CN103649072A - 基于4h-噻吩并[3,2-c]色烯的背板胶质乙酰酯酶抑制剂及其用法 - Google Patents

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克里斯滕·M·泰拉诺瓦
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Abstract

本文描述了可用于抑制背板胶质乙酰酯酶的化合物，以及包含这种化合物的组合物和它们用于治疗影响骨的疾病和障碍的方法。

Description

基于4H-噻吩并[3,2-C]色烯的背板胶质乙酰酯酶抑制剂及其用法
本申请要求2011年5月27日提交的美国临时专利申请61/490,839的优先权，所述专利申请的全部内容被并入本文作为参考。
技术领域
本发明涉及背板胶质乙酰酯酶的小分子抑制剂、包括这些小分子抑制剂的组合物、以及它们的使用方法。
背景技术
骨健康取决于形成骨的成骨细胞和进行骨再吸收的破骨细胞之间的协调活动。“骨转换反映了合成代谢的细胞功能与分解代谢的细胞功能之间的平衡并通过将矿物质例如钙和磷释放到循环中确保了成熟的骨骼可以在受损时进行自身修理和维持其内分泌功能。”Allen,J.G.等人,J.Med.Chem.,53(June10,2010),第4332–4353和4332页。许多疾病状态使这种平衡发生改变，导致骨量的增减或骨质量的变化。骨矿物密度的逐渐损失被称为骨量减少；骨的严重损失被称为骨质疏松症。出处同前。
骨质疏松症的治疗和预防的现行护理标准利用双膦酸盐类的口服小分子骨吸收抑制剂。出处同前，4333页。唑来膦酸、雷洛昔芬、钙、和维生素D增补也典型地被用于骨质疏松症治疗。出处同前。尽管骨吸收抑制剂可以帮助预防骨损失，但是同化性药物“能够以较大程度增加骨量…并且还能够改善骨质量和增加骨强度。”Guo,H.等人,J.Med.Chem.,53(February25,2010),第1819–1829和1819页。在美国，人PTH是唯一的获得FDA批准的同化性药物。出处同前；Allen，第4333页。“由于用于骨质疏松症治疗的可用同化性药物的贫乏，急需开发非毒性的、有成本效益的和便于给药的用于治疗这种疾病的小分子化合物。”Guo，第1819页。
“尽管刺激骨形成的药理学试剂的开发不如骨吸收抑制剂治疗那么先进，但是已知若干个促进成骨细胞功能的途径。”Allen，第4338页。这些途径包括骨形态发生蛋白、转化生长因子β、甲状旁腺激素、胰岛素样生长因子、成纤维细胞生长因子、和无翅型MMTV整合位点(WNT)信号。出处同前。Guo和同事最近报告了关于这些途径中的第一个途径的结果。Guo，同前。特别地，他们报道了某些取代的苯并噻吩和苯并呋喃化合物增强了小鼠和大鼠中的骨形态发生蛋白质2表达。据报道所述化合物中有两个在体内刺激骨形成和小梁连接性恢复。出处同前。第1819页。
这些途径中的另一个途径是WNT途径，其涉及多个发育和再生过程。Allen，第4340页。然而这个途径是复杂的，并且尚不清楚它和它的组成部分如何对骨产生影响。例如，有人提出LRP-5(其突变与人的骨质量增加有关)和β-连环蛋白(典型的WNT信号传导经由β-连环蛋白发生)“可能不是通过WNT信号传导直接与骨质量的控制相关。”出处同前。
最近进行的基因表达数据分析鉴定了WNT信号传导的新的靶标。参见，例如Torisu,Y.等人,Cancer Sci.,99(6):1139-1146,1143(2008)。这种靶标之一就是背板胶质乙酰酯酶，也称为NOTUM和LOC(174111)。
发明内容
本发明包括下式的化合物：
Figure BDA0000423529520000021
及其可药用盐，其中：A是芳基或5或6元的杂环；X是C(R4)2、C(R4)、O、S、S(O)、或S(O)2；各个R1独立地是R1A或任选地被一个或多个R1A取代的烷基或杂烷基；各个R1A独立地是烷氧基、酰胺基、氨基、脲(carbamide)、羧基、氰基、卤代、羟基、硝基、硫烷基、亚硫酰基、磺酰基、或硫代；n为0-4；R2为–C(O)R2A或任选地被一个或多个R2B取代的5或6元的环烷基或杂环；R2A为-OR2C、-N(R2C)2、–C(R2C)2NO2、–C(R2C)2OR2C、-C(R2C)2CN、或任选地被一个或多个R2B取代的芳基或5或6元的杂环；各个R2B独立地是烷氧基、酰胺基、氨基、甲酰胺、羧基、氰基、卤代、羟基、硝基、硫烷基、亚硫酰基、磺酰基、或硫代；各个R2C独立地是氢、烷基、芳基、杂烷基、或5或6元的杂环；一个R3是C1-2-烷基或环烷基、且另一个R3是H或C1-2-烷基；p为0-1；m为0-2；且各个R4独立地是H、氟或C1-2-烷基。特定的化合物抑制背板胶质乙酰酯酶(“NOTUM”)。
本发明还包括包含此处公开的化合物的药物组合物和它们的使用方法。
本发明另外包括抑制NOTUM的方法；刺激皮质骨内骨形成的方法；治疗、处置、和预防与骨损失有关的疾病和障碍例如骨质疏松症的方法。
附图说明
可以参考附图来理解本发明的某些方面。
图1提供了NOTUM纯合敲除小鼠(“HOM”)和它们的野生型同窝仔畜(“WT”)的不同骨位置的皮质骨厚度之差的图形表示。
图2提供了在NOTUM纯合和杂合(“HET”)敲除小鼠中都观察到的与它们的野生型同窝仔畜相比皮质骨厚度增加的图解表示。
图3提供了对雄性NOTUM纯合和杂合敲除小鼠和它们的野生型同窝仔畜的骨进行的股骨抗断强度和脊柱压缩试验的结果的图解表示。
图4提供了对雌性NOTUM纯合和杂合敲除小鼠和它们的野生型同窝仔畜的骨进行的股骨抗断强度和脊柱压缩试验的结果的图解表示。
图5显示给予6,9-二氟-4H-噻吩并[3,2-c]硫代色烯-2-甲酸对小鼠的股骨中段皮质骨厚度的影响。
图6显示给予4H-噻吩并[3,2-c]硫代色烯-2-甲酸5,5-二氧化物对小鼠的股骨中段皮质骨厚度的影响。
图7显示给予6,8-二氟-4H-噻吩并[3,2-c]硫代色烯-2-甲酸对小鼠的股骨中段皮质骨厚度的影响。
发明详述
本发明部分是以NOTUM的抑制可以影响皮质骨内骨形成的发现为基础形成的。本发明的各特定方面是基于缺少功能性NOTUM基因的小鼠(“敲除小鼠”)的研究，基于抑制NOTUM的化合物的发现，以及基于这种化合物可用于刺激小鼠和大鼠的皮质骨形成的发现。
定义
除非另有说明，术语“烯基”是指包含至少一个碳碳双键的C2-20(例如，C2-10、C2-4)直链、支链或环状烃。代表性的烯基基团包括乙烯基，烯丙基，1-丁烯基，2-丁烯基，异丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-甲基-1-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，2,3-二甲基-2-丁烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，1-庚烯基，2-庚烯基，3-庚烯基，1-辛烯基，2-辛烯基，3-辛烯基，1-壬烯基，2-壬烯基，3-壬烯基，1-癸烯基，2-癸烯基和3-癸烯基。
除非另有说明，术语“烷基”是指C1-20(例如，C1-10,C1-4)的直链,支链或环状烃。C1-4烷基基团被称为“低级烷基”。烷基基团的实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，异丁基，戊基，己基，异己基，庚基，4,4-二甲基戊基，辛基，2,2,4-三甲基戊基，壬基，癸基，十一烷基和十二烷基。环烷基基团可以是单环的或多环的，其实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，和金刚烷基。烷基基团的另外的实例具有直链、支链和/或环状部分(例如，1-乙基-4-甲基-环己基)。术语“烷基”包括饱和烃以及烯基和炔基部分。
除非另有说明，术语“烷氧基”是指–O–烷基基团。烷氧基基团的实例包括-OCH3，-OCH2CH3，-O(CH2)2CH3，-O(CH2)3CH3，-O(CH2)4CH3，和-O(CH2)5CH3。
除非另有说明，术语“炔基”是指包含至少一个碳碳三键的C2-20(例如，C2-10,C2-4)直链、支链或环状烃。代表性的炔基基团包括乙炔基，丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-甲基-1-丁炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，5-己炔基，1-庚炔基，2-庚炔基，6-庚炔基，1-辛炔基，2-辛炔基，7-辛炔基，1-壬炔基，2-壬炔基，8-壬炔基，1-癸炔基，2-癸炔基和9-癸炔基。
除非另有说明，术语“芳基”是指由碳原子和氢原子组成的C6-12芳香族的或部分芳香族的环或环状系统。芳基基团可包括连接或稠合在一起的多个环。芳基基团的实例包括蒽基、薁基、联苯基、芴基、茚满、茚基、萘基、菲基、苯基、1,2,3,4-四氢化萘、和甲苯基。
除非另有说明，术语“卤素”和“卤代”包括氟、氯、溴、和碘。
除非另有说明，术语“杂烷基”是指其中至少一个碳原子已被替换为杂原子(例如，N、O或S)的烷基基团(例如，直链、支链或环状)。
除非另有说明，术语“杂芳基”是指其中至少一个碳原子已被替换为杂原子(例如，N、O或S)的芳基基团。其实例包括吖啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并异噻唑基、苯并异恶唑基、苯并喹唑啉基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、异噻唑基、异恶唑基、恶二唑基、恶唑基、酞嗪基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基(pyrimidinyl)、嘧啶基(pyrimidyl)、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、四唑基、噻唑基、和三嗪基。
除非另有说明，术语“杂环”是指由碳、氢和至少一个杂原子(例如，N、O或S)组成的5-12元(例如，5元或6元)的单环或多环的环或环状系统。杂环可包括稠合或结合在一起的多个(即，两个或更多个)环。杂环包括杂芳基。实例包括苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂芑基、1,2-二氮杂萘基、呋喃基、乙内酰脲基、吗啉基、氧杂环丁基、环氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基基和戊内酰胺基。
除非另有说明，术语“氢”或“H”包括氢和氘二者。因此，包括氢原子的通式化学结构(例如，马库什(markush)化学结构)应该理解为包括它们的氘化等价物。
除非另有说明，术语“处置”、“应对”和“管理”包括防止指定疾病或障碍或其一种或多种的症状在已经罹患该疾病或障碍的患者中的再发生，和/或延长已经罹患该疾病或障碍的患者保持症状缓解的时间。所述术语包括调节所述疾病或障碍的阈值、进展和/或持续时间，或改变患者对该疾病或障碍作出响应的方式。
