BR112018002414B1

BR112018002414B1 - Composição farmacêutica de polímero líquido para administração no corpo de um animal, seu uso para tratar, prover uma terapia para curar ou prevenir uma doença, distúrbio ou outra enfermidade e sistema de distribuição para administração da dita composição

Info

Publication number: BR112018002414B1
Application number: BR112018002414-7A
Authority: BR
Inventors: John Milton Downing; Vipin SAXENA; John Middleton
Original assignee: Tolmar International Limited
Priority date: 2015-08-03
Filing date: 2016-08-03
Publication date: 2023-11-21
Also published as: EP3331495A1; US10786515B2; BR112018002414A2; ES2836805T3; US20180214459A1; KR20180030413A; MX2018001499A; CA2994704A1; ZA201800591B; AU2016302252A1; HRP20201991T1; CN107920988A; WO2017024027A1; US20240066039A1; JP6949820B2; IL257221A; US11779589B2; EP3331495B1; TW201717960A; HK1255638A1

Abstract

SISTEMA DE DISTRIBUIÇÃO DE POLÍMERO LÍQUIDO PARA ADMINISTRAÇÃO PROLONGADA DE FÁRMACOS. Composições farmacêuticas líquidas de polímero com um poliéster líquido biodegradável que tem um grupo terminal de ácido carboxílico, um solvente biocompatível, e um agente farmacêutico ativo são úteis para administração no corpo para prover liberação prolongada de longo prazo do fármaco.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[001]Este pedido reivindica o benefício de prioridade sob 35 USC § 119 (e) ao Pedido de Patente Provisório Norte-Americano 62/200.198, depositado em 3 de Agosto de 2015, e Pedido de Patente Provisório Norte-Americano 62/275.407, depositado em 6 de Janeiro de 2016, cujas totalidades são aqui incorporadas por referência.

CAMPO DA INVENÇÃO

[002]Este pedido pertence ao campo de composições de polímeros líquidos biodegradáveis que podem ser administrados no corpo com seringas ou agulhas e que podem ser utilizados para distribuir um fármaco no corpo durante um período prolongado de tempo.

ANTECEDENTE DA INVENÇÃO

[003]Polímeros biodegradáveis são bem conhecidos para sua utilização em aplicações biomédicas, tais como suturas, grampos cirúrgicos, grampos, implantes e sistemas de distribuição de fármacos. Tais polímeros incluem poliglicolídeos, polilactídeos, policaprolactonas, polianidridos, poliortoésteres, polidioxanonas, poliacetais, poliesteramidas, poliamidas, poliuretanos, policarbonatos, poli (aminoácidos), polifosfazenos, policetais, poliidroxibutiratos, poliidróxialeratos, e oxalatos de polialquileno.

[004]Inicialmente, os polímeros biodegradáveis foram materiais sólidos que foram usados para formar artigos sólidos tais como suturas, grampos, grampos cirúrgicos, implantes ou microcápsulas e micropartículas. Porque os polímeros eram sólidos, todas as suas aplicações no campo biomédico requereram que as estruturas poliméricas fossem formadas fora do corpo, e então inseridas no corpo para seu uso.

[005]Patente Norte-Americana 5.278.201 de Dunn e colaboradores (a "patente 201") superarou os problemas de administração com os implantes sólidos por dissolver os polímeros biodegradáveis sólidos em um solvente biocompatível e injetar a solução no corpo usando seringas e agulhas padrões onde o polímero na solução precipita ou coagula quando em contato com fluido corporal aquoso para formar uma matriz de implante sólida. O sistema de distribuição descrito na patente '201 ofereceu várias vantagens, incluindo a facilidade de fabricação da solução de polímero, a incorporação do fármaco na solução de polímero logo antes da administração levando à estabilidade aumentada do fármaco e do polímero assim como sem perda de fármaco durante o processo de fabricação, e a capacidade de terminalmente esterilizar a solução de polímero bem como o fármaco. Entretanto, permanecem várias desvantagens com este sistema de formação de polímero in situ. Porque os polímeros usados foram sólidos com pesos moleculares relativamente altos, as soluções poliméricas formadas a partir da combinação dos polímeros sólidos e os solventes biocompatíveis foram bastante viscosas. Por causa da alta viscosidade, agulhas de calibre 18-21 de grande diâmetro foram requeridas para a administração e uma força de injeção considerável foi necessária. Além disso, as soluções viscosas não foram facilmente injetadas no tecido muscular e os implantes sólidos formados a partir destas soluções poliméricas tendem a causar irritação local do tecido muscular. Por esta razão, as soluções poliméricas acima foram normalmente injetadas subcutaneamente onde o material formaria protuberâncias bastante distintas e perceptíveis.

[006]Patente Norte-Americana 8.187.640 de Dunn (a "patente 640") é direcionada e resolve problemas associados com os implantes sólidos da patente '201. A patente '640 revela composições de solução de um polímero líquido biodegradável combinado com um solvente orgânico biocompatível, cujo solvente dissipará quando as composições líquidas de polímero/solvente foram colocadas em um corpo, desse modo formando um material polimérico líquido viscoso na forma de uma película, um revestimento, um tampão ou outra massa O material polimérico líquido viscoso não se solidifica quando da injeção no corpo, mas, ao invés disso, permanece in situ em uma forma líquida viscosa e, quando combinado com um fármaco, provê uma explosão inicial e uma liberação prolongada do fármaco.

[007]A patente '640 ainda revela que a taxa de liberação de um fármaco a partir do material líquido viscoso in situ pode ser controlada alterando a composição do polímero biodegradável. A composição do polímero líquido, isto é, o tipo de monômero usado ou a proporção de monômeros para copolímeros ou terpolímeros, os grupos terminais nas cadeias de polímero, e o peso molecular do polímero, determinam a hidrofilicidade ou lipofilicidade do material polimérico , bem como o tempo de degradação do implante de polímero líquido. Para taxas de liberação mais rápidas e durações mais curtas de liberação, tal como durante um período de 1 a 3 dias, mais polímeros hidrofílicos podem ser usados. Por outro lado, para liberação mais lenta de fármaco e duração mais longa de liberação, tal como durante um período de 7 a 90 dias, mais polímero hidrofóbico pode ser usado.

[008]A patente '640 não revela exemplos de variações adequadas dos grupos terminais das cadeias poliméricas. Entretanto, na seção de Exemplos, esta patente revela o uso de um álcool, dodecanol, como um iniciador, que resulta na inserção de um grupo hidróxi no final da cadeia polimérica.

[009]Como descrito em mais detalhes abaixo, os inventores do presente pedido têm feito o sistema de distribuição polimérico líquido de baixa viscosidade conforme revelado em na patente '640 para determinar a taxa e a duração da liberação de fármacos seguindo a administração subcutânea do sistema de distribuição carregado com fármaco. Foi determinado que o fármaco foi liberado em uma explosão durante as 24 horas iniciais após a administração, que foi seguida por liberação mais lenta que persistiu por 14 dias. Após 14 dias, nenhuma quantidade significativa de fármaco foi liberada. Foi determinado que o sistema de distribuição da patente '640 não é adequado para distribuição prolongada de longo prazo de fármacos.

RESUMO DA INVENÇÃO

[010]É um aspecto da presente invenção prover uma composição de polímero líquido para administração no corpo de um animal. A composição de polímero líquido tem um poliéster líquido biodegradável com pelo menos um grupo terminal ácido carboxílico, e um solvente orgânico biocompatível. Uma proporção de unidades monoméricas para grupos terminais de ácido carboxílico no poliéster líquido biodegradável está entre cerca de 5: 1 e cerca de 90: 1.

[011]Em algumas modalidades, o poliéster líquido biodegradável pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em um polilactídeo, um poliglicolida, uma policaprolactona, um poli (carbonato de trimetileno), uma polidioxanona, um copolímero do mesmo, um terpolímero do mesmo, ou qualquer combinação dos mesmos.

[012]Em algumas modalidades, o ácido carboxílico pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em GABA (ácido gama-amino butírico), GHB (ácido gama-hidróxibutírico), ácido lático, ácido glicólico, ácido cítrico, e ácido undecilênico.

[013]Em algumas modalidades, o poliéster líquido biodegradável pode ter pelo menos cerca de 50 resíduos de lactídeo.

[014]Em algumas modalidades, o poliéster líquido biodegradável pode ter cerca de 75% de resíduos de lactídeos.

[015]Em algumas modalidades, o poliéster líquido biodegradável pode ter resíduos de monômeros selecionados a partir do grupo consistindo de caprolactona, carbonato de trimetileno e combinações dos mesmos em uma quantidade menor que cerca de 50%.

[016]Em algumas modalidades, o poliéster líquido biodegradável pode ter cerca de 25% de resíduos de monômero selecionados do grupo que consiste em caprolactona, carbonato de trimetileno e combinações dos mesmos.

[017]Em algumas modalidades, o poliéster líquido biodegradável pode ser selecionado a partir do grupo que consiste de 75:25 lactídeo:caprolactona e 75:25 lactídeo: carbonato de trimetileno.

[018]Em algumas modalidades, o poliéster líquido biodegradável pode ter um peso molecular médio entre cerca de 15 kDa e cerca de 30 kDa.

[019]Em algumas modalidades, o solvente orgânico biocompatível pode ser pelo menos parcialmente constituído de um ou mais solventes orgânicos selecionados do grupo consistindo em amidas, ácidos, álcoois, ésteres de ácidos monobásicos, alcóois éteres, sulfóxidos, lactonas, álcoois poliidróxi, ésteres de álcoois de poliidróxi, cetonas e éteres.

[020]Em algumas modalidades, o solvente orgânico biocompatível pode ser pelo menos parcialmente constituído de um ou mais solventes orgânicos selecionados a partir do grupo consistindo em N-metil-2-pirrolidona (MP), 2- pirrolidona, N-etil-2-pirrolidona, N-cicloexil-2-pirrolidona, N-hidroxietil-2-pirrolidona, dimetil acetamida, dimetil formamida, ácido acético, ácido lático, etanol, propanol, lactato de metila, lactato de etila, acetato de metila, éter monometílico de dietileno glicol, glicofurol, glicerol formal, isopropilideno glicerol, dimetil sulfóxido, e- caprolactona, butirolactona, propileno glicol, polietileno glicol, glicerol, 1,3- butilenoglicol, metoxipolietileno glicol, metoxipropileno glicol, acetona, metil etil cetona, e tetraidrofurano.

[021]Em algumas modalidades, a composição pode estar entre cerca de 20% em peso e cerca de 40% em peso de um poliéster líquido biodegradável e entre cerca de 40% em peso e cerca de 60% em peso de solvente orgânico biocompatível.

[022]Em algumas modalidades, o animal pode ser um humano.

[023]É um outro aspecto da invenção prover uma composição farmacêutica de polímero líquido para administração no corpo de um animal. A composição farmacêutica de polímero líquido tem um poliéster líquido biodegradável com pelo menos um grupo terminal de ácido carboxílico, um solvente orgânico biocompatível, e um agente farmacêutico ativo. Uma proporção de unidades monoméricas para grupos terminais de ácido carboxílico no poliéster líquido biodegradável é entre cerca de 5:1 e cerca de 90:1.

[024]Em algumas modalidades, o agente farmacêutico ativo pode estar presente em uma dosagem efetiva por mais de três dias.

[025]Em algumas modalidades, o agente farmacêutico ativo pode estar presente em uma dosagem efetiva por mais de uma semana.

[026]Em algumas modalidades, o agente farmacêutico ativo pode estar presente em uma dosagem efetiva por mais de um mês.

[027]Em algumas modalidades, o agente farmacêutico ativo pode estar presente em uma quantidade de entre 0,1% e 60% em peso da composição.

[028]Em algumas modalidades, o fármaco pode ser um fármaco de molécula pequena hidrofóbica. O fármaco de molécula pequena hidrofóbica pode ser selecionado a partir do grupo consistindo de corticosteroides, medicamentos de azol, esteroides sexuais, fármacos de estatina e fármacos antiandrogênicos. O fármaco de molécula pequena hidrofóbica pode também ser selecionado do grupo consistindo de testosterona, prednisona, triancinolona, prednisolona, beclometasona, fluticasona, metilprednisona, clobetasol, halobetasol, dexametasona, metronidazol, fluconazol, cetoconazol, itraconazol, miconazol, dimetridazol, secnidazol, ornidazol, tinidazol, carnazol, panidazol, estrogênios, progestinas , incluindo ésteres das mesmas, atorvastatina, sinvastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, abiraterona, galeterona, orteronel, enzalutamida, e sais, ésteres, complexos, pró-drogas e análogos dos mesmos.

