KR20070059072A - 알파 토코페릴 석시네이트, 이의 동족체 및 이의 염의안정한 주사용 조성물 - Google Patents

알파 토코페릴 석시네이트, 이의 동족체 및 이의 염의안정한 주사용 조성물 Download PDF

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앤드류 셴 천
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에스디 파마슈티칼스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 알파-토코페릴 석시네이트 또는 이의 동족체 또는 이의 염을 포함하는 조성물과 이러한 조성물의 제조 및 사용 방법을 제공한다.
알파-토코페릴 석시네이트, 주사용 조성물, 콜로이드 분산액, 항암제, 안정성

Description

알파 토코페릴 석시네이트, 이의 동족체 및 이의 염의 안정한 주사용 조성물{Stable injectable composition of alpha tocopheryl succinate, analogues and salts thereof}
본 발명은 알파 토코페릴 석시네이트, 이의 동족체 또는 이의 염의 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 안정하고 안전하며 효과적인 알파 토코페릴 석시네이트, 이의 동족체 또는 이의 염의 콜로이드 분산액 조성물을 제공한다.
항암 요법에서 가장 큰 문제는 치료제의 선택성에 있다. 효과적인 항암 약물은 악성 종양세포에 대해서는 높은 선택성을 갖는 반면 정상 세포에는 유해한 영향을 주지 않아야 한다. 불행하게도 이제까지 대부분의 항암 약물(특히, 화학요법제)은 높은 독성을 가져 환자에 원치 않는 부작용을 일으키고, 유감스럽게도 이러한 부작용은 종종 너무 심하여 환자가 견디지 못해서 환자의 일반적 건강 상태를 악화시키거나 환자의 삶의 질에 악영향을 미치게 된다. 보다 선택적이고 독성이 없는 치료제의 개발이 새로운 항암 요법 개발의 새로운 트랜드가 되고 있다.
미량영양소는 정상 세포 및 조직에 대해 유익한 효과를 갖는 천연 화합물이 기 때문에 항암제로서 각광받고 있다. 그 중 하나가 알파-토코페릴 석시네이트(TS)이다. 비타민 E 석시네이트, 반합성 비타민 E 동족체로도 알려진 알파-토코페릴 석시네이트는 강력한 항암 활성을 갖는 것으로 보고되었다. 전형적인 화학요법제에 비해서 알파-토코페릴 석시네이트는 비독성이며(Zondlo Fiume, Int J Toxicol. 2002; 21 Suppl 3: 51-116) 비타민 E로 대사됨으로써 부차적인 유익한 활성을 갖는 화합물을 생성한다고 여겨진다. 이와 같이, 알파-토코페릴 석시네이트는 장래의 항암 약물로서 성공 가망이 높은 신규한 화합물 그룹의 전형이다.
알파-토코페릴 석시네이트는 독특한 구조와 생체내 약물동력학을 갖는 강력한 항암제이다. 알파-토코페릴 석시네이트는 악성 종양세포에 매우 선택적으로 작용하여 이들을 대개는 미토콘드리아 경로를 통해 아포프토시스에 이르게 한다(Neuzil, Br J Cancer. 2003 Nov 17; 89(10): 1822-6).
많은 연구자들이 생체내 또는 시험관내 연구를 토대로 각종 종양에 대한 알파-토코페릴 석시네이트의 항암 활성을 보고하였다. 말라파(Malafa) 등은 알파-토코페릴 석시네이트가 생쥐의 흑색종 성장을 억제한다고 보고하였다(Surgery. 2002 Jan; 131(1): 85-91). 바네트(Barnett)는 결장암의 간 전이를 억제하는 알파-토코페릴 석시네이트의 활성을 설명하였다(J Surg Res. 2002 Aug; 106(2): 292-8). 토마세티(Tomassetti)는 면역저하된 쥐에서 알파-토코페릴 석시네이트가 악성 중피종을 억제한다는 것을 밝혀냈다(Int J Cancer. 2004 May 1; 109(5): 641-2). 리우(Liu) 등은 알파-토코페릴 석시네이트가 사람 위암종 세포 성장을 억제한다고 보고하였다(Wei Sheng Yan Jiu. 2000 May 30; 29(3): 172-4). 이 연구자들은 모두 알파-토코페릴 석시네이트가 각종 암세포에 대한 높은 선택성을 갖는 강력한 항암제임을 교시하는 것으로 보인다.
알파-토코페릴 석시네이트의 항암 기전도 충분히 연구되고 있다. 대부분의 연구자들은 알파-토코페릴 석시네이트가 암세포의 아포프토시스를 유도한다고 제안한다. 뉴질(Neuzil) 등은 알파-토코페릴 석시네이트의 아포프토시스 기전에 대한 연구 논문을 다수 발표하였다(FASEB J. 15(2): 403-15, 2001; Redox Rep. 2001; 6(3): 143-51; Biochem J. 2002 Mar 15; 362(Pt 3): 709-15).
알파-토코페릴 석시네이트의 구조와 아포프토시스 활성의 상관 관계도 충분히 연구되고 있다. 알파-토코페릴 석시네이트의 아포프토시스 활성은 알파-토코페릴 석시네이트 구조에만 유일하고 비타민 E와는 관련이 없는 것으로 밝혀졌다. 코구레(Kogure) 등은 알파-토코페릴 석시네이트의 아포프토시스 활성에는 말단 디카복실릭 잔기가 필요하다고 보고하였다(Biochim Biophys Acta. 2004 May 3; 1672(2): 93-9). 시험된 동족체들 중에서는 알파-토코페릴 석시네이트와 함께, 알파-토코페릴 옥살레이트, 알파-토코페릴 말로네이트와 같은 알파-토코페롤과 디카복실산의 에스테르가 생쥐의 암 세포주(C1271)에서 아포프토시스를 유도하는 반면, 알파-토코페릴 피멜레이트, 알파-토코페릴 석시네이트 에틸 에스테르, 알파-토코페롤, 감마-토코페롤, 알파-토코페릴 니코티네이트 및 알파-토코페릴 아세테이트를 포함한 다른 시험된 토코페릴 동족체 또는 에스테르는 아포프토시스를 유도하지 않는 것으로 밝혀졌다. 알파-토코페릴 옥살레이트가 시험된 것들 중 가장 강력한 알파-토코페릴 유도체이다.
비링거(Birringer) 등은 알파-토코페릴 석시네이트 동족체들 사이에서 나타나는 아포프토시스 활성의 현격한 차이를 보고하였다(Br J Cancer. 2003 Jun 16; 88(12): 1948-55). 방향족 고리에 존재하는 메틸 치환체의 수가 더 적은 알파-토코페릴 석시네이트 동족체는 알파-토코페릴 석시네이트보다 활성이 더 낮다. 석시닐 그룹이 말레일 그룹으로 치환되면 활성이 크게 증가하는 반면, 석시닐 그룹이 글루타릴 그룹으로 치환되면 활성이 감소한다. 알파-토코페릴 석시네이트 및 델타-토코페릴 석시네이트의 유리된 석시닐 카복실 그룹이 메틸화되면 모화합물의 아포프토시스 활성이 완전히 소멸된다. 알파-토코트리에놀(알파-T3 H)은 아포프토시스를 유도하지 못하지만, 감마-T3 H는 아포프토시스 활성을 갖고, 석시닐화된 경우에는 더욱 그러하다. 감마-T3의 지방족 측쇄가 이소프레닐 단위 하나만큼 짧아지면 이의 활성이 증가한다. 피틸 석시네이트와 올레일 석시네이트는 둘 다 아포프토시스를 일으키지 못한다.
알파-토코페릴 석시네이트의 또 다른 흥미로운 생물학적 발견은, 알파-토코페릴 석시네이트가 사람 암 세포에서는 방사선-유도된 염색체 손상 정도를 높이지만 정상 세포에서는 손상 정도를 감소시키고(Kumar 외, J Am Coll Nutr. 2002 Aug; 21(4): 339-43), 확립된 종양을 미성숙 수지상 세포를 사용한 백신에 감작시킬 수 있다(Ramanathapuram 외, Cancer Immunol Immunother. 2004; 53(7): 580-8)는 것이다. 알파-토코페릴 석시네이트의 안정성 평가도 문서에 충분히 기재되어 있다(Zondlo Fiume, Int J Toxicol. 2002; 21 Suppl 3: 51-116).
대부분의 연구에서 알파-토코페릴 석시네이트의 생체내 항암 활성은 DMSO에 용해된 알파-토코페릴 석시네이트의 복강내 주입(i.p.)에 의해 증명되었다. DMSO에 용해된 치료제의 복강내(i.p.) 투여는 사람에 일반적으로 허용되는 방법은 아니다. 알파-토코페릴 석시네이트는 구강으로 투여되는 경우 석시네이트 에스테르가 위장관 내에서 분해되어 아포프토시스 활성이 없는 알파 토코페롤 모화합물을 생성하기 때문에 이의 항암 활성을 잃게 된다.
따라서, 사람을 치료하기 위한 목적으로는 알파-토코페릴 석시네이트를 정맥내(i.v.)로 주사할 수 있는 제제가 바람직하다. 알파-토코페릴 석시네이트 정맥내 제제는 지금껏 단 2종이 나왔다. 코구레 등은 생쥐에 정맥내 투여되는 소포성 알파-토코페릴 석시네이트 제제를 보고하였다(Cancer Lett. 2003 Mar 20; 192(1): 19-24). 이 소포성 알파-토코페릴 석시네이트 제제는 수산화나트륨에 의해 중성의 pH로 조절된 포스페이트 완충 염수 중에 알파-토코페릴 석시네이트를 함유한다. 소포성 알파-토코페릴 석시네이트 제제는 초음파에 의해 제조되며 평균 직경 350㎚의 현탁액으로서 존재함이 특징이다.
알파-토코페릴 석시네이트의 다른 정맥내 주사용 제제(Jizomoto 외, Biochim Biophys Acta. 1994 Aug 4; 1213(3): 343-8)는 포스파티딜에탄올아민과 콜레스테롤을 함유한 리포솜 제제이다. 이 제제는 중성 pH에서는 약물을 포함하고 있다가 산성 환경(즉, 시토졸)에서는 약물을 방출시킬 수 있는 pH-민감성 약물 전달 부형제로서 고안되었다.
본 발명자는 알파-토코페릴 석시네이트의 소포성 제제와 리포솜 제제는 둘 다 불안정하다는 사실을 알게 되었다. 이들 제제는 새로 제조되었을 때 백색 및 유백색을 띤다. 5℃의 암실에서 밀봉된 유리 바이알에 2주간 저장시, 중성 pH의 멸균 제조된 이들 제제는 황록색으로 변하고 응고유와 같은 침전물이 뚜렷하게 형성된다. 이러한 제제를 생쥐에 즉시 정맥내 주사하면 치사를 일으킨다. 알파-토코페릴 석시네이트의 광범위한 분해(산화)와 부형제 및 리포솜의 응집이 일어났을 것으로 믿어진다. 저장 중에 이들 제제에서 알파-토코페릴 석시네이트의 가수분해도 일어났을 것이다.
