SA07280740B1 - مشتقات استر اندازوليل واميد لعلاج اضطرابات تسببها مستقبلة الجليكوكورتيدات - Google Patents

مشتقات استر اندازوليل واميد لعلاج اضطرابات تسببها مستقبلة الجليكوكورتيدات Download PDF

Info

Publication number
SA07280740B1
SA07280740B1 SA7280740A SA07280740A SA07280740B1 SA 07280740 B1 SA07280740 B1 SA 07280740B1 SA 7280740 A SA7280740 A SA 7280740A SA 07280740 A SA07280740 A SA 07280740A SA 07280740 B1 SA07280740 B1 SA 07280740B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
fluorophenyl
indazol
propan
yljoxy
phenyl
Prior art date
Application number
SA7280740A
Other languages
English (en)
Inventor
كاميلا تافلين
ماتي ليبستو
توماس هانسون
سفيتلانا ايفانوفا
انديرس ايريكسون
ماركوس بيرجر
مارتين هيميرلينج
بالينت جابوس
دارين مك كيرشر
ستينابريت نيلسون
هارتموت ريهوينكل
جان داهمين
ماجنوس مونك اف روزينشولد
كريستر هينريكسون
Original Assignee
استرازينيكا ايه بي
باير شيرنج فارما اكتينجسلشافت
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by استرازينيكا ايه بي, باير شيرنج فارما اكتينجسلشافت filed Critical استرازينيكا ايه بي
Publication of SA07280740B1 publication Critical patent/SA07280740B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

Indazolyl Ester and Amide Derivatives for the Treatment of Glucocorticoid Receptor Mediated Disorders الملخص مركبات للصيغة (I):يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات indazolyl ester جديد أو amide وبتركيبات صيدلانية متضمنة مثل هذه المشتقات وبعملية لتحضير مثل هذه المشتقات وباستخدام مثل هذه المشتقات كأدوية .

