KR20090091354A

KR20090091354A - 글루코코르티코이드 수용체 매개 장애의 치료를 위한 인다졸릴 에스테르 및 아미드 유도체

Info

Publication number: KR20090091354A
Application number: KR1020097015234A
Authority: KR
Inventors: 마르쿠스 베르거; 얀 다멘; 안데르스 에릭손; 발린트 가보스; 토마스 한손; 마르틴 헤머링; 크리스터 헨릭손; 스베틀라나 이바노바; 마티 레피스퇴; 대런 매커레쳐; 마그너스 문크 아프 로젠스쾰트; 스티나브리트 닐손; 하트무트 레빈켈; 카밀라 타플린; 칼 에드만
Original assignee: 아스트라제네카 아베; 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트
Priority date: 2006-12-21
Filing date: 2007-12-20
Publication date: 2009-08-27
Also published as: CN101611015B; MX2009006540A; AR064505A1; NZ577186A; US20120252770A1; HK1133651A1; CR10875A; ECSP099452A; MY153270A; EA200900658A1; TN2009000250A1; EP2102169A4; MA31087B1; PT2102169E; EP2102169A1; UY30824A1; NO20092723L; JP5119267B2; US8143290B2; JO2754B1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물인 신규 인다졸릴 에스테르 또는 아미드 유도체, 상기 유도체를 포함하는 제약 조성물, 상기 신규 유도체의 제조 방법 및 상기 유도체의 의약으로서의 용도에 관한 것이다.

<화학식 I>

인다졸릴 에스테르, 인다졸릴 아미드, 글루코코르티코이드 수용체 (GR) 매개 질환, COPD

Description

글루코코르티코이드 수용체 매개 장애의 치료를 위한 인다졸릴 에스테르 및 아미드 유도체 {INDAZOLYL ESTER AND AMIDE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR MEDIATED DISORDERS}

본 발명은 신규 인다졸릴 에스테르 또는 아미드 유도체, 상기 유도체를 함유하는 제약 조성물, 상기 신규 유도체의 제조 방법 및 상기 유도체의 의약으로서의 용도 (예를 들어, 염증성 질환 상태의 치료에서)에 관한 것이다.

술폰아미드 유도체는 WO 2004/019935 및 WO 2004/050631에 항염증제로 공개되어 있다. 제약 활성의 술폰아미드는 또한 문헌 [Arch. Pharm. (1980) 313 166-173], [J. Med. Chem. (2003) 46 64-73], [J. Med. Chem (1997) 40 996-1004], EP 0031954, EP 1190710 (WO 200124786), US 5861401, US 4948809, US3992441 및 WO 99/33786에 공개되어 있다.

특정 비-스테로이드성 화합물은 글루코코르티코이드 수용체 (GR)와 상호 작용하고, 그 결과가 염증의 억제로 나타난다는 것이 공지되어 있다 (예를 들어, US6323199 참조). 그러한 화합물은 그들을 먼저 보고된 스테로이드성 및 비-스테로이드성 글루코코르티코이드보다 우월하도록 하는 항염증성 작용과 대사성 작용 사이의 명백한 분리를 보여줄 수 있다. 본 발명은 글루코코르티코이드 수용체의 조절제 (예를 들어, 효능제, 길항제, 부분적인 효능제 또는 부분적인 길항제)로서 추가의 비-스테로이드성 화합물을 제공한다.

상기 신규 화합물들은 공지된 화합물들보다 개선된 특성, 예컨대, 선택성, 효능 등을 갖는 것으로 생각된다.

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

식 중,

A는 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆히드록시알킬, C₁ _- ₆시아노알킬, 시아노, C₁ _- ₆니트로알킬, 니트로, C₁ _- ₆알킬S(O)_n, C₁ _- ₆알콕시, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇헤테로시클로알킬, C₃ _- ₇헤테로시클로알킬C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆할로알킬, C₁ _- ₆알킬C₁ _- ₆티오알킬, C₁ _- ₆티오알킬, C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬O, C₁ _- ₆알킬C(O)C_1-6알킬, C₁ _- ₆알킬C(O), C₁ _- ₆알킬C(O)OC_1- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬C(O)O, C₁ _- ₆알킬OC(O)C_1- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬OC(O), HOC(O), NR⁵R⁶C₁ _- ₆알킬, NR⁵R⁶, NR⁵R⁶C(O)C_1- ₆알킬, NR⁵R⁶C(O), NR⁵R⁶OC(O)C_1-6알킬, NR⁵R⁶OC(O), R⁷NH, C₅ _- ₁₀아릴C₁ _- ₃알킬, C₅ _- ₁₀아릴, C₅ _- ₁₀헤테로아릴C₁ _- ₃알킬 또는 C₅ _- ₁₀헤테로아릴이고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, 시아노, 히드록시, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄할로알킬, C₁ _- ₄알킬OC(O), C₁ _- ₄알킬OC₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬S(O)₂ 및 C₁ _- ₄할로알킬O로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, R^x는 수소이거나, 또는

A는 R^x와 함께 임의로 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 아자시클릭 고리를 형성하고;

R¹ 및 R^1a는 수소, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄히드록시알킬, C₁ _- ₄알킬OC₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬C₁ _- ₄티오알킬 및 C₁ _- ₄할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R¹ 및 R^1a가 함께 옥소이고;

R²는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이고;

R³은 C₅ _- ₁₀아릴, C₅ _- ₁₀아릴C₁ _- ₄알킬, C₅ _- ₁₀아릴O, C₅ _- ₁₀아릴OC₁ _- ₄알킬 또는 C₅ _- ₁₀헤테로아릴이고, B로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

B는 C₁ _- ₃히드록시알킬, 히드록시, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄알킬C₁ _- ₄티오알킬, C_1-4티오알킬, C₃ _- ₆시클로알킬C₁ _- ₄티오알킬, C₃ _- ₆시클로알킬S, C₁ _- ₃알킬S(O)_nC_1- ₄알킬, C₁ _- ₃알킬S(O)_n, C₁ _- ₄할로알킬, C₁ _- ₄할로알킬O, 할로, 니트로, 시아노, C₁ _- ₄알킬OC₁ _- ₄알킬OC₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알킬C(O)C_1- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬C(O), C₁ _- ₄알킬C(O)OC_1- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬C(O)O, C₁ _-4알킬OC(O)C_1- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬OC(O), NR⁸R⁹C₁ _- ₄알킬, NR⁸R⁹, NR⁸R⁹C(O)C_1- ₄알킬, NR⁸R⁹C(O), NR⁸R⁹OC(O)C_1-4알킬, NR⁸R⁹OC(O), NR⁸R⁹C(O)OC_1- ₄알킬, NR⁸R⁹C(O)O, R⁹C(O)R⁸NC_1- ₄알킬, R⁹C(O)R⁸NH, C₁ _- ₄알킬NH, C₁ _- ₄알킬OC(O)NH, C₁ _- ₄알킬C(O)OC_1- ₄알킬NH, C₁ _- ₄알킬C(O)C_1- ₄알킬NH, C₁ _- ₄알킬C(O)NH, NR⁸R⁹S(O)_nC_1- ₄알킬 또는 NR⁸R⁹S(O)_n이고;

n은 1 또는 2이고;

R⁴는 수소, 히드록시, 할로, C₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₄할로알킬이고;

W는 수소이거나, 또는 C₁ _- ₃히드록시알킬, 히드록시, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄알킬C_1- ₄티오알킬, C₁ _- ₄티오알킬, C₃ _- ₆시클로알킬C₁ _- ₄티오알킬, C₃ _- ₆시클로알킬S, C₃ _- ₆시클로알킬, C₃ _- ₆시클로알킬C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₆헤테로시클로알킬, C₃ _- ₆헤테로시클로알킬C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알킬S(O)_nC_1- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬S(O)_n, C₁ _- ₄할로알킬, C₁ _- ₄할로알킬O, 할로, 니트로, 시아노, C₁ _- ₄알킬OC₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬OC₁ _- ₄알킬OC₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬C(O)C_1- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬 C(O), C₁ _- ₄알킬C(O)OC_1- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬C(O)O, C₁ _- ₄알킬OC(O)C_1- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬OC(O), NR¹⁰R¹¹C_1-4알킬, NR¹⁰R¹¹, NR¹⁰R¹¹C(O)C_1- ₄알킬, NR¹⁰R¹¹C(O), NR¹⁰R¹¹C(O)OC_1- ₄알킬, NR¹⁰R¹¹C(O)O, NR¹⁰R¹¹OC(O)C_1- ₄알킬, NR¹⁰R¹¹OC(O), R¹¹C(O)R¹⁰NC_1- ₄알킬, R¹¹C(O)R¹⁰NH, C₁ _-4알킬OC(O)C_1- ₄알킬NH, C₁ _- ₄알킬OC(O)NH, C₁ _- ₄알킬C(O)OC_1- ₄알킬NH, C₁ _- ₄알킬C(O)C_1-4알킬NH, C₁ _- ₄알킬C(O)NH, NR¹⁰R¹¹S(O)_nC_1- ₄알킬 또는 NR¹⁰R¹¹S(O)_n로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 모두 임의로 치환되는 페닐, C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, 티에닐, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐 또는 피리미디닐이고;

X는 CH₂, O, S, S(O)_n, NH 또는 NC₁ _- ₄알킬이고;

Y는 수소, 할로, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄티오알킬, C₁ _- ₄할로알킬, C₁ _- ₄할로알킬O, 니트로, 시아노, 히드록시, R¹²C(O), R¹²OC(O), R¹²C(O)O, C₁ _- ₆알킬S(O)_n, R¹²R¹³NS(O)_n, 벤질옥시, 이미다졸릴, C₁ _- ₄알킬NHC(O), NR¹²R¹³C(O), C₁ _- ₄알킬C(O)NH 또는 NR¹²R¹³이고;

Z는 O 또는 S이고;

R⁵, R⁶, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² 및 R¹³은 수소, C₁ _- ₆알킬C(O), NHR⁷C(O) 및 C₁ _- ₆알 킬로부터 독립적으로 선택되고;

R⁷은 수소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬C(O)OC_1- ₃알킬, C₁ _- ₆알킬C(O)O, C₁ _- ₆알킬OC(O)C_1- ₃알킬, C₁ _- ₆알킬OC(O), C₁ _- ₆알킬C(O), C₅ _- ₁₀헤테로아릴C₁ _- ₃알킬, C₅ _- ₁₀헤테로아릴, C₅ _- ₁₀아릴C_1-3알킬, C₅ _- ₁₀아릴, C₃ _- ₆시클로알킬C₁ _- ₃알킬 또는 C₃ _- ₆시클로알킬이다.

본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

식 중,

A는 R^x와 함께 임의로 O, N 및 S으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가의 헤테로 원자를 갖는 5원 내지 6원의 아자시클릭 고리를 형성하고;

R²는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이고;

B는 C₁ _- ₃히드록시알킬, 히드록시, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄알킬C₁ _- ₄티오알킬, C_1-4티오알킬, C₃ _- ₆시클로알킬C₁ _- ₄티오알킬, C₃ _- ₆시클로알킬S, C₁ _- ₃알킬S(O)_nC_1- ₄알킬, C₁ _- ₃알킬S(O)_n, C₁ _- ₄할로알킬, C₁ _- ₄할로알킬O, 할로, 니트로, 시아노, C₁ _- ₄알킬OC₁ _- ₄알킬OC₁ _{- 4}알킬, C₁ _- ₄알킬C(O)C_1- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬C(O), C₁ _- ₄알킬C(O)OC_1- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬C(O)O, C₁ _-4알킬OC(O)C_1- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬OC(O), NR⁸R⁹C₁ _- ₄알킬, NR⁸R⁹, NR⁸R⁹C(O)C_1- ₄알킬, NR⁸R⁹C(O), NR⁸R⁹OC(O)C_1- ₄알킬, NR⁸R⁹OC(O), NR⁸R⁹C(O)OC_1- ₄알킬, NR⁸R⁹C(O)O, R⁹C(O)R⁸NC_1-4알킬, R⁹C(O)R⁸NH, C₁ _- ₄알킬NH, C₁ _- ₄알킬OC(O)NH, C₁ _- ₄알킬C(O)OC_1- ₄알킬NH, C₁ _- ₄알킬C(O)C_1- ₄알킬NH, C₁ _- ₄알킬C(O)NH, NR⁸R⁹S(O)_nC_1- ₄알킬 또는 NR⁸R⁹S(O)_n이고;

n은 1 또는 2이고;

W는 C₁ _- ₃히드록시알킬, 히드록시, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄알킬C₁ _- ₄티오알킬, C_1-4티오알킬, C₃ _- ₆시클로알킬C₁ _- ₄티오알킬, C₃ _- ₆시클로알킬S, C₃ _- ₆시클로알킬, C₃ _- ₆시클로알킬C_1- ₄알킬, C₃ _- ₆헤테로시클로알킬, C₃ _- ₆헤테로시클로알킬C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬S(O)_nC_1-4알킬, C₁ _- ₄알킬S(O)_n, C₁ _- ₄할로알킬, C₁ _- ₄할로알킬O, 할로, 니트로, 시아노, C₁ _- ₄알킬OC_1-4알킬, C₁ _- ₄알킬OC₁ _- ₄알킬OC₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬C(O)C_1- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬C(O), C₁ _- ₄알킬C(O)OC_1-4알킬, C₁ _- ₄알킬C(O)O, C₁ _- ₄알킬OC(O)C_1- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬OC(O), NR¹⁰R¹¹C₁ _- ₄알킬, NR¹⁰R¹¹, NR¹⁰R¹¹C(O)C_1- ₄알킬, NR¹⁰R¹¹C(O), NR¹⁰R¹¹C(O)OC_1-4알킬, NR¹⁰R¹¹C(O)O, NR¹⁰R¹¹OC(O)C_1- ₄알킬, NR¹⁰R¹¹OC(O), R¹¹C(O)R¹⁰NC_1- ₄알킬, R¹¹C(O)R¹⁰NH, C₁ _- ₄알킬OC(O)C_1- ₄알킬NH, C₁ _- ₄알킬OC(O)NH, C₁ _- ₄알킬C(O)OC_1- ₄알킬NH, C₁ _- ₄알킬C(O)C_1- ₄알킬NH, C₁ _- ₄알킬C(O)NH, NR¹⁰R¹¹S(O)_nC_1- ₄알킬 또는 NR¹⁰R¹¹S(O)_n으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 모두 임의로 치환되는 페닐, C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, 티에닐, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐 또는 피리미디닐이고;

X는 CH₂, O, S, S(O)_n, NH 또는 NC₁ _- ₄알킬이고;

Z는 O 또는 S이고;

R⁵, R⁶, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² 및 R¹³은 수소, C₁ _- ₆알킬C(O), NHR⁷C(O) 및 C₁ _- ₆알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R⁷은 수소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬C(O)OC_1- ₃알킬, C₁ _- ₆알킬C(O)O, C₁ _- ₆알킬OC(O)C_1- ₃알 킬, C₁ _- ₆알킬OC(O), C₁ _- ₆알킬C(O), C₅ _- ₁₀헤테로아릴C₁ _- ₃알킬, C₅ _- ₁₀헤테로아릴, C₅ _- ₁₀아릴C_1-3알킬, C₅ _- ₁₀아릴, C₃ _- ₆시클로알킬C₁ _- ₃알킬 또는 C₃ _- ₆시클로알킬이다.

본 발명의 또다른 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

식 중,

A는 R⁷NH이고, R^x는 수소이고;

R²는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이고;

B는 C₁ _- ₃히드록시알킬, 히드록시, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄알킬C₁ _- ₄티오알킬, C_1-4티오알킬, C₃ _- ₆시클로알킬C₁ _- ₄티오알킬, C₃ _- ₆시클로알킬S, C₁ _- ₃알킬S(O)_nC_1- ₄알킬, C₁ _- ₃ 알킬S(O)_n, C₁ _- ₄할로알킬, C₁ _- ₄할로알킬O, 할로, 니트로, 시아노, C₁ _- ₄알킬OC₁ _- ₄알킬OC₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알킬C(O)C_1- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬C(O), C₁ _- ₄알킬C(O)OC_1- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬C(O)O, C₁ _- ₄알킬OC(O)C_1- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬OC(O), NR⁸R⁹C₁ _- ₄알킬, NR⁸R⁹, NR⁸R⁹C(O)C_1- ₄알킬, NR⁸R⁹C(O), NR⁸R⁹OC(O)C_1-4알킬, NR⁸R⁹OC(O), NR⁸R⁹C(O)OC_1- ₄알킬, NR⁸R⁹C(O)O, R⁹C(O)R⁸NC_1- ₄알킬, R⁹C(O)R⁸NH, C₁ _- ₄알킬NH, C₁ _- ₄알킬OC(O)NH, C₁ _- ₄알킬C(O)OC_1- ₄알킬NH, C₁ _- ₄알킬C(O)C_1- ₄알킬NH, C₁ _- ₄알킬C(O)NH, NR⁸R⁹S(O)_nC_1- ₄알킬 또는 NR⁸R⁹S(O)_n이고;

n은 1 또는 2이고;

W는 C₁ _- ₃히드록시알킬, 히드록시, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄알킬C₁ _- ₄티오알킬, C_1-4티오알킬, C₃ _- ₆시클로알킬C₁ _- ₄티오알킬, C₃ _- ₆시클로알킬S, C₃ _- ₆시클로알킬, C₃ _- ₆시클로알킬C_1- ₄알킬, C₃ _- ₆헤테로시클로알킬, C₃ _- ₆헤테로시클로알킬C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬S(O)_nC_1-4알킬, C₁ _- ₄알킬S(O)_n, C₁ _- ₄할로알킬, C₁ _- ₄할로알킬O, 할로, 니트로, 시아노, C₁ _- ₄알킬OC_1- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬OC₁ _- ₄알킬OC₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬C(O)C_1- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬C(O), C₁ _-4알킬C(O)OC_1-4알킬, C₁ _- ₄알킬C(O)O, C₁ _- ₄알킬OC(O)C_1- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬OC(O), NR¹⁰R¹¹C₁ _- ₄알킬, NR¹⁰R¹¹, NR¹⁰R¹¹C(O)C_1- ₄알킬, NR¹⁰R¹¹C(O), NR¹⁰R¹¹C(O)OC_1- ₄알킬, NR¹⁰R¹¹C(O)O, NR¹⁰R¹¹OC(O)C_1-4알킬, NR¹⁰R¹¹OC(O), R¹¹C(O)R¹⁰NC_1- ₄알킬, R¹¹C(O)R¹⁰NH, C₁ _- ₄알킬OC(O)C_1- ₄알킬NH, C₁ _- ₄알킬OC(O)NH, C₁ _- ₄알킬C(O)OC_1- ₄알킬NH, C₁ _- ₄알킬C(O)C_1- ₄알킬NH, C₁ _- ₄알킬C(O)NH, NR¹⁰R¹¹S(O)_nC_1- ₄알킬 또는 NR¹⁰R¹¹S(O)_n로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 모두 임의로 치환되는 페닐, C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, 티에닐, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐 또는 피리미디닐이고;

X는 CH₂, O, S, S(O)_n, NH 또는 NC₁ _- ₄알킬이고;

Z는 O 또는 S이고;

식 중,

A는 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆히드록시알킬, C₁ _- ₆알콕시, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇헤테로시클로알킬, C₁ _- ₆할로알킬, C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬C(O)OC_1-6알킬, C₁ _- ₆알킬OC(O), HOC(O), NR⁵R⁶C₁ _- ₆알킬, NR⁵R⁶C(O), NR⁵R⁶OC(O), R⁷NH, C₅ _- ₁₀아릴C₁ _- ₃알킬, C₅ _- ₁₀아릴 또는 C₅ _- ₁₀헤테로아릴이고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, 시아노, 히드록시, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄할로알킬, C₁ _- ₄알킬OC(O), C₁ _- ₄알킬OC₁ _- ₄알킬 및 C₁ _- ₄알킬S(O)₂로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, R^x는 수소이거나, 또는

A는 R^x와 함께 임의로 O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가의 헤테로원자를 갖는 5원의 아자시클릭 고리를 형성하고;

R¹ 및 R^1a는 수소, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄히드록시알킬, C₁ _- ₄알킬OC₁ _- ₄알킬 및 C₁ _- ₄할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R¹ 및 R^1a가 함께 옥소이고;

R²는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이고;

R²는 수소이고;

B는 히드록시, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄알킬C₁ _- ₄티오알킬, C₁ _- ₄티오알킬, C₃ _- ₆시클로알킬S, C₁ _- ₃알킬S(O)_nC_1- ₄알킬, C₁ _- ₃알킬S(O)_n, C₁ _- ₄할로알킬 또는 할로이고;

n은 1 또는 2이고;

R⁴는 수소이고;

W는 페닐, C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, 피리디닐, 피리다지닐 또는 피리미디닐이고, C₁ _- ₃히드록시알킬, C₃ _- ₆헤테로시클로알킬C₁ _- ₄알킬, 할로, C₁ _- ₄알킬OC(O) 및 NR¹⁰R¹¹C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 모두 임의로 치환되고;

X는 O 또는 S이고;

Y는 수소, 할로 또는 C₁ _- ₄알킬이고;

Z는 O 또는 S이고;

R⁵, R⁶, R¹⁰ 및 R¹¹은 수소, C₁ _- ₆알킬C(O), NHR⁷C(O) 및 C₁ _- ₆알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R⁷은 수소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬OC(O)C_1- ₃알킬, C₅ _- ₁₀헤테로아릴C₁ _- ₃알킬 또는 C₃ _- ₆시클로알킬이다.

식 중,

A는 C₁ _- ₃히드록시알킬, C₃ _- ₅시클로알킬, C₁ _- ₃할로알킬 또는 NR⁵R⁶C(O)이고;

R¹ 및 R^1a는 수소 및 C₁ _- ₃알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R²는 수소이고;

R³은 C₅ _- ₁₀아릴, C₅ _- ₁₀아릴OC₁ _- ₂알킬 또는 C₅ _- ₁₀헤테로아릴이고, B로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

B는 C₁ _- ₃알콕시 또는 C₁ _- ₃알킬S(O)_n이고;

n은 2이고;

R⁴는 수소이고;

W는 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 페닐이고;

X는 O이고;

Y는 수소이고;

Z는 O이고;

R⁵ 및 R⁶은 수소 및 C₁ _- ₃알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R^x는 수소이다.

본 발명의 한 실시양태는 R¹, R^1a, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R^x, Y, W 및 n은 상기 정의된 것과 같고, A는 R⁷NH이고, R⁷은 수소, C₁ _- ₆알킬, C_1-6알킬OC(O)C_1- ₃알킬, C₅ _- ₁₀헤테로아릴C₁ _- ₃알킬 또는 C₃ _- ₆시클로알킬인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

화학식 I의 화합물에 관한 추가의 실시양태에서, R²는 수소이고; R⁴는 수소이고; X는 O이고; Y는 수소이고; Z는 O이다.

화학식 I의 화합물에 관한 한 실시양태에서, R¹은 C₁ _- ₄알킬이고, R^1a는 수소이고, R²는 수소이고; R⁴는 수소이고; X는 O이고; Y는 수소이고; Z는 O이다.

화학식 I의 화합물에 관한 또다른 실시양태에서, R²는 수소이고; R⁴는 수소이고; W는 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 페닐이고; X는 O이고; Y는 수소이고; Z는 O이다.

화학식 I의 화합물에 관한 한 실시양태에서, A는 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆히드록시알킬, C_1-6알콕시, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇헤테로시클로알킬, C₁ _- ₆할로알킬, C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬, C_1-6알킬OC₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬C(O)OC_1- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬OC(O), HOC(O), NR⁵R⁶C₁ _-6알킬, NR⁵R⁶C(O), NR⁵R⁶OC(O), R⁷NH, C₅ _- ₁₀아릴C₁ _- ₃알킬, C₅ _- ₁₀아릴 또는 C₅ _- ₁₀헤테로아릴이고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, 시아노, 히드록시, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄할로알킬, C₁ _- ₄알킬OC(O), C₁ _- ₄알킬OC₁ _- ₄알킬 및 C₁ _-4알킬S(O)₂로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, R^x는 수소이거나; 또는

화학식 I의 화합물에 관한 한 실시양태에서, A는 C₃ _- ₇시클로알킬이다. 또다른 실시양태에서, A는 시클로프로파닐, 시클로부타닐 또는 시클로펜타닐이다. 추가의 실시양태에서, A는 히드록시 또는 메틸로 치환된 C₃ _- ₇시클로알킬이다.

화학식 I의 화합물에 관한 한 실시양태에서, A는 C₃ _- ₇헤테로시클로알킬이다. 또다른 실시양태에서, A는 tert-부틸-카르복실레이트로 임의로 치환된 피롤리디닐이다.

화학식 I의 화합물에 관한 추가의 실시양태에서, A는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, neo-펜틸, n-헥실 또는 i-헥실이다. 한 실시양태에서, A는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 또는 i-부틸이다.

화학식 I의 화합물에 관한 한 실시양태에서, A는 C₁ _- ₂할로알킬이다. 또다른 실시양태에서, A는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 플루오로프로필, 디플루오로프로필, 트리플루오로프로필, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸 또는 플루오로클로로 메틸이다.

화학식 I의 화합물에 관한 추가의 실시양태에서, A는 C₁ _- ₃히드록시알킬이다. 한 실시양태에서, A는 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시-i-프로필, 히드록시-n-프로필, 히드록시-n-부틸, 히드록시-i-부틸, 히드록시-s-부틸 또는 히드록시-t-부틸이다.

화학식 I의 화합물에 관한 추가의 실시양태에서, A는 C₁ _- ₂알콕시이다. 한 실시양태에서, A는 메톡시이다.

화학식 I의 화합물에 관한 별법의 실시양태에서, A는 C₁ _- ₃알킬OC₁ _- ₃알킬이다. 한 실시양태에서, A는 메톡시메틸, 메틸에톡시 또는 에틸메톡시이다.

화학식 I의 화합물에 관한 또다른 실시양태에서, A는 C₁ _- ₂알킬C(O)OC_1- ₂알킬이다. 추가의 실시양태에서, A는 메틸에톡시메틸이다.

화학식 I의 화합물에 관한 또다른 실시양태에서, A는 t-부틸-OC(O), n-부틸-OC(O), i-프로필-OC(O), n-프로필-OC(O), 에틸-OC(O), 메틸-OC(O) 또는 HOC(O)이다.

화학식 I의 화합물에 관한 한 실시양태에서, A는 C₅ _- ₁₀아릴C₁ _- ₃알킬 또는 C₅ _- ₁₀아릴이다. 또다른 실시양태에서, A는 페닐이다. 추가의 실시양태에서, A는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐이다. 추가의 실시양태에서, A는 페닐C₁ _- ₃알킬이다. 또다른 실시양태에서, A는 벤질이다.

화학식 I의 화합물에 관한 또다른 실시양태에서, A는 C₅ _- ₁₀헤테로아릴C₁ _- ₃알킬 또는 C₅ _- ₁₀헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, A는 히드록시, C₁ _- ₃알킬, C₁ _- ₃알콕시, C_1-4알킬OC(O), C₁ _- ₃할로알킬, C₁ _- ₃알킬OC₁ _- ₃알킬, 시아노, 할로 또는 C₁ _- ₃알킬S(O)₂로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 옥사졸릴, 푸라닐, 티오펜, 피리미디닐,티아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티오펜, 벤조티아졸릴, 이미다졸리딘-2,4-디온, 피라졸로[1,5-a]피리디닐 또는 피리디닐이다.

한 실시양태에서, A는 메틸로 치환된 티아졸릴이다.

화학식 I의 화합물에 관한 또다른 실시양태에서, A는 R^x와 함께 임의로 O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가의 헤테로원자를 갖는 5원의 아자시클릭 고리를 형성한다. 한 실시양태에서. A는 R^x와 함께 이미다졸리딘-2,4-디온 기를 형성한다.

화학식 I의 화합물에 관한 추가 실시양태에서, A는 NR⁵R⁶C₁ _- ₄알킬 또는 NR⁵R⁶이다. 화학식 I의 화합물에 관한 한 실시양태에서, A는 프로판아미드 또는 부탄아미드이다. 화학식 I의 화합물에 관한 추가의 실시양태에서, A는 R⁶이 NH₂C(O)-인 R₆NH-이다.

화학식 I의 화합물에 관한 별법의 실시양태에서, A는 NR⁵R⁶C(O)이고, R⁵ 및 R⁶은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, n-펜틸, i-펜틸 및 neo-펜틸로부터 독립적으로 선택된다. 한 실시양태에서, R⁵ 및 R⁶ 둘 다 수소이다. 또다른 실시양태에서, R⁵ 및 R⁶ 둘 다 메틸이다. 추가의 실시양태에서, R⁵는 수소이고, R⁶은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸 또는 neo-펜틸이다.

화학식 I의 화합물에 관한 또다른 실시양태에서, A는 R⁷NH이다. 한 실시양태에서, R⁷은 푸란-메틸-이다. 또다른 실시양태에서, R⁷은 C₁ _- ₂알킬OC(O)C_1- ₂알킬이다. 추가의 실시양태에서, R⁷은 시클로펜타닐이다. 한 실시양태에서, R⁷은 디메틸프로필이다. 또다른 실시양태에서 R⁷은 포름아미드이다.

화학식 I의 화합물에 관한 한 실시양태에서, R³은 C₅ _- ₁₀아릴, C₅ _- ₁₀아릴C₁ _- ₄알킬, C₅ _- ₁₀아릴O, C₅ _- ₁₀아릴OC₁ _- ₄알킬 또는 C₅ _- ₁₀헤테로아릴이고, B로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

n은 1 또는 2이다.

화학식 I의 화합물에 관한 한 실시양태에서, R³은 페닐이다. 또다른 실시양태에서, R³은 하나 이상의 B로 치환된 페닐이다. 추가의 실시양태에서, R³은 히드록시, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 메틸술파닐, 에틸술파닐, 시클로프로필술파닐, 메틸술파닐에틸, 에틸술파닐메틸, 에틸술피닐메틸, 메틸술피닐에틸 또는 메틸술포닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이다. 또다른 실시양태에서, R³은 메톡시로 치환된 페닐이다. 또다른 실시양태에서, R³은 플루오로로 치환된 페닐이고, 한 실시양태에서 R³은 플루오로로 이치환된 페닐이다. 추가의 실시양태에서, R³은 클로로로 치환된 페닐이다. 또다른 실시양태에서, R³은 플루오로 및 클로로로 이치환된 페닐이다. 또다른 실시양태에서 R³은 메틸로 치환된 페닐이다. 한 실시양태에서, R³은 메틸로 이치환 또는 삼치환된 페닐이다. 추가의 실시양태에서, R³은 메틸 및 플루오로로 이치환된 페닐이다. 또다른 실시양태에서, R³은 메틸 및 메톡시로 이치환된 페닐이다. 또다른 실시양태에서 R³은 플루오로 및 메톡시로 이치환된 페닐이다.

화학식 I의 화합물에 관한 한 실시양태에서, R³은 C₆아릴C₁ _- ₂알킬이다. 또다 른 실시양태에서, R³은 벤질이다.

화학식 I의 화합물에 관한 또다른 실시양태에서, R³은 페녹시메틸이다.

화학식 I의 화합물에 관한 또다른 실시양태에서, R³은 나프탈레닐이다.

화학식 I의 화합물에 관한 또다른 실시양태에서, R³은 C₅ _- ₁₀헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, R³은 메톡시로 치환된 3-피리디닐 또는 4-피리디닐이다. 추가의 실시양태에서, R³은 디옥사바이시클로데카트리에닐이다. 또다른 실시양태에서, R³은 퀴놀리닐이다. 한 실시양태에서, R³은 디히드로벤조푸라닐이다.

화학식 I의 화합물에 관한 한 실시양태에서, W는 할로로 치환된 페닐이다. 또다른 실시양태에서, W는 플루오로로 치환된 페닐이다. 또다른 실시양태에서, W는 플루오로로 파라 치환된 페닐이다. 추가의 실시양태에서, W는 클로로로 치환된 페닐이다. 한 실시양태에서, W는 메틸OC(O)-로 치환된 페닐이다. 추가의 실시양태에서, W는 디메틸아미노메틸로 치환된 페닐이다. 한 실시양태에서, W는 히드록시메틸로 치환된 페닐이다.

또다른 실시양태에서, W는 모르폴리닐메틸로 치환된 페닐이다.

화학식 I의 화합물에 관한 또다른 실시양태에서, W는 벤조에이트이다.

화학식 I의 화합물에 관한 추가의 실시양태에서, W는 피리디닐, 피리다지닐 또는 피리미디닐이다. 또다른 실시양태에서, W는 할로로 치환된 피리다지닐이다.

화학식 I의 화합물에 관한 한 실시양태에서, W는 시클로펜타닐이다. 화학식 I의 화합물에 관한 또다른 실시양태에서, W는 n-프로필이다.

화학식 I의 화합물에 관한 한 실시양태에서, X는 O이다. 또다른 실시양태에서, X는 S이다.

화학식 I의 화합물에 관한 한 실시양태에서, Z는 O이다. 또다른 실시양태에서, Z는 S이다.

화학식 I의 화합물에 관한 한 실시양태에서, R^1a는 수소이다.

화학식 I의 화합물에 관한 또다른 실시양태에서, R¹은 메틸, 에틸 또는 n-프로필, i-프로필, n-부틸 또는 i-부틸이다. 추가의 실시양태에서, R¹은 메틸이다. 또다른 실시양태에서, R¹은 에틸, n-프로필 또는 메틸프로필이다.

화학식 I의 화합물에 관한 추가의 실시양태에서, R¹은 메톡시메틸이다. 화학식 I의 화합물에 관한 또다른 실시양태에서, R¹은 히드록시메틸이다.

화학식 I의 화합물에 관한 또다른 실시양태에서, R¹은 트리플루오로메틸이다.

화학식 I의 화합물에 관한 한 실시양태에서, R^1a 및 R¹은 옥소이다.

화학식 I의 화합물에 관한 한 실시양태에서, R²는 수소이다.

화학식 I의 화합물에 관한 한 실시양태에서, R⁴는 수소이다.

화학식 I의 화합물에 관한 한 실시양태에서, Y는 수소이다. 또다른 실시양태에서, Y는 할로이다. 추가의 실시양태에서, Y는 클로로이다. 한 실시양태에서, Y는 메틸이다.

본 발명의 추가의 실시양태는 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

식 중,

A는 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆히드록시알킬, C₀ _- ₆시아노알킬, C₀ _- ₆니트로알킬, C₁ _-6S(O)_n알킬, C₁ _- ₆알콕시, C₃ _- ₇시클로알킬C₀ _- ₆알킬, C₁ _- ₆할로알킬, C₀ _- ₆알킬티오C₀ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬OC_1-6알킬, C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬, C₀ _- ₆알킬C(O)C_0- ₆알킬, C₀ _- ₆알킬C(O)OC_0- ₆알킬, C₀ _-6알킬OC(O)C_0- ₆알킬, NR⁵R⁶C₀ _- ₆알킬, NR⁵R⁶C(O)C_0- ₆알킬, NR⁵R⁶OC(O)C_0- ₆알킬, R⁷NH, C₅ _- ₁₀아릴C_0- ₃알킬 또는 C₅ _- ₁₀헤테로아릴C₀ _- ₃알킬이고, 여기서 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄할로알킬, C₁ _- ₄할로알콕시로 임의로 치환될 수 있고;

R¹ 및 R^1a는 수소, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄히드록시알킬, C₁ _- ₄알킬OC₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬SC₁ _- ₄알킬 및 C₁ _- ₄할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R²는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이고;

R³은 C₅ _- ₁₀아릴C₀ _- ₃알킬, C₅ _- ₁₀아릴OC₀ _- ₃알킬, C₅ _- ₁₀헤테로아릴C₀ _- ₃알킬, C₁ _- ₆알킬, C_1-6알케닐 또는 C₁ _- ₆알키닐이고, 하나 이상의 B로 임의로 치환될 수 있고;

B는 C₀ _- ₃히드록시알킬, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₀ _- ₄알킬티오C₀ _- ₄알킬, C₃ _- ₆시클로알킬C_0- ₄티오알킬, C₀ _- ₃알킬S(O)_nC_0- ₄알킬, C₁ _- ₆할로알킬, C₁ _- ₄할로알콕시, 할로, 니트로, 시아노, C₁ _- ₄알킬OC₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₄알킬OC₁ _- ₄알킬, C₀ _- ₆알킬C(O)C_0- ₆알킬, C₀ _- ₄알킬C(O)OC_0- ₄알킬, C₀ _- ₄알킬OC(O)C_0- ₄알킬, NR⁵R⁶C₀ _- ₄알킬, NR⁵R⁶C(O)C_0- ₄알킬, NR⁵R⁶OC(O)C_0-4알킬, NR⁵R⁶C(O)OC_0- ₄알킬, R⁶C(O)R⁵NC_0- ₄알킬, C₀ _- ₄알킬OC(O)C_0- ₄알킬NH, C_0-4알킬C(O)OC_0- ₄알킬NH, C₀ _- ₄알킬C(O)C_0- ₄알킬NH 또는 NR⁵R⁶S(O)_nC_0- ₄알킬이고;

n은 0, 1 또는 2이고;

R⁴는 수소, 히드록시, 할로겐, C₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₄할로알킬이고;

W는 수소이거나, 또는 하나 이상의 할로, C₀ _- ₃히드록시알킬, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알 콕시, C₀ _- ₄알킬티오C₀ _- ₄알킬, C₃ _- ₆시클로알킬C₀ _- ₄티오알킬, C₀ _- ₄알킬S(O)_nC_0- ₄알킬, C₁ _- ₆할로알킬, C₁ _- ₄할로알콕시, 할로, 니트로, 시아노, C₁ _- ₄알킬OC₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬, C₀ _- ₆알킬C(O)C_0-6알킬, C₀ _- ₄알킬C(O)OC_0- ₄알킬, C₀ _- ₄알킬OC(O)C_0- ₄알킬, NR⁵R⁶C₀ _- ₄알킬, NR⁵R⁶C(O)C_0-4알킬, NR⁵R⁶C(O)OC_0- ₄알킬, NR⁵R⁶OC(O)C_0- ₄알킬, R⁶C(O)R⁵NC_0- ₄알킬, C₀ _- ₄알킬OC(O)C_0-4알킬NH, C₀ _- ₄알킬C(O)OC_0- ₄알킬NH, C₀ _- ₄알킬C(O)C_0- ₄알킬NH 또는 NR⁵R⁶S(O)_nC_0-4알킬로 모두 임의로 치환된 페닐, C₃ _- ₇시클로알킬, 티에닐, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐이고;

X는 CH₂, O, S, S(O)_n, NH 또는 NC₁ _- ₄알킬이고;

Y는 수소, 할로, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄티오알킬, C₁ _- ₄할로알킬, C₁ _- ₄알콕시할로, 니트로, 시아노, 히드록시, R⁵C(O), R⁵OC(O), R⁵C(O)O, S(O)_nC_1- ₄알킬, R⁵R⁶NS(O)_n, 벤질옥시, 이미다졸릴, C₁ _- ₄알킬NHC(O), NR⁵R⁶C(O), C₁ _- ₄알킬C(O)NH 또는 NR⁵R⁶이고;

Z는 O 또는 S이고;

R⁵ 및 R⁶은 수소 및 C₁ _- ₆알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R⁷은 C₀ _- ₆알킬C(O)OC_0- ₃알킬, C₀ _- ₆알킬OC(O)C_0- ₃알킬, C₅ _- ₁₀헤테로아릴C₀ _- ₃알킬, C₅ _-10아릴C₀ _- ₃알킬NH 또는 C₃ _- ₆시클로알킬C₀ _- ₃알킬이다.

