CN111358751A - 眼用药物组合物、眼用药盒及其医药用途 - Google Patents

眼用药物组合物、眼用药盒及其医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药领域，涉及一种眼用药物组合物，包含活性药物成分1重量份、液态基质0.02～200重量份；其中，所述活性药物成分选自抗肿瘤药物、抗炎药物、免疫抑制剂、新生血管抑制剂和青光眼治疗药物中的至少一种；所述液态基质选自水杨酸甲酯、水杨酸乙酯、水杨酸丙酯、水杨酸丁酯、水杨酸苄酯、水杨酸苯乙酯和水杨酸苯丙酯中的至少一种。本发明还涉及一种眼用药盒，及前述眼用药物组合物和眼用药盒的医药用途。本发明眼用药物组合物可注射入眼内，在眼内长期缓释活性药物成分，并可在眼内降解。

Description

眼用药物组合物、眼用药盒及其医药用途
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种眼用药物组合物，还涉及一种眼用药盒，还涉及该眼用药物组合物及眼用药盒的医药用途。
背景技术
解剖学上，眼球包括眼球前段和眼球后段两部分，其中，眼球前段约占1/3，由角膜、瞳孔、虹膜、房水、睫状体及晶状体组成，眼球后段约占2/3，由玻璃体、视网膜、黄斑、视神经及脉络膜、巩膜组成。眼球任何部位的异常都可能造成眼部疾病，其中，视网膜静脉炎、糖尿病性视网膜病变、增生性玻璃体视网膜病变、脉络膜新生血管、年龄相关性黄斑变性、黄斑囊样水肿、玻璃体黄斑粘连、黄斑裂孔等眼部疾病是导致视力损伤的主要原因。目前，眼表给药和全身给药仍是治疗眼后段疾病的主要给药方式，但由于泪液屏障、角膜屏障和结膜屏障的存在，眼表给药很难到达眼后段，而且，受血液—房水及血液—视网膜屏障的影响，全身给药需大剂量、多次给药才能使到达眼后段的药物量满足治疗需要。基于这种情况，为了提高到达眼后段的药物量，眼周注射给药、玻璃体内注射给药逐渐被采用，但大部分药物在玻璃体内的半衰期较短，需多次注射给药才能维持玻璃体内的药物量符合治疗要求，这给患者造成痛苦，降低了患者顺应性，也增加了眼内感染的风险。
为了解决多次注射给药所带来的问题，临床上开始采用缓释植入剂治疗眼后段疾病，缓释植入剂按材料分为非生物降解型和生物降解型。例如，1996年FDA批准上市的澳大利亚pSivida公司开发的用于治疗巨细胞病毒性视网膜炎的更昔洛韦植入剂Vitrasert，其采用非生物降解材料聚乙烯醇和乙烯醋酸乙烯共聚物为控释材料，2005年该公司开发的主要用于治疗非感染性葡萄膜炎的醋酸氟轻松植入剂Retisert获FDA批准上市，Retisert采用非生物降解材料聚乙烯醇和硅油作控释材料。由于非生物降解型缓释植入剂无法降解，需通过二次手术取出，为解决这一问题，生物降解型植入剂应运而生。常用生物降解缓释材料包括羟丙甲纤维素、聚乳酸、聚羟基乙酸及聚乳酸-羟基乙酸共聚物，已上市具有代表性的产品是Allergan公司的Surodex和Ozurdex，前者以聚乳酸-羟基乙酸共聚物及羟丙甲纤维素为材料制备地塞米松植入剂，该制剂能持续释放地塞米松7-10天，用于白内障术后消炎，后者以聚乳酸-羟基乙酸共聚物为材料制备地塞米松植入剂，用于治疗黄斑水肿及葡萄膜炎。然而无论是非生物降解型植入剂还是生物降解型植入剂，目前都需通过手术或特殊给药装置(如Ozurdex配有专用注射装置)植入眼内，操作比较复杂，也给患者带来一定痛苦。
目前需要一种给药方式简单且具有缓释效果的眼用药物。
发明内容
本发明提供了一种眼用药物组合物，其可通过注射方式注入眼内，在眼内长期缓释活性药物成分，可在眼内降解。在此基础上，本发明还提供了一种眼用药盒，及该眼用药物组合物、眼用药盒的医药用途。
本发明第一方面涉及一种眼用药物组合物，包含如下组分：
活性药物成分 1重量份；
液态基质 0.02～200重量份(例如0.1重量份、0.5重量份、1重量份、1.5重量份、2重量份、2.4重量份、3重量份、4重量份、5重量份、6重量份、7重量份、9重量份、10重量份、13重量份、15重量份、17重量份、20重量份、30重量份、40重量份、50重量份、60重量份、70重量份、80重量份、90重量份、100重量份、110重量份、130重量份、150重量份、170重量份、180重量份、190重量份)；
