MXPA01009550A - Sistema de anillo fusionado que contiene indol como antagonistas receptores muscarinicos aza-antraceno m4. - Google Patents

Abstract

Se describen compuestos de anillo fusionado que contienen un indol. Tambien estan descritos compuestos que se enlazan selectivamente al receptor muscarinico M4 y un metodo para tratar la enfermedad de Parkinson.

Description

SISTEMA DE ANILLO FUSIONADO QUE CONTIENE INDOL COMO ANTAGONISTAS RECEPTORES MUSCARINICOS AZA-ANTRACENO M4 SELECTIVOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos de anillo fusionado que contienen un indol. Esta invención está relacionada además con compuestos que se enlazan selectivamente a un receptor muscarínico M . Adicionalmente, esta ¡nvención se refiere a un método para tratar la enfermedad de Parkinson.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La enfermedad de Parkinson (PD) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva caracterizada por hipoquinesia, temblores y rigidez muscular. Ocasiona un retardo en los movimientos voluntarios, paso enconado, postura peculiar y debilidad general muscular. Existe una degeneración progresiva en las masas nucleares del sistema extra piramidal y una pérdida característica de las células que contienen melanina de la substancia nígra y una reducción correspondiente en los niveles de dopamina en el corpus striatum. La causa de la PD es desconocida, pero es ampliamente conocido que los factores genéticos multifactoriales y ambientales contribuyen a la misma. Si bien la enfermedad puede desarrollarse a cualquier edad, es más común en los adultos y generalmente aflige a personas de aproximadamente sesenta años o más grandes. La enfermedad de parkinson está convirtiéndose en una enfermedad particularmente seria debido al incremento de la población de mayor edad.

No existe cura conocida para la PD. El tratamiento más común ha sido la administración de levodopa, precursor de la dopamina, cuya concentración en la substancia nigra se sabe que disminuye el progreso de la enfermedad. La levodopa frecuentemente produce complicaciones indeseables, dando como resultado que los problemas de salud sean aún más intratables.

Existe un grupo de proteínas monoméricas llamadas receptores muscarínícos encontrados en el cuerpo de los animales, incluyendo a los humanos. Dichos receptores muscárinivos están presentes en el sistema nervioso central, el sistema nervioso periférico y en los órganos periféricos. Se han identificado cinco subtipos receptores muscarínicos y se denominan como receptores Mi, M2, M3, M4, y M5. Los diferentes receptores están presentes en el cuerpo y los subtipos individuales parecen ser responsables de diferentes acciones. Por ejemplo, en los tejidos periféricos, los receptores Mi, amplifican la neurotransmisión gangliónica. Los receptores M2 están involucrados en la contracción y ritmo cardíaco, mientras que los receptores M3 median la contracción de los músculos suaves. Con respecto a los receptores muscarínicos en el tejido cerebral, los receptores Mi juegan un papel preponderante en la memoria y el aprendizaje, los receptores M2 influyen en las funciones autónomas y existe evidencia que los receptores M controlan el comportamiento motor.

Los compuestos que antagonizan a los receptores muscarínicos han sido desarrollados para el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas como la PD. Debido a que varios subtipos receptores muscarínicos están expresados en numerosos tejidos corporales y cada subtipo parece controlar o efectuar una función corporal diferente, sería útil encontrar compuestos que sean selectivos para un solo subtipo. El subtipo M4 se encuentra a altos niveles en el striatum del cerebro y está involucrado con la función motora. Conforme a ello, los compuestos que antagonizan selectivamente al receptor M4 serían útiles en el tratamiento de la PD, sin afectar adversamente otras funciones corporales controladas por los otros subtipos receptores muscarínicos.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos que son útiles en un método para antagonizar selectivamente al receptor muscarínico M4, el método comprende la administración de una cantidad efectiva de tal compuesto a un sujeto, preferiblemente un mamífero, con necesidad del mismo.

La presente invención está dirigida a derivados de anillo fusionado que contienen un indol y su uso como antagonistas del receptor muscarínico M . Los compuestos de la invención son aquellos que tienen la estructura de la Formula I en donde: R1 es hidrógeno, alquilo inferior o COOR7, o arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo opcionalmente substituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, sulfamoilo, trifluorometilo o alquiltio, R3 es hidrógeno o alquilo inferior, R2 , R4, R5 y R6 representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono - o dialquilamlno, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, sulfamoilo, trifluorometilo o alquitio, R7 es hidrógeno o alquilo inferior, — puede o no ser un enlace y R8 es hidrógeno u oxo. La presente invención incluye composiciones farmacéuticas de compuestos de Formula I y un método de tratamiento de la PD, el método comprende la administración a un paciente que tiene la PD, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Formula I.

