EA016895B1 - Производные индазолил-эфиров или -амидов для лечения расстройств, опосредованных глюкокортикоидными рецепторами - Google Patents

Производные индазолил-эфиров или -амидов для лечения расстройств, опосредованных глюкокортикоидными рецепторами Download PDF

Info

Publication number
EA016895B1
EA016895B1 EA200900658A EA200900658A EA016895B1 EA 016895 B1 EA016895 B1 EA 016895B1 EA 200900658 A EA200900658 A EA 200900658A EA 200900658 A EA200900658 A EA 200900658A EA 016895 B1 EA016895 B1 EA 016895B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mmol
fluorophenyl
indazol
nmr
alkyl
Prior art date
Application number
EA200900658A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200900658A1 (ru
Inventor
Маркус Бергер
Ян Дамен
Андерс Эрикссон
Балинт Габос
Томас Ханссон
Мартин Хеммерлинг
Кристер Хенрикссон
Светлана Иванова
Матти Лепистё
Даррен Маккерречер
Магнус Мунк Ав Розеншёльд
Стинабритт Нильссон
Хартмут Ревинкель
Камилла Тафлин
Карл Эдман
Original Assignee
Астразенека Аб
Байер Шеринг Фарма Актиенгезелльшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Астразенека Аб, Байер Шеринг Фарма Актиенгезелльшафт filed Critical Астразенека Аб
Publication of EA200900658A1 publication Critical patent/EA200900658A1/ru
Publication of EA016895B1 publication Critical patent/EA016895B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

В изобретении предложено соединение формулы (I)Изобретение относится к новым производным индазолил-эфиров или -амидов, к фармацевтическим композициям, содержащим такие производные, к способам получения таких новых производных и к применению таких производных в качестве лекарственных средств.

Description

Изобретение относится к новым производным индазолил-эфиров или -амидов, к фармацевтическим композициям, содержащим такие производные, к способам получения таких новых производных и к применению таких производных в качестве лекарственных средств.
Настоящее изобретение относится к новым производным индазолилэфиров или -амидов, к фармацевтическим композициям, содержащим такие производные, к способам получения таких новых производных и к применению таких производных в качестве лекарственных средств (например, в лечении воспалительного болезненного состояния).
Сульфонамидные производные раскрыты как противовоспалительные в АО 2004/019935 и АО 2004/050631. Фармацевтически активные сульфонамиды также раскрыты в Аге11. РЬагт. (1980), 313, 166-173, I Меб. СЬет. (2003), 46, 64-73, I Меб. СЬет. (1997), 40, 996-1004, ЕР 0031954, ЕР 1190710 (АО 200124786), υδ 5861401, И8 4948809, И8 3992441 и АО 99/33786.
Известно, что некоторые нестероидные соединения взаимодействуют с глюкокортикоидным рецептором (СК), и результатом этого взаимодействия является устранение воспаления (см., например, ϋδ 6323199). Такие соединения могут демонстрировать четкое разделение между противовоспалительным действием и метаболическим действием, что ставит их выше стероидных и нестероидных глюкокортикоидов, о которых сообщалось ранее. Настоящее изобретение предусматривает дополнительные нестероидные соединения в качестве модуляторов (например, агонистов, антагонистов, частичных агонистов или частичных антагонистов) глюкокортикоидного рецептора.
Эти новые соединения обладают улучшенными свойствами, такими как избирательность, эффективность и т. д. по сравнению с известными соединениями.
Согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (I)
где А представляет собой С1-Згидроксиалкил, С3-5циклоалкил, С1-3галогеноалкил или ИК5К6С(О);
К1 и К1а независимо выбраны из водорода, С1-4алкила, С1-4гидроксиалкила, С1-4алкил-ОС1-4алкила и С1-4галогеноалкила или К1 и К1а вместе представляют собой оксо;
К2 представляет собой водород или С1-4алкил;
К3 представляет собой С5-10арил, С5-10арил-С1-4алкил, С5-10арил-О, С5-10арил-ОС1-4алкил или С5-10гетероарил, которые возможно могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из В;
В представляет собой гидрокси, С1-4алкил, С1-4алкокси, С1-4алкил-С1-4тиоалкил, С1-4тиоалкил, С3-6циклоалкил-8, С1-3алкил-8(О)пС1-4алкил, С1-3алкил-8(О)п, С1-4галогеноалкил или галогено;
п равно 1 или 2;
К4 представляет собой водород;
А представляет собой фенил, С1-4алкил, С3-7циклоалкил, пиридинил, пиридазинил или пиримидинил, каждый из которых возможно может быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из С1-3гидроксиалкила, С3-6гетероциклоалкил-С1-4алкила, галогено, С1-4алкил-ОС(О) и ИК10К11С1-4алкила;
X представляет собой О или δ;
Υ представляет собой водород, галогено или С1-4алкил;
Ζ представляет собой О или δ;
К5, К6, К10 и К11 независимо выбраны из водорода, С1-6алкил-С(О), ИНК7С(О) и С1-6алкила и
К7 представляет собой водород, С1-6алкил, С1-6алкил-ОС(О)С1-3алкил, С5-10гетероарил-С1-3алкил или С3-6циклоалкил;
гетероциклоалкил относится к полностью насыщенной моноциклической углеводородной кольцевой системе, имеющей один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота или серы, и С5-10гетероарил относится к моно- или бициклическому ароматическому или частично ароматическому кольцу с 5-10 атомами и содержащему один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота или серы, или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном из воплощений изобретение относится к соединениям формулы (I), где
А представляет собой С1-3гидроксиалкил, С3-5циклоалкил, С1-3галогеноалкил или ИК5К6С(О);
К1 и К1а независимо выбраны из водорода и С1-3алкила;
К2 представляет собой водород;
К3 представляет собой С5-10арил, С5-10арил-ОС1-2алкил или С5-10гетероарил, которые возможно могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из В;
В представляет собой С1-3алкокси или С1-3алкил^(О)п;
п равно 2;
К4 представляет собой водород;
А представляет собой фенил, который возможно замещен одним или более галогено;
X представляет собой О;
Υ представляет собой водород;
- 1 016895
Ζ представляет собой О;
К5 и К6 независимо выбраны из водорода и С1_3алкила и
Кх представляет собой водород, или их фармацевтически приемлемым солям.
В еще одном воплощении, относящемся к соединениям формулы (I), К2 представляет собой водород; К4 представляет собой водород; X представляет собой О; Υ представляет собой водород и Ζ представляет собой О.
В еще одном воплощении, относящемся к соединениям формулы (I), У представляет собой фенил, который замещен галогено.
В еще одном воплощении, относящемся к соединениям формулы (I), X представляет собой О и Ζ представляет собой О.
Соединение формулы (I), представляющее собой 2,2,2-трифтор-Ы-[(1К,28)-1-[1-(4фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(3-метоксифенил)пропан-2-ил]ацетамид, или его фармацевтически приемлемая соль являются предпочтительными. Соединение формулы (I), представляющее собой Ы-[(1К*,28*)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(6-метоксипиридин-3-ил)пропан-2ил]циклопропанкарбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль также являются предпочтительными. Кроме того, предпочтительными являются соединение формулы (I), представляющее собой Ы-[(1К,28)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(6-метоксипиридин-3-ил)пропан-2ил]циклопропанкарбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
Во избежание неясности следует иметь в виду, что если в данном описании группа определена выражением как определено ниже, как определено выше, то указанная группа охватывает встречающееся первым и самое широкое определение, а также каждое и все остальные определения для этой группы.
Во избежание неясности следует иметь в виду, что в данном описании С1-6 означает углеродную группу, имеющую 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода.
В этом описании, если не указано иное, термин алкил включает алкильные группы как с прямой, так и с разветвленной цепью и может представлять собой, без ограничений, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил или изогексил. С1-4алкил имеет от 1 до 4 атомов углерода и может представлять собой, без ограничений, метил, этил, н-пропил, изопропил или трет-бутил. Термин Со в С0-4алкил относится к случаю, когда атом углерода отсутствует.
Термин алкокси, если не указано иное, относится к радикалам общей формулы -О-К, где К выбран из углеводородного радикала. Термин алкокси может включать, без ограничений, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси, изобутокси, циклопропилметокси, аллилокси или пропаргилокси.
В данном описании, если не указано иное, термин циклоалкил относится к возможно замещенной, частично или полностью насыщенной моноциклической, бициклической или мостиковой углеводородной кольцевой системе. С1-6циклоалкил может представлять собой, без ограничений, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
В данном описании, если не указано иное, термины галогено и галоген могут означать фтор (фторо), йод (йодо), хлор (хлоро) или бром (бромо).
В данном описании, если не указано иное, термин галогеноалкил означает алкильную группу, как определено выше, которая замещена галогено, как определено выше. Термин С1-6галогеноалкил может охватывать, без ограничений, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил или фторхлорметил.
Термин С1-3галогеноалкил-О или С1-3галогеноалкокси может охватывать, без ограничений, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, фторэтокси или дифторэтокси.
В этом описании, если не указано иное, термин тиоалкил означает алкильную группу, как определено выше, которая замещена атомом серы. Термин С1-6тиоалкил может включать, без ограничений, метилсульфанил, этилсульфанил или пропилсульфанил.
Термин циклоалкил-8 означает атом серы, замещенный циклоалкилом, как определено выше, такой как, например, циклопропилсульфанил в примере 15.
Термин С1-4алкил-С1-4тиоалкил или С1-4алкил-8С1-4алкил означает алкильную группу с атомом серы между атомами углерода. Термин С1-4алкил-С1-4тиоалкил может включать, без ограничений, этилсульфанилметил, как в примере 25.
В данном описании, если не указано иное, термин С5-10арил относится к ароматической или частично ароматической группе, имеющей от 5 до 10 атомов углерода, такой как, например, фенил или нафтил.
Когда фенил замещен группой ОСН2О, ОСН2СН2О или ОСН2СН2, тогда эти группы связаны с соседними атомами углерода на фенильном кольце.
Во избежание неясности группа К3, определенная как С5-10арил, например фенил, замещенный группой С1-2алкил-8(О)п, включает фенил, замещенный метилсульфонильной группой, как в примере 12. И группа К7, определенная как С5-10гетероарил-С1-3алкил, включает фурилметильную группу, как в примере 105.
- 2 016895
Следует иметь в виду, что по всему тексту описания количество и природа заместителей на кольцах в соединениях по изобретению выбраны таким образом, чтобы избежать стерически нежелательных комбинаций.
Соединения по настоящему изобретению были названы с помощью компьютерной программы (АСЭЬаЬк 8,0/Ыате(1иРАС)).
Соединения формулы (I) могут иметь асимметрический центр и быть хиральными по своей природе. Если соединение является хиральным, то оно может существовать в форме единственного стереоизомера, например энантиомера, или оно может существовать в форме смесей этих стереоизомеров в любых соотношениях, включая рацемические смеси. Таким образом, все энантиомеры, диастереомеры, рацематы и их смеси входят в объем изобретения. Разные оптические изомеры могут быть выделены разделением рацемической смеси соединений с использованием общепринятых методов, например фракционной кристаллизацией или ВЭЖХ. Альтернативно, оптические изомеры могут быть получены в результате асимметрического синтеза или синтеза из оптически активных исходных веществ.
Соединения формулы (I) выше могут быть превращены в их фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно соли присоединения кислоты, такие как гидрохлорид, гидробромид, фосфат, сульфат, ацетат, аскорбат, бензоат, фумарат, гемифумарат, фуроат, сукцинат, малеат, тартрат, цитрат, оксалат, ксинафоат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, бензолсульфонат, этансульфонат, 2-нафталинсульфонат, мезитиленсульфонат, соль с азотной кислотой, 1,5-нафталин-дисульфонат, п-ксилолсульфонат, аспартат или глутамат.
Они также могут включать соли присоединения основания, такие как соли щелочных металлов, например натриевая или калиевая соли, соли щелочно-земельных металлов, например кальциевая или магниевая соли, соли переходных металлов, такие как цинковая соль, соли с органическими аминами, например соль с триэтиламином, диэтиламином, морфолином, Ν-метилпиперидином, Ν-этилпиперидином, пиперазином, прокаином, дибензиламином, Ν,Ν-дибензилэтиламином, холином или 2-аминоэтанолом, или с аминокислотами, например лизином или аргинином.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут существовать в сольватированных формах, например в гидратированной форме, а также в несолватированных формах, или в виде сокристаллов, и настоящее изобретение охватывает все такие формы.
Способ.
Соединения формулы (I) можно получить, используя или адаптируя способы, известные в данной области, или используя или адаптируя способ, описанный в разделе Примеры ниже. Исходные вещества для препаративных способов либо имеются в продаже, либо их можно получить, используя или адаптируя способы, описанные в литературе.
Одно из воплощений относится к способу получения соединений формулы (I), при котором осуществляют сочетание соединения формулы (II)
с ацилирующими реагентами формулы (Ша) или формулы (ШЬ) о ί' -:Ζ
Г (1На> (1ИЬ)
А К где К1, К1а, К2, К3, К4, К7, А, ^, X, Υ и Ζ такие, как определено для соединений формулы (I);
Ь1 представляет собой уходящую группу (такую как галогено (например, хлоро) или, когда Ь1 = ОН, уходящую группу, образованную в результате реакции реагента сочетания (такого как НАТи с карбоновой кислотой).
Реакция может быть осуществлена в подходящем растворителе (таком как пиридин, ТНЕ или ΌΜΕ (диметилформамид)) в присутствии подходящего основания (такого как три(С1-балкил)амин, например диизопропилэтиламин, или пиридин) и при подходящей температуре (от -10 до 50°С).
- 3 016895
В настоящем изобретении раскрыт способ получения соединений формулы (II), при котором осуществляют стадии а), или б), или в).
а) Соединение формулы (II), где X представляет собой О или 8, может быть получено в результате сочетания соединения формулы (IV)
где К4, и Υ такие, как определено в п.1;
Ь2 представляет собой уходящую группу (такую как галоген или трифлат), с соединением формулы (V)
где К1, К1а, К2 и К3 такие, как определено в п.1;
С соответствует К3 или защищенному предшественнику К3.
Эта реакция может быть осуществлена в подходящем растворителе (например, в ароматическом растворителе, таком как толуол, или в полярном, апротонном растворителе, таком как ΌΜΕ или бутиронитрил) в присутствии подходящего основания (такого как алкоксид щелочного металла, например третбутоксид натрия, или карбонат цезия), предпочтительно в присутствии подходящего металлического катализатора, такого как йодид медиЦ), при подходящей температуре (например, в пределах от 80°С до 120°С).
б) Соединение формулы (II) может быть получено в результате взаимодействия соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII)
где К1, К2, К4, К3, X, и Υ такие, как определено в п 1;
С соответствует К3 или защищенному производному К3;
Ь3 представляет собой уходящую группу (такую как галоген, мезилат или тозилат).
Эта реакция может быть осуществлена в подходящем растворителе (таком как ЭСМ, ΌΜΕ или ацетонитрил) в присутствии подходящего основания (такого как карбонат щелочного металла, например карбонат цезия или карбонат калия) при подходящей температуре (например, в пределах от -10 до 50°С).
в) Соединение формулы (II) может быть получено в результате взаимодействия соединения формулы (VIII) с соединением формулы (IX)
где К1, К1а, К2 и К3 такие, как определено в п.1;
РС представляет собой подходящую защитную группу, такую как ВОС, М8, N8, Те или родственные карбонильные или сульфонильные остатки.
Эта реакция может быть осуществлена в подходящем растворителе, таком как ЭСМ или толуол, в присутствии подходящего основания, такого как ΝαΗ или КО1Ви, с последующим проведением стадии удаления защитной группы, используя или адаптируя способы, описанные в литературе.
В конкретном случае соединения формулы (V) для получения соединения формулы (II) может быть использовано соединение формулы (X)
где К1, К1а и С такие, как определено для соединения формулы (V).
- 4 016895
Соединения формулы (X) могут быть получены в результате взаимодействия нуклеофила С-М с карбонильным соединением формулы (XI) с последующим восстановлением и удалением защитной группы промежуточного соединения формулы (XII)
где К1, К.1'1 и К3 такие, как определено для соединения формулы (I);
С соответствует К3 или защищенному предшественнику К3;
Ь представляет собой уходящую группу (такую как алкокси, метокси(метил)амино);
М представляет собой металл, такой как Ь1 или Мд-галогенид.
Присоединение нуклеофила может быть осуществлено в подходящем апротонном растворителе, таком как ТНЕ, при умеренной температуре от -10 до 50°С. Последующие стадии восстановления и удаления защитных групп могут быть осуществлены, используя или адаптируя способы, описанные в литературе.
Альтернативно, соединения формулы (X) могут быть получены в результате взаимодействия нуклеофила С-М с альдегидом формулы (XIII) и последующего удаления защитной группы
где К1, К1а и К3 такие, как определено для соединения формулы (I);
С соответствует К3 или защищенному предшественнику К3;
РС представляет собой защитную группу или водород;
М представляет собой металл, такой как щелочной металл (например, Ь1) или Мд-галогенид.
Реакция может быть осуществлена по известным протоколам для присоединения карбанионов к альдегидам.
Другим путем получения соединения формулы (X) является взаимодействие нитроалкилов формулы (XIV) с альдегидами формулы (XV) с последующим восстановлением функциональной нитрогруппы
где К1 и К1а и К3 такие, как определено для соединения формулы (I);
С соответствует К3 или защищенному предшественнику К3;
РС представляет собой защитную группу или водород.
Обе стадии могут быть проведены, используя или адаптируя способы, описанные в литературе. Медицинское применение.
Благодаря своей способности связываться с глюкокортикоидным рецептором соединения формулы (I) полезны в качестве противовоспалительных агентов и могут также оказывать противоаллергическое, иммунодепрессивное и антипролиферативное действие. Так, соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в качестве лекарственных средств для лечения или профилактики одного или более следующих патологических состояний (болезненных состояний) у млекопитающего (например, человека):
(1) легочные заболевания, которые протекают с воспалительным, аллергическим и/или пролиферативным процессами:
хронические обструктивные легочные заболевания любого происхождения, главным образом бронхиальная астма, хроническое обструктивное заболевание легких, бронхиты различного происхождения, респираторный дистресс-синдром взрослых (АКЭ8), острый респираторный дистресс-синдром, бронхоэктазы, все формы реструктурированных заболеваний легких, главным образом аллергический альвеолит, все формы отека легких, главным образом токсический отек легких, саркоидозы и гранулематозы, например саркома Бека;
(2) ревматические заболевания/аутоиммунные заболевания/дегенеративные заболевания суставов, которые сопровождаются с воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
все формы ревматических заболеваний, в частности ревматоидный артрит, острая ревматическая лихорадка, ревматическая полимиалгия, коллагеновые болезни, болезнь Бехчета, реактивный артрит, воспалительные заболевания мягких тканей различного происхождения, артритические симптомы при дегенеративных заболеваниях суставов (артрозы), травматические артритиды,
- 5 016895 диффузные болезни соединительной ткани различного происхождения, например системная красная волчанка, дискоидная эритематозная волчанка, склеродермия, полимиозит, дерматомиозит, нодозный полиартериит, височный артериит, синдром Шегрена-Ларссона, синдром Стилла, синдром Фелти, витилиго, ревматизм мягких тканей;
(3) аллергии, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
все формы аллергических реакций, например отек Квинке, укусы насекомых, аллергические реакции на фармацевтические агенты, производные крови, контрастную среду и т.п., анафилактический шок, крапивница, контактный дерматит (например, аллергический и ирритативный), аллергические сосудистые заболевания, аллергический васкулит, воспалительный васкулит;
(4) сосудистые воспаления (васкулитиды):
нодозный панартериит, височный артериит, узловатая эритема, нодозный полиартериит, гранулематоз Вегенера, гигантоклеточный артериит;
(5) дерматологические заболевания, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
атопический дерматит (главным образом у детей), эксфолиативный дерматит, псориаз, эритематозные заболевания, инициированные различными вредными факторами, например радиацией, химическими веществами, ожогами и т.п., кислотные ожоги, буллёзные дерматозы, такие как, например, аутоиммунная вульгарная пузырчатка, буллёзный пемфигоид, заболевания лихеноидной группы, зудящие (например, аллергической природы), все формы экземы, такие как, например, атопическая экзема или себорейная экзема, розацеа, вульгарный пемфигус, экссудативная многоформная эритема, нодозная эритема, баланит, зуд, например аллергический, проявление сосудистых заболеваний, вульвит, воспалительная потеря волос, такая как очаговая алопеция, кожная Т-клеточная лимфома, сыпи любого происхождения или дерматозы, псориаз и парапсориазные группы, красный волосистый питириаз;
(6) нефропатии, которые сопровождаются воспалительными, аллегрическими и/или пролиферативными процессами:
нефротический синдром, все нефриты, такие как, например, гломерулонефрит;
(7) заболевания печени, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
острый распад клеток печени, острый гепатит различного происхождения, например индуцированный вирусами, токсическими агентами или фармацевтическими агентами, хронический агрессивный и/или хронический периодический гепатит, (8) желудочно-кишечные заболевания, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
гранулематозный энтерит (болезнь Крона), гастрит, рефлюксный эзофагит, язвенный колит, гастроэнтерит различного происхождения, например нативные спру;
- 6 016895 (9) проктологические заболевания, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
анальная экзема, трещины, геморрой, идиопатический проктит;
(10) заболевания глаза, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
аллергический кератит, увеит, ирит, конъюнктивит, блефарит, неврит зрительного нерва, хориоидит, симпатическая офтальмия;
(11) заболевания в области уха-горла-носа, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
аллергический ринит, сенная лихорадка, наружный отит, например вызванный контактным дерматитом, инфекцией и т.д., средний отит;
(12) неврологические заболевания, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
церебральный отек, главным образом вызванный опухолью отек, рассеянный склероз, острый энцефаломиелит, различные формы судорог, например детская кивательная судорога, менингит, повреждение спинного мозга, инсульт;
(13) заболевания крови, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
приобретенная гемолитическая анемия, тромбоцитопения, такая как, например, идиопатическая тромбоцитопения, ходжкинская или неходжкинская лимфома, тромбоцитемия, эритроцитоз;
(14) опухолевые заболевания, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
острый лимфатический лейкоз, злокачественная лимфома, лимфогранулематоз, лимфосаркома, экстенсивные метастазы, главным образом при раке молочной железы и раке простаты;
(15) эндокринные заболевания, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
эндокринная орбитопатия, тиреотоксический криз, тиреоидит де Кервена, тиреоидит Хашимото, гипертиреоидизм, базедова болезнь, гранулематозный тиреоидит, лимфоматозный зоб;
(16) трансплантаты, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами;
(17) состояния тяжелого шока, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами;
(18) заместительная терапия, которая сопровождается воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами, с врожденной первичной надпочечниковой недостаточностью, например врожденной надпочечниковой гиперплазией, приобретенной первичной надпочечниковой недостаточностью, например аддисоновой болезнью, аутоиммунным адреналитом, метаинфекцией, опухолями, метастазами и т.д.,
- 7 016895 врожденной вторичной надпочечниковой недостаточностью, например врожденным гипопитуитаризмом, приобретенной вторичной надпочечниковой недостаточностью, метаинфекцией, опухолями, метастазами и т.д.;
(19) рвота, которая сопровождается воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами, например в комбинации с 5-НТ3-антагонистом при рвоте, вызванной цитостатическим агентом;
(20) боли воспалительного происхождения, например люмбаго.
В дополнение к вышеуказанному соединения формулы (I) также могут быть использованы для лечения таких расстройств, как диабет типа I (инсулинозависимый диабет), синдром Гийена-Барре, рестеноз после чрескожной транслюминальной ангиопластики, болезнь Альцгеймера, острая и хроническая боль, артериосклероз, реперфузионное повреждение, термическое повреждение, вторичные множественные повреждения органов после травмы, острый гнойный менингит, некротический энтероколит и синдромы, ассоциированные с гемодиализом, лейкоферезом, трансфузией гранулоцитов, синдром конуса, первичный и вторичный гиперальдостеронизм, повышенное удержание натрия, повышенная экскреция магния и калия (диурез), повышенное удержание воды, гипертензия (изолированная систолическая и комбинированная систолическая/диастолическая), аритмии, миокардиальный фиброз, инфаркт миокарда, синдром Бартера, расстройства, ассоциированные с избыточными уровнями катехоламинов, диастолическая и систолическая застойная сердечная недостаточность (СНБ), периферические сосудистые заболевания, диабетическая нефропатия, цирроз с отеком и асцитом, эзофагеальный варикоз, мышечная слабость, повышенная пигментация меланина кожи, потеря массы, гипотензия, гипогликемия, синдром Кушинга, ожирение, нетолерантность к глюкозе, гипергликемия, сахарный диабет, остеопороз, полиурия, полидипсия, воспаление, аутоиммунные расстройства, отторжение тканей, ассоциированное с органным трансплантатом, злокачественности, такие как лейкозы и лимфомы, ревматическая лихорадка, гранулематозный полиартериит, ингибирование миелоидных клеточных линий, иммунная пролиферация/апоптоз, супрессия и регуляция НРА-оси, гиперкортизолемия, модулирование баланса цитокинов Т111/Т112. хроническое почечное заболевание, гиперкальциемия, острая надпочечниковая недостаточность, хроническая первичная надпочечниковая недостаточность, вторичная надпочечниковая недостаточность, врожденная надпочечниковая гиперплазия, синдром Литла, системное воспаление, воспалительное заболевание кишечника, гранулематоз Вегенера, гигантоклеточный артрит, остеоартрит, ангионевротический отек, тендинит, бурсит, аутоиммунный хронический активный гепатит, гепатит, цирроз печени, панникулит, воспаление кист, гангренозная пиодермия, эозинофильный фасцит, рецидивирующий полихондрит, саркоидозная болезнь Свита, реактивная лепра типа 1, капиллярная гемангиома, плоский лишай, узловатая эритема, акне, гирсутизм, токсический эпидермический некролиз, мультиформная эритема, психозы, когнитивные расстройства (такие как расстройства памяти), расстройства настроения (такие как депрессия и биполярное расстройство), тревожные расстройства и расстройства личности.
Используемый здесь термин застойная сердечная недостаточность (СНБ) или застойное сердечное заболевание относится к болезненному состоянию сердечно-сосудистой системы, при котором сердце не способно эффективно нагнетать адекватный объем крови, чтобы удовлетворить потребности тканевых и органных систем. Обычно СНБ характеризуется недостаточностью левого желудочка (систолическая дисфункция) и накоплением жидкости в легких, причиной которых считается одно или более чем одно сердечное или сердечно-сосудистое болезненное состояние, включая коронарную артериальную болезнь, инфаркт миокарда, гипертензию, диабет, болезнь сердечного клапана и кардиомиопатию. Термин диастолическая застойная сердечная недостаточность относится и состоянию СНБ, которое характеризуется ухудшением способности сердца должным образом расслабляться и наполняться кровью. Напротив, термин систолическая застойная сердечная недостаточность относится к состоянию СНБ, которое характеризуется ухудшением способности сердца должным образом сокращаться и выталкивать кровь.
Специалистам в данной области должно быть понятно, что физиологические расстройства могут присутствовать как хроническое состояние или острый эпизод. Используемый здесь термин хронический означает состояние медленного прогрессирования и длительной продолжительности. Как таковое, хроническое состояние лечат, когда оно диагностировано, и лечение продолжают на всем протяжении протекания заболевания. Напротив, термин острый означает обостренный эпизод или приступ, короткий, сменяющийся периодом ремиссии. Таким образом, лечение физиологических расстройств предусматривает как острые эпизоды, так и хронические состояния. При остром эпизоде соединение вводят при появлении симптомов и прекращают, когда симптомы исчезают.
В настоящем изобретении раскрыты соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли для применения в терапии (такой как терапия, описанная выше).
Также в настоящем изобретении раскрыто применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для использования в лечении болезненного состояния, опосредованного глюкокортикоидным рецептором (такого как болезненное состояние, описанное выше).
- 8 016895
Также в изобретении раскрыто применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для использования в лечении воспалительного состояния (например, артритического).
Также в изобретении раскрыто применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для использования в лечении астмы.
Также в изобретении раскрыто применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для использования в лечении СОРЭ.
Также в настоящем изобретени раскрыты соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли для применения в лечении воспалительных состояний, астмы и/или СОРЭ.
Кроме того, в настоящем изобретении раскрыт способ лечения болезненного состояния, опосредованного глюкокортикоидным рецептором (такого как болезненное состояние, описанное выше), воспалительного состояния, астмы и/или СОРЭ. у млекопитающего (например, человека), включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В контексте настоящего описания изобретения термины терапия и лечение также охватывают профилактику и предупреждение, если нет никаких конкретных иных указаний. Термины терапевтический и терапевтически следует толковать соответственно.
В данном описании изобретения, если не указано иное, термины ингибитор и антагонист означают соединение, которое любым способом частично или полностью блокирует путь трансдукции, приводящий к продуцированию ответной реакции агонистом. Агонист может быть полным или частичным агонистом.
Термин расстройство, если не указано иное, означает любое состояние и заболевание, ассоциированное с активностью глюкокортикоидного рецептора.
Фармацевтическая композиция.
Для того чтобы использовать соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль для терапевтического лечения млекопитающего, указанный активный ингредиент обычно готовят в соответствии со стандартной фармацевтической практикой в виде фармацевтической композиции.
Поэтому в другом аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль (активный ингредиент) и фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель.
В настоящем изобретении раскрыто применение фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения болезненного состояния, опосредованного глюкокортикоидным рецептором (такого как болезненное состояние, описанное выше), воспалительного состояния, астмы и/или СОРЭ.
Также в настоящем изобретении раскрыт способ приготовления указанной композиции, включающий смешивание активного ингредиента с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция может содержать от 0,05 до 99 мас.%, например от 0,05 до 80 мас.%, предпочтительно от 0,10 до 70 мас.% (например, от 0,10 до 50 мас.%) активного ингредиента (все массовые проценты рассчитаны от общей массы композиции).
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно водить стандартным способом для болезненного состояния, которое требуется лечить, например, местным (например, в легкое и/или дыхательные пути или на кожу), пероральным, ректальным или парентеральным введением. Таким образом, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут быть приготовлены в форме, например, аэрозоля, порошка (например, сухого или диспергируемого), таблетки, капсулы, сиропа, гранулы, водного(ой) или масляного(ой) раствора или суспензии, (липидной) эмульсии, суппозитория, мази, крема, капель или стерильного инъецируемого водного или масляного раствора или суспензии.
Подходящей фармацевтической композицией по изобретению является композиция, пригодная для перорального введения в стандартной лекарственной форме, например в форме таблетки или капсулы, содержащей от 0,1 мг до 10 г активного ингредиента.
В другом аспекте фармацевтическая композиция по изобретению представляет собой композицию, пригодную для внутривенной, подкожной, внутрисуставной или внутримышечной инъекции.
В одном воплощении соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли вводят перорально.
В другом воплощении соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли вводят ингаляцией.
Буферы, фармацевтически приемлемые сорастворители, такие как полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, глицерин или этанол, или комплексообразующие агенты, такие как гидроксипропил-βциклодекстрин, могут быть использованы для способствования приготовления препарата.
- 9 016895
Вышеуказанные препараты могут быть приготовлены по стандартным методикам, общеизвестным в фармацевтической области. Таблетки могут быть покрыты энтеросолюбильной оболочкой общепринятыми способами, например нанесением покрытия из ацетата-фталата целлюлозы.
Данное изобретение также относится к комбинированным терапиям или композициям, где соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, вводят одновременно (возможно в одной и той же композиции) или последовательно с одним или более агентами для лечения любого из вышеуказанных болезненных состояний.
Например, для лечения ревматоидного артрита, остеоартрита, СОРЭ. астмы или аллергического ринита соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть объединены с одним или более агентами для лечения такого состояния. В случае когда такая комбинация предназначена для введения ингаляцией, тогда один или более агентов выбраны из списка, включающего ингибитор ΡΌΕ4, в том числе ингибитор изоформы ΡΌΕ4Ό;
селективный агонист в2-адренорецептора, такой метапротеренол, изопротеренол, изопреналин, альбутерол, сальбутамол, формотерол, сальметерол, тербуталин, орципреналин, битолтерола мезилат, пирбутерол или индакатерол;
антагонист мускаринового рецептора (например, антагонист М1, М2 или М3, такой как избирательный антагонист М3), такой как ипратропия бромид, тиотропия бромид, окситропия бромид, пирензепин или телензепин;
стероид (такой как будесонид);
модулятор функционирования хемокиновых рецепторов (например, антагонист рецептора ССР1); ингибитор функционирования киназы р38;
ингибитор матриксных металлопротеиназ, наиболее предпочтительно направлено воздействующий на ММР-2, -9 или ММР-12; или ингибитор нейтрофильных сериновых протеаз, наиболее предпочтительно нейтрофильной эластазы или протеиназы 3.
В другом воплощении изобретения, если такая комбинация предназначена для лечения СОРЭ, астмы или аллергического ринита, то соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить ингаляцией или пероральным путем, и другой агент, например ксантин (такой как аминофиллин или теофиллин), можно вводить ингаляцией или пероральным путем. Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и другой агент, например ксантин, можно вводить вместе. Их можно вводить последовательно или их можно вводить по отдельности.
Примеры
Приведенные ниже примеры иллюстрируют изобретение. В примерах использованы следующие сокращения:
ТЕЛ - трифторуксусная кислота;
ТНЕ - тетрагидрофуран;
ЭСМ - дихлорметан;
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография;
ЖХ/МС - жидкостная хроматография/масс-спектрометрия;
ГХ - газовая хроматография;
ИМ8О - диметилсульфоксид;
ХИАД-МС - масс-спектрометрия с химической ионизацией при атмосферном давлении;
ХМР - 1-метил-2-пирролидинон;
ΌΓΕΑ - Ν,Ν-диизопропилэтиламин;
НАТи - О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Н^№,№-тетраметилурония гексафторфосфат;
к.т. - комнатная температура, которая представляет собой температуру от 16 до 25°С.
Общие способы.
ЯМР-спектры регистрировали на приборе Уапап Мегешу-УХ 300 МГц или на приборе Уапап Шоуа 400 МГц. Центральные пики хлороформа-й (Н 7,27 м.д. (миллионные доли)), ацетона (Н 2,05 м.д.), дихлорметана-й2 (Н 5,32 м.д.) или ИМ8О-й6 (Н 2,50 м.д.) использовали в качестве внутренних стандартов. Альтернативно, ЯМР-спектры регистрировали на приборе Уапап Шоуа ИпДу 500 МГц. 1Н-ЯМРэксперименты выполняли с использованием подавления двойного пика остаточного растворителя и Н2О.
Для ЖХ/МС-анализа использовали следующий метод:
прибор Адйеп! 1100; колонка \Уа1ег5 8уттейу 2,1x30 мм; ХИАД-МС; скорость потока 0,7 мл/мин; длина волны 254 нм. Растворитель А: вода + 0,1% ТЕА. Растворитель Б: ацетонитрил + 0,1% ТЕА; градиент 15-95%/Б 2,7 мин, 95% Б 0,3 мин.
Для ГХ-МС-анализа использовали следующий метод.
Масс-спектры низкого разрешения и точную массу регистрировали на системе Не\\'1еЦ-Раекагй СС/М8, оснащенной камерой электрораспылительной ионизации (ЭРИ), 70 эв.
- 10 016895
Для ЖХ-анализа использовали следующий метод.
Метод А: прибор АдПеп1 1100; колонка: Кготакй С18 100x3 мм, размер частиц 5 мкм. Растворитель А: 0,1%ТРА/вода. Растворитель Б: 0,08% ТРА/ацетонитрил; скорость потока: 1 мл/мин; градиент 10-100%/Б 20 мин, 100% Б 1 мин. Поглощение измеряли при 220, 254 и 280 нм.
Колонку Кготакй КК.-100-5-С18 (250x20 мм, Акхо ЫоЬе1) и смесь ацетонитрил/вода (0,1% ТРА) при скорости потока 10 мл/мин использовали для препаративный ВЭЖХ.
Если не указано иное, исходные вещества коммерчески доступны. Все растворители и коммерческие реагенты были химически чистыми и их использовали, как только они были получены.
Пример 1.
М-((18,2К.)-2-{[1-(4-Фторфенил)-1Н-индазол-5-ил]окси}-1-метил-2-фенилэтил)циклопропанкарбоксамид
К перемешиваемому раствору (18,2К.)-1-{[1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-ил]окси}-1-фенилпропан2-амина (18 мг, 50 мкмоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли триэтиламин (100 мкл), затем добавляли циклопропанкарбонилхлорид (15 мг, 150 мкмоль). Перемешивание продолжали в течение 20 мин при к.т., затем растворитель удаляли при пониженном давлении и продукт очищали полупрепаративной ВЭЖХ.
Выход 20 мг (95%).
ХИАД-МС: т/ζ 430 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, бе-ацетон): δ 8,04 (ά, 1=0,5 Гц, 1Н), 7,77 (т, 2Н), 7,71 (б, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,58 (Ьг.б, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,46 (ά, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,35 (т, 4Н), 7,28 (ά, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,25 (άά, 1=9,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,10 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 5,51 (ά, 1=3,5 Гц, 1Н), 4,32 (т, 1Н), 1,58 (септет, 1=4,2 Гц, 1Н), 1,19 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,79 (т, 1Н), 0,71 (т, 1Н), 0,67-0,53 (т, 2Н).
(1В,28)-1-[1 -(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1 -фенилпропан-2-амин (1а)
Е
Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным в 1оЬ & Βι.ιο1ι\να1ά: Огд. Ьей. 2002, 4 (21), 3703-3706.
1-(Фторфенил)-5-йодиндазол (43 мг, 0,12 ммоль), (1К,28)-норэфедрин (16 мг, 0,1 ммоль), йодид меди(1) (2,2 мг, 5 мол.%) и карбонат цезия (84 мг, 0,26 ммоль) суспендировали в бутиронитриле (1 мл). Реакционный сосуд закрывали и смесь перемешивали при 125°С. Протекание реакции отслеживали по результатам ВЭЖХ (К..Р. С-18, градиент 20-90% СН3СЫ в воде, 0,1% ТРА). Через 7,5 ч добавляли дополнительное количество (1В,28)-норэфедрина (70 мг), йодида меди(1) (16 мг) и карбоната цезия (136 мг) и перемешивание продолжали при 125°С. Через 2 ч весь 1-(фторфенил)-5-йодиндазол был израсходован и смесь охлаждали, фильтровали и упаривали. Флэш-хроматография (81О2), градиент 0-30% МеОН в ЕЮАс) дала указанное в заголовке соединение (19 мг, 41%).
ХИАД-МС: т/ζ 362,2 [МН+].
!Н-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6+Ό2Ο, с добавлением ТРА): 8,16 (1Н, ά), 7,76-7,68 (3Н, т), 7,43-7,28 (8Н, т), 7,12 (1Н, ά), 5,64 (1Н, ά), 3,70 (1Н, ςά), 1,16 (3Н, ά).
19Р-ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6): -115,97 (й, неразрешенный).
- 11 016895
Пример 2.
2,2,2-Трифтор-Н-((18,2В)-2-{[1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-ил]окси}-метил-2фенилэтил)ацетамид
Получен способом, описанным в примере 1, с использованием (18,2В)-1-{[1-(4-фторфенил)-1Ниндазол-5-ил]окси}-1-фенилпропан-2-амина (1а, 18 мг, 50 мкмоль) и трифторуксусного ангидрида (31 мг, 150 мкмоль).
Выход 18 мг (78%).
ХИАД-МС: т/ζ 458 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, б6-ацетон): δ 8,62 (Ьг.б, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,03 (б, 1=0,7 Гц, 1Н), 7,77 (т, 3Н), 7,70 (б, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,49 (б, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,34 (т, 4Н), 7,24 (бб, 1=9,1, 2,4 Гц, 1Н), 7,15 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 5,51 (б, 1=4,8 Гц, 1Н), 4,44 (т, 1Н), 1,38 (б, 1=6,91 Гц, 3Н).
Пример 3.
Ν-(( 18,2В)-2-{ [1 -(4-Фторфенил)-1Н-индазол-5-ил]окси}-1-метил-2-фенилэтил)пропанамид
Получен способом, описанным в примере 1, с использованием (18,2В)-1-{[1-(4-фторфенил)-1Ниндазол-5-ил]окси}-1-фенилпропан-2-амина (1а, 14 мг, 38 мкмоль) и пропаноилхлорида (10 мг, 114 мкмоль).
Выход 14 мг (90%).
ХИАД-МС: т/ζ 418 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, б6-ацетон): δ 8,03 (б, 1=0,7 Гц, 1Н), 7,77 (т, 2Н), 7,70 (б, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,46 (б, 1=7,1 Гц, 2Н), 7,38-7,26 (т, 5Н), 7,23 (бб, 1=9,2, 2,5 Гц, 1Н), 7,11 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 5,48 (б, 1=3,9 Гц, 1Н), 4,33 (т, 1Н), 2,13 (т, 2Н), 1,19 (б, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,99 (1, 1=7,6 Гц, 3Н).
Пример 4.
Метил-((18,2В)-2-{[1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-ил]окси}-1-метил-2-фенилэтил)карбамат
Получен способом, описанным в примере 1, с использованием (18,2В)-1-{[1-(4-фторфенил)-1Ниндазол-5-ил]окси}-1-фенилпропан-2-амина (1а, 14 мг, 38 мкмоль) и метилхлоркарбоната (11 мг, 114 мкмоль).
Выход 14 мг (90%).
ХИАД-МС: т/ζ 420 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, б6-ацетон): δ 8,03 (8, 1Н), 7,77 (т, 2Н), 7,70 (б, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,46 (б, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,40-7,26 (т, 5Н), 7,24 (бб, 1=9,1, 2,4 Гц, 1Н), 7,10 (б, 1=2,1 Гц, 1Н), 6,43 (Ьг.б, 1=7,8 Гц, 1Н), 5,46 (б, 1=3,5 Гц, 1Н), 4,06 (т, 1Н), 3,54 (8, 3Н), 1,23 (б, 1=6,9 Гц, 3Н).
- 12 016895
Пример 5.
Х-[(1В,28)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-фенилпропан-2-ил]-2-гидрокси-2метилпропанамид
К перемешиваемому раствору (18,2В)-1-{[1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-ил]окси}-1-фенилпропан2-амина (18 мг, 50 мкмоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли триэтиламин (100 мкл), затем добавляли 2хлор-1,1-диметил-2-оксоэтилацетат (24 мг, 150 мкмоль). Перемешивание продолжали в течение 20 мин при к.т., затем растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в этаноле (1 мл). Добавляли водный раствор гидроксида натрия (1 М, 1 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 30 мин. Затем ее охлаждали до к.т., подкисляли ТЕА и концентрировали при пониженном давлении. Продукт очищали полупрепаративной ВЭЖХ.
Выход 22 мг (96%).
ХИАД-МС: т/ζ 448 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, б6-ацетон): δ 8,04 (б, 1=0,7 Гц, 1Н), 7,77 (т, 2Н), 7,70 (б, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,49 (б, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,43-7,27 (т, 5Н), 7,25 (бб, 1=9,1, 2,4 Гц, 1Н), 7,15 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 5,48 (б, 1=4,6 Гц, 1Н), 4,33 (т, 1Н), 1,30 (8, 3Н), 1,23 (б, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,20 (8, 3Н).
Пример 6.
2,2,2-Трифтор-Х-[(1В,28)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(3-метоксифенил)пропан-2ил]ацетамид
Получен способом, описанным в примере 1, с использованием (1В,28)-1-{[ 1-(4-фторфенил)-1Ниндазол-5-ил]окси}-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (90 мг, 230 мкмоль) и трифторуксусного ангидрида (98 мг, 460 мкмоль).
Выход 101 мг (90%).
ХИАД-МС: т/ζ 488 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, б6-ацетон): δ 8,60 (Ьг.б, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,05 (б, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,77 (т, 2Н), 7,71 (б, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,32 (т, 3Н), 7,24 (бб, 1=9,1, 2,4 Гц, 1Н), 7,16 (б, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,06 (т, 2Н), 6,87 (т, 1Н), 5,48 (б, 1=4,8 Гц, 1Н), 4,44 (т, 1Н), 3,78 (8, 3Н), 1,38 (б, 1=6,9 Гц, 3Н).
(1В,28)-1-{[1-(4-Фторфенил)-1Н-индазол-5-ил]окси}-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амин (6а)
1-(Фторфенил)-5-йод-1Н-индазол (338 мг, 1 ммоль), (1В,28)-2-амино-1-(3-метоксифенил)пропан-1ол (220 мг, 1,2 ммоль), йодид меди(1) (19 мг, 100 мкмоль, 10 мол.%) и карбонат цезия (764 мг, 2 ммоль) суспендировали в бутиронитриле (2 мл). Реакционный сосуд закрывали и смесь перемешивали при 125°С в течение 5 ч. Затем смесь охлаждали, осадок извлекали фильтрованием и промывали этилацетатом (10 мл). Объединенные органические растворы концентрировали при пониженном давлении. Продукт выделяли флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-30% МеОН в Е1ОАс) с получением указанного в подзаголовке соединения (148 мг, 38%).
ХИАД-МС: т/ζ 392 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ): 7,88 (б, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,54 (т, 2Н), 7,46 (б, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,24-7,12 (т, 4Н), 7,02 (б, 1=1,6 Гц, 1Н), 6,95 (т, 2Н), 6,78 (т, 1Н), 5,04 (б, 1=5,1 Гц, 1Н), 3,70 (8, 3Н), 3,22 (квинтет, 1=6,1 Гц, 1Н), 1,15 (б, 1=6,7 Гц, 3Н).
- 13 016895 (1Р.28)-2-Амино-1 -(3-метоксифенил)пропан-1-ол (6Ь)
V
К перемешиваемому раствору трет-бутил-[(18,2К)-2-гидрокси-2-(3-метоксифенил)-1метилэтил] карбамата (317 мг, 1,13 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли воду (3 мл) и ТРА (5 мл) с получением прозрачного раствора. Эту смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч, затем вливали в воду (30 мл). Водный слой промывали дихлорметаном (30 мл) и делали щелочным (рН приблизительно 10) добавлением 10н. водного раствора ΝαΟΗ. Добавляли рассол (20 мл) и раствор экстрагировали дихлорметаном (3x30 мл). Экстракты сушили №ь8О4 и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветного масла.
Выход 179 мг (88%).
ХИАД-МС: т/ζ 182 [МН+].
’Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,24 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,90 (т, 2Н), 6,81 (т, 1Н), 4,53 (б, 1=4,6Гц, 1Н), 3,81 (8, 3Н), 3,19 (б1, 1=11,3, 6,5 Гц, 1Н), 0,98 (б, 1=6,5 Гц, 3Н).
трет-Бутил-[(18,2К.)-2-гидрокси-2-(3-метоксифенил)-1-метилэтил]карбамат (6с)
Λ-ΜX
Это соединение синтезировали способом, описанным в 1. Υίη с1 а1., 1. Огд. Сйет., 71, 840-843 (2006).
Смесь трет-бутил-[(18)-2-(3-метоксифенил)-1-метил-2-оксоэтил]карбамата (13,6 г, 48,7 ммоль), изопропоксида алюминия (1,99 г, 9,70 ммоль), 2-пропанола (41 мл, 535 ммоль) в толуоле (63 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 50°С в течение ночи. ЖХ/МС показала полное превращение в спирт. Смесь распределяли между этилацетатом (200 мл) и соляной кислотой (1 М, 200 мл). Органическую фазу промывали водой (200 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде сиропа (13,5 г). Соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
!Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,27 (1, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,93 (т, 2Н), 6,83 (бб, 1=8,0, 2,2 Гц, 1Н), 4,85 (б, 1=2,8 Гц, 1Н), 4,00 (Ьг.8, 1Н), 3,83 (8, 3Н), 3,04 (Ьг.8, 1Н), 1,48 (8, 9Н), 1,01 (б, 1=6,9 Гц, 3Н).
трет-Бутил-[(18)-2-(3-метоксифенил)-1-метил-2-оксоэтил]карбамат (6б)
К перемешиваемому раствору ^-трет-бутоксикарбонил-№метокси-№метил-Ь-аланинамида (777 мг, 3,3 ммоль) в сухом ТНР (50 мл) добавляли раствор бром(3-метоксифенил)магния (1 М в ТНР, 10 мл, 10 ммоль). Эту смесь перемешивали при к.т. в течение 5 ч, затем гасили насыщенным водным раствором ΝΉ4Ο (50 мл). После перемешивания в течение 30 мин слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (50 мл). Объединенные органические слои сушили с использованием №28О4 и растворитель удаляли в вакууме. Указанное в подзаголовке соединение выделяли флэш-хроматографией на силикагеле (н-гептан/этилацетат, градиент с 20 до 50% этилацетата).
Выход 471 мг (94%).
!Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,55 (б, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,49 (1, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,39 (1, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,15 (бб, 1=8,2, 2,0 Гц, 1Н), 5,56 (б, 1=6,9 Гц, 1Н), 5,28 (цишЮ, 1=7,2 Гц, 1Н), 3,86 (8, 3Н), 1,47 (8, 9Н), 1,41 (б, 1=7,1 Гц, 3Н).
- 14 016895
Пример 7.
Ы-[(1К,2§)-1-(4-Этилфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-2гидроксиацетамид
Получен способом, описанным в примере 5, с использованием (1К,28)-1-(4-этилфенил)-1-{[1-(4фторфенил)-1Н-индазол-5-ил]окси}пропан-2-амина (20 мг, 50 мкмоль) и 2-хлор-2-оксоэтил ацетата (21 мг, 150 мкмоль).
Выход 21 мг (91%).
ХИАД-МС: т/ζ 448 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, й6-ацетон): δ 8,04 (ά, 1=0,5 Гц, 1Н), 7,77 (т, 2Н), 7,70 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,41-7,30 (т, 5Н), 7,23 (т, 3Н), 7,13 (ά, 1=2,1 Гц, 1Н), 5,48 (ά, 1=3,9 Гц, 1Н), 4,39 (т, 1Н), 3,91 (άά, 1=16,8, 15,9 Гц, 2Н), 2,62 (φ 1=7,5 Гц, 2Н), 1,21 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,19 (ΐ, 1=7,6 Гц, 3Н).
(1В,28)-1-(4-Этилфенил)-1-{[1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-ил]окси}пропан-2-амин (7а)
р
Получен способом, описанным в примере 6, (стадия 6а) с использованием (1В,28)-2-амино-1-(4этилфенил)пропан-1-ола (440 мг, 1,3 ммоль).
Выход 239 мг (47%).
ХИАД-МС: т/ζ 390 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, ά6-ΌΜ8Ο): δ 8,16 (δ, 1Н), 7,71 (т, 3Н), 7,38 (ΐ, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,30 (т, 3Н), 7,23 (ά, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,13 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 5,59 (ά, 1=3,0 Гц, 1Н), 3,65 (т, 1Н), 2,56 (φ 1=7,5 Гц, 2Н), 1,14 (т, 6Н).
(1В.28)-2-Амино-1 -(4-этилфенил)пропан-1 -ол (7Ь) ,о ν
К перемешиваемому раствору трет-бутил-[(18,2В)-2-(4-этилфенил)-2-гидрокси-1-метилэтил]карбамата (450 мг, 1,51 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли водный раствор НС1 (6н., 3 мл) и перемешивание продолжали в течение 3,5 ч. Затем смесь разбавляли водой (10 мл) и ацетонитрил удаляли в вакууме. Смесь промывали дихлорметаном (20 мл). Водный слой затем делали щелочным (рН приблизительно 10) добавлением водного раствора ЫаОН (10н.) и экстрагировали дихлорметаном (3x20 мл). Объединенные органические экстракты сушили с использованием Ыа28О4, растворитель удаляли в вакууме с получением белого твердого вещества, 280 мг (97%).
ХИАД-МС: т/ζ 180 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, ά6-ΌΜ8Ο): δ 7,20 (ά, 1=8,0 Гц, 3Н), 7,14 (ά, 1=8,1 Гц, 3Н), 5,05 (Ьт.8, 1Н), 4,26 (ά, 1=4,8 Гц, 1Н), 2,85 (квинтет, 1=6,1 Гц, 1Н), 2,58 (ф 1=7,6 Гц, 2Н), 1,17 (ΐ, 1=7,6 Гц, 3Н), 0,85 (ά, 1=6,4 Гц, 3Н).
трет-Бутил-[(18,2В)-2-(4-этилфенил)-2-гидрокси-1-метилэтил]карбамат (7 с)
Использовали методику, описанную в I. Υίη βΐ а1., I. Отд. Сйет. 2006, 71, 840-843.
Смесь трет-бутил-[(18)-2-(4-этилфенил)-1-метил-2-оксоэтил]карбамата (555 мг, 2 ммоль), А1(1Рг)3 (81 мг, 0,4 ммоль), 2-пропанола (1,32 г, 22 ммоль) и толуола (2,6 мл, 1,3 мл/ммоль) нагревали в закупоренной пробирке при 50°С в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали при комнатной температуре, гасили водным раствором НС1 (1н., 10 мл) и разбавляли этилацетатом (10 мл). Слои разделяли и
- 15 016895 органический слой промывали водой (80 мл), сушили с использованием Ыа28О4 и концентрировали. Растирание с н-гептаном (30 мл) дало указанное в подзаголовке соединение в виде бесцветного осадка (137 мг). н-Гептановый раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали флэшхроматографией на силикагеле с получением второй порции указанного в подзаголовке соединения (318 мг).
Суммарный выход 455 мг (81%).
'Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,26 (б, 1=8,1 Гц, 2Н, частично скрыт сигналом растворителя), 7,19 (б, 1=8,1 Гц, 2Н), 4,83 (б, 1=2,7 Гц, 1Н), 4,62 (Ьг.8, 1Н), 4,01 (Ьг.8, 1Н), 2,65 (μ, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,47 (8, 9Н), 1,24 (1, 1=7,6 Гц, 3Н), 1,01 (б, 1=6,9 Гц, 3Н).
трет-Бутил-[(18)-2-(4-этилфенил)-1-метил-2-оксоэтил]кар6амат (7б)
К перемешиваемой суспензии стружек магния (243 мг, 10 ммоль) в сухом ТНЕ (10 мл) добавляли раствор 1-бром-4-этилбензола (1,85 г, 10 ммоль) в сухом ТНЕ (10 мл), затем добавляли небольшой кристаллик йода. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч, затем охлаждали до к.т. По каплям добавляли раствор Х2-(трет-бутоксикарбонил)-М-метокси-М-метил-Ь-аланинамида (464 мг, 2 ммоль) в сухом ТНЕ (15 мл) и перемешивание продолжали в течение 5 ч при к.т. Затем реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором ЫН4С1 (25 мл), перемешивали в течение 30 мин и слои разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (50 мл). Объединенные органические слои сушили с использованием Ыа28О4 и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветного масла, 718 мг, чистота 70% (по данным ЯМР). Полученное соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή-ЯМР (400 МГц, (ОСЕ): δ 7,90 (б, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,32 (б, 1=8,1 Гц, 2Н), 5,60 (Ьг.б, 1=5,8 Гц, 1Н), 5,28 (квинтет, 1=7,0 Гц, 1Н), 2,73 (μ, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,47 (8, 9Н), 1,41 (б, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,27 (1, 1=7,6 Гц, 3Н).
Пример 8.
Ы-{2-[1-(4-Фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси]-2-(3 -метоксифенил)-1-метилэтил)-2,2диметилпропионамид
Получен способом, описанным в примере индазол-5-ил]окси}-1-фенилпропан-2-амина (6а, 560 мкмоль).
Выход 86 мг (90%).
ХИАД-МС: т/ζ 476,1 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, άβ-ΌΜδΘ): δ 8,18 (Ьг,
1, с использованием (18,2К)-1-{[1-(4-фторфенил)-1Н110 мг, 200 мкмоль) и пивалоилхлорида (0,070 мл,
1Н), 7,76-7,62 (т, 3Н), 7,39 (1, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,33 (б, 1=8,5 Гц 1Н), 7,27-7,18 (т, 2Н), 7,10 (б, 1=2 Гц, 1Н), 7,0-6,94 (т, 2Н), 6,81 (б, 1=8,6 Гц, 1Н), 5,26 (б, 1=6,2 Гц, 1Н), 4,18 (т, 1Н), 3,73 (8, 3Н), 1,22 (б, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,95 (8, 9Н).
Пример 9.
Х-[(1К,28)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(4-метилсульфанилфенил)пропан-2-ил]-2метоксиацетамид
Метоксиацетилхлорид (10 мкл, 0,11 ммоль) добавляли к суспензии (1К,28)-1-{[1-(4-фторфенил)-1Ниндазол-5-ил]окси}-1-[4-(метилтио)фенил]пропан-2-амина гидрохлорида (40 мг, 0,09 ммоль) и триэтиламина (42 мкл, 0,3 ммоль) в ТНЕ (1 мл). Эту реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин и затем гасили добавлением воды. Смесь разбавляли небольшим объемом МеСЫ с получением раствора. Эту сырую смесь очищали полупрепаративной ВЭЖХ с использованием колонки КготакП®
- 16 016895
С18 250x20 мм, 5 мкм. Скорость потока 10 мл/мин, градиент 20-90% ΜеСN в воде 20 мин, затем изократическая концентрация до тех пор, пока не элюировался продукт. Для детектирования использовали УФ = 254 нм. Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
Выход 30 мг (69%).
ХИАД-МС: т/ζ 480,1 [МН+].
’Н-ЯМР (300 МГц, 1)\18О-Т.): δ 8,17 (ά, 1=0,8 Гц, 1Н), 7,80-7,70 (т, 3Н), 7,68 (ά, 1=9,16 Гц, 1Н), 7,45-7,30 (т, 4Н), 7,25-7,16 (т, 3Н), 7,10 (ά, 1=2,12 Гц, 1Н), 5,33 (ά, 1=5,97 Гц, 1Н), 4,23 (т, 1Н), 3,70 (άά, 2Н), 3,20 (8, 3Н), 2,43 (8, 3Н), 1,21 (ά, 1=6,77 Гц, 3Н).
(1К,28)-1-{[1-(4-Фторфенил)-1Н-индазол-5-ил]окси}-1-[4-(метилтио)фенил]пропан-2-амина гидрохлорид (9а)
р (1К,28)-2-Амино-1-[4-(метилтио)фенил]пропан-1-ол (595 мг, 3 ммоль), 1-(фторфенил)-5-йодиндазол (913 мг, 2,7 ммоль), Си1 (28 мг, 0,15 ммоль) и С82СО3 (1,95 г, 6 ммоль) суспендировали в бутиронитриле (5 мл) и толуоле (2 мл). Реакционный сосуд закрывали и смесь перемешивали при 125°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали и распределяли между ЕЮАс и водой. Водную фазу экстрагировали один раз ЕЮАс. Объединенные органические фазы концентрировали и очищали полупрепаративной ВЭЖХ с использованием колонки Кгота811® С18 250x20 мм, 5 мкм. Скорость потока 10 мл/мин, градиент 20-90% ΜеСN в воде 20 мин. Для детектирования использовали УФ = 254 нм. Фракции с продуктом объединяли и растворители удаляли выпариванием. Это вещество дополнительно очищали путем растворения в ЕЮАс и нанесения его на короткую колонку с диоксидом кремния. Примеси вымывали, используя ЕЮАс в качестве элюента. Целевой продукт элюировали, используя 0,3 5н. раствор ΝΉ3 в смеси 5% МеОН/ЕЮАс (полученный разбавлением 1 объема коммерчески доступного 7н. ΝΉ3 в МеОН 19 объемами ЕЮАс). Растворители выпаривали и остаточное вещество выпаривали из МеОН несколько раз. Остаточное вязкое вещество растворяли в ΜеСN и добавляли 5-6н. НС1 в 2-пропаноле. Растворитель затем удаляли выпариванием с получением указанного в подзаголовке соединения в виде твердой соли бежевого цвета.
Выход 300 мг (25%).
ХИАД-МС: т/ζ 408,1 [МН+-НС1].
'Н-ЯМР (300 МГц, ОМ8О^6): δ 8,40 (Ьг8, 3Н), 8,20 (ά, 1=0,93 Гц, 1Н), 7,79-7,71 (т, 3Н), 7,45-7,24 (т, 7Н), 7,14 (ά, 1=2,26 Гц), 5,69 (ά, 1=2,92 Гц, 1Н), 3,65 (Ьгт, 1Н), 2,45 (8, 3Н), 1,19 (ά, 1=6,77 Гц, 3Н).
(1К,28)-2-Амино-1-[4-(метилтио)фенил]пропан-1-ол (9Ь) сн,
Указанное в подзаголовке соединение получали, следуя методике, описанной в М. О8опо-О11уаге8 е! а1. В1оогд. Мед. СЕет. 12 (2004), 4055-4066.
(8)-2-Трифторацетамидо-1-(4-метилтиофенил)-1-пропанон (1,9 г, 6,6 ммоль; М. О8опо-О11уаге8 е! а1. Теΐ^айеά^оη: А8утте1гу 14 (2003), 1473-1477) растворяли в 99,5%-ном ЕЮН (65 мл). Добавляли NаВН4 (1,24 г, 33 ммоль) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч. Растворители удаляли выпариванием, добавляли воду (75 мл), смесь экстрагировали ЭСМ (2x75 мл), органическую фазу сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаточное масло растворяли в Е!2О и добавляли 5-6н. НС1 в 2-пропаноле (10 мл). Выпавшую в осадок соль собирали и промывали эфиром. Получили гидрохлоридную соль, 1,46 г (выход 96%). ЯМР показала, что продукт представляет собой смесь двух возможных диастереомеров в соотношении 84:16. Основной диастереомер выделяли препаративной ВЭЖХ с использованием колонки УТегга® Ргер М8 С18 ОВ11™, 5 мкм, 19x50 мм, градиент 10-30% ΜеСN в (вода + 2 мл ΝΉ^) 20 мин. Самые чистые фракции объединяли и лиофилизировали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
Выход 595 мг (45%). ХИАД-МС: т/ζ 198,1 [МН+].
'Н-ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ 7,33-7,24 (т, 4Н), 4,54 (ά, 1=4,91 Гц, 1Н), 3,13 (т, 1Н), 2,47 (8, 3Н), 1,05 (ά, 1=6,63 Гц, 3Н).
- 17 016895
Пример 10.
Ы-[(1К,28)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(4-метилсульфанилфенил)пропан-2ил]карбамоилметилацетат
Ацетоксиацетилхлорид (32 мкл, 0,3 ммоль) добавляли к раствору (1К,28)-1-[[1-(4-фторфенил)-1Ниндазол-5-ил]окси}-1-[4-(метилтио)фенил]пропан-2-амина гидрохлорида (9а) (97 мг, 0,22 ммоль) и Ν-этилдиизопропиламина (120 мкл, 0,7 ммоль) в ТНЕ (2 мл). Эту реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч и добавляли еще одну порцию реагентов, Ν-этилдиизопропиламина (120 мкл, 0,7 ммоль) и ацетоксиацетилхлорида (32 мкл, 0,3 ммоль). Еще через 15 мин реакцию гасили добавлением воды. Реакционную смесь концентрировали и очищали полупрепаративной ВЭЖХ с использованием колонки КгошазП® С18 250x20 мм, 5 мкм. Скорость потока 10 мл/мин, градиент 20-90% МеСN в воде 20 мин, затем изократическая конечная концентрация до тех пор, пока не элюировался продукт. Для детестирования использовали УФ = 254 нм. Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
Выход 67 мг (60%).
ХИАД-МС: т/ζ 508,1 [МН+].
Ή-ЯМР (300 МГц, БМ§О-б6): δ 8,17 (б, 1=7,2 Гц, 1Н), 8,16 (б, 1=0,92 Гц, 1Н), 7,78-7,66 (т, 3Н),
7,44-7,17 (т, 7Н), 7,09 (б, 1=2,12 Гц, 1Н), 5,31 (б, 1=4,77 Гц, 1Н), 4,40 (бб, 2Н), 4,15 (т, 1Н), 2,44 (8, 3Н), 2,06 (8, 3Н), 1,17 (б, 1=6,9 Гц, 3Н).
Пример 11.
№[(1К,28)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(4-метилсульфанилфенил)пропан-2-ил]-2гидроксиацетамид
№[(1К,28)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(4-метилсульфанилфенил)пропан-2ил]карбамоилметилацетат (10) (47 мг, 0,09 ммоль) растворяли в МеОН (5 мл), воде (1 мл) и 28%-ном ΝΉ3 (водн.) (1 мл). Этот раствор перемешивали при к.т. в течение 1 ч. МеОН удаляли выпариванием, остаточное вещество разбавляли водой и образовавшуюся суспензию лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
Выход 36 мг (89%).
ХИАД-МС: т/ζ 465,9 [МН+].
Ή-ЯМР (300 МГц, БМ8О-б6): δ 8,16 (б, 1=0,80 Гц, 1Н), 7,78-7,66 (т, 3Н), 7,63 (б, 1=8,89 Гц, 1Н),
7,44-7,30 (т, 4Н), 7,25-7,16 (т, 3Н), 7,10 (б, 1=2,12 Гц, 1Н), 5,51 (ΐ, 1=5,7 Гц, 1Н), 5,38 (б, 1=5,31 Гц, 1Н), 4,24 (т, 1Н), 3,74 (т, 2Н), 2,43 (8, 3Н), 1,19 (бД=6,77 Гц, 3Н).
Пример 12.
№[(1К,28)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(4-метилсульфонилфенил)пропан-2-ил]-2гидроксиацетамид
№[(1К,28)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(4-метилсульфанилфенил)пропан-2-ил]-2гидроксиацетамид (11) (80 мг, 0,17 ммоль) растворяли в АсОН (1 мл), добавляли перекись водорода, 35% (1 мл, 12,14 ммоль) и эту смесь перемешивали при 60°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь лиофилизировали с получением сырого продукта в виде вязкого масла. Этот сырой продукт дополнительно очищали ВЭЖХ с использованием колонки УВ^де™ Ргер С18 5 мкм ОВБ™ 30x150 мм [скорость потока = 20 мл/мин, градиент 10-60% МеСN в (Н2О + 2 мл Ν^/π) 30 мин, для детектирования использовали УФ = 220 нм]. Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
- 18 016895
Выход 26 мг (30%).
ХИАД-МС: т/ζ 498,1 [МН+].
’Н-ЯМР (400 МГц, 1)МНО-с16): δ 8,17 (б, 1=0,61 Гц, 1Н), 7,91 (б, 1=8,31 Гц, 2Н), 7,78-7,65 (т, 6Н), 7,40 (т, 2Н), 7,24 (бб, 1=9,2, 2,48 Гц, 1Н), 7,13 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 5,55 (б, 1=5,48 Гц, 1Н), 5,51 (1, 1=4,95 Гц, 1Н), 4,28 (т, 1Н), 3,72 (т, 2Н), 3,19 (8, 3Н), 1,21 (б, 1=6,72 Гц, 3Н).
