CN1215834C - 一种用于医药目的的全氟有机化合物的乳液、其制备方法和利用其治疗和预防疾病的方法 - Google Patents

一种用于医药目的的全氟有机化合物的乳液、其制备方法和利用其治疗和预防疾病的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用于血管内给药的具有气体转运性质的全氟有机化合物(PFOCs)的乳液，其含有机体可快速消除的全氟化碳和机体可缓慢消除的全氟化叔胺，并且进一步含有少量的至少三种PFOC掺加物，它们在结构上和物理化学性质上接近于主组分，形成一系列的具有逐渐变化性质的PFOC。所述的乳液还含有少量H-全氟链烷烃掺加物。这样的组合物能够在乳液微粒内形成更加均匀和稳定的非簇合全氟化碳相。该PFOC乳液由聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物稳定。该组合物制剂为乳液在储存下和进入血流时提高了稳定性，并且降低了PFOC乳液的粘度，保证了制剂的高动态氧容量，并改善了对组织的氧传递。当制备所述乳液时，稳定剂在高至75℃下加热，所有组分用二氧化碳气体饱和，并且均化是在通入二氧化碳气体下进行，从而减少过氧化物的产生，降低反应原性。PFOC乳液可以作为治疗气脂性栓塞、肢端闭塞性血管损伤和亲脂性毒物中毒，还可用于预防多种异生素引起的毒性损伤。

Description

一种用于医药目的的全氟有机化合物的乳液、其制备方法 和利用其治疗和预防疾病的方法
技术领域
本发明涉及医药工业领域，并且涉及具有气体转运性质的全氟有机化合物(PFOC)乳液的药用形式的组合物和其制备方法，该组合物特别用于静脉内给药补偿失血、用于治疗伴随低氧或缺血性损害的多种疾病，和作为造影剂和灌注介质。
现有技术
虽然气体转运PFOC乳液的可能应用范围在日益扩大，但这些制剂的应用整体上仍然受到下面因素的限制。
● 氧的传递不够有效，特别由于与全血相比PFOC乳液的氧容量不充分，这使得PFOC乳液的开发者必需提高气体转运组分的浓度，例如高达65体积％[欧洲专利号0307087B1，公开日1994年6月8日]。然而，乳液中PFOC浓度的升高不可避免地伴随着制剂粘度的急剧上升。所以，具有高PFOC浓度的乳液，虽然绝对氧容量高，但无法对组织提供足够有效的供氧，这归因于绝对氧容量/粘度比决定的动态氧容量小。当制剂的粘度高时，心血管系统的补偿性反应-涉及增加最小容积并升高血液的流变性质-既无法提供足够的大血管灌注，也无法提供有效循环，并进而扰乱对组织的氧传递。
● PFOC乳液的反应原性相对较高。反应原性首先与稳定剂中过氧化物游离基的形成有关[L.E.McCoy，C.A.Berker，T.H Goodin，M.J.Barnhart，//Scann.Electron.Microscopy，1984，v.l，p.311]，它形成PFOC颗粒的吸附层，反应原性另外与乳液中大颗粒的存在有关，其被机体的免疫系统识别为外源性物质[S.I.Vorob’ev等，“某些全氟化碳乳液的对比研究”，发表在：Physiological Acitivity ofFluorine-containing Compounds (Experiment and Clinic)，Pushchino，1995，pp.33-41中(俄语)]。
● 乳液毒性表现的可能性，通过可由机体快速消除的亲脂性全氟化碳(传统上用于制备气体转运血液替代品)对生物结构的作用而引起，并且可以由血流中乳液微粒的可能聚集和粗化引起。可快速消除的全氟化碳易于与酶系统和生物膜、血液成份和蛋白相互作用；而且在一些研究中证明，它们诱导低血流速率(与人的相当)的大型试验动物的过敏性反应和延迟死亡(50-80天)(A.N.S klifas，V.V.Obraztsov，K.N.Makarov，D.G.Shekhtman，N.I.Kukushkin，“全氟萘烷乳液对兔子的毒性机理研究”，刊于论文集：“Perfluorocarbon ActiveMedia for Medicine and Biology.New Aspects of Research”.Pushchino，1993，pp.129-135(俄语))。
● PFOC乳液制剂的高成本，与需要制备各种PFOC及其对从混合物中纯化的高要求有关，这使它们难以为用户接受。
二元PFOC乳液业已为人们所了解(参见例如USSR专利号797546，公开在公报“Otkrytiya，Izobreteniya，...”，第2期，1981年1月15日，或RF专利号2088217，公开在公报“Izobreteniya...(Zayavki...，)”，第24期，1997年8月27日)，其中，为了降低毒性，除含有可快速消除的全氟化碳以外，还含有可缓慢消除的物质，例如全氟化叔胺类化合物，其具有明确的疏脂性并不以任何方式与生物对象相互作用。譬如，已经证实，乳液组合物中可缓慢消除的全氟三丁基胺的存在及在器官中的长期蓄积不会引起任何病理变化，其在相当于动物寿命的时间过程中滞留于不同器官的巨噬细胞中(因此其并不是出于医药目的)。这已经通过30多年旨在发现毒性和可能的致癌性的研究以及16年全氟有机化合物乳液(含有其他相对缓慢消除的全氟化叔胺类化合物)的临床应用的经验得以证实[Biomaterials，artificial cells，and artificial organs.1988，vo.16，No.1-3，Special Issue from III International Symposium on“Blood Substitutes”；A.M.Golubev，Advances in and Prospects of Studying the Influence ofFluorocarbon Blood Substitutes on Biological Systems./Perfluorocarbon Active Media for.Medicine and Biology(New Aspectsof Research).Pushchino：ONTI of Pushchino Research Center，俄罗斯科学院，1993，pp.88-93(俄语)]。
RF专利号2088271所述的二元PFOC乳液在其组分的配方上最接近本发明请求保护的乳液。它含有比例为40-50体积％∶1-10体积％的可快速消除的亲脂性全氟化碳-全氟萘烷(PFD)或全氟辛基溴和可缓慢消除的疏脂性全氟化叔胺-全氟N-(4-甲基环己基)-哌啶(PFMCP)的混合物，并且通过2-6％的磷脂稳定化。在此类乳液的静脉内给药时，在60天的观察期内兔子100％存活。然而，这种乳液具有高粘度(14-16cP)，如上所述，虽然该制剂的绝对氧容量高，却导致动态氧容量急剧降低且无法提供有效的氧传递。
