CN110041217A - 一种沙库比曲酸的制备方法 - Google Patents

一种沙库比曲酸的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110041217A
CN110041217A CN201910247415.1A CN201910247415A CN110041217A CN 110041217 A CN110041217 A CN 110041217A CN 201910247415 A CN201910247415 A CN 201910247415A CN 110041217 A CN110041217 A CN 110041217A
Authority
CN
China
Prior art keywords
library
kojic acid
acid
preparation
temperature
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201910247415.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110041217B (zh
Inventor
刘素娜
王玉军
张卫军
王龙
韩晓丹
李洋
白洁
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
NORTHEAST PHARMACEUTICAL GROUP CO Ltd
Original Assignee
NORTHEAST PHARMACEUTICAL GROUP CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by NORTHEAST PHARMACEUTICAL GROUP CO Ltd filed Critical NORTHEAST PHARMACEUTICAL GROUP CO Ltd
Priority to CN201910247415.1A priority Critical patent/CN110041217B/zh
Publication of CN110041217A publication Critical patent/CN110041217A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110041217B publication Critical patent/CN110041217B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

一种沙库比曲酸的制备方法，涉及化合物制备领域，所述方法包括以下步骤：(1)原料A在酸的存在下，升至一定温度反应后，降温析晶，过滤，得到中间体A；(2)将步骤(1)得到的中间体A与第一有机溶剂、丁二酸酐、有机碱混合，在搅拌下反应，加入水，过滤，滤液加入酸调节pH至酸性，析出固体，过滤得到滤饼，即沙库比曲酸粗品，经纯化得到沙库比曲酸成品。该方法具有操作简便、安全性高、收率高、成本低，绿色环保等特点。

Description

一种沙库比曲酸的制备方法
技术领域
本发明涉及化合物制备领域，具体为一种沙库比曲酸的制备方法。
背景技术
LCZ696(商品名Entresto)由诺华制药研发并于2015年7月获得FDA批准上市，其结合了血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂沙库比曲。对于射血分数减少型心力衰竭(HF-REF)患者有效，与依那普利相比，LCZ696显著降低了心血管疾病死亡率并显著提高患者生活质量，并且耐受性很好，没有显著安全问题。目前血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)是治疗心衰的绝对基石，而LCZ696优于黄金标准。LCZ696不仅“击败”依那普利，甚至优于依那普利加其它药物。
LCZ696从治疗早期便表现出了可持续的治疗利益，III期疗效和安全性超越临床标准药物ACE抑制剂依那普利，综合衡量心血管死亡或心脏衰竭住院主要终点，风险降低20％。心血管类药物的安全性门槛极高，而LCZ696甚至表现出了超越常规药物的更高安全性。
在该产品的研究和技术评价中，需要重点关注原料药的合成以及质量控制，特别是杂质研究，沙库比曲酸是LCZ696成品中一个主要杂质。
沙库比曲酸，化学名：(2R，4S)-5-([1，1’-联苯]-4-基)-4-(3-羧基丙酰胺基)-2-甲基戊酸(结构见附图1)，分子量：383.17，分子式：C22H25NO5，CAS：149709-44-4，是LCZ696工业合成中的一种杂质。
