SA07280740B1 - مشتقات استر اندازوليل واميد لعلاج اضطرابات تسببها مستقبلة الجليكوكورتيدات - Google Patents
مشتقات استر اندازوليل واميد لعلاج اضطرابات تسببها مستقبلة الجليكوكورتيدات Download PDFInfo
- Publication number
- SA07280740B1 SA07280740B1 SA7280740A SA07280740A SA07280740B1 SA 07280740 B1 SA07280740 B1 SA 07280740B1 SA 7280740 A SA7280740 A SA 7280740A SA 07280740 A SA07280740 A SA 07280740A SA 07280740 B1 SA07280740 B1 SA 07280740B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- fluorophenyl
- indazol
- propan
- yljoxy
- phenyl
- Prior art date
Links
- -1 Indazolyl Ester Chemical class 0.000 title claims abstract description 158
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 title abstract description 14
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 title abstract description 14
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title abstract description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 239
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 81
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000004537 indazol-5-yl group Chemical group N1N=CC2=CC(=CC=C12)* 0.000 claims description 280
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 267
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 161
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 100
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 92
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 86
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 76
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 71
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 62
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 40
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 36
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 35
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 31
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 31
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 27
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 23
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 22
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 18
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 16
- XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N pivalamide Chemical compound CC(C)(C)C(N)=O XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- TVFIYRKPCACCNL-UHFFFAOYSA-N furan-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CO1 TVFIYRKPCACCNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 10
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CC1 AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-M oxamate Chemical compound NC(=O)C([O-])=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 8
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 8
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- TZGPACAKMCUCKX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetamide Chemical compound NC(=O)CO TZGPACAKMCUCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- DENPQNAWGQXKCU-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CS1 DENPQNAWGQXKCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HLCXNVMIINTAOG-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1(C)CC1 HLCXNVMIINTAOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- VLJNHYLEOZPXFW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCN1 VLJNHYLEOZPXFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZBNZAJFNDPPMDT-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CNC=N1 ZBNZAJFNDPPMDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- QWEWLLNSJDTOKH-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NC=CS1 QWEWLLNSJDTOKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 claims description 3
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims description 3
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N isobutyramide Chemical compound CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N oxamic acid Chemical compound NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- DAUYIKBTMNZABP-UHFFFAOYSA-N thiophene-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=CSC=1 DAUYIKBTMNZABP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LYASTVLDAJIXBL-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=NC2=C1 LYASTVLDAJIXBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MTEZLAATISORQK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetamide Chemical compound COCC(N)=O MTEZLAATISORQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- OJEYDZBIAYMFFD-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1C[CH]CC1 OJEYDZBIAYMFFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- RBGRWAONVSOYFP-GKVSMKOHSA-N n-[(1r,2s)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-1,3-thiazole-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC([C@@H](OC=2C=C3C=NN(C3=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)[C@H](C)NC(=O)C=2SC=CN=2)=C1 RBGRWAONVSOYFP-GKVSMKOHSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 7
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims 3
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- SJCDBQHCQSIZHN-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrotriazole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1NNC=C1 SJCDBQHCQSIZHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XAGZJIQIVXSURR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-2-one Chemical group C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N1C(=O)CCCC1 XAGZJIQIVXSURR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LBHMIEZEXWDBJU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxycyclopropane-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1(O)CC1 LBHMIEZEXWDBJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WOGXHNJBKGZMHV-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropanamide Chemical compound COC(C)C(N)=O WOGXHNJBKGZMHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims 1
- GWRSATNRNFYMDI-UHFFFAOYSA-N 4-[(9-cyclopentyl-7,7-difluoro-5-methyl-6-oxo-8h-pyrimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-yl)amino]-2-fluoro-5-methoxy-n-(1-methylpiperidin-4-yl)benzamide Chemical compound FC=1C=C(NC=2N=C3N(C4CCCC4)CC(F)(F)C(=O)N(C)C3=CN=2)C(OC)=CC=1C(=O)NC1CCN(C)CC1 GWRSATNRNFYMDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- PZBXSAFDGUFOKN-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,3,4-oxadiazole-2-carboxamide Chemical compound CC1=NN=C(C(N)=O)O1 PZBXSAFDGUFOKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QKDCLUARMDUUKN-XMMPIXPASA-N 6-ethyl-3-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]anilino]-5-[(3r)-1-prop-2-enoylpyrrolidin-3-yl]oxypyrazine-2-carboxamide Chemical compound N1=C(O[C@H]2CN(CC2)C(=O)C=C)C(CC)=NC(C(N)=O)=C1NC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1N1CCN(C)CC1 QKDCLUARMDUUKN-XMMPIXPASA-N 0.000 claims 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 claims 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 claims 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 claims 1
- BXDZOYLPNAIDOC-UHFFFAOYSA-N N-[5-[(5-tert-butyl-1,3-oxazol-2-yl)methylsulfanyl]-1,3-thiazol-2-yl]-1-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethylamino]-2-oxoethyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound CC(C)(C)c1cnc(CSc2cnc(NC(=O)C3CCN(CC(=O)NCCOCCOCCOCCNc4cccc5C(=O)N(C6CCC(=O)NC6=O)C(=O)c45)CC3)s2)o1 BXDZOYLPNAIDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100311330 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) uap56 gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- MFNYBOWJWGPXFM-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCC1 MFNYBOWJWGPXFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 claims 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 claims 1
- MAIURHHAZPZPGJ-UHFFFAOYSA-N n'-butyloxamide Chemical compound CCCCNC(=O)C(N)=O MAIURHHAZPZPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IIKSZRFVYVTNHL-UHFFFAOYSA-N n-[5-(4-chlorophenyl)-1h-pyrazol-3-yl]acetamide Chemical compound N1N=C(NC(=O)C)C=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 IIKSZRFVYVTNHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 claims 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims 1
- HKSQZEGSMBFHGC-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=N1 HKSQZEGSMBFHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims 1
- 101150018444 sub2 gene Proteins 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 229960001124 trientine Drugs 0.000 claims 1
- 238000000668 atmospheric pressure chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 344
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 266
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 212
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 196
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 175
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 166
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 155
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 132
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 124
- 239000000047 product Substances 0.000 description 118
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 104
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 104
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 98
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 92
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 75
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 75
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 66
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 58
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- LRBYVUWGZDPPGB-HJPURHCSSA-N methyl 4-[5-[(1r,2s)-2-amino-1-phenylpropoxy]indazol-1-yl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1N1C2=CC=C(O[C@@H]([C@H](C)N)C=3C=CC=CC=3)C=C2C=N1 LRBYVUWGZDPPGB-HJPURHCSSA-N 0.000 description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 description 50
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 48
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 46
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 34
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 34
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 28
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 25
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 24
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 24
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 24
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 24
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 24
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 24
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 22
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 22
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 21
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 21
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 21
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 20
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 19
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 19
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 18
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 18
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 18
- 239000000463 material Substances 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 17
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 15
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 14
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 14
- NSFDVLWOLGHOAN-WNSKOXEYSA-N (1r,2s)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-amine Chemical compound COC1=CC=CC([C@@H](OC=2C=C3C=NN(C3=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)[C@H](C)N)=C1 NSFDVLWOLGHOAN-WNSKOXEYSA-N 0.000 description 13
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 13
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 11
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 11
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 11
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 10
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 10
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 9
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 9
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 9
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 9
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 9
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 9
- YCVHBKDPEORDOG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-5-iodoindazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=C(I)C=C2C=N1 YCVHBKDPEORDOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 8
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 8
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 8
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 8
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 8
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 7
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- UIZVNAQNLBLAAQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluorophenyl)-5-iodoindazole Chemical compound FC1=CC=CC=C1N1C2=CC=C(I)C=C2C=N1 UIZVNAQNLBLAAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BIRCCQCPGMMGPJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-iodobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(I)C=C1C=O BIRCCQCPGMMGPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FOXZSILRGNWPGW-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-phenoxybutan-2-ol Chemical compound CC(N)C(O)COC1=CC=CC=C1 FOXZSILRGNWPGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001410 Microfiber Polymers 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 6
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FNUSQICFLOJMDI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-2-phenylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)OC(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 FNUSQICFLOJMDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003658 microfiber Substances 0.000 description 6
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 6
- ISYORFGKSZLPNW-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC(C)[NH3+] ISYORFGKSZLPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PWQIGBOSLQHOBT-ZETCQYMHSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-[methoxy(methyl)amino]-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound CON(C)C(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C PWQIGBOSLQHOBT-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 6
- DLNKOYKMWOXYQA-CBAPKCEASA-N (-)-norephedrine Chemical compound C[C@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-CBAPKCEASA-N 0.000 description 5
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UNOXXTQBMUYEBS-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-5-methoxyindazole Chemical compound N1=CC2=CC(OC)=CC=C2N1C1=CC=C(F)C=C1 UNOXXTQBMUYEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZDSDZZTZUKPZGR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)indazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=CC=C2C=N1 ZDSDZZTZUKPZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YTFGQSMKNTURGM-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-4-phenoxybutan-2-amine Chemical compound C=1C=C2N(C=3C=CC(F)=CC=3)N=CC2=CC=1OC(C(N)C)COC1=CC=CC=C1 YTFGQSMKNTURGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 5
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N TMG Natural products CNC(N)=NC LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 235000015107 ale Nutrition 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 5
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- QSYBBSSTNHBVFY-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methoxypyridin-3-yl)-2-nitropropan-1-ol Chemical compound COC1=CC=C(C(O)C(C)[N+]([O-])=O)C=N1 QSYBBSSTNHBVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMWGIVRHUIAIII-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoropropanoic acid Chemical compound CC(F)(F)C(O)=O PMWGIVRHUIAIII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RDYBBYNTAYOISA-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-n-[1,1,1-trifluoro-3-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-3-phenylpropan-2-yl]propanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(NC(=O)C(C)(C)C)C(F)(F)F)OC(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 RDYBBYNTAYOISA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 4
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- UETSWVCUPQBUGT-QMMMGPOBSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-[methoxy(methyl)amino]-1-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound CON(C)C(=O)[C@H](CC)NC(=O)OC(C)(C)C UETSWVCUPQBUGT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- HGQDRDVVICBYMC-JTHBVZDNSA-N (1r,2s)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenylbutan-2-amine Chemical compound O([C@@H]([C@@H](N)CC)C=1C=CC=CC=1)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 HGQDRDVVICBYMC-JTHBVZDNSA-N 0.000 description 3
- ZSVRIWGIOOBXAP-LADGPHEKSA-N (1r,2s)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenylpentan-2-amine Chemical compound O([C@@H]([C@@H](N)CCC)C=1C=CC=CC=1)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 ZSVRIWGIOOBXAP-LADGPHEKSA-N 0.000 description 3
- SXDTZLOWSYNYRT-YUWZRIFDSA-N (1r,2s)-2-amino-1-(4-methoxyphenyl)propan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C([C@@H](O)[C@H](C)N)C=C1 SXDTZLOWSYNYRT-YUWZRIFDSA-N 0.000 description 3
- ZLZXLGAAIQXPKW-RCOVLWMOSA-N (1r,2s)-2-amino-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propan-1-ol Chemical compound C[C@H](N)[C@H](O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ZLZXLGAAIQXPKW-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 3
- FEKRWVWEAYKTTJ-IVZQSRNASA-N (1s,2r)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenylpropan-2-amine Chemical compound O([C@H]([C@H](N)C)C=1C=CC=CC=1)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 FEKRWVWEAYKTTJ-IVZQSRNASA-N 0.000 description 3
- DMLYTGPBYWHKHU-UHFFFAOYSA-N (2-amino-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(N)=O DMLYTGPBYWHKHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IXGGTIYJCRVDBY-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-3-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-3-phenylpropan-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(N)C(F)(F)F)OC(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 IXGGTIYJCRVDBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NJNRSGBSYJDXQG-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-3-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-3-phenylpropane-2,2-diol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(O)(O)C(F)(F)F)OC(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 NJNRSGBSYJDXQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YPVBSRYTCCYXGJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)indazole-5-thiol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=C(S)C=C2C=N1 YPVBSRYTCCYXGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVWCTXZIACAISI-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentyl-5-iodoindazole Chemical compound N1=CC2=CC(I)=CC=C2N1C1CCCC1 PVWCTXZIACAISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ORSCKKKLCUVDJT-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-2-phenylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)N)OC(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 ORSCKKKLCUVDJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FWYCTAYGNLLRHZ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-2-methylpropanamide Chemical compound CC(C)(F)C(N)=O FWYCTAYGNLLRHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XFFILAFLGDUMBF-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetaldehyde Chemical compound O=CCOC1=CC=CC=C1 XFFILAFLGDUMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RZDRFSWMYVVJPL-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(2-fluoro-5-iodophenyl)methylidene]hydrazinyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(NN=CC=2C(=CC=C(I)C=2)F)=C1 RZDRFSWMYVVJPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JDVTYLSVPKVMIM-UHFFFAOYSA-N 4-(5-iodoindazol-1-yl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1N1C2=CC=C(I)C=C2C=N1 JDVTYLSVPKVMIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VVLCYHRXAGAIQN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(2-fluoro-5-iodophenyl)methylidene]hydrazinyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NN=CC1=CC(I)=CC=C1F VVLCYHRXAGAIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GPBHGVCJUBJTCN-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-1-pyridin-2-ylindazole Chemical compound N1=CC2=CC(I)=CC=C2N1C1=CC=CC=N1 GPBHGVCJUBJTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MJGCOYCORNCDRI-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-6-methyl-1h-indazole Chemical compound C1=C(I)C(C)=CC2=C1C=NN2 MJGCOYCORNCDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IFLKEBSJTZGCJG-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-thiophenecarboxylic acid Natural products CC=1C=CSC=1C(O)=O IFLKEBSJTZGCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 241000234435 Lilium Species 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 3
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 235000015076 Shorea robusta Nutrition 0.000 description 3
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- 230000009285 allergic inflammation Effects 0.000 description 3
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- HJZVHUQSQGITAM-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CC[CH]C(N)=O HJZVHUQSQGITAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Substances CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical group C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHFBYYMNJUMVOT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-2-phenylacetate Chemical compound COC(=O)C(Br)C1=CC=CC=C1 NHFBYYMNJUMVOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 3
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 3
- 235000008001 rakum palm Nutrition 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- QXROYWHVTUTNTO-UHFFFAOYSA-N s-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] benzenecarbothioate Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=C(SC(=O)C=3C=CC=CC=3)C=C2C=N1 QXROYWHVTUTNTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 3
- UFJXPBLOKLYBCE-FZMZJTMJSA-N tert-butyl n-[(1r,2s)-1-(4-ethylphenyl)-1-hydroxypropan-2-yl]carbamate Chemical compound CCC1=CC=C([C@@H](O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C)C=C1 UFJXPBLOKLYBCE-FZMZJTMJSA-N 0.000 description 3
- NSAJJOGMJBVOJY-GWCFXTLKSA-N tert-butyl n-[(1r,2s)-1-hydroxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]carbamate Chemical compound COC1=CC=CC([C@@H](O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C)=C1 NSAJJOGMJBVOJY-GWCFXTLKSA-N 0.000 description 3
- SPOKPUXXLJDMIZ-JTQLQIEISA-N tert-butyl n-[(2s)-1-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C)C=C1 SPOKPUXXLJDMIZ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- CAPBNYWPYZGVGC-LBPRGKRZSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-oxo-1-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 CAPBNYWPYZGVGC-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKWTZMXUJBZSCT-JEIKQXNFSA-N trimethyl-[2-[(2r,3r)-2-methyl-3-phenylaziridin-1-yl]sulfonylethyl]silane Chemical compound C[Si](C)(C)CCS(=O)(=O)N1[C@H](C)[C@H]1C1=CC=CC=C1 CKWTZMXUJBZSCT-JEIKQXNFSA-N 0.000 description 3
- CSUIJQUQTGWCLP-FYSMJZIKSA-N (1r,2s)-1-(4-ethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxypropan-2-amine Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1[C@H]([C@H](C)N)OC1=CC=C(N(N=C2)C=3C=CC(F)=CC=3)C2=C1 CSUIJQUQTGWCLP-FYSMJZIKSA-N 0.000 description 2
- WOWOUDAAGVMKLQ-FYSMJZIKSA-N (1r,2s)-1-[1-(4-fluorophenyl)-6-methylindazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-amine Chemical compound COC1=CC=CC([C@@H](OC=2C(=CC=3N(C=4C=CC(F)=CC=4)N=CC=3C=2)C)[C@H](C)N)=C1 WOWOUDAAGVMKLQ-FYSMJZIKSA-N 0.000 description 2
- USEZDRFWLROSGP-LADGPHEKSA-N (1r,2s)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)butan-2-amine Chemical compound O([C@@H]([C@@H](N)CC)C=1C=C(OC)C=CC=1)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 USEZDRFWLROSGP-LADGPHEKSA-N 0.000 description 2
- TWNBLMZCIJGMCM-NYHFZMIOSA-N (1r,2s)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]sulfanyl-1-phenylpropan-2-amine Chemical compound S([C@@H]([C@@H](N)C)C=1C=CC=CC=1)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 TWNBLMZCIJGMCM-NYHFZMIOSA-N 0.000 description 2
- ZAIMTYNSCNCZKT-LIRRHRJNSA-N (1r,2s)-1-phenyl-1-(1-propan-2-ylindazol-5-yl)oxypropan-2-amine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C=C3C=NN(C3=CC=2)C(C)C)[C@@H](N)C)=CC=CC=C1 ZAIMTYNSCNCZKT-LIRRHRJNSA-N 0.000 description 2
- UVNBSBWSZFZCKE-WJRQTEJMSA-N (1r,2s)-2-amino-1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)propan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.O1CCOC2=CC([C@@H](O)[C@@H](N)C)=CC=C21 UVNBSBWSZFZCKE-WJRQTEJMSA-N 0.000 description 2
- HOJIHHPPMQUYQV-XVKPBYJWSA-N (1r,2s)-2-amino-1-(3-methoxyphenyl)propan-1-ol Chemical compound COC1=CC=CC([C@@H](O)[C@H](C)N)=C1 HOJIHHPPMQUYQV-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 2
- UOZNVPFVNBRISY-VHSXEESVSA-N (1r,2s)-2-amino-1-phenylbutan-1-ol Chemical compound CC[C@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 UOZNVPFVNBRISY-VHSXEESVSA-N 0.000 description 2
- IIOOMPVSYKQIRA-VZXYPILPSA-N (1r,2s)-2-amino-1-phenylpentan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC[C@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IIOOMPVSYKQIRA-VZXYPILPSA-N 0.000 description 2
- ZWJFDGPSTGNHNL-QMHKHESXSA-N (2s,3r)-3-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-4-phenylbutan-2-amine Chemical compound C([C@H]([C@@H](N)C)OC=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZWJFDGPSTGNHNL-QMHKHESXSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJQOCJRIQNBXIF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-5-iodoindazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1C2=CC=C(I)C=C2C=N1 QJQOCJRIQNBXIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLQNYDLMUSTALN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-5-iodo-6-methylindazole Chemical compound N1=CC=2C=C(I)C(C)=CC=2N1C1=CC=C(F)C=C1 VLQNYDLMUSTALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHNHWOMDRHFQBO-UHFFFAOYSA-N 1-(5-iodo-6-methylindazol-1-yl)ethanone Chemical compound IC1=C(C)C=C2N(C(=O)C)N=CC2=C1 YHNHWOMDRHFQBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSTOHRWKAHRNAC-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloropyridazin-3-yl)-5-iodoindazole Chemical compound N1=NC(Cl)=CC=C1N1C2=CC=C(I)C=C2C=N1 VSTOHRWKAHRNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQUVFTCVMSVESY-UHFFFAOYSA-N 1-[6-chloro-1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4-fluorophenyl)propan-2-one Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(C(=O)C)OC(C(=CC=12)Cl)=CC=1C=NN2C1=CC=C(F)C=C1 XQUVFTCVMSVESY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URFPRAHGGBYNPW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=C(Br)C=C1 URFPRAHGGBYNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOFLRVBFIQINO-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1-(1-pyridin-2-ylindazol-5-yl)oxypropan-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(N)C)OC(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=CC=N1 UJOFLRVBFIQINO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CNN=1 KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFYZXYQSKBENST-HJPURHCSSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[(1r,2s)-1-[1-[3-(hydroxymethyl)phenyl]indazol-5-yl]oxy-1-phenylpropan-2-yl]acetamide Chemical compound O([C@@H]([C@@H](NC(=O)C(F)(F)F)C)C=1C=CC=CC=1)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=CC(CO)=C1 MFYZXYQSKBENST-HJPURHCSSA-N 0.000 description 2
- VCCOMXZBKRKPDV-LIRRHRJNSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[(1r,2s)-1-phenyl-1-(1-propan-2-ylindazol-5-yl)oxypropan-2-yl]acetamide Chemical compound C1([C@H]([C@H](C)NC(=O)C(F)(F)F)OC=2C=C3C=NN(C3=CC=2)C(C)C)=CC=CC=C1 VCCOMXZBKRKPDV-LIRRHRJNSA-N 0.000 description 2
- KURKJXZWCPWPFX-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoroacetyl chloride Chemical compound FC(F)C(Cl)=O KURKJXZWCPWPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJGBNZRVGOENRN-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoropropanamide Chemical compound CC(F)(F)C(N)=O XJGBNZRVGOENRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRFQKOKOACIWBR-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-[1-phenyl-1-(1-pyridin-2-ylindazol-5-yl)oxypropan-2-yl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(C)NC(=O)COC)OC(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=CC=N1 ZRFQKOKOACIWBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIOLYBIMJOQMOO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound OCC(C)(C)C(N)=O DIOLYBIMJOQMOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGLQPGZULAGICO-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-1-phenoxybutan-2-ol Chemical compound [O-][N+](=O)C(C)C(O)COC1=CC=CC=C1 AGLQPGZULAGICO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSONLUHCSBUNOO-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-[(2-fluoro-5-methoxyphenyl)methylideneamino]aniline Chemical compound COC1=CC=C(F)C(C=NNC=2C=CC(F)=CC=2)=C1 WSONLUHCSBUNOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCNFLKVWBDNNOW-UHFFFAOYSA-N 4-hydrazinylbenzoic acid Chemical compound NNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 PCNFLKVWBDNNOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRZZCGXTNFQXFF-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide Chemical compound CC1=CSC(C(N)=O)=N1 QRZZCGXTNFQXFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCLFHZLOKITRCE-UHFFFAOYSA-N 4-pentoxyphenol Chemical compound CCCCCOC1=CC=C(O)C=C1 JCLFHZLOKITRCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZECDJMNIBZMRED-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-1-pyridin-3-ylindazole Chemical compound N1=CC2=CC(I)=CC=C2N1C1=CC=CN=C1 ZECDJMNIBZMRED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDAJTSIOZWNSIZ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide Chemical compound CC1=CN=C(C(N)=O)S1 WDAJTSIOZWNSIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005676 Adrenogenital syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- VBQMPXNFLQSHMH-UHFFFAOYSA-N Arlatin Chemical compound C1CC(C)(O)C2(O)CC=C(C)C2C2OC(=O)C(C)C21 VBQMPXNFLQSHMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 2
- FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N Butyl carbitol 6-propylpiperonyl ether Chemical compound C1=C(CCC)C(COCCOCCOCCCC)=CC2=C1OCO2 FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MAWBVULMAAGUQB-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)OC(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)OC(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 MAWBVULMAAGUQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- 206010015226 Erythema nodosum Diseases 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 2
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 2
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010041277 Sodium retention Diseases 0.000 description 2
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- SKUFAOIKZAHRME-KXNXZCPBSA-N [(2s,3r)-3-hydroxy-4-phenylbutan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[C@H]([NH3+])[C@H](O)CC1=CC=CC=C1 SKUFAOIKZAHRME-KXNXZCPBSA-N 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- FCNQMDSJHADDFT-WNSKOXEYSA-N azd5423 Chemical compound COC1=CC=CC([C@@H](OC=2C=C3C=NN(C3=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)[C@H](C)NC(=O)C(F)(F)F)=C1 FCNQMDSJHADDFT-WNSKOXEYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 2
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- ZBHDTYQJAQDBIH-UHFFFAOYSA-N fluoroacetyl chloride Chemical compound FCC(Cl)=O ZBHDTYQJAQDBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003958 fumigation Methods 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 2
- 229940030980 inova Drugs 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000010977 jade Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- ZXUQEPZWVQIOJE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound COC(=O)C(Cl)=O ZXUQEPZWVQIOJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVYURSCJWUJWJH-HJPURHCSSA-N methyl n-[(1r,2s)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound O([C@@H]([C@H](C)NC(=O)OC)C=1C=CC=CC=1)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 DVYURSCJWUJWJH-HJPURHCSSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- ZYEADNKDSCKTTK-GKVSMKOHSA-N n-[(1r,2s)-1-(3-chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxypropan-2-yl]-5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide Chemical compound N([C@@H](C)[C@H](OC=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=C(Cl)C=CC=1)C(=O)C1=NC=C(C)S1 ZYEADNKDSCKTTK-GKVSMKOHSA-N 0.000 description 2
- QXURKTLCFYYOHZ-QYBDOPJKSA-N n-[(1r,2s)-1-(4-chloro-3-methylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxypropan-2-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound O([C@@H]([C@@H](NC(=O)C(C)(C)C)C)C=1C=C(C)C(Cl)=CC=1)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 QXURKTLCFYYOHZ-QYBDOPJKSA-N 0.000 description 2
- RHQDASBAMULPKG-GKVSMKOHSA-N n-[(1r,2s)-1-(4-chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxypropan-2-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound O([C@@H]([C@@H](NC(=O)C(C)(C)C)C)C=1C=CC(Cl)=CC=1)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 RHQDASBAMULPKG-GKVSMKOHSA-N 0.000 description 2
- KATCWPHKRSCDCY-QYBDOPJKSA-N n-[(1r,2s)-1-(4-fluoro-2-methylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxypropan-2-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound O([C@@H]([C@@H](NC(=O)C(C)(C)C)C)C=1C(=CC(F)=CC=1)C)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 KATCWPHKRSCDCY-QYBDOPJKSA-N 0.000 description 2
- ARWKAVJBNHFKQA-AHKZPQOWSA-N n-[(1r,2s)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)butan-2-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound O([C@@H]([C@@H](NC(=O)C(C)(C)C)CC)C=1C=C(OC)C=CC=1)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 ARWKAVJBNHFKQA-AHKZPQOWSA-N 0.000 description 2
- IFCQQPAPZSVFTN-QLXKLKPCSA-N n-[(1r,2s)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4-methylsulfanylphenyl)propan-2-yl]-2-methoxyacetamide Chemical compound O([C@@H]([C@H](C)NC(=O)COC)C=1C=CC(SC)=CC=1)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 IFCQQPAPZSVFTN-QLXKLKPCSA-N 0.000 description 2
- OPQWABIMQCIRNP-BVZFJXPGSA-N n-[(1r,2s)-1-[1-[4-[(dimethylamino)methyl]phenyl]indazol-5-yl]oxy-1-phenylpropan-2-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound O([C@@H]([C@@H](NC(=O)C(F)(F)F)C)C=1C=CC=CC=1)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(CN(C)C)C=C1 OPQWABIMQCIRNP-BVZFJXPGSA-N 0.000 description 2
- FDAKYTNDEYAXPF-UHFFFAOYSA-N n-[1,1,1-trifluoro-3-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-3-phenylpropan-2-ylidene]hydroxylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=NO)C(F)(F)F)OC(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 FDAKYTNDEYAXPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKBXCLRTSVJLGG-UHFFFAOYSA-N n-[1-[1-(6-chloropyridazin-3-yl)indazol-5-yl]oxy-1-phenylpropan-2-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(NC(=O)C(F)(F)F)C)OC(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(Cl)N=N1 UKBXCLRTSVJLGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 206010033072 otitis externa Diseases 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 2
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 102220084927 rs778740017 Human genes 0.000 description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 2
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 2
- QVJOHYCZWBCHMU-MLCCFXAWSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-(3-fluorophenyl)-1-hydroxy-4-methylpentan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)C1=CC=CC(F)=C1 QVJOHYCZWBCHMU-MLCCFXAWSA-N 0.000 description 2
- ZPIDCKWXFGOMKO-ZDUSSCGKSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-(3-methoxyphenyl)-1-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CC)C(=O)C1=CC=CC(OC)=C1 ZPIDCKWXFGOMKO-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- AGDKHBQMVKPMJQ-AWEZNQCLSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-(3-methoxyphenyl)-1-oxopentan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CCC)C(=O)C1=CC=CC(OC)=C1 AGDKHBQMVKPMJQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- WKHUBBURDOSIFA-LBPRGKRZSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-[4-(ethylsulfanylmethyl)phenyl]-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound CCSCC1=CC=C(C(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C)C=C1 WKHUBBURDOSIFA-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- JQPFIWONJYTOMV-VIFPVBQESA-N tert-butyl n-[(2s)-1-[methoxy(methyl)amino]-1-oxopentan-2-yl]carbamate Chemical compound CON(C)C(=O)[C@H](CCC)NC(=O)OC(C)(C)C JQPFIWONJYTOMV-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- SNAYSDIHJJLYOB-ZDUSSCGKSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-oxo-1-phenylpentan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CCC)C(=O)C1=CC=CC=C1 SNAYSDIHJJLYOB-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBTCRFLJLUNCLL-UHFFFAOYSA-N (1-chloro-2-methyl-1-oxopropan-2-yl) acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C(Cl)=O RBTCRFLJLUNCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQUNVGATKFEAI-VIRBXWDRSA-N (1r,2s)-1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxypropan-2-amine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.O([C@@H]([C@@H](N)C)C=1C=C2OCCOC2=CC=1)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 QCQUNVGATKFEAI-VIRBXWDRSA-N 0.000 description 1
- BDKVLGQJMFMLNI-LMKMVOKYSA-N (1r,2s)-1-(4-cyclopropylsulfanylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxypropan-2-amine Chemical compound O([C@@H]([C@@H](N)C)C=1C=CC(SC2CC2)=CC=1)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 BDKVLGQJMFMLNI-LMKMVOKYSA-N 0.000 description 1
- UVZGBSUSXOLNGH-UKILVPOCSA-N (1r,2s)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)pentan-2-amine Chemical compound O([C@@H]([C@@H](N)CCC)C=1C=C(OC)C=CC=1)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 UVZGBSUSXOLNGH-UKILVPOCSA-N 0.000 description 1
- QTFKNCSIQMGODA-ZVWHLABXSA-N (1r,2s)-2-amino-1-(3-methoxyphenyl)pentan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC[C@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC(OC)=C1 QTFKNCSIQMGODA-ZVWHLABXSA-N 0.000 description 1
- NWSSXQZQMXXUJG-UFBFGSQYSA-N (1r,2s)-2-amino-1-(4-cyclopropylsulfanylphenyl)propan-1-ol Chemical compound C1=CC([C@@H](O)[C@@H](N)C)=CC=C1SC1CC1 NWSSXQZQMXXUJG-UFBFGSQYSA-N 0.000 description 1
- QFPVIZCTOBFQJM-KWQFWETISA-N (1r,2s)-2-amino-1-(4-ethylphenyl)propan-1-ol Chemical compound CCC1=CC=C([C@@H](O)[C@H](C)N)C=C1 QFPVIZCTOBFQJM-KWQFWETISA-N 0.000 description 1
- HENMQQSKEUOMIA-KWQFWETISA-N (1r,2s)-2-amino-1-(4-ethylsulfanylphenyl)propan-1-ol Chemical compound CCSC1=CC=C([C@@H](O)[C@H](C)N)C=C1 HENMQQSKEUOMIA-KWQFWETISA-N 0.000 description 1
- NHDBTQFIBYMJRB-XVKPBYJWSA-N (1r,2s)-2-amino-1-(4-methylsulfanylphenyl)propan-1-ol Chemical compound CSC1=CC=C([C@@H](O)[C@H](C)N)C=C1 NHDBTQFIBYMJRB-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- XFCFEBIFBKZJAM-NAWISMDQSA-N (1r,2s)-2-amino-1-naphthalen-2-ylpropan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=CC([C@@H](O)[C@@H](N)C)=CC=C21 XFCFEBIFBKZJAM-NAWISMDQSA-N 0.000 description 1
- FZGAXGPIOLWEAX-BAUSSPIASA-N (1r,2s)-2-amino-1-phenylbutan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC[C@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 FZGAXGPIOLWEAX-BAUSSPIASA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- QCSLIRFWJPOENV-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1F QCSLIRFWJPOENV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCSWKSXDJYECKQ-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-isocyanato-3-methylbutane Chemical compound CC(C)[C@@H](C)N=C=O UCSWKSXDJYECKQ-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- NWAQGFVFBBSDAV-APPZFPTMSA-N (2r,3r)-2-methyl-3-phenylaziridine Chemical compound C[C@H]1N[C@@H]1C1=CC=CC=C1 NWAQGFVFBBSDAV-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N (2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- HSEUXFSGFQCJCU-REOHCLBHSA-N (2s)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)[C@H](C)NC(=O)C(F)(F)F HSEUXFSGFQCJCU-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- INWOAUUPYIXDHN-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C INWOAUUPYIXDHN-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- OVEBQMUXDGQYTR-PXYINDEMSA-N (2s)-2-amino-1-(3-fluorophenyl)-4-methylpentan-1-ol Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)C1=CC=CC(F)=C1 OVEBQMUXDGQYTR-PXYINDEMSA-N 0.000 description 1
- CYMCQJBFFAYGAX-YLIVSKOQSA-N (2s)-2-amino-1-(3-fluorophenyl)-4-methylpentan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C[C@H](N)C(O)C1=CC=CC(F)=C1 CYMCQJBFFAYGAX-YLIVSKOQSA-N 0.000 description 1
- ZXBMIRYQUFQQNX-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(F)C=C1 ZXBMIRYQUFQQNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEKUXLUOKFSMRO-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)hydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=C(F)C=C1 FEKUXLUOKFSMRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRQHBNNTBIDSRK-YRNVUSSQSA-N (4e)-4-[(4-methoxyphenyl)methylidene]-2-methyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1\C=C\1C(=O)OC(C)=N/1 NRQHBNNTBIDSRK-YRNVUSSQSA-N 0.000 description 1
- WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrate Chemical compound O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZEWJFUNFEABPGL-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1N=CNN=1 ZEWJFUNFEABPGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKYNGTHMKCTTQC-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=CON=1 LKYNGTHMKCTTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXYRXGFUANQKTA-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CON=1 UXYRXGFUANQKTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKKJZSJQQRVXLM-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NN=CO1 NKKJZSJQQRVXLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLCMVACJJSYDFV-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazole-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NC=CO1 PLCMVACJJSYDFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQHYICHMGNSGQH-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CO1 CQHYICHMGNSGQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBCFJMYPJJWIRG-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=COC=N1 JBCFJMYPJJWIRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFBZFWNMNHB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethylcyclohexa-2,4-diene-1-sulfonic acid Chemical compound CC1=CCC(C)(S(O)(=O)=O)C=C1 OGYGFBZFWNMNHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMQZHXMIVNTKNV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ol Chemical compound N1=CC2=CC(O)=CC=C2N1C1=CC=C(F)C=C1 JMQZHXMIVNTKNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUEKIIWSVFBTCM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)propan-2-one Chemical compound CC(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 ZUEKIIWSVFBTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBMBKMQUDOCLMJ-PPHZAIPVSA-N 1-[(1r,2s)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenylpropan-2-yl]-3-(furan-2-ylmethyl)thiourea Chemical compound N([C@@H](C)[C@H](OC=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(=S)NCC1=CC=CO1 OBMBKMQUDOCLMJ-PPHZAIPVSA-N 0.000 description 1
- HIUDAHFADGPBFP-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(6-chloropyridazin-3-yl)indazol-5-yl]oxy-1-phenylpropan-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(N)C)OC(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(Cl)N=N1 HIUDAHFADGPBFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSJDICKMUYHPHS-UHFFFAOYSA-N 1-[6-chloro-1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4-fluorophenyl)propan-2-amine Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(C(N)C)OC(C(=CC=12)Cl)=CC=1C=NN2C1=CC=C(F)C=C1 VSJDICKMUYHPHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRHGBEAONBPBMW-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound CCC(N)(O)C1=CC=CC=C1 RRHGBEAONBPBMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGNZAPBFSMOHMO-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(ethylsulfanylmethyl)benzene Chemical compound CCSCC1=CC=C(Br)C=C1 CGNZAPBFSMOHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLQSXGGDTHANLN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Br)C=C1 XLQSXGGDTHANLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWPGAIWKHPTKX-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-10-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-oxoethyl]-5H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-4-one Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=CC=CC=C2NC(=O)C2=CSC(C)=C21 VSWPGAIWKHPTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZTRQGJMMHMFGH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CN1C=NC(C(O)=O)=C1 WZTRQGJMMHMFGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILAOVOOZLVGAJF-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CN1C=CC=C1C(O)=O ILAOVOOZLVGAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USYJQAKJMXTMJG-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1-(1-pyrimidin-2-ylindazol-5-yl)oxypropan-2-amine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(C(N)C)OC(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=NC=CC=N1 USYJQAKJMXTMJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LJVQHXICFCZRJN-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2,4-triazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=NN1 LJVQHXICFCZRJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIZCDQOKKYYCRH-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazole-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)N)=NC2=C1 XIZCDQOKKYYCRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-1-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1=CNC=N1 NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHZFXBGAAVGIRM-NYHFZMIOSA-N 2,2,2-trichloro-n-[(1r,2s)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenylpropan-2-yl]acetamide Chemical compound O([C@@H]([C@@H](NC(=O)C(Cl)(Cl)Cl)C)C=1C=CC=CC=1)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 NHZFXBGAAVGIRM-NYHFZMIOSA-N 0.000 description 1
- HNKFDVMFQXFDNT-WNSKOXEYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[(1r,2s)-1-(4-fluoro-2-methylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxypropan-2-yl]acetamide Chemical compound O([C@@H]([C@@H](NC(=O)C(F)(F)F)C)C=1C(=CC(F)=CC=1)C)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 HNKFDVMFQXFDNT-WNSKOXEYSA-N 0.000 description 1
- XOGPSCMIWHWJLI-FYSMJZIKSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[(1r,2s)-1-[1-(4-fluorophenyl)-6-methylindazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]acetamide Chemical compound COC1=CC=CC([C@@H](OC=2C(=CC=3N(C=4C=CC(F)=CC=4)N=CC=3C=2)C)[C@H](C)NC(=O)C(F)(F)F)=C1 XOGPSCMIWHWJLI-FYSMJZIKSA-N 0.000 description 1
- FFRVDTYVHUYEEM-OWJWWREXSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[(1r,2s)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxy-4-methylsulfanylphenyl)propan-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C(SC)C(OC)=CC([C@@H](OC=2C=C3C=NN(C3=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)[C@H](C)NC(=O)C(F)(F)F)=C1 FFRVDTYVHUYEEM-OWJWWREXSA-N 0.000 description 1
- BFEDEQACFCFJAW-DCFHFQCYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[(1r,2s)-1-[1-[3-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]indazol-5-yl]oxy-1-phenylpropan-2-yl]acetamide Chemical compound O([C@@H]([C@@H](NC(=O)C(F)(F)F)C)C=1C=CC=CC=1)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C(C=1)=CC=CC=1CN1CCOCC1 BFEDEQACFCFJAW-DCFHFQCYSA-N 0.000 description 1
- OOQWESKBMHHSGA-HJPURHCSSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[(1r,2s)-1-[1-[4-(hydroxymethyl)phenyl]indazol-5-yl]oxy-1-phenylpropan-2-yl]acetamide Chemical compound O([C@@H]([C@@H](NC(=O)C(F)(F)F)C)C=1C=CC=CC=1)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(CO)C=C1 OOQWESKBMHHSGA-HJPURHCSSA-N 0.000 description 1
- QTLUBQMNDOTYCD-MWTRTKDXSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[(2r,3r)-3-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-4-phenoxybutan-2-yl]acetamide Chemical compound C([C@@H]([C@H](NC(=O)C(F)(F)F)C)OC=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C=1C=CC(F)=CC=1)OC1=CC=CC=C1 QTLUBQMNDOTYCD-MWTRTKDXSA-N 0.000 description 1
- NTNKIKYIBPTBLT-ZETCQYMHSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[(2s)-1-(4-methylsulfanylphenyl)-1-oxopropan-2-yl]acetamide Chemical compound CSC1=CC=C(C(=O)[C@H](C)NC(=O)C(F)(F)F)C=C1 NTNKIKYIBPTBLT-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- FQNFCCBZVJNECY-OWJWWREXSA-N 2,2-difluoro-n-[(1r,2s)-1-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxypropan-2-yl]propanamide Chemical compound COC1=CC=C(F)C=C1[C@H]([C@H](C)NC(=O)C(C)(F)F)OC1=CC=C(N(N=C2)C=3C=CC(F)=CC=3)C2=C1 FQNFCCBZVJNECY-OWJWWREXSA-N 0.000 description 1
- XIHPNZZIAMJSLK-FYSMJZIKSA-N 2,2-difluoro-n-[(1r,2s)-1-(5-fluoro-2-methylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxypropan-2-yl]propanamide Chemical compound O([C@@H]([C@@H](NC(=O)C(C)(F)F)C)C=1C(=CC=C(F)C=1)C)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 XIHPNZZIAMJSLK-FYSMJZIKSA-N 0.000 description 1
- IGMNPRJAMCOILX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)acetamide Chemical compound COCCOCC(N)=O IGMNPRJAMCOILX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKFGLGXRUVEMNF-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-2-oxoacetic acid Chemical compound CN(C)C(=O)C(O)=O YKFGLGXRUVEMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVSAAKRWQJRUKN-UHFFFAOYSA-N 2-(fluoromethoxy)benzaldehyde Chemical compound FCOC1=CC=CC=C1C=O NVSAAKRWQJRUKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIADMYLYGJYUSQ-UHFFFAOYSA-N 2-(isocyanatomethyl)furan Chemical compound O=C=NCC1=CC=CO1 UIADMYLYGJYUSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICXYINJACKJQQV-UHFFFAOYSA-N 2-(isothiocyanatomethyl)furan Chemical compound S=C=NCC1=CC=CO1 ICXYINJACKJQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMNLVGDFBCBTJZ-UHFFFAOYSA-N 2-(methylamino)-2-oxoacetic acid Chemical compound CNC(=O)C(O)=O FMNLVGDFBCBTJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC=C1C=O PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGJPGRNRTKSRTC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(phenylmethoxymethyl)phenyl]ethanamine Chemical compound C1(=CC=CC=C1)COCC1=C(C=CC=C1)CCN OGJPGRNRTKSRTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRANYJKBOQHVDK-NYHFZMIOSA-N 2-[[(1r,2s)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-2-oxoacetic acid Chemical compound O([C@@H]([C@@H](NC(=O)C(O)=O)C)C=1C=CC=CC=1)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 GRANYJKBOQHVDK-NYHFZMIOSA-N 0.000 description 1
- OQNUFXRQQKFNDF-SOKVYYICSA-N 2-acetamido-n-[(1r,2s)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]acetamide Chemical compound COC1=CC=CC([C@@H](OC=2C=C3C=NN(C3=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)[C@H](C)NC(=O)CNC(C)=O)=C1 OQNUFXRQQKFNDF-SOKVYYICSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKJAZPHKNWSXDF-UHFFFAOYSA-N 2-bromoquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(Br)=CC=C21 QKJAZPHKNWSXDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZYMTQCOUGQVCM-ICVDZLAYSA-N 2-chloro-2-fluoro-n-[(1r,2s)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenylpropan-2-yl]acetamide Chemical compound O([C@@H]([C@@H](NC(=O)C(F)Cl)C)C=1C=CC=CC=1)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 GZYMTQCOUGQVCM-ICVDZLAYSA-N 0.000 description 1
- VZJVRCWSIVAASQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-fluoroacetyl chloride Chemical compound FC(Cl)C(Cl)=O VZJVRCWSIVAASQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOJHLLZCTMWGNI-GKVSMKOHSA-N 2-fluoro-n-[(1r,2s)-1-(4-fluoro-2-methylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxypropan-2-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound O([C@@H]([C@@H](NC(=O)C(C)(C)F)C)C=1C(=CC(F)=CC=1)C)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 YOJHLLZCTMWGNI-GKVSMKOHSA-N 0.000 description 1
- ZRFQKOKOACIWBR-XDHUDOTRSA-N 2-methoxy-n-[(1r,2s)-1-phenyl-1-(1-pyridin-2-ylindazol-5-yl)oxypropan-2-yl]acetamide Chemical compound O([C@@H]([C@H](C)NC(=O)COC)C=1C=CC=CC=1)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=CC=N1 ZRFQKOKOACIWBR-XDHUDOTRSA-N 0.000 description 1
- ZYORETIVOVWMRL-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-[1-phenyl-1-(1-pyrimidin-2-ylindazol-5-yl)oxypropan-2-yl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(C)NC(=O)COC)OC(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=NC=CC=N1 ZYORETIVOVWMRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJPJGOLULCTEAX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound CC1=NC=C(C(N)=O)S1 HJPJGOLULCTEAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNFGQCCHVMMMRF-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbutanamide Chemical compound CCC(C(N)=O)C1=CC=CC=C1 UNFGQCCHVMMMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPAXPTHCUCUHPT-UHFFFAOYSA-N 3,4,7,8-tetramethyl-1,10-phenanthroline Chemical compound CC1=CN=C2C3=NC=C(C)C(C)=C3C=CC2=C1C NPAXPTHCUCUHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBFAQPCMYBNXMS-UHFFFAOYSA-N 3-(5-iodoindazol-1-yl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(N2C3=CC=C(I)C=C3C=N2)=C1 QBFAQPCMYBNXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYWDUQCSMYWUHV-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-hydroxypentan-2-one Chemical compound CC(=O)C(Cl)CCO FYWDUQCSMYWUHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYJXPNRBWXQJKM-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound CC=1C=CNC=1C(N)=O BYJXPNRBWXQJKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFBMUIMQJYESPZ-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxy-1,2-propanediol Natural products C1C(OC(C)=O)CCC2(C)C3=CCC4(C)C(C(C)CCC(CC)C(C)C)CCC4(C)C3CCC21 YFBMUIMQJYESPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNQIYTUXOKTMDM-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxypropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)COC1=CC=CC=C1 FNQIYTUXOKTMDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACKJIFKXLOUWKJ-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethylfuran-2-carboxamide Chemical compound CC=1C=C(C(N)=O)OC=1C ACKJIFKXLOUWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIYEHNCOSYPMS-QYBDOPJKSA-N 4-amino-n-[(1r,2s)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenylpropan-2-yl]butanamide Chemical compound O([C@@H]([C@@H](NC(=O)CCCN)C)C=1C=CC=CC=1)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 CCIYEHNCOSYPMS-QYBDOPJKSA-N 0.000 description 1
- ACTKVEFUKKSDDC-JMQGSBJISA-N 4-cyano-n-[(1r,2s)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC([C@@H](OC=2C=C3C=NN(C3=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)[C@H](C)NC(=O)C=2SC=C(C=2)C#N)=C1 ACTKVEFUKKSDDC-JMQGSBJISA-N 0.000 description 1
- LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1 LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIJNBUOAWDGTHA-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-2,5-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC(I)=C(C)C=C1N JIJNBUOAWDGTHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUGADGXAROHCKR-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound CC1=CON=C1C(N)=O QUGADGXAROHCKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWKPKONEIZGROQ-UHFFFAOYSA-N 4-trifluoromethylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 SWKPKONEIZGROQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUMNCOJCRSHOBC-SOKVYYICSA-N 5-bromo-n-[(1r,2s)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC([C@@H](OC=2C=C3C=NN(C3=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)[C@H](C)NC(=O)C=2SC(Br)=CC=2)=C1 GUMNCOJCRSHOBC-SOKVYYICSA-N 0.000 description 1
- YVTQHZDUDUCGRD-UHFFFAOYSA-N 5-bromofuran-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)O1 YVTQHZDUDUCGRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWCSENSIHKKUIT-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-1-propan-2-ylindazole Chemical compound IC1=CC=C2N(C(C)C)N=CC2=C1 IWCSENSIHKKUIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVIGRJLSYFJIMW-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-2-propan-2-ylindazole Chemical compound C1=C(I)C=CC2=NN(C(C)C)C=C21 BVIGRJLSYFJIMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQBXUKGMJCPBMF-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC=1ON=CC=1C(O)=O VQBXUKGMJCPBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYDGNRLMYZMDOG-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CN=C(C(O)=O)S1 UYDGNRLMYZMDOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLWRTVINHWIGTK-UHFFFAOYSA-N 5-methylsulfonylthiophene-2-carboxylic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)S1 SLWRTVINHWIGTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCNGNQLPFHVODE-UHFFFAOYSA-N 5-methylthiophene-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)S1 VCNGNQLPFHVODE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALTZFJGLIAZCFH-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ol Chemical compound C1=2C=C(Cl)C(O)=CC=2C=NN1C1=CC=C(F)C=C1 ALTZFJGLIAZCFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAIEPPAOULMFY-UHFFFAOYSA-N 6-methoxypyridine-3-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=N1 CTAIEPPAOULMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010052613 Allergic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 206010057380 Allergic keratitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- 101100439253 Arabidopsis thaliana CHI3 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010061430 Arthritis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 229910015845 BBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000012904 Bartter disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010062 Bartter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000027796 Blood pressure disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002691 Choroiditis Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000008448 Congenital adrenal hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 108010088874 Cullin 1 Proteins 0.000 description 1
- 244000163122 Curcuma domestica Species 0.000 description 1
- 235000003392 Curcuma domestica Nutrition 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 229930182843 D-Lactic acid Natural products 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical compound C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 241001268392 Dalla Species 0.000 description 1
- 206010012441 Dermatitis bullous Diseases 0.000 description 1
- 206010012455 Dermatitis exfoliative Diseases 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006926 Discoid Lupus Erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 101100234002 Drosophila melanogaster Shal gene Proteins 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010014954 Eosinophilic fasciitis Diseases 0.000 description 1
- 206010015218 Erythema multiforme Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 208000028387 Felty syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000842368 Homo sapiens Protein HIRA Proteins 0.000 description 1
- 101000988419 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4D Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020571 Hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 206010021750 Infantile Spasms Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006877 Insect Bites and Stings Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 208000032514 Leukocytoclastic vasculitis Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229940126083 M3 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000003612 Meerwein-Ponndorf-Verley reduction reaction Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000357437 Mola Species 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028594 Myocardial fibrosis Diseases 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010051606 Necrotising colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000025047 Non-histaminic angioedema Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 206010031149 Osteitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 240000002390 Pandanus odoratissimus Species 0.000 description 1
- 235000005311 Pandanus odoratissimus Nutrition 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 244000174556 Phaseolus adenanthus Species 0.000 description 1
- 235000018641 Phaseolus adenanthus Nutrition 0.000 description 1
- 208000012641 Pigmentation disease Diseases 0.000 description 1
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000101040 Pityriasis Species 0.000 description 1
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 description 1
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000007048 Polymyalgia Rheumatica Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 241000282860 Procaviidae Species 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100030473 Protein HIRA Human genes 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 101000762440 Pseudophryne guentheri Bombesin-like peptide L Proteins 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 1
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010039807 Secondary adrenocortical insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 241000238370 Sepia Species 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000166071 Shorea robusta Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042742 Sympathetic ophthalmia Diseases 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005485 Thrombocytosis Diseases 0.000 description 1
- 201000002015 Thyroid Crisis Diseases 0.000 description 1
- 206010043786 Thyrotoxic crisis Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- JHWQMXKQJVAWKI-UHFFFAOYSA-N UNPD187286 Natural products OCC(O)CC1=CC=CC=C1 JHWQMXKQJVAWKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010047112 Vasculitides Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- RTZCKDSKMAZQQP-SOKVYYICSA-N [2-[[(1r,2s)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4-methylsulfanylphenyl)propan-2-yl]amino]-2-oxoethyl] acetate Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1[C@H]([C@H](C)NC(=O)COC(C)=O)OC1=CC=C(N(N=C2)C=3C=CC(F)=CC=3)C2=C1 RTZCKDSKMAZQQP-SOKVYYICSA-N 0.000 description 1
- AWBRDAINBSNOJF-HJPURHCSSA-N [3-[5-[(1r,2s)-2-amino-1-phenylpropoxy]indazol-1-yl]phenyl]methanol Chemical compound O([C@@H]([C@@H](N)C)C=1C=CC=CC=1)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=CC(CO)=C1 AWBRDAINBSNOJF-HJPURHCSSA-N 0.000 description 1
- SOHVVAMMKRBMSC-HJPURHCSSA-N [4-[5-[(1r,2s)-2-amino-1-phenylpropoxy]indazol-1-yl]phenyl]methanol Chemical compound O([C@@H]([C@@H](N)C)C=1C=CC=CC=1)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(CO)C=C1 SOHVVAMMKRBMSC-HJPURHCSSA-N 0.000 description 1
- NFSMTXPGEBBLLV-UHFFFAOYSA-M [Br-].CC1=CC=CC([Mg+])=C1 Chemical compound [Br-].CC1=CC=CC([Mg+])=C1 NFSMTXPGEBBLLV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CKIHIPKVIUFOSE-UHFFFAOYSA-M [Br-].CCC1=CC=CC([Mg+])=C1 Chemical compound [Br-].CCC1=CC=CC([Mg+])=C1 CKIHIPKVIUFOSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGHDXFSJMKKDCD-UHFFFAOYSA-N [O-]C(C1=CC=C[S+]1Br)=O Chemical compound [O-]C(C1=CC=C[S+]1Br)=O HGHDXFSJMKKDCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011358 absorbing material Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 208000010981 acute adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 231100000354 acute hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000005255 adrenal gland hyperfunction Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- PECIYKGSSMCNHN-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC=N[C]21.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC=N[C]21 PECIYKGSSMCNHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002528 anti-freeze Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001399 anti-metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 208000037896 autoimmune cutaneous disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 208000002479 balanitis Diseases 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N benzenecarbothioic s-acid Chemical compound SC(=O)C1=CC=CC=C1 UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960000585 bitolterol mesylate Drugs 0.000 description 1
- HODFCFXCOMKRCG-UHFFFAOYSA-N bitolterol mesylate Chemical compound CS([O-])(=O)=O.C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(O)C[NH2+]C(C)(C)C)C=C1OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 HODFCFXCOMKRCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003914 blood derivative Substances 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- COSNQDOAYLIOJQ-UHFFFAOYSA-N butan-2-amine Chemical compound C[CH]C(C)N COSNQDOAYLIOJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001217 buttock Anatomy 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 102100029170 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4D Human genes 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000001969 capillary hemangioma Diseases 0.000 description 1
- QRTXZGIQTYDABO-UHFFFAOYSA-N carbanolate Chemical compound CNC(=O)OC1=CC(C)=C(C)C=C1Cl QRTXZGIQTYDABO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000000039 congener Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- RFKZUAOAYVHBOY-UHFFFAOYSA-M copper(1+);acetate Chemical compound [Cu+].CC([O-])=O RFKZUAOAYVHBOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 235000003373 curcuma longa Nutrition 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCC1 JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXHFZUVHADJHDW-UHFFFAOYSA-N cyclopentylhydrazine Chemical compound NNC1CCCC1 NXHFZUVHADJHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIBKCPJOFAUAKY-UHFFFAOYSA-N cyclopropylsulfanylbenzene Chemical compound C1CC1SC1=CC=CC=C1 YIBKCPJOFAUAKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-DYCDLGHISA-N deuterio benzoate Chemical compound [2H]OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-DYCDLGHISA-N 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- FBCCMZVIWNDFMO-UHFFFAOYSA-N dichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)=O FBCCMZVIWNDFMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMWUJEATGCHHMB-DICFDUPASA-N dichloromethane-d2 Chemical compound [2H]C([2H])(Cl)Cl YMWUJEATGCHHMB-DICFDUPASA-N 0.000 description 1
- RKXAGKVGNVBQOB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol;2-methylpentane Chemical compound OC.ClCCl.CCCC(C)C RKXAGKVGNVBQOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010014801 endophthalmitis Diseases 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ISVLDAIKRGXNCZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-difluoropropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(F)F ISVLDAIKRGXNCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 208000004526 exfoliative dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 208000027993 eye symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005816 fluoropropyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- AUHRREWMYVOMRT-UHFFFAOYSA-N furan-2-ylmethylurea Chemical compound NC(=O)NCC1=CC=CO1 AUHRREWMYVOMRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 125000000350 glycoloyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006750 hematuria Diseases 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000014617 hemorrhoid Diseases 0.000 description 1
- 101150027973 hira gene Proteins 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000004179 hypothalamic–pituitary–adrenal axis Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004078 indacaterol Drugs 0.000 description 1
- QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N indacaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)CNC1CC(C=C(C(=C2)CC)CC)=C2C1 QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 201000004614 iritis Diseases 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZALJDQHONFVFU-UHFFFAOYSA-N isocyanatocyclopentane Chemical compound O=C=NC1CCCC1 CZALJDQHONFVFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-O isopropylaminium Chemical compound CC(C)[NH3+] JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- DBTNVRCCIDISMV-UHFFFAOYSA-L lithium;magnesium;propane;dichloride Chemical compound [Li+].[Mg+2].[Cl-].[Cl-].C[CH-]C DBTNVRCCIDISMV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000007227 lymph node tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- NARCANDIOTXHKA-UHFFFAOYSA-M magnesium;3,6-dihydro-2h-1,4-benzodioxin-6-ide;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[C-]1=CC=C2OCCOC2=C1 NARCANDIOTXHKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M magnesium;methanidylbenzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C1=CC=CC=C1 SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FKUUDDGRDRPAQQ-UHFFFAOYSA-M magnesium;methoxybenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].COC1=CC=C[C-]=C1 FKUUDDGRDRPAQQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHEGZFKDIUEHQE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(5-iodoindazol-1-yl)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1N1C2=CC=C(I)C=C2C=N1 GHEGZFKDIUEHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 239000012778 molding material Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000037890 multiple organ injury Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- ZWGBGUVGGJJWMF-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethyloxamide Chemical compound CN(C)C(=O)C(N)=O ZWGBGUVGGJJWMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPRKVIPHGOHZAL-UHFFFAOYSA-N n'-methyloxamide Chemical compound CNC(=O)C(N)=O WPRKVIPHGOHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXWROIHLPZMZLZ-UHFFFAOYSA-N n'-propan-2-yloxamide Chemical compound CC(C)NC(=O)C(N)=O AXWROIHLPZMZLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSZAKAGEZPRONJ-UHFFFAOYSA-N n'-tert-butyloxamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C(N)=O HSZAKAGEZPRONJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBGPDYJIPNTOIB-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC)CC1=CC=CC=C1 WBGPDYJIPNTOIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQTMGQRERAEKFF-QLXKLKPCSA-N n-[(1r,2s)-1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxypropan-2-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound O([C@@H]([C@@H](NC(=O)C(C)(C)C)C)C=1C=C2OCOC2=CC=1)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 XQTMGQRERAEKFF-QLXKLKPCSA-N 0.000 description 1
- CQBALJDPBRLJCV-BTYIYWSLSA-N n-[(1r,2s)-1-(1-cyclopentylindazol-5-yl)oxy-1-phenylpropan-2-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound O([C@@H]([C@@H](NC(=O)C(F)(F)F)C)C=1C=CC=CC=1)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1CCCC1 CQBALJDPBRLJCV-BTYIYWSLSA-N 0.000 description 1
- VUMYFEIUOZGYQM-OWJWWREXSA-N n-[(1r,2s)-1-(2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxypropan-2-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound O([C@@H]([C@@H](NC(=O)C(F)(F)F)C)C=1C=C2OCCC2=CC=1)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 VUMYFEIUOZGYQM-OWJWWREXSA-N 0.000 description 1
- OAMDUHBRROELSG-DCFHFQCYSA-N n-[(1r,2s)-1-(2,4-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxypropan-2-yl]-1-methylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound N([C@@H](C)[C@H](OC=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C(=CC(C)=CC=1)C)C(=O)C1(C)CC1 OAMDUHBRROELSG-DCFHFQCYSA-N 0.000 description 1
- DTJOSIQCTDNMBS-XDHUDOTRSA-N n-[(1r,2s)-1-(2,4-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxypropan-2-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound O([C@@H]([C@@H](NC(=O)C(F)(F)F)C)C=1C(=CC(C)=CC=1)C)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 DTJOSIQCTDNMBS-XDHUDOTRSA-N 0.000 description 1
- HSNDCRVDYXKVLQ-DCFHFQCYSA-N n-[(1r,2s)-1-(2,4-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxypropan-2-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound O([C@@H]([C@@H](NC(=O)C(C)(C)C)C)C=1C(=CC(C)=CC=1)C)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 HSNDCRVDYXKVLQ-DCFHFQCYSA-N 0.000 description 1
- LJQMWZKPEVHXNV-PPHZAIPVSA-N n-[(1r,2s)-1-(2,4-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxypropan-2-yl]-2-methoxyacetamide Chemical compound O([C@@H]([C@H](C)NC(=O)COC)C=1C(=CC(C)=CC=1)C)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 LJQMWZKPEVHXNV-PPHZAIPVSA-N 0.000 description 1
- UPJYCOJSCWSMIX-DCFHFQCYSA-N n-[(1r,2s)-1-(2,5-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxypropan-2-yl]-1-methylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound N([C@@H](C)[C@H](OC=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C(=CC=C(C)C=1)C)C(=O)C1(C)CC1 UPJYCOJSCWSMIX-DCFHFQCYSA-N 0.000 description 1
- OMGGDNPNMDVXJQ-XDHUDOTRSA-N n-[(1r,2s)-1-(2,5-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxypropan-2-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound O([C@@H]([C@@H](NC(=O)C(F)(F)F)C)C=1C(=CC=C(C)C=1)C)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 OMGGDNPNMDVXJQ-XDHUDOTRSA-N 0.000 description 1
- ZYCBAEZGUGOLQW-BVZFJXPGSA-N n-[(1r,2s)-1-(2,5-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxypropan-2-yl]-2,2-difluoropropanamide Chemical compound O([C@@H]([C@@H](NC(=O)C(C)(F)F)C)C=1C(=CC=C(C)C=1)C)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 ZYCBAEZGUGOLQW-BVZFJXPGSA-N 0.000 description 1
- KQPNFNMNLNDHDE-GKVSMKOHSA-N n-[(1r,2s)-1-(2-chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxypropan-2-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound O([C@@H]([C@@H](NC(=O)C(C)(C)C)C)C=1C(=CC=CC=1)Cl)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 KQPNFNMNLNDHDE-GKVSMKOHSA-N 0.000 description 1
- KABLZLLKDRDEGG-OWJWWREXSA-N n-[(1r,2s)-1-(3,4-difluorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxypropan-2-yl]-2-fluoro-2-methylpropanamide Chemical compound O([C@@H]([C@@H](NC(=O)C(C)(C)F)C)C=1C=C(F)C(F)=CC=1)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 KABLZLLKDRDEGG-OWJWWREXSA-N 0.000 description 1
- RGSHNCJVLNCMQN-DCFHFQCYSA-N n-[(1r,2s)-1-(3,4-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxypropan-2-yl]-1-methylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound N([C@@H](C)[C@H](OC=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=C(C)C(C)=CC=1)C(=O)C1(C)CC1 RGSHNCJVLNCMQN-DCFHFQCYSA-N 0.000 description 1
- BZBJTOYOCVXMSG-XDHUDOTRSA-N n-[(1r,2s)-1-(3,4-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxypropan-2-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound O([C@@H]([C@@H](NC(=O)C(F)(F)F)C)C=1C=C(C)C(C)=CC=1)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 BZBJTOYOCVXMSG-XDHUDOTRSA-N 0.000 description 1
- JKXYCRXIQIONTE-DCFHFQCYSA-N n-[(1r,2s)-1-(3,4-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxypropan-2-yl]-5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide Chemical compound N([C@@H](C)[C@H](OC=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=C(C)C(C)=CC=1)C(=O)C1=NC=C(C)S1 JKXYCRXIQIONTE-DCFHFQCYSA-N 0.000 description 1
- OBMGISMPKDLONN-LMKMVOKYSA-N n-[(1r,2s)-1-(3-chloro-5-fluorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxypropan-2-yl]-5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide Chemical compound N([C@@H](C)[C@H](OC=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=C(Cl)C=C(F)C=1)C(=O)C1=NC=C(C)S1 OBMGISMPKDLONN-LMKMVOKYSA-N 0.000 description 1
- UUOAVMMNDQGNFK-FPTDNZKUSA-N n-[(1r,2s)-1-(3-chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxypropan-2-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound O([C@@H]([C@@H](NC(=O)C(F)(F)F)C)C=1C=C(Cl)C=CC=1)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 UUOAVMMNDQGNFK-FPTDNZKUSA-N 0.000 description 1
- FRUDSMHKXGLRTJ-GKVSMKOHSA-N n-[(1r,2s)-1-(3-chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxypropan-2-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound O([C@@H]([C@@H](NC(=O)C(C)(C)C)C)C=1C=C(Cl)C=CC=1)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 FRUDSMHKXGLRTJ-GKVSMKOHSA-N 0.000 description 1
- WREPPFRFBLVCNA-FYSMJZIKSA-N n-[(1r,2s)-1-(3-chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxypropan-2-yl]-2-fluoro-2-methylpropanamide Chemical compound O([C@@H]([C@@H](NC(=O)C(C)(C)F)C)C=1C=C(Cl)C=CC=1)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 WREPPFRFBLVCNA-FYSMJZIKSA-N 0.000 description 1
- HKEOAGDLAXBHBB-FYSMJZIKSA-N n-[(1r,2s)-1-(3-ethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxypropan-2-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound CCC1=CC=CC([C@@H](OC=2C=C3C=NN(C3=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)[C@H](C)NC(=O)C(F)(F)F)=C1 HKEOAGDLAXBHBB-FYSMJZIKSA-N 0.000 description 1
- UVWRHLHMKDARPS-QYBDOPJKSA-N n-[(1r,2s)-1-(3-fluoro-2-methylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxypropan-2-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound O([C@@H]([C@@H](NC(=O)C(C)(C)C)C)C=1C(=C(F)C=CC=1)C)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 UVWRHLHMKDARPS-QYBDOPJKSA-N 0.000 description 1
- VZJYPLMTVOJMOM-QYBDOPJKSA-N n-[(1r,2s)-1-(3-fluoro-4-methylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxypropan-2-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound O([C@@H]([C@@H](NC(=O)C(C)(C)C)C)C=1C=C(F)C(C)=CC=1)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 VZJYPLMTVOJMOM-QYBDOPJKSA-N 0.000 description 1
- WCOSFSSYTRGPQR-GKVSMKOHSA-N n-[(1r,2s)-1-(3-fluorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxypropan-2-yl]-1-methylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound N([C@@H](C)[C@H](OC=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=C(F)C=CC=1)C(=O)C1(C)CC1 WCOSFSSYTRGPQR-GKVSMKOHSA-N 0.000 description 1
- VFYKPZHZFFOYAH-GKVSMKOHSA-N n-[(1r,2s)-1-(3-fluorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxypropan-2-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound O([C@@H]([C@@H](NC(=O)C(C)(C)C)C)C=1C=C(F)C=CC=1)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 VFYKPZHZFFOYAH-GKVSMKOHSA-N 0.000 description 1
- KYGLFMAVCOOERQ-LMKMVOKYSA-N n-[(1r,2s)-1-(3-fluorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxypropan-2-yl]-2-methoxyacetamide Chemical compound O([C@@H]([C@H](C)NC(=O)COC)C=1C=C(F)C=CC=1)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 KYGLFMAVCOOERQ-LMKMVOKYSA-N 0.000 description 1
- RGAWLLPWMOKQSG-XMHCIUCPSA-N n-[(1r,2s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxypropan-2-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound O([C@@H]([C@@H](NC(=O)C(F)(F)F)C)C=1C=C(F)C(Cl)=CC=1)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 RGAWLLPWMOKQSG-XMHCIUCPSA-N 0.000 description 1
- XULIBDSPWFOOEN-FPTDNZKUSA-N n-[(1r,2s)-1-(4-chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxypropan-2-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound O([C@@H]([C@@H](NC(=O)C(F)(F)F)C)C=1C=CC(Cl)=CC=1)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 XULIBDSPWFOOEN-FPTDNZKUSA-N 0.000 description 1
- OTWXWHAOWBUIPC-LMKMVOKYSA-N n-[(1r,2s)-1-(4-cyclopropylsulfanylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxypropan-2-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound O([C@@H]([C@@H](NC(=O)C(F)(F)F)C)C=1C=CC(SC2CC2)=CC=1)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 OTWXWHAOWBUIPC-LMKMVOKYSA-N 0.000 description 1
- SFGQKUJNOXZXGX-QLXKLKPCSA-N n-[(1r,2s)-1-(4-ethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxypropan-2-yl]-2-fluoroacetamide Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1[C@H]([C@H](C)NC(=O)CF)OC1=CC=C(N(N=C2)C=3C=CC(F)=CC=3)C2=C1 SFGQKUJNOXZXGX-QLXKLKPCSA-N 0.000 description 1
- HXDMNMBRPLEMSI-PPHZAIPVSA-N n-[(1r,2s)-1-(4-ethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxypropan-2-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1[C@H]([C@H](C)NC(=O)C(C)C)OC1=CC=C(N(N=C2)C=3C=CC(F)=CC=3)C2=C1 HXDMNMBRPLEMSI-PPHZAIPVSA-N 0.000 description 1
- JGRGONQBVVOFSB-QYBDOPJKSA-N n-[(1r,2s)-1-(4-fluoro-2-methylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxypropan-2-yl]-1-methylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound N([C@@H](C)[C@H](OC=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C(=CC(F)=CC=1)C)C(=O)C1(C)CC1 JGRGONQBVVOFSB-QYBDOPJKSA-N 0.000 description 1
- INHHYSNWXVQTDE-QYBDOPJKSA-N n-[(1r,2s)-1-(4-fluoro-2-methylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxypropan-2-yl]-3-hydroxy-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound O([C@@H]([C@@H](NC(=O)C(C)(C)CO)C)C=1C(=CC(F)=CC=1)C)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 INHHYSNWXVQTDE-QYBDOPJKSA-N 0.000 description 1
- NMIDJHUQIAYVIH-QYBDOPJKSA-N n-[(1r,2s)-1-(4-fluoro-2-methylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxypropan-2-yl]-5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide Chemical compound N([C@@H](C)[C@H](OC=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C(=CC(F)=CC=1)C)C(=O)C1=NC=C(C)S1 NMIDJHUQIAYVIH-QYBDOPJKSA-N 0.000 description 1
- VSOHLDDGZSAAJJ-GKVSMKOHSA-N n-[(1r,2s)-1-(4-tert-butylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxypropan-2-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound O([C@@H]([C@@H](NC(=O)C(F)(F)F)C)C=1C=CC(=CC=1)C(C)(C)C)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 VSOHLDDGZSAAJJ-GKVSMKOHSA-N 0.000 description 1
- LULTVTUFLFQYQU-QYBDOPJKSA-N n-[(1r,2s)-1-(5-fluoro-2-methylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxypropan-2-yl]-1-methylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound N([C@@H](C)[C@H](OC=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C(=CC=C(F)C=1)C)C(=O)C1(C)CC1 LULTVTUFLFQYQU-QYBDOPJKSA-N 0.000 description 1
- NGHWZWCFKFWORT-QYBDOPJKSA-N n-[(1r,2s)-1-(5-fluoro-2-methylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxypropan-2-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound O([C@@H]([C@@H](NC(=O)C(C)(C)C)C)C=1C(=CC=C(F)C=1)C)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 NGHWZWCFKFWORT-QYBDOPJKSA-N 0.000 description 1
- VYBCECYGMNRCEQ-GKVSMKOHSA-N n-[(1r,2s)-1-[1-(4-fluorophenyl)-6-methylindazol-5-yl]oxy-1-phenylpropan-2-yl]-2-hydroxyacetamide Chemical compound O([C@@H]([C@@H](NC(=O)CO)C)C=1C=CC=CC=1)C(C(=CC=12)C)=CC=1C=NN2C1=CC=C(F)C=C1 VYBCECYGMNRCEQ-GKVSMKOHSA-N 0.000 description 1
- IXYHHOIDMWESGG-KMRXNPHXSA-N n-[(1r,2s)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(2,4,5-trimethylphenyl)propan-2-yl]-1-methylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound N([C@@H](C)[C@H](OC=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C(=CC(C)=C(C)C=1)C)C(=O)C1(C)CC1 IXYHHOIDMWESGG-KMRXNPHXSA-N 0.000 description 1
- UTSAXHCVFGMKFB-KMRXNPHXSA-N n-[(1r,2s)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(2,4,5-trimethylphenyl)propan-2-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound O([C@@H]([C@@H](NC(=O)C(C)(C)C)C)C=1C(=CC(C)=C(C)C=1)C)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 UTSAXHCVFGMKFB-KMRXNPHXSA-N 0.000 description 1
- DLXMACPAHKTABS-QYBDOPJKSA-N n-[(1r,2s)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(2-methoxyphenyl)propan-2-yl]-1-methylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1[C@H]([C@H](C)NC(=O)C1(C)CC1)OC1=CC=C(N(N=C2)C=3C=CC(F)=CC=3)C2=C1 DLXMACPAHKTABS-QYBDOPJKSA-N 0.000 description 1
- BAYPVDGAWNMNLW-QYBDOPJKSA-N n-[(1r,2s)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(2-methoxyphenyl)propan-2-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1[C@H]([C@H](C)NC(=O)C(C)(C)C)OC1=CC=C(N(N=C2)C=3C=CC(F)=CC=3)C2=C1 BAYPVDGAWNMNLW-QYBDOPJKSA-N 0.000 description 1
- FYCRSIUDXPTKAD-JYFHCDHNSA-N n-[(1r,2s)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)butan-2-yl]-2-hydroxyacetamide Chemical compound O([C@@H]([C@@H](NC(=O)CO)CC)C=1C=C(OC)C=CC=1)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 FYCRSIUDXPTKAD-JYFHCDHNSA-N 0.000 description 1
- NYLRABSSLJGROT-RPLLCQBOSA-N n-[(1r,2s)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)pentan-2-yl]-2-hydroxyacetamide Chemical compound O([C@@H]([C@@H](NC(=O)CO)CCC)C=1C=C(OC)C=CC=1)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 NYLRABSSLJGROT-RPLLCQBOSA-N 0.000 description 1
- SSSRTLVTXXEVGY-QLXKLKPCSA-N n-[(1r,2s)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-1,3-oxazole-4-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC([C@@H](OC=2C=C3C=NN(C3=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)[C@H](C)NC(=O)C=2N=COC=2)=C1 SSSRTLVTXXEVGY-QLXKLKPCSA-N 0.000 description 1
- LBLFCUVBITZFLZ-MYUZEXMDSA-N n-[(1r,2s)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-1-methylimidazole-4-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC([C@@H](OC=2C=C3C=NN(C3=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)[C@H](C)NC(=O)C=2N=CN(C)C=2)=C1 LBLFCUVBITZFLZ-MYUZEXMDSA-N 0.000 description 1
- MIGUHMNUEXTMRA-FYSMJZIKSA-N n-[(1r,2s)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-1h-1,2,4-triazole-5-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC([C@@H](OC=2C=C3C=NN(C3=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)[C@H](C)NC(=O)C2=NNC=N2)=C1 MIGUHMNUEXTMRA-FYSMJZIKSA-N 0.000 description 1
- OQGAHLUAFVPVLV-QYBDOPJKSA-N n-[(1r,2s)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound COC1=CC=CC([C@@H](OC=2C=C3C=NN(C3=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)[C@H](C)NC(=O)C(C)(C)C)=C1 OQGAHLUAFVPVLV-QYBDOPJKSA-N 0.000 description 1
- OAJYVEUPFAMGEN-QYBDOPJKSA-N n-[(1r,2s)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound COC1=CC=CC([C@@H](OC=2C=C3C=NN(C3=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)[C@H](C)NC(=O)C(C)C)=C1 OAJYVEUPFAMGEN-QYBDOPJKSA-N 0.000 description 1
- CSXURSGGXNZWNP-SOKVYYICSA-N n-[(1r,2s)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-5-methyl-1,3-thiazole-4-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC([C@@H](OC=2C=C3C=NN(C3=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)[C@H](C)NC(=O)C2=C(SC=N2)C)=C1 CSXURSGGXNZWNP-SOKVYYICSA-N 0.000 description 1
- QHNOQXLEDJHUSC-VKGTZQKMSA-N n-[(1r,2s)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-5-methylthiophene-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC([C@@H](OC=2C=C3C=NN(C3=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)[C@H](C)NC(=O)C=2SC(C)=CC=2)=C1 QHNOQXLEDJHUSC-VKGTZQKMSA-N 0.000 description 1
- KKXVWGKDEZNTGV-VKGTZQKMSA-N n-[(1r,2s)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]pyridine-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC([C@@H](OC=2C=C3C=NN(C3=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)[C@H](C)NC(=O)C=2N=CC=CC=2)=C1 KKXVWGKDEZNTGV-VKGTZQKMSA-N 0.000 description 1
- UTIAAIRJWCYRAO-QYBDOPJKSA-N n-[(1r,2s)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]([C@H](C)NC(=O)C(C)(C)C)OC1=CC=C(N(N=C2)C=3C=CC(F)=CC=3)C2=C1 UTIAAIRJWCYRAO-QYBDOPJKSA-N 0.000 description 1
- FCIMXXBBOCXVRL-LMKMVOKYSA-N n-[(1r,2s)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4-methylsulfanylphenyl)propan-2-yl]-2-hydroxyacetamide Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1[C@H]([C@H](C)NC(=O)CO)OC1=CC=C(N(N=C2)C=3C=CC(F)=CC=3)C2=C1 FCIMXXBBOCXVRL-LMKMVOKYSA-N 0.000 description 1
- WWWKKFOVJNHTTL-LMKMVOKYSA-N n-[(1r,2s)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]-2-hydroxyacetamide Chemical compound O([C@@H]([C@@H](NC(=O)CO)C)C=1C=CC(=CC=1)S(C)(=O)=O)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 WWWKKFOVJNHTTL-LMKMVOKYSA-N 0.000 description 1
- YDRQCGICZKAGCQ-LMKMVOKYSA-N n-[(1r,2s)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(6-methoxypyridin-3-yl)propan-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1[C@H]([C@H](C)NC(=O)C1CC1)OC1=CC=C(N(N=C2)C=3C=CC(F)=CC=3)C2=C1 YDRQCGICZKAGCQ-LMKMVOKYSA-N 0.000 description 1
- KXFUXDFVFCZTHD-JMQGSBJISA-N n-[(1r,2s)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-naphthalen-2-ylpropan-2-yl]-2-hydroxyacetamide Chemical compound O([C@@H]([C@@H](NC(=O)CO)C)C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 KXFUXDFVFCZTHD-JMQGSBJISA-N 0.000 description 1
- MCRCEIUYWZNBLE-AZGAKELHSA-N n-[(1r,2s)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenylbutan-2-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound O([C@@H]([C@@H](NC(=O)C(C)(C)C)CC)C=1C=CC=CC=1)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 MCRCEIUYWZNBLE-AZGAKELHSA-N 0.000 description 1
- HOQZRKDYNVZZOC-WIOPSUGQSA-N n-[(1r,2s)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenylbutan-2-yl]-2-hydroxyacetamide Chemical compound O([C@@H]([C@@H](NC(=O)CO)CC)C=1C=CC=CC=1)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 HOQZRKDYNVZZOC-WIOPSUGQSA-N 0.000 description 1
- FWNMLDIZUQELRC-AHKZPQOWSA-N n-[(1r,2s)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenylpentan-2-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound O([C@@H]([C@@H](NC(=O)C(C)(C)C)CCC)C=1C=CC=CC=1)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 FWNMLDIZUQELRC-AHKZPQOWSA-N 0.000 description 1
- ATZZBNBEMBUHAD-JYFHCDHNSA-N n-[(1r,2s)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenylpentan-2-yl]-2-hydroxyacetamide Chemical compound O([C@@H]([C@@H](NC(=O)CO)CCC)C=1C=CC=CC=1)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 ATZZBNBEMBUHAD-JYFHCDHNSA-N 0.000 description 1
- BUFVZNUJJVOXAZ-QYBDOPJKSA-N n-[(1r,2s)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenylpropan-2-yl]-3-methoxypropanamide Chemical compound O([C@@H]([C@H](C)NC(=O)CCOC)C=1C=CC=CC=1)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 BUFVZNUJJVOXAZ-QYBDOPJKSA-N 0.000 description 1
- PBVAUALHFQEWGB-MMTVBGGISA-N n-[(1r,2s)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenylpropan-2-yl]benzamide Chemical compound N([C@@H](C)[C@H](OC=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 PBVAUALHFQEWGB-MMTVBGGISA-N 0.000 description 1
- NIKKERZGOSHRSJ-BVZFJXPGSA-N n-[(1r,2s)-1-[1-[3-[(dimethylamino)methyl]phenyl]indazol-5-yl]oxy-1-phenylpropan-2-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound O([C@@H]([C@@H](NC(=O)C(F)(F)F)C)C=1C=CC=CC=1)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=CC(CN(C)C)=C1 NIKKERZGOSHRSJ-BVZFJXPGSA-N 0.000 description 1
- YDRQCGICZKAGCQ-PUAOIOHZSA-N n-[(1s,2r)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(6-methoxypyridin-3-yl)propan-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1[C@@H]([C@@H](C)NC(=O)C1CC1)OC1=CC=C(N(N=C2)C=3C=CC(F)=CC=3)C2=C1 YDRQCGICZKAGCQ-PUAOIOHZSA-N 0.000 description 1
- QEZTVRKSHNBDSD-BXKMTCNYSA-N n-[(2s,3r)-3-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-4-phenylbutan-2-yl]-2-hydroxyacetamide Chemical compound C([C@H]([C@@H](NC(=O)CO)C)OC=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=CC=C1 QEZTVRKSHNBDSD-BXKMTCNYSA-N 0.000 description 1
- RHJZBEMRHIASRP-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-2-phenylacetyl]-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)NC(=O)C(C)C)OC(C=C1C=N2)=CC=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 RHJZBEMRHIASRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 208000004995 necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229960001609 oxitropium bromide Drugs 0.000 description 1
- LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M oxitropium bromide Chemical compound [Br-].C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CC)=CC=CC=C1 LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 206010033898 parapsoriasis Diseases 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 1
- RYNLAKKDBPPPNY-UHFFFAOYSA-N pentan-2-amine Chemical compound [CH2]C(N)CCC RYNLAKKDBPPPNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 201000006195 perinatal necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940081066 picolinic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 1
- 229960005414 pirbuterol Drugs 0.000 description 1
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical group CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010036067 polydipsia Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- BRHMYHXNUGVBCU-UHFFFAOYSA-M potassium;5-methyl-1,3,4-oxadiazole-2-carboxylate Chemical compound [K+].CC1=NN=C(C([O-])=O)O1 BRHMYHXNUGVBCU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 208000009954 pyoderma gangrenosum Diseases 0.000 description 1
- NWELCUKYUCBVKK-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=N1 NWELCUKYUCBVKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCIGDGBXEMECGY-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CN=C1 RCIGDGBXEMECGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVILWLLYYQVYNH-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=N1.NC(=O)C1=CC=CC=N1 MVILWLLYYQVYNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPOXGDJGKBXRFP-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=N1 YPOXGDJGKBXRFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 208000009169 relapsing polychondritis Diseases 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 102200001405 rs377584435 Human genes 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000023087 secondary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000012976 tarts Nutrition 0.000 description 1
- 229950004351 telenzepine Drugs 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- UDACWKHNECHEBB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(Cl)=O UDACWKHNECHEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAVJIDVOLXFWRU-AAEUAGOBSA-N tert-butyl n-[(1r,2s)-1-hydroxy-1-(3-methylphenyl)propan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC(C)=C1 KAVJIDVOLXFWRU-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- PJZJFGKDXWMDFD-GWCFXTLKSA-N tert-butyl n-[(1r,2s)-1-hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]carbamate Chemical compound COC1=CC=C([C@@H](O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C)C=C1 PJZJFGKDXWMDFD-GWCFXTLKSA-N 0.000 description 1
- CWMIFMBSLSTYKL-LRDDRELGSA-N tert-butyl n-[(1r,2s)-1-hydroxy-1-naphthalen-2-ylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC=CC2=CC([C@@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C)=CC=C21 CWMIFMBSLSTYKL-LRDDRELGSA-N 0.000 description 1
- ZBTXBJZXSBJNED-UONOGXRCSA-N tert-butyl n-[(1r,2s)-1-hydroxy-1-phenylpentan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CCC)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 ZBTXBJZXSBJNED-UONOGXRCSA-N 0.000 description 1
- QANIYUBDZIYRNG-NSHDSACASA-N tert-butyl n-[(2s)-1-(3-ethylphenyl)-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound CCC1=CC=CC(C(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C)=C1 QANIYUBDZIYRNG-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- OPKYQQXMRGWTAC-JTQLQIEISA-N tert-butyl n-[(2s)-1-(3-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C)=C1 OPKYQQXMRGWTAC-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- XVNMLCMOHXJIIZ-NSHDSACASA-N tert-butyl n-[(2s)-1-(4-ethylphenyl)-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound CCC1=CC=C(C(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C)C=C1 XVNMLCMOHXJIIZ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- OSQCVPHMTYWESN-LBPRGKRZSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-naphthalen-2-yl-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C)=CC=C21 OSQCVPHMTYWESN-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- PYPYJCKGJSFJQB-WCQYABFASA-N tert-butyl n-[(2s,3r)-3-hydroxy-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C)[C@H](O)CC1=CC=CC=C1 PYPYJCKGJSFJQB-WCQYABFASA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003698 tetramethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyltrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C(F)(F)F MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000725 trifluoropropyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C(F)(F)F 0.000 description 1
- 235000013976 turmeric Nutrition 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 208000010484 vulvovaginitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000003809 water extraction Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 229950000339 xinafoate Drugs 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
- A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oncology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
Abstract
Indazolyl Ester and Amide Derivatives for the Treatment of Glucocorticoid Receptor Mediated Disorders الملخص مركبات للصيغة (I):يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات indazolyl ester جديد أو amide وبتركيبات صيدلانية متضمنة مثل هذه المشتقات وبعملية لتحضير مثل هذه المشتقات وباستخدام مثل هذه المشتقات كأدوية .
Description
Y —_ _ مشتقات استر اندازوليل واميد لعلاج اضطرابات تسببها مستقبلة الجليكوكورتيدات Indazolyl ester and amide derivatives for the treatment of glucocorticoid receptor mediated disorders الوصف الكامل خلفية إلا ختراع يتعلق ١ لاختراع الحالي بمشتقات indazolyl ester وا amide وتركيبات صيدلانية متضمنة Jie هذه المشتقات وبعمليات لتحضير Jie هذه المشتقات الجديدة وباستخدام (Jie هذه المشتقات كادوية ) على سبيل المثال لحالة مرض التهاب ( © الوصف العام للاختراع يتم الكشف عن مضادات الالتهاب في كل من الطلبين الدوليين رقمي ٠٠٠١١٠5575 و ١ / «Y44Ye كما تم الكشف عن Sulphonamide فعالة صيدلياً في : Arch.
Pharm. J.
Med.
Chem. (2003) 46 64-73, J.
Med.
Chem (1997) 40 996- Ye ,166-173 313 )1980( EP 0031954, EP 1190710 (WO 200124786), US 5861401, US 4948809, ,1004 and WO 99/33786. 1153992441
y — —- من المعروف ان مركبات معينة غير استرودية تتداخل مع مستقبلة glucocorticoid (GR) ونتيجة لهذا التداخل يحدث تثثيط للاتهاب ) انظر براءة ١ لاختراع الامريكية رقم 17771١55 ( تستطيع مثل هذه المركبات اظهار انفصال واضح بين Aa i) المضادة للالتهاب والانشطة الاستقلابية التي تجعلها متفوقة على سابقتها من الجليوكورتيدات السترودية او الغير سترودية steroidal and non-steroidal glucocorticoids ~~ © المذكورة . يوفر | لاختراع الحالي بشكل اضافي مركبات غير سترودية اضافية Jie المعدلات ) على سبيل المثال عوامل مساعدة ¢ عوامل مضادة او عوامل مساعدة جزئية او عوامل مضادة جزئية ) لمستقبلة glucocorticoid . من المتصور ان هذه المركبات الجديدة المذكورة لها خصائص محسنة على سبيل المثال ١ لانتقائية 6 الفعالية الى S| تفوق المركبات المعروفة . ٠١ يوفر الاختراع الحالي مركب للصيغة (0) : 4 R 1 R 2 A—C(Z N X \ N R'? 5 ; (I ) | ) ( rR RJ N WwW حيث ان A عبارة عن : C.shydroxyalkyl, C 1.scyanoalkyl, cyano, Cj.¢nitroalkyl, nitro, S(0)nCi-salkyl, بالكللقير C,.¢alkoxy, Cs..cycloalkylCiealkyl, Cs.rcycloalkyl, C;.sheterocycloalkyl, Cs. sheterocycloalkyCi.salkyl, C,¢haloalkyl, C 16alkylCy.gthiolakyl, C;.¢thioalkyl, Cy.
Vo ¢alkylOC, alkyl, C1.6alkylOC.¢alkylOCy alkyl, C,.6alkylOC.6alkylO, Ci6alkylC(O)Ci.
_— _ galkyl, C1-alkylC(O), C1.6alkylC(0)OC.6alkyl, C16alkylC(0)O, C1.6alkylOC(O)C- salkyl, C1.salkylOC(O), HOC(O), NR’REC, alkyl, NR*R®, NR’R°C(O)C1-6alkyl, NRR®C(0), NR’R*OC(0)C;.6alkyl, NRR6OC(0), R'NH, Cs.jarylCi.salkyl, Cs.1oaryl, Cs.joheteroarylC.aalkyl, Cs.ioheteroaryl, © وبذلك يتم بشكل اختياري استبدال cycloalkyl ا cycloalkyl الغير متجانس او اريل او اريل غير متجانس بواسطة واحد او اكثر من البدائل التي يتم اختيارها بشكل مستقل من : halo, cyano, hydroxy, Ci.alkyl, C;.alkoxy, Chaloalkyl, C 14alkylOC(O), Ci. salkylOCjalkyl, C 1.4alkylS(0), and C;haloalkylO و RY عبارة عن hydrogen أو حيث ان A تشكل las مع RX حلقة غير متجانسة بعدد ع ىلا + Ye اطراف بعدد daly او اكثر من الذرات الغير متجانسة مختارة بشكل غير مستقل من 0 و ]1و 3S 1 تقلع يتم اختيارهما بشكل مستقبل عن رابطة : hydrogen, oxy, Ci-salkyl, C,.shydroxyalkyl, C 14alkylOC; alkyl, Ci.4alkylSC;.4alkyl and Ci4haloalkyl; R? عبارة عن alkyl Is hydrogen يبن Ry ٠ عبارة عن : Cs.joaryl, Cs.jarylC 14alkyl, Cs._joarylO, Cs.10arylOC.4alkyl or Cs.joheteroaryl الا
o —_— مب التي من الممكن ان تكون مستبدلة اختيارياً بواسطة واحد او اكثر من البدائل المختارة بشكل مستقل من 5 . حيث ان 3 عبارة عن : C,.shydroxyalkyl, hydroxy, C.salkyl, Cialkoxy, C;-4alkylC 4thiocalkyl, C;4thioalkyl, CscycloalkylC 14thioalkyl, CigcycloalkylS, C 13alkylS(0)nCi-salkyl, C;-3alkylS(O)n, Ci. 5 C;shaloalkylO, halo, nitro, cyano, C 1.4alkylOC 4alkylOCi4alkyl, 0 بانوالةملقطر 1alkylC(O)C).4alkyl, C14alkylC(0), C 4alkylC(0)OC alkyl, C14alkylC(O)O, Ci. 4alkylOC(0)C,salkyl, C1.4alkylOC(O), NR®RYC,_alkyl, NR®R®, NR*R’C(0)C1.4alkyl, NRER°C(0), NR®R?OC(O)C1.4alkyl, NR®R’°0C(0), NR*R’C(0)OC.4alkyl, NRER’C(0)0, R°C(O)R’NC.4alkyl, R°C(O)R®NH, C.4alkyINH, C,.4alkylOC(O)NH, Ye C142alkylC(O)OC,salkyINH, C.4alkylC(O)ONH, C1.4alkylC(0)C;alkyINH, Ci. LalkylC(O)NH, NR*R’S(0),C.4alkyl or NRER’S(O)n; و « عبارة عن ١ وا ؟ R* عبارة عن haloalkyl بره hydrogen, hydroxy, halo, C).salkyl ٠ و W عبارة عن hydrogen ¢ أو Cs.seycloalkyl, thienyl, isoxazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyridazinyl or باناوللقمر phenyl, pyrimidinyl all of which are optionally substituted by one or more substituents independently selected from Ci shydroxyalkyl, hydroxy, Cisalkyl, Ci.salkoxy, Ci.
