BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer
Verbindung der Formel 1,
worin R
1,
R
2 und R
3 jeweils
unabhängig
voneinander die Bedeutung von C
1-6-Alkyl,
C
2-6-Alkenyl, C
2-6-Alkinyl
oder Aryl und R
4 die Bedeutung von C
1-6-Alkyl, Halogen, CN oder NO
2 hat,
dadurch gekennzeichnet, dass man
- a) Ein Acrylsäurederivat
der Formel 4 mit einer HBr-Lösung
behandelt und anschließend mit
einer Verbindung der Formel 5 in Gegenwart einer Lewis-Säure umsetzt;
- b) die daraus erhaltene Verbindung 3, mit Polyphosphorsäure, Mischungen
aus Phosphorpentoxid und Methansulfonsäure oder einer Lewis-Säure wie
zum Bsp. Wismut- oder einem Lanthanidtriflat oder -bistrifluormethansulfonylimid,
bevorzugt Polyphosphorsäure
behandelt oder die Verbindung 3 zunächst in ein Säurehalogenid
oder -anhydrid überführt und
anschließend mit
einer Lewis Säure
behandelt und anschließend
mit einem C1-6-Alkylnitrit, bevorzugt Isoamylnitrit
umsetzt
- c) die daraus erhaltene Verbindung 2, in Gegenwart einer Base mit
einem Sulfonsäurehalogenid,
bevorzugt Toluolsulfonsäurechlorid umsetzt,
verseift und anschließend
hydrolysiert.
Bevorzugt
ist das obige Verfahren worin R1, R2 und R3 jeweils
unabhängig
voneinander die Bedeutung von C1-6-Alkyl,
besonders bevorzugt C1-4-Akyl hat.
Besonders
bevorzugt ist das obige Verfahren worin R1,
R2 und R3 jeweils
unabhängig
voneinander Methyl, Ethyl, iso-Propyl oder tert-Butyl, besonders bevorzugt
Methyl bedeuten.
Bevorzugt
ist das obige Verfahren worin R4 die Bedeutung
von H, Methyl, Ethyl, iso-Propyl
oder tert-Butyl, besonders bevorzugt H hat.
Bevorzugt
ist das obige Verfahren worin in Schritt a)
- • die Acrylsäure der
Formel 4 mit einer 40-80%-iger HBr-Lösung behandelt wird,
- • die
Mischung für
20-100 min bei einer Temperatur von 0-50°C gerührt wird;
- • die
Mischung mit einem Lösungsmittel
extrahiert wird;
- • das
Lösungsmittel
weitestgehend oder ganz abgezogen wird;
- • das
Zwischenprodukt in einer Verbindung der Formel 5 mit oder ohne Zugabe
eines weiteren Lösungsmittel
gelöst
wird;
- • die
Mischung nach Zugabe von Aluminiumchlorid für 2-6 Stunden bei 0-50°C gerührt wird;
- • nach
Beenden der Reaktion das Produkt durch Extraktion und Umkristallisieren
gereinigt wird.
Besonders
bevorzugt ist das obige Verfahren worin in Schritt a)
- • die
Acrylsäure
der Formel 4 mit einer 60-65%-iger HBr-Lösung behandelt wird,
- • die
Mischung für
250-70 min bei einer Temperatur von 20-35°C gerührt wird;
- • die
Mischung mit einem aromatischen Lösungsmittel extrahiert wird;
- • das
Lösungsmittel
weitestgehend oder ganz abgezogen wird;
- • das
Zwischenprodukt in einer Verbindung der Formel 5 gelöst wird;
- • die
Mischung nach Zugabe von Aluminiumchlorid für 3-5 Stunden bei 20-30°C gerührt wird;
- • die
Reaktion durch Zugabe von Wasser beendet wird;
- • das
Produkt aus der organischen Phase mit der Lösung einer starken Base extrahiert
wird,
- • das
Lösungsmittel
der organischen Phase weitestgehend oder ganz abgezogen wird;
- • der
Rückstand
aus einem aliphatischen Kohlenwasserstoff umkristallisiert wird;
Bevorzugt
ist das obige Verfahren worin in Schritt b)
- • die erhaltenen
Verbindung 3, mit Polyphosphorsäure
vermischt wird;
- • die
Mischung für
10-50 min auf 50-90°C
erwärmt wird;
- • die
Mischung mit einem Lösungsmittel,
bevorzugt ein Ether, Ester, Halogenkohlenwasserstoff oder aromatischer
Kohlenwasserstoff, extrahiert wird
- • die
organische Phase gewaschen wird;
- • das
Lösungsmittel
weitestgehend oder ganz abgezogen wird;
- • der
Rückstand
in einem Alkohol gelöst
und mit konz. Salzsäure
versetzt wird;
- • zu
der Mischung ein C1-6-Alklynirit, bevorzugt Isoamylnitrit,
gegeben wird;
- • die
Mischung für
30-90 min bei 30-70°C
gerührt wird;
- • der
entstandene Feststoff abfiltriert und gewaschen wird.