본 발명의 또다른 측면은 하기 개별 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]시클로프로판카르복스아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]프로판아미드,

메틸 N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]카르바메이트,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]-2-히드록시-2-메틸-프로판아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-(4-에틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-히드록시-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판 -2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-메틸술파닐페닐)프로판-2-일]-2-메톡시-아세트아미드,

[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-메틸술파닐페닐)프로판-2-일]카르바모일메틸 아세테이트,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-메틸술파닐페닐)프로판-2-일]-2-히드록시-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-메틸술포닐페닐)프로판-2-일]-2-히드록시-아세트아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-메틸술파닐페닐)프로판-2-일]아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-(4-에틸술파닐페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-(4-시클로프로필술파닐페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]-2-히드록시-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(6-메톡시피리딘-3-일)프로판-2-일]시클로프로판카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(6-메톡시피리딘-3- 일)프로판-2-일]시클로프로판카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-(2,5-디옥사바이시클로[4.4.0]데카-7,9,11-트리엔-8-일)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-나프탈렌-2-일-프로판-2-일]아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-나프탈렌-2-일-프로판-2-일]-2-히드록시-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3-에틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3-에틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-히드록시-아세트아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메틸페닐)프로판-2-일]아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-[4-(에틸술파닐메틸)페닐]-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-[4-(에틸술피닐메틸)페닐]-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-[4-(에틸술파닐메틸)페닐]-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-히드록시-아세트아미드,

4-아미노-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]부탄아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]-3-메톡시-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]-2-메톡시-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]벤즈아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]-2-페닐-아세트아미드,

[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]카르바모일메틸 아세테이트,

메틸 [(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]카르바모일포르메이트,

[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]카르바모일포름산,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]-2-메틸-프로판아미드,

2-클로로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]아세트아미드,

2,2-디클로로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]아세트아미드,

2,2,2-트리클로로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]부탄아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]시클로부탄카르복스아미드,

2,2-디플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]아세트아미드,

2-플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-(4-에틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드,

2-클로로-2-플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]아세트아미드,

(2S)-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]-2-히드록시-프로판아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-히드록시페닐)프로판-2-일]아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-(4-에틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-플루오로-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-(4-에틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(4-에틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

2-플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-2-메톡시-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-2-메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]시클로펜탄카르복스아미드,

(2R)-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-2-히드록시-프로판아미드,

(2S)-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-2-히드록시-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-일]-2-메톡시-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-일]-2-히드록시-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-일]프로판아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]-2-히드록시-아세트아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-2-히드록시-아세트아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(2S,3S)-3-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-4-페녹시-부탄-2-일]아세트아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(2R,3R)-3-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-4-페녹시-부탄-2-일]아세트아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(2S,3R)-3-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-4-페녹시-부탄-2-일]아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-2-(2-메톡시에톡시)아세트아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(2S,3R)-3-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-4-페닐-부탄-2-일]아세트아미드,

N-[(2S,3R)-3-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-4-페닐-부탄-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(2S,3R)-3-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-4-페닐-부탄-2-일]-2-히드록시-아세트아미드,

tert-부틸 [(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]카르바모일포르메이트,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]옥사미드,

프로판-2-일 [(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]카르바모일포르메이트,

에틸 [(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]카르바모일포르메이트,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-N'-메틸-옥사미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-N',N'-디메틸-옥사미드,

N'-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-N-프로판-2-일-옥사미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-N'-tert-부틸-옥사미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]1,3-옥사졸-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]1,3-옥사졸-4-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]푸란-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]티오펜-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]피리미딘-4-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]피리딘-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-메톡시페닐)프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-펜탄-2-일]-2-히드록시-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-펜탄-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)펜탄-2-일]-2-히드록시-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)펜탄-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-부탄-2-일]-2-히드록시-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-부탄-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)부탄-2-일]-2-히드록시-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)부탄-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-[6-클로로-1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-플루오로페닐)프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드,

N-[(1R,2R)-1-[6-클로로-1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-플루오로페닐)프로판-2-일]아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-[6-클로로-1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-플루오로페닐)프로판-2-일]아세트아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]술파닐-1-페닐-프로판-2-일]아세트아미드,

1-(시클로펜틸)-3-{(1S,2R)-2-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일)옥시]-1-메틸-2-페닐-에틸}우레아,

1-{(1S,2R)-2-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-메틸-2-페닐에틸}-3-(2-푸릴메틸)우레아,

에틸 N-{[(1S,2R)-2-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-메틸-2-페닐에틸]카르바모일}글리시네이트,

1-((R)-1,2-디메틸프로필)-3-{(1S,2R)-2-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시]-1-메틸-2-페닐에틸}우레아,

1-{(1S,2R)-2-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-메틸-2-페닐에틸}-3-(2-푸릴메틸)티오우레아 ,

N-{(1S)-1-[(R)-(3-플루오로페닐)-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}메틸}-3-메틸-부틸}-2-메톡시아세트아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-{(1S)-1-[(R)-(3-플루오로페닐)-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}메틸}-3-메틸부틸}-아세트아미드,

N-[(1S)-(2R)-(3-플루오로페닐)-2-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-(메톡시메틸)에틸]-2-메톡시아세트아미드,

N-[(1S)-(2R)-(3-플루오로페닐)-2-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-(메톡시메틸)에틸]푸란-2-카르복스아미드,

N-[(1S)-2-(3-플루오로페닐)-2-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-(히드록시메틸)에틸]-2-메톡시아세트아미드,

N-[(1S,2R)-1-메틸-2-페닐-2-{[1-(3-피리딜)-1H-인다졸-5-일]옥시}에틸]푸란-2-카르복스아미드,

N-[(1S,2R)-1-메틸-2-페닐-2-{[1-(4-피리딜)-1H-인다졸-5-일]옥시}에틸]푸란-2-카르복스아미드,

메틸 4-(5-{(1R,2S)-2-[(2-푸릴카르보닐)아미노]-1-페닐프로폭시}-1H-인다졸-1-일)벤조에이트,

N-{(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐프로판-2-일}-5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-카르복스아미드,

2-메톡시-N-[(1R,2S)-1-페닐-1-(1-피리딘-2-일인다졸-5-일)옥시-프로판-2-일]아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(6-클로로피리다진-3-일)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드,

2-메톡시-N-[(1R,2S)-1-페닐-1-(1-피리미딘-2-일인다졸-5-일)옥시-프로판-2-일]아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-2-히드록시-아세트아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-퀴놀린-3-일-프로판-2-일]아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-(2,5-디옥사바이시클로[4.4.0]데카-7,9,11-트리엔-8-일)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-히드록시-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-(2,5-디옥사바이시클로[4.4.0]데카-7,9,11-트리엔-8-일)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-1-메틸-시클로프로판-1-카르복스아미드,

(2S)-N-[(1R,2S)-1-(2,5-디옥사바이시클로[4.4.0]데카-7,9,11-트리엔-8-일)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]피롤리딘-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-클로로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-(2,5-디옥사바이시클로[4.4.0]데카-7,9,11-트리엔-8-일)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디플루오로-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-클로로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판- 2-일]-2,2-디플루오로-프로판아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-페닐-1-(1-프로판-2-일인다졸-5-일)옥시-프로판-2-일]아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-(1-시클로펜틸인다졸-5-일)옥시-1-페닐-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-5-메틸-티오펜-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-3-메틸-티오펜-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-1-메틸-피롤-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]티오펜-3-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]1,3-티아졸-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-5-메틸-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드,

N-[2-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-2-페닐-아세틸]-2-메틸-프로판아미드,

(2R)-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-[4-(트리플루오 로메틸)페닐]프로판-2-일]-2-히드록시-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-일]-1-히드록시-시클로프로판-1-카르복스아미드,

(2S)-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-일]-2-히드록시-프로판아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-[4-(히드록시메틸)페닐]인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]아세트아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-[4-(디메틸아미노메틸)페닐]인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-[3-(히드록시메틸)페닐]인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]아세트아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-[3-(모르폴린-4-일메틸)페닐]인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-[3-(디메틸아미노메틸)페닐]인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드,

2,2-디메틸-N-[2,2,2-트리플루오로-1-[[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-페닐-메틸]에틸]프로판아미드,

N-[(1S,2R)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(6-메톡시피리딘-3- 일)프로판-2-일]시클로프로판카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3,4-디메틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]아세트아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-(2,5-디메틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-(2,4-디메틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3-클로로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]아세트아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]아세트아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1-[1-(4-플루 오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]아세트아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-메톡시-3,5-디메틸-페닐)프로판-2-일]아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-(4-클로로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(2,4,5-트리메틸페닐)프로판-2-일]아세트아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-tert-부틸페닐)프로판-2-일]아세트아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(2-메톡시페닐)프로판-2-일]아세트아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-프로필페닐)프로판-2-일]아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥 시-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3,4-디메틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(2,5-디메틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(2,4-디메틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3-클로로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로 판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-메톡시-3,5-디메틸-페닐)프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(4-클로로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메틸페닐)프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-tert-부틸페닐)프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(2-메톡시페닐)프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-프로필페닐)프로판 -2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3,4-디메틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-(2,5-디메틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-(2,4-디메틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5- 일]옥시-프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3-클로로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-메톡시-3,5-디메틸-페닐)프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-(4-클로로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(2,4,5-트리메틸페닐)프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메틸페닐)프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-tert-부틸페닐)프 로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(2-메톡시페닐)프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3,4-디메틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-1-메틸-시클로프로판-1-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-1-메틸-시클로프로판-1-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-1-메틸-시클로프로판-1-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-1-메틸-시클로프로판-1-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-(2,5-디메틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-1-메틸-시클로프로판-1-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-(2,4-디메틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-1-메틸-시클로프로판-1-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-1-메틸-시클로프로판-1-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3-클로로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로 판-2-일]-1-메틸-시클로프로판-1-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-1-메틸-시클로프로판-1-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-1-메틸-시클로프로판-1-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-메톡시-3,5-디메틸-페닐)프로판-2-일]-1-메틸-시클로프로판-1-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-(4-클로로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-1-메틸-시클로프로판-1-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-1-메틸-시클로프로판-1-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(2,4,5-트리메틸페닐)프로판-2-일]-1-메틸-시클로프로판-1-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메틸페닐)프로판-2-일]-1-메틸-시클로프로판-1-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-tert-부틸페닐)프로판-2-일]-1-메틸-시클로프로판-1-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(2-메톡시페닐)프로판-2-일]-1-메틸-시클로프로판-1-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시 -프로판-2-일]-2,2-디플루오로-프로판아미드,

2,2-디플루오로-N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]프로판아미드,

2,2-디플루오로-N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]프로판아미드,

2,2-디플루오로-N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3-클로로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디플루오로-프로판아미드,

2,2-디플루오로-N-[(1R,2S)-1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]프로판아미드,

2,2-디플루오로-N-[(1R,2S)-1-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]프로판아미드,

2,2-디플루오로-N-[(1R,2S)-1-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]프로판아미드,

2,2-디플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-메톡시-3,5-디메틸-페닐)프로판-2-일]프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(4-클로로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디플루오로-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5- 일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디플루오로-프로판아미드,

2,2-디플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메틸페닐)프로판-2-일]프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3,4-디메틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-플루오로-2-메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-플루오로-2-메틸-프로판아미드,

2-플루오로-N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-메틸-프로판아미드,

2-플루오로-N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(2,5-디메틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-플루오로-2-메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(2,4-디메틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-플루오로-2-메틸-프로판아미드,

2-플루오로-N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3-클로로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-플루오로-2-메틸-프로판아미드,

2-플루오로-N-[(1R,2S)-1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐) 인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-메틸-프로판아미드,

2-플루오로-N-[(1R,2S)-1-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-메틸-프로판아미드,

2-플루오로-N-[(1R,2S)-1-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-3-히드록시-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-3-히드록시-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-3-히드록시-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(2,5-디메틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-3-히드록시-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3-클로로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-3-히드록시-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-3-히드록시-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3,4-디메틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-메톡시-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시 -프로판-2-일]-2-메톡시-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-메톡시-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-(2,5-디메틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-메톡시-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-(2,4-디메틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-메톡시-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-메톡시-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-메톡시-아세트아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-메톡시-2-메틸-페닐)프로판-2-일]-1-메틸-시클로프로판-1-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-(2,5-디메틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디플루오로-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(2,4,5-트리메틸페닐)프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5- 일]옥시-프로판-2-일]-1-메틸-시클로프로판-1-카르복스아미드,

N-[[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]카르바모일메틸]아세트아미드,

2-(카르바모일아미노)-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]아세트아미드,

3-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]이미다졸리딘-2,4-디온,

5-브로모-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]티오펜-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-5-메틸술포닐-티오펜-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드,

4-시아노-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]티오펜-2-카르복스아미드,

5-브로모-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]푸란-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판 -2-일]-1H-이미다졸-4-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-1H-피라졸-3-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]1,2-옥사졸-3-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-1-메틸-이미다졸-4-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-5-메틸-1,2-옥사졸-4-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-1-메틸-트리아졸-4-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-4,5-디메틸-푸란-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-1,5-디메틸-피라졸-3-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판 -2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-4-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-4,5-디메틸-티오펜-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-3-메톡시-티오펜-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-1,9-디아자바이시클로[4.3.0]노나-2,4,6,8-테트라엔-8-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-1H-벤조이미다졸-2-카르복스아미드,

5-클로로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]티오펜-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]벤조티오펜-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]벤조티아졸-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판 -2-일]-3-히드록시-5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-5-(메톡시메틸)티오펜-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

tert-부틸 3-[[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]카르바모일]피롤리딘-1-카르복실레이트,

2,2-디플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]프로판아미드,

(2R)-2-아미노-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]프로판아미드,

(2R)-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]피롤리딘-2-카르복스아미드,

N-[(1S,2S)-3-(2,4-디플루오로페녹시)-2-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-메틸-프로필]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드,

N-[(1S,2R)-2-(2,3-디히드로벤조푸란-6-일)-2-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-메틸-에틸]-2,2-디플루오로-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(2,3-디히드로벤조푸란-6-일)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드, 및

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1- (3-메톡시-4-메틸술파닐-페닐)프로판-2-일]아세트아미드.

명확하게 하기 위하여, 본 명세서에서 임의의 기를 '상기 본원에서 정의된' 또는 '상기 정의된'으로 한정한 경우, 상기 기는 처음 생각나는 정의 및 최광의의 정의뿐만 아니라 상기 기에 대한 각각의, 그리고 기타 모든 정의도 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

명확하게 하기 위하여, 본 명세서에서 'C₁ _-6'는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 탄소 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.

본 명세서에서, 다르게 언급하지 않는 한, 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬 기 둘 다를 포함하고, 이들로 한정되지는 않지만, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, neo-펜틸, n-헥실 또는 i-헥실이다. 용어 C₁ _-4는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고, 이들로 한정되지는 않지만, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 또는 t-부틸이다. C₀ _-4 알킬 중 용어 "C₀"는 탄소 원자가 존재하지 않는 경우를 가리킨다.

용어 "알콕시"는, 다르게 언급하지 않는 한, 화학식 -O-R의 라디칼을 가리키고, 여기서 R은 탄화수소 라디칼로부터 선택된다. 용어 "알콕시"는, 이들로 한정되지는 않지만, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, iso-부톡시, 시클로프로필메톡시, 알릴옥시 또는 프로파르길옥시를 포함한다.

본 명세서에서, 다르게 언급하지 않는 한, 용어 "시클로알킬"은 임의로 치환된, 부분적으로 또는 완전히 포화된 모노시클릭, 바이시클릭 또는 가교 탄화수소 고리계를 가리킨다. 용어 "C₁ _- ₆시클로알킬"은, 이들로 한정되지는 않지만, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.

본 명세서에서, 다르게 언급하지 않는 한, 용어 "헤테로시클로알킬"은 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된, 부분적으로 또는 완전히 포화된 모노시클릭, 바이시클릭 또는 가교 탄화수소 고리계를 가리킨다. 용어 "C₁ _- ₆헤테로시클로알킬"은, 이들로 한정되지는 않지만, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 테트라히드로푸라닐이다.

본 명세서에서, 다르게 언급하지 않는 한, 용어 "A는 R^x와 함께 임의로 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 아자시클릭 고리를 형성한다"는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된, 방향족 또는 부분적으로 또는 완전히 포화된 모노시클릭 탄화수소 고리계를 가리킨다. 상기 용어는, 이들로 한정되지는 않지만, 이미다졸리딘-2,4-디온이다.

본 명세서에서, 다르게 언급하지 않는 한, 용어 "할로" 및 "할로겐"은 불소 (플루오로), 요오드 (요오도), 염소 (클로로) 또는 브롬 (브로모)이다.

본 명세서에서, 다르게 언급하지 않는 한, 용어 "할로알킬"은 상기 정의된 것과 같은 할로로 치환된, 상기 정의된 것과 같은 알킬 기를 의미한다. 용어 "C₁ _- ₆할로알킬"은, 이들로 한정되지는 않지만, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸 또는 플루오로클로로메틸을 포함한다.

용어 "C₁ _- ₃할로알킬O" 또는 "C₁ _- ₃할로알콕시"는, 이들로 한정되지는 않지만, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오로에톡시 또는 디플루오로에톡시를 포함한다.

본 명세서에서, 다르게 언급하지 않는 한, 용어 "티오알킬"은 황 원자로 치환된, 상기 정의된 것과 같은 알킬 기를 의미한다. 용어 "C₁ _- ₆티오알킬"은, 이들로 한정되지는 않지만, 메틸술파닐, 에틸술파닐 또는 프로필술파닐을 포함한다.

용어 "시클로알킬S"는 상기 정의된 것과 같은 시클로알킬로 치환된 황 원자, 예를 들어, 실시예 15의 시클로프로필술파닐을 의미한다.

용어 "C₁ _- ₄알킬C₁ _- ₄티오알킬" 또는 "C₁ _- ₄알킬C₁ _- ₄알킬"은 탄소 원자들 사이에 황 원자를 갖는 알킬 기를 의미한다. 용어 "C₁ _- ₄알킬C₁ _- ₄티오알킬"은, 이들로 한정되지는 않지만 실시예 25의 에틸술파닐메틸을 포함한다.

본 명세서에서, 다르게 언급하지 않는 한, 용어 "C₅ _- ₁₀아릴"은 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 방향족 또는 부분 방향족 기, 예를 들어, 페닐 또는 나프틸을 가리킨다.

본 명세서에서, 다르게 언급하지 않는 한, 용어 "C₅ _- ₁₀헤테로아릴"은 5 내지 10개의 탄소 원자, 및 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 모노- 또는 바이시클릭 방향족 또는 부분 방향족 고리를 가리킨 다. 헤테로아릴의 예는 옥사졸릴, 푸릴, 티오페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐 또는 실시예 19의 디옥사바이시클로데카트리에닐이다. 헤테로아릴은 또한 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐일 수 있다.

페닐이 OCH₂O, OCH₂CH₂O 또는 OCH₂CH₂로 치환될 때, 상기 기들은 페닐 고리 상에서 인접한 탄소에 연결된다.

명확하게 하기 위하여, C₅ _- ₁₀아릴, 예를 들어, C₁ _- ₂알킬S(O)_n 기로 치환된 페닐로 정의된 기 R³은 실시예 12의 메틸술포닐 기로 치환된 페닐을 포함하고, C₅ _- ₁₀헤테로아릴C_1- ₃알킬로 정의된 기 R⁷은 실시예 105의 푸릴메틸 기를 포함한다.

명세서 전반에 걸쳐 본 발명의 화합물의 고리 상 치환기의 수 및 특징은 입체구조적으로 바람직하지 않은 조합을 피할 수 있도록 선택될 것이라는 것을 인식할 것이다.

본 발명의 한 실시양태는 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

식 중,

A는 C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알콕시, C₁ _- ₁₀알킬티오, (C₁ _- ₁₀알킬)(R¹¹)N 또는 C₃ _- ₇시클로알킬이고, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 티오, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알킬S(O)_n, R¹²R¹³N, (C₁ _- ₄알킬)C(O)O, C₃ _- ₇시클로알킬, 페닐 (그 자체는 할로겐, C₁ _- ₄알킬, CF₃, C_1-4알콕시 또는 OCF₃로 임의로 치환됨) 또는 헤테로아릴 (그 자체는 할로겐, C₁ _-4 알킬, CF₃, C₁ _- ₄알콕시 또는 OCF₃로 임의로 치환됨)로 모두 임의로 치환되고; C₃ _- ₇시클로알킬은 C₁ _- ₄알킬로 추가로 임의로 치환될 수 있고;

n은 0, 1 또는 2이고;

R¹ 및 R^1a는 독립적으로, 수소, C₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₄할로알킬이고;

R²는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이고;

R³은 아릴, (C₁ _- ₄알킬)아릴, (C₁ _- ₄알콕시)아릴, (C₁ _- ₄알킬티오)아릴, 헤테로아릴, (C₁ _- ₄알킬)헤테로아릴, (C₁ _- ₄알콕시)헤테로아릴 또는 (C₁ _- ₄알킬티오)헤테로아릴 [여기서, 페닐 고리는 할로, C₁ _- ₆알킬 (C₁ _- ₆알콕시로 임의로 치환됨), C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₄알킬티오, C₃ _- ₆시클로알킬티오, C₁ _- ₄할로알킬, C₁ _- ₄할로알콕시, 니트로, 시아노, OH, C(O)₂H, C(O)₂(C_1- ₄알킬), S(O)₂(C_1- ₄알킬), S(O)₂(C_3- ₆시클로알킬), S(O)₂NH₂, S(O)₂NH(C_1-4알킬), S(O)₂N(C₁ _- ₄알킬)₂, 벤질옥시, 이미다졸릴, C(O)(C₁ _- ₄알킬), C(O)NH₂, C(O)NH(C_1- ₄알킬), C(O)N(C_1- ₄알킬)₂, NHC(O)(C₁ _- ₄알킬), NR⁵R⁶, OCH₂O, OCH₂CH₂O 또는 OCH₂CH₂로 임의로 치환되고; 헤테로아릴 고리는 할로, C₁ _- ₆알킬 (C₁ _- ₆알콕시로 임의로 치환됨), C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₄알킬티오, C₃ _- ₆시클로알킬티오, C₁ _- ₄할로알킬, C_1-4할로알콕시, 니트로, 시아노, OH, C(O)₂H, C(O)₂(C_1- ₄알킬), S(O)₂(C_1- ₄알킬), S(O)₂(C_3-6시클로알킬), S(O)₂NH₂, S(O)₂NH(C₁ _- ₄알킬), S(O)₂N(C₁ _- ₄알킬)₂, 벤질옥시, 이미다졸릴, C(O)(C₁ _- ₄알킬), C(O)NH₂, C(O)NH(C_1- ₄알킬), C(O)N(C_1- ₄알킬)₂, NHC(O)(C₁ _- ₄알킬) 또는 NR⁵R⁶로 임의로 치환됨]이고;

W는 수소이거나, 또는 할로, C₁ _- ₆알킬 (C₁ _- ₆알콕시로 임의로 치환됨), C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₄알킬티오, C₁ _- ₄할로알킬, C₁ _- ₄할로알콕시, 니트로, 시아노, OH, C(O)₂H, C(O)₂(C_1-4알킬), S(O)₂(C_1- ₄알킬), S(O)₂NH₂, S(O)₂NH(C₁ _- ₄알킬), S(O)₂N(C₁ _- ₄알킬)₂, 벤질옥시, 이미다졸릴, C(O)(C₁ _-4 알킬), C(O)NH₂, C(O)NH(C_1- ₄알킬), C(O)N(C_1- ₄알킬)₂, NHC(O)(C_1-4알킬) 또는 NR⁷R⁸로 모두 임의로 치환된 페닐, C₃ _- ₇시클로알킬, 티에닐, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐이고;

X는 CH₂, O, S, S(O), S(O)₂, NH 또는 N(C₁ _- ₄알킬)이고;

Y는 수소, 할로, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₄알킬티오, C₁ _- ₄할로알킬, C₁ _- ₄할로알콕시, 니트로, 시아노, OH, C(O)₂H, C(O)₂(C_1- ₄알킬), S(O)₂(C_1- ₄알킬), S(O)₂NH₂, S(O)₂NH(C_1-4알킬), S(O)₂N(C₁ _-4 알킬)₂, 벤질옥시, 이미다졸릴, C(O)(C₁ _- ₄알킬), C(O)NH₂, C(O)NH(C_1- ₄알킬), C(O)N(C_1- ₄알킬)₂, NHC(O)(C₁ _- ₄알킬) 또는 NR⁹R¹⁰이고;

R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 수소, C₁ _- ₄알킬 또는 C₃ _- ₇시클로알킬이고;

R¹¹은 수소 또는 C₁ _- ₁₀알킬이고;

R¹² 및 R¹³은 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이다.

명확하게 하기 위하여, 화학식 Ic의 화합물에 대한 기 및 치환기의 정의는 하기와 같고, 화학식 I 및 Ib에 대한 기 및 치환기의 정의로부터 명확하게 분리된다.

화학식 Ic의 화합물은 상이한 이성질체 형 (예컨대, 거울상이성질체, 부분입 체이성질체, 기하이성질체 또는 호변이성질체)으로 존재할 수 있다. 본 발명은 그러한 이성질체들 및 모든 비율의 이들의 혼합물을 포함한다.

적합한 염은 산 부가염, 예컨대, 염산염, 브롬화수소산염, 인산염, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 숙시네이트, 글루타레이트 또는 말로네이트를 포함한다.

화학식 Ic의 화합물은 용매화물 (예컨대, 수화물)로 존재할 수 있고, 본 발명은 그러한 모든 용매화물을 포함한다.

알킬 기 및 잔기는 직쇄 또는 분지쇄이고, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이다.

할로알킬은, 예를 들어, 1 내지 6개의, 예컨대, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐 (예컨대, 불소 또는 염소) 원자를 포함한다. 예를 들어, CHF₂, CF₃, CH₂CF₃, C₂F₅ 또는 CH₂Cl이다. 추가 예는 CH₂F, CHFCl, CCl₃ 또는 CHCl₂이다.

할로알콕시는, 예를 들어, 1 내지 6개의, 예컨대, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐 (예컨대, 불소 또는 염소) 원자를 포함한다. 예를 들어, OCHF₂, OCF₃, OCH₂CF₃, OC₂F₅ 또는 OCH₂Cl이다.

시클로알킬은, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 시클로알킬은 또한 시클로부틸일 수 있다.

아릴은, 예를 들어, 페닐 또는 나프틸이다. 본 발명의 한 측면에서, 아릴은 페닐이다.

헤테로아릴은, 예를 들어, 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 모노-시클릭, 방향족의 5원 또는 6원의 고리이고, 상기 고리는 벤젠 고리에 임의로 융합된다. 헤테로아릴은, 예를 들어, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈푸릴 또는 벤즈티에닐이다. 헤테로아릴은 또한 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐일 수 있다.

페닐이 OCH₂O, OCH₂CH₂O 또는 OCH₂CH₂로 치환된 경우, 상기 기들은 페닐 고리 상 인접한 탄소에 연결된다.

(C₁ _- ₄알킬)아릴은, 예를 들어, 벤질이다. (C₁ _- ₄알콕시)아릴은, 예를 들어, CH₂O-페닐이다. (C₁ _- ₄알킬티오)아릴은, 예를 들어, CH₂S-페닐이다. (C₁ _- ₄알킬)헤테로아릴은, 예를 들어, CH₂-피리디닐이다. (C₁ _- ₄알콕시)헤테로아릴은, 예를 들어, CH₂O-피리디닐이다. (C₁ _- ₄알킬티오)헤테로아릴은, 예를 들어, CH₂S-피리디닐이다.

특별한 한 측면에서, 본 발명은 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

식 중, A는 C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알콕시, C₁ _- ₁₀알킬티오, (C₁ _- ₁₀알킬)(R¹¹)N 또는 C₃ _- ₇시클로알킬이고, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 티오, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알킬S(O)_n, R¹²R¹³N, C₃ _- ₇시클로알킬, 페닐 (그 자체는 할로겐, C₁ _- ₄알킬, CF₃, C₁ _- ₄알콕시 또는 OCF₃로 임의로 치환됨) 또는 헤테로아릴 (그 자체는 할로겐, C₁ _- ₄알킬, CF₃, C₁ _- ₄알콕시 또는 OCF₃로 임의로 치환됨)로 모두 임의로 치환되고; C₃ _- ₇시클로알킬은 C₁ _- ₄알킬로 추가로 임의로 치환될 수 있고; n은 0, 1 또는 2이고; R¹ 및 R^1a는 독립적으로 수소, C₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₄할로알킬이고; R²는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이고; R³은 페닐 또는 헤테로아릴 [여기서, 페닐 및 헤테로아릴은 할로, C₁ _- ₆알킬 (C₁ _- ₆알콕시로 임의로 치환됨), C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₄알킬티오, C₁ _- ₄할로알킬, C₁ _- ₄할로알콕시, 니트로, 시아노, OH, C(O)₂H, C(O)₂(C_1- ₄알킬), S(O)₂(C_1- ₄알킬), S(O)₂NH₂, S(O)₂NH(C₁ _- ₄알킬), S(O)₂N(C₁ _- ₄알킬)₂, 벤질옥시, 이미다졸릴, C(O)(C₁ _- ₄알킬), C(O)NH₂, C(O)NH(C_1- ₄알킬), C(O)N(C_1- ₄알킬)₂, NHC(O)(C₁ _- ₄알킬) 또는 NR⁵R⁶로 임의로 치환되고; 페닐은 추가로 OCH₂O, OCH₂CH₂O 또는 OCH₂CH₂로 인접한 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있음]이고; R⁴는 수소, 히드록시, 할로겐, C₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₄할로알킬이고; W는 수소, 페닐, C₃ _- ₇시클로알킬, 티에닐, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐이고, 할로, C₁ _- ₆알킬 (C₁ _- ₆알콕시로 임의로 치환됨), C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₄알킬티오, C₁ _- ₄할로알킬, C₁ _- ₄할로알콕시, 니트로, 시아노, OH, C(O)₂H, C(O)₂(C_1- ₄알킬), S(O)₂(C_1- ₄알킬), S(O)₂NH₂, S(O)₂NH(C_1-4알킬), S(O)₂N(C₁ _- ₄알킬)₂, 벤질옥시, 이미다졸릴, C(O)(C₁ _- ₄알킬), C(O)NH₂, C(O)NH(C_1- ₄알킬), C(O)N(C_1- ₄알킬)₂, NHC(O)(C₁ _- ₄알킬) 또는 NR⁷R⁸로 모두 임의로 치환되고; X는 CH₂, O, S, S(O), S(O)₂, NH 또는 N(C₁ _-4알킬)이고; Y는 수소, 할로, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₄알킬티오, C₁ _- ₄할로알킬, C₁ _- ₄할로알콕시, 니트로, 시아노, OH, C(O)₂H, C(O)₂(C_1- ₄알킬), S(O)₂(C_1- ₄알킬), S(O)₂NH₂, S(O)₂NH(C₁ _- ₄알킬), S(O)₂N(C_1-4알킬)₂, 벤질옥시, 이미다졸릴, C(O)(C₁ _- ₄알킬), C(O)NH₂, C(O)NH(C_1- ₄알킬), C(O)N(C_1- ₄알킬)₂, NHC(O)(C₁ _- ₄알킬) 또는 NR⁹R¹⁰이고; R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 수소, C₁ _- ₄알킬 또는 C₃ _- ₇시클로알킬이고; R¹¹은 수소 또는 C₁ _- ₁₀알킬이고; R¹² 및 R¹³은 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이다.

추가적인 측면에서, 본 발명은 화학식 Ic의 화합물을 제공하고, 여기서 A는 C_3-7시클로알킬 (할로겐 또는 C₁ _- ₆알킬로 임의로 치환됨), C₁ _- ₄알킬 (예컨대, 에틸 또는 tert-부틸), C₁ _- ₄할로알킬 (예컨대, CF₃), C₁ _- ₄알콕시 (예컨대, 메톡시), C₁ _- ₄히드록시알킬 (예컨대, HOCH₂, HO(CH₃)CH 또는 HO(CH₃)₂C), C₁ _- ₄알콕시(C₁ _- ₄알킬) (예컨대, CH₃OCH₂) 또는 C₁ _-4 알킬C(O)O(C_1- ₄알킬) (예컨대, CH₃C(O)OCH₂)이다.

또다른 측면에서 본 발명은 화학식 Ic의 화합물을 제공하고, 여기서 A는 C₃ _- ₇시클로알킬 (할로겐 또는 C₁ _- ₆알킬로 임의로 치환됨)이다.

추가적인 측면에서, 본 발명은 화학식 Ic의 화합물을 제공하고, 여기서 A는 C_1-4알킬 (예컨대, 에틸), C₁ _- ₄할로알킬 (예컨대, CF₃) 또는 C₁ _- ₄알콕시 (예컨대, 메톡시)이다.

또다른 측면에서, 본 발명은 화학식 Ic의 화합물을 제공하고, 여기서 R¹은 C_1-4알킬 (예를 들어, 메틸)이다.

또다른 측면에서, 본 발명은 화학식 Ic의 화합물을 제공하고, 여기서 R^1a는 수소이다.

추가적인 측면에서, 본 발명은 화학식 Ic의 화합물을 제공하고, 여기서 R²는 수소이다.

보다 추가적인 측면에서, 본 발명은 화학식 Ic의 화합물을 제공하고, 여기서 R³은 할로, C₁ _- ₆알킬 (C₁ _- ₆알콕시로 임의로 치환됨), C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₄알킬티오, C₁ _- ₄할로알킬, C₁ _- ₄할로알콕시, 니트로, 시아노, OH, C(O)₂H, C(O)₂(C_1- ₄알킬), S(O)₂(C_1- ₄알킬), S(O)₂NH₂, S(O)₂NH(C₁ _- ₄알킬), S(O)₂N(C₁ _- ₄알킬)₂, 벤질옥시, 이미다졸릴, C(O)(C_1-4알킬), C(O)NH₂, C(O)NH(C_1- ₄알킬), C(O)N(C_1- ₄알킬)₂, NHC(O)(C₁ _- ₄알킬) 또는 NR⁵R⁶로 임의로 치환된 페닐이고; 여기서, R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소, C₁ _- ₄알킬 또는 C₃ _- ₇시클로알킬이다.

추가적인 측면에서, 본 발명은 화학식 Ic의 화합물을 제공하고, 여기서 R³은 할로, C₁ _- ₆알킬 (예컨대, 에틸), C₁ _- ₆알콕시 (예컨대, 메톡시), C₁ _-4 알킬티오 (예컨대, CH₃S 또는 C₂H₅S), C₃ _- ₆시클로알킬티오 (예컨대, 시클로프로필티오), C₁ _- ₄할로알킬 (예컨대, CF₃) 또는 S(O)₂(C_1- ₄알킬) (예컨대, S(O)₂CH₃)로 임의로 치환된 페닐이다.

보다 추가적인 측면에서, 본 발명은 화학식 Ic의 화합물을 제공하고, 여기서 Y는 수소이다.

또다른 측면에서, 본 발명은 화학식 Ic의 화합물을 제공하고, 여기서 R⁴는 수소이다.

또다른 측면에서, 본 발명은 화학식 Ic의 화합물을 제공하고, 여기서 W는 할로, C₁ _- ₆알킬 (C₁ _- ₆알콕시로 임의로 치환됨), C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₄알킬티오, C₁ _- ₄할로알킬, C_1-4할로알콕시, 니트로, 시아노, OH, C(O)₂H, C(O)₂(C_1- ₄알킬), S(O)₂(C_1- ₄알킬), S(O)₂NH₂, S(O)₂NH(C₁ _- ₄알킬), S(O)₂N(C₁ _- ₄알킬)₂, 벤질옥시, 이미다졸릴, C(O)(C₁ _- ₄알킬), C(O)NH₂, C(O)NH(C_1- ₄알킬), C(O)N(C_1- ₄알킬)₂, NHC(O)(C₁ _- ₄알킬) 또는 NR⁷R⁸로 임 의로 치환된 페닐이고; 여기서 R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 수소, C₁ _- ₄알킬 또는 C₃ _- ₇시클로알킬이다.

또다른 측면에서, 본 발명은 화학식 Ic의 화합물을 제공하고, 여기서 W는 할로 (예컨대, 플루오로), C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₄할로알킬 또는 C₁ _- ₄할로알콕시로 임의로 치환된 페닐이다.

추가적인 측면에서, 본 발명은 화학식 Ic의 화합물을 제공하고, 여기서 X는 O, S, S(O) 또는 S(O)₂이다.

보다 추가적인 측면에서, 본 발명은 화학식 Ic의 화합물을 제공하고, 여기서 X는 O이다.

추가적인 측면에서, 본 발명은 화학식 Ic의 화합물을 제공하고, 여기서 A는 C_3-7시클로알킬 (할로겐 또는 C₁ _- ₆알킬로 임의로 치환됨), C₁ _- ₄알킬 (예컨대, 에틸 또는 tert-부틸), C₁ _- ₄할로알킬 (예컨대, CF₃), C₁ _- ₄알콕시 (예컨대, 메톡시) C₁ _- ₄히드록시알킬 (예컨대, HOCH₂, HO(CH₃)CH 또는 HO(CH₃)₂C), C₁ _- ₄알콕시(C₁ _- ₄알킬) (예컨대, CH₃OCH₂) 또는 C₁ _- ₄알킬C(O)O(C_1- ₄알킬) (예컨대, CH₃C(O)OCH₂)이고; R¹은 C₁ _- ₄알킬 (예를 들어, 메틸)이고; R^1a는 수소이고; R²는 수소이고; R³은 할로, C₁ _- ₆알킬 (예컨대, 에틸), C₁ _- ₆알콕시 (예컨대, 메톡시), C₁ _- ₄알킬티오 (예컨대, CH₃S 또는 C₂H₅S), C₃ _- ₆시 클로알킬티오 (예컨대, 시클로프로필티오), C₁ _- ₄할로알킬 (예컨대, CF₃) 또는 S(O)₂(C_1-4알킬) (예컨대, S(O)₂CH₃)로 임의로 치환된 페닐이고; Y는 수소이고; R⁴는 수소이고; W는 할로 (예컨대, 플루오로), C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₄할로알킬 또는 C_1-4할로알콕시로 임의로 치환된 페닐이고; X는 O이다.

추가적인 측면에서, 본 발명은 하기 제시된 구조식의 입체화학을 갖는 화학식 Ic의 화합물을 제공한다.

<화학식 Ic>

본 발명의 또다른 한 측면은 하기 개별 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:

N-((1S,2R)-2-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-메틸-2-페닐에틸)시클로프로판카르복스아미드;

2,2,2-트리플루오로-N-((1S,2R)-2-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-메틸-2-페닐에틸)아세트아미드;

N-((1S,2R)-2-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-메틸-2-페닐에틸)프로판아미드;

메틸 ((1S,2R)-2-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-메틸-2-페닐 에틸)카르바메이트;

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]-2-히드록시-2-메틸-프로판아미드;

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]아세트아미드;

N-[(1R,2S)-1-(4-에틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-히드록시-아세트아미드;

N-{2-[1-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-2-(3-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸}-2,2-디메틸-프로피온아미드;

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-메틸술파닐페닐)프로판-2-일]-2-메톡시-아세트아미드;

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-메틸술파닐페닐)프로판-2-일]카르바모일메틸 아세테이트;

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-메틸술파닐페닐)프로판-2-일]-2-히드록시-아세트아미드;

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-메틸술포닐페닐)프로판-2-일]-2-히드록시-아세트아미드;

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-메틸술파닐페닐)프로판-2-일]아세트아미드;

N-[(1R,2S)-1-(4-에틸술파닐페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시- 프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드; 또는

N-[(1R,2S)-1-(4-시클로프로필술파닐페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드.

본 발명의 화합물은 컴퓨터 소프트웨어 (ACDLabs 8.0/Name(IUPAC))를 이용하여 명명하였다.

화학식 I, Ib 또는 Ic의 화합물은 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 키랄 성질을 띨 수 있다. 화합물이 키랄인 경우, 단일 입체이성질체, 예컨대, 거울상이성질체 형태이거나, 또는 라세미체 혼합물을 포함하여 임의의 비율의 상기 입체이성질체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 다양한 광학 이성질체를 통상의 기술, 예를 들어, 분별 결정화, 또는 HPLC를 이용하여 화합물의 라세미체 혼합물을 분리하여 단리할 수 있다. 별법으로, 광학 이성질체는 비대칭 합성 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 수득할 수 있다.

상기 화학식 I, Ib 또는 Ic의 화합물을 그의 제약상 허용되는 염, 바람직하게는 산 부가염, 예컨대, 염산염, 브롬화수소산염, 포스페이트, 설페이트, 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 푸마레이트, 헤미푸마레이트, 푸로에이트, 숙시네이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 지나포에이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 벤젠술포네이트, 에탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 메시틸렌술포네이트, 질산, 1,5-나프탈렌-디술포네이트, p-자일렌술포네이트, 아스파르테이트 또는 글루타메이트로 변환할 수 있다.

상기 염은 또한 염기성 부가염, 예를 들어, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염, 전이 금속 염, 예컨대, 아연 염, 유기 아민 염, 예컨대 트리에틸아민, 디에틸아민, 모르폴린, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, 피페라진, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질에틸아민, 콜린 또는 2-아미노에탄올 또는 아미노산, 예를 들어 라이신 또는 아르기닌의 염을 포함한다.

화학식 I, Ib 또는 Ic의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 수화물과 같은 용매화물뿐만 아니라 비용매화물 형태, 또는 공동결정으로도 존재할 수 있고, 본 발명은 그러한 모든 형태를 포함한다.

방법

화학식 I의 화합물은 당업계에 공개된 방법을 사용하거나 변형하여, 또는 하기 실시예에 공개된 방법을 사용하거나 변형하여 제조할 수 있다. 제조 방법을 위한 출발 물질은 상업적으로 이용가능하거나, 또는 문헌 방법을 이용하거나 변형하여 제조할 수 있다.

한 실시양태는 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 아실화 시약과 커플링시켜 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:

식 중, R¹, R^1a, R², R³, R⁴, R⁷, A, W, X, Y 및 Z는 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의되고, L¹은 이탈기 (예를 들어, 할로겐 (예컨대, 클로로)), 즉 L¹ = OH일 때, 커플링 시약 (예컨대, 카르복실산과 HATU)의 반응에 의해 생성되는 이탈기이다.

상기 반응은 적합한 염기 (예를 들어, 트리(C_1-6알킬)아민, 예컨대, 디이소프로필에틸아민, 또는 피리딘)의 존재 하에, 적합한 온도 (예컨대, -10 ℃ 내지 50 ℃)에서, 적합한 용매 (예컨대, 피리딘, THF 또는 DMF)에서 실시할 수 있다.

또다른 실시양태는 하기 단계 a, b 또는 c에 따른 화학식 II의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

a) X가 O, S 또는 NH인 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 커플링시켜 제조할 수 있다.

(식 중, R⁴, W 및 Y는 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의되고, L²는 이탈기 (예컨대, 할로겐 또는 트리플레이트)임)

(식 중, R¹, R^1a, R² 및 R³은 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의되고, G가 R³ 또는 R³에 대한 보호된 전구체에 해당함)

상기 반응은 적합한 용매에서, 예를 들어, 톨루엔과 같은 방향족 용매 또는 DMF 또는 부티로니트릴과 같은 극성, 비양자성 용매에서, 적합한 염기, 예를 들어, 알칼리 금속 알콕시드 (예컨대, 나트륨 tert-부톡시드) 또는 탄산세슘의 존재 하에, 적합한 온도에서 (예컨대, 80 ℃ 내지 120 ℃), 바람직하게는 구리(I) 요오드화물과 같은 적합한 금속 촉매로 매개하여 실시할 수 있다.

또는,

b) 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 VII의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.

(식 중, R¹, R², R⁴, R³, X, W 및 Y는 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의되고, G가 R³ 또는 R³에 대한 보호된 전구체에 해당하고, L³은 이탈기 (예컨대, 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트)임)

상기 반응은 적합한 용매에서, 예를 들어, DCM, DMF 또는 아세토니트릴에서, 적합한 염기, 예를 들어, 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산세슘 또는 탄산칼륨의 존재 하에, 적합한 온도에서, 예를 들어 -10 내지 50 ℃에서 실시할 수 있고, 이후 문헌 방법을 사용하거나, 또는 채택하여 환원성 아민화 단계를 거친다

또는,

c) 화학식 II의 화합물은 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.

(식 중, R¹, R^1a, R² 및 R³은 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의되고, PG는 적합한 보호기, 예를 들어, BOC, Ms, Ns, Ts 또는 관련 카르보닐-잔기 또는 술포닐 잔기임)

상기 반응은 DCM 또는 톨루엔과 같은 적합한 용매에서, NaH 또는 KOtBu와 같은 적합한 염기의 존재 하에 실시할 수 있으며 문헌 방법을 사용하거나, 또는 채택하여 탈보호 단계를 수반한다.

화학식 V의 화합물의 특정 케이스로서, 하기 화학식 X의 화합물을 사용하여 화학식 II의 화합물을 제조할 수 있다.

(식 중, R¹, R^1a 및 G는 화학식 V의 화합물에서와 같이 정의됨)

하기 화학식 X의 화합물은 친핵체인 G-M을 하기 화학식 XI의 카르보닐 화합물과 반응시킨 후, 중간체인 하기 화학식 XII의 환원 및 이어서 탈보호를 통해 제조할 수 있다.

(식 중, R¹, R^1a 및 R³은 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의되고, G가 R³ 또는 R³에 대한 보호된 전구체에 해당하고, L은 이탈기 (예컨대, 알콕시, 메톡시(메틸)아미노)이고, M은 금속, 예컨대, Li 또는 Mg-할로겐화물임)

친핵체의 첨가는 THF와 같은 적합한 비양자성 용매에서, -10 내지 50 ℃의 적당한 온도에서 실시할 수 있다. 이후의 환원 및 탈보호 단계는 문헌 방법을 사 용하거나 또는 채택하여 수행할 수 있을 것이다.

별법으로, 하기 화학식 X의 화합물은 친핵체인 G-M을 하기 화학식 XIII의 알데히드와 반응시킨 후 탈보호시켜 제조할 수 있다.

(식 중, R¹, R^1a 및 R³은 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의되고, G가 R³ 또는 R³에 대한 보호된 전구체에 해당하고, PG는 보호기 또는 수소이고, M은 금속, 예를 들어, 알칼리 금속 (예컨대, Li) 또는 Mg-할로겐화물임)

상기 반응은 카르보음이온을 알데히드로 첨가하기 위한 공개된 프로토콜에 따라 실시할 수 있다.