[029]Em algumas modalidades, o fármaco pode ser um fármaco polimérico. O fármaco polimérico pode ser selecionada a partir do grupo que consiste em degarelix, abaloparatide, leuprolida (leuprorelina), exenatida, liraglutida, albiglutida, dulaglutida, insulina basal, octreotida, goserelina, triptorelina, nafarelina, buserelina, histrelina, deslorelina, ganirelix, abarelix, cetrorelix, teverelix, lanreotide, carfilzomib, hormônio do crescimento humano, interferon-alfa, interferon-beta, interferon-gama, interleucina, calcitonina, peptídeos de liberação de hormônio de crescimento, peptídeos semelhantes a glucagon, fator de estimulação de colônia de granulócitos, fator de crescimento nervoso, fator de crescimento derivado de plaqueta, fator de crescimento semelhante à insulina, fator de crescimento endotelial vascular, fator de crescimento de fibroblasto, proteína morfogênica óssea, eritropoietina, ácido poli-L- láctico (PLLA) e sais, ésteres, complexos, pró-drogas e análogos dos mesmos. O fármaco polimérico também pode ser selecionada a partir do grupo que consiste em degarelix, abaloparatide, leuprolida (leuprorelina), exenatida, liraglutida, albiglutida, dulaglutida, insulina basal, octreotide, goserelina, triptorelina, nafarelina, buserelina, histrelina, deslorelina, ganirelix, abarelix, cetrorelix, teverelix, lanreotide, carfilzomib, e sais, ésteres, complexos, pró-drogas e análogos dos mesmos.

[030]Em algumas modalidades, o poliéster líquido biodegradável pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em um polilactídeo, uma poliglicolida, uma policaprolactona, um poli (carbonato de trimetileno), um copolímero do mesmo, um terpolímero do mesmo, ou qualquer combinação dos mesmos.

[031]Em algumas modalidades, o ácido carboxílico pode ser selecionado a partir do grupo que consiste de GABA (ácido gama-amino butírico), GHB (ácido gama-hidróxibutírico), ácido lático, ácido glicólico, ácido cítrico, e ácido undecilênico.

[032]Em algumas modalidades, o poliéster líquido biodegradável pode ter pelo menos cerca de 50% de resíduos lactídeo.

[033]Em algumas modalidades, o poliéster líquido biodegradável pode ter cerca de 75% de resíduos de lactídeo.

[034]Em algumas modalidades, o poliéster líquido biodegradável pode ter resíduos de monômeros selecionados a partir do grupo consistindo de caprolactona, carbonato de trimetileno e combinações dos mesmos em uma quantidade menor do que cerca de 50%.

[035]Em algumas modalidades, o poliéster líquido biodegradável pode ter cerca de 25% de resíduos de monômeros selecionados do grupo consistindo de caprolactona, carbonato de trimetileno e combinações dos mesmos.

[036]Em algumas modalidades, o poliéster líquido biodegradável pode ser selecionado a partir do grupo consistindo de 75:25 lactídeo:caprolactona e 75:25 lactídeo: carbonato de trimetileno.

[037]Em algumas modalidades, o poliéster líquido biodegradável pode ter um peso molecular médio entre cerca de 15 kDa e cerca de 30 kDa.

[038]Em algumas modalidades, o solvente orgânico biocompatível pode ser pelo menos parcialmente constituído de um ou mais solventes orgânicos biocompatíveis que têm uma solubilidade em água de 10% ou mais em peso do solvente em água.

[039]Em algumas modalidades, o solvente orgânico biocompatível pode ser pelo menos parcialmente constituído de um ou mais solventes orgânicos selecionados do grupo consistindo de amidas, ácidos, álcoois, ésteres de ácidos monobásicos, éteres alcóois, sulfóxidos, lactonas, álcoois poliidróxi, ésteres de álcoois de poliidróxi, cetonas e éteres.

[040]Em algumas modalidades, o solvente orgânico biocompatível pode ser pelo menos parcialmente constituído de um ou mais solventes orgânicos selecionados a partir do grupo consistindo de N-metil-2-pirrolidona (MP), 2- pirrolidona, N-etil-2-pirrolidona, N-cicloexil-2-pirrolidona, N-hidroxietil-2-pirrolidona, dimetil acetamida, dimetil formamida, ácido acético, ácido lático, etanol, propanol, lactato de metila, lactato de etila, acetato de metila, éter monometílico de dietileno glicol, glicofurol, glicerol formal, isopropilideno glicerol, dimetil sulfóxido, e- caprolactona, butirolactona, propileno glicol, polietileno glicol, glicerol, 1,3- butilenoglicol, metoxipolietileno glicol, metoxipropileno glicol, acetona, metil etil cetona, e tetraidrofurano.

[041]Em algumas modalidades, a composição pode estar entre cerca de 20% em peso e cerca de 40% em peso de poliéster líquido biodegradável, entre cerca de 40% em peso e cerca de 60% em peso de solvente orgânico biocompatível, e entre cerca de 10% em peso e cerca de 30% em peso de agente farmacêutico ativo.

[042]Em algumas modalidades, o animal pode ser um humano.

[043]É um outro aspecto da invenção prover um método de formação de um implante biodegradável e não-sólido in situ em um corpo. O método inclui o passo de injetar uma composição de polímero líquido no corpo. A composição de polímero líquido tem um poliéster líquido biodegradável com pelo menos um grupo terminal de ácido carboxílico, e um solvente orgânico biocompatível. Uma proporção de unidades monoméricas para grupos terminais de ácido carboxílico no poliéster líquido biodegradável está entre cerca de 5:1 e cerca de 90:1.

[044]É um outro aspecto da invenção prover um método para distribuir um agente farmacêutico ativo a um corpo. O método inclui o passo de injetar uma composição farmacêutica de polímero líquido no corpo. A composição de polímero líquido tem um poliéster líquido biodegradável com pelo menos um grupo terminal de ácido carboxílico, um solvente orgânico biocompatível, e um agente farmacêutico ativo. Uma proporção de unidades monoméricas para grupos terminais de ácido carboxílico no poliéster líquido biodegradável é entre cerca de 5:1 e cerca de 90:1. O agente farmacêutico ativo é liberado dentro do corpo por pelo menos três dias.

[045]É um outro aspecto da invenção prover uma composição farmacêutica de polímero líquido para administração no corpo de um animal. A composição farmacêutica de polímero líquido tem um poliéster líquido biodegradável, um solvente orgânico biocompatível, e um agente farmacêutico ativo. O poliéster é um poli (DL-lactídeo-co-caprolactona) com um grupo terminal de ácido carboxílico. O agente farmacêutico ativo é selecionado a partir do grupo consistindo de testosterona, degarelix, abaloparatide, leuprolida e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.

[046]Em algumas modalidades, o poliéster líquido biodegradável pode ter pelo menos cerca de 50% de resíduos de lactídeo.

[047]Em algumas modalidades, o poliéster líquido biodegradável pode ter menos do que cerca de 50% de resíduos de caprolactona.

[048]Em algumas modalidades, o poliéster líquido biodegradável pode ser 75:25 lactídeo:caprolactona.

[049]Em algumas modalidades, o poliéster líquido biodegradável pode ter um peso molecular médio entre cerca de 15 kDa e cerca de 30 kDa.

[050]Em algumas modalidades, o poliéster líquido biodegradável pode ter um peso molecular médio entre cerca de 20 kDa e cerca de 25 kDa.

[051]Em algumas modalidades, o solvente orgânico biocompatível pode ser pelo menos parcialmente constituído de N-metil-2-pirrolidona.

[052]Em algumas modalidades, o agente farmacêutico ativo pode ser undecanoato de testosterona.

[053]Em algumas modalidades, o agente farmacêutico ativo pode ser selecionado a partir do grupo consistindo de degarelix e acetato de degarelix.

[054]Em algumas modalidades, o agente farmacêutico ativo pode ser abaloparatídeo.

[055]Em algumas modalidades, o agente farmacêutico ativo pode ser acetato de leuprolida.

[056]Em algumas modalidades, a composição pode estar entre cerca de 20% em peso e cerca de 40% em peso de poliéster líquido biodegradável, entre cerca de 40% em peso e cerca de 60% em peso de solvente orgânico biocompatível, e entre cerca de 10% em peso e cerca de 30% em peso de agente farmacêutico ativo.

[057]Em algumas modalidades, o animal pode ser um humano.

[058]Um outro aspecto da invenção é prover um sistema de distribuição para administração de uma composição farmacêutica de polímero líquido. O sistema de distribuição tem um componente de seringa, um componente de formulação com um poliéster líquido biodegradável tendo pelo menos um grupo terminal de ácido carboxílico, e um agente farmacêutico ativo. Uma proporção de unidades monoméricas para grupos terminais de ácido carboxílico no poliéster líquido biodegradável é entre cerca de 5:1 e cerca de 90:1 O componente de formulação e o agente farmacêutico ativo estão contidos dentro do componente de seringa.

[059]Em algumas modalidades, o componente de seringa pode ser uma única seringa contendo o componente de formulação e o agente farmacêutico ativo.

[060]Em algumas modalidades, o componente de seringa pode ser um sistema de duas seringas, com uma primeira seringa contendo o componente de formulação e uma segunda seringa contendo o agente farmacêutico ativo.

[061]É outro aspecto da invenção prover uma composição de polímero líquido para administração no corpo de um animal ou humano. A composição de polímero líquido tem um polímero líquido biodegradável com um grupo terminal de ácido carboxílico, um solvente orgânico biocompatível, e uma quantidade terapeuticamente efetiva de um fármaco. É outro aspecto da invenção prover uma composição farmacêutica de polímero líquido. A composição farmacêutica de polímero líquido tem um poliéster líquido biodegradável com pelo menos um grupo terminal de ácido carboxílico, um solvente orgânico biocompatível, e um agente farmacêutico ativo selecionado a partir do grupo consistindo de testosterona e sais farmaceuticamente aceitáveis e seus ésteres para uso no tratamento de deficiência de androgênio. Uma proporção de unidades monoméricas para grupos terminais de ácido carboxílico está entre cerca de 5:1 e cerca de 90:1.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[062]Figura 1 é um gráfico que mostra níveis sanguíneos de testosterona (ng/mL) sobre o tempo em ratos injetados subcutaneamente com um sistema de distribuição de polímero líquido da técnica anterior contendo um DL-lactídeo 50% e 50% de ε-caprolactona iniciada com dodecanol e um solvente (N-metil-2-pirrolidona (NMP)), combinada com testosterona. Símbolos: composição controle do sistema de distribuição de polímero líquido e falta de testosterona (♦), Composição Teste 1 feita de 35% do polímero líquido da técnica anterior, 25% do solvente, e 40% de testosterona (■), Composição Teste 2 feita de 40% do polímero líquido da técnica anterior, 40% do solvente e 20% de testosterona (▲), Composição Teste 3 feita de 35% do polímero líquido da técnica anterior, 25% do solvente, e 40% de testosterona (x), Composição Teste 4 feita de 40% do polímero líquido da técnica anterior, 40% do solvente e 20% de testosterona (-), e Composição Teste 5 feita de 40% de um polímero líquido da técnica anterior (75% de DL-lactídeo e 25% de ε- caprolactona), 20% do solvente, e 40%) de testosterona (•).

[063]Figura 2 é um gráfico mostrando níveis sanguíneos de testosterona (ng/mL) sobre o tempo em ratos injetados subcutaneamente com uma de três composições teste contendo testosterona, um polímero líquido iniciado com ácido glicólico contendo 75% de DL-lactídeo e 25% de ε-caprolactona, e um solvente. Símbolos: Composição Teste A feita de 30% do polímero líquido com um peso molecular de 8 kDa, 30% do solvente NMP, e 40% de testosterona (■), Composição Teste B feita de 30% de polímero líquido tendo um peso molecular de 22 kDa, 30% do solvente NMP, e 40% de testosterona (♦), Composição Teste C feita de 30% de polímero líquido tendo um peso molecular de 15 kDa, 30% da combinação de solvente de 30% de NMP e 70% de benzoato de benzila, e 40% de testosterona (▲).

[064]Figura 3 é um gráfico mostrando níveis sanguíneos de testosterona (ng/mL) sobre o tempo em ratos injetados subcutaneamente com uma das três composições teste contendo um éster de testosterona (cipionato de testosterona), um polímero líquido iniciado com ácido glicólico contendo 75% de DL-lactídeo e 25% de ε-caprolactona, e um solvente. Símbolos: Composição Teste D feita de 30% de um polímero líquido tendo um peso molecular de 22 kDa, 50% do solvente NMP, e 20% de cipionato de testosterona (■), Composição Teste E feita de 30% de um polímero líquido tendo um peso molecular de 25 kDa, 45% do solvente NMP, e 25% de cipionato de testosterona (♦), Composição Teste F feita de 30% de um polímero líquido tendo um peso molecular de 25 kDa, 50% do solvente NMP, e 20% de cipionato de testosterona (▲).

[065]Figura 4 é um gráfico mostrando níveis sanguíneos de testosterona (ng/mL) sobre o tempo em ratos injetados subcutaneamente com uma de quatro composições teste contendo um éster de testosterona (undecanoato de testosterona), um polímero líquido iniciado com ácido glicólico contendo 75% de DL- lactídeo e 25% de ε-caprolactona, e um solvente. Símbolos: Composição Teste G feita de 20% de um polímero líquido tendo um peso molecular de 8 kDa, 60% do solvente NMP, e 20% de undecanoato de testosterona (■), Composição Teste H feita de 30% de um polímero líquido tendo um peso molecular de 8 kDa, 50% do solvente NMP, e 20% de undecanoato de testosterona (♦) , Composição Teste I feita de 20% de um polímero líquido tendo um peso molecular de 22 kDa, 60% do solvente NMP, e 20% de undecanoato de testosterona (▲), e Composição Teste J feita de 30% de um polímero líquido tendo um peso molecular de 22 kDa, 50% do solvente NMP, e 20% de undecanoato de testosterona (•).