وانكللةمتطاب© بالكللة متطاب 0 1بوالة Cs¢cycloalkylC 1athioalkyl, Cs.scycloalkylS, Cs. cycloalkyl, Cs.ecycloalkylCiqalkyl, C;.¢heterocycloalkyl, Cs.¢heterocycloalkylCi.qalkyl,
C1.4alkylS(0),Ci.4alkyl, C1.4alkylS(O),, C 1shaloalkyl, Ci haloalkylO, halo, nitro, cyano, Cy4alkylOC.salkyl, C1.4alkylOC).4alkylOCy4alkyl, © 14alkylC(0)Cysalkyl, Ci. 4alkylC(O), C1.4alkylC(0)OC;4alkyl, C1.4alkylC(O)O, C1.salkylOC(O)Ci.4alkyl, Ci. © 4alkylOC(0), NR'*R"' Cy 4alkyl, NR'R!, NR!°R''C(0)C.alkyl, NR'°R"'C(0),
NRI’R!'C(0)OC; 4alkyl, NR'*R''C(0)O, NR'R!'0C(0)C alkyl, NR''R''OC(0),
R''C(O)R!*NCyalkyl, R"'C(O)R'*NH, Ci.4alkylOC(0)C1.4alkyINH, Ci. (alkylOC(O)NH, Cy 4alkylC(O)OC alkyINH, CyalkylC(O)ONH, C, .alkylC(0)C1. salkyINH, C;salkylC(O)NH, NR'’R"'S(0),C14alkyl or NR!R"'S(O)n; ٠١
CHa, 0, S, 5)0. NH or NCy4alkyl عبارة عن X : عن De Y hydrogen, halo, C;.alkyl, C,.4alkoxy, C.sthioalkyl, C,4haloalkyl, Cj. haloalkylO, nitro, cyano, hydroxy, R12C(0), R20C(0), R**C(0)0, S(0).C14alkyl, RZRNS(O),, benzyloxy, imidazolyl, C1_salkyINHC(O), NR’R" C(O), C1.4alkylC(O)NH or NR'R"; Yo عبارة عن © وا Z : من J) K > 3 R’, RS, RE, rR’, RY R! lL R!2 and RE كما يتم اختيار hydrogen, ,(10)0بوللةر NHR'C(O) and C.alkyl; and
Yéan
_ VY —_
R’ is hydrogen, Ci.salkyl, C1.6alkylC(0)OCy alkyl, C1.5alkylC(0)O, C1.6alkylOC(O)C1. satkyl, C1.6alkylOC(O), C1.5alkylC(0), Cs.ioheteroarylC 1salkyl, Cs.joheteroaryl, Cs. 1oarylCjsalkyl, Cs.jaryl, Cs.scycloalkylC 13alkyl or Cs.scycloalkyl; . او ملح منه مقبول صيدلياً : عبارة عن A حيث ان (D كما يتعلق احد نماذج ا لاختراع بمركبات من الصيغة ° بانكللم© C,¢hydroxyalkyl, C.scyanoalkyl, cyano, C¢nitroalkyl, nitro, S(0)nCi-salkyl,
Cgalkoxy, Cs.7cycloalkylC, alkyl, Cs.scycloatkyl, Cs.7heterocycloalkyl, Cs. ;heterocycloalkyCealkyl, C;¢haloalkyl, C,.6alkylC.gthiolakyl, Ci.gthioalkyl, Ci. 6alkylOC;.¢alkyl, © _alkylOC.alkylOC, alkyl, Ci.6alkylOC, alkylO, CalkylC(O)Ci. salkyl, C1.6alkylC(O), C1.6alkylC(0)OC alkyl, C1.6alkylC(O)O, C1.6alkylOC(O)C1. ٠١ salkyl, C1.6alkylOC(O), 1100)0(« رك تي alkyl, NR°R®, NR’R°C(0)C.salkyl,
NR’R®C(0), NR’R°OC(O)C1.salkyl, NR’R®0OC(0), R’NH, Cs.joarylCy.3alkyl, Cs.ioaryl,
Cs.ioheteroarylCi.salkyl, Cs.ioheteroaryl, وا aryl الغير متجاتس او cycloalkyl وا cycloalkyl وبذلك يمكن على نحو اختياري استبدال : غير متجانس بواسطة واحد او اكثر من البدائل التي يتم اختيارها بشكل مستقل من aryl \o halo, cyano, hydroxy, C,.4alkyl, Ci4alkoxy, C 1shaloalkyl, C;4alkylOC(O), Ci. 4alkylOC 14alkyl, C 1 4alkylS(O), and C 1-shaloalkylO yéan
_ A — 0 حلقة حلقية غير متجانسة بعدد اطراف من RY تشكل معاً مع A وا hydrogen عبارة عن R*
O,Nand 8 ىلا 1 ذات عدد واحد اواكثر من الذرات الغير متجانسة المختارة بشكل مستقل من : يتم اختيارهما بشكلع مستقل من رابطة R! and قل hydrogen, oxy, Cialkyl, C ;4hydroxyalkyl, C14alkylOC 1.qalkyl, C;.4alkylSCialkyl and
C,.shaloalkyl; ©
Cis alkyl ما hydrogen عبارة عن R? : عبارة عن Ry بالتتقمو Cs.joarylC 1aalkyl, Cs.10arylO, Cs.10arylOC4alkyl or Cs.ioheteroaryl, التي من الممكن استبدالها اختيارياً بواسطة واحد او اكثر من البدائلل التي يتم اختيارها بشكل مميز
B مستقل من ٠ : و 3 عبارة عن
C1shydroxyalkyl, hydroxy, Ci.alkyl, C,alkoxy, Ci4alkylC.sthioalkyl, Ci.4thioalkyl,
CsscycloalkylCi.sthioalkyl, Ci.scycloalkylS, C1.3alky1S(0),C14alkyl, Ci3alkylS(O)n, Ci. shaloalkyl, Cj4haloalkylO, halo, nitro, cyano, C.4alkylOC; 4alkylOC4alkyl, Cy. 4alkylC(0)C).salkyl, Ci.4alkylC(O), C 14alkylC(0)OC; alkyl, C14alkylC(O)O, Ci. \o 4alkylOC(0)C.alkyl, Cy4alkylOC(O), NRPR®C alkyl, NR®R®, NR*R’C(0)C.4alkyl,
NR®R’C(0), NR®R°OC(0)C4alkyl, NR*'R’OC(O), NR®R’C(0)OC, 4alkyl,
- aq - ,دروا ثبت R°C(O)R*NC alkyl, R°C(O)R®NH, متتل والقده C;.4alkylOC(O)NH,
C1.4alkylC(0)OC4alkyINH, لمالقير 0)0(01 C,.4alkylC(O)C,.4alkyINH, Ci. 4alkylC(O)NH, NR®R’S(0)C; 4alkyl or NR]RS(O)n; وا ؟ ١ و « عبارة عن hydrogen, hydroxy, halo, الوللقير or C4 haloalkyl عبارة عن R'y © : و 17 عبارة عن phenyl, C;.alkyl, Cs.scycloalkyl, thienyl, isoxazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyridazinyl or pyrimidinyl وكل منها يتم استبداله اختيارياً بواسطة واحد او اكثر من البدائل التي يتم اختيارها بشكل مستقل من
SAR
C1.shydroxyalkyl, hydroxy, Ciaalkyl, C.4alkoxy, C14alkylCy4thioalkyl, Cy4thioalkyl,
Cs.¢cycloalkylC4thioalkyl, Cs.¢cycloalkylS, Cj.gcycloalkyl, Ci.¢cycloalkylCialkyl, Cs. ¢heterocycloalkyl, Cs.gheterocycloalkylCi.qalkyl, C1.4alkylS(0),Ci.4alkyl, Ci. 4alkylS(O),, C;.shaloalkyl, C,4haloalkylO, halo, nitro, cyano, C 1-4alkylOC alkyl, Ci. 4alkylOC1.4alkylOC) alkyl, Ci4alkylC(O)C.salkyl, C4alkylC(0), C1.4alkylC(O)OC;. Vo salkyl, C1.4alkylC(0)O, Ci.4alkylOC(O)Ci4alkyl, C 14alkylOC(0), NR'R"C}salkyl,
NRI°R!, NR'’R''C(0)C}alkyl, NR'°R"'C(0), NR'°R''C(0)OC;.qalkyl,
NR'R!'C(0)0, NR*R''OC(0)C,alkyl, NR'’R"'OC(0), ال C(O)R!’NC, alkyl,
R!'C(O)R'*NH, C14alkylOC(O)Ci4alkylNH, C;4alkylOC(O)NH, C14alkylC(O)OC:. yéean
- ١و. = salkyINH, C1-4alkylC(O)ONH, C 14alkylC(O)C;-salkyINH, Ci.4alkylC(O)NH,
NR'R''S(0),C alkyl or NR'R"'S(O)y;
CHa, O, S, S(O)n, NH or NCp.4alkyl عبارة عن X و : عبارة عن Y و hydrogen, halo, Ci4alkyl, Cysalkoxy, Ci _sthioalkyl, C4haloalkyl, مر haloalkylO, nitro, 5 cyano, hydroxy, R'2C(0), R20C(0), R"*C(0)0, بالوللقب5)0(:0 RI’RENS(O)s, benzyloxy, imidazolyl, C;4alkyINHC(O), NR’R"C(0), C1.4alkylC(O)NH or NR'ZR"; و 7 عبارة عن © وا : بشكل مستقل من RS RE RE RRR, RZ and RP حيث يتم اختيار hydrogen, C1.¢alkylC(0), NHR’C(O) and اولتقي ٠١ : و 7 عبارة عن hydrogen, Cj.salkyl, C 1.6alkylC(0)OC, alkyl, C;.6alkylC(O)O, C1.6alkylOC(O)C;. jalkyl, C1.4alkylOC(O), Ci.6alkylC(O), Cs.1oheteroarylC).zalkyl, Cs.joheteroaryl, Cs. 10arylCsalkyl, Cs.joaryl, Cs.scycloalkylCy.3alkyl or Csgcycloalkyl; . او ملح منه مقبول صيدلياً 0
R'andR"™ ث م عبارة عن 271117 و Lia 1 للاختراع بمركبات للصيغة AT ويتعلق مظهر : يتم اختيارها بشكل من رابطة
Y£41 hydrogen, oxy, C 14alkyl, Ci4hydroxyalkyl, C14alkylOC alkyl, Ci.4alkylSC 1-4alkyl and
C,.shaloalkyl;
Cis alkyl ا١ hydrogen عبارة عن R? : عبارة عن R
Cs.joaryl, Cs.jparylCialkyl, Cs.10arylO, Cs.jparylOCisalkyl or Cs.joheteroaryl © والتي يمكن استبدالها اختيارياً بواسطة واحد او اكثر من البدائل التي يتم اختيارها بشكل مستقل من : عبارة عن B 5و C1.shydroxyalkyl, hydroxy, اتوللقير Ci.salkoxy, C 14alkylCgthioalkyl, C;4thioalkyl,
Cs.¢cycloalkylCj.4thioalkyl, Cj.¢cycloalkylS, C 13alkylS(0),Ci4alkyl, Ci2alkylS(O)s, Ci- shaloalkyl, C.shaloalkylO, halo, nitro, cyano, C1.4alkylOC.4alkylOCj.4alkyl, Ci. Ye 4alkylC(0)C; 4alkyl, Cy.4alkylC(O), C14alkylC(O)OC 14alkyl, C4alkylC(0)O, Cy. (alkylOC(0)Cysalkyl, C14alkylOC(0), NR*R’Cyalkyl, NR*R’, NR'R’C(O)C.salkyl,
NR!R’C(0), NR!R’OC(0)C;4alkyl, NR*R’OC(0), NR*R’C(0)OC; 4alkyl,
NR®R’C(0)0, R°C(O)R®NC.qalkyl, R°C(O)R®NH, C.salkyINH, C;.salkylOC(O)NH,
C14alkylC(0)OC4alkyINH, C,.4alkylC(O)ONH, C1.4alkylC(0)C,.4alkyINH, Ci. Vo
LalkylC(O)NH, NR®R’S(0),C) alkyl or NR*R’S(O)y; وا ؟ ١ عبارة عن 1 hydrogen, hydroxy, halo, براه توللقم© haloalkyl عبارة عن R
Yedan
: و 7 عبارة عن hydrogen, or phenyl, C;alkyl, C37cycloalkyl, thienyl, isoxazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyridazinyl or pyrimidinyl وكل منهما يتم استبداله اختيارياً بواسطة واحد او اكثر من البدائل التي تم اختيارها بشكل مستقل © : من Cshydroxyalkyl, hydroxy, Cialkyl, بالإكللة متطاير0 ,انكللة متطابر10بوالقير0 ودلافير © ,ابوالةمتطاب © الوللة ماهو CscycloalkylS, Cs.scycloalkyl, Cs.ccycloalkylC.salkyl, Cs. sheterocycloalkyl, Cs.gheterocycloalkylCi.salkyl, و(5)0 ملقب 1salkyl, 0 4alkylS(O),, ,باتؤللةملقطبر C;_4haloalkylO, halo, nitro, cyano, Ci.4alkylOCy alkyl, Ci. ٠١ بالوللقب 00 1وللةب :00 1والق 0 1-4alkylC(O)C;.salkyl, C4alkylC(0O), C 14alkylC(0)OC;. salkyl, Ci.4alkylC(O)O, C1.4alkylOC(O)C alkyl, C14alkylOC(0), NR'*R"'C_salkyl, اللو الي NRR''C(0)C;.4alkyl, NR'R''C(0), NR'’R"'C(0)OC}.salkyl,
NR'R!'C(0)0, NR'R"'0C(0)C}.salkyl, NR'’R'OC(0), R''C(O)R'’NC, alkyl,
R!'C(O)R!®NH, C,4alkylOC(O)C,4alkyINH, C;4alkylOC(O)NH, C;.4alkylC(0)OC,. Yo salkyINH, C;_4alkylC(O)ONH, C;.4alkylC(O)Ci4alkyINH, Cy4alkylC(O)NH,
NR'R"S(0),C1alkyl or NR'R"'S(0)y;
CH,, ©, S, 5)0( NH or NC 4 alkyl عبارة عن X و : عبارة عن Yo hydrogen, halo, C;4alkyl, Cj4alkoxy, Ci4thioalkyl, مر ,انكللةملقطبرنا haloalkylO, nitro, cyano, hydroxy, R'2C(0), R20C(0), R™*C(0)0, $(0),C)4alkyl, RR *NS(O),, benzyloxy, imidazolyl, CalkyINHC(O), NR'?R"*C(0), C,4alkylC(O)NH or NR'’R"; يتم اختيارها بشكل مستقل من RY, RE RE RE RORY, RZ and RP عبارة عن © وا 8 و Z و hydrogen, أنوللدرن ))0(« 11117 70)0( and توللمضين : © : عن ple RT hydrogen, C.salkyl, 10)0(00بوالقومر© alkyl, Ci.6alkylC(O)O, ملقم 000)0(6 salkyl, Cy.6alkylOC(O), C;.5alkylC(O), Cs.ioheteroarylCi.zalkyl, Cs.jpheteroaryl, Cs. 10arylCy.3alkyl, Cs.joaryl, Cs.scycloalkylCi.zalkyl or C3 ¢cycloalkyl; . او ملح منها مقبول صيدليا ٠ : عبارةٍ عن A ويتعلق احد نماذج الاختراع بمركبات الصيغة 1 حيث ان بالوللة«متل تيمر باتكللةر© C;.¢alkoxy, Cs.scycloalkyl, Cs.7heterocycloalkyl, © haloalkyl, ,انوللةم100بوللة.ر© C;.6alkylOC;4alkylOC; alkyl, C;6alkylC(O)OC,.¢alkyl,
C1.6alkylOC(0), HOC(0), NR°R°C}.galkyl, NR’R®C(0), ,رما تع R’NH, Cs. 10arylCysalkyl or Cs.jparyl or Cs.joheteroaryl, whereby the cycloalkyl, heterocycloalkyl, yo aryl or heteroaryl : ويمكن استبدالها اختيارياً بواسطة واحد او اكثر من البدائل المختارة بشكل مستقل من الاح
— $ \ _— halo, cyano, hydroxy, C;.salkyl, C,.4alkoxy, Cishaloalkyl, C;4alkylOC(O), C,. 4alkylOC_4alkyl and C,.salkylS(O), و A تشكل معاً مع RX حلقة حلقية غير متجانسة ب © اطراف ذات واحد او اكثر من الذرات الغير متجانسة يتم اختيارها بشكل مستقل من 0 و ١١ . © ويتم على نحو مستقل اختيار 81 و R™ من رابطة : و R? عبارة عن hydrogen و 3 عبارة عن : Cs.jparylO, Cs.j0arylOCi.4alkyl or Cs.joheteroaryl, which انوللقبر0 التتقو رون ,الات2ور.و0 may be optionally substituted by one or more substituents independently selected from B;B is hydroxy, Cj.4alkyl, C;_4alkoxy, C.salkylC,.4thioalkyl, Cy.4thioalkyl, Cs. ٠١ Cishaloalkyl or halo; و(5)0 اوللقير scycloalkylS, C;.3alkylS(0),C;4alkyl, و R* عبارة عن hydrogen 7 عبارة عن : Cs.ocycloalkyl, pyridinyl, pyridazinyl or pyrimidinyl ,اتولاةم © وكل منها يتم استبداله بواسطة واحدة او اكثر من البدائل التي يتم اختيارها على نحو مستقل من : Vo الوق ع1 C1.shydroxyalkyl, Cs_heterocycloalkylC alkyl, halo, C;4alkylOC(O) and C 1 alkyl 5 X عبارة عن 0 وا 5 و Y عبارة عن hydrogen, halo or Cialkyl
Vo - - و 7 عبارة عن © وا 8 و RARE Rand RY يتم اختيارها على نحو مستقل من : hydrogen, C,.alkylC(O), NHR'C(0) and C;.¢alkyl R عبارة عن : اوللدماعسن. ينه Cs.ioheteroarylCisalkyl بولقب 100)0(0بوللعم0 بالومللقيمرن hydrogen, © او ملح منه مقبول صيدلياً . يتعلق احد نماذج الاختراع بمركبات الصيغة 1 Cus أن لم ble عن : Cishydroxyalkyl, Cs.scycloalkyl, C;shaloalkyl or NR’R6C(0); ويتم اختيارها على نحو مستقل من hydrogen و Crsalkyl و R? عبارة عن hydrogen Ve لع عبارة عن : Cs.i0aryl Cs.10arylOCyoalkyl or Cs.oheteroaryl التي من الممكن ان يتم استيدالها اختيارياً بواسطة واحد او اكثر من البدائل المختارة من B و B عبارة عن : Ciaalkoxy or Ci3alkylS(O)y; و « عبارة عن ؟ و R* عبارة عن hydrogen Vo حيث ان 177 عبارة عن phenyl مستبدل اختياريا بواسطة واحد او اكثر من halo
O عبارة عن X hydrogen عبارة عن Y او ملح hydrogen and Craalkyl عبارة عن 50 1و 85 يتم اختيارها على نحو مستقل من 7 . منها مقبول صيدلانياً يتعلق احد نماذج الاختراع بمركبات الصيغة 1 حيث © كما تم تعريقها بعاليه و R! , ك1 1 م1317 1 فلج RS, R’, R10 R! l RZ RB, RX Y, Ww : عبارة عن A hydrogen, الوللقب00)0(0 انوللةمر0 ,الوللقير0 Cs.joheteroarylCy_salkyl or Cs.cycloalkyl. hydrogen عبارة عن R* و hydrogen تكون عبارةٍ عن R? في احد النماذج الاضافية للاختراع 0 عبارة عن Z و hydrogen عبارة عن 0 و لا عبارة عن X اايضاً و ٠ عبارة عن R? و hydrogen و “ا عبارة عن Cpialkyl في احد النماذج أ تكون عبارة عن و hydrogen عبارة عن Y 50 عبارة عن X ايضاً و hydrogen عبارة عن R* و hydrogen . 0 عبارة عن 7 و hydrogen عبارة عن RY و hydrogen في احد المظاهر الاخرى للاختراع يكون 82 عبارة عن عبارة عن X الذي يتم استبداله اختيارياً بواسطة واحد او اكثر من فلورو و phenyl عبارة عن W ٠ . 0 و 7 عبارة عن hydrogen عبارة عن Y 50 الاح
وفي احد المظاهر م تكون Ble عن © بانوللقما ماعطو Cy.¢hydroxyalkyl, Cyalkoxy, Cs.7cycloalkyl, اتوالةر C1.6alkylC(O)OC,.¢alkyl, بانكالقي 060 1 بكللهم 00 1بوللدمر haloalkyl, CalkylOC,.¢alkyl, C16alkylOC(0), HOC(0), NR*R®C, galkyl, NR’R®C(0), NR’R°OC(0), R'NH, Cs. 10arylCysalkyl or Cs. jparyl, Cs.joheteroaryl, 2 Cua بواسطتها من الممكن على نحو اختياري استبدال cycloalkyl s cycloalkyl الغير متجانس ill aryl متجانس بواسطة واحد او اكثر من البدائل التي يتم اختيارها من : 0 (100)0مللقر halo, cyano, hydroxy, C;.salkyl, Ci.4alkoxy, Ci4haloalkyl, 4alkylOC_4alkyl and C;.4alkylS(O), ٠ و RX عبارة عن hydrogen وا A تشكل RX lee حلقة حلقية غير متجانسة بخمس اطراف ذات واحدة او اكثر من الذرات الغير متجانسة التي يتم اختيارها بشكل مستقل من 50 لو كع ,ئع اج and لج RE RRR, يتم اختيارها بشكل مستقل من : NHR’C(0) and C; galkyl «(0)0 الوللة رن hydrogen, و 8 عبارة عن : Vo ,00)0(0 ابوللةم.ر0 Ci.6alkylC(O)O, ,الوللقي 0)0(00 ابوللةم رن hydrogen, Cy.¢alkyl, salkyl, C1.6alkylOC(0), Ci.6alkylC(O), Cs.ioheteroarylC;_salkyl, Cs.joheteroaryl, Cs. 10arylCy_salkyl, Cs.jearyl, Cs.scycloalkylC,.salkyl or Cs ¢cycloalkyl. Year
و في احد النماذج A عبارة عن 1والوماعوبوى في احد النماذج A عبارة عن cyclopropanyl, cyclobutanyl or cyclopentanyl وفي احد النماذج م عبارة عن substituted with hydroxy or methyl ابوللدماه روجو وفي احد النماذج A عبارة عن Cysheterocycloalkyl وفي احد النماذج A عبارة عن بيروليدينيل © مستبدل اختياريا ب tert-butyl-carboxylate وفي احد النماذج A عبارة عن : methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t- butyl, n-pentyl, i-pentyl, neo-pentyl, n-hexyl or i-hexyl.
In one embodiment A is methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl or i-butyl, ٠١ وفي احد النماذج A عبارة عن Ci.ohaloalkyl وفي احد النماذج م عبارة عن : fluoromethyl, difluoropropyl, trifluoropropyl, fluoroethyl, difluoroethyl, trifluoroethyl, fluoropropyl, difluoromethyl, trifluoromethyl,chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl or fluorochloromethyl. ٠ وفي احد النماذج Ble A عن Cishydroxyalkyl وفي نموذج اضافي .م عبارة عن dy Cpshydroxyalkyl احد النماذج م عبارة عن :
— ] \ — hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxy-i-propyl, hydroxy-n-propy, hydroxy-n-butyl, hydroxy-i-butyl, hydroxy-s-butyl or hydroxy-t-butyl. وفي نموذج اضافي Jal تكون A عبارة عن Croalkoxy وفي نموذج اضافي اخر تكون A عبارة نع methoxy وفي نموذج بديل تكون م عبارة عن 1طلله,10/100ل:., وفي احد النماذج تكنو م عبارة عن methoxymethyl, methylethoxy or ethylmethoxy وفي نموذج اخر تكون A عبارة عن أوالق0,.2811010)0(0,2 وفي تموذج اضافي A عبارة عن methylethoxymethyl . في نموذج اضافي اخر م تكون ble عن : t-butyl-OC(0), n-butyl-OC(0O), i-propyl-OC(O), n-propyl-OC(O), ethyl-OC(O), methyl- OC(0) or HOC(O). ٠١ وفي احد النماذج A عبارة عن Cs.10arylCysalkyl or Cs.joaryl وفي نموذج اخر A عبارة عن phenyl وفي نموذج اضافي اخر A عبارة عن phenyl مستبدل ب trifluoromethyl وفي احد النماذج الاضافية A عبارة عن phenylCialkyl وفي نموذج اخر م عبارة عن benzyl وفي احد النماذج A عبارة عن : Cs joheteroarylCy alkyl or Cs.joheteroaryl Ve وفي aad النماذج A عبارة عن : oxazolyl, furanyl, thiophene, pyrimidinyl,thiazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, benzoimidazolyl, benzothiophene, benzothiazolyl, imidazolidine- 2,4-dione, pyrazolo[1,5-a]pyridinyl or pyridinyl yean
- .ا - وفي احد النماذج A مستبدلة اختيارياً بواحد او اكثر من البدائل المختارة بشكل مستقل من C1.3alkylOC;.salkyl, بالكللةملقطير0 Cisalkoxy, Ci.4alkylOC(O), باتوللقية hydroxy, cyano, halo or C;.3alkylS(O);. في احد النماذج الاخرى الاضافية A عبارة عن thiazolyl مستبدل ب methyl . © في مظهر اضافي اخر A تشكل معا مع RY حلقة حلقية غير متجانسة Lala باطراف * وا 6 اهل واحد او اكثر من الذرات الغير متجانسة مختارة على نحو مستقل من © و 17 . وفي احد النماذج A تشكل معا مع 38 مجموعة imidazolidine-2,4-dione وفي نموذج اضافي A عبارة عن NR'R*Cralkyl or NRR® وفي احد النماذج A عبارة عن 1911 cus ان Ble R6 عن NHC(0)- وفي مظهر بديل A عبارة عن (1187850)0 و 85 و R6 على نحو مستقل عبارة عن 000٠ : hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, n-pentyl, i-pentyl or neo-pentyl وفي احد النماذج يكون كل من 18 و R® عبارة عن hydrogen . في احد النماذج 185 و R6 عبارة نع .methyl Ve في احد النماذج الإضافية R® عبارة عن hydrogen و R6 عبارة عن : methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, i-pentyl or neo-pentyl Yean
في نموذج اخر A عبارة عن R'NH وفي احد النماذج 18 عبارة عن furan-methyl . في احد النماذج R7 عبارة عن CpaalkylOC(0)Ciaalkyl . في نموذج اخر يكون 1 عبارة عن formamide . في aal النماذج 3ج عبارة عن Cs.joaryl, Cs.10arylCi.salkyl, Cs.q0arylO, Cs.10arylOCiqalkyl or Cs.joheteroaryl © التي من الممكن استبدالها اختيارياً بواسطة واحد او اكثر من البدائل مختار بشكل مستقل من B 3 عبارة عن : Cs.ecycloalkylS, ,والإغللةمتطابر© Cy.qalkoxy, C;4alkylC).gthioalkyl, بالوللقيره hydroxy, C1.3alkylS(0),C.salkyl, C3alkylS(O)n, Ci.shaloalkyl or halo ٠١ و « عبارة عن عدد ١ وا ؟ وفي احد النماذج 3ج عبارة عن phenyl وفي نموذج اخر ع1 تكون le عن phenyl مسمتبدل بواحد او اكثر من 3 . وفي مظهر اضافي 1 عبارة عن phenyl مستبدل بواحد او اكثر من البدائل المختارة بشكل مستقل من : hydroxy, methoxy, ethoxy, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t- butyl, trifluoromethyl, fluoro, chloro, methylsulfanyl, ethylsulfanyl, cyclopropylsulfanyl, methylsulfanylethyl, ethylsulfanylmethyl, ethylsulfinylmethyl, Vo methylsulfinylethyl or methylsulfonyl. yean
vy — - في نموذج اخر 83 Ble عن phenyl مستبدل بواسطة methoxy . في نموذج اخر اضافي 183 عبارة عن phenyl مستبدل بواسطة fluoro ؛ في نموذج اخر 183 تكون phenyl غير مستبدل ب A. fluoro نموذج اضافي R? عبارة عن phenyl مستبدل ب chloro . في نموذج A 83 عبارة نع phenyl مستبدل ثنائياً ب fluoro وا chloro في نموذج اضافي rR’ © عبارة عن phenyl مستبدل ب methyl . في نموذج اخر 183 عبارة عن phenyl مستبدل ثنائياً او ثلاثياً ب methyl . في نموذج اخر اضافي rR? عبارة عن phenyl مستبدل ثنائياً ب methyl و fluoro . وفي نموذج اخر تكون RP عبارة عن phenyl مستبدل ثنائياً ب ob. methoxy s methyl نموذج اخر اضافي تكون 183 عبارة عن phenyl مستبدل ثنائياً ب methoxy s fluoro وفي احد النماذج ٠ تكون RO عبارة عن CaarylCraalkyl وفي نموذج اضافي تكون 183 عبارة عن بنزيل . في نموذج اخر تكون 183 عبارة عن phenoxymethyl وفي نموذج اضافي اخر تكون RP عبارة عن naphthalenyl . في نموذج اخر تكون 183 عبارة عن Cs.joheteroaryl وفي احد النماذج تكون 3ع عبارة عن 3-pyridinyl or 4-pyridinyl . مستبدل ب methoxy . في احد النماذج الاضافية تكون بز le عن الإ0003:201010060205760. وفي zi, اشر تكون RP عبارة عن quinolinyl . يذ VO احد النماذج تكون ع1 عبارة عن .dihydrobenzofuranyl في احد النماذج تكون 177 عبارة عن phenyl مستبدل ب halo ¢ في احد النماذج تكون 177 عبارة نع phenyl مستبدل ب fluoro . وفي نموذج اخر اضافي تكون 7 عبارة عن مستبدل ب fluoro . في نموذج اضافي اخر تكون W عبارة عن phenyl مستبدل ب chloro . في احد النماذج تكون Ble W عن phenyl مستبدل ب اا
yy — methylOC(O)- في نموذج اضافي تكون W عبارة عن phenyl مستبدل . في احد النماذج تكون Ble w عن Jaga phenyl ب hydroxymethyl وفي احد النماذج تكونن w عبارة عن phenyl مستبدل ب ٠ morpholinylmethyl وفي نموذج اخر ااضفي تكون w عبارة نع benzoate . © في نموذج اضافي 7 عبارة عن pyridinyl, pyridazinyl or pyrimidinyl وفي نموذج اخر Ww عبارة عن pyridazinyl مستبدل ب halo . وفي احد النماذج W عبارة عن cyclopentanyl يو نموذج اخر 17 عبارة عن n-propyl وفي نموذج XA) عبارة عن + وفي نموذج اخر 7 le عن 0 وفي gis اخر Z عبارة عن 5 وفي نموذج اخر R™ عبارة عن hydrogen يفو نوذج اخر أ عبارة عن methyl, ethyl or n-propyl, i-propyl, n-butyl or i-butyl وفي نموذج ٠ اضافي R! عبارة عن methyl و في نموذج اخر R' عبارة عن ethyl, n-propyl or methylpropyl . وفي نموذج A أي عبارة عن methoxymethyl وفي نموذج اخر اضافي R! عبارة عن hydroxymethyl وفي تموذج اضافي لج عبارة عن trifluoromethyl . وفي احد النماذج 8ل عبارة عن رابطةعندما !1 تكون عبارة عن oxy . وفي احد النماذج تكون عبارة نع hydrogen . وفي نموذج تكون Ble RY عن hydrogen . وفي احد النماذج تكون Y عبارة Yo نع hydrogen و في نموذج اخر تكون 7 عبارة عن halo وفي نموذج اضافي تكون Y عبارة نع chloro و في نموذج تكون Y عبارة عن methyl وفي احد المظاهر للاختراع الحالي يوفر المركب المستقل الاتي : N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenyl-propan-2- yl]cyclopropanecarboxamide, اا
2,2 2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenyl-propan-2- yl]acetamide,
N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenyl-propan-2-yl]propanamide, methyl N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenyl-propan-2- yl]carbamate, 5
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-phenyl-propan-2-yl]-2-hydroxy-2- methyl-propanamide, 2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3- methoxyphenyl)propan-2-yl]acetamide,
N-[(1R,2S)-1-(4-ethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl}-2- Ye. hydroxy-acetamide,
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]- 2,2-dimethyl-propanamide,
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4-methylsulfanylphenyl)propan-2- yl]-2-methoxy-acetamide, Yo [(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4-methylsulfanylphenyl)propan-2- yl]carbamoylmethyl acetate,
—_ Y اج —
N-[(IR,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1- (4-methylsulfanylphenyl)propan-2- yl]-2-hydroxy-acetamide,
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1 -(4-methylsulfonylphenyl)propan-2- yl]-2-hydroxy-acetamide, 2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(4- 8 methylsulfanylphenyl)propan-2-yl]acetamide,
N-[(1R,25)-1-(4-ethylsulfanylphenyl)-1-[1-(4 -fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2- yl1]-2,2,2-trifluoro-acetamide,
N-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylsulfanylphenyl)-1-[1 ~(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy- propan-2-yl]-2,2,2-trifluoro-acetamide, Ve
N-[(IR,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1 -phenyl-propan-2-yl]-2-hydroxy- acetamide,
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1 -(6-methoxypyridin-3-yl)propan-2- yl]cyclopropanecarboxamide,
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(6 -methoxypyridin-3-yl)propan-2- Yo ylJeyclopropanecarboxamide,
Yea
N-[(IR,2S)-1-(2,5-dioxabicyclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-8 -yD)-1-[1-(4- fluorophenyl)indazol-5-yl]Joxy-propan-2-yl]-2,2,2-trifluoro-acetamide , 2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylJoxy-1-naphthalen-2-yl- propan-2-yljacetamide,
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] oxy-1-naphthalen-2-yl-propan-2-yl]-2- © hydroxy-acetamide,
N-[(1R,2S)-1-(3-ethylphenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylJoxy-propan-2-yl]- 2,2,2-trifluoro-acetamide,
N-[(1R,2S)-1-(3-ethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -yl]Joxy-propan-2-yl]-2- hydroxy-acetamide, Ye 2,2, 2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylJoxy-1-(3- methylphenyl)propan-2-yl]acetamide,
N-[(1R,2S)-1- [4-(ethylsulfanylmethyl)phenyl]-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy- propan-2-yl}-2,2,2-trifluoro-acetamide,
N-[(1R,28)-1-[4-(ethylsulfinylmethyl)phenyl]-1- [1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- Yo propan-2-yl]-2,2,2-trifluoro-acetamide,
N-[(1R,28)-1-[4-(ethylsulfanylmethyl)phenyl]-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy- propan-2-yl]-2-hydroxy-acetamide, 4-amino-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-phenyl-propan-2- yl]butanamide,
N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy- 1 -phenyl-propan-2-yl]acetamide, 2
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-phenyl-propan-2-yl]-3-methoxy- propanamide,
N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-phenyl-propan-2-yl]-2-methoxy- acetamide,
N-[(1R,25)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenyl-propan-2-yl]benzamide, Ve
N-[(IR,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy- 1 -phenyl-propan-2-yl]-2-phenyl- acetamide, [(1R,25)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenyl-propan-2-yl] carbamoylmethy] acetate, methyl [(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1 -pheny!l-propan-2- ٠١ yl]carbamoylformate,
[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-phenyl -propan-2-yljcarbamoylformic acid,
N-[(IR,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1 -phenyl-propan-2-yl]-2-methyl- propanamide, 2-chloro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1 -phenyl-propan-2- 8 yllacetamide, 2,2-dichloro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1 -phenyl-propan-2- yllacetamide, 2,2,2-trichloro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1 -phenyl-propan-2- yl]acetamide, Ye
N-[(IR,2S5)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1 -phenyl-propan-2-yl]butanamide,
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-phenyl -propan-2-yl]-2,2-dimethyl- propanamide,
N-[(IR,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1 -phenyl-propan-2- yl]eyclobutanecarboxamide, \o 2,2-difluoro-N-[(1R,2S)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]Joxy-1-phenyl-propan-2- yl]acetamide,
—_ Y q — 2-fluoro-N-[(1R,2S)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1 -phenyl-propan-2- yllacetamide,
N-[(IR,2S)-1-(4-ethylphenyl)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] oxy-propan-2-yl]- 2,2 2-trifluoro-acetamide, 2-chloro-2-fluoro-N-[(1R,2S)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1 -phenyl-propan- 2 2-yl]acetamide, (25)-N-[(1R,28)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] 0xy-1-phenyl-propan-2-yl1]-2- hydroxy-propanamide, 2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylJoxy-1-(3- hydroxyphenyl)propan-2-yljacetamide, Ye
N-[(1R,2S)-1-(4-ethylphenyl)-1- [1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylJoxy-propan-2-yl]-2- fluoro-acetamide,
N-[(1R,2S)-1 -(4-ethylphenyl)-1-[1 ~(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl] -2- methyl-propanamide,
N-[(1R,28)-1-(4-ethylphenyl)-1- [1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylJoxy-propan-2-yl]-2,2- Vo dimethyl-propanamide,
- ©! 2-fluoro-N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -yl]oxy-1-(3- methoxyphenyl)propan-2-yljacetamide,
N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-2- methoxy-acetamide,
N-[(IR,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-2- © methyl-propanamide,
N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2- yl]eyclopentanecarboxamide, (2R)-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- yl]-2-hydroxy-propanamide, ٠١ (28)-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- yl]-2-hydroxy-propanamide,
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-y1] oxy-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propan- 2-yl]-2-methoxy-acetamide,
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylJoxy-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl Jpropan- ٠ 2-yl]-2-hydroxy-acetamide,
— y \ —_
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -yloxy-1- [4-(trifluoromethyl)phenyl]propan- 2-yl]propanamide, 2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1 -(4-fluorophenyl)-6-methyl-indazol-5 -ylJoxy-1-phenyl- propan-2-yllacetamide,
N-[(1R,2S)-1-[1 -(4-fluorophenyl)-6-methyl-indazol-5-y1] oxy-1-phenyl-propan-2-yl]- © 2,2-dimethyl-propanamide,
N-[(IR,2S)-1-[1 -(4-fluorophenyl)-6-methyl-indazol-5 -yljoxy-1 -phenyl-propan-2-yl]-2- hydroxy-acetamide, 2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1 -[1 ~(4-fluorophenyl)-6-methyl-indazol-5-yljoxy- 1-(3- methoxyphenyl)propan-2-yljacetamide, Ye
N-[(1R,2S)-1-[1 -(4-fluorophenyl)-6-methyl-indazol-5 -ylJoxy-1-(3- methoxyphenyl)propan-2 -yl]-2,2-dimethyl-propanamide,
N-[(1R,2S)-1-[1 ~(4-fluoropheny!)-6-methyl-indazol-5-yljoxy- 1-)3- methoxyphenyl)propan-2 -y1]-2-hydroxy-acetamide, 2,2,2-trifluoro-N-[(2S,3S)-3- [1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] oxy-4-phenoxy-butan-2- Vo yl]acetamide,
2,2,2-trifluoro-N-[(2R,3R)-3-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-4-phenoxy-butan-2- yl]acetamide, 2,2,2-trifluoro-N-[(2S,3R)-3-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-4-phenoxy-butan-2- yllacetamide,
N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-2- 8 (2-methoxyethoxy)acetamide, 2,2,2-trifluoro-N-[(2S,3R)-3-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]Joxy-4-phenyl-butan-2- yllacetamide,
N-[(2S,3R)-3-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-4-phenyl-butan-2-yl]-2,2-dimethyl- propanamide, ٠١
N-[(28,3R)-3-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-4-phenyl-butan-2-yl]-2-hydroxy- acetamide, tert-butyl [(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3 -methoxyphenyl)propan- 2-yl]carbamoylformate,
N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2- Yo ylJoxamide,
— Y y —_ propan-2-yl [(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3- methoxyphenyl)propan-2-yljcarbamoylformate, ethyl [(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]Joxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- yl]carbamoylformate,
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl}- 8
N'-methyl-oxamide,
N-[(1R,25)-1-{1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]Joxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl}-
N'.N'-dimethyl-oxamide,
N'-[(1R,285)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-
N-propan-2-yl-oxamide, ٠١
N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-
N'-tert-butyl-oxamide,
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-4- (trifluoromethyl)benzamide,
N-[(IR,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- ١ yl]1,3-0xazole-2-carboxamide,
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- yl]1,3-0xazole-4-carboxamide,
N-[(1R,25)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- yl]furan-2-carboxamide,
N-[(IR,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl}oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- 8 yl]thiophene-2-carboxamide,
N-[(IR,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- yllpyrimidine-4-carboxamide,
N-[(1IR,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- yl|pyridine-2-carboxamide, Ye
N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]- 2,2-dimethyl-propanamide,
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenyl-pentan-2-yl]-2-hydroxy- acetamide,
N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-phenyl-pentan-2-yl]-2,2-dimethy!- Vo propanamide,
_ 7 مج —
N-[(IR,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)pentan-2 -yl]-2- hydroxy-acetamide,
N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylloxy-1-(3 -methoxyphenyl)pentan-2-yl]- 2,2-dimethyl-propanamide,
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylJoxy-1-phenyl-butan-2-yl] -2-hydroxy- © acetamide,
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylJoxy-1-phenyl-butan-2-yl] -2,2-dimethyl- propanamide,
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylloxy-1-(3 -methoxyphenyl)butan-2-yl]-2- hydroxy-acetamide, ٠١
N-[(IR,2S)-1-[1-(4 -fluorophenyl)indazol-5-yl] oxy-1-(3-methoxyphenyl)butan-2 -yl]-2,2- dimethyl-propanamide,
N-[(1R,2S)-1-[6-chloro-1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1 ~(4-fluorophenyl)propan- 2-yl1]-2,2,2-trifluoro-acetami de,
N-[(1R,2R)-1-[6-chloro-1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] oxy-1-(4-fluorophenyl)propan- Vo 2-ylJacetamide,
Yq
- "سم N-[(1R,28)-1-[6-chloro-1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1 -(4-fluorophenyl)propan- 2-yl]acetamide, 2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJsulfanyl-1 -phenyl-propan- ,2,2 2-yl]acetamide, 1-(Cyclopentyl)-3-{(1S,2R)-2-[ 1-(4-flucrophenyl)-1H-indazole-5-yl)oxy]-1 -methyl-2- 2 phenyl-ethyl} urea, 1-{(18,2R)-2-{[1-(4-Fluorophenyl)- 1H-indazole-5-ylJoxy} -1-methyl-2-phenylethyl } -3- (2-furylmethyl)urea, Ethyl N-{[(1S,2R)-2-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazole-5-ylJoxy}-1-methyl-2- phenylethyl]carbamoyl} glycinate, Ve 1-((R)-1,2-Dimethylpropyl)-3-{(1S,2R)-2-[ 1-(4-fluorophenyl)-1H-indazole-5 -yl]oxy]-1- methyl-2-phenylethyl}urea, 1-{(18,2R)-2-{[1-(4-Fluorophenyl)-1H-indazole-5-yl]oxy} - 1 -methyl-2 -phenylethyl}-3- (2-furylmethyl)thiourea , N-{(18)-1-[(R)-(3-Fluorophenyl)-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazole-5-yl] oxy}methyl}- Yo 3-methyl-butyl}-2-methoxyacetamide,
2,2,2-Trifluoro-N-{(15)-1-[(R)-(3-Fluoropheny!)- {[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazole-5- ylJoxy}methyl}-3-methylbutyl } -acetamide ,
N-[(1S)-(2R)-(3-Fluorophenyl)-2-{[1-(4-fluorophenyl)- 1 H-indazole-5-ylJoxy}-1- (methoxymethyl)ethyl]-2-methoxyacetamide,
N-[(15)-(2R)-(3-Fluorophenyl)-2-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-ylJoxy}-1- © (methoxymethyl)ethyl]furan-2-carboxamide,
N-[(15)-2-(3-Fluorophenyl)-2-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yl]oxy}-1- (hydroxymethyl)ethyl]-2-methoxyacetamide,
N-[(1S,2R)-1-Methyl-2-phenyl-2-{[1-(3-pyridyl)-1H-indazol-5-ylJoxy} ethyl] furan-2- carboxamide, ٠١
N-[(18,2R)-1-Methyl-2-phenyl-2-{[1-(4-pyridyl)-1H-indazol-5-ylJoxy} ethyl Jfuran-2- carboxamide,
Methyl 4-(5-{(1R,28)-2-[(2-furylcarbonyl)amino]-1-phenylpropoxy}-1H-indazol-1- yl)benzoate,
N-{(IR,25)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-phenylpropan-2-yl }-5 -methyl- Vo [1,3,4]oxadiazol-2-carboxamide,
2-methoxy-N-[(1R,2S)-1-phenyl-1-(1-pyridin-2-ylindazol-5-yl)oxy-propan-2- yl]acetamide,
N-[(1R,28)-1-[1-(6-chloropyridazin-3-yl)indazol-5-ylJoxy-1-phenyl-propan-2-yl]-2,2,2- trifluoro-acetamide, 2-methoxy-N-[(1R,2S)-1-phenyl-1-(1-pyrimidin-2-ylindazol-5-yl)oxy-propan-2- 8 ألا 26618111106,
N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy- 1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-2- hydroxy-acetamide, 2,2 2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-quinolin-3-yl- propan-2-yl]acetamide, Ye
N-[(IR,2S)-1-(2,5-dioxabicyclo[4.4.0]deca-7,9,1 1 -trien-8-yl)-1-[ 1-(4- fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]-2-hydroxy-acetamide,
N-[(1R,25)-1-(2,5-dioxabicyclo[4.4.0]deca-7,9,1 1-trien-8-yl)-1-[1-(4- fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]-1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide, (2S)-N-[(1R,2S)-1-(2,5-dioxabicyclo[4.4.0]deca-7,9,1 1 -trien-8-y1)-1-[ 1-(4- Vo fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]pyrrolidine-2-carboxamide, yea
N-[(IR,28)-1-[1-(4-chlorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2-yl}- 2,2 2-trifluoro-acetamide,
N-[(1R,25)-1-(2,5-dioxabicyclo[4.4.0]deca-7,9,1 1 -trien-8 -yD-1-[1-(4- fluorophenyl)indazol-5-yl}oxy-propan-2-yl]-2,2-difluoro -propanamide,
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-chlorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2-yl]- 8 2,2-difluoro-propanamide, 2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-phenyl-1-(1 -propan-2-ylindazol-5-yl)oxy-propan-2- yl]acetamide,
N-[(1R,25)-1-(1-cyclopentylindazol-5-yl)oxy-1 -phenyl-propan-2-yl]-2,2,2-trifluoro- acetamide, ٠١
N-[(IR,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-5- methyl-thiophene-2-carboxamide,
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-y] oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-3- methyl-thiophene-2-carboxamide,
N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-1- Yo methyl-pyrrole-2-carboxamide,
= وا N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-y1]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- yl]thiophene-3-carboxamide, N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- yl]1,3-thiazole-2-carboxamide, N-[(1R,25)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-5- 8 methyl-1,2-oxazole-3-carboxamide, N-[2-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-2-phenyl-acetyl]-2-methyl-propanamide, (2R)-N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-[4- (trifluoromethyl)phenyl]propan-2-yl]-2-hydroxy-propanamide, N-[(IR,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propan- ~~ ٠ 2-yl]-1-hydroxy-cyclopropane-1-carboxamide, (2S)-N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-[4- (trifluoromethyl)phenyl]propan-2-yl]-2-hydroxy-propanamide, 2-trifluoro-N-[(1R,28)-1-[1-[4-(hydroxymethyl)phenyl]indazol-5-yl]oxy-1-phenyl- ,2,2 propan-2-yl]acetamide, \o 2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl}indazol-5-ylJoxy-1- phenyl-propan-2-yl]acetamide, أ"
- gy -
N-[(1R,2S)-1-[1-[4-(dimethylaminomethyl)phenyl]indazol-5-yl]oxy-1-phenyl-propan-2- yl]-2,2,2-trifluoro-acetamide, 2,2,2-trifluoro-N-[(1R,25)-1-[1-[3-(hydroxymethyl)phenyl]indazol-5-yl]oxy-1-phenyl- propan-2-yl]acetamide, 2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-[3-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]indazol-5-ylJoxy-1- ° phenyl-propan-2-yljacetamide,
N-[(1R,2S)-1-[1-[3-(dimethylaminomethyl)phenyl]indazol-5-ylJoxy-1-phenyl-propan-2- yl]-2,2,2-trifluoro-acetamide, 2,2-dimethyl-N-[2,2,2-trifluoro-1-[[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-phenyl- methyl]ethyl]propanamide, ٠١
N-[(1S,2R)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(6-methoxypyridin-3-yl)propan-2- yl]cyclopropanecarboxamide,
N-[(IR,28)-1-(3,4-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-propan-2-yl]- 2,2,2-trifluoro-acetamide,
N-[(1R,2S)-1-(3,4-difluorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]- ١ 2,2,2-trifluoro-acetamide,
Yea
2,2,2-trifluoro-N-[(1R,28)-1-(3-fluoro-4-methyl-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol- 5-ylJoxy-propan-2-yl]acetamide, 2,2,2-trifluoro-N-[(1R,28)-1-(3-fluorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -yl]oxy- propan-2-ylJacetamide,
N-[(IR,2S)-1-(2,5-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylloxy-propan-2-yl]- © 2,2 2-trifluoro-acetamide,
N-[(1R,2S)-1-(2,4-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylJoxy-propan-2-yl]- 2,2,2-trifluoro-acetamide,
N-[(1R,2S)-1-(3-chlorophenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5- ylJoxy-propan-2-yl]- 2,2,2-trifluoro-acetamide, ٠١ 2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-(4-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[ 1 -(4-fluorophenyl)indazol- 5-yl]oxy-propan-2-yljacetamide, 2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-(5-fluoro-2 -methyl-phenyl)-1-[1-(4-fluoropheny!)indazol- 5-ylJoxy-propan-2-yl]acetamide, 2,2 2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-(5-fluoro-2 -methoxy-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol- ٠ 5-yljoxy-propan-2-yl]acetamide, "+
2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(4-methoxy-3,5- dimethyl-phenyl)propan-2-yljacetamide,
N-[(1R,2S)-1-(4-chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-propan-2-yl]- 2,2, 2-trifluoro-acetamide,
N-[(IR,28)-1-(3-chloro-5-fluoro-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]loxy-propan- ~~ © 2-yl]-2,2,2-trifluoro-acetamide, 2,2,2-trifluoro-N-[(1R,25)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(2,4,5- trimethylphenyl)propan-2-yl]acetamide, 2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4-tert- butylphenyl)propan-2-yljacetamide, ٠١ 2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(2- methoxyphenyl)propan-2-yl]jacetamide, 2,2,2-trifluoro-N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1-(4- propylphenyl)propan-2-yl]acetamide,
N-[(1R,28)-1-benzo[1,3]dioxol-5-yl-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2- Vo yl]-2,2,2-trifluoro-acetamide,
— $ $ ~ 2,2, 2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-(3-fluoro-2-methyl-phenyl)-1- [1-(4-fluorophenyl)indazol- 5-ylJoxy-propan-2-yl]acetamide,
N-[(1R,2S)-1-(4-chloro-3-methyl-phenyl)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- propan-2-yl}-2,2 2-trifluoro-acetamide,
N-[(1R,2S)-1-(4-chloro-2-methyl-phenyl)-1-[1-(4 -fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- 2 propan-2-yl}-2,2.2-trifluoro-acetamide,
N-[(1R,2S)-1-(4-chloro-3-fluoro-phenyl)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan- 2-yl]-2,2,2-trifluoro-acetamide,
N-[(1R,28)-1-(3,4-dimethylphenyl)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]- 2,2-dimethyl-propanamide, Ye
N-[(1R,28)-1-(3,4-difluorophenyl)-1-[1 ~(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]- 2,2-dimethyl-propanamide,
N-[(1R,2S5)-1-(3-fluoro-4-methyl-phenyl)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- propan-2-yl}-2,2-dimethyl-propanamide,
N-[(IR,25)-1-(3-fluorophenyl)-1-[1-(4 -fluorophenyl)indazol-5-y1] oxy-propan-2-yl]-2,2- Yo dimethyl-propanamide,
— $ مج —
N-[(1R,25)-1-(2,5-dimethylphenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]Joxy-propan-2-yl]- 2,2-dimethyl-propanamide,
N-[(1R,2S)-1-(2,4-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]- 2,2-dimethyl-propanamide,
N-[(1R,28)-1-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- 8 propan-2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide,
N-[(1R,2S)-1-(3-chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]-2,2- dimethyl-propanamide,
N-[(1R,2S)-1-(4-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- propan-2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide, ٠١
N-[(1R,25)-1-(5-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy- propan-2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide,
N-[(1R,28)-1-(5-fluoro-2-methoxy-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy- propan-2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide,
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(4-methoxy-3,5-dimethyl- Vo phenyl)propan-2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide,
— 4 ام N-[(1R,25)-1-(4-chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]-2,2- dimethyl-propanamide, N-[(IR,2S)-1-(3-chloro-5-fluoro-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan- 2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide, N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methylphenyl)propan-2-yl]-2,2- 8 dimethyl-propanamide, N-[(IR,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(4-tert-butylphenyl)propan-2-yl]- 2,2-dimethyl-propanamide, N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1 -(2-methoxyphenyl)propan-2-yl]- 2,2-dimethyl-propanamide, Ve N-[(1R,285)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1 -(4-propylphenyl)propan-2-yl]-2,2- dimethyl-propanamide, N-[(1R,2S)-1-benzo[1,3]dioxol-5-yl-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] oXy-propan-2- yl]-2,2-dimethyl-propanamide, N-[(1R,2S)-1-(3-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- Vo propan-2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide,
N-[(IR,2S)-1-(4-chloro-3-methyl-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- propan-2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide,
N-[(1R,25)-1-(3,4-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-propan-2-yl]- 5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide,
N-[(1R,2S)-1-(3,4-difluorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]- ° 5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide,
N-[(1R,2S5)-1-(3-fluoro-4-methyl-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy- propan-2-yl]-5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide,
N-[(1R,25)-1-(3-fluorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]-5- methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide, ٠١
N-[(1R,28)-1-(2,5-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]- 5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide,
N-[(1R,28)-1-(2,4-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]- 5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide,
N-[(IR,2S)-1-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy- Vo propan-2-yl]-5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide,
— ¢ A -_—
N-[(1R,2S)-1-(3-chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2 -yl]-5- methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide,
N-[(IR,2S)-1-(4-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl Joxy- propan-2-yl]-5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide,
N-[(IR,28)-1-(5-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] OXy- © propan-2-yl]-5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide,
N-[(1R,28)-1-(5-fluoro-2-methoxy-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] 0Xy- propan-2-yl]-5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide,
N-[(IR,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4-methoxy-3 ,5-dimethyl- phenyl)propan-2-yl]-5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide, ٠١
N-[(IR,28)-1-(4-chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] oxy-propan-2-yl]-5- methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide,
N-[(IR,2S)-1-(3-chloro-5-fluoro-phenyl)- 1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylJoxy-propan- 2-yl]-5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide,
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(2,4,5 -trimethylphenyl)propan-2- Vo yl]-5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide,
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methylphenyl)propan-2-yl]-5- methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide,
N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4-tert-butylphenyl)propan-2-y1]-5- methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide,
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(2-methoxyphenyl)propan-2-yl}-5- 8 methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide,
N-[(1R,2S)-1-benzo[1,3]dioxol-5-yl-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2- yl]-5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide,
N-[(1R,25)-1-(3,4-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]- 1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide, Ve
N-[(1R,28)-1-(3,4-difluorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl}- 1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide,
N-[(1R,2S)-1-(3-fluoro-4-methyl-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy- propan-2-yl]-1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide,
N-[(1R,25)-1-(3-fluorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]-1- د methyl-cyclopropane-1-carboxamide,
_ م ٠ ~—
N-[(IR,25)-1-(2,5-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]- 1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide,
N-[(1R,2S)-1-(2,4-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]- 1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide,
N-[(1R,2S)-1-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy- ٠ 8 propan-2-yl}-1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide,
N-[(1R,28)-1-(3-chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]-1- methyl-cyclopropane-1-carboxamide,
N-[(1R,25)-1-(4-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- propan-2-yl]-1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide, Ye
N-[(1R,2S)-1-(5-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- propan-2-yl}-1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide,
N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4-methoxy-3,5-dimethyl- phenyl)propan-2-yl]-1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide,
N-[(1R,2S)-1-(4-chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]-1- ١ methyl-cyclopropane-1-carboxamide,
_ \ م N-[(1R,2S)-1-(3-chloro-5-fluoro-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan- 2-yl]-1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide, N-[(IR,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(2,4,5-trimethylphenyl)propan-2- yl]-1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide, N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methylphenyl)propan-2-yl}-1- © methyl-cyclopropane-1-carboxamide,
N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- 1-(4-tert-butylphenyl)propan-2-yl]-1- methyl-cyclopropane-1-carboxamide,
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(2-methoxyphenyl)propan-2-yl}-1- methyl-cyclopropane-1-carboxamide, Ye
N-[(I1R,28)-1-(3,4-difluorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]- 2,2-difluoro-propanamide, 2,2-difluoro-N-[(1R,28S)-1-(3-fluoro-4-methyl-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5- ylJoxy-propan-2-yl]propanamide, 2,2-difluoro-N-[(1R,2S)-1-(3-fluorophenyl)-1-[{1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- \o propan-2-yl]propanamide,
Y — م 2,2-difluoro-N-[(1R,2S)-1-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5- ylJoxy-propan-2-yl]propanamide, N-[(1R,28)-1-(3-chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]Joxy-propan-2-yl]-2,2- difluoro-propanamide, 2,2-difluoro-N-[(1R,2S)-1-(4-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5- 2 ylloxy-propan-2-yl]propanamide, 2,2-difluoro-N-[(1R,2S)-1-(5-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5- yl]oxy-propan-2-yl]propanamide, 2,2-difluoro-N-[(1R,2S)-1-(5-fluoro-2-methoxy-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5- ylJoxy-propan-2-yl]propanamide, Ve 2,2-difluoro-N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl}oxy-1-(4-methoxy-3,5- dimethyl-phenyl)propan-2-yl}propanamide,
N-[(1R,2S)-1-(4-chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]-2,2- difluoro-propanamide, N-[(IR,2S)-1-(3-chloro-5-fluoro-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan- ٠ 2-yl]-2,2-difluoro-propanamide,
ع ؟ خم م 2,2-difluoro-N-[(1R,28)-1-[1~(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] oxy-1-(3- methylphenyl)propan-2-yl]propanamide, N-[(1R,25)-1-(3,4-dimethylphenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylloxy-propan-2-yl]- 2-fluoro-2-methyl-propanamide, N-[(1R,2S)-1~(3,4-difluorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -yljoxy-propan-2-yl]- 2 2-fluoro-2-methyl-propanamide, 2-fluoro-N-[(1R,28)-1-(3-fluoro-4-methyl-phenyl)-1-[ 1-(4 -fluorophenyl)indazol-5- yl]oxy-propan-2-yl}-2-methyl-propanamide, 2-fluoro-N-[(IR,2S)-1-(3-fluorophenyl)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-propan- 2-yl]-2-methyl-propanamide, Yo N-[(1R,28)-1-(2,5-dimethylphenyl)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2 -yl]- 2-fluoro-2-methyl-propanamide, N-[(1R,2S)-1-(2,4-dimethylphenyl)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]- 2-fluoro-2-methyl-propanamide, 2-fluoro-N-[(1R,2S)-1-(3 ~fluoro-4-methoxy-phenyl)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5- Vo ylJoxy-propan-2-yl]-2-methyl-propanamide,
- م —
N-[(1R,25)-1-(3-chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]-2- fluoro-2-methyl-propanamide, 2-fluoro-N-[(1R,28)-1-(4-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5- yl]oxy-propan-2-yl]-2-methyl-propanamide, 2-fluoro-N-[(1R,28)-1-(5-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5- ° ylJoxy-propan-2-yl]-2-methyl-propanamide, 2-fluoro-N-[(1R,28)-1-(5-fluoro-2-methoxy-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5- ylJoxy-propan-2-yl}-2-methyl-propanamide,
N-[(1R,25)-1-(3,4-difluorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl Joxy-propan-2-yl]- 3-hydroxy-2,2-dimethyl-propanamide, ٠١
N-[(1R,28)-1-(3-fluoro-4-methyl-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy- propan-2-yl]-3-hydroxy-2,2-dimethyl-propanamide,
N-[(1R,28)-1-(3-fluorophenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]-3- hydroxy-2,2-dimethyl-propanamide,
N-[(IR,28)-1-(2,5-dimethylphenyl)-1-[1-(4-flucrophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2 -yl]- ١٠ 3-hydroxy-2,2-dimethyl-propanamide,
N-[(1R,25)-1-(3-chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]-3- hydroxy-2,2-dimethyl-propanamide,
N-[(1R,28)-1-(4-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-y1joxy- propan-2-yl]-3-hydroxy-2,2-dimethyl-propanamide,
N-[(IR,28)-1-(3,4-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]- © 2-methoxy-acetamide,
N-[(1R,2S)-1~(3,4-difluorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] oxy-propan-2-yl]- 2-methoxy-acetamide,
N-[(IR,28)-1-(3-fluoro-4-methyl-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] OXy- propan-2-yl]-2-methoxy-acetamide, Ye
N-[(IR,28)-1-(2,5-dimethylphenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylJoxy-propan-2-yl]- 2-methoxy-acetamide,
N-[(IR,25)-1-(2,4-dimethylphenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] oxy-propan-2-yl]- 2-methoxy-acetamide,
N-[(1R,2S)-1-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- Vo propan-2-yl]-2-methoxy-acetamide,
Y £91
-_ 0 "1 —
N-[(1R,2S)-1-(3-fluorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl}-2- methoxy-acetamide, 2,2,2-trifluoro-N-[(1R,28S)-1-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol- 5-ylJoxy-propan-2-yl]acetamide,
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(4-methoxy-2-methyl- © phenyl)propan-2-yl]-1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide,
N-[(1R,2S)-1-(2,5-dimethylphenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]- 2,2-difluoro-propanamide,
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(2,4,5-trimethylphenyl)propan-2- yl]-2,2-dimethyl-propanamide, ٠
N-[(1R,2S)-1-(5-fluoro-2-methoxy-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy- propan-2-yl]-1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide,
N-[[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- yl]carbamoylmethyl]acetamide, 2-(carbamoylamino)-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3- \o methoxyphenyl)propan-2-yl]acetamide,
Yean
- م 7 —_ 3-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- yl]imidazolidine-2,4-dione, 5-bromo-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3- methoxyphenyl)propan-2-yl]thiophene-2-carboxamide,
N-[(IR,25)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-5- 5 methylsulfonyl-thiophene-2-carboxamide,
N-[(IR,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]Joxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-5- methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide, 4-cyano-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3- methoxyphenyl)propan-2-yl]thiophene-2-carboxamide, Ve 5-bromo-N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3- methoxyphenyl)propan-2-yl]furan-2-carboxamide,
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl}-5- methyl-1,3,4-oxadiazole-2-carboxamide,
N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2-yl]- Vo 1H-imidazole-4-carboxamide,
Yéan
—_ خم A —
N-[(IR,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]Joxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]- 1H-pyrazole-3-carboxamide,
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- yl11,2-oxazole-3-carboxamide,
N-[(1R,25)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]- 2 1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide,
N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-5- methyl-1H-pyrazole-3-carboxamide,
N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy- 1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-1- methyl-imidazole-4-carboxamide, ٠١
N-[(IR,25)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-5- methyl-1,2-oxazole-4-carboxamide,
N-[(1R,25)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-1- methyl-triazole-4-carboxamide,
N-[(1R,25)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]Joxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]- Vo 4,5-dimethyl-furan-2-carboxamide,
Yea
q — م N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]- 1,5-dimethyl-pyrazole-3-carboxamide, N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-5- methyl-1,3-thiazole-4-carboxamide, N-[(1R,25)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-4- 5 methyl-1,3-thiazole-5-carboxamide, N-[(1R,25)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-4- methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide, N-[(1R,25)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]- 4,5-dimethyl-thiophene-2-carboxamide, Ve
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-3- methoxy-thiophene-2-carboxamide, N-[(1R,25)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2-yl]- 1,9-diazabicyclo[4.3.0]nona-2,4,6,8-tetracne-8-carboxamide,
N-[(IR,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2 -yl]- Vo 1H-benzoimidazole-2-carboxamide,
—- Ma. = 5-chloro-N-[(1R,28S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3- methoxyphenyl)propan-2-yljthiophene-2-carboxamide,
N-[(1IR,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- yl]benzothiophene-2-carboxamide,
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- °e yl]benzothiazole-2-carboxamide,
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-y1]-3- hydroxy-5-(trifluoromethyl)thiophene-2-carboxamide,
N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-5- (methoxymethyl)thiophene-2-carboxamide, ٠١
N-[(1R,2S)-1-(2-chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl}oxy-propan-2-yl]-2,2- dimethyl-propanamide, tert-butyl 3-[[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1-(3- methoxyphenyl)propan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carboxylate, 2,2-difluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3- Vo methoxyphenyl)propan-2-yl]propanamide,
Yean
(2R)-2-amino-N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3- methoxyphenyl)propan-2-yl]propanamide, (2R)-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- yl]pyrrolidine-2-carboxamide,
N-[(1S,2S)-3-(2,4-difluorophenoxy)-2-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-methyl- © propyl]-2,2,2-trifluoro-acetamide,
N-[(1S,2R)-2-(2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)-2-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1- methyl-ethyl]-2,2-difluoro-propanamide,
N-[(1R,2S)-1-(2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- propan-2-yl]-2,2,2-trifluoro-acetamide, and Ye 2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxy-4- methylsulfanyl-phenyl)propan-2-yl]acetamide, او ملح منها مقبول صيدليا . لتجنب الشك يجب ان يكون مفهوماً ان هذا الوصف يستند الى مجموعة معرفة هنا في السياق كما YO ان المجموعة المذكورة تتضمن التعرف الاول والاوسع في نطاقه علاوة على التعريفات الاخرى لهذه المجموعة .
لتجنب الشك يجب ان يكون مفهوماً ان هذه المواصفة تعني ب 01-6 مجموعة كربون بعدد ذرات كربون E&Y Yi )5 او 1 ذرات كربون . في المواصفة اذا لم يكن مذكورا بطريقة او باخرى فان المصطلح alkyl يتضمن كلا من السلسلة المستقيمة او المتفرعة لمجموعة alkyl والتي تكون على سبيل الممثال لا الحصر methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, i-pentyl, 8 neo-pentyl, n-hexyl or i-hexyl المقصود بالمصطلح Crgalkyl انه يشتمل على ذرات كربون من ١ ىلا ؛ وقد يكون على سبيل المثال لا الحصر propyl, i-propyl or t-butyl . يشير المصطلح Je alkoxy سبيل المثال لا الحصر الى شقوق للصيغةة العام dus —O-R ان R ٠١ يتم اختيارها من شق الهيدروكربون وقد يتضمن المصطلح alkoxy على سبيل المثال ل الحصر : methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, t-butoxy, isobutoxy, cyclopropylmethoxy, allyloxy or propargyloxy. في هذه المواصفة يشير المصطلح cycloalkyl اذا لم يذكر خلافا لذلك الى حلقة هيدروكربون ٠ احادية او ثنائية حلقية او مرتبطة بجسر ومشبعة اختيارياً او جزئياً او مشبعة جزئياً بالكامل . methylsulfanyl, ethylsulfanyl or ethylsulfanylmethyl .
MY - -— قد يعني المصطلح cycloalkyls ذرة كبريت مستبدلة بواسطة cycloalkyl كما هوو معرف بعاليه على سبيل المثال في مثال yo ويعني المصطلح اوالدمنطاب رن الطاقيرن مجموعة alkyl بذرة كبريت بين ذرات الكربون وقد يتصمن المصطلح 14alkylC 1-4thioalkyl 0 على سبيل المثال ل الحصر كما في مثال Yo . في هذه المواصفة يشير المصطلح 05-101 الى ان لم يذكر SA WIA ؛ مجموعة عطرية او عطرية جزئية ذات عدد ذرات كربون من 0 ىلا ٠١ على سبيل المثال : phenyl or naphthyl فوي هذه المواصفة ؛ اذا لم يذكر خلافا لذلك يشير Cs.ioheteroaryl ىلا حلقة احادية او ثنائية عطرية او عطرية بها : ذرات غير متجانسة بعدد من 0 ىلا ٠١ مختارة على نحو مستقل من : nitrogen, oxygen or sulphur.
Example of heteroaryls are oxazolyl, furyl, thiophenyl, ٠١ pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, indolyl, indazolyl, benzofuryl, benzothienyl or dioxabicyclodecatrienyl كما في مثال 14% وقد تكون Heteroaryl عبارة عن ٠ quinolinyl or isoquinolinyl عندما يكون phenyl مستبدل بواسطة المجموعات :0011:2011 OCH,0, OCH,;CH;0 or ترتبط VO بكربونات متجاورة على حلقة phenyl . لتلافي الشك تتضمن المجموعة R? المعرفة باعتبارها Csjoaryl على سبيل المثال phenyl ؛ مستبدلة بمجموعة ,(2811015)0.,© مركب phenyl مستبدل بمجموعة methylsulphonyl كما في
nt - | - مثال ١١ ومجموعة R7 معرفة باعتباهها CsipoheteroarylCrialkyl وتتضمن مجموعة furylmethyl كما في مثال Veo سوف يكون ble من خلال كامل المواصفة ان عدد وطبيعة البدائل الحلقات في المركبات الخاصة بالاختراع من الممكن اختيارها بحيث تجنب المركبات الخاصة بالاختراع الحالي المسماه © بمساعدة برنامج الحاسوب المعروف باسم (ACDLabs 8.0/Name(IUPAC) . قد تتضمن مركبات الصيغة 1 مركز غير متمائل وقد يكون من نوع chiral . حيثما يكون المركب chiral ؛ قد يكون على شكل stereoisomer ؛ على سبيل المثال صورة متناكبة او قد يكون على كل صور التتاكب و diastereomers و خلائط راسيمية وخلائط منها ضمن Jae الاختراع . من ٠ الممكن عزل الايسومرات البصرية المتنوعة بواسطة فصل خليط راسيمي للمركبات باستخدام الاساليب الفنية التقليدية ؛ على سبيل المثال بواسطة التبلور الجزيئي او HPLC وبديلاً عن ذلك من الممكن اختيار الايسومرات البصرية بواسطة التصنيع الغير متمائل او بواسطة تصنيع مواد بدء التفاعل بصريا . من الممكن تحويل مركبات الصيغة ] الى ملح منها مقبول صيدليا ؛ يفضل اضافة حمض ملح Vo مثل: hydrochloride, hydrobromide, phosphate, sulfphate, acetate, ascorbate, benzoate, fumarate, hemifumarate, furoate, succinate, maleate, tartrate, citrate, oxalate, xinafoate, methanesulphonate, p-toluenesulphonate, benzenesulphonate, ethanesulphonate, 2-
oO — 1" — naphthalenesulfonate, mesytilenesulfonate, nitric acid, 1,5-naphthalene-disulphonate, p- xylenesulphonate, aspartate or glutamate. قد تتضمن مركبات الصيغة كذلك املاح اضافة Jie ملح فلز قلوي على سبيل المثال : sodium or potassium salts, an alkaline earth metal على سبيل المثال : calcium or magnesium salts, a transition metal salt such as a zinc salt © ملح اميت عضوي على سبيل المثال : triethylamine, diethylamine, morpholine, N-methylpiperidine, N-ethylpiperidine, piperazine, procaine, dibenzylamine, N,N-dibenzylethylamine, choline or 2- aminoethanol ٠ او احماض امينية amino acids على سبيل المثال lysine or arginine وقد توجد املاح الصيغة 1 والاملاح المقبولة صيدلانياً على شكل تذاوب ؛ على سبيل المثال hydrated وبلورات مشتركة علاوة على اشكال غير تذاوبية ؛ ويتضمن الاختراع الحالي مثل تلك الاشكال . عملية : VO منن الممكن تحضير مركبات من الصيغة )1( باستخدام او بالاعتماد على الطرق التي تم الكشف عنهاا فى الفن ء او بواسطة الطرق التي تم الكشف عنها في المثال ادناه ان مواد بث التفاعل الخاصة بالطرق التحضيرية قد تكون سواء متاحة تجارياً او من الممكن تحضيرهذه المواد باستخدام
الطرق المذكورة في المجال العلمي ذو الصلة . يتعلق احد نماذج الاختراع بعملية لتحضير مركبات من الصيغة )0 بواسطة تقارن مركب الصيغة Dn R' R* J X \ HN" Lia N an N 3 R Y Ww مع عوامل تاسيل من الصيغة (Illa) او الصيغة (UIb) . 2ج 1 L 0 lb 2 ب لبي (Illa) و م حيث ان Yand Z 177,36 به ,87 RY RY RE RS RG تكون وفقاً لما تم تعريفه كما في مركبات الصيغة (I) و .1 عبارة عن مجموعة مغادرة ) halogen Nia ) مثلا (chloro او L' Laie تعادل OH ¢ مجموعة مغادرة يتم استنتاجها بواسطة تفاعل مفاعل تقارن ( HATU Mio مع (carboxylic acid . ٠ من الممكن اجراء التفاعل في مذيب مناسب ) على سبيل المثال THF ¢ pyridine وا DMF ( في وجود قاعدة مناسبة ( على سبيل المثال ٠ ( diisopropylethylamine Mia » ©: alkyl وفي درجة حرارة مناسبة ( على سبيل المثال - ٠١ ىلا ٠ درجة مئوية ) . يتعلق نموذج اخر بعملية لتحضير مركبات الصيغة (11) وفقا لخطوة ( أ ) وا ( ب ) وا (+ ) . اا
أ) من الممكن تحضير مركب من الصيغة (II) » حيث ان X عبارة عن O وا 58 وا «NH بواسطة تقارن مركب الصيغة (IV) . 4 (Iv / اا لا حيث ان RY و W و 17 يتم تعريفهما كما في مركبات الصيغة (I) و 1 عبارة عن مجموعة ° مغادرة ) halogen or triflate Nie ) مع مركب الصيغة (V) 1 XH 1 V) وا HN" R G حيث ان 0013 82 ,18,189 يتم تعريفهما كما في مركبات الصيغة (I) و 6 الذي يماثل 13 او مادة تشكيل محمية مماتل R3 J . من الممكن اجراء التفاعل في مذيب مناسب ) cule Die عضوي ؛ على سبيل المثال toluene Ye ( او مذيب قضبي او غير قضبي » DMF Dae وا butyronitril ؛ في وجود قاعدة مناسب ( على سبيل المثال sodium tert-butoxide Jie alkali metal alkoxide ¢ من المفضل ان يكون موسط بمادة حفازة فلزية مناسبة Copper(l) iodide Jia في درجة حرارة مناسبة ) على سبيل المثال في مدى Ae ىلا ١١ م ( . لاص
A — 2 —_— 1 R R® L (Vil) 0 G مع مركب الصيغة (VIII) rR? HX \ N VIII) / Y WwW حيث ان RS X, Wand Y ,182,184 ,18 تكون وفقاً لما تم تعريفه كما في مركبات الصيغة (I) ° © تماثل RP او مادة تشكيل 13 و 13 عبارة عن مجموعة مغادرة ( halogen, mesylate (Jia or tosylate ( - من الممكن اجراء التفاعل في مذيب مناسب DCM, DMF or acetonitrile في وجود قاعدة مناسبية alkali metal carbonate, for example cesium carbonate or potassium Jie carbonate في درجة حرارة مناسبة ) على سبيل المثال في مدى ٠٠١ ىلا 00 م ) ؛ متبوعاً Ye بخطوة معالجة بعدنصه اختزالية تالية باستخدام طرق معتمدة في المجال المعملي ذو الصلة 2 ( من الممكن تحضير مركب الصيغة (II) بواسطة تفاعل مركب الصيغة (VII معمركب الصيغة (IX) . 6 ٍ N 2 1 R R 2X (1X)
Cus ان 00183 RL RR? يتم تعريفهما كما في مركبات الصيغة (I) و PG عبارة عن مجموعة حماية مناسبة BOC, Ms, Ns, Ts or related carbonyl-or sulfonyl residues Jie ومن الممكن اجراء التفاعل في مذيب مناسب DCM or toluene Jie في وجود قاعدة مناسبة NaH or Jie KOtBU متبوعاً بخطوة ازالة الحماية او الاستعانة بالطرق العلمية ذات الصلة . © كحالة محددة ؛ من الممكن استخدام مركب الصيغة () ؛ مركب الصيغة (X) لتحضير مركب من الصيغة (II) 1 1 R\ R”® OH H,N (X) G حيث ان RR تكون وفقاً لما تم تعريفه كما في مركبات من الصيغة (7) . يمكن تحضير مركبات الصيغة (X) عن طريق تفاعل G-M مع مركب carbonyl للصيغة (XI) ٠ متيوعاً بالاختزال والخطوة التالية ANY الحماية للمركب الوسيط من الصيغة (XID) “ييا rR\ R™ R{ R" PG. 0 : PG. 0 وم G Por a Or xy — wn OT (XI) | 2 PG L PG 6 Re حيث ان RL R™ and RP تكون وفقاً لما تم تعريفه في مركبات الصيغة 1 و 6 تناظر 83 او مادة تشكيل محمية متماتل 83 و .1 عبارة عن مجموعة مغادرة مثل : alkoxy, methoxy(methyl)amino و 1 عبارة عن فلز مثل Li or Mg-halide .
= و من الممكن اجراء اضافة آلفة للنواة في مذيب aprotic على سبيل المثال THF في درجة حرارة متوسطة بين - ٠١ و 20 م . من الممكن shal خطوات الاختزال وازالة الحماية باستخدام او بتهيئة الطرق العلمية ذات الصلة . بديلاً عن ذلك من الممكن تحضير مركب الصيغة (X) بواسطة تفاعل 6-14 آلف للنواة مع aldehyde © من الصيغة (XII) وازالة الحماية في خطوة تالية : 18 1 اج Ry R GM Rl PG. 0 OH H,N (X) جم N xny PG H & حيث ان RY, Rand R? تكون كما تم تعريفهما في مركبات الصيغة (I) و 6 تماثل RP او sale تشكيل محمية مماثلة ل RP و Ble PG عن مجموعة حماية او هيدروجين و uM يولة زلة سبيل المثال Li or Mg-halide . ٠ من الممكن chal التفاعل باتباع بروتوكولات تالية تم الكشف عنها لاضافة carbanions ىلا aldehydes . وتوجد طريقة أخرى لتحضير مركب الصيغة X هي تفاعل nitroalkyles للصيغة (XIV) مع aldehydes للصيغة (XV) متبوعاً باختزال وظيفة nitro فاج Rl م م X ~ — HN 00 0م 6*0 + 00 oN SH 6
حيث ان 183 R'and R™ and يتم تعريفهما في مركبات الصيغة (I) و 6 تناظر 83 او مادة تشكيل محميةة ممالة و R’ و PG عبارة عن مجموعة حماية او hydrogen ويمكن اجراء كلا الخطوتين باتباع او تهيئة الخطوات العلمية ذات الصلة . الاستخدام الطبي © بسبب قابلية مركبات الصيغة (I) للارتباط بمستقبلة glucocorticoid لذلك تعتبر sade باعتباراها عوامل مضادة للالتهاب ومن الممكن ان تظهر علاوة على ذلك فعالية مضادة للتحسس ومثبطة للمناعة ومضادة للانشطة المسببة لتكاثر الخلايا . هكذا ؛ من الممكن استخدام مركب الصيغة (I) او ملح منه مقبول صيدلياً كدواء لعلاج او الوقاية من واحد او اكثر من الحالات المرضية في احد الثدييات ( مثلاً انسان ) . inflammatory ؛ التي تتزامن مع العمليات الالتهابية Lung diseases الامراض الرثوية ) ١ ٠ و/أو الخاصة بتكاثر الخلايا . امراض الانسداد الرئوي المزمن والتهاب الشعب allergic التحسسية . الهوائية لاسباب متنوعة
Adult respiratory distress syndrome (ARDS) ومتلازمة الضيق التتفسي لدى البالغين ومتلازمة التهاب الشعب الهوائية . وكل اشكال الامراض الرئوية الانسدادية وبصفة خاصة التهاب Vo الحويصلات الهوائية بسبب التحسس وكل اشكال الاوديما الرثوية pulmonary edema وبصفة خاصة الاوديما الرثوية السمية والاورام الغدية اللحمية mainly toxic pulmonary edema IY gsarcoidoses ورام التحبيبية granulomatoses مثل مرض Boeck’s .
vy - - (Y الامراض الروماتزيمية rheumatic diseases / الامراض ذاتية المناعة auto-immune diseases / داء المفاصل التنكسية التي تتزامن مع العمليات الالتهابية والالرجية والخاصة بتكاثر الخلايا وكل اشكال الامراض الروماتزمية و على وجه الخصوص الى امراض التهاب المفاصل الروماتويدي rheumatoid arthritis وحمى روماتزمية acute rheumatic fever sala والامراض المتعددة polymyalgia rheumatica © وامراض التي تصيب collagenoses ومرض Behget’s والامراض الالتهابية التي تصيب الانسجة الرخوة لاسباب اخرى والمظاهر الالتهابية المفصلية الانتكاسية والتهاب المفاصل نتيجة للاصابة بجروح وامراض 001188000588 من اسباب اخرى ؛ على سبيل المثال الذأب الحمامي الجسماني والذأب الحمامي القرصاني والتهاب الجلد والتهاب العضلات والتهاب الجلد والتهاب الشرايين المتعددة والتهاب الشرايين الصدغي . متلازمة 98608 ومتلازمة Still ٠ ومتلازمة Felty’s والبهاق Vitiligo و روماتزم الانسجة الرخوة -Soft-tissue rheumatism (YF حالات التحسس التي تتلازم مع العمليات الالتهابية ؛ التحسس و/او تكاثر الخلايا : كل حالات التفاعلات اللالرجية ¢ على سبيل المثال Quincke’s edema ولدغات الحشرات و تفاعلات التحسس للتركيبات الصيدلانية ومشتقات الدم و contrast media الى اخره . ¢ الصدمة الاستهدافية و urticaria والتهاب الجلد التلامسي ( على سبيل JU حالات الاللارجي allergic والتهيج irritative ٠ ) وامراض الاوعية الالرجية allergic vascular diseases والتهاب الاوعية OY Allergic vasculitis والتهاب الاوعية ١ لالتهابي .inflammatory vasculitis ؛ ) التهابات الاوعية الدموية vasculitides
التهاب ما حول الشراين و التهاب الشرايين الصدغي والتهاب الحمامي والتهاب الاوعية الدموية المتعدد والورم الحبيبي 1768065 والتهاب الشرايين ذو الخلايا العرطلية . ٠ ) الامراض الجلدية ؛ التي تتلازم مع عمليات التهابية ؛ الرجية و / او خاصة بتكاثر الخلايا والالتهاب الجلدي atopic ( بصفة رئيسية عند الاطفال ) والتهاب الجلد التقشري والصدفية . © الامراض الحماموية المستحثة بواسطة العوامل المرضية ؛ على سبيل المثال الاشعاع ؛ الكيماويات ‘ الحروق ‘ الى اخره . حروق الاحماض acid burns الامراض الجلدية الفقاعية Jie bullous dermatoses ؛ على سبيل المثال الامراض الجلدية ذاتية المناعة autoimmune pemphigus vulgaris والداء الفقعاني bullous pemphigoid وامراض ٠ مجموعة hall الحكة lichenoid group ( على سبيل المثال لاسباب الرجية (allergic origins جميع اشكال الاكزيما eczema ؛ مثل الاكزيما الاستشرائية seborrheal eczema والاكزيما المصحوبة بسيلات دهني والعد الوردي والامراض الفقاعية الشائعة . المرض الحمامي المتعدد الحمامي العقدة والتهاب الحشفة و الحكة ؛ على سبيل المثال ذات المنشاً الالرجي VO امراض الاوعية الدموية التهاب الفرج فقدان الشعر الالتهابي inflammatory hair loss ؛ Jie الصلع التحرض alopecia areata ليمفاوية الخلايا T الجلدية T-cell lymphoma
الطفح الجلدي Rashes من أي Laie او التهاب الجلد الصدفية Psoriasis dermatoses ومجموعات نظير الصداف parapsoriasis و النخالة الحمراء الشعرية . اعتلال الكلية ؛ والتي تتزامن مع العمليات الالتهابية ؛ الالرجية :116:8 و/او الخاصة بتكاثر الخلايا : متلازمة التهاب الكلية nephrotic syndrome ؛ كل حالات الالتهاب الكلية ؛ مثال على © سبيل المثال التهاب الكلية الكيبي glomerulonephritis . ١ ) امراض الكبد Liver diseases ؛ التي تتزامن مع حالات التهابية ؛ الرجية allergic و/وا خاصة بتكائر الخلايا : تحلل LA الكيد acute liver cell decomposition alall التهاب الكبد الحاد بانواع مختلفة المنشأ ؛ على سبيل المثال المستحث بعامل فيروس virally وا ٠ سام 7ال10<108 او صيدلاني ويشمل : التهاب الكبد المتضاعف المزمن chronically aggressive و/او التهاب الكبد المتقطع المزمن chronically intermittent hepatitis 4 ) الامراض المعوية Gastrointestinal ؛ التي تتزامن مع عمليات التهابية ؛ الرجية allergic ¢ و/او خاصة بتكاثر الخلايا التهاب الامعاء ( مرض Crohn's ) ٠ التهاب المعدة Gastritis التهاب المرئ الارتجاعي Reflux esophagitis التهاب القولون النزفي ulcerative colitis
— Yo —_
الالتهاب المعدي المعوي gastroenteritis لاسباب اخرى ¢ مثال اسهال البلاد الحارة native sprue aly ( q الشرج Proctological « التي تتزامن مع عمليات التهابية » الرجية allergic و/وا خاصة بتكاثر الخلايا : اكزيما فتحة الشرج «anal eczema شرخ فتحة الشرجو البواسير .
٠١( © ) اعراض العيون eye ؛ التي تتزامن مع العمليات الالتهابية inflammatory ¢ العمليات التحسسية allergic و/او عمليات تكاثر الخلايا : التهاب القرنية التحسسي allergic keratitis ¢ التهاب الطبقة العينية iritis قتاندت«ن والتهاب الملتحمة conjunctivitis والتهاب الجفن blepharitis ؛ التهاب العصب البصري coptic neuritis التهاب طبقة العين المشيمة chorioiditis والتهاب العين ( الرمد ) والتهاب العين السيمثاوي sympathetic ophthalmia .
١١( | ٠ ) امراض الاذن nose aly ear والحلق throat ؛ التي يصاحبها التهاب ؛ عمليات تحسس allergic و/او عمليات تكاثر خلوي proliferative processes والألتهاب الانتفي التحسسي allergic ١ rhinitis حمى القش hay fever ؛ التهاب الاذن الخارجي «otitis externa على سبيل المثال الذي يسببه التهاب الجلد التماسي contact dermati ¢ العدوى infection آخره » التهاب الاذن الوسطى otitis media .
¢ inflammatory الذي يصاحب عمليات التهابية Neurological امرارض الجهاز العصبي ( VY ) Yo : و/او تكاثر الخلايا allergic تحسسية وخاصة الناجمة عن الورم الدماغي وبصفة عامة الوذمة ¢ cerebral edema الوذمة الدماغية acute و التهاب الدماغ الحاد multiple sclerosis الدماغية المستحثة بالأورام و التصلب المتعدد
اا
encephalomyelitis و الاشكال المختلفة للاختلاجات different forms of convulsions « على سبيل المثال : تشنجات الايماء لدي الأطفال infantile nodding spasms التهاب السحايا Meningitis و إصابة الحبل الشوكي spinal cord injury و لسكتة الدماغية -Stroke (V1) امراض الدم ؛ التي تصاحب عمليات التهابية + عمليات تحسسية و/أو تكاثر الخلايا: فقر الدم الدم | لاتحلالي المكتسب acquired haemolytic anemia ونقص الصفيحات Jie thrombocytopenia على سبيل المثال نقص الصفيحات مجهولة السبب | idiopathic M.
Hodgkins or Non-Hodgkins lymphomas ٠ thrombocytopenia و_النزيف التلقائي المتكرر thrombocythemias و زيادة كريات الدم الحمراء ٠ erythrocytoses ٠( ) امراض الاورام التي يصاحبها عمليات التهابية ¢ تحسسية allergic و/أو تكاثر الخلايا: Ye أورام الدم الحاد اللمفاوية acute lymphatic leukaemia وا لأورام اللمفاوية الخبيثة malignant lymphoma وأورام ليمفاوية lymphogranulomatoses و سرطان الغدد الليمفاوية lymphosarcoma و الانبثاثات واسعة النطاق extensive metastases وخاصة في الثدي breast وسرطان البروستات cancers عتقاقص (Vo) امراض الغدد ؛ التي يصاحبها عمليات التهابية تحسسية allergic و/او تكاثر الخلايا: Vo فرط نشاط الغدة الدرقية السام endocrine orbitopathy thyrotoxic crisis و de Quervain’s 05 و إلتهاب الغدة الدرقية هاشيموتو Hashimoto’s thyroiditis وفرط نشاط الغدة الدرقية ومرض Basedow’s disease وإلتهاب الغدة الدرقية من النوع الحبيبي و الإصابة بتضخم الغدة الدرقية .
)17( زرع الاعضاء Transplants التي يصاحبها عمليات التهابية ؛ تحسسية allergic و/او SK خلايا : (VV) حالات الصدمة الحادة Severe shock conditions ؛ التي يصاحبها عمليات التهابية ؛ تحسسية و/أو عمليات تكاثر WIA على سبيل المثال الصدمة من فرط الحساسية anaphylactic shock © . ٠8“ ( ) العلاج البديل Substitution therapy : التي يصاحب عمليات الالتهاب التحسسي allergic ؛ و/او تكاثر الخلايا ؛ Bie الحالات المرضية التي تكون مصحوبة بعدم الكفاية الفطرية من نوع على سبيل المثال متلازمة الكظرية التناسلية الخلقية congenital adrenogenital syndrome و الأولية المكتسبة acquired primary مرض أديسون Addison’s disease على Vo سبيل المثال و الأمراض بذاتية المناعة والنقائل الورمية المعدية و و IY gla النقائل الورمية المعتادة إلى أخره , )٠4 ) حالات القئ التي تصاحب عمليات الالتهاب التحسسي ؛ و/او عمليات تكاثر الخلايا على سبيل المثال المصاحبة 5-HT3-antagonist in cytostatic-agent-induced vomiting . ٠ ) الالم من اصول التهابية ¢ lumbago Jie وبدون استثناء ما سبق ؛ يمكن كذلك استخدام Yo مركبات الصيغة )0 لعلاج J لاضطرابات Jw : ومرض السكري oe diabetes النوع الأول (السكري المعتمد على (insulin ¢ ومتلازمة غيلان باريه Guillain-Barré syndrome و متلازمة معاودة التضييق بعد القسطرة تحت الجلد jes الجلد restenoses after percutaneous transluminal angioplasty و مرض الزهيمر Yéan
- VA -
Alzheimer’s وا لألم الحاد والمزمن acute and chronic pain وتصلب الشرايين arteriosclerosis و الجروح الناتجة عن تلف الانسجة و الأصابة المتعددة للإعضاء بعد الإصابة بالجروح multiple organ injury secondary to trauma والتهاب السحايا الحاد المتقيح acute purulent meningitis و النخري المعوي necrotizing enterocolitis و المتلازمات المرتبطة بغسيل الكلى syndromes
associated with hemodialysis, © والعالجة بنقل الكريات الحمراء للمريض الفقير بها leukopheresis و نقل الكريات الحمراء المعتاد granulocyte transfusion ومتلازمة Conies زارفا طرف و الألدستيرون الابتدائية والثانوية primary and secondary hyperaldosteronism و زيادة الصوديوم المحتجز في الجسم increased sodium retention و زيادة المغنسيوم المحتجز في الجسم وإفراز البوتاسيوم (زيادة أفراز البول في الكلية) increased magnesium and potassium
excretion (diuresis) ٠ و زيادة احتجاز الماء في الجسم increased water retention وارتفا ع ضغط مدلا hypertension (لاانقباضي والمعزول و الانقباضي / الانبساطي isolated systolic and lea (combined systolic/diastolic واضطرابات النظم بالقلب arrhythmias و تليف عضلة القلب myocardial fibrosis و احتشاء عضلة القلب myocardial infarction و متلازمة بارتر Bartter's Syndrome و والاضط ابات المرتبطة بمستويات الكاتيكولامينات الزائدة disorders associated
diastolic and systolic و توقف القلب الإحتقاني الإنبساطي with excess catecholamine levels ٠5 peripheral vascular disease التهاب الاوعية المحيطة congestive heart failure (CHF) والتليف المصاحب للاوديما diabetic nephropathy والضمور الناتج عن الاصابة بالسكري oesophageal السائل البروتيني 5 وإلتهاب أوردة المريء sal cirrhosis with edema increased وزيادة تصبغ الميلانين في الجلد muscle weakness وضعف العضلات varicies
melanin pigmentation of the skin ٠٠ نزولا نادقفو weight loss ومرض ضغط الدم اا
- ve -
hypotension و نقص سكر الدم hypoglycemia 5 متلازمة كوشينغ Cushing's و السمنة obesity و فرط تحمل الجلوكوز glucose intolerance وارتفاع السكر في الدم hyperglycemia والمرض السكري diabetes mellitus و ترقق العظما osteoporosis وفرط افراز البول polyuria و شطعلا ضر polydipsia و والالتهاب inflammation والتهاب اضطرابات المناعة الذاتية autoimmune disorders © و رفض الأنسجة للاعضاء المزروعة tissue rejection associated with organ transplant و الأورام الخبيثة malignancies مثل اللوكيميا leukemias والمرض الميفاوي lymphomas و الحمى الروماتيزمية rheumatic fever وا لألتهاب الحبيبي متعددة المفاصل granulomatous polyarteritis و تثبيط خطوط الخلايا المتعلقة بالنخاع الشوكي inhibition of myeloid cell lines و تكاثر الخلايا المناعي immune proliferation /_ موت الخلايا المبرمج
apoptosis ٠ و 2 عط HPA axis suppression and regulation, hypercortisolemia, modulation of
cytokine balance,
وامراض الكلى المزمنة chronic kidney disease و فرط زيادة الكالسيوم hypercalcemia وقصور دغلاة الكظرية الحادة acute adrenal insufficiency 5 قصور الغدة الكظرية الأساسي reall chronic primary adrenal insufficiency ٠ و قصور الغدة الكظرية الثانوي secondary adrenal insufficiency و تضخم الغدة الكظرية الخلقي congenital adrenal hyperplasia و التهابات لاامعاء Little's syndrome و التهاب جسماني systemic inflammation ومرض المعي الالتهابي Wegener's granulomatosis 5 inflammatory bowel disease و التهاب المفاصل giant cell arthritis والتهاب العظام osteoarthritis و و angioneurotic edema و التهاب الأوتار
.م - tendonitis والأالتهاب الكيسي bursitis والتهاب الكبد المزمن النشط الذاتي autoimmune chronic active hepatitis والتهاب الكبد hepatitis و تليف الكبد ووزوملده وألتهاب الأكياس inflamed cysts و pyoderma gangrenosum و eosinophilic fasciitis و relapsing polychondritis و sarcoidosis ومتلازمة سويت Sweet's disease والبرص من النوع المتفاعل type 1 reactive leprosy )١( © و الأورام الوعائية الشعرية lichen capillary hemangiomas planus, erythema nodosum acne, hirsutism و النخر الجلدي السام toxic epidermal والحمامي متعدد الأشكال erythema multiform نا هذلاو psychoses و الاضطرابات المعرفية cognitive disorders (مثل اضطرايات الذاكرة (memory disturbances واضطرابات المزاج mood disorders (مثل الكآبة depression والاضطراب الثنائي القطب (bipolar disorder
-personality disorders واضطرابات الشخصية anxiety disorders و اضطرابات القلق ٠ او في مرض القلب " 0118 " كما هو هنا في السياق يشير المصطلح " توقف القلب الاحتقاني الاحتقاني الى حالة مرضية خاصة بالجهاز القلبي الوعائي بواسطة يكون القلب غير قادر على
الضخ بشكل كفء للحكم المناسب من الدم لتلبية متطلبات انسجة واجهزة الجسم ٠ كما هو هنا في السياق يشير المصطلح " توقف القلب الاحتقاني ' (CHF) " او مرض القلب ا ١5 الاحتقاني الى حالة مرضية خاصة بالجهاز القلب الوعائي بواسطته يكون القلب غير قادر على الضخ بشكل كفء للحكم المناسب من الدم لتلبية متطلبات انسجة واجهزة الجسم على نحو نمطي ؛ تعتبر CHF مرض مصحوب بفشل بالبطين الايسر ( توقف الانقباض ) وتراكم الموائع في الرئتين وهذا هو سبب الذي بعزي لواحد او اكير من الحالات المرضية للقلب او للقلب والاوعية بما led امراض الشرايين التاجية و myocardial infarction و hypertension و diabetes و valvular اا
- A - nal ان مصطلح فشل الاحتقاني الانبساطي يشير الى . cardiomyopathy و heart disease
CHF يشير المصطلح توقف القلب الاحتقاني الانقباضي الى حالة AY) بالدم . وعلى النحو بالشكل المناسب . كما سوف يكون مناسب من قبل pl مصحوبة بعدم قدرة القلب على تلقي ودفع احد الاشخاص ذو المهارة في المجال فان الاضطرابات الفسيولووجية يمكن ان تكون في حالة مزمنة " او حالة ' حادة ' ويعني المصطلح " مزمن " كما هو مستخدم هنا في السياق لحالته تقدم © يطئ واستمرارية طويلة . وكما هو الحال ؛ يتم علاج حالة مزمنة عندما يتم استمرار التشخيص والعلاج من خلال دورة المرض . متبوعا بفترة اعادة ظهوره . هكذا فان علاج الاضطرابات من الحالات الحادة والمزمنة في الحالة الحادة يتم اعطاء المركب عند بدء SS الفسيولوجية تتضمن الاعراض يتوقف الاعطاء باختفاء الاعراض . ٠ وفي مظهر اخر للاختراع يتم توفير مركبات للصيغة () او ملح منه مقبول صيدلاياً للاستخدام جلاعلا يذ ( على سبيل المثال علاج موصوف بعاليه ) . في جانب اخر للاختراع يوفر استخدام لمركب او صيغة () او ملح منه مقبول Wana ؛ في تصنيع دواء للاستخدام في علاج مرض تسببه مستقبلة جليوكورتيد ( متل حالة مرضية موصوفة بعاليه ) . في مظهر jal اضافي يوفر الاختراع أستخدام نمركب للصيغة )1( او ملح die مقبول Waa ؛ في . ) التهاب ( مثل التهاب المفاصل Alla تصنيع دواء للاستخدام في علاج V0 اضافي يوفر الاختراع استخدام لمركب للصيغة )1( او ملح منه مقبول صيدليا ؛ في jal في مظهر تصنيع دواء للاستخدام في علاج الربو. في مظهر اخر اضافي يوفر الاختراع استخدام لمركب للصيغة (1) او ملح منه مقبول صيدليا ؛ في
COPD تصنيع دواء للاستخدام في علاج yean
في مظهر اخر اضافي يوفر الاختراع استخدام لمركب للصيغة )1( او ملح منه مقبول صيدليا ؛ في تصنيع دواء للاستخدام في dls التهابية ؛ الربو COPD/s/ . jig الاختراع الحالي طريقة لعلاج حالة مرضية موسطة بمستقبلة glucocorticoid ؛ حالة التهابية الربو COPD/s/ ‘ في احد الثدييات Jia الانسان وتتضمن الطريقة اعطاء احد الندييات في © حالة Bid هذا العلاج مقدار من مركب الصيغة )1( او ملح منه مقبول صيدليا . في سياق المواصفة الحالية ؛ يتضمن المصطلح " جلاء " و معالجة " الوقاية اذا لم يذكر استخدامات محددة عكس ذلك ويجب تطبيق نفس المفهوم على المصطلح علاجي و بطريقة معالجة في هذه المواصفة اذا لم يذكر خلافا لذلك ؛ تعني المصطلحات مثبط او عامل مضاد مركب الذي يعني باية حالة جزئياً ٠ كبت مسار التحول المؤدي لانتاج استجابة للعامل المساعدة Ve يعني مصطلح اضطراب اذا لم يذكر خلافا لذلك ؛ أي Ala مرضية ومرض مصحوب بنشاط مستقبلة glucocorticoid . تركيب صيدلي من Jal استخدام مركب الصيغة )1( او ملح منها مقبول صيدلياً لعلاج احد الثدييات ؛ من المعتاد ان يتم صياغة المادة الفعالة المذكورة وفقاً للمارسة الصيدلانية المعيارية كتركيبات صيدلية . Vo لذلك يوفر مظهر AT للاختراع الحالي تركيبة صيدلية تتضمن مركب الصيغة (I) او ملح مقبول صيدلياً ؛ ( مادة فعالة ) ؛ وعامل مساعد او مخفف او dala مقبول daa 1 يتعلق احد نماذج الاختراع باستخدام تركيبة صيدلية تتضمن مركب الصيغة (I) ؛ او ملح منه مقبول صيدلياً ¢ لعلاج حالة مرضية ربو وأ / او مرض الانسداد (gill المزمن COPD .