También se proporciona un método para antagonizar selectivamente el receptor muscarínico M , el método comprende administrar a un paciente que necesite antagonizar selectivamente al receptor muscarínico M , una cantidad antagonizante del receptor muscarínico M4 de un compuesto de Formula I.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos novedosos abarcados por la presente ¡nvención son aquellos descritos mediante la Formula I general anteriormente establecida y las sales, esteres, amidas y pro-drogas farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los compuestos preferidos de la Formula I son aquellos en los cuales R1 es COOR7, R2, es alquilo inferior o arilo substituido o no substituido o heteroarilo, R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno o halógeno, R5 es alcoxi inferior, alquiltio, alquilo inferior o halógeno, R6 es hidrógeno, R7 es alquilo inferior y R8 es hidrógeno.

Los compuestos más preferidos de la Formula I son aquellos en donde R2 son metilo, hetilo, n-propilo, heteroarilo substituido o no substituido, R4 es hidrógeno o bromo y R5 es alquilo inferior o alquiltio. Además de los compuestos de la Formula I, la ¡nvención abarca compuestos de la Formula II: En donde R1, R2', R3', R4 y R5 son como se definieron anteriormente para la Formula I.

Los compuestos preferidos de la Formula II son aquellos en donde R1 es COOR7, R2 es alquilo inferior o arilo substituido o no substituido o heteroarilo, R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno o halógeno, R5 es alcoxi inferior, alquiltio, alquilo inferior, o halógeno y R7 es alquilo inferior.

Además la ¡nvención abarca compuestos de la Formula en donde R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definieron anteriormente para la Formula I.

Los compuestos preferidos de la Formula lll son aquellos en donde R2 es alquilo inferior o arilo substituido o no substituido o heteroarilo, R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno o halógeno, R5 es alcoxi inferior, alquiltio, alquilo inferior, o halógeno, R6 es hidrógeno y R7 es alquilo inferior.

Adicionalmente, la ¡nvención abarca compuestos de la Formula IV: Los compuestos preferidos de la Formula IV son aquellos en los cuales R1 es COOR7, R2 es alquilo inferior o arilo substituido o no substituido o heteroarilo, R4 es hidrógeno o halógeno, R5 es alcoxi inferior, alquiltio, alquilo inferior, o halógeno, R6 es hidrógeno y R7 es alquilo inferior.

Excepto cuando se especifique lo contrario, la siguiente definición de términos se emplea a través de esta especificación.

Los términos "alquilo," "alquilo inferior", o "alquilo-(C?C6)-" significan un hidrocarburo de cadena larga o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, ¡sopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tert-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares. El grupo alquilo también puede ser substituido con uno o más de los substituyentes listados anteriormente para arilo.

Mediante los términos "alcoxi," "alcoxi Inferior," o "alcoxi-(C?C6)" en la presente invención, se denominan a los grupos alcoxi de cadena larga o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, pentoxi, 2-pentilo, ¡sopentoxi, neopentoxi, hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi y 3-metilpentoxi.

El término "halógeno" incluye cloro, flúor, bromo e yodo, y sus radicales monovalentes.

El término "arilo" significa un grupo carbociclíco aromático que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo), anillos múltiples (por ejemplo, bifenilo), o anillos múltiples condensados en los cuales por lo menos uno es aromático (por ejemplo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo, naftilo, antrilo, o fenantrilo), substituidos o no substituidos por 1 a 3 susbtituyentes seleccionados de alquilo, O-alquilo y S-alquilo, OH, SH, -CN, halógeno, 1 , 3-dioxolanilo, CF3, NO2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCO-alquilo, -(CH2)mCO2H,- (CH2)mCO2-alqu¡lo, -(CH2)mSO3H, NH-alquilo, N-(alquilo)2, -CH2)mPO3H2, -(CH2)mPO3(alqu¡lo)2, -(CH2)mSO2NH2 y -(CH2)mSO2NH-alqu¡lo, en donde alquilo se define como se estableció anteriormente y m es 0, 1 , 2, o 3. Un grupo arilo preferido en la presente invención es fenilo.

El término "aralquilo" o "arilalquilo" significa una mitad alquilo (como se definió anteriormente) substituida con una mitad arilo (también como se definió anteriormente).

