JP2020514254A5 - - Google Patents

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  1. 以下の式を有する化合物であって、
    Figure 2020514254
     式中、
    Ｒ１が、独立して、−ＯＲ１Ｄ、ハロゲン、−ＣＸ１ ３、−ＣＨＸ１ ２、−ＣＨ２Ｘ１、−ＯＣＸ１ ３、−ＯＣＨ２Ｘ１、−ＯＣＨＸ１ ２、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ｄ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＮＲ１ＡＳＯ２Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｃ、−ＮＲ１ＡＯＲ１Ｃ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、２つの隣接するＲ１置換基が、任意選択で接合されて、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、
    Ｒ２が、独立して、−ＣＸ２ ３、ハロゲン、−ＣＨＸ２ ２、−ＣＨ２Ｘ２、−ＯＣＸ２ ３、−ＯＣＨ２Ｘ２、−ＯＣＨＸ２ ２、−ＣＮ、−ＳＯｎ２Ｒ２Ｄ、−ＳＯｖ２ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ２、−ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−ＯＲ２Ｄ、−ＮＲ２ＡＳＯ２Ｒ２Ｄ、−ＮＲ２ＡＣ（Ｏ）Ｒ２Ｃ、−ＮＲ２ＡＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｃ、−ＮＲ２ＡＯＲ２Ｃ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ７が、独立して、ハロゲン、−ＣＸ７ ３、−ＣＨＸ７ ２、−ＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＸ７ ３、−ＯＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＨＸ７ ２、−ＣＮ、−ＳＯｎ７Ｒ７Ｄ、−ＳＯｖ７ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ７、−ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＡＳＯ２Ｒ７Ｄ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｃ、−ＮＲ７ＡＯＲ７Ｃ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、２つの隣接するＲ７置換基が、任意選択で接合されて、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、
    Ｒ８が、独立して、Ｅであり、
    Ｌ３が、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、
    Ｅが、
    Figure 2020514254
     であり、
    Ｒ１５は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ１５ ３、−ＣＨＸ１５ ２、−ＣＨ２Ｘ１５、−ＣＮ、−ＳＯｎ１５Ｒ１５Ｄ、−ＳＯｖ１５ＮＲ１５ＡＲ１５Ｂ、−ＮＨＮＲ１５ＡＲ１５Ｂ、−ＯＮＲ１５ＡＲ１５Ｂ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＲ１５ＡＲ１５Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５ＡＲ１５Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１５、−ＮＲ１５ＡＲ１５Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ＡＲ１５Ｂ、−ＯＲ１５Ｄ、−ＮＲ１５ＡＳＯ２Ｒ１５Ｄ、−ＮＲ１５ＡＣ（Ｏ）Ｒ１５Ｃ、−ＮＲ１５ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１５Ｃ、−ＮＲ１５ＡＯＲ１５Ｃ、−ＯＣＸ１５ ３、−ＯＣＨＸ１５ ２、−ＯＣＨ２Ｘ１５、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ１６は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ１６ ３、−ＣＨＸ１６ ２、−ＣＨ２Ｘ１６、−ＣＮ、−ＳＯｎ１６Ｒ１６Ｄ、−ＳＯｖ１６ＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、−ＮＨＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、−ＯＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１６、−ＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、−ＯＲ１６Ｄ、−ＮＲ１６ＡＳＯ２Ｒ１６Ｄ、−ＮＲ１６ＡＣ（Ｏ）Ｒ１６Ｃ、−ＮＲ１６ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１６Ｃ、−ＮＲ１６ＡＯＲ１６Ｃ、−ＯＣＸ１６ ３、−ＯＣＨＸ１６ ２、−ＯＣＨ２Ｘ１６、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ１７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ１７ ３、−ＣＨＸ１７ ２、−ＣＨ２Ｘ１７、−ＣＮ、−ＳＯｎ１７Ｒ１７Ｄ、−ＳＯｖ１７ＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、−ＮＨＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、−ＯＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１７、−ＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、−ＯＲ１７Ｄ、−ＮＲ１７ＡＳＯ２Ｒ１７Ｄ、−ＮＲ１７ＡＣ（Ｏ）Ｒ１７Ｃ、−ＮＲ１７ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１７Ｃ、−ＮＲ１７ＡＯＲ１７Ｃ、−ＯＣＸ１７ ３、−ＯＣＨＸ１７ ２、−ＯＣＨ２Ｘ１７、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ１８は、独立して、水素、−ＣＸ１８ ３、−ＣＨＸ１８ ２、−ＣＨ２Ｘ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８ＡＲ１８Ｂ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    各Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、およびＲ７Ｄが、独立して、水素、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨＸ２、−ＣＨ２Ｘ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ１ＡおよびＲ１Ｂ置換基が、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ２ＡおよびＲ２Ｂ置換基が、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ７ＡおよびＲ７Ｂ置換基が、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、
    各Ｒ１５Ａ、Ｒ１５Ｂ、Ｒ１５Ｃ、Ｒ１５Ｄ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１６Ｂ、Ｒ１６Ｃ、Ｒ１６Ｄ、Ｒ１７Ａ、Ｒ１７Ｂ、Ｒ１７Ｃ、Ｒ１７Ｄ、Ｒ１８Ａ、Ｒ１８Ｂ、およびＲ１８Ｃは、独立して、水素、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨＸ２、−ＣＨ２Ｘ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ１５ＡおよびＲ１５Ｂ置換基は、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ１６ＡおよびＲ１６Ｂ置換基は、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ１７ＡおよびＲ１７Ｂ置換基は、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ１８ＡおよびＲ１８Ｂ置換基は、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、
    ｚ１が、０〜５の整数であり、
    ｚ２が、０〜２の整数であり、
    ｚ７が、０〜４の整数であり、
    各Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ７、Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７、およびＸ１８が、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり、
    ｎ１、ｎ２、ｎ７、ｎ１５、ｎ１６、およびｎ１７が、独立して、０〜４の整数であり、
    ｍ１、ｍ２、ｍ７、ｍ１５、ｍ１６、ｍ１７、ｖ１、ｖ２、ｖ７、ｖ１５、ｖ１６、およびｖ１７が、独立して、１または２である、化合物。
  2. Ｒ１が、独立して、ハロゲン、−ＣＸ１ ３、−ＣＨＸ１ ２、−ＣＨ２Ｘ１、−ＯＣＸ１ ３、−ＯＣＨ２Ｘ１、−ＯＣＨＸ１ ２、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ｄ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＯＲ１Ｄ、−ＮＲ１ＡＳＯ２Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｃ、−ＮＲ１ＡＯＲ１Ｃ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が、独立して、−ＯＲ１Ｄ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、独立して、−ＯＲ１Ｄであり、式中、Ｒ１Ｄが、置換もしくは非置換アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、独立して、−ＯＲ１Ｄであり、式中、Ｒ１Ｄが、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ２が、独立して、ハロゲン、−ＣＸ２ ３、−ＣＨＸ２ ２、−ＣＨ２Ｘ２、−ＯＣＸ２ ３、−ＯＣＨ２Ｘ２、−ＯＣＨＸ２ ２、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｒ２が、独立して、ハロゲン、−ＣＸ２ ３、−ＣＨＸ２ ２、または−ＣＨ２Ｘ２である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｒ２が、独立して、−ＣＸ２ ３である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｒ７が、独立して、ハロゲン、−ＣＸ７ ３、−ＣＨＸ７ ２、−ＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＸ７ ３、−ＯＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＨＸ７ ２、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｒ７が、独立して、ハロゲン、−ＣＸ７ ３、−ＣＨＸ７ ２、−ＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＸ７ ３、−ＯＣＨ２Ｘ７、または−ＯＣＨＸ７ ２である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ７が、独立して、ハロゲンである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｒ７が、独立して、−Ｃｌである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｌ３が、独立して、−Ｎ（Ｈ）−、結合、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｌ３が、独立して、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  15. 式
    Figure 2020514254
     を有する、請求項１に記載の化合物。
  16. 式
    Figure 2020514254
     を有する、請求項１に記載の化合物。
  17. Ｌ３が、−ＮＨ−であり、
    Ｒ１が、非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシであり、
    Ｒ２が、−ＣＸ２ ３であり、
    Ｒ８が、Ｅである、請求項１５または１６に記載の化合物。
  18. 式
    Figure 2020514254
     を有する、請求項１に記載の化合物。
  19. 薬学的に許容される賦形剤と、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物と、を含む、薬学的組成物。
  20. 疾患の治療を必要とする患者における該疾患の治療のための、治療有効量の請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
  21. 前記疾患ががんである、請求項２０に記載の医薬組成物。
  22. 前記がんが、肺がん、結腸がん、大腸がん、膵臓がん、乳がん、または白血病である、請求項２１に記載の医薬組成物。
  23. 請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物に共有結合したＫ−Ｒａｓタンパク質であって、前記化合物が、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質のシステイン残基に共有結合する、Ｋ−Ｒａｓタンパク質。
  24. 前記化合物が、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質のシステイン残基に可逆的に共有結合する、請求項２３に記載の共有結合的に修飾されたＫ−Ｒａｓタンパク質。
  25. 前記化合物が、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質のシステイン残基に不可逆的に共有結合する、請求項２３に記載の共有結合的に修飾されたＫ−Ｒａｓタンパク質。
  26. 化合物に共有結合したＫ−Ｒａｓタンパク質であって、前記化合物が、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質のシステイン残基に共有結合し、前記化合物が、Ｖ７、Ｖ９、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、およびＶ１０３から選択される、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質の少なくとも１つのアミノ酸残基と接触する、化合物に共有結合したＫ−Ｒａｓタンパク質。
  27. 前記化合物が、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質のシステイン残基に共有結合し、前記化合物が、Ａ５９、Ｙ６４、Ｄ６９、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｒ９７、Ｒ１０２、およびＶ１０３から選択される、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質の少なくとも１つのアミノ酸残基と接触する、請求項２６に記載の化合物に共有結合したＫ−Ｒａｓタンパク質。
  28. 前記化合物が、Ｖ９、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、およびＱ９９から選択される、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質の少なくとも１つのアミノ酸残基と接触する、請求項２６に記載の化合物に共有結合したＫ−Ｒａｓタンパク質。
  29. 前記化合物が、以下の式：
    Figure 2020514254
     ［式中、
    Ｒ１が、独立して、−ＯＲ１Ｄ、ハロゲン、−ＣＸ１ ３、−ＣＨＸ１ ２、−ＣＨ２Ｘ１、−ＯＣＸ１ ３、−ＯＣＨ２Ｘ１、−ＯＣＨＸ１ ２、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ｄ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＮＲ１ＡＳＯ２Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｃ、−ＮＲ１ＡＯＲ１Ｃ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、２つの隣接するＲ１置換基が、任意選択で接合されて、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、