Cav
يوفر مظهر اضافي للاختراع الحالي عملية لتحضير تركيب مذكور متضمن خلط المادة الفعالة مع
عامل مساعد او مخفف او dela مقبول Wana اعتماداً على طريقة الاعطاء ؛ قد يتضمن تركيب
نسبة من 20+ ىلا 14 وزن بالمائة وزن ؛ على سبيل المثال من ٠.5 ىلا 7850 بالوزن؛ مثلا من
٠ ولا 270 نزو ( على سبيل المثال من 0.٠0 ىلا 00 7 نزو ) من المادة الفعالة ؛ كل © النسبة بالوزن على اساس التركيب الحالي .
من الممكن اعطاء تركيب صيدلي للاختراع الحالي بطريقة معيارية للحالة المرضية التي ترغب في
العلاج ؛ على سبيل المثال ؛ باستخدام الاعطاء الموضعي ( مثلا A و/او المجاري الهدانية او
على الجلد ) ؛ او بالاعطاء بطريق الفم او المستقيم او بطريق لا معوي . هكذا ؛ من الممكن
صياغة مركب للصيغة () او ملح منه مقبول صيدلياً في شكل على سبيل المثال ايروسول او Ye مسحوق ( Gla Grae Yin قابل لتتشتت ) او قرص او كبسولة او شراب او حبيبة ؛ او محلول
او معلق مائي او زيتي ؛ مستحلب دهني او تحميلة او مرهم او كريم او نقط ؛ او محلول مائي او
٠ زيتي
يكون أي تركيب صيدلاني مناسب للاختراع عن احد التركيبات المناسبة للاعطاء بطريق الفم في
مقياس جرعة احادي ٠ على سبيل المثال ؛ قرص او كبسولة تحتوي على نسبة من spade ١0٠ ٠١ Yo جام .
وفي مظهر آخر لتركيبة صيدلية للاختراع يكون مناسب للاعطاء بالحقن بطريق الوريد او تحت
الجلد او داخل المفصل او بداخل العضل .
في احد النماذج يتم اعطاء مركبات من الصيغة )1( بطريق الفم . في نموذج آخر يتم اعطاء
مركبات الصيغة () بطريق الاستنشاق .
A $ —_ -__ من الممكن استخدام محاليل منتظمة ؛ محاليل مشتركة مقبولة صيدلياً polyethylene glycol Jie glycerol « polypropylene glycol وا ethanol او عوامل تكوين مركبات hydroxy-propyl Jie B-cyclodextrin للمساعدة في الصياغة . من الممكن الحصول على الصياغات بعاليه بواسطة الاجراءات التقليدية المعروفة جيدة في المجال © الصيدلاني © من الممكن ان تكون الاقراص مغلفة معوياً بالطرق التقليدية ؛ على سبيل المثال لتوفير طبقة تغليف فثالات اسيتات سليولوز . علاوة على ذلك يتعلق الاختراع الحالي بعلاجات مؤتلفة اوتركيبات حيث ان العامل المساعد GR للصيغة (I) او ملح منه مقبول صيدليا منه او تركيبة صيدلية متضمن عامل مساعد GR من الصيغة )1( ؛ او ملح منه مقبول صيدلياً ؛ يتم اعطائه بشكل متزامن من الممكن في نفس التركيب ٠ او تتابعياً مع واحد او اكثر من عوامل علاج أي واحد من الحالات المرضية بعاليه . على سبيل المثال ؛ لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي والتهاب المفاصل العظمي ومرض انسداد الرئوي المزمن او الربو والالتهاب المفصلي الالرجي من الممكن اعطاء العامل المساعد GR للاختراع مؤتلف مع واحد او اكثر من العوامل الخاصة بعلاج مثل هذه الحالة المرضية حيث يتم اعطاء مثل هذا الائتلاف بالاستتشاق ثم يتم اختيار واحد او اكثر من العوامل من القائمةة ١٠ المتضمنة : - مثبط PDE4 منضمن isoform PDE4D kis . - عامل مساعد مستقبلة ادرينالية
A o — _ isoprenaline, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutaline, orciprenaline, bitolterol mesylate, pirbuterol or indacaterol; عامل مضاد لمستقبلة muscarinic على سبيل المثال : M1, M2 or M3 antagonist, such as a selective M3 antagonist) such as ipraftopium bromide, tiotropium bromide, oxitropium bromide, pirenzepine or telenzepine; - معدل مستقبلة كيموكين Jie مضاد مستقبلة CCR! او مثبط وظيفة p38kinase . في مظهر اخر للاختراع حيث يكون Jie هذا الائتلاف لعلاج COPD او الربو او التهاب الانف التحسسي ؛ من الممكن اعطاء العامل المساعد GR من الصيغة )1( او ملح منه مقبول صيدلياً Vo بواسطة الاستتشاق او بواسطة الفم وعامل اخر ؛ على سبيل المثال xanthine مثل aminophylline Cus or theophylline يتم اعطائه عن طريق الاستتشاق . من الممكن اعطاء العامل المساعد GR من الصيغة )1( والعامل الاخر على سبيل المثال زانثين ae ويمكن ان يتم الاعطاء بشكل تتابعي يمكن الاعطاء بشكل منفصل . By ٠ توضح الامثلة التالي الاختراع ان الاختصارات الاتية تستخدم في الامثلة : Trifluoroacetic acid; TFA
- AT -
Tetrahydrofuran THF
Dichloromethane DCM
High Performance Liquid Chromatography; HPLC
Liquid Column Chromatography / Mass Spectroscopy; LC/MS
Gas Chromatography GC ©
Dimethylsulfoxide; DMSO
Atmospheric Pressure Chemical Ionisation Mass Spectroscopy; APCI-MS 1-methyl-2-pyrrolidinone NMP
N,N-diisopropylethylamine DIEA
O-(7-azabenzotriazol-1-y1)-N,N,N',N'- HATU ٠١ tetramethyluronium hexafluorophosphate ىلا 76م ١١ درجة حرارة الغرفة ؛ تكون في مدى من - rt. الطرق العامة
Varian Inova را Mercury-VX 300 MHz تم تسجيل اوجه مطيافية الكتلة على جهاز 40011112 instrument
—_ A 7 — : تم استخدام القمم المركزية ل chloroform-d (H 7.27 ppm), acetone (H 2.05 ppm), dichloromethane-d2 (H 5.32 ppm)or
DMSO-ds (H 2.50 ppm) على NMR باعتبارها اشارات مرجعية داخلية . بديلاً عن ذلك ¢ تم تسجيل اوجه مطيلفية على باستخدام Proton-NMR كما تم اجراء تجارب Varian Inova Unity 500MHz instrument جهاز © a التعليق المزدوج لقمة المذيب المتبقي وما : LC/MS تم استخدام الطرق التالية لاجراء تحليل : استخدم الجهاز بالاسم والمواصفات التالية
Agilent 1100; Column Waters Symmetry 2.1 x 30 mm; Mass APCI; Flow rate 0.7
TFA; Solvent B: acetonitrile + mL/min; Wavelength 254 nm; Solvent A: water + 0.1
B 0.3 min.Z/B 2.7 min, 95/ TFA ; Gradient 1-1 ٠١ استخدمت الطريقة التالية لاجراء تحليل 0.115© : تم تسجيل مطيافية الكتلة منخفضة الوضوح : وتحديد دقيق للكتلة باستخدام
Hewlett-Packard GC. MS system equipped with EI ionisation chamber, 70617 : الطريقة ل : تم استخدام الجهاز والمواصفات التالية : Le اجرى استخدام الطريقة التالية لتحليل
Agilent 1100; Column: Kromasil C18 100 x 3 mm, Su particle size, Solvent A: Yo
TEA/acetonitrile Flow: 1 mL/min,” TFA/water, Solvent B: 0.0870.1
B 1 min.
Absorption was measured at 220, 254 and 280 //B 20 min, 100/.Gradient 10-100 nm.A Kromasil KR-100-5-C18 column (250 x 20 mm, Akzo Nobel) استخدمت خلائط من اسيتونيريل / ماء ( (TFA 7 0-٠ بمعدل تدفق ٠١ مل / دقيقة لاجراء HPLC تحضيري واذا لم يذكر BIA لذلك مواد بدء التفاعل واستخدمت كل المذيبات والكواشف © التجارية للاستخدام المعملي كما هي . مثال ١ N-((1S,2R)-2-{[1-(4-fluoropheny!)-1H-indazol-5 -ylJoxy}-1-methyl-2- phenylethyl)cyclopropanecarboxamide Chiral 0 : معلل qos F يضاف الى محلول مقلب من : (1S,2R)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5 -ylJoxy}-1-phenylpropan-2-amine VA ) ٠ ملجم ء 56 ميكرومول في ١ ( dichloromethane مل ) ٠٠١ ( triethylamine ميكرولتر ( متبوعاً باضافة Vo) cyclopropanecarbonyl chloride ملجم ؛ ٠50 ميكرومول ) . واستمر التحريك لمدة Yo دقيقة في درجة حرارة الغرفة ثم يزال المذيب تحت ضغط منخفض وينقى المنتج بواسطة HPLC يشبه تحضيري ¢ الناتج ٠١ ملجم ( 58 7 ) الا
111111 (400 MHz, dg-acetone) ة 8.04 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.58 (br.d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.28 (d, 2ل 7.4 - ل 1H), 725(dd,J=9.2,2.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 3.5
Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 1.58 (septet, ] = 4.2 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.79 (m, 1H), 0.71 (m, 1H), 0.67 — 0.53 (m, 2H). © (IR.2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenyl-propan-2-amine (1 a)
Jo 0 : م ْ ْ
F
Job & Buchwald: Org. Lett. 2002, 4 (21), 3703-3706. : تتم تعليق ٠ 1-(Fluorophenyl)-5-iodoindazole ) 43 mg, 0.12 mmole), (1R,2S) -norephedrine (16 mg, 0.1 ) and caesium carbonate (84 mg, 0.26 mmole)’ mmol), copper (I) iodide (2.2 mg, 5 mol + ( مل ١ ) butyronitrile في : م وتم متابع تطور التفاعل باستخدام ١75 تم تغطية وعاء الفتاعل وحرك الخليط في
Yéan
TFA)./ gradient of CH3CN in water, 0.17HPLC (R.P. 0-18, 20-0 وبعد مرور 5 ساعة اضافية يتم اضافة iodide (16 mg) and caesium carbonate (136 mg) استمر التحريك عند 776 م وبعد ساعتين تم استهلاك 1-(fluorophenyl)-5-iodoindazole وبرد الخليط وخضع للترشيح والتبخير واعطى الفصل الكروماتوجرافي ذو الوميض -0 gradient of ,5102 . )7 4١ ١ ملجم ١9 ( مركب العنوان MeOH in EtOAc/30 ©
APCI-MS m/z: 362.2 [MH™]. "H-NMR (300 MHz, DMSO-dgs+ D0, TfA added): 8.16 (1H, d), 7.76-7.68 (3H, m), 7.43- 7:28 (8H, m), 7.12 (1H, d), 5.64 (1H, d), 3.70 (1H, qd), 1.16 (31, d).
PF-NMR (DMSO-dy): -115.97 (tt, unresolved). ١ مثال 2,2,2-Trifluoro-N-((1 S,2R)-2-{[1 -(4-fluorophenyl)-1 H-indazol-5-ylJoxy}-1 -methyl-2- Ye phenylethylacetamide 0 Chiral حنج ماب
F g N
F
( ميكرومول Yo ¢ FY ) باستخدام ١ هو موصوف في المثال LLY ثم تحضير مركب المثال ٠.) 7 978 ( ملجم vA وكانت كمية الناتج
APCI-MS: m/z 458 [MH] 1H NMR (400 MHz, dg-acetone) ة 8.62 (br.d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 3H), 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.49 (d, ] = 7.3 Hz, 2H), 7.34 (m, 4H), 7.24 (dd, J =9.1,2.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.44 (m, 1H), 1.38 (d, J=6.9 Hz, 3H). © مثال ؟
N-((18,2R)-2-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-ylJoxy}-1-methyl-2- phenylethyl)propanamide 0 Chiral مل ل A 0 ْ ِْ
F
: باستخدام ١ ثم تحضير مركب المثال “ كما هو موصوف في المثال ٠ 1 ) (18,2R)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yl Joxy}-1 -phenylpropan-2-amine ميكرومول ) كانت VV Ec ملجم ٠ ( propanoyl chloride ميكرومول ) و YA « ملجم 4 . ) 7 90 0( ملجم VE كمية الناتج
APCI-MS: m/z 418 [MH]
111 NMR (400 MHz, d¢-acetone) 6 8.03 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.38 — 7.26 (m, 5H), 7.23 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.11(d, J =2.3 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.19 (d, J =6.9 Hz, 3H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H). ¢ Jha ©
Methyl ((1S,2R)-2-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yl]oxy}-1-methyl-2- phenylethyl)carbamate 0 Chiral ~ 0 AL N A 0 07 8 N
F
: باستخدام ١ تم تحضير مركب المثال ؛ كما هو موصوف في المثال ء ١ ) (18,2R)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-ylJoxy}-1-phenylpropan-2-amine ٠ ميكرومول ) كانت ١١ ¢ ملجم ١١ ( methyl chlorocarbonate ميكرومول ) و YA ¢ ملجم 4 . ) 7 50 0( ملجم VE كمية الناتج
APCI-MS: m/z 420 [MH] 111 NMR (400 MHz, de-acetone) & 8.03 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.40 — 7.26 (m, 5H), 7.24 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = Vo
Yéan
_ 7 4 _ Hz, 1H), 643 (br.d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.46 (d, J =3.5 Hz, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.54 (s, 2.1 3H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 3H). مثال o N-[(1R,2S)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1 -phenyl-propan-2-yl] -2-hydroxy-2- methyl-propanamide © Chiral 0 م 0 Oo N A " H N J 0 F يضاف لمحلول مقلب من : (18,2R)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5 -ylJoxy}-1-phenylpropan-2-amine ٠٠ ٠ pale VA) ميكرومول ) في Y ) dichloromethane مل ) مركب triethylamine ٠٠ ) ٠ ميكرولتر متبوعاً باضافة 2-chloro-1.1 -dimethyl-2-oxoethyl acetate ( ؛؟ ملجم ¢ ٠ ميكرومول ) . استمر التحريك لمدة ٠١ دقيقة في درجة حرارة الغرفة ثم تم بعد ذلك ازالت المذيب تحت ضغط مخفض وتذاب البقية في ١ ) ethanol مل ( ويضاف محلول sodium ١ ) ik hydroxide مولار » ١ مل ) ويحرك الخليط في p Av لمدة ٠١ دقيقة يلي ذلك تبريد الناتج الى درجة حرارة الغرفة والمعالجة بالحمض باستخدام HPLC شبه التحضيري وكانت كمية Ve الانتاج YY ملج ( 47 7). اا
— q $ ب APCI-MS: m/z 448 [MH] 1H NMR (400 MHz, d¢-acetone) 8.04 (d, J =0.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 7.25 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.15(d, J =2.3 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H). 8 1 مثال 2,2,2-Trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3- methoxyphenyl)propan-2-ylJacetamide 0 Chiral
PN
> 0 A
Fe 0 N
N
0 }
F
: باستخدام ١ يحضر مركب مثال + كما هو موصوف في المثال ٠ (1R,25)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-ylJoxy}-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2- amine ملجم ٠١١ ملجم « £10 ميكرومول ( بكمية انتاج 4A ) ميكرومول ( و ٠٠ ملجم ٠ ) (73)
Yéan
- م84 APCI-MS: 2/حد 488 [MH] [HNMR (400 MHz, ds-acetone) ة 8.60 (br.d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.24 (dd, I = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d,J=2.1 Hz, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.87 (m, 1H), 5.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.38 (d, ] = 6.9 Hz, 3H). © (IR,28)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5 -ylJoxy}-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2- amine (6a) ey 0 > جو ماله 5 ملي مول )و ٠ pale 74 ( و 1-(Fluorophenyl)-5-iodo-1H-indazole تم تعليق مليمول ) و ٠7 ٠ pale YY.) (IR,2S)-2-amino-1 -(3-methoxyphenyl)propan-1-ol ٠ لا ( cesium carbonate مول 7 ) و ٠١ ¢ ميكرومول ٠ ملجم V4) copper (I) iodide مل ) . يغطى وعاء التفاعل ويحرك الخليط في " ( butyronitrile ملجم ¢ ¥ ملي مول ) في ethyl م لمدة © ساعات ويلي ذلك تبريد الخليد وتزال المادة المترسبة بالترشيح والغسل ب 05 مل ) وتركز المحاليل العضوية المتجمعة تحت ضغط مخفض . تم عزل ٠١ ( acetate
MeOH in EtOAc silica gradient of 0-30 المنتج بالفصل الكروماتوجرافي الوميضي على هلام ٠ (YA ملجم ء ١48 ( للحصول على مركب العنوان الفرعي
APCI-MS m/z: 392 [MH"]. "H-NMR (400 MHz, CD;0D): 7.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.46 (d, ] = 8.8
Hz, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 4H), 7.02 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 6.95 (m, 2H), 6.78 (m, 1H), 5.04 (d, J =5.1 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.22 (quintet, J = 6.1 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.7 Hz, 3H) (1R,2S)-2-amino-1-(3 -methoxyphenyl)propan-1-ol (6b) 2 ما لا 7
C 1. 0 : الى محلول مقلب من (Jeo ) TFA يضاف ماء ( "مل ) و tert-butyl [(1S,2R)-2-hydroxy-2-(3 -methoxyphenyl)-1-methylethyl]carbamate حتى يتم الحصول على محلول رائق . تم تحريك الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة ثم ٠١ ( dichloromethane الطبقة المائية باستخدام Jue مل ) . تم ٠١ ( الصب في ماء ٠ ٠١ مائي بتركيز NaOH باضافة_مائي ) ٠١ مل ) ويجعل الناتج قلوي ( تركيز هيدروجيني حوالي dichloromethane مل ) ويتم بعد ذلك استخلاص باستخماد ٠١ ( معياري ثم اضافة محلول ملحي ويزال المذيب تحت ضغط NapySO, مل ).تم تجفيف الخلاصات باستخدام ٠ x plaal (
APCI-MS m/z: 182 [MH]. Vo
"H-NMR (400 MHz, CDCl): 87.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.81 (m, 1H), 4.53 (d, J =4.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.19 (dt, J = 11.3, 6.5 Hz, 1H), 0.98 (d, ] = 6.5 Hz, 3H) tert-Butyl [(1S,2R)-2-hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)- 1 -methylethyl]carbamate (6c) 0 0 N 8 ٍ 0 ° : تم التصنيع بشكل مماثل للطريقة الموصوفة من قبل يحرك خليط من . 1. Yinetal, J. Org. Chem, 71, 840-843 (2006). ‘ جرام AAI ) tert-butyl [(1S)-2-(3-methoxyphenyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamate 2-propanol مليمول ) و 9.7 ¢ aba 1.99 ) aluminium isopropoxide 5 (sede £A.Y ليلة. sad م ou مل ) تحت جو من 9800 في ١7 ( toluene مل ¢ 75 مليمول ) في ؛١ ) ) مل ٠٠١ ( ethyl acctate الخليط بين asd. alechol تحول كامل الى LC/MS اظهر تحليل (de Yeo) مل ) .ويغسل الطور العضوي بالماء Yor ¢ مولار ١ ) hydrochloric acid s
Ghd والتركيز لاعطاء مركب العنوان الفرعي على هيئة magnesium sulfate والتجفيف قوذ . جرام ) . يتم استخدام المركب في الخطوة التالية من دون تنقية اضافية 7.5 (
Yéan
"H-NMR (400 MHz, CDCl3): 6 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.00 (br.s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.04 (br.s, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.01 (d, J = 6.9 Hz, 3H). tert-Butyl [(1S)-2-(3-methoxyphenyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamate (6d) 0
SLL ض 0 0 N 0 2 مليمول) ٠١ ¢ مل ٠١ ؛ THF مولار في ١ ( bromo(3-methoxyphenyl)magnesium يضاف : الى محلول محرك من
N°-(tert-butoxycarbonyl)-N-methoxy-N-methyl-I-alaninamide (777 mg, 3.3 mmol) مل ) يحرك الخليط في درجة حرارة الغرفة ٠ ) جاف THF مليمول ) في 7.7 ٠ اللا ملجم ) ¢ دقيقة ٠١ مل ( . بعد التحريك لمدة ٠ مشبع ke NH,4Cl ساعات ثم باستخدام © 30d ٠ مل ) . جففت 5٠0 ( ethyl acetate تفصل الطبقات ويتم أستخلاص الطبقة المائية باستخدام ويزال المذيب بالتفريغ ويعزل مركب العنوان Na,SO,4 الطبقات العضوية المتجمعة باستخدام كان الناتج بكمية ethyl 26601216750 silica gel الفرعي بالفصل الكروماتوجرافي الوميضي على . Yield 471 mg (94 %).
—_ q q —- "H-NMR (400 MHz, CDCl;): § 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.49 (t,J = 1.9 Hz, 1H), 7.39 (t,
J=8.0Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1 H), 5.56 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.28 (quintet, J =7.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1 (d,J=7.1 Hz, 3H). ١ مثال N-[(IR,2S)-1-(4-ethylphenyl)-1-[1 ~(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] Oxy-propan-2-yl]-2- © hydroxy-acetamide 0 Chiral
Ho. JL .م بلي
H i N 2
F
: حضر مركب مثال 7 وفقاً لما تم وصفه في مثال 0 باستخدام (1R,28)-1-(4-ethylphenyl)-1-{[1 -(4-fluorophenyl)-1 H-indazol-5-ylJoxy} propan-2- amine ٠١ ميكرومول ٠5١ ¢ ملجم 7١ ( 2-chloro-2-oxoethyl acetate ميكرومول ) و 5٠ ملجم ؛ ٠١( . )7 9١ ( ملجم 7١ بكمية انتاج )
APCI-MS: m/z 448 [MH"] 1H NMR (400 MHz, dg-acetone) & 8.04 (d, J=0.5 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.70 d,J= 9.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 5H), 7.23 (m, 3H), 7.13 (d,J=2.1 Hz, 1 H),5.48 (d,J=3.9 Yo
- ١و.
Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 16.8, 15.9 Hz, 2H), 2.62 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.21 (d,J=6.9 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H) (1R,25)-1-(4-ethylphenyl)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yl]oxy } propan-2- amine (7a)
Ao
F هت : أ ) باستخدام ١ حضر مركب بعاليه كما تم وصفه في مثال 6 ( خطوة مليمول ) بكمية انتاج ٠.١ ¢ ملجم 6 ) (1R,2S)-2-amino-1-(4-ethylphenyl)propan-1-ol .)7 47 ( ملجم 4
APCI-MS: m/z 390 [MH]
THNMR (400 MHz, de-DMS0) 5 8 16 (s, 1H), 7 71 (m, 3H), 7.38 (t, J = 8.8 Hz, 2H), ٠١ 7.30 (m, 3H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.59 (d, ] = 3.0 Hz, 1H), 3.65 (m, 1H), 2.56 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.14 (m, 6H) (IR,28)-2-Amino-1-(4-ethylphenyl)propan-1-ol (7b)
_ \ ٠ ١ —
Jo “ا : الى محلول مقلب من 1101)611, 3 ml), يضاف £0. ) tert-butyl [(1 S,2R)-2-(4-ethylphenyl)-2-hydroxy-1 -methylethyl]carbamate مل ( واستمر التحريك لمدة ©.؟ ساعة ثم بعد ٠ ) acetonitrile في ( sada ٠.9٠ pale في الفراغ وغسل الخليط ب acetonitrile مل ) وتم ازالت ٠ ( ذلك خفف الخليط بالماء © مل ) ويلي ذلك تحويل الناتج الى الصورة القلوية ( بتركيز هيدروجيني ٠ ( dichloromethane وتم تجفيف dichloromethane و الاستخلاص باستخدام NaOH (10 N) تقريباً باضافة ٠١ يعادل للحصول على مادة صلدة g hal ازالت المذيب في ads Na;SO4 الخلاصات العضوية المتمجمعة ب . 7 qv ) ملجم YA. ¢ بيضاء اللون
APCI-MS: m/z 180 [MH] Ve 1H NMR (400 MHz, de-DMSO0) § 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 3.05 (brs, 1H), 4.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.85 (quintet, J = 6.1 Hz, 1H), 2.58 (q, 1-6
Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.4 Hz, 3H). tert-Butyl [(1 S,2R)-2-(4-ethylphenyl)-2-hydroxy-1 -methylethyl]carbamate (7c)
٠ Y — \ — 0 J Jo بلا ONT 07 تم استخدام الاجراء الموصوف في )843 — 840 ,71 ,2006 J.
Yin et al, J.
Org.
Chem. وسخن خليط من pale 000) tert-butyl [(1S)-2-(4-ethylphenyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamate ¥ مليمول ) و Al(iPr); (81 mg, 0.4 mmol), 2-propanol (1.32 g, 22 mmol), and toluene (2.6 ml, 1.3 © ml/mmol) في وعاء محكم الغلق في ٠٠ م Ald sad . يلي ذلك تبريد خليط التفاعل الى درجة حرارة الغرفة والكبت باستخدام aqueous HCI )1 N, 10 ml) والتجفيف باستخدام ethyl acetate (10 ml) تم فصل الطبقات وغسلت الطبقة العضوية بالماء Av) مل ) والتجفيف باستخدام ,11250 و التركيز Ve بعد ذلك . اعطى السحق مع n-heptane )30 ml) مركب العنوان الفرعي على هيئة Bale مترسبة عديمة اللون . تم نركر ١77 ملجم من محلول n-heptane تحت ضغط منخقض وتم تنقية البقية بالفصل الكروماتوجرافي الوميضي في silica gel لاعطاء ناتج ثاني من مركب العنوان الفرعي ؛ ¥VA ملجم ¢ بانتج اجمالي 8 ؛ (FAY) pala 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 6 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H, partially covered with the signal of solvent), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.83 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.62 (brs, 1H), 4.01 (brs, ©
— “و١ - 1H), 2.65 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.24 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.9 Hz, 3H). tert-Butyl [(1S)-2-(4-ethylphenyl)-1 -methyl-2-oxoethyl]carbamate (7d) 0 1 ٍ بار لا N 0 H © يضاف محلول 1-bromo-4-ethylbenzene (1.85 g, 10 mmol) في ٠١ ( Gls THF مل ) ثم يتبع ذلك اضافة بلورة صغيرة من 100106 الى معلق مقلب من نواتج magnesium ( 77 ملجم ¢ ٠ مليمول ) في ٠١ ( Gila THF مل ) ويسخن خليط التفاعل بالانحسار لمدة ؛ ساعات ويلي ذلك التبريد الى درجة حرارة الغرفة ويضاف على شكل قطرات محلول : N’-(tert-butoxycarbonyl)-N-methoxy-N-methyl-L-alaninamide (464 mg, 2 mmol) in dry ml) 1. 15( واستمر التحريك لمدة © ساعات في درجة حرارة الغرفة ثم تم كبت خليط التفاعل باستخدام 01101 mi) 25( والتحريك لمدة Ve دقيقة وتفصل الطبقات واستخلاص الطبقة المائية باستخدام ethyl ٠٠ ( acetate مل ) وتم تجفيف الطبقات العضوية باستخدام NaySO, وازيل المذيب تحت ضغط مخفض لاعطا عِ مركب العتوان على هيئة Cu) عديم اللون بوزن الا ملجم Ye 7 نقاوة اقفو Yo لما ثم تحديده بواسطة NMR . +"
_ ١ ٠ — : ويستخدم الناتج بدون أي تنقية اضافية في الخطوة التالية 111 NMR (400 MHz, CDCl3) § 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.60 (br.d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.28 (quintet, J = 7.0 Hz, 1H), 2.73 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.47 (s,
OH), 1.41 (d,J=7.1 Hz, 3H), 1.27 (t,J = 7.6 Hz, 3H). / مثال ©
N-{2-[1-(4-Fluoro-phenyl)-1H-indazo-5-yloxy]-2-(3-methoxy-phenyl)-1-methyl-ethyl} - 2,2-dimethyl-propionamide 0 Chiral
Ao 8 لها مله 0 F ¥ reg ملجم ١٠١٠ ¢ i 1 ) باستخدام ١ كما تم وصفه في المثال AA يثم تحضير مركب مثال ملجم AT ميكرومول ) بكمية ناتج Te مل ؛ 70 ( pyvaloyl chloride ميكرومول ) و ٠ (Las)
APCI-MS: m/z 476.1 [MH]
IH NMR (400 MHz, d-DMSO) § 8.18 (br, 1H), 7.76-7.62 (m, 3H), 7.39 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.33 (d,J =8.5 Hz 1H), 7.27-7.18 (m, 2H), 7.10 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.0-6.94 (m, 2H), 6.81
Year
—_ \ «ad — (d, J=8.6 Hz 1H), 5.26 (d, J] = 6.2 Hz, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.95 (s, 9H). 9 مثال N-[(1R,25)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4-methylsulfanylphenyl )propan-2- yl]-2-methoxy-acetamide 5 0 CH, o NM Ao
H,C NE TO
H = N [ ) N
Ho 3 F : الى معلق Methoxyacetyl chloride (10 pL, 0.11 mmol) تم اضافة (1R,28)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-ylJoxy} -1-[4-(methylthio)phenyl]propan- 2-amine hydrochloride ١ ) THF مليمول ) في ١7 ميكرولتر ؛ £Y ) triethylamine s ( ملجمء 203+ مليمول £4) Ve دقيقة ويلي ذلك الكبت باضافة ماء ويخفف Yo مل ) ويحرك التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة بحيث تم الحصول على محلول ما . تم تنقية الخليط MeCN الخليط باستخدام حجم صغير من : شبه تحضيري باستخدام HPLC الخام هذا بواسطة - /Kromasil® C18 250x20mm, 5 um column. Flow 10 mL/min, 20 min gradient of 20
MeCN/90 Vo
- VY = 177-254 حتى يتم تصفية المنتج وتم استخدام isocratic في الماء متبوعا بالتركيز النهائي من نوع لاجراء الكشف على المنتج . تم جمع الاجزاء الدقيقة من المنتج والتجفيف اثناء التجمد nm 7 19 ( ملجم Vo عديمة اللون . كمية الانتاج sala للحصول على مركب العنوان على هيئة مادة
APCI-MS: m/z 480.1 [MH] ° 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d): 8.17 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 3H), 7.68 (d,
J=9.16 Hz, 1H), 7.45 - 7.30 (m, 4H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 7.10 (d, J = 2.12 Hz, 1H), 5.33 (d, J =5.97 Hz, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.70 (dd, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.21 (d, J=6.77 Hz, 3H). (1R,25)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yl]Joxy}-1-[4-(methylthio)phenyl]propan- Ve 2-amine hydrochloride (9a)
Cl J
N
\ ; 7 ١ 53 ==
F
: تم تعليق (IR,25)-2-Amino-1-[4-(methylthio)phenyl]propan-1-ol (595 mg, 3 mmol), 1- (fluorophenyl)-5-iodoindazole ١
١. - - AVY ) ملجم Y.V ٠ مليمول ( و Cul (28 mg, 0.15 mmol) and Cs,CO; (1.95 g, 6 mmol) يذ butyronitrile ( © مل ) و ١ ( toluene مل ) . تم احكام سداد وعاء التفاعل ويحرك الخليط في م لمدة 1 ساعات . ويبرد خليط التفاعل وقسم بين 110/80 وماء وتم استخلاص في طور الماء مرة باستخدام EtOAc .وركزت الطبقات العضوية المتجمعة وتم Leith ب HPLC شبه © تحضيري باستخدام 20 MeCN in water/ - 90/Flow 10 mL/min, 20 min gradient of وتم استخدام اشعة فوق البنفسجية قياس Yot نانومتر لاجراء الكشف عن الناتج وجمعت الاجزاء الدقيقة المختلطة مع المنتج ويزال المذيب بالتبخير . اجريت تنقية اضافية لهذه المادة بالاذابة في EtOAc ووضع المنتج على عمود سلكا قصدير ويمكن التخلص من الشوائب باستخدام EtOAc كشاطف واجرى الشطف للمنتج المرغوب باستخدام : N NH; in 5 ye 70.35اه MeOH/ EtOAc solution, (prepared by diluting 1 volume commercially available 7 N NH; in MeOH with 19 volumes of EtOAc). اجرى التبخيرر للمذيبات وتم تبخير المادة المتبقية من MeOH عدة مرات . اذيبت المادة اللاصقة المتبقية في MeCN وتم اضافة 5-6N HCI in 2-propanol وازيل المذيب بعد ذلك بالتبخير للحصول على مركب العنوان الفرعي كملح صلد بلون بيج وبكمية انتاج 700 ملجم (75 7 ٠ ). APCI-MS: m/z 408.1 [MH" -HC]] "H-NMR (300 MHz, 101150-00: 6 8.40 (brs, 3H), 8.20 (d, J = 0.93 Hz, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 3H), 7.45 - 7.24 (m, 7H), 7.14 (d, J = 2.26 Hz), 5.69 (d, J =2.92 Hz, 1H), 3.65 (brm, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.77 Hz, 3H). Yea
NA - - (1R,285)-2-amino-1-[4-(methylthio)phenyl]propan-1-ol (9b) CH, بلي 5 H,C تم تحضير مركب العنوان الفرعي باتباع الاجراء الموصوف بواسطة : M.
Osorio-Olivares et al.
Bioorg.
Med.
Chem. 12 (2004) 4055-4066. اجرى اذابة (S)-2-Trifluoroacetamido-1-(4-methylthiophenyl)-1-propanone (1.9 g, 6.6 mmol; M. 5 Osorio-Olivares et al.
Tetrahedron: Asymmetry 14 (2003) 1473-1477) في EtOH (65 mL) 99.5% . تم اضافة NaBH, ) 4 جرام ء YY مليمول ) وحرك الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ١9 ساعة وتلي ذلك ازالة المذيبات بالتبخير واضيف الماء ( Vo مل ) وتم استخلاص الخليط باستخدام DCM (2x75 mL) ye وجفف الطور العضوي فوق Na,SO4 والترشيح والتركيز واذيب الزيت المتبقي واضيف EO و 5-6N HCI في ٠١ ( 2-propanol مل ) . وجمع الملح المترسب وغسل ب ether حيث تم الحصول على ما وزنه 1.476 جرام ( 97 7 ؛ كنسبة (Zl على هيئة ملح hydrochloride . رهظا NMR خليط Af : 16 من GU من diasteromers الممكنة Jie Cus diastereomer باستخدام HPLC التحضيري من نوع iY) نقاوة وتجفيف بالتجمد للحصول على VO مركب العنوان الفرعي على هيئة مادة صلدة عديمة اللون بكمية انتاج 59 ملجم ( 45# 7 ). اص
- ١١.8 -
APCI-MS: m/z 198.1 [MH] "H-NMR (300 MHz, CD;0D): § 7.33 — 7.24 (m, 4H), 4.54 (d, 1 = 4.91 Hz, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.05 (d, J = 6.63 Hz, 3H). ٠١ مثال N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4-methylsulfanylphenyl)propan-2- © yl]carbamoylmethyl acetate.
O CH,
Hon OA مل \
H 2 N 0 > N
Ho 3 F : مليمول ) الى محلول من ١.7 ميكرولتر ؛ YY) Acetoxyacetyl chloride يضاف (1R,25)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yl]Joxy}-1-[4-(methylthio)phenyl]propan- 2-amine hydrochloride (9a) (97 mg, 0.22 mmol) and N-ethyldiisopropylamine (120 pL, ٠١ 0.7 mmol) in THF (2 mL) يحرك خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة ويضاف جزءٍ اخر من الكواشف بعد . دقيقة ويكبت التفاعل باضافة الماء Yo مرور : شبه تحضيري باستخدام HPLC يركز خليط التفاعل ويتقى باسخدام
-— \ \ « — - /Kromasil® C18 250x20mm, 5 um column. Flow 10 mL/min, 20 min gradient of 20
MeCN//90 حتى يتم تصفية المنتج وقد تم استخدام الاشعة فوق isocratic في ماء متبوعاً . بالتركيز النهائي البنفسجية بقياس 4 75 نانومتر لاجراء الكشف على الناتج . جمعت الاجزاء المختلطة مع المنتج صلدة عديمة اللون بكمية انتاج sale وجففت اثناء التجمد للحصول على مركب العنوان على هيئة © .)7 010 0( ملجم +9
APCI-MS: m/z 508.1 [MH] "H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 5 8.17 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 0.92 Hz, 1H), 7.78 - 7.66 (m, 3H), 7.44 — 7.17 (m, 7H), 7.09 (d, J = 2.12 Hz, 1H), 5.31 (d, ] = 4.77 Hz, 1H), 4.40 (dd, 2H), 4.15 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H). ٠١ ١١ مثال N-[(IR,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4-methylsulfanylphenyl)propan-2- yl]-2-hydroxy-acetamide. © CH,
HO 0
AA 0
H z N
H,C =
Year
- ١١١ - تم اذابة : N-[(1R,25)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(4-methylsulfanylphenyl)propan- 2-yl]carbamoylmethyl acetate (10) (47 mg, 0.09 mmol) في MeOH )© مل ) وماء ) ١ مل ) و YA 7# من و1111 ( مائي ) ( ١ مل ) ويحرك الخليط في © درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة ويزال MeOH بالتبخير وتخفف المادة المتبقية بالماء قيتكون ملاط الذي يجفف اثناء التجمد للحصول على مركب العنوان على هيئة مادة صلدة عديمة اللون . فقدت بعض من المادة اثناء التداول والمعالجة وكان وزن الانتاج عند 7 ؟ ملجم ) مم 1
APCI-MS: m/z 465.9 [MH] "H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 6 8.16 (d, J = 0.80 Hz, 1H), 7.78 -- 7.66 (m, 3H), 7.63 Ye (d,J = 8.89 Hz, 1H), 7.44 — 7.30 (m, 4H), 7.25 — 7.16 (m, 3H), 7.10 (d, J = 2.12 Hz, 1H), 5.51 (t,J=35.7Hz, 1H), 5.38 (d, ] = 5.31 Hz, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.19 (d, J =6.77 Hz, 2H). ١١ مثال N-[(1R,25)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4-methylsulfonylphenyl)propan-2- ٠ yl]-2-hydroxy-acetamide
Yea
- ١1١١ - 0 CH,
HO
لل N Al 0 CC
H = N ( ; N 0=3=0 3
CH, F تم اذابة
N-[(1R,25)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(4-methylsulfanylphenyl)propan-2- yl]-2-hydroxy-acetamide (11) ¢ JV) 7 Yo hydrogen peroxide مل ) و ١ ) AcOH &, ( مليمول ١7 ملجمء؛ Av) © مليمول ) وحرك الخليط في + 60 م لمدة 1.0 ساعة وجفف خليط التفاعل اثناء التجمد ٠-6 : باستخدام HPLC للحصول على منتج خام على هيئة زيت لزج واجرى تنقية اضافية بواسطة
XBridge™ Prep C18 "ص2 صرة 30x150mm column [Flow =20 mL/min, 30 min
MeCN in (H20 + 2mL NHa/L), UV=220nm was used for detection]./ gradient of 10-60 الدقيقة المحتوية على المنتج وجففت اثناء التجمد للحصول على مركب العنوان على ol JY) جمعت Ve . ) 7 77 ( هيئة مادة صلدة عديمة اللون بكمية انتاج 77 ملجم
APCI-MS: m/z 498.1 [MH] "H-NMR (400 MHz, DMSO-de): & 8.17 (d, J = 0.61 Hz, 1H), 7.91 (d, J =8.31 Hz, 2H), 7.78 — 7.65 (m, 6H), 7.40 (m, 2H), 7.24 (dd, J =9.2,2.48 Hz, 1H), 7.13 (d,J =2.3 Hz,
- NY - 1H), 5.55 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 5.51 (t, J] = 4.95 Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.72 Hz, 3H).
١١ مثال 2,2,2-trifluoro-N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4- methylsulfanylphenyl)propan-2-yl]acetamide. ©
0 ُ رٍ 07م F تم اذابة : (1R,28)-1-{[1-(4-Fluoropheny!)-1 H-indazol-5-ylJoxy}-1- [4-(methylthio)phenyl]propan- 2-amine hydrochloride (9a) You ) ٠١ ملجم + I I مليمول ( في MeOH ) ¥ مل واضيف يعد ذلك : 1,1,3,3-tetramethylguanidine (128 pL, 1.02 mmol) وحرك الخليط sad © دقائق واضيف AY ) ethyl trifluoroacetate ميكرولتر ؛ ٠١.7 مليمول ) وحرك خليط التفاعل في درجة حرارة dd all لمدة Y.0 ساعة . يبخر خليط التفاعل وتتقى المادة المتبقية باستخدام HPLC شبه تحضيري من نوع : Yéan
- ١1١6 - - /Kromasil® C18 250x20mm, 5 pm column. Flow 10 mL/min, 20 min gradient of 20
MeCN/.90 حتى يتم شطف المنتج وتم استخدام الاشعة فوق isocratic في ماء متبوعاً بالتركيز النهائي جمعت الاجزاء الدقيقة المحتوية على المنتج واجرى ٠. نانومتر لاجراء الكشف Yo 4 البنفسجية قياس
LS لها تجفيف اثناء التجمد لالحصول على مركب العنوان على هيئة مادة صلبة عديمة اللون © (VE) pale YA الانتاج APCI-MS: m/z 504.1 [MH] "H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): § 9.51 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 8.17 (d, J] = 0.79 Hz, 1H), 7.78 — 7.66 (m, 3H), 7.44 — 7.30 (m, 4H), 7.26 — 7.16 (m, 3H), 7.11 (d, J = 2.13 Hz, 1H), 5.27 (d,J = 6.37 Hz, 1H), 4.23 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.77 Hz, 3H). Ye ١6 مثال N-[(1R,2S)-1-(4-Ethylsulfanylphenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2- yl1]-2,2,2-trifluoro-acetamide.
O CH,
Kon حو H Co [ J N 2 a
CH, F : تتم تعليق 6
— مج \ \ — (1R,2S)-2-Amino-1-[4-(ethylthio)phenyl]propan-1-ol (526 mg, 2.49 mmol), 1- (fluorophenyl)-5-iodoindazole (676 mg, 2 mmol), Cul (24 mg, 0.13 mmol) and Cs,COs g, 5 mmol) 1.6( في butyronitrile )© مل ( toluene s )0+ مل ) . احكم اغلاق وعاء التفاعل وحرك الهليط في Yo oo م لمدة 1 ساعات وبرد خليط التفاعل andy بين 210/2 وماء واجرى استخلاص طور sll مرة باستخدام EtOAc واجرى ترشيح الطور العضوي من خلال عمود silica قصير و 0.35N NH; 10/05 ( محضر عن طريق تخفيف واحد حجم من 7N NH; المتاح تجارياً باستخدام 4 مجم من EtOAc . ازيلت المذيبات بالتبخير لاعطاء 010 ملجم من : amine (1R,2S)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yl]oxy}-1-[4-(ethylthio ) ٠١ phenyl]propan-2-amine.
APCI-MS: m/z 422.1 [MH] وكانت النسبة الكبرى من الشوائب عبارة عن : unreacted (1R,2S)-2-amino-1-[4-(ethylthio)phenyl]propan-1-ol. . اذيب amine الخام في ٠١ ) MeOH مل ) والمعالجة بكمية زائد من : Yo 5متم 595( 1,1,3,3-tetramethylguanidine (629 pL, 5 mmol) and ethyl trifluoroacetate mmol). وحرك خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة والتركيز والتنقية باستخدام HPLC من نوع :
- /Kromasil® 100-10-C18 250x50mm column. Flow 40 mL/min, 10 min gradient of 50
MeCN/.90 دقيقة حتى يتم شطف المنتج 7١ لمدة isocratic final concentration في ماء متبوعا بتركيز نهائي . للكشف عن المنتج Yo 4 وتم استخدام الاشعة فوق البنفسجية جمعت | لاجزاء الدقيقة المحتوية على المنتج واجرى تجفيف اثتاء التجمد للحصول على مركب © . ) 7 7 ( ملجم YA العنوان على هيئة مادة صلدة عديمة اللون بكمية انتاج
APCI-MS: m/z 518.1 [MH] "H-NMR (300 MHz, DMSO-dq): 5 9.49 (d, J =8.63 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.78 — 7.66 (m, 3H), 7.46 — 7.23 (m, 6H), 7.19 (dd, J = 9.16, 2.52 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.13 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.23 (m, 1H), 2.94 (q, J = 7.29 Hz, 2H), 1.33 (d,] 0٠ = 6.77 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.17 Hz, 3H) (1R,25)-2-amino-1-[4-(ethylthio)phenyl]propan-1-ol (14a) : تم تحضير مركب العنوان الفرعي باتباع الاجراء الموصوف من قبل : واجرى اذابة M. Osorio-Olivares et al. Bioorg. Med. Chem. 12 (2004) 4055-4066. (S)-2-Trifluoroacetamido-1-(4-ethylthiophenyl)-1-propanone (1.08 بع 3.5 mmol; M. Yo
Osorio-Olivares et al. Tetrahedron: Asymmetry 14 (2003) 1473-1477)
١١١ - - يذ 01(799.5 35) EtOH واضيف NaBH, )0.67 g, 17.7 mmol) وحرك في درجة حرارة الغرفة لمدة ١9 ساعة . ازيلت المذيبات بالتبخير وعلقت sald) المتبقية في الماء ( *٠ مل ) والاستخلاص باستخدام 1014 (2x50 mL) جفف الطور العضوي فوق 1180504 والترشيح والتركيز واذيب الزيت المتبقي في EO © ونشأ عن 5-6N HCI in 2-propanol ترسيب ملح hydrochloride وجمع هذا الملح بالترشيح وغسل بالاثير وجفف لوزن ثابت . تم الحصول على 845 ملجم ( 799 ) من مركب العنوان الفرعي على هيئة ملح hydrochloride وخليط بنسبة YO : Ao من اثنان diastereomer محتملين a. عزل diastereomer باستخدام HPLC من نوع : Column, 5um, 19 x 50 mm. 20 min gradient of 10-30 Ye "030 من XTerra® Prep MS / MeCN in (Water + 2 mL NH3/L). وجمعت الاجزاء الاكثر نقاوة وجففت اثناء التجمد للحصول على مركب العنوان الفرعي على هيئة مادة صلدة عديمة اللون . بكمية انتاج oY ملجم ( 0971 7 ) . APCI-MS: m/z 212.1 11117 "H-NMR (300 MHz, CD;0D): § 7.36 — 7.26 (m, 4H), 4.46 (d, J = 5.44 Hz, 1 H),3.05(m, ‘© 1H), 2.94 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.04 (d, J] = 6.64 Hz, 3H).
1١ - - مثال Yo N-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylsulfanylphenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- propan-2-yl}-2,2,2-trifluoro-acetamide. و9 9 0 وبل هر F F H 5 N )
F 7 ثم اذابة : (IR,2S)-1-{[1-(4-Fluorophenyl)-1H-indazol-5-yl]oxy}-1-[4-(cyclopropylthio) phenyl]propan-2-amine. في MeOH ) ¥ مل ( وكذلك اضافة : 1,1,3,3-tetramethylguanidine (100 pL, 0.8 mmol) and ethyl trifluoroacetate (83 pL, 0.7 mol) ٠١ حرك الخليط في درجة حرارة الغرفة ولمدة ساعتين تم ازالة المذيبات بالتبخير وعولجت المادة المتبقية بالما ع واضيفت بصنع قطرات من 111 المخفف ) المائي ( حتى يتم الحصول على الصورة الحمضية الخفيفة تم استخلاص الملاط المتشكل باستخدام DCM and EtOAc راوطلاا تزكرو العضوية المتجمعة واجريت تتقية باستخدام HPLC شبه تحضيري من نوع : Yyean
- ١١8 - Kromasil® C18 250x20mm, 5 pm column. Flow 10 mL/min, 15 min gradient of 50 - MeCN/.90 في مادة Le site بالتركيز النهائي 1800802 dia يتم شطف المنتج كما تم استخدام الاشعة فوق البنفسجية قياس 54 لكشف عن المنتج . جمعت الاجزاء المحتوية على المنتج وجففت اثناء هه التجمد للحصول على مركب العنوان على ia مادة صلدة عديمة اللون بكمية انتا oq d ملجم (Ava) APCI-MS: m/z 530.1 [MH] "H-NMR (300 MHz, DMSO-d): 8 9.51 (brs, 1H), 8.18 (d, ] = 0.79 Hz, 1H), 7.78 — 7.66 (m, 3H), 7.44 — 7.28 (m, 6H), 7.19 (dd, J = 9.02, 2.39 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.99 Hz, 1H), 5.28 (d,J = 6.24 Hz, 1H), 4.24 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.77 Hz, 3H), 1.12 —- ٠١ 0.98 (m, 2H), 0.60 — 0.46 (m, 2H) (1R,28)-1-{[1-(4-Fluorophenyl)-1H-indazol-5-ylJoxy}-1-[4-(cyclopropylthio) phenyl]propan-2-amine (152) CH, CD : 'N
N
Vv F 6 تتم تعليق :
— \ Y سس (IR,25)-2-Amino-1-[4-(cyclopropylthio)phenyl]propan-1-ol (103 mg, 0.46 mmol), 1- (fluorophenyl)-5-iodoindazole (170 mg, 0.5 mmol), Cul (5 mg, 0.03 mmol) and Cs,CO; (325 mg, 1 mmol) + مل ) . تم احكام سداد وعاء وحرك الخليط في 5 ( toluene ) مل ١ ) butyronitrile في مل ( و غسل 2 ) EtOAc ساعة وبرد خليط التفاعل وخفف باستخدام YA sad درجة مثوية ١١ 5 قصير وثم ازالة silica J gas واجرى ترشيح للطور العضوي من خلال ( Jae ١ XY ) بالما ع ( 0.35N NH; 5% MeOH/EtOAc وخفف المنتج الخام باستخدام EtOAc الشوائب باستخدام . (EtOAc لامتاح تجاريا 2 8 مجم من 7 N NHj in MeOH حجم من ١ محضر بواسطة تخفيف : تحضيري من نوع HPLC تم التخلص من المذيبات بالتبخير واجريت تنقية اضافية ب
XTerra® Prep MS ين 030 Column, 5pm, 19 x 50 mm. 15 min gradient of 20-80% Ye
MeCN in (Water + 2 mL NH3/L). . ( LY ) ملجم TY العنوان الفرعي على هيثئة مادة صلدة ماصة للرطوبة بكمية انتاج
APCI-MS: m/z 434.1 [MH] "H-NMR (300 MHz, CD;0D): § 8.00 (d, J = 0.93 Hz, 1H), 7.70 — 7.62 (m, 2H), 7.57 (dt, ١٠ 1H), 7.39 — 7.20 (m, 7H), 7.09 (d, J = 1.99 Hz, 1H), 5.11 (d, J =5.04 Hz, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.63 Hz, 3H), 1.06 (m, 2H), 0.59 (m, 2H) (1R,28)-2-amino-1-[4-(cyclopropylthio)phenyl]propan-1-ol (15b) yean
١7١٠ - - CH, on 1° HN ¥ : تم تحضير مركب العنوان الفرعي في الخطوتين التاليتين باتباع الاجراء الموصوف من قبل M.
Osorio-Olivares et al.
Tetrahedron: Asymmetry 14 (2003) 1473-1477, and M. Osorio-Olivares et al.
Bioorg.
Med.
Chem. 12 (2004) 4055-4066. © تم اضافة 32mmol) ,ع 4.27( AICI الى محلول محرك من : N-(trifluoroacetyl)-L-alanyl chloride (6.5 g, 32 mmol) and cyclopropyl phenyl sulfide (5 g, 33.28 mmol) in DCM (30 mL) وحرك خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة VV ساعة والتبريد في كمية ماء ثلج والكبت ببطئ باضافة (aq) (50 mL) 111110 . ٠ اجرى استخلادص للخليط باستخدام DCM ( 2x50 MI) وجفف الطور العضوي فوق MgSO; والترشيح pally لاعطاء منتج خام على هيئة زيت ان اضافة heptane لم تمكن من الحصول على أي مادة صلدة واذيب الزيت في DOM و الترشيح عبر هلام silica قصير لازالة بعض لاشوائب . اظهر المنتج الخام بعض الاجزاء الدقيقة من المركب المرغوب : اا
YY - - (S)-2-Trifluoroacetamido-1-(4-cyclopropylthiophenyl)-1-propanone by GC/MS, m/z = 317 ثم اذابة المادة الخام EtOH (100 mL)/.5 كما اضيف NaBH, (1,95 g, 51.5 mmol) وحرك الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة 19 ساعة واظهر تحليل 10/1845 وجود HUT دقيقة من المنتج © المرغوب APCI-MS: m/z 224 [MH] . تم ازالة المذيبات بالتبخير واضيف الماء( ٠١ مل ) وتم استخلاص الملاط المتشكل باستخدام 41 .واجرى تركيز للطور العضوي واجريت تنقية للمادة المتبقية ب HPLC تحضيري من نوع : OBD™ Column, 5pm, 19 x 50 mm. 20 min gradient of 10-40 من /XTerra® Prep MS MeCN in (Water + 2 mL NH3/L). Ve جمعت الاجزاء الدقيقة المحتوية على المنتج وكررت التنقية مرة اضافية كما في السابق وجمعت الاجزاء الاكثر نقاوة والتجفيف اثناء التجمد للحصول على مركب العنوان الفرعي على هيئة مادة صلدة ماصة للرطوبة عديمة اللون بكمية انتاج ٠١7 ملجم ( م ( m/z 224.1 [MH] :01-118 طم "H-NMR (300 MHz, CD;0D): 8 7.36 (d, J = 8.49 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.36 Hz, 2H), 4.44 (d, J =5.44 Hz, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.12 - 1.02 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.64 Hz, Vo 3H), 0.64 — 0.57 (m, 2H)
- ١" - ١٠١ مثال N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenyl-propan-2-yl]-2-hydroxy- acetamide 0 Chiral
HO مل N A 0 07
H N
0 ] N
F
: تم تحضير المركب الموصوف بعاليه كما ذكر في مثال 7 باستخدام © (1S,2R)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-ylJoxy}-1-phenylpropan-2-amine (la, 149 mg, 0.41 mmol) and 2-chloro-2-oxoethy! acetate (49 pL, 0.45 mmol). . ) 7 77 ( ملجم ١١١ مليمول ) بكمية انتاج ١.45 ميكرولتر ؛ £9)
APCI-MS: m/z 420.1 [MH"] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 8.16 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), ٠١ 7.63 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 6H), 7.26 (m 1H), 7.22 (dd, 1 9.2. 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.25 (m 1H), 3.73 (m, 2H), 2.55 (s, 1H), 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
- ١76 - ١١ مثال N-[(1R*,2S8%)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(6-methoxypyridin-3-yl)propan- 2-yl]cyclopropanecarboxamide 0 > N . N vy , > Chiral لا F a = relative mixture _ 0 . باستخدام مادة بدء مناظرة ١ كما هو موصوف في مثال ١١ ثم التحضير لمركب مثال 2
APCI-MS: m/z 461.1 [MH] "H-NMR (400 MHz, acetone-dg) 6 8.22 (1H, d);8.06 (1H, s);7.80 - 7.69 (4H, m);7.52 (1H, d);7.34 (2H, dd);7.23 (2H, dd);7.19 (1H, d);6.74 (1H, d);5.45 (1H, d);4.37 - 4.27 (1H, m);3.85 (3H, s);1.54 (1H, ddd);1.27 (3H, d);0.79 - 0.73 (1H, m);0.69 - 0.53 (3H, m). Ye (IR*,25%)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(6-methoxypyridin-3-yl)propan-2- amine (17a)
_ \ Y o —
Chiral wh 0 > > N ١ مر SN F a = relative mixture . باستخدام مادة بدء مناظرة ١ بعاليه كما هو موصوف في مثال ١١7 تم التحضير لمركب مثال
APCI-MS: m/z 393.1 [MH") "H-NMR (400 MHz, acetone-dg) 88.21 (1H, d);8.04 (1H, d);7.78 - 7.70 (3H, m);7.65 (1H, d);7.38 - 7.14 (4H, m);6.68 (1H, d);5.23 (1H, d);3.98 (1H, q);3.82 (3H, 5);1.85 - © 1.79 (1H, m);1.65 - 1.58 (1H, m);1.27 (3H, d) (1R*, 28*)-2-amino-1-(6-methoxypyridin-3-yl)propan-1-ol 1-(6-methoxypyridin-3-yl)-2-nitro-propan-1-ol (17b) 0 orm _-N oN رز [
N a = relative mixture ٠٠١١١7 ١ aba ٠٠٠١ ( ) ج ٠١ ( 1-(6-methoxypyridin-3-yl)-2-nitro-propan-1-ol تم اذابة 0٠ من ( H-Cube™ مل ) و الهدرجة باستخدام عامل الهدرجة 4٠١ ( methanol مليمول ) في . 10% Pd/C مجهز بخرطوش ) THALES nanotechnology
١771 - - تم ضبط معدل التدفق عند 0.8 مل / دقيقة وعند درجة حرارة a Av واجراء انتاج للهيدروجين ails سعة وبعد تبخير المحلول اجرى فصل diastereomers على النوع التحضيري : 19x50 mm) using a gradient of 5-30 ,يمن acetonitrile in water (+1/HPLC (XTerrra ./ NH3) © حيث تم الحصول على مركب العنوان الفرعي ( ١١ ب ) £8A) ملجم 74 7( "H-NMR (400 MHz, 011650-21: 6 8.05 (1H, d);7.63 (1H, dd);6.76 (1H, d);4.29 (1H, d);3.82 (3H, 5);2.90 (1H, quintet);0.87 (3H, d). APCI-MS: nmv/z 183.0 [MH]. 1-(6-methoxypyridin-3-yl)-2-nitro-propan-1-ol (17¢c) © 0 i+ N 0 ] = SN 0 0 اجرى اضافة magnesium sulphate الامائي ( £.YV جرام ¢ 50 مليمول ) nitroethane ٠ مل ) الى قارورة مستديرة القاع واجرى التفريغ للقارورة ملاثها ب argon . حرك بشدة خليط التفاعل للحصول على معلق متجانس قبل ان يتم اضافة : 6-methoxynicotinaldehyde (2.37g, 18mmol in 5mL nitroethane) وبعد التحريك لمدة 0 Vo دقائق تم اضافة :
١١7 - - 2,5,8,9-tetraaza-1-phosphabicyclo[3.3.3]undecane,2,8,9-tris(1-methylethyl) (1082mg,3.6mmol) وحرك خليط التفاعل لمدة ليلة كاملة في درجة حرارة الغرفة قبل ان تتم التنقية بالفصل )5102, heptane-ethylacetate) الكروماتوجرافي الوميضي
Yield 2.22 g, 58 %. °
APCI-MS: m/z 213.1 [MH]. (IR*,28%)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(6-methoxypyridin-3-yl)propan-2- amine
Chiral
Ww 0 N
N Ty / > N 0 >
F a = relative mixture باستخدام مادة بدء تفاعل مناظرة ١ تم التحضير وفقاً لما هو موصوف في مثال
APCI-MS: m/z 393.1 [MH]
- ١708 - ْ "H-NMR (400 MHz, acetone-de) 88.21 (1H, d);8.04 (1H, d);7.78 - 7.70 (3H, m);7.65 (1H, d);7.38 - 7.14 (4H, m);6.68 (1H, d);5.23 (1H, d);3.98 (1H, q);3.82 3H, s);1.85 - 1.79 (1H, m);1.65 - 1.58 (1H, m);1.27 (3H, d).
YA مثال N-[(1IR,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1 -(6-methoxypyridin-3-yl)propan-2- 2 yl]eyclopropanecarboxamide 0 Chiral 0
N™ cy \ رع رض > N لاه _0 F ISOMER 2 c = relative absolute اجرى فصل للخليط الراسيمي من
The racemic mixture of N-[(1R,2S)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(6- methoxypyridin-3-yl)propan-2-yl]cyclopropanecarboxamide (16) Ye ومن ثم MeOH) / CO, , 25/ Thales SFC, Chiralpak IA column( 75 على عمود من نوع الحصول على قياس قمة الشطف الثانية
- ١79 - "H-NMR (400 MHz, Acetone-de) 6 8.22 (1H, d);8.06 (1H, s);7.80 - 7.69 (4H, m);7.52 (1H, d);7.34 (2H, dd);7.23 (2H, dd);7.19 (1H, d);6.74 (1H, d);5.45 (1H, d);4.37-4.27 (1H, m);3.85 (3H, s);1.54 (1H, ddd); 1.27 (3H, d);0.79 - 0.73 (1H, m);0.69 - 0.53 (3H, m).
APCI-MS: m/z 461.1 [MH]. °
V4 مثال N-[(1R,285)-1-(2,5-dioxabicyclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-8-y1)-1-[1-(4- fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]-2,2,2-trifluoro-acetamide. 0 CH, Chiral
F
0
WAI
F F H z N ~ TN 0 (Lo
F
: مل ¢ 1.7 مليمول ) ىلا ». 18 ( Trifluoroacetic anhydride ثم اضافة Ve (1R,2S)-1-(2,3-dihydrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-yl)-1-(1-(4-fluorophenyl)- 1 H-indazol-5- yloxy)propan-2-amine 2,2,2-trifluoroacetate
THF مليمول ( في ٠.14 ¢ 5؟.. مل ) triethylamine 5 ) مليمول . . « pale ٠0٠0 ( ) triethylamine دقيق يتم اضافة جزء اخر من Yo مل ) في درجة حرارة الغرفة وبعد مرور + (
- ١١. ¢ Je 20 0 ( Trifluoroacetic anhydride مليمول ) ويلي ذلك اضافة VE + مل ٠" 710 دقيقة اضافية والتركيز والتخفيف باستخدام 7٠ مليمول ) . حرك خليط التفاعل لمدة oY /10 الطور العضوي بالاستعانة ب Jue . EtOAc والاستخلاص باستخدام NaHSO, (aq) واجرى )7 79 ( pale 7١ ونسبة انتاج HPLC اجرى تنقية اضافية باستخدام . 1101150 (aq) : باستخدام Chiral تحليل ©
EtOH / iso-Hexane, 0.5 mL/min, /CHIRALPAK® IB, 150x0.46 mm column, 15 ee, Rt=15.57 min./ UV=254nm: >99
APCI-MS: m/z 516.1 [MH] "H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 8 9.47 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.18 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.89-6.79 (m, 3H), 5.19 (d, 1H), 4.18 Ye (stm, 4H+1H), 1.31 (d, 3H). (1R,28)-1-(2,3-dihydrobenzo[b][ 1 ;4]dioxin-6-yl)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5- yloxy)propan-2-amine 2,2,2 -trifluoroacetate. (19a) ح 0 CH, 0 "Po H,N A Tr
F F 5 N
N
0 ا F : بشكل اساسي باستخدام الطريقة الموصوفة من قبل =A تم تحضير مركب العنوان Ve
Yéan
1١ - - Job & Buchwald: Org.
Lett. 2002, 4 (21), 3703-3706. . تم تسخين خليط من (1R,25)-2-amino-1-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4] dioxin-6-yl)propan-1-ol hydrochloride mg, 1.00 mmol), 1-(4-fluorophenyl)-5-iodo-1H-indazole (406 mg, 1.20 mmol), 246( copper(I) iodide (38.1 mg, 0.20 mmol) and Cs,CO; (979 mg, 0 mmol) in butyronitrile mL) 8 3( لمدة © ساعات في + ٠٠١ م في انبوب تفاعل محكمم السداد مشطوف ب argon . برد خليط التفاعل وقسم بين ٠١ ( DCM مل ) وماء ( © مل ) واضيف محلول ملحي ) مل ) . تم استخرصض طور الماء باستخدام جزءِ اخر من ٠٠١ ) DCM مل ( ورشحت الاطوار المتجمعة DCM ( 46 مل ) من خلال ٠١ جرام عمود silica وتم استخدام EtOAc (40 mL) لغسل العمود. تم ٠١ غسل المنتج الخام من العمود باستخدام : MeOH/EtOAc (150 mL)7Z0.35 111111 in 5 . تم ازالة المذيبات بالتبخير واجرى بشكل اضافي تنقية اضافية بواسطة HPLC . تم التجفيف بالتجميد 300 of الدقيقة المحتوية على المنتج لاعطاء ملح TFA للمنتج المرغوب . رهظا NMR ؛ مول 7 للمجموعة الثانية من الاشارات الصادرة من diastereomer Yield 125 mg (23%) Vo APCI-MS: m/z 420.1 [MH'-TFA] yYéan
- \YY - "H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 6 8.22 (d, 1H), 8.11 (brs, 3H), 7.80-7.70 (m, 3H), 7.41 (m, 2H), 7.27 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.92-6.85 (m, 3H), 5.51 (d, 1H), 4.21 (s, 4H), 3.68 (brm, 1H), 1.18 (d, 3H). (1R,2S)-2-amino-1-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4] dioxin-6-yl)propan-1-ol hydrochloride. (19D) هت 0 CH,
H OH an 0 ذا : ىلا 5-6 N HCl in 2-Propanol (8 mL, 40-48 mmol) تم اضافة tert-butyl (1R,2S)-1-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-y1)-1 -hydroxypropan-2- ylcarbamate (3.1 g, 10.02 mmol) . مل 5 + > درجة مثوية والتحريك لمدة ؟ ساعات ٠ ) ethyl acetate في ٠ تم السماح لخليط التفاعل بالوصول الى د جة حرارة الغرفة والتركيز بالتبخير واضيف الايثر وجمع
FAS) aba ٠.٠١ الملح بالترشيح وغسل بالاثير ووجد ان الملح ماص للرطوبة كان وزن الانتاج (
APCI-MS: m/z 210 [MH"-HCI]
Ye4n
- © - "H-NMR (300 MHz, 101150-00: 8 8.01 (brs, 3H), 6.87-6.76 (m, 3H), 5.93 (brd, 1H), 4.79 (brt, 1H), 4.22 (s, 4H), 3.32 (brm, 1H), 0.94 (d, 3H). tert-butyl (1R,2S)-1-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-y1)-1 -hydroxypropan-2- ylcarbamate. (19c¢) 0 CH,
YHA on 0 م ِ
H : 0 نأ ١ o
Meerwein-Ponndorf-Verley مستخدمين diastereoselective اجرى اختزال تحليلي من نوع : باتباع الطريقة الموصوفة من قبل reduction مل ) في YY) toluene وحرك في Jingjun Yin et. al. J. Org. Chem. 2006, 71, 840-843. : 3a argon يم م تحت + (S)-tert-butyl 1-(2,3-dihydrobenzo[b][1 /A}dinxin-6-y1)-1-oxopropan-2-ylcarbamate (3.76 Ye. مع 12.23 mmol), aluminium isopropoxide (0.5 ,ع 2.45 mmol) and 2-propanol (12 mL, 157.75 mmol) ساعة ثم صب خليط ١١ لمدة argon تحت a ou + مل ) في YY ) toluene وحرك في وغسل EtOAc (250 mL) واجرى استخلاص للخليط باستخدام IM HCI (150 mL) في Jeli
Yea
١١75 - - الطور العضوي بالماء ( XY +* مل )9 ومحلول ملحي ( ٠٠١ مل ) والتجفيف فوق 1701507 والترشيح والتركيز . اجرى تنقية للمنتج الخام بواسطة الفصل الكروماتوجرافي الوميضي على silica باستخدام EtOAc: Hexane (1:2) كشاطف aly تجميع الاجزاء المحتوية على المنتج وازيل المذيب بواسطة © التبخير للحصول على المنتج المرغوب على هيئة sale صلدة عديمة اللون بوزن 9١.؟جرام Af) 1 APCI-MS: m/z 236, 210, 192 ]1111 -80-18, 1111 800, MH"-BOC-18] "H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 5 6.80-6.70 (m, 3H), 6.51 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.36 (t, 1H), 4.19 (s, 4H), 3.49 (m, 1H), 1.31 (s, 9H), 0.93 (d, 3H). (S)-tert-butyl 1-(2,3-dihydrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-y1)-1-oxopropan-2-ylcarbamate. ٠١ (19d) CH, 0 0 ال < N 0 H : X = 0 (_o تم وضع معلق من : mmol) 12.92 ,ع 3( (S)-tert-butyl 1-(methoxy(methyl)amino)-1 -0xopropan-2-ylcarbamate
— اج y \ _— في Te ) THF مل ) تحت جو وقائي من ally argon الى - ١5 ىلا - ١٠م كما تم اضافة isopropylmagnesium chloride, 2M in THF (6.5 mL, 13.00 mmol) للحفاظ على درجة الحرارة عند اقل من 1٠ م بدء الملاط في الذوبان وسمح لدرجة الحرارة بالوصول الى صفر م وتم اضافة محلول ine oO حديثاً من : (2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)magnesium bromide, 0.7M in THF (20 mL, 14.00 mmol) والسماح لدرجة الحرارة بالوصول الى درجة حرارة الغرفة وتحريك خليط التفاعل ١١ sad ساعة وبرد 1101 ١ معياري ) ٠٠ مل ( على حمام تلج الى + Yo م وصب خليط التفاعل في محلول sla Vo حمض كما تم اضافة TBME = tert-butyl methyl ether (300 mL) ونقل الخليط الى قمع فصل . اجرى الاستخلاص ١ لارتجاعي لطور الماء باستخدام TBME (200 mL) وغسل طور الايثر بالماء ومحلول ملحي و Na>SO4 مجفف ٠ اجريت aa للمنتج الخام بالفصل الكروماتوجرافي الوميضي باستخدام 1:2 = Heptane : 1312 على هيئة شاطف . جمعت الاجزاء الدقيقة المحتوية على Ve المنتج وازيلت المذيبات بالتبخير للحصول على مركب العنوان =A على هيئة زيت / مادة ٠ Yield 3.76g (95%) APCI-MS: m/z 208.1 [MH" - BOC] Yea
- ١771 - "H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 8 7.50 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.30 (m, 4H), 1.36 (s, 9H), 1.19 (d, 3H).
٠١ مثال 2,2,2-trifluoro-N-[(IR,28S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1 -naphthalen-2-yl- propan-2-ylJacetamide. 5
H, Chiral 0 0 ح NA 1 A ° 0 FN HZ N J N F
: يحرك (1R,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1 -(naphthalen-2-yl)propan-2-amine hydrochloride (50 mg, 0.11 mmol), 1,1,3,3-tetramethylguanidine (100 pl, 0.79 mmol) and Ethyl trifluoroacetate (200 pl, 1.68 mmol) in MeOH (2.5 mL) Vo في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة . ويركز خليط التفاعل بالتبخير وتنقى المادة المتبقية
. ) 7 16 ( ملجم YVY لانتاج بوزن HPLC باستخدام APCI-MS: m/z 508.1 [MH]
- ١١ - "H-NMR (400 MHz, DMSO-d) : 9.58 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.94-7.85 (m, 4H), 7.76- 7.66 (m, 3H), 7.56 (dd, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 5.46 (d, 1H), 4.36 (m, 1H), 1.38 (d, 3H). (1R,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(naphthalen-2 -yl)propan-2-amine hydrochloride. (20a) 2
CH,
Cl
OL
: 0:
F
(V4 خطوة ( ١9 تم تحضير مركب العنوان الفرعي بطريقة متماثلة للطريقة الموصوفة في مثال : وسخن (1R,28)-2-amino-1-(naphthalen-2-yl)propan-1-ol hydrochloride (238 mg, 1.00 mmol), 1- (4-fluorophenyl)-5-iodo- 1H-indazole (406 mg, 1.20 mmol), Cesium carbonate (979 mg, Vo mmol) and copper(I) iodide (38.1 mg, 0.20 mmol) 3.00 في (aT) Butyronitile لمدة 19 ساعة في 75م في انبوب تفاعل محكم السداد والشطف ب argon بعد التركيز النهائي بواسطة HPLC وتعزل المادة التي تم الحصول عليها على هيئة ملح hydrochloride بلون مائل للاصفرار من tert-butylmethylether/HCl بوزن ١١7١ ملجم ( (ZL YA ٠
- ١١7 -
APCI-MS: m/z 412.9 ]11711 -110[ 1 (400 MHz, DMSO-de) 8.45 (brs, 3H), 8.16 (s, 1 H), 8.00-7.88 (m, 4H), 7.73 (m, 3H), 7.58 (dd, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.39 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 5.88 (d, 1H), 3.80 (m, 1H) 1.24 (d, 3H). (1R,2S)-2-amino-1 -(naphthalen-2-yl)propan-1-ol hydrochloride. (20b) 8 a J 7 0 : ثم اذابة tert-butyl (1R,2S)-1-hydroxy-1 -(naphthalen-2-yl)propan-2-ylcarbamate (588 mg, 1.95 mmol) ىلا 1.5 N HCI / EtOAc (10 mL, 15.00 mmol), مل ( . يضاف ٠ ) ethyl acetate في ٠ محلول رائق وتم تحريك خليط من التفاعل في 6 م لمدة ساعتين ويسمح للملاط الناتج بالتبريد والتجفيف يالشطف في قمع ether الى درجة حوارة الغرفة ويتم ازالة الملح بالترشيح والغسل ب . ) 7 88 ( ترشيح ينتج منتج بوزن 0804 ملجم
APCI-MS: m/z 202 1411 -110[
- Ara - "H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 6 8.13 (brs, 3H), 7.96-7.88 (m, 4H), 7.56-7.47 (m, 3H), 6.20 (d, J=4.11 Hz, 1H), 5.11 (t, 1H), 3.50 (m, 1H), 0.98 (d, 3H). tert-butyl (1R,2S)-1-hydroxy-1-(naphthalen-2-yl)propan-2 -ylcarbamate.(20c) 0
LJ o 0 N Y د ) بدء من ١9 خطوة ( ٠9 تم تحضير مرطب العنوان بطريقة مماثلة للطريقة الموصوفة في مثال © م Oe مليمول ( . ىلعو التقيض من ذلك ثم تحريك خليط التفاعل في ٠. + ملجم Yo. ) باستخدام silica ساعة واجرى تتقية المادة الخام بالفصل الكروماتوجرافي الوميضي على ١9 لمدة EtOAc in Heptane. Yield 309 mg (87%)% to 30%
APCI-MS: m/z 202 [MH'-BOC] "H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 6 7.92-7.77 (m, 4H), 7.53-7.41 (m, 3H), 6.65 (d, 1H), Ve 5.44 (d, 1H), 4.68 (t, 1H), 3.69 (m, 1H), 1.25 (s, 9H), 0.99 (d, 3H). tert-butyl [(1S)-1 -methyl-2-(2-naphthyl)-2-oxoethyl]carbamate. (20d)
Yéan
- ١و. — 0 ض نيعا 0 0 N ١١ sshd) ١9 ثم تحضير مركب العنوان الفرعي بطريقة متماثلة الطريقة الموصوفة في مثال : د) بدء من (S)-tert-butyl 1-(methoxy(methyl)amino)-1 -oxopropan-2-ylcarbamate (1.86 g, 8 mmol) ) pale You وكان الوزن المنتج Heptane واجرى تبلور المادة التي تم الحصول عليها من © 706
APCI-MS: m/z 200 [MH'-BOC] "H-NMR (300 MHz, 101150-00: 6 8.70 (s 1H), 8.11 (d, 1H), 8.00 (m, 3H), 7.65 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 5.24 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.29 (d, 3H). ١ مثال ٠
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] oxy-1-naphthalen-2-yl-propan-2-yl]-2- hydroxy-acetamide. 0 CH, Chiral مكيل H : N 0
F
: مليمول ) الى خليط محلاك من «VY رتلوركيم ٠٠ ( Acetoxyacetyl chloride تم اضافة
١61١ - - (1R,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(naphthalen-2-yl)propan-2-amine hydrochloride fy. ) ) ( 0 ملجم « VV .+ مليمول ( يذ ٠١ ( N,N-diisopropylethylamine ميكرومتر ¢ ؛.. Jade ( في THF ) ¥ مل ( ويحرك خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة £0 دقيقة © وتم اضافة ماء ) 0.+ مل ( و 146011728 Jasll (aq) NH3 (0.5mL) and على محلول احادى | لاطوار رائق وحرك الخليط لمدة all كاملة في درجة حرارة الغرفة وانتاج بوزن ry ملجم ) .) 707١
APCI-MS: m/z 470.1 ]1117[ "H-NMR (400 MHz, DMSO-de): 6 8.13 (d, 1H), 7.94-7.86 (m, 4H), 7.76-7.66 (m, 4H), 7.58 (dd, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.27 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.57 (d, 1H), 5.51 ٠ (brs, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.71 (q, 2H), 1.24 (d, 3H). YY مثال N-[(1R,2S)-1-(3-ethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]- 2,2,2-trifluoro-acetamide. E 0 CH, Chiral
SA بل Tr
F 5 H = N 0 0
F ١ o : تم تحريك
Yea
- ١47 - (1R,28)-1-(3-ethylphenyl)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5 -yloxy)propan-2-amine hydrochloride (50 mg, 0.12 mmol), 1,1 ,3,3-tetramethylguanidine (100 pl, 0.79 mmol) and ethyl trifluoroacetate (200 pl, 1.68 mmol) in MeOH (2.5mL) واحدة وتم تركيز خليط التفاعل بالتبخير واجريت تنقية للمادة de lu في درجة حرارة الغرفة لمدة . ( VY ) بانتاجية بوزن )£3 ملجم HPLC المتبقية بواسطة ©
APCI-MS: m/z 486.1 [MH] "H-NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 9.49 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.77-7.66 (m, 3H), 7.39 (m 2H), 7.28-7.17 (m, 4H), 7.15-1.08 (m, 2H), 5.26 (d, 1H), 4.22 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 1.33 (d, 3H), 1.14 (t, 3H). (1R,28)-1-(3-ethylphenyl)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5 -yloxy)propan-2-amine Ve hydrochloride. (22a) ا CH,
Teer 0
CH,
F
(119 تم تحضير مركب العنوان الفرعي بطريقة متماثلة للطريقة الموصوفة في مثال 19 ( خطوة تم تسخين خليط من
- ١67 - (IR,28)-2-amino-1-(3-ethylphenyl)propan-1-ol hydrochloride (22b, 216 mg, 1.00 mmol), 1-(4-fluorophenyl)-3-iodo-1H-indazole (406 mg, 1.20 mmol), cesium carbonate (979 mg, 3.00 mmol) and copper(I) iodide (38.1 mg, 0.20 mmol) in butyronitrile (3 mL) ٠ argon ساعة في + مج م في انبوب تفاعل محكم السداد للشطف باستخدام ١9 لمدة tert-Butyl methyl تم اذابة المادة التي تم الحصول عليها في HPLC بعد التتقية النهائية باستخدام © 6-7 N HCI in 2-propanol باضافة محلول hydrochloride salt الترسيب على هيئة ether . ) 7# 56 ( ملجم ١99 وانتاجية بوزن
APCI-MS: m/z 390.1 ]1111 -0[ "H-NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 8.39 (brs, 3H), 8.21 (s, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.44-7.14 (m, 8H), 5.70 (d, 1H), 3.67 (m, 1H), 2.61 (q, 2H), 1.17 (d, 3H), 1.16 (t, 3H). Ye (1R,28)-2-amino-1-(3-ethylphenyl)propan-1-ol hydrochloride. (22b) _Cl CH,
H J OH
ام ًِ
CH, ١9 خطوة ( ١9 تم تحضير مركب العنوان الفرعي بخطوتين متماثلتين للطريقة الموصوفة في مثال (S)-tert-butyl 1-(3-ethylphenyl)-1 -oxopropan-2-ylcarbamate وب 19+ج) وبدء من اا
- ١66 - . ( 1 YA ) بوزن دا ملجم ( J sala ملجم + .ا Yoo جج YY )
APCI-MS: m/z 180 [MH"-HCl] "H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 6 8.12 (brs, 3H), 7.28 (t, 1H), 7.22-7.09 (m, 3H), 5.98 (d, 1H), 4.93 (t, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.61 (q, 2H), 1.18 (t, 3H), 0.94 (d, 3H). (S)-tert-butyl 1-(3-ethylphenyl)-1 -0Xopropan-2-ylcarbamate (22c) ° 0 CH,
J 0 0 N
H
CH, ( د ١1 خطوة ) V4 ثم تحضير مركب العنوان الفرعي بطريقة متماثلة للطريقة الموصوفة في مثال * بدء من (S)-tert-butyl 1 ~(methoxy(methyl)amino)-1 -oxopropan-2-ylcarbamate (0.7 g, 3.01 mmol) Yo : ومركب محضر حديثا من (3-ethylphenyl)magnesium bromide 0.9M solution in THF (5 mL, 4.50 mmol). ٠ ) 7 97 ( بانتاجية بوزن 417 ملجم اا
— \ $ So ا GC/MS : m/z = 221 (M-tBu) : "H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 6 7.82-7.74 (m, 2H), 7.51-7.38 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 5.04 (m, 1H), 2.67 (q, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.22 (d, 3H), 1.20 (t, 3H).
YY Jha
N-[(1R,28)-1-(3-ethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] oxy-propan-2-yl]-2- 2 hydroxy-acetamide. 0 CH, Chiral
OD
H = N
CL
F
) بدء من VY Jl تم تحضير مركب العنوان الفرعي بطريقة متماثلة للطريقة الموصوفة في
AY ميكرو لتر ء 4 ( Acetoxyacetyl chloride مليمول ) و ٠.٠ ملجم ٠ ( ) ١ . ) 7 ٠١ ( ملجم YY مليمول) بانتاجية بوزن Ve
APCI-MS: m/z 448.1 1117 [ "H-NMR (400 MHz, DMSO-d): § 8.17 (d, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.29-7.18 (m, 4H), 7.11 (m, 2H), 5.50 (t, 1H), 5.40 (d, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 2.59 (q, 2H), 1.16 (d, 3H), 1.15 (t, 3H).
١51 - - مثال ؛ ٠ 2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1 (4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1 -(3- methylphenyl)propan-2-ylJacetamide. H, Chiral 0 0 F 0 N A 8 ار N = جح F ( 7 2) F تم اضافة Trifluoroacetic anhydride ) "؛ ميكرولتر ١.7١٠ مليمول ) الى محلول محرك من (1R,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5 -yloxy)-1-m-tolylpropan-2-amine 2,2,2- trifluoroacetate (120 mg, 0.25 mmol) and triethylamine (103 ul, 0.74 mmol) يذ THF ) ا مل ( في درجة حرارة الغرفة ويعد مرور ٠ دقيقة يتم اضافة جزءٍ اخر من triethylamine ) ؟.. ميكرولتر ¢ 0١.74 مليمول ) واضافة trifluoroacetic anhydride ( 7 ٠ رتلوركيم ٠ مليمول ) ٠ تم تحريك خليط التفاعل لفترة Av دقيقة اخرى والتركيز والتخفيف باستخدام (aq) ,1101150 10% و لاستخلاص ب EtOAC ويغسل الطور العضوي بجزء اخر من (aq) 1101150 10% والتركيز وتم بشكل اضافي تنقية المنتج الخام بواسطة HPLC تحضيري بانتاجية بوزن 45 ملجم (EVV) APCI-MS: m/z 472.1 [MH]
- Viv - "H-NMR (400 MHz, DMSO-dg): 6 9.52 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.78-7.66 (m, 3H), 7.44- 7.34 (m, 2H), 7.27-7.16 (m, 4H), 7.12-7.05 (m, 2H), 5.25 (d, 1H), 4.21 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.32 (d, 3H). (1R,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-m-tolylpropan-2-amine 2,2,2- trifluoroacetate. (24a) 8 0 CH,
F
No aC Tn
F 5 N
F N
CL. 0
F
: أ بدء من ١9 تم تحضير مركب العنوان الفرعي بطريقة متماثلة للطريقة الموصوفة في مثال (1R,28)-2-amino-1-m-tolylpropan-1-ol hydrochloride (202 mg, 1.00 mmol). vw aala VYo oy dalul
APCI-MS: m/z 376.1 [MH'-TFA] ٠١ "H-NMR (400 MHz, DMSO-dg): & 8.21 (d, 1H), 8.19 (brs, 3H), 7.80-7.70 (m, 3H), 7.41 (m, 2H), 7.35-7.10 (m, 6H), 5.60 (d, 1H), 3.71 (brm, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.16 (d, 3H). (1R,28)-2-amino-1-m-tolylpropan-1-ol hydrochloride (24b)
YEA - - CH _Cl 3 H OH ra “CH, _ تم اذابة 871 tert-butyl (1R,28)-1-hydroxy-1-m-tolylpropan-2-ylcarbamate (231 g mmol) في ١ ( ethyl acetate مل ) واضافة EtOAc (20 ml, 30.00 mmol) وحرك الخليط في + ٠ 2 5 م لمدة 4 دقيقة . سمح لخليط التفاعل بالمعالجة حتى تصل درجة الحرارة الى درجة حرارة الغرفة حيث يستمر لاتحريك لمدة To دقيقة ويزال المذيب بالتبخير وعولجت المادة المتبقية باستخدام 81086 )© - ٠ مل ) واضيف ٠٠ - ١ ( ether مل ) وحرك الملاط المتشكل لمدة Te دقيقة في درجة حرارة توغلا . جمع ملح HOI الصلد بالترشيح والغسل ب ether ووجد ان الملح المتكون ماص للرطوبة ٠ وتقل الى :1600 والتجفيف تحت ضغط مخفض في tr م انتاج وزنه aba VTA ( م ( + APCI-MS: m/z 166 [MH"-HCI] "H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 5 8.10 (brs, 3H), 7.31-7.02 ) 4H), 5.98 (d, 1H), 4.91 (t, 1H), 3.35 (brs, 1H + water), 2.31 (s, 3H), 0.93 (d, 3H). tert-butyl (1R,2S)-1-hydroxy-1 -m-tolylpropan-2-ylcarbamate (24¢) Yo
- ١289 - 0 CH,
X J Ion 0 N Y
H = ١9 خطوة ) V4 تم تحضير مركب العنوان الفرعي بخطوتين مناظرتين للطرق الموصوفة في مثال : جب + 9١د )بدء من (S)-tert-butyl 1-(methoxy(methyl)amino)-1-oxopropan-2-ylcarbamate (2.323 ¢, 10 mmol), and m-tolylmagnesium bromide 1.0M solution 2 . ) 7 48 ( جرام YY مليمول ) . بانتاجية تزن ١١ مل ء ١١ ( THF في APCI-MS: m/z 166.1 14111 -80©0 "H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 6 7.22-6.96 (m, 4H), 6.56 (d, 1H), 5.22 (d, 1H), 4.49 (1, 1H), 3.56 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.32 (s, 9H), 0.92 (d, 3H).
Yo مثال ٠
N-[(1R,28)-1-[4-(ethylsulfanylmethyl)phenyl]-1-[1 ~(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- propan-2-yl]-2,2,2-trifluoro-acetamide. اا
— \ QO. — 0 0 H 3 Chiral
F
"A مل N
F F H z N
S ] N
S
P F
H,C . حرك (1R,28)-1-(4-(ethylthiomethyl)phenyl)-1-(1 -(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5- yloxy)propan-2-amine hydrochloride (50 mg, 0.11 mmol), 1,1,3,3-tetramethylguanidine (100 ul, 0.79 mmol) and ethyl trifluoroacetate (200 pl, 1.68 mmol) in MeOH (2.5 mL) 2 في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة وركز خليط التفاعل بالتبخير وتم تنقية المادة المتبقية . ( 7 Ty ) ملجم Yo وكان وزنن | لانتاج . HPLC بواسطة APCI-MS: m/z 532 7 "H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 8 9.49 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.69 (d,
IH), 7.44-7.24 (m, 6H), 7.19 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.26 (d, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.68 (s, 0٠ 2H), 2.31 (q, 2H), 1.33 (d, 3H), 1.09 (t, 3H). (1R,2S)-1 ~(4-(ethylthiomethyl)phenyl)-1-(1 -(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5- yloxy)propan-2-amine hydrochloride (252)
Yan
م \ o \ _ CH _Cl 3 H H AO رآ : 2 N ض ض 5 J F H,C . تم تحضير مركب العنوان الفرعي بطريقة مناظرة للطريقة الموصوفة في مثال ١4 أ ؛ بدء من: (1R,28)-2-amino-1-(4-(ethylthiomethyl)phenyl)propan-1-ol (225 mg, 1.00 mmol). على النقيض من ذلك تم تسخين خليط التفاعل في p ١768 لمدة ١9 ساعة وبعد التنقية النهائية © بواسطة HPLC واذابة المادة التي تم الحصول عليها في tert-Butyl methyl ether والترسيب للحصول على ملح hydrochloride باضافة محلول N HCI in 2-propanol 6-7 . لقد وجد ان المادة التي تم الحصول عليها تحتوي على © 7 بالمول تقريبا من المادة المؤكسدة : (1R,2S)-1-(4-(ethylsulfinylmethyl)phenyl)- 1-(1-(4-fluorophenyl)- 1H-indazol-5- yloxy)propan-2-amine hydrochloride. ٠ ألم يتم اعادة تنقية المادة وكان الناتج بوزن ٠88 ملجمج ( 78 7 ) . APCI-MS: m/z 436 [MH'-HCI], m/z 2 [MH"-HC]] for oxidized impurity. "H-NMR (400 MHz, DMSO-de): 6 8.38 (brs, 3H), 8.20 (s, 1H), 7.78-7-70 (m, 3H), 7.45- (m, 7H), 7.14 (d, 1H), 5.71 (d, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.67 (brm, 1H), 2.39 (gq, 2H), 1.17 7.29 (d, 3H), 1.13 (t, 3H).
Y —_ م \ _ (1R,28)-2-amino-1-(4-(ethylthiomethyl)phenyl)propan-1-ol. (25b) CH, OH wy J H,C تم تحضير مركب العنوان الفرعي بخطوتين مناظرتين للطرق الموصوفة في مثال ؟١ ) خطوة ١9 واب ١9 ج) Posen (S)-tert-butyl 1-(4-(ethylthiomethyl)phenyl)-1-oxopropan-2-ylcarbamate (750 mg, 2.32 © mmol). بعد ازالة الحماية النهائية كان ملح hydrochloride الذي تم الحصول عليه ماص للرطوبة وبعد ذلك خلافاً للمثال المتبع تم عزل المركب على هيئة قاعدة حرةٍ بوزن "7١ ملجم ( 67 7 ) . APCI-MS: m/z 226 [MH] "H-NMR (400 MHz, CD;OD): 5 7.32 (m, 4H), 4.48 (d, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.07 (m, 1H), ٠١ (q, 2H), 1.20 (t, 3H), 1.05 (d, 3H). 2.42 (S)-tert-butyl 1-(4-(ethylthiomethyl)phenyl)-1-oxopropan-2-ylcarbamate. (25¢)
_— 7 م \ — CH, © A : 0 < N 0 H J H.C تم تسخين تواتج : g, 6.17 mmol), (4-bromobenzyl)(ethyl)sulfane (1.160 g, 5.02 Magnesium 0.150( mmol) وبلورة صغيرة من الاينود في Gila THF )© مل ) ىلا + To م لمدة ساعة واحدة © ويسمح لخليط التفاعل بالوصول الى درجة حرارة الغرفة . تم وضع : (S)-tert-butyl 1-(methoxy(methyl)amino)-1 -oxopropan-2-ylcarbamate (0.705 g, 3.04 mmol) في وعا ¢ منفصل في «als THF ) ؟ مل ( ويوضع الملاط المتشكل تحت argon والتبريد على حمام acetone / ثلج الى - ١٠م . تم اضافة : Isopropylmagnesium chloride 2.0M solution in THF (1.500 mL, 3 mmol) ٠١ ببطئ الى المحلول المتشكل ويلي ذلك الاضافة ببطىء لكاشف Grignard reagent المصنوع مسبقاً . بعد الاضافة يسمح للخليط بان يصل الى درجة حرارة الغرفة والتحريك لمدة ٠.5 ساعة ويلي ذلك صب خليط التفاعل في خليط مبرد بالثلج من EtOAc (100 mL) and 1M HCI (30mL) والتحريك لعدة دقائق . غسل الطور العضوي Ja Ye ) ¢ Lb ( ومحلول ملحي ) Ja Ya ( والتجفيف NasSO, ٠ والترشيح والتبخير واجريت تنقية للمادة الخام المتبقية بالفصل الكروماتوجرافي الوميضي
_— $ م \ _— على EtOAc/Heptane/. to 30/gradient of 5 silica تم جمع الاجزاء الدقيقة المحتوية على المنتجج وازيل المذيب بالتبخير لاعطاء مركب العنوان الفرعي على هيئة مادة صلدة عديمة اللون . ) 7 76 ( ملجم Vou وبانتاجية Yield 750 mg (76%)
APCI-MS: m/z 224.1 [MH"-BOC] ° "H-NMR (300 MHz, DMSO-d): 7.91 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 5.01 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 2.39 (q, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.22 (d, 3H), 1.15 (t, 3H). ٠١ مثال N-[(1R,2S)-1-[4-(ethylsulfinylmethyl)pheny!]-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- propan-2-yl]-2,2,2-trifluoro-acetamide. ٠١
F 0 CH, Chiral
HY 503
F 5 H z N
N
0+ ب he” N-[(1R,2S)-1-[4-(ethylsulfanylmethyl)pheny!]-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy- propan-2-yl}-2,2,2-trifluoro-acetamide. Yea
— 00 \ — وبانتاجية بوزن Vif ملجم ( 8.4 7 ) .
APCI-MS: m/z 548 [MH"] "H-NMR (300 MHz, 101150-00: 6 9.52 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.44-7.26 (m, 6H), 7.20 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 5.29 (d, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.97 (dd, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.33 (d, 3H), 1.14 (t, 3H). 8 مثال 7١7 N-[(1R,2S)-1-[4-(ethylsulfanylmethyl)phenyl]-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy- propan-2-yl]-2-hydroxy-acetamide. CH, Chiral 0 “Neen H : N N F 7 H.C J ٠ تم تحضير مركب العتوان بطريقة مناظرة للطريقة الموصوفة في مثال YY بدء من ) خطوة 9 ١و ب 8 a ( بدء من : (1R,28)-1-(4-(ethylthiomethyl)phenyl)-1-(1 -(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5- yloxy)propan-2-amine hydrochloride
—_ \ o ht — ٠.٠١ ميكرولتر ؛ ١١( acetoxyacetyl chloride مليمول ) و ١011 ملجم ؛ ٠ ( ) fyo ) . ) 717 ( ملجم TY مليمول ) بانتاجية
APCI-MS: m/z 494.1 [MH"] "H-NMR (400 MHz, DMSO-de): 6 8.16 (d, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.44-7.26 (m, 6H), 7.21 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.52 (brs, 1H), 5.40 (d, 1H), 4.24 8 (m, 1H), 3.72 (dd, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.36 (q, 2H), 1.17 (d, 3H), 1.11 (t, 3H).
