結合剤、非水溶性結合剤、及びそれらの組合せからなる群から選択してもよい。いくつかの実施形態において、結合剤は水溶性結合剤を含み、それとしては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ポリマー、ポリエーテル、炭水化物ポリマー(天然又は合成)、又はそれらの組合せがある。いくつかの実施形態において、結合剤は、非水溶性ポリマーを含み、それとしては、クロスポビドン、コポビドン、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、コロイドシリカ、シリカ、エチルセルロース、乳酸ポリマー、乳酸とグルタミン酸とのコポリマー、ポリ酢酸ビニル、又はそれらの組合せがある。いくつかの実施形態において、結合剤はポリエーテルを含み、それとしてはポリエチレングリコール(PEG)がある。結合剤は、コア又は即時放出ビーズの重量のそれぞれ0.5wt%～10.0wt%の濃度でコア又は即時放出ビーズに存在していてもよい。
いくつかの実施形態において、薬学的に許容される賦形剤はフィラーを含む。フィラーは、サッカライド、ジサッカライド、ポリサッカライド、多価アルコール、微結晶セルロース、天然及び合成ガム、アルファ化デンプン、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体、二塩基性リン酸カルシウム、カオリン、無機塩、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、並びにそれらの組合せであってもよい。いくつかの実施形態において、フィラーは、微結晶セルロース、サッカライド、又はそれらの組合せを含む。いくつかの実施形態において、サッカライドはラクトースである。フィラーは、コア又は即時放出ビーズの重量のそれぞれ5.0wt%～50.0wt%の濃度でコア又は即時放出ビーズに存在していてもよい。
いくつかの実施形態において、薬学的に許容される賦形剤は界面活性剤を含む。界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウレス硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、ポリソルベート、ツイーン、ポリオキシエチレン15ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンノニルフェノールエーテル、又はそれらの組合せがあり得る。いくつかの実施形態において、界面活性剤としてはラウリル硫酸ナトリウムがある。界面活性剤は、コア又は即時放出ビーズの重量のそれぞれ2.0wt%～12.0wt%の濃度でコア又は即時放出ビーズに存在していてもよい。
いくつかの実施形態において、薬学的に許容される賦形剤は消泡剤を含む。消泡剤としては、不溶性油、ポリジメチルシロキサン及び他のシリコーン、ある特定のアルコール、ステアレート、グリコール、並びにそれらの組合せ、好ましくはシメチコン、ジメチコン、チラクターゼ、又はペパーミント油があり得る。消泡剤は、コア又は即時放出ビーズの重量のそれぞれ0.3wt%～3.0wt%の濃度でコア又は即時放出ビーズに存在してもよい。
持続放出ビーズのコアは、コーティングでコーティングしてもよく、そのコーティングは、pH非依存性ポリマーコート及び/又はpH非依存性ポリマーコートであってもよい。いくつかの実施形態において、持続放出ビーズはpH非依存性ポリマーコートを含む。pH非依存性ポリマーコートは、酢酸セルロース、酢酸セルロース類の混合物、エチルセルロース、又はエチルセルロースとポリエチレングリコールとの混合物であってもよい。いくつかの実施形態において、pH非依存性ポリマーコートはエチルセルロースを含む。いくつかの実施形態において、pH非依存性ポリマーコートは酢酸セルロースを含む。いくつかの実施形態において、pH非依存性ポリマーコートは、酢酸セルロースNF398-10と酢酸セルロース320Sとの混合物を含む。いくつかの実施形態において、pH非依存性ポリマーコートは、酢酸セルロースとポリエチレングリコールとの混合物を含む。持続放出ビーズは、pH非依存性ポリマーコートをコーティングしているpH依存性ポリマーコートを更に含んでいてもよい。
いくつかの実施形態において、持続放出ビーズは、コアをコーティングしているpH依存性ポリマーコートを含む。いくつかの実施形態において、pH依存性ポリマーコートは、pH約5.0～7.0で、例えば、ヒト対象の小腸上部で溶解するように処方されている。pH依存性ポリマーコートは、メタクリル酸-アクリル酸エチルコポリマー、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCP)、アルギネート、カルボキシメチルセルロース、又はそれらの組合せであってもよい。いくつかの実施形態において、pH依存性ポリマーコートは、メタクリル酸-アクリル酸エチルコポリマーを含む。
いくつかの実施形態において、pH依存性ポリマーコートは、7.0を超えるpHで、例えば、ヒト対象の大腸又は結腸で溶解するように処方されている。その場合、pH依存性ポリマーコートとしては、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、pH-感受性メタクリル酸-メタクリル酸メチルコポリマー、ポリエーテル、シェラック、又はそれらの組合せがあり得る。いくつかの実施形態において、pH依存性ポリマーコートは、メタクリル酸-メタクリル酸メチルコポリマーを含む。
pH非依存性ポリマーコート又はpH依存性ポリマーコートは、薬学的に許容される可塑剤を更に含んでいてもよい。可塑剤としては、クエン酸トリエチル(TEC)、トリアセチン、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、グリセリン、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコール、ソルビトールソルビタン溶液、ヒマシ油、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、又はそれらの組合せがあり得る。いくつかの実施形態において、可塑剤はクエン酸トリエチルを含む。いくつかの実施形態において、pH非依存性ポリマーコート又はpH依存性ポリマーコートは、持続放出ビーズの重量の15.0wt%～50.0wt%の濃度で持続放出ビーズに存在する。pH非依存性ポリマーコート又はpH依存性ポリマーコートは、持続放出ビーズの重量の20.0wt%～40.0wt%の濃度で持続放出ビーズに存在してもよい。
いくつかの実施形態において、本明細書において開示される投薬形態は、合計で6mg～72mgのデューテトラベナジンを含む。いくつかの実施形態において、投薬形態は、合計で6mg、又は12mg、又は18mg、又は24mg、又は30mg、又は36mg、又は42mg、又は48mgのデューテトラベナジンを含む。
本明細書において開示される投薬形態は、pH非依存性ポリマーコートを含む持続放出ビーズの集団、又はpH依存性ポリマーコートで更にコーティングされたpH非依存性ポリマーコートを含む持続放出ビーズの集団から本質的になり得る。投薬形態は、カプセル、分包等であってもよい。
いくつかの実施形態において、投薬形態は、
a)ナノ化デューテトラベナジンと薬学的に許容される賦形剤とを含むコアであって、薬学的に許容される賦形剤が、ブチル化ヒドロキシアニソール及びブチル化ヒドロキシトルエンNFを含む抗酸化物質、ヒドロキシプロピルセルロースを含む水溶性結合剤、シメチコンを含む消泡剤、ラクトース一水和物及び重炭酸ナトリウムを含むフィラー、並びにラウリル硫酸ナトリウムを含む界面活性剤を含むコア、
b)コアをコーティングしているpH非依存性ポリマーコート
を含み、
c)カプセルシェル又は医薬分包包装
を任意選択で更に含む持続放出ビーズの集団から本質的になる。
コアは、即時放出顆粒、即時放出ペレット、又は即時放出錠剤の形態であっても、デューテトラベナジンと薬学的に許容される賦形剤とでコーティングされた不活性粒子の形態であってもよい。いくつかの実施形態において、pH非依存性ポリマーコートはエチルセルロースを含む。いくつかの実施形態において、pH非依存性ポリマーコートは、エチルセルロース、ポリエチレングリコール、及びクエン酸トリエチルを含み、ポビドンを任意選択で更に含む。いくつかの実施形態において、pH非依存性ポリマーコートは、酢酸セルロースNF398-10と酢酸セルロース320Sとの混合物を含む。いくつかの実施形態において、pH非依存性ポリマーコートは、酢酸セルロースを含み、ポリエチレングリコールを任意選択で含む。
さまざまな実施形態において、投薬形態は、持続放出ビーズの集団を含み、即時放出ビーズの集団を更に含む。即時放出ビーズは、a)ある量のデューテトラベナジンと薬学的に許容される賦形剤とを含む即時放出顆粒、即時放出ペレット、又は即時放出錠剤、又はb)ある量のデューテトラベナジンと薬学的に許容される賦形剤とでコーティングされた不活性粒子のうちの1つを含む。いくつかの実施形態において、即時放出ビーズは(b)を含む。
いくつかの実施形態において、投薬形態は、即時放出ビーズの集団及び持続放出ビーズの集団を含み、持続放出ビーズは、
a)デューテトラベナジンと薬学的に許容される賦形剤とを含むコアであって、薬学的に許容される賦形剤が、ブチル化ヒドロキシアニソール及びブチル化ヒドロキシトルエンNFを含む抗酸化物質、ヒドロキシプロピルセルロースを含む水溶性結合剤、シメチコンを含む消泡剤、ラクトース一水和物及び重炭酸ナトリウムを含むフィラー、並びにラウリル硫酸ナトリウムを含む界面活性剤を含むコア、
b)pH5.5～pH7に対して感受性があり、コアをコーティングしているpH依存性ポリマーコート
を含む。
pH依存性ポリマーコートとしては、メタクリル酸-アクリル酸エチルコポリマー、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCP)、アルギネート、カルボキシメチルセルロース、又はそれらの組合せがあり得る。いずれの特定の理論にも束縛されることを望むものではないが、メタクリル酸とアクリル酸エチルとのコポリマー、並びにクエン酸トリエチルを含むpH依存性ポリマーコートは、約5.5～約7のpHにおいて感受性があり、したがって、小腸を標的とする。
いくつかの実施形態において、投薬形態は、
a)デューテトラベナジンと薬学的に許容される賦形剤とを含むコアであって、薬学的に許容される賦形剤が、ブチル化ヒドロキシアニソール及びブチル化ヒドロキシトルエンNFを含む抗酸化物質、ヒドロキシプロピルセルロースを含む水溶性結合剤、シメチコンを含む消泡剤、ラクトース一水和物及び重炭酸ナトリウムを含むフィラー、並びにラウリル硫酸ナトリウムを含む界面活性剤を含むコア、
b)pH7～約pH8に対して感受性があり、コアをコーティングしているpH依存性ポリマーコート
を含む持続放出ビーズの集団を含む。
pH>7.0に対して感受性があるpH依存性ポリマーコートは、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、pH-感受性メタクリル酸-メタクリル酸メチルコポリマー、ポリエーテル、シェラック、又はそれらの組合せであってもよい。いずれの特定の理論にも束縛されることを望むものではないが、メタクリル酸及びアクリル酸メチルコポリマー、並びにクエン酸トリエチルを含むpH依存性ポリマーコートは、約7～約8のpHに対して感受性があり、したがって、大腸/結腸において溶解する。
前述の持続放出ビーズのコアは、a)デューテトラベナジンと薬学的に許容される賦形剤とを含む即時放出顆粒、即時放出ペレット、又は即時放出錠剤、又はb)デューテトラベナジンと薬学的に許容される賦形剤とでコーティングされた不活性粒子を含む。いくつかの実施形態において、コアは(b)を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書において開示される投薬形態は、即時放出ビーズの集団及び持続放出ビーズの集団を含み、持続放出ビーズは、pH5.5～7で溶解するpH依存性コーティングを有する。
いくつかの実施形態において、本明細書において開示される投薬形態は、即時放出ビーズの集団及び持続放出ビーズの集団を含み、持続放出ビーズは、pH>7で溶解するpH依存性コーティングを有する。
いくつかの実施形態において、本明細書において開示される投薬形態は、即時放出ビーズの集団及び持続放出ビーズの2つの集団を含み、持続放出ビーズの1つの集団は、pH5.5～7.0で溶解するpH依存性コーティングを有し、持続放出ビーズの第2の集団は、pH>7で溶解するpH依存性コーティングを有する。
本明細書において開示される投薬形態は、カプセルシェルと持続放出ビーズの少なくとも1つの集団とを含み、任意選択で即時放出ビーズの集団を更に含むカプセルの形態であってもよい。或いは、本明細書において開示される投薬形態は、分包包装と持続放出ビーズの少なくとも1つの集団とを含み、即時放出ビーズの集団を任意選択で更に含む分包の形態であってもよい、
いくつかの実施形態において、USPIII溶解デバイス、pH7.2で測定した場合、デューテトラベナジンの約10wt%～30wt%は、投薬形態から1時間以内に放出され、デューテトラベナジンの約50～80wt%は、3時間以内に放出され、デューテトラベナジンの約80wt%以上(NLT)は、5時間以内に放出される。
他の実施形態において、本開示の投薬形態は、USPIIデバイス、pH3.0のフタル酸緩衝液、75rpmで測定した場合、7時間以内にデューテトラベナジンの約40～60wt%を放出する。VMAT2介在性障害の処置において有用な方法が本明細書において更に提供される。いくつかの実施形態において、VMAT2介在性障害を処置する方法は、本明細書において開示される制御放出投薬形態を、それを必要とする患者に経口投与することを含む。VMAT2介在性障害は多動性運動障害であってもよい。多動性運動障害は、慢性障害、例えば、ハンチントン疾患、遅発性ジスキネジア、及び脳性麻痺におけるジスキネジアであってもよい。
