JP2009512687A - 炎症性疾患の処置におけるグルココルチコイド受容体モジュレーターとして使用するための新規二環式スルホンアミド類 - Google Patents
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Abstract
式(Ｉ)：
【化１】
の化合物またはその薬学的に許容される塩；それらを含む組成物、それらの製造方法、および医学的治療(例えば温血動物においてグルココルチコイド受容体を調節する)におけるその使用。
【化１】
の化合物またはその薬学的に許容される塩；それらを含む組成物、それらの製造方法、および医学的治療(例えば温血動物においてグルココルチコイド受容体を調節する)におけるその使用。
Description
本発明は、医薬(例えば炎症性疾病状態の処置における)としてのスルホンアミド誘導体の使用、該誘導体を含む医薬組成物、特定の新規誘導体および該新規誘導体を製造する方法に関する。
スルホンアミド誘導体は、WO 2004/019935 および WO 2004/050631 において、抗炎症剤として開示されている。薬学的に活性なスルホンアミド類はまた、Arch. Pharm. (1980) 313 166-173、J.Med. Chem. (2003) 46 64-73、J. Med. Chem (1997) 40 996-1004、EP 0031954、EP 1190710 (WO 200124786)、US 5861401、US 4948809、US 3992441 および WO 99/33786 に開示されている。
ある種の非ステロイド化合物が、グルココルチコイド受容体(ＧＲ)と相互作用すること、およびその相互作用の結果として炎症の抑制を起こすことが知られている(例えばUS 6323199を参照のこと)。該化合物は、抗炎症作用と代謝作用の間に明確な乖離を示し、これにより、従前から知られているステロイドおよび非ステロイドグルココルチコイドより優れている。本発明は、さらに、グルココルチコイド受容体のモジュレーター(例えばアゴニスト、アンタゴニスト、部分アゴニストまたは部分アンタゴニスト)としての、その抗炎症作用と代謝作用の乖離を示し得る非ステロイド化合物を提供する。
本発明は、式(Ｉ)：
[式中、
Ａは、フェニル、ナフチル、ピリジニル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ベンゾチエニル、キノリニルまたはイソキノリニルであり、そしてＡは、所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ピリジニルオキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＲ１０Ｒ１１、フェノキシ{所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ベンジルオキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＮＲ１４Ｒ１５によって置換されている}、フェニル{所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ベンジルオキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＮＲ１６Ｒ１７によって置換されている}、ピリジニルオキシ{所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ベンジルオキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＮＲ１８Ｒ１９によって置換されている}、ピラゾリル{所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ベンジルオキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＮＲ２０Ｒ２１によって置換されている}、またはテトラヒドロフラニル(所望によりＣ１−６アルキルによって置換されている)によって置換されており；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ａは、フェニル、ナフチル、ピリジニル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ベンゾチエニル、キノリニルまたはイソキノリニルであり、そしてＡは、所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ピリジニルオキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＲ１０Ｒ１１、フェノキシ{所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ベンジルオキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＮＲ１４Ｒ１５によって置換されている}、フェニル{所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ベンジルオキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＮＲ１６Ｒ１７によって置換されている}、ピリジニルオキシ{所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ベンジルオキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＮＲ１８Ｒ１９によって置換されている}、ピラゾリル{所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ベンジルオキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＮＲ２０Ｒ２１によって置換されている}、またはテトラヒドロフラニル(所望によりＣ１−６アルキルによって置換されている)によって置換されており；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロハロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ３ａは、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｔは、ＣＨまたはＮであり；
Ｑ１は、ＣＹ１またはＮであり；
Ｑ２は、ＣＹ２またはＮであり；
Ｗは、フェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、チエニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、これらは全て、所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル(所望によりＣ１−６アルコキシによって置換されている)、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＯＨ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ベンジルオキシ、イミダゾリル、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＮＲ１２Ｒ１３によって置換されており；
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２またはＮＨであり；
Ｙ、Ｙ１およびＹ２は、独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＯＨ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ベンジルオキシ、イミダゾリル、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＮＲ２２Ｒ２３であり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロハロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ３ａは、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｔは、ＣＨまたはＮであり；
Ｑ１は、ＣＹ１またはＮであり；
Ｑ２は、ＣＹ２またはＮであり；
Ｗは、フェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、チエニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、これらは全て、所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル(所望によりＣ１−６アルコキシによって置換されている)、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＯＨ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ベンジルオキシ、イミダゾリル、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＮＲ１２Ｒ１３によって置換されており；
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２またはＮＨであり；
Ｙ、Ｙ１およびＹ２は、独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＯＨ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ベンジルオキシ、イミダゾリル、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＮＲ２２Ｒ２３であり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式(Ｉ)の化合物は異なる異性体の形態(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体または互変異性体)で存在し得る。本発明は、全てのこのような異性体、および全ての割合のその混合物を含む。
適当な塩は、酸付加塩を含み、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、またはマロン酸塩である。
式(Ｉ)の化合物は、溶媒和物(例えば水和物)として存在してもよく、本発明は全てのこのような溶媒和物を含む。
アルキル基およびアルキル部分は、直鎖または分枝鎖であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
ハロアルキルは、例えば１から６個の、例えば１、２、３、４または５個のハロゲン(例えばフッ素または塩素)原子を含む。それは、例えばＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５またはＣＨ２Ｃｌである。ハロアルコキシは、例えば１から６個の、例えば１、２、３、４または５個のハロゲン(例えばフッ素または塩素)原子を含む。それは、例えばＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣ２Ｆ５またはＯＣＨ２Ｃｌである。
フルオロアルキルは、例えば１から６個の、例えば１、２、３、４または５個のフッ素原子を含む。それは、例えばＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３またはＣ２Ｆ５である。フルオロアルコキシは、例えば１から６個の、例えば１、２、３、４または５個のフッ素原子を含む。それは、例えばＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３またはＯＣ２Ｆ５である。
シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
一つの特定の態様において、本発明は、
Ａが、フェニル、ナフチル、ピリジニル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ベンゾチエニル、キノリニルまたはイソキノリニルであり、そしてＡが、所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ピリジニルオキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＲ１０Ｒ１１、フェノキシ{所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ベンジルオキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＮＲ１４Ｒ１５によって置換されている}、フェニル{所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ベンジルオキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＮＲ１６Ｒ１７によって置換されている}、ピリジニルオキシ{所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ベンジルオキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＮＲ１８Ｒ１９によって置換されている}、またはピラゾリル{所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ベンジルオキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＮＲ２０Ｒ２１によって置換されている}によって置換されており；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１が、独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロハロアルキルであり；
Ｒ３が、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ３ａが、水素であり；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｔが、ＣＨまたはＮであり；
Ｑ１が、ＣＹ１またはＮであり；
Ｑ２が、ＣＹ２またはＮであり；
Ｗが、フェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、チエニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、これらは全て、所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル(所望によりＣ１−６アルコキシによって置換されている)、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＯＨ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ベンジルオキシ、イミダゾリル、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＮＲ１２Ｒ１３によって置換されており；
Ｘが、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２またはＮＨであり；
Ｙ、Ｙ１およびＹ２が、独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＯＨ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ベンジルオキシ、イミダゾリル、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＮＲ２２Ｒ２３であり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ２２およびＲ２３が、独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである、
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Ａが、フェニル、ナフチル、ピリジニル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ベンゾチエニル、キノリニルまたはイソキノリニルであり、そしてＡが、所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ピリジニルオキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＲ１０Ｒ１１、フェノキシ{所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ベンジルオキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＮＲ１４Ｒ１５によって置換されている}、フェニル{所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ベンジルオキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＮＲ１６Ｒ１７によって置換されている}、ピリジニルオキシ{所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ベンジルオキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＮＲ１８Ｒ１９によって置換されている}、またはピラゾリル{所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ベンジルオキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＮＲ２０Ｒ２１によって置換されている}によって置換されており；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１が、独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロハロアルキルであり；
Ｒ３が、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ３ａが、水素であり；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｔが、ＣＨまたはＮであり；
Ｑ１が、ＣＹ１またはＮであり；
Ｑ２が、ＣＹ２またはＮであり；
Ｗが、フェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、チエニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、これらは全て、所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル(所望によりＣ１−６アルコキシによって置換されている)、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＯＨ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ベンジルオキシ、イミダゾリル、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＮＲ１２Ｒ１３によって置換されており；
Ｘが、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２またはＮＨであり；
Ｙ、Ｙ１およびＹ２が、独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＯＨ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ベンジルオキシ、イミダゾリル、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＮＲ２２Ｒ２３であり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ２２およびＲ２３が、独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである、
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、
Ａが、フェニル、ナフチル、ピリジニル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ベンゾチエニル、キノリニルまたはイソキノリニルであり、そしてＡが、所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、ピリジニルオキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＲ１０Ｒ１１、フェノキシ{所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ベンジルオキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＮＲ１４Ｒ１５によって置換されている}、フェニル{所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ベンジルオキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＮＲ１６Ｒ１７によって置換されている}、ピリジニルオキシ{所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ベンジルオキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＮＲ１８Ｒ１９によって置換されている}、またはピラゾリル{所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ベンジルオキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＮＲ２０Ｒ２１によって置換されている}によって置換されており；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１が、独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ１が、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ピリジニルＣ(Ｏ)、Ｃ３−６シクロアルキル、(Ｃ３−６シクロアルキル)ＣＨ２またはＣ３−４アルケニルであり；
Ｒ２が、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ４が、全て水素であり；
Ｔが、ＣＨまたはＮであり；
Ｑ１が、ＣＹ１であり；
Ｑ２が、ＣＹ２であり；
Ｗが、フェニルまたはピリジニルであり、それぞれが、所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＯＨ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ベンジルオキシ、イミダゾリル、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＮＲ１２Ｒ１３によって置換されており；
Ｘが、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２またはＮＨであり；
Ｙ、Ｙ１およびＹ２が、独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＯＨ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ベンジルオキシ、イミダゾリル、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＮＲ２２Ｒ２３であり；ただし、Ｙ、Ｙ１およびＹ２の二者が、水素であり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ２１およびＲ２３が、独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである、
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Ａが、フェニル、ナフチル、ピリジニル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ベンゾチエニル、キノリニルまたはイソキノリニルであり、そしてＡが、所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、ピリジニルオキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＲ１０Ｒ１１、フェノキシ{所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ベンジルオキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＮＲ１４Ｒ１５によって置換されている}、フェニル{所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ベンジルオキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＮＲ１６Ｒ１７によって置換されている}、ピリジニルオキシ{所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ベンジルオキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＮＲ１８Ｒ１９によって置換されている}、またはピラゾリル{所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ベンジルオキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＮＲ２０Ｒ２１によって置換されている}によって置換されており；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１が、独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ１が、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ピリジニルＣ(Ｏ)、Ｃ３−６シクロアルキル、(Ｃ３−６シクロアルキル)ＣＨ２またはＣ３−４アルケニルであり；
Ｒ２が、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ４が、全て水素であり；
Ｔが、ＣＨまたはＮであり；
Ｑ１が、ＣＹ１であり；
Ｑ２が、ＣＹ２であり；
Ｗが、フェニルまたはピリジニルであり、それぞれが、所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＯＨ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ベンジルオキシ、イミダゾリル、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＮＲ１２Ｒ１３によって置換されており；
Ｘが、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２またはＮＨであり；
Ｙ、Ｙ１およびＹ２が、独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＯＨ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ベンジルオキシ、イミダゾリル、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＮＲ２２Ｒ２３であり；ただし、Ｙ、Ｙ１およびＹ２の二者が、水素であり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ２１およびＲ２３が、独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである、
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、
Ａが、ピリジニル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ベンゾチエニル、キノリニルまたはイソキノリニルであり、そしてＡが、所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ピリジニルオキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＲ１０Ｒ１１、フェノキシ{所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ベンジルオキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＮＲ１４Ｒ１５によって置換されている}、フェニル{所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ベンジルオキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＮＲ１６Ｒ１７によって置換されている}、ピリジニルオキシ{所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ベンジルオキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＮＲ１８Ｒ１９によって置換されている}、ピラゾリル{所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ベンジルオキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＮＲ２０Ｒ２１によって置換されている}、またはテトラヒドロフラニル(所望によりＣ１−６アルキルによって置換されている)によって置換されている、
式(Ｉ)の化合物を提供する。
Ａが、ピリジニル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ベンゾチエニル、キノリニルまたはイソキノリニルであり、そしてＡが、所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ピリジニルオキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＲ１０Ｒ１１、フェノキシ{所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ベンジルオキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＮＲ１４Ｒ１５によって置換されている}、フェニル{所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ベンジルオキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＮＲ１６Ｒ１７によって置換されている}、ピリジニルオキシ{所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ベンジルオキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＮＲ１８Ｒ１９によって置換されている}、ピラゾリル{所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ベンジルオキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＮＲ２０Ｒ２１によって置換されている}、またはテトラヒドロフラニル(所望によりＣ１−６アルキルによって置換されている)によって置換されている、
式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、
Ａがフェニルであり、そしてＡが、所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ピリジニルオキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＲ１０Ｒ１１、フェノキシ{所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ベンジルオキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＮＲ１４Ｒ１５によって置換されている}、フェニル{所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ベンジルオキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＮＲ１６Ｒ１７によって置換されている}、ピリジニルオキシ{所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ベンジルオキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＮＲ１８Ｒ１９によって置換されている}、ピラゾリル{所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ベンジルオキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＮＲ２０Ｒ２１によって置換されている}、またはテトラヒドロフラニル(所望によりＣ１−６アルキルによって置換されている)によって置換されている、
式(Ｉ)の化合物を提供する。
Ａがフェニルであり、そしてＡが、所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ピリジニルオキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＲ１０Ｒ１１、フェノキシ{所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ベンジルオキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＮＲ１４Ｒ１５によって置換されている}、フェニル{所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ベンジルオキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＮＲ１６Ｒ１７によって置換されている}、ピリジニルオキシ{所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ベンジルオキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＮＲ１８Ｒ１９によって置換されている}、ピラゾリル{所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ベンジルオキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＮＲ２０Ｒ２１によって置換されている}、またはテトラヒドロフラニル(所望によりＣ１−６アルキルによって置換されている)によって置換されている、
式(Ｉ)の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、
Ａが、フェニル{所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロアルコキシによって置換されている}、ピリジル{所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロアルコキシによって置換されている}またはピラゾリル{所望によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフェニル(それ自体、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロアルコキシによって置換されている)によって置換されている}である、
式(Ｉ)の化合物を提供する。
Ａが、フェニル{所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロアルコキシによって置換されている}、ピリジル{所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロアルコキシによって置換されている}またはピラゾリル{所望によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフェニル(それ自体、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロアルコキシによって置換されている)によって置換されている}である、
式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、Ａが、フェニル{所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロアルコキシによって置換されている}である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、Ａがピリジル{所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロアルコキシによって置換されている}である式(Ｉ)の化合物を提供する。
また、さらなる態様において、本発明は、Ａが、ピラゾリル{所望によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフェニル(それ自体、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロアルコキシによって置換されている)によって置換されている}である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、Ａが、フェニル{所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロアルコキシによって置換されている}、ピリジル{所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロアルコキシによって置換されている}またはピラゾリル{所望によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルまたはフェニル(それ自体、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロアルコキシによって置換されている)によって置換されている}である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、Ａが、フェニル{所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロアルコキシによって置換されている}である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、Ａが、フェニル(所望によりＣ１−４アルキルによって置換されている)またはピラゾリル(所望によりＣ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルによって置換されている)である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
また、さらなる態様において、本発明は、Ａが、フェニル(所望によりＣ１−４アルキルによって置換されている)である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、Ａが、ピラゾリル(所望によりＣ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルによって置換されている)である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、Ｒ１が水素である式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、Ｒ１が水素である式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、Ｒ２が、メチル、エチル、またはＣ１−２フルオロアルキル(例えばＣＦ３)である、式(Ｉ)の化合物を提供する。別の態様において、Ｒ２は、メチルである。
また、さらに別の態様において、本発明は、Ｒ３が、水素またはＣ１−４アルキル(例えばメチル)である、式(Ｉ)の化合物を提供する。別の態様において、Ｒ３は水素である。
別の態様において、本発明は、Ｒ３ａが水素である式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、Ｒ４が水素である式(Ｉ)の化合物を提供する。
また、さらなる態様において、本発明は、ＴがＮである式(Ｉ)の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｒ３ａが水素である式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、Ｒ４が水素である式(Ｉ)の化合物を提供する。
また、さらなる態様において、本発明は、ＴがＮである式(Ｉ)の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｙが、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロアルコキシである、式(Ｉ)の化合物を提供する。さらなる態様において、Ｙは水素である。
さらに別の態様において、本発明は、Ｑ１が、ＣＹ１またはＮであって(例えばＱ１はＣＹ１である)、Ｙ１が、水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルである、式(Ｉ)の化合物を提供する。別の態様において、Ｙ１は水素である。
さらなる態様において、本発明は、Ｑ２がＣＹ２またはＮであって(例えばＱ２がＣＹ２である)、Ｙ２が水素またはハロゲンである、式(Ｉ)の化合物を提供する。別の態様において、Ｙ２は水素である。
また、さらなる態様において、本発明は、Ｑ１およびＱ２が共にＣＨであり；ＴがＮであり；そしてＹおよびＲ４が共に水素である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｗが、フェニル{所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル(所望によりＣ１−６アルコキシによって置換されている)、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＯＨ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ベンジルオキシ、イミダゾリル、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＮＲ１２Ｒ１３によって置換されている}であり；そしてＲ１２およびＲ１３が、独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、Ｗが、チエニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、これらは全て、所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル(所望によりＣ１−６アルコキシによって置換されている)、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＯＨ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ベンジルオキシ、イミダゾリル、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＮＲ１２Ｒ１３によって置換されており；そしてＲ１２およびＲ１３が、独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｗが、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、これらは全て、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル(所望によりＣ１−４アルコキシによって置換されている)、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、ＣＮまたはＣＯ２Ｈによって置換されている、式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、Ｗが、ピリジニルまたはピリミジニルであり、それぞれは、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル(所望によりＣ１−４アルコキシによって置換されている)、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、ＣＮまたはＣＯ２Ｈによって置換されている、式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、Ｗが、フェニル{所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル(所望によりＣ１−４アルコキシによって置換されている)、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、ＣＮまたはＣＯ２Ｈによって置換されている}である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
また、さらなる態様において、本発明は、Ｗが、フェニルまたはピリジニルであり、それぞれは、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、フェニル(それ自体、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシまたはＯＣＦ３によって置換されている)またはＣ(Ｏ)ＮＨ２によって置換されている、式(Ｉ)の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｗがフェニル{所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、フェニル(それ自体、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシまたはＯＣＦ３によって置換されている)またはＣ(Ｏ)ＮＨ２によって置換されている}である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、Ｗが、ピリジニル{所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、フェニル(それ自体、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシまたはＯＣＦ３によって置換されている)またはＣ(Ｏ)ＮＨ２によって置換されている}である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、
Ａが、フェニル{所望によりＣ１−４アルキル(例えばメチル)によって置換されている}であり；
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が、全て水素であり；
Ｒ２が、メチルであり；
Ｘが、ＯまたはＮＨであり；
Ｙが、水素であり；
Ｔが、Ｎであり；
Ｑ１およびＱ２が、共にＣＨであり；そして
Ｗが、フェニルまたはピリジニルであり、それぞれは、所望によりハロゲン(例えばフルオロ)によって置換されている、
式(Ｉ)の化合物を提供する。
Ａが、フェニル{所望によりＣ１−４アルキル(例えばメチル)によって置換されている}であり；
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が、全て水素であり；
Ｒ２が、メチルであり；
Ｘが、ＯまたはＮＨであり；
Ｙが、水素であり；
Ｔが、Ｎであり；
Ｑ１およびＱ２が、共にＣＨであり；そして
Ｗが、フェニルまたはピリジニルであり、それぞれは、所望によりハロゲン(例えばフルオロ)によって置換されている、
式(Ｉ)の化合物を提供する。
また、さらに別の態様において、本発明は、
Ａが、フェニル(所望によりＣ１−４アルキルによって置換されている)またはピラゾリル(所望によりＣ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルによって置換されている)であり；
Ｒ２が、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣＦ３であり；
Ｒ３が、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｑ１が、ＣＹ１またはＮであり；ここで、Ｙ１が、水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｑ２が、ＣＹ２またはＮであり；ここで、Ｙ２が、水素またはハロゲンであり；
Ｔが、Ｎであり；
Ｙ、Ｒ１およびＲ４が、共に水素であり；