因此，研制开发一种LCZ696杂质沙库比曲酸的制备方法是一个亟需解决的新课题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种LCZ696关键杂质沙库比曲酸的制备方法，该方法具有操作简便、安全性高、收率高、成本低，绿色环保等特点。
本发明的目的是这样实现的：一种沙库比曲酸的制备方法，所述沙库比曲酸的结构如式I所示，
所述方法包括以下步骤：
(1)式II所示的原料A在酸的存在下，升至一定温度反应后，降温析晶，过滤，得到式III所示的中间体A；
(2)将步骤(1)得到的中间体A与第一有机溶剂、丁二酸酐、有机碱混合，在搅拌下反应，加入水，过滤，滤液加入酸调节pH至酸性，析出固体，过滤得到滤饼，即沙库比曲酸粗品。
所述制备方法还包括对所述步骤(2)得到的沙库比曲酸粗品进行纯化的步骤(3)：将步骤(2)得到的沙库比曲酸粗品加入一定量第二有机溶剂，在一定温度下打浆，降温析晶，过滤，得沙库比曲酸成品；在步骤(1)中，所述酸选自盐酸、硫酸中的一种或几种；所述酸的浓度为1mol/L～10mol/L，优选的所述酸的浓度为2mol/L～8mol/L；所述反应的温度为60℃～95℃，优选的反应温度为80℃～90℃；所述析晶的温度为10℃～30℃，优选的析晶温度为20℃-30℃；在所述步骤(1)中，还包括对所述过滤得到的滤饼用水洗涤，干燥的步骤；所述升至一定温度进行反应是在搅拌条件下进行的；所述的过滤为抽滤；所述原料A的质量与所述酸的体积比为1∶10～40，优选的所述原料A的质量与所述酸的体积比为1∶20，所述质量的单位为克，所述体积的单位为毫升；在步骤(2)中所述的第一有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃中的一种或几种；所述中间体A的质量与第一有机溶剂的体积比为1∶5～20，优选的所述中间体A的质量与第一有机溶剂的体积比为1∶10，所述质量的单位为克，所述体积的单位为毫升；所述中间体A、与丁二酸酐的质量比为10∶3～6；所述中间体A的质量与所述水的体积比为1∶5～20，所述质量的单位为克，所述体积的单位为毫升；在步骤(2)中所述有机碱选自吡啶、三乙胺中的一种或几种；所述有机碱与中间体A的摩尔比为1～4∶1；在步骤(2)中，所述反应的温度为-10℃～25℃，优选的所述反应的温度为-5℃～20℃，更优选的所述反应的温度为-5℃～0℃；在所述步骤(2)中，所述的中间体A与第一有机溶剂、丁二酸酐、有机碱混合，在搅拌下反应的具体方法为：在搅拌条件下，中间体A、第一有机溶剂，降温至一定温度，加入丁二酸酐，控制此温度范围，滴加有机碱，加毕维持此温度反应3小时～6小时，优选的加毕维持此温度反应5小时；在所述步骤(2)中，所述沙库比曲酸粗品的纯度≥90％，优选的所述沙库比曲酸粗品的纯度≥93％，更优选的所述沙库比曲酸粗品的纯度≥95％，最优选的所述沙库比曲酸粗品的纯度≥97％；所述的酸选自稀盐酸、稀硫酸中的一种或几种；所述酸的浓度为1mol/L～4mol/L，所述调节pH至酸性的pH值为1～4；所述过滤得到滤饼后，还包括对所述滤饼用水洗涤、干燥的步骤；所述的过滤为抽滤；在步骤(3)中所述的第二有机溶剂选自丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃，二氯甲烷中的一种或几种；在所述步骤(3)中，所述沙库比曲酸成品的纯度≥98％，优选的所述沙库比曲酸成品的纯度≥99％；在所述步骤(3)中，还包括对所述过滤得到的滤饼用第二有机溶剂洗涤，干燥的步骤；所述沙库比曲酸粗品的质量与第二有机溶剂的体积比为1∶10～20，优选的沙库比曲酸粗品的质量与第二有机溶剂的体积比为1∶15，所述质量的单位为克，所述体积的单位为毫升；在步骤(3)中，所述的打浆为回流打浆，所述打浆的温度为50℃～80℃；所述打浆的时间为1小时～6小时，优选的打浆的时间为3小时；所述析晶的温度为10℃～35℃，优选析晶的温度为25℃；所述析晶的时间为0.5小时～2小时，优选析晶的时间为1小时；还包括对所述过滤得到的滤饼以一定量第二有机溶剂洗涤，干燥的步骤；所述的过滤为抽滤。
本发明的要点在于一种沙库比曲酸的制备方法，其药学原理是：
(1)在盐酸的存在下，原料的水解反应可以取得非常好的效果，所得目标产物收率高，且操作简便，安全性高；
(2)水解反应所用盐酸可套用，有效减少盐酸的浪费；
(3)通过对步骤(2)中第一有机溶剂种类及反应温度优化，反应时间明显缩短，且条件温和；
(4)通过对步骤(2)中有机碱用量的优化，有效降低了副产物的生成；
(5)通过对第二有机溶剂种类的优化，对于杂质的去除可获得非常好的效果，所得产品纯度高。