即時放出ビーズを又は持続放出ビーズのコアを製造するための方法であって、
a)ナノ化デューテトラベナジンと薬学的に許容される賦形剤との分散体を提供する工程であって、薬学的に許容される賦形剤が、ブチル化ヒドロキシアニソール及びブチル化ヒドロキシトルエンNFを含む抗酸化物質、ヒドロキシプロピルセルロースを含む水溶性結合剤、シメチコンを含む消泡剤、ラクトース一水和物及び重炭酸ナトリウムを含むフィラー、並びにラウリル硫酸ナトリウムを含む界面活性剤を含む工程、
b)a)の分散体から即時放出顆粒、即時放出ペレット、又は即時放出錠剤を形成する工程、又はa)の分散体で不活性粒子をコーティングする工程
を含み、
それによって、即時放出ビーズ又は持続放出ビーズのコアが生成される方法が本明細書において更に提供される。
持続放出ビーズを製造するための方法であって、
a)ナノ化デューテトラベナジンと薬学的に許容される賦形剤とを含むデューテトラベナジン分散体を提供する工程であって、薬学的に許容される賦形剤が、抗酸化物質、水溶性結合剤c、消泡剤、フィラー、及び界面活性剤を含む工程、
b)コアを提供する工程であって、コアが、a)の分散体を含む即時放出顆粒、即時放出ペレット、又は即時放出錠剤、又はa)の分散体でコーティングされた不活性粒子を含む工程、
c)pH非依存性ポリマーコーティングで、pH依存性ポリマーコーティングで、又はpH非依存性ポリマーコーティング及びpH依存性ポリマーコーティングでb)のコアをコーティングする工程
を含み、
それによって、持続放出ビーズが生成される方法が更に提供される。
いくつかの実施形態において、ナノ化デューテトラベナジンは、ミリングによって調製される。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される賦形剤は、ブチル化ヒドロキシアニソール及びブチル化ヒドロキシトルエンNFを含む抗酸化物質、ヒドロキシプロピルセルロースを含む水溶性結合剤、シメチコンを含む消泡剤、ラクトース一水和物及び重炭酸ナトリウムを含むフィラー、並びにラウリル硫酸ナトリウムを含む界面活性剤からなる。約0.02～約2.0ミクロンの粒径中央値を有するナノ化デューテトラベナジンが更に提供される。いくつかの実施形態において、ナノ化デューテトラベナジンは、約0.8～1.6ミクロンのD90、約0.2～約0.6ミクロンのD50、及び約0.1～約0.2ミクロンのD10によって特徴付けられる粒径分布を有する。
図面の簡単な説明
ビーズ集団のイラストを提供する。図1Aは、持続放出ビーズ又は即時放出ビーズのコアに関する3つの選択肢を示す。最も左の図は、デューテトラベナジン及び賦形剤を含む、顆粒、ペレット又は錠剤を表し、左の図は、デューテトラベナジンを含み、デューテトラベナジン分散体で任意選択で更にコーティングされた、顆粒、ペレット又は錠剤を表し、最も右の図は、デューテトラベナジン分散体でコーティングされた不活性粒子を表す。図1B、1C及び1Dは、図1Aにおけるコア/即時放出ビーズをベースにした可能な持続放出ビーズを示す。図1Bは、コアがpH非依存性ポリマー(黒色層)でコーティングされた持続放出ビーズの集団を示す。図1Cは、コアがpH依存性ポリマー(pH5.5～pH7に対して感受性がある、点線の層)でコーティングされた、又はpH依存性層(黒色の層)でコーティングされ、pH依存性ポリマー(pH5.5～pH7に対して感受性がある、点線の層)で更にコーティングされた持続放出ビーズの集団を示す。図1Dは、コアが、pH依存性ポリマー(pH>7に対して感受性がある、縞模様の層)でコーティングされた、又はpH依存性層(黒色の層)でコーティングされ、pH依存性ポリマー(pH>7に対して感受性がある、縞模様の層)で更にコーティングされた持続放出ビーズ集団を示す。 重水素化分散体でコーティングされた不活性粒子に関する一般的な製造方法を例示するフローチャートを提供する。粒子は、即時放出ビーズとしての又は持続放出ビーズのためのコアとしての役割を果たすことができる。 500mLのリン酸緩衝液、pH6.8、USPII装置、75rpmにおける試料1、2、及び3の溶解プロファイルを示す。マイクロミリング及びナノミリングされた粒子は、ミリングされていない試料よりもpH6.8において優れた溶解プロファイルを示す。ひし形は、不良放出を表すミリングされていない試料の放出プロファイル表し(2時間後でさえも約30～35wt%)、四角形はマイクロミリングされたデューテトラベナジンの放出プロファイルを表し、三角形は、ナノミリングされたデューテトラベナジンの放出プロファイルを表す。 即時放出ビーズと持続放出ビーズの2つの集団とを含む投薬形態の溶解を示すグラフであり、一方の集団はpH5.5～7.0に対して感受性があるコーティングを有し、もう一方の集団はpH.7.0に対して感受性があるコーティングを有する。溶解は、USPIII、10dpmを使用した、250mL、0.1N HCl(1時間)、pH6.8のリン酸緩衝液(2時間)、pH7.2のリン酸緩衝液(3時間)において行った。x軸の単位は時間である。 pH3.0のフタル酸緩衝液、USPII、75rpmにおける、試料5～10に関する溶解プロファイルを示すグラフである。 pH3.0のフタル酸緩衝液、USPII、75rpmにおける、試料11～12に関する溶解プロファイルを示すグラフである。 pH3.0のフタル酸緩衝液、USPII、75rpmにおける、試料13～16に関する溶解プロファイルを示すグラフである。
本発明の詳細な説明
本発明の主題は、以下の詳細な説明を参照することによってより容易に理解することができ、それは本開示の一部を形成している。本発明は、本明細書において記載される及び/又は示される特定の方法、条件、又はパラメーターに限定されないこと、並びに本明細書において使用される専門用語は、単に例として特定の実施形態を記載することを目的とし、特許請求する発明の限定を意図するものではないことは理解されるべきである。
本明細書において特に定義されない限り、本出願に関連して使用される科学及び技術用語は、当業者に通常理解される意味を有するはずである。
上記及び本開示全体にわたって用いられるように、以下の用語及び略語は、別段指示がない限り、以下の意味を有することは理解されるはずである。
単数形の「a」、「an」、及び「the」は、他で特に明記されていない限り、複数形の冠詞を指していてもよい。
「約」という用語は、本明細書において使用する場合、それが改変する数値を修飾することを意図し、このような値を±10%の境界の範囲内で変更可能であるとして示している。
さまざまな値が示される場合、別の実施形態は、一方の特定の値から及び/又はもう一方の特定の値までを含む。同様に、値が前置詞「約」を使用することによっておよそとして示される場合、特定の値は別の実施形態を形成することを理解されたい。全ての範囲は包括的であり、組合せ可能である。
本明細書において使用する場合、「化合物」、「薬物」、「薬理学的活性剤」、「活性剤」、又は「医薬」という用語は、対象(ヒト又は動物)に投与した場合に、局在性及び/又は全身性作用によって所望の薬理学的及び/又は生理学的効果を誘発する化合物又は物質の組成物を指すために本明細書において区別せずに使用する。本明細書において開示される活性剤は、好ましくはデューテトラベナジンである。「デューテトラベナジン」又は「deu-TBZ」は、テトラベナジンの選択的に重水素置換された安定な非放射性同位体の形態であり、Oにリンクされた2つのメチル基上の6個の水素原子が重水素原子で置き換えられている(すなわち-OCH3部分ではなく-OCD3部分)。
本明細書において使用する場合、「投薬形態」は、多粒子特性を有する薬物形態を指し、各ビーズ集団は異なる性質を示す。いくつかの実施形態において、投薬形態は、持続放出ビーズの単一の集団から作製される。いくつかの実施形態において、投薬形態は、持続放出ビーズの1つを超える集団から作製される。いくつかの実施形態において、投薬形態は、持続放出ビーズの少なくとも1つの集団及び即時放出ビーズの少なくとも1つの集団から作製される。
「ビーズ」という用語は、本明細書において使用する場合、少なくともデューテトラベナジンと薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬製剤の個別の単位を指す。いくつかの実施形態において、即時放出ビーズは、コアを含む即時放出製剤を指し、そのコアは、デューテトラベナジンと薬学的に許容される賦形剤とを含む、顆粒、ペレット、又は錠剤から形成することができる。いくつかの実施形態において、即時放出ビーズは、デューテトラベナジンと薬学的に許容される賦形剤とで少なくとも一部が更にコーティングされた、コア、例えば、顆粒、ペレット、錠剤を含む。他の実施形態において、即時放出ビーズは、デューテトラベナジンと薬学的に許容される賦形剤とで少なくとも一部がコーティングされた、微結晶セルロース(MCC)又は糖粒子のような不活性粒子を含む。本明細書において開示される持続放出ビーズは、pH非依存性ポリマー及び/又はpH依存性ポリマーで更にコーティングされた、即時放出コア又は即時放出粒子(すなわち、デューテトラベナジン含有の顆粒、ペレット、錠剤、コーティングされた不活性粒子)を含む。
「即時放出」(IR)という用語は、本明細書において使用する場合、医薬製剤、すなわちビーズを指し、その医薬製剤は、投与してから約1時間以内に活性剤、すなわちデューテトラベナジンを放出する。このような放出は、典型的には、胃腸(GI)管上部において、例えば胃において生じる。
「持続放出」という用語は、本明細書において使用する場合、医薬製剤、すなわちビーズを指し、その医薬製剤は、活性剤、すなわちデューテトラベナジンを長時間にわたって、典型的には投与後1～12時間又は1～24時間放出する。このような放出は、典型的には、胃腸(GI)管、例えば、腸管上部及び/又は腸管下部及び/又は結腸において生じる。
「制御放出」は、長期間にわたって、例えば、最大約7時間、最大約12時間、最大約15時間、最大約18時間、最大約21時間、又は最大約24時間、活性剤を放出することができる投薬形態を指す。活性剤は、好ましくは、本明細書において開示されるデューテトラベナジンである。活性剤のうちの一部は、胃において放出され(即時放出)、一部は小腸及び/又は腸下部/結腸において放出される(持続放出)。いくつかの実施形態において、投薬形態は、USPIII装置、pH7.2で測定した場合、投薬形態中の活性剤の約10wt%～30wt%を1時間以内に、約50wt%～80wt%を3時間以内に、80%以上を5時間後に放出する。他の実施形態において、投薬形態は、USPIIデバイス、pH3.0のフタル酸緩衝液、75rpmで測定した場合、投薬形態中の活性剤の約5～40～60wt%を7時間以内に放出する。他の実施形態において、投薬形態は、USPIIデバイス、pH3.0のフタル酸緩衝液、75rpmで測定した場合、デューテトラベナジンの約50wt%を7時間以内に放出する。
本明細書において開示される投薬形態は、カプセル或いは包装されたビーズの形態であってもよい。「カプセル」は、本明細書において開示される、ビーズ集団を包んでいる投薬形態である。カプセルは、ゼラチン(動物性又は植物性)又は他の薬学的に許容される材料から形成してもよい。
胃腸管又は「GI管」は、口腔から食道を介して胃へ、そして小腸及び結腸を介して肛門へと伸びており、領域及び食品の状態に応じて異なるpHを示す。胃は、典型的には、GI管の第1のセクションであり、ここで薬物の崩壊及び溶解が生じる。胃のpHは、通常は1～3である。腸管は、栄養及び薬物のための主な吸収部位である。小腸は、十二指腸、空腸、及び回腸の3つの異なる領域を有する。固体投薬形態の小腸への侵入は、十二指腸が重炭酸塩を分泌するために急激なpH上昇を伴う。更に、文献では、十二指腸における約pH5.5～6.8から、末端の回腸におけるpH6.8～8へのpH値のその後の上昇が示唆されている。大腸(結腸を含む)におけるpH値は、回腸のpH値と比較してわずかに酸性であり、おそらく、結腸の微生物叢の発酵プロセスに起因する(Koziolekら、J Pharma Sci; 104(9) 2855-63)。
本明細書において使用する場合、「処置法」又は「治療法」という用語(並びにそれらの異なる形態)は、防止的(例えば、予防的)、治癒的、又は緩和的処置を含む。本明細書において使用する場合、「処置すること」という用語は、状態、疾患又は障害の少なくとも1つの有害な又は負の影響又は症状を軽減又は減少させることを含む。この状態、疾患、又は障害は、多動性運動障害、例えば、これらに限定されないが、ハンチントン疾患、遅発性ジスキネジア、トゥレット症候群、ジストニア、脳性麻痺におけるジスキネジア(DCP)、及びパーキンソン疾患におけるレボドパ誘発性ジスキネジア(LID)を指す場合がある。
「投与すること」という用語は、本発明の医薬組成物又は投薬形態(本明細書において区別せずに使用される)を患者に提供することを意味する。
「対象」、「個体」、及び「患者」という用語は、本明細書において区別せずに使用され、本発明による投薬形態を用いて、予防的処置を含む処置が提供されるヒトを指す。
「薬学的に許容される」は、健全な医学的判断の範囲内で、ヒト組織との接触に好適であり、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題となる合併症がなく、妥当な利点/リスク比に見合った化合物、材料、組成物、及び/又は賦形剤を指す。
D90、D50、又はD10という用語は、当技術分野において十分理解されている。例えば、15μmのD90は、粒子のサイズ90%(体積)が15μm以下であることを意味する。10μmのD50は、粒子のサイズの50%(体積)が10μm以下であることを意味する。3μmのD10は、粒子のサイズの10%(体積)が3μm以下であることを意味する。用語は、粒径分布(PSD)を定義するために組み合わせてもよい。