Пример 13.
2,2,2-Трифтор-Ы-[(1К,28)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(4-метилсульфанилфенил)пропан-2-ил]ацетамид
(1К,28)-1-{[1-(4-Фторфенил)-1Н-индазол-5-ил]окси}-1-[4-(метилтио)фенил]пропан-2-амина гидрохлорид (9а) (150 мг, 0,34 ммоль) растворяли в МеОН (2 мл). Добавляли 1,1,3,3-тетраметилгуанидин (128 мкл, 1,02 ммоль) и эту смесь перемешивали в течение 5 мин. Добавляли этилтрифторацетат (83 мкл, 0,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Реакционную смесь упаривали и остаточное вещество очищали полупрепаративной ВЭЖХ с использованием колонки Кгота8Й® С18 250x20 мм, 5 мкм. Скорость потока 10 мл/мин, градиент 20-90% МеСЫ в воде 20 мин, затем изократическая конечная концентрация до тех пор, пока не элюировался продукт. Для детектирования использовали УФ = 254 нм. Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
Выход 128 мг (74%).
ХИАД-МС: т/ζ 504,1 [МН+] !Н-ЯМР (300 МГц, 1)МНО-с16): δ 9,51 (б, 1=8,36 Гц, 1Н), 8,17 (б, 1=0,79 Гц, 1Н), 7,78-7,66 (т, 3Н),
7,44-7,30 (т, 4Н), 7,26-7,16 (т, 3Н), 7,11 (б, 1=2,13 Гц, 1Н), 5,27 (б, 1=6,37 Гц, 1Н), 4,23 (т, 1Н), 2,43 (8, 3Н), 1,32 (б, 1=6,77 Гц, 3Н).
Пример 14.
Ы-[(1К,2§)-(4-Этилсульфанилфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-2,2,2трифторацетамид
(1К,28)-2-Амино-1-[4-(этилтио)фенил]пропан-1-ол (526 мг, 2,49 ммоль), 1-(фторфенил)-5йодиндазол (676 мг, 2 ммоль), Си1 (24 мг, 0,13 ммоль) и С82СО3 (1,6 г, 5 ммоль) суспендировали в бутиронитриле (5 мл) и толуоле (0,5 мл). Реакционный сосуд закупоривали и смесь перемешивали при 125°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали и распределяли между ЕЮАс и водой. Водную фазу экстрагировали один раз ЕЮАс. Органическую фазу фильтровали через короткую колонку с диоксидом кремния и примеси вымывали ЕЮАс. Сырой промежуточный продукт элюировали с использованием смеси 0,35н. ЫН3 5% МеОН/ЕЮАс (полученной разбавлением 1 объема коммерчески доступного 7н. ЫН3 в МеОН 19 объемами ЕЮАс). Растворители удаляли выпариванием с получением 515 мг сырого промежуточного амина, (1К,28)-1-{[1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-ил]окси}-1-[4(этилтио)фенил]пропан-2-амина.
ХИАД-МС: т/ζ 422,1 [МН+], основная примесь представляет собой непрореагировавший (1К,28)-2амино-1-[4-(этилтио)фенил]пропан-1-ол.
Сырой амин растворяли в МеОН (15 мл) и обрабатывали избытком 1,1,3,3-тетраметилгуанидина (629 мкл, 5 ммоль) и этилтрифторацетата (595 мкл, 5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрировали и очищали ВЭЖХ с использованием колонки Кгота8б® 100-10-С18 250x50 мм. Скорость потока 40 мл/мин, градиент 50-90% МеСЫ в воде 10 мин, затем изократическая конечная концентрация в течение 30 мин, пока не элюировался продукт. Для детектирования использовали УФ = 254 нм. Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
Выход 380 мг (36%).
ХИАД-МС: т/ζ 518,1 [МН+].
- 19 016895
Ή-ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б6): δ 9,49 (б, 1=8,63 Гц, 1Н), 8,17 (б, 1=0,8 Гц, 1Н), 7,78-7,66 (т, 3Н), 7,46-7,23 (т, 6Н), 7,19 (бб, 1=9,16, 2,52 Гц, 1Н), 7,12 (б, 1=2,13 Гц, 1Н), 5,25 (б, 1=6,5 Гц, 1Н), 4,23 (т, 1Н), 2,94 (ц, 1=7,29 Гц, 2Н), 1,33 (б, 1=6,77 Гц, 3Н), 1,18 (1, 1=7,17 Гц, 3Н).
(1К,28)-2-амино-1-[4-(этилтио)фенил]пропан-1-ол (14а).
Указанное в подзаголовке соединение получали, следуя методике, описанной в М. Окопо-ОНуагек е! а1. Вюогд. Меб. СЕет. 12 (2004), 4055-4066.
(8)-2-Трифторацетамидо-1-(4-этилтиофенил)-1-пропанон (1,08 г, 3,5 ммоль; М. Окопо-ОНуагек е! а1. Те1гаЕебгоп: Акуште1гу. 14 (2003), 1473-1477) растворяли в 99,5% Е1ОН (35 мл). Добавляли NаВН4 (0,67 г, 17,7 ммоль) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч. Растворители удаляли выпариванием и остаточное вещество суспендировали в воде (50 мл) и экстрагировали ЭСМ (2x50 мл). Органическую фазу сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали, остаточное масло растворяли в Е!2О. Добавление 5-6н. НС1 в 2-пропаноле привело к выпадению в осадок гидрохлоридной соли. Эту соль собирали фильтрацией, промывали диэтиловым эфиром и сушили до постоянной массы. Получили 845 мг (97%) указанного в подзаголовке соединения в форме гидрохлоридной соли и в виде смеси 85:15 двух возможных диастереомеров.
Основной диастереомер выделяли препаративной ВЭЖХ с использованием колонки ХТегга® Ргер М8 С18 ОВЭ™. 5 мкм, 19x50 мм. Градиент 10-30% ΜеСN в смеси (вода + 2 мл ΝΗβ/л) 20 мин. Самые чистые фракции объединяли и лиофилизировали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
Выход 526 мг (71%).
ХИАД-МС: т/ζ 212,1 [МН+].
'Н-ЯМР (300 МГц, СОзОО): δ 7,36-7,26 (т, 4Н), 4,46 (б, 1=5,44 Гц, 1Н), 3,05 (т, 1Н), 2,94 (ц, 1=7,3 Гц, 2Н), 1,28 (!, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,04 (б, 1=6,64 Гц, 3Н).
Пример 15.
№[(1В,28)-1-(4-Циклопропилсульфанилфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]2,2,2-трифторацетамид
(1К,28)-1-{[1-(4-Фторфенил)-1Н-индазол-5-ил]окси}-1-[4-(циклопропилтио)фенил]пропан-2-амин (62 мг, 0,14 ммоль) растворяли в МеОН (2 мл) и добавляли 1,1,3,3-тетраметилгуанидин (100 мкл, 0,8 ммоль) и этилтрифторацетат (83 мкл, 0,7 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, растворители удаляли выпариванием и остаточное вещество обрабатывали водой и несколькими каплями разбавленной НС1 (водн.) до слегка кислотной реакции. Образовавшуюся суспензию экстрагировали ЭСМ и Е!ОАс, органические фазы объединяли, концентрировали и очищали полупрепаративной ВЭЖХ с использованием колонки Кготакб® С18 250x20 мм, 5 мкм. Скорость потока 10 мл/мин, градиент 50-90% ΜеСN в воде 15 мин, затем изократическая конечная концентрация, пока не элюировался продукт. Для детектирования использовали УФ = 254 нм. Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
Выход 59 мг (79%).
ХИАД-МС: т/ζ 530,1 [МН+].
'Н-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6): δ 9,51 (Ьгк, 1Н), 8,18 (б, 1=0,79 Гц, 1Н), 7,78-7,66 (т, 3Н), 7,44-7,28 (т, 6Н), 7,19 (бб, 1=9,02, 2,39 Гц, 1Н), 7,13 (б, 1=1,99 Гц, 1Н), 5,28 (б, 1=6,24 Гц, 1Н), 4,24 (т, 1Н), 2,23 (т, 1Н), 1,32 (б, 1=6,77 Гц, 3Н), 1,12-0,98 (т, 2Н), 0,60-0,46 (т, 2Н).
(1В,28)-1-{[1-(4-Фторфенил)-1Н-индазол-5-ил]окси}-1-[4-(циклопропилтио)фенил]пропан-2-амин (15а)
(1К,28)-2-Амино-1-[4-(циклопропилтио)фенил]пропан-1-ол (103 мг, 0,46 ммоль), 1-(фторфенил)-5йодиндазол (170 мг, 0,5 ммоль), СШ (5 мг, 0,03 ммоль) и Ск2СО3 (325 мг, 1 ммоль) суспендировали в бутиронитриле (1 мл) и толуоле (0,5 мл). Реакционный сосуд закупоривали и смесь перемешивали при 125°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли Е!ОАс (5 мл) и промывали водой (2x1 мл). Органическую фазу фильтровали через короткую колонку с диоксидом кремния, примеси вы
- 20 016895 мывали ЕЮАс и сырой продукт элюировали с использованием смеси 0,3 5н. ΝΗ3 5% МеОН/ЕЮАс (полученной разбавлением 1 объема коммерчески доступного 7н. ΝΗ3 в МеОН 19 объемами ЕЮАс). Растворители удаляли выпариванием и вещество дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ с использованием колонки ХТегга® Ргер Μδ С18 ОВЭ™. 5 мкм, 19x50 мм. Градиент 20-80% МеСN в смеси (вода + 2 мл ΝΗ3/π) 15 мин. Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали с получением ука занного в подзаголовке соединения в виде гигроскопического твердого вещества.
Выход 62 мг (31%).
ХИАД-МС: т/ζ 434,1 [МН+].
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ 8,00 (б, .1 0,93 Гц, 1Н), 7,70-7,62 (т, 2Н), 7,57 (б!, 1Н), 7,39-7,20 (т, 7Н), 7,09 (б, 1=1,99 Гц, 1Н), 5,11 (б, ^=5,04 Гц, 1Н), 3,27 (т, 1Н), 2,20 (т, 1Н), 1,20 (б, ^=6,63 Гц, 3Н), 1,06 (т, 2Н), 0,59 (т, 2Н).
(1К^)-2-Амино-1-[4-(циклопропилтио)фенил]пропан-1 -ол (15Ь)
Указанное в подзаголовке соединение получали в две стадии, следуя методике, описанной в М. Озопо-ОЬуагез е! а1. Те1гаЬебгоп: АзуттеРу. 14 (2003), 1473-1477 и М. Озопо-ОИуагез е! а1. Вюогд. Меб. СЬет. 12 (2004). 4055-4066.
К перемешиваемому раствору №(трифторацетил)-Ь-аланилхлорида (6,5 г, 32 ммоль) и циклопропилфенилсульфида (5 г, 33,28 ммоль) в ЭСМ (30 мл) добавляли А1С13 (4,27 г, 32 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч, охлаждали в бане лед-вода и гасили, медленно добавляя 1н. НС1 (водн.) (50 мл). Смесь экстрагировали ЭСМ (2x50 мл), органическую фазу сушили над М^О4, фильтровали и упаривали с получением сырого продукта в виде масла. Добавления гептана было недостаточно для получения твердого вещества. Масло растворяли в ЭСМ и фильтровали через короткую силикагелевую колонку для удаления примесей. Сырой продукт содержал следы целевого ^)-2-трифторацетамидо-1-(4-циклопропилтиофенил)-1-пропанона, ГХ/МС, т/ζ = 317.
Это сырое вещество растворяли в 99,5% ЕЮН (100 мл), добавляли NаВΗ4 (1,95 г, 51,5 ммоль), смесь перемешивали при к.т. в течение 19 ч. ЖХ/МС-анализ показал следы целевого продукта, ХИАД-МС: т/ζ 224 [МН+]. Растворители удаляли выпариванием, добавляли воду (100 мл) и образовавшуюся суспензию экстрагировали ЭСМ. Органическую фазу концентрировали и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с использованием колонки ХТегга® Ргер Μδ С18 ОВО™, 5 мкм, 19x50 мм. Градиент 10-40% ΜеСN в смеси (вода + 2 мл ΝΗ,/л) 20 мин. Фракции, содержащие продукт, объединяли и очистку повторяли более одного раза, как указано выше. Самые чистые фракции объединяли и лиофилизировали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветного гигроскопического твердого вещества.
Выход 103 мг (1,4%).
ХИАД-МС: т/ζ 224,1 [МН+].
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3ОО): δ 7,36 (б, ^=8,49 Гц, 2Н), 7,29 (б, ^=8,36 Гц, 2Н), 4,44 (б, ^=5,44 Гц, 1Н), 3,04 (т, 1Н), 2,23 (т, 1Н), 1,12-1,02 (т, 2Н), 1,05 (б, .1 6,64 Гц, 3Н), 0,64-0,57 (т, 2Н).
Пример 16.
№[(1К^)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-фенилпропан-2-ил]-2-гидроксиацетамид
Получен способом, описанным в примере 7, с использованием ^,2К)-1-{[1-(4-фторфенил)-1Ниндазол-5-ил]окси}-1-фенилпропан-2-амина (1а, 149 мг, 0,41 ммоль) и 2-хлор-2-оксоэтилацетата (49 мкл, 0,45 ммоль).
Выход 125 мг (72%).
ХИАД-МС: т/ζ 420,1 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, 1)\ШЭ-с1.): δ 8,16 (з, 1Н), 7,74 (т, 2Н), 7,69 (б, ^=9,2 Гц, 1Н), 7,63 (б, ^=8,8 Гц, 1Н), 7,44-7,32 (т, 6Н), 7,26 (т 1Н), 7,22 (бб, 1=9,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,10 (б, 1=2,1 Гц, 1Н), 5,42 (б, .1 5,0 Гц, 1Н), 4,25 (т, 1Н), 3,73 (т, 2Н), 2,55 (з, 1Н), 1,18 (б, 4 6,7 Гц, 3Н).
- 21 016895
Пример 17.
Ы-[(1К*,2§*)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(6-метоксипиридин-3-ил)пропан-2-
Получен способом, описанным в примере 1, с использованием соответствующего исходного вещества.
ХИАД-МС: т/ζ 461,1 [МН+].
’Н-ЯМР (400 МГц, ацетон-а6): δ 8,22 (1Н, ά), 8,06 (1Н, 8), 7,80-7,69 (4Н, т), 7,52 (1Н, ά), 7,34 (2Н, аа), 7,23 (2Н, άά), 7,19 (1Н, ά), 6,74 (1Н, ά), 5,45 (1Н, ά), 4,37-4,27 (1Н, т), 3,85 (3Н, 8), 1,54 (1Н, άάά), 1,27 (3Н, ά), 0,79-0,73 (1Н, т), 0,69-0,53 (3Н, т).
(1К*,28*)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(6-метоксипиридин-3-ил)пропан-2-амин (17а)
Е а= относительная смесь
Получен способом, описанным в примере 1, с использованием соответствующего исходного вещества.
ХИАД-МС: т/ζ 393,1 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, ацетон-άΑ δ 8,21 (1Н, ά), 8,04 (1Н, ά), 7,78-7,70 (3Н, т), 7,65 (1Н, ά), 7,38-7,14 (4Н, т), 6,68 (1Н, ά), 5,23 (1Н, ά), 3,98 (1Н, φ, 3,82 (3Н, 8), 1,85-1,79 (1Н, т), 1,65-1,58 (1Н, т), 1,27 (3Н, ά).
(1К*,28*)-2-Амино-1 -(6-метоксипиридин-3 -ил)пропан-1 -ол 1 -(6-метоксипиридин-3 -ил)-2нитропропан-1-ол (17Ъ)
О
а = относительная смесь
1-(6-Метоксипиридин-3-ил)-2-нитропропан-1-ол (17с) (2,20 г, 10,37 ммоль) растворяли в метаноле (410 мл) и гидрировали с использованием реактора гидрирования Н-СиЪе™ (нанотехнология ТНАЬЕ§), оснащенного картриджем с 10% Γά/С. Устанавливали скорость потока 0,8 мл/мин, температуру 80°С и высший уровень генерации водорода. После упаривания раствора диастереомеры разделяли препаративной ВЭЖХ (ХТеггга С18, 19x50 мм) с использованием градиента 5-30% ацетонитрила в воде (+1% ΝΉ3) с получением указанного в подзаголовке соединения 17Ъ (448 мг, 24%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ЭМБО^): δ 8,05 (1Н, ά), 7,63 (1Н, άά), 6,76 (1Н, ά), 4,29 (1Н, ά), 3,82 (3Н, 8), 2,90 (1Н, квинтет), 0,87 (3Н, ά).
ХИАД-МС: т/ζ 183,0 [МН+].
1-(6-Метоксипиридин-3 -ил)-2-нитропропан-1-ол (17с).
В круглодонную колбу загружали безводный сульфат магния (4,77 г, 40 ммоль) и нитроэтан (15 мл). Колбу вакуумировали и заполняли аргоном. Реакционную смесь энергично перемешивали с получением гомогенной суспензии, затем добавляли 6-метоксиникотинальдегид (2,37 г, 18 ммоль в 5 мл нитроэтана). После перемешивания в течение 5 мин добавляли 2,5,8,9-тетрааза-1-фосфабицикло[3.3.3]ундекан,2,8,9трис-(1-метилэтил) (1082 мг, 3,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при к.т., затем очищали флэш-хроматографией (81О2, гептан-этилацетат).
Выход 2,22 г (58%).
ХИАД-МС: т/ζ 213,1 [МН+].
- 22 016895 (1К*,28*)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(6-метоксипиридин-3-ил)пропан-2-амин
Получен способом, описанным в примере 1, с использованием соответствующего исходного вещества.
ХИАД-МС: т/ζ 393,1 [МН+].
'Н-ЯМР (400 МГц, ацетон-б6): δ 8,21 (1Н, б), 8,04 (1Н, б), 7,78-7,70 (3Н, т), 7,65 (1Н, б), 7,38-7,14 (4Н, т), 6,68 (1Н, б), 5,23 (1Н, б), 3,98 (1Н, ф, 3,82 (3Н, 8), 1,85-1,79 (1Н, т), 1,65-1,58 (1Н, т), 1,27 (3Н, б).
Пример 18.
Х-[(1К,28)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(6-метоксипиридин-3-ил)пропан-2ил] циклопропанкарбоксамид
Рацемическую смесь
Ы-[(1К,28)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(6-метоксипиридин-3ил)пропан-2-ил]циклопропанкарбоксамида (16) разделяли на колонке ТНа1е8 8ГС, СЫга1рак ΣΆ (75% СО2, 25% МеОН), собирая продукт, элюирующийся вторым.
1Н-ЯМР (400 МГц, ацетон-б6): δ 8,22 (1Н, б), 8,06 (1Н, 8), 7,80-7,69 (4Н, т), 7,52 (1Н, б), 7,34 (2Н, бб), 7,23 (2Н, бб), 7,19 (1Н, б), 6,74 (1Н, б), 5,45 (1Н, б), 4,37-4,27 (1Н, т), 3,85 (3Н, 8), 1,54 (1Н, ббб), 1,27 (3Н, б), 0,79-0,73 (1Н, т), 0,69-0,53 (3Н, т).
ХИАД-МС: т/ζ 461,1 [МН+].
Пример 19.
Х-[(1К,28)-1-(2,5-Диоксабицикло[4,4,01дека-7,9,11-триен-8-ил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5ил] оксипропан-2-ил]-2,2,2-трифторацетамид
Р
киральный
Трифторуксусный ангидрид (0,095 мл, 0,67 ммоль) добавляли к (1К,28)-1-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)пропан-2-амина 2,2,2-трифторацетату (300 мг, 0,56 ммоль) и триэтиламину (0,235 мл, 1,69 ммоль) в ТНГ (6 мл) при к.т. Через 20 мин добавляли еще одну порцию триэтиламина (0,103 мл, 0,74 ммоль) и трифторуксусного ангидрида (0,050 мл, 0,35 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали в течение еще 20 мин, концентрировали, разбавляли 10%-ным №1Н8О.-| (водн.) и экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу промывали 10%-ным ХаН8О4 (водн.). Сырой продукт дополнительно очищали методом ВЭЖХ.
Выход 230 мг (79%).
Выполняли хиральный анализ с использованием колонки СЫга1рак® Ш, 150x0,46 мм, 15% ЕЮН/изогексан, 0,5 мл/мин, УФ = 254 нм: >99% ее (энантиомерный избыток), К1 (время удерживания) = 15,57 мин.
ХИАД-МС: т/ζ 516,1 [МН+].
'Н-ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б6): δ 9,47 (б, 1Н), 8,19 (б, 1Н), 7,74 (т, 2Н), 7,69 (б, 1Н), 7,40 (т, 2Н), 7,18 (бб, 1Н), 7,12 (б, 1Н), 6,89-6,79 (т, 3Н), 5,19 (б, 1Н), 4,18 (8+т, 4Н+1Н), 1,31 (б, 3Н).
- 23 016895 (1В,28)-1-(2,3-Дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)пропан-2-амина 2,2,2-трифторацетат (19а)
получено, по существу, способом, описанным в 1оЬ &
Указанное в подзаголовке соединение ВисНтеа1й: Огд. Ьей. 2002, 4 (21), 3703-3706.
Смесь (1В,28)-2-амино-1 -(2,3-дигидробензо [Ь][ 1,4]диоксин-6-ил)пропан-1-ола гидрохлорида (246 мг, 1,00 ммоль), 1-(4-фторфенил)-5-йод-1Н-индазола (406 мг, 1,20 ммоль), йодида медиф (38,1 мг, 0,20 ммоль) и С82СО3 (979 мг, 3,00 ммоль) в бутиронитриле (3 мл) нагревали в течение 5 ч при 100°С в герметично закрытой реакционной пробирке, заполненной аргоном. Реакционную смесь охлаждали, распределяли между ЭСМ (20 мл) и водой (5 мл), добавляли рассол (5 мл). Водную фазу экстрагировали еще одной порцией ЭСМ (20 мл). Объединенные ЭСМ-фазы (40 мл) фильтровали через колонку с 10 г диоксида кремния с использованием ЕЮАс (40 мл) для промывки колонки. Сырой продукт вымывали из колонки, используя 0,35 М ΝΉ3 в 5% МеОН/ЕЮАс (150 мл). Растворители удаляли выпариванием. Сырой продукт дополнительно очищали методом ВЭЖХ. Фракции, содержащие продукт, подвергали сублимационной сушке с получением ТБА-соли целевого продукта. ЯМР показал 4 мол.% второй серии сигналов, исходящих от диастереомера.
Выход 125 мг (23%).
ХИАД-МС: т/ζ 420,1 [МН+-ТБА].
!Н-ЯМР (300 МГц, ЭМЮ-йе): δ 8,22 (й, 1Н), 8,11 (Ьгз, 3Н), 7,80-7,70 (т, 3Н), 7,41 (т, 2Н), 7,27 (йй, 1Н), 7,15 (й, 1Н), 6,92-6,85 (т, 3Н), 5,51 (й, 1Н), 4,21 (8, 4Н), 3,68 (Ьгт, 1Н), 1,18 (й, 3Н).
(1В,28)-2-Амино-1 -(2,3-дигидробензо [Ь][1,4] диоксин-6-ил)пропан-1 -ола гидрохлорид (19Ь)
5-6н. НС1 в 2-пропаноле (8 мл, 40-48 ммоль) добавляли к трет-бутил-(1В,28)-1-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-1-гидроксипропан-2-илкарбамату (3,1 г, 10,02 ммоль) в этилацетате (40 мл) при 40°С и перемешивали в течение 3 ч. Реакционной смеси давали возможность достичь комнатной температуры и концентрировали ее упариванием. Добавляли диэтиловый эфир и соль собирали фильтрованием и промывали диэтиловым эфиром. Было обнаружено, что соль является гигроскопичной.
Выход 2,10 г (85%).
ХИАД-МС: т/ζ 210 [МН+-НС1].
!Н-ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-й6): δ 8,01 (Ьг8, 3Н), 6,87-6,76 (т, 3Н), 5,93 (Ьгй, 1Н), 4,79 (Ьй, 1Н), 4,22 (8, 4Н), 3,32 (Ьгт, 1Н), 0,94 (й, 3Н).
трет-Бутил-(1В,28)-1 -(2,3-дигидробензо [Ь][1,4] диоксин-6-ил)-1-гидроксипропан-2-илкарбамат (19с)
Осуществляли диастереоселективное каталитическое восстановление Меервейна-Пондорфа-Верлея (Меегтеет-Роиийой-Уейеу) способом, описанным в Лидии Υίη е1. а1.1. Огд. СНет. 2006, 71, 840-843.
(8)-трет-Бутил-1-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-1-оксопропан-2-илкарбамат (3,76 г, 12,23 ммоль), изопропоксид алюминия (0,5 г, 2,45 ммоль) и 2-пропанол (12 мл, 157,75 ммоль) в толуоле (22 мл) перемешивали при 50°С в атмосфере аргона в течение 16 ч. Реакционную смесь вливали в 1 М НС1 (150 мл) и эту смесь экстрагировали ЕЮАс (250 мл). Органическую фазу промывали водой (2x50 мл) и рассолом (100 мл), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием смеси ЕЮАс:тексан (1:2) в качестве элюента. Фракции, содержащие продукт, объединяли. Растворитель удаляли выпариванием с получением целевого продукта в виде бесцветного твердого вещества.
Выход 3,19 г (84%).
ХИАД-МС: т/ζ 236, 210, 192 [МН+-!Ви-18, МН+-ВОС, МН+-ВОС-18].
- 24 016895 !Н-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 6,80-6,70 (т, 3Н), 6,51 (ά, 1Н), 5,17 (ά, 1Н), 4,36 (ΐ, 1Н), 4,19 (8, 4Н), 3,49 (т, 1Н), 1,31 (8, 9Н), 0,93 (ά, 3Н).
(8)-трет-Бутил-1-(2,3-дигидробензо [Ь][1,4] диоксин-6-ил)-1-оксопропан-2-илкарбамат (19ά)
Суспензию (8)-трет-бутил-1-(метокси(метил)амино)-1-оксопропан-2-илкарбамата (3 г, 12,92 ммоль) в ТНР (30 мл) помещали в защитную атмосферу аргона и охлаждали до температуры от -15 до -20°С, добавляли изопропилмагнийхлорид, 2 М в ТНР (6,5 мл, 13,00 ммоль), поддерживая температуру ниже -10°С. Суспензия начала растворяться, температуре давали возможность достичь 0°С, добавляли свежеприготовленный раствор (2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)магнийбромида, 0,7 М в ТНР (20 мл, 14,00 ммоль). Температуре давали возможность достичь комнатной температуры, реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч. 1н. НС1 (300 мл) охлаждали на ледяной бане до 10°С, реакционную смесь вливали в кислотный водный раствор, добавляли ТВМЕ (трет-бутилметиловый эфир) (300 мл) и эту смесь переносили в разделительную воронку. Водную фазу подвергали обратной экстракции ТВМЕ (200 мл). Эфирные фазы промывали водой, рассолом и сушили (Ыа28О4). Сырой продукт очищали флэшхроматографией с использованием смеси ТВМЕ: гептан (1:2) в качестве элюента. Фракции, содержащие продукт, объединяли и растворители удаляли выпариванием с получением указанного в подзаголовке соединения в виде светло-желтого вязкого масла/смолы.
Выход 3,76 г (95%).
ХИАД-МС: т/ζ 208,1 [МН+-ВОС].
!Н-ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-66): δ 7,50 (άά, 1Н), 7,46 (ά, 1Н), 7,24 (ά, 1Н), 6,97 (ά, 1Н), 4,97 (т, 1Н),
4,30 (т, 4Н), 1,36 (8, 9Н), 1,19 (ά, 3Н).
Пример 20.
2,2,2-Трифтор-М-[(1В,28)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-нафталин-2-илпропан-2- ил]ацетамид
(1Β,28)-1 -(1 -(4-Фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-(нафталин-2-ил)пропан-2-амина гидрохлорид (50 мг, 0,11 ммоль), 1,1,3,3-тетраметилгуанидин (100 мкл, 0,79 ммоль) и этилтрифторацетат (200 мкл, 1,68 ммоль) в МеОН (2,5 мл) перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали упариванием. Остаточное вещество очищали методом ВЭЖХ.
Выход 37 мг (65%).
ХИАД-МС: т/ζ 508,1 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-66): δ 9,58 (ά, 1Н), 8,13 (ά, 1Н), 7,94-7,85 (т, 4Н), 7,76-7,66 (т, 3Н), 7,56 (άά, 1Н), 7,50 (т, 2Н), 7,38 (т, 2Н), 7,25 (άά, 1Н), 7,17 (ά, 1Н), 5,46 (ά, 1Н), 4,36 (т, 1Н), 1,38 (ά, 3Н).
(1В,28)-1 -(1 -(4-Фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-(нафталин-2-ил)пропан-2-амина гидрохлорид (20а)
р
Указанное в подзаголовке соединение получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 19 (стадия 19а).
(1В,28)-2-Амино-1-(нафталин-2-ил)пропан-1-ола гидрохлорид (238 мг, 1,00 ммоль), 1-(4фторфенил)-5-йод-1Н-индазол (406 мг, 1,20 ммоль), карбонат цезия (979 мг, 3,00 ммоль) и йодид меди(1) (38,1 мг, 0,20 ммоль) в бутиронитриле (3 мл) нагревали в течение 19 ч при 125°С в герметично закрытой реакционной пробирке, заполненной аргоном. После окончательной очистки методом ВЭЖХ полученное вещество выделили в виде коричневатой гидрохлоридной соли из трет-бутилметилового эфира/НС1.
- 25 016895
Выход 171 мг (38%).
ХИАД-МС: т/ζ 412,9 [МН+-НС1].
!Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й6): δ 8,45 (Ьг8, 3Н), 8,16 (8, 1Н), 8,00-7,88 (т, 4Н), 7,73 (т, 3Н), 7,58 (йй, 1Н), 7,53 (т, 2Н), 7,39 (т, 3Н), 7,20 (й, 1Н), 5,88 (й, 1Н), 3,80 (т, 1Н), 1,24 (й, 3Н).
(1К,28)-2-Амино-1-(нафталин-2-ил)пропан-1-ола гидрохлорид (20Ь)
трет-Бутил-(1Я,28)-1-гидрокси-1-(нафталин-2-ил)пропан-2-илкарбамат (588 мг, 1,95 ммоль) растворяли в этилацетате (20 мл). В этот прозрачный раствор добавляли 1,5н. НС1/ЕЮАс (10 мл, 15,00 ммоль) и эту реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 2 ч. Полученной суспензии давали возможность охладиться до к.т., соль извлекали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили на воронке Бюхнера.
Выход 588 мг (85%).
ХИАД-МС: т/ζ 202 [МН+-НС1].
!Н-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й6): δ 8,13 (Ьг8, 3Н), 7,96-7,88 (т, 4Н), 7,56-7,47 (т, 3Н), 6,20 (й, 1=4,11 Гц, 1Н), 5,11 (ΐ, 1Н), 3,50 (т, 1Н), 0,98 (й, 3Н).
трет-Бутил-(1Я,28)-1 -гидрокси-1 -(нафталин-2-ил)пропан-2-илкарбамат (20с)
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 19 (стадия 19с), начиная с трет-бутил-[(18)-1-метил-2-(2-нафтил)-2-оксоэтил]карбамата (350 мг, 1,17 ммоль). Отличием было то, что реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 19 ч, сырое вещество очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием градиента от 0 до 30% ЕЮАс в гептане.
Выход 309 мг (87%).
ХИАД-МС: т/ζ 202 [МН+-ВОС].
!Н-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й6): δ 7,92-7,77 (т, 4Н), 7,53-7,41 (т, 3Н), 6,65 (й, 1Н), 5,44 (й, 1Н), 4,68 (ΐ, 1Н), 3,69 (т, 1Н), 1,25 (8, 9Н), 0,99 (й, 3Н).
трет-Бутил-[(18)-1-метил-2-(2-нафтил)-2-оксоэтил]карбамат (20й)
Указанное в подзаголовке соединение получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 19 (стадия 19й ), начиная с (8)-трет-бутил-1-(метокси(метил)амино)-1-оксопропан-2илкарбамата (1,86 г, 8 ммоль) и свежеприготовленного 1 М раствора 2-нафтилмагнийбромида в ТНЕ (8 мл, 8 ммоль). Полученное вещество подвергали кристаллизации из гептана.
Выход 350 мг (14%).
ХИАД-МС: т/ζ 200 [МН+-ВОС].
!Н-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й6): δ 8,70 (8, 1Н), 8,11 (й, 1Н), 8,00 (т, 3Н), 7,65 (т, 2Н), 7,38 (й, 1Н), 5,24 (т, 1Н), 1,35 (8, 9Н), 1,29 (й, 3Н).
Пример 21.
№[(1К,28)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-нафталин-2-илпропан-2-ил]-2гидроксиацетамид
хиральный
Ацетоксиацетилхлорид (13 мкл, 0,12 ммоль) добавляли в перемешиваемую смесь (1К,28)-1-(1-(4фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-(нафталин-2-ил)пропан-2-амина гидрохлорида (20а) (50 мг,
- 26 016895
0,11 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (60 мкл, 0,34 ммоль) в ТНЕ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Добавляли воду (0,5 мл), 28%-ный (водн.) ЫН3 (0,5 мл) и МеОН (0,5 мл) с получением прозрачного однофазного раствора. Эту смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Реакционную смесь концентрировали, остаточное вещество очищали методом ВЭЖХ.
Выход 32 мг (61%).
ХИАД-МС: т/ζ 470,1 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-άβ): δ 8,13 (б, 1Н), 7,94-7,86 (т, 4Н), 7,76-7,66 (т, 4Н), 7,58 (бб, 1Н), 7,49 (т, 2Н), 7,38 (т, 2Н), 7,27 (бб, 1Н), 7,15 (б, 1Н), 5,57 (б, 1Н), 5,51 (Ьг8, 1Н), 4,37 (т, 1Н), 3,71 (μ, 2Н), 1,24 (б, 3Н).
Пример 22.
Ы-[(1К,28)-1-(3-Этилфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-2,2,2-трифторацетамид
(1К,28)-1-(3 -Этилфенил)-1 -(1 -(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)пропан-2-амина гидрохлорид (50 мг, 0,12 ммоль), 1,1,3,3-тетраметилгуанидин (100 мкл, 0,79 ммоль) и этилтрифторацетат (200 мкл, 1,68 ммоль) в МеОН (2,5 мл) перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали упариванием и остаточное вещество очищали методом ВЭЖХ.
Выход 41 мг (72%).
ХИАД-МС: т/ζ 486,1 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6): δ 9,49 (б, 1Н), 8,18 (8, 1Н), 7,77-7,66 (т, 3Н), 7,39 (т, 2Н), 7,28-7,17 (т, 4Н), 7,15-1,08 (т, 2Н), 5,26 (б, 1Н), 4,22 (т, 1Н), 2,58 (μ, 2Н), 1,33 (б, 3Н), 1,14 (1, 3Н).
(1К,28)-1-(3 -Этилфенил)-1-(1 -(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)пропан-2-амина гидрохлорид (22а)
Указанное в подзаголовке соединение получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 19 (стадия 19а). Смесь (1К,28)-2-амино-1-(3-этилфенил)пропан-1-ола гидрохлорида (22Ь, 216 мг, 1,00 ммоль), 1-(4-фторфенил)-5-йод-1Н-индазола (406 мг, 1,20 ммоль), карбоната цезия (979 мг, 3,00 ммоль) и йодида меди(1) (38,1 мг, 0,20 ммоль) в бутиронитриле (3 мл) нагревали в течение 19 ч при 125°С в герметично закрытой реакционной пробирке, заполненной аргоном. После окончательной очистки методом ВЭЖХ полученное вещество растворяли в трет-бутилметиловом эфире и осаждали в форме гидрохлоридной соли путем добавления 6-7н. раствора НС1 в 2-пропаноле.
Выход 199 мг (46%).
ХИАД-МС: т/ζ 390,1 [МН+-НС1].
Ή-ЯМР (400 МГц, ПМЗО-бб): δ 8,39 (Ьг8, 3Н), 8,21 (8, 1Н), 7,75 (т, 3Н), 7,44-7,14 (т, 8Н), 5,70 (б, 1Н), 3,67 (т, 1Н), 2,61 (μ, 2Н), 1,17 (б, 3Н), 1,16 (1, 3Н).
(1К,28)-2-Амино-1-(3-этилфенил)пропан-1-ола гидрохлорид (22Ь)
Указанное в подзаголовке соединение было получено в две стадии способом, аналогичным способу, описанному в примере 19 (стадии 19Ь+19с), начиная с (8)-трет-бутил-1-(3-этилфенил)-1-оксопропан-2илкарбамата (22с, 700 мг, 2,52 ммоль).
Выход 425 мг (78%).
ХИАД-МС: т/ζ 180 [МН+-НС1].
Ή-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6): δ 8,12 (Ьг8, 3Н), 7,28 (1, 1Н), 7,22-7,09 (т, 3Н), 5,98 (б, 1Н), 4,93 (1, 1Н), 3,35 (т, 1Н), 2,61 (д, 2Н), 1,18 (1, 3Н), 0,94 (б, 3Н).
- 27 016895 (8)-трет-Бутил-1-(3-этилфенил)-1-оксопропан-2-илкарбамат (22с)
сн,
Указанное в подзаголовке соединение было получено способом, аналогичным способу, описанному в примере 19 (стадия 19б), начиная с (8)-трет-бутил-1-(метокси(метил)амино)-1-оксопропан-2илкарбамата (0,7 г, 3,01 ммоль) и свежеприготовленного 0,9 М раствора (3-этилфенил)магнийбромида в ТНР (5 мл, 4,50 ммоль).
Выход 817 мг (97%).
ГХ/МС: т/ζ = 221 (М-Фи).
!Н-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 7,82-7,74 (т, 2Н), 7,51-7,38 (т, 2Н), 7,30 (б, 1Н), 5,04 (т, 1Н), 2,67 (Я, 2Н), 1,35 (8, 9Н), 1,22 (б, 3Н), 1,20 (1, 3Н).
Пример 23. №[(1К,28)-1-(3-Этилфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-2гидроксиацетамид
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным способу, описанному в примере 21, начиная с (1К,28)-1-(3-этилфенил)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)пропан-2-амина гидрохлорида (22а) (50 мг, 0,12 ммоль) и ацетоксиацетилхлорида (14 мкл, 0,13 ммоль).
Выход 37 мг (70%).
ХИАД-МС: т/ζ 448,1 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 8,17 (б, 1Н), 7,74 (т, 2Н), 7,69 (б, 1Н), 7,60 (б, 1Н), 7,40 (т, 2Н), 7,29-7,18 (т, 4Н), 7,11 (т, 2Н), 5,50 (1, 1Н), 5,40 (б, 1Н), 4,24 (т, 1Н), 3,74 (т, 2Н), 2,59 (ц, 2Н), 1,16 (б, 3Н), 1,15 (1, 3Н).
Пример 24.
2,2,2-Трифтор-№[(1К,28)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(3-метилфенил)пропан-2- ил] ацетамид
р
Трифторуксусный ангидрид (42 мкл, 0,30 ммоль) добавляли в перемешиваемый раствор (1Е,28)-1(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-м-толилпропан-2-амина 2,2,2-трифторацетата (120 мг, 0,25 ммоль) и триэтиламина (103 мкл, 0,74 ммоль) в ТНР (6 мл) при к.т. Через 20 мин добавляли еще одну порцию триэтиламина (103 мкл, 0,74 ммоль) и трифторуксусного ангидрида (42 мкл, 0,30 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали в течение еще 80 мин, концентрировали, разбавляли 10%-ным Να48Ο4 (водн.) и экстрагировали ЕЮЛс. Органическую фазу промывали еще одной порцией 10%-ного Να48Ο4 (водн.) и концентрировали. Сырой продукт дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ.
Выход 89 мг (77%).
ХИАД-МС: т/ζ 472,1 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-άβ): δ 9,52 (б, 1Н), 8,17 (б, 1Н), 7,78-7,66 (т, 3Н), 7,44-7,34 (т, 2Н), 7,277,16 (т, 4Н), 7,12-7,05 (т, 2Н), 5,25 (б, 1Н), 4,21 (т, 1Н), 2,28 (8, 3Н), 1,32 (б, 3Н).
- 28 016895 (1В,28)-1 -(1 -(4-Фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-м-толилпропан-2-амина 2,2,2-трифторацетат (24а)
Указанное в подзаголовке соединение было получено способом, аналогичным способу, описанному в примере 19а, начиная с (1В,28)-2-амино-1-м-толилпропан-1-ола гидрохлорида (202 мг, 1,00 ммоль).
Выход 125 мг (25%).
ХИАД-МС: т/ζ 376,1 [МН+-ТЕА].
Ή-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6): δ 8,21 (б, 1Н), 8,19 (Ьг8, 3Н), 7,80-7,70 (т, 3Н), 7,41 (т, 2Н), 7,35-7,10 (т, 6Н), 5,60 (б, 1Н), 3,71 (Ьгт, 1Н), 2,31 (8, 3Н), 1,16 (б, 3Н).
(1В,28)-2-Амино-1-м-толилпропан-1-ола гидрохлорид (24Ь)
трет-Бутил-(1В,28)-1-гидрокси-1-м-толилпропан-2-илкарбамат (2,31 г, 8,71 ммоль) растворяли в этилацетате (30 мл), добавляли 1,5 М НС1 в Е1ОАс (20 мл, 30,00 ммоль) и эту смесь перемешивали при 50°С в течение 90 мин. Реакционной смеси давали возможность достичь комнатной температуры, одновременно перемешивая в течение 30 мин, и растворители удаляли выпариванием. Остаточное вещество обрабатывали Е1ОАс (5-10 мл), добавляли диэтиловый эфир (60-70 мл) и образовавшуюся суспензию перемешивали в течение 30 мин при к.т. Твердую НС1-соль собирали фильтрованием и промывали диэтиловым эфиром. Было обнаружено, что эта соль является гигроскопической и ее переносили в сушильный шкаф и сушили при пониженном давлении при 40°С.
Выход 1,68 г (95%).
ХИАД-МС: т/ζ 166 [МН+-НС1].
Ή-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6): δ 8,10 (Ьг8, 3Н), 7,31-7,02 (т, 4Н), 5,98 (б, 1Н), 4,91 (1, 1Н), 3,35 (Ьг8, 1Н + вода), 2,31 (8, 3Н), 0,93 (б, 3Н).
трет-Бутил-(1В,28)-1 -гидрокси-1 -м-толилпропан-2-илкарбамат (24с).
Указанное в подзаголовке соединение было получено в две стадии способом, аналогичным способу, описанному в примере 19 (стадии 19с+19б), начиная с (8)-трет-бутил-1-(метокси(метил)амино)-1оксопропан-2-илкарбамата (2,323 г, 10 ммоль) и 1,0 М раствора м-толилмагнийбромида в ТНЕ (12,00 мл, 12,00 ммоль).
Выход 2,33 г (88%).
ХИАД-МС: т/ζ 166,1 [МН+-ВОС].
Ή-ЯМР (300 МГц, ПМЗО-бб): δ 7,22-6,96 (т, 4Н), 6,56 (б, 1Н), 5,22 (б, 1Н), 4,49 (1, 1Н), 3,56 (т, 1Н), 2,29 (8, 3Н), 1,32 (8, 9Н), 0,92 (б, 3Н).
Пример 25.
М-[(1В,28)-1-[4-(Этилсульфанилметил)фенил1-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]2,2,2-трифторацетамид
(1В,28)-1 -(4-(Этилтиометил)фенил)-1-(1 -(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)пропан-2-амина гидрохлорид (50 мг, 0,11 ммоль), 1,1,3,3-тетраметилгуанидин (100 мкл, 0,79 ммоль) и этилтрифторацетат (200 мкл, 1,68 ммоль) в МеОН (2,5 мл) перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали упариванием и остаточное вещество очищали ВЭЖХ.
- 29 016895
Выход 35 мг (62%).
ХИАД-МС: т/ζ 532 [МН+].
Ή-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6): δ 9,49 (б, 1Н), 8,17 (б, 1Н), 7,73 (т, 2Н), 7,69 (б, 1Н), 7,44-7,24 (т, 6Н), 7,19 (бб, 1Н), 7,12 (б, 1Н), 5,26 (б, 1Н), 4,24 (т, 1Н), 3,68 (8, 2Н), 2,31 (φ 2Н), 1,33 (б, 3Н), 1,09 (ΐ, 3Н).
(1Я,28)-1 -(4-(Этилтиометил)фенил)-1-(1 -(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)пропан-2-амина гидрохлорид (25а)
Указанное в подзаголовке соединение было получено способом, аналогичным способу, описанному в примере 19а, начиная с (1К,28)-2-амино-1-(4-(этилтиометил)фенил)пропан-1-ола (225 мг, 1,00 ммоль). Отличием было то, что реакционную смесь нагревали при 125°С в течение 19 ч и после окончательной очистки методом ВЭЖХ полученное вещество растворяли в трет-бутилметиловом эфире и осаждали в виде гидрохлоридной соли добавлением 6-7н. раствора НС1 в 2-пропаноле. Было установлено, что полученное вещество содержит приблизительно 5 мол.% окисленного вещества, (1Я,28)-1-(4(этилсульфинилметил)фенил)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)пропан-2-амина гидрохлорида. Это вещество не подвергали дополнительной очистке.
Выход 180 мг (38%).
ХИАД-МС: т/ζ 436 [МН+-НС1], т/ζ 452 [МН+-НС1] для окисленной примеси.
Ή-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6): δ 8,38 (Ьг8, 3Н), 8,20 (8, 1Н), 7,78-7-70 (т, 3Н), 7,45-7,29 (т, 7Н), 7,14 (б, 1Н), 5,71 (б, 1Н), 3,72 (8, 2Н), 3,67 (Ьгт, 1Н), 2,39 (φ 2Н), 1,17 (б, 3Н), 1,13 (ΐ, 3Н).
(1К,28)-2-Амино-1 -(4-(этилтиометил)фенил)пропан-1-ол (25Ь)
Указанное в подзаголовке соединение было получено в две стадии способом, аналогичным способу, описанному в примере 19 (стадия 19Ь+с), начиная с (8)-трет-бутил-1-(4-(этилтиометил)фенил)-1оксопропан-2-илкарбамата (750 мг, 2,32 ммоль). Отличием было то, что после окончательного удаления защитных групп полученная гидрохлоридая соль была гигроскопической и соединение выделяли в виде свободного основания.
Выход 330 мг (63%).
ХИАД-МС: т/ζ 226 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, ΟΌ3ΘΌ): δ 7,32 (т, 4Н), 4,48 (б, 1Н), 3,73 (8, 2Н), 3,07 (т, 1Н), 2,42 (φ 2Н), 1,20 (ΐ, 3Н), 1,05 (б, 3Н).
(8)-трет-Бутил-1-(4-(этилтиометил)фенил)-1-оксопропан-2-илкарбамат (25с)
Магниевые стружки (0,150 г, 6,17 ммоль), (4-бромбензил)(этил)сульфан (1,160 г, 5,02 ммоль) и один небольшой кристалл йода в сухом ТНР (5 мл) нагревали до 60°С в течение 1 ч и реакционной смеси давали возможность достичь комнатной температуры. В отдельный сосуд помещали (8)-трет-бутил-1(метокси(метил)амино)-1-оксопропан-2-илкарбамат (0,705 г, 3,04 ммоль) в сухом ТНР (3 мл), образовавшуюся суспензию помещали в атмосферу аргона и охлаждали на бане ацетон/лед -10°С. Медленно добавляли 2,0 М раствор изопропилмагнийхлорида в ТНР (1,500 мл, 3 ммоль), к образованному раствору затем медленно добавляли предварительно приготовленный реагент Гриньяра, после завершения добавления смеси давали возможность достичь комнатной температуры и перемешивали ее в течение 1,5 ч.
- 30 016895
Реакционную смесь вливали в охлажденную во льду смесь ЕЮАс (100 мл) и 1 М НС1 (30 мл) и перемешивали в течение нескольких минут. Органическую фазу промывали водой (30 мл) и рассолом (30 мл), сушили (№ь8О.-|). фильтровали и упаривали. Остаточное сырое вещество очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием градиента от 5 до 30% ЕЮАс/гептан. Фракции, содержащие продукт, объединяли и растворитель удаляли выпариванием с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
Выход 750 мг (76%).
ХИАД-МС: т/ζ 224,1 [МН+-ВОС].
!Н-ЯМР (300 МГц, 1)М8О-сЕ): 7,91 (ά, 2Н), 7,45 (ά, 2Н), 7,31 (ά, 1Н), 5,01 (т, 1Н), 3,80 (8, 2Н), 2,39 (Я, 2Н), 1,34 (8, 9Н), 1,22 (ά, 3Н), 1,15 (ΐ, 3Н).
Пример 26. №[(1К,28)-1-[4-(Этилсульфинилметил)фенил]-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-
2,2,2-трифторацетамид
Указанное в заголовке соединение образовалось в виде побочного продукта в процессе получения №[(1К,28)-1-[4-(этилсульфанилметил)фенил]-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-2,2,2трифторацетамида.
Выход 3,4 мг (5,9%).
ХИАД-МС: т/ζ 548 [МН+].
!Н-ЯМР (300 МГц, 1)М8О-сЕ): δ 9,52 (ά, 1Н), 8,17 (ά, 1Н), 7,74 (т, 2Н), 7,69 (ά, 1Н), 7,44-7,26 (т, 6Н), 7,20 (άά, 1Н), 7,13 (ά, 1Н), 5,29 (ά, 1Н), 4,24 (т, 1Н), 3,97 (άά, 2Н), 2,60 (т, 2Н), 1,33 (ά, 3Н), 1,14 (ΐ, 3Н).
Пример 27.
№[(1К,28)-1-[4-(Этилсульфанилметил)фенил]-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-2гидроксиацетамид
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным способу, описанному в примере 21, начиная с (1К,28)-1-(4-(этилтиометил)фенил)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5илокси)пропан-2-амина гидрохлорида (25а) (50 мг, 0,11 ммоль) и ацетоксиацетилхлорида (13 мкл, 0,12 ммоль).
Выход 33 мг (63%).
ХИАД-МС: т/ζ 494,1 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, 1)М8О-сЕ): δ 8,16 (ά, 1Н), 7,74 (т, 2Н), 7,69 (ά, 1Н), 7,62 (ά, 1Н), 7,44-7,26 (т, 6Н), 7,21 (άά, 1Н), 7,10 (ά, 1Н), 5,52 (Ьг8, 1Н), 5,40 (ά, 1Н), 4,24 (т, 1Н), 3,72 (άά, 2Н), 3,70 (8, 2Н), 2,36 (φ 2Н), 1,17 (ά, 3Н), 1,11 (ΐ, 3Н).
Пример 28.
4-Амино-№[(1К,28)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-фенилпропан-2-ил]бутанамид
В сосуде емкостью 5 мл А212671597 (60,0 мг, 0,17 ммоль), 4-(трет-бутоксикарбониламино)масляную кислоту (33,7 мг, 0,17 ммоль), О-бензотриазол-1-ил-У^№,№-тетраметилурония гексафторфосфат (69,3 мг, 0,18 ммоль) и триэтиламин (0,028 мл, 0,20 ммоль) растворяли в ОМЕ (0,5 мл) и перемешивали при к.т. в течение ночи. Затем смесь разбавляли этилацетатом (30 мл), промывали водой и насы
- 31 016895 щенным раствором бикарбоната натрия и сушили над сульфатом натрия. Сырой продукт очищали флэшхроматографией на силикагеле (этилацетат/гептан = 4:1) с получением желтоватого масла (75 мг). Этот промежуточный продукт растворяли в ацетонитриле (5 мл). Добавляли 6 М водн. НС1 (1 мл) и раствор перемешивали в течение 1 ч при 50°С. Небольшое количество примесей удаляли очисткой методом ВЭЖХ с обращенными фазами. Полученную гигроскопическую соль после сублимационной сушки переносили в этилацетат и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. После удаления растворителя и сублимационной сушки из смеси ацетонитрил/вода 19 мг (26%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,09 (δ, 1Н), 7,67 (ΐΐ, 1=4,6, 2,3 Гц, 2Н), 7,60 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,44 (ά, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,35 (ΐ, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,32-7,26 (т, 3Н), 7,24 (άά, 1=9,2, 2,5 Гц, 1Н), 7,04 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 5,34 (ά, 1=4,6 Гц, 1Н), 4,32 (άά, 1=6,9, 4,6 Гц, 1Н), 2,58 (ΐ, 1=7,3 Гц, 2Н), 2,21 (ΐά, 1=7,3, 4,4 Гц, 2Н), 1,69 (ΐ, 1=7,3 Гц, 2Н), 1,24 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н).
ХИАД-МС: т/ζ 447,2 [МН+].
Пример 29.
М-[(1К,28)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-фенилпропан-2-ил]ацетамид
ρ
Получен способом, описанным в примере 1, с использованием (18,2К)-1-{[1-(4-фторфенил)-1Ниндазол-5-ил]окси}-1-фенилпропан-2-амина (1а, 36 мг, 100 мкмоль) и уксусного ангидрида (30 мг, 300 мкмоль).
Выход 37 мг (92%).
ХИАД-МС: т/ζ 404 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, άβ-ацетон): δ 8,03 (ά, 1=0,5 Гц, 1Н), 7,77 (т, 2Н), 7,70 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,45 (ά, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,41-7,26 (т, 5Н), 7,23 (άά, 1=9,1, 2,4 Гц, 1Н), 7,10 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 5,49 (ά, 1=3,5 Гц, 1Н),
4,31 (т, 1Н), 1,85 (8, 3Н), 1,17 (ά, 1=6,91 Гц, 3Н).
Пример 30.
М-[(1К,28)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-фенилпропан-2-ил]-3-метоксипропанамид
Получен способом, описанным в примере 1, с использованием (18,2К)-1-{[1-(4-фторфенил)-1Ниндазол-5-ил]окси}-1-фенилпрспан-2-амина (1а, 18 мг, 50 мкмоль) и 3-метоксипропаноилхлорида (18 мг, 150 мкмоль).
Выход 17 мг (74%).
ХИАД-МС: т/ζ 448 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, ^-ацетон): δ 8,04 (ά, 1=0,7 Гц, 1Н), 7,77 (т, 2Н), 7,71 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,47 (ά, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,39-7,28 (т, 5Н), 7,25 (άά, 1=9,1, 2,4 Гц, 1Н), 7,12 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 5,49 (ά, 1=3,5 Гц, 1Н), 4,33 (т, 1Н), 3,53 (т, 2Н), 3,18 (8, 3Н), 2,36 (ΐ, 1=6,3 Гц, 2Н), 1,17 (ά, 1=7,1 Гц, 3Н).
Пример 31.
М-[(1К,28)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-фенилпропан-2-ил]-2-метоксиацетамид
р
Получен способом, описанным в примере 1, с использованием (18,2К)-1-{[1-(4-фторфенил)-1Ниндазол-5-ил]окси}-1-фенилпропан-2-амина (1а, 18 мг, 50 мкмоль) и метоксиацетилхлорида (16 мг, 150 мкмоль).
Выход 18 мг (86%).
ХИАД-МС: т/ζ 434 [МН+].
- 32 016895
Ή-ЯМР (400 МГц, άβ-ацетон): δ 8,04 (ά, 1=0,5 Гц, 1Н), 7,77 (т, 2Н), 7,70 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,48 (ά, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,40-7,29 (т, 4Н), 7,26 (άά, 1=9,1, 2,4 Гц, 1Н), 7,18 (Ъг ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,14 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 5,50 (ά, 1=4,4 Гц, 1Н), 4,41 (т, 1Н), 3,76 (άά, 1=37,2, 15,0 Гц, 2Н), 3,28 (8, 3Н), 1,24 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н).
Пример 32.
№[(1К,28)-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-фенилпропан-2-ил]бензамид
Получен способом, описанным в примере 1, с использованием (18,2К)-1-{[1-(4-фторфенил)-1Ниндазол-5-ил]окси}-1-фенилпропан-2-амина (1а, 18 мг, 50 мкмоль) и бензоилхлорида (21 мг, 150 мкмоль).
Выход 19 мг (82%).
ХИАД-МС: т/ζ 465 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, ά6-ацетон): δ 8,02 (ά, 1=0,7 Гц, 1Н), 7,83 (т, 3Н), 7,75 (т, 2Н), 7,68 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,54 (ά, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,47 (т, 1Н), 7,42-7,24 (т, 8Н), 7,14 (ά, 1=2,1 Гц, 1Н), 5,64 (ά, 1=4,1 Гц, 1Н), 4,57 (т, 1Н), 1,36 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н).
Пример 33.
№[(1К,28)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-фенилпропан-2-ил]-2-фенилацетамид
Получен способом, описанным в примере 1, с использованием (18,2К)-1-{[1-(4-фторфенил)-1Ниндазол-5-ил]окси}-1-фенилпропан-2-амина (1а, 18 мг, 50 мкмоль) и фенилацетилхлорида (23 мг, 150 мкмоль).
Выход 22 мг (80%).
ХИАД-МС: т/ζ 480 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, ά6-ацетон): δ 8,03 (ά, 1=0,7 Гц, 1Н), 7,78 (т, 2Н), 7,69 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,45-7,13 (т, 13Н), 7,06 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 5,46 (ά, 1=3,5 Гц, 1Н), 4,32 (т, 1Н), 3,47 (άά, 1=19,5, 14,3 Гц, 2Н), 1,18 (ά, 1=7,1 Гц, 3Н).
Пример 34.
[(1К,28)-1-[1 -(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1 -фенилпропан-2-ил]карбамоилметилацетат
Получен способом, описанным в примере 1, с использованием (18,2К)-1-{[1-(4-фторфенил)-1Ниндазол-5-ил]окси}-1-фенилпропан-2-амина (1а, 18 мг, 50 мкмоль) и 2-хлор-2-оксоэтилацетата (20 мг, 150 мкмоль).
Выход 16 мг (70%).
ХИАД-МС: т/ζ 462 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, άβ-ацетон): δ 8,05 (ά, 1=0,7 Гц, 1Н), 7,77 (т, 2Н), 7,71 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,48 (ά, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,43-7,28 (т, 5Н), 7,25 (άά, 1=9,1, 2,4 Гц, 1Н), 7,14 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 5,48 (ά, 1=3,9 Гц, 1Н),
4,46 (8, 2Н), 4,38 (т, 1Н), 1,21 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н).
- 33 016895
Пример 35.
Метил-[(1К,28)-1-[1 -(4-фторфенил)индазол-5-ил]окси-1 -фенилпропан-2-ил]карбамоилформиат
Е
Получен способом, описанным в примере 1, с использованием (18,2К)-1-{[1-(4-фторфенил)-1Ниндазол-5-ил]окси}-1-фенилпропан-2-амина (1а, 18 мг, 50 мкмоль) и метилхлор(оксо)ацетата (18 мг, 150 мкмоль).
Выход 18 мг (82%).
ХИАД-МС: т/ζ 448 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, б6-ацетон): δ 8,09 (Ьг.б, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,04 (б, 1=0,7 Гц, 1Н), 7,77 (т, 2Н), 7,71 (б, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,49 (б, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,42-7,28 (т, 5Н), 7,26 (бб, 1=9,1, 2,4 Гц, 1Н), 7,14 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 5,53 (б, 1=4,4 Гц, 1Н), 4,39 (т, 1Н), 3,76 (8, 3Н), 1,32 (б, 1=6,9 Гц, 3Н).
Пример 36.
[(1К,28)-1-[1 -(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1 -фенилпропан-2-ил]карбамоил муравьиная кислота
Получена способом, описанным в примере 5, с использованием (18,2К)-1-{[1-(4-фторфенил)-1Ниндазол-5-ил]окси}-1-фенилпропан-2-амина (1а, 18 мг, 50 мкмоль) и метилхлор(оксо)ацетата (18 мг, 150 мкмоль).
Выход 19 мг (88%).
ХИАД-МС: т/ζ 434 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, б6-ацетон): δ 8,21 (Ьг.б, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,03 (8, 1Н), 7,77 (т, 2Н), 7,70 (б, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,50 (б, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,40-7,29 (т, 4Н), 7,26 (бб, 1=9,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,15 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 5,53 (б, 1=5,0 Гц, 1Н), 4,39 (т, 1Н), 1,37 (б, 1=6,7 Гц, 3Н).
Пример 37.
№[(1К,28)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-фенилпропан-2-ил]-2-метилпропанамид
Получен способом, описанным в примере 1, с использованием (18,2К)-1-{[1-(4-фторфенил)-1Ниндазол-5-ил]окси}-1-фенилпропан-2-амина (1а, 18 мг, 50 мкмоль) и 2-метилпропаноилхлорида (21 мг, 150 мкмоль).
Выход 18 мг (84%).
ХИАД-МС: т/ζ 432 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, б6-ацетон): δ 8,04 (б, 1=0,7 Гц, 1Н), 7,77 (т, 2Н), 7,70 (б, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,47 (б, 6=7,3 Гц, 2Н), 7,40-7,26 (т, 5Н), 7,24 (бб, 1=9,2, 2,5 Гц, 1Н), 7,17 (Ьг.б, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,11 (б, 1=2,3 Гц, 1Н),
5,47 (б, 1=4,2 Гц, 1Н), 4,31 (септет, 1=6,9 Гц, 1Н), 1,20 (б, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,02 (б, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,92 (б, 1=6,9 Гц, 3Н).
- 34 016895
Пример 38.
2-Хлор-Ы-[(1К,28)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-фенилпропан-2-ил]ацетамид
ρ хиральиый
Получен способом, описанным в примере 1, с использованием (18,2К)-1-{[1-(4-фторфенил)-1Ниндазол-5-ил]окси}-1-фенилпропан-2-амина (1а, 18 мг, 50 мкмоль) и хлорацетилхлорида (17 мг, 150 мкмоль).
Выход 22 мг (73%).
ХИАД-МС: т/ζ 438 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, б6-ацетон): δ 8,04 (б, 1=0,7 Гц, 1Н), 7,77 (т, 2Н), 7,71 (б, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,59 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,48 (Ьг.б, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,41-7,27 (т, 5Н), 7,25 (бб, 1=9,1, 2,4 Гц, 1Н), 7,13 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 5,51 (б, 1=4,1 Гц, 1Н), 4,37 (т, 1Н), 4,03 (бб, 1=17,2, 13,7 Гц, 2Н), 1,24 (б, 1=6,9 Гц, 3Н).
Пример 39.
2,2-Дихлор-Ы-[(1К,28)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-фенилпропан-2-ил]ацетамид
Е
Получен способом, описанным в примере 1, с использованием (18,2К)-1-{[1-(4-фторфенил)-1Ниндазол-5-ил]окси}-1-фенилпропан-2-амина (1а, 18 мг, 50 мкмоль) и дихлорацетилхлорида (22 мг, 150 мкмоль).
Выход 20 мг (83%).
ХИАД-МС: т/ζ 473 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, б6-ацетон): δ 8,04 (б, 1=0,5 Гц, 1Н), 7,94 (Ьг.б, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,77 (т, 2Н), 7,71 (б, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,49 (б, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,41-7,27 (т, 5Н), 7,25 (бб, 1=9,1, 2,4 Гц, 1Н), 7,15 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,30 (8, 1Н), 5,54 (б, 1=4,1 Гц, 1Н), 4,36 (т, 1Н), 1,28 (б, 1=6,9 Гц, 3Н).
Пример 40.
2,2,2-Трихлор-Ы-[(1К,28)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-фенилпропан-2-ил]ацетамид
Получен способом, описанным в примере 1, с использованием (18,2К)-1-{[1-(4-фторфенил)-1Ниндазол-5-ил]окси}-1-фенилпропан-2-амина (1а, 18 мг, 50 мкмоль) и трихлорацетилхлорида (27 мг, 150 мкмоль).
Выход 21 мг (84%).
ХИАД-МС: т/ζ 507 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, б6-ацетон): δ 8,11 (Ьг.б, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,04 (б, 1=0,7 Гц, 1Н), 7,76 (т, 1Н), 7,70 (б, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,53 (б, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,42-7,29 (т, 5Н), 7,26 (бб, 1=9,1, 2,4 Гц, 1Н), 7,18 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 5,55 (б, 1=5,3 Гц, 1Н), 4,39 (т, 1Н), 1,41 (б, 1=6,9 Гц, 3Н).
Пример 41.
Ы-[(1К,28)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-фенилпропан-2-ил]бутанамид
Получен способом, описанным в примере 1, с использованием (18,2К)-1-{[1-(4-фторфенил)-1Ниндазол-5-ил]окси}-1-фенилпропан-2-амина (1а, 18 мг, 50 мкмоль) и бутаноилхлорида (16 мг, 150 мкмоль).
- 35 016895
Выход 18 мг (82%).
ХИАД-МС: т/ζ 432 [МН+].
'Н-ЯМР (400 МГц, б6-ацетон): δ 8,03 (б, 1=0,7 Гц, 1Н), 7,77 (т, 2Н), 7,70 (б, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,46 (б, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,38-7,25 (т, 5Н), 7,23 (бб, 1=9,1, 2,4 Гц, 1Н), 7,10 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 5,49 (б, 1=3,9 Гц, 1Н), 4,33 (т, 1Н), 2,09 (1б, 1=7,4, 2,8 Гц, 2Н), 1,53 (секстет, 1=7,3 Гц, 2Н), 1,19 (б, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,79 (1, 1=7,4 Гц, 3Н).
Пример 42.
Ы-[(1К,28)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-фенилпропан-2-ил]-2,2-диметилпропанамид
Получен способом, описанным в примере 1, с использованием (18,2К)-1-{[1-(4-фторфенил)-1Ниндазол-5-ил]окси}-1-фенилпропан-2-амина (1а, 18 мг, 50 мкмоль) и 2,2-диметилпропаноилхлорида (18 мг, 150 мкмоль).
Выход 17 мг (74%).
ХИАД-МС: т/ζ 446 [МН+].
'Н-ЯМР (400 МГц, б6-ацетон): δ 8,04 (б, 1=0,7 Гц, 1Н), 7,77 (т, 2Н), 7,70 (б, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,48 (б, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,38-7,26 (т, 5Н), 7,25 (бб, 1=9,1, 2,4 Гц, 1Н), 7,13 (б,1=2,1 Гц, 1Н), 6,78 (Ьг.б, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,46 (б, 1=5,0 Гц, 1Н), 4,34 (т, 1Н), 1,23 (б, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,05 (8, 9Н).
Пример 43.