此外，使用亲脂性PFD和疏脂性PFMCP这样得在其物理性质上差别显著的PFOC，导致乳液颗粒内氟化碳相的簇合，这使稳定剂的选择复杂化并损害乳液的稳定性。所以，乳液的分散度在储存期间和当乳液进入血流中时都会发生变化。
最后，在该发明中用各种高度纯化的全氟萘烷和全氟-N-(4-甲基环己基)-哌啶制备乳液，如上所述，这使PFOC乳液明显更昂贵。
有一种已知的PFOC乳液，其在组成和组分的比例上与本发明要求保护的乳液最接近[见RF专利号2070033，公开在公报“Izbreteniya...(Zayavki，...)”，第34期，1997年8月27日]。该乳液含有全氟萘烷的顺式-和反式异构体的形式的全氟化碳和全氟化叔胺全氟-N-(4-甲基环己基)-哌啶，两种组分的浓度较低：分别为7体积％和3.5体积％，并且它是通过分子量为6,000-8,000道尔顿(Da)的聚氧化乙烯-聚氧化丙稀共聚物稳定化的，并且乳液颗粒的平均大小是0.08-0.1μm。具有较小绝对氧容量值(在pO2为760mmHg下氧为7体积％)的该组合物因其粘度小(3.5cP)而确保具有比其他已知PFOC乳液更高的动态氧容量(见所述RF专利说明书中的表1)，即它确保氧更好地传递到组织。由于PFOC制剂中高比例的可缓慢消除的PFMCP(PFMCP/PFD比例＝1∶2)和高水平的微粒的单分散性及其大小，其对大型动物无毒。然而，RF专利号2070033所述的乳液存在一些缺点：由于在乳液的制造过程和储存期间稳定剂中过氧化物化合物的形成导致其反应原性较高；在乳液反复冷冻-解冻时、当乳液进入血流时、和当它与高分子量葡聚糖接触时，其没有足够的稳定性，因为该乳液的组成中使用了两种在物理化学性质上非常不同的PFOC；而且其制备成本高，这是因为使用了高度纯化的PFD和PFMCP。
现有技术中已知一种制备用于医药目的的PFOC乳液的方法，在该方法中鉴于反应原性建议减小乳液微粒的平均大小并提高乳液微粒的单分散性(参见RF专利号2070033的说明书)。通过把两种形式的液态PFOC的混合物滴加到稳定剂的水溶液可以获得这些性质，由此防止宏观界面的产生，增加PFOC与稳定剂在预乳液制备步骤中的接触时间和面积。在双回路均化系统中在均化器回路中12次再循环的过程中可以制备亚微米乳液。按照所引用发明的说明书，交替使用均化器的第一和第二回路，由此可以减慢均化过程，因为从第二回路返回第一回路导致预乳液微粒粗糙，甚至产生PFOC的液滴，它不可避免地形成并滞留在第一回路的隔室和管的侧壁上，进入到业已细分散的分散乳液中。此外，正如上面评论乳液的配制时提到的，该方法无法阻止过氧化物化合物的形成。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种PFOC乳液组合物，其能够降低制剂的反应原性及其对大动物和人的毒性，获得高动态氧容量，对反复冷冻-解冻和与用作血液替代品的高分子葡聚糖接触时具有高稳定性。
本发明的另一目的在于开发了一种预乳液和亚微米乳液的制备方法，在保持体系的高度单分散性并具有规定的小尺寸微粒的同时，其可以抑制在制备乳液过程中及其储存期间过氧化物化合物的形成。
本发明的另一目的在于减小资本投入，简化和加快制备PFOC乳液的过程，这对于药物的工业化生产是必需的。
本发明的第一个目的是在已知的医药用目的PFOC乳液基础上完成的，其含有可快速消除的全氟化碳和可缓慢消除的全氟化叔胺、稳定剂和含有能量代谢底物的生理可接受盐水溶液， 按照本发明，该乳液进一步含有至少三种可快速消除的C7-C10全氟化碳的顺式-和反式异构体掺加物和至少三种可缓慢消除的C11-C13全氟化叔胺掺加物，它们在物理化学性质上接近主要全氟有机化合物，例如在己烷中溶解的临界温度上，还含有少量的n-全氟链烷烃掺加物。可快速消除的全氟化碳掺加物的含量不超过主要全氟化碳含量的15％；可缓慢消除的全氟化叔胺掺加物的含量不超过主要全氟化叔胺含量的50％；和n-全氟链烷烃掺加物的含量不超过0.1体积％。作为可快速消除的全氟化碳可以使用全氟萘烷的顺式-和反式-异构体的混合物或全氟辛基溴，作为可缓慢消除的PFOC可以使用全氟-N-(4-甲基环己基)-哌啶。作为稳定剂可以使用分子量为6,000-10,000Da的聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物。
全氟化碳和全氟化叔胺的比例是2∶1或3∶1。
在优选实施方式中，所述的乳液含有6体积％的全氟萘烷的顺式-和反式-异构体形式的主要可快速消除全氟化碳和总量为0.7体积％的可快速消除C7-C10全氟化碳掺加物，该掺加物含有全氟甲基二氢化茚、全氟-1-甲基-3-丙基环己烷、反式-全氟二氢化茚、全氟-4-氧代萘烷、全氟丁基环己烷、全氟丙基环己烷、全氟乙基环己烷、全氟丁基环戊烷、顺式-全氟-1-甲基-2-乙基环己烷的混合物；2.3体积％的主要可缓慢消除的全氟化叔胺-全氟-N-(4-甲基环己基)-哌啶异构体混合物和总量为1.0体积％的可缓慢消除的C11-C13全氟化叔胺掺加物，该掺加物含有全氟-N-(4-甲基环己基)-2-甲基吡咯烷、全氟甲基丁基-(4-甲基环己基)-胺、全氟甲基丙基-(4-甲基环己基)-胺的顺式-和反式-异构体、全氟甲基丙基-(甲基环戊基)-胺的异构体和全氟-N-(4-甲基环己基)-1-甲基哌啶的混合物；和含量为0.02体积％的n-全氟链烷烃掺加物。
在优选实施方式中，可快速消除的PFOC与可缓慢消除的PFOC的比例是2∶1。分子量为8000Da的聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物的含量是4％，该共聚物中聚氧化乙烯和聚氧化丙烯嵌段的比例是4∶1。
当PFOC乳液用作血浆替代品并用于器官的灌注时，所述的生理可接受盐水溶液含有102mM的NaCl、5.2mM的KCl、1.8mM的MgCl2、7.7mM的NaHCO3、1.65mM的NaH2PO4和11mM的D-葡萄糖。
当所述的乳液在pharmaco-ice-chip心麻痹的过程中用于对脱离血流心脏的抗缺血性保护时，所述的盐水溶液含有102mM的NaCl、5.2mM的KCl、1.8mM的MgCl2、7.7mM的NaHCO3、1.65mM的NaH2PO4、11mM的D-葡萄糖、5mM的丙酮酸钠、5mM的β-羟丁酸钠、5mM的琥珀酸钠、5mM的谷氨酸钠和5mM的牛磺酸。