粒径分布は、レーザー回折法を用いて判定される。特に、粒径分布は、Malvern Instruments社製のMastersizer 3000を使用して判定した。粒径の判定は、試料に応じて湿式又は乾式測定として行ってもよい。
一定放出の投薬形態は、多くの異なる薬物療法に有効であることは立証されているが、これらによって完全に満足できている臨床状況は存在していない。一部の患者に関しては、薬物の治療的有効性が、薬物放出が実質的に一定に維持されたにもかかわらず、所望の治療期間の終了前に治療有効性の閾値を下回って低下することが観察されており、継続的な有効性を提供することが期待される場合がある。
望ましい放出速度、したがって、長時間にわたる望ましい薬物動態プロファイルを示す、デューテトラベナジンを含む経口投薬形態を達成できることが驚くことに発見された。いくつかの実施形態において、ここで開示される多粒子投薬形態を、1日1回(qd)ベースで対象に経口投与した場合、1日2回(bid)投与するAUSTEDO(登録商標)投薬形態のものに相当する、例えば生物学的に同等な薬物動態プロファイルが提供される。
持続放出ビーズの集団を含む、デューテトラベナジンを1日1回投与するための制御放出経口投薬形態であって、持続放出ビーズが、デューテトラベナジンと薬学的に許容される賦形剤とを含むコアを含み、pH非依存性ポリマーコート、pH依存性ポリマーコート、又はpH依存性ポリマーコートで更にコーティングされたpH非依存性ポリマーコートを更に含む投薬形態が本明細書において提供される。いくつかの実施形態において、コアは、デューテトラベナジンと薬学的に許容される賦形剤とを含む即時放出顆粒、即時放出ペレット、又は即時放出錠剤を含む。デューテトラベナジン及び薬学的に許容される賦形剤は、デューテトラベナジン分散体であってもよい。いくつかの実施形態において、コアは、不活性粒子、例えば、結晶性マイクロセルロース粒子又は糖粒子を含む。このような粒子は、当技術分野における製剤化の開発者に周知である。そのような実施形態において、コアは、デューテトラベナジン分散体でコーティングされた不活性粒子を含む。
いくつかの実施形態において、投薬形態は、即時放出ビーズの集団を更に含み、即時放出ビーズの集団は、a)ある量のデューテトラベナジンと薬学的に許容される賦形剤とを含む即時放出顆粒、即時放出ペレット、又は即時放出錠剤、又はb)ある量のデューテトラベナジンと薬学的に許容される賦形剤とでコーティングされた不活性粒子を含む。いくつかの実施形態において、即時放出ビーズの即時放出顆粒、ペレット、若しくは錠剤、又は不活性粒子の一部は、持続放出ビーズのコアとしての役割を果たす。
デューテトラベナジンの粒径の中央値が、0.02～2.0ミクロン(μm)、又は0.2～1.6ミクロン、又は0.15～1.2ミクロン、0.15～1.0ミクロン、0.5～1.6ミクロン、又は約0.8～約1.6ミクロンである場合、投薬形態は、開示されるように機能するという関連性が認められる。所望の粒径の中央値は、例えば、薬物原料を低マイクロメートル及びナノメートルサイズにミリングすることによって生成してもよい。いくつかの実施形態において、デューテトラベナジンは、約0.8～約1.6ミクロンのD90によって特徴付けられる粒径分布を有する。D90は、好ましくは、約0.80、0.81、0.82、0.83、0.84、0.85、0.86、0.87、0.88、0.89、0.90、0.91、0.92、0.93、0.94、0.95、0.96、0.97、0.98、0.99、1.00、1.01、1.02、1.03、1.04、1.05、1.06、1.07、1.08、1.09、1.10、1.11、1.12、1.13、1.14、1.15、1.16、1.17、1.18、1.19、1.20、1.21、1.22、1.23、1.24、1.25、1.26、1.27、1.28,1.29、1.30、1.31、1.32、1.33、1.34、1.35、1.36、1.37、1.38、1.39、1.40、1.41、1.42、1.43、1.44、1.45、1.46、1.47、1.48、1.49、1.50、1.51、1.52、1.53、1.54、1.55、1.56、1.57、1.58、1.59、又は約1.60μmである。いくつかの実施形態において、デューテトラベナジンは、約0.1～約0.6ミクロン又は約0.2～約0.6ミクロンのD50によって特徴付けられる粒径分布を有する。D50は、好ましくは約0.20、0.21、0.22、0.23、0.24、0.25、0.26、0.27、0.28、0.29、0.30、0.31、0.32、0.33、0.34、0.35、0.36、0.37、0.38、0.39、0.40、0.41、0.42、0.43、0.44、0.45、0.46、0.47、0.48、0.49、0.50、0.51、0.52、0.53、0.54、0.55、0.56、0.57、0.58、0.59、又は約0.60μmである。いくつかの実施形態において、デューテトラベナジンは、約0.1～約0.2ミクロンのD10によって特徴付けられる粒径分布を有する。D10は、好ましくは、約0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、又は約0.20μmである。いくつかの実施形態において、デューテトラベナジンは、約0.8～1.6ミクロンのD90、約0.2～約0.6ミクロンのD50、及び約0.1～約0.2ミクロンのD10によって特徴付けられる粒径分布を有する。
いくつかの実施形態において、デューテトラベナジンは、投薬形態の総重量の約5wt%～80wt%、又は10wt%～80wt%、又は10wt%～70wt%、20wt%～60wt%、5wt%～30wt%、又は50wt%～80wt%の範囲でコア又は即時放出ビーズに存在する。デューテトラベナジンは、コア又は即時放出ビーズの重量のそれぞれ約5.0、6.0、7.0、8.0、9.0、10.0、1.01、12.0、13.0、14.0、15.0、16.0、17.0、18.0、19.0、20.0、21.0、22.0、23.0、24.0、25.0、26.0、27.0、28.0、29.0、30.0、31.0、32.0、33.0、34.0、35.0、36.0、37.0、38.0、39.0、40.0、41.0、42.0、43.0、44.0、45.0、46.0、47.0、48.0、49.0、50.0、60.0、61.0、62.0、63.0、64.0、65.0、66.0、67.0、68.0、69.0、70.0、71.0、72.0、73.0、74.0、75.0、76.0、77.0、78.0、79.0、70.0wt%の量でコア又は即時放出ビーズに存在していてもよい。
薬学的に許容される賦形剤は、抗酸化物質、結合剤、フィラー、界面活性剤、消泡剤、又はそれらの組合せを含む。典型的には、1種類を超える賦形剤が使用される。いくつかの実施形態において、賦形剤は抗酸化物質を含み、それは非水溶性抗酸化物質である。いくつかの実施形態において、非水溶性抗酸化物質は、没食子酸プロピル、6-エトキシ-1,2-ジヒドロ-2,2,4-トリメチルキノリン(エトキシキン)、ノルジヒドログアヤレチン酸(NDGA)、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、又はこれらの任意の混合物からなる群から選択される。1つの特定の実施形態において、抗酸化物質は、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、及びそれらの組合せから選択される。抗酸化物質、好ましくは非水溶性抗酸化物質は、コア又は即時放出ビーズの重量の0.1wt%～1.0wt%、又は約0.2wt%～1.0wt%、又は約0.5wt%～0.8wt%の範囲で投薬形態に存在し、コア又は即時放出ビーズの重量のそれぞれ0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20、0.21、0.22、0.23、0.24、0.25、0.26、0.27、0.28、0.29、0.30、0.31、0.32、0.33、0.34、0.35、0.36、0.37、0.38、0.39、0.40、0.41、0.42、0.43、0.44、0.45、0.46、0.47、0.48、0.49、0.50、0.51、0.52、0.53、0.54、0.55、0.56、0.57、0.58、0.59、0.60、0.61、0.62、0.63、0.64、0.65、0.66、0.67、0.68、0.69、0.70、0.71、0.72、0.73、0.74、0.75、0.76、0.77、0.78、0.79、0.80、0.81、0.82、0.83、0.84、0.85、0.86、0.87、0.88、0.89、0.90、0.91、0.92、0.93、0.94、0.95、0.96、0.97、0.98、0.99、又は1.0wt%の量で存在していてもよい。
賦形剤は結合剤を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、結合剤は、水溶性結合剤、非水溶性結合剤、又はそれらの組合せを含む。いくつかの実施形態において、結合剤は、水溶性結合剤を含み、それは、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ポリマー、ポリエーテル、炭水化物ポリマー(天然又は合成)、又はそれらの組合せを含むセルロース系結合剤であってもよい。いくつかの実施形態において、結合剤は、メチルセルロース(MC)、エチルセルロース(EC)、プロピルセルロース(PC)、ヒドロキシメチルセルロース(HMC)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、酢酸セルロース及びそれらの組合せからなる群から選択されるセルロース系結合剤である。いくつかの実施形態において、結合剤はヒドロキシプロピルセルロースである。いくつかの実施形態において、結合剤はポリエーテルである。好適なポリエーテルとしてはポリエチレングリコールポリマーがある。更なる実施形態において、結合剤は非水溶性ポリマーを含み、それは、クロスポビドン、コポビドン、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、コロイドシリカ、シリカ、エチルセルロース、乳酸ポリマー、乳酸とグルタミン酸とのコポリマー、ポリ酢酸ビニル、又はそれらの組合せを含む。いくつかの実施形態において、結合剤は、投薬形態の重量の0.5wt%～10.0wt%、約1.0wt%～8.0wt%、又は約2.0wt%～6.0wt%の範囲でコア又は即時放出ビーズに存在する。結合剤は、コア又は即時放出ビーズの重量のそれぞれ0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0=、8.5、9.0、9.5、又は約10.0wt%の量で投薬形態に存在してもよい。
いくつかの実施形態において、賦形剤は、サッカライド、ジサッカライド、ポリサッカライド、多価アルコール、微結晶セルロース、天然及び合成ガム、ゼラチン、アルファ化デンプン、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体、二塩基性リン酸カルシウム、カオリン、無機塩、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、並びにそれらの組合せからなる群から選択されるフィラーを含む。サッカライドは、例えば、グルコース、ガラクトース、デキストロース、フルクトースであってもよく、ジサッカライドは、例えば、スクロース、ラクトース、ラクトース一水和物、マルトース、トレハロース、マルトースであってもよく、ポリサッカライドは、デンプン、マルトデキストリンであってもよく、多価アルコールは、例えば、ソルビトール、キシリトール、イノシトール、ラクチトール、マンニトール、スプレードライされたマンニトールであってもよい。いくつかの実施形態において、フィラーは、微結晶セルロース、ラクトース一水和物、又はそれらの組合せである。いくつかの実施形態において、フィラーは、コア又は即時放出ビーズの重量の5.0～50.0wt%、5.0～30.0wt%、10.0～40.0wt%、又は10.0～40.0wt%の範囲で投薬形態に存在する。いくつかの実施形態において、賦形剤は、コア又は即時放出ビーズの重量のそれぞれ約5.0、6.0、7.0、8.0、9.0、10.0、1.01、12.0、13.0、14.0、15.0、16.0、17.0、18.0、19.0、20.0、21.0、22.0、23.0、24.0、25.0、26.0、27.0、28.0、29.0、30.0、31.0、32.0、33.0、34.0、35.0、36.0、37.0、38.0、39.0、40.0、41.0、42.0、43.0、44.0、45.0、46.0、47.0、48.0、49.0、又は50wt%を占める。
投薬形態のいくつかの実施形態において、薬学的に許容される賦形剤は界面活性剤を含む。界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウレス硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、ポリソルベート、ツイーン、ポリオキシエチレン15ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンノニルフェノールエーテル、又はそれらの組合せを含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、界面活性剤は、コア又は即時放出ビーズの重量の2.0wt%～12.0wt%の濃度でコア又は即時放出ビーズに存在する。界面活性剤は、コア又は即時放出ビーズの重量のそれぞれ2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、又は12.0wt%の量でコア又は即時放出ビーズに存在してもよい。
いくつかの実施形態において、賦形剤は、消泡剤、例えば、不溶性油、ポリジメチルシロキサン及び他のシリコーン、ある特定のアルコール、ステアレート、グリコール、並びにそれらの組合せを含む。さまざまな実施形態において、消泡剤は、シメチコン、ジメチコン、チラクターゼ、又はペパーミント油である。消泡剤は、コア又は即時放出ビーズの重量の最大約2.0wt%のシメチコン30%であってもよい。
いくつかの実施形態において、本明細書において開示される即時放出ビーズは、粒径の中央値が0.02～2.0ミクロン(μm)のナノ化デューテトラベナジンコートでコーティングされた不活性粒子と、コア又は即時放出ビーズの重量の約0.1wt%～1.0wt%の抗酸化物質、約0.5wt%～10.0wt%の結合剤、約5.0wt%～50.0wt%のフィラー、約2.0wt%～12.0wt%の界面活性剤、及び約0.3wt%～3wt%の消泡剤を含む薬学的に許容される賦形剤とを含む。
いくつかの実施形態において、持続放出ビーズは、コアをコーティングしているpH非依存性ポリマーコートを含む。pH非依存性ポリマーコートとしては、エチルセルロースがあり得る。いくつかの実施形態において、pH非依存性ポリマーコートとしては、酢酸セルロース、酢酸セルロース類、エチルセルロースの混合物、又はエチルセルロースとポリエチレングリコールとの混合物がある。いくつかの実施形態において、pH非依存性ポリマーコートは酢酸セルロースを含む。いくつかの実施形態において、pH非依存性ポリマーコートは、酢酸セルロースNF398-10と酢酸セルロース320Sとの混合物を含む。更に他の実施形態において、pH非依存性ポリマーコートは、酢酸セルロースとポリエチレングリコールとの混合物を含む。
ある特定の実施形態において、持続放出ビーズは、コアを囲むpH依存性ポリマーコートを含む。いくつかの実施形態において、持続放出ビーズは、pH5～7.0の薬物放出を標的とし、小腸上部を標的とするために、pH依存性ポリマーでコーティングされている。腸溶性ポリマーは、メタクリル酸-アクリル酸エチルコポリマーである。いくつかの実施形態において、持続放出ビーズは、pH>7.0での薬物放出を標的とし、大腸/結腸を標的とするために、pH依存性ポリマーでコーティングされている。いくつかの実施形態において、大腸/結腸を標的とするpH依存性ポリマーコートは、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、pH感受性メタクリル酸-メタクリル酸メチルコポリマー、ポリエーテル、シェラック、及びそれらの組合せを含む。いくつかの実施形態において、pH依存性ポリマーコートは、メタクリル酸-メタクリル酸メチルコポリマーを含む。いくつかの実施形態において、pH依存性ポリマーコートは、酢酸セルロースとポリエチレングリコールとの混合物を含む。いくつかの実施形態において、pH依存性ポリマーコートは、エチルセルロースとポリエチレングリコールとの混合物を含む。
pH非依存性又はpH依存性ポリマーコートは、薬学的に許容される可塑剤を更に含んでいてもよい。可塑剤は、クエン酸トリエチル(TEC)、トリアセチン、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、グリセリン、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコール、ソルビトールソルビタン溶液、ヒマシ油、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、又はそれらの組合せであってもよい。いくつかの実施形態において、可塑剤はクエン酸トリエチルを含む。
投薬形態のいくつかの実施形態において、pH非依存性ポリマーコート又はpH依存性ポリマーコートは、持続放出ビーズの重量の15.0wt%～50.0wt%又は約20.0wt%～40.0wt%濃度で持続放出ビーズに存在する。
投薬形態は、合計で6mg～72mgのデューテトラベナジンを含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、投薬形態は、合計で6mg、又は12mg、又は18mg、又は24mg、又は30mg、又は36mg、又は42mg、又は48mgのデューテトラベナジンを含む。
いくつかの実施形態において、投薬形態は、
a)デューテトラベナジンと薬学的に許容される賦形剤とを含むコアであって、薬学的に許容される賦形剤が、ブチル化ヒドロキシアニソール及びブチル化ヒドロキシトルエンNFを含む抗酸化物質、ヒドロキシプロピルセルロースを含む水溶性結合剤、シメチコンを含む消泡剤、ラクトース一水和物及び重炭酸ナトリウムを含むフィラー、並びにラウリル硫酸ナトリウムを含む界面活性剤を含むコア、
b)コアをコーティングしているpH非依存性ポリマーコート
を含み、
c)カプセルシェル又は医薬分包包装
を任意選択で更に含む持続放出ビーズの集団から本質的になる。
投薬形態のコアは、a)デューテトラベナジンと薬学的に許容される賦形剤とを含む即時放出顆粒、即時放出ペレット、又は即時放出錠剤、又はb)デューテトラベナジンと薬学的に許容される賦形剤とでコーティングされた不活性粒子を含む。
いくつかの実施形態において、pH非依存性ポリマーは、エチルセルロース、ポリエチレングリコール、及びトリアセチンを含み、ポビドンを任意選択で更に含む。他の実施形態において、pH非依存性ポリマーコートは、酢酸セルロースを含み、ポリエチレングリコール(PEG)を任意選択で含む。いくつかの実施形態において、酢酸セルロースは、酢酸セルロース398-10及び酢酸セルロース320Sの混合物を含み、PEG3350を任意選択で更に含む。
いくつかの実施形態において、投薬形態は、持続放出ビーズの少なくとも1つの集団及び即時放出ビーズの1つの集団を含み、即時放出ビーズは、a)デューテトラベナジンと薬学的に許容される賦形剤とを含む即時放出顆粒、即時放出ペレット、又は即時放出錠剤、又はb)デューテトラベナジンと薬学的に許容される賦形剤とでコーティングされた不活性粒子を含む。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される賦形剤は、ブチル化ヒドロキシアニソール及びブチル化ヒドロキシトルエンNFを含む抗酸化物質、ヒドロキシプロピルセルロースを含む水溶性結合剤、シメチコンを含む消泡剤、ラクトース一水和物及び重炭酸ナトリウムを含むフィラー、並びにラウリル硫酸ナトリウムを含む界面活性剤を含む。持続放出ビーズはコアを含み、そのコアは即時放出ビーズから本質的になり得、小腸を標的とするpH依存性ポリマーコートを更に含む。いくつかの実施形態において、pH依存性ポリマーコートは、メタクリル酸とアクリル酸エチルとのコポリマーを含み、クエン酸トリエチルを任意選択で含む。他の実施形態において、持続放出ビーズはコアを含み、そのコアは、即時放出ビーズから本質的になり得、大腸/結腸を標的とするpH依存性ポリマーコートを更に含む。いくつかの実施形態において、pH依存性ポリマーコートは、メタクリル酸及びアクリル酸メチルコポリマーを含み、クエン酸トリエチルを任意選択で含む。
いくつかの実施形態において、投薬形態は、持続放出ビーズの2つの集団及び即時放出ビーズの1つの集団を含み、持続放出ビーズの1つの集団は小腸を標的とし、持続放出ビーズの第2の集団は大腸/結腸を標的とする。投薬形態は、例えば、カプセル又は医薬分包包装であってもよい。
VMAT2介在性障害の処置において有用な方法が本明細書において更に提供される。いくつかの実施形態において、VMAT2介在性障害を処置する方法は、本明細書において開示される制御放出投薬形態を、それを必要とする患者に経口投与することを含む。VMAT2介在性障害は、多動性運動障害であってもよい。多動性運動障害は、慢性障害、例えば、ジストニア、ジスキネジア、ハンチントン疾患、遅発性ジスキネジア、及び脳性麻痺におけるジスキネジアであってもよい。いくつかの実施形態において、方法は、ハンチントン疾患と関連する舞踏病の処置において有効である。いくつかの実施形態において、方法は、遅発性ジスキネジアの処置において有効である。遅発性ジスキネジアに罹患している対象は、抗精神病剤を同時に投与してもよい。いくつかの実施形態において、方法は、脳性麻痺におけるジスキネジアの処置において有効である。
ある特定の実施形態において、本明細書において開示される実施形態のいずれか1つによる多粒子投薬形態は、食品とともに投与される。
ある特定の実施形態において、本明細書において開示される実施形態のいずれか1つによる多粒子投薬形態は、絶食状態で投与される。
投与後の投薬形態の血漿プロファイルは好ましいものである。1つの実施形態において、6mgのデューテトラベナジンを含む経口投薬形態の単回用量投与によって、約90,000～142,750時間*pg/mLの幾何平均AUC0-inf及び/又は約4,600pg/mL未満の幾何平均Cmaxを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される。
1つの実施形態において、12mgのデューテトラベナジンを含む経口投薬形態の単回用量投与によって、約180,000～285.500時間*pg/mLの幾何平均AUC0-inf及び/又は約9,200pg/mL未満の幾何平均Cmaxを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される。
1つの実施形態において、24mgのデューテトラベナジンを含む経口投薬形態の単回用量投与によって、約360,000～571,000時間*pg/mLの幾何平均AUC0-inf及び/又は約18,400pg/mL未満の幾何平均Cmaxを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される。
1つの実施形態において、36mgのデューテトラベナジンを含む経口投薬形態の単回用量投与によって、約540,000～856.500時間*pg/mLの幾何平均AUC0-inf及び/又は約27,600pg/mL未満の幾何平均Cmaxを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される。
1つの実施形態において、48mgのデューテトラベナジンを含む経口投薬形態の単回用量投与によって、約720,000～1,142,000時間*pg/mLの幾何平均AUC0-inf及び/又は約36,800pg/mL未満の幾何平均Cmaxを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される。
1つの実施形態において、6mgのデューテトラベナジンを含む経口投薬形態の投与によって、定常状態で約102,500～200,000時間*pg/mLの幾何平均AUC0-24及び/又は定常状態で約10,000pg/mL未満の平均Cmaxを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される。
1つの実施形態において、12mgのデューテトラベナジンを含む経口投薬形態の投与によって、定常状態で約205,000～400,000時間*pg/mLの幾何平均AUC0-24及び/又は定常状態で約20,000pg/mL未満の平均Cmaxを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される。
1つの実施形態において、24mgのデューテトラベナジンを含む経口投薬形態の投与によって、定常状態で約400,000～800,000時間*pg/mLの幾何平均AUC0-24及び/又は定常状態で約40,000pg/mL未満の平均Cmaxを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される。
1つの実施形態において、36mgのデューテトラベナジンを含む経口投薬形態の投与によって、定常状態で約615,000～1,200,000時間*pg/mLの幾何平均AUC0-24及び/又は定常状態で約60,000pg/mL未満の平均Cmaxを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される。
1つの実施形態において、48mgのデューテトラベナジンを含む経口投薬形態の投与によって、定常状態で約800,000～1,600,000時間*pg/mLの幾何平均AUC0-24及び/又は定常状態で約80,000pg/mL未満の平均Cmaxを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される。
1つの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における多動性運動障害を処置する方法であって、本発明の実施形態のいずれか1つによる多粒子投薬形態を、対象に1日1回経口投与する工程を含み、総量が6mgのデューテトラベナジン微小粒子を含む多粒子投薬形態の単回用量投与によって、約90,000～142,750時間*pg/mLの幾何平均AUC0-infを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される方法を提供する。
1つの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における多動性運動障害を処置する方法であって、本発明の実施形態のいずれか1つによる多粒子投薬形態を、対象に1日1回経口投与する工程を含み、総量が6mgのデューテトラベナジン微小粒子を含む多粒子投薬形態の単回用量投与によって、約4,600pg/mL未満の幾何平均Cmaxを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される方法を提供する。
1つの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における多動性運動障害を処置する方法であって、本発明の実施形態のいずれか1つによる多粒子投薬形態を、対象に1日1回経口投与する工程を含み、総量が12mgのデューテトラベナジン微小粒子を含む多粒子投薬形態の単回用量投与によって、約180,00～285,500時間*pg/mLの幾何平均AUC0-infを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される方法を提供する。
1つの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における多動性運動障害を処置する方法であって、本発明の実施形態のいずれか1つによる多粒子投薬形態を、対象に1日1回経口投与する工程を含み、総量が12mgのデューテトラベナジン微小粒子を含む多粒子投薬形態の単回用量投与によって、約9,200pg/mL未満の幾何平均Cmaxを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される方法を提供する。
1つの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における多動性運動障害を処置する方法であって、本発明の実施形態のいずれか1つによる多粒子投薬形態を、対象に1日1回経口投与する工程を含み、総量が24mgのデューテトラベナジン微小粒子を含む多粒子投薬形態の単回用量投与によって、約360,000～571,000時間*pg/mLの幾何平均AUC0-infを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される方法を提供する。
1つの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における多動性運動障害を処置する方法であって、本発明の実施形態のいずれか1つによる多粒子投薬形態を、対象に1日1回経口投与する工程を含み、総量が24mgのデューテトラベナジン微小粒子を含む多粒子投薬形態の単回用量投与によって、約18,400pg/mL未満の幾何平均Cmaxを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される方法を提供する。
1つの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における多動性運動障害を処置する方法であって、本発明の実施形態のいずれか1つによる多粒子投薬形態を、対象に1日1回経口投与する工程を含み、総量が36mgのデューテトラベナジン微小粒子を含む多粒子投薬形態の単回用量投与によって、約540,000～856,500時間*pg/mLの幾何平均AUC0-infを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される方法を提供する。
1つの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における多動性運動障害を処置する方法であって、本発明の実施形態のいずれか1つによる多粒子投薬形態を、対象に1日1回経口投与する工程を含み、総量が36mgのデューテトラベナジン微小粒子を含む多粒子投薬形態の単回用量投与によって、約27,600pg/mL未満の幾何平均Cmaxを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される方法を提供する。
1つの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における多動性運動障害を処置する方法であって、本発明の実施形態のいずれか1つによる多粒子投薬形態を、対象に1日1回経口投与する工程を含み、総量が48mgのデューテトラベナジン微小粒子を含む多粒子投薬形態の単回用量投与によって、約720,000～1,142,000時間*pg/mLの幾何平均AUC0-infを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される方法を提供する。
1つの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における多動性運動障害を処置する方法であって、本発明の実施形態のいずれか1つによる多粒子投薬形態を、対象に1日1回経口投与する工程を含み、総量が48mgのデューテトラベナジン微小粒子を含む多粒子投薬形態の単回用量投与によって、約36,800pg/mL未満の幾何平均Cmaxを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される方法を提供する。
1つの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における多動性運動障害を処置する方法であって、本発明の実施形態のいずれか1つによる多粒子投薬形態を、対象に1日1回経口投与する工程を含み、総量が6mgのデューテトラベナジン微小粒子を含む多粒子投薬形態によって、約102,500～200,000時間*pg/mLの平均AUC0-24を含む、定常状態での総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される方法を提供する。
1つの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における多動性運動障害を処置する方法であって、本発明の実施形態のいずれか1つによる多粒子投薬形態を、対象に1日1回経口投与する工程を含み、総量が6mgのデューテトラベナジン微小粒子を含む多粒子投薬形態によって、約10,000pg/mL未満の平均Cmaxを含む、定常状態での総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される方法を提供する。
1つの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における多動性運動障害を処置する方法であって、本発明の実施形態のいずれか1つによる多粒子投薬形態を、対象に1日1回経口投与する工程を含み、総量が12mgのデューテトラベナジン微小粒子を含む多粒子投薬形態によって、約205,000～400,000時間*pg/mLの平均AUC0-24を含む、定常状態での総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される方法を提供する。
1つの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における多動性運動障害を処置する方法であって、本発明の実施形態のいずれか1つによる多粒子投薬形態を、対象に1日1回経口投与する工程を含み、総量が12mgのデューテトラベナジン微小粒子を含む多粒子投薬形態によって、約20,000pg/mL未満の平均Cmaxを含む、定常状態での総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される方法を提供する。
1つの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における多動性運動障害を処置する方法であって、本発明の実施形態のいずれか1つによる多粒子投薬形態を、対象に1日1回経口投与する工程を含み、総量が24mgのデューテトラベナジン微小粒子を含む多粒子投薬形態によって、約410,000～800,000時間*pg/mLの平均AUC0-24を含む定常状態での総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される方法を提供する。
1つの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における多動性運動障害を処置する方法であって、本発明の実施形態のいずれか1つによる多粒子投薬形態を、対象に1日1回経口投与する工程を含み、総量が24mgのデューテトラベナジン微小粒子を含む多粒子投薬形態によって、約40,000pg/mL未満の平均Cmaxを含む、定常状態での総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される方法を提供する。
1つの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における多動性運動障害を処置する方法であって、本発明の実施形態のいずれか1つによる多粒子投薬形態を、対象に1日1回経口投与する工程を含み、総量が36mgのデューテトラベナジン微小粒子を含む多粒子投薬形態によって、約615,000～1,200,000時間*pg/mLの平均AUC0-24を含む、定常状態での総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される方法を提供する。
1つの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における多動性運動障害を処置する方法であって、本発明の実施形態のいずれか1つによる多粒子投薬形態を、対象に1日1回経口投与する工程を含み、総量が36mgのデューテトラベナジン微小粒子を含む多粒子投薬形態によって、約60,000pg/mL未満の平均Cmaxを含む、定常状態での総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される方法を提供する。
1つの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における多動性運動障害を処置する方法であって、本発明の実施形態のいずれか1つによる多粒子投薬形態を、対象に1日1回経口投与する工程を含み、総量が48mgのデューテトラベナジン微小粒子を含む多粒子投薬形態によって、約820,000～1,600,000時間*pg/mLの平均AUC0-24を含む、定常状態での総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される方法を提供する。
1つの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における多動性運動障害を処置する方法であって、本発明の実施形態のいずれか1つによる多粒子投薬形態を、対象に1日1回経口投与する工程を含み、総量が48mgのデューテトラベナジン微小粒子を含む多粒子投薬形態によって、約80,000pg/mL未満の平均Cmaxを含む、定常状態での総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される方法を提供する。
1つの実施形態において、本発明は、多動性運動障害を処置する方法であって、本発明の実施形態のいずれか1つによる多粒子投薬形態を投与する工程を含み、USPII溶解装置を使用してpH3.0のリン酸緩衝液500mLで試験を行った場合、薬物製剤の15%以下が2時間後に放出される方法を提供する。
1つの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における多動性運動障害を処置する方法であって、本発明の実施形態のいずれか1つによる多粒子投薬形態を、対象に1日1回投与する工程を含み、USPII溶解装置を使用してpH3.0のリン酸緩衝液500mLで試験を行った場合、薬物製剤の60wt%以下が8時間以内に放出される方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、多動性運動障害を処置する方法であって、本発明の実施形態のいずれか1つによる多粒子投薬形態を投与する工程を含み、USPII溶解装置を使用してpH3.0のリン酸緩衝液500mLで試験を行った場合、薬物製剤の15wt%以下が2時間後に放出され、薬物製剤の40～60wt%が7又は8時間以内に放出される方法を提供する。
即時放出ビーズを又は持続放出ビーズのコアを製造するための方法であって、
a)ナノ化デューテトラベナジンと薬学的に許容される賦形剤との分散体を提供する工程であって、薬学的に許容される賦形剤が、抗酸化物質、結合剤、消泡剤、フィラー、及び界面活性剤を含む工程、
b)a)の分散体から即時放出顆粒、即時放出ペレット、又は即時放出錠剤を形成する工程、又はa)の分散体で不活性粒子をコーティングする工程
を含み、
それによって、即時放出ビーズ又は持続放出ビーズのコアがそれぞれ生成される方法が本明細書において更に提供される。
持続放出ビーズを製造するための方法であって、
a)コアを提供する工程であって、コアが、デューテトラベナジンと薬学的に許容される賦形剤との分散体を含む即時放出顆粒、即時放出ペレット、又は即時放出錠剤、又はデューテトラベナジンと薬学的に許容される賦形剤との分散体でコーティングされた不活性粒子を含む工程、
c)a)のコアをpH非依存性ポリマーコーティングで、pH依存性ポリマーコーティングで、又はpH非依存性ポリマーコーティング及びpH依存性ポリマーコーティングでコーティングする工程
を含み、
それによって、持続放出ビーズが生成される方法が更に提供される。
コア又は即時放出粒子のいくつかの実施形態において、薬学的に許容される賦形剤は、ブチル化ヒドロキシアニソール及びブチル化ヒドロキシトルエンNFを含む抗酸化物質、ヒドロキシプロピルセルロースを含む水溶性結合剤、シメチコンを含む消泡剤、ラクトース一水和物及び重炭酸ナトリウムを含むフィラー、及びラウリル硫酸ナトリウムを含む界面活性剤を含む。
投薬形態は、コア及びpH非依存性コーティングを含む持続放出ビーズの集団を、カプセルシェル又は分包にロードすることによって製造してもよい。