除非另有说明，术语“可药用盐”是指从可药用的、无毒的、包括无机的酸和碱和有机的酸和碱在内的酸或碱制备的盐。适合的可药用碱加成盐包括由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制备的金属盐或由赖氨酸、N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制备的有机盐。适合的无毒的酸包括无机酸和有机酸，例如醋酸、海藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯基磺酸、甲酸、富马酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、羟基乙酸、氢溴酸、盐酸、羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、丁二酸、对氨基苯磺酸、硫酸、酒石酸、和对甲苯磺酸。具体的无毒酸包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、好甲磺酸。具体的盐的实例由此包括盐酸盐和甲磺酸盐。其它都是本领域中公知的。参见，例如Remington’s PharmaceuticalSciences,18th ed.(Mack Publishing,Easton PA:1990)和Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,19th ed.(Mack Publishing,Easton PA:1995)。
除非另有说明，术语“预防”、“防止”和“阻止”是指在患者开始罹患指定疾病或障碍之前的发生的一种作用，所述作用抑制该疾病或障碍或其一种或多种症状或降低其严重程度。该术语包括防病。
除非另有说明，化合物的“预防有效量”是指所述化合物的量足以阻止疾病或病况或与该疾病或病况相关的一种或多种症状，或防止其再发生。化合物的预防有效量是指在疾病的预防方面提供预防利益的单独给予或与其它治疗剂联合给予的治疗剂的量。术语“预防有效量”可以包括这样的量，所述的量改善总体疾病预防或增强另一种预防性药物的预防效力。
除非另有说明，术语“取代的”在用于描述化学结构或基团时，是指该结构或基团的衍生物，其中所述结构或基团的一个或多个氢原子被其它原子、化学基团或官能团所代替，所述的其它原子、化学基团或官能团例如是，但不限于，醇、醛、烷氧基、烷酰基氧基、烷氧基羰基、烯基、烷基(例如，甲基、乙基、丙基、叔丁基)、炔基、烷基羰基氧基(-OC(O)烷基)、酰胺(-C(O)NH-烷基-或-烷基NHC(O)烷基)、脒基(-C(NH)NH-烷基或-C(NR)NH2)、胺(伯胺、仲胺和叔胺，例如烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基)、芳酰基、芳基、芳基氧基、偶氮基、羧酰氨基(-NHC(O)O-烷基-或–OC(O)NH-烷基)、氨基甲酰基(例如，CONH2、CONH-烷基、CONH-芳基)、羰基、羧基、羧酸、羧酸酐、酰氯、氰基、酯、环氧化物、醚(例如，甲氧基、乙氧基)、胍基、卤代、卤代烷基(例如，-CCl3、-CF3、-C(CF3)3)、杂烷基、半缩醛、亚胺(伯亚胺和仲亚胺)、异氰酸酯、异硫氰酸酯、酮、腈、硝基、氧(即，得到氧代基)、磷酸二酯、硫化物、磺酰胺基(例如，SO2NH2)、砜、磺酰基(包括烷基磺酰基、芳基磺酰基和芳基烷基磺酰基)、亚砜、硫醇(例如，巯基、硫醚)和脲巯基、硫醚)和脲-NHCONH-烷基-)。在一个具体的实施方案中，术语“取代的”是指该结构或基团的衍生物，其中该结构或基团的一个或多个氢原子被如下基团替代：醇、烷氧基、烷基(例如，甲基、乙基、丙基、叔丁基)、酰胺(-C(O)NH-烷基-或-烷基NHC(O)烷基)、脒基(-C(NH)NH-烷基或-C(NR)NH2)、胺(伯胺、仲胺和叔胺，例如烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基)、芳基、羧酰氨基(-NHC(O)O-烷基-或-OC(O)NH-烷基)、氨基甲酰基(例如，CONH2以及CONH-烷基、CONH-芳基)、卤代、卤代烷基(例如，-CCl3,-CF3,-C(CF3)3)、杂烷基、亚胺(伯亚胺和仲亚胺)、异氰酸酯、异硫氰酸酯、硫醇(例如，巯基、硫醚)或脲(-NHCONH-烷基-)。
除非另有说明，化合物的“治疗有效量”是指足以在疾病或病况的治疗或管理方面提供治疗利益或延迟与该疾病或病况的一种或多种症状或使之最小化的化合物的量。化合物的治疗有效量是指在疾病或病况的治疗或管理方面提供治疗利益的、单独给予或与其它治疗剂联合给予的治疗剂的量。术语“预防有效量”包括这样的量，所述的量改善总体的治疗、减少或避免疾病或病况的症状或病因、或增强另一种治疗剂的治疗效能。
除非另有说明，术语“治疗”、“处置”和“处理”是指在患者正在受到指定疾病或障碍的困扰时发生的一种作用，所述作用降低该疾病或障碍或其一种或多种症状的严重程度、或延迟或减慢该疾病或障碍的进展。
除非另有说明，术语“包括”具有与“包括但不限于”相同的含义。同样地，术语“例如”具有与“例如但不限于”相同的含义。
除非另有说明，紧接在一系列名词前面的一个或多个形容词应理解为适用于每个所述名词。例如，短语“任选地被取代的烷基、芳基、或杂芳基”与“任选地被取代的烷基、任选地被取代的芳基、或任选地被取代的杂芳基”具有相同的含义。
需要指出的是，形成较大化合物的一部分的化学基团在本文中可以使用在它作为单个分子存在时的名称或以其作为基团的名称来描述。例如，术语“吡啶”和“吡啶基”在用于描述连接于其它化学基团的基团时具有相同的含义。因此，两个短语“XOH，其中X是吡啶基”和“XOH，其中X是吡啶”具有相同的含义，且涵盖了化合物吡啶-2-酚、吡啶-3-酚和吡啶-4-酚。
还需要指出的是，如果某一结构或结构部分的立体化学没有用例如粗线或虚线表示出来，那么应该理解为该结构或结构部分包括其所有立体异构体。同样地，具有一个或多个手性中心却没有指定那些中心的立体化学的化合物的命名包括其纯立体异构体和立体异构体混合物。此外，分子式中示出的任何具有未被满足的原子价的原子应该理解为具有足以满足其原子价的氢原子。另外，用平行的实线和虚线表示的化学键包括单键和双键(例如，芳香族的)，如果原子价允许的话。本发明包括本文中公开的化合物的互变异构体和溶剂合物(例如，水合物)。
本发明的化合物
本发明包括下式的化合物及其可药用盐和使用所述化合物及其可药用盐的方法：
其中：A是芳基或5或6元的杂环；X是C(R4)2、C(R4)、O、S、S(O)、或S(O)2；各个R1独立地是R1A或任选地被一个或多个R1A取代的烷基或杂烷基；各个R1A独立地是烷氧基、酰胺基、氨基、脲(carbamide)、羧基、氰基、卤代、羟基、硝基、硫烷基、亚硫酰基、磺酰基、或硫代；n为0-4；R2为–C(O)R2A或任选地被一个或多个R2B取代的5或6元的环烷基或杂环；R2A为-OR2C、-N(R2C)2、–C(R2C)2NO2、–C(R2C)2OR2C、-C(R2C)2CN、或任选地被一个或多个R2B取代的芳基或5或6元的杂环；各个R2B独立地是烷氧基、酰胺基、氨基、甲酰胺、羧基、氰基、卤代、羟基、硝基、硫烷基、亚硫酰基、磺酰基、或硫代；各个R2C独立地是氢、烷基、芳基、杂烷基、或5或6元的杂环；一个R3是C1-2-烷基或环烷基、且另一个R3是H或C1-2-烷基；p为0-1；m为0-2；和各个R4独立地是H、氟或C1-2-烷基。连接X和C4的键可以是单键或双键。
本发明的某些化合物可以由下式表示：
Figure BDA0000423529520000101
其它化合物由下式表示：
Figure BDA0000423529520000102
其中X和Z各自独立地是CH、CH2、N、NH、O或S。在本发明的一个实施方案中，Y是S且Z是N或NH。在另一个实施方案中，Y是CH且Z是O。在另一个实施方案中，Y是S且Z是CH。
本发明的特定实施方案包括下式的化合物：
Figure BDA0000423529520000111
及其可药用盐，其中：X是C(R4)2、C(R4)、O、S、S(O)、或S(O)2；各个R1独立地是R1A或任选地被一个或多个R1A取代的烷基或杂烷基；各个R1A独立地是烷氧基、酰胺基、氨基、脲(carbamide)、羧基、氰基、卤代、羟基、硝基、硫烷基、亚硫酰基、磺酰基、或硫代；n为0-4；R2是–C(O)R2A或任选地被一个或多个R2B取代的5或6元的环烷基或杂环；R2A是-OR2C、-N(R2C)2、-C(R2C)2NO2、–C(R2C)2OR2C、–C(R2C)2CN、或任选地被一个或多个R2B取代的芳基或5或6元的杂环；各个R2B独立地是烷氧基、酰胺基、氨基、甲酰胺、羧基、氰基、卤代、羟基、硝基、硫烷基、亚硫酰基、磺酰基、或硫代；各个R2C独立地是氢、烷基、芳基、杂烷基、或5或6元的杂环；一个R3是C1-2-烷基或环烷基、且另一个R3是H或C1-2-烷基；m为0-2；和各个R4独立地是H、氟或C1-2-烷基；其中，如果X是C(R4)，则X和C4之间的键是双键。
在一个具体的实施方案中，在X是CH2、n是0、m是0、和R2是–C(O)R2A时，R2A不是-OR2C或-N(R2C)2。在一个具体的实施方案中，在X是O、n是0、m是0、和R2是-C(O)R2A时，R2A不是–O-烷基。在一个具体的实施方案中，在X是O、n是1、R1是氟、m是0、和R2是-C(O)R2A时，R2A不是–O-烷基。在一个具体的实施方案中，在X是O、n是0时，R3不是甲基。
在特定的化合物中，X是C(R4)2。在一些化合物中，至少一个R4是H。
在特定的化合物中，X和C4之间的键是单键。
在特定的化合物中，X是O。在一些化合物中，X是S、S(O)、或S(O)2。
在特定的化合物中，至少一个R1是R1A。在一些化合物中，R1A是卤代。在一些化合物中，R1A是氰基。在一些化合物中，R1A是硝基。
在特定的化合物中，R2是C(O)OH。在一些化合物中，R2是任选地被取代的5或6元的杂环。
在特定的化合物中，n是2。在一些化合物中，n是3。
在特定的化合物中，m是0(即，一个或两个氢原子连接于C4碳，取决于在C4和X之间是否有双键)
在特定的化合物中，m是1和R3是甲基。
本发明的化合物可以通过本领域中已知的方法和通过本文中所述的方法来制备。例如，噻吩并[3,2-c]色烯羧酸、二氢萘并[1,2-b]噻吩-2-甲酸和噻吩并[3,2-c]硫代色烯-2-甲酸衍生物是从相应取代的色满-4-酮、二氢萘-1(2H)-酮和硫代色满-4-酮合成得到的，如反应路线1所示。
在Vislmeier-Hack条件下用三氯氧磷和二甲基甲酰胺处理商购的或制备的酮(A)，得到α,β-不饱和的β-氯代醛(B)。通过用巯基乙酸乙酯和乙醇钠顺序处理发生环化，得到取代的噻吩(C)。酯通过碱水溶液进行皂化，得到各种羧酸(D)。这些酸可以被进一步衍生化得到酰胺、杂环或酮酸，如本文中所证明的。
使用方法
本发明包括抑制NOTUM的方法，所述方法包括使NOTUM接触本发明的化合物(即，本文中公开的化合物)。
本发明还包括向上调节WNT通道的方法，所述方法包括使NOTUM接触本发明的化合物。
本发明包括刺激患者皮质骨内骨形成的方法，所述方法包括对有此需要的患者给予有效量的本发明的化合物。本发明还包括增加皮质骨厚度的方法，所述方法包括对有此需要的患者给予有效量的本发明的化合物。
本发明包括治疗、管理或预防与骨损失有关的疾病或障碍的方法，所述方法包括对有此需要的患者给予治疗或预防有效量的本发明的化合物。所述疾病和障碍的实例包括骨质疏松症(例如，经绝期后骨质疏松、类固醇或糖皮质激素诱导的骨质疏松症)、骨量减少和佩吉特氏病。
本发明还包括加速或促进患者骨治愈的方法，所述方法包括对有此需要的患者给予治疗或预防有效量的本发明的化合物。