Ｗが、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、これらは全て、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル(所望によりＣ１−４アルコキシによって置換されている)、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、ＣＮまたはＣＯ２Ｈによって置換されている、
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Ａが、フェニル(所望によりＣ１−４アルキルによって置換されている)またはピラゾリル(所望によりＣ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルによって置換されている)であり；
Ｒ２が、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣＦ３であり；
Ｒ３が、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｑ１が、ＣＹ１またはＮであり；ここで、Ｙ１が、水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｑ２が、ＣＹ２またはＮであり；ここで、Ｙ２が、水素またはハロゲンであり；
Ｔが、Ｎであり；
Ｙ、Ｒ１およびＲ４が、共に水素であり；
Ｗが、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、これらは全て、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル(所望によりＣ１−４アルコキシによって置換されている)、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、ＣＮまたはＣＯ２Ｈによって置換されている、
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる態様において、本発明は、次に掲げる個々の化合物をそれぞれ提供する：
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[(１Ｓ)−２−[[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ]−１−メチルエチル]−２,４,６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
２,４,６−トリメチル−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−({[１−(６−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}メチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
２,４,６−トリメチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−メチル−２−({１−[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１Ｈ−インダゾール−４−イル}アミノ)エチル]ベンゼンスルホンアミド；
２,４,６−トリメチル−Ｎ−{(１Ｓ)−１−メチル−２−[(１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)アミノ]エチル}ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
２,４,６−トリメチル−Ｎ−((１Ｓ)−１−メチル−２−{[１−(３−メチルフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}エチル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(２−フルオロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[(１Ｓ)−２−[[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ]−１−メチルエチル]−２,４,６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
２,４,６−トリメチル−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−({[１−(６−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}メチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
２,４,６−トリメチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−メチル−２−({１−[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１Ｈ−インダゾール−４−イル}アミノ)エチル]ベンゼンスルホンアミド；
２,４,６−トリメチル−Ｎ−{(１Ｓ)−１−メチル−２−[(１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)アミノ]エチル}ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
２,４,６−トリメチル−Ｎ−((１Ｓ)−１−メチル−２−{[１−(３−メチルフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}エチル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(２−フルオロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
２,４,６−トリメチル−Ｎ−((１Ｓ)−１−メチル−２−{[１−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}エチル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
２,４,６−トリメチル−Ｎ−{(１Ｓ)−１−メチル−２−[(１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)アミノ]エチル}ベンゼンスルホンアミド；
２,４,６−トリメチル−Ｎ−{(１Ｓ)−１−メチル−２−[(１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)アミノ]エチル}ベンゼンスルホンアミド；
２,４,６−トリメチル−Ｎ−{(１Ｓ)−１−メチル−２−[(１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)アミノ]エチル}ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
３−[４−({(２Ｓ)−２−[(２,４,６−ベンゼンスルホニル)アミノ]プロピル}アミノ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]安息香酸；
２,４,６−トリメチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−メチル−２−({１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インダゾール−４−イル}アミノ)エチル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[(１Ｓ)−２−({１−[３−(メトキシメチル)フェニル]−１Ｈ−インダゾール−４−イル}アミノ)−１−メチルエチル]−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−((２Ｒ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}プロピル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
２,４,６−トリメチル−Ｎ−{(１Ｓ)−１−メチル−２−[(１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)アミノ]エチル}ベンゼンスルホンアミド；
２,４,６−トリメチル−Ｎ−{(１Ｓ)−１−メチル−２−[(１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)アミノ]エチル}ベンゼンスルホンアミド；
２,４,６−トリメチル−Ｎ−{(１Ｓ)−１−メチル−２−[(１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)アミノ]エチル}ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
３−[４−({(２Ｓ)−２−[(２,４,６−ベンゼンスルホニル)アミノ]プロピル}アミノ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]安息香酸；
２,４,６−トリメチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−メチル−２−({１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インダゾール−４−イル}アミノ)エチル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[(１Ｓ)−２−({１−[３−(メトキシメチル)フェニル]−１Ｈ−インダゾール−４−イル}アミノ)−１−メチルエチル]−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−((２Ｒ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}プロピル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
１−シクロペンチル−Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
１−シクロペンチル−Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
１−シクロペンチル−３,５−ジメチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−メチル−２−({１−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１Ｈ−インダゾール−４−イル}アミノ)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
１−シクロペンチル−Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(２−メトキシピリミジン−５−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
１−シクロペンチル−３,５−ジメチル−Ｎ−{(１Ｓ)−１−メチル−２−[(１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)アミノ]エチル}−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−１−シクロペンチル−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
１−シクロペンチル−Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(５−メトキシピリジン−３−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[５−フルオロ−１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[７−フルオロ−１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
１−シクロペンチル−Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
１−シクロペンチル−３,５−ジメチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−メチル−２−({１−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１Ｈ−インダゾール−４−イル}アミノ)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
１−シクロペンチル−Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(２−メトキシピリミジン−５−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
１−シクロペンチル−３,５−ジメチル−Ｎ−{(１Ｓ)−１−メチル−２−[(１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)アミノ]エチル}−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−１−シクロペンチル−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
１−シクロペンチル−Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(５−メトキシピリジン−３−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[５−フルオロ−１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[７−フルオロ−１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
２,４,６−トリメチル−Ｎ−{(１Ｓ)−１−メチル−２−[(１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)アミノ]エチル}ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[(１Ｓ)−１−({[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}メチル)−２−メチルプロピル]−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[２−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−４−イル]スルファニル−１−メチルエチル]−２,４,６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[２−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−４−イル]スルホニル−１−メチルエチル]−２,４,６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−{３−[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]−１−メチルプロピル}−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−{(１Ｓ)−３−[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]−１−メチルプロピル}−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−((２Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}プロピル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}−１−メチルエチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
３,５−ジメチル−Ｎ−{(１Ｓ)−１−メチル−２−[(１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)オキシ]エチル}−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
１−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}−１−メチルエチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３,５−ジメチル−Ｎ−{(１Ｓ)−１−メチル−２−[(１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)オキシ]エチル}−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−[(１Ｓ)−１−({[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}メチル)−２−メチルプロピル]−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[２−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−４−イル]スルファニル−１−メチルエチル]−２,４,６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[２−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−４−イル]スルホニル−１−メチルエチル]−２,４,６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−{３−[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]−１−メチルプロピル}−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−{(１Ｓ)−３−[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]−１−メチルプロピル}−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−((２Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}プロピル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}−１−メチルエチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
３,５−ジメチル−Ｎ−{(１Ｓ)−１−メチル−２−[(１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)オキシ]エチル}−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
１−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}−１−メチルエチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３,５−ジメチル−Ｎ−{(１Ｓ)−１−メチル−２−[(１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)オキシ]エチル}−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}−１−メチルエチル)−３,５−ジメチル−１−[(３Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
１−(１−エチルプロピル)−Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}−１−メチルエチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}−１−メチルエチル)−３,５−ジメチル−１−[(３Ｓ)−テトラヒドロフラン−３−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
１−シクロペンチル−Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}−１−メチルエチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
１−シクロペンチル−３,５−ジメチル−Ｎ−{(１Ｓ)−１−メチル−２−[(１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)オキシ]エチル}−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−{(１Ｓ)−２−[(１−シクロペンチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)アミノ]−１−メチルエチル}−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−((１Ｓ)−１−エチル−２−{[１−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}エチル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−{(１Ｓ)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−７−イル]−１−メチルプロピル}−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
２,４,６−トリメチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−メチル−３−(１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド；または
Ｎ−[２−[[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−４−イル]アミノ]−２−メチルプロピル]−２,４,６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド；
またはそれらの薬学的に許容される塩。
１−(１−エチルプロピル)−Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}−１−メチルエチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}−１−メチルエチル)−３,５−ジメチル−１−[(３Ｓ)−テトラヒドロフラン−３−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
１−シクロペンチル−Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}−１−メチルエチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
１−シクロペンチル−３,５−ジメチル−Ｎ−{(１Ｓ)−１−メチル−２−[(１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)オキシ]エチル}−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−{(１Ｓ)−２−[(１−シクロペンチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)アミノ]−１−メチルエチル}−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−((１Ｓ)−１−エチル−２−{[１−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}エチル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−{(１Ｓ)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−７−イル]−１−メチルプロピル}−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
２,４,６−トリメチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−メチル−３−(１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド；または
Ｎ−[２−[[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−４−イル]アミノ]−２−メチルプロピル]−２,４,６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド；
またはそれらの薬学的に許容される塩。
式(Ｉ)の化合物は、当技術分野で開示されている方法を用いてまたは適合させて、あるいは下記の実施例で開示された方法を用いてまたは適合させることによって製造され得る。該製造方法における出発物質は、市販されているか、または文献の方法を用いるまたは適合させることによって製造され得る。
例えば、式(Ｉ)の化合物は、式(II)：
の化合物を、式(III)：
[式中、Ｌ１は、脱離基(例えばハロゲン(例えばクロロ)またはメシレートまたはトシレート)である。]の化合物と、適当な溶媒(例えばＴＨＦまたはＤＭＦ)中、適当な塩基(例えばトリ(Ｃ１−６アルキル)アミン、例えばジイソプロピルエチルアミン)の存在下、適当な温度(例えば−１０から５０℃)でカップリングさせることによって製造され得る。
あるいは、式(Ｉ)の化合物は、式(IV)：
[式中、Ｌ２は、脱離基(例えばハロゲン、メシレートまたはトシレート)である。]の化合物を、式(Ｖ)：
の化合物と、適当な溶媒(例えば芳香族性溶媒、例えばトルエン)中、適当な塩基(例えばアルカリ金属 アルコキシド(例えばナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド)または水素化ナトリウム(例えばＸがＣＨ２であるとき))の存在下、適当な温度(例えば８０から１２０℃の範囲)でカップリングさせることによって製造され得る。
あるいは、式(Ｉ)の化合物は、式(VI)：
の化合物を、式(VII)：
[式中、Ｌ３は、脱離基(例えばハロゲン、メシレートまたはトシレート)である。]の化合物と、適当な溶媒(例えばＤＭＦまたはアセトニトリル)中、適当な塩基(例えば炭酸アルカリ金属塩、例えば炭酸セシウムまたは炭酸カリウム)の存在下、適当な温度(例えば５０から１５０℃の範囲)で、カップリングさせることによって製造され得る。
本発明は、さらに、これらの式(Ｉ)の化合物の製造方法を提供する。
本発明は、さらに、これらの式(Ｉ)の化合物の製造方法を提供する。
グルココルチコイド受容体に結合し得るために、式(Ｉ)の化合物は、抗炎症剤として有用であり、また、抗アレルギー作用、免疫抑制作用および抗増殖作用を示し得る。従って、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、哺乳動物(例えばヒト)において、１種以上の次に掲げる病理学的状態(疾病状態)を処置するまたは予防する医薬として有用であり得る。
(i) 炎症性、アレルギー性および／または増殖性変化を伴う肺疾患：
●全ての原因の慢性閉塞性肺疾患、主に気管支喘息
●種々の原因の気管支炎
●全ての形態の拘束性肺疾患、主にアレルギー性肺胞炎
●全ての形態の肺水腫、主に中毒性肺水腫
●サルコイドーシスおよび肉芽腫症、例えばベック病
(i) 炎症性、アレルギー性および／または増殖性変化を伴う肺疾患：
●全ての原因の慢性閉塞性肺疾患、主に気管支喘息
●種々の原因の気管支炎
●全ての形態の拘束性肺疾患、主にアレルギー性肺胞炎
●全ての形態の肺水腫、主に中毒性肺水腫
●サルコイドーシスおよび肉芽腫症、例えばベック病
(ii) 炎症性、アレルギー性および／または増殖性変化を伴うリウマチ性疾患／自己免疫疾患／変性関節疾患：
●全ての形態のリウマチ性疾患、特にリウマチ性関節炎、急性リウマチ熱、リウマチ性多発筋痛症、膠原病
●反応性関節炎
●他の原因の炎症性柔組織疾患
●変性関節疾患における関節炎症状(関節症)
●外傷性関節炎
●別の原因の膠原病、例えば全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、結節性多発性動脈炎、側頭動脈炎
●シェーグレン症候群、Still症候群、フェルティ症候群
●全ての形態のリウマチ性疾患、特にリウマチ性関節炎、急性リウマチ熱、リウマチ性多発筋痛症、膠原病
●反応性関節炎
●他の原因の炎症性柔組織疾患
●変性関節疾患における関節炎症状(関節症)
●外傷性関節炎
●別の原因の膠原病、例えば全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、結節性多発性動脈炎、側頭動脈炎
●シェーグレン症候群、Still症候群、フェルティ症候群
(iii) 炎症性、アレルギー性および／または増殖性変化を伴うアレルギー
●全ての形態のアレルギー反応、例えばクインケ浮腫、枯草熱、昆虫咬傷、薬物や血液製剤や造影剤などに対するアレルギー反応、アナフィラキシー・ショック、蕁麻疹、接触性皮膚炎
●全ての形態のアレルギー反応、例えばクインケ浮腫、枯草熱、昆虫咬傷、薬物や血液製剤や造影剤などに対するアレルギー反応、アナフィラキシー・ショック、蕁麻疹、接触性皮膚炎
(iv) 炎症性、アレルギー性および／または増殖性変化を伴う皮膚科疾患
●アトピー性皮膚炎(主に幼年期)
●乾癬
●紅斑性疾患(例えば放射能、化学薬品、日焼けなどの異なる病毒によって誘発される)
●酸火傷(acid burns)
●水疱性皮膚症
●苔癬状グループの疾患
●そう痒(例えばアレルギー由来)
●脂漏性湿疹
●酒さ
●尋常性天疱瘡
●多形滲出性紅斑
●結節性紅斑
●亀頭炎
●外陰部炎
●炎症性脱毛、例えば円形脱毛症
●皮膚Ｔ細胞リンパ腫
●アトピー性皮膚炎(主に幼年期)
●乾癬
●紅斑性疾患(例えば放射能、化学薬品、日焼けなどの異なる病毒によって誘発される)
●酸火傷(acid burns)
●水疱性皮膚症
●苔癬状グループの疾患
●そう痒(例えばアレルギー由来)
●脂漏性湿疹
●酒さ
●尋常性天疱瘡
●多形滲出性紅斑
●結節性紅斑
●亀頭炎
●外陰部炎
●炎症性脱毛、例えば円形脱毛症
●皮膚Ｔ細胞リンパ腫
(v) 炎症性、アレルギー性および／または増殖性変化を伴う腎症
●ネフローゼ症候群
●全ての腎炎
●ネフローゼ症候群
●全ての腎炎
(vi) 炎症性、アレルギー性および／または増殖性変化を伴う肝臓疾患
●急性肝細胞破壊
●異なる由来の急性肝炎、例えばウイルス性、中毒性または薬物誘発性
●慢性侵襲性肝炎および／または慢性間欠性肝炎
●急性肝細胞破壊
●異なる由来の急性肝炎、例えばウイルス性、中毒性または薬物誘発性
●慢性侵襲性肝炎および／または慢性間欠性肝炎
(vii) 炎症性、アレルギー性および／または増殖性変化を伴う消化器疾患
●限局性腸炎(クローン病)
●潰瘍性大腸炎
●他の由来の胃腸炎、例えば自然下痢(native sprue)
●限局性腸炎(クローン病)
●潰瘍性大腸炎
●他の由来の胃腸炎、例えば自然下痢(native sprue)
(viii) 炎症性、アレルギー性および／または増殖性変化を伴う直腸疾患
●肛門湿疹
●裂肛(fissure)
●痔核
●特発性直腸炎
●肛門湿疹
●裂肛(fissure)
●痔核
●特発性直腸炎
(ix) 炎症性、アレルギー性および／または増殖性変化を伴う眼の疾患
●アレルギー性角膜炎、ブドウ膜炎、虹彩炎
●結膜炎
●眼瞼炎
●視神経炎
●脈絡膜炎
●交感性眼炎
●アレルギー性角膜炎、ブドウ膜炎、虹彩炎
●結膜炎
●眼瞼炎
●視神経炎
●脈絡膜炎
●交感性眼炎
(x) 炎症性、アレルギー性および／または増殖性変化を伴う耳−鼻−喉の領域の疾患
●アレルギー性鼻炎、枯草熱
●外耳炎、例えば接触性皮膚炎、感染などによって引き起こされるもの
●中耳炎
●アレルギー性鼻炎、枯草熱
●外耳炎、例えば接触性皮膚炎、感染などによって引き起こされるもの
●中耳炎
(xi) 炎症性、アレルギー性および／または増殖性変化を伴う神経疾患
●脳浮腫、主に腫瘍誘発性脳浮腫
●多発性硬化症
●急性脳脊髄炎
●種々の形態の痙攣、例えば点頭癲癇
●脳浮腫、主に腫瘍誘発性脳浮腫
●多発性硬化症
●急性脳脊髄炎
●種々の形態の痙攣、例えば点頭癲癇
(xii) 炎症性、アレルギー性および／または増殖性変化を伴う血液疾患
●後天性溶血性貧血
●特発性血小板減少症
●後天性溶血性貧血
●特発性血小板減少症
(xiii) 炎症性、アレルギー性および／または増殖性変化を伴う腫瘍疾患
●急性リンパ性白血病
●悪性リンパ腫
●リンパ性肉芽腫症(lymphogranulomatoses)
●リンパ肉腫
●広範囲転移(extensive metastases)、主に乳癌および前立腺癌におけるもの
●急性リンパ性白血病
●悪性リンパ腫
●リンパ性肉芽腫症(lymphogranulomatoses)
●リンパ肉腫
●広範囲転移(extensive metastases)、主に乳癌および前立腺癌におけるもの
(xiv) 炎症性、アレルギー性および／または増殖性変化を伴う内分泌性疾患
●内分泌性眼症(endocrine orbitopathy)
●甲状腺クリーゼ
●ド・ケルヴァン甲状腺炎
●橋本甲状腺炎
●甲状腺機能亢進症
●内分泌性眼症(endocrine orbitopathy)
●甲状腺クリーゼ
●ド・ケルヴァン甲状腺炎
●橋本甲状腺炎
●甲状腺機能亢進症
(xv) 炎症性、アレルギー性および／または増殖性変化を伴う移植
(xvi) 炎症性、アレルギー性および／または増殖性変化を伴う重症ショック状態、例えばアナフィラキシー・ショック
(xvi) 炎症性、アレルギー性および／または増殖性変化を伴う重症ショック状態、例えばアナフィラキシー・ショック
(xvii) 炎症性、アレルギー性および／または増殖性変化を伴う、次に掲げるものの補充療法
●先天性原発性副腎機能不全、例えば先天性副腎性器症候群
●後天性原発性副腎機能不全、例えばアジソン病、自己免疫性副腎炎、メタ感染性、腫瘍、転移など
●先天性続発性副腎機能不全、例えば先天性下垂体機能低下症
●後天性続発性副腎機能不全、例えばメタ感染性、腫瘍など
●先天性原発性副腎機能不全、例えば先天性副腎性器症候群
●後天性原発性副腎機能不全、例えばアジソン病、自己免疫性副腎炎、メタ感染性、腫瘍、転移など
●先天性続発性副腎機能不全、例えば先天性下垂体機能低下症
●後天性続発性副腎機能不全、例えばメタ感染性、腫瘍など
(xviii) 炎症性、アレルギー性および／または増殖性変化を伴う嘔吐
●例えば５−ＨＴ３−アンタゴニストとの組み合わせにおいて、細胞増殖抑制剤誘発嘔吐。
●例えば５−ＨＴ３−アンタゴニストとの組み合わせにおいて、細胞増殖抑制剤誘発嘔吐。
上記に影響を与えることなく、式(Ｉ)の化合物はまた、次に掲げる障害を処置するために用いられ得る：Conies症候群、原発性および続発性高アルドステロン症、ナトリウム貯蔵増加、マグネシウムおよびカリウム排泄(利尿)増加、水貯蔵増加、高血圧(収縮期のみおよび収縮期／拡張期共)、不整脈、心筋線維症、心筋梗塞、バーター症候群、過剰カテコールアミン・レベルと関連する障害、拡張期および収縮期鬱血性心不全(ＣＨＦ)、末梢血管疾患、糖尿病性腎症、浮腫および腹水症を伴う硬変、食道静脈瘤、アジソン病、筋力低下、皮膚のメラニン色素沈着増加、体重減少、低血圧、低血糖、クッシング症候群、肥満、高血圧、グルコース不耐性、高血糖、真性糖尿病、骨粗鬆症、多尿、多飲症、炎症、自己免疫障害、臓器移植に伴う組織拒絶反応、悪性腫瘍、例えば白血病およびリンパ腫、急性副腎機能不全、先天性副腎過形成、リウマチ熱、結節性多発動脈炎、肉芽腫性多発動脈炎、骨髄系細胞株の阻害、免疫増殖／アポトーシス、ＨＰＡ軸抑制および制御、高コルチゾール血症、Ｔｈｌ／Ｔｈ２サイトカイン・バランスの調節、慢性腎臓病、卒中および脊髄損傷、高カルシウム血症、高血糖、急性副腎機能不全、慢性原発性副腎機能不全、続発性副腎機能不全、先天性副腎過形成、脳浮腫、血小板減少症、およびLittle症候群、全身性炎症、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、結節性多発動脈炎(polyartitis nodosa)、ウェゲナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎(giant cell arthritis)、リウマチ性関節炎、骨関節炎、枯草熱、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、剥離性皮膚炎、蕁麻疹、血管神経性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腱炎、滑液包炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性慢性活動性肝炎、肝炎、硬変(cinhosis)、炎症性頭皮脱毛症、脂肪織炎、乾癬、炎症性嚢胞、壊疽性膿皮症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、再発性多発軟骨炎、炎症性血管炎、サルコイドーシス、スウィート病、１型反応性ハンセン病、毛細血管腫、扁平苔癬、結節性紅斑、ざ瘡、多毛症、中毒性表皮壊死症、多形紅斑、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、精神病、認識障害(例えば記憶障害)、気分障害(例えば鬱病および双極性障害)、不安障害および人格障害。
本明細書中で用いられる場合、“鬱血性心不全”(ＣＨＦ)または“鬱血性心疾患”という用語は、身体の組織および臓器の必要性に応じて、血液の十分な容量を効率良くポンピングすることが出来ないことによる心血管系疾病状態を言う。典型的には、ＣＨＦは、左心室機能不全(収縮期機能不全)および肺中の血液蓄積によって特徴付けられる。この原因には、冠動脈疾患、心筋梗塞、高血圧、糖尿病、心臓弁膜症および心筋症を含む１種以上の心臓または心血管疾病状態が寄与している。“拡張期鬱血性心不全”という用語は、適切に弛緩して血液で満たされる能力が損なわれることによって特徴付けられるＣＨＦの状態を言う。逆に、“収縮期鬱血性心不全”という用語は、適切に収縮して血液を放出する能力が損なわれることによって特徴付けられるＣＨＦの状態を言う。
当業者に認識されるように、生理学的障害は、“慢性”状態または“急性”エピソードとして存在し得る。本明細書中で用いられる“慢性”という用語は、進行が遅く長時間継続する状態を意味する。例えば、慢性状態は、それと診断されたときに処置され、疾患の推移を通じて処置が続けられる。逆に、“急性”という用語は、短期間で悪化するイベントまたは発作と、それに続く寛解期を意味する。従って、生理学的障害の処置は、急性のイベントおよび慢性状態の両方を意図している。急性のイベントにおいて、化合物は、症候の始まりで投与され、症候が無くなったときに止められる。
別の態様において、本発明は、治療(例えば上記の治療)に使用するための式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、グルココルチコイド受容体介在疾病状態(例えば上記の疾病状態)の処置に使用する医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、炎症(例えば関節炎)状態の処置に使用する医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
また、さらなる態様において、本発明は、喘息状態の処置に使用する医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、ＣＯＰＤの処置に使用する医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明は、さらに、哺乳動物(例えばヒト)におけるグルココルチコイド受容体介在疾病状態の処置方法であって、該処置が必要な哺乳動物に、有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物の治療的処置に使用するために、該活性成分は、通常、標準的な製薬上の常法に従って、医薬組成物として製剤化される。
従って、別の態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(活性成分)および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。さらなる態様において、本発明は、該組成物の製造方法であって、活性成分を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合することを含む方法を提供する。投与方法に依存して、該医薬組成物は、０.０５から９９％ｗ(重量パーセント)、例えば０.０５から８０％ｗ、例えば０.１０から７０％ｗ(例えば０.１０から５０％ｗ)の活性成分を含み得る。全ての重量パーセントは組成物の総量に基づく。
本発明の医薬組成物は、処置が望ましい疾病状態に標準的な方法で投与されることが可能であり、例えば局所投与(例えば肺および／または気道への、または皮膚への)、経口投与、直腸投与または非経腸投与によって投与され得る。従って、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、例えばエアゾール、粉末(例えば乾燥または分散性)、錠剤、カプセル剤、シロップ、顆粒、水溶液または油溶液または水性懸濁液または油性懸濁液、(脂質)エマルジョン、坐剤、軟膏、クリーム、滴剤、または滅菌処理された注射可能な水溶液または油溶液または水性懸濁液または油性懸濁液の形態に製剤化され得る。
本発明の適当な医薬組成物は、単位投与形での経口投与に適当なものであり、例えば０.１mgから１ｇの活性成分を含む錠剤またはカプセル剤である。
別の態様において、本発明の医薬組成物は、静脈注射、皮下注射、関節内注射または筋肉内注射に適当なものである。
緩衝液、薬学的に許容される共溶媒、例えばポリエチレン グリコール、ポリプロピレン グリコール、グリセロールまたはエタノールまたは錯体形成剤、例えばヒドロキシ プロピル β−シクロデキストリンを、製剤化を助けるために用いてもよい。
上記の製剤は、製薬業界に周知の慣用の手順によって得られる。錠剤は、慣用の方法によって、例えば酢酸フタル酸セルロースのコーティングを提供することによって腸溶性コートされ得る。
本発明は、さらに、式(Ｉ)のＧＲアゴニストまたはその薬学的に許容される塩、あるいは式(Ｉ)のＧＲアゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物は、上記の疾病状態の何れかを処置する１種以上の薬物と、同時に(場合により同一の組成物で)または連続して投与される組み合わせ治療または組み合わせ剤に関する。
例えば、リウマチ性関節炎、骨関節炎、ＣＯＰＤ、喘息またはアレルギー性鼻炎の処置のために、本発明のＧＲアゴニストは、このような症状の処置のための１種以上の薬物と組み合わされ得る。ここで、該組み合わせは、下記のリストから選択される１種以上の薬物を吸入によって投与するものである。
●ＰＤＥ４Ｄアイソフォームの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤；
●選択的β.sub２.アドレナリン受容体アゴニスト、例えばメタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、ピルブテロールまたはインダカテロール(indacaterol);
●ムスカリン受容体アンタゴニスト(例えばＭ１、Ｍ２またはＭ３アンタゴニスト、例えば選択的Ｍ３アンタゴニスト)、例えば臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンまたはテレンゼピン;
●ケモカイン受容体機能のモジュレーター(例えばＣＣＲ１受容体アンタゴニスト)；または
●ｐ３８キナーゼ機能の阻害剤。
●ＰＤＥ４Ｄアイソフォームの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤；
●選択的β.sub２.アドレナリン受容体アゴニスト、例えばメタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、ピルブテロールまたはインダカテロール(indacaterol);
●ムスカリン受容体アンタゴニスト(例えばＭ１、Ｍ２またはＭ３アンタゴニスト、例えば選択的Ｍ３アンタゴニスト)、例えば臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンまたはテレンゼピン;
●ケモカイン受容体機能のモジュレーター(例えばＣＣＲ１受容体アンタゴニスト)；または
●ｐ３８キナーゼ機能の阻害剤。
該組み合わせ剤がＣＯＰＤ、喘息またはアレルギー性鼻炎の処置用である本発明の別の態様において、式(Ｉ)のＧＲアゴニストまたはその薬学的に許容される塩は、吸入または経口経路によって投与されることが可能であり、これは、吸入または経口経路によって投与され得るキサンチン類(例えばアミノフィリンまたはテオフィリン)との組み合わせである。
下記の実施例は、本発明を説明する。下記の略号は、実施例で用いられる。
一般的方法
ＮＭＲスペクトルを、Varian Mercury-VX 300 MHz装置またはVarian Inova 400MHz装置で測定した。クロロホルム−ｄ(H 7.27 ppm)、アセトン(H 2.05 ppm)、ジクロロメタン−ｄ２(H 5.32 ppm)またはＤＭＳＯ−ｄ６(H 2.50 ppm)の中心ピークを内部標準として用いた。
ＮＭＲスペクトルを、Varian Mercury-VX 300 MHz装置またはVarian Inova 400MHz装置で測定した。クロロホルム−ｄ(H 7.27 ppm)、アセトン(H 2.05 ppm)、ジクロロメタン−ｄ２(H 5.32 ppm)またはＤＭＳＯ−ｄ６(H 2.50 ppm)の中心ピークを内部標準として用いた。
下記の方法をＬＣ／ＭＳ分析で用いた。
装置 Agilent 1100；
カラム Waters Symmetry 2.1×30mm；
マス APCI；
流速 ０.７mL/分；
波長 ２５４nm；
溶媒Ａ：水＋０.１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ ＴＦＡ；
濃度勾配 １５〜９５％／Ｂ ２.７分, ９５％ Ｂ ０.３分。
装置 Agilent 1100；
カラム Waters Symmetry 2.1×30mm；
マス APCI；
流速 ０.７mL/分；
波長 ２５４nm；
溶媒Ａ：水＋０.１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ ＴＦＡ；
濃度勾配 １５〜９５％／Ｂ ２.７分, ９５％ Ｂ ０.３分。
下記の方法をＧＣ−ＭＳ分析に用いた：
低分解能質量スペクトルおよび精密質量決定を、ＥＩイオン化チャンバー(７０eV)を備えたHewlett-Packard GC. MS system で測定した。
下記の方法をＬＣ分析に用いた。
方法Ａ
装置 Agilent 1100；
カラム Kromasil C18 100×3mm, ５μ粒径；
溶媒Ａ：０.１％ＴＦＡ／水, 溶媒Ｂ：０.０８％ＴＦＡ／アセトニトリル；
流速 １mL/分；
濃度勾配 １０〜１００％／Ｂ ２０分, １００％ Ｂ １分。
吸収を２２０、２５４および２８０nmで測定した。
Kromasil KR-100-5-C18 カラム(250×20mm, Akzo Nobel)およびアセトニトリル／水(０.１％ＴＦＡ)の混合物を、流速１０ml/分で、分取ＨＰＬＣ用に使用した。
低分解能質量スペクトルおよび精密質量決定を、ＥＩイオン化チャンバー(７０eV)を備えたHewlett-Packard GC. MS system で測定した。
下記の方法をＬＣ分析に用いた。
方法Ａ
装置 Agilent 1100；
カラム Kromasil C18 100×3mm, ５μ粒径；
溶媒Ａ：０.１％ＴＦＡ／水, 溶媒Ｂ：０.０８％ＴＦＡ／アセトニトリル；
流速 １mL/分；
濃度勾配 １０〜１００％／Ｂ ２０分, １００％ Ｂ １分。
吸収を２２０、２５４および２８０nmで測定した。
Kromasil KR-100-5-C18 カラム(250×20mm, Akzo Nobel)およびアセトニトリル／水(０.１％ＴＦＡ)の混合物を、流速１０ml/分で、分取ＨＰＬＣ用に使用した。
別記しない限り、出発物質は市販されている。全ての溶媒および市販の試薬は研究室等級であり、購入品をそのまま用いた。
実施例１
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
(２Ｓ)−２−[(２,４,６−ベンゼンスルホニル)アミノ]プロピル ２,４,６−トリメチルベンゼンスルホネート：
Ｌ−アラニノール(４.８ｇ, ６４mmol)および塩化 ２,４,６−ベンゼンスルホニル(３０ｇ, １３７mmol)を、２００mlのピリジンに溶解し、室温で終夜撹拌した。該混合物を蒸発させ、酢酸エチル(２００ml)に溶解し、１Ｍ ＨＣｌで、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィー(ヘプタン−酢酸エチル)によって精製した。
APCI-MS m/z: 440.1 [MH+].
Ｌ−アラニノール(４.８ｇ, ６４mmol)および塩化 ２,４,６−ベンゼンスルホニル(３０ｇ, １３７mmol)を、２００mlのピリジンに溶解し、室温で終夜撹拌した。該混合物を蒸発させ、酢酸エチル(２００ml)に溶解し、１Ｍ ＨＣｌで、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィー(ヘプタン−酢酸エチル)によって精製した。
APCI-MS m/z: 440.1 [MH+].