화학식 X의 화합물을 제조하기 위한 또다른 방법은 하기 화학식 XIV의 니트로알킬을 하기 화학식 XV의 알데히드와 반응시킨 후, 니트로 관능기를 환원시키는 것이다.

식 중, R¹ 및 R^1a 및 R³은 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의되고, G는 R³ 또는 R³에 대한 보호된 전구체에 해당하고, PG는 보호기 또는 수소이다.

두 단계 모두 문헌 방법을 사용하거나 또는 채택하여 수행할 수 있다.

의학적 용도

글루코코르티코이드 수용체에 결합하는 능력으로 인해, 화학식 I, Ib 또는 Ic의 화합물은 항염증제로 유용하고, 또한 항알레르기성, 면역억제성 및 항증식성 작용을 나타낼 수 있다. 따라서, 화학식 I, Ib 또는 Ic의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 포유동물 (예컨대, 인간)에서의 하기의 하나 이상의 병리학적 상태 (질환 상태)의 치료 또는 예방을 위한 의약으로 사용될 수 있다.

(i) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정과 동시에 일어나는 폐 질환:

임의의 원인의 만성적으로 폐쇄적인 폐 질환, 주로 기관지 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환

상이한 원인의 기관지염

성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 급성 호흡 곤란 증후군

기관지확장증

모든 형태의 제한적인 폐 질환, 주로 알레르기성 폐포염

모든 폐 부종, 주로 독성 폐 부종

유육종증 및 육아종증, 예컨대, 뵈크 (Boeck's) 질환.

(ii) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정과 동시에 일어나는 류마티스성 질환/자가-면역성 질환/퇴행성 관절 질환:

모든 형태의 류마티스성 질환, 특히 류마티스성 관절염, 급성 류마티스성 열병, 류마티스성 다발성근육통, 아교질증, 베케트 (Behcet's) 질환

반응성 관절염

기타 원인의 염증성 연부-조직 질환

퇴행성 관절 질환에서의 관절염 증상 (관절증)

외상성 관절염

기타 원인의 교원병, 예를 들어 전신성 홍반성 루프스, 원반 홍반성 루푸스, 경피증, 다발성근염, 피부근염, 결절성 다발동맥염, 측두 동맥염

쇼그렌 (Sjogren's) 증후군, 스틸 (Still) 증후군, 펠티 (Felty's) 증후군

백반증

연부-조직 류마티즘.

(iii) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정과 동시에 일어나는 알레르기:

모든 형태의 알레르기성 반응, 예를 들어, 퀸케 (Quincke's) 부종, 곤충 자상, 약품, 혈액 유도체, 조영제 등에 대한 알레르기성 반응, 과민성 쇼크, 두드러기, 접촉성 피부염 (예를 들어, 알레르기성 및 자극성), 알레르기성 혈관 질환

알레르기성 혈관염

염증성 혈관염.

(iv) 혈관 염증 (혈관염):

결절성 전층 동맥염, 측두 동맥염, 결절성 홍반

결절성 다발성 동맥염

베게너 (Wegner's) 육아종증

거대-세포 동맥염.

(v) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정과 동시에 일어나는 피부 질환:

아토피성 피부염 (주로 어린이에서)

박탈성 피부염

건선

상이한 녹사 (noxae), 예를 들어, 방사선, 화학물질, 화상 등에 의해 유발되는 홍반성 질환

산 화상

수포성 피부병, 예를 들어, 자가면역성 심상성 천포창, 수포성 유천포창

태선양 군의 질환

가려움증 (예를 들어, 알레르기성 원인의)

모든 형태의 습진, 예를 들어, 아토피성 습진 또는 지루성 습진

주사비

심상성 천포창

다발성 삼출성 홍반

결절성 홍반

귀두염

소양증 (예를 들어, 알레르기성 원인의)

혈관 질환의 증상

외음염

염증성 탈모, 예컨대, 원형 탈모증

피부 T-세포 림프종

임의의 원인의, 또는 피부병의 발진

건선 및 유건선 군

모공성 홍색 비강진.

(vi) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정과 동시에 일어나는 신장애:

신증후군

모든 신염, 예를 들어, 사구체신염.

(vii) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정과 동시에 일어나는 간 질환:

급성 간 세포 분해

상이한 원인의, 예를 들어 바이러스성-, 독성- 또는 약물-유발성 급성 간염

만성 공격성 및/또는 만성 간헐성 간염.

(viii) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정과 동시에 일어나는 위장 질환:

국소 장염 (크론 (Crohn's) 질환)

위염

환류 식도염

궤양성 대장염

기타 원인의 위장염, 예를 들어 선천성 스프루 (sprue).

(ix) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정과 동시에 일어나는 직장 질환:

항문 습진

열창

치질

특발성 직장염.

(x) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정과 동시에 일어나는 안구 질환:

알레르기성 각막염, 포도막염, 홍채염

결막염

안건염

시신경염

맥락막염

교감신경 안염.

(xi) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정과 동시에 일어나는 이비인후영역의 질환:

알레르기성 비염, 건초열

예를 들어, 접촉성 피부염, 감염 등에 의해 유발되는 외이염

중이염.

(xii) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정과 동시에 일어나는 신경 질환:

뇌성 부종, 주로 종양-유발성 뇌성 부종

다발성 경화증

급성 뇌척수염

유아 점두 연축과 같은 상이한 형태의 경련

수막염

척수 손상

뇌졸중.

(xiii) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정과 동시에 일어나는 혈액 질환:

후천적 용혈성 빈혈

혈소판감소증, 예를 들어, 특발성 혈소판감소증

호지킨 (M. Hodgkins) 또는 비-호지킨 림프종

혈소판 증가증

적혈구 증가증.

(xiv) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정과 동시에 일어나는 종양 질환:

급성 림프성 백혈병

악성 림프종

림프육아종증

림프육종

주로 유방암 및 전립선암에서의 대규모의 전이.

(xv) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정과 동시에 일어나는 내분비 질 환:

내분비 안와병증

갑상선 위기

드 퀘르뱅 (de Quervain's) 갑상선염

하시모토 (Hashimoto's) 갑상선염

갑상선 기능항진증

바제도 (Basedow's) 질환

육아종성 갑상선염

림프종성 갑상선종.

(xvi) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정과 동시에 일어나는 이식;

(xvii) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정과 동시에 일어나는 심각한 쇼크 상태, 예를 들어, 과민성 쇼크.

(xviii) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정과 동시에 일어나는 선천적 원발성 신부전, 예를 들어, 선천적 부신 증후군, 후천적 원발성 신부전, 예를 들어, 애디슨 (Addison's) 질환, 자가면역성 부신염, 메타-감염성, 종양, 전이 등, 선천적 속발성 신부전, 예를 들어, 선천적 뇌하수체기능저하증, 후천적 속발성 신부전, 예를 들어 메타-감염, 종양 등의 대체 요법.

(xix) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정과 동시에 일어나는 구토:

예를 들어, 세포증식억제제-유발성 구토에서의 5-HT₃-길항제와 함께.

(xx) 염증성 원인의 동통, 예를 들어, 요통.

상기에 대한 편견 없이, 화학식 I, Ib 또는 Ic의 화합물은 또한 하기 장애들을 치료하는데 사용될 수 있다: 예를 들어, 제I형 당뇨병 (인슐린-의존성 당뇨병), 길렝-바레 (Guillain-Barre) 증후군, 경피적 혈관성형술 후의 재협착, 알츠하이머병, 급성 및 만성 동통, 동맥경화증, 재관류 손상, 열적 손상, 외상 후 다발성 장기 손상, 급성 화농성 수막염, 괴사성 장염 및 혈액투석, 백혈구 성분채집, 과립구 수혈과 관련된 증후군, 코니 (Conies) 증후군, 원발성 및 속발성 고알도스테론혈증, 증가된 나트륨 저류, 증가된 마그네슘 및 칼륨 배출 (이뇨), 증가된 수분 저류, 고혈압증 (분리된 수축기 및 합해진 수축기/확장기), 부정맥, 심근 섬유증, 심근경색증, 바터 (Bartter's) 증후군, 과도한 카테콜아민 수준과 관련된 장애, 확장기 및 수축기 울혈성 심부전증 (CHF), 말초 혈관 질환, 당뇨병성 신병증, 부종 및 복수를 수반하는 경변증, 식도 정맥류, 근무력증, 피부의 증가된 멜라닌 색소 침착, 체중 감소, 저혈압, 저혈당, 쿠싱 (Cushing's) 증후군, 비만, 글루코스 내성, 고혈당, 진성 당뇨병, 골다공증, 다뇨증, 조갈증, 염증, 자가면역성 장애, 장기 이식과 관련된 조직 거부, 백혈병 및 림프종과 같은 악성 종양, 류마티스성 열병, 육아종성 다발동맥염, 골수성 세포주의 억제, 면역성 증식/세포사멸, HPA 축 억제 및 조절, 고코르티솔혈증, Thl/Th2 사이토킨 균형의 조절, 만성 신장 질환, 고칼슘혈증, 급성 신부전, 만성 원발성 신부전, 속발성 신부전, 선천적 부신 증식증, 리틀 (Little's) 증후군, 전신성 염증, 염증성 장 질환, 베게너 육아종증, 거대 세포 관절염, 골관절염, 혈관신경성 부종, 건염, 활액낭염, 자가면역성 만성 활성 간염, 간염, 간경변, 지방층염, 염증성 표피낭, 괴저성 농피증, 호산구성 근막염, 재발성 다발성 연골염, 사르코이드증 스위트 (Sweet's) 질환, 제1형 반응성 나병, 모세관 혈관종, 편평태선, 결절 홍반 여드름, 다모증, 독성 표피 괴사융해증, 다형성 홍반, 정신 이상, 인지 장애 (예컨대, 기억력 장애), 기분 장애 (예컨대, 우울증 및 양극성 장애), 불안증 장애 및 인격 장애.

본원에서 사용된 것과 같이, 용어 "울혈성 심부전증" (CHF) 또는 "울혈성 심장 질환"은 심혈관계의 질환 상태를 가리키고, 이때 심장은 신체 조직 및 장기계의 요구를 충족시킬 수 있는 적절한 부피의 혈액을 효과적으로 공급할 수 없다. 전형적으로, CHF는 근본 원인이 관상 동맥 질환, 심근경색증, 고혈압증, 당뇨병, 심장 판막 질환 및 심근증을 포함하는 하나 이상의 심장 또는 심혈관 질환 상태인 좌심실 부전증 (수축기 기능이상) 및 폐 내 유체 축적으로 특징화된다. 용어 "확장기 울혈성 심부전증"은 적절하게 심장을 비우고 혈액으로 채우는 기능의 손상으로 특징화되는 CHF의 상태를 가리킨다. 반대로, 용어 "수축기 울혈성 심부전증"은 적절하게 심장을 수축하고 혈액을 배출시키는 기능의 손상으로 특징화되는 CHF의 상태를 가리킨다.

당업자가 인식하는 대로, 생리학적 장애는 "만성" 상태, 또는 "급성" 사건으로 나타날 수 있다. 본원에서 사용된 대로, 용어 "만성"은 느린 진행 및 긴 지속의 상태를 의미한다. 이와 같이, 만성으로 진단된 경우 만성 상태를 치료하고, 치료는 질환의 과정 내내 계속한다. 반대로, 용어 "급성"은 완화 시기를 수반하는 짧은 기간의 악화된 사건 또는 발작을 의미한다. 따라서, 생리학적 장애의 치료는 급성 사건 및 만성 상태를 둘 다 고려한다. 급성 사건에서, 화합물은 증상의 발병시 투여되고, 증상이 사라지는 경우 중단된다.

또다른 한 측면에서, 본 발명은 요법 (예컨대, 상기 기술된 요법)에서의 용도로 화학식 I, Ib 또는 Ic의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

또다른 한 측면에서, 본 발명은 글루코코르티코이드 수용체 매개 질환 상태 (예컨대, 상기 기술된 질환 상태)의 치료용 의약의 제조에 있어서 화학식 I, Ib 또는 Ic의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

추가적인 한 측면에서, 본 발명은 염증 상태 (예컨대, 관절염)의 치료용 의약의 제조에 있어서 화학식 I, Ib 또는 Ic의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

보다 추가적인 한 측면에서, 본 발명은 천식 치료용 의약의 제조에 있어서 화학식 I, Ib 또는 Ic의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

또다른 한 측면에서, 본 발명은 COPD의 치료용 의약의 제조에 있어서 화학식 I, Ib 또는 Ic의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

또다른 한 측면에서, 본 발명은 염증 상태, 천식 및/또는 COPD의 치료 용도를 위해서 화학식 I, Ib 또는 Ic의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

본 발명은 추가로 포유동물 (예컨대, 인간)에서 유효량의 화학식 I, Ib 또는 Ic의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 글루코코르티코이드 수용체 매개 질환 상태 (예컨대, 상기 기술된 질환 상태), 염증 상태, 천식 및/또는 COPD의 치료 를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법을 제공한다.

본 명세서의 문맥상, 용어 "요법" 및 "치료"는 또한 반대로 특정하여 명시하지 않는 한 예방 및 방지를 포함한다. 용어 "치료적인" 및 "치료적으로"는 이에 따라 해석되어야 한다.

본 명세서에서, 다르게 언급하지 않는 한, 용어 "억제제" 및 "길항제"는 어떻게 하더라도 부분적으로 또는 완전히 효능제에 의한 반응을 생성하는 변환 경로를 차단하는 화합물을 의미한다. 임의의 효능제는 완전한 또는 부분적인 효능제일 수 있다.

용어 "장애"는, 다르게 언급하지 않는 한, 글루코코르티코이드 수용체 활성과 관련된 임의의 상태 및 질환을 의미한다.

제약 조성물

화학식 I, Ib 또는 Ic의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포유동물의 치료용으로 사용하기 위해서, 상기 활성 성분은 보통은 표준 제약 프랙티스에 따라 제약 조성물로 조제된다.

따라서, 본 발명의 또다른 한 측면은 화학식 I, Ib 또는 Ic의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, (활성 성분) 및 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체를 함유하는 제약 조성물을 제공한다. 한 실시양태는 글루코코르티코이드 수용체 매개 질환 상태 (예컨대, 상기 기술된 질환 상태), 염증 상태, 천식 및/또는 COPD를 치료하기 위한 화학식 I, Ib 또는 Ic의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가적 한 측면은 활성 성분을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는 상기 조성물의 제조 방법을 제공한다. 투여 방법에 따라, 제약 조성물은 0.05 내지 99 %w (중량 퍼센트), 예를 들어, 0.05 내지 80 %w, 예를 들어, 0.10 내지 70 %w (예컨대, 0.10 내지 50 %w)의 활성 성분을 함유할 수 있고, 모든 중량 퍼센트는 전체 조성물에 기초한 것이다.

본 발명의 제약 조성물을 표준 방법에 따라, 예를 들어, 국소 (예컨대, 폐 및/또는 기도 또는 피부에), 경구, 직장 또는 비경구 투여하여 질환 상태를 치료할 수 있다. 따라서, 화학식 I, Ib 또는 Ic의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 예를 들어, 에어로졸, 분말 (예를 들어, 건식 또는 분산 분말), 정제, 캡슐제, 시럽제, 입제, 수성 또는 오일 용액제 또는 현탁액제, (지질) 에멀젼, 좌제, 연고, 크림, 적제, 또는 멸균 수성 또는 오일 용액 또는 현탁액 주사제의 형태로 조제할 수 있다.

본 발명의 적합한 제약 조성물은 단위 제형, 예를 들어, 0.1 mg 내지 10 g의 활성 성분을 함유하는 정제 또는 캡슐제로 경구 투여에 적합한 것이다.

또다른 한 측면에서, 본 발명의 제약 조성물은 정맥내, 피하, 관절내 또는 근육내 주사에 적합한 것이다.

한 실시양태에서, 화학식 I, Ib 또는 Ic의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 경구로 투여된다.

또다른 실시양태에서, 화학식 I, Ib 또는 Ic의 화합물, 또는 그의 제약상 허 용되는 염은 흡입에 의해 투여된다.

완충액, 제약상 허용되는 공용매, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리세롤 또는 에탄올, 또는 히드록시 프로필 β-시클로덱스트린과 같은 착화제를 사용하여 제제화를 보조할 수 있다.

상기 제제는 제약 업계에 공지된 통상의 방법에 의해 수득할 수 있다. 정제는 통상의 수단, 예를 들어, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트의 코팅을 제공하여 장용 코팅을 할 수 있다.

추가로, 본 발명은 화학식 I, Ib 또는 Ic의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 I, Ib 또는 Ic의 화합물을 함유하는 제약 조성물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 임의의 상기 질환 상태의 치료를 위하여 동시에 투여되는 (가능하면 동일 조성물 내에) 또는 하나 이상의 작용제와 순차적으로 투여되는 조합 요법 또는 조성물에 관한 것이다.

예를 들어, 류마티스성 관절염, 골관절염, COPD, 천식 또는 알레르기성 비염의 치료를 위해서, 화학식 I, Ib 또는 Ic의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 하나 이상의 작용제와 조합하여 상기 상태의 치료용으로 사용할 수 있다. 상기 조합물을 흡입에 의해 투여하는 경우, 하나 이상의 작용제를 하기 목록으로부터 선택한다:

● 이소형 PDE4D의 억제제를 포함하는 PDE4 억제제;

● 선택적인 β.sub2. 아드레날린수용체 효능제, 예를 들어, 메타프로테레놀, 이소프로테레놀, 이소프레날린, 알부테롤, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 메실레이트, 피르부테롤 또는 인다카테롤;

● 무스카린 수용체 길항제 (예를 들어, M1, M2 또는 M3 길항제, 예컨대, 선택적인 M3 길항제), 예를 들어, 이프라트로피움 브롬화물, 티오트로피움 브롬화물, 옥시트로피움 브롬화물, 피렌제핀 또는 텔렌제핀;

● 스테로이드 (예컨대, 부데소니드);

● 케모카인 수용체 기능 조절제 (예컨대, CCR1 수용체 길항제);

● p38 키나제 기능 억제제;

● 매트릭스 메탈로프로테아제, 가장 바람직하게는 MMP-2, -9 또는 MMP-12를 표적으로 하는 매트릭스 메탈로프로테아제의 억제제; 또는

● 호중구 세린 프로테아제, 가장 바람직하게는 호중구 엘라스타제 또는 프로테이나제 3의 억제제.

상기 조합물이 COPD, 천식 또는 알레르기성 비염의 치료를 위한 경우 본 발명의 또다른 실시양태에서, 화학식 I, Ib 또는 Ic의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 흡입에 의해, 또는 경구 경로로 투여할 수 있고, 기타 작용제, 예를 들어 크산틴 (예컨대, 아미노필린 또는 테오필린)도 흡입에 의해 또는 경구 경로로 투여할 수 있다. 화학식 I, Ib 또는 Ic의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 크산틴과 같은 기타 작용제를 함께 투여할 수 있다. 상기 물질들을 순차적으로 투여하거나, 개별적으로 투여할 수 있다.

하기 실시예들은 본 발명을 설명한다. 하기 약어들을 실시예에서 사용하였 다:

TFA 트리플루오로아세트산;

THF 테트라히드로푸란

DCM 디클로로메탄

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피;

LC/MS 액체 컬럼 크로마토그래피/ 질량 분석법;

GC 가스 크로마토그래피

DMSO 디메틸술폭시드;

APCI-MS 대기압 화학 이온화-질량 분석법;

NMP 1-메틸-2-피롤리디논

DIEA N,N-디이소프로필에틸아민

HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트

r.t. 실온 (16 ℃ 내지 25 ℃의 온도)

일반적 방법

NMR 스펙트럼은 배리언 (Varian) 머큐리 (Mercury)-VX 300 MHz 기기 또는 배리언 이노바 (Inova) 400MHz 기기에 기록하였다. 클로로포름-d (H 7.27 ppm), 아세톤 (H 2.05 ppm), 디클로로메탄-d2 (H 5.32 ppm)or DMSO-d₆ (H 2.50 ppm)의 중심 피크를 내부 기준으로 사용하였다. 별법으로, NMR 스펙트럼을 배리언 이노바 유너 티 (Unity) 500MHz 기기에 기록하였다. 잔류 용매 피크 및 H₂O를 이중 억제하여 양성자-NMR 실험을 하였다.

하기 방법을 LC/MS 분석을 위해 사용하였다:

기기 애질런드 (Agilent) 1100; 컬럼 워터스 시메트리 (Waters Symmetry) 2.1×30 mm; 매스 (Mass) APCI; 유속 0.7 mL/분; 파장 254 nm; 용매 A: 물 + 0.1% TFA; 용매 B: 아세토니트릴 + 0.1% TFA ; 구배 15→95%/B 2.7 분, 95% B 0.3 분

하기 방법을 GC-MS 분석을 위해 사용하였다:

저분해능 질량 스펙트럼 및 정확한 질량 측정은 휴렛-패커드 (Hewlett-Packard) GC에 기록하였다. EI 이온화실을 갖춘 MS 시스템, 70eV.

하기 방법을 LC 분석을 위해 사용하였다:

방법 A. 기기 애질런트 1100; 컬럼: 크로마실 (Kromasil) C18 100×3 mm, 5μ 입자 크기, 용매 A: 0.1% TFA/물, 용매 B: 0.08% TFA/아세토니트릴, 유속: 1 mL/분, 구배 10→100%/B 20 분, 100%/ B 1 분. 220, 254 및 280 nm에서 흡수를 측정하였다.

크로마실 KR-100-5-C18 컬럼 (250×20 mm, 아크조 노벨 (Akzo Nobel)) 및 유속 10 mL/분에서 아세토니트릴/물 (0.1% TFA)의 혼합물을 정제용 HPLC를 위해 사용하였다.

다르게 언급하지 않는 한, 출발 물질은 상업적으로 이용가능하다. 모든 용매 및 상용 시약은 실험실 등급이고, 받은 대로 사용하였다.

실시예 1

N-((1S,2R)-2-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-메틸-2-페닐에틸)시클로프로판카르복스아미드

디클로로메탄 (2 mL) 중 (1S,2R)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-페닐프로판-2-아민 (18 mg, 50 μmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (100 μL)을 첨가한 후, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (15 mg, 150 μmol)를 첨가하였다. 실온에서 20분간 교반을 계속한 후, 용매를 감압 하에 제거하고 생성물을 반-정제용 HPLC로 정제하였다. 수율: 20 mg (95%).

(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-아민 (1a)

표제 화합물을 본질적으로 문헌 [Job & Buchwald: Org. Lett. 2002, 4 (21), 3703-3706]에 기술된 방법에 따라 제조하였다.

1-(플루오로페닐)-5-요오도인다졸 (43 mg, 0.12 mmol), (1R,2S)-노레페드린 (16 mg, 0.1 mmol), 구리 (I) 요오드화물 (2.2 mg, 5 mol%) 및 탄산세슘 (84 mg, 0.26 mmol)을 부티로니트릴 (1 mL) 중에 현탁시켰다. 반응 용기를 덮고, 혼합물을 125 ℃에서 교반하였다. 반응 경과를 HPLC (R.P. C-18, 물 중 CH₃CN의 구배 20→90%, 0.1% TFA)로 주시하였다. 7.5 시간 후, (1R,2S)-노레페드린 (70 mg), 구리 (I) 요오드화물 (16 mg) 및 탄산세슘 (136 mg)을 추가로 첨가하고, 125 ℃에서 교반을 계속하였다. 2 시간 후, 1-(플루오로페닐)-5-요오도인다졸을 모두 소비하고, 혼합물을 냉각시키고, 여과하고 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, EtOAc 중 MeOH의 구배: 0→30%)로 표제 화합물 (19 mg, 41%)을 수득하였다.

APCI-MS m/z: 362.2 [MH⁺]

실시예 2

2,2,2-트리플루오로-N-((1S,2R)-2-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-메틸-2-페닐에틸)아세트아미드

(1S,2R)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-페닐프로판-2-아민 (1a, 18 mg, 50 μmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (31 mg, 150 μmol)을 사 용하여 실시예 1에 기술된 대로 제조하였다. 수율: 18 mg (78%).

실시예 3

N-((1S,2R)-2-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-메틸-2-페닐에틸)프로판아미드

(1S,2R)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-페닐프로판-2-아민 (1a, 14 mg, 38 μmol) 및 프로파노일 클로라이드 (10 mg, 114 μmol)를 사용하여 실시예 1에 기술된 대로 제조하였다. 수율: 14 mg (90%).

실시예 4

메틸 ((1S,2R)-2-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-메틸-2-페닐에틸)카르바메이트

(1S,2R)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-페닐프로판-2-아민 (1a, 14 mg, 38 μmol) 및 메틸 클로로카보네이트 (11 mg, 114 μmol)를 사용하여 실시예 1에 기술된 대로 제조하였다. 수율: 14 mg (90%).

실시예 5

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]-2-히드록시-2-메틸-프로판아미드

디클로로메탄 (2 mL) 중 (1S,2R)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-페닐프로판-2-아민 (18 mg, 50 μmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (100 μL)을 첨가한 후, 2-클로로-1,1-디메틸-2-옥소에틸 아세테이트 (24 mg, 150 μmol)를 첨가하였다. 실온에서 20분간 교반을 계속한 후, 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 에탄올 (1 mL)에 용해시켰다. 수산화나트륨 수용액 (1 M, 1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 30분간 교반하였다. 이후, 실온으로 냉각시키고, TFA로 산성화하고, 감압 하에 농축하였다. 생성물을 반-정제용 HPLC로 정제하였다. 수율: 22 mg (96%).

실시예 6

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]아세트아미드

(1R,2S)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (90 mg, 230 μmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (98 mg, 460 μmol)을 사용하여 실시예 1에 기술된 대로 제조하였다. 수율: 101 mg (90%).

(1R,2S)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (6a)

1-(플루오로페닐)-5-요오도-1H-인다졸 (338 mg, 1 mmol), (1R,2S)-2-아미노-1-(3-메톡시페닐)프로판-1-올 (220 mg, 1.2 mmol), 구리 (I) 요오드화물 (19 mg, 100 μmol, 10 mol%) 및 탄산세슘 (764 mg, 2 mmol)을 부티로니트릴 (2 mL) 중에 현탁시켰다. 반응 용기를 덮고, 혼합물을 125 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 침전물을 여과하여 제거하고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 세척하였다. 합한 유기 용액을 감압 하에 농축하였다. 생성물을 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc 중 MeOH의 구배: 0→30%)로 분리하여 부제 화합물 (148 mg, 38%)을 수득하였다.

(1R,2S)-2-아미노-1-(3-메톡시페닐)프로판-1-올 (6b)

디클로로메탄 (3 mL) 중 tert-부틸 [(1S,2R)-2-히드록시-2-(3-메톡시페닐)-1-메틸에틸]카르바메이트 (317 mg, 1.13 mmol)의 교반 용액에 물 (3 mL) 및 TFA (5 mL)를 첨가하여 투명한 용액을 수득하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물 (30 mL)에 부었다. 수성층을 디클로로메탄 (30 mL)으로 세척하고, 10 N의 수성 NaOH를 첨가하여 알칼리 (pH ~10)로 만들었다. 염수 (20 mL)를 첨가하고, 용액을 디클로로메텐 (3×30 mL)으로 추출하였다. 추출물을 Na₂SO₄로 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 부제 화합물을 무색의 오일로 수득하였다. 수율: 179 mg (88%).

tert-부틸 [(1S,2R)-2-히드록시-2-(3-메톡시페닐)-1-메틸에틸]카르바메이트 (6c)

문헌 [J. Yin et al, J. Org. Chem., 71, 840-843 (2006)]에 기술된 방법에 유사하게 합성하였다.

톨루엔 (63 mL) 중 tert-부틸 [(1S)-2-(3-메톡시페닐)-1-메틸-2-옥소에틸]카르바메이트 (13.6 g, 48.7 mmol), 알루미늄 이소프로폭시드 (1.99 g, 9.70 mmol), 2-프로판올 (41 mL, 535 mmol)의 혼합물을 아르곤 대기 하에 50 ℃에서 밤새 교반하였다. LC/MS 결과 알코올로 완전히 변환된 것을 확인하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)와 염산 (1 M, 200 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 물 (200 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하여 부제 화합물을 시럽 (13.5 g)으로 수득하였다. 화합물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.

tert-부틸 [(1S)-2-(3-메톡시페닐)-1-메틸-2-옥소에틸]카르바메이트 (6d)

건식 THF (50 mL) 중 N²-(tert-부톡시카르보닐)-N-메톡시-N-메틸-L-알라닌아미드 (777 mg, 3.3 mmol)의 교반 용액에 브로모(3-메톡시페닐)마그네슘 (THF 중 1 M, 10 mL, 10 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NH₄Cl (50 mL)로 반응을 종결시켰다. 30분간 교반한 후, 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO4로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 부제 화합물을 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트, 구배: 20→50% 에틸 아세테이트)로 분리하였다. 수율: 471 mg (94%).

실시예 7

N-[(1R,2S)-1-(4-에틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-히드록시-아세트아미드

(1R,2S)-1-(4-에틸페닐)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}프로 판-2-아민 (20 mg, 50 μmol) 및 2-클로로-2-옥소에틸 아세테이트 (21 mg, 150 μmol)를 사용하여 실시예 5에 기술된 대로 제조하였다. 수율: 21 mg (91%).

(1R,2S)-1-(4-에틸페닐)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}프로판-2-아민 (7a)

(1R,2S)-2-아미노-1-(4-에틸페닐)프로판-1-올 (440 mg, 1.3 mmol)을 사용하여 실시예 6 (단계 6a)에 기술된 대로 제조하였다. 수율: 239 mg (47%).

(1R,2S)-2-아미노-1-(4-에틸페닐)프로판-1-올 (7b)

아세토니트릴 (10 mL) 중 tert-부틸 [(1S,2R)-2-(4-에틸페닐)-2-히드록시-1-메틸에틸]카르바메이트 (450 mg, 1.51 mmol)의 교반 용액에 수성 HCl (6 N, 3 mL)을 첨가하고, 교반을 3.5 시간 동안 계속하였다. 이후, 혼합물을 물 (10 mL)로 희 석하고, 아세토니트릴을 진공에서 제거하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (20 mL)으로 세척하였다. 이후, 수성 NaOH (10 N)를 첨가하여 수성층을 알칼리 (pH ~10)로 만들고, 디클로로메탄 (3×20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하여 백색 고체 (280 mg, 97%)를 수득하였다.

tert-부틸 [(1S,2R)-2-(4-에틸페닐)-2-히드록시-1-메틸에틸]카르바메이트 (7c)

문헌 [J. Yin et al., J. Org. Chem. 2006, 71, 840-843)]에 기술된 방법을 사용하였다.

tert-부틸 [(1S)-2-(4-에틸페닐)-1-메틸-2-옥소에틸]카르바메이트 (555 mg, 2 mmol), Al(iPr)₃ (81 mg, 0.4 mmol), 2-프로판올 (1.32 g, 22 mmol) 및 톨루엔 (2.6 mL, 1.3 mL/mmol)의 혼합물을 밀폐시킨 바이알에서 밤새 50 ℃에서 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 HCl (1 N, 10 mL)로 반응을 종결시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물 (80 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 농축하였다. n-헵탄 (30 mL)으로 처리 하여 부제 화합물을 무색의 침전물 (137 mg)로 수득하였다. n-헵탄 용액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 두번째로 부제 화합물 (318 mg)을 수득하였다. 전체 수율: 455 mg (81%).

tert-부틸 [(1S)-2-(4-에틸페닐)-1-메틸-2-옥소에틸]카르바메이트 (7d)

건식 THF (10 mL) 중 마그네슘 터닝 (243 mg, 10 mmol)의 교반 현탁액에 건식 THF (10 mL) 중 1-브로모-4-에틸벤젠 (1.85 g, 10 mmol)의 용액을 첨가한 후, 요오드의 소결정을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 건식 THF (15 mL) 중 N²-(tert-부톡시카르보닐)-N-메톡시-N-메틸-L-알라닌아미드 (464 mg, 2 mmol)의 용액을 적가하고, 실온에서 5 시간 동안 교반을 계속하였다. 이후, 반응 혼합물을 포화 수성 NH₄Cl (25 mL)로 반응을 종결시키고, 30분간 교반하고, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 부제 화합물을 무색의 오일 (718 mg, 순도 70% (NMR로 측정함))로 수득하였다. 다음 단계에서 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

실시예 8

N-{2-[1-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-2-(3-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸}-2,2-디메틸-프로피온아미드

(1S,2R)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-페닐프로판-2-아민 (6a, 110 mg, 200 μmol) 및 피발로일 클로라이드 (0.070 mL, 560 μmol)를 사용하여 실시예 1에 기술된 대로 제조하였다. 수율: 86 mg (90%).

실시예 9

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-메틸술파닐페닐)프로판-2-일]-2-메톡시-아세트아미드

메톡시아세틸 클로라이드 (10 μL, 0.11 mmol)를 THF (1 mL) 중 (1R,2S)-1- {[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-[4-(메틸티오)페닐]프로판-2-아민 히드로클로라이드 (40 mg, 0.09 mmol) 및 트리에틸아민 (42 μL, 0.3 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분간 교반한 후, 물을 첨가하여 반응을 종결시키고, 혼합물을 적은 부피의 MeCN으로 희석하여 용액을 수득하였다. 상기 조 혼합물을 크로마실^® C18 250×20mm을 사용하는 반-정제용 HPLC (5 μm 컬럼, 유속 10 mL/분, 물 중 MeCN의 20%→90% 구배 (20분) 후 생성물이 용리될 때까지 등용매 최종 농도)로 정제하였다. UV=254 nm을 사용하여 검출하였다. 생성물과의 분획을 합하고 동결건조시켜 표제 화합물을 무색의 고체로 수득하였다. 수율: 30 mg (69%).

(1R,2S)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-[4-(메틸티오)페닐]프로판-2-아민 히드로클로라이드 (9a)

(1R,2S)-2-아미노-1-[4-(메틸티오)페닐]프로판-1-올 (595 mg, 3 mmol), 1-(플루오로페닐)-5-요오도인다졸 (913 mg, 2.7 mmol), CuI (28 mg, 0.15 mmol) 및 Cs₂CO₃ (1.95 g, 6 mmol)을 부티로니트릴 (5 mL) 및 톨루엔 (2 mL) 중 현탁시켰다. 반응 용기를 밀폐하고, 혼합물을 6 시간 동안 +125 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc와 물 사이에 분배하고, 수성상을 EtOAc로 1회 추출하였다. 합한 유기상을 농축하고, 크로마실® C18 250×20mm을 사용하는 반-정제용 HPLC (5 μm 컬럼, 유속 10 mL/분, 물 중 MeCN의 20%→90% 구배 (20분))로 정제하였다. UV=254 nm을 사용하여 검출하였다. 생성물과의 분획을 합하고, 용매를 증발시켜 제거하였다. 상기 물질을 EtOAc에 용해시키고, 이것을 짧은 실리카 컬럼 상에 걸어 더 정제하고, EtOAc를 용리액으로 사용하여 불순물을 세척해낼 수 있고, 의도한 생성물을 5%의 MeOH/EtOAc 용액 중 0.35 N의 NH₃ (1 부피의 상업적으로 이용가능한 7 N의 MeOH 중 NH₃를 19 부피의 EtOAc로 희석하여 준비함)를 사용하여 용리하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 수회 MeOH로부터 증발시켰다. 잔류한 끈적거리는 물질을 MeCN에 용해시키고, 5 내지 6 N의 2-프로판올 중 HCl을 첨가하고, 이후 용매를 증발시켜 제거하여 부제 화합물을 베이지색 고체 염으로 수득하였다. 수율 300 mg (25%).

(1R,2S)-2-아미노-1-[4-(메틸티오)페닐]프로판-1-올 (9b)

문헌 [M. Osorio-Olivares et al. Bioorg. Med. Chem. 12 (2004) 4055-4066] 에 기술된 방법에 따라 부제 화합물을 제조하였다.

(S)-2-트리플루오로아세트아미도-1-(4-메틸티오페닐)-1-프로판온 (1.9 g, 6.6 mmol; 문헌 [M. Osorio-Olivares et al. Tetrahedron: Asymmetry 14 (2003) 1473-1477])을 99.5%의 EtOH (65 mL)에 용해시켰다. NaBH₄ (1.24 g, 33 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 제거하고, 물 (75 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM (2×75 mL)으로 추출하고, 유기상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류 오일을 Et₂O에 용해시키고, 5 내지 6 N의 2-프로판올 중 HCl (10 mL)을 첨가하고, 침전된 염을 수집하고, 에테르로 세척하였다. 1.46 g (수율 96%)을 염산염으로 수득하였다. NMR 결과 가능한 두 부분입체이성질체의 84:16 혼합물인 것으로 나타났다. 주요 부분입체이성질체를 엑스테라^® (XTerra^®) Prep MS C18 OBD™를 사용하는 정제용 HPLC (컬럼, 5μm, 19×50 mm, 구배: 10-30% (물 + 2 mL NH₃/L) 중 MeCN (20분))로 분리하였다. 가장 순수한 분획을 합하고 동결건조시켜 부제 화합물을 무색의 고체로 수득하였다. 수율: 595 mg (45%).

실시예 10

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-메틸술파닐페닐)프 로판-2-일]카르바모일메틸 아세테이트

아세톡시아세틸 클로라이드 (32 μL, 0.3 mmol)를 THF (2 mL) 중 (1R,2S)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-[4-(메틸티오)페닐]프로판-2-아민 히드로클로라이드 (9a) (97 mg, 0.22 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민 (120 μL, 0.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 시약의 또다른 부분인 N-에틸디이소프로필아민 (120 μL, 0.7 mmol) 및 아세톡시아세틸 클로라이드 (32 μL, 0.3 mmol)를 첨가하고, 다시 15분 후, 물을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물을 농축하고 크로마실^® C18 250×20mm을 사용하는 반-정제용 HPLC (5 μm 컬럼, 유속 10 mL/분, 물 중 MeCN의 20%→90% 구배 (20분) 후 생성물이 용리될 때까지 등용매 최종 농도)로 정제하였다. UV=254 nm을 사용하여 검출하였다. 생성물과의 부분을 합하고 동결건조시켜 표제 화합물을 무색의 고체로 수득하였다. 수율: 67 mg (60%).

실시예 11

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-메틸술파닐페닐)프로판-2-일]-2-히드록시-아세트아미드

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-메틸술파닐페닐)프로판-2-일]카르바모일메틸 아세테이트 (10) (47 mg, 0.09 mmol)를 MeOH (5 mL), 물 (1 mL) 및 28%의 NH₃ (수성) (1 mL)에 용해시켰다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. MeOH를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 물로 희석하고, 생성된 슬러리를 동결건조시켜 표제 화합물을 무색의 고체로 수득하였다. 수율: 36 mg (89%).

실시예 12

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-메틸술포닐페닐)프로판-2-일]-2-히드록시-아세트아미드

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-메틸술파닐페닐)프로판-2-일]-2-히드록시-아세트아미드 (11) (80 mg, 0.17 mmol)를 AcOH (1 mL)에 용해시키고, 과산화수소 (35%, 1 mL, 12.14 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 +60 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 동결건조시켜 조 생성물을 끈적거리는 오일로 수득하였다. 조 생성물을 엑스브리지™ (XBridge™) Prep C18 5μm OBD™ 30×150mm 컬럼을 사용하는 HPLC [유속 =20 mL/분, (H₂O + 2 mL NH₃/L) 중 MeCN의 10→60% 구배 (30분), 검출을 위해 UV=220nm를 사용함]로 추가 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조시켜 표제 화합물을 무색의 고체로 수득하였다. 수율: 26 mg (30%).

실시예 13

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-메틸술파닐페닐)프로판-2-일]아세트아미드

(1R,2S)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-[4-(메틸티오)페닐]프로판-2-아민 히드로클로라이드 (9a) (150 mg, 0.34 mmol)을 MeOH (2 mL)에 용해시켰다. 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (128 μL, 1.02 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5분간 교반하고, 에틸 트리플루오로아세테이트 (83 μL, 0.7 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 크로마실^® C18 250×20mm을 사용하는 반-정제용 HPLC (5 μm 컬럼, 유속 10 mL/분, 물 중 MeCN의 20%→90% 구배 (20분) 후 생성물이 용리될 때까지 등용매 최종 농도)로 정제하였다. UV=254 nm을 사용하여 검출하였다. 생성물과의 분획을 합하고 동결건조시켜 표제 화합물을 무색의 고체로 수득하였다. 수율: 128 mg (74%).

실시예 14

N-[(1R,2S)-1-(4-에틸술파닐페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드

(1R,2S)-2-아미노-1-[4-(에틸티오)페닐]프로판-1-올 (526 mg, 2.49 mmol), 1-(플루오로페닐)-5-요오도인다졸 (676 mg, 2 mmol), CuI (24 mg, 0.13 mmol) 및 Cs₂CO₃ (1.6 g, 5 mmol)를 부티로니트릴 (5 mL) 및 톨루엔 (0.5 mL) 중에 현탁시켰다. 반응 용기를 밀폐하고, 혼합물을 +125 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc와 물 사이에 분배하고, 수성상을 EtOAc로 1회 추출하였다. 유기상을 짧은 실리카 컬럼에 여과하고, EtOAc로 불순물을 씻어내고, 조질의 중간체 생성물을 0.35 N의 NH₃, 5%의 MeOH/EtOAc (1 부피의 상업적으로 이용가능 한 7 N의 MeOH 중 NH₃를 19 부피의 EtOAc로 희석하여 제조함)를 이용하여 용리하였다. 용매를 증발시켜 제거하여 515 mg의 조질의 중간체 아민인 (1R,2S)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-[4-(에틸티오)페닐]프로판-2-아민을 수득하였다.

APCI-MS: m/z 422.1 [MH⁺] (주요 불순물은 반응하지 않은 (1R,2S)-2-아미노-1-[4-(에틸티오)페닐]프로판-1-올임).

조질의 아민을 MeOH (15 mL)에 용해시키고, 과량의 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (629 μL, 5 mmol) 및 에틸 트리플루오로아세테이트 (595 μL, 5 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 농축하고, 크로마실^® 100-10-C18 250×20mm 컬럼을 사용하는 반-정제용 HPLC (유속 40 mL/분, 물 중 MeCN의 50%→90% 구배 (10분) 후 생성물이 용리될 때까지 30분간 등용매 최종 농도)로 정제하였다. UV=254 nm을 사용하여 검출하였다. 생성물과의 분획을 합하고 동결건조시켜 표제 화합물을 무색의 고체로 수득하였다. 수율: 380 mg (36%).

(1R,2S)-2-아미노-1-[4-(에틸티오)페닐]프로판-1-올 (14a)

상기 부제 화합물을 문헌 [M. Osorio-Olivares et al. Bioorg. Med. Chem. 12 (2004) 4055-4066]에 기술된 방법에 따라 제조하였다.

(S)-2-트리플루오로아세트아미도-1-(4-에틸티오페닐)-1-프로판온 (1.08 g, 3.5 mmol; 문헌 [M. Osorio-Olivares et al. Tetrahedron: Asymmetry 14 (2003) 1473-1477])을 99.5%의 EtOH (35 mL)에 용해시켰다. NaBH₄ (0.67 g, 17.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 물 (50 mL)에 현탁시키고, DCM (2×50 mL)으로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 잔류 오일을 Et₂O에 용해시키고, 5 내지 6 N의 2-프로판올 중 HCl을 첨가하여 그 결과 염산염이 침전하고, 상기 염을 여과하여 수집하고, 에테르로 세척하고, 일정한 무게로 건조시켰다. 845 mg (97%)의 부제 화합물을 염산염 및 가능한 두 부분입체이성질체의 85:15 혼합물로 수득하였다.