Description

‎Y —_‏ _ مشتقات استر اندازوليل واميد لعلاج اضطرابات تسببها مستقبلة الجليكوكورتيدات ‎Indazolyl ester and amide derivatives for the treatment of glucocorticoid receptor‏ ‎mediated disorders‏ الوصف الكامل خلفية إلا ختراع يتعلق ‎١‏ لاختراع الحالي بمشتقات ‎indazolyl ester‏ وا ‎amide‏ وتركيبات صيدلانية متضمنة ‎Jie‏ ‏هذه المشتقات وبعمليات لتحضير ‎Jie‏ هذه المشتقات الجديدة وباستخدام ‎(Jie‏ هذه المشتقات كادوية ) على سبيل المثال لحالة مرض التهاب ( © الوصف العام للاختراع يتم الكشف عن مضادات الالتهاب في كل من الطلبين الدوليين رقمي ‎٠٠٠١١٠5575‏ و ‎١ / «Y44Ye‏ كما تم الكشف عن ‎Sulphonamide‏ فعالة صيدلياً في : ‎Arch.
Pharm.‏ ‎J.
Med.
Chem. (2003) 46 64-73, J.
Med.
Chem (1997) 40 996- Ye‏ ,166-173 313 )1980( ‎EP 0031954, EP 1190710 (WO 200124786), US 5861401, US 4948809,‏ ,1004 ‎and WO 99/33786.‏ 1153992441
‎y —‏ —- من المعروف ان مركبات معينة غير استرودية تتداخل مع مستقبلة ‎glucocorticoid (GR)‏ ونتيجة لهذا التداخل يحدث تثثيط للاتهاب ) انظر براءة ‎١‏ لاختراع الامريكية رقم ‎17771١55‏ ( تستطيع مثل هذه المركبات اظهار انفصال واضح بين ‎Aa i)‏ المضادة للالتهاب والانشطة الاستقلابية التي تجعلها متفوقة على سابقتها من الجليوكورتيدات السترودية او الغير سترودية ‎steroidal and non-steroidal glucocorticoids ~~ ©‏ المذكورة . يوفر | لاختراع الحالي بشكل اضافي مركبات غير سترودية اضافية ‎Jie‏ المعدلات ) على سبيل المثال عوامل مساعدة ¢ عوامل مضادة او عوامل مساعدة جزئية او عوامل مضادة جزئية ) لمستقبلة ‎glucocorticoid‏ . من المتصور ان هذه المركبات الجديدة المذكورة لها خصائص محسنة على سبيل المثال ‎١‏ لانتقائية 6 الفعالية الى ‎S|‏ تفوق المركبات المعروفة . ‎٠١‏ يوفر الاختراع الحالي مركب للصيغة (0) : 4 ‎R‏ 1 ‎R‏ ‏2 ‎A—C(Z N X \ N‏ ‎R'? 5 ; (I )‏ | ) ( ‎rR RJ N‏ ‎WwW‏ ‏حيث ان ‎A‏ عبارة عن : ‎C.shydroxyalkyl, C 1.scyanoalkyl, cyano, Cj.¢nitroalkyl, nitro, S(0)nCi-salkyl,‏ بالكللقير ‎C,.¢alkoxy, Cs..cycloalkylCiealkyl, Cs.rcycloalkyl, C;.sheterocycloalkyl, Cs.‏ ‎sheterocycloalkyCi.salkyl, C,¢haloalkyl, C 16alkylCy.gthiolakyl, C;.¢thioalkyl, Cy.
Vo‏ ‎¢alkylOC, alkyl, C1.6alkylOC.¢alkylOCy alkyl, C,.6alkylOC.6alkylO, Ci6alkylC(O)Ci.‏
_— _ ‎galkyl, C1-alkylC(O), C1.6alkylC(0)OC.6alkyl, C16alkylC(0)O, C1.6alkylOC(O)C-‏ ‎salkyl, C1.salkylOC(O), HOC(O), NR’REC, alkyl, NR*R®, NR’R°C(O)C1-6alkyl,‏ ‎NRR®C(0), NR’R*OC(0)C;.6alkyl, NRR6OC(0), R'NH, Cs.jarylCi.salkyl, Cs.1oaryl,‏ ‎Cs.joheteroarylC.aalkyl, Cs.ioheteroaryl,‏ © وبذلك يتم بشكل اختياري استبدال ‎cycloalkyl‏ ا ‎cycloalkyl‏ الغير متجانس او اريل او اريل غير متجانس بواسطة واحد او اكثر من البدائل التي يتم اختيارها بشكل مستقل من : ‎halo, cyano, hydroxy, Ci.alkyl, C;.alkoxy, Chaloalkyl, C 14alkylOC(O), Ci.‏ ‎salkylOCjalkyl, C 1.4alkylS(0), and C;haloalkylO‏ و ‎RY‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ أو حيث ان ‎A‏ تشكل ‎las‏ مع ‎RX‏ حلقة غير متجانسة بعدد ع ىلا + ‎Ye‏ اطراف بعدد ‎daly‏ او اكثر من الذرات الغير متجانسة مختارة بشكل غير مستقل من 0 و ]1و ‎3S‏ ‏1 تقلع يتم اختيارهما بشكل مستقبل عن رابطة : ‎hydrogen, oxy, Ci-salkyl, C,.shydroxyalkyl, C 14alkylOC; alkyl, Ci.4alkylSC;.4alkyl and‏ ‎Ci4haloalkyl;‏ ‎R?‏ عبارة عن ‎alkyl Is hydrogen‏ يبن ‎Ry ٠‏ عبارة عن : ‎Cs.joaryl, Cs.jarylC 14alkyl, Cs._joarylO, Cs.10arylOC.4alkyl or Cs.joheteroaryl‏ الا
‎o —_—‏ مب التي من الممكن ان تكون مستبدلة اختيارياً بواسطة واحد او اكثر من البدائل المختارة بشكل مستقل من 5 . حيث ان 3 عبارة عن : ‎C,.shydroxyalkyl, hydroxy, C.salkyl, Cialkoxy, C;-4alkylC 4thiocalkyl, C;4thioalkyl,‏ ‎CscycloalkylC 14thioalkyl, CigcycloalkylS, C 13alkylS(0)nCi-salkyl, C;-3alkylS(O)n, Ci. 5‏ ‎C;shaloalkylO, halo, nitro, cyano, C 1.4alkylOC 4alkylOCi4alkyl, 0‏ بانوالةملقطر ‎1alkylC(O)C).4alkyl, C14alkylC(0), C 4alkylC(0)OC alkyl, C14alkylC(O)O, Ci.‏ ‎4alkylOC(0)C,salkyl, C1.4alkylOC(O), NR®RYC,_alkyl, NR®R®, NR*R’C(0)C1.4alkyl,‏ ‎NRER°C(0), NR®R?OC(O)C1.4alkyl, NR®R’°0C(0), NR*R’C(0)OC.4alkyl,‏ ‎NRER’C(0)0, R°C(O)R’NC.4alkyl, R°C(O)R®NH, C.4alkyINH, C,.4alkylOC(O)NH, Ye‏ ‎C142alkylC(O)OC,salkyINH, C.4alkylC(O)ONH, C1.4alkylC(0)C;alkyINH, Ci.‏ ‎LalkylC(O)NH, NR*R’S(0),C.4alkyl or NRER’S(O)n;‏ و « عبارة عن ‎١‏ وا ؟ ‎R*‏ عبارة عن ‎haloalkyl‏ بره ‎hydrogen, hydroxy, halo, C).salkyl‏ ‎٠‏ و ‎W‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ ¢ أو ‎Cs.seycloalkyl, thienyl, isoxazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyridazinyl or‏ باناوللقمر ‎phenyl,‏ ‎pyrimidinyl all of which are optionally substituted by one or more substituents‏ ‎independently selected from Ci shydroxyalkyl, hydroxy, Cisalkyl, Ci.salkoxy, Ci.‏
‏وانكللةمتطاب© بالكللة متطاب 0 1بوالة‎ Cs¢cycloalkylC 1athioalkyl, Cs.scycloalkylS, Cs. cycloalkyl, Cs.ecycloalkylCiqalkyl, C;.¢heterocycloalkyl, Cs.¢heterocycloalkylCi.qalkyl,
C1.4alkylS(0),Ci.4alkyl, C1.4alkylS(O),, C 1shaloalkyl, Ci haloalkylO, halo, nitro, cyano, Cy4alkylOC.salkyl, C1.4alkylOC).4alkylOCy4alkyl, © 14alkylC(0)Cysalkyl, Ci. 4alkylC(O), C1.4alkylC(0)OC;4alkyl, C1.4alkylC(O)O, C1.salkylOC(O)Ci.4alkyl, Ci. © 4alkylOC(0), NR'*R"' Cy 4alkyl, NR'R!, NR!°R''C(0)C.alkyl, NR'°R"'C(0),
NRI’R!'C(0)OC; 4alkyl, NR'*R''C(0)O, NR'R!'0C(0)C alkyl, NR''R''OC(0),
R''C(O)R!*NCyalkyl, R"'C(O)R'*NH, Ci.4alkylOC(0)C1.4alkyINH, Ci. (alkylOC(O)NH, Cy 4alkylC(O)OC alkyINH, CyalkylC(O)ONH, C, .alkylC(0)C1. salkyINH, C;salkylC(O)NH, NR'’R"'S(0),C14alkyl or NR!R"'S(O)n; ٠١
CHa, 0, S, 5)0. NH or NCy4alkyl ‏عبارة عن‎ X : ‏عن‎ De Y hydrogen, halo, C;.alkyl, C,.4alkoxy, C.sthioalkyl, C,4haloalkyl, Cj. haloalkylO, nitro, cyano, hydroxy, R12C(0), R20C(0), R**C(0)0, S(0).C14alkyl, RZRNS(O),, benzyloxy, imidazolyl, C1_salkyINHC(O), NR’R" C(O), C1.4alkylC(O)NH or NR'R"; Yo ‏عبارة عن © وا‎ Z : ‏من‎ J) K > 3 R’, RS, RE, rR’, RY R! lL R!2 and RE ‏كما يتم اختيار‎ hydrogen, ‏,(10)0بوللةر‎ NHR'C(O) and C.alkyl; and
Yéan
_ VY —_
R’ is hydrogen, Ci.salkyl, C1.6alkylC(0)OCy alkyl, C1.5alkylC(0)O, C1.6alkylOC(O)C1. satkyl, C1.6alkylOC(O), C1.5alkylC(0), Cs.ioheteroarylC 1salkyl, Cs.joheteroaryl, Cs. 1oarylCjsalkyl, Cs.jaryl, Cs.scycloalkylC 13alkyl or Cs.scycloalkyl; . ‏او ملح منه مقبول صيدلياً‎ : ‏عبارة عن‎ A ‏حيث ان‎ (D ‏كما يتعلق احد نماذج ا لاختراع بمركبات من الصيغة‎ ° ‏بانكللم©‎ C,¢hydroxyalkyl, C.scyanoalkyl, cyano, C¢nitroalkyl, nitro, S(0)nCi-salkyl,
Cgalkoxy, Cs.7cycloalkylC, alkyl, Cs.scycloatkyl, Cs.7heterocycloalkyl, Cs. ;heterocycloalkyCealkyl, C;¢haloalkyl, C,.6alkylC.gthiolakyl, Ci.gthioalkyl, Ci. 6alkylOC;.¢alkyl, © _alkylOC.alkylOC, alkyl, Ci.6alkylOC, alkylO, CalkylC(O)Ci. salkyl, C1.6alkylC(O), C1.6alkylC(0)OC alkyl, C1.6alkylC(O)O, C1.6alkylOC(O)C1. ٠١ salkyl, C1.6alkylOC(O), 1100)0(« ‏رك تي‎ alkyl, NR°R®, NR’R°C(0)C.salkyl,
NR’R®C(0), NR’R°OC(O)C1.salkyl, NR’R®0OC(0), R’NH, Cs.joarylCy.3alkyl, Cs.ioaryl,
Cs.ioheteroarylCi.salkyl, Cs.ioheteroaryl, ‏وا‎ aryl ‏الغير متجاتس او‎ cycloalkyl ‏وا‎ cycloalkyl ‏وبذلك يمكن على نحو اختياري استبدال‎ : ‏غير متجانس بواسطة واحد او اكثر من البدائل التي يتم اختيارها بشكل مستقل من‎ aryl \o halo, cyano, hydroxy, C,.4alkyl, Ci4alkoxy, C 1shaloalkyl, C;4alkylOC(O), Ci. 4alkylOC 14alkyl, C 1 4alkylS(O), and C 1-shaloalkylO yéan
_ A — 0 ‏حلقة حلقية غير متجانسة بعدد اطراف من‎ RY ‏تشكل معاً مع‎ A ‏وا‎ hydrogen ‏عبارة عن‎ R*
O,Nand 8 ‏ىلا 1 ذات عدد واحد اواكثر من الذرات الغير متجانسة المختارة بشكل مستقل من‎ : ‏يتم اختيارهما بشكلع مستقل من رابطة‎ R! and ‏قل‎ ‎hydrogen, oxy, Cialkyl, C ;4hydroxyalkyl, C14alkylOC 1.qalkyl, C;.4alkylSCialkyl and
C,.shaloalkyl; ©
Cis alkyl ‏ما‎ hydrogen ‏عبارة عن‎ R? : ‏عبارة عن‎ Ry ‏بالتتقمو‎ Cs.joarylC 1aalkyl, Cs.10arylO, Cs.10arylOC4alkyl or Cs.ioheteroaryl, ‏التي من الممكن استبدالها اختيارياً بواسطة واحد او اكثر من البدائلل التي يتم اختيارها بشكل مميز‎
B ‏مستقل من‎ ٠ : ‏و 3 عبارة عن‎
C1shydroxyalkyl, hydroxy, Ci.alkyl, C,alkoxy, Ci4alkylC.sthioalkyl, Ci.4thioalkyl,
CsscycloalkylCi.sthioalkyl, Ci.scycloalkylS, C1.3alky1S(0),C14alkyl, Ci3alkylS(O)n, Ci. shaloalkyl, Cj4haloalkylO, halo, nitro, cyano, C.4alkylOC; 4alkylOC4alkyl, Cy. 4alkylC(0)C).salkyl, Ci.4alkylC(O), C 14alkylC(0)OC; alkyl, C14alkylC(O)O, Ci. \o 4alkylOC(0)C.alkyl, Cy4alkylOC(O), NRPR®C alkyl, NR®R®, NR*R’C(0)C.4alkyl,
NR®R’C(0), NR®R°OC(0)C4alkyl, NR*'R’OC(O), NR®R’C(0)OC, 4alkyl,
- aq - ‏,دروا ثبت‎ R°C(O)R*NC alkyl, R°C(O)R®NH, ‏متتل والقده‎ C;.4alkylOC(O)NH,
C1.4alkylC(0)OC4alkyINH, ‏لمالقير‎ 0)0(01 C,.4alkylC(O)C,.4alkyINH, Ci. 4alkylC(O)NH, NR®R’S(0)C; 4alkyl or NR]RS(O)n; ‏وا ؟‎ ١ ‏و « عبارة عن‎ hydrogen, hydroxy, halo, ‏الوللقير‎ or C4 haloalkyl ‏عبارة عن‎ R'y © : ‏و 17 عبارة عن‎ phenyl, C;.alkyl, Cs.scycloalkyl, thienyl, isoxazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyridazinyl or pyrimidinyl ‏وكل منها يتم استبداله اختيارياً بواسطة واحد او اكثر من البدائل التي يتم اختيارها بشكل مستقل من‎
SAR
C1.shydroxyalkyl, hydroxy, Ciaalkyl, C.4alkoxy, C14alkylCy4thioalkyl, Cy4thioalkyl,
Cs.¢cycloalkylC4thioalkyl, Cs.¢cycloalkylS, Cj.gcycloalkyl, Ci.¢cycloalkylCialkyl, Cs. ¢heterocycloalkyl, Cs.gheterocycloalkylCi.qalkyl, C1.4alkylS(0),Ci.4alkyl, Ci. 4alkylS(O),, C;.shaloalkyl, C,4haloalkylO, halo, nitro, cyano, C 1-4alkylOC alkyl, Ci. 4alkylOC1.4alkylOC) alkyl, Ci4alkylC(O)C.salkyl, C4alkylC(0), C1.4alkylC(O)OC;. Vo salkyl, C1.4alkylC(0)O, Ci.4alkylOC(O)Ci4alkyl, C 14alkylOC(0), NR'R"C}salkyl,
NRI°R!, NR'’R''C(0)C}alkyl, NR'°R"'C(0), NR'°R''C(0)OC;.qalkyl,
NR'R!'C(0)0, NR*R''OC(0)C,alkyl, NR'’R"'OC(0), ‏ال‎ C(O)R!’NC, alkyl,
R!'C(O)R'*NH, C14alkylOC(O)Ci4alkylNH, C;4alkylOC(O)NH, C14alkylC(O)OC:. yéean
- ١و.‎ = salkyINH, C1-4alkylC(O)ONH, C 14alkylC(O)C;-salkyINH, Ci.4alkylC(O)NH,
NR'R''S(0),C alkyl or NR'R"'S(O)y;
CHa, O, S, S(O)n, NH or NCp.4alkyl ‏عبارة عن‎ X ‏و‎ ‎: ‏عبارة عن‎ Y ‏و‎ ‎hydrogen, halo, Ci4alkyl, Cysalkoxy, Ci _sthioalkyl, C4haloalkyl, ‏مر‎ haloalkylO, nitro, 5 cyano, hydroxy, R'2C(0), R20C(0), R"*C(0)0, ‏بالوللقب5)0(:0‎ RI’RENS(O)s, benzyloxy, imidazolyl, C;4alkyINHC(O), NR’R"C(0), C1.4alkylC(O)NH or NR'ZR"; ‏و 7 عبارة عن © وا‎ : ‏بشكل مستقل من‎ RS RE RE RRR, RZ and RP ‏حيث يتم اختيار‎ hydrogen, C1.¢alkylC(0), NHR’C(O) and ‏اولتقي‎ ٠١ : ‏و 7 عبارة عن‎ hydrogen, Cj.salkyl, C 1.6alkylC(0)OC, alkyl, C;.6alkylC(O)O, C1.6alkylOC(O)C;. jalkyl, C1.4alkylOC(O), Ci.6alkylC(O), Cs.1oheteroarylC).zalkyl, Cs.joheteroaryl, Cs. 10arylCsalkyl, Cs.joaryl, Cs.scycloalkylCy.3alkyl or Csgcycloalkyl; . ‏او ملح منه مقبول صيدلياً‎ 0
R'andR"™ ‏ث م عبارة عن 271117 و‎ Lia 1 ‏للاختراع بمركبات للصيغة‎ AT ‏ويتعلق مظهر‎ : ‏يتم اختيارها بشكل من رابطة‎
Y£41 hydrogen, oxy, C 14alkyl, Ci4hydroxyalkyl, C14alkylOC alkyl, Ci.4alkylSC 1-4alkyl and
C,.shaloalkyl;
Cis alkyl ا١‎ hydrogen ‏عبارة عن‎ R? : ‏عبارة عن‎ R
Cs.joaryl, Cs.jparylCialkyl, Cs.10arylO, Cs.jparylOCisalkyl or Cs.joheteroaryl © ‏والتي يمكن استبدالها اختيارياً بواسطة واحد او اكثر من البدائل التي يتم اختيارها بشكل مستقل من‎ : ‏عبارة عن‎ B ‏5و‎ ‎C1.shydroxyalkyl, hydroxy, ‏اتوللقير‎ Ci.salkoxy, C 14alkylCgthioalkyl, C;4thioalkyl,
Cs.¢cycloalkylCj.4thioalkyl, Cj.¢cycloalkylS, C 13alkylS(0),Ci4alkyl, Ci2alkylS(O)s, Ci- shaloalkyl, C.shaloalkylO, halo, nitro, cyano, C1.4alkylOC.4alkylOCj.4alkyl, Ci. Ye 4alkylC(0)C; 4alkyl, Cy.4alkylC(O), C14alkylC(O)OC 14alkyl, C4alkylC(0)O, Cy. (alkylOC(0)Cysalkyl, C14alkylOC(0), NR*R’Cyalkyl, NR*R’, NR'R’C(O)C.salkyl,
NR!R’C(0), NR!R’OC(0)C;4alkyl, NR*R’OC(0), NR*R’C(0)OC; 4alkyl,
NR®R’C(0)0, R°C(O)R®NC.qalkyl, R°C(O)R®NH, C.salkyINH, C;.salkylOC(O)NH,
C14alkylC(0)OC4alkyINH, C,.4alkylC(O)ONH, C1.4alkylC(0)C,.4alkyINH, Ci. Vo
LalkylC(O)NH, NR®R’S(0),C) alkyl or NR*R’S(O)y; ‏وا ؟‎ ١ ‏عبارة عن‎ 1 hydrogen, hydroxy, halo, ‏براه توللقم©‎ haloalkyl ‏عبارة عن‎ R
Yedan
: ‏و 7 عبارة عن‎ hydrogen, or phenyl, C;alkyl, C37cycloalkyl, thienyl, isoxazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyridazinyl or pyrimidinyl ‏وكل منهما يتم استبداله اختيارياً بواسطة واحد او اكثر من البدائل التي تم اختيارها بشكل مستقل‎ © : ‏من‎ ‎Cshydroxyalkyl, hydroxy, Cialkyl, ‏بالإكللة متطاير0 ,انكللة متطابر10بوالقير0 ودلافير‎ © ‏,ابوالةمتطاب © الوللة ماهو‎ CscycloalkylS, Cs.scycloalkyl, Cs.ccycloalkylC.salkyl, Cs. sheterocycloalkyl, Cs.gheterocycloalkylCi.salkyl, ‏و(5)0 ملقب‎ 1salkyl, 0 4alkylS(O),, ‏,باتؤللةملقطبر‎ C;_4haloalkylO, halo, nitro, cyano, Ci.4alkylOCy alkyl, Ci. ٠١ ‏بالوللقب 00 1وللةب :00 1والق‎ 0 1-4alkylC(O)C;.salkyl, C4alkylC(0O), C 14alkylC(0)OC;. salkyl, Ci.4alkylC(O)O, C1.4alkylOC(O)C alkyl, C14alkylOC(0), NR'*R"'C_salkyl, ‏اللو الي‎ NRR''C(0)C;.4alkyl, NR'R''C(0), NR'’R"'C(0)OC}.salkyl,
NR'R!'C(0)0, NR'R"'0C(0)C}.salkyl, NR'’R'OC(0), R''C(O)R'’NC, alkyl,
R!'C(O)R!®NH, C,4alkylOC(O)C,4alkyINH, C;4alkylOC(O)NH, C;.4alkylC(0)OC,. Yo salkyINH, C;_4alkylC(O)ONH, C;.4alkylC(O)Ci4alkyINH, Cy4alkylC(O)NH,
NR'R"S(0),C1alkyl or NR'R"'S(0)y;
CH,, ©, S, 5)0( NH or NC 4 alkyl ‏عبارة عن‎ X ‏و‎ ‎: ‏عبارة عن‎ Yo hydrogen, halo, C;4alkyl, Cj4alkoxy, Ci4thioalkyl, ‏مر ,انكللةملقطبرنا‎ haloalkylO, nitro, cyano, hydroxy, R'2C(0), R20C(0), R™*C(0)0, $(0),C)4alkyl, RR *NS(O),, benzyloxy, imidazolyl, CalkyINHC(O), NR'?R"*C(0), C,4alkylC(O)NH or NR'’R"; ‏يتم اختيارها بشكل مستقل من‎ RY, RE RE RE RORY, RZ and RP ‏عبارة عن © وا 8 و‎ Z ‏و‎ ‎hydrogen, ‏أنوللدرن‎ ))0(« 11117 70)0( and ‏توللمضين‎ : © : ‏عن‎ ple RT hydrogen, C.salkyl, ‏10)0(00بوالقومر©‎ alkyl, Ci.6alkylC(O)O, ‏ملقم‎ 000)0(6 salkyl, Cy.6alkylOC(O), C;.5alkylC(O), Cs.ioheteroarylCi.zalkyl, Cs.jpheteroaryl, Cs. 10arylCy.3alkyl, Cs.joaryl, Cs.scycloalkylCi.zalkyl or C3 ¢cycloalkyl; . ‏او ملح منها مقبول صيدليا‎ ٠ : ‏عبارةٍ عن‎ A ‏ويتعلق احد نماذج الاختراع بمركبات الصيغة 1 حيث ان‎ ‏بالوللة«متل تيمر باتكللةر©‎ C;.¢alkoxy, Cs.scycloalkyl, Cs.7heterocycloalkyl, © haloalkyl, ‏,انوللةم100بوللة.ر©‎ C;.6alkylOC;4alkylOC; alkyl, C;6alkylC(O)OC,.¢alkyl,
C1.6alkylOC(0), HOC(0), NR°R°C}.galkyl, NR’R®C(0), ‏,رما تع‎ R’NH, Cs. 10arylCysalkyl or Cs.jparyl or Cs.joheteroaryl, whereby the cycloalkyl, heterocycloalkyl, yo aryl or heteroaryl : ‏ويمكن استبدالها اختيارياً بواسطة واحد او اكثر من البدائل المختارة بشكل مستقل من‎ ‏الاح‎
— $ \ _— ‎halo, cyano, hydroxy, C;.salkyl, C,.4alkoxy, Cishaloalkyl, C;4alkylOC(O), C,.‏ ‎4alkylOC_4alkyl and C,.salkylS(O),‏ و ‎A‏ تشكل معاً مع ‎RX‏ حلقة حلقية غير متجانسة ب © اطراف ذات واحد او اكثر من الذرات الغير متجانسة يتم اختيارها بشكل مستقل من 0 و ‎١١‏ . © ويتم على نحو مستقل اختيار 81 و ‎R™‏ من رابطة : و ‎R?‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ و 3 عبارة عن : ‎Cs.jparylO, Cs.j0arylOCi.4alkyl or Cs.joheteroaryl, which‏ انوللقبر0 التتقو رون ,الات2ور.و0 ‎may be optionally substituted by one or more substituents independently selected from‏ ‎B;B is hydroxy, Cj.4alkyl, C;_4alkoxy, C.salkylC,.4thioalkyl, Cy.4thioalkyl, Cs. ٠١‏ ‎Cishaloalkyl or halo;‏ و(5)0 اوللقير ‎scycloalkylS, C;.3alkylS(0),C;4alkyl,‏ و ‎R*‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ ‏7 عبارة عن : ‎Cs.ocycloalkyl, pyridinyl, pyridazinyl or pyrimidinyl‏ ,اتولاةم © وكل منها يتم استبداله بواسطة واحدة او اكثر من البدائل التي يتم اختيارها على نحو مستقل من : ‎Vo‏ الوق ع1 ‎C1.shydroxyalkyl, Cs_heterocycloalkylC alkyl, halo, C;4alkylOC(O) and‏ ‎C 1 alkyl 5‏ ‎X‏ عبارة عن 0 وا 5 و ‎Y‏ عبارة عن ‎hydrogen, halo or Cialkyl‏
‎Vo -‏ - و 7 عبارة عن © وا 8 و ‎RARE Rand RY‏ يتم اختيارها على نحو مستقل من : ‎hydrogen, C,.alkylC(O), NHR'C(0) and C;.¢alkyl‏ ‎R‏ عبارة عن : اوللدماعسن. ينه ‎Cs.ioheteroarylCisalkyl‏ بولقب 100)0(0بوللعم0 بالومللقيمرن ‎hydrogen,‏ ‏© او ملح منه مقبول صيدلياً . يتعلق احد نماذج الاختراع بمركبات الصيغة 1 ‎Cus‏ أن لم ‎ble‏ عن : ‎Cishydroxyalkyl, Cs.scycloalkyl, C;shaloalkyl or NR’R6C(0);‏ ويتم اختيارها على نحو مستقل من ‎hydrogen‏ و ‎Crsalkyl‏ ‏و ‎R?‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ ‎Ve‏ لع عبارة عن : ‎Cs.i0aryl Cs.10arylOCyoalkyl or Cs.oheteroaryl‏ التي من الممكن ان يتم استيدالها اختيارياً بواسطة واحد او اكثر من البدائل المختارة من ‎B‏ ‏و ‎B‏ عبارة عن : ‎Ciaalkoxy or Ci3alkylS(O)y;‏ و « عبارة عن ؟ و ‎R*‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ ‎Vo‏ حيث ان 177 عبارة عن ‎phenyl‏ مستبدل اختياريا بواسطة واحد او اكثر من ‎halo‏
O ‏عبارة عن‎ X hydrogen ‏عبارة عن‎ Y ‏او ملح‎ hydrogen and Craalkyl ‏عبارة عن 50 1و 85 يتم اختيارها على نحو مستقل من‎ 7 . ‏منها مقبول صيدلانياً‎ ‏يتعلق احد نماذج الاختراع بمركبات الصيغة 1 حيث‎ © ‏كما تم تعريقها بعاليه و‎ R! , ‏ك1 1 م1317 1 فلج‎ RS, R’, R10 R! l RZ RB, RX Y, Ww : ‏عبارة عن‎ A hydrogen, ‏الوللقب00)0(0 انوللةمر0 ,الوللقير0‎ Cs.joheteroarylCy_salkyl or Cs.cycloalkyl. hydrogen ‏عبارة عن‎ R* ‏و‎ hydrogen ‏تكون عبارةٍ عن‎ R? ‏في احد النماذج الاضافية للاختراع‎ 0 ‏عبارة عن‎ Z ‏و‎ hydrogen ‏عبارة عن 0 و لا عبارة عن‎ X ‏اايضاً و‎ ٠ ‏عبارة عن‎ R? ‏و‎ hydrogen ‏و “ا عبارة عن‎ Cpialkyl ‏في احد النماذج أ تكون عبارة عن‎ ‏و‎ hydrogen ‏عبارة عن‎ Y 50 ‏عبارة عن‎ X ‏ايضاً و‎ hydrogen ‏عبارة عن‎ R* ‏و‎ hydrogen . 0 ‏عبارة عن‎ 7 ‏و‎ hydrogen ‏عبارة عن‎ RY ‏و‎ hydrogen ‏في احد المظاهر الاخرى للاختراع يكون 82 عبارة عن‎ ‏عبارة عن‎ X ‏الذي يتم استبداله اختيارياً بواسطة واحد او اكثر من فلورو و‎ phenyl ‏عبارة عن‎ W ٠ . 0 ‏و 7 عبارة عن‎ hydrogen ‏عبارة عن‎ Y 50 ‏الاح‎
وفي احد المظاهر م تكون ‎Ble‏ عن © بانوللقما ماعطو ‎Cy.¢hydroxyalkyl, Cyalkoxy, Cs.7cycloalkyl,‏ اتوالةر ‎C1.6alkylC(O)OC,.¢alkyl,‏ بانكالقي 060 1 بكللهم 00 1بوللدمر ‎haloalkyl, CalkylOC,.¢alkyl,‏ ‎C16alkylOC(0), HOC(0), NR*R®C, galkyl, NR’R®C(0), NR’R°OC(0), R'NH, Cs.‏ ‎10arylCysalkyl or Cs. jparyl, Cs.joheteroaryl, 2‏ ‎Cua‏ بواسطتها من الممكن على نحو اختياري استبدال ‎cycloalkyl s cycloalkyl‏ الغير متجانس ‎ill aryl‏ متجانس بواسطة واحد او اكثر من البدائل التي يتم اختيارها من : 0 (100)0مللقر ‎halo, cyano, hydroxy, C;.salkyl, Ci.4alkoxy, Ci4haloalkyl,‏ ‎4alkylOC_4alkyl and C;.4alkylS(O),‏ ‎٠‏ و ‎RX‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ وا ‎A‏ تشكل ‎RX lee‏ حلقة حلقية غير متجانسة بخمس اطراف ذات واحدة او اكثر من الذرات الغير متجانسة التي يتم اختيارها بشكل مستقل من 50 لو كع ,ئع اج ‎and‏ لج ‎RE RRR,‏ يتم اختيارها بشكل مستقل من : ‎NHR’C(0) and C; galkyl‏ «(0)0 الوللة رن ‎hydrogen,‏ ‏و 8 عبارة عن : ‎Vo‏ ,00)0(0 ابوللةم.ر0 ‎Ci.6alkylC(O)O,‏ ,الوللقي 0)0(00 ابوللةم رن ‎hydrogen, Cy.¢alkyl,‏ ‎salkyl, C1.6alkylOC(0), Ci.6alkylC(O), Cs.ioheteroarylC;_salkyl, Cs.joheteroaryl, Cs.‏ ‎10arylCy_salkyl, Cs.jearyl, Cs.scycloalkylC,.salkyl or Cs ¢cycloalkyl.‏ ‎Year‏
و في احد النماذج ‎A‏ عبارة عن 1والوماعوبوى في احد النماذج ‎A‏ عبارة عن ‎cyclopropanyl, cyclobutanyl or cyclopentanyl‏ وفي احد النماذج م عبارة عن ‎substituted with hydroxy or methyl‏ ابوللدماه روجو وفي احد النماذج ‎A‏ عبارة عن ‎Cysheterocycloalkyl‏ وفي احد النماذج ‎A‏ عبارة عن بيروليدينيل © مستبدل اختياريا ب ‎tert-butyl-carboxylate‏ ‏وفي احد النماذج ‎A‏ عبارة عن : ‎methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-‏ ‎butyl, n-pentyl, i-pentyl, neo-pentyl, n-hexyl or i-hexyl.
In one embodiment A is methyl,‏ ‎ethyl, n-propyl, i-propyl or i-butyl,‏ ‎٠١‏ وفي احد النماذج ‎A‏ عبارة عن ‎Ci.ohaloalkyl‏ ‏وفي احد النماذج م عبارة عن : ‎fluoromethyl, difluoropropyl, trifluoropropyl, fluoroethyl, difluoroethyl, trifluoroethyl,‏ ‎fluoropropyl, difluoromethyl, trifluoromethyl,chloromethyl, dichloromethyl,‏ ‎trichloromethyl or fluorochloromethyl.‏ ‎٠‏ وفي احد النماذج ‎Ble A‏ عن ‎Cishydroxyalkyl‏ ‏وفي نموذج اضافي .م عبارة عن ‎dy Cpshydroxyalkyl‏ احد النماذج م عبارة عن :
— ] \ — ‎hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxy-i-propyl, hydroxy-n-propy, hydroxy-n-butyl,‏ ‎hydroxy-i-butyl, hydroxy-s-butyl or hydroxy-t-butyl.‏ وفي نموذج اضافي ‎Jal‏ تكون ‎A‏ عبارة عن ‎Croalkoxy‏ وفي نموذج اضافي اخر تكون ‎A‏ عبارة نع ‎methoxy‏ وفي نموذج بديل تكون م عبارة عن 1طلله,10/100ل:., وفي احد النماذج تكنو م عبارة عن ‎methoxymethyl, methylethoxy or ethylmethoxy‏ وفي نموذج اخر تكون ‎A‏ عبارة عن أوالق0,.2811010)0(0,2 وفي تموذج اضافي ‎A‏ عبارة عن ‎methylethoxymethyl‏ . في نموذج اضافي اخر م تكون ‎ble‏ عن : ‎t-butyl-OC(0), n-butyl-OC(0O), i-propyl-OC(O), n-propyl-OC(O), ethyl-OC(O), methyl-‏ ‎OC(0) or HOC(O). ٠١‏ وفي احد النماذج ‎A‏ عبارة عن ‎Cs.10arylCysalkyl or Cs.joaryl‏ وفي نموذج اخر ‎A‏ عبارة عن ‎phenyl‏ وفي نموذج اضافي اخر ‎A‏ عبارة عن ‎phenyl‏ مستبدل ب ‎trifluoromethyl‏ وفي احد النماذج الاضافية ‎A‏ عبارة عن ‎phenylCialkyl‏ وفي نموذج اخر م عبارة عن ‎benzyl‏ وفي احد النماذج ‎A‏ عبارة عن : ‎Cs joheteroarylCy alkyl or Cs.joheteroaryl Ve‏ وفي ‎aad‏ النماذج ‎A‏ عبارة عن : ‎oxazolyl, furanyl, thiophene, pyrimidinyl,thiazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, imidazolyl,‏ ‎triazolyl, oxadiazolyl, benzoimidazolyl, benzothiophene, benzothiazolyl, imidazolidine-‏ ‎2,4-dione, pyrazolo[1,5-a]pyridinyl or pyridinyl‏ ‎yean‏
- .ا - وفي احد النماذج ‎A‏ مستبدلة اختيارياً بواحد او اكثر من البدائل المختارة بشكل مستقل من ‎C1.3alkylOC;.salkyl,‏ بالكللةملقطير0 ‎Cisalkoxy, Ci.4alkylOC(O),‏ باتوللقية ‎hydroxy,‏ ‎cyano, halo or C;.3alkylS(O);.‏ في احد النماذج الاخرى الاضافية ‎A‏ عبارة عن ‎thiazolyl‏ مستبدل ب ‎methyl‏ . © في مظهر اضافي اخر ‎A‏ تشكل معا مع ‎RY‏ حلقة حلقية غير متجانسة ‎Lala‏ باطراف * وا 6 اهل واحد او اكثر من الذرات الغير متجانسة مختارة على نحو مستقل من © و 17 . وفي احد النماذج ‎A‏ تشكل معا مع 38 مجموعة ‎imidazolidine-2,4-dione‏ وفي نموذج اضافي ‎A‏ عبارة عن ‎NR'R*Cralkyl or NRR®‏ وفي احد النماذج ‎A‏ عبارة عن 1911 ‎cus‏ ان ‎Ble R6‏ عن ‎NHC(0)-‏ وفي مظهر بديل ‎A‏ عبارة عن (1187850)0 و 85 و ‎R6‏ على نحو مستقل عبارة عن ‎000٠‏ : ‎hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, n-pentyl, i-pentyl or‏ ‎neo-pentyl‏ ‏وفي احد النماذج يكون كل من 18 و ‎R®‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ . في احد النماذج 185 و ‎R6‏ عبارة نع ‎.methyl‏ ‎Ve‏ في احد النماذج الإضافية ‎R®‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ و ‎R6‏ عبارة عن : ‎methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, i-pentyl or‏ ‎neo-pentyl‏ ‎Yean‏
في نموذج اخر ‎A‏ عبارة عن ‎R'NH‏ وفي احد النماذج 18 عبارة عن ‎furan-methyl‏ . في احد النماذج ‎R7‏ عبارة عن ‎CpaalkylOC(0)Ciaalkyl‏ . في نموذج اخر يكون 1 عبارة عن ‎formamide‏ . في ‎aal‏ النماذج 3ج عبارة عن ‎Cs.joaryl, Cs.10arylCi.salkyl, Cs.q0arylO, Cs.10arylOCiqalkyl‏ ‎or Cs.joheteroaryl ©‏ التي من الممكن استبدالها اختيارياً بواسطة واحد او اكثر من البدائل مختار بشكل مستقل من ‎B‏ ‏3 عبارة عن : ‎Cs.ecycloalkylS,‏ ,والإغللةمتطابر© ‎Cy.qalkoxy, C;4alkylC).gthioalkyl,‏ بالوللقيره ‎hydroxy,‏ ‎C1.3alkylS(0),C.salkyl, C3alkylS(O)n, Ci.shaloalkyl or halo‏ ‎٠١‏ و « عبارة عن عدد ‎١‏ وا ؟ وفي احد النماذج 3ج عبارة عن ‎phenyl‏ وفي نموذج اخر ع1 تكون ‎le‏ عن ‎phenyl‏ مسمتبدل بواحد او اكثر من 3 . وفي مظهر اضافي 1 عبارة عن ‎phenyl‏ ‏مستبدل بواحد او اكثر من البدائل المختارة بشكل مستقل من : ‎hydroxy, methoxy, ethoxy, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-‏ ‎butyl, trifluoromethyl, fluoro, chloro, methylsulfanyl, ethylsulfanyl,‏ ‎cyclopropylsulfanyl, methylsulfanylethyl, ethylsulfanylmethyl, ethylsulfinylmethyl, Vo‏ ‎methylsulfinylethyl or methylsulfonyl.‏ ‎yean‏
‎vy —‏ - في نموذج اخر 83 ‎Ble‏ عن ‎phenyl‏ مستبدل بواسطة ‎methoxy‏ . في نموذج اخر اضافي 183 عبارة عن ‎phenyl‏ مستبدل بواسطة ‎fluoro‏ ؛ في نموذج اخر 183 تكون ‎phenyl‏ غير مستبدل ب ‎A. fluoro‏ نموذج اضافي ‎R?‏ عبارة عن ‎phenyl‏ مستبدل ب ‎chloro‏ . في نموذج ‎A‏ 83 عبارة نع ‎phenyl‏ مستبدل ثنائياً ب ‎fluoro‏ وا ‎chloro‏ في نموذج اضافي ‎rR’‏ ‏© عبارة عن ‎phenyl‏ مستبدل ب ‎methyl‏ . في نموذج اخر 183 عبارة عن ‎phenyl‏ مستبدل ثنائياً او ثلاثياً ب ‎methyl‏ . في نموذج اخر اضافي ‎rR?‏ عبارة عن ‎phenyl‏ مستبدل ثنائياً ب ‎methyl‏ و ‎fluoro‏ . وفي نموذج اخر تكون ‎RP‏ عبارة عن ‎phenyl‏ مستبدل ثنائياً ب ‎ob. methoxy s methyl‏ نموذج اخر اضافي تكون 183 عبارة عن ‎phenyl‏ مستبدل ثنائياً ب ‎methoxy s fluoro‏ وفي احد النماذج ‎٠‏ تكون ‎RO‏ عبارة عن ‎CaarylCraalkyl‏ وفي نموذج اضافي تكون 183 عبارة عن بنزيل . في نموذج اخر تكون 183 عبارة عن ‎phenoxymethyl‏ وفي نموذج اضافي اخر تكون ‎RP‏ عبارة عن ‎naphthalenyl‏ . في نموذج اخر تكون 183 عبارة عن ‎Cs.joheteroaryl‏ وفي احد النماذج تكون 3ع عبارة عن ‎3-pyridinyl or 4-pyridinyl‏ . مستبدل ب ‎methoxy‏ . في احد النماذج الاضافية تكون بز ‎le‏ عن الإ0003:201010060205760. وفي ‎zi,‏ اشر تكون ‎RP‏ عبارة عن ‎quinolinyl‏ . يذ ‎VO‏ احد النماذج تكون ع1 عبارة عن ‎.dihydrobenzofuranyl‏ ‏في احد النماذج تكون 177 عبارة عن ‎phenyl‏ مستبدل ب ‎halo‏ ¢ في احد النماذج تكون 177 عبارة نع ‎phenyl‏ مستبدل ب ‎fluoro‏ . وفي نموذج اخر اضافي تكون 7 عبارة عن مستبدل ب ‎fluoro‏ . في نموذج اضافي اخر تكون ‎W‏ عبارة عن ‎phenyl‏ مستبدل ب ‎chloro‏ . في احد النماذج تكون ‎Ble W‏ عن ‎phenyl‏ مستبدل ب اا
‎yy —‏ ‎methylOC(O)-‏ في نموذج اضافي تكون ‎W‏ عبارة عن ‎phenyl‏ مستبدل . في احد النماذج تكون ‎Ble w‏ عن ‎Jaga phenyl‏ ب ‎hydroxymethyl‏ وفي احد النماذج تكونن ‎w‏ عبارة عن ‎phenyl‏ مستبدل ب ‎٠ morpholinylmethyl‏ وفي نموذج اخر ااضفي تكون ‎w‏ عبارة نع ‎benzoate‏ . © في نموذج اضافي 7 عبارة عن ‎pyridinyl, pyridazinyl or pyrimidinyl‏ وفي نموذج اخر ‎Ww‏ ‏عبارة عن ‎pyridazinyl‏ مستبدل ب ‎halo‏ . وفي احد النماذج ‎W‏ عبارة عن ‎cyclopentanyl‏ يو نموذج اخر 17 عبارة عن ‎n-propyl‏ وفي نموذج ‎XA)‏ عبارة عن + وفي نموذج اخر 7 ‎le‏ عن 0 وفي ‎gis‏ اخر ‎Z‏ عبارة عن 5 وفي نموذج اخر ‎R™‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ يفو نوذج اخر أ عبارة عن ‎methyl, ethyl or n-propyl, i-propyl, n-butyl or i-butyl‏ وفي نموذج ‎٠‏ اضافي ‎R!‏ عبارة عن ‎methyl‏ و في نموذج اخر ‎R'‏ عبارة عن ‎ethyl, n-propyl or‏ ‎methylpropyl‏ . وفي نموذج ‎A‏ أي عبارة عن ‎methoxymethyl‏ وفي نموذج اخر اضافي ‎R!‏ ‏عبارة عن ‎hydroxymethyl‏ وفي تموذج اضافي لج عبارة عن ‎trifluoromethyl‏ . وفي احد النماذج 8ل عبارة عن رابطةعندما !1 تكون عبارة عن ‎oxy‏ . وفي احد النماذج تكون عبارة نع ‎hydrogen‏ . وفي نموذج تكون ‎Ble RY‏ عن ‎hydrogen‏ . وفي احد النماذج تكون ‎Y‏ عبارة ‎Yo‏ نع ‎hydrogen‏ و في نموذج اخر تكون 7 عبارة عن ‎halo‏ وفي نموذج اضافي تكون ‎Y‏ عبارة نع ‎chloro‏ و في نموذج تكون ‎Y‏ عبارة عن ‎methyl‏ وفي احد المظاهر للاختراع الحالي يوفر المركب المستقل الاتي : ‎N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenyl-propan-2-‏ ‎yl]cyclopropanecarboxamide,‏ ‏اا
2,2 2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenyl-propan-2- yl]acetamide,
N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenyl-propan-2-yl]propanamide, methyl N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenyl-propan-2- yl]carbamate, 5
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-phenyl-propan-2-yl]-2-hydroxy-2- methyl-propanamide, 2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3- methoxyphenyl)propan-2-yl]acetamide,
N-[(1R,2S)-1-(4-ethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl}-2- Ye. hydroxy-acetamide,
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]- 2,2-dimethyl-propanamide,
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4-methylsulfanylphenyl)propan-2- yl]-2-methoxy-acetamide, Yo [(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4-methylsulfanylphenyl)propan-2- yl]carbamoylmethyl acetate,
—_ Y ‏اج‎ —
N-[(IR,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1- (4-methylsulfanylphenyl)propan-2- yl]-2-hydroxy-acetamide,
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1 -(4-methylsulfonylphenyl)propan-2- yl]-2-hydroxy-acetamide, 2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(4- 8 methylsulfanylphenyl)propan-2-yl]acetamide,
N-[(1R,25)-1-(4-ethylsulfanylphenyl)-1-[1-(4 -fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2- yl1]-2,2,2-trifluoro-acetamide,
N-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylsulfanylphenyl)-1-[1 ~(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy- propan-2-yl]-2,2,2-trifluoro-acetamide, Ve
N-[(IR,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1 -phenyl-propan-2-yl]-2-hydroxy- acetamide,
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1 -(6-methoxypyridin-3-yl)propan-2- yl]cyclopropanecarboxamide,
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(6 -methoxypyridin-3-yl)propan-2- Yo ylJeyclopropanecarboxamide,
Yea
N-[(IR,2S)-1-(2,5-dioxabicyclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-8 -yD)-1-[1-(4- fluorophenyl)indazol-5-yl]Joxy-propan-2-yl]-2,2,2-trifluoro-acetamide , 2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylJoxy-1-naphthalen-2-yl- propan-2-yljacetamide,
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] oxy-1-naphthalen-2-yl-propan-2-yl]-2- © hydroxy-acetamide,
N-[(1R,2S)-1-(3-ethylphenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylJoxy-propan-2-yl]- 2,2,2-trifluoro-acetamide,
N-[(1R,2S)-1-(3-ethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -yl]Joxy-propan-2-yl]-2- hydroxy-acetamide, Ye 2,2, 2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylJoxy-1-(3- methylphenyl)propan-2-yl]acetamide,
N-[(1R,2S)-1- [4-(ethylsulfanylmethyl)phenyl]-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy- propan-2-yl}-2,2,2-trifluoro-acetamide,
N-[(1R,28)-1-[4-(ethylsulfinylmethyl)phenyl]-1- [1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- Yo propan-2-yl]-2,2,2-trifluoro-acetamide,
N-[(1R,28)-1-[4-(ethylsulfanylmethyl)phenyl]-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy- propan-2-yl]-2-hydroxy-acetamide, 4-amino-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-phenyl-propan-2- yl]butanamide,
N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy- 1 -phenyl-propan-2-yl]acetamide, 2
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-phenyl-propan-2-yl]-3-methoxy- propanamide,
N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-phenyl-propan-2-yl]-2-methoxy- acetamide,
N-[(1R,25)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenyl-propan-2-yl]benzamide, Ve
N-[(IR,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy- 1 -phenyl-propan-2-yl]-2-phenyl- acetamide, [(1R,25)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenyl-propan-2-yl] carbamoylmethy] acetate, methyl [(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1 -pheny!l-propan-2- ٠١ yl]carbamoylformate,
[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-phenyl -propan-2-yljcarbamoylformic acid,
N-[(IR,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1 -phenyl-propan-2-yl]-2-methyl- propanamide, 2-chloro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1 -phenyl-propan-2- 8 yllacetamide, 2,2-dichloro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1 -phenyl-propan-2- yllacetamide, 2,2,2-trichloro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1 -phenyl-propan-2- yl]acetamide, Ye
N-[(IR,2S5)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1 -phenyl-propan-2-yl]butanamide,
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-phenyl -propan-2-yl]-2,2-dimethyl- propanamide,
N-[(IR,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1 -phenyl-propan-2- yl]eyclobutanecarboxamide, \o 2,2-difluoro-N-[(1R,2S)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]Joxy-1-phenyl-propan-2- yl]acetamide,
—_ Y q — 2-fluoro-N-[(1R,2S)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1 -phenyl-propan-2- yllacetamide,
N-[(IR,2S)-1-(4-ethylphenyl)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] oxy-propan-2-yl]- 2,2 2-trifluoro-acetamide, 2-chloro-2-fluoro-N-[(1R,2S)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1 -phenyl-propan- 2 2-yl]acetamide, (25)-N-[(1R,28)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] 0xy-1-phenyl-propan-2-yl1]-2- hydroxy-propanamide, 2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylJoxy-1-(3- hydroxyphenyl)propan-2-yljacetamide, Ye
N-[(1R,2S)-1-(4-ethylphenyl)-1- [1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylJoxy-propan-2-yl]-2- fluoro-acetamide,
N-[(1R,2S)-1 -(4-ethylphenyl)-1-[1 ~(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl] -2- methyl-propanamide,
N-[(1R,28)-1-(4-ethylphenyl)-1- [1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylJoxy-propan-2-yl]-2,2- Vo dimethyl-propanamide,
- ©! 2-fluoro-N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -yl]oxy-1-(3- methoxyphenyl)propan-2-yljacetamide,
N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-2- methoxy-acetamide,
N-[(IR,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-2- © methyl-propanamide,
N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2- yl]eyclopentanecarboxamide, (2R)-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- yl]-2-hydroxy-propanamide, ٠١ (28)-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- yl]-2-hydroxy-propanamide,
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-y1] oxy-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propan- 2-yl]-2-methoxy-acetamide,
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylJoxy-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl Jpropan- ٠ 2-yl]-2-hydroxy-acetamide,
— y \ —_
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -yloxy-1- [4-(trifluoromethyl)phenyl]propan- 2-yl]propanamide, 2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1 -(4-fluorophenyl)-6-methyl-indazol-5 -ylJoxy-1-phenyl- propan-2-yllacetamide,
N-[(1R,2S)-1-[1 -(4-fluorophenyl)-6-methyl-indazol-5-y1] oxy-1-phenyl-propan-2-yl]- © 2,2-dimethyl-propanamide,
N-[(IR,2S)-1-[1 -(4-fluorophenyl)-6-methyl-indazol-5 -yljoxy-1 -phenyl-propan-2-yl]-2- hydroxy-acetamide, 2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1 -[1 ~(4-fluorophenyl)-6-methyl-indazol-5-yljoxy- 1-(3- methoxyphenyl)propan-2-yljacetamide, Ye
N-[(1R,2S)-1-[1 -(4-fluorophenyl)-6-methyl-indazol-5 -ylJoxy-1-(3- methoxyphenyl)propan-2 -yl]-2,2-dimethyl-propanamide,
N-[(1R,2S)-1-[1 ~(4-fluoropheny!)-6-methyl-indazol-5-yljoxy- 1-)3- methoxyphenyl)propan-2 -y1]-2-hydroxy-acetamide, 2,2,2-trifluoro-N-[(2S,3S)-3- [1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] oxy-4-phenoxy-butan-2- Vo yl]acetamide,
2,2,2-trifluoro-N-[(2R,3R)-3-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-4-phenoxy-butan-2- yl]acetamide, 2,2,2-trifluoro-N-[(2S,3R)-3-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-4-phenoxy-butan-2- yllacetamide,
N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-2- 8 (2-methoxyethoxy)acetamide, 2,2,2-trifluoro-N-[(2S,3R)-3-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]Joxy-4-phenyl-butan-2- yllacetamide,
N-[(2S,3R)-3-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-4-phenyl-butan-2-yl]-2,2-dimethyl- propanamide, ٠١
N-[(28,3R)-3-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-4-phenyl-butan-2-yl]-2-hydroxy- acetamide, tert-butyl [(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3 -methoxyphenyl)propan- 2-yl]carbamoylformate,
N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2- Yo ylJoxamide,
— Y y —_ propan-2-yl [(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3- methoxyphenyl)propan-2-yljcarbamoylformate, ethyl [(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]Joxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- yl]carbamoylformate,
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl}- 8
N'-methyl-oxamide,
N-[(1R,25)-1-{1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]Joxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl}-
N'.N'-dimethyl-oxamide,
N'-[(1R,285)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-
N-propan-2-yl-oxamide, ٠١
N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-
N'-tert-butyl-oxamide,
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-4- (trifluoromethyl)benzamide,
N-[(IR,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- ١ yl]1,3-0xazole-2-carboxamide,
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- yl]1,3-0xazole-4-carboxamide,
N-[(1R,25)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- yl]furan-2-carboxamide,
N-[(IR,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl}oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- 8 yl]thiophene-2-carboxamide,
N-[(IR,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- yllpyrimidine-4-carboxamide,
N-[(1IR,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- yl|pyridine-2-carboxamide, Ye
N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]- 2,2-dimethyl-propanamide,
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenyl-pentan-2-yl]-2-hydroxy- acetamide,
N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-phenyl-pentan-2-yl]-2,2-dimethy!- Vo propanamide,
_ 7 ‏مج‎ —
N-[(IR,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)pentan-2 -yl]-2- hydroxy-acetamide,
N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylloxy-1-(3 -methoxyphenyl)pentan-2-yl]- 2,2-dimethyl-propanamide,
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylJoxy-1-phenyl-butan-2-yl] -2-hydroxy- © acetamide,
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylJoxy-1-phenyl-butan-2-yl] -2,2-dimethyl- propanamide,
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylloxy-1-(3 -methoxyphenyl)butan-2-yl]-2- hydroxy-acetamide, ٠١
N-[(IR,2S)-1-[1-(4 -fluorophenyl)indazol-5-yl] oxy-1-(3-methoxyphenyl)butan-2 -yl]-2,2- dimethyl-propanamide,
N-[(1R,2S)-1-[6-chloro-1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1 ~(4-fluorophenyl)propan- 2-yl1]-2,2,2-trifluoro-acetami de,
N-[(1R,2R)-1-[6-chloro-1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] oxy-1-(4-fluorophenyl)propan- Vo 2-ylJacetamide,
Yq
- "سم ‎N-[(1R,28)-1-[6-chloro-1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1 -(4-fluorophenyl)propan-‏ ‎2-yl]acetamide,‏ ‎2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJsulfanyl-1 -phenyl-propan-‏ ,2,2 ‎2-yl]acetamide,‏ ‎1-(Cyclopentyl)-3-{(1S,2R)-2-[ 1-(4-flucrophenyl)-1H-indazole-5-yl)oxy]-1 -methyl-2- 2‏ ‎phenyl-ethyl} urea,‏ ‎1-{(18,2R)-2-{[1-(4-Fluorophenyl)- 1H-indazole-5-ylJoxy} -1-methyl-2-phenylethyl } -3-‏ ‎(2-furylmethyl)urea,‏ ‎Ethyl N-{[(1S,2R)-2-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazole-5-ylJoxy}-1-methyl-2-‏ ‎phenylethyl]carbamoyl} glycinate, Ve‏ ‎1-((R)-1,2-Dimethylpropyl)-3-{(1S,2R)-2-[ 1-(4-fluorophenyl)-1H-indazole-5 -yl]oxy]-1-‏ ‎methyl-2-phenylethyl}urea,‏ ‎1-{(18,2R)-2-{[1-(4-Fluorophenyl)-1H-indazole-5-yl]oxy} - 1 -methyl-2 -phenylethyl}-3-‏ ‎(2-furylmethyl)thiourea ,‏ ‎N-{(18)-1-[(R)-(3-Fluorophenyl)-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazole-5-yl] oxy}methyl}- Yo‏ ‎3-methyl-butyl}-2-methoxyacetamide,‏
2,2,2-Trifluoro-N-{(15)-1-[(R)-(3-Fluoropheny!)- {[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazole-5- ylJoxy}methyl}-3-methylbutyl } -acetamide ,
N-[(1S)-(2R)-(3-Fluorophenyl)-2-{[1-(4-fluorophenyl)- 1 H-indazole-5-ylJoxy}-1- (methoxymethyl)ethyl]-2-methoxyacetamide,
N-[(15)-(2R)-(3-Fluorophenyl)-2-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-ylJoxy}-1- © (methoxymethyl)ethyl]furan-2-carboxamide,
N-[(15)-2-(3-Fluorophenyl)-2-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yl]oxy}-1- (hydroxymethyl)ethyl]-2-methoxyacetamide,
N-[(1S,2R)-1-Methyl-2-phenyl-2-{[1-(3-pyridyl)-1H-indazol-5-ylJoxy} ethyl] furan-2- carboxamide, ٠١
N-[(18,2R)-1-Methyl-2-phenyl-2-{[1-(4-pyridyl)-1H-indazol-5-ylJoxy} ethyl Jfuran-2- carboxamide,
Methyl 4-(5-{(1R,28)-2-[(2-furylcarbonyl)amino]-1-phenylpropoxy}-1H-indazol-1- yl)benzoate,
N-{(IR,25)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-phenylpropan-2-yl }-5 -methyl- Vo [1,3,4]oxadiazol-2-carboxamide,
2-methoxy-N-[(1R,2S)-1-phenyl-1-(1-pyridin-2-ylindazol-5-yl)oxy-propan-2- yl]acetamide,
N-[(1R,28)-1-[1-(6-chloropyridazin-3-yl)indazol-5-ylJoxy-1-phenyl-propan-2-yl]-2,2,2- trifluoro-acetamide, 2-methoxy-N-[(1R,2S)-1-phenyl-1-(1-pyrimidin-2-ylindazol-5-yl)oxy-propan-2- 8 ‏ألا‎ 26618111106,
N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy- 1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-2- hydroxy-acetamide, 2,2 2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-quinolin-3-yl- propan-2-yl]acetamide, Ye
N-[(IR,2S)-1-(2,5-dioxabicyclo[4.4.0]deca-7,9,1 1 -trien-8-yl)-1-[ 1-(4- fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]-2-hydroxy-acetamide,
N-[(1R,25)-1-(2,5-dioxabicyclo[4.4.0]deca-7,9,1 1-trien-8-yl)-1-[1-(4- fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]-1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide, (2S)-N-[(1R,2S)-1-(2,5-dioxabicyclo[4.4.0]deca-7,9,1 1 -trien-8-y1)-1-[ 1-(4- Vo fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]pyrrolidine-2-carboxamide, yea
N-[(IR,28)-1-[1-(4-chlorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2-yl}- 2,2 2-trifluoro-acetamide,
N-[(1R,25)-1-(2,5-dioxabicyclo[4.4.0]deca-7,9,1 1 -trien-8 -yD-1-[1-(4- fluorophenyl)indazol-5-yl}oxy-propan-2-yl]-2,2-difluoro -propanamide,
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-chlorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2-yl]- 8 2,2-difluoro-propanamide, 2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-phenyl-1-(1 -propan-2-ylindazol-5-yl)oxy-propan-2- yl]acetamide,
N-[(1R,25)-1-(1-cyclopentylindazol-5-yl)oxy-1 -phenyl-propan-2-yl]-2,2,2-trifluoro- acetamide, ٠١
N-[(IR,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-5- methyl-thiophene-2-carboxamide,
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-y] oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-3- methyl-thiophene-2-carboxamide,
N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-1- Yo methyl-pyrrole-2-carboxamide,
= وا ‎N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-y1]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-‏ ‎yl]thiophene-3-carboxamide,‏ ‎N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-‏ ‎yl]1,3-thiazole-2-carboxamide,‏ ‎N-[(1R,25)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-5- 8‏ ‎methyl-1,2-oxazole-3-carboxamide,‏ ‎N-[2-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-2-phenyl-acetyl]-2-methyl-propanamide,‏ ‎(2R)-N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-[4-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]propan-2-yl]-2-hydroxy-propanamide,‏ ‎N-[(IR,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propan- ~~ ٠‏ ‎2-yl]-1-hydroxy-cyclopropane-1-carboxamide,‏ ‎(2S)-N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-[4-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]propan-2-yl]-2-hydroxy-propanamide,‏ ‎2-trifluoro-N-[(1R,28)-1-[1-[4-(hydroxymethyl)phenyl]indazol-5-yl]oxy-1-phenyl-‏ ,2,2 ‎propan-2-yl]acetamide, \o‏ ‎2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl}indazol-5-ylJoxy-1-‏ ‎phenyl-propan-2-yl]acetamide,‏ ‏أ"
- gy -
N-[(1R,2S)-1-[1-[4-(dimethylaminomethyl)phenyl]indazol-5-yl]oxy-1-phenyl-propan-2- yl]-2,2,2-trifluoro-acetamide, 2,2,2-trifluoro-N-[(1R,25)-1-[1-[3-(hydroxymethyl)phenyl]indazol-5-yl]oxy-1-phenyl- propan-2-yl]acetamide, 2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-[3-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]indazol-5-ylJoxy-1- ° phenyl-propan-2-yljacetamide,
N-[(1R,2S)-1-[1-[3-(dimethylaminomethyl)phenyl]indazol-5-ylJoxy-1-phenyl-propan-2- yl]-2,2,2-trifluoro-acetamide, 2,2-dimethyl-N-[2,2,2-trifluoro-1-[[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-phenyl- methyl]ethyl]propanamide, ٠١
N-[(1S,2R)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(6-methoxypyridin-3-yl)propan-2- yl]cyclopropanecarboxamide,
N-[(IR,28)-1-(3,4-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-propan-2-yl]- 2,2,2-trifluoro-acetamide,
N-[(1R,2S)-1-(3,4-difluorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]- ١ 2,2,2-trifluoro-acetamide,
Yea
2,2,2-trifluoro-N-[(1R,28)-1-(3-fluoro-4-methyl-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol- 5-ylJoxy-propan-2-yl]acetamide, 2,2,2-trifluoro-N-[(1R,28)-1-(3-fluorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -yl]oxy- propan-2-ylJacetamide,
N-[(IR,2S)-1-(2,5-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylloxy-propan-2-yl]- © 2,2 2-trifluoro-acetamide,
N-[(1R,2S)-1-(2,4-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylJoxy-propan-2-yl]- 2,2,2-trifluoro-acetamide,
N-[(1R,2S)-1-(3-chlorophenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5- ylJoxy-propan-2-yl]- 2,2,2-trifluoro-acetamide, ٠١ 2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-(4-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[ 1 -(4-fluorophenyl)indazol- 5-yl]oxy-propan-2-yljacetamide, 2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-(5-fluoro-2 -methyl-phenyl)-1-[1-(4-fluoropheny!)indazol- 5-ylJoxy-propan-2-yl]acetamide, 2,2 2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-(5-fluoro-2 -methoxy-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol- ٠ 5-yljoxy-propan-2-yl]acetamide, "+
2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(4-methoxy-3,5- dimethyl-phenyl)propan-2-yljacetamide,
N-[(1R,2S)-1-(4-chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-propan-2-yl]- 2,2, 2-trifluoro-acetamide,
N-[(IR,28)-1-(3-chloro-5-fluoro-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]loxy-propan- ~~ © 2-yl]-2,2,2-trifluoro-acetamide, 2,2,2-trifluoro-N-[(1R,25)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(2,4,5- trimethylphenyl)propan-2-yl]acetamide, 2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4-tert- butylphenyl)propan-2-yljacetamide, ٠١ 2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(2- methoxyphenyl)propan-2-yl]jacetamide, 2,2,2-trifluoro-N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1-(4- propylphenyl)propan-2-yl]acetamide,
N-[(1R,28)-1-benzo[1,3]dioxol-5-yl-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2- Vo yl]-2,2,2-trifluoro-acetamide,
— $ $ ~ 2,2, 2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-(3-fluoro-2-methyl-phenyl)-1- [1-(4-fluorophenyl)indazol- 5-ylJoxy-propan-2-yl]acetamide,
N-[(1R,2S)-1-(4-chloro-3-methyl-phenyl)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- propan-2-yl}-2,2 2-trifluoro-acetamide,
N-[(1R,2S)-1-(4-chloro-2-methyl-phenyl)-1-[1-(4 -fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- 2 propan-2-yl}-2,2.2-trifluoro-acetamide,
N-[(1R,2S)-1-(4-chloro-3-fluoro-phenyl)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan- 2-yl]-2,2,2-trifluoro-acetamide,
N-[(1R,28)-1-(3,4-dimethylphenyl)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]- 2,2-dimethyl-propanamide, Ye
N-[(1R,28)-1-(3,4-difluorophenyl)-1-[1 ~(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]- 2,2-dimethyl-propanamide,
N-[(1R,2S5)-1-(3-fluoro-4-methyl-phenyl)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- propan-2-yl}-2,2-dimethyl-propanamide,
N-[(IR,25)-1-(3-fluorophenyl)-1-[1-(4 -fluorophenyl)indazol-5-y1] oxy-propan-2-yl]-2,2- Yo dimethyl-propanamide,
— $ ‏مج‎ —
N-[(1R,25)-1-(2,5-dimethylphenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]Joxy-propan-2-yl]- 2,2-dimethyl-propanamide,
N-[(1R,2S)-1-(2,4-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]- 2,2-dimethyl-propanamide,
N-[(1R,28)-1-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- 8 propan-2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide,
N-[(1R,2S)-1-(3-chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]-2,2- dimethyl-propanamide,
N-[(1R,2S)-1-(4-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- propan-2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide, ٠١
N-[(1R,25)-1-(5-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy- propan-2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide,
N-[(1R,28)-1-(5-fluoro-2-methoxy-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy- propan-2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide,
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(4-methoxy-3,5-dimethyl- Vo phenyl)propan-2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide,
— 4 ام ‎N-[(1R,25)-1-(4-chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]-2,2-‏ ‎dimethyl-propanamide,‏ ‎N-[(IR,2S)-1-(3-chloro-5-fluoro-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-‏ ‎2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide,‏ ‎N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methylphenyl)propan-2-yl]-2,2- 8‏ ‎dimethyl-propanamide,‏ ‎N-[(IR,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(4-tert-butylphenyl)propan-2-yl]-‏ ‎2,2-dimethyl-propanamide,‏ ‎N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1 -(2-methoxyphenyl)propan-2-yl]-‏ ‎2,2-dimethyl-propanamide, Ve‏ ‎N-[(1R,285)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1 -(4-propylphenyl)propan-2-yl]-2,2-‏ ‎dimethyl-propanamide,‏ ‎N-[(1R,2S)-1-benzo[1,3]dioxol-5-yl-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] oXy-propan-2-‏ ‎yl]-2,2-dimethyl-propanamide,‏ ‎N-[(1R,2S)-1-(3-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- Vo‏ ‎propan-2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide,‏
N-[(IR,2S)-1-(4-chloro-3-methyl-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- propan-2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide,
N-[(1R,25)-1-(3,4-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-propan-2-yl]- 5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide,
N-[(1R,2S)-1-(3,4-difluorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]- ° 5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide,
N-[(1R,2S5)-1-(3-fluoro-4-methyl-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy- propan-2-yl]-5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide,
N-[(1R,25)-1-(3-fluorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]-5- methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide, ٠١
N-[(1R,28)-1-(2,5-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]- 5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide,
N-[(1R,28)-1-(2,4-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]- 5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide,
N-[(IR,2S)-1-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy- Vo propan-2-yl]-5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide,
— ¢ A -_—
N-[(1R,2S)-1-(3-chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2 -yl]-5- methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide,
N-[(IR,2S)-1-(4-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl Joxy- propan-2-yl]-5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide,
N-[(IR,28)-1-(5-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] OXy- © propan-2-yl]-5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide,
N-[(1R,28)-1-(5-fluoro-2-methoxy-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] 0Xy- propan-2-yl]-5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide,
N-[(IR,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4-methoxy-3 ,5-dimethyl- phenyl)propan-2-yl]-5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide, ٠١
N-[(IR,28)-1-(4-chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] oxy-propan-2-yl]-5- methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide,
N-[(IR,2S)-1-(3-chloro-5-fluoro-phenyl)- 1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylJoxy-propan- 2-yl]-5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide,
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(2,4,5 -trimethylphenyl)propan-2- Vo yl]-5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide,
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methylphenyl)propan-2-yl]-5- methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide,
N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4-tert-butylphenyl)propan-2-y1]-5- methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide,
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(2-methoxyphenyl)propan-2-yl}-5- 8 methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide,
N-[(1R,2S)-1-benzo[1,3]dioxol-5-yl-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2- yl]-5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide,
N-[(1R,25)-1-(3,4-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]- 1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide, Ve
N-[(1R,28)-1-(3,4-difluorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl}- 1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide,
N-[(1R,2S)-1-(3-fluoro-4-methyl-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy- propan-2-yl]-1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide,
N-[(1R,25)-1-(3-fluorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]-1- ‏د‎ ‎methyl-cyclopropane-1-carboxamide,
_ ‏م‎ ٠ ~—
N-[(IR,25)-1-(2,5-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]- 1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide,
N-[(1R,2S)-1-(2,4-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]- 1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide,
N-[(1R,2S)-1-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy- ٠ 8 propan-2-yl}-1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide,
N-[(1R,28)-1-(3-chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]-1- methyl-cyclopropane-1-carboxamide,
N-[(1R,25)-1-(4-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- propan-2-yl]-1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide, Ye
N-[(1R,2S)-1-(5-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- propan-2-yl}-1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide,
N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4-methoxy-3,5-dimethyl- phenyl)propan-2-yl]-1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide,
N-[(1R,2S)-1-(4-chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]-1- ١ methyl-cyclopropane-1-carboxamide,
_ \ م ‎N-[(1R,2S)-1-(3-chloro-5-fluoro-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-‏ ‎2-yl]-1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide,‏ ‎N-[(IR,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(2,4,5-trimethylphenyl)propan-2-‏ ‎yl]-1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide,‏ ‎N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methylphenyl)propan-2-yl}-1- ©‏ ‎methyl-cyclopropane-1-carboxamide,‏
N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- 1-(4-tert-butylphenyl)propan-2-yl]-1- methyl-cyclopropane-1-carboxamide,
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(2-methoxyphenyl)propan-2-yl}-1- methyl-cyclopropane-1-carboxamide, Ye
N-[(I1R,28)-1-(3,4-difluorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]- 2,2-difluoro-propanamide, 2,2-difluoro-N-[(1R,28S)-1-(3-fluoro-4-methyl-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5- ylJoxy-propan-2-yl]propanamide, 2,2-difluoro-N-[(1R,2S)-1-(3-fluorophenyl)-1-[{1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- \o propan-2-yl]propanamide,
‎Y —‏ م ‎2,2-difluoro-N-[(1R,2S)-1-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-‏ ‎ylJoxy-propan-2-yl]propanamide,‏ ‎N-[(1R,28)-1-(3-chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]Joxy-propan-2-yl]-2,2-‏ ‎difluoro-propanamide,‏ ‎2,2-difluoro-N-[(1R,2S)-1-(4-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5- 2‏ ‎ylloxy-propan-2-yl]propanamide,‏ ‎2,2-difluoro-N-[(1R,2S)-1-(5-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-‏ ‎yl]oxy-propan-2-yl]propanamide,‏ ‎2,2-difluoro-N-[(1R,2S)-1-(5-fluoro-2-methoxy-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-‏ ‎ylJoxy-propan-2-yl]propanamide, Ve‏ ‎2,2-difluoro-N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl}oxy-1-(4-methoxy-3,5-‏ ‎dimethyl-phenyl)propan-2-yl}propanamide,‏
‎N-[(1R,2S)-1-(4-chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]-2,2- ‎difluoro-propanamide, ‎N-[(IR,2S)-1-(3-chloro-5-fluoro-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan- ٠ 2-yl]-2,2-difluoro-propanamide,
ع ؟ خم م ‎2,2-difluoro-N-[(1R,28)-1-[1~(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] oxy-1-(3-‏ ‎methylphenyl)propan-2-yl]propanamide,‏ ‎N-[(1R,25)-1-(3,4-dimethylphenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylloxy-propan-2-yl]-‏ ‎2-fluoro-2-methyl-propanamide,‏ ‎N-[(1R,2S)-1~(3,4-difluorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -yljoxy-propan-2-yl]- 2‏ ‎2-fluoro-2-methyl-propanamide,‏ ‎2-fluoro-N-[(1R,28)-1-(3-fluoro-4-methyl-phenyl)-1-[ 1-(4 -fluorophenyl)indazol-5-‏ ‎yl]oxy-propan-2-yl}-2-methyl-propanamide,‏ ‎2-fluoro-N-[(IR,2S)-1-(3-fluorophenyl)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-propan-‏ ‎2-yl]-2-methyl-propanamide, Yo‏ ‎N-[(1R,28)-1-(2,5-dimethylphenyl)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2 -yl]-‏ ‎2-fluoro-2-methyl-propanamide,‏ ‎N-[(1R,2S)-1-(2,4-dimethylphenyl)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]-‏ ‎2-fluoro-2-methyl-propanamide,‏ ‎2-fluoro-N-[(1R,2S)-1-(3 ~fluoro-4-methoxy-phenyl)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5- Vo‏ ‎ylJoxy-propan-2-yl]-2-methyl-propanamide,‏
- ‏م‎ —
N-[(1R,25)-1-(3-chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]-2- fluoro-2-methyl-propanamide, 2-fluoro-N-[(1R,28)-1-(4-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5- yl]oxy-propan-2-yl]-2-methyl-propanamide, 2-fluoro-N-[(1R,28)-1-(5-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5- ° ylJoxy-propan-2-yl]-2-methyl-propanamide, 2-fluoro-N-[(1R,28)-1-(5-fluoro-2-methoxy-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5- ylJoxy-propan-2-yl}-2-methyl-propanamide,
N-[(1R,25)-1-(3,4-difluorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl Joxy-propan-2-yl]- 3-hydroxy-2,2-dimethyl-propanamide, ٠١
N-[(1R,28)-1-(3-fluoro-4-methyl-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy- propan-2-yl]-3-hydroxy-2,2-dimethyl-propanamide,
N-[(1R,28)-1-(3-fluorophenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]-3- hydroxy-2,2-dimethyl-propanamide,
N-[(IR,28)-1-(2,5-dimethylphenyl)-1-[1-(4-flucrophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2 -yl]- ١٠ 3-hydroxy-2,2-dimethyl-propanamide,
N-[(1R,25)-1-(3-chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]-3- hydroxy-2,2-dimethyl-propanamide,
N-[(1R,28)-1-(4-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-y1joxy- propan-2-yl]-3-hydroxy-2,2-dimethyl-propanamide,
N-[(IR,28)-1-(3,4-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]- © 2-methoxy-acetamide,
N-[(1R,2S)-1~(3,4-difluorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] oxy-propan-2-yl]- 2-methoxy-acetamide,
N-[(IR,28)-1-(3-fluoro-4-methyl-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] OXy- propan-2-yl]-2-methoxy-acetamide, Ye
N-[(IR,28)-1-(2,5-dimethylphenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylJoxy-propan-2-yl]- 2-methoxy-acetamide,
N-[(IR,25)-1-(2,4-dimethylphenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] oxy-propan-2-yl]- 2-methoxy-acetamide,
N-[(1R,2S)-1-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- Vo propan-2-yl]-2-methoxy-acetamide,
Y £91
-_ 0 "1 —
N-[(1R,2S)-1-(3-fluorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl}-2- methoxy-acetamide, 2,2,2-trifluoro-N-[(1R,28S)-1-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol- 5-ylJoxy-propan-2-yl]acetamide,
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(4-methoxy-2-methyl- © phenyl)propan-2-yl]-1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide,
N-[(1R,2S)-1-(2,5-dimethylphenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]- 2,2-difluoro-propanamide,
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(2,4,5-trimethylphenyl)propan-2- yl]-2,2-dimethyl-propanamide, ٠
N-[(1R,2S)-1-(5-fluoro-2-methoxy-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy- propan-2-yl]-1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide,
N-[[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- yl]carbamoylmethyl]acetamide, 2-(carbamoylamino)-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3- \o methoxyphenyl)propan-2-yl]acetamide,
Yean
- ‏م‎ 7 —_ 3-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- yl]imidazolidine-2,4-dione, 5-bromo-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3- methoxyphenyl)propan-2-yl]thiophene-2-carboxamide,
N-[(IR,25)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-5- 5 methylsulfonyl-thiophene-2-carboxamide,
N-[(IR,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]Joxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-5- methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide, 4-cyano-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3- methoxyphenyl)propan-2-yl]thiophene-2-carboxamide, Ve 5-bromo-N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3- methoxyphenyl)propan-2-yl]furan-2-carboxamide,
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl}-5- methyl-1,3,4-oxadiazole-2-carboxamide,
N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2-yl]- Vo 1H-imidazole-4-carboxamide,
Yéan
—_ ‏خم‎ A —
N-[(IR,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]Joxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]- 1H-pyrazole-3-carboxamide,
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- yl11,2-oxazole-3-carboxamide,
N-[(1R,25)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]- 2 1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide,
N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-5- methyl-1H-pyrazole-3-carboxamide,
N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy- 1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-1- methyl-imidazole-4-carboxamide, ٠١
N-[(IR,25)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-5- methyl-1,2-oxazole-4-carboxamide,
N-[(1R,25)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-1- methyl-triazole-4-carboxamide,
N-[(1R,25)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]Joxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]- Vo 4,5-dimethyl-furan-2-carboxamide,
Yea
‎q —‏ م ‎N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-‏ ‎1,5-dimethyl-pyrazole-3-carboxamide,‏ ‎N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-5-‏ ‎methyl-1,3-thiazole-4-carboxamide,‏ ‎N-[(1R,25)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-4- 5‏ ‎methyl-1,3-thiazole-5-carboxamide,‏ ‎N-[(1R,25)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-4- ‎methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide, ‎N-[(1R,25)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]- ‎4,5-dimethyl-thiophene-2-carboxamide, Ve
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-3- methoxy-thiophene-2-carboxamide, ‎N-[(1R,25)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2-yl]- 1,9-diazabicyclo[4.3.0]nona-2,4,6,8-tetracne-8-carboxamide,
N-[(IR,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2 -yl]- Vo 1H-benzoimidazole-2-carboxamide,
—- Ma. = 5-chloro-N-[(1R,28S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3- methoxyphenyl)propan-2-yljthiophene-2-carboxamide,
N-[(1IR,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- yl]benzothiophene-2-carboxamide,
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- °e yl]benzothiazole-2-carboxamide,
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-y1]-3- hydroxy-5-(trifluoromethyl)thiophene-2-carboxamide,
N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-5- (methoxymethyl)thiophene-2-carboxamide, ٠١
N-[(1R,2S)-1-(2-chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl}oxy-propan-2-yl]-2,2- dimethyl-propanamide, tert-butyl 3-[[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1-(3- methoxyphenyl)propan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carboxylate, 2,2-difluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3- Vo methoxyphenyl)propan-2-yl]propanamide,
Yean
(2R)-2-amino-N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3- methoxyphenyl)propan-2-yl]propanamide, (2R)-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- yl]pyrrolidine-2-carboxamide,
N-[(1S,2S)-3-(2,4-difluorophenoxy)-2-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-methyl- © propyl]-2,2,2-trifluoro-acetamide,
N-[(1S,2R)-2-(2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)-2-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1- methyl-ethyl]-2,2-difluoro-propanamide,
N-[(1R,2S)-1-(2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- propan-2-yl]-2,2,2-trifluoro-acetamide, and Ye 2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxy-4- methylsulfanyl-phenyl)propan-2-yl]acetamide, او ملح منها مقبول صيدليا . لتجنب الشك يجب ان يكون مفهوماً ان هذا الوصف يستند الى مجموعة معرفة هنا في السياق كما ‎YO‏ ان المجموعة المذكورة تتضمن التعرف الاول والاوسع في نطاقه علاوة على التعريفات الاخرى لهذه المجموعة .
لتجنب الشك يجب ان يكون مفهوماً ان هذه المواصفة تعني ب 01-6 مجموعة كربون بعدد ذرات كربون ‎E&Y Yi‏ )5 او 1 ذرات كربون . في المواصفة اذا لم يكن مذكورا بطريقة او باخرى فان المصطلح ‎alkyl‏ يتضمن كلا من السلسلة المستقيمة او المتفرعة لمجموعة ‎alkyl‏ والتي تكون على سبيل الممثال لا الحصر ‎methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, i-pentyl, 8‏ ‎neo-pentyl, n-hexyl or i-hexyl‏ المقصود بالمصطلح ‎Crgalkyl‏ انه يشتمل على ذرات كربون من ‎١‏ ىلا ؛ وقد يكون على سبيل المثال لا الحصر ‎propyl, i-propyl or t-butyl‏ . يشير المصطلح ‎Je alkoxy‏ سبيل المثال لا الحصر الى شقوق للصيغةة العام ‎dus —O-R‏ ان ‎R ٠١‏ يتم اختيارها من شق الهيدروكربون وقد يتضمن المصطلح ‎alkoxy‏ على سبيل المثال ل الحصر : ‎methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, t-butoxy, isobutoxy,‏ ‎cyclopropylmethoxy, allyloxy or propargyloxy.‏ في هذه المواصفة يشير المصطلح ‎cycloalkyl‏ اذا لم يذكر خلافا لذلك الى حلقة هيدروكربون ‎٠‏ احادية او ثنائية حلقية او مرتبطة بجسر ومشبعة اختيارياً او جزئياً او مشبعة جزئياً بالكامل . ‎methylsulfanyl, ethylsulfanyl or ethylsulfanylmethyl‏ .
‎MY -‏ -— قد يعني المصطلح ‎cycloalkyls‏ ذرة كبريت مستبدلة بواسطة ‎cycloalkyl‏ كما هوو معرف بعاليه على سبيل المثال في مثال ‎yo‏ ويعني المصطلح اوالدمنطاب رن الطاقيرن مجموعة ‎alkyl‏ بذرة كبريت بين ذرات الكربون وقد يتصمن المصطلح ‎14alkylC 1-4thioalkyl‏ 0 على سبيل المثال ل الحصر كما في مثال ‎Yo‏ . في هذه المواصفة يشير المصطلح 05-101 الى ان لم يذكر ‎SA WIA‏ ؛ مجموعة عطرية او عطرية جزئية ذات عدد ذرات كربون من 0 ىلا ‎٠١‏ على سبيل المثال : ‎phenyl or naphthyl‏ فوي هذه المواصفة ؛ اذا لم يذكر خلافا لذلك يشير ‎Cs.ioheteroaryl‏ ىلا حلقة احادية او ثنائية عطرية او عطرية بها : ذرات غير متجانسة بعدد من 0 ىلا ‎٠١‏ مختارة على نحو مستقل من : ‎nitrogen, oxygen or sulphur.
Example of heteroaryls are oxazolyl, furyl, thiophenyl, ٠١‏ ‎pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, indolyl, indazolyl, benzofuryl,‏ ‎benzothienyl or dioxabicyclodecatrienyl‏ كما في مثال 14% وقد تكون ‎Heteroaryl‏ عبارة عن ‎٠ quinolinyl or isoquinolinyl‏ عندما يكون ‎phenyl‏ مستبدل بواسطة المجموعات :0011:2011 ‎OCH,0, OCH,;CH;0 or‏ ترتبط ‎VO‏ بكربونات متجاورة على حلقة ‎phenyl‏ . لتلافي الشك تتضمن المجموعة ‎R?‏ المعرفة باعتبارها ‎Csjoaryl‏ على سبيل المثال ‎phenyl‏ ؛ مستبدلة بمجموعة ,(2811015)0.,© مركب ‎phenyl‏ مستبدل بمجموعة ‎methylsulphonyl‏ كما في
‎nt - |‏ - مثال ‎١١‏ ومجموعة ‎R7‏ معرفة باعتباهها ‎CsipoheteroarylCrialkyl‏ وتتضمن مجموعة ‎furylmethyl‏ كما في مثال ‎Veo‏ ‏سوف يكون ‎ble‏ من خلال كامل المواصفة ان عدد وطبيعة البدائل الحلقات في المركبات الخاصة بالاختراع من الممكن اختيارها بحيث تجنب المركبات الخاصة بالاختراع الحالي المسماه © بمساعدة برنامج الحاسوب المعروف باسم ‎(ACDLabs 8.0/Name(IUPAC)‏ . قد تتضمن مركبات الصيغة 1 مركز غير متمائل وقد يكون من نوع ‎chiral‏ . حيثما يكون المركب ‎chiral‏ ؛ قد يكون على شكل ‎stereoisomer‏ ؛ على سبيل المثال صورة متناكبة او قد يكون على كل صور التتاكب و ‎diastereomers‏ و خلائط راسيمية وخلائط منها ضمن ‎Jae‏ الاختراع . من ‎٠‏ الممكن عزل الايسومرات البصرية المتنوعة بواسطة فصل خليط راسيمي للمركبات باستخدام الاساليب الفنية التقليدية ؛ على سبيل المثال بواسطة التبلور الجزيئي او ‎HPLC‏ وبديلاً عن ذلك من الممكن اختيار الايسومرات البصرية بواسطة التصنيع الغير متمائل او بواسطة تصنيع مواد بدء التفاعل بصريا . من الممكن تحويل مركبات الصيغة ] الى ملح منها مقبول صيدليا ؛ يفضل اضافة حمض ملح ‎Vo‏ مثل: ‎hydrochloride, hydrobromide, phosphate, sulfphate, acetate, ascorbate, benzoate,‏ ‎fumarate, hemifumarate, furoate, succinate, maleate, tartrate, citrate, oxalate, xinafoate,‏ ‎methanesulphonate, p-toluenesulphonate, benzenesulphonate, ethanesulphonate, 2-‏
‎oO —‏ 1" — ‎naphthalenesulfonate, mesytilenesulfonate, nitric acid, 1,5-naphthalene-disulphonate, p-‏ ‎xylenesulphonate, aspartate or glutamate.‏ قد تتضمن مركبات الصيغة كذلك املاح اضافة ‎Jie‏ ملح فلز قلوي على سبيل المثال : ‎sodium or potassium salts, an alkaline earth metal‏ على سبيل المثال : ‎calcium or magnesium salts, a transition metal salt such as a zinc salt ©‏ ملح اميت عضوي على سبيل المثال : ‎triethylamine, diethylamine, morpholine, N-methylpiperidine, N-ethylpiperidine,‏ ‎piperazine, procaine, dibenzylamine, N,N-dibenzylethylamine, choline or 2-‏ ‎aminoethanol‏ ‎٠‏ او احماض امينية ‎amino acids‏ على سبيل المثال ‎lysine or arginine‏ وقد توجد املاح الصيغة 1 والاملاح المقبولة صيدلانياً على شكل تذاوب ؛ على سبيل المثال ‎hydrated‏ وبلورات مشتركة علاوة على اشكال غير تذاوبية ؛ ويتضمن الاختراع الحالي مثل تلك الاشكال . عملية : ‎VO‏ منن الممكن تحضير مركبات من الصيغة )1( باستخدام او بالاعتماد على الطرق التي تم الكشف عنهاا فى الفن ء او بواسطة الطرق التي تم الكشف عنها في المثال ادناه ان مواد بث التفاعل الخاصة بالطرق التحضيرية قد تكون سواء متاحة تجارياً او من الممكن تحضيرهذه المواد باستخدام
الطرق المذكورة في المجال العلمي ذو الصلة . يتعلق احد نماذج الاختراع بعملية لتحضير مركبات من الصيغة )0 بواسطة تقارن مركب الصيغة ‎Dn‏ ‎R' R*‏ ‎J X \‏ ‎HN" Lia N an‏ ‎N‏ 3 ‎R‏ ‎Y‏ ‎Ww‏ ‏مع عوامل تاسيل من الصيغة ‎(Illa)‏ او الصيغة ‎(UIb)‏ . 2ج 1 ‎L‏ 0 ‎lb‏ 2 ب لبي ‎(Illa)‏ و م حيث ان ‎Yand Z‏ 177,36 به ,87 ‎RY RY RE RS RG‏ تكون وفقاً لما تم تعريفه كما في مركبات الصيغة ‎(I)‏ و .1 عبارة عن مجموعة مغادرة ) ‎halogen Nia‏ ) مثلا ‎(chloro‏ او ‎L' Laie‏ تعادل ‎OH‏ ¢ مجموعة مغادرة يتم استنتاجها بواسطة تفاعل مفاعل تقارن ( ‎HATU Mio‏ مع ‎(carboxylic acid‏ . ‎٠‏ من الممكن اجراء التفاعل في مذيب مناسب ) على سبيل المثال ‎THF ¢ pyridine‏ وا ‎DMF‏ ( في وجود قاعدة مناسبة ( على سبيل المثال ‎٠ ( diisopropylethylamine Mia » ©: alkyl‏ وفي درجة حرارة مناسبة ( على سبيل المثال - ‎٠١‏ ىلا ‎٠‏ درجة مئوية ) . يتعلق نموذج اخر بعملية لتحضير مركبات الصيغة (11) وفقا لخطوة ( أ ) وا ( ب ) وا (+ ) . اا
أ) من الممكن تحضير مركب من الصيغة ‎(II)‏ » حيث ان ‎X‏ عبارة عن ‎O‏ وا 58 وا ‎«NH‏ ‏بواسطة تقارن مركب الصيغة ‎(IV)‏ . 4 ‎(Iv‏ / اا لا حيث ان ‎RY‏ و ‎W‏ و 17 يتم تعريفهما كما في مركبات الصيغة ‎(I)‏ و 1 عبارة عن مجموعة ° مغادرة ) ‎halogen or triflate Nie‏ ) مع مركب الصيغة ‎(V)‏ ‏1 ‎XH‏ 1 ‎V)‏ وا ‎HN"‏ ‎R‏ ‎G‏ ‏حيث ان 0013 82 ,18,189 يتم تعريفهما كما في مركبات الصيغة ‎(I)‏ و 6 الذي يماثل 13 او مادة تشكيل محمية مماتل ‎R3 J‏ . من الممكن اجراء التفاعل في مذيب مناسب ) ‎cule Die‏ عضوي ؛ على سبيل المثال ‎toluene Ye‏ ( او مذيب قضبي او غير قضبي » ‎DMF Dae‏ وا ‎butyronitril‏ ؛ في وجود قاعدة مناسب ( على سبيل المثال ‎sodium tert-butoxide Jie alkali metal alkoxide‏ ¢ من المفضل ان يكون موسط بمادة حفازة فلزية مناسبة ‎Copper(l) iodide Jia‏ في درجة حرارة مناسبة ) على سبيل المثال في مدى ‎Ae‏ ىلا ‎١١‏ م ( . لاص
‎A —‏ 2 —_— 1 ‎R‏ ‎R®‏ ‎L‏ ‎(Vil)‏ 0 ‎G‏ ‏مع مركب الصيغة ‎(VIII)‏ ‎rR?‏ ‎HX \‏ ‎N‏ ‎VIII)‏ / ‎Y WwW‏ حيث ان ‎RS X, Wand Y‏ ,182,184 ,18 تكون وفقاً لما تم تعريفه كما في مركبات الصيغة ‎(I)‏ ‏° © تماثل ‎RP‏ او مادة تشكيل 13 و 13 عبارة عن مجموعة مغادرة ( ‎halogen, mesylate (Jia‏ ‎or tosylate‏ ( - من الممكن اجراء التفاعل في مذيب مناسب ‎DCM, DMF or acetonitrile‏ في وجود قاعدة مناسبية ‎alkali metal carbonate, for example cesium carbonate or potassium Jie‏ ‎carbonate‏ في درجة حرارة مناسبة ) على سبيل المثال في مدى ‎٠٠١‏ ىلا 00 م ) ؛ متبوعاً ‎Ye‏ بخطوة معالجة بعدنصه اختزالية تالية باستخدام طرق معتمدة في المجال المعملي ذو الصلة 2 ( من الممكن تحضير مركب الصيغة ‎(II)‏ بواسطة تفاعل مركب الصيغة ‎(VII‏ معمركب الصيغة ‎(IX)‏ . 6 ٍ ‎N 2‏ 1 ‎R R‏ ‎2X (1X)‏
‎Cus‏ ان 00183 ‎RL RR?‏ يتم تعريفهما كما في مركبات الصيغة ‎(I)‏ و ‎PG‏ عبارة عن مجموعة حماية مناسبة ‎BOC, Ms, Ns, Ts or related carbonyl-or sulfonyl residues Jie‏ ومن الممكن اجراء التفاعل في مذيب مناسب ‎DCM or toluene Jie‏ في وجود قاعدة مناسبة ‎NaH or Jie‏ ‎KOtBU‏ متبوعاً بخطوة ازالة الحماية او الاستعانة بالطرق العلمية ذات الصلة . © كحالة محددة ؛ من الممكن استخدام مركب الصيغة () ؛ مركب الصيغة ‎(X)‏ لتحضير مركب من الصيغة ‎(II)‏ ‏1 1 ‎R\ R”®‏ ‎OH‏ ‎H,N (X)‏ ‎G‏ ‏حيث ان ‎RR‏ تكون وفقاً لما تم تعريفه كما في مركبات من الصيغة (7) . يمكن تحضير مركبات الصيغة ‎(X)‏ عن طريق تفاعل ‎G-M‏ مع مركب ‎carbonyl‏ للصيغة ‎(XI)‏ ‎٠‏ متيوعاً بالاختزال والخطوة التالية ‎ANY‏ الحماية للمركب الوسيط من الصيغة ‎(XID)‏ ‏“ييا ‎rR\ R™ R{ R"‏ ‎PG. 0 : PG. 0‏ وم ‎G Por a Or xy — wn OT‏ ‎(XI) | 2‏ ‎PG L PG 6 Re‏ حيث ان ‎RL R™ and RP‏ تكون وفقاً لما تم تعريفه في مركبات الصيغة 1 و 6 تناظر 83 او مادة تشكيل محمية متماتل 83 و .1 عبارة عن مجموعة مغادرة مثل : ‎alkoxy, methoxy(methyl)amino‏ و 1 عبارة عن فلز مثل ‎Li or Mg-halide‏ .
= و من الممكن اجراء اضافة آلفة للنواة في مذيب ‎aprotic‏ على سبيل المثال ‎THF‏ في درجة حرارة متوسطة بين - ‎٠١‏ و 20 م . من الممكن ‎shal‏ خطوات الاختزال وازالة الحماية باستخدام او بتهيئة الطرق العلمية ذات الصلة . بديلاً عن ذلك من الممكن تحضير مركب الصيغة ‎(X)‏ بواسطة تفاعل 6-14 آلف للنواة مع ‎aldehyde ©‏ من الصيغة ‎(XII)‏ وازالة الحماية في خطوة تالية : 18 1 اج ‎Ry R GM Rl‏ ‎PG. 0 OH‏ ‎H,N (X)‏ جم ‎N xny‏ ‎PG H &‏ حيث ان ‎RY, Rand R?‏ تكون كما تم تعريفهما في مركبات الصيغة ‎(I)‏ و 6 تماثل ‎RP‏ او ‎sale‏ ‏تشكيل محمية مماثلة ل ‎RP‏ و ‎Ble PG‏ عن مجموعة حماية او هيدروجين و ‎uM‏ يولة زلة سبيل المثال ‎Li or Mg-halide‏ . ‎٠‏ من الممكن ‎chal‏ التفاعل باتباع بروتوكولات تالية تم الكشف عنها لاضافة ‎carbanions‏ ىلا ‎aldehydes‏ . وتوجد طريقة أخرى لتحضير مركب الصيغة ‎X‏ هي تفاعل ‎nitroalkyles‏ للصيغة ‎(XIV)‏ مع ‎aldehydes‏ للصيغة ‎(XV)‏ متبوعاً باختزال وظيفة ‎nitro‏ ‏فاج ‎Rl‏ م م ‎X ~ —‏ ‎HN 00‏ 0م 6*0 + 00 ‎oN SH‏ 6
حيث ان 183 ‎R'and R™ and‏ يتم تعريفهما في مركبات الصيغة ‎(I)‏ و 6 تناظر 83 او مادة تشكيل محميةة ممالة و ‎R’‏ و ‎PG‏ عبارة عن مجموعة حماية او ‎hydrogen‏ ويمكن اجراء كلا الخطوتين باتباع او تهيئة الخطوات العلمية ذات الصلة . الاستخدام الطبي © بسبب قابلية مركبات الصيغة ‎(I)‏ للارتباط بمستقبلة ‎glucocorticoid‏ لذلك تعتبر ‎sade‏ باعتباراها عوامل مضادة للالتهاب ومن الممكن ان تظهر علاوة على ذلك فعالية مضادة للتحسس ومثبطة للمناعة ومضادة للانشطة المسببة لتكاثر الخلايا . هكذا ؛ من الممكن استخدام مركب الصيغة ‎(I)‏ ‏او ملح منه مقبول صيدلياً كدواء لعلاج او الوقاية من واحد او اكثر من الحالات المرضية في احد الثدييات ( مثلاً انسان ) . inflammatory ‏؛ التي تتزامن مع العمليات الالتهابية‎ Lung diseases ‏الامراض الرثوية‎ ) ١ ٠ ‏و/أو الخاصة بتكاثر الخلايا . امراض الانسداد الرئوي المزمن والتهاب الشعب‎ allergic ‏التحسسية‎ ‎. ‏الهوائية لاسباب متنوعة‎
Adult respiratory distress syndrome (ARDS) ‏ومتلازمة الضيق التتفسي لدى البالغين‎ ‏ومتلازمة التهاب الشعب الهوائية . وكل اشكال الامراض الرئوية الانسدادية وبصفة خاصة التهاب‎ ‎Vo‏ الحويصلات الهوائية بسبب التحسس وكل اشكال الاوديما الرثوية ‎pulmonary edema‏ وبصفة خاصة الاوديما الرثوية السمية والاورام الغدية اللحمية ‎mainly toxic pulmonary edema‏ ‎IY gsarcoidoses‏ ورام التحبيبية ‎granulomatoses‏ مثل مرض ‎Boeck’s‏ .
‎vy -‏ - ‎(Y‏ الامراض الروماتزيمية ‎rheumatic diseases‏ / الامراض ذاتية المناعة ‎auto-immune diseases‏ / داء المفاصل التنكسية التي تتزامن مع العمليات الالتهابية والالرجية والخاصة بتكاثر الخلايا وكل اشكال الامراض الروماتزمية و على وجه الخصوص الى امراض التهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid arthritis‏ وحمى روماتزمية ‎acute rheumatic fever sala‏ والامراض المتعددة ‎polymyalgia rheumatica ©‏ وامراض التي تصيب ‎collagenoses‏ ومرض ‎Behget’s‏ والامراض الالتهابية التي تصيب الانسجة الرخوة لاسباب اخرى والمظاهر الالتهابية المفصلية الانتكاسية والتهاب المفاصل نتيجة للاصابة بجروح وامراض 001188000588 من اسباب اخرى ؛ على سبيل المثال الذأب الحمامي الجسماني والذأب الحمامي القرصاني والتهاب الجلد والتهاب العضلات والتهاب الجلد والتهاب الشرايين المتعددة والتهاب الشرايين الصدغي . متلازمة 98608 ومتلازمة ‎Still ٠‏ ومتلازمة ‎Felty’s‏ والبهاق ‎Vitiligo‏ و روماتزم الانسجة الرخوة ‎-Soft-tissue rheumatism‏ ‎(YF‏ حالات التحسس التي تتلازم مع العمليات الالتهابية ؛ التحسس و/او تكاثر الخلايا : كل حالات التفاعلات اللالرجية ¢ على سبيل المثال ‎Quincke’s edema‏ ولدغات الحشرات و تفاعلات التحسس للتركيبات الصيدلانية ومشتقات الدم و ‎contrast media‏ الى اخره . ¢ الصدمة الاستهدافية و ‎urticaria‏ والتهاب الجلد التلامسي ( على سبيل ‎JU‏ حالات الاللارجي ‎allergic‏ والتهيج ‎irritative ٠‏ ) وامراض الاوعية الالرجية ‎allergic vascular diseases‏ والتهاب الاوعية ‎OY‏ ‎Allergic vasculitis‏ والتهاب الاوعية ‎١‏ لالتهابي ‎.inflammatory vasculitis‏ ؛ ) التهابات الاوعية الدموية ‎vasculitides‏
التهاب ما حول الشراين و التهاب الشرايين الصدغي والتهاب الحمامي والتهاب الاوعية الدموية المتعدد والورم الحبيبي 1768065 والتهاب الشرايين ذو الخلايا العرطلية . ‎٠‏ ) الامراض الجلدية ؛ التي تتلازم مع عمليات التهابية ؛ الرجية و / او خاصة بتكاثر الخلايا والالتهاب الجلدي ‎atopic‏ ( بصفة رئيسية عند الاطفال ) والتهاب الجلد التقشري والصدفية . © الامراض الحماموية المستحثة بواسطة العوامل المرضية ؛ على سبيل المثال الاشعاع ؛ الكيماويات ‘ الحروق ‘ الى اخره . حروق الاحماض ‎acid burns‏ الامراض الجلدية الفقاعية ‎Jie bullous dermatoses‏ ؛ على سبيل المثال الامراض الجلدية ذاتية المناعة ‎autoimmune pemphigus vulgaris‏ والداء الفقعاني ‎bullous pemphigoid‏ وامراض ‎٠‏ مجموعة ‎hall‏ الحكة ‎lichenoid group‏ ( على سبيل المثال لاسباب الرجية ‎(allergic origins‏ جميع اشكال الاكزيما ‎eczema‏ ؛ مثل الاكزيما الاستشرائية ‎seborrheal eczema‏ والاكزيما المصحوبة بسيلات دهني والعد الوردي والامراض الفقاعية الشائعة . المرض الحمامي المتعدد الحمامي العقدة والتهاب الحشفة و الحكة ؛ على سبيل المثال ذات المنشاً الالرجي ‎VO‏ امراض الاوعية الدموية التهاب الفرج فقدان الشعر الالتهابي ‎inflammatory hair loss‏ ؛ ‎Jie‏ الصلع التحرض ‎alopecia areata‏ ليمفاوية الخلايا ‎T‏ الجلدية ‎T-cell lymphoma‏
الطفح الجلدي ‎Rashes‏ من أي ‎Laie‏ او التهاب الجلد الصدفية ‎Psoriasis dermatoses‏ ومجموعات نظير الصداف ‎parapsoriasis‏ و النخالة الحمراء الشعرية . اعتلال الكلية ؛ والتي تتزامن مع العمليات الالتهابية ؛ الالرجية :116:8 و/او الخاصة بتكاثر الخلايا : متلازمة التهاب الكلية ‎nephrotic syndrome‏ ؛ كل حالات الالتهاب الكلية ؛ مثال على © سبيل المثال التهاب الكلية الكيبي ‎glomerulonephritis‏ . ‎١‏ ) امراض الكبد ‎Liver diseases‏ ؛ التي تتزامن مع حالات التهابية ؛ الرجية ‎allergic‏ و/وا خاصة بتكائر الخلايا : تحلل ‎LA‏ الكيد ‎acute liver cell decomposition alall‏ التهاب الكبد الحاد بانواع مختلفة المنشأ ؛ على سبيل المثال المستحث بعامل فيروس ‎virally‏ وا ‎٠‏ سام 7ال10<108 او صيدلاني ويشمل : التهاب الكبد المتضاعف المزمن ‎chronically aggressive‏ و/او التهاب الكبد المتقطع المزمن ‎chronically intermittent hepatitis‏ 4 ) الامراض المعوية ‎Gastrointestinal‏ ؛ التي تتزامن مع عمليات التهابية ؛ الرجية ‎allergic‏ ¢ و/او خاصة بتكاثر الخلايا التهاب الامعاء ( مرض ‎Crohn's‏ ) ‎٠‏ التهاب المعدة ‎Gastritis‏ ‏التهاب المرئ الارتجاعي ‎Reflux esophagitis‏ التهاب القولون النزفي ‎ulcerative colitis‏
— Yo —_
الالتهاب المعدي المعوي ‎gastroenteritis‏ لاسباب اخرى ¢ مثال اسهال البلاد الحارة ‎native sprue‏ ‎aly ( q‏ الشرج ‎Proctological‏ « التي تتزامن مع عمليات التهابية » الرجية ‎allergic‏ و/وا خاصة بتكاثر الخلايا : اكزيما فتحة الشرج ‎«anal eczema‏ شرخ فتحة الشرجو البواسير .
‎٠١( ©‏ ) اعراض العيون ‎eye‏ ؛ التي تتزامن مع العمليات الالتهابية ‎inflammatory‏ ¢ العمليات التحسسية ‎allergic‏ و/او عمليات تكاثر الخلايا : التهاب القرنية التحسسي ‎allergic keratitis‏ ¢ التهاب الطبقة العينية ‎ iritis‏ قتاندت«ن والتهاب الملتحمة ‎conjunctivitis‏ والتهاب الجفن ‎blepharitis‏ ؛ التهاب العصب البصري ‎coptic neuritis‏ التهاب طبقة العين المشيمة ‎chorioiditis‏ ‏والتهاب العين ( الرمد ) والتهاب العين السيمثاوي ‎sympathetic ophthalmia‏ .
‎١١( | ٠‏ ) امراض الاذن ‎nose aly ear‏ والحلق ‎throat‏ ؛ التي يصاحبها التهاب ؛ عمليات تحسس ‎allergic‏ و/او عمليات تكاثر خلوي ‎proliferative processes‏ والألتهاب الانتفي التحسسي ‎allergic‏ ‎١ rhinitis‏ حمى القش ‎hay fever‏ ؛ التهاب الاذن الخارجي ‎«otitis externa‏ على سبيل المثال الذي يسببه التهاب الجلد التماسي ‎contact dermati‏ ¢ العدوى ‎infection‏ آخره » التهاب الاذن الوسطى ‎otitis media‏ .
‎¢ inflammatory ‏الذي يصاحب عمليات التهابية‎ Neurological ‏امرارض الجهاز العصبي‎ ( VY ) Yo : ‏و/او تكاثر الخلايا‎ allergic ‏تحسسية‎ ‏وخاصة الناجمة عن الورم الدماغي وبصفة عامة الوذمة‎ ¢ cerebral edema ‏الوذمة الدماغية‎ acute ‏و التهاب الدماغ الحاد‎ multiple sclerosis ‏الدماغية المستحثة بالأورام و التصلب المتعدد‎
‏اا
‎encephalomyelitis‏ و الاشكال المختلفة للاختلاجات ‎different forms of convulsions‏ « على سبيل المثال : تشنجات الايماء لدي الأطفال ‎infantile nodding spasms‏ التهاب السحايا ‎Meningitis‏ و إصابة الحبل الشوكي ‎spinal cord injury‏ و لسكتة الدماغية ‎-Stroke‏ ‎(V1)‏ امراض الدم ؛ التي تصاحب عمليات التهابية + عمليات تحسسية و/أو تكاثر الخلايا: فقر الدم الدم | لاتحلالي المكتسب ‎acquired haemolytic anemia‏ ونقص الصفيحات ‎Jie thrombocytopenia‏ على سبيل المثال نقص الصفيحات مجهولة السبب | ‎idiopathic‏ ‎M.
Hodgkins or Non-Hodgkins lymphomas ٠ thrombocytopenia‏ و_النزيف التلقائي المتكرر ‎thrombocythemias‏ و زيادة كريات الدم الحمراء ‎٠ erythrocytoses‏ ‎٠(‏ ) امراض الاورام التي يصاحبها عمليات التهابية ¢ تحسسية ‎allergic‏ و/أو تكاثر الخلايا: ‎Ye‏ أورام الدم الحاد اللمفاوية ‎acute lymphatic leukaemia‏ وا لأورام اللمفاوية الخبيثة ‎malignant‏ ‎lymphoma‏ وأورام ليمفاوية ‎lymphogranulomatoses‏ و سرطان الغدد الليمفاوية ‎lymphosarcoma‏ ‏و الانبثاثات واسعة النطاق ‎extensive metastases‏ وخاصة في الثدي ‎breast‏ وسرطان البروستات ‎cancers‏ عتقاقص ‎(Vo)‏ امراض الغدد ؛ التي يصاحبها عمليات التهابية تحسسية ‎allergic‏ و/او تكاثر الخلايا: ‎Vo‏ فرط نشاط الغدة الدرقية السام ‎endocrine orbitopathy thyrotoxic crisis‏ و ‎de Quervain’s‏ 05 و إلتهاب الغدة الدرقية هاشيموتو ‎Hashimoto’s thyroiditis‏ وفرط نشاط الغدة الدرقية ومرض ‎Basedow’s disease‏ وإلتهاب الغدة الدرقية من النوع الحبيبي و الإصابة بتضخم الغدة الدرقية .
)17( زرع الاعضاء ‎Transplants‏ التي يصاحبها عمليات التهابية ؛ تحسسية ‎allergic‏ و/او ‎SK‏ ‏خلايا : ‎(VV)‏ حالات الصدمة الحادة ‎Severe shock conditions‏ ؛ التي يصاحبها عمليات التهابية ؛ تحسسية و/أو عمليات تكاثر ‎WIA‏ على سبيل المثال الصدمة من فرط الحساسية ‎anaphylactic‏ ‎shock ©‏ . ‎٠8“ (‏ ) العلاج البديل ‎Substitution therapy‏ : التي يصاحب عمليات الالتهاب التحسسي ‎allergic‏ ؛ و/او تكاثر الخلايا ؛ ‎Bie‏ الحالات المرضية التي تكون مصحوبة بعدم الكفاية الفطرية من نوع على سبيل المثال متلازمة الكظرية التناسلية الخلقية ‎congenital adrenogenital‏ ‎syndrome‏ و الأولية المكتسبة ‎acquired primary‏ مرض أديسون ‎Addison’s disease‏ على ‎Vo‏ سبيل المثال و الأمراض بذاتية المناعة والنقائل الورمية المعدية و و ‎IY gla‏ النقائل الورمية المعتادة إلى أخره , ‎)٠4 )‏ حالات القئ التي تصاحب عمليات الالتهاب التحسسي ؛ و/او عمليات تكاثر الخلايا على سبيل المثال المصاحبة ‎5-HT3-antagonist in cytostatic-agent-induced vomiting‏ . ‎٠‏ ) الالم من اصول التهابية ¢ ‎lumbago Jie‏ وبدون استثناء ما سبق ؛ يمكن كذلك استخدام ‎Yo‏ مركبات الصيغة )0 لعلاج ‎J‏ لاضطرابات ‎Jw‏ : ومرض السكري ‎oe diabetes‏ النوع الأول (السكري المعتمد على ‎(insulin‏ ¢ ومتلازمة غيلان باريه ‎Guillain-Barré syndrome‏ و متلازمة معاودة التضييق بعد القسطرة تحت الجلد ‎jes‏ الجلد ‎restenoses after percutaneous transluminal angioplasty‏ و مرض الزهيمر ‎Yéan‏
- VA -
‎Alzheimer’s‏ وا لألم الحاد والمزمن ‎acute and chronic pain‏ وتصلب الشرايين ‎arteriosclerosis‏ و الجروح الناتجة عن تلف الانسجة و الأصابة المتعددة للإعضاء بعد الإصابة بالجروح ‎multiple‏ ‎organ injury secondary to trauma‏ والتهاب السحايا الحاد المتقيح ‎acute purulent meningitis‏ و النخري المعوي ‎necrotizing enterocolitis‏ و المتلازمات المرتبطة بغسيل الكلى ‎syndromes‏
‎associated with hemodialysis, ©‏ والعالجة بنقل الكريات الحمراء للمريض الفقير بها ‎leukopheresis‏ ‏و نقل الكريات الحمراء المعتاد ‎granulocyte transfusion‏ ومتلازمة ‎Conies‏ زارفا طرف و الألدستيرون الابتدائية والثانوية ‎primary and secondary hyperaldosteronism‏ و زيادة الصوديوم المحتجز في الجسم ‎increased sodium retention‏ و زيادة المغنسيوم المحتجز في الجسم وإفراز البوتاسيوم (زيادة أفراز البول في الكلية) ‎increased magnesium and potassium‏
‎excretion (diuresis) ٠‏ و زيادة احتجاز الماء في الجسم ‎increased water retention‏ وارتفا ع ضغط مدلا ‎hypertension‏ (لاانقباضي والمعزول و الانقباضي / الانبساطي ‎isolated systolic and lea‏ ‎(combined systolic/diastolic‏ واضطرابات النظم بالقلب ‎arrhythmias‏ و تليف عضلة القلب ‎myocardial fibrosis‏ و احتشاء عضلة القلب ‎myocardial infarction‏ و متلازمة بارتر ‎Bartter's‏ ‎Syndrome‏ و والاضط ابات المرتبطة بمستويات الكاتيكولامينات الزائدة ‎disorders associated‏
‎diastolic and systolic ‏و توقف القلب الإحتقاني الإنبساطي‎ with excess catecholamine levels ٠5 peripheral vascular disease ‏التهاب الاوعية المحيطة‎ congestive heart failure (CHF) ‏والتليف المصاحب للاوديما‎ diabetic nephropathy ‏والضمور الناتج عن الاصابة بالسكري‎ oesophageal ‏السائل البروتيني 5 وإلتهاب أوردة المريء‎ sal cirrhosis with edema increased ‏وزيادة تصبغ الميلانين في الجلد‎ muscle weakness ‏وضعف العضلات‎ varicies
‎melanin pigmentation of the skin ٠٠‏ نزولا نادقفو ‎weight loss‏ ومرض ضغط الدم اا
- ve -
‎hypotension‏ و نقص سكر الدم ‎hypoglycemia‏ 5 متلازمة كوشينغ ‎Cushing's‏ و السمنة ‎obesity‏ و فرط تحمل الجلوكوز ‎glucose intolerance‏ وارتفاع السكر في الدم ‎hyperglycemia‏ ‏والمرض السكري ‎diabetes mellitus‏ و ترقق العظما ‎osteoporosis‏ وفرط افراز البول ‎polyuria‏ و شطعلا ضر ‎polydipsia‏ و والالتهاب ‎inflammation‏ والتهاب اضطرابات المناعة الذاتية ‎autoimmune disorders ©‏ و رفض الأنسجة للاعضاء المزروعة ‎tissue rejection associated‏ ‎with organ transplant‏ و الأورام الخبيثة ‎malignancies‏ مثل اللوكيميا ‎leukemias‏ والمرض الميفاوي ‎lymphomas‏ و الحمى الروماتيزمية ‎rheumatic fever‏ وا لألتهاب الحبيبي متعددة المفاصل ‎granulomatous polyarteritis‏ و تثبيط خطوط الخلايا المتعلقة بالنخاع الشوكي ‎inhibition of‏ ‎myeloid cell lines‏ و تكاثر الخلايا المناعي ‎immune proliferation‏ /_ موت الخلايا المبرمج
‎apoptosis ٠‏ و 2 عط ‎HPA axis suppression and regulation, hypercortisolemia, modulation of‏
‎cytokine balance,
‏وامراض الكلى المزمنة ‎chronic kidney disease‏ و فرط زيادة الكالسيوم ‎hypercalcemia‏ وقصور دغلاة الكظرية الحادة ‎acute adrenal insufficiency‏ 5 قصور الغدة الكظرية الأساسي ‎reall‏ ‎chronic primary adrenal insufficiency ٠‏ و قصور الغدة الكظرية الثانوي ‎secondary adrenal‏ ‎insufficiency‏ و تضخم الغدة الكظرية الخلقي ‎congenital adrenal hyperplasia‏ و التهابات لاامعاء ‎Little's syndrome‏ و التهاب جسماني ‎systemic inflammation‏ ومرض المعي الالتهابي ‎Wegener's granulomatosis 5 inflammatory bowel disease‏ و التهاب المفاصل ‎giant cell‏ ‎arthritis‏ والتهاب العظام ‎osteoarthritis‏ و و ‎angioneurotic edema‏ و التهاب الأوتار
.م - ‎tendonitis‏ والأالتهاب الكيسي ‎bursitis‏ والتهاب الكبد المزمن النشط الذاتي ‎autoimmune‏ ‎chronic active hepatitis‏ والتهاب الكبد ‎hepatitis‏ و تليف الكبد ووزوملده وألتهاب الأكياس ‎inflamed cysts‏ و ‎pyoderma gangrenosum‏ و ‎eosinophilic fasciitis‏ و ‎relapsing‏ ‎polychondritis‏ و ‎sarcoidosis‏ ومتلازمة سويت ‎Sweet's disease‏ والبرص من النوع المتفاعل ‎type 1 reactive leprosy )١( ©‏ و الأورام الوعائية الشعرية ‎lichen capillary hemangiomas‏ ‎planus, erythema nodosum acne, hirsutism‏ و النخر الجلدي السام ‎toxic epidermal‏ والحمامي متعدد الأشكال ‎erythema multiform‏ نا هذلاو ‎psychoses‏ و الاضطرابات المعرفية ‎cognitive disorders‏ (مثل اضطرايات الذاكرة ‎(memory disturbances‏ واضطرابات المزاج ‎mood disorders‏ (مثل الكآبة ‎depression‏ والاضطراب الثنائي القطب ‎(bipolar disorder‏
-personality disorders ‏واضطرابات الشخصية‎ anxiety disorders ‏و اضطرابات القلق‎ ٠ ‏او في مرض القلب‎ " 0118 " ‏كما هو هنا في السياق يشير المصطلح " توقف القلب الاحتقاني‎ ‏الاحتقاني الى حالة مرضية خاصة بالجهاز القلبي الوعائي بواسطة يكون القلب غير قادر على‎
الضخ بشكل كفء للحكم المناسب من الدم لتلبية متطلبات انسجة واجهزة الجسم ‎٠‏ ‏كما هو هنا في السياق يشير المصطلح " توقف القلب الاحتقاني ' ‎(CHF)‏ " او مرض القلب ا ‎١5‏ الاحتقاني الى حالة مرضية خاصة بالجهاز القلب الوعائي بواسطته يكون القلب غير قادر على الضخ بشكل كفء للحكم المناسب من الدم لتلبية متطلبات انسجة واجهزة الجسم على نحو نمطي ؛ تعتبر ‎CHF‏ مرض مصحوب بفشل بالبطين الايسر ( توقف الانقباض ) وتراكم الموائع في الرئتين وهذا هو سبب الذي بعزي لواحد او اكير من الحالات المرضية للقلب او للقلب والاوعية بما ‎led‏ ‏امراض الشرايين التاجية و ‎myocardial infarction‏ و ‎hypertension‏ و ‎diabetes‏ و ‎valvular‏ ‏اا
- A - nal ‏ان مصطلح فشل الاحتقاني الانبساطي يشير الى‎ . cardiomyopathy ‏و‎ heart disease
CHF ‏يشير المصطلح توقف القلب الاحتقاني الانقباضي الى حالة‎ AY) ‏بالدم . وعلى النحو‎ ‏بالشكل المناسب . كما سوف يكون مناسب من قبل‎ pl ‏مصحوبة بعدم قدرة القلب على تلقي ودفع‎ ‏احد الاشخاص ذو المهارة في المجال فان الاضطرابات الفسيولووجية يمكن ان تكون في حالة‎ ‏مزمنة " او حالة ' حادة ' ويعني المصطلح " مزمن " كما هو مستخدم هنا في السياق لحالته تقدم‎ © ‏يطئ واستمرارية طويلة . وكما هو الحال ؛ يتم علاج حالة مزمنة عندما يتم استمرار التشخيص‎ ‏والعلاج من خلال دورة المرض . متبوعا بفترة اعادة ظهوره . هكذا فان علاج الاضطرابات‎ ‏من الحالات الحادة والمزمنة في الحالة الحادة يتم اعطاء المركب عند بدء‎ SS ‏الفسيولوجية تتضمن‎ الاعراض يتوقف الاعطاء باختفاء الاعراض . ‎٠‏ وفي مظهر اخر للاختراع يتم توفير مركبات للصيغة () او ملح منه مقبول صيدلاياً للاستخدام جلاعلا يذ ( على سبيل المثال علاج موصوف بعاليه ) . في جانب اخر للاختراع يوفر استخدام لمركب او صيغة () او ملح منه مقبول ‎Wana‏ ؛ في تصنيع دواء للاستخدام في علاج مرض تسببه مستقبلة جليوكورتيد ( متل حالة مرضية موصوفة بعاليه ) . في مظهر ‎jal‏ اضافي يوفر الاختراع أستخدام نمركب للصيغة )1( او ملح ‎die‏ مقبول ‎Waa‏ ؛ في ‎. ) ‏التهاب ( مثل التهاب المفاصل‎ Alla ‏تصنيع دواء للاستخدام في علاج‎ V0 ‏اضافي يوفر الاختراع استخدام لمركب للصيغة )1( او ملح منه مقبول صيدليا ؛ في‎ jal ‏في مظهر‎ ‏تصنيع دواء للاستخدام في علاج الربو.‎ ‏في مظهر اخر اضافي يوفر الاختراع استخدام لمركب للصيغة (1) او ملح منه مقبول صيدليا ؛ في‎
COPD ‏تصنيع دواء للاستخدام في علاج‎ ‎yean
في مظهر اخر اضافي يوفر الاختراع استخدام لمركب للصيغة )1( او ملح منه مقبول صيدليا ؛ في تصنيع دواء للاستخدام في ‎dls‏ التهابية ؛ الربو ‎COPD/s/‏ . ‎jig‏ الاختراع الحالي طريقة لعلاج حالة مرضية موسطة بمستقبلة ‎glucocorticoid‏ ؛ حالة التهابية الربو ‎COPD/s/‏ ‘ في احد الثدييات ‎Jia‏ الانسان وتتضمن الطريقة اعطاء احد الندييات في © حالة ‎Bid‏ هذا العلاج مقدار من مركب الصيغة )1( او ملح منه مقبول صيدليا . في سياق المواصفة الحالية ؛ يتضمن المصطلح " جلاء " و معالجة " الوقاية اذا لم يذكر استخدامات محددة عكس ذلك ويجب تطبيق نفس المفهوم على المصطلح علاجي و بطريقة معالجة في هذه المواصفة اذا لم يذكر خلافا لذلك ؛ تعني المصطلحات مثبط او عامل مضاد مركب الذي يعني باية حالة جزئياً ‎٠‏ كبت مسار التحول المؤدي لانتاج استجابة للعامل المساعدة ‎Ve‏ يعني مصطلح اضطراب اذا لم يذكر خلافا لذلك ؛ أي ‎Ala‏ مرضية ومرض مصحوب بنشاط مستقبلة ‎glucocorticoid‏ . تركيب صيدلي من ‎Jal‏ استخدام مركب الصيغة )1( او ملح منها مقبول صيدلياً لعلاج احد الثدييات ؛ من المعتاد ان يتم صياغة المادة الفعالة المذكورة وفقاً للمارسة الصيدلانية المعيارية كتركيبات صيدلية . ‎Vo‏ لذلك يوفر مظهر ‎AT‏ للاختراع الحالي تركيبة صيدلية تتضمن مركب الصيغة ‎(I)‏ او ملح مقبول صيدلياً ؛ ( مادة فعالة ) ؛ وعامل مساعد او مخفف او ‎dala‏ مقبول ‎daa‏ 1 يتعلق احد نماذج الاختراع باستخدام تركيبة صيدلية تتضمن مركب الصيغة ‎(I)‏ ؛ او ملح منه مقبول صيدلياً ¢ لعلاج حالة مرضية ربو وأ / او مرض الانسداد ‎(gill‏ المزمن ‎COPD‏ .
Cav
يوفر مظهر اضافي للاختراع الحالي عملية لتحضير تركيب مذكور متضمن خلط المادة الفعالة مع
عامل مساعد او مخفف او ‎dela‏ مقبول ‎Wana‏ اعتماداً على طريقة الاعطاء ؛ قد يتضمن تركيب
نسبة من 20+ ىلا 14 وزن بالمائة وزن ؛ على سبيل المثال من ‎٠.5‏ ىلا 7850 بالوزن؛ مثلا من
‎٠‏ ولا 270 نزو ( على سبيل المثال من ‎0.٠0‏ ىلا 00 7 نزو ) من المادة الفعالة ؛ كل © النسبة بالوزن على اساس التركيب الحالي .
‏من الممكن اعطاء تركيب صيدلي للاختراع الحالي بطريقة معيارية للحالة المرضية التي ترغب في
‏العلاج ؛ على سبيل المثال ؛ باستخدام الاعطاء الموضعي ( مثلا ‎A‏ و/او المجاري الهدانية او
‏على الجلد ) ؛ او بالاعطاء بطريق الفم او المستقيم او بطريق لا معوي . هكذا ؛ من الممكن
‏صياغة مركب للصيغة () او ملح منه مقبول صيدلياً في شكل على سبيل المثال ايروسول او ‎Ye‏ مسحوق ( ‎Gla Grae Yin‏ قابل لتتشتت ) او قرص او كبسولة او شراب او حبيبة ؛ او محلول
‏او معلق مائي او زيتي ؛ مستحلب دهني او تحميلة او مرهم او كريم او نقط ؛ او محلول مائي او
‎٠ ‏زيتي‎
‏يكون أي تركيب صيدلاني مناسب للاختراع عن احد التركيبات المناسبة للاعطاء بطريق الفم في
‏مقياس جرعة احادي ‎٠‏ على سبيل المثال ؛ قرص او كبسولة تحتوي على نسبة من ‎spade ١0٠‏ ‎٠١ Yo‏ جام .
‏وفي مظهر آخر لتركيبة صيدلية للاختراع يكون مناسب للاعطاء بالحقن بطريق الوريد او تحت
‏الجلد او داخل المفصل او بداخل العضل .
‏في احد النماذج يتم اعطاء مركبات من الصيغة )1( بطريق الفم . في نموذج آخر يتم اعطاء
‏مركبات الصيغة () بطريق الاستنشاق .
‎A $ —_‏ -__ من الممكن استخدام محاليل منتظمة ؛ محاليل مشتركة مقبولة صيدلياً ‎polyethylene glycol Jie‏ ‎glycerol « polypropylene glycol‏ وا ‎ethanol‏ او عوامل تكوين مركبات ‎hydroxy-propyl Jie‏ ‎B-cyclodextrin‏ للمساعدة في الصياغة . من الممكن الحصول على الصياغات بعاليه بواسطة الاجراءات التقليدية المعروفة جيدة في المجال © الصيدلاني © من الممكن ان تكون الاقراص مغلفة معوياً بالطرق التقليدية ؛ على سبيل المثال لتوفير طبقة تغليف فثالات اسيتات سليولوز . علاوة على ذلك يتعلق الاختراع الحالي بعلاجات مؤتلفة اوتركيبات حيث ان العامل المساعد ‎GR‏ ‏للصيغة ‎(I)‏ او ملح منه مقبول صيدليا منه او تركيبة صيدلية متضمن عامل مساعد ‎GR‏ من الصيغة )1( ؛ او ملح منه مقبول صيدلياً ؛ يتم اعطائه بشكل متزامن من الممكن في نفس التركيب ‎٠‏ او تتابعياً مع واحد او اكثر من عوامل علاج أي واحد من الحالات المرضية بعاليه . على سبيل المثال ؛ لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي والتهاب المفاصل العظمي ومرض انسداد الرئوي المزمن او الربو والالتهاب المفصلي الالرجي من الممكن اعطاء العامل المساعد ‎GR‏ ‏للاختراع مؤتلف مع واحد او اكثر من العوامل الخاصة بعلاج مثل هذه الحالة المرضية حيث يتم اعطاء مثل هذا الائتلاف بالاستتشاق ثم يتم اختيار واحد او اكثر من العوامل من القائمةة ‎١٠‏ المتضمنة : - مثبط ‎PDE4‏ منضمن ‎isoform PDE4D kis‏ . - عامل مساعد مستقبلة ادرينالية
‎A o —‏ _ ‎isoprenaline, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutaline,‏ ‎orciprenaline, bitolterol mesylate, pirbuterol or indacaterol;‏ عامل مضاد لمستقبلة ‎muscarinic‏ على سبيل المثال : ‎M1, M2 or M3 antagonist, such as a selective M3 antagonist) such as‏ ‎ipraftopium bromide, tiotropium bromide, oxitropium bromide,‏ ‎pirenzepine or telenzepine;‏ - معدل مستقبلة كيموكين ‎Jie‏ مضاد مستقبلة ‎CCR!‏ او مثبط وظيفة ‎p38kinase‏ . في مظهر اخر للاختراع حيث يكون ‎Jie‏ هذا الائتلاف لعلاج ‎COPD‏ او الربو او التهاب الانف التحسسي ؛ من الممكن اعطاء العامل المساعد ‎GR‏ من الصيغة )1( او ملح منه مقبول صيدلياً ‎Vo‏ بواسطة الاستتشاق او بواسطة الفم وعامل اخر ؛ على سبيل المثال ‎xanthine‏ مثل ‎aminophylline‏ ‎Cus or theophylline‏ يتم اعطائه عن طريق الاستتشاق . من الممكن اعطاء العامل المساعد ‎GR‏ من الصيغة )1( والعامل الاخر على سبيل المثال زانثين ‎ae‏ ويمكن ان يتم الاعطاء بشكل تتابعي يمكن الاعطاء بشكل منفصل . ‎By ٠‏ توضح الامثلة التالي الاختراع ان الاختصارات الاتية تستخدم في الامثلة : ‎Trifluoroacetic acid; TFA‏
- AT -
Tetrahydrofuran THF
Dichloromethane DCM
High Performance Liquid Chromatography; HPLC
Liquid Column Chromatography / Mass Spectroscopy; LC/MS
Gas Chromatography GC ©
Dimethylsulfoxide; DMSO
Atmospheric Pressure Chemical Ionisation Mass Spectroscopy; APCI-MS 1-methyl-2-pyrrolidinone NMP
N,N-diisopropylethylamine DIEA
O-(7-azabenzotriazol-1-y1)-N,N,N',N'- HATU ٠١ tetramethyluronium hexafluorophosphate ‏ىلا 76م‎ ١١ ‏درجة حرارة الغرفة ؛ تكون في مدى من‎ - rt. ‏الطرق العامة‎
Varian Inova ‏را‎ Mercury-VX 300 MHz ‏تم تسجيل اوجه مطيافية الكتلة على جهاز‎ 40011112 instrument
—_ A 7 — : ‏تم استخدام القمم المركزية ل‎ chloroform-d (H 7.27 ppm), acetone (H 2.05 ppm), dichloromethane-d2 (H 5.32 ppm)or
DMSO-ds (H 2.50 ppm) ‏على‎ NMR ‏باعتبارها اشارات مرجعية داخلية . بديلاً عن ذلك ¢ تم تسجيل اوجه مطيلفية على‎ ‏باستخدام‎ Proton-NMR ‏كما تم اجراء تجارب‎ Varian Inova Unity 500MHz instrument ‏جهاز‎ © a ‏التعليق المزدوج لقمة المذيب المتبقي وما‎ : LC/MS ‏تم استخدام الطرق التالية لاجراء تحليل‎ : ‏استخدم الجهاز بالاسم والمواصفات التالية‎
Agilent 1100; Column Waters Symmetry 2.1 x 30 mm; Mass APCI; Flow rate 0.7
TFA; Solvent B: acetonitrile + mL/min; Wavelength 254 nm; Solvent A: water + 0.1
B 0.3 min.Z/B 2.7 min, 95/ TFA ; Gradient 1-1 ٠١ ‏استخدمت الطريقة التالية لاجراء تحليل 0.115© : تم تسجيل مطيافية الكتلة منخفضة الوضوح‎ : ‏وتحديد دقيق للكتلة باستخدام‎
Hewlett-Packard GC. MS system equipped with EI ionisation chamber, 70617 : ‏الطريقة ل : تم استخدام الجهاز والمواصفات التالية‎ : Le ‏اجرى استخدام الطريقة التالية لتحليل‎
Agilent 1100; Column: Kromasil C18 100 x 3 mm, Su particle size, Solvent A: Yo
TEA/acetonitrile Flow: 1 mL/min,” TFA/water, Solvent B: 0.0870.1
‎B 1 min.
Absorption was measured at 220, 254 and 280 //B 20 min, 100/.Gradient 10-100‏ ‎nm.A Kromasil KR-100-5-C18 column (250 x 20 mm, Akzo Nobel)‏ استخدمت خلائط من اسيتونيريل / ماء ( ‎(TFA 7 0-٠‏ بمعدل تدفق ‎٠١‏ مل / دقيقة لاجراء ‎HPLC‏ تحضيري واذا لم يذكر ‎BIA‏ لذلك مواد بدء التفاعل واستخدمت كل المذيبات والكواشف © التجارية للاستخدام المعملي كما هي . مثال ‎١‏ ‎N-((1S,2R)-2-{[1-(4-fluoropheny!)-1H-indazol-5 -ylJoxy}-1-methyl-2-‏ ‎phenylethyl)cyclopropanecarboxamide‏ ‎Chiral‏ 0 : معلل ‎qos‏ ‎F‏ ‏يضاف الى محلول مقلب من : ‎(1S,2R)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5 -ylJoxy}-1-phenylpropan-2-amine‏ ‎VA ) ٠‏ ملجم ء 56 ميكرومول في ‎١ ( dichloromethane‏ مل ) ‎٠٠١ ( triethylamine‏ ميكرولتر ( متبوعاً باضافة ‎Vo) cyclopropanecarbonyl chloride‏ ملجم ؛ ‎٠50‏ ميكرومول ) . واستمر التحريك لمدة ‎Yo‏ دقيقة في درجة حرارة الغرفة ثم يزال المذيب تحت ضغط منخفض وينقى المنتج بواسطة ‎HPLC‏ يشبه تحضيري ¢ الناتج ‎٠١‏ ملجم ( 58 7 ) الا