本发明还包括治疗、管理或预防骨折的方法，所述方法包括对有此需要的患者给予治疗或预防有效量的本发明的化合物。特定的骨折涉及转移性骨病，即，转移到骨的癌。可以转移到骨的癌的实例包括前列腺癌、乳癌、肺癌、甲状腺癌和肾癌。
本发明还包括治疗、管理或预防与疾病或障碍有关或由疾病或障碍引起的骨损失的方法，所述方法包括对有此需要的患者给予治疗或预防有效量的本发明的化合物。所述疾病和障碍的实例包括乳糜泻、克隆病、库欣综合征、甲状旁腺机能亢进、炎症性肠病、和溃疡性结肠炎。
可能受益于本发明方法的患者的实例包括55岁以上的人、绝经后妇女、和肾功能不全患者。
本发明的化合物可以与已知可用于治疗、管理或预防影响骨的疾病或病况的其它药物联合给药(例如，同时或在在不同的时间给药)。实例包括：雄激素受体调节剂；双膦酸盐；降钙素；钙检测受体拮抗体；组织蛋白酶K抑制剂；雌激素和雌激素受体调节剂；整联蛋白结合剂、抗体、和受体拮抗剂；甲状旁腺激素(PTH)及其类似物和模拟物；和维生素D和合成的维生素D类似物。
雄激素受体调节剂的实例包括非那雄胺和其它5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺、利阿唑、和乙酸阿比特龙。
双膦酸盐的实例包括阿仑膦酸盐、英卡膦酸二钠、氯膦酸盐、羟乙膦酸盐、伊班膦酸盐、因卡膦酸盐、米诺膦酸盐、奈立膦酸盐、奥帕膦酸盐、帕米膦酸盐、吡利膦酸盐、利塞膦酸盐、替鲁膦酸、和唑仑二膦酸盐，以及它们的可药用盐和酯。
组织蛋白酶K抑制剂的实例包括VEL-0230,AAE581(balicatib),MV061194,SB-462795(relacatib),MK-0822(odanacatib),和MK-1256。
雌激素和雌激素受体调节剂的实例包括天然存在的雌激素(例如，7-雌二醇、雌酮、和雌三醇)、共轭雌激素(例如，共轭的马雌激素)、口服避孕药、硫酸雌激素、孕激素、雌二醇、屈洛昔芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、TSE-424、他莫昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟维司群、4-[7-(2,2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯基-2,2-二甲基丙酸酯、4,4'-二羟基二苯酮-2,4-二硝基苯基-腙和SH646。
整联蛋白结合剂、抗体和受体拮抗剂的实例包括vitaxin(MEDI-522)、西仑吉肽和L-000845704。
药物制剂
本发明包括包含一种或多种本发明化合物和任选的一种或多种其它药物(如上述的那些)的药物组合物。
某些药物组合物是适合于经口、经粘膜(例如，经鼻、舌下、经阴道、经面颊或经直肠)、肠胃外(例如，皮下、静脉内、快速浓注、肌内、或动脉内)、或透皮的途径对患者给药的单个的单位剂型。剂型的实例包括但不限于片剂；囊片；胶囊，例如软弹性胶囊；扁囊剂；刻痕片；锭剂；分散剂；栓剂；膏剂；热敷剂(泥罨剂)；糊剂；粉剂；敷料；乳膏剂；贴膏；溶液剂；贴片剂；气雾剂(例如，鼻喷雾剂或吸入剂)；凝胶剂；适合于经口或经粘膜对患者给药的液体剂型，包括悬浮液(例如，水悬液或非水悬液、水包油乳剂、或油包水液体乳剂)、溶液剂和酏剂；适合于对患者经肠胃外给药的液体剂型；和无菌固体(例如，结晶或无定形的固体)，其可以经重构为患者提供适合于经肠胃外给药的液体剂型。
所述制剂应该适合于给药方式。例如，经口给药需要肠溶包衣以保护本发明的化合物免于在胃肠道内的降解。类似地，制剂可以包含用于促进将活性成分递送到作用位置的成分。例如，可以将化合物以脂质体制剂给药，以保护它们免受降解性酶的作用、促进在循环系统中的运输、和实现跨细胞膜到细胞内位点的递送。
剂型的组成、形状和类型取决于其用途而变。例如，用于疾病的紧急处理的剂型包含的一种或多种活性成分的数量可能与用于相同疾病的长期处理的剂型相比更大。同样地，肠胃外剂型包含的一种或多种活性成分的数量可能与用于治疗相同疾病的口服剂型相比更小。本发明所包括的特定剂型的这些和其它方面会彼此有所不同，如本领域技术人员所理解的。参见，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th ed.(Mack Publishing,Easton PA:1990)。
本发明的药物组合物优选经口给药。适合于经口给药的离散剂型包括片剂(例如，咀嚼片)、囊片、胶囊、和液体剂(例如，经过调味的糖浆)。这种剂型包含预定量的活性成分且可以通过本领域技术人员公知的药物制剂方法来制备。参见，例如Remington’s PharmaceuticalSciences,18th ed.(Mack Publishing,Easton PA:1990)。
典型的口服剂型是根据常规的药物配合技术将活性成分与至少一种赋形剂合并成为密切混合物来制备的。赋形剂可以是各种形式，取决于给药所期望的制剂形式。
由于易于给药，片剂和胶囊代表了最主要的口服给药剂量单位形式。如果需要，片剂可以通过标准的水性技术或非水技术进行包衣。这种剂型可以通过常规药物制剂方法来制备。总的来说，药物组合物和剂型是如下制备的：将活性成分与液体载体、细分散的固体载体、或两者均匀和密切地混合，然后，如果需要，将产物形成期望的形状。可以在固体剂型加入崩解剂以促进快速的溶解。还可以包含润滑剂以促进剂型(例如，片剂)的制造。
口服剂型
适合于经口给药的本发明的药物组合物可以作为离散的剂型存在，例如但不限于片剂(例如，咀嚼片)、囊片、胶囊、和液体剂(例如，经过调味的糖浆)。这种剂型包含预定量的活性成分且可以通过本领域技术人员公知的药物制剂方法来制备。主要参见，Remington’sPharmaceutical Scien ces,18th ed.,Mack Publishing,Easton PA(1990)。
典型的口服剂型是根据常规的药物配合技术将活性成分与至少一种赋形剂合并成为密切混合物来制备的。赋形剂可以是各种形式，取决于给药所期望的制剂形式。
由于易于给药，片剂和胶囊代表了最主要的口服给药剂量单位形式。如果需要，片剂可以通过标准的水性技术或非水技术进行包衣。这种剂型可以通过常规药物制剂方法来制备。总的来说，药物组合物和剂型是如下制备的：将活性成分与液体载体、细分散的固体载体、或两者均匀和密切地混合，然后，如果需要，将产物形成期望的形状。可以在固体剂型加入崩解剂以促进快速的溶解。还可以包含润滑剂以促进剂型(例如，片剂)的制造。
肠胃外剂型
肠胃外剂型可以通过多种途径对患者给药，包括皮下、静脉内(包括快速浓注)、肌内、和动脉内。因为这种给药典型地绕过了患者针对污染物的天然防御，肠胃外剂型特别地是无菌的或能够在对患者给药之前进行灭菌。肠胃外剂型的实例包括注射用溶液、用于溶解或悬浮在可药用注射用媒介物中的干产物、注射用悬浮液、和乳剂。
可用于提供本发明的肠胃外剂型的适合的媒介物是本领域技术人员公知的。实例包括：注射用水USP；含水媒介物例如氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液、和乳酸林格注射液；可与水互溶的媒介物例如乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水媒介物例如玉米油、棉子油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
实施例
敲除小鼠
使用从突变鼠科ES细胞克隆的OMNIBANK收集品得到的经过相应突变的胚胎干(ES)细胞克隆生成在人NOTUM基因的鼠科同源中进行遗传工程突变的纯合小鼠(主要参见美国专利6,080,576)。简而言之，将包含嵌入鼠科动物NOTUM位点中的诱变病毒的ES细胞克隆显微注射到胚泡中，然后将胚泡植入到假孕雌性宿主中并携带直到生产。随后将得到的嵌合的后代育种得到6只C57黑色雌性小鼠并检查后代中被敲除的NOTUM等位基因的种系遗传(germline transmission)。随后将NOTUM等位基因突变的杂合动物育种以大约1:2:1的比例产生NOTUM等位基因突变的纯合后代、NOTUM等位基因突变的杂合后代、或野生型后代。
将用于NOTUM基因破坏的纯合小鼠(-/-)与NOTUM基因破坏的杂合小鼠(+/-)和野生型(+/+)同窝崽畜一起进行研究。在这个分析过程中，使小鼠经历医学检查，所述的医学检查使用设计用于评价哺乳动物受试者的主要器官系统功能的医用诊断程序的集成套件进行。通过以所述的数字研究纯合(-/-)“敲除”小鼠并结合杂合小鼠(+/-)和野生型(+/+)同窝崽畜，获得了更加可靠和可重复的数据。
如图1所示，NOTUM基因纯合破坏的雄性小鼠(“homs”)在16周龄时在不同的骨位置表现出与它们的野生型同窝仔畜相比更大的皮质骨厚度(两组小鼠数都是N=10)。通过microCT(Scanco μCT40)测量得到的这些差异具体是：股骨中段相差28%(p<0.001)；肱骨中段相差19%(p<0.001)；胫骨中段相差17%(p<0.001)；和胫-腓接头相差11%(p<0.001)。如图2所示，在16周龄，NOTUM突变的杂合小鼠(“hets”)的股骨中段皮质骨厚度也大于野生型同窝仔畜的那些：雄性hets(N=50)表现出与它们的野生型同窝仔畜(N=23)相比有6%(p=0.007)的增加；且雌性hets(N=57)表现出与它们的野生型同窝仔畜(N=22)相比有9%(p<0.001)的增加。
在NOTUM动物中观察到的骨形成的重新分布的实际表现反映在图3和图4中，图3和图4示出了使用标准的4点弯曲试验进行的股骨抗断强度试验的结果(所述试验由SkeleTech执行，SkeleTech现在是Ricerca Biosciences)。如图3所示，图3提供了得自16周龄雄性小鼠的结果，hets(N=20)表现出与它们的野生型同窝仔畜(N=23)有5%(p=0.54)的股骨抗断强度增加，而homs(N=17)表现出28%(p<0.001)的增加。另一方面，NOTUM homs和hets的脊柱压缩试验并没有表现出与野生型对照相比在最大脊柱压缩负荷方面的显著降低。16周龄的雌性小鼠提供了类似的结果。如图4所示，hets(N=20)表现出与它们的野生型同窝仔畜(N=21)有12%(p=0.04)的股骨抗断强度增加，而homs(N=18)表现出28%(p<0.001)的增加。对这些和其它数据的分析揭示了皮质骨厚度和股骨抗断强度之间的强相关。
报道基因试验
使用这个试验测定化合物的EC50数值，所述的试验利用了如下制备的条件培养基。将在pcDNA3.1(+)载体中包含人背板胶质乙酰酯酶的质粒转染到HEK(293细胞中并通过在400ug/mL的G418的存在下生长来选择克隆。保留在条件培养基中实现最高的人背板胶质乙酰酯酶表达的克隆用于所有随后的活性试验。过度表达和分泌Wnt3a到条件培养基中的L细胞购自ATCC。
试验规程如下。使大约5百万
Figure BDA0000423529520000191