全氟化碳和全氟化叔胺的上述含量和组成相当于精制过的PFD和PFMCP的组成，其本身(在分离的培养淋巴细胞中试验)或在乳液的制剂中均基本不显示任何毒性(在小型啮齿动物和啮齿动物中)，与不含有其他PFOC掺加物的各个高度纯化的PFD和PFMCP相类似(表1和2)。这应该这样解释：PFOC类化合物的毒性不是源自其形式，而是源自不完全氟化混合物的存在。如果不存在后者，则导致毒性的其他因素是水相中氟的浓度、稳定剂的去污性质、过氧化物的出现和乳液中粗糙或易聚结微粒的存在。如RF专利2088217的说明书表3中所述的数据所示，由于在乳液组成中仅使用可快速消除的高亲脂性全氟有机化合物，可能导致大动物如兔子的死亡；而引入疏脂性的，即可缓慢消除的PFMCP组分，可以使这种毒性降低，其结果是在给予20ml PFOC乳液/kg体重后60天内兔子的存活率达到100％。PFOC乳液在这个参数上的比较证明(表2)我们请求获得专利的组合物即使在施用指定剂量的20倍后也不会导致兔子的死亡。此外，如果在施用只由PFD制成的乳液(使兔子100％死亡)之前、同时、或之后至少一周内给予本专利的组合物，动物能够全部存活(表2)。
乳液制剂中存在的杂质PFOC具有接近于主要PFOCs结构的结构并且构成一组具有渐变的亲脂性-疏脂性特性的PFOC(图1，表3)。这使得在乳液微粒内部形成一个更加均匀而不簇合的氟化碳相，提高了乳液微粒的稳定性，减小了导致微粒粗糙化的分子内蒸馏现象，抑制了微粒进入血流时和反复冷冻和与葡聚糖高分子膨胀剂接触时微粒的聚集(表4)。
氟化碳相中一组显著疏脂特性的PFOC的存在，特别是全氟化叔胺出现在氟化碳相的表面，可以使与稳定剂-也就是聚氧化乙烯-聚氧化丙稀嵌段共聚物-之间更好地相互作用，并将其保留在吸附层中。因此，乳液微粒的表面变得较少疏松，获得改进的流变性质：降低粘度，并且由此在同样的绝对氧容量下具有更高的动态氧容量，同时提高了在体外(表4)和在血流内的稳定性，其表现为乳液循环的时间增加(表5)。
在已知的文献来源中不曾发现含有这样若干PFOC的掺加物的PFOC乳液的描述，这些PFOC在物理化学参数上不同，使它们构成特性从亲脂性逐渐变为疏脂性的一系列的化合物。
在FRG公开申请号4325100 A1中描述了一种PFOC乳液，其含有1-5％的n-全氟链烷烃掺加物。该申请的作者相信这可以改善乳液的氧转运性质并通过减少PFOC纯化的费用降低其成本。然而，我们进行的分析却证明在乳液制剂中大于1重量％(0.5体积％)的n-全氟链烷烃含量可能导致对分离培养细胞和完整机体的毒性。
PFOC的组成决定了具体稳定剂的选择。
目前，为了制备可快速消除的PFOC的乳液，使用有机来源的昂贵磷脂，其对亲脂性PFOC具有高亲和力，并且为了防止过氧化物氧化需要抗氧添加剂。在从两种具有相对接近的亲脂性-疏脂性的PFOC(全氟萘烷和全氟三丙基胺)制备二元组合物的情况中，使用磷脂与聚氧化乙烯-聚氧化丙稀共聚物的混合物[USSR专利号797546，属于Green Cross Corp.]。用一种合成的廉价聚氧化乙烯-聚氧化丙稀共聚物来稳定含有多种疏脂性PFOC的乳液。此类稳定剂是：例如，动物机体无法消除的全氟丁胺，因此只能用于试验性药理学和生理学中；或者PFMCP和不太成功的PFD和PFMCP的混合物。本发明提出的PFOC组合物，由数种具有逐渐改变的亲脂性-疏脂性的PFOC组成，也在聚氧化乙烯-聚氧化丙稀共聚物的作用下得到充分稳定成为乳化形式，因此该乳液明显地更廉价并使得能够通过简单的方法减小在乳液制造和储存过程中产生氢过氧化物的危险，但不另外向制剂中引入抗氧剂。
本发明的第二个目的是在制备PFOC乳液的已知方法基础上实现的，该已知方法包括通过使液态PFOC经过稳定剂的水溶液和并将所得混合物在双回路高压均化器中多次均化来混合去热原的组分， 按照本发明，在组分混合之前，用二氧化碳气体饱和液态PFOC的混合物和稳定剂水溶液，此后将稳定剂水溶液在不超过75℃的温度下加热，随后把液态PFOC的混合物引入数个喷嘴，在强烈搅拌和通入二氧化碳气体下，喂入到稳定剂冷却水溶液内，使所得的粗分散预乳液经过均化器的第一回路数次，此后将细分的预乳液在均化器的第二回路中在二氧化碳气体通入下均化直至获得所需分散度，再加入盐水组分。将所得的药物形式倾入容器内。
与二氧化碳气体混合使组分饱和可以提供这样的条件，在这些条件下乳液制备中过氧化物化合物的形成被最小化，过氧化物化合物的存在以及粗糙微粒的存在造成乳液反应原性的产生(表5)。在试验条件下，从施用剂量为10ml/kg体重的乳液后兔子外周血液内中性白细胞含量的降低可以判断反应原性是否存在。从精神抑制指数的值定量计算出反应原性的程度：精神抑制指数增加超过3个单位是乳液显著反应原性的指标[M.V.Berkos，Emulsions of PerfluorocarbonCompounds in Experimental Intravenous Administration.Abstract ofCandidate’s Thesis，Leningrad，1991]。
使稳定剂(proxanol)的水溶液升温可以使溶液去热原，无需使其经过损害稳定剂质量并改变其分子量分布和表面活性性质的吸附剂。偏离指定温度值有损于稳定剂的表面活性或增多其中氢过氧化物的含量。
强烈搅拌下把液态PFOC向稳定剂水溶液中喷射样引入且同时使所得混合物经过高压均化器，可以加快制备预乳液的过程。PFOC进料、搅拌和混合物经过均化器的速率以这样的方式调节，以防止宏观PFOC/水界面的形成，这是获得单分散性乳液的先决条件。
由于连续使用两个均化器回路，与原型相比，再循环的次数从12减少到9。
所以，所述的方法可以获得大批的乳液，减少过氧化物化合物的形成，同时保持乳液微粒的高单分散性在0.05-0.1μm的水平(表6)。
使用欠精制的全氟化碳和全氟化叔胺的混合物代替各高度纯化PFOC，以及一种简单和更快速的技术使得实现本发明第三个目的成为可能：降低制造乳液的费用并使制剂的成本降低了至少2-或5倍，同时提高乳液的稳定性并改进了乳液的流变性质。由此敞开了工业制造和PFOC乳液在临床实践中广泛应用的前景。
附图简述
本发明进一步通过实施例的描述及其附图来加以说明，其中：
图1表示双组分PFOC-己烷体系的温度-组分相图，其中以℃计的温度沿Y轴绘制，在双组分体系中两种PFOC以相对单位计的比例沿X轴绘制；
图2表示本发明一个制备PFOC乳液药用形式的设备的示意图。
通过图1解释了本发明的实质，其中双组分体系的温度-组分相图代表了不同种类的PFOC，包括本发明中的PFOC乳液制剂。
PFMCP掺加物的区带用“a”表示，PFD掺加物的区带用“b”表示，箭头“c”是指向疏脂性可缓慢消除PFOC的区域的方向，箭头“b”是指向疏脂性可快速消除PFOC的区域的方向。
可以看出，PFMCP掺加物和PFD掺加物占据在相图和己烷中溶解临界温度的中间位置。所以，乳液微粒中PFOC组分是具有逐渐改变性质的物质的混合物，这确保其全值互溶解，不形成扰乱乳液微粒均匀性和稳定性的单独的簇。
本发明方法的实质是由图2表示，其中如图所示的均化器有第一回路A和第二回路B。第一回路A包括具有高速搅拌器2的恒温反应器1、高压室3、换向阀4。第二回路B包括具有高速搅拌器6的恒温反应器5、高压室7、出口换向阀8和接受容器9。