[066]Figura 5 é um gráfico comparando a liberação de fármaco polimérico a partir de uma composição de polímero líquido na qual o polímero líquido é iniciado com dodecanol (♦) e a partir de uma composição de polímero líquido em que o mesmo polímero líquido é iniciado com ácido glicólico (■).

[067]Figura 6 é um gráfico que mostra a liberação de fármaco polimérico de composições líquidas de polímero em que o polímero líquido é iniciado com ácido glicólico. Símbolos: Composição K continha 30% de um polímero líquido tendo um peso molecular de 14 kDa, 58% o solvente NMP, e 12% de acetato de leuprolida (♦); Composição L continha 35% de um polímero líquido tendo um peso molecular de 14 kDa, 53% do solvente NMP, e 12% de acetato de leuprolida (■) ; e Composição M continha 40% de um polímero líquido tendo um peso molecular de 14 kDa, 48% do solvente NMP, e 12% de acetato de leuprolida (▲).

[068]Figura 7 é um gráfico mostrando a liberação de fármaco polimérico de composições líquidas de polímero em que o polímero líquido é iniciado com ácido glicólico. Composição N continha 30% de um polímero líquido tendo um peso molecular de 8 kDa, 58% do solvente NMP, e 12% de acetato de leuprolida (■); Composição O continha 35% de um polímero líquido tendo um peso molecular de 8 kDa, 53% do solvente NMP, e 12% de acetato de leuprolida (▲) ; e Composição P continha 40% de um polímero líquido tendo um peso molecular de 8 kDa, 48% do solvente NMP, e 12% de acetato de leuprolida (•).

[069]Figuras 8A e 8B são gráficos mostrando dados de pK não normalizados e normalizados (para dose e peso corporal), respectivamente, mostrando a liberação de testosterona ao longo do tempo em ratos injetados subcutaneamente com Composições Q (■ ) e R (♦) e uma formulação de controle (▲). Composição Q (■) continha 20% de undecanoato de testosterona, 30% de polímero líquido iniciado com ácido láctico contendo 75% de DL-lactídeo e 25% de ε-caprolactona e tendo um peso molecular de 22 kDa, e 50% de NMP. Composição R (♦) continha 20% de undecanoato de testosterona, 30% de polímero líquido iniciado com ácido glicólico contendo 75% de DL-lactídeo e 25% de carbonato de trimetileno e tendo um peso molecular de 22 kDa, e 50% de MP. Formulação de controle (▲) continha 20% de undecanoato de testosterona, 30% de polímero líquido iniciado com ácido glicólico contendo 75% de DL-lactídeo e 25% de ε-caprolactona e tendo um peso molecular de 22 kDa, e 50% de NMP.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[070]Descobriu-se inesperadamente que, em um sistema de distribuição de polímero líquido que inclui um polímero líquido biodegradável combinado com um solvente orgânico biocompatível, tal como revelado na Patente Norte-Americana No. 8.187.640, cuja revelação é aqui incorporada em sua totalidade, a utilização de um polímero tendo grupos terminais de ácido carboxílico como descrito aqui, surpreendentemente provê uma liberação prolongada marcadamente melhorada de fármacos.

[071]Esta descoberta foi especialmente surpreendente em vista do fato de que a patente '640 revela que taxas de liberação mais rápidas e durações mais curtas de libertação são obtidas com hidrofilicidade aumentada do polímero líquido. Em contraste com o que seria esperado por um versado na técnica, utilizando um grupo terminal de ácido carboxílico, que é altamente hidrofílico, provê uma duração notadamente mais longa de liberação de fármacos.

[072]Conforme aqui utilizado, o termo "animal" refere-se a qualquer organismo do reino Animalia. Exemplos de "animais" como esse termo é aqui usado incluem, mas não estão limitados a, humanos (Homo sapiens); animais de companhia, tais como cães, gatos e cavalos; e animais de criação, tais como vacas, cabras, ovelha e porcos.

[073]Como aqui utilizado, o termo "biocompatível" significa "não prejudicial ao tecido vivo.

[074]Como aqui utilizado, o termo "biodegradável" refere-se a qualquer material insolúvel em água que é convertido sob condições fisiológicas em um ou mais materiais solúveis em água, sem relação a qualquer mecanismo ou processo de degradação específico.

[075]Como aqui utilizado, o termo "líquido" refere-se à habilidade de uma composição sofrer deformação contínua sob uma tensão de cisalhamento. Composições líquidas de polímero e os polímeros líquidos de acordo com a invenção têm um estado físico líquido em temperaturas ambiente e corporal. As composições líquidas de polímero e polímeros líquidos têm um volume definido, mas são uma massa amorfa, não-cristalina sem forma definida. Além disso, os polímeros líquidos de acordo com a invenção não são solúveis em fluido corporal ou água e, portanto, após a injeção no corpo e a dissipação do solvente, permanece como uma massa coesiva quando injetada no corpo, sem que se dissipe significativamente. Além disso, tais composições líquidas de polímero podem ter uma viscosidade, densidade, e fluidez para permitir a distribuição da composição através de agulhas de calibre padrão ou de calibre pequeno (por exemplo, calibre 18-26) com baixa a moderada força de injeção usando seringas padrões. Os polímeros líquidos da presente invenção podem ser ainda caracterizados como não formando um implante sólido in situ no corpo quando injetada no corpo como parte de um sistema de distribuição de fármaco de liberação prolongada que inclui os polímeros líquidos e um solvente biocompatível. Os polímeros líquidos da presente invenção podem ser ainda caracterizados sendo não cristalinos, amorfos, não-termoplásticos, não- termoplásticos e/ou não-sólidos.

[076]Como aqui utilizado, os termos "peso molecular" e "peso molecular médio", a menos que especificado de outra forma, significa um peso molecular médio ponderal medido por um instrumento de cromatografia de permeação de gel convencional (GPC) (tal como um Agilent 1260 Infinity Quaternary LC com Detector de Índice Refratário Agilent G1362A) utilizando padrões de poliestireno e tetraidrofurano (THF) como o solvente.

[077]Conforme aqui utilizado, os termos "paciente" e "sujeito" são intercambiáveis e referem-se geralmente a um animal ao qual uma composição ou formulação da invenção é administrada ou deve ser administrada.

[078]Como aqui utilizado, o termo "polímero" refere-se geralmente a polímeros, copolímeros e/ou terpolímeros que podem ser lineares, ramificados, enxertados e/ou em forma de estrela. Exemplos de polímeros incluem peptídeos, polipeptídeos, proteínas e ácidos nucleicos.

[079]Como aqui utilizado, o termo "molécula pequena" significa um composto orgânico tendo um peso molecular menor do que 900 daltons.

[080]A menos que especificado de outra forma, todas as proporções entre os monômeros em um copolímero revelado aqui são proporções molares.

[081]As composições líquidas de polímero da invenção compreendem um poliéster líquido biodegradável e um solvente orgânico biocompatível e são preparados por mistura ou combinação do(s) polímero(s) líquido (s) e o(s) solvente(s) orgânico (s), que pode ser realizada por qualquer método em uma temperatura que varia de cerca de 10-50° C (por exemplo, a cerca de 25°C) usando um dispositivo adequado para a obtenção de um líquido escoável, homogêneo em temperatura ambiente. Exemplos de tais dispositivos incluem um agitador mecânico, um misturador, ou um moinho de rolo. Porque ambos os polímeros e solventes são líquidos, eles são facilmente misturados para formar uma solução ou suspensão homogênea.

[082]Polímeros com um grupo terminal de ácido carboxílico, tal como um grupo terminal de ácido glicólico, podem ser feitos por técnicas de polimerização de crescimento de cadeia padrões, pela combinação de um ou mais monômeros alqueno ou alicíclicos com um ácido carboxílico ou água, preferivelmente um ácido hidróxi, na presença de um catalisador adequado, tal como estanho, por exemplo, na forma de octanoato estanoso. Ácidos carboxílicos que são adequados são aqueles que contêm uma cadeia alquila, um nucleófilo, e são solúveis no monômero usado para fazer o polímero ou uma combinação do monômero e solvente. Exemplos de iniciadores adequados incluem, mas não estão limitados a, GABA (ácido gama-amino butírico), GHB (ácido gama-hidróxi-butírico), ácido lático, ácido glicólico, ácido cítrico, e água. Tipicamente, um polímero biodegradável com um grupo terminal ácido é produzido pela polimerização por abertura de anel de monômeros, tal como lactídeo e/ou caprolactona, que é iniciada por água ou um composto de ácido carboxílico da fórmula Nu-R-COOH onde Nu é uma fração nucleofílica, tal como uma amina ou hidroxila, R é qualquer fração orgânica, e a - COOH é uma funcionalidade de ácido carboxílico. A porção nucleofílica da molécula atua para iniciar a polimerização de abertura de anel na presença de um catalisador e calor, produção de um polímero com funcionalidade de ácido carboxílico em uma extremidade. Uma equação de polimerização representativa é mostrada abaixo como Fórmula A. Fórmula A

[083]Alternativamente, um grupo terminal de ácido carboxílico pode ser criado na extremidade de uma cadeia polimérica por modificação pós-polimerização.

[084]Os polímeros líquidos que podem ser usados de acordo com a presente invenção são biodegradáveis, e permanecem em uma forma líquida (fluível) à temperatura ambiente (por exemplo, a aproximadamente 25°C) até a temperatura do corpo (por exemplo, a aproximadamente 37° C). A característica de ser líquido é alcançada pelo controle do peso molecular do polímero e da seleção e proporção de monômero. Além disso, o polímero líquido pode ter uma viscosidade volumétrica de pré-injeção que permite que a composição seja facilmente administrada, e em algumas modalidades efetiva para prover um perfil de liberação controlada desejado de um agente biologicamente ativo a partir do material implantado. Porque os polímeros líquidos são líquidos em temperatura ambiente, eles permitem o uso de concentrações mais baixas do solvente biocompatível a ser usado na composição para prover uma formulação em seringa comparada às composições de polímero/solvente preparadas com polímeros sólidos.

[085]Exemplos de polímeros líquidos adequados que podem ser usados neste pedido incluem ácido polilático, ácido poliglicólico, polilactídeo (DL-lactídeo, D- lactídeo, L-lactídeo), poliglicolida, policaprolactonas, polianidridos, poliamidas, poliuretanos, poliesteramidas, poliortoésteres, polidioxanonas, poliacetais, policetais, policarbonatos, polifosfazenos, poliidroxibutiratos, poliidroxivaleratos, oxalatos de polialquileno, succinatos de polialquileno, poli (málico ácido), polietileno glicol, ácido hialurônico, quitina e quitosana, e copolímeros, terpolímeros, e combinações ou misturas dos materiais acima. Em uma modalidade, o polímero líquido é selecionado a partir do grupo consistindo em um polilactídeo, uma poliglicolida, uma policaprolactona, um poli (carbonato de trimetileno), uma polidioxanona, um copolímero do mesmo, um terpolímero do mesmo, ou qualquer combinação dos mesmos. Materiais preferidos incluem aqueles polímeros, copolímeros ou terpolímeros feitos com lactídeo, glicolídeo, caprolactona, p-dioxanona, carbonato de trimetileno, 1,5-dioxepan-2-ona, 1,4-dioxepan-2-ona, óxido de etileno, óxido de propileno, anidrido sebácico, diceteno acetais/dióis, e ácido láctico com pesos moleculares mais baixos e regiões amorfas para limitar a cristalinidade e subsequente solidificação.

[086]Exemplos não limitantes de polímeros líquidos adequados de acordo com a invenção incluem copolímeros de DL-lactídeo e ε-caprolactona com proporções molares de lactídeo/caprolactona variando de cerca de 75/25 a cerca de 50/50 e opcionalmente com viscosidades inerentes conforme determinado em uma solução de 0,10 g/dL de hexafluorisopropanol (HFIP) a 25° C de cerca de 0,06 a cerca de 0,38 dL/g, copolímeros de caprolactona e 1,4-dioxanona com proporções molares de cerca de 70/30 a cerca de 40/60 e opcionalmente com viscosidades inerentes de cerca de 0,08 a cerca de 0,24 dL/g, copolímeros de lactídeo e carbonato de trimetileno, tais como 75/25 carbonato de poli (DL-lactídeo-co- trimetieno), copolímeros de caprolactona e carbonato de trimetileno com proporções molares de cerca de 90/10 a cerca de 50/50 e opcionalmente com viscosidades inerentes de cerca de 0,09 a cerca de 0,25 dL/g, e ácido poli (L-láctico) opcionalmente com uma viscosidade inerente de cerca de 0,06 dL/g, entre outros. Geralmente, os polímeros líquidos e as composições de polímero líquido da invenção podem ter uma viscosidade inerente conforme determinado em uma solução de 0,10 g/dL de hexafluorisopropanol a 25° C de 0,05 a 0,50 dL/g.