YA مثال 4-Amino-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenyl-propan-2- yl]butanamide
QO CH, Chiral
HN ~ IL N I 0 or N : J
F Ye : تم اذابة
AZ12671597 (60.0 mg, 0.17 mmol), 4-(tert-butoxycarbonylamino)butyric acid (33.7 mg, 0.17 mmol) , O-benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyl-uronium hexafluorophosphate (69.3 mg, 0.18 mmol) and triethylamine (0.028 mL, 0.20 mmol)
_ ١ o 7 —_ والتحريك في درجة حرارة الغرفة خلال ليلة كاملة وبعد ذلك تم تخفيف الخليط باستخدام DMF في sodium المشبع والتجفيف sodium carbonate 1s مل ) والغسل بالماء 7١ ( ethyl acetate (ethyl silica يتقى الخام بالفصل الكروماتوجرافي الوميضي على هلام . bicarbonate ملجم ) واذيب المركب الوسيط VO) تم الحصول على زيت اصفر باهت acetate/heptane =4:1) ساعة sad وحرك المحلول 6M aq. HCI (1 mL) كما اجرى اضافة . (Jeo) acetonitrile في م. 59٠ في بطور ارتجاعي وكان الناتج ماص للرطوبة بعد HPLC ثم ازالت الشوائب الصغيرة بالتنقية على وغسل بيكربونات مشبع ومحلول ملحي . ثم ازيل المذيب ethyl acetate التجمد واخذ بعد ذلك مع
A 1 1 ) ملجم V9 ماء / acetonitril واجرى التجفيف اثناء التجمد من "H-NMR (400 MHz, CDCl3): 5 8.09 (s, 1H), 7.67 (tt, J =4.6,2.3 Hz, 2H), 7.60 (d, 1 = ٠١ 9.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J ="7.3 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 3H), 7.24 (dd, 12 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.34 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 6.9,4.6 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.21 (td, J = 7.3, 4.4 Hz, 2H), 1.69 21-3
Hz, 2H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
APCI-MS: m/z 447.2 [MH"] yo
Ya مثال N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1 -phenyl-propan-2-yl]acetamide
Yean
— \ o A — 0 1 Chiral 0 ّ ْ 3 : باستخدام ١ ثم تحضيره كما هو موصوف في مثال 2 ١ ) (1S,2R)-1-{[1-(4-fluorophenyl)- 1H-indazol-5-ylJoxy}-1-phenylpropan-2-amine ميكرومول ) وكان الناتج Yoo pale ٠١ ( acetic anhydride ميكرومول ) و ٠ ملجم ¥1 .)7 97 ( ملجم YY بوزن ©
APCI-MS: m/z 404 [MH] 1 HNMR (400 MHz, dg-acetone) § 8.03 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J] = 7.4 Hz, 2H), 7.41 - 7.26 (m, 5H), 7.23 (dd, J=9.1,2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.49 (d, J =3.5 Hz, 1H), 4.31 (m, 1 H), 1.85 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H). ٠١
Ye مثال N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] oXy-1-phenyl-propan-2-yl]-3-methoxy- propanamide
_ \ o q — 0 Chiral ~ ~~ Jo 0 N Y \
N
F
: باستخدام ١ ثم تحضيره كما هو موصوف في مثال (18,2R)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-ylJoxy}-1 -phenylpropan-2-amine ملجم VY ملجم ؛ 100 ميكرومول ) بنسبة انتاج YA) ملجم + ميكرومول ) و YA CTY) (Lye) oo
APCI-MS: m/z 448 [MH"]
Iq NMR (400 MHz, d¢-acetone) ة 8.04 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.71 (d,J= 9.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.39 - 7.28 (m, 5H), 7.25 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.12(d, 1 2.3 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.36 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.17 (d, J = 7.1 Hz, 3H). Yo ١ مثال N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl Joxy-1 -phenyl-propan-2-yl]-2-methoxy- acetamide
- ١. 0 Chiral 0 A A Tr
H i N
F
: باستخدام ١ ثم تحضيرهِ كما تم وصفه في مثال (1S,2R)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yl]oxy }-1-phenylpropan-2-amine ) ملجم ؛ 150 ميكرومول ١١ ( methoxyacetyl chloride s ( ملجم © مليمول 1A i ) (TAT) ملجم VA بانتاج وزن ©
APCI-MS: m/z 434 [MH]
TH NMR (400 MHz, ds-acetone) 6 8.04 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.40 - 7.29 (m, 4H), 7.26 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (br. d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 37.2, 15.0 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.24 (d, ] = 6.9 Hz, 3H). Yo
YY Jia
N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenyl-propan-2-yl]benzamide 0 ا Chiral 0 : لكا H N
N
F
و"
VY - - تم تحضيره كما تم وصفه في مثال ١ باستخدام : (18,2R)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-ylJoxy}-1-phenylpropan-2-amine ٠ iy ) ملجم ؛ 5٠ ميكرومول ) و ١١ ( benzoyl chloride ملجم ؛ ١٠5٠١ ميكرومول ) ناكو الانتاج بوزن ١9 ملجم ( 87 7 ) . APCI-MS: m/z 465 [MH"] ©
Iq NMR (400 MHz, ds-acetone) 6 8.02 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.83 (m, 3H), 7.75 (m, 2H), 7.68 (d,J=9.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.42 - 7.24 (m, 8H), 7.14 (d,J=2.1 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.57 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 3H). ١١ مثال N-[(IR,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-phenyl-propan-2-yl]-2-phenyl- Vo acetamide o Chiral
H N
QO N
F
: باستخدام ١ تم تحضيره كما تم وصفه في مثال (1S,2R)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-ylJoxy}-1 -phenylpropan-2-amine yea
- ١٠١7 - ميكرومول) ٠5٠0 « ملجم YY) phenylacetyl chloride ملجم + ميكرومول ) و YA أ ١١( . ( LA ) ملجم YY وكان الانتاج بوزن
APCI-MS: m/z 480 [MH"] 'H NMR (400 MHz, d¢-acetone) ة 8.03 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.13 (m, 13H), 7.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 3.5 Hz, 1H), © 4.32 (m, 1H), 3.47 (dd, J = 19.5, 14.3 Hz, 2H), 1.18 (d, J = 7.1 Hz, 3H). ve مثال [(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1 -phenyl-propan-2- yl]carbamoylmethyl acetate 0 Chiral
NE AP or
H N
0 0 N
F 1. : باستخدام ١ تم تحضيره كما تم وصفه في مثال (18,2R)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-ylJoxy}-1 -phenylpropan-2-amine 10+ ¢ ملجم ٠١ ) 2-chloro-2-oxoethyl acetate ميكرومول ) و 5٠ caala VAT) ) . ( L Ye ) pale 1 ميكرومول ( وكان لانتاج بوزن ال
- yy -
APCI-MS: m/z 462 [MH] l HNMR (400 MHz, dg-acetone) ة 8.05 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.43 - 7.28 (m, 5H), 7.25 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.14(d,J=23 Hz, 1H), 5.48 (d, J =3.9 Hz, 1 H), 4.46 (s, 2H), 4.38 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H). 2
Yo مثال Methyl [(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylJoxy-1-phenyl-propan-2- yl]carbamoylformate 0 Chiral _0 0 reg ججح 3 : باستخدام ١ ثم تحضيره كما ثم وصفه في مثال Ye (18,2R)-1-{[1-(4-fluorophenyl)- 1 H-indazol-5 -ylJoxy}-1-phenylpropan-2-amine ١٠5١ ¢ anla YA) methyl cloro(oxo)acetate ميكرومول ) و ٠ ملجم VA ١ ٠ ) 7 47 ( ملجم VA ميكرومول ) وكان الانتاج بوزن
APCI-MS: m/z 448 [MH]
- ١56 - يي (400 MHz, (عدماءع2ول 6 8.09 (br.d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.42 - 7.28 (m, 5H), 7.26 (dd, J =9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.32 (d, J =6.9 Hz, 3H).
Jas © [(1R,25)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenyl-propan-2-yl]carbamoylformic acid 0 Chiral wo Ld oun 0 H 5 N
F
: باستخدام ١ تم تحضيره كما تم وصفه في مثال (1S,2R)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yl]Joxy}-1-phenylpropan-2-amine ٠١ ٠56 ¢ ملجم YA ( methyl cloro(oxo)acetate | ملجم » 56 ميكرومول ) و ٠ iy ) . ( 7 AA ) بوزن 1 ملجم c ميكرومول ( وكان لانثا
APCI-MS: m/z 434 [MH] lh NMR (400 MHz, dg-acetone) 6 8.21 (br. d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.40 - 7.29 (m, 4H), 7.26 (dd, J = Yo
- Vile - 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 1.37 (d, J =6.7 Hz, 3H).
YY مثال N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenyl-propan-2-yl]-2-methyl- propanamide © 0 ااه Chiral 0
Tn مر ض ْ
F
: باستخدام ١ تم تحضيره كما تم وصفه في مثال (1S,2R)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yl]oxy}-1-phenylpropan-2-amine ٠٠5١ ملجم ؛ ١١ ) 2-methylpropanoyl chloride ميكرومول ( و Ov ¢ anda ٠ i ) . ) 7 44 ( ملجم VA ميكرومول ) وكان الانتاج بوزن ٠
APCI-MS: m/z 432 ]1111[ 1 H NMR (400 MHz, ds-acetone) ة 8.04 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.40 - 7.26 (m, 5H), 7.24 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.17 (br. d,J 2 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.31
- ١1 - (septet, J = 6.9 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
YA مثال 2-Chloro-N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-phenyl-propan-2- yl]acetamide © 0 Chiral لاله or
H : N
F
ثم تحضيره كما ثم وصفه في مثال ١ باستخدام : (1S,2R)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-ylJoxy}-1-phenylpropan-2-amine YA CTY) ملجم « +0 ميكرومول ( و ١١7 ) chloroacetyl chloride ملجم ؛ 150 ميكرومول) .) 7 77 ( ملجم YY وكان الانتاج بوزن ٠
APCI-MS: m/z 438 [MH] 1 HNMR (400 MHz, d¢-acetone) 6 8.04 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (br. d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.41 - 7.27 (m, 5H),
- Vly - 7.25 )00 1 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.37 (mm, 1H), 4.03 (dd, J = 17.2, 13.7 Hz, 2H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 3H). va مثال 2,2-Dichloro-N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenyl-propan-2- yl]acetamide © 0 Chiral مل لبه ا - نح 5
F
: باستخدام ١ تم تحضيره كما تم وصفه في مثال (18,2R)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yl}oxy}-1-phenylpropan-2-amine ميكرومول) ٠50 ملجم ؛ YY) dichloroacetyl chloride ملجم ¢ +0 ميكرومول ( و YA ¢ 11) . (7% AY) ملجم ٠٠١ Cos zy وكان ye
APCI-MS: nv/z 473 [MH] 1 H NMR (400 MHz, ds-acetone) 6 8.04 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.94 ) d, J =7.8 Hz, 1 H), 7.77 (m, 2H), 7.71 (d, 1 9.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.41 - 7.27 (m, SH), 7.25 (dd, J =9.1,2.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.54 (d,J=4.1 Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 3H). Vo
- VTA - ٠60 مثال 2,2,2-Trichloro-N-[(IR,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl )indazol-5 -ylJoxy-1-phenyl-propan-2- yl]acetamide 0 Chiral on A Ao cl آلا Tx - 0 I 9 3 : باستخدام ١ تم تحضيره كما تم وصفه في مثال © (18,2R)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5 -ylJoxy}-1-phenylpropan-2-amine
You + ملجم YY) trichloroacetyl chloride ميكرومول ) و 5٠ ملجم» YA ¢ |) ) .)7 84 ( ملجم 7١ ميكرومول) وكان الانتاج بوزن
APCI-MS: m/z 507 [MH*"] ٠١ 1 HNMR (400 MHz, dg-acetone) § 8.11 (br. d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.53 (d, ] = 7.4 Hz, 2H), 7.42 - 7.29 (m, 5H), 7.26 (dd, 12 9.1, 2.4112, 1H), 7.18 (d, J =2.3 Hz, 1 H), 5.55 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.39 (mm, 1H), 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
Year
- ١14 - ١ مثال N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1 -phenyl-propan-2-yl]butanamide
Py 1 Chiral 0 رع ل ل N
F
: باستخدام ١ تم تحضيره كما تم وصفه في مثال (18,2R)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-ylJoxy}-1 -phenylpropan-2-amine © ميكرومول) ناكو 5١ ملجم ؛ ١١ ( butanoyl chloride ميكرومول ) و 0+ pale YA (11) . )7 47 ( ملجم VA الانتاج بوزن
APCI-MS: m/z 432 [MH"] ly NMR (400 MHz, dg-acetone) § 8.03 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.70 (d,] = 9.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.38 - 7.25 (m, 5H), 7.23 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), ٠ 7.10 (d, J 2 2.3 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 2.09 (td,J=7.4,2.8 Hz, 2H), 1.53 (sextet, J = 7.3 Hz, 2H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.79 (t, J =7.4 Hz, 3H).
- VY. - 47 Jha
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy- 1-phenyl-propan-2-yl]-2,2-dimethyl- propanamide 0 1 Chiral 0
OC
F
: باستخدام ١ تم تحضيره كما تم وصفه في مثال © (18,2R)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yl]oxy}-1-phenylpropan-2-amine ٠5٠١ ¢ ملجم YA) 2,2-dimethylpropanoyl chloride ميكرومول ) و 56 c ملجم ٠ iy ) . ) 7 4 ( ملجم ١١ ميكرومول) وكان الانتاج بوزن
APCI-MS: m/z 446 [MH]
TH NMR (400 MHz, d¢-acetone) 3 8.04 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.70 (d, J = ٠١ 9.0 Hz, 1H), 7.48 )01 = 7.4 Hz, 2H), 7.38 - 7.26 (m, 5H), 7.25 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d,J=2.1 Hz, 1H), 6.78 (br. d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.34 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.05 (s, 9H).
- ١١ - 7 مثال
N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenyl-propan-2- yllcyclobutanecarboxamide 0 Chiral he N Jo 0 To
H N
Se 0
F
: باستخدام ١ ثم تحضيره كما تم وصفه في مثال 0 (18,2R)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yl]oxy}-1-phenylpropan-2-amine
Vor ¢ ملجم YA) cyclobutanecarbonyl chloride ملجم ¢ +0 ميكرومول ( و YA ¢ ) . ) 7 87 ( ملجم VA ميكرومول) وكان الانتاج بوزن
APCI-MS: m/z 444 [MH]
THNMR (400 MHz, de-acetone) 8 8.03 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.70 (d, J = Ye 9.2 Hz, 1H), 7.46 (d, ] = 7.3 Hz, 2H), 7.39 - 7.25 (m, 5H), 7.22 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.11(d, J =2.3 Hz, 1H), 7.09 (br. d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.47 (d, ] = 4.1 Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.03 (quintet, J = 8.2 Hz, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.13 - 1.68 (m, 5H, partially covered with the signal of solvent), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
- ١77 - 44 مثال 2,2-Difluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1 -phenyl-propan-2- yllacetamide 0 ال Chiral
Po y To
H N
F ® N
F
: باستخدام ١ تم تحضيره كما تم وصفه في مثال © (18,2R)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5 -ylJoxy}-1-phenylpropan-2-amine ميكرومول) ٠0+ ملجم YY) difluoroacetyl chloride ملجم +0 ميكرومول ) و ٠ i ) . ) 7 59 ( ملجم 7١ وكان الانتاج بوزن
APCI-MS: m/z 440 [MH]
TH NMR (400 MHz, dg-acetone) 8 68 (br.d,J=7.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 0٠ 7.77 (m, 2H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.49 (4, ] = 7.3 Hz, 2H), 7.40 - 7.27 (m, 5H), 7.24 (dd, 1 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.13 (d, 1-3 Hz, 1H), 6.06 (t, ] = 54.0 Hz, 1H), 5.51 (d,
J=4.4 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
Yean
- ١7 - to مثال 2-Fluoro-N-[(1R,28S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenyl-propan-2- yl]acetamide 0 Chiral مل الء
N Y N
LC
F
: باستخدام ١ تم تحضيرهِ كما تم وصفه في مثال © (1S,2R)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yl]oxy}-1-phenylpropan-2-amine ٠٠١ ملجم ؛ 15 ( difluoroacetyl chloride ميكرومول ) و ٠٠١ » ملجم ٠ iy ) . ) 7 98 ( ميكرومول) وكان الانتاج بوزن 50 ملجم
APCI-MS: m/z 422 [MH] lH NMR (400 MHz, ds-acetone) 6 8.04 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), Ye. 7.48 (d,) = 7.3 Hz, 2H), 7.44 (br. d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 5H), 7.25 (dd, J = 9.1,2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.78 (q, J = 14.0 Hz, 1H), 4.66 (q, J = 14.0 Hz, 1H), 4.44 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
Ve —- - مثال £1 N-[(1R,2S)-1-(4-ethylphenyl)-1-[ 1-(4-fluoropheny!)indazol-5 -ylJoxy-propan-2-yl]- 2-trifluoro-acetamide ,2,2 Chiral 0 A Lo Cw لا ]م 0 - 1 F © ثم تحضيره كما ثم وصفه في مثال ١ باستخدام : (1S,2R)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-ylJoxy}-1 -phenylpropan-2-amine ٠+ fv ) ملجم ؛ ٠٠١ ميكرومول ) و trifluoroacetic anhydride ( 17 ملجم ¢ ٠٠١ ميكرومول) وكان | لانتاج بوزن 4 ملجم ) .% 7 ( .
APCI-MS: m/z 484 [MH"]
Ig NMR (400 MHz, d¢-acetone) ة 8.59 (br. d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.77 (m, ٠١ 2H), 7.70 (d, 1 9.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.23 (m, 3H), 7.15 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 2.62 (q,J=7.6 Hz, 2H), 1.37 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
_ \ 7 o — 97 مثال 2-Chloro-2-fluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenyl-propan- 2-yl]acetamide 0 Chiral
FA
TY To
H : N - 0 0
F
: باستخدام ١ تم تحضيره كما تم وصفه في مثال © (1S,2R)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1 H-indazol-5-ylJoxy}-1-phenylpropan-2-amine ١5١ ¢ ملجم V4) chlorofluoroacetyl chloride ملجم ¢ +0 ميكرومول ( وى ٠ i ) . ) 7 ٠١ ( ملجم ١١ ميكرومول) وكان الانتاج بوزن
APCI-MS: m/z 456 [MH] ln NMR (400 MHz, ds-acetone) 6 8.04 (s, 1H), 7.98 (br. t,J=7.1 Hz, 1H), 7.77 (m, Ye 2H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.4, 2.8 Hz, 2H), 7.41 - 7.27 (m, 5H), 7.25 (dt,J=9.1,2.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 5.1, 2.3 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 50.0, 9.8 Hz, 1H), 5.52(dd, 12 7.3. 4.4 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 1.31 (dd, J = 6.9, 2.7 Hz, 3H).
- ١71 - eA مثال (2S)-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-phenyl-propan-2-yl}-2- hydroxy-propanamide 0 Chiral i: OH i N
F
: تم تحضيره كما تم وصفه في مثال © باستخدام © (1S,2R)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-ylJoxy}-1-phenylpropan-2-amine methyl (1S)-2-chloro-1methyl-2-oxoethyl acetate 5 ( ملجم ¢ 56 ميكرومول ٠ BR ) . ) 7 91 ( ملجم ٠١ ميكرومول) وكان الانتاج بوزن ١5٠ canal YY)
APCI-MS: m/z 434 [MH] lH NMR (400 MHz, dg-acetone) 6 8.04 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.70 (d, J = Ye 9.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J =7.3 Hz, 2H), 7.40 - 7.28 (m, 5H), 7.25 (dd, 12 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.13 )0 1 2.3 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.06 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.25 (d, J =6.7 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
- ١/ال - مثال 1؛ 2,2,2-Trifluoro-N-[(1R,28S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3- hydroxyphenyl)propan-2-yljacetamide 0 Chiral
A Lo
F NI UC a
OH 0
F
: الى محلول محرك من dodecanethiole (1 ml) يضاف © 2,2,2-trifluoro-N-((1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3- methoxyphenyl)propan-2-yl)acetamide مل ( متبوعاً باضافة ١ ( methylbenzene ميكرومول ) في Yo ¢ ملجم ٠١ ء Jl) gia ميكرومول ( وحرك الخليط في درجة es لا ماني ) 8.7 ملجم aluminium chloride . المدة ساعة واحدة ٠ تم ازالة methylbenzene في التفريغ وخفف المحلول في dodecanethiole باستخدام n-heptane ml) 10) وتشكل راسب زيتي الذي تم غسله باذ heptane والتجفيف في التفريغ والاذابة من خليط acetonitrile/water واجرى تنقية للمنتج الخام بواسطة HPLC تحضيري للحصول على ملجم من المنتج على هيئة مادة صلدة بيضاء ) lex ( . APCI-MS: m/z 474 [MH] Yo
= را - 1 HNMR (400 MHz, ds-acetone) 6 8.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.77 (dd, ] = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 5.44 (d, J =4.6 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 1.37 (d, ] = 6.9 Hz, 3H). 5. مثال 2
N-[(1R,2S)-1-(4-ethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]-2- fluoro-acetamide 0 Chiral مال الء
N Y \
N
F
: باستخدام ١ تم تحضيره كما تم وصفه في مثال (1R,2S)-1-(4-ethylphenyl)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-ylJoxy} propan-2- ٠ ٠٠+ ملجم y¢ ) fluoroacetyl chloride ( ميكرومول 00 pale Yooly )amine . ( / lo ) ملجم Yo لانتاج بوزن J ميكرومول) وكان
APCI-MS: m/z 450 [MH] 1 H NMR (400 MHz, d¢-acetone) ة 8.04 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.30 (m, 4H), 7.23 (m, 3H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.48 (d,] =4.2 Vo
- ١ا7لو -
Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 26.4, 14.0 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 26.4, 14.0 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 2.62 (q,J 2 7.6 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H). oy مثال N-[(1R,25)-1-(4-ethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]-2- methyl-propanamide © 0 1 Chiral 0
TS ION
S ) N
F
: باستخدام ١ تم تحضيره كما تم وصفه في مثال (1R,28)-1-(4-ethylphenyl)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-ylJoxy} propan-2- ¢ ملجم ١١ ( 2-methylpropanoyl chloride ملجم + ميكرومول ( ى Yoo iy )amine . ) 7 78 ( ملجم VA ميكرومول) وكان الانتاج بوزن ١٠5١ Ve
APCI-MS: m/z 460 [MH"] 1 HNMR (400 MHz, dg-acetone) 6 8.04 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 4H), 7.22 (m, 3H), 7.15 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (d, 1 2.3 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.29 (m, 1H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.37 (septet, J = 6.9 Hz, 1H), 1.18 (m, 6H), 1.02 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.92 (d, ] = 6.9 Hz, 3H). Vo
Yea
- يا ٍ oy مثال N-[(IR,2S)-1-(4-ethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-y1] oxy-propan-2-yl]-2,2- dimethyl-propanamide 0 ا Chiral 0
CD
F
: باستخدام ١ تم تحضيره كما تم وصفه في مثال © (1R,28S)-1-(4-ethylphenyl)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5 -ylJoxy} propan-2- ¢ ملجم YA) 2.2-dimethylpropanoyl chloride ميكرومول ) و ٠ ملجم ٠١ TY )amine (AVY) ملجم ١١ ميكرومول) وكان الانتاج بوزن ٠
APCI-MS: m/z 474 [MH"]
Ig NMR (400 MHz, de-acetone) & 8.04 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), ٠١ 7.40 - 7.30 (m, 4H), 7.24 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (d, ] = 8.1 Hz, 2H), 7.14 d,J= 2.1 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 2.61 )0.,1< 7.5 112 2H), 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.18 12 7.6 Hz, 3H), 1.05 (s, 9H).
Year
- YAY - oy مثال 2-Fluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3- methoxyphenyl)propan-2-yllacetamide 0 1 Chiral
F ملل N ٍ 0 2 0 N
N
0 /
F
: باستخدام ١ تم تحضيره كما تم وصفه في مثال © (1R,2S)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yl]oxy}-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- amin ملجم ؛ 150 ميكرومول) ٠4 ( fluoroacetyl chloride ملجم ¢ 96 ميكرومول ) و ٠٠ [Rt ) . ( 7 7١ ) axle V1 وكان | لانتاج بوزن
APCI-MS: m/z 452 [MH'] Ve 1 H NMR (400 MHz, ds-acetone) 6 8.05 (d, J =0.9 Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.42 (br. d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.23 (m, 3H), 7.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.86 (m, 1H), 5.47 (d, J =4.2 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 26.3, 13.9
Yean
- YAY -
Hz, 1H), 4.67 (dd, 1 26.3, 13.9 Hz, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.30 (d, J] = 6.9 Hz, 3H). ot مثال N-[(1R,25)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-2- methoxy-acetamide © 0 Chiral 0 A N J 0 CC
H N
N
0 / \
F
: باستخدام ١ ثم تحضيره كما تم وصفه في مثال (1R,2S)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yljoxy}-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- amin ٠56 ¢ ملجم ١١ ( methoxyacetyl chloride أ ¥4 ملجم + ميكرومول )و ( ٠ . ) 7 59 ( ملجم YY ميكرومول) وكان الانتاج بوزن
APCI-MS: m/z 464 [MH"]
Ig NMR (400 MHz, d¢-acetone) ة 8.05 (d, J =0.7 Hz, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 4H), 7.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.14 (br. d, J] = 9.5 Hz, 1H),
Yéqn
- VAY - 7.05 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.78 (s,3H),3.76 (q, J = 17.1 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 3H). oo مثال N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-2- methyl-propanamide © 0 ا Chiral 0
TCC
CL 0 0
F
: باستخدام ١ تم تحضيرهِ كما تم وصفه في مثال (1R,2S5)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-ylJoxy}-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- amin
Vou ¢ ملجم ¥1) methylpropanoyl chloride ميكرومول ( و ٠ ملجم V4 fn ( ٠ . ) 7 4 ( ملجم VY ميكرومول) وكان الانتاج بوزن
APCI-MS: m/z 462 [MH]
I HNMR (400 MHz, d¢-acetone) 6 8.05 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 3H), 7.24 (dd, J =9.1,2.4 Hz, 1H), 7.16 (br. d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 5.44 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.31 Yo yea
- YAEL - (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.38 (septet, J = 6.8 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.02 (d, 1 = 6.7 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H). 57 Jl
N-[(1R,25)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- © yl]cyclopentanecarboxamide 0 ل Chiral 0 ممع 2 5 0
F
: الى محلول cyclopentanecarboxylic acid (11 pl, 100 pmol) تم اضافة لاعطاء محلول 1,1-carbonyldiimidazole (12 mg, 70 pmol) in dichloromethane (1 ml) : عديم اللون وحرك خليط التفاعل لمدة ساعة واحدة في درجة حرارة الغرفة ويلي ذلك اضافة محلول ٠ بوه[ ا-111-110201-5-(4-110101006071)-1-111-(23ي116) ( -1-(3-methoxyphenyl)propan-2- amine مل ) استمر التحريك في +0) dichloromethane ملجم ¢ 00 ميكرومول ( في ٠ i ) درجة حرارة الغرفة لمدة ليلة واحدة . تم ازالة المذيب في الفراغ واذيب البقية في الفراغ في خليط
_ \ A م — ملجم VA تحضيري . وكان وزن الانتاج HPLC ماء واجرى تنقية للمنتج باستخدام / acetonitrile (Av)
APCI-MS: m/z 488 [MH']
TH NMR (400 MHz, ds-acetone) 6 8.05 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.21 (m, 4H), 7.19 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J =2.3 Hz, 1H), 7.03 (m, 2H), © 6.84 (m, 1H), 5.45 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.59 (quintet, J] = 7.7
Hz, 1H), 1.78 - 1.40 (m, 8H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H). ov مثال (2R)-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- yl]-2-hydroxy-propanamide Ye 0 ل Chiral
HO 0 مخض N F : الى محلول محرك (2R)-2-hydroxypropanoic acid تم اضافة لاعطاء محلول عديم اللون 1,1-carbonyldiimidazole (31 mg, 190 pmol) in THF (1 ml) وحرك خليط التفاعل لمدة ساعة واحدة في درجة حرارة الغرفة ويلي ذلك اضافة محلول من
YA - - (1R,28)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yl]oxy}-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- amine (6a, 39 mg, 100 pmol) in THF (0.5 ml) واستمر التحريك في درجة حرارة الغرفة لمدة ليلة كاملة وازيل المذيب في الفراغ وذابت البقية في خليط [acetonitrile ماء ونقى المنتج ب HPLC تحضيري . وكان وزن الانتاج VU ملجم ) 7١ © 7). APCI-MS: nv/z 464 [MH"] 1 H NMR (400 MHz, d¢-acetone) 6 8.05 (d, J =0.5 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.71 (d, J] = 9.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 4H), 7.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.07 (gq, J = 6.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.24 (d, 1 6.9 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H). ٠١ oA مثال (2S)-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- yl]-2-hydroxy-propanamide 0 J Chiral ou . TO
H i N ر) 0” 0
F
: باستخدام ١١ تم تحضيرهِ كما تم وصفه في مثال Yo Yéan
- كارا - (1R,2S)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-ylJoxy}-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2- amin ٠١ ¢ ملجم YA) (2S)-2-hydroxypropanoic aci ميكرومول ) و ٠ ؟ ملجم + in ) . ( / vv ) ملجم AR لانتاج بوزن J ميكرومول) وكان
APCI-MS: m/z 464 [MH] 5 1 H NMR (400 MHz, dg-acetone) 6 8.05 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 4H), 7.15 (d, J =2.3 Hz, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 5.46 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.06 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.26 d,J= 6.7 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 3H). vq مثال ٠
N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propan- 2-yl]-2-methoxy-acetamide 0 Chiral
Lo ML ممصمل HZ N ’ N
FINE
: ب د ستخدام ١ ثم تحضير ه كما ثم وصفه في مثال
- مرا (1R,2S)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-ylJoxy}-1- [4-(trifluoromethyl) phenyl]propan-2-amine ال١ uu ملجم ١ ) methoxuacetyl chloride ميكرومول ( و ٠٠ ملجم vy أ ) . ( 1 14 ) ميكرومول) وكان | لانتاج بوزن لاا ملجم
APCI-MS: m/z 502 [MH] © 1 H NMR (400 MHz, dg-acetone) 8 8.05 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.80 (m, 6H), 7.34 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.25 (br. d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (d,J=2.3 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.80 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.70 (d,J=15.0
Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 3H). (1R,2S)-1-{[ 1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-ylJoxy}-1-[4- Yo (trifluoromethyl)phenyl]propan-2-amine (59a)
Chiral
Ne = /
F F
F F
: تم تحضيره كما تم وصفه في مثال 6 ( خطوة 1 أ ) باستخدام الا
- ١/8 - ١7١ ( (1R,2S)-2-amino- 1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propan-1-ol (136 mg, 0.62 mmol). . ( YY ) مليمول ( وكان وزن } لانتاج ولا ملجم PS pale
APCI-MS: m/z 430 [MH"] lH NMR (400 MHz, d¢-DMSO+ ,ورا TFA added) ة 8.18 (s, 1H), 7.69 - 7.81 (m, 3H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 (dd, 12 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.15 (d, 2
J=2.1Hz, 1H), 5.77 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.78 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H). (1R,2S)-2-amino-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propan-1-ol (59b)
Chiral مل N : :
F
: ثم تحضيره من tert-butyl ~~ {(1S,2R)-2-hydroxy-1-methyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl }carbamate | ٠ خطوة 7 نزو ناكو ب ١ مليمول ) كما تم وصفه في مثال + AY ملجم ؛ 774 ca 0d) . ) 791 ( ملجم ١75 الانتاج APCI-MS: m/z 220 ]1111[
- ١4.2
IH NMR (400 MHz, dg-DMSO) 67.66 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.36 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 2.92 (dd, J =6.5, 5.0 Hz, 1H), 1.39 (s, 2H), 0.83 (d, T= 6.4
Hz, 3H). tert-Butyl {(1S,2R)-2-hydroxy-1-methyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl} carbamate (59¢) ° 0 Chiral ما اليد : :
F
: تم تحضيره من
YAS « a 0A ){(18S)-1-methyl-2-0x0-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl} carbamate ملجم 11718 z خطوة لاب وكان وزن الانتا ١7 مليمول ( كما تم وصفه في مثال ٠.١١٠ ملجم .)777( ٠
TH NMR (400 MHz, CDCl) ة 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.93 (s, 1H), 4.56 (br.s, 1H), 4.04 (br.s, 1H), 3.52 (br.s, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.00 (d, J = 6.9 Hz, 3H). tert-Butyl {(1S)-1-methyl-2-ox0-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl} carbamate (59¢) yea
١9١ - - Chiral 0 SL 0 N 0 FTF F تم اضافة mmol) 5 ,ع 1.125( 1-bromo-4-(trifluoromethyl)benzene في محلول مقلب من : M solution, 726 = wt /.isopropylmagnesium chloride - lithium chloride complex (14 1 mg, 5 mmol, 5 ml) and THF (5 ml) © تحت ارجون pail التحريك في درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات واضيف قطرات من محلول : N2-(tert-butoxycarbonyl)-N-methoxy-N-methyl-L-alaninamide (232 mg, 1 mmol) in THF (10 ml), واستمر التحريك لمدة Al كاملة في درجة حرارة الغرفة . بعد ذلك تم كبت خليط التفاعل باستخدام sat. ag. 1111401 (20 ml) واستمر التحريك لمدة Vo دقيقة واجرى فصل للطبقات واستخلصت ٠ الطبقة المائية باستخدام ٠١ ( ethyl acetate مل ) واجرى تجفيف الخلاصات العضوية المتجمعة قوذ و8250 واجرى التبخير للمذيب لاعطاء منتج بلوري جزئياً بلون اصفر . واعطى الفصل الكروماتوجرافي الوميضي على هلام silica باستخدام n-heptane/ethyl acetate مادة صلدة عديمة اللون بوزن "٠ ملجم( AY / ( . TH NMR (400 MHz, CDCl3) 6 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.46 (d, 127.1 Hz, 1H), 5.29 (quintet, J = 7.2 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.41 (d, J = 7.1 Hz, 3H). Yo مثال Te
- ١7 -
N-[(1R,285)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy- 1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propan- 2-yl]-2-hydroxy-acetamide 0 Chiral ro Ay A ’ TL
H N
/ N
F E F ; : تم تحضيره كما تم وصفه في مثال © باستخدام (1R,2S)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yl]oxy}-1-[4-(trifluoromethyl) 8 phenyl]propan-2-amine
Vou ¢ ملجم 7١ ) 2-chloro-2-oxoethyl acetate ميكرومول ) و 5٠١ ¢ ملجم ؟٠ 4 . ) 7 76 ( ملجم YA ميكرومول ) وكان وزن الانتاج
APCI-MS: m/z 488 ]1111[ ٠١
IH NMR (400 MHz, dg-acetone) ة 8.04 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.70 - 7.80 (m, 6H), 7.43 (d,
J =8.7 Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.28 (dd, J =9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.62 (d,J =4.2 Hz, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.90 (dd, J =21.0, 15.8 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 6.9
Hz, 3H).
- ١و - ١ مثال N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1- [4-(trifluoromethyl)phenyl]propan- 2-yl]propanamide 0 Chiral
A N ’ 0 TO
H = N
N
3 2 F
F F
: باستخدام ١ وفقاً كما هو موصوف في مثال pas ° (1R,2S)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-ylJoxy}-1- [4-(trifluoromethyl) phenyl]propan-2-amine ) ميكرومول ٠5١ ¢ ملجم ١ ) propanoyl chloride ملجم © ميكرومول ) و ؟٠ fea) ) 7 VY) ملجم ١١7 وكان وزن الانتاج
APCI-MS: m/z 486 [MH] Ye lH NMR (400 MHz, dg-acetone) ة 8.04 (d, J= 0.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.80 (m, 6H), 7.34 (m, 2H), 7.30 (d, J] = 8.3 Hz, 1H), 7.25 (dd, J =9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.98 (t, J=7.6 Hz, 3H). 1١7 مثال Ve
- Vat - 2,2.2-Trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)-6-methyl-indazol-5-ylJoxy-1 -phenyl- propan-2-yl]acetamide 0 1
N Y
ا همع EZ Ly F
F F N
=N : باستخدام ١ حضر وفقا كما هو موصوف في مثال (1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)-6-methyl-indazol-5-ylJoxy-1-phenyl-propan-2- © +.0Y مل +.+ Yo) trifluoroacetic anhydride مليمول ) و ١017 ¢ ملجم ٠٠١ )amine ) 7 85 ( ملجم of مليمول ) وكان وزن الانتاج
APCI-MS: m/z 472.3 [MH"] "H-NMR (400 MHz, CD;0D): § 7.91 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 5.41 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.44 (m, 1H), ٠٠١ 2.51 (s, 3H), 1.40 (d, J=6.9 Hz, 3H). (1R,2S)-1-[1-(4-Fluorophenyl)-6-methyl-indazol-5-ylJoxy-1 -phenyl-propan-2-amine (62a) م1 H,N 8 LY F N =N الا
- ١8 - : من ١ حضر وفقا كما هو موصوف في مثال و (1R,2S)-2-amino-1-phenylpropan-1-ol (257 mg, 1.70 mmol), مليمول ( و نزو ناكو ١ ¢ ملجم ٠٠١ ( 1-(4-fluorophenyl)-5-iodo-6-methylindazole ) 7 79 ( ملجم ١64 الانتاج "H-NMR (400 MHz, CD;0D): 6 7.90 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.43-7.33 (m, © 4H), 7.29 (m, 3H), 6.91 (s, 1H), 5.23 (d, J=4.8 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.22 (d, J=6.5 Hz, 3H). 1-(4-Fluorophenyl)-5-iodo-6-methylindazole (62b) ا ١ 1 0 لاا ْ F : تم تحريك ٠١ 5-Iodo-6-methylindazole (1.3 g, 5.0 mmol), p-fluorobenzeneboronic acid (1.4 0 mmol), anhydrous copper(II) acetate (1.4 ع 7.5 mmol) and pyridine (0.80 mL, 10 mmol) p- اجزاء اضافية من ddl al مل ( لمدة ليلة كاملة . ثم ١ dichloromethane i, sie ¥ copper(I) acetate جرام ¢ 7.4 مليمول ) و +.£V ) fluorobenzeneboronic acid
Van - - ) 0 جرام + .7 مليمول ( و ٠.١ ) pyridine مل ٠ .؟ مليمول ( . اجرى ترشيح الخليط من خلال سيليت بعد التحريك ليلة اضافية . اجرى تركيز ناتج الترشيح وينقى بالفصل الكروماتوجرافي العمودي toluene ,5:07 لاعطاء مركب العنوان الفرعي ( 0.90 جرام 5١ # ) على هيئة مسحوق برتقالي خفيف . APCI-MS: m/z 353.1 [MH] ° (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 8.29 ة "H-NMR (400 MHz, CD,Cl,): (m, 2H), 2.57 (s, 3H). 7.26 5-Iodo-6-methylindazole (62c) \ JON N H Ye حرك مع ١ ) ammonia مولار في methanol « 4 مل ( في خليط methanol/THF ) رت Vo مل ) sad ساعة واحدة . تم تبخير المحلول لاعطاء مركب العنوان الفرعي ( ٠.7 جرام ؛ ZT ١٠ ( على هيئة مسحوق مائل للصفرة . APCI-MS: m/z 259.1 [MH] 1-Acetyl-5-iodo-6-methylindazole (62d)
Vay - - ١ > pon N م تم اضافة Acetic acid anhydride )1.9 مل VY مليمول ) الى ملاط من : 2,5-dimethyl-4-iodoaniline (6.0 g, 24 mmol) and potassium acetate (2.4 g, 24 mmol) في بنزين ( 5٠ مل ) ويسخن الخليط الى As م واضافة isopentylnitrit (4.8 mL, 36 mmol) 2 اثناء ٠١ دقيقة واجراء تحريك للخليط في As درجة مثوية لمدة ليلة واحدة ويلي ذلك التبريد والترشيح . اجرى تبخير لناتج الترشيح والتنقية بالفصل الكروماتوجرافي العمودي ثم جمع وتركيز الاجزاء الدقيقة المحتوية على المنتج وتم الحصول على مركب العنوان الفرعي ( 54.5 جرام 7١٠٠ 7 ) على La بلورات من ethyl acetate . "H-NMR (400 MHz, CD,Cl,): § 8.37 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 2.73 (s, 3H), ٠١ (s, 3H). | 2.61 مثال 17 N-[(1R,2S)-1-[1-(4-Fluorophenyl)-6-methyl-indazol-5-ylJoxy-1-phenyl-propan-2-yl]- 2,2-dimethyl-propanamide أ"
- ١١8 - o Y o > NZ F
N
—N (1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)-6-methyl-indazol-5-ylJoxy-1-phenyl-propan-2-amine . ) مليمول v.0Y ¢ +. 270) pivaloyl chloride مليمول ) و + VY ¢ ملجم ٠0 ( mmol). Yield 53 mg (87 %). ©
APCI-MS: m/z 460.4 [MH] "H-NMR (400 MHz, CD;0D): § 7.92 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.37-7.20 (m, 5H), 6.90 (s, 1H), 5.39 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.32 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H). 1 مثال Ve
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-Fluorophenyl)-6-methyl-indazol-5-yl]oxy-1-phenyl-propan-2-yl]-2- hydroxy-acetamide
0 م يز
HO H Ly F
J
—N : الى محلول من Acetoxyacetyl chloride (0.071 mL, 0.66 mmol) تم اضافة (1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-6-methyl-1H-indazol-5-yloxy)-1-phenylpropan-2-amine
THF ملي مول ) في ٠١7 ¢ مل ١18 ) tricthylamine s ) مليمول +. VV ¢ ملجم ١7 ( . في درجة حرارة الغرفة (Yo) © ) Z YA ammonia ( آمل ) methanol وركز الناتج . اذيب البقية في Ald حرك الخليط لمدة
Av) مل ) والتحريك في درجة حرارة الغرفة لمدة ليلة وتم الحصول على مركب العنوان " شبه التحضيري HPLC بعد التنقية بواسطة )#
APCI-MS: m/z 434.3 ]11[ 'H-NMR (400 MHz, CD;0OD): 5 7.90 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 745-741 (m, 0-٠ 2H), 7.37 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 5.46 (d, 14.3 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.27 (d, J=6.9 Hz, 3H). مثال 2,2,2-Trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)-6-methyl-indazol-5-yl]oxy-1-(3- methoxyphenyl)propan-2-yl]acetamide \e
- Yu. — 3 Ny رجات H : F
F F N
~ 0 == N : باستخدام ١ تم تحضير المركب كما تم وصفه في المثال (1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)-6-methyl-indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)-propan- 2-amine ) مل ¢ "لا مليمول ١-٠١١ ( trifluoroacetic anhydride مليمول ) و 2٠8 ملجمء؛ 77 ( © ) 7 76 ( وكان الانتاج بوزن 14 ملجم
APCI-MS: m/z 502.4 [MH"] "H-NMR (400 MHz, CD;0D): § 7.93 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.33-7.23 (m, 3H), 7.02-6.95 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.85 (dd, J;=8.1 Hz, J,=2.3 Hz, 1H), 5.37 (d, J=5.5
Hz, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.40 (d, J=6.9 Hz, 3H). Ve (1R,28)-1-[1-(4-Fluorophenyl)-6-methyl-indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)- propan-2-amine (65a)
Yo
H 2 N z LY F os _ =N 0 من ؛ ١ اجرى التحضير كما ثم وصفه في مثال اا
- Yay —- ملجم ؛ YAO) (1R,28)-1-hydroxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-aminium chloride . ( J "oe ) axle YY¢ ملجم قل مليمول ( وكان وزن الناتج Yeo ) مليمول ( و +. AO "H-NMR (400 MHz, CD;0D): & 7.92 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.33-7.25 (m, 3H), 7.01-6.95 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.85 (dd, J,=7.8 Hz, J,=2.1 Hz, 1H), 5.18 (d, J=5.0
Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.23 (d, J=6.5 Hz, 3H). 2 +76 مثال N-[(1R,2S)-1-[1-(4-Fluorophenyl)-6-methyl-indazol-5-yljoxy-1-(3- methoxyphenyl)propan-2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide 0 13 يلا 0
H = F ب ~ — 0 N : باستخدام ١ تتم تحضير المركب كما تم وصفه في المثال ٠ (1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)-6-methyl-indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)-propan- 2-amine ملء 7لا مليمول ) ناكو «+ AA) pivaloyl chloride مليمول ( و + VA ¢ ملجم 77 ( . ) 7 85 ( ملجم Vo الانتاج بوزن
APCI-MS: m/z 490.4 [MH"] yo
— Y ٠ Y — "H-NMR (400 MHz, CD;0D): & 7.93 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.32-7.22 (m, 3H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.83 (dd, J,=8.5 Hz, J,=2.1 HZ, 1H), 5.35 (d, J=5.7
Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.32 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.06 (s, 9H). ١7 مثال N-[(1R,2S)-1-[1-(4-Fluorophenyl)-6-methyl-indazol-5-yl]oxy-1-(3- ب methoxyphenyl)propan-2-yl]-2-hydroxy-acetamide 0 1
D> N : ©
HO H F
ل ِ ب 0 N : باستخدام YoY ثم تحضير المركب كما ثم وصفه في المثال (1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)-6-methyl-indazol-5-yljoxy-1-(3-methoxyphenyl)-propan- 2-amine Ye ) مليمول +.¥Y مل ؛ +. «VY ( acetoxyacetyl chloride مليمول ( و +. VA « ملجم 7 ( ( LA ) ملجم vy وكان وزن الانتاج
APCI-MS: m/z 464.3 [MH"]
١! -— 'H-NMR (400 MHz, CD;0D): § 7.92 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.33-7.25 (m, 3H), 7.03-6.97 (m, 2H), 6.89-6.84 (m, 2H), 5.43 (d, J=4.2 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.27 (d, J=6.9 Hz, 3H).
TA مثال 2,2,2-Trifluoro-N-[(28*,3S*)-3-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-4-phenoxy-butan- © 2-yl]acetamide 0 مل لء ا Nf Ts
F 5 N
F
: باستخدام ١ تم تحضير راسيمات كما تم وصفه في المثال
AY ) (2RS,3RS)-3-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]Joxy-4-phenoxy-butan-2-amine مليمول ) نزو ناكو Vor ¢ مل ١٠4 ( trifluoroacetic anhydride s ) جرام » ؟؟ ملي مول ٠ .) Zan ) pale Yoo ZL) وكان وزن المركب iso-hexane)./ isopropanole/807 (ChiralpakIA, 21 x 250 mm, 5 um, 20
_ Y ٠ _ . ملجم ov الشاطف الاسرع
APCI-MS: m/z 488.3 [MH']
H-NMR (400 MHz, CD;0D): § 8.14 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.64 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 3H), 6.96-6.89 (m, 3H), 4.79 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 1.43 (d, J=6.9 Hz, 3H). © (2RS,3RS)-3-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-4-phenoxy-butan-2-amine (68a)
WO
A - : من ١ ثم التحضير كما ثم وصفه في مثال (2RS,3RS)-3-amino-1-phenoxy-butan-2-ol, ٠.154 ¢ ملجم 00V ( 1-(4-fluorophenyl)-5-iodoindazole مليمول ) و ٠.١7 ¢ ملجم You ) ٠١ . ) 7 79 ( ملجم YOY مليمول ) وكان الانتاج بوزن "H-NMR (400 MHz, CD;0D): § 8.14 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.64 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.35-7.21 (m, SH), 6.95-6.88 (m, 3H), 4.59 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 1.29 (d, J=6.7 Hz, 3 H). (2RS,3RS)-3-Amino-1-phenoxy-butan-2-ol (68b) Yo yea
— Y «0 — \ OH
HN 7 2 0 ملجم ) في ضغط جوي 5 ) hydrogenated over platinum oxide اجريت الهدرجة لمركب : لمدة ليلة كاملة . واجرى ترشيح للخليط عبر سيليت والتنقية باستخدام acetonitrile in HPLC (XBridge, C18, 5 um, 19 x 50 mm, 12 min gradient of 5-20 (water + 2 mL NH3 /L). © . ) ملجم 4 'H-NMR (400 MHz, CD;ODY: 8 7.26 (m, 2H), 6.98-6.89 (m, 3H), 4.01 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 1.15 (d, J=6.5 Hz, 3H). هرتز . باستخدام الكيمياء Lage £.90 عند methane كان قياس ثابت التقارن بين برونونات | ٠ والرسيمات (2R,3R)/(2S,3S)-configuration المجسامية ان الراسيمات الشاطفة الاولى لها . (2R,38)/(2S,3R)-configuration الثانية لها dalla) 3-Nitro-1-phenoxy-butan-2-ol (68c) 0
NO
2 0
.ا اجريت عملية التصنيع بطريقة مماثلة للطريقة الموصوفة بواسطة P. B. Kisanga and J. 6. Verkade, J. Org. Chem, 64, 4298-4303 (1999). تم اضافة ٠١ ¢ aba ٠.77 ( 2-Phenoxyacetaldehyde مول ) الى معلق من magnesium mmol) 22 ,ع 2.65( sulfate غير مائي في nitroethane ( 7 مل ) تحت جو argon . بعد : مرور © دقائق اضيف محلول من © 2,8,9-triisopropyl-2,5,8,9-tetraaza-1-phosphabicyclo[3,3,3Jundecane (0.30 g, 1.0 mmol) in nitromethane (3.0 mL) حرك الخليط بشدة لمدة خمس ايام في درجة حرارة الغرفة ورشح من خلال سيليت والتركيز اعطى (Si0,, dichloromethane/t-butyl methyl ether) التنقية بواسطة الفصل الكروماتوجرافي العمودي (LAY 6 مارج٠١٠ ( مركب العنوان الفرعي على هيئة زيت . ٠ "H-NMR (400 MHz, CDCl3): 68 7.32 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 4.92 (m, 0.6
H), 4.84 (m, 0.4 H), 4.6 (m, 0.4 H), 4.33 (m, 0.6 H), 4.17 (m, 0.6 H), 4.12-4.06 (m, 1H), 4.01 (m, 0.4 H), 2.78 (d, J=7.6 Hz, 0.6 H), 2.70 (d, J=5.3 Hz, 0.4H), 1.68 (d, J=6.9 Hz, 1.2 H), 1.63 (d, J=6.9 Hz, 1.8H). 2-Phenoxyacetaldehyde (68d) Yo 0 ا 0 الا
- .ا اجرى التصنيع بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة من قبل: مولار في +.710 ( Sodium periodate تم اضافة 14. Daumas et al, Synthesis, 64-65 (1989) dichloromethane في ( aba ٠١ ) silica مل ) الى معلق محرك بشدة من هلام ٠٠ ٠ ماء مليمول) ٠١ ¢ aba ٠١18 ( 3-phenoxy-1,2-propanediol مل ) متبوعاً باضافة محلول ٠6١ ( .) مل ٠١ ( dichloromethane في © دقائق اجرى ترشيح للخليط وتم تركيز ناتج الترشيح لاعطاء مركب العنوان ٠١ بعد التحريك لمدة .) 7 ٠٠١٠ 6 جرام ٠.7 ( lig 'H-NMR (400 MHz, CDCl3): 89.89 (s, 1119, 7.33 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 4.59 (s, 2H). ٠١ 9 مثال 2,2, 2-trifluoro-N-[(2R*,3R *)-3-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-4-phenoxy-butan- 2-yl]acetamide 0
SSRN
F H N
F
A .
F
- م7.08 . 148 في مثال Chiral تم التحضير على المركب كمركب شطف ابطئ ( 4 ملجم ) في فصل
APCI-MS: m/z 488.3 ]1111[ "H-NMR (400 MHz, CD;0D): 5 8.13 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.64 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.43 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.31(m, 2H), 7.28-7.22(m, 3H), 6.96-6.89 (m, 3H), 4.79 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 1.43 (d, J=7.1, 3H). ©
Ve مثال 2,2 2-Trifluoro-N-[(2RS,3SR)-3-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yl} oxy-4-phenoxy-butan- 2-yllacetamide 0
F 0 “> حم 5 Tn
F
F ١ : باستخدام ١ ثم التحضير كما تم وصفه في مثال (2RS,3SR)-3-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] oxy-4-phenoxy-butan-2-amine ) مليمول 79 « Ja 4 ( trifluoroacetic anhydride مليمول ) و v.03 ملجم ؛ VA ) . ( 1 Ae ) ملجم 5 ٠ وكان الانتاج بوزن . yéean
- Y.q —
APCI-MS: m/z 488.3 [MH] "H-NMR (400 MHz, CD;0D): § 8.15 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.64 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.50 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.35-7.22 (m, 5H), 6.96-6.89 (m, 3H), 4.76 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 1.39 (d, J=6.9, 3H). (2RS,3SR)-3-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-4-phenoxy-butan-2-amine (70a) © 0 البلا ب N 0 F (2RS,3SR)-3-amino-1-phenoxy-butan-2-ol من ١ ثم التحضير وفقا لما هو موصوف في مثال 7.٠١ مجلم ٠١ ( 1-(4-fluorophenyl)-5-iodoindazole مليمول ) و ٠.75 ¢ ملجم ١9 ( "H-NMR (400 MHz, CD,Cl12): 6 8.06 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.59 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.37 ٠١ (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.30-7.20 (m, SH), 6.97-6.88 (m, 3H), 4.39 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 1.25 (d, J=6.6 Hz, 3 H). (2RS,3SR)-3-Amino-1-phenoxy-butan-2-ol (70b) اا
Y \ . — — OH HN ) 2
تم تحضير مركب العنوان الفرعي ) ؟ ملجم ( el. هيئة قمة شطف ثانوية في التنقية الكروماتوجرافية في مثال TA ب . "H-NMR (400 MHz, CD;0D): 7.27 (m, 2H), 6.98-6.89 (m, 3H), 4.02 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 1.17 (d, J=6.6 Hz, 3H). o كان قياس ثابت التقارن بين بروتونات methane عند 6.0 هرتز اشارات المقارنة بثابت التقارن ل norephedrine بالكيمياء المجسامية ان راسيمات الشطف الاول بالشكل العام (2R,3R)/(28,38)- configuration وكان راسيمات الشطف الثانوي بالشكل العام (2R,38)/(2S,3R)-configuration. Ye مثال vy N-[(1R,28)-1-[1-(4-Fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- 1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-2- (2-methoxyethoxy)acetamide oQ Jo 8م" oN I ? \ / F
- ١١٠ - تم التحضير وفقاً لما وصفه في مثال ١ باستخدام (1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)-indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)-propan-2-amine ) 5 ملجم + AY مليمول ( 5 و ) «oY مل YAS مليمول ( وكان وزن J لانتاج oY ملجم (LA)
APCI-MS: m/z 508.4 [MH] ° "H-NMR (400 MHz, CD;0D): 6 8.01 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.59 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.32-7.21 (m, 4H), 7.08 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 5.34 (d,
J=4.6 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.59-3.55 (m, 2H), 3.53-3.49 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.27 (d, J=6.9 Hz, 3H).
VY مثال Ye 2,2,2-Trifluoro-N-[(2S,3R)-3-[ 1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-4-phenyl-butan-2- yllacetamide 1 مل N + N
F F H / 2
F
باستخدام ١ تم التعحضير كما تم وصفه في مثال (2S,3R)-3-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-4-phenyl-butan-2-amine Vo
Yea
- Y\Y - ) مل ؛ .+ مليمول +. +94) trifluoroacetic anhydride ملجم ¢ 37+ مليمول ) و ٠0 ( . ( VAT ) ‘ ملجم to وكان وزن المنتج
APCI-MS: m/z 472.3 ]1171[ "H-NMR (400 MHz, CD;0D): § 9.23 (dd, J= 7.6 Hz, 1H), 8.05 (s, IH), 7.67 (m, 2H), 7.54 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.34-7.22 (m, 6H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.12 (d, J=2.0 Hz, 1H), 2 7.02 (dd, J,=9.2 Hz, J,=2.1 Hz, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.01 (d, J=6.4 Hz, 2H), 1.39 (d, J=6.9 Hz, 3H). (25,3R)-3-[1-(4-Fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-4-phenyl-butan-2-amine (72a)
Jo 0 \ لايد TN :
F ye من ١ ثم التحضير كما ثم وصفه في مثال (2S,3R)-3-hydroxy-4-phenylbutan-2-aminium chloride
V.YY ¢ ملجم 007 ( 1-(4-fluorophenyl)-5-iodoindazole مليمول ( و ٠.44 ¢ ملجم Yd.) . ) مليمول
- ١١ -
Yield 340 mg (63 %). 'H-NMR (400 MHz, CD;0D): 6 8.07 (s, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.56 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.34-7.12 (m, 8H), 7.09 (dd, 319.2 Hz, J,=2.3 Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 1.27 (d, J=6.5 Hz, 3H). (2S,3R)-3-Hydroxy-4-phenylbutan-2-aminium chloride (72b) © ب OH
H لاو Cl الى محلول من Hydrochloric acid (5 to 6 M in isopropanol, 4 mL) اجرى اضافة tert-butyl (2S,3R)-3-hydroxy-4-phenylbutan-2-ylcarbamate .) (؛ مل ethylacetate مليمول من 7.4١ ¢ ملجم 146 ( ٠ اجرى تحريك للخليط في +9 .م لمدة Yoo ساعة ويلي ذلك التركيز الاذابة للمادة الصلدة في ethanol ئفاد ( 4 - © (Jo . اضيف Diethyl ether ( حوالي VO مل ) وتحت التحريك لاعطاء مركب العنوان الفرعي على هيئة ناتج ترسيب بلون ارجواني خفيف ) 7s ¢ axle Yq. ( . "H-NMR (400 MHz, CD30D): 6 7.35-7.20 (m, 5H), 4.00 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.79 (m, 2H), 1.32 (d, J=6.9 Hz, 3H). tert-Butyl N-[(2S,3R)-3-hydroxy-4-phenyl-butan-2-yl]carbamate (72c) Yo
Yean
- YV¢ - لا OH 0 2
AO
0 H ثم التحض لتحضير كما ثم وصفه ف مثال من tert-butyl N-[(2S)-3-0x0-4-phenyl-butan-2-yl]carbamate (650 mg, 2.47 mmol). . (28,38)-diastereoisomer) من / V0 وكان الانتاج بوزن 147 ملجم ( 94 7 ) محتوي على "H-NMR (400 MHz, CD,Cl,): § 7.34-7.28 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 3H), 4.81 (broad s, 8 1H), 3.84 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.16 (d, J=6.7 Hz, 3H). tert-Butyl N-[(2S)-3-0x0-4-phenyl-butan-2-yl]carbamate (72d)
Fo, 0 rH 0 تتم التحضير كما تم وصفه في مثال + من ٠ (S)-tert-butyl 1-(methoxy(methyl)amino)-1-oxopropan-2-ylcarbamate
Y.AY « THF مولار في ١ ) benzylmagnesium chloride 5 ( مليمول Y.0A ¢ ملجم 10٠ ( . ( مليمول V.VO + مل "H-NMR (400 MHz, :ججلعيم § 7.36 7.30 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.21-7.17 (m,
Yéan
- Yio - 2H), 5.18 (broad s, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.81 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.32 (d, J=7.1 Hz, 3H).
VY مثال N-[(2S,3R)-3-[1-(4-Fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-4-phenyl-butan-2-yl}-2,2-dimethyl- propanamide © 0 حك N 10 ION ب 0
F
ثم التحضير كما ثم وصفه في مثال ١ باستخدام : (2S,3R)-3-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-4-phenyl-butan-2-amine Te ) ملجم YT مليمول ( و pivaloyl chloride ) اخ مل + a مليمول ( ناكو . ) 7 177 ( ملجم oY الانتاج بوزن - ٠
APCI-MS: m/z 460.4 [MH] "H-NMR (400 MHz, CD;0D): ة 8.02 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.53 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.34-7.21 (m, 6H), 7.19-7.13 (m, 1H), 7.07 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.02 (dd, J,=9.0 Hz,
J,=2.3 Hz, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 2.99 (d, J=6.4 Hz, 2H), 1.33 (d, J=6.9 Hz, yea
- ١٠١ - 3H), 1.02 (s, 9H). مثال )لأ
N-[(2S,3R)-3-[1-(4-Fluorophenyl)indazol-5-yl] oxy-4-phenyl-butan-2-yl]-2-hydroxy- acetamide 0
Ho J Joa
H : N :
F ° : ثم التحضير كما ثم وصفه في مثال 4 باستخدام ¢ ملجم Te ) (2S,3R)-3-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-4-phenyl-butan-2-amine مل ء 14. مليمول ) وكان الانتاج بوزن 4 ( acetoxyacetyl chloride 5 ) .؛ مليمول . 1 .) 7 89 ( ملجم ٠
APCI-MS: m/z 434.3 [MH] Ye "H-NMR (400 MHz, CD;0D): § 8.06 (s, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.55 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.35-7.22 (m, 6H), 7.19-7.14 (m, 2H), 7.06 (dd, J;=9.0 Hz, J,=2.3 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.02 (m, 2H), 1.35 (d, J=6.7 Hz, 3H). vo مثال yea
- Y\V - tert-Butyl [(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan- 2-yl]carbamoylformate 0 vy 0 \ رجه ب } TIN o H Cl. N 0
F
باستخدام ١ تم التحضير كما تم وصفه في مثال (1R,2S)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)-indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)-propan-2-amine © ¢ J 14 ( tert-butyl 2-chloro-2-oxoacetate مليمول ( و + VY ¢ ملجم 560 (
J محضر وفقا ( لوميلم٠.؛ ٠ ناكو G. Bucher at al, Eur J Org Chem, 545-552 (2001); b.p. 54-55 °C, 21 mmHg]. . ) 7 16 ( pale £8 الانتاج بوزن
APCI-MS: m/z 520.4 [MH"] Ve
H-NMR (400 MHz, CD;0D): ة 8.01 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.59 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.33-7.20 (m, 4H), 7.09 (m, 1H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.84 (broad d, J=8.3 Hz, 1H), 5.32 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.33 (d, J=6.9 Hz, 3H). 76 مثال
- YVA -
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-Fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- yljoxamide 0 1 ب 0 >
HN حلي N TIN
Fh ?
F
: مليمول ) الى معلق من ١.٠١ مل ء v2 £3) NN-Diisopropylamine تم اضافة (1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yloxy)-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2-amine 8 مليمول ) و ١٠4 ¢ ملجم VY) 2-amino-2-oxoacetic acid مليمول ) و ١.٠4 ¢ ملجم © ( . ) مل ١ ( dichloromethane مليمول ) في ١.056 ¢ ملجم ١7 ) HBTU
HPLC حرك الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ليلة وتم تركيز المحلول الرائق وتنقية بواسطة . ( 7 14 6+ لاعطاء مركب العنوان ) ل ملجم
APCI-MS: m/z 463.3 ]1111[ Ye 'H-NMR (400 MHz, CD;0D): ة 8.00 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.59 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.33-7.21 (m, 4H), 7.08 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.83 (m, 1H), 5.34 (d,
J=5.1 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.31 (d, J=6.9 Hz, 3H). vy مثال
- ؟١-
Propan-2-yl [(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1-(3- methoxyphenyl)propan-2-yl]carbamoylformate 0 ¥ 0 \ ا I TIN
Ra, ?
F
(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)-indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)-propan-2-amine 8 )° آم مل 0 مليمول ( ana وفقاً ل Bucher at al, Eur J Org Chem, 545-552 (2001); b.p. 54-55 °C, 30 mmHg] .6 نزو ناكو . ) 7 97 ( المنتج 0 ملجم
APCI-MS: m/z 506.4 [MH] "H-NMR (400 MHz, CD;0D): § 8.00 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.58 (d, J=9.2 Hz, 1H), ٠١ 7.32-7.21 (m, 4H), 7.08 (d, 122.1 Hz, 1H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.83 (m, 1H), 5.32 (d,
J=5.3 Hz, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.34 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.29 (1,
J=5.8 Hz, 6H).
YA مثال Vo
Ethyl [(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylloxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-
Yean
- YY. - yl]carbamoylformate 0
Mees
O(N TL ? [ 2 : باستخدام ١ ثم التحضير وفقاً لما ثم وصفه في مثال (1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)-indazol-5-yl]oxy- 1-(3-methoxyphenyl)-propan-2-amine ملجم oy مليمول ( وكان وزن المنتج YY مل Ye ) مليمول ( و AY + ملجم oY ) e (LA)
APCI-MS: m/z 492.4 [MH] "H-NMR (400 MHz, CD3;0D): 6 8.00 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.58 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.32-7.20 (m, 4H), 7.07 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.83 (m, 1H), 5.33 (d,
J=5.1 Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.34 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.31 (t, ٠١
J=7.2 Hz, 3H).
Va مثال N-[(1R,2S)-1-[1-(4-Fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]- N'-methyl-oxamide yea
0 ل ارلا TIN oA 5 ?
F
: باستخدام va ثم التحضير كما ثم وصفه في مثال (1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)-indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)-propan-2-amine + VY مجلم ١١ ( 2-(methylamino)-2-oxoacetic acid مليمول ( و + VV ملجم ء oY) . (7% 00 ) مليمول ) وكان وزن المنتج ؛؟ ملجم 2
APCI-MS: m/z 477.4 [MH"] "H-NMR (400 MHz, CD;0D): § 8.01 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.59 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.32-7.21 (m, 4H), 7.07 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.03-6.99 (m, 2H), 6.83 (m, 1H), 5.34 (d,
J=5.0 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.31 (d, J=6.9 Hz, 3H).
Av مثال ٠
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-Fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-
N',N'-dimethyl-oxamide
Year
0 ار بٍِِ 0 \ .م تر لا حلي ب 0 H Ql N ?
F
: باستخدام v1 تم التحضير كما ثم وصفه في مثال (1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)-indazol-5-ylloxy-1-(3-methoxyphenyl)-propan-2-amine ٠.٠١ مجلم ١١ ( 2-(dimethylamino)-2-oxoacetic acid و ( Jsadat. VV ¢ ملجم 0) . (7% 14 ) مليمول ) وكان وزن المنتج ؛؛ ملجم ©
APCI-MS: m/z 491.4 [MH] "H-NMR (400 MHz, CD;0D): 6 8.02 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.60 (d, 19.2 Hz, 1H), 7.33-7.21 (m, 4H), 7.10 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.06-7.01 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 5.32 (d,
J=5.1 Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.32 (d, J=6.9 Hz, 3H). "7
A مثال N'-[(1R,28)-1-[1-(4-Fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]- N-propan-2-yl-oxamide
0 wr 0 \ re نآ 0 ١ F : تم التحضير كما تم وصفه في مثال 1 باستخدام (IR,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)-indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)-propan-2-amine ٠.٠4 مجلم YA) 2-(isopropylamino)-2-oxoacetic ملجم 6+ مليمول ) وحمض OF) . ) 7 67 ( مليمول ) . وكان وزن المنتج 47 ملجم ©
APCI-MS: m/z 505.4 [MH] "H-NMR (400 MHz, CD;0D): ة 8.01 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.60 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.33-7.22 (m, 4H), 7.08 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 5.34 (d,
J=5.1 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.31 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.18 (d,
J=6.6 Hz, 3H), 1.15 (d, J=6.7 Hz, 3H). ٠١
AY مثال N-[(1R,2S)-1-[1-(4-Fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]- N'-tert-butyl-oxamide اص
0 ٍِِ 0 \ لجا اب TIN v ’ }
F
: تم التحضير كما تم وصفه في مثال 77 باستخدام (1R,25)-1-[1-(4-fluorophenyl)-indazol-5-ylJoxy- 1-(3-methoxyphenyl)-propan-2-amine ٠.٠١ ملجم ؛ Na ) 2-(tert-butylamino)-2-oxoacetic مليمول ( وحمض + VY ملجم 0) ) . (7% VA) ملجم oF مليمول ) وكان وزن المنتج 5
APCI-MS: m/z 519.4 [MH] "H-NMR (400 MHz, CD;0D): 6 8.01 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.60 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.33-7.22 (m, 4H), 7.08 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 5.33 (d,
J=5.0 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.35 s, 9H), 1.31 (d, J=6.9 Hz, 3H).
AY مثال Ys
N-((1R,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- yD)-4-(trifluoromethyl)benzamide
Yea
- YYe - 0 Chiral 1.
F 5 /
F من ٍ تم اذابة (1R,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- amine (6a, 28 mg, 0.07 mmol) and 4-(trifluoromethyl)benzoic acid (14 mg, 0.07 mmol) : مل ) وتم ايضاً اضافة +.Y10 ( DMF في ©
HBTU ( 30 mg, 0.08 mmol) and N,N-diisopropyl-ethylamine (0.026 ml, 0.16 mmol) والتحريك للخليط المذكور لمدة ليلة في درجة حرارة الغرفة وبعد ذلك تم التخفيف باستخدام
VE وكان وزن الانتاج HPLC والتنقية بواسطة الفصل الكروماتوجرافي شبه التحضيري acetonitrile . ( 7 oq ) ملجم APCI-MS: m/z 564 [MH] ٠١ 111 NMR (300MHz, d¢-dmso) 6 8.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.98 - 7.78 (m, 4H), 7.77 - 7.65 (m, 3H), 7.45 - 7.34 (m, 2H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 7.12 (d, J =2.3 Hz, 1H), 7.07 - 6.97 (m, 2H), 6.84 - 6.78 (m, 1H), 5.41 (d, J =5.6 Hz, 1H), 4.47 - 4.34 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
A مثال Vo
- Y Y 1 -
N-((1R,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)- 1 -(3-methoxyphenyl)propan-2- yl)oxazole-2-carboxamide 0 Chiral ل حاب
A i N . 1 برآ ا ه وب 3 : باستخدام AY تم التحضير وفقا لما تم وصفه في مثال (1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- © amine مليمول) ١.١7 ملجم ؛ 4 ( oxazole-2-carboxylic acid مليمول ) و ١.١٠7 » ملجم ٠ 5 ) . ( 7 14 ) وكان وزن الانتاج 3" ملجم
APCI-MS: m/z 487 [MH] 1H NMR (400 MHz, dg-dmso) & 8.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), ٠١ 7.77 - 7.66 (m, 3H), 7.44 - 7.36 (m, 3H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.80 (dd, J =8.1, 2.1 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.43 - 4.31 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
Yea
- YYV -
Ao مثال N-((1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- yl)oxazole-4-carboxamide
Q Chiral أ بر لم et 8 2 ص N : باستخدام AY تم التحضير وفقاً لما تم وصفه في مثال © (1R,285)-1-(1-(4-fluorophenyl)- 1 H-indazol-5-yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- amine ملجم ؛ ¥ + .+ مليمول) A) oxazole-4-carboxylic acid مليمول ) و ooo V ملجم ء ٠ 1 . ( J Yo ) ملجم Y1 وكان وزن الانتاج
APCI-MS: m/z 487 [MH] Ye 1H NMR (300 MHz, d¢-DMSO) ة 8.58 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.66 (m, 3H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 7.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 6.83 - 6.77 (m, 1H), 5.45 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.47 - 4.33 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H). Yo
- YYA -
AT مثال N-((1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- yDfuran-2-carboxamide 0 Chiral py 0 2 وب I \
NN / :
F
: باستخدام AY لما تم وصفه في مثال Ga, تم التحضير © (1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- amine ) مليمول ٠.١١ ¢ ملجم A) furan-2-carboxylic acid مليمول ) و +. oV مجلم ٠ أ ) . ( / YA ) pala Yv وكان وزن الانتاج
APCI-MS: m/z 486 [MH] ٠١ 111 NMR (299.946 MHz, d¢-dmso) ة 8.33 (d, J =8.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.82 - 7.65 (m, 4H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 7.03 - 6.95 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 3.4, 1.7 Hz, 1H), 5.38 (d, J =5.8 Hz, 1H), 4.41 - 4.28 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 3H). yea
AY مثال N-~((IR,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- yDthiophene-2-carboxamide 0 Chiral
J.
Or 7 To نم J
PP 0
F
: باستخدام AY ثم التحضير وفقا لما تم وصفه في مثال © (1R,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- amine ٠... ملجم ) thiophene-2-carboxylic acid مليمول ( و ٠.٠ ملجم YA ا ) مليمول) وكان وزن الانتاج 1 ملجم ) 7 J ( .
APCI-MS: m/z 502 [MH"] AK 1H NMR (300 MHz, ds-dmso) ة 8.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.66 (m, SH), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.39 - 4.26 (mm, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
س.ل مثال AN N-((1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)- 1H-indazol-5-yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- yDpyrimidine-4-carboxamide Chiral 0 OCD J 27 بح .ا © ثم التحضير وفقا لما ثم وصفه في مثال AY باستخدام : (1R,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)- 1-(3-methoxyphenyl)propan-2- amine YA 7 ) ملجم ¢ +.+V مليمول ( و ٠.١١ ¢ aale 3) pyrimidine-4-carboxylic acid مليمول) وكان وزن الانتاج VY ملجم ) VAR: ( . APCI-MS: m/z 498 [MH] ٠١ NMR (300 MHz, d¢-dmso) 6 9.32 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.04 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.88 111 (d, 1 9.0 Hz, 1H), 8.17 ) ] = 0.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 7.78 - 7.65 (m, 3H), 7.45 - 7.34 (m, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 2H), 6.83 - 6.76 (m, 1H), 5.51 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.53 - 4.39 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 1.34 (d, J] = 6.6 Hz, 3H). Vo
- YY -
A Jl
N-((1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- yl)picolinamide 0 Chiral
JL
ل 7 7 ) N
NN 0 \ : باستخدام AY ثم التحضير وفقا لما ثم وصفه في مثال © (1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)- 1 H-indazol-5-yloxy)- 1-(3-methoxyphenyl)propan-2- amine مليمول) نزو ناكو ٠.097 ملجم ؛ 4) picolinic acid مليمول ( و «00 ٠ ملجم ٠ ia ) . )7 79 ( ملجم ١4 الانتاج APCI-MS: m/z 497 [MH] Ye 1H NMR (300 MHz, d¢-dmso) 6 8.69 - 8.59 (m, 2H), 8.16 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.01 - 7.96 (m, 2H), 7.77 - 7.65 (m, 3H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.15 (d, J =2.1 Hz, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 6.83 - 6.77 (m, 1H), 5.54 (d,J=5.4 Hz, 1H), 4.53 - 4.40 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
80 مثال N-((1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)- 1-(4-methoxyphenyl)propan-2- yl)pivalamide 0 1 Chiral م 1 مد , = 2 2 | N 9g °C : باستخدام AY ثم التحضير وفقا لما تم وصفه في مثال 5 (1R,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2- amine مليمول) ناكو Yo oils Sua V4 ) Pivaloyl chloride و ( Jade v.00 ملجم 2621 ) . ) 7 55 ( ملجم ١١ وزن الانتاج
APCI-MS: m/z 476 [MH'] Ye 1H NMR (300 MHz, d¢-dmso) 6 8.17 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.64 (m, 3H), 7.44 - 7.26 (m, 5H), 7.17 (dd, J =9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 2H), 5.23 (d,J = 6.5 Hz, 1H), 4.23 - 4.09 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94 (s, 9H). (1R,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)- 1-(4-methoxyphenyl)propan-2- Yo
Year
- سلا amine (90a) Chiral J. ل نز" / 2 } A F ثم التحضير وفقا لما ثم وصفه في مثال > باستخدام : (1R,2S)-2-amino-1-(4-methoxy-phenyl)propan-1-ol hydrochloride 2 وكان وزن الانتاج 67 ملجم YA) 7%( . m/z 392 ]11137[ :01-115 طخ (1R,2S)-2-amino-1-(4-methoxy-phenyl)propan-1-ol hydrochloride (90b) H.
J on ض ب" H 0 رح 0 ~™ 0 ثم التحضير وفقا لما ثم وصفه في مثال 1 باستخدام : ١١١ ( tert-butyl (1R,2S)-1-hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-ylcarbamate Vo ملجم LE مليمول ( وكان وزن | لانتاج AY ملجم ) AT 7 ( . Yea
- Yre-
APCI-MS: m/z 182 [MH] tert-butyl (1R,2S)-1-hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-ylcarbamate (90c) 0 odo Aon 0 N x
Co > : تم التحضير وفقاً لما تم وصفه في مثال 1 باستخدام ٠.١١ ١ .؛ جرام . 5 ) (S)-tert-butyl 1-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-ylcarbamate 8 . ) 7 87 ( ملجم YAR مليمول ) وكان وزن الانتاج 1H NMR (300 MHz, d¢-dmso) 57.24 - 7.18 (m, 2H), 6.88 - 6.82 (m, 2H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.47 - 4.40 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.58 - 3.46 (m, 1H), 1.30 (s, 9H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3H). (S)-tert-butyl 1-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-ylcarbamate (90d) ٠١ 0 0 ماما 0 : ثم التحضير وفقا لما ثم وصفه في مثال > باستخدام »جرام . 17 ( tert-butyl {(1S)-2-[methoxy(methyl)amino]-1 -methyl-2-oxoethyl} carbamate ٠ £ ° مل 6 *. 1 مليمول . كان وزن | لانتاج ١ Y ¢ THF مليمول ( و ) ب مولار في الا
= 5؟؟ - aba 1H NMR (300 MHz, ds-dmso) 6 7.99 - 7.92 (m, 2H), 7.23 (d, 127.6 Hz, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 2H), 5.07 - 4.96 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.21 (d, J = 7.2 Hz, 3H). 1١ مثال N-((1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-phenylpentan-2-yl1)-2- 8 hydroxyacetamide
Chiral
NN
LT
Ds nT Q
F
2-chloro-2-oxoethyl acetate مليمول و +.Y ¢ ميكرولتر YA ) triethyl amine يتم اضافة : مليمول ( الى محلول محرك من Yo ميكرولتر Ye A ) (1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-phenylpentan-2-amine ٠١ . ) مل ١ ( Gila THF مليمول ) في ١007 ملجم ء VY 141) ٠٠١ ( methanol تم ازالت المذيب تحت ضغط منخفض وأضيف . AL حرك التفاعل لمدة . ليلة sad حرك المحلول . ) 72 YA رتلوركيم ٠٠١ ( ammonium hydroxide ميكرولتر ) و . ) 7 94 ( ملجم VE التحضيري . وكان وزن المنتج HPLC تم تنقية المنتج بواسطة الا
- Yr -
APCI-MS: m/z 448 [MH] ly NMR (399.99 MHz, dmso) 6 8.15 (s, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 2H), 7.67 (d, J = 26.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 26.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 4H), 7.33 (t,J = 13.1 Hz, 2H), 7.29 - 7.16 (m, 2H), 7.16 - 7.03 (m, 1H), 5.38 (d, J = 51.8 Hz, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.76 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.38 (m, 1H), 1.16 (m, 1H), 0.82 © (t,J="7.3 Hz, 3H) (1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-phenylpentan-2-amine (91a)
Chiral x N oO /
B N
F oY + ملجم AA ) مليمول ( و YY + ب £1 ملجم 51١ ) ثم خلط argon في جو من ٠١ لمدة a YO مل ) واحكم سداد القارورة وسخنت الى AVY) copper(Diodide مليمول ) و ٠ تم تبخير الاطوار . ethyl acetate السيليت ب Judy تم ترشيح الخليط من خلال سيليت dela ethyl تحضيري وجمعت الاجراء الدقيقة واضافة HPLC العضوية المتجمعة ونقيت المادة الخام ب المشبع وتحريك الخليط كما تم فصل الطبقة العضوية وغسل طبقة sodium carbonate 5 acetate sodium bicarbonate جففت الطبقات العضوية فوق . ethyl acetate الماء مرتين باستخدام .7 71+ cake "٠ والتبخير النهائي لاعطاء المنتج النقي وكان من زمن الانتاج Ve
APCI-MS: m/z 390 [MH]
Yea
١7 - - "HNMR (400 MHz, DMSO-dg) 6 8.14 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.66 (d, J = 9.2 Hz, 2H), (m, 5H), 7.28 - 7.17 (m, 2H), 7.14 (d, J =2.1 Hz, 1H), 5.14 (d, J=5.5Hz, 7.29 - 7.45 1H), 3.03 (m, 1H), 1.61 (m, 2H), 1.44 - 1.14 (m, 4H), 0.85 (t, J = 6.9 Hz, 3H) (1R,25)-2-amino-1-phenylpentan-1-ol hydrochloride (91b) oH Chiral وص ]> اجرى اذابة 1١ ) (S)-tert-butyl 1-oxo-1-phenylpentan-2-ylcarbamate ج + 190 pala ¢ 4 مليمول ( في toluene تحت argon . تم اضافة YA. +) Triisopropoxyaluminum ملجم ٠ ٠ مليمول ) متبوعاً باضافة ١.277 ( 2-propanol مل « 7.54 مليمول ) . حرك التفاعل في - مم لمدة ليلة وتبخير المحلول واضيف ethyl acetate وحرك المعلق ورشح بصفة نهائياً عبر ٠ السيليت وتم تبخير الشاطف ونقى المنتج الخام بالفصل الكروماتوجرافي الوميض ٠. واجرى اذابة tert-butyl (1R,2S)-1-hydroxy-1-phenylpentan-2-ylcarbamate النقي في ethyl acetate ) ٠١ مل ).تم اضافة ماء ( +0 ميكرولتر ) و8610 hydrochloric في ٠٠١ ( ethyl acetate مل ٠٠٠ مولار ) وحرك المحلول في + م وتيار غاز argon استمر التحريك sad ساعة واحدة في درجة حرارة الغرفة وتم ترشيح المعلق وجففت المادة الصلدة في 5٠ .م تحت ضغط مخفض VO لمدة ساعتين وكان وزن المنتج 54 ملجم 4 7 . APCI-MS: m/z 180 [MH] 'H NMR (400 MHz, DMSO-d) 5 8.04 (s, 3H), 7.43 - 7.23 (m, SH), 6.03 d,J=41
YYA - - Hz, 1H), 4.99 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 3.25 (m, 1H), 1.31 (m, 3H), 1.03 (m, 1H), 0.72 (t, J = Hz, 3H) 7.1 (S)-tert-butyl 1-oxo-1-phenylpentan-2-ylcarbamate (91¢) Chiral 0 Xx NH = ~ سك 0 © اضيف في قارورة مستديرة القاعدة سعة ٠ © مل مركب : (S)-tert-butyl 1-(methoxy(methyl)amino)-1-oxopentan-2-ylcarbamate ( ١ح دء You ملجم ¢ ١.97 مليمول ) مذاب THF ( 9.6 مل ) . اضيف Phenylmagnesium bromide ( 7.848 مل ؛ ٠.88 مليمول ) . حرك التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعات . اجرى صب التفاعل في خليط مشبع من ammonium chloride and ethyl acetate ٠ وحرك الخليط وتم فصل الطبقات وغسلت طبقة الماء مرتين ب ethyl acetate وتم غسل الطبقات العضوية المتجمعة مرة بجزء صغير من الماء والتجفيف فوق sodium bicarbonate اجرى تبخير المذيب ونقى المنتج الخام بالفصل الكروماتوجرافي وكان وزن المنتج ٠١9١0 ملجم VY 7 APCI-MS: m/z 178 [MH"-BOC] Yo
٠4 - - (m, 2H), 7.65 (t, J = 21.4 Hz, 1H), 7.53 (t, ] = 7.95ة TH NMR (400 MHz, DMSO-dg) Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.36 (m, 7.6 11H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H). (S)-tert-butyl 1-(methoxy(methyl)amino)-1-oxopentan-2-ylcarbamate (91d) Chiral 0 1و 1 لم Nr NH 0 0 ملك ° 0 تم اذابة ٠6 aba ١ ( (2S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]pentanoic acid مليمول ) المتاح تجارياً aha ٠.47 ( N,O-dimethylhydroxylamine hydrochloride ¢ 5.8 مليمول) YA ) DMF & مل ) وأاضيف | O-benzotriazole-1-yl-N,N,N'N'-tetramethyl-uronium hexafluorophosphate ) 7 جرام 0.7 مليمول ( و N,N-diisopropylethylamine ) اا ١4.8 cde Ne ملي مول ). تم تحريك التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة AL واجرى صب التفاعل في خليط من الماء و ethyl acetate وتم تحريك الخليط وتفصل الطبقات وتغسل طبقة الماء مرتين باستخدام ethyl acetate + وغسل الطور العضوي المتجمع gia صغير من ماء والتجفيف فوق .sodium bicarbonate تم ازالت المذيب تحت ضغط منخفض ونقى المنتج الخام بالفصل الكروماتوجرافي وكان الوزن للمنتج ٠.07 Yo جرام ؛ Ao 7 . APCI-MS: m/z 261 [MH]
- 766.0 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d) ة 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.36 (m, 13H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H) 57 مثال N-((1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1 -phenylpentan-2-yl)pivalamide
Chiral ص أ 9 8 \ y 1 علد - 0
H
ع o triethylamine (27.8 pl, 0.20 mmol) and pivaloyl chloride اضيف في درجة حرارة الغرفة : الى محلول محرك من )12.3 ul, 0.1 mmo). ¢ 1a ) (1R.2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)- 1 H-indazol-5-yloxy)-1-phenylpentan-2-amine . ( ميكرومول You ) «as THF مليمول ( مذاب في Yo ملجم VY تحضيري وكان HPLC التفاعل لمدة ليلة وازيل المذيب تحت ضغط مخفض ونقى المنتج ب ha Ve . )7 9١ ( مليمول cle YY ملجم ؛ VY وزن المنتج
APCI-MS: m/z 474 [MH"]
Iq NMR (400 MHz, DMSO-d) 3 8.16 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.66 (d, J = 37.5 Hz, 1 H), 7.42 - 7.36 (m, 4H), 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 7.11 - 7.07 (m, 1H), 5.25(d, J=33.3 Hz, 1H), 4.16 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.36 (m, 1H), 1.18 (m, 1H), 1.02 Vo
- YE - (s, 9H), 0.84 (t, J =7.3 Hz, 3H) : 5 مثال N-((1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)pentan-2- yl)-2-hydroxyacetamide Chiral x N 0 م J بطر 7 دم Q
F
ين تت o ثم التخليق الصناعي بنفس الطريقة كما في مثال ١١١ من : (IR,25)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)pentan-2- amine ١١ ١197 ( ملجم ء ١.0 مليمول ) واجرى تنقية المنتج ب HPLC تحضيري .وكان وزن المنتج . )797( + مجلم١١ ٠
APCI-MS: m/z 478 [MH']
Ig NMR (400 MHz, DMSO-d¢) 8 8.17 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J =9.6 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 6.99 -
6.93 (m, 2H), 5.35 (d, جل 5.5 Hz, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.77 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.70 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 1.64 (m, 2H), 1.40 (m, 1H), 1.13 (m, 1H), 0.83 (t, J = 7.3
Hz, 3H) (1R,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)pentan-2- amine (93a) I)
Chiral
Nn © /
Ss ل ح 0 : أ )من 9١ ( تم التخليق الصناعي بنفس الطريقة كما هو الحال في ‘ ا ملجم ) (1R,2S)-2-amino-1-(3-methoxyphenyl)pentan-1-ol hydrochloride . ٠ ملجم YU تحضيري وكان المنتج بوزن HPLC مليمول ( واجرى تنقية ب ٠.٠
APCI-MS: m/z 420 [MH"] Ye 1 HNMR (400 MHz, DMSO-dg) 6 8.15 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.66 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.82 (m, 1H), 5.10 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 1.62 - 1.13 (mm, 6H), 0.86 (t, J =7.0 Hz, 3H) (1R,28)-2-amino-1-(3-methoxyphenyl)pentan-1-ol hydrochloride (93b) Yo
Y¢dn
م6 OH Chiral TIC 0 و تم تصنيع المركب بنفس الطريقة كما هو موصوف في ( 9١ ب)من : 7١١ ( (S)-tert-butyl 1-(3-methoxyphenyl)-1-oxopentan-2-ylcarbamate ملجم ٠.557 ١ مليمول ( وكان المنتج بوزن YoY ملجم 6 . APCI-MS: m/z 210 [MH"] ° TH NMR (400 MHz, DMSO-d¢) 6 7.98 (s, 3H), 7.29 (t,] = 7.9 Hz, 3H), 6.94 (m, 6H), (m, 2H), 6.03 (d, 1 4.1 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.28 (m, 1H), 1.44 - 6.85 (m, 3H), 1.19 - 1.05 (m, 1H), 0.74 (t, J =7.0 Hz, 3H) 1.20 (S)-tert-butyl 1-(3-methoxyphenyl)-1-oxopentan-2-ylcarbamate (93c¢) Chiral 0 0 Ye. 1و © تم تصنيع المركب بنفس الطريقة كما هو موصوف في ( 9١ ج)من : (S)-tert-butyl 1-(methoxy(methyl)amino)-1-oxopentan-2-ylcarbamate
- Yee ~ . 7 17 6 ملجم 7١١ مليمول ) وكان المنتج بوزن ١-97 ملجم ؛ YOu (24) )
APCI-MS: m/z 208 [MH"-BOC] 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d¢) 8 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.27 d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.35 (m, 11H), 0.86 (t, J =7.3 Hz, 3H) © 4 مثال N-((1R,28S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3 -methoxyphenyl)pentan-2- yDpivalamide
Chiral
Xp
Q N° { جح م 0 (1R,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3 -methoxyphenyl)pentan-2- تحضيري . ناكو HPLC مليمول ) وتم تنقية المنتج باستخدام ١0١7 ¢ pale ١١ ١1 7 ( amine . 7 AA « ملجم VY وزن الانتاج
APCI-MS: m/z 504 [MH']
__ Y $ o —
TH NMR (400 MHz, DMSO-dq) 6 8.18 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.39 (t,J=8.8 Hz, 2H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 7.10 (m, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 2H), 5.21 (d,
J =6.9 Hz, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.34 (m, 1H), 1.19 (m, 1H), 0.94 (s, 9H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H) o مثال N-((1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-phenylbutan-2-yl)-2- hydroxyacetamide <> \ Chiral 9 & 1 بطر 7 طم Q
F
من ١١١ تتم التصنيع كما هو في الطريقة الموصوفة في مثال ٠ « 1 ao ) (1R,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1 H-indazol-5-yloxy)-1-phenylbutan-2-amine ١" تحضيري وكان وزن المنتج HPLC مليمول ( واجرى تنقية المنتج بواسطة A pale Yo ch ٠٠ pale
APCI-MS: m/z 434 [MH']
Iq NMR (400 MHz, DMSO-dg) 8 8.15 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), Ye 7.48 (d,J=31.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 4H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 7.11 - 7.07 (m, 1H), 5.38 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.77 (d, ] = 15.7 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
(1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-phenylbutan-2-amine (95a) ا Chiral oO /
Ss N
F
أ من 9١ تم التصنيع كما هو في الطريقة الموصوفة في مثال مليمول) ١.7 ¢ ملجم OF با 90) (IR,2S)-2-amino-1-phenylbutan-1-ol hydrochloride . 7 74 6 ملجم YY تحضيري وكان وزن المنتج HPLC واجرى 485 المنتج بواسطة ©
APCI-MS: m/z 376 [MH]
HNMR (400 MHz, DMSO-dg) 8 8.14 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.66 (d, J =9.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 6H), 7.25 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.14 (d, 1 =2.1 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.95 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.29 (m, 3H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H) (1R,2S)-2-amino-1-phenylbutan-1-ol (95b) Ye
OH Chiral
CLT
ب من 9٠0 اجرى التصنيع كما هو في الطريقة الموصوفة في مثال
- Y¢V - ملجم ¢ 795 مليمول) ٠١ ¢ a 90) (S)-tert-butyl 1-0xo-1-phenylbutan-2-ylcarbamate . / YA « ملجم To وكان وزن المنتج
APCI-MS: m/z 166 [MH] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-dg) 6 8.01 (s, 3H), 7.33 (m, 5H), 6.03 (d, J =4.2 Hz, 1H), 4.97 (t,J = 3.6 Hz, 1H), 3.20 (quintet, J = 4.0 Hz, 1H), 1.51 - 1.27 (m, 2H), 0.79 (t,J = 8 7.5 Hz, 3H). (S)-tert-butyl 1-oxo-1-phenylbutan-2-ylcarbamate (95c) 0 Chiral كك Sa 0 719:٠6 240 ) (S)-tert-butyl 1-(methoxy(methyl)amino)-1-oxobutan-2-ylcarbamate . 7 YA ملجم Yq مليمول) وكان وزن المتتج ٠.١١ ملجم ؛
APCI-MS: m/z 164 [MH'-BOC] 1 11 NMR (400 MHz, DMSO-d¢) 8 7.96 (d, J] = 7.3 Hz, 2H), 7.64 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.53 (t, J =7.7 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.89 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), Vo
Yea
- Ye¢A - 1.37 (s, 8H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H). (S)-tert-Butyl 1-(methoxy(methyl)amino)-1-oxobutan-2-ylcarbamate (95d) 0 Chiral ~ A N rd yr 0 0 د من المركب المتاح تجاريا 9١ اجرى التصنيع كما هو في الطريقة الموصوفة في مثال ملجم ¢ 4.20 مليمول) ناكو ١.175 ( (28)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]butanoic acid 8 . 7 78 ملجم ؛ ١.949 وزن المنتج
APCI-MS: m/z 191[MH"-56]
TH NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.53 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H) 16 مثال Ye
N-((1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-phenylbutan-2-yl)pivalamide
Ny Chiral ‘ +33 1
H
F
: من ١١١ تم التصنيع بنفس الطريقة الموصوفة في
Yan
لء ) (1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-phenylbutan-2-amine ملجم ؛ ١١ تحضيري بوزن HPLC ملجم ؛ 0.07 مليمول و اجرى تنقية للمنتج بواسطة ٠
Joa
APCI-MS: m/z 460 [MH]
TH NMR (399.99 MHz, dmso) 6 8.16 (s, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 2H), 7.67 (d, 129.2 Hz, 5 1H), 7.43 - 7.36 (m, 4H), 7.31 (t, 1 7.4 Hz, 2H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 7.09 (m, 1H), 5.24 (d,J="17.3 Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 0.93 (s, 9H), 0.83 (t,
J =7.4 Hz, 3H) v مثال Ve
N-((1R,25)-1-(1-(4-fluorophenyl)- 1 H-indazol-5-yloxy)-1-(3 -methoxyphenyl)butan-2-yl)-2- hydroxyacetamide > 0 Chiral 2 ~ 5 r م : من ١١١ اجرى التصنيع بنفس الطريقة الموصوفة في (1R,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)- 1 H-indazol-5-yloxy)-1-(3 -methoxyphenyl)butan-2-amine | ٠ ١١ تحضيري بوزن HPLC ملجم ؛ 0.07 مليمول و اجرى تنقية للمنتج بواسطة ١7 TAY) ا
— Y وج —
APCI-MS: m/z 464 [MH] 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d¢) 6 8.17 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J =9.4 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.29 - 7.17 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.82 (m, 1H), 5.36 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.78 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.71 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H) 2 (1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)- 1 H-indazol-5-yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)butan-2- amine (97a)
NN \ Chiral oO / بت N
F
0 : أ ) من 9١ ( اجرى التصنيع بنفس الطريقة الموصوفة في ¢ ملجم ٠٠ ¢ ب AY) (1R,2S)-2-amino-1-(3-methoxyphenyl)butan-1-0] hydrochloride ٠ ملجم ؛ 4 ؟ Vo تحضيري وكان وزن الانتاج HPLC مليمول ) واجرى تنقية المنتج بواسطة +. YY 7
APCI-MS: m/z 406 [MH]
TH NMR (400 MHz, DMSO-dg) ة 8.15 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.66 (d,J=9.0 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29 - 7.17 (m, 4H), 7.15 (d, J =2.1 Hz, 2H), 6.97 (m, 2H), Vo 6.82 (m, 1H), 5.10 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.72 (s, 4H), 2.93 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.24
_ Y o \ — (m, 1H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H). (I1R,2S)-2-amino-1-(3-methoxyphenyl)butan-1-0l (97b)
OH Chiral
TC
A
: ب ( من ٠٠ ) اجرى التصنيع بنفس الطريقة الموصوفة في خألا مجلم YYO اكب ( (S)-tert-butyl 1-oxo-1-phenylbutan-2-ylcarbamate © . 7 16 ملجم ؛ ١١١ مليمول) وكان وزن الانتاج
APCI-MS: m/z 196 [MH']
In NMR (400 MHz, DMSO-dg) 6 7.99 (s, 3H), 7.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 6.03 (d, J =4.1 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 1.38 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.5 Hz, 3H). Ve (S)-tert-butyl 1-(3-methoxyphenyl)-1-oxobutan-2-ylcarbamate )970( 0 Chiral كك re 0 0 _
Yq
Y — م Y _ اجرى التصنيع بنفس الطريقة الموصوفة في (91ج )من : You ¢ 240) (S)tert-butyl 1-(methoxy(methyl)amino)-1-oxobutan-2-ylcarbamate . / Yo « ملجم ١١ لانتاج J مليمول) وكان وزن ٠.١١ ملجم ؛»
APCI-MS: m/z 194 ]1111 -500- 1 HNMR (400 MHz, DMSO-dg) 6 7.56 (d. J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), © 4.88 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 0.89 (t, J =7.3 Hz, 3H). 978 مثال N-((1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)butan-2- yl)pivalamide Ye N Chiral
N
A نى- ّم 0 : من AY تم التصنيع بنفس الطريقة الموصوفة في مثال
R,28(1)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)butan-2-amine تحضيري وكان المنتج HPLC مليمول واجرى تنقية المنتج بواسطة . ٠ ٠ ملجم ٠١“ لحل ) .7 6 مجلم VY بوزن _
_ Y o 7 _
APCI-MS: m/z 490 [MH]
Ig NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 8.18 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.68 (d, J =9.2 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.20 (m, 3H), 7.09 (m, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.79 (m, 1H), 5.21 (d, J =7.1
Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.79 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 0.95 (s, 9H), 0.83 (t, J =7.3 Hz, 3H) ° 19 مثال N-[(1RS,2SR)-1-[6-chloro-1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1-(4-fluorophenyl) propan-2-yl]-2,2,2-trifluoro-acetamide 0 Chiral
F
F IA N A 0 07 : N
F C ] N 0 ض F F a = relative mixture : تم خلط ٠ (IRS,2S8R)-1-[6-chloro-1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4-fluorophenyl)propan- 2-amine مل) ١ ( MeCN ميكرولتر )يذ ٠٠١ ( TEA ملجم ¢ 0.07 ملي مول ) و ٠١ 99a-rac-2) ميكرولتر ؛ 6.09 مليمول ( ومزج الخليط في درجة ٠ trifluoroacetic anhydride وتم اضافة باستخدام النوع ( LAY « pale ٠ ) وتم الحصول على مركب العنوان ald حرارة الغرفة لمدة VO . HPLC (water/MeCN/1% TFA) التحضيري من
— Y o ¢ — ln NMR (400 MHz, CD;0D) § 9.29 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.67 (dd, J =8.9,4.7 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.09 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.44 (d, 3 2 6.0 Hz, 1H), 4.47 - 4.39 (m, 1H), 1.44 (d,J=6.7 Hz, 3H).
APCI-MS: 510 m/z [MH]. ° 1-[6-chloro-1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1 -(4-fluorophenyl)propan-2-amine (99a)
Chiral 0
N a Nn
N
Cl
F
F a = relative mixture 1-{[6-Chloro-1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5 -ylJoxy}-1-(4-fluorophenyl)acetone خلط معد ىلء و (IY) ملجم 17 4 ( (ammonium acetate مليمول ) و ٠١١١ ملجم ء ٠ ( ٠ مل ) والتسخين في ميكرو في © ( methanol مليمول ) في 7.67 aba VAY) بوليمر + NaHCOs دقائق وركز الخليط وعولج باستخدام ٠١ لمدة م٠ (EtOAc/heptane تم تركيز الطور العضوي ونقى المنتج الخام بالفصل الكروماتوجرافي الومبيضي : على النوع التحضيري diasteromers وتم فصل followed by EtOAc/methanol)
—_ Y 00 —
HPLC (Kromasil column, water buffered with 2g NH,OAc/I, pH set to 5.5 with HOA, and MeCN, 25%-75%) : للحصول على syn-isomer (1RS,2RS)-1-[6-chloro-1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1-(4- fluorophenyl)propan-2-amine (98a-rac-1) © . ) 111048 على هيئة ايسومرز مشطوف اول ) محدد وفقاً ل
Ig NMR (400 MHz, CD;0D) ة 8.05 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (tt, J = 4.6, 2.3 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 12.0, 1.9 Hz, 2H), 7.34 - 7.26 (m, 3H), 7.13 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 8.2, 6.8 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
APCI-MS: 414 m/z [MH] Ye : كما تم الشطف ثانياً للمركب الايسومر المعتاد (1RS,2SR)-1-[6-chloro-1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1 -(4-fluorophenyl)propan-2- amine
Iq NMR (400 MHz, CD;0D) 6 8.02 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.31 (dd, J =20.8, 3.4 Hz, 2H), 7.18 - 7.10 (m, 3H), 5.41 (d,J=4.6 Hz, Yo 1H), 3.46 (dt, J = 11.1, 6.6 Hz, 1H), 1.27 (d, ] = 6.5 Hz, 3H).
APCI-MS: 414 m/z [MH].
Y o A —_ _ 1-{[6-chloro-1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yl]oxy}-1-(4-fluorophenyl)acetone (99b) 0 0 3 N Cl F F اجرى تبريد TAA ) 4-Fluorophenylacetone ميكرولتر ؛ 7.4 مليمول ( يذ (Je ١١ ( DCM الى درجة صفر gia وتجرى الاإاضافة ببطئ لل vy ) bromine ملجم ٠. مليمول ( وحرك © الخليط Ye sad دقيقة ويلي ذلك التركيز في الفراغ . اضيف المركب الوسيط الخام الى خليط من 6-chloro-1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-ol, » التحضير وفقاً لما هو موصوف في الحالة ٠07571 ء مثال ؛ ( VAY ملجم ء 7.4 مليمول ) 5 OA مجلم 04 ( potassium carbonate مليمول ) يذ ١١ ( THF مل ( . وحرك الخليط لمدة ؛ ساعات ورشح وركز الناتج ونقى المنتج الخام بالفصل الكروماتوجرافي للحصول على مركب العنوان ( ٠.06 جرام 6 88 7). APCI-MS: 413 m/z ]1111[« ٠١ مثال ٠٠١
— Y م Vv —_
N-[(1RS,28R)-1-[6-chloro-1~(4-flucrophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4- fluorophenyl)propan-2-yljacetamide 0 : Chiral
MC NEN 0 Q a: : N /
N
Ci 2 8
F a = relative mixture حضر مركب العنوان من (1RS,2RS)-1-[6-chloro-1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1 -(4-fluorophenyl)propan- 2-amine © . TFA)/(water/MeCN/1 تحضيري HPLC والتتقية على 1 HNMR (400 MHz, CD;0D) ة 8.02 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.75 (s, 1 H), 7.65 (it, 1 = 4.6, 2.3 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.10 (4,
J - 8.8 Hz, 2H), 5.44 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 6.7, 5.7 Hz, 1 H), 1.96 (s, 3H), 1.18 (d, J= 6.9 Hz, 3H). Ye
APCI-MS: 456 m/z [MH"].
Yéan
— Y o A — ٠١١ مثال N-[(1S*,2R*)-1-[6-chloro-1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4- fluorophenyl)propan-2-yljacetamide 0 Chiral
ML A 0
NT N
7 N © >
F a = relative absolute
ISOMER 1 : تم الحصول على مركب العنوان بالتاسيل من © (IRS,28R)-1-[6-chloro-1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(4-fluorophenyl)propan- 2-amine : متبوعاً بالفصل باستخدام الفصل الكروماتوجرافي ثم الحصول على مركب العنوان Chiral HPLC (Chiralpak IA; isohexane/ethanol 4:1) باعتباره صورة متناكبة مشطوفة اولى. ٠
APCI-MS: 456 m/z ]1111[ 1 HNMR (400 MHz, CD3;0D) & 8.01 (d, J] = 0.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 12.0, 1.9 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.12 - 7.06 (m, 3H), 5.49 (d, J =4.4 Hz, 1H), 4.31 (dt, J = 11.4, 6.9 Hz, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz,
Year
_ Y م 8 —_ 3H). ٠١١ مثال
N-[(1R*,28*)-1-[6-chloro-1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1-(4- fluorophenyl)propan-2-yljacetamide
Pit J Chiral 0
N 2 TO
ZN
Cl
F
F a = relative absolute ISOMER 2 © ثم الحصول على مركب العنوان من الفصل الموصوف في مثال ٠١١ على هيئة صورة متناكبة مشطوفة ثانية . (d, J = 09 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.01 ة تطميع NMR (400 MHz, يرا Hz, 2H), 7.45 (dd, 12 12.0, 1.9 Hz, 2H), 7.31 (ddd, J = 12.3, 8.5, 3.7 Hz, 2H), 17.2,3.5 (m, 3H), 5.49 (d, J =4.6 Hz, 1H), 4.31 (dt, J = 11.3, 6.9 Hz, 1H), 1.89 (s, 7.06- 7.12 3H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 3H). ٠١ APCI-MS: 456 m/z [MH"]. ٠١١١ مثال 2,2,2-trifluoro-N-((1R,28S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-ylthio)-1 -phenylpropan- 2-yDacetamide
- Yi. - 0 3 مالل F = Tx
F = 9 - ’
F
: تم اضافة (1R,25)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-v1thio)-1-phenylpropan-2-amine مليمول ) وحرك v.30 مل ؛ 24 ( ethyl trifluoroacetat مليمول ) و +.£0 ¢ 4.007) . O/N الخليط في درجة حرارة الغرفة © جمعت الاجزاء الدقيقة ذات الصلة وجمدت للحصول على JHPLC ويلي ذلك خطوة التنقية على . LC/MS and NMR نسبة الانتاج ) والتي تم تحليلها بواسطة 7 oF) ملجم من المنتج 1
APCI-MS: m/z 474 1٠. "HNMR (400 MHz, ds-DMSO) 6 9.34 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 3H), 7.68 )0 1 = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 (d, 12 9.3 Hz, 1H), 7.21 (dd, ] = Ye 11.5, 6.9 Hz, 4H), 4.40 (s, 1H), 4.38 - 4.28 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 3H). (1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-ylthio)-1-phenylpropan-2-amine (103a)
١1١1 - = es . Ty > ض F تم اضافة ٠ ) cesium fluoride ميكرولتر 0 ١.77 مليمول ) الى مركب : N-((1R,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5 -ylthio)-1-phenylpropan-2-yl)-2- (trimethylsilyl)ethanesulfonamide oor 47 1103( جرام ١.١4 ملي مول ) في (Je ( DMF وحرك الخليط في 45 © م . استمر التحريك في درجة الحرارة المذكورة 0/7 والتبريد في درجة حرارة الغرفة ويزال المذيب ويقسم الخليط بين EtOAc / ماء وبعد ذلك اجرى تنقية للطور العضوي باستخدام HPLC وجمعت الاجزاء الدقيقة cold الصلة وجففت اثناء التجمد للحصول على YE ملجم من المنتج LAE) نسبة انتاج |« APCI-MS: m/z 378 [MH"] ٠١ N-((1R,25)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5 -ylthio)-1-phenylpropan-2-yl)-2- (trimethylsilyl)ethanesulfonamide (103b)
A 5 ل 1 اه N : \ N ! F تم اضافة «YY ¢ aha +. 007) 1-(4-fluorophenyl)-1H-indazole-5-thiol مليمول ) وتشتت sodium hydride ¢ 00 — 10 في زيت ) و ملجم 87 .+ مليمول ( ىلا : (2R,3R)-2-methyl-3-phenyl-1-(2-(trimethylsilyl)ethylsulfonyl)aziridine ٠ “اج 1 ... «YY » aba مليمول ( يذ THF ) ؟ مل ) وحرك الخليط في درجة حرارة رهظا 10/148 بعد ساعتين المنتج واستمر التحريك في sada 5٠0 ؛ ساعات . 0/7 في درجة حرارة الغرفة وفصل الخليط بين الما ¢ 5 EtOAc وتم تنقية الطور العضوي باستخدام HPLC وجمعت الاجزاء الدقيقة . APCI-MS: m/z 543.1 [MH] ٠١ (2R,3R)-2-methyl-3-phenyl-1-(2-(trimethylsilyl)ethylsulfonyl)aziridine )1030( 1 J ) O= S= 0 N 0“
تم اضافة N,N-diisopropylamine ىلا : mmol) in THF (3 mL) at —10°C 0.38 مع 0.05 (2R,3R)-2-methyl-3-phenylaziridine (103d, ثم التحريك لمدة © دقائق قبل اضافة : Ade ) (2R,3R)-2-methyl-3-phenyl-1-(2-(trimethylsilyl)ethylsulfonyl)aziridine ملجم (I 7.13 © بكميات صغيرة في ١ ( THF مل ) . يجرى رفع acetone ales / الثلج وحرك الخليط لمدة ساعة واحدة غي درجة حرارة الغرفة قبل ازالة المذيب وخفف الخليط في MeCN والتنقية على HPLC . جمعت الاجزاء الدقيقة ذات الصلة والتجفيف اثناء التجمد لاعطاء ( ١ 7 ) من المنتج الذي تم تحليله بواسطة LC/MS . APCI-MS: nv/z 339.1 [MH "+ MeCN] S-1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yl benzothioate (103d) Ye Le 5 N oy F تم اضافة Y.Y £0 ) copper(l) iodine ميكرولتر ؛ 0.07 مليمول ) الى محلول من : 1-(4-fluorophenyl)-5-iodo-1H-indazole ( .٠ه ء YYE ١»جرام ؛ 176 مليمول ) و اا
Yi¢ - - ٠.١17 ( thiobenzoic acid مل ¢ ١.١74 مليمول ) و 2.٠ aba ٠.١١ ( 3,4,7,8-tetramethyl-1,10-phenantroline مليمول ) و ٠ ) N,N-diisopropylamine . . مل ء ٠.7 مليمول ) في toluene )0.¥ مل ) . حرك الخليط الناتج في 1٠١ م ON . يبرد خليط التفاعل الى درجة حرارة الغرفة والتجفيف © باستخدام EtOAc والغسل بالماء . بعد ذلك جفف الطور العضوي وتم تبخير اتلمذيب ونقى على HPLC وجمعث الاجزاء الدقيقة ذات الصلة . بالتجفيف اثناء التجمد لاعطاء £0 ملجم من المنتج ( نسبة انتاج 7١ 7 ) الذي تم تحليله باستخدام LC/MS . APCI-MS: m/z 349 ]1111[ 1-(4-fluorophenyl)-1H-indazole-5-thiol (103e) “8 5 Tw N F \ تم اضافة ٠.٠٠ ¢ Ja ee) ) potassium carbonate مليمول ( ىلا : S-1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yl benzothioate (0.046 g, 0.13 mmol) in methanol 6 mL) وحرك الخليط في درجة حرارة الغرفة بمد ساعتين ثم بعد ذلك تم اضافة الماء و IN
HCI )2 ml) والاستخلاص باستخدام ٠١ XY) EtOAc مل ) والتجفيف والتبخير ثم التنقية على HPLC . جمعت الاجزاء ذات الصلة وجففت اثناء التجمد والتحليل باستخدام ٠ LC/MS APCI-MS: m/z 245 [MH]. مثال ٠١6 1-(Cyclopentyl)-3-{(1S,2R)-2-[1-(4-flucropheny)-1H-indazole-5-y])oxy]-1 -methyl-2- ° phenyl-ethyl}urea 0 H H : Co N ] + F تم اذابة : (aS,BR)-B-{[1-(4-Fluorophenyl)-1H-indazole-5-yl]oxy}-a-methylbenzeneethanamine den) 0٠ ملجم ؛ ١.74 مليمول ) / كما تم وصفه في مثال ١ ؛ في ١77 مل من dichloromethane و 2.١ ) cyclopentylisocyanate مل ء «YA مليمول ( على هيئة تارطة . بعد التحريك Yo قديقة في درجة حرارة الغرفة ؛ يتم ازالت المذيب وتتقى البقية بواسطة الفصل الكروماتوجرافي ( ملاه silica » الشاطف : (ethyl acetate / hexane . تم الحصول على المركب Yo بالعنوان بوزن 4.48 ملجم ( 77.8 7 ) . MS (CI): 473 (M+)
- Yi "H-NMR (300 MHz, CDCLy): § O= 1.17 (3H), 1.22-1.45 (2H), 1.49-1.72 (4H), 1.82-2.03 (2H), 3.90-4.02 (1H), 4.19-4.80 (3H), 5.42 (1H), 6.98 (1H), 7.10-7.49 (8H), 7.50-7.70 (3H), 7.97 (1H).
Yeo مثال 1-{(1S,2R)-2-{[1-(4-Fluorophenyl)-1H-indazole-5-ylJoxy}-1-methyl-2-phenylethyl}-3- ° (2-furylmethyl)urea
XJ
~~ N N Y 0 \ <r H H i TD
TQ 5
F
تم اذابة : (aS,BR)-B-{[1-(4-Fluorophenyl)-1H-indazole-5-yl]oxy} -a-methylbenzeneethanamine den) ٠ ملجم ؛ 0.748 مليمول ) وفقاً لما تم وصفه في مثال ١يية VY مل من mel ) مليمول «YA ملجمء 4.١ ( furylmethylisocyanate و dichloromethane . تارطة بعد التحريك لمدة £0 دقيقة في درجة حرارة الغرفة ؛ يتم ازالة المذيب وتنقى البقية بواسطة الفصل ( ملجم ١١.7 تم الحصول على (silicagel, eluents: hexane/ ethylacetate). الكروماتوجرافي . من مركب العنوان ) 2 081.7 VO
Yéan
MS (EI+): 484 (M) 'H-NMR (400 MHz, :ليلص § 0-3 (3H), 4.22-4.45 (3H), 4.70-4.95 (broad, 2H), 5.43 (1H), 6.19 (1H), 6.29 (1H), 6.93 (1H), 7.12 (1H), 7.16-7.44 (8H), 7.52 (1H), 7.57- 7.68 (2H), 7.95 (11). ٠١١ مثال ©
Ethyl N-{[(18,2R)-2-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazole-5-ylJoxy}-1-methyl-2- phenylethyl]carbamoyl} glycinate
X
~© 1 0 717 0 0 - "م" TQ ~
F
تم اذابة : (oS,BR)-B-{[ 1-(4-Fluorophenyl)-1H-indazole-5-yl]oxy} -a-methylbenzeneethanamine AK ( 80 ملجم ؛ ١77 مليمول ) ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال ١ ؛ في dee ٠.47 من ethylisocyanatoacetate dichloromethane ) 1 ملجم ؛ YY مليمول ) على هيثة تارطة. بعد التحريك لمدة £0 دقيقة في درجة حرارة الغرفة ورفع المذيب ونقبت البقية بالفصسل ٠٠ الكروماتوجرافي (silicagel, eluents: hexane/ ethylacetate) تم الحصول على 85.4 pale
. من مركب العنوان ) 7 78.6 (
MS (CI+): 491 (M+) "H-NMR (400 MHz, CDCly): 8 جنا 1.19 (3H), 1.29 (3H), 3.89-4.32 (5H), 4.82-5.12 (broad, 2H), 5.42 (1H), 6.96 (1H), 7.12-7.45 (8H), 7.55 (1H), 7.58-7.65 (2H), 7.96 (1H). ٠١١7 مثال © 1-((R)-1,2-Dimethylpropyl)-3-{(1S,2R)-2-[1 -(4-fluorophenyl)-1H-indazole-5-ylJoxy]-1- methyl-2-phenylethyl} urea 0
LALA o
H H TU
0 ) N
F
: تم اذابة (aS,BR)-B-{[1-(4-Fluorophenyl)-1H-indazole-5-yl]oxy} -o-methylbenzeneethanamine ٠١ مليمول ( ‘ وفقا لما تم وصفه في مثال ء في 4. .؛ مل من «VE ملجم On ) ) مليمول ١014 c anlavoly) (R)-(-)-3-methyl-2-butylisocyanate و dichloromethane . على هيئة قطرات دقيقة في درجة حرارة الغرفة رفع المذيب ونقيت البقية بالفصل Ue بعد التحريك لمدة
- -14؟ pale 50.06 تم الحصول على (silicagel, eluents: hexane ethylacetate) وركلا ماتوجرافي . من مركب العنوان ) 7 77.١ (
MS (CI): 475 (M+) "H-NMR (300 MHz, CDCl3): 6 U=0.85-0.95 (6H), 1.10 (3H), 1.29 (3H), 1.69 (1H), 3.67 (1H), 4.00-4.70 (extremely broad, 2H), 4.30 (1H), 5.50 (1H), 7.03 (1H), 7.17-7.49 5 (8H), 7.58 (1H), 7.61-7.70 (2H), 8.00 (1H). ٠١ مثال 1-{(1S,2R)-2-{[1-(4-Fluorophenyl)-1H-indazole-5-yl]oxy}-1 -methyl-2-phenylethyl}-3- (2-furylmethyl)thiourea ضحي 05 اس H H : 'N
N
F ١٠١ تم اذابة : (aS,BR)-B-{[1-(4-Fluorophenyl)-1H-indazole-5-yl Joxy} -a-methylbenzeneethanamine 5١ ( ملجم ؛ ١14 مليمول ) ؛ وفقاً لما تم وصفه في مثال ١ ؛ في 0.84 dea من dichloromethane و ٠" ) furylmethylisothiocyanate ملجم ؛ ١0٠4 مليمول ) على هيئة ٠٠ تقط. بعد التحريك لمدة 9٠0 دقيقة في درجة حرارة الغرفة ؛ يتم اضافة الماء ) (Jeo واستخلاص خليط
ولا - التفاعل مرةٍ باستخدام 5٠ ( ethyl acetate مل ) وغسل الطور العضوي بالماء (Jo ٠١( والتجفيف قوذ ,50و11 بعد الترشيح تم ازالة المذيب ونقى الجزء المتبقي بالفصل الكروماتوجرافي (silicagel, eluents: hexane/ ethylacetate) . وكان وزن مركب العنوان الذي تم الحصول عليه OVA جرام ( الال 7 ) . هت MS (CI+): 501 (M+) "H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8 0= 1.28 (3H), 4.52-4.92 (3H), 5.60 (1H), 6.08-6.68 (4H), 6.97 (1H), 7.19 (1H), 7.18-7.50 (8H), 7.55 (1H), 7.58-7.70 (2H), 8.00 (1H). مثال ٠٠١91 N-{(1S)-1-[(R)-(3-Fluorophenyl)-{[ 1-(4-fluorophenyl)-1H-indazole-5 -ylJoxy} methyl} - 3-methyl-butyl}-2-methoxyacetamide Yo le 0 oN N . Tr H i N يل 2 : F N-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-leucinal تم Lithiumaluminiumhydride ill ) 1.2 ملجم + ((Jsade YY.A على هيئة اجزاء في Ye درجة مثوية الى ) © جرام « YAY مليمول ( والذوبان في ٠٠ ) diethylether مل ( . Vo بعد التحريك لخليط التفاعل لمدة ساعة واحدة ؛ يتم بحرص اضافة محلول من 4 5.7 جرام من 9١ a ,KHSO, مل من الماء في ٠١ م . بعد ذلك يحرك خليط التفاعل بشدة لمدة Ve دقيقة Yédn
YVy - - ويفصل الطور العضوي المتجمع بالماء ومحلول ملحي والتجفيف فوق 114504 . يزال المذيب ويتم استخدام البقية ( 4.7 جرام Se من 0٠٠١ 7) بدون تتقية اضافية في الخطوة التالية :
MS (CH): 216 (M+)
"H-NMR (300 MHz, CDCl): 6 دنا 0.85-1.02 (6H), 1.32-1.86 (12H), 4.24 (1H), 4.91
(1H), 9.59 (1H). o {(S)-1-[(3-Fluorophenyl)-hydroxymethyl]-3-methylbutyl} -carbamic acid tert.-butylester
يضاف على شكل قطرات محلول من Ja ©A.0 ) IM 3-Fluorophenylgrignard ¢ 58.5 مليمول ) تحت نيتروجين ويضاف حمام ماء للتبريد الى N-(tert.-butoxycarbonyl)-L-leucinal
( 5.7 جرام + ٠.9 مليمول ) مقسمة في 50.58 مل من diethylether ( ترتفع الحرارة الى 7
٠0م ) بعد ذلك يحرك خليط التفاعل لمدة ساعتين في درجة حرارة الغرفة ويلي ذلك الصب على ice /01ب1111 . بعد الاستخلاص ؛ تم غسل الاطوار العضوية المتجمعة من diethylether (ثلاث
مرات ) بالماء وَمُحلول ملحي وجفف المذيب فوق 1102504 ثم التبخير واجريت التنقية النهائية بواسطة الفصل الكروماتوجرافي (silicagel, eluents: ethylacetate/ hexane) تم الحصقل على
١.؛ جرام (4 .797/97 ) من مركب العنوان على هيئة خليط من الايسومارت المجسامية .
MS (CI+): 312 (M+) Vo "H-NMR (300 MHz, CDCly): § [I= 0.80-1.02 (6H), 1.28-1.55 (12H), 3.78 (1H), 4.64 (1H), 6.52-6.66 (1H), 6.98 (1H), 7.01-7.13 (1H), 7.22-7.38 (1H). (28)-2-Amino-1-(3-fluorophenyl)-4-methyl-pentane-1-ol hydrochloride
YVYY - - يتم اذابة : {(S)-1-[(3-fluorophenyl)-hydroxymethyl]-3-methylbutyl}-carbamic acid tert.-butylester الموصوف بعاليه ( 5.7 جرام ٠.٠ مليمول ) في دايوكسان ( VV مل ) . بعد اضافة HCI في دايوكسان ) YVLY مل ؛ من محلول ¢ مولار »+ 49.0 J ( في الخطوة التالية بدون تنقية 0 اضافية . (2S)-2-Amino-1-(3-fluorophenyl)-4-methyl-pentane-1-ol حرك ٠١١ ( (2S)-2-Amino-1-(3-fluorophenyl)-4-methyl-pentane-1-ol hydrochloride aba ¢ 1.47 مليمول ) خلال ليلة في خليط من ( ١7.97 مل ) من ٠١ ( ethyl acetate مل ) وثم فصل الطور العضوي وغسل الطور المائي ethyl acetate . غسلت الخلاصات العضوية Ye المتجمعة بمحلول ملحي وجفف الناتج على ب0 قدا وثم تبخير المذيب ٠. بعد تتنقية الجزء المتبقي بالفصل الكروماتوجرافي تم الحصول على 194 ملجم ) 704.4 ( من مركب العنوان على هيئة خليط ايسومرات مجسامية . MS (CI+): 212 (M+) "H-NMR (300 MHz, CDCl): § 0- 0.80-1.08 (6H), 1.20-1.35 (2H), 1.62-1.88 (1H), (broad, 2H), 2.96 and 3.16 (combined 1H), 4.33 and 4.63 (combined 1H), 7.02 Vo 1.90-2.55 (1H), 7.08-7.20 (2H), 7.29-7.41 (1H). (S)-3-Fluoro-B-[[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazole-5-ylJoxy]-a-(2- methylpropyl)benzeneethanamine
YYY - - تم تحريك كل من ٠٠١ ( (25)-2-Amino-1-(3-fluorophenyl)-4-methyl-pentane-1-ol "ملجم ¢ 1 مليمول ) و 5-iodo-1-(4-fluorophenyl)-1H-indazole ( 177.7 ملجم ¢ ٠.44 مليمول) و 2.7٠ aba ٠٠١١ ( cesiumcarbonate مليمول ) و 0-00:06) ٠١7.8 ( copper ملجم ؛ "8.. مليمول ) و isobutyronitrile ( 05 مل ) في انبوب زجاجي مضغوط في درجة © 170 م لمدة ٠١ ساعة ورشح خليط التفاعل عن طريق مرشح ليفي دقيق زجاجي وبخر المذيب واجريت تنقيته بالفصل الكروماتوجرافي تم الحصول على ١7.8 ملجم ( 77.7 # ) من مركب العنوان . ض MS (EI): 421 (M) "H-NMR (300 MHz, CDC): § O= 0.75-1.02 (6H), 1.25-1.90 (3H), 3.18 (broad, 1H), (broad, 1H), 6.88-7.40 (8H), 7.53 (1H), 7.55-7.70 (2H), 7.99 (1H). ) 4.95 N-{(1S)-1-[(R)-(3-Fluorophenyl)-{[1 -(4-fluorophenyl)-1H-indazole-5-ylJoxy} methyl }- 3-methyl-butyl}-2-methoxyacetamide تم اذابة : (0S)-3-Fluoro-B-[[ 1-(4-fluorophenyl)-1H-indazole-5 -ylJoxy]-a-(2- methylpropyl)benzeneethanamine Vo ( 71.4 ملجم ؛ +A مليمول ) في ١ مل من dichloromethane . اضيف tricthylamine ١.07 ( مل ء 44 مليمول ) ين ٠.١7 ( 2-methoxyacetyl chloride مل ¢ ١.١7 مليمول ) + وبعد التحريك لمدة ليلة ؛ تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام dichloromethane والغسل slab ومحلول ملحي والتجفيف فوق ب11050 . بعد الترشيح اجرى تبخير وتنقية للبقية بالفصلل ٠ الكروماتوجرافي (silicagel, eluents: cthylacetate/ hexane). و فصل الخليط الذي تم الحصول اا
- Yv¢ - علية من اثنان من الايسومرات المجسامية بواسطة لانتاج 7١.؟ pale ( ل ( من الايسومر : من الايسومر المجسامي ) 7 18 ( pale YE المجسامي بالعنوان و
N-{(18)-1-[(S)-(3-fluorophenyl)- {[ 1-(4-fluorophenyl)- 1 H-indazole-5-yl oxy} methyl} -3- methyl-butyl}-2-methoxyacetamide
MS (EI+): 421 (M) © "H-NMR (300 MHz, CDCl): § 0-9 (3H), 0.93 (3H), 1.16-1.34 (2H), 1.55-1.76 (1H), 3.38 (3H), 3.79-3.98 (2H), 4.45 (1H), 5.39 (1H), 6.70 (1H), 6.93 (1H), 7.00 (1H), 7.09-7.40 (6H), 7.55 (1H), 7.58-7.69 (2H), 7.98 (1H). ٠١١ مثال 2,2,2-Trifluoro-N-{(15)-1-[(R)-(3-Fluorophenyl)- {[1-(4-fluorophenyl)- 1 H-indazole-5- Yo ylJoxy}methyl}-3-methylbutyl}-acetamide 0 0
F 0 حبذ YC
N
0 5
F
تم اذابة : (aS)-3-Fluoro-B-[[ 1-(4-fluorophenyl)- 1H-indazole-5-ylJoxy}-a-(2- methylpropyl)benzeneethanamine Yo
Yea
Y Yo — _ الموصوف في مثال ١ ( 4 ملجم ¢ VA + ملي مول ) في ١ مل من gis dichloromethane اضافة triethylamine ) 1 مل ¢ 44 مليمول ) و Ja ٠.7 ( trifluoroacetanhydride ¢ "7 مليمول ) . حرك خليط التفاعل لمدة ليلة واجرى التخفيف بواسطة dichloromethane وغسل الناتج بالماء © ومحلول ملحي والتجفيف فوق ,21850 بعد الترشيح تم تبخيرر المذيب وتم تنقية البقية بالفصل الكروماتوجرافي {silicagel, eluents: ethyl acetate/ hexane) - اجرى فصل للخليط الذي تم الحصول عليه من il) من الايسومرات المجسامية بواسطة مما ينتج عنه VA ملجم ( 018.7 7) من الايسومر المجسامي بالعنوان و VEY ملجم ( 7148 ( من الايسومر المجسامي : 2,2,2-trifluoro-N-{(1S)-1-[(S)-(3-fluorophenyl)-{[ 1 -(4-fluorophenyl)-1H-indazole-5- Ve ylJoxy}methyl}-3-methylbutyl}-acetamide. MS (EI+): 517 (M) "H-NMR (400 MHz, CDCl): 8 0= 0.81 (3H), 0.93 (3H), 1.23-1.39 (2H), 1.65-1.77 (1H), 4.49 (1H), 5.39 (1H), 6.41 (1H), 6.94 (1H), 7.04 (1H), 7.08-7.30 (5H), 7.39 (1H), (1H), 7.59-7.68 (2H), 7.99 (1H). Yo 1.56 مثال ١١١ N-[(15)-(2R)~(3-Fluorophenyl)-2-{[1 -(4-fluorophenyl)- 1H-indazole-5-ylJoxy}-1- (methoxymethyl)ethyl]-2-methoxyacetamide
0 0 oN N L AOS
H N
©» 0
F
: يتم تصنيع (aS)-3-Fluoro-B-[[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazole-5-yl] oxy]-o- (methoxymethyl])benzeneethanamine ؛ يحول المركب المتاح تجارياً الى الصور المختزلة ١ بطريقة مناظرة للتسلسل الموصوف في مثال © Weinreb-amide. Reduction ىلا aldehyde باستخدام LIAIH, متبوعاً بالتفاعل مع 3-fluorophenylgrignard وانشقاق مجموعة الحماية وتحرير amine من hydrochloride والتشبع ب ether باستخدام 1-(4-fluorophenyl)-5-iodo-1H-indazole ويذاب amine ( 1.4 مليمول ¢ مليمول ) في V مل من dichloromethane . اضيف 1١١٠.١ 6( triethylamine ٠ مليمول ) و ..٠8 مل ( 4 مليمول ) من 2-methoxyacetylchloride يحرك خليط التفاعل لمدة ساعة في درجة حرارة الغرفة Lig ذلك التخفيف باستخدام تاني chloro ميثان والغسل بالماء ومحلول ملحي والتجفيف فوق NapSOs وبعد الترشيح يتم تبخير المذيب وتتقى البقية بالفصل الكروماتوجرافي (silicagel, eluents: ethyl acetate/ hexane) . يفصل خليط الايسومرات المجسامية بواسطة a a (wy HPLC (Chiralpak AD-H Su, eluents: hexane/ ethanol) Vo الحصول على ¥ ملجم ( 1.8 7 ) من مركب العنوان و + ملجم ( 7 7 ) من الايسومر المجسامي : اا
- YVV —-
N-[(1S)-(2S)-(3-fluorophenyl)-2-{[1 -(4-fluorophenyl)-1H-indazole-5-ylJoxy}-1- (methoxymethyl)ethyl]-2-methoxyacetamide.
MS (CI+): 482 (M+) "H-NMR (400 MHz, CDCl3): 6 O=3.32-3.42 (1H), 3.38 (3H), 3.41 (3H), 3.53-3.62 (1H), 3.78-3.98 (2H), 4.57 (1H), 5.52 (1H), 6.94-7.02 (2H), 7.06 (1H), 7.10-7.25 (5H), 2 7.29-7.38 (1H), 7.57 (1H), 7.59--7.68 (2H), 8.01 (1H). ١١١ مثال N-[(1S)-(2R)-(3-Fluorophenyl)-2-{[1 ~(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yl]oxy}-1- (methoxymethyl)ethyl]furan-2-carboxamide 6
LL
0 © CL
AL ~
F Ye تم اذابة (0.S)-3-Fluoro--[[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazole-5 -ylJoxy]-o-(methoxymethyl]) benzeneethanamine (66.4 mg, 0.16 mmol) في V مل من dichloromethane ويضاف بعد ذلك triethylamine ) 84 مل + ٠. Yean
YVA - - مليمول ) و Yo ملجم ( ١.٠9 مليمول ) .2-furoylchloride يحرك خليط التفاعل لمدة ؛ ساعات في درجة حرارة الغرفة والتخفيف باستخدام : dichloromethane والغسل بماء ومحلول ملحي والتجفيف فوق 118:50 . بعد الترشيح ؛ يبخر المذيب وتتقى البقية بالفصل الكروماتوجرافي ٠ (silicagel, eluents: ethyl acetate/ hexane) Lady © خليط من ١ لايسومرات المجسامية باجراء ومن ثم الحصول على 5 ملجم ) AR ( من مركب العنوان و ¥ ملجم ( 7.5 # ) من مركب الايسومر المجسامي N-[(18)-(28)-(3-fluorophenyl)-2-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazole-5-ylJoxy}-1- (methoxymethyl)ethyl]furan-2-carboxamide. MS (CI+): 504 (M+) "H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8 O0= 3.38 (3H), 3.42-3.51 (1H), 3.60-3.69 (1H), 4.69 Ye (1H), 5.58 (1H), 6.51 (1H), 6.83 (1H), 6.91-7.39 (9 H), 7.48 (1H), 7.55 (1H), 7.59-7.69 (2H), 8.01 (1H). مثال ١١١ N-[(1S)-2-(3-Fluoropheny!)-2-{[1-(4-fluorophenyl)-1 H-indazol-5-yl]Joxy}-1- (hydroxymethyl)ethyl]-2-methoxyacetamide Yo Yéan
- ولا - OH 0 مط 0 A N 0 H N N F يتم التصنيع للمركب : N-[(1S)-2-(3-Fluorophenyl)-2-{| 1-(4-fluorophenyl)-1H-indazole-5 -ylJoxy}-1- (benzyloxymethyl)ethyl]-2-methoxyacetamide (aS)-3-Fluoro-B-[[1-(4-fluorophenyl)-1 H-indazole-5-yl]oxy]-a- 8 [(phenylmethoxy)methyl]benzeneethanamine بطريقة مناظرةٍ للتسلسل الموصوف في السابق في مثال ١ : يحول المركب المتاح تجارياً Boer Ser(Bn)-OH الى صورة Weinreb-amide . اعطى الاختزال aldehyde باستخدام بلاافتآ والتفاعل باستخدام 3-fluorophenylgrignard وانشقاق مجموعة الحماية tert.-butyloxycarbonyl ٠ وتحرير hydrochloride («amine والمعالجة ب ether باستخدام amine المرغوب . تثم اذابة هذا ١.١ ) amine ملجم « deals +.Yo ( في ٠ مل من dichloromethane ويضاف vent ) triethylamine مل ء 21١ مليمول ) و 78... مل ( .. مليمول ) . حرك خليط التفاعل لمدة ليلة في درجة حرارة الغرفة ثم التخفيف ب dichloromethane والغسل بالماء ومحلول ملحي والتجفيف فوق ,110:50 . بعد الترشيح ؛ يبخر المذيب و تنقى البقية ٠ باستخدام chromatography (silicagel, eluents: ethyl acetate/ hexane) ومن ثم يتم 79.١ Jie
YA. — - ملجم )700.9( من مركب العنوان على هيئة خليط ايسومرات مجسامية . MS (CI+): 559 (M+) "H-NMR (300 MHz, CDCl3): § 0=3.40 and 3.43 (combined 3 H), 3.49-3.61 (1 H), 3.65- (1H), 3.79-4.00 (2H), 4.49-4.73 (3H), 5.48 and 5.61 (combined 1 H), 6.95-7.43 3.78 (14H), 7.58 (1H), 7.62-7.73 (2H), 8.04 (1H). ° N-[(1S)-2-(3 -Fluorophenyl)-2-{[1 -(4-fluorophenyl)-1H-indazole-5 -ylJoxy}-1- (hydroxymethyl )ethyl] -2-methoxyacetamide تتم اذابة : N-[(1S)-2-(3-Fluorophenyl)-2- {[1-(4-fluorophenyl)-1 H-indazole-5-yl]oxy}-1- (benzyloxymethyl)ethyl]-2-methoxyacetamide (15 mg, 0.027 mmol) Ye في ٠ مل من [مصقطا»ء واذابة ٠ ) Pd 2 على فحم Yq 0 ملجم ٠.٠١١ ٠ مليمول ( . يشحن خليط التفاعل بال hydrogen والتحريك لمدة ¥ ساعة في درجة حرارة الغرفة وبعد الترشيح لخليط التفاعل عن طريق مرشح ليفي دقيق زجاجي ؛ يبخر المذيب وتنقى البقية باستخدام : chromatography (silicagel, eluents: ethylacetate/ hexane). تم الحصول على pale Vio vo ( 54.1 7 ) من مركب العنوان على هيئة خليط من الايسومرات المجسامية . MS (CI+): 468 (M+) اص
YA) - - "H-NMR (300 MHz, CDCl): 6 0-0 (broad, 1 H), 3.41 and 3.45 (combined 3H), and 4.05-4.21 (combined 4H), 4.31-4.47 (1H), 5.57-5.65 (1H), 6.99-7.12 (2H), 3.70-4.03 H), 7.53-7.71 (3H), 8.04 (1H). 7( 7.13-7.47 مثال ١١ N-[(1S,2R)-1 -Methyl-2-phenyl-2-{[1-(3 -pyridyl)-1H-indazol-5-yl] oxy }ethyl]furan-2- ° carboxamide LA 0 ِ > - J 0 5-Iodo-1-(3-pyridyl)-1H-indazole يتم اضافة ١4 ( Cesiumcarbonate جرام AYLTA مليمول ) الى معلق من : TAY) 2-fluoro-5-iodobenzaldehyde Ye جرام 74 مليمول ) و 3-pyridylhydrazine YY.
ET aba ©) dihydrochloride مليمول ) في 1 Ja من N-methylpyrrolidon - يتم تحريك خليط التفاعل لمدة ليلة في درجة حرارة الغرفة وبعد التأكد من hydrazone قد تكون ('H- NMR) يسخن خليط التفاعل لمدة ؛ ساعت في 160 م ويسمح لخليط التفاعل بالتبريد ويصب المعلق ذو اللون البني الداكن على ٠٠١ مل من ماء الثلج . بعد التحريك الشديد في درجة حرارة Yo الغرفة لمدة £0 دقيقة ؛ يتم [ خراج المنتج المترسب عن طريق مرشح ليفي دقيق زجاجي والغسل
= YAY - من ) 7 57.4 ( aha 8.78 بالماء والتجفيف في مبخر في درجة £0 مئوية و تم الحصول على . مركب العنوان
MS (CI+): 322 (M+) "H-NMR (400 MHz, DMSO [d6]): § [= 7.62 (1H), 7.72 (2H), 8.20 (1H), 8.32 (1H), 8.49 (1H), 8.61 (1H), 9.01 (1H), o (0S,BR)-B-{[1-(3-Pyridyl)-1H-indazole-5 -ylJoxy}-a-methylbenzeneethanamine مليمول ) و 7.7١ ملجم ؛ ٠ ) (1R,2S)-Norephedrine يحرك المركب cesiumcarbonate مليمول ) و 7.7١ ٠ جرام ٠٠١8# ( 5-iodo-1-(3-pyridyl)-1H-indazole مليمول ( و ٠.1 + ملجم 7١. ) copper (I)-iodide جرام .أ مليمول ( و ٠.١٠ ) ساعة ويرشح خليط ٠١ لمدة a NY. مل ) في انبوب ضغط زجاجي في Y ) butyronitrile ٠ التفاعل عن طريق مرشح ليفي دقيق وزجاجي ويبخر المذيب وتنقى البقية بالفصل الكروماتوجرافي (silicagel, eluents: dichloromethane/ methanol) . من مركب العنوان ) 7 7١7 ( وتم الحصول على 707.8 جرام
MS (CI+): 345 (M+) "H-NMR (300 MHz, CDCl): § O= 1.27 (3H), 3.52 (IH), 5.05 (1H), 7.08 (1H), 7.15- Yo 7.60 (7H), 7.68 (1H), 7.99-8.12 (2H), 8.62 (1H), 9.08 (1H).
N-[(1S,2R)-1 -Methyl-2-phenyl-2-{[1-(3 -pyridyl)-1 H-indazole-5-yl]oxy} ethyl]furan-2-
Yea
YAY - ~ carboxamide تم اذابة : (aS,BR)-B-{[1-(3-Pyridyl)-1H-indazole-5 -ylJoxy}-o-methylbenzeneethanamine Vo ( ملجم 7 مليمول ) في A مل من dichloromethane ويضاف بعد ذلك triethylamine ٠ ) "...مل » +.0Y مليمول ) و ٠.٠ pale 78.4 ( 2-furoylchloride مليمول ) . بعد التحريك لمدة ؛ ساعات في درجة حرارة الغرفة يخفف خليط التفاعل باستخدام dichloromethane والغسل ell ومحلول ملحي والتجفيف فوق 11225047 . ويرشح خليط التفاعل ويبخر لامذيب وتنقى البقية بالفصل الكروماتوجرافي . يتم الحصول على 1.4؛ ملجم ( 480.76 7# ) من مركب العنوان . MS (CI+): 439 (M+) ٠١ C= 1.29 (3H), 4.62 (1H), 5.51 (1H), 6.51 (1H), 6.78 § :وول "H-NMR (300 MHz, (1H), 6.99 (1H), 7.13 (1H), 7.19-7.54 (8H), 7.63 (1H), 7.96-8.08 (2H), 8.59 (1H), 9.03 (1H). مثال ١١١ N-[(18,2R)-1-Methyl-2-pheny!-2- {[1-(4-pyridyl)-1H-indazol-5 -ylloxy}ethyl]furan-2- Vo carboxamide Yea
6م - 0 N AL Cr طح H : N \ 0 - ْ =N 5-lodo-1-(4-pyridyl)-1H-indazole يتم اإضافة Cesiumcarbonate (( 17.44 جرام + 47.34 مليمول ) الى معلق من TAY) 2-fluoro-5-iodobenzaldehyde جرام 1 مليمول ) و 4-pyridylhydrazine dihydrochloride © )© جرام 7.٠ مليمول ) في (Je YY من ٠ N-methylpyrrolidon يحرك خليط التفاعل لمدة ليلة في درجة حرارة الغرفة وبعد التاكد من ان hydrazone قد تكون ('H- NMR) يسخن خليط التفاعل لمدة ؛ ساعات في 16١0 م . يسمح خليط التفاعل بالتبريد ويصب المعلق البني الداكن على ٠٠٠١ مل من ماء الثلج . بعد التحريك بشدة في درجة حرارة الغرفة لمدة fo دقيقة يتم اخراج المنتج المترسب من المرشح الليفي الدقيق الزجاجي والغسل بالماء والتجفيف ٠ على مبخر في £0 ام .تم الحصول على مركب العنوان بنسبة انتاج 0 47.2 48.14(7 جرام ) ٠ "H-NMR (300 MHz, DMSO [d6]): 8 0-7 (1 H), 7.89-7.92 (2H), 7.99 (1H), 8.39 (1H), 8.48 (110), 8.70-8.78 (2H). (0S,BR)-B-{[1 -(4-Pyridyl)-1 H-indazole-5-yl]oxy} -a-methylbenzeneethanamine Vo يحرك ٠ (1R,2S)-Norephedrine ملجم 7٠ مليمول ) و S-iodo-1-(4-pyridyl)-1H- ٠٠١8 ( indazole جرام 7.7١7 ٠ مليمول ) و ٠١٠١ ( cesiumcarbonate جرام 1.1٠ مليمول)
YAo — - و 7٠4.9 ( copper (I)-iodide ملجم ٠ 1 مليمول ) و (Jw Y) butyronitrile في انبوب ضغط زجاجي في ١7١ م لمدة 7١ ساعة . يرشح خليط التفاعل عن طريق مرشح ليفي دقيق زجاجي ويبخر المذيب واجريت التنقية بالفصل الكروماتوجرافي (silicagel, eluents: dichloromethane/ methanol) ثم الحصول على Yov.y ملجم ( 77١١ %( 0 من مركب العنوان ٠ MS (C+): 345 (M+) "H-NMR (300 MHz, CDCl): 6 0-9 (3H), 3.45 (1H), 5.08 (1H), 7.05 (1H), 7.18- (6H), 7.62-7.83 (3H), 8.08 (1H), 8.63-8.82 (2H). 7.50 N-[(1S,2R)-1 -Methyl-2-phenyl-2-{[1 -(4-pyridyl)-1 H-indazole-5-ylJoxy} ethyl]furan-2- carboxamide Ye يتم اذابة : (aS,BR)-B-{[1 ~(4-Pyridyl)-1H-indazole-5 -ylJoxy}-a-methylbenzeneethanamine ) .1 ملجم vV4 مليمول ) في ١ مل من WS dichloromethane اضيف Triethylamine ) 7... مل + ٠.45 مليمول ) و 2-furoylchloride ) 4.7 ملجم ٠) Jsede vV4 Vo بعد التحريك gad 4 ساعات في درجة gla الغرفة وتخفيف خليط التفاعل باستخدام dichloromethane والغسل بالماء ومحلول ماثي والتجفيف فوق ,114250 . يرشح خليط التفاعل ويبخر المذيب وينقى البقية باستخدام chromatography (silicagel, eluents: ethyl acetate/ ٠ hexane) يتم الحصول على 57.7 ملجم ) 1 7 ) من مركب العنوان ٠. MS (CI): 439 (M+)
"H-NMR (300 MHz, CDCL): § U= 1.29 (3H), 4.62 (1H), 5.52 (1H), 6.50 (1H), 6.75 (1H), 7.00 (1H), 7.13 (1H), 7.19-7.50 (8H), 7.65-7.82 (3H), 8.02 (1H), 8.72 (1H). ١١١ مثال Methyl 4-(5-{(1R,28)-2- [(2-furylcarbonyl)amino] -1-phenylpropoxy}-1H-indazol-1- yl)benzoate 8 [A 0
TOD
0 0 N q
Methyl-4-(5-iodoindazole-1 -yD)-benzoate cesiumcarbonate مليمول ) و ٠ aba ٠٠ ) 4-Hydrazinobenzoic acid يتم اضافة ٠ + aba 05 ملي مول ) ولا ١١ ( 2-fluoro-5-iodobenzaldehyde جرام ؛ Te ٠ مليمول ) في ٠ مل من N-methylpyrrolidon . بعد مرور ساعة من التقليب في درجة حرارة الغرفة يسخن التفاعل لمدة ؛ ساعات في ٠٠م . يسمح لخليط التفاعل بالتبريد ويصب على ١ لتر من ماء الثلج . يحول خليط التفاعل للصورة الحمضية citric ويلي التبريد الشديد في درجة حرارة الغرفة لمدة 7٠ دقيقة ويتم ترشيح ناتج الترسيب ويعطي في ethyl acetate ويحرك الملاط بسرعة شديدة لمدة ساعة واحدة والتفريغ بعد ذلك alg التخلص من بقية الترشيح ) Al gall ary ( ويبخر ناتج الترشيح ويتم معالجة البقية الملوثة بمركب Nemethylpyrrolidine باستخدم ٠١ مل من خليط ١ ( hexane / ethyl acetate :7 ) والتحريك لمدة ليلة واحدة . تفرع البلورات المترسبة
YAY - = وتجفف . يتم بعد ذلك الحصول على YA.YY ) aba ١7. ( من حمض على شكل قطرات للمركب 4-(5-iodoindazole-1 -yl)-benzoic . قلء 122003 ( ٠.78 جرام ٠ 7.7 مليمول ) في ٠ مل كما تم الاضافة على شكل قطرات للمركب ك ٠4.6 ( DMF. 4-(5-iodoindazole-1-yl)-benzoic acid جرام ٠ 6.77 مليمول ) والذوبان في Ja Yo 0 من DMF . حرك خليط التفاعل 7٠١ sad) دقيقة في درجة حرارة الغرفة ويلي ذلك الاضافة على هيئة قطرات 2.3١ ) CHIL مل ١ 57.7 مليمول ) ( ترفع درجة الحرارة لتصل الى Fe م ) . يحرك خليط التفاعل لمدة ليلة في درجة حرارة الغرفة ويلي ذلك الصب على ماء تلج ويتم الاستخلاص ثلاث مرات باستخدام ethyl acetate وغسلت الخلاصات العضوية باستخدام مرتين بالماء ومحلول ملح. ٠ بعد التجفيف فوق ,118:50 . والترشيح ثم تبخير المذيب . تنقى البقية بالفصل الكروماتوجرافي (silicagel, eluents: ethyl acetate/ hexane) ومن ثم الحصول على aba VEY ( 71.8 ) من مركب العنوان . MS (CI+): 496 (M-+) "H-NMR (300 MHz, DMSO [d6]): § C= 3.92 (3H), 7.75-7.92 (2H), 7.93-8.03 (2H), (2H), 8.38 (1H), 8.44 (1H). Yo 8.10-8.25 Methyl 4-{5-[(1R,2S)-2-amino-1 -phenylpropoxy]-1H-indazole-1 -yl} benzoate يتم تحريك ٠ ) (IR,28)-Norephedrine ملجم ؛ 7.7١ ملي مول ) و
YAA - = ٠ ) methyl-4-(5-iodoindazole-1-yl)-benzoate جرام ¢ V.VV ( و cesiumcarbonate ( 7.19 جرام ٠ مليمول ) و ٠4 ( copper (I)-iodide ملجم ٠ 1 مليمول ) و butyronitrile ( ؟ مل ) في انبوب ضغط زجاجي في 7 مم لمدة ٠١ ساعة . يجرى ترشيح خليط التفاعل عن طريق مرشح ليفي دقيق زجاجي ويبخر المذيب وتنقى البقية بالفصل © الكروماتوجرافي : (silicagel, eluents: dichloromethane/ methanol). حيث تم بعد ذلك الحصول على IVA ملجم ( 16.4 7 ) من مركب العنوان . MS (CI+): 402 (M+) (3H),4.00 (3H), 5.05 (1H), 5.42 (1H), 7.04 1.29 حم ة "H-NMR (300 MHz, CDCly): (1H), 7.23 (1H), 7.28-7.55 (SH), 7.22 (1H), 7.78-7.90 (2H), 8.08 (1H), 8.18-8.30 (2H). ٠١ Methyl 4-(5-{(1R,2S)-2- [(2-furylcarbonyl)amino]-1 -phenylpropoxy}-1H-indazole-1- yD)benzoate يتم اذابة : Methyl 4-{5-[(1R,2S)-2-amino-1 -phenylpropoxy]-1H-indazole-1-yl} benzoate ٠ في ١١ مل من dichloromethane وإضافة Triethylamine ( "... مل ١.7١ ١ مليمول ) و 2-furoylchloride ( 4 ملجم ؛ ١.٠6 مليمول ) ٠ بعد التحريك لمدة ؛ ساعات في درجة حرارة الغرفة يخفف خليط التفاعل باستخدام
- YAY - والغسل بالماء ومحلول ملحي والتجفيف فوق ,118250 ويرشح خليط التفاعل dichloromethane : ويغسل المذيب وتنقى البقية بالفصل الكروماتوجرافي ( LEAN ) ويجرى الحصول على 7 ملجم (silicagel, eluents: ethyl acetate/ hexane) . من مركب العنوان
MS (CI+): 496 (M+) ° "H-NMR (300 MHz, CDCl): § O= 1.32 (3H), 4.01 (3H), 4.69 (1H), 5.58 (1H), 6.53 (1H), 6.79 (1H), 7.04 (1H), 7.19 (1H), 7.23-7.55 (7H), 7.75 (1H), 7.79-7.89 (2H), 8.06 (1H), 8.19-8.29 (2H). ١١ مثال N-{(IR,28)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] oxy-1-phenylpropan-2-yl}-5 -methyl- Ye [1.3,4]oxadiazol-2-carboxamide
LA on 0 QA + إ N
Ne 5
F
مليمول ) الى محلول محرك من 7. ٠ ميكرولتر oY. ) ethyldiisopropylamine يضاف : مل ) متبوعاً باضافة ١ ( DMF مليمول ) في ٠ ملجم 17١ ( HATU ميكرومول ) و التحريك لمدة ٠+ ملجم YA) S-methyl-[1,3,4]oxadiazol carboxylic acid ٠
- Yq. — : دقيقة ويلي ذلك اضافة ٠ (IS,2R)-1-{[1 -(4-fluorophenyl)-1 H-indazol-5-ylJoxy}-1 -phenylpropan-2-amine مل ) الى محلول بني اللون / احمر اللون ١ ) DMF ميكرومول ) في AY. pale ٠ ) dichloromethane ساعة في درجة حرارة الغرفة . يخفف الخليط باستخدام YE ويستمر لمدة والترشيح عبر مسار هلام و11 . ويزال المذيب تحت ضغط مخفض واجرى تتقية البقية باستخدام © 7١ ( ملجم AY وكان الانتاج بوزن silica (hexane / acetone 50%) تحضيري على هلام TLC 1 155-15: m/z = 472 [MH"] "H-NMR (300 MHz, CDCl3) § = 7.95 (d, 1 H), 7.62 (dd, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 6H), 7.21 (dd, 2H), 7.18 (d, 1 H), 6.95 (d, 1H), 5.46 (d, 1H), 4.63 (ddgq, 1H), 2.62 (s, Ve 3H), 1.30 (d, 3H). ١١ مثال 2-Methoxy-N-[1 -methyl-2-phenyl-2-(1 -pyridin-2-yl-1 H-indazol-5-yloxy)- ethyl]acetamide 0 مطل > 7
N
0 — ١ ١١8 ( I-Methyl-2-phenyl-2-(1-pyridin-2-yl-1H-indazol-5-yloxy)-cthylamine جرى شحن
Yea
- Yay - acetonitrile مليمول ) و ١.07 ¢ ميكرولتر VY ) DIPEA مليمول ) و ٠. ملجم VE أ ٠١٠١ ميكروليتر ؛ ١١ ( Methoxyacetyl chloride مل . يضاف ١7 مل ) في قارورة سعة 7 ( مليمول ) و يحكم سداد القارورة ويحرك المحلول ( بقضيب مغنطيس ) في درجة حرارة الغرفة لمدة : ساعة ويعطي عن التركيز والتنقية على ومن ثم C18 (Kromasil) with acetonitrile:water: TFA, 45:55:0.1 to 90:10:0.1 over 30 min © ملجم ( 79 7 ) من ٠ الحصول على 2-methoxy-N-[1 -methyl-2-phenyl-2-(1 -pyridin-2-yl-1H-indazol-5 -yloxy)- ethyl]acetamide.
APCI-MS "/z: 417.1 [MH+] "HNMR (300 MHz, (CD5),CO) 5 8.58 (bs, 1H), 8.51 — 8.37 (m, 1H), 8.17 — 7.87 (m, Ye 3H), 7.40 (s, 1H), 7.42 — 7.35 (m, 4H) 7.35 -- 7.22 (m, 3H), 6.97 (s,1H), 5.39 (d, 1H), 4.57 - 4.47 (m, 1H), 4.01 (q, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.24 (d, 3H) 1-Methyl-2-phenyl-2-(1 -pyridin-2-yl-1 H-indazol-5-yloxy)-ethylamine (118a)
Lo بج( لح N مليمول ) و © ٠ ملجم AY + ب ٠8 ) 5-Iodo-1-pyridin-2-yl-1H-indazole تتم شحن ؟ مل )يذ ( butyronitrile ملجم 7 مليمول ) و ١١9 ( (IR, 28)-(-)-norephedrine : مل . اضيف VY قارورة سعة ابا
yay - - Copper(I) iodide (5.8 mg, 0.1mol%) and cesium carbonate (261 mg, 0.8 mmol) ويسد باحكام القارورة ويحرك المحلول ( بتقضيب مغنطيس ) في 75١٠م لمدة ساعتين . يتم ترشيح المادة الغير عضوية والغسل ب ethyl acetate ويجمع طور ethyl acetate والتركيز والتنقية على silica باستخدام methanol:ethyl acetate 0:100 to 30:70 over 45 min . تجمع oe الاجزاء الدقيقة النقية وتركز للحصول على ١6 ( pale VE 7)من : 1-methyl-2-phenyl-2-(1 -pyridin-2-yl-1 H-indazol-5-yloxy)-ethylamine APCIMS "/z: 345.1 [MH+] 5-Iodo-1-pyridin-2-yl-1H-indazole (118b) I > Tw N NT ١ = ٠ تم شحن 507١ ) 2-Fluoro-5-iodobenzaldehyde ملجسم ٠ مليمول )و -2 7١ ( hydrazinopyridine ملجم + 7.١١7 مليمول ) و cesium carbonate ) جرام ؛ 1.١ مليمول ( و ٠ ) NMP مل في قارورة ٠١ da مل ويحكم السداد والتحريك ٠ باستخدام قضيب مغنطيس ) لمدة ليلة في ١٠٠٠م ٠ اجرى اضافة ماء 5 ethyl acetate وفصلت | لاطوار وغسلت الطيقة العضوية ثلاث مرات بمحلول Ve ملحي والتركيز . دقو اعطت التتقية على silica باستخدام 10:90 ethylacetate:heptane 5:95 to over 15 min متبوعا بالتبخير VY ملجم ) A من : Yea
- “و7 5-iodo-1-pyridin-2-yl-1H-indazole APCI-MS "/z: 321.8 [MH+] "HNMR (300 MHz, CDCl) § 8.64 (dt, 1H), 8.50 (dq, 1H), 8.13 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.87-7.81 (m, 1H), 7.74 (dd, 1H). ١١5 مثال oe
N-{2-[1-(6-Chloro-pyridazin-3-yl)-1H-indazol-5 -yloxy]-1-methyl-2-phenyl-ethyl }- 2,2,2-trifluoro-acetamide o ~ Lo
F I NT TD
N
A 5 — N cl : شحن 2-[1-(6-Chloro-pyridazin-3-yl)-1H-indazol-5 -yloxy]-1 -methyl-2-phenyl-ethylamine Yo ٠١١١ ميكرولتر ؛ YAO trifluoroacetic anhydride 5 ) مليمول .. 7٠ أء 14 ملجم 4 ) ( مل ¥) dichloromethane مليمول ) و ٠.٠8 ميكرولتر ؛ Yo ) triethylamine ) مليمول مل . احكم سداد القارورة وحرك المحلول ( باستخدام قضيب مغنطيسي ) في ١7 في قارورة سعة : ساعة واعطى التركيز ولتنقية على VA الغرفة لمدة gm درجة 77 ( ملجم VY 8 (Kromasil) with acetonitrile:water, 32:68 to 75:25 over 30 min) © من ؛
N-{2-[1-(6-Chloro-pyridazin-3 -yl)-1 H-indazol-5-yloxy]-1 -methyl-2-phenyl-ethyl}- 2,2,2-trifluoro-acetamide.
- Yat ~
APCI-MS "/z: 475.9 [MH+] 'H NMR (300 MHz, (CD;CN) § 8.59 (dt, 1 H), 8.20 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.66 (bd, 1H) 7.45 - 7.25 (m, 6H), 7.10 (d, 1H), 5.39 (d, 1H), 4.46 - 4.32 (m, 1H), 1.31 (d, 3H). 2-[1-(6-Chloro-pyridazin-3 -y1)-1H-indazol-5-yloxy]-1 -methyl-2-phenyl-ethylamine © (1192)
Ao
Cr لح 8 N
Ci 1-(6-Chloro-pyridazin-3-yl)-S-iodo- أ باستخدام ١١8 تم التحضير وفقاً لما تم وصفه للمثال (AY) ملجم vo ب ) و الانتاج بوزن 4 ) 1H-indazole
APCI-MS "/z: 380.1 [MH+] ٠١ 1-(6-Chloro-pyridazin-3 -yl)-5-iodo-1H-indazole (119b)
I
\
ON
N
7 N
N
ب Cl
- Yio - 3-chloro-6-hydrazinopyridazine ب باستخدام ١١8 لما تم وصفه للمقال Li, تم التحضير .) 7 45 ( ملجم TAY وكان وزن المنتج "HNMR (300 MHz, (CD;),S0) § 8.55 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H).
APCI-MS "/2 356.8 (MH+) °
YY. مثال 2-Methoxy-N-[1 -methyl-2-phenyl-2-(1 -pyrimidin-2-yl-1H-indazol-5 -yloxy)-ethyl]- acetamide 0 ملل 7 ب "لا \ : N ad / 0 ١ ل لا ١ a : باستخدام ١١8 .تتم التحضير وفقا لما تم وصفه للمثال وكان وزن المنتج 1 -methyl-2-phenyl-2-(1 -pyrimidin-2-yl-1 H-indazol-5-yloxy)-ethylamine . ملجم 4
APCI-MS "/2: 418.0 [MH+]
- Yat - 111111 (300 MHz, (CD;CN) 6 8.80 (d, 2H), 8.61 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.47 — 7.24 (m, 7H), 7.11 (d, 1H), 6.91 (bd, 1H), 5.41 (d, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 1H), 3.75 (q, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.23 (d, 3H). 1-Methyl-2-phenyl-2-(1 -pyrimidin-2-yl-1H-indazol-5 -yloxy)-ethylamine (120a)
N I 0 QA = / a7
Fn
J) ~~ o >-lodo-1-pyrimidin-2-yl-1H-indazole أ باستخدام ١١8 تم التحضير وفقاً لما تم وصفه للمثال . ( / ١ ) وكان وزن المنتج 17 ملجم
APCI-MS "/z: 346.0 (MH+) 3-Iodo-1-pyrimidin-2-yl-1H-indazole ب ٠١7١ مثال I \ جر 1 N iS .ب ١١ كونزو نا 2-hydrazinopyrimidinealadialy ب١18 لما تم وصفه للمثال Li, تم التحضير (AYE) المنتج 797 ملجم
- لاوا -
APCI-MS "/z: 322.9 [MH+] 'H NMR (300 MHz, (CD3),S0) 6 8.94 (d, 2H), 8.50 (dt, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.47 (,1H). ١١١ مثال N-[(1R,25)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylJoxy-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2-yl]-2- © hydroxy-acetamide. 0 يله N Jo 0 07 : N
N
F
: بدء من YY يتم تحضير مركب العنوان بطريقة مماثلة للطريقة الموصوفة في متال (IR,2S)-1-{[1 -(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5 -ylJoxy}-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2- amine Ye .)7 77 ( مليمول ) وكان وزن المنتج 4 ملجم 7.7٠ ملجم 2١١ ١(
APCI-MS: m/z 450.1 [MH] 'H-NMR(300 MHz, DMSO-d): 6 8.17 (d, 1 H), 7.78-7.67 (m, 3H), 7.62 (d, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.00-6.94 (m, 2H), 6.83 (dd, 1H), 5.51 (t,
Yea
- Y4A - 1H), 5.39 (d, J=5.04 Hz, 1 H), 4.25 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.18 (d, 3H) ppm.
١١١ مثال 2,2,2-trifluoro-N-((1R,2 S)-1-(1 -(4-fluorophenyl)-1 H-indazol-5-yloxy)-1 -(quinolin-3- yDpropan-2-yl)acetamide. ©
0 مالل" TI لا F N | تح 1 0 1 ! F تمت اذابة To) ملجم ) ١0٠0 مليمول ) في ٠.5 ) MeOH مل ) واضيف L133 tetramethylguanidine ) 4.. مل ١ )0.+ مليمول ) و 110010108061816 ١747 ( ethyl مل ٠.7 ٠ مليمول ) وحرك خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة 7.5 ساعة وازيل المذيب ٠ بواسطة التبخير ونقيت المادة المتبقية باستخدام HPLC خضعت الاجزاء الدقيقة للتجفيف اثناء التجمد وكان المنتج على هيئة مسحوق عديم اللون وكان وزن الانتاج © ملجم ( 17 7 ). APCI-MS: m/z 509.1 7 "H-NMR (300 MHz, DMSO-d): § 9.64 (brs, TH), 8.96 (d, 1H), 8.35 (d, 111), 8.14 (d, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.79-7.66 (m, 4H), 7.60 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 5.56 (d, 1H), 4.45 (m, 1H), 1.42 (d, 3H) Yo Yédn
- Yaa - (1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1 H-indazol-5-yloxy)-1-(quinolin-3 -yl)propan-2-amine bis(2,2,2-trifluoroacetate) (1 22a) 0
Fo
Xo Ao NH 2 ْ ZN
F 7 N
Xo
Fe
F
: أ ) بدءمن ١9 ( ١9 باتباع الاجراء الموصوف في مثال
Ae ملجم You ) (IR,28)-2-amino-1-(quinolin-3-yl)propan-1 -ol dihydrochloride © مليمول ) و ٠١٠ pale 460 ) 1-(4-fluorophenyl)-5-iodo-1H-indazole مليمول) و مليمول ) في 1 ٠ _مليمول ) و لس ) 1 ملجم 7.76 ٠ pale ٠ ( 3 وحرك الملاط الناتج في argon ؛ مل ) واحكم سداد وعا ء التفاعل وغسل ب ( butyronitrile وحرك خليط التفاعل لمدة a ٠٠١ م لمدة © ساعات وبعد ذلك تم تخفيض درجة الحرارة الى 5 المركب بالعنوان الفرعي على HPLC ساعة خلال الليل . اعطيت المعالجة والتنقية بواسطة ١١ ٠ . ( 7 ya ) ملجم Yoo z هيئة مسحوق اصفر اللون ماص للرطوبة . وكان وزن الانتا
APCI-MS m/z: 413.1[MH" -2TFA] 'H-NMR(300 Mhz, DMSO-d6): § 9.01 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.26 (brs, 3H), 8.17 (d, 1H), 8.02 (t, 2H), 7.84-7.68 (m, 4H), 7.64 (m, 1H), 7.44-7.34 (m, 3H), 7.28 (d, 1H), 5.89 (d, J=3.32 Hz, 1H), 3.95 (mm, 1H), 1.26 (d, 3H) Yo (IR,28)-2-amino-1-(quinolin-3-yl)propan-1-ol dihydrochloride : ب YYY مثال Yea
الس ا مل م 0ن N باتباع الاجراء الموصوف في مثال ١٠9 ( خطوة 14 ب + ١19 ج ) بدء من : ٠١١ ( (S)-tert-butyl 1-0x0-1-(quinolin-3-yl)propan-2-ylcarbamate جرام ٠ 0.7 مليمول ) و +.TA ( Aluminium isopropoxide جرام ٠ 2.77 مليمول ) و 2-propanol )0.£ مل ؛ © 24.15 مليمول ) في ١ ( toluene مل ) والتحريك في جل م في انبوب تفاعل محكم مشطوف argon a ل VT ساعة . اعطت المعالجة وازالة الحماية للامين المحمي بواسطة BOC المتوسط مركب العنوان الفرعي على هيئة مادة صلدة عديمة اللون وكان وزن الانتاج 4 جرام ) 7 ). APCI-MS m/z: 203 [MH -2HC]] "H-NMR (400 Mhz, DMSO0-d6): 8 9.23 (d, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.42-8.24 (m, 5H), 8.06 (t, Ye 1H), 7.89 (t, 1H), 6.68 (vbrs,1H), 5.28 (d, J=3.72 Hz, 1H), 3.68 (m, 1H), 1.10 (d, 3H) (S)-tert-butyl 1-0xo0-1-(quinolin-3 -yD)propan-2-ylcarbamate (1 22¢) 0 مال لملا 0 N يتم تعليق : (S)-tert-butyl 1 -(methoxy(methyl)amino)- 1-oxopropan-2-ylcarbamate Yo اا
ءام Yoo) جرام ٠٠١7" ١ مليمول ) في (Jeo ) THF والتحريك في - ١٠م ويضاف : isopropylmagnesium chloride 2. OM solution in THF (5.4 ml, 10.80 mmol) ويتشكل محلول CL يضاف محلول من Lithium tri(3-quinolinyl)magnesiate in THF/Hexane محفز من -3 ٠.71 ) bromoquinoline © مل + VoL AY مليمول ) الى هذا المحلول lag للاجراء الموصوف من Sylvain Dumouchel et-al. in Tetrahedron 59 (2003) 8629-8640. . يحرك الخليط في - ٠ درجة م لمدة To دقيقة ويسمح له بالوصول الى درجة حرارة الغرفة والتحريك لليلة كاملة ؛ ١ ساعة . يصب ببطئ خليط التفاعل ؛ محلول احمر Gi ء الى 1101 المبرد بالثلج بتركيز ١ مولار ( مائي ) ( ٠ مل ) ويضاف م2:08 ( ٠٠١ مل ) ويحرك الخليط Baad دقائق ويتم ٠ استخلاص طور الماء مرة واحدة باستخدام EtOAc وتغسل المحاليل EtOAc بشكل اضافي ب NaHCO, (aq) مشبع ومحلول ملحي . اجرى تتقية المادة الخام بالفصل الكروماتوجرافي الوميضي على silica باستخدام 0 Heptane/. to 407 gradient of د ٠ ويلي ذلك التنقية الاضافية للمادة التي تم الحصول عليها بواسطة HPLC للحصول على مركب العنوان الفرعي على هيئة زيت لزج اصفر اللون بوزن ٠) 7 59 ( ٠١6 APCI-MS m/z: 301.1 [MH] Vo 'H-NMR(400 Mhz, CDCI3): § 9.44 (d, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), (t, TH), 7.67 (t, 1H), 5.53 (brd, 1H), 5.42 (m, 1H), 1.48 (d, 3H), 1,47 (s, 9H) 7:89 مثال ١١١ N-((1R,28)-1-(2,3-dihydrobenzo [b][1,4]dioxin-6-y1)-1 ~(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-
لاوم 5-yloxy)propan-2 -yl)-2-hydroxyacetamide. LY N - 0 0 ل 0 N = N 0 ا F يتم معالجة : (1R,285)-1~(2,3-dihydrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-y1)-1-(1 -(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5- yloxy)propan-2-amine 2,2,2-trifluoroacetate. © VT) ) [BK ) + جرام + مليمول )و cd eM ) N,N-diisopropylethylamine ٠.7 مليمول ( يه (Ja v ) THF باستخدام YY oda vo ) acetoxyacetyl chloride مليمول) ويحرك الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة . رهظا 65 تشكيل hydroxyacetyl ٠ وسيط ؛ MH Cua يعادل 7٠١ ولا يتبقى امين غير متفاعل . يضاف ماء ( ١ مل ) ومحلول YA ammonia 7 في ماء ( ١ مل ) وكذلك يحرك الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ليلة . وتزال المذيبات بواسطة التبخير وتتقى المادة المتبقية بواسطة HPLC ٠ يتم التجفيف بالتجميد للاجزاء الدقيقة المحتوية على المنتج وكان وزن الانتاج 4 ملجم )700( APCI-MS: m/z 478.1 [MH] Vo "H-NMR (400 MHz, DMSO-d): § 8.18 (d, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.69 (d, 1 H), 7.58 (d, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.19 (dd, 1 H), 7.11 (d, 1H), 6.89-6.69 (m, 3H), 5.51 (t, 1H), 5.32 (d, الات
الس (mts, 1H+4H), 3.75 (m, 2H), 1.17 (d, 3H) 4.19 ,(111 Jha ؛ ١١ N-((1R,28)-1-(2,3-dihydrobenzo [b][1,4]dioxin-6-y1)-1~(1 -(4-fluorophenyl)- 1 H-indazol- 5-yloxy)propan-2-yl)-1 -methylcyclopropanecarboxamide. 0 ب x RON IAN N م للا ل هت F تم تحريك pala 79 ( I-methylcyclopropanecarboxylic acid ٠؟.._مليمول ) و HATU ٠ ملجم » ١.79 مول ) و م0178 ( ١7١ ميكرولتر 97 مليمول ) يذ V)NMP مل) في درجة مئوية لمدة © دقائق حتى يتشكل محلول . : يضاف : (IR,28)-1-(2,3 -dihydrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-y1)-1-(1 ~(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5- Ye yloxy)propan-2-amine pale ٠١ ( (114) + .؛ مليمول ) مذاب في ١ ) NMP مل ) الى هذا المحلول ويحرك خليط التفاعل لمدة ساعتين في درجة حرارةٍ الغرفة ٠ يخفف خليط التفاعل بالماء ( ٠١ مل ) والاستخلاص باستخدام 8:06 ٠١ XY) مل ) وبعد ١5 ذلك تغسل الاطوار العضوية بمحلول ملحي والتجفيف فوق 1102504 والترشيح والتبخير وتنقى البقية الزيتية المتبقية باستخدام HPLC . تم التجفيف اثناء التجمد لللاجزاء المتبقية المحتوية على المنتج وكان وزن المنتج TA ملجم ) م ). APCI-MS: m/z 502.2 [MH]
.م "H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 6 8.19 (d, 117, 7.79-7.65 (m, 3H), 7.40 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.88-6.77 (m, 3H), 5.19 (d, 1H), 4.19 (s, 4H), 4.12 (m, 1H), 1.21 (d, 3H), 1.18 (s, 3H), 0.80 (m, 2H), 0.41 (m, 2H) ppm. مثال ١١١ (S)-N-((1R,2S)-1-(2,3 -dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)-1 -(1-(4-fluorophenyl)-1H- © indazol-5-yloxy)propan-2-yl)pyrrolidine-2-carboxamide. 1 مل ياب« N 5 «5 : را" 0 Z 7 := N 0 ل F اجرى اضافة : (1R,28)-1~(2,3-dihydrobenzo[b][ 1,4] dioxin-6-yl)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5- ٠١ yloxy)propan-2-amine YoY) ) 1١9 ( ملجم ٠. ٠ مليمول ) مذاب في ١ ( NMP مل ) الى محلول من : vy ) (S)-1 -(tert-butoxycarbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid ملجم ؛ ١.76 مليمول ) و ٠5.١ ( HATU ملجم + مليمول ) و ١.47 رتلوركيم ١7١ ( DIPEA مليمول ) يذ NMP ٠ ) "مل ) . حرك الخليط في درجة حرارة الغرفة sad ساعة واحدة . يسخن خليط التفاعل بالماء ) ٠ مل ) والاستخلاص باستخدام ٠١ x 7 ) EtOAc مل ) ويغسل
- Y.0 — المحلول العضوي بمحلول ملحي والتجفيف 4 والترشيح والتبخير لاعطاء بقية زيتية واذيبت بالماء المتبقية في ٠١ ( EtOAc مل ) والمعالجة باستخدام hydrochloric acid بتركيز © - 1 معياري في 2-propanol )© مل ) وحرك المحلول في + 46 درجة مئوية لمدة ساعة واحدة . ازيلت المذيبات بالتبخير لاعطاء مركب العنوان على هيئة مادة صلدة عديمة اللون Qs OSs (AN) ملجم 7١ الانتاج ٠
APCI-MS: m/z 517.0 [MH] "H-NMR (300 MHz, 101150-00: 5 8.18 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.88-8.78 (m, 3H), 5.28 (d, 1H), 4.19 (s, 4H), 4.10 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.20-2.60 (vbrs, 1 H), 2.73 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.52 (m, 3H), 1.13 (d, 3H) ppm. ٠١ ١١١ مثال N-((1R,2S)-1-(1 -(4-chlorophenyl)-1 H-indazol-5-yloxy)- 1-3 -methoxyphenyl)propan-2- ¥1)-2,2,2-trifluoroacetamide. 0
JEN \
FN : Tw
IS > ~o
Cl Vo
.م اذيب : IR,28)-1-(1-(4-chlorophenyl)-1 H-indazol-5-yloxy)-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2- amine Yo. ) ملجم ١ مليمول في THF ) © مل ( واضيف بعد ذلك ) Yoo ميكولتر + ٠. © مليمول ) ٠ تم ٠ ) trifluoroacetic anhydride 43L.al ميكرولتر ؛ ٠١74 مليمول ) وحرك الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ٠١ دقيقة وركز خليط التفاعل ونقيت المادة المتبقية باستخدام HPLC, C- gradient/ 18, 50-90 1160/81 . جمعت الاجزاء الدقيقة وجففت اثناء التجمد وكان وزن المنتج YAY ملجم )710( APCI-MS: m/z 504.1 77 Ye "H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): § 9.51 (brd, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.76 (m, 3H), 7.61 (m, 2H), 7.29-7.19 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.00-6.93 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 5.27 (d, 1H), (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.33 (d, 3H) ppm. 4.24 (1R,28)-1-(1-(4-chlorophenyl)-1H-indazol-5 -yloxy)-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2- amine (126a) Vo Yeqn
YY - -— 0 oO رآ ا 0+ Cl حفز مركب العنوان الفرعي بطريقة مماثلة للطريقة الموصوفة في مثال + ) خطوة 17( Geers ملح hydrochloride من (IR2S)-2-amino-1 ~(3-methoxyphenyl)propan-1-ol )1< ( LAA) جرام ٠ £08 مليمول ) وحرك ٠١٠77 ( 1-(4-chlorophenyl)-5-iodo-1H-indazole جرام
£.A0 +. مليمول ) و لس ) 4 . » جرام «.AY مليمول ( 5 cesium carbonate ) 58 .؟ ٠.٠“ aba مليمول ) في ٠ ( butyronitrile مل ) في + ١١١ درجة مثئوية لمدة ١١ del . بعد المعالجة والتنقية النهائية ب HPLC حدث استخلاص للمنتج في 20/6 منمحلول مائي قاعدي واعطى تبخير المذيب انتاج بوزن 590 ( 11 7) مركب العنوان على هيئة زيت لزج
APCI-MS: m/z 408.1 [MH"] Ye
"H-NMR (400 MHz, CD30D): 5 8.01 (d, IH), 7.66 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7:27 (t 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.02-6.96 (m, 2H), 6.84 (ddd, 1H), 5.10 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.27 (m, 1H), 1,20 (d, 3H) 1-(4-chlorophenyl)-5-iodo-1H-indazole : ب IY مثال
YA - — N TD» Cl علق المركب 4-chlorophenylhydrazine hydrochloride ( 9.74 جرام 19.91 مليمول ) و vio ) 2-fluoro-5-iodobenzaldehyde جرام 6 700 مليمول ) و 7١١“ ( cesium carbonate جرام + 14.34 مليمول ( في ١7١ ( NMP مل ) والتحريك في درجة حرارة الغرفة لمدة £0 دقيقة o . رفعت درجة الحرارة الى + ٠6١ م وتحريك خليط التفاعل لمدة ساعة واحدة ويسمح للمعلق الاسود للوصول الى درجة Ls ويضاف الماء ومحلول ملحي ) مرتين ( وجمعث لاجزاء الدقيقة الملحية وطور الماء والاستخلاص الارتجاعي مرة واحدة باستخدام EtOAc . يغسل طور EtOAc الثاني بمحلول ملحي مرتين قبل الجمع مع طور EtOAc السابق . جففت ٠١ الاطوار العضوية فوق Na,SO,4 والترشيح والتبخير وتذاب البقية في ) 1/1= DCM/Heptane والترشيح عبر عمود silica ويلي ذلك الشطف بعد ذلك باستخدام خليط مذيبات DCM/Heptane (/-) اجرى تبخير للاجزاء الدقيقة المحتوية على المنتج وتذاب البقية في ©5108 و يضاف Heptane واعطى التبخير والتخفيف ب Heptane ملاط وجمعت المادة الصلدة بالترشيح والغسل ب Heptane وكان الانتاج ( 7١ 7 ). APCI-MS: m/z 354.9 [MH"] Vo H-NMR (300 MHz, DMSO-d¢): 5 8.36 (d, J=0.79Hz, 1H), 8.32 (dd, J=0.66Hz, 1 46Hz,
1H), 7.80 (m, 2H), 7.73 (d, 1-4 Hz, 1H), 7.71 (t, unresolved, 1 H), 7.65 (m, 2H)
YY مثال N-((1R,2S)-1-(2,3-dihydrobenzo [b][1,4]dioxin-6-y1)-1 ~(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol- 5-yloxy)propan-2-yl)-2,2 -difluoropropanamide.
LA
0 وضلا 00) TN
F F = = N 0 oJ
F o : يقسم (IR,28)-1-(2,3-dihydrobenzo [bl[1,4]dioxin-6-yl)-1 -(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5- yloxy)propan-2-amine 2,2,2-trifluoroacetate ويغسل الطور IM NaOH (aq) و EtOAc مليمول ) بين v.09 ملجم ء 1 ) (Tha) amine ملجم من YOU والترشيح والتبخير لاعطاء MgSO, العضوي بمحلول ملحي والتجفيف فوق ٠ . لزج Cu) الحر على هيئة 2,2- مل ) والاضافة الى محلول محرك من Y.0 ) NMP اذيبت هذه المادة في ٠.10 ملجم) ٠ ) HATU ملجم + 90.+ مليمول ) و IY ) difluoropropanoic acid مل ( وحرك خليط 5 ) NMP i ( مليمول ٠.١١ ١ مل tg ) DIPEA مليمول ( و
A+) 2,2-difluoropropanoic acid التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين واضيف كذلك Veo
١١. — - ملجم ٠ 77 مليمول ( و YYA ) HATU ملجم +.VY ٠ مليمول ( و +.Y2) DIPEA مل ¢ 8 مليمول ) يذ NMP ) 8 مل ) . حرك خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة اضافية واضيف ماء بحجم ٠ ٠ ملي وتم استخلاص الخليط باستخدام EtOAc ) 6*7 مل ) وغسل الطور العضوي باستخدام 10 ) 1181180 والتجفيف فوق MgSO, ثم الترشيح والتبخير © للحصول على منتج خام الذي ثم تنقيته بواسطة الفصل الكروماتوجرافي HPLC وجمعتثت الاجزاء الدقيقة المحتوية على المنتج ثم جففت اثناء التجمد ومن ثم الحصول على المنتج بوزن 100 ملججم ) VARY: ( . APCI-MS: m/z 512.0 [MH] "H-NMR (400 MHz, DMSO-de): 6 8.65 (d, J=8.49 Hz, 1H), 8.19 (d, J=0.53 Hz, 1H), (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.18 (dd, 1 H), 7.11 (d, 1H), 6,89-6.78 (m, 3H), Ye 7.74 (d, J=6.72 Hz, 1H), 4.18 (s, 4H), 4.17 (m , 1H), 1.55 (t, J=19.46 Hz, 3H), 1.29 (d, 5.16 J=6.72 Hz, 3H) ppm. مثال YYA N-((1R,28)-1-(1-(4-chlorophenyl)-1H-indazol-5 -yloxy)-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2- yD)-2,2-difluoropropanamide Vo
١١ - - 0 م \ : ذلا FF 5 TI SN 0 Cl اضيف : (1R,28)-1-(1-(4-chlorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1 -(3-methoxyphenyl)propan-2- amine «pala Yor) )117( 5 17+ مليمول ) مذاب في NMP ) 7.5 مل ) الى محلول من حمض ٠٠١ pale ١١١ ( 2,2-difluoropropanoic acid مليمول ) و ٠.١ ١87 ( HATU مليمول ) و vl EVA ) DIPEA مل YON ١ مليمول ) في ٠.١ ( NMP مل ). حرك خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمد ساعتين واضيف : 2,2-difluoropropanoic acid (80 mg, 0.73 mmol), HATU (278 mg, 0.73 mmol) and DIPEA (0.25 mL, 1.4 mmol) Vo يد NMP ) 8 مل ) . حرك خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة saad ساعة اخرى . اضيف الماء ( 5٠0 مل ) وتم استخلاص الخليط ب ٠٠ XY) EtOAc مل ) وغسل الطور العضوي ب NaHSO4 (aq)/ 10 ومحلول ملح والتجفيف فوق MgSO, والترشيح والتبخير لاعطاء المنتج الخام الذي ينقى ب HPLC وتجفف الاجزاء الدقيقة المحتوية على المنتج و التجفيف اثناء التجمد ويكون Vo وزن الانتاج VAY ملجم ( 67 7 ) . اا
- ١١ -
APCI-MS: m/z 500.3 [MH] "H-NMR (400 MHz, DMSO-dy): 5 8.69 (d, 1H), 8.21 (d, 1 H), 7.76 (d, 3H), 7.60 (d, 2H), 7:28-7.19 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.00-6.93 (m, 2H), 6.82 (dd, 1H), 5.24 (d, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.52 (t, 3H), 1.31 (d, 3H) ppm. ١76 مثال © 2,2,2-Trifluoro-N-[(1R,2S)-1-phenyl-1 -(1-propan-2-ylindazol-5-yl)oxy-propan-2- yl]acetamide 0 Chiral
SR بحبح F H : N
Cl \ : تم تحضير مركب العنوان من (1R,28)-1-[(1-isopropyl-1H-indazol-5 -yDoxy]-1-phenylpropan-2-amine ٠١ ¢ ملجيرام 17 ( trifluoroacetic anhydride ميكرومول ) و ٠٠١» ملجم "١ ب YY ) ٠ ) 7 7٠١ ( ملجم YA وكان وزن الانتاج ١ مليمول ) وفقاً لما هو موصوف في مثال ٠
APCI-MS: m/z 406 [MH]
I H NMR (400 MHz, ds-acetone) § 8.57 (d, J =6.7 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.49 (dd, J=
- »ام 10.5, 9.1 Hz, 3H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1 H), 7.01 <1م4) 23 He, 1H), 5.44 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 4.88 (septet, J = 6.6 Hz, 1H), 4.41 (sextet, J = 6.8 Hz, 1 H), 1.47 (dd, J=6.5,3.5 Hz, 6H), 1.37 (d, 1-9 Hz, 3H). (1R,2S)-1-[(1-isopropyl-1H-indazol-5 -yl)oxy]-1-phenylpropan-2-amine (129b)
C H, Chiral
Io = / = N
Jc H,
H,C o مليمول ٠١٠ ؛ ملجم 1١ بج ء 4 ( A mixture of 5-iodo-1 -isopropyl-1H-indazole حرك copper (I) iodide ملي ( و YAS - ) (IR,2S)-2-amino-1 -phenylpropan-1-ol كلذكو ( _مليمول ) في 7.8 + مارج٠05 ) cesium carbonate مليمول ) و ٠8١ + ملجم Yo ) مل ) في 5م لمدة ساعتين . بعد ذلك يبرد الخليط الى درجة حرارة الغرفة ©) butyronitrile وتركز ethyl acetate حرارة الغرفة وتزال المادة الغير عضوية بالترشيح وتغسل ب an الى ٠ ( silica المحاليل العضوية المتجمعة في الفراغ وينقى المنتج . بالفصل الكروماتوجرافي على هلام من زيت بني اللون. ) 7 0٠١١ ملجم ٠٠١ ويكون وزن المنتج ( methanol / ethyl acetate
APCI-MS: m/z 310 [MH] ln NMR (400 MHz, DMSO0-d¢/D,0/TFA) § 7.80 (s, 1H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.40 (d,J=7.1 Hz, 2H), 7.33 (t,J=7.5 Hz, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.08 (dd, 7=9.0,2.3 Hz, 1 H), Yo
- ام 6.98 )0,1 2.1 هل 1H), 5.75 (s, 1H), 5.03 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.86 (septet, 1 = 6.7 Hz. 1H), 3.15 (quintet, J = 6.0 Hz, 1H), 1.41 (dd, J = 6.4, 5.5 Hz, 6H), 1.06 (d,J=6.5 Hz, 3H). 5-lodo-1-isopropyl-1H-indazole (129¢) \
TO
/
N
H,C ° isopropyl bromide مليمول ) و ٠ +» 448؛_ملجم ( S-iodo-1H-indazole يحرك الخليط من (Je 4 ( جاف DMF ملجم ؛ ¥ مليمول ) في 7١ (١ 2003: ملجم ؛ ¥ مليمول ) و 4 ) مل ) والغسل بالماء ٠ ) ethyl في درجة حرارة الغرفة لمدة ليلة ويلي ذلك التخفيف بعتقاءعة مل ) و التجفيف ب ,10850 اعطى تبخير المذيب والتنقية بالفصل الكروماتوجرافي 50» 7 (
OF ¢ مركب العنوان الفرعي ( 798 ملجم (n-heptane/ethyl acetate) silica gel الوميضي على ٠
NET ملجم 777 ( 5-iodo-2-isopropyl-2H-indazole م( اضافة الى
APCI-MS: m/z 287 [MH] "HNMR (400 MHz, CDCI) § 8.11 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 1.5Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.83 (septet, J = 6.8 Hz, 1H), 1.61 (d,J=6.7 Hz, 6H). Vo ١١١ مثال
- ١و
N-[(1R,25)-1-(1-cyclopentylindazol-5 -yDoxy-1-phenyl-propan-2-yl]-2,2,2-trifluoro- acetamide 0 Chiral ما بال
NT A
TN TU
: تم تحضير مركب العنوان من
The title compound was prepared from (IR,2S)-1-[(1-cyclopentyl-1H-indazol-5- © yDoxy]-1-phenylpropan-2-amine
Vor ¢ ملجم YY ) trifluoroacetic anhydride 4 ( ميكرومول 0٠ pale ١7 ب ؛ ٠ ) . ( VARY: ) ملجم V¢ وكان وزن المنة لمنتج ١ ميكرومول ( وفقا لما ثم وصفه في مثال
APCI-MS: m/z 432 [MH"]
I HNMR (400 MHz, ds-acetone) 6 8.57 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.49 (m, 3H), Ye 1.37 (t,J=7.5 Hz, 2H), 7.28 (1, J = 7.3 Hz, 1 H),7.12(dd, J =9.1,2.4 Hz, 1H), 7.01 (4, J =2.1Hz, 1H), 5.44 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 5.05 (quintet, J = 7.0 Hz, 1H), 4.41 (sextet, J = 6.8 Hz, 1H), 2.07 - 2.16 (m, 4H, partially covered with the signal of solvent), 1.83 - 1.93 (m, 2H), 1.65 - 1.76 (m, 2H), 1.37 (d, J = 6.9 Hz, 3H). (1R,28)-1-[(1-cyclopentyl-1H-indazol-5 -yDoxy]-1-phenylpropan-2-amine (130b) \o
- ام - CH, Chiral Jo "ECG N 5
تم التحضير من ٠٠ ) 1-cyclopentyl-5-iodo-1H-indazole جء ١5/8 ملجم )5.0 ميكرومول ) وفقا لما تم وصفه في مركب مثال ١74 ب وكان وزن المنتج ٠١ ( YE 7 ) . APCI-MS: m/z 336 [MH] ° 1-Cyclopentyl-5-iodo-1H-indazole (130c) I \ JON! 5 حرك خليط من ٠00 ( 2-fluoro-5-iodobenzaldehyde ملجم Yc مليمول ) و aslo 77 ) cyclopentylhydrazine ¢ ¥ مليمول ) و ٠١5١ ( cesium carbonate جرام « © ٠ مليمول ) في ٠ ) NMP مل ) في ٠٠١ م لمدة ليلة تم اضافة 160038 ) +01 ملجم؛ © مليمول) و ٠ ) DMF مل ) و حرك الخليط في 150 0 / لمدة © ساعات . بعد التبريد لدرجة حرارة الغرفة ٠» خفف الخليط باستخدام Je ٠ ) ethyl acetate ( والغسل بالماء ) ¥ or x مل ( والتجفيف . اعطى تبخير المذيب بقية وخضعت للذوبان في ٠٠ ( acetonitrile مل ) وازيلت المادة الغير قابلة للذويان بالترشيح واعطى الفصل الكروماتوجرافي الوميضي على هلام -0) silica. heptane/ethyl acetate) ٠ زيت اصفر اللون ؛ بوزن YOA ملجم ( م ).
- ١١7 -
APCI-MS: m/z 313 [MH]
In NMR (400 MHz, CDCl3) 6 8.08 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.4 Hz, 1H, partially covered tiwh the signal of solvent), 4.95 (quintet, J = 7.4 Hz, 1H), 2.17 (m, 4H), 1.98 (m, 2H), 1.75 (m, 2H). ١١ مثال ©
N-[(1R,285)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2-yl]-5- methyl-thiophene-2-carboxamide 0 Chiral
AA oan
CTY Tn 2 2 نت F : باستخدام ٠١5 حضر المركب وفقاً لما تم وصفه في مثال (1R,2S)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-ylJoxy}-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2- ٠١ amine ¢ ملجم YA) 5-methyl-2-thiophenecarboxylic acid ميكرومول ) و ٠ ٠ ملجم ٠ أ ) .)7 81 ( ملجم £Y ميكرومول ) وكان الانتاج بوزن ٠٠
APCI-MS: m/z 516 [MH] ly NMR (400 MHz, ds-acetone) 6 8.02 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.68 (d,] = Vo 9.2 Hz, 2H), 7.47 (d, ] = 3.7 Hz, 1H), 7.23 - 7.36 (m, 4H), 7.14 (d,J=2.3 Hz, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 6.73 (dd, J =3.7, 1.1 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.49 (m,
- YVA- 1H), 3.77 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.32 (d, J = 7.1 Hz, 3H). ١١ مثال N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-3- methyl-thiophene-2-carboxamid
SA ; Chiral
SE SUD a, 5 o : باستخدام Veo حضر المركب وفقاً لما تم وصفه في مثال (1R,2S)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5 -ylJoxy}-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- amine ¢ pale YA) 3-methyl-2-thiophenecarboxylic acid ميكرومول ) و ٠٠١ » ؟ ملجم 5 ) ٠ )7 94 ( ميكرومول ) وكان الانتاج بوزن £7 ملجم Yor
APCI-MS: m/z 516 17 : HNMR (400 MHz, dg-acetone) § 8.04 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.70 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.37 (m, 4H), 7.18 (d,J=2.3 Hz, 1H), 7.08 - 7.14 (m, 3H), 6.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.86 (m, 1H), 5.59 (d, J =4.4 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 3H). Yo ١١١ مثال N-[(1R,2S)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2-yl]-1-
Yéqan
- ra - methyl-pyrrole-2-carboxamide 0 1 Chiral ~ N Y © > a H Ch “ © 2 0 لو F : باستخدام Veo حضر المثال بعاليه وفقاً لما تم وصفه في مثال (IR,28)-1-{[1 ~(4-fluorophenyl)-1 H-indazol-5-ylJoxy}-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2- amine 8 ٠٠١ ملجم ؛ © 1 -methyl-2-pyrrolecarboxylic acid مليمول ) و ٠ ملجم Ya 1 ) . ( / Ye ) ‘ ملجم Yo المنتج Cos ميكرومول ( وكان
APCI-MS: m/z 499 [MH] 1 HNMR (400 MHz, dg-acetone) § 8.03 (d,J=0.7Hz, 1 H), 7.76 (m, 2H), 7.69 d,J= Ve 9.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.36 (m, 4H), 7.14 (d,J=2.3 Hz, 1 H), 7.09 (m, 2H), 6.84 (m, 1 H), 6.78 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=3.9, 1.6 Hz, 1H), 5.95 (dd, J=3.9,2.7 Hz, 1H), 5.53(d,J=4.2 Hz, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (s,3H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 3H). ١“؟؛ مثال ٠١
N-[(1R,2S)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-y1] oxy-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2- yl]thiophene-3-carboxamide
FY. — - Chiral ا 0 0 ٍ > رع 0 حي N F حضر المثال بعاليه وفقاً لما تم وصفه في مثال Veo باستخدام : (1R,285)-1-{[ 1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5 -ylJoxy}-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- amine © ) أ ¥4 ملجم ٠ مليمول )و YA) 3-thiophenecarboxylic acid ملجم ؛ ٠٠١ ميكرومول ) وكان وزن المنتج 7؛ ملجم » ( 54 7 ) ٠. APCI-MS: m/z 502 ]1111[ ! H NMR (400 MHz, ds-acetone) 8 4 (dd, J=2.9, 1.1 Hz, 12H), 8.02 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.79 (m, 4H), 7.50 (dd, J = 5.1 , 1.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 5.1, 3.0 Uz, 1H), 7.24 - 7.36 (m, 4H), 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 5.58 (d,J=4.1 0٠
Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.33 (d, ] = 6.9 Hz, 31). VYo مثال N-[(1R,2S)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1 -(3-methoxyphenyl)propan-2- yl]1,3-thiazole-2-carboxamide
0 Chiral
NAS Jo > N Y \) ل“ H 5 Tw
F
: باستخدام ١ تم تحضير المركب الموصوف بعاليه وفقاً لما تم وصفه في مثال (IR,2S)-1-{[1 ~(4-fluorophenyl)-1 H-indazol-5-ylJoxy}-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2- amine
VV ¢ ملجم YA) 3-thiazole-2carbonyl chloride ميكرومول ) و ٠٠ ملجم Yo + 1 ٠ . ( Jay ) ‘ ملجم Yo ميكرومول ( وكان وزن المنتج You. ملجم APCI-MS: m/z 503 [MH]
TH NMR (400 MHz, d-acetone) 3 8.03 (d, J = 0.7 Fiz, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 791(d,J=3.2Hz, 1 H),7.87(d,J=32Hz 1 H), 7.76 (m, 2H), 7.69 (d,J=9.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.36 (m, 4H), 7.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.85 (m, ١ H),561(d,J=44 1.