Ы-[(1К,28)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-фенилпропан-2-ил]циклобутанкарбоксамид
Получен способом, описанным в примере 1, с использованием (18,2К)-1-{[1-(4-фторфенил)-1Ниндазол-5-ил]окси}-1-фенилпропан-2-амина (1а, 18 мг, 50 мкмоль) и циклобутанкарбонилхлорида (18 мг, 150 мкмоль).
Выход 18 мг (82%).
ХИАД-МС: т/ζ 444 [МН+].
'Н-ЯМР (400 МГц, б6-ацетон): δ 8,03 (б, 1=0,5 Гц, 1Н), 7,77 (т, 2Н), 7,70 (б, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,46 (б, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,39-7,25 (т, 5Н), 7,22 (бб, 1=9,1, 2,4 Гц, 1Н), 7,11 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,09 (Ьг.б, 1=8,9 Гц, 1Н),
5,47 (б, 1=4,1 Гц, 1Н), 4,32 (т, 1Н), 3,03 (квинтет, 1=8,2 Гц, 1Н), 2,21 (т, 1Н), 2,13-1,68 (т, 5Н, частично скрытый сигналом растворителя), 1,18 (б, 1=6,9 Гц, 3Н).
Пример 44.
2,2-Дифтор-Н-[(1К,28)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-фенилпропан-2-ил]ацетамид
Получен способом, описанным в примере 1, с использованием (18,2К)-1-{[1-(4-фторфенил)-1Ниндазол-5-ил]окси}-1-фенилпропан-2-амина (1а, 18 мг, 50 мкмоль) и дифторацетилхлорид (23 мг, 150 мкмоль).
Выход 21 мг (95%).
ХИАД-МС: т/ζ 440 [МН+].
'Н-ЯМР (400 МГц, б6-ацетон): δ 8,08 (Ьг.б, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,03 (б, 1=0,7 Гц, 1Н), 7,77 (т, 2Н), 7,71 (б, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,49 (б, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,40-7,27 (т, 5Н), 7,24 (бб, 1=9,2, 2,5 Гц, 1Н), 7,13 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,06 (1, 1=54,0 Гц, 1Н), 5,51 (б, 1=4,4 Гц, 1Н), 4,41 (т, 1Н), 1,31 (б, 1=6,9 Гц, 3Н).
- 36 016895
Пример 45.
2-Фтор-Ы-[(1В,28)-1-[1 -(4-фторфенил)индазол-5-ил]окси-1 -фенилпропан-2-ил]ацетамид
Получен способом, описанным в примере 1, с использованием (18,2В)-1-{[1-(4-фторфенил)-1Ниндазол-5-ил]окси}-1-фенилпропан-2-амина (1а, 36 мг, 100 мкмоль) и дифторацетилхлорида (29 мг, 300 мкмоль).
Выход 40 мг (95%).
ХИАД-МС: т/ζ 422 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, ά6-ацетон): δ 8,04 (8, 1Н), 7,77 (т, 2Н), 7,71 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,48 (ά, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,44 (Ьг.6, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,41-7,28 (т, 5Н), 7,25 (άά, 1=9,1, 2,4 Гц, 1Н), 7,13 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 5,50 (ά, 1=4,4 Гц, 1Н), 4,78 (ф 1=14,0 Гц, 1Н), 4,66 (ф 1=14,0 Гц, 1Н), 4,44 (т, 1Н), 1,29 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н).
Пример 46.
Ы-[(1В,28)-(4-Этилфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-2,2,2трифторацетамид
Получен способом, описанным в примере 1, с использованием (1В,28)-1-(4-этилфенил)-1-{[1-(4фторфенил)-1Н-индазол-5-ил]окси}пропан-2-амина (7а, 39 мг, 100 мкмоль) и трифторуксусного ангидрида (63 мг, 300 мкмоль).
Выход 44 мг (90%).
ХИАД-МС: т/ζ 484 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, ^ацетон): δ 8,59 (Ьг.6, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,04 (8, 1Н), 7,77 (т, 2Н), 7,70 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,40 (ά, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,33 (т, 2Н), 7,23 (т, 3Н), 7,15 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 5,49 (ά, 1=4,6 Гц, 1Н), 4,41 (т, 1Н), 2,62 (φ 1=7,6 Гц, 2Н), 1,37 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,18 (ΐ, 1=7,6 Гц, 3Н).
Пример 47.
2-Хлор-2-фтор-Ы-[(1В,28)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-фенилпропан-2-ил]ацетамид хиральный
Η
Получен способом, описанным в примере 1, с использованием (18,2В)-1-{[1-(4-фторфенил)-1Ниндазол-5-ил]окси}-1-фенилпропан-2-амина (1а, 18 мг, 50 мкмоль) и хлорфторацетилхлорида (19 мг, 150 мкмоль).
Выход 16 мг (70%).
ХИАД-МС: т/ζ 456 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, ^ацетон): δ 8,04 (8, 1Н), 7,98 (Ьг. ΐ, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,77 (т, 2Н), 7,71 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,49 (άά, 1=7,4, 2,8 Гц, 2Н), 7,41-7,27 (т, 5Н), 7,25 (άΐ, 1=9,1, 2,2 Гц, 1Н), 7,14 (άά, 1=5,1, 2,3 Гц, 1Н), 6,55 (άά, 1=50,0, 9,8 Гц, 1Н), 5,52 (άά, 1=7,3, 4,4 Гц, 1Н), 4,39 (т, 1Н), 1,31 (άά, 1=6,9, 2,7 Гц, 3Н).
Пример 48.
(28)-Ы-[(1В,28)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-фенилпропан-2-ил]-2-гидроксипропанамид
Получен способом, описанным в примере 5, с использованием (18,2В)-1-{[1-(4-фторфенил)-1Ниндазол-5-ил]окси}-1-фенилпропан-2-амина (1а, 18 мг, 50 мкмоль) и метил-(18)-2-хлор-1метил-2оксоэтилацетата (22 мг, 150 мкмоль).
- 37 016895
Выход 20 мг (91%).
ХИАД-МС: т/ζ 434 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, йб-ацетон): δ 8,04 (й, 1=0,7 Гц, 1Н), 7,77 (т, 2Н), 7,70 (й, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,48 (й, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,40-7,28 (т, 5Н), 7,25 (йй, 1=9,2, 2,5 Гц, 1Н), 7,13 (й, 1=2,3 Гц, 1Н), 5,49 (й, 1=4,1 Гц, 1Н), 4,35 (т, 1Н), 4,06 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 1,25 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,22 (й, 1=6,9 Гц, 3Н).
Пример 49.
2,2,2-Трифтор-№[(1К,28)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(3-гидроксифенил)пропан-2ил]ацетамид
К перемешиваемому раствору 2,2,2-трифтор-№((1К,28)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)1-(3-метоксифенил)пропан-2-ил)ацетамида (пример 6, 10 мг, 20 мкмоль) в метилбензоле (1 мл) добавляли додекантиол (1 мл), затем безводный хлорид алюминия (5,3 мг, 40 мкмоль). Эту смесь перемешивали при 40°С в течение 1 ч. Метилбензол удаляли в вакууме, раствор в додекантиоле разбавляли н-гептаном (10 мл). Образовался маслянистый осадок, который промывали гептаном, сушили в вакууме и растворяли в смеси ацетонитрил/вода. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением 4 мг продукта в виде белого твердого вещества (42%).
ХИАД-МС: т/ζ 474 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, ^-ацетон): δ 8,60 (й, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,06 (й, 1=0,5 Гц, 1Н), 7,77 (т, 2Н), 7,71 (й, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,34 (т, 2Н), 7,23 (йй, 1=6,9, 2,1 Гц, 1Н), 7,19 (т, 1Н), 7,14 (й, 1=2,1 Гц, 1Н), 6,95 (т, 2Н), 6,77 (йй, 1=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 5,44 (й, 1=4,6 Гц, 1Н), 4,41 (т, 1Н), 1,37 (й, 1=6,9 Гц, 3Н).
Пример 50.
№[(1К,28)-1-(4-Этилфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-2-фторацетамид
Получен способом, описанным в примере 1, с использованием (1К,28)-1-(4-этилфенил)-1-{[1-(4фторфенил)-1Н-индазол-5-ил]окси}пропан-2-амина (7а, 20 мг, 50 мкмоль) и фторацетилхлорида (14 мг, 150 мкмоль).
Выход 15 мг (65%).
ХИАД-МС: т/ζ 450 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, й6-ацетон): δ 8,04 (й, 1=0,5 Гц, 1Н), 7,77 (т, 2Н), 7,70 (й, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,44-7,30 (т, 4Н), 7,23 (т, 3Н), 7,13 (й, 1=2,3 Гц, 1Н), 5,48 (й, 1=4,2 Гц, 1Н), 4,78 (йй, 1=26,4, 14,0 Гц, 1Н), 4,67 (йй, 1=26,4, 14,0 Гц, 1Н), 4,42 (т, 1Н), 2,62 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,28 (й, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,19 (ΐ, 1=7,6 Гц, 3Н).
Пример 51.
№[(1К,28)-1-(4-Этилфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-2-метилпропанамид
Получен способом, описанным в примере 1, с использованием (1К,28)-1-(4-этилфенил)-1-{[1-(4фторфенил)-1Н-индазол-5-ил]окси}пропан-2-амина (7а, 20 мг, 50 мкмоль) и 2-метилпропаноилхлорида (16 мг, 150 мкмоль).
Выход 18 мг (78%).
ХИАД-МС: т/ζ 460 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, й6-ацетон): δ 8,04 (й, 1=0,7 Гц, 1Н), 7,77 (т, 2Н), 7,70 (й, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,39-7,30 (т, 4Н), 7,22 (т, 3Н), 7,15 (Ьг.й, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,12 (й, 1=2,3 Гц, 1Н), 5,44 (й, 1=4,1 Гц, 1Н), 4,29 (т, 1Н), 2,61 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,37 (септет, 1=6,9 Гц, 1Н), 1,18 (т, 6Н), 1,02 (й, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,92 (й, 1=6,9 Гц, 3Н).
- 38 016895
Пример 52.
№[(1К^)-1-(4-Этилфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-2,2-диметилпропанамид
Получен способом, описанным в примере 1, с использованием (1К^)-1-(4-этилфенил)-1-{[1-(4фторфенил)-1Н-индазол-5-ил]окси}пропан-2-амина (7а, 20 мг, 50 мкмоль) и 2,2-диметилпропаноилхлорида (18 мг, 150 мкмоль).
Выход 17 мг (71%).
ХИАД-МС: т/ζ 474 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, б6-ацетон): δ 8,04 (з, 1Н), 7,77 (т, 2Н), 7,69 (б, ^=9,2 Гц, 1Н), 7,40-7,30 (т, 4Н), 7,24 (бб, 1=9,1, 2,4 Гц, 1Н), 7,21 (б, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,14 (б, 1=2,1 Гц, 1Н), 6,75 (б, 1=8,1 Гц, 1Н), 5,42 (б, .14,8 Гц, 1Н), 4,33 (т, 1Н), 2,61 (д, ^=7,5 Гц, 2Н), 1,22 (б, .16,7 Гц, 3Н), 1,18 (!, 4 7,6 Гц, 3Н), 1,05 (з, 9Н).
Пример 53.
2-Фтор-№[(1К^)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(3-метоксифенил)пропан-2-ил]ацетамид
Получен способом, описанным в примере 1, с использованием (1К^)-1-{[1-(4-фторфенил)-1Ниндазол-5-ил]окси}-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (6а, 19 мг, 50 мкмоль) и фторацетилхлорида (14 мг, 150 мкмоль).
Выход 16 мг (71%).
ХИАД-МС: т/ζ 452 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, б6-ацетон): δ 8,05 (б, ^=0,9 Гц, 1Н), 7,77 (т, 1Н), 7,71 (б, ^=9,2 Гц, 1Н), 7,42 (Ьг.б, .187 Гц, 1Н), 7,37-7,23 (т, 3Н), 7,15 (б, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,05 (б, 4 7,4 Гц, 2Н), 6,86 (т, 1Н), 5,47 (б, .14,2 Гц, 1Н), 4,79 (бб, ^=26,3, 13,9 Гц, 1Н), 4,67 (бб, ^=26,3, 13,9 Гц, 1Н), 4,44 (т, 1Н), 3,78 (з, 3Н), 1,30 (б, 4 6,9 Гц, 3Н).
Пример 54.
№[(1К^)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(3-метоксифенил)пропан-2-ил]-2метоксиацетамид
Р хиральный
Получен способом, описанным в примере 1, с использованием (1К^)-1-{[1-(4-фторфенил)-1Ниндазол-5-ил]окси}-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (6а, 19 мг, 50 мкмоль) и метоксиацетилхлорида (16 мг, 150 мкмоль).
Выход 23 мг (99%).
ХИАД-МС: т/ζ 464 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, б6-ацетон): δ 8,05 (б, 4 0,7 Гц, 1Н), 7,78 (т, 2Н), 7,71 (б, ^=9,2 Гц, 1Н), 7,37-7,24 (т, 4Н), 7,16 (б, 4=2,3 Гц, 1Н), 7,14 (Ьг.б, 4 9,5 Гц, 1Н), 7,05 (т, 2Н), 6,85 (бб, 1=8,2, 1,7 Гц, 1Н), 5,47 (б, .14,2 Гц, 1Н), 4,41 (т, 1Н), 3,78 (з, 3Н), 3,76 (д, 1=17,1 Гц, 2Н), 3,29 (з, 3Н), 1,25 (б, ^=6,9 Гц, 3Н).
- 39 016895
Пример 55.
№[(1К,28)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(3-метоксифенил)пропан-2-ил]-2-метилпропанамид
Получен способом, описанным в примере 1, с использованием (1К,28)-1-{[ 1-(4-фторфенил)-1Ниндазол-5-ил]окси}-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (6а, 19 мг, 50 мкмоль) и 2-метилпропаноилхлорида (16 мг, 150 мкмоль).
Выход 17 мг (74%).
ХИАД-МС: т/ζ 462 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, й6-ацетон): δ 8,05 (й, 1=0,7 Гц, 1Н), 7,77 (т, 2Н), 7,70 (й, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,37-7,25 (т, 3Н), 7,24 (йй, 1=9,1, 2,4 Гц, 1Н), 7,16 (Ьг.й, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,13 (й, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,03 (т, 2Н), 6,84 (т, 1Н), 5,44 (й, 1=4,1 Гц, 1Н), 4,31 (т, 1Н), 3,78 (8, 3Н), 2,38 (септет, 1=6,8 Гц, 1Н), 1,20 (й, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,02 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,93 (й, 1=6,9 Гц, 3Н).
Пример 56.
Ν-[(1Κ,28)-1-[1 -(4-Фторфенил)индазол-5 -ил] окси-1-(3 -метоксифенил)пропан-2-ил] циклопентанкарбоксамид
К перемешиваемому раствору 1,1-карбонилдиимидазола (12 мг, 70 мкмоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли циклопентанкарбоновую кислоту (11 мкл, 100 мкмоль) с образованием бесцветного раствора. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при к.т. Затем добавляли раствор (1Я,28)-1-{[1-(4фторфенил)-1Н-индазол-5-ил]окси}-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (6а, 19 мг, 50 мкмоль) в дихлорметане (0,5 мл) и перемешивание продолжали при к.т. в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, остаток растворяли в смеси ацетонитрил/вода и сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ.
Выход 18 мг (76%).
ХИАД-МС: т/ζ 488 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, й6-ацетон): δ 8,05 (8, 1Н), 7,77 (т, 2Н), 7,70 (й, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,38-7,21 (т, 4Н), 7,19 (Ьг.й, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,13 (й, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,03 (т, 2Н), 6,84 (т, 1Н), 5,45 (й, 1=4,1 Гц, 1Н), 4,32 (т, 1Н), 3,78 (8, 3Н), 2,59 (квинтет, 1=1,1 Гц, 1Н), 1,78-1,40 (т, 8Н), 1,20 (й, 1=6,9 Гц, 3Н).
Пример 57.
(2К)-№[(1К,28)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(3-метоксифенил)пропан-2-ил]-2гидроксипропанамид
К перемешиваемому раствору 1,1-карбонилдиимидазола (31 мг, 190 мкмоль) в ТНЕ (1 мл) добавляли (2К)-2-гидроксипропановую кислоту (18 мг, 20 мкмоль) с образованием бесцветного раствора. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при к.т. Затем добавляли раствор (1Я,28)-1-{[1-(4фторфенил)-1Н-индазол-5-ил]окси}-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (6а, 39 мг, 100 мкмоль) в ТНЕ (0,5 мл) и перемешивание продолжали при к.т. в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, остаток растворяли в смеси ацетонитрил/вода и сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ.
Выход 16 мг (35%).
ХИАД-МС: т/ζ 464 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, й6-ацетон): δ 8,05 (й, 1=0,5 Гц, 1Н), 7,77 (т, 2Н), 7,71 (й, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,38-7,23 (т, 4Н), 7,16 (й, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,05 (т, 2Н), 6,85 (йй, 1=8,2, 1,9 Гц, 1Н), 5,45 (й, 1=4,4 Гц, 1Н), 4,37 (т, 1Н), 4,07 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 3,78 (8, 3Н), 1,24 (й, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,18 (й, 1=6,9 Гц, 3Н).
- 40 016895
Пример 58.
(28)-№[(1К,28)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(3-метоксифенил)пропан-2-ил]-2-гидроксипропанамид
Получен способом, описанным в примере 110, с использованием (1К,28)-1-{[1-(4-фторфенил)-1Ниндазол-5-ил]окси}-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (6а, 39 мг, 1000 мкмоль) и (28)-2-гидроксипропановой кислоты (18 мг, 20 мкмоль).
Выход 17 мг (37%).
ХИАД-МС: т/ζ 464 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, б6-ацетон): δ 8,05 (б, 1=0,5 Гц, 1Н), 7,77 (т, 2Н), 7,70 (б, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,39-7,23 (т, 4Н), 7,15 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,04 (т, 2Н), 6,85 (т, 1Н), 5,46 (б, 1=4,1 Гц, 1Н), 4,36 (т, 1Н), 4,06 (ц, 1=6,7 Гц, 1Н), 3,78 (8, 3Н), 1,26 (б, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,23 (б, 1=6,9 Гц, 3Н).
Пример 59.
№[(1К,28)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-[4-(трифторметил)фенил]пропан-2-ил]-2метоксиацетамид
Получен способом, описанным в примере 1, с использованием (1К,28)-1-{[ 1-(4-фторфенил)-1Ниндазол-5-ил]окси}-1-[4-(трифторметил)фенил]пропан-2-амина (59а, 21 мг, 50 мкмоль) и метоксиацетилхлорида (16 мг, 150 мкмоль).
Выход 17 мг (69%).
ХИАД-МС: т/ζ 502 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, б6-ацетон): δ 8,05 (б, 1=0,5 Гц, 1Н), 7,70-7,80 (т, 6Н), 7,34 (т, 2Н), 7,28 (бб, 1=9,2, 2,5 Гц, 1Н), 7,25 (Ьг.б, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,17 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 5,61 (б, 1=4,8 Гц, 1Н), 4,44 (т, 1Н), 3,80 (б, 1=15,0 Гц, 1Н), 3,70 (б, 1=15,0 Гц, 1Н), 3,28 (8, 3Н), 1,28 (б, 1=6,9 Гц, 3Н).
(1К,28)-1-{[1-(4-Фторфенил)-1Н-индазол-5-ил]окси}-1-[4-(трифторметил)фенил]пропан-2-амин (59а)
Получен способом, описанным в примере 6 (стадия 6а), с использованием (1К,28)-2-амино-1-[4(трифторметил)фенил]пропан-1-ола (136 мг, 0,62 ммоль).
Выход 70 мг (32%).
ХИАД-МС: т/ζ 430 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, 66-ΌΜ8Ο+ Ό2Ο, с добавлением ТРА): δ 8,18 (8, 1Н), 7,69-7,81 (т, 3Н), 7,65 (б, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,39 (1, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,32 (бб, 1=9,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,15 (б, 1=2,1 Гц, 1Н), 5,77 (б, 1=2,7 Гц, 1Н), 3,78 (т, 1Н), 1,16 (б, 1=6,9 Гц, 3Н).
(1К,28)-2-Амино-1-[4-(трифторметил)фенил]пропан-1-ол (59Ь)
Получен из трет-бутил-{(1Я,28)-2-гидрокси-1-метил-2-[4-(трифторметил)фенил]этил}карбамата (59с, 279 мг, 0,87 ммоль), как описано в примере 7, стадия 7Ь.
Выход 175 мг (91%).
- 41 016895
ХИАД-МС: т/ζ 220 [МН+]
Ή-ЯМР (400 МГц, б6-ОМ8О): δ 7,66 (б, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,53 (б, 1=8,1 Гц, 2Н), 5,36 (к, 1Н), 4,43 (к, 1Н), 2,92 (бб, 1=6,5, 5,0 Гц, 1Н), 1,39 (к, 2Н), 0,83 (б, 1=6,4 Гц, 3Н).
трет-Бутил-{(18,2К)-2-гидрокси-1-метил-2-[4-(трифторметил)фенил]этил}карбамат (59с) θ хиральный
ΉΉΉ
Получен из трет-бутил-{(18)-1-метил-2-оксо-2-[4-(трифторметил)фенил]этил}карбамата (58с, 385 мг, 1,21 ммоль), как описано в примере 7, стадия 7с.
Выход 279 мг (72%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,62 (б, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,48 (б, 1=8,5 Гц, 2Н), 4,93 (к, 1Н), 4,56 (Ьг.к, 1Н), 4,04 (Ьг.к, 1Н), 3,52 (Ьг.к, 1Н), 1,48 (к, 9Н), 1,00 (б, 1=6,9 Гц, 3Н).
трет-Бутил-{(18)-1-метил-2-оксо-2-[4-(трифторметил)фенил]этил}карбамат (59с)
К перемешиваемой смеси комплекса изопропилмагнийхлорид-хлорид лития (14 мас.% « 1 М раствор, 726 мг, 5 ммоль, 5 мл) и ТНБ (5 мл) добавляли 1-бром-4-(трифторметил)бензол (1,125 г, 5 ммоль) в атмосфере аргона. Перемешивание продолжали при к.т. в течение 4 ч. По каплям добавляли раствор ^-(трет-бутоксикарбонил)-Н-метокси-Н-метил-Ь-аланинамида (232 мг, 1 ммоль) в ТНБ (10 мл) и перемешивание продолжали в течение ночи при к.т. Затем реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором №Н4С1 (20 мл) и перемешивание продолжали в течение 30 мин. Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические экстракты сушили над №ь8О4 и растворитель выпаривали с получением желтого, частично кристаллического продукта. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси н-гептан/этилацетат получили бесцветное твердое вещество, 260 мг (82%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,09 (б, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,77 (б, 1=8,1 Гц, 2Н), 5,46 (б, 1=7,1 Гц, 1Н), 5,29 (квинтет, 1=7,2 Гц, 1Н), 1,46 (к, 9Н), 1,41 (б, 1=7,1 Гц, 3Н).
Пример 60.
№[(1К,28)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-[4-(трифторметил)фенил]пропан-2-ил]-2гидроксиацетамид
Получен способом, описанным в примере 5, с использованием (1К,28)-1-{[1-(4-фторфенил)-1Ниндазол-5-ил]окси}-1-[4-(трифторметил)фенил]пропан-2-амина (59а, 21 мг, 50 мкмоль) и 2-хлор-2оксоэтилацетата (21 мг, 150 мкмоль).
Выход 18 мг (76%).
ХИАД-МС: т/ζ 488 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, б6-ацетон): δ 8,04 (б, 1=0,7 Гц, 1Н), 7,70-7,80 (т, 6Н), 7,43 (б, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,34 (т, 2Н), 7,28 (бб, 1=9,2, 2,5 Гц, 1Н), 7,17 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 5,62 (б, 1=4,2 Гц, 1Н), 4,44 (т, 1Н), 3,90 (бб, 1=21,0, 15,8 Гц, 2Н), 1,27 (б, 1=6,9 Гц, 3Н).
- 42 016895
Пример 61.
Ы-[(1К,28)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-[4-(трифторметил)фенил]пропан-2ил]пропанамид
Получен способом, описанным в примере 1, с использованием (1К,28)-1-{[1-(4-фторфенил)-1Ниндазол-5-ил]окси}-1-[4-(трифторметил)фенил]пропан-2-амина (59а, 21 мг, 50 мкмоль) и пропаноилхлорида (14 мг, 150 мкмоль).
Выход 17 мг (72%).
ХИАД-МС: т/ζ 486 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, б6-ацетон): δ 8,04 (б, 1=0,7 Гц, 1Н), 7,68-7,80 (т, 6Н), 7,34 (т,2Н), 7,30 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,25 (бб, 1=9,1, 2,4 Гц, 1Н), 7,14 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 5,58 (б, 1=4,1 Гц, 1Н), 4,35 (т, 1Н), 2,12 (т, 2Н), 1,21 (б, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,98 (1, 1=7,6 Гц, 3Н).
Пример 62.
2,2,2-Трифтор-Ы-[(1К,28)-1-[1-(4-фторфенил)-6-метилиндазол-5-ил]окси-1-фенилпропан-2- ил] ацетамид
Получен способом, описанным в примере 1, с использованием (1К,28)-1-[1-(4-фторфенил)-6метилиндазол-5-ил]окси-1-фенилпропан-2-амина (50 мг, 0,13 ммоль) и трифторуксусного ангидрида (0,075 мл, 0,53 ммоль).
Выход 54 мг (86%).
ХИАД-МС: т/ζ 472,3 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ): δ 7,91 (8, 1Н), 7,66 (т, 2Н), 7,49 (8, 1Н), 7,44-7,40 (т, 2Н), 7,35 (т, 2Н), 7,32-7,26 (т, 3Н), 6,89 (8, 1Н), 5,41 (б, 1=5,5 Гц, 1Н), 4,44 (т, 1Н), 2,51 (8, 3Н), 1,40 (б, 1=6,9 Гц, 3Н).
(1К,28)-1-[1 -(4-Фторфенил)-6-метилиндазол-5-ил]окси-1-фенилпропан-2-амин (62а)
Получен способом, описанным в примере 1, из (1Я,28)-2-амино-1-фенилпропан-1-ола (257 мг, 1,70 ммоль) и 1-(4-фторфенил)-5-йод-6-метилиндазола (200 мг, 0,57 ммоль).
Выход 169 мг (79%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 7,90 (8, 1Н), 7,65 (т, 2Н), 7,49 (8, 1Н), 7,43-7,33 (т, 4Н), 7,29 (т, 3Н), 6,91 (8, 1Н), 5,23 (б, 1=4,8 Гц, 1Н), 2,51 (8, 3Н), 1,22 (б, 1=6,5 Гц, 3Н).
1-(4-Фторфенил)-5-йод-6-метилиндазол (62Ь)
г
5-Йод-6-метилиндазол (1,3 г, 5,0 ммоль), п-фторбензолбороновую кислоту (1,4 г, 10 ммоль), безводный ацетат меди(11) (1,4 г, 7,5 ммоль) и пиридин (0,80 мл, 10 ммоль) перемешивали в дихлорметане (30 мл) в течение ночи. Добавляли дополнительные порции п-фторбензолбороновой кислоты (0,47 г, 3,4 ммоль), безводного ацетата меди(11) (0,45 г, 2,5 ммоль) и пиридина (0,27 мл, 3,4 ммоль). После перемешивания в течение еще одной ночи эту смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и очищали колоночной хроматографией (81О2, толуол) с получением указанного в подзаголовке соединения (0,90 г, 51%) в виде светло-оранжевого порошка.
ХИАД-МС: т/ζ 353,1 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, СО2С12): δ 8,29 (8, 1Н), 8,06 (8, 1Н), 7,66 (т, 2Н), 7,61 (8, 1Н), 7,26 (т, 2Н), 2,57 (8, 3Н).
- 43 016895
5-Йод-6-метилиндазол (62с)
1-Ацетил-5-йод-6-метилиндазол (1,5 г, 5,0 ммоль) перемешивали с аммиаком (7 М в метаноле, 4 мл) в смеси метанол/ТНЕ (2/1, 15 мл) в течение 1 ч. Раствор упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения (1,3 г, 100%) в виде не совсем белого порошка.
ХИАД-МС: т/ζ 259,1 [МН+].
1-Ацетил-5 -йод-6-метилиндазол (62б)
Ангидрид уксусной кислоты (6,9 мл, 72 ммоль) добавляли к суспензии 2,5-диметил-4-йоданилина (6,0 г, 24 ммоль) и ацетата калия (2,4 г, 24 ммоль) в бензоле (50 мл). Эту смесь нагревали до 80°С и на протяжении 20 мин добавляли изопентилнитрит (4,8 мл, 36 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение ночи, затем охлаждали и фильтровали. Фильтрат упаривали и очищали колоночной хроматографией (8Ю2, дихлорметан). Фракции, содержащие продукт, собирали и концентрировали. Указанное в подзаголовке соединение (1,5 г, 21%) было получено в виде кристаллов из этилацетата.
Ή-ЯМР (400 МГц, СО2С12): δ 8,37 (8, 1Н), 8,24 (8, 1Н), 8,02 (8, 1Н), 2,73 (8, 3Н), 2,61 (8, 3Н).
Пример 63.
М-[(1В,28)-[1-(4-Фторфенил)-6-метилиндазол-5-ил]окси-1-фенилпропан-2-ил]-2,2диметилпропанамид
Получен способом, описанным в примере 1, с использованием (1В,28)-1-[1-(4-фторфенил)-6метилиндазол-5-ил]окси-1-фенилпропан-2-амина (50 мг, 0,13 ммоль) и пивалоилхлорида (0,065 мл, 0,53 ммоль).
Выход 53 мг (87%).
ХИАД-МС: т/ζ 460,4 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 7,92 (8, 1Н), 7,66 (т, 2Н), 7,49 (8, 1Н), 7,46-7,42 (т, 2Н), 7,37-7,20 (т, 5Н), 6,90 (8, 1Н), 5,39 (б, 1=5,7 Гц, 1Н), 4,41 (т, 1Н), 2,52 (8, 3Н), 1,32 (б, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,04 (8, 9Н).
Пример 64.
Ы-[(1К,28)-1-[1-(4-Фторфенил)-6-метилиндазол-5-ил]окси-1-фенилпропан-2-ил]-2гидроксиацетамид
Ацетоксиацетилхлорид (0,071 мл, 0,66 ммоль) добавляли к раствору (1В,28)-1-(1-(4-фторфенил)-6метил-1Н-индазол-5-илокси)-1-фенилпропан-2-амина (62 мг, 0,17 ммоль) и триэтиламина (0,18 мл, 1,3 ммоль) в ТНЕ (2,5 мл) при к.т. Эту смесь перемешивали в течение ночи и концентрировали. Остаток растворяли в метаноле (2 мл) и 28% аммиаке (2 мл) и перемешивали при к.т. в течение ночи. После очистки полупрепаративной ВЭЖХ было получено указанное в заголовке соединение (57 мг, 80%).
ХИАД-МС: т/ζ 434,3 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 7,90 (8, 1Н), 7,66 (т, 2Н), 7,51 (8, 1Н), 7,45-7,41 (т, 2Н), 7,37 (т, 2Н), 7,33-7,26 (т, 3Н), 6,86 (8, 1Н), 5,46 (б, 1=4,3 Гц, 1Н), 4,46 (т, 1Н), 3,93 (т, 2Н), 2,53 (8, 3Н), 1,27 (б, 1=6,9 Гц, 3Н).
Пример 65.
2,2,2-Трифтор-Ы-[(1В,28)-1-[1-(4-фторфенил)-6-метилиндазол-5-ил]окси-1-(3-
Получен способом, описанным в примере 1, с использованием (1В,28)-1-[1-(4-фторфенил)-6метилиндазол-5-ил]окси-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (73 мг, 0,18 ммоль) и трифторуксусного ангидрида (0,102 мл, 0,72 ммоль).
Выход 69 мг (76%).
- 44 016895
ХИАД-МС: т/ζ 502,4 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, СОзОО): δ 7,93 (8, 1Н), 7,66 (т, 2Н), 7,49 (8, 1Н), 7,33-7,23 (т, 3Н), 7,02-6,95 (т, 2Н), 6,91 (8, 1Н), 6,85 (бб, 11=8,1 Гц, 12=2,3 Гц, 1Н), 5,37 (б, 1=5,5 Гц, 1Н), 4,44 (т, 1Н), 3,77 (8, 3Н), 2,51 (8, 3Н), 1,40 (б, 1=6,9 Гц, 3Н).
(1К,28)-1-[1 -(4-Фторфенил)-6-метилиндазол-5-ил]окси-1 -(3-метоксифенил)пропан-2-амин (65а)
Получен способом, описанным в примере 1, из (1К,28)-1-гидрокси-1-(3-метоксифенил)пропан-2аминийхлорида (185 мг, 0,85 ммоль) и 1-(4-фторфенил)-5-йод-6-метилиндазола (300 мг, 0,85 ммоль).
Выход 224 мг (65%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 7,92 (8, 1Н), 7,66 (т, 2Н), 7,49 (8, 1Н), 7,33-7,25 (т, 3Н), 7,01-6,95 (т, 2Н), 6,93 (8, 1Н), 6,85 (бб, 11=7,8 Гц, 12=2,1 Гц, 1Н), 5,18 (б, 1=5,0 Гц, 1Н), 3,77 (8, 3Н), 2,51 (8, 3Н), 1,23 (б, 1=6,5 Гц, 3Н).
Пример 66.
№[(1К,28)-1-[1-(4-Фторфенил)-6-метилиндазол-5-ил]окси-1-(3-метоксифенил)пропан-2-ил]-2,2диметилпропанамид
Получен способом, описанным в примере 1, с использованием (1К,28)-1-[1-(4-фторфенил)-6метилиндазол-5-ил]окси-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (73 мг, 0,18 ммоль) и пивалоилхлорида (0,088 мл, 0,72 ммоль).
Выход 75 мг (85%).
ХИАД-МС: т/ζ 490,4 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 7,93 (8, 1Н), 7,66 (т, 2Н), 7,49 (8, 1Н), 7,32-7,22 (т, 3Н), 7,03-6,98 (т, 2Н), 6,92 (8, 1Н), 6,83 (бб, 11=8,5 Гц, 12=2,1 Гц, 1Н), 5,35 (б, 1=5,7 Гц, 1Н), 4,40 (т, 1Н), 3,77 (8, 3Н), 2,52 (8, 3Н), 1,32 (б, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,06 (8, 9Н).
Пример 67.
№[(1К,28)-1-[1-(4-Фторфенил)-6-метилиндазол-5-ил]окси-1-(3-метоксифенил)пропан-2-ил]-2гидроксиацетамид
Получен способом, описанным в примере 102, с использованием (1К,28)-1-[1-(4-фторфенил)-6метилиндазол-5-ил]окси-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (73 мг, 0,18 ммоль) и ацетоксиацетилхлорида (0,077 мл, 0,72 ммоль).
Выход 67 мг (80%).
ХИАД-МС: т/ζ 464,3 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 7,92 (8, 1Н), 7,67 (т, 2Н), 7,50 (8, 1Н), 7,33-7,25 (т, 3Н), 7,03-6,97 (т, 2Н), 6,89-6,84 (т, 2Н), 5,43 (б, 1=4,2 Гц, 1Н), 4,46 (т, 1Н), 3,93 (т, 2Н), 3,77 (8, 3Н), 2,53 (8, 3Н), 1,27 (б, 1=6,9 Гц, 3Н).
Пример 68.
2,2,2-Трифтор-№[(28*,38*)-3-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-4-феноксибутан-2-ил]ацетамид ό Ог
Рацемат был получен, как описано в примере 1 с использованием (2К8,3К8)-3-[1-(4фторфенил)индазол-5-ил]окси-4-феноксибутан-2-амина (0,13 г, 0,33 ммоль) и трифторуксусного ангидрида (0,14 мл, 1,0 ммоль).
Выход 155 мг (96%).
Два энантиомера разделяли полупрепаративной ВЭЖХ (СЫга1рак ΙΑ, 21x250 мм, 5 мкм, 20% изопропанола/80% изогексана).
Выход соединения, элюирующегося быстрее, составил 57 мг.
ХИАД-МС: т/ζ 488,3 [МН+].
- 45 016895
Ή-ЯМР (400 МГц, САОЭ): δ 8,14 (8, 1Н), 7,71 (т, 2Н), 7,64 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,43 (ά, 1=2,1 Гц, 1Н),
7,32 (т, 2Н), 7,28-7,23 (т, 3Н), 6,96-6,89 (т, 3Н), 4,79 (т, 1Н), 4,51 (т, 1Н), 4,24 (т, 2Н), 1,43 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н).
(2К8,3К8)-3-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-4-феноксибутан-2-амин (68а)
Получен способом, описанным в примере 1, из (2К8,3К8)-3-амино-1-феноксибутан-2-ола (250 мг, 1,37 ммоль) и 1-(4-фторфенил)-5-йодиндазола (557 мг, 1,64 ммоль).
Выход 157 мг (29%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8,14 (8, 1Н), 7,71 (т, 2Н), 7,64 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,46 (т, 1Н), 7,35-7,21 (т, 5Н), 6,95-6,88 (т, 3Н), 4,59 (т, 1Н), 4,28 (т, 2Н), 3,41 (т, 1Н), 1,29 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н).
(2К8,3К8)-3-Амино-1-феноксибутан-2-ол (68Ъ)
Η,Ν >
О
3-Нитро-1-феноксибутан-2-ол (1,7 г, 8,0 ммоль) в метаноле (50 мл) гидрировали над оксидом палладия (300 мг) при атмосферном давлении в течение ночи. Смесь фильтровали через целит и очищали полупрепаративной ВЭЖХ (ΧΒήά^, С18, 5 мкм, 19x50 мм, градиент 5-20% ацетонитрила в смеси (вода + 2 мл ΝΉ3/π) 12 мин. Фракции, содержащие быстрее элюирующийся продукт, собирали и концентрировали с получением указанного в подзаголовке соединения (409 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 7,26 (т, 2Н), 6,98-6,89 (т, 3Н), 4,01 (т, 2Н), 3,80 (т, 1Н), 3,07 (т, 1Н), 1,15 (ά, 1=6,5 Гц, 3Н).
Коэффициент связи между метиновыми протонами измеряли до 4,95 Гц. Сравнение с коэффициентом связи норэфедрина с известной стереохимией показало, что элюирующийся первым рацемат имеет (2К,3К)/(28,38)-конфигурацию, а элюирующийся вторым рацемат имеет (2К,38)/(28,3К)-конфигурацию.
3-Нитро-1-феноксибутан-2-ол (68с)
ΝΟ.
Это соединение синтезировали способом, аналогичным способу, описанному в Р.В. К18апда αηά 1.6. Уе^е, 1. Огд. Скет, 64, 4298-4303 (1999).
2-Феноксиацетальдегид (1,36 г, 10 ммоль) добавляли к суспензии безводного сульфата магния (2,65 г, 22 ммоль) в нитроэтане (7,0 мл) в атмосфере аргона. Через 5 мин добавляли раствор 2,8,9-триизопропил-2,5,8,9-тетрааза-1-фосфабицикло[3,3,3]ундекана (0,30 г, 1,0 ммоль) в нитрометане (3,0 мл). Эту смесь энергично перемешивали в течение 5 дней при к.т., фильтровали через целит и концентрировали. После очистки колоночной хроматографией (81О2, дихлорметан/трет-бутилметиловый эфир) получили указанное в подзаголовке соединение в виде масла (1,7 г, 81%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,32 (т, 2Н), 7,02 (т, 1Н), 6,92 (т, 2Н), 4,92 (т, 0,6Н), 4,84 (т, 0,4Н), 4,6 (т, 0,4Н), 4,33 (т, 0,6Н), 4,17 (т, 0,6Н), 4,12-4,06 (т, 1Н), 4,01 (т, 0,4Н), 2,78 (ά, 1=7,6 Гц, 0,6Н), 2,70 (ά, 1=5,3 Гц, 0,4Н), 1,68 (ά, 1=6,9 Гц, 1,2Н), 1,63 (ά, 1=6,9 Гц, 1,8Н).
2-Феноксиацетальдегид (68ά)
Это соединение было синтезировано способом, аналогичным способу, описанному в М. Оаита8 е! а1., 8упШе818, 64-65 (1989).
Перйодат натрия (0,65 М в воде, 20 мл) добавляли к энергично перемешиваемой суспензии силикагеля (20 г) в дихлорметане (160 мл), затем добавляли раствор 3-фенокси-1,2-пропандиола (1,68 г, 10,0 ммоль) в дихлорметане (20 мл). После перемешивания в течение 10 мин смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением указанного в подзаголовке соединения (1,36 г, 100%).
Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 9,89 (8, 1Н), 7,33 (т, 2Н), 7,04 (т, 1Н), 6,92 (т, 2Н), 4,59 (8, 2Н).
- 46 016895
Пример 69.
2,2,2-Трифтор-№[(2К*,3К*)-3-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]окси-4-феноксибутан-2-ил]ацетамид
Получен как медленнее элюирующееся соединение (49 мг) при хиральном разделении в примере 68. ХИАД-МС: т/ζ 488,3 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, СОзОО): δ 8,13 (8, 1Н), 7,71 (т, 2Н), 7,64 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,43 (ά, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,31 (т, 2Н), 7,28-7,22 (т, 3Н), 6,96-6,89 (т, 3Н), 4,79 (т, 1Н), 4,51 (т, 1Н), 4,24 (т, 2Н), 1,43 (ά, 1=7,1 Гц, 3Н).
Пример 70.
2,2,2-Трифтор-№[2К8,38К)-3-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]окси-4-феноксибутан-2-ил]ацетамид
Получен способом, описанным в примере 1, с использованием (2К8,38К)-3-[1-(4фторфенил)индазол-5-ил]окси-4-феноксибутан-2-амина (38 мг, 0,097 ммоль) и трифторуксусного ангидрида (0,041 мл, 0,29 ммоль).
Выход 40 мг (85%).
ХИАД-МС: т/ζ 488,3 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8,15 (8, 1Н), 7,71 (т, 2Н), 7,64 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,50 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,35-7,22 (т, 5Н), 6,96-6,89 (т, 3Н), 4,76 (т, 1Н), 4,60 (т, 1Н), 4,29 (т, 1Н), 4,21 (т, 1Н), 1,39 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н).
(2К8,38К)-3-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-4-феноксибутан-2-амин (70а)
Получен способом, описанным в примере 1, из (2К8,38К)-3-амино-1-феноксибутан-2-ола (319 мг, 1,75 ммоль) и 1-(4-фторфенил)-5-йодиндазола (710 мг, 2,10 ммоль).
Выход 244 мг (36%).
!Н-ЯМР (400 МГц, СО2С12): δ 8,06 (8, 1Н), 7,67 (т, 2Н), 7,59 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,37 (ά, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,30-7,20 (т, 5Н), 6,97-6,88 (т, 3Н), 4,39 (т, 1Н), 4,29 (т, 1Н), 4,19 (т, 1Н), 3,43 (т, 1Н), 1,25 (ά, 1=6,6 Гц, 3Н).
(2К8,38К)-3-Амино-1-феноксибутан-2-ол (70Ь)
Указанное в подзаголовке соединение (319 мг) было получено как элюирующийся вторым продукт при хроматографической очистке в примере 68Ь.
!Н-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 7,27 (т, 2Н), 6,98-6,89 (т, 3Н), 4,02 (т, 2Н), 3,67 (т, 1Н), 3,08 (т, 1Н), 1,17 (ά, 1=6,6 Гц, 3Н).
Коэффициент связи между метиновыми протонами измеряли до 6,0 Гц. Сравнение с коэффициентом связи норэфедрина с известной стереохимией показало, что элюирующийся первым рацемат имеет (2К,3К)/(28,38)-конфигурацию, а элюирующийся вторым рацемат имеет (2К,38)/(28,3К)-конфигурацию.
Пример 71.
№[(1К,28)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(3-метоксифенил)пропан-2-ил]-2-(2метоксиэтокси)ацетамид
Получен способом, описанным в примере 1, с использованием (1К,28)-1-[1-(4-фторфенил)индазол5-ил]окси-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (50 мг, 0,13 ммоль) и 2-(2-метоксиэтокси)ацетилхлорида (0,039 мл, 0,38 ммоль).
- 47 016895
Выход 52 мг (80%).
ХИАД-МС: т/ζ 508,4 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, СБзОБ): δ 8,01 (8, 1Н), 7,67 (т, 2Н), 7,59 (б, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,32-7,21 (т, 4Н), 7,08 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,04-7,00 (т, 2Н), 6,84 (т, 1Н), 5,34 (б, 1=4,6 Гц, 1Н), 4,41 (т, 1Н), 3,92 (т, 2Н), 3,77 (8, 3Н), 3,59-3,55 (т, 2Н), 3,53-3,49 (т, 2Н), 3,34 (8, 3Н), 1,27 (б, 1=6,9 Гц, 3Н).
Пример 72.
2,2,2-Трифтор-Н-[(28,3К)-3-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]окси-4-фенилбутан-2-ил]ацетамид
Получен способом, описанным в примере 1, с использованием (28,3К)-3-[1-(4-фторфенил)индазол5-ил]окси-4-фенилбутан-2-амина (60 мг, 0,16 ммоль) и трифторуксусного ангидрида (0,090 мл, 0,64 ммоль).
Выход 45 мг (60%).
ХИАД-МС: т/ζ 472,3 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ): δ 9,23 (бб, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,05 (8, 1Н), 7,67 (т, 2Н), 7,54 (б, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,34-7,22 (т, 6Н), 7,20-7,15 (т, 1Н), 7,12 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,02 (бб, ί1=9,2 Гц, 12=2,1 Гц, 1Н), 4,71 (т, 1Н), 4,23 (т, 1Н), 3,01 (б, 1=6,4 Гц, 2Н), 1,39 (б, 1=6,9 Гц, 3Н).
(28,3К)-3-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-4-фенилбутан-2-амин (72а)
Получен способом, описанным в примере 1, из (28,3К)-3-гидрокси-4-фенилбутан-2-аминийхлорида (290 мг, 1,44 ммоль) и 1-(4-фторфенил)-5-йодиндазола (583 мг, 1,73 ммоль).
Выход 340 мг (63%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ): δ 8,07 (8, 1Н), 7,68 (т, 2Н), 7,56 (б, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,34-7,12 (т, 8Н), 7,09 (бб, 11=9,2 Гц, 12=2,3 Гц, 1Н), 4,52 (т, 1Н), 3,15 (т, 1Н), 3,05 (т, 1Н), 2,94 (т, 1Н), 1,27 (б, 1=6,5 Гц, 3Н).
(28,3К)-3-Гидрокси-4-фенилбутан-2-аминийхлорид (72Ь)
Соляную кислоту (от 5 до 6 М в изопропаноле, 4 мл) добавляли к раствору трет-бутил-(28,3К)-3гидрокси-4-фенилбутан-2-илкарбамата (640 мг, 2,41 ммоль) в этилацетате (4 мл). Смесь перемешивали при 50°С в течение 2,5 ч и затем концентрировали. Твердое вещество растворяли в теплом этаноле (4-5 мл). Диэтиловый эфир (приблизительно 15 мл) добавляли при перемешивании с получением указанного в подзаголовке соединения в виде светло-лилового осадка (290 мг, 60%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ): δ 7,35-7,20 (т, 5Н), 4,00 (т, 1Н), 3,23 (т, 1Н), 2,79 (т, 2Н), 1,32 (б, 1=6,9 Гц, 3Н).
трет-Бутил-Н-[(28,3К)-3-гидрокси-4-фенилбутан-2-ил]карбамат (72с)
Получен способом, описанным в примере 6, из трет-бутил-Н-[(28)-3-оксо-4-фенилбутан-2ил]карбамата (650 мг, 2,47 ммоль).
Выход 646 мг (99%; содержащий 15% (28,38)-диастереоизомера).
Ή-ЯМР (400 МГц, СБ2С12): δ 7,34-7,28 (т, 2Н), 7,25-7,20 (т, 3Н), 4,81 (уширенный 8, 1Н), 3,84 (т, 1Н), 3,71 (т, 1Н), 2,70 (т, 2Н), 1,42 (8, 9Н), 1,16 (б, 1=6,7 Гц, 3Н).
трет-Бутил-Н-[(28)-3-оксо-4-фенилбутан-2-ил]кар6амат (726)
Получен способом, описанным в примере 6, из (8)-трет-бутил-1-(метокси(метил)амино)-1оксопропан-2-илкарбамата (600 мг, 2,58 ммоль) и бензилмагнийхлорида (2,0 М в ТНЕ, 3,87 мл, 7,75 ммоль).
Выход 653 мг (96%).
- 48 016895
Ή-ЯМР (400 МГц, СО2С12): δ 7,36-7,30 (т, 2Н), 7,29-7,24 (т, 1Н), 7,21-7,17 (т, 2Н), 5,18 (уширенный 8, 1Н), 4,35 (т, 1Н), 3,81 (т, 2Н), 1,42 (8, 9Н), 1,32 (ά, 1=7,1 Гц, 3Н).
Пример 73.
М-[(28,3К)-3-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-4-фенилбутан-2-ил]-2,2-диметилпропанамид
Получен способом, описанным в примере 1, с использованием (28,3К)-3-[1-(4-фторфенил)индазол5-ил]окси-4-фенилбутан-2-амина (60 мг, 0,16 ммоль) и пивалоилхлорида (0,078 мл, 0,64 ммоль).
Выход 53 мг (72%).
ХИАД-МС: т/ζ 460,4 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, СОзОО): δ 8,02 (8, 1Н), 7,66 (т, 2Н), 7,53 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,34-7,21 (т, 6Н), 7,19-7,13 (т, 1Н), 7,07 (ά, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,02 (άά, ί1=9,0 Гц, Э2=2,3 Гц, 1Н), 4,74 (т, 1Н), 4,14 (т, 1Н), 2,99 (ά, 1=6,4 Гц, 2Н), 1,33 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,02 (8,9Н).
Пример 74.
Ы-[(2§,3К)-3-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-4-фенилбутан-2-ил]-2-гидроксиацетамид
Р
Получен способом, описанным в примере 64, с использованием (28,3К)-3-[1-(4-фторфенил)индазол5-ил]окси-4-фенилбутан-2-амина (60 мг, 0,16 ммоль) и ацетоксиацетилхлорида (0,069 мл, 0,64 ммоль).
Выход 60 мг (87%).
ХИАД-МС: т/ζ 434,3 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8,06 (8, 1Н), 7,68 (т, 2Н), 7,55 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,35-7,22 (т, 6Н), 7,19-7,14 (т, 2Н), 7,06 (άά, ί1=9,0 Гц, Э2=2,3 Гц, 1Н), 4,70 (т, 1Н), 4,22 (т, 1Н), 3,89 (8, 2Н), 3,02 (т, 2Н), 1,35 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н).
Пример 75.
трет-Бутил-[(1К,28)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(3-метоксифенил)пропан-2ил] карбамоилформиат
Получен способом, описанным в примере 1, с использованием (1К,28)-1-[1-(4-фторфенил)индазол5-ил]окси-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (50 мг, 0,13 ммоль) и трет-бутил-2-хлор-2-оксоацетата (0,064 мл, 0,40 ммоль) [полученного согласно 6. Висйег а1 а1., Еиг. I. Огд. Сйет., 545-552 (2001); Ткип=54-55°С, 21 мм рт.ст.].
Выход 44 мг (66%).
ХИАД-МС: т/ζ 520,4 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8,01 (8, 1Н), 7,66 (т, 2Н), 7,59 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,33-7,20 (т, 4Н), 7,09 (т, 1Н), 7,04-6,98 (т, 2Н), 6,84 (Ьгоас! ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,32 (ά, 1=5,3 Гц, 1Н), 4,35 (т, 1Н), 3,77 (8, 3Н), 1,50 (8, 9Н), 1,33 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н).
Пример 76.
Ν-[(1Β,28)-1-[1 -(4-Фторфенил)индазол-5 -ил] окси-1-(3 -метоксифенил)пропан-2-ил] оксамид
Е
Ν,Ν-Диизопропиламин (0,049 мл, 0,30 ммоль) добавляли к суспензии (1В,28)-1-(1-(4фторфенил)индазол-5-илокси)-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (53 мг, 0,14 ммоль), 2-амино-2оксоуксусной кислоты (12 мг, 0,14 ммоль) и НВТи (62 мг, 0,16 ммоль) в дихлорметане (2 мл). Эту смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Прозрачный раствор концентрировали и очищали методом ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (43 мг, 69%).
ХИАД-МС: т/ζ 463,3 [МН+].
- 49 016895
Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8,00 (к, 1Н), 7,66 (т, 2Н), 7,59 (б, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,33-7,21 (т, 4Н), 7,08 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,04-6,99 (т, 2Н), 6,83 (т, 1Н), 5,34 (б, 1=5,1 Гц, 1Н), 4,35 (т, 1Н), 3,77 (к, 3Н), 1,31 (б, 1=6,9 Гц, 3Н).
Пример 77.
Пропан-2-ил-[(1К,28)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(3-метоксифенил)пропан-2ил] карбамоилформиат
Е
Получен способом, описанным в примере 1, с использованием (1К,28)-1-[1-(4-фторфенил)индазол5-ил]окси-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (53 мг, 0,14 ммоль) и изопропил-2-хлор-2-оксоацетата (0,035 мл, 0,27 ммоль) [полученного согласно 6. ВисНег а! а1., Еиг. 1. Огд. СНет., 545-552 (2001); Ткип=54-55°С, 30 мм рт.ст.].
Выход 54 мг (79%).
ХИАД-МС: т/ζ 506,4 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8,00 (к, 1Н), 7,66 (т, 2Н), 7,58 (б, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,32-7,21 (т, 4Н), 7,08 (б, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,04-6,99 (т, 2Н), 6,83 (т, 1Н), 5,32 (б, 1=5,3 Гц, 1Н), 5,06 (т, 1Н), 4,37 (т, 1Н), 3,77 (к, 3Н), 1,34 (б, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,29 (!, 1=5,8 Гц, 6Н).
Пример 78.
Этил-[(1К,28)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(3-метоксифенил)пропан-2ил] карбамоилформиат
Е
Получен способом, описанным в примере 1, с использованием (1К,28)-1-[1-(4-фторфенил)индазол5-ил]окси-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (52 мг, 0,13 ммоль) и этил-2-хлор-2-оксоацетата (0,030 мл, 0,27 ммоль).
Выход 53 мг (81%).
ХИАД-МС: т/ζ 492,4 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8,00 (к, 1Н), 7,65 (т, 2Н), 7,58 (б, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,32-7,20 (т, 4Н), 7,07 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,04-6,98 (т, 2Н), 6,83 (т, 1Н), 5,33 (б, 1=5,1 Гц, 1Н), 4,38 (т, 1Н), 4,27 (т, 2Н), 3,76 (к, 3Н), 1,34 (б, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,31 (!, 1=7,2 Гц, 3Н).
Пример 79.
№[(1К,28)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(3-метоксифенил)пропан-2-ил]-Н' метилоксамид
Е
Получен способом, описанным в примере 76, с использованием (1К,28)-1-[1-(4-фторфенил)индазол5-ил]окси-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (51 мг, 0,13 ммоль) и 2-(метиламино)-2-оксоуксусной кислоты (13 мг, 0,13 ммоль).
Выход 34 мг (55%).
ХИАД-МС: т/ζ 477,4 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8,01 (к, 1Н), 7,67 (т, 2Н), 7,59 (б, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,32-7,21 (т, 4Н), 7,07 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,03-6,99 (т, 2Н), 6,83 (т, 1Н), 5,34 (б, 1=5,0 Гц, 1Н), 4,35 (т, 1Н), 3,76 (к, 3Н), 2,78 (к, 3Н), 1,31 (б, 1=6,9 Гц, 3Н).
- 50 016895
Пример 80.
Ν-[(1Β,28)-1-[1 -(4-Фторфенил)индазол-5 -ил] окси-1-(3 -метоксифенил) пропан-2-ил]-Ν',Ν'диметилоксамид
Е
Получен способом, описанным в примере 76, с использованием (1К,28)-1-[1-(4-фторфенил)индазол5-ил]окси-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (51 мг, 0,13 ммоль) и 2-(диметиламино)-2-оксоуксусной кислоты (13 мг, 0,13 ммоль).
Выход 44 мг (69%).
ХИАД-МС: т/ζ 491,4 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, С1);О1)): δ 8,02 (8, 1Н), 7,67 (т, 2Н), 7,60 (б, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,33-7,21 (т, 4Н), 7,10 (б, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,06-7,01 (т, 2Н), 6,84 (т, 1Н), 5,32 (б, 1=5,1 Гц, 1Н), 4,43 (т, 1Н), 3,77 (8, 3Н), 2,90 (8, 3Н), 2,78 (8, 3Н), 1,32 (б, 1=6,9 Гц, 3Н).
Пример 81.
Ν'-(1Κ,28)-1-[1 -(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1 -(3 -метоксифенил)пропан-2-ил]-Ы-пропан-2илоксамид
Получен способом, описанным в примере 76, с использованием (1К,28)-1-[1-(4-фторфенил)индазол5-ил]окси-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (53 мг, 0,14 ммоль) и 2-(изопропиламино)-2-оксоуксусной кислоты (18 мг, 0,14 ммоль).
Выход 42 мг (62%).
ХИАД-МС: т/ζ 505,4 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, С1);О1)): δ 8,01 (8, 1Н), 7,67 (т, 2Н), 7,60 (б, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,33-7,22 (т, 4Н), 7,08 (б, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,04-6,99 (т, 2Н), 6,84 (т, 1Н), 5,34 (б, 1=5,1 Гц, 1Н), 4,35 (т, 1Н), 3,97 (т, 1Н), 3,77 (8, 3Н), 1,31 (б, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,18 (б, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,15 (б, 1=6,7 Гц, 3Н).
Пример 82.
Ν-[(1Κ,28)-1-[1 -(4-Фторфенил)индазол-5 -ил] окси-1-(3 -метоксифенил) пропан-2-ил]-Ы'-третбутилоксамид
Получен способом, описанным в примере 76, с использованием (1К,28)-1-[1-(4-фторфенил)индазол5-ил]окси-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (51 мг, 0,13 ммоль) и 2-(трет-бутиламино)-2-оксоуксусной кислоты (19 мг, 0,13 ммоль).
Выход 53 мг (78%).
ХИАД-МС: т/ζ 519,4 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, С1);О1)): δ 8,01 (8, 1Н), 7,67 (т, 2Н), 7,60 (б, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,33-7,22 (т, 4Н), 7,08 (б, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,03-6,98 (т, 2Н), 6,84 (т, 1Н), 5,33 (б, 1=5,0 Гц, 1Н), 4,33 (т, 1Н), 3,77 (8, 3Н), 1,35 (8, 9Н), 1,31 (б, 1=6,9 Гц, 3Н).
Пример 83
Н-((1Я.28)-1-(1-(4-Фторфенил)-1Н-индаз,ол-5-илокси)-1-(3-метоксифенил)пропан-2-ил)-4(трифторметил)бензамид
(1К,28)-1-(1-(4-Фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амин (6а, 28 мг, 0,07 ммоль) и 4-(трифторметил)бензойную кислоту (14 мг, 0,07 ммоль) растворяли в ЭМЕ (0,265 мл). Добавляли НВТи (30 мг, 0,08 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,026 мл, 0,16 ммоль) и эту смесь
- 51 016895 перемешивали в течение ночи при к.т. Затем ее разбавляли ацетонитрилом и очищали полупрепаративной ВЭЖХ.
Выход 24 мг (59%).
ХИАД-МС: т/ζ 564 [МН+].
Ή-ЯМР (300 МГц, б6-ЭМ8О): δ 8,77 (б, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,16 (б, 1=0,8 Гц, 1Н), 7,98-7,78 (т, 4Н), 7,777,65 (т, 3Н), 7,45-7,34 (т, 2Н), 7,30-7,19 (т, 2Н), 7,12 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,07-6,97 (т, 2Н), 6,84-6,78 (т, 1Н), 5,41 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 4,47-4,34 (т, 1Н), 3,70 (8, 3Н), 1,33 (б, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 84.
Ы-((1К,28)-1-(1 -(4-Фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-(3 -метоксифенил)пропан-2-ил)оксазол-2карбоксамид
Получен способом, описанным в примере 83, с использованием (1К,28)-1-(1-(4-фторфенил)-1Ниндазол-5-илокси)-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (6а, 28 мг, 0,07 ммоль) и оксазол-2-карбоновой кислоты (8 мг, 0,07 ммоль).
Выход 24 мг (69%).
ХИАД-МС: т/ζ 487 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, б6-ЭМ8О): δ 8,83 (б, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,28 (8, 1Н), 8,18 (8, 1Н), 7,77-7,66 (т, 3Н), 7,44-7,36 (т, 3Н), 7,26-7,18 (т, 2Н), 7,11 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,04-6,96 (т, 2Н), 6,80 (бб, 1=8,1, 2,1 Гц, 1Н), 5,39 (б, 1=6,5 Гц, 1Н), 4,43-4,31 (т, 1Н), 3,69 (8, 3Н), 1,34 (б, 1=6,7 Гц, 3Н).
Пример 85.
Ы-((1К,28)-1-(1 -(4-Фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-(3 -метоксифенил)пропан-2-ил)оксазол-4карбоксамид
Получен способом, описанным в примере 83, с использованием (1К,28)-1-(1-(4-фторфенил)-1Ниндазол-5-илокси)-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (6а, 28 мг, 0,07 ммоль) и оксазол-4-карбоновой кислоты (8 мг, 0,07 ммоль).
Выход 26 мг (75%).
ХИАД-МС: т/ζ 487 [МН+].
Ή-ЯМР (300 МГц, б6-ЭМ8О): δ 8,58 (б, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,50 (б, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,17 (б, 1=0,8 Гц, 1Н), 8,11 (б, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,78-7,66 (т, 3Н), 7,44-7,34 (т, 2Н), 7,28-7,18 (т, 2Н), 7,12 (б, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,046,97 (т, 2Н), 6,83-6,77 (т, 1Н), 5,45 (б, 1=6,1 Гц, 1Н), 4,47-4,33 (т, 1Н), 3,70 (8, 3Н), 1,30 (б, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 86.
Ы-(1К,28)-1-( 1 -(4-Фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-(3 -метоксифенил)пропан-2-ил)фуран-2карбоксамид
хнральный
Получен способом, описанным в примере 83, с использованием (1К,28)-1-(1-(4-фторфенил)-1Ниндазол-5-илокси)-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (6а, 28 мг, 0,07 ммоль) и фуран-2-карбоновой кислоты (8 мг, 0,07 ммоль).
Выход 27 мг (78%).
ХИАД-МС: т/ζ 486 [МН+].
Ή-ЯМР (299,946 МГц, с1.-1)\18О): δ 8,33 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,16 (б, 1=0,8 Гц, 1Н), 7,82-7,65 (т, 4Н),
- 52 016895
7,44-7,35 (т, 2Н), 7,28-7,18 (т, 2Н), 7,12-7,05 (т, 2Н), 7,03-6,95 (т, 2Н), 6,80 (άά, 1=8,2, 1,8 Гц, 1Н), 6,58 (άά, 1=3,4, 1,7 Гц, 1Н), 5,38 (ά, 1=5,8 Гц, 1Н), 4,41-4,28 (т, 1Н), 3,70 (8, 3Н), 1,30 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н).
Пример 87.
Ν-((1Β,28)-1-(1 -(4-Фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-(3 -метоксифенил)пропан-2-ил)тиофен-2карбоксамид
Получен способом, описанным в примере 83, с использованием (1В,28)-1-(1-(4-фторфенил)-1Ниндазол-5-илокси)-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (6а, 28 мг, 0,07 ммоль) и тиофен-2-карбоновой кислоты (9 мг, 0,07 ммоль).
Выход 26 мг (72%).
ХИАД-МС: т/ζ 502 [МН+].
!Н-ЯМР (300 МГц, 66-ЭМ8О): δ 8,54 (ά, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,16 (ά, 1=0,8 Гц, 1Н), 7,80-7,66 (т, 5Н), 7,447,34 (т, 2Н), 7,29-7,20 (т, 2Н), 7,14-7,08 (т, 2Н), 7,04-6,96 (т, 2Н), 6,81 (άά, 1=8,2, 1,9 Гц, 1Н), 5,40 (ά, 1=5,3 Гц, 1Н), 4,39-4,26 (т, 1Н), 3,70 (8, 3Н), 1,31 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н).
Пример 88.
Ν-((1Β,28)-1-(1 -(4-Фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-(3 -метоксифенил)пропан-2-ил)пиримидин4-карбоксамид
Получен способом, описанным в примере 83, с использованием (1В,28)-1-(1-(4-фторфенил)-1Ниндазол-5-илокси)-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (6а, 28 мг, 0,07 ммоль) и пиримидин-4карбоновой кислоты (9 мг, 0,07 ммоль).
Выход 12 мг (34%).
ХИАД-МС: т/ζ 498 [МН+].
!Н-ЯМР (300 МГц, 66-ЭМ8О): δ 9,32 (ά, 1=1,3 Гц, 1Н), 9,04 (ά, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,88 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,17 (ά, 1=0,8 Гц, 1Н), 7,94 (άά, 1=5,0, 1,3 Гц, 1Н), 7,78-7,65 (т, 3Н), 7,45-7,34 (т, 2Н), 7,26-7,19 (т, 2Н), 7,14 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,04-6,98 (т, 2Н), 6,83-6,76 (т, 1Н), 5,51 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,53-4,39 (т, 1Н), 3,68 (8, 3Н), 1,34 (ά, 1=6,6 Гц, 3Н).
Пример 89.
№((1В,28)-1-(1-(4-Фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-(3-метоксифенил)пропан-2ил)пиколинамид
Получен способом, описанным в примере 83, с использованием (1В,28)-1-(1-(4-фторфенил)-1Ниндазол-5-илокси)-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (6а, 28 мг, 0,07 ммоль) и пиколиновой кислоты (9 мг, 0,07 ммоль).
Выход 14 мг (39%).
ХИАД-МС: т/ζ 497 [МН+].
!Н-ЯМР (300 МГц, йб-ПМЗО): δ 8,69-8,59 (т, 2Н), 8,16 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,01-7,96 (т, 2Н), 7,77-7,65 (т, 3Н), 7,63-7,55 (т, 1Н), 7,44-7,34 (т, 2Н), 7,28-7,20 (т, 2Н), 7,15 (ά, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,05-6,99 (т, 2Н), 6,83-6,77 (т, 1Н), 5,54 (ά, 1=5,4 Гц, 1Н), 4,53-4,40 (т, 1Н), 3,68 (8, 3Н), 1,31 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
- 53 016895
Пример 90.
Ы-((1К,28)-1-[1-(4-Фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-(4-метоксифенил)пропан-2-ил)пиваламид
83, хиральный
И с использованием (1К,28)-1-(1-(4-фторфенил)-1НПолучен способом, описанным в примере индазол-5-илокси)-1-(4-метоксифенил)пропан-2-амина (90а, 20 мг, 0,05 ммоль) и пивалоилхлорида (19 мкл, 0,15 ммоль).