[087]Em modalidades da composição, o polímero líquido biodegradável é um copolímero de dois monômeros tendo uma proporção molar de cerca de 75/25 a cerca de 25/75 com uma proporção preferida de cerca de 50/50, e um peso molecular médio de entre cerca de 5.000 daltons e cerca de 40.000 daltons, preferivelmente entre cerca de 15.000 daltons e cerca de 30.000 daltons, e mais preferivelmente entre cerca de 20.000 e cerca de 25.000 daltons. O peso molecular do polímero líquido biodegradável pode ser cerca de 8.000 daltons, cerca de 14.000 daltons, cerca de 15.000 daltons, cerca de 22.000 daltons, ou cerca de 25.000 daltons, conforme exemplificado nos Exemplos abaixo.

[088]Exemplos adicionais de polímeros líquidos adequados da invenção incluem poliésteres líquidos biodegradáveis com pelo menos cerca de 50% resíduos de lactídeo (incluindo DL-lactídeo), pelo menos cerca de 55% de resíduos de lactídeo, pelo menos cerca de 60% de resíduos de lactídeo, pelo menos cerca de 65% de resíduos de lactídeo, pelo menos cerca de 70% de resíduos de lactídeo, ou pelo menos cerca de 75% de resíduos de lactídeo. Outros exemplos de polímeros líquidos adequados da invenção incluem poliésteres líquidos biodegradáveis com resíduos de comonômeros selecionados a partir de caprolactona, carbonato de trimetileno e suas combinações em uma quantidade maior do que cerca de 5% e menor do que cerca de 50%, menos do que cerca de 45% de tais resíduos, menos do que cerca de 40% de tais resíduos, menos do que cerca de 35% de tais resíduos, menos do que cerca de 30% de tais resíduos, ou menos do que cerca de 25% de tais resíduos. Modalidades adicionais incluem poliésteres líquidos de cerca de 75:25 DL-lactideo:ε-caprolactona e de 75:25 DL-lactídeo: carbonato de trimetileno.

[089]Os poliésteres líquidos biodegradáveis da invenção também são caracterizados como tendo pelo menos um grupo terminal de ácido carboxílico. Além disso, os poliésteres podem ter uma proporção de unidades de monômero para grupos terminais de ácido carboxílico que está entre cerca de 5:1 e cerca de 90:1, entre cerca de 10:1 e cerca de 90:1, entre cerca de 15:1 e cerca de 90:1, entre cerca de 20:1 e cerca de 90:1, entre cerca de 30:1 e cerca de 80:1, entre cerca de 40:1 e cerca de 70:1, entre cerca de 50:1 e cerca de 60:1 ou cerca de 55:1. Alternativamente, a proporção de unidades monoméricas para grupos terminais de ácido carboxílico pode ser menor que cerca de 90:1, menor que cerca de 80:1, menor que cerca de 70:1, menor que cerca de 60:1, ou menor que cerca de 55:1. A proporção de unidades de monômero para grupos terminais de ácido carboxílico pode variar de qualquer proporção de número inteiro para qualquer outra proporção de número inteiro dentro da variação de cerca de 5:1 a cerca de 90:1.

[090]Os polímeros líquidos da invenção têm um peso molecular adequado para a obtenção da característica de ser líquido. Em particular, o peso molecular dos polímeros pode ser de cerca de 5.000 daltons a cerca de 40.000 daltons, de cerca de 10.000 daltons a cerca de 35.000 daltons, de cerca de 8.000 daltons a cerca de 25.000 daltons, de cerca de 15.000 daltons a cerca de 30.000 daltons, ou de cerca de 20.000 a cerca de 25.000 daltons. O peso molecular dos polímeros também pode estar entre cerca de 5.000 daltons e cerca de 11.000 daltons, entre cerca de 6.000 daltons e cerca de 10.000 daltons, entre cerca de 7.000 daltons e cerca de 9.000 daltons, ou cerca de 8.000 daltons. O peso molecular do polímero líquido biodegradável pode ser cerca de 8.000 daltons, cerca de 14.000 daltons, cerca de 15.000 daltons, cerca de 22.000 daltons, ou cerca de 25.000 daltons, conforme exemplificado nos Exemplos abaixo. O peso molecular do polímero pode variar de qualquer número de daltons a qualquer outro número de daltons dentro da variação de cerca de 5.000 daltons a cerca de 40.000 daltons. Além disso, os polímeros líquidos da invenção podem ter um valor de polidispersidade de cerca de 1,30 a cerca de 2,50, de cerca de 1,35 a cerca de 2,25, ou de cerca de 1,40 a cerca de 2,00.

[091]Solventes que podem ser usados de acordo com a invenção não são tóxicos e podem ser solventes hidrofílicos ou hidrofóbicos, ou podem ser uma combinação de solventes hidrofílicos, solventes hidrofóbicos ou solventes hidrofílicos e hidrofóbicos, dependendo do perfil de liberação desejado e da solubilidade do polímero e/ou agente biologicamente ativo na composição de polímero/solvente. Solventes orgânicos biocompatíveis hidrofílicos adequados que podem ser usados de acordo com a presente invenção têm uma solubilidade em água de 10% ou mais em peso do solvente em água. Exemplos de solventes orgânicos biocompatíveis hidrofílicos incluem amidas tais como N-metil-2-pirrolidona (NMP), 2-pirrolidona, N- etil-2-pirrolidona, N-cicloexil-2-pirrolidona, N-hidroxietil-2-pirrolidona, dimetil acetamida, e dimetil formamida; ácidos tais como ácido acético e ácido lático; álcoois tais como etanol e propanol; ésteres de ácidos monobásicos tais como lactato de metila, lactato de etila e acetato de metila; éter álcoois, tais como dietileno glicol monometil éter, glicofurol, glicerol formal, e isopropilideno glicerol (Solketal); sulfóxidos tais como dimetil sulfóxido; lactonas tais como ε-caprolactona e butirolactona; poliidróxi alcóois tais como propileno glicol, polietileno glicol, glicerol, e 1,3-butilenoglicol ; ésteres de poliidróxi álcoois tais como metoxipolietileno glicol e metoxipropileno glicol; cetonas tais como acetona e metil etil cetona; e éteres tais como tetraidrofurano.

[092]Solventes orgânicos biocompatíveis hidrofóbicos adequados que podem ser usados de acordo com a invenção têm uma solubilidade em água inferior a 10% em peso do solvente em água. Exemplos de solventes orgânicos biocompatíveis hidrofóbicos incluem ésteres de ácidos mono-, di- e tricarboxílicos tais como acetato de etila, butirato de etila, oleato de etila, palmitato de isopropila, palmitato de etila, palmitato de metila, miristato de isopropila, malonato de dietila, succinato de dietila, adipato de dimetila, succinato de dimetila , sebacato de dibutila, triacetina, citrato de trietila, tributirina, citrato de acetil trietila, citrato de acetil tributila, citrato de acetil triexil, citrato de butiril triexil, e citrato de tributila; ésteres de ácidos caprílico e/ou cáprico com glicerol ou alquileno glicóis, tais como MIGLYOL 810 ou 812 (SASOL GERMANY GMBH) (triglicerídeos caprílicos/cáprico), MIGLYOL 818 (triglicerídeo caprílico/cáprico/linolêico), MIGLYOL 829 (triglicerídeo caprílico/cáprico/succínico), e MIGLYOL 840 (dicaprilato/caprato propileno glicol); álcoois aromáticos como álcool benzílico; ésteres de ácidos aromáticos tais como benzoato de etila e benzoato de benzila; ésteres de ácido carbônico tal como carbonato de propileno e carbonato de dimetila; amidas tais como N,N-dietil- toluamida, N-dodecil-2-pirrolidona, N-octil-2-pirrolidona, N-metil-2-caprolactama, e N- dodecil-caprolactama; ácidos graxos tais como ácido heptanóico e ácido oléico; e óleos tais como óleo de gergelim, óleo de amendoim, e óleo de rícino.

[093]O solvente orgânico é tipicamente adicionado às composições em uma quantidade que varia de cerca de 10 percento a cerca de 70 percento em peso, de cerca de 15 percento a cerca de 65 percento em peso, de cerca de 20 percento a cerca de 60 percento em peso, de cerca de 25 percento a cerca de 55 percento em peso, de cerca de 25 percento a cerca de 50 percento em peso, de cerca de 25 percento a cerca de 45 percento em peso, de cerca de 25 percento a cerca de 40 percento em peso, ou de cerca de 25 percento a cerca de 35 percento em peso, em relação ao peso total da composição. Em outras modalidades, a quantidade de solvente em composições da invenção pode variar de qualquer número inteiro percentual a quaisquer outros percentuais em número inteiro dentro da variação de cerca de 10 percento a cerca de 70 percento em peso. A concentração de solvente permite que o nível de polímero líquido nas composições varie de cerca de 10 percento a cerca de 90 percento em peso, de cerca de 15 percento a cerca de 85 percento em peso, de cerca de 20 percento a cerca de 80 percento em peso, de cerca de 25 percento a cerca de 75 percento em peso, de cerca de 30 percento a cerca de 70 percento em peso, de cerca de 35 percento a cerca de 65 percento em peso, de cerca de 40 percento a cerca de 60 percento em peso , de cerca de 45 percento a cerca de 55 percento em peso com relação à composição global. Em outras modalidades, a quantidade de polímero líquido em composições da invenção pode variar de qualquer número inteiro percentual a quaisquer outros percentuais em número inteiro dentro da variação de cerca de 10 percento a cerca de 90 percento em peso. Em uma modalidade, a composição de polímero líquido compreende entre cerca de 20% em peso e cerca de 40% em peso de poliéster líquido biodegradável, entre cerca de 40% em peso e cerca de 60% em peso de solvente orgânico biocompatível, e opcionalmente entre cerca de 10% em peso e cerca de 30% em peso de agente farmacêutico ativo. As concentrações de polímero líquido/solvente permitem que as composições de polímero/solvente líquidas sejam facilmente injetadas com seringas padrões e agulhas de pequeno calibre (por exemplo, cerca de calibre 18-26). As composições da invenção podem ser administradas no corpo de um paciente humano ou outro animal tal como um cachorro, gato, cavalo, vaca, cabra, ovelha ou porco.

[094]O polímero líquido e a composição de solvente orgânico com um agente farmacêutico ativo podem ser aplicados ou injetados no corpo de um paciente ou em um objeto (por exemplo, malha, cateter, um parafuso, placa, tacha, pino, grampo, esponja etc) utilizando um dispositivo tal como uma seringa ou agulha. Um dispositivo com a composição sobre o mesmo pode ser colocado no corpo do paciente. Vias adequadas de injeção incluem, mas não estão limitadas a, qualquer via parenteral, tais como vias subcutâneas, intramusculares e intradérmicas. Outras vias de administração incluem, mas não estão limitadas a, administração tópica, ou administração sublingual (tal como em um filme ou sistema similar). Após a injeção ou uso, o solvente orgânico se dissipa para deixar um bolo líquido de polímero e agente farmacêutico ativo. O componente de polímero líquido das composições de polímero/solvente implantadas da invenção irá fluir e preencher os vazios deixados pelo solvente orgânico à medida que ele se dissipa do material implantado. O material polimérico líquido implantado permanece como um líquido com uma consistência flutuadora (fluível) de modo que ela permaneça móvel e compressível e gradualmente se degrade no corpo do paciente ao longo do tempo. Porque o polímero líquido não é solúvel em fluido corporal ou água, o bolo no interior do tecido corporal não se dissipa por dissolução em fluido corporal, mas permanece como uma massa coesiva.

[095]As composições líquidas de polímero/solvente podem ser usadas como composições de liberação controlada para prover um sistema de distribuição no qual um fármaco ou outro agente biologicamente ativo é adicionado à composição de polímero líquido/solvente para formar uma composição farmacêutica de polímero líquido antes da injeção ou outra via de administração ao corpo. Mediante a exposição ao fluido corporal, o solvente orgânico se dissolve ou se dissipa no fluido de tecido aquoso para deixar o polímero líquido mais viscoso para a liberação do agente ativo encapsulado ou aprisionado. O implante de polímero líquido formado a partir das composições da presente invenção pela dissolução ou dissipação do solvente pode ser usado para controlar a liberação de agentes biologicamente ativos com baixa explosão inicial e liberação prolongada do fármaco.

[096]Composições farmacêuticas de polímero líquido da invenção foram descobertas liberar fármacos em um paciente durante um período de tempo surpreendentemente longo, liberar uma quantidade total surpreendentemente alta de fármaco e permitir a modulação dos perfis de explosão iniciais para obter uma explosão inicial alta ou baixa, conforme desejado. Em várias modalidades, um agente farmacêutico ativo em uma composição farmacêutica de polímero líquido da invenção é liberado em um paciente, por exemplo, conforme determinado pela medição dos níveis de soro de sangue do agente em um paciente, por mais de três dias, maior do que uma semana, maior do que duas semanas, maior do que três semanas, maior do que quatro semanas, maior do que um mês, maior do que dois meses, maior do que três meses, maior do que quatro meses, maior do que cinco meses , maior do que seis meses, maior do que nove meses, ou maior do que um ano. Tais níveis de agente podem estar em níveis que têm um efeito farmacológico ou terapêutico.