따라서, 치료학적으로 사람에 사용하기에 적합한 알파-토코페릴 석시네이트 생성물을 개발하기 위해서는, DMSO와 같은 유해 성분들을 함유하지 않는 알파-토코페릴 석시네이트의 안정한 정맥내 주사용 제제를 제공함이 바람직하다. 추가로, 임상적으로 적합한 이러한 제제의 부재는 항암 약물로서의 알파-토코페릴 석시네이트의 임상 개발을 지연시킬 것이다. 본 발명은 이러한 요구들을 만족시키며 이와 관련된 추가의 이점들을 제공한다.
발명의 개요
한 측면에서, 본 발명은 주사에 적합하고 안정한 알파-토코페릴 석시네이트의 신규한 조성물을 제공한다. 특히, 본 발명은 알파-토코페릴 석시네이트, 이의 동족체 또는 이의 염(이들은 실온에서 적어도 1개월, 예를 들면 적어도 6개월 동안 안정하다)과, 오일 성분, 인지질 및 산화방지제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 성분, 및 물을 포함하는 평균 입경 약 1,000㎚ 미만(예: 200㎚ 미만)의 콜로이드 분산액인 조성물에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 알파-토코페릴 석시네이트, 이의 동족체 또는 이의 염(이들은 실온에서 적어도 1개월, 예를 들면 적어도 6개월 동안 안정하다), 오일 성분, 및 물을 포함하는 평균 입경 약 1,000㎚ 미만(예: 200㎚ 미만)의 콜로이드 분산액인 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 알파-토코페릴 석시네이트, 이의 동족체 또는 이의 염(이들은 실온에서 적어도 1개월, 예를 들면 적어도 6개월 동안 안정하다), 인지질, 및 물을 포함하는 평균 입경 약 1,000㎚ 미만(예: 200㎚ 미만)의 콜로이드 분산액인 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 알파-토코페릴 석시네이트, 이의 동족체 또는 이의 염(이들은 실온에서 적어도 1개월, 예를 들면 적어도 6개월 동안 안정하다), 산화방지제, 및 물을 포함하는 평균 입경 약 1,000㎚ 미만(예: 200㎚ 미만)의 콜로이드 분산액인 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 알파-토코페릴 석시네이트, 이의 동족체 또는 이의 염(이들은 실온에서 적어도 1개월, 예를 들면 적어도 6개월 동안 안정하다), 오일 성분, 인지질, 및 물을 포함하는 평균 입경 약 1,000㎚ 미만(예: 200㎚ 미만)의 콜로이드 분산액인 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 알파-토코페릴 석시네이트, 이의 동족체 또는 이의 염(이들은 실온에서 적어도 1개월, 예를 들면 적어도 6개월 동안 안정하다), 오일 성분, 산화방지제, 및 물을 포함하는 평균 입경 약 1,000㎚ 미만(예: 200㎚ 미만)의 콜로이드 분산액인 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 알파-토코페릴 석시네이트, 이의 동족체 또는 이의 염(이들은 실온에서 적어도 1개월, 예를 들면 적어도 6개월 동안 안정하다), 인지질, 산화방지제, 및 물을 포함하는 평균 입경 약 1,000㎚ 미만(예: 200㎚ 미만)의 콜로이드 분산액인 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 알파-토코페릴 석시네이트, 이의 동족체 또는 이의 염(이들은 실온에서 적어도 1개월, 예를 들면 적어도 6개월 동안 안정하다), 오일 성분, 인지질, 산화방지제, 및 물을 포함하는 평균 입경 약 1,000㎚ 미만(예: 200㎚ 미만)의 콜로이드 분산액인 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 알파-토코페릴 석시네이트, 이의 동족체 또는 이의 염(이들은 실온에서 적어도 1개월, 예를 들면 적어도 6개월 동안 안정하다)과, 오일 성분, 인지질 및 산화방지제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 성분, 및 냉동보호제를 포함하고, 물 첨가시 평균 입경 약 1,000㎚ 미만(예: 200㎚ 미만)의 콜로이드 분산액을 형성하는 건조 고형물인 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 알파-토코페릴 석시네이트, 이의 동족체 또는 이의 염(이들은 실온에서 적어도 1개월, 예를 들면 적어도 6개월 동안 안정하다), 오일 성분, 및 냉동보호제를 포함하고, 물 첨가시 평균 입경 약 1,000㎚ 미만(예: 200㎚ 미만)의 콜로이드 분산액을 형성하는 건조 고형물인 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 알파-토코페릴 석시네이트, 이의 동족체 또는 이의 염(이들은 실온에서 적어도 1개월, 예를 들면 적어도 6개월 동안 안정하다), 인 지질, 및 냉동보호제를 포함하고, 물 첨가시 평균 입경 약 1,000㎚ 미만(예: 200㎚ 미만)의 콜로이드 분산액을 형성하는 건조 고형물인 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 알파-토코페릴 석시네이트, 이의 동족체 또는 이의 염(이들은 실온에서 적어도 1개월, 예를 들면 적어도 6개월 동안 안정하다), 산화방지제, 및 냉동보호제를 포함하고, 물 첨가시 평균 입경 약 1,000㎚ 미만(예: 200㎚ 미만)의 콜로이드 분산액을 형성하는 건조 고형물인 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 알파-토코페릴 석시네이트, 이의 동족체 또는 이의 염(이들은 실온에서 적어도 1개월, 예를 들면 적어도 6개월 동안 안정하다), 오일 성분, 인지질, 및 냉동보호제를 포함하고, 물 첨가시 평균 입경 약 1,000㎚ 미만(예: 200㎚ 미만)의 콜로이드 분산액을 형성하는 건조 고형물인 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 알파-토코페릴 석시네이트, 이의 동족체 또는 이의 염(이들은 실온에서 적어도 1개월, 예를 들면 적어도 6개월 동안 안정하다), 인지질, 산화방지제, 및 냉동보호제를 포함하고, 물 첨가시 평균 입경 약 1,000㎚ 미만(예: 200㎚ 미만)의 콜로이드 분산액을 형성하는 건조 고형물인 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 알파-토코페릴 석시네이트, 이의 동족체 또는 이의 염(이들은 실온에서 적어도 1개월, 예를 들면 적어도 6개월 동안 안정하다), 오일 성분, 인지질, 산화방지제, 및 냉동보호제를 포함하고, 물 첨가시 평균 입경 약 1,000㎚ 미만(예: 200㎚ 미만)의 콜로이드 분산액을 형성하는 건조 고형물인 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 양태에서, 약제학적 조성물은 안정화제를 첨가하고/거나 물을 제거함으로써 화학적으로 안정화된다. 예컨대, 안정화제는 산화방지제일 수 있고, 물의 제거는 동결 건조, 진공 건조 또는 분무 건조에 의해 달성될 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 콜로이드 분산액은 오일 성분, 인지질 및 임의로 냉동보호제의 첨가에 의해 물리적으로 안정화된다. 상기 콜로이드 분산액은 서브마이크론 크기의 현탁액 또는 물 중 오일(oil-in-water) 유화액이다.
특정 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 실온에서 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개월 동안 화학적으로 안정하고, 온전한(intact) 알파-토코페릴 석시네이트 (또는 이의 동족체 또는 이의 염)의 손실율은 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개월까지는 약 15% 이하이다. 특정 양태에서, 온전한 알파-토코페릴 석시네이트 (또는 이의 동족체 또는 이의 염)의 손실율은 약 10%, 7.5% 또는 5% 이하이다.
특정 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 실온에서 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개월 동안 물리적으로 안정하고, 입자의 평균 크기는 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개월까지는 약 100% 이상 증가하지 않는다. 특정 양태에서, 입자의 평균 크기는 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 이상 증가하지 않는다.
특정 양태에서, 본 발명의 콜로이드 분산액의 평균 입자 크기는 약 500㎚, 400㎚, 300㎚, 250㎚, 200㎚, 150㎚ 또는 100㎚ 미만이다.
추가로, 본 발명은 알파-토코페릴 석시네이트, 이의 동족체 또는 이의 염, 또는 알파-토코페릴 석시네이트, 이의 동족체 또는 이의 염과 1종 이상의 다른 항암제(파클리탁셀 및 도세탁셀과 같은 탁소이드 동족체 포함)의 배합물을 항암 활성 성분으로서 포함하는 약제학적 조성물을 (예를 들면 주사를 통해) 각종 암의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 안정한 알파-토코페릴 석시네이트 콜로이드 분산액, 또는 콜로이드 분산액으로 재수화될 수 있는 건조 고형물을 제공한다. 알파-토코페릴 석시네이트 콜로이드 분산액은 알파-토코페릴 석시네이트, 이의 동족체 또는 이의 염, 및 임의로 다른 항암제와, 오일 성분, 인지질 및 산화방지제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분, 및 물을 포함할 수 있다. 알파-토코페릴 석시네이트 건조 고형물은 알파-토코페릴 석시네이트, 이의 동족체 또는 이의 염, 또는 임의로 다른 항암제와, 오일 성분, 인지질(들) 및 산화방지제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분, 및 냉동보호제를 포함할 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 물 중 오일 유화액(유화액의 오일상은 주로 알파-토코페릴 석시네이트로 구성된다) 중의 알파-토코페릴 석시네이트 (또는 이의 동족체 또는 이의 염)의 항암 치료제로서의 용도에 관한 것이다. 알파-토코페릴 석시네이트는 전형적인 리피드 오일이 아니다. 이것은 대부분의 리피드 오일, 특히 트리글리세라이드보다 더 높은 극성을 가지며 비누화되지 않는다. 알파-토코페릴 석시네이트의 친수성은 pH에 크게 의존한다. 낮은 pH, 일반적으로 pH 5 미만에서는 알파-토코페릴 석시네이트의 석신산의 말단 카복실산 그룹이 양성자화되어 알파-토코페릴 석시네이트가 소수성이 큰 고체로 존재하게 되며 물에 잘 분산되지 않는다. pH 5 이상에서는 석신산의 말단 카복실산 그룹이 탈양성자화되기 때문에 알파-토코페릴 석시네이트는 더 친수성이 된다. 탈양성자화된 알파-토코페릴 석시네이트는 물에 용해되지 않고 물에서 낮은 HLB(Hydrophile-Liphophile Balance)값을 갖는 계면활성제와 같이 거동한다. 따라서, 탈양성자화된 알파-토코페릴 석시네이트는 교반시에 물 중 오일 유화액(오일상은 주로 알파-토코페릴 석시네이트이다)을 형성한다. 그러나, 알파-토코페릴 석시네이트만으로 형성된 유화액(참조: Cancer Lett. 192: 19-24, 2003)은 알파-토코페릴 석시네이트의 화학적 분해와 오일 액적의 응집으로 인해 불충분한 안정성을 갖는 것으로 보인다. 본 발명은 오일 성분, 인지질 및 산화방지제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 첨가함으로써 안정성을 향상시킨, 탈양성자화 또는 양성자화 형태 또는 이들의 혼합물 형태인 알파-토코페릴 석시네이트의 신규한 유화액을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 물 중 고체(solid-in-water) 현탁액(이 현탁액의 고체상은 주로 알파-토코페릴 석시네이트로 구성된다) 중의 알파-토코페릴 석시네이트 (또는 이의 동족체 또는 이의 염)의 항암 치료제로서의 용도에 관한 것이다. 양성자화된 형태에서는 알파-토코페릴 석시네이트가 고체 형태로 남아 있어서 안정한 현탁액을 형성하지 않는다. 본 발명은 오일 성분, 인지질 및 산화방지제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 첨가함으로써 안정성을 향상시킨 신규한 알파-토코페릴 석시네이트 현탁액을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 오일 액적 속에 알파-토코페릴 석시네이트 (또는 이의 동족체 또는 이의 염)를 함유한 고체 중 오일(oil-in-solid) 콜로이드 분산액(고체의 연속상은 주로 냉동보호제이며 물을 거의 함유하지 않는다)을 포함한다. 특정 양태에서, 고체 중 오일 콜로이드 분산액의 함수율은 총 중량의 약 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1% 미만이다. 물 또는 수성 매질 첨가시 고체 중 오일 콜로이드 분산액은 평균 오일 액적 크기가 약 5미크론 미만, 특정 양태에서는 약 500㎚, 400㎚, 300㎚, 250㎚, 200㎚, 150㎚ 또는 100㎚ 미만인 물 중 오일 유화액을 형성한다.