En la presente invención el término heteroarilo (heterociclo aromático) significa uno o más sistemas de anillo aromático con 5-, 6-, o 7-anillos, que contienen al menos uno y hasta cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre. Tales grupos heteroarilo incluyen por ejemplo, tienilo, furanilo, tiazolilo, imidazolilo, (iso)oxazolilo, piridilo, pirimidilo, (iso)qu¡nolin¡lo, naftiridinilo, bencimidazolilo y benzoxazolilo. El heterociclo está o no substituido por 1 a 3 substituyentes seleccionados de alquilo, O- alquilo y S-alquilo, OH, SH, -CN, halógeno, 1 ,3-dioxolanilo, CF3, NO2> NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCO-alquilo, -(CH2)mCO2H, -(CH2)mCO2-alquilo, -(CH2)mSO3H, -NH-alquilo, -N(alquilo)2, -(CH2)mPO3H2, -(CH2)mPO3(alquilo)2, -(CH2)mSO2NH2 y -(CH2)mSO2NH-alqu¡lo, en donde alquilo se define como se estableció anteriormente y m es 0, 1 , 2, o 3. Un grupo heteroarilo preferido en la presente ¡nvención es 2-, 3-, o 4-piridina.

El término "heteroarilalquilo" significa una mitad alquilo (como se definió anteriormente) substituida con una mitad heteroarilo (también como se definió anteriormente).

El símbolo "-" significa un enlace covalente. "Enlace selectivo M4" significa que un compuesto se enlaza al subtipo receptor muscarínico M , mediante al menos aproximadamente 20 veces más que cualquiera de los otros subtipos receptores (Mi, M2, M3 y M5).

El término "sal, éster, amida y pro-droga farmacéuticamente aceptable" como se utiliza en el presente documento se refiere a las sales amino acidas de adición de los compuestos de la presente invención que son, dentro del alcance del ámbito médico, adecuadas para usarse en contacto con los tejidos de los pacientes sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, con una proporción razonable de riesgo/beneficio y efectivas para el uso pretendido, así como las formas zwitteriónicas de los compuestos de la presente invención, en donde son posibles. El término "sales" se refiere a las sales acidas de adición orgánicas e inorgánicas relativamente no tóxicas de los compuestos de la presente invención. Dichas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos, o la reacción de manera separada del compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico y aislando la sal de este modo, formada. Las sales representativas incluyen a las sales de hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato mesilato, glucoheptonato, lactiobionato y laurilsulfonato y similares. Dichas sales pueden incluir cationes basados en metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares, así como cationes de amonio, amonio cuaternario y amina no tóxicos, incluyendo, pero no limitados a amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares. (Ver por ejemplo, Berge S.M., et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, que se incorpora en el presente documento como referencia.) Ejemplos de amidas no tóxicas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen a las amidas derivadas de amonio, alquilaminas C C6 primarias y dialquilaminas C C6 secundarias, en donde los grupos alquilo son de cadena larga o ramificada. En el caso de las aminas secundarias, la amina también puede estar en forma de un heterociclo de 5 o 6 miembros conteniendo un átomo de nitrógeno. Se prefieren las amidas derivadas del amonio, las amidas primarias alquilo C C3 y las dialquilamidas secundarias C C2. Las amidas de los compuestos de la presente invención pueden prepararse de conformidad con los métodos convencionales.

El término "pro-droga" se refiere a compuestos que rápidamente se transforman in vivo para producir el compuesto origen de las fórmulas anteriores, por ejemplo, mediante hidrólisis en la sangre. La discusión pertinente está provista en T. Higuchi and V. Stella, Pro-druas as Novel Delivery Systems, Vol. 14 del A.C.S. Symposium Series y en Bioreversible Carriers in Druq Pesian . ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos de los cuales se incorporan en este documento como referencia. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden existir en formas solvatadas, así como en formas no solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. En general, las formas solvatadas son consideradas equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de la presente ¡nvención.

Ciertos compuestos de la presente invención poseen uno o más centros quirales y cada centro puede existir en la configuración R o S. La presente invención incluye todas las formas diaestereoméricas, enantioméricas y epiméricas, así como las mezclas apropiadas de las mismas. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden existir como isómeros geométricos. La presente ¡nvención incluye todos los isómeros cis, trans, sin, anti, entgegen (E) y zusammen (Z), así como las mezclas apropiados de los mismos.

Compuestos representativos de la ¡nvención se muestran en la Tabla 1 siguiente.

TABLA 1 Los compuestos representativos de la presente invención que están comprendidos por la Fórmula I incluyen, pero no están limitados a, los compuestos de la Tabla 1 y sus sales de adición básica o acida, amidas, o pro-drogas farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En los métodos de la presente ¡nvención, un compuesto puede administrarse oralmente, rectalmente, parenteralmente (intravenosa, intramuscular, o subcutáneamente), ¡ntracisternalmente, ¡ntravaginalmente, intraperitonealmente, intravesicalmente, o localmente (polvos, ungüentos, o gotas), o como una aspersión nasal o bucal.