LEF/TCF-blaFreeStyleTM293F细胞在15cm板中生长到接近汇合。细胞生长培养基由包含10%Dialyzed FBS的DMEM、5μg/ml杀稻瘟菌素(Invitrogen,R210-01)、0.1mM NEAA、25mM HEPES和1×GPS组成。然后如下将细胞胰蛋白酶化：首先用PBS漂洗，随后添加5mL的胰蛋白酶类并将板在室温下培养2分钟。然后向每个15cm板添加总共10mL的试验培养基(Opti-MEM，加0.5%dialyzed FBS、0.1mM NEAA、1mM丙酮酸钠、10mM HEPES、1x GPS)。将细胞计数并以75万细胞/mL悬浮。将细胞以15000细胞/20μL/孔的密度接种到Biocoat384-孔板(Fisher,Catalogue#356663)中。在37℃培养细胞3小时之后，添加每孔10μL的在试验培养基中的30mMLiCl，随后在37℃培养细胞另一个3小时。其间，使用ECHO将化合物声波处理到Greiner384-孔板(catalog#781076)中，随后添加10μL/孔的Wnt3a条件培养基和10μL/孔的背板胶质乙酰酯酶条件培养基。然后将10μL的Wnt3a/背板胶质乙酰酯酶混合物从Greiner板转移到包含CellSensor细胞的384孔板的每个孔中。在将细胞在37℃培养过夜之后，如下引发反应：向每个孔添加5μL的1xCCF4(Invitrogen,Catalogue number K(1085)，覆盖整个384-孔板并在室温下在黑暗中温和摇动3小时。然后在Envision读板器上读板，使用400nm的激发波长和460nm和535nm的发射波长。
刀豆素A(ConA)–诱导的肝炎疾病模型
这个模型通常如下进行。经侧尾静脉为C57Bl/6-Albino/129SvEv小鼠静脉注射(i/v)单个亚致死剂量的得自洋刀豆(Jack bean,Type IV-S,冻干粉末，无菌加工；Sigma)的刀豆素A，所述刀豆素A在总量为0.1-0.3ml的无热原PBS中以10-16mg/kg体重量给予。使用带有27号针的1ml注射器在没有麻醉的情况下对限制在Plexiglas小鼠固定装置中的小鼠进行尾静脉注射。在注射后的6和24小时，通过后眼眶放血收集血样。将动物处死并使用小鼠炎症微量样本多指标流式蛋白定量技术(CBA)套件(BD Biosciences,Mountain View,CA)根据生产商的说明来分析得自血样的血清中IL-12、TNF-α、MCP-1、IFN-γ、IL-10、和IL-6的存在。使用FACSCalibur流动血细胞计数器获取数据并使用BD CBASoftware(BD Biosciences)进行分析。通过使用标准临床生化分析器测量血清肝损坏性酶天冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)来评价肝功能衰竭的生化标志物。将得自ConA处理的小鼠的肝剖开并用H&E染色，以评价T细胞介导的免疫炎症的程度。
结合试验
使用这个试验测定化合物的IC50数值，所述试验利用8-辛酰基羟吡啶-1,3,6-三磺酸三钠(OPTS)进行，8-辛酰基羟吡啶-1,3,6-三磺酸三钠(OPTS)是一种用于酯酶和脂肪酶的荧光试验的水溶性酶底物。将在pcDNA3.1(+)载体中包含人背板胶质乙酰酯酶的质粒转染到HEK(293细胞中并通过在400ug/mL的G418的存在下生长来选择克隆。将得自这些细胞的条件培养基用于该试验。
使用ECHO将75nL的化合物声波分配到干的Greiner384-孔板(catalog#781076)中，随后向这些384-孔试验板的每个孔添加10uL的50mMTris/HCl(pH6.8)。包含人背板胶质乙酰酯酶的条件培养基用试验缓冲液(50mMTris，pH6.8，5mM CaCl2,0.5mM MgCl2)稀释75x，并向每个孔添加25μL的这种“酶混合物”随后进行10分钟的预保温。通过添加15μL OPTS底物(Sigma,catalog#74875)直到5μM的最终浓度引发酶反应，反应时间为在室温下进行10分钟。然后在Envision读板器上读取所有板，使用485nm的激发波长和535nm的发射波长。
合成方法A：8-氯-6-氟-4H-噻吩并[3,2-c]色烯-2-甲酸的制备
在0℃将6-氯-8-氟色满-4-酮1(5g,24.9mmol)滴加到三氯氧磷(2.3mL,24.9mmol)在15mL的DMF中的溶液中。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后加热到80℃，保持1.5小时。然后将反应冷却到室温，用1N NaOAc溶液淬灭并用二氯甲烷提取(2x25mL)。将有机层真空浓缩并不经进一步纯化用于下一步骤。
4的合成:在100mL圆底烧瓶中，在0℃将在30mL乙醇中的4,6-二氯-8-氟-2H-色烯-3-甲醛2(6.1g,24.9mmol)加入到巯基乙酸乙酯在乙醇钠溶液(21wt%，在乙醇中，18.7mL,49.8mmol)中的溶液(2.73mL,24.9mmol)中。使反应混合物温热到温并搅拌过夜。将粗的反应混合物过滤，用水洗以收集沉淀物，为期望的产物3。
不经进一步纯化，将酯3聚集在THF和过量的1N NaOH溶液中并在50℃搅拌24小时。将反应混合物冷却到室温，用CH2Cl2洗(2x50mL)并用1N HCl酸化。将得到的固体产物过滤，用水洗并干燥，得到8-氯-6-氟-4H-噻吩并[3,2-c]色烯-2-甲酸4(3.89g,55%收率)，为灰白色固体。
合成方法B：7-甲氧基-4,5-二氢萘并[1,2-b]噻吩-2-甲酸和6,7-二氟-4,5-二氢萘并[1,2-b]噻吩-2-甲酸的制备
Figure BDA0000423529520000221
在N2下，在0℃将三氯氧磷(0.444g,2.90mmol)滴加到DMF(1mL)中然后剧烈搅拌30分钟。在0℃加入6-甲氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮5(0.500g,2.83mmol)并在0℃搅拌30分钟，随后在80℃加热90分钟。将反应冷却到室温，倾倒到25%NaOAc水溶液中，并用乙醚提取。合并的有机层用盐水溶液洗，用MgSO4干燥并真空浓缩。粗的混合物通过硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯-己烷)，得到1-氯-6-甲氧基-3,4-二氢萘-2-甲醛6(0.327g,1.46mmol,51%收率)，为橙色固体。在一些情况中，醛可以不经色谱纯化进行下一个步骤。
在0℃将钠(0.041g,1.78mmol)溶解于乙醇(5mL)中，随后加入巯基乙酸乙酯(0.171g,1.43mmol)。在0℃通过注射器加入6(0.320g,1.43mmol)的乙醇(2mL)溶液。将反应在0℃搅拌30分钟，然后在80℃加热30分钟。将反应冷却到室温，倾倒到H20中并用二氯甲烷提取三次。合并的有机层用盐水溶液洗，用MgSO4干燥并真空浓缩。粗的混合物通过硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯-己烷)，得到7-甲氧基-4,5-二氢萘并[1,2-b]噻吩-2-甲酸乙酯7(0.292g,1.01mmol,71%收率)，为浅黄色蜡状固体。在一些情况中，酯可以不经色谱纯化进行下一个步骤。
将1N NaOH(1.5mL)加入到搅拌的7(0.288g,1.00mmol)在1:1MeOH:THF(2mL)中的溶液中，然后在50℃加热2小时。将反应冷却到室温，并向反应混合物加入10mL的H20。混合物用二氯甲烷提取三次并用1N HCl酸化到pH5。将得到的固体过滤，用H20洗，然后干燥，得到7-甲氧基-4,5-二氢萘并[1,2-b]噻吩-2-甲酸8(0.180g,0.691mmol,69%收率)，为黄色固体。
Figure BDA0000423529520000231
在0℃将5,6-二氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮9(8.5g,46.7mmol)滴加到三氯氧磷(4.4mL,46.7mmol)的DMF(20mL)溶液中。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后加热到80℃，保持1.5小时。将反应冷却到室温，用1N NaOAc溶液淬灭并用二氯甲烷提取。然后将有机层真空浓缩并直接进行下一步骤。
向100mL圆底烧瓶加入巯基乙酸乙酯(5.1mL,46.7mmol)和乙醇钠/乙醇溶液(21%by wt)(35mL,93.4mmol)并冷却到0℃。向被冷却的反应加入在乙醇(30mL)中的粗的10(10.7g,46.7mmol)。使反应混合物温热到室温并搅拌过夜。将粗反应混合物过滤，用水洗以收集沉淀物，为期望的产物酯11。
不经进一步纯化，将酯11聚集在THF和过量的1N NaOH溶液中并在50℃搅拌24小时。将反应混合物冷却到室温并用二氯甲烷洗，然后用1N HCl酸化。将得到的固体产物过滤，用水洗并干燥，得到6,7-二氟-4,5-二氢萘并[1,2-b]噻吩-2-甲酸12(7.69g,65%收率)，为白色固体。
合成方法C：6,9-二氟-4H-噻吩并[3,2-c]硫色烯-2-甲酸的制备
Figure BDA0000423529520000241
在0℃将三氯氧磷(58.99mmol,5.4mL)滴加到无水DMF(26mL)中，缓慢加入10.4g5,8-二氟硫色满-4-酮13(51.74mmol)同时保存温度低于5℃。将反应混合物搅拌0.5小时，然后在80℃加热1.5小时。将反应混合物冷却到室温，然后倾倒到9mL冰冷的乙酸钠水溶液(25%,W/V)中。混合物由乙醚提取两次。将有机层合并，用盐水洗，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到4-氯-5,8-二氟-2H-硫色烯-3-甲醛14，为棕色油状物，10.7g。
将在250mL EtOH中的18.24mL乙醇钠(21%，在EtOH中)(48.9mmol)冷却到0℃，在<5℃滴加5.20mL2-巯基乙酸乙酯(47.4mmol)，然后在0℃缓慢加入10.7g4-氯-5,8-二氟-2H-硫色烯-3-甲醛14(43.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后加热到70℃，保持2小时。通过冷却使产物从粗反应混合物中沉淀出来。将反应混合物过滤，用1:3MeOH/H20溶液漂洗，然后真空干燥，得到8.91g6,9-二氟-4H-噻吩并[3,2-c]硫色烯-2-甲酸乙酯15，为灰白色固体。
向NaOH(5.2g,130mmol,5.07eq)的H20(50mL)溶液加入在THF(90mL)中的6,9-二氟-4H-噻吩并[3,2-c]硫色烯-2-甲酸乙酯15(8.0g,25.6mmol,1eq)。将反应混合物加热到60℃，保持2小时，并在加入25mL的H20和25mL的THF以保持溶解之后将反应在68℃加热1小时。将反应混合物冷却到室温并浓缩除去有机溶剂。将反应混合物用H20稀释并加入1N HCl直到pH=2，以使产物沉淀出来。将沉淀物过滤，用H20和1:3MeOH/H2O漂洗并真空干燥过夜，得到5.8g6,9-二氟-4H-噻吩并[3,2-c]硫色烯-2-甲酸16，为浅黄色固体。
合成方法D：5-氯-6-甲氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮的制备
Figure BDA0000423529520000251
在100mL圆底烧瓶中将酮5(5g,28.4mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(3.78g,28.4mmol)悬浮在水中并在60℃搅拌。然后缓慢加入40%硫酸水溶液(7.6mL,56.7mmol)并将反应混合物在60℃搅拌6小时。然后将反应混合物冷却到室温，过滤并用水洗。将固体再溶解于二氯甲烷(25mL)中，用MgSO4干燥并真空浓缩，得到粗的5-氯-6-甲氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮17(2g,34%收率)，为固体，将其不经进一步的纯化用于下一步。