Hz, 1H), 4.57 (m, 1H), 3.77 (s.3H), 1.40 (d, J] = 6.7 Hz, 3H). ١١١ مثال N-[(1R,28)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] oxy-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2-yl] -5- methyl-1,2-oxazole-3-carboxamide
Yea
- إلا Chiral 1 0 0 Tw : ضح _ CL N لاحن F تم تحضير المركب الموصوف بعاليه وفقاً لما تم وصفه في مثال ١ باستخدام : (IR,25)-1-{[1 -(4-fluorophenyl)-1 H-indazol-5-yl]oxy}-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2- amine © ) 1 ؛ Yo ملجم ٠ ميكرومول ) و YY) S-methylisoxazole-3-carbony! chloride ملجم ؛ ٠ ميكرومول ) وكان وزن المنتج ١9 ملجم ؛ ( 94 7 ) ٠ APCI-MS: m/z 501 [MH] n NMR (400 MHz, dg-acetone) 8 4 (d, J=0.5 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.70 d,J= Hz, 2H), 7.25 - 7.37 (m, 4H), 7.17 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.09 (in, 2H), 6.85 (dd, J= 9.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J =0.7 Hz, 1 H), 5.56 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.56 (m, 1H),3.78 (s, 0٠ 1.9 ,8.2 3H), 2.44 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 1.37 (d, J =6.9 Hz, 3H). مثال ١١١7 N-[2-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] oxy-2 -phenyl-acetyl]-2-methyl-propanamide
- ١7 - 0 oO ب N 0 TC
H N
N
F
ب 17١7 ( 2-(1-(4-fluorophenyl)-1 H-indazol-5-yloxy)-2-phenylacetamide برد محلول من مل ) الى درجة صفر مئوية واضيف بعد ذلك ١ ( THF ميكرومول ) يذ ٠ ملجم Yoo ميكرومول ) وحرك الخليط في درجة ٠٠ ملجم YA.) potassium 2-methylpropan-2-olate 7860 ¢ ملجم ٠١ ( methylpropanoyl chloride صفر مئوية لمدة١٠ دقائق واضيف محلول من © + ) مل +0) THF ميكرومول ) في دقيقة في درجة صفر مئوية ويلي ذلك تركيز البقية في التفريغ والتنقية Te استمر التحريك لمدة ملجم ١ ¢ اللون بوزن & Lay شبه التحضيري للحصول على مادة صلدة HPI.C بواسطة (Led) APCI-MS: m/z 432 [MH"] ٠
TH NMR (400 MHz, (01450-ة § 10.98 (s, 1H), 8.28 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 3H), 7.60 (m, 2H), 7.47 - 7.36 (m, SH), 7.26 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 2.89 (septet, J = 6.9 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 2-(1-(4-Fluorophenyl)-1H-indazol-5 -yloxy)-2-phenylacetamide (137b)
Y¢41
غلم 0 N 0 To F حرك معلق من AVY) 21 -(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-2-phenylacetate ¢ You مجلم vo ميكرومول ) في V ) methanolic NH; مولار ١٠١ مل ) في درجة حرارة الغرفة لمدة ليلة للحصول على محلول رائق . بعد ذلك ازيل المذيب أثتاء التفريغ وجفف المنتج الخام اثناء © التجمد وللحصول على مادة صلدة بيضا 3[ بوزن Te ملجم ¢ ) AY 7 ( . مثال ١١ ج 2-(1-(4-Fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-2-phenylacetate 0 0 ~ ٍ ّ F حرك الخليط من ١ ١ aba 778 ¢ د١١ ( 1-(4-fluoropheny!)-1H-indazol-5-0l مليمول ) و methyl 2-bromo-2-phenylacetate د“ ملجم Jada » ( في DMF ) ¥ مل في درجة ٠ حرارةٍ الغرفة لمدة ليلة . بعد ذلك اجرى تخفيف الخليط التفاعل باستخدام ethyl acetate )«° مل ) وغسل بالماء ( 7 7 79 مل ) ٠ جففت الطبقة العضوية فوق sodium bicarbonate وازيل المذيب اثناء التفريغ ونقيت البقية بالفصل الكروماتوجرافي الوميض على هلام ethyl ) silica $y = n-heptane / acetate وكان الناتج عبارة عن مادة صلدة بيضا ء اللون بوزن ١ A(T) ak Yea
- ولام APCI-MS: m/z 377 [MH] "HNMR (400 MHz, CD;0D) ة 8.07 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.57 (m, SH), 7.46 - 7.36 (m, 4H), 7.22 (m, 2H), 7.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.77 (s, 3H). 1-(4-Fluorophenyl)-1H-indazol-5-0l : a ١١١ مثال (pale YEY ) مليمول ١ ها ء ١.١ ) 1-(4-Fluorophenyl)-5-methoxy-1H-indazole اذابة a © .حرك dichloromethane مولار في ١ ) مل 4 ( BBr3 مل ( واذابة 4 ( dichloromethane في مل ) واستخلاص ٠١ ( التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ليلة قبل ان يتم كبت التفاعل بالماء مشبع . يجفف الطور NaHCO; مل ) والغسل باستخدام ٠١ XY ) dichloromethane المنتج silica (heptane-cthyl والتركيز والتتقية بالفصل الكروماتوجرافي على هلام NaySO, العضوي فوق . acetate) | ٠
APCI-MS: m/z 229 [MH"]
Ig NMR (400 MHz, CD;0D) § 8.08 (s, 1 H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.57 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 18.7 Hz, 2H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 3.33 (s, 1H). 1-(4-Fluorophenyl)-5-methoxy-1H-indazole (137e) ملجم ) و 77٠١ مليمول ؛ YoY) 2-fluoromethoxybenzaldehyde سخن خليط من Vo و ( pale 7٠١ مليمول ؛ 7.١ ) 4-fluorophenylhydrazine hydrochloride مل ) في مفاعل ميكرويف ١ ( NMP جرام ) في ٠.٠ مليمول ؛ ¥ ) cesium carbonate
Yéan
- +710 . ( درجة مئوية Yo. دقيقة Ye تاو Yoo )
APCI-MS: m/z 243 [MH"]
Ig NMR (400 MHz, CDCl) 8 8.17 (s, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.61 (d, J =27.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 3.93 (s, 3H). ١١م مثال © (2R)-N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylJoxy-1-[4-(trifluoromethyl)pheny]] propan-2-yl ]-2-hydroxy-propanamide 0 1 Chiral os N 0 م0 H N ( : N
F F
F F
: باستخدام ٠١١ حضر وفقاً لما تم وصفه في مثال (1R,29)-1-{[1 -(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-ylJoxy}-1- [4-(trifluoromethyl) phenyl] propan-2-amine z ميكرومول وكان وزن الانتا You ملجم VY ) ملجم 5.06 ميكرومول ( و YY « j 04 ) .)7 1٠ ( ملجم ٠4
APCI-MS: m/z 502 [MH*]
ا ln NMR (400 MHz, ds-acetone) § 8.05 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.70 - 7.80 (m, 7H), 7.40 (brd, J=8.7 Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.05 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.12 (d, J= 6.7 Hz, 3H). © مثال ١95 N-[(1R,25)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1- [4-(trifluoromethyl)phenyl|propan- 2-yl]-1-hydroxy-cyclopropane-1-carboxamide Chiral 0 ros AL “Cr N FF 9 حضر وفقاً لما تم وصفه في مثال ٠١5 باستخدام : (1R,28)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yl]oxy}-1 -[4-(trifluoromethyl)phenyl] Yeo propan-2-amine ) أ ٠ ملجم » 5٠ ميكرومول ( و 7١ ) l-hydroxycyclopropanecarboxylic acid ملجم ٠٠ ميكرومول ) وكان وزن الانتاج LEY pale ٠١ APCI-MS: m/z 514 [MH] HNMR (400 MHz, dg-acetone) 6 8.05 (8.05 (d, J =0.9 Hz, 1H), 7.81 - 7.70 (m, 7H), Vo : (br.d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 3.9, 9.3 Hz, 2H), 7.17(d,J=2.3 1.57 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.12 (m, 1H), Year
- ¥YA- 1.00 (m, 1H), 0.85 (m, 2H). ١١6 مثال (28)-N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -yljoxy-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl] propan-2-yl]-2-hydroxy-propanamide 0 Chiral
HO. 1 0 ل N . rr
H z N / N
F F
F F ° : باستخدام ٠١١ حضر مركب المثال بعاليه وفقا لما ثم وصفه في مثال (1R,28)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-ylJoxy}-1- [4-(trifluoromethyl)phenyl] propan-2-amine 12+ ¢ ملجم VY ( (S)-2-hydroxypropanoic ميكرومول ) وحمض 5٠ +» ملجم 7١ 4 ) . ( J. of ) pale ١" z ميكرومول ( وكان وزن الانتا ٠١
APCI-MS: m/z 502 [MH] ! HNMR (400 MHz, dg¢-acetone) & 8.04 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 7H), 7.42 (br.d, 1 7.8 Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1 H), 7.17 (d,J=2.1 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 1.25 (t, J = 6.9 Hz, 6H).
Vey مثال ٠ 2,2,2-trifluoro-N-((1R,2S)-1-(1 ~(4-(hydroxymethyl)phenyl)-1H-indazol-5 -yloxy)-1- phenylpropan-2-yl)acetamide
Yéan
¥Y4 - - Chiral 0 err N 0 F 0 N HO يضاف ١7. Ja Yao ) triethylamine مليمول ) الى معلق من : (4-(5-((1R,28S)-2-amino- 1-phenylpropoxy)-1H-indazol-1 -yl)phenyl)methanol ٠١7 (ale £1 1471 ( مليمول ؛ في dichloromethane )© مل ) متبوعاً باضافة ٠ ( trifluoroacetic anhydride © مل 7.١٠١ مليمول ) وبعد ذلك ذاب المعلق عند اضافة TFA- ٠ anhydride يحرك الخليط في درجة الحرارة المحيطة لمدة 1.0 ساعة ويلي ذلك اضافة الماء ( ١ مل ) ويستمر التحريك لمدة 7٠ دقيقة ويلي ذلك تبخير الخليط اعطى الفصل الكروماتوجرافي 080 ,:7)5:0 EtOAc in Heptane) مركب غير نقي بدرجة طفيفة من : 2,2,2-trifluoro-N-((1R,2S)-1-(1 ~(4-(hydroxymethyl)phenyl)-1 H-indazol-5-yloxy)-1- Yo phenylpropan-2-yl)acetamide ( 7؛؛ ملجم ) 4 على هيئة مادة صلدة لا بلورية بلون بيج . خضعت عينة ( ٠5٠ ملجم ) من المادة التي تم الحصول عليها ل : TfA)/ acetonitrile in water/40 min, 0.1/HPLC (Kromasil C-18, 2.5 x 20 cm, 50-90 ٠ للحصول على مركب نقي من : اا
لم 2,2,2-trifluoro-N-((1R,2S)-1-(1 -(4-(hydroxymethyl)phenyl)-1 H-indazol-5-yloxy)-1- phenylpropan-2-yl)acetamide ( بوزن ١؛؛ ملجم ؛ 17 7).
APCI-MS: m/z 470 ]1111[ "H-NMR (400 MHz, DMSO-dg,): § 9.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.15,d, J = 0.7 Hz, 1H), © 7.72 (d, J =9.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, further coupled, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43-7.39 (2H), 7.35 (t, J = 7.3 Hz, further coupled, 2H), 7.27 (t, J = 7.3 Hz, further coupled, 1H), 7.19 (dd, J = 9.2 and 2.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 529 )0, 1-5
Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.25 (dq, J = 14.9 and 6.8 Hz, 1H), 1.33 (d, ] = 6.8 Hz, 3H), : أ١؛١ مثال ٠ (4-(5-((1R,2S)-2-amino-1 -phenylpropoxy)-1H-indazol-1 -yl)phenyl)methanol
Chiral مل 7 : TL = N
HO
حرك ١ ( (4~(5-iodo-1H-indazol-1-yl)phenyl)methanol ب + ٠.06 جرام » ؟ مليمول ) و (2R, 3S-norephedrine ( 4 جرلم 5.7 مليمول ) و Yo) Cul ملجم ١ ١ مليمول ) تحت
A
١5.7 «aha 0.) ( درجة مئوية ويضاف VYO مل ) في ٠4 ( butyronitrile في argon
Chromatography دقيقة والتبريد والترشيح والتبخير ويعطي ٠ ٠ مليمول ) ويحرك الخليط بشدة لمدة : مركب MeOH in EtOAc)/(Si0,, 0-40 (4-(5-((1R,28)-2-amino-1-phenylpropoxy)-1H-indazol-1 -yD)phenyl)methanol .)7 49 ؛مجلم*٠١( ©
APCI-MS: m/z 374 [MH] "H-NMR (400 MHz, DMSO0-ds, 1020, added): 3 8.12 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.2
Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, further coupled, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43-7-39 (2H), 7.38-7.31 (3H), 7.26 (t, further coupled, J = 7.3 Hz, 1 H),7.21(dd,J=9.1 and 1.8
Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.55, (s, 2H), 3.23 (b, 1H), Ye 1.08 (d, J = 6.2 Hz, 3H). -(5-iodo-1H-indazol-1-yl)phenyl)methanol : اب 4١ Jt 0
N
4
HO
جرام . ١# ¢ = ٠4١ ) Crude 4-(5-iodo-1H-indazol- 1-yl)benzoic acid اذيب مركب خام من
ALE ٠ مليمول ) في مركب ٠ ) THF مل ؛ التجفيف فوق MS 42 ) تجت جو من argon والتبريد في حمام ثلج ويضاف خلال 0 دقائق مركب معقد التركيب ١ ( Borane-THF مولار ٠ مل ١١ ١ مليمول ) . يلي ذلك رفع حمام ثلج ويسمح للخليط بالوصول لدرجة حرا Ua ة والتسخين نهائياً في درجة حرارة الانحسار لمدة £0 دقيقة . يلي ذلك تبريد خليط التفاعل الى درجة © حرارة الغرفة واضافة 111,01 Yo) oe مل ) ٠. وبعد التخفيف باستخدام EtOAc يتم استخلاص خابط التفاعل ثلاث مرات بالماء وبشكل نهائي باستخدام محلول ملح والتبخير ٠. خضعت للفصل الكروماتوجرافي (Si0,, 10-80% EtOAc in Heptane) للحصول على (4-(5-iodo-1H-indazol-1- ٠ ) 7 ال١ ١ aba ٠١١ ) yl)phenylmethanol APCI-MS: m/z 351 [MH] "H-NMR (400 MHz, DMSO-de): 6 8.31 (m, 2H), 7.73-7.64 (4H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, Ye 2H), 5.31 (1, J = 5.7 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.5 Hz, 2H). 4-(5-10do-1H-indazol-1-yl)benzoic acid (141c) I Tn N N . 0 حرك ١ ) 4-(2-(2-fluoro-S-iodobenzylidene)hydrazinyl)benzoic acid د ء 47.؟ aba ¢ Vo 80.4 مليمول ) و ٠ aba ٠.79 ( potassium tert-butoxide .7 مليمول ) تحت جو argon ele دقيقة . يلي ذلك تبريد الخليط والتخفيف باستخدام ١١ م لمد Vou مل ) في £0) NMP في ٠ ) مولار ٠١ ( Sle hydrochloric acid والتحويل للصورة الحمضية باستخدام : جمع ناتج الترسيب بالترشيح والتجفيف في التفريغ للحصول على المركب الخام (at جرام Y. +0) 4-(5-iodo-1H-indazol-1-yl)benzoic acid
APCI-MS: m/z 365 [MH] ° "H-NMR (300 MHz, DMSO-d): 6 13.0 (b, 1H), 8.40 (d, J = 0.6 Hz, 1 H),8.33(d,J=1
Hz, further coupled, 1H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, further coupled, 2H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, further coupled, 2H), 7.83 (d, J = 8.9 Hz, further coupled, 1H), 7.76 (dd, J=8.9 and 1.6
Hz, 1H). 4-(2-(2-fluoro-5-iodobenzylidene)hydrazinyl)benzoic acid (141d) Ye ! H
TI ]ب F OH 0 مليمول ) و ٠١ » جرام ٠.9 4 ( 4-hydrazinylbenzoic acid حرك مركب
Y.YV ( caesium carbonate مليمول ) و ٠ aba Y.oY ( 2-fluoro-5-iodobenzaldehyde دقيقة . يلي ذلك 7٠١ sad مل ) في درجة حرارة الغرفة ٠١ ( DMF مليمول ) في ٠١ جرام ؛ ١ ) hydrochloric acid إضافة الماء ٠؟ مل وتحويل المحلول الرائق باسخدام Yo اا
- مم مولار ) وجمع ناتج الترسيب بلون اصفر خفيف الذي تشكل بالترشيح والغسل بالماء والتجفيف في التفريغ للحصول على 4-(2-(2-fluoro-5-iodobenzylidene)hydrazinyl)benzoic acid ) . ) 7 58 6 لالا.؟ جرام
APCI-MS: m/z 385 [MH] "H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 6 13-10 (b, 1H), 11.1 (s,1H), 8.21 (dd, J = 6.9 and 2.3 2
Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.84 (d, further coupled, J = 8.8 Hz, 2H), 7.67 (qd, J = 8.6, 5.0 and 2.3 Hz, 1H), 7.16-7.05 (3H). °F-NMR (300 MHz, DMSO-d): § ~123.3 (m).
VEY مثال 2,2,2-trifluoro-N-((1R,2S)-1-(1 -(4-(morpholinomethyl)phenyl)-1 H-indazol-5-yloxy)-1- Ye phenylpropan-2-yl)acetamide 0 Chiral =o
F H : Tw
F C ) N ( or مليمول ) الى محلول مبرد بالتلج ١.49 ¢ ميكرولتر YA ) methanesulfonyl chloride يضاف : من
دوم ice-cooled solution of 2,2 2-trifluoro-N-((1R,2S)-1-(1 ~(4-(hydroxymethyl)phenyl)-1H- indazol-5-yloxy)-1 -phenylpropan-2-yl)acetamide 6١ ) ء ١١9 ملجماء 0.74 مليمول ) 5 ١.75 ( triethylamine مل ؛ Y.0 مليمول ) في ٠١ ( dichloromethane مل ) . حرك الخليط في درجة صفر مئوية . اضيفت اجزاء اضافية من FA ( methanesulfonyl chloride © و Te ميكرولتر ) بعد Yo و 10 دقيقةة على التوالي . بعد زمن مقداره 8 ساعة c ازيل plea التبريد Canale محلول الملح 4 ٠١ ) dichloromethane (Ja ويغسل الخليط باستخدام مركب IM aqueous.
KHSO, ويتبع ذلك اضافة ‘NaHCO; اضيفت ١ ) morpholine مل ؛ ١١.5 مليمول ) الى الطور العضوي ويحرك الخليط لمدة ليلة كاملة . ٠ اعطى التبخير الذي يلي : TfA)Z CH;CN in water/60 min (0.1/HPLC (Kromasil C-18, 2.5 x 20 cm, 30-90 منتح العنوان على هيئة ملح TFA وتذاب المادة في 2 والامتصاص على سدادة من راتنيج تبادلي ايوني حمضي pre-washed with MeOH) ,ع 5 kel. (SCX, الشطف بأل methanol متبوعاً Y) methanolic ammonia مولار ) والتجفيف اثناء التجمد مركب : 2,2,2-trifluoro-N-((1R,2S)-1-(1 -(4-(morpholinomethyl)phenyl)-1 H-indazol-5-yloxy)-1- Vo phenylpropan-2-yl)acetamide ) بوزن م ملجم Ye. 1 ( على هيئة مادة صلدة لا بلورية . APCI-MS: m/z 539 [MH]
- لاسرم "H-NMR (400 MHz, DMSO-dg,): 8 9.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, further coupled, 2H), 7.48 (d, J=8.3 Hz, further coupled, 2H), 7.43.7.39 (2H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, further coupled, 1H), 7.27 (t, J = 7.4 Hz, further coupled, 1H), 7.19 (dd, J =9.2 and 2.5 Hz, 1H), 7.11 (d,J=2.4Hz, 1H), 5.29 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.25 (dq, T= 14.8 and 6.7 Hz, 1H), 3.59 (m, 4H), 3.52 (s, 2 2H), 2.39 (m, 4H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H). "“F-NMR (300 MHz, DMSO-d): 58 —74.3 (s).
Vey مثال N-((1R,2S8)-1-(1 -(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-1 H-indazol-5-yloxy)-1- phenylpropan-2-yl)-2,2,2-trifluoroacetamide ٠١ 0 Chiral
F NI Tw
F 1 ) N
N
\ : الى معلق محرك ومبرد بالثلج من methanesulfonyl chloride (140 pL, 1.8 mmol). يضاف 2,2,2-trifluoro-N-((1R,2S)-1-(1 -(4~(hydroxymethyl)phenyl)-1H-indazol-5- yloxy)-1-phenylpropan-2-yl)acetamide
- YYV - مليمول ) بعد ٠.5 ¢ مل ١75 ١( triethylamine s ) مليمول 75 ¢ pale ١18 (VEY) (Ja ٠١ ( dichloromethane g دقيقة في درجة صفر مثئوية يضاف محلول ملح ٠5٠ التحريك لمدة و و1101100_مشبع مائي . بعد ذلك يحرك الخليط في 121150 (IM) ويغسل الخليط باستخدام ٠ ذلك التبخير Lig دقيقة 5٠0 درجة الحرارة المحيطة لمدة تذاب TRA نقي على هيئة ملح all اعطى الفصل الكروماتوجرافي التحضيري مركب العنوان © : والامتصاص على سدادة راتينج تبادل ايون حمضي MeOH المادة في و MeOH اعطى الشطف بالاستخدام التالي لمركب . (SCX, 5 ع pre-washed with MeOH). ؟ مولار ) مركب العنوان بدرجة غير طفيفة الى حد ما . اعطت التنقية ( methanolic ammonia : باستخدام منحدر XBridge 0-18 على عمود HPLC بالفصل الكروماتوجرافي ومركب نقي aqueous ammonia (28%). 750-9096 acetonitrile in water containing 0.1 0٠ : من N-((1R,2S)-1-(1-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)- 1 H-indazol-5-yloxy)-1- phenylpropan-2-yl)-2,2,2-trifluoroacetamide (FY caalavy)
APCI-MS: m/z 497 [MH] Yo "H-NMR (400 MHz, DMSO-dg,): 6 9.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.16 (d, ] = 0.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J] = 8.5 Hz, further coupled, 2H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, further coupled, 2H), 7-43-7-39 (2H), 7.35 (t, , J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, further coupled, 1H), 7.19 (dd, J = 6.7 and 2.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.29 (d, حل 6.6 Hz, 1H), 4.25 (dq, J=13.5 and 7 Hz, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.33 (d, J = Ye.
- YYA- 6.8 Hz, 1H) 'F.NMR (300 MHz, DMSO-dg): 6 -74.3 (s)
Ved مثال 2,2 2-trifluoro-N-((1R,2S)-1-(1-(3-(hydroxymethyl)phenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1- phenylpropan-2-yl)acetamide © 0 Chiral
Bry Lo. Cr
H = | N
F = PF N مخ انا : مليمول ) الى معلق مبرد من ٠.4 ميكرولتر ؛ ٠٠١ ( triethylamine يضاف أو 4 ) (3-(5-((1R,2S)-2-amino-1-phenylpropoxy)-1H-indazol-1-yl)phenyl)methanol trifluoroacetic ؛ مل ) متبوعاً باضافة ( dichloromethane مليمول ) في +.) مجلم YA دقيقة واضافة الماء 9٠0 اجرى تحريك الخليط لمدة ٠. ) مليمول ١.76 ميكرولتر ؛ 5 ) anhydride ٠ . ) تارطة + (
HPLC (Kromasil 0-18, 2.5 x ذلك اخضاع البقية للفصل الكروماتوجرافي Lig تم تبخير الخليط جمعت (holding 0.1% TFA) of 30-90% acetonitrile in water/30 min باستخدام تدرج 20 cm) : الاجزاء الدقيقة المحتوية على مركب العنوان وخضعت بالتجفيف اثناء التجميد للحصول على 2,2,2-trifluoro-N-((1R,2S)-1-(1-(3-(hydroxymethyl)phenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1- Yo phenylpropan-2-yl)acetamide
وم بوزن 7.5 ملجم ؛ 18 7 .
APCI-MS: m/z 470 [MH] "H-NMR (300 MHz, DMSO-dg, 020 added): 6 9.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.14 (d,J=0.8
Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.3 Hz, further coupled, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, further coupled, 1H), 7.50 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.48 (d, 127.9 Hz, 1H), 7.42-7.22.(6H), © 7.20 (dd, J=9.2 and 2.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.26 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.24 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H). : أ١64 مثال (3-(5-((1R,28)-2-amino-1-phenylpropoxy)-1H-indazol-1-yl)phenyl)methanol Chiral ما = N 0 مم Ye تم اذابة ٠.١ ٠ pale YYY ( (I1R,2S)-2-amino-1-phenylpropan-1-ol _مليمول ) في ٠.٠8 ( butyronitrile مل ) تحت جو من argon تقروراة يذ . اضيف بعد ذلك pale ٠١ ( Cul ؛ 7١ ¢ ملجم 17 ( (3-(144, S-iodo-1H-indazol-1-yl)phenyl)methanol مليمول ) و ١١7 مليمول ) في جزءٍ واحد مع التحريك ٠7 ٠ ملجم You ( caesium carbonate مليمول ) وإضافة (IR,28)-2- م لمدة © ساعات . اضيف المركب الاضافي ١5 وتغلق القارورة ويحرك الخليط في ١٠ مليمول ١.097 ملجم ؛ ١١( Cul ملجم ¢ .+ مليمول ) و 0 ( amino-1-phenylpropan-1-ol
لمم caesium carbonate ( ( 780 ملجم ¢ ١.87 مليمول ) jas واحد مع التحريك في و" م بعد التسخين لمدة 0.0 ساعة ؛ ثم استهلاك كل مركب : 5-iodo-1H-indazol-1-yl)phenyl)methanol . يبرد الخليط ويرشح ويبخر . تخضع البقية للفصل الكروماتوجرافي 0-40 MeOH in EtOAc) (Sis, للحصول على : (3-(5-((1R,2S)-2-amino-1-phenylpropoxy)-1H-indazol-1-yl)phenyl)methanol © ( 4 ملجم 46 7 ). APCI-MS: m/z 374 [MH] (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.12 ة 'H-NMR (300 MHz, DMSO-dg, D0, added): (bs, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, further coupled, 1H), 7.50 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.48 (d, 7.63 J=7.9Hz, 1H), 7.43-7.19 (7TH), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.57, (s, 2H), ٠١ (d, J = 6.0 Hz, 3H). 1.07 مثال 44 اب (3-(5-iodo-1H-indazol-1-yl)phenyD)methanol I OH N / N OH بن يذاب المركب الخام aba Yio ج١4 ( 3-(5-iodo-1H-indazol-1-yl)benzoic acid ¢ 1.7 VO مليمول ) في Vo ( THE مل ) والتجفيف فوق 4A MS تحت حو من ally argon في plas تلج . يضاف ١ ( Borane-THF complex مولار ¢ VE مليمول ) خلال VY دقيقة . ويزال حمام باص
التبريد ويحرك الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ١١ دقيقة ثم التسخين في الانحسار لمدة Yo م . يضاف كاشف بوران اضافي ويستمر التسخين لمدة aie ةقيقد ٠١ يكون قد تم استهلاك كل مادة بدء التفاعل . تفصل الاطوار ويغسل الطور العضوي ثلاث مرات بالماء واخيرا بمحلول ملح . © تترك_ 480 للتبخير وتخضع للفصل الكروماتوجرافي (SiOz, 10-80%EtOAc in Heptane) للحصول على مادة التي تتبلور من heptane — ethyl acetate عاطعلا : (3-(5-i0do-1H-indazol-1-yl)phenyl)methanol 4 جرام ( على هيئة بلورات بلون oan) مائل للصفرة . يتم الحصول من سائل الام بنفس الطريقة 777 pale من مركب العنوان كان وزن الانتاج الكلي ٠١ 7 خلال خطوتين ٠ APCI-MS: m/z 351 [MH] Ye "H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 6 8.33 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 1.4 and 0.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.9 and 1.6 Hz, 1H), 7.71-7.66 (2H), 7.61 (d, J = 9.9 Hz, further coupled, 1H), 7.54 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.36 (7, J = 7.4 Hz, 1H), 5.37 (t, J = 5.8 Hz, 1H), (d, J =5.7 Hz, 2H). 4.62 ٠ مثال 44 ٠١ج 3-(5-iodo-1H-indazol-1-yl)benzoic acid هج" ٍ N sy, OH يحرك المركب 4١ ) 3-(2-(2-fluoro-5-iodobenzylidene)hydrazinyl)benzoic acid . ؟ جرام ١ 1 مليمول ) و ٠١١ ( potassium tert.
Butoxide جرام ¢ ٠٠. مليمول ) تحت جو من argon في
NMP )£0 مل ) في ١٠5١ درجة مئوية لمدة Ye دقيقة وبعد التبريد ؛ يخفف الخليط بالماء ) Ja Yoo ( والتحويل للصورة الحمضية باستخدام 1101 المائي ٠١ Y) مولار ( و لاستخلاص ثلاث مرات ب EtOAc . غسلت الاطوار العضوية المتجمعة مرتّين بالماء ويلي ذلك بمحلول ملحي - ) بكمية 7.57 (Ly APCI-MS: m/z 365 [MH] © "H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 6 13.2 (b, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (bs, 1H), (d, J = 8.2 Hz, further coupled, 1H), 7.81-7.68 (3H). 7.97 3-(2-(2-fluoro-5-iodobenzylidene)hydrazinyl)benzoic acid (144d) H TA OA OH Yo يحرك ٠7 ( 3-hydrazinylbenzoic acid جرام ٠١ ١ مليمول ( و ٠١ + aha Y.0 مليمو (J و ٠١ مارج 7.77 ( caesium carbonate مليمول ) في ٠١ ( DMF مل ) في درجة حرارة الغرفة وتحت جو من argon لمدة Y.0 ساعة ويضاف الماء ) ٠ مل ( ويحول المحلول الرائق للصورة الحمضية باستخدام HCI مائي ( ٠١١ مولار ) . ٠ يجمع الراسب ذو اللون البيج والبرتقالي الذي تشكل بالترشيح والغسل بالماء والتجفيف في الفراغ لاعطاء مركب العنوان ) بوزن دلا جم aA / ( . APCI-MS: m/z 385 [MH]
- سم "H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 6 12.9 (b, 1H), 8.17 (dd, J = 6.9 and 2.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.65 (qd, J =8.7, 5.0 and 2.3 Hz, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.40-7.31 (3H), 7.09 (dd, 1 10.8 and 8.7 Hz, 1H) F-NMR (300 MHz, DMSO-ds, D0 added): 5 ~123.4 (m)
Yéo مثال © 2,2,2-trifluoro-N-((1R,2S)-1-(1-(3-(morpholinomethyl)phenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1- phenylpropan-2-yl)acetamide 0 Chiral
Se N LL © 0 ّم م 8 لج 0 يضاف ٠40 ( methanesulfonyl chloride ميكرولتر © ٠.8 مليمول ) الى محلول محرك وبرد ٠١ بالثلج ) 4 ١٠14 ملجم Yoo مليمول ( Y.0 + Ja «Yo ) triethylamine مليمول ( . حرك الخليط لمدة 00 دقيقة في درجة صفر مئوية وبعد ذلك تم اضافة محلول ملحي login باضافة ٠١ ( dichloromethane مل ) و ١ ( KHSO4 مولار ) مائي . فصلت الاطوار وغسل الطور العضوي ب NaHCO; مائي مشبع واضيف ١ ( morpholine مل )؛ مليمول ) الى الطور العضوي وحرك الخليط في درجة الحرارة لمدة ١١ ساعة ويلي ذلك : التبخير وخضعت البقية للفصل الكروماتوجرافي التحضيري Vo 7 TfA) 30-90711010اه (Kromasil C-18, 2.5 x 20 cm) using a gradient (holding 0.1 acetonitrile in water/60 min.
- Yee — تم جمع الاجزاء الدقيقة المحتوية على مركب العنوان واجرى التبخير وتم اضابة البقية المحتوية على TfA-salt لمركب العنوان في MeOH والامتصاص على سدادة من راتنيج تبادل ايوني حمض (SCX, 5 g, pre-washed with MeOH) . اعطى الشطف باستخدام methanolic y MeOH ammonia (2M) بشكل متتالي بعد التبخير واعادة الذوبان في ماء والتجفيف اثناء التجمد المركب : 2,2,2-trifluoro-N-((1R,2S)-1-(1-(3-(morpholinomethyl)phenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1- © phenylpropan-2-yl)acetamide . ) 7 ملجم 6 7لا ٠١١ بوزن (
APCI-MS: m/z 539 ]1111[ "H-NMR (300 MHz, DMSO-d): 6 9.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 0.8 H1H), 7.72 (d, J =9.2 Hz, further coupled, 1H), 7.65-7-58 (3H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J Ye =7.8 Hz, 1H), 7.44-7.23 (6H), 7.21 (dd, J =9.2 and 2.4 Hz), 1H), 7.13 (d, ] = 2.4 Hz), 5.30 (d, J = 6.5 Hz, 1H, 4.25 (m, 1H), 3.60-3.54 (6H), 2.42-2.36 (4H), 1.34 (d, J = 6.8
Hz).
PEF-NMR (300 MHz, DMSO-de): 5 —74.3 (5). ١6 مثال ٠
N-((1R,25)-1-(1-(3-((dimethylamino)methyl)phenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1- phenylpropan-2-yl)-2,2,2-trifluoroacetamide
دهعم Chiral 0 TY CCT F N بن N— اضيف ٠١ ( methanesulfonyl chloride ميكرومتر ؛ ٠.8 مليمول ) الى محلول مبرد بالثلج ومحرك من : 2,2,2-trifluoro-N-((1R,2S)-1-(1-(3-(hydroxymethyl)phenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1- phenylpropan-2-yl)acetamide © ١١8 44 ( مليجرام ¢ ١.75 مليمول ( ١75 ) triethylamine s مل ¢ Y.0 مليمول ) وحرك Lal في dap صفر sad Lge 5+ م Ly ذلك اضافة محلول ملحي متبوعاً ب ٠١ ( dichloromethane مل ). ٠ فصلت الاطوار وغسل الطور العضوي ب 1011507 مائي و NaHCO3 مائي بشكل متتابع . بعد ذلك تم اضافة ١5# ( dimethylamine مل ء ١١١7 مليمول ) الى الطور العضوي وحرك الخليط في درجة الحرارة المحيطة لمدة Ve دقيقة . بعد التبخير تم اخضاع البقية poll التحضيري من HPLC (Kromasil 0-18, 2.5 x 20 cm) باستخدام التدرج : acetonitrile in water/40 min/ TfA) of 30-90/ (holding 0.1 للحصول على ملح TFA مركب ٠ العنوان . تم اذابة هذه المادة في MeOH والامتصاص على سدادة من راتينج تبادل ايون حمض :
اوم pre-washed with MeOH) ع 5 I (SCX, الشطف باستخدام 16011و : م methanolic ammonia (2M) بشكل متتابع وبعد التجفيف اثناء التجمد من الماء ؛ بقية التي خضعت و HPLC تحضيري تحث ظروف قاعدية باستخدام : actonitrile/ XBridge C-18 column and a gradient of 50-90 في ما ء محتوي على 01 7 من ٠ ) 1 YA ) ik ammonia © اعطى هذا بعد التجفيف اثتاء التجمد مركب : N-((1R,2S)-1-(1-(3-((dimethylamino)methyl)phenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1- phenylpropan-2-yl)-2,2,2-trifluoroacetamide ) دلا ملجمم Le ( . مثال Viv N-(1,1,1-trifluoro-3-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-3-phenylpropan-2- ٠ yl)pivalamide F FF 0 0 > N >“ ّ F N-(1,1,1-trifluoro-3-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-3-phenylpropan-2- yl)pivalamide (147D1E1)
- ف - خضع المركب الراسيمي 14701 ( ١98 ملجم ) الى فصل Chiral على :
Chiralpak IA 2x20 cm. Mobile phase: iso-Hexane-dichloromethane-methanol; 500-100- . ) 7 ٠٠١ ملجم ( صافي AY على هيئة متتاكب مشطوف اول بوزن 1470131 Jie تم 5
APCI-MS: m/z 500 [MH"] "H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 5 8.18 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.5 Hz, 1H), e 7.81-7.67 3H), 7.52-7.47 (2H), 7.44-7.23 (6H), 7.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 4.4
Hz, 1H), 5.12 (m, 1H), 1.09 (s, 9H).
IF NMR (300 MHz, DMSO-dq): 8 -70.1 (d, J = 8.5 Hz), -115.8 (m).
N-(1,1,1-trifluoro-3-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-3-phenylpropan-2- yl)pivalamide (147D1E2) Ve فصل . chiral HPLC تم عزل مركب العنوان على هيئة صورة متناكبة. مشطوفة ثانية من ) 7 98 ملجم ( صافي AT الموصوف للمثال وكان بوزن الانتاج 101 [a] = -65 )» 0.9, MeOH)
APCI-MS and NMR spectral properties as for enantiomer 1
N-(1,1,1-trifluoro-3-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-3-phenylpropan-2- Yo yl)pivalamide (147D2E1)
- Ye¢A -
J وفقا لما هو موصوف Chiral على عمود HPLC ملجم من 147102 راسيمي الى Yoo خضع على هيئة متناكب مشطوف اول بانتاج 6 ملجم ) صافي 1470221 Jie وتم 1 (Ye حوزه] -82" (c 0.9, MeOH)
APCI-MS: m/z 500 [MH'] ° "H-NMR (300 MHz, 1150-41: 8.22 (d,J=0.9Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.77-7.65 (3H), 7.57-7.51 (2H), 7.44-7.24 (5H), 7.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 9.0 and 2.4 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.00 (m, 1H), 0.86 (s, 9H)
F-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 6 —69.16 (d, J = 7.4 Hz), -115.8 (m)
N-(1,1,1-trifluoro-3-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-3-phenylpropan-2- Ve yDpivalamide (147D2E2 ) + chiral HPLC تم عزل مركب العنوان الفرعي على هيئة صورة متتاكبة. مشطوفة ثانية من فصل . ) 7 488 للمركب 14702 الموصوف للمثال 14702721 وكان بوزن الانتاج £7 ملجم ( صافي [op +717)» 1, MeOH)
APCI-MS and NMR spectral properties as for enantiomer 1 Yo
N-(1,1,1-trifluoro-3-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-3 -phenylpropan-2- yl)pivalamide (147D1) yea
via - - تم اذابة : 1,1,1-trifluoro-3-(1-(4-fluorophenyl)- 1 H-indazol-5-yloxy)-3-phenylpropan-2-amine, في ٠١ ( dichloromethane مل ) واضيف بعد ذلك 7٠١ ( Pivaloyl chloride ميكرولتر ؛ +.0V مليمول ) متبوعاً ب triethylamine ( 0 ميكرولتر ؛ ١.5١7 مليمول ) وحرك الخليط في درجة © الحرارة المحيطة ٠٠١ Sal دقيقة . بعد ذلك تم اضافة مزيداً من ٠١ (١ pivaloyl chloride ميكرولتر ) و ١١ ( triethylamine ميكرولتر ) واستمر التحريك لمدة 7١ دقيقة Lig ذلك اضافة dichloromethane وفصلت الاطوار وتم استخلاصض الطور المائي spe باستخدام dichloromethane وتم تبخير الاطوار العضوية المتجمعةواعطى الفصل الكروماتوجرافي : gradient of 0-40 ,ء810) ethyl acetate in Heptane)/. المركب الراسيمي النقي : N-(1,1,1-trifluoro-3-(1-(4-fluorophenyl)- 1 H-indazol-5-yloxy)-3-phenylpropan-2- ٠١ yl)pivalamide (diastereomer 1, 170 mg, approx. 88%) N-(1,1,1-trifluoro-3-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-3-phenylpropan-2- yl)pivalamide (147D2) تم dallas chal بالمركب ب Pivaloylation وعزل المركب الراسيمي : 1,1,1-trifluoro-3-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-3-phenylpropan-2-amine ١ (147aD2), بطريقة مماثلة وفقا لما هو موصوف للمثال 14711 وتم الحصول من ١8 ملجم من amine
— وج Y — 2 على pale Af من pivaloyl ester راسيمي نقي : 1,1,1-trifluoro-3-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-3-phenylpropan-2-amine (147aD1) ثم اضافة محلول من : 1,1,1-trifluoro-3-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-3-phenylpropan-2-one oxime 8 147D) ؛ غير منقى بدرجة طفيفة ؛ ٠.١8 جرام ؛ Y.0 مليمول ) يذ THF و التجفيف على م48 خلال ٠١ دقائق الى خليط من i Red-Al® (2.5 mL of a 3.5 M solution in toluene) ٠١ ( THF مل ). بعد اكتمال الاضافة سخن الخليط الى درجة الانحسار لمدة ساعة واحدة وتم بعد ذلك التبريد الى ٠ | درجة حرارة الغرفة واضيف محلول ammonium chloride المائية ( ٠١ مل ) . وحرك الخليط لمدة ٠١ دقائق اضافية ثم بعد ذلك قسم بين ethyl acetate والماء . تم استخلاص الطور المائي العكر مرة اخرى باستخدام ethyl acetate . غسلت الاطوار المتجمعة مرتين بالماء ومرة بمحلول ملح ثم التبخير . خضعت القية للفصل الكروماتوجرافي المكثف gradients of ethyl acetate in Heptane) .و5:0) VO للحصول على منتجات diastereomeric amine منفصلة على J غم من ذلك فان كلاهما مصحوب بمنتجات ثانونية غير معروفة تم الحصول على ٠6١ ملجم من diastereomer (147aD1) بعد تبخير المذيبات . APCI-MS: m/z 416 [MH] ف
— vo \ — 1,1,1-trifluoro-3-(1-(4-fluorophenyl)- 1 H-indazol-5-yloxy)-3 -phenylpropan-2-amine (147aD2) على شكل دياستومري مشطوف ثاني من diastereomer 147aD2 من pale 57١ تم الحصول على . 1478101 الموصوف للمثال silica الفصل على هلام
APCI-MS: m/z 416 [MH] 2 1,1,1-trifluoro-3-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-3 -phenylpropan-2-one oxime
QOH
7
N
F | 0
N\ : Tw
F N
F
: تم خلط 1,1,1-trifluoro-3-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-3 -phenylpropane-2,2- diol 3 ٠ ¢ aba Y.YY ( hydroxylamine hydrochloride مليمول ) و ٠ جرام ٠١١١ ء (Zz VEY) sad 0 ١١١ وحرك الخليط في (4A MS مل والتجفيف فوق Ao ( pyridine مليمول ) في ؟١ ethyl تفاعل كامل . تم تبخير المذيب و البقية بين HPLC دقيقة ويلي ذلك اظهار تحليل Yo . والماء acetate
Yo Y —_ _— علقت ١ لاطوار وغسل الطور العضوي مرتين بالما جِِ وتبع ذلك محلول ملح ثم التبخير . خضعت البقية للفصل الكروماتوجرافي 10-60 Ethyl acetate in Heptane)/(SiO,, gradient of على هيئة خليط بنسبة 7 : ١ من دياستومرات ( ٠.94 جرام » 87 7 ) . APCI-MS: m/z 430 [MH] (b, 1H), 8.27 (d, J = Hz, 0.3H), 8.24 (d, ° 13.08 ة "H-NMR (300 & 600 MHz, DMSO-dg): J =Hz, 0.7H), 7.82-7.70 (3H), 7.55-7.49 (2H), 7.48-7.24 (7TH), 6.49 (s, 1H) F.NMR (300 MHz, 3180-1: 8 —63.9 (s), -115.7 (m) 1,1,1-trifluoro-3-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-3-phenylpropane-2,2-diol )147¢( HO_ OH F 0 8 or 1 Tw F N F ١ اذيب Methyl 2-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-2-phenylacetate ( انك ت ٠١١ ala 6.76 مليمول ) في Vo ( THF مل + ثم التجفيف فوق 4145 ) تحت جو من argon والتبريد في حمام تلج . اضيف بعد ذلك A « Ja ٠١٠6 ( Trimethyl(trifluoromethyl)silane مليمول ) متبوعاً باضافة ٠٠١ ( Caesium fluoride ملجم ¢ ١.176 مليمول ) وازيل حمام التبريد ١٠ واستمر التحريك في درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات . بعد ذلك ثم اضافة ماء ) Se ( وحرك
— Yo Y —_ الخليط لمدة ساعة اضافية ثم قسم بين ethyl acetate وماء Juss الطور العضوي مرتين بالماء بمحلول ملحي ثم التبخير للحصول على : 1,1,1-trifluoro-3-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-3-phenylpropane-2,2-diol .) 7 98 + جرام 7.74 (
APCI-MS: m/z 433 [MH] 2 "H-NMR (600 MHz, DMSO-dg): 5 8.15 (d, ] = 0.9 Hz, 1H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.66 (d, J = 9.3 Hz, further coupled, 1H), 7.57-7.51 (2H), 7.43-7.23 (5H), 7.21-7.13 (3H), 5.40 (s, 1H)
BC-NMR (400 MHz, DMSO-dg): 5 160.2 (d, J = 243.0 Hz), 152.4, 136.1 (d, J] = 2.6 Hz), 135.3, 135.0, 134.1, 129.1 (2C), 127.9, 127.5 (2C), 125.2, 123.9 (d, J = 8.5 Hz), 123.8 Yo (q,J=291 Hz), 111.4, 104.2, 92.2 (q, J = 28.9 Hz), 80.5
F-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 8 =79.5 (s), -115.9 (m)
Methyl 2-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-2-phenylacetate (147d) 0 ~o Or
N
ZN
F
_ ع vo — حرك ١97( 1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-0l ه ¢ AVY مليجرام ¢ ؛ مليمول ) و methyl 2-bromo-2-phenylacetate ( 15 مل ¢ 5.1 مليمول ) و Caesium carbonate ) 654 جرام AY ١ مليمول ) في VY ( DMF مل ) في درجة الحرارة المحيطة لمدة 00 دقيقة ويلي EK صب الخليط في ماء و لاستخلاص ثلاث مرات ethyl acetate وغسلت الطوار © العضوية المتجمعة بالماء ويلي ذلك محلول ملحي Lad ؛ و التبخير للحصول على مركب خام من ٠.94 ( methyl 2-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-2-phenylacetate جرام ) ٠ جمع all مع المركب الخام من : ٠.١7 ( methyl ~~ 2-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-2-phenylacetate جرام تم الحصول عليها بنفس الطريقة كما هو بعاليه من ٠١7 جرام من : methyl 2-bromo-2-phenylacetate ٠١ والتبلور من methanol للحصول على مركب نقي من ٠.4 ( methyl 2-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-2-phenylacetate جرام ) على شكل صور ابرية صغيرة وبلون ابيض مائل للصفرة وخحضع سائل J لام الى الفصل الكروماتوجرافي gradient of 0-70 ,د8:0) 7 إعصمقام11 Ethyl acetate in للحصول على ما بعد التبلور من : وكمية اضافية من methanol ملجم ) ناكو 777 ( methyl 2-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-2-phenylacetate | ٠6 .)7 97 ( جرام YY يلكلا نزولا
APCI-MS: m/z 377 [MH] 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d): 5 8.26 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.81-7.70 (3H), 7.62-7.56
Yédn
— مج vo — (2H), 7.48-7.36 (SH), 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 9.1 and 2.4 Hz, 1H), 6.1 (s, 1H), 3.67 (s, 3H) *C-NMR (400 MHz, DMSO-dg): § 170.0, 160.3 (d, J = 243.3 Hz), (d, J = 2.6 Hz), 135.5, 135.1, 134.3, 129.0, 128.7 (2C), 127.4 (2C), 125.3, 152.1,136.1 (d, J =8.6 Hz), 119.7, 116.4 d, J = 22.9 Hz), 111.5, 103.7, 77.8, 52.4. 124.0 YF-NMR (300 MHz, DMSO-dg): § ~115.8 (m) o 1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-ol (147¢) HO TU N / F اضيف 1-(4-fluorophenyl)-5-methoxy-1H-indazole ( 7 و 7.27 جرام 6 ١.7 مليمول) في وا011:0 (Je t+) والتجفيف على مناخل قياس ؛ انجستروم مول ) و Borontribromide ١ ( solution ٠ مولار في Yo + dichloromethane مل « Yo مل مول ) وحرك الخليط في Ow م لمدة A ٠ دقيقة . برد Lis التفاعل الى درجة حرارة الغرفة والتخفيف باستخدام dichloromethane والغسل ب NaHCO; مائي مشبع بارد بالثلج وتبلور مركب العنوان الخام من الطور العضوي في 4 ىطعوام اعادة sli من ele - methanol مركب باشكال ابرية بلون رمادي خفيف من : 1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-01 ٠ ( 8 جرام ) . من السائل الام تم الحصول بالتبلور اص
— voy — ذلك الصب مع التحريك في الماء الاستخلاص ب Jue . ethyl acetate الطور العضوي ثلاث مرات بالماء ويلي ذلك محلول ملح التبخير . اخضعت البقية للتبلور البطئ للحصول على مركب العنوان الفرعي على هيئة كتلة بلورية بلون بني خفيف وبيج ( ٠٠١١ جرام ) . APCI-MS: m/z 263 ]1117[ ١ خطوة © ¢ aba ٠ ) 1-(2-fluoro-5-methoxybenzylidene)-2-(4-fluorophenyl)hydrazine حرك في argon جرام ¢ £1 مليمول ) تحت جومن ©) powssium tert. Butoxide 4؟مليمول ) و مل ) في ١٠5٠م لمدة £0 دقيقة ويلي ذلك تبريد خليط التفاعل والصب مع التحريك ٠٠ ) NMP وغسلت الاطوار العضوية المتجمعة ethyl acetate في ماء مثلج والاستخلاص مرتين باستخدام 1-(4- ماء لاعطاء - methanol من hay بالماء ومحلول ملح ويلي ذلك التبخير وتتبلور البقية Ve .) JAR aba 7.77 ( على هيئة بلورات بلون بيج fluorophenyl)-5-methoxy-1H-indazole قد /ل beige crystals )3.32 36 'H-NMR (300 MHz, DMSO-ds,): & 8.25 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.81-7.74 (m, 2H), 7.71 (d,
J =9.2 Hz, further coupled, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.31 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J =9.2 and 2.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H) Yo
YF-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 8 —115.9 (m).
YEA مثال N-[(1S,2R)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(6-methoxypyridin-3-yl)propan-2- yllcyclopropanecarboxamide
_ Yo م أ" aba 7.878 جرام ) . وكان الانتاج بوزن ٠.7 ( ماء ) مركب العنوان الاضافي - methanol ( (LAY)
APCI-MS: m/z 229 [MH] "H-NMR (300 MHz, DMSO-dg,): 5 9.41 (s, 1H), 8.16 (d, J=0.9 Hz. 1H), 7.80-7.72 (m, 2H), 7.64 (d, J = 9.1 Hz, further coupled, 1H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.10 (dd, J =2.3 and 2 0.6 and Hz, 1H), 7.02 (dd, J =9.1 and 2.4 Hz, 1H) 1-(4-fluorophenyl)-5-methoxy-1H-indazole (1471) 0
TD
N
F
١ خطوة 1-(2-fluoro-5-methoxybenzylidene)-2-(4-fluorophenyl)hydrazine ٠١ 0
H
"م ofl 53 2-fluoro-5- مليمول ) و 46 ٠ جرام 1.5 ( (4-fluorophenyl)hydrazine حرك 50 ¢ aba IY) cesium carbonate ) مليمول 460 6 ala 7 ( methoxybenzaldehyde ساعة و يلي ٠.5 لمدة argon مئوية تحت جو من dap مل ) في 6٠ ( DMF مليمول ) في
_ Yo A — 0 Chiral : 0 b ار يض
XX N
! 00
F
ISOMER 1 b = relative absolute : فصل خليط راسيمي من
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(6-methoxypyridin-3-yl)propan-2- yl]cyclopropanecarboxamide (16) وجمع قمة الشطف MeOH) / CO, , 25/Thales SFC, Chiralpak IA column( 75 =; © ىلولاا. TH-NMR (400 MHz, Acetone-ds) 22.قة (1H, d);8.06 (1H, s);7.80 - 7.69 (4H, m);7.52 (1H, d);7.34 (2H, dd);7.23 (2H, dd);7.19 (1H, d);6.74 (1H, d);5.45 (1H, d);4.37 - 4.27 (1H, m);3.85 (3H, s);1.54 (1H, ddd);1.27 (3H, d);0.79 - 0.73 (1H, m);0.69 - 0.53 (3H, m). ٠١
APCI-MS: m/z 461.1 [MH]. ١69 مثال N-[(1R,2S)-1-(3,4-dimethylphenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]- 2,2,2-trifluoro-acetamide
_ Yo 3 — 0 Chiral
SL Jo
N 8 >
H 8 N
F 3 بر F . باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة T تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال
APCI-MS: m/z 486.2 [MH+]
TH.NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 9.51 (1H, d); 8.12 (1H, d); 7.70 - 7.67 (2H, m); 7.64 (1H, d); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.15 (1H, dd); 7.11 (1H, s); 7.07 - 7.04 (3H, m); 5.18 (1H, 2 d); 4.18 - 4.11 (1H, m); 2.14 - 2.11 (6H, m); 1.26 (3H, d). ١5١ مثال N-[(1R,2S)-1-(3,4-difluorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-propan-2-yl]- 2,2, 2-trifluoro-acetamide : F 0 مال Chiral
I 6 1
ELE J
AO
F
F ١ . تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال 6 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة
Yea
١. -
APCI-MS: m/z 494.1 [MH+] "H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 9.50 (1H, d); 8.14 (1H, d); 7.71 - 7.65 (3H, m); 7.42 - 7.34 (4H, m); 7.23 - 7.14 (3H, m); 5.22 (1H, d); 4.25 - 4.19 (1H, m); 1.31 3H, d). yoy مثال 2,2, 2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-(3-fluoro-4-methyl-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol- © 5-ylJoxy-propan-2-yl]acetamide ل Chiral
F 0
N Y \
F N
F
. تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال 1 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة
APCI-MS: m/z 490.1 [MH+]
TH-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 5 9.52 (1H, d); 8.13 (1H, بره 7.70 - 7.64 3H, m); 7.37 ٠ -7.34 (2H, m); 7.21 (1H, t); 7.16 (1H, dd); 7.11 - 7.07 3H, m); 5.21 (1H, d); 4.23 - 4.17 (1H, m); 1.29 (3H, d). ١٠١ مثال 2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-(3-fluorophenyl)-1-{1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl}oxy-
- Ty - propan-2-yl]acetamide 0 Chiral
SL Lo
N Y N
QL a
F
. تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال 1 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة
APCI-MS: m/z 476.1 [MH+] "HNMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 9.53 (1H, d); 8.14 (1H, d); 7.70 - 7.64 (3H, m); 7.38 © - 7.32 (3H, m); 7.22 - 7.12 (4H, m); 7.06 (1H, td); 5.25 (1H, d); 4.26 - 4.18 (1H, m); 1.31 (3H, 4d). yor مثال N-[(1R,2S)-1-(2,5-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]- 2,2,2-trifluoro-acetamide Ye r 0 Chiral a 0
N Y \
H N
F
اسم . تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال 6 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة
APCI-MS: m/z 486.2 [MH+]
THNMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 9.64 (1H, d); 8.13 (1H, d); 7.70 - 7.64 (3H, m); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.16 (1H, dd); 7.12 (1H, s); 7.04 (1H, d); 6.96 - 6.93 (2H, m); 5.38 (1H, d); 4.24 - 4.18 (1H, m); 2.15 (3H, s); 1.26 (3H, d). 5 ١٠6 مثال N-[(1R,2S)-1-(2,4-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]- 2,2,2-trifluoro-acetamide 0 : حِ J Chiral
FLA 0
N Y > ا N
F je Tr
F
. .تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال 1 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة ٠
APCI-MS: m/z 486.2 [MH+] ا (500 MHz, DMSO-d6): 6 9.65 (1H, d); 8.11 (1H, d); 7.70 - 7.63 (3H, m); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.18 (1H, d); 7.14 (1H, dd); 6.96 (1H, s); 6.94 (1H, d); 6.90 (1H, d); 5.40 (1H, d); 4.24 - 4.19 (1H, m); 2.16 (3H, s); 1.25 (3H, d).
yoo مثال N-[(1R,25)-1-(3-chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]- 2,2,2-trifluoro-acetamide 0 Chi = iral
F IA 0
N x \
H £ TU عن <> a
F
. تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال 1 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة ©
APCI-MS: m/z 492.1 [MH+] 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 9.56 (1H, d); 8.13 (1H, s); 7.70 - 7.64 (3H, m); 7.38 - 7.27 (6H, m); 7.17 (1H, dd); 7.12 (1H, d); 5.22 (1H, d); 4.24 - 4.17 (1H, m); 1.30 (3H, d).
You مثال Ve 2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-(4-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol- 5-yl]oxy-propan-2-yl]acetamide
—- vig — 0 Chiral
F
F IA N 1 0 CC
H N
F he N
F
F
APCI-MS: m/z 490.2 [MH+]
LHNMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 9.65 (1H, d); 8.13 (1H, d); 7.70 - 7.64 (3H, m); 7.37 - 7.32 (3H, m); 7.15 (1H, dd); 7.02 - 6.98 (2H, m); 6.93 (1H, td); 5.39 (1H, d); 4.27 - 4.22 (1H, m); 1.27 (2H, d). ° ١١١ مثال 2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-(5-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol- 5-ylJoxy-propan-2-yl]acetamide 0 Chiral
Ao
N Y \
F
. تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال 6 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة ٠
APCI-MS: m/z 490.2 [MH+]
TH.NMR (500 MHz, DMSO-d6): & 9.68 (1H, d); 8.14 (1H, :ل 7.71 - 7.65 (3H, m); 7.35
- Yio - (2H, dd); 7.21 - 7.16 (2H, m); 7.07 (1H, dd); 7.01 - 6.94 (2H, m); 5.40 (1H, d); 4.29 - 4.24 (1H, m); 1.28 (3H, d). ١٠8 مثال 2,2 2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-(5-fluoro-2-methoxy-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol- 5-yl]oxy-propan-2-yl]acetamide 5 0 Chiral مل ارا
N Y >
Cy
F
. تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال 1 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة
APCI-MS: m/z 506 [MH+] حيرا (500 MHz, DMSO-d6): 6 9.46 (1H, d); 8.15 (1H, d); 7.71 - 7.65 (3H, m); 7 -7.33 (2H, m); 7.15 (1H, dd); 7.07 - 6.99 (4H, m); 5.51 (1H, d); 4.37 - 4.30 (1H, m); Vo 3.82 (3H, s); 1.25 (3H, d). ١٠99 مثال 2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(4-methoxy-3,5- dimethyl-phenyl)propan-2-yl]acetamide Yean
vy - - F 0 Chiral a 0 N Y N\ H = Cs 0_ F تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال 1 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة . APCI-MS: m/z 516.2 [MH+] 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 5 9.48 (1H, d); 8.14 (1H, d); 7.71 - 7.64 (3H, m); 7.37 - 7.34 2H, m); 7.16 (1H, dd); 7.09 (1H, d); 7.01 (2H, s); 5.13 (1H, d); 4.14 - 4.07 (1H, 2 m); 2.13 (6H, s); 1.26 (3H, d). Ye مثال N-[(1R,2S)-1-(4-chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]- 2,2,2-trifluoro-acetamide 0 ا Chiral
F 0
N Y \
H 8 N
Cl 0
F ٠ . تم التحضير وفقاً لما هو موصوف في مثال 1 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة
APCI-MS: m/z 492.1 [MH+]
- vy - "HNMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 9.53 (1H, d); 8.13 (1H, d); 7.70 - 7.63 (3H, m); 7.40 - 7.33 (6H, m); 7.15 (1H, dd); 7.09 (1H, d); 5.23 (1H, d); 4.23 - 4.18 (1H, m); 1.29 (3H, d). ١١١ مثال N-[(1R,2S)-1-(3-chloro-5-fluoro-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan- ~~ © 2-yl]-2,2,2-trifluoro-acetamide 0 Chiral
F
F IAN N ل 0 Tr
H N
OT
Ag a
F
. تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال 3 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة
APCI-MS: m/z 510.1 [MH+]
TH.NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 9.53 (1H, d); 8.16 (1H, :له 7.71 - 7.66 (3H, m); 7.38 ٠ - 7.34 (2H, m); 7.31 (1H, dt); 7.27 (1H, 5); 7.20 - 7.16 (3H, m); 5.24 (1H, d); 4.25 - 4.19 (1H, m); 1.31 (3H, d). ١١١ مثال 2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(2,4,5- Yo trimethylphenyl)propan-2-yl]acetamide
- YA - 0 Chiral ارا ENN ea ."م ِ
F
. تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال 6 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة
APCI-MS: m/z 500.2 [MH+]
IHNMR (500 MHz, DMSO-d6): 8 9.63 (1H, d); 8.12 (1H, t); 7.70 - 7.63 (3H, m); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.15 (1H, dd); 7.05 (1H, s); 6.94 - 6.91 (2H, m); 5.35 (1H, d); 421 -4.16 © (1H, m); 2.08 (3H, s); 2.05 (3H, s); 1.25 (3H, d). ١١١ مثال 2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4-tert- butylphenyl)propan-2-yl]acetamide y 0 J Chiral
FL 0
N 5 \
H IDS
F J N
F \ . تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال 6 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة
APCI-MS: m/z 514.2 [MH+]
- v4 1 (500 MHz, DMSO-d6): § 9.51 (1H, d); 8.13 (1H, d); 7.70 - 7.63 (3H, m); 7.37 -7.27 (5H, m); 7.17 (1H, dd); 7.10 (1H, d); 5.26 (1H, d); 4.21 - 4.14 (1H, m); 1.26 (3H, d); 1.18 (9H, s). ١64 مثال 2,2 2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(2- © methoxyphenyl)propan-2-yl]acetamide 0 Chiral
SA Lo
N I \ N
FB 2 بر F . تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال 6 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة
APCI-MS: m/z 488.2 [MH+]
THNMR (500 MHz, DMSO0-d6): 6 9.42 (1H, d); 8.13 (1H, d); 7.70 - 7.64 (3H, m); 7.37 0٠ -7.33 (2H, m); 7.27 - 7.20 (2H, m); 7.14 (1H, dd); 7.00 (1H, d); 6.97 (1H, d); 6.85 (1H, t); 5.54 (1H, d); 4.36 - 4.30 (1H, m); 3.84 (3H, s); 1.23 (3H, d). ١١٠ مثال
—- YY. — 2,2, 2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(4- propylphenyl)propan-2-yl]acetamide c 0 Chiral
SPN Lo
N 8 \
H £ N 7 0
F
. تم التحضير ¢ وفقاً لما هو موصوف في مثال 6 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة
APCI-MS: m/z 500.2 [MH+] 2 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 9.49 (1H, d); 8.12 (1H, d); 7.70 - 7.67 (2H, m); 7.64 (1H, d); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.26 (2H, d); 7.15 (1H, dd); 7.12 - 7.08 (3H, m); 5.21 (1H, d); 4.18 (1H, dd); 1.49 (2H, sextet); 1.28 (3H, d); 0.78 (3H, v). ١76 مثال N-[(1R,2S)-1-benzo[1,3]dioxol-5-yl-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2- ٠٠ yl1]-2,2,2-trifluoro-acetamide 0 Chiral
GL Lo
N Y > 1 و N
Fé TL ’ o—/ 4
F
- ١ - . تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال 6 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة
APCI-MS: m/z 502.1 [MH+] 1 H-NMR (500 MHz, 101450-00: 6 9.46 (1H, d); 8.14 (1H, d); 7.71 - 7.63 (3H, m); 7.37 - 7.34 (2H, m); 7.15 (1H, dd); 7.11 (1H, d); 6.85 - 6.81 (3H, m); 5.92 (2H, dd); 5.14 (1H, d); 4.21 - 4.14 (1H, m); 1.29 (3H, d). © ١١١7 مثال 2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-(3-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol- 5-yl]oxy-propan-2-yl]acetamide 1 J Chiral
F 0
N Y \
H = Ts
F
. .تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال 6 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة ٠
APCI-MS: m/z 490.1 [MH+]
THNMR (500 MHz, DMSO-d6): § 9.68 (1H, d); 8.13 (1H, d); 7.70 - 7.64 (3H, m); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.18 - 7.12 (3H, m); 7.05 - 6.99 (2H, m); 5.44 (1H, d); 4.30 - 4.23 (1H, m); 1.27 (3H, d).
١١8 مثال N-[(1R,25)-1-(4-chloro-3-methyl-phenyl)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy- propan-2-yl]-2,2,2-trifluoro-acetamide 0 Chiral
SL مل N ; <>
H N
> 0 = . تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال 1 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة
APCI-MS: m/z 506.1 [MH+]
THNMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 9.53 (1H, d); 8.13 (1H, d); 7.70 - 7.64 (3H, m); 7.37 - 7.32 (4H, m); 7.20 (1H, dd); 7.16 (1H, dd); 7.09 (1H, d); 5.19 (1H, d); 4.21 - 4.14 (1H, m); 2.25 (3H, s); 1.28 (3H, d). ١١1 مثال ٠
N-[(1R,28)-1-(4-chloro-2-methyl-phenyl)-1- [1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] الو« propan-2-yl]-2,2,2-trifluoro-acetamide
- YVY - 0 Chiral
F
H § N
CO
Cl 0
F
. تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال 1 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة
APCI-MS: m/z 506.1 [MH+] ١١7١ مثال N-[(1R,2S)-1-(4-chloro-3-fluoro-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan- ~~ © 2-yl]-2,2,2-trifluoro-acetamide 0 Chiral
SA Jo
N Y N
H Tw
F N
F
Cl
F
. باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة T تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال طخ 01-13: nv/z 510.1 [MH +]
THNMR (500 MHz, 101150-00: § 9.52 (1H, d); 8.14 (1H, d); 7.70 - 7.64 3H, m); 7.53 ٠ (1H, 0: 7.39 - 7.33 (3H, m); 7.24 (1H, s); 7.18 - 7.14 (2H, m); 5.24 (1H, d); 4.26 - 4.20 (1H, m); 1.30 (3H, d).
- 076 - ١١7١ مثال N-[(1R,2S)-1-(3,4-dimethylphenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-propan-2-yl}- 2,2-dimethyl-propanamide 0 Chiral د N 1 0 To
H i N
F
. باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة A لما هو موصوف في مثال Gyo تم التحضير ©
APCI-MS: m/z 474.3 [MH+]
THNMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.12 (1H, d); 7.70 - 7.67 (2H, m); 7.63 (1H, d); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.30 (1H, d); 7.15 (1H, dd); 7.11 (1H, s); 7.07 - 7.02 (3H, m); 5.18 (1H, d); 4.12 - 4.05 (1H, m); 2.13 (3H, s); 2.11 (3H, s); 1.15 (3H, d); 0.91 (9H, s). ١١7١ مثال Ye
N-[(1R,2S)-1-(3,4-difluorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]- 2,2-dimethyl-propanamide 0 Chiral د N 1 0 07
H : N
N fo
F
F
= Yvo - . باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة A تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال
APCI-MS: m/z 482.2 [MH+] "HNMR (500 MHz, DMSO-d6): 5 8.14 (1H, d); 7.70 - 7.67 (2H, m); 7.65 (1H, d); 7.40 - 7.30 (5H, m); 7.23 - 7.19 (1H, m); 7.16 (1H, dd); 7.12 (1H, d); 5.19 (1H, d); 4.20 - 4.12 (1H, m); 1.22 (3H, d); 0.88 (9H, s). © ١١7١ مثال N-[(1R,2S)-1-(3 -fluoro-4-methyl-phenyl)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- propan-2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide 0 J Chiral 0 د Noi Th
N
F
. باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة A تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال ٠
APCI-MS: m/z 478.2 [MH+]
TH.NMR (500 MHz, DMSO0-d6): § 8.13 (1H, d); 7.70 - 7.67 (2H, m); 7.64 (1H, d); 7.37 - 7.33 (3H, m); 7.20 - 7.14 2H, m); 7.10 - 7.05 (3H, m); 5.20 (1H, d); 4.17 - 4.10 (1H, my); 2.12 (3H, s); 1.19 (3H, d); 0.90 (9H, s).
- 71م
We مثال N-[(1R,2S)-1-(3-fluorophenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl}-2,2- dimethyl-propanamide تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال A باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة . Chiral 0 8 0 ل .م 0 CL a F 5
APCI-MS: m/z 464.2 [MH+] 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.13 (1H, dd); 7.70 - 7.63 (3H, m); 7.38 - 7.30 (4H, m); 7.21 (1H, d); 7.18 - 7.13 (2H, m); 7.10 (1H, d); 7.02 (1H, td); 5.24 (1H, d); 4.20 - 4.13 (1H, m); 1.23 - 1.19 (3H, m); 0.88 (9H, s). ١75 مثال ٠
N-[(1R,2S)-1-(2,5-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-propan-2-yl]- 2,2-dimethyl-propanamide
Year
- ا - Chiral 0 0 بل H Cw F تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال A باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة .
APCI-MS: m/z 474.3 ]11111[
TH.NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.12 (1H, d); 7.70 - 7.63 (3H, m); 7.37 - 7.33 (3H, m); 7.16 (1H, dd); 7.11 (1H, s); 7.01 (1H, d); 6.94 - 6.90 (2H, m); 5.37 (1H, d); 4.18 - © 4.11 (1H, m); 2.15 (3H, s); 1.15 (3H, d); 0.92 (9H, 5). ١١71 مثال N-[(1R,25)-1-(2,4-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]- 2,2-dimethyl-propanamide 0 اا Chiral
Ty ض “Co
F ١ . بدء التفاعل المناظرة ale باستخدام A تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال
APCI-MS: m/z 474.2 [MH+]
- YVA -
TH-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.11 (1H, d); 7.70 - 7.66 (2H, m); 7.63 (1H, d); 7.38 -7.33 (3H, m); 7.18 - 7.13 (2H, m); 6.95 - 6.87 (3H, m); 5.38 (1H, d); 4.16 - 4.11 (1H, m); 2.16 (3H, s); 1.14 (3H, d); 0.94 (9H, s). ١١77 مثال N-[(1R,28)-1-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy- © propan-2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide 0 Chiral
H i N
N
JJ
Oo
F
. باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة A تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال
APCI-MS: m/z 494.2 [MH+]
TH.NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.14 (1H, d); 7.71 - 7.67 2H, m); 7.64 (1H, d); 7.37 | ٠ -7.31 (3H, m); 7.16 - 7.03 (SH, m); 5.16 (1H, d); 4.16 - 4.10 (1H, m); 1.21 - 1.18 (6H, m); 0.89 (9H, s). ١١7/8 مثال N-[(1R,2S)-1-(3-chlorophenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl}-2,2- dimethyl-propanamide Vo
- ولام - 0 Chiral
Yeon
H 2 N )( cl 0
F
. باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة A لما هو موصوف في مثال lily ريضحتلا تم APCI-MS: m/z 480.2 [MH+]
THNMR (500 MHz, DMSO-d6): 8 8.14 (1H, 1); 7.70 - 7.67 (2H, m); 7.65 (1H, d); 7.39 - 7.29 (TH, m); 7.25 (1H, dt); 7.16 (1H, dd); 7.09 (1H, d); 5.21 (1H, d); 4.19 - 4.11 (1H, 8 m); 1.21 (3H, d); 0.89 (9H, s). va مثال N-[(1R,2S)-1-(4-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- propan-2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide Ye 0 Chiral hex . es
H N
N
F
F
. التفاعل المناظرة se لما هو موصوف في مثال م باستخدام مادة Ga, ‘ ثم التحضير
APCI-MS: m/z 478.2 [MH+] 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.12 (1H, d); 7.70 - 7.67 (2H, m); 7.64 (1H, d); 7.41 - 7.31 (4H, m); 7.14 (1H, dd); 6.99 - 6.95 (2H, m); 6.91 (1H, td); 5.37 (1H, d); 4.22 - Yo
- الم 4.15 (1H, m); 1.17 (3H, d); 0.91 (9H, s).
YA مثال N-[(1R,2S)-1-(5-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- propan-2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide 0 Chiral
Jo
F ° . باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة A تم التحضير ¢ وفقاً لما هو موصوف في مثال
APCI-MS: m/z 478.2 [MH+]
THNMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.13 (1H, d); 7.70 - 7.64 (3H, m); 7.43 (1H, d); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.18 - 7.14 (2H, m); 7.05 (1H, dd); 6.98 (1H, d); 6.95 - 6.91 (1H, m); 5.38 (1H, d); 4.23 - 4.16 (1H, m); 1.17 (3H, d); 0.92 (9H, s). ٠١ ١8١ مثال N-[(IR,2S)-1-(5-fluoro-2-methoxy-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]Joxy- propan-2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide 0 Chiral ل 8 83 1 2 TL N
F
Yea
- YAY - . باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة A تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال
APCI-MS: m/z 494.2 [MH+]
H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 5 8.14 (1H, d); 7.70 - 7.67 (2H, m); 7.65 (1H, d); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.16 - 7.12 (2H, m); 7.03 - 6.96 (4H, m); 5.47 (1H, d); 4.37 - 4.30 (1H, m); 3.84 (3H, s); 1.16 (3H, d); 0.89 (9H, s). ©
YAY مثال N-[(IR,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1 ~(4-methoxy-3,5-dimethyl- phenyl)propan-2-yl1]-2,2-dimethyl-propanamide 0 Chiral بل H Tx
AT
_0 3 . باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة A .تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال ٠
APCI-MS: m/z 504.3 [MH+] lHNMR (500 MHz, DMSO-d6): 5 8.14 (1H, d); 7.69 (2H, dd); 7.64 (1H, d); 7.35 (2H, t); 7.28 (1H, d); 7.16 (1H, dd); 7.07 (1H, d); 7.01 (2H, s); 5.13 (1H, d); 4.09 - 4.02 (1H, m); 2.13 (6H, s); 1.16 (3H, d); 0.89 (9H, s).
VAY مثال ٠ اص
- YAY -
N-{(1R,2S)-1-(4-chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl}oxy-propan-2-yl]-2,2- dimethyl-propanamide 0 Chiral
A 0 A
H UD
F
. باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة A تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال
APCI-MS: m/z 480.2 [MH+] 2 حيرا (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.13 (1H, d); 7.70 - 7.67 (2H, m); 7.64 (1H, d); 7.40 - 7.32 (7TH, m); 7.15 (1H, dd); 7.07 (1H, d); 5.22 (1H, d); 4.19 - 4.12 (1H, m); 1.20 (3H, d); 0.88 (9H, s). ١86 مثال N-[(1R,2S)-1~(3-chloro-5-fluoro-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan- ٠ 2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide
- جم Chiral 0 N 1 0 Tr + H i N مق F cl 0 F تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال A باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة . APCI-MS: m/z 498.2 [MH+] MHz, DMSO-d6): 6 8.16 (1H, d); 7.71 - 7.65 (3H, m); 7.40 (1H, d); 8 500( حيرا (2H, m); 7.27 - 7.24 (2H, m); 7.19 - 7.15 (2H, m); 7.13 (1H, d); 5.20 (1H, d); 4.18 5 7.34 - (1H, m); 1.23 (3H, d); 0.90 (9H, s). 4.12 -
YAo مثال N-[(1R,285)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1-(3-methylphenyl)propan-2-yl]-2,2- dimethyl-propanamide 0 Chiral بل LO F ١ . باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة A تم التحضير ؛ وفقا لما هو موصوف في مثال
APCI-MS: m/z 460.2 [MH+]
Yea
0 1 (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.12 (1H, d); 7.70 - 7.62 (3H, m); 7.37 - 7.31 (3H, m); 7.18 - 7.15 (4H, m); 7.05 (1H, d); 7.02 - 7.00 (1H, m); 5.21 (1H, d); 4.15 - 4.08 (1H, m); 2.23 (3H, s); 1.17 (3H, d); 0.89 (9H, s).
YAT مثال N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4-tert-butylphenyl)propan-2-yl]- 8 2,2-dimethyl-propanamide 0 Chiral : ج00 ْ F . باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة A تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال
APCI-MS: m/z 502.3 [MH+]
H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): § 8.13 (1H, يزه 7.69 - 7.62 (3H, بلص 7.37 - 7.33 (2H, ٠١ m); 7.29 - 7.26 (SH, m); 7.16 (1H, dd); 7.09 (1H, d); 5.22 (1H, d); 4.19 - 4.11 (1H, m); 1.19 - 1.17 (12H, m); 0.85 (9H, s).
YAY مثال N-[(1R,25)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(2-methoxyphenyl)propan-2-yl]-
- ٠38م - 2,2-dimethyl-propanamide 2 Chiral 07 "NH 0 N i N “0 TO
F
. باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة A تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال
APCI-MS: m/z 476.2 [MH+]
THNMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.12 (1H, t); 7.70 - 7.66 (2H, m); 7.63 (1H, d); 7.37 © - 7.33 (2H, m); 7.26 (1H, dd); 7.19 (1H, dddd); 7.14 (1H, dd); 7.05 (1H, d); 7.00 - 6.97 (2H, m); 6.84 (1H, t); 5.50 (1H, d); 4.35 - 4.30 (1H, m); 3.85 (3H, s); 1.13 (3H, d); 0.89 (9H, d).
YAA مثال N-[(IR,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1-(4-propylphenyl)propan-2-yl]-2,2- Ye dimethyl-propanamide 0 Chiral مد N ’ 0 07
H i N
F
خط"
- YA - تم التحضير وفقا للصيغة عاليه كما هو موصوف في مثال A باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة
APCI-MS: m/z 488.3 [MH+] 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8 8.12 (1H, d); 7.69 - 7.66 (2H, m); 7.63 (1H, d); 7.37 -7.33 (2H, m); 7.30 - 7.25 (3H, m); 7.15 (1H, dd); 7.09 - 7.06 (3H, m); 5.20 (1H, d); 4.17 - 4.12 (1H, m); 1.47 (2H, quintet); 1.18 (3H, d); 0.87 (9H, s); 0.79 (3H, 1). © مثال YAY N-[(IR,25)-1-benzo[1,3]dioxol-5-yl-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2- yl1]-2,2-dimethyl-propanamide Chiral 0 8 مل Tw 0 N 0 ض 2 لو F ٠ تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال A باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة .
APCI-MS: m/z 490.2 [MH+] 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): § 8.14 (1H, d); 7.70 - 7.67 (2H, m); 7.64 (11, d); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.29 (1H, d); 7.14 (1H, dd); 7.09 (1H, d); 6.87 - 6.79 (3H, my); 5.90 (2H, d); 5.14 (1H, d); 4.15 - 4.08 (1H, m); 1.19 (3H, d); 0.90 (9H, d).
- YAY -
Ya. مثال N-[(1R,2S)-1-(3-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- propan-2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide 0 Chiral وض H i N
F
. باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة A تم التحضير ¢ وفقاً لما هو موصوف في مثال ©
APCI-MS: m/z 478.2 [MH+]
THNMR (499.875 MHz, DMSO-d6) 68.12 (1H, d);7.71 - 7.63 (3H, m);7.43 (1H, d);7.38 - 7.32 (2H, m);7.18 - 7.10 (3H, m);7.02 - 6.96 (2H, m);5.43 (1H, d);4.19 (1H, td); 1.15 (3H, t);0.92 (9H, s);
Yay مثال ٠
N-[(1R,2S)-1-(4-chloro-3-methyl-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- propan-2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide 0 ل Chiral 0 ل د Cw 0
Cl 0
F
- YAA - . باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة A تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال
APCI-MS: m/z 494.2 [MH+]
TH.NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8 8.13 (1H, d); 7.70 - 7.67 (2H, m); 7.64 (1H, d); 7.37 - 7.29 (5H, m); 7.20 (1H, dd); 7.15 (1H, dd); 7.07 (1H, d); 5.18 (1H, d); 4.16 - 4.08 (1H, m); 2.24 (3H, s); 1.19 (3H, d); 0.89 (9H, s). 2 ١57 مثال N-[(1R,2S)-1-(3,4-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]- 5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide 0 Chiral ملاب QA م H 8 i 3 ١ ( 1115 مليمول )يذ +.Y ¢ ملجم 79 ( S-methyl-1,3-thiazole-2-carboxylic acid اذيب ٠ ) مليمول «oA رتلوركيم ١١3 ( DIEA مليمول ) و ١7 ملجما؛ V1) HATU معاً مع (Ja : وحرك الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة 0 دقائق قبل اضافة (1R,28)-1-(3,4-dimethylphenyl)-1-(1-(4-fluoropheny!)-1H-indazol-5-yloxy)propan-2- amine أ باستخدام مادة ١ مليمول ) محضر بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ١015 ملجم ؛ 0A) 0
- YAY - بدء التفاعل مناظرة . حرك خليط التفاعل في درجة مئوية لمدة ليلة قبل ان يتم التبخير تحت ضغط . شبه تحضيري HPLC مخفض والتنقية بواسطة
APCI-MS: m/z 515.2 [MH+]
I H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.47 (1H, d); 8.11 (1H, d); 7.69 - 7.66 (2H, m); 7.63 (1H, d); 7.51 (1H, d); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.18 - 7.15 2H, m); 7.11 - 7.02 3H, m); 5.39 © (1H, d); 4.34 - 4.28 (1H, m); 2.10 (6H, d); 1.26 (3H, d).
Yay مثال N-[(1R,25)-1-(3,4-difluorophenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]- 5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide 0 Chiral
NA N با 0 Tr = N
FEC
F
3
F Yo. . باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة ١97 تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال
APCI-MS: m/z 523.1 [MH+]
TH.NMR (500 MHz, DMSO-d6): & 8.64 (1H, d); 8.13 (1H, d); 7.70 - 7.64 (3H, m); 7.51 (1H, d); 7.44 - 7.28 (4H, m); 7.25 - 7.21 (1H, m); 7.18 (1H, dd); 7.13 (1H, d); 5.39 (1H, d); 4.37 - 4.30 (1H, m); 1.33 (3H, d). Yo
١94 مثال N-[(1R,2S)-1-(3-fluoro-4-methyl-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl Joxy- propan-2-yl]-5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide 0 اا Chiral y- 5 : ;
F 0
F
. باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة ١97 تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال ©
APCI-MS: m/z 519.2 [MH+] 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.60 (1H, d); 8.12 (1H, d); 7.70 - 7.63 (3H, m); 7.51 (1H, d); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.19 - 7.10 (5H, m); 5.41 (1H, d); 4.37 - 4.30 (1H, m); 2.10 (3H, d); 1.31 (3H, d). ١959 مثال Vo
N-[(1R,2S)-1-(3-fluorophenyl)-1-]1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]-5- methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide yea
0 Chiral ملاب Q
Cov Cn
CL a
F
. باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة ١97 تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال
APCI-MS: m/z 505.2 [MH+] 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.63 (1H, d); 8.13 (1H, d); 7.70 - 7.64 (3H, m); 7.50 (1H, d); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.33 - 7.28 (1H, m); 7.24 (1H, d); 7.20 - 7.17 2H, m); 7.12 (1H, d); 7.03 - 6.99 (1H, m); 5.44 (1H, d); 4.39 - 4.32 (1H, m); 1.32 (3H, d). ١576 مثال N-[(1R,2S5)-1-(2,5-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl}oxy-propan-2-yl]- 5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide 0 Chiral
Ad Tr
H N rN 5
F ١ . باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة VAY لما هو موصوف في مثال lily تم التحضير ؛
APCI-MS: m/z 515.2 [MH+]
- ray -
TH.NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.53 (1H, d); 8.10 (1H, d); 7.69 - 7.62 (3H, m); 7.51 (1H, d); 7.51 (1H, d); 7.36 - 7.32 (2H, m); 7.18 (1H, dd); 7.13 (1H, s); 7.03 (1H, d); 6.95 - 6.91 (2H, m); 5.54 (1H, d); 4.37 - 4.31 (1H, m); 2.13 (3H, s); 1.28 (3H, (٠ ١9١7 مثال N-[(1R,25)-1-(2,4-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-propan-2-yl]- © 5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide 0 اا Chiral 17 : Cry
WH :
F
. باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة VAY تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال
APCI-MS: m/z 515.2 [MH+]
THNMR (500 MHz, DMSO-dé6): 6 8.55 (1H, d); 8.09 (1H, d); 7.69 - 7.61 (3H, m); 7.51 0 ٠ (IH, d); 7.36 - 7.32 (2H, m); 7.20 - 7.15 (2H, m); 6.96 - 6.93 (2H, m); 6.89 (1H, d); 5.55 (1H, d); 4.38 - 4.31 (1H, m); 2.15 (3H, s); 1.28 (3H, d).
YAA مثال N-[(1R,25)-1-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-
- vay - propan-2-yl]-5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide 0 Chiral en
H i N
F
ONG
F
. باستخدام مادة بدء التفاعل المناترظ ١97 تم التحضير ¢ وفقاً لما هو موصوف في مثال
APCI-MS: m/z 535.2 [MH+] 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.58 (1H, d); 8.13 (1H, t); 7.70 - 7.63 (3H, m); 7.51 ° (1H, d); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.21 - 7.11 (4H, m); 7.04 (1H, t); 5.37 (1H, d); 4.35 4.29 (1H, m); 3.71 (3H, s); 1.31 (3H, d). 144 مثال N-[(1R,2S)-1-(3-chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl}oxy-propan-2-yl]-5- methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide ٠١ 0 Chiral
N باب N 1 0 Tr
H N roo ci 0
F
. باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة ١47 تم التحضير ¢ وفقاً لما هو موصوف في مثال
- vat -
APCI-MS: m/z 521.1 [MH+]
TH.NMR (500 MHz, DMSO-d6): 5 8.63 (1H, d); 8.13 (1H, d); 7.70 - 7.64 (3H, m); 7.50 (1H, d); 7.42 (11, s); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.29 (1H, t); 7.25 - 7.23 (1H, m); 7.19 (1H, dd); 7.11 (1H, d); 5.42 (1H, d); 4.37 - 4.30 (1H, m); 1.32 (3H, d). ٠٠١ مثال ©
N-[(1R,2S)-1-(4-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- propan-2-yl]-5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide 0 J Chiral 0 م ~ N 7 ١
F ام F . باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة ١97 تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال
APCI-MS: m/z 519.2 [MH+] Ye 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.62 (1H, d); 8.11 (1H, d); 7.69 - 7.62 (3H, m); 0 (1H, d); 7.36 - 7.32 (3H, m); 7.17 (1H, dd); 6.99 - 6.96 (2H, m); 6.93 - 6.89 (1H, m); 5.54 (1H, d); 4.39 - 4.34 (1H, m); 1.30 (3H, d). ٠١١ مثال
~ Yio -
N-[(1R,28)-1-(5-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- propan-2-yl]-5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide 0 Chiral
N A N A © Cr
H £ N ra 5 'ّ
F
. باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة ١97 تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال
APCI-MS: m/z 519.2 [MH+] °
TH.NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.64 (1H, d); 8.11 (1H, d); 7.69 - 7.64 (3H, m); 1 (1H, d); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.20 - 7.15 (2H, m); 7.07 (1H, dd); 6.99 (1H, d); 6.95 - 6.91 (1H, m); 5.55 (1H, d); 4.41 - 4.36 (1H, m); 1.31 (3H, 4d).
YoY مثال N-[(1R,28)-1-(5-fluoro-2-methoxy-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- Yo propan-2-yl]-5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide 0 Chiral به N Jo 0 Tr
H i N rN s
F
vat - - تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال ١47 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة . APCI-MS: m/z 535.2 [MH+] THNMR (500 MHz, DMSO-d6): 5 8.32 (1H, d); 8.14 (1H, d); 7.70 - 7.65 (3H, m); 7.51 (1H, d); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.19 (1H, dd); 7.07 - 6.96 (4H, m); 5.64 (1H, d); 4.48 - 4.40 (1H, m); 3.81 (3H, s); 1.28 (3H, d). © ٠١١ مثال N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylJoxy-1-(4-methoxy-3,5-dimethyl- phenyl)propan-2-yl]-5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide 0 Chiral
N باب N 1 © Tr
H 2 N a LL 5 _0
F
. باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة ١917 لما هو موصوف في مثال a, ‘ تم التحضير ٠١ APCI-MS: m/z 545.2 [MH+]
TH.NMR (500 MHz, DMSO-d6): 5 8.43 (1H, :زه 8.13 (1H, d); 7.70 - 7.63 (3H, m); 7.51 (1H, d); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.18 (1H, dd); 7.09 (1H, d); 7.04 (2H, s); 5.34 (1H, d); 4.30 - 4.23 (1H, m); 2.09 (6H, s); 1.26 (3H, d).
- لاو -
Yet مثال N-[(1R,2S)-1-(4-chlorophenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl}-5- methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide 0 Chiral
Ne N Ny 0 Tr 1
H 2 , $ 5 0 N
F
. باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة ١57 ثم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال ©
APCI-MS: m/z 521.1 [MH+]
TH-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.62 (1H, d); 8.12 (1H, d); 7.70 - 7.63 (3H, m); 7.50 (1H, d); 7.42 - 7.40 (2H, m); 7.37 - 7.31 (4H, m); 7.17 (1H, dd); 7.09 (1H, d); 5.42 (1H, d); 4.36 - 4.31 (1H, m); 1.32 (3H, d).
Y «0 مثال ١ ٠
N-[(1R,2S)-1-(3-chloro-5-fluoro-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan- 2-yl]-5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide
- حيو 0 ل Chiral nr : >. ro
F cl 0
F
. باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة ١57 تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال
APCI-MS: m/z 539.1 [MH+] }
TH-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 5 8.67 (1H, d); 8.15 (111, d); 7.71 - 7.65 (3H, m); 7.51 (1H, d); 7.38 - 7.34 (2H, m); 7.29 (1H, 5); 7.25 - 7.19 (2H, m); 7.15 (1H, d); 5.41 (1H, o d); 4.37 - 4.30 (1H, m); 1.34 (3H, d).
Yor مثال N-[(IR,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(2,4,5-trimethylphenyl)propan-2- yl]-5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide 0 Chiral ابه N AL © To
H = N ل م N
F Ye. . باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة VAY تم التحضير ¢ وفقاً لما هو موصوف في مثال
APCI-MS: m/z 529.2 [MH+]
- 8و -
TH.NMR (500 MHz, DMSO-d6): § 8.50 (1H, d); 8.10 (1H, d); 7.69 - 7.62 (3H, m); 1 (1H, d); 7.36 - 7.32 (2H, m); 7.17 (1H, dd); 7.06 (1H, s); 6.93 (1H, d); 6.91 (1H, s); 5.51 (1H, d); 4.35 - 4.30 (1H, m); 2.07 (3H, s); 2.04 (3H, s); 1.27 (3H, d).
Yov مثال N-[(1R,285)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methylphenyl)propan-2-yl]-5- 8 methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide 0 Chiral مم كصب 0 N
F
. باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة ١47 تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال
APCI-MS: m/z 501.2 [MH+]
TH.NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.50 (1H, d); 8.11 (1H, d); 7.70 - 7.62 (3H, m); 7.50 ٠ (1H, d); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.22 - 7.13 (4H, m); 7.08 (1H, d); 7.01 (1H, d); 5.41 (1H, d); 4.35 - 4.29 (1H, m); 2.19 (3H, s); 1.28 (3H, ٠ ٠١ مثال
N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(4-tert-butylphenyl)propan-2-yl]-5- methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide Vo
Yea
— .وي Chiral 0 07 ملل N 40 Yo - F تم التحضير ¢ وفقاً لما هو موصوف في مثال ١57 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة . APCI-MS: m/z 543.2 [MH] H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.51 (1H, d); 8.11 (1H, d); 7.69 - 7.63 (3H, m); 7.50 1 (1H, d); 7.37 - 7.28 (6H, m); 7.19 (1H, dd); 7.10 (1H, d); 5.47 (1H, d); 4.34 - 4.28 (1H, © m); 1.27 (3H, d); 1.17 (9H, s). ٠١٠89 مثال N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(2-methoxyphenyl)propan-2-yl]-5- methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide 2 Chiral
YX 5 0 NH راس 0 الل أ © N
F 0 الات
— $ ٠ ١ _ . باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة ١47 تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال
APCI-MS: m/z 517.2 [MH+]
TH-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.25 (1H, d); 8.12 (1H, d); 7.69 - 7.63 (3H, m); 7.51 (1H, t); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.28 (1H, dd); 7.22 - 7.17 (2H, m); 7.01 - 6.97 (2H, m); 6.85 (1H, t); 5.67 (1H, d); 4.46 - 4.40 (1H, m); 3.85 (3H, s); 1.26 (3H, d). ©
YY. مثال N-[(1R,28)-1-benzo[1,3]dioxol-5-yl-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2- yl]-5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide 0 ل Chiral re 0 a 0 لو F . باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة VAY .تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال ٠
APCI-MS: m/z 531.2 [MH+] 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8 8.53 (1H, d); 8.13 (1H, d); 7.70 - 7.67 (2H, m); 7.64 (1H, d); 7.50 (1H, d); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.16 (1H, dd); 7.11 (1H, d); 6.91 (1H, d); 6.87 (1H, dd); 6.78 (1H, d); 5.89 (2H, d); 5.35 (1H, d); 4.35 - 4.28 (1H, m); 1.30 (3H, d). 7١١ مثال Ve
—_ $ ٠ Y -—
N-[(1R,2S)-1-(3,4-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl}oxy-propan-2-yl]- 1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide 0 8ل Chiral 0
Y >
SSRN
[ A N
F
. باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة ١97 تم التحضير ¢ وفقاً لما هو موصوف في مثال
APCI-MS: m/z 472.2 [MH+] ©
THNMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.11 (1H, s); 7.70 - 7.67 (2H, m); 7.64 (1H, d); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.28 (1H, d); 7.16 (1H, dd); 7.11 (2H, s); 7.07 - 7.02 (2H, m); 5.19 (1H, d); 4.12 - 4.05 (1H, m); 2.13 (6H, d); 1.15 (3H, d); 1.12 (3H, 5); 0.75 (2H, d); 0.37 (2H, ddd) 7١١ مثال Ye
N-[(1R,2S)-1-(3,4-difluorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-propan-2-yl]-
I-methyl-cyclopropane-1-carboxamide
Yéan
$Y — ا Chiral 0 Lo ل N Y \ H TC N F F F تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال ١157 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة . APCI-MS: m/z 480.2 [MH+] H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.14 (1H, d); 7.70 - 7.67 (2H, m); 7.65 (1H, d); 7.39 1 (1H, m); 1.22 © 4.12 - 4.18 :بل (5H, m); 7.22 - 7.15 (2H, m); 7.10 (1H, d); 5.20 (1H, 7.30- (3H, d); 1.11 (3H, 5); 0.76 - 0.71 (1H, m); 0.65 - 0.60 (1H, m); 0.42 - 0.37 (1H, m); 0.35 (1H, m). 0.31 - مثال ٠١١ N-[(1R,28)-1-(3-fluoro-4-methyl-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- propan-2-yl]-1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide ٠١ Chiral 0 HCE H N N F
—_ $ ٠ — . باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة ١97 تم التحضير ¢ وفقاً لما هو موصوف في مثال
APCI-MS: m/z 476.2 [MH+] 1 H-NMR (500 MHz, DMSO0-d6): § 8.13 (1H, d); 7.70 - 7.67 (2H, m); 7.64 (1H, d); 7.37 - 7.33 3H, m); 7.20 - 7.15 (3H, my); 7.09 - 7.05 (3H, m); 5.21 (1H, d); 4.16 - 4.10 (1H, m); 2.13 (3H, s); 1.19 (3H, d); 1.12 (3H, 5); 0.76 - 0.66 (2H, m); 0.42 - 0.31 (2H, m). e ١2 مثال N-[(1R,2S)-1-(3-fluorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] oxy-propan-2-yl]-1- methyl-cyclopropane-1-carboxamide 0 J Chiral 0 x ل TC N
CL)
F
. بدء التفاعل المناظرة sale باستخدام VAY التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال 5)
APCI-MS: m/z 462.2 [MH+]
TH.NMR (500 MHz, DMSO-d6): 5 8.13 (1H, d); 7.70 - 7.67 (2H, m); 7.65 (1H, d); 7.40 - 7.30 (4H, m); 7.20 (1H, d); 7.19 - 7.12 (2H, m); 7.08 (1H, d); 7.03 (1H, td); 5.25 (1H, d); 4.20 - 4.12 (1H, m); 1.21 (3H, d); 1.12 (3H, d); 0.76 - 0.71 (1H, m); 0.68 - 0.64 (1H,
— ¢ oO — m); 0.41 - 0.37 (1H, m); 0.34 - 0.30 (1H, m). ١١ مثال N-[(1R,2S)-1-(2,5-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]- 1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide 0 1 Chiral <7 موك H : | N 0 ZN
F ° . باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة ١97 تم التحضير ¢ وفقاً لما هو موصوف في مثال
APCI-MS: m/z 472.2 [MH+]
TH.NMR (500 MHz, DMSO-dé6): 8 8.12 (1H, d); 7.70 - 7.67 (2H, m); 7.65 (1H, d); 7.37 - 7.32 (3H, m); 7.16 (1H, dd); 7.11 (1H, s); 7.02 (1H, d); 6.94 - 6.90 (2H, m); 5.36 (1H, d); 4.19 - 4.12 (1H, m); 2.15 (3H, s); 1.16 (3H, d); 1.13 (3H, :زو 0.81 - 0.75 (2H, m); ٠١ 0.42 - 0.33 (2H, m). 71١6 مثال N-[(1R,2S)-1-(2,4-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]- 1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide
.م J Chiral 0 0 x 0 Tw N ] 1 3 تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال ١97 باستخدام ale بدء التفاعل المناظرة . APCI-MS: m/z 472.2 [MH+] TH.NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.11 (1H, d); 7.70 - 7.62 (3H, m); 7.37 - 7.33 (3H, (1H, m); 2.16 2 4.12 - 4.18 :بل m); 7.17 - 7.14 (2H, m); 6.95 - 6.87 (3H, m); 5.37 (1H, (3H, s); 1.16 - 1.13 (6H, m); 0.82 - 0.77 (2H, m); 0.43 - 0.34 (2H, m). مثال ١١7 N-[(1R,2S)-1-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- propan-2-yl]-1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide Chiral 0 TCD H = N N 0 Oo. F 1. تم التحضير ¢ وفقاً لما هو موصوف في مثال ١97 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة . APCI-MS: m/z 492.2 [MH+] و"
- لوي TH.NMR (500 MHz, DMSO-dé6): 5 8.13 (1H, d); 7.71 - 7.67 (2H, m); 7.64 (1H, d); 7.37 - 7.31 BH, m); 7.17 - 7.04 (SH, m); 5.17 (1H, d); 4.16 - 4.09 (1H, m); 3.74 (3H, 5); 1.20 (3H, d); 1.12 (3H, s); 0.76 - 0.65 (2H, m); 0.42 - 0.32 (2H, m). 1١8 مثال N-[(1R,28)-1-(3-chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]-1- © methyl-cyclopropane-1-carboxamide 0 ا Chiral 0 يضلا Ch 2] cl 0
F
. باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة ١97 تم التحضير ¢ وفقاً لما هو موصوف في مثال
APCI-MS: m/z 478.2 [MH+] "HNMR (500 MHz, DMSO-d6): 5 8.14 (1H, d); 7.71 - 7.64 (3H, m); 7.40 - 7.25 (7H, Ye m); 7.17 (1H, dd); 7.08 (1H, d); 5.23 (1H, d); 4.18 - 4.10 (1H, m); 1.21 (3H, d); 1.12 (3H, 5); 0.76 - 0.71 (1H, m); 0.68 - 0.63 (1H, m); 0.41 - 0.37 (1H, m); 0.35 - 0.31 (1H, m).