다른 측면에서, 본 발명은 고체 입자 속에 알파-토코페릴 석시네이트 (또는 이의 동족체 또는 이의 염)를 함유한 고체 중 고체(solid-in-solid) 콜로이드 분산액(고체의 연속상은 주로 냉동보호제이며 물을 거의 함유하지 않는다)을 포함한다. 특정 양태에서, 고체 중 고체 콜로이드 분산액의 함수율은 총 중량의 약 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1% 미만이다. 물 또는 수성 매질 첨가시 상기 고체 중 고체 콜로이드 분산액은 평균 입자 크기가 약 5미크론 미만, 특정 양태에서는 약 500㎚, 400㎚, 300㎚, 250㎚, 200㎚, 150㎚ 또는 100㎚ 미만인 물 중 고체(solid-in-water) 현탁액을 형성한다. 특정 양태에서, 고체 중 고체 콜로이드 분산액 중의 알파-토코페릴 석시네이트 (또는 이의 동족체 또는 이의 염)의 농도는 약 1중량% 내지 약 30중량%, 약 2중량% 내지 약 20중량%, 또는 약 5중량% 내지 약 15중량%일 수 있다. 특정 양태에서, 고체 중 고체 콜로이드 분산액 중의 분산된 고체 성분의 농도는 약 1중량% 내지 약 20중량%, 약 2중량% 내지 15중량%, 또는 약 3중량% 내지 5중량%일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "중량%의 농도"는 달리 언급이 없는 한, 조성물(예: 콜로이드 현탁액)의 총 중량에 대한 조성물내 성분(예: 알파-토코페릴 석시네이트)의 중량비(%)를 의미한다.
정맥내 주사를 위한 본 발명의 콜로이드 분산액은 약 10 내지 약 1,000㎚의 평균 입자 크기를 갖는다. 특정 양태에서는 평균 입자 크기가 약 10 내지 약 500㎚, 약 10㎚ 내지 약 200㎚, 또는 약 50 내지 약 150㎚이다. 특정 양태에서, 평균 입자 크기는 약 50㎚, 75㎚, 100㎚, 125㎚, 150㎚, 175㎚, 200㎚, 300㎚, 400㎚, 500㎚, 600㎚, 700㎚, 800㎚, 900㎚, 또는 1,000㎚ 미만이다.
알파 토코페롤은 (±)-(2RS,4'RS,8'RS)-2,5,7,8-테트라메틸-2-(4',8',12'-트리메틸트리데실)-6-크로마놀이다. 이의 일반 명칭으로는 영국 약전의 알파 토코페롤, PhEur의 α-토코페롤륨, 및 미국 약전의 비타민 E가 있다. 이의 CAS 등록 번호는 10191-41-0이다. 이의 실험적 화학식은 C29H50O2이고 분자량은 430.69이다. 알파 토코페롤 및 이의 동족체의 구조는 다음과 같다.
Figure 112007017430545-PCT00001
위 화학식에서,
R1, R2, 및 R3은 H 또는 CH3일 수 있다.
동족체 R1 R2 R3
알파-토코페롤 CH3 CH3 CH3
베타-토코페롤 CH3 H CH3
감마-토코페롤 H CH3 CH3
델타-토코페롤 H H CH3
천연 형태는 d-알파 토코페롤 또는 간단히 알파 토코페롤로 알려져 있다. 알파 토코페롤은 3개의 키랄 중심을 갖고 8개의 이성체가 있다. d-이성체는 (2R,4'R,8'R)-알파-토코페롤 또는 종종 RRR-알파-토코페롤로 표시된다.
"알파-토코페릴 석시네이트"란 d-알파-토코페릴산 석시네이트(C33H54O5, MW 530.8, CAS 번호 4345-03-3)와 같은 석신산과 알파 토코페롤의 반-에스테르를 의미한다. 알파-토코페릴 석시네이트 및 이의 동족체의 화학적 구조는 다음과 같다.
Figure 112007017430545-PCT00002
R1, R2, R3 = H 또는 CH3
R = -OOC-(CH2)n-COOH
동족체 n 디카복실산
알파-토코페릴 옥살레이트 0 옥살산
알파-토코페릴 말로네이트 1 말론산
알파-토코페릴 석시네이트 2 석신산
알파-토코페릴 글루타레이트 3 글루타르산
알파-토코페릴 아디페이트 4 아디프산
알파-토코페릴 피멜레이트 5 피멜산
알파-토코페릴 수베레이트 6 수베르산
알파-토코페릴 아젤레이트 7 아젤라산
특정 양태에서 "알파-토코페릴 석시네이트"는 dl-알파-토코페릴산 석시네이트(CAS 번호 17407-37-3)와 같은 이성체들을 포함할 수 있다. 특정 양태에서는 베타 토코페릴산 석시네이트, 델타 토코페릴산 석시네이트, 감마 토코페릴산 석시네이트 또는 이들의 이성체를 포함할 수 있다.
본 발명에서 "알파-토코페릴 석시네이트 동족체"란 단사슬 디카복실산과 알파 토코페롤의 반-에스테르를 의미한다. 디카복실산은 HOOC-(CH2)n-COOH의 일반식을 갖는다.
단사슬 디카복실산으로는 옥살산(n=0), 말론산(n=1), 석신산(n=2), 글루타르산(n=3), 아디프산(n=4), 피멜산(n=5), 수베르산(n=6), 및 아젤라산(n=7)이 포함된다.
본 발명에 유용한 알파-토코페릴 석시네이트 동족체는 일반적으로 항암 활성(즉, 암 성장을 억제하거나 암 세포사를 유발하는 효능)을 갖는다. 특정 양태에서, 알파-토코페릴 석시네이트 동족체의 항암 활성은 통계적으로 알파-토코페릴 석시네이트의 것보다 더 높다.
본 발명의 "알파-토코페릴 석시네이트 염"이란 약제학적으로 허용되는 무기 짝이온(예: 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄) 및 유기 짝이온(예: 아민, 리신 및 아르기닌)의 이온성 염을 의미한다. 본 발명에 유용한 알파-토코페릴 석시네이트 염은 일반적으로 항암 활성을 갖는다.
알파 토코페롤의 반-에스테르인 알파-토코페릴 석시네이트는 다른 3종의 일반적 형태의 비타민 E 유도체, 즉 토코페롤, 토코페롤 모노에스테르(예: 아세테이트) 및 토코페롤 폴리에틸렌글리콜 석시네이트(토코페롤 PEG 에스테르 또는 비타민 E TPGS로도 불리운다)와 구조적 및 기능적으로 상이하다. 반-에스테르는 개방된(에스테르화되지 않은) 카복실산 그룹을 함유하고 이온화될 수 있는 반면, 다른 모든 화합물들은 이온화되지 못한다. 따라서, 제제의 한 성분으로서 포함되는 경우 반-에스테르는 모노에스테르 또는 토코페롤 모화합물과 매우 다르게 작용한다. 모노에스테르 또는 토코페롤 모화합물은 친유성 및 유용성인 반면, 반-에스테르는 물과 오일 모두에 용해되지 않아 친수성 또는 소수성 약물을 위한 양호한 용매 또는 가용화제가 아니다. 반-에스테르에 존재하는 개방된(에스테르화되지 않은) 카복실산 그룹이 pH 약 7 또는 그 이상에서 이온화될 때, 반-에스테르는 낮은 HLB값을 갖는(즉, 수불용성 형태) 계면활성제와 같이 거동하나 여전히 이들은 비타민 E TPGS와 같은 양호한 계면활성제는 아니다. 예를 들면, 비타민 E TPGS와 달리 토코페롤 석시네이트는 물 속에서 미셀을 형성함으로써 친유성 약물을 용해시키거나 식물성 오일을 물 속에 유화시켜서 안정한 물 중 오일 유화액을 형성할 수 없다. 외관상, 토코페롤 석시네이트는 결정성 고체인 반면, 토코페롤과 토코페롤 아세테이트는 유상의 액체이고, 비타민 E TPGS는 수용성의 왁스형 재료이다.
특정 양태에서, 본 발명의 조성물은 알파-토코페롤 및 비타민 E TPGS 중 어느 하나 또는 둘 모두를 포함하지 않는다.
특정 양태에서, 본 발명의 콜로이드 현탁액 중의 알파-토코페릴 석시네이트 (또는 이의 동족체 또는 이의 염)의 농도는 약 1중량% 내지 20중량%이다. 특정 양태에서, 농도는 약 2중량% 내지 15중량%, 또는 5중량% 내지 10중량%이다. 특정 양태에서, 농도는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20중량%이다.
본 명세서에서 "오일"이란 체온(예: 약 37℃)에서 액체이고 약제학적으로 주사용 조성물에 허용될 수 있는 하이드로카본 유도체, 카보하이드레이트 유도체 또는 이와 유사한 유기 화합물을 지칭하는 일반적 의미로 사용된다. 이는 글리세라이드 또는 비-글리세라이드를 포함한다.
"오일 성분"이란 콜로이드 분산액 또는 콜로이드 분산액으로 재수화될 수 있는 건조 고형물 형태의 오일, 또는 여러 오일들의 배합물을 의미한다. 이것은 알파-토코페릴 석시네이트, 이의 동족체, 또는 알파-토코페릴 석시네이트 또는 이의 동족체의 염을 포함하지 않는다.
특정 양태에서, 본 발명의 콜로이드 분산액 또는 건조 고형물의 오일 성분은 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 특정 양태에서, 오일 성분은 1종 이상의 지방산과 글리세롤 이외의 알코올로부터 형성된 에스테르를 포함한다.