合成方法E：5-氟-6-甲氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮的制备
Figure BDA0000423529520000261
在100mL圆底烧瓶中，将酮5(1g,5.68mmol)聚集在乙腈(8mL)中并加入氟化试剂Selectfluor(3.02g,8.5mmol)，将反应在室温搅拌2小时，然后加热到40℃保持48小时。然后将反应混合物冷却到室温并真空浓缩，然后再溶解于甲醇中并过滤。将甲醇层真空浓缩和通过硅胶柱色谱法纯化，使用己烷/乙酸乙酯(0到30%)，得到5-氟-6-甲氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮18(395mg,36%收率)。
合成方法F:5-溴-6-甲氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮和2-甲氧基-5-氧代-5,6,7,8-四氢萘-1-甲腈的制备
Figure BDA0000423529520000262
在100mL圆底烧瓶中，将酮5(5g,28.4mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(5.05g,28.4mmol)聚集在水中并在60℃搅拌。然后缓慢加入40%硫酸水溶液(7.6mL,56.7mmol)并将反应混合物在60℃搅拌5小时。将反应混合物冷却到室温并将产物滤出，用水洗涤两次。将其真空干燥过夜，得到5-溴-6-甲氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮19和7-溴-6-甲氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮20的3:1混合物，为固体，将其直接用于下一步。(6.7g,92%收率)。
在微波反应管中，将19和20(0.660g,1eq,0.78mmol)的混合物与氰化铜(II)(0.254g,1.1eq,0.86mmol)悬浮在NMP中。将混合物在微波反应器中在160℃加热30分钟。将反应冷却，用甲醇稀释并过滤。将滤液浓缩，然后聚集在水中，将固态产物滤出并干燥。固体混合物通过硅胶色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯)，得到纯的2-甲氧基-5-氧代-5,6,7,8-四氢萘-1-甲腈21(0.155g,30%)和3-甲氧基-8-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-甲腈22(0.06g,12%)。
合成方法G：5,8-二氟硫色满-4-酮的制备
Figure BDA0000423529520000271
在0℃向100mL圆底烧瓶中的溶解于H20(20mL)中的NaOH(3.83g,95.8mmol)溶液缓慢加入2,5-二氟苯硫酚(23(11g,75.3mmol)。将得到的溶液搅拌5分钟，然后缓慢加入(11.0g,101.8mmol)3-氯丙酸。将混合物在70℃加热过夜。加入在H20(1mL)中的另外的NaOH(1.2g,30.0mmol)并将反应在70℃加热24小时。将反应冷却到0℃并在用1NHCl酸化时产物沉淀出来。将沉淀物过滤，用水漂洗，并真空干燥，得到3-((2,5-二氟苯基)硫代)丙酸24(17.4g,100%)，为白色固体。
在0℃向24(17.4g,79.82mmol)在二氯甲烷(250mL)中的溶液中缓慢加入草酰氯(10.4mL,119.20mmol)，然后滴加催化量的DMF。将反应混合物在室温搅拌6小时。在室温加入另一份草酰氯(2mL,22.84mmol)和催化量的DMF。将反应搅拌过夜并将反应混合物真空浓缩，得到粗的3-((2,5-二氟苯基)硫代)丙酰氯25，将其不经进一步的纯化直接使用。
将新制备的酰基氯25(79.8mmol)在二氯甲烷(350mL)中的溶液冷却到0℃，然后缓慢加入AlCl3(15g,112.49mmol)。将反应混合物在N2下室温搅拌过夜。将反应用冰水淬灭并用乙酸乙酯提取两次。合并的有机层用盐水洗，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到3(13g,81.5%)，为黄色固体。
合成方法H：7-(三氟甲基)色满-4-酮和5-(三氟甲基)色满-4-酮的制备
Figure BDA0000423529520000281
在100mL圆底烧瓶中将3-(三氟甲基)苯酚26(4.68g,30mmol)和3-氯丙酸(6.3mL,60mmol)聚集在2N NaOH(40mL)中并回流1小时。然后将反应混合物冷却到室温，用6N HCl酸化并用乙酸乙酯提取(2x25mL)。合并的有机层用盐水洗，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到酸27，将其不经进一步的纯化直接使用。
在100mL圆底烧瓶中将粗品酸27(7.02g,30mmol)悬浮在多磷酸(15mL)中并在100℃加热20分钟。然后将反应混合物冷却到室温并在搅拌下加入冰。将得到的固体沉淀物过滤并用冷水洗涤两次。这个粗品混合物通过硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯-己烷)，得到7-(三氟甲基)色满-4-酮28(0.899g,14.4%收率)和5-(三氟甲基)色满-4-酮29(0.214g,3.4%收率)。
合成方法I：6,9-二氟-4H-噻吩并[3,2-c]硫色烯-2-甲酰胺的制备，7,9-二氟-4H-噻吩并[3,2-c]色烯-2-甲酰胺,6,8-二甲基-4,5-二氢萘并[1,2-b]噻吩-2-甲酰胺、2-(6,8-二甲基-4,5-二氢萘并[1,2-b]噻吩-2-甲酰胺基)乙酸酯、和N-(2-羟基乙基)-4,5-二氢萘并[1,2-b]噻吩-2-甲酰胺的合成
Figure BDA0000423529520000291
通过合成方法A-H制备羧酸化合物如16。将6,9-二氟-4H-噻吩并[3,2-c]硫色烯-2-甲酸16(90mg,0.32mmol)、NH4Cl(125mg,2.36mmol)、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(168mg,0.38mmol)、和Et3N(0.27mL,1.94mmol)溶解于DMF(2mL)并在室温搅拌2小时。向反应混合物加入水以使产物沉淀出来。将沉淀物过滤，分别用1:3MeOH/H20、H20、庚烷漂洗，并真空干燥，得到甲酰胺30(69.4mg,77%)，为白色固体。
Figure BDA0000423529520000292
通过合成方法A-H制备羧酸化合物如31。在50-mL圆底烧瓶中将酸31(0.154g,0.57mmol)悬浮在DMF(3mL)中。在室温向悬浮液顺序加入氯化铵(0.307g,5.7mmol)、HATU(0.327g,0.86mmol)和三乙胺(960μL,6.9mmol)并搅拌10小时。将反应用水稀释并将粗的沉淀物产物用制备性HPLC纯化，得到甲酰胺32(0.054g,35%收率)。
Figure BDA0000423529520000301
通过合成方法A-H制备羧酸化合物如33。将酸33(0.04g,0.155mmol)的二氯甲烷(0.8mL)溶液用草酰氯(0.14mL,1.55mmol)和1滴DMF处理。在搅拌1小时之后，将反应从二氯甲烷浓缩三次。将粗的橙黄色固体(0.052g,定量)溶解于THF(1mL)并加入到冰冷的氢氧化铵(30μL,0.755mmol)THF溶液中。将反应缓慢温热到室温并搅拌过夜。然后将反应倾倒到1N HCl中。分液并将水层用乙酸乙酯提取三次。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗的浅黄色固体与甲醇一起研磨，得到甲酰胺34(其也出现在专利WO2006/80406A(1)中，为灰白色固体(0.0174g,44%收率)。
Figure BDA0000423529520000302
将酸33(0.06g,0.232mmol,1eq.)溶解于二氯甲烷(1.2mL)中。将这个溶液用草酰氯(0.20mL,2.32mmol,10eq.)和1滴DMF处理。在搅拌1小时之后，将反应从二氯甲烷浓缩三次。将粗的橙黄色固体(0.0.0782g,定量)溶解于THF(1.5mL)中并加入到2-氨基乙酸甲酯(0.0437g,0.348mmol,1.5eq)的THF(0.5mL)溶液中。然后加入TEA(0.10mL,0.696mmol,3eq.)并将反应搅拌过夜。然后将反应倾倒到1NHCl和水中并用乙酸乙酯提取三次。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗的澄清黄色油状物用硅胶柱色谱法纯化，使用含20-30%乙酸乙酯的己烷，得到35，为灰白色固体(0.0576g,74%)。
Figure BDA0000423529520000311
通过合成方法A-H制备羧酸化合物如36。将酸36(25mg,1eq,0.11mmol)、2-氨基-乙醇(7mg.1eq)、EDCI(26mg,1.2eq)和HOBT(18mg,1.2eq)合并在二氯甲烷(1.5mL)中并将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释，用H20洗，用MgSO4干燥并浓缩。通过制备性HPLC纯化，得到期望的产物37(10mg,33%)。将化合物通过硅胶色谱法或制备性HPLC纯化。
合成方法J:2-(6,8-二甲基-4,5-二氢萘并[1,2-b]噻吩-2-甲酰胺基)乙酸)和N-(2-氨基乙基)-4,5-二氢萘并[1,2-b]噻吩-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0000423529520000312
38的合成:使用合成方法I制备化合物如35。将酯35(0.043g,0.130mmol)溶解于THF(0.2mL)和甲醇(0.3mL)中并加入氢氧化钠(1.0N,0.14mL,0.143mmol)。在环境温度下搅拌30分钟之后将反应浓缩。将固体残余物悬浮于1N NaOH水溶液和水中，冷却到0℃并用1N盐酸酸化到pH～2。通过真空过滤固体，用水洗并干燥，得到酸38，为灰白色固体(0.035g,86%)。
Figure BDA0000423529520000321
使用合成方法I制备化合物如酰胺39。向39(25mg,0.067mmol)在二氧杂环己烷/MeOH(1:1,1mL)中的溶液加入HCl(4N溶液，在二氧杂环己烷中，12mg,0.34mmol,83μL)并将混合物在室温搅拌过夜。将将混合物浓缩并通过制备性HPLC纯化，得到期望的产物40(6mg,33%)。
合成方法K：6,8-二氟-4H-噻吩并[3,2-c]硫色烯-2-甲酸5-氧化物的制备
Figure BDA0000423529520000322