[097]Uma modalidade da presente invenção é um método para tratar, prover uma terapia para, curar ou prevenir uma doença, distúrbio, ou outra enfermidade pela administração de uma composição farmacêutica de polímero líquido compreendendo um agente farmacêutico ativo, conforme descrito em detalhes em outro lugar aqui. Estes métodos podem ser usados para tratar, prover uma terapia para a cura, ou prevenir infecções microbianas ou quaisquer outras infecções por um patógeno, distúrbios autoimunes, alergias, inflamações, cânceres, distúrbios endócrinos, distúrbios metabólicos, distúrbios neurológicos, distúrbios psicológicos, distúrbios cardiovasculares, ou quaisquer outras doenças, distúrbios, ou outras enfermidades tratadas pelos agentes farmacêuticos ativos aqui descritos.

[098]Agentes farmacêuticos ativos (por exemplo, fármacos) que são adequados para o presente pedido são agentes biologicamente ativos que provêm um efeito biológico e que agem localmente ou sistemicamente no tratamento, terapia, cura e/ou prevenção de uma doença, distúrbio, ou outra enfermidade. Exemplos de fármacos incluem, sem limitação, antimicrobianos, antiinfecciosos, fármacos antiparasitários tais como avermectinas, antígenos, antialergênicos, agentes antiinflamatórios esteroidais, agentes antiinflamatórios não esteroidais, agentes antitumorais, fármacos anticâncer, descongestionantes, micóticos, anticolinérgicos, simpatomiméticos, sedativos, hipnóticos, energéticos psíquicos, tranquilizantes, agentes endócrinos/metabólicos, hormônios, agonistas GLP-1, esteroides androgênicos, estrogênios, agentes progestacionais, agonistas e antagonistas de LHRH, somatotropinas, antagonistas narcóticos, agentes humorais, prostaglandinas, analgésicos, antiespasmódicos, antimaláricos, antiistaminas, agentes cardioativos, agentes antiparkinsoniano, agentes antiipertensivos, vacinas, antivirais, antipsicóticos, imunossupressores, anestésicos, antifúngicos, antiproliferantes, anticoagulantes, antipiréticos, antiespasmódicos, fatores de crescimento, fatores de adesão celular, citocinas, modificadores de resposta biológica e agentes nutricionais.

[099]O fármaco pode ser, por exemplo, um composto orgânico de molécula pequena ou um polímero, tal como um peptídeo, polipeptídeo, proteína, DNA ou material de RNA. O fármaco de molécula pequena pode ser um fármaco hidrofóbico, tal como corticosteroides, tais como prednisona, prednisolona, beclometasona, fluticasona, metilprednisona, triamcinolona, clobetasol, halobetasol, e dexametasona; medicamentos azóis tais como metronidazol, fluconazol, cetoconazol, itraconazol, miconazol, dimetridazol, secnidazola, ornidazol, tinidazol, carnazol e panidazol; esteroides sexuais tais como testosterona, estrogênios tais como estradiol, e progestinas, incluindo ésteres dos mesmos; fármacos de estatina tais como atorvastatina, sinvastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina e rosuvastatina; e fármacos antiandrogênio tais como abiraterona, galeterona, orteronel, e enzalutamida e sais, ésteres, complexos, pró-fármacos e análogos dos precedentes.

[0100]Exemplos de fármacos de peptídeo e poliméricos que são adequados para o presente pedido incluem degarelix, abaloparatídeo, leuprolida (leuprorelin), exenatida, liraglutida, albiglutídeo, dulaglutídeo, insulina basal, octreotídeo, goserelina, triptorelina, nafarelina, buserelina, histrelina, deslorelina, ganirelix, abarelix, cetrorelix, teverelix, lanreotida, carfilzomib, hormônio do crescimento humano, interferon-alfa, interferon-beta, interferon-gama, interleucina, calcitonina, hormônio de crescimento liberando peptídeos, peptídeos semelhantes a glucagon, fator estimulante de colônia de granulócito, fator de crescimento de nervo, fator de crescimento derivado de plaqueta, fator de crescimento semelhante à insulina, fator de crescimento endotelial vascular, fator de crescimento de fibroblasto, proteína morfogênica óssea, eritropoietina, ácido poli-L-lático (PLLA) e sais, complexos, pró- fármacos e análogos dos mesmos.

[0101]Exemplos de fármacos adicionais específicos que podem ser utilizadas incluem fármacos de molécula pequena hidrofílicas e hidrofóbicas, tais como tartarato de rivastigmina, cisplatina, carboplatina, paclitaxel, rapamicina, tacrolimus (fujimicina), bortezomib, trametinib, metotrexato, riociguat, macitentan, sumatripan, anastozol, fulvestrant, exemestano, misoprostol, hormônio estimulante de folículo, axitinib, paricalcitol, pomalidomida, dustasterida, doxiciclina, doxorubicina, ciprofloxacina, quinolona, ivermectina, eprinomectina, doramectina, leflunomida, teriflunomida, haloperidol, diazepam, risperidona, olanzapina, amisulprida, aripiprazol, asenapina, clopazina, iloperidona, lurasidona, paliperidona, quetiapina, ziprasidona, bupivacaína, lidocaína, ropivacaína, naltrexona, fentanila, buprenorfina, butorfanol, loperamida, afamelanotida (melanotan I), melanotan II, fingolimod, e sais, complexos, pró-drogas e análogos dos mesmos.

[0102]Um fármaco adequado que pode ser utilizado na presente invenção é testosterona ou um éster do mesmo, incluindo mas não limitado a undecanoato de testosterona, também conhecido como undecanoato de testosterona. Undecanoato de testosterona é um éster do hormônio testosterona usado em terapia de substituição de androgênio, primariamente para o tratamento de hipogonadismo masculino. Undecanoato de testosterona também pode ser usado como um contraceptivo masculino. Como previamente conhecido e descrito na técnica, undecanoato de testosterona pode ser administrado a homens durante 18 anos de idade como uma dose intramuscular inicial de 750 mg, 3 mL, seguido por uma outra dose intramuscular de 750 mg, 3 mL após quatro semanas e adicionalmente 750 mg, 3 mL de doses intramusculares a cada dez semanas depois disso. Modalidades adicionais da invenção incluem composições farmacêuticas de polímero líquido de testosterona ou undecanoato de testosterona e uso do mesmo no tratamento de deficiência de androgênio, em particular hipogonadismo masculino, por administração a um paciente tendo deficiência de androgênio, tal como um homem tendo hipogonadismo em quantidades e cronogramas de dosagem descritos acima e por vias de administração como descrito em outro lugar aqui.

[0103]Outro fármaco adequado que pode ser utilizado na presente invenção é o hormônio degarelix ou um éster do mesmo, tal como o acetato de degarelix. Degarelix e seus ésteres podem ser usados no tratamento hormonal de câncer da próstata. Conforme previamente conhecido e descrito na técnica, degarelix pode ser administrado a pacientes com carcinoma de próstata avançado dependente de hormônio como um conjunto inicial de duas doses subcutâneas de 120 mg (isto é , totalizando 240 mg), seguido por uma dose subcutânea de 80 mg a cada 28 dias a seguir. Modalidades adicionais da invenção incluem composições farmacêuticas de polímero líquido de degarelix ou seus ésteres e sua utilização no tratamento de câncer (incluindo a próstata e o câncer de mama), endometriose, fibroides uterinos, ou puberdade precoce central (CPP), por administração a um paciente em necessidade do mesmo em quantidades e esquemas de dosagem descritos acima e por via de administração como revelado em outro lugar aqui. Por exemplo, composições de polímero líquidos contendo degarelix podem ser usadas para tratar câncer de próstata e por administração a um homem tendo carcinoma de próstata avançado dependente de hormônio.

[0104]Outro fármaco adequado que pode ser utilizado na presente invenção é o abaloparatídeo. Abaloparatídeo é um fármaco análogo da proteína relacionada ao hormônio paratireoide (PTHrP) que atraiu interesse como um tratamento potencial para a osteoporose. Como o medicamento teriparatídeo relacionado, mas ao contrário dos bisfosfonatos, o abaloparatídeo é um agente anabólico (isto é, de crescimento ósseo). Como previamente conhecido e descrito na técnica, formulações transdérmicas e subcutaneamente injetáveis de abaloparatídeo estão atualmente em desenvolvimento clínico. Modalidades adicionais da invenção incluem composições farmacêuticas de polímero líquido de abaloparatídeo e uso das mesmas no tratamento de osteoporose por administração a um paciente tendo osteoporose em quantidades e esquemas de dosagem e por vias de administração como revelado em outro lugar aqui.

[0105]Outro fármaco adequado que pode ser utilizado na presente invenção é o acetato de leuprolida, um sal do análogo de hormônio de liberação de gonadotropina (também conhecido como um agonista de hormônio de liberação de hormônio luteinizante (LHRH)), leuprolida (também conhecida como leuprorelina). Acetato de leuprolida tem encontrado usos no tratamento de várias formas de câncer, particularmente cânceres de próstata e mama, bem como endometriose, fibroides uterinos, e (CPP). Como previamente conhecido e descrito na técnica, o tratamento de câncer de próstata avançado com acetato de leuprolida pode consistir de 7,5 mg de doses intramusculares administradas mensalmente, 22,5 mg de doses intramusculares administradas a cada três meses, 30 mg de doses intramusculares administradas a cada quatro meses, ou 45 mg de doses intramusculares administradas a cada seis meses. Como previamente conhecido e descrito na técnica, o tratamento de endometriose com acetato de leuprolida pode consistir em 3,75 mg de doses intramusculares administradas mensalmente por até seis meses, ou duas doses de 11,25 mg administradas em intervalos de três meses. Como previamente conhecido e descrito na técnica, o tratamento de fibroides uterinos com acetato de leuprolida pode consistir de 3,75 mg de doses intramusculares administradas mensalmente por até três meses, ou uma única dose intramuscular de 11,25 mg. Modalidades adicionais da invenção incluem composições farmacêuticas de polímero líquido de leuprolida ou ésteres dos mesmos e uso dos mesmos no tratamento de câncer (incluindo câncer de próstata e de mama), endometriose, fibroides uterinos, ou CPP por administração a um paciente em necessidade do mesmo em quantidades e esquemas de dosagem descritos acima e por vias de administração como revelado em outro lugar aqui.

[0106]A concentração de agente farmacêutico ativo em composições da invenção depende do fármaco que está incluído na composição e pode variar de 0,1% a 60% em peso da composição ou maior. Tipicamente, a concentração de agente na composição está entre 10% e 50% em peso da composição, tal como entre 20% e 40% em peso da composição. Em outras modalidades, a quantidade de agente farmacêutico ativo em composições da invenção pode variar de qualquer percentual de número inteiro para qualquer outro percentual de número inteiro dentro da variação de cerca de 1 percento a cerca de 60 percento em peso.

[0107]Porque uma característica benéfica das composições aqui reveladas é uma liberação prolongada melhorada de um agente farmacêutico ativo, a quantidade de agente farmacêutico ativo será adequada para tratamento a longo prazo com o agente de acordo com os quadros de tempo aqui revelados. Outras modalidades da invenção incluem formulações de dosagem única da composição farmacêutica de polímero líquido que incluem a composição de polímero líquido como descrito aqui com uma quantidade de um agente farmacêutico ativo adequado para liberação prolongada. Por exemplo, tais formulações de dosagem única podem incluir um agente farmacêutico ativo suficiente para tratamento de um paciente por mais que três dias, mais que uma semana, mais que duas semanas, mais que três semanas, mais que quatro semanas, mais que um mês, mais que dois meses, mais que três meses, mais que quatro meses, mais que cinco meses, mais que seis meses, mais que nove meses, ou mais que um ano. Composições podem ser administradas repetidamente conforme necessário (por exemplo, cada mês, a cada três meses, a cada seis meses etc).

[0108]O agente farmacêutico ativo pode estar na forma de um líquido ou sólido finamente dividido que é ou dissolvido ou dispersado na composição de polímero líquido/solvente. O agente é incorporado na composição em uma quantidade suficiente para atingir o efeito terapêutico desejado, o perfil de liberação desejado, e o período de liberação desejado. Não há limite superior crítico sobre a quantidade do agente que é disperso ou dissolvido na solução polímero de líquida/solvente contanto que a solução tenha uma viscosidade de fluido aceitável para injeção através de uma agulha de seringa de calibre padrão ou pequeno (por exemplo, calibre de 18-26). O limite inferior da quantidade do agente incorporado na solução de polímero líquido / solvente é depende da atividade do agente, a taxa de liberação necessária para alcançar o nível terapêutico desejado, e o período de tempo para tratamento. Ambos os agentes farmacêuticos ativos solúveis e insolúveis podem ser incorporados no sistema de polímero líquido / solvente.