１−(４−フルオロフェニル)−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール：
２−フルオロ−６−メトキシ−ベンズアルデヒド(１mmol, １５４mg)、４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(１mmol, １６２mg)およびナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(３mmol, ３３６mg)を、４mlのＮＭＰに希釈し、１００℃で１時間加熱した。室温まで冷却後、該反応混合物をジクロロメタン(５０ml)で希釈し、１Ｍ ＨＣｌで、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。該有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィー(ヘプタン−酢酸エチル)によって精製した。
APCI-MS m/z: 243.1 [MH+].
２−フルオロ−６−メトキシ−ベンズアルデヒド(１mmol, １５４mg)、４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(１mmol, １６２mg)およびナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(３mmol, ３３６mg)を、４mlのＮＭＰに希釈し、１００℃で１時間加熱した。室温まで冷却後、該反応混合物をジクロロメタン(５０ml)で希釈し、１Ｍ ＨＣｌで、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。該有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィー(ヘプタン−酢酸エチル)によって精製した。
APCI-MS m/z: 243.1 [MH+].
１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−オール
１−(４−フルオロフェニル)−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール(０.５mmol, １２０mg)を、ジクロロメタン(２ml)に溶解し、ＢＢｒ３(２ml, ジクロロメタン中１Ｍ)を加えた。該反応混合物を室温で終夜撹拌した後、それを水(２０ml)でクエンチした。該生成物をジクロロメタン(２×２０ml)で抽出し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィー(ヘプタン−酢酸エチル)によって精製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (1H, s), 8.33 (1H, dd,), 7.76 (2H, tt), 7.41 (2H, dd), 7.27 (1H, t), 7.18 (1H, d), 6.56 (1H,d);
APCI-MS m/z: 229.1 [MH+].
１−(４−フルオロフェニル)−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール(０.５mmol, １２０mg)を、ジクロロメタン(２ml)に溶解し、ＢＢｒ３(２ml, ジクロロメタン中１Ｍ)を加えた。該反応混合物を室温で終夜撹拌した後、それを水(２０ml)でクエンチした。該生成物をジクロロメタン(２×２０ml)で抽出し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィー(ヘプタン−酢酸エチル)によって精製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (1H, s), 8.33 (1H, dd,), 7.76 (2H, tt), 7.41 (2H, dd), 7.27 (1H, t), 7.18 (1H, d), 6.56 (1H,d);
APCI-MS m/z: 229.1 [MH+].
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド：
(２Ｓ)−２−[(２,４,６−ベンゼンスルホニル)アミノ]プロピル ２,４,６−トリメチルベンゼンスルホネート(１６７mg, ０.３８mmol)を、ＤＭＦ(４ml)中のＣｓ２ＣＯ３(１６８mg, ０.５mmol)および１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−オール(８０mg, ０.３５mmol)を含むスラリーに加えた。該反応混合物を室温で終夜撹拌した後、それを酢酸エチル(２０ml)で希釈し、１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、ＨＰＬＣ−Ｃ１８によって精製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (1H, s), 7.84 - 7.72 (3H, m), 7.42 (2H, t), 7.30 (2H, dd), 6.91 (2H, s), 6.50 (1H, dd), 4.01 (1H, dd), 3.89 (1H, dd), 3.63 - 3.54 (1H, m), 2.55 (6H, s), 2.17 (3H, s), 1.17 (3H, d);
APCI-MS m/z: 468.1 [MH+].
(２Ｓ)−２−[(２,４,６−ベンゼンスルホニル)アミノ]プロピル ２,４,６−トリメチルベンゼンスルホネート(１６７mg, ０.３８mmol)を、ＤＭＦ(４ml)中のＣｓ２ＣＯ３(１６８mg, ０.５mmol)および１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−オール(８０mg, ０.３５mmol)を含むスラリーに加えた。該反応混合物を室温で終夜撹拌した後、それを酢酸エチル(２０ml)で希釈し、１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、ＨＰＬＣ−Ｃ１８によって精製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (1H, s), 7.84 - 7.72 (3H, m), 7.42 (2H, t), 7.30 (2H, dd), 6.91 (2H, s), 6.50 (1H, dd), 4.01 (1H, dd), 3.89 (1H, dd), 3.63 - 3.54 (1H, m), 2.55 (6H, s), 2.17 (3H, s), 1.17 (3H, d);
APCI-MS m/z: 468.1 [MH+].
実施例２
Ｎ−[(１Ｓ)−２−[[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ]−１−メチルエチル]−２,４,６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド
３−ブロモ−２−メチルベンゼンジアゾニウム テトラフルオロボレート：
３−ブロモ−２−メチルアニリン(１０mmol, １.８６ｇ)をＨ２Ｏ(３ml)に懸濁し、ＨＣｌ(Ｈ２Ｏ中３７％, ２５ml)で混合し、室温で１時間撹拌した。該反応混合物を−５℃に冷却し、水(３ml)に溶解したＮａＮＯ２(１０mmol, ６７２mg)を２５分かけて滴下し、続いてＨＢＦ４(５０％, １８ml)を素早く加えた。温度を室温まで上昇させ、該ジアゾニウム塩を濾過によって集め、ジクロロメタンで洗浄した。該塩をさらに精製することなく次の段階に用いた。
Ｎ−[(１Ｓ)−２−[[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ]−１−メチルエチル]−２,４,６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド
３−ブロモ−２−メチルアニリン(１０mmol, １.８６ｇ)をＨ２Ｏ(３ml)に懸濁し、ＨＣｌ(Ｈ２Ｏ中３７％, ２５ml)で混合し、室温で１時間撹拌した。該反応混合物を−５℃に冷却し、水(３ml)に溶解したＮａＮＯ２(１０mmol, ６７２mg)を２５分かけて滴下し、続いてＨＢＦ４(５０％, １８ml)を素早く加えた。温度を室温まで上昇させ、該ジアゾニウム塩を濾過によって集め、ジクロロメタンで洗浄した。該塩をさらに精製することなく次の段階に用いた。
４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール：
３−ブロモ−２−メチルベンゼンジアゾニウム テトラフルオロボレート(９９１mg, ２.８mmol)を、ジクロロメタン(２５ml, ４Å)中の酢酸カリウム(５６０mg, ０.５７mmol)および１８−クラウン−６(０.１４mmol, ４０mg)の混合物に、撹拌しながら一度に加えた。室温で１時間撹拌した後、該反応混合物をジクロロメタン(５０ml)で希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィー(ヘプタン−酢酸エチル)によって精製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.03 (1H, s), 8.17 (1H, s), 7.52 (1H, d), 7.37 (1H, d), 7.32 - 7.26 (1H, m);
APCI-MS m/z: 197.0, 199.0 [MH+].
３−ブロモ−２−メチルベンゼンジアゾニウム テトラフルオロボレート(９９１mg, ２.８mmol)を、ジクロロメタン(２５ml, ４Å)中の酢酸カリウム(５６０mg, ０.５７mmol)および１８−クラウン−６(０.１４mmol, ４０mg)の混合物に、撹拌しながら一度に加えた。室温で１時間撹拌した後、該反応混合物をジクロロメタン(５０ml)で希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィー(ヘプタン−酢酸エチル)によって精製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.03 (1H, s), 8.17 (1H, s), 7.52 (1H, d), 7.37 (1H, d), 7.32 - 7.26 (1H, m);
APCI-MS m/z: 197.0, 199.0 [MH+].
４−ブロモ−１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール：
４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール(２００mg, １mmol)を、ジクロロメタン(１０ml, ４Å)に、(４−フルオロフェニル)ボロン酸(２mmol, ２７８mg)、無水酢酸銅(II)(１mmol, １８０mg)およびピリジン(２mmol, １９０μＬ)と共に溶解した。該反応混合物を終夜撹拌し、直接シリカゲル・カラム・クロマトグラフィー(ヘプタン−酢酸エチル)によって精製した。
APCI-MS m/z: 290.9, 292.9 [MH+].
４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール(２００mg, １mmol)を、ジクロロメタン(１０ml, ４Å)に、(４−フルオロフェニル)ボロン酸(２mmol, ２７８mg)、無水酢酸銅(II)(１mmol, １８０mg)およびピリジン(２mmol, １９０μＬ)と共に溶解した。該反応混合物を終夜撹拌し、直接シリカゲル・カラム・クロマトグラフィー(ヘプタン−酢酸エチル)によって精製した。
APCI-MS m/z: 290.9, 292.9 [MH+].
(２Ｓ)−２−[(２,４,６−トリメチルベンゼンスルホニル)アミノ]プロピル ２,４,６−トリメチルベンゼンスルホネート：
実施例１に記載された通りに製造した。
実施例１に記載された通りに製造した。
Ｎ−[(１Ｓ)−２−アミノ−１−メチルエチル]−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド：
(２Ｓ)−２−[(２,４,６−トリメチルベンゼンスルホニル)アミノ]プロピル ２,４,６−トリメチルベンゼンスルホネート(１mmol, ４３９mg)をアセトニトリル(３ml)に溶解し、ＮＨ３(Ｈ２Ｏ中３２％, １０ml)を加えた。該反応混合物を室温で２時間撹拌した後、それを蒸発乾固し、イオン交換カラム(DOWEX 50WX2-400)で精製した。
APCI-MS m/z: 257.1 [MH+].
(２Ｓ)−２−[(２,４,６−トリメチルベンゼンスルホニル)アミノ]プロピル ２,４,６−トリメチルベンゼンスルホネート(１mmol, ４３９mg)をアセトニトリル(３ml)に溶解し、ＮＨ３(Ｈ２Ｏ中３２％, １０ml)を加えた。該反応混合物を室温で２時間撹拌した後、それを蒸発乾固し、イオン交換カラム(DOWEX 50WX2-400)で精製した。
APCI-MS m/z: 257.1 [MH+].
Ｎ−[(１Ｓ)−２−[[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ]−１−メチルエチル]−２,４,６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド：
ＢＩＮＡＰ(０.０１５mmol, ９mg)およびＰｄ２(ｄｂａ)３(０.００５mmol, ５mg)をトルエン(１ml, ４Å)に溶解し、続いてＮ−[(１Ｓ)−２−アミノ−１−メチルエチル]−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド(０.２５mmol, ６４mg)および４−ブロモ−１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール(０.２５mmol, ７３mg)を、最後にナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(０.３８mmol, ３６mg)を溶解した。該反応混合物を脱気し、反応チューブをアルゴンで満たした後、それをマイクロ波反応器(３００Ｗ, １５分, １１０℃)中で加熱した。該生成物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィー(ヘプタン−酢酸エチル)によって精製した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (1H, s), 7.73 (2H, dd), 7.61 (1H, d), 7.40 (2H, t), 7.06 (1H, d), 6.92 (2H, s), 6.86 (1H, d), 6.47 (1H, s), 5.85 (1H, d), 3.40 - 2.98 (3H, m), 2.55 (6Hs), 2.17 (3H, s), 1.03 (3H, d);
APCI-MS m/z: 467.1 [MH+].
ＢＩＮＡＰ(０.０１５mmol, ９mg)およびＰｄ２(ｄｂａ)３(０.００５mmol, ５mg)をトルエン(１ml, ４Å)に溶解し、続いてＮ−[(１Ｓ)−２−アミノ−１−メチルエチル]−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド(０.２５mmol, ６４mg)および４−ブロモ−１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール(０.２５mmol, ７３mg)を、最後にナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(０.３８mmol, ３６mg)を溶解した。該反応混合物を脱気し、反応チューブをアルゴンで満たした後、それをマイクロ波反応器(３００Ｗ, １５分, １１０℃)中で加熱した。該生成物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィー(ヘプタン−酢酸エチル)によって精製した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (1H, s), 7.73 (2H, dd), 7.61 (1H, d), 7.40 (2H, t), 7.06 (1H, d), 6.92 (2H, s), 6.86 (1H, d), 6.47 (1H, s), 5.85 (1H, d), 3.40 - 2.98 (3H, m), 2.55 (6Hs), 2.17 (3H, s), 1.03 (3H, d);
APCI-MS m/z: 467.1 [MH+].
実施例３
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
実施例２と類似の方法で、対応する出発物質を使用することによって製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (1H, s), 8.35 (2H, d), 7.62 (1H, d), 7.40 (1H, dd), 7.10 (1H, d), 6.94 - 6.87 (3H, m), 6.54 (1H, s), 5.89 (1H, d), 3.41 - 2.98 (3H, m), 2.55 (6H, s), 2.16 (3H, s), 1.03 (3H, d);
APCI-MS m/z: 468.1 [MH+].
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (1H, s), 8.35 (2H, d), 7.62 (1H, d), 7.40 (1H, dd), 7.10 (1H, d), 6.94 - 6.87 (3H, m), 6.54 (1H, s), 5.89 (1H, d), 3.41 - 2.98 (3H, m), 2.55 (6H, s), 2.16 (3H, s), 1.03 (3H, d);
APCI-MS m/z: 468.1 [MH+].
実施例４
２,４,６−トリメチル−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−({[１−(６−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}メチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド
２,４,６−トリメチル−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−({[１−(６−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}メチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド
３−アミノ−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール：
２−(トリフルオロメチル)オキシラン(２ｇ, １７.９mmol)を、水性アンモニア(２８％, ４０ml)中で、環境温度で２２時間撹拌し、次いでそれを蒸発させ、表題化合物を白色の固体として得た(０.８９ｇ, ３８％)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 + D2O): 3.81 (1H, pd), 2.71 (1H, dd), 2.56 (1H, dd)
19F-NMR (282 MHz, DMSO-d6 ): δ -78.00 (d)
２−(トリフルオロメチル)オキシラン(２ｇ, １７.９mmol)を、水性アンモニア(２８％, ４０ml)中で、環境温度で２２時間撹拌し、次いでそれを蒸発させ、表題化合物を白色の固体として得た(０.８９ｇ, ３８％)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 + D2O): 3.81 (1H, pd), 2.71 (1H, dd), 2.56 (1H, dd)
19F-NMR (282 MHz, DMSO-d6 ): δ -78.00 (d)
２,２,２−トリフルオロ−１−{[(２,４,６−トリメチルベンゼンスルホニル)アミノ]メチル}エチル ２,４,６−トリメチルベンゼンスルホネート：
３−アミノ−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール(１.３８ｇ, １０.７mmol)をピリジン(３２ml)に溶解した。塩化 ２,４,６−トリメチルベンゼンスルホニル(７.０ｇ, ３２mmol)を加え、該混合物を還流温度で１８時間加熱した。冷却後、該反応混合物を酢酸エチルと氷水の層間に分配した。有機相を氷冷した飽和水性炭酸水素ナトリウムで、そして氷水で２回洗浄し、乾燥した(Ｎａ２ＳＯ４)。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２, 酢酸エチル−ヘプタン １：４)にかけ、表題化合物をゴム状物質として得た(４.４ｇ, ８３％)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.94 (1H, t), 7.13 (2H, s), 7.03 (2H, s), 5.00 (1H, sext), 3.27-3-16 (1H, m), 3.14-3.03 (1H, m), 2.52 (6H, s), 2.50 (6H, s), 2.30 (3H, s), 2.27 (3H, s)
19F-NMR (282 MHz, DMSO-d6 ): δ -74.07 (d)
APCI-MS m/z: 494.1 [MH+].
３−アミノ−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール(１.３８ｇ, １０.７mmol)をピリジン(３２ml)に溶解した。塩化 ２,４,６−トリメチルベンゼンスルホニル(７.０ｇ, ３２mmol)を加え、該混合物を還流温度で１８時間加熱した。冷却後、該反応混合物を酢酸エチルと氷水の層間に分配した。有機相を氷冷した飽和水性炭酸水素ナトリウムで、そして氷水で２回洗浄し、乾燥した(Ｎａ２ＳＯ４)。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２, 酢酸エチル−ヘプタン １：４)にかけ、表題化合物をゴム状物質として得た(４.４ｇ, ８３％)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.94 (1H, t), 7.13 (2H, s), 7.03 (2H, s), 5.00 (1H, sext), 3.27-3-16 (1H, m), 3.14-3.03 (1H, m), 2.52 (6H, s), 2.50 (6H, s), 2.30 (3H, s), 2.27 (3H, s)
19F-NMR (282 MHz, DMSO-d6 ): δ -74.07 (d)
APCI-MS m/z: 494.1 [MH+].
１−(２,４,６−トリメチルベンゼンスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)アジリジン：
２,２,２−トリフルオロ−１−{[(２,４,６−トリメチルベンゼンスルホニル)アミノ]メチル}エチル ２,４,６−トリメチルベンゼンスルホネート(４.３３ｇ, ８.７８mmol)を、ＴＨＦ(１９０ml)に溶解した。水素化ナトリウム(６０％, ０.５２ｇ, １３mmol)を少しずつ加えた。該混合物を４０℃で１５分間、次いで還流温度で５時間撹拌した。冷却後、該混合物を酢酸エチルと水の層間に分配した。有機相を水で２回、塩水で１回洗浄し、次いで蒸発させた。粗生成物を、同様の方法で５７０mgの２,２,２−トリフルオロ−１−{[(２,４,６−トリメチルベンゼンスルホニル)アミノ]メチル}エチル ２,４,６−トリメチルベンゼンスルホネートから製造した別のバッチと合わせた。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２, 酢酸エチル−ヘプタン １：７)にかけ、表題化合物を油状物として得た。それをゆっくりと結晶化させた(１.７９ｇ, ６１％)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.01 (2H, s), 3.30-3.22 (1H, m), 2.84 (1H, d), 2.70 (6H, s), 2.50 (1H, d), 2.34 (3H, s)
19F-NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ -70.53 (d)
GC-MS: HP-5 カラム, EI (70eV) : 293.1 [M+]
２,２,２−トリフルオロ−１−{[(２,４,６−トリメチルベンゼンスルホニル)アミノ]メチル}エチル ２,４,６−トリメチルベンゼンスルホネート(４.３３ｇ, ８.７８mmol)を、ＴＨＦ(１９０ml)に溶解した。水素化ナトリウム(６０％, ０.５２ｇ, １３mmol)を少しずつ加えた。該混合物を４０℃で１５分間、次いで還流温度で５時間撹拌した。冷却後、該混合物を酢酸エチルと水の層間に分配した。有機相を水で２回、塩水で１回洗浄し、次いで蒸発させた。粗生成物を、同様の方法で５７０mgの２,２,２−トリフルオロ−１−{[(２,４,６−トリメチルベンゼンスルホニル)アミノ]メチル}エチル ２,４,６−トリメチルベンゼンスルホネートから製造した別のバッチと合わせた。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２, 酢酸エチル−ヘプタン １：７)にかけ、表題化合物を油状物として得た。それをゆっくりと結晶化させた(１.７９ｇ, ６１％)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.01 (2H, s), 3.30-3.22 (1H, m), 2.84 (1H, d), 2.70 (6H, s), 2.50 (1H, d), 2.34 (3H, s)
19F-NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ -70.53 (d)
GC-MS: HP-5 カラム, EI (70eV) : 293.1 [M+]
２,４,６−トリメチル−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−({[１−(６−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}メチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド：
１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−オール(９３mg, ０.３mmol)、１−(２,４,６−トリメチルベンゼンスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)アジリジン(８８mg, ０.３８mmol)および炭酸セシウム(１２４mg, ０.３８mmol)を、ジメチルホルムアミド中で、８０分間撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルと水性１Ｍ ＮａＯＨの層間に分配した。有機層を１Ｍ ＮａＯＨで、そして塩水で洗浄し、次いで蒸発させた。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２, 酢酸エチル−ヘプタン １：５)にかけ、表題化合物を得た(６０mg, ３６％)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.87 (1H, d), 8.04 (1H, s), 7.82-7.73 82H, m), 7.48-7.38 (2H, m), 7.36 (1H, d), 7.35 (1H, s), 6.94 (2H, s), 6.66-6.59 (1H, m), 4.55-4.39 (1H, 解析せず m), 4.37-4.20 (2H, m), 2.56 (6H, s), 2,19 (3H, s).
19F-NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ -72.2 (d), -115.7 (tt).
APCI-MS m/z: 522.1 [MH+].
１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−オール(９３mg, ０.３mmol)、１−(２,４,６−トリメチルベンゼンスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)アジリジン(８８mg, ０.３８mmol)および炭酸セシウム(１２４mg, ０.３８mmol)を、ジメチルホルムアミド中で、８０分間撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルと水性１Ｍ ＮａＯＨの層間に分配した。有機層を１Ｍ ＮａＯＨで、そして塩水で洗浄し、次いで蒸発させた。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２, 酢酸エチル−ヘプタン １：５)にかけ、表題化合物を得た(６０mg, ３６％)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.87 (1H, d), 8.04 (1H, s), 7.82-7.73 82H, m), 7.48-7.38 (2H, m), 7.36 (1H, d), 7.35 (1H, s), 6.94 (2H, s), 6.66-6.59 (1H, m), 4.55-4.39 (1H, 解析せず m), 4.37-4.20 (2H, m), 2.56 (6H, s), 2,19 (3H, s).
19F-NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ -72.2 (d), -115.7 (tt).
APCI-MS m/z: 522.1 [MH+].