使用合成方法C和G制备化合物如41。将在二氯甲烷中的酸41(200mg,0.70mmol)和m-CPBA(77%)(152mg,0.70mmol)在室温搅拌3小时。加入100μl二甲基硫醚以淬灭过量的m-CPBA并将得到的混合物搅拌1.5小时。通过低水平过氧乙酸试验条和过氧化物试验条观察到没有过氧化物。将反应真空浓缩并将残余物通过制备性HPLC纯化，得到42(28.7mg,13.6%)，为白色固体。
合成方法L：6,8-二氟-4H-噻吩并[3,2-c]硫色烯-2-甲酸5,5-二氧化物的制备
Figure BDA0000423529520000331
方法1:将在二氯甲烷中的6,8-二氟-4H-噻吩并[3,2-c]硫色烯-2-甲酸41(100mg,0.35mmol,1.0eq)和m-CPBA(77%)(304mg,1.40mmol)在室温搅拌6小时。将反应用100μL二甲基硫醚淬灭。通过低水平过氧乙酸试验条和过氧化物试验条观察到没有过氧化物。粗产物通过制备性HPLC纯化，得到43(13.1mg,12%)，为白色固体。
方法2:将酸41(100mg,0.35mmol)在过氧乙酸(35%，在乙酸中，0.4mL)中的溶液在室温搅拌1小时。将反应混合物用二甲硫醚淬灭并将得到的混合物搅拌过夜。通过低水平过氧乙酸试验条和过氧化物试验条观察到没有过氧化物。将反应用水稀释，用乙酸乙酯提取两次并真空浓缩。通过制备性HPLC纯化得到43(65mg,59%)，为白色固体。
合成方法M:3-氨基-4H-噻吩并[3,2-c]硫色烯-2-甲酸的制备
Figure BDA0000423529520000332
在0℃将硫色满-4-酮44(0.82g,1.0eq.,5mmol)滴加到三氯氧磷(0.46mL,1.0eq.,5mmol)在5mL DMF中的溶液中。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后加热到80℃，保持1.5小时。然后将反应冷却到室温，用1N NaOAc水溶液淬灭并用二氯甲烷提取(2x25mL)。将有机层真空浓缩，得到粗品45，其不经进一步纯化直接用于下一步。
将得自上述反应的粗品45和NH20H·HCl(420mg,6mmol)在异丙醇(10mL)中的溶液加热回流3小时。将反应浓缩减量并真空干燥，得到0.79g的黄色固体46，其纯度足以不经进一步的纯化用于随后反应。
向粗品46(0.79g,3.5mmol)在10mL甲苯中的溶液加入SOCl2(1.19g,10mmol)并将反应室温搅拌过夜。将反应浓缩，得到0.62g的黄褐色固体47，其不经进一步纯化直接使用。
向硫代羟乙酸乙酯(0.44g,1.2eq.,3.6mmol)和碳酸钾(0.83g,6mmol)在异丙醇(10mL)中的混合物加入在异丙醇(5mL)中的粗品33(0.62g,3mmol)并将反应在室温搅拌2小时，然后加热到80℃，保持2小时。将反应冷却到室温之后浓缩，用水稀释并用乙酸乙酯提取两次。将有机层合并，用盐水洗，用硫酸钠干燥并浓缩，得到褐黄色残余物48。
根据合成方法J将得自上述反应的乙基酯粗品48用NaOH水溶液水解，得到49，为褐色固体(112mg,5步骤的总收率为8.5%)。
合成方法N：3-甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮的制备
Figure BDA0000423529520000341
向包含甲醇(3mL)的50mL圆底烧瓶加入金属钠(130mg)，并将混合物在室温搅拌30分钟以制备甲醇钠。加入2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯甲酸甲酯50(416mg,2mmol)并将反应搅拌10分钟。在加入丁烯酸甲酯(300mg,3mmol)之后，将反应加热到85℃，保持4小时。将反应用1N HCl酸化，用乙酸乙酯提取(50mL x3)。将有机层合并，用盐水洗，用硫酸钠干燥并浓缩，得到暗褐色残余物51，其不经进一步纯化直接使用。
向包含有在无水DMSO(2mL)中的得自上述反应的粗品51的高压容器中加入氯化钠(100mg)并加热到200℃，保持2小时。将暗褐色的溶液冷却到室温并用水(50mL)稀释。反应混合物用乙醚提取(25mLx3)，用盐水洗，用硫酸钠干燥，并浓缩为红棕色的残余物52(176mg,2个步骤收率55%)。
合成方法O:6,7-二氟-4,4-二甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮的制备
Figure BDA0000423529520000351
向在密封管中的5,5-二甲基-二氢-呋喃-2-酮53(1.14g,10mmol)和1,2-二氟苯54(1.14g,10mmol)加入氯化铝(3.55g,12mmol)并将反应加热到100℃过夜。将得到的暗褐色残余物溶解于冰水中，并用乙酸乙酯提取(50mL x3)。将有机层合并，用饱和NaHCO3溶液、盐水洗，用Na2SO4干燥并浓缩，得到期望的产物55，其不经进一步纯化直接使用。
合成方法P：6,7-二氟-4-甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮的制备
Figure BDA0000423529520000352
向在密封管中的5-甲基-二氢-呋喃-2-酮56(1g,1.0eq.,10mmol)和1,2-二氟苯54(1.14g,1.0eq.,10mmol)加入氯化铝(3.55g,1.2eq.,12mmol)并将反应加热到100℃过夜。将得到的暗褐色残余物溶解于冰水中，并用乙酸乙酯提取(50mL x3)。将有机层合并，用饱和NaHCO3溶液、盐水洗，用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗品57，其不经进一步纯化直接用于下一步。
向包含上述反应得到的粗品57的密封管加入三氟甲磺酸(1.5g,1.0eq.,10mmol)和五氧化二磷(2.8g,2.0eq.,20mmol)，用搅拌器小心地搅拌固体。将反应混合物加热到80℃，保持5小时。在冷却到室温之后，将反应用冰水稀释，用乙醚提取(25mL x3)，用饱和NaHCO3溶液、盐水洗，用Na2SO4干燥并浓缩，得到1.27g的58(65%，2步收率)。
合成方法Q:5-氧代-5,6,7,8-四氢萘-1-甲腈的制备
Figure BDA0000423529520000361
在N2下将溴59(1.00g,4.44mmol)、氰化钾(0.318g,4.88mmol)、NiCl2(PPh3)2(0.145g,0.222mmol)、三苯膦(0.116g,0.444mmol)和锌(0.087g,1.33mmol)悬浮在乙腈(10mL)中，然后在70℃加热过夜。将反应冷却到室温，然后用DCM(50mL)稀释并用H20、盐水溶液洗，用MgSO4干燥，然后真空浓缩。粗产物从热的乙酸乙酯/己烷结晶，得到腈60(0.380g,2.21mmol,50%收率)，为结晶的白色固体。
合成方法R：6,8-二氟螺[色满-2,1'-环戊烷]-4-酮的制备
向3’,5’-二氟-2’-羟基苯乙酮61(1.72g,10mmol)和环戊酮62(1.01g,12mmol)在甲苯(20mL)中的溶液滴加吡咯烷(0.214g,3mmol)。将红棕色的溶液在室温搅拌1小时，然后在上面安装Dean-Stark的情况下加热回流6小时以除去生成的水。在冷却到室温之后，将反应混合物倾倒到碎冰上并用乙醚提取(50mL x3)。将有机层合并，用盐水洗，用NA2SO4干燥并浓缩，得到褐黄色油状物63，其不经进一步纯化直接用使用。
合成方法S：8-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-甲腈的制备
Figure BDA0000423529520000371
在N2下，在室温向氯化铝在甲苯(10mL)中的悬浮液(1.32g,9.92mmol)加入醚64(0.700g,3.97mmol)，然后回流30分钟。将反应冷却到室温并用H20(50mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯提取三次并将合并的有机层用盐水溶液洗，用MgSO4干燥并真空浓缩。通过将粗产物溶解于丙酮(5mL)并随后添加己烷(25mL)然后冷却过夜进行粗产物的结晶，得到酚65(0.536g,3.30mmol,83%收率)，为橙色结晶固体。
在N2下2,6-二甲基吡啶(0.418g,3.91mmol)和DMAP(0.079g,0.652mmol)加入到被冷却到-40℃的65(0.529g,3.26mmol)在DCM中悬浮液中。滴加三氟甲磺酸酐(1.11g,3.91mmol)。将反应在-40℃搅拌5分钟，从冷却浴中取出并在室温搅拌4小时。将反应用H20、1N HCl、盐水溶液洗，用MgSO4干燥并真空浓缩，得到三氟甲磺酸酯66(0.924g,3.14mmol,96%收率)，为橙色结晶固体
在N2下将三氟甲磺酸酯66(0.924g,3.14mmol)、氰化钾(0.224g,3.45mmol)、NiCl2(PPh3)2(0.102g,0.157mmol)、PPh3(0.082g,0.314mmol)和Zn(0.065g,1.00mmol)悬浮在乙腈(10mL)中并在70℃加热4小时。将反应冷却到室温，然后在DCM(50mL)中稀释并用H20、盐水溶液洗，用MgSO4干燥并真空浓缩。粗的油状物通过硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯-己烷梯度)，得到腈67(0.408g,75%)，为结晶的白色固体
合成方法T：6-甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(4a)的制备
Figure BDA0000423529520000381
在N2下，将溴68(1.00g,4.44mmol)、Pd(PPh3)4(0.796g,0.689mol)、和K2CO3(1.84g,13.3mmol)悬浮在DMF(10mL)中。在室温下通过注射器滴加三甲基环三硼氧烷(1.26g,10.0mmol)，然后将反应在105℃加热过夜。将粗的反应冷却到室温，用DCM(50mL)稀释，用H20(3x)、盐水溶液洗，用MgSO4干燥并真空浓缩。粗的油状物通过硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯-己烷梯度)，得到酮69(0.648g,91%收率)，为澄清的油状物。
合成方法U：4-(2-氟-4-甲基苯基)-4-氧代丁酸和4-(2-氟-3-甲基苯基)-4-氧代丁酸的制备
Figure BDA0000423529520000382
将4-溴-3-氟甲苯70(1.34g,7.10mmol)聚集在THF(70mL)中并冷却到-78℃，在30分钟过程中滴加正丁基锂(2.5M，在己烷中，3.4mL,8.52mmol)。然后将这个反应在-78℃搅拌1小时。在另一个烧瓶中将琥珀酸酐3(0.924g,9.23mmol)悬浮在THF(12mL)中并冷却到-78℃。然后在25分钟过程中将阴离子溶液通过套管逐滴转移到琥珀酸酐溶液中。将反应缓慢温热到室温，并搅拌过夜。将反应用乙酸乙酯稀释并用3N NaOH水溶液提取三次。将合并的水层冷却到0℃，用浓HCl酸化到pH～1并用乙酸乙酯提取三次。这些合并的有机层用水和盐水洗，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。得到酮-酸71，为黄色固体(0.718g,48%)，其不经进一步纯化使用。