Las composiciones adecuadas para la inyección parenteral pueden comprender soluciones estériles acuosas o no acuosas, dispersiones, suspensiones o emulsiones fisiológicamente aceptables y polvos estériles para la reconstitución en soluciones inyectables estériles o dispersiones. Ejemplos de portadores apropiados acuosos y no acuosos, diluyentes, solventes, o vehículos incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (como el aceite de oliva) y esteres orgánicos inyectables, tales como el oleato de etilo. La fluidez apropiada puede mantenerse por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento como la lecitina, mantenimiento del tamaño requerido de partícula en el caso de las dispersiones y mediante el uso de surfactantes.

Dichas composiciones también pueden contener adyuvantes, tales como agentes de preservación, humectación, emulsificación y dispersión. La prevención de la acción de los microorganismos puede asegurarse mediante varios agentes antibacteriales y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes ¡sotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede lograrse mediante el uso de agentes retardadores de la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.

Las formas de dosis sólidas para la administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y granulos. En tales formas de dosis sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente inerte habitual (o portador), tal como el citrato de sodio o el fosfato dicálcico o (a) agentes de relleno o extensores, como por ejemplo, almidones, lactosa, sucrosa, glucosa, manitol y ácido silícico, (b) aglutinantes, como por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sucrosa y acacia, (c) humectantes, como por ejemplo, glicerol, (d) agentes desintegrantes, como por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos y carbonato de sodio, (e) retardadores en solución, como por ejemplo, parafina, (f) aceleradores de la absorción, como por ejemplo, compuestos cuaternarios de amonio, (g) agentes de humectación, como por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, (h) absorbentes, como por ejemplo, caolín y bentonita y (i) lubricantes, como por ejemplo, talco estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio, o mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosis pueden comprender agentes reguladores de pH.

Las composiciones sólidas de tipo similar también pueden ser utilizadas como agentes de relleno en cápsulas de gelatina de relleno suave y duro, utilizando excipientes como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.

Las formas de dosis sólidas tales como las tabletas, pastillas para chuparse, cápsulas, pildoras y granulos pueden prepararse con recubrimientos y capas, tales como recubrimientos entéricos y otros perfectamente conocidos en la técnica. Pueden contener agentes de opacidad y pueden ser de tal composición que puedan liberar el compuesto o compuestos activo(s) en cierta parte del tracto intestinal de manera gradual. Ejemplos de composiciones encapsulantes que pueden ser utilizadas son las substancias poliméricas y las ceras. Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes arriba mencionados.

Las formas de dosis líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosis líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, tales como agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificantes, como por ejemplo, alcohol etílico, alcohol ¡sopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, en particular, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de castor y aceite de ajonjolí, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y esteres de ácidos graos de sorbitano, o mezclas de dichas substancias y similares.

Además de tales diluyentes inertes, la composición también puede incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y agentes de suspensión, edulcorantes, saborizantes y perfumantes.

Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, como por ejemplo, alcoholes isostearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol y esteres de sorbitano, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de dichas substancias y similares.

Las composiciones para administraciones rectales son preferiblemente supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de la presente ¡nvención con excipientes adecuados no irritantes o portadores como la mantequilla de cocoa, el polietilenglicol, o una cera de supositorio, que son sólidos a temperatura ordinaria, pero son líquidos a temperatura corporal y por lo tanto, se funden en el recto o cavidad vaginal y liberan el componente activo.

Las formas de dosis para la administración tópica para un compuesto de esta invención incluyen a los ungüentos, polvos, aspersores e inhalantes. El componente activo se mezcla bajo condiciones estériles con un portador fisiológicamente aceptable y pueden requerirse cualesquiera preservativos, reguladores de pH o activadores. Las formulaciones oftálmicas, ungüentos oculares, polvos y soluciones también se contemplan dentro del alcance de esta invención.

Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados a un paciente a niveles de dosis dentro del rango de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1000 mg/día y generalmente de aproximadamente 5 a aproximadamente 250 mg/kg/día. Para un adulto humano normal que tenga un peso corporal de aproximadamente 70 kg, será suficiente una dosis dentro del rango de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. Sin embargo, la dosis específica utilizada, puede variar. Por ejemplo, la dosis puede depender de varios factores incluyendo los requerimientos del paciente, la severidad de la condición a ser tratada y la actividad farmacológica del compuesto que está siendo usado. La determinación de las dosis óptimas para un paciente en particular es perfectamente conocida por el experto en la técnica. El término "paciente" significa humanos y otros animales.