"식물성 오일"이란 식물의 씨 또는 견과로부터 얻어진 오일을 의미한다. 식물성 오일의 예로는 아몬드유, 보라지유(borage oil), 까치밥나무씨유(black currant seed oil), 옥수수유, 홍화유, 대두유, 참깨유, 면실유, 땅콩유, 올리브유, 평지씨유, 코코넛유, 팜유, 카놀라유 등이 있으나 이들에 제한되지 않는다.
식물성 오일은 전형적으로 3개의 지방산(오일 공급원에 따라서 일반적으로 약 14 내지 약 22개의 탄소 길이를 갖고 다양한 개수와 위치의 불포화 결합을 갖는다)이 글리세롤 위의 3개의 하이드록실 그룹과 함께 에스테르 결합을 형성할 때 만들어지는 "장사슬 트리글리세라이드"이다. 특정 양태에서는 물 중 오일 유화액의 안전성 및 안정성을 보장하기 위하여 고도로 정제된 등급("초고정제"라도고 한다)의 식물성 오일을 일반적으로 사용한다. 특정 양태에서는 식물성 오일의 조절된 수소화에 의해 생성된 수소화 식물성 오일을 본 발명에 사용할 수 있다.
"중간사슬 트리글리세라이드(MCT)"는 천연 또는 합성의 또 다른 트리글리세라이드 오일이다. MCT는 일반적으로 약 8 내지 약 12개의 탄소 길이를 갖는 지방산으로부터 만들어진다. 식물성 오일과 같이, MCT는 경정맥 영양공급을 필요로 하는 환자에 열량원으로서 주사되도록 고안된 유화액에 폭넓게 사용되고 있다. 이러한 오일의 시판 제품은 Miglyol 812(제조사: SASOL GmbH, Germany), CRODAMOL GTCC-PN(제조사: Croda Inc., Parsippany, New Jersey), 또는 Neobees M-5 오일(제조사: PVO International, Inc., Boonton, New Jersey)이다. 다른 저융점 중간사슬 오일도 본 발명에 사용할 수 있다.
"동물성 지방"은 동물성 공급원으로부터 얻어진 오일을 의미한다. 이것도 트리글리세라이드를 포함하지만, 3개의 지방산 사슬의 길이와 그 안에 있는 불포화 결합이 식물성 오일에 비해 다양하다. 실온에서 고체인 공급원으로부터 얻어지는 동물성 지방(예: 우지, 라드 등)은 필요에 따라 액화 처리될 수 있다. 실온에서 본래 액체인 다른 동물성 지방에는 각종 어유 등이 포함된다.
특정 양태에서는 식물성 오일과 MCT 오일의 배합물이 본 발명에 사용된다. 이러한 배합물은 일반적으로 주사용 유화액에 안전하게 사용되는 것으로 오래 동안 보고되어 왔으며 본 발명의 콜로이드 분산액 또는 건조 고형물에 우수한 안정성을 제공한다. 사용되는 식물성 오일의 특정한 종류(즉, 대두유, 옥수수유 또는 홍화유 등)는, 그것이 안전하고 복용에 문제가 없으며 약제학적으로 허용가능하고 화학적으로 안정하며 목적하는 크기 범위의 분산액 액적을 제공하기만 한다면 중요하지 않다.
본 발명의 콜로이드 현탁액 중의 오일 성분의 총 함량은 약 1 내지 약 20중량% 범위일 수 있다. 특정 양태에서, 오일 성분의 총 농도는 약 2 내지 약 10중량%, 또는 약 3 내지 5중량% 범위이다. 특정 양태에서, 오일 성분의 총 농도는 최대 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 17 또는 20중량%이다. 특정 양태에서, 콜로이드 현탁액은 환자에 투여시 고지혈증을 일으키지 않는 양으로 오일을 포함한다.
특정 양태에서, 콜로이드 현탁액 중의 식물성 오일 대 MCT 오일의 비율은 중량 기준으로 약 5:1 내지 약 1:5 범위이다. 특정 양태에서, 식물성 오일 대 MCT 오일의 비율은 약 2:1 내지 약 1:2 범위이다. 특정 양태에서, 식물성 오일 대 MCT 오일의 비율은 약 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4 또는 1:5이다.
본 발명에서 일컬어지는 비-글리세라이드는 주로 콜레스테롤과 이의 유도체이다.
특정 양태에서, 본 발명의 조성물의 오일 성분은 대두유 및 콜레스테롤을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명의 콜로이드 분산액 중의 알파-토코페릴 석시네이트 (또는 이의 동족체 또는 이의 염) 대 오일 성분(예: 트리글리세라이드 또는 콜레스테롤)의 비율은 약 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 또는 1:5이다.
"인지질"란 글리세롤과 2개의 지방산 및 1개의 포스페이트 이온의 트리에스테르를 의미한다. 본 발명에 유용한 인지질의 예로는 포스파티딜 콜린, 레시틴(포스포릴화 디아실글리세라이드의 콜린 에스테르의 혼합물), 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 약 4 내지 약 22개의 탄소 원자, 더욱 일반적으로는 약 10 내지 약 18개의 탄소 원자와 다양한 포화도를 갖는 포스파티드산이 포함되나 이들에 제한되지는 않는다. 약물 전달 조성물의 인지질 성분은 단일 인지질이거나 여러 인지질들의 혼합물일 수 있다. 인지질은 선택된 투여 경로에 대해 허용가능해야 한다.
본 발명에 유용한 인지질은 천연 화합물일 수 있다. 천연 인지질로는 대두 레시틴, 난황 레시틴(egg lecithin), 수소화 대두 레시틴, 수소화 난황 레시틴, 스핑고신, 갱글리오사이드 및 피토스핑고신 및 이들의 배합물이 포함된다.
천연 레시틴은 통상적으로 포스파티딜콜린이라 불리우는 인산의 콜린 에스테르에 결합된 스테아르산, 팔미트산 및 올레산의 디글리세라이드들의 혼합물로, 난황 및 대두와 같은 각종 공급원으로부터 얻을 수 있다. 대두 레시틴 및 난황 레시틴(이들 화합물의 수소화 형태도 포함)은 안전성의 오랜 역사를 가지며 유화 및 가용화의 복합된 특성을 갖고, 대부분의 합성 계면활성제보다 더 신속하게 무해 물질로 분해되는 경향이 있다. 시판 중인 대두 인지질은 Centrophase 및 Centrolex 제품(제조사: Central Soya), Phospholipon(제조사: 포스포lipid GmbH, Germany), Lipoid(제조사: Lipoid GmbH, Germany), 및 EPIKURON(제조사: Degussa)이다.
수소화 레시틴은 레시틴의 조절된 수소화 생성물이다. 이것도 본 발명에 사용될 수 있다.
미국 약전(USP)에 따르면, 레시틴은 포스포티딜콜린, 포스포티딜에탄올아민, 포스포티딜세린 및 포스포티딜이노시톨을 주성분으로 하고 트리글리세라이드, 지방산 및 카보하이드레이트와 같은 다른 물질들이 다양한 양으로 배합된 아세톤-불용성 인지질의 착물 혼합물을 지칭하는 일반 명칭이다.
약제학적으로, 레시틴은 주로 분산제, 유화제 및 안정화제로서 사용되고 근육내 및 정맥내 주사제, 경정맥 영양공급 제제 및 국소 약제에 포함된다. 레시틴은 흡입제, IM 및 IV 주사제, 경구 캡슐, 현탁액 및 정제, 직장, 국소 및 질 제제에 사용하기 위한 FDA 불활성 성분 지침(Inactive Ingredients Guide)에 열거되어 있기도 하다.
인지질은 합성될 수도 있다. 통상의 합성 인지질을 아래에 열거한다.
디아실글리세롤
1,2-디라우로일-sn-글리세롤 (DLG)
1,2-디미리스토일-sn-글리세롤 (DMG)
1,2-디팔미토일-sn-글리세롤 (DPG)
1,2-디스테아로일-sn-글리세롤 (DSG)
포스파티드산
1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스파티드산, 나트륨염 (DMPA,Na)
1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스파티드산, 나트륨염 (DPPA,Na)
1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스파티드산, 나트륨염 (DSPA,Na)
포스포콜린
1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (DLPC)
1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (DMPC)
1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (DPPC)
1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (DSPC)
포스포에탄올아민
1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민 (DLPE)
1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민 (DMPE)
1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민 (DPPE)
1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민 (DSPE)
포스포글리세롤
1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스포글리세롤, 나트륨염 (DLPG)
1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포글리세롤, 나트륨염 (DMPG)
1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포-sn-1-글리세롤, 암모늄염 (DMP-sn-1-G,NH4)
1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포글리세롤, 나트륨염 (DPPG,Na)
1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포글리세롤, 나트륨염 (DSPG,Na)
1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포-sn-1-글리세롤, 나트륨염 (DSP-sn-1G,Na)
포스포세린
1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포-L-세린, 나트륨염 (DPPS,Na)
혼합 사슬 인지질
1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (POPC)
1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포글리세롤, 나트륨염 (POPG,Na)
1-팔미토일-2-올레오일- sn-글리세로-3-포스포글리세롤, 암모늄염 (POPG,NH4)
리소인지질
1-팔미토일-2-리소-sn-글리세로-3-포스포콜린 (P-리소-PC)
1-스테아로일-2-리소-sn-글리세로-3-포스포콜린 (S-리소-PC)
페길화 인지질
N-(카보닐-메톡시폴리에틸렌글리콜 2000)-MPEG-2000-DPPE
1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 나트륨염
N-(카보닐-메톡시폴리에틸렌글리콜 5000)- MPEG-5000-DSPE
1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 나트륨염
N-(카보닐-메톡시폴리에틸렌글리콜 5000)-MPEG-5000-DPPE
1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 나트륨염
N-(카보닐-메톡시폴리에틸렌글리콜 750)-MPEG-750-DSPE
1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 나트륨염
N-(카보닐-메톡시폴리에틸렌글리콜 2000)-MPEG-2000-DSPE
1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 나트륨염
본 발명의 콜로이드 분산액 또는 건조 고형물 중의 인지질의 양은 약 0.5 내지 약 10중량% 범위일 수 있다. 특정 양태에서, 인지질의 양은 약 1 내지 약 5중량%, 또는 약 2 내지 약 3중량% 범위일 수 있다. 특정 양태에서, 인지질의 양은 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10중량%이다.
특정 양태에서, 본 발명의 콜로이드 분산액 중의 알파-토코페릴 석시네이트 대 인지질의 비율은 약 5:1 내지 약 1:5(w/w)이다. 특정 양태에서, 이 비율은 약 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 또는 1:5이다.
"콜로이드 분산액"이란 콜로이드 크기를 갖는 임의의 성질의 입자(예: 고체, 액체 또는 기체)가 상이한 조성 (또는 상태)의 연속상 중에 분산되어 있는 계를 의미한다.
"콜로이드"란 매질 중에 분산된 분자 또는 다분자 입자가 한 방향에서 적어도 약 1㎚ 내지 1㎜의 크기를 갖거나, 주어진 계에서 그 정도의 거리로 불연속성이 발견됨을 의미하는 세분된 상태를 일컫는다(1972, 31, 605, IUPAC Compendium of Chemical Terminology, 제2판, 1997).