111111 (400 MHz, dg-acetone) ‏ة‎ 8.04 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.58 (br.d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.28 (d, ‏2ل 7.4 - ل‎ 1H), 725(dd,J=9.2,2.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 3.5
Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 1.58 (septet, ] = 4.2 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.79 (m, 1H), 0.71 (m, 1H), 0.67 — 0.53 (m, 2H). © (IR.2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenyl-propan-2-amine (1 a)
Jo 0 : ‏م‎ ‎ْ ْ
F
Job & Buchwald: Org. Lett. 2002, 4 (21), 3703-3706. : ‏تتم تعليق‎ ٠ 1-(Fluorophenyl)-5-iodoindazole ) 43 mg, 0.12 mmole), (1R,2S) -norephedrine (16 mg, 0.1 ) and caesium carbonate (84 mg, 0.26 mmole)’ mmol), copper (I) iodide (2.2 mg, 5 mol + ( ‏مل‎ ١ ) butyronitrile ‏في‎ ‎: ‏م وتم متابع تطور التفاعل باستخدام‎ ١75 ‏تم تغطية وعاء الفتاعل وحرك الخليط في‎
Yéan
‎TFA)./ gradient of CH3CN in water, 0.17HPLC (R.P. 0-18, 20-0‏ وبعد مرور 5 ساعة اضافية يتم اضافة ‎iodide (16 mg) and caesium carbonate (136 mg)‏ استمر التحريك عند 776 م وبعد ساعتين تم استهلاك ‎1-(fluorophenyl)-5-iodoindazole‏ وبرد الخليط وخضع للترشيح والتبخير واعطى الفصل الكروماتوجرافي ذو الوميض -0 ‎gradient of‏ ,5102 ‎. )7 4١ ١ ‏ملجم‎ ١9 ( ‏مركب العنوان‎ MeOH in EtOAc/30 ©
APCI-MS m/z: 362.2 [MH™]. "H-NMR (300 MHz, DMSO-dgs+ D0, TfA added): 8.16 (1H, d), 7.76-7.68 (3H, m), 7.43- 7:28 (8H, m), 7.12 (1H, d), 5.64 (1H, d), 3.70 (1H, qd), 1.16 (31, d).
PF-NMR (DMSO-dy): -115.97 (tt, unresolved). ‎١ ‏مثال‎ ‎2,2,2-Trifluoro-N-((1 S,2R)-2-{[1 -(4-fluorophenyl)-1 H-indazol-5-ylJoxy}-1 -methyl-2- Ye phenylethylacetamide ‎0 Chiral ‏حنج ماب‎
F g N
F
( ‏ميكرومول‎ Yo ¢ FY ) ‏باستخدام‎ ١ ‏هو موصوف في المثال‎ LLY ‏ثم تحضير مركب المثال‎ ٠.) 7 978 ( ‏ملجم‎ vA ‏وكانت كمية الناتج‎
APCI-MS: m/z 458 [MH] 1H NMR (400 MHz, dg-acetone) ‏ة‎ 8.62 (br.d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 3H), 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.49 (d, ] = 7.3 Hz, 2H), 7.34 (m, 4H), 7.24 (dd, J =9.1,2.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.44 (m, 1H), 1.38 (d, J=6.9 Hz, 3H). © ‏مثال ؟‎
N-((18,2R)-2-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-ylJoxy}-1-methyl-2- phenylethyl)propanamide 0 Chiral ‏مل ل‎ A 0 ْ ِْ
F
: ‏باستخدام‎ ١ ‏ثم تحضير مركب المثال “ كما هو موصوف في المثال‎ ٠ 1 ) (18,2R)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yl Joxy}-1 -phenylpropan-2-amine ‏ميكرومول ) كانت‎ VV Ec ‏ملجم‎ ٠ ( propanoyl chloride ‏ميكرومول ) و‎ YA « ‏ملجم‎ 4 . ) 7 90 0( ‏ملجم‎ VE ‏كمية الناتج‎
APCI-MS: m/z 418 [MH]
111 NMR (400 MHz, d¢-acetone) 6 8.03 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.38 — 7.26 (m, 5H), 7.23 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.11(d, J =2.3 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.19 (d, J =6.9 Hz, 3H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H). ¢ Jha ©
Methyl ((1S,2R)-2-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yl]oxy}-1-methyl-2- phenylethyl)carbamate 0 Chiral ~ 0 AL N A 0 07 8 N
F
: ‏باستخدام‎ ١ ‏تم تحضير مركب المثال ؛ كما هو موصوف في المثال‎ ‏ء‎ ١ ) (18,2R)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-ylJoxy}-1-phenylpropan-2-amine ٠ ‏ميكرومول ) كانت‎ ١١ ¢ ‏ملجم‎ ١١ ( methyl chlorocarbonate ‏ميكرومول ) و‎ YA ¢ ‏ملجم‎ 4 . ) 7 50 0( ‏ملجم‎ VE ‏كمية الناتج‎
APCI-MS: m/z 420 [MH] 111 NMR (400 MHz, de-acetone) & 8.03 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.40 — 7.26 (m, 5H), 7.24 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = Vo
Yéan
_ 7 4 _ ‎Hz, 1H), 643 (br.d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.46 (d, J =3.5 Hz, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.54 (s,‏ 2.1 ‎3H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 3H).‏ مثال ‎o‏ ‎N-[(1R,2S)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1 -phenyl-propan-2-yl] -2-hydroxy-2-‏ ‎methyl-propanamide ©‏ ‎Chiral‏ 0 م 0 ‎Oo N A‏ " ‎H N‏ ‎J 0‏ ‎F‏ ‏يضاف لمحلول مقلب من : ‎(18,2R)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5 -ylJoxy}-1-phenylpropan-2-amine‏ ‎٠٠ ٠ pale VA)‏ ميكرومول ) في ‎Y ) dichloromethane‏ مل ) مركب ‎triethylamine‏ ‎٠٠ ) ٠‏ ميكرولتر متبوعاً باضافة ‎2-chloro-1.1 -dimethyl-2-oxoethyl acetate‏ ( ؛؟ ملجم ¢ ‎٠‏ ميكرومول ) . استمر التحريك لمدة ‎٠١‏ دقيقة في درجة حرارة الغرفة ثم تم بعد ذلك ازالت المذيب تحت ضغط مخفض وتذاب البقية في ‎١ ) ethanol‏ مل ( ويضاف محلول ‎sodium‏ ‎١ ) ik hydroxide‏ مولار » ‎١‏ مل ) ويحرك الخليط في ‎p Av‏ لمدة ‎٠١‏ دقيقة يلي ذلك تبريد الناتج الى درجة حرارة الغرفة والمعالجة بالحمض باستخدام ‎HPLC‏ شبه التحضيري وكانت كمية ‎Ve‏ الانتاج ‎YY‏ ملج ( 47 7). اا
— q $ ‏ب‎ ‎APCI-MS: m/z 448 [MH] 1H NMR (400 MHz, d¢-acetone) 8.04 (d, J =0.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 7.25 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.15(d, J =2.3 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H). 8 1 ‏مثال‎ ‎2,2,2-Trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3- ‎methoxyphenyl)propan-2-ylJacetamide ‎0 Chiral
PN
> 0 A
Fe 0 N
N
0 }
F
: ‏باستخدام‎ ١ ‏يحضر مركب مثال + كما هو موصوف في المثال‎ ٠ (1R,25)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-ylJoxy}-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2- amine ‏ملجم‎ ٠١١ ‏ملجم « £10 ميكرومول ( بكمية انتاج‎ 4A ) ‏ميكرومول ( و‎ ٠٠ ‏ملجم‎ ٠ ) (73)
Yéan
- ‏م84‎ ‎APCI-MS: ‏2/حد‎ 488 [MH] [HNMR (400 MHz, ds-acetone) ‏ة‎ 8.60 (br.d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.24 (dd, I = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d,J=2.1 Hz, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.87 (m, 1H), 5.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.38 (d, ] = 6.9 Hz, 3H). © (IR,28)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5 -ylJoxy}-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2- amine (6a) ey 0 > ‏جو‎ ‏ماله‎ 5 ‏ملي مول )و‎ ٠ pale 74 ( ‏و‎ 1-(Fluorophenyl)-5-iodo-1H-indazole ‏تم تعليق‎ ‏مليمول ) و‎ ٠7 ٠ pale YY.) (IR,2S)-2-amino-1 -(3-methoxyphenyl)propan-1-ol ٠ ‏لا‎ ( cesium carbonate ‏مول 7 ) و‎ ٠١ ¢ ‏ميكرومول‎ ٠ ‏ملجم‎ V4) copper (I) iodide ‏مل ) . يغطى وعاء التفاعل ويحرك الخليط في‎ " ( butyronitrile ‏ملجم ¢ ¥ ملي مول ) في‎ ethyl ‏م لمدة © ساعات ويلي ذلك تبريد الخليد وتزال المادة المترسبة بالترشيح والغسل ب‎ 05 ‏مل ) وتركز المحاليل العضوية المتجمعة تحت ضغط مخفض . تم عزل‎ ٠١ ( acetate
MeOH in EtOAc silica gradient of 0-30 ‏المنتج بالفصل الكروماتوجرافي الوميضي على هلام‎ ٠ (YA ‏ملجم ء‎ ١48 ( ‏للحصول على مركب العنوان الفرعي‎
APCI-MS m/z: 392 [MH"]. "H-NMR (400 MHz, CD;0D): 7.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.46 (d, ] = 8.8
Hz, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 4H), 7.02 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 6.95 (m, 2H), 6.78 (m, 1H), 5.04 (d, J =5.1 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.22 (quintet, J = 6.1 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.7 Hz, 3H) (1R,2S)-2-amino-1-(3 -methoxyphenyl)propan-1-ol (6b) 2 ‏ما‎ ‏لا‎ 7
C 1. 0 : ‏الى محلول مقلب من‎ (Jeo ) TFA ‏يضاف ماء ( "مل ) و‎ tert-butyl [(1S,2R)-2-hydroxy-2-(3 -methoxyphenyl)-1-methylethyl]carbamate ‏حتى يتم الحصول على محلول رائق . تم تحريك الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة ثم‎ ٠١ ( dichloromethane ‏الطبقة المائية باستخدام‎ Jue ‏مل ) . تم‎ ٠١ ( ‏الصب في ماء‎ ٠ ٠١ ‏مائي بتركيز‎ NaOH ‏باضافة_مائي‎ ) ٠١ ‏مل ) ويجعل الناتج قلوي ( تركيز هيدروجيني حوالي‎ dichloromethane ‏مل ) ويتم بعد ذلك استخلاص باستخماد‎ ٠١ ( ‏معياري ثم اضافة محلول ملحي‎ ‏ويزال المذيب تحت ضغط‎ NapySO, ‏مل ).تم تجفيف الخلاصات باستخدام‎ ٠ x plaal (
APCI-MS m/z: 182 [MH]. Vo
"H-NMR (400 MHz, CDCl): 87.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.81 (m, 1H), 4.53 (d, J =4.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.19 (dt, J = 11.3, 6.5 Hz, 1H), 0.98 (d, ] = 6.5 Hz, 3H) tert-Butyl [(1S,2R)-2-hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)- 1 -methylethyl]carbamate (6c) 0 0 N 8 ٍ 0 ° : ‏تم التصنيع بشكل مماثل للطريقة الموصوفة من قبل‎ ‏يحرك خليط من‎ . 1. Yinetal, J. Org. Chem, 71, 840-843 (2006). ‘ ‏جرام‎ AAI ) tert-butyl [(1S)-2-(3-methoxyphenyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamate 2-propanol ‏مليمول ) و‎ 9.7 ¢ aba 1.99 ) aluminium isopropoxide 5 (sede £A.Y ‏ليلة.‎ sad ‏م‎ ou ‏مل ) تحت جو من 9800 في‎ ١7 ( toluene ‏مل ¢ 75 مليمول ) في‎ ؛١‎ ) ) ‏مل‎ ٠٠١ ( ethyl acctate ‏الخليط بين‎ asd. alechol ‏تحول كامل الى‎ LC/MS ‏اظهر تحليل‎ (de Yeo) ‏مل ) .ويغسل الطور العضوي بالماء‎ Yor ¢ ‏مولار‎ ١ ) hydrochloric acid s
Ghd ‏والتركيز لاعطاء مركب العنوان الفرعي على هيئة‎ magnesium sulfate ‏والتجفيف قوذ‎ . ‏جرام ) . يتم استخدام المركب في الخطوة التالية من دون تنقية اضافية‎ 7.5 (
Yéan
"H-NMR (400 MHz, CDCl3): 6 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.00 (br.s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.04 (br.s, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.01 (d, J = 6.9 Hz, 3H). tert-Butyl [(1S)-2-(3-methoxyphenyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamate (6d) 0
SLL ‏ض‎ 0 0 N 0 2 ‏مليمول)‎ ٠١ ¢ ‏مل‎ ٠١ ‏؛‎ THF ‏مولار في‎ ١ ( bromo(3-methoxyphenyl)magnesium ‏يضاف‎ ‎: ‏الى محلول محرك من‎
N°-(tert-butoxycarbonyl)-N-methoxy-N-methyl-I-alaninamide (777 mg, 3.3 mmol) ‏مل ) يحرك الخليط في درجة حرارة الغرفة‎ ٠ ) ‏جاف‎ THF ‏مليمول ) في‎ 7.7 ٠ ‏اللا ملجم‎ ) ¢ ‏دقيقة‎ ٠١ ‏مل ( . بعد التحريك لمدة‎ ٠ ‏مشبع‎ ke NH,4Cl ‏ساعات ثم باستخدام‎ © 30d ٠ ‏مل ) . جففت‎ 5٠0 ( ethyl acetate ‏تفصل الطبقات ويتم أستخلاص الطبقة المائية باستخدام‎ ‏ويزال المذيب بالتفريغ ويعزل مركب العنوان‎ Na,SO,4 ‏الطبقات العضوية المتجمعة باستخدام‎ ‏كان الناتج بكمية‎ ethyl 26601216750 silica gel ‏الفرعي بالفصل الكروماتوجرافي الوميضي على‎ . Yield 471 mg (94 %).
—_ q q —- "H-NMR (400 MHz, CDCl;): § 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.49 (t,J = 1.9 Hz, 1H), 7.39 (t,
J=8.0Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1 H), 5.56 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.28 (quintet, J =7.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1 (d,J=7.1 Hz, 3H). ١ ‏مثال‎ ‎N-[(IR,2S)-1-(4-ethylphenyl)-1-[1 ~(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] Oxy-propan-2-yl]-2- © hydroxy-acetamide 0 Chiral
Ho. JL ‏.م بلي‎
H i N 2
F
: ‏حضر مركب مثال 7 وفقاً لما تم وصفه في مثال 0 باستخدام‎ (1R,28)-1-(4-ethylphenyl)-1-{[1 -(4-fluorophenyl)-1 H-indazol-5-ylJoxy} propan-2- amine ٠١ ‏ميكرومول‎ ٠5١ ¢ ‏ملجم‎ 7١ ( 2-chloro-2-oxoethyl acetate ‏ميكرومول ) و‎ 5٠ ‏ملجم ؛‎ ٠١( . )7 9١ ( ‏ملجم‎ 7١ ‏بكمية انتاج‎ )
APCI-MS: m/z 448 [MH"] 1H NMR (400 MHz, dg-acetone) & 8.04 (d, J=0.5 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.70 d,J= 9.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 5H), 7.23 (m, 3H), 7.13 (d,J=2.1 Hz, 1 H),5.48 (d,J=3.9 Yo
- ١و.‎
Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 16.8, 15.9 Hz, 2H), 2.62 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.21 (d,J=6.9 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H) (1R,25)-1-(4-ethylphenyl)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yl]oxy } propan-2- amine (7a)
Ao
F ‏هت‎ ‎: ‏أ ) باستخدام‎ ١ ‏حضر مركب بعاليه كما تم وصفه في مثال 6 ( خطوة‎ ‏مليمول ) بكمية انتاج‎ ٠.١ ¢ ‏ملجم‎ 6 ) (1R,2S)-2-amino-1-(4-ethylphenyl)propan-1-ol .)7 47 ( ‏ملجم‎ 4
APCI-MS: m/z 390 [MH]
THNMR (400 MHz, de-DMS0) 5 8 16 (s, 1H), 7 71 (m, 3H), 7.38 (t, J = 8.8 Hz, 2H), ٠١ 7.30 (m, 3H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.59 (d, ] = 3.0 Hz, 1H), 3.65 (m, 1H), 2.56 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.14 (m, 6H) (IR,28)-2-Amino-1-(4-ethylphenyl)propan-1-ol (7b)
_ \ ٠ ١ —
Jo ‏“ا‎ ‎: ‏الى محلول مقلب من‎ 1101)611, 3 ml), ‏يضاف‎ ‎£0. ) tert-butyl [(1 S,2R)-2-(4-ethylphenyl)-2-hydroxy-1 -methylethyl]carbamate ‏مل ( واستمر التحريك لمدة ©.؟ ساعة ثم بعد‎ ٠ ) acetonitrile ‏في‎ ( sada ٠.9٠ pale ‏في الفراغ وغسل الخليط ب‎ acetonitrile ‏مل ) وتم ازالت‎ ٠ ( ‏ذلك خفف الخليط بالماء‎ © ‏مل ) ويلي ذلك تحويل الناتج الى الصورة القلوية ( بتركيز هيدروجيني‎ ٠ ( dichloromethane ‏وتم تجفيف‎ dichloromethane ‏و الاستخلاص باستخدام‎ NaOH (10 N) ‏تقريباً باضافة‎ ٠١ ‏يعادل‎ ‏للحصول على مادة صلدة‎ g hal ‏ازالت المذيب في‎ ads Na;SO4 ‏الخلاصات العضوية المتمجمعة ب‎ . 7 qv ) ‏ملجم‎ YA. ¢ ‏بيضاء اللون‎
APCI-MS: m/z 180 [MH] Ve 1H NMR (400 MHz, de-DMSO0) § 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 3.05 (brs, 1H), 4.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.85 (quintet, J = 6.1 Hz, 1H), 2.58 (q, 1-6
Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.4 Hz, 3H). tert-Butyl [(1 S,2R)-2-(4-ethylphenyl)-2-hydroxy-1 -methylethyl]carbamate (7c)
‎٠ Y —‏ \ — 0 ‎J Jo‏ بلا ‎ONT‏ 07 تم استخدام الاجراء الموصوف في )843 — 840 ,71 ,2006 ‎J.
Yin et al, J.
Org.
Chem.‏ وسخن خليط من ‎pale 000) tert-butyl [(1S)-2-(4-ethylphenyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamate‏ ¥ مليمول ) و ‎Al(iPr); (81 mg, 0.4 mmol), 2-propanol (1.32 g, 22 mmol), and toluene (2.6 ml, 1.3 ©‏ ‎ml/mmol)‏ ‏في وعاء محكم الغلق في ‎٠٠‏ م ‎Ald sad‏ . يلي ذلك تبريد خليط التفاعل الى درجة حرارة الغرفة والكبت باستخدام ‎aqueous HCI )1 N, 10 ml)‏ والتجفيف باستخدام ‎ethyl acetate (10 ml)‏ تم فصل الطبقات وغسلت الطبقة العضوية بالماء ‎Av)‏ مل ) والتجفيف باستخدام ,11250 و التركيز ‎Ve‏ بعد ذلك . اعطى السحق مع ‎n-heptane )30 ml)‏ مركب العنوان الفرعي على هيئة ‎Bale‏ مترسبة عديمة اللون . تم نركر ‎١77‏ ملجم من محلول ‎n-heptane‏ تحت ضغط منخقض وتم تنقية البقية بالفصل الكروماتوجرافي الوميضي في ‎silica gel‏ لاعطاء ناتج ثاني من مركب العنوان الفرعي ؛ ‎¥VA‏ ملجم ¢ بانتج اجمالي 8 ؛ ‎(FAY) pala‏ ‎1H NMR (400 MHz, CDCl3) 6 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H, partially covered with the signal‏ ‎of solvent), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.83 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.62 (brs, 1H), 4.01 (brs, ©‏
— “و١‏ - ‎1H), 2.65 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.24 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.9 Hz,‏ ‎3H).‏ ‎tert-Butyl [(1S)-2-(4-ethylphenyl)-1 -methyl-2-oxoethyl]carbamate (7d)‏ 0 1 ٍ بار لا ‎N‏ 0 ‎H‏ ‏© يضاف محلول ‎1-bromo-4-ethylbenzene (1.85 g, 10 mmol)‏ في ‎٠١ ( Gls THF‏ مل ) ثم يتبع ذلك اضافة بلورة صغيرة من 100106 الى معلق مقلب من نواتج ‎magnesium‏ ( 77 ملجم ¢ ‎٠‏ مليمول ) في ‎٠١ ( Gila THF‏ مل ) ويسخن خليط التفاعل بالانحسار لمدة ؛ ساعات ويلي ذلك التبريد الى درجة حرارة الغرفة ويضاف على شكل قطرات محلول : ‎N’-(tert-butoxycarbonyl)-N-methoxy-N-methyl-L-alaninamide (464 mg, 2 mmol) in dry‏ ‎ml) 1.‏ 15( واستمر التحريك لمدة © ساعات في درجة حرارة الغرفة ثم تم كبت خليط التفاعل باستخدام 01101 ‎mi)‏ 25( والتحريك لمدة ‎Ve‏ دقيقة وتفصل الطبقات واستخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎ethyl‏ ‎٠٠ ( acetate‏ مل ) وتم تجفيف الطبقات العضوية باستخدام ‎NaySO,‏ وازيل المذيب تحت ضغط مخفض لاعطا عِ مركب العتوان على هيئة ‎Cu)‏ عديم اللون بوزن الا ملجم ‎Ye‏ 7 نقاوة اقفو ‎Yo‏ لما ثم تحديده بواسطة ‎NMR‏ . +"
_ ١ ٠ — : ‏ويستخدم الناتج بدون أي تنقية اضافية في الخطوة التالية‎ 111 NMR (400 MHz, CDCl3) § 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.60 (br.d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.28 (quintet, J = 7.0 Hz, 1H), 2.73 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.47 (s,
OH), 1.41 (d,J=7.1 Hz, 3H), 1.27 (t,J = 7.6 Hz, 3H). / ‏مثال‎ ©
N-{2-[1-(4-Fluoro-phenyl)-1H-indazo-5-yloxy]-2-(3-methoxy-phenyl)-1-methyl-ethyl} - 2,2-dimethyl-propionamide 0 Chiral
Ao 8 ‏لها‎ ‏مله‎ ‎0 ‎ ‎F ‎¥ reg ‏ملجم‎ ١٠١٠ ¢ i 1 ) ‏باستخدام‎ ١ ‏كما تم وصفه في المثال‎ AA ‏يثم تحضير مركب مثال‎ ‏ملجم‎ AT ‏ميكرومول ) بكمية ناتج‎ Te ‏مل ؛‎ 70 ( pyvaloyl chloride ‏ميكرومول ) و‎ ٠ (Las)
APCI-MS: m/z 476.1 [MH]
IH NMR (400 MHz, d-DMSO) § 8.18 (br, 1H), 7.76-7.62 (m, 3H), 7.39 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.33 (d,J =8.5 Hz 1H), 7.27-7.18 (m, 2H), 7.10 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.0-6.94 (m, 2H), 6.81
Year
—_ \ «ad — (d, J=8.6 Hz 1H), 5.26 (d, J] = 6.2 Hz, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.95 (s, 9H). 9 ‏مثال‎ ‎N-[(1R,25)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4-methylsulfanylphenyl )propan-2- yl]-2-methoxy-acetamide 5 0 CH, o NM Ao
H,C NE TO
H = N [ ) N
Ho 3 F : ‏الى معلق‎ Methoxyacetyl chloride (10 pL, 0.11 mmol) ‏تم اضافة‎ (1R,28)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-ylJoxy} -1-[4-(methylthio)phenyl]propan- 2-amine hydrochloride ١ ) THF ‏مليمول ) في‎ ١7 ‏ميكرولتر ؛‎ £Y ) triethylamine s ( ‏ملجمء 203+ مليمول‎ £4) Ve ‏دقيقة ويلي ذلك الكبت باضافة ماء ويخفف‎ Yo ‏مل ) ويحرك التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏بحيث تم الحصول على محلول ما . تم تنقية الخليط‎ MeCN ‏الخليط باستخدام حجم صغير من‎ : ‏شبه تحضيري باستخدام‎ HPLC ‏الخام هذا بواسطة‎ - /Kromasil® C18 250x20mm, 5 um column. Flow 10 mL/min, 20 min gradient of 20
MeCN/90 Vo
- VY = 177-254 ‏حتى يتم تصفية المنتج وتم استخدام‎ isocratic ‏في الماء متبوعا بالتركيز النهائي من نوع‎ ‏لاجراء الكشف على المنتج . تم جمع الاجزاء الدقيقة من المنتج والتجفيف اثناء التجمد‎ nm 7 19 ( ‏ملجم‎ Vo ‏عديمة اللون . كمية الانتاج‎ sala ‏للحصول على مركب العنوان على هيئة مادة‎
APCI-MS: m/z 480.1 [MH] ° 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d): 8.17 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 3H), 7.68 (d,
J=9.16 Hz, 1H), 7.45 - 7.30 (m, 4H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 7.10 (d, J = 2.12 Hz, 1H), 5.33 (d, J =5.97 Hz, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.70 (dd, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.21 (d, J=6.77 Hz, 3H). (1R,25)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yl]Joxy}-1-[4-(methylthio)phenyl]propan- Ve 2-amine hydrochloride (9a)
Cl J
N
\ ; 7 ١ 53 ==
F
: ‏تم تعليق‎ (IR,25)-2-Amino-1-[4-(methylthio)phenyl]propan-1-ol (595 mg, 3 mmol), 1- (fluorophenyl)-5-iodoindazole ١
‎١. -‏ - ‎AVY )‏ ملجم ‎Y.V ٠‏ مليمول ( و ‎Cul (28 mg, 0.15 mmol) and Cs,CO; (1.95 g, 6 mmol)‏ يذ ‎butyronitrile‏ ( © مل ) و ‎١ ( toluene‏ مل ) . تم احكام سداد وعاء التفاعل ويحرك الخليط في م لمدة 1 ساعات . ويبرد خليط التفاعل وقسم بين 110/80 وماء وتم استخلاص في طور الماء مرة باستخدام ‎EtOAc‏ .وركزت الطبقات العضوية المتجمعة وتم ‎Leith‏ ب ‎HPLC‏ شبه © تحضيري باستخدام 20 ‎MeCN in water/ - 90/Flow 10 mL/min, 20 min gradient of‏ وتم استخدام اشعة فوق البنفسجية قياس ‎Yot‏ نانومتر لاجراء الكشف عن الناتج وجمعت الاجزاء الدقيقة المختلطة مع المنتج ويزال المذيب بالتبخير . اجريت تنقية اضافية لهذه المادة بالاذابة في ‎EtOAc‏ ووضع المنتج على عمود سلكا قصدير ويمكن التخلص من الشوائب باستخدام ‎EtOAc‏ ‏كشاطف واجرى الشطف للمنتج المرغوب باستخدام : ‎N NH; in 5 ye‏ 70.35اه ‎MeOH/ EtOAc solution, (prepared by diluting 1 volume‏ ‎commercially available 7 N NH; in MeOH with 19 volumes of EtOAc).‏ اجرى التبخيرر للمذيبات وتم تبخير المادة المتبقية من ‎MeOH‏ عدة مرات . اذيبت المادة اللاصقة المتبقية في ‎MeCN‏ وتم اضافة ‎5-6N HCI in 2-propanol‏ وازيل المذيب بعد ذلك بالتبخير للحصول على مركب العنوان الفرعي كملح صلد بلون بيج وبكمية انتاج 700 ملجم ‏ (75 7 ‎٠‏ ). ‎APCI-MS: m/z 408.1 [MH" -HC]]‏ ‎"H-NMR (300 MHz, 101150-00: 6 8.40 (brs, 3H), 8.20 (d, J = 0.93 Hz, 1H), 7.79 - 7.71‏ ‎(m, 3H), 7.45 - 7.24 (m, 7H), 7.14 (d, J = 2.26 Hz), 5.69 (d, J =2.92 Hz, 1H), 3.65 (brm,‏ ‎1H), 2.45 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.77 Hz, 3H).‏ ‎Yea‏
‎NA -‏ - ‎(1R,285)-2-amino-1-[4-(methylthio)phenyl]propan-1-ol (9b)‏ ‎CH,‏ ‏بلي ‏5 ‎H,C‏ ‏تم تحضير مركب العنوان الفرعي باتباع الاجراء الموصوف بواسطة : ‎M.
Osorio-Olivares et al.
Bioorg.
Med.
Chem. 12 (2004) 4055-4066.‏ اجرى اذابة ‎(S)-2-Trifluoroacetamido-1-(4-methylthiophenyl)-1-propanone (1.9 g, 6.6 mmol; M. 5‏ ‎Osorio-Olivares et al.
Tetrahedron: Asymmetry 14 (2003) 1473-1477)‏ في ‎EtOH (65 mL)‏ 99.5% . تم اضافة ‎NaBH,‏ ) 4 جرام ء ‎YY‏ مليمول ) وحرك الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١9‏ ‏ساعة وتلي ذلك ازالة المذيبات بالتبخير واضيف الماء ( ‎Vo‏ مل ) وتم استخلاص الخليط باستخدام ‎DCM (2x75 mL) ye‏ وجفف الطور العضوي فوق ‎Na,SO4‏ والترشيح والتركيز واذيب الزيت المتبقي واضيف ‎EO‏ و ‎5-6N HCI‏ في ‎٠١ ( 2-propanol‏ مل ) . وجمع الملح المترسب وغسل ب ‎ether‏ ‏حيث تم الحصول على ما وزنه 1.476 جرام ( 97 7 ؛ كنسبة ‎(Zl‏ على هيئة ملح ‎hydrochloride‏ . رهظا ‎NMR‏ خليط ‎Af‏ : 16 من ‎GU‏ من ‎diasteromers‏ الممكنة ‎Jie Cus‏ ‎diastereomer‏ باستخدام ‎HPLC‏ التحضيري من نوع ‎iY)‏ نقاوة وتجفيف بالتجمد للحصول على ‎VO‏ مركب العنوان الفرعي على هيئة مادة صلدة عديمة اللون بكمية انتاج 59 ملجم ( 45# 7 ). اص
- ١١.8 -
APCI-MS: m/z 198.1 [MH] "H-NMR (300 MHz, CD;0D): § 7.33 — 7.24 (m, 4H), 4.54 (d, 1 = 4.91 Hz, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.05 (d, J = 6.63 Hz, 3H). ٠١ ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4-methylsulfanylphenyl)propan-2- © yl]carbamoylmethyl acetate.
O CH,
Hon OA ‏مل‎ \
H 2 N 0 > N
Ho 3 F : ‏مليمول ) الى محلول من‎ ١.7 ‏ميكرولتر ؛‎ YY) Acetoxyacetyl chloride ‏يضاف‎ ‎(1R,25)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yl]Joxy}-1-[4-(methylthio)phenyl]propan- ‎2-amine hydrochloride (9a) (97 mg, 0.22 mmol) and N-ethyldiisopropylamine (120 pL, ٠١ 0.7 mmol) in THF (2 mL) ‏يحرك خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة ويضاف جزءٍ اخر من الكواشف بعد‎ . ‏دقيقة ويكبت التفاعل باضافة الماء‎ Yo ‏مرور‎ ‎: ‏شبه تحضيري باستخدام‎ HPLC ‏يركز خليط التفاعل ويتقى باسخدام‎
-— \ \ « — - /Kromasil® C18 250x20mm, 5 um column. Flow 10 mL/min, 20 min gradient of 20
MeCN//90 ‏حتى يتم تصفية المنتج وقد تم استخدام الاشعة فوق‎ isocratic ‏في ماء متبوعاً . بالتركيز النهائي‎ ‏البنفسجية بقياس 4 75 نانومتر لاجراء الكشف على الناتج . جمعت الاجزاء المختلطة مع المنتج‎ ‏صلدة عديمة اللون بكمية انتاج‎ sale ‏وجففت اثناء التجمد للحصول على مركب العنوان على هيئة‎ © .)7 010 0( ‏ملجم‎ +9
APCI-MS: m/z 508.1 [MH] "H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 5 8.17 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 0.92 Hz, 1H), 7.78 - 7.66 (m, 3H), 7.44 — 7.17 (m, 7H), 7.09 (d, J = 2.12 Hz, 1H), 5.31 (d, ] = 4.77 Hz, 1H), 4.40 (dd, 2H), 4.15 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H). ٠١ ١١ ‏مثال‎ ‎N-[(IR,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4-methylsulfanylphenyl)propan-2- ‎yl]-2-hydroxy-acetamide. ‎© CH,
HO 0
AA 0
H z N
H,C =
Year
- ١١١ - تم اذابة : ‎N-[(1R,25)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(4-methylsulfanylphenyl)propan-‏ ‎2-yl]carbamoylmethyl acetate (10) (47 mg, 0.09 mmol)‏ في ‎MeOH‏ )© مل ) وماء ) ‎١‏ مل ) و ‎YA‏ 7# من و1111 ( مائي ) ( ‎١‏ مل ) ويحرك الخليط في © درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة ويزال ‎MeOH‏ بالتبخير وتخفف المادة المتبقية بالماء قيتكون ملاط الذي يجفف اثناء التجمد للحصول على مركب العنوان على هيئة مادة صلدة عديمة اللون . فقدت بعض من المادة اثناء التداول والمعالجة وكان وزن الانتاج عند 7 ؟ ملجم ) مم 1
APCI-MS: m/z 465.9 [MH] "H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 6 8.16 (d, J = 0.80 Hz, 1H), 7.78 -- 7.66 (m, 3H), 7.63 Ye (d,J = 8.89 Hz, 1H), 7.44 — 7.30 (m, 4H), 7.25 — 7.16 (m, 3H), 7.10 (d, J = 2.12 Hz, 1H), 5.51 (t,J=35.7Hz, 1H), 5.38 (d, ] = 5.31 Hz, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.19 (d, J =6.77 Hz, 2H). ١١ ‏مثال‎ ‎N-[(1R,25)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2- ٠ yl]-2-hydroxy-acetamide
Yea
- ١1١١ - 0 CH,
HO
‏لل‎ N Al 0 CC
H = N ( ; N 0=3=0 3
CH, F ‏تم اذابة‎
N-[(1R,25)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(4-methylsulfanylphenyl)propan-2- yl]-2-hydroxy-acetamide (11) ¢ JV) 7 Yo hydrogen peroxide ‏مل ) و‎ ١ ) AcOH &, ( ‏مليمول‎ ١7 ‏ملجمء؛‎ Av) © ‏مليمول ) وحرك الخليط في + 60 م لمدة 1.0 ساعة وجفف خليط التفاعل اثناء التجمد‎ ٠-6 : ‏باستخدام‎ HPLC ‏للحصول على منتج خام على هيئة زيت لزج واجرى تنقية اضافية بواسطة‎
XBridge™ Prep C18 ‏"ص2 صرة‎ 30x150mm column [Flow =20 mL/min, 30 min
MeCN in (H20 + 2mL NHa/L), UV=220nm was used for detection]./ gradient of 10-60 ‏الدقيقة المحتوية على المنتج وجففت اثناء التجمد للحصول على مركب العنوان على‎ ol JY) ‏جمعت‎ Ve . ) 7 77 ( ‏هيئة مادة صلدة عديمة اللون بكمية انتاج 77 ملجم‎
APCI-MS: m/z 498.1 [MH] "H-NMR (400 MHz, DMSO-de): & 8.17 (d, J = 0.61 Hz, 1H), 7.91 (d, J =8.31 Hz, 2H), 7.78 — 7.65 (m, 6H), 7.40 (m, 2H), 7.24 (dd, J =9.2,2.48 Hz, 1H), 7.13 (d,J =2.3 Hz,
- NY - 1H), 5.55 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 5.51 (t, J] = 4.95 Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.72 Hz, 3H).
١١ ‏مثال‎ ‎2,2,2-trifluoro-N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4- ‎methylsulfanylphenyl)propan-2-yl]acetamide. ©
0 ُ رٍ 07م ‎F‏ ‏تم اذابة : ‎(1R,28)-1-{[1-(4-Fluoropheny!)-1 H-indazol-5-ylJoxy}-1- [4-(methylthio)phenyl]propan-‏ ‎2-amine hydrochloride (9a)‏ ‎You ) ٠١‏ ملجم + ‎I I‏ مليمول ( في ‎MeOH‏ ) ¥ مل واضيف يعد ذلك : ‎1,1,3,3-tetramethylguanidine (128 pL, 1.02 mmol)‏ وحرك الخليط ‎sad‏ © دقائق واضيف ‎AY ) ethyl trifluoroacetate‏ ميكرولتر ؛ ‎٠١.7‏ مليمول ) وحرك خليط التفاعل في درجة حرارة ‎dd all‏ لمدة ‎Y.0‏ ساعة . يبخر خليط التفاعل وتتقى المادة المتبقية باستخدام ‎HPLC‏ شبه تحضيري من نوع : ‎Yéan‏
- ١1١6 - - /Kromasil® C18 250x20mm, 5 pm column. Flow 10 mL/min, 20 min gradient of 20
MeCN/.90 ‏حتى يتم شطف المنتج وتم استخدام الاشعة فوق‎ isocratic ‏في ماء متبوعاً بالتركيز النهائي‎ ‏جمعت الاجزاء الدقيقة المحتوية على المنتج واجرى‎ ٠. ‏نانومتر لاجراء الكشف‎ Yo 4 ‏البنفسجية قياس‎
LS ‏لها تجفيف اثناء التجمد لالحصول على مركب العنوان على هيئة مادة صلبة عديمة اللون‎ © (VE) pale YA ‏الانتاج‎ ‎APCI-MS: m/z 504.1 [MH] "H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): § 9.51 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 8.17 (d, J] = 0.79 Hz, 1H), 7.78 — 7.66 (m, 3H), 7.44 — 7.30 (m, 4H), 7.26 — 7.16 (m, 3H), 7.11 (d, J = 2.13 Hz, 1H), 5.27 (d,J = 6.37 Hz, 1H), 4.23 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.77 Hz, 3H). Ye ١6 ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S)-1-(4-Ethylsulfanylphenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2- yl1]-2,2,2-trifluoro-acetamide.
O CH,
Kon ‏حو‎ H Co [ J N 2 a
CH, F : ‏تتم تعليق‎ 6
— مج \ \ — ‎(1R,2S)-2-Amino-1-[4-(ethylthio)phenyl]propan-1-ol (526 mg, 2.49 mmol), 1-‏ ‎(fluorophenyl)-5-iodoindazole (676 mg, 2 mmol), Cul (24 mg, 0.13 mmol) and Cs,COs‏ ‎g, 5 mmol)‏ 1.6( في ‎butyronitrile‏ )© مل ( ‎toluene s‏ )0+ مل ) . احكم اغلاق وعاء التفاعل وحرك الهليط في ‎Yo oo‏ م لمدة 1 ساعات وبرد خليط التفاعل ‎andy‏ بين 210/2 وماء واجرى استخلاص طور ‎sll‏ ‏مرة باستخدام ‎EtOAc‏ واجرى ترشيح الطور العضوي من خلال عمود ‎silica‏ قصير و ‎0.35N NH;‏ 10/05 ( محضر عن طريق تخفيف واحد حجم من ‎7N NH;‏ المتاح تجارياً باستخدام 4 مجم من ‎EtOAc‏ . ازيلت المذيبات بالتبخير لاعطاء 010 ملجم من : ‎amine (1R,2S)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yl]oxy}-1-[4-(ethylthio ) ٠١‏ ‎phenyl]propan-2-amine.
APCI-MS: m/z 422.1 [MH]‏ وكانت النسبة الكبرى من الشوائب عبارة عن : ‎unreacted (1R,2S)-2-amino-1-[4-(ethylthio)phenyl]propan-1-ol.‏ . اذيب ‎amine‏ الخام في ‎٠١ ) MeOH‏ مل ) والمعالجة بكمية زائد من : ‎Yo‏ 5متم 595( ‎1,1,3,3-tetramethylguanidine (629 pL, 5 mmol) and ethyl trifluoroacetate‏ ‎mmol).‏ ‏وحرك خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة والتركيز والتنقية باستخدام ‎HPLC‏ من نوع :
- /Kromasil® 100-10-C18 250x50mm column. Flow 40 mL/min, 10 min gradient of 50
MeCN/.90 ‏دقيقة حتى يتم شطف المنتج‎ 7١ ‏لمدة‎ isocratic final concentration ‏في ماء متبوعا بتركيز نهائي‎ . ‏للكشف عن المنتج‎ Yo 4 ‏وتم استخدام الاشعة فوق البنفسجية‎ ‏جمعت | لاجزاء الدقيقة المحتوية على المنتج واجرى تجفيف اثتاء التجمد للحصول على مركب‎ © . ) 7 7 ( ‏ملجم‎ YA ‏العنوان على هيئة مادة صلدة عديمة اللون بكمية انتاج‎
APCI-MS: m/z 518.1 [MH] "H-NMR (300 MHz, DMSO-dq): 5 9.49 (d, J =8.63 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.78 — 7.66 (m, 3H), 7.46 — 7.23 (m, 6H), 7.19 (dd, J = 9.16, 2.52 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.13 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.23 (m, 1H), 2.94 (q, J = 7.29 Hz, 2H), 1.33 (d,] 0٠ = 6.77 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.17 Hz, 3H) (1R,25)-2-amino-1-[4-(ethylthio)phenyl]propan-1-ol (14a) : ‏تم تحضير مركب العنوان الفرعي باتباع الاجراء الموصوف من قبل‎ : ‏واجرى اذابة‎ M. Osorio-Olivares et al. Bioorg. Med. Chem. 12 (2004) 4055-4066. (S)-2-Trifluoroacetamido-1-(4-ethylthiophenyl)-1-propanone (1.08 ‏بع‎ 3.5 mmol; M. Yo
Osorio-Olivares et al. Tetrahedron: Asymmetry 14 (2003) 1473-1477)
‎١١١ -‏ - يذ 01(799.5 35) ‎EtOH‏ واضيف ‎NaBH, )0.67 g, 17.7 mmol)‏ وحرك في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١9‏ ساعة . ازيلت المذيبات بالتبخير وعلقت ‎sald)‏ المتبقية في الماء ( ‎*٠‏ مل ) والاستخلاص باستخدام 1014 ‎(2x50 mL)‏ جفف الطور العضوي فوق 1180504 والترشيح والتركيز واذيب الزيت المتبقي في ‎EO ©‏ ونشأ عن ‎5-6N HCI in 2-propanol‏ ترسيب ملح ‎hydrochloride‏ وجمع هذا الملح بالترشيح وغسل بالاثير وجفف لوزن ثابت . تم الحصول على 845 ملجم ( 799 ) من مركب العنوان الفرعي على هيئة ملح ‎hydrochloride‏ ‏وخليط بنسبة ‎YO : Ao‏ من اثنان ‎diastereomer‏ محتملين ‎a.‏ عزل ‎diastereomer‏ باستخدام ‎HPLC‏ من نوع : ‎Column, 5um, 19 x 50 mm. 20 min gradient of 10-30 Ye‏ "030 من ‎XTerra® Prep MS‏ / ‎MeCN in (Water + 2 mL NH3/L).‏ وجمعت الاجزاء الاكثر نقاوة وجففت اثناء التجمد للحصول على مركب العنوان الفرعي على هيئة مادة صلدة عديمة اللون . بكمية انتاج ‎oY‏ ملجم ( 0971 7 ) . ‎APCI-MS: m/z 212.1 11117‏ ‎"H-NMR (300 MHz, CD;0D): § 7.36 — 7.26 (m, 4H), 4.46 (d, J = 5.44 Hz, 1 H),3.05(m, ‘©‏ ‎1H), 2.94 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.04 (d, J] = 6.64 Hz, 3H).‏
‎1١ -‏ - مثال ‎Yo‏ ‎N-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylsulfanylphenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-‏ ‎propan-2-yl}-2,2,2-trifluoro-acetamide.‏ ‏و9 9 0 وبل هر ‎F F H 5 N‏ )
‎F‏ 7 ثم اذابة : ‎(IR,2S)-1-{[1-(4-Fluorophenyl)-1H-indazol-5-yl]oxy}-1-[4-(cyclopropylthio)‏ ‎phenyl]propan-2-amine.‏ ‏في ‎MeOH‏ ) ¥ مل ( وكذلك اضافة : ‎1,1,3,3-tetramethylguanidine (100 pL, 0.8 mmol) and ethyl trifluoroacetate (83 pL, 0.7‏ ‎mol) ٠١‏ حرك الخليط في درجة حرارة الغرفة ولمدة ساعتين تم ازالة المذيبات بالتبخير وعولجت المادة المتبقية بالما ع واضيفت بصنع قطرات من 111 المخفف ) المائي ( حتى يتم الحصول على الصورة الحمضية الخفيفة تم استخلاص الملاط المتشكل باستخدام ‎DCM and EtOAc‏ راوطلاا تزكرو العضوية المتجمعة واجريت تتقية باستخدام ‎HPLC‏ شبه تحضيري من نوع : ‎Yyean‏
- ١١8 - ‎Kromasil® C18 250x20mm, 5 pm column. Flow 10 mL/min, 15 min gradient of 50‏ - ‎MeCN/.90‏ ‏في مادة ‎Le site‏ بالتركيز النهائي 1800802 ‎dia‏ يتم شطف المنتج كما تم استخدام الاشعة فوق البنفسجية قياس 54 لكشف عن المنتج . جمعت الاجزاء المحتوية على المنتج وجففت اثناء هه التجمد للحصول على مركب العنوان على ‎ia‏ مادة صلدة عديمة اللون بكمية انتا ‎oq d‏ ملجم ‎(Ava) ‎APCI-MS: m/z 530.1 [MH] "H-NMR (300 MHz, DMSO-d): 8 9.51 (brs, 1H), 8.18 (d, ] = 0.79 Hz, 1H), 7.78 — 7.66 (m, 3H), 7.44 — 7.28 (m, 6H), 7.19 (dd, J = 9.02, 2.39 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.99 Hz, 1H), 5.28 (d,J = 6.24 Hz, 1H), 4.24 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.77 Hz, 3H), 1.12 —- ٠١ 0.98 (m, 2H), 0.60 — 0.46 (m, 2H) (1R,28)-1-{[1-(4-Fluorophenyl)-1H-indazol-5-ylJoxy}-1-[4-(cyclopropylthio) phenyl]propan-2-amine (152) ‎CH, ‎CD ‎: 'N
N
Vv F ‏6 تتم تعليق :
— \ Y ‏سس‎ ‎(IR,25)-2-Amino-1-[4-(cyclopropylthio)phenyl]propan-1-ol (103 mg, 0.46 mmol), 1- (fluorophenyl)-5-iodoindazole (170 mg, 0.5 mmol), Cul (5 mg, 0.03 mmol) and Cs,CO; (325 mg, 1 mmol) + ‏مل ) . تم احكام سداد وعاء وحرك الخليط في‎ 5 ( toluene ) ‏مل‎ ١ ) butyronitrile ‏في‎ ‏مل ( و غسل‎ 2 ) EtOAc ‏ساعة وبرد خليط التفاعل وخفف باستخدام‎ YA sad ‏درجة مثوية‎ ١١ 5 ‏قصير وثم ازالة‎ silica J gas ‏واجرى ترشيح للطور العضوي من خلال‎ ( Jae ١ XY ) ‏بالما ع‎ ( 0.35N NH; 5% MeOH/EtOAc ‏وخفف المنتج الخام باستخدام‎ EtOAc ‏الشوائب باستخدام‎ . (EtOAc ‏لامتاح تجاريا 2 8 مجم من‎ 7 N NHj in MeOH ‏حجم من‎ ١ ‏محضر بواسطة تخفيف‎ : ‏تحضيري من نوع‎ HPLC ‏تم التخلص من المذيبات بالتبخير واجريت تنقية اضافية ب‎
XTerra® Prep MS ‏ين‎ 030 Column, 5pm, 19 x 50 mm. 15 min gradient of 20-80% Ye
MeCN in (Water + 2 mL NH3/L). . ( LY ) ‏ملجم‎ TY ‏العنوان الفرعي على هيثئة مادة صلدة ماصة للرطوبة بكمية انتاج‎
APCI-MS: m/z 434.1 [MH] "H-NMR (300 MHz, CD;0D): § 8.00 (d, J = 0.93 Hz, 1H), 7.70 — 7.62 (m, 2H), 7.57 (dt, ١٠ 1H), 7.39 — 7.20 (m, 7H), 7.09 (d, J = 1.99 Hz, 1H), 5.11 (d, J =5.04 Hz, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.63 Hz, 3H), 1.06 (m, 2H), 0.59 (m, 2H) (1R,28)-2-amino-1-[4-(cyclopropylthio)phenyl]propan-1-ol (15b) yean
‎١7١٠ -‏ - ‎CH,‏ ‎on‏ 1° ‎HN ¥‏ : تم تحضير مركب العنوان الفرعي في الخطوتين التاليتين باتباع الاجراء الموصوف من قبل ‎M.
Osorio-Olivares et al.
Tetrahedron: Asymmetry 14 (2003) 1473-1477, and M.‏ ‎Osorio-Olivares et al.
Bioorg.
Med.
Chem. 12 (2004) 4055-4066.‏ © تم اضافة ‎32mmol)‏ ,ع 4.27( ‎AICI‏ الى محلول محرك من : ‎N-(trifluoroacetyl)-L-alanyl chloride (6.5 g, 32 mmol) and cyclopropyl phenyl sulfide (5‏ ‎g, 33.28 mmol) in DCM (30 mL)‏ وحرك خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VV‏ ساعة والتبريد في كمية ماء ثلج والكبت ببطئ باضافة ‎(aq) (50 mL)‏ 111110 . ‎٠‏ اجرى استخلادص للخليط باستخدام ‎DCM ( 2x50 MI)‏ وجفف الطور العضوي فوق ‎MgSO;‏ ‏والترشيح ‎pally‏ لاعطاء منتج خام على هيئة زيت ان اضافة ‎heptane‏ لم تمكن من الحصول على أي مادة صلدة واذيب الزيت في ‎DOM‏ و الترشيح عبر هلام ‎silica‏ قصير لازالة بعض لاشوائب . اظهر المنتج الخام بعض الاجزاء الدقيقة من المركب المرغوب : اا
‎YY -‏ - ‎(S)-2-Trifluoroacetamido-1-(4-cyclopropylthiophenyl)-1-propanone by GC/MS, m/z =‏ 317 ثم اذابة المادة الخام ‎EtOH (100 mL)/.5‏ كما اضيف ‎NaBH, (1,95 g, 51.5 mmol)‏ وحرك الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة 19 ساعة واظهر تحليل 10/1845 وجود ‎HUT‏ دقيقة من المنتج © المرغوب ‎APCI-MS: m/z 224 [MH]‏ . تم ازالة المذيبات بالتبخير واضيف الماء( ‎٠١‏ مل ) وتم استخلاص الملاط المتشكل باستخدام 41 .واجرى تركيز للطور العضوي واجريت تنقية للمادة المتبقية ب ‎HPLC‏ تحضيري من نوع : ‎OBD™ Column, 5pm, 19 x 50 mm. 20 min gradient of 10-40‏ من ‎/XTerra® Prep MS‏ ‎MeCN in (Water + 2 mL NH3/L).‏ ‎Ve‏ جمعت الاجزاء الدقيقة المحتوية على المنتج وكررت التنقية مرة اضافية كما في السابق وجمعت الاجزاء الاكثر نقاوة والتجفيف اثناء التجمد للحصول على مركب العنوان الفرعي على هيئة مادة صلدة ماصة للرطوبة عديمة اللون بكمية انتاج ‎٠١7‏ ملجم ( م ( ‎m/z 224.1 [MH]‏ :01-118 طم ‎"H-NMR (300 MHz, CD;0D): 8 7.36 (d, J = 8.49 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.36 Hz, 2H), 4.44‏ ‎(d, J =5.44 Hz, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.12 - 1.02 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.64 Hz, Vo‏ ‎3H), 0.64 — 0.57 (m, 2H)‏
- ١" - ١٠١ ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenyl-propan-2-yl]-2-hydroxy- ‎acetamide 0 Chiral
HO ‏مل‎ N A 0 07
H N
0 ] N
F
: ‏تم تحضير المركب الموصوف بعاليه كما ذكر في مثال 7 باستخدام‎ © (1S,2R)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-ylJoxy}-1-phenylpropan-2-amine (la, 149 mg, 0.41 mmol) and 2-chloro-2-oxoethy! acetate (49 pL, 0.45 mmol). . ) 7 77 ( ‏ملجم‎ ١١١ ‏مليمول ) بكمية انتاج‎ ١.45 ‏ميكرولتر ؛‎ £9)
APCI-MS: m/z 420.1 [MH"] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 8.16 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), ٠١ 7.63 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 6H), 7.26 (m 1H), 7.22 (dd, 1 9.2. 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.25 (m 1H), 3.73 (m, 2H), 2.55 (s, 1H), 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
- ١76 - ١١ ‏مثال‎ ‎N-[(1R*,2S8%)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(6-methoxypyridin-3-yl)propan- ‎2-yl]cyclopropanecarboxamide 0 > N . N vy , > Chiral ‏لا‎ F a = relative mixture _ 0 . ‏باستخدام مادة بدء مناظرة‎ ١ ‏كما هو موصوف في مثال‎ ١١ ‏ثم التحضير لمركب مثال‎ 2
APCI-MS: m/z 461.1 [MH] "H-NMR (400 MHz, acetone-dg) 6 8.22 (1H, d);8.06 (1H, s);7.80 - 7.69 (4H, m);7.52 (1H, d);7.34 (2H, dd);7.23 (2H, dd);7.19 (1H, d);6.74 (1H, d);5.45 (1H, d);4.37 - 4.27 (1H, m);3.85 (3H, s);1.54 (1H, ddd);1.27 (3H, d);0.79 - 0.73 (1H, m);0.69 - 0.53 (3H, m). Ye (IR*,25%)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(6-methoxypyridin-3-yl)propan-2- amine (17a)
_ \ Y o —
Chiral wh 0 > > N ١ ‏مر‎ ‎SN ‎F ‎a = relative mixture . ‏باستخدام مادة بدء مناظرة‎ ١ ‏بعاليه كما هو موصوف في مثال‎ ١١7 ‏تم التحضير لمركب مثال‎
APCI-MS: m/z 393.1 [MH") "H-NMR (400 MHz, acetone-dg) 88.21 (1H, d);8.04 (1H, d);7.78 - 7.70 (3H, m);7.65 (1H, d);7.38 - 7.14 (4H, m);6.68 (1H, d);5.23 (1H, d);3.98 (1H, q);3.82 (3H, 5);1.85 - © 1.79 (1H, m);1.65 - 1.58 (1H, m);1.27 (3H, d) (1R*, 28*)-2-amino-1-(6-methoxypyridin-3-yl)propan-1-ol 1-(6-methoxypyridin-3-yl)-2-nitro-propan-1-ol (17b) 0 orm _-N oN ‏رز‎ [
N a = relative mixture ٠٠١١١7 ١ aba ٠٠٠١ ( ) ‏ج‎ ٠١ ( 1-(6-methoxypyridin-3-yl)-2-nitro-propan-1-ol ‏تم اذابة‎ 0٠ ‏من‎ ( H-Cube™ ‏مل ) و الهدرجة باستخدام عامل الهدرجة‎ 4٠١ ( methanol ‏مليمول ) في‎ . 10% Pd/C ‏مجهز بخرطوش‎ ) THALES nanotechnology
‎١771 -‏ - تم ضبط معدل التدفق عند 0.8 مل / دقيقة وعند درجة حرارة ‎a Av‏ واجراء انتاج للهيدروجين ‎ails‏ سعة وبعد تبخير المحلول اجرى فصل ‎diastereomers‏ على النوع التحضيري : ‎19x50 mm) using a gradient of 5-30‏ ,يمن ‎acetonitrile in water (+1/HPLC (XTerrra‏ ./ ‎NH3)‏ ‏© حيث تم الحصول على مركب العنوان الفرعي ( ‎١١‏ ب ) ‎£8A)‏ ملجم ‏ 74 7( ‎"H-NMR (400 MHz, 011650-21: 6 8.05 (1H, d);7.63 (1H, dd);6.76 (1H, d);4.29 (1H,‏ ‎d);3.82 (3H, 5);2.90 (1H, quintet);0.87 (3H, d).‏ ‎APCI-MS: nmv/z 183.0 [MH].‏ ‎1-(6-methoxypyridin-3-yl)-2-nitro-propan-1-ol (17¢c)‏ © 0 ‎i+‏ ‎N 0‏ ] = ‎SN‏ 0 0 اجرى اضافة ‎magnesium sulphate‏ الامائي ( ‎£.YV‏ جرام ¢ 50 مليمول ) ‎nitroethane‏ ‎٠‏ مل ) الى قارورة مستديرة القاع واجرى التفريغ للقارورة ملاثها ب ‎argon‏ . حرك بشدة خليط التفاعل للحصول على معلق متجانس قبل ان يتم اضافة : ‎6-methoxynicotinaldehyde (2.37g, 18mmol in 5mL nitroethane)‏ وبعد التحريك لمدة 0 ‎Vo‏ دقائق تم اضافة :
‎١١7 -‏ - ‎2,5,8,9-tetraaza-1-phosphabicyclo[3.3.3]undecane,2,8,9-tris(1-methylethyl)‏ ‎(1082mg,3.6mmol)‏ ‏وحرك خليط التفاعل لمدة ليلة كاملة في درجة حرارة الغرفة قبل ان تتم التنقية بالفصل ‎)5102, heptane-ethylacetate) ‏الكروماتوجرافي الوميضي‎
Yield 2.22 g, 58 %. °
APCI-MS: m/z 213.1 [MH]. (IR*,28%)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(6-methoxypyridin-3-yl)propan-2- amine
Chiral
Ww 0 N
N Ty / > N 0 >
F a = relative mixture ‏باستخدام مادة بدء تفاعل مناظرة‎ ١ ‏تم التحضير وفقاً لما هو موصوف في مثال‎
APCI-MS: m/z 393.1 [MH]
- ١708 - ْ "H-NMR (400 MHz, acetone-de) 88.21 (1H, d);8.04 (1H, d);7.78 - 7.70 (3H, m);7.65 (1H, d);7.38 - 7.14 (4H, m);6.68 (1H, d);5.23 (1H, d);3.98 (1H, q);3.82 3H, s);1.85 - 1.79 (1H, m);1.65 - 1.58 (1H, m);1.27 (3H, d).
YA ‏مثال‎ ‎N-[(1IR,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1 -(6-methoxypyridin-3-yl)propan-2- 2 yl]eyclopropanecarboxamide 0 Chiral 0
N™ cy \ ‏رع رض‎ > N ‏لاه‎ ‎_0 ‎F ‎ISOMER 2 c = relative absolute ‏اجرى فصل للخليط الراسيمي من‎
The racemic mixture of N-[(1R,2S)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(6- methoxypyridin-3-yl)propan-2-yl]cyclopropanecarboxamide (16) Ye ‏ومن ثم‎ MeOH) / CO, , 25/ Thales SFC, Chiralpak IA column( 75 ‏على عمود من نوع‎ ‏الحصول على قياس قمة الشطف الثانية‎
- ١79 - "H-NMR (400 MHz, Acetone-de) 6 8.22 (1H, d);8.06 (1H, s);7.80 - 7.69 (4H, m);7.52 (1H, d);7.34 (2H, dd);7.23 (2H, dd);7.19 (1H, d);6.74 (1H, d);5.45 (1H, d);4.37-4.27 (1H, m);3.85 (3H, s);1.54 (1H, ddd); 1.27 (3H, d);0.79 - 0.73 (1H, m);0.69 - 0.53 (3H, m).
APCI-MS: m/z 461.1 [MH]. °
V4 ‏مثال‎ ‎N-[(1R,285)-1-(2,5-dioxabicyclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-8-y1)-1-[1-(4- fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]-2,2,2-trifluoro-acetamide. 0 CH, Chiral
F
0
WAI
F F H z N ~ TN 0 (Lo
F
: ‏مل ¢ 1.7 مليمول ) ىلا‎ ». 18 ( Trifluoroacetic anhydride ‏ثم اضافة‎ Ve (1R,2S)-1-(2,3-dihydrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-yl)-1-(1-(4-fluorophenyl)- 1 H-indazol-5- yloxy)propan-2-amine 2,2,2-trifluoroacetate
THF ‏مليمول ( في‎ ٠.14 ¢ ‏5؟.. مل‎ ) triethylamine 5 ) ‏مليمول‎ . . « pale ٠0٠0 ( ) triethylamine ‏دقيق يتم اضافة جزء اخر من‎ Yo ‏مل ) في درجة حرارة الغرفة وبعد مرور‎ + (
- ١١. ¢ Je 20 0 ( Trifluoroacetic anhydride ‏مليمول ) ويلي ذلك اضافة‎ VE + ‏مل‎ ٠" 710 ‏دقيقة اضافية والتركيز والتخفيف باستخدام‎ 7٠ ‏مليمول ) . حرك خليط التفاعل لمدة‎ oY /10 ‏الطور العضوي بالاستعانة ب‎ Jue . EtOAc ‏والاستخلاص باستخدام‎ NaHSO, (aq) ‏واجرى‎ )7 79 ( pale 7١ ‏ونسبة انتاج‎ HPLC ‏اجرى تنقية اضافية باستخدام‎ . 1101150 (aq) : ‏باستخدام‎ Chiral ‏تحليل‎ ©
EtOH / iso-Hexane, 0.5 mL/min, /CHIRALPAK® IB, 150x0.46 mm column, 15 ee, Rt=15.57 min./ UV=254nm: >99
APCI-MS: m/z 516.1 [MH] "H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 8 9.47 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.18 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.89-6.79 (m, 3H), 5.19 (d, 1H), 4.18 Ye (stm, 4H+1H), 1.31 (d, 3H). (1R,28)-1-(2,3-dihydrobenzo[b][ 1 ;4]dioxin-6-yl)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5- yloxy)propan-2-amine 2,2,2 -trifluoroacetate. (19a) ‏ح‎ 0 CH, 0 "Po H,N A Tr
F F 5 N
N
0 ‏ا‎ ‎F ‎: ‏بشكل اساسي باستخدام الطريقة الموصوفة من قبل‎ =A ‏تم تحضير مركب العنوان‎ Ve
Yéan
‎1١ -‏ - ‎Job & Buchwald: Org.
Lett. 2002, 4 (21), 3703-3706.‏ . تم تسخين خليط من ‎(1R,25)-2-amino-1-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4] dioxin-6-yl)propan-1-ol hydrochloride‏ ‎mg, 1.00 mmol), 1-(4-fluorophenyl)-5-iodo-1H-indazole (406 mg, 1.20 mmol),‏ 246( ‎copper(I) iodide (38.1 mg, 0.20 mmol) and Cs,CO; (979 mg, 0 mmol) in butyronitrile‏ ‎mL) 8‏ 3( لمدة © ساعات في + ‎٠٠١‏ م في انبوب تفاعل محكمم السداد مشطوف ب ‎argon‏ . برد خليط التفاعل وقسم بين ‎٠١ ( DCM‏ مل ) وماء ( © مل ) واضيف محلول ملحي ) مل ) . تم استخرصض طور الماء باستخدام جزءِ اخر من ‎٠٠١ ) DCM‏ مل ( ورشحت الاطوار المتجمعة ‎DCM‏ ‏( 46 مل ) من خلال ‎٠١‏ جرام عمود ‎silica‏ وتم استخدام ‎EtOAc (40 mL)‏ لغسل العمود. تم ‎٠١‏ غسل المنتج الخام من العمود باستخدام : ‎MeOH/EtOAc (150 mL)7Z0.35 111111 in 5‏ . تم ازالة المذيبات بالتبخير واجرى بشكل اضافي تنقية اضافية بواسطة ‎HPLC‏ . تم التجفيف بالتجميد 300 ‎of‏ الدقيقة المحتوية على المنتج لاعطاء ملح ‎TFA‏ للمنتج المرغوب . رهظا ‎NMR‏ ‏؛ مول 7 للمجموعة الثانية من الاشارات الصادرة من ‎diastereomer‏ ‎Yield 125 mg (23%) Vo‏ ‎APCI-MS: m/z 420.1 [MH'-TFA]‏ ‎yYéan‏
- \YY - "H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 6 8.22 (d, 1H), 8.11 (brs, 3H), 7.80-7.70 (m, 3H), 7.41 (m, 2H), 7.27 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.92-6.85 (m, 3H), 5.51 (d, 1H), 4.21 (s, 4H), 3.68 (brm, 1H), 1.18 (d, 3H). (1R,2S)-2-amino-1-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4] dioxin-6-yl)propan-1-ol hydrochloride. (19D) ‏هت‎ ‎0 CH,
H OH an 0 ‏ذا‎ ‎: ‏ىلا‎ 5-6 N HCl in 2-Propanol (8 mL, 40-48 mmol) ‏تم اضافة‎ tert-butyl (1R,2S)-1-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-y1)-1 -hydroxypropan-2- ylcarbamate (3.1 g, 10.02 mmol) . ‏مل 5 + > درجة مثوية والتحريك لمدة ؟ ساعات‎ ٠ ) ethyl acetate ‏في‎ ٠ ‏تم السماح لخليط التفاعل بالوصول الى د جة حرارة الغرفة والتركيز بالتبخير واضيف الايثر وجمع‎
FAS) aba ٠.٠١ ‏الملح بالترشيح وغسل بالاثير ووجد ان الملح ماص للرطوبة كان وزن الانتاج‎ (
APCI-MS: m/z 210 [MH"-HCI]
Ye4n
- © - "H-NMR (300 MHz, 101150-00: 8 8.01 (brs, 3H), 6.87-6.76 (m, 3H), 5.93 (brd, 1H), 4.79 (brt, 1H), 4.22 (s, 4H), 3.32 (brm, 1H), 0.94 (d, 3H). tert-butyl (1R,2S)-1-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-y1)-1 -hydroxypropan-2- ylcarbamate. (19c¢) 0 CH,
YHA on 0 ‏م‎ ِ
H : 0 ‏نأ‎ ١ o
Meerwein-Ponndorf-Verley ‏مستخدمين‎ diastereoselective ‏اجرى اختزال تحليلي من نوع‎ : ‏باتباع الطريقة الموصوفة من قبل‎ reduction ‏مل ) في‎ YY) toluene ‏وحرك في‎ Jingjun Yin et. al. J. Org. Chem. 2006, 71, 840-843. : 3a argon ‏يم م تحت‎ + (S)-tert-butyl 1-(2,3-dihydrobenzo[b][1 /A}dinxin-6-y1)-1-oxopropan-2-ylcarbamate (3.76 Ye. ‏مع‎ 12.23 mmol), aluminium isopropoxide (0.5 ‏,ع‎ 2.45 mmol) and 2-propanol (12 mL, 157.75 mmol) ‏ساعة ثم صب خليط‎ ١١ ‏لمدة‎ argon ‏تحت‎ a ou + ‏مل ) في‎ YY ) toluene ‏وحرك في‎ ‏وغسل‎ EtOAc (250 mL) ‏واجرى استخلاص للخليط باستخدام‎ IM HCI (150 mL) ‏في‎ Jeli
Yea
‎١١75 -‏ - الطور العضوي بالماء ( ‎XY‏ +* مل )9 ومحلول ملحي ( ‎٠٠١‏ مل ) والتجفيف فوق 1701507 والترشيح والتركيز . اجرى تنقية للمنتج الخام بواسطة الفصل الكروماتوجرافي الوميضي على ‎silica‏ باستخدام ‎EtOAc: Hexane (1:2)‏ كشاطف ‎aly‏ تجميع الاجزاء المحتوية على المنتج وازيل المذيب بواسطة © التبخير للحصول على المنتج المرغوب على هيئة ‎sale‏ صلدة عديمة اللون بوزن 9١.؟جرام ‎Af)‏ ‏1 ‎APCI-MS: m/z 236, 210, 192 ]1111 -80-18, 1111 800, MH"-BOC-18]‏ ‎"H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 5 6.80-6.70 (m, 3H), 6.51 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.36 (t,‏ ‎1H), 4.19 (s, 4H), 3.49 (m, 1H), 1.31 (s, 9H), 0.93 (d, 3H).‏ ‎(S)-tert-butyl 1-(2,3-dihydrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-y1)-1-oxopropan-2-ylcarbamate. ٠١‏ ‎(19d)‏ ‎CH,‏ 0 0 ال < ‎N‏ 0 ‎H‏ : ‎X‏ = 0 ‎(_o‏ ‏تم وضع معلق من : ‎mmol)‏ 12.92 ,ع 3( ‎(S)-tert-butyl 1-(methoxy(methyl)amino)-1 -0xopropan-2-ylcarbamate‏
— اج ‎y‏ \ _— في ‎Te ) THF‏ مل ) تحت جو وقائي من ‎ally argon‏ الى - ‎١5‏ ىلا - ١٠م‏ كما تم اضافة ‎isopropylmagnesium chloride, 2M in THF (6.5 mL, 13.00 mmol)‏ للحفاظ على درجة الحرارة عند اقل من ‎1٠‏ م بدء الملاط في الذوبان وسمح لدرجة الحرارة بالوصول الى صفر م وتم اضافة محلول ‎ine‏ ‎oO‏ حديثاً من : ‎(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)magnesium bromide, 0.7M in THF (20 mL, 14.00‏ ‎mmol)‏ ‏والسماح لدرجة الحرارة بالوصول الى درجة حرارة الغرفة وتحريك خليط التفاعل ‎١١ sad‏ ساعة وبرد 1101 ‎١‏ معياري ) ‎٠٠‏ مل ( على حمام تلج الى + ‎Yo‏ م وصب خليط التفاعل في محلول ‎sla Vo‏ حمض كما تم اضافة ‎TBME = tert-butyl methyl ether (300 mL)‏ ونقل الخليط الى قمع فصل . اجرى الاستخلاص ‎١‏ لارتجاعي لطور الماء باستخدام ‎TBME (200 mL)‏ وغسل طور الايثر بالماء ومحلول ملحي و ‎Na>SO4‏ مجفف ‎٠‏ اجريت ‎aa‏ للمنتج الخام بالفصل الكروماتوجرافي الوميضي باستخدام 1:2 = ‎Heptane‏ : 1312 على هيئة شاطف . جمعت الاجزاء الدقيقة المحتوية على ‎Ve‏ المنتج وازيلت المذيبات بالتبخير للحصول على مركب العنوان ‎=A‏ على هيئة زيت / مادة ‎٠ Yield 3.76g (95%)‏ ‎APCI-MS: m/z 208.1 [MH" - BOC]‏ ‎Yea‏
- ١771 - "H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 8 7.50 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.30 (m, 4H), 1.36 (s, 9H), 1.19 (d, 3H).
٠١ ‏مثال‎ ‎2,2,2-trifluoro-N-[(IR,28S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1 -naphthalen-2-yl- propan-2-ylJacetamide. 5
‎H, Chiral‏ 0 0 ح ‎NA 1 A ° 0‏ ‎FN HZ N‏ ‎J N‏ ‎F‏
‎: ‏يحرك‎ ‎(1R,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1 -(naphthalen-2-yl)propan-2-amine hydrochloride (50 mg, 0.11 mmol), 1,1,3,3-tetramethylguanidine (100 pl, 0.79 mmol) and Ethyl trifluoroacetate (200 pl, 1.68 mmol) in MeOH (2.5 mL) Vo ‏في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة . ويركز خليط التفاعل بالتبخير وتنقى المادة المتبقية‎
‎. ) 7 16 ( ‏ملجم‎ YVY ‏لانتاج بوزن‎ HPLC ‏باستخدام‎ ‎APCI-MS: m/z 508.1 [MH]
- ١١ - "H-NMR (400 MHz, DMSO-d) : 9.58 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.94-7.85 (m, 4H), 7.76- 7.66 (m, 3H), 7.56 (dd, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 5.46 (d, 1H), 4.36 (m, 1H), 1.38 (d, 3H). (1R,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(naphthalen-2 -yl)propan-2-amine hydrochloride. (20a) 2
CH,
Cl
OL
: 0:
F
(V4 ‏خطوة‎ ( ١9 ‏تم تحضير مركب العنوان الفرعي بطريقة متماثلة للطريقة الموصوفة في مثال‎ : ‏وسخن‎ ‎(1R,28)-2-amino-1-(naphthalen-2-yl)propan-1-ol hydrochloride (238 mg, 1.00 mmol), 1-‏ ‎(4-fluorophenyl)-5-iodo- 1H-indazole (406 mg, 1.20 mmol), Cesium carbonate (979 mg, Vo‏ ‎mmol) and copper(I) iodide (38.1 mg, 0.20 mmol)‏ 3.00 في ‎(aT) Butyronitile‏ لمدة 19 ساعة في 75م في انبوب تفاعل محكم السداد والشطف ب ‎argon‏ بعد التركيز النهائي بواسطة ‎HPLC‏ وتعزل المادة التي تم الحصول عليها على هيئة ملح ‎hydrochloride‏ بلون مائل للاصفرار من ‎tert-butylmethylether/HCl‏ بوزن ‎١١7١‏ ملجم ( ‎(ZL YA ٠
- ١١7 -
APCI-MS: m/z 412.9 ]11711 -110[ 1 (400 MHz, DMSO-de) 8.45 (brs, 3H), 8.16 (s, 1 H), 8.00-7.88 (m, 4H), 7.73 (m, 3H), 7.58 (dd, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.39 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 5.88 (d, 1H), 3.80 (m, 1H) 1.24 (d, 3H). (1R,2S)-2-amino-1 -(naphthalen-2-yl)propan-1-ol hydrochloride. (20b) 8 a J 7 0 : ‏ثم اذابة‎ tert-butyl (1R,2S)-1-hydroxy-1 -(naphthalen-2-yl)propan-2-ylcarbamate (588 mg, 1.95 mmol) ‏ىلا‎ 1.5 N HCI / EtOAc (10 mL, 15.00 mmol), ‏مل ( . يضاف‎ ٠ ) ethyl acetate ‏في‎ ٠ ‏محلول رائق وتم تحريك خليط من التفاعل في 6 م لمدة ساعتين ويسمح للملاط الناتج بالتبريد‎ ‏والتجفيف يالشطف في قمع‎ ether ‏الى درجة حوارة الغرفة ويتم ازالة الملح بالترشيح والغسل ب‎ . ) 7 88 ( ‏ترشيح ينتج منتج بوزن 0804 ملجم‎
APCI-MS: m/z 202 1411 -110[
- Ara - "H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 6 8.13 (brs, 3H), 7.96-7.88 (m, 4H), 7.56-7.47 (m, 3H), 6.20 (d, J=4.11 Hz, 1H), 5.11 (t, 1H), 3.50 (m, 1H), 0.98 (d, 3H). tert-butyl (1R,2S)-1-hydroxy-1-(naphthalen-2-yl)propan-2 -ylcarbamate.(20c) 0
LJ o 0 N Y ‏د ) بدء من‎ ١9 ‏خطوة‎ ( ٠9 ‏تم تحضير مرطب العنوان بطريقة مماثلة للطريقة الموصوفة في مثال‎ © ‏م‎ Oe ‏مليمول ( . ىلعو التقيض من ذلك ثم تحريك خليط التفاعل في‎ ٠. + ‏ملجم‎ Yo. ) ‏باستخدام‎ silica ‏ساعة واجرى تتقية المادة الخام بالفصل الكروماتوجرافي الوميضي على‎ ١9 ‏لمدة‎ ‎EtOAc in Heptane. Yield 309 mg (87%)% to 30%
APCI-MS: m/z 202 [MH'-BOC] "H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 6 7.92-7.77 (m, 4H), 7.53-7.41 (m, 3H), 6.65 (d, 1H), Ve 5.44 (d, 1H), 4.68 (t, 1H), 3.69 (m, 1H), 1.25 (s, 9H), 0.99 (d, 3H). tert-butyl [(1S)-1 -methyl-2-(2-naphthyl)-2-oxoethyl]carbamate. (20d)
Yéan
- ١و.‎ — 0 ‏ض نيعا‎ 0 0 N ١١ sshd) ١9 ‏ثم تحضير مركب العنوان الفرعي بطريقة متماثلة الطريقة الموصوفة في مثال‎ : ‏د) بدء من‎ (S)-tert-butyl 1-(methoxy(methyl)amino)-1 -oxopropan-2-ylcarbamate (1.86 g, 8 mmol) ) pale You ‏وكان الوزن المنتج‎ Heptane ‏واجرى تبلور المادة التي تم الحصول عليها من‎ © 706
APCI-MS: m/z 200 [MH'-BOC] "H-NMR (300 MHz, 101150-00: 6 8.70 (s 1H), 8.11 (d, 1H), 8.00 (m, 3H), 7.65 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 5.24 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.29 (d, 3H). ١ ‏مثال‎ ٠
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] oxy-1-naphthalen-2-yl-propan-2-yl]-2- hydroxy-acetamide. 0 CH, Chiral ‏مكيل‎ ‎H : N 0
F
: ‏مليمول ) الى خليط محلاك من‎ «VY رتلوركيم‎ ٠٠ ( Acetoxyacetyl chloride ‏تم اضافة‎
‎١61١ -‏ - ‎(1R,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(naphthalen-2-yl)propan-2-amine‏ ‎hydrochloride‏ ‎fy. )‏ ) ( 0 ملجم « ‎VV‏ .+ مليمول ( يذ ‎٠١ ( N,N-diisopropylethylamine‏ ميكرومتر ¢ ؛.. ‎Jade‏ ( في ‎THF‏ ) ¥ مل ( ويحرك خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة £0 دقيقة © وتم اضافة ماء ) 0.+ مل ( و 146011728 ‎Jasll (aq) NH3 (0.5mL) and‏ على محلول احادى | لاطوار رائق وحرك الخليط لمدة ‎all‏ كاملة في درجة حرارة الغرفة وانتاج بوزن ‎ry‏ ملجم ) ‎.) 707١
APCI-MS: m/z 470.1 ]1117[ "H-NMR (400 MHz, DMSO-de): 6 8.13 (d, 1H), 7.94-7.86 (m, 4H), 7.76-7.66 (m, 4H), 7.58 (dd, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.27 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.57 (d, 1H), 5.51 ٠ (brs, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.71 (q, 2H), 1.24 (d, 3H). ‎YY ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S)-1-(3-ethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]- ‎2,2,2-trifluoro-acetamide. ‎E 0 CH, Chiral
SA ‏بل‎ Tr
F 5 H = N 0 0
F ١ o : ‏تم تحريك‎
Yea
- ١47 - (1R,28)-1-(3-ethylphenyl)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5 -yloxy)propan-2-amine hydrochloride (50 mg, 0.12 mmol), 1,1 ,3,3-tetramethylguanidine (100 pl, 0.79 mmol) and ethyl trifluoroacetate (200 pl, 1.68 mmol) in MeOH (2.5mL) ‏واحدة وتم تركيز خليط التفاعل بالتبخير واجريت تنقية للمادة‎ de lu ‏في درجة حرارة الغرفة لمدة‎ . ( VY ) ‏بانتاجية بوزن )£3 ملجم‎ HPLC ‏المتبقية بواسطة‎ ©
APCI-MS: m/z 486.1 [MH] "H-NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 9.49 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.77-7.66 (m, 3H), 7.39 (m 2H), 7.28-7.17 (m, 4H), 7.15-1.08 (m, 2H), 5.26 (d, 1H), 4.22 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 1.33 (d, 3H), 1.14 (t, 3H). (1R,28)-1-(3-ethylphenyl)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5 -yloxy)propan-2-amine Ve hydrochloride. (22a) ‏ا‎ CH,
Teer 0
CH,
F
(119 ‏تم تحضير مركب العنوان الفرعي بطريقة متماثلة للطريقة الموصوفة في مثال 19 ( خطوة‎ ‏تم تسخين خليط من‎
- ١67 - (IR,28)-2-amino-1-(3-ethylphenyl)propan-1-ol hydrochloride (22b, 216 mg, 1.00 mmol), 1-(4-fluorophenyl)-3-iodo-1H-indazole (406 mg, 1.20 mmol), cesium carbonate (979 mg, 3.00 mmol) and copper(I) iodide (38.1 mg, 0.20 mmol) in butyronitrile (3 mL) ٠ argon ‏ساعة في + مج م في انبوب تفاعل محكم السداد للشطف باستخدام‎ ١9 ‏لمدة‎ ‎tert-Butyl methyl ‏تم اذابة المادة التي تم الحصول عليها في‎ HPLC ‏بعد التتقية النهائية باستخدام‎ © 6-7 N HCI in 2-propanol ‏باضافة محلول‎ hydrochloride salt ‏الترسيب على هيئة‎ ether . ) 7# 56 ( ‏ملجم‎ ١99 ‏وانتاجية بوزن‎
APCI-MS: m/z 390.1 ]1111 -0[ "H-NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 8.39 (brs, 3H), 8.21 (s, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.44-7.14 (m, 8H), 5.70 (d, 1H), 3.67 (m, 1H), 2.61 (q, 2H), 1.17 (d, 3H), 1.16 (t, 3H). Ye (1R,28)-2-amino-1-(3-ethylphenyl)propan-1-ol hydrochloride. (22b) _Cl CH,
H J OH
‏ام‎ ًِ
CH, ١9 ‏خطوة‎ ( ١9 ‏تم تحضير مركب العنوان الفرعي بخطوتين متماثلتين للطريقة الموصوفة في مثال‎ (S)-tert-butyl 1-(3-ethylphenyl)-1 -oxopropan-2-ylcarbamate ‏وب 19+ج) وبدء من‎ ‏اا‎
- ١66 - . ( 1 YA ) ‏بوزن دا ملجم‎ ( J sala ‏ملجم + .ا‎ Yoo ‏جج‎ YY )
APCI-MS: m/z 180 [MH"-HCl] "H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 6 8.12 (brs, 3H), 7.28 (t, 1H), 7.22-7.09 (m, 3H), 5.98 (d, 1H), 4.93 (t, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.61 (q, 2H), 1.18 (t, 3H), 0.94 (d, 3H). (S)-tert-butyl 1-(3-ethylphenyl)-1 -0Xopropan-2-ylcarbamate (22c) ° 0 CH,
J 0 0 N
H
CH, ( ‏د‎ ١1 ‏خطوة‎ ) V4 ‏ثم تحضير مركب العنوان الفرعي بطريقة متماثلة للطريقة الموصوفة في مثال‎ * ‏بدء من‎ (S)-tert-butyl 1 ~(methoxy(methyl)amino)-1 -oxopropan-2-ylcarbamate (0.7 g, 3.01 mmol) Yo : ‏ومركب محضر حديثا من‎ (3-ethylphenyl)magnesium bromide 0.9M solution in THF (5 mL, 4.50 mmol). ٠ ) 7 97 ( ‏بانتاجية بوزن 417 ملجم‎ ‏اا‎
— \ $ So ‏ا‎ ‎GC/MS : m/z = 221 (M-tBu) : "H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 6 7.82-7.74 (m, 2H), 7.51-7.38 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 5.04 (m, 1H), 2.67 (q, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.22 (d, 3H), 1.20 (t, 3H).
YY Jha
N-[(1R,28)-1-(3-ethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] oxy-propan-2-yl]-2- 2 hydroxy-acetamide. 0 CH, Chiral
OD
H = N
CL
F
) ‏بدء من‎ VY Jl ‏تم تحضير مركب العنوان الفرعي بطريقة متماثلة للطريقة الموصوفة في‎
AY ‏ميكرو لتر ء‎ 4 ( Acetoxyacetyl chloride ‏مليمول ) و‎ ٠.٠ ‏ملجم‎ ٠ ( ) ١ . ) 7 ٠١ ( ‏ملجم‎ YY ‏مليمول) بانتاجية بوزن‎ Ve
APCI-MS: m/z 448.1 1117 [ "H-NMR (400 MHz, DMSO-d): § 8.17 (d, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.29-7.18 (m, 4H), 7.11 (m, 2H), 5.50 (t, 1H), 5.40 (d, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 2.59 (q, 2H), 1.16 (d, 3H), 1.15 (t, 3H).
‎١51 -‏ - مثال ؛ ‎٠‏ ‎2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1 (4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1 -(3-‏ ‎methylphenyl)propan-2-ylJacetamide.‏ ‎H, Chiral‏ 0 0 ‎F‏ ‏0 ‎N A 8‏ ار ‎N‏ = جح ‎F‏ ‏( 7 2) ‎F‏ ‏تم اضافة ‎Trifluoroacetic anhydride‏ ) "؛ ميكرولتر ‎١.7١٠‏ مليمول ) الى محلول محرك من ‎(1R,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5 -yloxy)-1-m-tolylpropan-2-amine 2,2,2-‏ ‎trifluoroacetate (120 mg, 0.25 mmol) and triethylamine (103 ul, 0.74 mmol)‏ يذ ‎THF‏ ) ا مل ( في درجة حرارة الغرفة ويعد مرور ‎٠‏ دقيقة يتم اضافة جزءٍ اخر من ‎triethylamine‏ ) ؟.. ميكرولتر ¢ ‎0١.74‏ مليمول ) واضافة ‎trifluoroacetic anhydride‏ ( 7 ‎٠ رتلوركيم ٠‏ مليمول ) ‎٠‏ ‏تم تحريك خليط التفاعل لفترة ‎Av‏ دقيقة اخرى والتركيز والتخفيف باستخدام ‎(aq)‏ ,1101150 10% و لاستخلاص ب ‎EtOAC‏ ويغسل الطور العضوي بجزء اخر من ‎(aq)‏ 1101150 10% والتركيز وتم بشكل اضافي تنقية المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري بانتاجية بوزن 45 ملجم ‎(EVV)‏ ‎APCI-MS: m/z 472.1 [MH]‏
- Viv - "H-NMR (400 MHz, DMSO-dg): 6 9.52 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.78-7.66 (m, 3H), 7.44- 7.34 (m, 2H), 7.27-7.16 (m, 4H), 7.12-7.05 (m, 2H), 5.25 (d, 1H), 4.21 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.32 (d, 3H). (1R,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-m-tolylpropan-2-amine 2,2,2- trifluoroacetate. (24a) 8 0 CH,
F
No aC Tn
F 5 N
F N
CL. 0
F
: ‏أ بدء من‎ ١9 ‏تم تحضير مركب العنوان الفرعي بطريقة متماثلة للطريقة الموصوفة في مثال‎ (1R,28)-2-amino-1-m-tolylpropan-1-ol hydrochloride (202 mg, 1.00 mmol). vw aala VYo oy dalul
APCI-MS: m/z 376.1 [MH'-TFA] ٠١ "H-NMR (400 MHz, DMSO-dg): & 8.21 (d, 1H), 8.19 (brs, 3H), 7.80-7.70 (m, 3H), 7.41 (m, 2H), 7.35-7.10 (m, 6H), 5.60 (d, 1H), 3.71 (brm, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.16 (d, 3H). (1R,28)-2-amino-1-m-tolylpropan-1-ol hydrochloride (24b)
‎YEA -‏ - ‎CH‏ ‎_Cl 3‏ ‎H OH‏ ‎ra‏ ‎“CH,‏ _ تم اذابة 871 ‎tert-butyl (1R,28)-1-hydroxy-1-m-tolylpropan-2-ylcarbamate (231 g‏ ‎mmol)‏ ‏في ‎١ ( ethyl acetate‏ مل ) واضافة ‎EtOAc (20 ml, 30.00 mmol)‏ وحرك الخليط في + ‎٠ 2‏ 5 م لمدة 4 دقيقة . سمح لخليط التفاعل بالمعالجة حتى تصل درجة الحرارة الى درجة حرارة الغرفة حيث يستمر لاتحريك لمدة ‎To‏ دقيقة ويزال المذيب بالتبخير وعولجت المادة المتبقية باستخدام 81086 )© - ‎٠‏ مل ) واضيف ‎٠٠ - ١ ( ether‏ مل ) وحرك الملاط المتشكل لمدة ‎Te‏ دقيقة في درجة حرارة توغلا . جمع ملح ‎HOI‏ الصلد بالترشيح والغسل ب ‎ether‏ ووجد ان الملح المتكون ماص للرطوبة ‎٠‏ وتقل الى :1600 والتجفيف تحت ضغط مخفض في ‎tr‏ م انتاج وزنه ‎aba VTA‏ ( م ( + ‎APCI-MS: m/z 166 [MH"-HCI]‏ ‎"H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 5 8.10 (brs, 3H), 7.31-7.02 ) 4H), 5.98 (d, 1H), 4.91‏ ‎(t, 1H), 3.35 (brs, 1H + water), 2.31 (s, 3H), 0.93 (d, 3H).‏ ‎tert-butyl (1R,2S)-1-hydroxy-1 -m-tolylpropan-2-ylcarbamate (24¢) Yo‏
- ١289 - 0 CH,
X J Ion 0 N Y
H = ١9 ‏خطوة‎ ) V4 ‏تم تحضير مركب العنوان الفرعي بخطوتين مناظرتين للطرق الموصوفة في مثال‎ : ‏جب + 9١د )بدء من‎ (S)-tert-butyl 1-(methoxy(methyl)amino)-1-oxopropan-2-ylcarbamate (2.323 ¢, 10 mmol), and m-tolylmagnesium bromide 1.0M solution 2 . ) 7 48 ( ‏جرام‎ YY ‏مليمول ) . بانتاجية تزن‎ ١١ ‏مل ء‎ ١١ ( THF ‏في‎ ‎APCI-MS: m/z 166.1 14111 -80©0 "H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 6 7.22-6.96 (m, 4H), 6.56 (d, 1H), 5.22 (d, 1H), 4.49 (1, 1H), 3.56 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.32 (s, 9H), 0.92 (d, 3H).
Yo ‏مثال‎ ٠
N-[(1R,28)-1-[4-(ethylsulfanylmethyl)phenyl]-1-[1 ~(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- propan-2-yl]-2,2,2-trifluoro-acetamide. ‏اا‎
— \ QO. — 0 0 H 3 Chiral
F
"A ‏مل‎ N
F F H z N
S ] N
S
P F
H,C . ‏حرك‎ ‎(1R,28)-1-(4-(ethylthiomethyl)phenyl)-1-(1 -(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5- yloxy)propan-2-amine hydrochloride (50 mg, 0.11 mmol), 1,1,3,3-tetramethylguanidine (100 ul, 0.79 mmol) and ethyl trifluoroacetate (200 pl, 1.68 mmol) in MeOH (2.5 mL) 2 ‏في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة وركز خليط التفاعل بالتبخير وتم تنقية المادة المتبقية‎ . ( 7 Ty ) ‏ملجم‎ Yo ‏وكان وزنن | لانتاج‎ . HPLC ‏بواسطة‎ ‎APCI-MS: m/z 532 7 "H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 8 9.49 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.69 (d,
IH), 7.44-7.24 (m, 6H), 7.19 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.26 (d, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.68 (s, 0٠ 2H), 2.31 (q, 2H), 1.33 (d, 3H), 1.09 (t, 3H). (1R,2S)-1 ~(4-(ethylthiomethyl)phenyl)-1-(1 -(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5- yloxy)propan-2-amine hydrochloride (252)
Yan
م \ ‎o‏ \ _ ‎CH‏ ‎_Cl 3‏ ‎H H AO‏ رآ : 2 ‎N‏ ض ض 5 ‎J F‏ ‎H,C‏ . تم تحضير مركب العنوان الفرعي بطريقة مناظرة للطريقة الموصوفة في مثال ‎١4‏ أ ؛ بدء من: ‎(1R,28)-2-amino-1-(4-(ethylthiomethyl)phenyl)propan-1-ol (225 mg, 1.00 mmol).‏ على النقيض من ذلك تم تسخين خليط التفاعل في ‎p ١768‏ لمدة ‎١9‏ ساعة وبعد التنقية النهائية © بواسطة ‎HPLC‏ واذابة المادة التي تم الحصول عليها في ‎tert-Butyl methyl ether‏ والترسيب للحصول على ملح ‎hydrochloride‏ باضافة محلول ‎N HCI in 2-propanol‏ 6-7 . لقد وجد ان المادة التي تم الحصول عليها تحتوي على © 7 بالمول تقريبا من المادة المؤكسدة : ‎(1R,2S)-1-(4-(ethylsulfinylmethyl)phenyl)- 1-(1-(4-fluorophenyl)- 1H-indazol-5-‏ ‎yloxy)propan-2-amine hydrochloride.‏ ‎٠‏ ألم يتم اعادة تنقية المادة وكان الناتج بوزن ‎٠88‏ ملجمج ( 78 7 ) . ‎APCI-MS: m/z 436 [MH'-HCI], m/z 2 [MH"-HC]] for oxidized impurity.‏ ‎"H-NMR (400 MHz, DMSO-de): 6 8.38 (brs, 3H), 8.20 (s, 1H), 7.78-7-70 (m, 3H), 7.45-‏ ‎(m, 7H), 7.14 (d, 1H), 5.71 (d, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.67 (brm, 1H), 2.39 (gq, 2H), 1.17‏ 7.29 ‎(d, 3H), 1.13 (t, 3H).‏
‎Y —_‏ م \ _ ‎(1R,28)-2-amino-1-(4-(ethylthiomethyl)phenyl)propan-1-ol. (25b)‏ ‎CH,‏ ‎OH‏ ‎wy‏ ‎J‏ ‎H,C‏ ‏تم تحضير مركب العنوان الفرعي بخطوتين مناظرتين للطرق الموصوفة في مثال ؟١‏ ) خطوة ‎١9‏ ‏واب ‎١9‏ ج) ‎Posen‏ ‎(S)-tert-butyl 1-(4-(ethylthiomethyl)phenyl)-1-oxopropan-2-ylcarbamate (750 mg, 2.32 ©‏ ‎mmol).‏ ‏بعد ازالة الحماية النهائية كان ملح ‎hydrochloride‏ الذي تم الحصول عليه ماص للرطوبة وبعد ذلك خلافاً للمثال المتبع تم عزل المركب على هيئة قاعدة حرةٍ بوزن ‎"7١‏ ملجم ( 67 7 ) . ‎APCI-MS: m/z 226 [MH]‏ ‎"H-NMR (400 MHz, CD;OD): 5 7.32 (m, 4H), 4.48 (d, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.07 (m, 1H), ٠١‏ ‎(q, 2H), 1.20 (t, 3H), 1.05 (d, 3H).‏ 2.42 ‎(S)-tert-butyl 1-(4-(ethylthiomethyl)phenyl)-1-oxopropan-2-ylcarbamate. (25¢)‏
_— 7 م \ — ‎CH,‏ © ‎A : 0‏ < ‎N‏ 0 ‎H‏ ‎J‏ ‎H.C‏ ‏تم تسخين تواتج : ‎g, 6.17 mmol), (4-bromobenzyl)(ethyl)sulfane (1.160 g, 5.02 Magnesium‏ 0.150( ‎mmol)‏ وبلورة صغيرة من الاينود في ‎Gila THF‏ )© مل ) ىلا + ‎To‏ م لمدة ساعة واحدة © ويسمح لخليط التفاعل بالوصول الى درجة حرارة الغرفة . تم وضع : ‎(S)-tert-butyl 1-(methoxy(methyl)amino)-1 -oxopropan-2-ylcarbamate (0.705 g, 3.04‏ ‎mmol)‏ ‏في وعا ¢ منفصل في ‎«als THF‏ ) ؟ مل ( ويوضع الملاط المتشكل تحت ‎argon‏ والتبريد على حمام ‎acetone‏ / ثلج الى - ١٠م‏ . تم اضافة : ‎Isopropylmagnesium chloride 2.0M solution in THF (1.500 mL, 3 mmol) ٠١‏ ببطئ الى المحلول المتشكل ويلي ذلك الاضافة ببطىء لكاشف ‎Grignard reagent‏ المصنوع مسبقاً . بعد الاضافة يسمح للخليط بان يصل الى درجة حرارة الغرفة والتحريك لمدة ‎٠.5‏ ساعة ويلي ذلك صب خليط التفاعل في خليط مبرد بالثلج من ‎EtOAc (100 mL) and 1M HCI (30mL)‏ والتحريك لعدة دقائق . غسل الطور العضوي ‎Ja Ye ) ¢ Lb‏ ( ومحلول ملحي ) ‎Ja Ya‏ ( والتجفيف ‎NasSO, ٠‏ والترشيح والتبخير واجريت تنقية للمادة الخام المتبقية بالفصل الكروماتوجرافي الوميضي
_— $ م \ _— على ‎EtOAc/Heptane/. to 30/gradient of 5 silica‏ تم جمع الاجزاء الدقيقة المحتوية على المنتجج وازيل المذيب بالتبخير لاعطاء مركب العنوان الفرعي على هيئة مادة صلدة عديمة اللون . ) 7 76 ( ‏ملجم‎ Vou ‏وبانتاجية‎ ‎Yield 750 mg (76%)
APCI-MS: m/z 224.1 [MH"-BOC] ° "H-NMR (300 MHz, DMSO-d): 7.91 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 5.01 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 2.39 (q, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.22 (d, 3H), 1.15 (t, 3H). ٠١ ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S)-1-[4-(ethylsulfinylmethyl)pheny!]-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- ‎propan-2-yl]-2,2,2-trifluoro-acetamide. ٠١
F 0 CH, Chiral
HY 503
F 5 H z N
N
0+ ‏ب‎ ‎he” ‎N-[(1R,2S)-1-[4-(ethylsulfanylmethyl)pheny!]-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy- ‎propan-2-yl}-2,2,2-trifluoro-acetamide. ‎Yea
— 00 \ — وبانتاجية بوزن ‎Vif‏ ملجم ( 8.4 7 ) .
APCI-MS: m/z 548 [MH"] "H-NMR (300 MHz, 101150-00: 6 9.52 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.44-7.26 (m, 6H), 7.20 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 5.29 (d, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.97 (dd, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.33 (d, 3H), 1.14 (t, 3H). 8 مثال ‎7١7‏ ‎N-[(1R,2S)-1-[4-(ethylsulfanylmethyl)phenyl]-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-‏ ‎propan-2-yl]-2-hydroxy-acetamide.‏ ‎CH, Chiral‏ 0 ‎“Neen‏ ‎H : N‏ ‎N‏ ‎F‏ 7 ‎H.C J‏ ‎٠‏ تم تحضير مركب العتوان بطريقة مناظرة للطريقة الموصوفة في مثال ‎YY‏ بدء من ) خطوة 9 ١و‏ ب 8 ‎a‏ ( بدء من : (1R,28)-1-(4-(ethylthiomethyl)phenyl)-1-(1 -(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5- yloxy)propan-2-amine hydrochloride
—_ \ o ht — ٠.٠١ ‏ميكرولتر ؛‎ ١١( acetoxyacetyl chloride ‏مليمول ) و‎ ١011 ‏ملجم ؛‎ ٠ ( ) fyo ) . ) 717 ( ‏ملجم‎ TY ‏مليمول ) بانتاجية‎
APCI-MS: m/z 494.1 [MH"] "H-NMR (400 MHz, DMSO-de): 6 8.16 (d, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.44-7.26 (m, 6H), 7.21 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.52 (brs, 1H), 5.40 (d, 1H), 4.24 8 (m, 1H), 3.72 (dd, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.36 (q, 2H), 1.17 (d, 3H), 1.11 (t, 3H).
YA ‏مثال‎ ‎4-Amino-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenyl-propan-2- ‎yl]butanamide
QO CH, Chiral
HN ~ IL N I 0 or N : J
F Ye : ‏تم اذابة‎
AZ12671597 (60.0 mg, 0.17 mmol), 4-(tert-butoxycarbonylamino)butyric acid (33.7 mg, 0.17 mmol) , O-benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyl-uronium hexafluorophosphate (69.3 mg, 0.18 mmol) and triethylamine (0.028 mL, 0.20 mmol)
_ ١ o 7 —_ ‏والتحريك في درجة حرارة الغرفة خلال ليلة كاملة وبعد ذلك تم تخفيف الخليط باستخدام‎ DMF ‏في‎ ‎sodium ‏المشبع والتجفيف‎ sodium carbonate 1s ‏مل ) والغسل بالماء‎ 7١ ( ethyl acetate (ethyl silica ‏يتقى الخام بالفصل الكروماتوجرافي الوميضي على هلام‎ . bicarbonate ‏ملجم ) واذيب المركب الوسيط‎ VO) ‏تم الحصول على زيت اصفر باهت‎ acetate/heptane =4:1) ‏ساعة‎ sad ‏وحرك المحلول‎ 6M aq. HCI (1 mL) ‏كما اجرى اضافة‎ . (Jeo) acetonitrile ‏في‎ ‏م.‎ 59٠ ‏في‎ ‏بطور ارتجاعي وكان الناتج ماص للرطوبة بعد‎ HPLC ‏ثم ازالت الشوائب الصغيرة بالتنقية على‎ ‏وغسل بيكربونات مشبع ومحلول ملحي . ثم ازيل المذيب‎ ethyl acetate ‏التجمد واخذ بعد ذلك مع‎
A 1 1 ) ‏ملجم‎ V9 ‏ماء‎ / acetonitril ‏واجرى التجفيف اثناء التجمد من‎ "H-NMR (400 MHz, CDCl3): 5 8.09 (s, 1H), 7.67 (tt, J =4.6,2.3 Hz, 2H), 7.60 (d, 1 = ٠١ 9.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J ="7.3 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 3H), 7.24 (dd, 12 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.34 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 6.9,4.6 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.21 (td, J = 7.3, 4.4 Hz, 2H), 1.69 21-3
Hz, 2H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
APCI-MS: m/z 447.2 [MH"] yo
Ya ‏مثال‎ ‎N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1 -phenyl-propan-2-yl]acetamide
Yean
— \ o A — 0 1 Chiral 0 ّ ْ 3 : ‏باستخدام‎ ١ ‏ثم تحضيره كما هو موصوف في مثال‎ 2 ١ ) (1S,2R)-1-{[1-(4-fluorophenyl)- 1H-indazol-5-ylJoxy}-1-phenylpropan-2-amine ‏ميكرومول ) وكان الناتج‎ Yoo pale ٠١ ( acetic anhydride ‏ميكرومول ) و‎ ٠ ‏ملجم‎ ¥1 .)7 97 ( ‏ملجم‎ YY ‏بوزن‎ ©
APCI-MS: m/z 404 [MH] 1 HNMR (400 MHz, dg-acetone) § 8.03 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J] = 7.4 Hz, 2H), 7.41 - 7.26 (m, 5H), 7.23 (dd, J=9.1,2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.49 (d, J =3.5 Hz, 1H), 4.31 (m, 1 H), 1.85 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H). ٠١
Ye ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] oXy-1-phenyl-propan-2-yl]-3-methoxy- propanamide
_ \ o q — 0 Chiral ~ ~~ Jo 0 N Y \
N
F
: ‏باستخدام‎ ١ ‏ثم تحضيره كما هو موصوف في مثال‎ (18,2R)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-ylJoxy}-1 -phenylpropan-2-amine ‏ملجم‎ VY ‏ملجم ؛ 100 ميكرومول ) بنسبة انتاج‎ YA) ‏ملجم + ميكرومول ) و‎ YA CTY) (Lye) oo
APCI-MS: m/z 448 [MH"]
Iq NMR (400 MHz, d¢-acetone) ‏ة‎ 8.04 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.71 (d,J= 9.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.39 - 7.28 (m, 5H), 7.25 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.12(d, 1 2.3 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.36 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.17 (d, J = 7.1 Hz, 3H). Yo ١ ‏مثال‎ ‎N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl Joxy-1 -phenyl-propan-2-yl]-2-methoxy- acetamide
- ١. 0 Chiral 0 A A Tr
H i N
F
: ‏باستخدام‎ ١ ‏ثم تحضيرهِ كما تم وصفه في مثال‎ (1S,2R)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yl]oxy }-1-phenylpropan-2-amine ) ‏ملجم ؛ 150 ميكرومول‎ ١١ ( methoxyacetyl chloride s ( ‏ملجم © مليمول‎ 1A i ) (TAT) ‏ملجم‎ VA ‏بانتاج وزن‎ ©
APCI-MS: m/z 434 [MH]
TH NMR (400 MHz, ds-acetone) 6 8.04 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.40 - 7.29 (m, 4H), 7.26 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (br. d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 37.2, 15.0 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.24 (d, ] = 6.9 Hz, 3H). Yo
YY Jia
N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenyl-propan-2-yl]benzamide 0 ‏ا‎ Chiral 0 : ‏لكا‎ ‎H N
N
F
‏و"‎
‎VY -‏ - تم تحضيره كما تم وصفه في مثال ‎١‏ باستخدام : ‎(18,2R)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-ylJoxy}-1-phenylpropan-2-amine‏ ‎٠ iy )‏ ملجم ؛ ‎5٠‏ ميكرومول ) و ‎١١ ( benzoyl chloride‏ ملجم ؛ ‎١٠5٠١‏ ميكرومول ) ناكو الانتاج بوزن ‎١9‏ ملجم ( 87 7 ) . ‎APCI-MS: m/z 465 [MH"] ©
Iq NMR (400 MHz, ds-acetone) 6 8.02 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.83 (m, 3H), 7.75 (m, 2H), 7.68 (d,J=9.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.42 - 7.24 (m, 8H), 7.14 (d,J=2.1 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.57 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 3H). ‎١١ ‏مثال‎ ‎N-[(IR,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-phenyl-propan-2-yl]-2-phenyl- Vo acetamide ‎o Chiral
H N
QO N
F
: ‏باستخدام‎ ١ ‏تم تحضيره كما تم وصفه في مثال‎ (1S,2R)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-ylJoxy}-1 -phenylpropan-2-amine yea
- ١٠١7 - ‏ميكرومول)‎ ٠5٠0 « ‏ملجم‎ YY) phenylacetyl chloride ‏ملجم + ميكرومول ) و‎ YA ‏أ‎ ١١( . ( LA ) ‏ملجم‎ YY ‏وكان الانتاج بوزن‎
APCI-MS: m/z 480 [MH"] 'H NMR (400 MHz, d¢-acetone) ‏ة‎ 8.03 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.13 (m, 13H), 7.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 3.5 Hz, 1H), © 4.32 (m, 1H), 3.47 (dd, J = 19.5, 14.3 Hz, 2H), 1.18 (d, J = 7.1 Hz, 3H). ve ‏مثال‎ ‎[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1 -phenyl-propan-2- yl]carbamoylmethyl acetate 0 Chiral
NE AP or
H N
0 0 N
F 1. : ‏باستخدام‎ ١ ‏تم تحضيره كما تم وصفه في مثال‎ (18,2R)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-ylJoxy}-1 -phenylpropan-2-amine 10+ ¢ ‏ملجم‎ ٠١ ) 2-chloro-2-oxoethyl acetate ‏ميكرومول ) و‎ 5٠ caala VAT) ) . ( L Ye ) pale 1 ‏ميكرومول ( وكان لانتاج بوزن‎ ‏ال‎
- yy -
APCI-MS: m/z 462 [MH] l HNMR (400 MHz, dg-acetone) ‏ة‎ 8.05 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.43 - 7.28 (m, 5H), 7.25 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.14(d,J=23 Hz, 1H), 5.48 (d, J =3.9 Hz, 1 H), 4.46 (s, 2H), 4.38 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H). 2
Yo ‏مثال‎ ‎Methyl [(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylJoxy-1-phenyl-propan-2- yl]carbamoylformate 0 Chiral _0 0 reg ‏ججح‎ ‎3 ‎: ‏باستخدام‎ ١ ‏ثم تحضيره كما ثم وصفه في مثال‎ Ye (18,2R)-1-{[1-(4-fluorophenyl)- 1 H-indazol-5 -ylJoxy}-1-phenylpropan-2-amine ١٠5١ ¢ anla YA) methyl cloro(oxo)acetate ‏ميكرومول ) و‎ ٠ ‏ملجم‎ VA ١ ٠ ) 7 47 ( ‏ملجم‎ VA ‏ميكرومول ) وكان الانتاج بوزن‎
APCI-MS: m/z 448 [MH]
- ١56 - ‏يي‎ (400 MHz, ‏(عدماءع2ول‎ 6 8.09 (br.d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.42 - 7.28 (m, 5H), 7.26 (dd, J =9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.32 (d, J =6.9 Hz, 3H).
Jas © [(1R,25)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenyl-propan-2-yl]carbamoylformic acid 0 Chiral wo Ld oun 0 H 5 N
F
: ‏باستخدام‎ ١ ‏تم تحضيره كما تم وصفه في مثال‎ (1S,2R)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yl]Joxy}-1-phenylpropan-2-amine ٠١ ٠56 ¢ ‏ملجم‎ YA ( methyl cloro(oxo)acetate | ‏ملجم » 56 ميكرومول ) و‎ ٠ iy ) . ( 7 AA ) ‏بوزن 1 ملجم‎ c ‏ميكرومول ( وكان لانثا‎
APCI-MS: m/z 434 [MH] lh NMR (400 MHz, dg-acetone) 6 8.21 (br. d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.40 - 7.29 (m, 4H), 7.26 (dd, J = Yo
- Vile - 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 1.37 (d, J =6.7 Hz, 3H).
YY ‏مثال‎ ‎N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenyl-propan-2-yl]-2-methyl- ‎propanamide © 0 ‏ااه‎ Chiral 0
Tn ‏مر ض‎ ْ
F
: ‏باستخدام‎ ١ ‏تم تحضيره كما تم وصفه في مثال‎ (1S,2R)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yl]oxy}-1-phenylpropan-2-amine ٠٠5١ ‏ملجم ؛‎ ١١ ) 2-methylpropanoyl chloride ‏ميكرومول ( و‎ Ov ¢ anda ٠ i ) . ) 7 44 ( ‏ملجم‎ VA ‏ميكرومول ) وكان الانتاج بوزن‎ ٠
APCI-MS: m/z 432 ]1111[ 1 H NMR (400 MHz, ds-acetone) ‏ة‎ 8.04 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.40 - 7.26 (m, 5H), 7.24 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.17 (br. d,J 2 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.31
- ١1 - (septet, J = 6.9 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
YA ‏مثال‎ ‎2-Chloro-N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-phenyl-propan-2- ‎yl]acetamide © 0 Chiral ‏لاله‎ or
H : N
F
ثم تحضيره كما ثم وصفه في مثال ‎١‏ باستخدام : ‎(1S,2R)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-ylJoxy}-1-phenylpropan-2-amine‏ ‎YA CTY)‏ ملجم « +0 ميكرومول ( و ‎١١7 ) chloroacetyl chloride‏ ملجم ؛ 150 ميكرومول) .) 7 77 ( ‏ملجم‎ YY ‏وكان الانتاج بوزن‎ ٠
APCI-MS: m/z 438 [MH] 1 HNMR (400 MHz, d¢-acetone) 6 8.04 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (br. d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.41 - 7.27 (m, 5H),
- Vly - 7.25 )00 1 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.37 (mm, 1H), 4.03 (dd, J = 17.2, 13.7 Hz, 2H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 3H). va ‏مثال‎ ‎2,2-Dichloro-N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenyl-propan-2- ‎yl]acetamide © 0 Chiral ‏مل لبه‎ ‏ا‎ ‎- ‏نح‎ 5
F
: ‏باستخدام‎ ١ ‏تم تحضيره كما تم وصفه في مثال‎ (18,2R)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yl}oxy}-1-phenylpropan-2-amine ‏ميكرومول)‎ ٠50 ‏ملجم ؛‎ YY) dichloroacetyl chloride ‏ملجم ¢ +0 ميكرومول ( و‎ YA ¢ 11) . (7% AY) ‏ملجم‎ ٠٠١ Cos zy ‏وكان‎ ye
APCI-MS: nv/z 473 [MH] 1 H NMR (400 MHz, ds-acetone) 6 8.04 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.94 ) d, J =7.8 Hz, 1 H), 7.77 (m, 2H), 7.71 (d, 1 9.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.41 - 7.27 (m, SH), 7.25 (dd, J =9.1,2.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.54 (d,J=4.1 Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 3H). Vo
- VTA - ٠60 ‏مثال‎ ‎2,2,2-Trichloro-N-[(IR,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl )indazol-5 -ylJoxy-1-phenyl-propan-2- yl]acetamide 0 Chiral on A Ao cl ‏آلا‎ Tx - 0 I 9 3 : ‏باستخدام‎ ١ ‏تم تحضيره كما تم وصفه في مثال‎ © (18,2R)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5 -ylJoxy}-1-phenylpropan-2-amine
You + ‏ملجم‎ YY) trichloroacetyl chloride ‏ميكرومول ) و‎ 5٠ ‏ملجم»‎ YA ¢ |) ) .)7 84 ( ‏ملجم‎ 7١ ‏ميكرومول) وكان الانتاج بوزن‎
APCI-MS: m/z 507 [MH*"] ٠١ 1 HNMR (400 MHz, dg-acetone) § 8.11 (br. d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.53 (d, ] = 7.4 Hz, 2H), 7.42 - 7.29 (m, 5H), 7.26 (dd, 12 9.1, 2.4112, 1H), 7.18 (d, J =2.3 Hz, 1 H), 5.55 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.39 (mm, 1H), 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
Year
- ١14 - ١ ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1 -phenyl-propan-2-yl]butanamide
Py 1 Chiral 0 ‏رع ل‎ ‏ل‎ N
F
: ‏باستخدام‎ ١ ‏تم تحضيره كما تم وصفه في مثال‎ (18,2R)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-ylJoxy}-1 -phenylpropan-2-amine © ‏ميكرومول) ناكو‎ 5١ ‏ملجم ؛‎ ١١ ( butanoyl chloride ‏ميكرومول ) و‎ 0+ pale YA (11) . )7 47 ( ‏ملجم‎ VA ‏الانتاج بوزن‎
APCI-MS: m/z 432 [MH"] ly NMR (400 MHz, dg-acetone) § 8.03 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.70 (d,] = 9.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.38 - 7.25 (m, 5H), 7.23 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), ٠ 7.10 (d, J 2 2.3 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 2.09 (td,J=7.4,2.8 Hz, 2H), 1.53 (sextet, J = 7.3 Hz, 2H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.79 (t, J =7.4 Hz, 3H).
- VY. - 47 Jha
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy- 1-phenyl-propan-2-yl]-2,2-dimethyl- propanamide 0 1 Chiral 0
OC
F
: ‏باستخدام‎ ١ ‏تم تحضيره كما تم وصفه في مثال‎ © (18,2R)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yl]oxy}-1-phenylpropan-2-amine ٠5٠١ ¢ ‏ملجم‎ YA) 2,2-dimethylpropanoyl chloride ‏ميكرومول ) و‎ 56 c ‏ملجم‎ ٠ iy ) . ) 7 4 ( ‏ملجم‎ ١١ ‏ميكرومول) وكان الانتاج بوزن‎
APCI-MS: m/z 446 [MH]
TH NMR (400 MHz, d¢-acetone) 3 8.04 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.70 (d, J = ٠١ 9.0 Hz, 1H), 7.48 )01 = 7.4 Hz, 2H), 7.38 - 7.26 (m, 5H), 7.25 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d,J=2.1 Hz, 1H), 6.78 (br. d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.34 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.05 (s, 9H).
- ١١ - 7 ‏مثال‎
N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenyl-propan-2- yllcyclobutanecarboxamide 0 Chiral he N Jo 0 To
H N
Se 0
F
: ‏باستخدام‎ ١ ‏ثم تحضيره كما تم وصفه في مثال‎ 0 (18,2R)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yl]oxy}-1-phenylpropan-2-amine
Vor ¢ ‏ملجم‎ YA) cyclobutanecarbonyl chloride ‏ملجم ¢ +0 ميكرومول ( و‎ YA ¢ ) . ) 7 87 ( ‏ملجم‎ VA ‏ميكرومول) وكان الانتاج بوزن‎
APCI-MS: m/z 444 [MH]
THNMR (400 MHz, de-acetone) 8 8.03 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.70 (d, J = Ye 9.2 Hz, 1H), 7.46 (d, ] = 7.3 Hz, 2H), 7.39 - 7.25 (m, 5H), 7.22 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.11(d, J =2.3 Hz, 1H), 7.09 (br. d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.47 (d, ] = 4.1 Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.03 (quintet, J = 8.2 Hz, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.13 - 1.68 (m, 5H, partially covered with the signal of solvent), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
- ١77 - 44 ‏مثال‎ ‎2,2-Difluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1 -phenyl-propan-2- yllacetamide 0 ‏ال‎ Chiral
Po y To
H N
F ® N
F
: ‏باستخدام‎ ١ ‏تم تحضيره كما تم وصفه في مثال‎ © (18,2R)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5 -ylJoxy}-1-phenylpropan-2-amine ‏ميكرومول)‎ ٠0+ ‏ملجم‎ YY) difluoroacetyl chloride ‏ملجم +0 ميكرومول ) و‎ ٠ i ) . ) 7 59 ( ‏ملجم‎ 7١ ‏وكان الانتاج بوزن‎
APCI-MS: m/z 440 [MH]
TH NMR (400 MHz, dg-acetone) 8 68 (br.d,J=7.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 0٠ 7.77 (m, 2H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.49 (4, ] = 7.3 Hz, 2H), 7.40 - 7.27 (m, 5H), 7.24 (dd, 1 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.13 (d, 1-3 Hz, 1H), 6.06 (t, ] = 54.0 Hz, 1H), 5.51 (d,
J=4.4 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
Yean
- ١7 - to ‏مثال‎ ‎2-Fluoro-N-[(1R,28S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenyl-propan-2- ‎yl]acetamide ‎0 Chiral ‏مل الء‎
N Y N
LC
F
: ‏باستخدام‎ ١ ‏تم تحضيرهِ كما تم وصفه في مثال‎ © (1S,2R)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yl]oxy}-1-phenylpropan-2-amine ٠٠١ ‏ملجم ؛‎ 15 ( difluoroacetyl chloride ‏ميكرومول ) و‎ ٠٠١ » ‏ملجم‎ ٠ iy ) . ) 7 98 ( ‏ميكرومول) وكان الانتاج بوزن 50 ملجم‎
APCI-MS: m/z 422 [MH] lH NMR (400 MHz, ds-acetone) 6 8.04 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), Ye. 7.48 (d,) = 7.3 Hz, 2H), 7.44 (br. d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 5H), 7.25 (dd, J = 9.1,2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.78 (q, J = 14.0 Hz, 1H), 4.66 (q, J = 14.0 Hz, 1H), 4.44 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
‎Ve —-‏ - مثال £1 ‎N-[(1R,2S)-1-(4-ethylphenyl)-1-[ 1-(4-fluoropheny!)indazol-5 -ylJoxy-propan-2-yl]-‏ ‎2-trifluoro-acetamide‏ ,2,2 ‎Chiral‏ 0 ‎A Lo‏ ‎Cw‏ لا ]م 0 - 1 ‎F‏ ‏© ثم تحضيره كما ثم وصفه في مثال ‎١‏ باستخدام : ‎(1S,2R)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-ylJoxy}-1 -phenylpropan-2-amine‏ ‎٠+ fv )‏ ملجم ؛ ‎٠٠١‏ ميكرومول ) و ‎trifluoroacetic anhydride‏ ( 17 ملجم ¢ ‎٠٠١‏ ‏ميكرومول) وكان | لانتاج بوزن 4 ملجم ) .% 7 ( .
‎APCI-MS: m/z 484 [MH"]
‎Ig NMR (400 MHz, d¢-acetone) ‏ة‎ 8.59 (br. d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.77 (m, ٠١ 2H), 7.70 (d, 1 9.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.23 (m, 3H), 7.15 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 2.62 (q,J=7.6 Hz, 2H), 1.37 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
_ \ 7 o — 97 ‏مثال‎ ‎2-Chloro-2-fluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenyl-propan- ‎2-yl]acetamide 0 Chiral
FA
TY To
H : N - 0 0
F
: ‏باستخدام‎ ١ ‏تم تحضيره كما تم وصفه في مثال‎ © (1S,2R)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1 H-indazol-5-ylJoxy}-1-phenylpropan-2-amine ١5١ ¢ ‏ملجم‎ V4) chlorofluoroacetyl chloride ‏ملجم ¢ +0 ميكرومول ( وى‎ ٠ i ) . ) 7 ٠١ ( ‏ملجم‎ ١١ ‏ميكرومول) وكان الانتاج بوزن‎
APCI-MS: m/z 456 [MH] ln NMR (400 MHz, ds-acetone) 6 8.04 (s, 1H), 7.98 (br. t,J=7.1 Hz, 1H), 7.77 (m, Ye 2H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.4, 2.8 Hz, 2H), 7.41 - 7.27 (m, 5H), 7.25 (dt,J=9.1,2.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 5.1, 2.3 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 50.0, 9.8 Hz, 1H), 5.52(dd, 12 7.3. 4.4 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 1.31 (dd, J = 6.9, 2.7 Hz, 3H).
- ١71 - eA ‏مثال‎ ‎(2S)-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-phenyl-propan-2-yl}-2- ‎hydroxy-propanamide ‎0 Chiral i: OH i N
F
: ‏تم تحضيره كما تم وصفه في مثال © باستخدام‎ © (1S,2R)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-ylJoxy}-1-phenylpropan-2-amine methyl (1S)-2-chloro-1methyl-2-oxoethyl acetate 5 ( ‏ملجم ¢ 56 ميكرومول‎ ٠ BR ) . ) 7 91 ( ‏ملجم‎ ٠١ ‏ميكرومول) وكان الانتاج بوزن‎ ١5٠ canal YY)
APCI-MS: m/z 434 [MH] lH NMR (400 MHz, dg-acetone) 6 8.04 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.70 (d, J = Ye 9.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J =7.3 Hz, 2H), 7.40 - 7.28 (m, 5H), 7.25 (dd, 12 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.13 )0 1 2.3 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.06 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.25 (d, J =6.7 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
- ١/ال‎ - ‏مثال 1؛‎ 2,2,2-Trifluoro-N-[(1R,28S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3- hydroxyphenyl)propan-2-yljacetamide 0 Chiral
A Lo
F NI UC a
OH 0
F
: ‏الى محلول محرك من‎ dodecanethiole (1 ml) ‏يضاف‎ © 2,2,2-trifluoro-N-((1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3- methoxyphenyl)propan-2-yl)acetamide ‏مل ( متبوعاً باضافة‎ ١ ( methylbenzene ‏ميكرومول ) في‎ Yo ¢ ‏ملجم‎ ٠١ ‏ء‎ Jl) gia ‏ميكرومول ( وحرك الخليط في درجة‎ es ‏لا ماني ) 8.7 ملجم‎ aluminium chloride . ‏المدة ساعة واحدة‎ ٠ تم ازالة ‎methylbenzene‏ في التفريغ وخفف المحلول في ‎dodecanethiole‏ باستخدام ‎n-heptane‏ ‎ml)‏ 10) وتشكل راسب زيتي الذي تم غسله باذ ‎heptane‏ والتجفيف في التفريغ والاذابة من خليط ‎acetonitrile/water‏ واجرى تنقية للمنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري للحصول على ملجم من المنتج على هيئة مادة صلدة بيضاء ) ‎lex‏ ( . ‎APCI-MS: m/z 474 [MH] Yo‏
= ‏را‎ - 1 HNMR (400 MHz, ds-acetone) 6 8.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.77 (dd, ] = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 5.44 (d, J =4.6 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 1.37 (d, ] = 6.9 Hz, 3H). 5. ‏مثال‎ 2
N-[(1R,2S)-1-(4-ethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]-2- fluoro-acetamide 0 Chiral ‏مال الء‎
N Y \
N
F
: ‏باستخدام‎ ١ ‏تم تحضيره كما تم وصفه في مثال‎ (1R,2S)-1-(4-ethylphenyl)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-ylJoxy} propan-2- ٠ ٠٠+ ‏ملجم‎ y¢ ) fluoroacetyl chloride ( ‏ميكرومول‎ 00 pale Yooly )amine . ( / lo ) ‏ملجم‎ Yo ‏لانتاج بوزن‎ J ‏ميكرومول) وكان‎
APCI-MS: m/z 450 [MH] 1 H NMR (400 MHz, d¢-acetone) ‏ة‎ 8.04 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.30 (m, 4H), 7.23 (m, 3H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.48 (d,] =4.2 Vo
- ١ا7لو‎ -
Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 26.4, 14.0 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 26.4, 14.0 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 2.62 (q,J 2 7.6 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H). oy ‏مثال‎ ‎N-[(1R,25)-1-(4-ethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]-2- ‎methyl-propanamide © 0 1 Chiral 0
TS ION
S ) N
F
: ‏باستخدام‎ ١ ‏تم تحضيره كما تم وصفه في مثال‎ (1R,28)-1-(4-ethylphenyl)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-ylJoxy} propan-2- ¢ ‏ملجم‎ ١١ ( 2-methylpropanoyl chloride ‏ملجم + ميكرومول ( ى‎ Yoo iy )amine . ) 7 78 ( ‏ملجم‎ VA ‏ميكرومول) وكان الانتاج بوزن‎ ١٠5١ Ve
APCI-MS: m/z 460 [MH"] 1 HNMR (400 MHz, dg-acetone) 6 8.04 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 4H), 7.22 (m, 3H), 7.15 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (d, 1 2.3 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.29 (m, 1H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.37 (septet, J = 6.9 Hz, 1H), 1.18 (m, 6H), 1.02 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.92 (d, ] = 6.9 Hz, 3H). Vo
Yea
- ‏يا‎ ٍ oy ‏مثال‎ ‎N-[(IR,2S)-1-(4-ethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-y1] oxy-propan-2-yl]-2,2- dimethyl-propanamide 0 ‏ا‎ Chiral 0
CD
F
: ‏باستخدام‎ ١ ‏تم تحضيره كما تم وصفه في مثال‎ © (1R,28S)-1-(4-ethylphenyl)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5 -ylJoxy} propan-2- ¢ ‏ملجم‎ YA) 2.2-dimethylpropanoyl chloride ‏ميكرومول ) و‎ ٠ ‏ملجم‎ ٠١ TY )amine (AVY) ‏ملجم‎ ١١ ‏ميكرومول) وكان الانتاج بوزن‎ ٠
APCI-MS: m/z 474 [MH"]
Ig NMR (400 MHz, de-acetone) & 8.04 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), ٠١ 7.40 - 7.30 (m, 4H), 7.24 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (d, ] = 8.1 Hz, 2H), 7.14 d,J= 2.1 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 2.61 )0.,1< 7.5 112 2H), 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.18 12 7.6 Hz, 3H), 1.05 (s, 9H).
Year
- YAY - oy ‏مثال‎ ‎2-Fluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3- ‎methoxyphenyl)propan-2-yllacetamide ‎0 1 Chiral
F ‏ملل‎ N ٍ 0 2 0 N
N
0 /
F
: ‏باستخدام‎ ١ ‏تم تحضيره كما تم وصفه في مثال‎ © (1R,2S)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yl]oxy}-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- amin ‏ملجم ؛ 150 ميكرومول)‎ ٠4 ( fluoroacetyl chloride ‏ملجم ¢ 96 ميكرومول ) و‎ ٠٠ [Rt ) . ( 7 7١ ) axle V1 ‏وكان | لانتاج بوزن‎
APCI-MS: m/z 452 [MH'] Ve 1 H NMR (400 MHz, ds-acetone) 6 8.05 (d, J =0.9 Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.42 (br. d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.23 (m, 3H), 7.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.86 (m, 1H), 5.47 (d, J =4.2 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 26.3, 13.9
Yean
- YAY -
Hz, 1H), 4.67 (dd, 1 26.3, 13.9 Hz, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.30 (d, J] = 6.9 Hz, 3H). ot ‏مثال‎ ‎N-[(1R,25)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-2- ‎methoxy-acetamide © 0 Chiral 0 A N J 0 CC
H N
N
0 / \
F
: ‏باستخدام‎ ١ ‏ثم تحضيره كما تم وصفه في مثال‎ (1R,2S)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yljoxy}-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- amin ٠56 ¢ ‏ملجم‎ ١١ ( methoxyacetyl chloride ‏أ ¥4 ملجم + ميكرومول )و‎ ( ٠ . ) 7 59 ( ‏ملجم‎ YY ‏ميكرومول) وكان الانتاج بوزن‎
APCI-MS: m/z 464 [MH"]
Ig NMR (400 MHz, d¢-acetone) ‏ة‎ 8.05 (d, J =0.7 Hz, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 4H), 7.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.14 (br. d, J] = 9.5 Hz, 1H),
Yéqn
- VAY - 7.05 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.78 (s,3H),3.76 (q, J = 17.1 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 3H). oo ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-2- ‎methyl-propanamide © 0 ‏ا‎ Chiral 0
TCC
CL 0 0
F
: ‏باستخدام‎ ١ ‏تم تحضيرهِ كما تم وصفه في مثال‎ (1R,2S5)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-ylJoxy}-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- amin
Vou ¢ ‏ملجم‎ ¥1) methylpropanoyl chloride ‏ميكرومول ( و‎ ٠ ‏ملجم‎ V4 fn ( ٠ . ) 7 4 ( ‏ملجم‎ VY ‏ميكرومول) وكان الانتاج بوزن‎
APCI-MS: m/z 462 [MH]
I HNMR (400 MHz, d¢-acetone) 6 8.05 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 3H), 7.24 (dd, J =9.1,2.4 Hz, 1H), 7.16 (br. d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 5.44 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.31 Yo yea
- YAEL - (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.38 (septet, J = 6.8 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.02 (d, 1 = 6.7 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H). 57 Jl
N-[(1R,25)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- © yl]cyclopentanecarboxamide 0 ‏ل‎ Chiral 0 ‏ممع‎ ‎2 5 0
F
: ‏الى محلول‎ cyclopentanecarboxylic acid (11 pl, 100 pmol) ‏تم اضافة‎ ‏لاعطاء محلول‎ 1,1-carbonyldiimidazole (12 mg, 70 pmol) in dichloromethane (1 ml) : ‏عديم اللون وحرك خليط التفاعل لمدة ساعة واحدة في درجة حرارة الغرفة ويلي ذلك اضافة محلول‎ ٠ ‏بوه[ ا-111-110201-5-(4-110101006071)-1-111-(23ي116)‎ ( -1-(3-methoxyphenyl)propan-2- amine ‏مل ) استمر التحريك في‎ +0) dichloromethane ‏ملجم ¢ 00 ميكرومول ( في‎ ٠ i ) ‏درجة حرارة الغرفة لمدة ليلة واحدة . تم ازالة المذيب في الفراغ واذيب البقية في الفراغ في خليط‎
_ \ A ‏م‎ — ‏ملجم‎ VA ‏تحضيري . وكان وزن الانتاج‎ HPLC ‏ماء واجرى تنقية للمنتج باستخدام‎ / acetonitrile (Av)
APCI-MS: m/z 488 [MH']
TH NMR (400 MHz, ds-acetone) 6 8.05 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.21 (m, 4H), 7.19 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J =2.3 Hz, 1H), 7.03 (m, 2H), © 6.84 (m, 1H), 5.45 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.59 (quintet, J] = 7.7
Hz, 1H), 1.78 - 1.40 (m, 8H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H). ov ‏مثال‎ ‎(2R)-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- ‎yl]-2-hydroxy-propanamide Ye 0 ‏ل‎ Chiral
HO 0 ‏مخض‎ ‎N ‎F ‎: ‏الى محلول محرك‎ (2R)-2-hydroxypropanoic acid ‏تم اضافة‎ ‏لاعطاء محلول عديم اللون‎ 1,1-carbonyldiimidazole (31 mg, 190 pmol) in THF (1 ml) ‏وحرك خليط التفاعل لمدة ساعة واحدة في درجة حرارة الغرفة ويلي ذلك اضافة محلول من‎
‎YA -‏ - ‎(1R,28)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yl]oxy}-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-‏ ‎amine (6a, 39 mg, 100 pmol) in THF (0.5 ml)‏ واستمر التحريك في درجة حرارة الغرفة لمدة ليلة كاملة وازيل المذيب في الفراغ وذابت البقية في خليط ‎[acetonitrile‏ ماء ونقى المنتج ب ‎HPLC‏ تحضيري . وكان وزن الانتاج ‎VU‏ ملجم ) ‎7١ ©‏ 7). ‎APCI-MS: nv/z 464 [MH"] 1 H NMR (400 MHz, d¢-acetone) 6 8.05 (d, J =0.5 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.71 (d, J] = 9.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 4H), 7.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.07 (gq, J = 6.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.24 (d, 1 6.9 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H). ٠١ ‎oA ‏مثال‎ ‎(2S)-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- ‎yl]-2-hydroxy-propanamide ‎0 J Chiral ou . TO
H i N ‏ر)‎ ‎0” 0
F
: ‏باستخدام‎ ١١ ‏تم تحضيرهِ كما تم وصفه في مثال‎ Yo ‎Yéan
- ‏كارا‎ - (1R,2S)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-ylJoxy}-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2- amin ٠١ ¢ ‏ملجم‎ YA) (2S)-2-hydroxypropanoic aci ‏ميكرومول ) و‎ ٠ ‏؟ ملجم‎ + in ) . ( / vv ) ‏ملجم‎ AR ‏لانتاج بوزن‎ J ‏ميكرومول) وكان‎
APCI-MS: m/z 464 [MH] 5 1 H NMR (400 MHz, dg-acetone) 6 8.05 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 4H), 7.15 (d, J =2.3 Hz, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 5.46 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.06 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.26 d,J= 6.7 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 3H). vq ‏مثال‎ ٠
N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propan- 2-yl]-2-methoxy-acetamide 0 Chiral
Lo ML ‏ممصمل‎ ‎HZ N ’ N
FINE
: ‏ب د ستخدام‎ ١ ‏ثم تحضير ه كما ثم وصفه في مثال‎
- ‏مرا‎ ‎(1R,2S)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-ylJoxy}-1- [4-(trifluoromethyl) phenyl]propan-2-amine ال١‎ uu ‏ملجم‎ ١ ) methoxuacetyl chloride ‏ميكرومول ( و‎ ٠٠ ‏ملجم‎ vy ‏أ‎ ) . ( 1 14 ) ‏ميكرومول) وكان | لانتاج بوزن لاا ملجم‎
APCI-MS: m/z 502 [MH] © 1 H NMR (400 MHz, dg-acetone) 8 8.05 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.80 (m, 6H), 7.34 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.25 (br. d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (d,J=2.3 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.80 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.70 (d,J=15.0
Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 3H). (1R,2S)-1-{[ 1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-ylJoxy}-1-[4- Yo (trifluoromethyl)phenyl]propan-2-amine (59a)
Chiral
Ne = /
F F
F F
: ‏تم تحضيره كما تم وصفه في مثال 6 ( خطوة 1 أ ) باستخدام‎ ‏الا‎
- ١/8 - ١7١ ( (1R,2S)-2-amino- 1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propan-1-ol (136 mg, 0.62 mmol). . ( YY ) ‏مليمول ( وكان وزن } لانتاج ولا ملجم‎ PS pale
APCI-MS: m/z 430 [MH"] lH NMR (400 MHz, d¢-DMSO+ ‏,ورا‎ TFA added) ‏ة‎ 8.18 (s, 1H), 7.69 - 7.81 (m, 3H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 (dd, 12 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.15 (d, 2
J=2.1Hz, 1H), 5.77 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.78 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H). (1R,2S)-2-amino-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propan-1-ol (59b)
Chiral ‏مل‎ ‎N : :
F
: ‏ثم تحضيره من‎ tert-butyl ~~ {(1S,2R)-2-hydroxy-1-methyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl }carbamate | ٠ ‏خطوة 7 نزو ناكو ب‎ ١ ‏مليمول ) كما تم وصفه في مثال‎ + AY ‏ملجم ؛‎ 774 ca 0d) . ) 791 ( ‏ملجم‎ ١75 ‏الانتاج‎ ‎APCI-MS: m/z 220 ]1111[
- ١4.2
IH NMR (400 MHz, dg-DMSO) 67.66 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.36 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 2.92 (dd, J =6.5, 5.0 Hz, 1H), 1.39 (s, 2H), 0.83 (d, T= 6.4
Hz, 3H). tert-Butyl {(1S,2R)-2-hydroxy-1-methyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl} carbamate (59¢) ° 0 Chiral ‏ما اليد‎ : :
F
: ‏تم تحضيره من‎
YAS « a 0A ){(18S)-1-methyl-2-0x0-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl} carbamate ‏ملجم‎ 11718 z ‏خطوة لاب وكان وزن الانتا‎ ١7 ‏مليمول ( كما تم وصفه في مثال‎ ٠.١١٠ ‏ملجم‎ ‎.)777( ٠
TH NMR (400 MHz, CDCl) ‏ة‎ 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.93 (s, 1H), 4.56 (br.s, 1H), 4.04 (br.s, 1H), 3.52 (br.s, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.00 (d, J = 6.9 Hz, 3H). tert-Butyl {(1S)-1-methyl-2-ox0-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl} carbamate (59¢) yea
‎١9١ -‏ - ‎Chiral‏ ‏0 ‎SL 0‏ ‎N‏ 0 ‎FTF‏ ‎F‏ ‏تم اضافة ‎mmol)‏ 5 ,ع 1.125( ‎1-bromo-4-(trifluoromethyl)benzene‏ في محلول مقلب من : ‎M solution, 726 = wt /.isopropylmagnesium chloride - lithium chloride complex (14‏ 1 ‎mg, 5 mmol, 5 ml) and THF (5 ml)‏ © تحت ارجون ‎pail‏ التحريك في درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات واضيف قطرات من محلول : ‎N2-(tert-butoxycarbonyl)-N-methoxy-N-methyl-L-alaninamide (232 mg, 1 mmol) in‏ ‎THF (10 ml),‏ واستمر التحريك لمدة ‎Al‏ كاملة في درجة حرارة الغرفة . بعد ذلك تم كبت خليط التفاعل باستخدام ‎sat. ag. 1111401 (20 ml)‏ واستمر التحريك لمدة ‎Vo‏ دقيقة واجرى فصل للطبقات واستخلصت ‎٠‏ الطبقة المائية باستخدام ‎٠١ ( ethyl acetate‏ مل ) واجرى تجفيف الخلاصات العضوية المتجمعة قوذ و8250 واجرى التبخير للمذيب لاعطاء منتج بلوري جزئياً بلون اصفر . واعطى الفصل الكروماتوجرافي الوميضي على هلام ‎silica‏ باستخدام ‎n-heptane/ethyl acetate‏ مادة صلدة عديمة اللون بوزن ‎"٠‏ ملجم( ‎AY‏ / ( . ‎TH NMR (400 MHz, CDCl3) 6 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.46‏ ‎(d, 127.1 Hz, 1H), 5.29 (quintet, J = 7.2 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.41 (d, J = 7.1 Hz, 3H). Yo‏ مثال ‎Te‏
- ١7 -
N-[(1R,285)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy- 1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propan- 2-yl]-2-hydroxy-acetamide 0 Chiral ro Ay A ’ TL
H N
/ N
F E F ; : ‏تم تحضيره كما تم وصفه في مثال © باستخدام‎ (1R,2S)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yl]oxy}-1-[4-(trifluoromethyl) 8 phenyl]propan-2-amine
Vou ¢ ‏ملجم‎ 7١ ) 2-chloro-2-oxoethyl acetate ‏ميكرومول ) و‎ 5٠١ ¢ ‏ملجم‎ ؟٠‎ 4 . ) 7 76 ( ‏ملجم‎ YA ‏ميكرومول ) وكان وزن الانتاج‎
APCI-MS: m/z 488 ]1111[ ٠١
IH NMR (400 MHz, dg-acetone) ‏ة‎ 8.04 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.70 - 7.80 (m, 6H), 7.43 (d,
J =8.7 Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.28 (dd, J =9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.62 (d,J =4.2 Hz, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.90 (dd, J =21.0, 15.8 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 6.9
Hz, 3H).
- ١و‎ - ١ ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1- [4-(trifluoromethyl)phenyl]propan- 2-yl]propanamide 0 Chiral
A N ’ 0 TO
H = N
N
3 2 F
F F
: ‏باستخدام‎ ١ ‏وفقاً كما هو موصوف في مثال‎ pas ° (1R,2S)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-ylJoxy}-1- [4-(trifluoromethyl) phenyl]propan-2-amine ) ‏ميكرومول‎ ٠5١ ¢ ‏ملجم‎ ١ ) propanoyl chloride ‏ملجم © ميكرومول ) و‎ ؟٠‎ fea) ) 7 VY) ‏ملجم‎ ١١7 ‏وكان وزن الانتاج‎
APCI-MS: m/z 486 [MH] Ye lH NMR (400 MHz, dg-acetone) ‏ة‎ 8.04 (d, J= 0.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.80 (m, 6H), 7.34 (m, 2H), 7.30 (d, J] = 8.3 Hz, 1H), 7.25 (dd, J =9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.98 (t, J=7.6 Hz, 3H). 1١7 ‏مثال‎ Ve
- Vat - 2,2.2-Trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)-6-methyl-indazol-5-ylJoxy-1 -phenyl- propan-2-yl]acetamide 0 1
N Y
‏ا همع‎ EZ Ly F
F F N
=N : ‏باستخدام‎ ١ ‏حضر وفقا كما هو موصوف في مثال‎ (1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)-6-methyl-indazol-5-ylJoxy-1-phenyl-propan-2- © +.0Y ‏مل‎ +.+ Yo) trifluoroacetic anhydride ‏مليمول ) و‎ ١017 ¢ ‏ملجم‎ ٠٠١ )amine ) 7 85 ( ‏ملجم‎ of ‏مليمول ) وكان وزن الانتاج‎
APCI-MS: m/z 472.3 [MH"] "H-NMR (400 MHz, CD;0D): § 7.91 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 5.41 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.44 (m, 1H), ٠٠١ 2.51 (s, 3H), 1.40 (d, J=6.9 Hz, 3H). (1R,2S)-1-[1-(4-Fluorophenyl)-6-methyl-indazol-5-ylJoxy-1 -phenyl-propan-2-amine (62a) م1 ‎H,N 8 LY F‏ ‎N‏ ‎=N‏ ‏الا
- ١8 - : ‏من‎ ١ ‏حضر وفقا كما هو موصوف في مثال‎ ‏و‎ (1R,2S)-2-amino-1-phenylpropan-1-ol (257 mg, 1.70 mmol), ‏مليمول ( و نزو ناكو‎ ١ ¢ ‏ملجم‎ ٠٠١ ( 1-(4-fluorophenyl)-5-iodo-6-methylindazole ) 7 79 ( ‏ملجم‎ ١64 ‏الانتاج‎ ‎"H-NMR (400 MHz, CD;0D): 6 7.90 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.43-7.33 (m, © 4H), 7.29 (m, 3H), 6.91 (s, 1H), 5.23 (d, J=4.8 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.22 (d, J=6.5 Hz, 3H). 1-(4-Fluorophenyl)-5-iodo-6-methylindazole (62b) ‏ا‎ ‎١ 1 0 ‏لاا‎ ‎ْ ‎F ‎: ‏تم تحريك‎ ٠١ 5-Iodo-6-methylindazole (1.3 g, 5.0 mmol), p-fluorobenzeneboronic acid (1.4 0 mmol), anhydrous copper(II) acetate (1.4 ‏ع‎ 7.5 mmol) and pyridine (0.80 mL, 10 mmol) p- ‏اجزاء اضافية من‎ ddl al ‏مل ( لمدة ليلة كاملة . ثم‎ ١ dichloromethane i, sie ¥ copper(I) acetate ‏جرام ¢ 7.4 مليمول ) و‎ +.£V ) fluorobenzeneboronic acid
‎Van -‏ - ) 0 جرام + .7 مليمول ( و ‎٠.١ ) pyridine‏ مل ‎٠‏ .؟ مليمول ( . اجرى ترشيح الخليط من خلال سيليت بعد التحريك ليلة اضافية . اجرى تركيز ناتج الترشيح وينقى بالفصل الكروماتوجرافي العمودي ‎toluene‏ ,5:07 لاعطاء مركب العنوان الفرعي ( 0.90 جرام ‎5١‏ ‏# ) على هيئة مسحوق برتقالي خفيف . ‎APCI-MS: m/z 353.1 [MH] °‏ ‎(s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.61 (s, 1H),‏ 8.29 ة ‎"H-NMR (400 MHz, CD,Cl,):‏ ‎(m, 2H), 2.57 (s, 3H).‏ 7.26 ‎5-Iodo-6-methylindazole (62c)‏ \ ‎JON‏ ‎N‏ ‎H‏ ‎Ye‏ حرك مع ‎١ ) ammonia‏ مولار في ‎methanol‏ « 4 مل ( في خليط ‎methanol/THF‏ ) رت ‎Vo‏ مل ) ‎sad‏ ساعة واحدة . تم تبخير المحلول لاعطاء مركب العنوان الفرعي ( ‎٠.7‏ جرام ؛ ‎ZT ١٠‏ ( على هيئة مسحوق مائل للصفرة . ‎APCI-MS: m/z 259.1 [MH]‏ ‎1-Acetyl-5-iodo-6-methylindazole (62d)‏
‎Vay -‏ - ‎١‏ ‏> ‎pon‏ ‎N‏ ‏م ‏تم اضافة ‎Acetic acid anhydride‏ )1.9 مل ‎VY‏ مليمول ) الى ملاط من : ‎2,5-dimethyl-4-iodoaniline (6.0 g, 24 mmol) and potassium acetate (2.4 g, 24 mmol)‏ في بنزين ( ‎5٠‏ مل ) ويسخن الخليط الى ‎As‏ م واضافة ‎isopentylnitrit (4.8 mL, 36 mmol)‏ 2 اثناء ‎٠١‏ دقيقة واجراء تحريك للخليط في ‎As‏ درجة مثوية لمدة ليلة واحدة ويلي ذلك التبريد والترشيح . اجرى تبخير لناتج الترشيح والتنقية بالفصل الكروماتوجرافي العمودي ثم جمع وتركيز الاجزاء الدقيقة المحتوية على المنتج وتم الحصول على مركب العنوان الفرعي ( 54.5 جرام ‎7١٠٠‏ 7 ) على ‎La‏ ‏بلورات من ‎ethyl acetate‏ . ‎"H-NMR (400 MHz, CD,Cl,): § 8.37 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 2.73 (s, 3H), ٠١‏ ‎(s, 3H). |‏ 2.61 مثال 17 ‎N-[(1R,2S)-1-[1-(4-Fluorophenyl)-6-methyl-indazol-5-ylJoxy-1-phenyl-propan-2-yl]-‏ ‎2,2-dimethyl-propanamide‏ ‏أ"
- ١١8 - o Y o > NZ F
N
—N (1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)-6-methyl-indazol-5-ylJoxy-1-phenyl-propan-2-amine . ) ‏مليمول‎ v.0Y ¢ +. 270) pivaloyl chloride ‏مليمول ) و‎ + VY ¢ ‏ملجم‎ ٠0 ( mmol). Yield 53 mg (87 %). ©
APCI-MS: m/z 460.4 [MH] "H-NMR (400 MHz, CD;0D): § 7.92 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.37-7.20 (m, 5H), 6.90 (s, 1H), 5.39 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.32 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H). 1 ‏مثال‎ Ve
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-Fluorophenyl)-6-methyl-indazol-5-yl]oxy-1-phenyl-propan-2-yl]-2- hydroxy-acetamide
0 ‏م يز‎
HO H Ly F
J
—N : ‏الى محلول من‎ Acetoxyacetyl chloride (0.071 mL, 0.66 mmol) ‏تم اضافة‎ (1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-6-methyl-1H-indazol-5-yloxy)-1-phenylpropan-2-amine
THF ‏ملي مول ) في‎ ٠١7 ¢ ‏مل‎ ١18 ) tricthylamine s ) ‏مليمول‎ +. VV ¢ ‏ملجم‎ ١7 ( . ‏في درجة حرارة الغرفة‎ (Yo) © ) Z YA ammonia ( ‏آمل‎ ) methanol ‏وركز الناتج . اذيب البقية في‎ Ald ‏حرك الخليط لمدة‎
Av) ‏مل ) والتحريك في درجة حرارة الغرفة لمدة ليلة وتم الحصول على مركب العنوان‎ " ‏شبه التحضيري‎ HPLC ‏بعد التنقية بواسطة‎ )#
APCI-MS: m/z 434.3 ]11[ 'H-NMR (400 MHz, CD;0OD): 5 7.90 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 745-741 (m, 0-٠ 2H), 7.37 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 5.46 (d, 14.3 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.27 (d, J=6.9 Hz, 3H). ‏مثال‎ ‎2,2,2-Trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)-6-methyl-indazol-5-yl]oxy-1-(3- ‎methoxyphenyl)propan-2-yl]acetamide \e
- Yu. — 3 Ny ‏رجات‎ ‎H : F
F F N
~ 0 == N : ‏باستخدام‎ ١ ‏تم تحضير المركب كما تم وصفه في المثال‎ (1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)-6-methyl-indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)-propan- 2-amine ) ‏مل ¢ "لا مليمول‎ ١-٠١١ ( trifluoroacetic anhydride ‏مليمول ) و‎ 2٠8 ‏ملجمء؛‎ 77 ( © ) 7 76 ( ‏وكان الانتاج بوزن 14 ملجم‎
APCI-MS: m/z 502.4 [MH"] "H-NMR (400 MHz, CD;0D): § 7.93 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.33-7.23 (m, 3H), 7.02-6.95 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.85 (dd, J;=8.1 Hz, J,=2.3 Hz, 1H), 5.37 (d, J=5.5
Hz, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.40 (d, J=6.9 Hz, 3H). Ve (1R,28)-1-[1-(4-Fluorophenyl)-6-methyl-indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)- propan-2-amine (65a)
Yo
H 2 N z LY F os _ =N 0 ‏من ؛‎ ١ ‏اجرى التحضير كما ثم وصفه في مثال‎ ‏اا‎
- Yay —- ‏ملجم ؛‎ YAO) (1R,28)-1-hydroxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-aminium chloride . ( J "oe ) axle YY¢ ‏ملجم قل مليمول ( وكان وزن الناتج‎ Yeo ) ‏مليمول ( و‎ +. AO "H-NMR (400 MHz, CD;0D): & 7.92 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.33-7.25 (m, 3H), 7.01-6.95 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.85 (dd, J,=7.8 Hz, J,=2.1 Hz, 1H), 5.18 (d, J=5.0
Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.23 (d, J=6.5 Hz, 3H). 2 +76 ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S)-1-[1-(4-Fluorophenyl)-6-methyl-indazol-5-yljoxy-1-(3- ‎methoxyphenyl)propan-2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide ‎0 13 ‏يلا‎ 0
H = F ‏ب‎ ‎~ — 0 N : ‏باستخدام‎ ١ ‏تتم تحضير المركب كما تم وصفه في المثال‎ ٠ (1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)-6-methyl-indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)-propan- 2-amine ‏ملء 7لا مليمول ) ناكو‎ «+ AA) pivaloyl chloride ‏مليمول ( و‎ + VA ¢ ‏ملجم‎ 77 ( . ) 7 85 ( ‏ملجم‎ Vo ‏الانتاج بوزن‎
APCI-MS: m/z 490.4 [MH"] yo
— Y ٠ Y — "H-NMR (400 MHz, CD;0D): & 7.93 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.32-7.22 (m, 3H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.83 (dd, J,=8.5 Hz, J,=2.1 HZ, 1H), 5.35 (d, J=5.7
Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.32 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.06 (s, 9H). ١7 ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S)-1-[1-(4-Fluorophenyl)-6-methyl-indazol-5-yl]oxy-1-(3- ‏ب‎ ‎methoxyphenyl)propan-2-yl]-2-hydroxy-acetamide ‎0 1
D> N : ©
HO H F
‏ل‎ ‎ِ ‏ب‎ ‎0 N : ‏باستخدام‎ YoY ‏ثم تحضير المركب كما ثم وصفه في المثال‎ (1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)-6-methyl-indazol-5-yljoxy-1-(3-methoxyphenyl)-propan- 2-amine Ye ) ‏مليمول‎ +.¥Y ‏مل ؛‎ +. «VY ( acetoxyacetyl chloride ‏مليمول ( و‎ +. VA « ‏ملجم‎ 7 ( ( LA ) ‏ملجم‎ vy ‏وكان وزن الانتاج‎
APCI-MS: m/z 464.3 [MH"]
١! -— 'H-NMR (400 MHz, CD;0D): § 7.92 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.33-7.25 (m, 3H), 7.03-6.97 (m, 2H), 6.89-6.84 (m, 2H), 5.43 (d, J=4.2 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.27 (d, J=6.9 Hz, 3H).
TA ‏مثال‎ ‎2,2,2-Trifluoro-N-[(28*,3S*)-3-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-4-phenoxy-butan- © 2-yl]acetamide 0 ‏مل لء‎ ‏ا‎ Nf Ts
F 5 N
F
: ‏باستخدام‎ ١ ‏تم تحضير راسيمات كما تم وصفه في المثال‎
AY ) (2RS,3RS)-3-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]Joxy-4-phenoxy-butan-2-amine ‏مليمول ) نزو ناكو‎ Vor ¢ ‏مل‎ ١٠4 ( trifluoroacetic anhydride s ) ‏جرام » ؟؟ ملي مول‎ ٠ .) Zan ) pale Yoo ZL) ‏وكان وزن المركب‎ iso-hexane)./ isopropanole/807 (ChiralpakIA, 21 x 250 mm, 5 um, 20
_ Y ٠ _ . ‏ملجم‎ ov ‏الشاطف الاسرع‎
APCI-MS: m/z 488.3 [MH']
H-NMR (400 MHz, CD;0D): § 8.14 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.64 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 3H), 6.96-6.89 (m, 3H), 4.79 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 1.43 (d, J=6.9 Hz, 3H). © (2RS,3RS)-3-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-4-phenoxy-butan-2-amine (68a)
WO
A - : ‏من‎ ١ ‏ثم التحضير كما ثم وصفه في مثال‎ (2RS,3RS)-3-amino-1-phenoxy-butan-2-ol, ٠.154 ¢ ‏ملجم‎ 00V ( 1-(4-fluorophenyl)-5-iodoindazole ‏مليمول ) و‎ ٠.١7 ¢ ‏ملجم‎ You ) ٠١ . ) 7 79 ( ‏ملجم‎ YOY ‏مليمول ) وكان الانتاج بوزن‎ "H-NMR (400 MHz, CD;0D): § 8.14 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.64 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.35-7.21 (m, SH), 6.95-6.88 (m, 3H), 4.59 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 1.29 (d, J=6.7 Hz, 3 H). (2RS,3RS)-3-Amino-1-phenoxy-butan-2-ol (68b) Yo yea
— Y «0 — \ OH
HN 7 2 0 ‏ملجم ) في ضغط جوي‎ 5 ) hydrogenated over platinum oxide ‏اجريت الهدرجة لمركب‎ : ‏لمدة ليلة كاملة . واجرى ترشيح للخليط عبر سيليت والتنقية باستخدام‎ acetonitrile in HPLC (XBridge, C18, 5 um, 19 x 50 mm, 12 min gradient of 5-20 (water + 2 mL NH3 /L). © . ) ‏ملجم‎ 4 'H-NMR (400 MHz, CD;ODY: 8 7.26 (m, 2H), 6.98-6.89 (m, 3H), 4.01 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 1.15 (d, J=6.5 Hz, 3H). ‏هرتز . باستخدام الكيمياء‎ Lage £.90 ‏عند‎ methane ‏كان قياس ثابت التقارن بين برونونات‎ | ٠ ‏والرسيمات‎ (2R,3R)/(2S,3S)-configuration ‏المجسامية ان الراسيمات الشاطفة الاولى لها‎ . (2R,38)/(2S,3R)-configuration ‏الثانية لها‎ dalla) 3-Nitro-1-phenoxy-butan-2-ol (68c) 0
NO
2 0
.ا اجريت عملية التصنيع بطريقة مماثلة للطريقة الموصوفة بواسطة ‎P. B. Kisanga and J. 6. Verkade, J. Org. Chem, 64, 4298-4303 (1999).‏ تم اضافة ‎٠١ ¢ aba ٠.77 ( 2-Phenoxyacetaldehyde‏ مول ) الى معلق من ‎magnesium‏ ‎mmol)‏ 22 ,ع 2.65( ‎sulfate‏ غير مائي في ‎nitroethane‏ ( 7 مل ) تحت جو ‎argon‏ . بعد : ‏مرور © دقائق اضيف محلول من‎ © 2,8,9-triisopropyl-2,5,8,9-tetraaza-1-phosphabicyclo[3,3,3Jundecane (0.30 g, 1.0 mmol) in nitromethane (3.0 mL) ‏حرك الخليط بشدة لمدة خمس ايام في درجة حرارة الغرفة ورشح من خلال سيليت والتركيز اعطى‎ (Si0,, dichloromethane/t-butyl methyl ether) ‏التنقية بواسطة الفصل الكروماتوجرافي العمودي‎ (LAY 6 مارج٠١٠‎ ( ‏مركب العنوان الفرعي على هيئة زيت‎ . ٠ "H-NMR (400 MHz, CDCl3): 68 7.32 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 4.92 (m, 0.6
H), 4.84 (m, 0.4 H), 4.6 (m, 0.4 H), 4.33 (m, 0.6 H), 4.17 (m, 0.6 H), 4.12-4.06 (m, 1H), 4.01 (m, 0.4 H), 2.78 (d, J=7.6 Hz, 0.6 H), 2.70 (d, J=5.3 Hz, 0.4H), 1.68 (d, J=6.9 Hz, 1.2 H), 1.63 (d, J=6.9 Hz, 1.8H). 2-Phenoxyacetaldehyde (68d) Yo 0 ‏ا‎ ‎0 الا
- ‏.ا‎ ‏اجرى التصنيع بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة من قبل:‎ ‏مولار في‎ +.710 ( Sodium periodate ‏تم اضافة‎ 14. Daumas et al, Synthesis, 64-65 (1989) dichloromethane ‏في‎ ( aba ٠١ ) silica ‏مل ) الى معلق محرك بشدة من هلام‎ ٠٠ ٠ ‏ماء‎ ‏مليمول)‎ ٠١ ¢ aba ٠١18 ( 3-phenoxy-1,2-propanediol ‏مل ) متبوعاً باضافة محلول‎ ٠6١ ( .) ‏مل‎ ٠١ ( dichloromethane ‏في‎ © ‏دقائق اجرى ترشيح للخليط وتم تركيز ناتج الترشيح لاعطاء مركب العنوان‎ ٠١ ‏بعد التحريك لمدة‎ .) 7 ٠٠١٠ 6 ‏جرام‎ ٠.7 ( lig 'H-NMR (400 MHz, CDCl3): 89.89 (s, 1119, 7.33 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 4.59 (s, 2H). ٠١ 9 ‏مثال‎ ‎2,2, 2-trifluoro-N-[(2R*,3R *)-3-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-4-phenoxy-butan- 2-yl]acetamide 0
SSRN
F H N
F
A .
F
- ‏م7.08‎ ‎. 148 ‏في مثال‎ Chiral ‏تم التحضير على المركب كمركب شطف ابطئ ( 4 ملجم ) في فصل‎
APCI-MS: m/z 488.3 ]1111[ "H-NMR (400 MHz, CD;0D): 5 8.13 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.64 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.43 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.31(m, 2H), 7.28-7.22(m, 3H), 6.96-6.89 (m, 3H), 4.79 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 1.43 (d, J=7.1, 3H). ©
Ve ‏مثال‎ ‎2,2 2-Trifluoro-N-[(2RS,3SR)-3-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yl} oxy-4-phenoxy-butan- 2-yllacetamide 0
F 0 “> ‏حم‎ 5 Tn
F
F ١ : ‏باستخدام‎ ١ ‏ثم التحضير كما تم وصفه في مثال‎ (2RS,3SR)-3-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] oxy-4-phenoxy-butan-2-amine ) ‏مليمول‎ 79 « Ja 4 ( trifluoroacetic anhydride ‏مليمول ) و‎ v.03 ‏ملجم ؛‎ VA ) . ( 1 Ae ) ‏ملجم‎ 5 ٠ ‏وكان الانتاج بوزن‎ . yéean
- Y.q —
APCI-MS: m/z 488.3 [MH] "H-NMR (400 MHz, CD;0D): § 8.15 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.64 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.50 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.35-7.22 (m, 5H), 6.96-6.89 (m, 3H), 4.76 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 1.39 (d, J=6.9, 3H). (2RS,3SR)-3-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-4-phenoxy-butan-2-amine (70a) © 0 البلا ب ‎N‏ 0 ‎F‏ (2RS,3SR)-3-amino-1-phenoxy-butan-2-ol ‏من‎ ١ ‏ثم التحضير وفقا لما هو موصوف في مثال‎ 7.٠١ مجلم‎ ٠١ ( 1-(4-fluorophenyl)-5-iodoindazole ‏مليمول ) و‎ ٠.75 ¢ ‏ملجم‎ ١9 ( "H-NMR (400 MHz, CD,Cl12): 6 8.06 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.59 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.37 ٠١ (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.30-7.20 (m, SH), 6.97-6.88 (m, 3H), 4.39 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 1.25 (d, J=6.6 Hz, 3 H). (2RS,3SR)-3-Amino-1-phenoxy-butan-2-ol (70b) ‏اا‎
‎Y \ . —‏ — ‎OH‏ ‎HN )‏ 2
تم تحضير مركب العنوان الفرعي ) ؟ ملجم ( ‎el.‏ هيئة قمة شطف ثانوية في التنقية الكروماتوجرافية في مثال ‎TA‏ ب . ‎"H-NMR (400 MHz, CD;0D): 7.27 (m, 2H), 6.98-6.89 (m, 3H), 4.02 (m, 2H), 3.67‏ ‎(m, 1H), 3.08 (m, 1H), 1.17 (d, J=6.6 Hz, 3H). o‏ كان قياس ثابت التقارن بين بروتونات ‎methane‏ عند 6.0 هرتز اشارات المقارنة بثابت التقارن ل ‎norephedrine‏ بالكيمياء المجسامية ان راسيمات الشطف الاول بالشكل العام ‎(2R,3R)/(28,38)-‏ ‎configuration‏ وكان راسيمات الشطف الثانوي بالشكل العام ‎(2R,38)/(2S,3R)-configuration.‏ ‎Ye‏ مثال ‎vy‏ ‎N-[(1R,28)-1-[1-(4-Fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- 1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-2-‏ ‎(2-methoxyethoxy)acetamide‏ ‎oQ Jo‏ 8م" ‎oN I‏ ? \ / ‎F‏
- ١١٠ - تم التحضير وفقاً لما وصفه في مثال ‎١‏ باستخدام ‎(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)-indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)-propan-2-amine‏ ‏) 5 ملجم + ‎AY‏ مليمول ( 5 و ) ‎«oY‏ مل ‎YAS‏ مليمول ( وكان وزن ‎J‏ لانتاج ‎oY‏ ملجم (LA)
APCI-MS: m/z 508.4 [MH] ° "H-NMR (400 MHz, CD;0D): 6 8.01 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.59 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.32-7.21 (m, 4H), 7.08 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 5.34 (d,
J=4.6 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.59-3.55 (m, 2H), 3.53-3.49 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.27 (d, J=6.9 Hz, 3H).
VY ‏مثال‎ Ye 2,2,2-Trifluoro-N-[(2S,3R)-3-[ 1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-4-phenyl-butan-2- yllacetamide 1 ‏مل‎ ‎N + N
F F H / 2
F
‏باستخدام‎ ١ ‏تم التعحضير كما تم وصفه في مثال‎ (2S,3R)-3-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-4-phenyl-butan-2-amine Vo
Yea
- Y\Y - ) ‏مل ؛ .+ مليمول‎ +. +94) trifluoroacetic anhydride ‏ملجم ¢ 37+ مليمول ) و‎ ٠0 ( . ( VAT ) ‘ ‏ملجم‎ to ‏وكان وزن المنتج‎
APCI-MS: m/z 472.3 ]1171[ "H-NMR (400 MHz, CD;0D): § 9.23 (dd, J= 7.6 Hz, 1H), 8.05 (s, IH), 7.67 (m, 2H), 7.54 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.34-7.22 (m, 6H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.12 (d, J=2.0 Hz, 1H), 2 7.02 (dd, J,=9.2 Hz, J,=2.1 Hz, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.01 (d, J=6.4 Hz, 2H), 1.39 (d, J=6.9 Hz, 3H). (25,3R)-3-[1-(4-Fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-4-phenyl-butan-2-amine (72a)
Jo 0 \ ‏لايد‎ TN :
F ye ‏من‎ ١ ‏ثم التحضير كما ثم وصفه في مثال‎ (2S,3R)-3-hydroxy-4-phenylbutan-2-aminium chloride
V.YY ¢ ‏ملجم‎ 007 ( 1-(4-fluorophenyl)-5-iodoindazole ‏مليمول ( و‎ ٠.44 ¢ ‏ملجم‎ Yd.) . ) ‏مليمول‎
- ١١ -
Yield 340 mg (63 %). 'H-NMR (400 MHz, CD;0D): 6 8.07 (s, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.56 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.34-7.12 (m, 8H), 7.09 (dd, 319.2 Hz, J,=2.3 Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 1.27 (d, J=6.5 Hz, 3H). (2S,3R)-3-Hydroxy-4-phenylbutan-2-aminium chloride (72b) © ‏ب‎ OH
H ‏لاو‎ ‎Cl ‏الى محلول من‎ Hydrochloric acid (5 to 6 M in isopropanol, 4 mL) ‏اجرى اضافة‎ tert-butyl (2S,3R)-3-hydroxy-4-phenylbutan-2-ylcarbamate .) ‏(؛ مل‎ ethylacetate ‏مليمول من‎ 7.4١ ¢ ‏ملجم‎ 146 ( ‎٠‏ اجرى تحريك للخليط في +9 .م لمدة ‎Yoo‏ ساعة ويلي ذلك التركيز الاذابة للمادة الصلدة في ‎ethanol‏ ئفاد ( 4 - © ‎(Jo‏ . اضيف ‎Diethyl ether‏ ( حوالي ‎VO‏ مل ) وتحت التحريك لاعطاء مركب العنوان الفرعي على هيئة ناتج ترسيب بلون ارجواني خفيف ) ‎7s ¢ axle Yq.‏ ( . ‎"H-NMR (400 MHz, CD30D): 6 7.35-7.20 (m, 5H), 4.00 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.79 ‎(m, 2H), 1.32 (d, J=6.9 Hz, 3H). ‎tert-Butyl N-[(2S,3R)-3-hydroxy-4-phenyl-butan-2-yl]carbamate (72c) Yo
Yean
- YV¢ - ‏لا‎ OH 0 2
AO
0 H ‏ثم التحض لتحضير كما ثم وصفه ف مثال من‎ tert-butyl N-[(2S)-3-0x0-4-phenyl-butan-2-yl]carbamate (650 mg, 2.47 mmol). . (28,38)-diastereoisomer) ‏من‎ / V0 ‏وكان الانتاج بوزن 147 ملجم ( 94 7 ) محتوي على‎ "H-NMR (400 MHz, CD,Cl,): § 7.34-7.28 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 3H), 4.81 (broad s, 8 1H), 3.84 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.16 (d, J=6.7 Hz, 3H). tert-Butyl N-[(2S)-3-0x0-4-phenyl-butan-2-yl]carbamate (72d)
Fo, 0 rH 0 ‏تتم التحضير كما تم وصفه في مثال + من‎ ٠ (S)-tert-butyl 1-(methoxy(methyl)amino)-1-oxopropan-2-ylcarbamate
Y.AY « THF ‏مولار في‎ ١ ) benzylmagnesium chloride 5 ( ‏مليمول‎ Y.0A ¢ ‏ملجم‎ 10٠ ( . ( ‏مليمول‎ V.VO + ‏مل‎ ‎"H-NMR (400 MHz, ‏:ججلعيم‎ § 7.36 7.30 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.21-7.17 (m,
Yéan
- Yio - 2H), 5.18 (broad s, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.81 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.32 (d, J=7.1 Hz, 3H).
VY ‏مثال‎ ‎N-[(2S,3R)-3-[1-(4-Fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-4-phenyl-butan-2-yl}-2,2-dimethyl- ‎propanamide © 0 ‏حك‎ N 10 ION ‏ب‎ 0
F
ثم التحضير كما ثم وصفه في مثال ‎١‏ باستخدام : ‎(2S,3R)-3-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-4-phenyl-butan-2-amine‏ ‎Te )‏ ملجم ‎YT‏ مليمول ( و ‎pivaloyl chloride‏ ) اخ مل + ‎a‏ مليمول ( ناكو . ) 7 177 ( ‏ملجم‎ oY ‏الانتاج بوزن‎ - ٠
APCI-MS: m/z 460.4 [MH] "H-NMR (400 MHz, CD;0D): ‏ة‎ 8.02 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.53 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.34-7.21 (m, 6H), 7.19-7.13 (m, 1H), 7.07 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.02 (dd, J,=9.0 Hz,
J,=2.3 Hz, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 2.99 (d, J=6.4 Hz, 2H), 1.33 (d, J=6.9 Hz, yea
- ١٠١ - 3H), 1.02 (s, 9H). ‏مثال )لأ‎
N-[(2S,3R)-3-[1-(4-Fluorophenyl)indazol-5-yl] oxy-4-phenyl-butan-2-yl]-2-hydroxy- acetamide 0
Ho J Joa
H : N :
F ° : ‏ثم التحضير كما ثم وصفه في مثال 4 باستخدام‎ ¢ ‏ملجم‎ Te ) (2S,3R)-3-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-4-phenyl-butan-2-amine ‏مل ء 14. مليمول ) وكان الانتاج بوزن‎ 4 ( acetoxyacetyl chloride 5 ) ‏.؛ مليمول‎ . 1 .) 7 89 ( ‏ملجم‎ ٠
APCI-MS: m/z 434.3 [MH] Ye "H-NMR (400 MHz, CD;0D): § 8.06 (s, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.55 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.35-7.22 (m, 6H), 7.19-7.14 (m, 2H), 7.06 (dd, J;=9.0 Hz, J,=2.3 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.02 (m, 2H), 1.35 (d, J=6.7 Hz, 3H). vo ‏مثال‎ ‎yea
- Y\V - tert-Butyl [(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan- 2-yl]carbamoylformate 0 vy 0 \ ‏رجه ب‎ } TIN o H Cl. N 0
F
‏باستخدام‎ ١ ‏تم التحضير كما تم وصفه في مثال‎ (1R,2S)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)-indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)-propan-2-amine © ¢ J 14 ( tert-butyl 2-chloro-2-oxoacetate ‏مليمول ( و‎ + VY ¢ ‏ملجم‎ 560 (
J ‏محضر وفقا‎ ( لوميلم٠.؛‎ ٠ ‏ناكو‎ G. Bucher at al, Eur J Org Chem, 545-552 (2001); b.p. 54-55 °C, 21 mmHg]. . ) 7 16 ( pale £8 ‏الانتاج بوزن‎
APCI-MS: m/z 520.4 [MH"] Ve
H-NMR (400 MHz, CD;0D): ‏ة‎ 8.01 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.59 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.33-7.20 (m, 4H), 7.09 (m, 1H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.84 (broad d, J=8.3 Hz, 1H), 5.32 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.33 (d, J=6.9 Hz, 3H). 76 ‏مثال‎
- YVA -
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-Fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- yljoxamide 0 1 ‏ب‎ 0 >
HN ‏حلي‎ N TIN
Fh ?
F
: ‏مليمول ) الى معلق من‎ ١.٠١ ‏مل ء‎ v2 £3) NN-Diisopropylamine ‏تم اضافة‎ (1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yloxy)-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2-amine 8 ‏مليمول ) و‎ ١٠4 ¢ ‏ملجم‎ VY) 2-amino-2-oxoacetic acid ‏مليمول ) و‎ ١.٠4 ¢ ‏ملجم‎ © ( . ) ‏مل‎ ١ ( dichloromethane ‏مليمول ) في‎ ١.056 ¢ ‏ملجم‎ ١7 ) HBTU
HPLC ‏حرك الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ليلة وتم تركيز المحلول الرائق وتنقية بواسطة‎ . ( 7 14 6+ ‏لاعطاء مركب العنوان ) ل ملجم‎
APCI-MS: m/z 463.3 ]1111[ Ye 'H-NMR (400 MHz, CD;0D): ‏ة‎ 8.00 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.59 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.33-7.21 (m, 4H), 7.08 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.83 (m, 1H), 5.34 (d,
J=5.1 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.31 (d, J=6.9 Hz, 3H). vy ‏مثال‎
- ؟١-‎
Propan-2-yl [(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1-(3- methoxyphenyl)propan-2-yl]carbamoylformate 0 ¥ 0 \ ‏ا‎ I TIN
Ra, ?
F
(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)-indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)-propan-2-amine 8 )° آم مل 0 مليمول ( ‎ana‏ وفقاً ل ‎Bucher at al, Eur J Org Chem, 545-552 (2001); b.p. 54-55 °C, 30 mmHg]‏ .6 نزو ناكو . ) 7 97 ( ‏المنتج 0 ملجم‎
APCI-MS: m/z 506.4 [MH] "H-NMR (400 MHz, CD;0D): § 8.00 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.58 (d, J=9.2 Hz, 1H), ٠١ 7.32-7.21 (m, 4H), 7.08 (d, 122.1 Hz, 1H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.83 (m, 1H), 5.32 (d,
J=5.3 Hz, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.34 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.29 (1,
J=5.8 Hz, 6H).
YA ‏مثال‎ Vo
Ethyl [(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylloxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-
Yean
- YY. - yl]carbamoylformate 0
Mees
O(N TL ? [ 2 : ‏باستخدام‎ ١ ‏ثم التحضير وفقاً لما ثم وصفه في مثال‎ (1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)-indazol-5-yl]oxy- 1-(3-methoxyphenyl)-propan-2-amine ‏ملجم‎ oy ‏مليمول ( وكان وزن المنتج‎ YY ‏مل‎ Ye ) ‏مليمول ( و‎ AY + ‏ملجم‎ oY ) e (LA)
APCI-MS: m/z 492.4 [MH] "H-NMR (400 MHz, CD3;0D): 6 8.00 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.58 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.32-7.20 (m, 4H), 7.07 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.83 (m, 1H), 5.33 (d,
J=5.1 Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.34 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.31 (t, ٠١
J=7.2 Hz, 3H).
Va ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S)-1-[1-(4-Fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]- ‎N'-methyl-oxamide ‎yea
0 ‏ل‎ ‏ارلا‎ TIN oA 5 ?
F
: ‏باستخدام‎ va ‏ثم التحضير كما ثم وصفه في مثال‎ (1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)-indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)-propan-2-amine + VY مجلم‎ ١١ ( 2-(methylamino)-2-oxoacetic acid ‏مليمول ( و‎ + VV ‏ملجم ء‎ oY) . (7% 00 ) ‏مليمول ) وكان وزن المنتج ؛؟ ملجم‎ 2
APCI-MS: m/z 477.4 [MH"] "H-NMR (400 MHz, CD;0D): § 8.01 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.59 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.32-7.21 (m, 4H), 7.07 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.03-6.99 (m, 2H), 6.83 (m, 1H), 5.34 (d,
J=5.0 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.31 (d, J=6.9 Hz, 3H).
Av ‏مثال‎ ٠
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-Fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-
N',N'-dimethyl-oxamide
Year
0 ‏ار‎ ‏بٍِِ‎ 0 \ ‏.م تر لا حلي ب‎ 0 H Ql N ?
F
: ‏باستخدام‎ v1 ‏تم التحضير كما ثم وصفه في مثال‎ (1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)-indazol-5-ylloxy-1-(3-methoxyphenyl)-propan-2-amine ٠.٠١ مجلم‎ ١١ ( 2-(dimethylamino)-2-oxoacetic acid ‏و‎ ( Jsadat. VV ¢ ‏ملجم‎ 0) . (7% 14 ) ‏مليمول ) وكان وزن المنتج ؛؛ ملجم‎ ©
APCI-MS: m/z 491.4 [MH] "H-NMR (400 MHz, CD;0D): 6 8.02 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.60 (d, 19.2 Hz, 1H), 7.33-7.21 (m, 4H), 7.10 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.06-7.01 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 5.32 (d,
J=5.1 Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.32 (d, J=6.9 Hz, 3H). "7
A ‏مثال‎ ‎N'-[(1R,28)-1-[1-(4-Fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]- ‎N-propan-2-yl-oxamide
0 wr 0 \ re ‏نآ‎ ‎0 ‎١ ‎F ‎: ‏تم التحضير كما تم وصفه في مثال 1 باستخدام‎ (IR,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)-indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)-propan-2-amine ٠.٠4 مجلم‎ YA) 2-(isopropylamino)-2-oxoacetic ‏ملجم 6+ مليمول ) وحمض‎ OF) . ) 7 67 ( ‏مليمول ) . وكان وزن المنتج 47 ملجم‎ ©
APCI-MS: m/z 505.4 [MH] "H-NMR (400 MHz, CD;0D): ‏ة‎ 8.01 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.60 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.33-7.22 (m, 4H), 7.08 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 5.34 (d,
J=5.1 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.31 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.18 (d,
J=6.6 Hz, 3H), 1.15 (d, J=6.7 Hz, 3H). ٠١
AY ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S)-1-[1-(4-Fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]- ‎N'-tert-butyl-oxamide ‏اص‎
0 ٍِِ 0 \ ‏لجا اب‎ TIN v ’ }
F
: ‏تم التحضير كما تم وصفه في مثال 77 باستخدام‎ (1R,25)-1-[1-(4-fluorophenyl)-indazol-5-ylJoxy- 1-(3-methoxyphenyl)-propan-2-amine ٠.٠١ ‏ملجم ؛‎ Na ) 2-(tert-butylamino)-2-oxoacetic ‏مليمول ( وحمض‎ + VY ‏ملجم‎ 0) ) . (7% VA) ‏ملجم‎ oF ‏مليمول ) وكان وزن المنتج‎ 5
APCI-MS: m/z 519.4 [MH] "H-NMR (400 MHz, CD;0D): 6 8.01 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.60 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.33-7.22 (m, 4H), 7.08 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 5.33 (d,
J=5.0 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.35 s, 9H), 1.31 (d, J=6.9 Hz, 3H).
AY ‏مثال‎ Ys
N-((1R,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- yD)-4-(trifluoromethyl)benzamide
Yea
- YYe - 0 Chiral 1.
F 5 /
F ‏من‎ ‎ٍ ‏تم اذابة‎ (1R,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- amine (6a, 28 mg, 0.07 mmol) and 4-(trifluoromethyl)benzoic acid (14 mg, 0.07 mmol) : ‏مل ) وتم ايضاً اضافة‎ +.Y10 ( DMF ‏في‎ ©
HBTU ( 30 mg, 0.08 mmol) and N,N-diisopropyl-ethylamine (0.026 ml, 0.16 mmol) ‏والتحريك للخليط المذكور لمدة ليلة في درجة حرارة الغرفة وبعد ذلك تم التخفيف باستخدام‎
VE ‏وكان وزن الانتاج‎ HPLC ‏والتنقية بواسطة الفصل الكروماتوجرافي شبه التحضيري‎ acetonitrile . ( 7 oq ) ‏ملجم‎ ‎APCI-MS: m/z 564 [MH] ٠١ 111 NMR (300MHz, d¢-dmso) 6 8.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.98 - 7.78 (m, 4H), 7.77 - 7.65 (m, 3H), 7.45 - 7.34 (m, 2H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 7.12 (d, J =2.3 Hz, 1H), 7.07 - 6.97 (m, 2H), 6.84 - 6.78 (m, 1H), 5.41 (d, J =5.6 Hz, 1H), 4.47 - 4.34 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
A ‏مثال‎ Vo
- Y Y 1 -
N-((1R,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)- 1 -(3-methoxyphenyl)propan-2- yl)oxazole-2-carboxamide 0 Chiral ‏ل حاب‎
A i N . 1 ‏برآ‎ ‏ا ه وب‎ 3 : ‏باستخدام‎ AY ‏تم التحضير وفقا لما تم وصفه في مثال‎ (1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- © amine ‏مليمول)‎ ١.١7 ‏ملجم ؛‎ 4 ( oxazole-2-carboxylic acid ‏مليمول ) و‎ ١.١٠7 » ‏ملجم‎ ٠ 5 ) . ( 7 14 ) ‏وكان وزن الانتاج 3" ملجم‎
APCI-MS: m/z 487 [MH] 1H NMR (400 MHz, dg-dmso) & 8.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), ٠١ 7.77 - 7.66 (m, 3H), 7.44 - 7.36 (m, 3H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.80 (dd, J =8.1, 2.1 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.43 - 4.31 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
Yea
- YYV -
Ao ‏مثال‎ ‎N-((1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- ‎yl)oxazole-4-carboxamide
Q Chiral ‏أ بر لم‎ et 8 2 ‏ص‎ N : ‏باستخدام‎ AY ‏تم التحضير وفقاً لما تم وصفه في مثال‎ © (1R,285)-1-(1-(4-fluorophenyl)- 1 H-indazol-5-yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- amine ‏ملجم ؛ ¥ + .+ مليمول)‎ A) oxazole-4-carboxylic acid ‏مليمول ) و‎ ooo V ‏ملجم ء‎ ٠ 1 . ( J Yo ) ‏ملجم‎ Y1 ‏وكان وزن الانتاج‎
APCI-MS: m/z 487 [MH] Ye 1H NMR (300 MHz, d¢-DMSO) ‏ة‎ 8.58 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.66 (m, 3H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 7.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 6.83 - 6.77 (m, 1H), 5.45 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.47 - 4.33 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H). Yo
- YYA -
AT ‏مثال‎ ‎N-((1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- ‎yDfuran-2-carboxamide 0 Chiral py 0 2 ‏وب‎ ‎I \
NN / :
F
: ‏باستخدام‎ AY ‏لما تم وصفه في مثال‎ Ga, ‏تم التحضير‎ © (1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- amine ) ‏مليمول‎ ٠.١١ ¢ ‏ملجم‎ A) furan-2-carboxylic acid ‏مليمول ) و‎ +. oV مجلم‎ ٠ ‏أ‎ ) . ( / YA ) pala Yv ‏وكان وزن الانتاج‎
APCI-MS: m/z 486 [MH] ٠١ 111 NMR (299.946 MHz, d¢-dmso) ‏ة‎ 8.33 (d, J =8.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.82 - 7.65 (m, 4H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 7.03 - 6.95 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 3.4, 1.7 Hz, 1H), 5.38 (d, J =5.8 Hz, 1H), 4.41 - 4.28 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 3H). yea
AY ‏مثال‎ ‎N-~((IR,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- ‎yDthiophene-2-carboxamide 0 Chiral
J.
Or 7 To ‏نم‎ J
PP 0
F
: ‏باستخدام‎ AY ‏ثم التحضير وفقا لما تم وصفه في مثال‎ © (1R,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- amine ٠... ‏ملجم‎ ) thiophene-2-carboxylic acid ‏مليمول ( و‎ ٠.٠ ‏ملجم‎ YA ‏ا‎ ) مليمول) وكان وزن الانتاج 1 ملجم ) 7 ‎J‏ ( .
APCI-MS: m/z 502 [MH"] AK 1H NMR (300 MHz, ds-dmso) ‏ة‎ 8.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.66 (m, SH), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.39 - 4.26 (mm, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
س.ل مثال ‎AN‏ ‎N-((1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)- 1H-indazol-5-yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-‏ ‎yDpyrimidine-4-carboxamide‏ ‎Chiral‏ 0 ‎OCD‏ ‎J‏ 27 بح .ا © ثم التحضير وفقا لما ثم وصفه في مثال ‎AY‏ باستخدام : ‎(1R,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)- 1-(3-methoxyphenyl)propan-2-‏ ‎amine‏ ‎YA 7 )‏ ملجم ¢ ‎+.+V‏ مليمول ( و ‎٠.١١ ¢ aale 3) pyrimidine-4-carboxylic acid‏ مليمول) وكان وزن الانتاج ‎VY‏ ملجم ) ‎VAR:‏ ( . ‎APCI-MS: m/z 498 [MH] ٠١‏ ‎NMR (300 MHz, d¢-dmso) 6 9.32 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.04 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.88‏ 111 ‎(d, 1 9.0 Hz, 1H), 8.17 ) ] = 0.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 7.78 - 7.65‏ ‎(m, 3H), 7.45 - 7.34 (m, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.04 - 6.98‏ ‎(m, 2H), 6.83 - 6.76 (m, 1H), 5.51 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.53 - 4.39 (m, 1H), 3.68 (s,‏ ‎3H), 1.34 (d, J] = 6.6 Hz, 3H). Vo‏
- YY -
A Jl
N-((1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- yl)picolinamide 0 Chiral
JL
‏ل‎ 7 7 ) N
NN 0 \ : ‏باستخدام‎ AY ‏ثم التحضير وفقا لما ثم وصفه في مثال‎ © (1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)- 1 H-indazol-5-yloxy)- 1-(3-methoxyphenyl)propan-2- amine ‏مليمول) نزو ناكو‎ ٠.097 ‏ملجم ؛‎ 4) picolinic acid ‏مليمول ( و‎ «00 ٠ ‏ملجم‎ ٠ ia ) . )7 79 ( ‏ملجم‎ ١4 ‏الانتاج‎ ‎APCI-MS: m/z 497 [MH] Ye 1H NMR (300 MHz, d¢-dmso) 6 8.69 - 8.59 (m, 2H), 8.16 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.01 - 7.96 (m, 2H), 7.77 - 7.65 (m, 3H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.15 (d, J =2.1 Hz, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 6.83 - 6.77 (m, 1H), 5.54 (d,J=5.4 Hz, 1H), 4.53 - 4.40 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
80 ‏مثال‎ ‎N-((1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)- 1-(4-methoxyphenyl)propan-2- yl)pivalamide 0 1 Chiral ‏م 1 مد‎ , = 2 2 | N 9g °C : ‏باستخدام‎ AY ‏ثم التحضير وفقا لما تم وصفه في مثال‎ 5 (1R,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2- amine ‏مليمول) ناكو‎ Yo oils Sua V4 ) Pivaloyl chloride ‏و‎ ( Jade v.00 ‏ملجم‎ 2621 ) . ) 7 55 ( ‏ملجم‎ ١١ ‏وزن الانتاج‎
APCI-MS: m/z 476 [MH'] Ye 1H NMR (300 MHz, d¢-dmso) 6 8.17 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.64 (m, 3H), 7.44 - 7.26 (m, 5H), 7.17 (dd, J =9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 2H), 5.23 (d,J = 6.5 Hz, 1H), 4.23 - 4.09 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94 (s, 9H). (1R,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)- 1-(4-methoxyphenyl)propan-2- Yo
Year
- سلا ‎amine (90a)‏ ‎Chiral‏ ‎J.‏ ‏ل نز" / 2 } ‎A‏ ‎F‏ ‏ثم التحضير وفقا لما ثم وصفه في مثال > باستخدام : ‎(1R,2S)-2-amino-1-(4-methoxy-phenyl)propan-1-ol hydrochloride‏ 2 وكان وزن الانتاج 67 ملجم ‎YA)‏ 7%( . ‎m/z 392 ]11137[‏ :01-115 طخ ‎(1R,2S)-2-amino-1-(4-methoxy-phenyl)propan-1-ol hydrochloride (90b)‏ ‎H.
J on‏ ض ب" ‎H 0‏ رح 0 ~™ 0 ثم التحضير وفقا لما ثم وصفه في مثال 1 باستخدام : ‎١١١ ( tert-butyl (1R,2S)-1-hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-ylcarbamate Vo‏ ملجم ‎LE‏ مليمول ( وكان وزن | لانتاج ‎AY‏ ملجم ) ‎AT‏ 7 ( . ‎Yea‏
- Yre-
APCI-MS: m/z 182 [MH] tert-butyl (1R,2S)-1-hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-ylcarbamate (90c) 0 odo Aon 0 N x
Co > : ‏تم التحضير وفقاً لما تم وصفه في مثال 1 باستخدام‎ ٠.١١ ١ ‏.؛ جرام‎ . 5 ) (S)-tert-butyl 1-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-ylcarbamate 8 . ) 7 87 ( ‏ملجم‎ YAR ‏مليمول ) وكان وزن الانتاج‎ 1H NMR (300 MHz, d¢-dmso) 57.24 - 7.18 (m, 2H), 6.88 - 6.82 (m, 2H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.47 - 4.40 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.58 - 3.46 (m, 1H), 1.30 (s, 9H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3H). (S)-tert-butyl 1-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-ylcarbamate (90d) ٠١ 0 0 ‏ماما‎ ‎0 ‎: ‏ثم التحضير وفقا لما ثم وصفه في مثال > باستخدام‎ ‏»جرام‎ . 17 ( tert-butyl {(1S)-2-[methoxy(methyl)amino]-1 -methyl-2-oxoethyl} carbamate ٠ £ ° ‏مل 6 *. 1 مليمول . كان وزن | لانتاج‎ ١ Y ¢ THF ‏مليمول ( و ) ب مولار في‎ ‏الا‎
= ‏5؟؟‎ - aba 1H NMR (300 MHz, ds-dmso) 6 7.99 - 7.92 (m, 2H), 7.23 (d, 127.6 Hz, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 2H), 5.07 - 4.96 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.21 (d, J = 7.2 Hz, 3H). 1١ ‏مثال‎ ‎N-((1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-phenylpentan-2-yl1)-2- 8 hydroxyacetamide
Chiral
NN
LT
Ds nT Q
F
2-chloro-2-oxoethyl acetate ‏مليمول و‎ +.Y ¢ ‏ميكرولتر‎ YA ) triethyl amine ‏يتم اضافة‎ : ‏مليمول ( الى محلول محرك من‎ Yo ‏ميكرولتر‎ Ye A ) (1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-phenylpentan-2-amine ٠١ . ) ‏مل‎ ١ ( Gila THF ‏مليمول ) في‎ ١007 ‏ملجم ء‎ VY 141) ٠٠١ ( methanol ‏تم ازالت المذيب تحت ضغط منخفض وأضيف‎ . AL ‏حرك التفاعل لمدة‎ . ‏ليلة‎ sad ‏حرك المحلول‎ . ) 72 YA رتلوركيم‎ ٠٠١ ( ammonium hydroxide ‏ميكرولتر ) و‎ . ) 7 94 ( ‏ملجم‎ VE ‏التحضيري . وكان وزن المنتج‎ HPLC ‏تم تنقية المنتج بواسطة‎ ‏الا‎
- Yr -
APCI-MS: m/z 448 [MH] ly NMR (399.99 MHz, dmso) 6 8.15 (s, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 2H), 7.67 (d, J = 26.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 26.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 4H), 7.33 (t,J = 13.1 Hz, 2H), 7.29 - 7.16 (m, 2H), 7.16 - 7.03 (m, 1H), 5.38 (d, J = 51.8 Hz, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.76 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.38 (m, 1H), 1.16 (m, 1H), 0.82 © (t,J="7.3 Hz, 3H) (1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-phenylpentan-2-amine (91a)
Chiral x N oO /
B N
F oY + ‏ملجم‎ AA ) ‏مليمول ( و‎ YY + ‏ب £1 ملجم‎ 51١ ) ‏ثم خلط‎ argon ‏في جو من‎ ٠١ ‏لمدة‎ a YO ‏مل ) واحكم سداد القارورة وسخنت الى‎ AVY) copper(Diodide ‏مليمول ) و‎ ٠ ‏تم تبخير الاطوار‎ . ethyl acetate ‏السيليت ب‎ Judy ‏تم ترشيح الخليط من خلال سيليت‎ dela ethyl ‏تحضيري وجمعت الاجراء الدقيقة واضافة‎ HPLC ‏العضوية المتجمعة ونقيت المادة الخام ب‎ ‏المشبع وتحريك الخليط كما تم فصل الطبقة العضوية وغسل طبقة‎ sodium carbonate 5 acetate sodium bicarbonate ‏جففت الطبقات العضوية فوق‎ . ethyl acetate ‏الماء مرتين باستخدام‎ .7 71+ cake "٠ ‏والتبخير النهائي لاعطاء المنتج النقي وكان من زمن الانتاج‎ Ve
APCI-MS: m/z 390 [MH]
Yea
‎١7 -‏ - ‎"HNMR (400 MHz, DMSO-dg) 6 8.14 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.66 (d, J = 9.2 Hz, 2H),‏ ‎(m, 5H), 7.28 - 7.17 (m, 2H), 7.14 (d, J =2.1 Hz, 1H), 5.14 (d, J=5.5Hz,‏ 7.29 - 7.45 ‎1H), 3.03 (m, 1H), 1.61 (m, 2H), 1.44 - 1.14 (m, 4H), 0.85 (t, J = 6.9 Hz, 3H)‏ ‎(1R,25)-2-amino-1-phenylpentan-1-ol hydrochloride (91b)‏ ‎oH Chiral‏ وص ]> اجرى اذابة ‎1١ ) (S)-tert-butyl 1-oxo-1-phenylpentan-2-ylcarbamate‏ ج + 190 ‎pala‏ ¢ 4 مليمول ( في ‎toluene‏ تحت ‎argon‏ . تم اضافة ‎YA. +) Triisopropoxyaluminum‏ ملجم ‎٠ ٠‏ مليمول ) متبوعاً باضافة ‎١.277 ( 2-propanol‏ مل « 7.54 مليمول ) . حرك التفاعل في - مم لمدة ليلة وتبخير المحلول واضيف ‎ethyl acetate‏ وحرك المعلق ورشح بصفة نهائياً عبر ‎٠‏ السيليت وتم تبخير الشاطف ونقى المنتج الخام بالفصل الكروماتوجرافي الوميض ‎٠.‏ واجرى اذابة ‎tert-butyl (1R,2S)-1-hydroxy-1-phenylpentan-2-ylcarbamate‏ النقي في ‎ethyl acetate‏ ) ‎٠١‏ مل ).تم اضافة ماء ( +0 ميكرولتر ) و8610 ‎hydrochloric‏ في ‎٠٠١ ( ethyl acetate‏ مل ‎٠٠٠‏ مولار ) وحرك المحلول في + م وتيار غاز ‎argon‏ استمر التحريك ‎sad‏ ساعة واحدة في درجة حرارة الغرفة وتم ترشيح المعلق وجففت المادة الصلدة في ‎5٠‏ .م تحت ضغط مخفض ‎VO‏ لمدة ساعتين وكان وزن المنتج 54 ملجم 4 7 . ‎APCI-MS: m/z 180 [MH]‏ ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d) 5 8.04 (s, 3H), 7.43 - 7.23 (m, SH), 6.03 d,J=41‏
‎YYA -‏ - ‎Hz, 1H), 4.99 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 3.25 (m, 1H), 1.31 (m, 3H), 1.03 (m, 1H), 0.72 (t, J =‏ ‎Hz, 3H)‏ 7.1 ‎(S)-tert-butyl 1-oxo-1-phenylpentan-2-ylcarbamate (91¢)‏ ‎Chiral‏ 0 ‎Xx‏ ‎NH =‏ ~ سك 0 © اضيف في قارورة مستديرة القاعدة سعة ‎٠‏ © مل مركب : ‎(S)-tert-butyl 1-(methoxy(methyl)amino)-1-oxopentan-2-ylcarbamate‏ ( ١ح‏ دء ‎You‏ ‏ملجم ¢ ‎١.97‏ مليمول ) مذاب ‎THF‏ ( 9.6 مل ) . اضيف ‎Phenylmagnesium bromide‏ ( 7.848 مل ؛ ‎٠.88‏ مليمول ) . حرك التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعات . اجرى صب التفاعل في خليط مشبع من ‎ammonium chloride and‏ ‎ethyl acetate ٠‏ وحرك الخليط وتم فصل الطبقات وغسلت طبقة الماء مرتين ب ‎ethyl acetate‏ وتم غسل الطبقات العضوية المتجمعة مرة بجزء صغير من الماء والتجفيف فوق ‎sodium bicarbonate‏ اجرى تبخير المذيب ونقى المنتج الخام بالفصل الكروماتوجرافي وكان وزن المنتج ‎٠١9١0‏ ملجم ‎VY‏ ‏7 ‎APCI-MS: m/z 178 [MH"-BOC] Yo‏
‎٠4 -‏ - ‎(m, 2H), 7.65 (t, J = 21.4 Hz, 1H), 7.53 (t, ] =‏ 7.95ة ‎TH NMR (400 MHz, DMSO-dg)‏ ‎Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.36 (m,‏ 7.6 ‎11H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H).‏ ‎(S)-tert-butyl 1-(methoxy(methyl)amino)-1-oxopentan-2-ylcarbamate (91d)‏ ‎Chiral‏ 0 1و 1 لم ‎Nr NH 0‏ 0 ملك ° 0 تم اذابة ‎٠6 aba ١ ( (2S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]pentanoic acid‏ مليمول ) المتاح تجارياً ‎aha ٠.47 ( N,O-dimethylhydroxylamine hydrochloride‏ ¢ 5.8 مليمول) ‎YA ) DMF &‏ مل ) وأاضيف | ‎O-benzotriazole-1-yl-N,N,N'N'-tetramethyl-uronium‏ ‎hexafluorophosphate‏ ) 7 جرام 0.7 مليمول ( و ‎N,N-diisopropylethylamine‏ ) اا ‎١4.8 cde Ne‏ ملي مول ). تم تحريك التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎AL‏ واجرى صب التفاعل في خليط من الماء و ‎ethyl‏ ‎acetate‏ وتم تحريك الخليط وتفصل الطبقات وتغسل طبقة الماء مرتين باستخدام ‎ethyl acetate‏ + وغسل الطور العضوي المتجمع ‎gia‏ صغير من ماء والتجفيف فوق ‎.sodium bicarbonate‏ تم ازالت المذيب تحت ضغط منخفض ونقى المنتج الخام بالفصل الكروماتوجرافي وكان الوزن للمنتج ‎٠.07 Yo‏ جرام ؛ ‎Ao‏ 7 . ‎APCI-MS: m/z 261 [MH]‏
- 766.0 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d) ‏ة‎ 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.36 (m, 13H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H) 57 ‏مثال‎ ‎N-((1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1 -phenylpentan-2-yl)pivalamide
Chiral ‏ص أ‎ 9 8 \ y 1 ‏علد‎ - 0
H
‏ع‎ o triethylamine (27.8 pl, 0.20 mmol) and pivaloyl chloride ‏اضيف في درجة حرارة الغرفة‎ : ‏الى محلول محرك من‎ )12.3 ul, 0.1 mmo). ¢ 1a ) (1R.2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)- 1 H-indazol-5-yloxy)-1-phenylpentan-2-amine . ( ‏ميكرومول‎ You ) «as THF ‏مليمول ( مذاب في‎ Yo ‏ملجم‎ VY ‏تحضيري وكان‎ HPLC ‏التفاعل لمدة ليلة وازيل المذيب تحت ضغط مخفض ونقى المنتج ب‎ ha Ve . )7 9١ ( ‏مليمول‎ cle YY ‏ملجم ؛‎ VY ‏وزن المنتج‎
APCI-MS: m/z 474 [MH"]
Iq NMR (400 MHz, DMSO-d) 3 8.16 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.66 (d, J = 37.5 Hz, 1 H), 7.42 - 7.36 (m, 4H), 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 7.11 - 7.07 (m, 1H), 5.25(d, J=33.3 Hz, 1H), 4.16 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.36 (m, 1H), 1.18 (m, 1H), 1.02 Vo
- YE - (s, 9H), 0.84 (t, J =7.3 Hz, 3H) : 5 ‏مثال‎ ‎N-((1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)pentan-2- ‎yl)-2-hydroxyacetamide ‎Chiral ‎x N 0 ‏م‎ J ‏بطر‎ ‎7 ‏دم‎ Q
F
‏ين تت‎ o ثم التخليق الصناعي بنفس الطريقة كما في مثال ‎١١١‏ من : ‎(IR,25)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)pentan-2-‏ ‎amine‏ ‎١١ ١197 (‏ ملجم ء ‎١.0‏ مليمول ) واجرى تنقية المنتج ب ‎HPLC‏ تحضيري .وكان وزن المنتج . )797( + مجلم١١‎ ٠
APCI-MS: m/z 478 [MH']
Ig NMR (400 MHz, DMSO-d¢) 8 8.17 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J =9.6 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 6.99 -
6.93 (m, 2H), 5.35 (d, ‏جل‎ 5.5 Hz, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.77 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.70 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 1.64 (m, 2H), 1.40 (m, 1H), 1.13 (m, 1H), 0.83 (t, J = 7.3
Hz, 3H) (1R,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)pentan-2- amine (93a) I)
Chiral
Nn © /
Ss ‏ل‎ ‏ح‎ ‎0 ‎: ‏أ )من‎ 9١ ( ‏تم التخليق الصناعي بنفس الطريقة كما هو الحال في‎ ‘ ‏ا ملجم‎ ) (1R,2S)-2-amino-1-(3-methoxyphenyl)pentan-1-ol hydrochloride . ٠ ‏ملجم‎ YU ‏تحضيري وكان المنتج بوزن‎ HPLC ‏مليمول ( واجرى تنقية ب‎ ٠.٠
APCI-MS: m/z 420 [MH"] Ye 1 HNMR (400 MHz, DMSO-dg) 6 8.15 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.66 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.82 (m, 1H), 5.10 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 1.62 - 1.13 (mm, 6H), 0.86 (t, J =7.0 Hz, 3H) (1R,28)-2-amino-1-(3-methoxyphenyl)pentan-1-ol hydrochloride (93b) Yo
Y¢dn
م6 ‎OH Chiral‏ ‎TIC‏ ‏0 ‏و ‏تم تصنيع المركب بنفس الطريقة كما هو موصوف في ( ‎9١‏ ب)من : ‎7١١ ( (S)-tert-butyl 1-(3-methoxyphenyl)-1-oxopentan-2-ylcarbamate‏ ملجم ‎٠.557 ١‏ مليمول ( وكان المنتج بوزن ‎YoY‏ ملجم 6 . ‎APCI-MS: m/z 210 [MH"] °‏ ‎TH NMR (400 MHz, DMSO-d¢) 6 7.98 (s, 3H), 7.29 (t,] = 7.9 Hz, 3H), 6.94 (m, 6H),‏ ‎(m, 2H), 6.03 (d, 1 4.1 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.28 (m, 1H), 1.44 -‏ 6.85 ‎(m, 3H), 1.19 - 1.05 (m, 1H), 0.74 (t, J =7.0 Hz, 3H)‏ 1.20 ‎(S)-tert-butyl 1-(3-methoxyphenyl)-1-oxopentan-2-ylcarbamate (93c¢)‏ ‎Chiral‏ 0 0 ‎Ye.‏ 1و © تم تصنيع المركب بنفس الطريقة كما هو موصوف في ( ‎9١‏ ج)من : ‎(S)-tert-butyl 1-(methoxy(methyl)amino)-1-oxopentan-2-ylcarbamate‏
- Yee ~ . 7 17 6 ‏ملجم‎ 7١١ ‏مليمول ) وكان المنتج بوزن‎ ١-97 ‏ملجم ؛‎ YOu (24) )
APCI-MS: m/z 208 [MH"-BOC] 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d¢) 8 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.27 d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.35 (m, 11H), 0.86 (t, J =7.3 Hz, 3H) © 4 ‏مثال‎ ‎N-((1R,28S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3 -methoxyphenyl)pentan-2- yDpivalamide
Chiral
Xp
Q N° { ‏جح‎ ‏م‎ 0 (1R,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3 -methoxyphenyl)pentan-2- ‏تحضيري . ناكو‎ HPLC ‏مليمول ) وتم تنقية المنتج باستخدام‎ ١0١7 ¢ pale ١١ ١1 7 ( amine . 7 AA « ‏ملجم‎ VY ‏وزن الانتاج‎
APCI-MS: m/z 504 [MH']
__ Y $ o —
TH NMR (400 MHz, DMSO-dq) 6 8.18 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.39 (t,J=8.8 Hz, 2H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 7.10 (m, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 2H), 5.21 (d,
J =6.9 Hz, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.34 (m, 1H), 1.19 (m, 1H), 0.94 (s, 9H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H) o ‏مثال‎ ‎N-((1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-phenylbutan-2-yl)-2- ‎hydroxyacetamide ‎<> \ Chiral 9 & 1 ‏بطر‎ ‎7 ‏طم‎ Q
F
‏من‎ ١١١ ‏تتم التصنيع كما هو في الطريقة الموصوفة في مثال‎ ٠ « 1 ao ) (1R,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1 H-indazol-5-yloxy)-1-phenylbutan-2-amine ١" ‏تحضيري وكان وزن المنتج‎ HPLC ‏مليمول ( واجرى تنقية المنتج بواسطة‎ A pale Yo ch ٠٠ pale
APCI-MS: m/z 434 [MH']
Iq NMR (400 MHz, DMSO-dg) 8 8.15 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), Ye 7.48 (d,J=31.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 4H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 7.11 - 7.07 (m, 1H), 5.38 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.77 (d, ] = 15.7 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
(1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-phenylbutan-2-amine (95a) ‏ا‎ Chiral oO /
Ss N
F
‏أ من‎ 9١ ‏تم التصنيع كما هو في الطريقة الموصوفة في مثال‎ ‏مليمول)‎ ١.7 ¢ ‏ملجم‎ OF ‏با‎ 90) (IR,2S)-2-amino-1-phenylbutan-1-ol hydrochloride . 7 74 6 ‏ملجم‎ YY ‏تحضيري وكان وزن المنتج‎ HPLC ‏واجرى 485 المنتج بواسطة‎ ©
APCI-MS: m/z 376 [MH]
HNMR (400 MHz, DMSO-dg) 8 8.14 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.66 (d, J =9.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 6H), 7.25 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.14 (d, 1 =2.1 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.95 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.29 (m, 3H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H) (1R,2S)-2-amino-1-phenylbutan-1-ol (95b) Ye
OH Chiral
CLT
‏ب من‎ 9٠0 ‏اجرى التصنيع كما هو في الطريقة الموصوفة في مثال‎
- Y¢V - ‏ملجم ¢ 795 مليمول)‎ ٠١ ¢ a 90) (S)-tert-butyl 1-0xo-1-phenylbutan-2-ylcarbamate . / YA « ‏ملجم‎ To ‏وكان وزن المنتج‎
APCI-MS: m/z 166 [MH] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-dg) 6 8.01 (s, 3H), 7.33 (m, 5H), 6.03 (d, J =4.2 Hz, 1H), 4.97 (t,J = 3.6 Hz, 1H), 3.20 (quintet, J = 4.0 Hz, 1H), 1.51 - 1.27 (m, 2H), 0.79 (t,J = 8 7.5 Hz, 3H). (S)-tert-butyl 1-oxo-1-phenylbutan-2-ylcarbamate (95c) 0 Chiral ‏كك‎ Sa 0 719:٠6 240 ) (S)-tert-butyl 1-(methoxy(methyl)amino)-1-oxobutan-2-ylcarbamate . 7 YA ‏ملجم‎ Yq ‏مليمول) وكان وزن المتتج‎ ٠.١١ ‏ملجم ؛‎
APCI-MS: m/z 164 [MH'-BOC] 1 11 NMR (400 MHz, DMSO-d¢) 8 7.96 (d, J] = 7.3 Hz, 2H), 7.64 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.53 (t, J =7.7 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.89 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), Vo
Yea
- Ye¢A - 1.37 (s, 8H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H). (S)-tert-Butyl 1-(methoxy(methyl)amino)-1-oxobutan-2-ylcarbamate (95d) 0 Chiral ~ A N rd yr 0 0 ‏د من المركب المتاح تجاريا‎ 9١ ‏اجرى التصنيع كما هو في الطريقة الموصوفة في مثال‎ ‏ملجم ¢ 4.20 مليمول) ناكو‎ ١.175 ( (28)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]butanoic acid 8 . 7 78 ‏ملجم ؛‎ ١.949 ‏وزن المنتج‎
APCI-MS: m/z 191[MH"-56]
TH NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.53 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H) 16 ‏مثال‎ Ye
N-((1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-phenylbutan-2-yl)pivalamide
Ny Chiral ‘ +33 1
H
F
: ‏من‎ ١١١ ‏تم التصنيع بنفس الطريقة الموصوفة في‎
Yan
‏لء‎ ) (1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-phenylbutan-2-amine ‏ملجم ؛‎ ١١ ‏تحضيري بوزن‎ HPLC ‏ملجم ؛ 0.07 مليمول و اجرى تنقية للمنتج بواسطة‎ ٠
Joa
APCI-MS: m/z 460 [MH]
TH NMR (399.99 MHz, dmso) 6 8.16 (s, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 2H), 7.67 (d, 129.2 Hz, 5 1H), 7.43 - 7.36 (m, 4H), 7.31 (t, 1 7.4 Hz, 2H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 7.09 (m, 1H), 5.24 (d,J="17.3 Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 0.93 (s, 9H), 0.83 (t,
J =7.4 Hz, 3H) v ‏مثال‎ Ve
N-((1R,25)-1-(1-(4-fluorophenyl)- 1 H-indazol-5-yloxy)-1-(3 -methoxyphenyl)butan-2-yl)-2- hydroxyacetamide > 0 Chiral 2 ~ 5 r ‏م‎ ‎: ‏من‎ ١١١ ‏اجرى التصنيع بنفس الطريقة الموصوفة في‎ (1R,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)- 1 H-indazol-5-yloxy)-1-(3 -methoxyphenyl)butan-2-amine | ٠ ١١ ‏تحضيري بوزن‎ HPLC ‏ملجم ؛ 0.07 مليمول و اجرى تنقية للمنتج بواسطة‎ ١7 TAY) ‏ا‎
— Y ‏وج‎ —
APCI-MS: m/z 464 [MH] 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d¢) 6 8.17 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J =9.4 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.29 - 7.17 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.82 (m, 1H), 5.36 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.78 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.71 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H) 2 (1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)- 1 H-indazol-5-yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)butan-2- amine (97a)
NN \ Chiral oO / ‏بت‎ N
F
0 : ‏أ ) من‎ 9١ ( ‏اجرى التصنيع بنفس الطريقة الموصوفة في‎ ¢ ‏ملجم‎ ٠٠ ¢ ‏ب‎ AY) (1R,2S)-2-amino-1-(3-methoxyphenyl)butan-1-0] hydrochloride ٠ ‏ملجم ؛ 4 ؟‎ Vo ‏تحضيري وكان وزن الانتاج‎ HPLC ‏مليمول ) واجرى تنقية المنتج بواسطة‎ +. YY 7
APCI-MS: m/z 406 [MH]
TH NMR (400 MHz, DMSO-dg) ‏ة‎ 8.15 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.66 (d,J=9.0 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29 - 7.17 (m, 4H), 7.15 (d, J =2.1 Hz, 2H), 6.97 (m, 2H), Vo 6.82 (m, 1H), 5.10 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.72 (s, 4H), 2.93 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.24
_ Y o \ — (m, 1H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H). (I1R,2S)-2-amino-1-(3-methoxyphenyl)butan-1-0l (97b)
OH Chiral
TC
A
: ‏ب ( من‎ ٠٠ ) ‏اجرى التصنيع بنفس الطريقة الموصوفة في‎ ‏خألا‎ مجلم‎ YYO ‏اكب‎ ( (S)-tert-butyl 1-oxo-1-phenylbutan-2-ylcarbamate © . 7 16 ‏ملجم ؛‎ ١١١ ‏مليمول) وكان وزن الانتاج‎
APCI-MS: m/z 196 [MH']
In NMR (400 MHz, DMSO-dg) 6 7.99 (s, 3H), 7.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 6.03 (d, J =4.1 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 1.38 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.5 Hz, 3H). Ve (S)-tert-butyl 1-(3-methoxyphenyl)-1-oxobutan-2-ylcarbamate )970( 0 Chiral ‏كك‎ re 0 0 _
Yq
‎Y —‏ م ‎Y‏ _ اجرى التصنيع بنفس الطريقة الموصوفة في (91ج )من : ‎You ¢ 240) (S)tert-butyl 1-(methoxy(methyl)amino)-1-oxobutan-2-ylcarbamate ‎. / Yo « ‏ملجم‎ ١١ ‏لانتاج‎ J ‏مليمول) وكان وزن‎ ٠.١١ ‏ملجم ؛»‎
APCI-MS: m/z 194 ]1111 -500- 1 HNMR (400 MHz, DMSO-dg) 6 7.56 (d. J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), © 4.88 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 0.89 (t, J =7.3 Hz, 3H). ‎978 ‏مثال‎ ‎N-((1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)butan-2- ‎yl)pivalamide Ye ‎N Chiral
N
A ‏نى- ّم‎ 0 : ‏من‎ AY ‏تم التصنيع بنفس الطريقة الموصوفة في مثال‎
R,28(1)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)butan-2-amine ‏تحضيري وكان المنتج‎ HPLC ‏مليمول واجرى تنقية المنتج بواسطة‎ . ٠ ٠ ‏ملجم‎ ٠١“ ‏لحل‎ ) .7 6 مجلم‎ VY ‏بوزن‎ _
_ Y o 7 _
APCI-MS: m/z 490 [MH]
Ig NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 8.18 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.68 (d, J =9.2 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.20 (m, 3H), 7.09 (m, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.79 (m, 1H), 5.21 (d, J =7.1
Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.79 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 0.95 (s, 9H), 0.83 (t, J =7.3 Hz, 3H) ° 19 ‏مثال‎ ‎N-[(1RS,2SR)-1-[6-chloro-1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1-(4-fluorophenyl) ‎propan-2-yl]-2,2,2-trifluoro-acetamide ‎0 Chiral
F
F IA N A 0 07 : N
F C ] N 0 ‏ض‎ ‎F ‎F ‎a = relative mixture : ‏تم خلط‎ ٠ (IRS,2S8R)-1-[6-chloro-1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4-fluorophenyl)propan- 2-amine ‏مل)‎ ١ ( MeCN ‏ميكرولتر )يذ‎ ٠٠١ ( TEA ‏ملجم ¢ 0.07 ملي مول ) و‎ ٠١ 99a-rac-2) ‏ميكرولتر ؛ 6.09 مليمول ( ومزج الخليط في درجة‎ ٠ trifluoroacetic anhydride ‏وتم اضافة‎ ‏باستخدام النوع‎ ( LAY « pale ٠ ) ‏وتم الحصول على مركب العنوان‎ ald ‏حرارة الغرفة لمدة‎ VO . HPLC (water/MeCN/1% TFA) ‏التحضيري من‎
— Y o ¢ — ln NMR (400 MHz, CD;0D) § 9.29 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.67 (dd, J =8.9,4.7 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.09 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.44 (d, 3 2 6.0 Hz, 1H), 4.47 - 4.39 (m, 1H), 1.44 (d,J=6.7 Hz, 3H).
APCI-MS: 510 m/z [MH]. ° 1-[6-chloro-1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1 -(4-fluorophenyl)propan-2-amine (99a)
Chiral 0
N a Nn
N
Cl
F
F a = relative mixture 1-{[6-Chloro-1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5 -ylJoxy}-1-(4-fluorophenyl)acetone ‏خلط‎ ‏معد ىلء و‎ (IY) ‏ملجم‎ 17 4 ( (ammonium acetate ‏مليمول ) و‎ ٠١١١ ‏ملجم ء‎ ٠ ( ٠ ‏مل ) والتسخين في ميكرو في‎ © ( methanol ‏مليمول ) في‎ 7.67 aba VAY) ‏بوليمر‎ ‎+ NaHCOs ‏دقائق وركز الخليط وعولج باستخدام‎ ٠١ ‏لمدة‎ م٠‎ (EtOAc/heptane ‏تم تركيز الطور العضوي ونقى المنتج الخام بالفصل الكروماتوجرافي الومبيضي‎ : ‏على النوع التحضيري‎ diasteromers ‏وتم فصل‎ followed by EtOAc/methanol)
—_ Y 00 —
HPLC (Kromasil column, water buffered with 2g NH,OAc/I, pH set to 5.5 with HOA, and MeCN, 25%-75%) : ‏للحصول على‎ syn-isomer (1RS,2RS)-1-[6-chloro-1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1-(4- fluorophenyl)propan-2-amine (98a-rac-1) © . ) 111048 ‏على هيئة ايسومرز مشطوف اول ) محدد وفقاً ل‎
Ig NMR (400 MHz, CD;0D) ‏ة‎ 8.05 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (tt, J = 4.6, 2.3 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 12.0, 1.9 Hz, 2H), 7.34 - 7.26 (m, 3H), 7.13 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 8.2, 6.8 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
APCI-MS: 414 m/z [MH] Ye : ‏كما تم الشطف ثانياً للمركب الايسومر المعتاد‎ (1RS,2SR)-1-[6-chloro-1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1 -(4-fluorophenyl)propan-2- amine
Iq NMR (400 MHz, CD;0D) 6 8.02 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.31 (dd, J =20.8, 3.4 Hz, 2H), 7.18 - 7.10 (m, 3H), 5.41 (d,J=4.6 Hz, Yo 1H), 3.46 (dt, J = 11.1, 6.6 Hz, 1H), 1.27 (d, ] = 6.5 Hz, 3H).
APCI-MS: 414 m/z [MH].
‎Y o A —_‏ _ ‎1-{[6-chloro-1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yl]oxy}-1-(4-fluorophenyl)acetone (99b)‏ 0 0 3 ‎N‏ ‎Cl‏ ‎F‏ ‎F‏ ‏اجرى تبريد ‎TAA ) 4-Fluorophenylacetone‏ ميكرولتر ؛ 7.4 مليمول ( يذ ‎(Je ١١ ( DCM‏ الى درجة صفر ‎gia‏ وتجرى الاإاضافة ببطئ لل ‎vy ) bromine‏ ملجم ‎٠.‏ مليمول ( وحرك © الخليط ‎Ye sad‏ دقيقة ويلي ذلك التركيز في الفراغ . اضيف المركب الوسيط الخام الى خليط من ‎6-chloro-1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-ol,‏ » التحضير وفقاً لما هو موصوف في الحالة ‎٠07571‏ ء مثال ؛ ( ‎VAY‏ ملجم ء 7.4 مليمول ) 5 ‎OA مجلم 04 ( potassium carbonate‏ مليمول ) يذ ‎١١ ( THF‏ مل ( . وحرك الخليط لمدة ؛ ساعات ورشح وركز الناتج ونقى المنتج الخام بالفصل الكروماتوجرافي للحصول على مركب العنوان ( ‎٠.06‏ جرام 6 88 7). ‎APCI-MS: 413 m/z ]1111[« ٠١‏ مثال ‎٠٠١‏
— Y ‏م‎ Vv —_
N-[(1RS,28R)-1-[6-chloro-1~(4-flucrophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4- fluorophenyl)propan-2-yljacetamide 0 : Chiral
MC NEN 0 Q a: : N /
N
Ci 2 8
F a = relative mixture ‏حضر مركب العنوان من‎ (1RS,2RS)-1-[6-chloro-1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1 -(4-fluorophenyl)propan- 2-amine © . TFA)/(water/MeCN/1 ‏تحضيري‎ HPLC ‏والتتقية على‎ 1 HNMR (400 MHz, CD;0D) ‏ة‎ 8.02 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.75 (s, 1 H), 7.65 (it, 1 = 4.6, 2.3 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.10 (4,
J - 8.8 Hz, 2H), 5.44 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 6.7, 5.7 Hz, 1 H), 1.96 (s, 3H), 1.18 (d, J= 6.9 Hz, 3H). Ye
APCI-MS: 456 m/z [MH"].
Yéan
— Y o A — ٠١١ ‏مثال‎ ‎N-[(1S*,2R*)-1-[6-chloro-1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4- ‎fluorophenyl)propan-2-yljacetamide ‎0 Chiral
ML A 0
NT N
7 N © >
F a = relative absolute
ISOMER 1 : ‏تم الحصول على مركب العنوان بالتاسيل من‎ © (IRS,28R)-1-[6-chloro-1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(4-fluorophenyl)propan- 2-amine : ‏متبوعاً بالفصل باستخدام الفصل الكروماتوجرافي‎ ‏ثم الحصول على مركب العنوان‎ Chiral HPLC (Chiralpak IA; isohexane/ethanol 4:1) ‏باعتباره صورة متناكبة مشطوفة اولى.‎ ٠
APCI-MS: 456 m/z ]1111[ 1 HNMR (400 MHz, CD3;0D) & 8.01 (d, J] = 0.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 12.0, 1.9 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.12 - 7.06 (m, 3H), 5.49 (d, J =4.4 Hz, 1H), 4.31 (dt, J = 11.4, 6.9 Hz, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz,
Year
_ Y ‏م‎ 8 —_ 3H). ٠١١ ‏مثال‎
N-[(1R*,28*)-1-[6-chloro-1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1-(4- fluorophenyl)propan-2-yljacetamide
Pit J Chiral 0
N 2 TO
ZN
Cl
F
F a = relative absolute ‎ISOMER 2‏ © ثم الحصول على مركب العنوان من الفصل الموصوف في مثال ‎٠١١‏ على هيئة صورة متناكبة ‏مشطوفة ثانية . ‎(d, J = 09 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66 (dd, J =‏ 8.01 ة تطميع ‎NMR (400 MHz,‏ يرا ‎Hz, 2H), 7.45 (dd, 12 12.0, 1.9 Hz, 2H), 7.31 (ddd, J = 12.3, 8.5, 3.7 Hz, 2H),‏ 17.2,3.5 ‎(m, 3H), 5.49 (d, J =4.6 Hz, 1H), 4.31 (dt, J = 11.3, 6.9 Hz, 1H), 1.89 (s,‏ 7.06- 7.12 ‎3H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 3H). ٠١‏ ‎APCI-MS: 456 m/z [MH"].‏ ‎٠١١١ ‏مثال‎ ‎2,2,2-trifluoro-N-((1R,28S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-ylthio)-1 -phenylpropan- 2-yDacetamide
- Yi. - 0 3 ‏مالل‎ ‎F = Tx
F = 9 - ’
F
: ‏تم اضافة‎ (1R,25)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-v1thio)-1-phenylpropan-2-amine ‏مليمول ) وحرك‎ v.30 ‏مل ؛‎ 24 ( ethyl trifluoroacetat ‏مليمول ) و‎ +.£0 ¢ 4.007) . O/N ‏الخليط في درجة حرارة الغرفة‎ © ‏جمعت الاجزاء الدقيقة ذات الصلة وجمدت للحصول على‎ JHPLC ‏ويلي ذلك خطوة التنقية على‎ . LC/MS and NMR ‏نسبة الانتاج ) والتي تم تحليلها بواسطة‎ 7 oF) ‏ملجم من المنتج‎ 1
APCI-MS: m/z 474 1٠. "HNMR (400 MHz, ds-DMSO) 6 9.34 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 3H), 7.68 )0 1 = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 (d, 12 9.3 Hz, 1H), 7.21 (dd, ] = Ye 11.5, 6.9 Hz, 4H), 4.40 (s, 1H), 4.38 - 4.28 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 3H). (1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-ylthio)-1-phenylpropan-2-amine (103a)
‎١1١1 -‏ = ‎es .‏ ‎Ty‏ > ض ‎F‏ ‏تم اضافة ‎٠ ) cesium fluoride‏ ميكرولتر 0 ‎١.77‏ مليمول ) الى مركب : ‎N-((1R,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5 -ylthio)-1-phenylpropan-2-yl)-2-‏ ‎(trimethylsilyl)ethanesulfonamide‏ ‎oor 47 1103(‏ جرام ‎١.١4‏ ملي مول ) في ‎(Je ( DMF‏ وحرك الخليط في 45 © م . استمر التحريك في درجة الحرارة المذكورة 0/7 والتبريد في درجة حرارة الغرفة ويزال المذيب ويقسم الخليط بين ‎EtOAc‏ / ماء وبعد ذلك اجرى تنقية للطور العضوي باستخدام ‎HPLC‏ وجمعت الاجزاء الدقيقة ‎cold‏ الصلة وجففت اثناء التجمد للحصول على ‎YE‏ ملجم من المنتج ‎LAE)‏ نسبة انتاج |« ‎APCI-MS: m/z 378 [MH"] ٠١‏ ‎N-((1R,25)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5 -ylthio)-1-phenylpropan-2-yl)-2-‏ ‎(trimethylsilyl)ethanesulfonamide (103b)‏
‎A‏ 5 ل 1 اه ‎N‏ : \ ‎N‏ ! ‎F‏ ‏تم اضافة ‎«YY ¢ aha +. 007) 1-(4-fluorophenyl)-1H-indazole-5-thiol‏ مليمول ) وتشتت ‎sodium hydride‏ ¢ 00 — 10 في زيت ) و ملجم 87 .+ مليمول ( ىلا : ‎(2R,3R)-2-methyl-3-phenyl-1-(2-(trimethylsilyl)ethylsulfonyl)aziridine‏ ‎٠‏ “اج 1 ... ‎«YY » aba‏ مليمول ( يذ ‎THF‏ ) ؟ مل ) وحرك الخليط في درجة حرارة رهظا 10/148 بعد ساعتين المنتج واستمر التحريك في ‎sada 5٠0‏ ؛ ساعات . 0/7 في درجة حرارة الغرفة وفصل الخليط بين الما ¢ 5 ‎EtOAc‏ وتم تنقية الطور العضوي باستخدام ‎HPLC‏ ‏وجمعت الاجزاء الدقيقة . ‎APCI-MS: m/z 543.1 [MH] ٠١‏ ‎(2R,3R)-2-methyl-3-phenyl-1-(2-(trimethylsilyl)ethylsulfonyl)aziridine )1030(‏ 1 ‎J )‏ ‎O= S= 0‏ ‎N‏ ‏0“
تم اضافة ‎N,N-diisopropylamine‏ ىلا : ‎mmol) in THF (3 mL) at —10°C‏ 0.38 مع 0.05 ‎(2R,3R)-2-methyl-3-phenylaziridine (103d,‏ ثم التحريك لمدة © دقائق قبل اضافة : ‎Ade ) (2R,3R)-2-methyl-3-phenyl-1-(2-(trimethylsilyl)ethylsulfonyl)aziridine‏ ملجم ‎(I 7.13 ©‏ بكميات صغيرة في ‎١ ( THF‏ مل ) . يجرى رفع ‎acetone ales‏ / الثلج وحرك الخليط لمدة ساعة واحدة غي درجة حرارة الغرفة قبل ازالة المذيب وخفف الخليط في ‎MeCN‏ والتنقية على ‎HPLC‏ . جمعت الاجزاء الدقيقة ذات الصلة والتجفيف اثناء التجمد لاعطاء ( ‎١‏ 7 ) من المنتج الذي تم تحليله بواسطة ‎LC/MS‏ . ‎APCI-MS: nv/z 339.1 [MH "+ MeCN]‏ ‎S-1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yl benzothioate (103d) Ye‏ ‎Le‏ ‏5 ‎N‏ ‎oy‏ ‎F‏ ‏تم اضافة ‎Y.Y £0 ) copper(l) iodine‏ ميكرولتر ؛ 0.07 مليمول ) الى محلول من : ‎1-(4-fluorophenyl)-5-iodo-1H-indazole‏ ( .٠ه‏ ء ‎YYE‏ ١»جرام‏ ؛ 176 مليمول ) و اا
‎Yi¢ -‏ - ‎٠.١17 ( thiobenzoic acid‏ مل ¢ ‎١.١74‏ مليمول ) و ‎2.٠ aba ٠.١١ ( 3,4,7,8-tetramethyl-1,10-phenantroline‏ مليمول ) و ‎٠ ) N,N-diisopropylamine‏ . . مل ء ‎٠.7‏ مليمول ) في ‎toluene‏ )0.¥ مل ) . حرك الخليط الناتج في ‎1٠١‏ م ‎ON‏ . يبرد خليط التفاعل الى درجة حرارة الغرفة والتجفيف © باستخدام ‎EtOAc‏ والغسل بالماء . بعد ذلك جفف الطور العضوي وتم تبخير اتلمذيب ونقى على ‎HPLC‏ وجمعث الاجزاء الدقيقة ذات الصلة . بالتجفيف اثناء التجمد لاعطاء £0 ملجم من المنتج ( نسبة انتاج ‎7١‏ 7 ) الذي تم تحليله باستخدام ‎LC/MS‏ . ‎APCI-MS: m/z 349 ]1111[‏ ‎1-(4-fluorophenyl)-1H-indazole-5-thiol (103e)‏ “8 5 ‎Tw‏ ‎N‏ ‎F \‏ تم اضافة ‎٠.٠٠ ¢ Ja ee) ) potassium carbonate‏ مليمول ( ىلا : ‎S-1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yl benzothioate (0.046 g, 0.13 mmol) in methanol 6‏ ‎mL)‏ ‏وحرك الخليط في درجة حرارة الغرفة بمد ساعتين ثم بعد ذلك تم اضافة الماء و ‎IN‏
‎HCI )2 ml)‏ والاستخلاص باستخدام ‎٠١ XY) EtOAc‏ مل ) والتجفيف والتبخير ثم التنقية على ‎HPLC‏ . جمعت الاجزاء ذات الصلة وجففت اثناء التجمد والتحليل باستخدام ‎٠ LC/MS‏ ‎APCI-MS: m/z 245 [MH].‏ مثال ‎٠١6‏ ‎1-(Cyclopentyl)-3-{(1S,2R)-2-[1-(4-flucropheny)-1H-indazole-5-y])oxy]-1 -methyl-2- °‏ ‎phenyl-ethyl}urea‏ ‏0 ‎H H : Co‏ ‎N‏ ] + ‎F‏ ‏تم اذابة : ‎(aS,BR)-B-{[1-(4-Fluorophenyl)-1H-indazole-5-yl]oxy}-a-methylbenzeneethanamine‏ ‎den) 0٠‏ ملجم ؛ ‎١.74‏ مليمول ) / كما تم وصفه في مثال ‎١‏ ؛ في ‎١77‏ مل من ‎dichloromethane‏ و ‎2.١ ) cyclopentylisocyanate‏ مل ء ‎«YA‏ مليمول ( على هيئة تارطة . بعد التحريك ‎Yo‏ قديقة في درجة حرارة الغرفة ؛ يتم ازالت المذيب وتتقى البقية بواسطة الفصل الكروماتوجرافي ( ملاه ‎silica‏ » الشاطف : ‎(ethyl acetate / hexane‏ . تم الحصول على المركب ‎Yo‏ بالعنوان بوزن 4.48 ملجم ( 77.8 7 ) . ‎MS (CI): 473 (M+)‏
- Yi "H-NMR (300 MHz, CDCLy): § O= 1.17 (3H), 1.22-1.45 (2H), 1.49-1.72 (4H), 1.82-2.03 (2H), 3.90-4.02 (1H), 4.19-4.80 (3H), 5.42 (1H), 6.98 (1H), 7.10-7.49 (8H), 7.50-7.70 (3H), 7.97 (1H).
Yeo ‏مثال‎ ‎1-{(1S,2R)-2-{[1-(4-Fluorophenyl)-1H-indazole-5-ylJoxy}-1-methyl-2-phenylethyl}-3- ° (2-furylmethyl)urea
XJ
~~ N N Y 0 \ <r H H i TD
TQ 5
F
تم اذابة : ‎(aS,BR)-B-{[1-(4-Fluorophenyl)-1H-indazole-5-yl]oxy} -a-methylbenzeneethanamine‏ ‎den) ٠‏ ملجم ؛ 0.748 مليمول ) وفقاً لما تم وصفه في مثال ١يية ‎VY‏ مل من mel ) ‏مليمول‎ «YA ‏ملجمء‎ 4.١ ( furylmethylisocyanate ‏و‎ dichloromethane . ‏تارطة‎ ‏بعد التحريك لمدة £0 دقيقة في درجة حرارة الغرفة ؛ يتم ازالة المذيب وتنقى البقية بواسطة الفصل‎ ( ‏ملجم‎ ١١.7 ‏تم الحصول على‎ (silicagel, eluents: hexane/ ethylacetate). ‏الكروماتوجرافي‎ ‎. ‏من مركب العنوان‎ ) 2 081.7 VO
Yéan
MS (EI+): 484 (M) 'H-NMR (400 MHz, ‏:ليلص‎ § 0-3 (3H), 4.22-4.45 (3H), 4.70-4.95 (broad, 2H), 5.43 (1H), 6.19 (1H), 6.29 (1H), 6.93 (1H), 7.12 (1H), 7.16-7.44 (8H), 7.52 (1H), 7.57- 7.68 (2H), 7.95 (11). ٠١١ ‏مثال‎ ©
Ethyl N-{[(18,2R)-2-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazole-5-ylJoxy}-1-methyl-2- phenylethyl]carbamoyl} glycinate
X
~© 1 0 717 0 0 - ‏"م"‎ ‎TQ ~
F
تم اذابة : ‎(oS,BR)-B-{[ 1-(4-Fluorophenyl)-1H-indazole-5-yl]oxy} -a-methylbenzeneethanamine AK‏ ( 80 ملجم ؛ ‎١77‏ مليمول ) ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال ‎١‏ ؛ في ‎dee ٠.47‏ من ‎ethylisocyanatoacetate dichloromethane‏ ) 1 ملجم ؛ ‎YY‏ مليمول ) على هيثة تارطة. بعد التحريك لمدة £0 دقيقة في درجة حرارة الغرفة ورفع المذيب ونقبت البقية بالفصسل ‎٠٠‏ الكروماتوجرافي ‎(silicagel, eluents: hexane/ ethylacetate)‏ تم الحصول على 85.4 ‎pale‏
. ‏من مركب العنوان‎ ) 7 78.6 (
MS (CI+): 491 (M+) "H-NMR (400 MHz, CDCly): 8 ‏جنا‎ 1.19 (3H), 1.29 (3H), 3.89-4.32 (5H), 4.82-5.12 (broad, 2H), 5.42 (1H), 6.96 (1H), 7.12-7.45 (8H), 7.55 (1H), 7.58-7.65 (2H), 7.96 (1H). ٠١١7 ‏مثال‎ © 1-((R)-1,2-Dimethylpropyl)-3-{(1S,2R)-2-[1 -(4-fluorophenyl)-1H-indazole-5-ylJoxy]-1- methyl-2-phenylethyl} urea 0
LALA o
H H TU
0 ) N
F
: ‏تم اذابة‎ (aS,BR)-B-{[1-(4-Fluorophenyl)-1H-indazole-5-yl]oxy} -o-methylbenzeneethanamine ٠١ ‏مليمول ( ‘ وفقا لما تم وصفه في مثال ء في 4. .؛ مل من‎ «VE ‏ملجم‎ On ) ) ‏مليمول‎ ١014 c anlavoly) (R)-(-)-3-methyl-2-butylisocyanate ‏و‎ dichloromethane . ‏على هيئة قطرات‎ ‏دقيقة في درجة حرارة الغرفة رفع المذيب ونقيت البقية بالفصل‎ Ue ‏بعد التحريك لمدة‎
- ‏-14؟‎ ‎pale 50.06 ‏تم الحصول على‎ (silicagel, eluents: hexane ethylacetate) ‏وركلا ماتوجرافي‎ . ‏من مركب العنوان‎ ) 7 77.١ (
MS (CI): 475 (M+) "H-NMR (300 MHz, CDCl3): 6 U=0.85-0.95 (6H), 1.10 (3H), 1.29 (3H), 1.69 (1H), 3.67 (1H), 4.00-4.70 (extremely broad, 2H), 4.30 (1H), 5.50 (1H), 7.03 (1H), 7.17-7.49 5 (8H), 7.58 (1H), 7.61-7.70 (2H), 8.00 (1H). ٠١ ‏مثال‎ ‎1-{(1S,2R)-2-{[1-(4-Fluorophenyl)-1H-indazole-5-yl]oxy}-1 -methyl-2-phenylethyl}-3- (2-furylmethyl)thiourea ‏ضحي‎ 05 ‏اس‎ H H : 'N
N
F ١٠١ تم اذابة : ‎(aS,BR)-B-{[1-(4-Fluorophenyl)-1H-indazole-5-yl Joxy} -a-methylbenzeneethanamine‏ ‎5١ (‏ ملجم ؛ ‎١14‏ مليمول ) ؛ وفقاً لما تم وصفه في مثال ‎١‏ ؛ في 0.84 ‎dea‏ من ‎dichloromethane‏ و ‎٠" ) furylmethylisothiocyanate‏ ملجم ؛ ‎١0٠4‏ مليمول ) على هيئة ‎٠٠‏ تقط. بعد التحريك لمدة ‎9٠0‏ دقيقة في درجة حرارة الغرفة ؛ يتم اضافة الماء ) ‎(Jeo‏ واستخلاص خليط
ولا - التفاعل مرةٍ باستخدام ‎5٠ ( ethyl acetate‏ مل ) وغسل الطور العضوي بالماء ‎(Jo ٠١(‏ والتجفيف قوذ ,50و11 بعد الترشيح تم ازالة المذيب ونقى الجزء المتبقي بالفصل الكروماتوجرافي ‎(silicagel,‏ ‎eluents: hexane/ ethylacetate)‏ . وكان وزن مركب العنوان الذي تم الحصول عليه ‎OVA‏ جرام ( الال 7 ) . هت ‎MS (CI+): 501 (M+)‏ ‎"H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8 0= 1.28 (3H), 4.52-4.92 (3H), 5.60 (1H), 6.08-6.68‏ ‎(4H), 6.97 (1H), 7.19 (1H), 7.18-7.50 (8H), 7.55 (1H), 7.58-7.70 (2H), 8.00 (1H).‏ مثال ‎٠٠١91‏ ‎N-{(1S)-1-[(R)-(3-Fluorophenyl)-{[ 1-(4-fluorophenyl)-1H-indazole-5 -ylJoxy} methyl} -‏ ‎3-methyl-butyl}-2-methoxyacetamide Yo‏ ‎le‏ 0 ‎oN N . Tr‏ ‎H i N‏ يل 2 : ‎F‏ ‎N-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-leucinal‏ ‏تم ‎Lithiumaluminiumhydride ill‏ ) 1.2 ملجم + ‎((Jsade YY.A‏ على هيئة اجزاء في ‎Ye‏ درجة مثوية الى ) © جرام « ‎YAY‏ مليمول ( والذوبان في ‎٠٠ ) diethylether‏ مل ( . ‎Vo‏ بعد التحريك لخليط التفاعل لمدة ساعة واحدة ؛ يتم بحرص اضافة محلول من 4 5.7 جرام من ‎9١ a ,KHSO,‏ مل من الماء في ‎٠١‏ م . بعد ذلك يحرك خليط التفاعل بشدة لمدة ‎Ve‏ دقيقة ‎Yédn‏
‎YVy -‏ - ويفصل الطور العضوي المتجمع بالماء ومحلول ملحي والتجفيف فوق 114504 . يزال المذيب ويتم استخدام البقية ( 4.7 جرام ‎Se‏ من ‎0٠٠١‏ 7) بدون تتقية اضافية في الخطوة التالية :
‎MS (CH): 216 (M+)
‎"H-NMR (300 MHz, CDCl): 6 ‏دنا‎ 0.85-1.02 (6H), 1.32-1.86 (12H), 4.24 (1H), 4.91
‎(1H), 9.59 (1H). o {(S)-1-[(3-Fluorophenyl)-hydroxymethyl]-3-methylbutyl} -carbamic acid tert.-butylester
‏يضاف على شكل قطرات محلول من ‎Ja ©A.0 ) IM 3-Fluorophenylgrignard‏ ¢ 58.5 مليمول ) تحت نيتروجين ويضاف حمام ماء للتبريد الى ‎N-(tert.-butoxycarbonyl)-L-leucinal‏
‏( 5.7 جرام + ‎٠.9‏ مليمول ) مقسمة في 50.58 مل من ‎diethylether‏ ( ترتفع الحرارة الى 7
‏٠0م‏ ) بعد ذلك يحرك خليط التفاعل لمدة ساعتين في درجة حرارة الغرفة ويلي ذلك الصب على ‎ice‏ /01ب1111 . بعد الاستخلاص ؛ تم غسل الاطوار العضوية المتجمعة من ‎diethylether‏ (ثلاث
‏مرات ) بالماء وَمُحلول ملحي وجفف المذيب فوق 1102504 ثم التبخير واجريت التنقية النهائية بواسطة الفصل الكروماتوجرافي ‎(silicagel, eluents: ethylacetate/ hexane)‏ تم الحصقل على
‏١.؛‏ جرام (4 .797/97 ) من مركب العنوان على هيئة خليط من الايسومارت المجسامية .
‎MS (CI+): 312 (M+) Vo "H-NMR (300 MHz, CDCly): § [I= 0.80-1.02 (6H), 1.28-1.55 (12H), 3.78 (1H), 4.64 (1H), 6.52-6.66 (1H), 6.98 (1H), 7.01-7.13 (1H), 7.22-7.38 (1H). (28)-2-Amino-1-(3-fluorophenyl)-4-methyl-pentane-1-ol hydrochloride
‎YVYY -‏ - يتم اذابة : ‎{(S)-1-[(3-fluorophenyl)-hydroxymethyl]-3-methylbutyl}-carbamic acid tert.-butylester‏ الموصوف بعاليه ( 5.7 جرام ‎٠.٠‏ مليمول ) في دايوكسان ( ‎VV‏ مل ) . بعد اضافة ‎HCI‏ ‏في دايوكسان ) ‎YVLY‏ مل ؛ من محلول ¢ مولار »+ 49.0 ‎J‏ ( في الخطوة التالية بدون تنقية 0 اضافية . ‎(2S)-2-Amino-1-(3-fluorophenyl)-4-methyl-pentane-1-ol‏ ‏حرك ‎٠١١ ( (2S)-2-Amino-1-(3-fluorophenyl)-4-methyl-pentane-1-ol hydrochloride‏ ‎aba‏ ¢ 1.47 مليمول ) خلال ليلة في خليط من ( ‎١7.97‏ مل ) من ‎٠١ ( ethyl acetate‏ مل ) وثم فصل الطور العضوي وغسل الطور المائي ‎ethyl acetate‏ . غسلت الخلاصات العضوية ‎Ye‏ المتجمعة بمحلول ملحي وجفف الناتج على ب0 قدا وثم تبخير المذيب ‎٠.‏ بعد تتنقية الجزء المتبقي بالفصل الكروماتوجرافي تم الحصول على 194 ملجم ) 704.4 ( من مركب العنوان على هيئة خليط ايسومرات مجسامية . ‎MS (CI+): 212 (M+)‏ ‎"H-NMR (300 MHz, CDCl): § 0- 0.80-1.08 (6H), 1.20-1.35 (2H), 1.62-1.88 (1H),‏ ‎(broad, 2H), 2.96 and 3.16 (combined 1H), 4.33 and 4.63 (combined 1H), 7.02 Vo‏ 1.90-2.55 ‎(1H), 7.08-7.20 (2H), 7.29-7.41 (1H).‏ ‎(S)-3-Fluoro-B-[[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazole-5-ylJoxy]-a-(2-‏ ‎methylpropyl)benzeneethanamine‏
‎YYY -‏ - تم تحريك كل من ‎٠٠١ ( (25)-2-Amino-1-(3-fluorophenyl)-4-methyl-pentane-1-ol‏ "ملجم ¢ 1 مليمول ) و ‎5-iodo-1-(4-fluorophenyl)-1H-indazole‏ ( 177.7 ملجم ¢ ‎٠.44‏ مليمول) و ‎2.7٠ aba ٠٠١١ ( cesiumcarbonate‏ مليمول ) و 0-00:06) ‎٠١7.8 ( copper‏ ملجم ؛ "8.. مليمول ) و ‎isobutyronitrile‏ ( 05 مل ) في انبوب زجاجي مضغوط في درجة © 170 م لمدة ‎٠١‏ ساعة ورشح خليط التفاعل عن طريق مرشح ليفي دقيق زجاجي وبخر المذيب واجريت تنقيته بالفصل الكروماتوجرافي تم الحصول على ‎١7.8‏ ملجم ( 77.7 # ) من مركب العنوان . ض ‎MS (EI): 421 (M)‏ ‎"H-NMR (300 MHz, CDC): § O= 0.75-1.02 (6H), 1.25-1.90 (3H), 3.18 (broad, 1H),‏ ‎(broad, 1H), 6.88-7.40 (8H), 7.53 (1H), 7.55-7.70 (2H), 7.99 (1H). )‏ 4.95 ‎N-{(1S)-1-[(R)-(3-Fluorophenyl)-{[1 -(4-fluorophenyl)-1H-indazole-5-ylJoxy} methyl }-‏ ‎3-methyl-butyl}-2-methoxyacetamide‏ ‏تم اذابة : ‎(0S)-3-Fluoro-B-[[ 1-(4-fluorophenyl)-1H-indazole-5 -ylJoxy]-a-(2-‏ ‎methylpropyl)benzeneethanamine Vo‏ ( 71.4 ملجم ؛ ‎+A‏ مليمول ) في ‎١‏ مل من ‎dichloromethane‏ . اضيف ‎tricthylamine‏ ‎١.07 (‏ مل ء 44 مليمول ) ين ‎٠.١7 ( 2-methoxyacetyl chloride‏ مل ¢ ‎١.١7‏ مليمول ) + وبعد التحريك لمدة ليلة ؛ تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎dichloromethane‏ والغسل ‎slab‏ ‏ومحلول ملحي والتجفيف فوق ب11050 . بعد الترشيح اجرى تبخير وتنقية للبقية بالفصلل ‎٠‏ الكروماتوجرافي ‎(silicagel, eluents: cthylacetate/ hexane).‏ و فصل الخليط الذي تم الحصول اا
- Yv¢ - علية من اثنان من الايسومرات المجسامية بواسطة لانتاج 7١.؟ ‎pale‏ ( ل ( من الايسومر : ‏من الايسومر المجسامي‎ ) 7 18 ( pale YE ‏المجسامي بالعنوان و‎
N-{(18)-1-[(S)-(3-fluorophenyl)- {[ 1-(4-fluorophenyl)- 1 H-indazole-5-yl oxy} methyl} -3- methyl-butyl}-2-methoxyacetamide
MS (EI+): 421 (M) © "H-NMR (300 MHz, CDCl): § 0-9 (3H), 0.93 (3H), 1.16-1.34 (2H), 1.55-1.76 (1H), 3.38 (3H), 3.79-3.98 (2H), 4.45 (1H), 5.39 (1H), 6.70 (1H), 6.93 (1H), 7.00 (1H), 7.09-7.40 (6H), 7.55 (1H), 7.58-7.69 (2H), 7.98 (1H). ٠١١ ‏مثال‎ ‎2,2,2-Trifluoro-N-{(15)-1-[(R)-(3-Fluorophenyl)- {[1-(4-fluorophenyl)- 1 H-indazole-5- Yo ylJoxy}methyl}-3-methylbutyl}-acetamide 0 0
F 0 ‏حبذ‎ YC
N
0 5
F
تم اذابة : (aS)-3-Fluoro-B-[[ 1-(4-fluorophenyl)- 1H-indazole-5-ylJoxy}-a-(2- methylpropyl)benzeneethanamine Yo
Yea
‎Y Yo —‏ _ الموصوف في مثال ‎١‏ ( 4 ملجم ¢ ‎VA‏ + ملي مول ) في ‎١‏ مل من ‎gis dichloromethane‏ اضافة ‎triethylamine‏ ) 1 مل ¢ 44 مليمول ) و ‎Ja ٠.7 ( trifluoroacetanhydride‏ ¢ "7 مليمول ) . حرك خليط التفاعل لمدة ليلة واجرى التخفيف بواسطة ‎dichloromethane‏ وغسل الناتج بالماء © ومحلول ملحي والتجفيف فوق ,21850 بعد الترشيح تم تبخيرر المذيب وتم تنقية البقية بالفصل الكروماتوجرافي ‎{silicagel, eluents: ethyl acetate/ hexane)‏ - اجرى فصل للخليط الذي تم الحصول عليه من ‎il)‏ من الايسومرات المجسامية بواسطة مما ينتج عنه ‎VA‏ ملجم ( 018.7 7) من الايسومر المجسامي بالعنوان و ‎VEY‏ ملجم ( 7148 ( من الايسومر المجسامي : ‎2,2,2-trifluoro-N-{(1S)-1-[(S)-(3-fluorophenyl)-{[ 1 -(4-fluorophenyl)-1H-indazole-5- Ve‏ ‎ylJoxy}methyl}-3-methylbutyl}-acetamide.‏ ‎MS (EI+): 517 (M)‏ ‎"H-NMR (400 MHz, CDCl): 8 0= 0.81 (3H), 0.93 (3H), 1.23-1.39 (2H), 1.65-1.77‏ ‎(1H), 4.49 (1H), 5.39 (1H), 6.41 (1H), 6.94 (1H), 7.04 (1H), 7.08-7.30 (5H), 7.39 (1H),‏ ‎(1H), 7.59-7.68 (2H), 7.99 (1H). Yo‏ 1.56 مثال ‎١١١‏ ‎N-[(15)-(2R)~(3-Fluorophenyl)-2-{[1 -(4-fluorophenyl)- 1H-indazole-5-ylJoxy}-1-‏ ‎(methoxymethyl)ethyl]-2-methoxyacetamide‏
0 0 oN N L AOS
H N
©» 0
F
: ‏يتم تصنيع‎ (aS)-3-Fluoro-B-[[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazole-5-yl] oxy]-o- (methoxymethyl])benzeneethanamine ‏؛ يحول المركب المتاح تجارياً الى الصور المختزلة‎ ١ ‏بطريقة مناظرة للتسلسل الموصوف في مثال‎ © ‎Weinreb-amide. Reduction‏ ىلا ‎aldehyde‏ باستخدام ‎LIAIH,‏ متبوعاً بالتفاعل مع ‎3-fluorophenylgrignard‏ وانشقاق مجموعة الحماية وتحرير ‎amine‏ من ‎hydrochloride‏ والتشبع ب ‎ether‏ باستخدام ‎1-(4-fluorophenyl)-5-iodo-1H-indazole‏ ويذاب ‎amine‏ ( 1.4 مليمول ¢ مليمول ) في ‎V‏ مل من ‎dichloromethane‏ . اضيف ‎1١١٠.١ 6( triethylamine‏ ‎٠‏ مليمول ) و ‎..٠8‏ مل ( 4 مليمول ) من ‎2-methoxyacetylchloride‏ يحرك خليط التفاعل لمدة ساعة في درجة حرارة الغرفة ‎Lig‏ ذلك التخفيف باستخدام تاني ‎chloro‏ ميثان والغسل بالماء ومحلول ملحي والتجفيف فوق ‎NapSOs‏ وبعد الترشيح يتم تبخير المذيب وتتقى البقية بالفصل الكروماتوجرافي ‎(silicagel, eluents: ethyl acetate/ hexane)‏ . يفصل خليط الايسومرات المجسامية بواسطة ‎a a (wy HPLC (Chiralpak AD-H Su, eluents: hexane/ ethanol)‏ ‎Vo‏ الحصول على ¥ ملجم ( 1.8 7 ) من مركب العنوان و + ملجم ( 7 7 ) من الايسومر ‏المجسامي : ‏اا
- YVV —-
N-[(1S)-(2S)-(3-fluorophenyl)-2-{[1 -(4-fluorophenyl)-1H-indazole-5-ylJoxy}-1- (methoxymethyl)ethyl]-2-methoxyacetamide.
MS (CI+): 482 (M+) "H-NMR (400 MHz, CDCl3): 6 O=3.32-3.42 (1H), 3.38 (3H), 3.41 (3H), 3.53-3.62 (1H), 3.78-3.98 (2H), 4.57 (1H), 5.52 (1H), 6.94-7.02 (2H), 7.06 (1H), 7.10-7.25 (5H), 2 7.29-7.38 (1H), 7.57 (1H), 7.59--7.68 (2H), 8.01 (1H). ١١١ ‏مثال‎ ‎N-[(1S)-(2R)-(3-Fluorophenyl)-2-{[1 ~(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yl]oxy}-1- (methoxymethyl)ethyl]furan-2-carboxamide 6
LL
0 © CL
AL ~
F Ye ‏تم اذابة‎ (0.S)-3-Fluoro--[[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazole-5 -ylJoxy]-o-(methoxymethyl]) benzeneethanamine (66.4 mg, 0.16 mmol) في ‎V‏ مل من ‎dichloromethane‏ ويضاف بعد ذلك ‎triethylamine‏ ) 84 مل + ‎٠.‏ ‎Yean‏
‎YVA -‏ - مليمول ) و ‎Yo‏ ملجم ( ‎١.٠9‏ مليمول ) ‎.2-furoylchloride‏ ‏يحرك خليط التفاعل لمدة ؛ ساعات في درجة حرارة الغرفة والتخفيف باستخدام : ‎dichloromethane‏ والغسل بماء ومحلول ملحي والتجفيف فوق 118:50 . بعد الترشيح ؛ يبخر المذيب وتتقى البقية بالفصل الكروماتوجرافي ‎٠ (silicagel, eluents: ethyl acetate/ hexane)‏ ‎Lady ©‏ خليط من ‎١‏ لايسومرات المجسامية باجراء ومن ثم الحصول على 5 ملجم ) ‎AR‏ ( من مركب العنوان و ¥ ملجم ( 7.5 # ) من مركب الايسومر المجسامي ‎N-[(18)-(28)-(3-fluorophenyl)-2-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazole-5-ylJoxy}-1-‏ ‎(methoxymethyl)ethyl]furan-2-carboxamide.‏ ‎MS (CI+): 504 (M+)‏ ‎"H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8 O0= 3.38 (3H), 3.42-3.51 (1H), 3.60-3.69 (1H), 4.69 Ye‏ ‎(1H), 5.58 (1H), 6.51 (1H), 6.83 (1H), 6.91-7.39 (9 H), 7.48 (1H), 7.55 (1H), 7.59-7.69‏ ‎(2H), 8.01 (1H).‏ مثال ‎١١١‏ ‎N-[(1S)-2-(3-Fluoropheny!)-2-{[1-(4-fluorophenyl)-1 H-indazol-5-yl]Joxy}-1-‏ ‎(hydroxymethyl)ethyl]-2-methoxyacetamide Yo‏ ‎Yéan‏
- ولا - ‎OH‏ ‏0 ‏مط 0 ‎A N‏ 0 ‎H N‏ ‎N‏ ‎F‏ ‏يتم التصنيع للمركب : ‎N-[(1S)-2-(3-Fluorophenyl)-2-{| 1-(4-fluorophenyl)-1H-indazole-5 -ylJoxy}-1-‏ ‎(benzyloxymethyl)ethyl]-2-methoxyacetamide‏ ‎(aS)-3-Fluoro-B-[[1-(4-fluorophenyl)-1 H-indazole-5-yl]oxy]-a- 8‏ ‎[(phenylmethoxy)methyl]benzeneethanamine‏ ‏بطريقة مناظرةٍ للتسلسل الموصوف في السابق في مثال ‎١‏ : يحول المركب المتاح تجارياً ‎Boer‏ ‎Ser(Bn)-OH‏ الى صورة ‎Weinreb-amide‏ . اعطى الاختزال ‎aldehyde‏ باستخدام بلاافتآ والتفاعل باستخدام ‎3-fluorophenylgrignard‏ وانشقاق مجموعة الحماية ‎tert.-butyloxycarbonyl‏ ‎٠‏ وتحرير ‎hydrochloride («amine‏ والمعالجة ب ‎ether‏ باستخدام ‎amine‏ المرغوب . تثم اذابة هذا ‎١.١ ) amine‏ ملجم « ‎deals +.Yo‏ ( في ‎٠‏ مل من ‎dichloromethane‏ ‏ويضاف ‎vent ) triethylamine‏ مل ء ‎21١‏ مليمول ) و 78... مل ( .. مليمول ) . حرك خليط التفاعل لمدة ليلة في درجة حرارة الغرفة ثم التخفيف ب ‎dichloromethane‏ والغسل بالماء ومحلول ملحي والتجفيف فوق ,110:50 . بعد الترشيح ؛ يبخر المذيب و تنقى البقية ‎٠‏ باستخدام ‎chromatography (silicagel, eluents: ethyl acetate/ hexane)‏ ومن ثم يتم ‎79.١ Jie‏
‎YA. —‏ - ملجم )700.9( من مركب العنوان على هيئة خليط ايسومرات مجسامية . ‎MS (CI+): 559 (M+)‏ ‎"H-NMR (300 MHz, CDCl3): § 0=3.40 and 3.43 (combined 3 H), 3.49-3.61 (1 H), 3.65-‏ ‎(1H), 3.79-4.00 (2H), 4.49-4.73 (3H), 5.48 and 5.61 (combined 1 H), 6.95-7.43‏ 3.78 ‎(14H), 7.58 (1H), 7.62-7.73 (2H), 8.04 (1H). °‏ ‎N-[(1S)-2-(3 -Fluorophenyl)-2-{[1 -(4-fluorophenyl)-1H-indazole-5 -ylJoxy}-1-‏ ‎(hydroxymethyl )ethyl] -2-methoxyacetamide‏ تتم اذابة : ‎N-[(1S)-2-(3-Fluorophenyl)-2- {[1-(4-fluorophenyl)-1 H-indazole-5-yl]oxy}-1-‏ ‎(benzyloxymethyl)ethyl]-2-methoxyacetamide (15 mg, 0.027 mmol) Ye‏ في ‎٠‏ مل من [مصقطا»ء واذابة ‎٠ ) Pd‏ 2 على فحم ‎Yq‏ 0 ملجم ‎٠.٠١١ ٠‏ مليمول ( . يشحن خليط التفاعل بال ‎hydrogen‏ والتحريك لمدة ¥ ساعة في درجة حرارة الغرفة وبعد الترشيح لخليط التفاعل عن طريق مرشح ليفي دقيق زجاجي ؛ يبخر المذيب وتنقى البقية باستخدام : ‎chromatography (silicagel, eluents: ethylacetate/ hexane).‏ تم الحصول على ‎pale Vio‏ ‎vo‏ ( 54.1 7 ) من مركب العنوان على هيئة خليط من الايسومرات المجسامية . ‎MS (CI+): 468 (M+)‏ اص
‎YA) -‏ - ‎"H-NMR (300 MHz, CDCl): 6 0-0 (broad, 1 H), 3.41 and 3.45 (combined 3H),‏ ‎and 4.05-4.21 (combined 4H), 4.31-4.47 (1H), 5.57-5.65 (1H), 6.99-7.12 (2H),‏ 3.70-4.03 ‎H), 7.53-7.71 (3H), 8.04 (1H).‏ 7( 7.13-7.47 مثال ‎١١‏ ‎N-[(1S,2R)-1 -Methyl-2-phenyl-2-{[1-(3 -pyridyl)-1H-indazol-5-yl] oxy }ethyl]furan-2- °‏ ‎carboxamide‏ ‎LA‏ ‏0 ‏ِ > - ‎J‏ ‏0 ‎5-Iodo-1-(3-pyridyl)-1H-indazole‏ ‏يتم اضافة ‎١4 ( Cesiumcarbonate‏ جرام ‎AYLTA‏ مليمول ) الى معلق من : ‎TAY) 2-fluoro-5-iodobenzaldehyde Ye‏ جرام 74 مليمول ) و ‎3-pyridylhydrazine‏ ‎YY.
ET aba ©) dihydrochloride‏ مليمول ) في 1 ‎Ja‏ من ‎N-methylpyrrolidon‏ - يتم تحريك خليط التفاعل لمدة ليلة في درجة حرارة الغرفة وبعد التأكد من ‎hydrazone‏ قد تكون ‎('H-‏ ‎NMR)‏ يسخن خليط التفاعل لمدة ؛ ساعت في 160 م ويسمح لخليط التفاعل بالتبريد ويصب المعلق ذو اللون البني الداكن على ‎٠٠١‏ مل من ماء الثلج . بعد التحريك الشديد في درجة حرارة ‎Yo‏ الغرفة لمدة £0 دقيقة ؛ يتم [ خراج المنتج المترسب عن طريق مرشح ليفي دقيق زجاجي والغسل
= YAY - ‏من‎ ) 7 57.4 ( aha 8.78 ‏بالماء والتجفيف في مبخر في درجة £0 مئوية و تم الحصول على‎ . ‏مركب العنوان‎
MS (CI+): 322 (M+) "H-NMR (400 MHz, DMSO [d6]): § [= 7.62 (1H), 7.72 (2H), 8.20 (1H), 8.32 (1H), 8.49 (1H), 8.61 (1H), 9.01 (1H), o (0S,BR)-B-{[1-(3-Pyridyl)-1H-indazole-5 -ylJoxy}-a-methylbenzeneethanamine ‏مليمول ) و‎ 7.7١ ‏ملجم ؛‎ ٠ ) (1R,2S)-Norephedrine ‏يحرك المركب‎ cesiumcarbonate ‏مليمول ) و‎ 7.7١ ٠ ‏جرام‎ ٠٠١8# ( 5-iodo-1-(3-pyridyl)-1H-indazole ‏مليمول ( و‎ ٠.1 + ‏ملجم‎ 7١. ) copper (I)-iodide ‏جرام .أ مليمول ( و‎ ٠.١٠ ) ‏ساعة ويرشح خليط‎ ٠١ ‏لمدة‎ a NY. ‏مل ) في انبوب ضغط زجاجي في‎ Y ) butyronitrile ٠ ‏التفاعل عن طريق مرشح ليفي دقيق وزجاجي ويبخر المذيب وتنقى البقية بالفصل الكروماتوجرافي‎ (silicagel, eluents: dichloromethane/ methanol) . ‏من مركب العنوان‎ ) 7 7١7 ( ‏وتم الحصول على 707.8 جرام‎
MS (CI+): 345 (M+) "H-NMR (300 MHz, CDCl): § O= 1.27 (3H), 3.52 (IH), 5.05 (1H), 7.08 (1H), 7.15- Yo 7.60 (7H), 7.68 (1H), 7.99-8.12 (2H), 8.62 (1H), 9.08 (1H).
N-[(1S,2R)-1 -Methyl-2-phenyl-2-{[1-(3 -pyridyl)-1 H-indazole-5-yl]oxy} ethyl]furan-2-
Yea
‎YAY -‏ ~ ‎carboxamide‏ ‏تم اذابة : ‎(aS,BR)-B-{[1-(3-Pyridyl)-1H-indazole-5 -ylJoxy}-o-methylbenzeneethanamine‏ ‎Vo (‏ ملجم 7 مليمول ) في ‎A‏ مل من ‎dichloromethane‏ ويضاف بعد ذلك ‎triethylamine‏ ‎٠‏ ) "...مل » ‎+.0Y‏ مليمول ) و ‎٠.٠ pale 78.4 ( 2-furoylchloride‏ مليمول ) . بعد التحريك لمدة ؛ ساعات في درجة حرارة الغرفة يخفف خليط التفاعل باستخدام ‎dichloromethane‏ والغسل ‎ell‏ ومحلول ملحي والتجفيف فوق 11225047 . ويرشح خليط التفاعل ويبخر لامذيب وتنقى البقية بالفصل الكروماتوجرافي . يتم الحصول على 1.4؛ ملجم ( 480.76 7# ) من مركب العنوان . ‎MS (CI+): 439 (M+) ٠١‏ ‎C= 1.29 (3H), 4.62 (1H), 5.51 (1H), 6.51 (1H), 6.78‏ § :وول ‎"H-NMR (300 MHz,‏ ‎(1H), 6.99 (1H), 7.13 (1H), 7.19-7.54 (8H), 7.63 (1H), 7.96-8.08 (2H), 8.59 (1H), 9.03‏ ‎(1H).‏ ‏مثال ‎١١١‏ ‎N-[(18,2R)-1-Methyl-2-pheny!-2- {[1-(4-pyridyl)-1H-indazol-5 -ylloxy}ethyl]furan-2- Vo‏ ‎carboxamide‏ ‎Yea‏
6م - 0 ‎N AL Cr‏ طح ‎H : N‏ \ 0 - ْ ‎=N‏ ‎5-lodo-1-(4-pyridyl)-1H-indazole‏ ‏يتم اإضافة ‎Cesiumcarbonate‏ (( 17.44 جرام + 47.34 مليمول ) الى معلق من ‎TAY) 2-fluoro-5-iodobenzaldehyde‏ جرام 1 مليمول ) و ‎4-pyridylhydrazine‏ ‎dihydrochloride ©‏ )© جرام ‎7.٠‏ مليمول ) في ‎(Je YY‏ من ‎٠ N-methylpyrrolidon‏ يحرك خليط التفاعل لمدة ليلة في درجة حرارة الغرفة وبعد التاكد من ان ‎hydrazone‏ قد تكون ‎('H-‏ ‎NMR)‏ يسخن خليط التفاعل لمدة ؛ ساعات في ‎16١0‏ م . يسمح خليط التفاعل بالتبريد ويصب المعلق البني الداكن على ‎٠٠٠١‏ مل من ماء الثلج . بعد التحريك بشدة في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎fo‏ دقيقة يتم اخراج المنتج المترسب من المرشح الليفي الدقيق الزجاجي والغسل بالماء والتجفيف ‎٠‏ على مبخر في £0 ام .تم الحصول على مركب العنوان بنسبة انتاج 0 47.2 48.14(7 جرام ) ‎٠‏ ‎"H-NMR (300 MHz, DMSO [d6]): 8 0-7 (1 H), 7.89-7.92 (2H), 7.99 (1H), 8.39‏ ‎(1H), 8.48 (110), 8.70-8.78 (2H).‏ ‎(0S,BR)-B-{[1 -(4-Pyridyl)-1 H-indazole-5-yl]oxy} -a-methylbenzeneethanamine‏ ‎Vo‏ يحرك ‎٠ (1R,2S)-Norephedrine‏ ملجم ‎7٠‏ مليمول ) و ‎S-iodo-1-(4-pyridyl)-1H-‏ ‎٠٠١8 ( indazole‏ جرام ‎7.7١7 ٠‏ مليمول ) و ‎٠١٠١ ( cesiumcarbonate‏ جرام ‎1.1٠‏ مليمول)
‎YAo —‏ - و ‎7٠4.9 ( copper (I)-iodide‏ ملجم ‎٠‏ 1 مليمول ) و ‎(Jw Y) butyronitrile‏ في انبوب ضغط زجاجي في ‎١7١‏ م لمدة ‎7١‏ ساعة . يرشح خليط التفاعل عن طريق مرشح ليفي دقيق زجاجي ويبخر المذيب واجريت التنقية بالفصل الكروماتوجرافي ‎(silicagel, eluents: dichloromethane/ methanol)‏ ثم الحصول على ‎Yov.y‏ ملجم ( ‎77١١‏ %( 0 من مركب العنوان ‎٠‏ ‎MS (C+): 345 (M+)‏ ‎"H-NMR (300 MHz, CDCl): 6 0-9 (3H), 3.45 (1H), 5.08 (1H), 7.05 (1H), 7.18-‏ ‎(6H), 7.62-7.83 (3H), 8.08 (1H), 8.63-8.82 (2H).‏ 7.50 ‎N-[(1S,2R)-1 -Methyl-2-phenyl-2-{[1 -(4-pyridyl)-1 H-indazole-5-ylJoxy} ethyl]furan-2-‏ ‎carboxamide Ye‏ يتم اذابة : ‎(aS,BR)-B-{[1 ~(4-Pyridyl)-1H-indazole-5 -ylJoxy}-a-methylbenzeneethanamine‏ ) .1 ملجم ‎vV4‏ مليمول ) في ‎١‏ مل من ‎WS dichloromethane‏ اضيف ‎Triethylamine‏ ‏) 7... مل + ‎٠.45‏ مليمول ) و ‎2-furoylchloride‏ ) 4.7 ملجم ‎٠) Jsede vV4‏ ‎Vo‏ بعد التحريك ‎gad‏ 4 ساعات في درجة ‎gla‏ الغرفة وتخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎dichloromethane‏ والغسل بالماء ومحلول ماثي والتجفيف فوق ,114250 . يرشح خليط التفاعل ويبخر المذيب وينقى البقية باستخدام ‎chromatography (silicagel, eluents: ethyl acetate/‏ ‎٠ hexane)‏ يتم الحصول على 57.7 ملجم ) 1 7 ) من مركب العنوان ‎٠.‏ ‎MS (CI): 439 (M+)‏
"H-NMR (300 MHz, CDCL): § U= 1.29 (3H), 4.62 (1H), 5.52 (1H), 6.50 (1H), 6.75 (1H), 7.00 (1H), 7.13 (1H), 7.19-7.50 (8H), 7.65-7.82 (3H), 8.02 (1H), 8.72 (1H). ١١١ ‏مثال‎ ‎Methyl 4-(5-{(1R,28)-2- [(2-furylcarbonyl)amino] -1-phenylpropoxy}-1H-indazol-1- yl)benzoate 8 [A 0
TOD
0 0 N q
Methyl-4-(5-iodoindazole-1 -yD)-benzoate cesiumcarbonate ‏مليمول ) و‎ ٠ aba ٠٠ ) 4-Hydrazinobenzoic acid ‏يتم اضافة‎ ‎٠ + aba 05‏ ملي مول ) ولا ‎١١ ( 2-fluoro-5-iodobenzaldehyde‏ جرام ؛ ‎Te‏ ‎٠‏ مليمول ) في ‎٠‏ مل من ‎N-methylpyrrolidon‏ . بعد مرور ساعة من التقليب في درجة حرارة الغرفة يسخن التفاعل لمدة ؛ ساعات في ٠٠م‏ . يسمح لخليط التفاعل بالتبريد ويصب على ‎١‏ ‏لتر من ماء الثلج . يحول خليط التفاعل للصورة الحمضية ‎citric‏ ويلي التبريد الشديد في درجة ‏حرارة الغرفة لمدة ‎7٠‏ دقيقة ويتم ترشيح ناتج الترسيب ويعطي في ‎ethyl acetate‏ ويحرك الملاط بسرعة شديدة لمدة ساعة واحدة والتفريغ بعد ذلك ‎alg‏ التخلص من بقية الترشيح ) ‎Al gall ary‏ ( ويبخر ناتج الترشيح ويتم معالجة البقية الملوثة بمركب ‎Nemethylpyrrolidine‏ باستخدم ‎٠١‏ مل من خليط ‎١ ( hexane / ethyl acetate‏ :7 ) والتحريك لمدة ليلة واحدة . تفرع البلورات المترسبة
‎YAY -‏ = وتجفف . يتم بعد ذلك الحصول على ‎YA.YY ) aba ١7.‏ ( من حمض على شكل قطرات للمركب ‎4-(5-iodoindazole-1 -yl)-benzoic‏ . قلء 122003 ( ‎٠.78‏ جرام ‎٠‏ 7.7 مليمول ) في ‎٠‏ مل كما تم الاضافة على شكل قطرات للمركب ك ‎٠4.6 ( DMF. 4-(5-iodoindazole-1-yl)-benzoic acid‏ جرام ‎٠‏ 6.77 مليمول ) والذوبان في ‎Ja Yo 0‏ من ‎DMF‏ . حرك خليط التفاعل ‎7٠١ sad)‏ دقيقة في درجة حرارة الغرفة ويلي ذلك الاضافة على هيئة قطرات ‎2.3١ ) CHIL‏ مل ‎١‏ 57.7 مليمول ) ( ترفع درجة الحرارة لتصل الى ‎Fe‏ م ) . يحرك خليط التفاعل لمدة ليلة في درجة حرارة الغرفة ويلي ذلك الصب على ماء تلج ويتم الاستخلاص ثلاث مرات باستخدام ‎ethyl acetate‏ وغسلت الخلاصات العضوية باستخدام مرتين بالماء ومحلول ملح. ‎٠‏ بعد التجفيف فوق ,118:50 . والترشيح ثم تبخير المذيب . تنقى البقية بالفصل الكروماتوجرافي ‎(silicagel, eluents: ethyl acetate/ hexane)‏ ومن ثم الحصول على ‎aba VEY‏ ( 71.8 ) من مركب العنوان . ‎MS (CI+): 496 (M-+)‏ ‎"H-NMR (300 MHz, DMSO [d6]): § C= 3.92 (3H), 7.75-7.92 (2H), 7.93-8.03 (2H),‏ ‎(2H), 8.38 (1H), 8.44 (1H). Yo‏ 8.10-8.25 ‎Methyl 4-{5-[(1R,2S)-2-amino-1 -phenylpropoxy]-1H-indazole-1 -yl} benzoate‏ يتم تحريك ‎٠ ) (IR,28)-Norephedrine‏ ملجم ؛ ‎7.7١‏ ملي مول ) و
‎YAA -‏ = ‎٠ ) methyl-4-(5-iodoindazole-1-yl)-benzoate‏ جرام ¢ ‎V.VV‏ ( و ‎cesiumcarbonate‏ ‏( 7.19 جرام ‎٠‏ مليمول ) و ‎٠4 ( copper (I)-iodide‏ ملجم ‎٠‏ 1 مليمول ) و ‎butyronitrile‏ ( ؟ مل ) في انبوب ضغط زجاجي في 7 مم لمدة ‎٠١‏ ساعة . يجرى ترشيح خليط التفاعل عن طريق مرشح ليفي دقيق زجاجي ويبخر المذيب وتنقى البقية بالفصل © الكروماتوجرافي : ‎(silicagel, eluents: dichloromethane/ methanol).‏ حيث تم بعد ذلك الحصول على ‎IVA‏ ‏ملجم ( 16.4 7 ) من مركب العنوان . ‎MS (CI+): 402 (M+)‏ ‎(3H),4.00 (3H), 5.05 (1H), 5.42 (1H), 7.04‏ 1.29 حم ة ‎"H-NMR (300 MHz, CDCly):‏ ‎(1H), 7.23 (1H), 7.28-7.55 (SH), 7.22 (1H), 7.78-7.90 (2H), 8.08 (1H), 8.18-8.30 (2H). ٠١‏ ‎Methyl 4-(5-{(1R,2S)-2- [(2-furylcarbonyl)amino]-1 -phenylpropoxy}-1H-indazole-1-‏ ‎yD)benzoate‏ ‏يتم اذابة : ‎Methyl 4-{5-[(1R,2S)-2-amino-1 -phenylpropoxy]-1H-indazole-1-yl} benzoate‏ ‎٠‏ في ‎١١‏ مل من ‎dichloromethane‏ وإضافة ‎Triethylamine‏ ( "... مل ‎١.7١ ١‏ مليمول ) و ‎2-furoylchloride‏ ( 4 ملجم ؛ ‎١.٠6‏ مليمول ) ‎٠‏ ‏بعد التحريك لمدة ؛ ساعات في درجة حرارة الغرفة يخفف خليط التفاعل باستخدام
- YAY - ‏والغسل بالماء ومحلول ملحي والتجفيف فوق ,118250 ويرشح خليط التفاعل‎ dichloromethane : ‏ويغسل المذيب وتنقى البقية بالفصل الكروماتوجرافي‎ ( LEAN ) ‏ويجرى الحصول على 7 ملجم‎ (silicagel, eluents: ethyl acetate/ hexane) . ‏من مركب العنوان‎
MS (CI+): 496 (M+) ° "H-NMR (300 MHz, CDCl): § O= 1.32 (3H), 4.01 (3H), 4.69 (1H), 5.58 (1H), 6.53 (1H), 6.79 (1H), 7.04 (1H), 7.19 (1H), 7.23-7.55 (7H), 7.75 (1H), 7.79-7.89 (2H), 8.06 (1H), 8.19-8.29 (2H). ١١ ‏مثال‎ ‎N-{(IR,28)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] oxy-1-phenylpropan-2-yl}-5 -methyl- Ye [1.3,4]oxadiazol-2-carboxamide
LA on 0 QA + ‏إ‎ N
Ne 5
F
‏مليمول ) الى محلول محرك من‎ 7. ٠ ‏ميكرولتر‎ oY. ) ethyldiisopropylamine ‏يضاف‎ ‎: ‏مل ) متبوعاً باضافة‎ ١ ( DMF ‏مليمول ) في‎ ٠ ‏ملجم‎ 17١ ( HATU ‏ميكرومول ) و التحريك لمدة‎ ٠+ ‏ملجم‎ YA) S-methyl-[1,3,4]oxadiazol carboxylic acid ٠
- Yq. — : ‏دقيقة ويلي ذلك اضافة‎ ٠ (IS,2R)-1-{[1 -(4-fluorophenyl)-1 H-indazol-5-ylJoxy}-1 -phenylpropan-2-amine ‏مل ) الى محلول بني اللون / احمر اللون‎ ١ ) DMF ‏ميكرومول ) في‎ AY. pale ٠ ) dichloromethane ‏ساعة في درجة حرارة الغرفة . يخفف الخليط باستخدام‎ YE ‏ويستمر لمدة‎ ‏والترشيح عبر مسار هلام و11 . ويزال المذيب تحت ضغط مخفض واجرى تتقية البقية باستخدام‎ © 7١ ( ‏ملجم‎ AY ‏وكان الانتاج بوزن‎ silica (hexane / acetone 50%) ‏تحضيري على هلام‎ TLC 1 155-15: m/z = 472 [MH"] "H-NMR (300 MHz, CDCl3) § = 7.95 (d, 1 H), 7.62 (dd, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 6H), 7.21 (dd, 2H), 7.18 (d, 1 H), 6.95 (d, 1H), 5.46 (d, 1H), 4.63 (ddgq, 1H), 2.62 (s, Ve 3H), 1.30 (d, 3H). ١١ ‏مثال‎ ‎2-Methoxy-N-[1 -methyl-2-phenyl-2-(1 -pyridin-2-yl-1 H-indazol-5-yloxy)- ethyl]acetamide 0 ‏مطل‎ ‎> 7
N
0 — ١ ١١8 ( I-Methyl-2-phenyl-2-(1-pyridin-2-yl-1H-indazol-5-yloxy)-cthylamine ‏جرى شحن‎
Yea
- Yay - acetonitrile ‏مليمول ) و‎ ١.07 ¢ ‏ميكرولتر‎ VY ) DIPEA ‏مليمول ) و‎ ٠. ‏ملجم‎ VE ‏أ‎ ‎٠١٠١ ‏ميكروليتر ؛‎ ١١ ( Methoxyacetyl chloride ‏مل . يضاف‎ ١7 ‏مل ) في قارورة سعة‎ 7 ( ‏مليمول ) و يحكم سداد القارورة ويحرك المحلول ( بقضيب مغنطيس ) في درجة حرارة الغرفة لمدة‎ : ‏ساعة ويعطي عن التركيز والتنقية على‎ ‏ومن ثم‎ C18 (Kromasil) with acetonitrile:water: TFA, 45:55:0.1 to 90:10:0.1 over 30 min © ‏ملجم ( 79 7 ) من‎ ٠ ‏الحصول على‎ 2-methoxy-N-[1 -methyl-2-phenyl-2-(1 -pyridin-2-yl-1H-indazol-5 -yloxy)- ethyl]acetamide.
APCI-MS "/z: 417.1 [MH+] "HNMR (300 MHz, (CD5),CO) 5 8.58 (bs, 1H), 8.51 — 8.37 (m, 1H), 8.17 — 7.87 (m, Ye 3H), 7.40 (s, 1H), 7.42 — 7.35 (m, 4H) 7.35 -- 7.22 (m, 3H), 6.97 (s,1H), 5.39 (d, 1H), 4.57 - 4.47 (m, 1H), 4.01 (q, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.24 (d, 3H) 1-Methyl-2-phenyl-2-(1 -pyridin-2-yl-1 H-indazol-5-yloxy)-ethylamine (118a)
Lo ‏بج(‎ ‏لح‎ N ‏مليمول ) و‎ © ٠ ‏ملجم‎ AY + ‏ب‎ ٠8 ) 5-Iodo-1-pyridin-2-yl-1H-indazole ‏تتم شحن‎ ‏؟ مل )يذ‎ ( butyronitrile ‏ملجم 7 مليمول ) و‎ ١١9 ( (IR, 28)-(-)-norephedrine : ‏مل . اضيف‎ VY ‏قارورة سعة‎ ‏ابا‎
‎yay -‏ - ‎Copper(I) iodide (5.8 mg, 0.1mol%) and cesium carbonate (261 mg, 0.8 mmol)‏ ويسد باحكام القارورة ويحرك المحلول ( بتقضيب مغنطيس ) في 75١٠م‏ لمدة ساعتين . يتم ترشيح المادة الغير عضوية والغسل ب ‎ethyl acetate‏ ويجمع طور ‎ethyl acetate‏ والتركيز والتنقية على ‎silica‏ باستخدام ‎methanol:ethyl acetate 0:100 to 30:70 over 45 min‏ . تجمع ‎oe‏ الاجزاء الدقيقة النقية وتركز للحصول على ‎١6 ( pale VE‏ 7)من : ‎1-methyl-2-phenyl-2-(1 -pyridin-2-yl-1 H-indazol-5-yloxy)-ethylamine‏ ‎APCIMS "/z: 345.1 [MH+]‏ ‎5-Iodo-1-pyridin-2-yl-1H-indazole (118b)‏ ‎I‏ ‏> ‎Tw‏ ‎N‏ ‎NT ١‏ = ‎٠‏ تم شحن ‎507١ ) 2-Fluoro-5-iodobenzaldehyde‏ ملجسم ‎٠‏ مليمول )و -2 ‎7١ ( hydrazinopyridine‏ ملجم + ‎7.١١7‏ مليمول ) و ‎cesium carbonate‏ ) جرام ؛ ‎1.١‏ مليمول ( و ‎٠ ) NMP‏ مل في قارورة ‎٠١ da‏ مل ويحكم السداد والتحريك ‎٠‏ ‏باستخدام قضيب مغنطيس ) لمدة ليلة في ١٠٠٠م ‎٠‏ ‏اجرى اضافة ماء 5 ‎ethyl acetate‏ وفصلت | لاطوار وغسلت الطيقة العضوية ثلاث مرات بمحلول ‎Ve‏ ملحي والتركيز . دقو اعطت التتقية على ‎silica‏ باستخدام 10:90 ‎ethylacetate:heptane 5:95 to‏ ‎over 15 min‏ متبوعا بالتبخير ‎VY‏ ملجم ) ‎A‏ من : ‎Yea‏
- ‏“و7‎ ‎5-iodo-1-pyridin-2-yl-1H-indazole ‎APCI-MS "/z: 321.8 [MH+] "HNMR (300 MHz, CDCl) § 8.64 (dt, 1H), 8.50 (dq, 1H), 8.13 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.87-7.81 (m, 1H), 7.74 (dd, 1H). ١١5 ‏مثال‎ oe
N-{2-[1-(6-Chloro-pyridazin-3-yl)-1H-indazol-5 -yloxy]-1-methyl-2-phenyl-ethyl }- 2,2,2-trifluoro-acetamide o ~ Lo
F I NT TD
N
A 5 — N cl : ‏شحن‎ ‎2-[1-(6-Chloro-pyridazin-3-yl)-1H-indazol-5 -yloxy]-1 -methyl-2-phenyl-ethylamine Yo ٠١١١ ‏ميكرولتر ؛‎ YAO trifluoroacetic anhydride 5 ) ‏مليمول‎ .. 7٠ ‏أء 14 ملجم‎ 4 ) ( ‏مل‎ ¥) dichloromethane ‏مليمول ) و‎ ٠.٠8 ‏ميكرولتر ؛‎ Yo ) triethylamine ) ‏مليمول‎ ‏مل . احكم سداد القارورة وحرك المحلول ( باستخدام قضيب مغنطيسي ) في‎ ١7 ‏في قارورة سعة‎ : ‏ساعة واعطى التركيز ولتنقية على‎ VA ‏الغرفة لمدة‎ gm ‏درجة‎ ‎77 ( ‏ملجم‎ VY 8 (Kromasil) with acetonitrile:water, 32:68 to 75:25 over 30 min) © ‏من ؛‎
N-{2-[1-(6-Chloro-pyridazin-3 -yl)-1 H-indazol-5-yloxy]-1 -methyl-2-phenyl-ethyl}- 2,2,2-trifluoro-acetamide.
- Yat ~
APCI-MS "/z: 475.9 [MH+] 'H NMR (300 MHz, (CD;CN) § 8.59 (dt, 1 H), 8.20 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.66 (bd, 1H) 7.45 - 7.25 (m, 6H), 7.10 (d, 1H), 5.39 (d, 1H), 4.46 - 4.32 (m, 1H), 1.31 (d, 3H). 2-[1-(6-Chloro-pyridazin-3 -y1)-1H-indazol-5-yloxy]-1 -methyl-2-phenyl-ethylamine © (1192)
Ao
Cr ‏لح‎ ‎8 N
Ci 1-(6-Chloro-pyridazin-3-yl)-S-iodo- ‏أ باستخدام‎ ١١8 ‏تم التحضير وفقاً لما تم وصفه للمثال‎ (AY) ‏ملجم‎ vo ‏ب ) و الانتاج بوزن‎ 4 ) 1H-indazole
APCI-MS "/z: 380.1 [MH+] ٠١ 1-(6-Chloro-pyridazin-3 -yl)-5-iodo-1H-indazole (119b)
I
\
ON
N
7 N
N
‏ب‎ ‎Cl
- Yio - 3-chloro-6-hydrazinopyridazine ‏ب باستخدام‎ ١١8 ‏لما تم وصفه للمقال‎ Li, ‏تم التحضير‎ .) 7 45 ( ‏ملجم‎ TAY ‏وكان وزن المنتج‎ "HNMR (300 MHz, (CD;),S0) § 8.55 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H).
APCI-MS "/2 356.8 (MH+) °
YY. ‏مثال‎ ‎2-Methoxy-N-[1 -methyl-2-phenyl-2-(1 -pyrimidin-2-yl-1H-indazol-5 -yloxy)-ethyl]- acetamide 0 ‏ملل‎ ‎7 ‏ب "لا‎ \ : N ad / 0 ١ ‏ل‎ ‏لا‎ ١ a : ‏باستخدام‎ ١١8 ‏.تتم التحضير وفقا لما تم وصفه للمثال‎ ‏وكان وزن المنتج‎ 1 -methyl-2-phenyl-2-(1 -pyrimidin-2-yl-1 H-indazol-5-yloxy)-ethylamine . ‏ملجم‎ 4
APCI-MS "/2: 418.0 [MH+]
- Yat - 111111 (300 MHz, (CD;CN) 6 8.80 (d, 2H), 8.61 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.47 — 7.24 (m, 7H), 7.11 (d, 1H), 6.91 (bd, 1H), 5.41 (d, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 1H), 3.75 (q, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.23 (d, 3H). 1-Methyl-2-phenyl-2-(1 -pyrimidin-2-yl-1H-indazol-5 -yloxy)-ethylamine (120a)
N I 0 QA = / a7
Fn
J) ~~ o >-lodo-1-pyrimidin-2-yl-1H-indazole ‏أ باستخدام‎ ١١8 ‏تم التحضير وفقاً لما تم وصفه للمثال‎ . ( / ١ ) ‏وكان وزن المنتج 17 ملجم‎
APCI-MS "/z: 346.0 (MH+) 3-Iodo-1-pyrimidin-2-yl-1H-indazole ‏ب‎ ٠١7١ ‏مثال‎ ‎I ‎\ ‏جر‎ ‎1 ‎N ‎iS ‏.ب‎ ‎١١ ‏كونزو نا‎ 2-hydrazinopyrimidinealadialy ب١18 ‏لما تم وصفه للمثال‎ Li, ‏تم التحضير‎ (AYE) ‏المنتج 797 ملجم‎
- لاوا -
APCI-MS "/z: 322.9 [MH+] 'H NMR (300 MHz, (CD3),S0) 6 8.94 (d, 2H), 8.50 (dt, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.47 (,1H). ١١١ ‏مثال‎ ‎N-[(1R,25)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylJoxy-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2-yl]-2- © hydroxy-acetamide. 0 ‏يله‎ N Jo 0 07 : N
N
F
: ‏بدء من‎ YY ‏يتم تحضير مركب العنوان بطريقة مماثلة للطريقة الموصوفة في متال‎ (IR,2S)-1-{[1 -(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5 -ylJoxy}-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2- amine Ye .)7 77 ( ‏مليمول ) وكان وزن المنتج 4 ملجم‎ 7.7٠ ‏ملجم‎ 2١١ ١(
APCI-MS: m/z 450.1 [MH] 'H-NMR(300 MHz, DMSO-d): 6 8.17 (d, 1 H), 7.78-7.67 (m, 3H), 7.62 (d, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.00-6.94 (m, 2H), 6.83 (dd, 1H), 5.51 (t,
Yea
- Y4A - 1H), 5.39 (d, J=5.04 Hz, 1 H), 4.25 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.18 (d, 3H) ppm.
١١١ ‏مثال‎ ‎2,2,2-trifluoro-N-((1R,2 S)-1-(1 -(4-fluorophenyl)-1 H-indazol-5-yloxy)-1 -(quinolin-3- yDpropan-2-yl)acetamide. ©
0 مالل" ‎TI‏ لا ‎F‏ ‎N‏ | تح 1 0 1 ! ‎F‏ ‏تمت اذابة ‎To)‏ ملجم ) ‎١0٠0‏ مليمول ) في ‎٠.5 ) MeOH‏ مل ) واضيف ‎L133‏ ‎tetramethylguanidine‏ ) 4.. مل ‎١‏ )0.+ مليمول ) و 110010108061816 ‎١747 ( ethyl‏ مل ‎٠.7 ٠‏ مليمول ) وحرك خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة 7.5 ساعة وازيل المذيب ‎٠‏ بواسطة التبخير ونقيت المادة المتبقية باستخدام ‎HPLC‏ خضعت الاجزاء الدقيقة للتجفيف اثناء التجمد وكان المنتج على هيئة مسحوق عديم اللون وكان وزن الانتاج © ملجم ( 17 7 ). ‎APCI-MS: m/z 509.1 7‏ ‎"H-NMR (300 MHz, DMSO-d): § 9.64 (brs, TH), 8.96 (d, 1H), 8.35 (d, 111), 8.14 (d,‏ ‎1H), 7.98 (m, 2H), 7.79-7.66 (m, 4H), 7.60 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 5.56 (d,‏ ‎1H), 4.45 (m, 1H), 1.42 (d, 3H) Yo‏ ‎Yédn‏
- Yaa - (1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1 H-indazol-5-yloxy)-1-(quinolin-3 -yl)propan-2-amine bis(2,2,2-trifluoroacetate) (1 22a) 0
Fo
Xo Ao NH 2 ْ ZN
F 7 N
Xo
Fe
F
: ‏أ ) بدءمن‎ ١9 ( ١9 ‏باتباع الاجراء الموصوف في مثال‎
Ae ‏ملجم‎ You ) (IR,28)-2-amino-1-(quinolin-3-yl)propan-1 -ol dihydrochloride © ‏مليمول ) و‎ ٠١٠ pale 460 ) 1-(4-fluorophenyl)-5-iodo-1H-indazole ‏مليمول) و‎ ‏مليمول ) في‎ 1 ٠ ‏_مليمول ) و لس ) 1 ملجم‎ 7.76 ٠ pale ٠ ( 3 ‏وحرك الملاط الناتج في‎ argon ‏؛ مل ) واحكم سداد وعا ء التفاعل وغسل ب‎ ( butyronitrile ‏وحرك خليط التفاعل لمدة‎ a ٠٠١ ‏م لمدة © ساعات وبعد ذلك تم تخفيض درجة الحرارة الى‎ 5 ‏المركب بالعنوان الفرعي على‎ HPLC ‏ساعة خلال الليل . اعطيت المعالجة والتنقية بواسطة‎ ١١ ٠ . ( 7 ya ) ‏ملجم‎ Yoo z ‏هيئة مسحوق اصفر اللون ماص للرطوبة . وكان وزن الانتا‎
APCI-MS m/z: 413.1[MH" -2TFA] 'H-NMR(300 Mhz, DMSO-d6): § 9.01 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.26 (brs, 3H), 8.17 (d, 1H), 8.02 (t, 2H), 7.84-7.68 (m, 4H), 7.64 (m, 1H), 7.44-7.34 (m, 3H), 7.28 (d, 1H), 5.89 (d, J=3.32 Hz, 1H), 3.95 (mm, 1H), 1.26 (d, 3H) Yo (IR,28)-2-amino-1-(quinolin-3-yl)propan-1-ol dihydrochloride : ‏ب‎ YYY ‏مثال‎ ‎Yea
الس ا مل م 0ن ‎N‏ ‏باتباع الاجراء الموصوف في مثال ‎١٠9‏ ( خطوة 14 ب + ‎١19‏ ج ) بدء من : ‎٠١١ ( (S)-tert-butyl 1-0x0-1-(quinolin-3-yl)propan-2-ylcarbamate‏ جرام ‎٠‏ 0.7 مليمول ) و ‎+.TA ( Aluminium isopropoxide‏ جرام ‎٠‏ 2.77 مليمول ) و ‎2-propanol‏ )0.£ مل ؛ © 24.15 مليمول ) في ‎١ ( toluene‏ مل ) والتحريك في جل م في انبوب تفاعل محكم مشطوف ‎argon a‏ ل ‎VT‏ ساعة . اعطت المعالجة وازالة الحماية للامين المحمي بواسطة ‎BOC‏ ‏المتوسط مركب العنوان الفرعي على هيئة مادة صلدة عديمة اللون وكان وزن الانتاج 4 جرام ) 7 ). ‎APCI-MS m/z: 203 [MH -2HC]]‏ ‎"H-NMR (400 Mhz, DMSO0-d6): 8 9.23 (d, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.42-8.24 (m, 5H), 8.06 (t, Ye‏ ‎1H), 7.89 (t, 1H), 6.68 (vbrs,1H), 5.28 (d, J=3.72 Hz, 1H), 3.68 (m, 1H), 1.10 (d, 3H)‏ ‎(S)-tert-butyl 1-0xo0-1-(quinolin-3 -yD)propan-2-ylcarbamate (1 22¢)‏ 0 مال لملا 0 ‎N‏ ‏يتم تعليق : ‎(S)-tert-butyl 1 -(methoxy(methyl)amino)- 1-oxopropan-2-ylcarbamate Yo‏ اا
ءام ‎Yoo)‏ جرام ‎٠٠١7" ١‏ مليمول ) في ‎(Jeo ) THF‏ والتحريك في - ١٠م‏ ويضاف : ‎isopropylmagnesium chloride 2. OM solution in THF (5.4 ml, 10.80 mmol)‏ ويتشكل محلول ‎CL‏ ‏يضاف محلول من ‎Lithium tri(3-quinolinyl)magnesiate in THF/Hexane‏ محفز من -3 ‎٠.71 ) bromoquinoline ©‏ مل + ‎VoL AY‏ مليمول ) الى هذا المحلول ‎lag‏ للاجراء الموصوف من ‎Sylvain Dumouchel et-al. in Tetrahedron 59 (2003) 8629-8640.‏ . يحرك الخليط في - ‎٠‏ درجة م لمدة ‎To‏ دقيقة ويسمح له بالوصول الى درجة حرارة الغرفة والتحريك لليلة كاملة ؛ ‎١‏ ساعة . يصب ببطئ خليط التفاعل ؛ محلول احمر ‎Gi‏ ء الى 1101 المبرد بالثلج بتركيز ‎١‏ ‏مولار ( مائي ) ( ‎٠‏ مل ) ويضاف م2:08 ( ‎٠٠١‏ مل ) ويحرك الخليط ‎Baad‏ دقائق ويتم ‎٠‏ استخلاص طور الماء مرة واحدة باستخدام ‎EtOAc‏ وتغسل المحاليل ‎EtOAc‏ بشكل اضافي ب ‎NaHCO, (aq)‏ مشبع ومحلول ملحي . اجرى تتقية المادة الخام بالفصل الكروماتوجرافي الوميضي على ‎silica‏ باستخدام 0 ‎Heptane/. to 407 gradient of‏ د ‎٠‏ ويلي ذلك التنقية الاضافية للمادة التي تم الحصول عليها بواسطة ‎HPLC‏ للحصول على مركب العنوان الفرعي على هيئة زيت لزج اصفر اللون بوزن ‎٠) 7 59 ( ٠١6‏ ‎APCI-MS m/z: 301.1 [MH] Vo‏ ‎'H-NMR(400 Mhz, CDCI3): § 9.44 (d, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.98 (d, 1H),‏ ‎(t, TH), 7.67 (t, 1H), 5.53 (brd, 1H), 5.42 (m, 1H), 1.48 (d, 3H), 1,47 (s, 9H)‏ 7:89 مثال ‎١١١‏ ‎N-((1R,28)-1-(2,3-dihydrobenzo [b][1,4]dioxin-6-y1)-1 ~(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-‏
لاوم ‎5-yloxy)propan-2 -yl)-2-hydroxyacetamide.‏ ‎LY‏ ‎N - 0 0‏ ل 0 ‎N‏ = ‎N‏ ‏0 ‏ا ‎F‏ ‏يتم معالجة : ‎(1R,285)-1~(2,3-dihydrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-y1)-1-(1 -(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-‏ ‎yloxy)propan-2-amine 2,2,2-trifluoroacetate. ©‏ ‎VT) ) [BK )‏ + جرام + مليمول )و ‎cd eM ) N,N-diisopropylethylamine‏ ‎٠.7‏ مليمول ( يه ‎(Ja v ) THF‏ باستخدام ‎YY oda vo ) acetoxyacetyl chloride‏ مليمول) ويحرك الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة . رهظا 65 تشكيل ‎hydroxyacetyl ٠‏ وسيط ؛ ‎MH Cua‏ يعادل ‎7٠١‏ ولا يتبقى امين غير متفاعل . يضاف ماء ( ‎١‏ مل ) ومحلول ‎YA ammonia‏ 7 في ماء ( ‎١‏ مل ) وكذلك يحرك الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ليلة . وتزال المذيبات بواسطة التبخير وتتقى المادة المتبقية بواسطة ‎HPLC‏ ‎٠‏ يتم التجفيف بالتجميد للاجزاء الدقيقة المحتوية على المنتج وكان وزن الانتاج 4 ملجم )700( ‎APCI-MS: m/z 478.1 [MH] Vo‏ ‎"H-NMR (400 MHz, DMSO-d): § 8.18 (d, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.69 (d, 1 H), 7.58 (d,‏ ‎1H), 7.40 (t, 2H), 7.19 (dd, 1 H), 7.11 (d, 1H), 6.89-6.69 (m, 3H), 5.51 (t, 1H), 5.32 (d,‏ الات
الس ‎(mts, 1H+4H), 3.75 (m, 2H), 1.17 (d, 3H)‏ 4.19 ,(111 ‎Jha‏ ؛ ‎١١‏ ‎N-((1R,28)-1-(2,3-dihydrobenzo [b][1,4]dioxin-6-y1)-1~(1 -(4-fluorophenyl)- 1 H-indazol-‏ ‎5-yloxy)propan-2-yl)-1 -methylcyclopropanecarboxamide.‏ 0 ب ‎x RON‏ ‎IAN N‏ م للا ل هت ‎F‏ ‏تم تحريك ‎pala 79 ( I-methylcyclopropanecarboxylic acid‏ ٠؟.._مليمول‏ ) و ‎HATU‏ ‎٠‏ ملجم » ‎١.79‏ مول ) و م0178 ( ‎١7١‏ ميكرولتر 97 مليمول ) يذ ‎V)NMP‏ ‏مل) في درجة مئوية لمدة © دقائق حتى يتشكل محلول . : يضاف : ‎(IR,28)-1-(2,3 -dihydrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-y1)-1-(1 ~(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5- Ye‏ ‎yloxy)propan-2-amine‏ ‎pale ٠١ ( (114)‏ + .؛ مليمول ) مذاب في ‎١ ) NMP‏ مل ) الى هذا المحلول ويحرك خليط التفاعل لمدة ساعتين في درجة حرارةٍ الغرفة ‎٠‏ ‏يخفف خليط التفاعل بالماء ( ‎٠١‏ مل ) والاستخلاص باستخدام 8:06 ‎٠١ XY)‏ مل ) وبعد ‎١5‏ ذلك تغسل الاطوار العضوية بمحلول ملحي والتجفيف فوق 1102504 والترشيح والتبخير وتنقى البقية الزيتية المتبقية باستخدام ‎HPLC‏ . تم التجفيف اثناء التجمد لللاجزاء المتبقية المحتوية على المنتج وكان وزن المنتج ‎TA‏ ملجم ) م ). ‎APCI-MS: m/z 502.2 [MH]‏
.م ‎"H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 6 8.19 (d, 117, 7.79-7.65 (m, 3H), 7.40 (m, 2H), 7.27‏ ‎(d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.88-6.77 (m, 3H), 5.19 (d, 1H), 4.19 (s, 4H), 4.12‏ ‎(m, 1H), 1.21 (d, 3H), 1.18 (s, 3H), 0.80 (m, 2H), 0.41 (m, 2H) ppm.‏ مثال ‎١١١‏ ‎(S)-N-((1R,2S)-1-(2,3 -dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)-1 -(1-(4-fluorophenyl)-1H- ©‏ ‎indazol-5-yloxy)propan-2-yl)pyrrolidine-2-carboxamide.‏ ‏1 ‏مل ياب« ‎N 5 «5‏ : را" 0 ‎Z 7‏ := ‎N‏ ‏0 ‏ل ‎F‏ ‏اجرى اضافة : ‎(1R,28)-1~(2,3-dihydrobenzo[b][ 1,4] dioxin-6-yl)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5- ٠١‏ ‎yloxy)propan-2-amine‏ ‎YoY) ) 1١9 (‏ ملجم ‎٠. ٠‏ مليمول ) مذاب في ‎١ ( NMP‏ مل ) الى محلول من : ‎vy ) (S)-1 -(tert-butoxycarbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid‏ ملجم ؛ ‎١.76‏ مليمول ) و ‎٠5.١ ( HATU‏ ملجم + مليمول ) و ‎١.47 رتلوركيم ١7١ ( DIPEA‏ مليمول ) يذ ‎NMP ٠‏ ) "مل ) . حرك الخليط في درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ ساعة واحدة . يسخن خليط التفاعل بالماء ) ‎٠‏ مل ) والاستخلاص باستخدام ‎٠١ x 7 ) EtOAc‏ مل ) ويغسل
- Y.0 — المحلول العضوي بمحلول ملحي والتجفيف 4 والترشيح والتبخير لاعطاء بقية زيتية واذيبت بالماء المتبقية في ‎٠١ ( EtOAc‏ مل ) والمعالجة باستخدام ‎hydrochloric acid‏ بتركيز © - 1 معياري في ‎2-propanol‏ )© مل ) وحرك المحلول في + 46 درجة مئوية لمدة ساعة واحدة . ازيلت المذيبات بالتبخير لاعطاء مركب العنوان على هيئة مادة صلدة عديمة اللون ‎Qs OSs‏ (AN) ‏ملجم‎ 7١ ‏الانتاج‎ ٠
APCI-MS: m/z 517.0 [MH] "H-NMR (300 MHz, 101150-00: 5 8.18 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.88-8.78 (m, 3H), 5.28 (d, 1H), 4.19 (s, 4H), 4.10 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.20-2.60 (vbrs, 1 H), 2.73 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.52 (m, 3H), 1.13 (d, 3H) ppm. ٠١ ١١١ ‏مثال‎ ‎N-((1R,2S)-1-(1 -(4-chlorophenyl)-1 H-indazol-5-yloxy)- 1-3 -methoxyphenyl)propan-2- ¥1)-2,2,2-trifluoroacetamide. 0
JEN \
FN : Tw
IS > ~o
Cl Vo
.م اذيب : ‎IR,28)-1-(1-(4-chlorophenyl)-1 H-indazol-5-yloxy)-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2-‏ ‎amine‏ ‎Yo. )‏ ملجم ‎١‏ مليمول في ‎THF‏ ) © مل ( واضيف بعد ذلك ) ‎Yoo‏ ميكولتر + ‎٠.‏ ‏© مليمول ) ‎٠‏ ‏تم ‎٠ ) trifluoroacetic anhydride 43L.al‏ ميكرولتر ؛ ‎٠١74‏ مليمول ) وحرك الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقيقة وركز خليط التفاعل ونقيت المادة المتبقية باستخدام ‎HPLC, C-‏ ‎gradient/ 18, 50-90‏ 1160/81 . جمعت الاجزاء الدقيقة وجففت اثناء التجمد وكان وزن المنتج ‎YAY‏ ملجم )710( ‎APCI-MS: m/z 504.1 77 Ye‏ ‎"H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): § 9.51 (brd, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.76 (m, 3H), 7.61 (m,‏ ‎2H), 7.29-7.19 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.00-6.93 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 5.27 (d, 1H),‏ ‎(m, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.33 (d, 3H) ppm.‏ 4.24 ‎(1R,28)-1-(1-(4-chlorophenyl)-1H-indazol-5 -yloxy)-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2-‏ ‎amine (126a) Vo‏ ‎Yeqn‏
‎YY -‏ -— 0 ‎oO‏ ‏رآ ا 0+ ‎Cl‏ ‏حفز مركب العنوان الفرعي بطريقة مماثلة للطريقة الموصوفة في مثال + ) خطوة 17( ‎Geers‏ ‏ملح ‎hydrochloride‏ من ‎(IR2S)-2-amino-1 ~(3-methoxyphenyl)propan-1-ol‏ )1< ( ‎LAA)‏ جرام ‎٠‏ £08 مليمول ) وحرك ‎٠١٠77 ( 1-(4-chlorophenyl)-5-iodo-1H-indazole‏ جرام
‎£.A0 +.‏ مليمول ) و لس ) 4 . » جرام ‎«.AY‏ مليمول ( 5 ‎cesium carbonate‏ ) 58 .؟ ‎٠.٠“ aba‏ مليمول ) في ‎٠ ( butyronitrile‏ مل ) في + ‎١١١‏ درجة مثئوية لمدة ‎١١‏ ‎del‏ . بعد المعالجة والتنقية النهائية ب ‎HPLC‏ حدث استخلاص للمنتج في 20/6 منمحلول مائي قاعدي واعطى تبخير المذيب انتاج بوزن 590 ( 11 7) مركب العنوان على هيئة زيت لزج
‎APCI-MS: m/z 408.1 [MH"] Ye
‎"H-NMR (400 MHz, CD30D): 5 8.01 (d, IH), 7.66 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7:27 (t 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.02-6.96 (m, 2H), 6.84 (ddd, 1H), 5.10 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.27 (m, 1H), 1,20 (d, 3H) 1-(4-chlorophenyl)-5-iodo-1H-indazole : ‏ب‎ IY ‏مثال‎
‎YA -‏ — ‎N‏ ‎TD»‏ ‎Cl‏ ‏علق المركب ‎4-chlorophenylhydrazine hydrochloride‏ ( 9.74 جرام 19.91 مليمول ) و ‎vio ) 2-fluoro-5-iodobenzaldehyde‏ جرام 6 700 مليمول ) و ‎7١١“ ( cesium carbonate‏ جرام + 14.34 مليمول ( في ‎١7١ ( NMP‏ مل ) والتحريك في درجة حرارة الغرفة لمدة £0 دقيقة ‎o‏ . رفعت درجة الحرارة الى + ‎٠6١‏ م وتحريك خليط التفاعل لمدة ساعة واحدة ويسمح للمعلق الاسود للوصول الى درجة ‎Ls‏ ويضاف الماء ومحلول ملحي ) مرتين ( وجمعث لاجزاء الدقيقة الملحية وطور الماء والاستخلاص الارتجاعي مرة واحدة باستخدام ‎EtOAc‏ . يغسل طور ‎EtOAc‏ الثاني بمحلول ملحي مرتين قبل الجمع مع طور ‎EtOAc‏ السابق . جففت ‎٠١‏ الاطوار العضوية فوق ‎Na,SO,4‏ والترشيح والتبخير وتذاب البقية في ) 1/1= ‎DCM/Heptane‏ ‏والترشيح عبر عمود ‎silica‏ ويلي ذلك الشطف بعد ذلك باستخدام خليط مذيبات ‎DCM/Heptane‏ ‏(/-) اجرى تبخير للاجزاء الدقيقة المحتوية على المنتج وتذاب البقية في ©5108 و يضاف ‎Heptane‏ واعطى التبخير والتخفيف ب ‎Heptane‏ ملاط وجمعت المادة الصلدة بالترشيح والغسل ب ‎Heptane‏ وكان الانتاج ( ‎7١‏ 7 ). ‎APCI-MS: m/z 354.9 [MH"] Vo‏ ‎H-NMR (300 MHz, DMSO-d¢): 5 8.36 (d, J=0.79Hz, 1H), 8.32 (dd, J=0.66Hz, 1 46Hz,‏
1H), 7.80 (m, 2H), 7.73 (d, 1-4 Hz, 1H), 7.71 (t, unresolved, 1 H), 7.65 (m, 2H)
YY ‏مثال‎ ‎N-((1R,2S)-1-(2,3-dihydrobenzo [b][1,4]dioxin-6-y1)-1 ~(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol- 5-yloxy)propan-2-yl)-2,2 -difluoropropanamide.
LA
0 ‏وضلا‎ 00) TN
F F = = N 0 oJ
F o : ‏يقسم‎ ‎(IR,28)-1-(2,3-dihydrobenzo [bl[1,4]dioxin-6-yl)-1 -(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5- yloxy)propan-2-amine 2,2,2-trifluoroacetate ‏ويغسل الطور‎ IM NaOH (aq) ‏و‎ EtOAc ‏مليمول ) بين‎ v.09 ‏ملجم ء‎ 1 ) (Tha) amine ‏ملجم من‎ YOU ‏والترشيح والتبخير لاعطاء‎ MgSO, ‏العضوي بمحلول ملحي والتجفيف فوق‎ ٠ . ‏لزج‎ Cu) ‏الحر على هيئة‎ 2,2- ‏مل ) والاضافة الى محلول محرك من‎ Y.0 ) NMP ‏اذيبت هذه المادة في‎ ٠.10 ‏ملجم)‎ ٠ ) HATU ‏ملجم + 90.+ مليمول ) و‎ IY ) difluoropropanoic acid ‏مل ( وحرك خليط‎ 5 ) NMP i ( ‏مليمول‎ ٠.١١ ١ ‏مل‎ tg ) DIPEA ‏مليمول ( و‎
A+) 2,2-difluoropropanoic acid ‏التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين واضيف كذلك‎ Veo
‎١١. —‏ - ملجم ‎٠‏ 77 مليمول ( و ‎YYA ) HATU‏ ملجم ‎+.VY ٠‏ مليمول ( و ‎+.Y2) DIPEA‏ مل ¢ 8 مليمول ) يذ ‎NMP‏ ) 8 مل ) . حرك خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة اضافية واضيف ماء بحجم ‎٠ ٠‏ ملي وتم استخلاص الخليط باستخدام ‎EtOAc‏ ) 6*7 مل ) وغسل الطور العضوي باستخدام 10 ) 1181180 والتجفيف فوق ‎MgSO,‏ ثم الترشيح والتبخير © للحصول على منتج خام الذي ثم تنقيته بواسطة الفصل الكروماتوجرافي ‎HPLC‏ وجمعتثت الاجزاء الدقيقة المحتوية على المنتج ثم جففت اثناء التجمد ومن ثم الحصول على المنتج بوزن 100 ملججم ) ‎VARY:‏ ( . ‎APCI-MS: m/z 512.0 [MH]‏ ‎"H-NMR (400 MHz, DMSO-de): 6 8.65 (d, J=8.49 Hz, 1H), 8.19 (d, J=0.53 Hz, 1H),‏ ‎(m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.18 (dd, 1 H), 7.11 (d, 1H), 6,89-6.78 (m, 3H), Ye‏ 7.74 ‎(d, J=6.72 Hz, 1H), 4.18 (s, 4H), 4.17 (m , 1H), 1.55 (t, J=19.46 Hz, 3H), 1.29 (d,‏ 5.16 ‎J=6.72 Hz, 3H) ppm.‏ مثال ‎YYA‏ ‎N-((1R,28)-1-(1-(4-chlorophenyl)-1H-indazol-5 -yloxy)-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2-‏ ‎yD)-2,2-difluoropropanamide Vo‏
‎١١ -‏ - 0 م \ : ذلا ‎FF 5 TI‏ ‎SN‏ ‏0 ‏ ‎Cl‏ ‏اضيف : ‎(1R,28)-1-(1-(4-chlorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1 -(3-methoxyphenyl)propan-2-‏ ‎amine‏ ‎«pala Yor) )117( 5‏ 17+ مليمول ) مذاب في ‎NMP‏ ) 7.5 مل ) الى محلول من حمض ‎٠٠١ pale ١١١ ( 2,2-difluoropropanoic acid‏ مليمول ) و ‎٠.١ ١87 ( HATU‏ مليمول ) و ‎vl EVA ) DIPEA‏ مل ‎YON ١‏ مليمول ) في ‎٠.١ ( NMP‏ مل ). حرك خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمد ساعتين واضيف : ‎2,2-difluoropropanoic acid (80 mg, 0.73 mmol), HATU (278 mg, 0.73 mmol) and‏ ‎DIPEA (0.25 mL, 1.4 mmol) Vo‏ يد ‎NMP‏ ) 8 مل ) . حرك خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة ‎saad‏ ساعة اخرى . اضيف الماء ( ‎5٠0‏ مل ) وتم استخلاص الخليط ب ‎٠٠ XY) EtOAc‏ مل ) وغسل الطور العضوي ب ‎NaHSO4 (aq)/ 10‏ ومحلول ملح والتجفيف فوق ‎MgSO,‏ والترشيح والتبخير لاعطاء المنتج الخام الذي ينقى ب ‎HPLC‏ وتجفف الاجزاء الدقيقة المحتوية على المنتج و التجفيف اثناء التجمد ويكون ‎Vo‏ وزن الانتاج ‎VAY‏ ملجم ( 67 7 ) . اا
- ١١ -
APCI-MS: m/z 500.3 [MH] "H-NMR (400 MHz, DMSO-dy): 5 8.69 (d, 1H), 8.21 (d, 1 H), 7.76 (d, 3H), 7.60 (d, 2H), 7:28-7.19 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.00-6.93 (m, 2H), 6.82 (dd, 1H), 5.24 (d, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.52 (t, 3H), 1.31 (d, 3H) ppm. ١76 ‏مثال‎ © 2,2,2-Trifluoro-N-[(1R,2S)-1-phenyl-1 -(1-propan-2-ylindazol-5-yl)oxy-propan-2- yl]acetamide 0 Chiral
SR ‏بحبح‎ ‎F H : N
Cl \ : ‏تم تحضير مركب العنوان من‎ (1R,28)-1-[(1-isopropyl-1H-indazol-5 -yDoxy]-1-phenylpropan-2-amine ٠١ ¢ ‏ملجيرام‎ 17 ( trifluoroacetic anhydride ‏ميكرومول ) و‎ ٠٠١» ‏ملجم‎ "١ ‏ب‎ YY ) ٠ ) 7 7٠١ ( ‏ملجم‎ YA ‏وكان وزن الانتاج‎ ١ ‏مليمول ) وفقاً لما هو موصوف في مثال‎ ٠
APCI-MS: m/z 406 [MH]
I H NMR (400 MHz, ds-acetone) § 8.57 (d, J =6.7 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.49 (dd, J=
- ‏»ام‎ ‎10.5, 9.1 Hz, 3H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1 H), 7.01 ‏<1م4)‎ 23 He, 1H), 5.44 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 4.88 (septet, J = 6.6 Hz, 1H), 4.41 (sextet, J = 6.8 Hz, 1 H), 1.47 (dd, J=6.5,3.5 Hz, 6H), 1.37 (d, 1-9 Hz, 3H). (1R,2S)-1-[(1-isopropyl-1H-indazol-5 -yl)oxy]-1-phenylpropan-2-amine (129b)
C H, Chiral
Io = / = N
Jc H,
H,C o ‏مليمول‎ ٠١٠ ‏؛ ملجم‎ 1١ ‏بج ء‎ 4 ( A mixture of 5-iodo-1 -isopropyl-1H-indazole ‏حرك‎ ‎copper (I) iodide ‏ملي ( و‎ YAS - ) (IR,2S)-2-amino-1 -phenylpropan-1-ol ‏كلذكو‎ ( ‏_مليمول ) في‎ 7.8 + مارج٠05‎ ) cesium carbonate ‏مليمول ) و‎ ٠8١ + ‏ملجم‎ Yo ) ‏مل ) في 5م لمدة ساعتين . بعد ذلك يبرد الخليط الى درجة حرارة الغرفة‎ ©) butyronitrile ‏وتركز‎ ethyl acetate ‏حرارة الغرفة وتزال المادة الغير عضوية بالترشيح وتغسل ب‎ an ‏الى‎ ٠ ( silica ‏المحاليل العضوية المتجمعة في الفراغ وينقى المنتج . بالفصل الكروماتوجرافي على هلام‎ ‏من زيت بني اللون.‎ ) 7 0٠١١ ‏ملجم‎ ٠٠١ ‏ويكون وزن المنتج‎ ( methanol / ethyl acetate
APCI-MS: m/z 310 [MH] ln NMR (400 MHz, DMSO0-d¢/D,0/TFA) § 7.80 (s, 1H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.40 (d,J=7.1 Hz, 2H), 7.33 (t,J=7.5 Hz, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.08 (dd, 7=9.0,2.3 Hz, 1 H), Yo
- ‏ام‎ ‎6.98 )0,1 2.1 ‏هل‎ 1H), 5.75 (s, 1H), 5.03 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.86 (septet, 1 = 6.7 Hz. 1H), 3.15 (quintet, J = 6.0 Hz, 1H), 1.41 (dd, J = 6.4, 5.5 Hz, 6H), 1.06 (d,J=6.5 Hz, 3H). 5-lodo-1-isopropyl-1H-indazole (129¢) \
TO
/
N
H,C ° isopropyl bromide ‏مليمول ) و‎ ٠ +» ‏448؛_ملجم‎ ( S-iodo-1H-indazole ‏يحرك الخليط من‎ (Je 4 ( ‏جاف‎ DMF ‏ملجم ؛ ¥ مليمول ) في‎ 7١ (١ 2003: ‏ملجم ؛ ¥ مليمول ) و‎ 4 ) ‏مل ) والغسل بالماء‎ ٠ ) ethyl ‏في درجة حرارة الغرفة لمدة ليلة ويلي ذلك التخفيف بعتقاءعة‎ ‏مل ) و التجفيف ب ,10850 اعطى تبخير المذيب والتنقية بالفصل الكروماتوجرافي‎ 50» 7 (
OF ¢ ‏مركب العنوان الفرعي ( 798 ملجم‎ (n-heptane/ethyl acetate) silica gel ‏الوميضي على‎ ٠
NET ‏ملجم‎ 777 ( 5-iodo-2-isopropyl-2H-indazole ‏م( اضافة الى‎
APCI-MS: m/z 287 [MH] "HNMR (400 MHz, CDCI) § 8.11 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 1.5Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.83 (septet, J = 6.8 Hz, 1H), 1.61 (d,J=6.7 Hz, 6H). Vo ١١١ ‏مثال‎
- ١و‎
N-[(1R,25)-1-(1-cyclopentylindazol-5 -yDoxy-1-phenyl-propan-2-yl]-2,2,2-trifluoro- acetamide 0 Chiral ‏ما بال‎
NT A
TN TU
: ‏تم تحضير مركب العنوان من‎
The title compound was prepared from (IR,2S)-1-[(1-cyclopentyl-1H-indazol-5- © yDoxy]-1-phenylpropan-2-amine
Vor ¢ ‏ملجم‎ YY ) trifluoroacetic anhydride 4 ( ‏ميكرومول‎ 0٠ pale ١7 ‏ب ؛‎ ٠ ) . ( VARY: ) ‏ملجم‎ V¢ ‏وكان وزن المنة لمنتج‎ ١ ‏ميكرومول ( وفقا لما ثم وصفه في مثال‎
APCI-MS: m/z 432 [MH"]
I HNMR (400 MHz, ds-acetone) 6 8.57 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.49 (m, 3H), Ye 1.37 (t,J=7.5 Hz, 2H), 7.28 (1, J = 7.3 Hz, 1 H),7.12(dd, J =9.1,2.4 Hz, 1H), 7.01 (4, J =2.1Hz, 1H), 5.44 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 5.05 (quintet, J = 7.0 Hz, 1H), 4.41 (sextet, J = 6.8 Hz, 1H), 2.07 - 2.16 (m, 4H, partially covered with the signal of solvent), 1.83 - 1.93 (m, 2H), 1.65 - 1.76 (m, 2H), 1.37 (d, J = 6.9 Hz, 3H). (1R,28)-1-[(1-cyclopentyl-1H-indazol-5 -yDoxy]-1-phenylpropan-2-amine (130b) \o
- ام - ‎CH, Chiral‏ ‎Jo‏ ‎"ECG‏ ‎N‏ 5
تم التحضير من ‎٠٠ ) 1-cyclopentyl-5-iodo-1H-indazole‏ جء ‎١5/8‏ ملجم )5.0 ميكرومول ) وفقا لما تم وصفه في مركب مثال ‎١74‏ ب وكان وزن المنتج ‎٠١ ( YE‏ 7 ) . ‎APCI-MS: m/z 336 [MH] °‏ ‎1-Cyclopentyl-5-iodo-1H-indazole (130c)‏ ‎I‏ ‏\ ‎JON!‏ ‏5 ‏حرك خليط من ‎٠00 ( 2-fluoro-5-iodobenzaldehyde‏ ملجم ‎Yc‏ مليمول ) و ‎aslo 77 ) cyclopentylhydrazine‏ ¢ ¥ مليمول ) و ‎٠١5١ ( cesium carbonate‏ جرام « © ‎٠‏ مليمول ) في ‎٠ ) NMP‏ مل ) في ‎٠٠١‏ م لمدة ليلة تم اضافة 160038 ) +01 ملجم؛ © مليمول) و ‎٠ ) DMF‏ مل ) و حرك الخليط في 150 0 / لمدة © ساعات . بعد التبريد لدرجة حرارة الغرفة ‎٠»‏ خفف الخليط باستخدام ‎Je ٠ ) ethyl acetate‏ ( والغسل بالماء ) ¥ ‎or x‏ مل ( والتجفيف . اعطى تبخير المذيب بقية وخضعت للذوبان في ‎٠٠ ( acetonitrile‏ مل ) وازيلت المادة الغير قابلة للذويان بالترشيح واعطى الفصل الكروماتوجرافي الوميضي على هلام -0) ‎silica.‏ ‎heptane/ethyl acetate) ٠‏ زيت اصفر اللون ؛ بوزن ‎YOA‏ ملجم ( م ).
- ١١7 -
APCI-MS: m/z 313 [MH]
In NMR (400 MHz, CDCl3) 6 8.08 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.4 Hz, 1H, partially covered tiwh the signal of solvent), 4.95 (quintet, J = 7.4 Hz, 1H), 2.17 (m, 4H), 1.98 (m, 2H), 1.75 (m, 2H). ١١ ‏مثال‎ ©
N-[(1R,285)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2-yl]-5- methyl-thiophene-2-carboxamide 0 Chiral
AA oan
CTY Tn 2 2 ‏نت‎ ‎F ‎: ‏باستخدام‎ ٠١5 ‏حضر المركب وفقاً لما تم وصفه في مثال‎ (1R,2S)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-ylJoxy}-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2- ٠١ amine ¢ ‏ملجم‎ YA) 5-methyl-2-thiophenecarboxylic acid ‏ميكرومول ) و‎ ٠ ٠ ‏ملجم‎ ٠ ‏أ‎ ) .)7 81 ( ‏ملجم‎ £Y ‏ميكرومول ) وكان الانتاج بوزن‎ ٠٠
APCI-MS: m/z 516 [MH] ly NMR (400 MHz, ds-acetone) 6 8.02 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.68 (d,] = Vo 9.2 Hz, 2H), 7.47 (d, ] = 3.7 Hz, 1H), 7.23 - 7.36 (m, 4H), 7.14 (d,J=2.3 Hz, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 6.73 (dd, J =3.7, 1.1 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.49 (m,
- YVA- 1H), 3.77 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.32 (d, J = 7.1 Hz, 3H). ١١ ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-3- methyl-thiophene-2-carboxamid
SA ; Chiral
SE SUD a, 5 o : ‏باستخدام‎ Veo ‏حضر المركب وفقاً لما تم وصفه في مثال‎ (1R,2S)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5 -ylJoxy}-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- amine ¢ pale YA) 3-methyl-2-thiophenecarboxylic acid ‏ميكرومول ) و‎ ٠٠١ » ‏؟ ملجم‎ 5 ) ٠ )7 94 ( ‏ميكرومول ) وكان الانتاج بوزن £7 ملجم‎ Yor
APCI-MS: m/z 516 17 : HNMR (400 MHz, dg-acetone) § 8.04 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.70 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.37 (m, 4H), 7.18 (d,J=2.3 Hz, 1H), 7.08 - 7.14 (m, 3H), 6.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.86 (m, 1H), 5.59 (d, J =4.4 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 3H). Yo ١١١ ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2-yl]-1-
Yéqan
- ra - methyl-pyrrole-2-carboxamide 0 1 Chiral ~ N Y © > a H Ch “ © 2 0 ‏لو‎ ‎F ‎: ‏باستخدام‎ Veo ‏حضر المثال بعاليه وفقاً لما تم وصفه في مثال‎ (IR,28)-1-{[1 ~(4-fluorophenyl)-1 H-indazol-5-ylJoxy}-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2- amine 8 ٠٠١ ‏ملجم ؛‎ © 1 -methyl-2-pyrrolecarboxylic acid ‏مليمول ) و‎ ٠ ‏ملجم‎ Ya 1 ) . ( / Ye ) ‘ ‏ملجم‎ Yo ‏المنتج‎ Cos ‏ميكرومول ( وكان‎
APCI-MS: m/z 499 [MH] 1 HNMR (400 MHz, dg-acetone) § 8.03 (d,J=0.7Hz, 1 H), 7.76 (m, 2H), 7.69 d,J= Ve 9.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.36 (m, 4H), 7.14 (d,J=2.3 Hz, 1 H), 7.09 (m, 2H), 6.84 (m, 1 H), 6.78 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=3.9, 1.6 Hz, 1H), 5.95 (dd, J=3.9,2.7 Hz, 1H), 5.53(d,J=4.2 Hz, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (s,3H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 3H). ١“؟؛ ‏مثال‎ ٠١
N-[(1R,2S)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-y1] oxy-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2- yl]thiophene-3-carboxamide
‎FY. —‏ - ‎Chiral‏ ا 0 0 ٍ > رع 0 حي ‎N‏ ‎F‏ ‏حضر المثال بعاليه وفقاً لما تم وصفه في مثال ‎Veo‏ باستخدام : ‎(1R,285)-1-{[ 1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5 -ylJoxy}-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- ‎amine ‏© ) أ ¥4 ملجم ‎٠‏ مليمول )و ‎YA) 3-thiophenecarboxylic acid‏ ملجم ؛ ‎٠٠١‏ ‏ميكرومول ) وكان وزن المنتج 7؛ ملجم » ( 54 7 ) ‎٠.‏ ‎APCI-MS: m/z 502 ]1111[ ‎! H NMR (400 MHz, ds-acetone) 8 4 (dd, J=2.9, 1.1 Hz, 12H), 8.02 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.79 (m, 4H), 7.50 (dd, J = 5.1 , 1.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 5.1, 3.0 Uz, 1H), 7.24 - 7.36 (m, 4H), 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 5.58 (d,J=4.1 0٠
Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.33 (d, ] = 6.9 Hz, 31). ‎VYo ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1 -(3-methoxyphenyl)propan-2- yl]1,3-thiazole-2-carboxamide
0 Chiral
NAS Jo > N Y \) ‏ل“‎ H 5 Tw
F
: ‏باستخدام‎ ١ ‏تم تحضير المركب الموصوف بعاليه وفقاً لما تم وصفه في مثال‎ (IR,2S)-1-{[1 ~(4-fluorophenyl)-1 H-indazol-5-ylJoxy}-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2- amine
VV ¢ ‏ملجم‎ YA) 3-thiazole-2carbonyl chloride ‏ميكرومول ) و‎ ٠٠ ‏ملجم‎ Yo + 1 ٠ . ( Jay ) ‘ ‏ملجم‎ Yo ‏ميكرومول ( وكان وزن المنتج‎ You. ‏ملجم‎ ‎APCI-MS: m/z 503 [MH]
TH NMR (400 MHz, d-acetone) 3 8.03 (d, J = 0.7 Fiz, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 791(d,J=3.2Hz, 1 H),7.87(d,J=32Hz 1 H), 7.76 (m, 2H), 7.69 (d,J=9.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.36 (m, 4H), 7.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.85 (m, ١ H),561(d,J=44 1.
Hz, 1H), 4.57 (m, 1H), 3.77 (s.3H), 1.40 (d, J] = 6.7 Hz, 3H). ١١١ ‏مثال‎ ‎N-[(1R,28)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] oxy-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2-yl] -5- methyl-1,2-oxazole-3-carboxamide
Yea
- إلا ‎Chiral‏ 1 0 0 ‎Tw‏ : ضح _ ‎CL N‏ لاحن ‎F‏ ‏تم تحضير المركب الموصوف بعاليه وفقاً لما تم وصفه في مثال ‎١‏ باستخدام : ‎(IR,25)-1-{[1 -(4-fluorophenyl)-1 H-indazol-5-yl]oxy}-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2-‏ ‎amine‏ ‏© ) 1 ؛ ‎Yo‏ ملجم ‎٠‏ ميكرومول ) و ‎YY) S-methylisoxazole-3-carbony! chloride‏ ملجم ؛ ‎٠‏ ميكرومول ) وكان وزن المنتج ‎١9‏ ملجم ؛ ( 94 7 ) ‎٠‏ ‎APCI-MS: m/z 501 [MH]‏ ‎n NMR (400 MHz, dg-acetone) 8 4 (d, J=0.5 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.70 d,J=‏ ‎Hz, 2H), 7.25 - 7.37 (m, 4H), 7.17 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.09 (in, 2H), 6.85 (dd, J=‏ 9.2 ‎Hz, 1H), 6.41 (d, J =0.7 Hz, 1 H), 5.56 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.56 (m, 1H),3.78 (s, 0٠‏ 1.9 ,8.2 ‎3H), 2.44 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 1.37 (d, J =6.9 Hz, 3H).‏ مثال ‎١١١7‏ ‎N-[2-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] oxy-2 -phenyl-acetyl]-2-methyl-propanamide‏
- ١7 - 0 oO ‏ب‎ N 0 TC
H N
N
F
‏ب‎ 17١7 ( 2-(1-(4-fluorophenyl)-1 H-indazol-5-yloxy)-2-phenylacetamide ‏برد محلول من‎ ‏مل ) الى درجة صفر مئوية واضيف بعد ذلك‎ ١ ( THF ‏ميكرومول ) يذ‎ ٠ ‏ملجم‎ Yoo ‏ميكرومول ) وحرك الخليط في درجة‎ ٠٠ ‏ملجم‎ YA.) potassium 2-methylpropan-2-olate 7860 ¢ ‏ملجم‎ ٠١ ( methylpropanoyl chloride ‏صفر مئوية لمدة١٠ دقائق واضيف محلول من‎ © + ) ‏مل‎ +0) THF ‏ميكرومول ) في‎ ‏دقيقة في درجة صفر مئوية ويلي ذلك تركيز البقية في التفريغ والتنقية‎ Te ‏استمر التحريك لمدة‎ ‏ملجم‎ ١ ¢ ‏اللون بوزن‎ & Lay ‏شبه التحضيري للحصول على مادة صلدة‎ HPI.C ‏بواسطة‎ ‎(Led) ‎APCI-MS: m/z 432 [MH"] ٠
TH NMR (400 MHz, ‏(01450-ة‎ § 10.98 (s, 1H), 8.28 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 3H), 7.60 (m, 2H), 7.47 - 7.36 (m, SH), 7.26 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 2.89 (septet, J = 6.9 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 2-(1-(4-Fluorophenyl)-1H-indazol-5 -yloxy)-2-phenylacetamide (137b)
Y¢41
غلم 0 ‎N 0‏ ‎To‏ ‎F‏ ‏حرك معلق من ‎AVY) 21 -(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-2-phenylacetate‏ ¢ ‎You مجلم vo‏ ميكرومول ) في ‎V ) methanolic NH;‏ مولار ‎١٠١‏ مل ) في درجة حرارة الغرفة لمدة ليلة للحصول على محلول رائق . بعد ذلك ازيل المذيب أثتاء التفريغ وجفف المنتج الخام اثناء © التجمد وللحصول على مادة صلدة بيضا 3[ بوزن ‎Te‏ ملجم ¢ ) ‎AY‏ 7 ( . مثال ‎١١‏ ج ‎2-(1-(4-Fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-2-phenylacetate‏ ‏0 ‏0 ~ ٍ ّ ‎F‏ ‏حرك الخليط من ‎١ ١ aba 778 ¢ د١١ ( 1-(4-fluoropheny!)-1H-indazol-5-0l‏ مليمول ) و ‎methyl 2-bromo-2-phenylacetate‏ د“ ملجم ‎Jada »‏ ( في ‎DMF‏ ) ¥ مل في درجة ‎٠‏ حرارةٍ الغرفة لمدة ليلة . بعد ذلك اجرى تخفيف الخليط التفاعل باستخدام ‎ethyl acetate‏ )«° مل ) وغسل بالماء ( 7 7 79 مل ) ‎٠‏ جففت الطبقة العضوية فوق ‎sodium bicarbonate‏ وازيل المذيب اثناء التفريغ ونقيت البقية بالفصل الكروماتوجرافي الوميض على هلام ‎ethyl ) silica‏ ‎$y = n-heptane / acetate‏ وكان الناتج عبارة عن مادة صلدة بيضا ء اللون بوزن ‎١‏ ‎A(T) ak‏ ‎Yea‏
- ‏ولام‎ ‎APCI-MS: m/z 377 [MH] "HNMR (400 MHz, CD;0D) ‏ة‎ 8.07 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.57 (m, SH), 7.46 - 7.36 (m, 4H), 7.22 (m, 2H), 7.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.77 (s, 3H). 1-(4-Fluorophenyl)-1H-indazol-5-0l : a ١١١ ‏مثال‎ ‎(pale YEY ) ‏مليمول‎ ١ ‏ها ء‎ ١.١ ) 1-(4-Fluorophenyl)-5-methoxy-1H-indazole ‏اذابة‎ a © ‏.حرك‎ dichloromethane ‏مولار في‎ ١ ) ‏مل‎ 4 ( BBr3 ‏مل ( واذابة‎ 4 ( dichloromethane ‏في‎ ‏مل ) واستخلاص‎ ٠١ ( ‏التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ليلة قبل ان يتم كبت التفاعل بالماء‎ ‏مشبع . يجفف الطور‎ NaHCO; ‏مل ) والغسل باستخدام‎ ٠١ XY ) dichloromethane ‏المنتج‎ ‎silica (heptane-cthyl ‏والتركيز والتتقية بالفصل الكروماتوجرافي على هلام‎ NaySO, ‏العضوي فوق‎ . acetate) | ٠
APCI-MS: m/z 229 [MH"]
Ig NMR (400 MHz, CD;0D) § 8.08 (s, 1 H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.57 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 18.7 Hz, 2H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 3.33 (s, 1H). 1-(4-Fluorophenyl)-5-methoxy-1H-indazole (137e) ‏ملجم ) و‎ 77٠١ ‏مليمول ؛‎ YoY) 2-fluoromethoxybenzaldehyde ‏سخن خليط من‎ Vo ‏و‎ ( pale 7٠١ ‏مليمول ؛‎ 7.١ ) 4-fluorophenylhydrazine hydrochloride ‏مل ) في مفاعل ميكرويف‎ ١ ( NMP ‏جرام ) في‎ ٠.٠ ‏مليمول ؛‎ ¥ ) cesium carbonate
Yéan
- +710 . ( ‏درجة مئوية‎ Yo. ‏دقيقة‎ Ye ‏تاو‎ Yoo )
APCI-MS: m/z 243 [MH"]
Ig NMR (400 MHz, CDCl) 8 8.17 (s, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.61 (d, J =27.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 3.93 (s, 3H). ١١م ‏مثال‎ © (2R)-N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylJoxy-1-[4-(trifluoromethyl)pheny]] propan-2-yl ]-2-hydroxy-propanamide 0 1 Chiral os N 0 ‏م0‎ ‎H N ( : N
F F
F F
: ‏باستخدام‎ ٠١١ ‏حضر وفقاً لما تم وصفه في مثال‎ (1R,29)-1-{[1 -(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-ylJoxy}-1- [4-(trifluoromethyl) phenyl] propan-2-amine z ‏ميكرومول وكان وزن الانتا‎ You ‏ملجم‎ VY ) ‏ملجم 5.06 ميكرومول ( و‎ YY « j 04 ) .)7 1٠ ( ‏ملجم‎ ٠4
APCI-MS: m/z 502 [MH*]
ا ‎ln NMR (400 MHz, ds-acetone) § 8.05 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.70 - 7.80 (m, 7H), 7.40‏ ‎(brd, J=8.7 Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.3 Hz,‏ ‎1H), 5.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.05 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz,‏ ‎3H), 1.12 (d, J= 6.7 Hz, 3H).‏ © مثال ‎١95‏ ‎N-[(1R,25)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1- [4-(trifluoromethyl)phenyl|propan-‏ ‎2-yl]-1-hydroxy-cyclopropane-1-carboxamide‏ ‎Chiral‏ 0 ‎ros AL “Cr‏ ‎N‏ ‎FF 9‏ حضر وفقاً لما تم وصفه في مثال ‎٠١5‏ باستخدام : ‎(1R,28)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yl]oxy}-1 -[4-(trifluoromethyl)phenyl] Yeo‏ ‎propan-2-amine‏ ‏) أ ‎٠‏ ملجم » ‎5٠‏ ميكرومول ( و ‎7١ ) l-hydroxycyclopropanecarboxylic acid‏ ملجم ‎٠٠‏ ميكرومول ) وكان وزن الانتاج ‎LEY pale ٠١‏ ‎APCI-MS: m/z 514 [MH]‏ ‎HNMR (400 MHz, dg-acetone) 6 8.05 (8.05 (d, J =0.9 Hz, 1H), 7.81 - 7.70 (m, 7H), Vo‏ : ‎(br.d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 3.9, 9.3 Hz, 2H), 7.17(d,J=2.3‏ 1.57 ‎Hz, 1H), 5.61 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.12 (m, 1H),‏ ‎Year‏
- ¥YA- 1.00 (m, 1H), 0.85 (m, 2H). ١١6 ‏مثال‎ (28)-N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -yljoxy-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl] propan-2-yl]-2-hydroxy-propanamide 0 Chiral
HO. 1 0 ‏ل‎ N . rr
H z N / N
F F
F F ° : ‏باستخدام‎ ٠١١ ‏حضر مركب المثال بعاليه وفقا لما ثم وصفه في مثال‎ (1R,28)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-ylJoxy}-1- [4-(trifluoromethyl)phenyl] propan-2-amine 12+ ¢ ‏ملجم‎ VY ( (S)-2-hydroxypropanoic ‏ميكرومول ) وحمض‎ 5٠ +» ‏ملجم‎ 7١ 4 ) . ( J. of ) pale ١" z ‏ميكرومول ( وكان وزن الانتا‎ ٠١
APCI-MS: m/z 502 [MH] ! HNMR (400 MHz, dg¢-acetone) & 8.04 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 7H), 7.42 (br.d, 1 7.8 Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1 H), 7.17 (d,J=2.1 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 1.25 (t, J = 6.9 Hz, 6H).
Vey ‏مثال‎ ٠ 2,2,2-trifluoro-N-((1R,2S)-1-(1 ~(4-(hydroxymethyl)phenyl)-1H-indazol-5 -yloxy)-1- phenylpropan-2-yl)acetamide
Yéan
‎¥Y4 -‏ - ‎Chiral‏ 0 ‎err‏ ‎N‏ 0 ‎F 0 N‏ ‎HO‏ ‏يضاف ‎١7. Ja Yao ) triethylamine‏ مليمول ) الى معلق من : ‎(4-(5-((1R,28S)-2-amino- 1-phenylpropoxy)-1H-indazol-1 -yl)phenyl)methanol‏ ‎٠١7 (ale £1 1471 (‏ مليمول ؛ في ‎dichloromethane‏ )© مل ) متبوعاً باضافة ‎٠ ( trifluoroacetic anhydride ©‏ مل ‎7.١٠١‏ مليمول ) وبعد ذلك ذاب المعلق عند اضافة ‎TFA-‏ ‎٠ anhydride‏ يحرك الخليط في درجة الحرارة المحيطة لمدة 1.0 ساعة ويلي ذلك اضافة الماء ( ‎١‏ مل ) ويستمر التحريك لمدة ‎7٠‏ دقيقة ويلي ذلك تبخير الخليط اعطى الفصل الكروماتوجرافي 080 ,:7)5:0 ‎EtOAc in Heptane)‏ مركب غير نقي بدرجة طفيفة من : ‎2,2,2-trifluoro-N-((1R,2S)-1-(1 ~(4-(hydroxymethyl)phenyl)-1 H-indazol-5-yloxy)-1- Yo‏ ‎phenylpropan-2-yl)acetamide‏ ‏( 7؛؛ ملجم ) 4 على هيئة مادة صلدة لا بلورية بلون بيج . خضعت عينة ( ‎٠5٠‏ ملجم ) من المادة التي تم الحصول عليها ل : ‎TfA)/ acetonitrile in water/40 min, 0.1/HPLC (Kromasil C-18, 2.5 x 20 cm, 50-90‏ ‎٠‏ للحصول على مركب نقي من : اا
لم ‎2,2,2-trifluoro-N-((1R,2S)-1-(1 -(4-(hydroxymethyl)phenyl)-1 H-indazol-5-yloxy)-1-‏ ‎phenylpropan-2-yl)acetamide‏ ‏( بوزن ١؛؛‏ ملجم ؛ 17 7).
APCI-MS: m/z 470 ]1111[ "H-NMR (400 MHz, DMSO-dg,): § 9.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.15,d, J = 0.7 Hz, 1H), © 7.72 (d, J =9.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, further coupled, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43-7.39 (2H), 7.35 (t, J = 7.3 Hz, further coupled, 2H), 7.27 (t, J = 7.3 Hz, further coupled, 1H), 7.19 (dd, J = 9.2 and 2.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 529 )0, 1-5
Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.25 (dq, J = 14.9 and 6.8 Hz, 1H), 1.33 (d, ] = 6.8 Hz, 3H), : أ١؛١ ‏مثال‎ ٠ (4-(5-((1R,2S)-2-amino-1 -phenylpropoxy)-1H-indazol-1 -yl)phenyl)methanol
Chiral ‏مل‎ ‎7 : TL = N
HO
حرك ‎١ ( (4~(5-iodo-1H-indazol-1-yl)phenyl)methanol‏ ب + ‎٠.06‏ جرام » ؟ مليمول ) و ‎(2R, 3S-norephedrine‏ ( 4 جرلم ‏ 5.7 مليمول ) و ‎Yo) Cul‏ ملجم ‎١ ١‏ مليمول ) تحت
A
١5.7 «aha 0.) ( ‏درجة مئوية ويضاف‎ VYO ‏مل ) في‎ ٠4 ( butyronitrile ‏في‎ argon
Chromatography ‏دقيقة والتبريد والترشيح والتبخير ويعطي‎ ٠ ٠ ‏مليمول ) ويحرك الخليط بشدة لمدة‎ : ‏مركب‎ MeOH in EtOAc)/(Si0,, 0-40 (4-(5-((1R,28)-2-amino-1-phenylpropoxy)-1H-indazol-1 -yD)phenyl)methanol .)7 49 ؛مجلم*٠١(‎ ©
APCI-MS: m/z 374 [MH] "H-NMR (400 MHz, DMSO0-ds, 1020, added): 3 8.12 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.2
Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, further coupled, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43-7-39 (2H), 7.38-7.31 (3H), 7.26 (t, further coupled, J = 7.3 Hz, 1 H),7.21(dd,J=9.1 and 1.8
Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.55, (s, 2H), 3.23 (b, 1H), Ye 1.08 (d, J = 6.2 Hz, 3H). -(5-iodo-1H-indazol-1-yl)phenyl)methanol : ‏اب‎ 4١ Jt 0
N
4
HO
‏جرام‎ . ١# ¢ = ٠4١ ) Crude 4-(5-iodo-1H-indazol- 1-yl)benzoic acid ‏اذيب مركب خام من‎
‎ALE ٠‏ مليمول ) في مركب ‎٠ ) THF‏ مل ؛ التجفيف فوق ‎MS‏ 42 ) تجت جو من ‎argon‏ ‏والتبريد في حمام ثلج ويضاف خلال 0 دقائق مركب معقد التركيب ‎١ ( Borane-THF‏ مولار ‎٠‏ مل ‎١١ ١‏ مليمول ) . يلي ذلك رفع حمام ثلج ويسمح للخليط بالوصول لدرجة حرا ‎Ua‏ ة والتسخين نهائياً في درجة حرارة الانحسار لمدة £0 دقيقة . يلي ذلك تبريد خليط التفاعل الى درجة © حرارة الغرفة واضافة 111,01 ‎Yo) oe‏ مل ) ‎٠.‏ وبعد التخفيف باستخدام ‎EtOAc‏ يتم استخلاص خابط التفاعل ثلاث مرات بالماء وبشكل نهائي باستخدام محلول ملح والتبخير ‎٠.‏ خضعت للفصل الكروماتوجرافي ‎(Si0,, 10-80% EtOAc in Heptane)‏ للحصول على ‎(4-(5-iodo-1H-indazol-1-‏ ‎٠ ) 7 ال١ ١ aba ٠١١ ) yl)phenylmethanol‏ ‎APCI-MS: m/z 351 [MH]‏ ‎"H-NMR (400 MHz, DMSO-de): 6 8.31 (m, 2H), 7.73-7.64 (4H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, Ye‏ ‎2H), 5.31 (1, J = 5.7 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.5 Hz, 2H).‏ ‎4-(5-10do-1H-indazol-1-yl)benzoic acid (141c)‏ ‎I‏ ‎Tn‏ ‎N‏ ‎N‏ ‏. ‏0 ‏حرك ‎١ ) 4-(2-(2-fluoro-S-iodobenzylidene)hydrazinyl)benzoic acid‏ د ء 47.؟ ‎aba‏ ¢ ‎Vo‏ 80.4 مليمول ) و ‎٠ aba ٠.79 ( potassium tert-butoxide‏ .7 مليمول ) تحت جو ‎argon‏ ele ‏دقيقة . يلي ذلك تبريد الخليط والتخفيف باستخدام‎ ١١ ‏م لمد‎ Vou ‏مل ) في‎ £0) NMP ‏في‎ ‎٠ ) ‏مولار‎ ٠١ ( Sle hydrochloric acid ‏والتحويل للصورة الحمضية باستخدام‎ : ‏جمع ناتج الترسيب بالترشيح والتجفيف في التفريغ للحصول على المركب الخام‎ (at ‏جرام‎ Y. +0) 4-(5-iodo-1H-indazol-1-yl)benzoic acid
APCI-MS: m/z 365 [MH] ° "H-NMR (300 MHz, DMSO-d): 6 13.0 (b, 1H), 8.40 (d, J = 0.6 Hz, 1 H),8.33(d,J=1
Hz, further coupled, 1H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, further coupled, 2H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, further coupled, 2H), 7.83 (d, J = 8.9 Hz, further coupled, 1H), 7.76 (dd, J=8.9 and 1.6
Hz, 1H). 4-(2-(2-fluoro-5-iodobenzylidene)hydrazinyl)benzoic acid (141d) Ye ! H
TI ‏]ب‎ ‎F ‎OH ‎0 ‏مليمول ) و‎ ٠١ » ‏جرام‎ ٠.9 4 ( 4-hydrazinylbenzoic acid ‏حرك مركب‎
Y.YV ( caesium carbonate ‏مليمول ) و‎ ٠ aba Y.oY ( 2-fluoro-5-iodobenzaldehyde ‏دقيقة . يلي ذلك‎ 7٠١ sad ‏مل ) في درجة حرارة الغرفة‎ ٠١ ( DMF ‏مليمول ) في‎ ٠١ ‏جرام ؛‎ ١ ) hydrochloric acid ‏إضافة الماء ٠؟ مل وتحويل المحلول الرائق باسخدام‎ Yo ‏اا‎
- مم مولار ) وجمع ناتج الترسيب بلون اصفر خفيف الذي تشكل بالترشيح والغسل بالماء والتجفيف في التفريغ للحصول على ‎4-(2-(2-fluoro-5-iodobenzylidene)hydrazinyl)benzoic acid‏ ) . ) 7 58 6 ‏لالا.؟ جرام‎
APCI-MS: m/z 385 [MH] "H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 6 13-10 (b, 1H), 11.1 (s,1H), 8.21 (dd, J = 6.9 and 2.3 2
Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.84 (d, further coupled, J = 8.8 Hz, 2H), 7.67 (qd, J = 8.6, 5.0 and 2.3 Hz, 1H), 7.16-7.05 (3H). °F-NMR (300 MHz, DMSO-d): § ~123.3 (m).
VEY ‏مثال‎ ‎2,2,2-trifluoro-N-((1R,2S)-1-(1 -(4-(morpholinomethyl)phenyl)-1 H-indazol-5-yloxy)-1- Ye phenylpropan-2-yl)acetamide 0 Chiral =o
F H : Tw
F C ) N ( or ‏مليمول ) الى محلول مبرد بالتلج‎ ١.49 ¢ ‏ميكرولتر‎ YA ) methanesulfonyl chloride ‏يضاف‎ ‎: ‏من‎
دوم ‎ice-cooled solution of 2,2 2-trifluoro-N-((1R,2S)-1-(1 ~(4-(hydroxymethyl)phenyl)-1H-‏ ‎indazol-5-yloxy)-1 -phenylpropan-2-yl)acetamide‏ ‎6١ )‏ ء ‎١١9‏ ملجماء 0.74 مليمول ) 5 ‎١.75 ( triethylamine‏ مل ؛ ‎Y.0‏ مليمول ) في ‎٠١ ( dichloromethane‏ مل ) . حرك الخليط في درجة صفر مئوية . اضيفت اجزاء اضافية من ‎FA ( methanesulfonyl chloride ©‏ و ‎Te‏ ميكرولتر ) بعد ‎Yo‏ و 10 دقيقةة على التوالي . بعد زمن مقداره 8 ساعة ‎c‏ ازيل ‎plea‏ التبريد ‎Canale‏ محلول الملح 4 ‎٠١ ) dichloromethane‏ ‎(Ja‏ ويغسل الخليط باستخدام مركب ‎IM aqueous.
KHSO,‏ ويتبع ذلك اضافة ‎‘NaHCO;‏ ‏اضيفت ‎١ ) morpholine‏ مل ؛ ‎١١.5‏ مليمول ) الى الطور العضوي ويحرك الخليط لمدة ليلة كاملة . ‎٠‏ اعطى التبخير الذي يلي : ‎TfA)Z CH;CN in water/60 min (0.1/HPLC (Kromasil C-18, 2.5 x 20 cm, 30-90‏ منتح العنوان على هيئة ملح ‎TFA‏ وتذاب المادة في 2 والامتصاص على سدادة من راتنيج تبادلي ايوني حمضي ‎pre-washed with MeOH)‏ ,ع 5 ‎kel. (SCX,‏ الشطف بأل ‎methanol‏ متبوعاً ‎Y) methanolic ammonia‏ مولار ) والتجفيف اثناء التجمد مركب : ‎2,2,2-trifluoro-N-((1R,2S)-1-(1 -(4-(morpholinomethyl)phenyl)-1 H-indazol-5-yloxy)-1- Vo‏ ‎phenylpropan-2-yl)acetamide‏ ‏) بوزن م ملجم ‎Ye.‏ 1 ( على هيئة مادة صلدة لا بلورية . ‎APCI-MS: m/z 539 [MH]‏
- لاسرم "H-NMR (400 MHz, DMSO-dg,): 8 9.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, further coupled, 2H), 7.48 (d, J=8.3 Hz, further coupled, 2H), 7.43.7.39 (2H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, further coupled, 1H), 7.27 (t, J = 7.4 Hz, further coupled, 1H), 7.19 (dd, J =9.2 and 2.5 Hz, 1H), 7.11 (d,J=2.4Hz, 1H), 5.29 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.25 (dq, T= 14.8 and 6.7 Hz, 1H), 3.59 (m, 4H), 3.52 (s, 2 2H), 2.39 (m, 4H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H). "“F-NMR (300 MHz, DMSO-d): 58 —74.3 (s).
Vey ‏مثال‎ ‎N-((1R,2S8)-1-(1 -(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-1 H-indazol-5-yloxy)-1- phenylpropan-2-yl)-2,2,2-trifluoroacetamide ٠١ 0 Chiral
F NI Tw
F 1 ) N
N
\ : ‏الى معلق محرك ومبرد بالثلج من‎ methanesulfonyl chloride (140 pL, 1.8 mmol). ‏يضاف‎ ‎2,2,2-trifluoro-N-((1R,2S)-1-(1 -(4~(hydroxymethyl)phenyl)-1H-indazol-5- yloxy)-1-phenylpropan-2-yl)acetamide
- YYV - ‏مليمول ) بعد‎ ٠.5 ¢ ‏مل‎ ١75 ١( triethylamine s ) ‏مليمول‎ 75 ¢ pale ١18 (VEY) (Ja ٠١ ( dichloromethane g ‏دقيقة في درجة صفر مثئوية يضاف محلول ملح‎ ٠5٠ ‏التحريك لمدة‎ ‏و و1101100_مشبع مائي . بعد ذلك يحرك الخليط في‎ 121150 (IM) ‏ويغسل الخليط باستخدام‎ ٠ ‏ذلك التبخير‎ Lig ‏دقيقة‎ 5٠0 ‏درجة الحرارة المحيطة لمدة‎ ‏تذاب‎ TRA ‏نقي على هيئة ملح‎ all ‏اعطى الفصل الكروماتوجرافي التحضيري مركب العنوان‎ © : ‏والامتصاص على سدادة راتينج تبادل ايون حمضي‎ MeOH ‏المادة في‎ ‏و‎ MeOH ‏اعطى الشطف بالاستخدام التالي لمركب‎ . (SCX, 5 ‏ع‎ pre-washed with MeOH). ‏؟ مولار ) مركب العنوان بدرجة غير طفيفة الى حد ما . اعطت التنقية‎ ( methanolic ammonia : ‏باستخدام منحدر‎ XBridge 0-18 ‏على عمود‎ HPLC ‏بالفصل الكروماتوجرافي‎ ‏ومركب نقي‎ aqueous ammonia (28%). 750-9096 acetonitrile in water containing 0.1 0٠ : ‏من‎ ‎N-((1R,2S)-1-(1-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)- 1 H-indazol-5-yloxy)-1- phenylpropan-2-yl)-2,2,2-trifluoroacetamide (FY caalavy)
APCI-MS: m/z 497 [MH] Yo "H-NMR (400 MHz, DMSO-dg,): 6 9.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.16 (d, ] = 0.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J] = 8.5 Hz, further coupled, 2H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, further coupled, 2H), 7-43-7-39 (2H), 7.35 (t, , J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, further coupled, 1H), 7.19 (dd, J = 6.7 and 2.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.29 (d, ‏حل‎ 6.6 Hz, 1H), 4.25 (dq, J=13.5 and 7 Hz, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.33 (d, J = Ye.
- YYA- 6.8 Hz, 1H) 'F.NMR (300 MHz, DMSO-dg): 6 -74.3 (s)
Ved ‏مثال‎ ‎2,2 2-trifluoro-N-((1R,2S)-1-(1-(3-(hydroxymethyl)phenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1- phenylpropan-2-yl)acetamide © 0 Chiral
Bry Lo. Cr
H = | N
F = PF N ‏مخ انا‎ : ‏مليمول ) الى معلق مبرد من‎ ٠.4 ‏ميكرولتر ؛‎ ٠٠١ ( triethylamine ‏يضاف‎ ‏أو‎ 4 ) (3-(5-((1R,2S)-2-amino-1-phenylpropoxy)-1H-indazol-1-yl)phenyl)methanol trifluoroacetic ‏؛ مل ) متبوعاً باضافة‎ ( dichloromethane ‏مليمول ) في‎ +.) مجلم‎ YA ‏دقيقة واضافة الماء‎ 9٠0 ‏اجرى تحريك الخليط لمدة‎ ٠. ) ‏مليمول‎ ١.76 ‏ميكرولتر ؛‎ 5 ) anhydride ٠ . ) ‏تارطة‎ + (
HPLC (Kromasil 0-18, 2.5 x ‏ذلك اخضاع البقية للفصل الكروماتوجرافي‎ Lig ‏تم تبخير الخليط‎ ‏جمعت‎ (holding 0.1% TFA) of 30-90% acetonitrile in water/30 min ‏باستخدام تدرج‎ 20 cm) : ‏الاجزاء الدقيقة المحتوية على مركب العنوان وخضعت بالتجفيف اثناء التجميد للحصول على‎ 2,2,2-trifluoro-N-((1R,2S)-1-(1-(3-(hydroxymethyl)phenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1- Yo phenylpropan-2-yl)acetamide
وم بوزن 7.5 ملجم ؛ 18 7 .
APCI-MS: m/z 470 [MH] "H-NMR (300 MHz, DMSO-dg, 020 added): 6 9.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.14 (d,J=0.8
Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.3 Hz, further coupled, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, further coupled, 1H), 7.50 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.48 (d, 127.9 Hz, 1H), 7.42-7.22.(6H), © 7.20 (dd, J=9.2 and 2.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.26 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.24 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H). : أ١64 ‏مثال‎ ‎(3-(5-((1R,28)-2-amino-1-phenylpropoxy)-1H-indazol-1-yl)phenyl)methanol ‎Chiral ‏ما‎ ‎= N 0 ‏مم‎ ‎Ye تم اذابة ‎٠.١ ٠ pale YYY ( (I1R,2S)-2-amino-1-phenylpropan-1-ol‏ _مليمول ) في ‎٠.٠8 ( butyronitrile‏ مل ) تحت جو من ‎argon‏ تقروراة يذ . اضيف بعد ذلك ‎pale ٠١ ( Cul‏ ؛ ‎7١ ¢ ‏ملجم‎ 17 ( (3-(144, S-iodo-1H-indazol-1-yl)phenyl)methanol ‏مليمول ) و‎ ١١7 ‏مليمول ) في جزءٍ واحد مع التحريك‎ ٠7 ٠ ‏ملجم‎ You ( caesium carbonate ‏مليمول ) وإضافة‎ (IR,28)-2- ‏م لمدة © ساعات . اضيف المركب الاضافي‎ ١5 ‏وتغلق القارورة ويحرك الخليط في‎ ١٠ ‏مليمول‎ ١.097 ‏ملجم ؛‎ ١١( Cul ‏ملجم ¢ .+ مليمول ) و‎ 0 ( amino-1-phenylpropan-1-ol
لمم ‎caesium carbonate (‏ ( 780 ملجم ¢ ‎١.87‏ مليمول ) ‎jas‏ واحد مع التحريك في و" م بعد التسخين لمدة 0.0 ساعة ؛ ثم استهلاك كل مركب : ‎5-iodo-1H-indazol-1-yl)phenyl)methanol‏ . يبرد الخليط ويرشح ويبخر . تخضع البقية للفصل الكروماتوجرافي 0-40 ‎MeOH in EtOAc) (Sis,‏ للحصول على : ‎(3-(5-((1R,2S)-2-amino-1-phenylpropoxy)-1H-indazol-1-yl)phenyl)methanol ©‏ ( 4 ملجم 46 7 ). ‎APCI-MS: m/z 374 [MH]‏ ‎(s, 1H), 7.71 (d, J = 9.1 Hz, 1H),‏ 8.12 ة ‎'H-NMR (300 MHz, DMSO-dg, D0, added):‏ ‎(bs, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, further coupled, 1H), 7.50 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.48 (d,‏ 7.63 ‎J=7.9Hz, 1H), 7.43-7.19 (7TH), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.57, (s, 2H), ٠١‏ ‎(d, J = 6.0 Hz, 3H).‏ 1.07 مثال 44 اب ‎(3-(5-iodo-1H-indazol-1-yl)phenyD)methanol‏ ‎I‏ ‎OH‏ ‎N‏ ‏/ ‎N‏ ‎OH‏ بن يذاب المركب الخام ‎aba Yio ج١4 ( 3-(5-iodo-1H-indazol-1-yl)benzoic acid‏ ¢ 1.7 ‎VO‏ مليمول ) في ‎Vo ( THE‏ مل ) والتجفيف فوق ‎4A MS‏ تحت حو من ‎ally argon‏ في ‎plas‏ ‏تلج . يضاف ‎١ ( Borane-THF complex‏ مولار ¢ ‎VE‏ مليمول ) خلال ‎VY‏ دقيقة . ويزال حمام باص
التبريد ويحرك الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ دقيقة ثم التسخين في الانحسار لمدة ‎Yo‏ ‏م . يضاف كاشف بوران اضافي ويستمر التسخين لمدة ‎aie ةقيقد ٠١‏ يكون قد تم استهلاك كل مادة بدء التفاعل . تفصل الاطوار ويغسل الطور العضوي ثلاث مرات بالماء واخيرا بمحلول ملح . © تترك_ 480 للتبخير وتخضع للفصل الكروماتوجرافي ‎(SiOz, 10-80%EtOAc in Heptane)‏ للحصول على مادة التي تتبلور من ‎heptane — ethyl acetate‏ عاطعلا : ‎(3-(5-i0do-1H-indazol-1-yl)phenyl)methanol‏ 4 جرام ( على هيئة بلورات بلون ‎oan)‏ ‏مائل للصفرة . يتم الحصول من سائل الام بنفس الطريقة 777 ‎pale‏ من مركب العنوان كان وزن الانتاج الكلي ‎٠١‏ 7 خلال خطوتين ‎٠‏ ‎APCI-MS: m/z 351 [MH] Ye‏ ‎"H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 6 8.33 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 1.4 and 0.7 Hz,‏ ‎1H), 7.73 (dd, J = 8.9 and 1.6 Hz, 1H), 7.71-7.66 (2H), 7.61 (d, J = 9.9 Hz, further‏ ‎coupled, 1H), 7.54 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.36 (7, J = 7.4 Hz, 1H), 5.37 (t, J = 5.8 Hz, 1H),‏ ‎(d, J =5.7 Hz, 2H).‏ 4.62 ‎٠‏ مثال 44 ٠١ج ‎3-(5-iodo-1H-indazol-1-yl)benzoic acid‏ هج" ٍ ‎N‏ ‎sy,‏ ‎OH‏ ‏يحرك المركب ‎4١ ) 3-(2-(2-fluoro-5-iodobenzylidene)hydrazinyl)benzoic acid‏ . ؟ جرام ‎١‏ 1 مليمول ) و ‎٠١١ ( potassium tert.
Butoxide‏ جرام ¢ ‎٠٠.‏ مليمول ) تحت جو من ‎argon‏ في
‎NMP‏ )£0 مل ) في ‎١٠5١‏ درجة مئوية لمدة ‎Ye‏ دقيقة وبعد التبريد ؛ يخفف الخليط بالماء ‏ ) ‎Ja Yoo‏ ( والتحويل للصورة الحمضية باستخدام 1101 المائي ‎٠١ Y)‏ مولار ( و لاستخلاص ثلاث مرات ب ‎EtOAc‏ . غسلت الاطوار العضوية المتجمعة مرتّين بالماء ويلي ذلك بمحلول ملحي - ) بكمية 7.57 ‎(Ly‏ ‎APCI-MS: m/z 365 [MH] ©‏ ‎"H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 6 13.2 (b, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (bs, 1H),‏ ‎(d, J = 8.2 Hz, further coupled, 1H), 7.81-7.68 (3H).‏ 7.97 ‎3-(2-(2-fluoro-5-iodobenzylidene)hydrazinyl)benzoic acid (144d)‏ ‎H‏ ‎TA‏ ‎OA‏ ‎OH Yo‏ يحرك ‎٠7 ( 3-hydrazinylbenzoic acid‏ جرام ‎٠١ ١‏ مليمول ( و ‎٠١ + aha Y.0‏ مليمو ‎(J‏ و ‎٠١ مارج 7.77 ( caesium carbonate‏ مليمول ) في ‎٠١ ( DMF‏ مل ) في درجة حرارة الغرفة وتحت جو من ‎argon‏ لمدة ‎Y.0‏ ساعة ويضاف الماء ) ‎٠‏ مل ( ويحول المحلول الرائق للصورة الحمضية باستخدام ‎HCI‏ مائي ( ‎٠١١‏ مولار ) . ‎٠‏ يجمع الراسب ذو اللون البيج والبرتقالي الذي تشكل بالترشيح والغسل بالماء والتجفيف في الفراغ لاعطاء مركب العنوان ) بوزن دلا جم ‎aA‏ / ( . ‎APCI-MS: m/z 385 [MH]‏
- سم ‎"H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 6 12.9 (b, 1H), 8.17 (dd, J = 6.9 and 2.3 Hz, 1H), 7.94‏ ‎(s, 1H), 7.65 (qd, J =8.7, 5.0 and 2.3 Hz, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.40-7.31 (3H), 7.09‏ ‎(dd, 1 10.8 and 8.7 Hz, 1H)‏ ‎F-NMR (300 MHz, DMSO-ds, D0 added): 5 ~123.4 (m)‏
Yéo ‏مثال‎ © 2,2,2-trifluoro-N-((1R,2S)-1-(1-(3-(morpholinomethyl)phenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1- phenylpropan-2-yl)acetamide 0 Chiral
Se N LL © 0 ‏ّم م 8 لج‎ 0 يضاف ‎٠40 ( methanesulfonyl chloride‏ ميكرولتر © ‎٠.8‏ مليمول ) الى محلول محرك وبرد ‎٠١‏ بالثلج ) 4 ‎١٠14‏ ملجم ‎Yoo‏ مليمول ( ‎Y.0 + Ja «Yo ) triethylamine‏ مليمول ( . حرك الخليط لمدة 00 دقيقة في درجة صفر مئوية وبعد ذلك تم اضافة محلول ملحي ‎login‏ باضافة ‎٠١ ( dichloromethane‏ مل ) و ‎١ ( KHSO4‏ مولار ) مائي . فصلت الاطوار وغسل الطور العضوي ب ‎NaHCO;‏ مائي مشبع واضيف ‎١ ( morpholine‏ مل )؛ مليمول ) الى الطور العضوي وحرك الخليط في درجة الحرارة لمدة ‎١١‏ ساعة ويلي ذلك : ‏التبخير وخضعت البقية للفصل الكروماتوجرافي التحضيري‎ Vo 7 TfA) ‏30-90711010اه‎ (Kromasil C-18, 2.5 x 20 cm) using a gradient (holding 0.1 acetonitrile in water/60 min.
- Yee — تم جمع الاجزاء الدقيقة المحتوية على مركب العنوان واجرى التبخير وتم اضابة البقية المحتوية على ‎TfA-salt‏ لمركب العنوان في ‎MeOH‏ والامتصاص على سدادة من راتنيج تبادل ايوني حمض ‎(SCX, 5 g, pre-washed with MeOH)‏ . اعطى الشطف باستخدام ‎methanolic y MeOH‏ ‎ammonia (2M)‏ بشكل متتالي بعد التبخير واعادة الذوبان في ماء والتجفيف اثناء التجمد المركب : ‎2,2,2-trifluoro-N-((1R,2S)-1-(1-(3-(morpholinomethyl)phenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1- ©‏ ‎phenylpropan-2-yl)acetamide‏ . ) 7 ‏ملجم 6 7لا‎ ٠١١ ‏بوزن‎ (
APCI-MS: m/z 539 ]1111[ "H-NMR (300 MHz, DMSO-d): 6 9.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 0.8 H1H), 7.72 (d, J =9.2 Hz, further coupled, 1H), 7.65-7-58 (3H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J Ye =7.8 Hz, 1H), 7.44-7.23 (6H), 7.21 (dd, J =9.2 and 2.4 Hz), 1H), 7.13 (d, ] = 2.4 Hz), 5.30 (d, J = 6.5 Hz, 1H, 4.25 (m, 1H), 3.60-3.54 (6H), 2.42-2.36 (4H), 1.34 (d, J = 6.8
Hz).
PEF-NMR (300 MHz, DMSO-de): 5 —74.3 (5). ١6 ‏مثال‎ ٠
N-((1R,25)-1-(1-(3-((dimethylamino)methyl)phenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1- phenylpropan-2-yl)-2,2,2-trifluoroacetamide
دهعم ‎Chiral‏ 0 ‎TY CCT‏ ‎F N‏ بن ‎N—‏ ‏اضيف ‎٠١ ( methanesulfonyl chloride‏ ميكرومتر ؛ ‎٠.8‏ مليمول ) الى محلول مبرد بالثلج ومحرك من : ‎2,2,2-trifluoro-N-((1R,2S)-1-(1-(3-(hydroxymethyl)phenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-‏ ‎phenylpropan-2-yl)acetamide ©‏ ‎١١8 44 (‏ مليجرام ¢ ‎١.75‏ مليمول ( ‎١75 ) triethylamine s‏ مل ¢ ‎Y.0‏ مليمول ) وحرك ‎Lal‏ في ‎dap‏ صفر ‎sad Lge‏ 5+ م ‎Ly‏ ذلك اضافة محلول ملحي متبوعاً ب ‎٠١ ( dichloromethane‏ مل ). ‎٠‏ فصلت الاطوار وغسل الطور العضوي ب 1011507 مائي و ‎NaHCO3‏ مائي بشكل متتابع . بعد ذلك تم اضافة ‎١5# ( dimethylamine‏ مل ء ‎١١١7‏ مليمول ) الى الطور العضوي وحرك الخليط في درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎Ve‏ دقيقة . بعد التبخير تم اخضاع البقية ‎poll‏ التحضيري من ‎HPLC (Kromasil 0-18, 2.5 x 20 cm)‏ باستخدام التدرج : ‎acetonitrile in water/40 min/ TfA) of 30-90/ (holding 0.1‏ للحصول على ملح ‎TFA‏ مركب ‎٠‏ العنوان . تم اذابة هذه المادة في ‎MeOH‏ والامتصاص على سدادة من راتينج تبادل ايون حمض :
اوم ‎pre-washed with MeOH)‏ ع 5 ‎I (SCX,‏ الشطف باستخدام 16011و : م ‎methanolic ammonia (2M)‏ بشكل متتابع وبعد التجفيف اثناء التجمد من الماء ؛ بقية التي خضعت و ‎HPLC‏ تحضيري تحث ظروف قاعدية باستخدام : ‎actonitrile/ XBridge C-18 column and a gradient of 50-90‏ في ما ء محتوي على 01 7 من ‎٠ ) 1 YA ) ik ammonia ©‏ اعطى هذا بعد التجفيف اثتاء التجمد مركب : ‎N-((1R,2S)-1-(1-(3-((dimethylamino)methyl)phenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-‏ ‎phenylpropan-2-yl)-2,2,2-trifluoroacetamide‏ ‏) دلا ملجمم ‎Le‏ ( . مثال ‎Viv‏ ‎N-(1,1,1-trifluoro-3-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-3-phenylpropan-2- ٠‏ ‎yl)pivalamide‏ ‎F‏ ‎FF‏ ‏0 ‏0 > ‎N >“‏ ّ ‎F‏ ‎N-(1,1,1-trifluoro-3-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-3-phenylpropan-2-‏ ‎yl)pivalamide (147D1E1)‏
- ف - خضع المركب الراسيمي 14701 ( ‎١98‏ ملجم ) الى فصل ‎Chiral‏ على :
Chiralpak IA 2x20 cm. Mobile phase: iso-Hexane-dichloromethane-methanol; 500-100- . ) 7 ٠٠١ ‏ملجم ( صافي‎ AY ‏على هيئة متتاكب مشطوف اول بوزن‎ 1470131 Jie ‏تم‎ 5
APCI-MS: m/z 500 [MH"] "H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 5 8.18 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.5 Hz, 1H), e 7.81-7.67 3H), 7.52-7.47 (2H), 7.44-7.23 (6H), 7.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 4.4
Hz, 1H), 5.12 (m, 1H), 1.09 (s, 9H).
IF NMR (300 MHz, DMSO-dq): 8 -70.1 (d, J = 8.5 Hz), -115.8 (m).
N-(1,1,1-trifluoro-3-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-3-phenylpropan-2- yl)pivalamide (147D1E2) Ve ‏فصل‎ . chiral HPLC ‏تم عزل مركب العنوان على هيئة صورة متناكبة. مشطوفة ثانية من‎ ) 7 98 ‏ملجم ( صافي‎ AT ‏الموصوف للمثال وكان بوزن الانتاج‎ 101 [a] = -65 )» 0.9, MeOH)
APCI-MS and NMR spectral properties as for enantiomer 1
N-(1,1,1-trifluoro-3-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-3-phenylpropan-2- Yo yl)pivalamide (147D2E1)
- Ye¢A -
J ‏وفقا لما هو موصوف‎ Chiral ‏على عمود‎ HPLC ‏ملجم من 147102 راسيمي الى‎ Yoo ‏خضع‎ ‏على هيئة متناكب مشطوف اول بانتاج 6 ملجم ) صافي‎ 1470221 Jie ‏وتم‎ 1 (Ye ‏حوزه]‎ -82" (c 0.9, MeOH)
APCI-MS: m/z 500 [MH'] ° "H-NMR (300 MHz, 1150-41: 8.22 (d,J=0.9Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.77-7.65 (3H), 7.57-7.51 (2H), 7.44-7.24 (5H), 7.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 9.0 and 2.4 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.00 (m, 1H), 0.86 (s, 9H)
F-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 6 —69.16 (d, J = 7.4 Hz), -115.8 (m)
N-(1,1,1-trifluoro-3-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-3-phenylpropan-2- Ve yDpivalamide (147D2E2 ) + chiral HPLC ‏تم عزل مركب العنوان الفرعي على هيئة صورة متتاكبة. مشطوفة ثانية من فصل‎ . ) 7 488 ‏للمركب 14702 الموصوف للمثال 14702721 وكان بوزن الانتاج £7 ملجم ( صافي‎ [op +717)» 1, MeOH)
APCI-MS and NMR spectral properties as for enantiomer 1 Yo
N-(1,1,1-trifluoro-3-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-3 -phenylpropan-2- yl)pivalamide (147D1) yea
‎via -‏ - تم اذابة : ‎1,1,1-trifluoro-3-(1-(4-fluorophenyl)- 1 H-indazol-5-yloxy)-3-phenylpropan-2-amine,‏ في ‎٠١ ( dichloromethane‏ مل ) واضيف بعد ذلك ‎7٠١ ( Pivaloyl chloride‏ ميكرولتر ؛ ‎+.0V‏ ‏مليمول ) متبوعاً ب ‎triethylamine‏ ( 0 ميكرولتر ؛ ‎١.5١7‏ مليمول ) وحرك الخليط في درجة © الحرارة المحيطة ‎٠٠١ Sal‏ دقيقة . بعد ذلك تم اضافة مزيداً من ‎٠١ (١ pivaloyl chloride‏ ميكرولتر ) و ‎١١ ( triethylamine‏ ميكرولتر ) واستمر التحريك لمدة ‎7١‏ دقيقة ‎Lig‏ ذلك اضافة ‎dichloromethane‏ وفصلت الاطوار وتم استخلاصض الطور المائي ‎spe‏ باستخدام ‎dichloromethane‏ وتم تبخير الاطوار العضوية المتجمعةواعطى الفصل الكروماتوجرافي : ‎gradient of 0-40‏ ,ء810) ‎ethyl acetate in Heptane)/.‏ المركب الراسيمي النقي : ‎N-(1,1,1-trifluoro-3-(1-(4-fluorophenyl)- 1 H-indazol-5-yloxy)-3-phenylpropan-2- ٠١‏ ‎yl)pivalamide (diastereomer 1, 170 mg, approx. 88%)‏ ‎N-(1,1,1-trifluoro-3-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-3-phenylpropan-2-‏ ‎yl)pivalamide (147D2)‏ تم ‎dallas chal‏ بالمركب ب ‎Pivaloylation‏ وعزل المركب الراسيمي : ‎1,1,1-trifluoro-3-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-3-phenylpropan-2-amine ١‏ ‎(147aD2),‏ ‏بطريقة مماثلة وفقا لما هو موصوف للمثال 14711 وتم الحصول من ‎١8‏ ملجم من ‎amine‏
— وج ‎Y‏ — 2 على ‎pale Af‏ من ‎pivaloyl ester‏ راسيمي نقي : ‎1,1,1-trifluoro-3-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-3-phenylpropan-2-amine‏ ‎(147aD1)‏ ‏ثم اضافة محلول من : ‎1,1,1-trifluoro-3-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-3-phenylpropan-2-one oxime 8‏ ‎147D)‏ ؛ غير منقى بدرجة طفيفة ؛ ‎٠.١8‏ جرام ؛ ‎Y.0‏ مليمول ) يذ ‎THF‏ و التجفيف على م48 خلال ‎٠١‏ دقائق الى خليط من ‎i Red-Al® (2.5 mL of a 3.5 M solution in toluene)‏ ‎٠١ ( THF‏ مل ). بعد اكتمال الاضافة سخن الخليط الى درجة الانحسار لمدة ساعة واحدة وتم بعد ذلك التبريد الى ‎٠ |‏ درجة حرارة الغرفة واضيف محلول ‎ammonium chloride‏ المائية ( ‎٠١‏ مل ) . وحرك الخليط لمدة ‎٠١‏ دقائق اضافية ثم بعد ذلك قسم بين ‎ethyl acetate‏ والماء . تم استخلاص الطور المائي العكر مرة اخرى باستخدام ‎ethyl acetate‏ . غسلت الاطوار المتجمعة مرتين بالماء ومرة بمحلول ملح ثم التبخير . خضعت القية للفصل الكروماتوجرافي المكثف ‎gradients of ethyl acetate in Heptane)‏ .و5:0) ‎VO‏ للحصول على منتجات ‎diastereomeric amine‏ منفصلة على ‎J‏ غم من ذلك فان كلاهما مصحوب بمنتجات ثانونية غير معروفة تم الحصول على ‎٠6١‏ ملجم من ‎diastereomer (147aD1)‏ بعد تبخير المذيبات . ‎APCI-MS: m/z 416 [MH]‏ ف
— vo \ — 1,1,1-trifluoro-3-(1-(4-fluorophenyl)- 1 H-indazol-5-yloxy)-3 -phenylpropan-2-amine (147aD2) ‏على شكل دياستومري مشطوف ثاني من‎ diastereomer 147aD2 ‏من‎ pale 57١ ‏تم الحصول على‎ . 1478101 ‏الموصوف للمثال‎ silica ‏الفصل على هلام‎
APCI-MS: m/z 416 [MH] 2 1,1,1-trifluoro-3-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-3 -phenylpropan-2-one oxime
QOH
7
N
F | 0
N\ : Tw
F N
F
: ‏تم خلط‎ 1,1,1-trifluoro-3-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-3 -phenylpropane-2,2- diol 3 ٠ ¢ aba Y.YY ( hydroxylamine hydrochloride ‏مليمول ) و‎ ٠ ‏جرام‎ ٠١١١ ‏ء‎ (Zz VEY) sad 0 ١١١ ‏وحرك الخليط في‎ (4A MS ‏مل والتجفيف فوق‎ Ao ( pyridine ‏مليمول ) في‎ ؟١‎ ethyl ‏تفاعل كامل . تم تبخير المذيب و البقية بين‎ HPLC ‏دقيقة ويلي ذلك اظهار تحليل‎ Yo . ‏والماء‎ acetate
‎Yo Y —_‏ _— علقت ‎١‏ لاطوار وغسل الطور العضوي مرتين بالما جِِ وتبع ذلك محلول ملح ثم التبخير . خضعت البقية للفصل الكروماتوجرافي 10-60 ‎Ethyl acetate in Heptane)/(SiO,, gradient of‏ على هيئة خليط بنسبة 7 : ‎١‏ من دياستومرات ( ‎٠.94‏ جرام » 87 7 ) . ‎APCI-MS: m/z 430 [MH]‏ ‎(b, 1H), 8.27 (d, J = Hz, 0.3H), 8.24 (d, °‏ 13.08 ة ‎"H-NMR (300 & 600 MHz, DMSO-dg):‏ ‎J =Hz, 0.7H), 7.82-7.70 (3H), 7.55-7.49 (2H), 7.48-7.24 (7TH), 6.49 (s, 1H)‏ ‎F.NMR (300 MHz, 3180-1: 8 —63.9 (s), -115.7 (m)‏ ‎1,1,1-trifluoro-3-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-3-phenylpropane-2,2-diol‏ ‏)147¢( ‎HO_ OH‏ ‎F 0‏ 8 ‎or 1 Tw‏ ‎F N‏ ‎F ١‏ اذيب ‎Methyl 2-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-2-phenylacetate‏ ( انك ت ‎٠١١‏ ‎ala‏ 6.76 مليمول ) في ‎Vo ( THF‏ مل + ثم التجفيف فوق 4145 ) تحت جو من ‎argon‏ ‏والتبريد في حمام تلج . اضيف بعد ذلك ‎A « Ja ٠١٠6 ( Trimethyl(trifluoromethyl)silane‏ مليمول ) متبوعاً باضافة ‎٠٠١ ( Caesium fluoride‏ ملجم ¢ ‎١.176‏ مليمول ) وازيل حمام التبريد ‎١٠‏ واستمر التحريك في درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات . بعد ذلك ثم اضافة ماء ) ‎Se‏ ( وحرك
— Yo Y —_ الخليط لمدة ساعة اضافية ثم قسم بين ‎ethyl acetate‏ وماء ‎Juss‏ الطور العضوي مرتين بالماء بمحلول ملحي ثم التبخير للحصول على : ‎1,1,1-trifluoro-3-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-3-phenylpropane-2,2-diol‏ .) 7 98 + ‏جرام‎ 7.74 (
APCI-MS: m/z 433 [MH] 2 "H-NMR (600 MHz, DMSO-dg): 5 8.15 (d, ] = 0.9 Hz, 1H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.66 (d, J = 9.3 Hz, further coupled, 1H), 7.57-7.51 (2H), 7.43-7.23 (5H), 7.21-7.13 (3H), 5.40 (s, 1H)
BC-NMR (400 MHz, DMSO-dg): 5 160.2 (d, J = 243.0 Hz), 152.4, 136.1 (d, J] = 2.6 Hz), 135.3, 135.0, 134.1, 129.1 (2C), 127.9, 127.5 (2C), 125.2, 123.9 (d, J = 8.5 Hz), 123.8 Yo (q,J=291 Hz), 111.4, 104.2, 92.2 (q, J = 28.9 Hz), 80.5
F-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 8 =79.5 (s), -115.9 (m)
Methyl 2-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-2-phenylacetate (147d) 0 ~o Or
N
ZN
F
_ ع ‎vo‏ — حرك ‎١97( 1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-0l‏ ه ¢ ‎AVY‏ مليجرام ¢ ؛ مليمول ) و ‎methyl‏ ‎2-bromo-2-phenylacetate‏ ( 15 مل ¢ 5.1 مليمول ) و ‎Caesium carbonate‏ ) 654 جرام ‎AY ١‏ مليمول ) في ‎VY ( DMF‏ مل ) في درجة الحرارة المحيطة لمدة 00 دقيقة ويلي ‎EK‏ صب الخليط في ماء و لاستخلاص ثلاث مرات ‎ethyl acetate‏ وغسلت الطوار © العضوية المتجمعة بالماء ويلي ذلك محلول ملحي ‎Lad‏ ؛ و التبخير للحصول على مركب خام من ‎٠.94 ( methyl 2-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-2-phenylacetate‏ جرام ) ‎٠‏ ‏جمع ‎all‏ مع المركب الخام من : ‎٠.١7 ( methyl ~~ 2-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-2-phenylacetate‏ جرام تم الحصول عليها بنفس الطريقة كما هو بعاليه من ‎٠١7‏ جرام من : ‎methyl 2-bromo-2-phenylacetate ٠١‏ والتبلور من ‎methanol‏ للحصول على مركب نقي من ‎٠.4 ( methyl 2-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-2-phenylacetate‏ جرام ) على شكل صور ابرية صغيرة وبلون ابيض مائل للصفرة وخحضع سائل ‎J‏ لام الى الفصل الكروماتوجرافي ‎gradient of 0-70‏ ,د8:0) 7 إعصمقام11 ‎Ethyl acetate in‏ للحصول على ما بعد التبلور من ‎: ‏وكمية اضافية من‎ methanol ‏ملجم ) ناكو‎ 777 ( methyl 2-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-2-phenylacetate | ٠6 .)7 97 ( ‏جرام‎ YY ‏يلكلا نزولا‎
APCI-MS: m/z 377 [MH] 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d): 5 8.26 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.81-7.70 (3H), 7.62-7.56
Yédn
— مج ‎vo‏ — ‎(2H), 7.48-7.36 (SH), 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 9.1 and 2.4 Hz, 1H), 6.1 (s,‏ ‎1H), 3.67 (s, 3H) *C-NMR (400 MHz, DMSO-dg): § 170.0, 160.3 (d, J = 243.3 Hz),‏ ‎(d, J = 2.6 Hz), 135.5, 135.1, 134.3, 129.0, 128.7 (2C), 127.4 (2C), 125.3,‏ 152.1,136.1 ‎(d, J =8.6 Hz), 119.7, 116.4 d, J = 22.9 Hz), 111.5, 103.7, 77.8, 52.4.‏ 124.0 ‎YF-NMR (300 MHz, DMSO-dg): § ~115.8 (m) o‏ ‎1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-ol (147¢)‏ ‎HO‏ ‎TU‏ ‎N‏ ‏/ ‎F‏ ‏اضيف ‎1-(4-fluorophenyl)-5-methoxy-1H-indazole‏ ( 7 و 7.27 جرام 6 ‎١.7‏ مليمول) في وا011:0 ‎(Je t+)‏ والتجفيف على مناخل قياس ؛ انجستروم مول ) و ‎Borontribromide‏ ‎١ ( solution ٠‏ مولار في ‎Yo + dichloromethane‏ مل « ‎Yo‏ مل مول ) وحرك الخليط في ‎Ow‏ م لمدة ‎A ٠‏ دقيقة . برد ‎Lis‏ التفاعل الى درجة حرارة الغرفة والتخفيف باستخدام ‎dichloromethane‏ والغسل ب ‎NaHCO;‏ مائي مشبع بارد بالثلج وتبلور مركب العنوان الخام من الطور العضوي في 4 ىطعوام اعادة ‎sli‏ من ‎ele - methanol‏ مركب باشكال ابرية بلون رمادي خفيف من : ‎1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-01 ٠‏ ( 8 جرام ) . من السائل الام تم الحصول بالتبلور اص
— voy — ذلك الصب مع التحريك في الماء الاستخلاص ب ‎Jue . ethyl acetate‏ الطور العضوي ثلاث مرات بالماء ويلي ذلك محلول ملح التبخير . اخضعت البقية للتبلور البطئ للحصول على مركب العنوان الفرعي على هيئة كتلة بلورية بلون بني خفيف وبيج ( ‎٠٠١١‏ جرام ) . ‎APCI-MS: m/z 263 ]1117[‏ ١ ‏خطوة‎ © ¢ aba ٠ ) 1-(2-fluoro-5-methoxybenzylidene)-2-(4-fluorophenyl)hydrazine ‏حرك‎ ‏في‎ argon ‏جرام ¢ £1 مليمول ) تحت جومن‎ ©) powssium tert. Butoxide ‏4؟مليمول ) و‎ ‏مل ) في ١٠5٠م لمدة £0 دقيقة ويلي ذلك تبريد خليط التفاعل والصب مع التحريك‎ ٠٠ ) NMP ‏وغسلت الاطوار العضوية المتجمعة‎ ethyl acetate ‏في ماء مثلج والاستخلاص مرتين باستخدام‎ 1-(4- ‏ماء لاعطاء‎ - methanol ‏من‎ hay ‏بالماء ومحلول ملح ويلي ذلك التبخير وتتبلور البقية‎ Ve .) JAR aba 7.77 ( ‏على هيئة بلورات بلون بيج‎ fluorophenyl)-5-methoxy-1H-indazole ‏قد /ل‎ beige crystals )3.32 36 'H-NMR (300 MHz, DMSO-ds,): & 8.25 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.81-7.74 (m, 2H), 7.71 (d,
J =9.2 Hz, further coupled, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.31 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J =9.2 and 2.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H) Yo
YF-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 8 —115.9 (m).
YEA ‏مثال‎ ‎N-[(1S,2R)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(6-methoxypyridin-3-yl)propan-2- ‎yllcyclopropanecarboxamide
_ Yo ‏م أ"‎ aba 7.878 ‏جرام ) . وكان الانتاج بوزن‎ ٠.7 ( ‏ماء ) مركب العنوان الاضافي‎ - methanol ( (LAY)
APCI-MS: m/z 229 [MH] "H-NMR (300 MHz, DMSO-dg,): 5 9.41 (s, 1H), 8.16 (d, J=0.9 Hz. 1H), 7.80-7.72 (m, 2H), 7.64 (d, J = 9.1 Hz, further coupled, 1H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.10 (dd, J =2.3 and 2 0.6 and Hz, 1H), 7.02 (dd, J =9.1 and 2.4 Hz, 1H) 1-(4-fluorophenyl)-5-methoxy-1H-indazole (1471) 0
TD
N
F
١ ‏خطوة‎ ‎1-(2-fluoro-5-methoxybenzylidene)-2-(4-fluorophenyl)hydrazine ٠١ 0
H
‏"م‎ ofl 53 2-fluoro-5- ‏مليمول ) و‎ 46 ٠ ‏جرام‎ 1.5 ( (4-fluorophenyl)hydrazine ‏حرك‎ ‎50 ¢ aba IY) cesium carbonate ) ‏مليمول‎ 460 6 ala 7 ( methoxybenzaldehyde ‏ساعة و يلي‎ ٠.5 ‏لمدة‎ argon ‏مئوية تحت جو من‎ dap ‏مل ) في‎ 6٠ ( DMF ‏مليمول ) في‎
_ Yo A — 0 Chiral : 0 b ‏ار يض‎
XX N
! 00
F
ISOMER 1 b = relative absolute : ‏فصل خليط راسيمي من‎
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(6-methoxypyridin-3-yl)propan-2- yl]cyclopropanecarboxamide (16) ‏وجمع قمة الشطف‎ MeOH) / CO, , 25/Thales SFC, Chiralpak IA column( 75 =; © ‏ىلولاا.‎ ‎TH-NMR (400 MHz, Acetone-ds) ‏22.قة‎ (1H, d);8.06 (1H, s);7.80 - 7.69 (4H, m);7.52 (1H, d);7.34 (2H, dd);7.23 (2H, dd);7.19 (1H, d);6.74 (1H, d);5.45 (1H, d);4.37 - 4.27 (1H, m);3.85 (3H, s);1.54 (1H, ddd);1.27 (3H, d);0.79 - 0.73 (1H, m);0.69 - 0.53 (3H, m). ٠١
APCI-MS: m/z 461.1 [MH]. ١69 ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S)-1-(3,4-dimethylphenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]- 2,2,2-trifluoro-acetamide
_ Yo 3 — 0 Chiral
SL Jo
N 8 >
H 8 N
F 3 ‏بر‎ ‎F ‎. ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ T ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال‎
APCI-MS: m/z 486.2 [MH+]
TH.NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 9.51 (1H, d); 8.12 (1H, d); 7.70 - 7.67 (2H, m); 7.64 (1H, d); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.15 (1H, dd); 7.11 (1H, s); 7.07 - 7.04 (3H, m); 5.18 (1H, 2 d); 4.18 - 4.11 (1H, m); 2.14 - 2.11 (6H, m); 1.26 (3H, d). ١5١ ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S)-1-(3,4-difluorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-propan-2-yl]- ‎2,2, 2-trifluoro-acetamide : F 0 ‏مال‎ Chiral
I 6 1
ELE J
AO
F
F ١ . ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال 6 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎
Yea
١. -
APCI-MS: m/z 494.1 [MH+] "H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 9.50 (1H, d); 8.14 (1H, d); 7.71 - 7.65 (3H, m); 7.42 - 7.34 (4H, m); 7.23 - 7.14 (3H, m); 5.22 (1H, d); 4.25 - 4.19 (1H, m); 1.31 3H, d). yoy ‏مثال‎ ‎2,2, 2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-(3-fluoro-4-methyl-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol- © 5-ylJoxy-propan-2-yl]acetamide ‏ل‎ Chiral
F 0
N Y \
F N
F
. ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال 1 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎
APCI-MS: m/z 490.1 [MH+]
TH-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 5 9.52 (1H, d); 8.13 (1H, ‏بره‎ 7.70 - 7.64 3H, m); 7.37 ٠ -7.34 (2H, m); 7.21 (1H, t); 7.16 (1H, dd); 7.11 - 7.07 3H, m); 5.21 (1H, d); 4.23 - 4.17 (1H, m); 1.29 (3H, d). ١٠١ ‏مثال‎ ‎2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-(3-fluorophenyl)-1-{1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl}oxy-
- Ty - propan-2-yl]acetamide 0 Chiral
SL Lo
N Y N
QL a
F
. ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال 1 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎
APCI-MS: m/z 476.1 [MH+] "HNMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 9.53 (1H, d); 8.14 (1H, d); 7.70 - 7.64 (3H, m); 7.38 © - 7.32 (3H, m); 7.22 - 7.12 (4H, m); 7.06 (1H, td); 5.25 (1H, d); 4.26 - 4.18 (1H, m); 1.31 (3H, 4d). yor ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S)-1-(2,5-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]- ‎2,2,2-trifluoro-acetamide Ye r 0 Chiral a 0
N Y \
H N
F
اسم . ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال 6 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎
APCI-MS: m/z 486.2 [MH+]
THNMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 9.64 (1H, d); 8.13 (1H, d); 7.70 - 7.64 (3H, m); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.16 (1H, dd); 7.12 (1H, s); 7.04 (1H, d); 6.96 - 6.93 (2H, m); 5.38 (1H, d); 4.24 - 4.18 (1H, m); 2.15 (3H, s); 1.26 (3H, d). 5 ١٠6 ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S)-1-(2,4-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]- ‎2,2,2-trifluoro-acetamide ‎0 : ‏حِ‎ J Chiral
FLA 0
N Y > ‏ا‎ N
F je Tr
F
. ‏.تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال 1 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ ٠
APCI-MS: m/z 486.2 [MH+] ‏ا‎ (500 MHz, DMSO-d6): 6 9.65 (1H, d); 8.11 (1H, d); 7.70 - 7.63 (3H, m); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.18 (1H, d); 7.14 (1H, dd); 6.96 (1H, s); 6.94 (1H, d); 6.90 (1H, d); 5.40 (1H, d); 4.24 - 4.19 (1H, m); 2.16 (3H, s); 1.25 (3H, d).
yoo ‏مثال‎ ‎N-[(1R,25)-1-(3-chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]- ‎2,2,2-trifluoro-acetamide 0 Chi = iral
F IA 0
N x \
H £ TU ‏عن‎ <> a
F
. ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال 1 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ ©
APCI-MS: m/z 492.1 [MH+] 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 9.56 (1H, d); 8.13 (1H, s); 7.70 - 7.64 (3H, m); 7.38 - 7.27 (6H, m); 7.17 (1H, dd); 7.12 (1H, d); 5.22 (1H, d); 4.24 - 4.17 (1H, m); 1.30 (3H, d).
You ‏مثال‎ Ve 2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-(4-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol- 5-yl]oxy-propan-2-yl]acetamide
—- vig — 0 Chiral
F
F IA N 1 0 CC
H N
F he N
F
F
APCI-MS: m/z 490.2 [MH+]
LHNMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 9.65 (1H, d); 8.13 (1H, d); 7.70 - 7.64 (3H, m); 7.37 - 7.32 (3H, m); 7.15 (1H, dd); 7.02 - 6.98 (2H, m); 6.93 (1H, td); 5.39 (1H, d); 4.27 - 4.22 (1H, m); 1.27 (2H, d). ° ١١١ ‏مثال‎ ‎2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-(5-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol- 5-ylJoxy-propan-2-yl]acetamide 0 Chiral
Ao
N Y \
F
. ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال 6 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ ٠
APCI-MS: m/z 490.2 [MH+]
TH.NMR (500 MHz, DMSO-d6): & 9.68 (1H, d); 8.14 (1H, ‏:ل‎ 7.71 - 7.65 (3H, m); 7.35
- Yio - (2H, dd); 7.21 - 7.16 (2H, m); 7.07 (1H, dd); 7.01 - 6.94 (2H, m); 5.40 (1H, d); 4.29 - 4.24 (1H, m); 1.28 (3H, d). ١٠8 ‏مثال‎ ‎2,2 2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-(5-fluoro-2-methoxy-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol- 5-yl]oxy-propan-2-yl]acetamide 5 0 Chiral ‏مل ارا‎
N Y >
Cy
F
. ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال 1 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎
APCI-MS: m/z 506 [MH+] ‏حيرا‎ (500 MHz, DMSO-d6): 6 9.46 (1H, d); 8.15 (1H, d); 7.71 - 7.65 (3H, m); 7 -7.33 (2H, m); 7.15 (1H, dd); 7.07 - 6.99 (4H, m); 5.51 (1H, d); 4.37 - 4.30 (1H, m); Vo 3.82 (3H, s); 1.25 (3H, d). ١٠99 ‏مثال‎ ‎2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(4-methoxy-3,5- ‎dimethyl-phenyl)propan-2-yl]acetamide ‎Yean
‎vy -‏ - ‎F 0 Chiral‏ ‎a 0‏ ‎N Y N\‏ ‎H = Cs‏ 0_ ‎F‏ ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال 1 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة . ‎APCI-MS: m/z 516.2 [MH+] 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 5 9.48 (1H, d); 8.14 (1H, d); 7.71 - 7.64 (3H, m); 7.37 - 7.34 2H, m); 7.16 (1H, dd); 7.09 (1H, d); 7.01 (2H, s); 5.13 (1H, d); 4.14 - 4.07 (1H, 2 m); 2.13 (6H, s); 1.26 (3H, d). ‎Ye ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S)-1-(4-chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]- ‎2,2,2-trifluoro-acetamide ‎0 ‏ا‎ Chiral
F 0
N Y \
H 8 N
Cl 0
F ٠ . ‏تم التحضير وفقاً لما هو موصوف في مثال 1 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎
APCI-MS: m/z 492.1 [MH+]
- vy - "HNMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 9.53 (1H, d); 8.13 (1H, d); 7.70 - 7.63 (3H, m); 7.40 - 7.33 (6H, m); 7.15 (1H, dd); 7.09 (1H, d); 5.23 (1H, d); 4.23 - 4.18 (1H, m); 1.29 (3H, d). ١١١ ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S)-1-(3-chloro-5-fluoro-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan- ~~ © 2-yl]-2,2,2-trifluoro-acetamide 0 Chiral
F
F IAN N ‏ل‎ 0 Tr
H N
OT
Ag a
F
. ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال 3 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎
APCI-MS: m/z 510.1 [MH+]
TH.NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 9.53 (1H, d); 8.16 (1H, ‏:له‎ 7.71 - 7.66 (3H, m); 7.38 ٠ - 7.34 (2H, m); 7.31 (1H, dt); 7.27 (1H, 5); 7.20 - 7.16 (3H, m); 5.24 (1H, d); 4.25 - 4.19 (1H, m); 1.31 (3H, d). ١١١ ‏مثال‎ ‎2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(2,4,5- Yo trimethylphenyl)propan-2-yl]acetamide
- YA - 0 Chiral ‏ارا‎ ENN ea ‏."م‎ ِ
F
. ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال 6 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎
APCI-MS: m/z 500.2 [MH+]
IHNMR (500 MHz, DMSO-d6): 8 9.63 (1H, d); 8.12 (1H, t); 7.70 - 7.63 (3H, m); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.15 (1H, dd); 7.05 (1H, s); 6.94 - 6.91 (2H, m); 5.35 (1H, d); 421 -4.16 © (1H, m); 2.08 (3H, s); 2.05 (3H, s); 1.25 (3H, d). ١١١ ‏مثال‎ ‎2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4-tert- ‎butylphenyl)propan-2-yl]acetamide y 0 J Chiral
FL 0
N 5 \
H IDS
F J N
F \ . ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال 6 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎
APCI-MS: m/z 514.2 [MH+]
- v4 1 (500 MHz, DMSO-d6): § 9.51 (1H, d); 8.13 (1H, d); 7.70 - 7.63 (3H, m); 7.37 -7.27 (5H, m); 7.17 (1H, dd); 7.10 (1H, d); 5.26 (1H, d); 4.21 - 4.14 (1H, m); 1.26 (3H, d); 1.18 (9H, s). ١64 ‏مثال‎ ‎2,2 2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(2- © methoxyphenyl)propan-2-yl]acetamide 0 Chiral
SA Lo
N I \ N
FB 2 ‏بر‎ ‎F ‎. ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال 6 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎
APCI-MS: m/z 488.2 [MH+]
THNMR (500 MHz, DMSO0-d6): 6 9.42 (1H, d); 8.13 (1H, d); 7.70 - 7.64 (3H, m); 7.37 0٠ -7.33 (2H, m); 7.27 - 7.20 (2H, m); 7.14 (1H, dd); 7.00 (1H, d); 6.97 (1H, d); 6.85 (1H, t); 5.54 (1H, d); 4.36 - 4.30 (1H, m); 3.84 (3H, s); 1.23 (3H, d). ١١٠ ‏مثال‎
—- YY. — 2,2, 2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(4- propylphenyl)propan-2-yl]acetamide c 0 Chiral
SPN Lo
N 8 \
H £ N 7 0
F
. ‏تم التحضير ¢ وفقاً لما هو موصوف في مثال 6 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎
APCI-MS: m/z 500.2 [MH+] 2 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 9.49 (1H, d); 8.12 (1H, d); 7.70 - 7.67 (2H, m); 7.64 (1H, d); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.26 (2H, d); 7.15 (1H, dd); 7.12 - 7.08 (3H, m); 5.21 (1H, d); 4.18 (1H, dd); 1.49 (2H, sextet); 1.28 (3H, d); 0.78 (3H, v). ١76 ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S)-1-benzo[1,3]dioxol-5-yl-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2- ٠٠ yl1]-2,2,2-trifluoro-acetamide 0 Chiral
GL Lo
N Y > 1 ‏و‎ N
Fé TL ’ o—/ 4
F
- ١ - . ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال 6 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎
APCI-MS: m/z 502.1 [MH+] 1 H-NMR (500 MHz, 101450-00: 6 9.46 (1H, d); 8.14 (1H, d); 7.71 - 7.63 (3H, m); 7.37 - 7.34 (2H, m); 7.15 (1H, dd); 7.11 (1H, d); 6.85 - 6.81 (3H, m); 5.92 (2H, dd); 5.14 (1H, d); 4.21 - 4.14 (1H, m); 1.29 (3H, d). © ١١١7 ‏مثال‎ ‎2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-(3-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol- 5-yl]oxy-propan-2-yl]acetamide 1 J Chiral
F 0
N Y \
H = Ts
F
. ‏.تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال 6 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ ٠
APCI-MS: m/z 490.1 [MH+]
THNMR (500 MHz, DMSO-d6): § 9.68 (1H, d); 8.13 (1H, d); 7.70 - 7.64 (3H, m); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.18 - 7.12 (3H, m); 7.05 - 6.99 (2H, m); 5.44 (1H, d); 4.30 - 4.23 (1H, m); 1.27 (3H, d).
١١8 ‏مثال‎ ‎N-[(1R,25)-1-(4-chloro-3-methyl-phenyl)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy- propan-2-yl]-2,2,2-trifluoro-acetamide 0 Chiral
SL ‏مل‎ ‎N ; <>
H N
> 0 = . ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال 1 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎
APCI-MS: m/z 506.1 [MH+]
THNMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 9.53 (1H, d); 8.13 (1H, d); 7.70 - 7.64 (3H, m); 7.37 - 7.32 (4H, m); 7.20 (1H, dd); 7.16 (1H, dd); 7.09 (1H, d); 5.19 (1H, d); 4.21 - 4.14 (1H, m); 2.25 (3H, s); 1.28 (3H, d). ١١1 ‏مثال‎ ٠
N-[(1R,28)-1-(4-chloro-2-methyl-phenyl)-1- [1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] ‏الو«‎ ‎propan-2-yl]-2,2,2-trifluoro-acetamide
- YVY - 0 Chiral
F
H § N
CO
Cl 0
F
. ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال 1 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎
APCI-MS: m/z 506.1 [MH+] ١١7١ ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S)-1-(4-chloro-3-fluoro-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan- ~~ © 2-yl]-2,2,2-trifluoro-acetamide 0 Chiral
SA Jo
N Y N
H Tw
F N
F
Cl
F
. ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ T ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال‎ ‏طخ‎ 01-13: nv/z 510.1 [MH +]
THNMR (500 MHz, 101150-00: § 9.52 (1H, d); 8.14 (1H, d); 7.70 - 7.64 3H, m); 7.53 ٠ (1H, 0: 7.39 - 7.33 (3H, m); 7.24 (1H, s); 7.18 - 7.14 (2H, m); 5.24 (1H, d); 4.26 - 4.20 (1H, m); 1.30 (3H, d).
- 076 - ١١7١ ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S)-1-(3,4-dimethylphenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-propan-2-yl}- 2,2-dimethyl-propanamide 0 Chiral ‏د‎ N 1 0 To
H i N
F
. ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ A ‏لما هو موصوف في مثال‎ Gyo ‏تم التحضير‎ ©
APCI-MS: m/z 474.3 [MH+]
THNMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.12 (1H, d); 7.70 - 7.67 (2H, m); 7.63 (1H, d); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.30 (1H, d); 7.15 (1H, dd); 7.11 (1H, s); 7.07 - 7.02 (3H, m); 5.18 (1H, d); 4.12 - 4.05 (1H, m); 2.13 (3H, s); 2.11 (3H, s); 1.15 (3H, d); 0.91 (9H, s). ١١7١ ‏مثال‎ Ye
N-[(1R,2S)-1-(3,4-difluorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]- 2,2-dimethyl-propanamide 0 Chiral ‏د‎ N 1 0 07
H : N
N fo
F
F
= Yvo - . ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ A ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال‎
APCI-MS: m/z 482.2 [MH+] "HNMR (500 MHz, DMSO-d6): 5 8.14 (1H, d); 7.70 - 7.67 (2H, m); 7.65 (1H, d); 7.40 - 7.30 (5H, m); 7.23 - 7.19 (1H, m); 7.16 (1H, dd); 7.12 (1H, d); 5.19 (1H, d); 4.20 - 4.12 (1H, m); 1.22 (3H, d); 0.88 (9H, s). © ١١7١ ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S)-1-(3 -fluoro-4-methyl-phenyl)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- propan-2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide 0 J Chiral 0 ‏د‎ Noi Th
N
F
. ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ A ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال‎ ٠
APCI-MS: m/z 478.2 [MH+]
TH.NMR (500 MHz, DMSO0-d6): § 8.13 (1H, d); 7.70 - 7.67 (2H, m); 7.64 (1H, d); 7.37 - 7.33 (3H, m); 7.20 - 7.14 2H, m); 7.10 - 7.05 (3H, m); 5.20 (1H, d); 4.17 - 4.10 (1H, my); 2.12 (3H, s); 1.19 (3H, d); 0.90 (9H, s).
- 71م
We ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S)-1-(3-fluorophenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl}-2,2- dimethyl-propanamide تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال ‎A‏ باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة . ‎Chiral‏ 0 8 0 ل .م 0 ‎CL a‏ ‎F 5‏
APCI-MS: m/z 464.2 [MH+] 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.13 (1H, dd); 7.70 - 7.63 (3H, m); 7.38 - 7.30 (4H, m); 7.21 (1H, d); 7.18 - 7.13 (2H, m); 7.10 (1H, d); 7.02 (1H, td); 5.24 (1H, d); 4.20 - 4.13 (1H, m); 1.23 - 1.19 (3H, m); 0.88 (9H, s). ١75 ‏مثال‎ ٠
N-[(1R,2S)-1-(2,5-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-propan-2-yl]- 2,2-dimethyl-propanamide
Year
- ا - ‎Chiral‏ 0 0 بل ‎H Cw‏ ‎F‏ ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال ‎A‏ باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة .
APCI-MS: m/z 474.3 ]11111[
TH.NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.12 (1H, d); 7.70 - 7.63 (3H, m); 7.37 - 7.33 (3H, m); 7.16 (1H, dd); 7.11 (1H, s); 7.01 (1H, d); 6.94 - 6.90 (2H, m); 5.37 (1H, d); 4.18 - © 4.11 (1H, m); 2.15 (3H, s); 1.15 (3H, d); 0.92 (9H, 5). ١١71 ‏مثال‎ ‎N-[(1R,25)-1-(2,4-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]- ‎2,2-dimethyl-propanamide 0 ‏اا‎ Chiral
Ty ‏ض‎ “Co
F ١ . ‏بدء التفاعل المناظرة‎ ale ‏باستخدام‎ A ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال‎
APCI-MS: m/z 474.2 [MH+]
- YVA -
TH-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.11 (1H, d); 7.70 - 7.66 (2H, m); 7.63 (1H, d); 7.38 -7.33 (3H, m); 7.18 - 7.13 (2H, m); 6.95 - 6.87 (3H, m); 5.38 (1H, d); 4.16 - 4.11 (1H, m); 2.16 (3H, s); 1.14 (3H, d); 0.94 (9H, s). ١١77 ‏مثال‎ ‎N-[(1R,28)-1-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy- © propan-2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide 0 Chiral
H i N
N
JJ
Oo
F
. ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ A ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال‎
APCI-MS: m/z 494.2 [MH+]
TH.NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.14 (1H, d); 7.71 - 7.67 2H, m); 7.64 (1H, d); 7.37 | ٠ -7.31 (3H, m); 7.16 - 7.03 (SH, m); 5.16 (1H, d); 4.16 - 4.10 (1H, m); 1.21 - 1.18 (6H, m); 0.89 (9H, s). ١١7/8 ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S)-1-(3-chlorophenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl}-2,2- dimethyl-propanamide Vo
- ‏ولام‎ - 0 Chiral
Yeon
H 2 N )( cl 0
F
. ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ A ‏لما هو موصوف في مثال‎ lily ريضحتلا ‏تم‎ ‎APCI-MS: m/z 480.2 [MH+]
THNMR (500 MHz, DMSO-d6): 8 8.14 (1H, 1); 7.70 - 7.67 (2H, m); 7.65 (1H, d); 7.39 - 7.29 (TH, m); 7.25 (1H, dt); 7.16 (1H, dd); 7.09 (1H, d); 5.21 (1H, d); 4.19 - 4.11 (1H, 8 m); 1.21 (3H, d); 0.89 (9H, s). va ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S)-1-(4-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- ‎propan-2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide Ye 0 Chiral hex . es
H N
N
F
F
. ‏التفاعل المناظرة‎ se ‏لما هو موصوف في مثال م باستخدام مادة‎ Ga, ‘ ‏ثم التحضير‎
APCI-MS: m/z 478.2 [MH+] 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.12 (1H, d); 7.70 - 7.67 (2H, m); 7.64 (1H, d); 7.41 - 7.31 (4H, m); 7.14 (1H, dd); 6.99 - 6.95 (2H, m); 6.91 (1H, td); 5.37 (1H, d); 4.22 - Yo
- ‏الم‎ ‎4.15 (1H, m); 1.17 (3H, d); 0.91 (9H, s).
YA ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S)-1-(5-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- ‎propan-2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide 0 Chiral
Jo
F ° . ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ A ‏تم التحضير ¢ وفقاً لما هو موصوف في مثال‎
APCI-MS: m/z 478.2 [MH+]
THNMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.13 (1H, d); 7.70 - 7.64 (3H, m); 7.43 (1H, d); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.18 - 7.14 (2H, m); 7.05 (1H, dd); 6.98 (1H, d); 6.95 - 6.91 (1H, m); 5.38 (1H, d); 4.23 - 4.16 (1H, m); 1.17 (3H, d); 0.92 (9H, s). ٠١ ١8١ ‏مثال‎ ‎N-[(IR,2S)-1-(5-fluoro-2-methoxy-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]Joxy- ‎propan-2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide 0 Chiral ‏ل‎ 8 83 1 2 TL N
F
Yea
- YAY - . ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ A ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال‎
APCI-MS: m/z 494.2 [MH+]
H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 5 8.14 (1H, d); 7.70 - 7.67 (2H, m); 7.65 (1H, d); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.16 - 7.12 (2H, m); 7.03 - 6.96 (4H, m); 5.47 (1H, d); 4.37 - 4.30 (1H, m); 3.84 (3H, s); 1.16 (3H, d); 0.89 (9H, s). ©
YAY ‏مثال‎ ‎N-[(IR,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1 ~(4-methoxy-3,5-dimethyl- phenyl)propan-2-yl1]-2,2-dimethyl-propanamide 0 Chiral ‏بل‎ ‎H Tx
AT
_0 3 . ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ A ‏.تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال‎ ٠
APCI-MS: m/z 504.3 [MH+] lHNMR (500 MHz, DMSO-d6): 5 8.14 (1H, d); 7.69 (2H, dd); 7.64 (1H, d); 7.35 (2H, t); 7.28 (1H, d); 7.16 (1H, dd); 7.07 (1H, d); 7.01 (2H, s); 5.13 (1H, d); 4.09 - 4.02 (1H, m); 2.13 (6H, s); 1.16 (3H, d); 0.89 (9H, s).
VAY ‏مثال‎ ٠ ‏اص‎
- YAY -
N-{(1R,2S)-1-(4-chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl}oxy-propan-2-yl]-2,2- dimethyl-propanamide 0 Chiral
A 0 A
H UD
F
. ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ A ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال‎
APCI-MS: m/z 480.2 [MH+] 2 ‏حيرا‎ (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.13 (1H, d); 7.70 - 7.67 (2H, m); 7.64 (1H, d); 7.40 - 7.32 (7TH, m); 7.15 (1H, dd); 7.07 (1H, d); 5.22 (1H, d); 4.19 - 4.12 (1H, m); 1.20 (3H, d); 0.88 (9H, s). ١86 ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S)-1~(3-chloro-5-fluoro-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan- ٠ 2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide
- جم ‎Chiral‏ 0 ‎N 1 0 Tr‏ + ‎H i N‏ مق ‎F cl 0‏ ‎F‏ ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال ‎A‏ باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة . ‎APCI-MS: m/z 498.2 [MH+]‏ ‎MHz, DMSO-d6): 6 8.16 (1H, d); 7.71 - 7.65 (3H, m); 7.40 (1H, d); 8‏ 500( حيرا ‎(2H, m); 7.27 - 7.24 (2H, m); 7.19 - 7.15 (2H, m); 7.13 (1H, d); 5.20 (1H, d); 4.18 5‏ 7.34 - ‎(1H, m); 1.23 (3H, d); 0.90 (9H, s).‏ 4.12 -
YAo ‏مثال‎ ‎N-[(1R,285)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1-(3-methylphenyl)propan-2-yl]-2,2- ‎dimethyl-propanamide 0 Chiral ‏بل‎ ‎LO ‎F ١ . ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ A ‏تم التحضير ؛ وفقا لما هو موصوف في مثال‎
APCI-MS: m/z 460.2 [MH+]
Yea
0 1 (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.12 (1H, d); 7.70 - 7.62 (3H, m); 7.37 - 7.31 (3H, m); 7.18 - 7.15 (4H, m); 7.05 (1H, d); 7.02 - 7.00 (1H, m); 5.21 (1H, d); 4.15 - 4.08 (1H, m); 2.23 (3H, s); 1.17 (3H, d); 0.89 (9H, s).
YAT ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4-tert-butylphenyl)propan-2-yl]- 8 2,2-dimethyl-propanamide 0 Chiral : ‏ج00‎ ‎ْ ‎F ‎. ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ A ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال‎
APCI-MS: m/z 502.3 [MH+]
H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): § 8.13 (1H, ‏يزه‎ 7.69 - 7.62 (3H, ‏بلص‎ 7.37 - 7.33 (2H, ٠١ m); 7.29 - 7.26 (SH, m); 7.16 (1H, dd); 7.09 (1H, d); 5.22 (1H, d); 4.19 - 4.11 (1H, m); 1.19 - 1.17 (12H, m); 0.85 (9H, s).
YAY ‏مثال‎ ‎N-[(1R,25)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(2-methoxyphenyl)propan-2-yl]-
- ٠38م‎ - 2,2-dimethyl-propanamide 2 Chiral 07 "NH 0 N i N “0 TO
F
. ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ A ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال‎
APCI-MS: m/z 476.2 [MH+]
THNMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.12 (1H, t); 7.70 - 7.66 (2H, m); 7.63 (1H, d); 7.37 © - 7.33 (2H, m); 7.26 (1H, dd); 7.19 (1H, dddd); 7.14 (1H, dd); 7.05 (1H, d); 7.00 - 6.97 (2H, m); 6.84 (1H, t); 5.50 (1H, d); 4.35 - 4.30 (1H, m); 3.85 (3H, s); 1.13 (3H, d); 0.89 (9H, d).
YAA ‏مثال‎ ‎N-[(IR,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1-(4-propylphenyl)propan-2-yl]-2,2- Ye dimethyl-propanamide 0 Chiral ‏مد‎ N ’ 0 07
H i N
F
‏خط"‎
- YA - تم التحضير وفقا للصيغة عاليه كما هو موصوف في مثال ‎A‏ باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة
APCI-MS: m/z 488.3 [MH+] 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8 8.12 (1H, d); 7.69 - 7.66 (2H, m); 7.63 (1H, d); 7.37 -7.33 (2H, m); 7.30 - 7.25 (3H, m); 7.15 (1H, dd); 7.09 - 7.06 (3H, m); 5.20 (1H, d); 4.17 - 4.12 (1H, m); 1.47 (2H, quintet); 1.18 (3H, d); 0.87 (9H, s); 0.79 (3H, 1). © مثال ‎YAY‏ ‎N-[(IR,25)-1-benzo[1,3]dioxol-5-yl-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-‏ ‎yl1]-2,2-dimethyl-propanamide‏ ‎Chiral‏ 0 8 مل ‎Tw‏ 0 ‎N‏ ‏0 ض 2 لو ‎F‏ ‎٠‏ تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال ‎A‏ باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة .
APCI-MS: m/z 490.2 [MH+] 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): § 8.14 (1H, d); 7.70 - 7.67 (2H, m); 7.64 (11, d); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.29 (1H, d); 7.14 (1H, dd); 7.09 (1H, d); 6.87 - 6.79 (3H, my); 5.90 (2H, d); 5.14 (1H, d); 4.15 - 4.08 (1H, m); 1.19 (3H, d); 0.90 (9H, d).
- YAY -
Ya. ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S)-1-(3-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- ‎propan-2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide 0 Chiral ‏وض‎ ‎H i N
F
. ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ A ‏تم التحضير ¢ وفقاً لما هو موصوف في مثال‎ ©
APCI-MS: m/z 478.2 [MH+]
THNMR (499.875 MHz, DMSO-d6) 68.12 (1H, d);7.71 - 7.63 (3H, m);7.43 (1H, d);7.38 - 7.32 (2H, m);7.18 - 7.10 (3H, m);7.02 - 6.96 (2H, m);5.43 (1H, d);4.19 (1H, td); 1.15 (3H, t);0.92 (9H, s);
Yay ‏مثال‎ ٠
N-[(1R,2S)-1-(4-chloro-3-methyl-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- propan-2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide 0 ‏ل‎ Chiral 0 ‏ل د‎ Cw 0
Cl 0
F
- YAA - . ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ A ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال‎
APCI-MS: m/z 494.2 [MH+]
TH.NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8 8.13 (1H, d); 7.70 - 7.67 (2H, m); 7.64 (1H, d); 7.37 - 7.29 (5H, m); 7.20 (1H, dd); 7.15 (1H, dd); 7.07 (1H, d); 5.18 (1H, d); 4.16 - 4.08 (1H, m); 2.24 (3H, s); 1.19 (3H, d); 0.89 (9H, s). 2 ١57 ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S)-1-(3,4-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]- ‎5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide ‎0 Chiral ‏ملاب‎ QA ‏م‎ H 8 i 3 ١ ( 1115 ‏مليمول )يذ‎ +.Y ¢ ‏ملجم‎ 79 ( S-methyl-1,3-thiazole-2-carboxylic acid ‏اذيب‎ ٠ ) ‏مليمول‎ «oA رتلوركيم‎ ١١3 ( DIEA ‏مليمول ) و‎ ١7 ‏ملجما؛‎ V1) HATU ‏معاً مع‎ (Ja : ‏وحرك الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة 0 دقائق قبل اضافة‎ (1R,28)-1-(3,4-dimethylphenyl)-1-(1-(4-fluoropheny!)-1H-indazol-5-yloxy)propan-2- amine ‏أ باستخدام مادة‎ ١ ‏مليمول ) محضر بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال‎ ١015 ‏ملجم ؛‎ 0A) 0
- YAY - ‏بدء التفاعل مناظرة . حرك خليط التفاعل في درجة مئوية لمدة ليلة قبل ان يتم التبخير تحت ضغط‎ . ‏شبه تحضيري‎ HPLC ‏مخفض والتنقية بواسطة‎
APCI-MS: m/z 515.2 [MH+]
I H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.47 (1H, d); 8.11 (1H, d); 7.69 - 7.66 (2H, m); 7.63 (1H, d); 7.51 (1H, d); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.18 - 7.15 2H, m); 7.11 - 7.02 3H, m); 5.39 © (1H, d); 4.34 - 4.28 (1H, m); 2.10 (6H, d); 1.26 (3H, d).
Yay ‏مثال‎ ‎N-[(1R,25)-1-(3,4-difluorophenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]- 5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide 0 Chiral
NA N ‏با‎ 0 Tr = N
FEC
F
3
F Yo. . ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ ١97 ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال‎
APCI-MS: m/z 523.1 [MH+]
TH.NMR (500 MHz, DMSO-d6): & 8.64 (1H, d); 8.13 (1H, d); 7.70 - 7.64 (3H, m); 7.51 (1H, d); 7.44 - 7.28 (4H, m); 7.25 - 7.21 (1H, m); 7.18 (1H, dd); 7.13 (1H, d); 5.39 (1H, d); 4.37 - 4.30 (1H, m); 1.33 (3H, d). Yo
١94 ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S)-1-(3-fluoro-4-methyl-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl Joxy- propan-2-yl]-5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide 0 ‏اا‎ Chiral y- 5 : ;
F 0
F
. ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ ١97 ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال‎ ©
APCI-MS: m/z 519.2 [MH+] 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.60 (1H, d); 8.12 (1H, d); 7.70 - 7.63 (3H, m); 7.51 (1H, d); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.19 - 7.10 (5H, m); 5.41 (1H, d); 4.37 - 4.30 (1H, m); 2.10 (3H, d); 1.31 (3H, d). ١959 ‏مثال‎ Vo
N-[(1R,2S)-1-(3-fluorophenyl)-1-]1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]-5- methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide yea
0 Chiral ‏ملاب‎ Q
Cov Cn
CL a
F
. ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ ١97 ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال‎
APCI-MS: m/z 505.2 [MH+] 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.63 (1H, d); 8.13 (1H, d); 7.70 - 7.64 (3H, m); 7.50 (1H, d); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.33 - 7.28 (1H, m); 7.24 (1H, d); 7.20 - 7.17 2H, m); 7.12 (1H, d); 7.03 - 6.99 (1H, m); 5.44 (1H, d); 4.39 - 4.32 (1H, m); 1.32 (3H, d). ١576 ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S5)-1-(2,5-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl}oxy-propan-2-yl]- ‎5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide 0 Chiral
Ad Tr
H N rN 5
F ١ . ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ VAY ‏لما هو موصوف في مثال‎ lily ‏تم التحضير ؛‎
APCI-MS: m/z 515.2 [MH+]
- ray -
TH.NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.53 (1H, d); 8.10 (1H, d); 7.69 - 7.62 (3H, m); 7.51 (1H, d); 7.51 (1H, d); 7.36 - 7.32 (2H, m); 7.18 (1H, dd); 7.13 (1H, s); 7.03 (1H, d); 6.95 - 6.91 (2H, m); 5.54 (1H, d); 4.37 - 4.31 (1H, m); 2.13 (3H, s); 1.28 (3H, (٠ ١9١7 ‏مثال‎ ‎N-[(1R,25)-1-(2,4-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-propan-2-yl]- © 5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide 0 ‏اا‎ Chiral 17 : Cry
WH :
F
. ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ VAY ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال‎
APCI-MS: m/z 515.2 [MH+]
THNMR (500 MHz, DMSO-dé6): 6 8.55 (1H, d); 8.09 (1H, d); 7.69 - 7.61 (3H, m); 7.51 0 ٠ (IH, d); 7.36 - 7.32 (2H, m); 7.20 - 7.15 (2H, m); 6.96 - 6.93 (2H, m); 6.89 (1H, d); 5.55 (1H, d); 4.38 - 4.31 (1H, m); 2.15 (3H, s); 1.28 (3H, d).
YAA ‏مثال‎ ‎N-[(1R,25)-1-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-
- vay - propan-2-yl]-5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide 0 Chiral en
H i N
F
ONG
F
. ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناترظ‎ ١97 ‏تم التحضير ¢ وفقاً لما هو موصوف في مثال‎
APCI-MS: m/z 535.2 [MH+] 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.58 (1H, d); 8.13 (1H, t); 7.70 - 7.63 (3H, m); 7.51 ° (1H, d); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.21 - 7.11 (4H, m); 7.04 (1H, t); 5.37 (1H, d); 4.35 4.29 (1H, m); 3.71 (3H, s); 1.31 (3H, d). 144 ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S)-1-(3-chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl}oxy-propan-2-yl]-5- ‎methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide ٠١ 0 Chiral
N ‏باب‎ N 1 0 Tr
H N roo ci 0
F
. ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ ١47 ‏تم التحضير ¢ وفقاً لما هو موصوف في مثال‎
- vat -
APCI-MS: m/z 521.1 [MH+]
TH.NMR (500 MHz, DMSO-d6): 5 8.63 (1H, d); 8.13 (1H, d); 7.70 - 7.64 (3H, m); 7.50 (1H, d); 7.42 (11, s); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.29 (1H, t); 7.25 - 7.23 (1H, m); 7.19 (1H, dd); 7.11 (1H, d); 5.42 (1H, d); 4.37 - 4.30 (1H, m); 1.32 (3H, d). ٠٠١ ‏مثال‎ ©
N-[(1R,2S)-1-(4-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- propan-2-yl]-5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide 0 J Chiral 0 ‏م‎ ~ N 7 ١
F ‏ام‎ ‎F ‎. ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ ١97 ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال‎
APCI-MS: m/z 519.2 [MH+] Ye 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.62 (1H, d); 8.11 (1H, d); 7.69 - 7.62 (3H, m); 0 (1H, d); 7.36 - 7.32 (3H, m); 7.17 (1H, dd); 6.99 - 6.96 (2H, m); 6.93 - 6.89 (1H, m); 5.54 (1H, d); 4.39 - 4.34 (1H, m); 1.30 (3H, d). ٠١١ ‏مثال‎
~ Yio -
N-[(1R,28)-1-(5-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- propan-2-yl]-5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide 0 Chiral
N A N A © Cr
H £ N ra 5 'ّ
F
. ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ ١97 ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال‎
APCI-MS: m/z 519.2 [MH+] °
TH.NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.64 (1H, d); 8.11 (1H, d); 7.69 - 7.64 (3H, m); 1 (1H, d); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.20 - 7.15 (2H, m); 7.07 (1H, dd); 6.99 (1H, d); 6.95 - 6.91 (1H, m); 5.55 (1H, d); 4.41 - 4.36 (1H, m); 1.31 (3H, 4d).
YoY ‏مثال‎ ‎N-[(1R,28)-1-(5-fluoro-2-methoxy-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- Yo propan-2-yl]-5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide 0 Chiral ‏به‎ N Jo 0 Tr
H i N rN s
F
‎vat -‏ - تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال ‎١47‏ باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة . ‎APCI-MS: m/z 535.2 [MH+] ‎THNMR (500 MHz, DMSO-d6): 5 8.32 (1H, d); 8.14 (1H, d); 7.70 - 7.65 (3H, m); 7.51 ‎(1H, d); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.19 (1H, dd); 7.07 - 6.96 (4H, m); 5.64 (1H, d); 4.48 - 4.40 ‎(1H, m); 3.81 (3H, s); 1.28 (3H, d). © ‎٠١١ ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylJoxy-1-(4-methoxy-3,5-dimethyl- phenyl)propan-2-yl]-5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide 0 Chiral
N ‏باب‎ N 1 © Tr
H 2 N a LL 5 _0
F
. ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ ١917 ‏لما هو موصوف في مثال‎ a, ‘ ‏تم التحضير‎ ٠١ ‎APCI-MS: m/z 545.2 [MH+]
TH.NMR (500 MHz, DMSO-d6): 5 8.43 (1H, ‏:زه‎ 8.13 (1H, d); 7.70 - 7.63 (3H, m); 7.51 (1H, d); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.18 (1H, dd); 7.09 (1H, d); 7.04 (2H, s); 5.34 (1H, d); 4.30 - 4.23 (1H, m); 2.09 (6H, s); 1.26 (3H, d).
- لاو -
Yet ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S)-1-(4-chlorophenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl}-5- methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide 0 Chiral
Ne N Ny 0 Tr 1
H 2 , $ 5 0 N
F
. ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ ١57 ‏ثم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال‎ ©
APCI-MS: m/z 521.1 [MH+]
TH-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.62 (1H, d); 8.12 (1H, d); 7.70 - 7.63 (3H, m); 7.50 (1H, d); 7.42 - 7.40 (2H, m); 7.37 - 7.31 (4H, m); 7.17 (1H, dd); 7.09 (1H, d); 5.42 (1H, d); 4.36 - 4.31 (1H, m); 1.32 (3H, d).
Y «0 ‏مثال‎ ١ ٠
N-[(1R,2S)-1-(3-chloro-5-fluoro-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan- 2-yl]-5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide
- ‏حيو‎ ‎0 ‏ل‎ Chiral nr : >. ro
F cl 0
F
. ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ ١57 ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال‎
APCI-MS: m/z 539.1 [MH+] }
TH-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 5 8.67 (1H, d); 8.15 (111, d); 7.71 - 7.65 (3H, m); 7.51 (1H, d); 7.38 - 7.34 (2H, m); 7.29 (1H, 5); 7.25 - 7.19 (2H, m); 7.15 (1H, d); 5.41 (1H, o d); 4.37 - 4.30 (1H, m); 1.34 (3H, d).
Yor ‏مثال‎ ‎N-[(IR,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(2,4,5-trimethylphenyl)propan-2- ‎yl]-5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide 0 Chiral ‏ابه‎ N AL © To
H = N ‏ل م‎ N
F Ye. . ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ VAY ‏تم التحضير ¢ وفقاً لما هو موصوف في مثال‎
APCI-MS: m/z 529.2 [MH+]
- ‏8و‎ -
TH.NMR (500 MHz, DMSO-d6): § 8.50 (1H, d); 8.10 (1H, d); 7.69 - 7.62 (3H, m); 1 (1H, d); 7.36 - 7.32 (2H, m); 7.17 (1H, dd); 7.06 (1H, s); 6.93 (1H, d); 6.91 (1H, s); 5.51 (1H, d); 4.35 - 4.30 (1H, m); 2.07 (3H, s); 2.04 (3H, s); 1.27 (3H, d).
Yov ‏مثال‎ ‎N-[(1R,285)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methylphenyl)propan-2-yl]-5- 8 methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide 0 Chiral ‏مم كصب‎ 0 N
F
. ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ ١47 ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال‎
APCI-MS: m/z 501.2 [MH+]
TH.NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.50 (1H, d); 8.11 (1H, d); 7.70 - 7.62 (3H, m); 7.50 ٠ (1H, d); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.22 - 7.13 (4H, m); 7.08 (1H, d); 7.01 (1H, d); 5.41 (1H, d); 4.35 - 4.29 (1H, m); 2.19 (3H, s); 1.28 (3H, ٠ ٠١ ‏مثال‎
N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(4-tert-butylphenyl)propan-2-yl]-5- methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide Vo
Yea
— .وي ‎Chiral‏ 0 07 ملل ‎N‏ 40 ‎Yo -‏ ‎F‏ ‏تم التحضير ¢ وفقاً لما هو موصوف في مثال ‎١57‏ باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة . ‎APCI-MS: m/z 543.2 [MH]‏ ‎H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.51 (1H, d); 8.11 (1H, d); 7.69 - 7.63 (3H, m); 7.50‏ 1 ‎(1H, d); 7.37 - 7.28 (6H, m); 7.19 (1H, dd); 7.10 (1H, d); 5.47 (1H, d); 4.34 - 4.28 (1H, ©‏ ‎m); 1.27 (3H, d); 1.17 (9H, s).‏ ٠١٠89 ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(2-methoxyphenyl)propan-2-yl]-5- ‎methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide 2 Chiral
YX 5 0 NH ‏راس‎ 0 ‏الل أ‎ © N
F 0 ‏الات‎
— $ ٠ ١ _ . ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ ١47 ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال‎
APCI-MS: m/z 517.2 [MH+]
TH-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.25 (1H, d); 8.12 (1H, d); 7.69 - 7.63 (3H, m); 7.51 (1H, t); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.28 (1H, dd); 7.22 - 7.17 (2H, m); 7.01 - 6.97 (2H, m); 6.85 (1H, t); 5.67 (1H, d); 4.46 - 4.40 (1H, m); 3.85 (3H, s); 1.26 (3H, d). ©
YY. ‏مثال‎ ‎N-[(1R,28)-1-benzo[1,3]dioxol-5-yl-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2- ‎yl]-5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide ‎0 ‏ل‎ Chiral re 0 a 0 ‏لو‎ ‎F ‎. ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ VAY ‏.تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال‎ ٠
APCI-MS: m/z 531.2 [MH+] 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8 8.53 (1H, d); 8.13 (1H, d); 7.70 - 7.67 (2H, m); 7.64 (1H, d); 7.50 (1H, d); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.16 (1H, dd); 7.11 (1H, d); 6.91 (1H, d); 6.87 (1H, dd); 6.78 (1H, d); 5.89 (2H, d); 5.35 (1H, d); 4.35 - 4.28 (1H, m); 1.30 (3H, d). 7١١ ‏مثال‎ Ve
—_ $ ٠ Y -—
N-[(1R,2S)-1-(3,4-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl}oxy-propan-2-yl]- 1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide 0 ‏8ل‎ Chiral 0
Y >
SSRN
[ A N
F
. ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ ١97 ‏تم التحضير ¢ وفقاً لما هو موصوف في مثال‎
APCI-MS: m/z 472.2 [MH+] ©
THNMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.11 (1H, s); 7.70 - 7.67 (2H, m); 7.64 (1H, d); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.28 (1H, d); 7.16 (1H, dd); 7.11 (2H, s); 7.07 - 7.02 (2H, m); 5.19 (1H, d); 4.12 - 4.05 (1H, m); 2.13 (6H, d); 1.15 (3H, d); 1.12 (3H, 5); 0.75 (2H, d); 0.37 (2H, ddd) 7١١ ‏مثال‎ Ye
N-[(1R,2S)-1-(3,4-difluorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-propan-2-yl]-
I-methyl-cyclopropane-1-carboxamide
Yéan
‎$Y —‏ ا ‎Chiral‏ 0 ‎Lo‏ ل ‎N Y \‏ ‎H TC‏ ‎N‏ ‎F‏ ‎F‏ ‎F‏ ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال ‎١157‏ باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة . ‎APCI-MS: m/z 480.2 [MH+]‏ ‎H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.14 (1H, d); 7.70 - 7.67 (2H, m); 7.65 (1H, d); 7.39‏ 1 ‎(1H, m); 1.22 ©‏ 4.12 - 4.18 :بل ‎(5H, m); 7.22 - 7.15 (2H, m); 7.10 (1H, d); 5.20 (1H,‏ 7.30- ‎(3H, d); 1.11 (3H, 5); 0.76 - 0.71 (1H, m); 0.65 - 0.60 (1H, m); 0.42 - 0.37 (1H, m); 0.35‏ ‎(1H, m).‏ 0.31 - مثال ‎٠١١‏ ‎N-[(1R,28)-1-(3-fluoro-4-methyl-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-‏ ‎propan-2-yl]-1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide ٠١‏ ‎Chiral‏ 0 ‎HCE‏ ‎H N‏ ‎N‏ ‎F‏
—_ $ ٠ — . ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ ١97 ‏تم التحضير ¢ وفقاً لما هو موصوف في مثال‎
APCI-MS: m/z 476.2 [MH+] 1 H-NMR (500 MHz, DMSO0-d6): § 8.13 (1H, d); 7.70 - 7.67 (2H, m); 7.64 (1H, d); 7.37 - 7.33 3H, m); 7.20 - 7.15 (3H, my); 7.09 - 7.05 (3H, m); 5.21 (1H, d); 4.16 - 4.10 (1H, m); 2.13 (3H, s); 1.19 (3H, d); 1.12 (3H, 5); 0.76 - 0.66 (2H, m); 0.42 - 0.31 (2H, m). e ١2 ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S)-1-(3-fluorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] oxy-propan-2-yl]-1- methyl-cyclopropane-1-carboxamide 0 J Chiral 0 x ‏ل‎ TC N
CL)
F
. ‏بدء التفاعل المناظرة‎ sale ‏باستخدام‎ VAY ‏التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال‎ 5)
APCI-MS: m/z 462.2 [MH+]
TH.NMR (500 MHz, DMSO-d6): 5 8.13 (1H, d); 7.70 - 7.67 (2H, m); 7.65 (1H, d); 7.40 - 7.30 (4H, m); 7.20 (1H, d); 7.19 - 7.12 (2H, m); 7.08 (1H, d); 7.03 (1H, td); 5.25 (1H, d); 4.20 - 4.12 (1H, m); 1.21 (3H, d); 1.12 (3H, d); 0.76 - 0.71 (1H, m); 0.68 - 0.64 (1H,
— ¢ oO — m); 0.41 - 0.37 (1H, m); 0.34 - 0.30 (1H, m). ١١ ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S)-1-(2,5-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]- ‎1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide 0 1 Chiral <7 ‏موك‎ ‎H : | N 0 ZN
F ° . ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ ١97 ‏تم التحضير ¢ وفقاً لما هو موصوف في مثال‎
APCI-MS: m/z 472.2 [MH+]
TH.NMR (500 MHz, DMSO-dé6): 8 8.12 (1H, d); 7.70 - 7.67 (2H, m); 7.65 (1H, d); 7.37 - 7.32 (3H, m); 7.16 (1H, dd); 7.11 (1H, s); 7.02 (1H, d); 6.94 - 6.90 (2H, m); 5.36 (1H, d); 4.19 - 4.12 (1H, m); 2.15 (3H, s); 1.16 (3H, d); 1.13 (3H, ‏:زو‎ 0.81 - 0.75 (2H, m); ٠١ 0.42 - 0.33 (2H, m). 71١6 ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S)-1-(2,4-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]- ‎1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide
.م ‎J Chiral‏ 0 0 ‎x 0 Tw‏ ‎N‏ ] 1 3 تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال ‎١97‏ باستخدام ‎ale‏ بدء التفاعل المناظرة . ‎APCI-MS: m/z 472.2 [MH+]‏ ‎TH.NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.11 (1H, d); 7.70 - 7.62 (3H, m); 7.37 - 7.33 (3H,‏ ‎(1H, m); 2.16 2‏ 4.12 - 4.18 :بل ‎m); 7.17 - 7.14 (2H, m); 6.95 - 6.87 (3H, m); 5.37 (1H,‏ ‎(3H, s); 1.16 - 1.13 (6H, m); 0.82 - 0.77 (2H, m); 0.43 - 0.34 (2H, m).‏ مثال ‎١١7‏ ‎N-[(1R,2S)-1-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-‏ ‎propan-2-yl]-1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide‏ ‎Chiral‏ 0 ‎TCD‏ ‎H = N‏ ‎N‏ ‏0 ‎Oo.‏ ‎F 1.‏ تم التحضير ¢ وفقاً لما هو موصوف في مثال ‎١97‏ باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة . ‎APCI-MS: m/z 492.2 [MH+]‏ و"
- ‏لوي‎ ‎TH.NMR (500 MHz, DMSO-dé6): 5 8.13 (1H, d); 7.71 - 7.67 (2H, m); 7.64 (1H, d); 7.37 - 7.31 BH, m); 7.17 - 7.04 (SH, m); 5.17 (1H, d); 4.16 - 4.09 (1H, m); 3.74 (3H, 5); 1.20 (3H, d); 1.12 (3H, s); 0.76 - 0.65 (2H, m); 0.42 - 0.32 (2H, m). 1١8 ‏مثال‎ ‎N-[(1R,28)-1-(3-chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]-1- © methyl-cyclopropane-1-carboxamide 0 ‏ا‎ Chiral 0 ‏يضلا‎ Ch 2] cl 0
F
. ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ ١97 ‏تم التحضير ¢ وفقاً لما هو موصوف في مثال‎
APCI-MS: m/z 478.2 [MH+] "HNMR (500 MHz, DMSO-d6): 5 8.14 (1H, d); 7.71 - 7.64 (3H, m); 7.40 - 7.25 (7H, Ye m); 7.17 (1H, dd); 7.08 (1H, d); 5.23 (1H, d); 4.18 - 4.10 (1H, m); 1.21 (3H, d); 1.12 (3H, 5); 0.76 - 0.71 (1H, m); 0.68 - 0.63 (1H, m); 0.41 - 0.37 (1H, m); 0.35 - 0.31 (1H, m).
Ya ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S)-1-(4-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -yljoxy- Vo
— $ ٠ A — propan-2-yl]-1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide 0 ‏ااه‎ Chiral 0
XC
T ] N
F ‏ض‎ ‎F ‎. ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ ١47 ‏تم التحضير » وفقاً لما هو موصوف في مثال‎
APCI-MS: m/z 476.2 [MH+]
TH.NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.12 (1H, t); 7.70 - 7.63 (3H, m); 7.39 - 7.30 (4H, © m); 7.15 (1H, dd); 6.99 - 6.95 (2H, m); 6.91 (1H, td); 5.37 (1H, d); 4.22 - 4.15 (1H, m); 1.17 (3H, d); 1.13 (3H, s); 0.80 - 0.73 (2H, m); 0.42 - 0.32 (2H, m).
YY. ‏مثال‎ ‎N-[(IR,2S)-1-(5-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[1 ~(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy- propan-2-yl]-1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide Ye 0 Chiral ‏ص 0 ل‎ 'ّ
F
. ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ VY ‏تم التحضير » وفقاً لما هو موصوف في مثال‎
Yea
- $.9 —
APCI-MS: m/z 476.2 [MH+] 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.13 (1H, d); 7.70 - 7.65 (3H, m); 7.41 (1H, d); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.18 - 7.15 (2H, m); 7.04 (1H, dd); 6.98 (1H, d); 6.93 (1H, td); 5.38 (1H, d); 4.24 - 4.17 (1H, m); 1.18 (3H, d); 1.13 (3H, s); 0.80 - 0.73 (2H, m); 0.43 - 0.32 (2H, m). o 77١ ‏مثال‎ ‎N-[(IR,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl}oxy-1-(4-methoxy-3,5 -dimethyl- phenyl)propan-2-yl]-1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide 0 J Chiral 0 2 TC
LI
_0 2
F
. ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ VY ‏.تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال‎ ٠
APCI-MS: m/z 502.2 [MH+] "HNMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.14 (1H, d); 7.71 - 7.67 (2H, m); 7.65 (1H, d); 7.38 - 7.33 (2H, m); 7.27 (1H, d); 7.17 (1H, dd); 7.05 (1H, d); 7.00 2H, s); 5.14 (1H, d); 4.09 - 4.02 (1H, m); 1.16 (3H, d); 1.12 (3H, s); 0.76 - 0.68 (2H, m); 0.41 0.31 (2H, m).
Yvy ‏مثال‎ ١٠
_ ‏ع‎ \ . —
N-[(1R,2S)-1-(4-chlorophenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl}-1- methyl-cyclopropane-1-carboxamide 0 J Chiral 0
XN) Cw 1 J N
Cl 0
F
. ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ ١97 ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال‎
APCI-MS: m/z 478.2 [MH+] ©
TH-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.12 (1H, d); 7.70 - 7.67 (2H, m); 7.64 (1H, d); 7.39 - 7.33 (7TH, m); 7.16 (1H, dd); 7.06 (1H, d); 5.23 (1H, ‏:ل‎ 4.17 - 4.12 (1H, m); 1.20 (3H, d); 1.11 (3H, s); 0.75 - 0.64 (2H, m); 0.41 - 0.30 (2H, m). 7١ ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S8)-1-(3-chloro-5-fluoro-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan- Ye 2-yl]-1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide 0 Chiral < ‏مخض‎ ‎+4 N 0,7)
F Cl 0
F
‏لاع‎
. ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ VAY ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال‎
APCI-MS: m/z 496.2 [MH+]
TH.NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.15 (1H, d); 7.71 - 7.65 (3H, m); 7.42 (1H, d); 7.37 - 7.34 (2H, m); 7.27 - 7.24 (2H, m); 7.18 (1H, dd); 7.16 - 7.13 (1H, m); 7.12 (1H, d); 5.21 (1H, d); 4.18 - 4.11 (1H, m); 1.24 (3H, d); 1.13 (3H, 9: 0.77 - 0.72 (1H, m); 0.64 - ° 0.59 (1H, m); 0.42 - 0.32 (2H, m).
YYée Jha
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(2,4,5-trimethylphenyl)propan-2- yl]-1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide 0 Chiral ‏مل‎ 8 7 ‏جح‎ ‎ْ ‏ض‎ ‎F ١٠ . ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ ١47 ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال‎
APCI-MS: m/z 486.3 [MH+]
TH-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.11 (1H, s);7.69 (2H, dd);7.64 (1H, d);7.38 - 7.29 (3H, m);7.15 (1H, dd);7.03 (1H, s);6.91 (1H, d);6.89 (1H, s);5.33 (1H, d);4.18 - 4.06 (1H, m);2.08 (3H, 5);2.05 (3H, s);1.22 - 1.12 (6H, m);0.83 - 0.74 (2H, m);0.44 - 0.32 Yo
Year
(2H, m);
Yvo ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methylphenyl)propan-2-yl}-1- ‎methyl-cyclopropane-1-carboxamide 0 J Chiral 0
NYY ‏ا ا‎ > +7 Le ‏يل‎ ‎1 1 N
F I) . ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ VAY ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال‎
APCI-MS: m/z 458.2 [MH+]
TH NMR (499.875 MHz, dmso) 68.12 (1H, t);7.71 - 7.66 (2H, m);7.64 (1H, d);7.38 - 7.29 (3H, m);7.19 - 7.12 (4H, m);7.05 - 7.03 (1H, m);7.03 - 7.00 (1H, m);5.22 (1H, d);4.11 (1H, dt);2.23 (3H, s);1.17 (3H, d);1.12 (3H, s);0.73 (2H, t);0.36 (2H, ddd); Ve 776 ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(4-tert-butylphenyl)propan-2-yl]-1- ‎methyl-cyclopropane-1-carboxamide
0 Chiral
BQ es
H i N
F
. ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ Yay ‏ثم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال‎
APCI-MS: m/z 500.3 [MH+]
TH.NMR (500 MHz, DMSO-d6): 5 8.13 (1H, d); 7.70 - 7.63 (3H, m); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.31 - 7.26 (SH, m); 7.17 (1H, dd); 7.07 (1H, d); 5.24 (1H, d); 4.16 - 4.10 (1H, m); ° 1.19 - 1.16 (12H, m); 1.10 (3H, s).
Yvy ‏مثال‎ ‎N-[(1R,25)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy- 1-(2-methoxyphenyl)propan-2-yl]-1- methyl-cyclopropane-1-carboxamide : Chiral 0 NH who 0 ad N
F 1. . ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ ١47 ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال‎
APCI-MS: m/z 474.2 [MH+]
Year
- VE — "H-NMR (500 MHz, DMSO0-d6): 6 8.12 (1H, d); 7.70 - 7.63 (3H, m); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.26 (1H, dd); 7.22 - 7.18 (1H, m); 7.15 (1H, dd); 7.05 (1H, d); 7.01 - 6.98 (2H, m); 6.84 (1H, 1); 5.50 (1H, d); 4.34 - 4.26 (1H, m); 3.85 (3H, s); 1.14 (3H, d); 1.11 (3H, s); 0.76 - 0.71 (2H, m); 0.41 - 0.31 (2H, m).
YYA ‏مثال‎ ©
N-[(1R,2S)-1-(3,4-difluorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-propan-2-yl}- 2,2-difluoro-propanamide 0 Chiral
AA oA A . 0 Un
N
F
F
F
سخن ‎٠٠١ ( Ethyl 2,2-difluoropropanoate‏ ميكرولتر ) خالي من الماء معاً مع: ‎(1R,28)-1-(3,4-dimethylphenyl)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)propan-2- ٠١‏ ‎amine‏ ‎0A)‏ ملجم ¢ 230+ مليمول ¢ محضر بطريقة مناظرة لمثال 6 أ باستخدام مادة بدء تفاعل مناظرة ىلا ‎٠5٠‏ م لمدة 50 جقيقة ونقى المركب باستخدام ‎HPLC‏ شبه تحضيري .
APCI-MS: m/z 490.1 [MH+]
— ¢ \ ‏اج‎ —
THAMR (500 MHz, DMSO-dé6): 6 8.75 (1H, d); 8.12 (1H, d); 7.68 - 7.62 (3H, m); 7.39 -7.29 (4H, m); 7.22 - 7.12 (3H, m); 5.17 (1H, d); 4.20 - 4.14 (1H, m); 1.47 (3H, t); 1.28 (3H, d). 779 ‏مثال‎ © 2,2-difluoro-N-[(1R,2S)-1-(3-fluoro-4-methyl-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5- ylJoxy-propan-2-yl|propanamide 0 Chiral
AA oa A
CC
F N
F
. ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ YYA ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال‎
APCI-MS: m/z 486.2 [MH+] Ve
TH.NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8 8.74 (1H, d); 8.11 (1H, d); 7.67 - 7.61 (3H, m); 7.36 -7.32 (2H, m); 7.19 - 7.14 (2H, m); 7.10 - 7.04 (3H, m); 5.17 (1H, d); 4.19 - 4.13 (1H, m); 2.10 (3H, s); 1.46 (3H, t); 1.26 (3H, d). 7١ Jha
2,2-difluoro-N-[(1R,285)-1-(3-fluorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- propan-2-yl]propanamide 0 ‏ا‎ Chiral
So N 0 rr ‏0ج‎ 2 N 2 s
F
. ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ YYA ‏تم التحضير ¢ وفقاً لما هو موصوف في مثال‎
APCI-MS: m/z 472.2 [MH+] ©
IHNMR (500 MHz, DMSO-dé6): 6 8.76 (1H, d); 8.11 (1H, d); 7.68 - 7.62 (3H, m); 7.36 - 7.29 (3H, m); 7.21 - 7.10 (4H, m); 7.04 - 7.00 (1H, m); 5.21 (1H, d); 4.21 - 4.15 (1H, m); 1.44 (3H, t); 1.28 (3H, d). 77١ ‏مثال‎ ‎2,2-difluoro-N-[(1R,2S)-1-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5- ٠ ylJoxy-propan-2-yl]propanamide 0 ‏ال‎ Chiral
Foe N 0 To
FH : N
N
F
Oo.
F
Yéan
- ١١7 - . ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ YYA ‏تم التحضير ¢ وفقاً لما هو موصوف في مثال‎
APCI-MS: m/z 502.2 [MH+]
TH.NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.71 (1H, d); 8.12 (1H, d); 7.68 - 7.65 (2H, m); 7.63 (1H, d); 7.36 - 7.32 (2H, m); 7.16 - 7.10 (4H, m); 7.04 (1H, 0: 5.13 (1H, d); 4.18 - 4.12 (1H, m); 1.46 (3H, t); 1.27 (3H, 4d). 8 ١ ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S)-1-(3-chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl}-2,2- ‎difluoro-propanamide ‎0 Chiral
ECD
H N
OT cl 0
F
. ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ YYA ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال‎ ٠
APCI-MS: m/z 488.1 [MH+]
TH.NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.76 (1H, ‏:لل‎ 8.12 (1H, s); 7.68 - 7.63 (3H, m); 7.38 - 7.25 (5H, m); 7.17 (1H, dd); 7.11 (1H, d); 5.19 (1H, d); 4.20 - 4.13 (1H, m); 1.45 (3H,
= ‏ل ل‎ 0: 1.28 (3H, d).
YY ‏مثال‎ ‎2,2-difluoro-N-[(1R,2S)-1-(4-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5- yl]Joxy-propan-2-yl]propanamide 0 Chiral fo AA
N Y \ 7 TT
F 0 N
F
F ‏هه‎ ‎. ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال 778 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎
APCI-MS: m/z 486.2 [MH+] "H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.82 (1H, d); 8.11 (1H, s); 7.68 - 7.62 (3H, m); 7.36 - 7.31 (3H, m); 7.15 - 7.13 (1H, m); 6.98 - 6.88 (3H, m); 5.34 (1H, d); 4.24 - 4.19 (1H, m); 1.50 (3H, 0: 1.25 (3H, d). Ve
YYe ‏مثال‎ ‎2,2-difluoro-N-[(1R,2S)-1-(5-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5- yl]oxy-propan-2-yl]propanamide
0 ‏اا‎ Chiral
TALC
F 2 N
F
. ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ YYA ‏لما هو موصوف في مثال‎ lily ‏تم التحضير ؛‎
APCI-MS: m/z 486.2 [MH+]
THNMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.85 (1H, d); 8.12 (1H, s); 7.68 - 7.63 (3H, m); 6 - 7.32 (2H, m); 7.18 - 7.15 (2H, m); 7.07 - 7.03 (1H, m); 6.99 (1H, d); 6.95 - 6.91 (1H, © m); 5.36 (1H, d); 4.25 - 4.21 (1H, m); 1.50 (3H, t); 1.25 (3H, d).
Yyo ‏مثال‎ ‎2,2-difluoro-N-[(1R,2S)-1-(5-fluoro-2-methoxy-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5- yl]oxy-propan-2-yl]propanamide 0 Chiral ‏المحم اال‎
F_B. 0 N
F 1. . ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ YYA ‏ثم التحضير 6 وفقاً لما هو موصوف في مثال‎ ‏باتع‎
—_ ¢ Y ‏و‎ ‎APCI-MS: m/z 502.2 [MH+]
IH.NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.56 (1H, d); 8.15 (1H, d); 7.71 - 7.65 (3H, m); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.15 (1H, dd); 7.04 - 7.00 (4H, m); 5.50 (1H, d); 4.35 - 4.30 (1H, m); 3.83 (3H, s); 1.52 (3H, t); 1.22 (3H, d).
YY ‏مثال‎ © 2,2-difluoro-N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4-methoxy-3,5- dimethyl-phenyl)propan-2-yl]propanamide 0 ‏ل‎ Chiral
A ‏محم‎ ‏جح‎ HZ N
OK
0
F
. ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ YYA ‏تم التحضير ¢ وفقاً لما هو موصوف في مثال‎
APCI-MS: m/z 512.2 [MH+] ٠١ 1 (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.65 (1H, d); 8.14 (1H, s); 7.71 - 7.67 (2H, m); 7.65 (IH, d); 7.38 - 7.33 (2H, m); 7.17 - 7.14 (1H, m); 7.08 (1H, d); 7.01 (2H, s); 5.11 (1H, d); 4.11 - 4.06 (1H, m); 2.13 (6H, s); 1.46 (3H, ‏ن‎ 1.24 (3H, ‏ب‎ ١ ‏مثال‎
سن لذ ‎N-[(1R,2S)-1-(4-chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]-2,2-‏ ‎difluoro-propanamide‏ ‎Chiral‏ 0 مل ‎A‏ ‏8 ب لم ‎N‏ و 1 ن 2 ‎F‏ ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال 778 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة . ‎APCI-MS: m/z 488.1 [MH+] 2‏ ‎H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.72 (1H, d); 8.13 (1H, d); 7.70 - 7.67 (2H, m); 7.64‏ 1 ‎(1H, d); 7.39 - 7.33 (5H, m); 7.15 (1H, dd); 7.08 (1H, d); 5.21 (1H, d); 4.20 - 4.13 (1H,‏ ‎m); 1.48 3H, 0: 1.28 (3H, d).‏ مثال 78 ‎N-[(1R,2S5)-1-(3-chloro-5-fluoro-phenyl)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-propan- 0٠‏ ‎2-yl]-2,2-difluoro-propanamide‏
0 Chiral
Se N 1 0 ‏م07‎ ‎HZ N
EONS
F cl 0
F
. ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ YYA ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال‎
APCI-MS: m/z 506.1 [MH+] 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): § 8.75 (1H, d); 8.16 (1H, d); 7.71 - 7.65 (3H, m); 7.36 (2H, t); 7.30 - 7.26 (2H, m); 7.19 - 7.14 (3H, m); 5.20 (1H, d); 4.21 - 4.15 (1H, m); 1.50 2 (2H, t); 1.30 (3H, d). 9 ‏مثال‎ ‎2,2-difluoro-N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1-(3- ‎methylphenyl)propan-2-yl]propanamide ‎0 Chiral ‏الي‎ oa
Cr
F N
F ١ . ‏تم التحضير ¢ وفقاً لما هو موصوف في مثال 778 باستخدام مادة بدء التفاعل المناترظ‎
APCI-MS: m/z 468.2 [MH+]
"H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): § 8.69 (1H, d); 8.12 (1H, d); 7.70 - 7.67 (2H, m); 7.64 (1H, d); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.18 - 7.14 (SH, m); 7.06 (1H, d); 7.02 (1H, d); 5.18 (1H, d); 4.17 - 4.12 (1H, m); 2.22 (3H, s); 1.46 (3H, 1); 1.25 (3H, d).
Yio ‏مثال‎ ‎N-[(IR,285)-1-(3,4-dimethylphenyl)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]- © 2-fluoro-2-methyl-propanamide 0 J Chiral 1S 0 +
F H 8 N ( J N
F
. ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ ١47 ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال‎
APCI-MS: m/z 478.2 [MH+] "HNMR (500 MHz, DMSO0-d6): 6 8.09 (1H, s); 7.90 (1H, dd); 7.66 - 7.63 (2H, m); ٠١ 7.61 (1H, d); 7.35 - 7.31 (2H, m); 7.14 (1H, dd); 7.09 (1H, 0: 7.07 - 7.04 (2H, m); 7.01 (1H, d); 5.17 (1H, d); 4.16 - 4.09 (1H, m); 2.10 (3H, s); 2.08 (3H, s); 1.30 (3H, d); 1.20 (3H, d); 1.07 (3H, d). ١١ ‏مثال‎
- ‏ل‎ —
N-[(1R,2S)-1-(3,4-difluorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]- 2-fluoro-2-methyl-propanamide 0 ‏ا‎ Chiral 0
NT ‏ب‎ ‏مخضت‎ ‎N ‎be ‎F ‎F ‎. ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ ١97 ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال‎
APCI-MS: m/z 486.2 [MH+] 2 ‏حيرا‎ (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.11 (1H, d); 8.07 (1H, dd); 7.67 - 7.61 (3H, m); 7.39 - 7.27 (4H, m); 7.23 - 7.19 (1H, m); 7.17 - 7.13 (2H, m); 5.17 (1H, d); 4.21 - 4.13 (1H, m); 1.32 - 1.25 (6H, m); 1.05 (3H, d).
Yey ‏مثال‎ ‎2-fluoro-N-[(1R,2S)-1-(3-fluoro-4-methyl-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5- Ye ylJoxy-propan-2-yl]-2-methyl-propanamide 0 J Chiral 0
N * > ‏ب لمر‎ Tw
N
F
‎Y a —‏ م تم التحضير ¢ وفقاً لما هو موصوف في مثال ‎٠97‏ باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة . ‎APCI-MS: m/z 482.2 [MH+]‏ ‎THNMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.10 (1H, d); 8.01 (1H, dd); 7.67 - 7.60 (3H, m);‏ ‎(2H, m); 7.17 - 7.04 (5H, m); 5.18 (1H, d); 4.18 - 4.13 (1H, m); 2.09 (3H, s);‏ 7.31 - 7.35 ‎(6H, m); 1.05 (3H, d). 5‏ 1.23 - 1.32 مثال ‎٠١‏ ‎2-fluoro-N-[(1R,28)-1-(3-fluorophenyl)-1-[1 ~(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-‏ ‎2-yl]-2-methyl-propanamide‏ ‎J Chiral‏ 0 0 ‎N 8‏ ‎XT‏ ‏5 2 ّ' ‎F‏ ‎٠‏ تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال ‎١47‏ باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة . ‎APCI-MS: m/z 468.2 [MH+]‏ ‎THNMR (500 MHz, DMSO-d6): § 8.11 (1H, s); 8.06 (1H, dd); 7.67 - 7.61 (3H, m);‏ ‎(3H, m); 7.22 - 7.11 (4H, m); 7.00 (1H, td); 5.22 (1H, d); 4.21 - 4.15 (1H,‏ 7.28 - 7.35 ‎m); 1.32 - 1.24 (H, m); 1.32 - 1.24 (6H, m); 1.03 (3H, d).‏
- ‏-71؛‎ ‎Yee ‏مثال‎ ‎N-[(IR,25)-1-(2,5-dimethylphenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-propan-2-yl]- 2-fluoro-2-methyl-propanamide 0 ‏اه‎ Chiral 0 ‏ب "لا لمر‎ 8
F H 8 N 1 ] N
F o . ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ ١97 ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال‎
APCI-MS: m/z 478.2 [MH+]
TH.NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.09 (1H, d); 7.96 (1H, dd); 7.66 - 7.60 (3H, m); 7.35 - 7.31 (2H, m); 7.14 (1H, dd); 7.10 (1H, s); 6.99 - 6.96 (2H, m); 6.89 (1H, d); 5.33 (1H, d); 4.23 - 4.17 (1H, m); 2.12 (3H, s); 1.32 (3H, d); 1.21 (3H, d); 1.08 (3H, d). Vo
Yio ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S)-1-(2,4-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]-
2-fluoro-2-methyl-propanamide 0 ‏ا‎ Chiral 0
N Y \ be 8 Th
F
. ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ YAY ‏ثم التحضير ¢ وفقاً لما هو موصوف في مثال‎
APCI-MS: m/z 478.2 [MH+]
TH.NMR (500 MHz, DMSO-d6): § 8.08 (1H, d); 7.95 (1H, dd); 7.66 - 7.59 (3H, m); 8 7.34 - 7.30 (2H, m); 7.17 - 7.12 (2H, m); 6.95 (1H, d); 6.90 (1H, s); 6.87 (1H, d); 5.35 (1H, d); 4.23 - 4.16 (1H, m); 2.12 (3H, s); 1.32 (3H, d); 1.20 3H, d); 1.10 (3H, d).
Yel Jha 2-fluoro-N-[(1R,28)-1-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-1- [1-(4-fluorophenyl)indazol-5- ylJoxy-propan-2-yl]-2-methyl-propanamide Ye تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال 147 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة . ‎J Chiral‏ 0 ‎Sy 0 +‏ ‎F H 8 N‏ ‎N‏ ‎F‏ ‎Oo.‏ ‎F‏ ‎Yéan‏
- 0 - تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال ‎١97‏ باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة .
APCI-MS: n/z 498.2 [MH+]
THNMR (500 MHz, DMSO-d6): § 8.10 (1H, d); 8.00 (1H, dd); 7.67 - 7.64 (2H, m); 7.61 (1H, d); 7.35 - 7.31 (2H, m); 7.16 - 7.11 (4H, m); 7.02 (1H, t); 5.14 (1H, d); 4.18 - 4.12 (1H, m); 1.30 (3H, d); 1.24 (3H, d); 1.05 (3H, d). e مثال ‎Yev‏ ‎N-[(1R,2S)-1-(3-chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]-2-‏ ‎fluoro-2-methyl-propanamide‏ ‎J Chiral‏ 0 0 8 ; يلل ‎H : N‏ 5 زر ‎aie‏ ‎F‏ ‎٠‏ تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال ‎٠97‏ باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة .
APCI-MS: m/z 484.1 [MH+] "H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.11 (1H, s); 8.07 (1H, dd); 7.67 - 7.61 (3H, m); 7.38 - 7.27 (4H, m); 7.25 - 7.22 (1H, m); 7.16 (1H, dd); 7.11 (1H, d); 5.20 (1H, d); 4.20 - 4.13 (1H, m); 1.32 - 1.25 (6H, m); 1.04 (3H, d).
- ‏-8؟؛‎ ‎YEA ‏مثال‎ ‎2-fluoro-N-[(1R,2S)-1-(4-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5- yl]oxy-propan-2-yl]-2-methyl-propanamide 0 ‏ا‎ Chiral ‏ا لمر‎ © Uo
F 8 N { 1 :
F ‏هت‎ ‎. ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ VAY ‏تم التحضير ¢ وفقاً لما هو موصوف في مثال‎
APCI-MS: m/z 482.2 [MH+]
TH-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.10 (1H, d); 8.03 (1H, dd); 7.67 - 7.61 (3H, m); 7.35 - 7.31 (2H, m); 7.13 (1H, dd); 6.99 (2H, d); 6.95 - 6.86 (2H, m); 5.33 (1H, d); 4.27 - 4.20 (1H, m); 1.31 (3H, d); 1.24 (3H, d); 1.07 (3H, 4d). ٠١ ٠95 ‏مثال‎ ‎2-fluoro-N-[(1R,28)-1-(5-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[ 1 -(4-fluorophenyl)indazol-5- yl]Joxy-propan-2-yl]-2-methyl-propanamide
Yean
A
0 ‏ل‎ Chiral by © 1
F H z N
F
. ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ ١47 ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال‎
APCI-MS: m/z 482.2 [MH+] "HNMR (500 MHz, DMSO-d6): § 8.11 (1H, d); 8.06 (1H, dd); 7.67 - 7.62 (3H, m); 7.35 - 7.31 (2H, m); 7.17 - 7.11 (2H, m); 7.05 (1H, dd); 7.00 (1H, d); 6.90 (1H, td); 5.34 ° (1H, d); 4.27 - 4.22 (1H, m); 1.32 (3H, d); 1.24 (3H, d); 1.07 (3H, d); 1.07 (3H, d).
Yo. ‏مثال‎ ‎2-fluoro-N-[(1R,2S)-1-(5 -fluoro-2-methoxy-phenyl)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5- ylloxy-propan-2-yl]-2-methyl-propanamide 0 Chiral 0 ل لمر ‎N : Tx‏
F = / ‎N‏ 2 م ‏ل { ‎F‏ ‎F \‏ تم التحضير » وفقاً لما هو موصوف في مثال ‎١47‏ باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة .
- ١ -
APCI-MS: m/z 498.2 [MH+]
TH.NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.12 (1H, s); 7.74 (1H, dd); 7.68 - 7.62 (3H, m); 7.35 - 7.32 (2H, m); 7.14 (1H, dd); 7.03 - 6.98 (4H, m); 5.48 (1H, d); 4.33 - 4.27 (1H, m); 1.32 (3H, d); 1.20 (3H, d); 1.08 (3H, d).
Yoy ‏مثال‎ ©
N-[(1R,2S)-1-(3,4-difluorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl Joxy-propan-2-yl]- 3-hydroxy-2,2-dimethyl-propanamide 0 Chiral
CCE
H | N
OH N
F
F
. ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ ١97 ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال‎
APCI-MS: m/z 498.2 [MH+] ٠١
TH.NMR (500 MHz, DMSO-d6): 5 8.11 (1H, s); 7.67 - 7.61 (3H, m); 7.50 (1H, d); 7.39 - 7.27 (4H, m); 7.22 - 7.18 (1H, m); 7.16 (1H, dd); 7.13 (1H, d); 5.22 (1H, d); 4.21 - 4.13 (1H, m); 3.19 (2H, dd); 1.16 (3H, d); 0.84 (3H, s); 0.79 (3H, s).
YoY ‏مثال‎
N-[(1R,2S)-1-(3-fluoro-4-methyl-phenyl)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy- propan-2-yl]-3-hydroxy-2,2-dimethyl-propanamide 0 Chiral
Xen
H N
OH N
F
. ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ ١57 ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال‎
APCI-MS: m/z 494.2 [MH+] oe
TH.NMR (500 MHz, DMSO0-d6): 6 8.09 (1H, s); 7.67 - 7.60 (3H, m); 7.51 (1H, d); 7.35 - 7.31 (2H, m); 7.19 - 7.14 (2H, m); 7.10 - 7.04 (3H, m); 5.23 (1H, d); 4.19 - 4.12 (IH, m); 3.21 (2H, q); 2.10 (3H, s); 1.12 (3H, d); 0.83 (6H, d).
Yov ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S)-1-(3-fluorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -yl]oxy-propan-2-yl]-3- Yo hydroxy-2,2-dimethyl-propanamide 0 ‏ل‎ Chiral
H N
F
‏اا‎
ممم تم التحضير ¢ وفقاً لما هو موصوف في مثال ‎VAY‏ باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة . ‎APCI-MS: m/z 480.2 [MH+]‏ ‎TH-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.10 (1H, s); 7.67 - 7.61 (3H, m); 7.53 (1H, d); 7.35‏ ‎(3H, m); 7.22 - 7.10 (4H, m); 7.01 (1H, td); 5.27 (1H, d); 4.22 - 4.15 (1H, m);‏ 7.29 - ‎(2H, dd); 1.14 (3H, d); 0.84 (3H, s); 0.79 (3H, s). ©‏ 3.19 مثال ‎Yo¢‏ ‎N-[(1R,2S)-1-(2,5-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]-‏ ‎3-hydroxy-2,2-dimethyl-propanamide‏ ‎Chiral‏ 0 ‎Jo N‏ ‎H Tw‏ ‎OH TL N‏ ‎F‏ ‎٠‏ تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال ‎١97‏ باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة . ‎APCI-MS: m/z 490.2 [MH+]‏ ‎TH.NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.09 (1H, d); 7.68 - 7.61 (3H, m); 7.56 (1H, d); 7.35‏ ‎(2H, m); 7.15 (1H, dd); 7.09 (1H, s); 7.02 (1H, d); 6.95 (1H, d); 6.91 (1H, d); 5.37‏ 7.32 - ‎(1H, d); 4.18 - 4.12 (1H, m); 3.23 (2H, dd); 2.13 (3H, s); 1.10 (3H, d); 0.85 (6H, d).‏
A
Yoo ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S)-1-(3-chlorophenyl)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylJoxy-propan-2-yl]-3- hydroxy-2,2-dimethyl-propanamide 0 Chiral
XN
H N
"JOT cl 0 3 . ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ VAY ‏لما هو موصوف في مثال‎ Gy ¢ ‏ثم التحضير‎ 8
APCI-MS: m/z 496.2 [MH+] "H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): § 8.10 (1H, d); 7.67 - 7.61 (3H, m); 7.52 (1H, d); 7.37 - 7.28 (4H, m); 7.24 (1H, dt); 7.17 (1H, dd); 7.10 (1H, d); 5.25 (1H, d); 4.20 - 4.13 (1H, m); 3.19 (2H, dd); 1.14 (3H, d); 0.84 (3H, s); 0.78 (3H, s).
You ‏مثال‎ ٠
N-[(1R,2S)-1 -(4-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- propan-2-yl]-3-hydroxy-2,2 -dimethyl-propanamide
0 Chiral ‏مل‎ ً
OH ‏لح‎ N
F
F
. ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ ١97 ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال‎
APCI-MS: m/z 494.2 [MH+]
TH.NMR (500 MHz, DMSO-d6): 5 8.09 (1H, s); 7.67 - 7.63 (2H, m); 7.61 (1H, d); 7.57 (1H, d); 7.35 - 7.29 (3H, m); 7.14 (1H, dd); 6.98 - 6.95 (2H, m); 6.89 (1H, td); 5.38 (1H, © d); 4.19 - 4.14 (1H, m); 3.22 (2H, dd); 1.12 (3H, d); 0.83 (6H, d).
Yov ‏مثال‎ ‎N-[(1R,28)-1-(3,4-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] oXxy-propan-2-yl]- 2-methoxy-acetamide 0 ‏ل‎ Chiral
CCC
0 1 N
F ١ yea
- ال -— تم التحضير ¢ وفقاً لما هو موصوف في مثال ‎١97‏ باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة .
APCI-MS: m/z 462.2 [MH+] 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.11 (1H, d); 7.70 - 7.62 (3H, m); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.16 (1H, dd); 7.12 (2H, s); 7.07 - 7.03 (3H, m); 5.26 (1H, d); 4.20 - 4.13 (1H, m); 3.15 (3H, d); 2.14 (3H, s); 2.12 (3H, s); 1.14 (3H, d). © مثال ‎YoA‏ ‎N-[(1R,2S)-1-(3,4-difluorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]Joxy-propan-2-yl]-‏ ‎2-methoxy-acetamide‏ ‎J Chiral‏ 0 00 ‎N‏ 3 0 ‎F‏ ‎F‏ ‎F‏ ‎٠‏ تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال ‎١97‏ باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة .
APCI-MS: m/z 470.2 [MH+] lH.NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.13 (1H, d); 7.79 (1H, d); 7.70 - 7.67 (2H, m); 7.65 (1H, d); 7.41 - 7.32 (4H, m); 7.23 - 7.20 (1H, m); 7.17 (1H, dd); 7.12 (1H, d); 5.28 (1H, d); 4.24 - 4.17 (1H, m); 3.69 (2H, d); 3.15 (3H, s); 1.20 (3H, d).
-— اف ٠59 ‏مثال‎ ‎N-[(1R,28)-1-(3-fluoro-4-methyl-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy- ‎propan-2-yl]-2-methoxy-acetamide 0 J Chiral
A NYO Tr o H #2 N ‏و‎ > N )
YO =
F
. ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ ١97 ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال‎ ©
APCI-MS: m/z 466.2 [MH+] "H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.12 (1H, d); 7.76 (1H, d); 7.70 - 7.67 (2H, m); 7.64 (1H, d); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.22 - 7.15 (2H, m); 7.11 - 7.07 (3H, m); 5.29 (1H, d); 4.23 - 4.16 (1H, m); 3.70 (2H, d); 3.15 (3H, s); 2.12 (3H, 5); 1.17 (3H, d).
Ye ‏مثال‎ ٠
N-[(1R,25)-1-(2,5-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]- 2-methoxy-acetamide
#0 - ‎Chiral‏ ل 0 ‎CTD)‏ ‎F‏ ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال 147 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة .
APCI-MS: m/z 462.2 [MH+] "H-NMR (500 MHz, DMSO0-d6): 5 8.11 (1H, d); 7.76 (1H, d); 7.70 - 7.64 (3H, m); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.16 (1H, dd); 7.09 (2H, s); 7.04 (1H, d); 6.94 - 6.92 (2H, m); 5.41 (14, © d); 4.21 - 4.17 (1H, m); 3.74 (1H, d); 3.66 (2H, d); 3.15 (3H, 5); 2.14 3H, 5); 1.15 (3H, d).
YY ‏مثال‎ ‎N-[(IR,28)-1-(2,4-dimethylphenyl)-1- [1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] oXy-propan-2-yl]- 2-methoxy-acetamide Ye
A 1 Chiral 0
N Y >
SEY
F
. ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ ١147 ‏لما هو موصوف في مثال‎ iy ريضحتلا ‏تم‎ ‎APCI-MS: m/z 462.2 [MH+] : ‏و"‎
- tre -
TH.NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.10 (1H, d); 7.77 (1H, d); 7.69 - 7.66 (2H, m); 7.64 (1H, d); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.16 - 7.13 (2H, m); 6.97 (1H, s); 6.92 (1H, d); 6.89 (1H, d); 5.42 (1H, d); 4.21 - 4.17 (1H, m); 3.76 - 3.66 (2H, m); 3.16 (3H, s); 2.16 (3H, s); 1.14 (3H, d). iy ‏مثال‎ ©
N-[(1R,28)-1-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yloxy- propan-2-yl]-2-methoxy-acetamide 0 ‏ا‎ Chiral
YC
0 3 N
A
Oo.
F
. ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ ٠47 ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال‎
APCI-MS: m/z 482.2 [MH+] Ye ‏حير‎ (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.13 (1H, d); 7.73 (1H, d); 7.70 - 7.67 (2H, m); 7.64 (1H, d); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.18 - 7.05 (5H, m); 5.24 (1H, ‏:له‎ 4.22 - 4.15 (1H, m); 3.74 (3H, 5); 3.70 (2H, d); 3.15 (3H, 5); 1.18 (3H, d). 77 ‏مثال‎ ‎N-[(IR,2S)-1-(3-fluorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] oxy-propan-2-yl]-2- Ye
.م64 - ‎methoxy-acetamide‏ ‎Chiral‏ ل 0 ‎A : ROS‏ ‎H N‏ ‎CQ 5‏ ‎F‏ ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال ‎١47‏ باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة .
APCI-MS: m/z 452.2 [MH+]
H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): § 8.13 (1H, d); 7.79 (1H, d); 7.70 - 7.64 3H, m); 7.37 © - 7.32 (2H, m); 7.22 (2H, d); 7.19 - 7.14 (2H, m); 7.10 (1H, d); 7.04 (1H, td); 5.33 (1H, d); 4.25 - 4.18 (1H, m); 3.70 (1H, d); 3.14 (3H, s); 1.19 (3H, d). مثال 74 ‎2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1 -(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-‏ ‎5-ylJoxy-propan-2-yl]acetamide Ye‏ ‎Chiral‏ 0 ‎fF Lo‏ ‎Teron‏ ‎F 3 N‏ ‎F‏ ‎OL‏ ‎F‏ ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال 1 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة .
APCI-MS: m/z 506.1 [MH+]
THNMR (500 MHz, DMSO-d6): 8 9.48 (1H, d); 8.14 (1H, d); 7.70 - 7.63 (3H, m); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.18 - 7.06 (SH, m); 5.17 (1H, d); 4.22 - 4.16 (1H, m); 3.74 (3H, s); 1.30 (3H, d). © مثال ‎Yio‏ ‎N-[(1R,25)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(4-methoxy-2-methyl-‏ ‎phenyl)propan-2-yl]-1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide‏ ‎Chiral‏ ل 0 0 ‎Cw‏ 2 ‎N‏ © ~ 0_ ‎F‏ ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال ‎VAY‏ باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة .
APCI-MS: m/z 488.2 [MH +] ٠١ 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.14 (1H, d); 7.70 - 7.66 (2H, m); 7.62 (1H, d); 7.37 - 7.32 (3H, m); 7.24 (1H, d); 7.09 (1H, dd); 7.04 (1H, d); 6.71 - 6.68 (2H, m); 5.47 (1H, d); 4.32 - 4.25 (1H, m); 1.18 (3H, 5); 0.95 (3H, d); 0.91 - 0.81 (2H, m); 0.47 - 0.40 (2H, m).
Y11 ‏مثال‎ Vo
N-[(IR,25)-1-(2,5-dimethylphenyl)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2 -yl]- 2,2-difluoro-propanamide 0 Chiral hoa A
FH: NY . ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ YYA ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال‎
APCI-MS: m/z 482.2 [MH+] °
THNMR (500 MHz, DMSO-d6): 8 8.79 (1H, d); 8.10 (1H, d); 7.68 - 7.62 (3H, m); 7.34 (2H, dd); 7.15 (1H, dd); 7.10 (1H, s); 7.01 (1H, d); 6.95 - 6.90 (2H, m); 5.34 (1H, d); 4.21 - 4.16 (1H, m); 2.13 (3H, s); 1.49 (3H, t); 1.23 (3H, 4d).
Yiv ‏مثال‎ ‎N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylJoxy-1-(2,4,5-trimethylphenyl)propan-2- Ve yl11-2,2-dimethyl-propanamide 0 Chiral
N ~ ©
F
. ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ A ‏تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال‎
- ‏م44‎ -
APCI-MS: m/z 488.2 [MH+]
THNMR (500 MHz, DMSO-d6): § 8.12 (1H, d); 7.70 - 7.67 (2H, m); 7.64 (1H, d); 7.37 - 7.33 (4H, m); 7.15 (1H, dd); 7.04 (1H, s); 6.91 (1H, d); 6.89 (1H, s); 5.34 (1H, d); 4.13 - 4.09 (1H, m); 2.08 (3H, s); 2.06 (3H, s); 1.14 (3H, d); 0.93 (9H, s).
YA ‏مثال‎ ©
N-[(1R,2S)-1-(5-fluoro-2-methoxy-pheny!)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- propan-2-yl]-1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide 0 : Chiral
N 0 \
Ty 0 N
F ( ‏ل‎ ‎3 ‎. ‏باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة‎ ٠97 ‏لما هو موصوف في مثال‎ ly ‏تم التحضير ؛‎
APCI-MS: m/z 492.2 [MH+] IK
THNMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.14 (1H, s); 7.70 - 7.64 (3H, m); 7.35 (2H, dd); 7.17 - 7.12 (2H, m); 7.03 - 6.99 (4H, m); 5.47 (1H, d); 4.34 - 4.28 (1H, m); 3.84 (3H, s); 1.17 (3H, d); 1.11 (3H, 5); 0.76 - 0.67 (2H, m); 0.41 - 0.30 (2H, m). 795 ‏مثال‎
N-[[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- yl]carbamoylmethyl]acetamide — N Chiral ‏)ا‎ p 2 ' 9 ‏م‎ ‎NH ‎H,C NY 0 .0
H,C ‏ب‎ N Chiral ‏أ‎ ‎N ‎& ‏بلا‎ ‎9 ‎0 ‏يا ما‎
A NH
67 ‏ا‎ ‎0 0
H,C : ‏اذيب‎ ‎(1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2-amine © ( ‏مليمول‎ ..©١ + ‏ملجم‎ 8. ) N-acetylglycine ‏و‎ ( ١ ) ( ‏ملجم + )0 مليمول‎ ١١ j 1 ) : ‏جاف )¥ مل ) . اتبع ذلك اضافة‎ DMF ‏في‎ ‏ملجم ؛‎ 1١١ ( O-benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyl-uronium hexafluorophosphate ‏مليمول ) . حرك‎ ٠.57 ly Ka YY ) N.N-diisopropylethylamine ‏مليمول ) وإضافة‎ +201 ‏واجرى تتقية‎ MeCN/H20 ‏التفاعل في درجة حرارة الغرفة خلال ليلة وخفف الخليط الخام باستخدام‎ ٠ . ) 7 34 ( pale You ‏تحضيري . وكان وزن المنتج‎ HPLC ‏للمنتج على‎
— $ $ So —
APCI-MS: m/z 491.1 [MH] 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d) 5 8.17 (s, 1 H), 8.02 (m, 2H), 7.77 - 7.67 (m, 3H), 7.40 (t, = 8.5 Hz, 2H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 7.11 - 7.08 (m, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 2H), 6.83 (dd, 1 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.32 (d, J=4.1 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.69 (dd,
J=16.7,5.9 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 16.7, 5.6 Hz, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.14 (d, J =7.3 Hz, © 3H). 77١ ‏مثال‎ ‎2-(carbamoylamino)-N-[(1R,2 S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylJoxy-1-(3- methoxyphenyl)propan-2-ylJacetamide =N Chiral
N oy ‏بلا‎ ‎9 ‎Lh ‎NH ‎H,N 6 ‏جيم‎ 1 : ‏ثم تحضير مركب المثال وفقاً لما تم وصفه في مثال 1764 من‎
Prepared as described in Example 269 from (1R,2S)-1 ~(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5- yloxy)-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2-amine ‏مليمول ) ناكو‎ ٠.٠ ‏ملجم‎ ٠١ ( hydantoic acid ‏ملي مول ) و‎ v0) ‏ملجم‎ You +1 ) ٠ )7 48 ( ‏ملجم‎ 77٠١ ‏_الانتاج بوزن‎ ٠
APCI-MS: m/z 492.1 [MH] "H-NMR (400 MHz, DMSO-dq) ‏ة‎ 8.16 (s, 1H), 8.02 (d,J=17.7Hz, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 3H), 7.40 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 7.11 - 7.07 (m, 1H), 6.97 - 6.93 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 7.9, 2.4 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.31 (d, J =4.4 Hz, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.62 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.51 (d,J = 18.6 Hz, 1H), 1.13 (d, 2 1-7.5 Hz, 3H).
VY ‏مثال‎ ‎3-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- ‎yllimidazolidine-2,4-dione =N Chiral
N
F
0 ‏نب6.‎ ‎0 ‏ص‎ pe
H H,C ‏أ‎ ‏اذيب‎ ‎2-(carbamoylamino)-N-[(1R,2S)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3- methoxyphenyl)propan-2-yl]acetamide م١٠7١ ‏؟ مل ) وسخن التفاعل في‎ ( acetic acid ‏مليمول ) يذ‎ ٠. ‏ملجم‎ ١72١ YY. ‏تحضيري‎ HPLC ‏ساعة واجرى تبخير للمركب 110/6 و نقى الناتج بواسطة‎ ٠١ ‏مع التحريك لمدة‎ Vo
Yéan
- ‏-ا6‎ ‎. ) 7 7١7 ( ‏ملجم‎ 7١7 ‏وكان الانتاج بوزن‎
APCI-MS: m/z 475.1 [MH] "H-NMR (400 MHz, DMSO-d) 6 8.18 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.67 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 3H), 6.95 - 6.90 (m, 2H), 6.81 (dd,
J=8.3,2.6 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (dd, J = © 26.0, 17.7 Hz, 2H), 1.59 (t, J = 3.7 Hz, 3H).
YVY ‏مثال‎ ‎5-bromo-N-[(1R,25)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- ‎yl]thiophene-2-carboxamide —N Chiral \
N
& ‏بل‎ ‎9 ‎H,C. A 7
Br 0 0
H,C ١ : ‏ثم التحضير وفقا لما هو موصوف في مثال 3414 من‎ (IR,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- amine ¢ ‏ملجم‎ 4.4 ( S-bromothiophene-2-carboxylic acid ‏مليمول ) و‎ ٠. ‏ملجم‎ Veo 1 )
Yea
- LEA — . ( J A ) ‏مليمول ( وكان لانتاج بوزن .1 ملجم‎ ٠.١١
APCI-MS: m/z 580.1/ 582.1 [MH"] "H-NMR (400 MHz, DMSO-d¢) 6 8.63 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 3H), 7.63 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.39 (t,J = 9.2 Hz, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 3H), 7.11 (s, 1H), 7.00 - 6.96 (m, 2H), 6.82 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.30 2 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
YVY ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-5- ‎methylsulfonyl-thiophene-2-carboxamide ‎N Chiral‏ ب \ ‎N‏ ‏برا 2 9 ‎H,C 7‏ 3 \ / 7 ‎S NH‏ اد 0 0 0 ‎H,C ٠‏ ثم التحضير وفقا لما هو موصوف في مثال 9449 من : ‎(1R,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)- 1H-indazol-5-yloxy)- 1-(3-methoxyphenyl)propan-2-‏ ‎amine‏ ‎٠ iu )‏ ملجم ¢ ‎VA‏ + مليمول ( و ‎5-(methylsulfonyl)thiophene-2-carboxylic acid‏
- £84 — ٠ ) 7 48 ( ‏مليمول ) وكان الانتاج بوزن 97 ملجم‎ ١.7١ ‏ملجم ؛‎ 7 )
APCI-MS: m/z 580.1 [MH] "H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 8.92 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.86 (d,J=4.9
Hz, 1H), 7.78 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 3H), 7.39 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.12 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 2H), 6.82 (dd, J=8.2,2.4 Hz, 2 1H), 5.40 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 5 (s, 3H), 1.32(d,J=6.8
Hz, 3H). ١97 Jha
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylloxy-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2-yl]-5- methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide ٠١ =N Chiral
N
F
0 ‏م1.06‎ ‎N 3 ne LI ‏رآ‎ ‎0 0
H.C : ‏لتحضير وفقا لما هو موصوف في مثال 918 من‎ aa ‏ثم‎ ‎(1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)- 1 H-indazol-5 -yloxy)-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2- ٠١ ) 5-methylthiazole-2-carboxylic acid ‏مليمول ) و‎ «VA ‏ملجم‎ ٠٠ 1 )amine ٠.) 7 76 ( ‏ملجم‎ 7١ ‏مليمول ) وكان الانتاج بوزن‎ 071١ ‏ملجم ؛‎ Vo ‏اا‎
_ ‏وج ع‎ —
APCI-MS: m/z 517.2 [MH] "H-NMR (400 MHz, DMSO-d) 88.59 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.39 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.24 - 7.20 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.79 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 3H). ©
Yvo ‏مثال‎ ‎4-cyano-N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3- ‎methoxyphenyl)propan-2-ylJthiophene-2-carboxamide ‎—N Chiral ‏أ‎ ‎N ‎F ‎N ‎W 0
H,C_~ 7 8 NH 0 0
H,C : ‏.تتم التحضير وفقا لما هو موصوف في مثال 119 من‎ (IR,25)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- amine 4-cyanothiophene-2-carboxylic acid ‏مليمول ( و‎ +. VA ¢ ‏ملجم‎ ٠٠ i 1 ) ) .17 ملجم ‎YY‏ مليمول ( وكان | لانتاج بوزن ١لا‏ ملجم ) ‎LAY‏ ( .
Year
‎o \ —‏ ب ‎APCI-MS: m/z 527.2 [MH]‏ ‎'H-NMR (400 MHz, DMSO-ds) 6 8.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.90 (d, J =5.0‏ ‎Hz, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 3H), 7.52 (d, J =4.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28 -‏ ‎(m, 2H), 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 6.82 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz,‏ 7.22 ‎1H), 5.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H). °‏ مثال ‎YVT‏ ‎5-bromo-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-‏ ‎methoxyphenyl)propan-2-yl]furan-2-carboxamide‏ ‎N Chiral‏ — \ ‎N‏ ‎F‏ ‏0 ‏م6 ‎Br /‏ 0 0 ‎H,C‏ ‎٠١‏ ثم ‎all‏ < لتحضير وفقا لما هو موصوف في مثال 4 من : ‎(1R,25)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2-‏ ‎amine‏ ‎Ve 1 )‏ ملجم ؛ ‎«VA‏ مليمول ) و ‎5-bromofuran-2-carboxylic acid‏ ) 41.0 ملجم ¢ ‎07١‏ مليمول ) وكان الانتاج بوزن 17 ملجم ( 0 7 ) .
- soy —
APCI-MS: m/z 564.1/ 566.1 [MH] "H-NMR (400 MHz, DMSO-d) 6 8.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 3H), 7.39 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.12 - 7.10 (m, 2H), 7.00 - 6.97 (m, 2H), 6.81 (dd, J =8.3,2.4 Hz, 1H), 6.72 (d, ] = 3.5 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.30 (d,J = 7.1 Hz, 3H). e 777 ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2-yl]-5- methyl-1,3,4-oxadiazole-2-carboxamide > Chiral ° H,C 0 oY
N
Eta
HC N " F
H,C-0 ٠١٠9 ¢ ‏ملجم‎ YY. A) Potassium 5-methyl-[1,3,4]oxadiazole-2-carboxylate ‏تم خلط‎ ٠ . ‏ميكرولتر ) . تشكل ملاط وبرد الخليط الى صفر م م‎ 05 ) acetonitrile ‏مليمول) مع‎ ‏مليمول ) وحرك التفاعل لمدة ساعة في‎ ١.١١7 ‏ميكرولتر ؛‎ 4 ) oxalyl chloride ‏واضيف‎ ‎: ‏صفر - 0 نم . اذيب‎ (1R,285)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1 H-indazol-5-yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- amine Vo
— $ oy —
N,N-diisopropylethylamine ‏جاف . واضيف‎ THF ‏مليمول ( ية‎ ٠.07 ¢ ‏ملجم‎ Yo ‏؛‎ i= ) . ) ‏مليمول‎ ١.748 ‏ميكرولتر ؛‎ 15.76 ( ‏على‎ acid chloride slurry ‏الى صفر م م ويضاف ملاط كلوريد الحمضي‎ THF ‏يبرد محلول‎ ‏يحرك التفاعل في صفر - © م . بعد 1.0 ساعة وصب‎ . amine ‏شكل قطرات الى محلول‎ ‏يرج الخليط وتجمع الطبقة‎ ٠. ‏مخففة حوالي م‎ ammonia ys EtOAc ‏التفاعل الى خليط من‎ © ‏تجفف الطبقات العضوية المتجمعة فوق‎ EtOAc ‏العضوية ويغسل طور الماء مرتين باستخدام‎ ١١ ‏تحضيري . وكان الانتاج بوزن‎ HPLC ‏ينقى المنتج الخام باستخدام‎ . sodium sulphate . )7 57 ( a
APCI-MS: m/z 502.2 111[ "H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) 8 9.27 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.75 - 7.68 Ye (m, 3H), 7.39 (t, ] = 8.4 Hz, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.12 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.02 - 6.99 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.35 (d, J = 7.7 Hz, 3H).
YVA ‏مثال‎ ‎N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]- Yo 1H-imidazole-4-carboxamide
— $ 0 $ —_ =N Chiral
N
F
9 1 : ‏6و‎ ‎8 ‏را مل‎ 0 0
H,C : ‏ثم التحضير وفقا لما هو موصوف في مثال 4 من‎ (1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- amine ¢ pala ١7 ( 1H-imidazole-4-carboxylic acid ‏مليمول ( و‎ +. VF « ‏ملجم‎ ٠ + ‏أ‎ ) ٠ . ( 7 913 ) ‏ملجم‎ YA ‏دا.. مليمول ( وكان الانتاج بوزن‎
APCI-MS: m/z 486.3 ]1111[ "H-NMR (400 MHz, DMSO-d¢) & 8.16 (s, OH), 7.75 - 7.68 (m, 3H), 7.39 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.12 (d, 12 2.3 Hz, 1H), 7.01 - 6.98 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 8.3,2.4 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 1.28 (d,J=7.8 Yo
Hz, 3H).
Yva Jha
N-[(IR,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-
— ‏مم ع‎ — 1H-pyrazole-3-carboxamide —N Chiral \
N
F
0
H,C A ~' 3
HN
‏م‎ NH 0 0
H,C : ‏ثم التحضير وفقا لما هو موصوف في مثال 93 من‎ (1R,25)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- amine ° ٠٠ مجلم‎ VV )1H-pyrazole-3-carboxylic acid ‏مليمول ( و‎ 2١7 ¢ ‏أ 6 ملجم‎ ) 0 Joy. ) ‏ملجم‎ YY ‏مليمول ) وكان الانتاج بوزن‎
APCI-MS: m/z 486.2 [MH] "H-NMR (400 MHz, DMSO-ds) 8.16 (s, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.39 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.12 (d, J =2.8 Hz, 1H), 7.02 - 6.99 (m, 1H), 6.81 (dd, J = ٠١ 8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.28 (d, 1-9
Hz, 3H).
YA. ‏مثال‎
_ $ o 1 —_
N-[(1R,28S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylloxy-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2-yl]1,2- oxazole-3-carboxamide —N Chiral \
N
F
9 ‏محبلب6‎ ‎0 ‏ب‎ ‎H,C ‎: ‏ثم التحضير وفقا لما هو موصوف في مثال 9189 من‎ (1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5 -yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- ° amine ٠١٠٠ ¢ anal ١١ ) isoxazole-3-carboxylic acid ‏ملجم .. مليمول ) و‎ ٠ + 1 ) (709) ‏ملجم‎ ١7 ‏مليمول ) وكان الانتاج بوزن‎
APCI-MS: m/z 487.2 [MH] "H-NMR (400 MHz, DMSO-d) § 9.04 (s, 1 H), 8.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.17 (s, 1 H), Ye 7.75 - 7.68 (m, 3H), 7.39 (t, J =9.0 Hz, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.11 (d, 1-3 Hz, 1H), 7.02 - 6.99 (m, 2H), 6.82 - 6.79 (m, 2H), 5.38(d,1=6.4 Hz, 1 H), 4.39 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
— $ 0 7 —
YAY ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]- ‎1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide —N Chiral \
N
F
0
H z
J - NaC “>
N Ne NH 0 0 ‏نام‎ © ثم تحضير المركب المثال بعاليه وفقا لما هو موصوف في مثال 719 من : ‎(1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)- 1 H-indazol-5-yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-‏ ‎amine‏ ‏أ +0 ملجم ء ‎١.٠7‏ مليمول ) و ‎١7 ( 1H-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid‏ ملجم ؛ ٠.؛‏ مليمول ) وكان الانتاج بوزن ‎YY‏ ملجم ‎(TY)‏
APCI-MS: m/z 487.2 ]1111[ Ye "H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) § 8.17 (s, OH), 7.75 - 7.68 (m, 3H), 7.39 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.12 (d, 1 3.2 Hz, 1H), 7.03 - 6.99 (m, 2H), 6.79 (dd, J = 8.4,2.4 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 1.32 (d, J =7.2
Hz, 3H).
Yedn
‎A —‏ 5 $ م_ ‎YAY ‏مثال‎ ‎N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-5- ‎methyl-1H-pyrazole-3-carboxamide ‎— N Chiral
N
F
0 ‏بعال ل‎
H,C AR NH 0 0
H,C : ‏ثم تحضير المركب المثال بعاليه وفقا لما هو موصوف في مثال 17115 من‎ 2 (1R,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- amine 14) S-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid ‏مليمول ( وى‎ +.)V « ‏أ + ملجم‎ ) . ( / 2 9 ‏ملجم‎ Y¢ ‏لانتاج بوزن‎ J ‏مليمول ( وكان‎ Yo ‏ملجم‎ ‎APCI-MS: m/z 500.2 [MH] Yo "H-NMR (400 MHz, DMSO-ds) 6 8.16 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 3H), 7.39 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.01 - 6.98 (m, 2H), 6.81 (dd, J =8.2,2.3 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.26 (d, J = 7.2 Hz, 3H). ‏اص‎
— ‏م ع‎ 8 —
YAY ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2-yl]-1- methyl-imidazole-4-carboxamide =N Chiral
N
FE
©
OA
H,C~ “AN NH 0 ‏مجم‎ 2 ثم تحضير المركب المثال بعاليه وفقا لما هو موصوف في مثال 135 من : ‎(IR,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1 H-indazol-5-yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-‏ ‎amine‏ 1-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid ) ‏مليمول‎ «VY ‏ملجم‎ 0 + in ) ( 19 ملجم + ‎١.١‏ مليمول ) وكان الانتاج بوزن ‎Yo‏ ملجم ( ‎١‏ / ( -
APCI-MS: m/z 500.2 [MH] Ye "H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 88.16 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 3H), 7.39 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.12 (d, J =2.3 Hz, 1H), 7.01 - 6.98 (m, 2H), 6.82 (dd, 1 8.2, 2.1 Hz, 1H), 5.45 (d, J =4.9 Hz, 1 H), 4.39 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 1.26 (d, J = 7.2 Hz, 3H). ‏اا‎
1784 ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S5)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-5- ‎methyl-1,2-oxazole-4-carboxamide —N Chiral \
N
F
0 ‏ملب6.‎ ‏ما‎ 0
N—-O : ‏تم تحضير المركب المثال بعاليه وفقا لما هو موصوف في مثال 711 من‎ © (1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- amine ¢ ‏ملجم‎ ١9 ( 5-methylisoxazole-4-carboxylic acid ‏مليمول ) و‎ +. VF « ‏ملجم‎ 0 = ) (707) ‏ملجم‎ YU ‏مليمول ) وكان الانتاج بوزن‎ ..١
APCI-MS: m/z 501.2 [MH] Ye "H-NMR (400 MHz, 101150-00 6 8.31 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 3H), 7.40 (t, J 2 8.7 Hz, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.00 - 6.98 (m, 2H), 6.82 (dd, J =8.2,2.4 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.17 yea
- 5:11 - (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
YAo ‏مثال‎ ‎N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2-yl]-1- methyl-triazole-4-carboxamide —N Chiral \
N
F
0 _HC_ A
N= NI
HC "A NH 0 0 :
H,C ° : ‏من‎ YY ‏تم تحضير المركب المثال بعاليه وفقا لما هو موصوف في مثال‎ (1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1 -(3-methoxyphenyl)propan-2- amine
V4) I-methyl-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid ‏مليمول ) و‎ ٠ ‏ملجم‎ + i ) . ) 7 19( ‏مليمول ) وكان الانتاج بوزن ؛ ؛ ملجم‎ 2٠5 ‏ملجم ء‎ No
APCI-MS: m/z 501.2 [MH"] 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de) ‏ة‎ 8.43 (s, 1H), 8.35 (d, J =9.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 3H), 7.39 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.24 - 7.20 (m, 2H), 7.11 (d, J = 2.4 Hz,
1H), 7.02 - 7.00 (m, 2H), 6.79 (dd, 12 8.3, 2.6 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 1.32 (d, ] = 6.7 Hz, 3H).
YAT ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl}oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]- ‎4,5-dimethyl-furan-2-carboxamide 8 — N Chiral
N
F
H,C °
H.C /
HC, NH 0 0
H,C : ‏تم تحضير المركب المثال بعاليه وفقا لما هو موصوف في مثال 719 من‎ (1R,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)- 1-(3-methoxyphenyl)propan-2- amine ‏ملجم ؛‎ ١١ ( 4,5-dimethylfuran-2-carboxylic acid ‏أ + ملجم ؛ 0907 مليمول ) و‎ ) ٠ . ) 7 V0) pale £9 ‏مليمول ) وكان الانتاج بوزن‎ 0. V0
APCI-MS: m/z 514.2 [MH'] "H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 8.16 (s, 1H), 8.05 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.68 (m,
3H), 7.39 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.00 - 6.97 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.80 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.27 (d, J = 7.6 Hz, 3H).
YAV ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]- 8 1,5-dimethyl-pyrazole-3-carboxamide —N Chiral \
N
F
H,C 9
H,C A
H 3 c—N . N= © ‏رآ‎ ‎0 0
H,C : ‏ثم تحضير المركب المثال بعاليه وفقا لما هو موصوف في مثال ؟ 1 من‎ (1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- amine Ye 7١ ) 1,5-dimethyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid ‏مليمول ( و‎ «VV ¢ anda +6 ‏حأ‎ ( . ( ‏بوزن و ملجم ) + م‎ zal OSs ( ‏مليمول‎ Yo ‏ملجم‎ ‎APCI-MS: m/z 514.2 [MH] "H-NMR (400 MHz, DMSO-d) ‏ة‎ 8.16 (s, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 4H), 7.39 (t, J =9.4 Hz, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.12 (d, J =2.3 Hz, 1H), 7.01 - 6.98 (m, 2H), 6.80 (dd, J = Vo
8.3, 2.1 Hz, 1H), 635 (s, 1H), 5.46 (d, J =5.7 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 1 (s, 3H),2.23 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
YAA ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-5- ‎methyl-1,3-thiazole-4-carboxamide ° —N Chiral \
N
F
0 ‏م6‎ ‎on 0 ‏ما‎ ‎: ‏تم تحضير المركب المثال بعاليه وفقا لما هو موصوف في مثال 715 من‎ (1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- amine ‏ملجم ؛‎ ١١ ( S-methylthiazole-4-carboxylic acid ‏ملجم» 2.7 مليمول ( و‎ 611 ) 0٠ (FEE) ‏ملجم‎ YA ‏مليمول ) وكان الانتاج بوزن‎ ..٠
APCI-MS: m/z 517.2 [MH"] "H-NMR (400 MHz, DMSO-d) 5 8.88 (s, 1H), 8.18 - 8.16 (m, 1H), 7.75 - 7.67 (mm,
3H), 7.39 21 8.8 Hz, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.02 - 6.99 (m, 2H), 6.82 (dd, J=8.1,2.3 Hz, 1 H), 5.50 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
YAY ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -yljoxy-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2-yl]-4- © methyl-1,3-thiazole-5-carboxamide —N Chiral \
N
F
0 1:6
JS 3 "AN NH ‏نام‎ 0 _0
H,C : ‏ثم تحضير المركب المثال بعاليه وفقا لما هو موصوف في مثال 9414 من‎ (1R,28)-1-(1-(4-fluoropheny!)-1H-indazol-5 -yloxy)-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2- amine ٠ ‏؛‎ pale YY) 4-methylthiazole-5-carboxylic acid ‏مليمول ) و‎ ٠. ‏ملجم‎ 0 + 4 ) . ( 7 o A) ‏ملجم‎ YA ‏مليمول ( وكان الانتاج بوزن‎ ٠ ١ ‏م‎ ‎APCI-MS: m/z 517.2 [MH]
Yean
"H-NMR (400 MHz, DMSO0-dg) 6 9.00 (s, 1H), 8.33 (d, J =8.0 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1H), 1.76 - 7.68 (m, 3H), 7.39 (t, J =9.0 Hz, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.13 (d, J =2.2 Hy, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 2H), 6.83 (dd, J=8.1,2.3 Hz 1 H),5.36(d,J=6.7Hz, 1 H), 4.35 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.31(d, J =7.1 Hg, 3H).
Ya. ‏هه مثال‎
N-[(1R,2S)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] oxy-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2-yl] -4- methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide —N Chiral \
N
F
H,C ©
NC A
7 ‏رط‎ NH 0 0
H,C (IR,28)-1-(1 -(4-fluoropheny!)-1H-indazol-5 -yloxy)-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2- Ve amine ‏ملجمء‎ 7١ ( 4-methylthiazole-2-carboxylic acid ‏مليمول ) و‎ ٠. ‏ملجم‎ ٠ + 1 ) . ( / o A) ‏ملجم‎ YA ‏بوزن‎ z ‏مليمول ( وكان الانتا‎ «Vo
APCI-MS: m/z 517.2 [MH]
- ‏-197؛‎ ‎"H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 8.59 (d, J =9.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.39 (t,J=9.1 Hz, 2H), 7.24 - 7.21 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.02 - 7.00 (m, 2H), 6.79 (dd, J=7.9,2.1 Hz, 1 H), 5.46 (d, J] = 6.4 Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
Yay Ji ©
N-[(IR,25)-1-[1-(4-fluoropheny!)indazol-5-ylJoxy-1 -(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]- 4,5-dimethyl-thiophene-2-carboxamide —N Chiral
N
2 ‏بلا‎ ‎H,C 9
H,C. A a 0 0
H,C (IR,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5 -yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- Ye. amine ١١ ( 4,5-dimethylthiophene-2-carboxylic acid ‏مليمول ) و‎ 2.١7 ‏ملجم ؛‎ 0 + 7 ) ملجم ؛ ‎١.٠5‏ مليمول ) وكان الانتاج بوزن ‎£Y‏ ملجم (14 7 ) ‎٠‏
APCI-MS: m/z 530.2 [MH] "H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) 6 8.32 (d, J =9.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.75 - 7.67 (m, Vo
- ‏-18؛‎ ‎3H), 7.49 (s, 1H), 7.39 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.09 (d,J=2.8 Hz, 1H), 7.01 - 6.96 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H), 5.38 (d, ] = 5.8 Hz, 1 H), 4.28 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
Yay ‏مثال‎ ‎N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2-yl]-3- © methoxy-thiophene-2-carboxamide =N Chiral
N
F
9 / LN 2 7 0
H,C © he : ‏تم تحضير المركب المثال بعاليه وفقا لما هو موصوف في مثال 711 من‎ (1R,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1 -(3-methoxyphenyl)propan-2- amine Ye ¢ ‏ملجم‎ Y£ ) 3-methoxythiophene-2-carboxylic acid ‏مليمول ) و‎ +VY ‏ملجم‎ 6+ [IR ) . ) 7 78( ‏مليمول ) وكان الانتاج بوزن £8 ملجم‎ v.10
APCI-MS: m/z 532.2 [MH] "H-NMR (400 MHz, DMSO-d¢) 8 8.18 (s, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 4H), 7.53 (d,J=9.8 Hz,
Yéan
- ‏-14؛‎ ‎1H), 7.40 (t, 1 8.6 Hz, 2H), 7.32 ))1- 8.1 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J=9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.16 (d,J=2.2 Hz, 1H), 7.09 (d, ] = 5.2 Hz, 1H), 7.04 - 7.01 (m, 2H), 6.88 (dd, J =8.2,2.3
Hz, 1H), 5.53 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
Yay ‏مثال‎ eo
N-[(IR,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]- 1,9-diazabicyclo[4.3.0]nona-2,4,6,8-tetraene-8-carboxamide =N Chiral
N
2 ‏بلرا‎ ‏ب‎ 9 ‏بي‎ ‎\ No ‘NF NH 0 ‏جيم‎ ‎: ‏من‎ YI ‏تم تحضير المركب المثال بعاليه وفقا لما هو موصوف في مثال‎ (1R,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5 -yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- Yo amine
Ye) pyrazolo[1,5-a]pyridine-2-carboxylic acid ‏مليمول ) يو‎ ٠ ‏ملجم‎ 6 + IR ) . ( Jot ) ‏ملجم‎ vv ‏بوزن‎ z ‏مليمول ( وكان الانتا‎ vo ‏ملجم‎ ‎APCI-MS: m/z 536.2 7
—_ $ 7 ‏و‎ ‎"H-NMR (400 MHz, DMSO-d) § 8.66 )0, 17.0 112, 1H), 8.26 (d, J =9.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 4H), 7.39 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 3H), 7.14 (d,
J=2.2Hz, 1H), 7.04 - 7.00 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 6.80 (dd, 1-5 Hz, 1H), 5.51 (d,J=5.9 Hz, 1H), 4.46 (m, 1 H), 3.69 (s, 3H), 1.33 (d, J = 7.4 Hz, 3H).
Ya¢ ‏مثال‎ ©
N-[(1R,2S)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-y] oxy-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2-yl]- 1H-benzoimidazole-2-carboxamide =N Chiral
N
F
0 © i
N Nr NH
H 0 0 0 (IR,25)-1-(1 ~(4-fluorophenyl)-1 H-indazol-5-yloxy)-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2- ٠١ amine
YE) 1 H-benzo[d]imidazole-2-carboxylic acid ‏مليمول ) و‎ «VY ‏ملجم‎ ٠ +1 ) . ( 7 ) ‏ملجم‎ Yo ‏بوزن‎ z ‏وكان الانتا‎ ( d ‏مليمو‎ vo +, ‏ملجم‎ ‎APCI-MS: m/z 536.2 [MH"]
- ‏/ا؛؟‎ - 11-11 (400 MHz, 101150-10 6 8.80 )4,1- Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.39 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.30 - 7.19 (m, 4H), 7.14 (d,
J=2.3 Hz, 1H), 7.05 - 7.03 (m, 2H), 6.77 (dd, J=7.3,1.9 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.48 (dt, J = 9.2, 6.7 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 2H)
Yio ‏مثال‎ ٠ 5-chloro-N-[(1R,2S)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1 -(3- methoxyphenyl)propan-2-yl]thiophene-2-carboxamide =N Chiral
N
F
0 / H,C. A c 0 ‏جم‎ ‎(1R,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5 -yloxy)-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2- Ye. amine ‏ملجم ؛‎ YE) S-chlorothiophene-2-carboxylic acid ‏مليمول ) و‎ «VY ‏ملجم‎ + 1 ) . ( 1 oo v) ‏ملجم‎ Ya ‏مليمول ( وكان الانتاج بوزن‎ +. Vo
APCI-MS: m/z 536.1 [MH"] "H-NMR (400 MHz, DMSO-d) 8 8.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.75 - 7.67 (m, Yo
4H), 7.39 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.15(d, J =4.3 Hz, 1 H), 7.11 d,J = 3.0 Hz, 1H), 7.01 - 6.96 (m, 2H), 6.82 (dd, J =8.1,2.4 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.71 )8, 3H), 1.30(d, J = 7.1 Hz, 3H).
Yat Jha
N-[(1R,2S)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylJoxy-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2- ° yl]benzothiophene-2-carboxamide — N Chiral
N
F
0
H,C 3
NH
0 0
H,C : ‏تم تحضير المركب المثال بعاليه وفقا لما هو موصوف في مثال 1719 من‎ (IR,2S)-1-(1 -(4-fluorophenyl)-1 H-indazol-5-yloxy)-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2- amine Ye ‏ملجم ؛‎ 7١7 ( benzo[b]thiophene-2-carboxylic acid ‏مليمول ) و‎ + VY ‏ملجم‎ ٠ + 4 ) ٠ ) 7 14( ‏مليمول ) وكان الانتاج بوزن £0 ملجم‎ ..١ 401-15: m/z 552.2 7
- ‏؟/‎ - "H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 8.84 (d, 1 = 5.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.00 - 7.91 (m, 2H), 7.74 - 7.68 (m, 3H), 7.46 - 7.36 (m, 4H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 7.13 )0. 1 2 2.2 Hz, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 6.82 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 5.44 (d, ] = 5.5 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 1.34 (d, J = 7.9 Hz, 3H).
Yav ‏مثال‎ eo
N-[(IR,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]Joxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- yl]benzothiazole-2-carboxamide =N Chiral
N
F
0 1:6 ‏ّم‎ ‎Ny NH 0 0
H,C (1R,285)-1-(1-(4-fluoropheny!)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2- ٠١ amine ¢ ‏ملجم‎ ١ ( benzo[d]thiazole-2-carboxylic acid ‏مليمول ) و‎ +MY ‏ملجم ؛‎ + 1 ) . ) 7 7١( ‏ملجم‎ YY ‏مليمول ) وكان الانتاج بوزن‎ ٠
APCI-MS: m/z 553.2 [MH]
Year
"H-NMR (400 MHz, DMSO-d¢) 3 9.08 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.21 - 8.12 (m, 3H), 7.75 - 7.68 (m, 3H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.39 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.14 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.04 - 7.02 (m, 2H), 6.78 (dd, ] = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 5.48 (d,7=17.0
Hz, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
YaA ‏مثال‎ ه٠‎
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2-yl]-3- hydroxy-5-(trifluoromethyl)thiophene-2-carboxamide — N Chiral
N
F
0
H,C. A ‏سج‎ 0 : —
F F
: ‏تم تحضير المركب المثال بعاليه وفقا لما هو موصوف في مثال 715 من‎ (1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)- 1H-indazol-5-yloxy)-1 -(3-methoxyphenyl)propan-2- V+ 3-hydroxy-5-(trifluoromethyl)thiophene-2- ‏مليمول ( و‎ «VY ‏ملجم‎ ov cin Jamine (LYE) ‏ملجم‎ YA ‏مليمول ) وكان الانتاج بوزن‎ ٠. ٠ ‏ملجم‎ YY) carboxylic acid
APCI-MS: m/z 586.2 [MH] ‏اص‎
— ‏دم 7 ع‎ "H-NMR (400 MHz, DMSO-d¢) 6 12.12 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 3H), 7.40 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 - 7.18 (m, 4H), 7.03 - 7.00 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.20 (d, J =6.5 Hz, 3H).
Yq Ji. ©
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2-yl]-5- (methoxymethyl)thiophene-2-carboxamide =N Chiral
N
F
0
H,C. A
HCO 7 3 8 NH 0 0
H,C (1R,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2- ٠١ amine 5-(methoxymethyljthiophene-2-carboxylic acid ‏مليمول ) ين‎ ٠ ‏أ + 0 ملجم‎ ) . ( L 14 ) ‏ملجم‎ ¢A ‏مليمول ( وكان لانتاج بوزن‎ Yo + ‏ملجم‎ 1 )
APCI-MS: m/z 546.2 [MH"]
Year
- ا ب ‎'H-NMR (400 MHz, DMSO-d) § 8.51 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.75 - 7.65 (m,‏ ‎4H), 7.39 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.11(d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.02 - 6.97‏ ‎(m, 3H), 6.81 (dd, J = 8.1 »2.3Hz, 1H), 5.39 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.31 (m,‏ ‎1H), 3.71 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 1.30 (d, 1-9 Hz, 3H).‏ © مثال ‎٠٠١‏ ‎N-((1R,28)-1-(2 -chlorophenyl)-1-(1 -(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5 -yloxy)propan-2-‏ ‎yD)pivalamide‏ ‏0 ‏مل حك ‎N Y N‏ ‎H 5 N‏ ‎To‏ "م ‎F‏ ‏تم تحضير المركب المثال بعاليه وفقا لما هو موصوف في مثال ‎YT‏ من : ‎(IR,28)-1-(1 -(4-fluorophenyl)-1 H-indazol-5-yloxy)-1 3 -methoxyphenyl)propan-2- Ye‏ ‎amine‏ ‎YA (Ty. )‏ ملجم ,+ ... مليمول )و ‎١١ ) Pivaloyl chloride‏ ميكرولتر ؛ ‎٠.٠86‏ ‏مليمول) وكان الانتاج بوزن ‎YY‏ ملجم ‎٠ ١(‏ 7 ). ‎m/z 480.1 7‏ :001-148 ‎'H NMR (300 MHz, DMSO-d) § 8.20 (d,J=0.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 3H), 7.55 - Yo‏
= VY - 7.48 (m, 1H), 7.46 - 7.24 (m, 6H), 7.19 (dd, J =9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.50 - 4.37 (m, 1H), 1.24 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.95 (s, 9H). (1R,2S)-1 ~(2-chlorophenyl)-1 -(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5 -yloxy)propan-2-amine (300a) © ‏م‎ ‎CD ‎“0 -
F
: ‏وفقاً لما هو موصوف في مثال 1 باستخدام‎ any ‏أ £9 ملجم ء‎ 5 ) (1R.2S)-2-amino-1 ~(2-chlorophenyl)propan-1-0l hydrochloride (YE) ‏ملجم‎ YY ‏مليمول ) وكان الانتاج بوزن‎ YY
APCI-MS: m/z 396.0 [MH] Ye "HNMR (300 MHz, CD;0D) § 8.01 (d,J=0.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.57 (m, 3H), 7.53 - 7.41 (m, 2H), 7.34 - 7.22 (m, 5H), 6.99 (d, J =2.3 He, 1H), 5.66 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.45-3.35(m, 1H), 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 3H). (1R,2S)-2-amino-1 -(2-chlorophenyl)propan- 1-01 hydrochloride (3 00b)
- ‏م0‎ - io 1 on ‏ل‎ ‎H CY cl : ‏وفقا لما هو موصوف في مثال 1 باستخدام‎ pany
Yo lives ) tert-butyl ~~ (1R,2S)-1-(2-chlorophenyl)-1-hydroxypropan-2-ylcarbamate . ( / q v) ‏بوزن £9 ملجم‎ zy J ‏مليمول وكان‎ YY + ‏ملجم‎ ‎APCI-MS: m/z 186.1 [MH] © tert-butyl (1R,2S)-1-(2-chlorophenyl)-1-hydroxypropan-2-ylcarbamate (300c) 0
Joo 0 N : : ‏يحضر وفقا لما هو موصوف في مثال 1 باستخدام‎ ¢ aba YY ive. ) (S)-tert-butyl 1-(2-chlorophenyl)-1-oxopropan-2-ylcarbamate . ( Zo ) ‏ملجم‎ TY ‏لاتتاج بوزن‎ ١ ‏مليمول ( وكان‎ ٠.4 Yo 'H NMR (300 MHz, CD;0D) 67.60 (dd, J =7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.19 (m, 3H), 5.04 )0 124.9 Hz, 1H), 4.02 - 3.91 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H). (S)-tert-butyl 1-(2-chlorophenyl)-1-oxopropan-2-ylcarbamate (300d)
Yea
0 اسم ‎Ci‏ 0 يحضر وفقاً لما هو موصوف في مثال ‎١‏ باستخدام : ‎VAY ) (S)-tert-butyl 1 -(methoxy(methyl)amino)- 1-oxopropan-2-ylcarbamate‏ ملجم ؛ ‎«VA‏ مليمول ) و ‎(2-chlorophenyl)magnesium chloride‏ ) 46 ملجم + 7.75 مليمول ( 2 وكان الاتتاج بوزن ‎١١٠‏ ملجم ).0 7( . "HNMR (300 MHz, DMSO-dg) § 7.66 - 7.37 (m, SH), 4.67 (quintet, J = 7.3 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H), 1.20 (d, 1-3 Hz, 3H). ٠٠١١ ‏مثال‎ ‎tert-butyl 3-((1R,2S)-1 -(1-(4-fluorophenyl)-1 H-indazol-5-yloxy)-1 -(3- methoxyphenyl)propan-2-ylcarbamoyl)pyrrolidine- l1-carboxylate Ye 0
N 0 5
DAS
N at ~~ 0 0 So
F
(IR,2S)-1-(1 -(4-fluorophenyl)-1 H-indazol-5-yloxy)-1 -(3 -methoxyphenyl)propan-2- amine 1 ~(tert-butoxycarbonylpyrrolidine-3-carboxylic ‏مليمول ) و‎ v.07 ‏ملجم‎ ٠ 1 ) ٠
Yeqn
— $ A ‏دو‎ ‎. ( Jo ) ‏ملجم‎ YA ‏ملجم ,+ اا مليمول وكان الانتاج بوزن‎ yy Jacid
APCI-MS: m/z 589.4 [MH] 'H NMR (300 MHz, DMSO-dy) 6 8.18 - 8.11 (m, 2H), 7.79 - 7.66 (m, 3H), 7.40 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 - 7.17 (m, 2H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 6.99 - 6.90 (m, 2H), 6.82 (dd, J - 8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.27 (d, J =4.9 Hz, 1H), 4.23 - 4.10 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.33 - 2 2.79 (m, 5H), 1.97 - 1.49 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H). ‏؟‎ ١7 ‏مثال‎ ‎2,2-difluoro-N-((1R,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)- 1 H-indazol-5-yloxy)-1-(3- methoxyphenyl)propan-2-yl)propanamide Ye 0
SA ‏ما‎ ‎N : ‏أ‎ ‎F rH TD a) 0” 0
F
: ‏ميكرولتر )و‎ 8080 ( Ethyl 2,2-difluoropropanoate ‏يسخن‎ ‎(1R,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)- 1 H-indazol-5-yloxy)-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2- amine ‏دقيقة ويلي ذلك التخفيف باستخدام‎ Ye ‏مليمول ) ىلا ٠5م لمدة‎ ١.34 ‏ملجم ء‎ TO (11) Yo
- tAY - ‏والتنقية بالفصل الكروماتوجرافي شبه التحضيري متبوعا بالفصل الكروماتوجرافي‎ acetonitrile pale To AUN ‏وكان وزن‎ silica (n-heptane/ ethyl acetate, 4:1) ‏الوميضي على هلام‎ .)7 77(
APCI-MS: m/z 484.2 7 "HNMR (300 MHz, DMSO-dg) § 8.69 (d,J=8.7Hz, 1H), 8.18 (d, T= 0.8 Hz, 1H),7.78 © - 7.65 (m, 3H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.29 - 7.16 (m, 2H), 7.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 6.82 (dd, J = 8.0,2.3 Hz, 1H), 5.24 )1, 1-0 Hz, 1H), 4.28 - 4.14 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.52 (t, T= 19.5 Hz, 3H), 1.31 (d,] = 6.6 Hz, 3H). ١ Y ‏مثال‎ ٠١ (R)-2-amino-N-((1 R,2S)-1-(1 -(4-fluorophenyl)-1 H-indazol-5-yloxy)-1-(3- methoxyphenyl)propan-2-yl)propanamide trifluoroacetic acid salt
H, 2 CH,
HN 0 7 0 . YCH,
I
CH 0
FE
N
\ ‏مم‎ ‎N
: ‏يتم رج‎
Tert-butyl (R)-1-((1R,2 S)-1-(1 -(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5 -yloxy)-1-(3- methoxyphenyl)propan-2-ylamino)- 1-oxopropan-2-ylcarbamate ‏مل ) لمدة ساعة تم التبخير‎ ١ ( DCM/TFA 1 fo ) ‏مليمول‎ nf ‏ملجم ء‎ © (fray) . (7 ٠ ) ‏ملجم‎ Yo ‏وكان وزن الانتاج‎ ©
APCI-MS: m/z 463.1 [MH] 'H NMR (400MHz, DMSO0-dq) § 8.63 (d,J=8.0Hz, 1H), 8.17 (d, J =0.7 Hz, 1H), 8.02 (d,J=4.1 Hz, 3H), 7.78 - 7.68 (m, 3H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.30 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J=9.1,2.4 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.98 - 6.84 (m, 3H), 5.37 (d,J= 3.5Hz, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 4H), 1.33 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.18 (d, Ye
J =6.7 Hz, 3H). tert-butyl (R)-1-((1R,2S)-1 -(1-(4-fluorophenyl)-1 H-indazol-5-yloxy)-1 -(3- methoxyphenyl)propan-2-ylamino)- 1-oxopropan-2-ylcarbamate (303a) 0 ‏ا‎ ‎NH N + CL ~~ 7 0 0
: ‏من‎ AY ‏ثم تحضير مركب المثال بعاليه لما تم وصفه في مثال‎ (1R,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2- amine (R)-2-(tert-butoxycarbonylamino)propanoic acid ‏مليمول ) و‎ +. VY « ‏ملجم‎ + 1 ) .) ‏ملجم ( م‎ YO ‏بوزن‎ ZY ‏مليمول ) وكان‎ «VV ‏ملجم‎ YY ) © (6a, 50 mg, 0.13 mmol) and (32 mg, 0.17 mmol). Yield 25 mg (34%).
APCI-MS: m/z 563.4 [MH]
Vet ‏مثال‎ ٠ (R)-N-((1R,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3- methoxyphenyl)propan-2-yl)pyrrolidine-2-carboxamide trifluoroacetic acid salt
H
3
HN
CH, ‏بت‎ ‎~
H,C—O ‏ب‎ 0
F
Year
- 6م - تم تحضير مركب المثال بعاليه لما تم وصفه في مثال ‎VY‏ من : ‎(R)-tert-butyl 2-((1R,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)- 1 H-indazol-5-yloxy)-1-(3-‏ ‎methoxyphenyl)propan-2-ylcarbamoyl)pyrrolidine-1-carboxylate‏ ‎©٠١٠١ 104‏ ملجم ؛ ‎١.065‏ مليمول ) وكان الانتاج بوزن ‎YY‏ ملجم ( ‎٠٠١٠‏ 7).
APCI-MS: m/z 489.1 [MH] ° '"H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 9.10 (s, 1H), 8.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.17(d,J=0.7 Hz, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 3H), 7.41 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 8.0
Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 2H), 6.86 (dd, J =8.1, 2.1 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.31 - 3.13 (m, 2H), 2.35 - 2.22 (m, 1H), 1.93 - 1.74 (m, 3H), Ye. 1.20 (d, J = 6.7 Hz, 3H). (R)-tert-butyl 2-((1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3- methoxyphenyl)propan-2-ylcarbamoyl)pyrrolidine-1-carboxylate (304a) ork me - : “6 : Tn ‏ل‎ ٍِ 0
F
_ $ A ‏مجم‎ — : ‏من‎ AY ‏تم تحضير مركب المثال بعاليه لما تم وصفه في مثال‎ (1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2- amine ‏مليمول ( و‎ A + ‏ا ملجم‎ i 1 ) ‏وكان الانتاج بوزن ١؟ ملجم‎ (R)-1-(tert-butoxycarbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid ~~ © (LEY)
APCI-MS: m/z 589.5 [MH]
Veo ‏مثال‎ ‎N-((28S,38)-4-(2,4-difluorophenoxy)-3-(1-(4-fluorophenyl)-1 H-indazol-5-yloxy)butan-2- y1)-2,2,2-trifluoroacetamide Ye 0
Sr ١ "KH Uw
F F o / N
F ’ , ‏ض‎ F
F
: ‏باستخدام‎ ١ ‏ثم تحضير مركب المثال بعاليه لما تم وصفه في مثال‎ (28,38)-4-(2,4-difluorophenoxy)-3-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5 -yloxy)butan-2- amine edu
= tA - ‏ملجم‎ VY ‏وكان الانتاج بوزن‎ 2,2,2-trifluoroacetic anhydride ‏مليمول ) و‎ ٠ pale 10 ( (1g)
APCI-MS: m/z 534.3 [MH] : "H-NMR (400 MHz, CD;0DY: § 8.13 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.64 (d, J=9.0
Hz, 1H), 7.45 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.32 (m, 2H), 7.25 (dd, 1-3 Hz, J,=9.1 Hz, 1H), 7.09 © (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.51 (p, J=6.5 Hz, 1H), 4.34 (dd, 11=10.6 Hz, 1,-3.9 Hz, 1H), 4.26 (dd, J,=10.6 Hz, J,=5.4 Hz, 1 H), 1.42 (d, J=7.1 Hz, 3H). (28,3 §)-4-(2,4-difluorophenoxy)-3 ~(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5 -yloxy)butan-2- amine (305a) Yo
Jo
H,N 2 ‏رع‎ ‎; N 0
F
F
: ‏أ باستخدام‎ ١ ‏تم تحضير مركب المثال بعاليه لما تم وصفه في مثال‎ ‏ملجم ؛‎ ٠6 (28,38)-4-(2,4-difluorophenoxy)-3-hydroxybutan-2-aminium chloride ) ‏مليمول‎ ٠.١7 ‏ملجم ء‎ 4 ) 1-(4-fluorophenyl)-5-iodo- [H-indazole ‏مليمول ( و‎ 4 . 0 YA) ‏ملجم‎ ٠ ‏وكان الانتاج بوزن‎ Yo
- لامع - ‎(s, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.60 (d, 19.0 Hz, 1H), 7.37‏ 8.07 ة ‎"H-NMR (400 MHz, CD,CL):‏ ‎(broad s, 1H), 7.28-7.18 (m, 3H), 6.97 (m, 1H), 6.87 (m, 1 H), 6.79 (m, 1H),‏ ‎(broad 5, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.48 (broad s, 1H), 1.27 (d, J=6.0 Hz, 3H).‏ 4.45 ‎(28,385)-4-(2,4-difluorophenoxy)-3-hydroxybutan-2-aminium chloride (305b)‏ ‎OH‏ أ * ‎Cl‏ ‎H.N :‏ ~ 0 ض ‎F o‏ تمت الهدرجة للمركب : ‎47١ ( Benzyl (28,35)-4-(2,4-difluorophenoxy)-3-hydroxybutan-2-ylcarbamate‏ ملجم ؛ ‎٠١‏ مليمول ) في ‎٠١ ( methanol ١‏ مل ) فوق بلاديوم ( ‎٠١‏ 7 على كربون ) ( ‎(pale 5٠0‏ في درجة مثوية وضغط جوي لمدة ‎all‏ . رشح الخليط عبر سيليت والتبخير والذوباية ن ‎ethanol‏ ‎٠‏ والترشيح عبر مرشح محقنة . عند التبخير تم الحصول على مادة صلدة بيضاء اللون واذيب الناتج في ‎ethanol‏ ( ؛ مل ) واثير ثائي ‎JANI‏ ( 1 مل ) واضافة ‎١‏ مؤلار من 1101 في اثير ثنائي ‎JANI‏ ( 1.6 مل ) تحت التحريك . اعطى التبخير والتبخير المساعد من ‎diethylether / dichloromethane‏ مركب العنوان على هيئة مادة صلدة ) ‎ake YA‏ ¢
— SAAN - "H-NMR (400 MHz, CD;0D): § 7.16 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.18-4.01 (m, 3H), 3.58 (m, 1H), 1.32 (d, J=6.9 Hz, 3H).
Benzyl (285,35)-4-(2,4-difluorophenoxy)-3-hydroxybutan-2-ylcarbamate (305c¢)
LC
OH
O N Y
Ho 2 0 ‏ض‎
F
: ‏باستخدام‎ z 4 ‏ثم تحضير مركب المثال بعاليه لما ثم وصفه في مثال‎ ©
VAM © ‏ملجم‎ 151 ( (S)-benzyl 4-(2,4-difluorophenoxy)-3-oxobutan-2-ylcarbamate . ) 7 14 ( ‏مليمول ) وكان الانتاج بوزن 477 ملجم‎ 'H-NMR (400 MHz, CD,CbL): 58 7.39-7.28 (m, 5H), 7.00-6.78 (m, 3H), 5.18 (broad s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.11-3.88 (m, 4H), 1.22 (d, J=6.9 Hz, 3H). (S)-benzyl 4-(2,4-difluorophenoxy)-3-oxobutan-2-ylcarbamate (305d) Ye 1
H
0 ‏ض‎
F
- 8م - يحرك خليط من ‎٠٠١ ( (S)-benzyl 4-bromo-3-oxobutan-2-ylcarbamate‏ ملجم ء؛ ‎Yoo‏ ملي مول ) و ‎¥VY ( 24-difluorophenol‏ ملجم ¢ ‎٠.40‏ مليمول ) 5 ‎potassium fluoride‏ ( 780 ملجم ؛ 6.94 ملي مول ) في ‎DMF‏ ( 4 مل ) في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة ويضاف ماء ( ‎١5‏ مل ) و ‎dichloromethane‏ ( ؟ مل ) ويحرك الخليط لمدة ‎Ye‏ دقيقة ويضاف الخليط © الى وحدة فصل اطوار . ثم مرةٍ اخرى تحريك طور الماء مع ‎dichloromethane‏ ( ؟ مل ( والاضافة الى وحدة فصل الاطوار وركزت الاطوار العضوية ونقيت البقية بالفصل الكروماتوجرافي على ‎(cyklohexane/ethyl acetate 3/1( silica gel‏ لاعطاء 4 كب العنوان على هيئة مادة صلدة . ) ‏نسبة انتاج‎ 166 pale TOA) ‏بيضاء اللون‎
A mixture of (prepared according to R. V. Hoffman et al., J. Org. Chem. 2001, 66, 5790- yield).Zon silica gel to give the title compound as a white solid (658 mg, 94 Ve "H-NMR (400 MHz, CD,CLy): 8 7.40-7.28 (m, 5H), 6.95-6.86 (m, 2H), 6.81 (m, 1H), 5.40 (broad s, 1H), 5.10 (s 2H), 4.81 (m, 2H), 4.60 (p, J=7.1 Hz, 1H), 1.41 (d, J=7.2 Hz, 3H).
Yer ‏مثال‎ ‎N-((1R,2S)-1-(2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5- Vo yloxy)propan-2-yl)-2,2-difluoropropanamide yean
— .$9 - 0 مل 0 : يد ‎FF z Tx‏ ‎N‏ ‏’ ‎F‏ ‏يضاف محلول من ‎2,2-difluoropropanoic‏ ( 7١؟‏ ملجم ¢ 4 ‎١7‏ مليمول ) و ‎2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-y1)-1,1,3,3-tetramethylisouronium‏ ‎hexafluorophosphate(V)‏ ‏© (178.. جرام ¢ ‎Vee‏ ميكرومول ( وى ‎٠١ ( N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine‏ ميكرولتر ‎Ate‏ ميكرومول ) في ‎YY) NMP‏ مل ) الى محلول من : ‎(IR,28)-1-(2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-‏ ‎yloxy)propan-2-amine‏ ‏( 1705 85 ملجم ¢ ‎١.7١‏ مليمول ) في ‎١ ( NMP‏ مل ) . ‎Ye‏ يحرك الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين ‎Lig‏ ذلك اضافة ‎hydrochloric acid‏ مائي ( ‎١‏ ‏معياري ؛ ‎7٠0‏ مل ) واستخلاص الخليط باستخدام ‎١ ( ethyl acetate‏ * £0 مل ) وجفف الطور العضوي والتتقية بواسطة الفصل الكروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ باستخدام ‎n- / ethyl acetate‏ ‎١٠: 7 ( heptane‏ ) ءاطعلا 15 ملجم ( 7+ 7 ) من مركب العنوان . ‎APCI-MS: m/z 496.3 [MH"]‏ ‎Yea‏
- ؛4١-‎ 'H NMR (400 MHz, DMSO-d) 38.67 (d,J=8.1 Hz, 1H), 8.18 (d, = 0.7 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=9.0,4.8 Hz, 2H), 7.69 )0, 1-2 Hz, 1H), 7.40 (t, 1 = 8.8 Hz, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.09 (d, 1=2.3 Hz, 1H), 6.86 (4, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (5, 1H), 5.21 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 15.1, 8.9 Hz, 2H), 4.17 (m1H), 3.11 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 1.63 - 1.47 (m, 3H), 1.29 (d, ] = 6.7 Hg, 3H), o (IR,2S)-1-(2,3 -Dihydrobenzofuran-6-yl)-1 ~(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5- yloxy)propan-2-amine (3062)
A rr = N
N
‏ل‎ ‎5 ‎: ‏الغاز منن خليط محرك من‎ A ‏تم‎ ‎(IR,2R)-2-amino-1-(2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)propan-1-ol Ye‏ ) 1 ب ء ‎YAY‏ ملجم ؛ 97.+ مليمول ( و ‎٠ pale 61) 1-(4-fluorophenyl)-5-iodo-1H-indazole‏ مليمول ) ‎2.4٠0 ( cesium carbonate 4‏ جرام مليمول ) في ‎Y ( butyronitrile‏ مل ) لمدة © دقائق . ويضاف بعد ذلك ‎pale Yo)‏ + 160 ميكرومول ¢ ويلي ذلك احكام سداد الأنبوب والتسخين في ‎٠‏ درجة مئوية لمدة ‎VY‏ ساعة . يزال المذيب وتؤخذ البقية في ‎dichloromethane‏ ‎٠١ ( 0‏ مل ) والترشيح على عمود ‎dually (aba ٠ ) silica prepact‏ باستخدام
- £9Y - ‏مل ) . بعد ذلك تم شطف المنتج‎ 5٠ ( ethyl acetate ‏مل ) متبوعا‎ ٠ ) dichloromethane ٠٠١ ( )1 : ‏م‎ ) methanol [ethyl acetate ‏في‎ JY ٠.75 ammonia ‏بخليط من محلول‎ ٠ ‏ملجم ( 77 7) من مركب العنوان الفرعي‎ 8١0 Yells ) ‏مل‎ ‎APCI-MS: m/z 404 [MH] ب٠١1 ‏مثال‎ oo (1R,2R)-2-Amino-1-(2,3 -dihydrobenzofuran-6-yl)propan- 1-01 1 0 ‏لا‎ ‎CIH = : ‏يحرك‎ ‎t-Butyl (1IR,2R)-1-(2,3 -dihydrobenzofuran-6-y1)-1 -hydroxypropan-2-ylcarbamate ‏مل ( في‎ Yoo ‏مولار‎ ١ EtOAc ‏في‎ HCl ‏مليمول ( في محلول من‎ 0.79 aha ٠ ) Vo ‏رشح ناتج الترسيب الصلد وجفف للحصول على مركب العنوان‎ will ‏ساعتين . بعد‎ sad م٠‎ ‏جرام ا‎ ٠١١ ( hydrochloride ‏على هيئة‎
APCI-MS: m/z 194 [MH]
In NMR (400 MHz, dmso) 8 7.98 (s, 3H),7.20(d,J=7.6 Hz, 1 H), 6.80 (d,J = 7.6 Hz,
Yea
‎tay —‏ - ‎1H), 6.75 (s, 1H), 5.97 (d, J 4.2 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 3.5 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 8.7 Hz,‏ ‎1H), 3.36 (m, 1H), 3.15 (t, J =8.7 Hz, 2H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H).‏ ‎t-Butyl (1R,2R)-1-(2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)-1-hydroxypropan-2-ylcarbamate (306¢)‏ ‎x‏ ‎O‏ 00 © اجرى اذابة المركب : ‎(R)-t-butyl 1-(2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)-1-oxopropan-2-ylcarbamate‏ ‎١ Ja )‏ د ء ‎٠١١١‏ جرام « ملا مليمول ( في ‎AY.¢ Je 1.Ye ) propan-2-ol‏ مليمول) وطولين ‎٠١(‏ مل ).210120 . حرك الخليط في ‎٠٠‏ م ‎Ad sad‏ ويلي ذلك اضافة الجزء الاخر من ‎vy. ) Al(OiPr);‏ ملجم ( و استمر التحريك لمدة © ساعات .+ برد الخليط الى درجة حرارة ‎٠‏ الغرفة وقسم الناتج بين ‎hydrochloric acid‏ مائي ) ‎١‏ معياري ‎YO‏ مل ( 5 ‎A+) ethyl acetate‏ مل ) وتم فصل الطبقة العضوية وجففت وازيل المذيب في التفريغ الهوائي والتتقية بواسطة الفصل الكروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ باستخدام ‎n-heptane/ethyl acetate‏ ءاطعلا ‎٠.86‏ جرام ( ١ل‏ ) من مركب العنوان الفرعي . ‎APCI-MS: m/z 194.2 111-800‏
6ع - ‎(R)-t-Butyl 1-(2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)-1-oxopropan-2-ylcarbamate (306d)‏ ‎LL‏ ,0 2 ‎O‏ 0 اضيف مغنسيوم ) ف ملجم « 1.7 مليمول ( في ‎a gil‏ تفاعل ذو ‎Uae‏ ء ‎Cras‏ واضيغ بعد ذلك محلول ‎6-bromo-2,3-dihydrobenzofuran‏ ( 4.13 جرام ؛ ‎٠٠١.4‏ مليمول ) في رباعي © ميدروفوران ( ‎٠١‏ مل ) ويتبع ذلك اضافة بلورة صغيرة من اليود . احكم الأنبوب وغمر ب ‎argon‏ ‏سخن الخليط في ‎٠60‏ م لمدة ساعة ويلي ذلك السماح لخليط التفاعل ان يبرد في درجة حرارة الغرفة ويبرد الملاط من : ‎(S)-tert-butyl ~~ 1-(methoxy(methyl)amino)-1-oxopropan-2-ylcarbamate‏ ) جرام ؛ ‎Youd Ve‏ مليمول )يذ ‎٠١ ( THF‏ مل ) ‎ales [acetone el;‏ ثلىلا ج ‎١.‏ م واضيف ببطئ محلول ‎isopropylmagnesium chloride‏ ( 7 مولار في 1117 ‎Veo‏ مل ‎١١ ١‏ مليمول ) . حرك الخليط لمدة ‎١5‏ دقيقة وازيل حمام التبريد واستمر التحريك لمدة ‎٠١‏ دقائق ويلي ذلك اضافة مفاعل ‎Grignard‏ المنتج بكميات صغيرة مع التحريك . بعد الاضافة سكح للخليط بالوصول الى درجة حراة الغرفة والتحريك لمدة ساعتين وتم تبخير المذيب وصب الخليط في اسيتات ايثيل مبردة ‎Ve‏ بالتلج ( ‎٠560‏ مل ) وخليط ‎hydrochloric acid‏ ( مائي ) ( ‎١‏ مولار ‎EC‏ مل ) . ثم صب أ
الطبقة العضوية وغسلت بالماء وغسلت بالماء والمحلول الملحي والترشيح والتبخير واجرى تنقية للمنتج بواسطة الفصل الكروماتوجرافي على ‎silica‏ باستخدام : ‎ethyl acetate/n-heptane (3 : 7)‏ للحصول على ‎٠.76‏ جرام ) ¥1 7 ) من مركب العنوان الفرعي ‎APCI-MS: m/z 192.2 [MH'-BOC] ©‏ مثال ‎٠١٠‏ ‎N-((1R,2S)-1-(2,3 -dihydrobenzofuran-6-yl)-1-(1 -(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-‏ ‎yloxy)propan-2-yl)-2,2,2-trifluoroacetamide‏ ‏0 ‎F‏ ‎NA N Yo 3‏ ‎Foe = N‏ ‎N‏ ] . ض ‎١‏ ‎F‏ ‎٠‏ اضيف ‎DIPEA‏ ( 1 ميكرولتر » ‎77٠١‏ ميكرومول ) والى محلول من : ‎(1R,25)-1-(2,3 -dihydrobenzofuran-6-yl)-1-(1 -(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-‏ ‎yloxy)propan-2-amine‏ ‏ع ملجم + ‎١١‏ ميكرومول ( في ‎٠ ) THF‏ مل ( وحرك الخليط لمدة ‎٠١‏ دقيقة . بعد ذلك ذلك اضيف محلول ‎YY ( trifluoroacetis anhydride‏ ميكرولتر ؛ ‎77٠١‏ ميكرومول ) في ‎THF‏ ( ‎١٠‏ ...مل ( على هيئة اجزاء حجمها ‎٠‏ ميكرولتر . حرك الخليط لمدة ساعتين وازيل المذيب اص
- £47 — . ethyl acetate 3 ( ‏معياري‎ ١ ) hydrochloric acid ‏وقسم المنتج بين‎ تجفف الطبقة العضوية والارسال للفصل الكروماتوجرافي الوميضي على هلام ‎silica‏ باستخدام . ‏من مركب العنوان‎ ) 7 VY) ‏ملجم‎ 5٠0 ‏خليط بنسبة ( 7 : © ) للحصول على‎
APCI-MS: m/z 500 [MH] 11 NMR (400 MHz, dmso) 29.50 (d. J = 8.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.69 © (d,J=9.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 15.4, 2.3 Hz, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 7.10(d, J=2.1
Hz, 1H), 6.86 (d, ] = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.24 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.48 (td, 1 8.6, 5.6 Hz, 2H), 4.20 (dd, J = 14.7, 6.7 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 6.7
Hz, 3H) ١ ‏مثال‎ ٠ 2,2,2-trifluoro-N-((1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3-methoxy-4- (methylthio)phenyl)propan-2-yl)acetamide
LJ
NA NTO 6 ‏اط‎ = N
N
1 _S
F
‏ميكرومول ) الى محلول‎ ٠٠ ‏ميكرولتر ؛‎ ١ ) N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine ‏اضيف‎ ‎: ‏مقلبمن‎ ٠
(1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5 -yloxy)-1-(3 -methoxy-4-(methylthio) phenyl)propan-2-amine ‏دقيقة.‎ 7١ ‏مل ) وحرك الخليط لمدة‎ Y (7 ‏ميكرومول ) يذ‎ Veo ‏ملجم‎ 7 (VA ‏مثال‎ ) ‏ميكرومول ) ويحرك الخليط‎ Vou + ‏ميكرولتر‎ 7١ ) trifluoroacetic anhydride ‏يلي ذلك اضافة‎ . ‏ا لمدة ساعتين‎ © ‏تجفف الطبقة العضوية وتنقى‎ . »1 acetate 5 HCl (IN) ‏يرفع المذيب ويقسم الناتج الخام بين‎ . ‏من مركب العتوان‎ ( 7 Yo ) ‏بواسطة الفصل الكروماتوجرافي للحصول على 1 ملجم‎
APCI-MS: m/z 534.1 [MH] 1 HNMR (400 MHz, DMSO-dg) 6 9.49 (d,J=8.5Hz, 1H), 8.18 (d, J = 0.7 Hz, 1 H), 7.74 (m 2H), 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=21.1, 3.6 Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 9.1 , Ye 2.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.98 (m, 2H), 5.26 d,J= 6.4 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 14.9, 6.7 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.34 (d,J = 6.7
Hz, 3H). (1IR,2S)-1-(1 -(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5 ~yloxy)-1-(3-methoxy-4- (methylthio)phenyl)propan-2-amine (308a) Yo
Yéan
م4 - م \ ٍ: ‎“EU‏ ‎N‏ ‏1 ‎_S‏ ‎F‏ ‏حرك خليط ‎(IR,28)-2-amino-1-(3-methoxy-4-(methylthio)phenyl)propan-1-0l‏ ( مركب مثال 70 ب ء ‎١7‏ ملجم ؛ ‎Vo‏ ملبمول ) و ‎٠١ ( 1-(4-fluorophenyl)-5-iodo-1H-indazole‏ ‎pale‏ ¢ 0 ميكرومول ) ‎VY ( cesium carbonate‏ ملجم ¢ ‎7٠١‏ مليمول ) في ‎butyronitrile‏ ‏© ( ١مل‏ ) لمدة ‎٠‏ دقائق . يضاف ‎٠١ ( copper(l) iodide‏ ميكروجرام ‎٠١ ٠‏ ميكرومول ) ويحرك الخليط في ‎Fada ٠١5‏ ساعات وبعد التبريد الى درجة حرارة الغرفة ؛ يبخر المذيب تحت ضغط مخفض ويقسم الخليط بين . ethyl acetate y HCI (IN) ‏وتجفف الخلاصات‎ ethyl acetate ‏تفصل الطبقات ويتم استخلاص الطبقة المائية والاستخلاص ب‎ ‏لتر ) من‎ ١ ( ‏ملجم‎ ١ ‏ءاطعلا‎ HPLC ‏العضووية ويزال المذيب في التفريغ وتنقى البقية بواسطة‎ ٠ مركب العنوان الفرعي .
APCI-MS: m/z 438.1 [MH] (1IR,2R)-2-amino-1-(3-methoxy-4-(methylthio)phenyl)propan-1-ol (308b)
- £44 - 1 0 ‎oY S‏ \ ‎x‏ ‎N‏ ‏اذيب : ‎t-Butyl (R)-1-hydroxy-1-(3-methoxy-4-(methylthio)phenyl)propan-2-ylcarbamate‏ ( مركب مثال 7008 ج ؛ 44 ميكروجرام ‎٠‏ ميكرومول ( في محلول ‎hydrochloric acid‏ في ‎١ ( ethyl acetate ©‏ مولار ‏ © مل ) والتحريك في 4 م ‎sad‏ ساعتين يذاب المذيب ؛ وتفصل الدياستومرات ب ‎HPLC‏ . بعد ذلك يكون مركب العنوان الفرعي هو اول منتج مشطوف ‎pale ١7‏ ؛ )70( ‎APCI-MS: m/z 228.1 [MH]‏ ‎t-Butyl (2R)-1-hydroxy-1-(3-methoxy-4-(methylthio)phenyl)propan-2-ylcarbamate‏ ‎٠١‏ )308¢( 0
\ ‎ol‏ ‎X‏ ‏0 0 يضاف ‎٠.١ مارجوركيم £A ) sodium tetrahydroborate‏ مليمول ) باجزاء صغيرة الى محلول مقلب من :
‎QS a —_‏ — ‎(R)-t-butyl 1-(3-methoxy-4-(methylthio)phenyl)-1-oxopropan-2-ylcarbamate‏ ) مركب مثال 08 د ¢ 00 ميكروجرام ‎٠‏ ميكرومول ) ‎THF i,‏ ( مل ( في درجة حرارة الغرفة ويحرك الخليط لمدة ؟ ساعات ويكبت الخليط باستخدام ‎Yelle IN HCI‏ ££ ملجم ‎Av)‏ ‏) من مركب العنوان الفرعي . ‎APCI-MS: m/z 227.4 [MH -BOC] o‏ ‎(R)-t-Butyl 1-(3-methoxy-4-(methylthio)phenyl)-1-oxopropan-2-ylcarbamate‏ ‎(308d)‏ ‎o~‏ ‎T S‏ : > ‎١,‏ ‏2 ‎Oo 0‏ يوضع ‎VY ) Magnesium‏ ملجم ‎٠‏ 19« مليمول ( في انبوب تفاعل بغطاء ملولب ويضاف بعد ‎٠‏ ذلك محلول من ‎(4-bromo-2-methoxyphenyl)(methyl)sulfane‏ ( مركب مثال ‎٠٠١ oa ٠١#‏ ميكروجرام ‎LEY‏ مليمول ) في ‎١ ( tetrahydrofuran‏ مل ) ويتبع ذلك اضافة بلورة صغيرة من ‎iodine‏ . يحكم سداد الانبوب ويجرى الشطف ب ‎argon‏ . يحرك الخليط في ‎RE‏ مم لمدة ليلة وبعد التبريد يتم اضافة : ‎Yo) (S)-tert-butyl 1-(methoxy(methyl)amino)-1 -oxopropan-2-ylcarbamate‏ ملجم ¢ ‎Vo.‏ ‎٠‏ ميكرومول ) على هيئة مادة صلدة ويحرك الخليط في درجة حرارة الغرفة في درجة حرارة الغرفة
— \ وم —
لمدة ساعة واحدة . بعد ذلك يبخر المذيب ويقسم الخليط بين ‎hydrochloric acid‏ مائي ( معياري ) وعتقائدعة ‎ethyl‏ ‏وتفصل الطبقة العضوية ويلي ذلك التجفيف و يذاب المنتج بواسطة ‎HPLC‏ عاطولا ‎١ ٠‏ ملجم
‎٠١ (‏ 7). ‎APCI-MS: m/z 226.2 [MH -BOC] °‏ ‎(4-bromo-2-methoxyphenyl)(methyl)sulfane (308¢)‏ 2 0 ‎or ”‏ \ ‎Br‏ ‏يضاف ‎٠.79 ( potassium carbonate‏ جرام ؛ ‎V1.0‏ مليمول ) تحت ‎argon‏ الى محلول من ‎٠.١١‏ جرام ‎0.0Y‏ مليمول ( في ‎DMF‏ ) © مل ( ويحركك الخليط الناتج لمدة ‎٠١‏ دقائق ويلي ‎٠‏ ذلك بشكل بطئ ‎jodomethane‏ ( 7.44 مل ؛ ‎00.Y‏ مليمول 4 خلال دقيقتين والتحريك للخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة ليلة واحدة ز بعد ذلك يصب خليط التفاعل في الماء ( 75 مل ) والاستخلاص باستخدام ‎ethyl acetate‏ وتجفف الطبقة العضوية ويبخر المذيب وتنقى البقية بالفصل الكروماتوجرافي الوميضي على ‎silica gel‏ باستخدام ‎Yelle n-heptane/ethyl acetate‏ ‎٠‏ ملجم ‎VY)‏ 7 ) من مركب العنوان الفرعي .
‎GC/MS: 234.1 ١ 4-Bromo-2-methoxybenzenethiol (308f)
‎o.Y —‏ - 0 ‎Jon‏ ‎Br‏ ‏يضاف ‎capa 008 ) S-4-bromo-2-methoxyphenyl dimethylcarbamothioate‏ ١7.؟‏ مليمول) . يسخن الخليط بالانحسار لمدة ؛ ساعات ويلي ذلك التبريد على حمام ثلج . يضاف ‎Ye) ele‏ مل ) ويلي ذلك ضبط التركيز الهيدروهيني حتى تعادل الناتج باضافة ‎Sk hydrochloric acid ©‏ ( © معياري ) . ثم استخلاص الخليط باستخدام ‎DCM‏ ويلي ذلك تجفيف الطبقات العضوية والترشيح والتركيز بدون تنقية اضافية ؛ 440 ‎(TAY) pale‏ ‎GC/MS: 219.1‏ ‎S-4-bromo-2-methoxyphenyl dimethylcarbamothioate (308g)‏ به
12 ‎Br‏ 0 ‎٠‏ يعلق ‎O-4-Bromo-2-methoxyphenyl ~~ dimethylcarbamothioate‏ ) 507 ملجم ؛ ‎٠١7‏ ‏مليمول) في ‎٠١# ( N,N-dimethylaniline‏ مل ) ويسخن خليط التفاعل في ميكرويف (0 7450م ؛ ؟ وات المدة ‎Vo‏ دقيقة ) . بعد ذلك خفف الخليط باستخدام ‎hydrochloric acid‏ مائي( ؟ معياري ؛ ‎٠١‏ مل ) والاستخلاص لثلاث مرات ب ‎١0 ( ether‏ مل ) وتجمع الطبقات العضوية وتجفف وتخضع للترشيح والتنقية ب ‎HPLC ٠‏ اطعلا ‎77١‏ ملجم ( 17 7 ) من مركب العنوان الفرعي . اا
‎y —‏ + © ‎APCI-MS: m/z 291.8 [MH]‏ ‎O-4-bromo-2-methoxyphenyl dimethylcarbamothioate (308h)‏ ‎S NY N ~‏ 0 0 0 ‎Br‏ / يسخن خليط ‎٠٠١٠٠١ aha ٠.٠5 ( 4-bromoguaiacol‏ مليمول ) و ‎o‏ ‎٠١47 ( 1,4-diazabicyclo(2.2.2)octane‏ جرام ‎٠.٠‏ مليمول ) يذ ‎NMP‏ ) ؛؟ مل ) يذ ‎A 5 ٠‏ لاعطاء محلول بلون اصفر داكن . يضاف على شكل قطرات محلول ‎١١٠١ aba ٠١7١7 ( dimethylthiocarbamoyl chloride‏ مليمول ) يذ 11140 الى محلول السابق على مدى ‎Y - ١‏ دقيقة بعض من المحلول ترسب اثناء ‎٠‏ الاضافة . وحرك الخليط في ‎5+٠‏ م لممدة ؟ ساعات وبعد ذلك اضيف الماء ‎Yo)‏ مل ) ‎eli‏ ‏مدى © دقيقة في ‎25٠‏ م . حرك الخليط لمدة ساعة في درجة حرارة الغرفة وعزل ناتج الترسيب بالترشيح والغسل مرتين بالماء والتجفيف في الفراغ في ‎٠٠‏ م لانتاج مادة صلدة بلورية بلون كريمي باهت ؛ ‎١7 ( aba 7.١١‏ 7). ‎APCI-MS: m/z 291.8 [MH"]‏
21ج - مثال ‎ved‏ ‏معايرة مستقبلة ‎(GR) Glucocorticoid‏ البشرية استندت المعايرة على الاستعانة بالمجموعة التجارية من : ‎Panvera/Invitrogen (Part number P2893).‏ كانت التنقية للمعايرة عن استقطاب ‎fluorescence polarization ©‏ . استعانت مجموعة التنقية بمستقبلة ‎GR‏ بشرية ماشوبة : ‎(Panvera, Part number P2812), a Fluoromone™ labelled tracer (GS Red, Panvera,‏ ‎Part number P2894) and a Stabilizing Peptide 10X (Panvera, Part number P2815).‏ تم تخزين ‎GR‏ وكواشف الببتيد المثبتة في - 70م في حين تم تخزين ‎GS Red‏ في — ‎Yoo.‏ م . تم كذلك تضمين : ‎IM DTT (Panvera, Part number P2325, stored at -20°C) and GR Screening buffer‏ ‎10X (Panvera, Part number P2814, stored at -70°C initially but once thawed stored at‏ ‎r.t..).‏ ‏وتجنب التجمد والذوبان لعدة مرات متكررة لكل الكواشف . تضمن المحلول المنظم لفحص ‎٠‏ 608 باسم ‎٠٠١ 10X‏ مليمول من ‎potassium phosphate‏ و ‎٠٠١‏ مليمول منم مولدات الصوديوم ¢ ‎١‏ مليمول من ‎EDTA‏ . تم اضافة مركبات الاختبار ( ‎١‏ ميكرولتر ) ومركبات المقارنة ( ‎١‏ ميكرولتر )يذ 7100 ‎DMSO‏ ونسبة المقارنة ‎٠٠١‏ 7 الى اطباق كل منها 784 تجويف بوليسترين اسود ( من اا
م.ج -
نوع بقاعدة مستديرة مسطحة سوداء منخفضة الحجم من نوع ‎Greiner‏ ؛ جزءٍ رقم ‎VAL YT‏ وكانت نسبة المقارنة الصفرية 014507100 ونسبة المقارنة ‎٠٠١‏ 7 عبارة عن ‎٠١‏ ميكرومول ‎Dexamethasone‏ اضيف بعد ذلك محلول ‎A) Background solution‏ ميكرولتر ؛ محلول منظم معيارية ‎10X‏ ؛ ببتيد تثبيت ؛ ‎DTT‏ وماء ‎MQ‏ مبرد بالثلج الى تجاويف خلفية . اضيف © محلول 65160 ( 7 ميكرولتر ‎٠‏ محلول منظم معياري ‎10X‏ ؛ ببتيد تثبيت 6 ‎GS Red « DTT‏ وماء مبرد بالثلج الى كل التجاويف ما عدا التجاويف الخلفية . اضيف محلول ‎GR‏ وماء مبرد بالثلج الى كل التجاويف. احكم سداد اللوح وتم اجراء الحضانة في الظلام في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين ويتم قراءة النلوح في قارئ الانراح ‎Analyst‏ من ‎(LIL‏ ‎Biosystems/Molecular Devices Corporation‏ او قارئ ممائل اخر قادر على تسجيل التبلور ‎٠‏ الفلوستي ( الطول الموجي للتنشيط + ‎oF‏ نانومتر ؛ والطول الموجي الانبعاثي ‎04٠‏ نانومتر وانعكاس ‎dichroic‏ عند مستوى ‎071١‏ نانومتر . تم حسان قيم 1050 باستخدام ‎XLfit model‏