制备PFOC乳液的方法以下列方式进行。向均化器第一回路的恒温反应器1中加入稳定剂的水溶液，用二氧化碳气体饱和，并且在不高于75℃的温度下加热12-14小时。随后冷却该稳定剂溶液，用二氧化碳气体饱和的灭菌去热原PFOC的混合物通过喷嘴方式投料进入到所述溶液内，同时接通高速搅拌器2。所得粗糙预乳液在300-450kg/cm2的压力和向该反应器内恒定通入二氧化碳气体下经过第一高压室3数次，优选3-4次。随后预乳液流借助于阀4直接进入到均化器的第二回路的第二恒温反应器，并且在400-550kg/cm2的压力下经过第二高压室7数次，优选4-5次，直至获得所需大小的微粒。均化过程是在反应器的恒定冷却和向两个反应器内通入二氧化碳气体的同时进行的。随后接通搅拌器6，将灭菌去热原盐水溶液(ASS)进料到反应器5中，此后该溶液与PFOC混合物一起搅拌均匀，所得药用形式的PFOC乳液借助于阀8直接分配到接受容器9中。
已知利用全氟有机化合物的乳液可以治疗不同原因的贫血、出血、创伤、烧伤、心脏的和脑的心源性休克缺血性损伤、颅脑损伤、冠状血流和脑血流紊乱，作为高效灌注介质用于移植器官的保存，用于心脏修复手术中灌注和非灌注性抗缺血保护作用，用于人造循环装置中，当进行化疗和放疗时用于肢端的局部灌注，在血管疾病的X射线、超声和NMR诊断中作为造影剂，作为作用于免疫系统的工具，和在接受灌注的器官上进行的药理学、生理学和生物物理研究的工具。
除了上述用途以外，建议使用我们获得的乳液来治疗气脂性(air-and-fat)血管栓塞、肢端的闭塞性血管疾病，在亲脂性毒性化合物中毒的情况中用于解毒，并且用于预防多种异生素引起的毒性损伤。
发明详述
本发明通过下面的实施例加以说明，这些实施例仅仅以具体实施方式来证明实施本发明的可能性。
实施例1
制备一种优选方案的PFOC乳液组合物
向恒温反应器1中加入1.8升分子量为8000Da的稳定剂的10％灭菌水溶液，用二氧化碳气体饱和，在70℃下加热12小时，在冷却稳定剂溶液后，接通高速搅拌器2，将用二氧化碳气体饱和的200ml灭菌去热原PFOC混合物通过两个喷嘴进入到反应器中。混合物含有比例为2∶1的可快速消除的全氟化碳和可缓慢消除的全氟化叔胺，也就是，6.0体积％的全氟萘烷与总量为0.7体积％的全氟甲基二氢化茚、全氟-1-甲基-3-丙基环己烷、反式全氟二氢化茚、全氟-4-氧代萘烷、全氟丁基环己烷、全氟丙基环己烷、全氟乙基环己烷、全氟丁基环戊烷、顺式-全氟-1-甲基-2-乙基环己烷的混合物，2.3体积％的全氟-N-4-(甲基环己基)-哌啶与总量为1.0体积％的全氟-N-(4-甲基环己基)-2-甲基吡咯烷、全氟-甲基丁基-环己基)-胺、全氟甲基丙基-(4-甲基环己基)-胺的顺式-和反式-异构体、全氟甲基丙基-(甲基-环戊基)-胺的异构体和全氟-N-(4-甲基环己基)-1-甲基哌啶的混合物，和0.02体积％的n-全氟链烷烃混合物。使形成的粗糙乳液在350kg/cm2的压力下经过均化器第一回路的高压室3共四次，随后在450kg/cm2的压力和18-22℃及恒定通入二氧化碳气体下经过该均化器第二回路的高压室7共五次。在该均化器第二回路的反应器5中，所得的亚微米乳液与浓盐水制剂混合，使最终的药用形式的乳液含有10体积％PFOC、4％的稳定剂、102mM的NaCl、5.2mM的KCl、1.8mM的MgCl2、7.7mM的NaHCO3、1.65mM的NaH2PO4和11mM的D-葡萄糖。最终包装的制剂是与血浆等渗的具有280mOcm渗透压的组合物，粘度为2.5cP，pH7.3，游离氟离子的浓度是5×10-6M，过氧化物的浓度是50μm。乳液微粒的平均大小是0.07μm，0.2-0.3μm微粒的混合物在计算机电子显微镜检查中小于1％。腹膜内给药对小鼠的LD50值是160ml/kg。以1周为间隔5次静脉内施用20ml后兔子的存活率在观察3个月后为100％。乳液以冷冻形式储存，5次冷冻-解冻后乳液微粒的大小是0.11μm(表4)。
实施例2
乳液按照实施例1所述方法制备，但可快速消除的PFOC与可缓慢消除的PFOC的比例是3∶1，组合物中可快速消除全氟化碳是含量为6.4％的全氟萘烷和1.1％的全氟甲基二氢化茚、全氟-1-甲基-3-丙基环己烷、反式-全氟二氢化茚、全氟-4-氧代萘烷的混合物，组合物中可缓慢消除的PFOC是1.8％的全氟-N-(4-甲基环己基)-哌啶和0.7％的全氟-N-(4-甲基环己基)-2-甲基吡咯烷、全氟甲基丁基-(4-甲基-环己基)-胺、全氟甲基-丙基-(4-甲基环己基)-胺的顺式-和反式-异构体的混合物，和0.01体积％的n-全氟链烷烃混合物。使预乳液在450kg/cm2的压力下经过均化器第一回路的高压室3共三次，该乳液在550kg/cm2的压力下经过该均化器第二回路的高压室7共5次。所得PFOC乳液的微粒平均直径是0.07μm，直径0.2-0.3μm的微粒的比例是0.9％。小鼠的LD50值是150mg/kg体重。得到去热原PFOC乳液，其过氧化物的浓度是75mM。静脉内施用20ml的PFOC乳液后兔子的存活率在观察90天后为100％。
用乳液代替狗中55％的失血，代替大鼠中65％的失血。动物的存活率为100％。
实施例3
按照实施例2所述制备PFOC乳液，在正常体温灌注的循环方案中用作犬肾保存用的灌注组合物。灌注压确立之前(组织水肿产生之前)肾的保存时间是36小时。在灌注过程中，每9小时更换一次乳液。在把被灌注的肾移植到受体狗时，恢复血流后移植物立刻开始分泌尿。
实施例4
按照实施例1所述的方法制备乳液，但用具有6,000Da平均分子量的聚氧化乙烯-聚氧化丙稀共聚物作为稳定剂，在500kg/cm2的压力下在该均化器第一回路的室3中细分PFOC预乳液，在550kg/cm2的压力下在该均化器第二回路的室7中细分PFOC预乳液，PFOC乳液的最终药用形式的盐水制剂含有102mM的NaCl、5.2mM的KCl、1.8mM的MgCl2、7.7mM的NaHCO3、1.65mM的NaH2PO4、和11mM的D-葡萄糖、5mM的丙酮酸钠、5mM的β-羟丁酸钠、5mM的琥珀酸钠、5mM的谷氨酸钠、5mM的牛磺酸。所得PFOC乳液的微粒平均直径是0.06μm，直径0.2-0.3μm的微粒的比例是1.1％。对小鼠的LD50值是130ml/kg体重。过氧化物的浓度是100μM。该乳液用于pharmaco-ice-chip心麻痹。将犬心脏分离置于一个单一心-肺设备中，用冷却至16℃的PFOC乳液灌注30分钟。随后将心脏与灌注系统断开并在6℃的PFOC乳液中浸泡4小时。将心脏与填充有PFOC乳液的灌注系统相连并且在16℃下灌注15分钟。此后心脏与受体狗的股骨血管相连。在6例中有4例，移植后心脏的电学和收缩作用得到恢复而无需额外的电刺激；在其余两例中是在电刺激的首次放电后恢复的。所有病例中均未观察到心脏机能不全的症状。