Выход 13 мг (55%).
ХИАД-МС: т/ζ 476 [МН+].
Ή-ЯМР (300 МГц, б6-ЭМ8О): δ 8,17 (б, 1=0,8 Гц, 1Н), 7,79-7,64 (т, 3Н), 7,44-7,26 (т, 5Н), 7,17 (бб, 1=9,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,09 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,91-6,85 (т, 2Н), 5,23 (б, 1=6,5 Гц, 1Н), 4,23-4,09 (т, 1Н), 3,70 (8, 3Н), 1,22 (б, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,94 (8, 9Н).
((1К,28)-1 -(1 -(4-Фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-(4-метоксифенил)пропан-2-амин (90а)
Получен способом, описанным в примере 6, с использованием (1К,28)-2-амино-1-(4метоксифенил)пропан-1-ола гидрохлорида (87 мг, 0,40 ммоль).
Выход 43 мг (28%).
ХИАД-МС: т/ζ 392 [МН+].
((1К,28)-2-Амино-1-(4-метоксифенил)пропан-1-ола гидрохлорид (90Ь)
Получен способом, описанным в примере 6, с использованием трет-бутил-(1Я,28)-1-гидрокси-1-(4метоксифенил)пропан-2-илкарбамата (130 мг, 0,46 ммоль).
Выход 87 мг (86%).
ХИАД-МС: т/ζ 182 [МН+].
трет-Бутил-(1Я,28)-1 -гидрокси-1 -(4-метоксифенил)пропан-2-илкарбамат (90с)
Получен способом, описанным в примере 6, с использованием (8)-трет-бутил-1-(4-метоксифенил)1-оксопропан-2-илкарбамата (0,45 г, 1,61 ммоль).
Выход 389 мг (86%).
Ή-ЯМР (300 МГц, б6-ОМ8О): δ 7,24-7,18 (т, 2Н), 6,88-6,82 (т, 2Н), 6,51 (б, 1=8,8 Гц, 1Н), 5,17 (б, 1=4,6 Гц, 1Н), 4,47-4,40 (т, 1Н), 3,72 (8, 3Н), 3,58-3,46 (т, 1Н), 1,30 (8, 9Н), 0,93 (б, 1=6,8 Гц, 3Н).
(8)-трет-Бутил-1-(4-метоксифенил)-1-оксопропан-2-илкарбамат (90б)
Получен способом, описанным в примере 6, с использованием трет-бутил{(18)-2[метокси(метил)амино]-1-метил-2-оксоэтил}карбамата (0,462 г, 2,0 ммоль) и 4-метоксиметилмагниябромида (0,5 М в ТНЕ, 12 мл, 6,0 ммоль).
Выход 0,45 г (80%).
- 54 016895
Ή-ЯМР (300 МГц, ±-1)\^О): δ 7,99-7,92 (т, 2Н), 7,23 (б, .1 7,6 Гц, 1Н), 7,07-7,01 (т, 2Н), 5,07-4,96 (т, 1Н), 3,84 (з, 3Н), 1,36 (з, 9Н), 1,21 (б, 4 7,2 Гц, 3Н).
Пример 91.
№((1К^)-1-(1 -(4-Фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-фенилпентан-2-ил)-2-гидроксиацетамид
К перемешиваемому раствору (1К^)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-фенилпентан-2амина (91а, 13 мг, 0,03 ммоль) в сухом ТНЕ (1 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (28 мкл, 0,2 ммоль) и 2-хлор-2-оксоэтилацетат (10,8 мкл, 0,1 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении. К сырому твердому веществу добавляли метанол (300 мкл) и гидроксид аммония (100 мкл, 28%). Раствор перемешивали в течение ночи. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ.
Выход 14 мг (94%).
ХИАД-МС: т/ζ 448 [МН+].
Ή-ЯМР (399,99 МГц, ^ΜδО): δ 8,15 (з, 1Н), 7,77-7,71 (т, 2Н), 7,67 (б, ^=26,2 Гц, 1Н), 7,48 (б, .126,2 Гц, 1Н), 7,43-7,36 (т, 4Н), 7,33 (ΐ, 1=13,1 Гц, 2Н), 7,29-7,16 (т, 2Н), 7,16-7,03 (т, 1Н), 5,38 (б, 1=51,8 Гц, 1Н), 4,19 (т, 1Н), 3,76 (б, 1=15,7 Гц, 1Н), 3,68 (6,1=15,7 Гц, 1Н), 1,63 (т, 2Н), 1,38 (т, 1Н), 1,16 (т, 1Н), 0,82 (ΐ, 1=7,3 Гц, 3Н).
(1Η,2δ)-1 -(1 -(4-Фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-фенилпентан-2-амин (91а)
В пробирке в атмосфере аргона (1К^)-2-амино-1-фенилпентан-1-ола гидрохлорид (91Ь, 46 мг, 0,21 ммоль), 1-(4-фторфенил)-5-йод-1Н-индазол (87 мг, 0,26 ммоль), йодид меди(1) (8,12 мг, 0,04 ммоль) и карбонат цезия (278 мг, 0,85 ммоль) смешивали в бутиронитриле (0,6 мл). Пробирку закупоривали и нагревали до 125°С в течение 16 ч. Смесь фильтровали через целит. Целит промывали этилацетатом. Собранные органические фазы упаривали и сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции собирали, добавляли этилацетат и насыщенный карбонат натрия и эту смесь встряхивали. Органический слой отделяли и водный слой промывали дважды этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и в конце упаривали с получением чистого продукта.
Выход: 30 мг (36%).
ХИАД-МС: т/ζ 390 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, ΙΑΙδΟιΙ..): δ 8,14 (з, 1Н), 7,76 (т, 2Н), 7,66 (б, ^=9,2 Гц, 2Н), 7,45-7,29 (т, 5Н), 7,28-7,17 (т, 2Н), 7,14 (б, 1=2,1 Гц, 1Н), 5,14 (б, 15,5 Гц, 1Н), 3,03 (т, 1Н), 1,61 (т, 2Н), 1,44-1,14 (т, 4Н), 0,85 (ΐ, .1 6,9 Гц, 3Н).
(1К^)-2-Амино-1-фенилпентан-1-ола гидрохлорид (91Ь)
^)-трет-Бутил-1-оксо-1-фенилпентан-2-илкарбамат (91с, 190 мг, 0,69 ммоль) растворяли в толуоле в атмосфере аргона. Добавляли триизопропоксиалюминий (28,0 мг, 0,14 ммоль), затем добавляли 2-пропанол (0,573 мл, 7,54 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Раствор упаривали. Добавляли этилацетат, суспензию перемешивали и фильтровали через целит. Элюент выпаривали и сырой продукт очищали флэш-хроматографией. Чистый трет-бутил-(1К^)-1-гидрокси-1фенилпентан-2-илкарбамат растворяли в этилацетате (1,2 мл). Добавляли воду (50 мкл) и соляную кислоту в этилацетате (1,0 мл, 1,5 М). Раствор перемешивали при 50°С в течение 90 мин. Образовался осадок. Объем уменьшали до 2/3 путем интенсивного перемешивания в потоке газа аргона. Перемешивание продолжали в течение 1 ч при к.т. Суспензию фильтровали и твердое вещество сушили при 50°С при пониженном давлении в течение 2 ч.
Выход 59 мг (39%).
ХИАД-МС: т/ζ 180[МН+].
- 55 016895 !Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6): δ 8,04 (8, 3Н), 7,43-7,23 (т, 5Н), 6,03 (й, 1=4,1 Гц, 1Н), 4,99 (ΐ, 1=3,4 Гц, 1Н), 3,25 (т, 1Н), 1,31 (т, 3Н), 1,03 (т, 1Н), 0,72 (ΐ, 1=7,1 Гц, 3Н).
(8)-трет-Бутил-1-оксо-1-фенилпентан-2-илкарбамат (91с)
В круглодонной колбе емкостью 50 мл (8)-трет-бутил-1-(метокси(метил)амино)-1-оксопентан-2илкарбамат (91й, 250 мг, 0,96 ммоль) растворяли в ТНЕ (9,6 мл). Добавляли фенилмагнийбромид (2,88 мл, 2,88 ммоль) 1,0 М в ТНЕ. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 5 ч. Реакционную смесь вливали в смесь насыщенного раствора хлорида аммония и этилацетата. Смесь встряхивали и слои разделяли. Водный слой промывали дважды этилацетатом. Объединенные органические слои промывали один раз небольшой порцией воды и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали и сырой продукт очищали флэш-хроматографией.
Выход: 190 мг (71%).
ХИАД-МС: т/ζ 178 [МН+-ВОС].
!Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й6): δ 7,95 (т, 2Н), 7,65 (ΐ, 1=21,4 Гц, 1Н), 7,53 (ΐ, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,28 (й, 1=7,8 Гц, 1Н), 4,95 (т, 1Н), 1,61 (т, 1Н), 1,50 (т, 1Н), 1,36 (т, 11Н), 0,86 (ΐ, 1=7,3 Гц, 3Н).
(8)-трет-Бутил-1-(метокси(метил)амино)-1-оксопентан-2-илкарбамат (91й) хиральный
Коммерчески доступную (28)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пентановую кислоту (1,0 г, 4,6 ммоль) и Ν,Ο-диметилгидроксиламина гидрохлорид (0,47 г, 4,8 ммоль) растворяли в ОМЕ (18 мл). Добавляли О-бензотриазол-1-ил-И,^№,№-тетраметилурония гексафторфосфат (1,92 г, 5,06 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (2,47 мл, 14,5 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь вливали в смесь воды и этилацетата. Смесь встряхивали, слои разделяли и водный слой промывали дважды этилацетатом. Собранную органическую фазу промывали небольшой порцией воды и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и сырой продукт очищали флэш-хроматографией.
Выход 1,02 г (85%).
ХИАД-МС: т/ζ 261 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й6): δ 6,96 (й, 1=8,3 Гц, 1Н), 4,37 (т, 1Н), 3,72 (8, 3Н), 3,09 (8, 3Н), 1,36 (т, 13Н), 0,85 (ΐ, 1=7,3 Гц, 3Н).
Пример 92.
Ν-(((1Κ,28)-1-(1 -(4-Фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)- 1-фенилпентан-2-ил)пиваламид
К перемешиваемому раствору (1К,28)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-фенилпентан-2амина (91а, 13 мг, 0,03 ммоль), растворенного в сухом ТНЕ (150 мкмоль) при к.т., добавляли триэтиламин (27,8 мкл, 0,20 ммоль) и пивалоилхлорид (12,3 мкл, 0,1 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и продукт очищали препаративной ВЭЖХ.
Выход 13 мг, 0,027 ммоль (91%).
ХИАД-МС: т/ζ 474 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й6): δ 8,16 (8, 1Н), 7,73 (т, 2Н), 7,66 (й, 1=37,5 Гц, 1Н), 7,42-7,36 (т, 4Н), 7,31 (ΐ, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,25-7,16 (т, 3Н), 7,11-7,07 (т, 1Н), 5,25 (й, 1=33,3 Гц, 1Н), 4,16 (т, 1Н), 1,70 (т, 2Н), 1,36 (т, 1Н), 1,18 (т, 1Н), 1,02 (8, 9Н), 0,84 (ΐ, 1=7,3 Гц, 3Н).
- 56 016895
Пример 93.
№((1К,28)-1-(1-(4-Фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-(3-метоксифенил)пентан-2-ил)-2гидроксиацетамид
Это соединение было синтезировано таким же способом, как соединение примера 131, из (1Я,28)-1(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-(3-метоксифенил)пентан-2-амина (93а, 11 мг, 0,03 ммоль). Продукт очищали препаративной ВЭЖХ.
Выход 12 мг (92%).
ХИАД-МС: т/ζ 478 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й6): δ 8,17 (8, 1Н), 7,74 (т, 2Н), 7,68 (й, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,48 (й, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,39 (т, 2Н), 7,28-7,18 (т, 2Н), 7,12-7,07 (т, 1Н), 6,99-6,93 (т, 2Н), 5,35 (й, 1=5,5 Гц, 1Н), 4,20 (т, 1Н), 3,77 (й, 1=15,7 Гц, 1Н), 3,72 (8, 3Н), 3,70 (й, 1=16,6 Гц, 1Н), 1,64 (т, 2Н), 1,40 (т, 1Н), 1,13 (т, 1Н), 0,83 (ΐ, 1=7,3 Гц, 3Н).
(1К,28)-1 -(1 -(4-Фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-(3-метоксифенил)пентан-2-амин (93 а)
Это соединение было синтезировано таким же способом, как соединение (91а), из (1Я,28)-2-амино1-(3-метоксифенил)пентан-1-ола гидрохлорида (93Ь, 50 мг, 0,20 ммоль). Продукт очищали препаративной ВЭЖХ.
Выход 26 мг (31%).
ХИАД-МС: т/ζ 420 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с16): δ 8,15 (й, 1=0,7 Гц, 1Н), 7,74 (т, 2Н), 7,66 (й, 1=9,2 Гц, 2Н), 7,39 (ΐ, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,25 (т, 2Н), 7,15 (й, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,00 (т, 2Н), 6,82 (т, 1Н), 5,10 (й, 1=5,3 Гц, 1Н), 3,72 (8, 3Н), 3,02 (т, 1Н), 1,62-1,13 (т, 6Н), 0,86 (ΐ, 1=7,0 Гц, 3Н).
(1К,28)-2-Амино-1-(3-метоксифенил)пентан-1-ола гидрохлорид (93Ь)
Это соединение было синтезировано таким же способом, как соединение 91Ь, из (8)-трет-бутил-1(3-метоксифенил)-1-оксопентан-2-илкарбамата (213 мг, 0,693 ммоль).
Выход 102 мг (59%).
ХИАД-МС: т/ζ 210 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й6): δ 7,98 (8, 3Н), 7,29 (ΐ, 1=7,9 Гц, 3Н), 6,94 (т, 6Н), 6,85 (т, 2Н), 6,03 (й, 1=4,1 Гц, 1Н), 4,93 (8, 1Н), 3,76 (8, 3Н), 3,28 (т, 1Н), 1,44-1,20 (т, 3Н), 1,19-1,05 (т, 1Н), 0,74 (ΐ, 1=7,0 Гц,
3Н).
(8)-трет-Бутил-1-(3-метоксифенил)-1-оксопентан-2-илкарбамат (93 с)
Это соединение было синтезировано таким же способом, как соединение (91с), из (8)-трет-бутил-1(метокси(метил)амино)-1-оксопентан-2-илкарбамата (91й, 250 мг, 0,96 ммоль).
Выход 213 мг (72%).
ХИАД-МС: т/ζ 208 [МН+-ВОС].
- 57 016895
Ή-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6): δ 7,55 (б, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,44 (т, 2Н), 7,27 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 4,93 (т, 1Н), 3,81 (8, 3Н), 1,61 (т, 1Н), 1,49 (т, 1Н), 1,35 (т, 11Н), 0,86 (1, 1=7,3 Гц, 3Н).
Пример 94.
Ν-(((1Β,28)-1-(1 -(4-Фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-(3 -метоксифенил)пентан-2-ил)пиваламид
Это соединение было синтезировано таким же способом, как соединение примера 92, из (1В,28)-1(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-(3-метоксифенил)пентан-2-амина (93а, 11 мг, 0,03 ммоль). Продукт очищали препаративной ВЭЖХ.
Выход 13 мг (98%).
ХИАД-МС: т/ζ 504 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6): δ 8,18 (8, 1Н), 7,74 (т, 2Н), 7,68 (б, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,39 (1, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,25-7,16 (т, 3Н), 7,10 (т, 1Н), 6,99-6,92 (т, 2Н), 5,21 (б, 1=6,9 Гц, 1Н), 4,14 (т, 1Н), 3,72 (8, 3Н), 1,69 (т, 2Н), 1,34 (т, 1Н), 1,19 (т, 1Н), 0,94 (8, 9Н), 0,85 (1, 1=7,3 Гц, 3Н).
Пример 95.
Ы-((1К,2§)-1-(1-(4-Фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-фенилбутан-2-ил)-2-гидроксиацетамид
Это соединение было синтезировано таким же способом, как соединение примера 131, из (1В,28)-1(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-фенилбутан-2-амина (95а, 10 мг, 0,03 ммоль). Продукт очищали препаративной ВЭЖХ.
Выход 12 мг (100%).
ХИАД-МС: т/ζ 434 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6): δ 8,15 (8, 1Н), 7,73 (т, 2Н), 7,68 (б, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,48 (б, 1=31,2 Гц, 1Н), 7,43-7,36 (т, 4Н), 7,33 (1, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,27-7,17 (т, 2Н), 7,11-7,07 (т, 1Н), 5,38 (б, 1=5,7 Гц, 1Н),
4,13 (т, 1Н), 3,77 (б, 1=15,7 Гц, 1Н), 3,69 (б, 1=15,7 Гц, 1Н), 1,73 (т, 1Н), 1,58 (т, 1Н), 0,83 (1, 1=7,3 Гц, 3Н).
(1В,28)-1-(1-(4-Фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-фенил6утан-2-амин (95а)
Это соединение было синтезировано таким же способом, как соединение (91а), из (1В,28)-2-амино1-фенилбутан-1-ола гидрохлорида (95Ь, 53 мг, 0,26 ммоль). Продукт очищали препаративной ВЭЖХ.
Выход 23 мг (24%).
ХИАД-МС: т/ζ 376 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6): δ 8,14 (8, 1Н), 7,75 (т, 2Н), 7,66 (б, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,46-7,30 (т, 6Н), 7,25 (т, 1Н),7,19 (т, 1Н), 7,14 (б, 1=2,1 Гц, 1Н), 5,14 (б, 1=5,5 Гц, 1Н), 2,95 (т, 1Н), 1,67 (т, 1Н), 1,29 (т, 3Н), 0,95 (1, 1=7,3 Гц, 3Н).
(1В,28)-2-Амино-1 -фенилбутан-1-ол (95Ь)
Это соединение было синтезировано таким же способом, как соединение 90Ь, из (8)-трет-бутил-1оксо-1-фенилбутан-2-илкарбамата (95с, 209 мг, 0,795 ммоль).
Выход 60 мг (38%).
ХИАД-МС: т/ζ 166 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6): δ 8,01 (8, 3Н), 7,33 (т, 5Н), 6,03 (б, 1=4,2 Гц, 1Н), 4,97 (1, 1=3,6 Гц, 1Н), 3,20 (квинтет, 1=4,0 Гц, 1Н), 1,51-1,27 (т, 2Н), 0,79 (1, 1=7,5 Гц, 3Н).
- 58 016895 (8)-трет-Бутил-1-оксо-1-фенилбутан-2-илкарбамат (95с)
Это соединение было синтезировано таким же способом, как соединение (91с), из (8)-трет-бутил-1(метокси(метил)амино)-1-оксобутан-2-илкарбамата (95б, 250 мг, 1,02 ммоль).
Выход 209 мг (78%).
ХИАД-МС: т/ζ 164 [МН+-ВОС].
!Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 7,96 (б, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,64 (1, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,53 (1, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,26 (б, 1=7,8 Гц, 1Н), 4,89 (т, 1Н), 1,72 (т, 1Н), 1,53 (т, 1Н), 1,37 (8, 8Н), 0,90 (1, 1=7,3 Гц, 3Н).
(8)-трет-Бутил-1-(метокси(метил)амино)-1-оксобутан-2-илкарбамат (95б) хиральный
Это соединение было синтезировано таким же способом, как соединение (91б), из коммерчески доступной (28)-2-[трет-бутоксикарбонил)амино]масляной кислоты (0,935 г, 4,60 ммоль).
Выход 0,987 г (87%).
ХИАД-МС: т/ζ 191 [МН+-56].
!Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 6,96 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,29 (т, 1Н), 3,72 (8, 3Н), 3,10 (8, 3Н), 1,53 (т, 2Н), 1,37 (8, 9Н), 0,86 (1, 1=7,3 Гц, 3Н).
Пример 96.
№((1К,28)-1-(1-(4-Фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-фенилбутан-2-ил)пиваламид
Это соединение было синтезировано таким же способом, как соединение примера 132, из (1Я,28)-1(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-фенилбутан-2-амина (96а, 10 мг, 0,03 ммоль). Продукт очищали препаративной ВЭЖХ.
Выход 11 мг (90%).
ХИАД-МС: т/ζ 460 [МН+].
!Н-ЯМР (399,99 МГц, ΌΜ8Ο): δ 8,16 (8, 1Н), 7,76-7,70 (т, 2Н), 7,67 (б, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,43-7,36 (т, 4Н), 7,31 (1, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,25-7,16 (т, 3Н), 7,09 (т, 1Н), 5,24 (б, 1=7,3 Гц, 1Н), 4,07 (т, 1Н), 1,82 (т, 1Н), 1,67 (т, 1Н), 0,93 (8, 9Н), 0,83 (1, 1=7,4 Гц, 3Н).
Пример 97. №((1К,28)-1-(1-(4-Фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-(3-метоксифенил)бутан-2-ил)-2гидроксиацетамид
Это соединение было синтезировано таким же способом, как соединение примера 131, из (1Я,28)-1(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-(3-метоксифенил)бутан-2-амина (97а, 13 мг, 0,03 ммоль). Продукт очищали препаративной ВЭЖХ.
Выход 11 мг (74%).
ХИАД-МС: т/ζ 464 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 8,17 (8, 1Н), 7,82 (т, 2Н), 7,68 (б, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,48 (б, 1=9,4 Гц, 1Н), 7,39 (т, 2Н), 7,29-7,17 (т, 2Н), 7,10 (т, 1Н), 6,98 (т, 2Н), 6,82 (т, 1Н), 5,36 (б, 1=5,7 Гц, 1Н), 4,12 (т, 1Н), 3,78 (б, 1=15,7 Гц, 1Н), 3,72 (8, 3Н), 3,71 (б, 1=14,0 Гц, 1Н), 1,72 (т, 1Н), 1,59 (т, 1Н), 0,84 (1, 1=7,3 Гц, 3Н).
- 59 016895 (1К,28)-1 -(1 -(4-Фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-(3-метоксифенил)бутан-2-амин (97а)
Это соединение было синтезировано таким же способом, как соединение (91а), из (1К,28)-2-амино1-(3-метоксифенил)бутан-1-ола гидрохлорида (97Ь, 50 мг, 0,22 ммоль). Продукт очищали препаративной ВЭЖХ.
Выход 30 мг (34%).
ХИАД-МС: т/ζ 406 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, 1)М8О-с16): δ 8,15 (8, 1Н), 7,73 (т, 2Н), 7,66 (ά, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,39 (!, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,29-7,17 (т, 4Н), 7,15 (ά, 1=2,1 Гц, 2Н), 6,97 (т, 2Н), 6,82 (т, 1Н), 5,10 (ά, 1=5,7 Гц, 1Н), 3,72 (8, 4Н), 2,93 (т, 1Н), 1,63 (т, 1Н), 1,24 (т, 1Н), 0,95 (!, 1=7,4 Гц, 3Н).
(1К,28)-2-Амино-1 -(3 -метоксифенил)бутан-1 -ол (97Ь) хиральный
Это соединение было синтезировано таким же способом, как соединение 90Ь, из (8)-трет-бутил-1оксо-1-фенилбутан-2-илкарбамата (97с, 225 мг, 0,768 ммоль).
Выход 115 мг (65%).
ХИАД-МС: т/ζ 196 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с1.): δ 7,99 (8, 3Н), 7,28 (ΐ, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,95 (т, 2Н), 6,85 (т, 1Н), 6,03 (ά, 1=4,1 Гц, 1Н), 4,93 (!, 1=3,5 Гц, 1Н), 3,76 (8, 3Н), 3,21 (т, 1Н), 1,38 (т, 2Н), 0,81 (!, 1=7,5 Гц, 3Н).
(8)-трет-Бутил-1-(3-метоксифенил)-1-оксобутан-2-илкарбамат (97с)
Это соединение было синтезировано таким же способом, как соединение 91с, из (8)-трет-бутил-1(метокси(метил)амино)-1-оксобутан-2-илкарбамата (95ά, 250 мг, 1,02 ммоль).
Выход 225 мг (75%).
ХИАД-МС: т/ζ 194 [МН+-ВОС].
!Н-ЯМР (400 МГц, 1)М8О-с16): δ 7,56 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,45 (т, 2Н), 7,23 (т, 2Н), 4,88 (т, 1Н), 3,81 (8, 3Н), 1,71 (т, 1Н), 1,52 (т, 1Н), 1,36 (8, 9Н), 0,89 (!, 1=7,3 Гц, 3Н).
Пример 98.
№((1К,28)-1-[1 -(4-Фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси])-1 -(3-метоксифенил)бутан-2-ил)пиваламид
Это соединение было синтезировано таким же способом, как соединение примера 92, из (1К,28)-1(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-(3-метоксифенил)бутан-2-амина (97а, 13 мг, 0,03 ммоль). Продукт очищали препаративной ВЭЖХ.
Выход 12 мг (76%).
ХИАД-МС: т/ζ 490 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с1..): δ 8,18 (8, 1Н), 7,74 (т, 2Н), 7,68 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,39 (т, 2Н), 7,20 (т, 3Н), 7,09 (т, 1Н), 6,97 (т, 2Н), 6,79 (т, 1Н), 5,21 (ά, 1=7,1 Гц, 1Н), 4,05 (т, 1Н), 3,72 (8, 3Н), 1,79 (т, 1Н), 1,66 (т, 1Н), 0,95 (8, 9Н), 0,83 (!, 1=7,3 Гц, 3Н).
- 60 016895
Пример 99.
№[(1К8,28К)-1-[6-Хлор-1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(4-фторфенил)пропан-2-ил]-2,2,2трифторацетамид
(1К8,28К)-1-[6-Хлор-1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(4-фторфенил)пропан-2-амин (99а-гас-2, 10 мг, 0,02 ммоль) и ТЕА (100 мкл) в МеСN (1 мл) смешивали и добавляли трифторуксусный ангидрид (10 мкл, 0,07 моль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Указанное в заголовке соединение (10 мг, 82%) было получено препаративной ВЭЖХ (вода/МеСН/1% ТРА).
Ή-ЯМР (400 МГц, САОЭ): δ 9,29 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,02 (8, 1Н), 7,78 (8, 1Н), 7,67 (άά, 1=8,9, 4,7 Гц, 2Н), 7,47 (άά, 1=8,7, 5,3 Гц, 2Н), 7,31 (!, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,16 (8, 1Н), 7,09 (!, 1=8,8 Гц, 2Н), 5,44 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,47-4,39 (т, 1Н), 1,44 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н).
ХИАД-МС: т/ζ 510 [МН+].
1-[6-Хлор-1 -(4-фторфенил)индазол-5-ил]окси-1 -(4-фторфенил)пропан-2-амин (99а)
смесь
1-{[6-Хлор-1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-ил]окси}-1-(4-фторфенил)ацетон (500 мг, 1,21 ммоль), ацетат аммония (934 мг, 12,11) и цианоборгидрид на полимерном носителе (1,82 г, 3,63 ммоль) смешивали в метаноле (3 мл) и нагревали в микроволновом реакторе при 140°С в течение 10 мин. Смесь концентрировали и обрабатывали NаНСО3 и ЭСМ. Органическую фазу концентрировали и сырой продукт очищали флэш-хроматографией (ЕЮАс/гептан, затем ЕЮАс/метанол). Диастереомеры разделяли на колонке препаративной ВЭЖХ (колонка Кгота811, вода, забуференная 2 г NН4ОАс/I, рН доводили до 5,5 с использованием НОАс и МеСН 25-75%) с получением син-изомера (1К8,2К8)-1-[6-хлор-1-(4фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(4-фторфенил)пропан-2-амина (98а-гас-1), который элюировался первым (установлено поданным 1Н-ЯМР).
Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8,05 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,75 (8, 1Н), 7,65 (й, 1=4,6, 2,3 Гц, 2Н), 7,53 (άά, 1=12,0, 1,9 Гц, 2Н), 7,34-7,26 (т, 3Н), 7,13 (!, 1=8,8 Гц, 2Н), 5,28 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 3,69 (άά, 1=8,2, 6,8 Гц, 1Н), 1,17 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н).
ХИАД-МС: т/ζ 414 [МН+].
Антиизомер (1К8,28К)-1 -[6-хлор-1 -(4-фторфенил)индазол-5-ил]окси-1 -(4-фторфенил)пропан-2амина (99а-гас-2) элюировался вторым.
Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8,02 (8, 1Н), 7,79 (8, 1Н), 7,69-7,64 (т, 2Н), 7,48-7,43 (т, 2Н), 7,31 (άά, 1=20,8, 3,4 Гц, 2Н), 7,18-7,10 (т, 3Н), 5,41 (ά, 1=4,6 Гц, 1Н), 3,46 (ά!, 1=11,1, 6,6 Гц, 1Н), 1,27 (ά, 1=6,5 Гц, 3Н).
ХИАД-МС: 414 т/ζ [МН+].
1-{ [6-Хлор-1 -(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-ил]окси}-1-(4-фторфенил)ацетон (99Ъ)
ρ
4-Фторфенилацетон (388 мкл, 2,9 ммоль) в ЭСМ (12 мл) охлаждали до 0°С и медленно добавляли бром (672 мг, 2,9 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 30 мин и затем концентрировали в вакууме. Сырой промежуточный продукт добавляли к смеси 6-хлор-1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-ола (99с) (762 мг, 2,9 ммоль) и карбоната калия (804 мг, 5,8 ммоль) в ТНР (12 мл). Смесь перемешивали в течение 4 ч, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией (ЕЮАс/гептан, продукт элюировался при 40% ЕЮЛс) с получением указанного в заголовке соединения (1,06 г, 88%).
- 61 016895
ХИАД-МС: т/ζ 413 [МН+].
6-Хлор-1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-ол (99с)
Р
1-(4-Фторфенил)-6-хлор-5-метокси-1Н-индазол (99б) (0,91 ммоль, 253 мг) растворяли в дихлорметане (4 мл) и добавляли ВВг3 (4 мл, 1 М/СН2С12). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после этого ее гасили водой (20 мл). Продукт экстрагировали дихлорметаном (2x20 мл) и промывали насыщенным раствором NаНСО3. Органическую фазу сушили над №28О4, концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/этилацетат).
Выход: 219 мг (91%).
Ή-ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 8,09 (б, 1=0,7 Гц, 1Н), 7,70 (8, 1Н), 7,67-7,60 (т, 2Н), 7,37 (8, 1Н), 7,287,23 (т, 2Н), 5,43 (8, 1Н).
ХИАД-МС т/ζ (способ А): 360,0 [МН+].
1-(4-Фторфенил)-6-хлор-5-метокси-1Н-индазол (99б)
4-Хлор-2-фтор-5-метоксибензальдегид (204 мг, 1,1 ммоль) и 4-фторфенилгидразин (176 мг, 1,1 ммоль) растворяли в Ν-метилпирролидине (5 мл). После добавления карбоната цезия (1,15 г, 3,3 ммоль) смесь нагревали в микроволновом реакторе (СЕМ Б18соуегу, 150 Вт) до 150°С в течение 20 мин. После разбавления дихлорметаном смесь промывали насыщенным раствором NаНСО3, рассолом и органическую фазу упаривали. После очистки сырого продукта флэш-хроматографией на силикагеле получили 253 мг (84%) указанного в подзаголовке соединения.
ХИАД-МС: т/ζ 277,0 [МН+].
Пример 100.
№[(1К8,28К)-1-[6-Хлор-1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(4-фторфенил)пропан-2-ил]ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали из (1К8,2К8)-1-[6-хлор-1-(4-фторфенил)индазол-5ил]окси-1-(4-фторфенил)пропан-2-амина (99а-гас-1) и очищали препаративной ВЭЖХ (вода/МеС№1% ТЕА).
Ή-ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ): δ 8,02 (б, 1=0,7 Гц, 1Н), 7,75 (8, 1Н), 7,65 (й, 1=4,6, 2,3 Гц, 2Н), 7,45 (бб, 1=8,7, 5,5 Гц, 2Н), 7,30 (ΐ, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,24 (8, 1Н), 7,10 (ΐ, 1=8,8 Гц, 2Н), 5,44 (б, 1=5,3 Гц, 1Н), 4,48 (бб, 1=6,7, 5,7 Гц, 1Н), 1,96 (8, 3Н), 1,18 (б, 1=6,9 Гц, 3Н).
ХИАД-МС: т/ζ 456 [МН+].
Пример 101.
№[(18*,2К*)-1-[6-Хлор-1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(4-фторфенил)пропан-2-ил]ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали ацилированием (1К8,28К)-1-[6-хлор-1-(4фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(4-фторфенил)пропан-2-амина (99а-гас-2) с последующим разделением с использованием хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак ΣΑ; изогексан/этанол 4:1). Указанное в заголовке соединение получили как первый элюировавшийся энантиомер.
ХИАД-МС: т/ζ 456 [МН+].
- 62 016895
Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ): δ 8,01 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,78 (8, 1Н), 7,69-7,64 (т, 2Н), 7,45 (άά, 1=12,0, 1,9 Гц, 2Н), 7,31 (ΐ, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,12-7,06 (т, 3Н), 5,49 (ά, 1=4,4 Гц, 1Н), 4,31 (άΐ, 1=11,4, 6,9 Гц, 1Н), 1,89 (8, 3Н), 1,30 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н).
Пример 102.
№[(1К*,28*)-1-[6-Хлор-1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(4-фторфенил)пропан-2-ил]ацетамид
Получен в результате разделения, описанного в примере101, как элюировавшийся вторым энантиомер.
Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8,01 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,78 (8, 1Н), 7,66 (άά, 1=17,2, 3,5 Гц, 2Н), 7,45 (άά, 1=12,0, 1,9 Гц, 2Н), 7,31 (άάά, 1=12,3, 8,5, 3,7 Гц, 2Н), 7,12-7,06 (т, 3Н), 5,49 (ά, 1=4,6 Гц, 1Н), 4,31 (άΐ, 1=11,3, 6,9 Гц, 1Н), 1,89 (8, 3Н), 1,30 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н).
ХИАД-МС: т/ζ 456 [МН+].
Пример 103.
2,2,2-Трифтор-№((1К,28)-1-[1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илтио]-1-фенилпропан-2-ил)ацетамид
1,1,3,3-Тетраметилгуанидин (0,056 мл, 0,45 ммоль) и этилтрифторацетат (0,114 мл, 0,95 ммоль) добавляли к (1К,28)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илтио)-1-фенилпропан-2-амину (0,024 г, 0,06 ммоль) в МеОН (2,5 мл) и эту смесь перемешивали при к.т. в течение ночи и затем подвергали очистке на ВЭЖХ-колонке. Соответствующие фракции собирали и подвергали сублимационной сушке с получением 16 мг продукта (выход 53%), который анализировали методами ЖХ/МС и ЯМР.
ХИАД-МС: т/ζ 474 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, с1.-1)\18О): δ 9,34 (8, 1Н), 8,30 (8, 1Н), 7,79-7,73 (т, 3Н), 7,68 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н),
7.42 (ΐ, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,32 (ά, 1=9,3 Гц, 1Н), 7,21 (άά, 1=11,5, 6,9 Гц, 4Н), 4,40 (8, 1Н), 4,38-4,28 (т, 1Н),
1.42 (ά, 1=6,5 Гц, 3Н).
(1К,28)-1-(1-(4-Фторфенил)-1Н-индазол-5-илтио)-1-фенилпропан-2-амин (103а)
К №((1К,28)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илтио)-1-фенилпропан-2-ил)-2-(триметилсилил)этансульфонамиду (103а, 0,042 г, 0,08 ммоль) в ЭМР (2 мл) добавляли фторид цезия (8,60 мкл, 0,23 ммоль) и эту смесь перемешивали при 95°С. Перемешивание продолжали при этой температуре в течение ночи. Смесь охлаждали при к.т., растворитель удаляли и смесь распределяли между ЕЮАс и водой ά присутствии продукта, органическую фазу затем очищали ВЭЖХ. Соответствующие фракции собирали и подвергали сублимационной сушке с получением 24 мг продукта (выход 84%), который анализировали методом ЖХ/МС.
ХИАД-МС: т/ζ 378 [МН+]. №((1К,28)-1-(1-(4-Фторфенил)-1Н-индазол-5-илтио)-1-фенилпропан-2-ил)-2(триметилсилил)этансульфонамид (103Ь)
- 63 016895
К (2К,3К)-2-метил-3-фенил-1-(2-(триметилсилил)этилсульфонил)азиридину (103с, 0,068 г,
0,23 ммоль) в ТНЕ (2 мл) добавляли 1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-тиол (0,056 г, 0,23 ммоль) и гидрид натрия (55-60% дисперсия в масле) (10,97 мг, 0,46 ммоль) и эту смесь перемешивали при к.т. ЖХ/МС через 2 ч показала присутствие продукта, перемешивание продолжали при 40°С в течение 4 ч, после чего эту смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь распределяли между водой и ЕЮАс и органическую фазу очищали методом ВЭЖХ. Соответствующие фракции собирали и подвергали сублимационной сушке с получением 12 мг продукта (выход10%), который анализировали методом ЖХ/МС.
ХИАД-МС: т/ζ 543,1 [МН+].
(2К,3К)-2-Метил-3-фенил-1 -(2-(триметилсилил)этилсульфонил)азиридин (103 с)
К (2К,3К)-2-метил-3-фенилазиридину (103й, 0,05 г, 0,38 ммоль) в ТНЕ (3 мл) при -10°С добавляли Ν,Ν-диизопропиламин (0,124 мл, 0,75 ммоль) и эту смесь перемешивали в течение 5 мин, после чего добавляли (2К,3К)-2-метил-3-фенил-1-(2-(триметилсилил)этилсульфонил)азиридин (8,00 мг, 7,16%) в ТНЕ (1 мл) небольшими порциями. Баню ацетон/лед затем удаляли и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего растворитель удаляли. Смесь разбавляли МеСN и очищали на ВЭЖХ-колонке. Соответствующие фракции собирали и подвергали сублимационной сушке с получением 8 мг (7%) продукта, который анализировали методом ЖХ/МС.
ХИАД-МС: т/ζ 339,1 |\111\1еС\|.
8-1-(4-Фторфенил)-1Н-индазол-5-ил6ензотиоат (103й)
К раствору 1-(4-фторфенил)-5-йод-1Н-индазола (103е, 0,224 г, 0,66 ммоль), тиобензойной кислоты (0,093 мл, 0,79 ммоль), 3,4,7,8-тетраметил-1,10-фенантролина (0,031 г, 0,13 ммоль) и Ν,Ν-диизопропиламина (0,220 мл, 1,32 ммоль) в толуоле (2,5 мл) добавляли йодид медиЦ) (2,245 мкл, 0,07 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 110°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕЮАс и промывали водой. Органическую фазу сушили и после выпаривания растворителя очищали на ВЭЖХ-колонке. Соответствующие фракции собирали и подвергали сублимационной сушке с получением 45 мг продукта (выход 20%), который анализировали методом ЖХ/МС.
ХИАД-МС: т/ζ 349 [МН+].
1-(4-Фторфенил)-1Н-индазол-5 -тиол (103 е)
К 8-1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илбензотиоату (0,046 г, 0,13 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляли карбонат калия (0,011 мл, 0,20 ммоль) и эту смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Затем добавляли воду, 1н. НС1 (2 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x20 мл), сушили, выпаривали и затем очищали на ВЭЖХколонке. Соответствующие фракции собирали, подвергали сублимационной сушке и анализировали методом ЖХ/МС.
ХИАД-МС: т/ζ 245 [МН+].
- 64 016895
Пример 104.
1-(Циклопентил)-3-{(18,2К)-2-[1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-ил)окси]-1-метил-2-фенилэтил)мочевина
(а8,вК)-в-{[1-(4-Фторфенил)-1Н-индазол-5-ил]окси}-а-метилбензолэтанамин (100 мг, 0,28 ммоль), как описано в примере 1, растворяли в 1,77 мл дихлорметана и по каплям добавляли циклопентилизоцианат (0,031 мл, 0,28 ммоль). После перемешивания в течение 45 мин при к.т. растворитель удаляли и остаток очищали хроматографией (силикагель, элюенты: гексан/этилацетат). Получили 94,8 мг (72,5%) указанного в заголовке соединения.
МС (ХИ): 473 (М+).
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,17 (3Н), 1,22-1,45 (2Н), 1,49-1,72 (4Н), 1,82-2,03 (2Н), 3,90-4,02 (1Н), 4,19-4,80 (3Н), 5,42 (1Н), 6,98 (1Н), 7,10-7,49 (8Н), 7,50-7,70 (3Н), 7,97 (1Н).
Пример 105.
1-{(18,2К)-2-{[1-(4-Фторфенил)-1Н-индазол-5-ил]окси}-1-метил-2-фенилэтил]-3-(2фурилметил)мочевина
(а8,ЗК)-в-{[1-(4-Фторфенил)-1Н-индазол-5-ил]окси}-а-метилбензолэтанамин (100 мг, 0,28 ммоль), как описано в примере 1, растворяли в 1,77 мл дихлорметана и по каплям добавляли фурилметилизоцианат (34,1 мг, 0,28 ммоль). После перемешивания в течение 45 мин при к.т. растворитель удаляли и остаток очищали хроматографией (силикагель, элюенты: гексан/этилацетат). Получили 116,2 мг (86,7%) ука занного в заголовке соединения.
МС (ЭРИ+): 484 (М).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,13 (3Н), 4,22-4,45 (3Н), 4,70-4,95 (уширенный, 2Н), 5,43 (1Н), 6,19 (1Н), 6,29 (1Н), 6,93 (1Н), 7,12 (1Н), 7,16-7,44 (8Н), 7,52 (1Н), 7,57-7,68 (2Н), 7,95 (1Н).
Пример 106.
Этил-И-{[(18,2К)-2-{[1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-ил]окси}-1-метил-2Фенилэтил] карбамоил)глицинат
р (а8,ЗК)-в-{[1-(4-Фторфенил)-1Н-индазол-5-ил]окси}-а-метилбензолэтанамин (80 мг, 0,22 ммоль), как описано в примере 1, растворяли в 1,42 мл дихлорметана и по каплям добавляли этилизоцианатоацетат (28,6 мг, 0,22 ммоль). После перемешивания в течение 45 мин при к.т. растворитель удаляли и остаток очищали хроматографией (силикагель, элюенты: гексан/этилацетат). Получили 85,4 мг (78,6%) указанного в заголовке соединения.
МС (ХИ+): 491 (М+).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,19 (3Н), 1,29 (3Н), 3,89-4,32 (5Н), 4,82-5,12 (уширенный, 2Н), 5,42 (1Н), 6,96 (1Н), 7,12-7,45 (8Н), 7,55 (1Н), 7,58-7,65 (2Н), 7,96 (1Н).
Пример 107.
1-((К)-1,2-Диметилпропил-3-{(18,2К)-2-[1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-ил]окси}-1-метил-2фенилэтил)мочевина
г
- 65 016895 (а8,вВ)-в-{[1-(4-Фторфенил)-1Н-индазол-5-ил]окси}-а-метилбензолэтанамин (50 мг, 0,14 ммоль), как описано в примере 1, растворяли в 0,89 мл дихлорметана и по каплям добавляли (В)-(-)-3-метил-2бутилизоцианат (15,7 мг, 0,14 ммоль). После перемешивания в течение 90 мин при к.т. растворитель удаляли и остаток очищали хроматографией (силикалель, элюенты: гексан/этилацетат). Получили 50,6 мг (77,1%) указанного в заголовке соединения.
МС (ХИ): 475 (М+).
!Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 0,85-0,95 (6Н), 1,10 (3Н), 1,29 (3Н), 1,69 (1Н), 3,67 (1Н), 4,00-4,70 (очень уширенный, 2Н), 4,30 (1Н), 5,50 (1Н), 7,03 (1Н), 7,17-7,49 (8Н), 7,58 (1Н), 7,61-7,70 (2Н), 8,00 (1Н).
Пример 108.
1-{(18,2В)-2-{[1-(4-Фторфенил)-1Н-индазол-5-ил]окси}-1-метил-2-фенилэтил}-3-(2фурилметил)тиомочевина
г (а8,ЗВ)-в-{[1-(4-Фторфенил)-1Н-индазол-5-ил]окси}-а-метилбензолэтанамин (50 мг, 0,14 ммоль), как описано в примере 1, растворяли в 0,89 мл дихлорметана и по каплям добавляли фурилметилизотиоцианат (19,3 мг, 0,14 ммоль). После перемешивания в течение 90 мин при к.т. добавляли воду (5 мл) и реакционную смесь экстрагировали один раз этилацетатом (50 мл). Органическую фазу промывали водой (10 мл) и сушили над №128О4. После фильтрования растворитель удаляли и остаток очищали хроматографией (силикагель, элюенты: гексан/этилацетат). Получили 53,8 мг (77,7%) указанного в заголовке соединения.
МС (ХИ+): 501 (М+).
!Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,28 (3Н), 4,52-4,92 (3Н), 5,60 (1Н), 6,08-6,68 (4Н), 6,97 (1Н), 7,19 (1Н),
7,18-7,50 (8Н), 7,55 (1Н), 7,58-7,70 (2Н), 8,00 (1Н).
Пример 109.
№{(18)-1-[(В)-(3-Фторфенил)-{[1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-ил]окси}метил]-3-метилбутил}-2метоксиацетамид
р №(трет-Бутоксикарбонил)-1 -лейциналь.
Алюмогидрид лития (863,5 мг, 22,8 ммоль) порциями при 10°С добавляли к Ν-Сгретбутоксикарбонил)-Ь-лейцин-№-метокси-№-метиламиду (5 г, 18,2 ммоль), растворенному в диэтиловом эфире (500 мл). После перемешивания реакционной смеси в течение 1 ч при комнатной температуре остророжно при 10°С добавляли раствор 4,34 г КН8О4 в 91 мл воды. После этого реакционную смесь энергично перемешивали в течение 30 мин и органическую фазу отделяли. После двукратной экстракции водной фазы диэтиловым эфиром объединенные органические фазы промывали водой и рассолом и сушили над №ь8О4. Растворитель удаляли и остаток (4,3 г, >100%) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС (ХИ+): 216 (М+).
!Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 0,85-1,02 (6Н), 1,32-1,86 (12Н), 4,24 (1Н), 4,91 (1Н), 9,59 (1Н). трет-Бутиловый эфир {(8)-1-[(3-фторфенил)гидроксиметил]-3-метилбутил}карбаминовой кислоты.
М 3-фторфенильный раствор Гриньяра (58,5 мл, 58,5 ммоль) в атмосфере азота на охлаждающей водяной бане по каплям добавляли к Ν-трет-бутоксикарбонил-Ь-лейциналю (4,2 г, 19,5 ммоль), растворенному в 50,5 мл диэтилового эфира (температура поднимается до 30°С). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и затем выливали на NН4С1/лед. После экстракции диэтиловым эфиром (три раза) объединенные органические фазы промывали водой и рассолом. Растворитель сушили над №28О4 и выпаривали. Остаток окончательно очищали хроматографией (силикагель, элюенты: этилацетат/гексан). Получили 4,7 г (77,4%) указанного в заголовке соединения в виде смеси двух стереоизомеров.
МС (ХИ+): 312 (М+).
!Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 0,80-1,02 (6Н), 1,28-1,55 (12Н), 3,78 (1Н), 4,64 (1Н), 6,52-6,66 (1Н), 6,98 (1Н), 7,01-7,13 (1Н), 7,22-7,38 (1Н).
- 66 016895 (28)-2-Амино-1 -(3-фторфенил)-4-метилпентан-1-ола гидрохлорид.
Описанный выше трет-бутиловый эфир {(8)-1-[(3-фторфенил)гидроксиметил]-3-метилбутил}карбаминовой кислоты (4,7 г, 15,1 ммоль) растворяли в диоксане (37 мл). После добавления НС1 в диоксане (37,7 мл 4 М раствора) реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. После выпаривания растворителя сырой продукт (3,7 г, 99,5%) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
(28)-2-Амино-1 -(3-фторфенил)-4-метилпентан-1-ол.
(28)-2-Амино-1-(3-фторфенил)-4-метил-пентан-1-ола гидрохлорид (1,6 г, 6,46 ммоль) перемешивали в течение ночи в смеси 1н. ЫаОН (12,92 мл) и этилацетата (20 мл). Органическую фазу отделяли и водную фазу промывали дважды этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над Ыа28О4 и растворитель выпаривали. После очистки остатка хроматографией (силикагель, элюенты: дихлорметан/метанол) получили 694 мг (50,9%) указанного в заголовке соединения в виде смеси стереоизомеров.
МС (ХИ+): 212(М+).
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 0,80-1,08 (6Н), 1,20-1,35 (2Н), 1,62-1,88 (1Н), 1,90-2,55 (уширенный, 2Н), 2,96 и 3,16 (объединенный 1Н), 4,33 и 4,63 (объединенный 1Н), 7,02 (1Н), 7,08-7,20 (2Н), 7,29-7,41 (1Н).
(а8)-3-Фтор-в-[[1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-ил]окси]-а-(2-метилпропил)бензолэтанамин.
(28)-2-Амино-1-(3-фторфенил)-4-метилпентан-1-ол (350 мг, 1,66 ммоль), 5-йод-1-(4-фторфенил)1Н-индазол (672,2 мг, 1,99 ммоль), карбонат цезия (1,08 г, 3,31 ммоль), йодид меди(1) (157,8 мг, 0,83 ммоль) и изобутиронитрил (1,75 мл) перемешивали в стеклянной трубке для работы под давлением при 120°С в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтровали через микростекловолокнистый фильтр, растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией (силикагель, элюенты: этилацетат/метанол). Получили 162,8 мг (23,3%) указанного в заголовке соединения.
МС (ЭРИ+): 421 (М).
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 0,75-1,02 (6Н), 1,25-1,90 (3Н), 3,18 (уширенный, 1Н), 4,95 (уширенный, 1Н), 6,88-7,40 (8Н), 7,53 (1Н), 7,55-7,70 (2Н), 7,99 (1Н).
Ы-{(18)-1-[(К)-(3-Фторфенил)-{[1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-ил]окси}метил]-3-метилбутил}-2метоксиацетамид.
(а8)-3-Фтор-в-[[1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-ил]окси]-а-(2-метилпропил)бензолэтанамин (76,4 мг, 0,18 ммоль) растворяли в 7 мл дихлорметана. Добавляли триэтиламин (0,06 мл, 0,44 ммоль) и 2метоксиацетилхлорид (0,02 мл, 0,22 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой и рассолом и сушили над Ыа28О4. После фильтрования растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией (силикагель, элюенты: этилацетат/гексан). Полученную смесь двух стереоизомеров разделяли методом ВЭЖХ (СЫга1рак ΆΌ-Н, 5 мкм, элюенты: гексан/этанол) с получением 3,7 мг (10,2%) указанного в заголовке стереоизомера и 24,7 мг (68%) стереоизомера Ы-{(18)-1-[(8)-(3-фторфенил)-{[1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-ил]окси}метил]-3метилбутил}-2-метоксиацетамид.
МС (ЭРИ+): 421 (М).
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 0,79 (3Н), 0,93 (3Н), 1,16-1,34 (2Н), 1,55-1,76 (1Н), 3,38 (3Н), 3,79-3,98 (2Н), 4,45 (1Н), 5,39 (1Н), 6,70 (1Н), 6,93 (1Н), 7,00 (1Н), 7,09-7,40 (6Н), 7,55 (1Н), 7,58-7,69 (2Н), 7,98 (1Н).
Пример 110.
2,2,2-Трифтор-Ы-{((18)-1-[(К)-(3-фторфенил)-{[1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-ил]окси}метил]-3метилбутил } ацетамид
(а8)-3-Фтор-в-[[1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-ил]окси]-а-(2-метилпропил)бензолэтанамин, описанный в примере 1, (76,4 мг, 0,18 ммоль) растворяли в 7 мл дихлорметана. Добавляли триэтиламин (0,06 мл, 0,44 ммоль) и трифторуксусный ангидрид (0,03 мл, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и затем разбавляли дихлорметаном, промывали водой и рассолом и сушили над Ыа28О4. После фильтрования растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией (силикагель, элюенты: этилацетат/гексан). Полученную смесь двух стереоизомеров разделяли методом ВЭЖХ (СЫга1се1 О1-Н 5 мкм, элюенты: гексан/этанол) с получением 3,8 мг (18,3%) указанного в заголовке стереоизомера и 14,2 мг (68%) стереоизомера 2,2,2-трифтор-Ы-{(18)-1-[(8)-(3-фторфенил)-{[1-(4фторфенил)-1Н-индазол-5-ил]окси}метил]-3-метилбутил}ацетамид.
МС (ЭРИ+): 517 (М).
- 67 016895
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 0,81 (3Н), 0,93 (3Н), 1,23-1,39 (2Н), 1,65-1,77 (1Н), 4,49 (1Н), 5,39 (1Н), 6,41 (1Н), 6,94 (1Н), 7,04 (1Н), 7,08-7,30 (5Н), 7,39 (1Н), 7,56 (1Н), 7,59-7,68 (2Н), 7,99 (1Н).
Пример 111.
Ы-[(18)-(2К)-(3-Фторфенил)-2-{[1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-ил]окси}-1-(метоксиметил)этил]-2метоксиацетамид (а8)-3-Фтор-в-[[1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-ил]окси]-а-(метоксиметил)бензолэтанамин синтезировали в последовательности, аналогичной описанной в примере 1.
Коммерчески доступный Вос-8ег(Ме)-ОН превращали в его амид Вайнреба (Уе1пгеЬ). Осуществляли восстановление до альдегида с использованием Ь1А1Н4 с последующим взаимодействием с
3-фторфенильным реагентом Гриньяра, отщеплением защитной группы, выделением амина из гидрохлорида и этерификацией с использованием 1-(4-фторфенил)-5-йод-1Н-индазола. Этот амин (66,4 мг, 0,16 ммоль) растворяли в 7 мл дихлорметана. Добавляли триэтиламин (0,054 мл, 0,39 ммоль) и 0,018 мл (0,19 ммоль) 2-метоксиацетилхлорида. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре и затем разбавляли дихлорметаном, промывали водой и рассолом и сушили над Ыа28О4. После фильтрования растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией (силикагель, элюенты: этилацетат/гексан). Смесь стереоизомеров разделяли методом ВЭЖХ (СЫга1рак АЭ-Н 5 мкм, элюенты: гексан/этанол) с получением 3 мг (3,8%) указанного в заголовке соединения и 6 мг (7,6%) стереоизомера Ы-[(18)-(28)-(3-фторфенил)-2-{[1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-ил]окси}-1-(метоксиметил)этил]-2метоксиацетамид.
МС (ХИ+): 482 (М+).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 3,32-3,42 (1Н), 3,38 (3Н), 3,41 (3Н), 3,53-3,62 (1Н), 3,78-3,98 (2Н), 4,57 (1Н), 5,52 (1Н), 6,94-7,02 (2Н), 7,06 (1Н), 7,10-7,25 (5Н), 7,29-7,38 (1Н), 7,57 (1Н), 7,59-7,68 (2Н), 8,01 (1Н).
Пример 112.
Ы-[(18)-(2К)-(3-Фторфенил)-2-{[1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-ил]окси}-1(метоксиметил)этил]фуран-2-карбоксамид (а8)-3-Фтор-в-[[1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-ил]окси]-а-(метоксиметил)бензолэтанамин (66,4 мг, 0,16 ммоль) растворяли в 7 мл дихлорметана. Добавляли триэтиламин (0,054 мл, 0,39 ммоль) и 25 мг (0,19 ммоль) 2-фуроилхлорида. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре, разбавляли дихлорметаном, промывали водой и рассолом и сушили над Ыа28О4. После фильтрования растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией (силикагель, элюенты: этилацетат/гексан). Смесь стереоизомеров разделяли методом ВЭЖХ (СЫга1рак АЭ-Н 5 мкм, элюенты: гексан/этанол) с получением 5 мг (6,1%) указанного в заголовке соединения и 2 мг (2,5%) стереоизомера Ы-[(18)-(28)-(3-фторфенил)-2-{[1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-ил]окси}-1-(метоксиметил)этил]-фуран-2карбоксамид.
МС (ХИ+): 504 (М+).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 3,38 (3Н), 3,42-3,51 (1Н), 3,60-3,69 (1Н), 4,69 (1Н), 5,58 (1Н), 6,51 (1Н), 6,83 (1Н), 6,91-7,39 (9Н), 7,48 (1Н), 7,55 (1Н), 7,59-7,69 (2Н), 8,01 (1Н).
- 68 016895
Пример 113.
№[(18)-2-(3-Фторфенил)-2-{[1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-ил]окси}-1-(гидроксиметил)этил]-2 метоксиацетамид
ОН №[(18)-2-(3-Фторфенил)-2-{[1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-ил]окси}-1-(бензилоксиметил)этил]-2метоксиацетамид.
(а8)-3-Фтор-в-[[1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-ил]окси]-а-[(фенилметокси)метил]бензолэтанамин синтезировали в последовательности, аналогичной ранее описанной в примере 1.
Коммерчески доступный Вос-8ег(Вп)-ОН превращали в его амид Вайнреба. Восстановление до альдегида с использованием Ь1А1Н4 с последующим взаимодействием с 3-фторфенильным реагентом Гриньяра, отщеплением защитной трет-бутоксикарбонильной группы, выделением амина из гидрохлорида и этерификацией с использованием 1-(4-фторфенил)-5-йод-1Н-индазола дало целевой амин. Этот амин (123,3 мг, 0,25 ммоль) растворяли в 10 мл дихлорметана. Добавляли триэтиламин (0,084 мл, 0,61 ммоль) и 0,028 мл (0,3 ммоль) 2-метоксиацетилхлорида. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем разбавляли дихлорметаном, промывали водой и рассолом и сушили над №-ь8О.-|. После фильтрования растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией (силикагель, элюенты: этилацетат/гексан). Было выделено 79,1 мг (55,9%) указанного в заголовке соединения в виде смеси стереоизомеров.
МС (ХИ+): 559 (М4).
!Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 3,40 и 3,43 (объединенный 3Н), 3,49-3,61 (1Н), 3,65-3,78 (1Н), 3,79-4,00 (2Н), 4,49-4,73 (3Н), 5,48 и 5,61 (объединенный 1Н), 6,95-7,43 (14Н), 7,58 (1Н), 7,62-7,73 (2Н), 8,04 (1Н).
№[(18)-2-(3-Фторфенил)-2-{[1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-ил]окси}-1-(гидроксиметил)этил]-2метоксиацетамид.
№[(18)-2-(3-Фторфенил)-2-{[1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-ил]окси}-1-(бензилоксиметил)этил]-2метоксиацетамид (15 мг, 0,027 ммоль) растворяли в 10 мл этанола и добавляли Рй (10% на угле, 0,29 мг, 0,0027 ммоль). Реакционную смесь насыщали водородом и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. После фильтрования реакционной смеси через микростекловолокнистый фильтр растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией (силикагель, элюенты: этилацетат/гексан). Получили 7,5 мг (59,6%) указанного в заголовке соединения в виде смеси стереоизомеров.
МС (ХИ+): 468 (М+).
1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 2,20 (уширенный, 1Н), 3,41 и 3,45 (объединенный 3Н), 3,70-4,03 и 4,05-4,21 (объединенный 4Н), 4,31-4,47 (1Н), 5,57-5,65 (1Н), 6,99-7,12 (2Н), 7,13-7,47 (7Н), 7,53-7,71 (3Н), 8,04 (1Н).
Пример 114.
№[(18,2К)-1-Метил-2-фенил-2-{[1-(3-пиридил)-1Н-индазол-5-ил]окси}этил]фуран-2-карбоксамид
5-Йод-1 -(3 -пиридил)-1Н-индазол.
Карбонат цезия (26,84 г, 82,38 ммоль) добавляли к суспензии 2-фтор-5-йодбензальдегида (6,87 г, 27,46 ммоль) и 3-пиридилгидразина дигидрохлорида (5 г, 27,46 ммоль) в 136 мл Ν-метилпирролидона. Эту реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После проверки, показавшей, что образовался гидразон (!Н-ЯМР), реакционную смесь нагревали в течение 4 ч при 160°С. Реакционной смеси давали возможность охладиться и темно-коричневую суспензию вливали в 1000 мл ледяной воды. После энергичного перемешивания при комнатной температуре в течение 45 мин выпавший в осадок продукт отфильтровывали через микростекловолокнистый фильтр, промывали водой, сушили на испарителе при 45°С. Получили 8,28 г (93,9%) указанного в заголовке соединения.
(1Н).
МС (ХИ+): 322 (М+).
!Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О [й6]): δ 7,62 (1Н), 7,72 (2Н), 8,20 (1Н), 8,32 (1Н), 8,49 (1Н), 8,61 (1Н), 9,01 (а8,вЯ)-в-{[1-(3-Пиридил)-1Н-индазол-5-ил]окси}-а-метилбензолэтанамин.
- 69 016895 (1К^)-Норэфедрин (500 мг, 3,31 ммоль), 5-йод-1-(3-пиридил)-1Н-индазол (1,08 г, 33,37 ммоль), карбонат цезия (2,15 г, 6,61 ммоль), йодид меди(1) (314,9 мг, 1,65 ммоль) и бутиронитрил (2 мл) перемешивали в стеклянной трубке для работы под давлением при 120°С в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтровали через микростекловолокнистый фильтр, растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией (силикагель, элюенты: дихлорметан/метанол). Получили 307,8 мг (27%) указанного в заголовке соединения.
МС (ХИ+): 345 (М+).
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,27 (3Н), 3,52 (1Н), 5,05 (1Н), 7,08 (1Н), 7,15-7,60 (7Н), 7,68 (1Н), 7,99-8,12 (2Н), 8,62 (1Н), 9,08 (1Н).
№[(^,2К)-1-Метил-2-фенил-2-{[1-(3-пиридил)-1Н-индазол-5-ил]окси}этил]фуран-2-карбоксамид. (аБ,вК)-в-{[1-(3-Пиридил)-1Н-индазол-5-ил]окси}-а-метилбензолэтанамин (75 мг, 0,22 ммоль) растворяли в 8 мл дихлорметана. Добавляли триэтиламин (0,072 мл, 0,52 ммоль) и 2-фуроилхлорид (28,4 мг, 0,22 ммоль). После перемешивания в течение 4 ч при к.т. реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой и рассолом и сушили над №^О4. Реакционную смесь фильтровали, растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией (силикагель, элюенты: этилацетат/гексан). Получили 46,4 мг (48,6%) указанного в заголовке соединения.
МС (ХИ+): 439 (М+).
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,29 (3Н), 4,62 (1Н), 5,51 (1Н), 6,51 (1Н), 6,78 (1Н), 6,99 (1Н), 7,13 (1Н),
7,19-7,54 (8Н), 7,63 (1Н), 7,96-8,08 (2Н), 8,59 (1Н), 9,03 (1Н).
Пример 115.
№[(^,2К)-1-Метил-2-фенил-2-{[1-(4-пиридил)-1Н-индазол-5-ил]окси}этил]фуран-2-карбоксамид
Карбонат цезия (26,84 г, 82,38 ммоль) добавляли к суспензии 2-фтор-5-йодбензальдегида (6,87 г, 27,46 ммоль) и 4-пиридилгидразина дигидрохлорида (5 г, 27,46 ммоль) в 136 мл Ν-метилпирролидона. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при к. т. После проверки, показавшей, что образовался гидразон (1Н-ЯМР), реакционную смесь нагревали в течение 4 ч при 160°С. Реакционной смеси давали возможность охладиться и темно-коричневую суспензию вливали в 1000 мл ледяной воды. После энергичного перемешивания при к. т. в течение 45 мин выпавший в осадок продукт отфильтровывали через микростекловолокнистый фильтр, промывали водой и сушили на испарителе при 45°С. Указанное в заголовке соединение получили с выходом 92,3% (8,14 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, ^ΜδО [б6]): δ 7,83 (1Н), 7,89-7,92 (2Н), 7,99 (1Н), 8 39 (1Н), 8,48 (1Н), 8,70-8,78 (2Н).
(аБ,вК)-в-{[1-(4-Пиридил)-1Н-индазол-5-ил]окси}-а-метилбензолэтанамин.
(1К^)-Норэфедрин (500 мг, 3,31 ммоль), 5-йод-1-(4-пиридил)-1Н-индазол (1,08 г, 3,37 ммоль), карбонат цезия (2,15 г, 6,61 ммоль), йодид меди(1) (314,9 мг, 1,65 ммоль) и бутиронитрил (2 мл) перемешивали в стеклянной трубке для работы под давлением при 120°С в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтровали через микростекловолокнистый фильтр, растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией (силикагель, элюенты: дихлорметан/метанол). Получили 257,2 мг (22,6%) указанного в заголовке соединения.
МС (ХИ+): 345 (М+).
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,29 (3Н), 3,45 (1Н), 5,08 (1Н), 7,05 (1Н), 7,18-7,50 (6Н), 7,62-7,83 (3Н), 8,08 (1Н), 8,63-8,82 (2Н).
№[(^,2К)-1-Метил-2-фенил-2-{[1-(4-пиридил)-1Н-индазол-5-ил]окси}этил]фуран-2-карбоксамид.
(аБ,вК)-в-{[1-(4-Пиридил)-1Н-индазол-5-ил]окси}-а-метилбензолэтанамин (64,3 мг, 0,19 ммоль) растворяли в 7,1 мл дихлорметана. Добавляли триэтиламин (0,062 мл, 0,45 ммоль) и 2-фуроилхлорид (24,3 мг, 0,19 ммоль). После перемешивания в течение 4 ч при к.т. реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой и рассолом и сушили над №^О4. Реакционную смесь фильтровали, растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией (силикагель, элюенты: этилацетат/гексан). Получили 53,7 мг (65,6%) указанного в заголовке соединения.
МС (ХИ+): 439 (М+).
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,29 (3Н), 4,62 (1Н), 5,52 (1Н), 6,50 (1Н), 6,75 (1Н), 7,00 (1Н), 7,13 (1Н),
7,19-7,50 (8Н), 7,65-7,82 (3Н), 8,02 (1Н), 8,72 (1Н).
- 70 016895
Пример 116.
Метил-4-(5-{(1К,28)-2-[(2-фурилкарбонил)амино]-1-фенилпропокси}-1Н-индазол-1 -ил)бензоат
Метил-4-(5 -йодиндазол-1 -ил)бензоат.