Claims (2)

  1. 04297 - عناصر الحماية ‎-١ ١‏ يوفر هذا الاختراع مركب من الصيغة () : ‎R? ¥ Y‏ 0 امول ‎RR FON‏ ‎WwW‏ + حيث أن ‎A‏ عبارة عن
    Ci.ealkyl, Cy.¢hyaroxyalkyi, ‏انوللةمصعرنمر0‎ cyano, C;.gnitroalkyl, nitro, { S(O)nCrsalkyl, Cyealkoxy, CsscycloalkylCy.galkyl, Cs.scycloalkyl, Cs. © sheterocycloalkyl, Cs.sheterocycloalkyC.galkyl, C.shaloalkyl, Ci.ealkylC,. 1 sthiolakyl, Cy sthioalkyl, C.salkylOC;.¢alkyl, CyalkylOC 1-6alkylOCj_galkyl, 0 ‏ل‎ 6alkylOC.salkylO, Cy.6alkylC(O)C ‏بانكللةم‎ Ci.6alkylC(O), Cy.4alkylC(O)OC;. A salkyl, Ci6alkylC(O)O, Cy.6alkylOC(O)C,.6alkyl, C;.5alkylOC(O), HOC(0), 1 111750 ‏باوللة. 0 (0) 118 كطئط11 بانوللة‎ NR*R®C(O), NR*ROC(0)C,. ٠٠١ galkyl, NR’R®0C(0), R'NH, Cs.10arylCisalkyl, Cs.joaryl, Cs.ipheteroarylC,. ١ salkyl, Cs.joheteroaryl, whereby the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or VY heteroaryl VY : ‏قد يكون اختياريا محلة واحدة او اكثر مختارة بشكل مستقل من‎ yg halo, cyano, hydroxy, ‏بانملتقمر©‎ Ci.4alkoxy, Ci4haloalkyl, © 1.4alkylOC(0), © Vo 48110100 qalkyl, C,.4alkylS(O), and C;4haloalkylO, and R* is hydrogen, 5 ‎yy‏ جنبا الى جنب مع اشكال ‎TRX‏ *# الى 1 امتلاك الأطراف ‎heterocyclic‏ الطوق بعد ان ‎: ‏مستقلة مختارة من مستقل مختارة من رابطة‎ heteroatoms ‏واحدا او اكثر‎ ٠ ‏4 اوطلقب © 15 وللقير© ,لقب 100 وللقب© ‎Cishydroxyalkyl,‏ ,الفللقيرن ‎hydrogen,‏
    - ‏الاره‎ ‎and Cy 4haloalkyl; ve hydrogen or C14 alkyl; : ‏عبارة عن‎ RY) : ‏عن‎ ble ‏نط‎ 7
    Cs.joaryl, Cs.jparylCj.salkyl, Cs.joarylO, Cs.10arylOC alkyl or Cs. oheteroaryl, vy ‏حيث أن‎ 13: Aldi substituents ‏الذي قد يكون اختياريا محلة واحدة او اكثر مختارة من‎ Ye ‏عبارة عن‎ B Yo Cishydroxyalkyl, hydroxy, Cysalkyl, ‏ور«ميللقي©‎ C 14alkylCy4thioalkyl, © 1 sthioalkyl, Cs scycloalkylC.thioalkyl, ‏و‎ ¢cycloalkylS, C 13alkylS(0),C 4alkyl, 7
    C1.3alkylS(O)n, Cy4haloalkyl, C;.shaloalkylO, halo, nitro, cyano, ‏لامي‎ 000 74 4alkylOCy4alkyl, C 4alkylC(O)C.salkyl, C;.4alkylC(0), C,.4alkylC(0)OC;. v4 salkyl, C1.4alkylC(0)O, C).4alkylOC(O)C alkyl, C,4alkylOC(O), NR*R°C,. ve salkyl, NR°R’, NR*R°C(0)C,|.4alkyl, NR*R’C(0), NR*R°OC(0)C,; alkyl, 59 NR*R’0C(0), NR*R’C(0)OC, alkyl, NR*R’C(0)0, R°C(O)RNC 1alkyl, vY R’C(O)R®NH, ‏,تت نولقي‎ C,4alkylOC(O)NH, C 14alkylC(0)OC 4alkyINH, YY
    Ci.4alkylC(O)ONH, C.4alkylC(O)C;.4alkylNH, C,.4alkylC(O)NH, vi NR*R’S(0)sC.4alkyl or NR®R®S(0),; vo ١ وأ١ ‏و « عبارة عن‎ YI hydrogen, hydroxy, halo, ‏اتوللقيبر‎ or ‏بن‎ haloalkyl;: ‏و ع عبارة عن‎ YTV ‏او‎ hydrogen : ‏عبارة عن‎ W ‏و‎ YA phenyl, Cy4alkyl, Cs.;cycloalkyl, thienyl, isoxazolyl, pyrazolyl, va pyridinyl, pyridaziny! or pyrimidinyl 3 : ‏وهي كلها اختياريا محلة واحدة او اكثر مختارة من بشكل مستقلة من‎ ؛١‎ 7 ‏ان‎
    ا : ‎hydroxy, Ci.4alkyl, C;4alkoxy, C.4alkylC;.4thioalkyl, © 3‏ بانوللدي«معل0 بحاي ل ‎sthioalkyl, Cj.¢cycloalkylCj_sthioalkyl, Cs.scycloalkylS, C;.¢cycloalkyl, Cs.‏ ‎C;_gheterocycloalkyl, Cs. sheterocycloalkylCi.4alkyl, © tt‏ ,اتللة برا بوالدماعنرعي ‎4alkylS(0),Cy.4alkyl, C;.4alkylS(O),, Ci4haloalkyl, C,.4haloalkylO, halo, nitro, to‏ ‎cyano, C4alkylOC) alkyl, Ci.4alkylOC,4alkylOC alkyl, C14alkylC(O)C,. 3‏
    ‎Ci. tv‏ ,0(0) ولاق ‎C14alkylC(O)OC alkyl,‏ ,(10)0وللقبر ‎salkyl,‏ ‎4alkylOC(O)C4alkyl, Ci4alkylOC(0), NRYR''C}4alkyl, NR'R"!, EA‏ 13 ,ووم الع ع1 ‎NR'R!'C(0)C alkyl, NRR''C(0), NR'’R"'C(0)0OC; alkyl,‏ ‎NR'’R!10OC(0)C;4alkyl, NRRM10C(0), R"'C(O)R''NC 4alkyl, Or‏ ‎C;4alkylOC(O)C,.4alkyINH, C,4alkylOC(O)NH, Cj. 2‏ متتل ترما لل ‎4alkylC(0)OC 4alkyINH, C;.4alkylC(O)ONH, C;.4alkylC(O)C;.salkyINH, ٠ oY‏ ‎4alkylC(O)NH, NR'’R''S(0),C;4alkyl or NR!*R'S(0),; oy‏ ‎X 4 4‏ عبارة عن : ‎CH, 0,8, 5)0(, NHor NC alkyl;‏ و ‎Y 0‏ عبارة عن: ‎halo, ‏,اوللقير0‎ Ci4alkoxy, Ci4thioalkyl, ‏بر ,انوللةملةطبر0‎ haloalkylO, nitro, 81 cyano, hydroxy, R'?C(0), R'?0C(0), 226 ‏بتلطلقي.(8)0 ,0رم)‎ R?RENS(0),, 7 benzyloxy, imidazolyl, C;4alkyINHC(O), NR'*R*C(0), C,alkylC(O)NH or oA NR!2R oq ‏#عبارة عن 0©أو 8 و‎ 7. ‎: ‏يتم اختيارها بشكل مستقل من‎ RY RE RE RY ‏,للع "لع‎ RZ and ‏قلع‎ ١ ‎١‏ بالتلطلمي ‎hydrogen, Cy¢alkylC(O) and‏ و لاا ‏7 عبارة عن :
    - 0.4 — C alkyl, Cy.alkylC(0)OC salkyl, Cy.salkylC(0)O, Ci.6alkylOC(0)C alkyl, 1¢ C1-6alkylOC(0O), C;6alkylC(O), Cs.joheteroarylC,_salkyl, Cs.jgheteroaryl, Cs. lo 10arylCpzalkyl, Cs.jparyl, Cs4cycloalkylCy salkyl or Cs.¢cycloalkyl; A ‏او ملح منها مقبول صيدالياً‎ TY : ‏عبارة عن‎ A ‏حيث أن‎ )١( ‏7-المركب وفقا لعنصر الحماية‎ ١
    Ci.salkyl, Ci ¢hydroxyalkyl, Ci.scyanoalkyl, cyano, ‏بانوللةمناتصم رن‎ nitro, y S(0)nCisalkyl, Cj¢alkoxy, Cs.zcycloalkylCi galkyl, Cs.7cycloalkyl, Cs. v sheterocycloalkyl, Cs.7heterocycloalkyC, alkyl, Ci.¢haloalkyl, C;alkylC;. ¢ sthiolakyl, Cy.sthioalkyl, C,¢alkylOC alkyl, C.salkylOC .¢alkylOC,.salkyl, © © 6alkylOCsalkylO, C,.calkylC(O)C;alkyl, Ci.¢alkylC(O), Cy.6alkylC(O)OC;. 1 salkyl, Ci.6alkylC(O)O, Cy.6alkylOC(0)C, alkyl, CyalkylOC(O), HOC(O), v NR’R®C alkyl, NR’R®, NR’R°C(0)C, alkyl, NR’RC(O), NR’R*OC(0)C,. A salkyl, NR’R*0C(0), R'NH, Cs. arylCy.zalkyl, Cs.jearyl, Cs.joheteroarylC;. 1 salkyl, Cs.joheteroaryl, Ve ‏الغير متجانس او‎ cycloalkyl ‏و‎ cycloalkyl ‏ومن ثم يمكن بشكل اختياري استبدال‎ ١١ : ‏بواسطة واحدة او اكثر من‎ heteroaryl VY
    7 .2 ,(10660 لاقب ‎C;haloalkyl,‏ ووه للقي ‎halo, cyano, hydroxy, Cyalkyl,‏ ‎alkyl, Cy4alkylS(O), and Cj.shaloalkylO, V‏ 48010100 ‎Rx yo‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ أو ‎A‏ تشكل معا مع ‎Rx‏ حلقة غير متجامسة ‎Lala‏ ‎NT‏ بعدد أطراف من 0 إلى + بعدد واحد أو أكثر من الذرات الغير متجانسة حيث يت ‎VY‏ اختيارها بشكل مستقل من ‎O,Nand S; RI‏ و1018 يتم اختيلرهما بشكل مستقل من oy. — : ‏رابطة‎ ٠ hydrogen, oxy, ‏بالولتقير©‎ Cj.4hydroxyalkyl, Ci.4alkylOC;4alkyl, ‏المللقبر0‎ 50 4 «alkyl and C4haloalkyl; Ye Cis alkyl ‏ار‎ hydrogen ‏عبارة عن‎ 2 ١ "7 ني عبارة عن :
    Cs.1oaryl, Cs.jparylCyqalkyl, Cs.joarylO, ‏اوالقب 04 التقو رين‎ or Cs.joheteroaryl, vy : ‏التى من الممكن أن يتم أستبدالها أختيارياً من واحد أو أكثر من البدائل من‎ YE : ‏عبارة عن‎ 3 YO
    Ci.shydroxyalkyl, hydroxy, Cj4alkyl, Ci4alkoxy, ‏الوكللةمتطاب 0 1لوللقير‎ C;. v1 sthioalkyl, ‏رن‎ ¢cycloalkylC).4thioalkyl, Cs.cycloalkylS, C;-3alkylS(0),Ci.4alkyl, Yv C1alkylS(O),, Cy4haloalkyl, C.shaloalkylO, halo, nitro, cyano, C;.salkylOC;. YA 1alkylOC4alkyl, C14alkylC(0)Cyalkyl, CiualkylC(O), C;4alkylC(0)OC;. va salkyl, Cr4alkylC(0)0, C4alkylOC(0)C alkyl, Ci4alkylOC(0), NR*RC;. ve salkyl, NR®R?, NR®R’C(0)C .salkyl, NR*R’C(0), NR*R’OC(0)C).4alkyl, 5 1170 )0(,11 3 0)0( 0-0 ‏باوللةب‎ NR*R’C(0)O, 00)0( 511 0 alkyl, vY R°C(O)R®NH, C,_salkyINH, C;.4alkylOC(O)NH, C,.alkylC(0)OC,.4alkyINH, vy
    C1.4alkylC(O)ONH, C,;.4alkylC(O)C;.4alkyINH, C;4alkylC(O)NH, vi NR®R’S(0),C;4alkyl or NR*R’S(0)n; vo ns Yo) ‏«عبارة عن‎ 1 hydrogen, hydroxy, halo, Cj4alkyl ‏بره‎ haloalkyl; ‏عبارة عن‎ R* vv ‎W YA‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ او ‎phenyl, Cj.4alkyl, Cs.7cycloalkyl, thienyl, isoxazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, va
    - ه١‎ pyridazinyl or pyrimidinyl te ‏منها يتم أستبداله بشكل أختيارى بواسطة واحد أو اكثر من البدائل التى يتم‎ JS lly) : ‏أختيارها بشكل من‎ gy Cishydroxyalkyl, hydroxy, ‏,الوللقمر‎ C.salkoxy, C 1-4alkylC;4thioalkyl, © a sthioalkyl, Cs.4cycloalkylCythioalkyl, Cs cycloalkyl, Cs.scycloalkyl, Cs. tt scycloalkylCi4alkyl, Cs.gheterocycloalkyl, Cs.sheterocycloalkylC.4alkyl, © 8 4alkylS(0),Ci alkyl, ‏باتكلل لفطب (18)0وللقير©‎ CyshaloalkylO, halo, nitro, 5١ cyano, Ci4alkylOC) alkyl, Ci.4alkylOC)4alkylOC, alkyl, Cy_alkylC(O)C,. ty salkyl, Cy.4alkylC(0), Cy4alkylC(0)OC, 4alkyl, C14alkylC(0)O, C,. tA 4alkylOC(0)Cy.qalkyl, Cy.4alkylOC(0), NR'RV'C, salkyl, NRIR", £9 NR'’R"'C(0)Cyalkyl, NRR''C(0), NR'R!'C(0)OC; 4alkyl, NR '°R! coo, °° NR'R"0C(0)C alkyl, NR'’R''0C(0), R! 'C(O)R'NC alkyl, 2 1! ‏نولاب 00)0(0 املق رتلا 0(1)ه‎ 111, CyalkylOC(O)NH, C,. ov 4alkylC(0)OC, 4alkyINH, C)_4alkylC(O)ONH, © 148lkylC(O)C;4alkyINH, C;. oy salkylC(O)NH, NR'’R"'S(0),C alkyl or NR'°R'!S(0),: ot CHa, 0 S, S(O), NH or NC 4 alkyl; ‏ده جز عبارة عن‎ : ‏عبارة عن‎ Yon hydrogen, halo, Cy.alkyl, ‏وو ةةللقير‎ C,.thioalkyl, © ‏بن ,انطلةملقطب‎ ov haloalkyl, nitro, cyano, hydroxy, R>C(0), R>0C(0), R*C(0)0, S(0),C,. oA salkyl, 27715 )0( benzyloxy, imidazolyl, Ci4alkyINHC(0), NR?R"C(0), 2 ‏ب بلع 12 0(1111) ادر‎ ‏عبارة عن © او 8 و‎ 2 7١
    - م١١‎ — : ‏يتم اختيارها بشكل مستقل من‎ RY RE RY, RG ROR, ‏تلج‎ and ‏تلع‎ 7 hydrogen, C.salkylC(O), NHR'C(O) and ‏بلطلقيرت‎ 1% : ‏عن‎ ple 17 4 hydrogen, ‏بانكللةير)‎ CrealkylC(0)OC 1-3alkyl, C6alkylC(0O)O, © 10 salkylOC(0)C13alkyl, C1.6alkylOC(O), Cy.4alkylC(O), Cs.ioheteroarylCpaalkyl, ١
    Cs.joheteroaryl, Cs.jparylCi alkyl, Cs.jparyl, Cs¢cycloalkylC,.zalkyl or Cj. Vv scycloalkyl; 1A . ‏أو ملح منه مقبول صيدلياً‎ 4 : ‏؛ حيث أن م عبارة عن‎ )١( ‏المركب وفقا لعنصر الحماية‎ -© ١ Cishydroxyalkyl, Cs_scycloalkyl, C,_shaloalkyl or NR’R°C(0); Y # لج ووم لعز يتم اختيارها من ‎hydrogen and Cpsalkyl;‏ 4 كي عبارة عن ‎hydrogen‏ و 183 عبارة عن :
    ‎Cs.joaryl Cs joarylOCialkyl or Cs.joheteroaryl, ©‏ والتي منها يتم استبداله بشكل ‏أختيارى بواسطة واحد أو اكثر من البدائل التي يتم اختيارها بشكل من ‎B‏
    ‎. ١ ‏و « عبارة عن‎ Crsalkoxy or Ci3alkylS(O)n; ‏و 8 عبارة عن‎ V ‎hydrogen ‏عبارة عن‎ R* A ‎5leW |‏ عن ‎phenyl‏ الذي يتم استبداله بواسطة واحد او اكثر من ‎halo‏ ‎30 ‏عبارة عن‎ 2 hydrogen ‏عبارة عن‎ Y ‏و‎ O geile X ٠ ‎١١‏ تيج و 'ج يتم أختيارها على نحو مستقل من ‎hydrogen‏ و 1ولله©_التى يتم ‎٠١‏ اختيارها بشكل مستقل من ‎hydrogen‏ أو اى ملح منه مقبول صيدالياً
    ا سجرن - ‎١‏ 4+- المركب ‎oY iy‏ واحد من عناصر الحماصر الحماية من ‎)١(‏ إلي )7( حيث أن ‎RY‏ عبارة عن ‎shydrogen‏ © عبارة عن ‎shydrogen‏ ل« عبارة عن ‎hydrogen Y‏ 7 عبارة 0. ‎١‏ *٠-المركب‏ وفقا للعنصر ‎)١(‏ حيث أن بالع الع ‎RO,‏ رثع ‎RLR® REL RRL RRS‏ ‎RB, REY, WY‏ ,لع و « تكون وفقا لما هو معرف في العنصر ‎)١(‏ و لم عبارة عن 7 272-14 »؛ حيث أن ”* عبارة عن :
    ‎Cs.joheteroarylC 1-3alkyl or Cs. ¢‏ اتوللقي 0 (100)0بوالقئر ,اتوللدقيرن ‎hydrogen,‏ ‎scycloalkyl, 8‏ ‎-١ ١‏ المركب وفقا للعناصر من ‎)١(‏ ألي )0( حيث أن م عبارة عن : ‎y‏ بن ‎Cy.hydroxyalkyl, Calkoxy, Cscycloalkyl, Cs.zheterocycloalkyl,‏ ,ابوالقيرن ‎shaloalkyl, C1.salkylOC alkyl, C,.salkylOCy.¢alkylOC; alkyl, C,. ¥‏ ‎calkylC(0)OC.¢alkyl, Ci.5alkylOC(0), HOC(O), NR*R’C¢alkyl, NR’R*C(O), t‏ ‎NR’R°OC(0), R'NH, Cs.14arylCi.salkyl or Cs.joaryl or Cs.ioheteroaryl, ©‏ 1 بواسطتها ‎cycloalkyl‏ أى ‎cycloalkyl‏ الغير متجانس أو 1ه أو 1« غير متجانس من الممكن استبدالها اختيارياً بواسطة واحد أو اكثر من البدائل التى يتم اختيارياً بشكل ‎A‏ مستقل مختارة من : ‎halo, cyano, hydroxy, C 1-4alkyl, Cjalkoxy, © haloalkyl, © 14alkylOC(0), © 1‏ ‎4alkylOC) 4alkyl and C.4alkylS(O), and 1 15 hydrogen, Ye‏ ‎١‏ و ‎ble Rx‏ عن حلقة غير متجانسة خماسية الإطراف ذات وحدة أو أكثر من الذرات ‎١‏ الغير متجانسة المختارة بشكل مستقل من 20017 0 و 800185 187 يتم اختياراها على
    - ‏؟1ه‎ — : ‏نحوا مستقل من‎ ٠ : ‏و 7 عبارة عن‎ hydrogen, C1-6alkylC(0), NHR7C(O) and C1 -6alkyl ٠١ hydrogen, Cy.alkyl, ‏بانوالقي0(00)-1بوالدي‎ C 1-6alkylC(0)O, 0 ¥o 6alkylOC(O)C).;alkyl, Ci1.6alkylOC(0), C,.salkylC(O), Cs.ioheteroarylC, jalkyl, 5١
    Cs.1oheteroaryl, ‏,الإتقورون بالكللق لتقمو‎ Cs. ¢cycloalkylC zalkyl or Cs. Vy ¢cycloalkyl. YA : ‏عبارة‎ RY ‏الى + حيث أن‎ ١ ‏7-المركب وفقا لاى واحد من العناصر من‎ ١
    Cs.oaryl, ‏بانوللقبر10 رتور‎ Cs.10arylO, Cs.10arylOC;4alkyl or Cs.ioheteroaryl, y ‏التى من الممكن استبدالها اختيارياً بواسطة واحد او اكثر من البدائل التى يتم ختيارها‎ 3 : ‏؛ بشكل مستقل من 8 و 3 عبارة عن‎ hydroxy, ‏,الوللقبر‎ C,.4alkoxy, Ci.4alkylCy_sthioalkyl, C.4thioalkyl, ‏و0‎ © scycloalkylS, Ci.3alkylS(0)aCialkyl, C;.3alkylS(O),, C; haloalkyl or halo; 1 . ١ وأ١ ‏و « عبارة عن‎ Vv phenyl ‏عبارة عن‎ RP ‏حيث أن‎ ١ ‏الى‎ ١ ‏المركب وفقا لاى واحد من العناصر من‎ -8 ١ ‏من البدائل المختارة بشكل مستقل من‎ JST ‏مستبدل باستخدام واحد أو‎ " hydroxy, methoxy, ethoxy, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s- v butyl, t-butyl, trifluoromethyl, fluoro, chloro, methylsulfanyl, ethylsulfanyl, ¢ cyclopropylsulfanyl, methylsulfanylethyl, ethylsulfanylmethyl, ° ethylsulfinylmethyl, methylsulfinylethy] or methylsulfonyl. 1 Yeqn
    ‎o\o —‏ - ‎١‏ - المركب وفقا لاى واحد من العناصر من ‎١‏ الى ‎A‏ حيث أن ‎W‏ عبارة عن ‎phenyl‏ ‎Y‏ مستبدل بال ‎halo‏ . ‎-٠١ ١‏ المركب وفقا لاى واحد من العناصر من ‎١‏ الى 4 حيث أن عبارةٍ 3 عبارة عن 0 . ‎-١١ ١‏ المركب وفقا لاى واحد من العناصر من ‎١‏ الى ‎٠١‏ حيث أن عبارة 7 عبارة عن
    0. ‎١‏ ؟١-‏ المركب وفقا لاى واحد من العناصر من ‎١‏ الى ‎١١‏ حيث أن عبارةٍ 181 ‎He‏ عن
    ‎.methyl Y‏ ‎-١١ ١‏ مركب مختار من : ‎N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1-phenyl-propan-2- ¥‏ ‎yl]eyclopropanecarboxamide,2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4- ¥‏ ‎fluorophenyl)indazol-5-yl]Joxy-1-phenyl-propan-2-yllacetamide, N-[(1R,2S)-1- ‘‏ ‎[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-phenyl-propan-2-yl|propanamide, methyl °‏ ‎N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-phenyl-propan-2- 1‏ ‎ylJcarbamate,N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenyl- v‏ ‎propan-2-yl}-2-hydroxy-2-methyl-propanamide,2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1- A‏ ‎(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- 1‏ ‎ylJacetamide,N-[(1R,2S)-1-(4-ethylphenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5- Ve‏
    - 011 - ylJoxy-propan-2-yl]-2-hydroxy-acetamide,N-[(1R,2S)-1-[1-(4- ١ fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-2,2-dimethyl- VY propanamide, vw N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4- V¢ methylsulfanylphenyl)propan-2-yl]-2-methoxy-acetamide,[(1R,2S)-1-[1-(4- Yo fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(4-methylsulfanylphenyl)propan-2- yllcarbamoylmethyl acetate,N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy- ١ 1-(4-methylsulfanylphenyl)propan-2-yl]-2-hydroxy-acetamide, 1A N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1-(4- 14 methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]-2-hydroxy-acetamide,2,2,2-trifluoro-N- Ye [(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4- 7 methylsulfanylphenyl)propan-2-yljacetamide,N-[(1R,2S)-1-(4- VY ethylsulfanylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]-2,2,2- vy trifluoro-acetamide,N-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylsulfanylphenyl)-1-[1-(4- 7 fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]-2,2,2-trifluoro-acetamide,N- yo [(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1 -phenyl-propan-2-y1]-2- 71 hydroxy-acetamide,N-[(1R,2S)-1-[1-(4-flucrophenyl)indazol-5-y1] oxy-1-(6- vv methoxypyridin-3-yl)propan-2-yl]cyclopropanecarboxamide,N-[(1R,2 S)-1-[1-(4- YA fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(6-methoxypyridin-3-yl)propan-2- v4 yl]eyclopropanecarboxamide,N-[(1R,2S)-1-(2,5-dioxabicyclo (4.4.0]deca-7,9,11- v. trien-8-yl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] oxy-propan-2-yl]-2,2,2-trifluoro- 1 acetamide, 2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1- vy
    - o\V - ‏ض‎ ‎naphthalen-2-yl-propan-2-yljacetamide,N-[(1R,25)-1-[1-(4- YY fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-naphthalen-2-yl-propan-2-yl]-2-hydroxy- vi acetamide, N-[(1R,2S)-1-(3-ethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- ve propan-2-yl]-2,2,2-trifluoro-acetamide,N-[(1R,25)-1-(3 -ethylphenyl)-1-[1-(4- vi fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]-2-hydroxy-acetamide, 9 2,2 2-trifluoro-N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3- vA methylphenyl)propan-2-yl]acetamide,N-[(1R,25)-1-[4- v4 (ethylsulfanylmethyl)phenyl]-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2- 3 yl]-2,2,2-trifluoro-acetamide,N-[(1R,2S)-1- [4-(ethylsulfinylmethyl)phenyl] -1-[1- 3 (4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]-2,2,2-trifluoro-acetamide,N- ‏ل‎ ‎[(1R,2S)-1-[4-(ethylsulfanylmethyl)phenyl]-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-S- a ylJoxy-propan-2-yl]-2-hydroxy-acetamide,4-amino-N-[(1R,25)-1-[1-(4- tt fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenyl-propan-2-yl]butanamide,N-[(1R,25)-1- to [1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenyl-propan-2-yljacetamide, 3 N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenyl-propan-2-yl]-3- tv methoxy-propanamide, | EA N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenyl-propan-2-yl]-2- £9 methoxy-acetamide, Or N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenyl-propan-2- 2 yl]benzamide N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-phenyl- ov propan-2-yl]-2-phenyl-acetamide,[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5- al yl]oxy-1-phenyl-propan-2-yl]jcarbamoylmethyl acetate,methyl [(1R,2S)-1-[1-(4- ot
    - OVA — fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenyl-propan-2- °° yl]carbamoylformate,[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-phenyl- 2 propan-2-yl]carbamoylformic acid,N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5- 0١ ylJoxy-1-phenyl-propan-2-yl]-2-methyl-propanamide,2-chloro-N-[(1R,2S)-1-[1- ~~ ° A (4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-phenyl-propan-2-ylJacetamide,2,2-dichloro- 7 1 N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenyl-propan-2- LL yljacetamide,2,2,2-trichloro-N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy- 1 1-phenyl-propan-2-ylJacetamide,N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5- Ww ylJoxy-1-phenyl-propan-2-yl]butanamide,N-[(1R,2S)-1-[1-(4- 17 fluorophenyl)indazol-5-yl]Joxy-1-phenyl-propan-2-yl]-2,2-dimethyl- 1 propanamide,N-[(1R,28S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenyl- ‏ب‎ ‎propan-2-yl]cyclobutanecarboxamide, ‎2,2-difluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-phenyl- 1 propan-2-yljacetamide, TA 2-fluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1 -phenyl-propan-2- 14 yl]acetamide, Ve
    N-[(IR.2S)-1-(4-ethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-propan-2- 7١ yl]-2,2,2-trifluoro-acetamide,2-chloro-2-fluoro-N-[(1R,28)-1-[1 -(4- ‏ل‎ fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenyl-propan-2-yljacetamide,(2 S)-N- 7
    [(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1 -phenyl-propan-2-yl]-2- ve hydroxy-propanamide,2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol- ve 5-ylJoxy-1-(3-hydroxyphenyl)propan-2-yl]acetamide N- [(1R,28)-1-(4- vi Yea
    - ه١‎ — ethylpheny!)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-propan-2-yl}-2-fluoro- vv acetamide, N-[(1R,2S)-1-(4-ethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- VA propan-2-yl]-2-methyl-propanamide,N-[(1R,2S)-1-(4-ethylpheny!)-1-[1-(4- va fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide, Ae 2-fluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3- AY methoxyphenyl)propan-2-yllacetamide,N-[(1R,2S)-1-[1-(4- AY fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl}-2-methoxy- AY acetamide, N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3- At methoxyphenyl)propan-2-yl] -2-methyl-propanamide,N- [(1R,2S5)-1-[1-(4- Ao fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- AT yl]cyclopentanecarboxamide,(2R)-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5- AY ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-2-hydroxy-propanamide,(2S)-N- AA [(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- Ad yl]-2-hydroxy-propanamide,N-[(1R,2S)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy- 1 1-[4-(trifluoromethyl)phenyl|propan-2-yl]-2-methoxy-acetamide N-[(1R,2S)-1- 5 [1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propan-2-yl]- 3 2-hydroxy-acetamide,N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1-[4- ay (trifluoromethyl)phenyl]propan-2-yl]propanamide,2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1- it [1-(4-fluorophenyl)-6-methyl-indazol-5-yl]oxy-1-phenyl-propan-2- io ylJacetamide,N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)-6-methyl-indazol-5-yljoxy-1- A phenyl-propan-2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide,N-[(1R,2S)-1-[1-(4- ‏بن‎ ‎fluorophenyl)-6-methy!-indazol-5-yl]oxy-1-phenyl-propan-2-yl]-2-hydroxy- A Yean
    — oY. —
    acetamide,2,2 2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)-6-methyl-indazol-5- 4 ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]acetamide,N-[(1R,2S)-1-[1-(4- ٠٠ fluorophenyl)-6-methyl-indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-2,2- ٠١١ dimethyl-propanamide,N-[(1R,2S)-1-{1-(4-fluorophenyl)-6-methyl-indazol-5- ٠١ ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-2-hydroxy-acetamide,2,2,2-trifluoro- ٠١" N-[(2S,3S)-3-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]Joxy-4-phenoxy-butan-2- Yof yl]acetamide,2,2,2-trifluoro-N-[(2R,3R)-3-[1-(4-fluorophenyl)indazoi-5-yl]oxy- Yo 4-phenoxy-butan-2-yl]acetamide,2,2,2-trifluoro-N-[(2S,3R)-3-[1-(4- ٠١١ fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-4-phenoxy-butan-2-yljacetamide,N-[(1R,2S)-1- ٠ [1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-2-(2- ٠ methoxyethoxy)acetamide,2,2,2-trifluoro-N-[(2S,3R)-3-[1-(4- ٠١ fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-4-phenyl-butan-2-yljacetamide,N-[(2S,3R)-3-[1- ٠١٠ (4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-4-phenyl-butan-2-yl]-2,2-dimethyl- ١١ propanamide,N-[(2S,3R)-3-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-4-phenyl-butan- Ny 2-yl]-2-hydroxy-acetamide, ١١ tert-butyl [(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3- ٠ methoxyphenyl)propan-2-yl]carbamoylformate,N-[(1R,2S)-1-[1-(4- ١ fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- ١ ylJoxamide,propan-2-yl [(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1-(3- ١١ methoxyphenyl)propan-2-yljcarbamoylformate,ethyl [(1R,2S)-1-[1-(4- ١٠ fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- ١" yl]carbamoylformate,N-[(1R,28)-1-[1-(4-flucrophenyl)indazol-5-yljoxy-1-3- ٠٠ Yea
    - oY) — methoxyphenyl)propan-2-yl]-N'-methyl-oxamide, ١١ N-[(IR,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] 0xy-1-(3-methoxyphenyl)propan- vy 2-yl]-N',N'-dimethyl-oxamide,N'-[(IR,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5- YY ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl] -N-propan-2-yl-oxamide,N-[(1R,2S)-1- IV [1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2-yl]-N'-tert- Yo butyl-oxamide,N-[(IR,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3- ve methoxyphenyl)propan-2-yl]-4-(trifluoromethyl)benzamide,N-[(1R 2S)-1-[1-(4- YY fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2-yl}1,3-oxazole-2- ٠١ carboxamide, | ١" N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan- ١١٠ 2-3 -oxazole-4-carboxamide,N-[(1R,2S)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5- ١ ylloxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]furan-2-carboxamide,N-[(IR,28)-1{1- 7" )4-11101006071(1002201-5-71[0-7-1-3 -methoxyphenyl)propan-2-yl]thiophene-2- YY carboxamide, N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3- "We methoxyphenyl)propan-2 -yl]pyrimidine-4-carboxamide,N-[(1R,2 S)-1-[1-(4- Yo fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]pyridine-2- ١١ carboxamide, ١ N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylJoxy-1 ~(4-methoxyphenyl)propan- ITA 2-y1]-2,2-dimethyl-propanamide,N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5- Ya ylloxy-1-phenyl-pentan-2-y1]-2-hydroxy-acetamide,N-[(1R,2S)-1-[1-(4- VE. fluorophenyl)indazol-5-yl] oxy-1-phenyl-pentan-2-yl] -2,2-dimethyl- ١ propanamide,N-[(1R,2S)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-y1] oxy-1-(3- EA
    — oVY —
    methoxyphenyl)pentan-2-yl]-2-hydroxy-acetamide,N- [(1R,2S)-1-[1-(4- V¢v fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1-(3 -methoxyphenyl)pentan-2-yl]-2,2-dimethyl- Vet propanamide,N-[(1R,2S)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1 -phenyl-butan- Veo 2-yl]-2-hydroxy-acetamide,N-[(1R,2S)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1- 1 phenyl-butan-2-y1]-2,2-dimethyl-propanamide,N-[(1R,28)-1-[1-(4- VEY fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3 -methoxyphenyl)butan-2-yl]-2-hydroxy- V EA acetamide, N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3- 4 methoxyphenyl)butan-2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide, Vo.
    N-[(1R,2S)-1-[6-chloro-1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4- Ve) fluorophenyl)propan-2-yl1}-2,2,2 -trifluoro-acetamide, N-[(1R,2R)-1-[6-chloro-1- Voy (4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1-(4 -fluorophenyl)propan-2-yljacetamide,N- Voy [(1R,2S)-1-[6-chloro-1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4- ١4 fluorophenyl)propan-2-ylJacetamide,2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2 S)-1-[1-(4- Yeo fluorophenyl)indazol-5-yl]sulfanyl-1-phenyl-propan-2-yl] acetamide, 1- ١١ (Cyclopentyl)-3-{(1S,2R)-2-[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazole-5-yl)oxy]-1- ov methyl-2-phenyl-cthyl urea, 1-{(1S,2R)-2-{[1-(4-Fluorophenyl)-1H-indazole-5- '° A yl]Joxy}-1-methyl-2-phenylethyl}-3-(2-furylmethyljurea, Ethyl N-{[(1S,2R)-2- Ved {[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazole-5-ylJoxy}-1-methyl-2- Vie phenylethyl]jcarbamoyl} glycinate, 6١ 1-((R)-1,2-Dimethylpropyl)-3-{(1S,2R)-2-[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazole-5- 7 yl]oxy]-1-methyl-2-phenylethyl}urea,1-{(1S,2R)-2-{[1-(4-Fluorophenyl)-1H- Vy indazole-5-yl1]oxy}-1-methyl-2-phenylethyl}-3-(2-furylmethyl)thiourea ,N- yt
    - ‏لإلاىن‎ — ‏ا ل‎ -(4-fluorophenyl)-1H-indazole-5- lo ylJoxy}methyl}-3-methyl-butyl}-2 -methoxyacetamide,2,2,2-Trifluoro-N-{(1S )- 111 1-[(R)-(3-Fluorophenyl)-{[1- (4-fluorophenyl)-1H-indazole-5 -ylJoxy}methyl}-3- 19 methylbutyl}-acetamide ,N-[(1 S)-(2R)-(3-Fluorophenyl)-2-{[1 -(4-fluorophenyl)- ‏ها‎ ‎1H-indazole-5-yl]oxy}-1 -(methoxymethyl)ethyl] -2-methoxyacetamide,N-[(1S)- 114 (2R)-(3-Fluorophenyl)-2-{[1-(4 -fluorophenyl)-1H-indazol-5 -ylJoxy}-1- We (methoxymethyl)ethyl]furan-2-carboxamide, ١7١ N-[(1S)-2-(3-Fluorophenyl)-2-{[1-(4 -fluorophenyl)-1H-indazol-5 -ylJoxy}-1- 7 (hydroxymethyl)ethyl]-2-methoxyacetamide,N-[(1S,2R)-1-Methyl-2-phenyl-2- 7" {[1-(3-pyridyl)-1H-indazol-5-yl]oxy}ethyl|furan-2-carboxamide N-[(1S,2R)-1. 74 Methyl-2-phenyl-2-{[1-(4-pyridyl)-1H-indazol-5 -ylJoxy}ethyl]}furan-2- ve carboxamide, Methyl 4-(5-{(IR,28)-2-[(2-furylcarbonyl)amino]-1- va phenylpropoxy}-1H-indazol-1 -yD)benzoate, ‏للا‎ ‎N-{(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylJoxy-1-phenylpropan-2-y1}-5- YA methyl-[1,3,4]oxadiazol-2-carboxamide ,2-methoxy-N-[(1R,2S)-1-ph enyl-1-(1- "71 pyridin-2-ylindazol-5-yl)oxy-propan-2- yllacetamide,N-[(1R,2S)-1-[1- (6- VA. chloropyridazin-3-yl)indazol-5 -ylJoxy-1-phenyl-propan-2-yl]-2,2,2-trifluoro- YAY acetamide,2-methoxy-N-[(1R,2S)-1 -phenyl-1-(1-pyrimidin-2-ylindazol-5- YAY yDoxy-propan-2-yl]acetamide,N- [(1R,28)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5- YAY ylJoxy-1-(3-methoxyph enyl)propan-2-yl]-2-hydroxy-acetamide ,2,2,2-trifluoro- 4 N-[(1R,2S)-1-[1-(4- fluorophenyl)indazol-5 -yl]Joxy-1-quinolin-3-yl -propan-2- YAo yl]acetamide, YAR
    — غلام -
    N-[(1R,2S)-1-(2,5-dioxabicyclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-8-y1)-1-[1-(4- YAY fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]-2-hydroxy-acetamide,N-[(1R,2S)-1- YAA (2,5-dioxabicyclo[4.4.0]deca-7,9,1 1-trien-8-yl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5- 4 ylJoxy-propan-2-yl]-1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide, "٠ (2S)-N-[(1R,28)-1-(2,5-dioxabicyclo[4.4.0]deca-7,9,1 1-trien-8-yl)-1-[1-(4- 5١ fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]pyrrolidine-2-carboxamide,N- 14¥ [(1R,2S)-1-[1-(4-chlorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- Av y1]-2,2,2-trifluoro-acetamide,N-[(1R,2S)-1-(2,5-dioxabicyclo[4.4.0]deca-7,9,11- ١4 trien-8-yl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]-2,2-difluoro- 14e propanamide,N-[(1R,2S)-1-[1-(4-chlorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3- 141 methoxyphenyl)propan-2-yl]-2,2-difluoro-propanamide,2,2,2-trifluoro-N- ‏ا‎ ‎[(1R,2S)-1-phenyl-1-(1-propan-2-ylindazol-5-yl)oxy-propan-2-ylJacetamide,N- VA [(1R,2S)-1-(1-cyclopentylindazol-5-yl)oxy-1-phenyl-propan-2-yl]-2,2,2- "٠ trifluoro-acetamide,N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3- ٠5١ methoxyphenyl)propan-2-yl]-5-methyl-thiophene-2-carboxamide,N-[(1R,2S)-1- ١ [1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl}-3- Vay methyl-thiophene-2-carboxamide,N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5- "6 ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl}-1-methyl-pyrrole-2-carboxamide,N- ١" [(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- 1 yl]thiophene-3-carboxamide,N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- ‏ذا‎ ‎1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]1,3-thiazole-2-carboxamide,N-[(1R,2S)-1-[1- ‏ا‎ ‎(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-5-methyl- 144
    _ oto - 1,2-oxazole-3-carboxamide,N-[2-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-2-phenyl- Veo acetyl]-2-methyl-propanamide, 1 (2R)-N-[(1R,25)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1- [4- YoY (trifluoromethyl)phenyl]propan-2-yl] -2-hydroxy-propanamide,N-[(1R,2S)-1- ]1- v.¥ (4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- 1 -[4-(trifluoromethyl)phenyl] propan-2-yl}-1- Voi hydroxy-cyclopropane-1 -carboxamide, veo (2S)-N-[(1R,2S)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy- 1-[4- 1 (trifluoromethyl)phenyl]propan-2-yl]-2-hydroxy-propanamide,2,2,2-trifluoro-N- ‏لا‎ ‎[(1R,2S)-1-1 -[4-(hydroxymethyl)phenyl] indazol-5-yl] oxy-1-phenyl-propan-2- YA yljacetamide,2,2,2-trifluoro-N-[(1R 28)-1-[1-[4-(morpholin-4- vq ylmethyl)phenyl]indazol-5-ylJoxy-1 -phenyl-propan-2-yl] acetamide, N-[(1R,2S)- Yh 1-[1- [4-(dimethylaminomethyl)phenyl] indazol-5-yl]Joxy-1-phenyl-propan-2-yl]- 7١١ 2,2,2-trifluoro-acetamide, YAY
  2. 2.2 2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-[3-(hydroxymethyl)phenylJindazol-5-ylJoxy-1- vy phenyl-propan-2-ylJacetamide,2,2,2-trifluoro-N-[(1R,28)-1-{1-[3-(morpholin-4- vie ylmethyl)phenyljindazol-5-ylJoxy-1 -phenyl-propan-2-ylJacetamide,N-[(1 R,2S)- Ye 1-[1-[3-(dimethylaminomethyl)phenylJindazol-5-ylJoxy-1-phenyl-propan-2-yl]- 1
    2.2 2-trifluoro-acetamide,2,2-dimethyl-N-[2,2,2-trifluoro-1-[[1-(4- ny fluorophenyl)indazol-5 -ylJoxy-phenyl-methyl]ethyl]propanamide,N- [(1S,2R)-1- 7 [1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(6 -methoxypyridin-3-yl)propan-2- AAR yl]cyclopropanecarboxamide, : ARK N-[(1R,2S)-1-(3,4-dimethylphenyl)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- 77
    - ‏7ه‎ ‎propan-2-yl]-2,2,2-trifluoro-acetamide,N-[(1R,2S)-1-(3,4-difluorophenyl)-1-[1- yyy (4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]-2,2,2-trifluoro-acetamide,2,2,2- YYY trifluoro-N-[(1R,2S)-1-(3-fluoro-4-methyl-phenyl)-1-[1-(4- 7 fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]acetamide,2,2,2-trifluoro-N- YYo [(1R,2S)-1-(3-fluorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-propan-2- 71 yl]acetamide, 7 N-[(1R,28)-1-(2,5-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy- 7 propan-2-yl]-2,2,2-trifluoro-acetamide,N-[(1R,2S)-1-(2,4-dimethylphenyl)-1-[1- 1 (4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]-2,2,2-trifluoro-acetamide,N- Yv. [(1R,25)-1-(3-chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2- 7 yl1]-2,2,2-trifluoro-acetamide, 79 2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-(4-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[ 1 -(4- "» fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]acetamide,2,2,2-trifluoro-N- 7 [(1R,285)-1-(5-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- YYe propan-2-yl]acetamide, 71 2,2,2-trifluoro-N-[(1R,28)-1-(5-fluoro-2-methoxy-phenyl)-1-[1-(4- 79 fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-propan-2-yl]acetamide,2,2,2-trifluoro-N- 777 [(IR,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(4-methoxy-3,5-dimethyl- 1 phenyl)propan-2-ylJacetamide,N-[(1R,2S)-1-(4-chlorophenyl)-1-[1-(4- ve fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]-2,2,2-trifluoro-acetamide, N- VEN [(1R,28)-1-(3-chloro-5-fluoro-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy- 7 propan-2-yl}-2,2,2-trifluoro-acetamide, viv
    - oYV — 2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(2,4,5- vit trimethylphenyl)propan-2-yljacetamide,2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4- Yio fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4-tert-butylphenyl)propan-2- vet yl]acetamide,2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1 (4-fluorophenyl)indazol-5-y1] OXYy- ev 1-(2-methoxyphenyl)propan-2-yl]acetamide,2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[ 1-(4- YEA fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(4-propylphenyl)propan-2-ylJacetamide,N- ved {(1R,25)-1-benzo[1,3]dioxol-5-yl-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- You propan-2-yl]-2,2,2-trifluoro-acetamide,2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-(3-fluoro-2- Yo methyl-phenyl)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5 -yl]oxy-propan-2- YoY yl]acetamide,N-[(1R,2S)-1-(4-chloro-3-methyl-phenyl)-1-[1-(4- Yor fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl}-2,2,2-trifluoro-acetamide, vot N-[(1R,28)-1-(4-chloro-2-methyl-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5- Yoo yl]Joxy-propan-2-yl]-2,2,2-trifluoro-acetamide,N-[(1R,2S)-1-(4-chloro-3-fluoro- vol phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]-2,2,2-trifluoro- ov acetamide,N-[(IR,2S)-1-(3,4-dimethylphenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5- YoA ylJoxy-propan-2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide,N-[(1R,28)-1-(3,4- vod difluorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]-2,2- Tie dimethyl-propanamide, 7. N-[(1R,28)-1-(3-fluoro-4-methyl-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5- vy ylJoxy-propan-2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide,N-[(1R,2S)-1-(3 -fluorophenyl)- viv 1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide, vig N-[(IR,28)-1-(2,5-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- Yio Y eqn
    - OYA -
    propan-2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide,N-[(1R,2S)-1-(2,4-dimethylphenyl)-1- v1 [1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-propan-2-yl]-2 ,2-dimethyl-propanamide,N- 11 [(1R,2S)-1-(3 -fluoro-4-methoxy-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- YA propan-2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide, 14 N-[(1R,2S)-1-(3-chlorophenyl)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2- TY. y1]-2,2-dimethyl-propanamide,N-[(1R,2S)-1-(4-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[1-(4- YY fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl] -2,2-dimethyl-propanamide,N- 7 [(1R,28)-1-(5-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy- 77 propan-2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide,N-[(1R,2 S)-1-(5-fluoro-2-methoxy- ‏ل‎ ‎phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl] -2,2-dimethyl- 17 propanamide, V1 N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4-methoxy-3,5 -dimethyl- YVY phenyl)propan-2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide,N-[(1R,28)-1 -(4-chlorophenyl)- ‏ل‎ ‎1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]-2,2-dimethyl- 171 propanamide,N-[(1R,2S)-1-(3-chloro-5-fluoro-phenyl)-1-[1-(4- VA fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide,N- YAN [(1R,2S)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylJoxy-1-(3-methylphenyl)propan-2- YAY y1]-2,2-dimethyl-propanamide N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5- YAY ylJoxy-1-(4-tert-butylphenyl)propan-2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide,N- YAS [(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(2-methoxyphenyl)propan-2- YAo y1]-2,2-dimethyl-propanamide,N-[(1R,2S)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5- YAY ylJoxy-1-(4-propylphenyl)propan-2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide,N-[(I1R,2S)- VAY ‏اص‎
    - ovq — 1-benzo[1,3]dioxol-5-y1-1-[1 -(4 -fluorophenyl)indazol-5 -yl] oxy-propan-2-yl]- YAA 2 2-dimethyl-propanamide,N-[(1R 28)-1-(3-fluoro-2-methyl-phenyl)-1 ‏عي‎ 3 fluorophenyl)indazol-5-yl] oxy-propan-2-yl] -2,2-dimethyl-propanamide,N- Ya. [(1R,2S)-1-(4-chloro-3 -methyl-phenyl)-1-[1-(4 -fluorophenyl)indazol-5-yljoxy- v4 propan-2-yl}-2,2-dimethyl-propanamide,N-[(1R,28)-1-(3 A-dimethylphenyD-1- TY [1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -yljoxy-propan-2-yl]-5 -methyl-1,3-thiazole-2- av carboxamide, N-[(1R,25)-1-(3 .4-difluorophenyl)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5 . Yat yl]oxy-propan-2-yl]-5 -methyl-1,3-thiazol e-2-carboxamide,N-[(1R,2S)-1-(3- de fluoro-4-methyl-phenyl)-1-[1-(4 -fluorophenyl)indazol-5-yl] oxy-propan-2-yl]-5- 951 methyl-1 3-thiazole-2-carboxamide, vay N-[(1R,28)-1-(3-fluorophenyl)-1- [1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -yljoxy-propan-2- 5 ¢1]-5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide,N-[(1R,28)-1-(2.5 _dimethylphenyl)-1- ‏؟‎ 3 [1-(4 -fluorophenyl)indazol-5-y1] oxy-propan-2-yl]-5 -methyl-1,3-thiazole-2- Veo carboxamide, N-[(1R,25)-1 -(2,4-dimethylphenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol- ve 5-yl]oxy-propan-2-yl}-5 -methyl-1,3-thiazole-2 -carboxamide, YoY N-[(1R,2S)-1-(3-fluoro-4 -methoxy-phenyl)-1-[1- (4-fluorophenyl)indazol-5- voy ylJoxy-propan-2-yl]-5 -methyl-1,3-thiazo le-2-carboxamide N-[(1R,28)-1-(3- v.t chlorophenyl)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5 -yl]oxy-propan-2-y1}-5 -methyl- v.o 1 3-thiazole-2-carboxamide,N-[(1R,25)-1 -(4-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[1-(4- v1 fluorophenyl)indazol-5-yl] oxy-propan-2-yl]-5-methyl-1,3-thiazo le-2- ‏ا‎ ‎carboxamide, N-[(1R,2S)-1-(5-fluoro-2 -methyl-phenyl)-1-[1-(4- eA fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-prop an-2-yl]-5-methyl-1,3-thiazole-2- ved
    — ov. — carboxamide, N-[(1R,28)-1-(5-fluoro-2-methoxy-phenyl)-1-[1-(4- "٠١ fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl] -5-methyl-1,3-thiazole-2- 5 carboxamide, "1 N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(4-methoxy-3,5-dimethyl- ٠" phenyl)propan-2-yl]-5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide,N- [(IR,2S)-1~(4- Yh chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylJoxy-propan-2-yl]-5-methyl- rio 1,3-thiazole-2-carboxamide, "1 N-[(IR,2S)-1-(3-chloro-5-fluoro-phenyl)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- vv propan-2-yl]-5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide,N-[(1R,28)-1-[1-(4- TA fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1 ~(2,4,5-trimethylphenyl)propan-2-yl] -5-methyl- "1 1,3-thiazole-2-carboxamide,N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy- ٠٠ 1-(3-methylphenyl)propan-2-yl]-5-methyl-1,3 -thiazole-2-carboxamide, N- rv [(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -yljoxy-1 ~(4-tert-butylphenyl)propan-2- vyy yl]-5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide,N-[(1R,28)-1-[1-(4- yyy fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1 -(2-methoxyphenyl)propan-2-yl] -5-methyl-1,3- ‏نص‎ ‎thiazole-2-carboxamide,N-[(1R,2S)-1-benzo[1,3]dioxol-5-yl-1-[1-(4- Yyo fluorophenyl)indazol-5-yl] OXy-propan-2-yl]-5-methyl-1,3-thiazole-2- 791 carboxamide, N-[(1R,2S)-1-(3,4-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenylindazol- 7" 5-yl]Joxy-propan-2-yl}-1 -methyl-cyclopropane-1-carboxamide,N- [(1R,2S)-1- VTA (3,4-difluorophenyl)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] oXxy-propan-2-yl]-1- "1 methyl-cyclopropane-1-carboxamide, vv.
    N-[(IR,28)-1-(3-fluoro-4-methyl-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5- AR
    — oy) — yl]oxy-propan-2-yl]-1-methyl-cyclopropane-1-carboxamideN-[(1R,2S)-1-(3- YYY fluorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]-1-methyl- YY cyclopropane-1-carboxamide,N-[(1R,2S)-1-(2,5-dimethylphenyl)-1-[1-(4- Yye fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]-1-methyl-cyclopropane-1- Yr carboxamide, 7 N-[(1R,28)-1-(2,4-dimethylphenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy- YYA propan-2-yl]-1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide,N-[(1R,2S)-1-(3-fluoro-4- ve
    7٠ methoxy-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]-1-methyl- ve) cyclopropane-1-carboxamide, vey N-[(1R,2S)-1-(3-chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2- vey yl]-1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide,N-[(1R,2S)-1-(4-fluoro-2-methyl- vit phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]-1-methyl- veo cyclopropane-1-carboxamide,N-[(1R,2S)-1-(5-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[ 1-(4- vel fluorophenyl)indazol-5-yl] OXy-propan-2 -yl]-1-methyl-cyclopropane-1- vey carboxamide,N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4-methoxy- | 44 3,5-dimethyl-phenyl)propan-2-yl]-1-methyl-cyclopropane- 1 -carboxamide,N- ved [(1IR,28)-1-(4-chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] OXy-propan-2- Yo. yl]-1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide, vey N-[(1R,28)-1-(3-chloro-5-fluoro-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy- ¥°Y propan-2-yl]-1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide,N-[(1R,2S)-1- [1-(4- voy fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(2,4,5 -trimethylphenyl)propan-2-yl]-1-methyl- rot Yea
    — لاسن ‎cyclopropane-1-carboxamide,N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- Yeo‏ ‎1-(3-methylphenyl)propan-2-yl]-1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide,N- you‏ ‎[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4-tert-butylphenyl)propan-2- Yov‏ ‎yl]-1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide,N-[(1R,2S)-1-[1-(4- Fah‏ ‎fluorophenyl)indazol-5-yl}oxy-1-(2-methoxyphenyl)propan-2-yl]-1-methyl- ved‏ ‎cyclopropane-1-carboxamide,N-[(1R,2S)-1-(3,4-difluorophenyl)-1-[ 1-(4- Yi‏ ‎fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]-2,2-difluoro-propanamide, va‏ ‎2,2-difluoro-N-[(1R,2S)-1-(3-fluoro-4-methyl-phenyl)-1-[ 1-(4- vay‏ ‎fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]propanamide2,2-difluoro-N- viv‏ ‎[(1R,28)-1-(3-fluorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2- vig‏ ‎yl]propanamide,2,2-difluoro-N-[(1R,2S)-1-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-1-[1- vie‏ ‎(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]propanamide, 11‏ ‎N-[(I1R,25)-1-(3-chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2- vay‏ ‎y1]-2,2-difluoro-propanamide,2,2-difluoro-N-[(1R,2S)-1-(4-fluoro-2-methyl- 5‏ ‎phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]propanamide,2,2- via‏ ‎difluoro-N-[(1R,28)-1-(5-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol- vv.‏ ‎5-yl]oxy-propan-2-yl]propanamide,2,2-difluoro-N-[(1R,2S)-1-(5-fluoro-2- TV)‏ ‎methoxy-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2- 97‏ ‎yl]propanamide, 797‏ ‎2,2-difluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1-(4-methoxy- 7!‏ ‎3,5-dimethyl-phenyl)propan-2-yl]propanamide,N-[(1R,2S)-1 -(4-chlorophenyl)- Yvyo‏ ‎1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]-2,2-difluoro- va‏ ‎Yea‏
    ّ - 977 -
    propanamide,N-[(1R,2S)-1-(3-chloro-5-fluoro-phenyl)-1-[1-(4- ‏الاك‎ ‎fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-propan-2-yl]-2,2-difluoro-propanamide,2,2- YVA difluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3- 71 methylphenyl)propan-2-yl]propanamide,N-[(1R,2S)-1-(3,4-dimethylphenyl)-1- YA [1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl}-2-fluoro-2-methyl- vA) propanamide,N-[(1R,2S)-1-(3,4-difluorophenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5- VAY yl]oxy-propan-2-yl]-2-fluoro-2-methyl-propanamide,2-fluoro-N-[(1R,2S)-1-(3- YAY fluoro-4-methyl-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]Joxy-propan-2-yl]-2- VA¢ methyl-propanamide, YAo 2-fluoro-N-[(1R,25)-1-(3-fluorophenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy- YA propan-2-yl]-2-methyl-propanamide,N-[(1R,2S)-1-(2,5-dimethylphenyl)-1-[1-(4- AY fluorophenyl)indazol-5-yl] oXy-propan-2 -yl}-2-fluoro-2-methyl-propanamide,N- YAA [(1R,25)-1-(2,4-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan- VAS 2-yl]-2-fluoro-2-methyl-propanamide,2-fluoro-N-[(1R,2S)-1-(3-fluoro-4- Ya. methoxy-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]-2-methyl- va) propanamide,-[(1R,28)-1-(3-chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5- vay ylJoxy-propan-2-yl]-2-fluoro-2-methyl-propanamide,2-fluoro-N-[(1R,28)-1-(4- var fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]-2- vat methyl-propanamide,2-fluoro-N-[(1R,2S)-1-(5-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[1-(4- 8 fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl}-2-methyl-propanamide,2-fluoro-N- Yat [(1R,2S)-1-(5-fluoro-2-methoxy-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] 0Xy- vay propan-2-yl]-2-methyl-propanamide, N-[(1R,2S)-1-(3,4- difluorophenyl)-1-[1-(4- YA
    - ‏مين‎ — fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]-3-hydroxy-2,2-dimethyl- va propanamide, to N-[(1R,2S)-1-(3-fluoro-4-methyl-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5- 6 ylJoxy-propan-2-yl]-3-hydroxy-2,2-dimethyl-propanamide,N-[(1R,2S)-1-(3- EY fluorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-propan-2-yl]-3-hydroxy- 0 2,2-dimethyl-propanamide, tad N-[(1R,28)-1-(2,5-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy- to propan-2-yl]-3-hydroxy-2,2-dimethyl-propanamide,N-[(1R,2S)-1-(3- £1 chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]-3-hydroxy- Ey 2,2-dimethyl-propanamide,N-[(1R,28)-1-(4-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[ 1-(4- eA fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]-3-hydroxy-2,2-dimethyl- £4 propanamide, ١ N-[(IR,2S)-1-(3,4-dimethylphenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl Joxy- ١١ propan-2-yl]-2-methoxy-acetamide,N-[(1R,2S)-1-(3,4-difluorophenyl)-1-[ 1-(4- ١" fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]-2-methoxy-acetamide, N-[(1R,2S)- ١١ 1-(3-fluoro-4-methyl-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2- 1١ yl]-2-methoxy-acetamide, 11 N-[(IR,28)-1-(2,5-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy- yy propan-2-yl|-2-methoxy-acetamide,N-[(1R,2S)-1-(2,4-dimethylphenyl)-1-[1-(4- £ A fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]-2-methoxy-acetamide,N-[(1 R,2S)- £14 1-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -yl]Joxy-propan-2- AR yl]-2-methoxy-acetamide,N-[(1R,2S)-1-(3-fluorophenyl)-1-[1-(4- 7١ ‏اص‎
    دهن ‎fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]-2-methoxy-acetamide,2,2,2- vy‏ ‎trifluoro-N-[(1R,28S)-1-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-1-[1-(4- yy‏ ‎fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-ylJacetamide,N-[(1R,2S)-1-[1-(4- Eve‏ لد ‎fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4-methoxy-2-methyl-phenyl)propan-2-yl}-1-‏ ‎methyl-cyclopropane-1-carboxamide,N-[(1R,2S)-1-(2,5-dimethylphenyl)-1-[1- £1‏ ‎(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-y!]-2,2-difluoro-propanamide,N- AN‏ ‎[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(2,4,5- TA‏ ‎trimethylphenyl)propan-2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide, AR‏ ‎N-[(1R,2S)-1-(5-fluoro-2-methoxy-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5- ١‏ ال ‎ylJoxy-propan-2-yl]-1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide,N-[[(1R,2S)-1-[1-‏ ‎(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- Evy‏ ‎ylJcarbamoylmethyl]acetamide,2-(carbamoylamino)-N-[(1R 28)-1-[1-(4- ery‏ ‎fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-ylJacetamide, ve‏ ‎3-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl )propan- A‏ ‎2-yl]imidazolidine-2,4-dione,5-bromo-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol- 71‏ د ‎5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]thiophene-2-carboxamide,N-‏ ‎[(IR,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- EVA‏ ‎yl]-5-methylsulfonyl-thiophene-2-carboxamide, A‏ ‎N-[(IR,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan- ie.‏ ‎2-yl]-5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide,4-cyano-N-[(1R,2S)-1-[1-(4- £4)‏ نقد ‎fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl] thiophene-2-‏ قد ‎carboxamide,5-bromo-N-[(1R,2S)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]Joxy-1-(3-‏
    لاسن ‎methoxyphenyl)propan-2-yl]furan-2-carboxamide, tet‏ ‎N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan- ££°‏ ‎2-yl]-5-methyl-1,3,4-oxadiazole-2-carboxamide,N-[(1R,2S)-1-[ 1-(4- 11‏ ‎fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-1H-imidazole- ey‏ ‎4-carboxamide,N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3- LEA‏ ‎methoxyphenyl)propan-2-yl]-1H-pyrazole-3-carboxamide, {ed‏ ‎N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan- to.‏ ‎2-y1]1,2-0xazole-3-carboxamide,N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5- to)‏ ‎ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-1H-1,2 4-triazole-3-carboxamide,N- to¥‏ ‎[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2- toy‏ ‎yl]-5-methyl-1H-pyrazole-3-carboxamide,N-[(1R,2S)-1-[ 1-(4- tot‏ ‎fluorophenyl)indazol-5-yl]Joxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-1-methyl- too‏ ‎imidazole-4-carboxamide,N-[(I1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1- to‏ ‎(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-5-methyl-1,2-oxazole-4-carboxamide,N- toy‏ ‎[(IR,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- £oA‏ ‎yl]-1-methyl-triazole-4-carboxamide,N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol- 4‏ ‎5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-4,5-dimethyl-furan-2- £1‏ ‎carboxamide,N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3- £1)‏ ‎methoxyphenyl)propan-2-yl}-1,5-dimethyl-pyrazole-3-carboxamide,N- [(1R,2S)- $y‏ ‎1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]Joxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl}-5- ey‏ ‎methyl-1,3-thiazole-4-carboxamide,N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5- 4‏ ‎ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-4-methyl-1,3-thiazole-5- gle‏
    - لاسن ‎carboxamide, N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3- 11‏ ‎methoxyphenyl)propan-2-yl}-4-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide,N-[(1R,2S)- 1‏ ‎1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-4,5- £1A‏ ‎dimethyl-thiophene-2-carboxamide,N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5- 11‏ ‎ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-3-methoxy-thiophene-2- iv.‏ فد ‎carboxamide, N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1-(3-‏ ل ‎methoxyphenyl)propan-2-yl]-1,9-diazabicyclo[4.3.0]nona-2,4,6,8-tetracne-8-‏ ‏ل ‎carboxamide,‏ ‏د ‎N-[(IR,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-‏ ‎2-yl]-1H-benzoimidazole-2-carboxamide,5-chloro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4- tve‏ ‎fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]thiophene-2- Eva‏ الا ‎carboxamide,N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-‏ ‎methoxyphenyl)propan-2-yl]benzothiophene-2-carboxamide, EVA‏ ‎N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3 -methoxyphenyl)propan- Eva‏ ‎2-yl]benzothiazole-2-carboxamide,N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5- EA‏ ‎ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-3-hydroxy-5- EA)‏ ‎(trifluoromethyl)thiophene-2-carboxamide,N-[(1R,28)-1-[1-(4- EAY‏ ‎fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-5- {AY‏ ‎(methoxymethyl)thiophene-2-carboxamide,N-[(1R,28)-1 -(2-chlorophenyl)-1-[1- EAS‏ ‎(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl] -2,2-dimethyl-propanamide, tert- {As‏ ‎butyl 3-[[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3- 1‏ ‎methoxyphenyl)propan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidine-1 -carboxylate,2,2-difluoro- LAY‏
    - OYA — N-[(IR,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan- AA 2-yl]propanamide,(2R)-2-amino-N-[(IR,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5- ‏4م‎ ‎ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]propanamide, £3. (2R)-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3- £3) methoxyphenyl)propan-2-yl]pyrrolidine-2-carboxamide,N-[(1S,2S)-3-(2,4- 2, difluorophenoxy)-2-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]Joxy-1-methyl-propyl]- qv 2,2,2-trifluoro-acetamide,N-[(18,2R)-2-(2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)-2-[1-(4- ~~ £% fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-methyl-ethyl]-2,2-difluoro-propanamide, £30 N-[(1R,28)-1-(2,3-dihydrobenzofuran-6-y1)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5- £41 ylJoxy-propan-2-yl]-2,2,2-trifluoro-acetamide, and2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1- ‏ف‎ ‎[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxy-4-methylsulfanyl- ‏يلد‎
    ‎phenyl)propan-2-yl]acetamide, £49‏ ‎٠‏ أو ملح مقبول صيدلياً منه ‎-١4 ١‏ تركيب صيدلي متضمن مركب أو الصيغة () أو ملح مقبول صيدلياً منه ؛ وفقا لأي واحد من العناصر من ‎١‏ ألى ‎١١‏ أو مساعد او مخفف أو حامل مقبول صيدليا . ‎-١٠١ ١‏ مركب أو صيغة () أو ملح منها مقبول صيدلياً وفقا لأي واحد من عناصر الحماية من ‎١‏ الي ‎١٠‏ للاستخدام في العلاج. ‎-١٠١ ١‏ الاستخدام لمركب أو صيغة () أو ملح مقبول صيدلياً منها وفقا لاى واحد من " عناصر الحماية من ‎١‏ ألى ‎١١‏ في تصنيع دواء للاستخدام في علاج مستقبلة
    ‎ov4 -‏ - ‎glucocorticoid Y‏ المسببة للمرض . ‎-١7 ١‏ الاستخدام لمركب أو صيغة )1( أو ملح مقبول ‎Wana‏ منها وفقا لاى واحد من 7 عناصر الحماية من ‎١‏ ألى ‎١١‏ في تصنيع دواء للاستخدام في علاج حالات الالتهاب . ‎YA ١‏ الاستخدام لمركب أو صيغة )1( أو ملح مقبول صيدالياً منها وفقا لاى واحد من " عناصر الحماية من ‎١‏ ألى ‎١١‏ في تصنيع دواء للاستخدام في علاج الربو . ‎-١١9 ١‏ الاستخدام لمركب أو صيغة ‎(I)‏ أو ملح مقبول ‎Wha‏ منها وفقا لاى واحد من " عناصر الحماية من ‎١‏ ألى ‎١١‏ في تصنيع دواء للاستخدام في علاج الربو مرض الانسداد " الرئوي المزمن . ‎Yo ١‏ = مجموعة مؤتلفة لمركب أو صيغة ‎(I)‏ أو ملح مقبول صيدالياً منها وفقا لاى واحد " من عناصر الحماية من ‎١‏ ألى ‎١‏ ؛ و واحد أو أكثر من العوامل المختارة من القائمة ¥ المختارة المتضمنة :
    ‎PDE4 ‏مثبط‎ o 0 ‏؛‎ ‏انتقائي‎ B.sub2. adrenoceptor dbase © muscarinic ‏عامل مضاد لمستقبلة‎ ه٠‎ 1 steroid oY chemokine ‏موسط وظيفة مستقبلة‎ © A p38 kinase ‏ءه مقط وظيفة‎ 4
    -— “ ¢ م ‎١ ١‏ -عملية لتحضير مركبات للصيغة 0 وفقا للعنصر ‎١‏ بواسطة تقارن مركب الصيغ ‎a: ¥‏ 4 مح" ‎whl N a‏ ‎N v‏ ل 88 ‎Ww‏ ‎pe &‏ عوامل التأسيل للصيغة ‎(Illa)‏ أو الصيغة ‎(IlTb)‏ ‏7ج ‎L!‏ 0 ‎o‏ ب ‎(lib)‏ لابن ‎(Na)‏ ا 4 حيث أن ‎RLRE RL RL RGR, A WX, Yand Z‏ معرفة كما هو مذكور في 7 العنصر ) ‎١‏ ( و ‎LI‏ عبارة عن مجموعة مغادرة عندما ‎L1 = OH‏ و مجموعة مغادرة م مستنتجة بالتفاعل لمفاعل ما للتقارن . ‎١‏ ؟7؟- عملية لتحضير مركبات للصيغة ‎(ID),‏ ؛ كما هو معرف فى العنصر ‎VY‏ وفقا للخطوة ‎S(T‏ (ج) "| 0)- مركب من الصيغة ‎(II)‏ حيث ‎X‏ عبارة عن 8 أو ‎NH‏ ؛ من الممكن أن يتم ؛ تحضيرهِ بواسطة تقارن مركب من الصيغة ‎(IV)‏ ‎R*‏ ‏12 ‎TL 00‏ ‎N o‏ ‎Y Ww‏ 1 حيث أن ‎RY‏ و 17 و لا تم تعريفها كما في عنصر ‎١‏ و 1 وعبارة عن مجموعة ا مغادرة ) مثل ‎halogen‏ أو ‎(triflate‏ مع مركب الصيغة من الصيغة (7). ‎Yea‏
    — \ مخ 1 ‎XH 4‏ 7 ‎wh v)‏ ‎G‏ ‎١‏ حيث أن ‎RI, Ria, R2and B®‏ معرفة كما في عنصر الحماية ‎)١(‏ و © مماثلة ل183 أو ‎Yo‏ -مادة تشكيل محمية مماثلة ل 183 أو ‎١‏ (ب)- مركب من الصيغة ‎(IT)‏ من الممكن تحضيره بتفاعل مركب للصيغة ‎(VID)‏ ‏1 ‎R‏ ‎AT L®‏ ‎١‏ ) 0 6 ‎١“‏ مع مركب من الصيغة ‎(VII)‏ ض 4ج ‎HX >‏ ‎Tr vi)‏ ) \ اا 7 ‎V0‏ حيث أن 7 ‎RX, Wand‏ ,5 ,2 ,18 معرفة كما في عنصر الحماية ‎)١(‏ ؛ حيث 6 ‎yy‏ تماثل 183 أو مادة تشكيل محمية مماثلة ل 183 و 13 عبارة عن مجموعة مغادرة ) ‎halogen, mesylate or tosylate fia yy‏ ( أو 4 (ج)- مركب للصيغة )11( من الممكن تحضيره بتفاعل مركب للصيغة ‎(VII‏ مع مركب ‎q‏ للصيغة 70 . ‎PG‏ ‎N Y.‏ ‎R®‏ أ ‎ae (1X)‏ ‎Y)‏ حيث أن ‎LER, R™ 82 and R®‏ تم تعريفها في عنصر الحماية ‎)١(‏ و76 ‎Ble‏ عن ‎YY‏ مجموعة حماية مناسبة ‎BOC, Ms, Ns, Ts Jia‏ أو بقايا كربونيل ذو صلة او ‎٠ sulfonyl‏
SA7280740A 2006-12-21 2007-12-29 مشتقات استر اندازوليل واميد لعلاج اضطرابات تسببها مستقبلة الجليكوكورتيدات SA07280740B1 (ar)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US87118406P 2006-12-21 2006-12-21
US94174507P 2007-06-04 2007-06-04
US97852607P 2007-10-09 2007-10-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA07280740B1 true SA07280740B1 (ar) 2010-10-09

Family

ID=39536557

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA7280740A SA07280740B1 (ar) 2006-12-21 2007-12-29 مشتقات استر اندازوليل واميد لعلاج اضطرابات تسببها مستقبلة الجليكوكورتيدات

Country Status (37)

Country Link
US (4) US7728030B2 (ar)
EP (1) EP2102169B1 (ar)
JP (2) JP5119267B2 (ar)
KR (1) KR20090091354A (ar)
CN (1) CN101611015B (ar)
AR (1) AR064505A1 (ar)
AU (1) AU2007334659B2 (ar)
CA (1) CA2673277A1 (ar)
CL (1) CL2007003804A1 (ar)
CR (1) CR10875A (ar)
CY (1) CY1113269T1 (ar)
DK (1) DK2102169T3 (ar)
DO (1) DOP2009000148A (ar)
EA (1) EA016895B1 (ar)
EC (1) ECSP099452A (ar)
ES (1) ES2387584T3 (ar)
GT (1) GT200900175A (ar)
HK (2) HK1133651A1 (ar)
HR (1) HRP20120656T1 (ar)
IL (1) IL198880A (ar)
JO (1) JO2754B1 (ar)
MA (1) MA31087B1 (ar)
MX (1) MX2009006540A (ar)
MY (1) MY153270A (ar)
NO (1) NO20092723L (ar)
NZ (1) NZ577186A (ar)
PE (1) PE20081838A1 (ar)
PL (1) PL2102169T3 (ar)
PT (1) PT2102169E (ar)
RS (1) RS52411B (ar)
SA (1) SA07280740B1 (ar)
SV (1) SV2009003305A (ar)
TN (1) TN2009000250A1 (ar)
TW (1) TWI417094B (ar)
UY (1) UY30824A1 (ar)
WO (1) WO2008076048A1 (ar)
ZA (1) ZA200903654B (ar)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2866886B1 (fr) * 2004-02-26 2007-08-31 Sanofi Synthelabo Derives d'aryl-et d'heteroaryl-akylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
TW200829578A (en) 2006-11-23 2008-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds 537
JO2754B1 (ar) 2006-12-21 2014-03-15 استرازينكا ايه بي مشتقات الأميل إندازوليل لعلاج الاضطرابات المتواسطة بمستقبل الجلوكورتيكويد
WO2009142589A1 (en) * 2008-05-20 2009-11-26 Astrazeneca Ab Combination of (a) glucocorticoid receptor modulator and (b) a muscarinic antagonist
US20100080786A1 (en) * 2008-05-20 2010-04-01 Markus Berger Phenyl or Pyridinyl Substituted Indazoles Derivatives
WO2009142588A1 (en) * 2008-05-20 2009-11-26 Astrazeneca Ab Combination of (a) a chemokine receptor 1 (ccr1) antagonist and (b) glucocorticoid receptor modulator
WO2009142568A1 (en) * 2008-05-20 2009-11-26 Astrazeneca Ab Combination of (a) glucocorticoid receptor modulator and (b) a b2-agonist
WO2010008341A1 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Astrazeneca Ab A combination of (a) glucocorticoid receptor modulator and (b) a muscarinic antagonist
WO2010138421A1 (en) * 2009-05-27 2010-12-02 Merck Sharp & Dohme Corp. HEXAHYDROCYCLOPENTYL[f]INDAZOLE REVERSED AMIDES AND DERIVATIVES AS SELECTIVE GLUCOCORTICOID RECEPTOR MODULATORS
US9284301B2 (en) 2010-03-25 2016-03-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
GB201016912D0 (en) 2010-10-07 2010-11-24 Astrazeneca Ab Novel combination
GB201021992D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab Compound
GB201021979D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab New compound
JP2014527955A (ja) 2011-06-29 2014-10-23 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ 糖質コルチコイド介在性障害の処置のための、インダゾリルアミド誘導体の結晶形
MX2016004940A (es) 2013-10-17 2016-06-28 Dow Agrosciences Llc Proceso para la preparacion de compuestos plaguicidas.
JP2016539092A (ja) 2013-10-17 2016-12-15 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 有害生物防除性化合物の製造方法
KR20160074540A (ko) 2013-10-17 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충성 화합물의 제조 방법
MX2016004945A (es) 2013-10-17 2016-06-28 Dow Agrosciences Llc Procesos para la preparacion de compuestos plaguicidas.
CN105636440A (zh) 2013-10-17 2016-06-01 美国陶氏益农公司 制备杀虫化合物的方法
CN105636446B (zh) 2013-10-17 2018-07-13 美国陶氏益农公司 制备杀虫化合物的方法
CA2925914A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
US9249122B1 (en) 2014-07-31 2016-02-02 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 3-(3-chloro-1H-pyrazol-1-yl)pyridine
EP3186229A4 (en) 2014-07-31 2018-01-10 Dow AgroSciences LLC Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
EP3174856A4 (en) 2014-07-31 2018-01-10 Dow AgroSciences LLC Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
BR112017002735A2 (pt) 2014-08-19 2017-12-19 Dow Agrosciences Llc processo para a preparação de 3-(3-cloro-1h-pirazol-1-il)piridina
CA2960985A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
FR3026105B1 (fr) * 2014-09-24 2019-04-19 Greenpharma Composition contenant au moins un inhibiteur de certaines chimiokines, son procede d'obtention et son utilisation dermocosmetique ou pharmaceutique
WO2016046260A1 (en) * 2014-09-26 2016-03-31 Astrazeneca 1-alkyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl compounds and use as sgrm modulators
KR20180050408A (ko) 2015-09-15 2018-05-14 레오 파마 에이/에스 국부 약물 전달용의 비스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 조절제
WO2017161518A1 (en) * 2016-03-23 2017-09-28 Astrazeneca Ab New physical form
US10233155B2 (en) 2016-12-29 2019-03-19 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticide compounds
CN110139853B (zh) 2016-12-29 2023-06-16 美国陶氏益农公司 用于制备杀有害生物化合物的方法
EP3728219B1 (en) 2017-12-18 2022-04-13 Grünenthal GmbH Substituted pyrrolidine amides i
TW201927769A (zh) * 2017-12-18 2019-07-16 德商歌林達有限公司 經取代之吡咯啶醯胺ｉｉ
AU2020207591A1 (en) 2019-01-11 2021-09-02 Grünenthal GmbH Substituted pyrrolidine amidesIII
AU2020211303A1 (en) 2019-01-22 2021-07-15 Akribes Biomedical Gmbh Selective Glucocorticoid Receptor Modifiers for treating impaired skin wound healing
EP3986885B1 (en) 2019-06-19 2023-05-03 Grünenthal GmbH Substituted pyrrolidine amides iv
EP3986886A2 (en) 2019-06-19 2022-04-27 Grünenthal GmbH Substituted pyrrolidine amides v
WO2021136429A1 (zh) * 2019-12-31 2021-07-08 南京明德新药研发有限公司 苯并吡唑类化合物
WO2022008705A1 (en) 2020-07-09 2022-01-13 Grünenthal GmbH Substituted pyrrolidine amines and amides as mediator of the glucocortoid receptor
WO2023274040A1 (zh) * 2021-06-28 2023-01-05 南京明德新药研发有限公司 一种三唑并吡啶取代的吲唑类化合物的晶型及其制备方法
KR102571432B1 (ko) * 2023-02-08 2023-08-29 주식회사 에스씨엘테라퓨틱스 인다졸릴에스테르 및 아미드 유도체를 포함하는 암 치료용 조성물

Family Cites Families (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3992441A (en) * 1972-12-26 1976-11-16 Pfizer Inc. Sulfamylbenzoic acids
DE3000377A1 (de) 1980-01-07 1981-07-09 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue sulfonamide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3514696A1 (de) 1985-04-24 1986-11-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N-indolylethyl-sulfonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3535167A1 (de) * 1985-10-02 1987-04-09 Boehringer Mannheim Gmbh Neue sulfonyl-phenyl(alkyl)amine, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
DE3632329A1 (de) 1986-09-24 1988-03-31 Bayer Ag Substituierte phenylsulfonamide
TW224462B (ar) 1992-02-24 1994-06-01 Squibb & Sons Inc
NZ247440A (en) 1992-05-06 1995-04-27 Squibb & Sons Inc Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
CA2114981A1 (en) 1993-02-09 1994-08-10 Kazumi Ogata Quinolonecarboxylic acid derivatives
DE4323916A1 (de) 1993-07-16 1995-01-19 Basf Ag Substituierte 2-Phenylpyridine
EP0679641B1 (en) 1993-07-26 2002-10-02 Eisai Co., Ltd. Sulfonamide and sulfonic ester derivatives each having tricyclic hetero ring
GB9504854D0 (en) * 1994-03-31 1995-04-26 Zeneca Ltd Nitrogen derivatives
US5545669A (en) 1994-06-02 1996-08-13 Adams; Jerry L. Anti-inflammatory compounds
GB9417532D0 (en) 1994-08-31 1994-10-19 Zeneca Ltd Aromatic compounds
WO1996036595A1 (en) 1995-05-19 1996-11-21 Chiroscience Limited 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use
TW523506B (en) 1996-12-18 2003-03-11 Ono Pharmaceutical Co Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients
TW542822B (en) 1997-01-17 2003-07-21 Ajinomoto Kk Benzamidine derivatives
US6372779B1 (en) 1997-12-29 2002-04-16 Ortho Pharmaceutical Corporation Anti-inflammatory compounds
EP1053227B1 (en) 1998-01-29 2008-11-05 Amgen Inc. Ppar-gamma modulators
DE19856475A1 (de) * 1998-11-27 2000-05-31 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
WO2001024786A1 (fr) 1999-05-13 2001-04-12 Shionogi & Co., Ltd. Principes actifs destines au soin ou a la prevention de diabetes
US6569885B1 (en) 1999-12-23 2003-05-27 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
ATE281431T1 (de) 2000-09-11 2004-11-15 Pfizer Prod Inc Resorcin-derivate
FR2815030A1 (fr) 2000-10-05 2002-04-12 Lipha Derives nitroso de la diphenylamine, compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la preparation de medicaments
BR0212613A (pt) * 2001-09-19 2004-08-31 Pharmacia Corp Compostos de indazol substituìdos para o tratamento de inflamação
JP2005523237A (ja) 2001-10-01 2005-08-04 大正製薬株式会社 Ｍｃｈ受容体アンタゴニスト
WO2003043988A1 (fr) 2001-11-22 2003-05-30 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Composes derives de piperidine-2-one et medicaments contenant lesdits composes comme principes actifs
ATE396971T1 (de) 2002-03-13 2008-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv Sulfonylaminoderivate als neue inhibitoren von histondeacetylase
DE60335869D1 (de) 2002-04-11 2011-03-10 Merck Sharp & Dohme 1h-benzo(f)indazol-5-yl-derivate als selektive glucocorticoid-rezeptor-modulatoren
EP2399903A1 (en) 2002-05-24 2011-12-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Ccr9 inhibitors and methods of use thereof
NL1021182C2 (nl) * 2002-07-30 2004-02-03 Xpar Vision B V Analysesysteem en werkwijze voor het analyseren en controleren van een productieproces voor glasproducten.
US20050113450A1 (en) 2002-08-23 2005-05-26 Atli Thorarensen Antibacterial agents
KR20050036982A (ko) * 2002-08-29 2005-04-20 베링거 인겔하임 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 염증, 알러지 및 증식성 질환의 치료에 글루코코르티코이드모사체로 사용하기 위한 3-(설폰아미도에틸)-인돌 유도체
US6894061B2 (en) 2002-12-04 2005-05-17 Wyeth Substituted dihydrophenanthridinesulfonamides
WO2004073634A2 (en) 2003-02-20 2004-09-02 Encysive Pharmaceuticals Inc. Phenylenediamine urotensin-ii receptor antagonists and ccr-9 antagonists
GB0308466D0 (en) 2003-04-11 2003-05-21 Novartis Ag Organic compounds
US7297709B2 (en) * 2003-05-22 2007-11-20 Abbott Laboratories Indazole, benzisoxazole, and benzisothiazole kinase inhibitors
US20040235892A1 (en) * 2003-05-22 2004-11-25 Yujia Dai Indazole and benzisoxazole kinase inhibitors
WO2004110418A2 (en) 2003-06-10 2004-12-23 Kalypsys, Inc. Carbonyl compounds as inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease
EP1643960A2 (en) 2003-07-02 2006-04-12 Merck & Co., Inc. Arylsulfonamide derivatives
JP2007514731A (ja) 2003-12-19 2007-06-07 ファイザー インコーポレイテッド 糖尿病及び肥満症の治療のための１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１−β−ｈｓｄ−１）の阻害剤としてのベンゼンスルホニルアミノ−ピリジン−２−イル誘導体及び関連化合物
JP4829506B2 (ja) 2004-02-17 2011-12-07 石原産業株式会社 チオアミド系化合物又はその塩、並びにそれらを含有するサイトカイン産生抑制剤
WO2005086904A2 (en) 2004-03-08 2005-09-22 Amgen Inc. Therapeutic modulation of ppar (gamma) activity
DE102004028862A1 (de) 2004-06-15 2005-12-29 Merck Patent Gmbh 3-Aminoindazole
MX2007004862A (es) * 2004-10-29 2007-05-09 Astrazeneca Ab Nuevos derivados de sulfonamida como moduladores del receptor de glucocorticoides para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
SE0402635D0 (sv) 2004-10-29 2004-10-29 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ES2414479T3 (es) * 2005-04-14 2013-07-19 Glaxo Group Limited Indazoles como ligandos del receptor de glucocorticoides
MX2007014811A (es) * 2005-06-10 2008-02-14 Boehringer Ingelheim Int Mimeticos de glucocorticoides, metodos para su fabricacion, composiciones farmaceuticas y usos de los mismos.
US7888381B2 (en) 2005-06-14 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof
TW200815361A (en) * 2005-10-20 2008-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0522880D0 (en) 2005-11-09 2005-12-21 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2007114763A1 (en) 2006-03-31 2007-10-11 Astrazeneca Ab Sulphonamide derivates as modulators of the glucocorticoid receptor
BRPI0710240A2 (pt) 2006-04-20 2011-08-09 Glaxo Group Ltd composto, uso de um composto, método para o tratamento de um paciente humano ou animal com uma condição ou doença, composição farmacêutica, combinação, e, processo para a preparação de um composto
AU2007272504B2 (en) 2006-07-14 2012-06-28 Eli Lilly And Company Glucocorticoid receptor modulator and methods of use
GB0620385D0 (en) 2006-10-13 2006-11-22 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0620406D0 (en) 2006-10-13 2006-11-22 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US8119681B2 (en) 2006-10-23 2012-02-21 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-[1-phenyl-5-hydroxy or methoxy-4alpha-methyl-hexahydrocyclopenta [ƒ]indazole-5-YL]ethyl phenyl derivatives as glucocorticoid receptor ligands
JP2010508358A (ja) 2006-11-01 2010-03-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１、および／またはＮＦ−κＢ活性の調節剤、並びにその使用
WO2008057856A2 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1 and/or nf-kappab activity and use thereof
TW200829578A (en) * 2006-11-23 2008-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds 537
AU2007329548A1 (en) 2006-12-06 2008-06-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
JO2754B1 (ar) 2006-12-21 2014-03-15 استرازينكا ايه بي مشتقات الأميل إندازوليل لعلاج الاضطرابات المتواسطة بمستقبل الجلوكورتيكويد
WO2008079073A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Astrazeneca Ab Indazolyl sulphonamide derivatives for the treatment of glucocorticoid receptor mediated disorders
CA2683647A1 (en) 2007-04-10 2008-10-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US20100048950A1 (en) 2007-04-10 2010-02-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucocorticoid Mimetics, Methods of Making Them, Pharmaceutical Compositions and Uses Thereof
GB0708858D0 (en) 2007-05-08 2007-06-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0720557D0 (en) 2007-10-19 2007-11-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0720546D0 (en) 2007-10-19 2007-11-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0720544D0 (en) 2007-10-19 2007-11-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0720549D0 (en) 2007-10-19 2007-11-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0720556D0 (en) 2007-10-19 2007-11-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0722211D0 (en) 2007-11-12 2007-12-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0724254D0 (en) 2007-12-12 2008-01-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP2011513313A (ja) 2008-02-26 2011-04-28 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 選択的グルココルチコイド受容体調節剤としてのヘキサヒドロシクロペンチル［ｆ］インダゾールカルボキサミドおよびこの誘導体
US8299048B2 (en) 2008-03-06 2012-10-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Hexahydrocyclopentyl[f]indazole sulfonamides and derivatives thereof as selective glucocorticoid receptor modulators
US20100080786A1 (en) * 2008-05-20 2010-04-01 Markus Berger Phenyl or Pyridinyl Substituted Indazoles Derivatives
WO2010008341A1 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Astrazeneca Ab A combination of (a) glucocorticoid receptor modulator and (b) a muscarinic antagonist

Also Published As

Publication number Publication date
UY30824A1 (es) 2008-07-31
NZ577186A (en) 2012-05-25
CA2673277A1 (en) 2008-06-26
SV2009003305A (es) 2010-06-09
US7728030B2 (en) 2010-06-01
JP5119267B2 (ja) 2013-01-16
HK1136568A1 (en) 2010-07-02
MX2009006540A (es) 2009-06-30
CL2007003804A1 (es) 2008-08-22
WO2008076048A1 (en) 2008-06-26
AU2007334659A1 (en) 2008-06-26
EA016895B1 (ru) 2012-08-30
JO2754B1 (ar) 2014-03-15
NO20092723L (no) 2009-09-07
CR10875A (es) 2009-07-20
US8143290B2 (en) 2012-03-27
RS52411B (en) 2013-02-28
US20080214641A1 (en) 2008-09-04
ES2387584T3 (es) 2012-09-26
TW200833326A (en) 2008-08-16
MY153270A (en) 2015-01-29
HK1133651A1 (en) 2010-04-01
ZA200903654B (en) 2010-09-29
JP2010513478A (ja) 2010-04-30
DOP2009000148A (es) 2010-10-15
AU2007334659B2 (en) 2011-01-27
US20120252770A1 (en) 2012-10-04
CY1113269T1 (el) 2016-04-13
MA31087B1 (fr) 2010-01-04
KR20090091354A (ko) 2009-08-27
EA200900658A1 (ru) 2009-12-30
JP2012224647A (ja) 2012-11-15
EP2102169A4 (en) 2011-01-05
AR064505A1 (es) 2009-04-08
ECSP099452A (es) 2009-07-31
CN101611015A (zh) 2009-12-23
TN2009000250A1 (en) 2010-10-18
HRP20120656T1 (hr) 2012-09-30
PT2102169E (pt) 2012-08-06
GT200900175A (es) 2014-03-18
PL2102169T3 (pl) 2012-12-31
CN101611015B (zh) 2012-09-26
DK2102169T3 (da) 2012-08-27
TWI417094B (zh) 2013-12-01
EP2102169A1 (en) 2009-09-23
IL198880A (en) 2013-10-31
PE20081838A1 (es) 2009-03-14
EP2102169B1 (en) 2012-06-20
US20110071194A1 (en) 2011-03-24
US20100197644A1 (en) 2010-08-05
IL198880A0 (en) 2010-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA07280740B1 (ar) مشتقات استر اندازوليل واميد لعلاج اضطرابات تسببها مستقبلة الجليكوكورتيدات
ES2561598T3 (es) Derivados de indazol sustituidos con benzodioxinilo
WO2012002502A1 (ja) ジヒドロピリミジノン誘導体およびその医薬用途
CA3029278A1 (en) Pyrazole compounds and compositions for the treatment of cancer
JP2022101520A (ja) Ｅｐ２アンタゴニストを含有する医薬組成物
NZ749150A (en) Compounds and compositions for the treatment of cancer
UA77472C2 (en) Inhibitors of cytosolic phospholipase a2