其中，所述活性药物成分选自抗肿瘤药物、抗炎药物、免疫抑制剂、新生血管抑制剂和青光眼治疗药物中的至少一种；所述液态基质选自水杨酸甲酯、水杨酸乙酯、水杨酸丙酯、水杨酸丁酯、水杨酸苄酯、水杨酸苯乙酯和水杨酸苯丙酯中的至少一种。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述水杨酸丙酯为水杨酸正丙酯。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述水杨酸丁酯为水杨酸正丁酯。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述水杨酸苯丙酯为水杨酸-3-苯丙酯。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述液态基质选自水杨酸甲酯、水杨酸乙酯和水杨酸苄酯中的至少一种。
本发明第一方面的一些实施方式中，其中，所述液态基质为0.05～180重量份，优选为0.08～140重量份，例如0.1重量份、0.5重量份、1重量份、1.5重量份、2重量份、2.4重量份、3重量份、4重量份、5重量份、6重量份、7重量份、9重量份、10重量份、13重量份、15重量份、17重量份、20重量份、30重量份、40重量份、50重量份、60重量份、70重量份、80重量份、90重量份、100重量份、110重量份、130重量份、150重量份、160重量份、170重量份。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述活性药物成分选自苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡氮芥、洛莫司汀、司莫司汀、氯脲霉素、顺铂、卡铂、奥沙利铂、氟尿嘧啶、米托蒽醌、伊立替康、拓扑替康、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞宾、依托泊苷、替尼泊苷、紫杉醇、多西紫杉醇、博来霉素、甲氨蝶呤、吉西他滨、卡培他滨、羟基脲、丝裂霉素、吉非替尼、舒尼替尼、地塞米松、醋酸地塞米松、泼尼松、醋酸泼尼松、氟轻松、醋酸氟轻松、曲安奈德、甲基泼尼松龙、甲基强的松醋丙酸酯、卤倍他索丙酸酯、可的松、氢化可的松、环孢素、雷帕霉素、他克莫司、霉酚酯酸、藤霉素、咪唑立宾、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、贝伐单抗、雷珠单抗、哌加他尼钠、阿柏西普、拉坦前列素、曲伏前列素、贝美前列素、比马前列素、他氟前列素、毛果芸香碱、阿托品、莨菪碱、倍他洛尔、美托洛尔、布诺洛尔、美替洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、苯呋洛尔、乙酰唑胺、多佐胺、布林佐胺、阿拉可乐定、溴莫尼定、地匹福林、呱乙啶、达哌拉唑及它们药学上可接受盐中的至少一种。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述活性药物成分选自拓扑替康、紫杉醇、地塞米松、曲安奈德、雷帕霉素、贝伐单抗、拉坦前列素及它们药学上可接受盐中的至少一种。
本发明第一方面的一些实施方式中，眼用药物组合物还包含药学上可接受的辅料及任选的水。
本发明第一方面的一些实施方式中，眼用药物组合物为眼用药物制剂，优选为眼用缓释药物制剂，更优选为注射用眼用缓释药物制剂。
本发明中，抗肿瘤药物包括但不限于苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡氮芥、洛莫司汀、司莫司汀、氯脲霉素、顺铂、卡铂、奥沙利铂、氟尿嘧啶、米托蒽醌、伊立替康、拓扑替康、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞宾、依托泊苷、替尼泊苷、紫杉醇、多西紫杉醇、博来霉素、甲氨蝶呤、吉西他滨、卡培他滨、羟基脲、丝裂霉素、吉非替尼、舒尼替尼。
本发明中，抗炎药物包括但不限于地塞米松、醋酸地塞米松、泼尼松、醋酸泼尼松、氟轻松、醋酸氟轻松、曲安奈德、甲基泼尼松龙、甲基强的松龙乙丙酸酯、卤倍他索丙酸酯、可的松、氢化可的松。