一种沙库比曲酸的制备方法，具有原料易得、反应过程操作简便、安全性高，所得产品收率高，质量好，适合于工业化生产等优点，将广泛地应用于沙库比曲酸的制备领域中。
附图说明
图1为沙库比曲酸的结构式图；
图2为原料A的结构式图；
图3为中间体A的结构式图；
图4为丁二酸酐的结构式图；
图5为本发明制备沙库比曲酸的反应方程式图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例一
步骤一：向1000ml三颈瓶中加入原料A(结构式见图2)30.0g，一定浓度盐酸600ml(所述盐酸浓度见表1)，搅拌下升温至85℃，反应5小时后，降温至25℃析晶，抽滤，滤饼用水洗至中性，干燥，得中间体A，摩尔收率、纯度变化见表1。
步骤二：向250ml三颈瓶中加入中间体A(结构式见图3)10.0g、N，N-二甲基甲酰胺100ml，搅拌下降温至-5～0℃，加入丁二酸酐4.7g，控制此温度范围，滴加三乙胺4.8g，加毕维持此温度反应5小时，加入水100ml，抽滤，滤液加入2mol/L盐酸调pH＝1，析出大量固体，抽滤，滤饼用水20ml洗涤，干燥，得沙库比曲酸粗品11.4g。
步骤三：向250ml三颈瓶中加入沙库比曲酸粗品5.0g，乙酸乙酯75ml，升温回流打浆3小时，降温至25℃搅拌析晶1小时，抽滤，滤饼用乙酸乙酯10ml洗涤，干燥，得沙库比曲酸成品4.6g。
表1盐酸浓度对中间体A反应摩尔收率、纯度影响情况
序号 盐酸浓度(mol/l) 产量(g) 摩尔收率 纯度
1 2 23.0 83.4％ 96.26％
2 4 25.2 91.4％ 97.79％
3 6 25.6 92.8％ 99.29％
4 8 25.5 92.5％ 98.35％
实施例二
步骤一：向1000ml三颈瓶中加入原料A 30.0g，6mol/L盐酸600ml，搅拌下升温至85℃，反应5小时后，降温至25℃析晶，抽滤，滤饼用水洗至中性，干燥，得中间体A 25.6g。
步骤二：向250ml三颈瓶中加入中间体A 10.0g、第一有机溶剂100ml(所述第一有机溶剂选择情况见表2)，搅拌下降温至-5～0℃，加入丁二酸酐4.7g，控制此温度范围，滴加三乙胺4.8g，加毕维持此温度反应5小时，加入水100ml，抽滤，滤液加入2mol/L盐酸调pH＝1，析出固体，抽滤，滤饼用水20ml洗涤，干燥，得沙库比曲酸粗品，反应情况、摩尔收率、纯度见表2。
步骤三：向250ml三颈瓶中加入沙库比曲酸粗品5.0g，乙酸乙酯75ml，升温回流打浆3小时，降温至25℃搅拌析晶1小时，抽滤，滤饼用乙酸乙酯10ml洗涤，干燥，得沙库比曲酸成品4.6g。
表2第一有机溶剂的选择对沙库比曲酸粗品摩尔收率、纯度影响情况
实施例三
步骤一：向1000ml三颈瓶中加入原料A 30.0g，6mol/L盐酸600ml，搅拌下升温至85℃，反应5小时后，降温至25℃析晶，抽滤，滤饼用水洗至中性，干燥，得中间体25.6g。
步骤二：向250ml三颈瓶中加入中间体A 10.0g、N，N-二甲基甲酰胺100ml，搅拌下降温至一定温度(所述温度选择情况见表3)，加入丁二酸酐4.7g，控制此温度范围，滴加三乙胺4.8g，加毕维持此温度反应5小时，加入水100ml，抽滤，滤液加入2mol/L盐酸调pH＝1，析出大量固体，抽滤，滤饼用水20ml洗涤，干燥，得沙库比曲酸粗品，反应情况、摩尔收率、纯度变化见表3。
步骤三：向250ml三颈瓶中加入沙库比曲酸粗品5.0g，乙酸乙酯75ml，升温回流打浆3小时，降温至25℃搅拌析晶1小时，抽滤，滤饼用乙酸乙酯10ml洗涤，干燥，得沙库比曲酸成品4.6g。
表3反应温度的选择对沙库比曲酸粗品摩尔收率、纯度影响情况
实施例四
步骤一：向1000ml三颈瓶中加入原料A 30.0g，6mol/L盐酸600ml，搅拌下升温至85℃，反应5小时后，降温至25℃析晶，抽滤，滤饼用水洗至中性，干燥，得中间体25.6g。
步骤二：向250ml三颈瓶中加入中间体A 10.0g、N，N-二甲基甲酰胺100ml，搅拌下降温至-5～0℃，加入丁二酸酐4.7g，控制此温度范围，滴加一定量三乙胺(所述三乙胺加入量选择情况见表4)，加毕维持此温度反应5小时，加入水100ml，抽滤，滤液加入2mol/L盐酸调pH＝1，析出大量固体，抽滤，滤饼用水20ml洗涤，干燥，得沙库比曲酸粗品，反应情况、摩尔收率、纯度变化见表4。
步骤三：向250ml三颈瓶中加入沙库比曲酸粗品5.0g，乙酸乙酯75ml，升温回流打浆3小时，降温至25℃搅拌析晶1小时，抽滤，滤饼用乙酸乙酯10ml洗涤，干燥，得沙库比曲酸成品4.6g。
表4三乙胺加入量的选择对沙库比曲酸粗品摩尔收率、纯度影响情况
实施例五
步骤一：向1000ml三颈瓶中加入原料A 30.0g，6mol/L盐酸600ml，搅拌下升温至85℃，反应5小时后，降温至25℃析晶，抽滤，滤饼用水洗至中性，干燥，得中间体25.6g。