주요 부분입체이성질체를 엑스테라^® Prep MS C18 OBD™를 사용하는 정제용 HPLC (컬럼 5μm, 19×50 mm, (물 + 2 mL NH₃/L) 중 MeCN의 10→30% 구배 (20분))로 분리하였다. 가장 순수한 분획들을 합하고 동결건조시켜 부제 화합물을 무색의 고체로 수득하였다. 수율: 526 mg (71%).

실시예 15

N-[(1R,2S)-1-(4-시클로프로필술파닐페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드

(1R,2S)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-[4-(시클로프로필티오)페닐]프로판-2-아민 (62 mg, 0.14 mmol)을 MeOH (2 mL)에 용해시키고, 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (100 μL, 0.8 mmol) 및 에틸 트리플루오로아세테이트 (83 μL, 0.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 약산성이 될 때까지 물 및 수 방울의 희석 HCl (수성)로 처리하였다. 생성된 슬러리를 DCM 및 EtOAc로 추출하고, 합한 유기상을 농축하고, 크로마실^® C18 250×20mm을 사용하는 반-정제용 HPLC (5 μm 컬럼, 유속 10 mL/분, 물 중 MeCN의 50%→90% 구배 (15분) 후 생성물이 용리될 때까지 등용매 최종 농도)로 정제하였다. UV=254 nm을 사용하여 검출하였다. 생성물과의 부분을 합하고 동결건조시켜 표제 화합물을 무색의 고체로 수득하였다. 수율: 59 mg (79%).

(1R,2S)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-[4-(시클로프로필티오)페닐]프로판-2-아민 (15a)

(1R,2S)-2-아미노-1-[4-(시클로프로필티오)페닐]프로판-1-올 (103 mg, 0.46 mmol), 1-(플루오로페닐)-5-요오도인다졸 (170 mg, 0.5 mmol), CuI (5 mg, 0.03 mmol) 및 Cs₂CO₃ (325 mg, 1 mmol)를 부티로니트릴 (1 mL) 및 톨루엔 (0.5 mL)에 현탁시켰다. 반응 용기를 빌폐하고, 혼합물을 +125 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 EtOAc (5 mL)로 희석하고, 물 (2×1 mL)로 세척하였다. 유기상을 짧은 실리카 컬럼으로 여과하고, 불순물을 EtOAc로 씻어내고, 조 생성물을 0.35 N의 NH₃, 5%의 MeOH/EtOAc (1 부피의 상업적으로 이용가능한 7 N의 MeOH 중 NH₃를 19 부피의 EtOAc로 희석하여 준비함)를 사용하여 용리하였다. 용매를 증발시켜 제거하고, 상기 물질을 엑스테라^® Prep MS C18 OBD™ (컬럼, 5μm, 19×50 mm, (물 + 2 mL NH₃/L) 중 MeCN의 20→80%의 구배 (15분))을 사용하는 정제용 HPLC로 더 정제하였다. 생성물과의 분획을 합하고 동결건조시켜 부제 화합물을 흡습성의 고체로 수득하였다. 수율: 62 mg (31%).

(1R,2S)-2-아미노-1-[4-(시클로프로필티오)페닐]프로판-1-올 (15b)

상기 부제 화합물은 문헌 [M. Osorio-Olivares et al. Tetrahedron: Asymmetry 14 (2003) 1473-1477] 및 [M. Osorio-Olivares et al. Bioorg. Med. Chem. 12 (2004) 4055-4066]에 기술된 방법에 따라 두 단계로 제조하였다.

DCM (30 mL) 중 N-(트리플루오로아세틸)-L-알라닐 클로라이드 (6.5 g, 32 mmol) 및 시클로프로필 페닐 술피드 (5 g, 33.28 mmol)의 교반 용액에 AlCl₃ (4.27 g, 32 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하고, 얼음-물 조에서 냉각시키고, 1 N의 HCl (수성) (50 mL)을 첨가하여 천천히 반응을 종결시켰다. 혼합물을 DCM (2×50 mL)으로 추출하고, 유기상을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 조 생성물을 오일로 수득하였다. 헵탄을 첨가하여 고체를 수득하지 못했으며, 오일을 DCM에 용해시키고 짧은 실리카겔에 여과시켜 일부 불순물을 제거하였다.

상기 조 생성물은 GC/MS, m/z = 317로 미량의 의도한 (S)-2-트리플루오로아세트아미도-1-(4-시클로프로필티오페닐)-1-프로판온을 나타냈다.

상기 조질의 물질을 99.5%의 EtOH (100 mL)에 용해시키고, NaBH₄ (1.95 g, 51.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. LC/MS 분석 결과 미량의 의도한 생성물을 나타냈다. APCI-MS: m/z 224 [MH⁺]. 용매를 증발시켜 제거하고, 물 (100 mL)을 첨가하고, 생성된 슬러리를 DCM으로 추출하였다. 유기상을 농축하고 잔류물을 엑스테라^® Prep MS C18 OBD™ 를 사용하는 정제용 HPLC (컬럼, 5μm, 19×50 mm, (물 + 2 mL NH₃/L) 중 MeCN의 구배 10→40% (20분))로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 상기와 같이 정제를 1회 반복하였다. 가장 순수한 분획을 합하고 동결건조시켜 부제 화합물을 무색의 흡습성 고체로 수득하였다. 수율: 103 mg (1.4%).

실시예 16

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]-2-히드록시-아세트아미드

(1S,2R)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-페닐프로판-2-아민 (1a, 149 mg, 0.41 mmol) 및 2-클로로-2-옥소에틸 아세테이트 (49 μL, 0.45 mmol)를 사용하여 실시예 7에 기술된 대로 제조하였다. 수율: 125 mg (72%).

실시예 17

N-[(1R*,2S*)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(6-메톡시피리딘-3-일)프로판-2-일]시클로프로판카르복스아미드

상응하는 출발 물질로 실시예 1에 기술된 대로 제조하였다

(1R*,2S*)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(6-메톡시피리딘-3-일)프로판-2-아민 (17a)

상응하는 출발 물질로 실시예 1에 기술된 대로 제조하였다

(1R*, 2S*)-2-아미노-1-(6-메톡시피리딘-3-일)프로판-1-올

1-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-니트로-프로판-1-올 (17b)

1-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-니트로-프로판-1-올 (17c) (2.20g, 10.37 mmo)을 메탄올 (410 mL)에 용해시키고, 10%의 Pd/C 카트리지가 장착된 H-Cube™ 수소화 반응기 (테일즈 나노테크놀로지 (THALES nanotechnology))를 이용하여 수소화하였다. 유속은 0.8 mL/분으로, 온도는 80 ℃로 조절하고, 전체 모드에서 수소 생성을 최대화하였다. 용액을 증발시킨 후, 부분입체이성질체를 물 (+1% NH₃) 중 아세토니트릴의 5→30% 구배를 사용하는 정제용 HPLC (엑스테라 C18, 19×50 mm)로 분리하여 부제 화합물 17b (448 mg, 24%)을 수득하였다.

1-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-니트로-프로판-1-올 (17c)

둥근 바닥 플라스크에 무수 마그네슘 술페이트 (4.77 g, 40 mmol) 및 니트로에탄 (15 mL)을 첨가하였다. 플라스크를 비우고, 아르곤으로 채웠다. 반응 혼합물을 격렬하게 교반하여 균일한 현탁액을 얻은 후 6-메톡시니코틴알데히드 (2.37 g, 5 mL 니트로에탄 중 18 mmol)을 첨가하였다. 5분간 교반한 후, 2,5,8,9-테트라 아자-1-포스파바이시클로[3.3.3]운데칸-2,8,9-트리스(1-메틸에틸) (1082 mg, 3.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, 헵탄-에틸아세테이트)로 정제하였다. 수율: 2.22 g, 58%.

(1R*,2S*)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(6-메톡시피리딘-3-일)프로판-2-아민

상응하는 출발 물질로 실시예 1에 기술된 대로 제조하였다.

실시예 18

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(6-메톡시피리딘-3-일)프로판-2-일]시클로프로판카르복스아미드

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(6-메톡시피리딘-3-일)프로판-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (16)의 라세미체 혼합물을 두번째로 용리되는 피크를 수집하는 테일즈 SFC, 키랄팩 (Chiralpak) IA 컬럼 (75% CO₂, 25% MeOH)로 분리하였다.

실시예 19

N-[(1R,2S)-1-(2,5-디옥사바이시클로[4.4.0]데카-7,9,11-트리엔-8-일)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드

트리플루오로아세트산 무수물 (0.095 mL, 0.67 mmol)을 실온에서 THF (6 mL) 중 (1R,2S)-1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)프로판-2-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (300 mg, 0.56 mmol) 및 트리에틸아민 (0.235 mL, 1.69 mmol)에 첨가하였다. 20분 후, 또다른 분량의 트리에틸아민 (0.103 mL, 0.74 mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (0.050 mL, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 20분간 교반하고, 농축하고, 10%의 NaHSO₄ (수성)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 10%의 NaHSO₄ (수성)로 세척하였다. 조 생성물을 HPLC로 더 정제하였다. 수율: 230 mg (79%).

키랄팩^® IB (150×0.46 mm 컬럼, 15% EtOH/iso-헥산, 0.5 mL/분, UV=254nm: > 99% ee, Rt=15.57 분)을 사용하여 키랄 분석하였다.

(1R,2S)-1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)프로판-2-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (19a)

상기 부제 화합물은 본질적으로 문헌 [Job & Buchwald: Org. Lett. 2002, 4 (21), 3703-3706]에 기술된 방법으로 제조하였다.

부티로니트릴 (3 mL) 중 (1R,2S)-2-아미노-1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)프로판-1-올 히드로클로라이드 (246 mg, 1.00 mmol), 1-(4-플루오로페닐)-5-요오도-1H-인다졸 (406 mg, 1.20 mmol), 구리(I) 요오드화물 (38.1 mg, 0.20 mmol) 및 Cs₂CO₃ (979 mg, 3.00 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 플러싱한 밀폐시킨 반응 시험관에 +100 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, DCM (20 mL)과 물 (5 mL) 사이에 분배하고, 염수 (5 mL)를 첨가하였다. 수성상을 또다른 분량의 DCM (20 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 상 (40 mL)을 10g 실리카 컬럼에 여과하고, EtOAc (40 mL)로 컬럼을 세척하였다. 조 생성물을 5%의 MeOH/EtOAc 중 0.35 M의 NH₃ (150 mL)를 사용하여 컬럼으로부터 씻어냈다. 용매를 증발시켜 제거하였다. 조 생성물을 HPLC로 더 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 냉동건조시켜 의도한 생성물의 TFA 염을 수득하였다. NMR은 부분입체이성질체로부터 비롯한 4 mol%의 두번째 세트의 신호를 나타냈다. 수율: 125 mg (23%).

(1R,2S)-2-아미노-1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)프로판-1-올 히드로클로라이드 (19b)

5 내지 6 N의 2-프로판올 중 HCl (8 mL, 40 내지 48 mmol)을 +40 ℃에서 에틸 아세테이트 (40 mL) 중 tert-부틸 (1R,2S)-1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-1-히드록시프로판-2-일카르바메이트 (3.1 g, 10.02 mmol)에 첨가하고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물이 실온이 되도록 두고, 증발시켜 농축하였다. 에테르를 첨가하고, 여과하여 염을 수집하고, 에테르로 세척하였다. 염은 흡습성인 것으로 밝혀졌다. 수율: 2.10 g (85%).

tert-부틸 (1R,2S)-1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-1-히드록시프로판-2-일카르바메이트 (19c)

문헌 [Jingjun Yin et. al. J. Org. Chem. 2006, 71, 840-843]에 기술된 방법으로, 부분입체이성질체 선택적 촉매의 미르바인-폰도르프-베를리 (Meerwein-Ponndorf-Verley) 환원을 하였다.

톨루엔 (22 mL) 중 (S)-tert-부틸 1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (3.76 g, 12.23 mmol), 알루미늄 이소프로폭시드 (0.5 g, 2.45 mmol) 및 2-프로판올 (12 mL, 157.75 mmol)을 아르곤 하에 16 시간 동안 +50 ℃에서 교반하였다.

반응 혼합물을 1 M의 HCl (150 mL)에 붓고, 혼합물을 EtOAc (250 mL)로 추출하였다. 유기상을 물 (2×50 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 EtOAc:헥산 (1:2)을 용리액으로 사용하는 실리카상 플래쉬-크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하였다. 용매를 증발시켜 제거하여 의도한 생성물을 무색의 고체로 수득하였다. 수율: 3.19 g (84%).

(S)-tert-부틸 1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (19d)

THF (30 mL) 중 (S)-tert-부틸 1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (3 g, 12.92 mmol)의 현탁액을 아르곤의 보호 대기 하에 두고, -15 내지 -20 ℃로 냉각하고, 온도를 -10 ℃ 미만으로 유지하면서 THF 중 이소프로필마그네슘 클로라이드 (2 M, 6.5 mL, 13.00 mmol)를 첨가하였다. 슬러리가 용해하기 시작하였고, 온도가 0 ℃가 될 때까지 두고, 새롭게 제조한 THF 중 (2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)마그네슘 브롬화물 (0.7 M, 20 mL, 14.00 mmol)의 용액을 첨가하였다. 온도가 실온이 될 때까지 두고, 반응 혼합물을 17 시간 동안 교반하였다. 1 N의 HCl (300 mL)을 +10 ℃까지 빙조에서 냉각하고, 반응 혼합물을 산성의 수용액에 붓고, TBME (tert-부틸 메틸 에테르) (300 mL)를 첨가하고, 혼합물을 분별 깔대기로 이동시켰다. 수성상을 TBME (200 mL)로 역추출하였다. 에테르 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시켰다 (Na₂SO₄).

조 생성물을 TBME:헵탄 (1:2)을 용리액으로 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 증발시켜 제거하여 부제 화합물을 연황색의 끈적거리는 오일/검으로 수득하였다. 수율: 3.76g (95%).

실시예 20

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-나프탈렌-2-일-프로판-2-일]아세트아미드

MeOH (2.5 mL) 중 (1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-아민 히드로클로라이드 (50 mg, 0.11 mmol), 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (100 μL, 0.79 mmol) 및 에틸 트리플루오로아세테이트 (200 μL, 1.68 mmol)를 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 농축하였다. 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 수율: 37 mg (65%).

(1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-아민 히드로클로라이드 (20a)

상기 부제 화합물을 실시예 19 (단계 19a)에 기술된 방법과 유사하게 제조하였다. 부티로니트릴 (3 mL) 중 (1R,2S)-2-아미노-1-(나프탈렌-2-일)프로판-1-올 히드로클로라이드 (238 mg, 1.00 mmol), 1-(4-플루오로페닐)-5-요오도-1H-인다졸 (406 mg, 1.20 mmol), 탄산세슘 (979 mg, 3.00 mmol) 및 구리(I) 요오드화물 (38.1 mg, 0.20 mmol)을 아르곤으로 플러싱한 밀폐한 반응 시험관에서 19 시간 동안 +125 ℃에서 가열하였다. HPLC로 최종 정제한 후, 수득한 물질을 tert-부틸메틸에테르/HCl로부터 갈색의 염산염으로 분리하였다. 수율 171 mg (38%).

(1R,2S)-2-아미노-1-(나프탈렌-2-일)프로판-1-올 히드로클로라이드 (20b)

tert-부틸 (1R,2S)-1-히드록시-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일카르바메이트 (588 mg, 1.95 mmol)를 에틸 아세테이트 (20 mL)에 용해시켰다. 투명한 용액에 1.5 N의 HCl/EtOAc (10 mL, 15.00 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 +40 ℃에서 교반하였다. 생성된 슬러리가 실온으로 냉각하도록 두고, 염을 여과하여 제거하고, 에테르로 세척하고, 여과 깔대기에서 석션 건조시켰다. 수율: 588 mg (85%).

tert-부틸 (1R,2S)-1-히드록시-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일카르바메이트 (20c)

상기 표제 화합물을 tert-부틸 [(1S)-1-메틸-2-(2-나프틸)-2-옥소에틸]카르바메이트 (350 mg, 1.17 mmol)로부터 출발하여 실시예 19 (단계 19c)에 기술된 방법과 유사하게 제조하였다. 대조적으로, 반응 혼합물을 +50 ℃에서 19 시간 동안 교반하고, 조질의 물질을 헵탄 중 EtOAc의 구배 0%→30%를 사용하는 실리카상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 309 mg (87%).

tert-부틸 [(1S)-1-메틸-2-(2-나프틸)-2-옥소에틸]카르바메이트 (20d)

상기 부제 화합물을 (S)-tert-부틸 1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (1.86 g, 8 mmol) 및 새롭게 제조한 THF 중 2-나프틸마그네슘브롬 화물의 용액 (1 M, 8 mL, 8 mmol)으로부터 출발하여 실시예 19 (단계 19d)에 기술된 방법과 유사하게 제조하였다. 수득한 물질을 헵탄으로부터 결정화하였다. 수율: 350 mg (14%).

실시예 21

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-나프탈렌-2-일-프로판-2-일]-2-히드록시-아세트아미드

아세톡시아세틸 클로라이드 (13 μL, 0.12 mmol)를 THF (2 mL) 중 (1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-아민 히드로클로라이드 (20a) (50 mg, 0.11 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (60 μL, 0.34 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분간 교반하였다. 물 (0.5 mL), 28%의 (수성) NH₃ (0.5 mL) 및 MeOH (0.5 mL)을 첨가하여 투명한 단일-상의 용액을 수득하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 수율: 32 mg (61%).

실시예 22

N-[(1R,2S)-1-(3-에틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드

MeOH (2.5 mL) 중 (1R,2S)-1-(3-에틸페닐)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)프로판-2-아민 히드로클로라이드 (50 mg, 0.12 mmol), 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (100 μL, 0.79 mmol) 및 에틸 트리플루오로아세테이트 (200 μL, 1.68 mmol)를 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 농축하고, 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 수율: 41 mg (72%).

(1R,2S)-1-(3-에틸페닐)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)프로판-2-아민 히드로클로라이드 (22a)

상기 부제 화합물을 실시예 19 (단계 19a)에 기술된 방법에 유사하게 제조하였다. 부티로니트릴 (3 mL) 중 (1R,2S)-2-아미노-1-(3-에틸페닐)프로판-1-올 히드로클로라이드 (22b, 216 mg, 1.00 mmol), 1-(4-플루오로페닐)-5-요오도-1H-인다졸 (406 mg, 1.20 mmol), 탄산세슘 (979 mg, 3.00 mmol) 및 구리(I) 요오드화물 (38.1 mg, 0.20 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 플러싱한 밀폐시킨 반응 시험관에서 +125 ℃에서 19 시간 동안 가열하였다. HPLC로 최종 정제한 후, 수득한 물질을 tert-부틸 메틸 에테르에 용해시키고, 6 내지 7 N의 2-프로판올 중 HCl의 용액을 첨가하여 염산염으로 침전시켰다. 수율: 199 mg (46%).

(1R,2S)-2-아미노-1-(3-에틸페닐)프로판-1-올 히드로클로라이드 (22b)

상기 부제 화합물을 (S)-tert-부틸 1-(3-에틸페닐)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (22c, 700 mg, 2.52 mmol)로부터 출발하여 실시예 19 (단계 19b+19c)에 기술된 방법에 유사한 두 단계로 제조하였다. 수율: 425 mg (78%).

(S)-tert-부틸 1-(3-에틸페닐)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (22c)

상기 부제 화합물을 (S)-tert-부틸 1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (0.7 g, 3.01 mmol) 및 새로 제조한 THF 중 (3-에틸페닐)마그네슘 브롬화물의 용액 (0.9 M, 5 mL, 4.50 mmol)으로부터 출발하여 실시예 19 (단계 19d)에 기술된 방법과 유사하게 제조하였다. 수율: 817 mg (97%).

실시예 23

N-[(1R,2S)-1-(3-에틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-히드록시-아세트아미드

상기 표제 화합물을 (1R,2S)-1-(3-에틸페닐)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)프로판-2-아민 히드로클로라이드 (22a) (50 mg, 0.12 mmol) 및 아세톡시아세틸 클로라이드 (14 μL, 0.13 mmol)로부터 출발하여 실시예 21에 기술된 방법과 유사하게 제조하였다. 수율: 37 mg (70%).

실시예 24

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메틸페닐)프로판-2-일]아세트아미드

트리플루오로아세트산 무수물 (42 μL, 0.30 mmol)을 실온에서 THF (6 mL) 중 (1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-m-톨릴프로판-2-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (120 mg, 0.25 mmol) 및 트리에틸아민 (103 μL, 0.74 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 20분 후 또다른 분량의 트리에틸아민 (103 μ L, 0.74 mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (42 μL, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 80분간 교반하고, 농축하고, 10%의 NaHSO₄ (수성)로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 유기상을 또다른 분량의 10%의 NaHSO₄ (수성)로 세척하고, 농축하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 더 정제하였다. 수율: 89 mg (77%).

(1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-m-톨릴프로판-2-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (24a)

상기 부제 화합물을 (1R,2S)-2-아미노-1-m-톨릴프로판-1-올 히드로클로라이드 (202 mg, 1.00 mmol)로부터 출발하여 실시예 19a에 기술된 방법과 유사하게 제조하였다. 수율: 125 mg (25%).

(1R,2S)-2-아미노-1-m-톨릴프로판-1-올 히드로클로라이드 (24b)

tert-부틸 (1R,2S)-1-히드록시-1-m-톨릴프로판-2-일카르바메이트 (2.31 g, 8.71 mmol)를 에틸 아세테이트 (30 mL)에 용해시키고, 1.5 M의 EtOAc 중 HCl (20 mL, 30.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 +50 ℃에서 90분간 교반하였다. 반응 혼합물을 30분간 교반하면서 실온으로 되게하고, 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (5 내지 10 mL)로 처리하고, 에테르 (60 내지 70 mL)를 첨가하여 형성된 슬러리를 실온에서 30분간 교반하였다.

고체의 HCl 염을 여과하여 수집하고, 에테르로 세척하고, 염이 흡습성인 것으로 밝혀졌고, 데시케이터로 옮겨 감압 하에 +40 ℃에서 건조시켰다. 수율: 1.68 g (95%).

tert-부틸 (1R,2S)-1-히드록시-1-m-톨릴프로판-2-일카르바메이트 (24c)

상기 부제 화합물을 (S)-tert-부틸 1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (2.323 g, 10 mmol), 및 THF 중 m-톨릴마그네슘 브롬화물의 용액 (1.0 M, 12.00 mL, 12.00 mmol)으로부터 출발하여 실시예 19 (단계 19c+19d)에 기술된 방법과 유사하게 두 단계로 제조하였다. 수율: 2.33 g (88%).

실시예 25

N-[(1R,2S)-1-[4-(에틸술파닐메틸)페닐]-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드

MeOH (2.5 mL) 중 (1R,2S)-1-(4-(에틸티오메틸)페닐)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)프로판-2-아민 히드로클로라이드 (50 mg, 0.11 mmol), 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (100 μL, 0.79 mmol) 및 에틸 트리플루오로아세테이트 (200 μL, 1.68 mmol)를 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 농축하고, 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 수율: 35 mg (62%).

(1R,2S)-1-(4-(에틸티오메틸)페닐)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)프로판-2-아민 히드로클로라이드 (25a)

상기 부제 화합물을 (1R,2S)-2-아미노-1-(4-(에틸티오메틸)페닐)프로판-1-올 (225 mg, 1.00 mmol)로부터 출발하여 실시예 19a에 기술된 방법과 유사하제 제조하였다. 대조적으로, 반응 혼합물을 +125 ℃에서 19 시간 동안 가열하고, HPLC로 최 종 정제한 후, 수득한 물질을 tert-부틸 메틸 에테르에 용해시키고, 6 내지 7 N의 2-프로판올 중 HCl의 용액을 첨가하여 염산염으로 침전시켰다. 수득한 물질은 대략 5 mol%의 산화물인 (1R,2S)-1-(4-(에틸술피닐메틸)페닐)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)프로판-2-아민 히드로클로라이드를 함유하는 것으로 밝혀졌다. 상기 물질을 다시 정제하지 않았다. 수율: 180 mg (38%).

(1R,2S)-2-아미노-1-(4-(에틸티오메틸)페닐)프로판-1-올 (25b)

상기 부제 화합물을 (S)-tert-부틸 1-(4-(에틸티오메틸)페닐)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (750 mg, 2.32 mmol)로부터 출발하여 실시예 19 (단계 19b+c)에 기술된 방법과 유사하게 두 단계로 제조하였다. 대조적으로, 최종 탈보호 후, 수득한 염산 염은 흡습성이었고, 화합물은 그 대신 유리 염기로 분리되었다. 수율: 330 mg (63%).

(S)-tert-부틸 1-(4-(에틸티오메틸)페닐)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (25c)

마그네슘 터닝 (0.150 g, 6.17 mmol), (4-브로모벤질)(에틸)술판 (1.160 g, 5.02 mmol) 및 건식 THF (5 mL) 중 소결정의 요오드를 1 시간 동안 60 ℃로 가열하고, 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 두었다.

별개의 용기에 건식 THF (3 mL) 중 (S)-tert-부틸 1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (0.705 g, 3.04 mmol)를 두고, 생성된 슬러리를 아르곤 하에 두고, 아세톤/빙조에서 -10 ℃로 냉각하였다. THF 중 이소프로필마그네슘 클로라이드의 용액 (2.0 M, 1.500 mL, 3 mmol)을 천천히 첨가하고, 이후 형성된 용액에 미리 만들어 둔 그리냐드 (Grignard) 시약을 천천히 첨가한 후, 혼합물을 실온에 도달하도록 두고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL) 및 1 M의 HCl (30 mL)의 빙냉 혼합물에 붓고, 수분간 교반하였다. 유기상을 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고 증발시켰다. 조질의 잔류물을 실리카상 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄의 5%→30% 구배)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매을 증발시켜 제거하여 부제 화합물을 무색의 고체로 수득하였다. 수율: 750 mg (76%).

실시예 26

N-[(1R,2S)-1-[4-(에틸술피닐메틸)페닐]-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드

상기 표제 화합물을 N-[(1R,2S)-1-[4-(에틸술파닐메틸)페닐]-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드의 제조 중 부생성물로 형성하였다. 수율: 3.4 mg (5.9%).

실시예 27

N-[(1R,2S)-1-[4-(에틸술파닐메틸)페닐]-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-히드록시-아세트아미드

상기 표제 화합물을 (1R,2S)-1-(4-(에틸티오메틸)페닐)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)프로판-2-아민 히드로클로라이드 (25a) (50 mg, 0.11 mmol) 및 아세톡시아세틸 클로라이드 (13 μL, 0.12 mmol)로부터 출발하여 실시예 21에 기술된 방법과 유사하게 제조하였다. 수율: 33 mg (63%).

실시예 28

4-아미노-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]부탄아미드

5 mL의 바이알에, AZ12671597 (60.0 mg, 0.17 mmol), 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)부티르산 (33.7 mg, 0.17 mmol), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로포스페이트 (69.3 mg, 0.18 mmol) 및 트리에틸아민 (0.028 mL, 0.20 mmol)을 DMF (0.5 mL)에 용해시키고, 밤새 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 물 및 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 조질의 물질을 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄 =4:1)로 정제하여 미황색 오일 (75 mg)을 수득하였다. 중간체를 아세토니트릴 (5 mL)에 용해시켰다. 6 M의 수성 HCl (1 mL)을 첨가하고, 용액을 1 시간 동안 50 ℃에서 교반하였다. 소량의 불순물을 역상 HPLC로 정제하여 제거하였다. 냉동건조 후 수득한 흡습성의 염을 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 포화 중탄산염 및 염수로 세척하였다. 용매를 제거하고 아세토니트릴/물로부터 냉동건조시켜 19 mg (26%)을 수득하였다.

실시예 29

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]아세트아미드

(1S,2R)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-페닐프로판-2-아민 (1a, 36 mg, 100 μmol) 및 아세트산 무수물 (30 mg, 300 μmol)을 사용하여 실시예 1에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 37 mg (92%).

실시예 30

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]-3-메톡시-프로판아미드

(1S,2R)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-페닐프로판-2-아민 (1a, 18 mg, 50 μmol) 및 3-메톡시프로파노일 클로라이드 (18 mg, 150 μmol)를 사용하여 실시예 1에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 17 mg (74%).

실시예 31

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]-2-메톡시-아세트아미드

(1S,2R)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-페닐프로판-2-아민 (1a, 18 mg, 50 μmol) 및 메톡시아세틸 클로라이드 (16 mg, 150 μmol)를 사용하여 실시예 1에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 18 mg (86%).

실시예 32

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]벤즈아미드

(1S,2R)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-페닐프로판-2-아민 (1a, 18 mg, 50 μmol) 및 염화벤조일 (21 mg, 150 μmol)을 사용하여 실시예 1에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 19 mg (82%).

실시예 33

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]-2-페닐-아세트아미드

(1S,2R)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-페닐프로판-2-아민 (1a, 18 mg, 50 μmol) 및 페닐아세틸 클로라이드 (23 mg, 150 μmol)를 사용하여 실시예 1에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 22 mg (80%).

실시예 34

[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]카르바모일메틸 아세테이트

(1S,2R)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-페닐프로판-2-아민 (1a, 18 mg, 50 μmol) 및 2-클로로-2-옥소에틸 아세테이트 (20 mg, 150 μmol)를 사용하여 실시예 1에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 16 mg (70%).

실시예 35

메틸 [(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]카르바모일포르메이트

(1S,2R)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-페닐프로판-2-아민 (1a, 18 mg, 50 μmol) 및 메틸 클로로(옥소)아세테이트 (18 mg, 150 μmol)를 사용하여 실시예 1에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 18 mg (82%).

실시예 36

[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]카르바모일포름산

(1S,2R)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-페닐프로판-2-아민 (1a, 18 mg, 50 μmol) 및 메틸 클로로(옥소)아세테이트 (18 mg, 150 μmol)를 사용하여 실시예 5에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 19 mg (88%).

실시예 37

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]-2-메틸-프로판아미드

(1S,2R)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-페닐프로판-2-아민 (1a, 18 mg, 50 μmol) 및 2-메틸프로파노일 클로라이드 (21 mg, 150 μmol)를 사용하여 실시예 1에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 18 mg (84%).

실시예 38

2-클로로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]아세트아미드

(1S,2R)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-페닐프로판-2-아민 (1a, 18 mg, 50 μmol) 및 클로로아세틸 클로라이드 (17 mg, 150 μmol)를 사용하여 실시예 1에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 22 mg (73%).

실시예 39

2,2-디클로로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]아세트아미드

(1S,2R)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-페닐프로판-2-아민 (1a, 18 mg, 50 μmol) 및 디클로로아세틸 클로라이드 (22 mg, 150 μmol)를 사용하여 실시예 1에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 20 mg (83%).

실시예 40

2,2,2-트리클로로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]아세트아미드

(1S,2R)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-페닐프로판-2-아민 (1a, 18 mg, 50 μmol) 및 트리클로로아세틸 클로라이드 (27 mg, 150 μmol)를 사용하여 실시예 1에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 21 mg (84%).

실시예 41

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]부탄아미드

(1S,2R)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-페닐프로판-2-아민 (1a, 18 mg, 50 μmol) 및 부타노일 클로라이드 (16 mg, 150 μmol)를 사용하여 실시예 1에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 18 mg (82%).

실시예 42

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드

(1S,2R)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-페닐프로판-2-아민 (1a, 18 mg, 50 μmol) 및 2,2-디메틸프로파노일 클로라이드 (18 mg, 150 μmol)를 사용하여 실시예 1에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 17 mg (74%).

실시예 43

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]시클로부탄카르복스아미드

(1S,2R)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-페닐프로판-2-아민 (1a, 18 mg, 50 μmol) 및 시클로부탄카르보닐 클로라이드 (18 mg, 150 μmol)를 사용하여 실시예 1에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 18 mg (82%).

실시예 44

2,2-디플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]아세트아미드

(1S,2R)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-페닐프로판-2-아민 (1a, 18 mg, 50 μmol) 및 디플루오로아세틸 클로라이드 (23 mg, 150 μmol)를 사용하여 실시예 1에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 21 mg (95%).

실시예 45

2-플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]아세트아미드

(1S,2R)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-페닐프로판-2-아민 (1a, 36 mg, 100 μmol) 및 디플루오로아세틸 클로라이드 (29 mg, 300 μmol)를 사용하여 실시예 1에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 40 mg (95%).

실시예 46

N-[(1R,2S)-1-(4-에틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판- 2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드

(1R,2S)-1-(4-에틸페닐)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}프로판-2-아민 (7a, 39 mg, 100 μmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (63 mg, 300 μmol)을 사용하여 실시예 1에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 44 mg (90%).

실시예 47

2-클로로-2-플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]아세트아미드

(1S,2R)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-페닐프로판-2-아민 (1a, 18 mg, 50 μmol) 및 클로로플루오로아세틸 클로라이드 (19 mg, 150 μmol)를 사용하여 실시예 1에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 16 mg (70%).

실시예 48

(2S)-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]-2-히드록시-프로판아미드

(1S,2R)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-페닐프로판-2-아민 (1a, 18 mg, 50 μmol) 및 메틸 (1S)-2-클로로-1-메틸-2-옥소에틸 아세테이트 (22 mg, 150 μmol)를 사용하여 실시예 5에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 20 mg (91%).

실시예 49

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-히드록시페닐)프로판-2-일]아세트아미드

메틸벤젠 (1 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N-((1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일)아세트아미드 (실시예 6, 10 mg, 20 μmol)의 교반 용액에 도데칸티올 (1 mL)을 첨가한 후, 무수 염화알루미늄 (5.3 mg, 40 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 메틸벤젠을 진공에서 제거하고, 도데칸티올 중의 용액을 n-헵탄 (10 mL)으로 희석하였다. 오일 침전물이 형성되었고, 이를 헵탄으로 세척하고, 진공에서 건조시키고, 아세토니트릴/물의 혼합물에 용해시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 4 mg의 생성물을 백색의 고체로 수득하였다 (42%).

실시예 50

N-[(1R,2S)-1-(4-에틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-플루오로-아세트아미드

(1R,2S)-1-(4-에틸페닐)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}프로 판-2-아민 (7a, 20 mg, 50 μmol) 및 플루오로아세틸 클로라이드 (14 mg, 150 μmol)를 사용하여 실시예 1에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 15 mg (65%).

실시예 51

N-[(1R,2S)-1-(4-에틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-메틸-프로판아미드

(1R,2S)-1-(4-에틸페닐)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}프로판-2-아민 (7a, 20 mg, 50 μmol) 및 2-메틸프로파노일 클로라이드 (16 mg, 150 μmol)를 사용하여 실시예 1에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 18 mg (78%).

실시예 52

N-[(1R,2S)-1-(4-에틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드

(1R,2S)-1-(4-에틸페닐)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}프로판-2-아민 (7a, 20 mg, 50 μmol) 및 2,2-디메틸프로파노일 클로라이드 (18 mg, 150 μmol)를 사용하여 실시예 1에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 17 mg (71%).

실시예 53

2-플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]아세트아미드

(1R,2S)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (6a, 19 mg, 50 μmol) 및 플루오로아세틸 클로라이드 (14 mg, 150 μmol)를 사용하여 실시예 1에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 16 mg (71%).

실시예 54

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-2-메톡시-아세트아미드

(1R,2S)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (6a, 19 mg, 50 μmol) 및 메톡시아세틸 클로라이드 (16 mg, 150 μmol)를 사용하여 실시예 1에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 23 mg (99%).

실시예 55

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-2-메틸-프로판아미드

(1R,2S)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (6a, 19 mg, 50 μmol) 및 2-메틸프로파노일 클로라이드 (16 mg, 150 μmol)를 사용하여 실시예 1에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 17 mg (74%).

실시예 56

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]시클로펜탄카르복스아미드

디클로로메탄 (1 mL) 중 1,1-카르보닐디이미다졸 (12 mg, 70 μmol)의 교반 용액에 시클로펜탄카르복실산 (11 μL, 100 μmol)을 첨가하여 무색의 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이후, 디클로로메탄 (0.5 mL) 중 (1R,2S)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (6a, 19 mg, 50 μmol)의 용액을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반을 계속하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴/물의 혼합물에 용해시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 수율: 18 mg (76%).

실시예 57

(2R)-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-2-히드록시-프로판아미드

THF (1 mL) 중 1,1-카르보닐디이미다졸 (31 mg, 190 μmol)의 교반 용액에 (2R)-2-히드록시프로판산 (18 mg, 20 μmol)을 첨가하여 무색의 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이후, THF (0.5 mL) 중 (1R,2S)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (6a, 39 mg, 100 μmol)의 용액을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반을 계속하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴/물의 혼합물에 용해시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 수율: 16 mg (35%).

실시예 58

(2S)-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐) 프로판-2-일]-2-히드록시-프로판아미드

(1R,2S)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (6a, 39 mg, 1000 μmol) 및 (2S)-2-히드록시프로판산 (18 mg, 20 μmol)을 사용하여 실시예 110에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 17 mg (37%).

실시예 59

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-일]-2-메톡시-아세트아미드

(1R,2S)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-아민 (59a, 21 mg, 50 μmol) 및 메톡시아세틸 클로라이드 (16 mg, 150 μmol)를 사용하여 실시예 1에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 17 mg (69%).

(1R,2S)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-아민 (59a)

(1R,2S)-2-아미노-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-1-올 (136 mg, 0.62 mmol)을 사용하여 실시예 6 (단계 6a)에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 70 mg (32%).

(1R,2S)-2-아미노-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-1-올 (59b)

tert-부틸 {(1S,2R)-2-히드록시-1-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바메이트 (59c, 279 mg, 0.87 mmol)로부터 실시예 7, 단계 7b에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 175 mg (91%).

tert-부틸 {(1S,2R)-2-히드록시-1-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바메이트 (59c)

tert-부틸 {(1S)-1-메틸-2-옥소-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바메이트 (58c, 385 mg, 1.21 mmol)로부터 실시예 7, 단계 7c에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 279 mg (72%).

tert-부틸 {(1S)-1-메틸-2-옥소-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바메이트 (59c)

이소프로필마그네슘 클로라이드-염화리튬 복합체 (14 % wt ~ 1 M의 용액, 726 mg, 5 mmol, 5 mL) 및 THF (5 mL)의 교반 혼합물에 아르곤 하에 1-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (1.125 g, 5 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 4 시간 동안 교반을 계속하였다. THF (10 mL) 중 N²-(tert-부톡시카르보닐)-N-메톡시-N-메틸-L- 알라닌아미드 (232 mg, 1 mmol)의 용액을 적가하고, 실온에서 밤새 교반을 계속하였다. 이후, 반응 혼합물을 포화 수성 NH₄Cl (20 mL)로 반응을 종결시키고, 교반을 30분간 계속하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄로 건조시키고, 용매를 증발시켜 황색의 부분적으로 결정인 생성물을 수득하였다. 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 무색의 고체를 수득하였다 (260 mg, 82%).

실시예 60

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-일]-2-히드록시-아세트아미드

(1R,2S)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-아민 (59a, 21 mg, 50 μmol) 및 2-클로로-2-옥소에틸 아세테이트 (21 mg, 150 μmol)를 사용하여 실시예 5에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 18 mg (76%).

실시예 61

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-일]프로판아미드

(1R,2S)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-아민 (59a, 21 mg, 50 μmol) 및 프로파노일 클로라이드 (14 mg, 150 μmol)를 사용하여 실시예 1에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 17 mg (72%).

실시예 62

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]아세트아미드

(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-아민 (50 mg, 0.13 mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (0.075 mL, 0.53 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 54 mg (86%).

(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-아민 (62a)

(1R,2S)-2-아미노-1-페닐프로판-1-올 (257 mg, 1.70 mmol) 및 1-(4-플루오로페닐)-5-요오도-6-메틸인다졸 (200 mg, 0.57 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 169 mg (79%).

1-(4-플루오로페닐)-5-요오도-6-메틸인다졸 (62b)

5-요오도-6-메틸인다졸 (1.3 g, 5.0 mmol), p-플루오로벤젠보론산 (1.4 g, 10 mmol), 무수 구리(II) 아세테이트 (1.4 g, 7.5 mmol) 및 피리딘 (0.80 mL, 10 mmol)을 밤새 디클로로메탄 (30 mL)에서 교반하였다. 추가 분량의 p-플루오로벤젠보론산 (0.47 g, 3.4 mmol), 무수 구리(II) 아세테이트 (0.45 g, 2.5 mmol) 및 피리딘 (0.27 mL, 3.4 mmol)을 첨가하였다. 하룻밤 더 교반한 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 톨루엔)로 정제 하여 부제 화합물 (0.90 g, 51%)을 연한 오렌지색 분말로 수득하였다.

5-요오도-6-메틸인다졸 (62c)

1-아세틸-5-요오도-6-메틸인다졸 (1.5 g, 5.0 mmol)을 메탄올/THF (2/1, 15 mL) 중 암모니아 (메탄올 중 7 M, 4 mL)와 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 증발시켜 부제 화합물 (1.3 g, 100%)을 회백색의 분말로 수득하였다.

APCI-MS: m/z 259.1 [MH⁺]

1-아세틸-5-요오도-6-메틸인다졸 (62d)

아세트산 무수물 (6.9 mL, 72 mmol)을 벤젠 (50 mL) 중 2,5-디메틸-4-요오도아닐린 (6.0 g, 24 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (2.4 g, 24 mmol)의 슬러리에 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃로 가열하고, 이소펜틸니트리트 (4.8 mL, 36 mmol)를 20분간 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반한 후, 냉각시키고, 여과하였다. 여과액을 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 디클로로메탄)로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 모아서 농축하였다. 부제 화합물 (1.5 g, 21%)을 에틸 아세테이트로부터 결정으로 수득하였다.

실시예 63

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드

(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-아민 (50 mg, 0.13 mmol) 및 피발로일 클로라이드 (0.065 mL, 0.53 mmol)를 사용하여 실시예 1에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 53 mg (87%).

실시예 64

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]-2-히드록시-아세트아미드

아세톡시아세틸 클로라이드 (0.071 mL, 0.66 mmol)를 실온에서 THF (2.5 mL) 중 (1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-1H-인다졸-5-일옥시)-1-페닐프로판-2-아민 (62 mg, 0.17 mmol) 및 트리에틸아민 (0.18 mL, 1.3 mmol)의 용액에 첨가하였 다. 혼합물을 밤새 교반하고 농축하였다. 잔류물을 메탄올 (2 mL) 및 28%의 암모니아 (2 mL)에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반-정제용 HPLC로 정제한 후 표제 화합물 (57 mg, 80%)을 수득하였다.

실시예 65

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]아세트아미드

(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)-프로판-2-아민 (73 mg, 0.18 mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (0.102 mL, 0.72 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 69 mg (76%).