实施例5
一种治疗气脂性血管栓塞的方法。在试验中通过给兔子静脉内施用10ml的粗糙分散的水包玉米油乳液来诱发气脂性栓塞，该乳液具有10-300μm的微粒并有小空气泡。该试验是在22只体重3-3.5kg的动物上进行。按照实施例2所述的方法制备PFOC乳液，在失去知觉之后20分钟或在呼吸节律紊乱或呼吸停止后3-4分钟内静脉内施用给予兔子该乳液。气脂性栓塞的治疗基于利用了下列优点：乳液微粒的非常大的吸附表面，微粒的吸附层中和水相中表面活性剂的相对过量，高分散微粒渗透到部分闭塞血管内并诱发乳化的能力，尺寸的减小和对脂肪气体滴的吸附，其结果是使血管重新开放并恢复物质代谢。PFOC乳液的治疗有效性表现在使动物脱离因动物脑血流紊乱的呼吸停止导致的昏迷和临床死亡状态。在完成全量(10-15ml/kg体重)PFOC乳液的给药之后，兔子恢复知觉，睁开眼，恢复乳头反射。呼吸紊乱之后PFOC乳液的给药可以在数分钟内恢复动物的呼吸，并在呼吸停止、将动物与人工肺换气设备相连的情况中恢复自主呼吸。
实施例6
一种治疗肢端闭塞性血管损伤的方法。通过给它们过量喂食富含高含量胆甾醇产品的物质可以在兔子中形成闭塞性动脉粥样硬化的模型。通过超声多普勒回波描记术测定肢端血流的流变特性，并借助于非介入性传感器测定后腿的股骨和脚组织中氧分压(pO2)的动力学。为了比较治疗效果，用rheopolyglucium静脉内给药(一种公知的流变活性制剂)。rheopolyglucium(5ml/kg体重)使血流增加10±3％并且使组织pO2平均增高6±2％。PFOC乳液以5ml/kg体重的剂量静脉内给药后，也可以观察到血流的改善，如同rheopolyglucium给药之后，但这种情况中组织pO2压的值提高了25±5％(p＜0.02)。
实施例7
一种治疗亲脂性化合物引起的中毒损伤的方法。按照实施例1制备的PFOC乳液用作吸附进入血流的亲脂性化合物(例如乙醇)的工具，由此降低这些亲脂性化合物的作用浓度，并且减慢了其进入组织的过程。给体重250-290g的10只大鼠经口施用致死剂量的33％乙醇水溶液，剂量是4g乙醇/kg体重。8只动物死亡。第二组的10只动物，在给予致死剂量的乙醇之后，静脉内给予5ml/kg剂量体重的PFOC乳液。只有1只动物死亡。
实施例8
一种预防中毒损伤的方法
A)按照实施例1制备的PFOC乳液用作肝脏中PFOC蓄积后早期抑制肝脏的一氧化物酶功能的工具，减小异源性异生素的损伤作用，异生素的代谢产物比起始物质具有更强的毒性。在对大鼠的试验中，为了减小醚麻醉的毒性后果，通过在醚麻醉之前6小时静脉内给予PFOC乳液可以诱发对肝脏的解毒机能的抑制。乙醚代谢的抑制可以降低醚羟基化产物的生成速率，醚羟基化产物比醚本身毒性更强。在没有用PFOC乳液预处理的大鼠中，在一天内两倍超剂量的醚麻醉在3-4天内在肝脏组织中引起显著的脂肪浸润的发展和扩散性营养障碍病变。如果在首次醚麻醉之前以5-7ml/kg体重的剂量静脉内给予动物PFOC乳液，随后两倍超剂量的醚麻醉仅仅引起肝脏的不明显扩散性病变，但没有组织的脂肪浸润产生。
B)按照实施例1制备的PFOC乳液用作在肝脏内PFOC蓄积后后期激活肝脏的一氧化物酶功能、减小异源性异生素的损伤作用的工具，异源性异生素的代谢产物比其起始物质毒性小。在对大鼠的试验中，为了降低氯仿麻醉的毒性后果，必需加快肝脏组织中氯仿代谢。出于这个目的，给5只大鼠静脉内施用7ml实施例1制备的PFOC乳液，4天后超剂量进行氯仿麻醉达到呼吸扰乱。在氯仿麻醉之前1天检查己烯醛睡眠期肝脏的状况：该睡眠期减少至1.5-3分钟，即与完整动物中持续18-20分钟的己烯醛睡眠期相比减少5-至7-倍，这一点V.V.Obraztsov等先已证明[Obraztsov V.，Sklifas A.，MaevskiiE.，Shekhtman D.，Kukushkin N.细胞色素P450的诱导作用是注射全氟萘烷乳液后兔子死亡的一个原因吗？//Cytochrome P-450：Biochemistry and Biophysics.1992，INCO-TNC，莫斯科，597-600]，这是肝细胞中苯巴比妥型的细胞色素P-450含量增加2-至3-倍的结果。没有用PFOC乳液处理的动物肝脏，在超剂量的氯仿麻醉之后，具有破坏的征兆、细胞和线粒体膨胀、脂肪浸润显著。在氯仿超剂量麻醉之前4天施用PFOC乳液的动物中，尽管氯仿剂量大，但观察不到肝细胞的破坏和脂肪浸润。增高的解毒活性的保持期与静脉内给予PFOC乳液之后肝脏细胞蓄积的可快速消除PFOC的半消除期一致。
表1
PFD和PFMCP含量不同的混合物和从这些PFOC制备的乳液的毒性*比较
研究的制剂(IP)  培养基/IP比   氟离子的浓度(10-6M) 培养后细胞数的百分比增量
培养基     -     1.0   100％
高纯PFD和PFMCP的混合物(依据RF专利号2070033)     20∶1     1.0   90±10％
PFD与全氟化碳掺混物的混合物和PFMCP与全氟化叔胺掺混物的混合物(按照本发明)     20∶1     1.0   90±12％
专利2070033所述的PFOC乳液     10∶1     4.0   70±95％
本发明所述的PFOC乳液     10∶1     5.0   70±95％
*通过对Raji系的培养转化淋巴细胞生长的抑制作用评估PFOC的毒性。
表2
通过对小鼠的半数致死剂量和兔子的存活率值对不同PFOC乳液的毒性比较
研究的制剂  对小鼠的急性毒性 兔子的存活率(％)，静脉内给予被研究制剂(单剂量-20ml/kg体重)之后180天
  LD50ml/kg   单剂量给药    20倍给药
对照：含有4％稳定剂的盐水组合物   ＞200      100.0     100.0
PFD乳液   150      0.0      *
PFD/PFMCP乳液(比例3∶1)   140      10.0      *
按照RF专利号2070033所述的PFD/PFMCP乳液(比例2∶1)   140      100.0     60.0
本发明所述的PFOC乳液   140      100.0     100.0
*不能反复给药，因为在制剂的单剂量给药之后动物死亡。
表3
37℃下某些PFOC在橄榄油脂质和红细胞膜中的溶解度
PFOC的种类 油中的溶解度(mM) 在膜中的溶解度(ml/kg干膜)
全氟萘烷(PFD) 26.0 2.0
PFD掺混物* 17.0？22.0 1.4
全氟甲基-N-(4-环己基)-哌啶PFMCP 7.6 0.5
PFMCP掺混物* 9.5？12.0 0.8
全氟三丙胺 5.1 0.3