Para usarse en el tratamiento de la PD, el compuesto de la invención es típicamente, parte de una composición farmacéutica y se administra a un paciente mediante métodos perfectamente conocidos por los expertos en la técnica. El compuesto de la invención estará presente en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 95% en peso de la composición.

Los ejemplos presentados anteriormente pretenden ilustrar modalidades particulares de la invención y no intentan limitar el alcance de la especificación o las reivindicaciones, de manera alguna.

Los compuestos de la Formula I se preparan rápidamente mediante métodos que utilizan reacciones químicas orgánicas estándares. En el Esquema 1 se ¡lustra la preparación de los compuestos de la presente ¡nvención. R2, R5 y R8 son como se definieron anteriormente para la Fórmula I.

En base a la discusión provista en este documento (particularmente, a los esquemas y los ejemplos sintéticos que siguen) y el conocimiento común de todos los practicantes del área, los expertos en la técnica serán capaces de aprovechar todo el alcance de los compuestos aquí descritos.

Esquema 1 De manera general, el Esquema 1 ilustra una ruta sintética del indol que contiene los compuestos de anillo fusionado de la presente invención. Un etil 2-(4-aminofen¡l)acetato es ¡odado con un reactivo como el monocloruro de yodo, para dar el etil 2-(4-amino-3-iodofenil)acetato correspondiente.

Esta amina se trata con 3-oxoacetato para producir el etil 3-(fenilamino)but-2-enoato deseado. La formación del indol se logra posteriormente con el tratamiento con un catalizador, por ejemplo, acetato de paladio. El etil 2-[3-(etoxicarbonil)indol-5-il]acetato resultante se saponifica con una base como el hidróxido de potasio para obtener el ácido 2-[3-(etoxicarbonil)indol-5-il]acético.

El ácido se convierte subsecuentemente a la amida, mediante el tratamiento con una amina y un agente adecuado de acoplamiento, como por ejemplo, N,N'-carbonildiimidazol o diciclohexilcarbodümida. La ciclización de la amida (por ejemplo, en presencia de oxicloruro de fósforo vía la reacción de Bischier-Napieraisky) da la dihidroisoquinolina, que posteriormente se trata con, por ejemplo, oxometil 2,2,-dimetilpropanoato para producir el trihidroisoquinolina-2-carbaldehído-eno. Además, este compuesto es ciclizado y subsecuentemente reducido para formar la 6,11 ,12,13,12a,6a-hexahidroisoquinolino[2,1-b]pirrolo[2,3-h]-isoquinolina. El grupo R4 (como se encuentra en la Fórmula I) puede estar presente al inicio del etil 2-(4-aminofenil)acetato o puede introducirse en varias etapas del esquema (tal y como se encuentra representado en el Esquema 1 ), dependiendo de la naturaleza del grupo. El indol nitrógeno también puede ser alquilado con varios procedimientos conocidos en la técnica. La mención en esta descripción de todos los artículos y referencias, incluyendo a las patentes mencionadas, se incorporan a la misma como referencia.

La ¡nvención se ilustra además, mediante los siguientes ejemplos; los cuales no están construidos para limitarla en espíritu o alcance de los procedimientos específicos aquí descritos.

Los materiales de inicio y varios intermediarios pueden obtenerse de fuentes comerciales, pueden prepararse a partir de compuestos orgánicos comercialmente disponibles, o pueden ser preparados utilizando métodos sintéticos perfectamente conocidos.

Los ejemplos representativos de los métodos de preparación de los intermediarios de la invención se establecen a continuación.