Besonders
bevorzugt ist das obige Verfahren worin in Schritt b)
- • die
erhaltenen Verbindung 3, mit Polyphosphorsäure vermischt wird;
- • die
Mischung für
20-40 min auf 60-80°C
erwärmt wird;
- • zu
der Mischung Wasser gegeben wird;
- • die
Mischung mit einem aromatischen Lösungsmittel extrahiert wird
- • die
organische Phase mit der Lösung
einer starken Base bei pH 8.5-9.5 gewaschen wird;
- • die
organische Phase mit verdünnter
Salzsäure gewaschen
wird;
- • das
Lösungsmittel
der organischen Phase weitestgehend oder ganz abgezogen wird;
- • der
Rückstand
in einem Alkohol gelöst
und mit konz. Salzsäure
versetzt wird;
- • zu
der Mischung Isoamylnitrit gegeben wird;
- • die
Mischung für
50-70 min bei 40-60°C
gerührt wird;
- • der
entstandene Feststoff filtriert und gewaschen wird.
Bevorzugt
ist das obige Verfahren worin in Schritt c)
- • die erhaltene
Verbindung 2 in Wasser suspendiert wird;
- • die
Lösung
einer starken Base zugegeben wird;
- • die
Mischung auf 30-70°C
erwärmt
wird;
- • zu
der Mischung Benzolsulfonylchlorid gegeben wird;
- • die
Mischung für
30-90 min gerührt
wird;
- • die
Mischung mit einem aromatischen Lösungsmittel gewaschen wird;
- • die
Mischung mit einer Säure
angesäuert
wird;
- • die
Mischung mit einem aromatischen Lösungsmittel extrahiert wird;
- • das
Lösungsmittel
der organischen Phase weitestgehend oder ganz abgezogen wird;
- • der
Rückstand
aus einem C1-8-Alkohol umkristallisiert
wird.
Besonders
bevorzugt ist das obige Verfahren worin in Schritt c)
- • die
erhaltenen Verbindung 2 in Wasser suspendiert wird;
- • die
Lösung
einer starken Base zugegeben wird;
- • die
Mischung auf 40-60°C
erwärmt
wird;
- • zu
der Mischung Benzolsulfonylchlorid gegeben wird;
- • die
Mischung für
50-70 min gerührt
wird;
- • die
Mischung mit einem aromatischen Lösungsmittel gewaschen wird;
- • die
Mischung angesäuert
wird mit konz. Salzsäure;
- • die
Mischung mit einem aromatischen Lösungsmittel extrahiert wird;
- • das
Lösungsmittel
weitestgehend oder ganz abgezogen wird;
- • der
Rückstand
aus einem C1-8-Alkohol umkristallisiert
wird.