특정 양태에서, 본 발명의 콜로이드 분산액은 유화액, 즉 수성 매질 중에 분산된 수불혼화성 액체의 콜로이드 분산액("물 중 오일 타입 콜로이드 분산액")이다. 수불혼화성 액체는 직경이 일반적으로 약 0.1 내지 약 3.0미크론인 알파-토코페릴 석시네이트와 임의로 다른 치료제 및/또는 다른 수불용성 성분들을 포함한 오일 액적의 형태를 갖는다. 이 유화액은 분산상과 연속상이 굴절률 정합을 하지 않는 한 보통은 광학적으로 불투명하다. 이러한 계는 본 출원 또는 관련 참조 학설에 의해 일반적으로 정의되는 한정된 안정성을 갖는데, 이는 오일 성분, 인지질 및 산화방지제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 성분을 첨가함으로써 향상될 수 있다.
다른 특정 양태에서, 본 발명의 콜로이드 분산액은 수성 매질 중의 현탁액("물 중 고체 타입 콜로이드 분산액")이다. 본 발명의 현탁액은 직경이 일반적으로 0.1 내지 3.0미크론인 작은 입자 형태를 갖는 알파-토코페릴 석시네이트와 임의로 다른 치료제 및/또는 다른 수불용성 성분들을 포함한 수불용성 고체상의 콜로이드 분산액이다. 이 현탁액은 분산상과 연속상이 굴절률 정합을 하지 않는 한 보통은 광학적으로 불투명하다. 이러한 계는 본 출원 또는 관련 참조 학설에 의해 일반적으로 정의되는 한정된 안정성을 갖는데, 이는 오일 성분, 인지질 및 산화방지제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 성분을 첨가함으로써 향상될 수 있다.
다른 특정한 양태에서, 본 발명의 콜로이드 분산액은 고체 연속상 중의 오일 액적의 분산액("고체 중 오일 타입 콜로이드 분산액")이다. 오일 액적은 알파-토코페릴 석시네이트와 임의로 다른 치료제 및/또는 다른 수불용성 성분들을 포함한다. 연속상은 냉동보호제를 주로 포함하는 고체 기질이다. 이 콜로이드 분산액은 물 중 오일 타입 콜로이드 분산액을 동결 건조 또는 분무 건조시켜서 제조할 수 있다. 이러한 고체 중 오일 계는 일반적으로 연속상으로부터 물이 제거됨으로 인하여 물 중 오일 콜로이드 분산액에 비해 향상된 안정성을 갖는다.
다른 특정한 양태에서, 본 발명의 콜로이드 분산액은 고체 연속상 중의 고체 입자의 분산액("고체 중 고체 타입 콜로이드 분산액")이다. 고체 입자는 알파-토코페릴 석시네이트와 임의로 다른 치료제 및/또는 다른 수불용성 성분들을 포함한다. 연속상은 냉동보호제를 주로 포함하는 고체 기질이다. 이 콜로이드 분산액은 고체 중 고체 타입 콜로이드 분산액을 동결 건조 또는 분무 건조시켜서 제조할 수 있다. 이러한 고체 중 고체 계는 일반적으로 연속상으로부터 물이 제거됨으로 인하여 물 중 고체 콜로이드 분산액에 비해 향상된 안정성을 갖는다.
"수성 매질" 또는 "수성상"이란 산성화제, 알칼리화제, 완충제, 킬레이트제, 착물화제 및 용해제, 산화방지제 및 항균성 보존제, 현탁제 및/또는 점도 개선제, 장성(tonicity) 개선제, 냉동보호제 및 다른 생체적합성 재료 또는 치료제와 같은 약제학적으로 허용되는 부가제를 함유할 수 있는 수함유 액체를 의미한다. 특정 양태에서, 이러한 부가제는 콜로이드 분산액을 안정화시키거나 본 발명의 조성물이 생체적합성을 갖도록 하는 것을 도와준다.
수성상은 일반적으로 대략 300mOsm의 삼투질 농도를 갖고, 염화칼륨 또는 염화나트륨, 트레할로오스, 수크로오스, 소르비톨, 글리세롤, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 알부민, 아미노산 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 특정 양태에서는 소르비톨 또는 수크로오스와 같은 점도 증가 성분을 사용하여 250mOsm 이상의 장성을 달성한다.
본 발명에서 사용되는 "산화방지제"란 주로 주사용 제제에 사용하기에 안전한 금속 이온 킬레이터 및/또는 환원제를 의미한다. 금속 이온 킬레이터는 금속 이온에 결합하여 금속 이온이 알파-토코페릴 석시네이트의 산화 반응에 미치는 촉매 효과를 감소시킴으로써 산화방지제로서의 역할을 한다. 본 발명에 유용한 금속 킬레이터로는 EDTA, 글리신 및 시트르산 또는 이들의 염이 포함될 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 콜로이드 분산액 중의 이나트륨 에데테이트의 농도는 약 0.0001% 내지 약 1%(w/v)일 수 있다. 특정 양태에서, 이 농도는 약 0.001% 내지 약 0.1%(w/v), 또는 약 0.001% 내지 약 0.005%(w/v)이다.
환원제는 알파-토코페릴 석시네이트와 경쟁하여 산화제에 반응하거나, 산화된 알파-토코페릴 석시네이트를 다시 환원 형태인 본래의 알파-토코페릴 석시네이트로 전환시킴으로써 산화방지 효과를 발휘한다. 본 발명에 유용한 환원제로는 아스코르브산 또는 이의 염, 아스코르빌 팔미테이트, 나트륨 메타비설파이트, 프로필 갈레이트, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 토코페롤, 아미노산 또는 이의 염, 시트르산 또는 이의 염, 환원당, 또는 이들의 혼합물이 포함되나 이들에 제한되지는 않는다.
본 발명의 "냉동보호제"란 동결 또는 동결-건조 중에 서브미크론 크기의 분리된 액적 또는 입자들을 수성 환경 중에 유지시킴으로써 물 중 오일 또는 물 중 고체 콜로이드 분산액을 보호하는 안전한 생체적합성 성분을 의미한다. 본 발명의 냉동보호제는 고체 중 오일 또는 고체 중 고체 콜로이드 분산액의 연속상의 주성분이기도 하다. 본 발명에 유용한 냉동보호제로는 모노사카라이드, 디사카라이드, 폴리사카라이드, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 폴리올, 덱스트린, 사이클로덱스트린, 전분, 셀룰로오스 및 셀룰로오스 유도체, 단백질, 펩타이드, 아미노산, 염화나트륨, 폴리비닐피롤리돈 또는 이들의 혼합물이 포함되나 이들에 제한되지는 않는다. 일례로, 특정 양태에서 냉동보호제는 만니톨, 소르비톨, 크실리톨, 락토오스, 프룩토오스, 크실로오스, 수크로오스, 트레할로오스, 만노오스, 말토오스, 덱스트로오스, 덱스트란, 또는 이들의 혼합물이다. 특정 양태에서, 냉동보호제는 수크로오스, 수크로오스와 만니톨의 배합물, 또는 수크로오스와 트레할로오스의 배합물이다. 특정 양태에서, 본 발명의 조성물은 아카시아를 포함하지 않는다.
특정 양태에서, 본 발명의 고체 중 오일 또는 고체 중 고체 조성물 중의 냉동보호제의 농도는 약 30 내지 70중량%일 수 있다. 특정 양태에서, 수크로오스의 농도는 약 40 내지 60중량%일 수 있다.
본 발명의 물 중 오일 또는 물 중 고체 콜로이드 분산액 중의 냉동보호제의 농도는 약 1 내지 30%(w/v)일 수 있다. 특정 양태에서, 이 농도는 약 3 내지 약 15%(w/v) 또는 약 5 내지 10%(w/v)이다.
"생체적합성"이란 생물 유기체에서 허용가능한 방식으로, 즉 부적절한 독성이나 생리학적 또는 약물학적 악영향 없이 기능을 수행할 수 있는 성질을 의미한다.
특정 양태에서, 본 발명의 조성물은 화학적 및 물리적으로 모두 안정하다. 조성물은 적합한 조건하에서 소정의 시간(예: 1개월) 동안 저장된 후 조성물 중의 약 20% 미만의 알파-토코페릴 석시네이트가 화학적으로 분해된다면 "화학적으로 안정하다"고 한다. 특정 양태에서, 조성물 중의 온전한 알파-토코페릴 석시네이트 (또는 이의 동족체 또는 이의 염)의 농도는 적합한 저장 조건(예: -20℃, 2 내지 8℃, 또는 실온)하에서 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 18, 또는 24개월 동안 약 5%, 10%, 15% 또는 20% 미만 감소한다.
알파-토코페릴 석시네이트 (또는 이의 동족체 또는 이의 염)의 화학적 분해는 주로 석시네이트 에스테르 결합의 가수분해와 토코페롤 잔기의 산화이다. 석시네이트 에스테르 결합의 가수분해는 석신산과 토코페롤의 형성을 초래하는데, 이들 각각은 암에 대해 효과적이지 못하며 빠르게 산화되는 경향이 있다. 알파-토코페릴 석시네이트의 가수분해 속도는 pH에 의존한다. 동결 건조, 분무 건조 또는 다른 건조 수단에 의해 연속상 중의 물을 제거하면 가수분해가 본질적으로 중단된다.
알파-토코페릴 석시네이트 (또는 이의 동족체 또는 이의 염)의 다른 분해 경로는 산화이다. 토코페롤은 대기 중의 산소에 의해 서서히 산화되며 철 및 은염과 같은 금속 이온에 의해 빠르게 산화된다. 산화 생성물로는 토코페록사이드, 토코페릴퀴논 및 토코페릴하이드로퀴논, 또는 이들의 이량체 및 삼량체가 포함된다. 알파-토코페릴 석시네이트와 같은 토코페롤 에스테르는 유리된 토코페롤에 비해 산화에 대해 더욱 안정하다. 산화는 산화방지제를 사용함으로써 방지 또는 감소될 수 있다.
조성물(예: 콜로이드 현탁액 또는 건조 고형물)은 적합한 조건하에서 소정의 시간(예: 1개월) 동안 저장될 때 이의 평균 입자 크기가 100% 이상 증가하지 않거나 상분리, 크리밍(creaming) 또는 입자 응집을 일으키지 않으면 "물리적으로 안정하다"고 한다. 특정 양태에서, 본 발명의 조성물의 평균 입자 크기는 적합한 저장 조건(예: -20℃, 2 내지 8℃, 또는 실온)하에서 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 18, 또는 24개월 동안 약 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 75%, 또는 100% 이상 증가하지 않는다.
특정 양태에서, 알파-토코페릴 석시네이트의 콜로이드 분산액 조성물은 실온에서 적어도 6개월 동안 90% 이상의 온전한 알파-토코페릴 석시네이트 (또는 이의 동족체 또는 이의 염)를 보존할 수 있고 직경이 5미크론을 넘는 응집체를 실질적으로 함유하지 않는다. 특정 양태에서, 알파-토코페릴 석시네이트의 콜로이드 분산액 조성물은 실온에서 적어도 6개월 동안 92%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상의 온전한 알파-토코페릴 석시네이트 (또는 이의 동족체 또는 이의 염)를 보존할 수 있고 직경이 2미크론을 넘는 응집체를 실질적으로 함유하지 않는다.