    Ｒ２が、独立して、−ＣＸ２ ３、ハロゲン、−ＣＨＸ２ ２、−ＣＨ２Ｘ２、−ＯＣＸ２ ３、−ＯＣＨ２Ｘ２、−ＯＣＨＸ２ ２、−ＣＮ、−ＳＯｎ２Ｒ２Ｄ、−ＳＯｖ２ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ２、−ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−ＯＲ２Ｄ、−ＮＲ２ＡＳＯ２Ｒ２Ｄ、−ＮＲ２ＡＣ（Ｏ）Ｒ２Ｃ、−ＮＲ２ＡＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｃ、−ＮＲ２ＡＯＲ２Ｃ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ７が、独立して、ハロゲン、−ＣＸ７ ３、−ＣＨＸ７ ２、−ＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＸ７ ３、−ＯＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＨＸ７ ２、−ＣＮ、−ＳＯｎ７Ｒ７Ｄ、−ＳＯｖ７ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ７、−ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＡＳＯ２Ｒ７Ｄ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｃ、−ＮＲ７ＡＯＲ７Ｃ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、２つの隣接するＲ７置換基が、任意選択で接合されて、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、
    Ｒ８が、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｃ、水素、ハロゲン、−ＣＸ８ ３、−ＣＨＸ８ ２、−ＣＨ２Ｘ８、−ＣＮ、−ＳＯｎ８Ｒ８Ｄ、−ＳＯｖ８ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、Ｅ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    Ｌ３が、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、
    Ｅが、求電子部分であり、
    各Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、およびＲ８Ｄが、独立して、水素、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨＸ２、−ＣＨ２Ｘ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ１ＡおよびＲ１Ｂ置換基が、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ２ＡおよびＲ２Ｂ置換基が、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ７ＡおよびＲ７Ｂ置換基が、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ８ＡおよびＲ８Ｂ置換基が、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、
    ｚ１が、０〜５の整数であり、
    ｚ２が、０〜２の整数であり、
    ｚ７が、０〜４の整数であり、
    各Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ７、およびＸ８が、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり、
    ｎ１、ｎ２、ｎ７、およびｎ８が、独立して、０〜４の整数であり、
    ｍ１、ｍ２、ｍ７、ｍ８、ｖ１、ｖ２、ｖ７、およびｖ８が、独立して、１または２である。］
    を有する、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の化合物に共有結合したＫ−Ｒａｓタンパク質。
  30. Ｒ１が、独立して、−ＯＲ１Ｄ、ハロゲン、−ＣＸ１ ３、−ＣＨＸ１ ２、−ＣＨ２Ｘ１、−ＯＣＸ１ ３、−ＯＣＨ２Ｘ１、−ＯＣＨＸ１ ２、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１Ｄ、−ＳＯｖ１ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＮＲ１ＡＳＯ２Ｒ１Ｄ、−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｃ、−ＮＲ１ＡＯＲ１Ｃ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである、請求項２９に記載の化合物に共有結合したＫ−Ｒａｓタンパク質。
  31. Ｒ１が、独立して、−ＯＲ１Ｄであり、式中、Ｒ１Ｄが、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項２９に記載の化合物に共有結合したＫ−Ｒａｓタンパク質。
  32. Ｒ２が、独立して、−ＣＸ２ ３、ハロゲン、−ＣＨＸ２ ２、−ＣＨ２Ｘ２、−ＯＣＸ２ ３、−ＯＣＨ２Ｘ２、−ＯＣＨＸ２ ２、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである、請求項２９に記載の化合物に共有結合したＫ−Ｒａｓタンパク質。
  33. Ｒ２が、独立して、−ＣＸ２ ３である、請求項２９〜３２のいずれか１項に記載の化合物に共有結合したＫ−Ｒａｓタンパク質。
  34. Ｒ７が、独立して、ハロゲン、−ＣＸ７ ３、−ＣＨＸ７ ２、−ＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＸ７ ３、−ＯＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＨＸ７ ２、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである、請求項２９〜３３のいずれか１項に記載の化合物に共有結合したＫ−Ｒａｓタンパク質。
  35. Ｒ７が、独立して、−Ｃｌである、請求項２９〜３３のいずれか１項に記載の化合物に共有結合したＫ−Ｒａｓタンパク質。
  36. Ｌ３が、独立して、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−である、請求項２９〜３５のいずれか１項に記載の化合物に共有結合したＫ−Ｒａｓタンパク質。
  37. Ｒ８が、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｃ、水素、ハロゲン、−ＳＯｎ８Ｒ８Ｄ、−ＳＯｖ８ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、Ｅ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項２９〜３６のいずれか１項に記載の化合物に共有結合したＫ−Ｒａｓタンパク質。
  38. Ｒ８が、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｃであり、該Ｒ８Ｃが、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項２９〜３６のいずれか１項に記載の化合物に共有結合したＫ−Ｒａｓタンパク質。
  39. 式：
    Figure 2020514254
     を有する、請求項２９に記載の化合物に共有結合したＫ−Ｒａｓタンパク質。
  40. Ｌ３が、−ＮＨ−であり、
    Ｒ１が、非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシであり、
    Ｒ２が、−ＣＸ２ ３であり、
    Ｒ７が、独立して、ハロゲン、−ＣＸ７ ３、−ＣＨＸ７ ２、−ＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＸ７ ３、−ＯＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＨＸ７ ２、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
    ｚ７が、０、１または２であり、および
    Ｒ８が、置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、またはＥである、請求項３９に記載の化合物に共有結合したＫ−Ｒａｓタンパク質。
  41. 式：
    Figure 2020514254
     を有する、請求項２９に記載の化合物に共有結合したＫ−Ｒａｓタンパク質。
  42. 前記化合物が、以下の式：
    Figure 2020514254
     ［式中、
    Ｌ３が、−ＮＨ−であり、
    Ｒ１が、非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシであり、
    Ｒ２が、−ＣＸ２ ３であり、
    Ｒ７が、独立して、ハロゲン、−ＣＸ７ ３、−ＣＨＸ７ ２、−ＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＸ７ ３、−ＯＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＨＸ７ ２、−ＣＮ、−ＳＯｎ７Ｒ７Ｄ、−ＳＯｖ７ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ７、−ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＡＳＯ２Ｒ７Ｄ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｃ、−ＮＲ７ＡＯＲ７Ｃ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、２つの隣接するＲ７置換基が、任意選択で接合されて、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、
    各Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、およびＲ７Ｄが、独立して、水素、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨＸ２、−ＣＨ２Ｘ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ７ＡおよびＲ７Ｂ置換基が、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、
    各Ｘ、Ｘ２、およびＸ７が、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり、
    Ｒ８が、水素またはＥであり、Ｅは求電子部分であり、
    ｚ７が、０〜４の整数であり、
    ｎ７が、独立して、０〜４の整数であり、および
    ｍ７およびｖ７が、独立して、１または２である。］
    を有する、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の化合物に共有結合したＫ−Ｒａｓタンパク質。
  43. ｚ７が０である、請求項４２に記載の化合物に共有結合したＫ−Ｒａｓタンパク質。
  44. Ｋ−Ｒａｓタンパク質の共有結合的阻害因子を特定する方法であって、
    Ｋ−Ｒａｓタンパク質をＫ−Ｒａｓ阻害因子試験化合物と接触させることと、
    前記Ｋ−Ｒａｓ阻害因子試験化合物に前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質を共有結合的に阻害させることと、
    前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質の共有結合的阻害のレベルを検出することで、Ｋ−Ｒａｓタンパク質の共有結合的阻害因子を特定することと、を含む、方法。
  45. 前記接触させることの前に、前記Ｋ−Ｒａｓ阻害因子試験化合物がＫ−Ｒａｓスイッチ２結合ポケット内でアミノ酸残基に接触するかどうかを、コンピュータモデリング方法論を使用してインシリコで決定することを含む、請求項４４に記載の方法。
  46. 前記アミノ酸残基が、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、またはＶ１０３である、請求項４５に記載の方法。
  47. 前記アミノ酸残基が、Ｖ９、Ａ５９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｒ１０２、またはＶ１０３である、請求項４５に記載の方法。
  48. 前記アミノ酸残基が、Ｖ７、Ｖ９、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、またはＶ１０３である、請求項４５に記載の方法。
  49. 前記アミノ酸残基が、Ａ５９、Ｙ６４、Ｄ６９、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｒ９７、Ｒ１０２、またはＶ１０３である、請求項４５に記載の方法。
  50. 前記アミノ酸残基が、Ｖ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、またはＱ９９である、請求項４５に記載の方法。
  51. 前記Ｋ−Ｒａｓ阻害因子試験化合物が、スイッチ２結合ポケット共有結合的阻害因子試験化合物であり、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質が、Ｇ１２Ｃ変異型Ｋ−Ｒａｓタンパク質である、請求項４４に記載の方法。
  52. がんの治療を必要とする患者におけるがんの治療のための、治療有効量の化合物を含む医薬組成物であって、前記化合物がスイッチ２溝結合化合物である、医薬組成物。
  53. 前記スイッチ２溝結合化合物が、Ｋ−Ｒａｓタンパク質のアミノ酸残基と共有結合を形成する、請求項５２に記載の医薬組成物。
  54. 前記化合物が、Ｖ７、Ｖ９、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、およびＶ１０３から選択される、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質の少なくとも１つのアミノ酸残基に接触する、請求項５３に記載の医薬組成物。
  55. 前記化合物が、Ａ５９、Ｙ６４、Ｄ６９、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｒ９７、Ｒ１０２、およびＶ１０３から選択される、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質の少なくとも１つのアミノ酸残基に接触する、請求項５３に記載の医薬組成物。
  56. 前記化合物が、Ｖ９、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、およびＱ９９から選択される、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質の少なくとも１つのアミノ酸残基に接触する、請求項５３に記載の医薬組成物。
  57. 前記がんが、肺がん、結腸がん、大腸がん、膵臓がん、乳がん、または白血病である、請求項５３に記載の医薬組成物。
  58. 前記化合物が、Ｖ７、Ｖ９、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、およびＶ１０３から選択される、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質の少なくとも１つのアミノ酸残基に接触する、請求項５７に記載の医薬組成物。
  59. 前記化合物が、Ａ５９、Ｙ６４、Ｄ６９、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｒ９７、Ｒ１０２、およびＶ１０３から選択される、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質の少なくとも１つのアミノ酸残基に接触する、請求項５７に記載の医薬組成物。
  60. 前記化合物が、Ｖ９、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、およびＱ９９から選択される、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質の少なくとも１つのアミノ酸残基に接触する、請求項５７に記載の医薬組成物。
  61. スイッチ２溝結合化合物である、ヒトＫ−Ｒａｓ阻害剤。
  62. 前記ヒトＫ−Ｒａｓ阻害剤が、Ｖ７、Ｖ９、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、およびＶ１０３から選択される、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質の少なくとも１つのアミノ酸残基に接触する、請求項６１に記載のヒトＫ−Ｒａｓ阻害剤。
  63. 前記ヒトＫ−Ｒａｓ阻害剤が、Ａ５９、Ｙ６４、Ｄ６９、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｒ９７、Ｒ１０２、およびＶ１０３から選択される、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質の少なくとも１つのアミノ酸残基に接触する、請求項６１に記載のヒトＫ−Ｒａｓ阻害剤。
  64. 前記ヒトＫ−Ｒａｓ阻害剤が、Ｖ９、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、およびＱ９９から選択される、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質の少なくとも１つのアミノ酸残基に接触する、請求項６１に記載のヒトＫ−Ｒａｓ阻害剤。
  65. 前記ヒトＫ−Ｒａｓ阻害剤が、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質の少なくとも１つのアミノ酸残基に共有結合できる求電子性部分を含む、請求項６１に記載のヒトＫ−Ｒａｓ阻害剤。
  66. 前記求電子部分が、不飽和カルボニル、硫黄もしくはリンの不飽和オキシド、またはエポキシドを含む、請求項６５に記載のヒトＫ−Ｒａｓ阻害剤。
  67. 前記求電子部分が、アクリルアミドを含む、請求項６５に記載のヒトＫ−Ｒａｓ阻害剤。
  68. 前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質の少なくとも１つのアミノ酸残基が、システイン−１２である、請求項６５に記載のヒトＫ−Ｒａｓ阻害剤。
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