(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)-프로판-2-아민 (65a)

(1R,2S)-1-히드록시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아미늄 클로라이드 (185 mg, 0.85 mmol) 및 1-(4-플루오로페닐)-5-요오도-6-메틸인다졸 (300 mg, 0.85 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 224 mg (65%).

실시예 66

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드

(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)-프로판-2-아민 (73 mg, 0.18 mmol) 및 피발로일 클로라이드 (0.088 mL, 0.72 mmol)를 사용하여 실시예 1에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 75 mg (85%).

실시예 67

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페 닐)프로판-2-일]-2-히드록시-아세트아미드

(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)-프로판-2-아민 (73 mg, 0.18 mmol) 및 아세톡시아세틸 클로라이드 (0.077 mL, 0.72 mmol)를 사용하여 실시예 102에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 67 mg (80%).

실시예 68

2,2,2-트리플루오로-N-[(2S*,3S*)-3-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-4-페녹시-부탄-2-일]아세트아미드

라세미 화합물을 (2RS,3RS)-3-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-4-페녹시-부탄-2-아민 (0.13 g, 0.33 mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (0.14 mL, 1.0 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 155 mg (96%). 두 거울상이성질체를 반-정제용 HPLC (키랄팩IA, 21×250 mm, 5 μm, 20% 이소프로판올/80% iso-헥산)로 분리하였다. 빠르게 용리하는 화합물의 수율은 57 mg이었다.

(2RS,3RS)-3-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-4-페녹시-부탄-2-아민 (68a)

(2RS,3RS)-3-아미노-1-페녹시-부탄-2-올 (250 mg, 1.37 mmol) 및 1-(4-플루오로페닐)-5-요오도인다졸 (557 mg, 1.64 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 157 mg (29%).

(2RS,3RS)-3-아미노-1-페녹시-부탄-2-올 (68b)

메탄올 (50 mL) 중 3-니트로-1-페녹시-부탄-2-올 (1.7 g, 8.0 mmol)을 대기압에서 밤새 산화백금 (300 mg)으로 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 반-정제용 HPLC (엑스브리지 (XBridge), C18, 5 μm, 19×50 mm, (물 + 2 mL NH₃/L) 중 아세토니트릴의 구배 5→20% (12분))로 정제하였다. 더 빠르게 용리하는 피크를 포함하는 분획을 모으고, 농축하여 부제 화합물 (409 mg)을 수득하였다.

메틴 양성자들간 커플링 상수는 4.95 Hz로 측정되었다. 공지된 입체화학의 노레페드린의 커플링 상수와 비교한 결과, 첫번째로 용리하는 라세미 화합물은 (2R,3R)/(2S,3S)-구조를 갖고, 두번째로 용리하는 라세미 화합물은 (2R,3S)/(2S,3R)-구조를 갖는 것으로 나타났다.

3-니트로-1-페녹시-부탄-2-올 (68c)

문헌 [P. B. Kisanga and J. G. Verkade, J. Org. Chem, 64, 4298-4303 (1999)]에 기술된 방법과 유사하게 합성하였다.

2-페녹시아세트알데히드 (1.36 g, 10 mmol)를 아르곤 분위기 하에 니트로에탄 (7.0 mL) 중 무수 황산마그네슘 (2.65 g, 22 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 5분 후, 니트로메탄 (3.0 mL) 중 2,8,9-트리이소프로필-2,5,8,9-테트라아자-1-포스파바이시클로[3,3,3]운데칸 (0.30 g, 1.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5일간 힘차게 교반하고, 셀라이트로 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 디클로로메탄/t-부틸 메틸 에테르)로 정제하여 부제 화합물을 오일 (1.7 g, 81%)로 수득하였다.

2-페녹시아세트알데히드 (68d)

문헌 [M. Daumas et al, Synthesis, 64-65 (1989)]에 기술된 방법과 유사하게 합성하였다.

과요오드산 나트륨 (물 중 0.65 M, 20 mL)을 디클로로메탄 (160 mL) 중 실리카겔 (20 g)의 힘차게 교반한 현탁액에 첨가한 후, 디클로로메탄 (20 mL) 중 3-페녹시-1,2-프로판디올 (1.68 g, 10.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 10분간 교반한 후, 혼합물을 여과하고 여과액을 농축하여 부제 화합물 (1.36 g, 100%)을 수득하였다.

실시예 69

2,2,2-트리플루오로-N-[(2R*,3R*)-3-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-4-페녹시-부탄-2-일]아세트아미드

실시예 68의 키랄 분리에서 더 늦게 용리하는 화합물 (49 mg)로 수득하였다.

실시예 70

2,2,2-트리플루오로-N-[(2RS,3SR)-3-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-4-페녹시-부탄-2-일]아세트아미드

(2RS,3SR)-3-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-4-페녹시-부탄-2-아민 (38 mg, 0.097 mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (0.041 ml, 0.29 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 40 mg (85%).

(2RS,3SR)-3-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-4-페녹시-부탄-2-아민 (70a)

(2RS,3SR)-3-아미노-1-페녹시-부탄-2-올 (319 mg, 1.75 mmol) 및 1-(4-플루오로페닐)-5-요오도인다졸 (710 mg, 2.10 mmol)로부터 실시예 1에 기술된 대로 제 조하였다. 수율: 244 mg (36%).

(2RS,3SR)-3-아미노-1-페녹시-부탄-2-올 (70b)

상기 부제 화합물 (319 mg)을 실시예 68b의 크로마토그래피를 이용한 정제에서 두번째로 용리하는 피크로 수득하였다.

메틴 양성자들간 커플링 상수는 6.0 Hz로 측정되었다. 공지된 입체화학의 노레페드린의 커플링 상수와 비교한 결과, 첫번째로 용리하는 라세미 화합물은 (2R,3R)/(2S,3S)-구조를 갖고, 두번째로 용리하는 라세미 화합물은 (2R,3S)/(2S,3R)-구조를 갖는 것으로 나타났다.

실시예 71

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-2-(2-메톡시에톡시)아세트아미드

(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)-인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)-프로판- 2-아민 (50 mg, 0.13 mmol) 및 2-(2-메톡시에톡시)아세틸 클로라이드 (0.039 mL, 0.38 mmol)를 사용하여 실시예 1에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 52 mg (80%).

실시예 72

2,2,2-트리플루오로-N-[(2S,3R)-3-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-4-페닐-부탄-2-일]아세트아미드

(2S,3R)-3-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-4-페닐-부탄-2-아민 (60 mg, 0.16 mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (0.090 mL, 0.64 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 45 mg (60%).

(2S,3R)-3-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-4-페닐-부탄-2-아민 (72a)

(2S,3R)-3-히드록시-4-페닐부탄-2-아미늄 클로라이드 (290 mg, 1.44 mmol) 및 1-(4-플루오로페닐)-5-요오도인다졸 (583 mg, 1.73 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 340 mg (63%).

(2S,3R)-3-히드록시-4-페닐부탄-2-아미늄 클로라이드 (72b)

염산 (이소프로판올 중 5 내지 6 M, 4 mL)을 에틸 아세테이트 (4 mL) 중 tert-부틸 (2S,3R)-3-히드록시-4-페닐부탄-2-일카르바메이트 (640 mg, 2.41 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 농축하였다. 고체를 따뜻한 에탄올 (4 내지 5 mL)에 용해시켰다. 교반하면서 디에틸 에테르 (약 15 mL)를 첨가하여 부제 화합물을 연한 라일락색의 침전물 (290 mg, 60%)로 수득하였다.

tert-부틸 N-[(2S,3R)-3-히드록시-4-페닐-부탄-2-일]카르바메이트 (72c)

tert-부틸 N-[(2S)-3-옥소-4-페닐-부탄-2-일]카르바메이트 (650 mg, 2.47 mmol)로부터 실시예 6에 기술된 대로 제조하였다. 수율: 646 mg (99%; (2S,3S)-부분입체이성질체를 15% 함유함).

tert-부틸 N-[(2S)-3-옥소-4-페닐-부탄-2-일]카르바메이트 (72d)

(S)-tert-부틸 1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (600 mg, 2.58 mmol) 및 벤질마그네슘 클로라이드 (THF 중 2.0 M, 3.87 mL, 7.75 mmol)를 사용하여 실시예 6에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 653 mg (96%).

실시예 73

N-[(2S,3R)-3-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-4-페닐-부탄-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드

(2S,3R)-3-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-4-페닐-부탄-2-아민 (60 mg, 0.16 mmol) 및 피발로일 클로라이드 (0.078 mL, 0.64 mmol)를 사용하여 실시예 1에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 53 mg (72%).

실시예 74

N-[(2S,3R)-3-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-4-페닐-부탄-2-일]-2-히드록시-아세트아미드

(2S,3R)-3-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-4-페닐-부탄-2-아민 (60 mg, 0.16 mmol) 및 아세톡시아세틸 클로라이드 (0.069 mL, 0.64 mmol)를 사용하여 실시예 64에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율 60 mg (87%).

실시예 75

tert-부틸 [(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]카르바모일포르메이트

(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)-인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)-프로판-2-아민 (50 mg, 0.13 mmol) 및 tert-부틸 2-클로로-2-옥소아세테이트 (0.064 mL, 0.40 mmol) [문헌 [G. Bucher at al, Eur J Org Chem, 545-552 (2001)]에 따라 제조함; b.p. 54-55 ℃, 21 mmHg]를 사용하여 실시예 1에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 44 mg (66%).

실시예 76

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]옥사미드

N,N-디이소프로필아민 (0.049 mL, 0.30 mmol)을 디클로로메탄 (2 mL) 중 (1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (53 mg, 0.14 mmol), 2-아미노-2-옥소아세트산 (12 mg, 0.14 mmol) 및 HBTU (62 mg, 0.16 mmoL)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 투명한 용액을 농축하고 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (43 mg, 69%).

실시예 77

프로판-2-일 [(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]카르바모일포르메이트

(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)-인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)-프로판-2-아민 (53 mg, 0.14 mmol) 및 이소프로필 2-클로로-2-옥소아세테이트 (0.035 mL, 0.27 mmol) [문헌 [G. Bucher at al, Eur J Org Chem, 545-552 (2001)]에 따라 제조함; b.p. 54-55 ℃, 30 mmHg]를 사용하여 실시예 1에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 54 mg (79%).

실시예 78

에틸 [(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]카르바모일포르메이트

(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)-인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)-프로판-2-아민 (52 mg, 0.13 mmol) 및 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트 (0.030 mL, 0.27 mmol)를 사용하여 실시예 1에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 53 mg (81%).

실시예 79

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판 -2-일]-N'-메틸-옥사미드

(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)-인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)-프로판-2-아민 (51 mg, 0.13 mmol) 및 2-(메틸아미노)-2-옥소아세트산 (13 mg, 0.13 mmol)을 사용하여 실시예 76에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 34 mg (55%).

실시예 80

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-N',N'-디메틸-옥사미드

(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)-인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)-프로판-2-아민 (51 mg, 0.13 mmol) 및 2-(디메틸아미노)-2-옥소아세트산 (13 mg, 0.13 mmol)을 사용하여 실시예 76에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 44 mg (69%).

실시예 81

N'-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-N-프로판-2-일-옥사미드

(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)-인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)-프로판-2-아민 (53 mg, 0.14 mmol) 및 2-(이소프로필아미노)-2-옥소아세트산 (18 mg, 0.14 mmol)을 사용하여 실시예 76에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 42 mg (62%).

실시예 82

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-N'-tert-부틸-옥사미드

(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)-인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)-프로판-2-아민 (51 mg, 0.13 mmol) 및 2-(tert-부틸아미노)-2-옥소아세트산 (19 mg, 0.13 mmol)을 사용하여 실시예 76에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 53 mg (78%).

실시예 83

N-((1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드

(1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (6a, 28 mg, 0.07 mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)벤조산 (14 mg, 0.07 mmol)을 DMF (0.265 mL)에 용해시켰다. HBTU (30 mg, 0.08 mmol) 및 N,N-디이소프로필-에틸아민 (0.026 mL, 0.16 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 아세토니트릴로 희석하고, 반-정제용 HPLC로 정제하였다. 수율: 24 mg (59%).

실시예 84

N-((1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일)옥사졸-2-카르복스아미드

(1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (6a, 28 mg, 0.07 mmol) 및 옥사졸-2-카르복실산 (8 mg, 0.07 mmol)을 사용하여 실시예 83에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 24 mg (69%).

실시예 85

N-((1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일)옥사졸-4-카르복스아미드

(1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (6a, 28 mg, 0.07 mmol) 및 옥사졸-4-카르복실산 (8 mg, 0.07 mmol)을 사용하여 실시예 83에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율 26 mg (75%).

실시예 86

N-((1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일)푸란-2-카르복스아미드

(1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (6a, 28 mg, 0.07 mmol) 및 푸란-2-카르복실산 (8 mg, 0.07 mmol)을 사용하여 실시예 83에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 27 mg (78%).

실시예 87

N-((1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일)티오펜-2-카르복스아미드

(1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (6a, 28 mg, 0.07 mmol) 및 티오펜-2-카르복실산 (9 mg, 0.07 mmol)을 사용하여 실시예 83에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 26 mg (72%).

실시예 88

N-((1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일)피리미딘-4-카르복스아미드

(1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (6a, 28 mg, 0.07 mmol) 및 피리미딘-4-카르복실산 (9 mg, 0.07 mmol)을 사용하여 실시예 83에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 12 mg (34%).

실시예 89

N-((1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일)피콜린아미드

(1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (6a, 28 mg, 0.07 mmol) 및 피콜린산 (9 mg, 0.07 mmol)을 사용하여 실시예 83에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 14 mg (39%).

실시예 90

N-((1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(4-메톡시페닐)프로판-2-일)피발아미드

(1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(4-메톡시페닐)프로판-2-아민 (90a, 20 mg, 0.05 mmol) 및 피발로일 클로라이드 (19 μL, 0.15 mmol)를 사용하여 실시예 83에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 13 mg (55%).

(1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(4-메톡시페닐)프로판-2-아민 (90a)

(1R,2S)-2-아미노-1-(4-메톡시-페닐)프로판-1-올 히드로클로라이드 (87 mg, 0.40 mmol)를 사용하여 실시예 6에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 43 mg (28%).

APCI-MS: m/z 392 [MH⁺]

(1R,2S)-2-아미노-1-(4-메톡시-페닐)프로판-1-올 히드로클로라이드 (90b)

tert-부틸 (1R,2S)-1-히드록시-1-(4-메톡시페닐)프로판-2-일카르바메이트 (130 mg, 0.46 mmol)를 사용하여 실시예 6에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 87 mg (86%).

APCI-MS: m/z 182 [MH⁺]

tert-부틸 (1R,2S)-1-히드록시-1-(4-메톡시페닐)프로판-2-일카르바메이트 (90c)

(S)-tert-부틸 1-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (0.45 g, 1.61 mmol)를 사용하여 실시예 6에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 389 mg (86%).

(S)-tert-부틸 1-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (90d)

tert-부틸{(1S)-2-[메톡시(메틸)아미노]-1-메틸-2-옥소에틸}카르바메이트 (0.462 g, 2.0 mmol) 및 4-메톡시메틸마그네슘-브롬화물 (THF 중 0.5 M, 12 mL, 6.0 mmol)을 사용하여 실시예 6에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 0.45 g (80%).

실시예 91

N-((1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-페닐펜탄-2-일)-2-히드록시아세트아미드

건식 THF (1 mL) 중 (1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-페닐펜탄-2-아민 (91a, 13 mg, 0.03 mmol)의 교반 용액에 실온에서 트리에틸 아민 (28 μL, 0.2 mmol) 및 2-클로로-2-옥소에틸 아세테이트 (10.8 μL, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조질의 고체에 메탄올 (300 μL) 및 수산화암모늄 (100 μL, 28%)을 첨가하였다. 용액을 밤새 교반하였다. 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 수율: 14 mg (94%).

(1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-페닐펜탄-2-아민 (91a)

바이알에서 아르곤 하에, (1R,2S)-2-아미노-1-페닐펜탄-1-올 히드로클로라이드 (91b, 46 mg, 0.21 mmol), 1-(4-플루오로페닐)-5-요오도-1H-인다졸 (87 mg, 0.26 mmol), 구리(I) 요오드화물 (8.12 mg, 0.04 mmol) 및 탄산세슘 (278 mg, 0.85 mmol)을 부티로니트릴 (0.6 mL) 중에 혼합하였다. 바이알을 밀폐하고, 16 시간 동안 125 ℃로 가열하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수집한 유기상을 증발시키고 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 에틸 아세테이트 및 포화 탄산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 진탕시켰다. 유기층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 최종적으로 증발시켜 순수한 생성물을 수득하였다. 수율: 30 mg (36%).

(1R,2S)-2-아미노-1-페닐펜탄-1-올 히드로클로라이드 (91b)

(S)-tert-부틸 1-옥소-1-페닐펜탄-2-일카르바메이트 (91c, 190 mg, 0.69 mmol)를 아르곤 하에 톨루엔에 용해시켰다. 트리이소프로폭시알루미늄 (28.0 mg, 0.14 mmol)을 첨가한 후, 2-프로판올 (0.573 mL, 7.54 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 증발시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 현탁액을 교반하고, 최종적으로 셀라이트로 여과하였다. 용리액을 증발시키고 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.

순수한 tert-부틸 (1R,2S)-1-히드록시-1-페닐펜탄-2-일카르바메이트를 에틸 아세테이트 (1.2 mL)에 용해시켰다. 물 (50 μL), 및 에틸 아세테이트 중 염산 (1.0 mL, 1.5 M)을 첨가하였다. 용액을 50 ℃에서 90분간 교반하였다. 침전물이 형성되었다. 격렬한 교반과 아르곤 가스 스트림으로 부피를 2/3까지 감소시켰다. 실온에서 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 현탁액을 여과하고 고체를 감압 하에 50 ℃에서 2 시간 동안 건조시켰다. 수율: 59 mg (39%).

(S)-tert-부틸 1-옥소-1-페닐펜탄-2-일카르바메이트 (91c)

50 mL의 둥근-바닥 플라스크에서 (S)-tert-부틸 1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소펜탄-2-일카르바메이트 (91d, 250 mg, 0.96 mmol)를 THF (9.6 mL)에 용해시켰다. THF 중 페닐마그네슘 브롬화물 (1.0 M, 2.88 mL, 2.88 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 부었다. 혼합물을 진탕시키고, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 합한 유기층을 소량의 물로 1회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 190 mg (71%).

(S)-tert-부틸 1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소펜탄-2-일카르바메이트 (91d)

상업적으로 이용가능한 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜탄산 (1.0 g, 4.6 mmol) 및 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (0.47 g, 4.8 mmol)을 DMF (18 mL)에 용해시켰다. O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 헥 사플루오로포스페이트 (1.92 g, 5.06 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.47 mL, 14.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 부었다. 혼합물을 진탕시키고, 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 수집한 유기상을 소량의 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 1.02 g (85%).

실시예 92

N-((1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-페닐펜탄-2-일)피발아미드

건식 THF (150 μmol)에 용해시킨 (1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-페닐펜탄-2-아민 (91a, 13 mg, 0.03 mmol)의 교반 용액에 실온에서 트리에틸아민 (27.8 μL, 0.20 mmol) 및 피발로일 클로라이드 (12.3 uL, 0.1 mmo)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 수율: 13 mg, 0.027 mmol (91%).

실시예 93

N-((1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)펜탄-2-일)-2-히드록시아세트아미드

(1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)펜탄-2-아민 (93a, 11 mg, 0.03 mmol)으로부터 실시예 131과 동일한 방식으로 합성하였다. 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 수율: 12 mg (92%).

(1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)펜탄-2-아민 (93a)

(1R,2S)-2-아미노-1-(3-메톡시페닐)펜탄-1-올 히드로클로라이드 (93b, 50 mg, 0.20 mmol)로부터 실시예 91a와 동일한 방식으로 합성하였다. 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 수율: 26 mg (31%).

(1R,2S)-2-아미노-1-(3-메톡시페닐)펜탄-1-올 히드로클로라이드 (93b)

(S)-tert-부틸 1-(3-메톡시페닐)-1-옥소펜탄-2-일카르바메이트 (213 mg, 0.693 mmol)로부터 실시예 91b와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 102 mg (59%).

(S)-tert-부틸 1-(3-메톡시페닐)-1-옥소펜탄-2-일카르바메이트 (93c)

(S)-tert-부틸 1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소펜탄-2-일카르바메이트 (91d, 250 mg, 0.96 mmol)로부터 실시예 91c와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 213 mg (72%).

실시예 94

N-((1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)펜탄-2-일)피발아미드

(1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)펜탄-2-아민 (93a, 11 mg, 0.03 mmol)으로부터 실시예 92와 동일한 방식으로 합성하였다. 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 수율: 13 mg (98%).

실시예 95

N-((1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-페닐부탄-2-일)-2-히드록시아세트아미드

(1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-페닐부탄-2-아민 (95a, 10 mg, 0.03 mmol)으로부터 실시예 131과 동일한 방식으로 합성하였다. 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 수율: 12 mg (100%).

(1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-페닐부탄-2-아민 (95a)

(1R,2S)-2-아미노-1-페닐부탄-1-올 히드로클로라이드 (95b, 53 mg, 0.26 mmol)로부터 실시예 91a와 동일한 방식으로 합성하였다. 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 수율: 23 mg (24%).

(1R,2S)-2-아미노-1-페닐부탄-1-올 (95b)

(S)-tert-부틸 1-옥소-1-페닐부탄-2-일카르바메이트 (95c, 209 mg, 0.795 mmol)로부터 실시예 90b와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 60 mg (38%).

(S)-tert-부틸 1-옥소-1-페닐부탄-2-일카르바메이트 (95c)

(S)-tert-부틸 1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (95d, 250 mg, 1.02 mmol)로부터 실시예 91c와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 209 mg (78%).

(S)-tert-부틸 1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (95d)

상업적으로 이용가능한 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]부탄산 (0.935 g, 4.60 mmol)으로부터 실시예 91d와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 0.987 g (87%).

실시예 96

N-((1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-페닐부탄-2-일)피발아미드

(1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-페닐부탄-2-아민 (96a, 10 mg, 0.03 mmol)으로부터 실시예 132와 동일한 방식으로 합성하였다. 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 수율: 11 mg (90%).

실시예 97

N-((1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)부탄-2-일)-2-히드록시아세트아미드

(1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)부탄-2-아민 (97a, 13 mg, 0.03 mmol)으로부터 실시예 131과 동일한 방식으로 합성하였다. 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 수율: 11 mg (74%).

(1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)부탄-2-아민 (97a)

(1R,2S)-2-아미노-1-(3-메톡시페닐)부탄-1-올 히드로클로라이드 (97b, 50 mg, 0.22 mmol)로부터 실시예 91a와 동일한 방식으로 합성하였다. 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 수율: 30 mg (34%).

(1R,2S)-2-아미노-1-(3-메톡시페닐)부탄-1-올 (97b)

(S)-tert-부틸 1-옥소-1-페닐부탄-2-일카르바메이트 (97c, 225 mg, 0.768 mmol)로부터 실시예 90b와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 115 mg (65%).

(S)-tert-부틸 1-(3-메톡시페닐)-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (97c)

(S)-tert-부틸 1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (95d, 250 mg, 1.02 mmol)로부터 실시예 91c와 동일한 방식으로 합성하였다. 수율: 225 mg (75%).

실시예 98

N-((1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)부탄-2-일)피발아미드

(1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)부탄-2-아민 (97a, 13 mg, 0.03 mmol)으로부터 실시예 92와 동일한 방식으로 합성하였다. 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 수율: 12 mg (76%).

실시예 99

N-[(1RS,2SR)-1-[6-클로로-1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-플루오로페닐)프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드

MeCN (1 mL) 중 (1RS,2SR)-1-[6-클로로-1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-플루오로페닐)프로판-2-아민 (99a-rac-2, 10 mg, 0.02 mmol) 및 TEA (100 μL)를 혼합하고, 트리플루오로아세트산 무수물 (10 μL, 0.07 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 정제용 HPLC (물/MeCN/1% TFA)로 표제 화합물 (10 mg, 82%)을 수득하였다.

1-[6-클로로-1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-플루오로페닐)프로판-2-아민 (99a)

1-{[6-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-(4-플루오로페닐)아세톤 (500 mg, 1.21 mmol), 암모늄 아세테이트 (934 mg, 12.11) 및 고분자 지지체 상 시아노보로히드라이드 (1.82 g, 3.63 mmol)를 메탄올 (3 mL)에서 혼합하고 10분간 140 ℃에서 마이크로 가열하였다. 혼합물을 농축하고, NaHCO₃ 및 DCM으로 처리하였다. 유기상을 농축하고 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄, 이후 EtOAc/메탄올)로 정제하였다. 부분입체이성질체를 정제용 HPLC (크로마실 컬럼, 2g NH₄OAc/l로 완충시킨 물, pH는 HOAc 및 MeCN으로 5.5로 조절함, 25%→75%)에서 분리하여 신 (syn)-이성질체인 (1RS,2RS)-1-[6-클로로-1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-플루오로페닐)프로판-2-아민 (98a-rac-1)을 첫번째로 용리된 이성질체 (1H-NMR으로 지정됨)로 수득하였다.

대응-이성질체인 (1RS,2SR)-1-[6-클로로-1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-플루오로페닐)프로판-2-아민 (99a-rac-2)이 두번째로 용리되었다.

1-{[6-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-(4-플루오로페닐)아세톤 (99b)

DCM (12 mL) 중 4-플루오로페닐아세톤 (388 μL, 2.9 mmol)을 0 ℃로 냉각하고, 브롬 (672 mg, 2.9 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 30분간 교반한 후, 진공에서 농축하였다. 조질의 중간체를 THF (12 mL) 중 6-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-올 (99c) (762 mg, 2.9 mmol) 및 탄산칼륨 (804 mg, 5.8 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 교반하고, 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄, 40%의 EtOAc에서 용리한 생성물)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.06 g, 88%).

APCI-MS: 413 m/z [MH⁺].

6-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-올 (99c)

1-(4-플루오로페닐)-6-클로로-5-메톡시-1H-인다졸 (99d) (0.91 mmol, 253 mg)을 디클로로메탄 (4 mL)에 용해시키고, BBr₃ (4 mL, 1 M/CH₂Cl₂)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물 (20 mL)로 반응을 종결시켰다. 생성 물을 디클로로메탄 (2×20 mL)으로 추출하고, 포화 NaHCO₃로 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 농축하고 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄-에틸 아세테이트)로 정제하였다. 수율: 219 mg (91%).

1-(4-플루오로페닐)-6-클로로-5-메톡시-1H-인다졸 (99d)

4-클로로-2-플루오로-5-메톡시 벤즈알데히드 (204 mg, 1.1 mmol) 및 4-플루오로페닐히드라진 (176 mg, 1.1 mmol)을 N-메틸포롤리딘 (5 mL)에 용해시켰다. 탄산세슘 (1.15 g, 3.3 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 20분간 마이크로웨이브 반응기 (씨이엠 디스커버리 (CEM Discovery), 150 Watt)에서 150 ℃로 가열하였다. DCM으로 희석한 후, 혼합물을 포화 NaHCO₃ 및 염수로 세척하고, 유기상을 증발시켰다. 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피로 조질의 물질을 정제하여 253 mg (84%)의 부제 화합물을 수득하였다.

APCI-MS: 277.0 m/z [MH⁺].

실시예 100

N-[(1RS,2SR)-1-[6-클로로-1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-플루오 로페닐)프로판-2-일]아세트아미드

표제 화합물을 (1RS,2RS)-1-[6-클로로-1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-플루오로페닐)프로판-2-아민 (99a-rac-1)으로부터 제조하고, 정제용 HPLC (물/MeCN/1% TFA)로 정제하였다.

실시예 101

N-[(1S*,2R*)-1-[6-클로로-1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-플루오로페닐)프로판-2-일]아세트아미드

표제 화합물을 (1RS,2SR)-1-[6-클로로-1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-플루오로페닐)프로판-2-아민 (99a-rac-2)을 아실화한 후, 키랄 HPLC (키랄팩 IA; 이소헥산/에탄올 4:1)를 사용하여 분리하여 수득하였다. 표제 화합물을 첫번째로 용리되는 거울상이성질체로 수득하였다.

실시예 102

N-[(1R*,2S*)-1-[6-클로로-1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-플루오로페닐)프로판-2-일]아세트아미드

두번째로 용리되는 거울상이성질체로 실시예 101에서 기술된 대로 분리하여 수득하였다.

실시예 103

2,2,2-트리플루오로-N-((1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일티오)-1-페닐프로판-2-일)아세트아미드

MeOH (2.5 mL) 중 (1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일티오)-1-페 닐프로판-2-아민 (0.024 g, 0.06 mmol)에 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (0.056 mL, 0.45 mmol) 및 에틸 트리플루오로아세테이트 (0.114 mL, 0.95 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, HPLC로 정제하였다. 관련 분획을 수집하고, 냉동건조시켜 16 mg의 생성물 (수율 53%)을 수득하고, 이를 LC/MS 및 NMR로 분석하였다.

(1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일티오)-1-페닐프로판-2-아민 (103a)

DMF (2 mL) 중 N-((1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일티오)-1-페닐프로판-2-일)-2-(트리메틸실릴)에탄술폰아미드 (103a, 0.042 g, 0.08 mmol)에 불소화 세슘 (8.60 μL, 0.23 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 95 ℃에서 교반하였다. 상기 온도에서 밤새 교반을 계속하였다. 실온에서 냉각하고, 용매를 제거하고, 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배한 후, 유기상을 HPLC로 정제하였다. 관련 분획을 수집하고, 냉동건조시켜 24 mg의 생성물 (수율 84%)을 수득하고, 이를 LC/MS로 분석하였다.

APCI-MS: m/z 378 [MH⁺]

N-((1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일티오)-1-페닐프로판-2-일)-2-(트리메틸실릴)에탄술폰아미드 (103b)

THF (2 mL) 중 (2R,3R)-2-메틸-3-페닐-1-(2-(트리메틸실릴)에틸술포닐)아지리딘 (103c, 0.068 g, 0.23 mmol)에 1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-티올 (0.056 g, 0.23 mmol) 및 오일 중 55 내지 60%의 수소화나트륨 분산액 (10.97 mg, 0.46 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2 시간 후 LC/MS 측정 결과 생성물을 확인하였고, 40 ℃에서 4 시간 동안 교반을 계속한 후 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기상을 HPLC로 정제하였다. 관련 분획을 수집하여 냉동건조시켜 12 mg의 생성물 (수율 10%)을 수득한 후, 이를 LC/MS로 분석하였다.

APCI-MS: m/z 543.1 [MH⁺]

(2R,3R)-2-메틸-3-페닐-1-(2-(트리메틸실릴)에틸술포닐)아지리딘 (103c)

-10 ℃에서 THF (3 mL) 중 (2R,3R)-2-메틸-3-페닐아지리딘 (103d, 0.05 g, 0.38 mmol)에 N,N-디이소프로필아민 (0.124 mL, 0.75 mmol)을 첨가하고, 5분간 교반한 후, THF (1 mL) 중 (2R,3R)-2-메틸-3-페닐-1-(2-(트리메틸실릴)에틸술포닐)아 지리딘 (8.00 mg, 7.16%)을 소량으로 나누어 첨가하였다. 이후, 아세톤/빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하고 혼합물을 MeCN으로 희석하고 HPLC로 정제하였다. 관련 분획을 수집하고 냉동건조시켜 8 mg (7%)의 생성물을 수득하고, 이를 LC/MS로 분석하였다.

APCI-MS: m/z 339.1 [MH⁺+ MeCN]

S-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일 벤조티오에이트 (103d)

톨루엔 (2.5 mL) 중 1-(4-플루오로페닐)-5-요오도-1H-인다졸 (103e, 0.224 g, 0.66 mmol), 티오벤조산 (0.093 mL, 0.79 mmol), 3,4,7,8-테트라메틸-1,10-페난트롤린 (0.031 g, 0.13 mmol) 및 N,N-디이소프로필아민 (0.220 mL, 1.32 mmol)의 용액에 구리(I) 요오드화물 (2.245 μL, 0.07 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 용매를 증발시킨 후, HPLC로 정제하였다. 관련 분획은 수집하고 냉동건조시켜 45 mg의 생성물 (수율 20%)을 수득하고, 이를 LC/MS로 분석하였다.

APCI-MS: m/z 349 [MH⁺]

1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-티올 (103e)

메탄올 (3 mL) 중 S-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일 벤조티오에이트 (0.046 g, 0.13 mmol)에, 탄산칼륨 (0.011 mL, 0.20 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이후, 물을 첨가하고, 1 N의 HCl (2 mL)을 첨가하고, EtOAc (2×20 mL)로 추출하고, 건조시키고, 증발시킨 후, HPLC로 정제하였다. 관련 분획을 수집하고 냉동건조시키고 LC/MS로 분석하였다.

APCI-MS: m/z 245 [MH⁺].

실시예 104

1-(시클로펜틸)-3-{(1S,2R)-2-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일)옥시]-1-메틸-2-페닐-에틸}우레아

실시예 1에 기술된 것과 같이, (αS,βR)-β-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-α-메틸벤젠에탄아민 (100 mg, 0.28 mmol)을 디클로로메탄 (1.77 mL)에 용해시키고, 시클로펜틸이소시아네이트 (0.031 mL, 0.28 mmol)를 적가하였다. 실온에서 45분간 교반한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 용리액: 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 94.8 mg (72.5%)의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 105

1-{(1S,2R)-2-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-메틸-2-페닐에틸}-3-(2-푸릴메틸)우레아

실시예 1에 기술된 것과 같이, (αS,βR)-β-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-α-메틸벤젠에탄아민 (100 mg, 0.28 mmol)을 디클로로메탄 (1.77 mL)에 용해시키고, 푸릴메틸이소시아네이트 (34.1 mg, 0.28 mmol)를 적가하였다. 실온에서 45분간 교반한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 용리액: 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 116.2 mg (86.7%)의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 106

에틸 N-{[(1S,2R)-2-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-메틸-2-페닐에틸]카르바모일}글리시네이트

실시예 1에 기술된 것과 같이, (αS,βR)-β-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-α-메틸벤젠에탄아민 (80 mg, 0.22 mmol)을 디클로로메탄 (1.42 mL)에 용해시키고, 에틸이소시아네이토아세테이트 (28.6 mg, 0.22 mmol)를 적가하였다. 실온에서 45분간 교반한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 용리액: 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 85.4 mg (78.6%)의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 107

1-((R)-1,2-디메틸프로필)-3-{(1S,2R)-2-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시]-1-메틸-2-페닐에틸}우레아

실시예 1에 기술된 것과 같이, (αS,βR)-β-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-α-메틸벤젠에탄아민 (50 mg, 0.14 mmol)을 디클로로메탄 (0.89 mL)에 용해시키고, (R)-(-)-3-메틸-2-부틸이소시아네이트 (15.7 mg, 0.14 mmol)를 적가하였다. 실온에서 90분간 교반한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 용리액: 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 50.6 mg (77.1%)의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 108

1-{(1S,2R)-2-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-메틸-2-페닐에틸}-3-(2-푸릴메틸)티오우레아

실시예 1에 기술된 것과 같이, (αS,βR)-β-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-α-메틸벤젠에탄아민 (50 mg, 0.14 mmol)을 디클로로메탄 (0.89 mL)에 용해시키고, 푸릴메틸이소티오시아네이트 (19.3 mg, 0.14 mmol)를 적가하였다. 실온에서 90분간 교반한 후, 물 (5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 1회 추출하였다. 유기상을 물 (10 mL)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시켰다. 여과한 후 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 용리액: 헥산/에틸아세테이트)로 정제하였다. 53.8 mg (77.7%)의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 109

N-{(1S)-1-[(R)-(3-플루오로페닐)-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥 시}메틸}-3-메틸-부틸}-2-메톡시아세트아미드

N-(tert-부톡시카르보닐)-L-류시날 리튬알루미늄히드라이드 (863.5 mg, 22.8 mmol)를 10 ℃에서 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-류신-N'-메톡시-N'-메틸아미드 (5 g, 18.2 mmol)에 나누어 첨가하고, 디에틸에테르 (500 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물 (91 mL) 중 KHSO₄ (4.34 g)의 용액을 10 ℃에서 조심스럽게 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 30분간 격렬하게 교반하고, 유기상 분리하였다. 수성상을 디에틸에테르로 2회 추출한 후, 합한 유기상을 물과 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물 (4.3 g, > 100%)을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.

{(S)-1-[(3-플루오로페닐)-히드록시메틸]-3-메틸부틸}-카르밤산 tert-부틸에스테르

1 M의 3-플루오로페닐그리냐드 용액 (58.5 mL, 58.5 mmol)을 질소 하에 적가하고, 수조에서 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-류시날 (4.2 g, 19.5 mmol)로 냉각하고, 50.5 mL의 디에틸에테르 (온도는 30 ℃까지 증가함)에 용해시켰다. 반응 혼합 물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, NH₄Cl/얼음에 부었다. 디에틸에테르 (3회)로 추출한 후, 합한 유기상을 물과 염수로 세척하였다. 용매를 Na₂SO₄로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 최종적으로 크로마토그래피 (실리카겔, 용리액: 에틸아세테이트/헥산)로 정제하였다. 4.7 g (77.4%)의 표제 화합물을 두 입체이성질체의 혼합물로 수득하였다.

(2S)-2-아미노-1-(3-플루오로페닐)-4-메틸-펜탄-1-올 히드로클로라이드

상기 기술된 {(S)-1-[(3-플루오로페닐)-히드록시메틸]-3-메틸부틸}-카르밤산 tert-부틸에스테르 (4.7 g, 15.1 mmol)를 디옥산 (37 mL)에 용해시켰다. 디옥산 중 HCl (4 M의 용액, 37.7 mL)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물 (3.7 g, 99.5%)을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.

(2S)-2-아미노-1-(3-플루오로페닐)-4-메틸-펜탄-1-올

(2S)-2-아미노-1-(3-플루오로페닐)-4-메틸-펜탄-1-올 히드로클로라이드 (1,6 g, 6.46 mmol)를 1 N의 NaOH (12.92 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)의 혼합물에서 밤새 교반하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 용리액: 디클로로메탄/메탄올)로 정제한 후, 694 mg (50.9%)의 표제 화합물을 입체이성질체의 혼합물로 수득하였다.

(αS)-3-플루오로-β-[[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시]-α-(2-메틸프로필)벤젠에탄아민

(2S)-2-아미노-1-(3-플루오로페닐)-4-메틸-펜탄-1-올 (350 mg, 1.66 mmol), 5-요오도-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸 (672.2 mg, 1.99 mmol), 탄산세슘 (1.08 g, 3.31 mmol), 구리 (I)-요오드화물 (157.8 mg, 0.83 mmol) 및 이소부티로니트릴 (1.75 mL)을 120 ℃에서 20 시간 동안 유리 압력관에서 교반하였다. 반응 혼합물을 유리 마이크로파이버 필터로 여과하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 용리액: 에틸아세테이트/메탄올)로 정제하였다. 162.8 mg (23.3%)의 표제 화합물을 수득하였다.

N-{(1S)-1-[(R)-(3-플루오로페닐)-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}메틸}-3-메틸-부틸}-2-메톡시아세트아미드

(αS)-3-플루오로-β-[[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시]-α-(2-메틸프로필)벤젠에탄아민 (76.4 mg, 0.18 mmol)을 디클로로메탄 (7 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.06 mL, 0.44 mmol) 및 2-메톡시아세틸 클로라이드 (0.02 mL, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물과 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 여과한 후 용매를 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 용리액: 에틸아세테이트/헥산)로 정제하였다. 수득한 두 입체이성질체의 혼합물을 HPLC (키랄팩 AD-H 5μm, 용리액: 헥산/에탄올)로 분리하여 3.7 mg (10.2%)의 표제 입체이성질체 및 24.7 mg (68%)의 입체이성질체 N-{(1S)-1-[(S)-(3-플루오로페닐)-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}메틸}-3-메틸-부틸}-2-메톡시아세트아미드를 수득하였다.

실시예 110

2,2,2-트리플루오로-N-{(1S)-1-[(R)-(3-플루오로페닐)-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}메틸}-3-메틸부틸}-아세트아미드

실시예 1에 기술된 (αS)-3-플루오로-β-[[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시]-α-(2-메틸프로필)벤젠에탄아민 (76.4 mg, 0.18 mmol)을 디클로로메탄 (7 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.06 mL, 0.44 mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (0.03 mL, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 디클로로메탄으로 희석하고, 물과 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 용리액: 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다. 수득한 두 입체이성질체의 혼합물을 HPLC (키랄셀 (Chiralcel) OJ-H 5μ, 용리액: 헥산/에탄올)로 분리하여 3.8 mg (18.3%)의 표제 입체이성질체 및 14.2 mg (68%)의 입체이성질체 2,2,2-트리플루오로-N-{(1S)-1-[(S)-(3-플루오로페닐)-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}메틸}-3-메틸부틸}-아세트아미드를 수득하였다.

실시예 111

N-[(1S)-(2R)-(3-플루오로페닐)-2-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-(메톡시메틸)에틸]-2-메톡시아세트아미드

(αS)-3-플루오로-β-[[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시]-α-(메톡시메틸])벤젠에탄아민을 실시예 1에 기술된 순서와 유사하게 합성하였다: 상업적으로 이용가능한 Boc-Ser(Me)-OH를 그의 와인렙 (Weinreb)-아미드로 변환시켰다. LiAlH₄로 알데히드로 환원시키고, 3-플루오로페닐그리냐드와 반응시키고, 보호기를 절단하고, 히드로클로라이드로부터 아민을 유리시키고, 1-(4-플루오로페닐)-5-요오도-1H-인다졸과 에테르화시켰다. 상기 아민 (66.4 mg, 0.16 mmol)을 디클로로메탄 (7 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.054 mL, 0.39 mmol) 및 2-메톡시아세틸클로라이드 (0.018 mL, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄으로 희석하고, 물과 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 여과한 후 용매를 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 용리액: 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다. 입체이성질체의 혼합물을 HPLC (키랄팩 AD-H 5μ, 용리액: 헥산/에탄올)로 분리하여 3 mg (3.8%)의 표제 화합물 및 6 mg (7.6%)의 입체이성질체 N-[(1S)-(2S)-(3-플루오로페닐)-2-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-(메톡시메틸)에틸]-2-메톡시아세트아미드를 수득하였다.

실시예 112

N-[(1S)-(2R)-(3-플루오로페닐)-2-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-(메톡시메틸)에틸]푸란-2-카르복스아미드

(αS)-3-플루오로-β-[[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시]-α-(메톡시메틸])벤젠에탄아민 (66.4 mg, 0.16 mmol)을 디클로로메탄 (7 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.054 mL, 0.39 mmol) 및 2-푸로일클로라이드 (25 mg, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 물과 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 용리액: 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다. 입체이성질체의 혼합물을 HPLC (키랄팩 AD-H 5μ, 용리액: 헥산/에탄올)로 분리하여 5 mg (6.1%)의 표제 화합물 및 2 mg (2.5%)의 입체이성질체 N-[(1S)-(2S)-(3-플루오로페닐)-2-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-(메톡시메틸)에틸]푸란-2-카르복스아미드를 수득하였다.