달리 언급하지 않는 한, 약제학적 조성물은 소정의 시간 동안 화학적 및 물리적으로 모두 안정하다면 "안정하다"고 한다.
"실온"이란 약 20℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도를 의미한다.
"치료제"란 (사람을 포함한) 포유동물에 치료 효능을 갖는 임의의 천연 또는 합성 화합물을 의미한다. 치료제로는 항암제가 포함되며 알파-토코페릴 석시네이트 또는 이의 동족체 또는 이의 염과 함께 동일한 조성물에 사용될 수 있다.
"화학요법제" 또는 "항암제"란 1종 이상의 암(예: 유방암, 난소암 및 폐암)에 대항하는 효능을 갖는 임의의 천연 또는 합성 분자를 의미한다. 특정 양태에서, 화학요법제는 약간 또는 완전히 친유성(즉, 수불용성)이거나 친유성으로 개질될 수 있다. 화학요법제로는 세포독성인 분자(항암제), 면역체계를 촉진시키는 분자(면역 촉진제), 및 혈관신생을 조절 또는 억제하는 분자가 포함된다.
화학요법제로는 알킬화제, 항대사제, 탁산, 세포독소, 세포보호성 보조제, LHRH 동족체, 백금 약제, 항에스트로겐 약물, 항안드로겐 약물, 호르몬, 아로마타제 억제제, 세포 주기 조절제, 아포프토시스 약제, 토포아이소머라제 억제제, 혈관신생 억제제, 면역요법제, 단일클론 항체, 레티노이드, 키나제 억제제 및 신호 전달 억제제가 포함되나 이들에 제한되지는 않는다.
특정 양태에서, 화학요법제는 파클리탁셀, 도세탁셀, 및 탁소이드, 탁신 또는 탁산으로 총칭되는 관련 분자들로부터 선택된다.
특정 양태에서, 화학요법제는 포도필로톡신 및 이들의 유도체와 동족체로부터 선택된다.
특정 양태에서, 본 발명에 유용한 화학요법제는 캄프토테신이다.
특정 양태에서, 본 발명에 유용한 화학요법제는 친유성 안트라사이클린이다.
다른 특정 양태에서, 본 발명에 유용한 화학요법제는 친유성이거나, 당업자들에게 잘 알려진 분자 화학합성 개질법, 예를 들면 조합 화학 및 분자 모델링에 의해 친유성으로 될 수 있는 화합물이다. 이러한 화학요법제로는 아모나파이드, 일루딘 S, 6-하이드록시메틸아실풀벤 브리오스타틴 1, 26-석시닐브리오스타틴 1, 팔미토일 리조신, DUP 941, 미토마이신 B, 미토마이신 C, 펜클로메딘, 인터페론 알파.2b, 혈관신생 억제제 화합물(예: 2-하이드라지노-4,5-디하이드로-1H-이미다졸과 염화백금의 착물 및 5-하이드라지노-3,4-디하이드로-2H-피롤과 염화백금의 착물과 같은 시스플라틴 소수성 착물), 비타민 A 및 이의 유도체가 포함된다.
본 발명에 유용한 다른 화학요법제로는 1,3-비스(2-클로로에틸)-1-니트로스우레아("카무스틴" 또는 "BCNU"), 5-플루오로우라실, 독소루비신("아드리아마이신"), 에피루비신, 아클라루비신, 비산트렌(비스(2-이미다졸렌-2-일하이드라존)-9,10-안트라센디카복스알데하이드, 미톡산트론, 메토트렉세이트, 에다트렉세이트, 무라밀 트리펩타이드, 무라밀 디펩타이드, 리포폴리사카라이드, 9-b-d-아라비노파이라노실아데닌("비다라빈") 및 이의 2-플루오로 유도체, 겜시타빈, 레스베라트롤, 레티노산 및 레티놀, 카로테노이드, 및 타목시펜이 포함된다.
본 발명에 유용한 다른 화학요법제로는 데카르바진, 로니다민, 피록산트론, 안트라피라졸, 에토포사이드, 캄프토테신, 9-아미노캄프토테신, 9-니트로캄프토테신, 캄프토테신-11("이리노테칸"), 토포테칸, 블레오마이신, 빈카 알칼로이드 및 이들의 동족체[빈크리스틴, 비노렐빈, 빈데신, 빈트리폴, 빈크살틴, 안시타빈], 6-아미노크리센 및 비노렐빈이 포함된다.
본 발명에 유용한 다른 화학요법제는 탁솔의 모사물질, 일루세로빈, 사코딕틴, 디스코더몰라이드 및 에포티올론이다.
특정 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물 중에 알파-토코페릴 석시네이트 또는 이의 동족체 또는 이의 염 이외의 항암제가 존재하면 부가적 또는 상승적 항암 활성이 생긴다. 다른 특정 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물 중의 알파-토코페릴 석시네이트 또는 이의 동족체 또는 이의 염의 농도는 비교적 낮아서(예: 약 3중량%, 2중량% 또는 1중량% 미만) 알파-토코페릴 석시네이트 또는 이의 동족체 또는 이의 염이 약제학적 조성물의 항암 활성에 크게 기여하지 않는다. 그러나, 이러한 양태에서 알파-토코페릴 석시네이트 또는 이의 동족체 또는 이의 염은 다른 항암제(예: 도세탁셀 또는 파클리탁셀)를 포함한 조성물(예: 물 중 오일 유화액, 물 중 고체 현탁액, 고체 중 오일 분산액, 및 고체 중 고체 분산액)을 안정화시킴으로써 이러한 조성물 중의 다른 항암제의 부하량을 증가시키고 항암 활성을 더 높여준다. 특정 양태에서, 본 발명은 약 1중량% 내지 약 20중량%(예: 약 5중량% 내지 약 15중량%)의 알파-토코페릴 석시네이트, 이의 동족체 또는 이의 염, 약 1중량% 내지 약 20중량%(예: 3중량% 내지 5중량%)의 오일 성분, 임의로 0.005중량% 내지 0.1중량%의 pH 약 6 내지 약 8의 수성 매질 중의 에데트산 나트륨염, 및 임의로 삼투압 조절제를 포함하는 평균 입경 약 200㎚ 미만(예: 약 150㎚ 미만)의 콜로이드 분산액을 제공한다.
본 발명의 예시적 콜로이드 분산액은 약 5중량% 내지 약 15중량%의 알파-토코페릴 석시네이트, 이의 동족체 또는 이의 염, 3중량% 내지 5중량%의 오일 성분, 및 임의로 0.005중량% 내지 0.1중량%의 pH 약 6 내지 약 8의 수성 매질 중의 에데트산 나트륨염, 및 임의로 삼투압 조절제를 포함하고 평균 입경이 약 150㎚ 미만일 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명은 약 1중량% 내지 약 30중량%(예: 약 5중량% 내지 약 15중량%)의 알파-토코페릴 석시네이트, 이의 동족체 또는 이의 염, 약 1중량% 내지 약 20중량%(예: 약 3중량% 내지 약 5중량%)의 오일 성분, 약 10% 내지 약 80%의 냉동보호제(예: 수크로오스), 및 임의로 0.005% 내지 약 1%의 에데트산 나트륨염을 포함하고, 수성 매질과 혼합시 평균 입경 약 200㎚ 미만(예: 약 150㎚ 미만) 및 pH 약 6 내지 약 8의 콜로이드 분산액을 형성하는 건조 고형물을 제공한다.
본 발명의 예시적 건조 고형물은 약 5중량% 내지 약 15중량%의 알파-토코페릴 석시네이트, 이의 동족체 또는 이의 염, 약 3중량% 내지 약 5중량%의 오일 성분, 약 10중량% 내지 약 80중량%의 수크로오스, 및 임의로 약 0.005중량% 내지 약 1중량%의 에데트산 나트륨염을 포함하고, 수성 매질과 혼합시 평균 입경 약 150㎚ 미만 및 pH 약 6 내지 약 8의 콜로이드 분산액을 형성할 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명은 약 1 내지 15중량%(예: 약 11.6중량%)의 알파-토코페릴 석시네이트, 약 15 내지 35중량%(예: 28.3중량%)의 레시틴, 약 1 내지 5중량%(약 3.9중량%)의 콜레스테롤, 및 약 30 내지 60중량%(예: 56.2중량%)의 냉동보호제(예: 수크로오스)를 포함하고, 수성 매질과 혼합시 평균 입경 약 200㎚ 미만 및 pH 약 6 내지 약 8의 콜로이드 분산액을 형성하는 건조 고형물을 제공한다.
본 발명의 예시적 건조 고형물은 약 11.6중량%의 알파-토코페릴 석시네이트, 약 28.3중량%의 난황 레시틴, 약 3.9중량%의 콜레스테롤, 및 약 56.2중량%의 수크로오스를 포함하고, 수성 매질과 혼합시 평균 입경 약 200㎚ 미만 및 pH 약 6 내지 약 8의 콜로이드 분산액을 형성할 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명은 약 1 내지 5중량%(예: 약 3.6중량%)의 알파-토코페릴 석시네이트, 약 6 내지 10중량%(예: 8.8중량%)의 레시틴(예: 난황 레시틴), 약 0.5 내지 2중량%(예: 1.2중량%)의 콜레스테롤, 및 약 10 내지 20중량%(예: 17.5중량%)의 냉동보호제(예: 수크로오스)를 포함하는 평균 입경 약 200㎚ 미만 및 pH 약 6 내지 약 8의 물 중 고체 콜로이드 분산액을 제공한다.
본 발명의 예시적 물 중 고체 콜로이드 분산액은 약 3.6중량%의 알파-토코페릴 석시네이트, 약 8.8중량%의 난황 레시틴, 약 1.2중량%의 콜레스테롤, 및 약 17.5중량%의 수크로오스를 포함하고 평균 입경이 약 200㎚ 미만, pH가 약 6 내지 약 8일 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명은 약 1 내지 15중량%(예: 약 11.5중량%)의 알파-토코페릴 석시네이트, 약 15 내지 30중량%(예: 약 27.8중량%)의 레시틴(예: 난황 레시틴), 약 1 내지 5중량%(예: 약 3.8중량%)의 콜레스테롤, 약 30 내지 60중량%(예: 약 55.3중량%)의 수크로오스, 및 0.5 내지 2중량%(예: 약 1.6중량%)의 파클리탁셀 또는 도세탁셀을 포함하고, 수성 매질과 혼합시 평균 입경 약 200㎚ 미만 및 pH 약 6 내지 약 8의 콜로이드 분산액을 형성하는 건조 고형물을 제공한다.
