MX2011008798A - Compuestos carboxamida y su uso como inhibidores de calpaina. - Google Patents

Compuestos carboxamida y su uso como inhibidores de calpaina.

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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos carboxamída novedosos y su uso como un medicamento. Los compuestos carboxamida son inhibidores de calpaína (cisteína proteasas dependientes del calcio). Por lo tanto, la invención también se refiere al uso de tales compuestos carboxamida para tratar un trastorno asociado con una elevada actividad de la calpaína y a un método para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico por administración de una cantidad eficaz de por lo menos uno de tales compuestos carboxamida. Los compuestos carboxamida son compuestos de fórmula general I en donde W-R2 se selecciona entre las fórmulas (1), (2) y (3) y R1, R2, R3a, R3b, Y1, Y2, Y3, Y4, X, Q, m, k, Rw y RW* que tienen los valores que se mencionan en las reivindicaciones, los tautómeros de los mismos y las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos. De tales compuestos, se prefieren aquellos en donde Y1, Y2, Y3 y Y4 son CRy, o una o dos de las variables Y1 a Y4 son un átomo de nitrógeno y las variables restantes son CRy, en donde los radicales Ry pueden ser idénticos o diferentes y tienen los valores que se mencionan en las reivindicaciones.

Description

COMPUESTOS CARBOXAMIDA Y SU USO COMO INHIBIDORES DE CALPAINA Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos carboxamida novedosos y su uso para la fabricación de un medicamento. Los compuestos carboxamida son inhibidores de calpaína (cisteina proteasas dependientes del calcio). Por lo tanto, la invención también se refiere al uso de tales compuestos carboxamida para tratar un trastorno asociado con una alta actividad de calpaína.
Antecedentes de la Invención Las calpaínas son enzimas proteolíticas intracelulares del grupo de cisteina proteasas y se encuentran en muchas células. La enzima calpaína es activada por una concentración alta de calcio, debiendo distinguirse entre la calpaína I o µ-calpaína, que es activada por concentraciones µ-molares de iones calcio, y la calpaína II o m-calpaína, que es activada por concentraciones inmolares de iones calcio. Actualmente, también se postulan otras isoenzímas de la calpaína (M. E. Saez y colaboradores; Drug Discovery Today 2006, 11 (19/20), pp. 917-923; K. Suzuki y colaboradores, Biol. Chem. Hoppe-Seiler, 1995, 376 (9), pp., 523-9).
Las calpaínas desempeñan un importante papel en diversos procesos fisiológicos. Tales procesos incluyen la ruptura de diferentes proteínas regulatorias tales como proteína quinasa C, proteínas citoesqueléticas tales como MAP 2 y espectrina, y proteínas musculares, degradación de proteínas en artritis reumatoide, proteínas en la activación de plaquetas, metabolismo de neuropéptidos, proteínas en mitosis, y otros cuya lista figura en: M. J. Barrett y colaboradores, Life Sci. M. J. Barrett y colaboradores, Life Sci. 1991, 48, pp., 1659-69; K. Wang y colaboradores, Trends in Pharmacol. Sci. 1994, 15, pp. 412-419.
Se han medido altos niveles de calpaína en diversos procesos patofisiológicos, por ejemplo: isquemias cardíacas (por ejemplo infarto de miocardio), del riñon, del pulmón, del hígado o del sistema nervioso central (por ejemplo apoplejía), inflamaciones, distrofias musculares, cataratas en los ojos, diabetes, trastornos de VIH, lesiones al sistema nervioso central (por ejemplo traumatismo cerebral), enfermedades de Alzheimer, Huntington, Parkinson, esclerosis múltiple etc. (ver K. K. Wang, citado anteriormente) y enfermedades infecciosas tales como malaria (I. M. Medana y colaboradores, Neuropath. and Appl. Neurobiol. 2007, 33, pp.179-192). Se presume que hay una conexión entre tales enfermedades y elevan de manera general o persistente los niveles intracelulares de calcio. Esto hace que se hiperactiva los procesos dependientes del calcio y ya no estén sujetos al control fisiológico normal. La correspondiente hiperactivación de las calpainas también puede disparar procesos patofisiológicos.
Debido a esta razón, se postuló que los inhibidores de calpaína podrían ser útiles para tratar tales enfermedades. Este postulado fue confirmado por una variedad de investigaciones. Por lo tanto, Seung-Chyul Hong y colaboradores, Stroke 1994, 25 (3), pp. 663-669, y R. T. Bartus y colaboradores, Neurological Res. 1995, 17, pp. 249-258, demostraron que los inhibidores de calpaína tienen un efecto neuroprotector en deterioros neurodegenerativos agudos o isquemias tales como ocurren después de un ataque cerebral. K. E. Saatman y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 1996, 93, pp. 3428-3433 describe que después de traumas cerebrales experimentales, los inhibidores de calpaína también mejoran la recuperación de déficits del rendimiento de la memoria y discapacidades neuromotoras. C. L. Edelstein y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 1995, 92, pp. 7662-6, descubrieron que los inhibidores de calpaína tienen un efecto protector sobre los ríñones dañados por hipoxía. Yoshida, Ken Ischi y colaboradores, Jap Circ J 1995, 59 (1), pp. 40-48, señalaron que los inhibidores de calpaína tienen efectos favorables después de daño cardíaco producido por isquemia o reperfusión. El inhibidor de calpaína BDA-410 demoró el avance de una infección de malaria en un modelo de ratón de patogénesis de malaria como se demuestra en X. Li y colaboradores, Mol. Biochem. Parasitol. 2007, 155 (1 ), páginas 26-32 Estudios más recientes han demostrado en animales transgénicos para calpastatína que la expresión del inhibidor natural de calpaína atenúa significativamente los efectos fisiopatológ icos de la calpaína activada en la glomerulonefritis experimental como demostraron J. Peltier y colaboradores, J A, Soc Nephrol 2006, 17, páginas 3415-3423, en la remodelación cardiovascular en la hipertensión inducida por angiotensina II, en la transmisión sináptica deteriorada en el síndrome miasténico congénito de canales lentos como demostraron Groshong JS y colaboradores, J Clin Invest 2007, 117 (10), páginas 2903-2912, en la fragmentación de ADN excitotóxica por las vías mitocondriales como demostraron J Takano y colaboradores, J Biol Chem 2005, 280 (16) páginas 16175-16184, y en los procesos necróticos de la musculatura distrófica como lo demuestran M J Spencer y colaboradores, Hum Mol Gen, 2002, 11(21), páginas 2645-2655.
En años recientes se ha mostrado que tanto la función como el metabolismo de varias proteínas importantes relacionadas con el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer son moduladas por la calpaína. Diversas influencias externas tales como, por ejemplo, excitotoxinas, estrés oxidativo o bien la acción de la proteína amiloide causa la hiperactivación de la calpaína en la célula nerviosa, causando, como cascada, una alteración de la regulación de la quinasa cdk5 específica para el SNC y subsiguientemente una hiperfosforilación de la denominada proteína tau. Aunque en realidad la tarea de la proteina tau consiste en estabilizar los microtúbulos y por lo tanto el citoesq ueleto , la tau fosforilada ya no es capaz de completar esta función; el citoesqueleto colapsa, empeora el transporte axonal de materia y por lo tanto eventualmente la célula nerviosa degenera (G. Patrick y colaboradores, Nature 1999, 402, pp. 615-622; E. A. Monaco y colaboradores; Curr. Alzheimer Res. 2004, 1 (1), pp. 33-38). La acumulación de tau fosforilado conduce además a la formación de los denominados ovillos neurofibrilares (NFT) que, junto con las bien conocidas placas amiloides, representan una característica patológica del mal de Alzheimer. También se observan cambios similares en la proteína tau, conocidos en general como características importantes de las tauopatías, en otros trastornos (neuro) degenerativos tales como, por ejemplo, después de un accidente cerebrovascular, inflamaciones del cerebro, Parkinsonismo, en la hidrocefalia de presión normal y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.
La participación de la calpaína en los procesos neurodegenerativos fue demostrado en ratones transgénicos con la ayuda de la calpastatina , un inhibidor especifico y natural de las calpaínas (Higuchi y colaboradores; J. Biol. Chem., 2005, 280 (15), páginas 15229- 15237) . Con la ayuda de un inhibidor de calpaína fue posible reducir mucho las señales clínicas de encefalomielitis autoinmune aguda en un modelo de esclerosis múltiple en ratón (F. Mokhtarian y colaboradores; J. Neuroimmunology 2006, Vol. 180, pp. 135-146). También se mostró que los inhibidores de calpaína por un lado bloquean la degeneración de neuronas inducida por Ab (Park y colaboradores; J. Neurosci. 2005, 25, pp. 5365-5375), y además reduce la liberación del precursor de la proteína ß-amiloide (ß APP) (J. Higaki y colaboradores, Neuron, 1995, 14, pp. 651-659). Con estos antecedentes, los inhibidores de calpaína con suficiente disponibilidad en el SNC representan un novedoso principio terapéutico para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos en general y en particular también de la enfermedad de Alzheimer.
La liberación de interleuquina-?a es inhibida de la misma manera por los inhibidores de calpaína (N. Watanabe y colaboradores, Cytokíne 1994, 6(6), pp. 597-601 ). 597-601 ). También se descubrió que los inhibidores de calpaína muestran efectos cítotóxicos sobre células tumorales (E. Shiba y colaboradores 20th Meeting Int. Ass. Breast Cáncer Res., Sendai Jp, 1994, 25.-28. Sept., Int. J. Oncol. S(Suppl.), 1994, 381).
Sólo recientemente se ha detectado la participación de la calpaína con los trastornos de VIH. Así, se demostró que la neurotoxicidad inducida por VIH está mediada por la calpaína (O'Donnell y colaboradores; J. Neurosci. 2006, 26 (3), pp. 981-990). También se ha mostrado la participación de la calpaína con la replicación del VIH (Teranishi y colaboradores; Biochem. Biophys. Res. Comm. 2003, 303 (3), pp. 940-946).
Las in estigaciones recientes indican que calpaína desempeña un papel en la denominada nocicepción, la percepción del dolor. Los inhibidores de calpaína mostraron un marcado efecto benéfico en diversos modelos de dolor con relevancia preclínica, por ejemplo en la hiperalgesia inducida térmicamente en ratas (Kunz y colaboradores; Pain 2004, 110, pp., 409-418), en la neuropatía inducida por Taxol (Wang y colaboradores; Brain 2004, 127, pp., 671-679) y en procesos inflamatorios agudos y crónicos (Cuzzocrea y colaboradores; American Journal of Pathololgy 2000, 157 (6), pp. 2065-2079).
La participación de la calpaina en el desarrollo de enfermedades renales, tales como enfermedades renales crónicas, por ejemplo nefropatía diabética, también fue demostrada recientemente. Por consiguiente, Y. Shi y colaboradores demostraron en modelos animales que el inhibidor natural de la calpaína, la calpastatina, está regulado abajo durante la reperfusíón-isquemía renal (Am. J. Physiol. Renal Physiol., 2000, 279, páginas 509-517). Además, A. Dnyanmote y colaboradores, Toxicology and Applied Pharmacology 2006, 215, páginas 146-157, han demostrado que la inhibición de calpaína por sobreexpresión de calpastatina reduce el avance de lesión renal inducida por DCVC en un modelo de insuficiencia renal aguda. Además, Peltier y colaboradores han demostrado que la activación y secreción de calpaína promueve la lesión glomeruiar en la glomerulonefritis experimental (J. Am. Soc. Nefrol. 2006, 17, páginas 3415-3423). También se ha demostrado que los inhibidores de calpaína reducen la disfunción renal y las lesiones causadas por isquemia-reperfusión renal y por consiguiente puede ser dé utilidad para mejorar la tolerancia del riñon contra una lesión renal asociada con una cirugía aortovascular o un trasplante renal (P. Chatterjee y colaboradores, Biochem. Pharmacol. 2005, 7, páginas 1121-1131).
En: M. E. Saez y colaboradores; Drug Discovery Today 2006, 11 (19/20), pp. 917-923; N. O. Carragher, Curr. Pharm. Diseño 2006, 12, pp. 615-638; K. K. Wang y colaboradores; Drugs of the Future 1998, 23 (7), pp. 741-749; y Trends in Pharmacol. Sci., 1994, 15, pp. 412-419 se detallan otras aplicaciones posibles de los inhibidores de calpaína.
Con los inhibidores de calpaína descritos hasta hoy en día, se realiza una distinción general entre inhibidores irreversibles y reversibles, e inhibidores péptidos y no péptidos.
Los inhibidores irreversibles usualmente son sustancias alquilantes. Los mismos tienen la desventaja de que en primer lugar reaccionan de manera no selectiva y/o son inestables en el cuerpo. Por lo tanto, los inhibidores correspondientes frecuentemente muestran efectos secundarios no deseados tales como toxicidad, y por lo tanto su aplicación se encuentra muy restringida. Los inhibidores irreversibles incluyen por ejemplo epóxidos tales como E64, a-halo cetonas, y disulfuros.
Una gran cantidad de los inhibidores reversibles de calpaína conocidos son aldehidos peptídicos derivados en particular de di-o tripéptidos tales como, por ejemplo, Z-Val-Fe-H (MDL 28170).
También se han descrito derivados y profármacos derivados estructuralmente de aldehidos, en especial los correspondientes acétales y hemiacetales (por ejemplo hidroxitetrahidrofuranos, hidroxioxazolidinas, hidroximorfolinas, etc.), pero también ¡minas o hidrazonas. Sin embargo, en condiciones fisiológicas, los aldehidos peptídicos y compuestos relacionados usualmente tienen la desventaja de que, debido a su reactividad, los mismos frecuentemente son inestables, se metabolizan rápidamente y son propensos a sufrir reacciones inespecificas que de la misma manera pueden causar efectos tóxicos (J. A. Fehrentz y B. Castro, Synthesis 1983, pp. 676-78).
En años recientes, se han descrito varias carboxamidas no peptídicas con una función ß-ceto en la unidad amina y que inhiben la calpaína. Por lo tanto, WO-98/16512 describe derivados ácido 3-amino-2-oxo carboxilicos cuyo grupo amino está amidado con un compuesto ácido 4-piperidinacarboxílico. WO-99/17775 describe compuestos similares que se amidan con un ácido quinolinacarboxílico. WO-98/25883, WO-98/25899 y WO-99/54294 describen derivados ácido 3-amino-2-oxo carboxilicos cuyo grupo amino está amidado con un ácido benzoico sustituido. WO-99/61423 describe derivados ácido 3-amino-2-oxo carboxilicos cuyo grupo amino está amidado con un ácido carboxílico aromático que lleva un residuo tetrahidroquinolina/isoquinolina y 2 , 3-d i h id ro ind ol/isoi nd ol . Se describen compuestos similares en donde el residuo de ácido carboxilico aromático contiene un radical heterocicloalquilo o un radical (hetero) arilo que está unido opcionalmente por medio de un conector en WO 99/54320, WO 99/54310, WO 99/54304 y WO 99/54305. Asimismo, en WO 08/080969 se describen nicotinamidas de derivados de ácido 3-amino-2-oxo-carboxílico que en la posición 2 del anillo piridina están enlazados a un pirazol sustituido por medio de un átomo de nitrógeno. En WO 99/54293 se describen benzamidas de derivados de ácido 4-amino-3-oxo-carboxílico. WO-03/080182 describe el uso de las amidas mencionadas anteriormente para el tratamiento de enfermedades pulmonares. Los inhibidores de calpaína no peptídicos que se mencionan allí también tienen varias desventajas, en particular una selectividad baja o ausente con respecto a las cisteína proteasas relacionadas, tal como diversas catepsinas, y de la misma manera posiblemente presentan efectos secundarios no deseados.
Breve Descripción de la Invención De esta manera, la presente invención se basa en el objeto de proporcionar compuestos que inhiben, en particular selectivamente, la calpaína aún a bajas concentraciones en suero. En particular, la intención es que los compuestos muestren una alta selectividad con relación a la inhibición de calpaína, es decir que no inhiban en absoluto otras cisteína proteasas, por ejemplo, catepsína, o solo a concentraciones significativamente mayores. Además, los compuestos deben tener una estabilidad citosólica suficiente, en particular en células humanas, tal como hepatocitos humanos, y en consecuencia una fa rmacocinética mejorada.
Este y otros objetos son alcanzados por los compuestos carboxamida de fórmula general I que se describe a continuación, los tautómeros de los mismos y las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos: O R Y4 W-R2 en donde R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, donde los últimos 3 radicales mencionados pueden estar parcial o totalmente halogenados y/o tener 1, 2 ó 3 sustituyentes R a, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, donde un grupo CH2 en la porción cicloalquilo de los últimos dos radicales mencionados puede reemplazarse por O, NH, o S, o dos átomos de C adyacentes pueden formar un enlace doble, donde la porción cicloalquilo además puede tener 1, 2, 3 ó 4 radicales R1b, arilo, hetarilo, a r i I a I q u i I o de 1 a 6 átomos de carbono, arilalquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, hetarilalquilo de 1 a 4 átómos de carbono o hetarilalquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, 1 i donde arilo y hetarilo en los últimos 6 radicales mencionados pued .n no estar sustituidos o tener 1, 2, 3 ó 4 radicales R idénticos o diferentes; donde R1a se seleccionan independientemente el uno del otro a partir de OH, SH, COOH, CN, OCH2COOH, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, COORa1, CONRa2Ra3, S02NRa2Ra3, -NRa2-S02-Ra4, NRa2-CO-Ra5, S02-Ra4 y NRa6Ra7, R b se seleccionan independientemente el uno del otro a partir de OH, SH, COOH, CN, OCH2COOH, halógeno, fenilo que opcionalmente tiene 1 , 2 ó 3 sustituyentes R1d, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, donde las porciones alquilo en los últimos 3 sustituyentes mencionados pueden estar parcial o totalmente halogenados y/o tener 1 , 2 ó 3 sustituyentes R1a, COOR , CONR 2R 3, S02NRb2Rb3, NRb2-S02-Rb4, NRb2-CO-R 5, S02-R \ y NRb6Rb7, además dos radicales R1 pueden formar juntos un grupo alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, o dos radicales R enlazados a átomos de C adyacentes de cicloalquilo también pueden formar junto con los átomos de carbono a los que están enlazados un anillo benceno, R1c se seleccionan independientemente el uno del otro a x.. partiir de OH, SH, halógeno, N02, NH2, CN, COOH, OCH2COOH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, donde las porciones alquilo en los últimos cuatro sustituyentes mencionados pueden estar parcial o totalmente halogenados y/o tener 1 , 2 ó 3 sustituyentes R1a, cicloa Iq uilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono, donde la porción cicloalquilo de los últimos tres radicales mencionados puede tener 1 , 2, 3 ó 4 R1D radicales, y donde 1 ó 2 grupos CH2 en la porción cicloalquilo pueden reemplazarse por O, NH o S, arilo, hetarilo, O-arilo, 0-CH2-arilo, donde los últimos tres radicales mencionados no están sustituidos en la porción arilo o pueden tener 1, 2, 3 ó 4 radicales R d, COORcl, CONRc2Rc3, S02NRC2RC3, NRc2-S02-Rc4 NRc2-CO-Rc5, S02-Rc4, -(CH2)p-NRc6Rc7 con p = 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 y 0-(CH2)p-NRc6Rc7 con q = 2, 3, 4, 5 ó 6; donde Ra1, Rb1 y R 1 son independientemente uno de otro H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1 , 2 ó 3 sustituyentes R1a, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos i '·;·, i de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, 5 a r i I a I q u i I o de 1 a 4 átomos de carbono, hetarilo o hetarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, donde arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1 , 2 ó 3 sustit-uyentes R d, Ra2, Rb2 y R°2 son independientemente uno de otro H, alquilo IÜ de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes R1a, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 i5 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, a r i I a I q u i I o de 1 a 4 átomos de carbono, hetarilo o hetarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, donde arilo y hetarilo en los últimos 4 20 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1 , 2 ó 3 sustituyentes R d, y Ra3 R 3 y Rc3 son ¡nc|epencj¡entemente uno de otro H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, al uilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1 , 2 ó 3 25 sustituyentes; R1a, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, H alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 5 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, a r i I a I q u i I o de 1 a 4 átomos de carbono, hetarilo o hetarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, donde arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1 , 2 ó 3 sustituyentes R d, o IÜ los dos radicales Ra2 y Ra3, o Rb2 y Rb3 o Rc2 y Rc3 forman junto con el átomo de N un heterociclo con nitrógeno de entre 3 y 7 miembros sustituido opcionalmente que puede tener opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos diferentes o idénticos adicionales seleccionados entre el grupo de O, N, S como i5 miembros del anillo, Ra p 4 y Rc4 son jnc|epencj¡entemente uno de otro alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1 , 2 0 3 sustituyentes R1a, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, 20 alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos i de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, 25 arilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetarilo o hetarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, donde arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes R1d, y pas Rb5 y r C5 t¡enen independientemente uno de otro uno de los valores' mencionados para Ra , Rb1 y Rc1; Rae RbB y Rc6 SQn ¡ncjepenc)¡entemente uno de otro H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes R1a, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CO-O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, hetarilo, O-arilo, OCH2-arilo, a r i I a I q u i I o de 1 a 4 átomos de carbono, hetarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CO-arilo, CO-hetarilo, CO-(arilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO-(hetarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO-O-árilo, CÓ-O-hetarilo, CO-0-(arilalquilo de 1 a 4 átomos de caijbono), GO-0-(hetarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono), S02-ariló,' S02-hetarilo, S02-(arilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o S02-(hétarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono), donde arilo y hetarilo en los últimos 18 radicales mencionados no están sustituidos, o tienen 1 , 2 ó 3 sustituyentes R d, y Ra7, R 7 y R°7 son independientemente uno de otro H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1 , 2 ó 3 sustituyentes R a, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de: carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, a r i I a I q u i I o de 1 a 4 átomos de carbono, hetarilo o hetarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, donde arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1 , 2 ó 3 sustituyentes R1d, o los dos radicales Ra6 y Ra7, o Rb6 y Rb7 o Rc6 y Rc7 forman junto con el átomo de N un heterociclo con nitrógeno de entre 3 y 7 miembros sustituido opcionalmente que puede tener opcionalmente 1 , 2 ó 3 heteroátomos diferentes o idénticos adicionales entre el grupo de O, N y S como miembros del anillo, o dos radicales R1b o R1c enlazados a átomos de C adyacentes forman junto con los átomos de C a los cuales están enlazados un carbociclo de 4, 5, 6 ó 7 miembros sustituido *' i opcion'á Imente o un heterociclo sustituido opcionalmente que tiene' ,,1)· 2 ó 3 heteroátomos diferentes o idénticos entre el grupo de ¦ 0<·,:'·?: y · S·.. como miembros del anillo; ! :? ' .I ' I R1d se selecciona entre halógeno, OH, SH, N02, COOH, C(0)NH2, CHO, CN, NH2, OCH2COOH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio i de .1 a 6 átomos de carbono, haloalquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CO-O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NHCHO, NH-C(0)alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, donde un grupo CH2 en la porción cicloalquilo de los últimos dos radicales mencionados puede reemplazarse por O, NH, o S, o dos átomos de C adyacentes pueden formar un enlace doble, donde la porción cicloalquilo puede tener adicionalmente 1, 2, 3 ó 4 radicales R2a; arilo, O-arilo, 0-CH2-arilo, hetarilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilalquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, etarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono o hetarilalquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, donde arilo y hetarilo en los últimos 8 radicales mencionados pueden no estar sustituidos o tener 1 , 2, 3 ó 4 radicales R2b idénticos o diferentes; donde R2a tiene uno de los valores indicados para R1 , y , R2b tiene uno de los valores indicados para R c; R3a y R3b son independientemente uno de otro hidroxi o i alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o junto con el átomo de ¦);:'. carbono al cual están enlazados son C = 0; o ,p3a y R3 forman juntos una porción S-Alq-S, O-Alq-S o O-Alq-O; en donde Alq es alcandiilo de 2 a 5 átomos de carbono lineal, que puede no estar sustituido o estar sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 radicales seleccionados entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno; X es hidrógeno o un radical de fórmulas C( = 0)-0-R 1 , C( = 0)-NRx2Rx3, C( = 0)-N(RxV(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-NRx2Rx3 o C( = 0)-N(Rx4)NRx Rx3, en donde Rx1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxa, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalq uilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, donde alquilo, alquenilo, alcoxi, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo en los últimos 6 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1 , 2 ó 3 sustituyentes Rxa, o arilo, arilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetarilo o hetarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, donde arilo y hetarilo ' en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos, o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxd, í ! ' ' : Rx2 es H, OH, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo : de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxa, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, ciclo alquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CO-O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo en los últimos 10 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1 , 2 ó 3 sustituyentes Rxa, arilo, O-arilo, 0-CH2-arilo, hetarilo, 0-CH2-hetarilo, arilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CO-arilo, CO-hetarilo, CO-(arilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO-(hetarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO-O-arilo, CO-O-hetarilo, CO-0-(arilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO-0-(hetarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono), S02-arilo, S02-hetarilo, S02-(ar¡lalquilo de 1 a 4 átomos dé'- cfárbono) o S02-(hetarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono), i 'i ' ¦ donde arilo y hetarilo en los últimos 19 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxd, Rx3 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de¡ 1 a:6. átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene, 1 , 2 ó 3 sustituyentes R a, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, donde alquilo, alquenilo, alcoxi, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo en los últimos 6 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1 , 2 ó 3 sustituyentes Rxa, arilo, a r i I a I q u i I o de 1 a 4 átomos de carbono, hetarilo o hetarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, donde arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1 , 2 ó 3 sustituyentes Rxd, o 'los dos radicales Rx2 y Rx3 forman junto con el átomo de N un héterociclo con nitrógeno de entre 3 y 7 miembros que puede tener opcionalmente 1 , 2 ó 3 heteroátomos diferentes o idénticos adicionales entre el grupo de O, N, S como miembros del anillo, y que puede tener 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxb, y R 4 es H, OH, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1 , 2 ó 3 sustituyentes R a, o alquenilo de 2 a '6, átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetéro¡cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 :'¦ -átomos de carbono, CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CO-O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde alquilo, alquenilo, alcoxi, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo en los últimos 9 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1 , 2 ó 3 sustituyentes Rxa, arito, O-arilo, 0-CH2-arilo, hetarilo, arilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CO-arilo, CO-hetarilo, CO-(arilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO-(hetar¡lalquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO-O-arilo, CO-O-hetarilo, CO-0-(arilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO-0-(hetarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono), S02-arilo, S02-hetarilo, S02-(arilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o S02-(hetar¡lalquilo de 1 a 4 átomos de carbono), donde arilo y hetarilo en los últimos 18 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1 , 2 ó 3 sustituyentes Rxd, y donde R a tiene uno de los valores indicados para R1a, R b tiene uno de los valores indicados para R1 , y R*ü tiene uno de los valores indicados para R1d; Y1, Y2, Y3 o Y4 son CRy, o una o dos de las variables Y1, Y2, Y3 o Y4 son un átomo de nitrógeno, y las otras variables Y1, Y2, Y3 o Y4 son CRy; Ry se seleccionan independientemente el uno del otro a partirle hidrógeno, OH, SH, halógeno, N02, NH2, CN. CF3, CHF2, CH2F, Í0-CF3, 0-CHF2, 0-CH2F, COOH, OCH2COOH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, donde los últimos 4 radicales mencionados pueden estar parcial o totalmente halogenados y/o tener 1, 2 ó 3 sustituyentes Rya, cicloaiquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloaiquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloaiquilo de 3 a 7 átomos de carbono-O, donde la porción cicloaiquilo en los últimos tres radicales mencionados puede tener 1 , 2, 3 ó 4 radicales Ryb, y donde 1 ó 2 grupos CH2 en la porción cicloaiquilo pueden reemplazarse por O, NH o S, árilo, hetarilo, O-arilo, CH2-arilo, 0-CH2-arilo, donde los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos en la porción arilo o pueden tener 1, 2, 3 ó 4 radicales Ryd, COORy1, CON Ry2Ry3, S02NRy2Ry3, -NH-S02-Ry4, r. ! ¦'' NH-CO-Ry5, S02-Ry4, i:(CH2)p-NRy6Ry7 con p = 0, 1 , 2 , 3 , 4 , 5 ó 6 y 0-(CH2)q-NRy6Ry7 con q = 2, 3, 4, 5 ó 6; 1 ¡id. dos radicales Ry enlazados a átomos de C adyacentes : form %an1 junto con los átomos de C a los cuales están enlazados un carbó'ciclo de 4, 5, 6 ó 7 miembros sustituido opcionalmente o un hétéro'ciclo sustituido opcionalmente que tiene 1, 2 ó 3 heteroátOmos'diferentes o idénticos seleccionados entre el grupo de O, N, S como miembros del anillo, donde Rya atiene uno de los valores indicados para R1a i Ry tiene uno de los valores indicados para R1 Ryd tiene uno de los valores indicados para R1d R tiene uno de los valores indicados para Rc1 Ry2 tiene uno de los valores, indicados para Rc2 Ry3 tiene uno de los valores indicados para Rc3 Ry4 tiene uno de los valores indicados para Rc4 Ry5 tiene uno de los valores indicados para Rc5 Ry6 tiene uno de los valores indicados para Rc6 Ry7 tiene uno de los valores indicados para Rc7 W es un radical de fórmulas W1 o W2: N Q # (W1) en donde indica la unión al anillo aromático de 6 miembros, y # indica la unión a R2, m es 0 ó 1 , Q es O, S o NRWW, Rw se selecciona entre OH, SH, halógeno, N02, NH2, CN, COOH, OCH2COOH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo, de 1 a 4 átomos de carbono, alquil tío de 1 a 6 átomos de carbono, donde los últimos 4 radicales mencionados pueden estar parcial o totalmente halogenados y/o tener 1 , 2 ó 3 sustituyentes Rwa, · ¦ ' cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalq'uiloxi de 3 a 7 átomos de carbono, donde la porción cicloalquilo de los últimos tres radicales mencionados puede tener 1 , 2, 3 ó 4 radicales Rwb, arilo, O-arilo, 0-CH2-arilo, hetarilo, donde los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos en la porción arilo o pueden tener 1, 2, 3 ó 4 radicales R d, COORwl, CONRw2Rw3, S02NRW2RW3, NRw2-S02-Rw\ NRw2-CO-Rw5, S02-Rw4, -(CH2)p-NRw6Rw7 con p = 0 , 1 , 2 , 3 , 4 , 5 ó 6 y 0-(CH2)q-NRw6Rw7 con q = 2, 3, 4, 5 ó 6; o dos Rw radicales enlazados a átomos de C adyacentes forman junto con los átomos de C a los cuales están enlazados un carbociclo de 4, 5, 6 ó 7 miembros sustituido opcionalmente o un heterociclo sustituido opcionalmente que tiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos diferentes o idénticos entre el grupo de O, N, S como miembros del anillo, donde i : Rwa tiene uno de los valores indicados para R1a, • iRwb tiene uno de los valores indicados para R1b, ,l¡)Rwd tiene uno de los valores indicados para R1d, >Rw tiene uno de los valores indicados para Rc1, RW2 tiene uno de los valores indicados para RC2 RW3 tiene uno de los valores indicados para RC3 RW4 tiene uno de los valores indicados para RC4 RW5 tiene uno de los valores indicados para RC5 RW6 tiene uno de los valores indicados para R06 RW7 tiene uno de los valores indicados para RC7 RWW se selecciona entre H, OH, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F, 0-'CF3, 0-CHF2, 0-CH2F, COOH, OCH2COOH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, donde los últimos 4 radicales mencionados pueden estar parcial o totalmente halogenados y/o tener 1, 2 ó 3 sustituyentes RWA, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono, donde la porción cicloalquilo de los últimos tres radicales mencionados puede tener 1, 2, 3 ó 4 radicales RW , arilo, O-arilo, 0-CH2-arilo, hetarilo, donde los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos en la porción arilo o pueden tener 1- 2, 3 ó 4 radicales R D, COORW1, CONRW2RW3, S02NRW2RW3, N Rw2-S02- RW4 , NRW2-CO-;Rw5, S02-RW\ -(CH2)P-NRW6RW7 con p = 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 y 0-(CH2)p-NRw6Rw7 con q = 2, 3, 4, 5 ó 6; o '; , . forma junto con R2 un radical de fórmula W3 (W3) en donde indica la unión al anillo aromático de 6 miembros, Q tiene uno de los valores indicados para Q en fórmula W1 , > k es 0, 1 ó 2, y Rw tiene uno de los valores indicados para Rw.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a los compuestos carboxamida con la fórmula general I, sus tautomeros y las sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos carboxamida I.
Los compuestos carboxamida de la invención de fórmula I, sus sales, y sus tautomeros inhiben eficazmente la calpaína aún a bajas concentraciones. Estos muestran además una alta selectividad con relación a la inhibición de la calpaína en comparación con otras cisteína proteasas tales como catepsina B, catepsina K, catepsina L y catepsina S.
Por lo tanto, los compuestos carboxamida de la invención de fórmula I, sus sales, y sus tautomeros son particularmente adecuados para tratar trastornos, discapacidades y condiciones en seres vivos, especialmente humanos, que están asociados con una alta actividad de la calpaína.
Por lo tanto, la invención también se refiere al uso de compuestos carboxamida según se reivindican en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, sus tautómeros, sus profármacos y sus sales adecuadas para uso farmacéutico para la fabricación de un medicamento, en particular de un medicamento que es adecuado para el tratamiento de un trastorno o una condición asociada con una alta actividad de calpaína.
La invención se refiere además a un medicamento, en particular a un medicamento que es adecuado para el tratamiento de un trastorno o una condición asociada con una alta actividad de calpaína. El medicamento comprende por lo menos un compuesto carboxamida con la fórmula I, según se describe en el presente documento, un tautómero o una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto I.
La invención además se refiere a un método para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de un mamífero que requiere tal tratamiento, donde tal método comprende administrar una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto con la fórmula I según se describe en el presente documento, un tautómero de los mismos o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos, para el tratamiento de una enfermedad/trastorno, de una condición ,o de una discapacidad asociada con una elevada actividad de calpaína o que se establece en cualquiera de las reivindicaciones.
Descripción detallada de la Invención Los compuestos carboxamida de fórmula I pueden estar en la forma de compuestos ß-ceto, es decir los radicales R3a y R3b en los compuestos : de fórmula I forman, junto con el átomo de carbono al que están enlazados un grupo carbonilo según se muestra en fórmula a la izquierda en el Esquema de Reacción A. Los compuestos de la invención también pueden tener la forma de un hidrato, es decir los radicales R3a y R3b son cada uno un OH, según se muestra en fórmula hacia la derecha en el Esquema de Reacción A. R , R2, W, X e Y en el Esquema de Reacción A tienen los valores que se mencionaron anteriormente.
Esquema de Reacción A: o (I) Para RJa/RJ En presencia de agua, especialmente en condiciones fisiológicas, usualmente tanto la forma ß-ceto como la forma hidrató están- presentes en una mezcla.
Donde en las siguientes fórmulas y descripciones se indica solo la forma ß-ceto, esto pretende incluir también el hidrato y mezclas dé los mismos con la forma ß-ceto a no ser que se indique ,otra cosa. Los hidratos y las formas ß-ceto son igualmente adecuados como inhibidores de calpaína.
Los compuestos carboxamida de la invención de fórmula I también''; son capaces de formar tautómeros cuando R3a y R3 forman un grupo carbonilo junto con el átomo de carbono al que . tí * están enlazados. Los tautómeros son igualmente adecuados como inhibidores de calpaína. Los ejemplos de tautómeros que se pueden mencionar en particular son los compuestos de fórmula I- O R1 R1, R2, W, X e Y en fórmula l-T tienen los valores que se mencionaron anteriormente.
Los compuestos carboxamida de la invención de fórmula I también pueden formar hemiacetales, hemicetales, acétales o cetales con alcanoles. Tales compuestos son igualmente adecuados como inhibidores de calpaína ya que son profármacos de los compuestos I, donde CR3aR3ü es un grupo carbonilo (es decir C = 0) o C(OH)2. Por lo tanto, los compuestos donde uno o ambos radicales R3a y R3b son un radical derivado de un alcanol, y especialmente alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, también se pueden utilizar de acuerdo a la invención.
El término profármaco, según se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto que en condiciones metabólicas se transforma en un compuesto de fórmula I. Además de los hemiacetales, hemicetales, acétales y cetales mencionados anteriormente, las profármacos de los compuestos I incluyen los compuestos de fórmula I, donde R3a y R3b juntos forman un grupo O-Alq-O, S-Alq-Ó o S-Alq-S, donde Alq es alcanoílo de 2 a 5 átomos de carbono lineal, que puede ser no sustituido o estar 5 sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 radicales que se seleccionan entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno; donde los ejemplos de tales grupos incluyen 0(CH2)20, 0(CH2)50, 0(CH2)40, S(CH2)20, S(CH2)50, S(CH2)40, etc. Otros profármacos o compuestos I incluyen los compuestos de fórmula I, donde R3a y IÜ R3b junto con el átomo de carbono forman un grupo C = NR3, donde R3 se selecciona entre H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos i5 de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalq u iloxi de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono. En condiciones metabólicas, los profármacos mencionadas anteriormente se transforman en los correspondientes ß-ceto compuestos de 20 fórmula I (CR3aR3 es C = 0) o en sus hidratos (CR aR3b es C(OHi)2).
• Igualmente es posible usar sales adecuadas para uso farmacéutico de los compuestos carboxamida de fórmula I, de sus tautómeros o de sus profármacos, especialmente sales de adición 25 ácída con ácidos orgánicos o inorgánicos aceptables para el uso fisiológico.1, Los ejemplos de ácidos orgánicos e inorgánicos aceptables para el uso fisiológico que son adecuados son ácido clorhídrico ácido bromhídrico, ácido fosfórico, nítrico ácido, ácido sulfúrico, ácidos sulfónicos orgánicos que tienen 1 y 12 I átomos de, carbono, por ejemplo ácido alquilsulfónicos de 1 a 4 átomos de carbono tales como ácido metansulfónico, ácidos sulfónicos cicloalifáticos tales como ácidos S-( + )-10-alcanforsulfónicos, y ácidos sulfónicos aromáticos tales como ácido bencensulfónico y ácido toluensulfónico, ácidos di- y tricarboxilicos y ácidos hidroxicarboxílicos que tienen 2 y 10 átomos de carbono, tal como ácido oxálico, ácido malónico, ácido o maléico, ácido fumárico, ácido múcico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glicólico y ácido adípico, así como ácido cis- y trans-cinámico, ácido furan-2-carboxílico y ácido i benzoico. Otros ácidos adecuados se describen en Fortschritte i der Arznéimittelforschung, volumen 10, páginas 224 y siguientes, Birkhá'user Verlag, Basilea y Stuttgart, 1966. Las sales aceptables para él uso fisiológico de los compuestos de fórmula I pueden estar en la forma de mono-, di-, trí- o tetrasales, lo que significa que pueden comprender 1, 2, 3 ó 4 de las moléculas de los ácidos mencionados anteriormente por cada molécula de fórmula I. Las moléculas de ácido pueden estar presentes en su forma ácída o co •Imro ? anión.
• ¦:·¦¦ Los compuestos de la invención pueden estar en la forma de una rhezcla de, diastereómeros, o de una mezcla enriquecida en {' ¡i uno de ¡ Jos dos diastereómeros, o de compuestos que esencialmente son diastereoméricamente puros (exceso de diastereómero de > 90%). Los compuestos preferiblemente están en( forma de compuestos que esencialmente son i diastereoméricamente puros (exceso de diastereómero de > 90%). Los compuestos I de la invención además pueden estar en la forma de una mezcla de enantiómeros (por ejemplo como racemato), de una mezcla de enantiómeros enriquecida en uno de los dos enantiómeros, o compuestos que esencialmente son enantioméricamente puros (exceso enantiomérico ee > 90%). Sin embargo, los compuestos de la invención frecuentemente son propensos a sufrir racemización con relación a la estereoquímica del átomo de carbono que lleva el radical R1, de manera que frecuentemente se obtienen mezclas con relación a tal átomo de carbono, o los compuestos que muestran una estereoquímica uniforme con relación a tal átomo de C forman mezclas en condiciones fisiológicas. Sin embargo, con relación a otros centros quirales y la aparición, asociada a los mismos, de enantiómeros y diastereómeros, se prefieren utilizar compuestos enantioméricamente puros o diastereoméricamente puros.
En el contexto de la presente descripción, a no ser que se especifique otra cosa, los términos "alquilo", "alcoxi", "alquiltio", "haloalquilo", "haloalcoxi", "haloalquiltio", "alquenílo", "alquinilo", "alquiléno" y los radicales derivados de los mismos siempre incluyen respectivamente, tanto "alquilo", "alcoxi", "alquiltio", "haloalquilo", "haloalcoxi", "haloalquiltio", "alquenilo", "alquinilo" y "alquileno", no ramificados como ramificados. ,?? sufijo Cn-Cm indica el respectivo número de carbonos en • !', i la upidad hidrocarburo. A no ser que se indique otra cosa, los sustftuyentes halogenados preferiblemente tienen entre uno y cinco'' átomos de halógenos idénticos o diferentes, especialmente átomos de flúor o átomos de cloro. En el contexto de la descripción, "alquileno C0" o (CH2)o o expresiones similares designan, a no ser que se indique otra cosa, un único enlace.
El término "halógeno" designa en cada caso, flúor, bromo, cloro o yodo, específicamente flúor, cloro o bromo.
Los ejemplos de otros significados son: Alquilo, y las porciones alquilo por ejemplo en alcoxi, alquiltio, arilalquilo, hetarilalquilo, cicloalquilalquilo o alcoxialquilo: radicales hidrocarbonados saturados lineales o ramificados con uno o más átomos de C, por ejemplo entre 1 y 4, entre 1 y 6 ó entre 1 y 10 átomos de carbono, por ejemplo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1 -metilpropilo, 2-metilpropilo, 1 , 1 -dimetiletilo, pentilo, 1 -metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, hexilo, 1 , 1 -dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4 -metilpentilo, 1 , 1 -dimetilbutilo, 1 ,2-dimetilbutilo, 1 ,3-dimetilbutilo, 2,2-dirnetilbutilo, 2 ,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1 -etilbutilo, 2-etilb'utilo; 1 , 1 ,2-trimetilpropilo, 1 ,2,2-trimetilpropilo, 1-etil-1- I metilpropilo, 1 -etil-2-metilpropilo. En una modalidad de la invención, alquilo significa grupos alquilo pequeños tal como alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En otra modalidad de la invención, alquilo significa grupos alquilo mayores tal como 5 alquilo, de 5 a 10 átomos de carbono.
Haloalquilo: un radical alquilo usualmente que tienen 1 y 6 o entre ,1 y 4 átomos de C como se ha mencionado, cuyos átomos de hidrógeno se reemplazan parcial o totalmente por átomos de halógeno tal como flúor, cloro, bromo y/o yodo, por ejemplo IÜ clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo , trifluorometilo , clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, 2-yodoetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2- cloro-2-fluoroetilo, 2-cloro-2,2-difluoroetilo, 2,2-dicloro-2- I5 fluoroetilo, 2 ,2 ,2-tricloroetilo, pentafluoroetilo, 2-fluoropropilo, 3- fluoropropilo, 2 , 2-d if I uorop ropi lo , 2,3-difluoropropilo, 2- cloropropilo, 3-cloropropilo, 2,3-dicloropropilo, 2-bromopropilo, 3- bromopropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 3,3,3-tricloropropilo, 2,2, 3,3, 3-pentafl uorop ro pilo, heptafluoropropilo, 1-(fluorometil)-2- 20 fluoroetilo, 1 -(clorometil)-2-cloroetilo, 1 -(bromometil)-2- bro'moetilo, 4-fluorobutilo, 4-clorobutilo, 4-bromobutilo y noriafluorobutilo.
Cic.loalquilo, y porciones cicloalquilo por ejemplo en cicloalcoxi o cicloalquil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono: •i, jj! 3· 2 grupqs' hidrocarbonados monociclicos saturados con tres o más átomos dé C, por ejemplo entre 3 y 7 carbonos miembros del anillo, por ejemplo 3, 4, 5, 6 ó 7 carbonos miembros del anillo, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo.
•^Alquenilo, y porciones alquenilo por ejemplo en arilo de 2 a 6 átomos de carbono-alquenilo: radicales hidrocarbonados monoinsáturados lineales o ramificados con dos o más átomos de C, por ejemplo entre 2 y 4, entre 2 y 6 ó entre 2 y 10 átomos de carbono y un enlace doble en cualquier posición, por ejemplo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono tal como etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1 -metiletenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1 -metil-1 -propenilo, 2-metil-1 -propenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1 -metil-1 -butenilo, 2-metil-1 -butenilo, 3-metil-1 -butenilo, 1 -metil-2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1 -metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 3-metil-3-butenilo, 1 ,1-dimetil-2-propenilo, 1 ,2-dimetil-1 - propenilo, 1 ,2-dimetil-2-propenilo, 1 -etil-1 -propenilo, 1 -etil-2-propenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1 -metil-1 -pentenilo, 2-metil-1 -pentenilo, 3-metil-1 -pentenilo, 4-metil-1 -pentenilo, 1-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-metil-2-pentenilo, 4-metil-2-pentenilo, 1 -metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 3-metil-3-pentenilo, 4rmetil-3-pentenilo, 1 -metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 3-metil-4-pentenilo, 4-metil-4-pentenilo, 1 , 1 -dimetil-2-butenilQ, 1 , 1 -dimetil-3-butenilo, 1 ,2-dimetil-1 -butenilo, 1,2-dimetil-2-butenilo, ,2-dimetil-3-butenilo, 1 , 3-d i meti I- 1 -butenilo, 1,3- l Í' .; dimetil-2-butenilo, 1,3-d¡metil-3-butenilo, 2,2-d¡metil-3-buten¡lo, 2,3-dimetil-1 -butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, 2,3-dimetil-3-butenilo, 3,3-dim'etil-1 -butenilo, 3,3-dimet¡l-2-butenilo, 1-etil-1-butenilo, 1 -etil-2-butenilo, 1 -etil-3-butenilo, 2-et¡ I- 1 -buten ¡lo , 2-etil-2-butenilo, 2-etil-3-butenilo, 1 , 1 ,2-tr¡metil-2-propen¡lo, 1-etil- 1- metil-2-propenilo, 1-etil-2-met¡l-1-propenilo, 1-etil-2-met¡l-2-propenilo.
Alquinilo: grupos hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada con dos o más átomos de C, por ejemplo entre 2 y 4, entre 2 y 6 ó entre 2 y 10 átomos de carbono y uno o dos enlaces triples en cualquier posición pero no adyacentes, por ejemplo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono tal como etinilo, 1-propinilo, 2- propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1 -metil-2-propinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1 -metil-2-butinilo, 1-metil-3-butinilo, 2-metil-3-butinilo, 3-metil-1 -butinilo, 1,1-dimetil- 2- propinilo, 1 -etil-2-propinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexiniló, 5-hexinilo, 1 -metil-2-pentinilo, 1 -metil-3-pentinilo, 1-metil-4-pentinilo, 2-metil-3-pentinilo, 2-metil-4-pentinilo, 3-metil-1 -pent'inilo, 3-metil-4-pentinilo, 4-metil-1 -pentinilo, 4-metil-2-pehtinílo, 1 , 1 - dimetit-2-butinilo, 1 ,1 -dimetil-3-butinilo, ,2-dimetil- 3- butinilo, 2,2-dimetil-3-butinilo, 3, 3-dimetil-1 -butinilo, 1 -eti I-2-butiniló;' 1 -etil-3-butinilo, 2-et i I -3 -b u t i n i I o , 1 -etil-1 -metil-2- ! propinilo. tiene preferiblemente entre 1 y 6 o entre 1 y 4 átomos de C, que está unido a través de un átomo de O: por ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi, 1 -metiletoxi, butoxi, 1 -metilpropoxi, 2-metilpropoxi o 1,1-dimetiletoxi, pentoxi, 1 -metilbutoxi , 2-metilbutoxi , 3-metilbutoxi, 1 , -dimetilpropoxi, 1 ,2-dimetilpropoxi, 2,2-dimetilpropoxi, 1-etilpropoxi, hexoxi, 1 -metilpentoxi , 2-metilpentoxi, 3-meti Ipentoxi , 4-metilpentoxi , 1 , 1 -dimetilbutoxi, 1 ,2-dimetilbutoxi, 1,3-dimetilbutoxi, 2 ,2-dimetilbutoxi, 2,3-dimetilbutoxi, 3,3-dimetilbutoxi , 1 -etilbutoxi, 2-etilbutoxi , 1 , 1 ,2-trimetilpropoxi, 1 ,2,2-trimetilpropoxi, 1 -etil-1 -metilpropoxi o 1 -etil-2-metilpropoxi.
Haloalcoxi: alcoxi como se describe anteriormente, en donde los átomos de hidrógeno de estos grupos se reemplazan parcial o totalmente por átomos de halógeno, es decir por ejemplo haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tal como clorometoxi, diclorometoxi, triclorometoxi , fluorometoxi , difluorometoxi, trifluorometoxi, clorofluorometoxi, diclorofluorometoxi, clorodifluorometoxi, 2-fluoroetoxi, 2-cloroetoxi , 2-bromoetoxi , 2-yodoetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2 ,2,2-trifluoroetoxi , 2-cloro-2-fluoro etoxi, 2-cloro-2,2-difluoroetoxi, 2,2-dicloro-2-fluoroetoxi, 2 , 2 , 2-tr i'cl o roétoxi , pentafluoroetoxi, 2-fluoropropoxi , 3-fluoroprópoxi , 2 , 2-dif I uo ropropoxi , 2 , 3-d if I uo rop ropoxi , 2-cloropro'poxi , 3rcloropropox¡ , 2,3-dicloropropoxi, 2-bromopropoxi, 3-brómo-prpppxi , 3,3,3-trifluoropropoxi, 3, 3, 3-triclo ropropoxi, 2,2| j.',3,3-pentafluoropropoxi, heptafluoropropoxi, l-(fluorometil)-2-flu roetóx¡ , 1-(clorometil)-2-cloroetox¡, 1-(bromometil)-2- 11 bromoetoxi, , 4-fluorobutox¡, 4-clorobutoxi , 4-bromobutox¡ , nonafluorobutoxi, 5-fluoro-1 -pentoxi, 5-cloro-1 -pentoxi , 5-bromo- il 1-pe'ntpx¡, 5-yodo- 1 -pentoxi , 5,5,5-tricloro-l-pentoxi, undecafl,uoropentoxi, 6-fluoro-1 -hexoxi, 6-cloro-1 -hexoxi, 6-bromo- 1 - éxoxi , 6-yodo-1 -hexoxi, 6 , 6 ,6-tricloro- 1 -hexoxi o dodepa-fluorohexoxi, específicamente clorometoxi, f luorometoxi , difluorometoxi , trifluoro-metoxi , 2-fluoroetoxi , 2-cloroetoxi o 2,2,2-trifluoroetoxi.
Alcoxialquilo: un radical alquilo que ordinariamente tiene entre 1 y 4 átomos de C, en donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un radical alcoxi que ordinariamente tiene entre 1 y 6 ó entre 1 y 4 átomos de C. Los ejemplos de los mismos son CH2-OCH3, CH2-OC2H5, n-propoximetilo, CH2-OCH(CH3)2, n-butoximetilo, (1 -metilpropoxi)metilo, (2-met¡lpropoxi)metilo, CH2-OC(CH3)3l 2-(metoxi)etilo, 2-(etoxi)etilo, 2-(n-propoxi)etilo, 2-(1-metiletoxi)etilo, 2-(n-butoxi)etilo, 2-(1 -metilpropoxi)etilo, 2-(2-metilpropoxi)etilo, 2-(1 , 1 -dimetiletoxi)etilo, 2-(metoxi)propilo, 2-(etox'i)propilo, 2-(n-propoxi)propilo, 2-(1 -metiletoxi)propilo, 2-(n-butoxi)p.ropilo , 2-(1-metilpropoxi)propilo, 2-(2-metilpropoxi)-propiloj 2-(1 ,1 -dimetiletoxi)propilo, 3-(metoxi)propilo, 3-(etoxi)propilo, 3-(n-propoxi)propilo, 3-(1 -metiletoxi)propilo, 3-(n-butoXi)própilo, 3-(1 -metilpropoxi)propilo, 3-(2-metilpropox i) propilo, 3-(1 ,1-dimetiletoxi)propilo, 2-(metoxi)-butilo, 2 - ( 16 x ¡ ) b u t i I o , 2-(n-propoxi)butilo, 2-( 1 -metiletoxi)butilo, 2-(n-b u to'x'i ) b uti ! o , 2-( 1 -metilpropoxi)butilo, 2-(2-metilpropoxi)butilo, 2- (1 , 1 -dimetiletoxi)butilo, 3-(metoxi)butilo, 3-(etoxi)butilo, 3-(n-propoxi)bu'tilo , 3-( 1 -metiletoxi)butilo, 3-(n-butoxi)butilo, 3-(1-metilprop;oxi)butilo, 3-(2-metilpropoxi)butilo, 3 - ( 1 , 1 -dimetiletoxi)butilo, 4-(metoxi)butilo, 4-(etoxi)butilo, 4-(n-propoxi)'butilo, 4-(1 -metiletoxi)butilo, 4-(n-butoxi)butilo , 4-(1- " i met'ilpropoxi)butilo, 4-(2-metilpropoxi)butilo, 4 - ( 1 , 1 -dimetiletoxi)butilo, etc.
¦ Alquiltio: alquilo como se define anteriormente que preferiblemente tiene entre 1 y 6 ó entre 1 y 4 átomos de C, que está unido a través de un átomo de S, por ejemplo metiltio, etiltio, n-propiltio y similares.
Haloalquiltio: haloalquilo como se define anteriormente que preferiblemente tiene entre 1 y 6 ó entre 1 y 4 átomos de C, que está unido a través de un átomo de S, por ejemplo f luorometiltio , difluorometiltio, trifluorometiltio, 2-f luoroetiltio , 2,2-difluoroetiltio, 2,2,2-trifluoroetiltio, pentafluoroetiltio, 2-fluoropropiltio, 3-fluoropropiltio, 2,2-difluoropropiltio, 2,3-difluoropropiltio, y heptáfluoropropiltio.
I A r i I o : un radical hidrocarbonado aromático monocíclico, i ··· biciclico o triciclicos tal como fenilo o naftilo, especialmente feniló. [ Hete r'b c i c U I o : un radical heterociclico que puede ser saturado o parcialmente insaturado y que usualmente tiene 3, 4, 5, 6, 7 ó 8. átomos del anillo, donde usualmente 1 , 2, 3 ó 4, en •í particular 1, 2 ó 3, de los átomos de anillo son heteroátomos tal como N, S o O, además de los átomos de carbono como miembros del anillo.
Los ejemplos de heterociclos saturados son en particular: i Heterocicloalquilo: por ejemplo un radical heterocíclico satura.do que usualmente tiene 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos del anillo, donde usualmente 1 , 2 ó 3 de los átomos de anillo son heteroátomos tal como N, S ó O, además de los átomos de carbjono como miembros del anillo. Estos incluyen, por ejemplo: anillos saturados de 3 ó 4 miembros enlazados por C tal como: 2-oxiranilo, 2-oxetanilo, 3-oxetanilo, 2-aziridinilo, 3-tietanilo, 1 - azetidinilo, 2-azetidinilo. anillos saturados de 5 miembros enlazados por C tal como 't , tetnahidrofurano-2-ilo, tetrahidrofurano-3-ilo, tetrahidrotien- 2 - i I o , tetra h id rotien-3-ilo , tetrahidropirrol-2-ilo, tetrahidropirrol-3-i I o , i. tetrahidropirazol-3-ilo, tetrahidro-pirazol-4-ilo, tetra hidroisoxazol-3-ilo, tetra hidroisoxazol-4-i lo, tetrahidroisoxazol-5-ilo, 1 ,2-oxatiolan-3-ilo, 1 ,2-oxatiolan-4-ilo, 1.2- oxatiolan-5-ilo, tetra idroiso-tiazol-3-ilo, tetrahidroisotiazol-4-ilo, tetrahidroisotiazol-5-ilo, 1 , 2 -d i t i o I a n -3- i lo , 1 , 2-d i t io I a n -4-i I o , tetrah¡dró!¡rri¡dazol-2-¡lo, tetrahidroimidazol-4-ilo, tetrahidrooxazol- 2- ilo, i | tetrahidrooxazol-4-ilo, tetrahidrooxazol-5-ilo, tetra hidroti¡ázol-2-i lo, tetrahidrotiazol-4-ilo, tetrahidrotiazol-5-ilo, 1.3- d ioxó a;h -;2-í I o , 1 ,3-dioxolan-4-ilo, 1 ,3-oxatiolan-2-ilo, 1 ,3-oxatiol(anj4-ilo, 1 ,3-oxatiolan-5-ilo, 1 ,3-ditiolan-2-ilo, 1 ,3-ditiolan- 4-ilo,' ;1,3,2-dioxatiolan-4-ilo.
Anillos saturados de 6 miembros enlazados por C tal como: tetrahidr'opiran-2-ilo, tetrahidropiran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, tetrahidrotiopiran-2-ilo, tetrahidrotiopiran-3-ilo, tetrahidrotiopiran-4-¡lo, 1 ,'3-dio'xan-2-ilo, 1 ,3-dioxan-4-ilo, 1 ,3-dioxan-5-ilo, 1,4-dioxan-2-ilo, 1 ,3-ditian-2-ilo, 1 , 3-d i t i a n -4- i lo , 1 ,3-ditian-5-ilo, 1 ,4-ditian-2-ilo, 1 , 3-oxatian-2-ilo, 1 ,3-oxatian-4-ilo, 1 ,3-oxat¡an-5-ilo, 1 ,3-oxatian;-6.-¡lo, 1 ,4-oxatian-2-ilo, 1 ,4-oxatian-3-ilo, 1 ,2-ditian-3-ilo, 1 ,2-ditian-4-ilo, hexahidropirimidin-2-ilo, hexahidropirimidin-4-ilo, hexahidropirimidin-5-ilo, hexahidropirazin-2-ilo, hexahidropiridazin-3-ilo, hexahidropiridazin-4-ilo, tetrahidro-1 ,3-oxazin-2-.ilo, tetrahidro-1 ,3-oxazin-4-ilo, tetrahidro-1 ,3-oxazin-5-ilo, tetrahidro-1 ,3-oxazin-6-ilo, tetrahidro-1 , 3-t i a z i n -2 - i I o , tetrahidro-1 ,3-tiazin-4-ilo, tetrahidro-1 ,3-tiazin-5-ilo, tetrahidro-1 , 3-t i az i n-6- i lo , tetrahidro-1 ,4-tiazin-2-ilo, tetrahidro-1 ,4-tiazin-3-ilo, tetrahidro-1 ,4-oxazin-2-ilo, tetrahidro-1 ,4-oxazin-3-ilo, tetrahidro-1 ,2-oxazin-3-ilo, tetrahidro-1 ,2-oxazin-4-ilo, tetrahidro-1 ,2-oxazin-5-ilo, tetrahidro-1,2-oxazin-6-ilo.
Anillos saturados de 5 miembros enlazados por N tal como: tetra h id ropirro 1-1 - ilo, tetrahidropirazol-1-ilo, tetrahidroisoxazol-2-ilo, tetra h id roisotiazol-2-ilo, tetrahidroim.idazol-1-ilo, tetrahidrooxazol-3-ilo, tetrahidrotiazol-3-ilo. ;| Anillos saturados de 6 miembros enlazados por N tal como: piperi.din-1 - ¡lo, hexahidropirimidin-1 -ilo, hexahidropirazin-1 -ilo, hexahidro-piridazin-1 -ilo, tetrahidro-1 ,3-oxazin-3-ilo, tetrahidro-Jl,3-tiazin-3-ilo, tetrahidro-1,4-tiazin-4-ilo, tetrahidro- 1.4- oxazinL4-ilo, tetrahidro-1 ,2-oxazin-2-ilo.
Radicales heterocíclicos insaturados que usualmente tienen 4,, 5, 6 ó 7: átomos del anillo, donde usualmente 1, 2 ó 3 de los átomos de anillo son heteroátomos tal como N, S ó O, además de los átomos' de carbono como miembros del anillo. Estos incluyen, por ejemplo: Anillos parcialmente insaturados de 5 miembros enlazados por C tal como: 2,3-dihidrofuran-2-ilo, 2,3-dihidrofuran-3-ilo, 2,5-dihidrofuran-2-ilo, 2,5-dihidro-furan-3-ilo, 4,5-dihidrofuran-2-ilo, 4.5- dihidrofuran-3-ilo, 2,3-dihidrotien-2-ilo, 2,3-dihidrotien-3-ilo, 2,5-dihidrotie:n-2-ilo, 2,5-dihidrotien-3-ilo, 4,5-dihidro-tien-2-ilo, 4,5-dih'idrotien-3-ilo, 2 , 3-d i h id ro- 1 H-pirrol-2-ilo, 2,3-di idro-1 H-pirrol-3-ilo, 2,5-dihidro-1 H-pirrol-2-ilo, 2,5-dihidro-1 H-pirrol-3-ilo, 4,5-dihidro-1 H-pirrol-2-ilo, 4,5-dihidro-1 H-pirrol-3-ilo, 3,4-dihidro-2H-pjrrol-2-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirrol-3-ilo, 3,4-di idro-5H-pirrol-2-ilo, 3,'4-dihidro-5H-pirrol-3-ilo, 4,5-dihidro-1 H-pirazol-3-ilo, 4,5-dihidro^l H-pirázol-4-ilo, 4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-ilo, 2,5-dihidro-1 H-pirkzol-S-Víq, 2 , 5-d i h id ro- 1 H -pi razo I -4- i lo , 2,5-dihidro-1 H-pirazol^'Sj-ilo, 5-d¡hidro¡soxazol-3-ilo, 4,5-dihidroisoxazol-4-ilo, :l 4,5-di idroisoxazol-5-ilo, 2 , 5-d ih id roisoxazo l-3-i lo , 2,5-dihidroisox'azol-'^-ilo, 2,5-dihidroisoxazol-5-ilo, 2,3- ? : ? ¦ ?' , : "lll ' , 1 1 dihidroisoxazol-3-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-4-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-5-ilo, 4,5-dihidroisotiazol-3-ilo, 4,5-dihidroisotiazol-4-ilo, 4,5-dihidroisotiazol-5-ilo, 2,5-di idroisotiazol-3-ilo, 2,5-dihidroisotiazol-4-ilo, 2,5-dihidroisotiazol-5-ilo, 2,3-dihidroisotiazol-3-ilo, 2,3-dihidroisotiazol-4-??, 2,3-dihidroisotiazol-5-ilo, 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo, 4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-ilo , 4,5-dihidro-1 H-¡midazbl-5-ilo, 2,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilo, 2,5-dihidro-1 H-imidaz'ol-4-ilo, 2 , 5-d ¡ h id ro- 1 H-imidazol-5-ilo , 2,3-dihidro-1 H-imidazol-2-ilo, 2,3-dihidro-1H-imidazol-4-ilo, 4,5-dihidrooxazol-2-ilo, 4,5-dihidrooxazol-4-ilo, 4,5-dihidrooxazol-5-ilo, 2,5-dihidrooxazol-2-ilo, 2,5-dihidrooxazol-4-ilo, 2,5-dihidrooxazol-5-ilo, 2,3-dihidrooxazol-2-ilo, 2,3-dihidrooxazol-4-ilo, 2,3-dihidrooxazol-5-ilo, 4,5-dihidrotiazol-2-ilo, 4,5-dihidrotiazol-4-ilo, 4,5-dihidr,otiazol-5-ilo, 2,5-dihidrotiazol-2-ilo, 2,5-dihidrotiazol-4-ilo, ' 2,5-dihidrotiazol-5-ilo, 2 ,3-d ¡ h id rot iazol-2-ilo , 2,3-d i h i d'r d t i:a z ? I -.4 - i I o , 2 ,3-d¡hidrotiazol-5-¡lo, 1 , 3-d ¡oxol-2-i lo, 1,3-dioxo'l-4-ilO', ? ,3-ditiol-2-ilo, 1 , 3-d itiol-4-i lo , 1 , 3-oxati o ?-2- i ?? , 1,3- ?¦¦ ' ·:' f: oxati'ol-4-il'o, 1 , 3-oxatio l-5-i lo .
Anillos parcialmente insaturados de 6 miembros enlazados -Vi'. - - i ¦ - < ¦ ]!'¦¦ '¦ .· :' ' ·¦ por. C 'ta I como: 2H-3,4-dihidropiran-6-ilo, 2H-3,4-dihidropiran-5-ilo, 2H-3,4-dihidropiran-4-ilo, 2H-3,4-dihidropiran-3-ilo, 2H-3,4-dihidropiran-2 - i lo , 2H-3,4-dihidrotiopiran-6-ilo, 2H-3,4-dihidrotiopiran-5-ilo, 2H-3,4-dihidrotiopiran-4-ilo, 2H-3,4-dihidrotiopiran-3-ilo, 2H-3.4- dihidro'ti'opiran-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-6-ilo, 1,2,3,4-tet ra'h jd ro-pi r i d i n - 5- i Ib , 1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-ilo, 1,2,3,4-tetra-h i d r"o p ¡ r i d i n 73 - i I o . 1 ,2,3,4-tetrahidropiridin-2-ilo, 2H-5.6-dihidropirán-2-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-3-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-4-ilo,' 2H-5,6-dihidropiran-5-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-6-ilo, 2H-5.6-dihidrotiopiran-2-ilo, 2H-5,6-dihidrotiopiran-3-ilo, 2H-5.6-dihidrotiopiran-4-ilo, 2H-5,6-dihidrotiopiran-5-ilo, 2H-5,6-dihidrotiopiran-6-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-2-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-5-ilo, 1,2,5,6-tetra-hidropiridin-6-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-2-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-3-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-4-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-5-ilo, 2,3,4,5-tetrahidro-piridin-6-ilo, 4H-piran-2-ilo, 4H-piran-3-ilo, 4H-piran-4-ilo, 4H-tiopiran-2-ilo, 4H-tiopiran-3-ilo, 4H-tiopiran-4-ilo , 1 ,4-dihidropiridin-2-ilo, 1 ,4-dihidropiridin-3-ilo, 1 ,4-dihidropiridin-4-ilo, 2H-piran-2-ilo, 2H-piran-3-ilo, 2H-piran-4-ilo, 2H-piran-5-ilo, 2H-piran-6-ilo, 2H-tiopiran-2-ilo, 2H-tiopiran-3-ilo, 2H-tiopiran-4-ilo, 2H-tiopiran-5-ilo, 2H-tiopiran-6-ilo, 1 ,2-dihidropiridin-2-ilo, 1 ,2-dihidropiridin-3-ilo, 1 ,2-dihidropiridin-4-ilo, 1 ,2-dihidropiridin-5-ilo, 1,2-dihidropiridin-6-ilo, 3,4-dihidropiridin-2-ilo, 3,4-dihidropiridin-3-ilo, 3,4-dihidropiridin-4-ilo, 3,4-dihidropiridin-5-ilo, 3,4-dihidropiridin-6-ilo, 2,5-dihidropiridin-2-ilo, 2,5-dihidropiridin-3-ilo, 2,5-dihidropiridin-4-ilo, 2,5-dihidropiridin-5-ilo, 2,5-dihidropiridin- ' '· i 6-ilo, 2,3-diriidropiridin-2-ilo, 2,3-dihidropiridin-3-ilo, 2,3-dihidropiridin-4-ilo, 2,3-di idropiridin-5-ilo, 2,3-dihidropiridin-6-ilo, 2H-5,6-dihidrp-1 ,2-oxazin-3-ilo, 2H-5,6-d¡h¡dro-1 ,2-oxazin-4-ilo, 2H-5,6-dihidro-1 ,2-oxazin-5-ilo, 2H-5,6-dihidro-1 ,2-oxaz¡n-6-¡lo, 2H-5,6-dihidro-1 , 2 -t i a z i n -3- ¡ I o , 2H-5,6-dihidro-1 ,2-tiazin-4-ilo, 2H- 5,6-dihidro-1 ,2-tiazin-5-ilo, 2H-5,6-d¡h¡dro-1 ,2-tiaz¡n-6-¡lo, 4H-5.6-dihidro-1 ,2-oxazin-3-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 ,2-oxazin-4-¡lo, 4H-5.6-d¡hidro-1,2-oxazin-5-i!o, 4H-5,6-dih¡dro-1 ,2-oxaz¡n-6-¡lo, 4H-5.6-dihidro-1 ,2-t¡azin-3-ilo, 4H-5,6-dih¡dro-1 ,2-tiazin-4-ilo, 4H-5.6-dihidro-1 , 2-ti azi ?-5-il o , 4H-5,6-dihidro-1 , 2 - 1 i a z i n -6 - i I o , 2H-3.6-dihidro-? ,2-oxazin-3-ilo, 2H-3,6-dihidro-1 ,2-oxazin-4-ilo, 2H-3.6-dihidro-1 ,2-oxazin-5-ilo, 2H-3,6-dihidro-1 , 2-oxazi ?-6-i lo , 2H-3.6-dihidro-1 ,2-tiazin-3-ilo, 2H-3,6-dihidro-1 , 2 -t ¡azi ?-4-i lo . 2H-3.6-dihidro-1 ,2-tiazin-5-ilo, 2H-3,6-dihidro-1 , 2 - 1 i a z i n -6 - i lo , 2H-3.4-dihidro-Í,2-oxazin-3-ilo, 2H-3,4-dihidro-1 ,2-oxazin-4-ilo, 2H-3.4-dihidro-1,2-oxazin-5-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-oxazin-6-ilo, 2H-3.4 dihidro- ,2-tiazin-3-ilo, 2H-3,4-dihidro-1 , 2 - 1 i a z i n -4 - i I o , 2H-3.4 dihidrói-il 2-t ¡azi ?-5-ilo , 2H-3,4-dihidro-1,2-tiazin-6-ilo, 2,3,4,5 ;·'?¦'.',· tetra-hidropiridaz¡n-3-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-4-ilo, 2,3,4,5 tetrahidi*opiridazin-5-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-6-ilo, 3,4,5,6 tetra h¡dro:piridaz¡n-3-i lo, 3,4,5,6-tetrahidropiridazin-4-ilo, 1 ,2,5,6 tetrah id ro'piridazin-3-ilo, 1 ,2,5,6-tetrahidro-piridazin-4-ilo, 1,2,5,6 tetrahidro iridazin-5-ilo, 1 ,2,5,6-tetrahidropiridazin-6-ilo, 1 ,2,3,6 tetrahidropiridazin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridazin-4-tlo, 4H-5,6 dihidro-1 ,3-0 xazin -2 -i lo, 4H-5,6-dihidro-1 ,3-oxazin-4-ilo, 4H-5.6 dihidró-1,3-Oxazin-5-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 ,3-oxazin-6-ilo, 4H-5.6 dihidro- , 3-ti azi n -2-i lo , 4H-5,6-dihidro-1 , 3- ti az i n -4 - i I o , 4H-5.6 ¦ ' ¦ 1 ! ? 1 ¡ ¦ dihidrq-1 ,3-tiazin-5-ilo, 4H-5,6-dih¡dro-1,3-t¡azin-6-ilo, 3,4,5-6- ·| ·?? .i- ·.· te t ra h i.d'ro ;irimidin-2-ilo, 3,4,5,6-tetrah¡dropirimidin-4-¡lo, 3,4,5,6-tetra d óip irimidin-5-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropirim¡d¡n-6-¡lo, 1 ,2,3,4-te t ra fn;¡d r,ó fD irazin-2-ilo, 1,2,3,4-tetrah¡dropiraz¡n-5-ilo, 1 ,2,3,4-tetra'hidrópirimidin-2-ilo, 1 ,2,3,4-tetra-hidropirimidin-4-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropir¡m¡d¡n-5-¡lo, 1 ,2,3,4-tetrahidropirim¡din-6-¡lo, 2,3-dihidro-1 ,4-tiazin-2-ilo, 2,3-dihidro-1 ,4-tiazin-3-ilo, 2,3-dihidro-1 ,4-tiazin-5-ilo, 2,3-dih¡dro-1 ,4-tiazin-6-ilo, 2H-1 ,3-oxazin-2-ilo, 2H-1 ,3-oxazin-4-ilo, 2H-1 ,3-oxazin-5-ilo, 2H-1 ,3-oxazin-6-¡lo, 2H-1 ,3-tiazin-2-ilo, 2H-1 , 3-t iazin-4-i lo , 2 H- 1 , 3-tiazin-5-ilo , 2H-1.3-tiazin-6-ilo, 4H-1 ,3-oxazin-2-ilo, 4H-1 ,3-oxazin-4-ilo, 4H-1.3-oxazin-5-¡lo, 4H-1 ,3-oxaz¡n-6-ilo, 4H-1 , 3-tiaz i ?-2-ilo , 4H-1.3-tiazin-4-ilo, 4 H- 1 , 3-t¡az¡ p-5-i lo , 4H-1 ,3-tiazin-6-ilo, 6H-1 ,3-oxazin-2-ilo, 6H-1 ,3-oxazin-4-ilo, 6H-1 ,3-oxazin-5-ilo, 6H-1 ,3-oxaz¡n-6-¡lo, 6H-1 ,3-tiaz¡n-2-ilo, 6H-1 ,3-oxazin-4-¡lo, 6H-1 ,3-oxazin-5-¡lo, 6H-1 ,3-tiazin-,'6-¡lo, 2H-1 ,4-oxazin-2-ilo, 2H-1 ,4-oxazin-3-ilo, 2H-1 ,4-oxazin-5-ilo, 2H-1 ,4-oxaz¡n-6-¡lo, 2H-1 ,4-tiaz¡n-2-ilo, 2H-1.4-tiazin-3-ilo, 2¡H- 1 ,4-tiazin-5-ilo, 2H-1 ,4-tiazin-6-ilo, 4H-1 ,4-oxazin-2-ilo, 4H-1 ,4HOxazin-3-¡lo, 4H-1 , 4 -t i az i n -2 - i I o , 4H-1 ,4-t iaz i p-3-i lo , 1 ,4-d¡h¡dropir¡idazin-3-¡lo, 1 ,4-d¡hidro-piridazin-4-¡lo, 1 ,4-dihidropiridaz¡n-5-ilo, 1,4-dihidropir¡daz¡n-6-ilo, 1,4-dihidro-pirazin-2-ilo, 1,:2-d¡hidropirazin-2-ilo, 1 ,2-d¡hidrop¡razin-3-¡lo, 1 ,2-dihidropirazin-5-ilo, 1 ,2-dihidropirazin-6-¡lo, 1 ,4-dihidropirimidin-2-¡ílo, 1 ,4:dihidropir¡m¡din-4-ilo, 1 ,4-d¡hidropirimidin-5-ílo, 1,4-dihidropirimidin-6-ilo, 3,4-dih¡drop¡rimidin-2-¡lo, 3,4- dihidropirimidiñ-4-ilo, 3,4-dihidropirimidin-5-ilo o 3,4-dihidropirimidin-6-ilo.
Anillos parcialmente insaturados de 5 miembros enlazados por N tal como: 2,3-dihidro-1 H-pirrol-1 - i I o , 2 , 5-d i h id ro- 1 H-pirrol-1 -ilo, 4,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -ilo, 2,5-dihidro-1H-pirazol-1-ilo, 2,3-dihidro-1 H-pirazo - ilo, 2,5-dihidroisoxazol-2-ilo, 2,3-di idroisoxazol-2-ilo, 2,5-dihidroisotiazol-2-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-2-ilo, 4,5-dihidro-TH-imidazol-1-??, 2,5-d¡hidro-1H-imidazol-1-ilo, 2,3-dihidro-1 H-imidazol-1 -ilo, 2,3-dihidrooxazol-3-ilo, 2,3-dihidrotiazol-3-ilo.
Anillos parcialmente insaturados de 6 miembros enlazados por N tal como: 1,2,3,4-tetrahidropiridin-1-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-1-ilo, ; ' I 1 ,4-dihidropiridin-1 -ilo, 1 ,2-dihidropiridin-1 -ilo, 2H-5,6-dihidro-1 ,2- *í! ! , oxazin-d-jilo, 2 H -5 , 6-di h id ro- 1 , 2-tiaz¡ ?-2-i lo , 2H-3,6-dihidro-1 ,2- lt!: oxazin 2-ilo, 2H-3,6-dihidro-1 , 2 - 1 i a z i n - 2 - i I o , 2H-3,4-dihidro-1 ,2-oxazin-Í2^.ílo, 2H-3,4-dihidro-1,2-tiazin-2-ilo, 2,3,4,5-tetrahidro- .. ' ' -i pir¡daz(n!-:2'-ilo, 1 ,2,5,6-tetrahidropir¡dazin-1-ilo, 1,2,5,6- . I;.; ,'ís': 1 tetrahidropiridazin-2-ilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridazin-1 -ilo, 3,4,5,6- :!V ·,¦·¦¦ ¦ tetrahi;drojóir¡midin-3-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirazin-1-ilo, 1,2,3,4- ?· , .' '' t e t r a h i!d r o p i r i m ¡ d i n - 1 -ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-3-ilo, 2,3- ¦! ?' ' dihidro !,4-tiazin-4-ilo, 2H-1 ,2-oxazin-2-ilo, 2H-1 ,2-tiazin-2-ilo, 4H-1,4-oxazin-4-ilo, 4H-1,4-tiazin-4-ilo, 1,4-dihidropiridazin-1-ilo, 1 ,4-dihidró'pi¡r!ázin-1 -ilo, 1 ,2-dihidropirazin-1 -ilo, 1,4- • ¡ ¦ i , 1 dihidropirimidin-1 -No o 3,4-d¡h¡drop¡rimidin-3-ilo.
Rítanlo: un radical heterocíclico aromático de 5 ó 6 miemb'rós que usualmente tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno o I un hetéroatomo seleccionado entre oxígeno y azufre y, de ser i' ' ' ' t i ' 5 adecuado, 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno como miembros del anillo •.'Mil además de los átomos de carbono como miembros del anillo, por ejemplo: , Radicales heteroaromáticos de 5 miembros enlazados por C con 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno o un heteroátomo io seleccionado entre oxígeno y azufre y, de ser adecuado, con 1 , 2 ó 3 átomos de nitrógeno como miembros del anillo, tal como: 2-furilo, 3 -fu r i lo , 2-tienilo, 3-tienilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, ¡soxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol- 5-¡lo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo , ¡mídazol-2-ilo, I5 imidazol-4-ilo , oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo , tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, 1 ,2,3-oxadiazol-4-ilo, 1 ,2,3-oxadiazol-5- ilo, .1 ,2 ,4-pxadiazol-3-ilo, 1 ,2 ,4 ,-oxad iazol-5-ilo , 1 ,3,4-oxadiazol- 2-ilo, 1 ,2,3-tiadiazol-4-ílo, 1 , 2 , 3-tiadíazol-5-ilo , 1 ,2 ,4-tiad iazol-3- ilo, .1 ,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1 , 3 , 4 -t i ad i az o I i I - 2 - i I o , 1 ,2,3-triazol-4-ilo, 2ü 1 , 2 ,4;-t r iazol -3- i I o , tetrazol-5-ilo.
;' Radicales heteroaromáticos de 6 miembros enlazados por C con I 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno como miembros del anillo, tal - 1 ; ' '! r ' como; ;¡ i i biridiri-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, piridazin-3-ilo, I . ' 25 piridázin-4-ilo,. p i r i m id i n - 2 - i I o , pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, ?,? ; pirazin-2:ilo, 1 , 3 , 5-triazi ?-2-ilo , 1 ,2 ,4-triazin-3-ilo, 1 ,2,4-triazin-5-¡lo, 1 ,2,'4-t,riaz¡n-6-¡lo, 1 ,2,4,5-tetrazin-3-ilo.
Radicales heteroaromáticos de 5 miembros enlazados por N con 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno como miembros del anillo, tal como: pirrol-1 -ilo, p i razo I- 1 - i lo , imidazol-1 -ilo, 1 ,2,3-triazol-1 -ilo, 1 , 2,4-triazol-1 - ilo, tetrazol-1 -ilo.
Heterociclilo también incluye heterociclos bicíclicos que tienen uno de los anillos heterocíclicos de 5 ó 6 miembros mencionados y un carbociclo saturado, insaturado o aromático adicional fusionado al mismo, por ejemplo un anillo benceno, ciclohexano, ciclohexeno o ciclohexadieno, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros adicional fusionado al mismo, donde el último puede ser saturado, insaturado o aromático. Estos incluyen, por ejemplo quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, indolizinilo, isoindolilo, indazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzo[b]tiazol ilo , benzoxazolilo, benztiazolilo y bencimidazolilo. Los ejemplos de compuestos heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros que comprenden un anillo benceno incluyen dihidroindolilo, dihidroindolizinilO, dihidroisoindolilo, dihidroquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, cromenilo y cromanilo.
Arilalquílo: un radical arilo como se define anteriormente í ' ,¦ que está unido a través de un grupo alquileno, en particular a través de un grupo metileno, 1,1-etileno o 1 ,2-etileno, por ejemplo bencilo, 1-feniletilo y 2-fen ileti lo .
Arilalquenilo: un radical arilo como se define anteriormente, que está unido a través de un grupo alquenileno, en particular a través de un grupo 1,1-etenilo, 1,2-etenilo o 1 ,3-propenilo, por ejemplo 2-fenil.eten-1 -ilo y 1 -fenileten-1 -ilo.
Cicloalcoxi: un radical cicloalquilo como se define anteriormente que está unido a través de un átomo de oxígeno, por ejemplo ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi o c i c I o h e x i I o x i .
Cicloalquilalquilo: un radical cicloalquilo como se define anteriormente que está unido a través de un grupo alquileno, en particular a través de un grupo metileno, 1,1-etileno o 1,2-etileno, por ejemplo ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo o ciclohexilmetilo.
Heterociclilalquilo y hetarilalquilo: un radical heterociclilo o hetarilo como se define anteriormente que está unido a través de un grupo alquileno, en particular a través de un grupo metileno, 1,1-etileno ó 1,2-etileno.
La' expresión "sustituido opcionalmente" significa en el contexto de la presente invención que la porción correspondiente está sustituida o tiene 1, 2 ó 3, en particular 1 , sustituyente que ; ; i.!' se selécciona entre halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carborió,. OH, SH, CN, CF3, 0-CF3, COOH, 0-CH2-COOH, alcoxi de 1 a' 6, átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, COO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CONH2, CONH-alquilo de 1 a 6 átomos de ·.; i*, · · · ií ·¦' carbono, S02N H-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CON-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, S02N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, NH-S02-alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono, NH-COvalq.uilo de 1 a 6 átomos de carbono, S02-alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono, O-fenilo, 0-CH2-fenilo, CONH-fenilo, S02NH-fenilo,; \CO N H-heta r¡ lo , S02NH-hetar¡lo, S02-fen¡lo, NH-S02-fen¡lo, NH-CO-fenilo, NH-S02-hetarilo y NH-CO-hetarilo, donde fenilo y hetarilo . en los últimos 11 radicales mencionados no están sustituidos o pueden tener 1 , 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan entre halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
En rélación a su uso como inhibidores de calpaína, las variables R1, R2, W y X preferiblemente tienen los siguientes significados, donde estos representan, considerados en si mismos y en combinación uno de otro, de modalidades especiales de los compuestos de fórmula I: R1 alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente alquilo de 3 a 10 átomos de carbono, que puede ser parcial o totalmente hálogenado y/o tener 1 , 2 ó 3 sustituyentes R a, en i particular alquilo de 1 a 10 átomos de carbono no sustituido, específicamente alquilo de 3 a 10 átomos de carbono no sustituido, ' cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, específicamente cicloalquilmetilo de 3 a 7 átomos de carbono, 1 -(cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)etilo o 2-(c¡cloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)etilo, donde la porción cicloalquilo puede tener 1 , 2, 3 ó 4 radicales R1 , muy específicamente ciclohexilmetilo, fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y hetarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en particular bencilo, 1 -feniletilo, 2-feniletilo, hetarilmetilo, 1 -hetariletilo, 2-hetariletilo tal como tienilmetilo, piridinilmetilo, donde fenilo y hetarilo en los últimos radicales mencionados pueden no estar sustituidos o tener 1, 2, 3 ó 4 radicales R1c idénticos o diferentes.
Se prefieren entre estos los compuestos de fórmula general I donde R1 es alquilo de 3 a 10 átomos de carbono que no está sustituido o puede estar parcial o totalmente halogenado y/o tener 1, 2 0 3 sustituyentes R1a, en particular alquilo de 3 a 10 átomos de carbono y con preferencia máxima alquilo de 3 a 8 átomos de carbono.
De la misma manera se prefieren entre estos los compuestos de fórmula general I donde R es fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o hetarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Í dondélfenilo y hetarilo en los últimos 2 radicales mencionados no está sustituido o tiene 1 , 2, 3 ó 4 radicales R1c idénticos o diferentés. En hetarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, la i' ;'! porcip'n hetarilo es preferiblemente piridilo o tienilo.
• B' vüna 'modalidad preferida particular R1 es fenil-alquilo de 1 a 4 át'orhos de: carbono y con preferencia máxima bencilo, donde el anillo fenilo en fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o bencilo. rio está, sustituido o tiene 1 , 2, 3 ó 4 radicales R1c idénticqs jo diferentes.
En esta relación, R1a, R1 y R c cuando están presentes tienen'Jos valores mencionados. En particular: , ! ; i,;; R1a es alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 4 átomos dé carbono; R¡1b es> halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalq'uilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; y R c es halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, SH, CN, COOH, O-CH2-COOH, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, COO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CONH2, CONH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ,S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CON-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, S02N-(alquilo de 1 a 6 átomos de cárbono)2, NH-S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NH-CO-alquHo de 1 a 6 átomos de carbono, S02-alquilo de 1 a 6 átomos, de carbono, Ov.fenilo,' 0-CH2-fenilo, CONH-fenilo, SO2NH-fenil0, CONH-hetarülo ,: £¡02N H-hetarilo, S02-fenilo, N H-S02-fenilo, NH-CO- ' í! I fenilo^,1 |N H-S02-hetarilo, NH-CO-hetarilo donde fenilo y hetarilo en los últimos 111 radicales mencionados no están sustituidos o ¦ .''te . ¦ : pueden tener 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan entre I'. ' ; ; t halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloálcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -(C:H2)p-NRc6Rc7 con p = 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6, en particular 0, y -0-(CH2)p-NRc6Rc7 con q = 2, 3, 4, 5 ó 6, en particular 2, donde pee pC7 son ¡nc|epencj¡entemente uno de otro hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, son un residuo morfolina, piperidina, pirrolidina, azetidina o piperazina, donde los últimos 5 radicales mencionados no están sustituidos o pueden tener 1, 2, 3 ó 4 radicales seleccionados entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o haloálcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. R1c es en particular halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, especialmente fluoroalquilo de 1 a 2 átomos de carbono tal como CF3, CHF2, CH2F, especialmente CF3, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o haloálcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, especialmente fluoroalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono tal como 0-CF3, 0-CHF2 o 0-CH2F, especialmente 0-CF3.
R2 ,es, en particular: a.riló o hetarilo, donde arilo y hetarilo en los últimos 2 i! ' radicalesj mencionados pueden no estar sustituidos o tener 1 , 2, 3 ó 4 radicales R2b idénticos o diferentes, .i · "· I a r i I a I q u i I o de 1 a 6 átomos de carbono, arilalquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o hetarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, donde arilo y hetarilo en los últimos 3 radicales mencionados pueden no estar sustituidos o tener 1, 2, 3 ó 4 radicales R2 idénticos o diferentes.
Se prefieren entre estos los compuestos de fórmula general I en donde R2 se selecciona entre arilo y hetarilo, específicamente entre fenilo, naftilo, tienilo y piridilo, y con preferencia máxima entre fenilo y naftilo, donde arilo y hetarilo (o fenilo, naftilo, tienilo y piridilo) pueden no estar sustituidos o tener 1, 2, 3 ó 4, en particular 1 ó 2, radicales R2b idénticos o diferentes.
En esta relación R2b cuando está presente tiene los valores mencionados. En particular: R2 es halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, SH, CN, CF3, 0-CF3, COOH, 0-CH2-COOH, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, COO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,' CONH2, CONH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, S02N H-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CON-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, S02N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2„ NH-S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NH-CO-alquilo- de 1 a 6 átomos de carbono, S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, O-fenilo, 0-CH2-fenilo, CONH-fenilo, S02N H -fe n i lo , CONH-hetarilo, S02NH-hetarilo, S02-fenilo, NH-S02-fenilo, NH- CO-fenilo, N H-S02-hetarilo, N H-CO-hetarilo, donde fenilo y hetarilo en los últimos 11 radicales mencionados no están sustituidos o pueden tener 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccio'nan entre halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, h a loa Iq u.i lo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -(CH2)P-NRc6Rc7 con p = 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, en particular 0, y -0-(CH2)q-NRc6Rc7 con q = 2, 3, 4, 5 ó 6, en particular 2, donde Rc6 rC7 son jnCjepencjjentemente uno de otro hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados son un residuo morfolina, piperidina, pirrolidina, azetidina o piperazina, donde los últimos 5 radicales mencionados no están sustituidos o pueden tener 1, 2, 3 ó 4 radicales seleccionados entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
R3a, R3b en particular OH o el grupo CR3aR3b es un grupo carbonilo, en donde se prefiere el último.
W un radical de fórmulas W1 ó W2, en donde m es 0 ó 1 , en particular 0, ó el grupo W-R2 es un radical de fórmula W3, en donde k es 0 ó 1 , en particular 0.
Donde m o k es 1 ó 2, Rw y Rw" se seleccionan preferiblemente entre halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono el cual está sustituido' con 1, 2 ó 3 sustituyentes Rwa, o OH, SH, CN, COOH, ?'. ' . 0-CH2-COOH, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, especialmente fluoroalquilo de 1 a 2 átomos de carbono tal como CF3, CHF2, CH2F, especialmente CF3, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono especialmente fluoroalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono tal como 0-CF3, 0-CHF2 0 0-CH2F, especialmente 0-CF3, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, COO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CONH2, CONH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CON-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, S02N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, NH-S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NH-CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, O-fenilo, 0-CH2-fen¡lo, CONH-fenilo, S02NH-fenilo, CONH-hetarilo, S02NH-hetarilo, S02-fenilo, N H-S02-fenilo, NH-CO-fenilo, H-S02-hetarilo, N H-C O-hetari lo , donde fenilo y hetarilo en los últimos 11 radicales mencionados no están sustituidos o pueden tener 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan entre halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. Rw y Rw se seleccionan en particular entre OH, F, Cl, CN, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que no está sustituido o puede tener 1 , 2 ó 3 sustituyentes Rwa, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono'¡y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono. En esta relación, Rwa tiene los valores mencionados y es en particular alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. Rw y Rw" en particular se seleccionan preferiblemente entre F, Cl, CN, CF3, CH3, C2H5 y OCH3.
Los compuestos de fórmula I que se prefieren particularmente entre los compuestos de la invención de fórmula general I son aquellos en donde W es un radical W1 ó W2, donde en cada caso Q se selecciona entre S, O y NH, específicamente entre S y O, y particularmente se prefieren entre estos aquellos en donde m es 0 ó 1 y específicamente 0. Se da preferencia particular a los compuestos de fórmula I, en donde W es W1 o W2 y Q es S.
Los compuestos de fórmula I que se prefieren particularmente entre los compuestos de la invención de fórmula general I son aquellos en donde W-R2 es un radical W3, en donde Q se selecciona entre S, O y NH, específicamente entre S y O, y particularmente se prefieren entre estos aquellos en donde m es 0 ó 1 y específicamente 0. Se da preferencia particular a los compuestos de fórmula I, en donde W-R2 es un radical W3, en donde Q es S.
X es un radical C( = 0)-N R 2Rx3 en donde Rx2 y R 3 tienen uno d,e los valores mencionados. Se prefieren entre estos los ? compuestos en donde: Rx2' es H, OH, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, : i' : haloalqui.ló de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos • ·.··! de carbono que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxa, o alquenilo de 2 i: a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, hetarilo, a r i I a I q u i I o de 1 a 4 átomos de carbono o hetarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, donde arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxd. En particular, Rx2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1 ó 2 sustituyentes R a, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, hetarilo, a r i I a I q u i I o de 1 a 4 átomos de carbono o hetarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Rx2 es preferiblemente en particular hidrógeno.
Rx3 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1 , 2 ó 3 sustituyentes Rxa. En particular, Rx3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1 ó 2 sustituyentes Rxa. Rx3 es preferiblemente en particular hidrógeno.
, , , Los compuestos de fórmula I que se prefieren de la misma manera son aquellos en donde el grupo NR 2R 3 es un heterociclo con nitrógeno de las siguientes fórmulas: RX5 RX5 R*5 — N O — N N-R — N > — N — N x> en donde R 5 es hidrógeno o tiene el significado indicado para RX . En particular, RX5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes RXA, o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, a r i I a I q u i I o de 1 a 4 átomos de carbono o hetarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, donde arilo y hetarilo en los últimos 2 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes RXD, o COO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CONH2, CONH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CON-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, S02N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, N H -S02-a Iq u i lo de 1 a 6 átomos de carbono, CONH-fenilo, S02NH-fen¡lo, CONH-hetarilo, S02NH-hetarilo, donde fenilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o pueden tener 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan entre halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, h a I o a I q u i I o de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. En particular, Rx5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
En una modalidad preferida particular de la invención, X es C(0)-NH2.
En otra modalidad preferida particular de la invención, X es C(0)-NHRx2a, en donde Rx2a tiene uno de los valores dados para Rx2, con la excepción de hidrógeno. En esta modalidad particular, Rx2a se selecciona preferiblemente entre OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxa, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo en los últimos 7 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxa, arito, O-arilo, 0-CH2-arilo, hetarilo, 0-CH2-hetarilo, a r i I a I q ü i J o de 1 a 4 átomos de carbono y hetarilalquilo de 1 a 4 átomos 'de carbono, donde arilo y hetarilo en los últimos 7 radicales '^mencionados no están sustituidos o tienen 1 , 2 ó 3 sustituyentes Rxd. Especialmente, Rx2a se selecciona entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, h a I o a I q u i I o de 1 a 6 átomos de carbono, . alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-metilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En otra modalidad de la invención, X es hidrógeno.
En otra modalidad de la invención, X es C(0)ORx1 en donde R 1 tiene los valores mencionados. En particular, R 1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxa, o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, hetarilo, arilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono o hetarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, donde arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxd.
En esta relación, Rxa tiene los valores mencionados y es en particular alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. En esta relación, Rxd tiene los valores mencionados y es preferiblemente F, Cl, OH, COOH, C(0)NH2, CN, NH¿ OCH2COOH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, CO-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CO-O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NH-C(0)alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
Y1, Y2, Y3 o Y4 son CRy, o una o dos de las variables Y1 a Y4 son un átomo de nitrógeno y las otras variables Y1, Y2, Y3 ó Y4 son CRy, en donde los radicales Ry pueden ser idénticos o diferentes, cada uno con uno de los valores mencionados.
En una modalidad preferida de la invención, Y4 es N.
En una modalidad preferida particular de la invención, Y4 es N, y Y1, Y2 y Y3 son CRy. De este modo, en esta modalidad el radical heteroaromático divalente de 6 miembros de fórmula I que incluye las variables Y1 a Y4 es piridindiilo.
En otra modalidad preferida particular de la invención, Y4 y Y1 son N, y Y2 y Y3 son CRy. De este modo, en esta modalidad el radical heteroaromático divalente de 6 miembros de fórmula I que incluye las variables Y1 a Y4 es pirazinediilo.
En otra modalidad preferida particular de la invención, Y4 y Y2 son N, y Y1 y Y3 son CRy. De este modo, en esta modalidad el radical heteroaromático divalente de 6 miembros de fórmula I que incluye las variables Y a Y4 es pirimidindiilo.
En aun otra modalidad preferida particular de la invención, Y1, Y2 ,Y3 y Y4 son CRy. De este modo, en esta modalidad el radical aromático divalente de 6 miembros de fórmula I que incluye las variables Y1 a Y4 es benzdiilo.
El radical (hetero)aromático de 6 miembros de fórmula I que incluye las variables Y1 a Y4 preferiblemente tiene 0, 1 ó 2 sustituyentes Ry idénticos o diferentes distintos de hidrógeno y más preferiblemente 0 ó 1 sustituyente Ry distinto de hidrógeno. Se prefieren particularmente los compuestos de fórmula I, en donde todos los sustituyentes Ry son hidrógeno.
Cuando se presenta un sustituyente Ry distinto de hidrógeno, se selecciona preferiblemente entre OH, F, Cl, NH2, CN, CF3, CHF2, 0-CF3, 0-CHF2, 0-CH2F, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, imidazolilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CON Ry2Ry3, S02NRy2Ry3, NH-S02-Ry\ -(CH2)p-NRy6Ry7, NH-CO-Ry5, en donde p es 0, 1, 2, 3, 4, o 5, y en donde Ry2, Ry3, Ry4, Ry5, Ry6, Ry7 tienen los valores mencionados, preferiblemente los valores que se mencionan como preferidos más adelante, y son en particular H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, feniio, bencilo y O-bencilo, donde el anillo fenilo en los últimos 3 grupos mencionados puede tener 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, OH, SH, N02, COOH, C(0)NH2, CHO, CÑ, N H 2 , OCH2COOH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, r . haloalquil,o de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbonoj haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CO-O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NHCHO, NH-C(0)alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En particular, Ry que no es hidrógeno, es OH, F, Cl, NH2, CN, CF3, CHF2, 0-CF3, O-CHF2, 0-CH2F, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, imidazolilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CONH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, S02N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, NH-S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NH-CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (CH2)p-N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, en donde p es 2, 3 ó 4.
Ry que no es hidrógeno, es particular preferiblemente F, Cl, CN, CF3, CHF2, O-CF3, O-CHF2, 0-.CH2F ó alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
Son más preferidos los compuestos de fórmula I en donde: W es W1 , en donde Q es O, S o NH, R1 es fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, que no está sustituido o tiene 1, 2, 3 ó 4 radicales R1c idénticos o diferentes, R2 es fenilo o es naftilo, donde fenilo y naftilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con 1 ó 2 radicales R2 idénticos o diferentes, X es CONH2, y R3a y R3b SQN CADA UNO OH o el grupo CR3aR3b es un grupo carbonilo.
También son más preferidos los compuestos de fórmula I en donde : W es W1 , en donde Q es O, S o NH, en particular O o S, R1 es alquilo de 3 a 8 átomos de carbono, R2 es fenilo o es naftilo, donde fenilo y naftilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con 1 ó 2 radicales R idénticos o diferentes, X es CONH2, y R3a y R3 SON CADA UNO OH o el grupo CR3aR3 es un grupo carbonilo.
También son más preferidos los compuestos de fórmula I en donde: W es W2, en donde Q es O, S o NH, en particular O o S, R1 es fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, que no está sustituido o tiene 1, 2, 3 ó 4 radicales R c idénticos o diferentes, R2 es fenilo o es naftilo, donde fenilo y naftilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con 1 ó 2 radicales R idénticosio diferentes, X es CONH2, y R3A y R3 son cada uno OH o el grupo CR3AR3B es un grupo carbonilo.
También son más preferidos los compuestos de fórmula I en donde: W es W2, en donde Q es O, S o NH, en particular O o S, R1 es alquilo de 3 a 8 átomos de carbono, R2 es fenilo o es naftilo, donde fenilo y naftilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con 1 ó 2 radicales R2 idénticos o diferentes, X es CONH2, y R3a y R3b SON CADA UNO OH o el grupo CR3AR3 es un grupo carbonilo.
También son más preferidos los compuestos de fórmula I en donde: W-R2 es W3, en donde Q es O, S o NH, en particular O o S, R1 es fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, que no está sustituido o tiene 1, 2, 3 ó 4 radicales R1C idénticos o diferentes, X es CONH2, y R3a y R3b SQN CADA UNO OH o el grupo CR3AR3B es un grupo carbonilo.
También son más preferidos los compuestos de fórmula I en donde: W-R2 es W3, en donde Q es O, S o NH, en particular O o S, R1 es alquilo de 3 a 8 átomos de carbono, X es CONH2, y R3a y R3b son cada uno 0H 0 e( grupo CR3AR3B es un grupo carbonilo.
También son más preferidos los compuestos de fórmula I en donde: ·¦ W es W1, en donde Q es O, S o NH, R1 es fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, que no está sustituido o tiene 1, 2, 3 ó 4 radicales RLC idénticos o diferentes, R2 es fenilo o es naftilo, donde fenilo y naftilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con 1 ó 2 radicales R2 idénticos o diferentes, X es CONHRX2A, en donde R 2A es como se define anteriormente y R3a y R3 SQN CADA UNO OH o el grupo CR3AR3 es un grupo carbonilo.
También son más preferidos los compuestos de fórmula I en donde : W es W1 , en donde Q es O, S o NH, en particular O o S, R es alquilo de 3 a 8 átomos de carbono, R2 es fenilo o es naftilo, donde fenilo y naftilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con 1 ó 2 radicales R D idénticos o diferentes, X es CONHR A, donde RX2A es como se define anteriormente y R3a y R3b son cada uno o H o el grupo CR3AR3 es un grupo carbonilo.
También son más preferidos los compuestos de fórmula I en donde: W es W2, en donde Q es O, S o NH, en particular O o S, R es fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, que no está sustituido o tiene 1 , 2, 3 ó 4 radicales R1c idénticos o diferentes, R2 es fenilo o es naftilo, donde fenilo y naftilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con 1 ó 2 radicales R2D idénticos o diferentes, X es CONHRx2a, donde Rx2a es como se define anteriormente y R3a y R3b son cada uno OH o el grupo CR3aR3b es un grupo carbonilo.
También son más preferidos los compuestos de fórmula I en donde: W es W2, en donde Q es O, S o NH, en particular O o S, R1 es alquilo de 3 a 8 átomos de carbono, R2 es fenilo o es naftilo, donde fenilo y naftilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con 1 ó 2 radicales R b idénticos o diferentes, X es CONHRx2a, donde Rx2a es como se define anteriormente y R3a y R3 SQn cada uno 0H 0 e! grupo CR3aR3t) es un grupo carbonilo.
También son más preferidos los compuestos de fórmula I en donde: W-R2 es W3, en donde Q es O, S o NH, en particular O o S, R1 es fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, que no está sustituido o tiene 1, 2, 3 ó 4 radicales R1c idénticos o diferentes, X es. CONHR 2a, donde Rx2a es como se define anteriormente y R 3a y R 3 son cada uno QH 0 e! grup0 CR3aR3 es un grupo carbonilo.
También son más preferidos los compuestos de fórmula I en donde: W-R2 es W3, en donde Q es O, S o NH, en particular O o S, R1 es alquilo de 3 a 8 átomos de carbono, X es CONHR 2a, donde Rx2a es como se define anteriormente y R3a y R3b SQn cadg uno Q(_j 0 e! grup0 CR3aR3 es un grupo carbonilo.
Por otra parte, los radicales Rx4, RYa, Rwa, Ryb, Rw , Ryd, Rwd, Ra1, R 1, Rcl, Ry , Rw1, Ra2, Rb2, Rc2, Ry2, Rw2, Ra3, R 3, Rc3, Ry3, w3 a4 Rb4 Rc4 Ry4 Rw4 Ra5 Rb5 Rc5 Ry5 Rw5 RaS Rb6 R°6 Ry6, Rw6, Ra7, Rb7, Rc7, Ry7, Rw7 y Rww tienen preferiblemente, salvo que se especifique lo contrario, uno de los siguientes significados independientemente uno de otro: Rx4: hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Rya, Rwa independientemente uno de otro: alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. pyb pw independientemente uno de otro: halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
Ryd, Rwd independientemente uno de otro: F, Cl, OH, COOH, C(0)NH2, CN, NH2, OCH2COOH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, CO-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CO-O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NH-C(0)alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
Ra i R b l Rd Ryi RWl independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, hetarilo y hetarilmetilo, donde fenilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan entre halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
Ra2 Rbz R C2 R y2 Rw2 independientemente uno de otro: hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, hetarilo y hetarilmetilo, donde fenilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1 , 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan entre halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
Ra3, Rb3, Rc3, Ry3, Rw3 independientemente uno de otro: hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o Ra2 con Ra3 (y de la misma manera R 2 con R 3, Rc2 con Rc3, Ry2 con Ry3 y Rw2 con Rw3) junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados son un residuo morfolina, piperidina, pirrolidina, azetidina o piperazina, donde los últimos 5 radicales mencionados no están sustituidos o pueden tener 1, 2, 3 ó 4 radicales seleccionados entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
Ra4, Rb4, Rc4, Ry4, Rw4 independientemente uno de otro: hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, hetarilo y hetarilmetilo, donde fenilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan entre halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
Ras Rbs R C5 R V5 Rw5 , n d e p e n d i e n t e m e n t e uno de otro: hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, hetarilo y hetarilmetilo, donde fenilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan entre halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
R a6 Rb6 Rc6 R/ei Rw6 independientemente uno de otro: hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, hetarilo y hetarilmetilo, donde fenilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1 , 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan entre halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
Ra? R 7 RC7 R/7 Rw7 independientemente uno de otro: hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o Ra6 con Ra7 (y de la misma manera R 6 con Rb?, Rc6 con R 7, Ry6 con Ry7 y Rw6 con Rw7) junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados son un residuo morfolina, piperidina, pirrolidina, azetidina o piperazina, donde los últimos 5 radicales mencionados no están sustituidos o pueden tener 1 , 2, 3 ó 4 radicales seleccionados entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Rww: hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
Entre los compuestos carboxamida de la invención de fórmula I se prefieren aquellos compuestos que corresponden a la fórmula general l-A, O R1 (l-A) en donde m, X, Q, Y1, Y2, Y3, Y4, R1, R2, R3a, R3 y Rw tienen los valores mencionados, en particular los valores mencionados como preferidos. En la fórmula l-A m es preferiblemente 0 ó 1 y particularmente 0. La variable Q es preferiblemente un átomo de azufre, un átomo de oxígeno o una porción NH. Preferiblemente, la variable Y4 es un átomo de nitrógeno y las otras variables Y1, Y2 y Y3 son cada una, una porción CH, o las variables Y1 y Y4 o Y2 y Y4 son cada una un átomo de nitrógeno y las otras variables Y2 y Y3 ó Y1 y Y3 son cada una, una porción CH, o todas las variables Y1, Y2, Y3 y Y4 son cada una, una porción CH. También se prefieren los tautómeros de l-A, las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos y los tautómeros de los mismos.
También se prefieren entre los compuestos carboxamida de la invención de fórmula I aquellos compuestos que corresponden a la fórmula general l-B, O R' (l-B) en donde m, X, Q, Y1, Y2, Y3, Y4, R , R2, R3a, R3b y Rw tienen los valores mencionados, en particular los valores mencionados como preferidos. En fórmula l-B m es preferiblemente 0 ó 1 y particularmente 0. La variable Q es preferiblemente un átomo de azufre, un átomo de oxígeno o una porción NH. Preferiblemente, la variable Y4 es un átomo de nitrógeno y las otras variables Y1, Y2 y Y3 son cada una, una porción CH, o las variables Y1 y Y4 o Y2 y Y4 son cada una un átomo de nitrógeno y las otras variables Y2 y Y3 o Y1 y Y3 son cada una, una porción CH, o todas las variables Y1, Y2, Y3 y Y4 son cada una, una porción CH. También se prefieren los tautómeros de l-B, las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos y los tautómeros de los mismos.
También se prefieren entre los compuestos carboxamida de la invención de fórmula I aquellos compuestos que corresponden a la fórmula general l-C, o R (l-C) en donde m, X, Q, Y1, Y2, Y3, Y4, R1, R3a, R3b y Rw tienen los valores mencionados, en particular los valores mencionados como preferidos. En la fórmula l-C m es preferiblemente 0 ó 1 y particularmente 0. La variable Q es preferiblemente un átomo de azufre, un átomo de oxigeno o una porción NH. Preferiblemente, la variable Y4 es un átomo de nitrógeno y las otras variables Y1, Y2 y Y3 son cada una, una porción CH, o las variables Y1 y Y4 o Y2 y Y4 son cada una un átomo de nitrógeno y las otras variables Y2 y Y3 o Y1 y Y3 son cada una, una porción CH, o todas las 5 variables Y1, Y2, Y3 y Y4 son cada una, una porción CH. También se prefieren los tautómeros de l-C, las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos y los tautómeros de los mismos.
También se prefieren entre los compuestos carboxamida de lo la invención de fórmula I aquellos compuestos que corresponden a la fórmula general l-a, I5 en donde X, W, R1, R2, R3a, R3 , tienen los valores mencionados. Ryy tiene uno de los valores indicados para Ry que son distintos de hidrógeno, en particular los valores mencionados como preferidos La variable n es preferiblemente 0 ó 1 y 20 particularmente 0. W se selecciona preferiblemente entre W1 o W2, donde en cada caso Q se selecciona preferiblemente entre S, O y NH, o W junto con R2 forma un radical W3, en donde Q se selecciona preferiblemente entre S, O y NH. También se prefieren los tautómeros de l-a, las sales aceptables farmacéuticamente de 25 los mismos y los tautómeros de los mismos.
También se prefieren entre los compuestos carboxamida de la invención de fórmula I aquellos compuestos que corresponden a la fórmula general l-b, (l-b) en donde X, W, R 1 , R2, R3a, R3 , tienen los valores mencionados. Ryy tiene uno de los valores indicados para Ry que son distintos de hidrógeno, en particular los valores mencionados como preferidos. La variable n es preferiblemente 0 ó 1 y particularmente 0. W se selecciona preferiblemente entre W1 o W2, donde en cada caso Q se selecciona preferiblemente entre S, O y NH, o W junto con R2 forma un radical W3, en donde Q se selecciona preferiblemente entre S, O y NH. También se prefieren los tautómeros de l-b, las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos y los tautómeros de los mismos.
También se prefieren entre los compuestos carboxamida de la invención de fórmula I aquellos compuestos que corresponden a la fórmula general l-c, (l-c) en donde X, W, R , R2, R3a, R3b, tienen los valores mencionados. Ryy tiene uno de los valores indicados para Ry que son distintos de hidrógeno, en particular los valores mencionados como preferidos. La variable n es preferiblemente 0 ó 1 y particularmente 0. W se selecciona preferiblemente entre W1 o W2, donde en cada caso Q se selecciona preferiblemente entre S, O y NH, o W junto con R2 forma un radical W3, en donde Q se selecciona preferiblemente entre S, O y NH. También se prefieren los tautómeros de l-c, las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos y los tautómeros de los mismos.
También se prefieren entre los compuestos carboxamida de la invención de fórmula I aquellos compuestos que corresponden a la fórmula general l-d, en donde X, W, R1, R2, R3a, R3b, tienen los valores mencionados. Ryy tiene uno de los valores indicados para Ry que son distintos de hidrógeno, en particular los valores mencionados como preferidos. La variable n es preferiblemente 0 ó 1 y particularmente 0. W se selecciona preferiblemente entre W1 o W2, en donde en cada caso Q se selecciona preferiblemente entre S, O y NH, o W junto con R2 forma un radical W3, en donde Q se selecciona preferiblemente entre S, O y NH. También se prefieren los tautómeros de l-d, las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos y los tautómeros de los mismos. i Se prefieren particularmente los compuestos de fórmulas l-a y l-b en '.donde: W es W1, en donde Q es O, S o NH, R1 es fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, que no está sustituido o tiene 1, 2, 3 ó 4 radicales R c idénticos o diferentes, R2 es fenilo o es naftilo, donde fenilo y naftilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con 1 ó 2 radicales R2b idénticos o diferentes, X es CONH2, y R3a y R3 son cacja uno OH o el grupo CR3aR3 es un grupo carbonilo.
De la misma manera se prefieren particularmente los compuestos de fórmulas l-a y l-b en donde: W es W1 en donde Q es O, S o NH, en particular O o S, R1 es alquilo de 3 a 8 átomos de carbono, R2 es fenilo o es naftilo, donde fenilo y naftilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con 1 ó 2 radicales R2b idénticos o diferentes, X es CONH2, y R3a y R3b SON CADA UNO OH o el grupo CR3aR3 es un grupo carbonilo.
De la misma manera se prefieren particularmente los compuestos de fórmulas l-a y l-b en donde: W es, W2, en donde Q es O, S o NH, en particular O o S, R es fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, que no está sustituido o tiene 1 , 2, 3 ó 4 radicales R c idénticos o diferentes, R2 es fenilo o es naftilo, donde fenilo y naftilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con 1 ó 2 radicales R2 idénticos o diferentes, X es CONH2, y R3a y R3b S Q N CADA U N O QH 0 ei grUp0 CR3aR3b es un grupo carbonilo.
De la misma manera se prefieren particularmente los compuestos de fórmulas l-a y l-b en donde: W es W2, en donde Q es O, S o NH, en particular O o S, R1 es alquilo de 3 a 8 átomos de carbono, R2 es fenilo o es naftilo, donde fenilo y naftilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con 1 ó 2 radicales R2b idénticos o diferentes, X es CONH2, y R3a y R3 son cadg unQ 0H 0 e! grUp0 CR3aR3b es un grupo carbonilo De la misma manera se prefieren particularmente los compuestos de fórmulas l-a y l-b en donde: W-R2 es W3, en donde Q es O, S o NH, en particular O o S, R1 es fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, que no está sustituido o tiene 1 , 2, 3 ó 4 radicales Rlc idénticos o diferentes, X es CONH2, y R3a y R3b SQn cada uno 0H 0 e! grupo CR3aR3 es un grupo carbonilo.
De la misma manera se prefieren particularmente los compuestos de fórmulas l-a y l-b en donde: W-R2 es W3, en donde Q es O, S o NH, en particular O o S, R es alquilo de 3 a 8 átomos de carbono, X es CONH2, y R3a y R3 SQN CGDA UNO QH 0 e( grupo CR3aR D es un grupo carbonilo.
De la misma manera se prefieren particularmente los compuestos de fórmulas l-a y l-b en donde: W es W1, en donde Q es O, S o NH, R 1 es fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, que no está sustituido o tiene 1 , 2, 3 ó 4 radicales R1c idénticos o diferentes, R2 es fenilo o es naftilo, donde fenilo y naftilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con 1 ó 2 radicales R2 idénticos o diferentes, X es CONHRx2a, en donde Rx2a es como se define anteriormente y R3a y R3b SQn cgda uno Q|_j 0 e! grup0 CR3aR3b es un grupo carbonilo.
De la misma manera se prefieren particularmente los compuestos de fórmulas l-a y l-b en donde: W es W1, en donde Q es O, S o NH, en particular O o S, R es alquilo de 3 a 8 átomos de carbono, R2 es fenilo o es naftilo, donde fenilo y naftilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con 1 ó 2 radicales R2B idénticos o diferentes, X es CONHRX2A, en donde R 2A es como se define anteriormente y R3a y R3 SON CADA UN0 OH o el grupo CR3AR3 es un grupo carbonilo.
De la misma manera se prefieren particularmente los compuestos de fórmulas l-a y l-b en donde: W es W2, en donde Q es O, S o NH, en particular O o S, R 1 es fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, que no está sustituido o tiene 1, 2, 3 ó 4 radicales R1C idénticos o diferentes, R2 es fenilo o es naftilo, donde fenilo y naftilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con 1 ó 2 radicales R2B idénticos o diferentes, X es CONHRX2A, en donde RX2A es como se define anteriormente y R3a y R3b SON CGDA UNO OH o el grupo CR3AR3T> es un grupo carbonilo.
De la misma manera se prefieren particularmente los compuestos de fórmulas l-a y l-b en donde: W es W2, en donde Q es O, S o NH, en particular O o S, R1 es alquilo de 3 a 8 átomos de carbono, R2 es fenilo o es naftilo, donde fenilo y naftilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con 1 ó 2 radicales R2B idénticos o diferentes, X es CONHRX2A, en donde RX2A es como se define anteriormente y R3a y R3 SQN CAC|A UNO OH o el grupo CR3AR3B es un grupo carbonilo.
De la misma manera se prefieren particularmente los compuestos de fórmulas l-a y l-b en donde: W-R2 es W3, en donde Q es O, S o NH, en particular O o S, R1 es fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, que no está sustituido o tiene 1, 2, 3 ó 4 radicales R C idénticos o diferentes, X es CONHRX2A, en donde RX2A es como se define anteriormente y R3a y R3 SON CADA UNO OH o el grupo CR3AR3 es un grupo carbonilo.
De la misma manera se prefieren particularmente los compuestos de fórmulas l-a y l-b en donde: W-R2 es W3, en donde Q es O, S o NH, en particular O o S, R1 es alquilo de 3 a 8 átomos de carbono, X es CONHRX2A, en donde RX2A es como se define anteriormente y R3a y R3b son cada uno 0H 0 e! grUp0 CR3AR3B es un grupo carbonilo.
A su vez se prefieren entre los compuestos carboxamida de la invención de fórmula l-A los compuestos que corresponden a las fórmulas generales l-A. a, l-A.b, l-A.c ó l-A.d, (l-A.c) (l-A.d) en donde n, Ryy, m, Rw, Q, X, R1, R2, R3a y R3b tienen los valores mencionados, en particular los mencionados como preferidos.
Se prefieren particularmente los compuestos de fórmulas I- A.a y l-A.b en donde: m es 0; R es fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, que no está sustituido o tiene 1 , 2, 3 ó 4 radicales R1c idénticos o d ¡ferentes , R2 es fenilo o es naftilo, donde fenilo y naftilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con 1 ó 2 radicales R2b idénticos o diferentes, X es CONH2 o CONHRx2a, en donde Rx2a es como se define anteriormente, y R3a y R3b SON CADA UNO Q|_| 0 e( grUp0 cR3aR3 es un grupo carbonilo.
Se prefieren particularmente los compuestos de fórmulas I-A.a y l-A.b en donde: m es 0; R1 es alquilo de 3 a 8 átomos de carbono, R2 es fenilo o es naftilo, donde fenilo y naftilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con 1 ó 2 radicales R2b idénticos o diferentes, X es CONH2 o CONHRx2a, en donde Rx2a es como se define anteriormente, y R3a y R3b SON CADA UNO OH o el grupo CR3aR3b es un grupo carbonilo.
Los ejemplos preferidos de compuestos de fórmula l-A. a y I-A.b comprenden; N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)piridin-3-carboxamida, N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-[4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]piridin-3-carboxamida, N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-{4-[3-(trifluorometil)fenil]-1 ,3-tiazol-2-il}piridin-3-carboxamida, N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)piridin-3-carboxamida, N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-[4-(2-clorofenil)- 1,3-t¡azol-2-il]p¡ridin-3-carboxam¡da, N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-[4-(naftalen-2-il)-1,3-t¡azol-2-il]pir¡din-3-carboxamida, N-(1-amino-1 ,2-dioxoheptan-3-il)-2-(4-fen¡l-1 ,3-tiazol-2-¡l)nicotinamida, N-(1-amino-1 ,2-dioxoheptan-3-il)-2-(4-fenil-1 ,3-tiazol-2-¡l)benzamida , N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(4-fenil-1,3-t¡azol-2-il)benzamida, N-(4-(c¡cloprop¡lam¡no)-3,4-dioxo-1-fen¡lbutan-2-¡l)-2-(4-fenil-1,3-t¡azol-2-il)nicotinamida, N-(4-(metox¡amino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(4-fenilt¡azol-2-il)nicotinam¡da y N-(4-am¡no-3,4-d¡oxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(4-fen¡loxazol-2-il)n¡cotinam¡da, y las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, sus profármacos, sus hidratos y los tautómeros de los mismos.
A su vez se prefieren entre los compuestos carboxamida de la invención de fórmula l-B los compuestos que corresponden a las fórmulas generales l-B. a, l-B.b, l-B.c o l-B.d, o (l-B. a) (l-B.b) (l-B.c) (l-B.d) en donde n, Ryy, m, Rw, Q, X, R , R2, R3a y R3b tienen los valores mencionados, en particular los mencionados como preferidos .
Se prefieren particularmente los compuestos de fórmulas I-B.a y l-B.b donde: m es 0; R1 es fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, que no está sustituido o tiene 1, 2, 3 ó 4 radicales R1c idénticos o diferentes, R2 es fenilo o es naftilo, donde fenilo y naftilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con 1 ó 2 radicales R2 idénticos o diferentes, X es CONH2 o CONHR*2a, en donde Rx2a es como se define anteriormente, y R3a y R3b son cadg unQ 0H 0 e| grupo CR3aR3b es un grupo carbonilo.
Se prefieren particularmente los compuestos de fórmulas I-B.a y l-B.b en donde: m es 0; R1 es alquilo de 3 a 8 átomos de carbono, R2 es fenilo o es naftilo, en donde fenilo y naftilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con 1 ó 2 radicales R2 idénticos o diferentes, • X es CONH2 o CONHRx2a, en donde Rx2a es como se define anteriormente, y . R3a y R3b SON CGC|A QH 0 E| GRUPO QR3aR-3b eg u f| g ru po carbopilo.
Los ejemplos preferidos de compuestos de fórmula l-B.a y I-B.b comprenden; N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-[2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]piridin-3-carboxamida, N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-{2-[3-(trifluorometil)fenil]-1 ,3-tiazol-4-il}piridin-3-carboxamida, N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(2-fenil-1 ,3-tiazol-4-il)piridin-3-carboxamida, N-(4-amino-3,4-dioxo-1 -fenilbutan-2-il)-2-[2-(2-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]piridin-3-carboxamida, N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-[2-(naftalen-2-il)-1,3-tiazol-4-il]piridin-3-carboxamida, N-(1-amino-1 ,2-dioxoheptan-3-il)-2-(2-feniltiazol-4-il)nicotinamida, N-(1-amino-1 ,2-dioxoheptan-3-il)-2-(2-fenil-1,3-tiazol-4-il)benzamida, N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(2-fenil-1 ,3-tiazol-4-il)benzamida, N-(4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(2- fenilt¡azol-4-il)nicotinam¡da, N-(4-(metoxiaminc)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(2-fen¡ltiazol-4-il)nicot¡nam¡da y N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(2-feniloxazol-4-¡l)nicotinamida y las sales aceptables farmacéuticamente, sus profármacos, sus hidratos y los tautómeros de los mismos.
A su vez se prefieren entre los compuestos carboxamida de la invención de fórmula l-C los compuestos que corresponden a las fórmulas generales l-C. a, l-C.b, l-C.c o l-C.d, R' en donde n, Ryy, m, Rw Q, X, R 1 , R3a y R3 tienen los valores mencionados, en particular los mencionados como preferidos.
Se prefieren particularmente los compuestos de fórmulas I-C.a y l-G.b en donde: m es 0; R1 es fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, que no está sustituido o tiene 1 , 2, 3 ó 4 radicales R1c idénticos o i diferentes , R2 es fenilo o es naftilo, donde fenilo y naftilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con 1 ó 2 radicales R2B idénticos o diferentes, X es CONH2 o CONHRX2A, en donde RX2A es como se define anteriormente, y R3a y R3 SON CGDA UNO Q |_| 0 e| grup0 CR3AR3B es un grupo carbonilo.
Se prefieren particularmente los compuestos de fórmulas I-C.a y l-C.b en donde: m es 0; R1 es alquilo de 3 a 8 átomos de carbono, R2 es fenilo o es naftilo, donde fenilo y naftilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con 1 ó 2 radicales R2B idénticos o diferentes, X es CONH2 o CONHRX2A, en donde R A es como se define anteriormente, y R3a y R3 SON CADA UNO OH o el grupo CR3AR3 es un grupo carbonilo.
Los ejemplos preferidos de compuestos de fórmula l-C.a comprenden: N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(1H-benc¡midazol-2-il)piridin-3-carboxamida; N-(4-amino-3,4-d¡oxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(1,3-benzot¡azol-2-il)piridin-3-carboxamida; y N-(4-amino-3,4-d¡oxo-1 -fe n i Ibuta n-2-il)-2-( 1 ,3-benzo[d]oxazol-2-il)pi'ridin-3-carboxamida y : las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, sus profármacos, sus hidratos y los tautómeros de los mismos. ? ?1) Los compuestos de fórmulas generales l-a, l-b, l-c y l-d, que se t iníd!ican en las Tablas 1 a 160 más adelante y en donde CR3aR3b es una función carbonilo o un grupo C(OH)2, y sus tautómeros, profármacos y sales aceptables farmacéuticamente, representan por sus modalidades preferidas de la presente invención. Los valores de R y R2 indicados en la Tabla A más adelante, así como también los valores de R1 y W3 (representados por W-R2) indicados en la Tabla B más adelante, representan modalidades de la invención que se prefieren de la misma manera independientemente uno de otro y especialmente en combinación .
( VV)n O R (Ry O R CR-¾R3s = C=0 CR3aR3b = C(OH)? (l-a) (Ryy)„ O (Ry\ CR aR3 = C=0 CR3aR3b = C(OH)2 (l-b) CR3aR3b = C=0 d CR3aR3 = C(OH)2 En las siguientes Tablas 1 a 80 las variables W1a, W1b, W2a y W2b tienen los siguientes significados: (W1a) (W1b) (W2a) * (W2b) en donde * y # tienen los valores mencionados.
Tabla 1 Compuestos de fórmulas l-a, l-b, l-c y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es carbamoilo, n = 0, por ejemplo (Ryy)n se encuentra ausente, W es W1a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 2 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en . donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es carbamoilo, (Ryy)n es 5-F, W es W1a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 3 ' Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo 5 C(R3aR3b) es C = 0, X es carbamoilo, (Ryy)n es 5-CI, W es W1a, y la combinación de R y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 4 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo ID C(R3aR3 ) es C = 0, X es carbamoilo, (Ryy)n es 5-CN, W es W1a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 5 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo i5 C(R3aR3 ) es C = 0, X es carbamoilo, (Ryy)n es 5-CH3, W es W1a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una linea de la Tabla A.
Tabla 6 Compuestos de fórmulas l-a, l-b, l-c y l-d en donde el grupo 20 C(R3aR3 ) es C = 0, X es -C(0)NHCH3, n = 0, por ejemplo (Ryy)n se encuentra ausente, W es W1a, y la combinación de R y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una linea de la Tabla A.
Tabla 7 25 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es -C(0)NHCH3, (Ryy)n es 5-F, W es W1a, y la combinación de R y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 8 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es -C(0)NHCH3, (Ryy)n es 5-CI, W es W1a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 9 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es -C(0)NHCH3, (Ryy)n es 5-CN, W es W1a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 10 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3 ) es C = 0, X es -C(0)NHCH3, (Ryy)n es 5-CH3, W es W1a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 11 Compuestos de fórmulas l-a, l-b, l-c y l-d en donde el grupo C(R3aR3 ) es C(OH)z, X es carbamoilo, n = 0, por ejemplo (Ryy)n se encuentra ausente, W es W1a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 12 ,t; Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es carbamoilo, (Ryy)n es 5-F, W es W1a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 13 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3 ) es C(OH)2, X es carbamoilo, (Ryy)n es 5-CI, W es W1a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 14 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3 ) es C(OH)2, X es carbamoilo, (Ryy)n es 5-CN, W es W1a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 15 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3 ) es C(OH)2, X es carbamoilo, (Ryy)n es 5-CH3, W es W1a, y la combinación de R y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 16 Compuestos de fórmulas l-a, l-b, l-c y l-d en donde el grupo C(R3aR3 ) es C(OH)2, X es -C(0)NHCH3, n = 0, por ejemplo (Ryy)n se encuentra ausente, W es W1a, y la combinación de R y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una linea de la Tabla A.
Tabla 17 Compuestos de fórmulas l-a, l-b, l-c y l-d en donde el grupo C(R3aR3 ) es C(OH)2l X es -C(0)NHCH3, (Ryy)n es 5-F, W es W1a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 18 . Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(0)NHCH3, (Ryy)n es 5-CI, W es W1a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 19 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(0)NHCH3, (Ryy)n es 5-CN, W es W1a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 20 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3 ) es C(OH)2, X es -C(0)NHCH3, (Ryy)n es 5-CH3, W es W1a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una linea de la Tabla A.
Tabla 21 !'' ; "! Compuestos de fórmulas l-a, l-b, l-c y l-d en donde el grupo C(; 3aR3 ) es C = 0, X es carbamoilo, n = 0, por ejemplo (Ryy)n se encuentra ausente, W es W1b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A. ; Tabla 22 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3 ) es C = 0, X es carbamoilo, (Ryy)n es 5-F, W es W1b, y la combinación de R y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 23 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3 ) es C = 0, X es carbamoilo, (Ryy)n es 5-CI, W es W1b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 24 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es carbamoilo, (Ryy)n es 5-CN, W es W1b, y la combinación de R y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 25 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es carbamoilo, (Ryy)n es 5-CH3, W es W1b, y la combinación de R y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 26 Compuestos de fórmulas l-a, l-b, l-c y l-d en donde el grupo C(R3aR3 ) es C = 0, X es -C(0)NHCH3, n = 0, por ejemplo (Ryy)n se encuentra ausente, W es W1b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 27 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C( 3aR3b) es C = 0, X es -C(0)NHCH3, (Ryy)n es 5-F, W es W1b. y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 28 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3 ) es C = 0, X es -C(0)NHCH3, (Ryy)n es 5-CI, W es W1b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 29 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es -C(0)NHCH3, (Ryy)n es 5-CN, W es W1b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 30 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3 ) es C = 0, X es -C(0)NHCH3, (Ryy)n es 5-CH3, W es W1b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 31 Compuestos de fórmulas l-a, l-b, l-c y l-d en donde el grupo C(R3aR:3 ) es C(OH)2, X es carbamoilo, n = 0, por ejemplo (Ry)n se r- ?; ? ., ?. :;: ¡; encuentra ausente, W es W1b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 32 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es carbamoilo, (Ryy)n es 5-F, W es W1b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 33 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3 ) es C(OH)2, X es carbamoilo, (Ryy)n es 5-CI, W es W1b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 34 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es carbamoilo, (Ryy)n es 5-CN, W es W1b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 35 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es carbamoilo, (Ryy)n es 5-CH3, W es W1b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una linea de la Tabla A.
Tabla 36 Compuestos de fórmulas l-a, l-b, l-c y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2l X es -C(0)NHCH3, n = O, por ejemplo (Ryy)n se encuentra ausente, W es W1b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 37 Compuestos de fórmulas l-a, l-b, l-c y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(0)NHCH3, (Ry)n es 5-F, W es W1b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 38 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3 ) es C(OH)2, X es -C(0)NHCH3, (Ryy)n es 5-CI, W es W1b, y la combinación de R y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 39 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(0)NHCH3, (Ryy)n es 5-CN, W es W1b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 40 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(0)NHCH3> (Ryy)n es 5-CH3) W es W1b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 41 Compuestos de fórmulas l-a, l-b, l-c y l-d en donde el grupo C(R3aR3 ) es C = 0, X es carbamoilo, n = 0, por ejemplo (Ryy)n se encuentra ausente, W es W2a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 42 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es carbamoilo, (Ryy)n es 5-F, W es W2a, y la combinación de R y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 43 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es carbamoilo, (Ryy)n es 5-CI, W es W2a, y la combinación de R y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 44 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es carbamoilo, (Ryy)n es 5-CN, W es W2a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 45 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es carbamoilo, (Ryy)n es 5-CH3, W es W2a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 46 Compuestos de fórmulas l-a, l-b, l-c y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es -C(0)NHCH3, n = 0, por ejemplo (Ryy)n se encuentra ausente, W es W2a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 47 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es -C(0)NHCH3, (Ryy)n es 5-F, W es W2a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 48 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es -C(0)NHCH3, (Ryy)n es 5-CI, W es W2a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 49 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es -C(0)NHCH3, (Ryy)n es 5-CN, W es W2a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 50 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es -C(0)NHCH3, (Ryy)n es 5-CH3, W es W2a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 51 Compuestos de fórmulas l-a, l-b, l-c y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es carbamoilo, n = 0, por ejemplo (Ryy)n se encuentra ausente, W es W2a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 52 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es carbamoilo, (Ryy)n es 5-F, W es W2a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 53 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es carbamoilo, (Ryy)n es 5-CI, W es W2a, y la combinación de R y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 54 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es carbamoilo, (Ryy)n es 5-CN, W es W2a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 55 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es carbamoilo, (Ryy)n es 5-CH3, W es W2a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 56 Compuestos de fórmulas l-a, l-b, l-c y l-d en donde el grupo C(R3aR3 ) es C(OH)2, X es -C(0)NHCH3, n = 0, por ejemplo (Ryy)n se encuentra ausente, W es W2a, y la combinación de R1 y R2 para un. compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 57 Compuestos de fórmulas l-a, l-b, l-c y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(0)NHCH3, (Ryy)n es 5-F, W es W2a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 58 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(0)NHCH3, (Ryy)n es 5-CI, W es W2a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 59 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(0)NHCH3, (Ryy)n es 5-CN, W es W2a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 60 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(0)NHCH3, (Ryy)n es 5-CH3, W es W2a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 61 Compuestos de fórmulas l-a, l-b, l-c y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es carbamoilo, n = 0, por ejemplo (Ryy)n se encuentra ausente, W es W2b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 62 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3 ) es C = 0, X es carbamoilo, (Ryy)n es 5-F, W es W2b, y la combinación de R y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 63 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3 ) es C = 0, X es carbamoilo, (Ryy)n es 5-CI, W es W2b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 64 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = C\ X es carbamoilo, (Ryy)n es 5-CN, W es W2b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 65 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es carbamoilo, (Ryy)n es 5-CH3, W es W2b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 66 Compuestos de fórmulas l-a, l-b, l-c y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es -C(0)NHCH3, n = 0, por ejemplo (Ryy)n se encuentra ausente, W es W2b, y la combinación de R y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 67 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es -C(0)NHCH3, (Ryy)n es 5-F, W es W2b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 68 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = C\ X es -C(0)NHCH3, (Ryy)n es 5-CI, W es W2b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 69 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es -C(0)NHCH3, (Ryy)n es 5-CN, W es W2b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 70 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es -C(0)NHCH3, (Ryy)n es 5-CH3, W es W2b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 71 Compuestos de fórmulas l-a, l-b, l-c y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es carbamoilo, n = 0, por ejemplo (Ryy)n se encuentra ausente, W es W2b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 72 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es carbamoilo, (Ryy)n es 5-F, W es W2b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 73 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es carbamoilo, (Ryy)n es 5-CI, W es W2b, y la combinación de R y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 74 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es carbamoilo, (Ryy)n es 5-CN, W es W2b, y la combinación de R y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 75 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es carbamoilo, (Ryy)n es 5-CH3, W es W2b, y la combinación de R y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 76 Compuestos de fórmulas l-a, l-b, l-c y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(0)NHCH3, n = 0, por ejemplo (Ryy)n se encuentra ausente, W es W2b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 77 Compuestos de fórmulas l-a, l-b, l-c y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(0)NHCH3, (Ryy)n es 5-F, W es W1b, y la combinación de R y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 78 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3 ) es C(OH)2, X es -C(0)NHCH3, (Ryy)n es 5-CI, W es W2b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 79 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(0)NHCH3, (Ryy)n es 5-CN, W es W2b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 80 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(0)NHCH3, (Ryy)n es 5-CH3, W es W2b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 81 Compuestos de fórmulas l-a, l-b, l-c y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es -C(0)NHOCH3, n = 0, por ejemplo (Ryy)n se encuentra ausente, W es W1a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 82 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es -C(0)NHOCH3, (Ryy)n es 5-F, W es W1a, y la combinación de R y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 83 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0. X es -C(0)NHOCH3, (Ryy)n es 5-CI, W es W1a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 84 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es -C(0)NHOCH3) (Ryy)n es 5-CN, W es W1a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 85 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es -C(0)N HOCH3, (Ryy)n es 5-CH3, W es W1a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 86 Compuestos de fórmulas l-a, l-b, l-c y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(0)NHOCH3, n = 0, por ejemplo (Ryy)n se encuentra ausente, W es W1a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 87 Compuestos de fórmulas l-a, l-b, l-c y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(0)NHOCH3, (Ryy)n es 5-F, W es W1a, y la combinación de R y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 88 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(0)NHOCH3> (Ryy)n es 5-CI, W es W1a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 89 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(0)NHOCH3, (Ryy)n es 5-CN, W es W1a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 90 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(0)NHOCH3, (Ryy)n es 5-CH3, W es W1a, y la combinación de R y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 91 Compuestos de fórmulas l-a, l-b, l-c y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es -C(0)NHOCH3, n = 0, por ejemplo (Ryy)n se encuentra ausente, W es W1b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 92 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es -C(0)NHOCH3> (R )n es 5-F, W es W1b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 93 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es -C(0)NHOCH3, (Ryy)n es 5-CI, W es W1b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 94 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es -C(0)NHOCH3, (Ryy)n es 5-CN, W es W1b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 95 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es -C(0)NHOCH3, (Ryy)n es 5-CH3, W es W1b, y la combinación de R y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 96 Compuestos de fórmulas l-a, l-b, l-c y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(0)NHOCH3, n = 0, por ejemplo (Ryy)n se encuentra ausente, W es W1b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 97 Compuestos de fórmulas l-a, l-b, l-c y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(0)NHOCH3, (Ry)n es 5-F, W es W1b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 98 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(0)NHOCH3, (Ryy)n es 5-CI, W es W1b, y la combinación de R y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 99 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(0)NHOCH3> (Ryy)n es 5-CN, W es W1b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 100 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(0)NHOCH3, (Ryy)n es 5-CH3> W es W1b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 101 Compuestos de fórmulas l-a, l-b, l-c y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es -C(0)NHOCH3, n = 0, por ejemplo (Ryy)n se encuentra ausente, W es W2a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 102 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es -C(0)NHOCH3, (Ryy)n es 5-F, W es W2a, y la combinación de R y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 103 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es -C(0)NHOCH3, (Ryy)n es 5-CI, W es W2a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 104 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es -C(0)NHOCH3, (Ryy)n es 5-CN, W es W2a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 105 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es -C(0)NHOCH3, (Ryy)n es 5-CH3, W es W2a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 106 Compuestos de fórmulas l-a, l-b, l-c y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(0)NHOCH3, n = 0, por ejemplo (Ryy)n se encuentra ausente, W es W2a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 107 Compuestos de fórmulas l-a, l-b, l-c y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(0)NHOCH3, (Ryy)n es 5-F, W es W2a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 108 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3 ) es C(OH)2, X es -C(0)NHOCH3, (Ryy)n es 5-CI, W es W2a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 109 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2l X es -C(0)NHOCH3, (Ryy)n es 5-CN, W es W2a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 110 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3 ) es C(OH)2, X es -C(0)NHOCH3, (Ryy)n es 5-CH3, W es W2a, y la combinación de R y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 111 Compuestos de fórmulas l-a, l-b, l-c y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es -C(0)NHOCH3, n = 0, por ejemplo (Ryy)n se encuentra ausente, W es W2b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 112 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es -C(0)NHOCH3, (Ryy)n es 5-F, W es W2b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 113 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3 ) es C = 0, X es -C(0)NHOCH3, (Ryy)n es 5-CI, W es W2b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 114 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es -C(0)NHOCH3, (Ryy)n es 5-CN, W es W2b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 115 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es -C(0)NHOCH3, (Ryy)n es 5-CH3> W es W2b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 116 Compuestos de fórmulas l-a, l-b, l-c y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(0)NHOCH3, n = 0, por ejemplo (Ryy)n se encuentra ausente, W es W2b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 117 Compuestos de fórmulas l-a, l-b, l-c y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(0)NHOCH3, (Ryy)n es 5-F, W es W1b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 118 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3 ) es C(OH)2, X es -C(0)NHOCH3, (Ryy)n es 5-CI, W es W2b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 119 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2> X es -C(0)NHOCH3, (Ryy)n es 5-CN, W es W2b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 120 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2l X es -C(0)NHOCH3, (Ryy)n es 5-CH3, W es W2b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 121 Compuestos de fórmulas l-a, l-b, l-c y l-d en donde el grupo C(R3aR3 ) es C = 0, X es -C(0)NH-c-C3H5, n = 0, por ejemplo (Ryy)n se encuentra ausente, W es W1a, y la combinación de R y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (en el presente documento y más adelante -c-C3H5 es ciclopropiio).
Tabla 122 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3 ) es C = 0, X es -C(0)NH-c-C3H5, (Ryy)n es 5-F, W es W1a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 123 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es -C(0)N H-c-C3H5, (Ryy)n es 5-CI, W es W1a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 124 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es -C(0)N H-c-C3H5, (Ryy)n es 5-CN, W es W1a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 125 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es -C(0)NH-c-C3H5, (Ryy)n es 5-CH3, W es W1a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 126 Compuestos de fórmulas l-a, l-b, l-c y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(0)N H-c-C3H5, n = 0, por ejemplo (Ryy)n se encuentra ausente, W es W1a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 127 Compuestos de fórmulas l-a, l-b, l-c y l-d en donde el grupo C(R3aR3 ) es C(OH)2, X es -C(0)NH-c-C3H5, (Ryy)n es 5-F, W es W1a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 128 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(0)NH-c-C3H5, (Ryy)n es 5-CI, W es W1a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 129 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(0)NH-c-C3H5, (Ryy)n es 5-CN, W es W1a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 130 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2> X es -C(0)NH-c-C3H5, (Ryy)n es 5-CH3, W es W1a, y la combinación de R y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 131 Compuestos de fórmulas l-a, l-b, l-c y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es -C(0)NH-c-C3H5, n = 0, por ejemplo (Ryy)n se encuentra ausente, W es W1b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 132 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es -C(0)N H-c-C3H5, (Ryy)n es 5-F, W es W1b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 133 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3 ) es C = 0, X es -C(0)NH-c-C3H5, (Ryy)n es 5-CI, W es W1b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 134 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = C\ X es -C(0)NH-c-C3H5, (Ryy)n es 5-CN, W es W1b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 135 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es -C(0)NH-c-C3H5, (Ryy)n es 5-CH3, W es W1b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 136 Compuestos de fórmulas l-a, l-b, l-c y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(0)NH-c-C3H5, n = 0, por ejemplo (Ryy)n se encuentra ausente, W es W1b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 137 Compuestos de fórmulas l-a, l-b, l-c y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2l X es -C(0)NH-c-C3H5, (Ry)n es 5-F, W es W1b, y la combinación de R y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 138 Compuestos de fórmulas I-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(0)NH-c-C3H5) (Ryy)n es 5-CI, W es W1b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 139 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(0)NH-c-C3H5, (Ryy)n es 5-CN, W es W1b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 140 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(0)NH-c-C3H5, (Ryy)n es 5-CH3l W es W1b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 141 Compuestos de fórmulas l-a, l-b, l-c y l-d en donde el grupo C(R3aR3 ) es C=0, X es -C(0)NH-c-C3H5, n = 0, por ejemplo (Ryy)n se encuentra ausente, W es W2a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 142 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es -C(0)N H-c-C3H5, (Ryy)n es 5-F, W es W2a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 143 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3 ) es C = 0, X es -C(0)NH-c-C3H5, (Ryy)n es 5-CI, W es W2a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 144 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es -C(0)NH-c-C3H5, (Ryy)n es 5-CN, W es W2a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 145 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es -C(0)N H-c-C3H5) (Ryy)n es 5-CH3, W es W2a, y la combinación de R y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 146 Compuestos de fórmulas l-a, l-b, l-c y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(0)N H-c-C3H5, n = 0, por ejemplo (Ryy)n se encuentra ausente, W es W2a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 147 Compuestos de fórmulas l-a, l-b, l-c y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(0)NH-c-C3H5, (Ryy)n es 5-F, W es W2a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 148 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(0)NH-c-C3H5, (Ryy)n es 5-CI, W es W2a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 149 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(0) H-c-C3H5, (Ryy)n es 5-CN, W es W2a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 150 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(0)NH-c-C3H5, (Ryy)n es 5-CH3, W es W2a, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 151 Compuestos de fórmulas l-a, l-b, l-c y l-d en donde el grupo C(R3aR3 ) es C = 0, X es -C(0)NH-c-C3H5, n = 0, por ejemplo (Ryy)n se encuentra ausente, W es W2b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 152 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es -C(0)N H-c-C3H5, (Ryy)n es 5-F, W es W2b, y la combinación de R1 y Rz para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 153 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es -C(0)NH-c-C3H5, (Ryy)n es 5-CI, W es W2b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 154 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es -C(0)NH-c-C3H5, (Ryy)n es 5-CN, W es W2b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 155 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es -C(0)N H-c-C3H5, (Ryy)n es 5-CH3, W es W2b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 156 Compuestos de fórmulas l-a, l-b, l-c y l-d en donde el grupo C(R aR3b) es C(OH)2, X es -C(0)N H-c-C3H5, n = O, por ejemplo (Ryy)n se encuentra ausente, W es W2b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 157 Compuestos de fórmulas l-a, l-b, l-c y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(0)NH-c-C3H5, (Ryy)n es 5-F, W es W1b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 158 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(0)N H-c-C3H5, (Ryy)n es 5-CI, W es W2b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 159 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3 ) es C(OH)2, X es -C(0)NH-c-C3H5, (Ryy)n es 5-CN, W es W2b, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla 160 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(0)NH-c-C3H5, (Ryy)n es 5-CH3, W es W2b, y la combinación de R y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.
Tabla A No. R1 R A-1 n-Butilo Fenilo A-2 n-Butilo 2-metilfenilo A-3 n-Butilo 2-metoxifenilo A-4 n-Butilo 2-clorofenilo A-5 n-Butilo 2-fluorofenilo A-6 n-Butilo 2-trifluorometilfenilo A-7 n-Butilo 3-metilfenilo A-8 n-Butilo 3-metoxifenilo A-9 n-Butilo 3-clorofenilo A-10 n-Butilo 3-fluorofenilo A-11 n-Butilo 3-[(fenilmetil)oxi]fenilo A-12 n-Butilo 3-morfolin-4-ilfenilo A-13 n-Butilo 3-(morfolin-4-ilmetil)fenilo A-14 n-Butilo 3-pi rrol id i n- 1 -ilfenilo A-15 n-Butilo 4-metilfenilo A-16 n-Butilo 4-(1 -metiletil)fenilo A-17 n-Butilo 4-metoxifenilo A-18 n-Butilo 4-clorofenilo A-19 n-Butilo 4-fluorofenilo A-20 n-Butilo 4-trifluorometilfenilo A-21 n-Butilo 4-dietilaminofenilo A-22 n-Butilo 4-[(dietilamino)metil]fenilo No. R1 R< A-23 n-Butilo 4-cianofenilo A-24 n-Butilo 4-(piperidin-1 -i I )fe n i lo A-25 n-Butilo 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilo A-26 n-Butilo 4-pirrolidin-1 - i I fe n i lo A-27 n-Butilo 4-(1H-imidazol-1-il)fenilo A-28 n-Butilo 4-morfolin-4-ilfenilo A-29 n-Butilo 4-(morfolin-4-ilmetil)fenilo A-30 n-Butilo 2,4-difluorofenilo A-31 n-Butilo 2,6-difluorofenilo A-32 n-Butilo 3,5-difluorofenilo A-33 n-Butilo 2,4-diclorofenilo A-34 n-Butilo 2,6-diclorofenilo A-35 n-Butilo 3,5-diclorofenilo A-36 n-Butilo 2-cloro-4-fluorofenilo A-37 n-Butilo 2-cloro-4-morfolin-4-ilfenilo A-38 n-Butilo 2-fluoro-4-morfolin-4-ilfenilo A-39 n-Butilo piridin-2-ilo A-40 n-Butilo piridin-4-ilo A-41 n-Butilo tien-2-ilo A-42 n-Butilo 2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-ilo A-43 Isobutilo fenilo A-44 Isobutilo 2-metilfenilo No. R1 R¿ A-45 Isobutilo 2-metoxifenilo A-46 Isobutilo 2-clorofenilo A-47 Isobutilo 2-fluorofenilo A-48 Isobutilo 2-trifluorometilfenilo A-49 Isobutilo 3-metilfenilo A-50 Isobutilo 3-metoxifenilo A-51 Isobutilo 3-clorofenilo A-52 Isobutilo 3-fluorofenilo A-53 Isobutilo 3-[(fenilmetil)oxi]fenilo A-54 Isobutilo 3-morfolin-4-ilfenilo A-55 Isobutilo 3-(morfolin-4-ilmetil)fenilo A-56 Isobutilo 3-pirrolidin-1 -ilfenilo A-57 Isobutilo 4-metilfenilo A-58 Isobutilo 4-(1 -metiletil)fenilo A-59 Isobutilo 4-metoxifenilo A-60 Isobutilo 4-clorofenilo A-61 Isobutilo 4-fluorofenilo A-62 Isobutilo 4-t r if I u oro met ilfenilo A-63 Isobutilo 4-dietilaminofenilo A-64 Isobutilo 4-[(dietilamino)metil]fenilo A-65 Isobutilo 4-cianofenilo A-66 Isobutilo 4-(piperidin-1-il)fenilo No. R R< A-67 Isobutilo 4-(4-metilpiperazin-1 - il)fenilo A-68 Isobutilo 4-pirrolidin-1 -ilfenilo A-69 Isobutilo 4-(1H-imidazol-1-il)fenilo A-70 Isobutilo 4 - m o r f o I ¡ n - 4 - i I f e n i I o A-71 Isobutilo 4-(morfolin-4-ilmetil)fenilo A-72 Isobutilo 2,4-difluorofenilo A-73 Isobutilo 2,6-difluorofenilo A-74 Isobutilo 3,5-difluorofenilo A-75 Isobutilo 2,4-diclorofenilo A-76 Isobutilo 2,6-diclorofenilo A-77 Isobutilo 3,5-diclorofenilo A-78 Isobutilo 2-cloro-4-fluorofenilo A-79 Isobutilo 2-cloro-4-morfolin-4-ilfenilo A-80 Isobutilo 2 -fluoro-4-morfolin -4 -ilfenilo A-81 Isobutilo piridin-2-ilo A-82 Isobutilo piridin-4-ilo A-83 Isobutilo tien-2-ilo A-84 Isobutilo 2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-ilo A-85 Bencilo Fenilo A-86 Bencilo 2-metilfenilo A-87 Bencilo 2-metoxifenilo A-88 Bencilo 2-clorofenilo No. R1 R A-89 Bencilo 2-fluorofenilo A-90 Bencilo 2-trifluorometilfenilo A-91 Bencilo 3-metilfenilo A-92 Bencilo 3-metoxifenilo A-93 Bencilo 3-clorofenilo A-94 Bencilo 3-fluorofenilo A-95 Bencilo 3-[(fenilmetil)oxi]fenilo A-96 Bencilo 3-morfolin-4-ilfenilo A-97 Bencilo 3-(morfolin-4-ilmetil)fenilo A-98 Bencilo 3-pirrolidin-1 -ilfenilo A-99 Bencilo 4-metilfenilo A-100 Bencilo 4-(1 -metiletil)fenilo A-101 Bencilo 4-metoxifenilo A-102 Bencilo 4-clorofenilo A-103 Bencilo 4-fluorofenilo A-104 Bencilo 4-trifluorometilfenilo A-105 Bencilo 4-dietilaminofenilo A-106 Bencilo 4-[(dietilamino)metil]fenilo A-107 Bencilo 4-cianofenilo A-108 Bencilo 4-(piperidin-1-il)fenilo A-109 Bencilo 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilo A-110 Bencilo 4-p i rro I i d i n - 1 -ilfenilo No. R1 R¿ A-111 Bencilo 4-(1 H-lmidazol-1-il)fenilo A-112 Bencilo 4-morfolin-4-ilfenilo A-113 Bencilo 4-(morfolin-4-ilmetil)fenilo A-114 Bencilo 2,4-difluorofenilo A-115 Bencilo 2,6-difluorofenilo A-116 Bencilo 3,5-difluorofenilo A-117 Bencilo 2,4-diclorofenilo A-118 Bencilo 2,6-diclorofenilo A-119 Bencilo 3,5-diclorofenilo A-120 Bencilo 2-cloro-4-fluorofenilo A-121 Bencilo 2-cloro-4-morfolin-4-ilfenilo A-122 Bencilo 2-fluoro-4-morfolin-4-ilfenilo A-123 Bencilo piridin-2-ilo A-124 Bencilo piridin-4-ilo A-125 Bencilo tien-2-ilo A-126 Bencilo 2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-ilo A-127 4-clorobencilo Fenilo A-128 4-clorobencilo 2-metilfenilo A-129 4-clorobencilo 2-metoxifenilo A-130 4-clorobencilo 2-clorofenilo A-131 4-clorobencilo 2-fluorofenilo A-132 4-clorobencilo 2-trifluorometilfenilo No. R1 R A-133 4-clorobencilo 3-metilfenilo A-134 4-clorobencilo 3-metoxifenilo A-135 4-clorobenc¡lo 3-clorofenilo A-136 4-clorobencilo 3-fluorofenilo A-137 4-clorobencilo 3-[(fenilmetil)oxi]fenilo A-138 4-clorobencilo 3-morfolin-4-ilfenilo A-139 4-clorobencilo 3-(morfolin-4-ilmetil)fenilo A-140 4-clorobencilo 3-pirrolidin-1 -ilfenilo A-141 4-clorobencilo 4-metilfenilo A-142 4-clorobencilo 4-(1 -metiletil)fenilo A-143 4-clorobencilo 4-metoxifenilo A-144 4-clorobencilo 4-clorofenilo A-145 4-clorobencilo 4-fluorofenilo A-146 4-clorobencilo 4-trifluorometilfenilo A-147 4-clorobencilo 4-dietilaminofenilo A-148 4-clorobencilo 4-[(dietilamino)metíl]fenilo A-149 4-clorobencilo 4-cianofenilo A-150 4-clorobencilo 4-(piperidin-1 - i I )f e n i I o A-151 4-clorobencilo 4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenilo A-152 4-clorobencilo 4-pirrolidin-1 -ilfenilo A-153 4-clorobencilo 4-(1 H-imidazol-1 - i l)fen i lo A-154 4-clorobencilo 4-morfolin-4-ilfenilo No. R1 R¿ A-155 4-clorobencilo 4-(morfolin-4-ilmetil)fenilo A-156 4-clorobencilo 2,4-difluorofenilo A-157 4-clorobencilo 2,6-difluorofenilo A-158 4-clorobencilo 3,5-difluorofenilo A-159 4-clorobencilo 2,4-diclorofenilo A-160 4-clorobencilo 2,6-diclorofenilo A-161 4-clorobencilo 3,5-diclorofenilo A-162 4-clorobencilo 2-cloro-4-fluorofenilo A-163 4-clorobencilo 2-cloro-4-morfolin-4-ilfenilo A-164 4-clorobencilo 2-fluoro-4-morfolin-4-ilfenilo A-165 4-clorobencilo Piridin-2-ilo A-166 4-clorobencilo piridin-4-ilo A-167 4-clorobencilo tien-2-ilo A-168 4-clorobencilo 2 ,3-dihidrobenzo[b]furan-5-ilo A-169 4-Metoxibencilo Fenilo A-170 4-Metoxibencilo 2-metilfenilo A-171 4-Metoxibencilo 2-metoxifenilo A-172 4-Metoxibencilo 2-clorofen ¡lo A-173 4-Metoxibencilo 2-fluorofenilo A-174 4-Metoxibencilo 2-trifluorometilfenilo A-175 4-Metoxibencilo 3-metilfenilo A-176 4-Metoxibencilo 3-metoxifenilo No. R1 R2 A-177 4-metoxibencilo 3-clorofenilo A-178 4-metoxibencilo 3-fluorofenilo A-179 4-metoxibencilo 3-[(fenilmetil)oxi]fenilo A-180 4-metoxibencilo 3-morfolin-4-ilfenilo A-181 4-metoxibencilo 3-(morfolin-4-ilmetil)fenilo A-182 4-metoxibencilo 3-pirrolidin-1 -ilfenilo A-183 4-metoxibencilo 4-metilfenilo A-184 4-metoxibencilo 4-(1 -metiletil)fenilo A-185 4-metoxibencilo 4-metoxifenilo A-186 4-metoxibencilo 4-clorofenilo A-187 4-metoxibencilo 4-fluorofenilo A-188 4-metoxibencilo 4-trifluorometilfenilo A-189 4-metoxibencilo 4-dietilaminofenilo A-190 4-metoxibencilo 4-[(dietilamino)metil]fenilo A-191 4-metoxibencilo 4-cianofenilo A-192 4-metoxibencilo 4-(piperidin-1-il)fenilo A-193 4-metoxibencilo 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilo A-194 4-metoxibencilo 4-pirrolidin-1 - ilfenilo A-195 4-metoxibencilo 4-(1 H-lmidazol-1-il)fenilo A-196 4-metoxibencilo 4-morfolin-4-ilfenilo A-197 4-metoxibencilo 4-(morfolin-4-ilmetil)fenilo A-198 4-metoxibencilo 2,4-difluorofenilo No. R1 R* A-199 4-metoxibencilo 2,6-difluorofenilo A-200 4-metoxibencilo 3,5-difluorofenilo A-201 4-metoxibencilo 2,4-diclorofenilo A-202 4-metoxibencilo 2,6-diclorofenilo A-203 4-metoxibencilo 3,5-diclorofenilo A-204 4-metoxibencilo 2-cloro-4-fluorofenilo A-205 4-metoxibencilo 2-cloro-4-morfolin-4-ilfenilo A-206 4-metoxibencilo 2-fluoro-4-morfolin-4-ilfenilo A-207 4-metoxibencilo piridin-2-ilo A-208 4-metoxibencilo piridin-4-ilo A-209 4-metoxibencilo tien-2-ilo A-210 4-metoxibencilo 2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-ilo A-211 Ciclohexilmetilo Fenilo A-212 Ciclohexilmetilo 2-metilfenilo A-213 Ciclohexilmetilo 2-metoxifenilo A-214 Ciclohexilmetilo 2-clorofenilo A-215 Ciclohexilmetilo 2-fluorofenilo A-216 Ciclohexilmetilo 2-trifluorometilfenilo A-217 Ciclohexilmetilo 3-metilfenilo A-218 Ciclohexilmetilo 3-metoxifenilo A-219 Ciclohexilmetilo 3-clorofenilo A-220 Ciclohexilmetilo 3-fluorofenilo No. R1 Rz A-221 Ciclohexilmetilo 3-[(fenilmetil)oxi]fenilo A-222 Ciclohexilmetilo 3-morfolin-4-ilfenilo A-223 Ciclohexilmetilo 3-(morfolin-4-ilmetil)fenilo A-224 Ciclohexilmetilo 3-pirrolidin-1 - i I fe n i I o A-225 Ciclohexilmetilo 4-metilfenilo A-226 Ciclohexilmetilo 4-(1 -metiletil)fenilo A-227 Ciclohexilmetilo 4-metoxifenilo A-228 Ciclohexilmetilo 4-clorofenilo A-229 Ciclohexilmetilo 4-fluorofenilo A-230 Ciclohexilmetilo 4-trifluorometilfenilo A-231 Ciclohexilmetilo 4-dietilaminofenilo A-232 Ciclohexilmetilo 4-[(dietilamino)metil]fenilo A-233 Ciclohexilmetilo 4-cianofenilo A-234 Ciclohexilmetilo 4-(piperidin-1-il)fenilo A-235 Ciclohexilmetilo 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilo A-236 Ciclohexilmetilo 4-pirrolidin-1 -ilfenilo A-237 Ciclohexilmetilo 4-(1H-lmidazol-1-il)fenilo A-238 Ciclohexilmetilo 4-morfolin-4-ilfenilo A-239 Ciclohexilmetilo 4-(morfolin-4-ilmetil)fenilo A-240 Ciclohexilmetilo 2,4-difluorofenilo A-241 Ciclohexilmetilo 2,6-difluorofenilo A-242 Ciclohexilmetilo 3,5-difluorofenilo No. R1 R* A-243 Ciclohexilmetilo 2,4-diclorofenilo A-244 Ciclohexilmetilo 2,6-diclorofenilo A-245 Ciclohexilmetilo 3,5-diclorofenilo A-246 Ciclohexilmetilo 2-cloro-4-fluorofenilo A-247 Ciclohexilmetilo 2-cloro-4-morfolin-4-ilfenilo A-248 Ciclohexilmetilo 2-fluoro-4-morfolin-4-ilfenilo A-249 Ciclohexilmetilo piridin-2-ilo A-250 Ciclohexilmetilo piridin-4-ilo A-251 Ciclohexilmetilo tien-2-ilo A-252 Ciclohexilmetilo 2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-ilo A-253 2-tienilmetilo Fenilo A-254 2-tienilmetilo 2-metilfenilo A-255 2-tienilmetilo 2-metoxifenilo A-256 2-tienilmetilo 2-clorofenilo A-257 2-tienilmetilo 2-fluorofenilo A-258 2-tienilmetilo 2-trifluorometil fenilo A-259 2-tienilmetilo 3-metilfenilo A-260 2-tienilmetilo 3-metoxifenilo A-261 2-tienilmetilo 3-clorofenilo A-262 2-tienilmetilo 3-fluorofenilo A-263 2-tienilmetilo 3-[(fenilmetil)oxi]fenilo A-264 2-tienilmetilo 3-morfolin-4-ilfenilo No. R1 Rz A-265 2-tien¡lmetilo 3-(morfolin-4-ilmetil)fenilo A-266 2-tienilmetilo 3-pirrolidin-1 -ilfenilo A-267 2-tienilmetilo 4-metilfenilo A-268 2-tienilmetilo 4-(1 -metiletil)fenilo A-269 2-tienilmetilo 4-metoxifenilo A-270 2-tienilmetilo 4-clorofenilo A-271 2-tienilmetilo 4-fluorofenilo A-272 2-tienilmetilo 4-trifluorometilfenilo A-273 2-tienilmetilo 4-dietilaminofenilo A-274 2-tienilmetilo 4-[(dietilamino)metil]fenilo A-275 2-tienilmetilo 4-cianofenilo A-276 2-tienilmetilo 4-(piperidin-1-il)fenilo A-277 2-tienilmetilo 4-(4-metilpiperazin-1 -i l)fe n i I o A-278 2-tienilmetilo 4-pirrolidin-1 -ilfenilo A-279 2-tienilmetilo 4-(1H-imidazol-1-il)fenilo A-280 2-tienilmetilo 4-morfolin-4-ilfenilo A-281 2-tienilmetilo 4-(morfolin-4-ilmetil)fenilo A-282 2-tienilmetilo 2,4-difluorofenilo A-283 2-tienilmetilo 2,6-difluorofenilo A-284 2-tienilmetilo 3,5-difluorofenilo A-285 2-tienilmetilo 2,4-diclorofenilo A-286 2-tienilmetilo 2,6-diclorofenilo No. R1 R¿ A-287 2-t¡en¡lmetilo 3,5-diclorofenilo A-288 2-tienilmetilo 2-cloro-4-fluorofenilo A-289 2-tienilmetilo 2-cloro-4-morfolin-4-ilfenilo A-290 2-tienilmetilo 2-fluoro-4-morfolin-4-ilfenilo A-291 2-tienilmetilo piridin-2-ilo A-292 2-tienilmetilo piridin-4-ilo A-293 2-tienilmetilo tien-2-ilo A-294 2-tienilmetilo 2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-ilo A-295 piridin-3-ilmetilo Fenilo A-296 piridin-3-ilmetilo 2-metilfenilo A-297 piridin-3-ilmetilo 2-metoxifenilo A-298 piridin-3-ilmetilo 2-clorofenilo A-299 piridin-3-ilmetilo 2-fluorofenilo A-300 piridin-3-ilmetilo 2-trifluorometilfenilo A-301 piridin-3-ilmetilo 3-metilfenilo A-302 piridin-3-ilmetilo 3-metoxifenilo A-303 piridin-3-ilmetilo 3-clorofenilo A-304 piridin-3-ilmetilo 3-fluorofenilo A-305 piridin-3-ilmetilo 3-[( fe nilmetil)oxi] fenilo A-306 piridin-3-ilmetilo 3-morfolin-4-ilfenilo A-307 piridin-3-ilmetilo 3-(morfolin-4-ilmetil)fenilo A-308 piridin-3-ilmetilo 3-pirrolidin-1 -ilfenilo No. R Rz A-309 pir¡d¡n-3-ilmet¡lo 4-metilfenilo A-310 p¡ridin-3-¡lmetilo 4-(1 -metiletil)fenilo A-311 piridin-3-ilmetilo 4-metoxifenilo A-312 piridin-3-ilmetilo 4-clorofenilo A-313 piridin-3-ilmetilo 4-fluorofenilo A-314 piridin-3-Mmetilo 4-trifluorometilfenilo A-315 piridin-3-ilmetilo 4-dietilaminofenilo A-316 pirid i ?-3-ilmetilo 4-[(dietilamino)metil]fenilo A-317 piridin-3-ilmetilo 4-cianofenilo A-318 pir¡d¡n-3-ilmet¡lo 4-(piperidin-1-il)fenilo A-319 piridin-3-ilmetilo 4-(4-metilpiperazin-1-¡l)fenilo A-320 piridin-3-ilmetilo 4-pirrolidin-1 -ilfenilo A-321 piridin-3-ilmetilo 4-(1H-im¡dazol-1-il)fenilo A-322 piridin-3-ilmetilo 4-morfolin-4-ilfenilo A-323 piridin-3-ilmetilo 4-(morfolin-4-ilmetil)fen¡lo A-324 piridin-3-ilmetilo 2,4-difluorofenilo A-325 piridin-3-ilmetilo 2,6-difluorofenilo A-326 p¡r¡d¡n-3-ilmet¡lo 3,5-difluorofenilo A-327 piridin-3-ilmetilo 2 ,4-diclorofenilo A-328 piridin-3-ilmetilo 2,6-diclorofenilo A-329 piridin-3-ilmetilo 3,5-diclorofenilo A-330 piridin-3-ilmetilo 2-dloro-4-fluorofen¡lo No. R R2 A-331 piridin-3-ilmetilo 2-cloro-4-morfolin-4-ilfenilo A-332 piridin-3-ilmetilo 2-fluoro-4-morfolin-4-ilfenilo A-333 piridin-3-ilmetilo piridin-2-ilo A-334 piridin-3-ilmetilo piridin-4-ilo A-335 piridin-3-ilmetilo tien-2-ilo A-336 piridin-3-ilmetilo 2 ,3-dihidrobenzo[b]furan-5-ilo En relación a las siguientes Tablas 161 a 200 los grupos W- R2 en las formulas l-a, l-b, l-c y l-d representan un radical W3, de acuerdo con la definición mencionada.
Tabla 161 Compuestos de fórmulas l-a, l-b, l-c y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es carbamoilo, n = 0, por ejemplo (Ryy)n se encuentra ausente, y la combinación de R1 y W3 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla B.
Tabla 162 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3 ) es C = 0, X es carbamoilo, (Ryy)n es 5-F, y la combinación de R1 y W3 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla B.
Tabla 163 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es carbamoilo, (Ryy)n es 5-CI, y la combinación de R1 y W3 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla B.
Tabla 164 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es carbamoilo, (Ryy)n es 5-CN, y la combinación de R1 y W3 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla B.
Tabla 165 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es carbamoilo, (Ryy)n es 5-CH3, y la combinación de R1 y W3 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla B.
Tabla 166 Compuestos de fórmulas l-a, l-b, l-c y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es -C(0)NHCH3, n = 0, por ejemplo (Ryy)n se encuentra ausente, y la combinación de R1 y W3 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla B.
Tabla 167 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es -C(0)NHCH3, (Ryy)n es 5-F, y la combinación de R1 y W3 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla B.
Tabla 168 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es -C(0)NHCH3, (Ryy)n es 5-CI, y la combinación de R1 y W3 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla B.
Tabla 169 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es -C(0)NHCH3, (Ryy)n es 5-CN, y la combinación de R y W3 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla B.
Tabla 170 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es -C(0)NHCH3, (Ryy)n es 5-CH3, y la combinación de R1 y W3 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla B.
Tabla 171 Compuestos de fórmulas l-a, l-b, l-c y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es carbamoilo, n = 0, por ejemplo (Ryy)n se encuentra ausente, y la combinación de R1 y W3 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla B.
Tabla 172 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es carbamoilo, (Ryy)n es 5-F, y la combinación de R1 y W3 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla B.
Tabla 173 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es carbamoilo, (Ryy)n es 5-CI, y la combinación de R y W3 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla B.
Tabla 174 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es carbamoilo, (Ryy)n es 5-CN, y la combinación de R1 y W3 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla B.
Tabla 175 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3 ) es C(OH)2, X es carbamoilo, (Ryy)n es 5-CH3, y la combinación de R1 y W3 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla B.
Tabla 176 Compuestos de fórmulas l-a, l-b, l-c y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(0)NHCH3, n = 0, por ejemplo (Ryy)n se encuentra ausente, y la combinación de R1 y W3 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla B.
Tabla 177 Compuestos de fórmulas l-a, l-b, l-c y l-d en donde el grupo C(R3aR3 ) es C(OH)2, X es -C(0)NHCH3, (Ryy)n es 5-F, y la combinación de R y W3 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla B.
Tabla 178 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(0)NHCH3, (Ryy)n es 5-CI, y la combinación de R1 y W3 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla B.
Tabla 179 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(0)NHCH3, (Ryy)n es 5-CN, y la combinación de R y W3 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla B.
Tabla 180 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(0)NHCH3, (Ryy)n es 5-CH3, y la combinación de R1 y W3 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla B.
Tabla 181 Compuestos de fórmulas l-a, l-b, l-c y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es -C(0)NHOCH3, n = 0, por ejemplo (Ryy)n se encuentra ausente, y la combinación de R y W3 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla B.
Tabla 182 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es -C(0)NHOCH3, (Ryy)n es 5-F, y la combinación de R1 y W3 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla B.
Tabla 183 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es -C(0)NHOCH3, (Ryy)n es 5-CI, y la combinación de R1 y W3 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla B.
Tabla 184 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es -C(0)NHOCH3, (Ryy)n es 5-CN, y la combinación de R1 y W3 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla B.
Tabla 185 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es -C(0)NHOCH3, (Ryy)n es 5-CH3, y la combinación de R1 y W3 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla B.
Tabla 186 Compuestos de fórmulas l-a, l-b, l-c y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(0)NHOCH3, n = 0, por ejemplo (Ryy)n se encuentra ausente, y la combinación de R1 y W3 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla B.
Tabla 187 Compuestos de fórmulas l-a, l-b, l-c y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(0)NHOCH3, (Ryy)n es 5-F, y la combinación de R1 y W3 para un compuesto en cada caso corresponde a una linea de la Tabla B.
Tabla 188 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(0)NHOCH3, (Ryy)n es 5-CI, y la combinación de R1 y W3 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla B.
Tabla 189 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(0)NHOCH3, (Ryy)n es 5-CN, y la combinación de R y W3 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla B.
Tabla 190 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(0)NHOCH3) (Ryy)n es 5-CH3, y la combinación de R y W3 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla B.
Tabla 191 Compuestos de fórmulas l-a, l-b, l-c y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es -C(0)NH-c-C3H5, n = 0, por ejemplo (Ryy)n se encuentra ausente, y la combinación de R1 y W3 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla B.
Tabla 192 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es -C(0)NH-c-C3H5, (Ryy)n es 5-F, y la combinación de R y W3 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla B.
Tabla 193 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es -C(0)NH-c-C3H5l (Ryy)n es 5-CI, y la combinación de R1 y W3 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla B.
Tabla 194 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es -C(0)NH-c-C3H5, (Ryy)n es 5-CN, y la combinación de R1 y W3 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla B.
Tabla 195 Compuestos de fórmulas I-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C = 0, X es -C(0)NH-c-C3H5, (Ryy)n es 5-CH3, y la combinación de R1 y W3 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla B.
Tabla 196 Compuestos de fórmulas l-a, l-b, l-c y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(0)N H-c-C3H5, n = 0, por ejemplo (Ryy)n se encuentra ausente, y la combinación de R1 y W3 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla B.
Tabla 197 Compuestos de fórmulas l-a, l-b, l-c y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(0)NH-c-C3H5, (Ryy)n es 5-F, y la combinación de R1 y W3 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla B.
Tabla 198 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3 ) es C(OH)2, X es -C(0)N H-c-C3H5, (Ryy)n es 5-CI, y la combinación de R1 y W3 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla B.
Tabla 199 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2) X es -C(0)NH-c-C3H5, (Ryy)n es 5-CN, y la combinación de R y W3 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla B.
Tabla 200 Compuestos de fórmulas l-a, l-b y l-d en donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2l X es -C(0)N H-c-C3H5, (Ryy)n es 5-CH3, y la combinación de R1 y W3 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla B.
Tabla B No. R W3 B-1 n-butilo 1H-benzo[d]imidozol-2-ilo B-2 n-butilo benzo[d]tiazol-2-ilo B-3 n-butilo benzo[d]oxazol-2-ilo B-4 Isobutilo 1H-benzo[d]imidozol-2-ilo B-5 Isobutilo benzo[d]tiazol-2-ilo B-6 Isobutilo benzo[d]oxazol-2-ilo B-7 Bencilo 1 H-benzo[d]imidozol-2-ilo B-8 Bencilo benzo[d]tiazol-2-ilo B-9 Bencilo benzo[d]oxazol-2-ilo B-10 4-clorobencilo 1H-benzo[d]imidozol-2-ilo No. R1 W3 B-11 4-clorobencilo benzo[d]tiazol-2-ilo B-12 4-clorobencilo benzo[d]oxazol-2-ilo B-13 4-metoxibenc¡lo 1 H-benzo[d]imidozol-2-ilo B-14 4-metoxibencilo benzo[d]tiazol-2-ilo B-15 4-metoxibencilo benzo[d]oxazol-2-ilo B-16 Ciclohexilmetilo 1H-benzo[d]imidozol-2-ilo B-17 Ciclohexilmetilo benzo[d]tiazol-2-ilo B-18 Ciclohexilmetilo benzo[d]oxazol-2-ilo B-19 2-tienilmetilo 1H-benzo[d]imidozol-2-ilo B-20 2-tienilmetilo benzo[d]tiazol-2-ilo B-21 2-tienilmetilo benzo[d]oxazol-2-ilo B-22 piridin-3-ilmetilo 1H-benzo[d]imidozol-2-ilo B-23 piridin-3-ilmetilo benzo[d]tiazol-2-ilo B-24 piridin-3-ilmetilo benzo[d]oxazol-2-ilo Los compuestos de la invención de fórmula general I y las materias primas requeridas que se utilizan para prepararlos se pueden preparar de manera análoga a procesos conocidos de la química orgánica según se describen en trabajos estándar de química orgánica, por ejemplo Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", Thieme-Verlag, Stuttgart, Jerry March "Advanced Organic Chemistry", 5a edición, Wiley & Sons y la literatura que se cita en los mismos, y R. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2a edición, Weinheim, 1999 y la literatura que se cita allí. Los compuestos de la invención de fórmula general I se preparan con ventaja usando los métodos que se describen a continuación y/o en la sección sobre experimentos.
En el siguiente, las variables R1, R2, W, y X tienen los valores que se mencionaron anteriormente y la variable Y representa el radical doble: en donde n, Ry, Y1, Y2, Y3 y Y4 son según se definieron en el presente documento y en donde * indica el punto de unión a W, mientras que # indica el punto de unión al grupo carbonilo.
La síntesis de residuos hetarilo disustituidos en C de fórmula Y que se utilizan como intermediarios para la preparación de compuestos con la fórmula general I se puede realizar según se describe en los trabajos estándar sobre química de compuestos heterocíclicos, es decir J. Joule y colaboradores "Heterocyclic Chemistry", Blackwell; y T. Eicher, S. Hauptmann "The Chemistry of Heterocycles", Wiley-VCH, 1a edición.
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar de manera análoga a la de los Esquemas de Reacción y los métodos descritos en WO 99/54305 y WO 2008/080969.
Esquema de Reacción 1: (ii) (ni) (IV) (i) Como se muestra en el Esquema de Reacción 1, en una primera etapa i), se convierte un ácido carboxílico II en una correspondiente hidroxi amida IV por reacción con un alcohol amino III. Con respecto a esto, normalmente se utilizan métodos convencionales para acoplar de péptidos, según se describen por ejemplo en R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, páginas 972-976, o en Houben-Weil, Methoden der organischen Chemie, 4a edición, E5, Cap. V. Puede ser ventajoso activar en primer lugar el ácido carboxílico II. Para este propósito, por ejemplo, el ácido carboxílico II se hace reaccionar con una carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC) o 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) en presencia de hidroxibenzotriazol (HOBt), nitrofenol, pentafluorofenol, 2,4,5-triclorofenol o N-hidroxisuccinimida, para obtener un éster activado Ha. También puede ser ventajoso preparar el éster activado lia en presencia de una base, por ejemplo una amina terciaria. El éster activado Ha subsiguientemente se hace reaccionar con el alcohol amino de fórmula III o su sal hidrohalogenuro para dar la hidroxi amida IV. La reacción normalmente sucede en solventes inertes anhidros tales como hidrocarburos clorados, por ejemplo diclorometano o dicloroetano, éteres, por ejemplo tetrahidrofurano o 1,4-dioxano o carboxamidas, por ejemplo N , N-dimetilformamida , N,N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidona. El etapa i) normalmente se lleva a cabo a temperaturas dentro del intervalo entre -20°C y +25°C.
Subsiguientemente, en una segunda etapa ii), el compuesto hidroxi amida IV se oxida al compuesto carboxamida I. Diversas reacciones de oxidación de convencionales son adecuadas para esto (ver R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, página 604 et seq.) tales como, por ejemplo, oxidación de Swern y oxidaciones análogas a la de Swern (T. T. Tidwell, Synthesis 1990, pp. 857-870) u oxidación de Pfitzner-Moffatt. Los agentes oxidantes adecuados son dimetil sulfóxido (DEMO) en combinación con diciclohexilcarbodiimida o 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, dimetil sulfóxido combinado con el complejo piridina-S03 o dimetil sulfóxido combinado con cloruro de oxalilo, hipoclorito de sodio/TEMPO (S. L. Harbenson y colaboradores, J. MED: Chem. 1994, 37, 2918-2929), y reactivos de yodo hipervalente como el ácido 2-yodoxibenzoico (IBX) (J. Org. Chem. 1995, 60, 7272), el reactivo de Dess-Martin (J. Org. Chem. 1983, 48, 4155) o IBX soportado sobre polímeros (H. S. Jang, Tetrahedron Lett 2007, 48, 3731-3734). Dependiendo del agente oxidante que se use, la oxidación del compuesto hidroxi amida IV sucede a temperaturas de entre -50 y + 25°C.
Los compuestos de fórmula IV en donde X es -C(0)N(R 4)-(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-NR 2Rx3 o es -C(0)N(Rx )NRx2Rx3 en donde Rx2, Rx3 y Rx4 tienen los valores que se mencionaron anteriormente también se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos de fórmula III en donde X es COOH con compuestos hidrazina de fórmula NH(R 4)NRx2R 3 o diaminas de fórmula NH(Rx4)-(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-NRx Rx3. La reacción se puede llevar a cabo de manera análoga al etapa i) en el Esquema de Reacción 1.
Los aminos alcoholes III se pueden obtener adquiriéndolos comercialmente o se pueden preparar mediante procesos que se revelan en la literatura (para derivados ácido aminohidroxicarboxílicos, ver, por ejemplo, S. L. Harbenson y colaboradores, J. Med. Chem. 1994, 37, 2918-2929 o J. P. Burkhardt y colaboradores, Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3433-3436) o por los métodos y procedimientos descritos en WO 2008/08969.
El ácido carboxílico II se puede preparar hidrolizando el éster carboxílico V con ácidos o bases en condiciones en general habituales. La hidrólisis preferiblemente sucede con bases tales como hidróxidos de metal alcalino o metal alcalino térreo, por ejemplo hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en un medio acuoso o en una mezcla de agua y solventes orgánicos, por ejemplo alcoholes tales como metanol o etanol, éteres tales como tetrahidrofurano o dioxano, a temperatura ambiente o a altas temperaturas tales como 25-100°C.
Esquema de Reacción 2: R— W-Y^ X^OR' R— W-V' i^OH (V) (II) En las fórmulas II y V, R2, W e Y tienen los valores que se mencionaron anteriormente. En la fórmula V, R' es alquilo, preferiblemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En general el éster carboxílico de fórmula V se puede preparar ya sea usando una reacción de Suzuki o Stille, utilizando las materias primas adecuadas según se muestra en el Esquema de Reacción 3.
Esquema de Reacción 3: O O II Y^n O--RR + R2-W-V - Y C LG w I (VI) (VII) R2 o o Y^O-R + R2-W-LG Y O-R" (VIII) (IX) ' (V) En el Esquema de Reacción 3, LG representa a un grupo como halógeno o triflato, que se sabe que se puede desplazar en reacciones catalizadas por metal como las de Suzuki o Stille. La variable V representa al grupo complementario necesario para tales reacciones, como ácido borónico o éster borónico en el caso del acoplamiento de Suzuki, o compuestos de órgano estannilo para la reacción de Stille.
El acoplamiento de Suzuki de los ácidos y ésteres fenil o hetaril borónicos adecuados, respectivamente, se describe por ejemplo 1) para tlazoles en T. Bach y colaboradores, Synlett 2002, 12, 2089-2091; Tetrahedron Lett 2000, 41,11, 1707-1710; WO 2003/2977 y WO 2005/19161; 2) para imidazoles en US 2003/220372 y WO 2003/93252; 3) para oxazoles en H. Araki y colaboradores, Synlett 2006, 4, 555-558; E. Flegau y colaboradores, Organic Letters 2006, 8,12, 2495-2498. El acoplamiento de Stille de los órgano estannilos adecuados con residuos fenilo o hetarilo halogenados se puede aplicar según se describe 1) para tlazoles en M. Wentland y colaboradores, J. Med. Chem. 1993, 36, 11, 1580-1596; J. Haemmerle y colaboradores, Synlett 2007, 19, 2975-2978, y 2) para oxazoles en Kelly y colaboradores, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 30, 5319-5322.
Como alternativa, los compuestos con la fórmula general V se pueden preparar armando directamente el residuo hetarilo W a partir de los precursores adecuados según se resume más adelante.
En los casos donde W representa a un radical W1 o W2 con Q = S o donde W-R2 representa a un radical W3 con Q = S las materias primas adecuadas de fórmulas VII o IX se pueden ya sea adquirir o preparar por métodos que ya se han mencionado. Se puede ver un resumen general de la síntesis de tlazoles sustituidos, por ejemplo, en G. Vernin, in: "Chemistry of Heterocyclic Compounds" 1979, 34, 165-335; Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", Vol. E8, Hetarenes III Parte 2, Thieme-Verlag Stuttgart; o J. V. Metzger, in: "Comprehensive Heterocyclic Chemistry" A. R. Katritzky, C. W. Rees, Eds., Pergamon Press, New York, 1984, Vol. 6, pp 235-332.
Los compuestos de fórmula V donde W es W1 , W2 o donde W junto con R2 son W3, donde en cada caso Q es S, se preparan de manera particularmente ventajosa por el método que se describe originalmente por Hantzsch (A. Hantzsch, J. H. Weber, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1887, 20, 3118), en donde se hacen reaccionar alfa-halo o alfa-hidroxi cetonas con tioamidas para dar los correspondientes tlazoles V de acuerdo con las condiciones de reacción descritas en la sección de experimentos.
En el caso donde W representa a un radical W1 , W2 o junto con R2 a un radical W3, donde en cada caso Q es NH, las materias primas adecuadas se pueden ya sea adquirir o preparar por los métodos que ya se mencionaron. Se puede ver un resumen general de la síntesis de imidazoles sustituidos en Houben-Weil "Methoden der Organischen Chemie", Vol. E8, Hetarenes III Parte 3, Thieme-Verlag, Stuttgart; y M. R. Grimmett, "Advances in Heterocyclic Chemistry" 1970, 12, 103-83.
Los compuestos imidazol sustituidos con fenilo o hetarilo que tienen fórmula II con Q = NH se preparan de manera particularmente ventajosa por un método que se describe en WO 2005/002503 y CA2027347A1, que se muestra en el Esquema de Reacción 4, con Y está representado por fenilo; como un ejemplo: la 3-imino-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona se convierte en 3-imino-2-(2-oxo-2-etil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona sustituida en la posición 2 por alquilación con una alfa-halo-cetona, que ante un tratamiento básico se reacomoda para dar el correspondiente ácido 2-(-1 H-imidazol-2-il)benzoico sustituido en la posición 4.
Esquema de Reacción 4: H En el caso donde W representa a un radical W1 , W2 o junto con R2 a un radical W3, donde en cada caso Q es O, las materias primas adecuadas se pueden ya sea adquirir o preparar por los métodos que ya se mencionaron. Se puede ver un resumen general de la síntesis de oxazoles sustituidos en Houben-Weil "Methoden der Organischen Chemie", Vol. E8, Hetarenes III Parte 1, Thieme-Verlag, Stuttgart; o D.C. Palmer, Ed. "Oxazoles: The Chemistry of Heterocyclic compounds", Parte A, Vol. 60, Wiley, New York, 2003.
De acuerdo con un aspecto de la invención, el átomo de hidrógeno unido al átomo de carbono que lleva el radical R1 de un compuesto I se reemplaza por un átomo de deuterio, según se muestra en fórmula l-D, más adelante. R , R2, R3a, R3b, Y1, Y2, Y3, Y4, W y X de fórmula l-D tienen los valores que se mencionaron anteriormente. (l-D) W-R2 Los compuestos con la fórmula l-D se pueden preparar de manera análoga a los métodos descritos por F. Maltais y colaboradores, J. Med. Chem. 2009, 52 (24), 7993-8001 (DOI 10,1021 /jm901023f). El grado de deuteración en tal posición usualmente supera el 80%, preferiblemente supera el 90% y en particular supera al 95%. Los compuestos deuterados con la fórmula l-D frecuentemente muestran una estabilidad marcadamente superior contra la racemización que sus contrapartes de fórmula I, probablemente debido a un efecto cinético isotópico (ver F. Maltais y colaboradores, J. Med. Chem. 2009, 52 (24), 7993-8001).
Las mezclas de reacción se recogen de una manera convencional, por ejemplo mezclándolas con agua, separando las fases y, donde sea adecuado, purificando los productos en bruto por cromatografía. Los intermediarios y productos finales en algunos casos se obtienen en la forma de aceites viscosos incoloros o de color amarronado pálido, que se liberan de volátiles o se purifican bajo presión reducida y a una temperatura moderadamente alta. SI los intermediarios y productos finales se obtienen como sólidos, la purificación también se puede realizar por recristalización o digestión.
Si los compuestos I individuales no se pueden obtener por las rutas descritas anteriormente, los mismos se pueden preparar por derivatización de otros compuestos I.
Los compuestos de la invención muestran valores Ki extremadamente bajos con respecto a la inhibición de calpaína y por lo tanto permiten una eficiente inhibición de la calpaína, especialmente calpaína I, a bajos niveles en suero. Los compuestos de la invención normalmente muestran valores Ki con relación a la inhibición in vitro de calpaína de < 500 nM, en particular < 100 nM y específicamente < 40 nM. Por lo tanto, los compuestos de la invención son particularmente adecuados para el tratamiento de trastornos asociados con una actividad elevada de calpaína.
Además, los compuestos de la invención son inhibidores selectivos de calpaína, es decir la inhibición de otras cisteína proteasas tales como catepsina B, catepsina K, catepsina L o catepsina S suceden solo a concentraciones que son notablemente mayores que las concentraciones necesarias para la inhibición de calpaína. Por lo tanto, los compuestos de la invención debería mostrar notablemente menos efectos secundarios que los compuestos de la técnica anterior que son comparativamente no selectivos con relación a la inhibición de calpaína y de la misma manera inhiben otras cisteína proteasas.
Por lo tanto, los compuestos preferidos de acuerdo con la invención tienen una selectividad con relación a la inhibición de catepsina B, expresada en la forma de una proporción entre la Ki para la inhibición de catepsina B y la Ki para la inhibición de calpaína de=_10, en particular >_30.
Por lo tanto, los compuestos preferidos de acuerdo con la invención tienen una selectividad con relación a la inhibición de catepsina K, expresado en la forma de la proporción entre la Ki para la inhibición de catepsina K y la Ki para la inhibición de calpaína de _10 , en particular > 30.
Por lo tanto, los compuestos preferidos de acuerdo con la invención tienen una selectividad con relación a la inhibición de catepsina L, expresado en la forma de la proporción entre la Ki para la inhibición de catepsina L a la Ki para la inhibición de calpaína de > 30, en particular > 50.
Por lo tanto, los compuestos preferidos de acuerdo con la invención tienen una selectividad con relación a la inhibición de catepsina S, expresado en la forma de la proporción entre la Ki para la inhibición de catepsina S a la Ki para la inhibición de calpaína de > 50. en particular > 100.
Además, los compuestos de la presente invención presentan una mayor estabilidad en el citosol de células humanas, que contribuye marcadamente con su buena estabilidad metabólica global. La estabilidad citosólica se puede medir, por ejemplo, incubando una solución de un compuesto de la invención con citosol de hígado especies particulares (por ejemplo, rata, perro, mono o humano) y determinando la vida media del compuesto bajo estas condiciones. De las vidas medias más largas, es posible concluir que mejora la estabilidad metabolica del compuesto. La estabilidad en la presencia de citosol de hígado humano es de particular interés porque permite predecir la degradación metabolica del compuesto en el hígado humano. Por ello es más probable que los compuestos con mayor estabilidad citosólica se degraden a índices reducidos en el hígado. Una degradación metabolica más lenta en el hígado puede causar a su vez concentraciones más altas y/o de una mayor duración (niveles efectivos) del compuesto en el cuerpo, de manera que aumenta la vida media de depuración de los compuestos de la invención. Los mayores niveles efectivos y/o de mayor duración pueden causar una mejor eficacia del compuesto en el tratamiento o la profilaxis de diversas enfermedades dependientes de calpaína. Una estabilidad metabolica mejorada también puede causar un aumento de la biodisponibilidad después de la administración oral, porque el compuesto se somete, después de ser absorbido en el intestino, a una menor degradación metabolica en el hígado (denominado el efecto de primera pasada). Como se aumenta la concentración (nivel efectivo) del compuesto, una mayor biodisponibilidad oral puede conseguir una mejor eficacia del compuesto después de la administración oral.
Por lo tanto, debido a su mayor estabilidad citosólica los compuestos de la invención permanecen en el citosol por períodos extendidos, es decir presentan una menor depuración citosólica, y por ello deberían mostrar una farmacocinética humana mejorada.
Los compuestos preferidos de acuerdo a la invención presentan entonces una depuración citosólica en el citosol de hígado humano de <. 30 µ?/min/mg, en particular de < 15 µ?/min/mg .
La mayor estabilidad citosólica de los compuestos de acuerdo con la presente invención probablemente se deba primariamente a su menor susceptibilidad a las aldo-ceto reductasas (AKRs) que intervienen en la degradación metabólica de los compuestos que tienen un grupo carbonilo en el citosol de hígado de humanos y monos. Por consiguiente, la reducción catalizada por AKR de las cetoamidas de fórmula I debería ser menos pronunciada que en el caso de las cetoamidas menos estables. Por ende, la participación de la concentración del compuesto parental, es decir la cetamida de fórmula I, con respecto a la concentración del metabolito, es decir la hidroxiamida proveniente de la cetoamida, es una medida de la estabilidad de los compuestos de la invención.
Por consiguiente, los compuestos preferidos de acuerdo con la invención tienen, después de una incubación en hepatocitos humanos por 4 horas, una relación de la concentración del metabolito de hidroxiamida con respecto a su correspondiente compuesto parental de fórmula I de < 5, en particular <. 2 y específicamente <.0.5.
Debido a su efecto inhibidor sobre la calpaína y a su selectividad por la calpaína en comparación con otras cisteína proteasas, los compuestos de la invención de fórmula I, sus tautómeros y sus sales adecuadas para uso farmacéutico son particularmente adecuadas para el tratamiento de un trastorno, de una discapacidad o de una condición asociada con una alta actividad de calpaína según se describe por ejemplo en la técnica anterior citado al principio.
Los trastornos, discapacidades o condiciones asociados con una alta actividad de calpaína son en particular trastornos neurodegenerativos, especialmente aquellos trastornos neurodegenerativos que ocurren como resultado de un déficit de suministro crónico al cerebro, de una isquemia (apoplejía) o de un traumatismo tal como traumatismo cerebral, y de los trastornos neurodegenerativos de la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica y enfermedad de Huntington, también esclerosis múltiple y el daño al sistema nervioso asociado con las mismas, especialmente daño al nervio óptico (neuritis óptica) y los nervios que controlan el movimiento ocular. Por lo tanto, las formas de modalidad preferidas de la invención se refieren al tratamiento de trastornos neurodegenerativos, especialmente de los trastornos neurodegenerativos mencionados anteriormente en humanos, y al uso de los compuestos de la invención de fórmula I, sus tautómeros y sus sales adecuadas para uso farmacéutico para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de tales trastornos.
Los trastornos, discapacidades o condiciones asociados con una alta actividad de calpaína también incluyen la epilepsia. Por lo tanto, las formas de modalidad preferidas de la invención se refieren al tratamiento de la epilepsia en humanos, y al uso de los compuestos de la invención de fórmula I, sus tautómeros y sus sales adecuadas para uso farmacéutico para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la epilepsia.
Los trastornos, discapacidades o condiciones asociados con una alta actividad de calpaína también incluyen dolor y condiciones dolorosas. Por lo tanto, las formas de modalidad preferidas de la invención se refieren al tratamiento del dolor y condiciones dolorosas en mamíferos, especialmente en humanos, y al uso de los compuestos de la invención de fórmula I, sus tautómeros y sus sales adecuadas para uso farmacéutico para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor y condiciones dolorosas.
Los trastornos, discapacidades o condiciones asociados con una alta actividad de calpaína también incluyen lesiones cardíacas posteriores a isquemias cardíacas, lesiones renales después de isquemias renales, lesiones del músculo esquelético, distrofias musculares, daño que surge por proliferación de células de músculo liso, coronario vasoespasmos, vasoespasmos cerebrales, degeneración macular, cataratas en los ojos, o restenosis de vasos sanguíneos después de angioplastía. Por lo tanto, las formas de modalidad preferidas de la invención se refieren con el tratamiento de enfermedades o condiciones asociadas con daño cardíaco posterior a isquemias cardiacas, daño renal posterior a isquemias renales, daño al músculo esquelético, distrofias musculares, daño que surge por proliferación de células del músculo liso, vasoespasmos coronarios, vasoespasmos cerebrales, degeneración macular, cataratas de los ojos, o restenosis de vasos sanguíneos posterior a angioplastía en mamíferos, especialmente en humanos, y al uso de los compuestos de la invención de fórmula I, sus tautómeros, y sus sales adecuadas para uso farmacéutico para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estos trastornos.
También ha surgido que la inhibición de calpaína suscita efectos citotóxícos sobre las células tumorales. Por lo tanto, los compuestos de la invención son adecuadas para la quimioterapia de tumores y sus metástasis. Por lo tanto, las formas de modalidad preferidas de la invención se refieren con el uso de los compuestos de la invención de fórmula I, sus tautómeros y sus sales adecuadas para uso farmacéutico en la terapia de tumores y metástasis, y a su uso para la fabricación de un medicamento para la terapia de tumores y metástasis.
También se descubrió que diversas discapacidades asociadas con un trastorno por VIH, especialmente daño a los nervios (neurotoxicidad inducida por VIH), son mediadas por calpaína y por lo tanto la inhibición de calpaína permite tratar o aliviar tales discapacidades. Por lo tanto, los compuestos de la invención de fórmula I, sus tautómeros, y sus sales adecuadas para uso farmacéutico son adecuados para el tratamiento de pacientes de VIH. Por lo tanto, las formas de modalidad preferidas de la invención se refieren al uso de los compuestos de la invención de fórmula I, sus tautómeros y sus sales adecuadas para uso farmacéutico para el tratamiento de pacientes infectados con VIH, especialmente el tratamiento de aquellas discapacidades causadas por una neurotoxicidad inducida por VIH, y a su uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes de VIH.
También se descubrió que la liberación de interleuquina-l, TNF o péptidos beta-amiloides (péptidos ?ß o ?ß) se puede reducir o inhibir completamente por inhibidores de calpaína. Por lo tanto, se pueden tratar discapacidades o trastornos asociados con altos niveles de interleuquina-l, TNF o ?ß usando los compuestos de la invención de fórmula I, sus tautómeros y sus sales adecuadas para uso farmacéutico. Por lo tanto, las formas de modalidad preferidas de la invención se refieren con el uso de los compuestos de la invención de fórmula I, sus tautómeros, sus profármacos y sus sales aceptables para uso farmacéutico para el tratamiento de discapacidades o trastornos asociados con altos niveles de interleuquina-l, TNF o ?ß tales como el reumatismo, la artritis reumatoide y a su uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de tales discapacidades o trastornos.
Los compuestos de fórmula general (I) también se distinguen en particular por una buena estabilidad metabólica. La estabilidad metabólica de un compuesto se puede medir por ejemplo incubando una solución de tal compuesto con microsomas de hígado provenientes de especies en particular (por ejemplo de rata, perro o humano) y determinando la vida media del compuesto en tales condiciones (RS Obach, Curr Opin Drug Discov Devel. 2001, 4, 36-44). De las vidas medias más largas, es posible concluir que mejora la estabilidad metabólica del compuesto. La estabilidad en presencia de microsomas de hígado humano es particularmente interesante porque hace posible predecir la degradación metabólica del compuesto en el hígado humano. Por lo tanto, los compuestos con una mayor estabilidad metabólica probablemente también se degradan más lentamente en el hígado (medido en la prueba de microsomas hepáticos). Una degradación metabólica más lenta en el hígado puede causar concentraciones más altas y/o de una mayor duración (niveles efectivos) del compuesto en el cuerpo, de manera que aumenta la vida media de depuración de los compuestos de la invención. Los mayores niveles efectivos y/o de mayor duración pueden causar una mejor eficacia del compuesto en el tratamiento o la profilaxis de diversas enfermedades dependientes de calpaína. Una estabilidad metabólica mejorada también puede causar un aumento de la biodisponibilidad después de la administración oral, porque el compuesto se somete, después de ser absorbido en el intestino, a una menor degradación metabólica en el hígado (denominado el efecto de primera pasada). Como se aumenta la concentración (nivel efectivo) del compuesto, una mayor biodisponibilidad oral puede conseguir una mejor eficacia del compuesto después de la administración oral.
Los compuestos de la invención de fórmula I también se caracterizan por mostrar una actividad farmacológica mejorada, en comparación con los compuestos carboxamida de fórmula I que se revela en la técnica anterior, en pacientes o modelos animales relevantes, permitiendo indicaciones prognósticas para utilizar en tratamientos.
La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas (es decir medicamentos) que comprenden por lo menos un compuesto de la invención con la fórmula I o un tautómero o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos y, donde sea adecuado, uno o más excipientes / vehículos para el fármaco adecuados.
Los vehículos / excipientes para el fármaco se seleccionan de acuerdo con la forma farmacéutica y la modalidad de administración que se desee.
Los compuestos de la invención de fórmula general I, sus tautomeros y las sales adecuadas para uso farmacéutico de tales compuestos se pueden utilizar para fabricar composiciones farmacéuticas para administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, y se pueden administrar a animales o humanos en formas de dosis unitarias, mezcladas con vehículos farmacéuticos convencionales, para la profilaxis o el tratamiento de las anteriores discapacidades o enfermedades.
Las formas de dosis unitarias que son adecuadas incluyen formas para administración oral, tal como tabletas, cápsulas de gelatina, polvos, gránulos y soluciones o suspensiones para administración oral, formas para administración sublingual, bucal, intratraqueal o intranasal; aerosoles, implantes, formas de administración subcutánea, intramuscular o intravenosa y formas de administración rectal.
Los compuestos de la invención se pueden utilizar en cremas, ungüentos o lociones para administración tópica.
Para conseguir el efecto profiláctico o terapéutico deseado, las dosis del ingrediente activo básico pueden variar entre 0.01 y 50 mg por kg de peso corporal y por día.
Cada dosis unitaria puede comprender entre 0.05 y 5000 mg, preferiblemente entre 1 y 1000 mg, del ingrediente activo en combinación con un vehículo farmacéutico. Esta dosis individual puede administrarse entre 1 y 5 veces por día, de modo que se administra una dosis diaria de entre 0.5 y 25,000 mg, preferiblemente entre 1 y 5,000 mg.
Si se prepara una composición sólida en la forma de tabletas, el ingrediente principal se mezcla con un vehículo farmacéutico tal como gelatina, almidón, lactosa, estearato de magnesio, talco, dióxido de silicio, etc.
Las tabletas se pueden recubrir con sacarosa, un derivado de celulosa u otra sustancia apropiada o se pueden tratar de otra manera para que muestren una actividad prolongada o retrasada y para liberar de manera continua una cantidad predeterminada del ingrediente activo básico.
Se obtiene una preparación en la forma de cápsulas de gelatina mezclando el ingrediente activo con una carga y recogiendo la mezcla resultante en cápsulas de gelatina blanda o dura.
Una preparación en la forma de un jarabe o elixir o para administrar en la forma de gotas puede comprender ingredientes activos junto con un endulzante, que preferiblemente es sin calorías; metilparabeno o propilparabeno como antisépticos, un saborizante y un colorante adecuado.
Los polvos o granulos dispersables en agua pueden comprender a los ingredientes activos mezcladas con dispersantes, agentes humectantes o agentes de suspensión tales como polivinilpirrolidonas, y endulzantes o mejoradores del sabor.
La administración rectal se consigue mediante el uso de supositorios que se preparan con aglutinantes que funden a la temperatura rectal, por ejemplo manteca de cacao o polietilenglicoles. La administración parenteral se realiza usando suspensiones acuosas, soluciones salinas isotonicas o soluciones estériles e inyectables que comprenden dispersantes y/o agentes humectantes adecuados para uso farmacológico, por ejemplo propilenglicol o polietilenglicol.
El ingrediente activo básico también se puede formular como microcápsulas o liposomas/centrosomas, de ser adecuado con uno o más vehículos o aditivos.
Además de los compuestos de fórmula general I, sus tautómeros o sus sales adecuadas para uso farmacéutico, las composiciones de la invención pueden comprender otros ingredientes activos básicos que puedan ser benéficos para el tratamiento de las discapacidades o enfermedades que se indicaron antes.
Por lo tanto, la presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas en donde hay presentes varios ingredientes activos básicos juntos, donde por lo menos uno de los cuales es un compuesto de la invención.
Los compuestos de la invención también incluyen a aquellos compuestos en los cuales uno o más átomos han sido reemplazados por sus isótopos estables, no radioactivos, por ejemplo, un átomo de hidrógeno reemplazado por deuterio.
Los isótopos estables (por ejemplo, deuterio, 13C, 15N, 180) son isótopos no radioactivos que contienen un neutrón adicional respecto del isótopo normal más abundante del respectivo átomo. Los compuestos deuterados han sido utilizados en la investigación farmacéutica para investigar el destino metabólico in vivo de los compuestos por evaluación del mecanismo de acción y la vía metabólica del compuesto de origen no deuterado (Blake y colaboradores J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Tales estudios metabólicos son importantes en el diseño del fármacos terapéuticas seguras y eficaz, ya sea porque el compuesto activo administrado in vivo al paciente o porque los metabolitos producidos a partir del compuesto progenitor han demostrado ser tóxicos o carcinogénicos (Foster y colaboradores, Advances in Drug Research, Vol. 14. 2-36, Academic press, Londres, 1985; Kato y colaboradores, J. Labelled Comp. Radiopharmaceut. , 36(10):927-932 (1995); Kushner y colaboradores, Can. J. Physiol. Pharmacol. , 77, 79-88 (1999).
La incorporación de un átomo pesado, en particular sustituyendo al hidrógeno por deuterio, puede originar a un efecto isotópico que podría alterar la farmacocinética del fármaco. Este efecto usualmente es insignificante si el marcador está situado en una posición metabólicamente inerte de las moléculas.
Una marcación estable con isótopos de un fármaco altera sus propiedades fisicoquímicas tales como pKa y solubilidad de lípidos. Tales cambios pueden influir sobre el destino del fármaco en diferentes etapas durante su etapa por el cuerpo. Su absorción, su distribución, su metabolismo o su excreción pueden cambiar. La absorción y distribución son procesos que en principio dependen del tamaño molecular y del carácter lipofílico de la sustancia. Estos efectos y alteraciones pueden afectar la respuesta farmacodinámica de la molécula del fármaco si la sustitución isotópica afecta una región comprometida en una interacción de ligando-receptor.
El metabolismo del fármaco puede originar un gran efecto isotópico si la ruptura de un enlace química con un átomo de deuterio es la etapa limitante de la velocidad en el proceso. Aunque algunas de las propiedades físicas de una molécula marcada con isótopos estable son diferentes de las propiedades de una molécula no marcada, las propiedades químicas y biológicas son las mismas, con una excepción importante: dado el incremento en la masa del isótopo pesado, cualquier enlace que comprenda al isótopo pesado y otro átomo será más fuerte que el mismo enlace entre el isótopo liviano y tal átomo. En cualquier reacción en la cual la ruptura de tal unión sea la etapa limitante de la velocidad, la reacción procederá más lentamente para las moléculas con el isótopo pesado debido al "efecto isotópico cinético". Una reacción que incluye la ruptura de un enlace C--D puede ser hasta un 700% más lenta que una reacción similar que incluye la ruptura de un enlace C--H. Si la unión C--D no está relacionada con ninguna de las etapas que llevan al metabolito, puede no haber ningún efecto que altere el comportamiento del fármaco. Si se pone un deuterio en un sitio relacionado con el metabolismo de un fármaco, se observará un efecto isotópico solo si la ruptura del enlace C--D es la etapa limitante de la velocidad. Existe evidencia que sugiere que siempre que ocurre la ruptura de un enlace C--H alifática, usualmente por oxidación catalizada por una oxidasa de función mixta, el reemplazo del hidrógeno por deuterio hará que se obtenga un efecto isotópico observable. También es importante comprender que la incorporación de deuterio en el sitio del metabolismo hace más lenta su velocidad hasta el punto en que otro metabolito producido por ataque en un átomo de carbono no sustituido por deuterio pasa a ser la principal vía metabólica, en un proceso que se denomina "intercambio metabólico".
Los trazadores de deuterio, tal como fármacos marcadas con deuterio y en dosificaciones, en algunos casos de manera repetitiva, de miles de miligramos de agua deuterada, se utilizan también en humanos saludables de todas las edades, incluyendo a recién nacidos y mujeres embarazadas, sin que se hayan informado incidentes (por ejemplo Pons G y Rey E, Pediatrics 1999 104 633; Coward W A y colaboradores, Lancet 1979 7 13; Schwarcz H P, Control. Clin. Triáis 1984 5(4 Suppl) 573; Rodewald L E y colaboradores, J. Pediatr. 1989 114 885; Butte N F y colaboradores Br. J. Nutr. 1991 65 3; MacLennan A H y colaboradores Am. J. Obstet Gynecol 1981 139 948). Por lo tanto, queda claro que cualquier cantidad de deuterio que se libere, por ejemplo, durante el metabolismo de los compuestos de la presente invención no presenta un riesgo para la salud.
El porcentaje en peso del hidrógeno en un mamífero (aproximadamente 9%) y la abundancia natural del deuterio (aproximadamente 0.015%) indican que un humano de 70 kg normalmente contiene casi un gramo de deuterio. Además, se ha efectuado y mantenido el reemplazo de hasta aproximadamente 15% del hidrógeno normal por deuterio durante un período de días a semanas en mamíferos, incluso en roedores y perros, observándose un mínimo de efectos adversos (Czajka D M y Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 196084: 770; ThoEMon J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M y colaboradores, Am. J. Physiol. 1961 201: 357). Mayores concentraciones de deuterio, usualmente mayores del 20%, pueden ser tóxicas en animales. Sin embargo, se descubrió que un reemplazo agudo de hasta un 15%-23% del hidrógeno por deuterio en los fluidos humanos no causó toxicidad (Blagojevic N y colaboradores en "Dosimetry & Treatment Planning for Neutrón Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G y Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. Pp, 125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).
El aumento de la cantidad de deuterio presente en un compuesto por sobre su abundancia natural se denomina enriquecimiento o enriquecimiento en deuterio. Los ejemplos de cantidad de enriquecimiento incluyen entre aproximadamente 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96, hasta aproximadamente 100% mol.
Los hidrógenos presentes en un compuesto orgánico en particular tienen diferentes capacidades de ser intercambiados por deuterio. Ciertos átomos de hidrógeno se pueden intercambiar fácilmente en condiciones fisiológicas y, si son reemplazados por átomos de deuterio, se espera que los mismos se intercambien fácilmente por protones después de ser administrados a un paciente. Ciertos átomos de hidrógeno pueden ser intercambiados por átomos de deuterio por la acción de un ácido deutérico tal como D2S04/D20. Como alternativa, los átomos de deuterio se pueden incorporar en diversas combinaciones durante la síntesis de los compuestos de la invención. Ciertos átomos de hidrógeno no se intercambian fácilmente por átomos de deuterio. Sin embargo, los átomos de deuterio en las posiciones restantes se pueden incorporar usando de materias primas o intermediarios deuterados durante la construcción de los compuestos de la invención .
Los compuestos deuterados y enriquecidos en deuterio de la invención se pueden preparar usando métodos conocidos descritos en la literatura. Tales métodos se pueden llevar a cabo utilizando los correspondientes reactivos y/o intermediarios deuterados y opcionalmente, otros reactivos y/o intermediarios que contienen el isótopo para sintetizar los compuestos que se delinean en el presente documento, o invocando protocolos de síntesis estándar conocidos en la técnica para introducir átomos isotópicos a una estructura química. Los procedimientos e intermediarios relevantes se describen, por ejemplo, en Lizondo, J y colaboradores, Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J y colaboradores, J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B y colaboradores, Org Lett, 5(7), 963 (2003); Solicitudes de PCT W01997010223, WO2005099353, W01995007271 , WO2006008754; Patentes Estadounidenses Nos.: 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; y las publicaciones de Solicitudes de Patente Estadounidenses No.: 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; 20090082471, los métodos se incorporan en la presente a modo de referencia.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin restringirla. Dependiendo de cómo se gestione la reacción y de cómo se recojan, los compuestos de fórmula general I dan como resultado mezclas en forma de carbonilos y los correspondientes hidratos. La conversión a los compuestos carbonilo puros en general se realiza tratando las sustancias con HCI en un solvente inerte.
Ejemplos de preparación: Ejemplo 1 : N-(4-amino-3,4-dioxo-1 -fenilbutan-2-il)-2-(1 H-bencimidazol-2-il)piridin-3-carboxamida; 1.1 ácido 2-(1 H-benzo[d]im¡dazol-2-il)nicotínico: Una mezcla de furo[3,4-b]piridin-5,7-diona (2.0 g, 13.41 moles) y bencen-1 ,2-diamina (1.45 g, 13.41 moles) en 20 mi de ?,?-dimetilformamida (DMF) se calentó a 100°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta secar, el residuo obtenido se recogió en 15 mi de diclorometano y se agitó durante 30 minutos a 5°C. Se filtró por succión y se secó para dar 1.0 g de un sólido color rojo, que se usó luego sin purificación adicional.
ESI-EM [M + H]+ = 240.1. 1.2 (4-amino-3-hidroxi-4-oxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(1 H-benzo[d]imidazol-2-il)nicotinamida; 0.2 g de clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC), 1.04 g de hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol y 150 µ?_ de trietilamina (Et3N) se agregaron en forma sucesiva a una solución de ácido 2-(1 H-benzo[d]imidazol-2-il)nicotínico (0.2 g. 0.836 moles) y 3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutanamida (170 mg, 0.875 moles) en 40 mi de diclorometano a 5°C, y la mezcla se agitó a 5°C durante aproximadamente 5 minutos. Se ajustó a pH 8-9 agregando 50 µ? de Et3N, la mezcla se agitó durante 1 hora a 5°C y luego durante la noche a temperatura ambiente. Como tratamiento posterior la mezcla de reacción se evaporó hasta secar, se trató con 50 mi de agua, el precipitado se retiró por filtración por succión, se lavó tres veces con agua y secó a 50°C durante la noche. El producto crudo se purificó mediante cristalización a partir de 10 mi de 2-propanol dando 50 mg del compuesto del título como un sólido amorfo blanco.
ESI-EM [M + H]+ = 416.2. 1.3 N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-¡l)-2-(1 H-bencimidazol-2-il)piridin-3-carboxamida; Se agregaron 160 mg de EDC y 36 µ?_ de ácido 2,2-dicloroacético a 42 mg de N-(4-amino-3-hidroxi-4-oxo-1 -fenilbutan-2-il)-2-(1 H-benzo[d]imidazol-2-il)nicotin amida (0.096 moles) en 2 mi de sulfóxido de dimetilo seco (DEMO), y la mezcla de reacción se agitó durante 25 minutos a temperatura ambiente. Como tratamiento posterior la mezcla de reacción se mezcló con 40 mi de solución de NaCI y NaHC03 saturado (1:1) durante 10 minutos. El sólido resultante se retiró por filtración por succión, se lavó con agua y se secó. Se obtuvieron 24 mg del compuesto del título como un sólido amorfo color gris claro.
ESI-EM [M + H] + = 414.1. 1 H-R N (500 MHz DEMO) d ppm 13.0 (s amplio, 1H), 9.55 (m, 1H), 8.78 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.6 - 7.5 (m, 3H), 7.3 - 6.90 (m, 6H), 5.51 (m, 1H), 3.21 (m, parcialmente superpuesto con agua), 3.06 (m, 1H).
Ejemplo 2: N-(4-amino-3,4-dioxo-1 -fenilbutan-2-il)-2-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)piridin-3-carboxamida; 2.1 7-imino-6-(2-oxo-2-feniletil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; A una suspensión de 7-¡mino-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona (147 mg, 1 moles) y 2-bromoacetefenona (219 mg, 1.1 moles) en 3 mi de acetona se agregaron K2C03 (276 mg, 2.0 moles) y Kl (100 mg, 0.60 moles), y la mezcla se agitó durante la noche. Luego de la filtración las aguas madre se evaporaron hasta secar, el residuo obtenido se trató con 30 mi de metil-íerc-butiléter, se filtró y se secó para dar 140 mg del compuesto del título como un sólido amorfo.
H-RMN (500 MHz DE O) d ppm 9.96 (s, 1H), 9.02 (dd, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.1 (m, 2H), 7.81 (dd, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 5.35 (s, 2H). 2.2 ácido 2-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)nicotínico; A la suspensión de 7-¡mino-6-(2-oxo-2-feniletil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona (825 mg, 3.11 moles) en NaOH 1N (6.22 mi) se agregaron 40 mi de agua, y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1.5 horas. Luego de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se diluyó con 100 mi de agua, y el pH se ajustó a 2-3 mediante la adición de HCI 2N. El precipitado resultante se retiró por filtración y se secó para dar 414 mg del compuesto del título como un sólido; ESI-EM [M + H+]: 266.1.
H-RM N (500 MHz DEMO) d ppm 14.01 (s amplio), 8.81 (dd, 1H), 8.48 (dd, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.32 (m, 1H). 2.3 N-(4-amino-3-hidroxi-4-oxo-1 -fenilbutan-2-il)-2-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)nicotinamida El acoplamiento de ácido 2-(5-fe n H-imidazol-2-il)nicotinico (200 mg, 0.754 moles) y 3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutanamida (161 mg, 0.829 moles) de manera análoga al ejemplo 1.2 dio 142 mg de producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2 + 0-20% metanol). Luego de la evaporación de las fracciones con producto combinadas, el aceite restante se trató con agua, el precipitado resultante se separó por filtración y se secó para dar 55 mg del compuesto del título.
ESI-EM [M + H] + : 442.2. 2.4 N-(4-amino-3,4-dioxo-1 -fenilbutan-2-il)-2-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)nicotinamida; A una solución de N-(4-amino-3-hidroxi-4-oxo-1 -fenilbutan-2-il)-2-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)nicotinamida (60 mg, 0.136 moles) en una mezcla de 2 mi de DEMO y 10 mi de diclorometano se agregó IBX-poliestireno (371 mg, 0.408 moles), y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El polímero se retiró por filtración, se lavó con diclorometano, las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secó y se evaporó hasta secar. El residuo oleoso restante se trató con agua para dar un sólido amarillo que se retiró por filtración y se secó nuevamente. A una solución del sólido obtenido en 20 mi de acetato de etilo (EtOAc) se agregaron dos gotas de HCI 4N en dioxano, y el precipitado resultante se separó por filtración. La recristalización del producto crudo a partir de 15 mi de acetato de etilo dio 31 mg del compuesto del título como un sólido.
ESI-EM [M + H20 + H] + : 458.2. 1H- MN (500 MHz DEMO) d ppm 9.55 (m, 1H), 8.86 (m, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.25 - 7.11 (m, 6H), 5.50 (m, 1H), 3.7 y 2.90 (cada uno dd, 1H).
Ejemplo 3: N-(4-amino-3,4-dioxo-1 -fenilbutan-2-il)-2-(1 , 3-benzotiazol-2-il)piridin-3-carboxamida; 3.1 N-(4-amino-3-hidroxi-4-oxo-1 -fenilbutan-2-il)-2-(1 ,3-benzotiazol-2-il)piridin-3-carboxamida; Se agregaron 0.58 g de hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol, 0.75 mi de diisopropiletilamina (DIPEA) y 0.82 g de EDC en forma sucesiva a una solución de ácido 2-(1 ,3-benzot¡azol-2-il)benzoico (1.0 g, 3.90 moles) en una mezcla de 1.5 mi de DMF y 20 mi de THF a 5°C, y se agitó a 5°C durante 1 hora . Se agregó 3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutanamida (0.8g, 3.9 moles), y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 5°C y luego durante la noche a temperatura ambiente. Como tratamiento posterior se agregó agua con enfriamiento, el precipitado formado se separó por filtración por succión y se secó para dar 1.33 g del compuesto del título.
ESI-EM [M + H]+ = 433.3. 3.1 N-(4-amino-3,4-dioxo-1 -fenilbutan-2-il)-2-(1 ,3-benzotiazol-2-il)piridin-3-carboxamida; A una solución de N-(4-amino-3-hidroxi-4-oxo-1 -fenilbutan-2-il)-2-(1 ,3-benzotiazol-2-il)piridin-3-carboxamida (0.5 g, 1.16 moles) en 1.5 mi de DEMO y 15 mi de diclorometano se agregaron 3.04 g de N-cicIohexilcarbodiimida-N'-metilpoliestirol (1.9 moles/g; 5.78 moles) y 0.24 mi de ácido dicloroacético (0.38 g, 2.89 moles), y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Como tratamiento posterior el polímero se retiró por filtración, se lavó con diclorometano, y las capas orgánicas combinadas se evaporaron hasta secar. Se trató con una mezcla de n-hexano/acetato de etilo, se filtró y se secó para dar 260 mg del compuesto del título como un sólido amorfo blanco: ESI-EM [M + H+]= 431.04. 1H-RMN (400 MHz DEMO) d ppm: 9.06 (d, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.07 - 7.18 (m, 3H), 5.53 - 5.59 (m, 1H), 3.20 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H).
Ejemplo 4: N-(4-amino-3,4-dioxo-1 -fenilbutan-2-¡l)-2-[4-(4-fluorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il]piridin-3-carboxam¡da; 4.1 2-carbamotioilonicotinato de etilo Se agregó Et3N (10 mi) a una solución de 2-cianonicotinato de etilo (1.9 g, 10.78 moles) en 20 mi de piridina. Se pasó sulfuro de hidrógeno a través de la mezcla de reacción a 5°C durante 20 minutos, luego la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Como tratamiento posterior la solución se purgó con nitrógeno durante 30 minutos, se evaporó hasta secar, y el sólido restante se disolvió en 200 mi de diclorometano. La capa orgánica se lavó en forma sucesiva con agua y salmuera, se secó, se evaporó y se trató con acetato de etilo para dar 2.15 g de un aceite color rojo que se hizo reaccionar sin purificación adicional.
ESI-EM [M + H] + : 211.1. 4.2 2-(4-(4-f luorofenil)tiazol-2-il)nicotinato de etilo A una suspensión de 2-carbamotioilonicotinato de etilo (1.9 g, 9.04 moles) en 20 mi de DMF se agregó 4-fluorofenacilbromuro (2.0 g, 9.22 moles), y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró bajo succión, las aguas madre se evaporaron hasta secar, y el aceite restante se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2 + 0-5% metanol) para dar 434 mg del compuesto del título como un sólido amorfo.
ESI-EM [M + H] + : 329.1. 4.3 ácido 2-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)nicotínico; Se agregaron 3 mi de una solución 2N de NaOH a una solución de 2-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)nicotinato de etilo (430 mg, 1.31 moles) en 25 mi de metanol, y luego se agitó durante 2 horas a 60°C. La mezcla de reacción luego se evaporó hasta secar, se mezcló con agua y se neutralizó agregando HCI 2N. Se filtró por succión y secó el precipitado formado para dar 356 mg del ácido como un sólido amorfo color amarillo.
ESI-EM [M + H] + : 301.05. 4.4 N-(4-amino-3-hidroxi-4-oxo-1 -fenilbutan-2-il)-2-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)nicotinamida; El acoplamiento de ácido 2-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)nicotínico (356 mg, 1.185 moles) y 3-amino-2-hidrox¡-4-fenilbutanamida (280 mg, 1.442 moles) de manera análoga a la descrita para el ejemplo 1.2 dio 530 mg del compuesto del título como un sólido amorfo blanco.
ESI-EM [M + H] + : 477.2. 1 H-RM N (500 MHz DEMO) d ppm 8.69 (m, 1H), 8.22 (m, 2H), 8.01 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.26 - 7.10 (m, 9H), 5.75 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 2.80 (m, 2H). 4.5 N-(4-amino-3,4-dioxo-1 -fenilbutan-2-il)-2-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)nicotinamida; Se oxidó N-(4-amino-3-hidroxi-4-oxo-1 -fenilbutan-2-il)-2-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)nicotinamida (310 mg, 0.651 moles) de manera análoga al ejemplo 1.3. El producto crudo obtenido luego del tratamiento posterior se cristalizó a partir de 2-propanol, el precipitado formado se separó por filtración por succión y secó para dar 205 mg del compuesto del título como un sólido blanco; ESI-EM [M + H+]: 475.15.
H-RMN (500 MHz DEMO) d ppm 8.96 (m, 1H), 8.69 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.89 (m, 3h), 7.58 (m, 2H), 7.23 - 7.10 (m, 7H), 5.70 (m, 1H), 3.12 y 2.68 (cada uno dd, 1H).
Ejemplo 5: N-(4-amino-3,4-dioxo-1 -fenilbutan-2-il)-2-[2-(4-fluorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]piridin-3-carboxamida; 5.1 bromuro de 2-(2-bromoacetil)-3-(metoxicarbonil)piridinio; A una solución de 2-acetilonicotinato de metilo (750 mg, 4.19 moles) - preparado de acuerdo con H. Nagano y colaboradores; Heterocycles 1987, 26, 1263-1270 - en 2 mi de HBr 33% en ácido acético se agregó una suspensión de perbromuro de bromuro de piridinio (1.4 g, 4.38 moles) en 5 mi de ácido acético, y se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. El precipitado formado se retiró por filtración bajo succión, se lavó con n-pentano y secó para dar 1.17 g del compuesto del título. 5.2 2-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)nicotinato de metilo; A una solución de bromuro de 2-(2-bromoacetil)-3-(metoxicarbonil)piridinio (1.17 g, 3.45 moles) en 10 mi de DMF se agregó 4-fluorobenzotioamida (0.7 g, 4.51 moles) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Como tratamiento posterior la mezcla de reacción se evaporó hasta secar y el aceite crudo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: CH2CL2 + 0.2% metanol) para dar 865 mg del tiazol como un aceite amarillo.
ESI-EM [? + ? : 315.05. 5.3 ácido 2-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)nicotínico; Se agregaron 5.5 mi de una solución 2N de NaOH a una solución de 2-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)nicotinato de metilo (850 mg, 2.7 moles) en 30 mi de metanol, y luego se agitó durante 4 horas a 50°C. La mezcla de reacción se evaporó hasta secar, se mezcló con agua y se neutralizó agregando HCI 2N. Se filtró por succión y secó el precipitado formado para dar 690 mg del ácido como un sólido amorfo.
ESI-EM [M + H] + : 301.0. 5.4 N-(4-amino-3-hidroxi-4-oxo-1 -fenilbutan-2-il)-2-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)nicotinamida; El acoplamiento de ácido 2-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)nicotínico (350 mg, 1.165 moles) y 3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutanamida (270 mg, 1.39 moles) de manera análoga a la descrita para el ejemplo 1.2 dio 520 mg del compuesto del título como un sólido amorfo blanco; ESI-EM [M + H+]: 477.1.
H-RMN (500 MHz DEMO) d ppm 8.68 (m, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.96 (m, 3H), 7.70 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 9H), 5.76 (d, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 2.82 y 2.67 (cada uno m, 1H). 5.5 N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)nicot¡namida; Se oxidó N-(4-amino-3-hidroxi-4-oxo-1 -fenilbutan-2-il)-2-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)nicotinamida (350 mg, 0.734 moles) de manera análoga al ejemplo 1.3. El producto crudo obtenido luego del tratamiento posterior se cristalizó a partir de 2-propanol, el precipitado formado se separó por filtración por succión y se secó para dar 208 mg del compuesto del título como un sólido blanco.
ESI-EM [M + H]+: 475.1. 1 H-RMN (500 MHz DEMO) d ppm: 8.86 (m, 1H), 8.68 (m, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.87 (m, 3H), 7.60 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.15 (m, 5H), 5.55 (m, 1H), 3.10 y 2.81 (cada uno dd, 1H).
Los compuestos de los siguientes ejemplos se prepararon de manera análoga a la preparación del ejemplo 5, salvo que se indique lo contrario: Ejemplo 6: N-(4-amino-3,4-dioxo-1 -fenilbutan-2-il)-2-{2-[3-(trifluorometil)fenil]-1 ,3-tiazol-4-il}piridin-3-carboxamida; ESI-EM [M + H]+: 525.0. 1 H-RMN (500 MHz DEMO) d ppm: 8.82 (m, 1H), 8.71 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.81 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.1 - 7.0 (m, 5H), 5.41 (m, 1H), 3.1 y 2.68 (cada uno dd, 1 H).
Ejemplo 7: N-(4-amino-3,4-d¡oxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(2-fenil-1 ,3-tiazol-4-il)piridin-3-carboxamida; ESI-EM [M + H] + : 457.2. 1 H-RM N (500 MHz DEMO) d ppm: 8.86 (m, 1H), 8.69 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (m, 3H), 7.62 (m, 1H), 7.44 (m, 4H), 7.15 (m, 5H), 5.56 (m, 1H), 3.12 y 2.75 (cada uno dd, 1 H).
Ejemplo 8: N-(4-amino-3,4-dioxo-1 -fenilbutan-2-il)-2-[2-(2-clorofenil)-1 ,3-t¡azol-4-il]piridin-3-carboxamida; ESI-EM [M + H] + : 491.1. 1H-RMN (500 Hz DEMO) d ppm: 8.82 (d, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.12 (, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.0 (m, 5H), 5.52 (m, 1H), 3.08 y 2.69 (cada uno dd, 1 H).
Ejemplo 9: N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-[2-(naftalen-2-il)-1,3-tiazol-4-il]piridin-3-carboxamida; ESI-EM [M + H] + : 507.2. 1H-RMN (500 MHz DEMO) d ppm. 8.92 (m, 1H), 8.71 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.98 (m, 3H), 7.83 (s, 1H), 7.63 (m, 3H), 7.49 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.05 (m, 3H), 5.61 (m, 1H), 3.11 y 2.76 (cada uno dd, 1H).
Ejemplo 10: N-(1 -amino-1 ,2-dioxoheptan-3-il)-2-(2-feniltiazol-4-il)nicotinamida; ESI-EM [M + H] + : 423.1. 1 H-RM N (500 MHz DEMO) d ppm: 8.69 (m, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.55 (m, 4H), 5.18 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.13 (m, 4H), 0.68 (m, 3H).
Ejemplo 11 ; N-(1 -amino-1 ,2-d¡oxoheptan-3-il)-2-(2-fenil-1 ,3-tiazol-4-il)benzamida 11.1 N-(1 -amino-2-h¡droxi-1 -oxoheptan-3-il)-2-(2-feniltiazol-4-il)benzamida; El acoplamiento de ácido 2-(2-feniltiazol-4-il)benzoico (200 mg, 0.711 moles) y cloruro de 1 -amino-2-hidroxi-1 -oxoheptan-3-aminio (145 mg, 0.737 moles) de manera análoga a la descrita para el ejemplo 1.2 dio 264 mg del compuesto del título como un sólido blanco.
ESI-EM [M + H] + : 424.15. 11.2 N-(1 -amino-1 ,2-dioxoheptan-3-il)-2-(2-fenil-1 ,3-tiazol-4-il)benzamida; Se oxidó N-(1 -amino-2-hidroxi-1 -oxoheptan-3-il)-2-(2-feniltiazol-4-il)benzamida (120 mg, 0.283 moles) de manera análoga al ejemplo 1.3. La recristalización del producto crudo en 2-propanol dio 50 mg del compuesto del título.
ESI-EM [M + H] + : 422.1. 1H-RMN (500 MHz DEMO) d ppm: 8.66 (d, 1H), 7.98 (m, 3H), 7.89 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.55 - 7.41 (m, 7H), 5.06 (m, 1H), 1.69 y 1.45 (cada uno m, 1H), 1.18 (m, 4H), 0.75 (m, 3H).
Ejemplo 12: N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(2-fenil-1 ,3-tiazol-4-il)benzamida; Se preparó de manera análoga al ejemplo 10 dando 60 mg del compuesto del título como un sólido blanco.
ESI-EM [M + H] + : 456.1. 1 H-RM N (500 MHz DEMO) d ppm: 8.90 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 (m, 3H), 7.84 (s, 1H), 7.45 - 7.23 (m, 13H), 5.45 (m, 1H), 3.20 y 2.78 (cada uno dd, 1H).
Ejemplo 13 N-(4-(ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(2-feniltiazol-4-il)nicotinamida; 13.1 2-hidroxi-4-fenil-3-(2-(2-feniltiazol-4-il)nicotinamido)butanoato de etilo; Se agregaron clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC) (700 mg, 3.65 moles), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (550 mg, 3.59 moles) y N,N-diisopropiletilamina (DIPEA) (1.2 mi, 6.87 moles) en forma sucesiva a una solución de ácido (2-feniltiazol-4-il)nicotínico (820 mg, 2.90 moles) y cloruro de 4-etoxi-3-hidroxi-4-oxo-1 -fenilbutan-2-aminio (800 mg, 3.08 moles) en diclorometano (70 mi) a 5°C, y la mezcla se agitó a 5°C durante aproximadamente 5 minutos. Se ajustó a pH 8 agregando 0.6 mi de DIPEA, la mezcla se agitó durante 1 hora a 5°C y luego durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla luego se concentró bajo presión reducida, se volcó sobre 200 mi de agua, el precipitado formado se retiró por filtración por succión y se secó al vacío para dar 1.33 g del producto del título como un sólido amorfo blanco. 1H-RMN (400 MHz DEMO) d [ppm],: 8.68 (m, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.17 (m, 5H), 5.45 (d, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.99 (m, 3H), 2.82 y 2.66 (cada uno m, 1H), 1.12 (m, 3H). 13.2 ácido 2-hidroxi-4-fenil-3-(2-(2-feniltiazol-4-il)nicotinamido)butanoico; A una solución de 2-hidroxi-4-fenil-3-(2-(2-feniltiazol-4-il)nicotinamido)butanoato de etilo (1.31 g, 2.69 moles) en THF (40 mi) se agregó LiOH (0.14 g, 5.85 moles) en agua (10 mi) a 10°C, la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y luego durante 2 horas a 60°C. La mezcla luego se concentró bajo presión reducida, se agregó agua y 3 mi de HCI 2N, se volcó sobre 300 mi de una mezcla de diclorometano y acetona 5%. La capa orgánica se secó, filtró y concentró bajo presión reducida para dar 1.19 g del ácido del título; ESI-EM [M + H]+ = 460.1. 13.3 N-(4-(ciclopropilamino)-3-hidroxi-4-oxo-1 -fenilbutan-2-il)-2-(2-feniltiazol-4-i l)nicotinamida; A una solución de ácido 2-hidroxi-4-fenil-3-(2-(2-feniltiazol-4-il)nicotinamido)butanoico (230 mg, 0.501 moles) y ciclopropilamina (40 pL, 0.570 moles) en diclorometano (30 mi) se agregaron hexafluorofosfato de 2-(1 H-7-azabenzotriazol-1 -il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio (HATU) (230 mg, 0.605 moles) y DIPEA (100 pL, 0.605 moles) a 5°C. La mezcla se agitó durante 1 hora a 5°C y luego durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida, se agregaron 40 mi de agua, el precipitado formado se separó por filtración por succión, se lavó con agua y se secó al vacío para dar 227 mg de un sólido amorfo blanco; ESI-EM [M + H]+ = 499.2. 13.4 N-(4-(ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1 -fenilbutan-2-il)-2-(2-feniltiazol-4-il)nicotinamida; Se agregaron EDC (700 mg, 3.65 moles) y ácido 2,2-dicloroacético (120 µ?, 1.46 moles) a una solución de N-(4-(ciclopropilamino)-3-hidroxi-4-oxo-1 -fenilbutan-2-il)-2-(2-feniltiazol-4-il)nicotinamida (217 mg, 0.435 moles) en dimetilsulfóxido (DEMO) (4 mi), y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. Como tratamiento posterior la mezcla de reacción se mezcló con 80 mi de solución saturada de NaHC03 durante 10 minutos. El sólido resultante se retiró por filtración por succión, se lavó con agua y se secó al vacío para dar 193 mg del producto del título como un sólido amorfo blanco; ESI-EM [M + H]+ = 497.1. 1H-RMN (400 MHz DEMO), d [ppm]: 8.84 (d, 1H), 8.72 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.45 (m, 4H), 7.21 (m, 5H), 5.58 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.70 (m 2H), 0.67 (m, 2H), 0.57 (m, 2H).
Ejemplo 14: N-(4-(metoxiamino)-3,4-dioxo-1 -fenilbutan-2-il)-2-(2-fen¡ltiazol-4-il)nicot¡namida; 14.1 N-(3-hidroxi-4-(metoxiamino)-4-oxo-1 -fenilbutan-2-il)-2-(2-feniltiazol-4-il)nicotinamida; Se agregó DIPEA (200 µ?, 0.567 moles) a una suspensión de ácido 2-hidroxi-4-fenil-3-(2-(2-feniltiazol-4-il)nicotinamido)butanoico (250 mg, 0.544 moles) y clorhidrato de O-metilhidroxilamina (90 mg, 1.078 moles) en diclorometano (50 mi) a 5°C. Después de aproximadamente 5 min se agregó hexafluorofosfato de 2-(1 H-7-azabenzotriazol-1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio (HATU) (665 mg, 1.748 moles), el pH se ajustó a 8 por adición de más DIPEA, y la mezcla luego se agitó durante 1 h a 5°C y luego durante la noche a temperatura ambiente. Luego se agregó diclorometano (50 mi), se lavó 2 x con 10 mi de agua y salmuera, se secó, filtró y concentró para dar 430 mg del producto crudo el cual se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano + metanol 11-12%. Se concentraron las fracciones combinadas y se secó para dar 224 mg de un sólido amorfo blanco; ESI-EM [M + H] + : 489.1. 14.2 N-(4-(metoxiamino)-3,4-dioxo-1 -fenilbutan-2-il)-2-(2-feniltiazol-4-¡l)nicotinamida; A IBX unido a polímero (Novabiochem , 1.1 moles/g; 400 mg, 0.440 moles) en diclorometano (5 mi) se agregó N-(3-hidroxi-4-(metoxiamino)-4-oxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(2-feniltiazol-4-il)nicotinamida (140 mg, 0.287 moles) en 10 mi de diclorometano y la mezcla se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. Se agregó IBX otras dos veces (200 mg, 0.220 moles) a intervalos de 1 día. Después de otros 4 días la mezcla se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar 135 mg del producto crudo el cual se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. Las fracciones combinadas se concentraron, el residuo se trató con agua, se retiró por filtración por succión y se secó para dar 84 mg del producto deseado; ESI-EM [M + H] + : 489.1 1H-RMN (400 MHz DEMO), d [ppm]: 12.01 (s amplio, 1H), 8.89 (s amplio, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.45 (m, 4H), 7.21 (m, 5H), 5.48 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.16 y 2.66 (cada uno m, 1H).
Ejemplo 15: N-(4-amino-1 -(4-fluorofenil)-3,4-dioxobutan-2-il)-2-(2-feniltiazol-4-il)nicotinamida; El compuesto del título se preparó de manera análoga a la preparación del ejemplo 5 dando 146 mg del compuesto del título como un sólido blanco; ESI-EM [M + H + ]: 475.05. 1 H-RM N (500 MHz DEMO) d ppm: 8.80 (d, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.13 (s,1H), 8.03 (m, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.47 (m, 5h), 7.15 (m, 2h), 6.88 (m, 2H), 5.47 (m, 1H), 3.1 y 2.68 (cada uno m, 1 H).
Ejemplo 16: N-(4-amino-3,4-dioxo-1 -fenilbutan-2-il)-2-(benzo[d]oxazol-2- il)nicotinamida; 16.1 2-(benzo[d]oxazol-2-il)nicotinato de etilo; Una mezcla de 2-cloronicotinato de etilo (100 mg, 0.539 moles), 2-(tributilestanil)benzo[d]oxazol (314 mg, 0.539 moles) y [1.1 '-bis (difenilfosfino) ferrocen]dicloropaladio (II) (39.4 mg, 0.054 moles) en DMF (2 mi) se calentó a 110°C durante 1 h sometiendo la mezcla a irradiación de microondas. La reacción se repitió a la misma escala y las mezclas de reacción así obtenidas se combinaron. Se agregó un exceso de agua y EtOAc. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y se secó sobre MgSO„. La purificación mediante cromatografía instantánea en columna (EtOAc/DCM, gradiente: DCM 1-10%) dio el compuesto del título (290 mg, 90%); ESI-EM [M + H + ]= 269.1. 16.2 ácido 2-(benzo[d]oxazol-2-il)nicotí nico; Se agregó NaOH (1.65 mi, 2M en agua) a una solución de 2-(benzo[d]oxazol-2-il)nicotinato de etilo (290 mg, 0.973 moles) en EtOH. Luego de agitar durante 3 h a temperatura ambiente el solvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua (4 mi) y se agregó HCI diluido (1.8 mi, 2M en agua) para dar un pH de 2-3. La mezcla se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de NaCI y se secó sobre MgS04. La eliminación del solvente dio el compuesto del título (190 mg, 81%); ESI-EM [M + H + ]= 241.1. 16.3 N-(4-amino-3-hidroxi-4-oxo-1 -fenilbutan-2-il)-2-(benzo[d]oxazol-2-il)nicotinamida; El acoplamiento de ácido 2-(benzo[d]oxazol-2-il)nicotínico (190 mg, 0.791 moles) y 3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutanamida (169 mg, 0.780 moles) se llevó a cabo de manera análoga al método descrito para el ejemplo 1.2 usando DIPEA en lugar de trietilamina. La reacción dio 279 mg del compuesto del título; ESI-EM [M + H + ]= 417.1. 16.4 N-(4-amino-3,4-dioxo-1 -fenilbutan-2-il)-2-(benzo[d]oxazol-2-il)nicotinamida; Se oxidó N-(4-amino-3-hidroxi-4-oxo-1 -fenilbutan-2-il)-2-(benzo[d]oxazol-2-il)nicot¡namida (60 mg, 0.144 moles) de manera análoga al ejemplo 1.3. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (diclorometano/MeOH, gradiente MeOH 1-9%) dando 8,5 mg del compuesto del título; ESI-EM [M + H + ]= 415.1. 1 H-RMN (500 MHz DEMO): d ppm: 9.19 (d, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 - 7.71 (m, 5H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7 - 29 -7.17 (m, 5H), 5.48 - 5.46 (m, 1H), 3.22 - 3.18 (m, 1H), 2.96 - 2.88 (m, 1H).
Ejemplo 17: N-(4-amino-3,4-dioxo-1 -fenilbutan-2-il)-2-(2-f eniloxazol-4-il)nicotinamida; 17.1 trifluorometansulfonato de 2-feniloxazol-4-ilo; Se preparó trifluorometansulfonato de 2-feniloxazol-4-ilo como se describe en N. F. Langille, L. A. Dakin, J. S. Panek, Organic Letters 2002, 4, 15, 2485. 17.2 2-fenil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)oxazol; Se preparó 2-fenil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)oxazol a partir de trifluorometansulfonato de 2-feniloxazol-4-ilo de acuerdo al procedimiento publicado por H. Araki, T. Katoh, M. Inoue, Synlett 2006, 4, 555. 17.3 2-(2-feniloxazol-4-il)nicotinato de etilo; Se agregó dicloruro de [1 ,3-Bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-iliden](3-cloropiridil)paladio(ll) (22 mg, 0.032 moles) a una mezcla de etil-2-cloronicotinato (120 mg, 0.647 moles) y 2-fenil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)oxazol (220 mg, 0.811 moles) en dioxano (5 mi). Después de la adición de K2C03 (402 mg, 2.910 moles) la mezcla de reacción se calentó a 65°C durante 4 h y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y se secó (MgS04). La purificación del producto crudo así obtenido mediante cromatografía instantánea en columna (díclorometano/EtOAc, gradiente EtOAc 5-10%) dio el compuesto del título (80 mg, 42%); ESI-EM [M + H + ] = 295.1. 17.4 ácido 2-(2-feniloxazol-4-il)nicotínico; Una solución acuosa de NaOH (0.27 mi, 2M en agua, 0.54 moles) se agregó a una solución de 2-(2-feniloxazol-4-il)nicotinato de etilo (80 mg, 0.27 moles) en EtOH (2.7 mi). Luego de agitar durante la noche a temperatura ambiente el solvente se eliminó al vacío, el residuo se disolvió en agua y se agregó HCI (2M en agua) hasta alcanzar pH ~1. El solvente se eliminó al vacío y el producto crudo obtenido se usó sin purificación adicional; ESI-EM [M + H + ] = 267.1. 17.5 N-(4-amino-3-hidroxi-4-oxo-1 -fenilbutan-2-il)-2-(2-feniloxazol-4-il)nicotinamida; El acoplamiento de ácido 2-(2-feniloxazol-4-il)nicotínico (120 mg, 60% de pureza, 0.270 moles) y 3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutanamida (58 mg, 0.297 moles) de manera análoga al método del ejemplo 1.2 usando DIPEA en lugar de NEt3 dio 87 mg del compuesto del título; ESI-EM [M + H + ]= 443.2. 17.6 N-(4-amino-3,4-dioxo-1 -fenilbutan-2-il)-2-(2-feniloxazol-4-il)nicotinamida; Se oxidó N-(4-amino-3-hidroxi-4-oxo-1 -fenilbutan-2-il)-2-(2-feniloxazol-4-il)nicotinamida (80 mg, 0.181 moles) de manera análoga al método del ejemplo 1.3; ESI-EM [M + H + ]= 441.1. 1H-RMN (400 MHz DEMO) d ppm: 8.98 (d, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.07, s, 1H), 7.92 - 7.90 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.63 - 7.61 (m, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.47 - 7.46 (m, 1H), 7.28 - 7.13 (m, 5H), 5.53 - 5.50 (m, 1H), 3.18 (dd, 1H), 2.81 (dd, 1H).
Investigación biológica de inhibición de calpaína y catepsinas Se utilizaron las siguientes soluciones y soluciones amortiguadoras de pH: HBS (para 40 mi): 800 µ? HEPES 1M; 2.16 mi KCI 100 mM; 4.8 mi NaCI 1M; 3.59 mi glucosa al 5%; 60 µ? MgS041M; 400 µ? Piruvato de Na 100 mM, 28.19 mi agua; pH 7.2 - 7.5. solución amortiguadora de pH de lisis (para 20 mi): 400 µ? Tris 1M pH 8.2; 2.74 mi NaCI 1M; 520 µ? EDTA 0.5M; 2 mi tritón X-100 al 10%; 0.8 mi (= 1:25) CompletePlus (1 tableta/2 mi H20); 200 µ? Pefabloc 100 mM; 13.34 mi agua, pH 8.2.
TBST (10x) (para 11): TBST (10x) (para 11): Tris 100 mM (12.1 g); NaCI 1.5M (87 g); Tween 20 1% (10 g), ajustado a pH 8.
I Inhibición in vitro de la enzima: Se llevaron a cabo pruebas de bloqueo de las correspondientes actividades enzimáticas por medio de ensayos de cinética por fluorescencia (excitación 390 nm, emisión 460 nm).
Se calcularon los valores Ki aparentes a partir de los valores IC50 determinados experimentalmente por la participación de Cheng-Prussoff suponiendo una inhibición reversible competitiva de la enzima. Los valores de Km de los sustratos que se utilizaron en las condiciones del ensayo indicado anteriormente fueron: Los valores Km de los sustratos que se utilizaron en las condiciones de ensayo que se indicaron antes fueron: 90 µ? (Z-Fe-Arg-AMC, catepsina B), 10 µ? (Z-Gli-Pro-Arg-AMC, catepsina K), 2 µ? (Z-Fe-Arg-AMC, catepsina L), y 30 µ? (Z-Val-Val-Arg-AMC, catepsina S).
Los valores Ki que se indican son promedios de las constantes de inhibición calculadas en base a entre 2 y 4 gráficas dosis-efecto independientes.
Se utilizaron los siguientes ensayos: 1. Calpaína I: Calpaína-I 20 nM - aislada de eritrocitos humanos (Calbiochem #208713), Suc-Leu-Ty r-AMC 100 µ? (Bachem #l-1355) como sustrato en solución amortiguadora de pH con imidazol 62 mM, CaCI20.3 mM, CHAPS 0.10%, BSA 0.05%, DTT 1 mM a pH 7.3 y a temperatura ambiente. 2. Catepsina B: Catepsina L 0.25 nM - aislada de hígado humano (Calbiochem #219362), Z-Fe-Arg-AMC 100 µ? (Bachem #1-1160) como sustrato en MES 50 mM, EDTA 2 mM, Brij 35 0.05%, L-cisteína 2.5 mM, pH 6.0, a temperatura ambiente. 3. Catepsina K: Catepsina K 3 nM - activada de procatepsina K humana recombinante de E. Coli (Calbiochem #342001), Z-Gli-Pro-Arg-AMC 10 µ? (Biomol #P-142) como sustrato en MES 50 mM, EDTA 2 mM, Brij 35 0.05%, L-cisteína 2.5 mM, pH 6.0, a temperatura ambiente. 4. Catepsina L: Catepsina L 1 nM - aislada de hígado humano (Calbiochem #219402), Z-Fe-Arg-AMC 2 µ? (Bachem #1-1160) como sustrato en MES 50 mM, EDTA 2 mM, Brij 35 0.05%, L-cisteína 2.5 mM, pH 6.0, a temperatura ambiente. 5. Catepsina S: Catepsina S humana recombinante de E. Col i 0.5 nM (Calbiochem #219343), Z-Val-Val-Arg-AMC 20 µ? (Bachem #l-1540) como sustrato en MES 50 mM, EDTA 2 mM, Brij 35 0.05%, L-cisteína 2.5 mM, pH 6.0, a temperatura ambiente.
Los resultados de la determinación in vitro se indican en la tabla 1. En la tabla 1 se utilizan las siguientes abreviaturas: En la columna "Actividad de calpaína", + + + significa una Ki para calpaína (Ki(calpaína)) de < 40 nM, y ++ significa 40 nM < Ki(Calpaína) < 100 nM y + significa 100 nM < Ki(Calpaína) < 300 nM.
La columna "Sel. Cat. B" indica la proporción Ki(catepsina B)/Ki(calpaina). Con respecto a esto, ++ significa una proporción Ki(catepsina B)/Ki(calpaína) de > 30 y + significa 10 < Ki(catepsina B)/Ki(calpaína) < 30.
La columna "Sel. Cat. K" indica la proporción Ki(catepsina K)/Ki(calpaína). Con respecto a esto, ++ significa una proporción i(catepsina K)/Ki(calpaína) de 30 y + significa 10 < Ki(catepsina K)/Ki(calpaína) < 30.
La columna "Sel. Cat. L" indica la proporción Ki(catepsina L)/Ki(calpaína). Con respecto a esto, ++ significa una proporción Ki(catepsina L)/Ki(calpaína) de > 50 y +significa 30 < Ki(catepsina L)/Ki(calpaína) < 50.
La columna "Sel. Cat S" indica la proporción Ki(catepsina S)/Ki(calpaína). Con respecto a esto, ++ significa una proporción Ki(catepsina S)/Ki(calpaína) de > 100 y + significa 50 < «¡(catepsina S)/Ki(calpaína) < 100.
Tabla 1.
Actividad Sel Sel Sel Sel cytCL cytCL Ejem pío de cat. cat. cat. cat. humano Cyno calpaína B K I S 2 + + 3 + + + + + + + + 4 + + + + + + + + 5 + + + + + + 6 + + + + + + + + + + 7 + + + + + + + + + + 8 + + + + + + + + + + 9 + + + + + + + + + 13 + + + + + + + + + 14 + + + + + + + + + 15 + + + + + + + + + 16 + + + + + II Ensayo de Espectrina en molt-4 para determinar la inhibición de la calpaína celular: El diseño y procedimiento del ensayo fueron según describe Chatterjee; BMC 1998, 6, pp. 509-522; los valores EC50 se calcularon a partir de la degradación porcentual de espectrina como una función de la dosis.
Condiciones del cultivo de células: Condiciones del cultivo celular: las células molt-4 se mantienen en medio RPMI 1640 + Glutamax™ I (Gibco) con FCS al 10% y gentamicina 50 pg/ml a 37°C, C02 al 5% y repicado 1:15 dos veces por semana.
Preparación de las células molt-4: las células se lavan, se cuentan y se toman en una concentración de 2 ? 107 células/ml en solución amortiguadora de pH HBS.
Dilución de las sustancias inhibidoras: Las sustancias de prueba se disolvieron en una concentración de 10" M en DEMO. La solución madre luego se diluye 1:15 en DEMO (= 6.67 ? 10" M). De allí en adelante, la solución madre diluida 1:15 se diluye 1:4 en DEMO en dos etapas (= 1.67 ? 10" M y 4.17 x 10' M). De allí en adelante, tales tres soluciones se siguen diluyendo 1:50 en solución amortiguadora de pH de HBS para dar soluciones con una concentración de 1.33 ? 10" M, 3.36 ? 10" M y 8.34 ? 10" M.
Mezcla de prueba: Mezcla de prueba: para cada mezcla, se introducen 106 células (ver lo anterior) en un tubo Eppendorf de 1.5 mi. A esto se agrega en cada caso 150 µ? de las sustancias diluidas (conc. final 10" M; 2.5 ? 10" M y 6.25 ? 10' M) y mezclado íntimamente. Como controles se utilizan un control negativo y a control positivo. En este caso, inicialmente se pipetean solo 150 µ? de solución amortiguadora de pH de HBS sobre las células. Todas la mezclas se incuban a 37°C, 5% de C02 en una incubadora durante 10 min. De allí en adelante, excepto para el control negativo, en cada caso se agrega CaCI2 (conc. final 5 mM) e ionomicina (conc. final 5 µ?), se mezclan íntimamente y se incuba a 37°C, 5% de C02 en una incubadora durante 30 min. Luego se centrifuga a 700 g durante 5 min. Los sobrenadantes se descartan y los comprimidos se recogen en 20 µ? de solución amortiguadora de pH para lisis. Luego las mezclas se ponen sobre hielo durante 30-60 min y luego se centrifugan a 15000 g durante 15 min. Los sobrenadantes se retiran y se ponen en nuevos tubos Eppendorf. Los sobrenadantes se retiran y se introducen en tubos Eppendorf nuevos.
SDS-PAGE Electroforesis SDS-PAGE: se ponen 10 de proteína total de cada mezcla dentro de un nuevo tubo Eppendorf y, después de pipetear en el mismo volumen de 2 ? de, solución amortiguadora de pH de muestra de Tris-glicina SDS (Invitrogen) y 1/10 volumen de DTT 1M, se mezclan íntimamente y se calienta a 95°C durante 15 min. Las soluciones se centrifugan brevemente y se cargan sobre un gel de SDS al 6% (Invitrogen). El gel se corre a 100V con 1x de solución amortiguadora de pH de Tris-glicina laemmii (Biomol) hasta que la banda inferior del marcador haya alcanzado la base del gel.
Transferencia Western: Transferencia Western: el gel se saca del aparato y se transfiere sobre nitrocelulosa en 1x de solución amortiguadora de pH de transferencia de Tris-glicina (Invitrogen) + metanol al 20% con 1.5 A/cm2 en una cámara FastBIot (Biometra) durante 30 min. El filtro de nitrocelulosa se saca, se lava brevemente en solución amortiguadora de pH de TBST y se bloquea en TBST/5% de leche en polvo durante 1 h a temperatura ambiente. La nitrocelulosa bloqueada se incuba luego con una anti-espectrina Ab (Chemicon) (1 :10000 en TBST/5% de leche en polvo) a temperatura ambiente durante 3 h o a 4°C durante toda la noche. La nitrocelulosa se lava 3? en solución amortiguadora de pH de TBST. Esto se incuba luego con anticuerpo IgG anti-ratón (POD) (Sigma) (1:10000 en TBST/5% de leche en polvo) a temperatura ambiente durante 1 h.
Luego se lava la nitrocelulosa 5x en solución amortiguadora de pH de TBST. En el próximo etapa, se ponen sobre el filtro 5 mi de solución preparada del sustrato para quimioluminiscencia SuperSignal® West Pico (Pierce) y se incuba durante 5 min. Luego se recoge la nitrocelulosa de la solución, se seca suavemente y se inserta dentro de un pliego de película para revelado (Tropix). Se utiliza un sistema digital para análisis de imágenes (VersaDoc, Biorad) para registrar y cuantificar la ECL (QuantityOne), y a partir de los datos se calcula la degradación porcentual de espectrina. Se utiliza un prisma Graph-pad para ajusfar el espectro del porcentaje de degradación como una función de las dosis a una gráfica sigmoidea de dosis-efecto (fijada a un máximo del 100% y mínimo del 0%), y se calculan las EC 50%.
III Ensayo para determinar la depuración citosólica de los compuestos de fórmula I: A efectos comparativos, se contrastaron los datos medidos con citosol de hígado humano con los obtenidos con el citosol de hígado de monos cinomolgos o macacos.
Se incubaron 0.5.5 µ? de un compuesto para probar con 1 mg/ml de citosol hepático humano así como con el citosol hepático de mono a 37°C en 0.5 M de solución amortiguadora de pH al fosfato a pH 7.5 mientras se sacudía (fuentes comerciales: citosol hepático de Cinomolgus hembra de Tebu bio, citosol hepático humano deBDgentest).
En cada caso se tomaron alícuotas de 65 µ? después de 0, 5, 10 y 15 min y fueron transferidas a las cavidades de una placa que se llenó inmediatamente con 130 µ? de etanol para detener la reacción. Las muestras se mantuvieron congeladas hasta su análisis con un sistema de LC/EM/E (Applied BiosysteEM SCIEX 4000).
Los parámetros leídos fueron la pérdida de los compuestos parentales, a partir de los cuales se calcularon los períodos de vida media (T1/2). Sobre la base de estos datos se calcularon los parámetros de depuración citosólica (cytCL), depuración a escala (CLs) y depuración pretal (CLp) usando las siguientes ecuaciones: 1) cytCL = (ln 2/T1 2) x [proteína citosólica] x 1000 CLs = cytCL x [rendimiento citosólico] / 1 ,000,000 x 60 CLp = (CLs + flujo de plasma hepático) / flujo de plasma hepático / CLs Para evaluar la estabilidad de los compuestos evaluados, se ajustaron los intervalos de depuración al flujo de plasma hepático de diferentes especies de acuerdo con el siguiente esquema: estable = entre 0 y 1/3 aproximadamente del flujo de plasma hepático; moderadamente estable = entre aproximadamente 1/3 y aproximadamente 2/3 del flujo de plasma hepático; inestable = más de 2/3 del flujo de plasma hepático.
En base a este ajuste, se asignaron los siguientes calificadores para evaluar las estabilidades citosólicas de los compuestos evaluados: Los datos de cytCL que se obtuvieron de esta manera para los compuestos de la invención se muestran en la tabla siguiente. cytCL símbolo humano mono cinomolgo o macaco (cyno) estable + + 0-14 0-18 µ?/min/mg µ?/min/mg moderadamente + 14-70 18-90 µ?/min/mg estable µ?/min/mg inestable >70 >90 µ?/min/mg µ?/min/mg

Claims (33)

REIVINDICACIONES:
1. Un compuesto carboxamida de fórmula I (i) Y4 W-R2 en donde R es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, donde los últimos 3 radicales mencionados pueden estar parcial o totalmente halogenados y/o tener 1, 2 ó 3 sustituyentes R a, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, donde un grupo CH2 en la porción cicloalquilo de los últimos dos radicales mencionados puede reemplazarse por O, NH, o S, o dos átomos de C adyacentes pueden formar un enlace doble, donde la porción cicloalquilo además puede tener 1, 2, 3 ó 4 radicales R1b, arilo, hetarilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilalquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, hetarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono o hetarilalquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, donde arilo y hetarilo en los últimos 6 radicales mencionados pueden no estar sustituidos o tener 1, 2, 3 ó 4 radicales R c idénticos o diferentes; donde R1a se seleccionan independientemente el uno del otro a partir de OH, SH, COOH, CN, OCH2COOH, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, COORa1, CONRa2Ra3, S02NRa2Ra3, -NRa2-S02-Ra\ NRa2-CO-Ra5, S02-Ra4 y NRa6Ra7, R1b se seleccionan independientemente el uno del otro a partir de OH, SH, COOH, CN, OCH2COOH, halógeno, fenilo que opcionalmente tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes R1d, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, donde las porciones alquilo en los últimos 3 sustituyentes mencionados pueden estar parcial o totalmente halogenados y/o tener 1, 2 ó 3 sustituyentes R1a, COORb1, CONRb2Rb3, S02NR 2Rb3, NRb2-S02-R 4, NRb2-CO-Rb5, S02-Rb4 y NRb6Rb7, además dos radicales R b pueden formar juntos un grupo alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, o dos radicales R1b enlazados a átomos de C adyacentes de cicloalquilo pueden formar junto con los átomos de carbono a los que están enlazados también un anillo benceno, R1c se seleccionan independientemente el uno del otro a partir de OH, SH, halógeno, N02, NH2, CN, COOH, OCH2COOH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, donde las porciones alquilo en los últimos cuatro sustituyentes mencionados pueden estar parcial o totalmente halogenados y/o tener 1, 2 ó 3 sustituyentes R1a, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono, donde la porción cicloalquilo de los últimos tres radicales mencionados puede tener 1, 2, 3 ó 4 R1b radicales, y donde 1 ó 2 grupos CH2 en la porción cicloalquilo pueden reemplazarse por O, NH o S, arilo, hetarilo, O-arilo, 0-CH2-arilo, donde los últimos tres radicales mencionados no están sustituidos en la porción arilo o pueden tener 1, 2, 3 ó 4 radicales R1d, COOR01, CONRc2Rc3, S02NRC2RC3, Rc2-S02-Rc4, NRc2-CO-Rc5, S02-Rc4, -(CH2)p-NRc6Rc7 con p = 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 y 0-(CH2)q-NRc6Rc7 con q = 2, 3, 4, 5 ó 6; en donde Ra1, Rb1 y Rc1 son independientemente uno de otro H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes R1a, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, arilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetarilo o hetarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, donde arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes R d, Ra2, Rb2 y Rc2 son independientemente uno de otro H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes R1a, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, arilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetarilo o hetarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, donde arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes R1d, y Ra3 Rb3 y Rc3 son jndepencj¡entemente uno de otro H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes R1a, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, a r i I a I q u i I o de 1 a 4 átomos de carbono, hetarilo o hetarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, donde arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes R1d, o los dos radicales Ra2 y Ra3, ó Rb2 y R 3 ó R02 y Rc3 forman junto con el átomo de N un heterociclo con nitrógeno de entre 3 y 7 miembros sustituido opcionalmente que puede tener opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos diferentes o idénticos adicionales seleccionados entre el grupo de O, N, S como miembros del anillo, Ra4, Rb4 y Rc4 son independientemente uno de otro alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes R1a, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, arilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetarilo o hetarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, donde arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes R1d, y Ra , R y R tienen independientemente uno de otro uno de los valores mencionados para Ra1, Rb1 y Rc ; pa6 b6 y c6 son independientemente uno de otro H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes R a, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CO-O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, hetarilo, O-arilo, OCH2-arilo, arilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CO-arilo, CO-hetarilo, CO-(arilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO-(hetarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO-O-arilo, CO-O-hetarilo, CO-0-(arilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO-0-(hetarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono), S02-arilo, S02-hetarilo, S02-(arilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o S02-(hetarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono), donde arilo y hetarilo en los últimos 18 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes R1d, y Ra7, R 7 y Rc7 son independientemente uno de otro H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes R1a, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, arilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetarilo o hetarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, donde arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes R1d, o los dos radicales Ra6 y Ra7, ó Rb6 y Rb7 ó Rc6 y Rc7 forman junto con el átomo de N un heterociclo con nitrógeno sustituido opcionalmente de entre 3 y 7 miembros que puede tener opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos diferentes o idénticos adicionales seleccionados entre el grupo de O, N y S como miembros del anillo, o dos radicales R1b o R1c enlazados a átomos de C adyacentes forman junto con los átomos de C a los cuales están enlazados un carbociclo de 4, 5, 6 ó 7 miembros sustituido opcionalmente o un heterociclo sustituido opcionalmente que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos diferentes o idénticos seleccionados entre el grupo de O, N y S como miembros del anillo; R1d se selecciona entre halógeno, OH, SH, N02, COOH, C(0)NH2, CHO, CN, NH2, OCH2COOH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CO-O-alqu'ilo de 1 a 6 átomos de carbono, NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NHCHO, NH-C(0)alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono, y S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, donde un grupo CH2 en la porción cicloalquilo de los últimos dos radicales mencionados puede reemplazarse por O, NH, o S, o dos átomos de C adyacentes pueden formar un enlace doble, donde la porción cicloalquilo puede tener adicionalmente 1, 2, 3 ó 4 radicales R2a; arilo, O-arilo, 0-CH2-arilo, hetarilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilalquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, hetarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono o hetarilalquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, donde arilo y hetarilo en los últimos 8 radicales mencionados pueden no estar sustituidos o tener 1, 2, 3 ó 4 radicales R2b idénticos o diferentes; en donde R2a tiene uno de los valores indicados para R1 , y R2b tiene uno de los valores indicados para R c; R3a y R3b son ¡ncjepenC|jentemente uno de otro hidroxi o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o junto con el átomo de carbono al cual están enlazados son C = 0; o R3a y R3b forman juntos una porción S-Alq-S, O-Alq-S o O-Alq-O, donde Alq es alcandiilo de 2 a 5 átomos de carbono lineal, que puede no estar sustituido o estar sustituido con 1, 2, 3 ó 4 radicales seleccionados entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono 0 halógeno; X es hidrógeno o un radical de fórmulas C( = 0)-0-Rx1, C( = 0)-NRx2Rx3, C( = 0)-N(Rx4)-(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-NRx2Rx3 o C( = 0)-N(Rx )NRx2Rx3, en donde Rx1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxa, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, donde alquilo, alquenilo, alcoxi, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo en los últimos 6 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxa, o arilo, arilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetarilo o hetarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, donde arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes R d, R 2 es H, OH, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxa, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CO-O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo en los últimos 10 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes R a, arilo, O-arilo, 0-CH2-arilo, hetarilo, 0-CH2-hetarilo, a r i I a I q u i I o de 1 a 4 átomos de carbono, hetarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CO-arilo, CO-hetarilo, CO-(arilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO-(hetarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO-O-arilo, CO-O-hetarilo, CO-0-(arilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO-0-(hetarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono), S02-arilo, SO2-hetaril0, S02-(arilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o S02-(hetarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono), donde arilo y hetarilo en los últimos 19 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxd, Rx3 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxa, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, donde alquilo, alquenilo, alcoxi, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo en los últimos 6 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxa, arilo, arilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetarilo o hetarilalquiio de 1 a 4 átomos de carbono, donde arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxd, o los dos radicales Rx2 y Rx3 forman junto con el átomo de N un heterociclo con nitrógeno de entre 3 y 7 miembros que puede tener opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos diferentes o idénticos adicionales seleccionados entre el grupo de O, N, S como miembros del anillo, y que puede tener 1, 2 ó 3 sustituyentes R b, y R 4 es H, OH, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes R a, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CO-O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde alquilo, alquenilo, alcoxi, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo en los últimos 9 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxa, arilo, O-arilo, 0-CH2-arilo, hetarilo, arilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CO-arilo, CO-hetarilo, CO-(arilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO-(hetarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO-O-arilo, CO-O-hetarilo, CO-0-(arilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CO-0-(hetarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono), S02-arilo, S02-hetarilo, S02-(arilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o S02-(hetarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono), donde arilo y hetarilo en los últimos 18 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes R d, y donde R a tiene uno de los valores indicados para R a, Rxb tiene uno de los valores indicados para R1b, y Rxd tiene uno de los valores indicados para R d; Y1, Y2, Y3 o Y4 son CRy, o una o dos de las variables Y1, Y2, Y3 o Y4 son un átomo de nitrógeno, y las otras variables Y1, Y2, Y3 o Y4 son CRy; Ry se seleccionan independientemente el uno del otro a partir de hidrógeno, OH, SH, halógeno, N02, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F, O-CF3, O-CHF2, 0-CH2F, COOH, OCH2COOH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, donde los últimos 4 radicales mencionados pueden estar parcial o totalmente halogenados y/o tener 1, 2 ó 3 sustituyentes Rya, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-O, donde la porción cicloalquilo en los últimos tres radicales mencionados puede tener 1, 2, 3 ó 4 radicales Ryb, y donde 1 ó 2 grupos CH2 en la porción cicloalquilo pueden reemplazarse por O, NH o S, arilo, hetarilo, O-arilo, CH2-arilo, 0-CH2-arilo, donde los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos en la porción arilo o pueden tener 1, 2, 3 ó 4 radicales Ryd, COORy1, CONRy2Ry3, S02NRy2Ry3, -NH-S02-Ry4, NH-CO-Ry5, S02-Ry4, -(CH2)p-NRy6Ry7 con p = 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 y 0-(CH2)q-NRy6Ry7 con q = 2, 3, 4, 5 ó 6; o dos radicales Ry enlazados a átomos de C adyacentes forman junto con los átomos de C a los cuales están enlazados un carbociclo de 4, 5, 6 ó 7 miembros sustituido opcionalmente o un heterociclo sustituido opcionalmente que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos diferentes o idénticos seleccionados entre el grupo de O, N, S como miembros del anillo, donde Rya tiene uno de los valores indicados para R1a, Ryb tiene uno de los valores indicados para R1b, Ryd tiene uno de los valores indicados para R1d, Ry1 tiene uno de los valores indicados para Rc1, Ry2 tiene uno de los valores indicados para Rc2, Ry3 tiene uno de los valores indicados para Rc3, Ry4 tiene uno de los valores indicados para Rc4, Ry5 tiene uno de los valores indicados para Rc5, Ry6 tiene uno de los valores indicados para Rc6, Ry7 tiene uno de los valores indicados para Rc7; w es un radical de fórmulas W1 o W2: (RW)n # # (W1) (W2) en donde * indica la unión al anillo aromático de 6 miembros, y # indica la unión a R2, m es 0 ó 1 , Q es O, S o NRWW, Rw se selecciona entre OH, SH, halógeno, N02, NH2, CN, COOH, OCH2COOH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, donde los últimos 4 radicales mencionados pueden estar parcial o totalmente halogenados y/o tener 1, 2 ó 3 sustituyentes Rwa, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono, donde la porción cicloalquilo de los últimos tres radicales mencionados puede tener 1, 2, 3 ó 4 radicales Rw , arilo, O-arilo, 0-CH2-arilo, hetarilo, donde los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos en la porción arilo o pueden tener 1, 2, 3 ó 4 radicales Rwd, COORw1, CONRw2Rw3, S02NRw2Rw3, NRw2-S02-Rw4, NRw2-CO-Rw5, S02-Rw4, -(CH2)p-NRw6Rw7 con p = 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 y 0-(CH2)q-NRw6Rw7 con q = 2, 3, 4, 5 ó 6; o dos Rw radicales enlazados a átomos de C adyacentes forman junto con los átomos de C a los cuales están enlazados un carbociclo sustituido opcionalmente de 4, 5, 6 ó 7 miembros o un heterociclo sustituido opcionalmente que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos diferentes o idénticos seleccionados entre el grupo de O, N, S como miembros del anillo, donde R*a tiene uno de los valores indicados para R a, Rw tiene uno de los valores indicados para R1 , Rwd tiene uno de los valores indicados para R1d, Rw1 tiene uno de los valores indicados para Rc1, Rw2 tiene uno de los valores indicados para R02, Rw3 tiene uno de los valores indicados para Rc3, RW4 tiene uno de los valores indicados para Rc4, Rw5 tiene uno de los valores indicados para Rc5, Rw6 tiene uno de los valores indicados para Rc6, Rw7 tiene uno de los valores indicados para Rc7, R™ se selecciona entre H, OH, NH2, CN, CF3l CHF2, CH2F, O-CF3, O-CHF2, 0-CH2F, COOH, OCH2COOH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, donde los últimos 4 radicales mencionados pueden estar parcial o totalmente halogenados y/o tener 1, 2 ó 3 sustituyentes Rwa, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono, donde la porción cicloalquilo de los últimos tres radicales mencionados puede tener 1, 2, 3 ó 4 radicales Rwb, arilo, O-arilo, 0-CH2-arilo, hetarilo, donde los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos en la porción arilo o pueden tener 1, 2, 3 ó 4 radicales Rwd, COORw , CONRw2Rw3, S02NRw2Rw3, NRw2-S02-Rw4, NRw2-CO-Rw5, S02-Rw4, -(CH2)p-NRw6Rw7 con p = 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 y 0-(CH2)p-NRw6Rw7 con q = 2, 3, 4, 5 ó 6; o W forma junto con R2 un radical de fórmula W3: * (W3) en donde * indica la unión al anillo aromático de 6 miembros, Q tiene uno de los valores indicados para Q en fórmula W1 , k es 0, 1 ó 2, y Rw* tiene uno de los valores indicados para Rw, y los tautómeros de los mismos y las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos.
2. El compuesto carboxamida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde m es 0.
3. El compuesto carboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde X en fórmula I es un radical C( = 0)-NRx2Rx3 en donde Rx2 es H, OH, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes R a, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ariio, hetarilo, arilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono o hetarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, donde arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes R d, y R 3 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxa, o NRx2R 3 es un heterociclo con nitrógeno de las siguientes fórmulas: R*5 RX5 rX5 / \ / \ x5 /~X / — N O — N N-R — N > — N — N 7 > \_J \^_ \_J \ \/ en donde R 5 es hidrógeno o tiene el significado indicado en la reivindicación 1, para Rxb.
4. El compuesto carboxamida de acuerdo con la reivindicación 3, en donde X es C(0)-NH2.
5. El compuesto carboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R1 se selecciona entre: alquilo de 3 a 10 átomos de carbono que no está sustituido o puede estar parcial o totalmente halogenado y/o tener 1, 2 ó 3 sustituyentes R1a, fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y hetarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, donde fenilo y hetarilo en los últimos 2 radicales mencionados pueden no estar sustituidos o tener 1, 2, 3 ó 4 radicales R1c idénticos o diferentes.
6. El compuesto carboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R2 se selecciona entre: arilo, hetarilo, donde arilo y hetarilo en los últimos 2 radicales mencionados pueden no estar sustituidos o tener 1, 2, 3 ó 4 radicales R2b idénticos o diferentes.
7. El compuesto carboxamida de acuerdo con la reivindicación 6, en donde R2 es fenilo, que no está sustituido o tiene 1, 2, 3 ó 4 radicales R2b idénticos o diferentes.
8. El compuesto carboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Y4 es N.
9. El compuesto carboxamida de acuerdo con la reivindicación 8, en donde Y1, Y2 y Y3 son CRY, en donde RY pueden ser idénticos o diferentes y son como se definen en la reivindicación 1.
10. El compuesto carboxamida de acuerdo con la reivindicación 8, en donde Y1 es N y Y2 y Y3 son CRY, o Y2 es N y Y1 y Y3 son CRY, en donde RY pueden ser idénticos o diferentes y son como se definen en la reivindicación 1.
11. El compuesto carboxamida de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7, en donde Y1, Y2, Y3 y Y4 son CRY, donde RY pueden ser idénticos o diferentes y son como se definen en la reivindicación 1.
12. El compuesto carboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde p3a y p3b son hidrgxj 0 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados son C = 0.
13. El compuesto carboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que corresponde a la fórmula l-A, (l-A) en donde m, X, Q, Y1, Y2, Y3, Y4, R1, R2, R3a, R3b y Rw tienen los valores mencionados, los tautómeros del mismo y las sales aceptables farmacéuticamente del mismo.
14. El compuesto carboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que corresponde a la fórmula l-B, O R1 (l-B) en donde m, X, Q, Y1, Y2, Y3, Y4, R1, R2, R3a, R3b y Rw tienen los valores mencionados, los tautómeros del mismo y las sales aceptables farmacéuticamente del mismo.
15. El compuesto carboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que corresponde a la fórmula l-C, (l-C) en donde m, X, Q, Y1, Y2, Y3, Y4, R1, R3a, R3b y Rw tienen los valores mencionados, los tautómeros del mismo y las sales aceptables farmacéuticamente del mismo.
16. El compuesto carboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que corresponde a la fórmula l-a, en donde X, W, R1, R2, R3a, R3b, tienen los valores mencionados, y donde n es 0, 1 ó 2 y Ryy tiene uno de los valores indicados para Ry que son distintos de hidrógeno, los tautómeros del mismo y las sales aceptables farmacéuticamente del mismo.
17. El compuesto carboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, que corresponde a la fórmula l-b, en donde X, W, R1, R2, R3a, R3b, tienen los valores mencionados, y donde n es 0, 1 ó 2 y Ryy tiene uno de los valores indicados para Ry que son distintos de hidrógeno, los tautómeros del mismo y las sales aceptables farmacéuticamente del mismo.
18. El compuesto carboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, que corresponde a las fórmulas l-c o l-d, en donde X, W, R1, R2, R3a, R3b, tienen los valores mencionados, y donde n es 0, 1 ó 2 y Ryy tiene uno de los valores indicados para Ry que son distintos de hidrógeno, los tautómeros del mismo y las sales aceptables farmacéuticamente del mismo.
19. Los compuestos carboxamida de fórmulas l-a, l-b, l-c y l-d, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, en donde W es un radical W1.
20. Los compuestos carboxamida de fórmulas l-a, l-b, l-c y l-d, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, en donde W es un radical W2.
21. Los compuestos carboxamida de fórmulas l-a, l-b, l-c y 1- d, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, en donde W-R2 es un radical W3.
22. El compuesto carboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Q es S.
23. El compuesto carboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Q es O o NH.
24. El compuesto carboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que tiene configuración S en el átomo de carbono que tiene el grupo R1.
25. El compuesto carboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que se selecciona entre el grupo que consiste en N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(5-fenil-1 H-imídazol -2 - i I ) p i r id i n-3- carboxamida, N-(4-amino-3,4-dioxo-1 -fenilbutan-2-il)-2-[4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]piridin-3-carboxamida, N-(4-amino-3,4-dioxo-1 -fenilbutan-2-il)-2-{4-[3-(trifluorometil)fenil]-1 ,3-tiazol-2-il}piridin-3-carboxamida, N-(4-amino-3,4-dioxo-1 -fenilbutan-2-il)-2-(4-fenil-1 ,3-tíazol- 2- il)p¡ridin-3-carboxamida, N-(4-am¡no-3,4-dioxo-1 -fenilbutan-2-il)-2-[4-(2-clorofenil)-1,3-tiazol-2-il]pirid¡n-3-carboxamida, N-(4-amino-3,4-dioxo-1 -fenilbutan-2-il)-2-[4-(naftalen-2-il)-1,3-tiazol-2-¡l]piridin-3-carboxamida, N-(1 -amino-1 ,2-dioxoheptan-3-il)-2-(4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)nicotinamida, N-(1 -amino-1 ,2-dioxoheptan-3-il)-2-(4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)benzamida, N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(4-fenil-1,3-tiazol 2-il)benzamida, N-(4-(ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)nicotinamida, N-(4-(metoxiamino)-3,4-dioxo-1 -fenilbutan-2-il)-2-(4-feniltiazol-2-il)nicotinamida y N-(4-amino-3,4-dioxo-1 -fenilbutan-2-il)-2-(4-feniloxazol-2-il)nicotinamida, N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-[2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]piridin-3-carboxamida, N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-{2-[3-(trifluorometil)fenil]-1 ,3-tiazol-4-il}piridin-3-carboxamida, N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(2-fenil-1 ,3-tiazol 4-il)piridin-3-carboxamida, N-(4-amino-3,4-dioxo-1 -fenilbutan-2-il)-2-[2-(2-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]piridin-3-carboxamida, N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-[2-(naftalen-2-il)- 1,3-tiazol-4-M]piridin-3-carboxamida, N-(1 -amino-1 ,2-dioxoheptan-3-il)-2-(2-feniltiazol-4-il)nicotinamida, N-(1-amino-1 ,2-dioxoheptan-3-il)-2-(2-fenil-1 ,3-tiazol-4-il)benzamida, N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(2-fenil-1 ,3-tiazol-4-il)benzamida, N-(4-(ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1 -fenilbutan-2-il)-2-(2-feniltiazol-4-il)nicotinamida , N-(4-(metoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(2-feniltiazol-4-il)nicotinamida, N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(2-feniloxazol-4-il)nicotinamida, N-(4-amino-3,4-dioxo-1 -fenilbutan-2-il)-2-(1 H-bencimidazol-2-il)piridin-3-carboxamida, N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(1 ,3-benzotiazol-2-il)piridin-3-carboxamida, N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(1 ,3-benzo[d]oxazol-2-il)piridin-3-carboxam¡da y los tautómeros de los mismos y las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos.
26. Los compuestos carboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, los tautómeros de los mismos y las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos para usar como un medicamento.
27. Un medicamento que comprende por lo menos un compuesto carboxamida de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, un tautómero o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos.
28. Los compuestos carboxamida de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, los tautómeros de los mismos y las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos para usar en el tratamiento de un trastorno, una discapacidad o una condición asociada con una elevada actividad de calpaína.
29. Los compuestos carboxamida de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, los tautómeros de los mismos y las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos para usar en el tratamiento de un trastorno, una discapacidad o una condición que se selecciona entre trastornos neurodegenerativos o discapacidades, trastornos neurodegenerativos que ocurren como resultado de un déficit crónico de suministro al cerebro, relacionado con isquemia o un trauma, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple y el daño concomitante al sistema nervioso, epilepsia, dolor, enfermedades infecciosas, tal como malaria, síndrome miastémico congénito de canal lento, fragmentación de ADN excitotóxico por vías metabólicas mitocondriales, daño al corazón subsiguiente a isquemias cardíacas, daño a los músculos esqueléticos, distrofias musculares, procesos necrótico en músculos distróficos, daño resultante de la proliferación de las células de músculo liso, vasoespasmos coronarios, vasoespasmos cerebrales, degeneración macular, cataratas de los ojos, restenosis de los vasos sanguíneos subsiguiente a angioplastia, trastornos o discapacidad asociados con un nivel elevado de interleuquina-l, TNF o ?ß.
30. El compuesto carboxamida de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, para usar en el tratamiento de un trastorno, una discapacidad o una condición que se selecciona entre daños al riñon luego de isquemias renales y enfermedades renales, tal como glomerulonefritis o nefropatía diabética.
31. Los compuestos carboxamida de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, los tautómeros de los mismos y las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos para usar en la quimioterapia de tumores y metástasis de los mismos.
32. Los compuestos carboxamida de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, los tautómeros de los mismos y las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos para usar en el tratamiento de pacientes de VIH.
33. Un método para el tratamiento terapéutico y/o la profilaxis de un mamífero que necesita tratamiento, que comprende administrar una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, que es para el tratamiento de un trastorno, de una condición o de una discapacidad según se establece en cualquiera de las reivindicaciones 26, 30, 31 ó 32.
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