실시예 113

N-[(1S)-2-(3-플루오로페닐)-2-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-(히드록시메틸)에틸]-2-메톡시아세트아미드

N-[(1S)-2-(3-플루오로페닐)-2-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-(벤질옥시메틸)에틸]-2-메톡시아세트아미드

(αS)-3-플루오로-β-[[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시]-α-[(페닐메톡시)메틸]벤젠에탄아민을 실시예 1에 앞서 기술된 순서와 유사하게 합성하였다: 상업적으로 이용가능한 Boc-Ser(Bn)-OH를 그의 와인렙-아미드로 변형하였다. LiAlH₄로 알데히드로 환원시키고,3-플루오로페닐그리냐드와 반응시키고, tert-부틸옥시카르보닐 보호기를 절단하고, 히드로클로라이드로부터 아민을 유리시키고, 1-(4-플루오로페닐)-5-요오도-1H-인다졸과 에테르화시켜 의도한 아민을 수득하였다. 상기 아민 (123.3 mg, 0.25 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.084 mL, 0.61 mmol) 및 2-메톡시아세틸클로라이드 (0.028 mL, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 디클로로메탄으로 희석하고, 물과 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 용리액: 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다. 79.1 mg (55.9%)의 표제 화합물을 입체이성질체의 혼합물로 분리하였다.

N-[(1S)-2-(3-플루오로페닐)-2-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-(벤질옥시메틸)에틸]-2-메톡시아세트아미드 (15 mg, 0.027 mmol)를 에탄올 (10 mL)에 용해시키고, Pd (차콜 상 10%, 0.29 mg, 0.0027 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소로 충전하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 유리 마이크로파이버 필터로 여과한 후, 용매를 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 용리액: 에틸아세테이트/헥산)로 정제하였다. 7.5 mg (59.6%)의 표제 화합물을 입체이성질체의 혼합물로 수득하였다.

실시예 114

N-[(1S,2R)-1-메틸-2-페닐-2-{[1-(3-피리딜)-1H-인다졸-5-일]옥시}에틸]푸란-2-카르복스아미드

5-요오도-1-(3-피리딜)-1H-인다졸

탄산세슘 (26.84 g, 82.38 mmol)을 N-메틸피롤리돈 (136 mL) 중 2-플루오로-5-요오도벤즈알데히드 (6.87 g, 27.46 mmol) 및 3-피리딜히드라진 디히드로클로라이드 (5 g, 27.46 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 히드라존이 생성된 것을 확인한 후 (¹H-NMR), 반응 혼합물을 160 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 암갈색의 현탁액을 1000 mL의 얼음물에 부었다. 실온에서 45분간 힘차게 교반한 후, 침전된 생성물을 유리 마이크로파이버 필터로 흡수하고, 물로 세척하고, 증발기에서 45 ℃에서 건조시켰다. 8.28 g (93.9%)의 표제 화합물 수득하였다.

(αS,βR)-β-{[1-(3-피리딜)-1H-인다졸-5-일]옥시}-α-메틸벤젠에탄아민

(1R,2S)-노레페드린 (500 mg, 3.31 mmol), 5-요오도-1-(3-피리딜)-1H-인다졸 (1.08 g, 33.37 mmol), 탄산세슘 (2.15 g, 6.61 mmol), 구리 (I)-요오드화물 (314.9 mg, 1.65 mmol) 및 부티로니트릴 (2 mL)을 120 ℃에서 20 시간 동안 유리 압력관에서 교반하였다. 반응 혼합물을 유리 마이크로파이버 필터로 여과하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 용리액: 디클로로메탄/메탄올)로 정제하였다. 307.8 mg (27%)의 표제 화합물을 수득하였다.

(αS,βR)-β-{[1-(3-피리딜)-1H-인다졸-5-일]옥시}-α-메틸벤젠에탄아민 (75 mg, 0.22 mmol)을 디클로로메탄 (8 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.072 mL, 0.52 mmol) 및 2-푸로일클로라이드 (28.4 mg, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물과 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 용리액: 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였 다. 46.4 mg (48.6%)의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 115

N-[(1S,2R)-1-메틸-2-페닐-2-{[1-(4-피리딜)-1H-인다졸-5-일]옥시}에틸]푸란-2-카르복스아미드

5-요오도-1-(4-피리딜)-1H-인다졸

탄산세슘 (26.84 g, 82.38 mmol)을 N-메틸피롤리돈 (136 mL) 중 2-플루오로-5-요오도벤즈알데히드 (6.87 g, 27.46 mmol) 및 4-피리딜히드라진 디히드로클로라이드 (5 g, 27.46 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 히드라존이 생성된 것을 확인한 후 (¹H-NMR), 반응 혼합물을 160 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 암갈색의 현탁액을 1000 mL의 얼음물에 부었다. 실온에서 45분간 힘차게 교반한 후, 침전된 생성물을 유리 마이크로파이버 필터로 흡수하고, 물로 세척하고, 증발기에서 45 ℃에서 건조시켰다. 표제 화합물을 92.3% (8.14 g)의 수율로 수득하였다.

(αS,βR)-β-{[1-(4-피리딜)-1H-인다졸-5-일]옥시}-α-메틸벤젠에탄아민

(1R,2S)-노레페드린 (500 mg, 3.31 mmol), 5-요오도-1-(4-피리딜)-1H-인다졸 (1.08 g, 3.37 mmol), 탄산세슘 (2.15 g, 6.61 mmol), 구리 (I)-요오드화물 (314.9 mg, 1.65 mmol) 및 부티로니트릴 (2 mL)을 120 ℃에서 20 시간 동안 유리 압력관에서 교반하였다. 반응 혼합물을 유리 마이크로파이버 필터로 여과하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 용리액: 디클로로메탄/메탄올)로 정제하였다. 257.2 mg (22.6%)의 표제 화합물을 수득하였다.

(αS,βR)-β-{[1-(4-피리딜)-1H-인다졸-5-일]옥시}-α-메틸벤젠에탄아민 (64.3 mg, 0.19 mmol)을 디클로로메탄 (7.1 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.062 mL, 0.45 mmol) 및 2-푸로일클로라이드 (24.3 mg, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물과 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 용리액: 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다. 53.7 mg (65.6%)의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 116

메틸 4-(5-{(1R,2S)-2-[(2-푸릴카르보닐)아미노]-1-페닐프로폭시}-1H-인다졸-1-일)벤조에이트

메틸-4-(5-요오도인다졸-1-일)-벤조에이트

4-히드라지노벤조산 (11.32 g, 60 mmol) 및 탄산세슘 (58.65 g, 180 mmol)을 N-메틸피롤리돈 (300 mL) 중 2-플루오로-5-요오도벤즈알데히드 (15 g, 60 mmol)에 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응물을 150 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물이 냉각하도록 두고, 1 L의 얼음물에 부었다. 반응 혼합물을을 시트르산으로 산성화하고, 실온에서 30분간 힘차게 교반하였다. 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트에 넣었다. 슬러리를 1 시간 동안 힘차게 교반하고, 흡수시켰다. 여과한 잔류물 (미량의 물질)을 제거하고, 여과액을 증발시켰다. N-메틸피롤리딘으로 오염된 상기 잔류물을 300 mL의 에틸 아세테이트/헥산 (1:3)의 혼합물로 처리하고, 밤새 교반하였다. 침전된 결정을 흡수시키고 건조시켰다. 17.11 g (78.32%)의 4-(5-요오도인다졸-1-일)-벤조산을 수득하였다.

K₂CO₃ (7.35 g, 53.2 mmol)를 DMF (110 mL)에 현탁시켰다. DMF (25 mL)에 용해시킨 4-(5-요오도인다졸-1-일)-벤조산 (17.6 g, 48.33 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 30분간 실온에서 교반하였다. 이어서, CH₃I (3.31 mL, 53.2 mmol)를 적가하였다 (온도는 30 ℃까지 증가함). 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 얼음물에 부었다. 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 2회 세척하였다. Na₂SO₄로 건조시키고 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 용리액: 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 14.03 g (76.8%)의 표제 화합물을 수득하였다.

메틸 4-{5-[(1R,2S)-2-아미노-1-페닐프로폭시]-1H-인다졸-1-일}벤조에이트

(1R,2S)-노레페드린 (500 mg, 3.31 mmol), 메틸-4-(5-요오도인다졸-1-일)-벤조에이트 (1.28 g, 3.37 mmol), 탄산세슘 (2.15 g, 6.61 mmol), 구리 (I)-요오드화물 (314.9 mg, 1.65 mmol) 및 부티로니트릴 (2 mL)을 120 ℃에서 20 시간 동안 유리 압력관에서 교반하였다. 반응 혼합물을 유리 마이크로파이버 필터로 여과하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 용리액: 디클로로메탄/메탄올)로 정제하였다. 217.9 mg (16.4%)의 표제 화합물을 수득하였다.

메틸 4-{5-[(1R,2S)-2-아미노-1-페닐프로폭시]-1H-인다졸-1-일}벤조에이트 (64.3 mg, 0.16 mmol)를 디클로로메탄 (6.1 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.053 mL, 0.38 mmol) 및 2-푸로일클로라이드 (20.9 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였 다. 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물과 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 용리액: 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다. 38.2 mg (48.1%)의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 117

N-{(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐프로판-2-일}-5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-카르복스아미드

DMF (1 mL) 중 HATU (630 mg, 1.66 mmol)의 교반 용액에 에틸디이소프로필아민 (570 μL, 3.3 mmol)을 첨가한 후, 5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸 카르복실산 칼륨 염 (138 mg , 830 μmol)을 첨가하고, 20분간 교반하였다. 이후, DMF (1 mL) 중 (1S,2R)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-페닐프로판-2-아민 (300 mg, 830 μmol)을 갈색/적색 용액에 첨가하고, 실온에서 24 시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 실리카겔 통로로 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔상 정제용 TLC (헥산/아세톤 50%)로 정제하였다. 수율: 82 mg (21%).

실시예 118

2-메톡시-N-[1-메틸-2-페닐-2-(1-피리딘-2-일-1H-인다졸-5-일옥시)-에틸]아세트아미드

1-메틸-2-페닐-2-(1-피리딘-2-일-1H-인다졸-5-일옥시)-에틸아민 (118a, 14 mg, 0.041 mmol), DIPEA (12 uL, 0.070 mmol) 및 아세토니트릴 (2 mL)을 7 mL의 바이알에 충전하였다. 메톡시아세틸 클로라이드 (12 uL, 0.13 mmol)를 첨가하고, 바이알을 밀폐하고, 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다 (마그네틱 바). 농축하고, 30분간 C18 (크로마실) (아세토니트릴:물:TFA, 45:55:0.1→90:10:0.1)로 정제하여 5 mg (29%)의 2-메톡시-N-[1-메틸-2-페닐-2-(1-피리딘-2-일-1H-인다졸-5-일옥시)-에틸]아세트아미드를 수득하였다.

APCI-MS m/z: 417.1 [MH⁺]

1-메틸-2-페닐-2-(1-피리딘-2-일-1H-인다졸-5-일옥시)-에틸아민 (118a)

5-요오도-1-피리딘-2-일-1H-인다졸 (118b, 81 mg, 0.25 mmol), (1R, 2S)-(-)-노레페드린 (119 mg, 0.79 mmol) 및 부티로니트릴 (3 mL)을 7 mL의 바이알에 충전하였다. 구리(I) 요오드화물 (5.8 mg, 0.1mol%) 및 탄산세슘 (261 mg, 0.8 mmol)을 첨가하고, 바이알을 밀폐하고 용액을 125 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다 (마그네틱 바). 무기 물질을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 에틸 아세테이트 상을 수집하고, 농축하고 실리카 상 (메탄올:에틸 아세테이트, 0:100→30:70, 45분)에서 정제하였다. 순수한 분획을 모아서 농축하여 14 mg (16%)의 1-메틸-2-페닐-2-(1-피리딘-2-일-1H-인다졸-5-일옥시)-에틸아민을 수득하였다.

APCI-MS m/z: 345.1 [MH⁺]

5-요오도-1-피리딘-2-일-1H-인다졸 (118b)

2-플루오로-5-요오도벤즈알데히드 (527 mg, 2.11 mmol), 2-히드라지노피리딘 (237 mg, 2.17 mmol), 탄산세슘 (2.06 g, 6.32 mmol) 및 NMP (10 mL)를 밀폐한 10 mL의 바이알에 충전하고, 100 ℃에서 밤새 교반하였다 (마그네틱 바). 물 및 에틸아세테이트를 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기층을 염수로 3회 세척하고, 농축하 였다. 실리카 상 (에틸아세테이트:헵탄, 5:95→10:90, 10 mL/분, 15분)에서 정제한 후 증발시켜 31 mg (5%)의 5-요오도-1-피리딘-2-일-1H-인다졸을 수득하였다.

실시예 119

N-{2-[1-(6-클로로-피리다진-3-일)-1H-인다졸-5-일옥시]-1-메틸-2-페닐-에틸}-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드

2-[1-(6-클로로-피리다진-3-일)-1H-인다졸-5-일옥시]-1-메틸-2-페닐-에틸아민 (119a, 29 mg, 0.076 mmol), 트리플루오로아세트산 무수물 (185 uL, 1.31 mmol), 트리에틸아민 (25 uL, 0.18 mmol) 및 디클로로메탄 (3 mL)을 7 mL의 바이알에 충전하였다. 바이알을 밀폐하고, 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다 (마그네틱 바). 농축하고, C18 (크로마실) (아세토니트릴:물, 32:68→75:25, 30분)로 정제하여 12 mg (33%)의 N-{2-[1-(6-클로로-피리다진-3-일)-1H-인다졸-5-일옥시]-1-메틸-2-페닐-에틸}-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드를 수득하였다.

2-[1-(6-클로로-피리다진-3-일)-1H-인다졸-5-일옥시]-1-메틸-2-페닐-에틸아 민 (119a)

1-(6-클로로-피리다진-3-일)-5-요오도-1H-인다졸 (119b)을 사용하여 실시예 118a에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 35 mg (7%).

APCI-MS m/z: 380.1 [MH⁺]

1-(6-클로로-피리다진-3-일)-5-요오도-1H-인다졸 (119b)

3-클로로-6-히드라지노피리다진을 사용하여 실시예 118b에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 687 mg (45%).

실시예 120

2-메톡시-N-[1-메틸-2-페닐-2-(1-피리미딘-2-일-1H-인다졸-5-일옥시)-에틸]-아세트아미드

1-메틸-2-페닐-2-(1-피리미딘-2-일-1H-인다졸-5-일옥시)-에틸아민 (120a)을 사용하여 실시예 118에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 7 mg (9%).

1-메틸-2-페닐-2-(1-피리미딘-2-일-1H-인다졸-5-일옥시)-에틸아민 (120a)

5-요오도-1-피리미딘-2-일-1H-인다졸 (120b)을 사용하여 실시예 118a에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율 66 mg (20%).

APCI-MS m/z: 346.0 (MH⁺)

5-요오도-1-피리미딘-2-일-1H-인다졸 (120b)

2-히드라지노피리미딘을 사용하여 실시예 118b에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 296 mg (24%).

실시예 121

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판 -2-일]-2-히드록시-아세트아미드

상기 표제 화합물을 (1R,2S)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (6a) (511 mg, 1.31 mmol) 및 아세톡시아세틸 클로라이드 (155 μL, 1.44 mmol)로부터 출발하여 실시예 21에 기술된 방법과 유사하게 제조하였다. 수율: 429 mg (73%).

실시예 122

2,2,2-트리플루오로-N-((1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(퀴놀린-3-일)프로판-2-일)아세트아미드

(1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(퀴놀린-3-일)프로판-2-아민 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (65 mg, 0.10 mmol)를 MeOH (1.5 mL)에 용해시키고, 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (0.064 mL, 0.51 mmol) 및 에틸 트리플루오로아세테이트 (0.242 mL, 2.03 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 HPLC로 정제하였 다. 분획을 냉동건조시켜 생성물을 무색의 분말로 수득하였다. 수율: 35 mg (67%).

(1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(퀴놀린-3-일)프로판-2-아민 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (122a)

부티로니트릴 (4 mL) 중 (1R,2S)-2-아미노-1-(퀴놀린-3-일)프로판-1-올 디히드로클로라이드 (250 mg, 0.80 mmol), 1-(4-플루오로페닐)-5-요오도-1H-인다졸 (340 mg, 1.01 mmol), Cs₂CO₃ (1070 mg, 3.28 mmol) 및 CuI (36 mg, 0.19 mmol)로부터 출발하여, 실시예 19 (단계 19a)에 기술된 방법에 따라 합성하였다. 반응 용기를 밀폐하고, 아르곤으로 플러싱하고, 생성된 슬러리를 +125 ℃에서 5 시간 동안 교반한 후, 온도를 100 ℃로 낮추고, 혼합물을 밤새 16 시간 동안 교반하였다. 워크업하고, HPLC로 정제하여 부제 화합물을 흡습성의 황색 분말로 수득하였다. 수율: 200 mg (39%).

(1R,2S)-2-아미노-1-(퀴놀린-3-일)프로판-1-올 디히드로클로라이드 (122b)

톨루엔 (7 mL) 중 (S)-tert-부틸 1-옥소-1-(퀴놀린-3-일)프로판-2-일카르바메이트 (1.6 g, 5.33 mmol), 알루미늄 이소프로폭시드 (0.68 g, 3.33 mmol) 및 2-프로판올 (4.5 mL, 59.16 mmol)로부터 출발하여 실시예 19 (단계 19b+19c)에 기술된 방법에 따라 합성하였다. 아르곤으로 플러싱한 밀폐한 반응 시험관에서 +50 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 워크업하고, BOC-보호된 아민 중간체를 탈보호하여 부제 화합물을 무색의 고체로 수득하였다. 수율: 1.29 g (88%).

(S)-tert-부틸 1-옥소-1-(퀴놀린-3-일)프로판-2-일카르바메이트 (122c)

(S)-tert-부틸 1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (2.5 g, 10.76 mmol)를 THF (5 mL)에 현탁시키고, -10 ℃에서 교반하고, THF 중 이소프로필마그네슘 클로라이드의 용액 (2.0 M, 5.4 mL, 10.80 mmol)을 첨가하고, 용액을 형성하였다. 이 용액에 문헌 [Sylvain Dumouchel et-al. in Tetrahedron 59 (2003) 8629-8640]에 기술된 방법에 따라 3-브로모퀴놀린 (1.471 mL, 10.81 mmol)으로부터 제조한 THF/헥산 중 리튬 트리(3-퀴놀리닐)마그네사이트의 용액을 첨가하 였다. 혼합물을 -10 ℃에서 30분간 교반하고, 실온이 되도록 둔 후, 밤새 15 시간 동안 교반하였다. 투명한 적색의 용액인 반응 혼합물을 빙냉시킨 1 M의 HCl (수성) (100 mL)에 천천히 부었다. EtOAc (150 mL)를 첨가하고, 혼합물을 수분간 교반하고, 수성상을 EtOAc로 1회 추출하고, 합한 EtOAc 용액을 포화 NaHCO₃ (수성) 및 염수로 더 세척하였다. 조질의 물질을 실리카상 플래쉬-크로마토그래피 (헵탄 중 EtOAc의 0%→40% 구배)로 정제하였다. 수득한 물질을 HPLC로 더 정제하여 부제 화합물을 황색의 끈적거리는 오일로 수득하였다. 수율: 1.6 g (49%).

실시예 123

N-((1R,2S)-1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)프로판-2-일)-2-히드록시아세트아미드

THF (3 mL) 중 (1R,2S)-1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)프로판-2-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (19a) (0.16 g, 0.30 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.16 mL, 0.92 mmol)을 아세톡시아세틸 클로라이드 (0.04 mL, 0.37 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. LC/MS 결과 중간체인 히드록시아세틸 화합물이 생성 되고 (MH+=520), 반응하지 않은 아민은 없는 것으로 확인되었다. 반응 혼합물에 물 (1 mL), 28%의 물 중 암모니아 용액 (1 mL) 및 MeOH (0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 생성물과의 분획을 냉동건조시켰다. 수율: 79 mg (55%).

실시예 124

N-((1R,2S)-1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)프로판-2-일)-1-메틸시클로프로판카르복스아미드

NMP (2 mL) 중 1-메틸시클로프로판카르복실산 (39 mg, 0.39 mmol), HATU (150 mg, 0.39 mmol) 및 DIPEA (170 μL, 0.97 mmol)를 용액이 형성될 때까지 실온에서 5분간 교반하였다. 이 용액에 NMP (1 mL)에 용해시킨 (1R,2S)-1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)프로판-2-아민 (19a) (102 mg, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (2×10 mL)로 추출한 후, 유기상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 오일 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 냉동건조시켰다. 수율: 68 mg (55%).

실시예 125

(S)-N-((1R,2S)-1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)프로판-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드

NMP (1 mL)에 용해시킨 (1R,2S)-1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)프로판-2-아민 (19a) (102 mg, 0.24 mmol)을 NMP (2 mL) 중 (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산 (77 mg, 0.36 mmol), HATU (150 mg, 0.39 mmol) 및 DIPEA (170 μL, 0.97 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다.

반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (2×10 mL)로 추출하고, 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고 증발시켜 오일 잔류물을 수득하였다. 수득한 물질을 EtOAc (20 mL)에 용해시키고, 5 내지 6 N의 2-프로판올 (5 mL) 중 HCl로 처리하고, 용액을 40 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 제거하였다. 조질의 물질을 HPLC로 정제하고, 관련 분획을 냉동건조시켜 표제 화합물을 무색의 고체로 수득하였다. 수율: 21 mg (16%).

실시예 126

N-((1R,2S)-1-(1-(4-클로로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드

(1R,2S)-1-(1-(4-클로로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (250 mg, 0.61 mmol)을 THF (5 mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (255 μL, 1.54 mmol)을 첨가하였다. 트리플루오로아세트산 무수물 (105 μL, 0.74 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 HPLC (C-18, MeCN/물의 구배 50→90%)로 정제하고, 순수한 분획을 합하고 냉동건조시켰다. 수율: 187 mg (60%).

(1R,2S)-1-(1-(4-클로로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (126a)

상기 부제 화합물을 +110 ℃에서 16 시간 동안 교반한 부티로니트릴 (14 mL) 중 (1R,2S)-2-아미노-1-(3-메톡시페닐)프로판-1-올 (6b) (0.88 g, 4.04 mmol)의 염산염, 1-(4-클로로페닐)-5-요오도-1H-인다졸 (1.720 g, 4.85 mmol), CuI (0.154 g, 0.81 mmol) 및 탄산세슘 (3.95 g, 12.13 mmol)으로부터 출발하여 실시예 6 (단계 6a)에 기술된 방법과 유사하게 제조하였다. 워크업하고, HPLC로 최종 정제한 후 생성물을 염기성 수용액으로부터 EtOAc로 추출하고, 용매를 증발시켜 부제 화합물을 끈적거리는 오일로 수득하였다. 수율: 490 mg (29%).

1-(4-클로로페닐)-5-요오도-1H-인다졸 (126b)

4-클로로페닐히드라진 히드로클로라이드 (5.24 g, 29.27 mmol), 2-플루오로-5-요오도벤즈알데히드 (7.5 g, 30.00 mmol) 및 탄산세슘 (22.8 g, 69.98 mmol)을 NMP (120 mL)에 현탁시키고, 상온에서 45분간 교반하였다. 온도를 +160 ℃로 높이고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 흑색의 현탁액이 실온이 되도록 두었다. 물을 첨가하고, 슬러리를 EtOAc (500 mL)로 추출하였다. 유기상을 염수 (2×)로 세척하였다. 염수 분획 및 수성상을 합하고 EtOAc로 1회 역추출하였다. 상기 두번째 EtOAc 상을 염수 (2×)로 세척한 후, 앞서의 EtOAc 상과 합하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 흑색의 잔류물을 DCM/헵탄 (=1/1)에 용해시키고, 실리카 컬럼으로 여과한 후, 컬럼을 DCM/헵탄 (=1/1) 용매 혼합물로 더 용리하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 헵탄을 첨가하고, 증발시키고, 헵탄으로 희석하여 슬러리를 수득하고, 고체 물질을 여과하여 수집하고, 헵탄으로 세척하였다. 수율: 2.82 g (27%).

실시예 127

N-((1R,2S)-1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)프로판-2-일)-2,2-디플루오로프로판아미드

(1R,2S)-1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)프로판-2-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (19a) (316 mg, 0.59 mmol)를 EtOAc와 1 M의 NaOH (수성) 용액 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고 증발시켜 256 mg의 유리 아민을 끈적거리는 오일로 수득하였다. 상기 물질을 NMP (3.5 mL)에 용해시키고, NMP (1.5 mL) 중 2,2-디플루오로프로판산 (104 mg, 0.95 mmol), HATU (360 mg, 0.95 mmol) 및 DIPEA (0.414 mL, 2.37 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. NMP (1.5 mL) 중 2,2-디플루오로프로판산 (80 mg, 0.73 mmol), HATU (278 mg, 0.73 mmol) 및 DIPEA (0.25 mL, 1.4 mmol)를 추가로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 더 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (2×50 mL)로 추출하고, 유기상을 10%의 NaHSO₄ (수성) 및 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 냉동건조시켰다. 수율: 155 mg (51%).

실시예 128

N-((1R,2S)-1-(1-(4-클로로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일)-2,2-디플루오로프로판아미드

NMP (3.5 mL)에 용해시킨 (1R,2S)-1-(1-(4-클로로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (126a) (256 mg, 0.63 mmol)을 NMP (1.5 mL) 중 2,2-디플루오로프로판산 (111 mg, 1.00 mmol), HATU (382 mg, 1.00 mmol) 및 DIPEA (0.438 mL, 2.51 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. NMP (1.5 mL) 중 2,2-디플루오로프로판산 (80 mg, 0.73 mmol), HATU (278 mg, 0.73 mmol) 및 DIPEA (0.25 mL, 1.4 mmol)를 추가로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 더 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (2×50 mL)로 추출하고, 유기상을 10%의 NaHSO₄ (수성) 및 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 HPLC로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고 냉동건조시켰다. 수율: 197 mg (62%).

실시예 129

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-페닐-1-(1-프로판-2-일인다졸-5-일)옥시-프로판-2-일]아세트아미드

표제 화합물을 (1R,2S)-1-[(1-이소프로필-1H-인다졸-5-일)옥시]-1-페닐프로판-2-아민 (129b, 31 mg, 100 μmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (63 mg, 300 μmol)로부터 실시예 1에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 28 mg (70%).

(1R,2S)-1-[(1-이소프로필-1H-인다졸-5-일)옥시]-1-페닐프로판-2-아민 (129b)

부티로니트릴 (5 mL) 중 5-요오도-1-이소프로필-1H-인다졸 (129c, 461 mg, 1.26 mmol), (1R,2S)-2-아미노-1-페닐프로판-1-올 (286 mg, 1.89 mmol), 구리 (I) 요오드화물 (25 mg, 130 μmol) 및 탄산세슘 (1.45 g, 3.8 mmol)의 혼합물을 125 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 무기 물질을 여과하여 제거하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기 용액을 진공에서 농축하고, 생성물을 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올)로 정제하였다. 수율: 200 mg (51 %), 갈색 오일.

5-요오도-1-이소프로필-1H-인다졸 (129c)

건식 DMF (4 mL) 중 5-요오도-1H-인다졸 (488 mg, 2 mmol), 이소프로필 브롬화물 (244 mg, 2 mmol) 및 KOtBu (336 mg, 3 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 물 (2×50 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 부제 화합물 (298 mg, 52%)을 5-요오도-2-이소프로필-2H-인다졸 (227 mg, 40%)과 함께 수득하였다.

실시예 130

N-[(1R,2S)-1-(1-시클로펜틸인다졸-5-일)옥시-1-페닐-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드

상기 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 것과 같이 (1R,2S)-1-[(1-시클로펜틸-1H-인다졸-5-일)옥시]-1-페닐프로판-2-아민 (130b, 17 mg, 51 μmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (32 mg, 153 μmol)로부터 제조하였다. 수율: 14 mg (64%).

(1R,2S)-1-[(1-시클로펜틸-1H-인다졸-5-일)옥시]-1-페닐프로판-2-아민 (130b)

실시예 129b에 기술된 것과 같이 1-시클로펜틸-5-요오도-1H-인다졸 (130c, 158 mg, 500 μmol)로부터 제조하였다. 수율: 34 mg (20%).

APCI-MS: m/z 336 [MH⁺]

1-시클로펜틸-5-요오도-1H-인다졸 (130c)

NMP (5 mL) 중 2-플루오로-5-요오도벤즈알데히드 (500 mg, 2 mmol), 시클로펜틸히드라진 (273 mg, 2 mmol) 및 탄산세슘 (1.91 g, 5 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 이후, KOtBu (560 mg, 5 mmol) 및 DMF (10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 150 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 (3×50 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 아세토니트릴 (50 mL)에 용해시키고, 불용물을 여과하여 제거하였다. 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 오일 (158 mg, 25%)을 수득하였다.

실시예 131

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-5-메틸-티오펜-2-카르복스아미드

(1R,2S)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (6a, 39 mg, 100 μmol) 및 5-메틸-2-티오펜카르복실산 (28 mg, 200 μmol)을 사용하여 실시예 105에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 42 mg (81%).

실시예 132

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-3-메틸-티오펜-2-카르복스아미드

(1R,2S)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (6a, 39 mg, 100 μmol) 및 3-메틸-2-티오펜카르복실산 (28 mg, 200 μmol)을 사용하여 실시예 105에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 43 mg (98%).

실시예 133

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-1-메틸-피롤-2-카르복스아미드

(1R,2S)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (6a, 39 mg, 100 mmol) 및 1-메틸-2-피롤카르복실산 (25 mg, 200 μmol)을 사용하여 실시예 105에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 35 mg (70%).

실시예 134

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]티오펜-3-카르복스아미드

(1R,2S)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (6a, 39 mg, 100 μmol) 및 3-티오펜카르복실산 (38 mg, 300 μmol)을 사용하여 실시예 105에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 47 mg (94%).

실시예 135

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]1,3-티아졸-2-카르복스아미드

(1R,2S)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (6a, 20 mg, 50 μmol) 및 1,3-티아졸-2-카르보닐 클로라이드 (23 mg, 150 μmol)를 사용하여 실시예 1에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 25 mg (97%).

실시예 136

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-5-메틸-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드

(1R,2S)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (6a, 20 mg, 50 μmol) 및 5-메틸이속사졸-3-카르보닐 클로라이드 (22 mg, 150 μmol)를 사용하여 실시예 1에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 19 mg (74%).

실시예 137

N-[2-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-2-페닐-아세틸]-2-메틸-프로판아미드

THF (2 mL) 중 2-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-2-페닐아세트아미드 (137b, 20 mg, 60 μmol)의 교반 용액을 0 ℃로 냉각하고, 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (18.6 mg, 170 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 10분간 교반하고, THF (0.5 mL) 중 2-메틸프로파노일 클로라이드 (30 mg, 280 μmol)의 용액을 첨가하였다. 0 ℃에서 교반을 30분간 계속하였다. 이후, 샘플을 진공에서 농축하고, 반-정제용 HPLC로 정제하여 백색의 고체 물질 (14 mg, 59%)을 수득하였다.

2-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-2-페닐아세트아미드 (137b)

메탄올 NH₃ (7 M, 1 mL) 중 메틸 2-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-2-페닐아세테이트 (137c, 75 mg, 200 μmol)의 현탁액을 실온에서 밤새 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 이후, 용매를 진공에서 제거하고, 조 생성물을 냉동건조하여 백색의 고체 물질 (60 mg, 83%)을 수득하였다.

APCI-MS: m/z 362 [MH⁺]

2-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-2-페닐아세테이트 (137c)

DMF (3 mL) 중 1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-올 (137d, 0.228 g, 1 mmol), 메틸 2-브로모-2-페닐아세테이트 (230 mg, 1 mmol) 및 탄산세슘 (652 mg, 2 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 물 (2×25 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헵탄=1:4)로 정제하여 백색의 고체 (252 mg, 67%)로 수득하였다.

1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-올 (137d)

1-(4-플루오로페닐)-5-메톡시-1H-인다졸 (137e, 1.0 mmol, 242 mg)을 디클로로메탄 (4 mL)에 용해시키고, BBr₃ (4 mL, 디클로로메탄 중 1 M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물 (20 mL)로 반응을 종결시켰다. 생성물을 디클로로메탄 (2×20 mL)으로 추출하고, 포화 NaHCO₃로 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 농축하고 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄-에틸 아세테이트)로 정제하였다.

1-(4-플루오로페닐)-5-메톡시-1H-인다졸 (137e)

NMP (6 mL) 중 2-플루오로메톡시벤즈알데히드 (2.1 mmol, 320 mg), 4-플루오로페닐히드라진 히드로클로라이드 (2.1 mmol, 340 mg) 및 탄산세슘 (3 mmol, 2.0 g)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 (300 W, 20 분, 150 ℃)에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (20 mL)으로 희석하고, 1 M의 HCl 및 포화 NaHCO₃로 세척하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄-에틸 아세테이트)로 정제하였다.

실시예 138

(2R)-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-일]-2-히드록시-프로판아미드

(1R,2S)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-아민 (59a, 21 mg, 50 μmol) 및 (R)-2-히드록시프로판산 (12 mg, 150 μmol)을 사용하여 실시예 105에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 14 mg (60%).

실시예 139

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-일]-1-히드록시-시클로프로판-1-카르복스아미드

(1R,2S)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-아민 (59a, 21 mg, 50 μmol) 및 1-히드록시시클로프로판카르복실산 (14 mg, 150 μmol)을 사용하여 실시예 105에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 10 mg (42%).

실시예 140

(2S)-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-일]-2-히드록시-프로판아미드

(1R,2S)-1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-아민 (59a, 21 mg, 50 μmol) 및 (S)-2-히드록시프로판산 (12 mg, 150 μmol)을 사용하여 실시예 105에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 13 mg (56%).

실시예 141

2,2,2-트리플루오로-N-((1R,2S)-1-(1-(4-(히드록시메틸)페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-페닐프로판-2-일)아세트아미드

디클로로메탄 (50 mL) 중 (4-(5-((1R,2S)-2-아미노-1-페닐프로폭시)-1H-인다졸-1-일)페닐)메탄올 (141a, 462 mg, 1.2 mmol)의 교반 현탁액에 트리에틸아민 (2.45 mL, 17.6 mmol)을 첨가한 후, 트리플루오로아세트산 무수물 (1.0 mL, 7.1 mmol)을 첨가하였다. TFA-무수물을 첨가하였을 때 현탁액이 용해되었다. 혼합물을 상온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 물 (1 mL)을 첨가하였다. 30분간 교반을 계속한 후, 혼합물을 증발시켰다.

크로마토그래피 (SiO₂, 0→80% 헵탄 중 EtOAc)로 정제하여 불순물이 약간 섞인 2,2,2-트리플루오로-N-((1R,2S)-1-(1-(4-(히드록시메틸)페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-페닐프로판-2-일)아세트아미드 (443 mg)를 베이지색의 비결정성 고체로 수득하였다.

수득한 상기 물질의 샘플 (50 mg)을 정제용 HPLC (크로마실 C-18, 2.5×20 cm, 50→90% 물 중 아세토니트릴/40분, 0.1% TfA)로 정제하여 순수한 2,2,2-트리플루오로-N-((1R,2S)-1-(1-(4-(히드록시메틸)페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-페닐프로판-2-일)아세트아미드 (41 mg, 62%)를 수득하였다.

(4-(5-((1R,2S)-2-아미노-1-페닐프로폭시)-1H-인다졸-1-일)페닐)메탄올 (141a)

(4-(5-요오도-1H-인다졸-1-일)페닐)메탄올 (141b, 1.06 g, 3 mmol), (2R, 3S-노레페드린 (1.39 g, 9.2 mmol) 및 CuI (206 mg, 1 mmol)를 부티로니트릴 (14 mL)에서 아르곤 분위기 하에 125 ℃에서 교반하였다. 탄산세슘 (5.1 g, 15.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50분간 힘차게 교반하고, 냉각하고, 여과하고 증발시켰다. 크로마토그래피 (SiO₂, 0→40% EtOAc 중 MeOH)로 정제하여 (4-(5-((1R,2S)-2-아미노-1-페닐프로폭시)-1H-인다졸-1-일)페닐)메탄올 (516 mg, 45%)을 수득하였다.

(4-(5-요오도-1H-인다졸-1-일)페닐)메탄올 (141b)

조질의 4-(5-요오도-1H-인다졸-1-일)벤조산 (141c, 3.05 g, 8.4 mmol)을 아르곤 분위기 하에 THF (60 mL, 4Å MS로 건조시킴)에 용해시키고, 빙조에서 냉각하였다. 보란-THF 복합체 (1 M, 11 mL, 11 mmol)를 5분간 첨가하였다. 이후, 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온이 되도록 두고, 최종적으로 40분간 환류 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화 수성 NH₄Cl (25 mL)을 첨가하였다. EtOAc로 희석한 후, 반응 혼합물을 물로 2회 추출하고, 최종적으로 염수로 추출하고, 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO₂, 10→80% 헵탄 중 EtOAc)로 정제하여 (4-(5-요오도-1H-인다졸-1-일)페닐)메탄올 (2.1 g, 71%)을 수득하였다.

4-(5-요오도-1H-인다졸-1-일)벤조산 (141c)

4-(2-(2-플루오로-5-요오도벤질리덴)히드라지닐)벤조산 (141d, 3.42 g, 8.9 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (2.29 g, 20.5 mmol)를 NMP (45 mL)에서 아르곤 분위기 하에 150 ℃에서 15분간 교반하였다. 이후, 혼합물을 냉각하고, 물로 희석하고, 수성 HCl (1.7 M)로 산성화하였다. 형성된 침전물을 여과하여 수집하고 진공에서 건조시켜 조질의 4-(5-요오도-1H-인다졸-1-일)벤조산 (3.05 g, 94%)을 수득하였다.

4-(2-(2-플루오로-5-요오도벤질리덴)히드라지닐)벤조산 (141d)

4-히드라지닐벤조산 (1.54 g, 10 mmol), 2-플루오로-5-요오도벤즈알데히드 (2.52 g, 10 mmol) 및 탄산세슘 (3.27 g, 10 mmol)을 실온에서 70분간 DMF (10 mL)에서 교반하였다. 이후, 물 (40 mL)을 첨가하고, 투명한 용액을 수성 HCl (1.7 M) 로 산성화하였다. 형성된 연황색의 침전물을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 4-(2-(2-플루오로-5-요오도벤질리덴)히드라지닐)벤조산 (3.77 g, 98%)을 수득하였다.

실시예 142

2,2,2-트리플루오로-N-((1R,2S)-1-(1-(4-(모르폴리노메틸)페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-페닐프로판-2-일)아세트아미드

디클로로메탄 (10 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N-((1R,2S)-1-(1-(4-(히드록시메틸)페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-페닐프로판-2-일)아세트아미드 (141, 115 mg, 0.24 mmol) 및 트리에틸아민 (0.35 mL, 2.5 mmol)의 빙냉 교반 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (38 uL, 0.49 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 교반하였다. 35분 및 60분 후 각각 메탄술포닐 클로라이드 (38 및 60 uL)를 추가로 첨가하였다. 총 1.5 시간 후, 냉각조를 제거하였다. 염수 및 디클로로메탄 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1 M의 수성 KHSO₄로 세척한 후, 포화 NaHCO₃로 세척하였다. 유기상에 모르폴린 (1 mL, 11.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다.

증발시킨 후, 정제용 HPLC (크로마실 C-18, 2.5×20cm, 30→90% 물 중 CH₃CN/60분 (0.1%의 TfA))로 정제하여 표제 생성물을 TFA의 염으로 수득하였다. 이 물질을 MeOH에 용해시키고, 산성 이온 교환 수지 (SCX, 5 g, MeOH로 먼저 세척함)의 플러그 상에서 흡수시켰다. 메탄올로 용리시킨 후, 메탄올 암모니아 (2 M)로 용리시키고, 동결건조시켜 2,2,2-트리플루오로-N-((1R,2S)-1-(1-(4-(모르폴리노메틸)페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-페닐프로판-2-일)아세트아미드 (45 mg, 34%)를 비결정성의 고체로 수득하였다.

실시예 143

N-((1R,2S)-1-(1-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-페닐프로판-2-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드

2,2,2-트리플루오로-N-((1R,2S)-1-(1-(4-(히드록시메틸)페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-페닐프로판-2-일)아세트아미드 (141, 118 mg, 0.25 mmol) 및 트리에틸아민 (0.35 mL, 2.5 mmol)의 빙냉 교반 현탁액에 메탄술포닐 클로라이드 (140 μL, 1.8 mmol)를 첨가하였다. 50분간 0 ℃에서 교반한 후, 염수 및 디클로로메탄 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 수성 KHSO₄ (1 M) 및 포화 수성 NaHCO₃로 세척하였다. 유기상에 디메틸아민 (0.75 mL, 11.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 40분간 교반한 후, 증발시켰다. 정제용 HPLC (크로마실 C-18, 2.5×20cm, 30→90% 물 중 CH₃CN/40분 (0.1%의 TfA))로 정제하여 불순물이 약간 섞인 표제 화합물을 TfA-염으로 수득하였다. 상기 물질을 MeOH에 용해시키고, 산성 이온 교환 수지 (SCX, 5 g, MeOH로 먼저 세척함)의 플러그 상에서 흡수시켰다. MeOH 및 메탄올 암모니아 (2 M)로 순차적으로 용리시켜 일부 불순물이 섞인 표제 화합물을 수득하였다. 정제용 HPLC (엑스브리지 C-18 컬럼, 50→90% 0.1%의 수성 암모니아를 함유하는 (28%) 물 중 아세토니트릴의 구배)로 정제하여 순수한 N-((1R,2S)-1-(1-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-페닐프로판-2-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (77 mg, 61%)를 수득하였다.

실시예 144

2,2,2-트리플루오로-N-((1R,2S)-1-(1-(3-(히드록시메틸)페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-페닐프로판-2-일)아세트아미드

디클로로메탄 (4 mL) 중 (3-(5-((1R,2S)-2-아미노-1-페닐프로폭시)-1H-인다졸-1-일)페닐)메탄올 (144a, 38 mg, 0.1 mmol)의 교반 현탁액에 트리에틸아민 (200 μL, 1.4 mmol)을 첨가한 후, 트리플루오로아세트산 무수물 (85 uL, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90분간 교반한 후, 물 (8 방울)을 첨가하였다. 혼합물을 증발시키고 잔류물을 정제용 HPLC (크로마실 C-18, 2.5×20cm, 0.1%의 TfA을 함유하는 물 중 아세토니트릴의 구배 30→90%/30분)로 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조시켜 2,2,2-트리플루오로-N-((1R,2S)-1-(1-(3-(히드록시메틸)페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-페닐프로판-2-일)아세트아미드 (32.5 mg, 68%)를 수득하였다.