[0109]Composições de polímero líquidos/solvente compreendendo um agente farmacêutico ativo de acordo com a presente invenção podem ser apropriadamente uma "solução" ou uma "suspensão" do agente farmacêutico ativo no solvente. Particularmente, deve ser entendido que, embora o polímero líquido seja dissolvido no solvente, o agente farmacêutico ativo pode ser dissolvido no solvente (como em uma solução), ou formar partículas sólidas suficientemente grandes para suspensão e sedimentação como parte de uma mistura heterogênea (como em uma suspensão).

[0110]As composições podem incluir vários adjuvantes ou aditivos, tais como corantes, diluentes, veículos, excipientes e estabilizadores.

[0111]Uma modalidade adicional da invenção é um sistema de distribuição para administração de uma composição farmacêutica de polímero líquido a um animal que inclui um componente de seringa, um componente de formulação e um agente farmacêutico ativo. O componente de formulação inclui um poliéster líquido biodegradável compreendendo pelo menos um grupo terminal de ácido carboxílico, com uma proporção de unidades de monômero para grupos terminais de ácido carboxílico entre cerca de 5:1 e cerca de 90:1 e um solvente orgânico biocompatível. Nesta modalidade, o componente de formulação e o agente farmacêutico ativo estão contidos dentro do componente de seringa. O componente de seringa pode ser uma única seringa contendo o componente de formulação e agente farmacêutico ativo, incluindo sem limitação, uma seringa de mistura ou seringa de duas câmaras configurada para misturar composições contidas dentro em cada câmara (por exemplo, um componente de formulação e um agente farmacêutico ativo) antes da administração a um paciente. Alternativamente, o componente de seringa pode ser um sistema de duas seringas, em que uma primeira seringa do sistema de duas seringas contém o componente de formulação e uma segunda seringa do sistema de duas seringas contém o agente farmacêutico ativo. Nesta modalidade, antes da administração, a primeira e a segunda seringas cooperam para permitir a mistura do componente de formulação e o agente farmacêutico ativo que pode então ser administrado a um paciente por injeção.

[0112]Outras modalidades da invenção incluem composições farmacêuticas de polímero líquidos conforme aqui descritas, incluindo, por exemplo, em que o agente farmacêutico ativo é selecionado do grupo de testosterona, degarelix, abaloparatídeo, leuprolida e sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, para uso no tratamento de condições aqui reveladas como sendo tratáveis pelo agente farmacêutico ativo na composição.

[0113]Composições farmacêuticas de polímero líquido adequadas para uso na presente invenção podem ser esterilizadas terminalmente para administração a um animal, e em particular para administração a um ser humano. A esterilização terminal pode ser realizada, a título de exemplo não limitante, por esterilização por feixe de elétrons, ou por outros métodos conhecidos por aqueles versados na técnica.

[0114]Os inventores descobriram que a taxa de liberação de um fármaco a partir de uma composição contendo um sistema de distribuição de polímero líquido que inclui um polímero líquido biodegradável que tem um grupo terminal de ácido carboxílico em combinação com um solvente orgânico biocompatível provê liberação prolongada marcadamente melhorada de fármacos após a administração do sistema de distribuição no corpo de um animal. Como descrito abaixo nos Exemplos, a duração de liberação é marcadamente estendida além daquela que é obtida quando da utilização de um sistema de distribuição de polímero líquido similar que difere na identidade do grupo terminal iniciador do polímero líquido biodegradável.

[0115]A invenção é ilustrada pelos seguintes exemplos não limitantes.

Exemplo 1: Composições de Teste Antecedentes da Técnica

[0116]Polímero líquido de DL-Lactídeo/Caprolactona 50/50 foi feito como revelado no Exemplo 1 da Patente Norte-Americana No. 8.187.640. O polímero foi feito usando dodecanol como um iniciador. Este polímero foi combinado com o solvente N-metil-2-pirrolidona (NMP) (ver, por exemplo, Exemplo 3, 4 ou 5 da patente '640), em concentrações iguais para prover uma composição livre de fármaco que foi usada como um controle no estudo subsequente.

[0117]Cinco diferentes composições de teste foram preparadas substancialmente como descrito acima e utilizando a testosterona como o fármaco de teste. As quatro primeiras composições de teste (Composições de Teste 1 a 4, respectivamente) variadas uma da outra nas proporções de polímero líquido, solvente e fármaco. Composição de Teste 1 continha 40% de testosterona, 35% do polímero líquido e 25% do solvente de NMP. Composição 2 continha 20% de testosterona, 40% do polímero líquido e 40% do solvente de NMP. Composição 3 continha 40% de testosterona, 35% do polímero líquido e 25% do solvente de NMP. Composição 4 continha 20% de testosterona, 40% do polímero líquido e 40% do solvente de NMP. Composição de Teste 5 diferiu na composição do polímero líquido. Enquanto que a composição de controle e as composições de teste 1 a 4 utilizaram um polímero líquido que era 50% de DL-lactídeo e 50% de ε-caprolactona, Composição de Teste 5 continha um polímero líquido que era 75% de DL-lactídeo e 25% ε-caprolactona, iniciada com dodecanol. Composição de Teste 5 continha 40% de testosterona, 40% do polímero líquido, e 20% do solvente de NMP.

Exemplo 2: Perfis de Libertação a partir de Composições Antecedentes da Técnica

[0118]Ratos machos castrados foram divididos em 6 grupos, que foram testados com a composição de controle e as Composições de Teste 1 a 5, conforme descrito no Exemplo 1. Mais especificamente, cada rato recebeu uma injeção subcutânea de 100 mg/kg equivalente de testosterona da composição apropriada; animais controle receberam aproximadamente 10 mg de composição apropriada. Os níveis séricos de testosterona foram medidos em intervalos durante um período de 70 dias. Resultados são mostrados na Figura 1.

[0119]Como mostrado na Figura 1, nenhum nível de testosterona no soro foi detectável em ratos que receberam a composição controle contendo polímero e solvente mas sem testosterona (Figura 1 (♦)). Níveis de testosterona para cada uma das 5 composições de teste foram similares ao longo do estudo (Figura 1: Composição de Teste 1 (■), Composição de Teste 2 (▲), Composição de Teste 3 (x), Composição de Teste 4 (-), e Composição de Teste 5 (•)). Cada dos grupos de teste mostrou um pico de liberação de explosão inicial em nível de testosterona logo após a injeção, e após 14 dias, a quantidade de fármaco liberada declinou rapidamente até o dia 21, com essencialmente nenhuma testosterona sendo detectada pelo dia 30.

Exemplo 3: Composições da Invenção Contendo Testosterona

[0120]75/25 polímeros líquidos DL-lactídeo/caprolactona (75% de DL- lactídeo e 25% de ε-caprolactona) foram feitos usando métodos substancialmente similares àqueles revelados no Exemplo 1 da Patente Norte-Americana No. 8.187.640 exceto que, no lugar de dodecanol, ácido glicólico foi usado como um iniciador polimérico, que resulta em polímeros tendo grupos terminais de ácido carboxílico que não foram revelados na patente '640. Estes polímeros foram combinados com um solvente (NMP) em concentrações iguais para prover uma composição de polímero/solvente livre de fármaco.

[0121]Resumidamente, para produzir polímeros líquidos da invenção descritos neste Exemplo 3, e/ou conforme descrito nos Exemplos subsequentes abaixo, tendo um peso molecular médio ponderal alvo de 8 kDa, 15 kDa, 22 kDa, ou 25 kDa, o seguinte processo foi usado.

[0122]Um reator de vidro de 2 partes de 500 mL equipado com uma entrada de nitrogênio, um agitador aéreo com uma guia de agitação capaz de vácuo e uma saída de vácuo levando a uma armadilha a vácuo e a bomba de vácuo foram montados e colocados em um banho de óleo. O banho de óleo foi ajustado a 100° C e o reator foi colocado sob vácuo para remover qualquer umidade residual.

[0123]Para produzir um polímero líquido com um peso molecular médio ponderal alvo de 8 kDa, 316,46 g (2,20 mol) de DL-lactídeo, 83,54 g (0,73 mol) de ε- caprolactona e 11,6 g (0,1525 mol) de ácido glicólico foram pesados. Para produzir um polímero líquido com um peso molecular médio alvo de 15 kDa, 395,6 g (2,7 mol) de DL-lactídeo, 52,2 g (0,91 mol) de ε-caprolactona e 5,1 g (0,07 mol) de ácido glicólico foram pesados. Para produzir um polímero líquido com um peso molecular médio de 15 kDa, 316,8 g (2,2 mol) de DL-lactídeo, 83,4 g (0,73 mol) de ε- caprolactona e 5,8 g (0,08 mol) de ácido glicólico foram pesados. Para produzir um polímero líquido com um peso molecular médio de 25 kDa, 395,3 g (2,7 mol) de DL- lactídeo, 104,5 g (0,91 mol) de ε-caprolactona, e 4,0 g (0,05 mol) de ácido glicólico foram pesados. É notado que as quantidades de polímero e iniciador mostradas neste Exemplo são ilustrativas e que as quantidades exatas de polímero e iniciador podem variar ligeiramente quando diferentes lotes de polímero são usados. Os cálculos usados para alcançar um peso molecular médio desejado ou alvo estão dentro da capacidade de um versado na técnica.

[0124]Para cada composição polimérica, o vácuo no reator foi quebrado com nitrogênio e o reator carregado com DL-lactídeo, ácido glicólico e ε-caprolactona através de um funil de vidro. O agitador foi girado para 10-50 rpm, o banho de óleo ajustado para 160° C, e o sistema purgado a vácuo e descarregado de volta com nitrogênio três vezes. O reator foi então deixado sob uma leve purga de nitrogênio.

[0125]Uma solução catalisadora foi preparada por pesagem de ca. 0,3 g de 2-etilexanoato de estanho (II) (octoato estanoso) em um frasco volumétrico de 10 mL e diluindo para a marca com tolueno anidro. Para o polímero de 8 kDa, a quantidade necessária para adicionar 0,03% em peso de octoato estanoso com base no peso do monômero foi calculada como 0,12 g (4 mL) para injetar. Para os polímeros de 15 kDa e 22 kDa, a quantidade necessária para adicionar 0,03% em peso de octoato estanoso com base no peso do monômero foi calculada como 0,15 g (5 mL) para injetar. Os cálculos de catalisador usados para a alcançar um peso molecular médio desejado ou alvo estão dentro da capacidade de um versado na técnica.

[0126]Para todas as composições poliméricas descritas neste e nos Exemplos subsequentes, uma vez que os monômeros tenham sido fundido e o banho de óleo alcançou 160° C, o catalisador foi injetado através de uma seringa equipada com uma agulha de calibre 20 g com ponta cega de 15,24 cm (6 polegadas) com agitação. A reação de polimerização foi continuada por 16-18 horas. Após o tempo de reação apropriado, o sifão de vácuo foi imerso em um banho de gelo e a entrada de nitrogênio fechada. Vácuo foi aplicado lentamente à mistura de reação agitada por 4-6 horas com um vácuo final de -22 a -25 in. Hg. O monômero não reagido foi coletado no sifão de vácuo. Após o tempo apropriado, o vácuo foi interrompido, o reator purgado com nitrogênio, removido do banho de óleo e o polímero líquido despejado em um recipiente de vidro ou PYREX® (vidro de borossilicato de plástico de baixa expansão térmica)) e resfriado. O rendimento foi de aproximadamente 85% para todas as composições poliméricas.

[0127]Peso molecular médio ponderal dos polímeros foi determinado por cromatografia de permeação de gás (GPC) com um detector de índice refrativo (por exemplo, Agilent 1260 Infinity Quaternary LC com Detector de Índice Refrativo Agilent G1362A).

[0128]Para produzir várias formulações da invenção utilizando polímero, solvente e fármaco, o seguinte procedimento foi geralmente usado. O polímero produzido conforme discutido acima foi pesado em um jarro de polipropileno e N- metil-2-pirrolidona (NMP) (ou na Composição C abaixo, a mistura indicada de NMP e benzoato de benzila) foi adicionada ao polímero líquido. A mistura foi aquecida em um forno para auxiliar na dissolução e/ou dispersão da NMP no polímero. Completa dissolução homogênea requereu mistura com SPEEDMIXER® (isto é, um misturador de alta velocidade; FlackTek, Landrum, SC) ou um moinho de rolos. A solução resultante era um polímero líquido viscoso, mas mais escoável que era neste ponto uma composição de polímero/solvente livre de fármaco. O ingrediente farmacêutico ativo (fármaco) (por exemplo , testosterona, cipionato de testosterona, undecanoato de testosterona, com referência a este Exemplo 3 e também Exemplos 5, 7 e 13 abaixo) foi adicionado à solução de polímero e misturado até homogeneamente disperso.

[0129]Três composições de teste diferentes da invenção foram feitas utilizando este novo polímero líquido como descrito acima e utilizando a testosterona como o fármaco de teste. Composição de teste A continha um polímero líquido tendo um peso molecular de 8 kDa e tinha uma composição de 30% de polímero líquido, 30% de solvente de NMP, e 40% de Testosterona. A composição de Teste B continha um polímero líquido tendo um peso molecular de 22 kDa e tinha uma composição de 30% de polímero líquido, 30% de solvente de NMP, e 40% de Testosterona. Composição de Teste C continha um polímero líquido tendo um peso molecular de 15 kDa e tinha uma composição de 30% de polímero líquido, 40% de testosterona, e 30% de solvente que foi uma mistura de 30/70 de NMP e benzoato de benzila.