4-Гидразинобензойную кислоту (11,32 г, 60 ммоль) и карбонат цезия (58,65 г, 180 ммоль) добавляли к 2-фтор-5-йодбензальдегиду (15 г, 60 ммоль) в 300 мл Ν-метилпирролидона. После перемешивания в течение 1 ч при к.т. реакционную смесь нагревали в течение 4 ч при 150°С. Реакционной смеси давали возможность охладиться и вливали в 1 л ледяной воды. Реакционную смесь подкисляли лимонной кислотой и энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Осадок отфильтровывали и выделяли в этилацетате. Суспензию энергично перемешивали в течение 1 ч и жидкость отсасывали. Остаток на фильтре (небольшое количество вещества) отбрасывали и фильтрат упаривали. Это остаток, который загрязнен Ν-метилпирролидином, обрабатывали 300 мл смеси этилацетат/гексан (1:3) и перемешивали в течение ночи. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили. Получили 17,11 г (78,32%) 4-(5-йодиндазол-1-ил)-бензойной кислоты. К2СО3 (7,35 г, 53,2 ммоль) суспендировали в 110 мл ОМЕ. По каплям добавляли 4-(5-йодиндазол-1-ил)бензойную кислоту (17,6 г, 48,33 ммоль), растворенную в 25 мл ОМЕ. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем по каплям добавляли СНЦ (3,31 мл, 53,2 ммоль) (температура поднялась до 30°С). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем вливали в ледяную воду. Реакционную смесь три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали дважды водой и рассолом. После сушки над №ь8О4 и фильтрации растворитель выпаривали. Остаток очищали хроматографией (силикагель, элюенты: этилацетат/гексан) с получением 14,03 г (76,8%) указанного в заголовке соединения.
МС (ХИ+): 496 (М+).
!Н-ЯМР (300 МГц, ЭМ8О [ά6]): δ 3,92 (3Н), 7,75-7,92 (2Н), 7,93-8,03 (2Н), 8,10-8,25 (2Н), 8,38 (1Н), 8,44 (1Н).
Метил-4-{5-[(1К,28)-2-амино-1-фенилпропокси]-1Н-индазол-1-ил}бензоат.
(1К,28)-Норэфедрин (500 мг, 3,31 ммоль), метил-4-(5-йодиндазол-1-ил)бензоат (1,28 г, 3,37 ммоль), карбонат цезия (2,15 г, 6,61 ммоль), йодид медиЦ) (314,9 мг, 1,65 ммоль) и бутиронитрил (2 мл) перемешивали в стеклянной трубке для работы под давлением при 120°С в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтровали через микростекловолокнистый фильтр, растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией (силикагель, элюенты: дихлорметан/метанол). Получили 217,9 мг (16,4%) указанного в заголовке соединения.
МС (ХИ+): 402 (М+).
!Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,29 (3Н), 4,00 (3Н), 5,05 (1Н), 5,42 (1Н), 7,04 (1Н), 7,23 (1Н), 7,28-7,55 (5Н), 7,22 (1Н), 7,78-7,90 (2Н), 8,08 (1Н), 8,18-8,30 (2Н).
Метил-4-(5-{(1К,28)-2-[(2-фурилкарбонил)амино]-1-фенилпропокси}-1Н-индазол-1 -ил)бензоат.
Метил-4-{5-[(1К,28)-2-амино-1-фенилпропокси]-1Н-индазол-1-ил}бензоат (64,3 мг, 0,16 ммоль) растворяли в 6,1 мл дихлорметана. Добавляли триэтиламин (0,053 мл, 0,38 ммоль) и 2-фуроилхлорид (20,9 мг, 0,16 ммоль). После перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой и рассолом и сушили над №28О4. Реакционную смесь фильтровали, растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией (силикагель, элюенты: этилацетат/гексан). Получили 38,2 мг (48,1%) указанного в заголовке соединения.
МС (ХИ+): 496 (М+).
!Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,32 (3Н), 4,01 (3Н), 4,69 (1Н), 5,58 (1Н), 6,53 (1Н), 6,79 (1Н), 7,04 (1Н), 7,19 (1Н), 7,23-7,55 (7Н), 7,75 (1Н), 7,79-7,89 (2Н), 8,06 (1Н), 8,19-8,29 (2Н).
- 71 016895
Пример 117.
№{(1К,28)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-фенилпропан-2-ил}-5-метил-[1,3,4]оксадиазол2-карбоксамид
Е
К перемешиваемому раствору НАТИ (630 мг, 1,66 ммоль) в ЭМР (1 мл) добавляли этилдиизопропиламин (570 мкл, 3,3 ммоль), затем добавляли калиевую соль 5-метил-[1,3,4]оксадиазолкарбоновой кислоты (138 мг, 830 мкмоль) и эту смесь перемешивали в течение 20 мин. Затем к этому коричневокрасному раствору добавляли (18,2К)-1-{[1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-ил]окси}-1-фенилпропан-2амин (300 мг, 830 мкмоль) в ЭМР (1 мл) и перемешивание продолжали в течение 24 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляли дихлорметаном и фильтровали через слой силикагеля. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали препаративной ТСХ на силикагеле (гексан/ацетон 50%).
Выход 82 мг (21%).
ЭРИ-МС: т/ζ 472 [МН+].
!Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,95 (б, 1Н), 7,62 (бб, 2Н), 7,55 (б, 1Н), 7,46-7,32 (т, 6Н), 7,21 (бб, 2Н), 7,18 (б, 1Н), 6,95 (б, 1Н), 5,46 (б, 1Н), 4,63 (ббц, 1Н), 2,62 (8, 3Н), 1,30 (б, 3Н).
Пример 118.
2-Метокси-№[1-метил-2-фенил-2-( 1 -пиридин-2-ил-1Н-индазол-5-илокси)этил]ацетамид
1-Метил-2-фенил-2-(1-пиридин-2-ил-1Н-индазол-5-илокси)этиламин (118а, 14 мг, 0,041 ммоль), ΌΙΡΕΑ (диизопропилэтиламин) (12 мкл, 0,070 ммоль) и ацетонитрил (2 мл) загружали в пробирку емкостью 7 мл. Добавляли метоксиацетилхлорид (12 мкл, 0,13 ммоль), пробирку закупоривали и раствор перемешивали (магнитная мешалка) при к.т. в течение 1 ч. После концентрирования и очистки на колонке С18 (Кгота811) с использованием смеси ацетонитрил:вода:ТРА от 45:55:0,1 до 90:10:0,1 в течение 30 мин получили 5 мг (29%) 2-метокси-№[1-метил-2-фенил-2-(1-пиридин-2-ил-1Н-индазол-5-илокси)этил]ацетамида.
ХИАД-МС: т/ζ 417,1 [МН+].
!Н-ЯМР (300 МГц, (ΌΌ3)2№): δ 8,58 (Ь8, 1Н), 8,51-8,37 (т, 1Н), 8,17-7,87 (т, 3Н), 7,40 (8, 1Н), 7,427,35 (т, 4Н), 7,35-7,22 (т, 3Н), 6,97 (8,1Н), 5,39 (б, 1Н), 4,57-4,47 (т, 1Н), 4,01 (ц, 2Н), 3,40 (8, 3Н), 1,24 (б, 3Н).
1-Метил-2-фенил-2-(1-пиридин-2-ил-1Н-индазол-5-илокси)этиламин (118а)
5-Йод-1-пиридин-2-ил-1Н-индазол (118Ь, 81 мг, 0,25 ммоль), (1К,28)-(-)-норэфедрин (119 мг, 0,79 ммоль) и бутиронитрил (3 мл) загружали в пробирку емкостью 7 мл. Добавляли йодид меди(1) (5,8 мг, 0,1 мол.%) и карбонат цезия (261 мг, 0,8 ммоль), пробирку закупоривали и раствор перемешивали (магнитная мешалка) при 125°С в течение 2 ч. Неорганическое вещество отфильтровывали и промывали этилацетатом. Этилацетатную фазу собирали, концентрировали и очищали на диоксиде кремния с использованием смеси метанол:этилацетат от 0:100 до 30:70 в течение 45 мин. Чистые фракции собирали вместе и концентрировали с получением 14 мг (16%) 1-метил-2-фенил-2-(1-пиридин-2-ил-1Н-индазол-5илокси)этиламина.
ХИАД-МС: т/ζ 345,1 [МН+].
- 72 016895
5-Йод-1-пиридин-2-ил-1Н-индазол (118Ь)
2-Фтор-5-йодбензальдегид (527 мг, 2,11 ммоль), 2-гидразинопиридин (237 мг, 2,17 ммоль), карбонат цезия (2,06 г, 6,32 ммоль) и NМΡ (10 мл) загружали в пробирку емкостью 10 мл, которую закупоривали и перемешивали (магнитная мешалка) в течение ночи при 100°С. Добавляли воду и этилацетат и фазы разделяли. Органический слой промывали три раза рассолом и концентрировали. После очистки на диоксиде кремния с использованием смеси этилацетат: гептан от 5:95 до 10:90 в течение 15 мин, 10 мл/мин и последующего упаривания получили 31 мг (5%) 5-йод-1-пиридин-2-ил-1Н-индазола.
ХИАД-МС: т/ζ 321,8 [МН+].
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС12): δ 8,64 (б1, 1Н), 8,50 (άφ 1Н), 8,13 (бб, 1Н), 8,11 (б, 1Н), 7,87-7,81 (т, 1Н), 7,74 (бб, 1Н).
Пример 119.
№(2-[1-(6-Хлорпиридазин-3-ил)-1Н-индазол-5-илокси]-1-метил-2-фенилэтил)-2,2,2трифторацетамид
2-[1-(6-Хлорпиридазин-3-ил)-1Н-индазол-5-илокси]-1-метил-2-фенилэтиламин (119а, 29 мг, 0,076 ммоль), трифторуксусный ангидрид (185 мкл, 1,31 ммоль), триэтиламин (25 мкл, 0,18 ммоль) и дихлорметан (3 мл) загружали в пробирку емкостью 7 мл. Пробирку закупоривали и раствор перемешивали (магнитная мешалка) при комнатной температуре в течение 18 ч. После концентрирования и очистки на колонке С18 (Кгота811) с использованием смеси ацетонитрил:вода от 32:68 до 75:25 в течение 30 мин получили 12 мг (33%) №{2-[1-(6-хлорпиридазин-3-ил)-1Н-индазол-5-илокси]-1-метил-2-фенилэтил}-
2,2,2-трифторацетамида.
ХИАД-МС: т/ζ 475,9 [МН+]
Ή-ЯМР (300 МГц, ί.Ό3ί.’Ν): δ 8,59 (б1, 1Н), 8,20 (б, 1Н), 8,12 (б, 1Н), 7,70 (б, 1Н), 7,66 (Ьб, 1Н) 7,457,25 (т, 6Н), 7,10 (б, 1Н), 5,39 (б, 1Н), 4,46-4,32 (т, 1Н), 1,31 (б, 3Н).
2-[1-(6-Хлорпиридазин-3 -ил)-1Н-индазол-5-илокси]-1 -метил-2-фенилэтиламин (119а)
Получен, как описано для 118а, с использованием 1-(6-хлор-пиридазин-3-ил)-5-йод-1Н-индазола (119Ь).
Выход 35 мг (7%).
ХИАД-МС: т/ζ 380,1 [МН+].
1-(6-Хлорпиридазин-3-ил)-5-йод-1Н-индазол (119Ь)
Получен, как описано для 118Ь, с использованием 3-хлор-6-гидразинопиридазина.
Выход 687 мг (45%).
Ή-ЯМР (300 МГц, (СО3)28О): δ 8,55 (8, 1Н), 8,49 (б, 1Н), 8,37 (б, 1Н), 8,34 (б, 1Н), 8,08 (б, 1Н), 7,93 (бб, 1Н).
ХИАД-МС: т/ζ 356,8 (МН+).
- 73 016895
Пример 120.
2-Метокси-И-[1-метил-2-фенил-2-(1-пиримидин-2-ил-1Н-индазол-5-илокси)этил]ацетамид
Получен, как описано в примере 118, с использованием 1-метил-2-фенил-2-(1-пиримидин-2-ил-1Ниндазол-5-илокси)этиламина (120а).
Выход 7 мг (9%).
ХИАД-МС: т/ζ 418,0 [МН+].
!Н-ЯМР (300 МГц, С1);С\): δ 8,80 (б, 2Н), 8,61 (б, 1Н), 8,10 (8, 1Н), 7,47-7,24 (т, 7Н), 7,11 (б, 1Н), 6,91 (Ьб,1Н), 5,41 (б, 1Н), 4,45-4,35 (т, 1Н), 3,75 (д, 2Н), 3,29 (8, 3Н), 1,23 (б, 3Н).
1-Метил-2-фенил-2-(1-пиримидин-2-ил-1Н-индазол-5-илокси)этиламин (120а)
Получен, как описано для 118а, с использованием 5-йод-1-пиримидин-2-ил-1Н-индазола (120Ь). Выход 66 мг (20%).
ХИАД-МС: т/ζ 346,0 (МН+).
5-Йод-1 -пиримидин-2-ил-1Н-индазол (120Ь)
Получен, как описано для 118Ь, с использованием 2-гидразинопиримидина.
Выход 296 мг (24%).
ХИАД-МС: т/ζ 322,9 [МН+].
!Н-ЯМР (300 МГц, ^3)28О): δ 8,94 (б, 2Н), 8,50 (б!, 1Н), 8,44 (б, 1Н), 8,33 (бб, 1Н), 7,87 (бб, 1Н), 7,47 (ΐ, 1Н).
Пример 121.
N-[(1Κ,28)-1-[1-(4-Фτорфенил)индазол-5-ил]окси-1-(3-меτоксифенил)пропан-2-ил]-2гидроксиацетамид
ρ
Указанное в заголовке соединение получено способом, аналогичным способу, описанному в примере 21, начиная с (1К,28)-1-{[1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-ил]окси}-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (6а) (511 мг, 1,31 ммоль) и ацетоксиацетилхлорида (155 мкл, 1,44 ммоль).
Выход 429 мг (73%).
ХИАД-МС: т/ζ 450,1 [МН+].
!Н-ЯМР (300 МГц, 1)\18О-с1.6): δ 8,17 (б, 1Н), 7,78-7,67 (т, 3Н), 7,62 (б, 1Н), 7,40 (ΐ, 2Н), 7,27 (ΐ, 1Н), 7,22 (бб, 1Н), 7,11 (б, 1Н), 7,00-6,94 (т, 2Н), 6,83 (бб, 1Н), 5,51 (1, 1Н), 5,39 (б, 1=5,04 Гц, 1Н), 4,25 (т, 1Н), 3,75 (т, 2Н), 3,73 (8, 3Н), 1,18 (б, 3Н).
Пример 122.
2,2,2-Трифтор-И-((1К,28)-1-[1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-(хинолин-3-ил)пропан-2ил)ацетамид
р (1К,28)-1-(1-(4-Фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-(хинолин-3-ил)пропан-2-амина бис-(2,2,2трифторацетат) (65 мг, 0,10 ммоль) растворяли в МеОН (1,5 мл), добавляли 1,1,3,3-тетраметилгуанидин (0,064 мл, 0,51 ммоль) и этилтрифторацетат (0,242 мл, 2,03 ммоль) и эту реакционную смесь перемеши
- 74 016895 вали при к.т. в течение 2,5 ч. Растворитель удаляли выпариванием и остаточное вещество очищали ВЭЖХ. Фракции подвергали сублимационной сушке с получением продукта в виде бесцветного порошка.
Выход 35 мг (67%).
ХИАД-МС: т/ζ 509,1 [МН+].
Ή-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6): δ 9,64 (Ьг8, 1Н), 8,96 (б, 1Н), 8,35 (б, 1Н), 8,14 (б, 1Н), 7,98 (т, 2Н), 7,79-7,66 (т, 4Н), 7,60 (т, 1Н), 7,38 (т, 2Н), 7,27 (т, 2Н), 5,56 (б, 1Н), 4,45 (т, 1Н), 1,42 (б, 3Н).
(1К,28)-1-(1-(4-Фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-(хинолин-3-ил)пропан-2-амина бис-(2,2,2трифторацетат) (122а)
По методике, описанной в примере 19 (стадия 19а), (1К,28)-2-амино-1-(хинолин-3-ил)пропан-1-ола дигидрохлорид (250 мг, 0,80 ммоль), 1-(4-фторфенил)-5-йод-1Н-индазол (340 мг, 1,01 ммоль), С82СО3 (1070 мг, 3,28 ммоль) и Си1 (36 мг, 0,19 ммоль) в бутиронитриле (4 мл) помещали в реакционный сосуд. Реакционный сосуд закупоривали и продували аргоном. Полученную суспензию перемешивали при 125°С в течение 5 ч, температуру затем понижали до 100°С и смесь перемешивали в течение 16 ч. После обработки и очистки методом ВЭЖХ получили указанное в подзаголовке соединение в виде гигроскопи ческого желтого порошка.
Выход 200 мг (39%).
ХИАД-МС: т/ζ 413,1 [МН+-2ТРА].
Ή-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6): δ 9,01 (б, 1Н), 8,41 (б, 1Н), 8,26 (Ьг8, 3Н), 8,17 (б, 1Н), 8,02 (ΐ, 2Н), 7,84-7,68 (т, 4Н), 7,64 (т, 1Н), 7,44-7,34 (т, 3Н), 7,28 (б, 1Н), 5,89 (б, 1=3,32 Гц, 1Н), 3,95 (т, 1Н), 1,26 (б, 3Н).
(1Е,28)-2-Амино-1-(хинолин-3-ил)пропан-1-ола дигидрохлорид (122Ь) н-01 Л»
По методике, описанной в примере 19 (стадия 19Ь+19с), (8)-трет-бутил-1-оксо-1-(хинолин-3ил)пропан-2-илкарбамат (1,6 г, 5,33 ммоль) изопропоксид алюминия (0,68 г, 3,33 ммоль) и 2-пропанол (4,5 мл, 59,16 ммоль) в толуоле (7 мл) перемешивали при 50°С в запаянной реакционной трубке, продутой аргоном в течение 16 ч. После обработки и снятия защиты с промежуточного ВОС-защищенного амина получили указанное в подзаголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества.
Выход 1,29 г (88%).
ХИАД-МС: т/ζ 203 [МН+-2НС1].
Ή-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6): δ 9,23 (б, 1Н), 8,97 (8, 1Н), 8,42-8,24 (т, 5Н), 8,06 (ΐ, 1Н), 7,89 (ΐ, 1Н), 6,68 (уЬг8, 1Н), 5,28 (б, 1=3,72 Гц, 1Н), 3,68 (т, 1Н), 1,10 (б, 3Н).
(8)-трет-Бутил-1 -оксо-1-(хинолин-3 -ил)пропан-2-илкарбамат (122с)
(8)-трет-Бутил-1-(метокси(метил)амино)-1-оксопропан-2-илкарбамат (2,5 г, 10,76 ммоль) суспендировали в ТНР (5 мл) и перемешивали при -10°С. Добавляли 2,0 М раствор изопропилмагнийхлорида в ТНР (5,4 мл, 10,80 ммоль), при этом образовался раствор. К этому раствору добавляли раствор три(3-хинолинил)магнезиата лития в смеси ТНР/гексан, полученного из 3-бромхинолина (1,471 мл, 10,81 ммоль) по методике, описанной 8у1уаш Оитоие11с1 с1 а1. в ТстраНсбгоп. 59 (2003), 8629-8640. Смесь перемешивали при -10°С в течение 30 мин, давали ей возможность достичь комнатной температуры и перемешивали в течение ночи, 15 ч. Реакционную смесь, прозрачный красный раствор, медленно вливали в охлажденный во льду 1 М раствор НС1 (водн.) (100 мл). Добавляли Е1ОАс (150 мл) и смесь перемешивали в течение нескольких минут, водную фазу экстрагировали однократно Е1ОАс, объединенные Е1ОАс-растворы далее промывали насыщенным водным раствором NаНСО3 и рассолом. Сырое вещество очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием градиента от 0 до 40% Е1ОАс в гептане. Полученное вещество дополнительно очищали методом ВЭЖХ с получением указан
- 75 016895 ного в подзаголовке соединения в виде желтого вязкого масла.
Выход 1,6 г (49%).
ХИАД-МС: т/ζ 301,1 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 9,44 (й, 1Н), 8,81 (8, 1Н), 8,20 (й, 1Н), 7,98 (й, 1Н), 7,89 (ΐ, 1Н), 7,67 (ΐ, 1Н), 5,53 (Ьгй, 1Н), 5,42 (т, 1Н), 1,48 (й, 3Н), 1,47 (8, 9Н).
Пример 123. №((1К,28)-1-(2,3-Дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5илокси)пропан-2-ил)-2-гидроксиацетамид
(1К,28)-1-(2,3-Дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5илокси)пропан-2-амина 2,2,2-трифторацетат (19а) (0,16 г, 0,30 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,16 мл, 0,92 ммоль) в ТНЕ (3 мл) обрабатывали ацетоксиацетилхлоридом (0,04 мл, 0,37 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. ЖХ/МС показала образование промежуточного гидроксиацетильного соединения, МН+ = 520 и отсутствие непрореагировавшего амина. В эту реакционную смесь добавляли воду (1 мл), 28%-ный раствор аммиака в воде (1 мл) и МеОН (0,5 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Растворители удаляли выпариванием и остаточное вещество очищали методом ВЭЖХ. Фракции, содержащие продукт, подвергали сублимационной сушке.
Выход 79 мг (55%).
ХИАД-МС: т/ζ 478,1 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, ПМ8О-йб): δ 8,18 (й, 1Н), 7,74 (т, 2Н), 7,69 (й, 1Н), 7,58 (й, 1Н), 7,40 (ΐ, 2Н), 7,19 (йй, 1Н), 7,11 (й, 1Н), 6,89-6,69 (т, 3Н), 5,51 (ΐ, 1Н), 5,32 (й, 1Н), 4,19 (т+8, 1Н+4Н), 3,75 (т, 2Н), 1,17 (й, 3Н).
Пример 124. №((1К,28)-1-(2,3-Дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5илокси)пропан-2-ил)-1-метилциклопропанкарбоксамид
1-Метилциклопропанкарбоновую кислоту (39 мг, 0,39 ммоль), НАТи (150 мг, 0,39 ммоль) и ЭТЕА (170 мкл, 0,97 ммоль) в ИМР (2 мл) перемешивали при к.т. в течение 5 мин до тех пор, пока не образовался раствор. В этот раствор добавляли (1К,28)-1-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-1-(1-(4фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)пропан-2-амин (19а) (102 мг, 0,24 ммоль), растворенный в ЯМР (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при к.т. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x10 мл). Органические фазы затем промывали рассолом, сушили над №28О4, фильтровали и упаривали. Маслянистый остаток очищали ВЭЖХ. Фракции, содержащие продукт, подвергали сублимационной сушке.
Выход 68 мг (55%).
ХИАД-МС: т/ζ 502,2 [МН+].
!Н-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й6): δ 8,19 (й, 1Н), 7,79-7,65 (т, 3Н), 7,40 (т, 2Н), 7,27 (й, 1Н), 7,18 (йй, 1Н), 7,09 (й, 1Н), 6,88-6,77 (т, 3Н), 5,19 (й, 1Н), 4,19 (8, 4Н), 4,12 (т, 1Н), 1,21 (й, 3Н), 1,18 (8, 3Н), 0,80 (т, 2Н), 0,41 (т, 2Н).
Пример 125. (8)-Ы-((1К,28)-1-(2,3-Дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5илокси)пропан-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид
(1К,28)-1-(2,3-Дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5илокси)пропан-2-амин (19а) (102 мг, 0,24 ммоль), растворенный в ХМР (1 мл), добавляли к раствору
- 76 016895 (8)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (77 мг, 0,36 ммоль), НАТИ (150 мг, 0,39 ммоль) и ОГРЕА (170 мкл, 0,97 ммоль) в №МР (2 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x10 мл), органический раствор промывали рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и упаривали с получением маслянистого остатка. Полученное вещество растворяли в ЕЮАс (20 мл) и обрабатывали 5-6н. НС1 в 2-пропаноле (5 мл). Раствор перемешивали при 40°С в течение 1 ч. Растворители удаляли выпариванием. Сырое вещество очищали ВЭЖХ, соответствующие фракции подвергали сублимационной сушке с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
Выход 21 мг (16%).
ХИАД-МС: т/ζ 517,0 [МН+].
Ή-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6): δ 8,18 (б, 1Н), 8,02 (б, 1Н), 7,74 (т, 2Н), 7,68 (б, 1Н), 7,40 (т, 1Н), 7,19 (бб, 1Н), 7,13 (б, 1Н), 6,88-8,78 (т, 3Н), 5,28 (б, 1Н), 4,19 (к, 4Н), 4,10 (т, 1Н), 3,43 (т, 1Н), 3,20-2,60 (уЬгк, 1Н), 2,73 (т, 2Н), 1,85 (т, 1Н), 1,52 (т, 3Н), 1,13 (б, 3Н).
Пример 126. №((1К,28)-1-[1-(4-Хлорфенил)-1Н-индазол-5-илокси]-1-(3-метоксифенил)пропан-2-ил)-2,2,2трифторацетамид
С1 (1К,28)-1 -(1 -(4-Хлорфенил)-1Н-индазол-5-илокси)- 1-(3-метоксифенил)пропан-2-амин (250 мг, 0,61 ммоль) растворяли в ТНБ (5 мл) и добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (255 мкл, 1,54 ммоль). Добавляли трифторуксусный ангидрид (105 мкл, 0,74 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали и остаточное вещество очищали ВЭЖХ, С-18, градиент 5090% МеСХ/вода. Чистые фракции объединяли и подвергали сублимационной сушке.
Выход: 187 мг (60%).
ХИАД-МС: т/ζ 504,1 [МН+].
Ή-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6): δ 9,51 (Ьгб, 1Н), 8,21 (б, 1Н), 7,76 (т, 3Н), 7,61 (т, 2Н), 7,29-7,19 (т, 2Н), 7,14 (б, 1Н), 7,00-6,93 (т, 2Н), 6,84 (т, 1Н), 5,27 (б, 1Н), 4,24 (т, 1Н), 3,72 (к, 3Н), 1,33 (б, 3Н) м.д.
(1К,28)-1 -(1 -(4-Хлорфенил)-1Н-индазол-5-илокси)- 1-(3-метоксифенил)пропан-2-амин (126а)
Указанное в подзаголовке соединение было получено способом, аналогичным способу, описанному в примере 6 (стадия 6а). Гидрохлоридную соль (1К,28)-2-амино-1-(3-метоксифенил)пропан-1-ола (6Ь) (0,88 г, 4,04 ммоль), 1-(4-хлорфенил)-5-йод-1Н-индазол (1,720 г, 4,85 ммоль), СШ (0,154 г, 0,81 ммоль) и карбонат цезия (3,95 г, 12,13 ммоль) в бутиронитриле (14 мл) перемешивали при 110°С в течение 16 ч. После обработки и окончательной очистки методом ВЭЖХ с последующей экстракцией продукта в ЕЮАс из основного водного раствора и выпариванием растворителей получили указанное в подзаголовке соединение в виде вязкого масла.
Выход 490 мг (29%).
ХИАД-МС: т/ζ 408,1 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8,01 (б,1Н), 7,66 (б, 2Н), 7,62 (б, 1Н), 7,53 (б, 2Н), 7,27 (!, 1Н), 7,23 (бб, 1Н), 7,09 (б, 1Н), 7,02-6,96 (т, 2Н), 6,84 (ббб, 1Н), 5,10 (б, 1Н), 3,76 (к, 3Н), 3,27 (т, 1Н), 1,20 (б, 3Н).
1-(4-Хлорфенил)-5 -йод-1Н-индазол (126Ь)
С1
4-Хлорфенилгидразина гидрохлорид (5,24 г, 29,27 ммоль), 2-фтор-5-йодбензальдегид (7,5 г, 30,00 ммоль) и карбонат цезия (22,8 г, 69,98 ммоль) суспендировали в ИМР (120 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 45 мин. Температуру повышали до 160°С и реакционную
- 77 016895 смесь перемешивали в течение 1 ч, после чего черной суспензии давали возможность достичь комнатной температуры. Добавляли воду, суспензию экстрагировали ЕЮАс (500 мл). Органическую фазу промывали рассолом (2х). Фракции рассола и водную фазу объединяли и реэкстрагировали однократно ЕЮАс. Эту вторую ЕЮАс-фазу промывали рассолом (2х), затем объединяли с предыдущей ЕЮАс-фазой. Органическую фазу сушили над №ь8О+ фильтровали и упаривали. Черный остаток растворяли в смеси БСМ/гептан (=1/1) и фильтровали через колонку с диоксидом кремния и затем колонку дополнительно элюировали смесью растворителей БСМ/гептан (=1/1). Фракции, содержащие продукт, упаривали, остаток растворяли в ЕЮАс и добавляли гептан. После упаривания и разбавления гептаном получили суспензию. Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали гептаном.
Выход 2,82 г (27%).
ХИАД-МС: т/ζ 354,9 [МН+].
Ή-ЯМР (300 МГц, БМ8О-б6): δ 8,36 (б, Л=0,79 Гц, 1Н), 8,32 (бб, Σ=0,66, 1,46 Гц, 1Н), 7,80 (т, 2Н), 7,73 (б, 1=1,54 Гц, 1Н), 7,71 (ΐ, неразрешенный, 1Н), 7,65 (т, 2Н).
Пример 127. №((1К,28)-1-(2,3-Дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5илокси)пропан-2-ил)-2,2-дифторпропанамид
р
2,2,2-Трифторацетат (1К,28)-1-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н- индазол-5-илокси)пропан-2-амина (19а) (316 мг, 0,59 ммоль) распределяли между ЕЮАс и 1 М водным раствором №1ОН. Органическую фазу промывали рассолом, сушили (Мд§О4), фильтровали и упаривали с получением 256 мг свободного амина в виде вязкого масла. Это вещество растворяли в УМР (3,5 мл) и добавляли в перемешиваемый раствор 2,2-дифторпропановой кислоты (104 мг, 0,95 ммоль), НАТИ (360 мг, 0,95 ммоль) и БШЕА (0,414 мл, 2,37 ммоль) в УМР (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Добавляли дополнительные порции 2,2-дифторпропановой кислоты (80 мг, 0,73 ммоль), НАТИ (278 мг, 0,73 ммоль) и БРЕА (0,25 мл, 1,4 ммоль) в УМР (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение периода времени более 1 ч. Добавляли воду (50 мл), смесь экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл), органическую фазу промывали 10% УаН8О4 (водн.), рассолом, сушили над Мд§О4, фильтровали и упаривали с получением сырого продукта, который очищали ВЭЖХ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и подвергали сублимационной сушке.
Выход 155 мг (51%).
ХИАД-МС: т/ζ 512,0 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, БМ8О-б6): δ 8,65 (б, Л=8,49 Гц, 1Н), 8,19 (б, 1=0,53 Гц, 1Н), 7,74 (т, 2Н), 7,69 (б, 1Н), 7,40 (ΐ, 2Н), 7,18 (бб, 1Н), 7,11 (б, 1Н), 6,89-6,78 (т, 3Н), 5,16 (б, .16.72 Гц, 1Н), 4,18 (8, 4Н), 4,17 (т, 1Н), 1,55 (ΐ, 1=19,46 Гц, 3Н), 1,29 (б, Σ=6,72 Гц, 3Н).
Пример 128.
У-((1К,28)-1-(1-(4-Хлорфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-(3-метоксифенил)пропан-2-ил)-2,2дифторпропанамид
С1 (1К,28)-1 -(1 -(4-Хлорфенил)-1Н-индазол-5-илокси)- 1-(3-метоксифенил)пропан-2-амин (126а) (256 мг, 0,63 ммоль), растворенный в УМР (3,5 мл), добавляли к раствору 2,2-дифторпропановой кислоты (111 мг, 1,00 ммоль), НАТИ (382 мг, 1,00 ммоль) и БРЕА (0,438 мл, 2,51 ммоль) в УМР (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 2 ч. Добавляли дополнительные порции
2,2-дифторпропановой кислоты (80 мг, 0,73 ммоль), НАТИ (278 мг, 0,73 ммоль) и БРЕА (0,25 мл, 1,4 ммоль) в УМР (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение еще 1 ч. Добавляли воду (50 мл), смесь экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл), органическую фазу промывали 10% УаН8О4 (водн.), рассолом, сушили над Мд§О4, фильтровали и упаривали с получением сырого продукта, который очищали ВЭЖХ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и подвергали сублимационной сушке.
Выход 197 мг (62%).
ХИАД-МС: т/ζ 500,3 [МН+].
- 78 016895
Ή-ЯМР (400 МГц, ВМ8ОО: δ 8,69 (ά, 1Н), 8,21 (ά, 1Н), 7,76 (ά, 3Н), 7,60 (ά, 2Н), 7,28-7,19 (т, 2Н),
7,13 (ά, 1Н), 7,00-6,93 (т, 2Н), 6,82 (άά, 1Н), 5,24 (ά, 1Н), 4,21 (т, 1Н), 3,72 (8, 3Н), 1,52 (!, 3Н), 1,31 (ά, 3Н).
Пример 129.
2,2,2-Трифтор-Н-[(1К,28)-1-фенил-1-(1-пропан-2-илиндазол-5-ил)оксипропан-2-ил]ацетамид
Указанное в заголовке соединение было получено из (1Я,28)-1-[(1-изопропил-1Н-индазол-5ил)окси]-1-фенилпропан-2-амина (129Ъ, 31 мг, 100 мкмоль) и трифторуксусного ангидрида (63 мг, 300 мкмоль), как описано в примере 1.
Выход 28 мг (70%).
ХИАД-МС: т/ζ 406 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, ά6-ацетон): δ 8,57 (ά, 1=6,7 Гц, 1Н), 7,74 (8, 1Н), 7,49 (άά, 1=10,5, 9,1 Гц, 3Н), 7,37 (!, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,28 (т, 1Н), 7,12 (άά, 1=9,1, 2,4 Гц, 1Н), 7,01 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 5,44 (ά, 1=5,0 Гц, 1Н), 4,88 (септет, 1=6,6 Гц, 1Н), 4,41 (секстет, 1=6,8 Гц, 1Н), 1,47 (άά, 1=6,5, 3,5 Гц, 6Н), 1,37 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н).
(1К,28)-1-[( 1 -Изопропил-1Н-индазол-5-ил)окси]- 1-фенилпропан-2-амин (129Ъ)
Смесь 5-йод-1-изопропил-1Н-индазола (129с, 461 мг, 1,26 ммоль), (1К,28)-2-амино-1-фенилпропан1-ола (286 мг, 1,89 ммоль), йодида меди(1) (25 мг, 130 мкмоль) и карбоната цезия (1,45 г, 3,8 ммоль) в бутиронитриле (5 мл) перемешивали при 125°С в течение 2 ч. Затем смесь охлаждали до к.т., неорганическое вещество удаляли фильтрованием и промывали этилацетатом. Объединенные органические растворы концентрировали в вакууме и продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (этилацетат/метанол).
Выход 200 мг (51%) коричневого масла.
ХИАД-МС: т/ζ 310 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, ^М8О-ά6/^2О/ТРА): δ 7,80 (8, 1Н), 7,53 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,40 (ά, 1=7,1 Гц, 2Н),
7,33 (!, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,24 (т, 1Н), 7,08 (άά, 1=9,0, 2,3 Гц, 1Н), 6,98 (ά, 1=2,1 Гц, 1Н), 5,75 (8, 1Н), 5,03 (ά, 1=5,3 Гц, 1Н), 4,86 (септет, 1=6,7 Гц, 1Н), 3,15 (квинтет, 1=6,0 Гц, 1Н), 1,41 (άά, 1=6,4, 5,5 Гц, 6Н), 1,06 (ά, 1=6,5 Гц, 3Н).
5-Йод-1-изопропил-1Н-индазол (129с)
Смесь 5-йод-1Н-индазола (488 мг, 2 ммоль) изопропилбромида (244 мг, 2 ммоль) и КО!Ви (336 мг, 3 ммоль) в сухом ОМЕ (4 мл) перемешивали при к.т. в течение ночи. Затем эту смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали водой (2x50 мл) и сушили с использованием На28О4. После выпаривания растворителя и очистки флэш-хроматографией на силикагеле (н-гептан/этилацетат) получили указанное в подзаголовке соединение (298 мг, 52%) совместно с 5-йод-2-изопропил-2Н-индазолом (227 мг, 40%).
ХИАД-МС: т/ζ 287 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,11 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,94 (8, 1Н), 7,60 (άά, 1=8,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,26 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,83 (септет, 1=6,8 Гц, 1Н), 1,61 (ά, 1=6,7 Гц, 6Н).
Пример 130.
Н-[(1К,28)-1-(1-Циклопентилиндазол-5-ил)окси-1-фенилпропан-2-ил]-2,2,2-трифторацетамид
Указанное в заголовке соединение было получено из (1К,28)-1-[(1-циклопентил-1Н-индазол-5ил)окси]-1-фенилпропан-2-амина (130Ъ, 17 мг, 51 мкмоль) и трифторуксусного ангидрида (32 мг, 153 мкмоль), как описано в примере 1.
Выход 14 мг (64%).
ХИАД-МС: т/ζ 432 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, ά6-ацетон): δ 8,57 (ά, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,73 (8, 1Н), 7,49 (т, 3Н), 7,37 (!, 1=7,5 Гц,
- 79 016895
2Н), 7,28 (!, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,12 (άά, 1=9,1, 2,4 Гц, 1Н), 7,01 (ά, 1=2,1 Гц, 1Н), 5,44 (ά, 1=5,0 Гц, 1Н), 5,05 (квинтет, 1=7,0 Гц, 1Н), 4,41 (секстет, 1=6,8 Гц, 1Н), 2,07-2,16 (т, 4Н, частично скрыт сигналом растворителя), 1,83-1,93 (т, 2Н), 1,65-1,76 (т, 2Н), 1,37 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н).
(1К,28)-1-[( 1 -Циклопентил-1Н-индазол-5-ил)окси]- 1-фенилпропан-2-амин (130Ь) хнральный
Получен из 1-циклопентил-5-йод-1Н-индазола (130с, 158 мг, 500 мкмоль), как описано в примере 129Ь.
Выход 34 мг (20%).
ХИАД-МС: т/ζ 336 [МН+].
1-Циклопентил-5 -йод-1Н-индазол (130с)
Смесь 2-фтор-5-йодбензальдегида (500 мг, 2 ммоль), циклопентилгидразина (273 мг, 2 ммоль) и карбоната цезия (1,91 г, 5 ммоль) в NΜР (5 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи. Затем добавляли КО!Ви (560 мг, 5 ммоль) и ОМЕ (10 мл) и эту смесь перемешивали при 150°С в течение 5 ч. После охлаждения при к.т. смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали водой (3x50 мл) и сушили. В результате выпаривания растворителя получили сырой остаток, который растворяли в ацетонитриле (50 мл), и нерастворимое вещество удаляли фильтрованием. После флэш-хроматографии на силикагеле (н-гептан/этилацетат) получили желтое масло, 158 мг (25%).
ХИАД-МС: т/ζ 313 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,08 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,91 (8, 1Н), 7,59 (άά, 1=8,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,26 (ά, 1=9,4 Гц, 1Н, частично скрыт сигналом растворителя), 4,95 (квинтет, 1=7,4 Гц, 1Н), 2,17 (т, 4Н), 1,98 (т, 2Н), 1,75 (т, 2Н).
Пример 131.
№[(1К,28)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(3-метоксифенил)пропан-2-ил]-5-метилтиофен2-карбоксамид
Получен способом, описанным в примере 105, с использованием (1К,28)-1-{[1-(4-фторфенил)-1Ниндазол-5-ил]окси}-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (6а, 39 мг, 100 мкмоль) и 5-метил-2тиофенкарбоновой кислоты (28 мг, 200 мкмоль).
Выход 42 мг (81%).
ХИАД-МС: т/ζ 516 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, ^-ацетон): δ 8,02 (ά, 1=0,7 Гц, 1Н), 7,75 (т, 2Н), 7,68 (ά, 1=9,2 Гц, 2Н), 7,47 (ά, 1=3,7 Гц, 1Н), 7,23-7,36 (т, 4Н), 7,14 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,08 (т, 2Н), 6,84 (т, 1Н), 6,73 (άά, 1=3,7, 1,1 Гц, 1Н), 5,56 (ά, 1=3,9 Гц, 1Н), 4,49 (т, 1Н), 3,77 (8, 3Н), 2,45 (8, 3Н), 1,32 (ά, 1=7,1 Гц, 3Н).
Пример 132.
№[(1К,28)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(3-метоксифенил)пропан-2-ил]-3-метилтиофен2-карбоксамид
р
Получен способом, описанным в примере 105, с использованием (1К,28)-1-{[1-(4-фторфенил)-1Ниндазол-5-ил]окси}-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (6а, 39 мг, 100 мкмоль) и 3-метил-2тиофенкарбоновой кислоты (28 мг, 200 мкмоль).
Выход 43 мг (98%).
ХИАД-МС: т/ζ 516 [МН+].
- 80 016895
Ή-ЯМР (400 МГц, ^-ацетон): δ 8,04 (б, 1=0,7 Гц, 1Н), 7,77 (т, 2Н), 7,70 (б, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,41 (б, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,26-7,37 (т, 4Н), 7,18 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,08-7,14 (т, 3Н), 6,88 (б, 1=5,0 Гц, 1Н), 6,86 (т, 1Н), 5,59 (б, 1=4,4 Гц, 1Н), 4,53 (т, 1Н), 3,78 (8, 3Н), 2,38 (8, 3Н), 1,34 (б, 1=6,9 Гц, 3Н).
Пример 133.
Ν-[(1Β,28)-1-[1 -(4-Фторфенил)индазол-5 -ил] окси-1-(3 -метоксифенил)пропан-2-ил]- 1-метилпиррол2-карбоксамид
Получен способом, описанным в примере 105, с использованием (1В,28)-1-{[1-(4-фторфенил)-1Ниндазол-5-ил]окси}-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (6а, 39 мг, 100 ммоль) и 1-метил-2пирролкарбоновой кислоты (25 мг, 200 мкмоль).
Выход 35 мг (70%).
ХИАД-МС: т/ζ 499 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, б6-ацетон): δ 8,03 (б, 1=0,7 Гц, 1Н), 7,76 (т, 2Н), 7,69 (б, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,24-7,36 (т, 4Н), 7,14 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,09 (т, 2Н), 6,84 (т, 1Н), 6,78 (1, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,68 (бб, 1=3,9, 1,6 Гц, 1Н), 5,95 (бб, 1=3,9, 2,7 Гц, 1Н), 5,53 (б, 1=4,2 Гц, 1Н), 4,49 (т, 1Н), 3,87 (8, 3Н), 3,77 (8, 3Н), 1,31 (б, 1=6,9 Гц, 3Н).
Пример 134.
№[(1В,28)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(3-метоксифенил)пропан-2-ил]тиофен-3карбоксамид
Получен способом, описанным в примере 105, с использованием (1В,28)-1-{[ 1-(4-фторфенил)-1Ниндазол-5-ил]окси}-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (6а, 39 мг, 100 мкмоль) и 3-тиофенкарбоновой кислоты (38 мг, 300 мкмоль).
Выход 47 мг (94%).
ХИАД-МС: т/ζ 502 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, б6-ацетон): δ 8,04 (бб, 1=2,9, 1,1 Гц, 12Н), 8,02 (б, 1=0,7 Гц, 1Н), 7,66-7,79 (т, 4Н), 7,50 (бб, 1=5,1, 1,2 Гц, 1Н), 7,45 (бб, 1=5,1, 3,0 Гц, 1Н), 7,24-7,36 (т, 4Н), 7,14 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 6,84 (т, 1Н), 5,58 (б, 1=4,1 Гц, 1Н), 4,52 (т, 1Н), 3,78 (8, 3Н), 1,33 (б, 1=6,9 Гц, 3Н).
Пример 135.
№[(1В,28)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(3-метоксифенил)пропан-2-ил]-1,3-тиазол-2карбоксамид
Е
Получен способом, описанным в примере 1, с использованием (1В,28)-1-{[1-(4-фторфенил)-1Ниндазол-5-ил]окси}-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (6а, 20 мг, 50 мкмоль) и 1,3-тиазол-2карбонилхлорида (23 мг, 150 мкмоль).
Выход 25 мг (97%).
ХИАД-МС: т/ζ 503 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, б6-ацетон): δ 8,03 (б, 1=0,7 Гц, 1Н), 7,98 (б, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,91 (б, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,87 (б, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,76 (т, 2Н), 7,69 (б, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,26-7,36 (т, 4Н), 7,19 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,10 (т, 2Н), 6,85 (т, 1Н), 5,61 (б, 1=4,4 Гц, 1Н), 4,57 (т, 1Н), 3,77 (8, 3Н), 1,40 (б, 1=6,7 Гц, 3Н).
- 81 016895
Пример 136.
Н-|(1Е.28)-1-|1-(4-Фт-орфенил)индаз,ол-5-ил|окси-1-(3-метоксифенил)пропан-2-ил|-5-метил-1.2оксазол-3 -карбоксамид
Е
Получен способом, описанным в примере 1, с использованием (1К,28)-1-{[1-(4-фторфенил)-1Ниндазол-5-ил]окси}-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (6а, 20 мг, 50 мкмоль) и 5-метилизоксазол-3карбонилхлорида (22 мг, 150 мкмоль).
Выход 19 мг (74%).
ХИАД-МС: т/ζ 501 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, б6-ацетон): δ 8,04 (б, 1=0,5 Гц, 1Н), 7,77 (т, 2Н), 7,70 (б, 1=9,2 Гц, 2Н), 7,25-7,37 (т, 4Н), 7,17 (б, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,09 (т, 2Н), 6,85 (бб, 1=8,2, 1,9 Гц, 1Н), 6,41 (б, 1=0,7 Гц, 1Н), 5,56 (б, 1=4,6 Гц, 1Н), 4,56 (т, 1Н), 3,78 (8, 3Н), 2,44 (б, 1=0,5 Гц, 3Н), 1,37 (б, 1=6,9 Гц, 3Н).
Пример 137.
N-[2-[1-(4-Фτорфенил)индазол-5-ил]окси-2-фенилацеτил]-2-меτилпропанамид
Перемешиваемый раствор 2-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-2-фенилацетамида (137Ь, 20 мг, 60 мкмоль) в ТНЕ (2 мл) охлаждали до 0°С и добавляли 2-метилпропан-2-олят калия (18,6 мг, 170 мкмоль). Эту смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и добавляли раствор 2-метилпропаноилхлорида (30 мг, 280 мкмоль) в ТНЕ (0,5 мл). Перемешивание продолжали в течение 30 мин при 0°С. Затем образец концентрировали в вакууме и очищали полупрепаративной ВЭЖХ с получением белого твердого вещества, 14 мг (59%).
ХИАД-МС: т/ζ 432 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, б6-ЭМ8О): δ 10,98 (8, 1Н), 8,28 (б, 1=0,7 Гц, 1Н), 7,77 (т, 3Н), 7,60 (т, 2Н), 7,477,36 (т, 5Н), 7,26 (т, 2Н), 6,24 (8, 1Н), 2,89 (септет, 1=6,9 Гц, 1Н), 1,02 (б, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,96 (б, 1=6,7 Гц, 3Н).
2-(1-(4-Фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-2-фенилацетамид (137Ь)
Суспензию метил-2-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-2-фенилацетата (137с, 75 мг,
200 мкмоль) в метанольном растворе ΝΉ3 (7 М, 1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи до образования прозрачного раствора. Затем растворитель удаляли в вакууме и сырой продукт подвергали сублимационной сушке с получением белого твердого вещества, 60 мг (83%).
ХИАД-МС: т/ζ 362 [МН+].
2-(1-(4-Фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-2-фенилацетат (137с)
Смесь 1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-ола (137б, 0,228 г, 1 ммоль), метил-2-бром-2-фенилацетата (230 мг, 1 ммоль) и карбоната цезия (652 мг, 2 ммоль) в ЭМЕ (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали водой (2x25 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (этилацетат/н-гептан = 1:4). Получили белое твердое вещество, 252 мг (67%).
ХИАД-МС: т/ζ 377 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, С1);О1)): δ 8,07 (б, 1=0,7 Гц, 1Н), 7,68-7,57 (т, 5Н), 7,46-7,36 (т, 4Н), 7,22 (т, 2Н), 7,15 (б, 1=2,1 Гц, 1Н), 5,71 (8, 1Н), 3,77 (8, 3Н).
- 82 016895
1-(4-Фторфенил)-1Н-индазол-5-ол (137б).
1-(4-Фторфенил)-5-метокси-1Н-индазол (137е, 1,0 ммоль, 242 мг) растворяли в дихлорметане (4 мл) и добавляли ВВг3 (4 мл, 1 М в дихлорметане). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем ее гасили водой (20 мл). Продукт экстрагировали дихлорметаном (2x20 мл) и промывали насыщенным раствором ШИСЮ-,. Органическую фазу сушили над Να;8Ο.1. концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (гептан-этилацетат).
ХИАД-МС: т/ζ 229 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, СО^О): δ 8,08 (8, 1Н), 7,73-7,65 (т, 2Н), 7,57 (б, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,30 (1, 1=18,7 Гц, 2Н), 7,13-7,02 (т, 2Н), 3,33 (8, 1Н).
1-(4-Фторфенил)-5-метокси-1Н-индазол (137е).
Смесь 2-фторметоксибензальдегида (2,1 ммоль, 320 мг), 4-фторфенилгидразина гидрохлорида (2,1 ммоль, 340 мг) и карбоната цезия (3 ммоль, 2,0 г) в ΝΜΡ (6 мл) нагревали в микроволновом реакторе (300 Вт, 20 мин, 150°С). После охлаждения при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл) и промывали 1 М НС1 и насыщенным раствором NаНСΟ3. Органический слой сушили над Να28Ο4, концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (гептанэтилацетат).
ХИАД-МС: т/ζ 243 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,17 (8, 1Н), 7,76-7,67 (т, 2Н), 7,61 (б, 1=27,3 Гц, 1Н), 7,33-7,22 (т, 2Н), 7,21-7,12 (т, 2Н), 3,93 (8, 3Н).
Пример 138.
(2В)-Ы-[(1В,28)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-[4-(трифторметил)фенил]пропан-2-ил]-2гидроксипропанамид
Получен способом, описанным в примере 105, с использованием (1В,28)-1-{[1-(4-фторфенил)-1Ниндазол-5-ил]окси}-1-[4-(трифторметил)фенил]пропан-2-амина (59а, 21 мг, 50 мкмоль) и (К)-2-гидроксипропановой кислоты (12 мг, 150 мкмоль).
Выход 14 мг (60%).
ХИАД-МС: т/ζ 502 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, б6-ацетон): δ 8,05 (б, 1=0,7 Гц, 1Н), 7,70-7,80 (т, 7Н), 7,40 (Ьг.б, 1=8,7 Гц, 1Н),
7,34 (т, 2Н), 7,27 (бб, 1=9,1, 2,4 Гц, 1Н), 7,19 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 5,58 (б, 1=5,0 Гц, 1Н), 4,41 (т, 1Н), 4,05 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н), 1,28 (б, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,12 (б, 1=6,7 Гц, 3Н).
Пример 139.
Ы-[(1К,28)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-[4-(трифторметил)фенил]пропан-2-ил]-1гидроксициклопропан-1 -карбоксамид
Получен способом, описанным в примере 105, с использованием (1В,28)-1-{[1-(4-фторфенил)-1Ниндазол-5-ил]окси}-1-[4-(трифторметил)фенил]пропан-2-амина (59а, 21 мг, 50 мкмоль) и 1-гидроксициклопропанкарбоновой кислоты (14 мг, 150 мкмоль).
Выход 10 мг (42%).
ХИАД-МС: т/ζ 514 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, б6-ацетон): δ 8,05 (б, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,81-7,70 (т, 7Н), 7,57 (Ьг.б, 1=8,7 Гц, 1Н),
7,34 (т, 2Н), 7,30 (бб, 1=3,9, 9,3 Гц, 2Н), 7,17 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 5,61 (б, 1=4,4 Гц, 1Н), 4,40 (т, 1Н), 1,28 (б, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,12 (т, 1Н), 1,00 (т, 1Н), 0,85 (т, 2Н).
- 83 016895
Пример 140.
(28)-№[(1К,28)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-[4-(трифторметил)фенил]пропан-2-ил]-2гидроксипропанамид
Получен способом, описанным в примере 105, с использованием (1К,28)-1-{[ 1-(4-фторфенил)-1Ниндазол-5-ил]окси}-1-[4-(трифторметил)фенил]пропан-2-амина (59а, 21 мг, 50 мкмоль) и (8)-2гидроксипропановой кислоты (12 мг, 150 мкмоль).
Выход 13 мг (56%).
ХИАД-МС: т/ζ 502 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, ά^^™^: δ 8,04 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,80-7,70 (т, 7Н), 7,42 φτ.ά, 1=7,8 Гц, 1Н),
7,34 (т, 2Н), 7,28 (άά, 1=9,1, 2,4 Гц, 1Н), 7,17 (ά, 1=2,1 Гц, 1Н), 5,60 (ά, 1=4,6 Гц, 1Н), 4,38 (т, 1Н), 4,03 (т, 1Н), 1,25 (ΐ, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 141.
2,2,2-Трифтор-№((1К,28)-1-(1-(4-(гидроксиметил)фенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-фенилпропан-2ил)ацетамид.
К перемешиваемой суспензии (4-(5-((1К,28)-2-амино-1-фенилпропокси)-1Н-индазол-1ил)фенил)метанола (141а, 462 мг, 1,2 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли триэтиламин (2,45 мл, 17,6 ммоль), затем добавляли трифторуксусный ангидрид (1,0 мл, 7,1 ммоль). Эта суспензия растворялась при добавлении трифторуксусного ангидрида. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч и затем добавляли воду (1 мл). Перемешивание продолжали в течение 30 мин, после чего смесь упаривали. После хроматографии (8Ю2, 0-80% ЕЮАс в гептане) получили слегка загрязненный 2,2,2-трифтор-№((1К,28)-1-(1-(4-(гидроксиметил)фенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-фенилпропан-
2-ил)ацетамид (443 мг) в виде бежевого аморфного твердого вещества. Образец (50 мг) этого вещества, полученный таким образом, подвергали препаративной ВЭЖХ (Кгота811 С-18, 2,5x20 см, 50-90% ацетонитрила в воде/40 мин, 0,1% ТРА) с получением чистого 2,2,2-трифтор-№((1К,28)-1-(1-(4(гидроксиметил)фенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-фенилпропан-2-ил)ацетамида (41 мг, 62%).
ХИАД-МС: т/ζ 470 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-йб): δ 9,52 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,15, ά, 1=0,7 Гц, 1Н), 7,72 (ά, 1=9,3 Гц, 1Н), 7,66 (ά, 1=8,4 Гц, дополнительно связанный, 2Н), 7,49 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,43-7,39 (2Н), 7,35 (ΐ, 1=7,3 Гц, дополнительно связанный, 2Н), 7,27 (ΐ, 1=7,3 Гц, дополнительно связанный, 1Н), 7,19 (άά, 1=9,2 и 2,3 Гц, 1Н), 7,12 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 5,29 (ά, 1=6,5 Гц, 1Н), 4,56 (8, 2Н), 4,25 (άφ 1=14,9 и 6,8 Гц, 1Н), 1,33 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
(4-(5-((1К,28)-2-Амино-1-фенилпропокси)-1Н-индазол-1-ил)фенил)метанол (141а)
(4-(5-Йод-1Н-индазол-1-ил)фенил)метанол (141Ь, 1,06 г, 3 ммоль), (2К,38)-норэфедрин (1,39 г, 9,2 ммоль) и Си1 (206 мг, 1 ммоль) перемешивали в атмосфере аргона в бутиронитриле (14 мл) при 125°С. Добавляли карбонат цезия (5,1 г, 15,7 ммоль) и смесь энергично перемешивали в течение 50 мин, охлаждали, фильтровали и упаривали. После хроматографии (8Ю2, 0-40% МеОН в ЕЮАс) получили (4-(5-((1К,28)-2-амино-1-фенилпропокси)-1Н-индазол-1-ил)фенил)метанол (516 мг, 45%).
ХИАД-МС: т/ζ 374 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, ОМЗО^ с добавлением П2О): δ 8,12 (ά, 1=0,6 Гц, 1Н), 7,69 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,64 (ά, 1=8,4 Гц, дополнительно связанный, 2Н), 7,48 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,43-7,39 (2Н), 7,38-7,31 (3Н), 7,26 (ΐ, дополнительно связанный, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,21 (άά, 1=9,1 и 1,8 Гц, 1Н), 7,12 (ά,Ι=1,8 Гц, 1Н), 5,18 (ά, 1=3,7 Гц, 1Н), 4,55, (8, 2Н), 3,23 (Ь, 1Н), 1,08 (ά, 1=6,2 Гц, 3Н).
(4-(5-Йод-1Н-индазол-1-ил)фенил)метанол (141Ь)
- 84 016895
Сырую 4-(5-йод-1Н-индазол-1-ил)бензойную кислоту (141с, 3,05 г, 8,4 ммоль) растворяли в ТНЕ (60 мл, высушенный над молекулярными ситами 4 А) в атмосфере аргона и охлаждали в ледяной бане. На протяжении 5 мин добавляли комплекс боран-ТНЕ (1 М, 11 мл, 11 ммоль). Ледяную баню затем удаляли, смеси давали возможность достичь комнатной температуры и в конце нагревали с обратным холодильником в течение 40 мин. Реакционную смесь затем охлаждали до к.т. и добавляли насыщенный водный раствор ΝΉ4α (25 мл). После разбавления Е1ОАс реакционную смесь экстрагировали три раза водой и окончательно рассолом и упаривали. Остаток подвергали хроматографии (81О2, 10-80% Е1ОАс в гептане) с получением (4-(5-йод-1Н-индазол-1-ил)фенил)метанола (2,1 г, 71%).
ХИАД-МС: т/ζ 351 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6): δ 8,31 (т, 2Н), 7,73-7,64 (4Н), 7,53 (б, 1=8,6 Гц, 2Н), 5,31 (1, 1=5,7 Гц, 1Н), 4,59 (б, 1=5,5 Гц, 2Н).
4-(5-Йод-1Н-индазол-1-ил)бензойная кислота (141с)
4-(2-(2-Фтор-5-йодбензилиден)гидразинил)бензойную кислоту (141б, 3,42 г, 8,9 ммоль) и третбутоксид калия (2,29 г, 20,5 ммоль) перемешивали в атмосфере аргона в NМΡ (45 мл) при 150°С в течение 15 мин. Смесь затем охлаждали, разбавляли водой и подкисляли водным раствором НС1 (1,7 М). Осадок, который образовался, собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением сырой 4-(5-йод1Н-индазол-1-ил)бензойной кислоты (3,05 г, 94%).
ХИАД-МС: т/ζ 365 [МН+].
Ή-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6): δ 13,0 (Ь, 1Н), 8,40 (б, 1=0,6 Гц, 1Н), 8,33 (б, 1=1 Гц, дополнительно связанный, 1Н), 8,14 (б, 1=8,5 Гц, дополнительно связанный, 2Н), 7,92 (б, 1=8,5 Гц, дополнительно связанный, 2Н), 7,83 (б, 1=8,9 Гц, дополнительно связанный, 1Н), 7,76 (бб, 1=8,9 и 1,6 Гц, 1Н).
4-(2-(2-Фтор-5-йодбензилиден)гидразинил)бензойная кислота (141б)
4-Гидразинилбензойную кислоту (1,54 г, 10 ммоль), 2-фтор-5-йодбензальдегид (2,52 г, 10 ммоль) и карбонат цезия (3,27 г, 10 ммоль) перемешивали в ОМЕ (10 мл) при комнатной температуре в течение 70 мин. Затем добавляли воду (40 мл) и прозрачный раствор подкисляли водным раствором НС1 (1,7 М). Светло-желтый осадок, который образовался, собирали фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением 4-(2-(2-фтор-5-йодбензилиден)гидразинил)бензойной кислоты (3,77 г, 98%).
ХИАД-МС: т/ζ 385 [МН+].
Ή-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6): δ 13-10 (Ь, 1Н), 11,1 (8, 1Н), 8,21 (бб, 1=6,9 и 2,3 Гц, 1Н), 8,01 (8, 1Н), 7,84 (б, дополнительно связанный, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,67 (с|б. 1=8,6, 5,0 и 2,3 Гц, 1Н), 7,16-7,05 (3Н).
19Г-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6): δ -123,3 (т).
Пример 142.
2,2,2-Трифтор-№((1К,28)-1-(1-(4-(морфолинометил)фенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-фенилпропан-
2-ил)ацетамид
К перемешиваемому, охлажденному во льду раствору 2,2,2-трифтор-№((1К,28)-1-(1-(4(гидроксиметил)фенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-фенилпропан-2-ил)ацетамида (141, 115 мг, 0,24 ммоль) и триэтиламина (0,35 мл, 2,5 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли метансульфонилхлорид (38 мкл, 0,49 ммоль). Эту смесь перемешивали при температуре 0°С. Добавляли дополнительные порции метансульфонилхлорида (38 и 60 мкл) через 35 и 60 мин соответственно. В сумме через 1,5 ч охлаждающую баню удаляли. Добавляли рассол и дихлорметан (10 мл) и смесь промывали 1 М водным раствором КН8О4, затем насыщенным раствором NаНСОз. В органическую фазу добавляли морфолин (1 мл, 11,5 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. После упаривания и последующей препаративной ВЭЖХ (Кгота811 С-18, 2,5x20 см, 30-90% СНзСN в воде/60 мин (0,1% ТЕА) получили указанный в заго
- 85 016895 ловке продукт в виде ТРА-соли. Это вещество растворяли в МеОН и адсорбировали на слой кислотной ионообменной смолы (8СХ, 5 г, предварительно промыт МеОН). В результате элюирования метанолом и затем метанольным раствором аммиака (2 М) и лиофилизации получили 2,2,2-трифтор-И-((1К,28)-1-(1(4-(морфолинометил)фенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-фенилпропан-2-ил)ацетамид (45 мг; 34%) в виде аморфного твердого вещества.
ХИАД-МС: т/ζ 539 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-66): δ 9,52 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,16 (ά, 1=0,7 Гц, 1Н), 7,74 (ά, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,66 (ά, 1=8,5 Гц, дополнительно связанный, 2Н), 7,48 (ά, 1=8,3 Гц, дополнительно связанный, 2Н), 7,43, 7,39 (2Н), 7,35 (ΐ, 1=7,5 Гц, дополнительно связанный, 1Н), 7,27 (ΐ, 1=7,4 Гц, дополнительно связанный, 1Н), 7,19 (άά, 1=9,2 и 2,5 Гц, 1Н), 7,11 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 5,29 (ά, 1=6,4 Гц, 1Н), 4,25 (ά^ 1=14,8 и 6,7 Гц, 1Н), 3,59 (т, 4Н), 3,52 (8, 2Н), 2,39 (т, 4Н), 1,33 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
19Р-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-66): δ -74,3 (8).
Пример 143.
Ν-((1Β,28)-1-(1 -(4-(( Диметиламино)метил)фенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-фенилпропан-2-ил)-
2,2,2-трифторацетамид
К перемешиваемой охлажденной на льду суспензии 2,2,2-трифтор-Н-((1В,28)-1-(1-(4(гидроксиметил)фенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-фенилпропан-2-ил)ацетамида (141, 118 мг, 0,25 ммоль) и триэтиламина (0,35 мл, 2,5 ммоль) добавляли метансульфонилхлорид (140 мкл, 1,8 ммоль). После перемешивания в течение 50 мин при 0°С добавляли рассол и дихлорметан (10 мл). Смесь промывали водным раствором КН8О4 (1 М) и насыщенным водным раствором NаНСΟз. В органическую фазу добавляли диметиламин (0,75 мл, 11,3 ммоль). Эту смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 40 мин и затем упаривали. После препаративной ВЭЖХ (Кгота811 С-18, 2,5x20 см, 30-90% СНзСN в воде/40 мин (0, 1% ТРА)) получили слегка загрязненное примесями указанное в заголовке соединение в виде ТРА-соли. Это вещество растворяли в МеОН и адсорбировали на слой кислотной ионообменной смолы (8СХ, 5 г, предварительно промыт МеОН). Последовательное элюирование МеОН и метанольным раствором аммиака (2 М) дали указанное в заголовке соединение, до некоторой степени загрязненное примесями. После очистки препаративной ВЭЖХ на колонке ХЕ^де С-18 с использованием градиента 50-90% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% водного аммиака (28%), получили чистый №((1В,28)-1-(1-(4-((диметиламино)метил)фенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-фенилпропан-2-ил)-2,2,2трифторацетамид (77 мг, 61%).
ХИАД-МС: т/ζ 497 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-66): δ 9,53 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,16 (ά, 1=0,6 Гц, 1Н), 7,74 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,65 (ά, 1=8,5 Гц, дополнительно связанный, 2Н), 7,45 (ά, 1=8,5 Гц, дополнительно связанный, 2Н), 7,437,39 (2Н), 7,35 (ΐ, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,27 (ΐ, 1=7,5 Гц, дополнительно связанный, 1Н), 7,19 (άά, 1=6,7 и 2,5 Гц, 1Н), 7,12 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 5,29 (ά, 1=6,6 Гц, 1Н), 4,25 (άφ 1=13,5 и 7 Гц, 1Н), 3,44 (8, 2Н), 2,17 (8, 6Н), 1,33 (ά, 1=6,8 Гц, 1Н).
19Р-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-66): δ -74,3 (8).
Пример 144.
2,2,2-Трифтор-Н-((1В,28)-1-(1-(3-(гидроксиметил)фенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-фенилпропан-2ил)ацетамид
К перемешиваемой суспензии (3-(5-((1В,28)-2-амино-1-фенилпропокси)-1Н-индазол-1ил)фенил)метанола (144а, 38 мг, 0,1 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляли триэтиламин (200 мкл, 1,4 ммоль), затем добавляли трифторуксусный ангидрид (85 мкл, 0,6 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 90 мин и затем добавляли воду (8 капель). Смесь упаривали и остаток подвергали препаративной ВЭЖХ (Кгота811 С-18, 2,5x20 см) с использованием градиента (с фиксированным 0,1% ТРА) 30-90% ацетонитрила в воде/30 мин. Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяли и лиофилизировали с получением 2,2,2-трифтор-Н-((1В,28)-1-(1-(3-(гидроксиметил)фенил)-1Н-индазол-5илокси)-1-фенилпропан-2-ил)ацетамида (32,5 мг, 68%).
ХИАД-МС: т/ζ 470 [МН+].
- 86 016895
Ή-ЯМР (300 МГц, ^ΜδО-б6, с добавлением П2О): δ 9,60 (б, .18,5 Гц, 1Н), 8,14 (б, ^=0,8 Гц, 1Н), 7,72 (б, 1=9,3 Гц, дополнительно связанный, 1Н), 7,62 (т, 1Н), 7,54 (б, 1=8,2 Гц, дополнительно связанный, 1Н), 7,50 (б, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,48 (б, 1 7,9 Гц, 1Н), 7,42-7,22 (6Н), 7,20 (бб, 1 9,2 и 2,3 Гц, 1Н), 7,13 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 5,26 (б, 16,9 Гц, 1Н), 4,57 (з, 2Н), 4,24 (т, 1Н), 1,33 (б, ^=6,9 Гц, 3Н).