(3-(5-((1R,2S)-2-아미노-1-페닐프로폭시)-1H-인다졸-1-일)페닐)메탄올 (144a)

(1R,2S)-2-아미노-1-페닐프로판-1-올 (133 mg, 1.22 mmol)을 아르곤 분위기 하에 바이알에서 부티로니트릴 (2.5 mL)에 용해시켰다. CuI (20 mg, 0.17 mmol), (3-(144, 5-요오도-1H-인다졸-1-일)페닐)메탄올 (92 mg, 0.26 mmol) 및 탄산세슘 (250 mg, 1.63 mmol)을 교반하면서 한 번에 첨가하였다. 바이알을 밀폐하고, 혼합물을 125 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. (1R,2S)-2-아미노-1-페닐프로판-1-올 (90 mg, 0.6 mmol), CuI (13 mg, 0.07 mmol) 및 탄산세슘 (280 mg, 0.86 mmol)을 교반하면서 한 번에 125 ℃에서 추가로 첨가하였다. 총 5.5 시간 동안 가열한 후, 모든 5-요오도-1H-인다졸-1-일)페닐)메탄올이 소비되었다. 혼합물을 냉각하고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO₂, 0→40% EtOAc 중 MeOH)로 정제하여 (3-(5-((1R,2S)-2-아미노-1-페닐프로폭시)-1H-인다졸-1-일)페닐)메탄올 (48 mg, 49%)을 수득하였다.

(3-(5-요오도-1H-인다졸-1-일)페닐)메탄올 (144b)

조질의 3-(5-요오도-1H-인다졸-1-일)벤조산 (144c, 3.5 g, 9.6 mmol)을 아르곤 분위기 하에 THF (70 mL, 4Å MS로 건조시킴)에 용해시키고 빙조에서 냉각하였다. 보란-THF 복합체 (1 M, 12 mL, 12 mmol)를 2분간 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 15분간 교반한 후, 35분간 환류 가열하였다. 보란 시약 을 추가로 첨가하고, 20분간 가열을 계속하는 동안 모든 출발 물질이 소비되었다. 포화 수성 NH₄Cl (25 mL)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 상들을 분리하고 유기상을 물로 2회 세척하고, 최종적으로 염수로 세척하였다. 증발시켜 남은 잔류물을 크로마토그래피 (SiO₂, 10→80% 헵탄 중 EtOAc)로 정제하여 얻은 에틸 아세테이트-헵탄으로부터 결정화된 물질로부터 (3-(5-요오도-1H-인다졸-1-일)페닐)메탄올 (1.69 g)을 회백색의 결정으로 수득하였다. 모액으로부터 동일한 방식으로 추가로 223 mg의 표제 화합물을 수득하였다. 두 단계의 총 수율: 60%.

3-(5-요오도-1H-인다졸-1-일)벤조산 (144c)

3-(2-(2-플루오로-5-요오도벤질리덴)히드라지닐)벤조산 (3.47 g, 9 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (2.3g, 20.5 mmol)를 150 ℃에서 아르곤 분위기 하에 NMP (45 mL)에서 30분간 교반하였다. 냉각한 후, 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 수성 HCl (1.7 M)로 산성화하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 물로 2회 세척한 후, 염수로 세척하였다. 유기상을 증발시켜 조질의 표제 화합물 (3.52 g, 정량적)을 담갈색의 비결정성, 고무질 고체로 수득하였다.

3-(2-(2-플루오로-5-요오도벤질리덴)히드라지닐)벤조산 (144d)

3-히드라지닐벤조산 (1.52 g, 10 mmol), 2-플루오로-5-요오도벤즈알데히드 (2.5 g, 10 mmol) 및 탄산세슘 (3.26 g, 10 mmol)을 실온에서 아르곤 분위기 하에 2.5 시간 동안 DMF (10 mL)에서 교반하였다. 물 (40 mL)을 첨가하고, 투명한 용액을 수성 HCl (1.7 M)로 산성화하였다. 베이지색-오렌지색의 형성된 침전물을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (3.75 g, 98%).

실시예 145

2,2,2-트리플루오로-N-((1R,2S)-1-(1-(3-(모르폴리노메틸)페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-페닐프로판-2-일)아세트아미드

2,2,2-트리플루오로-N-((1R,2S)-1-(1-(3-(히드록시메틸)페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-페닐프로판-2-일)아세트아미드 (144, 119 mg, 0.35 mmol) 및 트리에틸아 민 (0.35 mL, 2.5 mmol)의 빙냉 교반 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (140 μL, 1.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 55분간 교반한 후, 염수를 첨가하고 디클로로메탄 (10 mL) 및 수성 KHSO₄ (1 M)를 첨가하였다. 상들을 분리하고 유기상을 포화 수성 NaHCO₃로 세척하였다. 유기상에 모르폴린 (1 mL, 11.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마실 C-18, 2.5×20cm, 0.1%의 TfA를 함유하는 물 중 아세토니트릴의 구배 30→90%/60분)로 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켰다. 표제 화합물의 TfA-염을 함유하는 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 산성 이온 교환 수지 (SCX, 5 g, MeOH로 먼저 세척함)의 플러그 상에서 흡수시켰다. 이어서, MeOH 및 메탄올 암모니아 (2 M)로 순차적으로 용리시키고 증발시킨 후, 물에 다시 용해시키고 동결건조하여 2,2,2-트리플루오로-N-((1R,2S)-1-(1-(3-(모르폴리노메틸)페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-페닐프로판-2-일)아세트아미드 (105 mg, 77%)를 수득하였다.

실시예 146

N-((1R,2S)-1-(1-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-페닐프로판-2-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드

2,2,2-트리플루오로-N-((1R,2S)-1-(1-(3-(히드록시메틸)페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-페닐프로판-2-일)아세트아미드 (144, 118 mg, 0.25 mmol) 및 트리에틸아민 (0.35 mL, 2.5 mmol)의 빙냉 교반 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (140 μL, 1.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 65분간 교반한 후, 염수를 첨가하고, 디클로로메탄 (10 mL)을 첨가하였다.

상들을 분리하고 유기상을 수성 KHSO₄ (1 M) 및 포화 수성 NaHCO₃로 순차적으로 세척하였다. 이후, 유기상에 디메틸아민 (0.75 mL, 11.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 70분간 교반하였다. 증발시킨 후, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마실 C-18, 2.5×20cm, 0.1%의 TfA를 함유하는 물 중 아세토니트릴의 구배 30→90%/40분)로 정제하여 표제 화합물의 TfA 염을 수득하였다. 상기 물질을 MeOH에 용해시키고 산성 이온 교환 수지 (SCX, 5 g, MeOH로 먼저 세척함)의 플러그 상에서 흡수시켰다. MeOH 및 메탄올 암모니아 (2 M)로 순차적으로 용리시키고 물로부터 동결건조시킨 후 얻은 잔류물을 염기성 조건 하에 정제용 HPLC (엑스브리지 C-18 컬럼, 0.1%의 수성 암모니아를 함유하는 (28%) 물 중 아세토니트릴의 구배 50→90%)로 정제하였다. 동결건조 후, N-((1R,2S)-1-(1-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-페닐프로판-2-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (75 mg, 60%)를 수득하였다.

실시예 147

N-(1,1,1-트리플루오로-3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-3-페닐프로판-2-일)피발아미드

N-(1,1,1-트리플루오로-3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-3-페닐프로판-2-일)피발아미드 (147D1E1)

라세미체인 147D1 (198 mg)을 키랄팩 IA 2×20cm 상에서 키랄 분리하였다. 이동상: iso-헥산-디클로로메탄-메탄올; 500-100-5. 147D1E1을 첫번째로 용리되는 거울상이성질체 (87 mg (ee 100%))로 분리하였다.

N-(1,1,1-트리플루오로-3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-3-페닐프로판-2-일)피발아미드 (147D1E2)

상기 표제 화합물을 147D1E1에 대해 기술된 키랄 HPLC 분리로부터 두번째로 용리되는 거울상이성질체로 분리하였다. 수율: 86 mg (ee 98%).

[α]_D = -65° (c 0.9, MeOH)

APCI-MS 및 NMR 스펙트럼 특성은 거울상이성질체 1에 대한 것과 같음.

N-(1,1,1-트리플루오로-3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-3-페닐프로판-2-일)피발아미드 (147D2E1)

100 mg의 라세미체인 147D2를 147D1에 대해 기술된 키랄 컬럼상 HPLC로 정제하였다. 147D2E1은 첫번째로 용리되는 거울상이성질체로 분리되었다. 수율: 40 mg (ee 100%).

N-(1,1,1-트리플루오로-3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-3-페닐프로판-2-일)피발아미드 (147D2E2)

상기 부제 화합물은 147D2E1에 대해 기술된, 147D2의 키랄 HPLC 분리로부터 두번째로 용리되는 거울상이성질체로 분리되었다. 수율: 46 mg (ee 88%).

[α]_D = +71° (c 1, MeOH)

N-(1,1,1-트리플루오로-3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-3-페닐 프로판-2-일)피발아미드 (147D1)

1,1,1-트리플루오로-3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-3-페닐프로판-2-아민 (147aD1, 160 mg, 약 0.39 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시켰다. 피발로일 클로라이드 (70 uL, 0.57 mmol)를 첨가한 후, 트리에틸아민 (80 uL, 0.57 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 100분간 교반하였다.

이후, 피발로일 클로라이드 (20 uL) 및 트리에틸아민 (15 uL)을 추가로 첨가하고, 교반을 70분간 계속하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 15분간 교반하였다. 이후, 디클로로메탄을 첨가하고, 상들을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 1회 추출하고, 합한 유기상을 증발시켰다. 크로마토그래피 (SiO₂, 헵탄 중 에틸 아세테이트의 구배 0→40%)로 정제하여 순수한 라세미체인 N-(1,1,1-트리플루오로-3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-3-페닐프로판-2-일)피발아미드 (부분입체이성질체 1, 170 mg, 약 88%)를 수득하였다.

N-(1,1,1-트리플루오로-3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-3-페닐프로판-2-일)피발아미드 (147D2)

라세미체인 1,1,1-트리플루오로-3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-3-페닐프로판-2-아민 (147aD2)을 147D1에 대해 기술된 것과 유사한 방법으로 피발로일화하고 분리하였다. 135 mg의 아민 147aD2로부터 84 mg의 순수한 라세미체인 피발로일 에스테르 147D2를 수득하였다.

1,1,1-트리플루오로-3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-3-페닐프로 판-2-아민 (147aD1)

THF (40 mL, 4Å MS로 건조시킴) 중 1,1,1-트리플루오로-3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-3-페닐프로판-2-온 옥심 (147b, 불순물이 약간 섞임, 1.08 g, 2.5 mmol)의 용액을 THF (60 mL) 중 Red-Al^® (톨루엔 중 3.5 M의 용액, 2.5 mL)의 혼합물에 10분간 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 1 시간 동안 환류 온도에서 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 포화 수성 염화암모늄 용액 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 추가로 10분간 교반한 후, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 탁한 수성상을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합한 유기상을 물로 2회 세척하고, 염수로 1회 세척하고, 증발시켰다. 잔류물을 광범위한 크로마토그래피 (SiO₂, 헵탄 중 에틸 아세테이트의 구배)로 정제하여 분리된 부분입체이성질체인 아민 생성물을 둘 다, 그러나 미확인된 부산물로 오염된 생성물을 수득하였다. 용매를 증발시킨 후, 160 mg의 첫번째로 용리되는 부분입체이성질체 (147aD1)를 수득하였다.

APCI-MS: m/z 416 [MH⁺]

1,1,1-트리플루오로-3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-3-페닐프로판-2-아민 (147aD2)

521 mg의 부분입체이성질체인 147aD2를 147aD1에 대해 기술된, 실리카겔상 분리로부터 두번째로 용리되는 부분입체이성질체로 수득하였다.

APCI-MS: m/z 416 [MH⁺]

1,1,1-트리플루오로-3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-3-페닐프로판-2-온 옥심 (147b)

1,1,1-트리플루오로-3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-3-페닐프로판-2,2-디올 (147c, 1.22 g, 2.8 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (3.32 g, 48 mmol)를 피리딘 (85 mL, 4Å MS로 건조시킴)에서 혼합하였다. 혼합물을 115 ℃에서 30분간 교반한 후, HPLC 분석 결과 반응이 완결된 것을 확인하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 상들을 분리하고 유기상을 물로 2회 세척하고, 염수로 세척한 후, 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO₂, 헵탄 중 에틸 아세테이트의 구배 10→60%)로 정제하여 불순물이 약간 섞인 1,1,1-트리플루오로-3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-3-페닐프로판-2-온 옥심을 부분입체이성질체의 3:7 혼합물 (0.99 g, 82%)로 수득하였다.

1,1,1-트리플루오로-3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-3-페닐프로판-2,2-디올 (147c)

메틸 2-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-2-페닐아세테이트 (147d, 2.5 g, 6.6 mmol)를 아르곤 분위기 하에 THF (15 mL, 4Å MS로 건조시킴)에 용해시키고, 빙조에서 냉각하였다. 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (1.18 mL, 8 mmol)을 첨가한 후, 불소화 세슘 (100 mg, 0.66 mmol)을 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 실온에서 4 시간 동안 교반을 계속하였다. THF (1 M, 7 mL, 7 mmol) 중 불소화 테트라부틸암모늄의 용액을 첨가한 후, 물 (4 mL)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 1 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기상을 물, 그리고 염수로 2회 세척한 후, 증발시켜 1,1,1-트리플루오로-3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-3-페닐프로판-2,2-디올 (2.74 g, 95%)을 수득하였다.

메틸 2-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-2-페닐아세테이트 (147d)

1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-올 (147e, 912 mg, 4 mmol), 메틸 2-브로모-2-페닐아세테이트 (0.65 mL, 4.1 mmol) 및 탄산세슘 (2.64 g, 8.1 mmol)을 상온에 서 55분간 DMF (12 mL)에서 교반한 후, 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 물과 염수로 순차적으로 세척하고 증발시켜 조질의 메틸 2-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-2-페닐아세테이트 (1.59 g)를 수득하였다. 생성물을 추가의 조질의 메틸 2-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-2-페닐아세테이트 (2.03 g, 메틸 2-브로모-2-페닐아세테이트 (1.2 g)로부터 상기와 동일한 방법으로 수득함)와 합하고, 메탄올로부터 결정화하여 순수한 메틸 2-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-2-페닐아세테이트 (2.94 g)를 회백색의, 작은 침상 결정체로 수득하였다. 모액을 크로마토그래피 (SiO₂, 헵탄 중 에틸 아세테이트의 구배: 0→70%)로 정제하고 메탄올로부터 결정화한 후 추가의 메틸 2-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-2-페닐아세테이트 (272 mg)를 수득하였다. 총 수율: 3.2 g (92%).

1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-올 (147e)

CH₂Cl₂ (40 mL, 4Å 분자체로 건조시킴) 중 1-(4-플루오로페닐)-5-메톡시- 1H-인다졸 (147f, 3.32 g, 13.7 mmol). 보론트리브로마이드 용액 (디클로로메탄 중 1 M, 35 mL, 35 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 80분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 빙냉의 포화 수성 NaHCO₃로 세척하였다. 조질의 표제 화합물을 8 ℃에서 유기상으로부터 결정화하였다. 메탄올-물로부터 재결정화하여 1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-올을 연회색의 침상 결정체 (1.88 g)로 수득하였다. 결정화 (메탄올-물)하여 모액으로부터 표제 화합물 (0.7 g)을 추가로 수득하였다. 총 수율 2.58 g (82%).

1-(4-플루오로페닐)-5-메톡시-1H-인다졸 (147f)

단계 1)

1-(2-플루오로-5-메톡시벤질리덴)-2-(4-플루오로페닐)히드라진

(4-플루오로페닐)히드라진 (6.5 g, 40 mmol), 2-플루오로-5-메톡시벤즈알데히드 (6.2 g, 40 mmol) 및 탄산세슘 (13 g, 40 mmol)을 아르곤 분위기 하에 실온에서 1.5 시간 동안 DMF (40 mL)에서 교반한 후, 교반하면서 물에 붓고, 에틸 아세테 이트로 추출하였다. 유기상을 물로 2회 세척한 후, 염수로 세척하고, 증발시켰다. 잔류물을 천천히 결정화하여 부제 화합물을 베이지색-담갈색의 결정 덩어리 (10.21 g)로 수득하였다.

APCI-MS: m/z 263 [MH⁺]

단계 2)

1-(2-플루오로-5-메톡시벤질리덴)-2-(4-플루오로페닐)히드라진 (10 g, 38 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (5 g, 46 mmol)를 150 ℃에서 아르곤 분위기 하에 NMP (50 mL)에서 45분간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 교반하면서 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 물과 염수로 세척한 후, 증발시켰다. 잔류물을 천천히 메탄올-물로부터 결정화하여 1-(4-플루오로페닐)-5-메톡시-1H-인다졸을 베이지색의 결정 (3.32 g, 36%)으로 수득하였다.

실시예 148

N-[(1S,2R)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(6-메톡시피리딘-3-일)프로판-2-일]시클로프로판카르복스아미드

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(6-메톡시피리딘-3-일)프로판-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (16)의 라세미체 혼합물을 첫번째로 용리하는 피크를 수집하여 테일즈 SFC, 키랄팩 IA 컬럼(75% CO₂, 25% MeOH) 상에서 분리하였다.

실시예 149

N-[(1R,2S)-1-(3,4-디메틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드

상응하는 출발 물질을 사용하여 실시예 6에 기술된 것과 같이 제조하였다.

실시예 150

N-[(1R,2S)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드

실시예 151

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]아세트아미드

실시예 152

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]아세트아미드

실시예 153

N-[(1R,2S)-1-(2,5-디메틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드

실시예 154

N-[(1R,2S)-1-(2,4-디메틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드

실시예 155

N-[(1R,2S)-1-(3-클로로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드

실시예 156

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]아세트아미드

실시예 157

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]아세트아미드

실시예 158

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]아세트아미드

실시예 159

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-메톡시-3,5-디메틸-페닐)프로판-2-일]아세트아미드

실시예 160

N-[(1R,2S)-1-(4-클로로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드

실시예 161

N-[(1R,2S)-1-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드

실시예 162

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(2,4,5-트리메틸페닐)프로판-2-일]아세트아미드

실시예 163

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1- (4-tert-부틸페닐)프로판-2-일]아세트아미드

실시예 164

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(2-메톡시페닐)프로판-2-일]아세트아미드

실시예 165

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-프로필페닐)프로판-2-일]아세트아미드

실시예 166

N-[(1R,2S)-1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드

실시예 167

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]아세트아미드

실시예 168

N-[(1R,2S)-1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드

실시예 169

N-[(1R,2S)-1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드

APCI-MS: m/z 506.1 [MH⁺]

실시예 170

N-[(1R,2S)-1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드

실시예 171

N-[(1R,2S)-1-(3,4-디메틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드

상응하는 출발 물질을 사용하여 실시예 8에 기술된 것과 같이 제조하였다.

실시예 172

N-[(1R,2S)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시 -프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드

실시예 173

N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드

실시예 174

N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드

실시예 175

N-[(1R,2S)-1-(2,5-디메틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드

실시예 176

N-[(1R,2S)-1-(2,4-디메틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드

실시예 177

N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드

실시예 178

N-[(1R,2S)-1-(3-클로로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드

실시예 179

N-[(1R,2S)-1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드

실시예 180

N-[(1R,2S)-1-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드

실시예 181

N-[(1R,2S)-1-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드

실시예 182

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-메톡시-3,5-디메틸-페닐)프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드

실시예 183

N-[(1R,2S)-1-(4-클로로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드

실시예 184

N-[(1R,2S)-1-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드

실시예 185

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메틸페닐)프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드

실시예 186

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-tert-부틸페닐)프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드

실시예 187

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(2-메톡시페닐)프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드

실시예 188

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-프로필페닐)프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드

실시예 189

N-[(1R,2S)-1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드

실시예 190

N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드

실시예 191

N-[(1R,2S)-1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드

실시예 192

N-[(1R,2S)-1-(3,4-디메틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드

5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복실산 (29 mg, 0.2 mmol)을 HATU (76 mg, 0.2 mmol) 및 DIEA (133 uL, 0.8 mmol)와 함께 NMP (1 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 실 온에서 5분간 교반한 후, (1R,2S)-1-(3,4-디메틸페닐)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)프로판-2-아민 (58 mg, 0.15 mmol, 상응하는 출발 물질로 실시예 6a와 유사하게 제조함)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 감압 하에 증발시키고, 반-정제용 HPLC로 정제하였다.

실시예 193

N-[(1R,2S)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드

상응하는 출발 물질을 사용하여 실시예 192에 기술된 것과 같이 제조하였다.

실시예 194

N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드

실시예 195

N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드

실시예 196

N-[(1R,2S)-1-(2,5-디메틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드

실시예 197

N-[(1R,2S)-1-(2,4-디메틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드

실시예 198

N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드

실시예 199

N-[(1R,2S)-1-(3-클로로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드

실시예 200

N-[(1R,2S)-1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드

실시예 201

N-[(1R,2S)-1-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드

실시예 202

N-[(1R,2S)-1-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드

실시예 203

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-메톡시-3,5-디메틸-페닐)프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드

실시예 204

N-[(1R,2S)-1-(4-클로로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드

실시예 205

N-[(1R,2S)-1-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드

실시예 206

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(2,4,5-트리메틸페닐)프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드

실시예 207

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메틸페닐)프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드

실시예 208

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-tert-부틸페닐)프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드

실시예 209

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(2-메톡시페닐)프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드

실시예 210

N-[(1R,2S)-1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드

실시예 211

N-[(1R,2S)-1-(3,4-디메틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-1-메틸-시클로프로판-1-카르복스아미드

실시예 212

N-[(1R,2S)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-1-메틸-시클로프로판-1-카르복스아미드

실시예 213

N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-1-메틸-시클로프로판-1-카르복스아미드

실시예 214

N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-1-메틸-시클로프로판-1-카르복스아미드

실시예 215

N-[(1R,2S)-1-(2,5-디메틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-1-메틸-시클로프로판-1-카르복스아미드

실시예 216

N-[(1R,2S)-1-(2,4-디메틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-1-메틸-시클로프로판-1-카르복스아미드

실시예 217

N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-1-메틸-시클로프로판-1-카르복스아미드

실시예 218

N-[(1R,2S)-1-(3-클로로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-1-메틸-시클로프로판-1-카르복스아미드

실시예 219

N-[(1R,2S)-1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-1-메틸-시클로프로판-1-카르복스아미드

실시예 220

N-[(1R,2S)-1-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-1-메틸-시클로프로판-1-카르복스아미드

실시예 221

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-메톡시-3,5-디메틸-페닐)프로판-2-일]-1-메틸-시클로프로판-1-카르복스아미드

실시예 222

N-[(1R,2S)-1-(4-클로로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-1-메틸-시클로프로판-1-카르복스아미드

실시예 223

N-[(1R,2S)-1-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-1-메틸-시클로프로판-1-카르복스아미드

실시예 224

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(2,4,5-트리메틸페닐)프로판-2-일]-1-메틸-시클로프로판-1-카르복스아미드

실시예 225

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메틸페닐)프로판-2-일]-1-메틸-시클로프로판-1-카르복스아미드

실시예 226

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-tert-부틸페닐)프로판-2-일]-1-메틸-시클로프로판-1-카르복스아미드

실시예 227

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(2-메톡시페닐)프로판-2-일]-1-메틸-시클로프로판-1-카르복스아미드

실시예 228

N-[(1R,2S)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디플루오로-프로판아미드

에틸 2,2-디플루오로프로파노에이트 (200 uL)를 (1R,2S)-1-(3,4-디메틸페 닐)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)프로판-2-아민 (58 mg, 0.15 mmol, 상응하는 출발 물질로 실시예 6a와 유사하게 제조함)과 함께 140 ℃로 40분간 순수하게 가열하였다. 냉각한 후, 화합물을 반-정제용 HPLC로 정제하였다.

실시예 229

2,2-디플루오로-N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]프로판아미드

상응하는 출발 물질을 사용하여 실시예 228에 기술된 것과 같이 제조하였다.

실시예 230

2,2-디플루오로-N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]프로판아미드

실시예 231

2,2-디플루오로-N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]프로판아미드

실시예 232

N-[(1R,2S)-1-(3-클로로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디플루오로-프로판아미드

실시예 233

2,2-디플루오로-N-[(1R,2S)-1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]프로판아미드

실시예 234

2,2-디플루오로-N-[(1R,2S)-1-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]프로판아미드

실시예 235

2,2-디플루오로-N-[(1R,2S)-1-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]프로판아미드

실시예 236

2,2-디플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-메톡시-3,5-디메틸-페닐)프로판-2-일]프로판아미드

실시예 237

N-[(1R,2S)-1-(4-클로로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디플루오로-프로판아미드

실시예 238

N-[(1R,2S)-1-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디플루오로-프로판아미드

실시예 239

2,2-디플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메틸페닐)프로판-2-일]프로판아미드

실시예 240

N-[(1R,2S)-1-(3,4-디메틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-플루오로-2-메틸-프로판아미드

실시예 241

N-[(1R,2S)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-플루오로-2-메틸-프로판아미드

실시예 242

2-플루오로-N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-메틸-프로판아미드

실시예 243

2-플루오로-N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-메틸-프로판아미드

실시예 244

N-[(1R,2S)-1-(2,5-디메틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-플루오로-2-메틸-프로판아미드

실시예 245

N-[(1R,2S)-1-(2,4-디메틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-플루오로-2-메틸-프로판아미드

실시예 246

2-플루오로-N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-메틸-프로판아미드

실시예 247

N-[(1R,2S)-1-(3-클로로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-플루오로-2-메틸-프로판아미드

실시예 248

2-플루오로-N-[(1R,2S)-1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-메틸-프로판아미드

실시예 249

2-플루오로-N-[(1R,2S)-1-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-메틸-프로판아미드

실시예 250

2-플루오로-N-[(1R,2S)-1-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-메틸-프로판아미드

실시예 251

N-[(1R,2S)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-3-히드록시-2,2-디메틸-프로판아미드

실시예 252

N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-3-히드록시-2,2-디메틸-프로판아미드

실시예 253

N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-3-히드록시-2,2-디메틸-프로판아미드

실시예 254

N-[(1R,2S)-1-(2,5-디메틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-3-히드록시-2,2-디메틸-프로판아미드

실시예 255

N-[(1R,2S)-1-(3-클로로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-3-히드록시-2,2-디메틸-프로판아미드

실시예 256

N-[(1R,2S)-1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-3-히드록시-2,2-디메틸-프로판아미드

실시예 257

N-[(1R,2S)-1-(3,4-디메틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-메톡시-아세트아미드

실시예 258

N-[(1R,2S)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-메톡시-아세트아미드

실시예 259

N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-메톡시-아세트아미드

실시예 260

N-[(1R,2S)-1-(2,5-디메틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-메톡시-아세트아미드

실시예 261

N-[(1R,2S)-1-(2,4-디메틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-메톡시-아세트아미드

실시예 262

N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-메톡시-아세트아미드

실시예 263

N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-메톡시-아세트아미드

실시예 264

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]아세트아미드

실시예 265

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-메톡시-2-메틸-페닐)프로판-2-일]-1-메틸-시클로프로판-1-카르복스아미드

실시예 266

N-[(1R,2S)-1-(2,5-디메틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디플루오로-프로판아미드

APCI-MS: m/z 482.2 [MH⁺]

실시예 267

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(2,4,5-트리메틸페닐)프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드

실시예 268

N-[(1R,2S)-1-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-1-메틸-시클로프로판-1-카르복스아미드

실시예 269

N-[[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]카르바모일메틸]아세트아미드

(1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (6a, 200 mg, 0.51 mmol) (1) 및 N-아세틸글리신 (59.8 mg, 0.51 mmol)을 건식 DMF (2 mL)에 용해시켰다. O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로포스페이트 (213 mg, 0.56 mmol)를 첨가한 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (270 μL, 1.53 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조질의 용액을 MeCN/H₂O로 희석하고, 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다.

수율: 250 mg (98%).

실시예 270

2-(카르바모일아미노)-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]아세트아미드

(1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (6a, 200 mg, 0.51 mmol) 및 히단토산 (60 mg, 0.51 mmol)으로부터 실시예 269에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 220 mg (88%).

실시예 271

3-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]이미다졸리딘-2,4-디온

2-(카르바모일아미노)-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]아세트아미드 (270, 141 mg, 0.29 mmol)를 아세트산 (3 mL)에 용해시켰다. 반응물을 120 ℃에서 20 시간 동안 교반하면서 가열하였다. HOAc를 증발시키고 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 수율: 37 mg (27%).

실시예 272

5-브로모-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]티오펜-2-카르복스아미드

(1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (6a, 70 mg, 0.18 mmol) 및 5-브로모티오펜-2-카르복실산 (44.4 mg, 0.21 mmol)으로부터 실시예 269에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 90 mg (86%).

실시예 273

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판 -2-일]-5-메틸술포닐-티오펜-2-카르복스아미드

(1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (6a, 70 mg, 0.18 mmol) 및 5-(메틸술포닐)티오펜-2-카르복실산 (44.3 mg, 0.21 mmol)으로부터 실시예 269에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 92 mg (88 %).

실시예 274

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드

(1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (6a, 70 mg, 0.18 mmol) 및 5-메틸티아졸-2-카르복실산 (30 mg, 0.21 mmol)으로부터 실시예 269에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 71 mg (76%).

실시예 275

4-시아노-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]티오펜-2-카르복스아미드

(1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (6a, 70 mg, 0.18 mmol) 및 4-시아노티오펜-2-카르복실산 (32.9 mg, 0.21 mmol)으로부터 실시예 269에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 78 mg (82%).

실시예 276

5-브로모-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]푸란-2-카르복스아미드

(1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (6a, 70 mg, 0.18 mmol) 및 5-브로모푸란-2-카르복실산 (41.0 mg, 0.21 mmol)으로부터 실시예 269에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 92 mg (90%).

실시예 277

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미드

칼륨 5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-카르복실레이트 (31.8 mg, 0.19 mmol)를 아세토니트릴 (195 μL)과 섞었다. 슬러리가 형성되었다. 혼합물을 0 내지 5 ℃로 냉각하였다. 옥살릴 클로라이드 (14.99 μL, 0.17 mmol)를 첨가하고, 반응물을 0 내지 5 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. (1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (6a, 25 mg, 0.06 mmol)을 건식 THF (400 μL)에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (65.6 μL, 0.38 mmol)을 첨가하였다. THF 용액을 0 내지 5 ℃로 냉각하였다. 염화산 슬러리를 아민 용액에 적가하였다. 반응물을 0 내지 5 ℃에서 교반하였다. 1.5 시간 후, 반응물을 EtOAc 및 희석 암모니아 (약 5%)의 혼합물에 부었다. 혼합물을 진탕하고, 유기층을 수집하였다. 수성상을 EtOAc로 2회 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 수율: 16 mg (52%).

APCI-MS: m/z 502.2 [MH⁺]

실시예 278

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4-카르복스아미드

(1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (6a, 50 mg, 0.13 mmol) 및 1H-이미다졸-4-카르복실산 (17 mg, 0.15 mmol)으로부터 실시예 269에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 18 mg (29%).

실시예 279

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-1H-피라졸-3-카르복스아미드

(1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (6a, 50 mg, 0.13 mmol) 및 1H-피라졸-3-카르복실산 (17 mg, 0.15 mmol)으로부터 실시예 269에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 32 mg (51.6%).

실시예 280

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]1,2-옥사졸-3-카르복스아미드

(1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (6a, 50 mg, 0.13 mmol) 및 이속사졸-3-카르복실산 (17 mg, 0.15 mmol)으로부터 실시예 269에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 37 mg (59%).

실시예 281

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드

(1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (6a, 50 mg, 0.13 mmol) 및 1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 (17 mg, 0.15 mmol)으로부터 실시예 269에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 23 mg (37%).

실시예 282

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드

(1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (6a, 50 mg, 0.13 mmol) 및 5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 (19 mg, 0.15 mmol)으로부터 실시예 269에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 34 mg (53%).

실시예 283

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-1-메틸-이미다졸-4-카르복스아미드

(1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (6a, 50 mg, 0.13 mmol) 및 1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 (19 mg, 0.15 mmol)으로부터 실시예 269에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 20 mg (31%).

실시예 284

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-5-메틸-1,2-옥사졸-4-카르복스아미드

(1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (6a, 50 mg, 0.13 mmol) 및 5-메틸이속사졸-4-카르복실산 (19 mg, 0.15 mmol)으로부터 실시예 269에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 36 mg (56%).

실시예 285

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-1-메틸-트리아졸-4-카르복스아미드

(1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (6a, 50 mg, 0.13 mmol) 및 1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (19 mg, 0.15 mmol)으로부터 실시예 269에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 44 mg (69%).

실시예 286

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-4,5-디메틸-푸란-2-카르복스아미드

(1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (6a, 50 mg, 0.13 mmol) 및 4,5-디메틸푸란-2-카르복실산 (21 mg, 0.15 mmol)으로부터 실시예 269에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 49 mg (75%).

실시예 287

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-1,5-디메틸-피라졸-3-카르복스아미드

(1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (6a, 50 mg, 0.13 mmol) 및 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 (21 mg, 0.15 mmol)으로부터 실시예 269에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 42 mg (64%).

실시예 288

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복스아미드

(1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (6a, 50 mg, 0.13 mmol) 및 5-메틸티아졸-4-카르복실산 (21 mg, 0.15 mmol)으로부터 실시예 269에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 29 mg (44%).

실시예 289

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드

(1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (6a, 50 mg, 0.13 mmol) 및 4-메틸티아졸-5-카르복실산 (21 mg, 0.15 mmol)으로부터 실시예 269에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 38 mg (58%).

실시예 290

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-4-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드

(1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (6a, 50 mg, 0.13 mmol) 및 4-메틸티아졸-2-카르복실산 (21 mg, 0.15 mmol)으로부터 실시예 269에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 38 mg (58%).

실시예 291

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-4,5-디메틸-티오펜-2-카르복스아미드

(1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (6a, 50 mg, 0.13 mmol) 및 4,5-디메틸티오펜-2-카르복실산 (23 mg, 0.15 mmol)으로부터 실시예 269에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 43 mg (64%).

실시예 292

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-3-메톡시-티오펜-2-카르복스아미드

(1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (6a, 50 mg, 0.13 mmol) 및 3-메톡시티오펜-2-카르복실산 (24 mg, 0.15 mmol)으로부터 실시예 269에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 44 mg (65%).

실시예 293

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-1,9-디아자바이시클로[4.3.0]노나-2,4,6,8-테트라엔-8-카르복스아미드

(1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (6a, 50 mg, 0.13 mmol) 및 피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산 (24 mg, 0.15 mmol)으로부터 실시예 269에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 37 mg (54%).

실시예 294

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-1H-벤조이미다졸-2-카르복스아미드

(1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (6a, 50 mg, 0.13 mmol) 및 1H-벤조[d]이미다졸-2-카르복실산 (24 mg, 0.15 mmol)으로부터 실시예 269에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 25 mg (36%).

실시예 295

5-클로로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]티오펜-2-카르복스아미드

(1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (6a, 50 mg, 0.13 mmol) 및 5-클로로티오펜-2-카르복실산 (24 mg, 0.15 mmol)으로부터 실시예 269에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 39 mg (57%).

실시예 296

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]벤조티오펜-2-카르복스아미드

(1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (6a, 50 mg, 0.13 mmol) 및 벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (27 mg, 0.15 mmol)으로부터 실시예 269에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 45 mg (64%).

실시예 297

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]벤조티아졸-2-카르복스아미드

(1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (6a, 50 mg, 0.13 mmol) 및 벤조[d]티아졸-2-카르복실산 (27 mg, 0.15 mmol)으로부터 실시예 269에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 22 mg (31%).

실시예 298

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판 -2-일]-3-히드록시-5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-카르복스아미드

(1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (6a, 50 mg, 0.13 mmol) 및 3-히드록시-5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-카르복실산 (32 mg, 0.15 mmol)으로부터 실시예 269에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 18 mg (24%).

실시예 299

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-5-(메톡시메틸)티오펜-2-카르복스아미드

(1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (6a, 50 mg, 0.13 mmol) 및 5-(메톡시메틸)티오펜-2-카르복실산 (26 mg, 0.15 mmol)으로부터 실시예 269에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 48 mg (69%).

실시예 300

N-((1R,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)프로판-2-일)피발아미드

(1R,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)프로판-2-아민 (300a, 18 mg, 0.05 mmol) 및 피발로일 클로라이드 (17 μL, 0.14 mmol)를 사용하여 실시예 1에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 22 mg (100%).

(1R,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)프로판-2-아민 (300a)

(1R,2S)-2-아미노-1-(2-클로로페닐)프로판-1-올 히드로클로라이드 (300b, 49 mg, 0.22 mmol)를 사용하여 실시예 6에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 21 mg (24%).

(1R,2S)-2-아미노-1-(2-클로로페닐)프로판-1-올 히드로클로라이드 (300b)

tert-부틸 (1R,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로판-2-일카르바메이트 (300c, 65 mg, 0.23 mmol)를 사용하여 실시예 6에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 49 mg (97%).

APCI-MS: m/z 186.1 [MH⁺]

tert-부틸 (1R,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로판-2-일카르바메이트 (300c)

(S)-tert-부틸 1-(2-클로로페닐)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (300d, 0.11g, 0.39 mmol)를 사용하여 실시예 6에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 67 mg (60%).

(S)-tert-부틸 1-(2-클로로페닐)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (300d)

(S)-tert-부틸 1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (182 mg, 0.78 mmol) 및 (2-클로로페닐)마그네슘 클로라이드 (403 mg, 2.35 mmol)를 사용하여 실시예 6에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율 110 mg (50%).

실시예 301

tert-부틸 3-((1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트

(1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (6a, 50 mg, 0.13 mmol) 및 1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-카르복실산 (37 mg, 0.17 mmol)을 사용하여 실시예 83에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 38 mg (50%).

실시예 302

2,2-디플루오로-N-((1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일)프로판아미드

에틸 2,2-디플루오로프로파노에이트 (400 μL) 및 (1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (6a, 135 mg, 0.34 mmol)을 30분간 150 ℃로 가열하였다. 이후, 아세토니트릴로 희석하고 반-정제용 HPLC로 정제한 후, 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트, 4:1)로 정제하였다. 수율: 60 mg (36%).

실시예 303

(R)-2-아미노-N-((1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염

DCM/TFA 1:1 (1 mL) 중 Tert-부틸 (R)-1-((1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일아미노)-1-옥소프로판-2-일카르 바메이트 (303a, 25 mg, 0.04 mmol)를 1 시간 동안 진탕시킨 후, 증발시켰다. 수율: 25 mg (100%).

tert-부틸 (R)-1-((1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일아미노)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (303a)

(1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (6a, 50 mg, 0.13 mmol) 및 (R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판산 (32 mg, 0.17 mmol)으로부터 실시예 83에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 25 mg (34%).

APCI-MS: m/z 563.4 [MH⁺]

실시예 304

(R)-N-((1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세트산 염

(R)-tert-부틸 2-((1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (304a, 31 mg, 0.05 mmol)로부터 실시예 303에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 32 mg (100%).

(R)-tert-부틸 2-((1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (304a)

(1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (6a, 50 mg, 0.13 mmol) 및 (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산 (37 mg, 0.17 mmol)으로부터 실시예 83에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 31 mg (41%).

APCI-MS: m/z 589.5 [MH⁺]

실시예 305

N-((2S,3S)-4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)부탄-2-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드

(2S,3S)-4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)부탄-2-아민 (90 mg, 0.21 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로아세트산 무수물 (0.119 mL, 0.84 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 71 mg (64%).

(2S,3S)-4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)부탄-2-아민 (305a)

(2S,3S)-4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-히드록시부탄-2-아미늄 클로라이드 (290 mg, 1.14 mmol) 및 1-(4-플루오로페닐)-5-요오도-1H-인다졸 (464 mg, 1.37 mmol)로부터 실시예 1a에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 90 mg (18%).

(2S,3S)-4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-히드록시부탄-2-아미늄 클로라이드 (305b)

에탄올 (20 mL) 중 벤질 (2S,3S)-4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-히드록시부탄-2-일카르바메이트 (426 mg, 1.21 mmol)를 Pd (탄소상 10%) (40.0 mg)로 실온에서 대기압 하에 밤새 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 증발시키고, 에탄올에 용해시키고, 시린지 필터로 여과하였다. 증발시키자 마자 백색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 에탄올 (4 mL) 및 디에틸 에테르 (6 mL)에 용해시키고, 1 M의 디에틸 에테르 중 HCl (1.5 mL)를 교반하면서 첨가하였다. 디클로로메탄/디에틸에테르로부터의 증발, 동시 증발로 표제 화합물을 고체 (290 mg, 94%)로 수득하였다.

벤질 (2S,3S)-4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-히드록시부탄-2-일카르바메이트 (305c)

(S)-벤질 4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-옥소부탄-2-일카르바메이트 (657 mg, 1.88 mmol)로부터 실시예 6c에 기술된 것과 같이 제조하였다. 수율: 426 mg (64%).

(S)-벤질 4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-옥소부탄-2-일카르바메이트 (305d)

DMF (4 mL) 중 (S)-벤질 4-브로모-3-옥소부탄-2-일카르바메이트 (문헌 [R. V. Hoffman et al., J. Org. Chem. 2001, 66, 5790-5795]에 따라 제조함) (600 mg, 2.00 mmol), 2,4-디플루오로페놀 (312 mg, 2.40 mmol) 및 불소화칼륨 (380 mg, 6.54 mmol)의 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 물 (15 mL) 및 디클로로메탄 (3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 30분간 교반하였다. 혼합물을 상 분리기에 첨가하였다. 수성상을 디클로로메탄 (3 mL)과 한번 더 교반하고, 상 분리기에 첨가하였다. 유기상을 농축하고 잔류물을 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 3/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (658 mg, 수율 94%)로 수득하였다.

실시예 306

N-((1R,2S)-1-(2,3-디히드로벤조푸란-6-일)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)프로판-2-일)-2,2-디플루오로프로판아미드

NMP (1 mL) 중 (1R,2S)-1-(2,3-디히드로벤조푸란-6-일)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)프로판-2-아민 (306a, 85 mg, 0.21 mmol)의 용액에 NMP (2 mL) 중 2,2-디플루오로프로판산 (37 mg, 0.34 mmol), 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V) (0.128 g, 340 μmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (140 μL, 840 μmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이후, 수성 HCl (1 N, 30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×45 mL)로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세탄/n-헵탄 2:1)으로 정제하여 65 mg (62%)의 표제 화합물을 수득하였다.

(1R,2S)-1-(2,3-디히드로벤조푸란-6-일)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)프로판-2-아민 (306a)

부티로니트릴 (2 mL) 중 (1R,2R)-2-아미노-1-(2,3-디히드로벤조푸란-6-일)프로판-1-올 (306b, 180 mg, 0.93 mmol), 1-(4-플루오로페닐)-5-요오도-1H-인다졸 (346 mg, 1.02 mmol) 및 탄산세슘 (0.910 g, 2.79 mmol)의 교반 혼합물을 5분간 가스를 제거하였다. 이후, 구리(I) 요오드화물 (35 mg, 190 μmol)을 첨가하였다. 시험관을 밀봉하고 105 ℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (20 mL)에 흡수시키고, 선충전한 실리카 컬럼 (10 g)에 여과하고, 디클로로메탄 (50 mL)으로 세척한 후, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 이후, 생성물을 에틸아세테이트/메탄올 (5:95) (100 mL) 중 0.35 M의 암모니아 용액의 혼합물로 용리하여 80 mg (22%)의 부제 화합물을 수득하였다.