下記の実施例を、実施例２と類似の方法で、対応する出発物質から製造した。
実施例５
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (1H, s), 7.60 (3H, dd), 7.11 (2H, d), 7.04 (1H, t), 6.93 (2H, s), 6.79 (1H, d), 6.42 (1H, t), 5.81 (1H, d), 3.82 (3H, s), 3.41 - 3.31 (1H, m), 3.24 - 2.95 (2H, m), 2.55 (6H, s), 2.18 (3H, s), 1.03 (3H, d)
APCI-MS m/z: 479.2 [MH+]
実施例５
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
APCI-MS m/z: 479.2 [MH+]
実施例６
２,４,６−トリメチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−メチル−２−({１−[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１Ｈ−インダゾール−４−イル}アミノ)エチル]ベンゼンスルホンアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (1H, s), 7.81 (1H, d), 7.76 - 7.64 (2H, m), 7.61 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.12 (1H, t), 6.96 (1H, d), 6.90 (2H, s), 6.53 (1H, t), 5.89 (1H, d), 3.41 - 3.31 (1H, m), 3.22 - 2.99 (2H, m), 2.54 (6H, s), 2.15 (3H, s), 1.04 (3H, d)
APCI-MS m/z: 533.2 [MH+]
２,４,６−トリメチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−メチル−２−({１−[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１Ｈ−インダゾール−４−イル}アミノ)エチル]ベンゼンスルホンアミド
APCI-MS m/z: 533.2 [MH+]
実施例７
２,４,６−トリメチル−Ｎ−{(１Ｓ)−１−メチル−２−[(１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)アミノ]エチル}ベンゼンスルホンアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (1H, d), 7.71 (2H, dd), 7.64 - 7.52 (3H, m), 7.36 (1H, t), 7.07 (1H, t), 6.93 - 6.89 (3H, m), 6.46 (1H, t), 5.85 (1H, d), 3.41 - 3.34 (1H, m), 3.20 - 3.01 (1H, m), 2.55 (6H, s), 2.17 (3H, s), 1.03 (3H, d)
APCI-MS m/z: 449.1 [MH+]
２,４,６−トリメチル−Ｎ−{(１Ｓ)−１−メチル−２−[(１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)アミノ]エチル}ベンゼンスルホンアミド
APCI-MS m/z: 449.1 [MH+]
実施例８
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (1H, s), 7.61 (1H, d), 7.46 (1H, t), 7.29 (1H, d), 7.23 (1H, t), 7.07 (1H, t), 6.95 - 6.91 (4H, m), 5.85 (1H, d), 3.84 (3H, s), 3.41 - 3.30 (1H, m), 3.19 - 2.99 (2H, m), 2.55 (6H, s), 2.17 (3H, s), 1.03 (3H, d)
APCI-MS m/z: 479.1 [MH+]
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
APCI-MS m/z: 479.1 [MH+]
実施例９
２,４,６−トリメチル−Ｎ−((１Ｓ)−１−メチル−２−{[１−(３−メチルフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}エチル)ベンゼンスルホンアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (1H, s), 7.61 (1H, d), 7.53 - 7.47 (2H, m), 7.43 (1H, t), 7.17 (1H, d), 7.06 (1H, t), 6.94 - 6.89 (3H, m), 5.84 (1H, d), 3.40 - 3.31 (1H, m), 3.19 - 3.01 (2H, m), 2.55 (6H, s), 2.41 (3H, s), 2.18 (3H, s), 1.03 (3H, d)
APCI-MS m/z: 463.1 [MH+]
２,４,６−トリメチル−Ｎ−((１Ｓ)−１−メチル−２−{[１−(３−メチルフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}エチル)ベンゼンスルホンアミド
APCI-MS m/z: 463.1 [MH+]
実施例１０
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(２−フルオロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (1H, s), 8.33 (1H, d), 7.84 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.20 - 7.17 (2H, m), 6.86 (2H, s), 6.02 - 5.96 (1H, m), 3.35 (1H, q), 3.19 - 3.02 (2H, m), 2.52 (6H, s), 2.12 (3H, s), 1.05 (3H, d)
APCI-MS m/z: 468.0 [MH+]
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(２−フルオロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
APCI-MS m/z: 468.0 [MH+]
実施例１１
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (1H, d), 8.30 (1H, s), 8.02 (1H, dd), 7.61 (1H, d), 7.11 - 6.99 (2H, m), 6.93 (2H, s), 6.79 (1H, d), 5.84 (1H, d), 3.93 (3H, s), 3.40 - 3.28 (1H, m), 3.20 - 3.00 (2H, m), 2.55 (6H, s), 2.18 (3H, s), 1.03 (3H, d)
APCI-MS m/z: 480.1 [MH+]
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
APCI-MS m/z: 480.1 [MH+]
実施例１２
２,４,６−トリメチル−Ｎ−((１Ｓ)−１−メチル−２−{[１−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}エチル)ベンゼンスルホンアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (1H, s), 7.64 - 7.53 (3H, m), 7.36 (2H, d), 7.05 (1H, t), 6.92 (2H, s), 6.86 (1H, d), 5.83 (1H, d), 3.36 (1H, dd), 3.20 - 2.99 (2H, m), 2.55 (6H, s), 2.37 (3H, s), 2.17 (3H, s), 1.03 (3H, d)
APCI-MS m/z: 463.1 [MH+]
２,４,６−トリメチル−Ｎ−((１Ｓ)−１−メチル−２−{[１−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}エチル)ベンゼンスルホンアミド
APCI-MS m/z: 463.1 [MH+]
実施例１３
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (1H, s), 7.63 - 7.52 (4H, m), 7.19 (1H, quintetd), 7.10 (1H, t), 6.97 (1H, d), 6.91 (2H, s), 6.50 (1H, s), 5.88 (1H, d), 3.36 (1H, dd), 3.19 - 3.01 (2H, m), 2.55 (6H, s), 2.16 (3H, s), 1.04 (3H, d)
APCI-MS m/z: 467.1 [MH+]
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
APCI-MS m/z: 467.1 [MH+]
実施例１４
２,４,６−トリメチル−Ｎ−{(１Ｓ)−１−メチル−２−[(１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)アミノ]エチル}ベンゼンスルホンアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (2H, d), 8.53 (1H, s), 8.16 (2H, d), 7.61 (1H, d), 7.25 (2H, d), 6.84 (2H, s), 6.70 (1H, s), 6.07 (1H, dd), 3.37 (1H, t), 3.19 - 3.05 (2H, m), 2.52 (6H, s), 2.10 (3H, s), 1.05 (3H, d)
APCI-MS m/z: 450.1 [MH+]
２,４,６−トリメチル−Ｎ−{(１Ｓ)−１−メチル−２−[(１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)アミノ]エチル}ベンゼンスルホンアミド
APCI-MS m/z: 450.1 [MH+]
実施例１５
２,４,６−トリメチル−Ｎ−{(１Ｓ)−１−メチル−２−[(１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)アミノ]エチル}ベンゼンスルホンアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (2H, s), 9.17 (1H, s), 8.44 (1H, s), 7.61 (1H, d), 7.14 (1H, t), 7.05 (1H, d), 6.91 (2H, s), 5.93 (1H, d), 3.36 (1H, t), 3.20 - 3.02 (2H, m), 2.54 (6H, s), 2.15 (3H, s), 1.04 (3H, d)
APCI-MS m/z: 451.3 [MH+]
２,４,６−トリメチル−Ｎ−{(１Ｓ)−１−メチル−２−[(１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)アミノ]エチル}ベンゼンスルホンアミド
APCI-MS m/z: 451.3 [MH+]
実施例１６
２,４,６−トリメチル−Ｎ−{(１Ｓ)−１−メチル−２−[(１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)アミノ]エチル}ベンゼンスルホンアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (1H, d), 8.59 (1H, dd), 8.39 (1H, s), 8.25 (1H, dt), 7.67 (1H, dd), 7.62 (1H, d), 7.12 (1H, t), 6.97 (1H, d), 6.91 (2H, s), 5.90 (1H, d), 3.40 - 3.32 (1H, m), 3.20 - 3.02 (2H, m), 2.55 (6H, s), 2.16 (3H, s), 1.04 (3H, d)
APCI-MS m/z: 450.4 [MH+]
２,４,６−トリメチル−Ｎ−{(１Ｓ)−１−メチル−２−[(１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)アミノ]エチル}ベンゼンスルホンアミド
APCI-MS m/z: 450.4 [MH+]
実施例１７
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (1H, s), 7.61 (2H, d), 7.56 - 7.48 (1H, m), 7.32 (1H, t), 7.07 (1H, t), 6.93 (2H, s), 6.87 (1H, d), 6.45 (1H, s), 5.84 (1H, d), 3.44 - 3.31 (1H, m), 3.20 - 3.00 (2H, m), 2.55 (6H, s), 2.34 (3H, s), 2.18 (3H, s), 1.03 (3H, d)
APCI-MS m/z: 481.1 [MH+]
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
APCI-MS m/z: 481.1 [MH+]
実施例１８
３−[４−({(２Ｓ)−２−[(２,４,６−トリメチルベンゼンスルホニル)アミノ]プロピル}アミノ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]安息香酸
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (1H, s), 8.16 (1H, s), 7.80 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.41 (1H, t), 7.06 (1H, t), 6.92 (2H, s), 6.88 (1H, d), 6.43 (1H, t), 5.82 (1H, d), 3.20 - 3.01 (2H, m), 2.55 (6H, s), 2.17 (3H, s), 1.05 (3H, d)
APCI-MS m/z: 493.1 [MH+]
３−[４−({(２Ｓ)−２−[(２,４,６−トリメチルベンゼンスルホニル)アミノ]プロピル}アミノ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]安息香酸
APCI-MS m/z: 493.1 [MH+]
実施例１９
２,４,６−トリメチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−メチル−２−({１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インダゾール−４−イル}アミノ)エチル]ベンゼンスルホンアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (1H, s), 7.51 (1H, d), 7.46 (1H, t), 7.34 (2H, t), 7.18 (1H, d), 7.10 (1H, t), 6.93 (2H, s), 6.41 (1H, d), 6.00 (1H, d), 5.90 (1H, s), 3.25 (1H, quintet), 3.16 - 2.97 (2H, m), 2.54 (6H, s), 2.17 (3H, s), 1.00 (3H, d)
APCI-MS m/z: 517.1 [MH+]
２,４,６−トリメチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−メチル−２−({１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インダゾール−４−イル}アミノ)エチル]ベンゼンスルホンアミド
APCI-MS m/z: 517.1 [MH+]
実施例２０
Ｎ−[(１Ｓ)−２−({１−[３−(メトキシメチル)フェニル]−１Ｈ−インダゾール−４−イル}アミノ)−１−メチルエチル]−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (1H, d), 7.68 - 7.58 (3H, m), 7.56 - 7.48 (1H, m), 7.29 (1H, d), 7.08 (1H, t), 6.96 - 6.88 (3H, m), 6.46 (1H, t), 5.85 (1H, d), 4.53 (2H, s), 3.34 (3H, s), 3.20 - 2.97 (2H, m), 2.55 (6H, s), 2.17 (3H, s), 1.04 (3H, d)
APCI-MS m/z: 493.1 [MH+]
Ｎ−[(１Ｓ)−２−({１−[３−(メトキシメチル)フェニル]−１Ｈ−インダゾール−４−イル}アミノ)−１−メチルエチル]−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
APCI-MS m/z: 493.1 [MH+]
実施例２１
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (1H, s), 7.61 (1H, d), 7.55 (1H, dd), 7.48 (1H, d), 7.33 (1H, t), 7.07 (1H, t), 6.92 (2H, s), 6.85 (1H, d), 6.46 (1H, t), 5.84 (1H, d), 3.91 (3H, s), 3.41 - 3.30 (1H, m), 3.21 - 2.99 (2H, m), 2.55 (6H, s), 2.17 (3H, s), 1.03 (3H, d)
APCI-MS m/z: 497.1 [MH+]
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
APCI-MS m/z: 497.1 [MH+]
実施例２２
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (1H, s), 7.78 - 7.72 (2H, m), 7.63 - 7.58 (3H, m), 7.09 (1H, t), 6.95 - 6.87 (3H, m), 5.90 - 5.83 (1H, m), 3.40 - 3.31 (1H, m), 3.19 - 3.02 (2H, m), 2.54 (6H, s), 2.16 (3H, s), 1.03 (3H, d)
APCI-MS m/z: 483.1 [MH+]
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
APCI-MS m/z: 483.1 [MH+]
実施例２３
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
４−ブロモ−５−メチル−１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール：
表題中間体を、対応する出発物質の使用によって、実施例３２に示した４−ブロモ−５−フルオロ−１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾールについて記載した手順に従って製造した。
表題中間体を、対応する出発物質の使用によって、実施例３２に示した４−ブロモ−５−フルオロ−１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾールについて記載した手順に従って製造した。
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (1H, s), 7.76 - 7.64 (3H, m), 7.40 (2H, t), 7.07 (1H, d), 6.92 (2H, s), 6.87 (1H, d), 5.16 (1H, d), 3.59 - 3.37 (3H, m), 2.51 (6H, d), 2.18 (3H, s), 2.12 (3H, s), 1.00 (3H, d)
APCI-MS m/z: 481.1 [MH+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (1H, s), 7.76 - 7.64 (3H, m), 7.40 (2H, t), 7.07 (1H, d), 6.92 (2H, s), 6.87 (1H, d), 5.16 (1H, d), 3.59 - 3.37 (3H, m), 2.51 (6H, d), 2.18 (3H, s), 2.12 (3H, s), 1.00 (3H, d)
APCI-MS m/z: 481.1 [MH+]
実施例２４
Ｎ−((２Ｒ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}プロピル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
実施例２と同様の方法で、対応する出発物質から製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.29 (1H, s), 7.73 (2H, dd), 7.61 (1H, d), 7.39 (2H, t), 7.07 (1H, t), 6.92 (2H, s), 6.86 (2H, d), 5.85 (1H, d), 3.36 (1H, t), 3.20 - 3.01 (2H, m), 2.55 (6H, s), 2.17 (3H, s), 1.03 (3H, d)
APCI-MS m/z: 467.1 [MH+]
Ｎ−((２Ｒ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}プロピル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.29 (1H, s), 7.73 (2H, dd), 7.61 (1H, d), 7.39 (2H, t), 7.07 (1H, t), 6.92 (2H, s), 6.86 (2H, d), 5.85 (1H, d), 3.36 (1H, t), 3.20 - 3.01 (2H, m), 2.55 (6H, s), 2.17 (3H, s), 1.03 (3H, d)
APCI-MS m/z: 467.1 [MH+]
実施例２５
１−シクロペンチル−Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
１−シクロペンチル−Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
塩化 １−シクロペンチル−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル：
２,４−ペンタジオン(５.５ｇ, ５５mmol)、シクロペンチルヒドラジン塩酸塩(６.８３ｇ, ５０mmol)およびＤＩＥＡ(９.５８ml, ５５mmol)をエタノールに溶解し、４８時間還流した。クエン酸溶液(０.５Ｍ)および酢酸エチルを加え、有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３で、そして塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、蒸発させ、無色の油状物を得た(６.７０ｇ)。該油状物をクロロホルム(２５ml)に溶解し、氷上で冷却し、クロリド硫酸(３０ml)に加えた。該混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで２時間還流した。該混合物を室温に至らしめ、塩化チオニル(１０ml)を加え、該混合物をさらに２時間還流した。次いで溶媒を蒸発させ、残渣を氷とＮａ２ＣＯ３の混合物に非常にゆっくりと注いだ。水を、冷却した中性の溶液に加え、得られた固体(１１.４ｇ)を集めて乾燥した。
MS (APCI) e/z: 263.75 (MH)+
２,４−ペンタジオン(５.５ｇ, ５５mmol)、シクロペンチルヒドラジン塩酸塩(６.８３ｇ, ５０mmol)およびＤＩＥＡ(９.５８ml, ５５mmol)をエタノールに溶解し、４８時間還流した。クエン酸溶液(０.５Ｍ)および酢酸エチルを加え、有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３で、そして塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、蒸発させ、無色の油状物を得た(６.７０ｇ)。該油状物をクロロホルム(２５ml)に溶解し、氷上で冷却し、クロリド硫酸(３０ml)に加えた。該混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで２時間還流した。該混合物を室温に至らしめ、塩化チオニル(１０ml)を加え、該混合物をさらに２時間還流した。次いで溶媒を蒸発させ、残渣を氷とＮａ２ＣＯ３の混合物に非常にゆっくりと注いだ。水を、冷却した中性の溶液に加え、得られた固体(１１.４ｇ)を集めて乾燥した。
MS (APCI) e/z: 263.75 (MH)+
Ｎ２−[(１−シクロペンチル−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)スルホニル]−Ｌ−アラニンアミド：
塩化 １−シクロペンチル−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル(２.６２ｇ, １０mmol)を、ピリジン(５０ml)に、Ｌ−アラニンアミド塩酸塩(１.２４ｇ, １０mmol)およびＤＩＥＡ(１.７ml, １０mmol)と共に溶解した。該反応混合物を終夜室温で撹拌し、次いで蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル(２００ml)に溶解し、１Ｍ ＨＣｌ(１５０ml)で、そして塩水(１５０ml)で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、さらに精製することなく次の段階に用いた。
APCI-MS m/z: 315.1 [MH+]
塩化 １−シクロペンチル−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル(２.６２ｇ, １０mmol)を、ピリジン(５０ml)に、Ｌ−アラニンアミド塩酸塩(１.２４ｇ, １０mmol)およびＤＩＥＡ(１.７ml, １０mmol)と共に溶解した。該反応混合物を終夜室温で撹拌し、次いで蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル(２００ml)に溶解し、１Ｍ ＨＣｌ(１５０ml)で、そして塩水(１５０ml)で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、さらに精製することなく次の段階に用いた。
APCI-MS m/z: 315.1 [MH+]
Ｎ−[(１Ｓ)−２−アミノ−１−メチルエチル]−１−シクロペンチル−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド：
Ｎ２−[(１−シクロペンチル−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)スルホニル]−Ｌ−アラニンアミド(粗製２.２５ｇ, 約７.２mmol)を乾燥ＴＨＦ(５ml)に溶解し、ボラン−ＴＨＦ錯体(１Ｍ, ４０ml)を１０分かけて滴下した。該反応混合物を室温で終夜撹拌した後、それを１Ｍ ＨＣｌ(５０ml)で注意深くクエンチし、酢酸エチル(１５０ml)で希釈した。水層のｐＨを＞１０に調節し、水相を酢酸エチル(３×１００ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮し、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィーによって精製した(ジクロロメタン−メタノール＋１％ＮＨ３)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.67 (1H, quintet), 3.38 (1H, dd), 2.42 (3H, s), 2.38 (2H, d), 2.25 (3H, s), 2.06 - 1.72 (6H, m), 1.68 - 1.51 (2H, m), 0.87 (3H, d)
APCI-MS m/z: 301.1 [MH+]
Ｎ２−[(１−シクロペンチル−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)スルホニル]−Ｌ−アラニンアミド(粗製２.２５ｇ, 約７.２mmol)を乾燥ＴＨＦ(５ml)に溶解し、ボラン−ＴＨＦ錯体(１Ｍ, ４０ml)を１０分かけて滴下した。該反応混合物を室温で終夜撹拌した後、それを１Ｍ ＨＣｌ(５０ml)で注意深くクエンチし、酢酸エチル(１５０ml)で希釈した。水層のｐＨを＞１０に調節し、水相を酢酸エチル(３×１００ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮し、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィーによって精製した(ジクロロメタン−メタノール＋１％ＮＨ３)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.67 (1H, quintet), 3.38 (1H, dd), 2.42 (3H, s), 2.38 (2H, d), 2.25 (3H, s), 2.06 - 1.72 (6H, m), 1.68 - 1.51 (2H, m), 0.87 (3H, d)
APCI-MS m/z: 301.1 [MH+]
１−シクロペンチル−Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド：
実施例２と類似の方法で対応する出発物質から製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (1H, s), 7.72 (2H, tt), 7.46 (1H, d), 7.39 (2H, t), 7.14 (1H, t), 6.88 (1H, d), 6.51 (1H, t), 5.98 (1H, d), 4.61 - 4.53 (1H, m), 3.34 - 3.27 (1H, m), 3.25 - 3.16 (1H, m), 3.11 - 3.00 (1H, m), 2.40 (3H, d), 2.25 (3H, s), 1.97 - 1.67 (6H, m), 1.54 (2H, d), 1.05 (3H, d)
APCI-MS m/z: 511.2 [MH+]
実施例２と類似の方法で対応する出発物質から製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (1H, s), 7.72 (2H, tt), 7.46 (1H, d), 7.39 (2H, t), 7.14 (1H, t), 6.88 (1H, d), 6.51 (1H, t), 5.98 (1H, d), 4.61 - 4.53 (1H, m), 3.34 - 3.27 (1H, m), 3.25 - 3.16 (1H, m), 3.11 - 3.00 (1H, m), 2.40 (3H, d), 2.25 (3H, s), 1.97 - 1.67 (6H, m), 1.54 (2H, d), 1.05 (3H, d)
APCI-MS m/z: 511.2 [MH+]
下記の実施例を対応する出発物質の使用によって実施例２５と類似の方法で製造した。
実施例２６
１−シクロペンチル−Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (1H, d), 8.42 (1H, d), 8.33 (1H, ddd), 7.47 (1H, d), 7.40 (1H, dd), 7.18 (1H, t), 6.93 (1H, d), 6.58 (1H, t), 6.01 (1H, d), 4.61 - 4.53 (1H, m), 3.36 - 3.27 (1H, m), 3.26 - 3.17 (1H, m), 3.11 - 3.01 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.25 (3H, s), 1.97 - 1.67 (6H, m), 1.62 - 1.47 (2H, m), 1.04 (3H, d)
APCI-MS m/z: 512.2 [MH+]
実施例２６
１−シクロペンチル−Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
APCI-MS m/z: 512.2 [MH+]
実施例２７
１−シクロペンチル−３,５−ジメチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−メチル−２−({１−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１Ｈ−インダゾール−４−イル}アミノ)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (1H, d), 7.85 (2H, d), 7.56 (2H, d), 7.46 (1H, d), 7.17 (1H, t), 6.97 (1H, d), 6.55 (1H, t), 6.00 (1H, d), 4.61 - 4.52 (1H, m), 3.32 - 3.27 (1H, m), 3.25 - 3.16 (1H, m), 3.11 - 3.01 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.25 (3H, s), 1.98 - 1.67 (6H, m), 1.62 - 1.47 (2H, m), 1.05 (3H, d)
APCI-MS m/z: 577.2 [MH+]
１−シクロペンチル−３,５−ジメチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−メチル−２−({１−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１Ｈ−インダゾール−４−イル}アミノ)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
APCI-MS m/z: 577.2 [MH+]
実施例２８
１−シクロペンチル−Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(２−メトキシピリミジン−５−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (2H, s), 8.42 (1H, s), 7.47 (1H, d), 7.17 (1H, t), 6.88 (1H, d), 6.58 (1H, t), 6.00 (1H, d), 4.59 (1H, quintet), 4.00 (3H, s), 3.32 - 3.26 (1H, m), 3.26 - 3.17 (1H, m), 3.10 - 3.00 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.25 (3H, s), 1.99 - 1.67 (6H, m), 1.64 - 1.47 (2H, m), 1.04 (3H, d)
APCI-MS m/z: 525.3 [MH+]
１−シクロペンチル−Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(２−メトキシピリミジン−５−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
APCI-MS m/z: 525.3 [MH+]
実施例２９
１−シクロペンチル−３,５−ジメチル−Ｎ−{(１Ｓ)−１−メチル−２−[(１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)アミノ]エチル}−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (2H, s), 9.17 (1H, s), 8.51 (1H, s), 7.47 (1H, d), 7.22 (1H, t), 7.09 (1H, d), 6.64 (1H, t), 6.05 (1H, d), 4.58 (1H, quintet), 3.33 - 3.27 (1H, m), 3.26 - 3.17 (1H, m), 3.12 - 3.02 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.25 (3H, s), 1.98 - 1.65 (6H, m), 1.61 - 1.46 (2H, m), 1.05 (3H, d)
APCI-MS m/z: 495.3 [MH+]
１−シクロペンチル−３,５−ジメチル−Ｎ−{(１Ｓ)−１−メチル−２−[(１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)アミノ]エチル}−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
APCI-MS m/z: 495.3 [MH+]
実施例３０
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−１−シクロペンチル−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.47 (1H, s), 8.02 - 7.95 (4H, m), 7.46 (1H, s), 7.22 (1H, t), 7.08 (1H, d), 6.62 (1H, t), 6.06 (1H, d), 4.56 (1H, quintet), 3.33 - 3.26 (1H, m), 3.26 - 3.17 (1H, m), 3.12 - 3.02 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.25 (3H, s), 1.97 - 1.66 (6H, m), 1.61 - 1.45 (2H, m), 1.09 - 1.00 (3H, m)
APCI-MS m/z: 518.3 [MH+]
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−１−シクロペンチル−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
APCI-MS m/z: 518.3 [MH+]
実施例３１
１−シクロペンチル−Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(５−メトキシピリジン−３−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.58 (1H, d), 8.43 (1H, d), 8.30 (1H, d), 7.67 (1H, t), 7.46 (1H, d), 7.19 (1H, t), 7.01 (1H, d), 6.58 (1H, t), 6.02 (1H, d), 4.58 (1H, t), 3.33 - 3.27 (1H, m), 3.25 - 3.16 (1H, m), 3.11 - 3.00 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.25 (3H, s), 1.99 (3H, s), 1.96 - 1.68 (6H, m), 1.63 - 1.47 (2H, m), 1.05 (3H, d)
APCI-MS m/z: 524.3 [MH+]
１−シクロペンチル−Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(５−メトキシピリジン−３−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
APCI-MS m/z: 524.3 [MH+]
実施例３２
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[５−フルオロ−１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[５−フルオロ−１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
２−ブロモ−３,６−ジフルオロベンズアルデヒド
ＬＤＡ(１９ml, ２９mmol)を、ＴＨＦ(５０ml)中の１−ブロモ−２,５−ジフルオロベンゼン(５ｇ, ２６mmol)の溶液に−７０℃で滴下した。橙色の沈殿物を形成した。該混合物を−７５℃で３０分間撹拌し、次いで温度を−７０℃に維持しながらＤＭＦ(２.０ml, ２６mmol)を滴下した。得られた紫色の溶液を−７０℃で３０分間撹拌し、希Ｈ２ＳＯ４で加水分解した。有機相を分離した。水相をエーテルで抽出し、合わせた有機相を蒸発させた。粗生成物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーによって、石油エーテル／酢酸エチルを溶出液として用いて精製し、表題化合物を得た(２.８ｇ)。
GC m/z: 218/219/220/221[M].
ＬＤＡ(１９ml, ２９mmol)を、ＴＨＦ(５０ml)中の１−ブロモ−２,５−ジフルオロベンゼン(５ｇ, ２６mmol)の溶液に−７０℃で滴下した。橙色の沈殿物を形成した。該混合物を−７５℃で３０分間撹拌し、次いで温度を−７０℃に維持しながらＤＭＦ(２.０ml, ２６mmol)を滴下した。得られた紫色の溶液を−７０℃で３０分間撹拌し、希Ｈ２ＳＯ４で加水分解した。有機相を分離した。水相をエーテルで抽出し、合わせた有機相を蒸発させた。粗生成物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーによって、石油エーテル／酢酸エチルを溶出液として用いて精製し、表題化合物を得た(２.８ｇ)。
GC m/z: 218/219/220/221[M].
４−ブロモ−５−フルオロ−１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール：
２−ブロモ−３,６−ジフルオロベンズアルデヒド(２.８ｇ, １３mmol)および４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(２.１ｇ, １３mmol)を、ＮＭＰ(２５ml)中で撹拌した。炭酸セシウム(１３ｇ, ３９mmol)を加え、該反応混合物を１００℃に加熱し、２時間撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を分離し、希釈水性ＨＣｌで洗浄した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで蒸発させた。粗生成物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーによって、石油エーテル／酢酸エチルを溶出液として用いて精製した。生成物をＨＰＬＣ−Ｃ１８によってさらに精製し、表題化合物を得た(９００mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.22 (1H, d), 7.67-7.63 (2H), 7.54 (1H, m), 7.28-7.23 (3H).
APCI-MS m/z: 309, 311 [MH+].
２−ブロモ−３,６−ジフルオロベンズアルデヒド(２.８ｇ, １３mmol)および４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(２.１ｇ, １３mmol)を、ＮＭＰ(２５ml)中で撹拌した。炭酸セシウム(１３ｇ, ３９mmol)を加え、該反応混合物を１００℃に加熱し、２時間撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を分離し、希釈水性ＨＣｌで洗浄した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで蒸発させた。粗生成物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーによって、石油エーテル／酢酸エチルを溶出液として用いて精製した。生成物をＨＰＬＣ−Ｃ１８によってさらに精製し、表題化合物を得た(９００mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.22 (1H, d), 7.67-7.63 (2H), 7.54 (1H, m), 7.28-7.23 (3H).
APCI-MS m/z: 309, 311 [MH+].
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[５−フルオロ−１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド：
表題化合物を、Ｎ−[(１Ｓ)−２−アミノ−１−メチルエチル]−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミドおよび４−ブロモ−５−フルオロ−１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾールから、生成物を酢酸エチルおよびヘプタンから再結晶することによってさらに精製した以外実施例２で記載された方法と類似の方法によって得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (1H, s), 7.74-7.70 (2H, m), 7.54 (1H, d), 7.44-7.39 (2H, m), 7.13 (1H,dd), 6.83-6.80 (3H, m), 5.85 (1H,bs), 3.41-3.31 (3H, m), 2.49 (6H, s), 2.10 (3H, s), 1.02 (3H, d).
APCI-MS m/z: 485[MH+].
表題化合物を、Ｎ−[(１Ｓ)−２−アミノ−１−メチルエチル]−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミドおよび４−ブロモ−５−フルオロ−１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾールから、生成物を酢酸エチルおよびヘプタンから再結晶することによってさらに精製した以外実施例２で記載された方法と類似の方法によって得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (1H, s), 7.74-7.70 (2H, m), 7.54 (1H, d), 7.44-7.39 (2H, m), 7.13 (1H,dd), 6.83-6.80 (3H, m), 5.85 (1H,bs), 3.41-3.31 (3H, m), 2.49 (6H, s), 2.10 (3H, s), 1.02 (3H, d).
APCI-MS m/z: 485[MH+].
実施例３３
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[７−フルオロ−１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[７−フルオロ−１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
６−ブロモ−２,３−ジフルオロベンズアルデヒド：
表題化合物を、１−ブロモ−３,４−ジフルオロベンゼンから、実施例３２で記載された方法と類似の方法によって得られた。
GC m/z: 218/219/220/221[M].
表題化合物を、１−ブロモ−３,４−ジフルオロベンゼンから、実施例３２で記載された方法と類似の方法によって得られた。
GC m/z: 218/219/220/221[M].
４−ブロモ−７−フルオロ−１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール：
表題化合物を、６−ブロモ−２,３−ジフルオロベンズアルデヒドおよび４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩から、分取ＨＰＬＣに代えてメタノールから再結晶することによって精製した以外実施例３２で記載された方法と類似の方法によって得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.23 (1H, d), 7.01-7.56 (2H), 7.29 (1H, dd), 7.23-7.18 (2H), 7.02 (1H,dd).
APCI-MS m/z: 309, 311 [MH+].
表題化合物を、６−ブロモ−２,３−ジフルオロベンズアルデヒドおよび４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩から、分取ＨＰＬＣに代えてメタノールから再結晶することによって精製した以外実施例３２で記載された方法と類似の方法によって得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.23 (1H, d), 7.01-7.56 (2H), 7.29 (1H, dd), 7.23-7.18 (2H), 7.02 (1H,dd).
APCI-MS m/z: 309, 311 [MH+].
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[７−フルオロ−１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド：
表題化合物を、Ｎ−[(１Ｓ)−２−アミノ−１−メチルエチル]−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミドおよび４−ブロモ−７−フルオロ−１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾールから、実施例２で記載された方法と類似の方法によって得られた。
1H NMR (400 MHz, アセトン-d6): δ 8.79 (1H, d), 7.68-7.64 (2H, m), 7.33-7.29 (2H, m), 7.19 (1H, m), 6.91-6.86 (2H, m), 6.48 (1H, d), 5.92 (1H, dd), 5.72 (1H, bs), 3.59 (1H, m), 3.27 (2H, t) 2.60 (6H, s), 2.19 (3H, s), 1.20 (3H, d).