(3-(5-((1К^)-2-Амино-1-фенилпропокси)-1Н-индазол-1-ил)фенил)метанол (144а)
(1К^)-2-Амино-1-фенилпропан-1-ол (133 мг, 1,22 ммоль) растворяли в бутиронитриле (2,5 мл) в атмосфере аргона в пробирке. Одной порцией при перемешивании добавляли Си1 (20 мг, 0,17 ммоль), (3-(144, 5-йод-1Н-индазол-1-ил)фенил)метанол (92 мг, 0,26 ммоль) и карбонат цезия (250 мг, 1,63 ммоль). Пробирку закрывали и смесь перемешивали при 125°С в течение 5 ч. Одной порцией при перемешивании при 125°С добавляли дополнительное количество (1К^)-2-амино-1-фенилпропан-1-ола (90 мг, 0,6 ммоль), Си1 (13 мг, 0,07 ммоль) и карбоната цезия (280 мг, 0,86 ммоль). После нагревания в течение в сумме 5,5 ч весь ((5-йод-1Н-индазол-1-ил)фенил)метанол израсходовался. Смесь охлаждали, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии ^1О2, 0-40% МеОН в Е!ОАс) с получением (3-(5-((1К^)-2-амино-1-фенилпропокси)-1Н-индазол-1-ил)фенил)метанола (48 мг, 49%).
ХИАД-МС: т/ζ 374 [МН+].
Ή-ЯМР (300 МГц, ^ΜδО-б6, с добавлением П2О): δ 8,12 (з, 1Н), 7,71 (б, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,63 (Ьз, 1Н), 7,54 (б, 1=8,3 Гц, дополнительно связанный, 1Н), 7,50 (б, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,48 (б, ^=7,9 Гц, 1Н), 7,43-7,19 (7Н), 7,13 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 5,15 (з, 1Н), 4,57, (з, 2Н), 1,07 (б, 1 6,0 Гц, 3Н).
(3 -(5-Йод-1Н-индазол-1 -ил)фенил)метанол (144Ь)
Сырую 3-(5-йод-1Н-индазол-1-ил)бензойную кислоту (144с, 3,5 г, 9,6 ммоль) растворяли в ТНЕ (70 мл, высушен над молекулярными ситами 4 А) в атмосфере аргона и охлаждали в ледяной бане. В течение 2 мин добавляли комплекс боран-ТНЕ (1 М, 12 мл, 12 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем нагревали с обратным холодильником в течение 35 мин. Добавляли дополнительную порцию боранового реагента и нагревание продолжали в течение 20 мин, и за это время все исходное вещество было потреблено. Добавляли насыщенный водный раствор ЯН4С1 (25 мл), затем добавляли этилацетат. Фазы разделяли и органическую фазу промывали три раза водой и в конце рассолом. После выпаривания остался остаток, который подвергали хроматографии ^1О2, 10-80% Е!ОАс в гептане) с получением вещества, которое подвергали кристаллизации из смеси этилацетат-гептан с получением (3-(5-йод-1Н-индазол-1-ил)фенил)метанола (1,69 г) в виде не совсем белых кристаллов. Из маточной жидкости таким же способом было получено дополнительно 223 мг указанного в заголовке соединения. Суммарный выход 60% за две стадии.
ХИАД-МС: т/ζ 351 [МН+].
Ή-ЯМР (300 МГц, П]^О-б6): δ 8,33 (б, 10,7 Гц, 1Н), 8,31 (бб, 1=1,4 и 0,7 Гц, 1Н), 7,73 (бб, ^=8,9 и 1,6 Гц, 1Н), 7,71-7,66 (2Н), 7,61 (б, ^=9,9 Гц, дополнительно связанный, 1Н), 7,54 (!, 17,4 Гц, 1Н), 7,36 (7, 17,4 Гц, 1Н), 5,37 (!, 15,8 Гц, 1Н), 4,62 (б, ^=5,7 Гц, 2Н).
3-(5-Йод-1Н-индазол-1-ил)бензойная кислота (144с)
он
3-(2-(2-Фтор-5-йодбензилиден)гидразинил)бензойную кислоту (3,47 г, 9 ммоль) и трет-бутоксид калия (2,3 г, 20,5 ммоль) перемешивали в атмосфере аргона в ЯМР (45 мл) при 150°С в течение 30 мин. После охлаждения смесь разбавляли водой (100 мл), подкисляли водным раствором НС1 (1,7 М) и экстрагировали три раза Е!ОАс. Объединенные органические фазы промывали дважды водой и затем рассолом. После упаривания органической фазы получили сырое указанное в заголовке соединение (3,52 г, количественный выход) в виде светло-коричневого аморфного смолистого твердого вещества.
ХИАД-МС: т/ζ 365 [МН+].
Ή-ЯМР (300 МГц, П]^О-б6): δ 13,2 (Ь, 1Н), 8,38 (з, 1Н), 8,33 (з, 1Н), 8,24 (Ьз, 1Н), 7,97 (б, ^=8,2 Гц, дополнительно связанный, 1Н), 7,81-7,68 (3Н).
- 87 016895
3-(2-(2-Фтор-5-йодбензилиден)гидразинил)бензойная кислота (144б)
3-Гидразинилбензойную кислоту (1,52 г, 10 ммоль), 2-фтор-5-йодбензальдегид (2,5 г, 10 ммоль) и карбонат цезия (3,26 г, 10 ммоль) перемешивали в ОМЕ (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 2,5 ч. Добавляли воду (40 мл) и прозрачный раствор подкисляли водным раствором НС1 (1,7 М). Образовавшийся бежево-оранжевый осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (3,75 г, 98%).
ХИАД-МС: т/ζ 385 [МН+].
Ή-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6): δ 12,9 (Ь, 1Н), 8,17 (бб, 1=6,9 и 2,3 Гц, 1Н), 7,94 (8, 1Н), 7,65 (дб, 1=8,7, 5,0 и 2,3 Гц, 1Н), 7,63-7,60 (т, 1Н), 7,40-7,31 (3Н), 7,09 (бб, 1=10,8 и 8,7 Гц, 1Н).
19Е-ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б6. с добавлением О2О): δ -123,4 (т).
Пример 145.
2,2,2-Трифтор-Ы-((1К,28)-1-(1-(3-(морфолинометил)фенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-фенилпропан2-ил)ацетамид
К перемешиваемому, охлажденному во льду раствору 2,2,2-трифтор-Ы-((1К,28)-1-(1-(3(гидроксиметил)фенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-фенилпропан-2-ил)ацетамида (144, 119 мг, 0,35 ммоль) и триэтиламина (0,35 мл, 2,5 ммоль) добавляли метансульфонилхлорид (140 мкл, 1,8 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 55 мин при 0°С, после чего добавляли рассол, а затем дихлорметан (10 мл) и водный раствор КН8О4 (1 М). Фазы разделяли и органическую фазу промывали насыщенным водным раствором ЫаНСО3. В органическую фазу добавляли морфолин (1 мл, 11,5 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч и затем упаривали. Остаток подвергали препаративной ВЭЖХ (Кгота811 С-18, 2,5x20 см) с использованием градиента (с фиксированным 0,1% ТЕА) 30-90% ацетонитрила в воде/60 мин. Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяли и упаривали. Остаток, содержащий ТЕА-соль указанного в заголовке соединения растворяли в МеОН и адсорбировали на слой кислотной ионообменной смолы (8СХ, 5 г, предварительно промыт МеОН). В результате последовательного элюирования МеОН и метанольным раствором аммиака (2 М) и последующего упаривания, перерастворения в воде и лиофилизации получили 2,2,2-грифтор-Ы-((1К,28)-1-(1(3-(морфолинометил)фенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-фенилпропан-2-ил)ацетамид (105 мг, 77%).
ХИАД-МС: т/ζ 539 [МН+].
Ή-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6): δ 9,52 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,17 (б, 1=0,8 Гц, 1Н), 7,72 (б, 1=9,2 Гц, дополнительно связанный, 1Н), 7,65-7,58 (3Н), 7,51 (б, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,49 (б, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,44-7,23 (6Н), 7,21 (бб, 1=9,2 и 2,4 Гц, 1Н), 7,13 (б, 1=2,4 Гц), 5,30 (б, 1=6,5 Гц, 1Н), 4,25 (т, 1Н), 3,60-3,54 (6Н), 2,422,36 (4Н), 1,34 (б, 1=6,8 Гц).
19Е-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6): δ -74,3 (8).
Пример 146.
Ы-((1К,28)-1-(1-(3-(Диметиламино)метил)фенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-фенилпропан-2-ил)-2,2,2трифторацетамид
К перемешиваемому, охлажденному во льду раствору 2,2,2-трифтор-Ы-((1К,28)-1-(1-(3(гидроксиметил)фенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-фенилпропан-2-ил)ацетамида (144, 118 мг, 0,25 ммоль) и триэтиламина (0,35 мл, 2,5 ммоль) добавляли метансульфонилхлорид (140 мкл, 1,8 ммоль). Эту смесь перемешивали при 0°С в течение 65 мин, после чего добавляли рассол, а затем дихлорметан (10 мл). Фазы разделяли и органическую фазу последовательно промывали водным раствором КН8О4 (1 М) и насыщенным водным раствором ЫаНСО3. В органическую фазу затем добавляли диметиламин (0,75 мл, 11,3 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 70 мин. Остаток после выпаривания подвергали препаративной ВЭЖХ (Кгота811 С-18, 2,5x20 см) с использованием градиента (с фиксированным 0,1% ТЕА) 30-90% ацетонитрила в воде/40 мин с получением ТЕА-соли указанного в заголовке соединения. Это вещество растворяли в МеОН и адсорбировали на слой кислотной ионообменной смолы (8СХ, 5 г, предварительно промыт МеОН). В результате последовательного элюирования
- 88 016895
МеОН и метанольным раствором аммиака (2 М) и последующей лиофилизации из воды получили остаток, который подвергали препаративной ВЭЖХ в основных условиях с использованием колонки ХВпйде С-18 и градиента 50-90% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% водного раствора аммиака (28%). После лиофилизации получили Ν-(( 1К,28)-1 -(1 -(3 -((диметиламино )метил)фенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1фенилпропан-2-ил)-2,2,2-трифторацетамид (75 мг, 60%).
ХИАД-МС: т/ζ 497 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, 1)\18О-сЕ): δ 9,53 (й, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,17 (й, 1=0,7 Гц, 1Н), 7,72 (й, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,63-7,57 (2Н), 7,50 (ΐ, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,43-7,39 (2Н), 7,37-7,32 (2Н), 7,30-7,24 (2Н), 7,21 (йй, 1=9,2 и 2,5 Гц, 1Н), 7,13 (й, 1=2,3 Гц, 1Н), 5,29 (й, 1=6,8 Гц, 1Н), 4,25 (т, 1Н), 3,48 (8, 2Н), 2,18 (8, 6Н), 1,34 (й, 1=6,7 Гц, 1Н).
19Б-ЯМР (300 МГц, 1)\18О-сЕ): δ -74,3 (8).
Пример 147.
№(1,1,1-Трифтор-3 -(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-3-фенилпропан-2-ил)пиваламид
№(1,1,1-Трифтор-3 -(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-3-фенилпропан-2-ил)пиваламид (147О1Е1).
Рацемический 147Ό1 (198 мг) подвергали хиральному разделению на СЫга1рак 2x20 см. Подвижная фаза: изогексан-дихлорметан-метанол; 500-100-5. 147Э1Е1 выделяли как элюировавшийся первым энантиомер: 87 мг (ее 100%).
[а]о=+63° (9 0,9, МеОН).
ХИАД-МС: т/ζ 500 [МН+].
!Н-ЯМР (300 МГц, 1)\18О-сЕ): δ 8,18 (й, 1=0,8 Гц, 1Н), 7,94 (й, 1=9,5 Гц, 1Н), 7,81-7,67 (3Н), 7,527,47 (2Н), 7,44-7,23 (6Н), 7,21 (й, 1=2,1 Гц, 1Н), 5,86 (й, 1=4,4 Гц, 1Н), 5,12 (т, 1Н), 1,09 (8, 9Н).
19Б-ЯМР (300 МГц, 1)\18О-сЕ): δ -70,1 (й, 1=8,5 Гц), -115,8 (т).
№(1,1,1-Трифтор-3 -(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-3-фенилпропан-2-ил)пиваламид (147О1Е2).
Указанное в заголовке соединение выделяли как элюировавшийся вторым энантиомер в результате разделения методом хиральной ВЭЖХ, описанным для 147Э1Е1.
Выход: 86 мг (ее 98%).
[а]о = -65° (£ 0,9, МеОН).
ХИАД-МС и ЯМР спектральные данные такие же, как для энантиомера 1.
№(1,1,1-Трифтор-3 -(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-3-фенилпропан-2-ил)пиваламид (147О2Е1).
100 мг рацемического 147Ό2 подвергали ВЭЖХ на хиральной колонке, как описано для 147Ό1. 147Э2Е1 выделяли как элюировавшийся первым энантиомер.
Выход: 40 мг (ее 100%).
[α]ο=-82°(£ 0,9, МеОН).
ХИАД-МС: т/ζ 500 [МН+].
!Н-ЯМР (300 МГц, 1)\18О-сЕ): δ 8,22 (й, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,95 (й, 1=9,8 Гц, 1Н), 7,77-7,65 (3Н), 7,577,51 (2Н), 7,44-7,24 (5Н), 7,18 (й, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,13 (йй, 1=9,0 и 2,4 Гц, 1Н), 5,64 (й, 1=10,0 Гц, 1Н), 5,00 (т, 1Н), 0,86 (8, 9Н).
19Б-ЯМР (300 МГц, 1)\18О-сЕ): δ -69,16 (й, 1=7,4 Гц), -115,8 (т).
№(1,1,1-Трифтор-3 -(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-3-фенилпропан-2-ил)пиваламид (147О2Е2).
Указанное в подзаголовке соединение выделяли как элюировавшийся вторым энантиомер в результате разделения 147Ό2 методом хиральной ВЭЖХ, описанным для 147Э2Е1.
Выход: 46 мг (ее 88%).
[а]о = +71°(£ 1, МеОН).
ХИАД-МС и ЯМР спектральные данные такие же, как для энантиомера 1.
№(1,1,1-Трифтор-3 -(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-3-фенилпропан-2-ил)пиваламид (147Ό1).
1,1,1-Трифтор-3-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-3-фенилпропан-2-амин, (147аЭ1, 160 мг, приблизительно 0,39 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл). Добавляли пивалоилхлорид (70 мкл, 0,57 ммоль), затем триэтиламин (80 мкл, 0,57 ммоль). Эту смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 100 мин. Затем добавляли дополнительные порции пивалоилхлорида (20 мкл) и
- 89 016895 триэтиламина (15 мкл) и перемешивание продолжали в течение 70 мин. Добавляли воду и смесь перемешивали в течение 15 мин. Затем добавляли дихлорметан и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали один раз дихлорметаном и объединенные органические фазы упаривали. После хроматографии (81О2, градиент 0-40% этилацетата в гептане) получили чистый рацемический Ν-( 1,1,1-трифтор-3-(1-(4фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-3-фенилпропан-2-ил)пиваламид (диастереомер 1, 170 мг, приблизительно 88%).
N-(1,1,1-Трифтор-3 -(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-3-фенилпропан-2-ил)пиваламид (147Ό2).
Пивалоилирование и выделение рацемического 1,1,1-трифтор-3-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5илокси)-3-фенилпропан-2-амина (147аО2) осуществляли способом, аналогичным способу, описанному для 147Ό1. Из 135 мг амина 147аО2 получили 84 мг чистого рацемического пивалоилового эфира 147Ό2.
1.1.1- Трифтор-3 -(1-(4-фторфенил)-1Н-индазоп-5-илокси)-3 -фенилпропан-2-амин (147аО1).
Раствор 1,1,1 -трифтор-3 -(1 -(4-фторфенил)-1Н-индазол-5 -илокси)-3 -фенилпропан-2-оноксима (147Ь, слегка загрязненный примесями, 1,08 г, 2,5 ммоль) в ТНБ (40 мл, высушен над молекулярными ситами 4 А) добавляли в течение 10 мин к смеси Кеб-АI® (2,5 мл 3,5 М раствора в толуоле) в ТНБ (60 мл). После окончания добавления смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 1 ч и затем охлаждали до к.т. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (10 мл). Смесь перемешивали в течение еще 10 мин и затем распределяли между этилацетатом и водой. Мутную водную фазу экстрагировали один раз этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали дважды водой, один раз рассолом и упаривали. Остаток подвергали экстенсивной хроматографии (81О2, градиенты этилацетата в гептане) с получением разделенных диастереомерных аминных продуктов, которые, тем не менее, загрязнены не идентифицированными побочными продуктами. После выпаривания растворителей было получено 160 мг элюировавшегося первым диастереомера (147аО1).
ХИАД-МС: т/ζ 416 [МН+].
1.1.1- Трифтор-3-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-3-фенилпропан-2-амин (147аО2).
521 мг диастереомера 147аО2 получили как элюировавшийся вторым диастереомер в результате разделения на силикагеле, описанного для 147аО1.
ХИАД-МС: т/ζ 416 [МН+].
1.1.1- Трифтор-3 -(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-3 -фенилпропан-2-она оксим (147Ь)
1.1.1- Трифтор-3-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-3-фенилпропан-2,2-диол (147с, 1,22 г,
2,8 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорид (3,32 г, 48 ммоль) смешивали в пиридине (85 мл, высушен над молекулярными ситами 4А). Эту смесь перемешивали при 115°С в течение 30 мин, и по истечении этого времени ВЭЖХ-анализ показал, что реакция прошла до конца. Растворитель выпаривали и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Фазы разделяли и органическую фазу промывали дважды водой, затем рассолом и после этого упаривали. Остаток подвергали хроматографии (81О2, градиент 10-60% этилацетата в гептане) с получением в незначительной степени загрязненного примесями 1,1,1-трифтор3-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-3-фенилпропан-2-она оксима в виде 3:7 смеси диастереомеров (0,99 г, 82%).
ХИАД-МС: т/ζ 430 [МН+].
Ή-ЯМР (300 и 600 МГц, ОМ8О-б6): δ 13,08 (Ь, 1Н), 8,27 (б, 0,3Н), 8,24 (б, 0,7Н), 7,82-7,70 (3Н), 7,55-7,49 (2Н), 7,48-7,24 (7Н), 6,49 (к, 1Н).
19Б-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6): δ -63,9 (к), -115,7 (т).
1.1.1- Трифтор-3 -(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-3 -фенилпропан-2,2-диол (147с)
Метил-2-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-2-фенилацетат (147б, 2,5 г, 6,6 ммоль) растворяли в ТНБ (15 мл, высушен над молекулярными ситами 4 А) в атмосфере аргона и охлаждали в ледяной бане. Добавляли триметил(трифторметил)силан (1,18 мл, 8 ммоль), затем фторид цезия (100 мг, 0,66 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем добавляли раствор тетрабутиламмонийфторида в ТНБ (1 М, 7 мл, 7 ммоль), затем воду (4 мл) и
- 90 016895 смесь перемешивали в течение еще 1 ч и затем распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали дважды водой, затем рассолом и упаривали с получением 1,1,1-трифтор-3-(1-(4фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-3-фенилпропан-2,2-диола (2,74 г, 95%).
ХИАД-МС: т/ζ 433 [МН+].
Ή-ЯМР (600 МГц, ПМ8О-б6): δ 8,15 (б, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,77-7,69 (т, 2Н), 7,66 (б, 1=9,3 Гц, дополнительно связанный, 1Н), 7,57-7,51 (2Н), 7,43-7,23 (5Н), 7,21-7,13 (3Н), 5,40 (8, 1Н).
13С-ЯМР (400 МГц, ПМ8О-б6): δ 160,2 (б, 1=243,0 Гц), 152,4, 136,1 (б, 1=2,6 Гц), 135,3, 135,0, 134,1, 129,1 (2С), 127,9, 127,5 (2С), 125,2, 123,9 (б, 1=8,5 Гц), 123,8 (ф 1=291 Гц), 111,4, 104,2, 92,2 (φ 1=28,9 Гц), 80,5.
19Р-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6): δ -79,5 (8), -115,9 (т).
Метил-2-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-2-фенилацетат (147б)
1-(4-Фторфенил)-1Н-индазол-5-ол (147е, 912 мг, 4 ммоль), метил-2-бром-2-фенилацетат (0,65 мл, 4,1 ммоль) и карбонат цезия (2,64 г, 8,1 ммоль) перемешивали в ЭМЕ (12 мл) при температуре окружающей среды в течение 55 мин и эту смесь затем вливали в воду и экстрагировали трижды этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали последовательно водой и рассолом и упаривали с получением сырого метил-2-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-2-фенилацетата (1,59 г). Продукт объединяли с дополнительной порцией сырого метил-2-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-2-фенилацетата (2,03 г, полученного тем же способом, который описан выше, из 1,2 г метил-2-бром-2-фенилацетата) и подвергали кристаллизации из метанола с получением чистого метил-2-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5илокси)-2-фенилацетата (2,94 г) в виде не совсем белых небольших игл. Маточную жидкость подвергали хроматографии (81О2, градиент 0-70% этилацетата в гептане) с получением, после кристаллизации из метанола, дополнительной порции метил-2-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-2-фенилацетата (272 мг).
Суммарный выход 3,2 г (92%).
ХИАД-МС: т/ζ 377 [МН+].
Ή-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6): δ 8,26 (б, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,81-7,70 (3Н), 7,62-7,56 (2Н), 7,48-7,36 (5Н), 7,35 (б, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,26 (бб, 1=9,1 и 2,4 Гц, 1Н), 6,1 (8, 1Н), 3,67 (8, 3Н).
13С-ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с1...): δ 170,0, 160,3 (б, 1=243,3 Гц), 152,1, 136,1 (б, 1=2,6 Гц), 135,5, 135,1, 134,3, 129,0, 128,7 (2С), 127,4 (2С), 125,3, 124,0 (б, 1=8,6 Гц), 119,7, 116,4 (б, 1=22,9 Гц), 111,5, 103,7, 77,8, 52,4.
19Р-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6): δ -115,8 (т).
1-(4-Фторфенил)-1Н-индазол-5-ол (147е) но.
1-(4-Фторфенил)-5-метокси-1Н-индазол (1471, 3,32 г, 13,7 ммоль) в СН2С12 (40 мл, высушен над молекулярными ситами 4 А). Добавляли раствор боронтрибромида (1 М в дихлорметане, 35 мл, 35 ммоль) и эту смесь перемешивали при 50°С в течение 80 мин. Реакционную смесь охлаждали при комнатной температуре, разбавляли дихлорметаном и промывали охлажденным во льду насыщенным водным раствором №1НСО3. Сырое указанное в заголовке соединение подвергали кристаллизации из органической фазы при 8°С. Перекристаллизация из смеси метанол-вода дала 1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-ол в виде светло-серых игл (1,88 г). Из маточной жидкости в результате кристаллизации (метанол-вода) получили дополнительную порцию указанного в заголовке соединения (0,7 г).
Суммарный выход 2,58 г (82%).
ХИАД-МС: т/ζ 229 [МН+].
Ή-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6): δ 9,41 (8, 1Н), 8,16 (б, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,80-7,72 (т, 2Н), 7,64 (б, 1=9,1 Гц, дополнительно связанный, 1Н), 7,44-7,35 (т, 2Н), 7,10 (бб, 1=2,3, 0,6 Гц, 1Н), 7,02 (бб, 1=9,1 и 2,4 Гц, 1Н).
- 91 016895
1-(4-Фторфенил)-5-метокси-1Н-индазол (1471)
Стадия 1. 1-(2-Фтор-5-метоксибензилиден)-2-(4-фторфенил)гидразин
(4-Фторфенил)гидразин (6,5 г, 40 ммоль), 2-фтор-5-метоксибензальдегид (6,2 г, 40 ммоль) и карбонат цезия (13 г, 40 ммоль) перемешивали в ОМЕ (40 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 1,5 ч и затем при перемешивании вливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали трижды водой, затем рассолом и выпаривали. Остаток медленно кристаллизовался с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бежево-светло-коричневой кристаллической массы (10,21 г).
ХИАД-МС: т/ζ 263 [МН+].
Стадия 2.
1-(2-Фтор-5-метоксибензилиден)-2-(4-фторфенил)гидразин (10 г, 38 ммоль) и трет-бутоксид калия (5 г, 46 ммоль) перемешивали в атмосфере аргона в NΜР (50 мл) при 150°С в течение 45 мин. Реакционную смесь затем охлаждали и при перемешивании вливали в ледяную воду и экстрагировали трижды этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали водой и рассолом и затем упаривали. Остаток медленно кристаллизовался из смеси метанол-вода с получением 1-(4-фторфенил)-5-метокси-1Ниндазола в виде бежевых кристаллов (3,32 г, 36%).
'Н-ЯМР (300 МГц, 1)М8О-сР): δ 8,25 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,81-7,74 (т, 2Н), 7,71 (ά, 1=9,2 Гц, дополнительно связанный, 1Н), 7,45-7,37 (т, 2Н), 7,31 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,13 (άά, 1=9,2 и 2,5 Гц, 1Н), 3,82 (8, 3Н).
19Е-ЯМР (300 МГц, 1)М8О-сР): δ -115,9 (т).
Пример 148.
№[(18,2К)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(6-метоксипиридин-3-ил)пропан-2ил] циклопропанкарбоксамид
Рацемическую смесь №[(1К,28)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(6-метоксипиридин-3ил)пропан-2-ил]циклопропанкарбоксамида (16) разделяли на ТНа1е8 8ЕС, Сйга1рак 1А колонке (75% СО2, 25% МеОН), собирая элюирующийся первым продукт.
'Н-ЯМР (400 МГц, ацетон-ά^): δ 8,22 (1Н, ά), 8,06 (1Н, 8), 7,80-7,69 (4Н, т), 7,52 (1Н, ά), 7,34 (2Н, άά), 7,23 (2Н, άά), 7,19 (1Н, ά), 6,74 (1Н, ά), 5,45 (1Н, ά), 4,37-4,27 (1Н, т), 3,85 (3Н, 8), 1,54 (1Н, άάά), 1,27 (3Н, ά), 0,79-0,73 (1Н, т), 0,69-0,53 (3Н, т).
ХИАД-МС: т/ζ 461,1 [МН+].
Пример 149.
№[(1К,28)-1-(3,4-Диметилфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-2,2,2-трифторацетамид
Получен способом, описанным в примере 6, с использованием соответствующего исходного вещества.
ХИАД-МС: т/ζ 486,2 [МН+].
- 92 016895 !Н-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-й6): δ 9,51 (1Н, й), 8,12 (1Н, й), 7,70-7,67 (2Н, т), 7,64 (1Н, й), 7,37-7,33 (2Н, т), 7,15 (1Н, йй), 7,11 (1Н, 8), 7,07-7,04 (3Н, т), 5,18 (1Н, й), 4,18-4,11 (1Н, т), 2,14-2,11 (6Н, т), 1,26 (3Н, й).
Пример 150.
N-[(1Κ,2§)-1-(3,4-Дифτорфенил)-1-[1-(4-фτорфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-2,2,2-τрифτорацетамид
Получен способом, описанным в примере 6, с использованием соответствующего исходного веще ства.
ХИАД-МС: т/ζ 494,1 [МН+].
!Н-ЯМР (500 МГц, ПМ8О-йб): δ 9,50 (1Н, й), 8,14 (1Н, й), 7,71-7,65 (3Н, т), 7,42-7,34 (4Н, т), 7,23-
7,14 (3Н, т), 5,22 (1Н, й), 4,25-4,19 (1Н, т), 1,31 (3Н, й).
Пример 151.
2,2,2-Трифтор-Н-[(1К,28)-1-(3-фтор-4-метилфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2ил]ацетамид
Получен способом, описанным в примере 6, с использованием соответствующего исходного веще ства.
ХИАД-МС: т/ζ 490,1 [МН+].
!Н-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-й6): δ 9,52 (1Н, й), 8,13 (1Н, й), 7,70-7,64 (3Н, т), 7,37-7,34 (2Н, т), 7,21 (1Н, ΐ), 7,16 (1Н, йй), 7,11-7,07 (3Н, т), 5,21 (1Н, й), 4,23-4,17 (1Н, т), 1,29 (3Н, й).
Пример 152.
2,2,2-Трифтор-Н-[(1К,28)-1-(3-фторфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2- ил] ацетамид
Получен способом, описанным в примере 6, с использованием соответствующего исходного веще ства.
ХИАД-МС: т/ζ 476,1 [МН+].
!Н-ЯМР (500 МГц, ПМ8О-йб): δ 9,53 (1Н, й), 8,14 (1Н, й), 7,70-7,64 (3Н, т), 7,38-7,32 (3Н, т), 7,22-
7,12 (4Н, т), 7,06 (1Н, М), 5,25 (1Н, й), 4,26-4,18 (1Н, т), 1,31 (3Н, й).
Пример 153.
N-[(1Κ,2§)-1-(2,5-Димеτилфенил)-1-[1-(4-фτорфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-2,2,2-τрифτорацетамид
Получен способом, описанным в примере 6, с использованием соответствующего исходного веще ства.
ХИАД-МС: т/ζ 486,2 [МН+].
!Н-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-й6): δ 9,64 (1Н, й), 8,13 (1Н, й), 7,70-7,64 (3Н, т), 7,37-7,33 (2Н, т), 7,16 (1Н, йй), 7,12 (1Н, 8), 7,04 (1Н, й), 6,96-6,93 (2Н, т), 5,38 (1Н, й), 4,24-4,18 (1Н, т), 2,15 (3Н, 8), 1,26 (3Н, й).
- 93 016895
Пример 154.
Н-|(1К.28)-1-(2.4-Диметилфенил)-1-|1-(4-фторфенил)индаз,ол-5-ил|оксипропан-2-ил|-2.2.2-трифторацетамид
Получен способом, описанным в примере 6, с использованием соответствующего исходного веще ства.
ХИАД-МС: т/ζ 486,2 [МН+].
!Н-ЯМР (500 МГц, 1)\18О-с16): δ 9,65 (1Н, б), 8,11 (1Н, б), 7,70-7,63 (3Н, т), 7,37-7,33 (2Н, т), 7,18 (1Н, б), 7,14 (1Н, бб), 6,96 (1Н, 8), 6,94 (1Н, б), 6,90 (1Н, б), 5,40 (1Н, б), 4,24-4,19 (1Н, т), 2,16 (3Н, 8), 1,25 (3Н, б).
Пример 155.
Н-|(1К.28)-1-(3-Хлорфенил)-1-|1-(4-фторфенил)индаз,ол-5-ил|оксипропан-2-ил|-2.2.2-трифторацетамид
Получен способом, описанным в примере 6, с использованием соответствующего исходного веще ства.
ХИАД-МС: т/ζ 492,1 [МН+].
!Н-ЯМР (500 МГц, 1)\18О-с16): δ 9,56 (1Н, б), 8,13 (1Н, 8), 7,70-7,64 (3Н, т), 7,38-7,27 (6Н, т), 7,17 (1Н, бб), 7,12 (1Н, б), 5,22 (1Н, б), 4,24-4,17 (1Н, т), 1,30 (3Н, б).
Пример 156.
2,2,2-Трифтор-Н-[(1К,28)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2ил]ацетамид
Получен способом, описанным в примере 6, с использованием соответствующего исходного веще ства.
ХИАД-МС: т/ζ 490,2 [МН+].
!Н-ЯМР (500 МГц, 1)\18О-с16): δ 9,65 (1Н, б), 8,13 (1Н, б), 7,70-7,64 (3Н, т), 7,37-7,32 (3Н, т), 7,15 (1Н, бб), 7,02-6,98 (2Н, т), 6,93 (1Н, 1б), 5,39 (1Н, б), 4,27-4,22 (1Н, т), 1,27 (2Н, б).
Пример 157.
2,2,2-Трифтор-Н-[(1К,28)-1-(5-фтор-2-метилфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2ил] ацетамид
Е
Получен способом, описанным в примере 6, с использованием соответствующего исходного вещества.
ХИАД-МС: т/ζ 490,2 [МН+].
!Н-ЯМР (500 МГц, 1)МНО-с16): δ 9,68 (1Н, б), 8,14 (1Н, б), 7,71-7,65 (3Н, т), 7,35 (2Н, бб), 7,21-7,16 (2Н, т), 7,07 (1Н, бб), 7,01-6,94 (2Н, т), 5,40 (1Н, б), 4,29-4,24 (1Н, т), 1,28 (3Н, б).
- 94 016895
Пример 158.
2,2,2-Трифтор-Н-[(1К,28)-1-(5-фтор-2-метоксифенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан2-ил]ацетамид
Получен способом, описанным в примере 6, с использованием соответствующего исходного вещества.
ХИАД-МС: т/ζ 506 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, БМ^О^): δ 9,46 (1Н, ά), 8,15 (1Н, ά), 7,71-7,65 (3Н, т), 7,37-7,33 (2Н, т), 7,15 (1Н, άά), 7,07-6,99 (4Н, т), 5,51 (1Н, ά), 4,37-4,30 (1Н, т), 3,82 (3Н, 8), 1,25 (3Н, ά).
Пример 159.
2,2,2-Трифтор-Н-[(1К,28)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(4-метокси-3,5диметилфенил)пропан-2-ил]ацетамид
Получен способом, описанным в примере 6, с использованием соответствующего исходного вещества.
ХИАД-МС: т/ζ 516,2 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, БМ^О^): δ 9,48 (1Н, ά), 8,14 (1Н, ά), 7,71-7,64 (3Н, т), 7,37-7,34 (2Н, т), 7,16 (1Н, άά), 7,09 (1Н, ά), 7,01 (2Н, 8), 5,13 (1Н, ά), 4,14-4,07 (1Н, т), 2,13 (6Н, 8), 1,26 (3Н, ά).
Пример 160.
Н-[(1К,28)-1-(4-Хлорфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-2,2,2-трифторацетамид
Получен способом, описанным в примере 6, с использованием соответствующего исходного вещества.
ХИАД-МС: т/ζ 492,1 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, БМ^О^): δ 9,53 (1Н, ά), 8,13 (1Н, ά), 7,70-7,63 (3Н, т), 7,40-7,33 (6Н, т), 7,15 (1Н, άά), 7,09 (1Н, ά), 5,23 (1Н, ά), 4,23-4,18 (1Н, т), 1,29 (3Н, ά).
Пример 161.
Н-[(1К,28)-1-(3-Хлор-5-фторфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-2,2,2трифторацетамид
р
Получен способом, описанным в примере 6, с использованием соответствующего исходного вещества.
ХИАД-МС: т/ζ 510,1 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, БМ^О^): δ 9,53 (1Н, ά), 8,16 (1Н, ά), 7,71-7,66 (3Н, т), 7,38-7,34 (2Н, т), 7,31 (1Н, άΐ), 7,27 (1Н, 8), 7,20-7,16 (3Н, т), 5,24 (1Н, ά), 4,25-4,19 (1Н, т), 1,31 (3Н, ά).
- 95 016895
Пример 162.
2,2,2-Трифтор-№[(1К,28)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(2,4,5-триметилфенил)пропан-2ил] ацетамид
Е
Получен способом, описанным в примере 6, с использованием соответствующего исходного веще ства.
ХИАД-МС: т/ζ 500,2 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ§О-б6): δ 9,63 (1Н, б), 8,12 (1Н, 1), 7,70-7,63 (3Н, т), 7,37-7,33 (2Н, т), 7,15 (1Н, бб), 7,05 (1Н, 8), 6,94-6,91 (2Н, т), 5,35 (1Н, б), 4,21-4,16 (1Н, т), 2,08 (3Н, 8), 2,05 (3Н, 8), 1,25 (3Н, б).
Пример 163.
2,2,2-Трифтор-№[(1К,28)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(4-трет-бутилфенил)пропан-2ил]ацетамид
Получен способом, описанным в примере 6, с использованием соответствующего исходного вещества.
ХИАД-МС: т/ζ 514,2 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ§О-б6): δ 9,51 (1Н, б), 8,13 (1Н, б), 7,70-7,63 (3Н, т), 7,37-7,27 (5Н, т), 7,17 (1Н, бб), 7,10 (1Н, б), 5,26 (1Н, б), 4,21-4,14 (1Н, т), 1,26 (3Н, б), 1,18 (9Н, 8).
Пример 164.
2,2,2-Трифтор-№[(1К,28)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(2-метоксифенил)пропан-2- ил] ацетамид
р
Получен способом, описанным в примере 6, с использованием соответствующего исходного веще ства.
ХИАД-МС: т/ζ 488,2 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, ПМ8О-б6): δ 9,42 (1Н, б), 8,13 (1Н, б), 7,70-7,64 (3Н, т), 7,37-7,33 (2Н, т), 7,27-
7,20 (2Н, т), 7,14 (1Н, бб), 7,00 (1Н, б), 6,97 (1Н, б), 6,85 (1Н, 1), 5,54 (1Н, б), 4,36-4,30 (1Н, т), 3,84 (3Н, 8), 1,23 (3Н, б).
Пример 165.
2,2,2-Трифтор-№[(1К,28)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(4-пропилфенил)пропан-2- ил]ацетамид
Получен способом, описанным в примере 6, с использованием соответствующего исходного веще ства.
ХИАД-МС: т/ζ 500,2 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ§О-б6): δ 9,49 (1Н, б), 8,12 (1Н, б), 7,70-7,67 (2Н, т), 7,64 (1Н, б), 7,37-7,33 (2Н, т), 7,26 (2Н, б), 7,15 (1Н, бб), 7,12-7,08 (3Н, т), 5,21 (1Н, б), 4,18 (1Н, бб), 1,49 (2Н, секстет), 1,28 (3Н, б), 0,78 (3Н, 1).
- 96 016895
Пример 166.
У-[(1К,28)-1-Бензо[1,3[диоксол-5-ил-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-2,2,2трифторацетамид
Получен способом, описанным в примере 6, с использованием соответствующего исходного веще ства.
ХИАД-МС: т/ζ 502,1 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, БМ8О-б6): δ 9,46 (1Н, б), 8,14 (1Н, б), 7,71-7,63 (3Н, т), 7,37-7,34 (2Н, т), 7,15 (1Н, бб), 7,11 (1Н, б), 6,85-6,81 (3Н, т), 5,92 (2Н, бб), 5,14 (1Н, б), 4,21-4,14 (1Н, т), 1,29 (3Н, б).
Пример 167.
2,2,2-Трифтор-У-[(1К,28)-1-(3-фтор-2-метилфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2- ил]ацетамид
Получен способом, описанным в примере 6, с использованием соответствующего исходного веще ства.
ХИАД-МС: т/ζ 490,1 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, БМ8О-б6): δ 9,68 (1Н, б), 8,13 (1Н, б), 7,70-7,64 (3Н, т), 7,37-7,33 (2Н, т), 7,18-
7,12 (3Н, т), 7,05-6,99 (2Н, т), 5,44 (1Н, б), 4,30-4,23 (1Н, т), 1,27 (3Н, б).
Пример 168.
У-[(1К,28)-1-(4-Хлор-3-метилфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-2,2,2трифторацетамид
Е хиральный
Получен способом, описанным в примере 6, с использованием соответствующего исходного вещества.
ХИАД-МС: т/ζ 506,1 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, БМ8О-б6): δ 9,53 (1Н, б), 8,13 (1Н, б), 7,70-7,64 (3Н, т), 7,37-7,32 (4Н, т), 7,20 (1Н, бб), 7,16 (1Н, бб), 7,09 (1Н, б), 5,19 (1Н, б), 4,21-4,14 (1Н, т), 2,25 (3Н, 8), 1,28 (3Н, б).
Пример 169.
У-[(1К,28)-1-(4-Хлор-2-метилфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-2,2,2трифторацетамид
Е
Получен способом, описанным в примере 6, с использованием соответствующего исходного вещества.
ХИАД-МС: т/ζ 506,1 [МН+].
- 97 016895
Пример 170.
№[(1В,28)-1-(4-Хлор-3-фторфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-2,2,2трифторацетамид
Получен способом, описанным в примере 6, с использованием соответствующего исходного веще ства.
ХИАД-МС: т/ζ 510,1 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-б6): δ 9,52 (1Н, б), 8,14 (1Н, б), 7,70-7,64 (3Н, т), 7,53 (1Н, 1), 7,39-7,33 (3Н, т), 7,24 (1Н, 8), 7,18-7,14 (2Н, т), 5,24 (1Н, б), 4,26-4,20 (1Н, т), 1,30 (3Н, б).
Пример 171.
№[(1В,28)-1-(3,4-Диметилфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-2,2диметилпропанамид
Получен способом, описанным в примере 8, с использованием соответствующего исходного веще ства.
ХИАД-МС: т/ζ 474,3 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-б6): δ 8,12 (1Н, б), 7,70-7,67 (2Н, т), 7,63 (1Н, б), 7,37-7,33 (2Н, т), 7,30 (1Н, б), 7,15 (1Н, бб), 7,11 (1Н, 8), 7,07-7,02 (3Н, т), 5,18 (1Н, б), 4,12-4,05 (1Н, т), 2,13 (3Н, 8), 2,11 (3Н, 8), 1,15 (3Н, б), 0,91 (9Н, 8).
Пример 172.
№[(1В,28)-1-(3,4-Дифторфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-2,2диметилпропанамид
Получен способом, описанным в примере 8, с использованием соответствующего исходного веще ства.
ХИАД-МС: т/ζ 482,2 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, ПМ8О-б6): δ 8,14 (1Н, б), 7,70-7,67 (2Н, т), 7,65 (1Н, б), 7,40-7,30 (5Н, т), 7,237,19 (1Н, т), 7,16 (1Н, бб), 7,12 (1Н, б), 5,19 (1Н, б), 4,20-4,12 (1Н, т), 1,22 (3Н, б), 0,88 (9Н, 8).
Пример 173.
№[(1В,28)-1-(3-Фтор-4-метилфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-2,2диметилпропанамид
Получен способом, описанным в примере 8, с использованием соответствующего исходного веще ства.
ХИАД-МС: т/ζ 478,2 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, ПМ8О-б6): δ 8,13 (1Н, б), 7,70-7,67 (2Н, т), 7,64 (1Н, б), 7,37-7,33 (3Н, т), 7,20-
7,14 (2Н, т), 7,10-7,05 (3Н, т), 5,20 (1Н, б), 4,17-4,10 (1Н, т), 2,12 (3Н, 8), 1,19 (3Н, б), 0,90 (9Н, 8).
- 98 016895
Пример 174.
Ы-[(1К,2§)-1-(3-Фторфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-2,2диметилпропанамид
Е
Получен способом, описанным в примере 8, с использованием соответствующего исходного веще ства.
ХИАД-МС: т/ζ 464,2 [МН+].
!Н-ЯМР (500 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 8,13 (1Н, бб), 7,70-7,63 (3Н, т), 7,38-7,30 (4Н, т), 7,21 (1Н, б), 7,18-
7,13 (2Н, т), 7,10 (1Н, б), 7,02 (1Н, 1б), 5,24 (1Н, б), 4,20-4,13 (1Н, т), 1,23-1,19 (3Н, т), 0,88 (9Н, 8).
Пример 175.
Ы-[(1К,2§)-1-(2,5-Диметилфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-2,2диметилпропанамид
Р
Получен способом, описанным в примере 8, с использованием соответствующего исходного веще ства.
ХИАД-МС: т/ζ 474,3 [МН+].
!Н-ЯМР (500 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 8,12 (1Н, б), 7,70-7,63 (3Н, т), 7,37-7,33 (3Н, т), 7,16 (1Н, бб), 7,11 (1Н, 8), 7,01 (1Н, б), 6,94-6,90 (2Н, т), 5,37 (1Н, б), 4,18-4,11 (1Н, т), 2,15 (3Н, 8), 1,15 (3Н, б), 0,92 (9Н, 8).
Пример 176.
Ы-[(1К,2§)-1-(2,4-Диметилфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-2,2диметилпропанамид
р
Получен способом, описанным в примере 8, с использованием соответствующего исходного веще ства.
ХИАД-МС: т/ζ 474,2 [МН+].
!Н-ЯМР (500 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 8,11 (1Н, б), 7,70-7,66 (2Н, т), 7,63 (1Н, б), 7,38-7,33 (3Н, т), 7,18-
7,13 (2Н, т), 6,95-6,87 (3Н, т), 5,38 (1Н, б), 4,16-4,11 (1Н, т), 2,16 (3Н, 8), 1,14 (3Н, б), 0,94 (9Н, 8).
Пример 177.
М-[(1К,28)-1-(3-Фтор-4-метоксифенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-2,2диметилпропанамид
Получен способом, описанным в примере 8, с использованием соответствующего исходного вещества.
ХИАД-МС: т/ζ 494,2 [МН+].
!Н-ЯМР (500 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 8,14 (1Н, б), 7,71-7,67 (2Н, т), 7,64 (1Н, б), 7,37-7,31 (3Н, т), 7,167,03 (5Н, т), 5,16 (1Н, б), 4,16-4,10 (1Н, т), 1,21-1,18 (6Н, т), 0,89 (9Н, 8).
- 99 016895
Пример 178.
Ы-[(1К,28)-1-(3-Хлорфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-2,2диметилпропанамид
Получен способом, описанным в примере 8, с использованием соответствующего исходного веще ства.
ХИАД-МС: т/ζ 480,2 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-б6): δ 8,14 (1Н, 1), 7,70-7,67 (2Н, гп), 7,65 (1Н, б), 7,39-7,29 (7Н, т), 7,25 (1Н, б1), 7,16 (1Н, бб), 7,09 (1Н, б), 5,21 (1Н, б), 4,19-4,11 (1Н, т), 1,21 (3Н, б), 0,89 (9Н, 8).
Пример 179.
Ы-[(1К,28)-1-(4-Фтор-2-метилфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-2,2диметилпропанамид
Р
Получен способом, описанным в примере 8, с использованием соответствующего исходного вещества.
ХИАД-МС: т/ζ 478,2 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-б6): δ 8,12 (1Н, б), 7,70-7,67 (2Н, т), 7,64 (1Н, б), 7,41-7,31 (4Н, т), 7,14 (1Н, бб), 6,99-6,95 (2Н, т), 6,91 (1Н, 1б), 5,37 (1Н, б), 4,22-4,15 (1Н, т), 1,17 (3Н, б), 0,91 (9Н, 8).
Пример 180.
Ы-[(1К,28)-1-(5-Фтор-2-метилфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-2,2диметилпропанамид
Получен способом, описанным в примере 8, с использованием соответствующего исходного веще ства.
ХИАД-МС: т/ζ 478,2 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-б6): δ 8,13 (1Н, б), 7,70-7,64 (3Н, т), 7,43 (1Н, б), 7,37-7,33 (2Н, т), 7,18-
7,14 (2Н, т), 7,05 (1Н, бб), 6,98 (1Н, б), 6,95-6,91 (1Н, т), 5,38 (1Н, б), 4,23-4,16 (1Н, т), 1,17 (3Н, б), 0,92 (9Н, 8).
Пример 181.
Ы-[(1К,28)-1-(5-Фтор-2-метоксифенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-2,2диметилпропанамид
Получен способом, описанным в примере 8, с использованием соответствующего исходного вещества.
ХИАД-МС: т/ζ 494,2 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-б6): δ 8,14 (1Н, б), 7,70-7,67 (2Н, т), 7,65 (1Н, б), 7,37-7,33 (2Н, т), 7,167,12 (2Н, т), 7,03-6,96 (4Н, т), 5,47 (1Н, б), 4,37-4,30 (1Н, т), 3,84 (3Н, 8), 1,16 (3Н, б), 0,89 (9Н, 8).
- 100 016895
Пример 182.
№[(1К,28)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(4-метокси-3,5-диметилфенил)пропан-2-ил]-2,2диметилпропанамид
Получен способом, описанным в примере 8, с использованием соответствующего исходного веще ства.
ХИАД-МС: т/ζ 504,3 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, 1)М8О-с16): δ 8,14 (1Н, ά), 7,69 (2Н, άά), 7,64 (1Н, ά), 7,35 (2Н, ΐ), 7,28 (1Н, ά), 7,16 (1Н, άά), 7,07 (1Н, ά), 7,01 (2Н, 8), 5,13 (1Н, ά), 4,09-4,02 (1Н, т), 2,13 (6Н, 8), 1,16 (3Н, ά), 0,89 (9Н, 8).
Пример 183.
№[(1К,28)-1-(4-Хлорфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-2,2диметилпропанамид
Получен способом, описанным в примере 8, с использованием соответствующего исходного веще ства.
ХИАД-МС: т/ζ 480,2 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, ПМ8О-й6): δ 8,13 (1Н, ά), 7,70-7,67 (2Н, т), 7,64 (1Н, ά), 7,40-7,32 (7Н, т), 7,15 (1Н, άά), 7,07 (1Н, ά), 5,22 (1Н, ά), 4,19-4,12 (1Н, т), 1,20 (3Н, ά), 0,88 (9Н, 8).
Пример 184.
№[(1К,28)-1-(3-Хлор-5-фторфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-2,2диметилпропанамид
Получен способом, описанным в примере 8, с использованием соответствующего исходного веще ства.
ХИАД-МС: т/ζ 498,2 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, ВМ^О-йе): δ 8,16 (1Н, ά), 7,71-7,65 (3Н, т), 7,40 (1Н, ά), 7,38-7,34 (2Н, т), 7,277,24 (2Н, т), 7,19-7,15 (2Н, т), 7,13 (1Н, ά), 5,20 (1Н, ά), 4,18-4,12 (1Н, т), 1,23 (3Н, ά), 0,90 (9Н, 8).
Пример 185.
№[(1К,28)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(3-метилфенил)пропан-2-ил]-2,2диметилпропанамид
Е
Получен способом, описанным в примере 8, с использованием соответствующего исходного веще ства.
ХИАД-МС: т/ζ 460,2 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, ПМ8О-й6): δ 8,12 (1Н, ά), 7,70-7,62 (3Н, т), 7,37-7,31 (3Н, т), 7,18-7,15 (4Н, т), 7,05 (1Н, ά), 7,02-7,00 (1Н, т), 5,21 (1Н, ά), 4,15-4,08 (1Н, т), 2,23 (3Н, 8), 1,17 (3Н, ά), 0,89 (9Н, 8).
- 101 016895
Пример 186.
Я-[(1К^)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(4-трет-бутилфенил)пропан-2-ил]-2,2диметилпропанамид
Получен способом, описанным в примере 8, с использованием соответствующего исходного веще ства.
ХИАД-МС: т/ζ 502,3 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, 1)\Ш1-с16): δ 8,13 (1Н, б), 7,69-7,62 (3Н, т), 7,37-7,33 (2Н, т), 7,29-7,26 (5Н, т), 7,16 (1Н, бб), 7,09 (1Н, б), 5,22 (1Н, б), 4,19-4,11 (1Н, т), 1,19-1,17 (12Н, т), 0,85 (9Н, з).
Пример 187.
Я-[(1К^)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(2-метоксифенил)пропан-2-ил]-2,2-диметилпропанамид
Получен способом, описанным в примере 8, с использованием соответствующего исходного веще ства.
ХИАД-МС: т/ζ 476,2 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, 1)\Ш1-с16): δ 8,12 (1Н, ΐ), 7,70-7,66 (2Н, т), 7,63 (1Н, б), 7,37-7,33 (2Н, т), 7,26 (1Н, бб), 7,19 (1Н, бббб), 7,14 (1Н, бб), 7,05 (1Н, б), 7,00-6,97 (2Н, т), 6,84 (1Н, !), 5,50 (1Н, б), 4,35-4,30 (1Н, т), 3,85 (3Н, з), 1,13 (3Н, б), 0,89 (9Н, б).
Пример 188.
Я-[(1К^)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(4-пропилфенил)пропан-2-ил]-2,2-диметилпропанамид
Получен способом, описанным в примере 8, с использованием соответствующего исходного веще ства.
ХИАД-МС: т/ζ 488,3 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, ^ΜδО-ά6): δ 8,12 (1Н, б), 7,69-7,66 (2Н, т), 7,63 (1Н, б), 7,37-7,33 (2Н, т), 7,307,25 (3Н, т), 7,15 (1Н, бб), 7,09-7,06 (3Н, т), 5,20 (1Н, б), 4,17-4,12 (1Н, т), 1,47 (2Н, квинтет), 1,18 (3Н, б), 0,87 (9Н, з), 0,79 (3Н, ΐ).
Пример 189.
Я-[(1К^)-1-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-2,2диметилпропанамид
Получен способом, описанным в примере 8, с использованием соответствующего исходного вещества.
ХИАД-МС: т/ζ 490,2 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, Ι)\1δ()4ΐ6): δ 8,14 (1Н, б), 7,70-7,67 (2Н, т), 7,64 (1Н, б), 7,37-7,33 (2Н, т), 7,29 (1Н, б), 7,14 (1Н, бб), 7,09 (1Н, б), 6,87-6,79 (3Н, т), 5,90 (2Н, б), 5,14 (1Н, б), 4,15-4,08 (1Н, т), 1,19 (3Н, б), 0,90 (9Н, б).
- 102 016895
Пример 190.
N-[(1Κ,2§)-1-(3-Фтор-2-метилфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-2,2диметилпропанамид
Получен способом, описанным в примере 8, с использованием соответствующего исходного вещества.
ХИАД-МС: т/ζ 478,2 [МН+].
Ή-ЯМР (499,875 МГц, (ОМ§О-б6): δ 8,12 (1Н, б), 7,71-7,63 (3Н, т), 7,43 (1Н, б), 7,38-7,32 (2Н, т), 7,18-7,10 (3Н, т), 7,02-6,96 (2Н, т), 5,43 (1Н, б), 4,19 (1Н, !б), 1,15 (3Н, !), 0,92 (9Н, к).
Пример 191.
N-[(1Κ,2§)-1-(4-Хлор-3-меτилфенил)-1-[1-(4-фτорфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-2,2диметилпропанамид
Получен способом, описанным в примере 8, с использованием соответствующего исходного вещества.
ХИАД-МС: т/ζ 494,2 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-б6): δ 8,13 (1Н, б), 7,70-7,67 (2Н, т), 7,64 (1Н, б), 7,37-7,29 (5Н, т), 7,20 (1Н, бб), 7,15 (1Н, бб), 7,07 (1Н, б), 5,18 (1Н, б), 4,16-4,08 (1Н, т), 2,24 (3Н, к), 1,19 (3Н, б), 0,89 (9Н, к).
Пример 192.
N-[(1Κ,2§)-1-(3,4-Димеτилфенил)-1-[1-(4-фτорфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-5-меτил-1,3тиазол-2-карбоксамид
5-Метил-1,3-тиазол-2-карбоновую кислоту (29 мг, 0,2 ммоль) растворяли в ХМР (1 мл) вместе с НАТи (76 мг, 0,2 ммоль) и ОША (133 мкл, 0,8 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, после чего добавляли (1К,28)-1-(3,4-диметилфенил)-1-(1-(4-фторфенил)-1Ниндазол-5-илокси)пропан-2-амин (58 мг, 0,15 ммоль, полученный способом, аналогичным описанному в примере 6а, с использованием соответствующего исходного вещества). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего ее упаривали при пониженном давлении и очищали полупрепаративной ВЭЖХ.
ХИАД-МС: т/ζ 515,2 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-б6): δ 8,47 (1Н, б), 8,11 (1Н, б), 7,69-7,66 (2Н, т), 7,63 (1Н, б), 7,51 (1Н, б),
7,37-7,33 (2Н, т), 7,18-7,15 (2Н, т), 7,11-7,02 (3Н, т), 5,39 (1Н, б), 4,34-4,28 (1Н, т), 2,10 (6Н, б), 1,26 (3Н, б).
Пример 193.
N-[(1Κ,2§)-1-(3,4-дифτорфенил)-1-[1-(4-фτорфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-5-меτил-1,3тиазол-2-карбоксамид
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного ве щества.
ХИАД-МС: т/ζ 523,1 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-б6): δ 8,64 (1Н, б), 8,13 (1Н, б), 7,70-7,64 (3Н, т), 7,51 (1Н, б), 7,44-7,28 (4Н, т), 7,25-7,21 (1Н, т), 7,18 (1Н, бб), 7,13 (1Н, б), 5,39 (1Н, б), 4,37-4,30 (1Н, т), 1,33 (3Н, б).
- 103 016895
Пример 194.
№[(1В,28)-1-(3-Фтор-4-метилфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-5-метил1,3-тиазол-2-карбоксамид
ρ
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного ве щества.
ХИАД-МС: т/ζ 519,2 [МН+].
!Н-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-66): δ 8,60 (1Н, ά), 8,12 (1Н, ά), 7,70-7,63 (3Н, т), 7,51 (1Н, ά), 7,37-7,33 (2Н, т), 7,19-7,10 (5Н, т), 5,41 (1Н, ά), 4,37-4,30 (1Н, т), 2,10 (3Н, ά), 1,31 (3Н, ά).
Пример 195.
№[(1В,28)-1-(3-Фторфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-5-метил-1,3-тиазол2-карбоксамид
ρ
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного ве щества.
ХИАД-МС: т/ζ 505,2 [МН+].
!Н-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-66): δ 8,63 (1Н, ά), 8,13 (1Н, ά), 7,70-7,64 (3Н, т), 7,50 (1Н, ά), 7,37-7,33 (2Н, т), 7,33-7,28 (1Н, т), 7,24 (1Н, ά), 7,20-7,17 (2Н, т), 7,12 (1Н, ά), 7,03-6,99 (1Н, т), 5,44 (1Н, ά), 4,394,32 (1Н, т), 1,32 (3Н, ά).
Пример 196.
№[(1В,28)-1-(2,5-Диметилфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-5-метил-1,3тиазол-2-карбоксамид
хнральный
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного ве щества.
ХИАД-МС: т/ζ 515,2 [МН+].
!Н-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-66): δ 8,53 (1Н, ά), 8,10 (1Н, ά), 7,69-7,62 (3Н, т), 7,51 (1Н, ά), 7,51 (1Н, ά), 7,36-7,32 (2Н, т), 7,18 (1Н, άά), 7,13 (1Н, 8), 7,03 (1Н, ά), 6,95-6,91 (2Н, т), 5,54 (1Н, ά), 4,37-4,31 (1Н, т), 2,13 (3Н, 8), 1,28 (3Н, ά).
Пример 197.
№[(1В,28)-1-(2,4-Диметилфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-5-метил-1,3тиазол-2-карбоксамид
ρ
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного вещества.
ХИАД-МС: т/ζ 515,2 [МН+].
!Н-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-66): δ 8,55 (1Н, ά), 8,09 (1Н, ά), 7,69-7,61 (3Н, т), 7,51 (1Н, ά), 7,36-7,32 (2Н, т), 7,20-7,15 (2Н, т), 6,96-6,93 (2Н, т), 6,89 (1Н, ά), 5,55 (1Н, ά), 4,38-4,31 (1Н, т), 2,15 (3Н, 8), 1,28 (3Н, ά).
- 104 016895
Пример 198.
№[(1К,28)-1-(3-Фтор-4-метоксифенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-5-метил1,3-тиазол-2-карбоксамид
ρ
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного вещества.
ХИАД-МС: т/ζ 535,2 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-б6): δ 8,58 (1Н, б), 8,13 (1Н, ΐ), 7,70-7,63 (3Н, т), 7,51 (1Н, б), 7,37-7,33 (2Н, т), 7,21-7,11 (4Н, т), 7,04 (1Н, ΐ), 5,37 (1Н, б), 4,35-4,29 (1Н, т), 3,71 (3Н, 8), 1,31 (3Н, б).
Пример 199.
№[(1К,28)-1-(3-Хлорфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-5-метил-1,3-тиазол2-карбоксамид
Р
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного вещества.
ХИАД-МС: т/ζ 521,1 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, 1)\18О-с1.): δ 8,63 (1Н, б), 8,13 (1Н, б), 7,70-7,64 (3Н, т), 7,50 (1Н, б), 7,42 (1Н, 8),
7,37-7,33 (2Н, т), 7,29 (1Н, ΐ), 7,25-7,23 (1Н, т), 7,19 (1Н, бб), 7,11 (1Н, б), 5,42 (1Н, б), 4,37-4,30 (1Н, т), 1,32 (3Н, б).
Пример 200.
№[(1К,28)-1-(4-Фтор-2-метилфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-5-метил1,3-тиазол-2-карбоксамид
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного ве щества.
ХИАД-МС: т/ζ 519,2 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-б6): δ 8,62 (1Н, б), 8,11 (1Н, б), 7,69-7,62 (3Н, т), 7,50 (1Н, б), 7,36-7,32 (3Н, т), 7,17 (1Н, бб), 6,99-6,96 (2Н, т), 6,93-6,89 (1Н, т), 5,54 (1Н, б), 4,39-4,34 (1Н, т), 1,30 (3Н, б).
Пример 201.
№[(1К,28)-1-(5-Фтор-2-метилфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-5-метил1,3-тиазол-2-карбоксамид
Е
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного ве щества.
ХИАД-МС: т/ζ 519,2 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-б6): δ 8,64 (1Н, б), 8,11 (1Н, б), 7,69-7,64 (3Н, т), 7,51 (1Н, б), 7,37-7,33 (2Н, т), 7,20-7,15 (2Н, т), 7,07 (1Н, бб), 6,99 (1Н, б), 6,95-6,91 (1Н, т), 5,55 (1Н, б), 4,41-4,36 (1Н, т), 1,31 (3Н, б).
- 105 016895
Пример 202.
N-[(1Κ,2§)-1-(5-Фтор-2-метоксифенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-5-метил1,3-тиазол-2-карбоксамид
Ε
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного вещества.
ХИАД-МС: т/ζ 535,2 [МН+].
!Н-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-й6): δ 8,32 (1Н, й), 8,14 (1Н, й), 7,70-7,65 (3Н, т), 7,51 (1Н, й), 7,37-7,33 (2Н, т), 7,19 (1Н, йй), 7,07-6,96 (4Н, т), 5,64 (1Н, й), 4,48-4,40 (1Н, т), 3,81 (3Н, 8), 1,28 (3Н, й).
Пример 203.
N-[(1Κ,2§)-1-[1-(4-Фτорфенил)индазол-5-ил]окси-1-(4-меτокси-3,5-димеτилфенил)пропан-2-ил]-5метил-1,3 -тиазол-2-карбоксамид
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного вещества.
ХИАД-МС: т/ζ 545,2 [МН+].
!Н-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-й6): δ 8,43 (1Н, й), 8,13 (1Н, й), 7,70-7,63 (3Н, т), 7,51 (1Н, й), 7,37-7,33 (2Н, т), 7,18 (1Н, йй), 7,09 (1Н, й), 7,04 (2Н, 8), 5,34 (1Н, й), 4,30-4,23 (1Н, т), 2,09 (6Н, 8), 1,26 (3Н, й).
Пример 204.
N-[(1Κ,2§)-1-(4-Хлорфенил)-1-[1-(4-фτорфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-5-меτил-1,3-τиазол2-карбоксамид
р
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного вещества.
ХИАД-МС: т/ζ 521,1 [МН+].
!Н-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-й6): δ 8,62 (1Н, й), 8,12 (1Н, й), 7,70-7,63 (3Н, т), 7,50 (1Н, й), 7,42-7,40 (2Н, т), 7,37-7,31 (4Н, т), 7,17 (1Н, йй), 7,09 (1Н, й), 5,42 (1Н, й), 4,36-4,31 (1Н, т), 1,32 (3Н, й).
Пример 205.
N-[(1Κ,2§)-1-(3-Хлор-5-фτорфенил)-1-[1-(4-фτорфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-5-меτил-1,3тиазол-2-карбоксамид
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного ве щества.
ХИАД-МС: т/ζ 539,1 [МН+].
!Н-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-й6): δ 8,67 (1Н, й), 8,15 (1Н, й), 7,71-7,65 (3Н, т), 7,51 (1Н, й), 7,38-7,34 (2Н, т), 7,29 (1Н, 8), 7,25-7,19 (2Н, т), 7,15 (1Н, й), 5,41 (1Н, й), 4,37-4,30 (1Н, т), 1,34 (3Н, й).
- 106 016895
Пример 206.
№[(1К,28)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(2,4,5-триметилфенил)пропан-2-ил]-5-метил1,3-тиазол-2-карбоксамид
Е
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного вещества.
ХИАД-МС: т/ζ 529,2 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ§О-б6): δ 8,50 (1Н, б), 8,10 (1Н, б), 7,69-7,62 (3Н, т), 7,51 (1Н, б), 7,36-7,32 (2Н, т), 7,17 (1Н, бб), 7,06 (1Н, 8), 6,93 (1Н, б), 6,91 (1Н, 8), 5,51 (1Н, б), 4,35-4,30 (1Н, т), 2,07 (3Н, 8), 2,04 (3Н, 8), 1,27 (3Н, б).
Пример 207.
№[(1К,28)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(3-метилфенил)пропан-2-ил]-5-метил-1,3тиазол-2-карбоксамид
Е
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного ве щества.
ХИАД-МС: т/ζ 501,2 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ§О-б6): δ 8,50 (1Н, б), 8,11 (1Н, б), 7,70-7,62 (3Н, т), 7,50 (1Н, б), 7,37-7,33 (2Н, т), 7,22-7,13 (4Н, т), 7,08 (1Н, б), 7,01 (1Н, б), 5,41 (1Н, б), 4,35-4,29 (1Н, т), 2,19 (3Н, 8), 1,28 (3Н, б).
Пример 208.
№[(1К,28)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(4-трет-бутилфенил)пропан-2-ил]-5-метил-1,3тиазол-2-карбоксамид
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного ве щества.
ХИАД-МС: т/ζ 543,2 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ§О-б6): δ 8,51 (1Н, б), 8,11 (1Н, б), 7,69-7,63 (3Н, т), 7,50 (1Н, б), 7,37-7,28 (6Н, т), 7,19 (1Н, бб), 7,10 (1Н, б), 5,47 (1Н, б), 4,34-4,28 (1Н, т), 1,27 (3Н, б), 1,17 (9Н, 8).
Пример 209.
№[(1К,28)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(2-метоксифенил)пропан-2-ил]-5-метил-1,3тиазол-2-карбоксамид
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного вещества.
ХИАД-МС: т/ζ 517,2 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ§О-б6): δ 8,25 (1Н, б), 8,12 (1Н, б), 7,69-7,63 (3Н, т), 7,51 (1Н, 1), 7,37-7,33 (2Н, т), 7,28 (1Н, бб), 7,22-7,17 (2Н, т), 7,01-6,97 (2Н, т), 6,85 (1Н, 1), 5,67 (1Н, б), 4,46-4,40 (1Н, т), 3,85 (3Н, 8), 1,26 (3Н, б).