EJEMPLO 1 Síntesis del etil éster del ácido 5-bromo-9-metoxi-2-metil-6,11,12,13-tetrah¡dro-3H,6aH-3,12a-diaza-benzo[a]ciclopent[h]antraceno-1 -carboxílico (Compuesto 1) 1. Etil éster del ácido (4-Amino-3-yodo-fenil)acét¡co A una solución fría (5 °C) de etil éster del ácido (4-aminofenil)acético (25 g, 0.39 mol) en CH2CI2 (150 ml) se le añadió trietilamina (14.1 g, 0.139 mmol), seguida por una solución de monocloruro de yodo (21.5 g. 0.132 mol) en CH2CI2 (100 ml). Se eliminó el enfriado y la mezcla de reacción se agitó por 4 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró al vacío y se sometió a cromatografía con un gradiente de hexano/acetato de etilo (5%-30%) por una hora para dar el producto deseado (19.5 g, 46%). MS:305.9 (M+1 )+. 2. Etil ester del ácido 3-(4-Etoxicarbonilmetil-2-yodo-fenilamino)but-2-enoico Una solución de etil éster del ácido (4-amino-3-yodo-fenil)acético (9.85 g, 32.3 mmol), acetoacetato de etilo (4.2 g, 32.3 mmol) y monohidrato de ácido toluenosulfónico (0.3 g, 1.6 mmol) en benceno (150 ml), se reflujo bajo condiciones Dean-Stark durante toda la noche. La solución se enfrió posteriormente a temperatura ambiente y se lavó con bicarbonato de sodio (NaHCO3)(2 x 50 ml) y se concentró al vacío para dar el producto deseado (12.5 g, 93%). El producto se utilizó sin purificación adicional en la Etapa 3. MS: 418(M+1)+. 3. Etil éster del ácido 5-Etoxicarbonilmetil-2-metil-1H-indol-3-carboxílico A una solución de etil éster del ácido 3-(4-etoxicarbonilmetil-2-iodo-fenilamino)but-2-enoico (12.5 g, 30 mmol) en DMF (30 ml), se le añadieron tripropilamina (4.3 g, 30 mmol) y acetato de Pd (II) (0.33 g, 1.5 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió el acetato de etilo (150 ml). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 100 ml), se secó (Na2SO ), se filtró y se concentró al vacío. El material crudo se recristalizó a partir de hexano/acetato de etilo para dar un sólido amarillo-anaranjado (3.3 g, 38%). MS: 290 (M+1)\ 4. Etil éster del ácido 6-Bromo-5-etoxicarbonilmetil-2-metil-1H-indol-3- carboxílico A una solución de etil éster del ácido 5-etoxícarbonilmetil-2-metil-1 H-indol-3-carboxílico (3 g, 10.4 mmol) en ácido acético (20 ml) se le añadió bromo (1.65 g, 10.4 mmol) a gotas y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. Después, la solución se concentró al vacío y se sometió a cromatografía con un gradiente de hexano/acetato de etilo (5%-30%) durante 30 minutos para obtener un sólido amarillo (3.3 g, 86%). MS: 368, 370 (M+1)+.

Etil éster del ácido 6-Bromo-5-carboximetil-2-metil-1H-indol-3-carboxílico A una solución de etil éster del ácido 6-bromo-5-etoxicarbonilmetil-2-metil-1 H-indol-3-carboxílico (3 g, 8.1 mmol) en etanol (30 ml) se le añadió KOH 4.6N (3 ml, 9.8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 4 horas y posteriormente se dejo a temperatura ambiente durante toda la noche. La solución se concentró al vacío y después se le añadieron acetato de etilo (150 ml) y agua (150 ml). La capa orgánica se extrajo con agua (50 ml), las capas combinadas de agua se acidificaron posteriormente con HCl (20%) a un pH<2. Posteriormente, las capas acuosas se extrajeron con acetato de etilo (2 x 100 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para dar el producto deseado (1.85 g, 66%). MS: 340, 342 (M+1)+. 6. Etil Éster del ácido 6-Bromo-5-[2-(3-metil-fenil)etilcarbamoilmetil]-2-metil- 1 H-indol-3-carboxílico A una solución de CDI (0.93 g, 5.7 mmol) en THF (50 ml) se le añadió una solución de etil éster del ácido 6-bromo-5-carboximetil-2-metil-1 H-indol-3-carboxílico en THF (50 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos, después se reflujo durante 1 hora. Después del enfriamiento de la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadió 2-(3-metoxifenil)etilamina y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se agregó acetato de etilo (150 ml), se lavó con HCl 1 N (50 ml), NaOH 1 N (50 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío para dar el producto deseado (2.15 g, 84%). MS: 473, 475 (M+1 )+. 7. Etil éster del ácido 6-Bromo-5-(6-metoxi-3,4-dihidro-isoquinolina-1- ilmetil)-2-metil-1H-indol-3-carboxílico A una solución de etil éster del ácido 6-bromo-5-[2-(3-metil-fenil)-etilcarbamoilmetil]-2-metil-1 H-indol-3-carboxílico (2.15 g, 4.5 mmol) en benceno (20 ml), se añadió POCI3 a gotas (10 ml, 107 mmol) y la mezcla se reflujo durante 1 hora. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agregó hexano (3 x 100 ml), se agitó durante 5 minutos y se decantó. El residuo oscuro se disolvió posteriormente en CH2CI2 (150 ml), se lavó con NaHCO3 (2 x 50 ml), salmuera (2x 100 ml) y se secó con Na2SO . La solución se filtró y se concentró al vacío para dar el producto deseado (2.03 g, 99%). MS: 455, 457 (M+1 )+. 8. Etil éster del ácido 6-Bromo-5-(2-formil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H- isoquinolina-1 -ilidenometil)2-metil-1 H-indol-3-carboxílico A una solución de etil éster del ácido 6-bromo-5-(6-metoxi-3,4-dihidro-isoquinolina- 1 -ílmetil)-2-metii-1 H-indol-3-carboxílico (2.03 g, 4.5 mmol) en CH2CI2 (50 ml), se añadió piridina (2.3 g, 30 mmol) y anhídrido piválico fórmico 3N (5 ml, 14.5 mmol) a 0°C y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Posteriormente, se agregó CH2CI2 (50 ml) a la mezcla de reacción y la capa orgánica se lavó con agua (2 x 50 ml), HCl 1 N (50 ml), NaOH 1 N (50 ml) y salmuera (50 ml). La solución se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío para dar el producto deseado (1.3 g, 60%). MS: 483, 485 (M+1)+. 9. Etil éster del ácido 5-Bromo-9-metoxi — 2-metil-6,11,12,13-tetrahidro- 3H,6aH-3,12a-d¡aza-benzo[a]ciclopent[h]antraceno-1 -carboxílico A una solución de etil éster del ácido 6-bromo-5-(2-formil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-isoquinolina-1-ilidenometil)-2-metil-1 H-indol-3-carboxílico (1.3 g, 2.7 mmol) en benceno, se añadió POCI3 (10 ml, 107 mmol) y la mezcla de reacción se reflujo durante 1 hora. Se agregó hexano (3 x 100 ml), la mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos y posteriormente se decantó. El residuo oscuro se disolvió en metanol y se añadió NaBH4 (1.8 g, 50 mmol) en porción discreta a 0°C. Después de que la adición se completó, la suspensión se reflujo durante 1 hora y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH2CI2 (100 ml) y agua (100 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (100 ml) y NaHCO3 (50 ml), se secó con Na2SO y se concentró para producir un aceite crudo (1.3 g). Se añadió etanol (3 ml) y se precipitaron cristales blancos. El material sólido se filtró y se recristalizó a partir de etanol para dar el producto deseado (Compuesto 1) (0.23 g, 18%). MS: 469, 471(M+1)+. Análisis para C24H25BrN2O3 x 1.24 H2O: Calculado: C, 58.61 , H, 5.65, N, 5.68 Encontrado: C, 58.99, H, 5.69, N, 5.28.

