CN1771932A - 低含量聚氧乙烯醚蓖麻油和低含量乙醇的紫杉醇静脉注射溶液剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种低含量聚氧乙烯醚蓖麻油和低含量乙醇的紫杉醇静脉注射溶液剂，本发明还提供一种包装，该包装内包装有本发明的低含量聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇的紫杉醇静脉注射液制剂和经本发明选择得到的输液用溶液制剂。
Description
技术领域：
本发明涉及一种药物的溶液型静脉注射剂，具体地说是低含量聚氧乙烯醚蓖麻油(Cremophor EL)和低含量乙醇的紫杉醇静脉注射剂和将其输入到体内的液体。
技术背景：
历史：紫杉醇(英文名Taxol)是美国是20世纪60年代开始研制的抗肿瘤药物。直到30年后美国FDA才批准使用。其原因是紫杉醇在水溶液中不溶解，没有合适的助溶剂制成供临床使用的制剂。直到上世纪90年代，美国BMS药厂研制出了目前使用的制剂配方，即紫杉醇溶解在聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇(1∶1)混合的溶液中。制剂规格是30mg/5ml(6mg/ml)。紫杉醇的用量是每次135-175mg/m2，即300mg/人左右，按每支注射液30mg/5ml计算，使用紫杉醇注射液50ml(10支)，其中聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇各25ml。
不良反应明显根据临床实验报告，目前的紫杉醇注射液对多数病人产生由聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇共同引起的皮疹，头疼，低血压，血管扩张，皮肤朝红等不良反应。为了减少不良反应，在使用药物前常给予大量激素和抗过敏药物加以预防。即使应用激素和抗过敏药物病人仍然有头疼，血管扩张，皮肤朝红，关节疼痛等反应。
不良反应是由于聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇用量大从两个方面证明紫杉醇注射液的不良反应是由于聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇用量大引起。
(1)聚氧乙烯醚蓖麻油的一期临床研究表明，该物质引起的反应是人体对一般有害物质的刺激反应，与给予的剂量有关。当给予45ml/m2，静脉输注6小时，33％(2/6)的试验者出现III级毒性反应，即发生皮疹，头疼，低血压。给予60ml/m2，50％(2/4)试验者出现III级毒性反应。目前使用的紫杉醇注射液中聚氧蓖麻油每次用量是在3小时内输注25ml，接近了毒性反应剂量。
(2)另一方面的研究结果表明，含聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇低的药物，如威猛(Teniposide)，聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇每次用量为5-15ml。环胞霉素中聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇每次用量分别为5ml。威猛和环胞霉素的过敏反应发生率和严重程度较轻。
目前的研究前沿为了减少和避免聚氧乙烯醚蓖麻油引起的副作用，很多实验室在研究新的制剂技术。最近美国正在临床试验紫杉醇-蛋白质纳米药物，该制剂不含聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇，因而紫杉醇用量可增加二倍(由于紫杉醇注射液中的氧乙烯醚蓖麻油含量高，限制了应用)。几年前，已有几个国家研制成功了紫杉醇脂质体制剂，至今没有推广使用。目前仍然是美国BMS药厂在研制AI-850新的助溶剂，目的是代替聚氧乙烯醚蓖麻油。可见对减少紫杉醇副作用的研究是热门的领域。
减少目前制剂中的聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇含量是减少不良反应的可选择技术途径聚氧乙烯醚蓖麻油是紫杉醇较强的助溶剂，即便如此，仍需要很大剂量才能保证紫杉醇在输注的液体中不析出。紫杉醇在水中不溶解，加入到输注的液体中立即析出，聚氧乙烯醚蓖麻油的作用是增加紫杉醇在水中的溶解度，保证药物在溶液中以溶解的状态下输入到体内。目前的紫杉醇注射液在临床使用多年，临床医生已有使用的经验。如上述，为了减少和避免聚氧乙烯醚蓖麻油引起的副作用，已经和正在研究新的制剂技术，但这些新制剂仍有可能存在各种各样的的问题，包括毒性、疗效和生产工艺等问题。例如，紫杉醇脂质体制剂早已研制成功，但至今没有在临床推广使用。如能减少聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇的用量，从而减少不良反应。是一种可选择新技术途径。
