CN112137980A - 兰索拉唑肠溶片及其制备方法 - Google Patents

兰索拉唑肠溶片及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种兰索拉唑肠溶片及其制备方法。该兰索拉唑肠溶片从内到外由含药片芯、隔离层和肠溶层构成；其中，所述含药片芯由包括以下重量份的原料制备而成：兰索拉唑200～250份、稳定剂180～250份、崩解剂780～840份、填充剂1600～1750份、粘合剂10～14份和外加润滑剂40～70份；其中，所述稳定剂为氢氧化钠和碳酸氢钠。本发明的兰索拉唑肠溶提升了兰索拉唑钠肠溶片的稳定性和溶出度。

Description

兰索拉唑肠溶片及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，特别是涉及一种兰索拉唑肠溶片及其制备方法。
背景技术
兰索拉唑由日本武田公司制药株氏会社研发，为用于抑制胃酸分泌的药物，临床上用于胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、卓-艾综合症(Zollinger-Ellison症候群)、吻合口溃疡的治疗，治疗显著，对幽门螺旋杆菌有抑制作用。1992年12月首次在日本上市，是继奥美拉唑之后的新一代质子泵抑制剂。现已在全球几十个国家上市销售，并于1995年4月在中国上市。目前，国内约有50多家企业生产兰索拉唑制剂，主要剂型有肠溶片剂、肠溶胶囊剂及注射剂(冻干粉针)等。兰索拉唑原料药及兰索拉唑肠溶片均已在《中国药典》2015版二部收载，兰索拉唑及其制剂在美国、欧洲、日本等国家药典中均已收载。
兰索拉唑的化学名称：2[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚硫酰基]-H-苯并咪唑，化学结构式为：
Figure BDA0002751676920000011
分子式:C16H14F3N3O2S
分子量:369.36
兰索拉唑为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，遇光及空气易变质，在三氯甲烷、甲醇、乙醇或丙酮中略溶，在乙酸乙酯中微溶，在水中不溶。
由于兰索拉唑在很多溶剂中均为难溶解的特性，因此，其经常需要加入助溶剂或表面活性剂来增加其制剂的溶出度。此外，有研究表明兰索拉唑易在NaOH存在的条件下成盐，生成兰索拉唑钠，其极性和亲水性会有所增加，溶解度也会有所提升，但是NaOH的加入会影响兰索拉唑的稳定性。
发明内容
基于此，本发明的目的是提供一种稳定性好、溶出度好的兰索拉唑肠溶片。
具体方案如下：
一种兰索拉唑肠溶片，所述兰索拉唑肠溶片从内到外由含药片芯、隔离层和肠溶层构成；
其中，所述含药片芯由包括以下重量份的原料制备而成：兰索拉唑200～250份、稳定剂180～250份、崩解剂780～840份、填充剂1600～1750份、粘合剂10～14份和外加润滑剂40～70份；
其中，所述稳定剂为氢氧化钠和碳酸氢钠。
在其中一些实施例中，所述崩解剂为羧甲淀粉钠和低取代羟丙纤维素。
在其中一些实施例中，所述填充剂为甘露醇。
在其中一些实施例中，所述碳酸氢钠和氢氧化钠的质量比为4～10：1，优选为4.5～6：1。
在其中一些实施例中，所述崩解剂包括内加崩解剂590～630份和外加崩解剂190～210份；进一步地，其中所述内加崩解剂是质量比为1：6～10的羧甲淀粉钠和低取代羟丙纤维素的混合物，所述外加崩解剂是羧甲淀粉钠。
在其中一些实施例中，所述粘合剂为PVP K30。
在其中一些实施例中，所述含药片芯的原料还包括溶剂，所述溶剂包括水和乙醇水溶液，所述水和乙醇水溶液的质量比为1：4～8，优选为1：5～7；所述乙醇水溶液的体积浓度为93～97％。
在其中一些实施例中，所述隔离层由包括质量比为1：28～32的成膜剂和溶剂制备而成；其中，所述成膜剂为HPMC E5，溶剂为乙醇水溶液。进一步地，制备隔离层的乙醇水溶液的体积浓度为93～97％。
在其中一些实施例中，所述肠溶层由包括质量比为(240～250)：(22～27)：(22～27)：(1～5)的肠溶材料(固化物)、塑化剂、抗粘剂和遮光剂制备而成。进一步地，所述肠溶层由包括质量比为(240～250)：(22～27)：(22～27)：(1～5)：(2～3)的肠溶材料、塑化剂、抗粘剂、遮光剂和溶剂制备而成；