投薬形態は、即時放出ビーズの集団、並びにコア及びpH依存性コーティング、小腸を標的とするpH依存性コーティングを含む持続放出ビーズの集団を、カプセルシェル又は分包にロードすることによって製造してもよい。
投薬形態は、即時放出ビーズの集団、並びにコア及びpH依存性コーティング、大腸/結腸を標的とするpH依存性コーティングを含む持続放出ビーズの集団を、カプセルシェル又は分包にロードすることによって製造してもよい。
投薬形態は、即時放出ビーズの集団、コア及び小腸を標的とするpH依存性コーティングを含む持続放出ビーズの集団、並びにコア及び大腸/結腸を標的とするpH依存性コーティングを含む持続放出ビーズの集団を、カプセルシェル又は分包にロードすることによって製造してもよい。
粒径の中央値が約0.02～約2.0ミクロンのナノ化デューテトラベナジンが更に提供される。いくつかの実施形態において、ナノ化デューテトラベナジンは、約0.8～1.6ミクロンのD90、約0.2～約0.6ミクロンのD50、及び約0.1～約0.2ミクロンのD10によって特徴付けられる粒径分布を有する。
以下の実施例は、前述の開示を補い、本明細書において記載する発明の主題のより良い理解を与えるために提供される。これらの実施例は、記載されている発明の主題を限定するものとみなすべきではない。本明細書において記載する実施例及び実施形態は、例示の目的のためのものにすぎず、それらに照らしたさまざまな改変又は変更は当業者には明らかであり、範囲内に含まれるべきであり、本開示の真の範囲から逸脱することなく行うことができることは理解される。
(実施例1)
製造方法の開発
多粒子投薬形態のための製造方法は以下を含む:
a.デューテトラベナジン分散体を製造する工程
b.粒子にデューテトラベナジン分散体をコーティングして、デューテトラベナジンコート粒子を生成するか、又はデューテトラベナジン分散体からコア顆粒/ペレット/錠剤を製造する工程、
c.デューテトラベナジン粒子を持続放出コーティングする工程、
d.任意選択で包装/カプセル化する工程。
1.薬物原料の物理的特性評価
製造後(未処置)、微粒子化後(エアジェットミル)、及びナノミリング後(Dynoビーズミル)のデューテトラベナジン粒径分布をTable 1(表1)に示す。
Mastersizer 3000(Malvern Instruments社)を使用し、以下の設定を使用してマイクロミリングされた及びミリングされていないデューテトラベナジンの乾式測定を行った。
Mastersizer 3000(Malvern Instruments社)を使用し、以下の設定を使用してナノミリングされたデューテトラベナジンの湿潤測定を行った。
デューテトラベナジンは弱塩基性化合物であり、酸性環境(pH<4)において溶解度は比較的高く、pH>4(<2.3mg/mL)では溶解性が低い。デューテトラベナジンは、ラット灌流モデルにおいて小腸(SI)セグメントを介して透過する。ヒトでは、カプセル中の粉末(PIC)として投薬されたデューテトラベナジンを用いたヒト[14C]-AME研究において放射線量のおよそ80%が尿中に回収されており、化合物は小腸及び大腸/結腸で十分に吸収されることが示唆された。ラットにおけるGI下部でのデューテトラベナジンの吸収のレベルは、空腸<小腸中部<結腸<回腸であり、回腸吸収は約0.0006cm/秒であることが示された。
本明細書において開示される投薬形態は、1日1回の用量(QD)で、AUSTEDO(登録商標)12mg錠剤の2回用量と類似の薬物動態(PK)を達成するために開発された。>3を超えるpHでの薬物溶解度を、ミリングされていない薬物原料(DS)バッチで試験し、マイクロミリング及びナノミリングされたDSバッチと比較した。
3つのバッチ全てに関しては、デューテトラベナジンを、ブチル化ヒドロキシトルエン(抗酸化物質)、ブチル化ヒドロキシアニソール(抗酸化物質)、ヒプロメロース2910(ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結合剤)、ラクトース一水和物(フィラー)、ラウリル硫酸ナトリウム(界面活性剤)、重炭酸ナトリウム(フィラー)、及び水の賦形剤溶液中に分散させた。シメチコン30%エマルションを添加して、プロセス中の発砲を回避した。試料1、2、及び3に関しては、ミリングされていないデューテトラベナジン、粒径がD90<10ミクロンのデューテトラベナジン、及び粒径がD90<1ミクロンのデューテトラベナジンをそれぞれ使用した。GPCG-2Wurster処理ユニットを使用して、3つ全ての分散体を25/30球状糖上にスプレーした。Table 2(表4)は、試料1、2及び3のデューテトラベナジンがコーティングされた球体の組成を示す。
デューテトラベナジンがコーティングされた粒子を、サイズ0のカプセルシェル中に封入し、500mLリン酸緩衝液、pH6.8、USP-II装置、75rpmで溶解を行った。試料を、10、20、30、40、60、80、100及び120分で収集した。
図3は、500mLリン酸緩衝液、pH6.8、USPII装置、75rpmでの試料1、2、及び3の溶解プロファイルを示す。マイクロミリング及びナノミリングされた粒子は、ミリングされていない試料よりも、pH6.8中で優れた溶解プロファイルを示す。ひし形は、ミリングされていない試料の放出プロファイルを表し、不十分な放出(2時間後でさえも約30～35wt%)を示し、四角形はマイクロミリングされたデューテトラベナジンの放出プロファイルを表し、三角形はナノミリングされたデューテトラベナジンの放出プロファイルを表す。
(実施例2)
デューテトラベナジンのミリング
デューテトラベナジン粒径を、湿式Dynoミリングプロセスを使用し、数回の通過でナノメートルサイズ(<1.0ミクロン)に減少させた。ミリングされたデューテトラベナジンを上記のように賦形剤中に分散させた。分散体を、950gの超高密度酸化ジルコニウムビーズを含む0.3リットルのアジテータービーズミルに通した。分散体をアジテーターミルに最大2時間通して、粒径を1.0ミクロン未満にした。Table 3(表5)は、異なるミリング時間後の分散体のPSDを示す。
ミリング後、ラクトース及びラウリル硫酸ナトリウムの溶液を調製し、ナノミリングされた分散体に添加し、エアミキサーを使用して30分間混合した。得られたデューテトラベナジン懸濁液を、Glatt流動床コーターを使用して球状糖上にスプレーして、デューテトラベナジンがコーティングされた粒子を生成した。デューテトラベナジンコート粒子の第1の部分をそのまま残し(すなわち即時放出集団)、第2の部分を持続放出コーティング(メタクリル酸とアクリル酸エチルとのコポリマー分散体、pH5.5～7)で更にコーティングし、第3の部分を第2の持続放出コーティング(メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマー分散体pH>7)でコーティングした。投薬形態中の3つの粒子集団の全組成を以下のTable 4(表6)に提供する。
即時放出粒子と持続放出粒子の2つの集団とをカプセルシェル中に充填した。充填されたカプセルの溶解を、USPIII装置、10dpmで行った。装置内のpH値はGIのpHに基づいて選択した。pH勾配は、0.1N HCl中で0～1時間、リン酸緩衝液、pH6.8中で1時間～3時間、リン酸緩衝液、pH7.2中で3時間～6時間であった。試料を1、2、3、4、5及び6時間の時点で収集した。図4は、pH勾配全体で得られた溶解プロファイルを示す。
(実施例3)
即時放出及び持続放出投薬形態
pH非依存性ポリマーコーティングでコーティングされたデューテトラベナジンコート不活性粒子を含む持続放出ビーズを含む投薬形態の組成を、試料5～10としてTable 5(表7)に提供する。
ナノミリングされた活性コートペレットを、酢酸セルロース及びポリエチレングリコールコーティングでコーティングした。長時間放出粒子をカプセル中に充填し、薬物放出プロファイルを、pH3.0でUSPIIを使用して75RPMで最大24時間評価しており、グラフは図6に示す。
試料11～12をTable 6(表8)に提供する。
APIコート粒子を、エチルセルロース及びポリエチレングリコールで更にコーティングした。持続放出ビーズをカプセルシェル中に充填し、薬物放出プロファイルを、pH3.0でUSPIIを使用して75RPMで最大24時間評価しており、グラフは図5示す。
試料13～16をTable 7(表9)に提供する。
デューテトラベナジンコート粒子を、エチルセルロース及びポリエチレングリコールコーティングで更にコーティングした。持続放出ビーズをカプセル中に充填し、薬物放出プロファイルを、pH3.0でUSPIIを使用して75RPMで最大24時間評価しており、グラフは図7に示す。これらのデータは、7時間で約40～60wt%の放出プロファイルを示す。
(実施例4)
単回用量のバイオアベイラビリティ評価
デューテトラベナジンを含む微小粒子の投薬形態を、実施例1において開示したように生成し、単回用量薬物動態研究において研究する。
主な目的は、絶食条件下、12時間間隔(bid)で2回投与された単回12mgのAustedo(登録商標)錠剤と比較した、微小粒子の投薬形態(試験)の単回投与後のデューテトラベナジン及び重水素化α-及びβ-ジヒドロテトラベナジン(deuHTBZ)代謝物の比較バイオアベイラビリティ(BA)を評価することである。
研究集団及び対象人数:研究には、健常男性及び女性の非喫煙対象が含まれる。
対象の参加期間:研究には、2～4週間のスクリーニング期間(期間1)、試験投薬形態(試験)及び参照製剤(Ref)を用いた非盲検処置期間(期間2)、並びに少なくとも1日後の外来通院(期間3)が含まれる。
処置:
処置シーケンスA:
1日目 - 試験の実施。
2～3日目 - Refの投与後、試験を少なくとも6時間ウォッシュアウトする。
処置シーケンスB:
1日目 - Refの投与
2～3日目 - 試験の実施後、Refを少なくとも6時間ウォッシュアウトする。
主な目的は、以下のパラメーターを使用して対処した:
- 観察された最大濃度(Cmax)
- 時間0から最後の測定可能な血漿濃度時間までの血漿濃度-時間下面積(AUC)(AUC0-t)
- 無限大に挿入されたAUC(AUC0-∞)
- 投薬後時間0～24時間までのAUC(AUC0-24h)
分析
AUC0-t、AUC0-∞、及びAUC0-24hは、台形則を使用して計算する。Cmax、AUC0-t、AUC0-∞、及びAUC0-24hのデータは、統計分析の前に自然対数変換する。処置間のCmax、AUC0-t、AUC0-∞、及びAUC0-24hの比較(T2A対R)は、シーケンス、期間、処置群、及びシーケンス内の対象のランダム効果に関する固定効果項を用い、個別のパラメトリック分散分析(ANOVA)モデルを使用して行うことになる。参照製剤(Ref)と試験製剤(試験)との間の差は、対数変換されたCmax、AUC0-t、AUC0-∞及びAUC0-24hに関するANOVAからの最小二乗平均に基づいて、試験/Ref比に関する90%信頼区間を構築することによって評価することになる。対数スケールでのANOVAから推測される処置の差及び関連する90%信頼区間を逆変換して、処置群とこの比率に関する90%信頼区間との間の幾何平均の推測比が得られることになる。
結果
試験投薬形態の1日1回用量によって、Refに関して観察された類似のdeuHTBZ血漿濃度が得られる。本明細書において開示される多粒子投薬形態は、1日1回投与され、AUSTEDOのものと類似の処置効果を提供し、安全性の懸念も認められない。
(実施例5)
複数回用量のバイオアベイラビリティ評価
実施例1において開示したように、24mgのデューテトラベナジンを含む多粒子投薬形態を生成し、健常ボランティアでの非盲検無作為化複数回用量双方向クロスオーバー研究において研究する。
主な目的は、絶食又は摂食条件下、Refのbid投与と比較した、1日1回(qd)の試験の実施の生物学的同等性(BE)を評価することである。
処置は、試験の1日1回7日繰り返し投薬対Refのbid7日繰り返し投薬を含む。
デューテトラベナジン及びdeuHTBZに関するAUCt、Cmax、tmax、Cmin、Cavを定常状態で分析する。
結果
試験の複数回投薬は、pKパラメーターが定常状態でのRefのものに匹敵する。したがって、類似の有効性応答が1日1回の投与で期待され、安全性の懸念は認められない。
(実施例6)
食事効果の研究
24mgのデューテトラベナジンを含む多粒子投薬形態を、実施例1において開示したように生成し、非盲検無作為化双方向クロスオーバー研究において研究して、1日1回(qd)24mgの多粒子製剤を単回投与後、絶食状態と比較した、摂食状態におけるデューテトラベナジン及びdeuHTBZの比較バイオアベイラビリティを評価する。
処置には:
A - 少なくとも10時間の一晩絶食後、水とともに単回経口用量として与えられる、1日1回(qd)24mgの多粒子製剤
B - 少なくとも10時間の一晩絶食後、規格化された高カロリー高脂肪朝食の投与を開始してから30分後に水とともに単回経口用量として与えられる、1日1回(qd)24mgの多粒子製剤
が含まれる。
対象は、少なくとも6日のウォッシュアウト期間とともに処置A/Bを受けることになる。
デューテトラベナジン及びdeuHTBZに関する、AUCt、Cmax、tmax、Cmin、Cavが分析されることになる。
結果
食品を伴った又は伴わない単回投与後、デューテトラベナジン及びdeuHTBZの類似の血漿濃度によって、多粒子投薬形態は食品に関係なく投与できることが示される。
明細書において言及する全ての特許、特許出願、及び刊行物は、本発明が属する当業者のレベルを示している。全ての特許、特許出願、及び刊行物は、個々の文献が、参照により組み込まれることが特に個々に示されるのと同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれるものとする。本明細書において例示的に記載する本発明は、好適には、本明細書において特に開示されていない任意の要素の非存在下でも行うことができる。したがって、例えば、本明細書におけるそれぞれの場合で、「を含むこと」、「から本質的になる」、及び「からなる」という用語のいずれも、他の2つの用語のいずれかに置き換えることができる。用いた用語及び表現は、説明の用語として使用しており、限定の用語としては使用しておらず、このような用語及び表現の使用において示され記載された特徴又はそれらの一部のいずれの均等物も除外することを意図しないが、さまざまな改変が、主張する発明の範囲内で可能なことは認識される。したがって、本発明は、好ましい実施形態及び任意選択の特徴によって特に開示されているが、本明細書において開示される概念の改変及び変更が、当業者によって行われてもよく、このような改変及び変更は添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内であると考えられることを理解するべきである。
前述の実施形態に関しては、本明細書において開示される各実施形態は、それぞれの他の開示される実施形態に適用可能であるとして検討されている。例えば、方法の実施形態で挙げられる要素は、本明細書において記載する医薬組成物、包装、及び使用の実施形態において使用することができ、逆もまた同様である。

Claims (89)

  1. 持続放出ビーズの集団を含む、デューテトラベナジンを1日1回投与するための制御放出経口投薬形態であって、前記持続放出ビーズが、ある量のデューテトラベナジンと薬学的に許容される賦形剤とを含むコアを含み、pH非依存性ポリマーコート、pH依存性ポリマーコート、又はpH依存性ポリマーコートで更にコーティングされたpH非依存性ポリマーコートを更に含む、投薬形態。
  2. 前記コアが、a)前記デューテトラベナジンと前記薬学的に許容される賦形剤とを含む即時放出顆粒、即時放出ペレット、若しくは即時放出錠剤、又はb)前記デューテトラベナジンと前記薬学的に許容される賦形剤との分散体でコーティングされた不活性粒子を含む、請求項1に記載の投薬形態。
  3. 即時放出ビーズの集団を更に含み、即時放出ビーズの前記集団が、a)ある量のデューテトラベナジンと薬学的に許容される賦形剤とを含む即時放出顆粒、即時放出ペレット、若しくは即時放出錠剤、又はb)ある量のデューテトラベナジンと薬学的に許容される賦形剤とでコーティングされた不活性粒子を含む、請求項1又は2に記載の投薬形態。
  4. デューテトラベナジン及び/若しくは前記薬学的に許容される賦形剤の量が、前記持続放出ビーズの前記コアにおいて及び前記即時放出ビーズにおいて同一であるか、又はデューテトラベナジン及び/若しくは前記薬学的に許容される賦形剤の量が、前記持続放出ビーズの前記コアにおいて及び前記即時放出ビーズにおいて異なる、請求項3に記載の投薬形態。
  5. 前記デューテトラベナジンが、0.02～2.0ミクロン、又は0.02～0.9ミクロン、又は0.05～0.5ミクロン、又は0.1～2.0ミクロン、又は0.1～1.6ミクロン、又は0.2～1.6ミクロン、又は0.15～1.2ミクロン、又は0.15～1.0ミクロンの粒径の中央値を有する、請求項1から4のいずれか一項に記載の投薬形態。
  6. 前記デューテトラベナジンが、約0.8～約1.6ミクロンのD90によって特徴付けられる粒径分布を有する、請求項5に記載の投薬形態。
  7. 前記デューテトラベナジンが、約0.1～約0.6ミクロン又は約0.2～約0.6ミクロンのD50によって特徴付けられる粒径分布を有する、請求項5に記載の投薬形態。
  8. 前記デューテトラベナジンが、約0.1～約0.2ミクロンのD10によって特徴付けられる粒径分布を有する、請求項5に記載の投薬形態。
  9. 前記デューテトラベナジンが、約0.8～1.6ミクロンのD90、約0.2～約0.6ミクロンのD50、及び約0.1～約0.2ミクロンのD10によって特徴付けられる粒径分布を有する、請求項5に記載の投薬形態。
  10. 前記デューテトラベナジンが、前記コア又は即時放出ビーズの重量の5wt%～80wt%、又は10wt%～80wt%、又は10wt%～70wt%、20wt%～60wt%、5wt%～30wt%、又は50wt%～80wt%の濃度で前記コアに又は即時放出ビーズに存在する、請求項1から9のいずれか一項に記載の投薬形態。
  11. 前記薬学的に許容される賦形剤が、抗酸化物質、結合剤、フィラー、界面活性剤、消泡剤、又はそれらの組合せのうちのいずれか1つを含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の投薬形態。
  12. 前記薬学的に許容される賦形剤が、抗酸化物質を含み、前記抗酸化物質が、非水溶性抗酸化物質である、請求項11に記載の投薬形態。
  13. 前記非水溶性抗酸化物質が、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、没食子酸プロピル、6-エトキシ-1,2-ジヒドロ-2,2,4-トリメチルキノリン(エトキシキン)、ノルジヒドログアヤレチン酸(NDGA)、メタ重亜硫酸ナトリウム(SMB)、トコフェロール、及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項12に記載の投薬形態。
  14. 前記非水溶性抗酸化物質が、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、又はそれらの組合せを含む、請求項13に記載の投薬形態。
  15. 非水溶性抗酸化物質が、前記コア又は即時放出ビーズの重量の0.1wt%～1.0wt%の濃度で前記コアに又は即時放出ビーズに存在する、請求項11から14のいずれか一項に記載の投薬形態。
  16. 前記薬学的に許容される賦形剤が、結合剤を含む、請求項11から15のいずれか一項に記載の投薬形態。
  17. 前記結合剤が、水溶性結合剤、非水溶性結合剤、又はそれらの組合せを含む、請求項16に記載の投薬形態。
  18. 前記結合剤が、水溶性結合剤であり、前記水溶性結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ポリマー、ポリエーテル、天然若しくは合成炭水化物ポリマー、又はそれらの組合せを含む、請求項17に記載の投薬形態。
  19. 前記結合剤が、非水溶性ポリマーを含み、前記非水溶性ポリマーが、クロスポビドン、コポビドン、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、コロイドシリカ、シリカ、エチルセルロース、乳酸ポリマー、乳酸とグルタミン酸とのコポリマー、ポリ酢酸ビニル、又はそれらの組合せである、請求項17又は18に記載の投薬形態。
  20. 前記結合剤が、PEGを含むポリエーテルを含む、請求項18又は19に記載の投薬形態。
  21. 前記結合剤が、前記コア又は即時放出ビーズの重量の0.5wt%～10.0wt%の濃度で前記コアに又は即時放出ビーズに存在する、請求項17から20のいずれか一項に記載の投薬形態。
  22. 前記薬学的に許容される賦形剤が、サッカライド、ジサッカライド、ポリサッカライド、多価アルコール、微結晶セルロース、天然及び合成ガム、アルファ化デンプン、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体、二塩基性リン酸カルシウム、カオリン、無機塩、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、並びにそれらの組合せからなる群から選択されるフィラーを含む、請求項11から21のいずれか一項に記載の投薬形態。
  23. 前記フィラーが、微結晶セルロース、サッカライド、又はそれらの組合せを含み、前記サッカライドが、ラクトース一水和物を含む、請求項22に記載の投薬形態。
  24. 前記フィラーが、前記コア又は即時放出ビーズの重量の5.0～50.0wt%の濃度で前記コアに又は即時放出ビーズに存在する、請求項22又は23に記載の投薬形態。
  25. 前記薬学的に許容される賦形剤が、界面活性剤を含む、請求項11から24のいずれか一項に記載の投薬形態。
  26. 前記界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウレス硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、ポリソルベート、ツイーン、ポリオキシエチレン15ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンノニルフェノールエーテル、又はそれらの組合せを含む、請求項25に記載の投薬形態。
  27. 前記界面活性剤が、前記コア又は即時放出ビーズの重量の2.0wt%～12.0wt%の濃度で前記コアに又は即時放出ビーズに存在する、請求項25又は26に記載の投薬形態。
  28. 前記薬学的に許容される賦形剤が、消泡剤を含む、請求項11から27のいずれか一項に記載の投薬形態。
  29. 前記消泡剤が、不溶性油、ポリジメチルシロキサン及び他のシリコーン、ある特定のアルコール、ステアレート、グリコール、並びにそれらの組合せ、好ましくは、シメチコン、ジメチコン、チラクターゼ、又はペパーミント油を含む、請求項28に記載の投薬形態。
  30. 前記消泡剤が、前記コア又は即時放出ビーズの重量の0.3wt%～3.0wt%の濃度で前記コアに又は即時放出ビーズに存在する、請求項28又は29に記載の投薬形態。
  31. 前記持続放出ビーズが、前記コアをコーティングしているpH非依存性ポリマーコートを含む、請求項1から30のいずれか一項に記載の投薬形態。
  32. 前記pH非依存性ポリマーコートが、酢酸セルロース、酢酸セルロース類の混合物、酢酸セルロース及びポリエチレングリコール、エチルセルロース、又はエチルセルロースとポリエチレングリコールとの混合物を含む、請求項31に記載の投薬形態。
  33. 前記pH非依存性ポリマーコートが、酢酸セルロースを含む、請求項32に記載の投薬形態。
  34. 前記pH非依存性ポリマーコートが、酢酸セルロースNF398-10と酢酸セルロース320Sとの混合物を含む、請求項33に記載の投薬形態。
  35. 前記pH非依存性ポリマーコートが、エチルセルロースとポリエチレングリコールとの混合物を含む、請求項32から34のいずれか一項に記載の投薬形態。
  36. 前記持続放出ビーズが、前記コアをコーティングしているpH依存性ポリマーコートを含む、請求項1から30のいずれか一項に記載の投薬形態。
  37. 前記持続放出ビーズが、前記pH非依存性ポリマーコートをコーティングしているpH依存性ポリマーコートを含む、請求項31から35のいずれか一項に記載の投薬形態。
  38. 前記pH依存性ポリマーコートが、約5.0～7.0のpHで溶解するように処方されている、請求項36又は37に記載の投薬形態。
  39. 前記pH依存性ポリマーコートが、メタクリル酸-アクリル酸エチルコポリマー、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCP)、アルギネート、カルボキシメチルセルロース、又はそれらの組合せを含む、請求項38に記載の投薬形態。
  40. 前記pH依存性ポリマーコートが、メタクリル酸-アクリル酸エチルコポリマーを含む、請求項39に記載の投薬形態。
  41. 前記pH依存性ポリマーコートが、7.0を超えるpHで溶解するように処方されている、請求項36又は37に記載の投薬形態。
  42. 前記pH依存性ポリマーコートが、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、pH-感受性メタクリル酸-メタクリル酸メチルコポリマー、ポリエーテル、シェラック、又はそれらの組合せを含む、請求項41に記載の投薬形態。
  43. 前記pH依存性ポリマーコートが、メタクリル酸-メタクリル酸メチルコポリマーを含む、請求項42に記載の投薬形態。
  44. 前記pH非依存性ポリマーコート又は前記pH依存性ポリマーコートが、薬学的に許容される可塑剤を更に含む、請求項31から43のいずれか一項に記載の投薬形態。
  45. 前記可塑剤が、クエン酸トリエチル(TEC)、トリアセチン、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、グリセリン、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコール、ソルビトールソルビタン溶液、ヒマシ油、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、又はそれらの組合せを含む、請求項44に記載の投薬形態。
  46. 前記可塑剤が、クエン酸トリエチルを含む、請求項45に記載の投薬形態。
  47. 前記pH非依存性ポリマーコート又は前記pH依存性ポリマーコートが、前記持続放出ビーズの重量の15.0wt%～50.0wt%の濃度で前記持続放出ビーズに存在する、請求項31から46のいずれか一項に記載の投薬形態。
  48. 前記pH非依存性ポリマーコート又は前記pH依存性ポリマーコートが、前記持続放出ビーズの重量の20.0wt%～40.0wt%の濃度で前記持続放出ビーズに存在する、請求項31から46のいずれか一項に記載の投薬形態。
  49. 前記投薬形態が、合計で6mg～72mgのデューテトラベナジンを含む、請求項1から48のいずれか一項に記載の投薬形態。
  50. 前記投薬形態が、合計で6mg、又は12mg、又は18mg、又は24mg、又は30mg、又は36mg、又は42mg、又は48mgのデューテトラベナジンを含む、請求項49に記載の投薬形態。
  51. 持続放出ビーズの集団から本質的になる、請求項1から2又は5から50のいずれか一項に記載の投薬形態。
  52. 持続放出ビーズの前記集団が、