Exemplo 4: Perfis de Liberação a partir de Composições da Invenção Contendo Testosterona

[0130]Ratos machos castrados foram divididos em 3 grupos, que foram testados com as Composições de Teste A a C descritas no Exemplo 3. Cada rato recebeu uma injeção subcutânea de 100 mg/kg equivalente de testosterona da composição apropriada. Os níveis séricos de testosterona foram medidos em intervalos de aproximadamente 7 dias durante um período de pelo menos 80 dias. Resumidamente, amostras de sangue foram coletadas e processadas para medição de concentrações de testosterona no soro por cromatografia líquida/espectroscopia de massa (LC/MS) em pré-dose, 30 minutos, 1, 3 e 10 horas e dias 1,3,7, 10,14,17, 21, 24, 28, 31, 35, 42, 49, 56, 63, 70, 77, 84, 92, 108, e 120 pós-dose, ou em dias de outro modo indicados em Exemplos subsequentes. Resultados deste experimento são mostrados na Figura 2.

[0131]Como mostrado na Figura 2, cada dos 3 grupos de teste mostrou um pico de liberação de explosão inicial no nível de testosterona logo após a injeção, seguido por níveis de testosterona entre aproximadamente 5 ng e aproximadamente 20 ng até pelo menos o dia 60 (Composição de Teste A (■), Composição de Teste B (♦), Composição de Teste C (▲)).

[0132]Níveis terapêuticos de testosterona de pelo menos 3 ng/mL foram mantidos 60 dias em todas as composições de teste da presente invenção, em contraste com os 21 dias obtidos com composições similares da técnica anterior. Este resultado foi surpreendente porque as formulações de teste da invenção utilizaram um ácido carboxílico (isto é, ácido glicólico) como um iniciador de polímero, cujo iniciador é significativamente mais hidrofílico do que o iniciador de dodecanol descrito na patente '640. Porque seria esperado que uma taxa de liberação mais rápida fosse obtida com um polímero mais hidrofílico, conforme revelado em '640, um versado na técnica não esperaria que o uso do sistema de polímero iniciado com ácido carboxílico do presente pedido proveja uma duração de liberação grandemente prolongada.

[0133]Entretanto, os testes mostrados nos Exemplos 1 a 4 estabelecem que um sistema de distribuição de polímero líquido contendo um polímero iniciado com ácido carboxílico surpreendentemente provê uma duração inesperadamente longa de liberação de um fármaco, tal como um fármaco hidrofóbico como um fármaco esteroide tal como testosterona. Testes adicionais nos quais um fármaco hidrofóbico tal como testosterona é substituído por seu éster mais hidrofóbico foram conduzidos a fim de tentar minimizar ou eliminar a liberação de explosão inicial vista nos exemplos acima.

Exemplo 5: Composições da Invenção Contendo um Éster de Testosterona

[0134]75/25 Polímeros líquidos de DL-lactídeo/caprolactona (75% de DL- lactídeo e 25% de ε-caprolactona) foram feitos usando os métodos descritos no Exemplo 3 acima utilizando ácido glicólico como um iniciador polimérico. Este polímero foi combinado, conforme descrito no Exemplo 3, com um solvente para prover um sistema de distribuição de polímero/solvente livre de fármaco.

[0135]Três composições de teste diferentes da invenção foram preparadas substancialmente como descrito acima e utilizando-se cipionato de testosterona como fármaco de teste. A Composição de Teste D continha um polímero líquido tendo um peso molecular de 22 kDa e tinha uma composição de 30% polímero líquido, 50% solvente NMP, e 20% de cipionato de testosterona. A Composição de Teste E continha um polímero líquido tendo um peso molecular de 25 kDa e tinha uma composição de 30% de polímero líquido, 45% de solvente de NMP, e 25% de cipionato de testosterona. Composição de Teste F continha um polímero líquido tendo um peso molecular de 25 kDa e tinha uma composição de 30% de polímero líquido, 50% de solvente de NMP, e 20% de cipionato de testosterona.

Exemplo 6: Perfis de Liberação de Composições de Cipionato de Testosterona da Invenção

[0136] Ratos machos castrados foram divididos em 3 grupos, que foram testados com Composições Teste D (Figura 3,(B)), E (Figura 3, (♦)) ou F (Figura 3, (▲)) como descrito no Exemplo 5. Cada rato recebeu uma injeção subcutânea de 70 mg/kg equivalente de testosterona da composição apropriada. Os níveis séricos de testosterona foram medidos conforme descrito no Exemplo 4 em intervalos de aproximadamente 7 dias durante um período de pelo menos 80 dias. Os resultados são mostrados na Figura 3.

[0137]Como mostrado na Figura 3, nenhum dos 3 grupos injetados com a composição éster de polímero líquido/solvente/testosterona mostrou um pico de liberação de explosão inicial no nível de testosterona após a injeção. Em vez disso, em todos os três casos, os níveis de testosterona subiram rapidamente para os primeiros vários dias após a injeção, alcançando um pico em aproximadamente dia 18, e então diminuindo até aproximadamente o dia 60.

Exemplo 7: Composições da Invenção Contendo um Éster de Testosterona

[0138]75/25 Polímeros líquidos de DL-lactídeo/caprolactona (75% de DL- lactídeo e 25% de ε-caprolactona) foram feitos como descrito no Exemplo 3 acima utilizando ácido glicólico como um iniciador polimérico. Este polímero foi combinado, conforme descrito no Exemplo 3, com um solvente para prover um polímero/solvente livre de fármaco.

[0139]Quatro composições de teste diferentes da invenção foram preparadas substancialmente como descrito acima e utilizando undecanoato de testosterona como o fármaco de teste. Composição de Teste G continha um polímero líquido tendo um peso molecular de 8 kDa e tinha uma composição de 20 % de polímero líquido, 60% de solvente NMP e 20% de undecanoato de testosterona. A Composição de Teste H continha um polímero líquido tendo um peso molecular de 8 kDa e tinha uma composição de 30% de polímero líquido, 50% de solvente de NMP, e 20% de undecanoato de testosterona. A Composição de Teste I continha um polímero líquido tendo um peso molecular de 22 kDa e tinha uma composição de 20% de polímero líquido, 60% de solvente de NMP, e 20% de undecanoato de testosterona. Composição de Teste J continha um polímero líquido tendo um peso molecular de 22 kDa e tinha uma composição de 30% de polímero líquido, 50% de solvente de NMP, e 20% de undecanoato de testosterona.

Exemplo 8: Perfis de Liberação de Composições de Undecanoato de Testosterona da Invenção

[0140]Ratos machos castrados foram divididos em 4 grupos, que foram testados com uma das Composições de Teste G, H, I ou J descritas no Exemplo 7. Cada rato recebeu uma injeção subcutânea de 70 mg de equivalente de testosterona da composição apropriada. Os níveis séricos de testosterona foram medidos conforme descrito no Exemplo 4 em intervalos de aproximadamente 7 dias durante um período de pelo menos 80 dias. Os resultados são mostrados na Figura 4.

[0141]Como mostrado na Figura 4, nenhum dos 4 grupos injetados com a composição de polímero líquido /solvente/éster de testosterona mostrou que um pico de liberação de explosão inicial no nível de testosterona após a injeção (Composição de Teste G (■), Composição de Teste H (♦), Composição de Teste I (▲), e Composição de Teste J (•)). Em vez disso, em todos os casos, os níveis de testosterona aumentaram rapidamente durante os primeiros vários dias após a injeção, alcançando um pico em aproximadamente no dia 18, e então diminuindo até aproximadamente dia 80.

[0142]Os testes mostrados nos Exemplos 5 a 8 estabelecem que um sistema de distribuição de polímero líquido contendo um polímero iniciado com ácido carboxílico, de modo surpreendente, provê uma duração inesperadamente longa de liberação de um éster de um fármaco hidrofóbico, tal como um fármaco esteroide como testosterona. A combinação do sistema de distribuição de polímero líquido com o polímero tendo grupos terminais de ácido carboxílico e a forma de éster de um fármaco hidrofóbico provido de uma longa duração similar de liberação de fármaco, mas sem uma liberação de explosão de fármaco do a partir do sistema de distribuição.

Exemplo 9: Comparação da Invenção à Técnica Antecedente Utilizando um Fármaco de Peptídeo

[0143]Foi realizado um teste para comparar a liberação de fármaco de peptídeo da composição de polímero líquido da técnica antecedente do Exemplo 1 e a composição de polímero líquido da invenção do Exemplo 3. Especificamente, uma solução de acetato de leuprolida e uma solução de polímero líquido contendo 75% de DL-lactídeo e 25% de ε-caprolactona produzida usando os métodos descritos no Exemplo 1 (polímero líquido contendo 75% de DL-lactídeo e 25% de ε-caprolactona iniciada com dodecanol, por exemplo, como na Composição de Teste 5 do Exemplo 1, exceto que o fármaco é um peptídeo, acetato de leuprolida, neste Exemplo 9) ou Exemplo 3 (polímero líquido contendo 75% de DL-lactídeo e 25% de ε-caprolactona iniciada com ácido glicólico, por exemplo, como na Composição de Teste A do Exemplo 3, exceto que o fármaco é o peptídeo, acetato de leuprolida, neste Exemplo 9) foram misturadas e pesadas em um frasco para formar composições contendo 30% de polímero líquido, 58% p/p de NMP e 12% p/p de acetato de leuprolida.

[0144]Solução salina tamponada com fosfato em temperatura ambiente (PBS) foi adicionada aos frascos. Os frascos foram colocados em uma incubadora agitadora orbital a 37° C e 125 rpm. 1 mL de PBS foi removido para análise em pontos de tempo selecionados e substituído com tampão fresco. Um estudo de liberação in vitro foi realizado em PBS pH 7.4 e a percentagem de acetato de leuprolida liberada das composições de polímero líquido foi medida por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC). Resultados são mostrados na Figura 5, onde a liberação de fármaco com o tempo a partir do polímero líquido da técnica antecedente iniciada com dodecanol (♦) é comparado com a liberação de fármaco ao longo do tempo a partir do polímero líquido da invenção iniciado com ácido glicólico (■).

[0145]Como mostrado na Figura 5, liberação de fármaco de peptídeo ocorreu a partir da composição da técnica anterior em um pico imediato durante o primeiro dia após a administração, e essencialmente nenhum fármaco mais foi liberado seguindo este pico inicial.

[0146]Em contraste, nenhuma liberação de picos ocorreu a partir da composição da presente invenção. Em vez disso, uma liberação estável de fármaco de peptídeo foi obtida durante um período de 63 dias (1512 horas), seguindo que a liberação de fármaco diminuiu.

Exemplo 10: Preparação de Líquido de 14 kDa Soluções Poliméricas em NMP Contendo Acetato de Leuprolida

[0147]75/25 Polímeros líquidos DL-lactídeo/caprolactona líquida (75% de DL-lactídeo e 25% de ε-caprolactona) foram feitos como descrito no Exemplo 3 acima utilizando ácido glicólico como um iniciador polimérico. Este polímero foi combinado, conforme descrito no Exemplo 3, com um solvente para prover uma composição de polímero/solvente livre de fármaco. As composições de polímero/solvente foram então combinadas com um fármaco de peptídeo, solução de acetato de leuprolida (LA) para formar as composições usadas neste exemplo.

[0148]Mais especificamente, a utilização dos métodos descritos em geral no Exemplo 3, 75% de DL-lactídeo e 25% de composições poliméricas líquidas de ε caprolactona foram preparadas e combinadas com solvente de NMP. Também conforme descrito no Exemplo 3, o peso molecular médio ponderal dos polímeros foi determinado por cromatografia de permeação de gás (GPC) com um detector de índice refrativo (por exemplo, Agilent 1260 Infinity Quaternary LC com Detector de Índice Refrativo Agilent G1362A). Neste exemplo, polímeros líquidos com um peso molecular médio ponderal de 14 kDa foram produzidos.

[0149]Acetato de leuprolida (LA) (4,5 gramas) foi dissolvido em 5,5 gramas de NMP (45/55 p/p de solução de acetato de leuprolida em NMP). Completa dissolução requereu mistura com misturador de velocidade ou moinho de rolos em temperatura ambiente. As duas composições (polímero/solvente e fármaco/solvente) são então misturadas logo antes do uso (por exemplo, injeção ou ensaio de liberação in vitro), por exemplo, usando uma seringa simples de duas câmaras ou duas seringas diferentes, e então pesada em um frasco. Para estudos de liberação in vitro, como descrito no Exemplo 9 e no Exemplo 11 abaixo, PBS em temperatura ambiente foi adicionado ao frasco. O frasco foi colocado em uma incubadora agitadora orbital a 37° C e 125 rpm. 1 mL de PBS foi removido para análise em pontos de tempo selecionados e substituído com tampão fresco.