APCI-MS m/z: 485 [MH+].
表題化合物を、Ｎ−[(１Ｓ)−２−アミノ−１−メチルエチル]−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミドおよび４−ブロモ−７−フルオロ−１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾールから、実施例２で記載された方法と類似の方法によって得られた。
1H NMR (400 MHz, アセトン-d6): δ 8.79 (1H, d), 7.68-7.64 (2H, m), 7.33-7.29 (2H, m), 7.19 (1H, m), 6.91-6.86 (2H, m), 6.48 (1H, d), 5.92 (1H, dd), 5.72 (1H, bs), 3.59 (1H, m), 3.27 (2H, t) 2.60 (6H, s), 2.19 (3H, s), 1.20 (3H, d).
APCI-MS m/z: 485 [MH+].
実施例３４
２,４,６−トリメチル−Ｎ−{(１Ｓ)−１−メチル−２−[(１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)アミノ]エチル}ベンゼンスルホンアミド
実施例１の通りに製造した(２Ｓ)−２−[(２,４,６−トリメチルベンゼンスルホニル)アミノ]プロピル ２,４,６−トリメチルベンゼンスルホネート(４１６mg, ０.９５mmol)を、アセトニトリル(４ml)に溶解した。４−アミノ−１−フェニルピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン(２００mg, ０.９５mmol)を加え、該反応混合物を８０℃で２４時間加熱した。生成物をＨＰＬＣ−Ｃ１８によって繰り返し精製し、表題化合物を得た(１４mg)。
1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ 8.41 (1H, s), 8.28 (1H, bs), 8.20 (2H, d), 7.65 (2H, t), 7.49 (1H, t), 6.56 (2H, s), 4.15 (1H, dd), 3.94 (1H, m), 3.73 (1H, m), 2.35 (6H, s) 1.85 (3H, s), 1.25 (3H, d).
APCI-MS m/z: 451[MH+].
２,４,６−トリメチル−Ｎ−{(１Ｓ)−１−メチル−２−[(１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)アミノ]エチル}ベンゼンスルホンアミド
1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ 8.41 (1H, s), 8.28 (1H, bs), 8.20 (2H, d), 7.65 (2H, t), 7.49 (1H, t), 6.56 (2H, s), 4.15 (1H, dd), 3.94 (1H, m), 3.73 (1H, m), 2.35 (6H, s) 1.85 (3H, s), 1.25 (3H, d).
APCI-MS m/z: 451[MH+].
実施例３５
Ｎ−[(１Ｓ)−１−({[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}メチル)−２−メチルプロピル]−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
実施例２と類似の方法によって、対応する出発物質から、例えば(Ｓ)−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノールから製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (1H, s), 7.73 (2H, dd), 7.53 (1H, d), 7.39 (2H, t), 7.07 (1H, t), 6.94 (2H, s), 6.86 (1H, d), 6.32 (1H, s), 5.75 (1H, d), 3.26 - 3.16 (2H, m), 3.10 - 3.00 (1H, m), 2.57 (6H, s), 2.17 (3H, s), 1.90 - 1.80 (1H, m), 0.860 (3H, d ), 0.695 (3H, d );
APCI-MS m/z: 495.1 [MH+].
Ｎ−[(１Ｓ)−１−({[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}メチル)−２−メチルプロピル]−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (1H, s), 7.73 (2H, dd), 7.53 (1H, d), 7.39 (2H, t), 7.07 (1H, t), 6.94 (2H, s), 6.86 (1H, d), 6.32 (1H, s), 5.75 (1H, d), 3.26 - 3.16 (2H, m), 3.10 - 3.00 (1H, m), 2.57 (6H, s), 2.17 (3H, s), 1.90 - 1.80 (1H, m), 0.860 (3H, d ), 0.695 (3H, d );
APCI-MS m/z: 495.1 [MH+].
実施例３６
Ｎ−[２−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−４−イル]スルファニル−１−メチルエチル]−２,４,６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−[２−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−４−イル]スルファニル−１−メチルエチル]−２,４,６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド
２,４,６−トリメチル−Ｎ−[２−(２,４,６−トリメチルフェニル)スルホニルオキシプロピル]−ベンゼンスルホンアミド：
表題化合物を、Y. Yamauchi et al, Tet. Lett., 2003, 44, 6319-6322 の方法によって製造した。
ピリジン(６０ml)中の１−アミノプロパン−２−オール(１.５６ml, ２０mmol)および塩化 ２,４,６−トリメチルベンゼン−スルホニル(１０ｇ, ４５.２mmol)の混合物を、環境温度で２０時間撹拌した。次いで該反応混合物を蒸発し、残渣を酢酸エチルおよび氷水の層間に分配した。有機相を氷水で２回、飽和炭酸水素ナトリウムで１回、水で、そして最後に塩水で洗浄した。蒸発し、フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２, ヘプタン−酢酸エチル, 濃度勾配０〜７０％ヘプタン)にかけ、表題化合物を油状物として得た(７.０１ｇ, ７９％)。これを−１８℃で保存すると、部分的に結晶化した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.77 (1H, t, NH); 7.09 (2H, s); 6.99 (2H, s); 4.38-4.26 (1H, m); 2.97-2.76 (2H, m); 2.48 (6H, s); 2.47 (6H, s); 2.29 (3H, s); 2.26 (3H, s); 1.07 (3H, d)
表題化合物を、Y. Yamauchi et al, Tet. Lett., 2003, 44, 6319-6322 の方法によって製造した。
ピリジン(６０ml)中の１−アミノプロパン−２−オール(１.５６ml, ２０mmol)および塩化 ２,４,６−トリメチルベンゼン−スルホニル(１０ｇ, ４５.２mmol)の混合物を、環境温度で２０時間撹拌した。次いで該反応混合物を蒸発し、残渣を酢酸エチルおよび氷水の層間に分配した。有機相を氷水で２回、飽和炭酸水素ナトリウムで１回、水で、そして最後に塩水で洗浄した。蒸発し、フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２, ヘプタン−酢酸エチル, 濃度勾配０〜７０％ヘプタン)にかけ、表題化合物を油状物として得た(７.０１ｇ, ７９％)。これを−１８℃で保存すると、部分的に結晶化した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.77 (1H, t, NH); 7.09 (2H, s); 6.99 (2H, s); 4.38-4.26 (1H, m); 2.97-2.76 (2H, m); 2.48 (6H, s); 2.47 (6H, s); 2.29 (3H, s); 2.26 (3H, s); 1.07 (3H, d)
２−メチル−１−(２,４,６−トリメチルフェニル)スルホニルアジリジン：
表題化合物を、Y. Yamauchi et al, Tet. Lett., 2003, 44, 6319-6322 の方法によって製造した。
２,４,６−トリメチル−Ｎ−[２−(２,４,６−トリメチルフェニル)スルホニルオキシプロピル]−ベンゼンスルホンアミド(７.０１ｇ, １６mmol)を、テトラヒドロフラン(３５０ml)に不活性雰囲気下で溶解した。水素化ナトリウム(６０％, ０.９６ｇ, ２４mmol)を少しずつ加えた。環境温度で７５分間撹拌した後、大部分の溶媒を減圧下で蒸発させた。水をゆっくりと加え、該混合物を酢酸エチルと水の層間に分配した。有機層を水で２回、次いで塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、３.０ｇの２,４,６−トリメチル−Ｎ−[２−(２,４,６−トリメチルフェニル)−スルホニルオキシプロピル]−ベンゼンスルホンアミドから製造した同様のバッチと共にプールし、ヘプタンから結晶化し、表題化合物を得た(４.６２ｇ, ８４％)。
m.p. 54.5-56.0℃
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.10 (2H, s); 2.81-2.68 (1H, m); 2.61 (6H, s); 2.53-2.41 (1H, m); 2.29 (3H, s); 2.15 (1H, d); 1.15 (3H, d)
APCI-MS m/z: 240.1 [MH+].
表題化合物を、Y. Yamauchi et al, Tet. Lett., 2003, 44, 6319-6322 の方法によって製造した。
２,４,６−トリメチル−Ｎ−[２−(２,４,６−トリメチルフェニル)スルホニルオキシプロピル]−ベンゼンスルホンアミド(７.０１ｇ, １６mmol)を、テトラヒドロフラン(３５０ml)に不活性雰囲気下で溶解した。水素化ナトリウム(６０％, ０.９６ｇ, ２４mmol)を少しずつ加えた。環境温度で７５分間撹拌した後、大部分の溶媒を減圧下で蒸発させた。水をゆっくりと加え、該混合物を酢酸エチルと水の層間に分配した。有機層を水で２回、次いで塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、３.０ｇの２,４,６−トリメチル−Ｎ−[２−(２,４,６−トリメチルフェニル)−スルホニルオキシプロピル]−ベンゼンスルホンアミドから製造した同様のバッチと共にプールし、ヘプタンから結晶化し、表題化合物を得た(４.６２ｇ, ８４％)。
m.p. 54.5-56.0℃
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.10 (2H, s); 2.81-2.68 (1H, m); 2.61 (6H, s); 2.53-2.41 (1H, m); 2.29 (3H, s); 2.15 (1H, d); 1.15 (3H, d)
APCI-MS m/z: 240.1 [MH+].
Ｎ−(２−アセチルスルファニル−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド：
２−メチル−１−(２,４,６−トリメチルフェニル)スルホニルアジリジン(４.６１ｇ, １９.３mmol)を、ジメチルホルムアミド(５０ml)に、不活性雰囲気(Ａｒ)下で溶解した。チオ酢酸カリウム(３.２ｇ, ２８.２mmol)を加え、該混合物を環境温度で３５分間撹拌し、次いで酢酸エチルと水の層間に分配した。有機層を水で４回、最後に塩水で洗浄した。蒸発させ、結晶性の表題化合物を得た(５.８４ｇ, ９６％)。
m.p. 123-125.5℃
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.62 (1H, d, NH); 7.02 (2H, s); 3.28-3.12 (1H, m); 2.82 (1H, dd); 2.74 (1H, dd); 2.54 (6H, s); 2.25 (3H, s); 2.15 (3H, s); 0.99 (3H, d).
APCI-MS m/z: 316.1 [MH+].
２−メチル−１−(２,４,６−トリメチルフェニル)スルホニルアジリジン(４.６１ｇ, １９.３mmol)を、ジメチルホルムアミド(５０ml)に、不活性雰囲気(Ａｒ)下で溶解した。チオ酢酸カリウム(３.２ｇ, ２８.２mmol)を加え、該混合物を環境温度で３５分間撹拌し、次いで酢酸エチルと水の層間に分配した。有機層を水で４回、最後に塩水で洗浄した。蒸発させ、結晶性の表題化合物を得た(５.８４ｇ, ９６％)。
m.p. 123-125.5℃
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.62 (1H, d, NH); 7.02 (2H, s); 3.28-3.12 (1H, m); 2.82 (1H, dd); 2.74 (1H, dd); 2.54 (6H, s); 2.25 (3H, s); 2.15 (3H, s); 0.99 (3H, d).
APCI-MS m/z: 316.1 [MH+].
２,４,６−トリメチル−Ｎ−(１−メチル−２−スルファニルエチル)ベンゼンスルホンアミド：
Ｎ−(２−アセチルスルファニル−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド(９４５mg, ３mmol)を、乾燥メタノール(約１５０ml)に溶解した。該溶液を１００mlまで蒸発させて脱気し、次いでアルゴンを手短に澄明溶液に通気し、さらに塩化水素(ガス)を、該溶液に５分間通気した。該反応フラスコに栓をして、該混合物を環境温度で１６時間撹拌した。蒸発し、表題化合物を灰白色の結晶として得た(８０１mg, ９７％)。
m.p. 74-76℃
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.56 (1H, d, NH); 7.03 (2H, s); 3.15 (1H, sept.); 2.56 (6H, s); 2.53-2.43 (1H, m, 溶媒シグナルによって部分的に不明瞭); 2.42-2.33 (1H, m); 2.26 (3H, s); 2.20 (1H, t, SH); 0.97 (3H, d)
Ｎ−(２−アセチルスルファニル−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド(９４５mg, ３mmol)を、乾燥メタノール(約１５０ml)に溶解した。該溶液を１００mlまで蒸発させて脱気し、次いでアルゴンを手短に澄明溶液に通気し、さらに塩化水素(ガス)を、該溶液に５分間通気した。該反応フラスコに栓をして、該混合物を環境温度で１６時間撹拌した。蒸発し、表題化合物を灰白色の結晶として得た(８０１mg, ９７％)。
m.p. 74-76℃
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.56 (1H, d, NH); 7.03 (2H, s); 3.15 (1H, sept.); 2.56 (6H, s); 2.53-2.43 (1H, m, 溶媒シグナルによって部分的に不明瞭); 2.42-2.33 (1H, m); 2.26 (3H, s); 2.20 (1H, t, SH); 0.97 (3H, d)
Ｎ−[２−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−４−イル]スルファニル−１−メチルエチル]−２,４,６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド：
水素化ナトリウム(６０％, ４０mg, １mmol)を、乾燥Ｎ−メチルピロリドン(１ml)に不活性雰囲気下で加え、続いて乾燥Ｎ−メチルピロリドン(１ml)中の２,４,６−トリメチル−Ｎ−(１−メチル−２−スルファニルエチル)ベンゼンスルホンアミド(２７０mg, ０.９８mmol)の溶液を加えた。該混合物を環境温度で１０分間撹拌し、次いで４−ブロモ−１−(４−フルオロフェニル)インダゾール(８９mg, ０.３mmol)を加えた。該混合物を１５０℃で１時間撹拌し、次いで冷却し、酢酸エチルと水の層間に分配した。有機層を水で４回、そして最後に塩水で洗浄した。蒸発させ、分取ＨＰＬＣにかけ、凍結乾燥後、表題化合物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た(３０mg, １６％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 +D2O): 8.13 (1H, d); 7.81-7.74 (2H, m); 7.58 (1H, d); 7.49-7.40 (2H, m); 7.29 (1H, dd); 6.92 (1H, d); 6.83 (2H, s); 3.23 (1H, sext); 3.02 (1H, dd); 2.95 (1H, dd); 2.40 (6H, s); 2.11 (3H, s); 1.15 (3H, s).
19F-NMR (DMSO-d6 +D2O): -73.70 (s); -115.22 (m).
APCI-MS m/z: 484.2 [MH+].
水素化ナトリウム(６０％, ４０mg, １mmol)を、乾燥Ｎ−メチルピロリドン(１ml)に不活性雰囲気下で加え、続いて乾燥Ｎ−メチルピロリドン(１ml)中の２,４,６−トリメチル−Ｎ−(１−メチル−２−スルファニルエチル)ベンゼンスルホンアミド(２７０mg, ０.９８mmol)の溶液を加えた。該混合物を環境温度で１０分間撹拌し、次いで４−ブロモ−１−(４−フルオロフェニル)インダゾール(８９mg, ０.３mmol)を加えた。該混合物を１５０℃で１時間撹拌し、次いで冷却し、酢酸エチルと水の層間に分配した。有機層を水で４回、そして最後に塩水で洗浄した。蒸発させ、分取ＨＰＬＣにかけ、凍結乾燥後、表題化合物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た(３０mg, １６％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 +D2O): 8.13 (1H, d); 7.81-7.74 (2H, m); 7.58 (1H, d); 7.49-7.40 (2H, m); 7.29 (1H, dd); 6.92 (1H, d); 6.83 (2H, s); 3.23 (1H, sext); 3.02 (1H, dd); 2.95 (1H, dd); 2.40 (6H, s); 2.11 (3H, s); 1.15 (3H, s).
19F-NMR (DMSO-d6 +D2O): -73.70 (s); -115.22 (m).
APCI-MS m/z: 484.2 [MH+].
実施例３７
Ｎ−[２−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−４−イル]スルホニル−１−メチルエチル]−２,４,６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−[２−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−４−イル]スルファニル−１−メチル−エチル]−２,４,６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩(１０.２mg, ０.０１７mmol)を酢酸エチル(２ml)に溶解した。飽和水性炭酸水素ナトリウム(２ml)を、続いてｍ−クロロ過安息香酸(７０％, １６mg, ０.０６５mmol)を加えた。該混合物を環境温度で３時間撹拌し、次いでジメチルスルフィド(５０μＬ, ０.６８mmol)を加え、過剰のｍ−クロロ過安息香酸を消失させた。撹拌を１０分間続け、次いで有機層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、プールした有機相を蒸発させた。分取ＨＰＬＣにかけ、凍結乾燥後、純粋な表題化合物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た(１１mg, 定量的)。
1H-NMR(DMSO-d6+D2O): 8.35 (1H, s); 8.19-8.10 (1H, m); 7.87-7.76 (2H, m); 7.71-7.62 (2H, m); 7.54-7.45 (2H, m); 6.89 (2H, s); 3.51-3.39 (2H, m, ＨＤＯシグナルにより部分的に不明瞭); 3.32-3.21 (1H, m); 2.32 (6H, s); 2.17 (3H, s); 1.17 (3H, d).
19F-NMR (DMSO-d6 +D2O): -73.76 (s); -114.05 (m).
APCI-MS m/z: 516.2 [MH+].
Ｎ−[２−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−４−イル]スルホニル−１−メチルエチル]−２,４,６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド
1H-NMR(DMSO-d6+D2O): 8.35 (1H, s); 8.19-8.10 (1H, m); 7.87-7.76 (2H, m); 7.71-7.62 (2H, m); 7.54-7.45 (2H, m); 6.89 (2H, s); 3.51-3.39 (2H, m, ＨＤＯシグナルにより部分的に不明瞭); 3.32-3.21 (1H, m); 2.32 (6H, s); 2.17 (3H, s); 1.17 (3H, d).
19F-NMR (DMSO-d6 +D2O): -73.76 (s); -114.05 (m).
APCI-MS m/z: 516.2 [MH+].
実施例３８
Ｎ−{３−[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]−１−メチルプロピル}−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−{３−[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]−１−メチルプロピル}−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル １−メチルプロパ−２−エニルカルバメート：
エタノール(２０ml)および６Ｍ 水性水酸化ナトリウム(２０ml)中の２,２,２−トリクロロ−Ｎ−(１−メチルプロパ−２−エニル)アセトアミド[L. E. Overman, J. Am. Chem. Soc., 98, 2901-2909 (1976)に従って製造](２.７５ｇ, １２.７mmol)の溶液を終夜撹拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート(５.５４ｇ, ２５.４mmol)を０℃で加え、該混合物を室温で２時間撹拌した。ジエチルエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発し、油状物を得た。これをクロマトグラフィー(ＳｉＯ２, ジクロロメタン／酢酸エチル ４０／１)によって精製し、表題化合物を液体として得た(３４１mg)。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 5.82 (1H, m), 5.12 (1H, m), 5.04 (1H, m), 4.52 (1H, ブロード s), 4.16 (1H, ブロード s), 1.42 (9H, s), 1.19 (3H, d).
エタノール(２０ml)および６Ｍ 水性水酸化ナトリウム(２０ml)中の２,２,２−トリクロロ−Ｎ−(１−メチルプロパ−２−エニル)アセトアミド[L. E. Overman, J. Am. Chem. Soc., 98, 2901-2909 (1976)に従って製造](２.７５ｇ, １２.７mmol)の溶液を終夜撹拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート(５.５４ｇ, ２５.４mmol)を０℃で加え、該混合物を室温で２時間撹拌した。ジエチルエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発し、油状物を得た。これをクロマトグラフィー(ＳｉＯ２, ジクロロメタン／酢酸エチル ４０／１)によって精製し、表題化合物を液体として得た(３４１mg)。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 5.82 (1H, m), 5.12 (1H, m), 5.04 (1H, m), 4.52 (1H, ブロード s), 4.16 (1H, ブロード s), 1.42 (9H, s), 1.19 (3H, d).
ｔｅｒｔ−ブチル (２Ｅ)−３−[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]−１−メチルプロパ−２−エニルカルバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル １−メチルプロパ−２−エニルカルバメート(２５５mg, １.４９mmol)、４−ブロモ−１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール(実施例２参照のこと)(２２０mg, ０.７５mmol)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(４１５mg, １.１２mmol)、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン(１.５ml)、Ｐｄ−１１８(４９mg, ０.０７５mmol)およびＤＭＦ(１０ml)の混合物を、アルゴン雰囲気下、６０℃で終夜撹拌した。該混合物を濃縮し、水と酢酸エチルの層間に分配した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２, ジクロロメタン／酢酸エチル ２０／１)によって精製し、表題化合物を油状物として得た(１６５mg)。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.35 (1H, m), 7.73-7.66 (2H, m), 7.57 (1H, d), 7.40 (1H, m), 7.30-7.22 (3H, m), 6.89 (1H, m), 6.46 (1H, dd), 4.70 (1H, ブロード s), 4.46 (1H, ブロード s), 1.46 (9H, s), 1.38 (3H, d).
ｔｅｒｔ−ブチル １−メチルプロパ−２−エニルカルバメート(２５５mg, １.４９mmol)、４−ブロモ−１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール(実施例２参照のこと)(２２０mg, ０.７５mmol)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(４１５mg, １.１２mmol)、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン(１.５ml)、Ｐｄ−１１８(４９mg, ０.０７５mmol)およびＤＭＦ(１０ml)の混合物を、アルゴン雰囲気下、６０℃で終夜撹拌した。該混合物を濃縮し、水と酢酸エチルの層間に分配した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２, ジクロロメタン／酢酸エチル ２０／１)によって精製し、表題化合物を油状物として得た(１６５mg)。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.35 (1H, m), 7.73-7.66 (2H, m), 7.57 (1H, d), 7.40 (1H, m), 7.30-7.22 (3H, m), 6.89 (1H, m), 6.46 (1H, dd), 4.70 (1H, ブロード s), 4.46 (1H, ブロード s), 1.46 (9H, s), 1.38 (3H, d).
ｔｅｒｔ−ブチル ３−[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]−１−メチルプロピルカルバメート：
エタノール(２０ml)中のｔｅｒｔ−ブチル (２Ｅ)−３−[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]−１−メチルプロパ−２−エニルカルバメート(１６５mg, ０.４３mmol)の溶液を、Ｐｄ／炭素(５％, ５０mg)で、大気圧で２.５時間水素化した。セライトで濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た(１５８mg)。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.22 (1H, s), 7.73-7.66 (2H, m), 7.53 (1H, d), 7.36 (1H, m), 7.29-7.21 (2H, m), 7.05 (1H, d), 4.51 (1H, ブロード s), 3.74 (1H, ブロード s), 3.02 (2H, m), 1.89 (2H, m), 1.44 (9h, s), 1.19 (3H, dd).
エタノール(２０ml)中のｔｅｒｔ−ブチル (２Ｅ)−３−[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]−１−メチルプロパ−２−エニルカルバメート(１６５mg, ０.４３mmol)の溶液を、Ｐｄ／炭素(５％, ５０mg)で、大気圧で２.５時間水素化した。セライトで濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た(１５８mg)。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.22 (1H, s), 7.73-7.66 (2H, m), 7.53 (1H, d), 7.36 (1H, m), 7.29-7.21 (2H, m), 7.05 (1H, d), 4.51 (1H, ブロード s), 3.74 (1H, ブロード s), 3.02 (2H, m), 1.89 (2H, m), 1.44 (9h, s), 1.19 (3H, dd).
３−[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]−１−メチルプロピルアミン トリフルオロ酢酸塩：
トリフルオロ酢酸(１.２ml)を、ジクロロメタン(６ml)中のｔｅｒｔ−ブチル ３−[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]−１−メチルプロピルカルバメート(１５５mg, ０.４０mmol)の溶液に加えた。３時間撹拌した後、該溶液を蒸発させ、そしてトルエンと共に蒸発させ、表題化合物を得た(２０３mg)。
APCI-MS m/z: 284.1 [MH+].
トリフルオロ酢酸(１.２ml)を、ジクロロメタン(６ml)中のｔｅｒｔ−ブチル ３−[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]−１−メチルプロピルカルバメート(１５５mg, ０.４０mmol)の溶液に加えた。３時間撹拌した後、該溶液を蒸発させ、そしてトルエンと共に蒸発させ、表題化合物を得た(２０３mg)。
APCI-MS m/z: 284.1 [MH+].
Ｎ−{３−[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]−１−メチルプロピル}−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド：
ＴＨＦ(５ml)中の塩化 ２,４,６−トリメチルベンゼンスルホニル(１７５mg, ０.８０mmol)の溶液を、ＴＨＦ(４ml)中の３−[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]−１−メチルプロピルアミン トリフルオロ酢酸塩(１５９mg, ０.４０mg)およびＮ−ジイソプロピルエチルアミン(０.４０ml)に加えた。該混合物を終夜撹拌し、濃縮し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２, ジクロロメタン／酢酸エチル ２０／１〜１０／１)によって、続いてＨＰＬＣ−Ｃ１８によって精製した。濃縮し、ｔｅｒｔ−ブタノールから凍結乾燥し、表題化合物を得た(７７mg)。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.05 (1H, ブロード s), 7.69 (2H, m), 7.51 (1H, d), 7.30 (1H, dd), 7.28-7.22 (2H, m), 6.96 (2H, ブロード s), 6.84 (1H, d), 4.46 (1H, d), 3.35 (1H, m), 2.98-2.78 (2H, m), 2.59 (6H, s), 2.28 (3H, s), 1.86-1.75 (2H, m), 1.14 (3H, d);
APCI-MS m/z: 466.2 [MH+].
ＴＨＦ(５ml)中の塩化 ２,４,６−トリメチルベンゼンスルホニル(１７５mg, ０.８０mmol)の溶液を、ＴＨＦ(４ml)中の３−[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]−１−メチルプロピルアミン トリフルオロ酢酸塩(１５９mg, ０.４０mg)およびＮ−ジイソプロピルエチルアミン(０.４０ml)に加えた。該混合物を終夜撹拌し、濃縮し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２, ジクロロメタン／酢酸エチル ２０／１〜１０／１)によって、続いてＨＰＬＣ−Ｃ１８によって精製した。濃縮し、ｔｅｒｔ−ブタノールから凍結乾燥し、表題化合物を得た(７７mg)。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.05 (1H, ブロード s), 7.69 (2H, m), 7.51 (1H, d), 7.30 (1H, dd), 7.28-7.22 (2H, m), 6.96 (2H, ブロード s), 6.84 (1H, d), 4.46 (1H, d), 3.35 (1H, m), 2.98-2.78 (2H, m), 2.59 (6H, s), 2.28 (3H, s), 1.86-1.75 (2H, m), 1.14 (3H, d);
APCI-MS m/z: 466.2 [MH+].