본 발명의 예시적 건조 고형물은 약 11.5중량%의 알파-토코페릴 석시네이트, 약 27.8중량%의 난황 레시틴, 약 3.8중량%의 콜레스테롤, 약 55.3중량%의 수크로오스, 및 약 1.6중량%의 파클리탁셀 또는 도세탁셀을 포함하고, 수성 매질과 혼합시 평균 입경 약 200㎚ 미만 및 pH 약 6 내지 약 8의 콜로이드 분산액을 형성할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 전형적으로는 알파-토코페릴 석시네이트, 이의 동족체 또는 이의 염, 및 임의로 다른 항암제와, 오일 성분, 인지질, 산화방지제 및 임의로 냉동보호제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분, 및 물을 혼합하는 단계, pH를 5 내지 8로 조절하는 단계, (예컨대 고전단 혼합, 고압 압출 또는 미세유체화를 포함한 기계적 균질화 방법을 통해서) 균질화하여 평균 입자/액적 직경이 약 1,000㎚ 미만인 균일한 콜로이드 분산액을 형성하는 단계, 멸균 필터에 통과시키는 단계, 및 임의로 콜로이드 분산액을 동결 건조 또는 분무 건조법에 의해 건조시키는 단계를 통해 제조된다.
이와 관련된 측면에서, 본 발명은 암종의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 콜로이드 분산액을 투여하는 단계를 포함하는 암종의 치료 방법을 제공한다. 콜로이드 분산액은 혈관내, 구강, 근육내, 피부 및 피하 경로를 통해 동물 또는 환자에 투여될 수 있다. 다른 투여 경로로는 복강내, 동맥내, 관절내, 관절낭내, 자궁경부내, 두개내, 관내, 경막내, 병변내, 소실내(intralocular), 요추내, 벽내, 안내, 수술중, 두정엽내(intraparietal), 복막내, 늑막내, 폐내, 척수내, 흉부내, 기관내, 고실내, 자궁내 및 심실내 투여가 포함되나 이들에 제한되지는 않는다. 본 발명의 콜로이드 분산액은 당업계에 공지된 친유성 화합물의 폐 전달에 적합한 에어로졸 분사제를 사용하여 분무될 수도 있다.
본 발명의 일반적 원리는 하기 비제한적인 실시예를 참조로 더욱 충분히 이해될 수 있다.
실시예 1
5% 알파-토코페릴 석시네이트 분산액을 문헌[Cancel Lett. 192: 19-24, 2003]에 설명된 조건에 따라서 다음과 같은 조성으로 제조한다.
알파-토코페릴 석시네이트 5% w/w
탈이온수 충분량
pH 7.0으로 조절하기 위한 NaOH
제조 방법은 다음과 같은 단계를 포함한다.
(1) 알파-토코페릴 석시네이트(비타민 E 석시네이트, 제품 번호 V1176, 제조사: Spectrum Chemicals) 4.25㎎을 평량하는 단계,
(2) 탈이온수 56g을 첨가하는 단계,
(3) 교반하면서 1N NaOH 용액을 사용하여 pH를 7.1로 조절하는 단계,
(4) 알파-토코페릴 석시네이트의 최종 농도가 5%(w/w)가 되도록 탈이온수를 더 첨가하는 단계, 및
(5) 울트라-투렉스(Ultra-Turrax) 고전단 혼합기를 사용하여 격렬하게 기계 교반하여 백색의 불투명한 균일 분산액을 수득하는 단계.
레이저 광 산란 분광계(LLS, 모델 370, 제조사: Particle Sizing Systems, Santa Barbara, CA)를 사용하여 측정한 평균 입경은 235㎚이다. 이 분산액을 밀폐 유리 용기에 담아 5℃의 냉장고에서 2주간 보관한다. 유리벽에 응고유와 같은 침전물과 겔상의 피복물이 점착되어 있는 바와 같이 분산액에서 뚜렷한 응집 현상이 관찰된다.
따라서, 문헌[Cancer Lett. 192: 19-24, 2003]에 따른 알파-토코페릴 석시네이트 조성물은 물리적으로 불안정하고 사람에 사용하기 위한 주사용 제제로는 적합하지 못하다는 결론이다.
실시예 2
5% 알파-토코페릴 석시네이트 분산액을 다음과 같은 조성으로 제조한다.
알파-토코페릴 석시네이트 5% w/w
대두유 4% w/w
중간사슬 트리글리세라이드 4% w/w
탈이온수 충분량
pH 7.0으로 조절하기 위한 NaOH
제조 방법은 다음과 같은 단계를 포함한다.
(1) 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 알파-토코페릴 석시네이트 분산액을 제조하는 단계,
(2) 알파-토코페릴 석시네이트 분산액에 대두유와 중간사슬 트리글리세라이드를 첨가하는 단계,
(3) 미니 비드비터(Mini Beadbeater, 제조사: BioSpec)를 사용하여 격렬하게 교반 혼합함으로써 백색의 불투명한 균일 분산액을 수득하는 단계.
레이저 광 산란 분광계(모델 370, 제조사: Particle Sizing Systems, Santa Barbara, CA)를 사용하여 측정한 평균 액적 직경은 105㎚이다. 이 분산액을 밀폐 유리 용기에 담아 5℃의 냉장고에서 2주간 보관한다. 분해 또는 응집의 조짐은 관찰되지 않는다.
따라서, 본 발명에 따라 제조된 오일 성분(대두유 및 중간사슬 트리글리세라이드) 함유 알파-토코페릴 석시네이트 조성물은 실시예 1에 설명된 문헌[Cancer Lett. 192: 19-24, 2003]의 알파-토코페릴 석시네이트 분산액보다 더 안정하다는 결론이다.
실시예 3
5% 알파-토코페릴 석시네이트 분산액을 다음과 같은 조성으로 제조한다.
알파-토코페릴 석시네이트 5% w/w
대두유 2.5% w/w
대두 레시틴(LIPOID S-100) 2.5% w/w
탈이온수 충분량
pH 7.0으로 조절하기 위한 NaOH
제조 방법은 다음과 같은 단계를 포함한다.
(1) 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 알파-토코페릴 석시네이트 분산액을 제조하는 단계,
(2) 알파-토코페릴 석시네이트 분산액에 대두유와 대두 레시틴을 첨가하는 단계,
(3) 미니 비드비터(제조사: BioSpec)를 사용하여 격렬하게 교반 혼합함으로써 백색의 불투명한 균일 분산액을 수득하는 단계.
레이저 광 산란 분광계(모델 370, 제조사: Particle Sizing Systems, Santa Barbara, CA)를 사용하여 측정한 평균 액적 직경은 213㎚이다. 이 분산액을 밀폐 유리 용기에 담아 5℃의 냉장고에서 2주간 보관한다. 분해 또는 응집의 조짐은 관찰되지 않는다.
따라서, 본 발명에 따라 제조된 오일 성분(대두유) 및 인지질(대두 레시틴) 함유 알파-토코페릴 석시네이트 조성물은 실시예 1에 설명된 문헌[Cancer Lett. 192: 19-24, 2003]의 알파-토코페릴 석시네이트 분산액보다 물리적 및 화학적으로 더 안정하다는 결론이다.
실시예 4
실시예 1, 2 및 3에서 제조된 분산액들을 불용성 항암제(즉, 파클리탁셀)를 운반하는 이들의 효능에 대해 비교한다.
연구는 다음과 같이 수행한다.
(1) 각각의 분산액(1,000㎎)에 파클리탁셀(SiChuan KangYi Corp, China) 0.5㎎을 첨가한다.
(2) 미니 비드비터(제조사: BioSpec)를 사용하여 격렬하게 교반 혼합하여 백색의 불투명한 균일 분산액을 수득한 후 실온에서 16시간 동안 분산액을 회전시킨다.
(3) 각각의 분산액을 0.2미크론 크기의 주사기 필터를 통해 여과한다.
(4) 여과액을 희석시키고 여과액 중의 파클리탁셀 농도에 대해 HPLC 분석을 수행한다.
결과
조성물 파클리탁셀 농도(㎎/㎖)
실시예 1의 분산액 0.19
실시예 2의 분산액 0.39
실시예 3의 분산액 0.26
따라서, 본 발명에 따른 알파-토코페릴 석시네이트 조성물, 즉 오일 성분(실시예 2) 또는 오일 성분과 인지질(실시예 3)를 함유한 알파-토코페릴 석시네이트 조성물은 양호한 안정성을 유지하면서도 실시예 1에 설명된 문헌[Cancer Lett. 192: 19-24, 2003]의 알파-토코페릴 석시네이트 분산액보다 불용성 항암 약물 파클리탁셀을 훨씬 더 많이 운반할 수 있다는 결론이다.
실시예 5
3.6% 알파-토코페릴 석시네이트와 임의로 불용성 항암 약물 파클리탁셀을 함유한 본 발명의 다른 알파-토코페릴 석시네이트 분산액을 다음과 같은 조성으로 제조한다.
알파-토코페릴 석시네이트 3.6% w/w
파클리탁셀 0.5% w/w (임의 성분)
난황 레시틴(LIPOID E80) 8.8% w/w
콜레스테롤 1.2% w/w
수크로오스 17.5% w/w
탈이온수 충분량
pH 7.0으로 조절하기 위한 NaOH/HCl
오일상의 제조는 다음과 같이 수행한다.
(1) 난황 레시틴과 콜레스테롤, 및 임의로 파클리탁셀 또는 도세탁셀을 모두 하나의 용기에 평량한다.
(2) 모든 고체를 용해시키기에 충분한 무수 에탄올을 첨가하여 투명한 황색 용액을 수득한다.
(3) 회전 진공 건조에 의해 에탄올을 완전히 제거하여 반고체의 오일상을 수득한다.
알파-토코페릴 석시네이트 콜로이드 분산액의 제조는 다음과 같이 수행한다.
(1) 오일상, 수크로오스 및 알파-토코페릴 석시네이트를 모두 하나의 용기에 평량한다.
(2) 울트라-투렉스 고전단 혼합기를 사용하여 5분간 격렬하게 기계 교반하여 조대한 콜로이드 분산액을 수득한다.
(3) 조대한 콜로이드 분산액을 18,000psi의 압력으로 작동하는 미세유동화기(모델 110F, 제조사: Microfluidics, MA)에 6회 통과시켜서 반투명의 담황색 콜로이드 분산액을 수득한다.
(4) 미세유동화된 분산액을 0.2㎛ 막 필터로 여과시킨다.
레이저 광 산란 분광계(모델 370, 제조사: Particle Sizing Systems, Santa Barbara, CA)를 사용하여 측정한 콜로이드 분산액의 평균 액적 직경은 120 내지 130㎚이다.
동결 건조에 의한 알파-토코페릴 석시네이트 고체 중 고체 분산액의 제조는 다음과 같이 수행한다.
(1) 여과된 콜로이드 분산액을 2㎖들이 유리 바이알에 0.9㎖로 채우고 버티스 어드밴티지(Virtis Advantage) 동결 건조기를 사용하여 동결 건조시켜서 균일한 백색 물질(고체 중 고체 분산액)을 형성한다.
(2) 고체 중 고체 분산액에 탈이온수를 첨가하고 부드럽게 혼합하여 반투명의 담황색 분산액(물 중 고체 분산액)을 수득한다.
레이저 광 산란 분광계(모델 370, 제조사: Particle Sizing Systems, Santa Barbara, CA)를 사용하여 측정한 재구성된 알파-토코페릴 석시네이트 분산액의 평균 액적 직경은 120 내지 130㎚이다. 알파-토코페릴 석시네이트 고체 중 고체 분산액을 밀폐 유리 용기에 담아 5℃의 냉장고에서 4주간 보관한다. 분해 또는 응집이 관찰되지 않는다.
따라서, 본 발명에 따른 고체 중 고체 알파-토코페릴 석시네이트 콜로이드 분산액은 임의로 불용성 항암 약물 파클리탁셀을 사용하여 제조될 수 있다는 결론이다. 이 실시예에서 제조된 조성물은 안정하다.
실시예 6
용혈성 시험
본 발명에 따라서 하기 조성을 갖는 2종의 알파-토코페릴 석시네이트 분산액을 제조한다.
알파-토코페릴 석시네이트 5% w/w
난황 레시틴(LIPOID E80) 5% w/w
탈이온수 충분량
pH 7.0으로 조절하기 위한 NaOH/HCl
알파-토코페릴 석시네이트 5% w/w
대두유 2.5% w/w
난황 레시틴(LIPOID E80) 2.5 w/w
탈이온수 충분량
pH 7.0으로 조절하기 위한 NaOH/HCl
토끼의 피를 사용하여 두 분산액의 용혈성을 시험한다. 토끼의 적혈구 세포(2%)를 생리 식염수에 현탁시키고 다음과 같이 시험 물질들과 혼합한다.
시험관 1 2 3 4 5 6 7
2% RBC 현탁액, ㎖ 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5
생리식염수(음성 대조물), ㎖ 2.4 2.3 2.2 2.1 2.0 2.5 0
알파-토코페릴 석시네이트 분산액, ㎖ 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0 0
증류수(양성 대조물), ㎖ 0 0 0 0 0 0 2.5
시험관을 37℃로 유지시키고 (상청액이 적색이 될 때) 용혈을 관찰한다. 시험관 7은 용혈을 나타낸다. 알파-토코페릴 석시네이트 분산액은 어느 것도 2시간 이내에 용혈의 조짐을 나타내지 않는다. 따라서, 본 발명의 알파-토코페릴 석시네 이트 분산액은 용혈성을 갖지 않아 주사에 적합하다.
상기 설명으로부터, 본 발명을 예시할 목적으로 특정 양태들을 설명하였으나 본 발명의 정신 및 범주에서 벗어나지 않고서 여러 가지 변형을 달성할 수 있음을 알 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 청구의 범위에 의해서 한정된다.

Claims (30)

  1. 하기 화학식의 알파-토코페릴 석시네이트, 이의 동족체 또는 이의 염; 오일 성분, 인지질 및 산화방지제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 성분 및 물을 포함하는 평균 입경 200㎚ 미만의 콜로이드 분산액이며, 알파-토코페릴 석시네이트, 이의 동족체 또는 이의 염이 실온에서 6개월 이상 동안 안정한 약제학적 조성물.
    Figure 112007017430545-PCT00003
    위 화학식에서,
    R1은 CH3이고,
    R2는 CH3이고,
    R3은 CH3이고,
    R은 -OOC-(CH2)2-COOH이다.
  2. 알파-토코페릴 석시네이트, 이의 동족체 또는 이의 염; 오일 성분, 인지질 및 산화방지제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 성분 및 냉동보호제를 포함하고, 물 첨가시 평균 입경 200㎚ 미만의 콜로이드 분산액을 형성하는 건조 고형물이며, 알파-토코페릴 석시네이트, 이의 동족체 또는 이의 염이 실온에서 6개월 이상 동안 안정한 약제학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 알파-토코페릴 석시네이트, 이의 동족체 또는 이의 염이 옥살산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 아디프산, 피멜산, 수베르산 및 아젤라산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 단사슬 디카복실산 또는 당해 단사슬 디카복실산의 염의 알파-토코페릴 반에스테르인 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 항암제를 추가로 포함하는 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 오일 성분이 장사슬(C14-C22), 중간사슬(C8-C12) 또는 단사슬(C4-C6) 지방산의 트리글리세라이드, 디글리세라이드 또는 모노-글리세라이드, 또는 이들의 혼합물인 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 오일 성분이 대두유, 옥수수유, 참깨유, 코코넛유, 홍화유, 면실유, 땅콩유, 올리브유, 평지씨유, 팜유, 콜레스테롤 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 천연 식물성 오일 또는 동물성 지방인 조성물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 인지질이 천연 인지질 또는 합성 인지질인 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 천연 인지질이 대두 레시틴, 난황 레시틴, 수소화 대두 레시틴, 수소화 난황 레시틴, 스핑고신, 갱글리오사이드, 피토스핑고신 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 합성 인지질이 디아실글리세롤, 포스파티드산, 포스포콜린, 포스포에탄올아민, 포스포글리세롤, 포스포세린, 혼합 사슬 인지질, 리소인지질, 페길화 인지질 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 산화방지제가 에데트산(EDTA) 또는 이의 염, 아스코르브산 또는 이의 염, 아스코르빌 팔미테이트, 나트륨 메타비설파이트, 프로필 갈레이트, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 토코페롤, 환원당, 아미노산 또는 이의 염, 시트르산 또는 이의 염, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 콜로이드 분산액은 고전단 혼합, 고압 압출 또는 미세유동화에 의해 제조되는 조성물.
  12. 제2항에 있어서, 건조 고형물은 제1항에 따른 조성물을 진공 건조, 분무 건조 또는 동결 건조하여 제조되는 조성물.
  13. 제2항에 있어서, 냉동보호제가 모노사카라이드, 디사카라이드, 폴리사카라이드, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 폴리올, 덱스트린, 사이클로덱스트린, 전분, 셀룰로오스 및 셀룰로오스 유도체, 단백질, 펩타이드, 아미노산, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 콜로이드 분산액은 약 1 내지 약 20중량%의 알파-토코페릴 석시네이트, 이의 동족체 또는 이의 염, 약 1 내지 약 20중량%의 오일 성분, 및 임의로 pH 약 6 내지 약 8의 수성 매질 중의 에데트산 나트륨염 0.005 내지 0.1중량%, 및 임의로 삼투압 조절제를 포함하고 평균 입경이 약 200㎚ 미만인 조성물.
  15. 제2항에 있어서, 건조 고형물은 약 1 내지 30중량%의 알파-토코페릴 석시네이트, 이의 동족체 또는 이의 염, 약 1 내지 약 20중량%의 오일 성분, 약 10 내지 약 80중량%의 냉동보호제, 및 임의로 약 0.005 내지 약 1중량%의 에데트산 나트륨염을 포함하고, 수성 매질과 혼합시 평균 입경이 약 200㎚ 미만이고 pH가 약 6 내지 약 8인 콜로이드 분산액을 형성하는 조성물.
  16. 제4항에 있어서, 항암제가 알킬화제, 항대사제, 탁산, 세포독소, 세포보호성 보조제, LHRH 동족체, 백금 약제, 항에스트로겐 약물, 항안드로겐 약물, 호르몬, 아로마타제 억제제, 세포 주기 조절제, 아포프토시스 약제, 토포아이소머라제 억제제, 혈관신생 억제제, 면역요법제, 단일클론 항체, 레티노이드, 키나제 억제제 및 신호 전달 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  17. 제4항에 있어서, 항암제가 파클리탁셀 또는 도세탁셀인 조성물.
  18. 제4항에 있어서, 항암제와 배합된 알파-토코페릴 석시네이트, 이의 동족체 또는 이의 염이 부가적 또는 상승적 항암 활성을 생성하는 조성물.
  19. 제1항 또는 제2항에 있어서, 실온에서 6개월 동안 저장시 온전한(intact) 알파-토코페릴 석시네이트, 이의 동족체 또는 이의 염의 손실율이 약 15% 이하인 조성물.
  20. 제1항에 있어서, 실온에서 6개월 동안 저장시 평균 입자 크기가 약 50% 이상 증가하지 않는 조성물.
  21. 제2항에 있어서, 건조 고형물은 약 1 내지 15중량%의 알파-토코페릴 석시네이트, 약 15 내지 35중량%의 레시틴, 약 1 내지 5중량%의 콜레스테롤, 및 약 30 내 지 60중량%의 냉동보호제를 포함하고, 수성 매질과 혼합시 평균 입경 약 200㎚ 미만 및 pH 약 6 내지 약 8의 콜로이드 분산액을 형성하는 조성물.
  22. 제1항에 있어서, 콜로이드 분산액은 약 1 내지 5중량%의 알파-토코페릴 석시네이트, 약 6 내지 10중량%의 레시틴, 약 0.5 내지 2중량%의 콜레스테롤, 및 약 10 내지 20중량%의 냉동보호제를 포함하고 평균 입경 약 200㎚ 미만 및 pH 약 6 내지 약 8의 물 중 고체(solid-in-water) 분산액인 조성물.
  23. 제2항에 있어서, 건조 고형물은 약 1 내지 15중량%의 알파-토코페릴 석시네이트, 약 15 내지 35중량%의 레시틴, 약 1 내지 5중량%의 콜레스테롤, 약 30 내지 60중량%의 냉동보호제, 및 0.5 내지 2중량%의 파클리탁셀 또는 도세탁셀을 포함하고, 수성 매질과 혼합시 평균 입경 약 200㎚ 미만 및 pH 약 6 내지 약 8의 콜로이드 분산액을 형성하는 조성물.
  24. 제1항에 있어서, 콜로이드 분산액이 물 중 오일(oil-in-water) 유화액 또는 물 중 고체(solid-in-water) 현탁액인 조성물.
  25. 제2항에 있어서, 건조 고형물이 고체 중 오일(oil-in-solid) 분산액 또는 고체 중 고체(solid-in-solid) 분산액인 조성물.
  26. 감수성 종양의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 제1항 또는 제2항에 따른 조성물을 약제학적 유효량 투여하는 단계를 포함하는 감수성 종양의 치료 방법.
  27. 제26항에 있어서, 투여는 정맥내, 복강내, 동맥내, 관절내, 관절낭내, 자궁경부내, 두개내, 관내, 경막내, 병변내, 소실내(intralocular), 요추내, 벽내, 안내, 수술중, 두정엽내(intraparietal), 복막내, 늑막내, 폐내, 척수내, 흉부내, 기관내, 고실내, 자궁내 및 심실내 투여로 이루어진 그룹으로부터 선택된 주입 경로로 이루어지는 방법.
  28. 제26항에 있어서, 포유동물이 사람인 방법.
  29. 제26항에 있어서, 감수성 종양이 백혈병, 육종, 암종 및 골수종으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  30. 제26항에 있어서, 제1항 또는 제2항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 포유동물에 정맥내로 투여하는 방법.
KR1020077004963A 2004-07-28 2005-07-28 알파 토코페릴 석시네이트, 이의 동족체 및 이의 염의안정한 주사용 조성물 KR20070059072A (ko)

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