在其中一些实施例中，所述肠溶材料为尤特奇L30D-55；进一步地，所述塑化剂为柠檬酸三乙酯；更进一步地，所述抗粘剂为滑石粉；再进一步地，所述遮光剂为二氧化钛。
在其中一些实施例中，制备肠溶层的溶剂为水。
在其中一些实施例中，所述隔离层增重为片芯的2～4％。
在其中一些实施例中，所述肠溶层的增重为包上隔离层的药片重量的7～10％。
在其中一些实施例中，所述兰索拉唑肠溶片中含兰索拉唑15±0.2mg。
本发明的另一目的是提供一种上述的兰索拉唑肠溶片的制备方法，包括以下步骤：
(1)取粘合剂溶解于溶剂乙醇水溶液中，得粘合剂溶液；另取氢氧化钠溶解于水中，加入乙醇水溶液，再加入兰索拉唑，再加入填充剂、碳酸氢钠、内加崩解剂，混合后加入所述粘合剂溶液，制成软材后，再加入外加润滑剂和外加崩解剂，混合后压片，得含药片芯；
(2)对步骤(1)所得含药片芯依次包衣隔离层和肠溶层，得到兰索拉唑肠溶片。
在其中一些实施例中，所述混合的转速为(3±1)r/min，所述混合的时间为(10±2)min。
在其中一些实施例中，步骤(1)制成软材后，制粒过筛(筛目为24±2)，于低于50℃下(优选为40～50℃)干燥，直至水分不高于2％，再过筛(筛目20±2)。进一步地，所述制粒为湿法制粒。
在其中一些实施例中，所述压片时硬度控制在4～6KG/CM2。
在其中一些实施例中，所述包衣隔离层的工艺参数包括：进风温度35±3℃、排风温度29～32℃、包衣锅转速6～16r/min、喷枪压力0.14～0.16MPa、雾化气压0.12～0.14MPa、喷液泵速35～80r/min。进一步地，包衣隔离层完成后，继续在包衣锅中干燥，所述干燥参数包括：进风温度45±5℃，包衣锅转速6～10r/min，干燥30～60分钟，水分控制在2％以下。
在其中一些实施例中，包衣肠溶层的工艺参数包括：进风温度40～46℃、排风温度35～40℃、包衣锅转速13～22r/min、喷枪压力0.14～0.16MPa、雾化气压0.13～0.15MPa、喷液泵速35～80r/min。进一步地，包衣肠溶层完成后，继续在包衣锅中干燥。进一步地，所述干燥的参数包括：进风温度50±5℃，包衣锅转速6～10r/min，干燥30～60分钟，水分控制在2％以下。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明的兰索拉唑肠溶片选择氢氧化钠和碳酸氢钠做稳定剂，两者再配合其他组分，可以显著提高兰索拉唑的稳定性和溶出度，选择羧甲淀粉钠和低取代羟丙纤维素作为崩解剂，两者可以产生很好的配合作用，结合其他组分，有利于提高兰索拉唑肠溶片的溶出度，并且还可以提高肠溶片的稳定性；此外，本发明还选择水溶性敷料甘露醇作为填充剂，与其他组分配合，不仅可以提高溶出度，还可以提高生物利用度。
本发明制备的兰索拉唑肠溶片溶出度高，产品质量稳定，具有良好的市场前景。
附图说明
图1为兰索拉唑肠溶片的结构示意图。
附图标记说明：1、含药片芯，2、隔离层，3、肠溶层。
具体实施方式
本发明下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例中所用到的各种常用化学试剂，均为市售产品。
除非另有定义，本发明所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不用于限制本发明。
本发明的术语“包括”和“具有”以及它们任何变形，意图在于覆盖不排他的包含。例如包含了一系列步骤的过程、方法、装置、产品或设备没有限定于已列出的步骤或模块，而是可选地还包括没有列出的步骤，或可选地还包括对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤。
在本发明中提及的“多个”是指两个或两个以上。“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B这三种情况。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。
在以下实施例中：
兰索拉唑(Lansoprazole)由桂林华信制药有限公司生产；
碳酸氢钠购自天津大茂化学试剂厂；
甘露醇购自青岛明月海藻集团有限公司；
羧甲淀粉钠购自湖州展望药业有限公司；
低取代羟丙基纤维素购自日本曹达株式会社(NIPPON SODACO.LTD)，型号为SH-HL21型；
HPMC E5购自大连业建贸易有限公司；
聚维酮K30购自巴斯夫中国有限公司；
硬脂酸镁购自安徽山河药用辅料有限公司；
氢氧化钠购自湖南尔康制药股份有限公司。
高效湿法制粒机购自重庆南方制药机械厂，型号为250B；
高速旋转式压片机购自北京弘华机电有限公司，型号为GZP28B1；
高效包衣机购自温州小伦包衣技术有限公司，型号为BGB-40F；
气流粉碎机购自昆山市密友粉体设备工程有限公司，型号为QYF-100；
马尔文激光粒度分析仪购自英国马尔文仪器公司，型号为Mastersizer 2000。
实施例1
1、含药片芯的制备：
兰索拉唑肠溶片片芯的处方组成和工艺参数如表1所示，制备方法如下：
称取粘合剂聚维酮K30溶于适量的95％乙醇中，搅拌完全溶解，得粘合剂溶液备用；分别称取氢氧化钠，分别溶于50ml纯化水中，待溶解完全后，加入200ml 95％乙醇，搅拌均匀，再加入225g兰索拉唑，直至完全溶解(必要时，可以加热至25度)，备用；按处方设计量称取甘露醇、碳酸氢钠、羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素，过60目筛，与兰索拉唑的碱溶液在一步制粒搅拌机中以转速3r/min混合10min。然后，在90秒内将上述粘合剂溶液均匀地加入上述的物料中，高速剪切2min，出料，得软材。
将上述制备的软材，在摇摆制粒机中，过24目筛。置40～50℃的干燥箱中干燥，直至水分不高于2％。收集干燥后的颗粒，过20目整粒，加入外加的润滑剂硬脂酸镁和外加崩解剂羧甲淀粉钠，在三维混合机中混合15min。在粉体特性仪上检测粉体特性参数，同时，送检样品，测其总混后样品的含量。以
Figure BDA0002751676920000062
的模具压片，按片重200mg，在高速旋转式压片上进行压片，硬度控制在4～6KG/CM2。收集兰索拉唑含药片芯，用PE袋封装，称量得到兰索拉唑含药片芯。
表1兰索拉唑肠溶片素片处方
Figure BDA0002751676920000061
Figure BDA0002751676920000071
*1投料时，活性成份经过折干折纯
*2溶剂在制备工艺中被去除
2、隔离层的制备
兰索拉唑肠溶片隔离层的处方组成和工艺参数如表2所示，制备方法如下：
按表2的处方，称取羟丙甲纤维素E5缓慢撒入搅拌中的适量95％乙醇中，直至羟丙甲纤维素E5完全溶解形成无色澄清透明的溶液。将上述制备的兰索拉唑含药片芯全部放入高效包衣机中，按以下包衣参数包制隔离层。包衣参数：进风温度35℃、排风温度29～32℃、包衣锅转速6～16r/min、喷枪压力0.14～0.16MPa、雾化气压0.12～0.14Mpa、喷液泵速35～80r/min。包衣完成后，应在包衣锅中继续干燥，干燥参数：进风温度45℃，包衣锅转速6～10r/min，干燥30～60分钟，水分控制在2％以下。收集兰索拉唑隔离层片，用PE袋封装，称量，得到兰索拉唑隔离层片。
表2兰索拉唑隔离层处方
Figure BDA0002751676920000072
Figure BDA0002751676920000081
*3溶剂在制备工艺中被去除
3、肠溶层的制备
按表3处方和工艺参数，称取二氧化钛，加入适量的95％乙醇中，搅拌，备用。在上述溶液中加入尤特奇L30D-55水分散体(质量分数为30％)，搅拌直至完全溶解，再加入适量的纯化水。在上述溶液搅拌下，依次加入柠檬酸三乙酯和滑石粉，搅拌均匀后，过80目筛，持续搅拌，待用。将上述制备的兰索拉唑隔离层片全部放入高效包衣机中，按以下包衣参数包制肠溶层。包衣参数：进风温度40～46℃、排风温度35～40℃、包衣锅转速13～22r/min、喷枪压力0.14～0.16Mpa、雾化气压0.13～0.15Mpa、喷液泵速35～80r/min。包衣完成后，应在包衣锅中继续干燥，干燥参数：进风温度50℃，包衣锅转速6～10r/min，干燥30～60分钟，水分控制在2％以下。收集包制好肠溶层的兰索拉唑肠溶片，用PE袋封装，称量，得到包上肠溶衣的兰索拉唑肠溶片。
表3兰索拉唑肠溶片的肠溶衣处方
Figure BDA0002751676920000082
Figure BDA0002751676920000091
*4溶剂在制备工艺中被去除
实施例2本发明制备的兰索拉唑肠溶片在pH6.8磷酸盐缓冲液中的的溶出度
取实施例1制备的兰索拉唑肠溶片(15mg)作为试验组对象，照溶出度和释放度测定法(中国药典二部通则0931第一法方法2)测定，以盐酸溶液(9→1000ml)1000ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经120分钟时，立即将转篮升出液面，将盐酸溶液弃去，立即加入预热至37℃的pH6.0的磷酸盐缓冲溶液或pH6.8的磷酸盐缓冲溶液1000ml，转速不变，继续依法操作，经5、10、15、20、30、45和60分钟时，取溶液滤过，精密量取续滤液5ml，精密加0.15mol/L氢氧化钠溶液1ml，摇匀，作为供试品溶液；另精密称取兰索拉唑对照品(中国食品药品检验院，批号：100709-200902，纯度为99.8％)约15mg，置100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置25ml量瓶中，用磷酸盐缓冲液稀释至刻度，摇匀；精密量取5ml，精密加0.15mol/L氢氧化钠溶液1ml，摇匀，作为对照品溶液。取供试品溶液与对照品溶液，照含量测定项下的方法测定，计算5、10、15、20、30、45和60分钟时每片的溶出量。
表4兰索拉唑肠溶片在pH6.8磷酸盐缓冲液中不同时间点的溶出度
Figure BDA0002751676920000092
Figure BDA0002751676920000101
本实施例的研究结果说明，本发明的兰索拉唑肠溶片的制备工艺可以显著提高兰索拉唑肠溶片在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出度。
实施例3兰索拉唑肠溶片在加速试验(40±2℃，RH75％±5％)和长期试验(25±2℃，RH60％±10％)中的稳定性
把处方1～4和对比处方1～2的样品，做成上市包装(双铝，密封，纸盒包装)，设置试验条件为40℃±2℃/75％RH±5％RH的加速试验，考察时间为6个月，检测至少包括初始和末次的3个时间点(如0、3、6月)，应包括所有的考察项目。结果如表5～10所示。
表5加速稳定性试验结果
样品批号：处方1；批量：1.5万粒；规格：15mg；
包装：双铝；考察条件：温度为40±2℃，湿度为75％±5％。
Figure BDA0002751676920000102
表6加速稳定性试验结果
样品批号：处方2；批量：1.5万粒；规格：15mg；
包装：双铝；考察条件：温度为40±2℃，湿度为75％±5％。
Figure BDA0002751676920000111
表7加速稳定性试验结果
样品批号：处方3；批量：1.5万粒；规格：15mg；
包装：双铝；考察条件：温度为40±2℃，湿度为75％±5％。
Figure BDA0002751676920000112
Figure BDA0002751676920000121
表8加速稳定性试验结果
样品批号：处方4；批量：1.5万粒；规格：15mg；
包装：双铝；考察条件：温度为40±2℃，湿度为75％±5％。
Figure BDA0002751676920000122
表9加速稳定性试验结果
样品批号：对比处方1；批量：1.5万粒；规格：15mg；
包装：双铝；考察条件：温度为40±2℃，湿度为75％±5％。
Figure BDA0002751676920000123
Figure BDA0002751676920000131
表10加速稳定性试验结果
样品批号：对比处方2；批量：1.5万粒；规格：15mg；
包装：双铝；考察条件：温度为40±2℃，湿度为75％±5％。
Figure BDA0002751676920000132
把处方1～4和对比处方1～2的样品，做成上市包装(双铝，密封，纸盒包装)，设置试验条件为25℃±2℃/60％RH±5％RH的长期试验，考察时间至少为6个月，检测至少包括初始和末次的3个时间点(如0、3、6月)，应包括所有的考察项目。结果如表11～16所示。
表11长期稳定性试验结果
样品批号：处方1；批量：1.5万粒；规格：15mg；
包装：双铝；考察条件：温度为25±2℃，湿度为60％±10％。
Figure BDA0002751676920000141
表12长期稳定性试验结果
样品批号：处方2；批量：1.5万粒；规格：15mg；
包装：双铝；考察条件：温度为25±2℃，湿度为60％±10％。
Figure BDA0002751676920000142
Figure BDA0002751676920000151
表13长期稳定性试验结果
样品批号：处方3；批量：1.5万粒；规格：15mg；
包装：双铝；考察条件：温度为25±2℃，湿度为60％±10％。
Figure BDA0002751676920000152
表14长期稳定性试验结果
样品批号：处方4；批量：1.5万粒；规格：15mg；
包装：双铝；考察条件：温度为25±2℃，湿度为60％±10％。
Figure BDA0002751676920000153
Figure BDA0002751676920000161
表15长期稳定性试验结果
样品批号：对比处方1；批量：1.5万粒；规格：15mg；
包装：双铝；考察条件：温度为25±2℃，湿度为60％±10％。
Figure BDA0002751676920000162
Figure BDA0002751676920000171
表16长期稳定性试验结果
样品批号：对比处方2；批量：1.5万粒；规格：15mg；
包装：双铝；考察条件：温度为25±2℃，湿度为60％±10％。
Figure BDA0002751676920000172
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种兰索拉唑肠溶片，其特征在于，所述兰索拉唑肠溶片从内到外由含药片芯、隔离层和肠溶层构成；
其中，所述含药片芯由包括以下重量份的原料制备而成：兰索拉唑200～250份、稳定剂180～250份、崩解剂780～840份、填充剂1600～1750份、粘合剂10～14份和外加润滑剂40～70份；
其中，所述稳定剂为氢氧化钠和碳酸氢钠。
2.根据权利要求1所述的兰索拉唑肠溶片，其特征在于，所述崩解剂为羧甲淀粉钠和低取代羟丙纤维素；进一步地，所述填充剂为甘露醇。
3.根据权利要求1所述的兰索拉唑肠溶片，其特征在于，所述碳酸氢钠和氢氧化钠的质量比为4～10：1，优选为4.5～6：1。
4.根据权利要求1所述的兰索拉唑肠溶片，其特征在于，所述崩解剂包括内加崩解剂590～630份和外加崩解剂190～210份；其中，所述内加崩解剂是质量比为1：6～10的羧甲淀粉钠和低取代羟丙纤维素，所述外加崩解剂是羧甲淀粉钠。
5.根据权利要求1～4任一项所述的兰索拉唑肠溶片，其特征在于，所述粘合剂为PVPK30。
6.根据权利要求1～4任一项所述的兰索拉唑肠溶片，其特征在于，所述含药片芯的原料还包括溶剂，其进一步包括水和乙醇水溶液；进一步地，所述乙醇水溶液的体积浓度为93～97％。
7.根据权利要求1～4任一项所述的兰索拉唑肠溶片，其特征在于，所述隔离层由包括质量比为1：28～32的成膜剂和溶剂制备而成；其中，所述成膜剂为羟丙甲纤维素，优选为HPMC E5；制备隔离层的溶剂为乙醇水溶液。
8.根据权利要求1～4任一项所述的兰索拉唑肠溶片，其特征在于，所述肠溶层由包括质量比为(240～250)：(22～27)：(22～27)：(1～5)的肠溶材料、塑化剂、抗粘剂和遮光剂制备而成；
其中，所述肠溶材料为尤特奇L30D-55；所述塑化剂为柠檬酸三乙酯；所述抗粘剂为滑石粉；所述遮光剂为二氧化钛。
9.根据权利要求1～4任一项所述的兰索拉唑肠溶片，其特征在于，所述隔离层增重为片芯的2～4％，所述肠溶层增重为片芯的7～10％。
10.权利要求1～9任一项所述的兰索拉唑肠溶片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取粘合剂溶解于溶剂乙醇水溶液中，得粘合剂溶液；另取氢氧化钠溶解于溶剂水中，加入乙醇水溶液，再加入兰索拉唑，再加入填充剂、碳酸氢钠、内加崩解剂，混合后加入所述粘合剂溶液，制成软材后，再加入外加润滑剂和外加崩解剂，混合后压片，得含药片芯；
(2)对步骤(1)所得含药片芯依次包衣隔离层和肠溶层，得到兰索拉唑肠溶片。
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