実施例３９
Ｎ−{(１Ｓ)−３−[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]−１−メチルプロピル}−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−{(１Ｓ)−３−[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]−１−メチルプロピル}−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル (１Ｓ)−１−メチルプロパ−２−エニルカルバメート：
ｎ−ブチル リチウム(ヘキサン中２.５Ｍ, １９.４ml, ４８.４mmol)を、１５分間、無水ＴＨＦ(２００ml)中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム(２０.２ｇ, ５６.６mmol)の懸濁液に、０℃で滴下した。該混合物を０℃で３０分間、次いで室温で１時間撹拌した。該混合物を−２０℃に冷却し、無水ＴＨＦ(１００ml)に溶解したｔｅｒｔ−ブチル [(１Ｓ)−１−メチル−２−オキソエチル]カルバメート(７.００ｇ, ４０.０mmol)を１時間滴下した。室温で終夜、そして５０℃で２時間撹拌した後、該混合物を氷浴で冷却した。飽和水性塩化アンモニウムと水を加え、澄明な溶液を得た。該混合物をジエチルエーテル(２５０ml)で抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を大気圧で蒸留し、続いて真空蒸留し、表題化合物(８６℃, １３mbar)を液体として得た(２.１ｇ)。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 5.83 (1H, m), 5.12 (1H, m), 5.04 (1H, m), 4.51 (1H, ブロード s), 4.17 (1H, ブロード s), 1.42 (9H, s), 1.19 (3H, d, J = 6.9 Hz).
ｎ−ブチル リチウム(ヘキサン中２.５Ｍ, １９.４ml, ４８.４mmol)を、１５分間、無水ＴＨＦ(２００ml)中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム(２０.２ｇ, ５６.６mmol)の懸濁液に、０℃で滴下した。該混合物を０℃で３０分間、次いで室温で１時間撹拌した。該混合物を−２０℃に冷却し、無水ＴＨＦ(１００ml)に溶解したｔｅｒｔ−ブチル [(１Ｓ)−１−メチル−２−オキソエチル]カルバメート(７.００ｇ, ４０.０mmol)を１時間滴下した。室温で終夜、そして５０℃で２時間撹拌した後、該混合物を氷浴で冷却した。飽和水性塩化アンモニウムと水を加え、澄明な溶液を得た。該混合物をジエチルエーテル(２５０ml)で抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を大気圧で蒸留し、続いて真空蒸留し、表題化合物(８６℃, １３mbar)を液体として得た(２.１ｇ)。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 5.83 (1H, m), 5.12 (1H, m), 5.04 (1H, m), 4.51 (1H, ブロード s), 4.17 (1H, ブロード s), 1.42 (9H, s), 1.19 (3H, d, J = 6.9 Hz).
Ｔｅｒｔ−ブチル (１Ｓ,２Ｅ)−３−[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]−１−メチルプロパ−２−エニルカルバメート：
表題化合物(１６３mg)を、ｔｅｒｔ−ブチル (１Ｓ)−１−メチルプロパ−２−エニルカルバメート(２５５mg, １.４９mmol)および４−ブロモ−１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール(２２０mg, ０.７５mmol)から、実施例３８に記載された方法と類似の方法によって製造した。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.35 (1H, d), 7.73-7.66 (2H, m), 7.57 (1H, d), 7.40 (1H, m), 7.30-7.22 (3H, m), 6.89 (1H, m), 6.46 (1H, dd, J1 = 5.7 Hz, J2 = 16.0 Hz), 4.70 (1H, ブロード s), 4.46 (1H, ブロード s), 1.46 (9H, s), 1.38 (3H, d, J = 6.8 Hz).
表題化合物(１６３mg)を、ｔｅｒｔ−ブチル (１Ｓ)−１−メチルプロパ−２−エニルカルバメート(２５５mg, １.４９mmol)および４−ブロモ−１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール(２２０mg, ０.７５mmol)から、実施例３８に記載された方法と類似の方法によって製造した。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.35 (1H, d), 7.73-7.66 (2H, m), 7.57 (1H, d), 7.40 (1H, m), 7.30-7.22 (3H, m), 6.89 (1H, m), 6.46 (1H, dd, J1 = 5.7 Hz, J2 = 16.0 Hz), 4.70 (1H, ブロード s), 4.46 (1H, ブロード s), 1.46 (9H, s), 1.38 (3H, d, J = 6.8 Hz).
Ｔｅｒｔ−ブチル (１Ｓ)−３−[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]−１−メチルプロピルカルバメート：
表題化合物(７８mg)を、ｔｅｒｔ−ブチル (１Ｓ,２Ｅ)−３−[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]−１−メチルプロパ−２−エニルカルバメート(７８mg, ０.２０mmol)から、実施例３８に記載された方法と類似の方法で製造した。
APCI-MS m/z: 384.1[MH+].
表題化合物(７８mg)を、ｔｅｒｔ−ブチル (１Ｓ,２Ｅ)−３−[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]−１−メチルプロパ−２−エニルカルバメート(７８mg, ０.２０mmol)から、実施例３８に記載された方法と類似の方法で製造した。
APCI-MS m/z: 384.1[MH+].
(１Ｓ)−３−[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]−１−メチルプロピルアミン：
トリフルオロ酢酸(０.６０ml)を、ジクロロメタン(３.０ml)中のｔｅｒｔ−ブチル (１Ｓ)−３−[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]−１−メチルプロピルカルバメート(７８mg, ０.２０mmol)の溶液に加えた。１時間撹拌した後、該溶液を蒸発させ、そしてトルエンと共に蒸発させた。BondElut SCX イオン交換カラム上で塩基の形態に変換し、メタノール／アンモニアを溶出液として用いて、表題化合物を得た(５４mg)。
APCI-MS m/z: 284.1[MH+].
トリフルオロ酢酸(０.６０ml)を、ジクロロメタン(３.０ml)中のｔｅｒｔ−ブチル (１Ｓ)−３−[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]−１−メチルプロピルカルバメート(７８mg, ０.２０mmol)の溶液に加えた。１時間撹拌した後、該溶液を蒸発させ、そしてトルエンと共に蒸発させた。BondElut SCX イオン交換カラム上で塩基の形態に変換し、メタノール／アンモニアを溶出液として用いて、表題化合物を得た(５４mg)。
APCI-MS m/z: 284.1[MH+].
Ｎ−{(１Ｓ)−３−[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]−１−メチルプロピル}−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド：
(１Ｓ)−３−[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]−１−メチルプロピルアミン(５４mg, ０.１９mmol)を、塩化 ２,４,６−ベンゼンスルホニル(８３mg, ０.３８mmol)と、実施例３８に記載された方法と類似の方法によって反応させた。ＨＰＬＣ−Ｃ１８によって精製し、続いてｔｅｒｔ−ブタノールから凍結乾燥し、表題化合物を得た(７９mg)。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.05 (1H, m), 7.69 (2H, m), 7.51 (1H, d), 7.30 (1H, dd), 7.28-7.22 (2H, m), 6.96 (2H, ブロード s), 6.84 (1H, d), 4.46 (1H, d), 3.35 (1H, m), 2.98-2.78 (2H, m), 2.59 (6H, s), 2.28 (3H, s), 1.86-1.75 (2H, m), 1.14 (3H, d, J = 6.6 Hz);
APCI-MS m/z: 466.1 [MH+].
エナンチオマー過剰率は、８２％と決定された(SFC, Kromasil CHI-TBB, １０％ ＭｅＯＨ)。
(１Ｓ)−３−[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]−１−メチルプロピルアミン(５４mg, ０.１９mmol)を、塩化 ２,４,６−ベンゼンスルホニル(８３mg, ０.３８mmol)と、実施例３８に記載された方法と類似の方法によって反応させた。ＨＰＬＣ−Ｃ１８によって精製し、続いてｔｅｒｔ−ブタノールから凍結乾燥し、表題化合物を得た(７９mg)。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.05 (1H, m), 7.69 (2H, m), 7.51 (1H, d), 7.30 (1H, dd), 7.28-7.22 (2H, m), 6.96 (2H, ブロード s), 6.84 (1H, d), 4.46 (1H, d), 3.35 (1H, m), 2.98-2.78 (2H, m), 2.59 (6H, s), 2.28 (3H, s), 1.86-1.75 (2H, m), 1.14 (3H, d, J = 6.6 Hz);
APCI-MS m/z: 466.1 [MH+].
エナンチオマー過剰率は、８２％と決定された(SFC, Kromasil CHI-TBB, １０％ ＭｅＯＨ)。
実施例４０
Ｎ−((２Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}プロピル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
実施例２と類似の方法で、対応する出発物質から製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.29 (d, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.07 (t, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.85 (d, 1H), 3.21 - 3.00 (m, 3H), 2.55 (s, 6H), 2.17 (s, 3H), 1.03 (d, 3H)
APCI-MS m/z: 467.1 [MH+].
Ｎ−((２Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}プロピル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.29 (d, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.07 (t, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.85 (d, 1H), 3.21 - 3.00 (m, 3H), 2.55 (s, 6H), 2.17 (s, 3H), 1.03 (d, 3H)
APCI-MS m/z: 467.1 [MH+].
実施例４１
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}−１−メチルエチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}−１−メチルエチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−オール：
実施例１に記載された通りに製造した。
実施例１に記載された通りに製造した。
２−[(１Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン：
無水フタル酸(５０mmol, ７.４ｇ)を、１００mlのトルエンに、Ｌ−アラニノール(５０mmol, ３.９ml)およびＤＩＥＡ(５mmol, ９００μＬ)と共に溶解した。該混合物を、Dean-Stark 装置で、水を連続的に除去しながら２時間還流した後、それを１Ｍ ＨＣｌで、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、さらに精製することなく次の段階に用いた。
APCI-MS m/z: 206.0 [MH+].
無水フタル酸(５０mmol, ７.４ｇ)を、１００mlのトルエンに、Ｌ−アラニノール(５０mmol, ３.９ml)およびＤＩＥＡ(５mmol, ９００μＬ)と共に溶解した。該混合物を、Dean-Stark 装置で、水を連続的に除去しながら２時間還流した後、それを１Ｍ ＨＣｌで、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、さらに精製することなく次の段階に用いた。
APCI-MS m/z: 206.0 [MH+].
(２Ｓ)−２−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)プロピル ４−メチルベンゼンスルホネート：
塩化 ４−メチルベンゼンスルホニル(４３mmol, ８.２ｇ)および２−[(１Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン(４３mmol, ８.８ｇ)をピリジン(２００ml)に溶解し、室温で終夜撹拌した。該混合物を蒸発させ、酢酸エチル(２００ml)に溶解し、１Ｍ ＨＣｌで、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィーによって精製した(ヘプタン−酢酸エチル)。
APCI-MS m/z: 360.0 [MH+].
塩化 ４−メチルベンゼンスルホニル(４３mmol, ８.２ｇ)および２−[(１Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン(４３mmol, ８.８ｇ)をピリジン(２００ml)に溶解し、室温で終夜撹拌した。該混合物を蒸発させ、酢酸エチル(２００ml)に溶解し、１Ｍ ＨＣｌで、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィーによって精製した(ヘプタン−酢酸エチル)。
APCI-MS m/z: 360.0 [MH+].
２−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}−１−メチルエチル)−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン：
(２Ｓ)−２−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)プロピル ４−メチル−ベンゼンスルホネート(１２.１mmol, ４.３６ｇ)を、ＤＭＦ(５０ml)に、１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−オール(１１mmol, ２.５ｇ)と共に溶解した。炭酸セシウム(１７mmol, ５.５ｇ)を加え、該反応混合物を撹拌し、１００℃で２時間加熱した後、それを蒸発させ、酢酸エチル(２００ml)に溶解し、１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィーによって精製した(ヘプタン−酢酸エチル)。
APCI-MS m/z: 416.0 [MH+].
(２Ｓ)−２−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)プロピル ４−メチル−ベンゼンスルホネート(１２.１mmol, ４.３６ｇ)を、ＤＭＦ(５０ml)に、１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−オール(１１mmol, ２.５ｇ)と共に溶解した。炭酸セシウム(１７mmol, ５.５ｇ)を加え、該反応混合物を撹拌し、１００℃で２時間加熱した後、それを蒸発させ、酢酸エチル(２００ml)に溶解し、１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィーによって精製した(ヘプタン−酢酸エチル)。
APCI-MS m/z: 416.0 [MH+].
((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}−１−メチルエチル)アミン：
２−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}−１−メチルエチル)−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン(６.７mmol, ２.８ｇ)を、メチルアミン(エタノール中３３％, ５０ml)に溶解し、室温で終夜撹拌した。該反応混合物を蒸発乾固し、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィーによって精製した(ジクロロメタン−メタノール＋１％ＮＨ３)。
APCI-MS m/z: 286.1 [MH+].
２−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}−１−メチルエチル)−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン(６.７mmol, ２.８ｇ)を、メチルアミン(エタノール中３３％, ５０ml)に溶解し、室温で終夜撹拌した。該反応混合物を蒸発乾固し、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィーによって精製した(ジクロロメタン−メタノール＋１％ＮＨ３)。
APCI-MS m/z: 286.1 [MH+].
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}−１−メチルエチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド：
塩化 ３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル(１.５mmol, ２９２mg)を、ＴＨＦ(３０ml)中の((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}−１−メチルエチル)アミン(１mmol, ２８５mg)およびＤＩＥＡ(３mmol, ３８７mg)と混合した。該反応混合物を５時間還流した後、それを酢酸エチル(１５０ml)で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィーによって精製した(ヘプタン−酢酸エチル)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, 1H), 7.78 (tt, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.46 - 7.29 (m, 4H), 6.59 (dd, 1H), 4.10 - 3.88 (m, 2H), 3.60 - 3.19 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 1.16 (d, 2H)
APCI-MS m/z: 444.0 [MH+].
塩化 ３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル(１.５mmol, ２９２mg)を、ＴＨＦ(３０ml)中の((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}−１−メチルエチル)アミン(１mmol, ２８５mg)およびＤＩＥＡ(３mmol, ３８７mg)と混合した。該反応混合物を５時間還流した後、それを酢酸エチル(１５０ml)で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィーによって精製した(ヘプタン−酢酸エチル)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, 1H), 7.78 (tt, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.46 - 7.29 (m, 4H), 6.59 (dd, 1H), 4.10 - 3.88 (m, 2H), 3.60 - 3.19 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 1.16 (d, 2H)
APCI-MS m/z: 444.0 [MH+].
実施例４２
３,５−ジメチル−Ｎ−{(１Ｓ)−１−メチル−２−[(１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)オキシ]エチル}−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
実施例４１と類似の方法によって、対応する出発物質から製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.42 (dd, 2H), 6.64 (d, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.06 (dd, 1H), 3.94 (dd, 1H), 3.53 (dd, 1H), 2.30 (s, 6H), 1.16 (d, 3H)
APCI-MS m/z: 427.4 [MH+].
３,５−ジメチル−Ｎ−{(１Ｓ)−１−メチル−２−[(１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)オキシ]エチル}−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.42 (dd, 2H), 6.64 (d, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.06 (dd, 1H), 3.94 (dd, 1H), 3.53 (dd, 1H), 2.30 (s, 6H), 1.16 (d, 3H)
APCI-MS m/z: 427.4 [MH+].
実施例４３
１−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}−１−メチルエチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
１−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}−１−メチルエチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
(１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}−１−メチルエチル)アミン：
実施例４１に記載された通りに製造した。
実施例４１に記載された通りに製造した。
塩化 １−ｔｅｒｔ−ブチル−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル：
クロロホルム(５ml)中の１−ｔｅｒｔ−ブチル−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール(６.５７mmol, １ｇ)の溶液を、０℃に冷却したクロロスルホン酸(約６６mmol, ４.５ml)に滴下した。添加後、温度をゆっくりと４０℃に上げ、該反応混合物を２時間撹拌した後、塩化チオニル(約２８mmol, ２ml)を滴下した。該混合物を４０℃でさらに４時間撹拌した後、過剰量の試薬を蒸発によって除去し、それを氷／水のスラリー(２００ml)に滴下することによって、反応をクエンチした。生成物をクロロホルム(２×１００ml)で抽出し、合わせた有機層を乾燥し、濃縮し、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィーによって精製した(ヘプタン−酢酸エチル)。
クロロホルム(５ml)中の１−ｔｅｒｔ−ブチル−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール(６.５７mmol, １ｇ)の溶液を、０℃に冷却したクロロスルホン酸(約６６mmol, ４.５ml)に滴下した。添加後、温度をゆっくりと４０℃に上げ、該反応混合物を２時間撹拌した後、塩化チオニル(約２８mmol, ２ml)を滴下した。該混合物を４０℃でさらに４時間撹拌した後、過剰量の試薬を蒸発によって除去し、それを氷／水のスラリー(２００ml)に滴下することによって、反応をクエンチした。生成物をクロロホルム(２×１００ml)で抽出し、合わせた有機層を乾燥し、濃縮し、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィーによって精製した(ヘプタン−酢酸エチル)。
１−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}−１−メチルエチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド：
該スルホンアミドを、実施例４１に記載された通りに対応する出発物質から製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 7.70 (dd, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.37 (t, 2H), 7.28 (dd, 2H), 6.49 (d, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.81 (dd, 1H), 3.49 - 3.40 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.13 (d, 3H)
APCI-MS m/z: 500.5 [MH+].
該スルホンアミドを、実施例４１に記載された通りに対応する出発物質から製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 7.70 (dd, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.37 (t, 2H), 7.28 (dd, 2H), 6.49 (d, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.81 (dd, 1H), 3.49 - 3.40 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.13 (d, 3H)
APCI-MS m/z: 500.5 [MH+].
実施例４４
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３,５−ジメチル−Ｎ−{(１Ｓ)−１−メチル−２−[(１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)オキシ]エチル}−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
実施例４３と類似の方法によって、対応する出発物質の使用によって製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.41 (dd, 2H), 6.60 (d, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.88 (dd, 1H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.19 (d, 3H)
APCI-MS m/z: 483.5 [MH+].
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３,５−ジメチル−Ｎ−{(１Ｓ)−１−メチル−２−[(１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)オキシ]エチル}−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.41 (dd, 2H), 6.60 (d, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.88 (dd, 1H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.19 (d, 3H)
APCI-MS m/z: 483.5 [MH+].
実施例４５
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}−１−メチルエチル)−３,５−ジメチル−１−[(３Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}−１−メチルエチル)−３,５−ジメチル−１−[(３Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
(３Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イル ４−メチルベンゼンスルホネート：
(３Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−オール(２０mmol, １.７６ｇ)を、１００mlのピリジンに、塩化 ４−メチルベンゼンスルホニル(２１mmol, ４ｇ)と共に溶解し、室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣をジクロロメタン(１００ml)に溶解し、１Ｍ ＨＣｌで、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、さらに精製することなく次の段階に用いた。
(３Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−オール(２０mmol, １.７６ｇ)を、１００mlのピリジンに、塩化 ４−メチルベンゼンスルホニル(２１mmol, ４ｇ)と共に溶解し、室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣をジクロロメタン(１００ml)に溶解し、１Ｍ ＨＣｌで、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、さらに精製することなく次の段階に用いた。
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}−１−メチルエチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド：
実施例４１に記載された通りに製造した。
実施例４１に記載された通りに製造した。
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}−１−メチルエチル)−３,５−ジメチル−１−[(３Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド：
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}−１−メチルエチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド(０.１５mmol, ６６mg)を、ブチロニトリル中の(３Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イル ４−メチルベンゼンスルホネート(０.２０mmol, ４８mg)と、炭酸セシウム(０.５mmol, １６２mg)と共に混合した。該反応混合物を撹拌し、１２０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣をジクロロメタン(２０ml)に溶解し、１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、残渣をＨＰＬＣ−Ｃ１８によって精製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 7.83 - 7.69 (m, 3H), 7.43 (t, 2H), 7.34 (dd, 2H), 6.57 (d, 1H), 4.92 (septet, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 3H), 3.76 (td, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.56 (dd, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 2.10 (ddd, 1H), 1.18 (d, 3H)
APCI-MS m/z: 514.4 [MH+].
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}−１−メチルエチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド(０.１５mmol, ６６mg)を、ブチロニトリル中の(３Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イル ４−メチルベンゼンスルホネート(０.２０mmol, ４８mg)と、炭酸セシウム(０.５mmol, １６２mg)と共に混合した。該反応混合物を撹拌し、１２０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣をジクロロメタン(２０ml)に溶解し、１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、残渣をＨＰＬＣ−Ｃ１８によって精製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 7.83 - 7.69 (m, 3H), 7.43 (t, 2H), 7.34 (dd, 2H), 6.57 (d, 1H), 4.92 (septet, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 3H), 3.76 (td, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.56 (dd, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 2.10 (ddd, 1H), 1.18 (d, 3H)
APCI-MS m/z: 514.4 [MH+].
下記の実施例は、実施例４５と類似の方法で、対応する出発物質の使用によって製造した。
実施例４６
１−(１−エチルプロピル)−Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}−１−メチルエチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.77 (dd, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.42 (t, 2H), 7.34 (dd, 2H), 6.59 (d, 1H), 4.01 (ddd, 2H), 3.90 (dd, 1H), 3.51 (dd, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.83 - 1.62 (m, 4H), 1.14 (d, 3H), 0.59 (t, 6H)
APCI-MS m/z: 514.5 [MH+].
１−(１−エチルプロピル)−Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}−１−メチルエチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
APCI-MS m/z: 514.5 [MH+].
実施例４７
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}−１−メチルエチル)−３,５−ジメチル−１−[(３Ｓ)−テトラヒドロフラン−３−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 7.82 - 7.67 (m, 3H), 7.43 (t, 2H), 7.34 (dd, 2H), 6.57 (d, 1H), 4.91 (septet, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 3H), 3.76 (dd, 1H), 3.69 (dd, 1H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 2.12 - 2.00 (m, 1H), 1.18 (d, 3H)
APCI-MS m/z: 514.4 [MH+].
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}−１−メチルエチル)−３,５−ジメチル−１−[(３Ｓ)−テトラヒドロフラン−３−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
APCI-MS m/z: 514.4 [MH+].
実施例４８
１−シクロペンチル−Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}−１−メチルエチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 7.77 (dd, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.34 (dd, 2H), 6.56 (d, 1H), 4.59 (t, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.90 (dd, 1H), 3.59 - 3.52 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.98 - 1.68 (m, 6H), 1.55 (s, 2H), 1.18 (d, 3H)
APCI-MS m/z: 512.1 [MH+].
１−シクロペンチル−Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}−１−メチルエチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
APCI-MS m/z: 512.1 [MH+].
実施例４９
１−シクロペンチル−３,５−ジメチル−Ｎ−{(１Ｓ)−１−メチル−２−[(１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)オキシ]エチル}−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.41 (dd, 2H), 6.61 (d, 1H), 4.58 (t, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.91 (dd, 1H), 3.61 - 3.50 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.99 - 1.84 (m, 2H), 1.84 - 1.69 (m, 4H), 1.64 - 1.47 (m, 2H), 1.18 (d, 3H)
APCI-MS m/z: 495.1 [MH+].
１−シクロペンチル−３,５−ジメチル−Ｎ−{(１Ｓ)−１−メチル−２−[(１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)オキシ]エチル}−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
APCI-MS m/z: 495.1 [MH+].
実施例５０
Ｎ−{(１Ｓ)−２−[(１−シクロペンチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)アミノ]−１−メチルエチル}−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−{(１Ｓ)−２−[(１−シクロペンチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)アミノ]−１−メチルエチル}−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
シクロペンチルヒドラジン：
該化合物を、３段階で、Ramani R. Ranatunge et al J. Med. Chem., 2004, 47, 2180-2193 に記載された方法に従って製造した。
該化合物を、３段階で、Ramani R. Ranatunge et al J. Med. Chem., 2004, 47, 2180-2193 に記載された方法に従って製造した。
４−ブロモ−１−シクロペンチル−１Ｈ−インダゾール：
表題化合物を、２−ブロモ−６−フルオロベンズアルデヒドおよびシクロペンチルヒドラジン トリフルオロ酢酸塩から、該反応混合物をマイクロ波反応器(２００Ｗ, ５０分, １００℃)中で加熱した以外、実施例３２に記載された方法と類似の方法によって得た。
APCI-MS m/z: 265[MH+].
表題化合物を、２−ブロモ−６−フルオロベンズアルデヒドおよびシクロペンチルヒドラジン トリフルオロ酢酸塩から、該反応混合物をマイクロ波反応器(２００Ｗ, ５０分, １００℃)中で加熱した以外、実施例３２に記載された方法と類似の方法によって得た。
APCI-MS m/z: 265[MH+].
Ｎ−{(１Ｓ)−２−[(１−シクロペンチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)アミノ]−１−メチルエチル}−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド：
表題化合物を、Ｎ−[(１Ｓ)−２−アミノ−１−メチルエチル]−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミドおよび４−ブロモ−１−シクロペンチル−１Ｈ−インダゾールから、該生成物をさらにＨＰＬＣ−Ｃ１８によって精製して表題化合物を得た以外実施例２に記載された方法と類似の方法によって得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.98 (1H, s), 7.60 (1H, bs), 6.96-6.92 (3H), 6.73 (1H, d), 6.24 (1H, t), 5.69 (1H, d), 4.96 (1H, m), 3.30 (1H), 3.10 (1H, m), 3.00 (1H, m), 2.55 (6H, s), 2.22 (3H, s), 2.09-1.80 (6H), 1.70-1.63 (2H), 0.98 (3H, d).
APCI-MS m/z: 440[MH+].
表題化合物を、Ｎ−[(１Ｓ)−２−アミノ−１−メチルエチル]−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミドおよび４−ブロモ−１−シクロペンチル−１Ｈ−インダゾールから、該生成物をさらにＨＰＬＣ−Ｃ１８によって精製して表題化合物を得た以外実施例２に記載された方法と類似の方法によって得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.98 (1H, s), 7.60 (1H, bs), 6.96-6.92 (3H), 6.73 (1H, d), 6.24 (1H, t), 5.69 (1H, d), 4.96 (1H, m), 3.30 (1H), 3.10 (1H, m), 3.00 (1H, m), 2.55 (6H, s), 2.22 (3H, s), 2.09-1.80 (6H), 1.70-1.63 (2H), 0.98 (3H, d).
APCI-MS m/z: 440[MH+].
実施例５１
Ｎ−((１Ｓ)−１−エチル−２−{[１−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}エチル)ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−((１Ｓ)−１−エチル−２−{[１−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}エチル)ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−[(１Ｓ)−２−アミノ−１−メチルエチル]−ベンゼンスルホンアミド：
表題化合物を、Ｌ−アラニノールおよび塩化ベンゼンスルホニルから、実施例２に記載された方法と類似の方法によって得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.81 (2H, m), 7.59 (3H, m), 3.02 (1H, m), 2.38 (2H, m), 0.85 (3H, d).