全氟三丁胺 1.2 0.08
*PFD掺混物和PFMCP掺混物如在本发明的优选实施方式描述中所述。
表4
RF专利2070033的乳液和本发明乳液的稳定性比较
乳液组合物中PFOC的种类 乳液微粒的平均大小，μm，(根据电子显微镜数据与醋酸双氧铀对照) 与不同浓度的葡聚糖以1∶1的比例混和后的光密度(D/540μm)   粘度，cP
起始 4℃下储存45天启 5次冷冻和解冻后 无葡聚糖 3％葡聚糖 6％葡聚糖
高纯PFD和PFMCP的2∶1混合物 0.08±0.01 0.16±0.02 0.14±0.02 0.09 0.37 0.90   2.7
PFD及掺混物*和PFMCP及掺混物的2∶1的混合物 0.08±0.01 0.12±0.01 0.11±0.01 0.09 0.18 0.64   2.5
*PFD掺混物和PFMCP掺混物如本发明优选实施方式的描述中所述。
表5
中性白细胞减少指数的值作为比较PFOC乳液样品反应原性的指标
研究的制剂 中性白细胞减少指数(根据M.V.Berkos)
  新制的制剂 以冷冻形式储存6个月后
RF专利号2070033的PFOC乳液   2.5±0.3   4.2±0.5
本发明的PFOC乳液   1.8±0.2   3.0±0.4
对照(含4％稳定剂的盐水组合物)   1.3±0.1   1.4±0.2
表6
RF专利号2070033的PFOC乳液和本发明乳液的主要参数的比较
比较参数 参数的值和特性
PFOC乳液的形式 根据RF专利号2070033 根据本发明
PFOC的形式 各种高纯PFD和PFMCP的混合物 PFD和PFMCP以及可快速消除和可缓慢消除PFOC的掺混物的混合物
PFOC的成本 原型的成本假定为100％ ＜40％原型的成本
制备20升预乳液的操作和时间 向表面活性剂溶液滴加PFOC—180-200分钟 PFOC经多喷嘴引入到表面活性剂溶液内—15-20分钟
乳液中过氧化物游离基的浓度 2.6×10-4M 2.6×10-5M
均化中再循环的次数 12 不超过9
制备40升PFOC乳液的总时间 8小时 3.5小时
相对粘度(η)，cP 3.5 2.5
微粒的平均大小，μm 0.08p0.1 0.05p0.1
在25℃和pO2 760mmHg下的绝对氧容量(VO2) 6.9体积％ 6.9体积％
动态氧容量(VO2/η) 1.97 2.76
大鼠血流中半数消除时间h 6.0±0.5 9.5±1.0
工业实用性
本发明的全氟有机化合物的乳液可以静脉内给药，用于补充失血、治疗伴随氧不足或缺血损伤的多种疾病，也用作造影剂和灌注介质。

Claims (19)

1.一种用于医药目的的全氟有机化合物的乳液，该乳液含有可快速消除的全氟化碳、可缓慢消除的全氟化环叔胺、稳定剂聚氧化乙烯-聚氧化丙稀共聚物、含能量代谢底物的生理可接受盐水溶液，其特征在于它进一步含有至少三种可快速消除的C7-C10全氟化碳的掺加物和至少三种可缓慢消除的C11-C13全氟化环叔胺的掺加物，它们在己烷中溶解的临界温度的物理化学性质上接近于所述的主要全氟有机化合物；和小量的n-全氟链烷烃掺加物，可快速消除的全氟化碳掺加物的含量不超过主要全氟化碳含量的15％，可缓慢消除的全氟化叔胺掺加物的含量不超过主要全氟化叔胺含量的50％，并且n-全氟链烷烃掺加物的含量不超过0.1体积％。
2.权利要求1所述的用于医药目的的全氟有机化合物的乳液，其特征在于全氟萘烷顺式和反式形式异构体的混合物用作所述的主要可快速消除的全氟化碳。
3.权利要求1所述的用于医药目的的全氟有机化合物的乳液，其特征在于全氟-N-4-(甲基环己基)-哌啶的异构体混合物用作主要可缓慢消除的全氟化环叔胺。
4.权利要求1的用于医药目的的全氟有机化合物的乳液，其特征在于所述的C7-C10全氟化碳掺加物含有全氟甲基二氢化茚、全氟-1-甲基-3-丙基环己烷、全氟二氢化茚、全氟-4-氧代萘烷、全氟丁基环己烷、全氟丙基环己烷、全氟乙基环己烷、全氟丁基环戊烷、全氟-1-甲基-2-乙基环己烷的混合物。
5.权利要求1所述的用于医药目的的全氟有机化合物的乳液，其特征在于所述的可缓慢消除的C11-C13全氟化环叔胺掺加物含有全氟-N-(4-甲基环己基)-2-甲基吡咯烷、全氟甲基丁基-(4-甲基环己基)-胺、全氟甲基丙基-(4-甲基环己基)-胺、全氟甲基丙基-(甲基环戊基)-胺和全氟-N-(4-甲基环己基)-1-甲基哌啶的顺式-和反式异构体的混合物。
6.权利要求1-5任一项所述的用于医药目的的全氟有机化合物的乳液，其特征在于可快速消除的PFOC化合物和可缓慢消除的PFOC化合物的比例是2∶1或3∶1。
7.权利要求1-5任一项所述的用于医药目的的全氟有机化合物的乳液，其特征在于具有6,000-10,000Da分子量的聚氧化乙烯-聚氧化丙稀共聚物用作稳定剂。
8.权利要求1-5任一项所述的用于医药目的的全氟有机化合物的乳液，其特征在于稳定剂的含量是4％。
9.权利要求1-5任一项所述的用于医药目的的全氟有机化合物的乳液，其特征在于所述的生理可接受的盐水溶液含有NaCl、KCl、MgCl2、NaHCO3、NaH2PO4和D-葡萄糖。
10.权利要求1-5任一项所述的用于医药目的的全氟有机化合物的乳液，其特征在于它含有：
-6体积％的全氟萘烷的顺式-和反式异构体混合物形式的主要可快速消除全氟化碳；
-0.7体积％的可快速消除全氟化碳掺加物，其含有全氟甲基二氢化茚、全氟-1-甲基-3-丙基环己烷、反式-全氟二氢化茚、全氟-4-氧代-萘烷、全氟丁基环己烷、全氟丙基环己烷、全氟乙基环己烷、全氟丁基环戊烷、顺式-全氟-1-甲基-2-乙基环己烷的混合物；
-2.3体积％的全氟-N-4-(甲基-环己基)-哌啶的异构体混合物形式的主要可缓慢消除全氟化环叔胺；
-全氟化环叔胺掺加物，其含有总量为1.0体积％的全氟-N-(4-甲基环己基)-2-甲基吡咯烷、全氟甲基丁基-(4-甲基环己基)-胺、全氟甲基丙基-(4-甲基环己基)-胺的顺式-和反式异构体、全氟甲基丙基-(甲基-环戊基)-胺异构体混合物和全氟-N-(4-甲基环己基)-1-甲基哌啶的混合物；
-n-全氟链烷烃的含量是0.02体积％；
-所述共聚物中聚氧化乙烯和聚氧化丙稀嵌段的比例是4∶1，分子量是8,000Da。
11.权利要求1-5任一项所述的用于医药目的的全氟有机化合物的乳液，其特征在于在用于血液替代品和/或器官灌注的情况中，所述的盐水溶液含有102mM的NaCl、5.2mM的KCl、1.8mM的MgCl2、7.7mM的NaHCO3、1.65mM的NaH2PO4和11mM的D-葡萄糖。
12.权利要求1-5任一项所述的用于医药目的的全氟有机化合物的乳液，其特征在于在用于心麻痹的情况中，所述的盐水溶液含有102mM的NaCl、5.2mM的KCl、1.8mM的MgCl2、7.7mM的NaHCO3、1.65mM的NaH2PO4、11mM的D-葡萄糖、5mM的丙酮酸钠、5mM的β-羟丁酸钠、5mM的琥珀酸钠、5mM的谷氨酸钠、5mM的牛磺酸。
13.一种制备权利要求1-10任一项的医药用全氟有机化合物乳液的方法，该方法包括如下混合无热原灭菌组分：将液态可快速消除的全氟有机化合物和可缓慢消除的全氟化环叔胺的混合物通过稳定剂聚氧化乙烯-聚氧化丙稀共聚物的水溶液、然后在双回路高压均化器中将所得预乳液多次均化，然后加入含能量代谢底物的生理可接受盐水溶液，其特征在于
-混合之前，液态可快速消除的全氟有机化合物和可缓慢消除的全氟化叔胺的混合物和稳定剂聚氧化乙烯-聚氧化丙稀共聚物水溶液用二氧化碳气饱和，此后在不超过75℃下加热该稳定剂聚氧化乙烯-聚氧化丙稀共聚物水溶液12-14小时，然后冷却到室温，
-在二氧化碳的气氛中通过至少两个喷嘴将液态可快速消除的全氟有机化合物和可缓慢消除的全氟化叔胺的混合物喂入冷却的稳定剂聚氧化乙烯-聚氧化丙稀共聚物溶液内，
-强烈搅拌该预乳液并同时使其在300-450kg/cm2的压力下经过均化器的第一回路，
-将该乳液在400-550kg/cm2的压力下在均化器的第二回路中经过多次均化，
-制备预乳液和后续均化的操作在二氧化碳气氛中进行。
14.权利要求13所述的乳液制备方法，其特征在于在优选方案中所述的稳定剂溶液在70℃下加热12小时。
15.权利要求13所述的乳液制备方法，其特征在于使所述的预乳液经过均化器的第一回路3-4次，随后该乳液经过第二回路4-5次。
16.权利要求1的全氟有机化合物的乳液在制备用于治疗血管气脂性栓塞的药物中的应用。
17.权利要求1的全氟有机化合物的乳液在制备用于治疗肢端的闭塞性血管疾病的药物中的应用。
18.权利要求1的全氟有机化合物的乳液在制备在亲脂性毒性化合物中毒的情况中用于解毒的药物中的应用。
19.权利要求1的全氟有机化合物的乳液在制备用于预防多种异生素引起的毒性损伤的药物中的应用。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2259819C1 (ru) * 2004-03-01 2005-09-10 Кузнецова Ирина Николаевна Эмульсия перфторорганических соединений медицинского назначения и способ её получения
WO2008082321A1 (fr) * 2006-12-28 2008-07-10 Germanov, Evgeny Pavlovich Émulsions de composés organiques perfluorés médicinaux, procédé de préparation et procédé d'utilisation
CN101199548B (zh) * 2007-12-11 2011-04-13 西安力邦医药科技有限责任公司 一种全氟化碳乳剂及其制备方法
EP2123256A1 (en) 2008-05-19 2009-11-25 Ruhr-Universität Bochum Perfluorcarbon nanoemulsions with endocytosis enhancing surface for gene-transfer
US8673984B2 (en) * 2008-12-08 2014-03-18 University Of Utah Research Foundation Stable perfluorocarbon emulsion for use as an artificial oxygen carrier
US20120039796A1 (en) * 2010-08-15 2012-02-16 Demetrios Markou Novel method for creating, suspending and stabilizing electronically modified oxygen derivatives, along with creating, suspending and stabilizing electronically modified reaction intermediates, in a bio compatible fluorocarbon suspension, for the purpose of inducing a cascading immune response in mammalian patients
RU2535073C1 (ru) * 2013-07-18 2014-12-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Научно-исследовательский институт общей реаниматологии имени В.А. Неговского" Российской академии медицинских наук Способ лечения метгемоглобинемии
RU2557933C1 (ru) * 2014-03-27 2015-07-27 Сергей Юрьевич Пушкин Способ приготовления стерильной наноэмульсии перфторорганических соединений
RU2620858C1 (ru) * 2016-04-25 2017-05-30 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Дагестанская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения РФ Способ профилактики синдрома жировой эмболии у пострадавших с политравмой при переломах длинных трубчатых костей

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3778381A (en) * 1972-04-24 1973-12-11 Allied Chem Fluorocarbon microemulsions
US4369127A (en) * 1980-07-21 1983-01-18 Instrumentation Laboratory Inc. Blood gas control
US4775522A (en) * 1983-03-04 1988-10-04 Children's Hospital Research Foundation, A Division Of Children's Hospital Medical Center NMR compositions for indirectly detecting a dissolved gas in an animal
GB8504916D0 (en) 1985-02-26 1985-03-27 Isc Chemicals Ltd Emulsions of perfluorocarbons in aqueous media
US4987154A (en) 1986-01-14 1991-01-22 Alliance Pharmaceutical Corp. Biocompatible, stable and concentrated fluorocarbon emulsions for contrast enhancement and oxygen transport in internal animal use
US4866096A (en) * 1987-03-20 1989-09-12 Air Products And Chemicals, Inc. Stable fluorochemical aqueous emulsions
FR2679150A1 (fr) * 1991-07-17 1993-01-22 Atta Preparations comprenant un fluorocarbure ou compose hautement fluore et un compose organique lipophile-fluorophile, et leurs utilisations.
AU2441592A (en) * 1991-08-08 1993-03-02 Leigh D. Segel Fluorocarbon blood substitute
US5403575A (en) * 1991-12-12 1995-04-04 Hemagen/Pfc Highly fluorinated, chloro-substituted organic compound-containing emulsions and methods of using them
US5628930A (en) 1992-10-27 1997-05-13 Alliance Pharmaceutical Corp. Stabilization of fluorocarbon emulsions
RU2088217C1 (ru) 1993-05-07 1997-08-27 Институт биофизики клетки РАН Эмульсия перфторорганических соединений с газотранспортными свойствами
FR2710840B1 (fr) * 1993-10-04 1995-12-01 Applic Transferts Technolo Compositions viscoélastiques hautement concentrées en composés fluorés, leur préparation et leurs utilisations dans le domaine médical et en cosmétique.
US5674913A (en) * 1994-05-13 1997-10-07 Synthetic Blood International, Inc. Method for assisting normal breathing in a mammal having a lung disorder
FR2720943B1 (fr) 1994-06-09 1996-08-23 Applic Transferts Technolo Emulsions inverses stables à forte concentration en composé(s) fluoré(s) et leur utilisation pour l'administration pulmonaire de médicaments et pour la fabrication d'émulsions multiples.
RU2070033C1 (ru) 1994-11-28 1996-12-10 Воробьев Сергей Иванович Способ получения перфторуглеродных эмульсий для медицинских целей
WO1997025978A1 (fr) * 1996-01-15 1997-07-24 BELOYARTSEV, Arkady Felixovich Procede de production d'emulsions perfluorocarbonees a des fins medicales
US5869539A (en) * 1996-04-17 1999-02-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Emulsions of perfluoro compounds as solvents for nitric oxide (NO)
RU2144817C1 (ru) * 1996-07-12 2000-01-27 Левитан Болеслав Наумович Способ лечения острых отравлений
RU2107496C1 (ru) 1997-02-10 1998-03-27 Российская медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения РФ Способ лечения диабетической ангиопатии
RU2122404C1 (ru) * 1997-12-16 1998-11-27 Воробьев Сергей Иванович Способ получения эмульсии на основе перфторорганических соединений для медико-биологических целей
US6302863B1 (en) * 1998-06-16 2001-10-16 Nikolai Tankovich Method for removal of lipids via a perfluorocarbon tumescent solution

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