本发明在原制剂基础上减少25-80％的氧蓖麻油乙烯醚蓖麻油和乙醇用量紫杉醇在聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇中溶解良好，浓度高达100mg/ml。问题是当溶解在聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇中的紫杉醇加入到输注的溶液中，紫杉醇会很快析出。研究表明，紫杉醇在溶液中的析出与两个因素有关：(1)聚氧乙烯蓖麻油用量(2)溶液的种类和浓度有关。
本发明研究了不同种类的输注液体对紫杉醇析出的影响，结果表明，紫杉醇在不同的输注液体中析出速度有很大区别，可采用减缓紫杉醇析出速度的液体作为输注液，从而减少聚氧乙烯蓖麻油用量。采用合适的输注液体可减少聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇用量达25-80％。本发明只是减少原制剂中的聚氧乙烯醚蓖麻油用量和乙醇用量，由原来的6mg/ml改变为9-30mg/ml，从而减少聚氧乙烯醚蓖麻油用量和乙醇用量，不改变注射液的性质。与目前其他制剂(脂质体注射液，蛋白纳米注射液，AI-850新助溶剂)比较，本发明更使用，易批准生产。
本发明的紫杉醇注射剂和使用方法，在国际上尚未见报道。
发明内容：
本发明提供一种低含量聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇的紫杉醇静脉注射液制剂。
本发明还提供一种包装，该包装内包装有本发明的低含量聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇的紫杉醇静脉注射液制剂和经本发明选择得到的输液用溶液制剂。
本发明所述低含量聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇的紫杉醇静脉注射液制剂，是在现有聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇的紫杉醇静脉注射液制剂的基础上，减少25-80％聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇用量，得到的新的注射液制剂。
本发明的低含量聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇的紫杉醇静脉注射液制剂，其组成为：紫杉醇9-24mg/ml(溶剂：聚氧乙烯醚蓖麻油50％，乙醇50％)，根据注射液制剂的制剂学现有技术需要配制而成。
优选的组成为：
紫杉醇12-15mg/ml，(溶剂：聚氧乙烯醚蓖麻油50％，乙醇50％)
最优选的组成为：
紫杉醇15mg/ml，(溶剂：聚氧乙烯醚蓖麻油50％，乙醇50％)
本发明在提供低含量聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇的紫杉醇静脉注射液制剂的同时，还提供一种包含有本发明的低含量聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇的紫杉醇静脉注射液制剂的包装，该包装是由本发明的低含量聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇的紫杉醇静脉注射液制剂，和一种选自葡萄糖、果糖、右旋糖酐、甘油的注射用输液制剂组合包装而成的。
优选的是葡萄糖和果糖。
最优选的是葡萄糖。
所述大输液制剂，其浓度范围是5％-60％。
优选的是25％-50％。
最优选的是50％。
本发明的紫杉醇注射液制剂，浓度12-24mg/ml为优选，葡萄糖溶液浓度25-50％为优选。
本发明所述包装，是将本发明的低含量聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇的紫杉醇静脉注射液制剂和一种注射用输液制剂合在一起，放到一个包装盒中，使用时，将本发明的低含量聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇的紫杉醇静脉注射液制剂混合到注射用输液制剂中，给患者注射。这样在较长的输液过程，紫杉醇在溶液中是稳定的，而且使副作用大大减少。
本发明是通过研究紫杉醇注射剂的物理稳定性来完成的。物理的稳定性是应用倒置显微镜观察紫杉醇的结晶形成。
以下通过实验说明本发明的稳定性研究结果，这些实验不应作为对本发明的限制。
1注射液组成：紫杉醇+聚氧乙烯醚蓖麻油+乙醇，紫杉醇浓度9mg/ml，减少聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇用量33％。该制剂加入到，5％葡萄糖，5％果糖，右旋糖酐，30℃条件下在6小时无析出。
2注射液组成：紫杉醇+聚氧乙烯醚蓖麻油+乙醇，紫杉醇浓度12mg/ml，减少聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇用量50％。该制剂加入到25％葡萄糖，20％果糖，室温30℃条件下在6小时无析出。