    a)デューテトラベナジンと前記薬学的に許容される賦形剤とを含むコアであって、前記薬学的に許容される賦形剤が、ブチル化ヒドロキシアニソール及びブチル化ヒドロキシトルエンNFを含む抗酸化物質、ヒドロキシプロピルセルロースを含む水溶性結合剤、シメチコンを含む消泡剤、ラクトース一水和物及び重炭酸ナトリウムを含むフィラー、並びにラウリル硫酸ナトリウムを含む界面活性剤を含む、コア、
    b)前記コアをコーティングしているpH非依存性ポリマーコート
    を含み、
    c)カプセルシェル又は医薬分包包装
    を任意選択で更に含む、請求項51に記載の投薬形態。
  53. 前記コアが、a)デューテトラベナジンと前記薬学的に許容される賦形剤とを含む即時放出顆粒、即時放出ペレット、若しくは即時放出錠剤、又はb)デューテトラベナジンと前記薬学的に許容される賦形剤とでコーティングされた不活性粒子を含む、請求項52に記載の投薬形態。
  54. 前記pH非依存性ポリマーコートが、エチルセルロース、ポリエチレングリコール、及びトリアセチンを含み、ポビドンを任意選択で更に含む、請求項52又は53に記載の投薬形態。
  55. 前記pH非依存性ポリマーコートが、酢酸セルロースを含み、ポリエチレングリコールを任意選択で更に含む、請求項52又は53に記載の投薬形態。
  56. 持続放出ビーズの集団を含み、即時放出ビーズの集団を更に含み、前記即時放出ビーズが、a)ある量のデューテトラベナジンと薬学的に許容される賦形剤とを含む即時放出顆粒、即時放出ペレット、若しくは即時放出錠剤、又はb)ある量のデューテトラベナジンと薬学的に許容される賦形剤とでコーティングされた不活性粒子を含む、請求項1から50のいずれか一項に記載の投薬形態。
  57. 持続放出ビーズの前記集団が、
    a)前記デューテトラベナジンと前記薬学的に許容される賦形剤とを含むコアであって、前記薬学的に許容される賦形剤が、ブチル化ヒドロキシアニソール及びブチル化ヒドロキシトルエンNFを含む抗酸化物質、ヒドロキシプロピルセルロースを含む水溶性結合剤、シメチコンを含む消泡剤、ラクトース一水和物及び重炭酸ナトリウムを含むフィラー、並びにラウリル硫酸ナトリウムを含む界面活性剤を含む、コア、
    b)前記コアをコーティングしているpH依存性ポリマーコート
    を含み、
    c)カプセルシェル又は医薬分包包装
    を任意選択で更に含む、請求項56に記載の投薬形態。
  58. 前記コアが、a)デューテトラベナジンと前記薬学的に許容される賦形剤とを含む即時放出顆粒、即時放出ペレット、若しくは即時放出錠剤、又はb)デューテトラベナジンと前記薬学的に許容される賦形剤とでコーティングされた不活性粒子を含む、請求項57に記載の投薬形態。
  59. 前記pH依存性ポリマーコートが、メタクリル酸-アクリル酸エチルコポリマー、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCP)、アルギネート、カルボキシメチルセルロース、又はそれらの組合せを含む、請求項57又は58に記載の投薬形態。
  60. 前記pH依存性ポリマーコートが、メタクリル酸-アクリル酸エチルコポリマーを含む、請求項59に記載の投薬形態。
  61. 前記pH依存性ポリマーコートが、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、pH-感受性メタクリル酸-メタクリル酸メチルコポリマー、ポリエーテル、シェラック、又はそれらの組合せを含む、請求項57又は58に記載の投薬形態。
  62. 前記pH依存性ポリマーコートが、メタクリル酸-アクリル酸メチルコポリマーを含む、請求項61に記載の投薬形態。
  63. 請求項58又は請求項59に記載の持続放出ビーズの集団を含む、請求項56に記載の投薬形態。
  64. 請求項60又は請求項61に記載の持続放出ビーズの集団を含む、請求項56に記載の投薬形態。
  65. 請求項58又は59に記載の持続放出ビーズの集団を含み、請求項60又は61に記載の持続放出ビーズの集団を更に含む、請求項56に記載の投薬形態。
  66. カプセル又は医薬分包包装の形態である、請求項1から65のいずれか一項に記載の投薬形態。
  67. デューテトラベナジンの約40wt%～60wt%が、USPII溶解デバイス、pH3.0のフタル酸緩衝液、75rpmで測定した場合、7時間以内に放出される、請求項1から66のいずれか一項に記載の投薬形態。
  68. VMAT2介在性障害の処置において使用するための、請求項1から67のいずれか一項に記載の投薬形態。
  69. 請求項1から67のいずれか一項に記載の制御放出投薬形態を、それを必要とする患者に経口投与する工程を含む、VMAT2介在性障害を処置する方法。
  70. 前記VMAT2介在性障害が、多動性運動障害である、請求項68に記載の投薬形態又は請求項69に記載の方法。
  71. 前記多動性運動障害が、慢性多動性運動障害である、請求項70に記載の投薬形態又は方法。
  72. 前記慢性多動性運動障害が、ハンチントン疾患、遅発性ジスキネジア、及び脳性麻痺におけるジスキネジアから選択される、請求項71に記載の投薬形態又は方法。
  73. 6mgのデューテトラベナジンを含む前記経口投薬形態の単回用量投与によって、約90,000～142,750時間*pg/mLの幾何平均AUC0-inf及び/又は約4,600pg/mL未満の幾何平均Cmaxを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、請求項68から72のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
  74. 12mgのデューテトラベナジンを含む前記経口投薬形態の単回用量投与によって、約180,000～285,500時間*pg/mLの幾何平均AUC0-inf及び/又は約9,200pg/mL未満の幾何平均Cmaxを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、請求項68から72のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
  75. 24mgのデューテトラベナジンを含む前記経口投薬形態の単回用量投与によって、約360,000～571,000時間*pg/mLの幾何平均AUC0-inf及び/又は約18,400pg/mL未満の幾何平均Cmaxを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、請求項68から72のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
  76. 36mgのデューテトラベナジンを含む前記経口投薬形態の単回用量投与によって、約540,000～856,500時間*pg/mLの幾何平均AUC0-inf及び/又は約27,600pg/mL未満の幾何平均Cmaxを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、請求項68から72のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
  77. 48mgのデューテトラベナジンを含む前記経口投薬形態の単回用量投与によって、約720,000～1,142,000時間*pg/mLの幾何平均AUC0-inf及び/又は約36,800pg/mL未満の幾何平均Cmaxを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、請求項68から72のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
  78. 6mgのデューテトラベナジンを含む前記経口投薬形態の投与によって、定常状態で約102,500～200,000時間*pg/mLの幾何平均AUC0-24及び/又は定常状態で約10,000pg/mL未満の平均Cmaxを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、請求項68から72のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
  79. 12mgのデューテトラベナジンを含む前記経口投薬形態の投与によって、定常状態で約205,000～400,000時間*pg/mLの幾何平均AUC0-24及び/又は定常状態で約20,000pg/mL未満の平均Cmaxを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、請求項68から72のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
  80. 24mgのデューテトラベナジンを含む前記経口投薬形態の投与によって、定常状態で約400,000～800,000時間*pg/mLの幾何平均AUC0-24及び/又は定常状態で約40,000pg/mL未満の平均Cmaxを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、請求項68から72のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
  81. 36mgのデューテトラベナジンを含む前記経口投薬形態の投与によって、定常状態で約615,000～1,200,000時間*pg/mLの幾何平均AUC0-24及び/又は定常状態で約60,000pg/mL未満の平均Cmaxを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、請求項68から72のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
  82. 48mgのデューテトラベナジンを含む前記経口投薬形態の投与によって、定常状態で約800,000～1,600,000時間*pg/mLの幾何平均AUC0-24及び/又は定常状態で約80,000pg/mL未満の平均Cmaxを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、請求項68から72のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
  83. 請求項1から67のいずれか一項に記載の持続放出ビーズのコア又は請求項3から67のいずれか一項に記載の即時放出ビーズを製造するための方法であって、
    a)ナノ化デューテトラベナジンと薬学的に許容される賦形剤との分散体を提供する工程であって、前記薬学的に許容される賦形剤が、抗酸化物質、結合剤、消泡剤、フィラー、及び界面活性剤を含む、工程、
    b)a)の分散体から即時放出顆粒、即時放出ペレット、若しくは即時放出錠剤を形成する工程、又はa)の分散体で不活性粒子をコーティングする工程
    を含み、
    それによって、前記即時放出ビーズ又は前記持続放出ビーズの前記コアがそれぞれ生成される、方法。
  84. 請求項1から67のいずれか一項に記載の持続放出ビーズを製造するための方法であって、
    a)コアを提供する工程であって、前記コアが、デューテトラベナジンと薬学的に許容される賦形剤との分散体を含む即時放出顆粒、即時放出ペレット、若しくは即時放出錠剤、又はデューテトラベナジンと薬学的に許容される賦形剤との分散体でコーティングされた不活性粒子を含む、工程、
    b)a)のコアを、pH非依存性ポリマーコーティング、pH依存性ポリマーコーティングで、又はpH非依存性ポリマーコーティング及びpH依存性ポリマーコーティングでコーティングする工程
    を含み、
    それによって、持続放出ビーズが生成される、方法。
  85. 前記コアを調製するための前記方法が、
    a)ナノ化デューテトラベナジンと薬学的に許容される賦形剤との分散体を提供する工程であって、前記薬学的に許容される賦形剤が、抗酸化物質、結合剤、消泡剤、フィラー、及び界面活性剤を含む、工程、
    b)a)の分散体から、即時放出顆粒、即時放出ペレット、若しくは即時放出錠剤を形成する工程、又はa)の分散体で不活性粒子をコーティングする工程
    を含み、
    それによって、前記即時放出ビーズ又は前記持続放出ビーズの前記コアがそれぞれ生成される、請求項84に記載の方法。
  86. 前記薬学的に許容される賦形剤が、ブチル化ヒドロキシアニソール及びブチル化ヒドロキシトルエンNFを含む抗酸化物質、ヒドロキシプロピルセルロースを含む水溶性結合剤、シメチコンを含む消泡剤、ラクトース一水和物及び重炭酸ナトリウムを含むフィラー、並びにラウリル硫酸ナトリウムを含む界面活性剤を含む、請求項83から85のいずれか一項に記載の方法。
  87. 前記ナノ化デューテトラベナジンが、ミリングによって調製される、請求項83から86のいずれか一項に記載の方法。
  88. 0.02～2.0ミクロン、又は0.02～0.9ミクロン、又は0.05～0.5ミクロン、又は0.1～2.0ミクロン、又は0.1～1.6ミクロン、又は0.2～1.6ミクロン、又は0.15～1.2ミクロン、又は0.15～1.0ミクロンの粒径の中央値を含むナノ化デューテトラベナジン。
  89. 前記デューテトラベナジンが、約0.8～1.6ミクロンのD90、約0.2～約0.6ミクロンのD50、及び約0.1～約0.2ミクロンのD10によって特徴付けられる粒径分布を有する、請求項88に記載のナノ化デューテトラベナジン。
JP2023517768A 2020-09-17 2021-09-17 デューテトラベナジンを含む多粒子投薬形態 Pending JP2023542676A (ja)

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