Figure BDA0000423529520000391
将3-溴-2-氟甲苯72(0.465g,2.46mmol)聚集在THF(25mL)中并冷却到-78℃。加入正丁基锂(2.5M in己烷,1.2mL,2.95mmol)并将反应搅拌30分钟。在另一个圆底烧瓶中加入琥珀酸酐(0.320g,3.20mmol)和THF(4mL)，冷却到-78℃并装备夹套加料漏斗，将其冷却到-78℃。在搅拌时间过后，将阴离子溶液迅速地转移到冷却的加料漏斗中。将阴离子溶液在10分钟过程中加入到酐溶液中。在搅拌90分钟之后，在保持冷却的情况下用少量的水将反应淬灭，然后使其缓慢温热到室温过夜。将反应用乙酸乙酯稀释并用1N NaOH水溶液提取三次。将合并的水层层冷却到0℃，用浓HCl酸化到pH～1。这个酸性的含水部分用乙酸乙酯提取三次并将合并的有机层用水和盐水洗，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到酸73，为浅黄色固体。(0.344g,67%),，其不经进一步纯化使用。
合成方法V：5-氟-7-甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮和5-氟-6-甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮的制备
Figure BDA0000423529520000392
将酮-酸74(1.62g,7.71mmol)溶解于TFA(8mL)并加入三乙基硅烷(3.7mL,23.1mmol)。在环境温度下搅拌整夜之后，将反应浓缩。将残余物聚集在乙酸乙酯中并用水洗涤两次。有机相用3N NaOH提取三次，将合并的水层冷却到0℃并用浓HCl酸化到pH～1。这个酸性的含水部分用乙酸乙酯提取三次，合并的有机层用水和盐水洗，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。得到酸75，为黄色固体(1.06g,70%)其不经进一步纯化使用。
将酸75(0.204g,1.04mmol)溶解于DCM(5mL)并用草酰氯(0.9mL,10.4mmol)和1滴DMF处理。在环境温度搅拌1小时之后，将这个反应从DCM浓缩三次。将分离得到的红棕色油状物聚集在二氯乙烷(26mL)中并冷却到0℃。将氯化铝(0.277g,2.08mmol)分为多个小份加入。在0℃搅拌1小时之后，通过添加水和1N HCl水溶液将反应淬灭。这个酸性的含水部分用乙酸乙酯提取三次并将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗的棕色油状物通过硅胶柱色谱法(0-2%乙酸乙酯-己烷)纯化，得到酮76，为黄色油状物(0.122g,66%)。
Figure BDA0000423529520000401
使用合成方法U制备化合物如73。将酮-酸73(0.433g,2.06mmol)溶解于THF(12mL)并加入2滴浓硫酸。加入10%炭载钯(50%，湿的，0.150g，35mol%)并将烧瓶密封。将烧瓶抽空并用氮气充填三次，然后抽空并用氢气充填三次；为烧瓶供应氢气直到压力到达50psi。在68小时之后，使用硅藻土(Celite)和乙酸乙酯将催化剂过滤掉。将滤液用水和盐水洗，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到酸77，为黄色油状物(0.333g,83%)，将其不经进一步纯化使用。
将酸77(0.320g,0.163mmol)溶解于DCM(8.5mL)并用草酰氯(1.5mL,16.3mmol)和1滴DMF处理。在环境温度搅拌1小时之后，将这个反应从DCM浓缩三次。将分离得到的澄清的黄棕色油状物(0.419g,定量)聚集在二氯甲烷(48mL)中并冷却到0℃。将氯化铝(0.435g,3.26mmol)分为多个小份加入。将反应缓慢温热到室温并搅拌过夜，通过滴加水和1N盐酸将反应淬灭。这个水相用乙酸乙酯提取三次并将合并的有机相用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗的黄棕色油状物通过硅胶柱色谱法(0-2%乙酸乙酯-己烷)纯化，得到酮78，为黄色油状物(0.171g,59%)。
合成方法W：6-氨基-7-甲基-4,5-二氢萘并[1,2-b]噻吩-2-甲酸乙酯的制备(反应路线32)。
Figure BDA0000423529520000411
将硝基-酯79(0.2060g,0.6491mmol)溶解于乙酸乙酯(6.5mL)。加入10%炭载钯(50%wet,0.0412g,10mol%)并将烧瓶密封。将烧瓶抽空并用氮气充填三次，然后抽空并(通过气球)用氢气充填三次。将氢气鼓泡通过反应5分钟并将反应加热到55℃。在55℃保持6小时之后，加入更多的10%炭载钯(50%湿的，0.0412g,10mol%)并在与先前相同的抽空/充填/吹扫程序之后为反应装备新鲜的氢气气球，将反应在55℃加热过夜。使用硅藻土和乙酸乙酯.将催化剂过滤掉。将滤液浓缩，得到80，为黄棕色固体(0.190g,定量)。
方法X：6-氰基-7-甲基-4,5-二氢萘并[1,2-b]噻吩-2-甲酸乙酯的制备
Figure BDA0000423529520000412
方法1:将苯胺80(0.129g,0.448mmol)聚集在水(0.6mL)和浓HCl(0.3mL)中并冷却到0℃。加入亚硝酸钠(0.040g,0.584mmol)的水(0.3mL)溶液并将反应在0℃搅拌10分钟。在搅拌时间过后，将氰化亚铜(I)(0.048g,0.538mmol)和氰化钠(0.075g,1.52mmol)的水溶液(0.6mL)滴加到反应烧瓶中。在0℃下搅拌30分钟之后，将反应在60℃加热30分钟。将反应用水稀释并用乙酸乙酯提取三次。合并的有机层用水和盐水洗，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗的暗橙色油状物通过硅胶柱色谱法(0-5%乙酸乙酯-己烷)纯化，得到腈81，为浅黄固体(0.010g,8%)。
Figure BDA0000423529520000421
方法2:将氰化亚铜(I)(0.014g,0.156mmol)聚集在无水DMSO(0.2mL)中并温热到60℃。一次性加入亚硝酸叔丁酯(50.6μL,0.426mmol)。然后滴加6-氨基-7-甲基-4,5-二氢萘并[1,2-b]噻吩-2-甲酸乙酯80(0.041g,0.142mmol)的DMSO(0.2mL)溶液并将反应在60℃搅拌1小时。将反应冷却到45℃并缓慢加入5M盐酸。在冷却到室温之后，将反应用水稀释并用乙酸乙酯提取三次。合并的有机层用水和盐水洗，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗的橙黄色固体通过硅胶柱色谱法(0-3%乙酸乙酯-己烷)纯化，得到81，为灰白色固体(0.0082g,19%)，包含～10%(通过NMR测定)的完全芳香族的副产物(6-氰基-7-甲基萘并[1,2-b]噻吩-2-甲酸乙酯)。
方法Y：6-氯-3,4-二氢萘-1(2H)-酮的制备
在N2下，在室温将亚硝酸叔丁酯(0.954g,9.30mmol)滴加到搅拌的氯化铜(II)(1.00g,7.44mmol)在乙腈(10mL)中的悬浮液中。将悬浮液加热到60℃，加入苯胺82并将反应在60℃搅拌30分钟。将反应冷却到室温，用乙醚稀释，依次用1N HCl、H20(3x)、和盐水洗。有机层用MgSO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，为褐色油状物。将混合物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯-己烷梯度)，得到氯化物83(0.785g,70%)，为澄清的油状物。
方法Z：6-溴-3,4-二氢萘-1(2H)-酮的制备
Figure BDA0000423529520000431
在N2下，在室温将亚硝酸叔丁酯(2.05g,19.9mmol)滴加到搅拌的溴化铜(II)(3.56g,15.9mmol)在乙腈(60mL)中的悬浮液中。将悬浮液加热到60℃，向反应加入苯胺83，然后在60℃搅拌过夜。将反应冷却到室温，用2N HCl(200mL)淬灭然后用乙醚提取三次。合并的有机层用盐水洗，用MgSO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，为黑色油状物。混合物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷梯度)纯化，得到溴化物68(0.820g,27%收率)，为白色固体。
方法AA：6-(甲基氨基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮和6-(二甲基氨基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮的制备
Figure BDA0000423529520000432
向苯胺83(0.4g,2.5mmol)的甲醇溶液加入碘甲烷(232μL,3.7mmol)和碳酸钠(1.05g,10mmol)并将反应在62℃搅拌18小时。将反应过滤并真空浓缩。粗的残余物通过硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯-己烷梯度)，得到不可分离的84和85的混合物(0.32g)，将其作为混合物用于下一步。
方法AB：4-(2,3-二氯苯氧基)丁酸的制备
Figure BDA0000423529520000441
将2.74g2,3-二氯苯酚(2.74g,16.8mmol)、4-溴丁酸乙酯(2.6mL,18.5mmol)K2CO3(2.31g,16.8mmol)在20ml DMF中的溶液在100℃搅拌1小时。LC-MS显示反应完成。向反应混合物加入H2O，产物与水相分开，并保持在烧瓶的底部。将水相浓缩，得到87，为油状物(3.5g)。
将1.8g4-(2,3-二氯苯氧基)丁酸乙酯(1.8g,6.50mmol)、5ml5NNaOH(过量)、和5ml THF的混合物在60℃搅拌2小时。LC-MS显示反应完成。加入1N HCl以中和反应混合物，然后用乙酸乙酯提取。有机相用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到88，为白色固体(1.1g)。各中间体可以通过一般方法A进一步加工为最终产物。
方法AC：7-氯-4,5-二氢苯并[1,2-b:6,5-b']二噻吩-2-甲酸的制备
通过一般方法B制备化合物89。将4,5-二氢苯并[1,2-b:6,5-b']二噻吩-2-甲酸(100mg,0.42mmol)、NCS(83mg,0.63mmol)、和1.5ml THF的混合物在55℃搅拌1.5小时。通过LC-MS跟踪反应。在反应完成时，通过制备性HPLC纯化混合物，得到90，为白色固体(15mg)。
另外的化合物
制备了大量的化合物并在本文中所述的一个活多个试验中检验它们的活性。那些化合物中的一些在以下表1中列出，其中“制法”列表示由于制备命名化合物的一般合成方法(符号
Figure BDA0000423529520000451
表示该化合物是商购获得的)。“HPLC方法和时间(分钟)”列是指如下的HPLC条件：
A:Sunfire C(185μm4.6x50mm，10%到90%B，梯度时间=2min，流速=3.5mL/min，波长=220和254nm，溶剂A=10mM乙酸铵水溶液，溶剂B=乙腈。
B:Sunfire C(183.5μm4.6x50mm,5%到100%B，梯度时间=4min，流速=3mL/min，波长=220和254nm，溶剂A=水含0.1%三氟乙酸，溶剂B=95%甲醇/5%水，含0.1%三氟乙酸(v/v)。
C:Sunfire C(183.5μm4.6x50mm，10%到90%B，梯度时间=2min，流速=3mL/min，波长=220和254nm，溶剂A=10mM乙酸铵水溶液，溶剂B=乙腈。
D:X-Bridge RP183.5μm4.6x50mm，10%到90%B，梯度时间=2min，流速=3.5mL/min，波长=220和254nm，溶剂A=10mM乙酸铵水溶液，溶剂B=乙腈。
E:X-Bridge RP183.5μm4.6x50mm，10%到90%B，梯度时间=2min，流速=3.5mL/min，波长=220和254nm，溶剂A=家用炭过滤的超纯水，溶剂B=95%甲醇/5%水含0.1%三氟乙酸(v/v)。
F:Sunfire C(185μm4.6x50mm,10%到90%B，梯度时间=2min，流速=3.5mL/min，波长=254和280nm，溶剂A=净化水，溶剂B=95%甲醇/5%水含0.1%三氟乙酸(v/v)。
G:Sunfire C(183.5μm4.6x50mm,5%到100%B，梯度时间=4min，流速=3mL/min，波长=220和254nm，溶剂A=10mM乙酸铵水溶液，溶剂B=乙腈。
H:Sunfire C(183.5μm4.6x50mm,10%到90%B，梯度时间=2min，流速=3ml/min，波长=220和254；溶剂A=10mM甲酸铵水溶液(aq.)，溶剂B=乙腈。
I:Sunfire C(183.5μm4.6x50mm,10%到90%B，梯度时间=6min，流速=3ml/min，波长=220和254；溶剂A=10mM甲酸铵水溶液(aq.)，溶剂B=乙腈。
J:Sunfire C(183.5μm4.6x50mm,10%到90%B，梯度时间=4min，流速=3ml/min，波长=220和254；溶剂A=10mM甲酸铵水溶液(aq.)，溶剂B=乙腈。
K:Sunfire C(183.5μm4.6x50mm,10%到90%B，梯度时间=2min，流速=3.5ml/min，波长=220和254；溶剂A=10mM甲酸铵水溶液(aq.)，溶剂B=乙腈。
L:Sunfire C(183.5μm4.6x50mm,10%到90%B，梯度时间=4min，流速=3mL/min，波长=220和254nm，溶剂A=10mM乙酸铵水溶液，溶剂B=乙腈。
“IC50”列提供使用本文中所述的结合试验测定的化合物的IC50，其中：****表示数值小于或等于0.05μM；***表示数值小于或等于0.1μM；**表示数值小于或等于1.0μM；*表示数值小于或等于2.0μM；和--表示没有测定IC50。“EC50”列提供使用本文中所述的的报道基因试验测量的化合物的EC50，其中：****表示数值小于或等于0.05μM；***表示数值小于或等于0.1μM；**表示数值小于或等于0.5μM；*表示数值小于或等于1.0μM；和--表示没有测定EC50。
表1
Figure BDA0000423529520000461
Figure BDA0000423529520000481
Figure BDA0000423529520000491
Figure BDA0000423529520000501
Figure BDA0000423529520000511
Figure BDA0000423529520000521
Figure BDA0000423529520000531
Figure BDA0000423529520000541
Figure BDA0000423529520000551
Figure BDA0000423529520000561
Figure BDA0000423529520000571
Figure BDA0000423529520000581
Figure BDA0000423529520000591
Figure BDA0000423529520000601
Figure BDA0000423529520000611
6,9-二氟-4H-噻吩并[3,2-c]硫色烯-2-甲酸的药理学
Figure BDA0000423529520000612
图5显示了6,9-二氟-4H-噻吩并[3,2-c]硫色烯-2-甲酸(“化合物B”)与对照和NOTUM抑制剂2-((5-氯-6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)硫代)乙酸(“化合物A”)相比的体内作用。所述作用是通过从9.7周龄开始用化合物处理F1雄性杂种(129x C57)小鼠28天来测定的。化合物在动物饲料中给予。使用了五组小鼠，分别是：对照(N=16)；27mg/kg化合物A(N=12)；9mg/kg化合物B(N=12)；27mg/kg化合物B(N=12)；和89mg/kg化合物B(N=12)。用化合物B处理的小鼠表现出股骨中段皮质骨厚度的14%(p<0.001)增加。
4H-噻吩并[3,2-c]硫色烯-2-甲酸5,5-二氧化物的药理学
Figure BDA0000423529520000621
从8.3周龄开始，使用4H-噻吩并[3,2-c]硫色烯-2-甲酸5,5-二氧化物处理F1雄性杂种(129x C57)小鼠26天来测定该化合物的体内作用。化合物在动物饲料中给予。使用了四组小鼠，分别是：对照(N=12)；9mg/kg化合物(N=12)；28mg/kg化合物(N=12)；和102mg/kg化合物(N=12)。如图6所示，用102mg/kg处理的小鼠表现出股骨中段皮质骨厚度的9%(p<0.001)增加。
6,8-二氟-4H-噻吩并[3,2-c]硫色烯-2-甲酸的药理学
Figure BDA0000423529520000622
图7示出了6,8-二氟-4H-噻吩并[3,2-c]硫色烯-2-甲酸(“化合物C”)的体内作用。所述作用是通过从10.5周龄开始用化合物处理F1雄性杂种(129x C57)小鼠28天来测定的。化合物在动物饲料中给予。使用了三组小鼠，分别是：对照(N=15)；5mg/kg化合物(N=12)；21mg/kg化合物(N=12)。使用该化合物处理的小鼠表现出股骨中段皮质骨厚度的剂量依赖性增加。
上述引用的所有参考文献(例如，专利和公开的专利申请)都被并入本文作为参考。

Claims (27)

1.下式的化合物：
Figure FDA0000423529510000011
或其可药用盐，其中：
X是C(R4)2、C(R4)、O、S、S(O)、或S(O)2；
各个R1独立地是R1A或任选地被一个或多个R1A取代的烷基或杂烷基；
各个R1A独立地是烷氧基、酰胺基、氨基、脲、羧基、氰基、卤代、羟基、硝基、硫烷基、亚硫酰基、磺酰基、或硫代；
n为0-4；
R2是–C(O)R2A或任选地被一个或多个R2B取代的5或6元的环烷基或杂环；
R2A是-OR2C、-N(R2C)2、–C(R2C)2NO2、–C(R2C)2OR2C、–C(R2C)2CN、或任选地被一个或多个R2B取代的芳基或5或6元的杂环；
各个R2B独立地是烷氧基、酰胺基、氨基、甲酰胺、羧基、氰基、卤代、羟基、硝基、硫烷基、亚硫酰基、磺酰基、或硫代；
各个R2C独立地是氢、烷基、芳基、杂烷基、或5或6元的杂环；
一个R3是C1-2-烷基或环烷基、且另一个R3是H或C1-2-烷基；
m为0-2；和
各个R4独立地是H、氟或C1-2-烷基；
其中如果X是C(R4)，则X和C4之间的键是双键；
条件是：
在X是CH2、n是0、m是0、和R2是–C(O)R2A时，R2A不是-OR2C或-N(R2C)2；
在X是O、n是0、m是0、和R2是–C(O)R2A时，R2A不是–O-烷基；
在X是O、n是1、R1是氟、m是0、和R2是–C(O)R2A时，R2A不是–O-烷基；和
在X是O、n是0时，R3不是甲基。
2.权利要求1的化合物，其中X是C(R4)2。
3.权利要求2的化合物，其中至少一个R4是H。
4.权利要求1的化合物，其中X和C4之间的键是单键。
5.权利要求1的化合物，其中X是O。
6.权利要求1的化合物，其中X是S、S(O)、或S(O)2。
7.权利要求1的化合物，其中至少一个R1是R1A。
8.权利要求1或7的化合物，其中R1A是卤代。
9.权利要求1或7的化合物，其中R1A是氰基。
10.权利要求1或7的化合物，其中R1A是硝基。
11.权利要求1的化合物，其中R2是C(O)OH。
12.权利要求1的化合物，其中R2是任选地被取代的5或6元的杂环。
13.权利要求1的化合物，其中R2A是-OR2C、-N(R2C)2、–CH2NO2、-CH2OR2C、或-CH2CN。
14.权利要求1的化合物，其中R2A是任选地被取代的5或6元的杂环。
15.权利要求1的化合物，其中n是2。
16.权利要求1的化合物，其中n是3。
17.权利要求1的化合物，其中m是0。
18.权利要求1的化合物，其中m是1和R3是甲基。
19.包括权利要求1-18中任一项的化合物和可药用赋形剂的制剂。
20.权利要求1-18中任一项的化合物或权利要求19的制剂用于治疗、管理或预防患者的以骨损失为特征的疾病或障碍的用途。
21.权利要求20的用途，其中所述的疾病或障碍是骨质疏松症。
22.权利要求1-18中任一项的化合物或权利要求19的制剂用于加速或促进患者的骨愈合的用途。
23.下式的化合物或其可药用盐用于NOTUM抑制的用途：
其中：
A是芳基或5或6元的杂环；
X是C(R4)2、C(R4)、O、S、S(O)、或S(O)2；
各个R1独立地是R1A或任选地被一个或多个R1A取代的烷基或杂烷基；
各个R1A独立地是烷氧基、酰胺基、氨基、脲、羧基、氰基、卤代、羟基、硝基、硫烷基、亚硫酰基、磺酰基、或硫代；
n为0-4；
R2是–C(O)R2A或任选地被一个或多个R2B取代的5或6元的环烷基或杂环；
R2A是-OR2C、-N(R2C)2、–C(R2C)2NO2、–C(R2C)2OR2C、–C(R2C)2CN、或任选地被一个或多个R2B取代的芳基或5或6元的杂环；
各个R2B独立地是烷氧基、酰胺基、氨基、甲酰胺、羧基、氰基、卤代、羟基、硝基、硫烷基、亚硫酰基、磺酰基、或硫代；
各个R2C独立地是氢、烷基、芳基、杂烷基、或5或6元的杂环；
一个R3是C1-2-烷基或环烷基、且另一个R3是H或C1-2-烷基；
p为0-1；
m为0-2；和
各个R4独立地是H、氟或C1-2-烷基；
其中在X是C(R4)时，X和C4之间的键是双键。
24.权利要求23的用途，其中所述化合物是下式：
Figure FDA0000423529510000041
25.权利要求23的用途，其中所述化合物是下式：
Figure FDA0000423529510000042
其中X和Z各自独立地是CH、CH2、N、NH、O、或S。
26.权利要求23的用途，其中所述化合物是下式：
Figure FDA0000423529510000051
其中X和Z各自独立地是CH、CH2、N、NH、O、或S。
27.权利要求23的用途，其中所述化合物是下式：
Figure FDA0000423529510000052
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