3注射液组成：紫杉醇+聚氧乙烯醚蓖麻油+乙醇，紫杉醇浓度15mg/ml，减少聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇用量60％。该制剂加入到50％葡萄糖，20％果糖，室温30℃条件下在6小时无析出。
4注射液组成：紫杉醇+聚氧乙烯醚蓖麻油+乙醇，紫杉醇浓度18mg/ml，减少聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇用量66％。该制剂加入到50％葡萄糖，20％果糖，室温30℃条件下在6小时无析出。
5注射液组成：紫杉醇+聚氧乙烯醚蓖麻油+乙醇，紫杉醇浓度30mg/ml，减少聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇用量80％。该制剂加入到50％葡萄糖，室温30℃条件下在6小时无析出。
6.注射液组成：紫杉醇+聚氧乙烯醚蓖麻油+乙醇，紫杉醇浓度15mg/ml，减少聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇用量60％。该制剂300mg(20ml)加入到250ml50％葡萄糖液中，6小时，室温30℃条件下在6小时无析出。
7注射液组成：紫杉醇+聚氧乙烯醚蓖麻油+乙醇，紫杉醇浓度18mg/ml，减少聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇用量66％。该制剂300mg(20ml)加入到80ml50％葡萄糖液中，6小时，室温30℃条件下在6小时无析出。
以下是本发明注射剂稳定性实验数据，用以说明本发明的有益效果。
表1紫杉醇注射液在不同输注液体中产生结晶的时间
| 输注液体 | 紫杉醇注射液浓度和产生结晶的时间(小时) | ||
| 12mg/ml | 15mg/ml | 18mg/ml | |
| 0.9％氯化钠5％葡萄糖5％果糖右旋糖酐5％甘油 | 34444 | 23333 | 12222 |
*.紫杉醇由聚氧乙烯醚蓖麻油+乙醇(1∶1)溶解。
实验温度25-30(℃)
表2紫杉醇注射液在不同浓度葡萄糖注射液中的产生结晶的时间
| 葡萄糖注射液浓度(％) | 紫杉醇注射液浓度和产生结晶的时间(小时) | ||
| 12mg/ml | 15mg/ml | 18mg/ml | |
| 对照(0.9％NaCl)510255060 | 3456810 | 233468 | 122346 |
*.紫杉醇由聚氧乙烯醚蓖麻油+乙醇(1∶1)溶解。
实验温度25(℃)
表3不同浓度紫杉醇注射液毒性和疗效的比较
| 剂量(mg/kg) | 所用药物浓度*(mg/ml) | 小鼠数量(只) | 体重变化(％) | 肿瘤大小(g) | |
| 前 | 后 | ||||
| 对照2525 | 06**15 | 101010 | 100100100 | 1058195 | 2.30.240.23 |
*.紫杉醇由聚氧乙烯醚蓖麻油+乙醇(1∶1)溶解。25％葡萄糖稀释后使用。
实验肿瘤为S180小鼠肉瘤，皮下接种后24小时后，药物静脉输液3小时。每2天一次。共5次。停药后24小时取瘤称重。
料市售品浓度
结果表明，6mg/ml和15mg/ml的紫杉醇注射液有相同的治疗作用，但15mg/ml的注射液聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇的用量减少60％，对小鼠的毒性低，体重减轻的低(81/95)。
本发明首次发现紫杉醇在体液中的析出除了与助溶剂蓖麻油聚氧蓖麻油用量有关外，也与输注液体的种类和浓度有关。选择合适的液体种类从而减少原紫杉醇注射液中聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇的用量是本发明的内容，本发明的制剂，具有减少毒副作用的特点，使用方便，具有市场应用价值。
具体实施方式：
以下通过实施例说明本发明，这些实施例不应作为对本发明的限制。
实施例1：注射液组成：紫杉醇+聚氧乙烯醚蓖麻油+乙醇，紫杉醇浓度9mg/ml(原注射液6mg/ml)，减少聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇用量25％。该制剂加入到5％葡萄糖，5％甘露醇，5％果糖，右旋糖酐30℃条件下在6小时无析出。
实施例2：注射液组成：紫杉醇+聚氧乙烯醚蓖麻油+乙醇，紫杉醇浓度12mg/ml，减少聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇用量50％。该制剂加入到0.9％氯化钠，林格氏液，5％葡萄糖，5％甘露醇，5％果糖，右旋糖酐，5％甘油，30℃条件下在6小时无析出。
实施例3：注射液组成：紫杉醇+聚氧乙烯醚蓖麻油+乙醇，紫杉醇浓度15mg/ml，减少聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇用量60％。该制剂加入到25％葡萄糖，20％甘露醇，20％果糖，20％甘油，室温30℃条件下在3小时无析出。
实施例6：注射液组成：紫杉醇+聚氧乙烯醚蓖麻油+乙醇，紫杉醇浓度18mg/ml，减少聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇用量66％。该制剂加入到50％葡萄糖，25％果糖30℃)条件下在6小时无析出。