[0150]Três composições contendo: acetato de leuprolida, um polímero líquido tendo um peso molecular de 14 kDa e um solvente (NMP) foram feitos. Cada composição continha acetato de leuprolida em uma concentração de 12% p/p. Composição K continha polímero em uma concentração de 30% e NMP em uma concentração de 58%. Composição L contida no polímero em uma concentração de 35% e NMP em uma concentração de 53%. Composição M continha polímero em uma concentração de 40% e NMP em uma concentração de 48%. As composições foram preparadas combinando-se uma quantidade do polímero líquido obtido no Exemplo 3 (polímero líquido contendo 75% de DL-lactídeo e 25% de ε caprolactona iniciado com ácido glicólico) com a quantidade apropriada de solvente como indicado acima, e em seguida combinando com acetato de leuprolida.

Exemplo 11: Perfis de Liberação de Composições de Polímero Líquido de 14 kDa com Leuprolida

[0151]Um estudo de liberação in vitro como descrito no Exemplo 9 (isto é, determinado por HPLC em solução salina tamponada com fosfato (PBS) pH 7.4) foi realizado. Neste estudo, as composições K, L e M do Exemplo 10 foram testadas para liberação in vitro de acetato de leuprolida. Os resultados são mostrados na Figura 6. Conforme mostrado na Figura 6, a liberação do fármaco de peptídeo foi similar a todas as composições testadas. A liberação foi observada ser mais rápida das composições que continham uma concentração mais baixa de polímero líquido e maior concentração de solvente. A liberação foi mais rápida da Composição K (♦) (polímero em uma concentração de 30% e NMP em uma concentração de 58%) e mais lenta da Composição M (▲) (polímero em uma concentração de 40% e NMP em uma concentração de 48%), e continuaram constantemente durante as 1600 horas (66 dias) do estudo. O padrão de liberação de cada uma das Composições K (♦), L (■) e M (▲) foi similar.

Exemplo 12: Soluções de Polímero Líquido de 8 kDa em NMP Contendo Acetato de Leuprolida

[0152]75/25 DL-lactídeo/ polímeros líquidos de caprolactona (75% de DL- lactídeo e 25% de ε-caprolactona) foram feitos como descrito no Exemplo 3 acima utilizando ácido glicólico como um iniciador polimérico. Este polímero foi combinado, conforme descrito no Exemplo 3, com um solvente para prover uma composição de polímero/solvente livre de fármaco. As composições de polímero/solvente foram então combinadas com um fármaco de peptídeo, solução acetato de leuprolida (LA), conforme descrito no Exemplo 10, para formar as composições usadas neste exemplo. Neste exemplo, os polímeros líquidos tinham um peso molecular médio ponderal de 8 kDa.

[0153]Três composições contendo acetato de leuprolida, um polímero líquido tendo um peso molecular de 8 kDa e um solvente (NMP) foram feitas. Cada composição continha acetato de leuprolida em uma concentração de 12% em peso/peso. Composição N contida no polímero em uma concentração de 30% e NMP em uma concentração de 58%. Composição O contida no polímero em uma concentração de 35% e NMP em uma concentração de 53%. Composição P contida no polímero em uma concentração de 40% e NMP em uma concentração de 48%. As composições foram preparadas combinando-se uma quantidade do polímero líquido obtido no Exemplo 3 (polímero líquido contendo 75% de DL-lactídeo e 25% de ε-caprolactona iniciada com ácido glicólico) com a quantidade apropriada de solvente como indicado acima, e então combinando com acetato de leuprolida como geralmente descrito no Exemplo 10.

Exemplo 13: Perfis de Liberação de Composições de Polímero Líquido de 8 kDa com Leuprolide

[0154]Um estudo de liberação in vitro conforme descrito no Exemplo 9 foi realizado. Neste estudo, as composições de N, O e P do Exemplo 12 foram testadas para liberação in vitro de acetato de leuprolida. Os resultados são mostrados na Figura 7.

[0155]Como mostrado na Figura 7, a liberação de fármaco peptídeo foi similar a todas as composições testadas. Observou-se que a liberação é ligeiramente mais rápida das composições que continham uma concentração mais baixa de polímero líquido e maior concentração de solvente. A liberação de todas as composições foi estável durante as 1600 horas (66 dias) do estudo. O padrão de liberação de cada das composições N (■), O (▲), e P (•) foi similar. Adicionalmente, a liberação das composições do Exemplo 12 foi um pouco mais rápida do que as composições do Exemplo 10 (ver Figura 6). No entanto, esta diferença não parece ser significativa.

[0156]Exemplo 14: Soluções Poliméricas Líquidas de 22 kDa em NMP Contendo Testosterona

[0157]Este exemplo avaliou o uso de composições de polímero líquido alternativas e iniciadores de ácido carboxílico alternativos como uma demonstração adicional das formulações e métodos da presente invenção. Especificamente, um polímero líquido 75/25 de DL-lactídeo/caprolactona (75% de DL-lactídeo e 25% de ε -caprolactona) foi feito como descrito no Exemplo 3 acima, exceto que o ácido láctico foi usado como o iniciador polimérico. Em adição, um polímero líquido 75/25 DL-lactídeo/ carbonato de trimetileno (TMC) (polímero 75% de DL-lactídeo/25% de carbonato de trimetileno (TMC)) também foi produzido usando-se os métodos conforme descrito em geral no Exemplo 3, usando ácido glicólico como o iniciador polimérico. Cada um desses polímeros foi combinado, conforme descrito no Exemplo 3, com um solvente (NMP) para prover uma composição de polímero/solvente livre de fármaco, e então cada uma destas composições de polímero/solvente foi adicionalmente combinada com undecanoato de testosterona usando os métodos geralmente descritos no Exemplo 3.

[0158]Duas composições de teste contendo undecanoato de testosterona, um polímero líquido tendo um peso molecular de 22 kDa, e um solvente (NMP) foram feitos. Cada composição continha undecanoato de testosterona em uma concentração de 20% em peso. Composição Q continha polímero 75% DL- lactídeo/25% ε-caprolactona iniciada com ácido láctico em uma concentração de 30% em peso e NMP em uma concentração de 50% em peso. Composição R continha um polímero de 75% de DL-lactídeo/25% de carbonato de trimetileno (TMC) iniciado com ácido glicólico em uma concentração de 30% em peso e NMP em uma concentração de 50% em peso. Uma formulação de controle continha um polímero 75% de DL-lactídeo/25% ε-caprolactona iniciada com ácido glicólico em uma concentração de 30% em peso e NMP em uma concentração de 50% em peso (correspondendo à Composição J do Exemplo 7).

Exemplo 15: Perfis de Libertação de Composições de Polímero Líquido de 22 kDa com Testosterona

[0159]Ratos Sprague Dawley machos castrados foram divididos em 2 grupos, que foram testados, respectivamente, com as Composições de Teste Q e R descritas no Exemplo 14. Cada rato recebeu uma injeção subcutânea da composição apropriada para liberar uma dose alvo de 34 mg de undecanoato de testosterona. Os níveis séricos de testosterona foram medidos em intervalos de aproximadamente 7 dias durante mais que 120 dias. Resumidamente, amostras de sangue foram coletadas e processadas para medição de concentrações de testosterona no soro por cromatografia líquida/espectroscopia de massa (LC/MS/MS) em pré-dose, e em intervalos além de 120 dias pós-dose. Os resultados são mostrados nas Figuras 8A e 8B (Composição Controle (equivalente à Composição J do Exemplo 7) (▲); Composição de Teste Q (■); Composição de Teste R (♦)). Figura 8A mostra liberação de testosterona (ng/mL) como dados não normalizados deste experimento, e Figura 8B mostra liberação de testosterona (ng/mL por mg/kg) como dados normalizados para ambas a quantidade de formulação recebida por animais individuais e para peso corporal animal individual.

[0160]Conforme mostrado nas Figuras 8A e 8B, a liberação de testosterona das Composições de Teste Q e R foi similar em magnitude e padrão à Composição de Controle. Em todos os casos, os níveis de testosterona subiu rapidamente para os primeiros vários dias após a injeção, alcançando um pico aproximadamente no dia 18, e então diminuindo gradualmente durante um tempo prolongado. As Composições de Teste Q e R foram continuadas para liberar a testosterona além do ponto de tempo de 126 dias. Este exemplo também demonstra que um sistema de distribuição de polímero líquido contendo um polímero líquido com grupos terminais de ácido carboxílico da invenção surpreendentemente provê uma duração inesperadamente longa de liberação de um fármaco in vivo, tal como undecanoato de testosterona. Além disso, este exemplo mostra que a composição de polímero líquido da invenção não é limitada a polímeros formados a partir de DL-lactídeo e ε- caprolactona, e que o grupo terminal de ácido carboxílico não está limitado a grupos terminais formados por um iniciador de ácido glicólico (isto é, que uma variedade de polímeros líquidos e uma variedade de iniciadores que adicionam grupos terminais de ácido carboxílico são úteis de acordo com a invenção).

[0161]Várias modificações da invenção descrita acima serão evidentes para aqueles versados na técnica. Pretende-se que tais modificações sejam incluídas dentro do objetivo das reivindicações a seguir.

Claims

1. Composição farmacêutica de polímero líquido para administração no corpo de um animal, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende: a. um poliéster líquido biodegradável compreendendo um grupo terminal de ácido carboxílico; e b. um solvente orgânico biocompatível, em que o solvente orgânico biocompatível compreende um ou mais solventes orgânicos selecionados do grupo consistindo em amidas, ácidos, álcoois, ésteres de ácidos monobásicos, éteres de álcoois, sulfóxidos, lactonas, poliidróxi álcoois, ésteres de poliidróxi álcoois, cetonas e éteres; e c. um agente farmacêutico ativo, em que o agente farmacêutico ativo é um fármaco de molécula pequena hidrofóbica ou um fármaco polimérico; em que o poliéster líquido biodegradável compreende uma quantidade de 50% ou mais de resíduos de monômeros de lactídeo e uma quantidade de 5% ou mais de resíduos de monômeros selecionados do grupo consistindo em caprolactona, carbonato de trimetileno e combinações dos mesmos; e o poliéster líquido biodegradável tem um peso molecular médio ponderal entre 5 kDa e 40 kDa.

2. Composição farmacêutica de polímero líquido, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o grupo terminal de ácido carboxílico é formado a partir de um iniciador selecionado do grupo consistindo em GABA (ácido gama-amino butírico), GHB (ácido gama-hidróxi-butírico), ácido lático, ácido glicólico, ácido cítrico e ácido undecilênico.

3. Composição farmacêutica de polímero líquido, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADA pelo fato de que o poliéster líquido biodegradável compreende um copolímero de dois monômeros tendo uma razão molar de lactídeo para caprolactona ou carbonato de trimetileno entre 25:75 e 75:25.

4. Composição farmacêutica de polímero líquido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADA pelo fato de que o poliéster líquido biodegradável é selecionado do grupo consistindo em 75:25 de lactídeo:caprolactona e 75:25 de lactídeo:carbonato de trimetileno.

5. Composição farmacêutica de polímero líquido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADA pelo fato de que o solvente orgânico biocompatível é selecionado do grupo consistindo em N-metil-2-pirrolidona (NMP), 2-pirrolidona, N-etil-2-pirrolidona, N-cicloexil-2-pirrolidona, N-hidroxietil-2- pirrolidona, dimetil acetamida, dimetil formamida, ácido acético, ácido lático, etanol, propanol, lactato de metila, lactato de etila, acetato de metila, éter monometílico de dietileno glicol, glicofurol, glicerol formal, isopropilideno glicerol, dimetil sulfóxido, ε- caprolactona, butirolactona, propileno glicol, polietileno glicol, glicerol, 1,3- butilenoglicol, metoxipolietileno glicol, metoxipropileno glicol, acetona, metil etil cetona e tetraidrofurano.

6. Composição farmacêutica de polímero líquido, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o agente farmacêutico ativo é testosterona ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável da mesma ou leuprolide (leuprorrelina) ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo.

7. Composição farmacêutica de polímero líquido, de acordo com a reivindicação 1 ou 6, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição compreende entre 20% em peso e 40% em peso de poliéster líquido biodegradável, entre 40% em peso e 60% em peso de solvente orgânico biocompatível e entre 10% em peso e 30% em peso de agente farmacêutico ativo.

8. Uso da composição farmacêutica de polímero líquido, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que é na preparação de uma composição farmacêutica de polímero líquido para tratar, prover uma terapia para curar ou prevenir uma doença, distúrbio ou outra enfermidade.

9. Sistema de distribuição para administração de uma composição farmacêutica de polímero líquido, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: a. uma seringa; b. a composição farmacêutica de polímero líquido conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 7; e em que a composição farmacêutica de polímero líquido está contida dentro da seringa.

10. Sistema de distribuição, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que a seringa é uma seringa única contendo a composição farmacêutica de polímero líquido.

11. Sistema de distribuição, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que a seringa é um sistema de duas seringas em que uma primeira seringa do sistema de duas seringas contém a composição farmacêutica de polímero líquido e uma segunda seringa do sistema de duas seringas contém o agente farmacêutico ativo.