APCI-MS m/z: 215[MH+].
表題化合物を、Ｌ−アラニノールおよび塩化ベンゼンスルホニルから、実施例２に記載された方法と類似の方法によって得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.81 (2H, m), 7.59 (3H, m), 3.02 (1H, m), 2.38 (2H, m), 0.85 (3H, d).
APCI-MS m/z: 215[MH+].
Ｎ−((１Ｓ)−１−メチル−２−{[１−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}エチル)ベンゼンスルホンアミド：
表題化合物を、Ｎ−[(１Ｓ)−２−アミノ−１−メチルエチル]−ベンゼンスルホンアミドおよび４−ブロモ−１−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−インダゾールから、該反応混合物を９０℃で油浴中で２４時間撹拌し、最終生成物をさらにＨＰＬＣ−Ｃ１８によって精製して表題化合物を得た以外、実施例２に記載された方法と類似の方法によって得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (1H, d), 7.82-7.78 (3H), 7.59-7.45 (5H), 7.38-7.34 (2H), 7.10 (1H, t), 6.86 (1H, d), 6.45 (1H, bt) 5.99 (1H, d), 3.42-3.20 (2H), 3.12-3.03 (1H, m), 2.37 (3H, s), 1.01 (3H, s).
APCI-MS m/z: 420[MH+].
表題化合物を、Ｎ−[(１Ｓ)−２−アミノ−１−メチルエチル]−ベンゼンスルホンアミドおよび４−ブロモ−１−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−インダゾールから、該反応混合物を９０℃で油浴中で２４時間撹拌し、最終生成物をさらにＨＰＬＣ−Ｃ１８によって精製して表題化合物を得た以外、実施例２に記載された方法と類似の方法によって得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (1H, d), 7.82-7.78 (3H), 7.59-7.45 (5H), 7.38-7.34 (2H), 7.10 (1H, t), 6.86 (1H, d), 6.45 (1H, bt) 5.99 (1H, d), 3.42-3.20 (2H), 3.12-3.03 (1H, m), 2.37 (3H, s), 1.01 (3H, s).
APCI-MS m/z: 420[MH+].
実施例５２
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
(２−ブロモ−６−フルオロフェニル)−(トリメチル)シラン：
該化合物を Sergiusz Lulinski et al J. Org. Chem. 2003, 68, 9384-9388に記載された方法に従って製造した。１−ブロモ−３−フルオロ−ベンゼン(２８.６mmol, ５.０ｇ)および塩化トリメチルシリル(３４.３mmol, ３.７３mg)をＴＨＦ(４０ml)に溶解し、リチウム ジイソプロピルアミド(１７ml, ２Ｍ)を、−７０℃で滴下した。該反応混合物を１時間撹拌し、次いで希釈水性硫酸で加水分解した。有機相を分離し、水相をエーテルで抽出し、合わせた有機相を蒸発させた。該粗生成物をｂｐ８２〜９４℃(１０mmHg)で蒸留し、表題化合物を得た(３.６１ｇ)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.35 (1H, dd), 7.16 (1H, m), 6.94 (1H, m), 0.46 (9H, d).
該化合物を Sergiusz Lulinski et al J. Org. Chem. 2003, 68, 9384-9388に記載された方法に従って製造した。１−ブロモ−３−フルオロ−ベンゼン(２８.６mmol, ５.０ｇ)および塩化トリメチルシリル(３４.３mmol, ３.７３mg)をＴＨＦ(４０ml)に溶解し、リチウム ジイソプロピルアミド(１７ml, ２Ｍ)を、−７０℃で滴下した。該反応混合物を１時間撹拌し、次いで希釈水性硫酸で加水分解した。有機相を分離し、水相をエーテルで抽出し、合わせた有機相を蒸発させた。該粗生成物をｂｐ８２〜９４℃(１０mmHg)で蒸留し、表題化合物を得た(３.６１ｇ)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.35 (1H, dd), 7.16 (1H, m), 6.94 (1H, m), 0.46 (9H, d).
１−(２−ブロモ−６−フルオロフェニル)エタノン：
該化合物を、Bernard Bennetau et al, Tetrahedron Vol 49, No.47, pp 10843-10854, 1993 に記載された方法に従って製造した。
塩化アセチル(４.４mmol, ３４６mg)を、乾燥ジクロロメタン(１０ml)中の塩化アルミニウム(８.５mmol, １.１３mg)の溶液に、０℃で加えた。該反応混合物をこの温度で１５分間撹拌し、−７０℃に冷却し、ジクロロメタン(５ml)に溶解した(２−ブロモ−６−フルオロフェニル)−(トリメチル)シラン(４.０mmol, １.０ｇ)を加えた。−４０℃で４時間後、該反応物を飽和水性塩化アンモニウムで加水分解し、有機相を分離し、水相をヘプタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィーによって精製し(石油エーテル−酢酸エチル)、表題化合物を得た(３５０mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.41 (1H, d), 7.26 (1H, m), 7.10 (1H, m), 2.60 (3H, s).
GC-MS m/z: 216, 218 [M].
該化合物を、Bernard Bennetau et al, Tetrahedron Vol 49, No.47, pp 10843-10854, 1993 に記載された方法に従って製造した。
塩化アセチル(４.４mmol, ３４６mg)を、乾燥ジクロロメタン(１０ml)中の塩化アルミニウム(８.５mmol, １.１３mg)の溶液に、０℃で加えた。該反応混合物をこの温度で１５分間撹拌し、−７０℃に冷却し、ジクロロメタン(５ml)に溶解した(２−ブロモ−６−フルオロフェニル)−(トリメチル)シラン(４.０mmol, １.０ｇ)を加えた。−４０℃で４時間後、該反応物を飽和水性塩化アンモニウムで加水分解し、有機相を分離し、水相をヘプタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィーによって精製し(石油エーテル−酢酸エチル)、表題化合物を得た(３５０mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.41 (1H, d), 7.26 (1H, m), 7.10 (1H, m), 2.60 (3H, s).
GC-MS m/z: 216, 218 [M].
４−ブロモ−１−(４−フルオロフェニル)−３−メチル−１Ｈ−インダゾール：
表題化合物を、１−(２−ブロモ−６−フルオロフェニル)エタノンおよび４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩から、該反応混合物を１００℃で５日間撹拌し、最終生成物をさらにＨＰＬＣ−Ｃ１８によって精製して表題化合物を得た以外、実施例３２に記載された方法と類似の方法によって得た。
APCI-MS m/z: 305, 307 [MH+].
表題化合物を、１−(２−ブロモ−６−フルオロフェニル)エタノンおよび４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩から、該反応混合物を１００℃で５日間撹拌し、最終生成物をさらにＨＰＬＣ−Ｃ１８によって精製して表題化合物を得た以外、実施例３２に記載された方法と類似の方法によって得た。
APCI-MS m/z: 305, 307 [MH+].
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド：
表題化合物を、Ｎ−[(１Ｓ)−２−アミノ−１−メチルエチル]−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミドおよび４−ブロモ−１−(４−フルオロフェニル)−３−メチル−１Ｈ−インダゾールから、該反応混合物を９０℃で油浴中で２４時間撹拌し、最終生成物をさらにＨＰＬＣ−Ｃ１８によって精製して表題化合物を得た以外、実施例２に記載された方法と類似の方法によって得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.72-7.68 (2H, m), 7.63 (1H, bs), 7.42-7.35 (2H, m), 7.50 (1H, t), 6.88-6.83 (3H, m), 5.93 (1H, d) 5.45 (1H, bt), 3.45 (1H, m), 3.19-3.04 (2H, m), 2.63 (3H, s), 2.52 (6H, s), 2.13 (3H, s), 1.02 (3H, s).
APCI-MS m/z: 481[MH+].
表題化合物を、Ｎ−[(１Ｓ)−２−アミノ−１−メチルエチル]−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミドおよび４−ブロモ−１−(４−フルオロフェニル)−３−メチル−１Ｈ−インダゾールから、該反応混合物を９０℃で油浴中で２４時間撹拌し、最終生成物をさらにＨＰＬＣ−Ｃ１８によって精製して表題化合物を得た以外、実施例２に記載された方法と類似の方法によって得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.72-7.68 (2H, m), 7.63 (1H, bs), 7.42-7.35 (2H, m), 7.50 (1H, t), 6.88-6.83 (3H, m), 5.93 (1H, d) 5.45 (1H, bt), 3.45 (1H, m), 3.19-3.04 (2H, m), 2.63 (3H, s), 2.52 (6H, s), 2.13 (3H, s), 1.02 (3H, s).
APCI-MS m/z: 481[MH+].
実施例５３
Ｎ−{(１Ｓ)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−７−イル]−１−メチルプロピル}−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−{(１Ｓ)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−７−イル]−１−メチルプロピル}−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
３−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド：
３−ブロモ−２−フルオロベンゼンカルボン酸(４.００ｇ, １８.０mmol)を、無水ＴＨＦ(６０ml)に懸濁し、アルゴン下、−３０℃に冷却した。４−メチルモルホリン(２.３１ml, ２１.０mmol)を加え、続いてクロリド炭酸イソブチル(２.７３ml, ２１.０mmol)を滴下した。−３０℃で２０分間撹拌した後、無水ＤＭＦ(４０ml)中のメトキシ(メチル)塩化アンモニウム(４.１１ｇ, ４２.１mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(７.２６ml, ４２.１mmol)の溶液を加えた。該反応混合物を終夜室温に至らしめた。蒸発後、残渣を水と酢酸エチルの層間に分配した。有機相を重炭酸ナトリウム溶液で、そして塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、残渣を得た。これをクロマトグラフィー(ＳｉＯ２, ジクロロメタン／酢酸エチル ２０／１)によって精製し、表題化合物をシロップ状物質として得た(３.６６ｇ)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.63 (1H, m), 7.38 (1H, m), 7.09 (1H, m), 3.56 (3H, ブロード s), 3.36 (3H, ブロード s);
APCI-MS m/z: 261.9, 263.9 [MH].
３−ブロモ−２−フルオロベンゼンカルボン酸(４.００ｇ, １８.０mmol)を、無水ＴＨＦ(６０ml)に懸濁し、アルゴン下、−３０℃に冷却した。４−メチルモルホリン(２.３１ml, ２１.０mmol)を加え、続いてクロリド炭酸イソブチル(２.７３ml, ２１.０mmol)を滴下した。−３０℃で２０分間撹拌した後、無水ＤＭＦ(４０ml)中のメトキシ(メチル)塩化アンモニウム(４.１１ｇ, ４２.１mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(７.２６ml, ４２.１mmol)の溶液を加えた。該反応混合物を終夜室温に至らしめた。蒸発後、残渣を水と酢酸エチルの層間に分配した。有機相を重炭酸ナトリウム溶液で、そして塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、残渣を得た。これをクロマトグラフィー(ＳｉＯ２, ジクロロメタン／酢酸エチル ２０／１)によって精製し、表題化合物をシロップ状物質として得た(３.６６ｇ)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.63 (1H, m), 7.38 (1H, m), 7.09 (1H, m), 3.56 (3H, ブロード s), 3.36 (3H, ブロード s);
APCI-MS m/z: 261.9, 263.9 [MH].
(３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−(４−フルオロフェニル)メタノン：
ジエチルエーテル中の臭化 ｐ−フルオロフェニルマグネシウム(２Ｍ, ６.４ml, １３mmol)を、無水ＴＨＦ(４０ml)中の３−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド(２.５６ｇ, ９.７６mmol)の溶液に、アルゴン下、−３０℃で滴下した。該反応混合物を終夜室温に昇温した。酢酸エチル(１０ml)を−１０℃で加え、続いてジエチルエーテルおよび２Ｍ 塩酸を加え、ｐＨ ４とした。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２, 軽油／ジクロロメタン １／１)によって精製し、表題化合物を白色の粉末として得た(２.７０ｇ)。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.84 (2H. m), 7.76 (1H, m), 7.45 (1H. m), 7.22-7.14 (3H, m).
ジエチルエーテル中の臭化 ｐ−フルオロフェニルマグネシウム(２Ｍ, ６.４ml, １３mmol)を、無水ＴＨＦ(４０ml)中の３−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド(２.５６ｇ, ９.７６mmol)の溶液に、アルゴン下、−３０℃で滴下した。該反応混合物を終夜室温に昇温した。酢酸エチル(１０ml)を−１０℃で加え、続いてジエチルエーテルおよび２Ｍ 塩酸を加え、ｐＨ ４とした。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２, 軽油／ジクロロメタン １／１)によって精製し、表題化合物を白色の粉末として得た(２.７０ｇ)。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.84 (2H. m), 7.76 (1H, m), 7.45 (1H. m), 7.22-7.14 (3H, m).
７−ブロモ−３−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール：
ピリジン(２ml)中の、(３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−(４−フルオロフェニル)メタノン(５００mg, １.６８mmol)、ヒドラジン水和物(０.１６３ml, ３.３６mmol)およびＮ,Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン(４１mg, ０.３４mmol)の溶液を、１００℃で終夜撹拌した。数滴のアセトンを加えた。次いで該反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水の層間に分配した。有機相を硫酸(２Ｍ)で、水で、そして飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２, ジクロロメタン／酢酸エチル ２０／１)によって精製し、表題化合物を明黄色の粉末として得た(３４５mg)。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.99-7.93 (3H, m), 7.61 (1H, dd), 7.23 (2H, m), 7.16 (1H, m).
ピリジン(２ml)中の、(３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−(４−フルオロフェニル)メタノン(５００mg, １.６８mmol)、ヒドラジン水和物(０.１６３ml, ３.３６mmol)およびＮ,Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン(４１mg, ０.３４mmol)の溶液を、１００℃で終夜撹拌した。数滴のアセトンを加えた。次いで該反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水の層間に分配した。有機相を硫酸(２Ｍ)で、水で、そして飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２, ジクロロメタン／酢酸エチル ２０／１)によって精製し、表題化合物を明黄色の粉末として得た(３４５mg)。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.99-7.93 (3H, m), 7.61 (1H, dd), 7.23 (2H, m), 7.16 (1H, m).
ｔｅｒｔ−ブチル (１Ｓ,２Ｅ)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−７−イル]−１−メチルプロパ−２−エニルカルバメート：
表題化合物(１０２mg)を、ｔｅｒｔ−ブチル (１Ｓ)−１−メチルプロパ−２−エニルカルバメート(１７６mg, １.０３mmol)および７−ブロモ−３−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール(１５０mg, ０.５１５mmol)から、実施例３８に記載された方法と類似の方法によって製造した。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.96 (2H, m), 7.88 (1H, d), 7.40 (1H, d), 7.27-7.18 (3H, m), 6.82 (1H, d, J= 16.2 Hz), 6.33 (1H, J1= 5.9 Hz, J2= 16.1 Hz), 4.76 (1H, ブロード s), 4.44 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.38 (3H, d);
APCI-MS m/z: 382.1[MH+].
表題化合物(１０２mg)を、ｔｅｒｔ−ブチル (１Ｓ)−１−メチルプロパ−２−エニルカルバメート(１７６mg, １.０３mmol)および７−ブロモ−３−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール(１５０mg, ０.５１５mmol)から、実施例３８に記載された方法と類似の方法によって製造した。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.96 (2H, m), 7.88 (1H, d), 7.40 (1H, d), 7.27-7.18 (3H, m), 6.82 (1H, d, J= 16.2 Hz), 6.33 (1H, J1= 5.9 Hz, J2= 16.1 Hz), 4.76 (1H, ブロード s), 4.44 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.38 (3H, d);
APCI-MS m/z: 382.1[MH+].
ｔｅｒｔ−ブチル (１Ｓ)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−７−イル]−１−メチルプロピルカルバメート：
表題化合物(９６mg)を、ｔｅｒｔ−ブチル (１Ｓ,２Ｅ)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−７−イル]−１−メチルプロパ−２−エニルカルバメート(１００mg, ０.２６mmol)から、実施例３８に記載された方法と類似の方法で製造した。
APCI-MS m/z: 384.1 [MH+].
表題化合物(９６mg)を、ｔｅｒｔ−ブチル (１Ｓ,２Ｅ)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−７−イル]−１−メチルプロパ−２−エニルカルバメート(１００mg, ０.２６mmol)から、実施例３８に記載された方法と類似の方法で製造した。
APCI-MS m/z: 384.1 [MH+].
(１Ｓ)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−７−イル]−１−メチルプロピルアミン：
表題化合物(６７mg)を、ｔｅｒｔ−ブチル (１Ｓ)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−７−イル]−１−メチルプロピルカルバメート(９４mg, ０.２４mmol)から、実施例３９に記載された方法と類似の方法で得られた。
APCI-MS m/z: 284.1[MH+].
表題化合物(６７mg)を、ｔｅｒｔ−ブチル (１Ｓ)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−７−イル]−１−メチルプロピルカルバメート(９４mg, ０.２４mmol)から、実施例３９に記載された方法と類似の方法で得られた。
APCI-MS m/z: 284.1[MH+].
Ｎ−{(１Ｓ)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−７−イル]−１−メチルプロピル}−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド：
無水ＴＨＦ(１.５ml)中の塩化 ２,４,６−ベンゼンスルホニル(５７mg, ０.２６mmol)の溶液を、ピリジン(２ml)中の(１Ｓ)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−７−イル]−１−メチルプロピルアミン(６７mg, ０.２４mmol)に、０℃で滴下した。該反応混合物を終夜室温に至らしめ、蒸発させ、ＨＰＬＣ−Ｃ１８によって精製した。塩基の形態に変換を行い、ジクロロメタンと水性炭酸水素ナトリウムの層間に分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発させ、ｔｅｒｔ−ブタノールから凍結乾燥し、表題化合物を得た(３６mg)。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.95 (2H, m), 7.83 (1H, dd), 7.24-7.11 (4H, m), 6.99 (2H, 2), 4.76 (1H, ブロード s), 3.40 (1H, m), 2.95 (2H, t), 2.63 (6H, s), 2.31 (3H, s), 1.97 (1H, m), 1.83 (1H, m), 1.10 (3H, d, J= 6.6 Hz);
APCI-MS m/z: 466.1 [MH+].
無水ＴＨＦ(１.５ml)中の塩化 ２,４,６−ベンゼンスルホニル(５７mg, ０.２６mmol)の溶液を、ピリジン(２ml)中の(１Ｓ)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−７−イル]−１−メチルプロピルアミン(６７mg, ０.２４mmol)に、０℃で滴下した。該反応混合物を終夜室温に至らしめ、蒸発させ、ＨＰＬＣ−Ｃ１８によって精製した。塩基の形態に変換を行い、ジクロロメタンと水性炭酸水素ナトリウムの層間に分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発させ、ｔｅｒｔ−ブタノールから凍結乾燥し、表題化合物を得た(３６mg)。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.95 (2H, m), 7.83 (1H, dd), 7.24-7.11 (4H, m), 6.99 (2H, 2), 4.76 (1H, ブロード s), 3.40 (1H, m), 2.95 (2H, t), 2.63 (6H, s), 2.31 (3H, s), 1.97 (1H, m), 1.83 (1H, m), 1.10 (3H, d, J= 6.6 Hz);
APCI-MS m/z: 466.1 [MH+].
実施例５４
２,４,６−トリメチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−メチル−３−(１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド
２,４,６−トリメチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−メチル−３−(１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド
４−ブロモ−１−(１−ピリミジン−５−イル)−１Ｈ−インダゾール：
表題化合物を、H. J. Christau et al., Eur. J. Org. Chem., 2004, 695-709の方法によって製造した。
アセトニトリル(６ml)中の、５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール(２９６mg, １.５mmol)、５−ブロモピリミジン(４７７mg, ３.０mmol)、サリチルアルドキシム(４１mg, ０.３mmol)、酸化銅(Ｉ)(１１mg, ０.０７５mmol)および炭酸セシウム(１.４７ｇ, ４.５mmol)の混合物を、アルゴン下、８２℃で終夜撹拌した。該混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２, ジクロロメタン／酢酸エチル ５／１)によって精製し、表題化合物を白色の粉末として得た(１００mg)。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 9.20 (3H, m), 8.33 (1H, s), 7.74 (1H, m), 7.49 (1H, m), 7.41 (1H, m).
表題化合物を、H. J. Christau et al., Eur. J. Org. Chem., 2004, 695-709の方法によって製造した。
アセトニトリル(６ml)中の、５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール(２９６mg, １.５mmol)、５−ブロモピリミジン(４７７mg, ３.０mmol)、サリチルアルドキシム(４１mg, ０.３mmol)、酸化銅(Ｉ)(１１mg, ０.０７５mmol)および炭酸セシウム(１.４７ｇ, ４.５mmol)の混合物を、アルゴン下、８２℃で終夜撹拌した。該混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２, ジクロロメタン／酢酸エチル ５／１)によって精製し、表題化合物を白色の粉末として得た(１００mg)。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 9.20 (3H, m), 8.33 (1H, s), 7.74 (1H, m), 7.49 (1H, m), 7.41 (1H, m).
ｔｅｒｔ−ブチル (１Ｓ,２Ｅ)−３−(１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−１−メチルプロパ−２−エニルカルバメート：
表題化合物(４６mg)を、ｔｅｒｔ−ブチル (１Ｓ)−１−メチルプロパ−２−エニルカルバメート(１２１mg, ０.７０５mmol)および４−ブロモ−１−(１−ピリミジン−５−イル)−１Ｈ−インダゾール(９７mg, ０.３５mmol)から、実施例３８に記載された方法と類似の方法によって製造した。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 9.24 (2H, ブロード s), 9.17 (1H, ブロード s), 8.47 (1H, m), 7.67 (1H, m), 7.50 (1H, m), 7.36 (1H, m), 6.90 (1H, m), 6.47 (1H, dd, J1 = 5.6 Hz, J2 = 15.9 Hz), 4.70 (1H, ブロード s), 4.47 (1H, ブロード s), 1.46 (9H, s), 1.38 (3H, d, J = 6.9 Hz).
表題化合物(４６mg)を、ｔｅｒｔ−ブチル (１Ｓ)−１−メチルプロパ−２−エニルカルバメート(１２１mg, ０.７０５mmol)および４−ブロモ−１−(１−ピリミジン−５−イル)−１Ｈ−インダゾール(９７mg, ０.３５mmol)から、実施例３８に記載された方法と類似の方法によって製造した。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 9.24 (2H, ブロード s), 9.17 (1H, ブロード s), 8.47 (1H, m), 7.67 (1H, m), 7.50 (1H, m), 7.36 (1H, m), 6.90 (1H, m), 6.47 (1H, dd, J1 = 5.6 Hz, J2 = 15.9 Hz), 4.70 (1H, ブロード s), 4.47 (1H, ブロード s), 1.46 (9H, s), 1.38 (3H, d, J = 6.9 Hz).
ｔｅｒｔ−ブチル (１Ｓ)−３−(１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−１−メチルプロピルカルバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル (１Ｓ,２Ｅ)−３−(１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−１−メチルプロパ−２−エニルカルバメート(４５mg, ０.１２mmol)から、実施例３８に記載された方法と類似の方法で製造し、続いてＨＰＬＣ−Ｃ１８によって精製し、表題化合物を得た(４１mg)。
APCI-MS m/z: 368.1[MH+].
ｔｅｒｔ−ブチル (１Ｓ,２Ｅ)−３−(１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−１−メチルプロパ−２−エニルカルバメート(４５mg, ０.１２mmol)から、実施例３８に記載された方法と類似の方法で製造し、続いてＨＰＬＣ−Ｃ１８によって精製し、表題化合物を得た(４１mg)。
APCI-MS m/z: 368.1[MH+].
(１Ｓ)−３−(１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−１−メチルプロピルアミン：
表題化合物(１９mg)を、ｔｅｒｔ−ブチル (１Ｓ)−３−(１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−１−メチルプロピルカルバメート(４１mg, ０.１１mmol)から、実施例３９に記載された方法と類似の方法で得た。
APCI-MS m/z: 268.1[MH+].
表題化合物(１９mg)を、ｔｅｒｔ−ブチル (１Ｓ)−３−(１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−１−メチルプロピルカルバメート(４１mg, ０.１１mmol)から、実施例３９に記載された方法と類似の方法で得た。
APCI-MS m/z: 268.1[MH+].
２,４,６−トリメチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−メチル−３−(１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド：
(１Ｓ)−３−(１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−１−メチルプロピルアミン(１９mg, ０.０７１mmol)を、塩化 ２,４,６−ベンゼンスルホニル(３９mg, ０.１８mmol)と、実施例３８に記載された方法と類似の方法によって反応させた。ＨＰＬＣ−Ｃ１８によって精製し、続いてジオキサンから凍結乾燥し、表題化合物を得た(２６mg)。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 9.24 (2H, ブロード s), 9.16 (1H, ブロード s), 8.18 (1H, s), 7.62 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.41 (1H, dd, J1= 7.2 Hz, J2= 8.4 Hz), 6.99-6.92 (3H, m), 4.48 (1H, ブロード d), 3.35 (1H, m), 3.02-2.81 (2H, m), 2.60 (6H, s), 2.29 (3H, s), 1.90-1.75 (2H, m), 1.13 (1H, d, J= 6.7 Hz);
APCI-MS m/z: 450.1 [MH].
(１Ｓ)−３−(１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)−１−メチルプロピルアミン(１９mg, ０.０７１mmol)を、塩化 ２,４,６−ベンゼンスルホニル(３９mg, ０.１８mmol)と、実施例３８に記載された方法と類似の方法によって反応させた。ＨＰＬＣ−Ｃ１８によって精製し、続いてジオキサンから凍結乾燥し、表題化合物を得た(２６mg)。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 9.24 (2H, ブロード s), 9.16 (1H, ブロード s), 8.18 (1H, s), 7.62 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.41 (1H, dd, J1= 7.2 Hz, J2= 8.4 Hz), 6.99-6.92 (3H, m), 4.48 (1H, ブロード d), 3.35 (1H, m), 3.02-2.81 (2H, m), 2.60 (6H, s), 2.29 (3H, s), 1.90-1.75 (2H, m), 1.13 (1H, d, J= 6.7 Hz);
APCI-MS m/z: 450.1 [MH].