EJEMPLO 2 Síntesis del etil éster del ácido 9-metoxi-2-metil-6,11,12,13-tetrahidro-3H,6aH-3,12a-diaza-benzo[a]ciclopent[h]antraceno-1 -carboxílico (Compuesto 3) A una solución de etil éster del ácido 5-bromo-9-metoxi-2-metil-6,11 ,12,13-tetrahidro-3H,6aH-3,12a-diaza-benzo[a]ciclopent[h]antraceno-1 -carboxílico (Ejemplo 1 , Etapa 9) (0.2 g, 0.42 mmol) en THF/etanol 1 :1 (30 ml) se agregó paladio sobre carbono (20%). La suspensión se hidrogenó por 8 horas. El catalizador se filtró y la solución se concentró al vacío. Se añadió etanol (1 ml) y se precipitaron cristales blancos. El material sólido se filtró y se recristalizó a partir de etanol para dar el producto deseado (Compuesto 3) (0.09 g, 54%). MS: 391.1 (M+1)+-Masa exacta: 391.2014 (M+1)+, C24H26N2O3 EJEMPLO 3 Los siguientes compuestos se preparan esencialmente de conformidad con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 2, mostrados en el Esquema 1 : (a) etil éster del ácido 5-Bromo-9-metoxi-2-propil-6,11 ,12,13-tetrahidro-3H,6aH- 3, 12a-díaza-benzo[a]ciclopent[h]antraceno-1 -carboxílico (Compuesto 2). MS: 497, 499 (M+1)+. Masa exacta: 497.1435 (M+1 )+, C26H29BrN2O3, (b) etil éster del ácido 9-Metoxi-2-propil-6,11 ,12,12-tetrahidro-3H,6aH-3,12a-diaza- benzo[a]ciclopent[h]antraceno-1 -carboxílico (Compuesto 4). MS: 419.2 (M+1)\ Masa exacta: 419.2332 (M+1)+, C26H30N2O3.