步骤二：向250ml三颈瓶中加入中间体A 10.0g、N，N-二甲基甲酰胺100ml，搅拌下降温至-5～0℃，加入丁二酸酐4.7g，控制此温度范围，滴加三乙胺4.8g，加毕维持此温度反应5小时，加入水100ml，抽滤，滤液加入2mol/L盐酸调pH＝1，析出大量固体，抽滤，滤饼用水20ml洗涤，干燥，得沙库比曲酸粗品11.4g
步骤三：向250ml三颈瓶中加入沙库比曲酸粗品5.0g，第二有机溶剂75ml(所述第二有机溶剂选择情况见表5)，升温回流打浆3小时，降温至25℃搅拌析晶1小时，抽滤，滤饼用乙酸乙酯10ml洗涤，干燥，得沙库比曲酸成品，成品摩尔收率、纯度变化见表5。
表5第二有机溶剂的选择对沙库比曲酸成品摩尔收率、纯度影响情况
序号 第二有机溶剂种类 产量(g) 摩尔收率 纯度
1 丙酮 4.5 90.0％ 98.96％
2 乙酸乙酯 4.6 92.0％ 99.94％
3 四氢呋喃 4.5 90.0％ 98.63％
4 二氯甲烷 4.0 80.0％ 99.89％
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (10)

1.一种沙库比曲酸的制备方法，所述沙库比曲酸的结构如式I所示，
其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)式II所示的原料A在酸的存在下，升至一定温度反应后，降温析晶，过滤，得到式III所示的中间体A；
(2)将步骤(1)得到的中间体A与第一有机溶剂、丁二酸酐、有机碱混合，在搅拌下反应，加入水，过滤，滤液加入酸调节pH至酸性，析出固体，过滤得到滤饼，即沙库比曲酸粗品。
2.根据权利要求1所述的一种沙库比曲酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括对所述步骤(2)得到的沙库比曲酸粗品进行纯化的步骤(3)：将步骤(2)得到的沙库比曲酸粗品加入一定量第二有机溶剂，在一定温度下打浆，降温析晶，过滤，得沙库比曲酸成品。
3.根据权利要求1所述的一种沙库比曲酸的制备方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述酸选自盐酸、硫酸中的一种或几种；所述酸的浓度为1mol/L～10mol/L，优选的所述酸的浓度为2mol/L～8mol/L；所述反应的温度为60℃～95℃，优选的反应温度为80℃～90℃；所述析晶的温度为10℃～30℃，优选的析晶温度为20℃-30℃；在所述步骤(1)中，还包括对所述过滤得到的滤饼用水洗涤，干燥的步骤；所述升至一定温度进行反应是在搅拌条件下进行的；所述的过滤为抽滤；所述原料A的质量与所述酸的体积比为1:10～40，优选的所述原料A的质量与所述酸的体积比为1:20，所述质量的单位为克，所述体积的单位为毫升。
4.根据权利要求1所述的一种沙库比曲酸的制备方法，其特征在于：在步骤(2)中所述的第一有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃中的一种或几种；所述中间体A的质量与第一有机溶剂的体积比为1:5～20，优选的所述中间体A的质量与第一有机溶剂的体积比为1:10，所述质量的单位为克，所述体积的单位为毫升；所述中间体A、与丁二酸酐的质量比为10:3～6；所述中间体A的质量与所述水的体积比为1:5～20，所述质量的单位为克，所述体积的单位为毫升。
5.根据权利要求1所述的一种沙库比曲酸的制备方法，其特征在于：在步骤(2)中所述有机碱选自吡啶、三乙胺中的一种或几种；所述有机碱与中间体A的摩尔比为1～4:1。
6.根据权利要求1所述的一种沙库比曲酸的制备方法，其特征在于：在步骤(2)中，所述反应的温度为-10℃～25℃，优选的所述反应的温度为-5℃～20℃，更优选的所述反应的温度为-5℃～0℃。
7.根据权利要求1所述的一种沙库比曲酸的制备方法，其特征在于：在所述步骤(2)中，所述的中间体A与第一有机溶剂、丁二酸酐、有机碱混合，在搅拌下反应的具体方法为：在搅拌条件下，中间体A、第一有机溶剂，降温至一定温度，加入丁二酸酐，控制此温度范围，滴加有机碱，加毕维持此温度反应3小时～6小时，优选的加毕维持此温度反应5小时。
8.根据权利要求1所述的一种沙库比曲酸的制备方法，其特征在于：在所述步骤(2)中，所述沙库比曲酸粗品的纯度≥90％，优选的所述沙库比曲酸粗品的纯度≥93％，更优选的所述沙库比曲酸粗品的纯度≥95％，最优选的所述沙库比曲酸粗品的纯度≥97％；所述的酸选自稀盐酸、稀硫酸中的一种或几种；所述酸的浓度为1mol/L～4mol/L，所述调节pH至酸性的pH值为1～4；所述过滤得到滤饼后，还包括对所述滤饼用水洗涤、干燥的步骤；所述的过滤为抽滤。