Insbesondere
bevorzugt ist das obige Verfahren zur Herstellung von Isochroman
der Formel 1A, worin
- a) folgende
Schritte durchgeführt
werden:
• Vermischen
von 3,3-Dimethylacrylsäure
unter Rühren
mit einem Überschuss
62%iger Bromwasserstoffsäure
bei 30-50°C;
• Rühren für 50-70
min bei 15°-40°C;
• Extrahieren
mit Toluol;
• Einengen
im Vakuum zur Trockene;
• Lösen des
Rohprodukts in einem Überschuss Anisol;
• Zugabe
der Mischung zu Anisol und dem 1-2-fachen molaren Überschuss
von Aluminiumchlorid, bezogen auf die 3,3-Dimethyacrylsäure;
• Rühren für 3-5 h
bei Raumtemperatur
• Zugabe
der Lösung
zu einem Überschuss
Eiswasser
• Rühren für 70-90
min;
• Extrahieren
der organischen Phase bei 50-60°C mit
62%iger Bromwasserstofftsäure,
mit 1-2M Natronlauge, diese Natronlauge-Phase zweimal mit Toluol
und anschließend
mit Bromwasserstoffsäure
ansäuern
und weitere zweimal mit Toluol;
• Einengen der organischen Phase
zur Trockene;
• Umkristallisieren
des Rückstandes
aus Methylcyclohexan;
• Trocknen
des Rückstandes
im Vakuum bei 40-60°C;
- b) Umsetzen der so erhaltenen Verbindung 3A, wobei folgende
Schritte durchgeführt
werden: • Zugabe der Verbindung 3 zu
einem Überschuss Polyphosphorsäure;
• Erwärmen der
Mischung auf 60-80°C
erwärmt;
• Rühren der
Mischung für
20-40min;
• Abkühlen auf
40-60°C;
• Zugabe
eines Überschuss
Wasser unter Kühlung;
• Extraktion
der Mischung mit Toluol;
• Waschen
mit Natronlauge bei pH 8.5-9.5;
• Extrahieren der wässrigen
Phase mit Toluol;
• Waschen
der vereinigten Toluolphasen mit verdünnter Salzsäure;
• Einengen im Vakuum;
• Lösen des
Rückstandes
in einem Überschuss
einer Mischung bestehend aus 4.5 bis 5.5 Volumenteilen Methanol
und einem Volumenteil konz. Salzäure;
• Erwärmen auf
40-60°C;
• Zugabe
von einem 2.5 bis 3 fachen molaren Überschuss an Isoamylnitrit,
bezogen auf die Verbindung der Formel 3;
• Rühren für 50-70 min bei 40-60°C;
• Abkühlen und
Filtrieren des Feststoffs;
• Waschen
mit Methanol;
• Trocknen
des Rückstandes
im Vakuum bei 40-60°C;
- c) Umsetzen der so erhaltenen Verbindung 2A, wobei folgende
Schritte durchgeführt
werden: • Suspendieren der Verbindung
2 in Wasser;
• Zugabe
von einem 2-20 fachen molaren Überschuss
an 45%iger Natronlauge, bezogen auf 2;
• Erwärmen der Lösung auf 40-60°C;
• Zugabe
von einem 1 bis 2 fachen molaren Überschuss an Benzolsulfonylchlorid,
bezogen auf 2, gegebenenfalls in Toluol gelöst;
• Rühren der Mischung für 50-70
min;
• Waschen
der wässrige
Phase mit Toluol;
• Ansäuern mit
konz. Salzsäure;
• Waschen
der wässrige
Phase mit Toluol;
• Einengen
der organischen Phase zur Trockene;
• Umkristallisieren des Rückstandes
aus Isopropanol;
Ebenfalls
bevorzugt sind Verbindungen der Formel 1, die nach einem der Ansprüche 1-10
hergestellt wurde.
VERWENDETE
BEGRIFFE UND DEFINITIONEN
Unter
dem Begriff "C1-6-Alkyl" (auch
soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und
unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden,
dem entsprechend werden unter dem Begriff "C1-4Alkyl" verzweigte und unverzweigte
Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Bevorzugt
sind Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt:
Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl,
tert-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl oder Hexyl. Gegebenenfalls werden
für vorstehend
genannten Gruppen auch die Abkürzungen
Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, etc. verwendet. Sofern nicht
anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl, Butyl, Pentyl
und Hexyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So
umfasst beispielsweise Propyl n-Propyl und iso-Propyl, Butyl umfasst
iso-Butyl, sec-Butyl und tert-Butyl etc.
Unter
dem Begriff "C2-6-Alkenyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer
Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkenylgruppen mit
2 bis 6 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C2-6-Alkenyl" verzweigte und unverzweigte
Alkenylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, soweit
sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen. Bevorzugt sind Alkenylgruppen
mit 2 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt:
Ethenyl oder Vinyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, oder Hexenyl. Sofern
nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propenyl, Butenyl,
Pentenyl und Hexenyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste.
So umfasst beispielsweise Propenyl 1-Propenyl und 2-Propenyl, Butenyl
umfasst 1-, 2- und 3-Butenyl, 1-Methyl-1-propenyl, 1-Methyl-2-propenyl
etc.
Unter
dem Begriff "C2-6-Alkinyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer
Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkinylgruppen mit
2 bis 6 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C2-4-Alkinyl" verzweigte und unverzweigte
Alkinylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, soweit
sie mindestens eine Dreifachbindung aufweisen. Bevorzugt sind Alkinylgruppen
mit 2 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt:
Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, oder Hexinyl. Sofern nicht anders
beschrieben, umfassen die Definitionen Propinyl, Butinyl, Pentinyl
und Hexinyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste.
So umfasst beispielsweise Propinyl 1-Propinyl und 2-Propinyl, Butinyl umfasst
1-, 2- und 3-Butinyl, 1-Methyl-1-propinyl, 1-Methyl-2-propinyl etc.
Unter
dem Begriff "Aryl" (auch soweit sie
Bestandteil anderer Reste sind) werden aromatische Ringsysteme mit
6 oder 10 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Phenyl
oder Naphthyl, bevorzugter Arylrest ist Phenyl. Soweit nicht anders
beschreiben, können
die Aromaten substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, iso-Propyl, tert-Butyl,
Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Halogen
steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
Sofern nicht gegenteilig angegeben, gelten Fluor, Chlor und Brom
als bevorzugte Halogene.
Unter
einer "Säure" wird im Rahmen der
Erfindung ein Protonendonor verstanden. Dabei kann die Säure in einer
wässriger
Lösung
von unterschiedlichen Konzentrationen vorliegen oder in Reinform (gasförmig, flüssig oder
fest) in eine Reaktionslösung eingeleitet
werden. Bevorzugt hierbei sind anorganische Säuren, besonders bevorzugt Mineralsäuren. Beispielsweise
werden hierfür
in konzentrierter oder verdünnter
wässriger
Lösung
genannt: HCl, HNO3, H2SO4, H2CO3 oder
H3PO4.
Unter
einer "Lewis-Säure" wird im Rahmen der
Erfindung ein Elektronenpaarakzeptor, bevorzugt eine neutrale Verbindung
mit einer Elektronenlücke verstanden.
Beispielsweise werden hierfür
genannt: B(CH3)3,
BF3, SO3, AlCl3, SiCl4 oder PF5 Unter einem "Lösungsmittel" wird im Rahmen der
Erfindung ein organsicher, niedermolekularer Stoff verstanden, der andere
organische Stoffe auf physikalischem Wege zur Lösung bringen kann. Voraussetzung
für die
Eignung als Lösungsmittel
ist, dass sich beim Lösungsvorgang
weder der lösende
noch der gelöste
Stoff chemisch verändern,
dass also die Komponenten der Lösung
durch physikalische Trennverfahren wie Destillation, Kristallisation,
Sublimation, Verdunstung, Adsorption in der Originalgestalt wiedergewonnen werden
können.
Aus verschiedenen Gründen
können
nicht nur die reinen Lösungsmittel,
sondern Gemische, die die Lösungseigenschaften
vereinigen verwendet werden. Beispielsweise seinen genannt:
- • Alkohole,
bevorzugt Methanol, Ethanol, Propanole, Butanole, Octanole, Cyclohexanol;
- • Glykole,
bevorzugt Ethylenglykol, Diethylenglykol;
- • Ether/Glykolether,
bevorzugt Diethylether, Dibutylether, Anisol, Dioxan, Tetrahydrofuran,
Mono-, Di-, Tri-, Polyethylenglykolether;
- • Ketone,
bevorzugt Aceton, Butanon, Cyclohexanon;
- • Ester,
bevorzugt Essigsäureester,
Glykolester;
- • Amide
u.a. Stickstoff-Verbindungen, bevorzugt Dimethylformamid, Pyridin,
N-Methylpyrrolidon, Acetonitril;
- • Schwefel-Verbindungen,
bevorzugt Schwefelkohlenstoff, Dimethylsulfoxid, Sulfolan;
- • Nitro-Verbindungen
bevorzugt Nitrobenzol;
- • Halogenkohlenwasserstoffe,
bevorzugt Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlormethan, Tri-, Tetrachlorethen,
1,2-Dichlorethan, Chlorfluorkohlenstoffe;
- • aliphatische
oder alicyclische Kohlenwasserstoffe, bevorzugt Benzine, Petrolether,
Cyclohexan, Methylcyclohexan, Decalin, Terpen-L.; oder
- • aromatische
Kohlenwasserstoffe, bevorzugt Benzol, Toluol, Xylole;
oder
entsprechende Gemische davon. Bevorzugt im Rahmen dieser Erfindung
sind: - • Alkohole,
bevorzugt Methanol, Ethanol, Propanole, Butanole;
- • Ether,
bevorzugt Diethylether, Dibutylether, Tetrahydrofuran;
- • Ketone,
bevorzugt Aceton, Butanon, Cyclohexanon;
- • Ester,
bevorzugt Essigsäureester;
- • Halogenkohlenwasserstoffe,
bevorzugt Dichlormethan, Chloroform, Tri-, Tetrachlorethen, 1,2-Dichlorethan;
- • aromatische
Kohlenwasserstoffe, bevorzugt Benzol, Toluol, Xylole;
oder
entsprechende Gemische davon. Besonders bevorzugt im Rahmen dieser
Erfindung sind Methanol, Ethanol, Propanole, Butanole, Diethylether,
Dibutylether, Tetrahydrofuran, Aceton, Cyclohexanon, Essigsäureester,
Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Toluol, Xylole oder
entsprechende Gemische davon. oder entsprechende Gemische davon. Besonders
bevorzugt im Rahmen dieser Erfindung sind Methanol, Ethanol, Propanole,
Butanole, Diethylether, Dibutylether, Tetrahydrofuran, Aceton, Cyclohexanon,
Essigsäureester,
Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Toluol, Xylole oder
entsprechende Gemische davon.