EJEMPLO 4 Los compuestos de la Fórmula I han mostrado potente afinidad de enlace con los receptores muscarínicos y por lo tanto, son útiles como antagonistas muscarínicos. Los compuestos son sorprendentemente selectivos como antagonistas del receptor M muscarínico. Los compuestos fueron evaluados en pruebas estándares utilizadas para medir el enlace del receptor muscarínico. Específicamente, a los compuestos se les evaluó su afinidad de enlace hacia cinco subtipos receptores muscarínicos humanos (Mr M5) mediante el método de Dorje et al., J. Pharm. Exp. Ther., 1991 , 256:727-733, incorporado aquí, como referencia. El enlace se determinó midiendo el desplazamiento del enlace [3H]-NMS usando membranas de células ováricas de hámster Chino transfectado (CHO). Todos los compuestos fueron probados de dos a cuatro veces con tubos duplicados (SEM es <_10% en todos los casos). La tabla 2 muestra las actividades de enlace (IC50nM) de los diferentes compuestos de la invención.

TABLA 2 Enlace Receptor [3H]-NMS en Membranas Celulares CHO IC50(µm) Compuesto Hm1 Hm2 Hm3 Hm4 Hm5 1 0.4 3 >10,20 3.0,06 5,4 2 0.5,0.4 0.8,4 >10,50 2,3 10,15 3 >10,25 50,25 >10,5 >10,20 10,9 4 >10,50 20,15 >10,10 >10,50 50,50 Se han descrito en detalle total, clara, concisa y exactamente, la invención, la manera y el proceso de fabricación y uso de la misma, de modo que cualquier experto en la técnica pueda entenderla, hacerla y usarla. Debe comprenderse que la descripción precedente describe las modalidades preferidas de la presente invención y que pueden hacerse modificaciones sin apartarse de su espíritu o su alcance, según lo establecido en las reivindicaciones anexas.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la Fórmula I y las sales, esteres, amidas y pro-drogas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde R1 es hidrógeno, alquilo inferior, o COOR7, o arilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo opcionalmente substituido con uno, dos, o tres grupos independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, sulfamoilo, trifluorometilo, o alquiltio, R3 es hidrógeno o alquilo inferior, R2, R4, R5 y R6 independientemente representan hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, sulfamoilo, trifluorometilo, o alquiltio y R7 es hidrógeno o alquilo inferior, — puede o no ser un enlace y R8 es hidrógeno u oxo. 2. Un compuesto de la Fórmula II y las sales, esteres, amidas y pro-drogas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde R1 es hidrógeno, alquilo inferior, o COOR7, o arilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo opcionalmente substituido con uno, dos, o tres grupos independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, sulfamoilo, trifluorometilo, o alquiltio, R3 es hidrógeno o alquilo inferior, R2, R4 y R5 independientemente representan hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, sulfamoilo, trifluorometilo, o alquiltio y R7 es hidrógeno o alquilo inferior. 3. Un compuesto de la Fórmula lll III y las sales, esteres, amidas y pro-drogas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde R3 es hidrógeno o alquilo inferior, R2, R4, R5 y RT independientemente representan hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, sulfamoilo, trifluorometilo, o alquiltio y R7 es hidrógeno o alquilo inferior. 4. Un compuesto de la Fórmula IV y las sales, esteres, amidas y pro-drogas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde R1 es hidrógeno, alquilo inferior, o COOR7, o arilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo opcionalmente substituido con uno, dos, o tres grupos independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, sulfamoilo, trifluorometilo, o alquiltio, R2, R4, R5 y R6 independientemente representan hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, sulfamoilo, trifluorometilo, o alquiltio y R7 es hidrógeno o alquilo inferior. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R1 es COOR7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, en donde R7 es alquilo inferior. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R2 es alquilo inferior. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, en donde R2 se selecciona de metilo o n-propilo. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R3 es hidrógeno. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R4 se selecciona de hidrógeno o halógeno. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R6 es hidrógeno. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R5 es alcoxi inferior. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que se selecciona de: Etil 5-bromo-9-metoxi-2-metil-6,11 ,12,13,12a,6a-hexahidroisoquinol¡no[2,1-b]pirrolo[2,3-h]isoquinolinacarboxilato, Etil 5-bromo-9-metoxi-2-propil-6,11 ,12,13,12a,6a-hexahidroisoquinolino[2,1-b]pirrolo[2,3-h]isoquinolinacarboxilato, Etil 9-metoxi-2-metil-6,11 ,12,13,12a,6a-hexahidroisoquinolino[2,1-b]pirrolo[2,3-hj?soquinolinacarboxilato y Etil 9-metoxi-2-propil-6, 11 ,12,13,12a,6a-hexahidroisoquinolino[2, 1 -b]pirrolo[2,3-hjisoquinolinacarboxilato. - - 14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 junto con un diluyente, excipiente, o portador farmacéuticamente aceptable. 15. Un método para tratar la enfermedad de Parkinson, que comprende administrar a un paciente que sufre de dicha enfermedad y con necesidad de tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I. 10 15 20 25