实施例7：注射液组成：紫杉醇+聚氧乙烯醚蓖麻油+乙醇，紫杉醇浓度24mg/ml，减少聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇用量80％。该制剂加入到50-60％葡萄糖，25-50％果糖30℃条件下在6小时无析出。
实施例8：注射液组成：紫杉醇+聚氧乙烯醚蓖麻油+乙醇，紫杉醇浓度30mg/ml，减少聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇用量85％。该制剂加入到50-60％葡萄糖，25-50％果糖30℃条件下在3小时无析出。
实施例9：注射液组成：紫杉醇+吐温80+乙醇，紫杉醇浓度15mg/ml，该制剂加入到50-60％葡萄糖，25-50％果糖30℃条件下在6小时无析出。
实施例10：注射液组成：紫杉醇+聚氧乙烯醚蓖麻油+乙醇，紫杉醇浓度15mg/ml，减少聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇用量60％。该制剂300mg(20ml)加入到80ml50％葡萄糖液中，6小时，室温30℃条件下在6小时无析出。
实施例11：注射液组成：紫杉醇+聚氧乙烯醚蓖麻油+乙醇，紫杉醇浓度15mg/ml，减少聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇用量60％。该制剂300mg(20ml)加入到130ml50％葡萄糖液中，6小时，室温30℃条件下在6小时无析出。
实施例12：注射液组成：紫杉醇+聚氧乙烯醚蓖麻油+乙醇，紫杉醇浓度15mg/ml，减少聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇用量60％。该制剂300mg(20ml)加入到180ml50％葡萄糖液中，6小时，室温30℃条件下在6小时无析出。
实施例13：注射液组成：紫杉醇+聚氧乙烯醚蓖麻油+乙醇，紫杉醇浓度15mg/ml，减少聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇用量60％。该制剂300mg(20ml)加入到180ml20％果糖液中，6小时，室温30℃条件下在6小时无析出。
Claims (10)
1.一种紫杉醇静脉注射液制剂，是溶液剂，其特征在于，由紫杉醇和溶剂组成，所述溶剂由助溶剂和稀释剂组成。
2.根据权利要求1的注射液制剂，其特征在于，所述助溶剂为聚氧乙烯醚蓖麻油或吐温80，所述稀释剂为乙醇。
3.根据权利要求2的注射液制剂，其特征在于，其中紫杉醇的量为9-24mg/ml，溶剂为聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇，所述溶剂：其中聚氧乙烯醚蓖麻油的量为50％，乙醇的量为50％。
4.根据权利要求3的注射液制剂，其特征在于，其中紫杉醇的量为12-15mg/ml。
5.根据权利要求3的注射液制剂，其特征在于，其中紫杉醇的量为15mg/ml。
6.根据权利要求3的注射液制剂，其特征在于，所述注射液在使用时是和选自葡萄糖、甘露醇、果糖，右旋糖酐或甘油的注射用输液制剂一同输注给患者。
7.根据权利要求3的注射液制剂，其特征在于，所述葡萄糖、甘露醇、果糖，右旋糖酐或甘油的注射用输液制剂，其浓度范围是5％-60％。
8.根据权利要求3的注射液制剂，其特征在于，所述葡萄糖、甘露醇、果糖，右旋糖酐或甘油的注射用输液制剂，其浓度是50％。
9.一种药品包装盒，其特征在于，其中包装有权利要求1-8任何一项的静脉注射液制剂和选自葡萄糖、甘露醇、果糖，右旋糖酐或甘油的注射用输液制剂。
10.权利要求9的包装盒，其特征在于，所述静脉注射液制剂是紫杉醇的量为15mg/ml，溶剂为聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇的注射液制剂，所述溶剂其中聚氧乙烯醚蓖麻油的量为50％，乙醇的量为50％，所述注射用输液制剂选自葡萄糖、甘露醇、果糖，右旋糖酐或甘油的输液制剂，其浓度是5％-60％，包装盒中的含有紫杉醇的静脉注射液制剂在使用时和选自葡萄糖、甘露醇、果糖，右旋糖酐或甘油的输液制剂混合后输注给患者。
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|---|---|---|---|---|
| CN102038634A (zh) * | 2009-10-23 | 2011-05-04 | 天津天士力集团有限公司 | 一种含有助溶剂的紫杉烷类药物溶液及其制备方法 |
| CN102552123A (zh) * | 2011-12-31 | 2012-07-11 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种供注射用紫杉醇组合物及其制备方法 |
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