Unter
dem Begriff "C1-8-Alkohol" werden verzweigte und unverzweigte
Alkohole mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen verstanden und einer oder
zwei Hydroxygruppen. Dem entsprechend werden unter dem Begriff "C1-4-Alkohol" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer oder zwei Hydroxygruppen
verstanden. Bevorzugt sind Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
Beispielsweise werden hierfür
genannt: Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol,
iso-Butanol, sec-Butanol, tert-Butanol, n-Pentanol, iso-Pentanol, neo-Pentanol
oder Hexanol. Gegebenenfalls werden für vorstehend genannten Moleküle auch
die Abkürzungen
MeOH, EtOH, n-PrOH, i-PrOH, n-BuOH, i-BuOH,
t-BuOH, etc. verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen
die Definitionen Propanol, Butanol, Pentanol und Hexanol alle denkbaren
isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise
Propanol n-Propanol und iso-Propanol, Butanol umfasst iso-Butanol,
sec-Butanol und tert-Butanol etc.
Die
Lösung
einer starken Base wird vorzugsweise aus Wasser und 25-75 Gewichts%
einer Base gebildet. Als Base können
organische Basen oder anorganische Basen, z.B. als wässrige Lösungen verwendet
werden. Als anorganische Basen eignen sich basisch reagierende Alkalisalze
oder Alkalihydroxide. Bevorzugt werden Alkalihydroxiden eingesetzt.
Ganz besonders bevorzugt werden Na2CO3, K2CO3,
LiOH, NaOH, KOH oder NaHCO3 verwendet. Als
organische Basen eignen sich tertiäre Amine, insbesondere tertiäre Alkylamine,
tertiäre
Alkyl-Arylamine oder Pyridine. Bevorzugt werden Trialkylamine mit verzweigten
oder unverzweigten C1-6-Alkylresten eingesetzt.
Als ganz besonders bevorzugt haben sich beispielsweise Triethylamin
oder Diisopropylethylamin bewährt.
Gegebenenfalls kann die Reaktion auch in Gegenwart von basischen
Polymeren mit z.B. tertiären
Aminofunktionen durchgeführt
werden.
Das
erfindungsgemäße Verfahren
soll nun durch die nachfolgenden Beispiele erläutert werden. Dem Fachmann
ist bewusst, dass die Beispiele nur zur Veranschaulichung dienen
und als nicht limitierend anzusehen sind.
und anschließend mit einer Verbindung der Formel 5 in Gegenwart von Aluminiumchlorid umsetzt;
b) die daraus erhaltene Verbindung 3,
mit Polyphosphorsäure, Mischungen aus Phosphorpentoxid und Methansulfonsäure oder einer Lewis-Säure wie zum Bsp. Wismut- oder einem Lanthanidtriflat oder -bistrifluormethansulfonylimid behandelt oder die Verbindung 3 zunächst in ein Säurehalogenid oder -anhydrid überführt und anschließend mit einer Lewis Säure behandelt und anschließend mit einem C1-6-Alkylnitrit, umsetzt c) die daraus erhaltene Verbindung 2,
in Gegenwart einer Base mit einem Sulfonsäurehalogenid, bevorzugt Toluolsulfonsäurechlorid umsetzt, verseift und anschließend hydrolisiert.