9.根据权利要求2所述的一种沙库比曲酸的制备方法，其特征在于：在步骤(3)中所述的第二有机溶剂选自丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃，二氯甲烷中的一种或几种；在所述步骤(3)中，所述沙库比曲酸成品的纯度≥98％，优选的所述沙库比曲酸成品的纯度≥99％；在所述步骤(3)中，还包括对所述过滤得到的滤饼用第二有机溶剂洗涤，干燥的步骤；所述沙库比曲酸粗品的质量与第二有机溶剂的体积比为1:10～20，优选的沙库比曲酸粗品的质量与第二有机溶剂的体积比为1:15，所述质量的单位为克，所述体积的单位为毫升。
10.根据权利要求2所述的一种沙库比曲酸的制备方法，其特征在于：在步骤(3)中，所述的打浆为回流打浆，所述打浆的温度为50℃～80℃；所述打浆的时间为1小时～6小时，优选的打浆的时间为3小时；所述析晶的温度为10℃～35℃，优选析晶的温度为25℃；所述析晶的时间为0.5小时～2小时，优选析晶的时间为1小时；还包括对所述过滤得到的滤饼以一定量第二有机溶剂洗涤，干燥的步骤；所述的过滤为抽滤。
CN201910247415.1A 2019-03-29 2019-03-29 一种沙库比曲酸的制备方法 Active CN110041217B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910247415.1A CN110041217B (zh) 2019-03-29 2019-03-29 一种沙库比曲酸的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910247415.1A CN110041217B (zh) 2019-03-29 2019-03-29 一种沙库比曲酸的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110041217A true CN110041217A (zh) 2019-07-23
CN110041217B CN110041217B (zh) 2022-05-17

Family

ID=67275534

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910247415.1A Active CN110041217B (zh) 2019-03-29 2019-03-29 一种沙库比曲酸的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110041217B (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104230865A (zh) * 2013-06-13 2014-12-24 上海翰森生物医药科技有限公司 联芳基取代的4-氨基丁酸衍生物及其制备方法和用途
CN105026374A (zh) * 2013-03-05 2015-11-04 施万生物制药研发Ip有限责任公司 脑啡肽酶抑制剂
WO2017009784A1 (en) * 2015-07-14 2017-01-19 Cadila Healthcare Limited Solid state forms of trisodium salt of valsartan/sacubitril complex and sacubitril
WO2017148357A1 (zh) * 2016-02-29 2017-09-08 广东东阳光药业有限公司 一种沙库必曲的中间体及其制备方法
CN109400493A (zh) * 2017-08-15 2019-03-01 成都博腾药业有限公司 沙库比曲及其中间体的制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105026374A (zh) * 2013-03-05 2015-11-04 施万生物制药研发Ip有限责任公司 脑啡肽酶抑制剂
CN104230865A (zh) * 2013-06-13 2014-12-24 上海翰森生物医药科技有限公司 联芳基取代的4-氨基丁酸衍生物及其制备方法和用途
WO2017009784A1 (en) * 2015-07-14 2017-01-19 Cadila Healthcare Limited Solid state forms of trisodium salt of valsartan/sacubitril complex and sacubitril
WO2017148357A1 (zh) * 2016-02-29 2017-09-08 广东东阳光药业有限公司 一种沙库必曲的中间体及其制备方法