- 107 016895
Пример 210.
Н-[(1К,28)-1-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-5-метил1,3-тиазол-2-карбоксамид
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного вещества.
ХИАД-МС: т/ζ 531,2 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, ВМ8ОО: δ 8,53 (1Н, ά), 8,13 (1Н, ά), 7,10-7,67 (2Н, т), 7,64 (1Н, ά), 7,50 (1Н, ά),
7,37-7,33 (2Н, т), 7,16 (1Н, άά), 7,11 (1Н, ά), 6,91 (1Н, ά), 6,87 (1Н, άά), 6,78 (1Н, ά), 5,89 (2Н, ά), 5,35 (1Н, ά), 4,35-4,28 (1Н, т), 1,30 (3Н, ά).
Пример 211.
Н-[(1К,28)-1-(3,4-Диметилфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-1метилциклопропан-1 -карбоксамид
Ρ
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного ве щества.
ХИАД-МС: т/ζ 472,2 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, 1)\18О-с16): δ 8,11 (1Н, 8), 7,70-7,67 (2Н, т), 7,64 (1Н, ά), 7,37-7,33 (2Н, т), 7,28 (1Н, ά), 7,16 (1Н, άά), 7,11 (2Н, 8), 7,07-7,02 (2Н, т), 5,19 (1Н, ά), 4,12-4,05 (1Н, т), 2,13 (6Н, ά), 1,15 (3Н, ά), 1,12 (3Н, 8), 0,75 (2Н, ά), 0,37 (2Н, άάά).
Пример 212.
Н-[(1К,28)-1-(3,4-Дифторфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2ил]метилциклопропан-1 -карбоксамид
ρ
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного ве щества.
ХИАД-МС: т/ζ 480,2 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, ОМЗО-дб): δ 8,14 (1Н, ά), 7,70-7,67 (2Н, т), 7,65 (1Н, ά), 7,39-7,30 (5Н, т), 7,22-
7,15 (2Н, т), 7,10 (1Н, ά), 5,20 (1Н, ά), 4,18-4,12 (1Н, т), 1,22 (3Н, ά), 1,11 (3Н, 8), 0,76-0,71 (1Н, т), 0,650,60 (1Н, т), 0,42-0,37 (1Н, т), 0,35-0,31 (1Н, т).
Пример 213.
Н-[(1К,28)-1-(3-Фтор-4-метилфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-1метилциклопропан-1 -карбоксамид
ρ
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного ве щества.
ХИАД-МС: т/ζ 476,2 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, ОМБО-дб): δ 8,13 (1Н, ά), 7,70-7,67 (2Н, т), 7,64 (1Н, ά), 7,37-7,33 (3Н, т), 7,20-
7,15 (3Н, т), 7,09-7,05 (3Н, т), 5,21 (1Н, ά), 4,16-4,10 (1Н, т), 2,13 (3Н, 8), 1,19 (3Н, ά), 1,12 (3Н, 8), 0,760,66 (2Н, т), 0,42-0,31 (2Н, т).
- 108 016895
Пример 214.
№[(1К,28)-1-(3-Фторфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-1метилциклопропан-1 -карбоксамид
г
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного ве щества.
ХИАД-МС: т/ζ 462,2 [МН+].
!Н-ЯМР (500 МГц, 1)М8О-с16): δ 8,13 (1Н, ά), 7,70-7,67 (2Н, т), 7,65 (1Н, ά), 7,40-7,30 (4Н, т), 7,20 (1Н, ά), 7,19-7,12 (2Н, т), 7,08 (1Н, ά), 7,03 (1Н, ΐά), 5,25 (1Н, ά), 4,20-4,12 (1Н, т), 1,21 (3Н, ά), 1,12 (3Н, ά), 0,76-0,71 (1Н, т), 0,68-0,64 (1Н, т), 0,41-0,37 (1Н, т), 0,34-0,30 (1Н, т).
Пример 215.
№[(1К,28)-1-(2,5-Диметилфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-1метилциклопропан-1 -карбоксамид
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного ве щества.
ХИАД-МС: т/ζ 472,2 [МН+].
!Н-ЯМР (500 МГц, 1)М8О-с16): δ 8,12 (1Н, ά), 7,70-7,67 (2Н, т), 7,65 (1Н, ά), 7,37-7,32 (3Н, т), 7,16 (1Н, άά), 7,11 (1Н, 8), 7,02 (1Н, ά), 6,94-6,90 (2Н, т), 5,36 (1Н, ά), 4,19-4,12 (1Н, т), 2,15 (3Н, 8), 1,16 (3Н, ά), 1,13 (3Н, 8), 0,81-0,75 (2Н, т), 0,42-0,33 (2Н, т).
Пример 216.
№[(1К,28)-1-(2,4-Диметилфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-1метилциклопропан-1 -карбоксамид
Е
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного ве щества.
ХИАД-МС: т/ζ 472,2 [МН+].
!Н-ЯМР (500 МГц, 1)М8О-с16): δ 8,11 (1Н, ά), 7,70-7,62 (3Н, т), 7,37-7,33 (3Н, т), 7,17-7,14 (2Н, т), 6,95-6,87 (3Н, т), 5,37 (1Н, ά), 4,18-4,12 (1Н, т), 2,16 (3Н, 8), 1,16-1,13 (6Н, т), 0,82-0,77 (2Н, т), 0,430,34 (2Н, т).
Пример 217.
№[(1К,28)-1-(3-Фтор-4-метоксифенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-1метилциклопропан-1 -карбоксамид
р
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного вещества.
ХИАД-МС: т/ζ 492,2 [МН+].
!Н-ЯМР (500 МГц, 1)\18О-с1.6): δ 8,13 (1Н, ά), 7,71-7,67 (2Н, т), 7,64 (1Н, ά), 7,37-7,31 (3Н, т), 7,177,04 (5Н, т), 5,17 (1Н, ά), 4,16-4,09 (1Н, т), 3,74 (3Н, 8), 1,20 (3Н, ά), 1,12 (3Н, 8), 0,76-0,65 (2Н, т), 0,420,32 (2Н, т).
- 109 016895
Пример 218.
Н-|(1К.28)-1-(3-Хлорфенил)-1-|1-(4-фторфенил)индаз,ол-5-ил|оксипропан-2-ил|-1метилциклопропан-1 -карбоксамид
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного ве щества.
ХИАД-МС: т/ζ 478,2 [МН+].
!Н-ЯМР (500 МГц, 1)\18О-с1.): δ 8,14 (1Н, б), 7,71-7,64 (3Н, т), 7,40-7,25 (7Н, т), 7,17 (1Н, бб), 7,08 (1Н, б), 5,23 (1Н, б), 4,18-4,10 (1Н, т), 1,21 (3Н, б), 1,12 (3Н, 8), 0,76-0,71 (1Н, т), 0,68-0,63 (1Н, т), 0,410,37 (1Н, т), 0,35-0,31 (1Н, т).
Пример 219.
Х-|(1К.28)-1-(4-Фтор-2-метилфенил)-1-|1-(4-фторфенил)индаз,ол-5-ил|оксипропан-2-ил|-1метилциклопропан-1 -карбоксамид
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного вещества.
ХИАД-МС: т/ζ 476,2 [МН+].
!Н-ЯМР (500 МГц, 1)МНО-с16): δ 8,12 (1Н, ΐ), 7,70-7,63 (3Н, т), 7,39-7,30 (4Н, т), 7,15 (1Н, бб), 6,996,95 (2Н, т), 6,91 (1Н, 1б), 5,37 (1Н, б), 4,22-4,15 (1Н, т), 1,17 (3Н, б), 1,13 (3Н, 8), 0,80-0,73 (2Н, т), 0,420,32 (2Н, т).
Пример 220.
Х-|(1К.28)-1-(5-Фтор-2-метилфенил)-1-|1-(4-фторфенил)индаз,ол-5-ил|оксипропан-2-ил|-1метилциклопропан-1 -карбоксамид
Р
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного ве щества.
ХИАД-МС: т/ζ 476,2 [МН+].
!Н-ЯМР (500 МГц, 1)\18О-с1.6): δ 8,13 (1Н, б), 7,70-7,65 (3Н, т), 7,41 (1Н, б), 7,37-7,33 (2Н, т), 7,18-
7,15 (2Н, т), 7,04 (1Н, бб), 6,98 (1Н, б), 6,93 (1Н, 1б), 5,38 (1Н, б), 4,24-4,17 (1Н, т), 1,18 (3Н, б), 1,13 (3Н, 8), 0,80-0,73 (2Н, т), 0,43-0,32 (2Н, т).
Пример 221.
Х-|(1К.28)-1-|1-(4-Фторфенил)индаз,ол-5-ил|окси-1-(4-метокси-3.5-диметилфенил)пропан-2-ил|-1метилциклопропан-1 -карбоксамид
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного вещества.
ХИАД-МС: т/ζ 502,2 [МН+].
!Н-ЯМР (500 МГц, 1)\18О-с16): δ 8,14 (1Н, б), 7,71-7,67 (2Н, т), 7,65 (1Н, б), 7,38-7,33 (2Н, т), 7,27 (1Н, б), 7,17 (1Н, бб), 7,05 (1Н, б), 7,00 (2Н, 8), 5,14 (1Н, б), 4,09-4,02 (1Н, т), 1,16 (3Н, б), 1,12 (3Н, 8),
0,76-0,68 (2Н, т), 0,41-0,31 (2Н, т).
- 110 016895
Пример 222.
№[(1В,28)-1-(4-Хлорфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-1-метилциклопропан-1-карбоксамид
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного ве щества.
ХИАД-МС: т/ζ 478,2 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-б6): δ 8,12 (1Н, б), 7,70-7,67 (2Н, т), 7,64 (1Н, б), 7,39-7,33 (7Н, т), 7,16 (1Н, бб), 7,06 (1Н, б), 5,23 (1Н, б), 4,17-4,12 (1Н, т), 1,20 (3Н, б), 1,11 (3Н, 8), 0,75-0,64 (2Н, т), 0,41-0,30 (2Н, т).
Пример 223.
№[(1В,28)-1-(3-Хлор-5-фторфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-1метилциклопропан-1 -карбоксамид
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного ве щества.
ХИАД-МС: т/ζ 496,2 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, ПМ8О-б6): δ 8,15 (1Н, б), 7,71-7,65 (3Н, т), 7,42 (1Н, б), 7,37-7,34 (2Н, т), 7,277,24 (2Н, т), 7,18 (1Н, бб), 7,16-7,13 (1Н, т), 7,12 (1Н, б), 5,21 (1Н, б), 4,18-4,11 (1Н, т), 1,24 (3Н, б), 1,13 (3Н, 8), 0,77-0,72 (1Н, т), 0,64-0,59 (1Н, т), 0,42-0,32 (2Н, т).
Пример 224.
№[(1В,28)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(2,4,5-триметилфенил)пропан-2-ил]-1метилциклопропан-1 -карбоксамид
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного ве щества.
ХИАД-МС: т/ζ 486,3 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-б6): δ 8,11 (1Н, 8), 7,69 (2Н, бб), 7,64 (1Н, б), 7,38-7,29 (3Н, т), 7,15 (1Н, бб), 7,03 (1Н, 8), 6,91 (1Н, б), 6,89 (1Н, 8), 5,33 (1Н, б), 4,18-4,06 (1Н, т), 2,08 (3Н, 8), 2,05 (3Н, 8), 1,22-1,12 (6Н, т), 0,83-0,74 (2Н, т), 0,44-0,32 (2Н, т).
Пример 225.
Ν-[(1Β,28)-1-[1 -(4-Фторфенил)индазол-5 -ил] окси-1-(3 -метилфенил)пропан-2-ил]-1метилциклопропан-1 -карбоксамид
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного вещества.
ХИАД-МС: т/ζ 458,2 [МН+].
Ή-ЯМР (499,875 МГц, ОМ8О): δ 8,12 (1Н, 1), 7,71-7,66 (2Н, т), 7,64 (1Н, б), 7,38-7,29 (3Н, т), 7,197,12 (4Н, т), 7,05-7,03 (1Н, т), 7,03-7,00 (1Н, т), 5,22 (1Н, б), 4,11 (1Н, б1), 2,23 (3Н, 8), 1,17 (3Н, б), 1,12 (3Н, 8), 0,73 (2Н, 1), 0,36 (2Н, ббб).
- 111 016895
Пример 226.
У-[(1й,28)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(4-трет-бутилфенил)пропан-2-ил]-1метилциклопропан-1 -карбоксамид
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного ве щества.
ХИАД-МС: т/ζ 500,3 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, БМ8О-б6): δ 8,13 (1Н, б), 7,70-7,63 (3Н, т), 7,37-7,33 (2Н, т), 7,31-7,26 (5Н, т), 7,17 (1Н, бб), 7,07 (1Н, б), 5,24 (1Н, б), 4,16-4,10 (1Н, т), 1,19-1,16 (12Н, т), 1,10 (3Н, 8).
Пример 227.
У-[(1й,28)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(2-метоксифенил)пропан-2-ил]-1метилциклопропан-1 -карбоксамид
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного ве щества.
ХИАД-МС: т/ζ 474,2 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, БМ8О-б6): δ 8,12 (1Н, б), 7,70-7,63 (3Н, т), 7,37-7,33 (2Н, т), 7,26 (1Н, бб), 7,227,18 (1Н, т), 7,15 (1Н, бб), 7,05 (1Н, б), 7,01-6,98 (2Н, т), 6,84 (1Н, ΐ), 5,50 (1Н, б), 4,34-4,26 (1Н, т), 3,85 (3Н, 8), 1,14 (3Н, б), 1,11 (3Н, 8), 0,76-0,71 (2Н, т), 0,41-0,31 (2Н, т).
Пример 228.
У-[(1й,28)-1-(3,4-Дифторфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-2,2дифторпропанамид
Этил-2,2-дифторпропанат (200 мкл) осторожно нагревали вместе с (1й,28)-1-(3,4-диметилфенил)-1(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)пропан-2-амином (58 мг, 0,15 ммоль, получен способом, анало гичным описанному в примере 6а, с использованием соответствующего исходного вещества) до 140°С в течение 40 мин. После охлаждения соединение очищали полупрепаративной ВЭЖХ.
ХИАД-МС: т/ζ 490,1 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, БМ8О-б6): δ 8,75 (1Н, б), 8,12 (1Н, б), 7,68-7,62 (3Н, т), 7,39-7,29 (4Н, т), 7,227,12 (3Н, т), 5,17 (1Н, б), 4,20-4,14 (1Н, т), 1,47 (3Н, ΐ), 1,28 (3Н, б).
Пример 229.
2,2-Дифтор-У-[(1й,28)-1-(3-фтор-4-метилфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2ил]пропанамид
Получен способом, описанным в примере 228, с использованием соответствующего исходного ве щества.
ХИАД-МС: т/ζ 486,2 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, БМ8О-б6): δ 8,74 (1Н, б), 8,11 (1Н, б), 7,67-7,61 (3Н, т), 7,36-7,32 (2Н, т), 7,197,14 (2Н, т), 7,10-7,04 (3Н, т), 5,17 (1Н, б), 4,19-4,13 (1Н, т), 2,10 (3Н, 8), 1,46 (3Н, ΐ), 1,26 (3Н, б).
- 112 016895
Пример 230.
2,2-Дифтор-№[(1К,28)-1-(3-фторфенил)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2ил]пропанамид
Получен способом, описанным в примере 228, с использованием соответствующего исходного ве щества.
ХИАД-МС: т/ζ 472,2 [МН+].
!Н-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-й6): δ 8,76 (1Н, й), 8,11 (1Н, й), 7,68-7,62 (3Н, т), 7,36-7,29 (3Н, т), 7,21-
7,10 (4Н, т), 7,04-7,00 (1Н, т), 5,21 (1Н, й), 4,21-4,15 (1Н, т), 1,44 (3Н, ΐ), 1,28 (3Н, й).
Пример 231.
2,2-Дифтор-№[(1К,28)-1-(3-фтор-4-метоксифенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2ил]пропанамид
Получен способом, описанным в примере 228, с использованием соответствующего исходного вещества.
ХИАД-МС: т/ζ 502,2 [МН+].
!Н-ЯМР (500 МГц, 1)\18О-с16): δ 8,71 (1Н, й), 8,12 (1Н, й), 7,68-7,65 (2Н, т), 7,63 (1Н, й), 7,36-7,32 (2Н, т), 7,16-7,10 (4Н, т), 7,04 (1Н, ΐ), 5,13 (1Н, й), 4,18-4,12 (1Н, т), 1,46 (3Н, ΐ), 1,27 (3Н, й).
Пример 232. №[(1К,28)-1-(3-Хлорфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-2,2дифторпропанамид
Получен способом, описанным в примере 228, с использованием соответствующего исходного вещества.
ХИАД-МС: т/ζ 488,1 [МН+].
!Н-ЯМР (500 МГц, 1)\18О-с16): δ 8,76 (1Н, й), 8,12 (1Н, 8), 7,68-7,63 (3Н, т), 7,38-7,25 (5Н, т), 7,17 (1Н, йй), 7,11 (1Н, й), 5,19 (1Н, й), 4,20-4,13 (1Н, т), 1,45 (3Н, ΐ), 1,28 (3Н, й).
Пример 233.
2,2-Дифтор-№[(1К,28)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2ил]пропанамид
Р
Получен способом, описанным в примере 228, с использованием соответствующего исходного вещества.
ХИАД-МС: т/ζ 486,2 [МН+].
!Н-ЯМР (500 МГц, 1)\18О-с16): δ 8,82 (1Н, й), 8,11 (1Н, 8), 7,68-7,62 (3Н, т), 7,36-7,31 (3Н, т), 7,157,13 (1Н, т), 6,98-6,88 (3Н, т), 5,34 (1Н, й), 4,24-4,19 (1Н, т), 1,50 (3Н, ΐ), 1,25 (3Н, й).
- 113 016895
Пример 234.
2,2-Дифтор-Ы-[(1К,28)-1-(5-фтор-2-метилфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2ил]пропанамид
Получен способом, описанным в примере 228, с использованием соответствующего исходного вещества.
ХИАД-МС: т/ζ 486,2 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-б6): δ 8,85 (1Н, б), 8,12 (1Н, 8), 7,68-7,63 (3Н, т), 7,36-7,32 (2Н, т), 7,18-
7,15 (2Н, т), 7,07-7,03 (1Н, т), 6,99 (1Н, б), 6,95-6,91 (1Н, т), 5,36 (1Н, б), 4,25-4,21 (1Н, т), 1,50 (3Н, 1), 1,25 (3Н, б).
Пример 235.
2,2-Дифтор-Ы-[(1К,28)-1-(5-фтор-2-метоксифенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2ил]пропанамид
Получен способом, описанным в примере 228, с использованием соответствующего исходного вещества.
ХИАД-МС: т/ζ 502,2 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-б6): δ 8,56 (1Н, б), 8,15 (1Н, б), 7,71-7,65 (3Н, т), 7,37-7,33 (2Н, т), 7,15 (1Н, бб), 7,04-7,00 (4Н, т), 5,50 (1Н, б), 4,35-4,30 (1Н, т), 3,83 (3Н, 8), 1,52 (3Н, 1), 1,22 (3Н, б).
Пример 236.
2,2-Дифтор-Ы-[(1К,28)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(4-метокси-3,5диметилфенил)пропан-2-ил]пропанамид
Получен способом, описанным в примере 228, с использованием соответствующего исходного вещества.
ХИАД-МС: т/ζ 512,2 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-б6): δ 8,65 (1Н, б), 8,14 (1Н, 8), 7,71-7,67 (2Н, т), 7,65 (1Н, б), 7,38-7,33 (2Н, т), 7,17-7,14 (1Н, т), 7,08 (1Н, б), 7,01 (2Н, 8), 5,11 (1Н, б), 4,11-4,06 (1Н, т), 2,13 (6Н, 8), 1,46 (3Н, 1), 1,24 (3Н, б).
Пример 237.
Ы-[(1К,28)-1-(4-Хлорфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-2,2дифторпропанамид
Получен способом, описанным в примере 228, с использованием соответствующего исходного ве щества.
ХИАД-МС: т/ζ 488,1 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-б6): δ 8,72 (1Н, б), 8,13 (1Н, б), 7,70-7,67 (2Н, т), 7,64 (1Н, б), 7,39-7,33 (5Н, т), 7,15 (1Н, бб), 7,08 (1Н, б), 5,21 (1Н, б), 4,20-4,13 (1Н, т), 1,48 (3Н, 1), 1,28 (3Н, б).
- 114 016895
Пример 238.
Ы-[(1К,2§)-1-(3-Хлор-5-фторфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-2,2дифторпропанамид
Получен способом, описанным в примере 228, с использованием соответствующего исходного ве щества.
ХИАД-МС: т/ζ 506,1 [МН+].
!Н-ЯМР (500 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 8,75 (1Н, б), 8,16 (1Н, б), 7,71-7,65 (3Н, т), 7,36 (2Н, 1), 7,30-7,26 (2Н, т), 7,19-7,14 (3Н, т), 5,20 (1Н, б), 4,21-4,15 (1Н, т), 1,50 (2Н, 1), 1,30 (3Н, б).
Пример 239.
2,2-Дифтор-Ы-[(1К,2§)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(3-метилфенил)пропан-2ил]пропанамид
Получен способом, описанным в примере 228, с использованием соответствующего исходного ве щества.
ХИАД-МС: т/ζ 468,2 [МН+].
!Н-ЯМР (500 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 8,69 (1Н, б), 8,12 (1Н, б), 7,70-7,67 (2Н, т), 7,64 (1Н, б), 7,37-7,33 (2Н, т), 7,18-7,14 (5Н, т), 7,06 (1Н, б), 7,02 (1Н, б), 5,18 (1Н, б), 4,17-4,12 (1Н, т), 2,22 (3Н, 8), 1,46 (3Н, 1), 1,25 (3Н, б).
Пример 240.
Ы-[(1К,2§)-1-(3,4-Диметилфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-2-фтор-2метилпропанамид
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного ве щества.
ХИАД-МС: т/ζ 478,2 [МН+].
!Н-ЯМР (500 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 8,09 (1Н, 8), 7,90 (1Н, бб), 7,66-7,63 (2Н, т), 7,61 (1Н, б), 7,35-7,31 (2Н, т), 7,14 (1Н, бб), 7,09 (1Н, 8), 7,07-7,04 (2Н, т), 7,01 (1Н, б), 5,17 (1Н, б), 4,16-4,09 (1Н, т), 2,10 (3Н, 8), 2,08 (3Н, 8), 1,30 (3Н, б), 1,20 (3Н, б), 1,07 (3Н, б).
Пример 241.
Ы-[1К,2§)-1-(3,4-Дифторфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-2-фтор-2метилпропанамид
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного ве щества.
ХИАД-МС: т/ζ 486,2 [МН+].
!Н-ЯМР (500 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 8,11 (1Н, б), 8,07 (1Н, бб), 7,67-7,61 (3Н, т), 7,39-7,27 (4Н, т), 7,237,19 (1Н, т), 7,17-7,13 (2Н, т), 5,17 (1Н, б), 4,21-4,13 (1Н, т), 1,32-1,25 (6Н, т), 1,05 (3Н, б).
- 115 016895
Пример 242.
2-Фтор-№[(1К,28)-1-(3-фтор-4-метилфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-2метилпропанамид
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного ве щества.
ХИАД-МС: т/ζ 482,2 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, ПМ8О-й6): δ 8,10 (1Н, ά), 8,01 (1Н, άά), 7,67-7,60 (3Н, т), 7,35-7,31 (2Н, т), 7,177,04 (5Н, т), 5,18 (1Н, ά), 4,18-4,13 (1Н, т), 2,09 (3Н, 8), 1,32-1,23 (6Н, т), 1,05 (3Н, ά).
Пример 243.
2-Фтор-№[(1К,28)-1-(3-фторфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-2метилпропанамид
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного ве щества.
ХИАД-МС: т/ζ 468,2 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, ПМ8О-й6): δ 8,11 (1Н, 8), 8,06 (1Н, άά), 7,67-7,61 (3Н, т), 7,35-7,28 (3Н, т), 7,22-
7,11 (4Н, т), 7,00 (1Н, ΐά), 5,22 (1Н, ά), 4,21-4,15 (1Н, т), 1,32-1,24 (Н, т), 1,32-1,24 (6Н, т), 1,03 (3Н, ά).
Пример 244.
№[(1К,28)-1-(2,5-Диметилфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-2-фтор-2метилпропанамид
Е
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного ве щества.
ХИАД-МС: т/ζ 478,2 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, ВМ^О-йе): δ 8,09 (1Н, ά), 7,96 (1Н, άά), 7,66-7,60 (3Н, т), 7,35-7,31 (2Н, т), 7,14 (1Н, άά), 7,10 (1Н, 8), 6,99-6,96 (2Н, т), 6,89 (1Н, ά), 5,33 (1Н, ά), 4,23-4,17 (1Н, т), 2,12 (3Н, 8), 1,32 (3Н, ά), 1,21 (3Н, ά), 1,08 (3Н, ά).
Пример 245.
№[(1К,28)-1-(2,4-Диметилфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-2-фтор-2метилпропанамид
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного ве щества.
ХИАД-МС: т/ζ 478,2 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, ПМ8О-й6): δ 8,08 (1Н, ά), 7,95 (1Н, άά), 7,66-7,59 (3Н, т), 7,34-7,30 (2Н, т), 7,17-
7,12 (2Н, т), 6,95 (1Н, ά) 6,90 (1Н, 8), 6,87 (1Н, ά), 5,35 (1Н, ά), 4,23-4,16 (1Н, т), 2,12 (3Н, 8), 1,32 (3Н, ά),
1,20 (3Н, ά), 1,10 (3Н, ά).
- 116 016895
Пример 246.
2-Фтор-Я-[(1К^)-1-(3-фтор-4-метоксифенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]2-метилпропанамид
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного ве щества.
ХИАД-МС: т/ζ 498,2 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, 1)\Ш1-с16): δ 8,10 (1Н, б), 8,00 (1Н, бб), 7,67-7,64 (2Н, т), 7,61 (1Н, б), 7,35-7,31 (2Н, т), 7,16-7,11 (4Н, т), 7,02 (1Н, !), 5,14 (1Н, б), 4,18-4,12 (1Н, т), 1,30 (3Н, б), 1,24 (3Н, б), 1,05 (3Н, б).
Пример 247.
Я-[(1К^)-1-(3-Хлорфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-2-фтор-2метилпропанамид
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного ве щества.
ХИАД-МС: т/ζ 484,1 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, 1)\Ш1-с16): δ 8,11 (1Н, з), 8,07 (1Н, бб), 7,67-7,61 (3Н, т), 7,38-7,27 (4Н, т), 7,257,22 (1Н, т), 7,16 (1Н, бб), 7,11 (1Н, б), 5,20 (1Н, б), 4,20-4,13 (1Н, т), 1,32-1,25 (6Н, т), 1,04 (3Н, б).
Пример 248.
2-Фтор-Я-[(1К^)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-2метилпропанамид
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного ве щества.
ХИАД-МС: т/ζ 482,2 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, ^ΜδО-ά6): δ 8,10 (1Н, б), 8,03 (1Н, бб), 7,67-7,61 (3Н, т), 7,35-7,31 (2Н, т), 7,13 (1Н, бб), 6,99 (2Н, б), 6,95-6,86 (2Н, т), 5,33 (1Н, б), 4,27-4,20 (1Н, т), 1,31 (3Н, б), 1,24 (3Н, б), 1,07 (3Н, б).
Пример 249.
2-Фтор-Я-[(1К^)-1-(5-фтор-2-метилфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-2метилпропанамид
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного ве щества.
ХИАД-МС: т/ζ 482,2 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, Ι)\1δ()4ΐ6): δ 8,11 (1Н, б), 8,06 (1Н, бб), 7,67-7,62 (3Н, т), 7,35-7,31 (2Н, т), 7,177,11 (2Н, т), 7,05 (1Н, бб), 7,00 (1Н, б), 6,90 (1Н, !б), 5,34 (1Н, б), 4,27-4,22 (1Н, т), 1,32 (3Н, б), 1,24 (3Н, б), 1,07 (3Н, б), 1,07 (3Н, б).
- 117 016895
Пример 250.
2-Фтор-Н-[(1К,28)-1-(5-фтор-2-метоксифенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]2-метилпропанамид
р
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного вещества.
ХИАД-МС: т/ζ 498,2 [МН+].
!Н-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-й6): δ 8,12 (1Н, 8), 7,74 (1Н, йй), 7,68-7,62 (3Н, т), 7,35-7,32 (2Н, т), 7,14 (1Н, йй), 7,03-6,98 (4Н, т), 5,48 (1Н, й), 4,33-4,27 (1Н, т), 1,32 (3Н, й), 1,20 (3Н, й), 1,08 (3Н, й).
Пример 251.
N-[(1Κ,2§)-1-(3,4-Дифτорфенил)-1-[1-(4-фτорфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-3-гидрокси-2,2диметилпропанамид
р
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного ве щества.
ХИАД-МС: т/ζ 498,2 [МН+].
!Н-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-й6): δ 8,11 (1Н, 8), 7,67-7,61 (3Н, т), 7,50 (1Н, й), 7,39-7,27 (4Н, т), 7,227,18 (1Н, т), 7,16 (1Н, йй), 7,13 (1Н, й), 5,22 (1Н, й), 4,21-4,13 (1Н, т), 3,19 (2Н, йй), 1,16 (3Н, й), 0,84 (3Н, 8), 0,79 (3Н, 8).
Пример 252.
N-[(1Κ,2§)-1-(3-Фτор-4-меτилфенил)-1-[1-(4-фτорфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-3гидрокси-2,2-диметилпропанамид
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного ве щества.
ХИАД-МС: т/ζ 494,2 [МН+].
!Н-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-й6): δ 8,09 (1Н, 8), 7,67-7,60 (3Н, т), 7,51 (1Н, й), 7,35-7,31 (2Н, т), 7,197,14 (2Н, т), 7,10-7,04 (3Н, т), 5,23 (1Н, й), 4,19-4,12 (1Н, т), 3,21 (2Н, ф, 2,10 (3Н, 8), 1,12 (3Н, й), 0,83 (6Н, й).
Пример 253.
N-[(1Κ,2§)-1-(3-Фτорфенил)-1-[1-(4-фτорфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-3-гидрокси-2,2диметилпропанамид
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного вещества.
ХИАД-МС: т/ζ 480,2 [МН+].
!Н-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-й6): δ 8,10 (1Н, 8), 7,67-7,61 (3Н, т), 7,53 (1Н, й), 7,35-7,29 (3Н, т), 7,227,10 (4Н, т), 7,01 (1Н, ΐφ, 5,27 (1Н, й), 4,22-4,15 (1Н, т), 3,19 (2Н, йй), 1,14 (3Н, й), 0,84 (3Н, 8), 0,79 (3Н, 8).
- 118 016895
Пример 254.
№[(1К,28)-1-(2,5-Диметилфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-3-гидрокси2,2-диметилпропанамид
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного вещества.
ХИАД-МС: т/ζ 490,2 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ§О-б6): δ 8,09 (1Н, б), 7,68-7,61 (3Н, т), 7,56 (1Н, б), 7,35-7,32 (2Н, т), 7,15 (1Н, бб), 7,09 (1Н, 8), 7,02 (1Н, б), 6,95 (1Н, б), 6,91 (1Н, б), 5,37 (1Н, б), 4,18-4,12 (1Н, т), 3,23 (2Н, бб),
2,13 (3Н, 8), 1,10 (3Н, б), 0,85 (6Н, б).
Пример 255.
№[(1К,28)-1-(3-Хлорфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-3-гидрокси-2,2диметилпропанамид
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного вещества.
ХИАД-МС: т/ζ 496,2 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ§О-б6): δ 8,10 (1Н, б), 7,67-7,61 (3Н, т), 7,52 (1Н, б), 7,37-7,28 (4Н, т), 7,24 (1Н, б1), 7,17 (1Н, бб), 7,10 (1Н, б), 5,25 (1Н, б), 4,20-4,13 (1Н, т), 3,19 (2Н, бб), 1,14 (3Н, б), 0,84 (3Н, 8), 0,78 (3Н, 8).
Пример 256.
№[(1К,28)-1-(4-Фтор-2-метилфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-3гидрокси-2,2-диметилпропанамид
ρ
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного вещества.
ХИАД-МС: т/ζ 494,2 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ§О-б6): δ 8,09 (1Н, 8), 7,67-7,63 (2Н, т), 7,61 (1Н, б), 7,57 (1Н, б), 7,35-7,29 (3Н, т), 7,14 (1Н, бб), 6,98-6,95 (2Н, т), 6,89 (1Н, 1б), 5,38 (1Н, б), 4,19-4,14 (1Н, т), 3,22 (2Н, бб), 1,12 (3Н, б), 0,83 (6Н, б).
Пример 257.
№[(1К,28)-1-(3,4-Диметилфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-2метоксиацетамид
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного ве щества.
ХИАД-МС: т/ζ 462,2 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, ПМ8О-б6): δ 8,11 (1Н, б), 7,70-7,62 (3Н, т), 7,37-7,33 (2Н, т), 7,16 (1Н, бб), 7,12 (2Н, 8), 7,07-7,03 (3Н, т), 5,26 (1Н, б), 4,20-4,13 (1Н, т), 3,15 (3Н, б), 2,14 (3Н, 8), 2,12 (3Н, 8), 1,14 (3Н, б).
- 119 016895
Пример 258.
N-[(1Κ,2§)-1-(3,4-Дифторфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-2метоксиацетамид
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного ве щества.
ХИАД-МС: т/ζ 470,2 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-б6): δ 8,13 (1Н, б), 7,79 (1Н, б), 7,70-7,67 (2Н, т), 7,65 (1Н, б), 7,41-7,32 (4Н, т), 7,23-7,20 (1Н, т), 7,17 (1Н, бб), 7,12 (1Н, б), 5,28 (1Н, б), 4,24-4,17 (1Н, т), 3,69 (2Н, б), 3,15 (3Н, к), 1,20 (3Н, б).
Пример 259.
N-[(1Κ,2§)-1-(3-Фτор-4-меτилфенил)-1-[1-(4-фτорфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-2метоксиацетамид
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного ве щества.
ХИАД-МС: т/ζ 466,2 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-б6): δ 8,12 (1Н, б), 7,76 (1Н, б), 7,70-7,67 (2Н, т), 7,64 (1Н, б), 7,37-7,33 (2Н, т), 7,22-7,15 (2Н, т), 7,11-7,07 (3Н, т), 5,29 (1Н, б), 4,23-4,16 (1Н, т), 3,70 (2Н, б), 3,15 (3Н, к), 2,12 (3Н, к), 1,17 (3Н, б).
Пример 260.
N-[(1Κ,2§)-1-(2,5-Димеτилфенил)-1-[1-(4-фτорфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-2метоксиацетамид
Р
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного вещества.
ХИАД-МС: т/ζ 462,2 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-б6): δ 8,11 (1Н, б), 7,76 (1Н, б), 7,70-7,64 (3Н, т), 7,37-7,33 (2Н, т), 7,16 (1Н, бб), 7,09 (2Н, к), 7,04 (1Н, б), 6,94-6,92 (2Н, т), 5,41 (1Н, б), 4,21-4,17 (1Н, т), 3,74 (1Н, б), 3,66 (2Н, б), 3,15 (3Н, к), 2,14 (3Н, к), 1,15 (3Н, б).
Пример 261.
N-[(1Κ,2§)-1-(2,4-Димеτилфенил)-1-[1-(4-фτорфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-2метоксиацетамид
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного ве щества.
ХИАД-МС: т/ζ 462,2 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-б6): δ 8,10 (1Н, б), 7,77 (1Н, б), 7,69-7,66 (2Н, т), 7,64 (1Н, б), 7,37-7,33 (2Н, т), 7,16-7,13 (2Н, т), 6,97 (1Н, к), 6,92 (1Н, б), 6,89 (1Н, б), 5,42 (1Н, б), 4,21-4,17 (1Н, т), 3,76-3,66 (2Н, т), 3,16 (3Н, к), 2,16 (3Н, к), 1,14 (3Н, б).
- 120 016895
Пример 262.
№[(1В,28)-1-(3-Фтор-4-метоксифенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-2метоксиацетамид
Е
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного ве щества.
ХИАД-МС: т/ζ 482,2 [МН+].
!Н-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-66): δ 8,13 (1Н, ά), 7,73 (1Н, ά), 7,70-7,67 (2Н, т), 7,64 (1Н, ά), 7,37-7,33 (2Н, т), 7,18-7,05 (5Н, т), 5,24 (1Н, ά), 4,22-4,15 (1Н, т), 3,74 (3Н, 8), 3,70 (2Н, ά), 3,15 (3Н, 8), 1,18 (3Н, ά).
Пример 263.
№[(1В,28)-1-(3-Фторфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-2-метоксиацетамид
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного ве щества.
ХИАД-МС: т/ζ 452,2 [МН+].
!Н-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-66): δ 8,13 (1Н, ά), 7,79 (1Н, ά), 7,70-7,64 (3Н, т), 7,37-7,32 (2Н, т), 7,22 (2Н, ά), 7,19-7,14 (2Н, т), 7,10 (1Н, ά), 7,04 (1Н, ΐά), 5,33 (1Н, ά), 4,25-4,18 (1Н, т), 3,70 (1Н, ά), 3,14 (3Н, 8), 1,19 (3Н, ά).
Пример 264.
2,2,2-Трифтор-Н-[(1В,28)-1-(3-фтор-4-метоксифенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан2-ил]ацетамид
Получен способом, описанным в примере 6, с использованием соответствующего исходного веще ства.
ХИАД-МС: т/ζ 506,1 [МН+].
!Н-ЯМР (500 МГц, ПМЗО-йе): δ 9,48 (1Н, ά), 8,14 (1Н, ά), 7,70-7,63 (3Н, т), 7,37-7,33 (2Н, т), 7,187,06 (5Н, т), 5,17 (1Н, ά), 4,22-4,16 (1Н, т), 3,74 (3Н, 8), 1,30 (3Н, ά).
Пример 265.
№[(1В,28)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(4-метокси-2-метилфенил)пропан-2-ил]-1метилциклопропан-1 -карбоксамид
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного ве щества.
ХИАД-МС: т/ζ 488,2 [МН+].
!Н-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-66): δ 8,14 (1Н, ά), 7,70-7,66 (2Н, т), 7,62 (1Н, ά), 7,37-7,32 (3Н, т), 7,24 (1Н, ά), 7,09 (1Н, άά), 7,04 (1Н, ά), 6,71-6,68 (2Н, т), 5,47 (1Н, ά), 4,32-4,25 (1Н, т), 1,18 (3Н, 8), 0,95 (3Н, ά), 0,91-0,81 (2Н, т), 0,47-0,40 (2Н, т).
- 121 016895
Пример 266.
Н-[(1К,28)-1-(2,5-Диметилфенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-2,2дифторпропанамид
Р хиральный
Получен способом, описанным в примере 228, с использованием соответствующего исходного вещества.
ХИАД-МС, т/ζ 482,2 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ^О^): δ 8,79 (1Н, ά), 8,10 (1Н, ά), 7,68-7,62 (3Н, т), 7,34 (2Н, άά), 7,15 (1Н, άά), 7,10 (1Н, 8), 7,01 (1Н, ά), 6,95-6,90 (2Н, т), 5,34 (1Н, ά), 4,21-4,16 (1Н, т), 2,13 (3Н, 8), 1,49 (3Н, ΐ), 1,23 (3Н, ά).
Пример 267.
Н-[(1К,28)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(2,4,5-триметилфенил)пропан-2-ил]-2,2диметилпропанамид
Получен способом, описанным в примере 8, с использованием соответствующего исходного веще ства.
ХИАД-МС: т/ζ 488,2 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, БЫЗО^): δ 8,12 (1Н, ά), 7,70-7,67 (2Н, т), 7,64 (1Н, ά), 7,37-7,33 (4Н, т), 7,15 (1Н, άά), 7,04 (1Н, 8), 6,91 (1Н, ά), 6,89 (1Н, 8), 5,34 (1Н, ά), 4,13-4,09 (1Н, т), 2,08 (3Н, 8), 2,06 (3Н, 8), 1,14 (3Н, ά), 0,93 (9Н, 8).
Пример 268.
Н-[(1К,28)-1-(5-Фтор-2-метоксифенил)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]оксипропан-2-ил]-1метилциклопропан-1 -карбоксамид
Получен способом, описанным в примере 192, с использованием соответствующего исходного ве щества.
ХИАД-МС: т/ζ 492,2 [МН+].
Ή-ЯМР (500 МГц, ВМ8ОО: δ 8,14 (1Н, 8), 7,70-7,64 (3Н, т), 7,35 (2Н, άά), 7,17-7,12 (2Н, т), 7,036,99 (4Н, т), 5,47 (1Н, ά), 4,34-4,28 (1Н, т), 3,84 (3Н, 8), 1,17 (3Н, ά), 1,11 (3Н, 8), 0,76-0,67 (2Н, т), 0,410,30 (2Н, т).
- 122 016895
Пример 269.
№[[(1В,28)-1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(3-метоксифенил)пропан-2-
(1В,28)-1-(1-(4-Фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амин (6а, 200 мг, 0,51 ммоль) (1) и Ν-ацетилглицин (59,8 мг, 0,51 ммоль) растворяли в сухом ОМЕ (2 мл). Добавляли О-бензотриазол-1-ил-И,^№,№-тетраметилурония гексафторфосфат (213 мг, 0,56 ммоль), затем добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (270 мкл, 1,53 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Сырой раствор разбавляли смесью МсСУ/Н;О и продукт очищали препаративной ВЭЖХ.
Выход: 250 мг (98%).
ХИАД-МС: т/ζ 491,1 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6): δ 8,17 (8, 1Н), 8,02 (т, 2Н), 7,77-7,67 (т, 3Н), 7,40 (1, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,29-7,20 (т, 2Н), 7,11-7,08 (т, 1Н), 6,97-6,91 (т, 2Н), 6,83 (бб, 1=8,3, 2,3 Гц, 1Н), 5,32 (б,1=4,1 Гц, 1Н),
4,15 (т, 1Н), 3,73 (8, 3Н), 3,69 (бб, 1=16,7, 5,9 Гц, 1Н), 3,58 (бб,1=16,7, 5,6 Гц, 1Н), 1,82 (8, 3Н), 1,14 (б, 1=7,3 Гц, 3Н).
Пример 270.
2-(Карбамоиламино)-Н-[(1В,28)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(3-метоксифенил)пропан2-ил] ацетамид
Получен способом, описанным в примере 269, из (1В,28)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5илокси)-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (6а, 200 мг, 0,51 ммоль) и гидантоиновой кислоты (60 мг, 0,51 ммоль).
Выход: 220 мг (88%).
ХИАД-МС: т/ζ 492,1 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6): δ 8,16 (8, 1Н), 8,02 (б, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,76-7,68 (т, 3Н), 7,40 (1, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,29-7,20 (т, 2Н), 7,11-7,07 (т, 1Н), 6,97-6,93 (т, 2Н), 6,83 (бб, 1=7,9, 2,4 Гц, 1Н), 6,11 (8, 1Н), 5,61 (8, 2Н), 5,31 (б, 1=4,4 Гц, 1Н), 4,17 (т, 1Н), 3,73 (8, 3Н), 3,62 (б, 1=17,1 Гц, 1Н), 3,51 (б, 1=18,6 Гц, 1Н), 1,13 (б, 1=7,5 Гц, 3Н).
- 123 016895
Пример 271.
3-[(1К,28)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(3-метоксифенил)пропан-2-ил]имидазолидин2,4-дион
2-(Карбамоиламино)-№[(1К,28)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(3-метоксифенил)пропан2-ил]ацетамид (270, 141 мг, 0,29 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (3 мл). Эту реакционную смесь нагревали при 120°С при перемешивании в течение 20 ч. НОАс выпаривали и продукт очищали препаративной ВЭЖХ.
Выход: 37 мг (27%).
ХИАД-МС: т/ζ 475,1 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, 1)М8О-с16): δ 8,18 (8, 1Н), 7,96 (8, 1Н), 7,73 (т, 2Н), 7,67 (ά, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,39 (ΐ, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,24-7,18 (т, 3Н), 6,95-6,90 (т, 2Н), 6,81 (άά, 1=8,3, 2,6 Гц, 1Н), 5,61 (ά, 1=11,0 Гц, 1Н), 4,36 (т, 1Н), 3,70 (8, 3Н), 3,65 (άά, 1=26,0, 17,7 Гц, 2Н), 1,59 (ΐ, 1=3,7 Гц, 3Н).
Пример 272.
5-Бром-№[(1К,28)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(3-метоксифенил)пропан-2-ил]тиофен-2карбоксамид
Получен способом, описанным в примере 269, из (1К,28)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5илокси)-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (6а, 70 мг, 0,18 ммоль) и 5-бромтиофен-2-карбоновой кислоты (44,4 мг, 0,21 ммоль).
Выход: 90 мг (86%).
ХИАД-МС: т/ζ 580,1/ 582,1 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с1.): δ 8,63 (ά, 1=6,8 Гц, 1Н), 8,15 (8, 1Н), 7,75-7,67 (т, 3Н), 7,63 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,39 (ΐ, 1=9,2 Гц, 2Н), 7,27-7,20 (т, 3Н), 7,11 (8, 1Н), 7,00-6,96 (т, 2Н), 6,82 (άά, 1=8,3, 2,4 Гц, 1Н), 5,38 (ά, 1=5,8 Гц, 1Н), 4,30 (т, 1Н), 3,70 (8, 3Н), 1,30 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н).
Пример 273.
№[(1К,28)-1-[1 -(4-Фторфенил)индазол-5 -ил] окси-1-(3 -метоксифенил)пропан-2-ил]-5метилсульфонилтиофен-2-карбоксамид
Получен способом, описанным в примере 269, из (1К,28)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5илокси)-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (6а, 70 мг, 0,18 ммоль) и 5-(метилсульфонил)тиофен-2карбоновой кислоты (44,3 мг, 0,21 ммоль).
Выход: 92 мг (88%).
ХИАД-МС: т/ζ 580,1 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, 1)М8О-с16): δ 8,92 (ά, 1=7,0 Гц, 1Н), 8,16 (8, 1Н), 7,86 (ά, 1=4,9 Гц, 1Н), 7,78 (ά, 1=4,9 Гц, 1Н), 7,75-7,68 (т, 3Н), 7,39 (ΐ, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,28-7,21 (т, 2Н), 7,12 (ά, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,02-6,97 (т, 2Н), 6,82 (άά, 1=8,2, 2,4 Гц, 1Н), 5,40 (ά, 1=5,8 Гц, 1Н), 4,35 (т, 1Н), 3,71 (8, 3Н), 3,35 (8, 3Н), 1,32 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
- 124 016895
Пример 274.
Ν-[(1Κ,28)-1-[1 -(4-Фторфенил)индазол-5 -ил] окси-1-(3 -метоксифенил)пропан-2-ил]-5-метил-1,3тиазол-2-карбоксамид
Получен способом, описанным в примере 269, из (1К,28)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5илокси)-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (6а, 70 мг, 0,18 ммоль) и 5-метилтиазол-2-карбоновой кислоты (30 мг, 0,21 ммоль).
Выход: 71 мг (76%).
ХИАД-МС: т/ζ 517,2 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6): δ 8,59 (б, 1=11,0 Гц, 1Н), 8,17 (8, 1Н), 7,75-7,68 (т, 3Н), 7,56 (8, 1Н),
7,39 (1, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,24-7,20 (т, 2Н), 7,13 (б, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,01 (т, 2Н), 6,79 (бб, 1=8,2, 2,5 Гц, 1Н), 5,46 (б, 1=6,2 Гц, 1Н), 4,38 (т, 1Н), 3,69 (8, 3Н), 2,42 (8, 3Н), 1,34 (б, 1=7,0 Гц, 3Н).
Пример 275.
4-Циано-№[(1К,28)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(3-метоксифенил)пропан-2-ил]тиофен2-карбоксамид
Получен способом, описанным в примере 269, из (1К,28)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5илокси)-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (6а, 70 мг, 0,18 ммоль) и 4-цианотиофен-2-карбоновой кислоты (32,9 мг, 0,21 ммоль).
Выход: 78 мг (82%).
ХИАД-МС: т/ζ 527,2 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6): δ 8,72 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,17 (8, 1Н), 7,90 (б, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,75-7,68 (т, 3Н), 7,52 (б, 1=4,2 Гц, 1Н), 7,39 (1, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,28-7,22 (т, 2Н), 7,14 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,04-6,99 (т, 2Н), 6,82 (бб, 1=8,2, 2,4 Гц, 1Н), 5,39 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 4,36 (т, 1Н), 3,72 (8, 3Н), 1,33 (б, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 276.
5-Бром-№[(1К,28)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(3-метоксифенил)пропан-2-ил]фуран-2карбоксамид
Получен способом, описанным в примере 269, из (1К,28)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5илокси)-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (6а, 70 мг, 0,18 ммоль) и 5-бромфуран-2-карбоновой кислоты (41,0 мг, 0,21 ммоль).
Выход: 92 мг (90%).
ХИАД-МС: т/ζ 564,1/566,1 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6): δ 8,44 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,17 (8, 1Н), 7,75-7,68 (т, 3Н), 7,39 (1, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,26-7,20 (т, 2Н), 7,12-7,10 (т, 2Н), 7,00-6,97 (т, 2Н), 6,81 (бб, 1=8,3, 2,4 Гц, 1Н), 6,72 (б, 1=3,5 Гц, 1Н), 5,37 (б, 1=5,9 Гц, 1Н), 4,33 (т, 1Н), 3,70 (8, 3Н), 1,30 (б, 1=7,1 Гц, 3Н).
- 125 016895
Пример 277.
№[(1К,28)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(3-метоксифенил)пропан-2-ил]-5-метил-1,3,4оксадиазол-2-карбоксамид
Н3С-0
5-Метил-[1,3,4]оксадиазол-2-карбоксилат калия (31,8 мг, 0,19 ммоль) смешивали с ацетонитрилом (195 мкл). Образовалась суспензия. Эту смесь охлаждали до 0-5°С. Добавляли оксалилхлорид (14,99 мкл, 0,17 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0-5°С. (1К,28)-1-(1-(4-Фторфенил)1Н-индазол-5-илокси)-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амин (6а, 25 мг, 0,06 ммоль) растворяли в сухом ТНР (400 мкл). Добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (65,6 мкл, 0,38 ммоль). Раствор в ТНР охлаждали до 05°С. Суспензию хлорангидрида кислоты по каплям добавляли к раствору амина. Эту реакционную смесь перемешивали при 0-5°С. Через 1,5 ч реакционную вливали в смесь Е1ОАс и разбавленного аммиака (приблизительно 5%). Смесь встряхивали, органический слой собирали. Водную фазу промывали дважды Е1ОАс. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия. Сырой продукт очищали с использованием препаративной ВЭЖХ.
Выход: 16 мг (52%).
ХИАД-МС: т/ζ 502,2 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6): δ 9,27 (б, 1=10,2 Гц, 1Н), 8,17 (8, 1Н), 7,75-7,68 (т, 3Н), 7,39 (ΐ, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,26-7,20 (т, 2Н), 7,12 (б, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,02-6,99 (т, 2Н), 6,81 (бб, 1=8,2, 2,5 Гц, 1Н), 5,37 (б, 1=7,0 Гц, 1Н), 4,39 (т, 1Н), 3,70 (8, 3Н), 2,54 (8, 3Н), 1,35 (б, 1=7,7 Гц, 3Н).
Пример 278.
№[(1К,28)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(3-метоксифенил)пропан-2-ил]-1Н-имидазол-4карбоксамид
Получен способом, описанным в примере 269, из (1К,28)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5илокси)-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (6а, 50 мг, 0,13 ммоль) и 1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (17 мг, 0,15 ммоль).
Выход: 18 мг (29%).
ХИАД-МС: т/ζ 486,3 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с1.): δ 8,16 (8, 0Н), 7,75-7,68 (т, 3Н), 7,39 (ΐ, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,28-7,21 (т, 2Н), 7,12 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,01-6,98 (т, 2Н), 6,83 (бб, 1=8,3, 2,4 Гц, 1Н), 5,44 (б, 1=5,2 Гц, 1Н), 4,40 (т, 1Н), 3,71 (8, 3Н), 1,28 (б, 1=7,8 Гц, 3Н).
Пример 279.
№[(1К,28)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(3-метоксифенил)пропан-2-ил]-1Н-пиразол-3карбоксамид
Получен способом, описанным в примере 269, из (1К,28)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5илокси)-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (6а, 50 мг, 0,13 ммоль) и 1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (17 мг, 0,15 ммоль).
Выход: 32 мг (51,6%).
ХИАД-МС: т/ζ 486,2 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с1.): δ 8,16 (8, 1Н), 7,75-7,67 (т, 2Н), 7,39 (ΐ, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,27-7,21 (т, 1Н), 7,12 (б, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,02-6,99 (т, 1Н), 6,81 (бб, 1=8,2, 2,4 Гц, 1Н), 5,46 (б, 1=6,3 Гц, 1Н), 4,40 (т, 1Н), 3,70 (8, 3Н), 1,28 (б, 1=6,9 Гц, 3Н).
- 126 016895
Пример 280.
У-[(1й,28)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(3-метоксифенил)пропан-2-ил]-1,2-оксазол-3карбоксамид
Получен способом, описанным в примере 269, из (1й,28)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5илокси)-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (6а, 50 мг, 0,13 ммоль) и изоксазол-3-карбоновой кислоты (17 мг, 0,15 ммоль).
Выход: 37 мг (59%).
ХИАД-МС: т/ζ 487,2 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, БМ8О-б6): δ 9,04 (8, 1Н), 8,78 (б, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,17 (8, 1Н), 7,75-7,68 (т, 3Н),
7,39 (ΐ, 1=9.0 Гц, 2Н), 7,26-7,20 (т, 2Н), 7,11 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,02-6,99 (т, 2Н), 6,82-6,79 (т, 2Н), 5,38 (б, 1=6,4 Гц, 1Н), 4,39 (т, 1Н), 3,70 (8, 3Н), 1,33 (б, 1=6,6 Гц, 3Н).
Пример 281.
У-[(1й,28)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(3-метоксифенил)пропан-2-ил]-1Н-1,2,4триазол-3 -карбоксамид
Получен способом, описанным в примере 269, из (1й,28)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5илокси)-1-(3-метоксифенип)пропан-2-амина (6а, 50 мг, 0,13 ммоль) и 1Н-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (17 мг, 0,15 ммоль).
Выход: 23 мг (37%).
ХИАД-МС: т/ζ 487,2 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, БМ8О-б6): δ 8,17 (8, 0Н), 7,75-7,68 (т, 3Н), 7,39 (ΐ, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,25-7,21 (т, 2Н), 7,12 (б, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,03-6,99 (т, 2Н), 6,79 (бб, 1=8,4, 2,4 Гц, 1Н), 5,45 (б, 1=6,7 Гц, 1Н), 4,42 (т, 1Н), 3,69 (8, 3Н), 1,32 (б, 1=7,2 Гц, 3Н).
Пример 282.
У-[(1й,28)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(3-метоксифенил)пропан-2-ил]-5-метил-1Нпиразол-3-карбоксамид
Получен способом, описанным в примере 269, из (1й,28)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5илокси)-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (6а, 50 мг, 0,13 ммоль) и 5-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (19 мг, 0,15 ммоль).
Выход: 34 мг (53%).
ХИАД-МС: т/ζ 500,2 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, БМ8О-б6): δ 8,16 (8, 1Н), 7,87 (б, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,75-7,67 (т, 3Н), 7,39 (ΐ,
1=9,0 Гц, 2Н), 7,26-7,20 (т, 2Н), 7,11 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,01-6,98 (т, 2Н), 6,81 (бб, 1=8,2, 2,3 Гц, 1Н), 6,35 (8, 1Н), 5,45 (б, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,37 (т, 1Н), 3,70 (8, 3Н), 2,22 (8, 3Н), 1,26 (б, 1=7,2 Гц, 3Н).
- 127 016895
Пример 283.
Ν-[(1Κ,28)-1-[1 -(4-Фторфенил)индазол-5 -ил] окси-1-(3 -метоксифенил)пропан-2-ил]-1метилимидазол-4-карбоксамид
Получен способом, описанным в примере 269, из (1К,28)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5илокси)-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (6а, 50 мг, 0,13 ммоль) и 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (19 мг, 0,15 ммоль).
Выход: 20 мг (31%).
ХИАД-МС: т/ζ 500,2 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, 1)МНО-с16): δ 8,16 (8, 1Н), 7,81 (8, 1Н), 7,75-7,68 (т, 3Н), 7,39 (1, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,28-7,21 (т, 2Н), 7,12 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,01-6,98 (т, 2Н), 6,82 (бб, 1=8,2, 2,1 Гц, 1Н), 5,45 (б, 1=4,9 Гц, 1Н), 4,39 (т, 1Н), 3,73 (8, 3Н), 3,71 (8, 3Н), 1,26 (б, 1=7,2 Гц, 3Н).
Пример 284.
Н-|(1К.28)-1-|1-(4-Фторфенил)индаз,ол-5-ил|окси-1-(3-метоксифенил)пропан-2-ил|-5-метил-1.2оксазол-4-карбоксамид
Получен способом, описанным в примере 269, из (1К,28)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5илокси)-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (6а, 50 мг, 0,13 ммоль) и 5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты (19 мг, 0,15 ммоль).
Выход: 36 мг (56%).
ХИАД-МС: т/ζ 501,2 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, 1)МНО-с16): δ 8,31 (8, 1Н), 8,19 (8, 1Н), 7,76-7,68 (т, 3Н), 7,40 (1, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,27-7,19 (т, 2Н), 7,13 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,00-6,98 (т, 2Н), 6,82 (бб, 1=8,2, 2,4 Гц, 1Н), 5,37 (б, 1=6,9 Гц, 1Н), 4,32 (т, 1Н), 3,73 (8, 3Н), 2,17 (8, 3Н), 1,32 (б, 1=6,5 Гц, 3Н).
Пример 285.
Ν-[(1Κ,28)-1-[1 -(4-Фторфенил)индазол-5 -ил] окси-1-(3 -метоксифенил)пропан-2-ил]- 1-метилтриазол4-карбоксамид
Получен способом, описанным в примере 269, из (1К,28)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5илокси)-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (6а, 50 мг, 0,13 ммоль) и 1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4карбоновой кислоты (19 мг, 0,15 ммоль).
Выход: 44 мг (69%).
ХИАД-МС: т/ζ 501,2 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с16): δ 8,43 (8, 1Н), 8,35 (б, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,17 (8, 1Н), 7,75-7,68 (т, 3Н),
7,39 (1, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,24-7,20 (т, 2Н), 7,11 (б, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,02-7,00 (т, 2Н), 6,79 (бб, 1=8,3, 2,6 Гц,
1Н), 5,44 (б, 1=6,8 Гц, 1Н), 4,41 (т, 1Н), 4,05 (8, 3Н), 3,69 (8, 3Н), 1,32 (б, 1=6,7 Гц, 3Н).
- 128 016895
Пример 286.
№[(1К,28)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(3-метоксифенил)пропан-2-ил]-4,5-диметилфуран-2-карбоксамид
Получен способом, описанным в примере 269, из (1К,28)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5илокси)-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (6а, 50 мг, 0,13 ммоль) и 4,5-диметилфуран-2-карбоновой кислоты (21 мг, 0,15 ммоль).
Выход: 49 мг (75%).
ХИАД-МС: т/ζ 514,2 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с16): δ 8,16 (8, 1Н), 8,05 (й, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,75-7,68 (т, 3Н), 7,39 (ΐ, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,26-7,19 (т, 2Н), 7,10 (й, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,00-6,97 (т, 2Н), 6,85 (8, 1Н), 6,80 (йй, 1=8,4, 2,4 Гц, 1Н), 5,39 (й, 1=6,7 Гц, 1Н), 4,31 (т, 1Н), 3,70 (8, 3Н), 2,21 (8, 3Н), 1,90 (8, 3Н), 1,27 (й, 1=7,6 Гц, 3Н).
Пример 287. №[(1К,28)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(3-метоксифенил)пропан-2-ил]-1,5диметилпиразол-3 -карбоксамид
Получен способом, описанным в примере 269, из (1К,28)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5илокси)-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (6а, 50 мг, 0,13 ммоль) и 1,5-диметил-1Н-пиразол-3карбоновой кислоты (21 мг, 0,15 ммоль).
Выход: 42 мг (64%).
ХИАД-МС: т/ζ 514,2 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й6): δ 8,16 (8, 1Н), 7,76-7,67 (т, 4Н), 7,39 (ΐ, 1=9,4 Гц, 2Н), 7,26-7,20 (т, 2Н), 7,12 (й, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,01-6,98 (т, 2Н), 6,80 (йй, 1=8,3, 2,1 Гц, 1Н), 6,35 (8, 1Н), 5,46 (й, 1=5,7 Гц, 1Н), 4,37 (т, 1Н), 3,73 (8, 3Н), 3,71 (8, 3Н), 2,23 (8, 3Н), 1,25 (й, 1=6,3 Гц, 3Н).
Пример 288.
Ν-[(1Κ,28)-1-[1 -(4-Фторфенил)индазол-5 -ил] окси-1-(3 -метоксифенил)пропан-2-ил]-5-метил-1,3тиазол-4-карбоксамид
Получен способом, описанным в примере 269, из (1К,28)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5илокси)-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (6а, 50 мг, 0,13 ммоль) и 5-метилтиазол-4-карбоновой кислоты (21 мг, 0,15 ммоль).
Выход: 29 мг (44%).
ХИАД-МС: т/ζ 517,2 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й6): δ 8,88 (8, 1Н), 8,18-8,16 (т, 1Н), 7,75-7,67 (т, 3Н), 7,39 (ΐ, 1=8,8 Гц,
2Н), 7,27-7,22 (т, 2Н), 7,13 (й, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,02-6,99 (т, 2Н), 6,82 (йй, 1=8,1, 2,3 Гц, 1Н), 5,50 (й,
1=6,0 Гц, 1Н), 4,41 (т, 1Н), 3,70 (8, 3Н), 2,69 (8, 3Н), 1,27 (й, 1=6,3 Гц, 3Н).
- 129 016895
Пример 289.
М-[(1К,28)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(3-метоксифенил)пропан-2-ил]-4-метил-1,3тиазол-5 -карбоксамид
Получен способом, описанным в примере 269, из (1К,28)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5илокси)-1-(3-метоксифенип)пропан-2-амина (6а, 50 мг, 0,13 ммоль) и 4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты (21 мг, 0,15 ммоль).
Выход: 38 мг (58%).
ХИАД-МС: т/ζ 517,2 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 9,00 (8, 1Н), 8,33 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,18 (8, 1Н), 7,76-7,68 (т, 3Н),
7,39 (1, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,28-7,21 (т, 2Н), 7,13 (б, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,03-6,98 (т, 2Н), 6,83 (бб, 1=8,1, 2,3 Гц, 1Н), 5,36 (б, 1=6,7 Гц, 1Н), 4,35 (т, 1Н), 3,71 (8, 3Н), 2,40 (8, 3Н), 1,31 (б, 1=7,1 Гц, 3Н).
Пример 290.
М-[(1К,28)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(3-метоксифенил)пропан-2-ил]-4-метил-1,3тиазол-2-карбоксамид
Получен способом, описанным в примере 269, из (1К,28)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5илокси)-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (6а, 50 мг, 0,13 ммоль) и 4-метилтиазол-2-карбоновой кислоты (21 мг, 0,15 ммоль).
Выход: 38 мг (58%).
ХИАД-МС: т/ζ 517,2 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 8,59 (б, 1=9,7 Гц, 1Н), 8,17 (8, 1Н), 7,75-7,68 (т, 3Н), 7,57 (8, 1Н),
7,39 (1, 1=9,1 Гц, 2Н), 7,24-7,21 (т, 2Н), 7,13 (б, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,02-7,00 (т, 2Н), 6,79 (бб, 1=7,9, 2,1 Гц, 1Н), 5,46 (б, 1=6,4 Гц, 1Н), 4,38 (т, 1Н), 3,69 (8, 3Н), 2,42 (8, 3Н), 1,34 (б, 1=6,6 Гц, 3Н).
Пример 291.
М-[(1К,28)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(3-метоксифенил)пропан-2-ил]-4,5диметилтиофен-2-карбоксамид
Получен способом, описанным в примере 269, из (1К,28)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5илокси)-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (6а, 50 мг, 0,13 ммоль) и 4,5-диметилтиофен-2-карбоновой кислоты (23 мг, 0,15 ммоль).
Выход: 43 мг (64%).
ХИАД-МС: т/ζ 530,2 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 8,32 (б, 1=9,3 Гц, 1Н), 8,15 (8, 1Н), 7,75-7,67 (т, 3Н), 7,49 (8, 1Н),
7,39 (1, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,27-7,20 (т, 2Н), 7,09 (б, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,01-6,96 (т, 2Н), 6,81 (бб, 1=8,2, 2,6 Гц, 1Н), 5,38 (б, 1=5,8 Гц, 1Н), 4,28 (т, 1Н), 3,71 (8, 3Н), 2,28 (8, 3Н), 2,07 (8, 3Н), 1,27 (б, 1=6,7 Гц, 3Н).
- 130 016895
Пример 292.
Ν-[(1Κ,28)-1-[1 -(4-Фторфенил)индазол-5 -ил] окси-1-(3 -метоксифенил)пропан-2-ил]-3-метокситиофен-2-карбоксамид
Получен способом, описанным в примере 269, из (1К,28)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5илокси)-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (6а, 50 мг, 0,13 ммоль) и 3-метокситиофен-2-карбоновой кислоты (24 мг, 0,15 ммоль).
Выход: 44 мг (65%).
ХИАД-МС: т/ζ 532,2 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, ПМ8О-й6): δ 8,18 (8, 1Н), 7,76-7,70 (т, 4Н), 7,53 (ά, 1=9,8 Гц, 1Н), 7,40 (ΐ, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,32 (ΐ, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,26 (άά, 1=9,3, 2,6 Гц, 1Н), 7,16 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,09 (ά, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,04-7,01 (т, 2Н), 6,88 (άά, 1=8,2, 2,3 Гц, 1Н), 5,53 (ά, 1=4,1 Гц, 1Н), 4,46 (т, 1Н), 3,88 (8, 3Н), 3,74 (8, 3Н), 1,18 (ά, 1=6,3 Гц, 3Н).
Пример 293.
№[(1К,28)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(3-метоксифенил)пропан-2-ил]-1,9диазабицикло[4.3.0]нонан-2,4,6,8-тетраен-8-карбоксамид
Получен способом, описанным в примере 269, из (1К,28)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5илокси)-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (6а, 50 мг, 0,13 ммоль) и пиразоло[1,5-а]пиридин-2карбоновой кислоты (24 мг, 0,15 ммоль).
Выход: 37 мг (54%).
ХИАД-МС: т/ζ 536,2 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, ПМ8О-й6): δ 8,66 (ά, 1=7,0 Гц, 1Н), 8,26 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 8,17 (8, 1Н), 7,76-7,68 (т, 4Н), 7,39 (ΐ, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,29-7,23 (т, 3Н), 7,14 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,04-7,00 (т, 3Н), 6,94 (8, 1Н), 6,80 (άά, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 5,51 (ά, 1=5,9 Гц, 1Н), 4,46 (т, 1Н), 3,69 (8, 3Н), 1,33 (ά, 1=7,4 Гц, 3Н).
Пример 294.
Ν-[(1Κ,28)-1-[1 -(4-Фторфенил)индазол-5 -ил] окси-1-(3 -метоксифенил)пропан-2-ил]-1Нбензимидазол-2-карбоксамид
Получен способом, описанным в примере 269, из (1К,28)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5илокси)-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (6а, 50 мг, 0,13 ммоль) и 1Н-бензоф]имидазол-2-карбоновой кислоты (24 мг, 0,15 ммоль).
Выход: 25 мг (36%).
ХИАД-МС: т/ζ 536,2 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, ПМ8О-й6): δ 8,80 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 8,18 (ά, 1=0,7 Гц, 1Н), 7,75-7,68 (т, 3Н), 7,61 (8, 1Н), 7,39 (ΐ, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,30-7,19 (т, 4Н), 7,14 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,05-7,03 (т, 2Н), 6,77 (άά, 1=7,3, 1,9 Гц, 1Н), 5,48 (ά, 1=6,7 Гц, 1Н), 4,48 (άΐ, 1=9,2, 6,7 Гц, 1Н), 3,67 (8, 3Н), 1,39 (ά, 1=6,9 Гц, 2Н).
- 131 016895
Пример 295.
5-Хлор-Я-[(1К^)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(3-метоксифенил)пропан-2-ил]тиофен-2карбоксамид
Получен способом, описанным в примере 269, из (1К^)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5илокси)-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (6а, 50 мг, 0,13 ммоль) и 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты (24 мг, 0,15 ммоль).
Выход: 39 мг (57%).
ХИАД-МС: т/ζ 536,1 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, 1)\Ш1-с16): δ 8,65 (б, ^=7,9 Гц, 1Н), 8,16 (з, 1Н), 7,75-7,67 (т, 4Н), 7,39 (!, .18,8 Гц, 2Н), 7,28-7,20 (т, 2Н), 7,15 (б, 14,3 Гц, 1Н), 7,11 (б, 1 3,0 Гц, 1Н), 7,01-6,96 (т, 2Н), 6,82 (бб, 1=8,1, 2,4 Гц, 1Н), 5,38 (б, 1 5,8 Гц, 1Н), 4,30 (т, 1Н), 3,71 (з, 3Н), 1,30 (б, 1=7,1 Гц, 3Н).
Пример 296.
Я-[(1К^)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(3-метоксифенил)пропан-2-ил]бензотиофен-2карбоксамид
Получен способом, описанным в примере 269, из (1К^)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5илокси)-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (6а, 50 мг, 0,13 ммоль) и бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты (27 мг, 0,15 ммоль).
Выход: 45 мг (64%).
ХИАД-МС: т/ζ 552,2 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, Ι)\1δ()4ΐ6): δ 8,84 (б, 15,0 Гц, 1Н), 8,16 (з, 1Н), 8,12 (з, 1Н), 8,00-7,91 (т, 2Н), 7,74-7,68 (т, 3Н), 7,46-7,36 (т, 4Н), 7,29-7,23 (т, 2Н), 7,13 (б, .1 2,2 Гц, 1Н), 7,05-7,00 (т, 2Н), 6,82 (бб, 1=8,4, 2,8 Гц, 1Н), 5,44 (б, 15,5 Гц, 1Н), 4,37 (т, 1Н), 3,71 (з, 3Н), 1,34 (б, ^=7,9 Гц, 3Н).
Пример 297.
Я-[(1К^)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(3-метоксифенил)пропан-2-ил]бензотиазол-2карбоксамид
Получен способом, описанным в примере 269, из (1К^)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5илокси)-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (6а, 50 мг, 0,13 ммоль) и бензо [Ь]тиазол-2-карбоновой киспоты (27 мг, 0,15 ммоль).
Выход: 22 мг (31%).
ХИАД-МС: т/ζ 553,2 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, 1)\ШЗ-с1..): δ 9,08 (б, ^=9,8 Гц, 1Н), 8,21-8,12 (т, 3Н), 7,75-7,68 (т, 3Н), 7,65-7,55 (т, 2Н), 7,39 (!, ^=9,0 Гц, 2Н), 7,26-7,20 (т, 2Н), 7,14 (б, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,04-7,02 (т, 2Н), 6,78 (бб, 1=8,2, 2,5 Гц, 1Н), 5,48 (б, .170 Гц, 1Н), 4,44 (т, 1Н), 3,67 (з, 3Н), 1,41 (б, ^=6,6 Гц, 3Н).
- 132 016895
Пример 298.
N-[(1Κ,2§)-1-[1-(4-Фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(3-метоксифенил)пропан-2-ил]-3-гидрокси-5(трифторметил)тиофен-2-карбоксамид
Хоральный
Е
Получен способом, описанным в примере 269, из (1К,28)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5илокси)-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (6а, 50 мг, 0,13 ммоль) и 3-гидрокси-5(трифторметил)тиофен-2-карбоновой кислоты (32 мг, 0,15 ммоль).
Выход: 18 мг (24%).
ХИАД-МС: т/ζ 586,2 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6): δ 12,12 (к, 1Н), 8,17 (к, 1Н), 7,90 (б, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,76-7,68 (т, 3Н),
7,40 (!, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,31-7,18 (т, 4Н), 7,03-7,00 (т, 2Н), 6,86 (бб, 1=8,2, 2,3 Гц, 1Н), 5,56 (б, 1=4,8 Гц, 1Н), 4,46 (т, 1Н), 3,74 (к, 3Н), 1,20 (б, 1=6,5 Гц, 3Н).
Пример 299.
Ν-[(1Κ,28)-1-[1 -(4-Фторфенил)индазол-5 -ил] окси-1-(3 -метоксифенил)пропан-2-ил]-5(метоксиметил)тиофен-2-карбоксамид
Получен способом, описанным в примере 269, из (1К,28)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5илокси)-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (6а, 50 мг, 0,13 ммоль) и 5-(метоксиметил)тиофен-2карбоновой кислоты (26 мг, 0,15 ммоль).
Выход: 48 мг (69%).
ХИАД-МС: т/ζ 546,2 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6): δ 8,51 (б, 1=7,3 Гц, 1Н), 8,15 (к, 1Н), 7,75-7,65 (т, 4Н), 7,39 (!, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,28-7,21 (т, 2Н), 7,11 (б, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,02-6,97 (т, 3Н), 6,81 (бб, 1=8,1, 2,3 Гц, 1Н), 5,39 (б, 1=6,4 Гц, 1Н), 4,54 (к, 2Н), 4,31 (т, 1Н), 3,71 (к, 3Н), 3,26 (к, 3Н), 1,30 (б, 1=6,9 Гц, 3Н).
Пример 300.
N-((1Κ,2§)-1-(2-Хлорфенил)-1-(1-(4-фτорфенил)-1Н-индазол-5-илокси)пропан-2-ил)пиваламид
Получен способом, описанным в примере 1, с использованием (1К,28)-1-(2-хлорфенил)-1-(1-(4фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)пропан-2-амина (300а, 18 мг, 0,05 ммоль) и пивалоилхлорида (17 мкл, 0,14 ммоль).
Выход 22 мг (100%).
ХИАД-МС: т/ζ 480,1 [МН+].
Ή-ЯМР (300 МГц, (ЭМЗО-бб): δ 8,20 (б, 1=0,8 Гц, 1Н), 7,78-7,67 (т, 3Н), 7,55-7,48 (т, 1Н), 7,46-7,24 (т, 6Н), 7,19 (бб, 1=9,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,03 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 5,56 (б, 1=6,5 Гц, 1Н), 4,50-4,37 (т, 1Н), 1,24 (б, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,95 (к, 9Н).
- 133 016895 (1К,2Б)-1-(2-Хлорфенил)-1-(1 -(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)пропан-2-амин (300а)
Получен способом, описанным в примере 6, с использованием (1К,2Б)-2-амино-1-(2хлорфенил)пропан-1-ола гидрохлорид (300Ъ, 49 мг, 0,22 ммоль).
Выход 21 мг (24%).
ХИАД-МС: т/ζ 396,0 [МН+].
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ 8,01 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,70-7,57 (т, 3Н), 7,53-7,41 (т, 2Н), 7,34-7,22 (т, 5Н), 6,99 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 5,66 (ά, 1=4,0 Гц, 1Н), 3,45-3,35 (т, 1Н), 1,18 (ά, 1=6,6 Гц, 3Н).
(1К,2Б)-2-Амино-1-(2-хлорфенил)пропан-1-ола гидрохлорид (300Ъ)
Получен способом, описанным в примере 6, с использованием трет-бутил-(1Я,2Б)-1-(2-хлорфенил)1-гидроксипропан-2-илкарбамата (300с, 65 мг, 0,23 ммоль).
Выход 49 мг (97%).
ХИАД-МС: т/ζ 186,1 [МН+]. трет-Бутил-(1К,2Б)-1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропан-2-илкар6амат (300с)
Получен способом, описанным в примере 6, с использованием (Б)-трет-бутил-1-(2-хлорфенил)-1оксопропан-2-илкарбамата (300ά, 0,11 г, 0,39 ммоль).
Выход 67 мг (60%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ 7,60 (άά, 1=7,5 1,8 Гц, 1Н), 7,36-7,19 (т, 3Н), 5,04 (ά, 1=4,9 Гц, 1Н), 4,02-3,91 (т, 1Н), 1,38 (8, 9Н), 1,03 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
(Б)-трет-Бутил-1-(2-хлорфенил)-1-оксопропан-2-илкарбамат (300ά)
Получен способом, описанным в примере 6, с использованием (8)-трет-бутил-1(метокси(метил)амино)-1-оксопропан-2-илкарбамата (182 мг, 0,78 ммоль) и (2-хлорфенил)магнийхлорида (403 мг, 2,35 ммоль).
Выход 110 мг (50%).
Ή-ЯМР (300 МГц, ПМБО-άΑ δ 7,66-7,37 (т, 5Н), 4,67 (квинтет, 1=7,3 Гц, 1Н), 1,32 (8, 9Н), 1,20 (ά, 1=7,3 Гц, 3Н).
Пример 301.
трет-Бутил-3 -((1К,2Б)-1-( 1 -(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-(3-метоксифенил)пропан-2илкарбамоил)пирролидин-1 -карбоксилат
ρ
Получен способом, описанным в примере 83, с использованием (1К,2Б)-1-(1-(4-фторфенил)-1Ниндазол-5-илокси)-1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (6а, 50 мг, 0,13 ммоль) и 1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-карбоновой кислоты (37 мг, 0,17 ммоль).
Выход 38 мг (50%).
ХИАД-МС: т/ζ 589,4 [МН+].
Ή-ЯМР (300 МГц, ПМБО-а6): δ 8,18-8,11 (т, 2Н), 7,79-7,66 (т, 3Н), 7,40 (!, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,30-7,17 (т, 2Н), 7,13-7,09 (т, 1Н), 6,99-6,90 (т, 2Н), 6,82 (άά, 1=8,2, 2,4 Гц, 1Н), 5,27 (ά, 1=4,9 Гц, 1Н), 4,23-4,10 (т, 1Н), 3,72 (8, 3Н), 3,33-2,79 (т, 5Н), 1,97-1,49 (т, 2Н), 1,37 (8, 9Н), 1,17 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
- 134 016895
Пример 302.
2,2-Дифтор-№((1К,28)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-(3-метоксифенил)пропан-2ил)пропанамид
р
Этил-2,2-дифторпропаноат (400 мкл) и (1К,28)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-(3метоксифенил)пропан-2-амин (6а, 135 мг, 0,34 ммоль) нагревали до 150°С в течение 30 мин. Затем эту смесь разбавляли ацетонитрилом и очищали полупрепаративной ВЭЖХ и последующей флэшхроматографией на силикагеле (н-гептан/этилацетат, 4:1).
Выход 60 мг (36%).
ХИАД-МС: т/ζ 484,2 [МН+].
Ή-ЯМР (300 МГц, ОМ§О-б6): δ 8,69 (б, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,18 (б, 1=0,8 Гц, 1Н), 7,78-7,65 (т, 3Н), 7,44-
7,35 (т, 2Н), 7,29-7,16 (т, 2Н), 7,11 (б, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,00-6,93 (т, 2Н), 6,82 (бб, 1=8,0, 2,3 Гц, 1Н), 5,24 (б, 1=7,0 Гц, 1Н), 4,28-4,14 (т, 1Н), 3,72 (8, 3Н), 1,52 (1, 1=19,5 Гц, 3Н), 1,31 (б, 1=6,6 Гц, 3Н).
Пример 303.
(К)-2-Амино-№((1К,28)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-(3-метоксифенил)пропан-2ил)пропанамид, соль с трифторуксусной кислотой
трет-Бутил-(К)-1-((1К,28)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-(3-метоксифенил)пропан-2иламино)-1-оксопропан-2-илкарбамат (303а, 25 мг, 0,04 ммоль) в смеси ЭСМ/ТЕА 1:1 (1 мл) встряхивали в течение 1 ч и затем упаривали.
Выход 25 мг (100%).
ХИАД-МС: т/ζ 463,1 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, ОМ§О-б6): δ 8,63 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,17 (б, 1=0,7 Гц, 1Н), 8,02 (б, 1=4,1 Гц, 3Н), 7,78-7,68 (т, 3Н), 7,44-7,37 (т, 2Н), 7,30 (1, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,23 (бб, 1=9,1, 2,4 Гц, 1Н), 7,07 (б, 1=2,1 Гц, 1Н), 6,98-6,84 (т, 3Н), 5,37 (б, 1=3,5 Гц, 1Н), 4,20-4,11 (т, 1Н), 3,81-3,71 (т, 4Н), 1,33 (б, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,18 (б, 1=6,7 Гц, 3Н).
трет-Бутил-(К)-1-((1К,28)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-(3-метоксифенил)пропан-2иламино)-1-оксопропан-2-илкарбамат (303а)
р
Получен способом, описанным в примере 83, из (1К,28)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (6а, 50 мг, 0,13 ммоль) и (К)-2-(третбутоксикарбониламино)пропановой кислоты (32 мг, 0,17 ммоль).
Выход 25 мг (34%).
ХИАД-МС: т/ζ 563,4 [МН+].
- 135 016895
Пример 304.
(Κ)-Ν-(1Κ,28)-1-(1 -(4-Фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1 -(3 -метоксифенил)пропан-2ил)пирролидин-2-карбоксамид, соль с трифторуксусной кислотой
р
Получена способом, описанным в примере 303, из (К)-трет-бутил-2-((1К,28)-1-(1-(4-фторфенил)1Н-индазол-5-илокси)-1 -(3 -метоксифенил)пропан-2-илкарбамоил)пирролидин-1 -карбоксилата (304а, мг, 0,05 ммоль).
Выход 32 мг (100%).
ХИАД-МС: т/ζ 489,1 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й6): δ 9,10 (8, 1Н), 8,76 (й, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,55 (8, 1Н), 8,17 (й, 1=0,7 Гц, 1Н), 7,77-7,69 (т, 3Н), 7,41 (ΐ, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,30 (ΐ, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,23 (йй, 1=9,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,09 (й, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,98-6,91 (т, 2Н), 6,86 (йй, 1=8,1, 2,1 Гц, 1Н), 5,38 (й, 1=4,1 Гц, 1Н), 4,24-4,14 (т, 1Н), 4,114,02 (т, 1Н), 3,73 (8, 3Н), 3,31-3,13 (т, 2Н), 2,35-2,22 (т, 1Н), 1,93-1,74 (т, 3Н), 1,20 (й, 1=6,7 Гц, 3Н).
(К)-трет-Бутил-2-((1К,28)-1 -(1 -(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-(3 -метоксифенил)пропан-2илкарбамоил)пирролидин-1 -карбоксилат (304а)
Получен способом, описанным в примере 83, из (1К,28)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)1-(3-метоксифенил)пропан-2-амина (6а, 50 мг, 0,13 ммоль) и (К)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2карбоновой кислоты (37 мг, 0,17 ммоль).
Выход 31 мг (41%).
ХИАД-МС: т/ζ 589,5 [МН+].
Пример 305.
N-((2§,3§)-4-(2,4-Дифторфенокси)-3-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)бутан-2-ил)-2,2,2трифторацетамид
Получен способом, описанным в примере 1, с использованием (28,38)-4-(2,4-дифторфенокси)-3-(1(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)бутан-2-амина (90 мг, 0,21 ммоль) и 2,2,2-трифторуксусного ангидрида (0,119 мл, 0,84 ммоль).
Выход 71 мг (64%).
ХИАД-МС: т/ζ 534,3 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ): δ 8,13 (й, 1=0,7 Гц, 1Н), 7,71 (т, 2Н), 7,64 (й, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,45 (й, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,32 (т, 2Н), 7,25 (йй, 11=2,3 Гц, 12=9,1 Гц, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 6,97 (т, 1Н), 6,85 (т, 1Н), 4,79 (т, 1Н), 4,51 (р, 1=6,5 Гц, 1Н), 4,34 (йй, 11=10,6 Гц, 12=3,9 Гц, 1Н), 4,26 (йй, 11=10,6 Гц, 12=5,4 Гц, 1Н), 1,42 (й, 1=7,1 Гц, 3Н).
- 136 016895 (28,38)-4-(2,4-Дифторфенокси)-3-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)бутан-2-амин (305а)
Получен способом, описанным в примере 1а, из (28,38)-4-(2,4-дифторфенокси)-3-гидроксибутан-2аминийхлорида (290 мг, 1,14 ммоль) и 1-(4-фторфенил)-5-йод-1Н-индазола (464 мг, 1,37 ммоль).
Выход: 90 мг (18%).
'Н-ЯМР (400 МГц, СО2С12): δ 8,07 (8, 1Н), 7,68 (т, 2Н), 7,60 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,37 (уширенный 8, 1Н), 7,28-7,18 (т, 3Н), 6,97 (т, 1Н), 6,87 (т, 1Н), 6,79 (т, 1Н), 4,45 (уширенный 8, 1Н), 4,33 (т, 2Н), 3,48 (уширенный 8, 1Н), 1,27 (ά, 1=6,0 Гц, 3Н).
(28,38)-4-(2,4-Дифторфенокси)-3-гидроксибутан-2-аминийхлорид (305Ь)
Бензил-(28,38)-4-(2,4-дифторфенокси)-3-гидроксибутан-2-илкарбамат (426 мг, 1,21 ммоль) в этаноле (20 мл) гидрировали над Ρά (10% на углероде) (40,0 мг) при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение ночи. Смесь фильтровали через целит, упаривали, растворяли в этаноле и фильтровали через шприц-фильтр. После выпаривания получили белое твердое вещество. Это вещество растворяли в этаноле (4 мл) и добавляли диэтиловый эфир (6 мл) и 1 М НС1 в диэтиловом эфире (1,5 мл) при перемешивании. После выпаривания, совыпаривания со смесью дихлорметан/диэтиловый эфир получили указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (290 мг, 94%).
'Н-ЯМР (400 МГц, СОзОО): δ 7,16 (т, 1Н), 7,01 (т, 1Н), 6,90 (т, 1Н), 4,18-4,01 (т, 3Н), 3,58 (т, 1Н), 1,32 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н).
Бензил-(28,38)-4-(2,4-дифторфенокси)-3-гидроксибутан-2-илкарбамат (305с)
Получен способом, описанным в примере 6с, из (8)-бензил 4-(2,4-дифторфенокси)-3-оксобутан-2илкарбамата (657 мг, 1,88 ммоль).
Выход: 426 мг (64%).
' Н-ЯМР (400 МГц, СО2С12): δ 7,39-7,28 (т, 5Н), 7,00-6,78 (т, 3Н), 5,18 (Ьгоас! 8, 1Н), 5,09 (8, 2Н), 4,11-3,88 (т, 4Н), 1,22 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н).
(8)-Бензил-4-(2,4-дифторфенокси)-3-оксобутан-2-илкарбамат (305ά)
Смесь (8)-бензил-4-бром-3-оксобутан-2-илкарбамата (полученного согласно К.У. НоГГтап еΐ а1., I. Огд. СНет. 2001, 66, 5790-5795) (600 мг, 2,00 ммоль), 2,4-дифторфенола (312 мг, 2,40 ммоль) и фторида калия (380 мг, 6,54 ммоль) в ЭМР (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Добавляли воду (15 мл) и дихлорметан (3 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Смесь загружали в фазоразделитель. Водную фазу снова перемешивали с дихлорметаном (3 мл) и помещали в фазоразделитель. Органические фазы концентрировали и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (циклогексан/этилацетат 3/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход 658 мг, 94%).
'Н-ЯМР (400 МГц, СО2С12): δ 7,40-7,28 (т, 5Н), 6,95-6,86 (т, 2Н), 6,81 (т, 1Н), 5,40 (уширенный 8, 1Н), 5,10 (8, 2Н), 4,81 (т, 2Н), 4,60 (р, 1=7,1 Гц, 1Н), 1,41 (ά, 1=7,2 Гц, 3Н).
- 137 016895
Пример 306.
Ν-((1Κ,28)-1-(2,3-Дигидробензофуран-6-ил)-1 -(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)пропан-2ил)-2,2-дифторпропанамид
К раствору (1К,28)-1 -(2,3 -дигидробензофуран-6-ил)-1-(1 -(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)пропан-2-амина (306а, 85 мг, 0,21 ммоль) в NΜΡ (1 мл) добавляли раствор 2,2-дифторпропановой кислоты (37 мг, 0,34 ммоль), 2-(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония гексафторфосфата(У) (0,128 г, 340 мкмоль) и №этил-№изопропилпропан-2-амина (140 мкл, 840 мкмоль) в NΜΡ (2 мл). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляли водный раствор НС1 (1н., 30 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3x45 мл). Органическую фазу сушили и очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/н-гептан (2:1) с получением 65 мг (62%) указанного в заголовке соединения.
ХИАД-МС: т/ζ 496,3 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6): δ 8,67 (б, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,18 (б, 1=0,7 Гц, 1Н), 7,74 (бб, 1=9,0, 4,8 Гц, 2Н), 7,69 (б, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,40 (1, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,18 (т, 2Н), 7,09 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,86 (б, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,76 (8, 1Н), 5,21 (б, 1=6,7 Гц, 1Н), 4,47 (бб, 1=15,1, 8,9 Гц, 2Н), 4,17 (т, 1Н), 3,11 (1, 1=8,7 Гц, 2Н), 1,631,47 (т, 3Н), 1,29 (б, 1=6,7 Гц, 3Н).
(1К,28)-1-(2,3-Дигидробензофуран-6-ил)-1-(1 -(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)пропан-2-амин (306а)
р
Перемешиваемую смесь (1К,2К)-2-амино-1-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)пропан-1-ола (306Ь, 180 мг, 0,93 ммоль), 1-(4-фторфенил)-5-йод-1Н-индазола (346 мг, 1,02 ммоль) и карбоната цезия (0,910 г, 2,79 ммоль) в бутиронитриле (2 мл) дегазировали в течение 5 мин. Затем добавляли йодид меди(1) (35 мг, 190 мкмоль). Пробирку закупоривали и нагревали при 105°С в течение 12 ч. Растворитель удаляли, остаток переносили в дихлорметан (20 мл) и фильтровали на препакт-колонке с диоксидом кремния (10 г), промывали дихлорметаном (50 мл), затем этилацетатом (50 мл). Затем продукт элюировали смесью 0,35 М раствор аммиака в этилацетате/метанол (5:95) (100 мл) с получением 80 мг (22%) указанного в подза головке соединения.
ХИАД-МС: т/ζ 404 [МН+].
(1К,2К)-2-Амино-1 -(2,3 -дигидробензофуран-6-ил)пропан-1-ол (306Ь)
трет-Бутил-(1К,2К)-1-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-1-гидроксипропан-2-илкарбамат (1,58 г, 5,39 ммоль) перемешивали в растворе НС1 в Е1ОАс (1 М, 20 мл) при 60°С в течение 2 ч. После охлаждения твердый осадок фильтровали и сушили с получением указанного в подзаголовке соединения в форме гидрохлорида (1,22 г, 98%).
ХИАД-МС: т/ζ 194 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, ОМ8О): δ 7,98 (8, 3Н), 7,20 (б, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,80 (б, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,75 (8, 1Н), 5,97 (б, 1=4,2 Гц, 1Н), 4,83 (1, 1=3,5 Гц, 2Н), 4,52 (1, 1=8,7 Гц, 1Н), 3,36 (т, 1Н), 3,15 (1, 1=8,7 Гц, 2Н), 0,93 (б, 1=6,7 Гц, 3Н).
- 138 016895 трет-Бутил-(1В,2В)-1-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-1-гидроксипропан-2-илкарбамат (306с)
(В)-трет-Бутил-1-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-1-оксопропан-2-илкарбамат (306б, 2,21 г, 7,59 ммоль) растворяли в пропан-2-оле (6,35 мл, 83,4 ммоль) и толуоле (10 мл). Добавляли Л1(О1Рг)3 (0,310 г, 1,52 ммоль) и реакционный сосуд закрывали и продували аргоном. Смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Затем добавляли еще одну порцию Л1(О1Рг)3 (330 мг) и перемешивание продолжали в течение 5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между водным раствором НС1 (1н., 25 мл) и этилацетатом (80 мл). Органический слой отделяли и сушили. Растворитель удаляли в вакууме и очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси н-гептан/этилацетат (6:4) с получением 1,58 г (71%) указанного в подзаголовке соединения.
ХИАД-МС: т/ζ 194,2 [МН+-ВОС].
(В)-трет-Бутил-1 -(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-1-оксопропан-2-илкарбамат (306б)
Магний (711 мг, 29,3 ммоль) помещали в реакционную пробирку с завинчивающейся пробкой и добавляли раствор 6-бром-2,3-дигидробензофурана (4,16 г, 20,9 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл), после чего добавляли небольшой кристалл йода. Пробирку закрывали и продували аргоном. Смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч и затем реакционной смеси давали возможность охладиться до к.т. Суспензию (8)-трет-бутил-1-(метокси(метил)амино)-1-оксопропан-2-илкарбамата (4,85 г, 20,9 ммоль) в ТНЕ (20 мл) охлаждали на бане ацетон/лед до -10°С и медленно добавляли раствор изопропилмагнийхлорида (2 М в ТНЕ, 10,5 мл, 21 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 15 мин, после чего охлаждающую баню удаляли. Перемешивание продолжали в течение 10 мин. Затем небольшими порциями при перемешивании добавляли предварительно приготовленный реагент Гриньяра. После окончания добавления смеси давали возможность достичь комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Растворитель выпаривали и смесь вливали в охлажденную во льду смесь этилацетата (150 мл) и водного раствора НС1 (1 М, 35 мл). Органический слой отделяли, промывали водой и рассолом, фильтровали и упаривали. Продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, используя смесь этилацетат/н-гептан (3:7), с получением 2,21 г (36%) указанного в подзаголовке соединения.
ХИАД-МС: т/ζ 192,2 [МН+-ВОС].
Пример 307.
Ν-((1Β?28)-1-(2,3- Дигидробензофуран-6-ил)-1 -(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)пропан-2ил)-2,2,2-трифторацетамид
Е
К раствору (1В,28)-1-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5илокси)пропан-2-амина (44 мг, 11 мкмоль) в ТНЕ (1,5 мл) добавляли ΌΙΡΕΆ (36 мкл, 220 мкмоль) и эту смесь перемешивали в течение 20 мин. Затем добавляли раствор трифторуксусного ангидрида (31 мкл, 220 мкмоль) в ТНЕ (0,6 мл) порциями по 100 мкл. Смесь перемешивали в течение 2 ч. Растворитель удаляли и сырой продукт распределяли между водным раствором НС1 (1н.) и этилацетатом. Органический слой сушили и подвергали флэш-хроматографии на силикагеле, используя смесь этилацетат/н-гептан (2:3), с получением 40 мг (73%) указанного в заголовке соединения.
ХИАД-МС: т/ζ 500 [МН+].
Ή-ЯМР (400 МГц, 1)\18О): δ 9,50 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,18 (8, 1Н), 7,74 (т, 2Н), 7,69 (б, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,40 (бб, 1=15,4, 2,3 Гц, 2Н), 7,22-7,15 (т, 2Н), 7,10 (б, 1=2,1 Гц, 1Н), 6,86 (б, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,76 (8, 1Н), 5,24 (б, 1=6,2 Гц, 2Н), 4,48 (1б, 1=8,6, 5,6 Гц, 2Н), 4,20 (бб, 1=14,7, 6,7 Гц, 1Н), 3,11 (1, 1=8,7 Гц, 2Н), 1,31 (б, 1=6,7 Гц, 3Н).
- 139 016895
Пример 308.
2,2,2-Трифтор-№((1К,28)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-(3-метокси-4(метилтио)фенил)пропан-2-ил)ацетамид
Е
К перемешиваемому раствору (1К,28)-1-(1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-(3-метокси-4(метилтио)фенил)пропан-2-амина (308а, 32 мг, 70 мкмоль) в ТНЕ (2 мл) добавляли Ν-3τππ-Νизопропилпропан-2-амин (12 мкл, 70 мкмоль) и эту смесь перемешивали в течение 20 мин. Затем добавляли трифторуксусный ангидрид (21 мкл, 150 мкмоль) и смесь перемешивали в течение 2 ч. Растворитель удаляли и сырой продукт распределяли между водным раствором НС1 (1н.) и этилацетатом. Органический слой сушили и очищали ВЭЖХ с получением 6 мг (15%) указанного в заголовке соединения.
ХИАД-МС: т/ζ 534,1 [МН+].
!Н-ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с1.6): δ 9,49 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,18 (ά, 1=0,7 Гц, 1Н), 7,74 (т? 2Н), 7,69 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,40 (άά, 1=21,1, 3,6 Гц, 2Н), 7,20 (άά, 1=9,1, 2,4 Гц, 1Н), 7,15 (ά, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,08 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,98 (т, 2Н), 5,26 (ά, 1=6,4 Гц, 1Н), 4,27 (άά, 1=14,9, 6,7 Гц, 1Н), 3,80 (8, 3Н), 2,33 (8, 3Н), 1,34 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н).
(1К,28)-1 -(1 -(4-Фторфенил)-1Н-индазол-5-илокси)-1-(3-метокси-4-(метилтио)фенил)пропан-2-амин (308а)
Е
Смесь (1К,28)-2-амино-1-(3-метокси-4-(метилтио)фенил)пропан-1-ола (308Ь, 17 мг, 70 мкмоль), 1-(4-фторфенил)-5-йод-1Н-индазола (30 мг, 90 мкмоль) и карбоната цезия (73 мг, 220 мкмоль) в бутиронитриле (1 мл) перемешивали в течение 5 мин. Затем добавляли йодид меди(1) (19 мкг, 10 мкмоль) и смесь перемешивали при 105°С в течение 3 ч. После охлаждения до к.т. растворитель выпаривали при пониженном давлении и смесь распределяли между водным раствором НС1 (1н.) и этилацетатом. Слои разделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили, растворитель удаляли в вакууме, остаток очищали ВЭЖХ с получением 7 мг (21%) указанного в заголов ке соединения.
ХИАД-МС: т/ζ 438,1 [МН+].
(1К,2К)-2-Амино-1 -(3 -метокси-4-(метилтио)фенил)пропан-1-ол (308Ь) о
трет-Бутил-(К)-1-гидрокси-1-(3-метокси-4-(метилтио)фенил)пропан-2-илкарбамат (308с, 44 мкг, 130 мкмоль) растворяли в растворе НС1 в этилацетате (1 М, 5 мл) и перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Растворитель выпаривали и диастереомеры разделяли методом ВЭЖХ (колонка ΧΕπά^). Указанное в подзаголовке соединение представляет собой продукт, элюировавшийся первым, 17 мг (55%).
ХИАД-МС: т/ζ 228,1 [МН+].
трет-Бутил-(2К)-1-гидрокси-1 -(3-метокси-4-(метилтио)фенил)пропан-2-илкарбамат (308с)
К перемешиваемому раствору (К)-трет-бутил-1-(3-метокси-4-(метилтио)фенил)-1-оксопропан-2илкарбамата (308ά, 55 мкг, 170 мкмоль) в ТНЕ (2 мл) при комнатной температуре добавляли небольшими порциями тетрагидроборат натрия (48 мкг, 1,27 ммоль) и эту смесь перемешивали в течение 3 ч. Смесь гасили водным 1н. НС1 и экстрагировали этилацетатом. Органические слои сушили, растворитель удаляли и остаток очищали ВЭЖХ с получением 44 мг (80%) указанного в подзаголовке соединения.
ХИАД-МС: т/ζ 227,4 [МН+-ВОС].
- 140 016895 (Я)-трет-Бутил-1 -(3-метокси-4-(метилтио)фенил)-1-оксопропан-2-илкарбамат (308б)
О'
о о
Магний (17 мкг, 0,69 ммоль) помещали в пробирку с завинчивающейся пробкой и добавляли раствор (4-бром-2-метоксифенил)(метил)сульфана (308е, 100 мкг, 0,43 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл), затем добавляли небольшой кристалл йода. Пробирку закупоривали и продували аргоном. Смесь пере мешивали при 60°С в течение ночи. После охлаждения добавляли (8)-трет-бутил-1(метокси(метил)амино)-1-оксопропан-2-илкарбамат (35 мкг, 150 мкмоль) в виде твердого вещества и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем растворитель выпаривали, смесь распределяли между водным раствором НС1 (1н.) и этилацетатом. Органический слой отделяли и сушили. Продукт выделяли посредством ВЭЖХ с получением 10 мг (10%).
ХИАД-МС: т/ζ 226,2 [МН+-ВОС].
(4-Бром-2-метоксифенил)(метил)сульфан (308е)
О'
К раствору 4-бром-2-метоксибензолтиола (1,21 г, 5,52 ммоль) в ЭМЕ (5 мл) добавляли калия карбонат (2,29 г, 16,5 ммсль) в атмосфере аргона. Полученную смесь перемешивали в течение 10 мин и затем на протяжении 2 мин медленно добавляли йодметан (3,44 мл, 55,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Затем реакционную смесь вливали в воду (75 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили и растворитель выпаривали, остаток очищали флэшхроматографией на силикагеле, используя смесь н-гептан/этилацетат (7:3), с получением 920 мг (72%) указанного в подзаголовке соединения.
ГХ/МС: 234,1.
4-Бром-2-метоксибензолтиол (308Г)
К перемешиваемому раствору карбоната калия (308 г, 2,44 г, 17,6 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли 8-4-бром-2-метоксифенилдиметилкарбамотиоат (0,64 г, 2,21 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч, затем охлаждали на ледяной бане. Добавляли воду (20 мл) и рН доводили до нейтрального значения добавлением водного раствора НС1 (3н.). Смесь экстрагировали ЭСМ. органические слои сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением светлокоричневой жидкости, которую характеризовали ГХ/МС и использовали без дополнительной очистки, 440 мг (91%).
ГХ/МС: 219,1.
8-4-Бром-2-метоксифенилдиметилкарбамотиоат (308д)
О-4-Бром-2-метоксифенилдиметилкарбамотиоат (503 мг, 1,73 ммоль) суспендировали в Ν,Ν-диметиланилине (2,5 мл) и эту реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе (240°С, 300 Вт) в течение 75 мин. Смесь затем разбавляли водным раствором НС1 (3н., 20 мл) и экстрагировали 3 раза диэтиловым эфиром (30 мл). Органические слои объединяли, сушили, фильтровали и очищали ВЭЖХ с получением 330 мг (66%) указанного в подзаголовке соединения.
ХИАД-МС: т/ζ 291,8 [МН+].
О-4-Бром-2-метоксифенилдиметилкарбамотиоат (30811)
Смесь 4-бромгваякола (2,05 г, 10,1 ммоль) и 1,4-диазабицикло(2,2.2)октана (1,42 г, 12,6 ммоль) в ПМР (24 мл) нагревали при 50°С до образования темно-желтого раствора. К этому раствору по каплям добавляли раствор диметилтиокарбамоилхлорида (1,37 г, 11,1 ммоль) в ПМР (2 мл) на протяжении 1-2 мин. Во время добавления образовалось некоторое количество осадка. Смесь перемешивали при 50°С
- 141 016895 в течение 3 ч и затем добавляли воду (25 мл) на протяжении 5 мин при 50°С. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и осадок выделяли фильтрованием, промывали дважды водой и сушили в вакууме при 50°С с получением бледно-кремового кристаллического твердого вещества, 2,11 г (72%).
ХИАД-МС: т/ζ 291,8 [МН+].
Пример 309.
Анализ с глюкокортикоидным рецептором (СК) человека.
Анализ выполняют с использованием коммерческого набора от Рапуега/1пуйгодеп (инвентарный номер Р2893). Технология анализа - флуоресцентная поляризация. В набор входят рекомбинантный СК человека (Рапуега, инвентарный номер Р2812), меченый индикатор Е1иоготопе™ (С8 Кеб, Рапуега, инвентарный номер Р2894) и стабилизирующий пептид 81аЫ1|/тд Рерйбе 10Х (Рапуега, инвентарный номер Р2815). Реагенты СК и 81аЫ1|/тд Рер11бе хранятся при -70°С, а С8 Кеб хранится при -20°С. В набор также входят 1 М ЭТТ (дитиотрейтол) (Рапуега, инвентарный номер Р2325, хранящийся при -20°С) и СК 8сгеешпд ЬиГГег 10Х (буфер для скрининга СК) (Рапуега, инвентарный номер Р2814, хранится при -70°С изначально, но размораживается один раз при комнатной температуре). Следует избегать повторных замораживаний/размораживаний для всех реагентов. СК 8сгеешпд Ьийег 10Х содержит 100 мМ фосфата калия, 200 мМ молибдата натрия, 1 мМ ЕБТА (этилендиаминтетрауксусная кислота) и 20% БМ8О.
Тестируемые соединения (1 мкл) и контроли (1 мкл) в 100%-ном БМ8О добавляли в черные полистироловые 384-луночные планшеты (малообъемные плоскодонные Сгешег, инвентарный номер 784076). 0%-ный контроль представлял собой 100%-ный БМ8О, и 100%-ный контроль представлял собой 10 мкМ дексаметазон. Фоновый раствор (8 мкл; аналитический буфер 10Х, 8каЬ1Шшд Рер11бе, БТТ и охлажденная во льду вода Мф) добавляли в фоновые лунки. Раствор С8 Кеб (7 мкл; аналитический буфер 10Х, 8каЬ1Шшд Рер11бе, БТТ. С8 Кеб и охлажденная во льду вода) добавляли во все лунки, за исключением фоновых лунок. Раствор СК (7 мкл; аналитический буфер 10Х, 8каЬ1Штд Рерббе, БТТ, СК и охлажденная во льду вода) добавляли во все лунки. Планшет запечатывали и инкубировали в темноте при комнатной температуре в течение 2 ч. Планшет считывали в планшет-ридере Αηа1у8ΐ (ШЬ Вю8У81ет8/Мо1еси1аг Беу1се8 Согрогайоп) или в другом подобном планшет-ридере, способном считывать флуоресцентную поляризацию (длина волны возбуждения 530 нм, длина волны эмиссии 590 нм и дихроичное зеркало при 561 нм). Значения 1С50 вычисляли с использованием ХЬГП тобе1 205.
- 142 016895
- Ф Ό ? ΟΚήιι Ρί РР _ν2 Средняя 1С50 (нМ)
1 2.3
2 2.7
3 3.2
4 5.9
5 2.1
5 1.8
7 2
8 2.3
9 2
10 2.4
11 2.1
12 2.8
13 5.1
14 3.4
15 6.8
16 2.4
17 12
18 2.8
19 5.2
20 9
21 3.2
22 4.7
23 3.2
24 3.2
25 11
26 5.9
27 3.2
28 25
29 6.4
30 6.6
31 2.8
32 7.7
33 18
34 2.4
35 2.1
36 10
37 2.4
38 2.4
39 6.4
40 3.4
41 2.6
42 3
43 2.2
44 2.7
45 2.6
46 3.4
47 2.5
48 2.9
49 2.8
50 2.9
51 4.3
52 3.1
53 3.5
54 2.9
55 3.3
56 4.4
57 4.1
58 2.7
59 3.3
ВО 3.3
61 3.3
52 3.5
63 4.4
64 3.9
65 3.8
66 4.2
67 4.1
68 1.7
69 76
70 89
71 4.6
72 3.7
73 5.1
74 3.7
75 5.3
78 2.2
77 2.6
78 3.2
79 2.6
80 3.7
81 3.5
82 5.3
83 5.8
84 2.3
85 2.1
86 3.8
87 3.4
88 3.2
89 4.4
90 4.2
91 5.2
92 3.8
- 143 016895
117 5.2
118 2.9
119 3.1
120 210
121 2.8
122 2.1
123 4.2
124 2.7
125 6.4
126 2.9
127 4
128 3.9
129 11
130 2.5
131 4
132 4.1
133 3.3
134 3.6
135 3.1
136 3
137 360
138 3.5
139 4.1
140 3.6
141 3.3
142 5.6
143 23
144 3
145 5.5
146 78
14701 Ε1 97
147ϋ1 Ε2 24
14702 Ε1 7.4
14702 Ε2 12
148 280
149 5.5
150 4.6
151 3.2
152 3.6
153 3.6
154 4.7
155 5
156 4.2
157 5.3
158 3.4
159 4.2
160 4.1
161 8.5
162 14
163 16
164 4.2
165 6.4
166 6.9
167 8.6
168 6.2
169 8.1
170 7.1
171 5.6
172 4.3
173 4.6
174 4.1
175 4.3
176 4.9
177 3.9
178 3.9
179 3.7
180 6.8
181 3.2
182 5.5
183 4.6
184 5.1
185 5.5
- 144 016895
- 145 016895

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) где А представляет собой С1-3гидроксиалкил, С3-5циклоалкил, С1-3галогеноалкил или МЕ5К6С(О);
    К1 и К1а независимо выбраны из водорода, С1-4алкила, С1-4гидроксиалкила, С1-4алкил-ОС1-4алкила и С1-4галогеноалкила или К1 и К1а вместе представляют собой оксо;
    К2 представляет собой водород или С1-4алкил;
    К3 представляет собой С540арил, С5-10арил-С1-4алкил, С5-10арил-О, С5-10арил-ОС1-4алкил или С5-10гетероарил, которые возможно могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из В;
    В представляет собой гидрокси, С1-4алкил, С1-4алкокси, С1-4алкил-С1-4тиоалкил, С1-4тиоалкил, С3-6циклоалкил-8, С1-3алкил-8(О)п-С1-4алкил, С1-3алкил-8(О)п, С1-4галогеноалкил или галогено;
    п равно 1 или 2;
    К4 представляет собой водород;
    представляет собой фенил, С1-4алкил, С3-7циклоалкил, пиридинил, пиридазинил или пиримидинил, каждый из которых возможно может быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из С1-3гидроксиалкила, С3-6гетероциклоалкил-С1-4алкила, галогено, С1-4алкил-ОС(О) и NК10К11-С1-4алкила;
    X представляет собой О или 8;
    Υ представляет собой водород, галогено или С1-4алкил;
    Ζ представляет собой О или 8;
    К5, К6, К10 и К11 независимо выбраны из водорода, С1-6-алкилС(О), МНК7С(О) и С1-6алкила;
    К7 представляет собой водород, С1-6алкил, С1-6алкил-ОС(О)-С1-3алкил, С5-10гетероарил-С1-3алкил или С3-6циклоалкил;
    гетероциклоалкил относится к полностью насыщенной моноциклической углеводородной кольцевой системе, имеющей один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота или серы, и С5-10гетероарил относится к моно- или бициклическому ароматическому или частично ароматическому кольцу с 5-10 атомами и содержащему один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота или серы, или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, где
    А представляет собой С1-3гидроксиалкил, С3-5циклоалкил, С1-3галогеноалкил или МЕ5К6С(О);
    К1 и К1а независимо выбраны из водорода и С1-3алкила;
    К2 представляет собой водород;
    К3 представляет собой С5-10арил, С5-10арил-О-С1-2алкил или С5-10гетероарил, которые возможно могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из В;
    В представляет собой С!-3алкокси или С!-3алкил-8(О)п;
    п равно 2;
    К4 представляет собой водород;
    представляет собой фенил, который возможно замещен одним или более галогено;
    X представляет собой О;
    Υ представляет собой водород;
    Ζ представляет собой О;
    К5 и К6 независимо выбраны из водорода и С1-3алкила и
    Кх представляет собой водород, или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение по любому из пп.1, 2, где
    К2 представляет собой водород;
    К4 представляет собой водород;
    X представляет собой О;
    Υ представляет собой водород и
    Ζ представляет собой О.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где представляет собой фенил, который замещен галогено.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, где
    X представляет собой О и
    Ζ представляет собой О.
  6. 6. Соединение по п.1, представляющее собой 2,2,2-трифтор-И-[(1К,28)-1-[1-(4-фторфенил)индазол
    - 146 016895
    5-ил]окси-1-(3-метоксифенил)пропан-2-ил]ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль.
  7. 7. Соединение по п.1, представляющее собой Н-[(1К*,2Б*)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]окси-1(6-метоксипиридин-3-ил)пропан-2-ил]циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
  8. 8. Соединение по п.1, представляющее собой Н-[(1К,2Б)-1-[1-(4-фторфенил)индазол-5-ил]окси-1-(6метоксипиридин-3-ил)пропан-2-ил]циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
  9. 9. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1 или 8, и фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель.
  10. 10. Комбинация соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1 или 8 и одного или более агентов, выбранных из списка, включающего ингибитор РЭЕ4;
    избирательный агонист в2-адренорецептора;
    антагонист мускаринового рецептора;
    стероид;
    модулятор функционирования хемокиновых рецепторов;
    ингибитор функционирования киназы р38;
    ингибитор матриксных металлопротеиназ, наиболее предпочтительно направленно действующий на ММР-2, -9 или ММР-12; или ингибитор нейтрофильных сериновых протеаз, наиболее предпочтительно нейтрофильной эластазы или протеазы 3;
    причем комбинация обладает активностью модулятора глюкокортикоидного рецептора.
  11. 11. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, при котором осуществляют сочетание соединения формулы (II) (П) с ацилирующими реагентами формулы (Ша) или формулы (ШЪ) где К1, К1а, К2, К3, К4, К7, А, ^, X, Υ и Ζ такие, как определено в п.1, а Ь1 представляет собой уходящую группу или, когда Ь1=ОН, уходящую группу, образованную в результате реакции реагента сочетания.
EA200900658A 2006-12-21 2007-12-20 Производные индазолил-эфиров или -амидов для лечения расстройств, опосредованных глюкокортикоидными рецепторами EA016895B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US87118406P 2006-12-21 2006-12-21
US94174507P 2007-06-04 2007-06-04
US97852607P 2007-10-09 2007-10-09
PCT/SE2007/001136 WO2008076048A1 (en) 2006-12-21 2007-12-20 Indazolyl ester and amide derivatives for the treatment of glucocorticoid receptor mediated disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200900658A1 EA200900658A1 (ru) 2009-12-30
EA016895B1 true EA016895B1 (ru) 2012-08-30

Family

ID=39536557

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200900658A EA016895B1 (ru) 2006-12-21 2007-12-20 Производные индазолил-эфиров или -амидов для лечения расстройств, опосредованных глюкокортикоидными рецепторами

Country Status (37)

Country Link
US (4) US7728030B2 (ru)
EP (1) EP2102169B1 (ru)
JP (2) JP5119267B2 (ru)
KR (1) KR20090091354A (ru)
CN (1) CN101611015B (ru)
AR (1) AR064505A1 (ru)
AU (1) AU2007334659B2 (ru)
CA (1) CA2673277A1 (ru)
CL (1) CL2007003804A1 (ru)
CR (1) CR10875A (ru)
CY (1) CY1113269T1 (ru)
DK (1) DK2102169T3 (ru)
DO (1) DOP2009000148A (ru)
EA (1) EA016895B1 (ru)
EC (1) ECSP099452A (ru)
ES (1) ES2387584T3 (ru)
GT (1) GT200900175A (ru)
HK (2) HK1133651A1 (ru)
HR (1) HRP20120656T1 (ru)
IL (1) IL198880A (ru)
JO (1) JO2754B1 (ru)
MA (1) MA31087B1 (ru)
MX (1) MX2009006540A (ru)
MY (1) MY153270A (ru)
NO (1) NO20092723L (ru)
NZ (1) NZ577186A (ru)
PE (1) PE20081838A1 (ru)
PL (1) PL2102169T3 (ru)
PT (1) PT2102169E (ru)
RS (1) RS52411B (ru)
SA (1) SA07280740B1 (ru)
SV (1) SV2009003305A (ru)
TN (1) TN2009000250A1 (ru)
TW (1) TWI417094B (ru)
UY (1) UY30824A1 (ru)
WO (1) WO2008076048A1 (ru)
ZA (1) ZA200903654B (ru)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2866886B1 (fr) * 2004-02-26 2007-08-31 Sanofi Synthelabo Derives d'aryl-et d'heteroaryl-akylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
TW200829578A (en) 2006-11-23 2008-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds 537
JO2754B1 (en) 2006-12-21 2014-03-15 استرازينكا ايه بي Amylendazoleil derivatives for the treatment of glucocorticoid-mediated disorders
US8211930B2 (en) * 2008-05-20 2012-07-03 Astrazeneca Ab Phenyl and benzodioxinyl substituted indazoles derivatives
WO2009142589A1 (en) * 2008-05-20 2009-11-26 Astrazeneca Ab Combination of (a) glucocorticoid receptor modulator and (b) a muscarinic antagonist
WO2009142588A1 (en) * 2008-05-20 2009-11-26 Astrazeneca Ab Combination of (a) a chemokine receptor 1 (ccr1) antagonist and (b) glucocorticoid receptor modulator
WO2009142568A1 (en) * 2008-05-20 2009-11-26 Astrazeneca Ab Combination of (a) glucocorticoid receptor modulator and (b) a b2-agonist
WO2010008341A1 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Astrazeneca Ab A combination of (a) glucocorticoid receptor modulator and (b) a muscarinic antagonist
WO2010138421A1 (en) * 2009-05-27 2010-12-02 Merck Sharp & Dohme Corp. HEXAHYDROCYCLOPENTYL[f]INDAZOLE REVERSED AMIDES AND DERIVATIVES AS SELECTIVE GLUCOCORTICOID RECEPTOR MODULATORS
US9284301B2 (en) 2010-03-25 2016-03-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
GB201016912D0 (en) 2010-10-07 2010-11-24 Astrazeneca Ab Novel combination
GB201021992D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab Compound
GB201021979D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab New compound
CA2839398A1 (en) 2011-06-29 2013-01-03 Bayer Intellectual Property Gmbh Crystalline form of indazolyl amide derivatives for the treatment glucocorticoid receptor mediated disorders
KR20160074540A (ko) 2013-10-17 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충성 화합물의 제조 방법
MX2016004941A (es) 2013-10-17 2016-06-28 Dow Agrosciences Llc Proceso para la preparacion de compuestos plaguicidas.
EP3057430A4 (en) 2013-10-17 2017-09-13 Dow AgroSciences LLC Processes for the preparation of pesticidal compounds
US9102655B2 (en) 2013-10-17 2015-08-11 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
CA2925954A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
CA2925952A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
CN105636440A (zh) 2013-10-17 2016-06-01 美国陶氏益农公司 制备杀虫化合物的方法
JP2017522306A (ja) 2014-07-31 2017-08-10 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー ３−（３−クロロ−１ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジンの製造方法
US9029555B1 (en) 2014-07-31 2015-05-12 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 3-(3-chloro-1H-pyrazol-1-yl)pyridine
CA2954747A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Dow Agrosciences Lcc Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
CA2958058A1 (en) 2014-08-19 2016-02-25 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
CN107074775A (zh) 2014-09-12 2017-08-18 美国陶氏益农公司 3‑(3‑氯‑1h‑吡唑‑1‑基)吡啶的制备方法
FR3026105B1 (fr) * 2014-09-24 2019-04-19 Greenpharma Composition contenant au moins un inhibiteur de certaines chimiokines, son procede d'obtention et son utilisation dermocosmetique ou pharmaceutique
US10196374B2 (en) * 2014-09-26 2019-02-05 Astrazeneca Ab 1-alkyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl compounds and use as SGRM modulators
RU2731618C2 (ru) 2015-09-15 2020-09-07 Лео Фарма А/С Нестероидные модуляторы глюкокортиодидных рецепторов для местной доставки лекарств
WO2017161518A1 (en) * 2016-03-23 2017-09-28 Astrazeneca Ab New physical form
WO2018125817A1 (en) 2016-12-29 2018-07-05 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
US10100033B2 (en) 2016-12-29 2018-10-16 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
TW201927769A (zh) * 2017-12-18 2019-07-16 德商歌林達有限公司 經取代之吡咯啶醯胺ｉｉ
AR113967A1 (es) 2017-12-18 2020-07-01 Gruenenthal Gmbh Pirrolidinamidas i sustituidas
MX2021008364A (es) 2019-01-11 2021-08-05 Gruenenthal Gmbh Amidas de pirrolidina iii sustituidas.
CA3123490A1 (en) 2019-01-22 2020-07-30 Akribes Biomedical Gmbh Selective glucocorticoid receptor modifiers for treating impaired skin wound healing
WO2020254552A2 (en) 2019-06-19 2020-12-24 Grünenthal GmbH Substituted pyrrolidine amides v
ES2946888T3 (es) 2019-06-19 2023-07-27 Gruenenthal Gmbh Pirrolidina-amidas sustituidas IV
WO2021136429A1 (zh) * 2019-12-31 2021-07-08 南京明德新药研发有限公司 苯并吡唑类化合物
US20230265078A1 (en) 2020-07-09 2023-08-24 Gruenenthal Gmbh Substituted pyrrolidine amines and amides vi
EP4365171A1 (en) * 2021-06-28 2024-05-08 Medshine Discovery Inc. Crystal form of triazolopyridine-substituted indazole compound and preparation method therefor
KR102571432B1 (ko) * 2023-02-08 2023-08-29 주식회사 에스씨엘테라퓨틱스 인다졸릴에스테르 및 아미드 유도체를 포함하는 암 치료용 조성물

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004019935A1 (en) * 2002-08-29 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. -3 (sulfonamidoethyl) -indole derivaties for use as glucocorticoid mimetics in the treatment of inflammatory, allergic and proliferative diseases
WO2005123688A2 (de) * 2004-06-15 2005-12-29 Merck Patent Gmbh 3-aminoindazole derivate und ihre verwendung zur behandlung sgk-bedingten krankheiten
WO2006046916A1 (en) * 2004-10-29 2006-05-04 Astrazeneca Ab Novel sulphonamide derivatives as glucocorticoid receptor modulators for the treatment of inflammatory diseases
WO2006135826A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3992441A (en) 1972-12-26 1976-11-16 Pfizer Inc. Sulfamylbenzoic acids
DE3000377A1 (de) 1980-01-07 1981-07-09 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue sulfonamide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3514696A1 (de) 1985-04-24 1986-11-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N-indolylethyl-sulfonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3535167A1 (de) 1985-10-02 1987-04-09 Boehringer Mannheim Gmbh Neue sulfonyl-phenyl(alkyl)amine, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
DE3632329A1 (de) 1986-09-24 1988-03-31 Bayer Ag Substituierte phenylsulfonamide
TW224462B (ru) 1992-02-24 1994-06-01 Squibb & Sons Inc
NZ247440A (en) 1992-05-06 1995-04-27 Squibb & Sons Inc Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
CA2114981A1 (en) 1993-02-09 1994-08-10 Kazumi Ogata Quinolonecarboxylic acid derivatives
DE4323916A1 (de) 1993-07-16 1995-01-19 Basf Ag Substituierte 2-Phenylpyridine
CA2144854A1 (en) 1993-07-26 1995-02-02 Hiroshi Yoshino Tricyclic heterocyclic sulfonamide and sulfonic ester derivatives
GB9504854D0 (en) 1994-03-31 1995-04-26 Zeneca Ltd Nitrogen derivatives
US5545669A (en) 1994-06-02 1996-08-13 Adams; Jerry L. Anti-inflammatory compounds
GB9417532D0 (en) 1994-08-31 1994-10-19 Zeneca Ltd Aromatic compounds
WO1996036595A1 (en) 1995-05-19 1996-11-21 Chiroscience Limited 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use
TW523506B (en) 1996-12-18 2003-03-11 Ono Pharmaceutical Co Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients
TW542822B (en) 1997-01-17 2003-07-21 Ajinomoto Kk Benzamidine derivatives
ZA9811898B (en) 1997-12-29 2000-06-28 Ortho Mcneil Pharm Inc Anti-Inflammatory Compounds.
US6200995B1 (en) 1998-01-29 2001-03-13 Tularik Inc. PPAR-γ modulators
DE19856475A1 (de) 1998-11-27 2000-05-31 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
EP1190710A4 (en) 1999-05-13 2003-04-02 Shionogi & Co PREVENTIVE OR THERAPEUTIC MEDICATIONS FOR DIABETES
US6569885B1 (en) 1999-12-23 2003-05-27 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
BR0113798A (pt) 2000-09-11 2003-07-08 Pfizer Prod Inc Derivados de resorcinol
FR2815030A1 (fr) 2000-10-05 2002-04-12 Lipha Derives nitroso de la diphenylamine, compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la preparation de medicaments
US20030109550A1 (en) * 2001-09-19 2003-06-12 Michael Clare Substituted indazole compounds for the treatment of inflammation
CA2460594A1 (en) * 2001-10-01 2003-04-10 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Mch receptor antagonists
HUP0500027A2 (hu) 2001-11-22 2005-04-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Piperidin-2-on-származékok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
MXPA04007776A (es) 2002-03-13 2004-10-15 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de sulfonilamino como nuevos inhibidores de histona deacetilasa.
DE60335869D1 (de) 2002-04-11 2011-03-10 Merck Sharp & Dohme 1h-benzo(f)indazol-5-yl-derivate als selektive glucocorticoid-rezeptor-modulatoren
CA2485681C (en) 2002-05-24 2012-10-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Ccr9 inhibitors and methods of use thereof
NL1021182C2 (nl) * 2002-07-30 2004-02-03 Xpar Vision B V Analysesysteem en werkwijze voor het analyseren en controleren van een productieproces voor glasproducten.
US20050113450A1 (en) 2002-08-23 2005-05-26 Atli Thorarensen Antibacterial agents
US6894061B2 (en) 2002-12-04 2005-05-17 Wyeth Substituted dihydrophenanthridinesulfonamides
CA2767153A1 (en) 2003-02-20 2004-09-02 Encysive Pharmaceuticals Inc. Phenylenediamine urotensin-ii receptor antagonists and ccr-9 antagonists
GB0308466D0 (en) 2003-04-11 2003-05-21 Novartis Ag Organic compounds
US7297709B2 (en) 2003-05-22 2007-11-20 Abbott Laboratories Indazole, benzisoxazole, and benzisothiazole kinase inhibitors
US20040235892A1 (en) 2003-05-22 2004-11-25 Yujia Dai Indazole and benzisoxazole kinase inhibitors
WO2004110418A2 (en) 2003-06-10 2004-12-23 Kalypsys, Inc. Carbonyl compounds as inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease
US7393873B2 (en) 2003-07-02 2008-07-01 Merck & Co., Inc. Arylsulfonamide derivatives
WO2005060963A1 (en) 2003-12-19 2005-07-07 Pfizer Inc. Benzenesulfonylamino-pyridin-2-yl derivatives and related compounds as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11-beta-hsd-1) for the treatment of diabetes and obesity
JP2005263787A (ja) 2004-02-17 2005-09-29 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd アミド系化合物又はその塩、並びにそれらを含有するサイトカイン産生抑制剤
JP2007527918A (ja) 2004-03-08 2007-10-04 アムジェン インコーポレイテッド Ｐｐａｒガンマ活性の治療的調節
SE0402635D0 (sv) * 2004-10-29 2004-10-29 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2008535884A (ja) * 2005-04-14 2008-09-04 グラクソ グループ リミテッド グルココルチコイド受容体リガンドとしてのインダゾール
US7888381B2 (en) 2005-06-14 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof
TW200815361A (en) 2005-10-20 2008-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0522880D0 (en) 2005-11-09 2005-12-21 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2007114763A1 (en) 2006-03-31 2007-10-11 Astrazeneca Ab Sulphonamide derivates as modulators of the glucocorticoid receptor
EA200801997A1 (ru) 2006-04-20 2009-04-28 Глаксо Груп Лимитед Новые соединения
EA014695B1 (ru) 2006-07-14 2010-12-30 Эли Лилли Энд Компани Модулятор рецепторов глюкокортикостероидов и его применение
GB0620406D0 (en) 2006-10-13 2006-11-22 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0620385D0 (en) 2006-10-13 2006-11-22 Glaxo Group Ltd Novel compounds
MX2009004385A (es) 2006-10-23 2009-05-22 Merck & Co Inc Derivados de 2-[1-fenil-5-hidroxi-4alfa-metil-hexahidrociclopenta [f]indazol-5-il]etil fenilo como ligandos del receptor glucocorticoide.
US8067447B2 (en) 2006-11-01 2011-11-29 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
EP2099767A1 (en) 2006-11-01 2009-09-16 Brystol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf- b activity and use thereof
TW200829578A (en) 2006-11-23 2008-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds 537
KR20090097908A (ko) 2006-12-06 2009-09-16 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 글루코코르티코이드 모사물, 이의 제조 방법, 이의 약제학적 조성물 및 용도
JO2754B1 (en) 2006-12-21 2014-03-15 استرازينكا ايه بي Amylendazoleil derivatives for the treatment of glucocorticoid-mediated disorders
WO2008079073A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Astrazeneca Ab Indazolyl sulphonamide derivatives for the treatment of glucocorticoid receptor mediated disorders
JP2010523689A (ja) 2007-04-10 2010-07-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルココルチコイドミメティックス、その製造方法、医薬組成物及びその使用
CA2683653A1 (en) 2007-04-10 2008-10-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
GB0708858D0 (en) 2007-05-08 2007-06-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0720544D0 (en) 2007-10-19 2007-11-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0720556D0 (en) 2007-10-19 2007-11-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0720546D0 (en) 2007-10-19 2007-11-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0720549D0 (en) 2007-10-19 2007-11-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0720557D0 (en) 2007-10-19 2007-11-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0722211D0 (en) 2007-11-12 2007-12-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0724254D0 (en) 2007-12-12 2008-01-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CA2714607A1 (en) 2008-02-26 2009-09-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Hexahydrocyclopentyl[f]indazole carboxamides and derivatives thereof as selective glucocorticoid receptor modulators
AU2009220458A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Hexahydrocyclopentyl[f]findazole sulfonamides and derivates thereof as selective glucocorticoid receptor modulators
US8211930B2 (en) 2008-05-20 2012-07-03 Astrazeneca Ab Phenyl and benzodioxinyl substituted indazoles derivatives
WO2010008341A1 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Astrazeneca Ab A combination of (a) glucocorticoid receptor modulator and (b) a muscarinic antagonist

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004019935A1 (en) * 2002-08-29 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. -3 (sulfonamidoethyl) -indole derivaties for use as glucocorticoid mimetics in the treatment of inflammatory, allergic and proliferative diseases
WO2005123688A2 (de) * 2004-06-15 2005-12-29 Merck Patent Gmbh 3-aminoindazole derivate und ihre verwendung zur behandlung sgk-bedingten krankheiten
WO2006046916A1 (en) * 2004-10-29 2006-05-04 Astrazeneca Ab Novel sulphonamide derivatives as glucocorticoid receptor modulators for the treatment of inflammatory diseases
WO2006135826A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CR10875A (es) 2009-07-20
CN101611015B (zh) 2012-09-26
PT2102169E (pt) 2012-08-06
KR20090091354A (ko) 2009-08-27
ES2387584T3 (es) 2012-09-26
IL198880A0 (en) 2010-02-17
EP2102169A4 (en) 2011-01-05
EP2102169A1 (en) 2009-09-23
JO2754B1 (en) 2014-03-15
GT200900175A (es) 2014-03-18
ECSP099452A (es) 2009-07-31
HK1136568A1 (en) 2010-07-02
JP2012224647A (ja) 2012-11-15
HK1133651A1 (en) 2010-04-01
AU2007334659B2 (en) 2011-01-27
MX2009006540A (es) 2009-06-30
AU2007334659A1 (en) 2008-06-26
US20110071194A1 (en) 2011-03-24
UY30824A1 (es) 2008-07-31
NO20092723L (no) 2009-09-07
TN2009000250A1 (en) 2010-10-18
CL2007003804A1 (es) 2008-08-22
CN101611015A (zh) 2009-12-23
MY153270A (en) 2015-01-29
WO2008076048A1 (en) 2008-06-26
JP5119267B2 (ja) 2013-01-16
SA07280740B1 (ar) 2010-10-09
CY1113269T1 (el) 2016-04-13
US8143290B2 (en) 2012-03-27
MA31087B1 (fr) 2010-01-04
EP2102169B1 (en) 2012-06-20
DK2102169T3 (da) 2012-08-27
SV2009003305A (es) 2010-06-09
EA200900658A1 (ru) 2009-12-30
NZ577186A (en) 2012-05-25
RS52411B (en) 2013-02-28
US7728030B2 (en) 2010-06-01
JP2010513478A (ja) 2010-04-30
AR064505A1 (es) 2009-04-08
ZA200903654B (en) 2010-09-29
PE20081838A1 (es) 2009-03-14
HRP20120656T1 (hr) 2012-09-30
DOP2009000148A (es) 2010-10-15
US20120252770A1 (en) 2012-10-04
US20100197644A1 (en) 2010-08-05
PL2102169T3 (pl) 2012-12-31
IL198880A (en) 2013-10-31
US20080214641A1 (en) 2008-09-04
CA2673277A1 (en) 2008-06-26
TWI417094B (zh) 2013-12-01
TW200833326A (en) 2008-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA016895B1 (ru) Производные индазолил-эфиров или -амидов для лечения расстройств, опосредованных глюкокортикоидными рецепторами
AU2009249874B2 (en) Phenyl and benzodioxinyl substituted indazoles derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU