RU2007107359A

RU2007107359A - Стабильная инъецируемая композиция альфа-токоферилсукцината, его аналогов и солей

Info

Publication number: RU2007107359A
Application number: RU2007107359/15A
Authority: RU
Inventors: Эндрю С н ЧЭНЬ (US); Эндрю Сян ЧЭНЬ
Original assignee: ЭсДи ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US); ЭсДи ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК.
Priority date: 2004-07-28
Filing date: 2005-07-28
Publication date: 2008-09-10
Also published as: JP2008508302A; CN1925853B; AU2005269383A1; KR20070059072A; EP1778217A2; CA2575216A1; EP1778217A4; US20060024360A1; IL180741A0; NO20070983L; WO2006015120A3; CN1925853A; WO2006015120A2

Claims

1. Фармацевтическая композиция, содержащая альфа-токоферилсукцинат, его аналог или соль; по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, состоящей из масляного компонента, фосфолипида и антиоксиданта; и воду, где композиция представляет собой коллоидную дисперсию, имеющую средний размер частиц менее 200 нм в диаметре, при этом альфа-токоферилсукцинат, его аналог или соль стабильны, по меньшей мере, в течение 6 месяцев при комнатной температуре, и альфа-токоферилсукцинат имеет химическую структуру:

где R₁ представляет собой CH₃, R₂ представляет собой CH₃, R₃ представляет собой CH₃ и R представляет собой -OOC-(CH₂)₂-COOH.

2. Фармацевтическая композиция, содержащая альфа-токоферилсукцинат, его аналог или соль; по меньшей мере, один компонент выбран из группы, состоящей из масляного компонента, фосфолипида и антиоксиданта; и криозащитное вещество, где композиция представляет собой сухое твердое вещество, при этом альфа-токоферилсукцинат, его аналог или соль стабильны, по меньшей мере, в течение 6 месяцев при комнатной температуре, и сухое твердое вещество после добавления воды образует коллоидную дисперсию, имеющую средний размер частиц менее 200 нм в диаметре.

3. Композиция по п. 1 или 2, где альфа-токоферилсукцинат, его аналог или соль представляют собой альфа-токоферила гемиэфир короткоцепочечной дикарбоновой кислоты, выбранной из группы, состоящей из щавелевой кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, адипиновой кислоты, пимелиновой кислоты, субериновой кислоты и азелаиновой кислоты, или соли короткоцепочечной дикарбоновой кислоты.

4. Композиция по п. 1 или 2, дополнительно содержащая противоопухолевый агент.

5. Композиция по п. 1 или 2, где масляный компонент представляет собой триглицерид, диглицерид или моноглицерид жирной кислоты с длинной цепью (C₁₄-C₂₂), средней цепью (C₈-₁₂) или короткой цепью (C₄-C₆) или их смесь.

6. Композиция по п. 1 или 2, где масляный компонент представляет собой природное растительное масло или животный жир, выбранные из группы, состоящей из масла сои, кукурузного масла, кунжутного масла, кокосового масла, сафлорового масла, хлопкового масла, арахисового масла, оливкового масла, рапсового масла, пальмового масла, холестерина и их смесей.

7. Композиция по п. 1 или 2, где фосфолипид представляет собой природный фосфолипид или синтетический фосфолипид.

8. Композиция по п. 7, где природный фосфолипид выбран из группы, состоящей из лецитина сои, яичного лецитина, гидрогенизированного лецитина сои, гидрогенизированного яичного лецитина, сфингозина, ганглиозидов, фитосфингозина и их смесей.

9. Композиция по п. 7, где синтетический фосфолипид выбран из группы, состоящей из диацилглицеринов, фосфатидных кислот, фосфохолинов, фосфоэтаноламинов, фосфоглицеринов, фосфосеринов, фосфолипидов со смешанными цепями, лизофосфолипидов, пэгилированных фосфолипидов и их смесей.

10. Композиция по п. 1 или 2, где антиоксидант выбран из группы, состоящей из эдетиновой кислоты (ЭДТА) или ее солей, аскорбиновой кислоты или ее солей, аскорбилпальмитата, метабисульфита натрия, пропилгаллата, бутилированного гидроксианизола, бутилированного гидрокситолуола, токоферола, восстанавливающих сахаров, аминокислот или их солей, лимонной кислоты или ее солей и их смесей.

11. Композиция по п. 1, где коллоидную дисперсию получают с помощью смешивания с высокой скоростью, продавливания под высоким давлением или микрофлуидизации.

12. Композиция по п. 2, где сухое твердое вещество получают путем высушивания в вакууме, высушивания распылением или лиофилизации композиции по п. 1.

13. Композиция по п. 2, где криозащитное вещество выбрано из группы, состоящей из моносахаридов, дисахаридов, полисахаридов, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, глицерина, полиола, декстрина, циклодекстрина, крахмала, целлюлозы и производных целлюлозы, белков, пептидов, аминокислот, поливинилпирролидона, хлорида натрия и их смесей.

14. Композиция по п. 1, где коллоидная дисперсия включает от приблизительно 1 до приблизительно 20% по массе альфа-токоферилсукцината, его аналога или соли; от приблизительно 1 до приблизительно 20% по массе масляного компонента, и необязательно 0,005-0,1% по массе натриевой соли эдетиновой кислоты в водной среде, имеющей pH между приблизительно 6 и приблизительно 8; и необязательно модификатор осмотического давления, где коллоидная дисперсия имеет средний диаметр частиц менее приблизительно 200 нм.

15. Композиция по п. 2, где сухое твердое вещество включает от приблизительно 1 до 30% по массе альфа-токоферилсукцината, его аналога или соли; от приблизительно 1 до приблизительно 20% по массе масляного компонента; от приблизительно 10 до приблизительно 80% по массе криозащитного вещества и необязательно от приблизительно 0,005 до приблизительно 1% по массе натриевой соли эдетиновой кислоты, где сухое твердое вещество после смешивания с водной средой образует коллоидную дисперсию, имеющую средний диаметр частиц менее приблизительно 200 нм и pH между приблизительно 6 и приблизительно 8.

16. Композиция по п. 4, где противоопухолевый агент выбран из группы, состоящей из алкилирующих агентов, антиметаболитов, таксанов, цитотоксинов, цитозащитных адъювантов, аналогов ЛГРГ, платиновых агентов, антиэстрогенов, антиандрогенов, гормонов, ингибиторов ароматазы, агентов, контролирующих клеточный цикл, агентов, стимулирующих апоптоз, ингибиторов топоизомеразы, ингибиторов ангиогенеза, иммунотерапевтических агентов, моноклональных антител, ретиноида, ингибиторов киназ и ингибиторов проведения сигнала.

17. Композиция по п. 4, где противоопухолевый агент представляет собой паклитаксел или доцетаксел.

18. Композиция по п. 4, где альфа-токоферилсукцинат, его аналог или соль в сочетании с противоопухолевым агентом оказывают аддитивное или синергичное противоопухолевое действие.

19. Композиция по п. 1 или 2, где потеря интактного альфа-токоферилсукцината, его аналога или соли не превышает приблизительно 15% при хранении в течение 6 месяцев при комнатной температуре.

20. Композиция по п. 1, где средний размер частиц не увеличивается более, чем приблизительно на 50%, при хранении в течение 6 месяцев при комнатной температуре.

21. Композиция по п. 2, где сухое твердое вещество включает приблизительно 1-15% по массе альфа-токоферилсукцината, приблизительно 15-35% по массе лецитина, приблизительно 1-5% по массе холестерина и приблизительно 30-60% по массе криозащитного вещества; где сухое твердое вещество после смешивания с водной средой образует коллоидную дисперсию, имеющую средний диаметр частиц менее приблизительно 200 нм и pH между приблизительно 6 и приблизительно 8.

22. Композиция по п. 1, где коллоидная дисперсия представляет собой дисперсию твердого вещества в воде и включает приблизительно 1-5% по массе альфа-токоферилсукцината, приблизительно 6-10% по массе лецитина, приблизительно 0,5-2% по массе холестерина и приблизительно 10-20% по массе криозащитного вещества; где коллоидная дисперсия имеет средний диаметр частиц менее приблизительно 200 нм и pH между приблизительно 6 и приблизительно 8.

23. Композиция по п. 2, где сухое твердое вещество включает приблизительно 1-15% по массе альфа-токоферилсукцината, приблизительно 15-35% по массе лецитина, приблизительно 1-5% по массе холестерина, приблизительно 30-60% по массе криозащитного вещества и 0,5-2% по массе паклитаксела или доцетаксела; где сухое твердое вещество после смешивания с водной средой образует коллоидную дисперсию, имеющую средний диаметр частиц менее приблизительно 200 нм и pH между приблизительно 6 и приблизительно 8.

24. Композиция по п. 1, где коллоидная дисперсия представляет собой эмульсию масла в воде или суспензию твердого вещества в воде.

25. Композиция по п. 2, где сухое твердое вещество представляет собой дисперсию масла в твердом веществе или дисперсию твердого вещества в твердом веществе.

26. Способ лечения новообразования, чувствительного к такому лечению, включающий введение фармацевтически эффективного количества композиции по п. 1 или 2 нуждающемуся в этом млекопитающему.

27. Способ по п. 26, где введение осуществляется инъекционным путем, выбранным из группы, состоящей из внутривенного, интраабдоминального, внутриартериального, внутрисуставного, внутрикапсульного, интрацервикального, внутричерепного, внутрипротокового, внутрь твердой оболочки, внутрь повреждения, внутриочагового, интралюмбального, интрамурального, внутриглазного, интраоперационного, интрапариетального, внутрибрюшинного, интраплеврального, внутрилегочного, внутриспинального, внутригрудного, интратрахеального, внутрь барабанной перепонки, внутриматочного и внутрижелудочкового введения.

28. Способ по п. 26, где млекопитающим является человек.

29. Способ по п. 26, где новообразование, чувствительное к лечению, выбрано из группы, состоящей из лейкозов, сарком, карцином и миелом.

30. Способ по п. 26, где композицию по п. 1 или 2 вводят нуждающемуся в этом млекопитающему внутривенно.