CN109400493A (zh) * 2017-08-15 2019-03-01 成都博腾药业有限公司 沙库比曲及其中间体的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GARY M.KSANDER等: "Dicarboxylic Acid Dipeptide Neutral Endopeptidase Inhibitors", 《J.MED.CHEM.》 *
吕训磊 等: "沙库比曲合成路线图解", 《中国医药工业杂志》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN110041217B (zh) 2022-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1334963B1 (en) Process for producing nateglinide crystal
DE60206616T2 (de) Trizyclische alkylhydroxamate, ihre herstellung und ihre verwendung als inhibitoren der zellproliferation
AU765081B2 (en) Telmisartan polymorphs, methods for producing same and their use in the preparation of a medicament
US20110282069A1 (en) High-purity febuxostat and the method for preparation
CN101778821A (zh) N-(4-氟苄基)-n-(1-甲基哌啶-4-基)-n’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲及其酒石酸盐以及晶型的合成
US20050171080A1 (en) Polymorphs of ezetimibe and process for preparation thereof
EP2387440B1 (en) Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
CA2620308A1 (en) Crystalline forms of docetaxel and processes for their preparation
CA2505968C (en) Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
CN105085373A (zh) 一种对阿普斯特产品的纯化方法
AU2007327585B2 (en) Polymorphic forms of deferasirox ( ICL670A)
WO2001010826A1 (fr) Composes a cycle aromatique substitues, procede de production, et utilisation
CN110041217A (zh) 一种沙库比曲酸的制备方法
JP2013528206A (ja) 結晶形態のサリドマイド及びその調製方法
CN104781244A (zh) 用于制备(1s,4s,5s)-4-溴-6-氧杂二环[3.2.1]辛烷-7-酮的方法
CN109970667A (zh) 一种雷西纳德的精制方法
JPH0262878A (ja) 新規なベンゾフロキノリン誘導体
JP4892821B2 (ja) エパルレスタット製造法
CN103739635B (zh) 一种三氟甘露糖中间体的纯化方法
JPS62103089A (ja) ６−Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジオクソ−１−ピペラジノカルボニルアミノ）−フエニルアセトアミド−ペニシラン酸の製造方法
TW200306307A (en) Novel crystal form of 5-hydroxy-1-methylhydantoin
CN110105222A (zh) 一种4-氨基茚满类化合物的新型制备方法
JPS6219583A (ja) ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
CN104230909B (zh) 一种阿齐沙坦的制备方法
CN102532125A (zh) 一种氨曲南化合物的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant