CN103961330A - 一种s-泮托拉唑钠肠溶片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明适用于药物制剂领域，提供了一种S-泮托拉唑钠肠溶片及其制备方法，该肠溶片由S-泮托拉唑钠片芯外包隔离层、肠溶层制得；所述片芯包括如下重量百分比的成分：S-泮托拉唑钠15-20％，填充剂60-75％，粘合剂0.2-1％，崩解剂2-8％，稳定剂4-10％，润滑剂0.2-1％；所述隔离层的增重为所述片芯重量的1-10％，所述肠溶层的增重为所述片芯重量的8-18％。本发明提供的S-泮托拉唑钠肠溶片不仅可以解决贮存过程不稳定的问题，而且还可以缩短药物崩解时间，改善溶出的变异系数大的问题。

Description

一种S-泮托拉唑钠肠溶片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，尤其涉及一种S-泮托拉唑钠肠溶片及其制备方法。

背景技术

泮托拉唑钠是质子泵抑制剂，能特异性地抑制壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H+、K+-ATP酶，引起该酶不可逆性的抑制，从而有效地抑制胃酸的分泌，不仅能非竞争性抑制促胃液素、组胺、胆碱引起的胃酸分泌，而且能抑制不受胆碱或H2受体阻断剂影响的部分基础胃酸分泌，可有效减少胃酸分泌，用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、返流性食管炎和卓-艾综合症，特别是用于溃疡伴出血、呕吐或不能进食以及顽固性溃疡和急性胰腺炎等。泮托拉唑钠肠溶片是治疗胃溃疡等消化系统疾病的常用药物，已广泛用于临床。

S-泮托拉唑钠肠溶片的原研制剂是由印度瑞迪博士实验室有限公司生产，目前在国内尚无S-泮托拉唑钠制剂上市。S-泮托拉唑钠化学名为(S)-(-)-5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠，结构式为：

S-泮托拉唑钠在酸性环境下不稳定，而且对光、热较为敏感，容易导致杂质含量的增加，且含结晶水，故吸湿性较强。

与外消旋体和R-构型的泮托拉唑钠相比，S-泮托拉唑钠的代谢过程具有立体选择性，更长的半衰期及更好的血浆蛋白结合率，因而具有更高的生物利用度，其疗效更好、毒副作用更低。

现有的S-泮托拉唑钠肠溶片的处方与制备方法存在稳定性差、溶出的变异系数大等问题，从而限制了S-泮托拉唑钠肠溶片的应用。因此，须优化S-泮托拉唑钠肠溶片的处方，提高耐酸力和释放度，使其质量保持稳定。

发明内容

本发明的目的在于：提供一种S-泮托拉唑钠肠溶片，旨在解决现有的S-泮托拉唑钠肠溶片稳定性差、溶出的变异系数大等问题。

本发明的目的是这样实现的：

一种S-泮托拉唑钠肠溶片，由S-泮托拉唑钠片芯外包隔离层、肠溶层制得；所述片芯包括如下重量百分比的成分：S-泮托拉唑钠15-20％，填充剂60-75％，粘合剂0.2-1％，崩解剂2-8％，稳定剂4-10％，润滑剂0.2-1％；所述隔离层的增重为所述片芯重量的1-10％，所述肠溶层的增重为所述片芯重量的8-18％。

进一步的，所述片芯包括如下重量百分比的成分：S-泮托拉唑钠17-20％，填充剂70-75％，粘合剂0.3-0.6％，崩解剂2-4％，稳定剂4-7％，润滑剂0.5-1％；所述隔离层的增重为所述片芯重量的8-10％，所述肠溶层的增重为所述片芯重量的12-18％。

其中，所述填充剂选自预胶化淀粉、淀粉、乳糖、甘露醇和微晶纤维素中的一种或多种。所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌和胶态二氧化硅中的一种或多种。所述粘合剂选自2％羟丙甲纤维素的50％乙醇溶液、10％聚维酮K30的水溶液、30％淀粉浆和10％羧甲基纤维素的水溶液中的一种或多种。所述稳定剂选自醋酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氧化镁、磷酸盐和磷酸氢盐中的一种或多种。所述隔离层的包衣材料选自03K19229或17K690000型欧巴代包衣粉；所述肠溶层的包衣材料选自93O36628型欧巴代包衣粉。

优选的，所述填充剂为微晶纤维素和甘露醇，微晶纤维素和甘露醇的重量比为9∶1-1∶9；更优选的，微晶纤维素和甘露醇的重量比为3∶7。

优选的，所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮。

本发明的另一目的在于：提供如上所述的S-泮托拉唑钠肠溶片的制备方法，包括如下步骤：

片芯的制备：取处方量的S-泮托拉唑钠、填充剂、崩解剂、稳定剂，过80目筛混匀；加入处方量的粘合剂，过20目筛制粒，40℃烘2小时，过18目筛整粒，加入处方量的润滑剂，混匀，压片，即得S-泮托拉唑钠片芯；

隔离层的制备：将处方量的隔离层包衣材料溶于水，搅拌均匀得到隔离层包衣液；

肠溶层的制备：将处方量的肠溶层包衣材料溶于水，搅拌均匀得到肠溶层包衣液；

肠溶片的制备：将所述S-泮托拉唑钠片芯，先包隔离层，再包肠溶层，即得S-泮托拉唑钠肠溶片。

其中，优选的，所述填充剂为微晶纤维素和甘露醇，微晶纤维素和甘露醇的重量比为9∶1-1∶9。

本发明的突出优点是：本发明提供的S-泮托拉唑钠肠溶片片面光亮整洁，溶出行为与原研制剂相似，且溶出的变异系数小，稳定性优于原研制剂，且其稳定性受光线、空气、水分及温度等因素的影响较小，此外，该肠溶片还可以减少服用剂量，且较消旋体制剂疗效及稳定性均较好。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

实施例一S-泮托拉唑钠肠溶片的制备

1、片芯

物料名称	用量
		S-泮托拉唑钠倍半水合物	22.55mg
微晶纤维素	27mg
		甘露醇	63mg
交联聚乙烯吡咯烷酮	4mg
		氧化镁	7mg
2％羟丙甲纤维素50％乙醇溶液	0.6mg
		硬脂酸镁	0.91mg

2、隔离层

欧巴代17K69000	12g
		双蒸水	88g

3、肠溶层

欧巴代93O36628	20g
		双蒸水	80g

片芯的制备：取处方量的S-泮托拉唑钠倍半水合物、微晶纤维素、甘露醇、交联聚乙烯吡咯烷酮、氧化镁，过80目筛混匀；加入处方量的2％羟丙甲纤维素的50％乙醇溶液，过20目筛制粒，烘干，过18目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片，即得S-泮托拉唑钠片芯。

隔离层包衣液的制备：将欧巴代17K69000溶于双蒸水中，高速分散混匀得隔离层衣液。

肠溶层包衣液的制备：将欧巴代93O36628溶于双蒸水中，高速分散混匀得肠溶层衣液。

S-泮托拉唑钠肠溶片的制备：先将压制好的S-泮托拉唑钠片芯置包衣锅内，转动预热5分钟，调整适宜转速即进行喷隔离层包衣液包衣，控制流量，以片间不粘连为准，包衣增重为片芯重量的5％时停止隔离层包衣，继续用热风干燥15分钟，然后喷肠溶包衣液继续包衣，包衣增重为片芯重量的14％时停止肠溶层包衣，于鼓风烘箱中40℃干燥2h，即得S-泮托拉唑钠肠溶片成品。

实施例二S-泮托拉唑钠肠溶片的制备

1、片芯

物料名称	用量
		S-泮托拉唑钠倍半水合物	22.55mg
微晶纤维素	45mg
		甘露醇	45mg
羧甲基淀粉钠	8mg
		氧化镁	7mg
2％羟丙甲纤维素50％乙醇溶液	0.6mg
		硬脂酸镁	0.91mg

2、隔离层

欧巴代17K69000	12g
		双蒸水	88g

3、肠溶层

欧巴代93O36628	20g
		双蒸水	80g

片芯的制备：取处方量的S-泮托拉唑钠倍半水合物、微晶纤维素、甘露醇、羧甲基淀粉钠、氧化镁，过80目筛混匀；加入处方量的2％羟丙甲纤维素的50％乙醇溶液，过20目筛制粒，烘干，过18目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片，即得S-泮托拉唑钠片芯。

隔离层包衣液的制备：将欧巴代17K69000溶于双蒸水中，高速分散混匀得隔离层衣液。

肠溶层包衣液的制备：将欧巴代93O36628溶于双蒸水中，高速分散混匀得肠溶层衣液。

S-泮托拉唑钠肠溶片的制备：先将压制好的S-泮托拉唑钠片芯置包衣锅内，转动预热5分钟，调整适宜转速即进行喷隔离层包衣液包衣，控制流量，以片间不粘连为准，包衣增重为片芯重量的5％时停止隔离层包衣，继续用热风干燥15分钟，然后喷肠溶包衣液继续包衣，包衣增重为片芯重量的14％时停止肠溶层包衣，于鼓风烘箱中40℃干燥2h，即得S-泮托拉唑钠肠溶片成品。

实施例三S-泮托拉唑钠肠溶片的制备

1、片芯

物料名称	用量
		S-泮托拉唑钠倍半水合物	22.55mg
微晶纤维素	27mg
		甘露醇	63mg
羧甲基淀粉钠	8mg
		氧化镁	7mg
2％羟丙甲纤维素50％乙醇溶液	0.6mg
		硬脂酸镁	0.91mg

2、隔离层

欧巴代17K69000	12g
		双蒸水	88g

3、肠溶层

欧巴代93O36628	20g
		双蒸水	80g

片芯的制备：取处方量的S-泮托拉唑钠倍半水合物、微晶纤维素、甘露醇、羧甲基淀粉钠、氧化镁，过80目筛混匀；加入处方量的2％羟丙甲纤维素的50％乙醇溶液，过20目筛制粒，烘干，过18目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片，即得S-泮托拉唑钠片芯。

隔离层包衣液的制备：将欧巴代17K69000溶于双蒸水中，高速分散混匀得隔离层衣液。

肠溶层包衣液的制备：将欧巴代93O36628溶于双蒸水中，高速分散混匀得肠溶层衣液。

S-半托拉唑钠肠溶片的制备：先将压制好的S-泮托拉唑钠片芯置包衣锅内，转动预热5分钟，调整适宜转速即进行喷隔离层包衣液包衣，控制流量，以片间不粘连为准，包衣增重为片芯重量的5％时停止隔离层包衣，继续用热风干燥15分钟，然后喷肠溶包衣液继续包衣，包衣增重为片芯重量的14％时停止肠溶层包衣，于鼓风烘箱中40℃干燥2h，即得S-泮托拉唑钠肠溶片成品。

本发明中，通过实验发现，所筛选的几种填充剂与S-泮托拉唑钠的相容性良好，结果见表1。

表1筛选的填充剂与S-泮托拉唑钠的相容性试验结果

通过实验还发现，不同填充剂的比例影响S-泮托拉唑钠肠溶片贮存过程中的稳定性。实施例二中填充剂微晶纤维素和甘露醇的比例为50％∶50％，实施例三中填充剂微晶纤维素和甘露醇的比例为30％∶70％。60℃分别避光加速1个月、2个月和3个月，在1个月时实施例二的总杂含量为3.267％，而实施例三的总杂含量只有2.533％；2个月时，实施例二中杂质B和杂质C的含量分别为0.386％、0.339，而实施例三中的含量分别为0.160％、0.135％；3个月时，实施例二中杂质A和杂质D&F的含量分别为0.601％、3.362％，而实施例三中的含量分别为0.495％、2.880％，具体结果见表2-1和2-2。因此本发明中，S-泮托拉唑钠肠溶片填充剂优选为微晶纤维素和甘露醇，且优选比例为3∶7。

表2-1实施例二制得的S-泮托拉唑钠肠溶片加速稳定性实验结果

表2-2实施例三制得的S-泮托拉唑钠肠溶片加速稳定性实验结果

现有的S-泮托拉唑钠肠溶片崩解缓慢，而且溶出的变异系数大。本发明中，通过实验发现，所筛选的崩解剂与S-泮托拉唑钠辅料相容性良好，结果见表3。

表3筛选的崩解剂与S-泮托拉唑钠的相容性试验结果

本发明中，通过实验还发现采用交联聚乙烯吡咯烷酮作崩解剂时，溶出的变异系数较小。取印度原研制剂和实施例一中的肠溶片各六片做标准介质中的溶出，实施例一的溶出行为与印度原研制剂相似，印度原研制剂在5min、10min、15min的溶出RSD分别为22.96％、109.90％、27.75％，实施例一在5min、10min、15min的溶出RSD分别为12.78％、63.14％、16.68％，具体结果见表4-1和4-2。从表4-1和4-2可知，实施例一制得的S-泮托拉唑钠肠溶片释放度符合并优于《中国药典》对肠溶片的要求，溶出与原研制剂溶出行为相似(f₂＝53.50)，且崩解更快、溶出的变异系数更小。

表4-1印度原研制剂的溶出数据

表4-2实施例一制得的S-泮托拉唑钠肠溶片的溶出数据

本发明实施例一制得的S-泮托拉唑肠溶片外观光亮整洁、有关物质较少，在pH1.0酸性溶液、pH6.0磷酸盐缓冲溶液、pH6.8磷酸盐缓冲溶液和双蒸水中溶出行为均与原研相似，进一步将该批号样品进行影响因素稳定性考察，该样品在高温(60℃)，高湿(25℃，75％RH)和强光照(4500Lx±500Lx)条件下放置10天，实施例一制得的S-泮托拉唑肠溶片的杂质含量均小于原研制剂，具体结果见表5-1和5-2。可见，本发明提供的S-泮托拉唑钠的肠溶片初步稳定性优于原研制剂，

表5-1实施例一制得的S-泮托拉唑肠溶片的影响因素稳定性考察结果

表5-2印度原研制剂的影响因素稳定性考察结果

本发明提供的S-泮托拉唑钠肠溶片通过优化处方，尤其通过筛选合适的填充剂及其配比以及崩解剂，不仅可以解决贮存过程不稳定的问题，而且还可以缩短药物崩解时间，改善溶出的变异系数大的问题；而且本发明提供的S-泮托拉唑钠肠溶片片面光亮整洁，溶出行为与原研制剂相似，且质量稳定，光线、空气、水分及温度等因素对其影响较小。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种S-泮托拉唑钠肠溶片，其特征在于，由S-泮托拉唑钠片芯外包隔离层、肠溶层制得；所述片芯包括如下重量百分比的成分：S-泮托拉唑钠15-20％，填充剂60-75％，粘合剂0.2-1％，崩解剂2-8％，稳定剂4-10％，润滑剂0.2-1％；所述隔离层的增重为所述片芯重量的1-10％，所述肠溶层的增重为所述片芯重量的8-18％。

2.如权利要求1所述的S-泮托拉唑钠肠溶片，其特征在于，所述片芯包括如下重量百分比的成分：S-泮托拉唑钠17-20％，填充剂70-75％，粘合剂0.3-0.6％，崩解剂2-4％，稳定剂4-7％，润滑剂0.5-1％；所述隔离层的增重为所述片芯重量的8-10％，所述肠溶层的增重为所述片芯重量的12-18％。

3.如权利要求1或2所述的S-泮托拉唑钠肠溶片，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素和甘露醇，微晶纤维素和甘露醇的重量比为9∶1-1∶9。

4.如权利要求3所述的S-泮托拉唑钠肠溶片，其特征在于，微晶纤维素和甘露醇的重量比为3∶7。

5.如权利要求1或2所述的S-泮托拉唑钠肠溶片，其特征在于，所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮。

6.如权利要求1或2所述的S-泮托拉唑钠肠溶片，其特征在于，所述粘合剂选自2％羟丙甲纤维素的50％乙醇溶液、10％聚维酮K30的水溶液、30％淀粉浆和10％羧甲基纤维素的水溶液中的一种或多种。

7.如权利要求1或2所述的S-泮托拉唑钠肠溶片，其特征在于，所述稳定剂选自醋酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氧化镁、磷酸盐和磷酸氢盐中的一种或多种。

8.如权利要求1或2所述的S-泮托拉唑钠肠溶片，其特征在于，所述隔离层的包衣材料选自03K19229或17K690000型欧巴代包衣粉；所述肠溶层的包衣材料选自93O36628型欧巴代包衣粉。

9.如权利要求1或2所述的S-泮托拉唑钠肠溶片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

片芯的制备：取处方量的S-泮托拉唑钠、填充剂、崩解剂、稳定剂，过80目筛混匀；加入处方量的粘合剂，过20目筛制粒，40℃烘2小时，过18目筛整粒，加入处方量的润滑剂，混匀，压片，即得S-泮托拉唑钠片芯；

隔离层的制备：将处方量的隔离层包衣材料溶于水，搅拌均匀得到隔离层包衣液；

肠溶层的制备：将处方量的肠溶层包衣材料溶于水，搅拌均匀得到肠溶层包衣液；

肠溶片的制备：将所述S-泮托拉唑钠片芯，先包隔离层，再包肠溶层，即得S-泮托拉唑钠肠溶片。

10.如权利要求9所述的S-泮托拉唑钠肠溶片的制备方法，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素和甘露醇，微晶纤维素和甘露醇的重量比为9∶1-1∶9。