Ya مثال N-[(1R,2S)-1-(4-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -yljoxy- Vo
— $ ٠ A — propan-2-yl]-1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide 0 ااه Chiral 0
XC
T ] N
F ض F . باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة ١47 تم التحضير » وفقاً لما هو موصوف في مثال
APCI-MS: m/z 476.2 [MH+]
TH.NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.12 (1H, t); 7.70 - 7.63 (3H, m); 7.39 - 7.30 (4H, © m); 7.15 (1H, dd); 6.99 - 6.95 (2H, m); 6.91 (1H, td); 5.37 (1H, d); 4.22 - 4.15 (1H, m); 1.17 (3H, d); 1.13 (3H, s); 0.80 - 0.73 (2H, m); 0.42 - 0.32 (2H, m).
YY. مثال N-[(IR,2S)-1-(5-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[1 ~(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy- propan-2-yl]-1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide Ye 0 Chiral ص 0 ل 'ّ
F
. باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة VY تم التحضير » وفقاً لما هو موصوف في مثال
Yea
- $.9 —
APCI-MS: m/z 476.2 [MH+] 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.13 (1H, d); 7.70 - 7.65 (3H, m); 7.41 (1H, d); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.18 - 7.15 (2H, m); 7.04 (1H, dd); 6.98 (1H, d); 6.93 (1H, td); 5.38 (1H, d); 4.24 - 4.17 (1H, m); 1.18 (3H, d); 1.13 (3H, s); 0.80 - 0.73 (2H, m); 0.43 - 0.32 (2H, m). o 77١ مثال N-[(IR,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl}oxy-1-(4-methoxy-3,5 -dimethyl- phenyl)propan-2-yl]-1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide 0 J Chiral 0 2 TC
LI
_0 2
F
. باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة VY .تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال ٠
APCI-MS: m/z 502.2 [MH+] "HNMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.14 (1H, d); 7.71 - 7.67 (2H, m); 7.65 (1H, d); 7.38 - 7.33 (2H, m); 7.27 (1H, d); 7.17 (1H, dd); 7.05 (1H, d); 7.00 2H, s); 5.14 (1H, d); 4.09 - 4.02 (1H, m); 1.16 (3H, d); 1.12 (3H, s); 0.76 - 0.68 (2H, m); 0.41 0.31 (2H, m).
Yvy مثال ١٠
_ ع \ . —
N-[(1R,2S)-1-(4-chlorophenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl}-1- methyl-cyclopropane-1-carboxamide 0 J Chiral 0
XN) Cw 1 J N
Cl 0
F
. باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة ١97 تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال
APCI-MS: m/z 478.2 [MH+] ©
TH-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.12 (1H, d); 7.70 - 7.67 (2H, m); 7.64 (1H, d); 7.39 - 7.33 (7TH, m); 7.16 (1H, dd); 7.06 (1H, d); 5.23 (1H, :ل 4.17 - 4.12 (1H, m); 1.20 (3H, d); 1.11 (3H, s); 0.75 - 0.64 (2H, m); 0.41 - 0.30 (2H, m). 7١ مثال N-[(1R,2S8)-1-(3-chloro-5-fluoro-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan- Ye 2-yl]-1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide 0 Chiral < مخض +4 N 0,7)
F Cl 0
F
لاع
. باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة VAY تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال
APCI-MS: m/z 496.2 [MH+]
TH.NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.15 (1H, d); 7.71 - 7.65 (3H, m); 7.42 (1H, d); 7.37 - 7.34 (2H, m); 7.27 - 7.24 (2H, m); 7.18 (1H, dd); 7.16 - 7.13 (1H, m); 7.12 (1H, d); 5.21 (1H, d); 4.18 - 4.11 (1H, m); 1.24 (3H, d); 1.13 (3H, 9: 0.77 - 0.72 (1H, m); 0.64 - ° 0.59 (1H, m); 0.42 - 0.32 (2H, m).
YYée Jha
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(2,4,5-trimethylphenyl)propan-2- yl]-1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide 0 Chiral مل 8 7 جح ْ ض F ١٠ . باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة ١47 تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال
APCI-MS: m/z 486.3 [MH+]
TH-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.11 (1H, s);7.69 (2H, dd);7.64 (1H, d);7.38 - 7.29 (3H, m);7.15 (1H, dd);7.03 (1H, s);6.91 (1H, d);6.89 (1H, s);5.33 (1H, d);4.18 - 4.06 (1H, m);2.08 (3H, 5);2.05 (3H, s);1.22 - 1.12 (6H, m);0.83 - 0.74 (2H, m);0.44 - 0.32 Yo
Year
(2H, m);
Yvo مثال N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methylphenyl)propan-2-yl}-1- methyl-cyclopropane-1-carboxamide 0 J Chiral 0
NYY ا ا > +7 Le يل 1 1 N
F I) . باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة VAY تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال
APCI-MS: m/z 458.2 [MH+]
TH NMR (499.875 MHz, dmso) 68.12 (1H, t);7.71 - 7.66 (2H, m);7.64 (1H, d);7.38 - 7.29 (3H, m);7.19 - 7.12 (4H, m);7.05 - 7.03 (1H, m);7.03 - 7.00 (1H, m);5.22 (1H, d);4.11 (1H, dt);2.23 (3H, s);1.17 (3H, d);1.12 (3H, s);0.73 (2H, t);0.36 (2H, ddd); Ve 776 مثال N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(4-tert-butylphenyl)propan-2-yl]-1- methyl-cyclopropane-1-carboxamide
0 Chiral
BQ es
H i N
F
. باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة Yay ثم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال
APCI-MS: m/z 500.3 [MH+]
TH.NMR (500 MHz, DMSO-d6): 5 8.13 (1H, d); 7.70 - 7.63 (3H, m); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.31 - 7.26 (SH, m); 7.17 (1H, dd); 7.07 (1H, d); 5.24 (1H, d); 4.16 - 4.10 (1H, m); ° 1.19 - 1.16 (12H, m); 1.10 (3H, s).
Yvy مثال N-[(1R,25)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy- 1-(2-methoxyphenyl)propan-2-yl]-1- methyl-cyclopropane-1-carboxamide : Chiral 0 NH who 0 ad N
F 1. . باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة ١47 تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال
APCI-MS: m/z 474.2 [MH+]
Year
- VE — "H-NMR (500 MHz, DMSO0-d6): 6 8.12 (1H, d); 7.70 - 7.63 (3H, m); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.26 (1H, dd); 7.22 - 7.18 (1H, m); 7.15 (1H, dd); 7.05 (1H, d); 7.01 - 6.98 (2H, m); 6.84 (1H, 1); 5.50 (1H, d); 4.34 - 4.26 (1H, m); 3.85 (3H, s); 1.14 (3H, d); 1.11 (3H, s); 0.76 - 0.71 (2H, m); 0.41 - 0.31 (2H, m).
YYA مثال ©
N-[(1R,2S)-1-(3,4-difluorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-propan-2-yl}- 2,2-difluoro-propanamide 0 Chiral
AA oA A . 0 Un
N
F
F
F
سخن ٠٠١ ( Ethyl 2,2-difluoropropanoate ميكرولتر ) خالي من الماء معاً مع: (1R,28)-1-(3,4-dimethylphenyl)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)propan-2- ٠١ amine 0A) ملجم ¢ 230+ مليمول ¢ محضر بطريقة مناظرة لمثال 6 أ باستخدام مادة بدء تفاعل مناظرة ىلا ٠5٠ م لمدة 50 جقيقة ونقى المركب باستخدام HPLC شبه تحضيري .
APCI-MS: m/z 490.1 [MH+]
— ¢ \ اج —
THAMR (500 MHz, DMSO-dé6): 6 8.75 (1H, d); 8.12 (1H, d); 7.68 - 7.62 (3H, m); 7.39 -7.29 (4H, m); 7.22 - 7.12 (3H, m); 5.17 (1H, d); 4.20 - 4.14 (1H, m); 1.47 (3H, t); 1.28 (3H, d). 779 مثال © 2,2-difluoro-N-[(1R,2S)-1-(3-fluoro-4-methyl-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5- ylJoxy-propan-2-yl|propanamide 0 Chiral
AA oa A
CC
F N
F
. باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة YYA تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال
APCI-MS: m/z 486.2 [MH+] Ve
TH.NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8 8.74 (1H, d); 8.11 (1H, d); 7.67 - 7.61 (3H, m); 7.36 -7.32 (2H, m); 7.19 - 7.14 (2H, m); 7.10 - 7.04 (3H, m); 5.17 (1H, d); 4.19 - 4.13 (1H, m); 2.10 (3H, s); 1.46 (3H, t); 1.26 (3H, d). 7١ Jha
2,2-difluoro-N-[(1R,285)-1-(3-fluorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- propan-2-yl]propanamide 0 ا Chiral
So N 0 rr 0ج 2 N 2 s
F
. باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة YYA تم التحضير ¢ وفقاً لما هو موصوف في مثال
APCI-MS: m/z 472.2 [MH+] ©
IHNMR (500 MHz, DMSO-dé6): 6 8.76 (1H, d); 8.11 (1H, d); 7.68 - 7.62 (3H, m); 7.36 - 7.29 (3H, m); 7.21 - 7.10 (4H, m); 7.04 - 7.00 (1H, m); 5.21 (1H, d); 4.21 - 4.15 (1H, m); 1.44 (3H, t); 1.28 (3H, d). 77١ مثال 2,2-difluoro-N-[(1R,2S)-1-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5- ٠ ylJoxy-propan-2-yl]propanamide 0 ال Chiral
Foe N 0 To
FH : N
N
F
Oo.
F
Yéan
- ١١7 - . باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة YYA تم التحضير ¢ وفقاً لما هو موصوف في مثال
APCI-MS: m/z 502.2 [MH+]
TH.NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.71 (1H, d); 8.12 (1H, d); 7.68 - 7.65 (2H, m); 7.63 (1H, d); 7.36 - 7.32 (2H, m); 7.16 - 7.10 (4H, m); 7.04 (1H, 0: 5.13 (1H, d); 4.18 - 4.12 (1H, m); 1.46 (3H, t); 1.27 (3H, 4d). 8 ١ مثال N-[(1R,2S)-1-(3-chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl}-2,2- difluoro-propanamide 0 Chiral
ECD
H N
OT cl 0
F
. باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة YYA تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال ٠
APCI-MS: m/z 488.1 [MH+]
TH.NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.76 (1H, :لل 8.12 (1H, s); 7.68 - 7.63 (3H, m); 7.38 - 7.25 (5H, m); 7.17 (1H, dd); 7.11 (1H, d); 5.19 (1H, d); 4.20 - 4.13 (1H, m); 1.45 (3H,
= ل ل 0: 1.28 (3H, d).
YY مثال 2,2-difluoro-N-[(1R,2S)-1-(4-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5- yl]Joxy-propan-2-yl]propanamide 0 Chiral fo AA
N Y \ 7 TT
F 0 N
F
F هه . تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال 778 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة
APCI-MS: m/z 486.2 [MH+] "H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.82 (1H, d); 8.11 (1H, s); 7.68 - 7.62 (3H, m); 7.36 - 7.31 (3H, m); 7.15 - 7.13 (1H, m); 6.98 - 6.88 (3H, m); 5.34 (1H, d); 4.24 - 4.19 (1H, m); 1.50 (3H, 0: 1.25 (3H, d). Ve
YYe مثال 2,2-difluoro-N-[(1R,2S)-1-(5-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5- yl]oxy-propan-2-yl]propanamide
0 اا Chiral
TALC
F 2 N
F
. باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة YYA لما هو موصوف في مثال lily تم التحضير ؛
APCI-MS: m/z 486.2 [MH+]
THNMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.85 (1H, d); 8.12 (1H, s); 7.68 - 7.63 (3H, m); 6 - 7.32 (2H, m); 7.18 - 7.15 (2H, m); 7.07 - 7.03 (1H, m); 6.99 (1H, d); 6.95 - 6.91 (1H, © m); 5.36 (1H, d); 4.25 - 4.21 (1H, m); 1.50 (3H, t); 1.25 (3H, d).
Yyo مثال 2,2-difluoro-N-[(1R,2S)-1-(5-fluoro-2-methoxy-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5- yl]oxy-propan-2-yl]propanamide 0 Chiral المحم اال
F_B. 0 N
F 1. . باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة YYA ثم التحضير 6 وفقاً لما هو موصوف في مثال باتع
—_ ¢ Y و APCI-MS: m/z 502.2 [MH+]
IH.NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.56 (1H, d); 8.15 (1H, d); 7.71 - 7.65 (3H, m); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.15 (1H, dd); 7.04 - 7.00 (4H, m); 5.50 (1H, d); 4.35 - 4.30 (1H, m); 3.83 (3H, s); 1.52 (3H, t); 1.22 (3H, d).
YY مثال © 2,2-difluoro-N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4-methoxy-3,5- dimethyl-phenyl)propan-2-yl]propanamide 0 ل Chiral
A محم جح HZ N
OK
0
F
. باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة YYA تم التحضير ¢ وفقاً لما هو موصوف في مثال
APCI-MS: m/z 512.2 [MH+] ٠١ 1 (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.65 (1H, d); 8.14 (1H, s); 7.71 - 7.67 (2H, m); 7.65 (IH, d); 7.38 - 7.33 (2H, m); 7.17 - 7.14 (1H, m); 7.08 (1H, d); 7.01 (2H, s); 5.11 (1H, d); 4.11 - 4.06 (1H, m); 2.13 (6H, s); 1.46 (3H, ن 1.24 (3H, ب ١ مثال
سن لذ N-[(1R,2S)-1-(4-chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]-2,2- difluoro-propanamide Chiral 0 مل A 8 ب لم N و 1 ن 2 F تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال 778 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة . APCI-MS: m/z 488.1 [MH+] 2 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.72 (1H, d); 8.13 (1H, d); 7.70 - 7.67 (2H, m); 7.64 1 (1H, d); 7.39 - 7.33 (5H, m); 7.15 (1H, dd); 7.08 (1H, d); 5.21 (1H, d); 4.20 - 4.13 (1H, m); 1.48 3H, 0: 1.28 (3H, d). مثال 78 N-[(1R,2S5)-1-(3-chloro-5-fluoro-phenyl)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-propan- 0٠ 2-yl]-2,2-difluoro-propanamide
0 Chiral
Se N 1 0 م07 HZ N
EONS
F cl 0
F
. باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة YYA تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال
APCI-MS: m/z 506.1 [MH+] 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): § 8.75 (1H, d); 8.16 (1H, d); 7.71 - 7.65 (3H, m); 7.36 (2H, t); 7.30 - 7.26 (2H, m); 7.19 - 7.14 (3H, m); 5.20 (1H, d); 4.21 - 4.15 (1H, m); 1.50 2 (2H, t); 1.30 (3H, d). 9 مثال 2,2-difluoro-N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1-(3- methylphenyl)propan-2-yl]propanamide 0 Chiral الي oa
Cr
F N
F ١ . تم التحضير ¢ وفقاً لما هو موصوف في مثال 778 باستخدام مادة بدء التفاعل المناترظ
APCI-MS: m/z 468.2 [MH+]
"H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): § 8.69 (1H, d); 8.12 (1H, d); 7.70 - 7.67 (2H, m); 7.64 (1H, d); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.18 - 7.14 (SH, m); 7.06 (1H, d); 7.02 (1H, d); 5.18 (1H, d); 4.17 - 4.12 (1H, m); 2.22 (3H, s); 1.46 (3H, 1); 1.25 (3H, d).
Yio مثال N-[(IR,285)-1-(3,4-dimethylphenyl)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]- © 2-fluoro-2-methyl-propanamide 0 J Chiral 1S 0 +
F H 8 N ( J N
F
. باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة ١47 تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال
APCI-MS: m/z 478.2 [MH+] "HNMR (500 MHz, DMSO0-d6): 6 8.09 (1H, s); 7.90 (1H, dd); 7.66 - 7.63 (2H, m); ٠١ 7.61 (1H, d); 7.35 - 7.31 (2H, m); 7.14 (1H, dd); 7.09 (1H, 0: 7.07 - 7.04 (2H, m); 7.01 (1H, d); 5.17 (1H, d); 4.16 - 4.09 (1H, m); 2.10 (3H, s); 2.08 (3H, s); 1.30 (3H, d); 1.20 (3H, d); 1.07 (3H, d). ١١ مثال
- ل —
N-[(1R,2S)-1-(3,4-difluorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]- 2-fluoro-2-methyl-propanamide 0 ا Chiral 0
NT ب مخضت N be F F . باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة ١97 تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال
APCI-MS: m/z 486.2 [MH+] 2 حيرا (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.11 (1H, d); 8.07 (1H, dd); 7.67 - 7.61 (3H, m); 7.39 - 7.27 (4H, m); 7.23 - 7.19 (1H, m); 7.17 - 7.13 (2H, m); 5.17 (1H, d); 4.21 - 4.13 (1H, m); 1.32 - 1.25 (6H, m); 1.05 (3H, d).
Yey مثال 2-fluoro-N-[(1R,2S)-1-(3-fluoro-4-methyl-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5- Ye ylJoxy-propan-2-yl]-2-methyl-propanamide 0 J Chiral 0
N * > ب لمر Tw
N
F
Y a — م تم التحضير ¢ وفقاً لما هو موصوف في مثال ٠97 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة . APCI-MS: m/z 482.2 [MH+] THNMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.10 (1H, d); 8.01 (1H, dd); 7.67 - 7.60 (3H, m); (2H, m); 7.17 - 7.04 (5H, m); 5.18 (1H, d); 4.18 - 4.13 (1H, m); 2.09 (3H, s); 7.31 - 7.35 (6H, m); 1.05 (3H, d). 5 1.23 - 1.32 مثال ٠١ 2-fluoro-N-[(1R,28)-1-(3-fluorophenyl)-1-[1 ~(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan- 2-yl]-2-methyl-propanamide J Chiral 0 0 N 8 XT 5 2 ّ' F ٠ تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال ١47 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة . APCI-MS: m/z 468.2 [MH+] THNMR (500 MHz, DMSO-d6): § 8.11 (1H, s); 8.06 (1H, dd); 7.67 - 7.61 (3H, m); (3H, m); 7.22 - 7.11 (4H, m); 7.00 (1H, td); 5.22 (1H, d); 4.21 - 4.15 (1H, 7.28 - 7.35 m); 1.32 - 1.24 (H, m); 1.32 - 1.24 (6H, m); 1.03 (3H, d).
- -71؛ Yee مثال N-[(IR,25)-1-(2,5-dimethylphenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-propan-2-yl]- 2-fluoro-2-methyl-propanamide 0 اه Chiral 0 ب "لا لمر 8
F H 8 N 1 ] N
F o . باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة ١97 تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال
APCI-MS: m/z 478.2 [MH+]
TH.NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.09 (1H, d); 7.96 (1H, dd); 7.66 - 7.60 (3H, m); 7.35 - 7.31 (2H, m); 7.14 (1H, dd); 7.10 (1H, s); 6.99 - 6.96 (2H, m); 6.89 (1H, d); 5.33 (1H, d); 4.23 - 4.17 (1H, m); 2.12 (3H, s); 1.32 (3H, d); 1.21 (3H, d); 1.08 (3H, d). Vo
Yio مثال N-[(1R,2S)-1-(2,4-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]-
2-fluoro-2-methyl-propanamide 0 ا Chiral 0
N Y \ be 8 Th
F
. باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة YAY ثم التحضير ¢ وفقاً لما هو موصوف في مثال
APCI-MS: m/z 478.2 [MH+]
TH.NMR (500 MHz, DMSO-d6): § 8.08 (1H, d); 7.95 (1H, dd); 7.66 - 7.59 (3H, m); 8 7.34 - 7.30 (2H, m); 7.17 - 7.12 (2H, m); 6.95 (1H, d); 6.90 (1H, s); 6.87 (1H, d); 5.35 (1H, d); 4.23 - 4.16 (1H, m); 2.12 (3H, s); 1.32 (3H, d); 1.20 3H, d); 1.10 (3H, d).
Yel Jha 2-fluoro-N-[(1R,28)-1-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-1- [1-(4-fluorophenyl)indazol-5- ylJoxy-propan-2-yl]-2-methyl-propanamide Ye تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال 147 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة . J Chiral 0 Sy 0 + F H 8 N N F Oo. F Yéan
- 0 - تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال ١97 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة .
APCI-MS: n/z 498.2 [MH+]
THNMR (500 MHz, DMSO-d6): § 8.10 (1H, d); 8.00 (1H, dd); 7.67 - 7.64 (2H, m); 7.61 (1H, d); 7.35 - 7.31 (2H, m); 7.16 - 7.11 (4H, m); 7.02 (1H, t); 5.14 (1H, d); 4.18 - 4.12 (1H, m); 1.30 (3H, d); 1.24 (3H, d); 1.05 (3H, d). e مثال Yev N-[(1R,2S)-1-(3-chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]-2- fluoro-2-methyl-propanamide J Chiral 0 0 8 ; يلل H : N 5 زر aie F ٠ تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال ٠97 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة .
APCI-MS: m/z 484.1 [MH+] "H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.11 (1H, s); 8.07 (1H, dd); 7.67 - 7.61 (3H, m); 7.38 - 7.27 (4H, m); 7.25 - 7.22 (1H, m); 7.16 (1H, dd); 7.11 (1H, d); 5.20 (1H, d); 4.20 - 4.13 (1H, m); 1.32 - 1.25 (6H, m); 1.04 (3H, d).
- -8؟؛ YEA مثال 2-fluoro-N-[(1R,2S)-1-(4-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5- yl]oxy-propan-2-yl]-2-methyl-propanamide 0 ا Chiral ا لمر © Uo
F 8 N { 1 :
F هت . باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة VAY تم التحضير ¢ وفقاً لما هو موصوف في مثال
APCI-MS: m/z 482.2 [MH+]
TH-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.10 (1H, d); 8.03 (1H, dd); 7.67 - 7.61 (3H, m); 7.35 - 7.31 (2H, m); 7.13 (1H, dd); 6.99 (2H, d); 6.95 - 6.86 (2H, m); 5.33 (1H, d); 4.27 - 4.20 (1H, m); 1.31 (3H, d); 1.24 (3H, d); 1.07 (3H, 4d). ٠١ ٠95 مثال 2-fluoro-N-[(1R,28)-1-(5-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[ 1 -(4-fluorophenyl)indazol-5- yl]Joxy-propan-2-yl]-2-methyl-propanamide
Yean
A
0 ل Chiral by © 1
F H z N
F
. باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة ١47 تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال
APCI-MS: m/z 482.2 [MH+] "HNMR (500 MHz, DMSO-d6): § 8.11 (1H, d); 8.06 (1H, dd); 7.67 - 7.62 (3H, m); 7.35 - 7.31 (2H, m); 7.17 - 7.11 (2H, m); 7.05 (1H, dd); 7.00 (1H, d); 6.90 (1H, td); 5.34 ° (1H, d); 4.27 - 4.22 (1H, m); 1.32 (3H, d); 1.24 (3H, d); 1.07 (3H, d); 1.07 (3H, d).
Yo. مثال 2-fluoro-N-[(1R,2S)-1-(5 -fluoro-2-methoxy-phenyl)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5- ylloxy-propan-2-yl]-2-methyl-propanamide 0 Chiral 0 ل لمر N : Tx
F = / N 2 م ل { F F \ تم التحضير » وفقاً لما هو موصوف في مثال ١47 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة .
- ١ -
APCI-MS: m/z 498.2 [MH+]
TH.NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.12 (1H, s); 7.74 (1H, dd); 7.68 - 7.62 (3H, m); 7.35 - 7.32 (2H, m); 7.14 (1H, dd); 7.03 - 6.98 (4H, m); 5.48 (1H, d); 4.33 - 4.27 (1H, m); 1.32 (3H, d); 1.20 (3H, d); 1.08 (3H, d).
Yoy مثال ©
N-[(1R,2S)-1-(3,4-difluorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl Joxy-propan-2-yl]- 3-hydroxy-2,2-dimethyl-propanamide 0 Chiral
CCE
H | N
OH N
F
F
. باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة ١97 تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال
APCI-MS: m/z 498.2 [MH+] ٠١
TH.NMR (500 MHz, DMSO-d6): 5 8.11 (1H, s); 7.67 - 7.61 (3H, m); 7.50 (1H, d); 7.39 - 7.27 (4H, m); 7.22 - 7.18 (1H, m); 7.16 (1H, dd); 7.13 (1H, d); 5.22 (1H, d); 4.21 - 4.13 (1H, m); 3.19 (2H, dd); 1.16 (3H, d); 0.84 (3H, s); 0.79 (3H, s).
YoY مثال
N-[(1R,2S)-1-(3-fluoro-4-methyl-phenyl)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy- propan-2-yl]-3-hydroxy-2,2-dimethyl-propanamide 0 Chiral
Xen
H N
OH N
F
. باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة ١57 تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال
APCI-MS: m/z 494.2 [MH+] oe
TH.NMR (500 MHz, DMSO0-d6): 6 8.09 (1H, s); 7.67 - 7.60 (3H, m); 7.51 (1H, d); 7.35 - 7.31 (2H, m); 7.19 - 7.14 (2H, m); 7.10 - 7.04 (3H, m); 5.23 (1H, d); 4.19 - 4.12 (IH, m); 3.21 (2H, q); 2.10 (3H, s); 1.12 (3H, d); 0.83 (6H, d).
Yov مثال N-[(1R,2S)-1-(3-fluorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -yl]oxy-propan-2-yl]-3- Yo hydroxy-2,2-dimethyl-propanamide 0 ل Chiral
H N
F
اا
ممم تم التحضير ¢ وفقاً لما هو موصوف في مثال VAY باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة . APCI-MS: m/z 480.2 [MH+] TH-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.10 (1H, s); 7.67 - 7.61 (3H, m); 7.53 (1H, d); 7.35 (3H, m); 7.22 - 7.10 (4H, m); 7.01 (1H, td); 5.27 (1H, d); 4.22 - 4.15 (1H, m); 7.29 - (2H, dd); 1.14 (3H, d); 0.84 (3H, s); 0.79 (3H, s). © 3.19 مثال Yo¢ N-[(1R,2S)-1-(2,5-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]- 3-hydroxy-2,2-dimethyl-propanamide Chiral 0 Jo N H Tw OH TL N F ٠ تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال ١97 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة . APCI-MS: m/z 490.2 [MH+] TH.NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.09 (1H, d); 7.68 - 7.61 (3H, m); 7.56 (1H, d); 7.35 (2H, m); 7.15 (1H, dd); 7.09 (1H, s); 7.02 (1H, d); 6.95 (1H, d); 6.91 (1H, d); 5.37 7.32 - (1H, d); 4.18 - 4.12 (1H, m); 3.23 (2H, dd); 2.13 (3H, s); 1.10 (3H, d); 0.85 (6H, d).
A
Yoo مثال N-[(1R,2S)-1-(3-chlorophenyl)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylJoxy-propan-2-yl]-3- hydroxy-2,2-dimethyl-propanamide 0 Chiral
XN
H N
"JOT cl 0 3 . باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة VAY لما هو موصوف في مثال Gy ¢ ثم التحضير 8
APCI-MS: m/z 496.2 [MH+] "H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): § 8.10 (1H, d); 7.67 - 7.61 (3H, m); 7.52 (1H, d); 7.37 - 7.28 (4H, m); 7.24 (1H, dt); 7.17 (1H, dd); 7.10 (1H, d); 5.25 (1H, d); 4.20 - 4.13 (1H, m); 3.19 (2H, dd); 1.14 (3H, d); 0.84 (3H, s); 0.78 (3H, s).
You مثال ٠
N-[(1R,2S)-1 -(4-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- propan-2-yl]-3-hydroxy-2,2 -dimethyl-propanamide
0 Chiral مل ً
OH لح N
F
F
. باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة ١97 تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال
APCI-MS: m/z 494.2 [MH+]
TH.NMR (500 MHz, DMSO-d6): 5 8.09 (1H, s); 7.67 - 7.63 (2H, m); 7.61 (1H, d); 7.57 (1H, d); 7.35 - 7.29 (3H, m); 7.14 (1H, dd); 6.98 - 6.95 (2H, m); 6.89 (1H, td); 5.38 (1H, © d); 4.19 - 4.14 (1H, m); 3.22 (2H, dd); 1.12 (3H, d); 0.83 (6H, d).
Yov مثال N-[(1R,28)-1-(3,4-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] oXxy-propan-2-yl]- 2-methoxy-acetamide 0 ل Chiral
CCC
0 1 N
F ١ yea
- ال -— تم التحضير ¢ وفقاً لما هو موصوف في مثال ١97 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة .
APCI-MS: m/z 462.2 [MH+] 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.11 (1H, d); 7.70 - 7.62 (3H, m); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.16 (1H, dd); 7.12 (2H, s); 7.07 - 7.03 (3H, m); 5.26 (1H, d); 4.20 - 4.13 (1H, m); 3.15 (3H, d); 2.14 (3H, s); 2.12 (3H, s); 1.14 (3H, d). © مثال YoA N-[(1R,2S)-1-(3,4-difluorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]Joxy-propan-2-yl]- 2-methoxy-acetamide J Chiral 0 00 N 3 0 F F F ٠ تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال ١97 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة .
APCI-MS: m/z 470.2 [MH+] lH.NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.13 (1H, d); 7.79 (1H, d); 7.70 - 7.67 (2H, m); 7.65 (1H, d); 7.41 - 7.32 (4H, m); 7.23 - 7.20 (1H, m); 7.17 (1H, dd); 7.12 (1H, d); 5.28 (1H, d); 4.24 - 4.17 (1H, m); 3.69 (2H, d); 3.15 (3H, s); 1.20 (3H, d).
-— اف ٠59 مثال N-[(1R,28)-1-(3-fluoro-4-methyl-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy- propan-2-yl]-2-methoxy-acetamide 0 J Chiral
A NYO Tr o H #2 N و > N )
YO =
F
. باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة ١97 تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال ©
APCI-MS: m/z 466.2 [MH+] "H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.12 (1H, d); 7.76 (1H, d); 7.70 - 7.67 (2H, m); 7.64 (1H, d); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.22 - 7.15 (2H, m); 7.11 - 7.07 (3H, m); 5.29 (1H, d); 4.23 - 4.16 (1H, m); 3.70 (2H, d); 3.15 (3H, s); 2.12 (3H, 5); 1.17 (3H, d).
Ye مثال ٠
N-[(1R,25)-1-(2,5-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]- 2-methoxy-acetamide
#0 - Chiral ل 0 CTD) F تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال 147 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة .
APCI-MS: m/z 462.2 [MH+] "H-NMR (500 MHz, DMSO0-d6): 5 8.11 (1H, d); 7.76 (1H, d); 7.70 - 7.64 (3H, m); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.16 (1H, dd); 7.09 (2H, s); 7.04 (1H, d); 6.94 - 6.92 (2H, m); 5.41 (14, © d); 4.21 - 4.17 (1H, m); 3.74 (1H, d); 3.66 (2H, d); 3.15 (3H, 5); 2.14 3H, 5); 1.15 (3H, d).
YY مثال N-[(IR,28)-1-(2,4-dimethylphenyl)-1- [1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] oXy-propan-2-yl]- 2-methoxy-acetamide Ye
A 1 Chiral 0
N Y >
SEY
F
. باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة ١147 لما هو موصوف في مثال iy ريضحتلا تم APCI-MS: m/z 462.2 [MH+] : و"
- tre -
TH.NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.10 (1H, d); 7.77 (1H, d); 7.69 - 7.66 (2H, m); 7.64 (1H, d); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.16 - 7.13 (2H, m); 6.97 (1H, s); 6.92 (1H, d); 6.89 (1H, d); 5.42 (1H, d); 4.21 - 4.17 (1H, m); 3.76 - 3.66 (2H, m); 3.16 (3H, s); 2.16 (3H, s); 1.14 (3H, d). iy مثال ©
N-[(1R,28)-1-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yloxy- propan-2-yl]-2-methoxy-acetamide 0 ا Chiral
YC
0 3 N
A
Oo.
F
. باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة ٠47 تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال
APCI-MS: m/z 482.2 [MH+] Ye حير (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.13 (1H, d); 7.73 (1H, d); 7.70 - 7.67 (2H, m); 7.64 (1H, d); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.18 - 7.05 (5H, m); 5.24 (1H, :له 4.22 - 4.15 (1H, m); 3.74 (3H, 5); 3.70 (2H, d); 3.15 (3H, 5); 1.18 (3H, d). 77 مثال N-[(IR,2S)-1-(3-fluorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] oxy-propan-2-yl]-2- Ye
.م64 - methoxy-acetamide Chiral ل 0 A : ROS H N CQ 5 F تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال ١47 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة .
APCI-MS: m/z 452.2 [MH+]
H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): § 8.13 (1H, d); 7.79 (1H, d); 7.70 - 7.64 3H, m); 7.37 © - 7.32 (2H, m); 7.22 (2H, d); 7.19 - 7.14 (2H, m); 7.10 (1H, d); 7.04 (1H, td); 5.33 (1H, d); 4.25 - 4.18 (1H, m); 3.70 (1H, d); 3.14 (3H, s); 1.19 (3H, d). مثال 74 2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1 -(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol- 5-ylJoxy-propan-2-yl]acetamide Ye Chiral 0 fF Lo Teron F 3 N F OL F تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال 1 باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة .
APCI-MS: m/z 506.1 [MH+]
THNMR (500 MHz, DMSO-d6): 8 9.48 (1H, d); 8.14 (1H, d); 7.70 - 7.63 (3H, m); 7.37 - 7.33 (2H, m); 7.18 - 7.06 (SH, m); 5.17 (1H, d); 4.22 - 4.16 (1H, m); 3.74 (3H, s); 1.30 (3H, d). © مثال Yio N-[(1R,25)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(4-methoxy-2-methyl- phenyl)propan-2-yl]-1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide Chiral ل 0 0 Cw 2 N © ~ 0_ F تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال VAY باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة .
APCI-MS: m/z 488.2 [MH +] ٠١ 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.14 (1H, d); 7.70 - 7.66 (2H, m); 7.62 (1H, d); 7.37 - 7.32 (3H, m); 7.24 (1H, d); 7.09 (1H, dd); 7.04 (1H, d); 6.71 - 6.68 (2H, m); 5.47 (1H, d); 4.32 - 4.25 (1H, m); 1.18 (3H, 5); 0.95 (3H, d); 0.91 - 0.81 (2H, m); 0.47 - 0.40 (2H, m).
Y11 مثال Vo
N-[(IR,25)-1-(2,5-dimethylphenyl)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2 -yl]- 2,2-difluoro-propanamide 0 Chiral hoa A
FH: NY . باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة YYA تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال
APCI-MS: m/z 482.2 [MH+] °
THNMR (500 MHz, DMSO-d6): 8 8.79 (1H, d); 8.10 (1H, d); 7.68 - 7.62 (3H, m); 7.34 (2H, dd); 7.15 (1H, dd); 7.10 (1H, s); 7.01 (1H, d); 6.95 - 6.90 (2H, m); 5.34 (1H, d); 4.21 - 4.16 (1H, m); 2.13 (3H, s); 1.49 (3H, t); 1.23 (3H, 4d).
Yiv مثال N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylJoxy-1-(2,4,5-trimethylphenyl)propan-2- Ve yl11-2,2-dimethyl-propanamide 0 Chiral
N ~ ©
F
. باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة A تم التحضير ؛ وفقاً لما هو موصوف في مثال
- م44 -
APCI-MS: m/z 488.2 [MH+]
THNMR (500 MHz, DMSO-d6): § 8.12 (1H, d); 7.70 - 7.67 (2H, m); 7.64 (1H, d); 7.37 - 7.33 (4H, m); 7.15 (1H, dd); 7.04 (1H, s); 6.91 (1H, d); 6.89 (1H, s); 5.34 (1H, d); 4.13 - 4.09 (1H, m); 2.08 (3H, s); 2.06 (3H, s); 1.14 (3H, d); 0.93 (9H, s).
YA مثال ©
N-[(1R,2S)-1-(5-fluoro-2-methoxy-pheny!)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- propan-2-yl]-1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide 0 : Chiral
N 0 \
Ty 0 N
F ( ل 3 . باستخدام مادة بدء التفاعل المناظرة ٠97 لما هو موصوف في مثال ly تم التحضير ؛
APCI-MS: m/z 492.2 [MH+] IK
THNMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 8.14 (1H, s); 7.70 - 7.64 (3H, m); 7.35 (2H, dd); 7.17 - 7.12 (2H, m); 7.03 - 6.99 (4H, m); 5.47 (1H, d); 4.34 - 4.28 (1H, m); 3.84 (3H, s); 1.17 (3H, d); 1.11 (3H, 5); 0.76 - 0.67 (2H, m); 0.41 - 0.30 (2H, m). 795 مثال
N-[[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- yl]carbamoylmethyl]acetamide — N Chiral )ا p 2 ' 9 م NH H,C NY 0 .0
H,C ب N Chiral أ N & بلا 9 0 يا ما
A NH
67 ا 0 0
H,C : اذيب (1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2-amine © ( مليمول ..©١ + ملجم 8. ) N-acetylglycine و ( ١ ) ( ملجم + )0 مليمول ١١ j 1 ) : جاف )¥ مل ) . اتبع ذلك اضافة DMF في ملجم ؛ 1١١ ( O-benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyl-uronium hexafluorophosphate مليمول ) . حرك ٠.57 ly Ka YY ) N.N-diisopropylethylamine مليمول ) وإضافة +201 واجرى تتقية MeCN/H20 التفاعل في درجة حرارة الغرفة خلال ليلة وخفف الخليط الخام باستخدام ٠ . ) 7 34 ( pale You تحضيري . وكان وزن المنتج HPLC للمنتج على
— $ $ So —
APCI-MS: m/z 491.1 [MH] 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d) 5 8.17 (s, 1 H), 8.02 (m, 2H), 7.77 - 7.67 (m, 3H), 7.40 (t, = 8.5 Hz, 2H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 7.11 - 7.08 (m, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 2H), 6.83 (dd, 1 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.32 (d, J=4.1 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.69 (dd,
J=16.7,5.9 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 16.7, 5.6 Hz, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.14 (d, J =7.3 Hz, © 3H). 77١ مثال 2-(carbamoylamino)-N-[(1R,2 S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylJoxy-1-(3- methoxyphenyl)propan-2-ylJacetamide =N Chiral
N oy بلا 9 Lh NH H,N 6 جيم 1 : ثم تحضير مركب المثال وفقاً لما تم وصفه في مثال 1764 من
Prepared as described in Example 269 from (1R,2S)-1 ~(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5- yloxy)-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2-amine مليمول ) ناكو ٠.٠ ملجم ٠١ ( hydantoic acid ملي مول ) و v0) ملجم You +1 ) ٠ )7 48 ( ملجم 77٠١ _الانتاج بوزن ٠
APCI-MS: m/z 492.1 [MH] "H-NMR (400 MHz, DMSO-dq) ة 8.16 (s, 1H), 8.02 (d,J=17.7Hz, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 3H), 7.40 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 7.11 - 7.07 (m, 1H), 6.97 - 6.93 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 7.9, 2.4 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.31 (d, J =4.4 Hz, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.62 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.51 (d,J = 18.6 Hz, 1H), 1.13 (d, 2 1-7.5 Hz, 3H).
VY مثال 3-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- yllimidazolidine-2,4-dione =N Chiral
N
F
0 نب6. 0 ص pe
H H,C أ اذيب 2-(carbamoylamino)-N-[(1R,2S)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3- methoxyphenyl)propan-2-yl]acetamide م١٠7١ ؟ مل ) وسخن التفاعل في ( acetic acid مليمول ) يذ ٠. ملجم ١72١ YY. تحضيري HPLC ساعة واجرى تبخير للمركب 110/6 و نقى الناتج بواسطة ٠١ مع التحريك لمدة Vo
Yéan
- -ا6 . ) 7 7١7 ( ملجم 7١7 وكان الانتاج بوزن
APCI-MS: m/z 475.1 [MH] "H-NMR (400 MHz, DMSO-d) 6 8.18 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.67 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 3H), 6.95 - 6.90 (m, 2H), 6.81 (dd,
J=8.3,2.6 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (dd, J = © 26.0, 17.7 Hz, 2H), 1.59 (t, J = 3.7 Hz, 3H).
YVY مثال 5-bromo-N-[(1R,25)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- yl]thiophene-2-carboxamide —N Chiral \
N
& بل 9 H,C. A 7
Br 0 0
H,C ١ : ثم التحضير وفقا لما هو موصوف في مثال 3414 من (IR,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- amine ¢ ملجم 4.4 ( S-bromothiophene-2-carboxylic acid مليمول ) و ٠. ملجم Veo 1 )
Yea
- LEA — . ( J A ) مليمول ( وكان لانتاج بوزن .1 ملجم ٠.١١
APCI-MS: m/z 580.1/ 582.1 [MH"] "H-NMR (400 MHz, DMSO-d¢) 6 8.63 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 3H), 7.63 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.39 (t,J = 9.2 Hz, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 3H), 7.11 (s, 1H), 7.00 - 6.96 (m, 2H), 6.82 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.30 2 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
YVY مثال N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-5- methylsulfonyl-thiophene-2-carboxamide N Chiral ب \ N برا 2 9 H,C 7 3 \ / 7 S NH اد 0 0 0 H,C ٠ ثم التحضير وفقا لما هو موصوف في مثال 9449 من : (1R,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)- 1H-indazol-5-yloxy)- 1-(3-methoxyphenyl)propan-2- amine ٠ iu ) ملجم ¢ VA + مليمول ( و 5-(methylsulfonyl)thiophene-2-carboxylic acid
- £84 — ٠ ) 7 48 ( مليمول ) وكان الانتاج بوزن 97 ملجم ١.7١ ملجم ؛ 7 )
APCI-MS: m/z 580.1 [MH] "H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 8.92 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.86 (d,J=4.9
Hz, 1H), 7.78 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 3H), 7.39 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.12 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 2H), 6.82 (dd, J=8.2,2.4 Hz, 2 1H), 5.40 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 5 (s, 3H), 1.32(d,J=6.8
Hz, 3H). ١97 Jha
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylloxy-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2-yl]-5- methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide ٠١ =N Chiral
N
F
0 م1.06 N 3 ne LI رآ 0 0
H.C : لتحضير وفقا لما هو موصوف في مثال 918 من aa ثم (1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)- 1 H-indazol-5 -yloxy)-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2- ٠١ ) 5-methylthiazole-2-carboxylic acid مليمول ) و «VA ملجم ٠٠ 1 )amine ٠.) 7 76 ( ملجم 7١ مليمول ) وكان الانتاج بوزن 071١ ملجم ؛ Vo اا
_ وج ع —
APCI-MS: m/z 517.2 [MH] "H-NMR (400 MHz, DMSO-d) 88.59 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.39 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.24 - 7.20 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.79 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 3H). ©
Yvo مثال 4-cyano-N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3- methoxyphenyl)propan-2-ylJthiophene-2-carboxamide —N Chiral أ N F N W 0
H,C_~ 7 8 NH 0 0
H,C : .تتم التحضير وفقا لما هو موصوف في مثال 119 من (IR,25)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- amine 4-cyanothiophene-2-carboxylic acid مليمول ( و +. VA ¢ ملجم ٠٠ i 1 ) ) .17 ملجم YY مليمول ( وكان | لانتاج بوزن ١لا ملجم ) LAY ( .
Year
o \ — ب APCI-MS: m/z 527.2 [MH] 'H-NMR (400 MHz, DMSO-ds) 6 8.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.90 (d, J =5.0 Hz, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 3H), 7.52 (d, J =4.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28 - (m, 2H), 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 6.82 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 7.22 1H), 5.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H). ° مثال YVT 5-bromo-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3- methoxyphenyl)propan-2-yl]furan-2-carboxamide N Chiral — \ N F 0 م6 Br / 0 0 H,C ٠١ ثم all < لتحضير وفقا لما هو موصوف في مثال 4 من : (1R,25)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2- amine Ve 1 ) ملجم ؛ «VA مليمول ) و 5-bromofuran-2-carboxylic acid ) 41.0 ملجم ¢ 07١ مليمول ) وكان الانتاج بوزن 17 ملجم ( 0 7 ) .
- soy —
APCI-MS: m/z 564.1/ 566.1 [MH] "H-NMR (400 MHz, DMSO-d) 6 8.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 3H), 7.39 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.12 - 7.10 (m, 2H), 7.00 - 6.97 (m, 2H), 6.81 (dd, J =8.3,2.4 Hz, 1H), 6.72 (d, ] = 3.5 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.30 (d,J = 7.1 Hz, 3H). e 777 مثال N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2-yl]-5- methyl-1,3,4-oxadiazole-2-carboxamide > Chiral ° H,C 0 oY
N
Eta
HC N " F
H,C-0 ٠١٠9 ¢ ملجم YY. A) Potassium 5-methyl-[1,3,4]oxadiazole-2-carboxylate تم خلط ٠ . ميكرولتر ) . تشكل ملاط وبرد الخليط الى صفر م م 05 ) acetonitrile مليمول) مع مليمول ) وحرك التفاعل لمدة ساعة في ١.١١7 ميكرولتر ؛ 4 ) oxalyl chloride واضيف : صفر - 0 نم . اذيب (1R,285)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1 H-indazol-5-yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- amine Vo
— $ oy —
N,N-diisopropylethylamine جاف . واضيف THF مليمول ( ية ٠.07 ¢ ملجم Yo ؛ i= ) . ) مليمول ١.748 ميكرولتر ؛ 15.76 ( على acid chloride slurry الى صفر م م ويضاف ملاط كلوريد الحمضي THF يبرد محلول يحرك التفاعل في صفر - © م . بعد 1.0 ساعة وصب . amine شكل قطرات الى محلول يرج الخليط وتجمع الطبقة ٠. مخففة حوالي م ammonia ys EtOAc التفاعل الى خليط من © تجفف الطبقات العضوية المتجمعة فوق EtOAc العضوية ويغسل طور الماء مرتين باستخدام ١١ تحضيري . وكان الانتاج بوزن HPLC ينقى المنتج الخام باستخدام . sodium sulphate . )7 57 ( a
APCI-MS: m/z 502.2 111[ "H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) 8 9.27 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.75 - 7.68 Ye (m, 3H), 7.39 (t, ] = 8.4 Hz, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.12 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.02 - 6.99 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.35 (d, J = 7.7 Hz, 3H).
YVA مثال N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]- Yo 1H-imidazole-4-carboxamide
— $ 0 $ —_ =N Chiral
N
F
9 1 : 6و 8 را مل 0 0
H,C : ثم التحضير وفقا لما هو موصوف في مثال 4 من (1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- amine ¢ pala ١7 ( 1H-imidazole-4-carboxylic acid مليمول ( و +. VF « ملجم ٠ + أ ) ٠ . ( 7 913 ) ملجم YA دا.. مليمول ( وكان الانتاج بوزن
APCI-MS: m/z 486.3 ]1111[ "H-NMR (400 MHz, DMSO-d¢) & 8.16 (s, OH), 7.75 - 7.68 (m, 3H), 7.39 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.12 (d, 12 2.3 Hz, 1H), 7.01 - 6.98 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 8.3,2.4 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 1.28 (d,J=7.8 Yo
Hz, 3H).
Yva Jha
N-[(IR,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-
— مم ع — 1H-pyrazole-3-carboxamide —N Chiral \
N
F
0
H,C A ~' 3
HN
م NH 0 0
H,C : ثم التحضير وفقا لما هو موصوف في مثال 93 من (1R,25)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- amine ° ٠٠ مجلم VV )1H-pyrazole-3-carboxylic acid مليمول ( و 2١7 ¢ أ 6 ملجم ) 0 Joy. ) ملجم YY مليمول ) وكان الانتاج بوزن
APCI-MS: m/z 486.2 [MH] "H-NMR (400 MHz, DMSO-ds) 8.16 (s, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.39 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.12 (d, J =2.8 Hz, 1H), 7.02 - 6.99 (m, 1H), 6.81 (dd, J = ٠١ 8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.28 (d, 1-9
Hz, 3H).
YA. مثال
_ $ o 1 —_
N-[(1R,28S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylloxy-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2-yl]1,2- oxazole-3-carboxamide —N Chiral \
N
F
9 محبلب6 0 ب H,C : ثم التحضير وفقا لما هو موصوف في مثال 9189 من (1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5 -yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- ° amine ٠١٠٠ ¢ anal ١١ ) isoxazole-3-carboxylic acid ملجم .. مليمول ) و ٠ + 1 ) (709) ملجم ١7 مليمول ) وكان الانتاج بوزن
APCI-MS: m/z 487.2 [MH] "H-NMR (400 MHz, DMSO-d) § 9.04 (s, 1 H), 8.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.17 (s, 1 H), Ye 7.75 - 7.68 (m, 3H), 7.39 (t, J =9.0 Hz, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.11 (d, 1-3 Hz, 1H), 7.02 - 6.99 (m, 2H), 6.82 - 6.79 (m, 2H), 5.38(d,1=6.4 Hz, 1 H), 4.39 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
— $ 0 7 —
YAY مثال N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]- 1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide —N Chiral \
N
F
0
H z
J - NaC “>
N Ne NH 0 0 نام © ثم تحضير المركب المثال بعاليه وفقا لما هو موصوف في مثال 719 من : (1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)- 1 H-indazol-5-yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- amine أ +0 ملجم ء ١.٠7 مليمول ) و ١7 ( 1H-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid ملجم ؛ ٠.؛ مليمول ) وكان الانتاج بوزن YY ملجم (TY)
APCI-MS: m/z 487.2 ]1111[ Ye "H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) § 8.17 (s, OH), 7.75 - 7.68 (m, 3H), 7.39 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.12 (d, 1 3.2 Hz, 1H), 7.03 - 6.99 (m, 2H), 6.79 (dd, J = 8.4,2.4 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 1.32 (d, J =7.2
Hz, 3H).
Yedn
A — 5 $ م_ YAY مثال N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-5- methyl-1H-pyrazole-3-carboxamide — N Chiral
N
F
0 بعال ل
H,C AR NH 0 0
H,C : ثم تحضير المركب المثال بعاليه وفقا لما هو موصوف في مثال 17115 من 2 (1R,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- amine 14) S-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid مليمول ( وى +.)V « أ + ملجم ) . ( / 2 9 ملجم Y¢ لانتاج بوزن J مليمول ( وكان Yo ملجم APCI-MS: m/z 500.2 [MH] Yo "H-NMR (400 MHz, DMSO-ds) 6 8.16 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 3H), 7.39 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.01 - 6.98 (m, 2H), 6.81 (dd, J =8.2,2.3 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.26 (d, J = 7.2 Hz, 3H). اص
— م ع 8 —
YAY مثال N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2-yl]-1- methyl-imidazole-4-carboxamide =N Chiral
N
FE
©
OA
H,C~ “AN NH 0 مجم 2 ثم تحضير المركب المثال بعاليه وفقا لما هو موصوف في مثال 135 من : (IR,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1 H-indazol-5-yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- amine 1-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid ) مليمول «VY ملجم 0 + in ) ( 19 ملجم + ١.١ مليمول ) وكان الانتاج بوزن Yo ملجم ( ١ / ( -
APCI-MS: m/z 500.2 [MH] Ye "H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 88.16 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 3H), 7.39 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.12 (d, J =2.3 Hz, 1H), 7.01 - 6.98 (m, 2H), 6.82 (dd, 1 8.2, 2.1 Hz, 1H), 5.45 (d, J =4.9 Hz, 1 H), 4.39 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 1.26 (d, J = 7.2 Hz, 3H). اا
1784 مثال N-[(1R,2S5)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-5- methyl-1,2-oxazole-4-carboxamide —N Chiral \
N
F
0 ملب6. ما 0
N—-O : تم تحضير المركب المثال بعاليه وفقا لما هو موصوف في مثال 711 من © (1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- amine ¢ ملجم ١9 ( 5-methylisoxazole-4-carboxylic acid مليمول ) و +. VF « ملجم 0 = ) (707) ملجم YU مليمول ) وكان الانتاج بوزن ..١
APCI-MS: m/z 501.2 [MH] Ye "H-NMR (400 MHz, 101150-00 6 8.31 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 3H), 7.40 (t, J 2 8.7 Hz, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.00 - 6.98 (m, 2H), 6.82 (dd, J =8.2,2.4 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.17 yea
- 5:11 - (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
YAo مثال N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2-yl]-1- methyl-triazole-4-carboxamide —N Chiral \
N
F
0 _HC_ A
N= NI
HC "A NH 0 0 :
H,C ° : من YY تم تحضير المركب المثال بعاليه وفقا لما هو موصوف في مثال (1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1 -(3-methoxyphenyl)propan-2- amine
V4) I-methyl-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid مليمول ) و ٠ ملجم + i ) . ) 7 19( مليمول ) وكان الانتاج بوزن ؛ ؛ ملجم 2٠5 ملجم ء No
APCI-MS: m/z 501.2 [MH"] 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de) ة 8.43 (s, 1H), 8.35 (d, J =9.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 3H), 7.39 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.24 - 7.20 (m, 2H), 7.11 (d, J = 2.4 Hz,
1H), 7.02 - 7.00 (m, 2H), 6.79 (dd, 12 8.3, 2.6 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 1.32 (d, ] = 6.7 Hz, 3H).
YAT مثال N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl}oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]- 4,5-dimethyl-furan-2-carboxamide 8 — N Chiral
N
F
H,C °
H.C /
HC, NH 0 0
H,C : تم تحضير المركب المثال بعاليه وفقا لما هو موصوف في مثال 719 من (1R,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)- 1-(3-methoxyphenyl)propan-2- amine ملجم ؛ ١١ ( 4,5-dimethylfuran-2-carboxylic acid أ + ملجم ؛ 0907 مليمول ) و ) ٠ . ) 7 V0) pale £9 مليمول ) وكان الانتاج بوزن 0. V0
APCI-MS: m/z 514.2 [MH'] "H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 8.16 (s, 1H), 8.05 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.68 (m,
3H), 7.39 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.00 - 6.97 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.80 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.27 (d, J = 7.6 Hz, 3H).
YAV مثال N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]- 8 1,5-dimethyl-pyrazole-3-carboxamide —N Chiral \
N
F
H,C 9
H,C A
H 3 c—N . N= © رآ 0 0
H,C : ثم تحضير المركب المثال بعاليه وفقا لما هو موصوف في مثال ؟ 1 من (1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- amine Ye 7١ ) 1,5-dimethyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid مليمول ( و «VV ¢ anda +6 حأ ( . ( بوزن و ملجم ) + م zal OSs ( مليمول Yo ملجم APCI-MS: m/z 514.2 [MH] "H-NMR (400 MHz, DMSO-d) ة 8.16 (s, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 4H), 7.39 (t, J =9.4 Hz, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.12 (d, J =2.3 Hz, 1H), 7.01 - 6.98 (m, 2H), 6.80 (dd, J = Vo
8.3, 2.1 Hz, 1H), 635 (s, 1H), 5.46 (d, J =5.7 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 1 (s, 3H),2.23 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
YAA مثال N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-5- methyl-1,3-thiazole-4-carboxamide ° —N Chiral \
N
F
0 م6 on 0 ما : تم تحضير المركب المثال بعاليه وفقا لما هو موصوف في مثال 715 من (1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- amine ملجم ؛ ١١ ( S-methylthiazole-4-carboxylic acid ملجم» 2.7 مليمول ( و 611 ) 0٠ (FEE) ملجم YA مليمول ) وكان الانتاج بوزن ..٠
APCI-MS: m/z 517.2 [MH"] "H-NMR (400 MHz, DMSO-d) 5 8.88 (s, 1H), 8.18 - 8.16 (m, 1H), 7.75 - 7.67 (mm,
3H), 7.39 21 8.8 Hz, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.02 - 6.99 (m, 2H), 6.82 (dd, J=8.1,2.3 Hz, 1 H), 5.50 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
YAY مثال N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -yljoxy-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2-yl]-4- © methyl-1,3-thiazole-5-carboxamide —N Chiral \
N
F
0 1:6
JS 3 "AN NH نام 0 _0
H,C : ثم تحضير المركب المثال بعاليه وفقا لما هو موصوف في مثال 9414 من (1R,28)-1-(1-(4-fluoropheny!)-1H-indazol-5 -yloxy)-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2- amine ٠ ؛ pale YY) 4-methylthiazole-5-carboxylic acid مليمول ) و ٠. ملجم 0 + 4 ) . ( 7 o A) ملجم YA مليمول ( وكان الانتاج بوزن ٠ ١ م APCI-MS: m/z 517.2 [MH]
Yean
"H-NMR (400 MHz, DMSO0-dg) 6 9.00 (s, 1H), 8.33 (d, J =8.0 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1H), 1.76 - 7.68 (m, 3H), 7.39 (t, J =9.0 Hz, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.13 (d, J =2.2 Hy, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 2H), 6.83 (dd, J=8.1,2.3 Hz 1 H),5.36(d,J=6.7Hz, 1 H), 4.35 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.31(d, J =7.1 Hg, 3H).
Ya. هه مثال
N-[(1R,2S)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] oxy-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2-yl] -4- methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide —N Chiral \
N
F
H,C ©
NC A
7 رط NH 0 0
H,C (IR,28)-1-(1 -(4-fluoropheny!)-1H-indazol-5 -yloxy)-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2- Ve amine ملجمء 7١ ( 4-methylthiazole-2-carboxylic acid مليمول ) و ٠. ملجم ٠ + 1 ) . ( / o A) ملجم YA بوزن z مليمول ( وكان الانتا «Vo
APCI-MS: m/z 517.2 [MH]
- -197؛ "H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 8.59 (d, J =9.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.39 (t,J=9.1 Hz, 2H), 7.24 - 7.21 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.02 - 7.00 (m, 2H), 6.79 (dd, J=7.9,2.1 Hz, 1 H), 5.46 (d, J] = 6.4 Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
Yay Ji ©
N-[(IR,25)-1-[1-(4-fluoropheny!)indazol-5-ylJoxy-1 -(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]- 4,5-dimethyl-thiophene-2-carboxamide —N Chiral
N
2 بلا H,C 9
H,C. A a 0 0
H,C (IR,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5 -yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- Ye. amine ١١ ( 4,5-dimethylthiophene-2-carboxylic acid مليمول ) و 2.١7 ملجم ؛ 0 + 7 ) ملجم ؛ ١.٠5 مليمول ) وكان الانتاج بوزن £Y ملجم (14 7 ) ٠
APCI-MS: m/z 530.2 [MH] "H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) 6 8.32 (d, J =9.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.75 - 7.67 (m, Vo
- -18؛ 3H), 7.49 (s, 1H), 7.39 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.09 (d,J=2.8 Hz, 1H), 7.01 - 6.96 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H), 5.38 (d, ] = 5.8 Hz, 1 H), 4.28 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
Yay مثال N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2-yl]-3- © methoxy-thiophene-2-carboxamide =N Chiral
N
F
9 / LN 2 7 0
H,C © he : تم تحضير المركب المثال بعاليه وفقا لما هو موصوف في مثال 711 من (1R,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1 -(3-methoxyphenyl)propan-2- amine Ye ¢ ملجم Y£ ) 3-methoxythiophene-2-carboxylic acid مليمول ) و +VY ملجم 6+ [IR ) . ) 7 78( مليمول ) وكان الانتاج بوزن £8 ملجم v.10
APCI-MS: m/z 532.2 [MH] "H-NMR (400 MHz, DMSO-d¢) 8 8.18 (s, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 4H), 7.53 (d,J=9.8 Hz,
Yéan
- -14؛ 1H), 7.40 (t, 1 8.6 Hz, 2H), 7.32 ))1- 8.1 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J=9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.16 (d,J=2.2 Hz, 1H), 7.09 (d, ] = 5.2 Hz, 1H), 7.04 - 7.01 (m, 2H), 6.88 (dd, J =8.2,2.3
Hz, 1H), 5.53 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
Yay مثال eo
N-[(IR,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]- 1,9-diazabicyclo[4.3.0]nona-2,4,6,8-tetraene-8-carboxamide =N Chiral
N
2 بلرا ب 9 بي \ No ‘NF NH 0 جيم : من YI تم تحضير المركب المثال بعاليه وفقا لما هو موصوف في مثال (1R,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5 -yloxy)-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- Yo amine
Ye) pyrazolo[1,5-a]pyridine-2-carboxylic acid مليمول ) يو ٠ ملجم 6 + IR ) . ( Jot ) ملجم vv بوزن z مليمول ( وكان الانتا vo ملجم APCI-MS: m/z 536.2 7
—_ $ 7 و "H-NMR (400 MHz, DMSO-d) § 8.66 )0, 17.0 112, 1H), 8.26 (d, J =9.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 4H), 7.39 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 3H), 7.14 (d,
J=2.2Hz, 1H), 7.04 - 7.00 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 6.80 (dd, 1-5 Hz, 1H), 5.51 (d,J=5.9 Hz, 1H), 4.46 (m, 1 H), 3.69 (s, 3H), 1.33 (d, J = 7.4 Hz, 3H).
Ya¢ مثال ©
N-[(1R,2S)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-y] oxy-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2-yl]- 1H-benzoimidazole-2-carboxamide =N Chiral
N
F
0 © i
N Nr NH
H 0 0 0 (IR,25)-1-(1 ~(4-fluorophenyl)-1 H-indazol-5-yloxy)-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2- ٠١ amine
YE) 1 H-benzo[d]imidazole-2-carboxylic acid مليمول ) و «VY ملجم ٠ +1 ) . ( 7 ) ملجم Yo بوزن z وكان الانتا ( d مليمو vo +, ملجم APCI-MS: m/z 536.2 [MH"]
- /ا؛؟ - 11-11 (400 MHz, 101150-10 6 8.80 )4,1- Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.39 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.30 - 7.19 (m, 4H), 7.14 (d,
J=2.3 Hz, 1H), 7.05 - 7.03 (m, 2H), 6.77 (dd, J=7.3,1.9 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.48 (dt, J = 9.2, 6.7 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 2H)
Yio مثال ٠ 5-chloro-N-[(1R,2S)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1 -(3- methoxyphenyl)propan-2-yl]thiophene-2-carboxamide =N Chiral
N
F
0 / H,C. A c 0 جم (1R,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5 -yloxy)-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2- Ye. amine ملجم ؛ YE) S-chlorothiophene-2-carboxylic acid مليمول ) و «VY ملجم + 1 ) . ( 1 oo v) ملجم Ya مليمول ( وكان الانتاج بوزن +. Vo
APCI-MS: m/z 536.1 [MH"] "H-NMR (400 MHz, DMSO-d) 8 8.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.75 - 7.67 (m, Yo
4H), 7.39 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.15(d, J =4.3 Hz, 1 H), 7.11 d,J = 3.0 Hz, 1H), 7.01 - 6.96 (m, 2H), 6.82 (dd, J =8.1,2.4 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.71 )8, 3H), 1.30(d, J = 7.1 Hz, 3H).
Yat Jha
N-[(1R,2S)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylJoxy-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2- ° yl]benzothiophene-2-carboxamide — N Chiral
N
F
0
H,C 3
NH
0 0
H,C : تم تحضير المركب المثال بعاليه وفقا لما هو موصوف في مثال 1719 من (IR,2S)-1-(1 -(4-fluorophenyl)-1 H-indazol-5-yloxy)-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2- amine Ye ملجم ؛ 7١7 ( benzo[b]thiophene-2-carboxylic acid مليمول ) و + VY ملجم ٠ + 4 ) ٠ ) 7 14( مليمول ) وكان الانتاج بوزن £0 ملجم ..١ 401-15: m/z 552.2 7
- ؟/ - "H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 8.84 (d, 1 = 5.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.00 - 7.91 (m, 2H), 7.74 - 7.68 (m, 3H), 7.46 - 7.36 (m, 4H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 7.13 )0. 1 2 2.2 Hz, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 6.82 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 5.44 (d, ] = 5.5 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 1.34 (d, J = 7.9 Hz, 3H).
Yav مثال eo
N-[(IR,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]Joxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- yl]benzothiazole-2-carboxamide =N Chiral
N
F
0 1:6 ّم Ny NH 0 0
H,C (1R,285)-1-(1-(4-fluoropheny!)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2- ٠١ amine ¢ ملجم ١ ( benzo[d]thiazole-2-carboxylic acid مليمول ) و +MY ملجم ؛ + 1 ) . ) 7 7١( ملجم YY مليمول ) وكان الانتاج بوزن ٠
APCI-MS: m/z 553.2 [MH]
Year
"H-NMR (400 MHz, DMSO-d¢) 3 9.08 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.21 - 8.12 (m, 3H), 7.75 - 7.68 (m, 3H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.39 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.14 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.04 - 7.02 (m, 2H), 6.78 (dd, ] = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 5.48 (d,7=17.0
Hz, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
YaA مثال ه٠
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2-yl]-3- hydroxy-5-(trifluoromethyl)thiophene-2-carboxamide — N Chiral
N
F
0
H,C. A سج 0 : —
F F
: تم تحضير المركب المثال بعاليه وفقا لما هو موصوف في مثال 715 من (1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)- 1H-indazol-5-yloxy)-1 -(3-methoxyphenyl)propan-2- V+ 3-hydroxy-5-(trifluoromethyl)thiophene-2- مليمول ( و «VY ملجم ov cin Jamine (LYE) ملجم YA مليمول ) وكان الانتاج بوزن ٠. ٠ ملجم YY) carboxylic acid
APCI-MS: m/z 586.2 [MH] اص
— دم 7 ع "H-NMR (400 MHz, DMSO-d¢) 6 12.12 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 3H), 7.40 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 - 7.18 (m, 4H), 7.03 - 7.00 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.20 (d, J =6.5 Hz, 3H).
Yq Ji. ©
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2-yl]-5- (methoxymethyl)thiophene-2-carboxamide =N Chiral
N
F
0
H,C. A
HCO 7 3 8 NH 0 0
H,C (1R,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2- ٠١ amine 5-(methoxymethyljthiophene-2-carboxylic acid مليمول ) ين ٠ أ + 0 ملجم ) . ( L 14 ) ملجم ¢A مليمول ( وكان لانتاج بوزن Yo + ملجم 1 )
APCI-MS: m/z 546.2 [MH"]
Year
- ا ب 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d) § 8.51 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 4H), 7.39 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.11(d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.02 - 6.97 (m, 3H), 6.81 (dd, J = 8.1 »2.3Hz, 1H), 5.39 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.31 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 1.30 (d, 1-9 Hz, 3H). © مثال ٠٠١ N-((1R,28)-1-(2 -chlorophenyl)-1-(1 -(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5 -yloxy)propan-2- yD)pivalamide 0 مل حك N Y N H 5 N To "م F تم تحضير المركب المثال بعاليه وفقا لما هو موصوف في مثال YT من : (IR,28)-1-(1 -(4-fluorophenyl)-1 H-indazol-5-yloxy)-1 3 -methoxyphenyl)propan-2- Ye amine YA (Ty. ) ملجم ,+ ... مليمول )و ١١ ) Pivaloyl chloride ميكرولتر ؛ ٠.٠86 مليمول) وكان الانتاج بوزن YY ملجم ٠ ١( 7 ). m/z 480.1 7 :001-148 'H NMR (300 MHz, DMSO-d) § 8.20 (d,J=0.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 3H), 7.55 - Yo
= VY - 7.48 (m, 1H), 7.46 - 7.24 (m, 6H), 7.19 (dd, J =9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.50 - 4.37 (m, 1H), 1.24 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.95 (s, 9H). (1R,2S)-1 ~(2-chlorophenyl)-1 -(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5 -yloxy)propan-2-amine (300a) © م CD “0 -
F
: وفقاً لما هو موصوف في مثال 1 باستخدام any أ £9 ملجم ء 5 ) (1R.2S)-2-amino-1 ~(2-chlorophenyl)propan-1-0l hydrochloride (YE) ملجم YY مليمول ) وكان الانتاج بوزن YY
APCI-MS: m/z 396.0 [MH] Ye "HNMR (300 MHz, CD;0D) § 8.01 (d,J=0.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.57 (m, 3H), 7.53 - 7.41 (m, 2H), 7.34 - 7.22 (m, 5H), 6.99 (d, J =2.3 He, 1H), 5.66 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.45-3.35(m, 1H), 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 3H). (1R,2S)-2-amino-1 -(2-chlorophenyl)propan- 1-01 hydrochloride (3 00b)
- م0 - io 1 on ل H CY cl : وفقا لما هو موصوف في مثال 1 باستخدام pany
Yo lives ) tert-butyl ~~ (1R,2S)-1-(2-chlorophenyl)-1-hydroxypropan-2-ylcarbamate . ( / q v) بوزن £9 ملجم zy J مليمول وكان YY + ملجم APCI-MS: m/z 186.1 [MH] © tert-butyl (1R,2S)-1-(2-chlorophenyl)-1-hydroxypropan-2-ylcarbamate (300c) 0
Joo 0 N : : يحضر وفقا لما هو موصوف في مثال 1 باستخدام ¢ aba YY ive. ) (S)-tert-butyl 1-(2-chlorophenyl)-1-oxopropan-2-ylcarbamate . ( Zo ) ملجم TY لاتتاج بوزن ١ مليمول ( وكان ٠.4 Yo 'H NMR (300 MHz, CD;0D) 67.60 (dd, J =7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.19 (m, 3H), 5.04 )0 124.9 Hz, 1H), 4.02 - 3.91 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H). (S)-tert-butyl 1-(2-chlorophenyl)-1-oxopropan-2-ylcarbamate (300d)
Yea
0 اسم Ci 0 يحضر وفقاً لما هو موصوف في مثال ١ باستخدام : VAY ) (S)-tert-butyl 1 -(methoxy(methyl)amino)- 1-oxopropan-2-ylcarbamate ملجم ؛ «VA مليمول ) و (2-chlorophenyl)magnesium chloride ) 46 ملجم + 7.75 مليمول ( 2 وكان الاتتاج بوزن ١١٠ ملجم ).0 7( . "HNMR (300 MHz, DMSO-dg) § 7.66 - 7.37 (m, SH), 4.67 (quintet, J = 7.3 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H), 1.20 (d, 1-3 Hz, 3H). ٠٠١١ مثال tert-butyl 3-((1R,2S)-1 -(1-(4-fluorophenyl)-1 H-indazol-5-yloxy)-1 -(3- methoxyphenyl)propan-2-ylcarbamoyl)pyrrolidine- l1-carboxylate Ye 0
N 0 5
DAS
N at ~~ 0 0 So
F
(IR,2S)-1-(1 -(4-fluorophenyl)-1 H-indazol-5-yloxy)-1 -(3 -methoxyphenyl)propan-2- amine 1 ~(tert-butoxycarbonylpyrrolidine-3-carboxylic مليمول ) و v.07 ملجم ٠ 1 ) ٠
Yeqn
— $ A دو . ( Jo ) ملجم YA ملجم ,+ اا مليمول وكان الانتاج بوزن yy Jacid
APCI-MS: m/z 589.4 [MH] 'H NMR (300 MHz, DMSO-dy) 6 8.18 - 8.11 (m, 2H), 7.79 - 7.66 (m, 3H), 7.40 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 - 7.17 (m, 2H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 6.99 - 6.90 (m, 2H), 6.82 (dd, J - 8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.27 (d, J =4.9 Hz, 1H), 4.23 - 4.10 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.33 - 2 2.79 (m, 5H), 1.97 - 1.49 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H). ؟ ١7 مثال 2,2-difluoro-N-((1R,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)- 1 H-indazol-5-yloxy)-1-(3- methoxyphenyl)propan-2-yl)propanamide Ye 0
SA ما N : أ F rH TD a) 0” 0
F
: ميكرولتر )و 8080 ( Ethyl 2,2-difluoropropanoate يسخن (1R,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)- 1 H-indazol-5-yloxy)-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2- amine دقيقة ويلي ذلك التخفيف باستخدام Ye مليمول ) ىلا ٠5م لمدة ١.34 ملجم ء TO (11) Yo
- tAY - والتنقية بالفصل الكروماتوجرافي شبه التحضيري متبوعا بالفصل الكروماتوجرافي acetonitrile pale To AUN وكان وزن silica (n-heptane/ ethyl acetate, 4:1) الوميضي على هلام .)7 77(
APCI-MS: m/z 484.2 7 "HNMR (300 MHz, DMSO-dg) § 8.69 (d,J=8.7Hz, 1H), 8.18 (d, T= 0.8 Hz, 1H),7.78 © - 7.65 (m, 3H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.29 - 7.16 (m, 2H), 7.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 6.82 (dd, J = 8.0,2.3 Hz, 1H), 5.24 )1, 1-0 Hz, 1H), 4.28 - 4.14 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.52 (t, T= 19.5 Hz, 3H), 1.31 (d,] = 6.6 Hz, 3H). ١ Y مثال ٠١ (R)-2-amino-N-((1 R,2S)-1-(1 -(4-fluorophenyl)-1 H-indazol-5-yloxy)-1-(3- methoxyphenyl)propan-2-yl)propanamide trifluoroacetic acid salt
H, 2 CH,
HN 0 7 0 . YCH,
I
CH 0
FE
N
\ مم N
: يتم رج
Tert-butyl (R)-1-((1R,2 S)-1-(1 -(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5 -yloxy)-1-(3- methoxyphenyl)propan-2-ylamino)- 1-oxopropan-2-ylcarbamate مل ) لمدة ساعة تم التبخير ١ ( DCM/TFA 1 fo ) مليمول nf ملجم ء © (fray) . (7 ٠ ) ملجم Yo وكان وزن الانتاج ©
APCI-MS: m/z 463.1 [MH] 'H NMR (400MHz, DMSO0-dq) § 8.63 (d,J=8.0Hz, 1H), 8.17 (d, J =0.7 Hz, 1H), 8.02 (d,J=4.1 Hz, 3H), 7.78 - 7.68 (m, 3H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.30 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J=9.1,2.4 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.98 - 6.84 (m, 3H), 5.37 (d,J= 3.5Hz, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 4H), 1.33 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.18 (d, Ye
J =6.7 Hz, 3H). tert-butyl (R)-1-((1R,2S)-1 -(1-(4-fluorophenyl)-1 H-indazol-5-yloxy)-1 -(3- methoxyphenyl)propan-2-ylamino)- 1-oxopropan-2-ylcarbamate (303a) 0 ا NH N + CL ~~ 7 0 0
: من AY ثم تحضير مركب المثال بعاليه لما تم وصفه في مثال (1R,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2- amine (R)-2-(tert-butoxycarbonylamino)propanoic acid مليمول ) و +. VY « ملجم + 1 ) .) ملجم ( م YO بوزن ZY مليمول ) وكان «VV ملجم YY ) © (6a, 50 mg, 0.13 mmol) and (32 mg, 0.17 mmol). Yield 25 mg (34%).
APCI-MS: m/z 563.4 [MH]
Vet مثال ٠ (R)-N-((1R,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3- methoxyphenyl)propan-2-yl)pyrrolidine-2-carboxamide trifluoroacetic acid salt
H
3
HN
CH, بت ~
H,C—O ب 0
F
Year
- 6م - تم تحضير مركب المثال بعاليه لما تم وصفه في مثال VY من : (R)-tert-butyl 2-((1R,28)-1-(1-(4-fluorophenyl)- 1 H-indazol-5-yloxy)-1-(3- methoxyphenyl)propan-2-ylcarbamoyl)pyrrolidine-1-carboxylate ©٠١٠١ 104 ملجم ؛ ١.065 مليمول ) وكان الانتاج بوزن YY ملجم ( ٠٠١٠ 7).
APCI-MS: m/z 489.1 [MH] ° '"H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 9.10 (s, 1H), 8.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.17(d,J=0.7 Hz, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 3H), 7.41 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 8.0
Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 2H), 6.86 (dd, J =8.1, 2.1 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.31 - 3.13 (m, 2H), 2.35 - 2.22 (m, 1H), 1.93 - 1.74 (m, 3H), Ye. 1.20 (d, J = 6.7 Hz, 3H). (R)-tert-butyl 2-((1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3- methoxyphenyl)propan-2-ylcarbamoyl)pyrrolidine-1-carboxylate (304a) ork me - : “6 : Tn ل ٍِ 0
F
_ $ A مجم — : من AY تم تحضير مركب المثال بعاليه لما تم وصفه في مثال (1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2- amine مليمول ( و A + ا ملجم i 1 ) وكان الانتاج بوزن ١؟ ملجم (R)-1-(tert-butoxycarbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid ~~ © (LEY)
APCI-MS: m/z 589.5 [MH]
Veo مثال N-((28S,38)-4-(2,4-difluorophenoxy)-3-(1-(4-fluorophenyl)-1 H-indazol-5-yloxy)butan-2- y1)-2,2,2-trifluoroacetamide Ye 0
Sr ١ "KH Uw
F F o / N
F ’ , ض F
F
: باستخدام ١ ثم تحضير مركب المثال بعاليه لما تم وصفه في مثال (28,38)-4-(2,4-difluorophenoxy)-3-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5 -yloxy)butan-2- amine edu
= tA - ملجم VY وكان الانتاج بوزن 2,2,2-trifluoroacetic anhydride مليمول ) و ٠ pale 10 ( (1g)
APCI-MS: m/z 534.3 [MH] : "H-NMR (400 MHz, CD;0DY: § 8.13 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.64 (d, J=9.0
Hz, 1H), 7.45 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.32 (m, 2H), 7.25 (dd, 1-3 Hz, J,=9.1 Hz, 1H), 7.09 © (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.51 (p, J=6.5 Hz, 1H), 4.34 (dd, 11=10.6 Hz, 1,-3.9 Hz, 1H), 4.26 (dd, J,=10.6 Hz, J,=5.4 Hz, 1 H), 1.42 (d, J=7.1 Hz, 3H). (28,3 §)-4-(2,4-difluorophenoxy)-3 ~(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5 -yloxy)butan-2- amine (305a) Yo
Jo
H,N 2 رع ; N 0
F
F
: أ باستخدام ١ تم تحضير مركب المثال بعاليه لما تم وصفه في مثال ملجم ؛ ٠6 (28,38)-4-(2,4-difluorophenoxy)-3-hydroxybutan-2-aminium chloride ) مليمول ٠.١7 ملجم ء 4 ) 1-(4-fluorophenyl)-5-iodo- [H-indazole مليمول ( و 4 . 0 YA) ملجم ٠ وكان الانتاج بوزن Yo
- لامع - (s, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.60 (d, 19.0 Hz, 1H), 7.37 8.07 ة "H-NMR (400 MHz, CD,CL): (broad s, 1H), 7.28-7.18 (m, 3H), 6.97 (m, 1H), 6.87 (m, 1 H), 6.79 (m, 1H), (broad 5, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.48 (broad s, 1H), 1.27 (d, J=6.0 Hz, 3H). 4.45 (28,385)-4-(2,4-difluorophenoxy)-3-hydroxybutan-2-aminium chloride (305b) OH أ * Cl H.N : ~ 0 ض F o تمت الهدرجة للمركب : 47١ ( Benzyl (28,35)-4-(2,4-difluorophenoxy)-3-hydroxybutan-2-ylcarbamate ملجم ؛ ٠١ مليمول ) في ٠١ ( methanol ١ مل ) فوق بلاديوم ( ٠١ 7 على كربون ) ( (pale 5٠0 في درجة مثوية وضغط جوي لمدة all . رشح الخليط عبر سيليت والتبخير والذوباية ن ethanol ٠ والترشيح عبر مرشح محقنة . عند التبخير تم الحصول على مادة صلدة بيضاء اللون واذيب الناتج في ethanol ( ؛ مل ) واثير ثائي JANI ( 1 مل ) واضافة ١ مؤلار من 1101 في اثير ثنائي JANI ( 1.6 مل ) تحت التحريك . اعطى التبخير والتبخير المساعد من diethylether / dichloromethane مركب العنوان على هيئة مادة صلدة ) ake YA ¢
— SAAN - "H-NMR (400 MHz, CD;0D): § 7.16 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.18-4.01 (m, 3H), 3.58 (m, 1H), 1.32 (d, J=6.9 Hz, 3H).
Benzyl (285,35)-4-(2,4-difluorophenoxy)-3-hydroxybutan-2-ylcarbamate (305c¢)
LC
OH
O N Y
Ho 2 0 ض
F
: باستخدام z 4 ثم تحضير مركب المثال بعاليه لما ثم وصفه في مثال ©
VAM © ملجم 151 ( (S)-benzyl 4-(2,4-difluorophenoxy)-3-oxobutan-2-ylcarbamate . ) 7 14 ( مليمول ) وكان الانتاج بوزن 477 ملجم 'H-NMR (400 MHz, CD,CbL): 58 7.39-7.28 (m, 5H), 7.00-6.78 (m, 3H), 5.18 (broad s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.11-3.88 (m, 4H), 1.22 (d, J=6.9 Hz, 3H). (S)-benzyl 4-(2,4-difluorophenoxy)-3-oxobutan-2-ylcarbamate (305d) Ye 1
H
0 ض
F
- 8م - يحرك خليط من ٠٠١ ( (S)-benzyl 4-bromo-3-oxobutan-2-ylcarbamate ملجم ء؛ Yoo ملي مول ) و ¥VY ( 24-difluorophenol ملجم ¢ ٠.40 مليمول ) 5 potassium fluoride ( 780 ملجم ؛ 6.94 ملي مول ) في DMF ( 4 مل ) في درجة حرارة الغرفة لمدة ١١ ساعة ويضاف ماء ( ١5 مل ) و dichloromethane ( ؟ مل ) ويحرك الخليط لمدة Ye دقيقة ويضاف الخليط © الى وحدة فصل اطوار . ثم مرةٍ اخرى تحريك طور الماء مع dichloromethane ( ؟ مل ( والاضافة الى وحدة فصل الاطوار وركزت الاطوار العضوية ونقيت البقية بالفصل الكروماتوجرافي على (cyklohexane/ethyl acetate 3/1( silica gel لاعطاء 4 كب العنوان على هيئة مادة صلدة . ) نسبة انتاج 166 pale TOA) بيضاء اللون
A mixture of (prepared according to R. V. Hoffman et al., J. Org. Chem. 2001, 66, 5790- yield).Zon silica gel to give the title compound as a white solid (658 mg, 94 Ve "H-NMR (400 MHz, CD,CLy): 8 7.40-7.28 (m, 5H), 6.95-6.86 (m, 2H), 6.81 (m, 1H), 5.40 (broad s, 1H), 5.10 (s 2H), 4.81 (m, 2H), 4.60 (p, J=7.1 Hz, 1H), 1.41 (d, J=7.2 Hz, 3H).
Yer مثال N-((1R,2S)-1-(2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5- Vo yloxy)propan-2-yl)-2,2-difluoropropanamide yean
— .$9 - 0 مل 0 : يد FF z Tx N ’ F يضاف محلول من 2,2-difluoropropanoic ( 7١؟ ملجم ¢ 4 ١7 مليمول ) و 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-y1)-1,1,3,3-tetramethylisouronium hexafluorophosphate(V) © (178.. جرام ¢ Vee ميكرومول ( وى ٠١ ( N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine ميكرولتر Ate ميكرومول ) في YY) NMP مل ) الى محلول من : (IR,28)-1-(2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5- yloxy)propan-2-amine ( 1705 85 ملجم ¢ ١.7١ مليمول ) في ١ ( NMP مل ) . Ye يحرك الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين Lig ذلك اضافة hydrochloric acid مائي ( ١ معياري ؛ 7٠0 مل ) واستخلاص الخليط باستخدام ١ ( ethyl acetate * £0 مل ) وجفف الطور العضوي والتتقية بواسطة الفصل الكروماتوجرافي على هلام silica باستخدام n- / ethyl acetate ١٠: 7 ( heptane ) ءاطعلا 15 ملجم ( 7+ 7 ) من مركب العنوان . APCI-MS: m/z 496.3 [MH"] Yea
- ؛4١- 'H NMR (400 MHz, DMSO-d) 38.67 (d,J=8.1 Hz, 1H), 8.18 (d, = 0.7 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=9.0,4.8 Hz, 2H), 7.69 )0, 1-2 Hz, 1H), 7.40 (t, 1 = 8.8 Hz, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.09 (d, 1=2.3 Hz, 1H), 6.86 (4, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (5, 1H), 5.21 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 15.1, 8.9 Hz, 2H), 4.17 (m1H), 3.11 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 1.63 - 1.47 (m, 3H), 1.29 (d, ] = 6.7 Hg, 3H), o (IR,2S)-1-(2,3 -Dihydrobenzofuran-6-yl)-1 ~(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5- yloxy)propan-2-amine (3062)
A rr = N
N
ل 5 : الغاز منن خليط محرك من A تم (IR,2R)-2-amino-1-(2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)propan-1-ol Ye ) 1 ب ء YAY ملجم ؛ 97.+ مليمول ( و ٠ pale 61) 1-(4-fluorophenyl)-5-iodo-1H-indazole مليمول ) 2.4٠0 ( cesium carbonate 4 جرام مليمول ) في Y ( butyronitrile مل ) لمدة © دقائق . ويضاف بعد ذلك pale Yo) + 160 ميكرومول ¢ ويلي ذلك احكام سداد الأنبوب والتسخين في ٠ درجة مئوية لمدة VY ساعة . يزال المذيب وتؤخذ البقية في dichloromethane ٠١ ( 0 مل ) والترشيح على عمود dually (aba ٠ ) silica prepact باستخدام
- £9Y - مل ) . بعد ذلك تم شطف المنتج 5٠ ( ethyl acetate مل ) متبوعا ٠ ) dichloromethane ٠٠١ ( )1 : م ) methanol [ethyl acetate في JY ٠.75 ammonia بخليط من محلول ٠ ملجم ( 77 7) من مركب العنوان الفرعي 8١0 Yells ) مل APCI-MS: m/z 404 [MH] ب٠١1 مثال oo (1R,2R)-2-Amino-1-(2,3 -dihydrobenzofuran-6-yl)propan- 1-01 1 0 لا CIH = : يحرك t-Butyl (1IR,2R)-1-(2,3 -dihydrobenzofuran-6-y1)-1 -hydroxypropan-2-ylcarbamate مل ( في Yoo مولار ١ EtOAc في HCl مليمول ( في محلول من 0.79 aha ٠ ) Vo رشح ناتج الترسيب الصلد وجفف للحصول على مركب العنوان will ساعتين . بعد sad م٠ جرام ا ٠١١ ( hydrochloride على هيئة
APCI-MS: m/z 194 [MH]
In NMR (400 MHz, dmso) 8 7.98 (s, 3H),7.20(d,J=7.6 Hz, 1 H), 6.80 (d,J = 7.6 Hz,
Yea
tay — - 1H), 6.75 (s, 1H), 5.97 (d, J 4.2 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 3.5 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.15 (t, J =8.7 Hz, 2H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H). t-Butyl (1R,2R)-1-(2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)-1-hydroxypropan-2-ylcarbamate (306¢) x O 00 © اجرى اذابة المركب : (R)-t-butyl 1-(2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)-1-oxopropan-2-ylcarbamate ١ Ja ) د ء ٠١١١ جرام « ملا مليمول ( في AY.¢ Je 1.Ye ) propan-2-ol مليمول) وطولين ٠١( مل ).210120 . حرك الخليط في ٠٠ م Ad sad ويلي ذلك اضافة الجزء الاخر من vy. ) Al(OiPr); ملجم ( و استمر التحريك لمدة © ساعات .+ برد الخليط الى درجة حرارة ٠ الغرفة وقسم الناتج بين hydrochloric acid مائي ) ١ معياري YO مل ( 5 A+) ethyl acetate مل ) وتم فصل الطبقة العضوية وجففت وازيل المذيب في التفريغ الهوائي والتتقية بواسطة الفصل الكروماتوجرافي على هلام silica باستخدام n-heptane/ethyl acetate ءاطعلا ٠.86 جرام ( ١ل ) من مركب العنوان الفرعي . APCI-MS: m/z 194.2 111-800
6ع - (R)-t-Butyl 1-(2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)-1-oxopropan-2-ylcarbamate (306d) LL ,0 2 O 0 اضيف مغنسيوم ) ف ملجم « 1.7 مليمول ( في a gil تفاعل ذو Uae ء Cras واضيغ بعد ذلك محلول 6-bromo-2,3-dihydrobenzofuran ( 4.13 جرام ؛ ٠٠١.4 مليمول ) في رباعي © ميدروفوران ( ٠١ مل ) ويتبع ذلك اضافة بلورة صغيرة من اليود . احكم الأنبوب وغمر ب argon سخن الخليط في ٠60 م لمدة ساعة ويلي ذلك السماح لخليط التفاعل ان يبرد في درجة حرارة الغرفة ويبرد الملاط من : (S)-tert-butyl ~~ 1-(methoxy(methyl)amino)-1-oxopropan-2-ylcarbamate ) جرام ؛ Youd Ve مليمول )يذ ٠١ ( THF مل ) ales [acetone el; ثلىلا ج ١. م واضيف ببطئ محلول isopropylmagnesium chloride ( 7 مولار في 1117 Veo مل ١١ ١ مليمول ) . حرك الخليط لمدة ١5 دقيقة وازيل حمام التبريد واستمر التحريك لمدة ٠١ دقائق ويلي ذلك اضافة مفاعل Grignard المنتج بكميات صغيرة مع التحريك . بعد الاضافة سكح للخليط بالوصول الى درجة حراة الغرفة والتحريك لمدة ساعتين وتم تبخير المذيب وصب الخليط في اسيتات ايثيل مبردة Ve بالتلج ( ٠560 مل ) وخليط hydrochloric acid ( مائي ) ( ١ مولار EC مل ) . ثم صب أ
الطبقة العضوية وغسلت بالماء وغسلت بالماء والمحلول الملحي والترشيح والتبخير واجرى تنقية للمنتج بواسطة الفصل الكروماتوجرافي على silica باستخدام : ethyl acetate/n-heptane (3 : 7) للحصول على ٠.76 جرام ) ¥1 7 ) من مركب العنوان الفرعي APCI-MS: m/z 192.2 [MH'-BOC] © مثال ٠١٠ N-((1R,2S)-1-(2,3 -dihydrobenzofuran-6-yl)-1-(1 -(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5- yloxy)propan-2-yl)-2,2,2-trifluoroacetamide 0 F NA N Yo 3 Foe = N N ] . ض ١ F ٠ اضيف DIPEA ( 1 ميكرولتر » 77٠١ ميكرومول ) والى محلول من : (1R,25)-1-(2,3 -dihydrobenzofuran-6-yl)-1-(1 -(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5- yloxy)propan-2-amine ع ملجم + ١١ ميكرومول ( في ٠ ) THF مل ( وحرك الخليط لمدة ٠١ دقيقة . بعد ذلك ذلك اضيف محلول YY ( trifluoroacetis anhydride ميكرولتر ؛ 77٠١ ميكرومول ) في THF ( ١٠ ...مل ( على هيئة اجزاء حجمها ٠ ميكرولتر . حرك الخليط لمدة ساعتين وازيل المذيب اص
- £47 — . ethyl acetate 3 ( معياري ١ ) hydrochloric acid وقسم المنتج بين تجفف الطبقة العضوية والارسال للفصل الكروماتوجرافي الوميضي على هلام silica باستخدام . من مركب العنوان ) 7 VY) ملجم 5٠0 خليط بنسبة ( 7 : © ) للحصول على
APCI-MS: m/z 500 [MH] 11 NMR (400 MHz, dmso) 29.50 (d. J = 8.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.69 © (d,J=9.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 15.4, 2.3 Hz, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 7.10(d, J=2.1
Hz, 1H), 6.86 (d, ] = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.24 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.48 (td, 1 8.6, 5.6 Hz, 2H), 4.20 (dd, J = 14.7, 6.7 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 6.7
Hz, 3H) ١ مثال ٠ 2,2,2-trifluoro-N-((1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yloxy)-1-(3-methoxy-4- (methylthio)phenyl)propan-2-yl)acetamide
LJ
NA NTO 6 اط = N
N
1 _S
F
ميكرومول ) الى محلول ٠٠ ميكرولتر ؛ ١ ) N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine اضيف : مقلبمن ٠
(1R,2S)-1-(1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5 -yloxy)-1-(3 -methoxy-4-(methylthio) phenyl)propan-2-amine دقيقة. 7١ مل ) وحرك الخليط لمدة Y (7 ميكرومول ) يذ Veo ملجم 7 (VA مثال ) ميكرومول ) ويحرك الخليط Vou + ميكرولتر 7١ ) trifluoroacetic anhydride يلي ذلك اضافة . ا لمدة ساعتين © تجفف الطبقة العضوية وتنقى . »1 acetate 5 HCl (IN) يرفع المذيب ويقسم الناتج الخام بين . من مركب العتوان ( 7 Yo ) بواسطة الفصل الكروماتوجرافي للحصول على 1 ملجم
APCI-MS: m/z 534.1 [MH] 1 HNMR (400 MHz, DMSO-dg) 6 9.49 (d,J=8.5Hz, 1H), 8.18 (d, J = 0.7 Hz, 1 H), 7.74 (m 2H), 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=21.1, 3.6 Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 9.1 , Ye 2.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.98 (m, 2H), 5.26 d,J= 6.4 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 14.9, 6.7 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.34 (d,J = 6.7
Hz, 3H). (1IR,2S)-1-(1 -(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5 ~yloxy)-1-(3-methoxy-4- (methylthio)phenyl)propan-2-amine (308a) Yo
Yéan
م4 - م \ ٍ: “EU N 1 _S F حرك خليط (IR,28)-2-amino-1-(3-methoxy-4-(methylthio)phenyl)propan-1-0l ( مركب مثال 70 ب ء ١7 ملجم ؛ Vo ملبمول ) و ٠١ ( 1-(4-fluorophenyl)-5-iodo-1H-indazole pale ¢ 0 ميكرومول ) VY ( cesium carbonate ملجم ¢ 7٠١ مليمول ) في butyronitrile © ( ١مل ) لمدة ٠ دقائق . يضاف ٠١ ( copper(l) iodide ميكروجرام ٠١ ٠ ميكرومول ) ويحرك الخليط في Fada ٠١5 ساعات وبعد التبريد الى درجة حرارة الغرفة ؛ يبخر المذيب تحت ضغط مخفض ويقسم الخليط بين . ethyl acetate y HCI (IN) وتجفف الخلاصات ethyl acetate تفصل الطبقات ويتم استخلاص الطبقة المائية والاستخلاص ب لتر ) من ١ ( ملجم ١ ءاطعلا HPLC العضووية ويزال المذيب في التفريغ وتنقى البقية بواسطة ٠ مركب العنوان الفرعي .
APCI-MS: m/z 438.1 [MH] (1IR,2R)-2-amino-1-(3-methoxy-4-(methylthio)phenyl)propan-1-ol (308b)
- £44 - 1 0 oY S \ x N اذيب : t-Butyl (R)-1-hydroxy-1-(3-methoxy-4-(methylthio)phenyl)propan-2-ylcarbamate ( مركب مثال 7008 ج ؛ 44 ميكروجرام ٠ ميكرومول ( في محلول hydrochloric acid في ١ ( ethyl acetate © مولار © مل ) والتحريك في 4 م sad ساعتين يذاب المذيب ؛ وتفصل الدياستومرات ب HPLC . بعد ذلك يكون مركب العنوان الفرعي هو اول منتج مشطوف pale ١7 ؛ )70( APCI-MS: m/z 228.1 [MH] t-Butyl (2R)-1-hydroxy-1-(3-methoxy-4-(methylthio)phenyl)propan-2-ylcarbamate ٠١ )308¢( 0
\ ol X 0 0 يضاف ٠.١ مارجوركيم £A ) sodium tetrahydroborate مليمول ) باجزاء صغيرة الى محلول مقلب من :
QS a —_ — (R)-t-butyl 1-(3-methoxy-4-(methylthio)phenyl)-1-oxopropan-2-ylcarbamate ) مركب مثال 08 د ¢ 00 ميكروجرام ٠ ميكرومول ) THF i, ( مل ( في درجة حرارة الغرفة ويحرك الخليط لمدة ؟ ساعات ويكبت الخليط باستخدام Yelle IN HCI ££ ملجم Av) ) من مركب العنوان الفرعي . APCI-MS: m/z 227.4 [MH -BOC] o (R)-t-Butyl 1-(3-methoxy-4-(methylthio)phenyl)-1-oxopropan-2-ylcarbamate (308d) o~ T S : > ١, 2 Oo 0 يوضع VY ) Magnesium ملجم ٠ 19« مليمول ( في انبوب تفاعل بغطاء ملولب ويضاف بعد ٠ ذلك محلول من (4-bromo-2-methoxyphenyl)(methyl)sulfane ( مركب مثال ٠٠١ oa ٠١# ميكروجرام LEY مليمول ) في ١ ( tetrahydrofuran مل ) ويتبع ذلك اضافة بلورة صغيرة من iodine . يحكم سداد الانبوب ويجرى الشطف ب argon . يحرك الخليط في RE مم لمدة ليلة وبعد التبريد يتم اضافة : Yo) (S)-tert-butyl 1-(methoxy(methyl)amino)-1 -oxopropan-2-ylcarbamate ملجم ¢ Vo. ٠ ميكرومول ) على هيئة مادة صلدة ويحرك الخليط في درجة حرارة الغرفة في درجة حرارة الغرفة
— \ وم —
لمدة ساعة واحدة . بعد ذلك يبخر المذيب ويقسم الخليط بين hydrochloric acid مائي ( معياري ) وعتقائدعة ethyl وتفصل الطبقة العضوية ويلي ذلك التجفيف و يذاب المنتج بواسطة HPLC عاطولا ١ ٠ ملجم
٠١ ( 7). APCI-MS: m/z 226.2 [MH -BOC] ° (4-bromo-2-methoxyphenyl)(methyl)sulfane (308¢) 2 0 or ” \ Br يضاف ٠.79 ( potassium carbonate جرام ؛ V1.0 مليمول ) تحت argon الى محلول من ٠.١١ جرام 0.0Y مليمول ( في DMF ) © مل ( ويحركك الخليط الناتج لمدة ٠١ دقائق ويلي ٠ ذلك بشكل بطئ jodomethane ( 7.44 مل ؛ 00.Y مليمول 4 خلال دقيقتين والتحريك للخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة ليلة واحدة ز بعد ذلك يصب خليط التفاعل في الماء ( 75 مل ) والاستخلاص باستخدام ethyl acetate وتجفف الطبقة العضوية ويبخر المذيب وتنقى البقية بالفصل الكروماتوجرافي الوميضي على silica gel باستخدام Yelle n-heptane/ethyl acetate ٠ ملجم VY) 7 ) من مركب العنوان الفرعي .
GC/MS: 234.1 ١ 4-Bromo-2-methoxybenzenethiol (308f)
o.Y — - 0 Jon Br يضاف capa 008 ) S-4-bromo-2-methoxyphenyl dimethylcarbamothioate ١7.؟ مليمول) . يسخن الخليط بالانحسار لمدة ؛ ساعات ويلي ذلك التبريد على حمام ثلج . يضاف Ye) ele مل ) ويلي ذلك ضبط التركيز الهيدروهيني حتى تعادل الناتج باضافة Sk hydrochloric acid © ( © معياري ) . ثم استخلاص الخليط باستخدام DCM ويلي ذلك تجفيف الطبقات العضوية والترشيح والتركيز بدون تنقية اضافية ؛ 440 (TAY) pale GC/MS: 219.1 S-4-bromo-2-methoxyphenyl dimethylcarbamothioate (308g) به
12 Br 0 ٠ يعلق O-4-Bromo-2-methoxyphenyl ~~ dimethylcarbamothioate ) 507 ملجم ؛ ٠١7 مليمول) في ٠١# ( N,N-dimethylaniline مل ) ويسخن خليط التفاعل في ميكرويف (0 7450م ؛ ؟ وات المدة Vo دقيقة ) . بعد ذلك خفف الخليط باستخدام hydrochloric acid مائي( ؟ معياري ؛ ٠١ مل ) والاستخلاص لثلاث مرات ب ١0 ( ether مل ) وتجمع الطبقات العضوية وتجفف وتخضع للترشيح والتنقية ب HPLC ٠ اطعلا 77١ ملجم ( 17 7 ) من مركب العنوان الفرعي . اا
y — + © APCI-MS: m/z 291.8 [MH] O-4-bromo-2-methoxyphenyl dimethylcarbamothioate (308h) S NY N ~ 0 0 0 Br / يسخن خليط ٠٠١٠٠١ aha ٠.٠5 ( 4-bromoguaiacol مليمول ) و o ٠١47 ( 1,4-diazabicyclo(2.2.2)octane جرام ٠.٠ مليمول ) يذ NMP ) ؛؟ مل ) يذ A 5 ٠ لاعطاء محلول بلون اصفر داكن . يضاف على شكل قطرات محلول ١١٠١ aba ٠١7١7 ( dimethylthiocarbamoyl chloride مليمول ) يذ 11140 الى محلول السابق على مدى Y - ١ دقيقة بعض من المحلول ترسب اثناء ٠ الاضافة . وحرك الخليط في 5+٠ م لممدة ؟ ساعات وبعد ذلك اضيف الماء Yo) مل ) eli مدى © دقيقة في 25٠ م . حرك الخليط لمدة ساعة في درجة حرارة الغرفة وعزل ناتج الترسيب بالترشيح والغسل مرتين بالماء والتجفيف في الفراغ في ٠٠ م لانتاج مادة صلدة بلورية بلون كريمي باهت ؛ ١7 ( aba 7.١١ 7). APCI-MS: m/z 291.8 [MH"]
21ج - مثال ved معايرة مستقبلة (GR) Glucocorticoid البشرية استندت المعايرة على الاستعانة بالمجموعة التجارية من : Panvera/Invitrogen (Part number P2893). كانت التنقية للمعايرة عن استقطاب fluorescence polarization © . استعانت مجموعة التنقية بمستقبلة GR بشرية ماشوبة : (Panvera, Part number P2812), a Fluoromone™ labelled tracer (GS Red, Panvera, Part number P2894) and a Stabilizing Peptide 10X (Panvera, Part number P2815). تم تخزين GR وكواشف الببتيد المثبتة في - 70م في حين تم تخزين GS Red في — Yoo. م . تم كذلك تضمين : IM DTT (Panvera, Part number P2325, stored at -20°C) and GR Screening buffer 10X (Panvera, Part number P2814, stored at -70°C initially but once thawed stored at r.t..). وتجنب التجمد والذوبان لعدة مرات متكررة لكل الكواشف . تضمن المحلول المنظم لفحص ٠ 608 باسم ٠٠١ 10X مليمول من potassium phosphate و ٠٠١ مليمول منم مولدات الصوديوم ¢ ١ مليمول من EDTA . تم اضافة مركبات الاختبار ( ١ ميكرولتر ) ومركبات المقارنة ( ١ ميكرولتر )يذ 7100 DMSO ونسبة المقارنة ٠٠١ 7 الى اطباق كل منها 784 تجويف بوليسترين اسود ( من اا
م.ج -
نوع بقاعدة مستديرة مسطحة سوداء منخفضة الحجم من نوع Greiner ؛ جزءٍ رقم VAL YT وكانت نسبة المقارنة الصفرية 014507100 ونسبة المقارنة ٠٠١ 7 عبارة عن ٠١ ميكرومول Dexamethasone اضيف بعد ذلك محلول A) Background solution ميكرولتر ؛ محلول منظم معيارية 10X ؛ ببتيد تثبيت ؛ DTT وماء MQ مبرد بالثلج الى تجاويف خلفية . اضيف © محلول 65160 ( 7 ميكرولتر ٠ محلول منظم معياري 10X ؛ ببتيد تثبيت 6 GS Red « DTT وماء مبرد بالثلج الى كل التجاويف ما عدا التجاويف الخلفية . اضيف محلول GR وماء مبرد بالثلج الى كل التجاويف. احكم سداد اللوح وتم اجراء الحضانة في الظلام في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين ويتم قراءة النلوح في قارئ الانراح Analyst من (LIL Biosystems/Molecular Devices Corporation او قارئ ممائل اخر قادر على تسجيل التبلور ٠ الفلوستي ( الطول الموجي للتنشيط + oF نانومتر ؛ والطول الموجي الانبعاثي 04٠ نانومتر وانعكاس dichroic عند مستوى 071١ نانومتر . تم حسان قيم 1050 باستخدام XLfit model
Claims (2)
- 04297 - عناصر الحماية -١ ١ يوفر هذا الاختراع مركب من الصيغة () : R? ¥ Y 0 امول RR FON WwW + حيث أن A عبارة عنCi.ealkyl, Cy.¢hyaroxyalkyi, انوللةمصعرنمر0 cyano, C;.gnitroalkyl, nitro, { S(O)nCrsalkyl, Cyealkoxy, CsscycloalkylCy.galkyl, Cs.scycloalkyl, Cs. © sheterocycloalkyl, Cs.sheterocycloalkyC.galkyl, C.shaloalkyl, Ci.ealkylC,. 1 sthiolakyl, Cy sthioalkyl, C.salkylOC;.¢alkyl, CyalkylOC 1-6alkylOCj_galkyl, 0 ل 6alkylOC.salkylO, Cy.6alkylC(O)C بانكللةم Ci.6alkylC(O), Cy.4alkylC(O)OC;. A salkyl, Ci6alkylC(O)O, Cy.6alkylOC(O)C,.6alkyl, C;.5alkylOC(O), HOC(0), 1 111750 باوللة. 0 (0) 118 كطئط11 بانوللة NR*R®C(O), NR*ROC(0)C,. ٠٠١ galkyl, NR’R®0C(0), R'NH, Cs.10arylCisalkyl, Cs.joaryl, Cs.ipheteroarylC,. ١ salkyl, Cs.joheteroaryl, whereby the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or VY heteroaryl VY : قد يكون اختياريا محلة واحدة او اكثر مختارة بشكل مستقل من yg halo, cyano, hydroxy, بانملتقمر© Ci.4alkoxy, Ci4haloalkyl, © 1.4alkylOC(0), © Vo 48110100 qalkyl, C,.4alkylS(O), and C;4haloalkylO, and R* is hydrogen, 5 yy جنبا الى جنب مع اشكال TRX *# الى 1 امتلاك الأطراف heterocyclic الطوق بعد ان : مستقلة مختارة من مستقل مختارة من رابطة heteroatoms واحدا او اكثر ٠ 4 اوطلقب © 15 وللقير© ,لقب 100 وللقب© Cishydroxyalkyl, ,الفللقيرن hydrogen,- الاره and Cy 4haloalkyl; ve hydrogen or C14 alkyl; : عبارة عن RY) : عن ble نط 7Cs.joaryl, Cs.jparylCj.salkyl, Cs.joarylO, Cs.10arylOC alkyl or Cs. oheteroaryl, vy حيث أن 13: Aldi substituents الذي قد يكون اختياريا محلة واحدة او اكثر مختارة من Ye عبارة عن B Yo Cishydroxyalkyl, hydroxy, Cysalkyl, ور«ميللقي© C 14alkylCy4thioalkyl, © 1 sthioalkyl, Cs scycloalkylC.thioalkyl, و ¢cycloalkylS, C 13alkylS(0),C 4alkyl, 7C1.3alkylS(O)n, Cy4haloalkyl, C;.shaloalkylO, halo, nitro, cyano, لامي 000 74 4alkylOCy4alkyl, C 4alkylC(O)C.salkyl, C;.4alkylC(0), C,.4alkylC(0)OC;. v4 salkyl, C1.4alkylC(0)O, C).4alkylOC(O)C alkyl, C,4alkylOC(O), NR*R°C,. ve salkyl, NR°R’, NR*R°C(0)C,|.4alkyl, NR*R’C(0), NR*R°OC(0)C,; alkyl, 59 NR*R’0C(0), NR*R’C(0)OC, alkyl, NR*R’C(0)0, R°C(O)RNC 1alkyl, vY R’C(O)R®NH, ,تت نولقي C,4alkylOC(O)NH, C 14alkylC(0)OC 4alkyINH, YYCi.4alkylC(O)ONH, C.4alkylC(O)C;.4alkylNH, C,.4alkylC(O)NH, vi NR*R’S(0)sC.4alkyl or NR®R®S(0),; vo ١ وأ١ و « عبارة عن YI hydrogen, hydroxy, halo, اتوللقيبر or بن haloalkyl;: و ع عبارة عن YTV او hydrogen : عبارة عن W و YA phenyl, Cy4alkyl, Cs.;cycloalkyl, thienyl, isoxazolyl, pyrazolyl, va pyridinyl, pyridaziny! or pyrimidinyl 3 : وهي كلها اختياريا محلة واحدة او اكثر مختارة من بشكل مستقلة من ؛١ 7 انا : hydroxy, Ci.4alkyl, C;4alkoxy, C.4alkylC;.4thioalkyl, © 3 بانوللدي«معل0 بحاي ل sthioalkyl, Cj.¢cycloalkylCj_sthioalkyl, Cs.scycloalkylS, C;.¢cycloalkyl, Cs. C;_gheterocycloalkyl, Cs. sheterocycloalkylCi.4alkyl, © tt ,اتللة برا بوالدماعنرعي 4alkylS(0),Cy.4alkyl, C;.4alkylS(O),, Ci4haloalkyl, C,.4haloalkylO, halo, nitro, to cyano, C4alkylOC) alkyl, Ci.4alkylOC,4alkylOC alkyl, C14alkylC(O)C,. 3Ci. tv ,0(0) ولاق C14alkylC(O)OC alkyl, ,(10)0وللقبر salkyl, 4alkylOC(O)C4alkyl, Ci4alkylOC(0), NRYR''C}4alkyl, NR'R"!, EA 13 ,ووم الع ع1 NR'R!'C(0)C alkyl, NRR''C(0), NR'’R"'C(0)0OC; alkyl, NR'’R!10OC(0)C;4alkyl, NRRM10C(0), R"'C(O)R''NC 4alkyl, Or C;4alkylOC(O)C,.4alkyINH, C,4alkylOC(O)NH, Cj. 2 متتل ترما لل 4alkylC(0)OC 4alkyINH, C;.4alkylC(O)ONH, C;.4alkylC(O)C;.salkyINH, ٠ oY 4alkylC(O)NH, NR'’R''S(0),C;4alkyl or NR!*R'S(0),; oy X 4 4 عبارة عن : CH, 0,8, 5)0(, NHor NC alkyl; و Y 0 عبارة عن: halo, ,اوللقير0 Ci4alkoxy, Ci4thioalkyl, بر ,انوللةملةطبر0 haloalkylO, nitro, 81 cyano, hydroxy, R'?C(0), R'?0C(0), 226 بتلطلقي.(8)0 ,0رم) R?RENS(0),, 7 benzyloxy, imidazolyl, C;4alkyINHC(O), NR'*R*C(0), C,alkylC(O)NH or oA NR!2R oq #عبارة عن 0©أو 8 و 7. : يتم اختيارها بشكل مستقل من RY RE RE RY ,للع "لع RZ and قلع ١ ١ بالتلطلمي hydrogen, Cy¢alkylC(O) and و لاا 7 عبارة عن :- 0.4 — C alkyl, Cy.alkylC(0)OC salkyl, Cy.salkylC(0)O, Ci.6alkylOC(0)C alkyl, 1¢ C1-6alkylOC(0O), C;6alkylC(O), Cs.joheteroarylC,_salkyl, Cs.jgheteroaryl, Cs. lo 10arylCpzalkyl, Cs.jparyl, Cs4cycloalkylCy salkyl or Cs.¢cycloalkyl; A او ملح منها مقبول صيدالياً TY : عبارة عن A حيث أن )١( 7-المركب وفقا لعنصر الحماية ١Ci.salkyl, Ci ¢hydroxyalkyl, Ci.scyanoalkyl, cyano, بانوللةمناتصم رن nitro, y S(0)nCisalkyl, Cj¢alkoxy, Cs.zcycloalkylCi galkyl, Cs.7cycloalkyl, Cs. v sheterocycloalkyl, Cs.7heterocycloalkyC, alkyl, Ci.¢haloalkyl, C;alkylC;. ¢ sthiolakyl, Cy.sthioalkyl, C,¢alkylOC alkyl, C.salkylOC .¢alkylOC,.salkyl, © © 6alkylOCsalkylO, C,.calkylC(O)C;alkyl, Ci.¢alkylC(O), Cy.6alkylC(O)OC;. 1 salkyl, Ci.6alkylC(O)O, Cy.6alkylOC(0)C, alkyl, CyalkylOC(O), HOC(O), v NR’R®C alkyl, NR’R®, NR’R°C(0)C, alkyl, NR’RC(O), NR’R*OC(0)C,. A salkyl, NR’R*0C(0), R'NH, Cs. arylCy.zalkyl, Cs.jearyl, Cs.joheteroarylC;. 1 salkyl, Cs.joheteroaryl, Ve الغير متجانس او cycloalkyl و cycloalkyl ومن ثم يمكن بشكل اختياري استبدال ١١ : بواسطة واحدة او اكثر من heteroaryl VY7 .2 ,(10660 لاقب C;haloalkyl, ووه للقي halo, cyano, hydroxy, Cyalkyl, alkyl, Cy4alkylS(O), and Cj.shaloalkylO, V 48010100 Rx yo عبارة عن hydrogen أو A تشكل معا مع Rx حلقة غير متجامسة Lala NT بعدد أطراف من 0 إلى + بعدد واحد أو أكثر من الذرات الغير متجانسة حيث يت VY اختيارها بشكل مستقل من O,Nand S; RI و1018 يتم اختيلرهما بشكل مستقل من oy. — : رابطة ٠ hydrogen, oxy, بالولتقير© Cj.4hydroxyalkyl, Ci.4alkylOC;4alkyl, المللقبر0 50 4 «alkyl and C4haloalkyl; Ye Cis alkyl ار hydrogen عبارة عن 2 ١ "7 ني عبارة عن :Cs.1oaryl, Cs.jparylCyqalkyl, Cs.joarylO, اوالقب 04 التقو رين or Cs.joheteroaryl, vy : التى من الممكن أن يتم أستبدالها أختيارياً من واحد أو أكثر من البدائل من YE : عبارة عن 3 YOCi.shydroxyalkyl, hydroxy, Cj4alkyl, Ci4alkoxy, الوكللةمتطاب 0 1لوللقير C;. v1 sthioalkyl, رن ¢cycloalkylC).4thioalkyl, Cs.cycloalkylS, C;-3alkylS(0),Ci.4alkyl, Yv C1alkylS(O),, Cy4haloalkyl, C.shaloalkylO, halo, nitro, cyano, C;.salkylOC;. YA 1alkylOC4alkyl, C14alkylC(0)Cyalkyl, CiualkylC(O), C;4alkylC(0)OC;. va salkyl, Cr4alkylC(0)0, C4alkylOC(0)C alkyl, Ci4alkylOC(0), NR*RC;. ve salkyl, NR®R?, NR®R’C(0)C .salkyl, NR*R’C(0), NR*R’OC(0)C).4alkyl, 5 1170 )0(,11 3 0)0( 0-0 باوللةب NR*R’C(0)O, 00)0( 511 0 alkyl, vY R°C(O)R®NH, C,_salkyINH, C;.4alkylOC(O)NH, C,.alkylC(0)OC,.4alkyINH, vyC1.4alkylC(O)ONH, C,;.4alkylC(O)C;.4alkyINH, C;4alkylC(O)NH, vi NR®R’S(0),C;4alkyl or NR*R’S(0)n; vo ns Yo) «عبارة عن 1 hydrogen, hydroxy, halo, Cj4alkyl بره haloalkyl; عبارة عن R* vv W YA عبارة عن hydrogen او phenyl, Cj.4alkyl, Cs.7cycloalkyl, thienyl, isoxazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, va- ه١ pyridazinyl or pyrimidinyl te منها يتم أستبداله بشكل أختيارى بواسطة واحد أو اكثر من البدائل التى يتم JS lly) : أختيارها بشكل من gy Cishydroxyalkyl, hydroxy, ,الوللقمر C.salkoxy, C 1-4alkylC;4thioalkyl, © a sthioalkyl, Cs.4cycloalkylCythioalkyl, Cs cycloalkyl, Cs.scycloalkyl, Cs. tt scycloalkylCi4alkyl, Cs.gheterocycloalkyl, Cs.sheterocycloalkylC.4alkyl, © 8 4alkylS(0),Ci alkyl, باتكلل لفطب (18)0وللقير© CyshaloalkylO, halo, nitro, 5١ cyano, Ci4alkylOC) alkyl, Ci.4alkylOC)4alkylOC, alkyl, Cy_alkylC(O)C,. ty salkyl, Cy.4alkylC(0), Cy4alkylC(0)OC, 4alkyl, C14alkylC(0)O, C,. tA 4alkylOC(0)Cy.qalkyl, Cy.4alkylOC(0), NR'RV'C, salkyl, NRIR", £9 NR'’R"'C(0)Cyalkyl, NRR''C(0), NR'R!'C(0)OC; 4alkyl, NR '°R! coo, °° NR'R"0C(0)C alkyl, NR'’R''0C(0), R! 'C(O)R'NC alkyl, 2 1! نولاب 00)0(0 املق رتلا 0(1)ه 111, CyalkylOC(O)NH, C,. ov 4alkylC(0)OC, 4alkyINH, C)_4alkylC(O)ONH, © 148lkylC(O)C;4alkyINH, C;. oy salkylC(O)NH, NR'’R"'S(0),C alkyl or NR'°R'!S(0),: ot CHa, 0 S, S(O), NH or NC 4 alkyl; ده جز عبارة عن : عبارة عن Yon hydrogen, halo, Cy.alkyl, وو ةةللقير C,.thioalkyl, © بن ,انطلةملقطب ov haloalkyl, nitro, cyano, hydroxy, R>C(0), R>0C(0), R*C(0)0, S(0),C,. oA salkyl, 27715 )0( benzyloxy, imidazolyl, Ci4alkyINHC(0), NR?R"C(0), 2 ب بلع 12 0(1111) ادر عبارة عن © او 8 و 2 7١- م١١ — : يتم اختيارها بشكل مستقل من RY RE RY, RG ROR, تلج and تلع 7 hydrogen, C.salkylC(O), NHR'C(O) and بلطلقيرت 1% : عن ple 17 4 hydrogen, بانكللةير) CrealkylC(0)OC 1-3alkyl, C6alkylC(0O)O, © 10 salkylOC(0)C13alkyl, C1.6alkylOC(O), Cy.4alkylC(O), Cs.ioheteroarylCpaalkyl, ١Cs.joheteroaryl, Cs.jparylCi alkyl, Cs.jparyl, Cs¢cycloalkylC,.zalkyl or Cj. Vv scycloalkyl; 1A . أو ملح منه مقبول صيدلياً 4 : ؛ حيث أن م عبارة عن )١( المركب وفقا لعنصر الحماية -© ١ Cishydroxyalkyl, Cs_scycloalkyl, C,_shaloalkyl or NR’R°C(0); Y # لج ووم لعز يتم اختيارها من hydrogen and Cpsalkyl; 4 كي عبارة عن hydrogen و 183 عبارة عن :Cs.joaryl Cs joarylOCialkyl or Cs.joheteroaryl, © والتي منها يتم استبداله بشكل أختيارى بواسطة واحد أو اكثر من البدائل التي يتم اختيارها بشكل من B. ١ و « عبارة عن Crsalkoxy or Ci3alkylS(O)n; و 8 عبارة عن V hydrogen عبارة عن R* A 5leW | عن phenyl الذي يتم استبداله بواسطة واحد او اكثر من halo 30 عبارة عن 2 hydrogen عبارة عن Y و O geile X ٠ ١١ تيج و 'ج يتم أختيارها على نحو مستقل من hydrogen و 1ولله©_التى يتم ٠١ اختيارها بشكل مستقل من hydrogen أو اى ملح منه مقبول صيدالياًا سجرن - ١ 4+- المركب oY iy واحد من عناصر الحماصر الحماية من )١( إلي )7( حيث أن RY عبارة عن shydrogen © عبارة عن shydrogen ل« عبارة عن hydrogen Y 7 عبارة 0. ١ *٠-المركب وفقا للعنصر )١( حيث أن بالع الع RO, رثع RLR® REL RRL RRS RB, REY, WY ,لع و « تكون وفقا لما هو معرف في العنصر )١( و لم عبارة عن 7 272-14 »؛ حيث أن ”* عبارة عن :Cs.joheteroarylC 1-3alkyl or Cs. ¢ اتوللقي 0 (100)0بوالقئر ,اتوللدقيرن hydrogen, scycloalkyl, 8 -١ ١ المركب وفقا للعناصر من )١( ألي )0( حيث أن م عبارة عن : y بن Cy.hydroxyalkyl, Calkoxy, Cscycloalkyl, Cs.zheterocycloalkyl, ,ابوالقيرن shaloalkyl, C1.salkylOC alkyl, C,.salkylOCy.¢alkylOC; alkyl, C,. ¥ calkylC(0)OC.¢alkyl, Ci.5alkylOC(0), HOC(O), NR*R’C¢alkyl, NR’R*C(O), t NR’R°OC(0), R'NH, Cs.14arylCi.salkyl or Cs.joaryl or Cs.ioheteroaryl, © 1 بواسطتها cycloalkyl أى cycloalkyl الغير متجانس أو 1ه أو 1« غير متجانس من الممكن استبدالها اختيارياً بواسطة واحد أو اكثر من البدائل التى يتم اختيارياً بشكل A مستقل مختارة من : halo, cyano, hydroxy, C 1-4alkyl, Cjalkoxy, © haloalkyl, © 14alkylOC(0), © 1 4alkylOC) 4alkyl and C.4alkylS(O), and 1 15 hydrogen, Ye ١ و ble Rx عن حلقة غير متجانسة خماسية الإطراف ذات وحدة أو أكثر من الذرات ١ الغير متجانسة المختارة بشكل مستقل من 20017 0 و 800185 187 يتم اختياراها على- ؟1ه — : نحوا مستقل من ٠ : و 7 عبارة عن hydrogen, C1-6alkylC(0), NHR7C(O) and C1 -6alkyl ٠١ hydrogen, Cy.alkyl, بانوالقي0(00)-1بوالدي C 1-6alkylC(0)O, 0 ¥o 6alkylOC(O)C).;alkyl, Ci1.6alkylOC(0), C,.salkylC(O), Cs.ioheteroarylC, jalkyl, 5١Cs.1oheteroaryl, ,الإتقورون بالكللق لتقمو Cs. ¢cycloalkylC zalkyl or Cs. Vy ¢cycloalkyl. YA : عبارة RY الى + حيث أن ١ 7-المركب وفقا لاى واحد من العناصر من ١Cs.oaryl, بانوللقبر10 رتور Cs.10arylO, Cs.10arylOC;4alkyl or Cs.ioheteroaryl, y التى من الممكن استبدالها اختيارياً بواسطة واحد او اكثر من البدائل التى يتم ختيارها 3 : ؛ بشكل مستقل من 8 و 3 عبارة عن hydroxy, ,الوللقبر C,.4alkoxy, Ci.4alkylCy_sthioalkyl, C.4thioalkyl, و0 © scycloalkylS, Ci.3alkylS(0)aCialkyl, C;.3alkylS(O),, C; haloalkyl or halo; 1 . ١ وأ١ و « عبارة عن Vv phenyl عبارة عن RP حيث أن ١ الى ١ المركب وفقا لاى واحد من العناصر من -8 ١ من البدائل المختارة بشكل مستقل من JST مستبدل باستخدام واحد أو " hydroxy, methoxy, ethoxy, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s- v butyl, t-butyl, trifluoromethyl, fluoro, chloro, methylsulfanyl, ethylsulfanyl, ¢ cyclopropylsulfanyl, methylsulfanylethyl, ethylsulfanylmethyl, ° ethylsulfinylmethyl, methylsulfinylethy] or methylsulfonyl. 1 Yeqno\o — - ١ - المركب وفقا لاى واحد من العناصر من ١ الى A حيث أن W عبارة عن phenyl Y مستبدل بال halo . -٠١ ١ المركب وفقا لاى واحد من العناصر من ١ الى 4 حيث أن عبارةٍ 3 عبارة عن 0 . -١١ ١ المركب وفقا لاى واحد من العناصر من ١ الى ٠١ حيث أن عبارة 7 عبارة عن0. ١ ؟١- المركب وفقا لاى واحد من العناصر من ١ الى ١١ حيث أن عبارةٍ 181 He عن.methyl Y -١١ ١ مركب مختار من : N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1-phenyl-propan-2- ¥ yl]eyclopropanecarboxamide,2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4- ¥ fluorophenyl)indazol-5-yl]Joxy-1-phenyl-propan-2-yllacetamide, N-[(1R,2S)-1- ‘ [1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-phenyl-propan-2-yl|propanamide, methyl ° N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-phenyl-propan-2- 1 ylJcarbamate,N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenyl- v propan-2-yl}-2-hydroxy-2-methyl-propanamide,2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1- A (4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- 1 ylJacetamide,N-[(1R,2S)-1-(4-ethylphenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5- Ve- 011 - ylJoxy-propan-2-yl]-2-hydroxy-acetamide,N-[(1R,2S)-1-[1-(4- ١ fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-2,2-dimethyl- VY propanamide, vw N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4- V¢ methylsulfanylphenyl)propan-2-yl]-2-methoxy-acetamide,[(1R,2S)-1-[1-(4- Yo fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(4-methylsulfanylphenyl)propan-2- yllcarbamoylmethyl acetate,N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy- ١ 1-(4-methylsulfanylphenyl)propan-2-yl]-2-hydroxy-acetamide, 1A N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1-(4- 14 methylsulfonylphenyl)propan-2-yl]-2-hydroxy-acetamide,2,2,2-trifluoro-N- Ye [(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4- 7 methylsulfanylphenyl)propan-2-yljacetamide,N-[(1R,2S)-1-(4- VY ethylsulfanylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]-2,2,2- vy trifluoro-acetamide,N-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylsulfanylphenyl)-1-[1-(4- 7 fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]-2,2,2-trifluoro-acetamide,N- yo [(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1 -phenyl-propan-2-y1]-2- 71 hydroxy-acetamide,N-[(1R,2S)-1-[1-(4-flucrophenyl)indazol-5-y1] oxy-1-(6- vv methoxypyridin-3-yl)propan-2-yl]cyclopropanecarboxamide,N-[(1R,2 S)-1-[1-(4- YA fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(6-methoxypyridin-3-yl)propan-2- v4 yl]eyclopropanecarboxamide,N-[(1R,2S)-1-(2,5-dioxabicyclo (4.4.0]deca-7,9,11- v. trien-8-yl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] oxy-propan-2-yl]-2,2,2-trifluoro- 1 acetamide, 2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1- vy- o\V - ض naphthalen-2-yl-propan-2-yljacetamide,N-[(1R,25)-1-[1-(4- YY fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-naphthalen-2-yl-propan-2-yl]-2-hydroxy- vi acetamide, N-[(1R,2S)-1-(3-ethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- ve propan-2-yl]-2,2,2-trifluoro-acetamide,N-[(1R,25)-1-(3 -ethylphenyl)-1-[1-(4- vi fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]-2-hydroxy-acetamide, 9 2,2 2-trifluoro-N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3- vA methylphenyl)propan-2-yl]acetamide,N-[(1R,25)-1-[4- v4 (ethylsulfanylmethyl)phenyl]-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2- 3 yl]-2,2,2-trifluoro-acetamide,N-[(1R,2S)-1- [4-(ethylsulfinylmethyl)phenyl] -1-[1- 3 (4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]-2,2,2-trifluoro-acetamide,N- ل [(1R,2S)-1-[4-(ethylsulfanylmethyl)phenyl]-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-S- a ylJoxy-propan-2-yl]-2-hydroxy-acetamide,4-amino-N-[(1R,25)-1-[1-(4- tt fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenyl-propan-2-yl]butanamide,N-[(1R,25)-1- to [1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenyl-propan-2-yljacetamide, 3 N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenyl-propan-2-yl]-3- tv methoxy-propanamide, | EA N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenyl-propan-2-yl]-2- £9 methoxy-acetamide, Or N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenyl-propan-2- 2 yl]benzamide N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-phenyl- ov propan-2-yl]-2-phenyl-acetamide,[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5- al yl]oxy-1-phenyl-propan-2-yl]jcarbamoylmethyl acetate,methyl [(1R,2S)-1-[1-(4- ot- OVA — fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenyl-propan-2- °° yl]carbamoylformate,[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-phenyl- 2 propan-2-yl]carbamoylformic acid,N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5- 0١ ylJoxy-1-phenyl-propan-2-yl]-2-methyl-propanamide,2-chloro-N-[(1R,2S)-1-[1- ~~ ° A (4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-phenyl-propan-2-ylJacetamide,2,2-dichloro- 7 1 N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenyl-propan-2- LL yljacetamide,2,2,2-trichloro-N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy- 1 1-phenyl-propan-2-ylJacetamide,N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5- Ww ylJoxy-1-phenyl-propan-2-yl]butanamide,N-[(1R,2S)-1-[1-(4- 17 fluorophenyl)indazol-5-yl]Joxy-1-phenyl-propan-2-yl]-2,2-dimethyl- 1 propanamide,N-[(1R,28S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenyl- ب propan-2-yl]cyclobutanecarboxamide, 2,2-difluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-phenyl- 1 propan-2-yljacetamide, TA 2-fluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1 -phenyl-propan-2- 14 yl]acetamide, VeN-[(IR.2S)-1-(4-ethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-propan-2- 7١ yl]-2,2,2-trifluoro-acetamide,2-chloro-2-fluoro-N-[(1R,28)-1-[1 -(4- ل fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-phenyl-propan-2-yljacetamide,(2 S)-N- 7[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1 -phenyl-propan-2-yl]-2- ve hydroxy-propanamide,2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol- ve 5-ylJoxy-1-(3-hydroxyphenyl)propan-2-yl]acetamide N- [(1R,28)-1-(4- vi Yea- ه١ — ethylpheny!)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-propan-2-yl}-2-fluoro- vv acetamide, N-[(1R,2S)-1-(4-ethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- VA propan-2-yl]-2-methyl-propanamide,N-[(1R,2S)-1-(4-ethylpheny!)-1-[1-(4- va fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide, Ae 2-fluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3- AY methoxyphenyl)propan-2-yllacetamide,N-[(1R,2S)-1-[1-(4- AY fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl}-2-methoxy- AY acetamide, N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3- At methoxyphenyl)propan-2-yl] -2-methyl-propanamide,N- [(1R,2S5)-1-[1-(4- Ao fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- AT yl]cyclopentanecarboxamide,(2R)-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5- AY ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-2-hydroxy-propanamide,(2S)-N- AA [(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- Ad yl]-2-hydroxy-propanamide,N-[(1R,2S)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy- 1 1-[4-(trifluoromethyl)phenyl|propan-2-yl]-2-methoxy-acetamide N-[(1R,2S)-1- 5 [1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propan-2-yl]- 3 2-hydroxy-acetamide,N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1-[4- ay (trifluoromethyl)phenyl]propan-2-yl]propanamide,2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1- it [1-(4-fluorophenyl)-6-methyl-indazol-5-yl]oxy-1-phenyl-propan-2- io ylJacetamide,N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)-6-methyl-indazol-5-yljoxy-1- A phenyl-propan-2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide,N-[(1R,2S)-1-[1-(4- بن fluorophenyl)-6-methy!-indazol-5-yl]oxy-1-phenyl-propan-2-yl]-2-hydroxy- A Yean— oY. —acetamide,2,2 2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)-6-methyl-indazol-5- 4 ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]acetamide,N-[(1R,2S)-1-[1-(4- ٠٠ fluorophenyl)-6-methyl-indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-2,2- ٠١١ dimethyl-propanamide,N-[(1R,2S)-1-{1-(4-fluorophenyl)-6-methyl-indazol-5- ٠١ ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-2-hydroxy-acetamide,2,2,2-trifluoro- ٠١" N-[(2S,3S)-3-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]Joxy-4-phenoxy-butan-2- Yof yl]acetamide,2,2,2-trifluoro-N-[(2R,3R)-3-[1-(4-fluorophenyl)indazoi-5-yl]oxy- Yo 4-phenoxy-butan-2-yl]acetamide,2,2,2-trifluoro-N-[(2S,3R)-3-[1-(4- ٠١١ fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-4-phenoxy-butan-2-yljacetamide,N-[(1R,2S)-1- ٠ [1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-2-(2- ٠ methoxyethoxy)acetamide,2,2,2-trifluoro-N-[(2S,3R)-3-[1-(4- ٠١ fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-4-phenyl-butan-2-yljacetamide,N-[(2S,3R)-3-[1- ٠١٠ (4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-4-phenyl-butan-2-yl]-2,2-dimethyl- ١١ propanamide,N-[(2S,3R)-3-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-4-phenyl-butan- Ny 2-yl]-2-hydroxy-acetamide, ١١ tert-butyl [(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3- ٠ methoxyphenyl)propan-2-yl]carbamoylformate,N-[(1R,2S)-1-[1-(4- ١ fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- ١ ylJoxamide,propan-2-yl [(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1-(3- ١١ methoxyphenyl)propan-2-yljcarbamoylformate,ethyl [(1R,2S)-1-[1-(4- ١٠ fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- ١" yl]carbamoylformate,N-[(1R,28)-1-[1-(4-flucrophenyl)indazol-5-yljoxy-1-3- ٠٠ Yea- oY) — methoxyphenyl)propan-2-yl]-N'-methyl-oxamide, ١١ N-[(IR,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] 0xy-1-(3-methoxyphenyl)propan- vy 2-yl]-N',N'-dimethyl-oxamide,N'-[(IR,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5- YY ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl] -N-propan-2-yl-oxamide,N-[(1R,2S)-1- IV [1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2-yl]-N'-tert- Yo butyl-oxamide,N-[(IR,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3- ve methoxyphenyl)propan-2-yl]-4-(trifluoromethyl)benzamide,N-[(1R 2S)-1-[1-(4- YY fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2-yl}1,3-oxazole-2- ٠١ carboxamide, | ١" N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan- ١١٠ 2-3 -oxazole-4-carboxamide,N-[(1R,2S)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5- ١ ylloxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]furan-2-carboxamide,N-[(IR,28)-1{1- 7" )4-11101006071(1002201-5-71[0-7-1-3 -methoxyphenyl)propan-2-yl]thiophene-2- YY carboxamide, N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3- "We methoxyphenyl)propan-2 -yl]pyrimidine-4-carboxamide,N-[(1R,2 S)-1-[1-(4- Yo fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]pyridine-2- ١١ carboxamide, ١ N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylJoxy-1 ~(4-methoxyphenyl)propan- ITA 2-y1]-2,2-dimethyl-propanamide,N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5- Ya ylloxy-1-phenyl-pentan-2-y1]-2-hydroxy-acetamide,N-[(1R,2S)-1-[1-(4- VE. fluorophenyl)indazol-5-yl] oxy-1-phenyl-pentan-2-yl] -2,2-dimethyl- ١ propanamide,N-[(1R,2S)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-y1] oxy-1-(3- EA— oVY —methoxyphenyl)pentan-2-yl]-2-hydroxy-acetamide,N- [(1R,2S)-1-[1-(4- V¢v fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1-(3 -methoxyphenyl)pentan-2-yl]-2,2-dimethyl- Vet propanamide,N-[(1R,2S)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1 -phenyl-butan- Veo 2-yl]-2-hydroxy-acetamide,N-[(1R,2S)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1- 1 phenyl-butan-2-y1]-2,2-dimethyl-propanamide,N-[(1R,28)-1-[1-(4- VEY fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3 -methoxyphenyl)butan-2-yl]-2-hydroxy- V EA acetamide, N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3- 4 methoxyphenyl)butan-2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide, Vo.N-[(1R,2S)-1-[6-chloro-1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4- Ve) fluorophenyl)propan-2-yl1}-2,2,2 -trifluoro-acetamide, N-[(1R,2R)-1-[6-chloro-1- Voy (4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1-(4 -fluorophenyl)propan-2-yljacetamide,N- Voy [(1R,2S)-1-[6-chloro-1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4- ١4 fluorophenyl)propan-2-ylJacetamide,2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2 S)-1-[1-(4- Yeo fluorophenyl)indazol-5-yl]sulfanyl-1-phenyl-propan-2-yl] acetamide, 1- ١١ (Cyclopentyl)-3-{(1S,2R)-2-[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazole-5-yl)oxy]-1- ov methyl-2-phenyl-cthyl urea, 1-{(1S,2R)-2-{[1-(4-Fluorophenyl)-1H-indazole-5- '° A yl]Joxy}-1-methyl-2-phenylethyl}-3-(2-furylmethyljurea, Ethyl N-{[(1S,2R)-2- Ved {[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazole-5-ylJoxy}-1-methyl-2- Vie phenylethyl]jcarbamoyl} glycinate, 6١ 1-((R)-1,2-Dimethylpropyl)-3-{(1S,2R)-2-[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazole-5- 7 yl]oxy]-1-methyl-2-phenylethyl}urea,1-{(1S,2R)-2-{[1-(4-Fluorophenyl)-1H- Vy indazole-5-yl1]oxy}-1-methyl-2-phenylethyl}-3-(2-furylmethyl)thiourea ,N- yt- لإلاىن — ا ل -(4-fluorophenyl)-1H-indazole-5- lo ylJoxy}methyl}-3-methyl-butyl}-2 -methoxyacetamide,2,2,2-Trifluoro-N-{(1S )- 111 1-[(R)-(3-Fluorophenyl)-{[1- (4-fluorophenyl)-1H-indazole-5 -ylJoxy}methyl}-3- 19 methylbutyl}-acetamide ,N-[(1 S)-(2R)-(3-Fluorophenyl)-2-{[1 -(4-fluorophenyl)- ها 1H-indazole-5-yl]oxy}-1 -(methoxymethyl)ethyl] -2-methoxyacetamide,N-[(1S)- 114 (2R)-(3-Fluorophenyl)-2-{[1-(4 -fluorophenyl)-1H-indazol-5 -ylJoxy}-1- We (methoxymethyl)ethyl]furan-2-carboxamide, ١7١ N-[(1S)-2-(3-Fluorophenyl)-2-{[1-(4 -fluorophenyl)-1H-indazol-5 -ylJoxy}-1- 7 (hydroxymethyl)ethyl]-2-methoxyacetamide,N-[(1S,2R)-1-Methyl-2-phenyl-2- 7" {[1-(3-pyridyl)-1H-indazol-5-yl]oxy}ethyl|furan-2-carboxamide N-[(1S,2R)-1. 74 Methyl-2-phenyl-2-{[1-(4-pyridyl)-1H-indazol-5 -ylJoxy}ethyl]}furan-2- ve carboxamide, Methyl 4-(5-{(IR,28)-2-[(2-furylcarbonyl)amino]-1- va phenylpropoxy}-1H-indazol-1 -yD)benzoate, للا N-{(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylJoxy-1-phenylpropan-2-y1}-5- YA methyl-[1,3,4]oxadiazol-2-carboxamide ,2-methoxy-N-[(1R,2S)-1-ph enyl-1-(1- "71 pyridin-2-ylindazol-5-yl)oxy-propan-2- yllacetamide,N-[(1R,2S)-1-[1- (6- VA. chloropyridazin-3-yl)indazol-5 -ylJoxy-1-phenyl-propan-2-yl]-2,2,2-trifluoro- YAY acetamide,2-methoxy-N-[(1R,2S)-1 -phenyl-1-(1-pyrimidin-2-ylindazol-5- YAY yDoxy-propan-2-yl]acetamide,N- [(1R,28)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5- YAY ylJoxy-1-(3-methoxyph enyl)propan-2-yl]-2-hydroxy-acetamide ,2,2,2-trifluoro- 4 N-[(1R,2S)-1-[1-(4- fluorophenyl)indazol-5 -yl]Joxy-1-quinolin-3-yl -propan-2- YAo yl]acetamide, YAR— غلام -N-[(1R,2S)-1-(2,5-dioxabicyclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-8-y1)-1-[1-(4- YAY fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]-2-hydroxy-acetamide,N-[(1R,2S)-1- YAA (2,5-dioxabicyclo[4.4.0]deca-7,9,1 1-trien-8-yl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5- 4 ylJoxy-propan-2-yl]-1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide, "٠ (2S)-N-[(1R,28)-1-(2,5-dioxabicyclo[4.4.0]deca-7,9,1 1-trien-8-yl)-1-[1-(4- 5١ fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]pyrrolidine-2-carboxamide,N- 14¥ [(1R,2S)-1-[1-(4-chlorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- Av y1]-2,2,2-trifluoro-acetamide,N-[(1R,2S)-1-(2,5-dioxabicyclo[4.4.0]deca-7,9,11- ١4 trien-8-yl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]-2,2-difluoro- 14e propanamide,N-[(1R,2S)-1-[1-(4-chlorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3- 141 methoxyphenyl)propan-2-yl]-2,2-difluoro-propanamide,2,2,2-trifluoro-N- ا [(1R,2S)-1-phenyl-1-(1-propan-2-ylindazol-5-yl)oxy-propan-2-ylJacetamide,N- VA [(1R,2S)-1-(1-cyclopentylindazol-5-yl)oxy-1-phenyl-propan-2-yl]-2,2,2- "٠ trifluoro-acetamide,N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3- ٠5١ methoxyphenyl)propan-2-yl]-5-methyl-thiophene-2-carboxamide,N-[(1R,2S)-1- ١ [1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl}-3- Vay methyl-thiophene-2-carboxamide,N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5- "6 ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl}-1-methyl-pyrrole-2-carboxamide,N- ١" [(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- 1 yl]thiophene-3-carboxamide,N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- ذا 1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]1,3-thiazole-2-carboxamide,N-[(1R,2S)-1-[1- ا (4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-5-methyl- 144_ oto - 1,2-oxazole-3-carboxamide,N-[2-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-2-phenyl- Veo acetyl]-2-methyl-propanamide, 1 (2R)-N-[(1R,25)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1- [4- YoY (trifluoromethyl)phenyl]propan-2-yl] -2-hydroxy-propanamide,N-[(1R,2S)-1- ]1- v.¥ (4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- 1 -[4-(trifluoromethyl)phenyl] propan-2-yl}-1- Voi hydroxy-cyclopropane-1 -carboxamide, veo (2S)-N-[(1R,2S)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy- 1-[4- 1 (trifluoromethyl)phenyl]propan-2-yl]-2-hydroxy-propanamide,2,2,2-trifluoro-N- لا [(1R,2S)-1-1 -[4-(hydroxymethyl)phenyl] indazol-5-yl] oxy-1-phenyl-propan-2- YA yljacetamide,2,2,2-trifluoro-N-[(1R 28)-1-[1-[4-(morpholin-4- vq ylmethyl)phenyl]indazol-5-ylJoxy-1 -phenyl-propan-2-yl] acetamide, N-[(1R,2S)- Yh 1-[1- [4-(dimethylaminomethyl)phenyl] indazol-5-yl]Joxy-1-phenyl-propan-2-yl]- 7١١ 2,2,2-trifluoro-acetamide, YAY
- 2.2 2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-[3-(hydroxymethyl)phenylJindazol-5-ylJoxy-1- vy phenyl-propan-2-ylJacetamide,2,2,2-trifluoro-N-[(1R,28)-1-{1-[3-(morpholin-4- vie ylmethyl)phenyljindazol-5-ylJoxy-1 -phenyl-propan-2-ylJacetamide,N-[(1 R,2S)- Ye 1-[1-[3-(dimethylaminomethyl)phenylJindazol-5-ylJoxy-1-phenyl-propan-2-yl]- 12.2 2-trifluoro-acetamide,2,2-dimethyl-N-[2,2,2-trifluoro-1-[[1-(4- ny fluorophenyl)indazol-5 -ylJoxy-phenyl-methyl]ethyl]propanamide,N- [(1S,2R)-1- 7 [1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(6 -methoxypyridin-3-yl)propan-2- AAR yl]cyclopropanecarboxamide, : ARK N-[(1R,2S)-1-(3,4-dimethylphenyl)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- 77- 7ه propan-2-yl]-2,2,2-trifluoro-acetamide,N-[(1R,2S)-1-(3,4-difluorophenyl)-1-[1- yyy (4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]-2,2,2-trifluoro-acetamide,2,2,2- YYY trifluoro-N-[(1R,2S)-1-(3-fluoro-4-methyl-phenyl)-1-[1-(4- 7 fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]acetamide,2,2,2-trifluoro-N- YYo [(1R,2S)-1-(3-fluorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-propan-2- 71 yl]acetamide, 7 N-[(1R,28)-1-(2,5-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy- 7 propan-2-yl]-2,2,2-trifluoro-acetamide,N-[(1R,2S)-1-(2,4-dimethylphenyl)-1-[1- 1 (4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]-2,2,2-trifluoro-acetamide,N- Yv. [(1R,25)-1-(3-chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2- 7 yl1]-2,2,2-trifluoro-acetamide, 79 2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-(4-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[ 1 -(4- "» fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]acetamide,2,2,2-trifluoro-N- 7 [(1R,285)-1-(5-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- YYe propan-2-yl]acetamide, 71 2,2,2-trifluoro-N-[(1R,28)-1-(5-fluoro-2-methoxy-phenyl)-1-[1-(4- 79 fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-propan-2-yl]acetamide,2,2,2-trifluoro-N- 777 [(IR,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(4-methoxy-3,5-dimethyl- 1 phenyl)propan-2-ylJacetamide,N-[(1R,2S)-1-(4-chlorophenyl)-1-[1-(4- ve fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]-2,2,2-trifluoro-acetamide, N- VEN [(1R,28)-1-(3-chloro-5-fluoro-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy- 7 propan-2-yl}-2,2,2-trifluoro-acetamide, viv- oYV — 2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(2,4,5- vit trimethylphenyl)propan-2-yljacetamide,2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4- Yio fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4-tert-butylphenyl)propan-2- vet yl]acetamide,2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[1 (4-fluorophenyl)indazol-5-y1] OXYy- ev 1-(2-methoxyphenyl)propan-2-yl]acetamide,2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-[ 1-(4- YEA fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(4-propylphenyl)propan-2-ylJacetamide,N- ved {(1R,25)-1-benzo[1,3]dioxol-5-yl-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- You propan-2-yl]-2,2,2-trifluoro-acetamide,2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-(3-fluoro-2- Yo methyl-phenyl)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5 -yl]oxy-propan-2- YoY yl]acetamide,N-[(1R,2S)-1-(4-chloro-3-methyl-phenyl)-1-[1-(4- Yor fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl}-2,2,2-trifluoro-acetamide, vot N-[(1R,28)-1-(4-chloro-2-methyl-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5- Yoo yl]Joxy-propan-2-yl]-2,2,2-trifluoro-acetamide,N-[(1R,2S)-1-(4-chloro-3-fluoro- vol phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]-2,2,2-trifluoro- ov acetamide,N-[(IR,2S)-1-(3,4-dimethylphenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5- YoA ylJoxy-propan-2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide,N-[(1R,28)-1-(3,4- vod difluorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]-2,2- Tie dimethyl-propanamide, 7. N-[(1R,28)-1-(3-fluoro-4-methyl-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5- vy ylJoxy-propan-2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide,N-[(1R,2S)-1-(3 -fluorophenyl)- viv 1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide, vig N-[(IR,28)-1-(2,5-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- Yio Y eqn- OYA -propan-2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide,N-[(1R,2S)-1-(2,4-dimethylphenyl)-1- v1 [1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-propan-2-yl]-2 ,2-dimethyl-propanamide,N- 11 [(1R,2S)-1-(3 -fluoro-4-methoxy-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- YA propan-2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide, 14 N-[(1R,2S)-1-(3-chlorophenyl)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2- TY. y1]-2,2-dimethyl-propanamide,N-[(1R,2S)-1-(4-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[1-(4- YY fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl] -2,2-dimethyl-propanamide,N- 7 [(1R,28)-1-(5-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy- 77 propan-2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide,N-[(1R,2 S)-1-(5-fluoro-2-methoxy- ل phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl] -2,2-dimethyl- 17 propanamide, V1 N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4-methoxy-3,5 -dimethyl- YVY phenyl)propan-2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide,N-[(1R,28)-1 -(4-chlorophenyl)- ل 1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]-2,2-dimethyl- 171 propanamide,N-[(1R,2S)-1-(3-chloro-5-fluoro-phenyl)-1-[1-(4- VA fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide,N- YAN [(1R,2S)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylJoxy-1-(3-methylphenyl)propan-2- YAY y1]-2,2-dimethyl-propanamide N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5- YAY ylJoxy-1-(4-tert-butylphenyl)propan-2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide,N- YAS [(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(2-methoxyphenyl)propan-2- YAo y1]-2,2-dimethyl-propanamide,N-[(1R,2S)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5- YAY ylJoxy-1-(4-propylphenyl)propan-2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide,N-[(I1R,2S)- VAY اص- ovq — 1-benzo[1,3]dioxol-5-y1-1-[1 -(4 -fluorophenyl)indazol-5 -yl] oxy-propan-2-yl]- YAA 2 2-dimethyl-propanamide,N-[(1R 28)-1-(3-fluoro-2-methyl-phenyl)-1 عي 3 fluorophenyl)indazol-5-yl] oxy-propan-2-yl] -2,2-dimethyl-propanamide,N- Ya. [(1R,2S)-1-(4-chloro-3 -methyl-phenyl)-1-[1-(4 -fluorophenyl)indazol-5-yljoxy- v4 propan-2-yl}-2,2-dimethyl-propanamide,N-[(1R,28)-1-(3 A-dimethylphenyD-1- TY [1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -yljoxy-propan-2-yl]-5 -methyl-1,3-thiazole-2- av carboxamide, N-[(1R,25)-1-(3 .4-difluorophenyl)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5 . Yat yl]oxy-propan-2-yl]-5 -methyl-1,3-thiazol e-2-carboxamide,N-[(1R,2S)-1-(3- de fluoro-4-methyl-phenyl)-1-[1-(4 -fluorophenyl)indazol-5-yl] oxy-propan-2-yl]-5- 951 methyl-1 3-thiazole-2-carboxamide, vay N-[(1R,28)-1-(3-fluorophenyl)-1- [1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -yljoxy-propan-2- 5 ¢1]-5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide,N-[(1R,28)-1-(2.5 _dimethylphenyl)-1- ؟ 3 [1-(4 -fluorophenyl)indazol-5-y1] oxy-propan-2-yl]-5 -methyl-1,3-thiazole-2- Veo carboxamide, N-[(1R,25)-1 -(2,4-dimethylphenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol- ve 5-yl]oxy-propan-2-yl}-5 -methyl-1,3-thiazole-2 -carboxamide, YoY N-[(1R,2S)-1-(3-fluoro-4 -methoxy-phenyl)-1-[1- (4-fluorophenyl)indazol-5- voy ylJoxy-propan-2-yl]-5 -methyl-1,3-thiazo le-2-carboxamide N-[(1R,28)-1-(3- v.t chlorophenyl)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5 -yl]oxy-propan-2-y1}-5 -methyl- v.o 1 3-thiazole-2-carboxamide,N-[(1R,25)-1 -(4-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[1-(4- v1 fluorophenyl)indazol-5-yl] oxy-propan-2-yl]-5-methyl-1,3-thiazo le-2- ا carboxamide, N-[(1R,2S)-1-(5-fluoro-2 -methyl-phenyl)-1-[1-(4- eA fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-prop an-2-yl]-5-methyl-1,3-thiazole-2- ved— ov. — carboxamide, N-[(1R,28)-1-(5-fluoro-2-methoxy-phenyl)-1-[1-(4- "٠١ fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl] -5-methyl-1,3-thiazole-2- 5 carboxamide, "1 N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(4-methoxy-3,5-dimethyl- ٠" phenyl)propan-2-yl]-5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide,N- [(IR,2S)-1~(4- Yh chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -ylJoxy-propan-2-yl]-5-methyl- rio 1,3-thiazole-2-carboxamide, "1 N-[(IR,2S)-1-(3-chloro-5-fluoro-phenyl)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- vv propan-2-yl]-5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide,N-[(1R,28)-1-[1-(4- TA fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1 ~(2,4,5-trimethylphenyl)propan-2-yl] -5-methyl- "1 1,3-thiazole-2-carboxamide,N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy- ٠٠ 1-(3-methylphenyl)propan-2-yl]-5-methyl-1,3 -thiazole-2-carboxamide, N- rv [(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -yljoxy-1 ~(4-tert-butylphenyl)propan-2- vyy yl]-5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide,N-[(1R,28)-1-[1-(4- yyy fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1 -(2-methoxyphenyl)propan-2-yl] -5-methyl-1,3- نص thiazole-2-carboxamide,N-[(1R,2S)-1-benzo[1,3]dioxol-5-yl-1-[1-(4- Yyo fluorophenyl)indazol-5-yl] OXy-propan-2-yl]-5-methyl-1,3-thiazole-2- 791 carboxamide, N-[(1R,2S)-1-(3,4-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenylindazol- 7" 5-yl]Joxy-propan-2-yl}-1 -methyl-cyclopropane-1-carboxamide,N- [(1R,2S)-1- VTA (3,4-difluorophenyl)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] oXxy-propan-2-yl]-1- "1 methyl-cyclopropane-1-carboxamide, vv.N-[(IR,28)-1-(3-fluoro-4-methyl-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5- AR— oy) — yl]oxy-propan-2-yl]-1-methyl-cyclopropane-1-carboxamideN-[(1R,2S)-1-(3- YYY fluorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]-1-methyl- YY cyclopropane-1-carboxamide,N-[(1R,2S)-1-(2,5-dimethylphenyl)-1-[1-(4- Yye fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]-1-methyl-cyclopropane-1- Yr carboxamide, 7 N-[(1R,28)-1-(2,4-dimethylphenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy- YYA propan-2-yl]-1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide,N-[(1R,2S)-1-(3-fluoro-4- ve7٠ methoxy-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]-1-methyl- ve) cyclopropane-1-carboxamide, vey N-[(1R,2S)-1-(3-chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2- vey yl]-1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide,N-[(1R,2S)-1-(4-fluoro-2-methyl- vit phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]-1-methyl- veo cyclopropane-1-carboxamide,N-[(1R,2S)-1-(5-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[ 1-(4- vel fluorophenyl)indazol-5-yl] OXy-propan-2 -yl]-1-methyl-cyclopropane-1- vey carboxamide,N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4-methoxy- | 44 3,5-dimethyl-phenyl)propan-2-yl]-1-methyl-cyclopropane- 1 -carboxamide,N- ved [(1IR,28)-1-(4-chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] OXy-propan-2- Yo. yl]-1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide, vey N-[(1R,28)-1-(3-chloro-5-fluoro-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy- ¥°Y propan-2-yl]-1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide,N-[(1R,2S)-1- [1-(4- voy fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(2,4,5 -trimethylphenyl)propan-2-yl]-1-methyl- rot Yea— لاسن cyclopropane-1-carboxamide,N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy- Yeo 1-(3-methylphenyl)propan-2-yl]-1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide,N- you [(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4-tert-butylphenyl)propan-2- Yov yl]-1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide,N-[(1R,2S)-1-[1-(4- Fah fluorophenyl)indazol-5-yl}oxy-1-(2-methoxyphenyl)propan-2-yl]-1-methyl- ved cyclopropane-1-carboxamide,N-[(1R,2S)-1-(3,4-difluorophenyl)-1-[ 1-(4- Yi fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]-2,2-difluoro-propanamide, va 2,2-difluoro-N-[(1R,2S)-1-(3-fluoro-4-methyl-phenyl)-1-[ 1-(4- vay fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]propanamide2,2-difluoro-N- viv [(1R,28)-1-(3-fluorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2- vig yl]propanamide,2,2-difluoro-N-[(1R,2S)-1-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-1-[1- vie (4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]propanamide, 11 N-[(I1R,25)-1-(3-chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2- vay y1]-2,2-difluoro-propanamide,2,2-difluoro-N-[(1R,2S)-1-(4-fluoro-2-methyl- 5 phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]propanamide,2,2- via difluoro-N-[(1R,28)-1-(5-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol- vv. 5-yl]oxy-propan-2-yl]propanamide,2,2-difluoro-N-[(1R,2S)-1-(5-fluoro-2- TV) methoxy-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2- 97 yl]propanamide, 797 2,2-difluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1-(4-methoxy- 7! 3,5-dimethyl-phenyl)propan-2-yl]propanamide,N-[(1R,2S)-1 -(4-chlorophenyl)- Yvyo 1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]-2,2-difluoro- va Yeaّ - 977 -propanamide,N-[(1R,2S)-1-(3-chloro-5-fluoro-phenyl)-1-[1-(4- الاك fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-propan-2-yl]-2,2-difluoro-propanamide,2,2- YVA difluoro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3- 71 methylphenyl)propan-2-yl]propanamide,N-[(1R,2S)-1-(3,4-dimethylphenyl)-1- YA [1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl}-2-fluoro-2-methyl- vA) propanamide,N-[(1R,2S)-1-(3,4-difluorophenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5- VAY yl]oxy-propan-2-yl]-2-fluoro-2-methyl-propanamide,2-fluoro-N-[(1R,2S)-1-(3- YAY fluoro-4-methyl-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]Joxy-propan-2-yl]-2- VA¢ methyl-propanamide, YAo 2-fluoro-N-[(1R,25)-1-(3-fluorophenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy- YA propan-2-yl]-2-methyl-propanamide,N-[(1R,2S)-1-(2,5-dimethylphenyl)-1-[1-(4- AY fluorophenyl)indazol-5-yl] oXy-propan-2 -yl}-2-fluoro-2-methyl-propanamide,N- YAA [(1R,25)-1-(2,4-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan- VAS 2-yl]-2-fluoro-2-methyl-propanamide,2-fluoro-N-[(1R,2S)-1-(3-fluoro-4- Ya. methoxy-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]-2-methyl- va) propanamide,-[(1R,28)-1-(3-chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5- vay ylJoxy-propan-2-yl]-2-fluoro-2-methyl-propanamide,2-fluoro-N-[(1R,28)-1-(4- var fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]-2- vat methyl-propanamide,2-fluoro-N-[(1R,2S)-1-(5-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[1-(4- 8 fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl}-2-methyl-propanamide,2-fluoro-N- Yat [(1R,2S)-1-(5-fluoro-2-methoxy-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl] 0Xy- vay propan-2-yl]-2-methyl-propanamide, N-[(1R,2S)-1-(3,4- difluorophenyl)-1-[1-(4- YA- مين — fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]-3-hydroxy-2,2-dimethyl- va propanamide, to N-[(1R,2S)-1-(3-fluoro-4-methyl-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5- 6 ylJoxy-propan-2-yl]-3-hydroxy-2,2-dimethyl-propanamide,N-[(1R,2S)-1-(3- EY fluorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-propan-2-yl]-3-hydroxy- 0 2,2-dimethyl-propanamide, tad N-[(1R,28)-1-(2,5-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy- to propan-2-yl]-3-hydroxy-2,2-dimethyl-propanamide,N-[(1R,2S)-1-(3- £1 chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]-3-hydroxy- Ey 2,2-dimethyl-propanamide,N-[(1R,28)-1-(4-fluoro-2-methyl-phenyl)-1-[ 1-(4- eA fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]-3-hydroxy-2,2-dimethyl- £4 propanamide, ١ N-[(IR,2S)-1-(3,4-dimethylphenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl Joxy- ١١ propan-2-yl]-2-methoxy-acetamide,N-[(1R,2S)-1-(3,4-difluorophenyl)-1-[ 1-(4- ١" fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]-2-methoxy-acetamide, N-[(1R,2S)- ١١ 1-(3-fluoro-4-methyl-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2- 1١ yl]-2-methoxy-acetamide, 11 N-[(IR,28)-1-(2,5-dimethylphenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy- yy propan-2-yl|-2-methoxy-acetamide,N-[(1R,2S)-1-(2,4-dimethylphenyl)-1-[1-(4- £ A fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-yl]-2-methoxy-acetamide,N-[(1 R,2S)- £14 1-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5 -yl]Joxy-propan-2- AR yl]-2-methoxy-acetamide,N-[(1R,2S)-1-(3-fluorophenyl)-1-[1-(4- 7١ اصدهن fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl]-2-methoxy-acetamide,2,2,2- vy trifluoro-N-[(1R,28S)-1-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-1-[1-(4- yy fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-ylJacetamide,N-[(1R,2S)-1-[1-(4- Eve لد fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(4-methoxy-2-methyl-phenyl)propan-2-yl}-1- methyl-cyclopropane-1-carboxamide,N-[(1R,2S)-1-(2,5-dimethylphenyl)-1-[1- £1 (4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-propan-2-y!]-2,2-difluoro-propanamide,N- AN [(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(2,4,5- TA trimethylphenyl)propan-2-yl]-2,2-dimethyl-propanamide, AR N-[(1R,2S)-1-(5-fluoro-2-methoxy-phenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5- ١ ال ylJoxy-propan-2-yl]-1-methyl-cyclopropane-1-carboxamide,N-[[(1R,2S)-1-[1- (4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- Evy ylJcarbamoylmethyl]acetamide,2-(carbamoylamino)-N-[(1R 28)-1-[1-(4- ery fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-ylJacetamide, ve 3-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl )propan- A 2-yl]imidazolidine-2,4-dione,5-bromo-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol- 71 د 5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]thiophene-2-carboxamide,N- [(IR,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- EVA yl]-5-methylsulfonyl-thiophene-2-carboxamide, A N-[(IR,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan- ie. 2-yl]-5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide,4-cyano-N-[(1R,2S)-1-[1-(4- £4) نقد fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl] thiophene-2- قد carboxamide,5-bromo-N-[(1R,2S)-1-[1 -(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]Joxy-1-(3-لاسن methoxyphenyl)propan-2-yl]furan-2-carboxamide, tet N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan- ££° 2-yl]-5-methyl-1,3,4-oxadiazole-2-carboxamide,N-[(1R,2S)-1-[ 1-(4- 11 fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-1H-imidazole- ey 4-carboxamide,N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3- LEA methoxyphenyl)propan-2-yl]-1H-pyrazole-3-carboxamide, {ed N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan- to. 2-y1]1,2-0xazole-3-carboxamide,N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5- to) ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-1H-1,2 4-triazole-3-carboxamide,N- to¥ [(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3 -methoxyphenyl)propan-2- toy yl]-5-methyl-1H-pyrazole-3-carboxamide,N-[(1R,2S)-1-[ 1-(4- tot fluorophenyl)indazol-5-yl]Joxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-1-methyl- too imidazole-4-carboxamide,N-[(I1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1- to (3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-5-methyl-1,2-oxazole-4-carboxamide,N- toy [(IR,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2- £oA yl]-1-methyl-triazole-4-carboxamide,N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol- 4 5-ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-4,5-dimethyl-furan-2- £1 carboxamide,N-[(1R,28)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3- £1) methoxyphenyl)propan-2-yl}-1,5-dimethyl-pyrazole-3-carboxamide,N- [(1R,2S)- $y 1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]Joxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl}-5- ey methyl-1,3-thiazole-4-carboxamide,N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5- 4 ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-4-methyl-1,3-thiazole-5- gle- لاسن carboxamide, N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3- 11 methoxyphenyl)propan-2-yl}-4-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide,N-[(1R,2S)- 1 1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-4,5- £1A dimethyl-thiophene-2-carboxamide,N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5- 11 ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-3-methoxy-thiophene-2- iv. فد carboxamide, N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yljoxy-1-(3- ل methoxyphenyl)propan-2-yl]-1,9-diazabicyclo[4.3.0]nona-2,4,6,8-tetracne-8- ل carboxamide, د N-[(IR,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan- 2-yl]-1H-benzoimidazole-2-carboxamide,5-chloro-N-[(1R,2S)-1-[1-(4- tve fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]thiophene-2- Eva الا carboxamide,N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3- methoxyphenyl)propan-2-yl]benzothiophene-2-carboxamide, EVA N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3 -methoxyphenyl)propan- Eva 2-yl]benzothiazole-2-carboxamide,N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5- EA ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-3-hydroxy-5- EA) (trifluoromethyl)thiophene-2-carboxamide,N-[(1R,28)-1-[1-(4- EAY fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-5- {AY (methoxymethyl)thiophene-2-carboxamide,N-[(1R,28)-1 -(2-chlorophenyl)-1-[1- EAS (4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-propan-2-yl] -2,2-dimethyl-propanamide, tert- {As butyl 3-[[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3- 1 methoxyphenyl)propan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidine-1 -carboxylate,2,2-difluoro- LAY- OYA — N-[(IR,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3-methoxyphenyl)propan- AA 2-yl]propanamide,(2R)-2-amino-N-[(IR,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5- 4م ylJoxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]propanamide, £3. (2R)-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-(3- £3) methoxyphenyl)propan-2-yl]pyrrolidine-2-carboxamide,N-[(1S,2S)-3-(2,4- 2, difluorophenoxy)-2-[1-(4-fluorophenyl)indazol-5-yl]Joxy-1-methyl-propyl]- qv 2,2,2-trifluoro-acetamide,N-[(18,2R)-2-(2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)-2-[1-(4- ~~ £% fluorophenyl)indazol-5-yl]oxy-1-methyl-ethyl]-2,2-difluoro-propanamide, £30 N-[(1R,28)-1-(2,3-dihydrobenzofuran-6-y1)-1-[ 1-(4-fluorophenyl)indazol-5- £41 ylJoxy-propan-2-yl]-2,2,2-trifluoro-acetamide, and2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1- ف [1-(4-fluorophenyl)indazol-5-ylJoxy-1-(3-methoxy-4-methylsulfanyl- يلدphenyl)propan-2-yl]acetamide, £49 ٠ أو ملح مقبول صيدلياً منه -١4 ١ تركيب صيدلي متضمن مركب أو الصيغة () أو ملح مقبول صيدلياً منه ؛ وفقا لأي واحد من العناصر من ١ ألى ١١ أو مساعد او مخفف أو حامل مقبول صيدليا . -١٠١ ١ مركب أو صيغة () أو ملح منها مقبول صيدلياً وفقا لأي واحد من عناصر الحماية من ١ الي ١٠ للاستخدام في العلاج. -١٠١ ١ الاستخدام لمركب أو صيغة () أو ملح مقبول صيدلياً منها وفقا لاى واحد من " عناصر الحماية من ١ ألى ١١ في تصنيع دواء للاستخدام في علاج مستقبلةov4 - - glucocorticoid Y المسببة للمرض . -١7 ١ الاستخدام لمركب أو صيغة )1( أو ملح مقبول Wana منها وفقا لاى واحد من 7 عناصر الحماية من ١ ألى ١١ في تصنيع دواء للاستخدام في علاج حالات الالتهاب . YA ١ الاستخدام لمركب أو صيغة )1( أو ملح مقبول صيدالياً منها وفقا لاى واحد من " عناصر الحماية من ١ ألى ١١ في تصنيع دواء للاستخدام في علاج الربو . -١١9 ١ الاستخدام لمركب أو صيغة (I) أو ملح مقبول Wha منها وفقا لاى واحد من " عناصر الحماية من ١ ألى ١١ في تصنيع دواء للاستخدام في علاج الربو مرض الانسداد " الرئوي المزمن . Yo ١ = مجموعة مؤتلفة لمركب أو صيغة (I) أو ملح مقبول صيدالياً منها وفقا لاى واحد " من عناصر الحماية من ١ ألى ١ ؛ و واحد أو أكثر من العوامل المختارة من القائمة ¥ المختارة المتضمنة :PDE4 مثبط o 0 ؛ انتقائي B.sub2. adrenoceptor dbase © muscarinic عامل مضاد لمستقبلة ه٠ 1 steroid oY chemokine موسط وظيفة مستقبلة © A p38 kinase ءه مقط وظيفة 4-— “ ¢ م ١ ١ -عملية لتحضير مركبات للصيغة 0 وفقا للعنصر ١ بواسطة تقارن مركب الصيغ a: ¥ 4 مح" whl N a N v ل 88 Ww pe & عوامل التأسيل للصيغة (Illa) أو الصيغة (IlTb) 7ج L! 0 o ب (lib) لابن (Na) ا 4 حيث أن RLRE RL RL RGR, A WX, Yand Z معرفة كما هو مذكور في 7 العنصر ) ١ ( و LI عبارة عن مجموعة مغادرة عندما L1 = OH و مجموعة مغادرة م مستنتجة بالتفاعل لمفاعل ما للتقارن . ١ ؟7؟- عملية لتحضير مركبات للصيغة (ID), ؛ كما هو معرف فى العنصر VY وفقا للخطوة S(T (ج) "| 0)- مركب من الصيغة (II) حيث X عبارة عن 8 أو NH ؛ من الممكن أن يتم ؛ تحضيرهِ بواسطة تقارن مركب من الصيغة (IV) R* 12 TL 00 N o Y Ww 1 حيث أن RY و 17 و لا تم تعريفها كما في عنصر ١ و 1 وعبارة عن مجموعة ا مغادرة ) مثل halogen أو (triflate مع مركب الصيغة من الصيغة (7). Yea— \ مخ 1 XH 4 7 wh v) G ١ حيث أن RI, Ria, R2and B® معرفة كما في عنصر الحماية )١( و © مماثلة ل183 أو Yo -مادة تشكيل محمية مماثلة ل 183 أو ١ (ب)- مركب من الصيغة (IT) من الممكن تحضيره بتفاعل مركب للصيغة (VID) 1 R AT L® ١ ) 0 6 ١“ مع مركب من الصيغة (VII) ض 4ج HX > Tr vi) ) \ اا 7 V0 حيث أن 7 RX, Wand ,5 ,2 ,18 معرفة كما في عنصر الحماية )١( ؛ حيث 6 yy تماثل 183 أو مادة تشكيل محمية مماثلة ل 183 و 13 عبارة عن مجموعة مغادرة ) halogen, mesylate or tosylate fia yy ( أو 4 (ج)- مركب للصيغة )11( من الممكن تحضيره بتفاعل مركب للصيغة (VII مع مركب q للصيغة 70 . PG N Y. R® أ ae (1X) Y) حيث أن LER, R™ 82 and R® تم تعريفها في عنصر الحماية )١( و76 Ble عن YY مجموعة حماية مناسبة BOC, Ms, Ns, Ts Jia أو بقايا كربونيل ذو صلة او ٠ sulfonyl
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US87118406P | 2006-12-21 | 2006-12-21 | |
US94174507P | 2007-06-04 | 2007-06-04 | |
US97852607P | 2007-10-09 | 2007-10-09 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SA07280740B1 true SA07280740B1 (ar) | 2010-10-09 |
Family
ID=39536557
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SA7280740A SA07280740B1 (ar) | 2006-12-21 | 2007-12-29 | مشتقات استر اندازوليل واميد لعلاج اضطرابات تسببها مستقبلة الجليكوكورتيدات |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US7728030B2 (ar) |
EP (1) | EP2102169B1 (ar) |
JP (2) | JP5119267B2 (ar) |
KR (1) | KR20090091354A (ar) |
CN (1) | CN101611015B (ar) |
AR (1) | AR064505A1 (ar) |
AU (1) | AU2007334659B2 (ar) |
CA (1) | CA2673277A1 (ar) |
CL (1) | CL2007003804A1 (ar) |
CR (1) | CR10875A (ar) |
CY (1) | CY1113269T1 (ar) |
DK (1) | DK2102169T3 (ar) |
DO (1) | DOP2009000148A (ar) |
EA (1) | EA016895B1 (ar) |
EC (1) | ECSP099452A (ar) |
ES (1) | ES2387584T3 (ar) |
GT (1) | GT200900175A (ar) |
HK (2) | HK1133651A1 (ar) |
HR (1) | HRP20120656T1 (ar) |
IL (1) | IL198880A (ar) |
JO (1) | JO2754B1 (ar) |
MA (1) | MA31087B1 (ar) |
MX (1) | MX2009006540A (ar) |
MY (1) | MY153270A (ar) |
NO (1) | NO20092723L (ar) |
NZ (1) | NZ577186A (ar) |
PE (1) | PE20081838A1 (ar) |
PL (1) | PL2102169T3 (ar) |
PT (1) | PT2102169E (ar) |
RS (1) | RS52411B (ar) |
SA (1) | SA07280740B1 (ar) |
SV (1) | SV2009003305A (ar) |
TN (1) | TN2009000250A1 (ar) |
TW (1) | TWI417094B (ar) |
UY (1) | UY30824A1 (ar) |
WO (1) | WO2008076048A1 (ar) |
ZA (1) | ZA200903654B (ar) |
Families Citing this family (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2866886B1 (fr) * | 2004-02-26 | 2007-08-31 | Sanofi Synthelabo | Derives d'aryl-et d'heteroaryl-akylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique |
TW200829578A (en) | 2006-11-23 | 2008-07-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds 537 |
JO2754B1 (ar) | 2006-12-21 | 2014-03-15 | استرازينكا ايه بي | مشتقات الأميل إندازوليل لعلاج الاضطرابات المتواسطة بمستقبل الجلوكورتيكويد |
WO2009142589A1 (en) * | 2008-05-20 | 2009-11-26 | Astrazeneca Ab | Combination of (a) glucocorticoid receptor modulator and (b) a muscarinic antagonist |
US20100080786A1 (en) * | 2008-05-20 | 2010-04-01 | Markus Berger | Phenyl or Pyridinyl Substituted Indazoles Derivatives |
WO2009142588A1 (en) * | 2008-05-20 | 2009-11-26 | Astrazeneca Ab | Combination of (a) a chemokine receptor 1 (ccr1) antagonist and (b) glucocorticoid receptor modulator |
WO2009142568A1 (en) * | 2008-05-20 | 2009-11-26 | Astrazeneca Ab | Combination of (a) glucocorticoid receptor modulator and (b) a b2-agonist |
WO2010008341A1 (en) * | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Astrazeneca Ab | A combination of (a) glucocorticoid receptor modulator and (b) a muscarinic antagonist |
WO2010138421A1 (en) * | 2009-05-27 | 2010-12-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HEXAHYDROCYCLOPENTYL[f]INDAZOLE REVERSED AMIDES AND DERIVATIVES AS SELECTIVE GLUCOCORTICOID RECEPTOR MODULATORS |
US9284301B2 (en) | 2010-03-25 | 2016-03-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase activators |
GB201016912D0 (en) | 2010-10-07 | 2010-11-24 | Astrazeneca Ab | Novel combination |
GB201021992D0 (en) | 2010-12-23 | 2011-02-02 | Astrazeneca Ab | Compound |
GB201021979D0 (en) | 2010-12-23 | 2011-02-02 | Astrazeneca Ab | New compound |
JP2014527955A (ja) | 2011-06-29 | 2014-10-23 | アストラゼネカ・アクチエボラーグAstrazeneca Aktiebolag | 糖質コルチコイド介在性障害の処置のための、インダゾリルアミド誘導体の結晶形 |
MX2016004940A (es) | 2013-10-17 | 2016-06-28 | Dow Agrosciences Llc | Proceso para la preparacion de compuestos plaguicidas. |
JP2016539092A (ja) | 2013-10-17 | 2016-12-15 | ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー | 有害生物防除性化合物の製造方法 |
KR20160074540A (ko) | 2013-10-17 | 2016-06-28 | 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 | 살충성 화합물의 제조 방법 |
MX2016004945A (es) | 2013-10-17 | 2016-06-28 | Dow Agrosciences Llc | Procesos para la preparacion de compuestos plaguicidas. |
CN105636440A (zh) | 2013-10-17 | 2016-06-01 | 美国陶氏益农公司 | 制备杀虫化合物的方法 |
CN105636446B (zh) | 2013-10-17 | 2018-07-13 | 美国陶氏益农公司 | 制备杀虫化合物的方法 |
CA2925914A1 (en) | 2013-10-17 | 2015-04-23 | Dow Agrosciences Llc | Processes for the preparation of pesticidal compounds |
US9249122B1 (en) | 2014-07-31 | 2016-02-02 | Dow Agrosciences Llc | Process for the preparation of 3-(3-chloro-1H-pyrazol-1-yl)pyridine |
EP3186229A4 (en) | 2014-07-31 | 2018-01-10 | Dow AgroSciences LLC | Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine |
EP3174856A4 (en) | 2014-07-31 | 2018-01-10 | Dow AgroSciences LLC | Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine |
BR112017002735A2 (pt) | 2014-08-19 | 2017-12-19 | Dow Agrosciences Llc | processo para a preparação de 3-(3-cloro-1h-pirazol-1-il)piridina |
CA2960985A1 (en) | 2014-09-12 | 2016-03-17 | Dow Agrosciences Llc | Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine |
FR3026105B1 (fr) * | 2014-09-24 | 2019-04-19 | Greenpharma | Composition contenant au moins un inhibiteur de certaines chimiokines, son procede d'obtention et son utilisation dermocosmetique ou pharmaceutique |
WO2016046260A1 (en) * | 2014-09-26 | 2016-03-31 | Astrazeneca | 1-alkyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl compounds and use as sgrm modulators |
KR20180050408A (ko) | 2015-09-15 | 2018-05-14 | 레오 파마 에이/에스 | 국부 약물 전달용의 비스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 조절제 |
WO2017161518A1 (en) * | 2016-03-23 | 2017-09-28 | Astrazeneca Ab | New physical form |
US10233155B2 (en) | 2016-12-29 | 2019-03-19 | Dow Agrosciences Llc | Processes for the preparation of pesticide compounds |
CN110139853B (zh) | 2016-12-29 | 2023-06-16 | 美国陶氏益农公司 | 用于制备杀有害生物化合物的方法 |
EP3728219B1 (en) | 2017-12-18 | 2022-04-13 | Grünenthal GmbH | Substituted pyrrolidine amides i |
TW201927769A (zh) * | 2017-12-18 | 2019-07-16 | 德商歌林達有限公司 | 經取代之吡咯啶醯胺ii |
AU2020207591A1 (en) | 2019-01-11 | 2021-09-02 | Grünenthal GmbH | Substituted pyrrolidine amidesIII |
AU2020211303A1 (en) | 2019-01-22 | 2021-07-15 | Akribes Biomedical Gmbh | Selective Glucocorticoid Receptor Modifiers for treating impaired skin wound healing |
EP3986885B1 (en) | 2019-06-19 | 2023-05-03 | Grünenthal GmbH | Substituted pyrrolidine amides iv |
EP3986886A2 (en) | 2019-06-19 | 2022-04-27 | Grünenthal GmbH | Substituted pyrrolidine amides v |
WO2021136429A1 (zh) * | 2019-12-31 | 2021-07-08 | 南京明德新药研发有限公司 | 苯并吡唑类化合物 |
WO2022008705A1 (en) | 2020-07-09 | 2022-01-13 | Grünenthal GmbH | Substituted pyrrolidine amines and amides as mediator of the glucocortoid receptor |
WO2023274040A1 (zh) * | 2021-06-28 | 2023-01-05 | 南京明德新药研发有限公司 | 一种三唑并吡啶取代的吲唑类化合物的晶型及其制备方法 |
KR102571432B1 (ko) * | 2023-02-08 | 2023-08-29 | 주식회사 에스씨엘테라퓨틱스 | 인다졸릴에스테르 및 아미드 유도체를 포함하는 암 치료용 조성물 |
Family Cites Families (76)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3992441A (en) * | 1972-12-26 | 1976-11-16 | Pfizer Inc. | Sulfamylbenzoic acids |
DE3000377A1 (de) | 1980-01-07 | 1981-07-09 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue sulfonamide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DE3514696A1 (de) | 1985-04-24 | 1986-11-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | N-indolylethyl-sulfonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
DE3535167A1 (de) * | 1985-10-02 | 1987-04-09 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue sulfonyl-phenyl(alkyl)amine, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel |
DE3632329A1 (de) | 1986-09-24 | 1988-03-31 | Bayer Ag | Substituierte phenylsulfonamide |
TW224462B (ar) | 1992-02-24 | 1994-06-01 | Squibb & Sons Inc | |
NZ247440A (en) | 1992-05-06 | 1995-04-27 | Squibb & Sons Inc | Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
CA2114981A1 (en) | 1993-02-09 | 1994-08-10 | Kazumi Ogata | Quinolonecarboxylic acid derivatives |
DE4323916A1 (de) | 1993-07-16 | 1995-01-19 | Basf Ag | Substituierte 2-Phenylpyridine |
EP0679641B1 (en) | 1993-07-26 | 2002-10-02 | Eisai Co., Ltd. | Sulfonamide and sulfonic ester derivatives each having tricyclic hetero ring |
GB9504854D0 (en) * | 1994-03-31 | 1995-04-26 | Zeneca Ltd | Nitrogen derivatives |
US5545669A (en) | 1994-06-02 | 1996-08-13 | Adams; Jerry L. | Anti-inflammatory compounds |
GB9417532D0 (en) | 1994-08-31 | 1994-10-19 | Zeneca Ltd | Aromatic compounds |
WO1996036595A1 (en) | 1995-05-19 | 1996-11-21 | Chiroscience Limited | 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use |
TW523506B (en) | 1996-12-18 | 2003-03-11 | Ono Pharmaceutical Co | Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients |
TW542822B (en) | 1997-01-17 | 2003-07-21 | Ajinomoto Kk | Benzamidine derivatives |
US6372779B1 (en) | 1997-12-29 | 2002-04-16 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Anti-inflammatory compounds |
EP1053227B1 (en) | 1998-01-29 | 2008-11-05 | Amgen Inc. | Ppar-gamma modulators |
DE19856475A1 (de) * | 1998-11-27 | 2000-05-31 | Schering Ag | Nichtsteroidale Entzündungshemmer |
WO2001024786A1 (fr) | 1999-05-13 | 2001-04-12 | Shionogi & Co., Ltd. | Principes actifs destines au soin ou a la prevention de diabetes |
US6569885B1 (en) | 1999-12-23 | 2003-05-27 | Icos Corporation | Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors |
ATE281431T1 (de) | 2000-09-11 | 2004-11-15 | Pfizer Prod Inc | Resorcin-derivate |
FR2815030A1 (fr) | 2000-10-05 | 2002-04-12 | Lipha | Derives nitroso de la diphenylamine, compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la preparation de medicaments |
BR0212613A (pt) * | 2001-09-19 | 2004-08-31 | Pharmacia Corp | Compostos de indazol substituìdos para o tratamento de inflamação |
JP2005523237A (ja) | 2001-10-01 | 2005-08-04 | 大正製薬株式会社 | Mch受容体アンタゴニスト |
WO2003043988A1 (fr) | 2001-11-22 | 2003-05-30 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Composes derives de piperidine-2-one et medicaments contenant lesdits composes comme principes actifs |
ATE396971T1 (de) | 2002-03-13 | 2008-06-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Sulfonylaminoderivate als neue inhibitoren von histondeacetylase |
DE60335869D1 (de) | 2002-04-11 | 2011-03-10 | Merck Sharp & Dohme | 1h-benzo(f)indazol-5-yl-derivate als selektive glucocorticoid-rezeptor-modulatoren |
EP2399903A1 (en) | 2002-05-24 | 2011-12-28 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Ccr9 inhibitors and methods of use thereof |
NL1021182C2 (nl) * | 2002-07-30 | 2004-02-03 | Xpar Vision B V | Analysesysteem en werkwijze voor het analyseren en controleren van een productieproces voor glasproducten. |
US20050113450A1 (en) | 2002-08-23 | 2005-05-26 | Atli Thorarensen | Antibacterial agents |
KR20050036982A (ko) * | 2002-08-29 | 2005-04-20 | 베링거 인겔하임 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 | 염증, 알러지 및 증식성 질환의 치료에 글루코코르티코이드모사체로 사용하기 위한 3-(설폰아미도에틸)-인돌 유도체 |
US6894061B2 (en) | 2002-12-04 | 2005-05-17 | Wyeth | Substituted dihydrophenanthridinesulfonamides |
WO2004073634A2 (en) | 2003-02-20 | 2004-09-02 | Encysive Pharmaceuticals Inc. | Phenylenediamine urotensin-ii receptor antagonists and ccr-9 antagonists |
GB0308466D0 (en) | 2003-04-11 | 2003-05-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7297709B2 (en) * | 2003-05-22 | 2007-11-20 | Abbott Laboratories | Indazole, benzisoxazole, and benzisothiazole kinase inhibitors |
US20040235892A1 (en) * | 2003-05-22 | 2004-11-25 | Yujia Dai | Indazole and benzisoxazole kinase inhibitors |
WO2004110418A2 (en) | 2003-06-10 | 2004-12-23 | Kalypsys, Inc. | Carbonyl compounds as inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease |
EP1643960A2 (en) | 2003-07-02 | 2006-04-12 | Merck & Co., Inc. | Arylsulfonamide derivatives |
JP2007514731A (ja) | 2003-12-19 | 2007-06-07 | ファイザー インコーポレイテッド | 糖尿病及び肥満症の治療のための11−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型(11−β−hsd−1)の阻害剤としてのベンゼンスルホニルアミノ−ピリジン−2−イル誘導体及び関連化合物 |
JP4829506B2 (ja) | 2004-02-17 | 2011-12-07 | 石原産業株式会社 | チオアミド系化合物又はその塩、並びにそれらを含有するサイトカイン産生抑制剤 |
WO2005086904A2 (en) | 2004-03-08 | 2005-09-22 | Amgen Inc. | Therapeutic modulation of ppar (gamma) activity |
DE102004028862A1 (de) | 2004-06-15 | 2005-12-29 | Merck Patent Gmbh | 3-Aminoindazole |
MX2007004862A (es) * | 2004-10-29 | 2007-05-09 | Astrazeneca Ab | Nuevos derivados de sulfonamida como moduladores del receptor de glucocorticoides para el tratamiento de enfermedades inflamatorias. |
SE0402635D0 (sv) | 2004-10-29 | 2004-10-29 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
ES2414479T3 (es) * | 2005-04-14 | 2013-07-19 | Glaxo Group Limited | Indazoles como ligandos del receptor de glucocorticoides |
MX2007014811A (es) * | 2005-06-10 | 2008-02-14 | Boehringer Ingelheim Int | Mimeticos de glucocorticoides, metodos para su fabricacion, composiciones farmaceuticas y usos de los mismos. |
US7888381B2 (en) | 2005-06-14 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof |
TW200815361A (en) * | 2005-10-20 | 2008-04-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0522880D0 (en) | 2005-11-09 | 2005-12-21 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
WO2007114763A1 (en) | 2006-03-31 | 2007-10-11 | Astrazeneca Ab | Sulphonamide derivates as modulators of the glucocorticoid receptor |
BRPI0710240A2 (pt) | 2006-04-20 | 2011-08-09 | Glaxo Group Ltd | composto, uso de um composto, método para o tratamento de um paciente humano ou animal com uma condição ou doença, composição farmacêutica, combinação, e, processo para a preparação de um composto |
AU2007272504B2 (en) | 2006-07-14 | 2012-06-28 | Eli Lilly And Company | Glucocorticoid receptor modulator and methods of use |
GB0620385D0 (en) | 2006-10-13 | 2006-11-22 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
GB0620406D0 (en) | 2006-10-13 | 2006-11-22 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
US8119681B2 (en) | 2006-10-23 | 2012-02-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2-[1-phenyl-5-hydroxy or methoxy-4alpha-methyl-hexahydrocyclopenta [ƒ]indazole-5-YL]ethyl phenyl derivatives as glucocorticoid receptor ligands |
JP2010508358A (ja) | 2006-11-01 | 2010-03-18 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | グルココルチコイド受容体、AP−1、および/またはNF−κB活性の調節剤、並びにその使用 |
WO2008057856A2 (en) | 2006-11-01 | 2008-05-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1 and/or nf-kappab activity and use thereof |
TW200829578A (en) * | 2006-11-23 | 2008-07-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds 537 |
AU2007329548A1 (en) | 2006-12-06 | 2008-06-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
JO2754B1 (ar) | 2006-12-21 | 2014-03-15 | استرازينكا ايه بي | مشتقات الأميل إندازوليل لعلاج الاضطرابات المتواسطة بمستقبل الجلوكورتيكويد |
WO2008079073A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Astrazeneca Ab | Indazolyl sulphonamide derivatives for the treatment of glucocorticoid receptor mediated disorders |
CA2683647A1 (en) | 2007-04-10 | 2008-10-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
US20100048950A1 (en) | 2007-04-10 | 2010-02-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucocorticoid Mimetics, Methods of Making Them, Pharmaceutical Compositions and Uses Thereof |
GB0708858D0 (en) | 2007-05-08 | 2007-06-13 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
GB0720557D0 (en) | 2007-10-19 | 2007-11-28 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
GB0720546D0 (en) | 2007-10-19 | 2007-11-28 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
GB0720544D0 (en) | 2007-10-19 | 2007-11-28 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
GB0720549D0 (en) | 2007-10-19 | 2007-11-28 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
GB0720556D0 (en) | 2007-10-19 | 2007-11-28 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
GB0722211D0 (en) | 2007-11-12 | 2007-12-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
GB0724254D0 (en) | 2007-12-12 | 2008-01-23 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
JP2011513313A (ja) | 2008-02-26 | 2011-04-28 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 選択的グルココルチコイド受容体調節剤としてのヘキサヒドロシクロペンチル[f]インダゾールカルボキサミドおよびこの誘導体 |
US8299048B2 (en) | 2008-03-06 | 2012-10-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hexahydrocyclopentyl[f]indazole sulfonamides and derivatives thereof as selective glucocorticoid receptor modulators |
US20100080786A1 (en) * | 2008-05-20 | 2010-04-01 | Markus Berger | Phenyl or Pyridinyl Substituted Indazoles Derivatives |
WO2010008341A1 (en) * | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Astrazeneca Ab | A combination of (a) glucocorticoid receptor modulator and (b) a muscarinic antagonist |
-
2007
- 2007-12-17 JO JO2007553A patent/JO2754B1/ar active
- 2007-12-20 PL PL07852132T patent/PL2102169T3/pl unknown
- 2007-12-20 RS RS20120358A patent/RS52411B/en unknown
- 2007-12-20 KR KR1020097015234A patent/KR20090091354A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-12-20 DK DK07852132.5T patent/DK2102169T3/da active
- 2007-12-20 EA EA200900658A patent/EA016895B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-12-20 EP EP07852132A patent/EP2102169B1/en active Active
- 2007-12-20 ES ES07852132T patent/ES2387584T3/es active Active
- 2007-12-20 MY MYPI20092610A patent/MY153270A/en unknown
- 2007-12-20 CN CN200780051662XA patent/CN101611015B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-20 AU AU2007334659A patent/AU2007334659B2/en not_active Ceased
- 2007-12-20 JP JP2009542710A patent/JP5119267B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-20 PT PT07852132T patent/PT2102169E/pt unknown
- 2007-12-20 CA CA002673277A patent/CA2673277A1/en not_active Abandoned
- 2007-12-20 WO PCT/SE2007/001136 patent/WO2008076048A1/en active Application Filing
- 2007-12-20 TW TW096148902A patent/TWI417094B/zh not_active IP Right Cessation
- 2007-12-20 US US12/005,066 patent/US7728030B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-20 MX MX2009006540A patent/MX2009006540A/es active IP Right Grant
- 2007-12-20 NZ NZ577186A patent/NZ577186A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-12-20 UY UY30824A patent/UY30824A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-12-21 CL CL200703804A patent/CL2007003804A1/es unknown
- 2007-12-21 AR ARP070105870A patent/AR064505A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-12-29 SA SA7280740A patent/SA07280740B1/ar unknown
-
2008
- 2008-01-02 PE PE2008000011A patent/PE20081838A1/es not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-05-21 IL IL198880A patent/IL198880A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-05-26 ZA ZA2009/03654A patent/ZA200903654B/en unknown
- 2009-06-19 CR CR10875A patent/CR10875A/es unknown
- 2009-06-19 SV SV2009003305A patent/SV2009003305A/es active IP Right Grant
- 2009-06-19 TN TNP2009000250A patent/TN2009000250A1/fr unknown
- 2009-06-19 GT GT200900175A patent/GT200900175A/es unknown
- 2009-06-19 DO DO2009000148A patent/DOP2009000148A/es unknown
- 2009-06-23 EC EC2009009452A patent/ECSP099452A/es unknown
- 2009-07-09 MA MA32078A patent/MA31087B1/fr unknown
- 2009-07-17 NO NO20092723A patent/NO20092723L/no not_active Application Discontinuation
- 2009-12-21 US US12/643,504 patent/US20100197644A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-02-11 HK HK10101575.9A patent/HK1133651A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2010-04-22 HK HK10103947.6A patent/HK1136568A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2010-12-02 US US12/959,027 patent/US8143290B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-03-23 US US13/429,177 patent/US20120252770A1/en not_active Abandoned
- 2012-08-13 HR HRP20120656TT patent/HRP20120656T1/hr unknown
- 2012-08-13 CY CY20121100730T patent/CY1113269T1/el unknown
- 2012-08-23 JP JP2012184346A patent/JP2012224647A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SA07280740B1 (ar) | مشتقات استر اندازوليل واميد لعلاج اضطرابات تسببها مستقبلة الجليكوكورتيدات | |
ES2561598T3 (es) | Derivados de indazol sustituidos con benzodioxinilo | |
WO2012002502A1 (ja) | ジヒドロピリミジノン誘導体およびその医薬用途 | |
CA3029278A1 (en) | Pyrazole compounds and compositions for the treatment of cancer | |
JP2022101520A (ja) | Ep2アンタゴニストを含有する医薬組成物 | |
NZ749150A (en) | Compounds and compositions for the treatment of cancer | |
UA77472C2 (en) | Inhibitors of cytosolic phospholipase a2 |