実施例５５
Ｎ−[２−[[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−４−イル]アミノ]−２−メチルプロピル]−２,４,６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−[２−[[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−４−イル]アミノ]−２−メチルプロピル]−２,４,６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド
２,２−ジメチルアジリジン−１−イル−フェニルメタノン：
表題化合物を、C. W. Woods et al., J. Med. Chem. 7, 371-373, 1964 の方法を用いて製造した。
２,２−ジメチルアジリジン(１.７８ｇ, ２５mmol；T. L. Cairns, J. Am. Chem. Soc. 63, 870-871, 1941に従って製造)をジクロロメタン(２５ml)に溶解した。水性水酸化ナトリウム(４Ｍ, ６.２５ml)を加え、該混合物を−１０℃で撹拌した。塩化ベンゾイル(３.５２ｇ, ２５mmol)を５分間加え、撹拌を−１０℃で１分間続けた。次いで温度を７０分間かけて５℃に上げた。相を分離し、有機相を、水で、そして飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、蒸発させ、表題化合物を無色の液体として得た(３.８３ｇ, ８７％)。これは次の合成に十分な程純粋であった。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8.00-7.95 (2H, m), 7.55 (1H, tt), 7.50-7.42 (2H, m), 2.34 (2H, s), 1.28 (6H, s)
表題化合物を、C. W. Woods et al., J. Med. Chem. 7, 371-373, 1964 の方法を用いて製造した。
２,２−ジメチルアジリジン(１.７８ｇ, ２５mmol；T. L. Cairns, J. Am. Chem. Soc. 63, 870-871, 1941に従って製造)をジクロロメタン(２５ml)に溶解した。水性水酸化ナトリウム(４Ｍ, ６.２５ml)を加え、該混合物を−１０℃で撹拌した。塩化ベンゾイル(３.５２ｇ, ２５mmol)を５分間加え、撹拌を−１０℃で１分間続けた。次いで温度を７０分間かけて５℃に上げた。相を分離し、有機相を、水で、そして飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、蒸発させ、表題化合物を無色の液体として得た(３.８３ｇ, ８７％)。これは次の合成に十分な程純粋であった。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8.00-7.95 (2H, m), 7.55 (1H, tt), 7.50-7.42 (2H, m), 2.34 (2H, s), 1.28 (6H, s)
１−(４−フルオロフェニル)−４−ニトロインダゾール
２,６−ジニトロベンズアルデヒド(２.６ｇ, １３.３mmol)および(４−フルオロフェニル)ヒドラジン塩酸塩(２.２ｇ, １３.５mmol)をＤＭＦ(３０ml)に溶解した。炭酸セシウム(１２.２ｇ, ３７.４mmol)を加え、該混合物を１時間勢いよく撹拌した。次いで水を加え、沈殿物を濾過して取り、水で洗浄し、真空で乾燥し、表題化合物を黄色の針状物質として得た(３.０３ｇ, ８８％)。分析サンプルをエタノールから再結晶した。
m.p. 199-200℃
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8.80 (1H, d), 8.26 (2H, dd), 7.88-7.80 (2H, m), 7.73 (1H, t), 7.53-7.54 (2H, m).
19F-NMR (DMSO-d6): -113.81 (tt)
２,６−ジニトロベンズアルデヒド(２.６ｇ, １３.３mmol)および(４−フルオロフェニル)ヒドラジン塩酸塩(２.２ｇ, １３.５mmol)をＤＭＦ(３０ml)に溶解した。炭酸セシウム(１２.２ｇ, ３７.４mmol)を加え、該混合物を１時間勢いよく撹拌した。次いで水を加え、沈殿物を濾過して取り、水で洗浄し、真空で乾燥し、表題化合物を黄色の針状物質として得た(３.０３ｇ, ８８％)。分析サンプルをエタノールから再結晶した。
m.p. 199-200℃
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8.80 (1H, d), 8.26 (2H, dd), 7.88-7.80 (2H, m), 7.73 (1H, t), 7.53-7.54 (2H, m).
19F-NMR (DMSO-d6): -113.81 (tt)
１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−４−アミン：
表題化合物を、Broggini et al, Tet. Asymmetry.10, 2203-2212, 1999に記載された方法を用いて製造した。
１−(４−フルオロフェニル)−４−ニトロインダゾール(３.１２ｇ, １２.１mmol)をエタノール(４０ml)に溶解した。鉄粉(５.４ｇ, ９６mmol)および水性酢酸(２０％, ６ml)を加えた。該混合物を３５分間還流しながら撹拌し、次いで冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。濾液を飽和水性炭酸水素ナトリウムで、そして水で洗浄し、最後に硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、蒸発させ、メタノール−水から結晶化し、表題化合物をベージュ色の針状物質として得た(一水和物, ２.２８ｇ, ７６％)。
m.p. 84-88℃
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8.39 (1 H, d), 7.78-7.70 (2H, m), 7.43-7.34 (2H, m), 7.13 (1H, dd), 6.85 (1H, d, さらにカップリング), 6.28 (1H, d, さらにカップリング), 5.99 (2H, s, NH2)
19F-NMR (DMSO-d6): -116.41 (tt)
APCI-MS m/z: 228.0 [MH+].
表題化合物を、Broggini et al, Tet. Asymmetry.10, 2203-2212, 1999に記載された方法を用いて製造した。
１−(４−フルオロフェニル)−４−ニトロインダゾール(３.１２ｇ, １２.１mmol)をエタノール(４０ml)に溶解した。鉄粉(５.４ｇ, ９６mmol)および水性酢酸(２０％, ６ml)を加えた。該混合物を３５分間還流しながら撹拌し、次いで冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。濾液を飽和水性炭酸水素ナトリウムで、そして水で洗浄し、最後に硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、蒸発させ、メタノール−水から結晶化し、表題化合物をベージュ色の針状物質として得た(一水和物, ２.２８ｇ, ７６％)。
m.p. 84-88℃
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8.39 (1 H, d), 7.78-7.70 (2H, m), 7.43-7.34 (2H, m), 7.13 (1H, dd), 6.85 (1H, d, さらにカップリング), 6.28 (1H, d, さらにカップリング), 5.99 (2H, s, NH2)
19F-NMR (DMSO-d6): -116.41 (tt)
APCI-MS m/z: 228.0 [MH+].
サンプル(９７８.３mg, ４mmol, 一水和物と想定)を、真空で、４０℃で、一定重量(８９８.５mg)になるまで乾燥した。喪失重量は、４.４mmolの水の喪失に対応する。該プロセスの間で、結晶性物質は、明褐色の粉末に変換した。
Ｎ−[２−[[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−４−イル]アミノ]−２−メチルプロピル]ベンズアミド：
１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−４−アミン(無水, ６７０mg, ２.９５mmol)をメタノール(５ml)に溶解し、２,２−ジメチルアジリジン−１−イル−フェニルメタノン(１.５ｇ, ８.６mmol)を加えた。該混合物を環境温度で８日間撹拌した後、さらに２,２−ジメチルアジリジン−１−イル−フェニルメタノン(０.４ｇ, ２.３mmol)を加えた。ＳＮ１型反応は、非常にゆっくりと進行し(c.f. Lin et al, Tetrahedron 48 (12), 2359-2372, 1992)、ほぼ等量の表題化合物および副生成物であるＮ−(２−メトキシ−２−メチル−プロピル)ベンズアミドを得た。全部で１３日間撹拌した後、該混合物をメタノール(０.５ml)中の１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−４−アミン(２５３mg)および２,２−ジメチルアジリジン−１−イル−フェニルメタノン(６１１mg)から製造した同様のバッチと共にプールした。プールした反応物質を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２, ヘプタン中１０→８０％酢酸エチル)にかけ、表題化合物、メチルエーテル副生成物および出発インダゾールからなる物質を得た。分離は、分取ＨＰＬＣ(Ｃ−１８, 濃度勾配：ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ, ０.１％ＴＦＡ)を用いて行った。表題化合物を含むフラクションを蒸発させ、ＣＨ３ＣＮをなくし、次いで水性残渣を過剰量の水性水酸化ナトリウム(２Ｍ)で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機相を、水で、そして飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、次いで蒸発させ、純粋な表題化合物を得た(５３８mg, ３２％)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8.88 (1H, t, アミド NH), 8.40 (1H, s), 7.95-7.90 (2H, m), 7.75-7.69 (2H, m), 7.59-7.53 (1H, m), 7.53-7.47 (2H, m), 7.39 (2H, t, さらにカップリング), 7.20 (1H, t), 6.99 (1H, d), 6.48 (1H, d), 6.38 (1H, s, NH), 3.58 (2H, d), 1.46 (6H, s).
APCI-MS m/z 403.1 [MH+].
１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−４−アミン(無水, ６７０mg, ２.９５mmol)をメタノール(５ml)に溶解し、２,２−ジメチルアジリジン−１−イル−フェニルメタノン(１.５ｇ, ８.６mmol)を加えた。該混合物を環境温度で８日間撹拌した後、さらに２,２−ジメチルアジリジン−１−イル−フェニルメタノン(０.４ｇ, ２.３mmol)を加えた。ＳＮ１型反応は、非常にゆっくりと進行し(c.f. Lin et al, Tetrahedron 48 (12), 2359-2372, 1992)、ほぼ等量の表題化合物および副生成物であるＮ−(２−メトキシ−２−メチル−プロピル)ベンズアミドを得た。全部で１３日間撹拌した後、該混合物をメタノール(０.５ml)中の１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−４−アミン(２５３mg)および２,２−ジメチルアジリジン−１−イル−フェニルメタノン(６１１mg)から製造した同様のバッチと共にプールした。プールした反応物質を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２, ヘプタン中１０→８０％酢酸エチル)にかけ、表題化合物、メチルエーテル副生成物および出発インダゾールからなる物質を得た。分離は、分取ＨＰＬＣ(Ｃ−１８, 濃度勾配：ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ, ０.１％ＴＦＡ)を用いて行った。表題化合物を含むフラクションを蒸発させ、ＣＨ３ＣＮをなくし、次いで水性残渣を過剰量の水性水酸化ナトリウム(２Ｍ)で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機相を、水で、そして飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、次いで蒸発させ、純粋な表題化合物を得た(５３８mg, ３２％)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8.88 (1H, t, アミド NH), 8.40 (1H, s), 7.95-7.90 (2H, m), 7.75-7.69 (2H, m), 7.59-7.53 (1H, m), 7.53-7.47 (2H, m), 7.39 (2H, t, さらにカップリング), 7.20 (1H, t), 6.99 (1H, d), 6.48 (1H, d), 6.38 (1H, s, NH), 3.58 (2H, d), 1.46 (6H, s).
APCI-MS m/z 403.1 [MH+].
Ｎ−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−４−イル]−２−メチルプロパン−１,２−ジアミン：
Ｎ−[２−[[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−４−イル]アミノ]−２−メチルプロピル]ベンズアミド(３３０mg, １.１mmol)を塩酸(４Ｍ, １１０ml)に懸濁し、５.５時間還流した。冷却後、澄明な溶液をジクロロメタンで２回洗浄し、過剰の水性水酸化ナトリウム(１０Ｍ)を加えた。次いで該塩基性の水性懸濁液を酢酸エチルおよびジクロロメタンで抽出し、プールした有機相を、水で、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、残った塩化ナトリウムを濾過し、蒸発させ、表題化合物を油状物として得た(２２３mg, ９１％)。これを４℃で保存したとき、低融点の針状物質として結晶化した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.52 (1H, s), 7.77-7.69 (2H, m), 7.39, (2H, t, さらにカップリング), 7.18 (1H, t), 6.89 (1H, d), 6.45 (1H, d), 5.63 (1H, s, NH), 2.74 (2H, s), 1.60 (2H, bs, NH2), 1.34 (6H, s)
Ｎ−[２−[[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−４−イル]アミノ]−２−メチルプロピル]ベンズアミド(３３０mg, １.１mmol)を塩酸(４Ｍ, １１０ml)に懸濁し、５.５時間還流した。冷却後、澄明な溶液をジクロロメタンで２回洗浄し、過剰の水性水酸化ナトリウム(１０Ｍ)を加えた。次いで該塩基性の水性懸濁液を酢酸エチルおよびジクロロメタンで抽出し、プールした有機相を、水で、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、残った塩化ナトリウムを濾過し、蒸発させ、表題化合物を油状物として得た(２２３mg, ９１％)。これを４℃で保存したとき、低融点の針状物質として結晶化した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.52 (1H, s), 7.77-7.69 (2H, m), 7.39, (2H, t, さらにカップリング), 7.18 (1H, t), 6.89 (1H, d), 6.45 (1H, d), 5.63 (1H, s, NH), 2.74 (2H, s), 1.60 (2H, bs, NH2), 1.34 (6H, s)
Ｎ−[２−[[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−４−イル]アミノ]−２−メチルプロピル]−２,４,６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド：
Ｎ−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−４−イル]−２−メチルプロパン−１,２−ジアミン(４５.３mg, ０.１５mmol)を、ピリジン(６ml)に溶解し、該溶液を０℃に冷却した(c.f. Sulkowski & Mascitti US3931218)。塩化２,４,６−トリメチル−ベンゼンスルホニル(３６mg, ０.１６mmol)の溶液を０.５分かけて少しずつ加えた。該混合物を０℃で２５分間撹拌し、次いで冷却器を除き、さらに塩化２,４,６−トリメチル−ベンゼンスルホニル(１５mg, ０.０７mmol)を加えた。環境温度で７５分間撹拌した後、飽和水性塩化アンモニウム(６滴)を加えることによって反応をクエンチし、該混合物をトルエンで共蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２, ヘプタン中１０→９０％酢酸エチル)にかけ、表題化合物を含むフラクションを、さらに分取ＨＰＬＣ(Ｃ−１８, ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ, ０.１％ＴＦＡ)によって精製した。アセトニトリルを蒸発後、飽和水性炭酸水素ナトリウムを加え、該混合物を酢酸エチルで２回抽出した。蒸発させ、酢酸エチル−ヘプタンから結晶化し、表題化合物を針状物質として得た(２６mg, ３５％)。
m.p. 155.5-156.5
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.43 (1H, d), 7.76-7.70 (2H, d), 7.62 (1H, bs, NH), 7.40 (2H, t, さらにカップリング), 7.09 (1H, t), 6.95 (2H, s), 6.89 (1H, d), 6.26 (1H, d), 5.61 (1H, s, NH), 3.02 (2H, s), 2.54 (6H, s), 2.20 (3H, s), 1.32 (6H, s).
19F-NMR (DMSO-d6): -116.16 (tt)
APCI-MS m/z 481.1 [MH+].
Ｎ−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−４−イル]−２−メチルプロパン−１,２−ジアミン(４５.３mg, ０.１５mmol)を、ピリジン(６ml)に溶解し、該溶液を０℃に冷却した(c.f. Sulkowski & Mascitti US3931218)。塩化２,４,６−トリメチル−ベンゼンスルホニル(３６mg, ０.１６mmol)の溶液を０.５分かけて少しずつ加えた。該混合物を０℃で２５分間撹拌し、次いで冷却器を除き、さらに塩化２,４,６−トリメチル−ベンゼンスルホニル(１５mg, ０.０７mmol)を加えた。環境温度で７５分間撹拌した後、飽和水性塩化アンモニウム(６滴)を加えることによって反応をクエンチし、該混合物をトルエンで共蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２, ヘプタン中１０→９０％酢酸エチル)にかけ、表題化合物を含むフラクションを、さらに分取ＨＰＬＣ(Ｃ−１８, ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ, ０.１％ＴＦＡ)によって精製した。アセトニトリルを蒸発後、飽和水性炭酸水素ナトリウムを加え、該混合物を酢酸エチルで２回抽出した。蒸発させ、酢酸エチル−ヘプタンから結晶化し、表題化合物を針状物質として得た(２６mg, ３５％)。
m.p. 155.5-156.5
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.43 (1H, d), 7.76-7.70 (2H, d), 7.62 (1H, bs, NH), 7.40 (2H, t, さらにカップリング), 7.09 (1H, t), 6.95 (2H, s), 6.89 (1H, d), 6.26 (1H, d), 5.61 (1H, s, NH), 3.02 (2H, s), 2.54 (6H, s), 2.20 (3H, s), 1.32 (6H, s).
19F-NMR (DMSO-d6): -116.16 (tt)
APCI-MS m/z 481.1 [MH+].
実施例５６
ヒト・グルココルチコイド受容体(ＧＲ)アッセイ
このアッセイは、市販のキット[Panvera/Invitrogen(品番P2893)より]をベースとしている。該アッセイ方法は、蛍光偏光法である。該キットは、リコンビナントのヒトＧＲ(Panvera, 品番P2812)、Fluoromone(商標)標識トレーサー(ＧＳレッド, Panvera, 品番P2894)および安定化ペプチド(Stabilizing Peptide) 10X (Panvera, 品番P2815)を利用する。該ＧＲおよび安定化ペプチド試薬を−７０℃で保存し、一方、ＧＳレッドを−２０℃で保存する。また、該キットには、１ＭのＤＴＴ(Panvera, 品番P2325, −２０℃で保存)およびＧＲスクリーニング緩衝液 10X (Panvera, 品番P2814, 始めは−７０℃で保存、一旦解凍したら室温で保存)が含まれている。全ての試薬について凍結／解凍の繰り返しを避ける。ＧＲスクリーニング緩衝液 １０Ｘは、１００ｍＭのリン酸カリウム、２００ｍＭのモリブデン酸ナトリウム、１ｍＭのＥＤＴＡおよび２０％のＤＭＳＯを含む。
ヒト・グルココルチコイド受容体(ＧＲ)アッセイ
このアッセイは、市販のキット[Panvera/Invitrogen(品番P2893)より]をベースとしている。該アッセイ方法は、蛍光偏光法である。該キットは、リコンビナントのヒトＧＲ(Panvera, 品番P2812)、Fluoromone(商標)標識トレーサー(ＧＳレッド, Panvera, 品番P2894)および安定化ペプチド(Stabilizing Peptide) 10X (Panvera, 品番P2815)を利用する。該ＧＲおよび安定化ペプチド試薬を−７０℃で保存し、一方、ＧＳレッドを−２０℃で保存する。また、該キットには、１ＭのＤＴＴ(Panvera, 品番P2325, −２０℃で保存)およびＧＲスクリーニング緩衝液 10X (Panvera, 品番P2814, 始めは−７０℃で保存、一旦解凍したら室温で保存)が含まれている。全ての試薬について凍結／解凍の繰り返しを避ける。ＧＲスクリーニング緩衝液 １０Ｘは、１００ｍＭのリン酸カリウム、２００ｍＭのモリブデン酸ナトリウム、１ｍＭのＥＤＴＡおよび２０％のＤＭＳＯを含む。
１００％のＤＭＳＯ中の試験化合物(１μｌ)およびコントロール(１μｌ)を、黒色のポリスチレン３８４ウェル・プレート(Greiner 低容量黒色平底, 品番784076)に加える。０％コントロールは１００％のＤＭＳＯであり、１００％コントロールは１０μＭデキサメタゾンであった。バックグラウンド溶液(８μｌ；アッセイ緩衝液 １０Ｘ, 安定化ペプチド、ＤＴＴおよび氷冷したＭＱ水)をバックグラウンド・ウェルに加えた。ＧＳレッド溶液(７μｌ；アッセイ緩衝液 １０Ｘ、安定化ペプチド、ＤＴＴ、ＧＳレッドおよび氷冷した水)を、バックグラウンド・ウェルを除く全てのウェルに加えた。ＧＲ溶液(７μｌ；アッセイ緩衝液 １０Ｘ、安定化ペプチド、ＤＴＴ、ＧＲおよび氷冷した水)を全てのウェルに加えた。該プレートを密封し、暗所で室温で２時間インキュベートした。該プレートをアナライト・プレート・リーダー(LJL Biosystems/Molecular Devices Corporation)または蛍光偏光を測定可能な他の類似のプレート・リーダーで測定した(励起波長５３０nm、放出波長５９０nm、および二色性ミラー５６１nm)。ＩＣ５０値を XLfit model 205を用いて計算した。
Claims (19)
- 式(Ｉ)：
Ａは、フェニル、ナフチル、ピリジニル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ベンゾチエニル、キノリニルまたはイソキノリニルであり、そしてＡは、所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ピリジニルオキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＲ１０Ｒ１１、フェノキシ{所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ベンジルオキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＮＲ１４Ｒ１５によって置換されている}、フェニル{所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ベンジルオキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＮＲ１６Ｒ１７によって置換されている}、ピリジニルオキシ{所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ベンジルオキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＮＲ１８Ｒ１９によって置換されている}、ピラゾリル{所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ベンジルオキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＮＲ２０Ｒ２１によって置換されている}、またはテトラヒドロフラニル(所望によりＣ１−６アルキルによって置換されている)によって置換されており；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロハロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ３ａは、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｔは、ＣＨまたはＮであり；
Ｑ１は、ＣＹ１またはＮであり；
Ｑ２は、ＣＹ２またはＮであり；
Ｗは、フェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、チエニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、これらは全て、所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル(所望によりＣ１−６アルコキシによって置換されている)、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＯＨ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ベンジルオキシ、イミダゾリル、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＮＲ１２Ｒ１３によって置換されており；
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２またはＮＨであり；
Ｙ、Ｙ１およびＹ２は、独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＯＨ、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ベンジルオキシ、イミダゾリル、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＮＲ２２Ｒ２３であり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Ｒ１が水素である、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
- Ｒ２が、メチル、エチルまたはＣ１−２フルオロアルキルである、請求項１または２に記載の式(Ｉ)の化合物。
- Ｒ３が水素である、請求項１、２または３に記載の式(Ｉ)の化合物。
- Ｒ３ａが水素である、請求項１、２、３または４に記載の式(Ｉ)の化合物。
- Ｒ４が水素である、請求項１、２、３、４または５に記載の式(Ｉ)の化合物。
- ＴがＮである、請求項１から６の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物。
- Ｑ１がＣＹ１であり、そしてＱ２がＣＹ２である、請求項１から７の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物。
- Ｙが水素である、請求項１から８の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物。
- Ｙ１およびＹ２が共に水素である、請求項１から９の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物。
- Ａがフェニル(所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロアルコキシによって置換されている)である、請求項１から１０の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物。
- Ｗが、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、これらは全て、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル(所望によりＣ１−４アルコキシによって置換されている)、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、ＣＮまたはＣＯ２Ｈによって置換されている、請求項１から１１の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物。
- Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[(１Ｓ)−２−[[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ]−１−メチルエチル]−２,４,６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
２,４,６−トリメチル−Ｎ−[２,２,２−トリフルオロ−１−({[１−(６−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}メチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
２,４,６−トリメチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−メチル−２−({１−[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１Ｈ−インダゾール−４−イル}アミノ)エチル]ベンゼンスルホンアミド；
２,４,６−トリメチル−Ｎ−{(１Ｓ)−１−メチル−２−[(１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)アミノ]エチル}ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
２,４,６−トリメチル−Ｎ−((１Ｓ)−１−メチル−２−{[１−(３−メチルフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}エチル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(２−フルオロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
２,４,６−トリメチル−Ｎ−((１Ｓ)−１−メチル−２−{[１−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}エチル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
２,４,６−トリメチル−Ｎ−{(１Ｓ)−１−メチル−２−[(１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)アミノ]エチル}ベンゼンスルホンアミド；
２,４,６−トリメチル−Ｎ−{(１Ｓ)−１−メチル−２−[(１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)アミノ]エチル}ベンゼンスルホンアミド；
２,４,６−トリメチル−Ｎ−{(１Ｓ)−１−メチル−２−[(１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)アミノ]エチル}ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
３−[４−({(２Ｓ)−２−[(２,４,６−ベンゼンスルホニル)アミノ]プロピル}アミノ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]安息香酸；
２,４,６−トリメチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−メチル−２−({１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−インダゾール−４−イル}アミノ)エチル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[(１Ｓ)−２−({１−[３−(メトキシメチル)フェニル]−１Ｈ−インダゾール−４−イル}アミノ)−１−メチルエチル]−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−((２Ｒ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}プロピル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
１−シクロペンチル−Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
１−シクロペンチル−Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
１−シクロペンチル−３,５−ジメチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−メチル−２−({１−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１Ｈ−インダゾール−４−イル}アミノ)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
１−シクロペンチル−Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(２−メトキシピリミジン−５−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
１−シクロペンチル−３,５−ジメチル−Ｎ−{(１Ｓ)−１−メチル−２−[(１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)アミノ]エチル}−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−１−シクロペンチル−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
１−シクロペンチル−Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(５−メトキシピリジン−３−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[５−フルオロ−１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[７−フルオロ−１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
２,４,６−トリメチル−Ｎ−{(１Ｓ)−１−メチル−２−[(１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)アミノ]エチル}ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[(１Ｓ)−１−({[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}メチル)−２−メチルプロピル]−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[２−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−４−イル]スルファニル−１−メチルエチル]−２,４,６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[２−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−４−イル]スルホニル−１−メチルエチル]−２,４,６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−{３−[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]−１−メチルプロピル}−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−{(１Ｓ)−３−[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]−１−メチルプロピル}−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−((２Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}プロピル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}−１−メチルエチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
３,５−ジメチル−Ｎ−{(１Ｓ)−１−メチル−２−[(１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)オキシ]エチル}−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
１−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}−１−メチルエチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３,５−ジメチル−Ｎ−{(１Ｓ)−１−メチル−２−[(１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)オキシ]エチル}−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}−１−メチルエチル)−３,５−ジメチル−１−[(３Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
１−(１−エチルプロピル)−Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}−１−メチルエチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}−１−メチルエチル)−３,５−ジメチル−１−[(３Ｓ)−テトラヒドロフラン−３−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
１−シクロペンチル−Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}−１−メチルエチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
１−シクロペンチル−３,５−ジメチル−Ｎ−{(１Ｓ)−１−メチル−２−[(１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)オキシ]エチル}−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−{(１Ｓ)−２−[(１−シクロペンチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)アミノ]−１−メチルエチル}−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−((１Ｓ)−１−エチル−２−{[１−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}エチル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−((１Ｓ)−２−{[１−(４−フルオロフェニル)−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル]アミノ}−１−メチルエチル)−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−{(１Ｓ)−３−[３−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−７−イル]−１−メチルプロピル}−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
２,４,６−トリメチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−メチル−３−(１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド；または
Ｎ−[２−[[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−４−イル]アミノ]−２−メチルプロピル]−２,４,６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド；
である化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、
ａ. 式(II)：
ｂ. 式(IV)：
ｃ. 式(VI)：
を含む方法。 - 請求項１で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬組成物。
- 治療に使用するための、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- グルココルチコイド受容体介在疾病状態の処置に使用する医薬の製造における、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 哺乳動物におけるグルココルチコイド受容体介在疾病状態を処置する方法であって、該処置を必要とする哺乳動物に、有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
- 式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、
●ＰＤＥ４Ｄアイソフォームの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤；
●選択的β.sub２.アドレナリン受容体アゴニスト、例えばメタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、ピルブテロールまたはインダカテロール(indacaterol)；
●ムスカリン受容体アンタゴニスト(例えばＭ１、Ｍ２またはＭ３アンタゴニスト、例えば選択的Ｍ３アンタゴニスト)、例えば臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンまたはテレンゼピン；
●ケモカイン受容体機能のモジュレーター(例えばＣＣＲ１受容体アンタゴニスト)；または
●ｐ３８キナーゼ機能阻害剤
を含むリストから選択される１種以上の薬物の組み合わせ剤。
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