APCI-MS: m/z 404 [MH⁺]

(1R,2R)-2-아미노-1-(2,3-디히드로벤조푸란-6-일)프로판-1-올 (306b)

t-부틸 (1R,2R)-1-(2,3-디히드로벤조푸란-6-일)-1-히드록시프로판-2-일카르 바메이트 (1.58 g, 5.39 mmol)를 60 ℃에서 EtOAc 중 HCl의 용액 (1 M, 20 mL)에서 2 시간 동안 교반하였다. 냉각한 후 고체 침전물을 여과하고 건조시켜 부제 화합물을 히드로클로라이드 (1.22 g, 98%)로 수득하였다.

t-부틸 (1R,2R)-1-(2,3-디히드로벤조푸란-6-일)-1-히드록시프로판-2-일카르바메이트 (306c)

(R)-t-부틸 1-(2,3-디히드로벤조푸란-6-일)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (306d, 2.21 g, 7.59 mmol)를 프로판-2-올 (6.35 mL, 83.4 mmol) 및 톨루엔 (10 mL)에 용해시켰다. Al(OiPr)₃ (0.310 g, 1.52 mmol)를 첨가하고, 반응 용기에 마개를 하고, 아르곤으로 플러싱하였다. 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 이후, 또다른 분량의 Al(OiPr)₃ (330 mg)를 첨가하고, 교반을 5 시간 동안 계속하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 수성 HCl (1 N, 25 mL)과 에틸 아세테이트 (80 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트 6:4)로 정제하여 1.58 g (71%)의 부제 화합물을 수득하였다.

APCI-MS: m/z 194.2 [MH⁺-BOC]

(R)-t-부틸 1-(2,3-디히드로벤조푸란-6-일)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (306d)

마그네슘 (711 mg, 29.3 mmol)을 스크류캡 반응 시험관에 넣고, 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 6-브로모-2,3-디히드로벤조푸란 (4.16 g, 20.9 mmol)의 용액을 첨가하고, 소결정의 요오드를 첨가하였다. 시험관을 밀폐하고 아르곤으로 플러싱하였다. 혼합물을 1 시간 동안 60 ℃에서 가열한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. THF (20 mL) 중 (S)-tert-부틸 1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (4.85 g, 20.9 mmol)의 슬러리를 아세톤/빙조에서 -10 ℃로 냉각하고, 이소프로필마그네슘 클로라이드 (THF 중 2 M, 10.5 mL, 21 mmol) 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 15분간 교반하고, 냉각조를 제거하였다. 교반을 10분간 계속하였다. 이후, 미리 제조해 둔 그리냐드 시약을 교반하면서 소량으로 나누어 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물이 실온이 되도록 두고, 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 혼합물을 빙냉 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 수성 HCl (1 M, 35 mL)의 혼합물에 부었다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 여과하고, 증발시켰다. 생성물을 실리카상 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헵탄 3:7)로 정제하여 2.21g (36%)의 부제 화합물을 수득하였다.

APCI-MS: m/z 192.2 [MH⁺-BOC]

실시예 307

N-((1R,2S)-1-(2,3-디히드로벤조푸란-6-일)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)프로판-2-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드

THF (1.5 mL) 중 (1R,2S)-1-(2,3-디히드로벤조푸란-6-일)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)프로판-2-아민 (44 mg, 11 μmol)의 용액에 DIPEA (36 μL, 220 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 20분간 교반하였다. 이후, THF (0.6 mL) 중 트리플루오로아세트산 무수물 (31 μL, 220 μmol)의 용액을 100 μL 분량으로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 가공하지 않은 생성물을 수성 HCl (1 N)과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 건조시키고 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헵탄 2:3)로 정제하여 40 mg (73%)의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 308

2,2,2-트리플루오로-N-((1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시) -1-(3-메톡시-4-(메틸티오)페닐)프로판-2-일)아세트아미드

THF (2 mL) 중 (1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시-4-(메틸티오)페닐)프로판-2-아민 (308a, 32 mg, 70 μmol)의 교반 용액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (12 μL, 70 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 20분간 교반하였다. 이후, 트리플루오로아세트산 무수물 (21 μL, 150 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 조 생성물을 수성 HCl (1 N)과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 건조시키고 HPLC로 정제하여 6 mg (15%)의 표제 화합물을 수득하였다.

(1R,2S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-(3-메톡시-4-(메틸티오)페닐)프로판-2-아민 (308a)

부티로니트릴 (1 mL) 중 (1R,2S)-2-아미노-1-(3-메톡시-4-(메틸티오)페닐)프로판-1-올 (308b, 17 mg, 70 μmol), 1-(4-플루오로페닐)-5-요오도-1H-인다졸 (30 mg, 90 μmol) 및 탄산세슘 (73 mg, 220 μmol)의 혼합물을 5분간 교반하였다. 이후, 구리(I) 요오드화물 (19 μg, 10 μmmol)을 첨가하고, 혼합물을 105 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 감압 하에 증발시키고, 혼합물을 수성 HCl (1 N)과 에틸 아세테이트으 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 7 mg (21)의 표제 화합물을 수득하였다.

APCI-MS: m/z 438.1 [MH⁺]

(1R,2R)-2-아미노-1-(3-메톡시-4-(메틸티오)페닐)프로판-1-올 (308b)

t-부틸 (R)-1-히드록시-1-(3-메톡시-4-(메틸티오)페닐)프로판-2-일카르바메이트 (308c, 44 μg, 130 μmol)를 에틸 아세테이트 중 HC의 용액 (1 M, 5 mL)에 용해시키고, 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 부분입체이성질체를 HPLC (엑스브리지 컬럼)로 분리하였다. 부제 화합물은 첫번째로 용리되는 생성물 (17 mg, 55%)이다.

APCI-MS: m/z 228.1 [MH⁺]

t-부틸 (2R)-1-히드록시-1-(3-메톡시-4-(메틸티오)페닐)프로판-2-일카르바메이트 (308c)

실온에서 THF (2 mL) 중 (R)-t-부틸 1-(3-메톡시-4-(메틸티오)페닐)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (308d, 55 μg, 170 μmol)의 교반 용액에 나트륨 테트라히드로보레이트 (48 μg, 1.27 mmol)를 소량으로 나누어 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N의 수성 HCl로 반응을 종결시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 용매를 제거하고, 잔류물을 HPLC로 정제하여 44 mg (80%)의 부제 화합물을 수득하였다.

APCI-MS: m/z 227.4 [MH⁺-BOC]

(R)-t-부틸 1-(3-메톡시-4-(메틸티오)페닐)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (308d)

마그네슘 (17 μg, 0.69 mmol)을 스크류캡 반응 시험관에 넣고, 테트라히드로푸란 (1 mL) 중 (4-브로모-2-메톡시페닐)(메틸)술판 (308e, 100 μg, 0.43 mmol)의 용액을 첨가하고, 소결정의 요오드를 첨가하였다. 시험관을 밀폐하고, 아르곤으로 플러싱하였다. 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후 (S)-tert-부틸 1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (35 μg, 150 μmol)를 고체로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 증발시키고, 혼합물을 수성 HCl (1 N) 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 건조시켰다. HPLC로 분리하여 생성물 (10 mg, 10%)을 수득하였다.

APCI-MS: m/z 226.2 [MH⁺-BOC]

(4-브로모-2-메톡시페닐)(메틸)술판 (308e)

DMF (5 mL) 중 4-브로모-2-메톡시벤젠티올 (1.21 g, 5.52 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (2.29 g, 16.5 mmol)을 아르곤 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분간 교반한 후, 요오도메탄 (3.44 mL, 55.2 mmol)을 2분간 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 물 (75 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트 7:3)로 정제하여 920 mg (72%)의 부제 화합물을 수득하였다.

GC/MS: 234.1

4-브로모-2-메톡시벤젠티올 (308f)

MeOH (20 mL) 중 탄산칼륨 (308g, 2.44g, 17.6 mmol)의 교반 용액에 S-4-브 로모-2-메톡시페닐 디메틸카르바모티오에이트 (0.64 g, 2.21 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류 가열한 후, 빙조에서 냉각하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 수성 HCl (3 N)을 첨가하여 pH를 중성으로 조절하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기층을 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 GC/MS로 특정화되는 담갈색의 액체 (440 mg, 91%)를 수득하고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

GC/MS: 219.1

S-4-브로모-2-메톡시페닐 디메틸카르바모티오에이트 (308g)

O-4-브로모-2-메톡시페닐 디메틸카르바모티오에이트 (503 mg, 1.73 mmol)를 N,N-디메틸아닐린 (2.5 mL)에 현탁시키고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 (240 ℃, 300W)에서 75분간 가열하였다. 이후, 혼합물을 수성 HCl (3 N, 20 mL)로 희석하고, 에테르 (30 mL)로 3회 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고, 여과하고, HPLC로 정제하여 330 mg (66%)의 부제 화합물을 수득하였다.

APCI-MS: m/z 291.8 [MH⁺]

O-4-브로모-2-메톡시페닐 디메틸카르바모티오에이트 (308h)

NMP (24 mL) 중 4-브로모구아이아콜 (2.05 g, 10.1 mmol) 및 1,4-디아자바이 시클로(2.2.2)옥탄 (1.42 g, 12.6 mmol)의 혼합물을 50 ℃에서 가열하여 짙은 황색의 용액을 수득하였다. NMP (2 mL) 중 디메틸티오카르바모일 클로라이드 (1.37 g, 11.1 mmol)의 용액을 상기 용액에 1 내지 2분간 적가하였다. 적가 중 일부 침전물이 형성되었다. 혼합물을 50 ℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 50 ℃에서 물 (25 mL)을 5분간 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 침전물을 여과하여 분리하고, 물로 2회 세척하고, 진공에서 50 ℃에서 건조시켜 연크림색의 결정성 고체 (2.11 g, 72%)를 수득하였다.

APCI-MS: m/z 291.8 [MH⁺]

실시예 309

인간 글루코코르티코이드 수용체 (GR) 분석

상기 분석은 판베라/인비트로겐 (Panvera/Invitrogen) (파트 번호 P2893)으로부터의 상용 키트에 기초한다. 분석 기술은 형광 편광이다. 상기 키트는 재조합 인간 GR (판베라, 파트 번호 P2812), 플루오로몬™ (Fluoromone™) 표지된 추적자 (GS Red, 판베라, 파트 번호 P2894) 및 안정화 펩티드 10X (판베라, 파트 번호 P2815)를 사용한다. GR 및 안정화 펩티드 시약은 -70 ℃에서 보관하고, GS Red는 -20 ℃에서 보관한다. 또한, 키트에는 1 M의 DTT (판베라, 파트 번호 P2325, -20 ℃에서 보관함) 및 GR 스크리닝 버퍼 10X (판베라, 파트 번호 P2814, 처음에는 -70 ℃에서 보관하나, 일단 녹이면 실온에서 보관함)가 포함된다. 모든 시약에 대해 냉동/해동을 반복하지 않도록 한다. GR 스크리닝 버퍼 10×는 100 mM의 인산칼륨, 200 mM의 나트륨 몰리브데이트, 1 mM의 EDTA 및 20%의 DMSO를 포함한다.

100%의 DMSO 중 시험 화합물 (1 μL) 및 대조군 (1 μL)을 흑색의 폴리스티렌 384-웰 플레이트 (그레이너 (Greiner) 저 부피의, 흑색의 편평 바닥, 파트 번호 784076)에 첨가하였다. 0%의 대조군은 100%의 DMSO이고, 100%의 대조군은 10 μM의 덱사메사손이다. 배경 용액 (8 μL; 분석 버퍼 10X, 안정화 펩티드, DTT 및 빙냉 MQ 물)을 배경 웰에 첨가하였다. GS 레드 용액 (7 μL; 분석 버퍼 10X, 안정화 펩티드, DTT, GS 레드 및 빙냉수)을 배경 웰을 제외한 모든 웰에 첨가하였다. GR 용액 (7 μL; 분석 버퍼 10X, 안정화 펩티드, DTT, GR 및 빙냉수)을 모든 웰에 첨가하였다. 플레이트를 밀폐하고 실온에서 2 시간 동안 암소에서 인큐베이션하였다. 플레이트를 형광 편광을 기록할 수 있는 애널리스트 플레이트 판독기 (엘제이엘 바이오시스템즈 (LJL Biosystems)/ 몰리큘러 디바이시즈 코퍼레이션 (Molecular Devices Corporation)) 또는 기타 유사한 플레이트 판독기 (여기 파장 530 nm, 방출 파장 590 nM 및 561 nm에 색선별 거울)에서 판독하였다. 엑스엘피트 (XLfit) 모델 205를 사용하여 IC50 값을 계산하였다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

<화학식 I>

식 중,

A는 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆히드록시알킬, C₁ _- ₆시아노알킬, 시아노, C₁ _- ₆니트로알킬, 니트로, C₁ _- ₆알킬S(O)_n, C₁ _- ₆알콕시, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇헤테로시클로알킬, C₃ _- ₇헤테로시클로알킬C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆할로알킬, C₁ _- ₆알킬C₁ _- ₆티오알킬, C₁ _- ₆티오알킬, C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬O, C₁ _- ₆알킬C(O)C_1-6알킬, C₁ _- ₆알킬C(O), C₁ _- ₆알킬C(O)OC_1- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬C(O)O, C₁ _- ₆알킬OC(O)C_1-6알킬, C₁ _- ₆알킬OC(O), HOC(O), NR⁵R⁶C₁ _- ₆알킬, NR⁵R⁶, NR⁵R⁶C(O)C_1- ₆알킬, NR⁵R⁶C(O), NR⁵R⁶OC(O)C_1-6알킬, NR⁵R⁶OC(O), R⁷NH, C₅ _- ₁₀아릴C₁ _- ₃알킬, C₅ _- ₁₀아릴, C₅ _- ₁₀헤테로아릴C₁ _- ₃알킬 또는 C₅ _- ₁₀헤테로아릴이고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, 시아노, 히드록시, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄할로알킬, C₁ _- ₄알킬 OC(O), C₁ _- ₄알킬OC₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬S(O)₂ 및 C₁ _- ₄할로알킬O로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, R^x는 수소이거나, 또는

A는 R^x와 함께 임의로 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 아자시클릭 고리를 형성하고;

R¹ 및 R^1a는 수소, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄히드록시알킬, C₁ _- ₄알킬OC₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬C₁ _- ₄티오알킬 및 C₁ _- ₄할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R¹ 및 R^1a가 함께 옥소이고;

R²는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이고;

R³은 C₅ _- ₁₀아릴, C₅ _- ₁₀아릴C₁ _- ₄알킬, C₅ _- ₁₀아릴O, C₅ _- ₁₀아릴OC₁ _- ₄알킬 또는 C₅ _- ₁₀헤테로아릴이고, B로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

B는 C₁ _- ₃히드록시알킬, 히드록시, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄알킬C₁ _- ₄티오알킬, C_1-4티오알킬, C₃ _- ₆시클로알킬C₁ _- ₄티오알킬, C₃ _- ₆시클로알킬S, C₁ _- ₃알킬S(O)_nC_1- ₄알킬, C₁ _- ₃알킬S(O)_n, C₁ _- ₄할로알킬, C₁ _- ₄할로알킬O, 할로, 니트로, 시아노, C₁ _- ₄알킬OC₁ _- ₄알킬OC₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알킬C(O)C_1- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬C(O), C₁ _- ₄알킬C(O)OC_1- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬C(O)O, C₁ _- ₄ 알킬OC(O)C_1- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬OC(O), NR⁸R⁹C₁ _- ₄알킬, NR⁸R⁹, NR⁸R⁹C(O)C_1- ₄알킬, NR⁸R⁹C(O), NR⁸R⁹OC(O)C_1-4알킬, NR⁸R⁹OC(O), NR⁸R⁹C(O)OC_1- ₄알킬, NR⁸R⁹C(O)O, R⁹C(O)R⁸NC_1- ₄알킬, R⁹C(O)R⁸NH, C₁ _- ₄알킬NH, C₁ _- ₄알킬OC(O)NH, C₁ _- ₄알킬C(O)OC_1- ₄알킬NH, C₁ _- ₄알킬C(O)C_1- ₄알킬NH, C₁ _- ₄알킬C(O)NH, NR⁸R⁹S(O)_nC_1- ₄알킬 또는 NR⁸R⁹S(O)_n이고;

n은 1 또는 2이고;

R⁴는 수소, 히드록시, 할로, C₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₄할로알킬이고;

W는 수소이거나, 또는 C₁ _- ₃히드록시알킬, 히드록시, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄알킬C_1- ₄티오알킬, C₁ _- ₄티오알킬, C₃ _- ₆시클로알킬C₁ _- ₄티오알킬, C₃ _- ₆시클로알킬S, C₃ _- ₆시클로알킬, C₃ _- ₆시클로알킬C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₆헤테로시클로알킬, C₃ _- ₆헤테로시클로알킬C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알킬S(O)_nC_1- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬S(O)_n, C₁ _- ₄할로알킬, C₁ _- ₄할로알킬O, 할로, 니트로, 시아노, C₁ _- ₄알킬OC₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬OC₁ _- ₄알킬OC₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬C(O)C_1- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬C(O), C_1-4알킬C(O)OC_1- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬C(O)O, C₁ _- ₄알킬OC(O)C_1- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬OC(O), NR¹⁰R¹¹C_1-4알킬, NR¹⁰R¹¹, NR¹⁰R¹¹C(O)C_1- ₄알킬, NR¹⁰R¹¹C(O), NR¹⁰R¹¹C(O)OC_1- ₄알킬, NR¹⁰R¹¹C(O)O, NR¹⁰R¹¹OC(O)C_1- ₄알킬, NR¹⁰R¹¹OC(O), R¹¹C(O)R¹⁰NC_1- ₄알킬, R¹¹C(O)R¹⁰NH, C₁ _{- 4}알킬OC(O)C_1- ₄알킬NH, C₁ _- ₄알킬OC(O)NH, C₁ _- ₄알킬C(O)OC_1- ₄알킬NH, C₁ _- ₄알킬C(O)C_1- ₄알킬NH, C₁ _- ₄알킬C(O)NH, NR¹⁰R¹¹S(O)_nC_1- ₄알킬 또는 NR¹⁰R¹¹S(O)_n로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 모두 임의로 치환되는 페닐, C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, 티에닐, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐 또는 피리미디닐이고;

X는 CH₂, O, S, S(O)_n, NH 또는 NC₁ _- ₄알킬이고;

Y는 수소, 할로, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄티오알킬, C₁ _- ₄할로알킬, C₁ _- ₄할로알킬O, 니트로, 시아노, 히드록시, R¹²C(O), R¹²OC(O), R¹²C(O)O, C₁ _- ₆알킬S(O)_n, R¹²R¹³NS(O)_n, 벤질옥시, 이미다졸릴, C₁ _- ₄알킬NHC(O), NR¹²R¹³C(O), C₁ _- ₄알킬C(O)NH 또는 NR¹²R¹³이고;

Z는 O 또는 S이고;

R⁵, R⁶, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² 및 R¹³은 수소, C₁ _- ₆알킬C(O), NHR⁷C(O) 및 C₁ _- ₆알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R⁷은 수소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬C(O)OC_1- ₃알킬, C₁ _- ₆알킬C(O)O, C₁ _- ₆알킬OC(O)C_1- ₃알킬, C₁ _- ₆알킬OC(O), C₁ _- ₆알킬C(O), C₅ _- ₁₀헤테로아릴C₁ _- ₃알킬, C₅ _- ₁헤테로아릴, C₅ _- ₁₀아릴C₁ _{- 3}알킬, C₅ _- ₁₀아릴, C₃ _- ₆시클로알킬C₁ _- ₃알킬 또는 C₃ _- ₆시클로알킬이다.
제1항에 있어서,

A는 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆히드록시알킬, C₁ _- ₆알콕시, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇헤테로시클로알킬, C₁ _- ₆할로알킬, C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬C(O)OC_1- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬OC(O), HOC(O), NR⁵R⁶C₁ _- ₆알킬, NR⁵R⁶C(O), NR⁵R⁶OC(O), R⁷NH, C₅ _- ₁₀아릴C₁ _- ₃알킬, C₅ _- ₁₀아릴 또는 C₅ _- ₁₀헤테로아릴이고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, 시아노, 히드록시, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄할로알킬, C₁ _- ₄알킬OC(O), C₁ _- ₄알킬OC₁ _- ₄알킬 및 C₁ _- ₄알킬S(O)₂로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, R^x는 수소이거나, 또는

A는 R^x와 함께 임의로 O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가의 헤테로원자를 갖는 5원의 아자시클릭 고리를 형성하고;

R¹ 및 R^1a는 수소, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄히드록시알킬, C₁ _- ₄알킬OC₁ _- ₄알킬 및 C₁ _- ₄할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R¹ 및 R^1a가 함께 옥소이고;

R²는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이고;

R²는 수소이고;

R³은 C₅ _- ₁₀아릴, C₅ _- ₁₀아릴C₁ _- ₄알킬, C₅ _- ₁₀아릴O, C₅ _- ₁₀아릴OC₁ _- ₄알킬 또는 C₅ _- ₁₀헤테로아릴이고, B로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

B는 히드록시, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄알킬C₁ _- ₄티오알킬, C₁ _- ₄티오알킬, C₃ _- ₆시클로알킬S, C₁ _- ₃알킬S(O)_nC_1- ₄알킬, C₁ _- ₃알킬S(O)_n, C₁ _- ₄할로알킬 또는 할로이고;

n은 1 또는 2이고;

R⁴는 수소이고;

W는 페닐, C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, 피리디닐, 피리다지닐 또는 피리미디닐이고, C₁ _- ₃히드록시알킬, C₃ _- ₆헤테로시클로알킬C₁ _- ₄알킬, 할로, C₁ _- ₄알킬OC(O) 및 NR¹⁰R¹¹C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 모두 임의로 치환되고;

X는 O 또는 S이고;

Y는 수소, 할로 또는 C₁ _- ₄알킬이고;

Z는 O 또는 S이고;

R⁵, R⁶, R¹⁰ 및 R¹¹은 수소, C₁ _- ₆알킬C(O), NHR⁷C(O) 및 C₁ _- ₆알킬로부터 독립적으 로 선택되고;

R⁷은 수소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬OC(O)C_1- ₃알킬, C₅ _- ₁₀헤테로아릴C₁ _- ₃알킬 또는 C₃ _- ₆시클로알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서,

A는 C₁ _- ₃히드록시알킬, C₃ _- ₅시클로알킬, C₁ _- ₃할로알킬 또는 NR⁵R⁶C(O)이고;

R¹ 및 R^1a는 수소 및 C₁ _- ₃알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R²는 수소이고;

R³은 C₅ _- ₁₀아릴, C₅ _- ₁₀아릴OC₁ _- ₂알킬 또는 C₅ _- ₁₀헤테로아릴이고, B로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

B는 C₁ _- ₃알콕시 또는 C₁ _- ₃알킬S(O)_n이고;

n은 2이고;

R⁴는 수소이고;

W는 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 페닐이고;

X는 O이고;

Y는 수소이고;

Z는 O이고;

R⁵ 및 R⁶은 수소 및 C₁ _- ₃알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R^x는 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,

R²는 수소이고; R⁴는 수소이고; X는 O이고; Y는 수소이고; Z는 O인 화합물.
제1항에 있어서, R¹, R^1a, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R^x, Y, W 및 n은 제1항에서 정의된 것과 같고, A는 R⁷NH이고, R⁷은 수소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬OC(O)C_1- ₃알킬, C₅ _- ₁₀헤테로아릴C₁ _- ₃알킬 또는 C₃ _- ₆시클로알킬인 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,

A는 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆히드록시알킬, C₁ _- ₆알콕시, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇헤테로시클로알킬, C₁ _- ₆할로알킬, C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬C(O)OC_1-6알킬, C₁ _- ₆알킬OC(O), HOC(O), NR⁵R⁶C₁ _- ₆알킬, NR⁵R⁶C(O), NR⁵R⁶OC(O), R⁷NH, C₅ _- ₁₀아릴C_1-3알킬, C₅ _- ₁₀아릴 또는 C₅ _- ₁₀헤테로아릴이고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, 시아노, 히드록시, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _-4할로알킬, C₁ _- ₄알킬OC(O), C₁ _- ₄알킬OC₁ _- ₄알킬 및 C₁ _- ₄알킬(O)₂로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, R^x는 수소이거나, 또는

A는 R^x와 함께 임의로 O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 5원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고;

R⁵ 및 R⁶은 수소, C₁ _- ₆알킬C(O), NHR⁷C(O) 및 C₁ _- ₆알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R⁷은 수소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬C(O)OC_1- ₃알킬, C₁ _- ₆알킬C(O)O, C₁ _- ₆알킬OC(O)C_1- ₃알킬, C₁ _- ₆알킬OC(O), C₁ _- ₆알킬C(O), C₅ _- ₁₀헤테로아릴C₁ _- ₃알킬, C₅ _- ₁₀헤테로아릴, C₅ _- ₁₀아릴C_1- ₃알킬, C₅ _- ₁₀아릴, C₃ _- ₆시클로알킬C₁ _- ₃알킬 또는 C₃ _- ₆시클로알킬인 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,

R³은 C₅ _- ₁₀아릴, C₅ _- ₁₀아릴C₁ _- ₄알킬, C₅ _- ₁₀아릴O, C₅ _- ₁₀아릴OC₁ _- ₄알킬 또는 C₅ _- ₁₀헤테로아릴이고, B로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

B는 히드록시, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄알킬C₁ _- ₄티오알킬, C₁ _- ₄티오알킬, C₃ _- ₆ 시클로알킬S, C₁ _- ₃알킬S(O)_nC_1- ₄알킬, C₁ _- ₃알킬S(O)_n, C₁ _- ₄할로알킬 또는 할로이고;

n은 1 또는 2인 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,

R³이 히드록시, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 메틸술파닐, 에틸술파닐, 시클로프로필술파닐, 메틸술파닐에틸, 에틸술파닐메틸, 에틸술피닐메틸, 메틸술피닐에틸 또는 메틸술포닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐인 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, W가 할로로 치환된 페닐인 화합물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X가 O인 화합물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 O인 화합물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 메틸인 화합물.
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]시클로프로판카르복스아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]프로판아미드,

메틸 N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]카르바메이트,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]-2-히드록시-2-메틸-프로판아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-(4-에틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-히드록시-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-메틸술파닐페닐)프로판-2-일]-2-메톡시-아세트아미드,

[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-메틸술파닐페닐)프로판-2-일]카르바모일메틸 아세테이트,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-메틸술파닐페닐)프로판-2-일]-2-히드록시-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-메틸술포닐페닐)프로판-2-일]-2-히드록시-아세트아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-메틸술파닐페닐)프로판-2-일]아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-(4-에틸술파닐페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-(4-시클로프로필술파닐페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]-2-히드록시-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(6-메톡시피리딘-3-일)프로판-2-일]시클로프로판카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(6-메톡시피리딘-3-일)프로판-2-일]시클로프로판카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-(2,5-디옥사바이시클로[4.4.0]데카-7,9,11-트리엔-8-일)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1- 나프탈렌-2-일-프로판-2-일]아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-나프탈렌-2-일-프로판-2-일]-2-히드록시-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3-에틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3-에틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-히드록시-아세트아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메틸페닐)프로판-2-일]아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-[4-(에틸술파닐메틸)페닐]-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-[4-(에틸술피닐메틸)페닐]-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-[4-(에틸술파닐메틸)페닐]-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-히드록시-아세트아미드,

4-아미노-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]부탄아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]-3- 메톡시-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]-2-메톡시-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]벤즈아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]-2-페닐-아세트아미드,

[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]카르바모일메틸 아세테이트,

메틸 [(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]카르바모일포르메이트,

[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]카르바모일포름산,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]-2-메틸-프로판아미드,

2-클로로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]아세트아미드,

2,2-디클로로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]아세트아미드,

2,2,2-트리클로로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페 닐-프로판-2-일]아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]부탄아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]시클로부탄카르복스아미드,

2,2-디플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]아세트아미드,

2-플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-(4-에틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드,

2-클로로-2-플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]아세트아미드,

(2S)-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]-2-히드록시-프로판아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-히드록시페닐)프로판-2-일]아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-(4-에틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판- 2-일]-2-플루오로-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-(4-에틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(4-에틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

2-플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-2-메톡시-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-2-메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]시클로펜탄카르복스아미드,

(2R)-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-2-히드록시-프로판아미드,

(2S)-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-2-히드록시-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-일]-2-메톡시-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-[4-(트리플루오로메 틸)페닐]프로판-2-일]-2-히드록시-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-일]프로판아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]-2-히드록시-아세트아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-2-히드록시-아세트아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(2S,3S)-3-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-4-페녹시-부탄-2-일]아세트아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(2R,3R)-3-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-4-페녹시-부탄-2-일]아세트아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(2S,3R)-3-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-4- 페녹시-부탄-2-일]아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-2-(2-메톡시에톡시)아세트아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(2S,3R)-3-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-4-페닐-부탄-2-일]아세트아미드,

N-[(2S,3R)-3-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-4-페닐-부탄-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(2S,3R)-3-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-4-페닐-부탄-2-일]-2-히드록시-아세트아미드,

tert-부틸 [(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]카르바모일포르메이트,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]옥사미드,

프로판-2-일 [(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]카르바모일포르메이트,

에틸 [(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]카르바모일포르메이트,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-N'-메틸-옥사미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판 -2-일]-N',N'-디메틸-옥사미드,

N'-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-N-프로판-2-일-옥사미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-N'-tert-부틸-옥사미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]1,3-옥사졸-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]1,3-옥사졸-4-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]푸란-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]티오펜-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]피리미딘-4-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]피리딘-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-메톡시페닐)프로판 -2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-펜탄-2-일]-2-히드록시-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-펜탄-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)펜탄-2-일]-2-히드록시-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)펜탄-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-부탄-2-일]-2-히드록시-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-부탄-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)부탄-2-일]-2-히드록시-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)부탄-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-[6-클로로-1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-플루오로페닐)프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드,

N-[(1R,2R)-1-[6-클로로-1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-플루오로 페닐)프로판-2-일]아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-[6-클로로-1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-플루오로페닐)프로판-2-일]아세트아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]술파닐-1-페닐-프로판-2-일]아세트아미드,

1-(시클로펜틸)-3-{(1S,2R)-2-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일)옥시]-1-메틸-2-페닐-에틸}우레아,

1-{(1S,2R)-2-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-메틸-2-페닐에틸}-3-(2-푸릴메틸)우레아,

에틸 N-{[(1S,2R)-2-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-메틸-2-페닐에틸]카르바모일}글리시네이트,

1-((R)-1,2-디메틸프로필)-3-{(1S,2R)-2-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시]-1-메틸-2-페닐에틸}우레아,

1-{(1S,2R)-2-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-메틸-2-페닐에틸}-3-(2-푸릴메틸)티오우레아,

N-{(1S)-1-[(R)-(3-플루오로페닐)-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}메틸}-3-메틸-부틸}-2-메톡시아세트아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-{(1S)-1-[(R)-(3-플루오로페닐)-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}메틸}-3-메틸부틸}-아세트아미드 ,

N-[(1S)-(2R)-(3-플루오로페닐)-2-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥 시}-1-(메톡시메틸)에틸]-2-메톡시아세트아미드,

N-[(1S)-(2R)-(3-플루오로페닐)-2-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-(메톡시메틸)에틸]푸란-2-카르복스아미드,

N-[(1S)-2-(3-플루오로페닐)-2-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-(히드록시메틸)에틸]-2-메톡시아세트아미드,

N-[(1S,2R)-1-메틸-2-페닐-2-{[1-(3-피리딜)-1H-인다졸-5-일]옥시}에틸]푸란-2-카르복스아미드,

N-[(1S,2R)-1-메틸-2-페닐-2-{[1-(4-피리딜)-1H-인다졸-5-일]옥시}에틸]푸란-2-카르복스아미드,

메틸 4-(5-{(1R,2S)-2-[(2-푸릴카르보닐)아미노]-1-페닐프로폭시}-1H-인다졸-1-일)벤조에이트,

N-{(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐프로판-2-일}-5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-카르복스아미드,

2-메톡시-N-[(1R,2S)-1-페닐-1-(1-피리딘-2-일인다졸-5-일)옥시-프로판-2-일]아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(6-클로로피리다진-3-일)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드,

2-메톡시-N-[(1R,2S)-1-페닐-1-(1-피리미딘-2-일인다졸-5-일)옥시-프로판-2-일]아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판 -2-일]-2-히드록시-아세트아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-퀴놀린-3-일-프로판-2-일]아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-(2,5-디옥사바이시클로[4.4.0]데카-7,9,11-트리엔-8-일)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-히드록시-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-(2,5-디옥사바이시클로[4.4.0]데카-7,9,11-트리엔-8-일)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-1-메틸-시클로프로판-1-카르복스아미드,

(2S)-N-[(1R,2S)-1-(2,5-디옥사바이시클로[4.4.0]데카-7,9,11-트리엔-8-일)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]피롤리딘-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-클로로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-(2,5-디옥사바이시클로[4.4.0]데카-7,9,11-트리엔-8-일)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디플루오로-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-클로로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-2,2-디플루오로-프로판아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-페닐-1-(1-프로판-2-일인다졸-5-일)옥시-프로판-2-일]아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-(1-시클로펜틸인다졸-5-일)옥시-1-페닐-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-5-메틸-티오펜-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-3-메틸-티오펜-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-1-메틸-피롤-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]티오펜-3-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]1,3-티아졸-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-5-메틸-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드,

N-[2-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-2-페닐-아세틸]-2-메틸-프로판아미드,

(2R)-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-일]-2-히드록시-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-일]-1-히드록시-시클로프로판-1-카르복스아미드,

(2S)-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-일]-2-히드록시-프로판아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-[4-(히드록시메틸)페닐]인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]아세트아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-[4-(디메틸아미노메틸)페닐]인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-[3-(히드록시메틸)페닐]인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]아세트아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-[3-(모르폴린-4-일메틸)페닐]인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-[3-(디메틸아미노메틸)페닐]인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드,

2,2-디메틸-N-[2,2,2-트리플루오로-1-[[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-페닐-메틸]에틸]프로판아미드,

N-[(1S,2R)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(6-메톡시피리딘-3-일)프로판-2-일]시클로프로판카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3,4-디메틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]아세트아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-(2,5-디메틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-(2,4-디메틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3-클로로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]아세트아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]아세트아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]아세트아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-메톡시-3,5-디메틸-페닐)프로판-2-일]아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-(4-클로로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(2,4,5-트리메틸페닐)프로판-2-일]아세트아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-tert-부틸페닐)프로판-2-일]아세트아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(2-메톡시페닐)프로판-2-일]아세트아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-프로필페닐)프로판-2-일]아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3,4-디메틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(2,5-디메틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(2,4-디메틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3-클로로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-메톡시-3,5-디메틸-페닐)프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(4-클로로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메틸페닐)프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-tert-부틸페닐)프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(2-메톡시페닐)프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-프로필페닐)프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3,4-디메틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-(2,5-디메틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-(2,4-디메틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3-클로로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-메톡시-3,5-디메틸-페닐)프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-(4-클로로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(2,4,5-트리메틸페닐)프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메틸페닐)프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-tert-부틸페닐)프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(2-메톡시페닐)프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3,4-디메틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-1-메틸-시클로프로판-1-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-1-메틸-시클로프로판-1-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-1-메틸-시클로프로판-1-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-1-메틸-시클로프로판-1-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-(2,5-디메틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-1-메틸-시클로프로판-1-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-(2,4-디메틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-1-메틸-시클로프로판-1-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-1-메틸-시클로프로판-1-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3-클로로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-1-메틸-시클로프로판-1-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-1-메틸-시클로프로판-1-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-1-메틸-시클로프로판-1-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-메톡시-3,5-디메틸-페닐)프로판-2-일]-1-메틸-시클로프로판-1-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-(4-클로로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-1-메틸-시클로프로판-1-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-1-메틸-시클로프로판-1-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(2,4,5-트리메틸페닐)프로판-2-일]-1-메틸-시클로프로판-1-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메틸페닐)프로판-2-일]-1-메틸-시클로프로판-1-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-tert-부틸페닐)프로판-2-일]-1-메틸-시클로프로판-1-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(2-메톡시페닐)프로판-2-일]-1-메틸-시클로프로판-1-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디플루오로-프로판아미드,

2,2-디플루오로-N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]프로판아미드,

2,2-디플루오로-N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]프로판아미드,

2,2-디플루오로-N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3-클로로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디플루오로-프로판아미드,

2,2-디플루오로-N-[(1R,2S)-1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]프로판아미드,

2,2-디플루오로-N-[(1R,2S)-1-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]프로판아미드,

2,2-디플루오로-N-[(1R,2S)-1-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]프로판아미드,

2,2-디플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-메톡시-3,5-디메틸-페닐)프로판-2-일]프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(4-클로로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디플루오로-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디플루오로-프로판아미드,

2,2-디플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메틸페닐)프로판-2-일]프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3,4-디메틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-플루오로-2-메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-플루오로-2-메틸-프로판아미드,

2-플루오로-N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-메틸-프로판아미드,

2-플루오로-N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(2,5-디메틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-플루오로-2-메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(2,4-디메틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-플루오로-2-메틸-프로판아미드,

2-플루오로-N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3-클로로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-플루오로-2-메틸-프로판아미드,

2-플루오로-N-[(1R,2S)-1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-메틸-프로판아미드,

2-플루오로-N-[(1R,2S)-1-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-메틸-프로판아미드,

2-플루오로-N-[(1R,2S)-1-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-3-히드록시-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-3-히드록시-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-3-히드록시-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(2,5-디메틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-3-히드록시-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3-클로로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-3-히드록시-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-3-히드록시-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3,4-디메틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-메톡시-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-메톡시-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-메톡시-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-(2,5-디메틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-메톡시-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-(2,4-디메틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-메톡시-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-메톡시-아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2-메톡시-아세트아미드,

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]아세트아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-메톡시-2-메틸-페닐)프로판-2-일]-1-메틸-시클로프로판-1-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-(2,5-디메틸페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디플루오로-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(2,4,5-트리메틸페닐)프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-1-메틸-시클로프로판-1-카르복스아미드,

N-[[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]카르바모일메틸]아세트아미드,

2-(카르바모일아미노)-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]아세트아미드,

3-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]이미다졸리딘-2,4-디온,

5-브로모-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]티오펜-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-5-메틸술포닐-티오펜-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드,

4-시아노-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]티오펜-2-카르복스아미드,

5-브로모-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]푸란-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-1H-피라졸-3-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]1,2-옥사졸-3-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-1-메틸-이미다졸-4-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-5-메틸-1,2-옥사졸-4-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-1-메틸-트리아졸-4-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-4,5-디메틸-푸란-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-1,5-디메틸-피라졸-3-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-4-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-4,5-디메틸-티오펜-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-3-메톡시-티오펜-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-1,9-디아자바이시클로[4.3.0]노나-2,4,6,8-테트라엔-8-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-1H-벤조이미다졸-2-카르복스아미드,

5-클로로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]티오펜-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]벤조티오펜-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]벤조티아졸-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-3-히드록시-5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-5-(메톡시메틸)티오펜-2-카르복스아미드,

N-[(1R,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2-디메틸-프로판아미드,

tert-부틸 3-[[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]카르바모일]피롤리딘-1-카르복실레이트,

2,2-디플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]프로판아미드,

(2R)-2-아미노-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]프로판아미드,

(2R)-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]피롤리딘-2-카르복스아미드,

N-[(1S,2S)-3-(2,4-디플루오로페녹시)-2-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-메틸-프로필]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드,

N-[(1S,2R)-2-(2,3-디히드로벤조푸란-6-일)-2-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-메틸-에틸]-2,2-디플루오로-프로판아미드,

N-[(1R,2S)-1-(2,3-디히드로벤조푸란-6-일)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드, 및

2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시-4-메틸술파닐-페닐)프로판-2-일]아세트아미드

로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 또는 제13항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
제1항 또는 제13항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
글루코코르티코이드 수용체 매개 질환 상태의 치료용 의약 제조에 있어서, 제1항 또는 제13항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
염증성 상태의 치료용 의약 제조에 있어서, 제1항 또는 제13항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
천식 치료용 의약 제조에 있어서, 제1항 또는 제13항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
COPD 치료용 의약 제조에 있어서, 제1항 또는 제13항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
포유동물에서의 글루코코르티코이드 수용체 매개 질환 상태, 염증성 상태, 천식 및/또는 COPD의 치료를 필요로 하는 포유동물에 제1항 또는 제13항에 따른 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하 는, 상기 포유동물에서의 글루코코르티코이드 수용체 매개 질환 상태, 염증성 상태, 천식 및/또는 COPD의 치료법.
제1항 또는 제13항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및

● PDE4 억제제;

● 선택적인 β.sub2. 아드레날린수용체 효능제;

● 무스카린 수용체 길항제;

● 스테로이드;

● 케모카인 수용체 기능 조절제;

● p38 키나제 기능 억제제;

● 매트릭스 메탈로프로테아제, 가장 바람직하게는 MMP-2, -9 또는 MMP-12를 표적으로 하는 매트릭스 메탈로프로테아제의 억제제; 또는

● 호중구 세린 프로테아제, 가장 바람직하게는 호중구 엘라스타제 또는 프로테이나아제 3의 억제제를 포함하는 목록으로부터 선택되는 하나 이상의 작용제의 조합물.
하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 IIIa 또는 하기 화학식 IIIb의 아실화 시약과의 커플링에 의한 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.

<화학식 II>

<화학식 IIIa>

<화학식 IIIb>

(식 중, R¹, R^1a, R², R³, R⁴, R⁷, A, W, X, Y 및 Z는 제1항에서와 같이 정의되고, L¹은 이탈기, 즉 L¹ = OH일 때, 커플링 시약의 반응에 의해 생성되는 이탈기임)
a) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 커플링시켜 X가 O, S 또는 NH인 화학식 II의 화합물을 제조하는 단계,

<화학식 IV>

(R⁴, W 및 Y는 제1항에서와 같이 정의되고, L²는 할로겐 또는 트리플레이트와 같은 이탈기임)

<화학식 V>

(R¹, R^1a, R² 및 R³은 제1항에서와 같이 정의되고, G가 R³ 또는 R³에 대한 보호된 전구체에 해당함)

또는,

b) 하기 화학식 VII의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 제조하는 단계,

<화학식 VII>

<화학식 VIII>

(R¹, R², R⁴, R³, X, W 및 Y는 제1항에서와 같이 정의되고, G가 R³ 또는 R³에 대한 보호된 전구체에 해당하고, L³은 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 이탈기임)

또는,

c) 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 화학식 II 의 화합물을 제조하는 단계

<화학식 IX>

(R¹, R^1a, R² 및 R³은 제1항에서와 같이 정의되고, PG는 적합한 보호기, 예를 들어, BOC, Ms, Ns, Ts 또는 관련 카르보닐-잔기 또는 술포닐 잔기임)

에 따른, 제22항에서 정의된 것과 같은 화학식 II의 화합물의 제조 방법.