本发明中，免疫抑制剂包括但不限于环孢素、雷帕霉素、他克莫司、霉酚酯酸、藤霉素、咪唑立宾、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、甲氨喋呤。
本发明中，新生血管抑制剂包括但不限于贝伐单抗、雷珠单抗、哌加他尼钠、阿柏西普。
本发明中，青光眼治疗药物包括但不限于拉坦前列腺素、曲伏前列腺素、贝美前列腺素、比马前列腺素、他氟前列腺素、毛果芸香碱、阿托品、莨菪碱、倍他洛尔、美托洛尔、布诺洛尔、美替洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、苯呋洛尔、乙酰唑胺、多佐胺、布林佐胺、阿拉可乐定、溴莫尼定、地匹福林、呱乙啶、达哌拉唑。
本发明第二方面涉及制备本发明第一方面所述眼用药物组合物的方法，包括如下步骤：
将活性药物成分、液态基质、任选的药学上可接受的辅料及任选的水相混合。
本发明第二方面的一些实施方式中，活性药物成分、液态基质为本发明第一方面中所述的活性药物成分、液态基质。
本发明第二方面的一些实施方式中，药学上可接受的辅料为本发明第一方面中所述的药学上可接受的辅料。
本发明第三方面涉及一种眼用药盒，包含活性药物成分和液态基质；
其中，所述活性药物成分选自抗肿瘤药物、抗炎药物、免疫抑制剂、新生血管抑制剂和青光眼治疗药物中的至少一种；所述液态基质选自水杨酸甲酯、水杨酸乙酯、水杨酸丙酯、水杨酸丁酯、水杨酸苄酯、水杨酸苯乙酯和水杨酸苯丙酯中的至少一种。
本发明第三方面的一些实施方式中，所述液态基质选自水杨酸甲酯、水杨酸乙酯和水杨酸苄酯中的至少一种。
本发明第三方面的一些实施方式中，所述水杨酸丙酯为水杨酸正丙酯。
本发明第三方面的一些实施方式中，所述水杨酸丁酯为水杨酸正丁酯。
本发明第三方面的一些实施方式中，所述水杨酸苯丙酯为水杨酸-3-苯丙酯。
本发明第三方面的一些实施方式中，眼用药盒包括如下a至d中的一项或多项：
a.所述眼用药盒还包括注射器，优选为预灌封注射器；
b.所述眼用药盒为注射用眼用药盒；
c.所述活性药物成分选自苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡氮芥、洛莫司汀、司莫司汀、氯脲霉素、顺铂、卡铂、奥沙利铂、氟尿嘧啶、米托蒽醌、伊立替康、拓扑替康、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞宾、依托泊苷、替尼泊苷、紫杉醇、多西紫杉醇、博来霉素、甲氨蝶呤、吉西他滨、卡培他滨、羟基脲、丝裂霉素、吉非替尼、舒尼替尼、地塞米松、醋酸地塞米松、泼尼松、醋酸泼尼松、氟轻松、醋酸氟轻松、曲安奈德、甲基泼尼松龙、甲基强的松醋丙酸酯、卤倍他索丙酸酯、可的松、氢化可的松、环孢素、雷帕霉素、他克莫司、霉酚酯酸、藤霉素、咪唑立宾、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、贝伐单抗、雷珠单抗、哌加他尼钠、阿柏西普、拉坦前列素、曲伏前列素、贝美前列素、比马前列素、他氟前列素、毛果芸香碱、阿托品、莨菪碱、倍他洛尔、美托洛尔、布诺洛尔、美替洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、苯呋洛尔、乙酰唑胺、多佐胺、布林佐胺、阿拉可乐定、溴莫尼定、地匹福林、呱乙啶、达哌拉唑及它们药学上可接受的盐中的至少一种；
优选地，所述活性药物成分选自拓扑替康、紫杉醇、地塞米松、曲安奈德、雷帕霉素、贝伐单抗、拉坦前列素及它们药学上可接受的盐中的至少一种；
d.所述眼用药盒还包含独立包装的药学上可接受的辅料及任选的水。
本发明第四方面涉及本发明第一方面所述的眼用药物组合物或者本发明第三方面所述的眼用药盒在制备预防和/或治疗眼部疾病的药物中的用途。
本发明第四方面的一些实施方式中，所述眼部疾病为眼后段疾病。
本发明第四方面的一些实施方式中，所述眼部疾病选自青光眼、葡萄膜炎、视网膜静脉阻塞、视网膜动脉阻塞、糖尿病性视网膜病变、视网膜静脉炎、增生性玻璃体视网膜病变、脉络膜新生血管、黄斑囊样水肿、年龄相关性黄斑变性、玻璃体黄斑粘连、黄斑裂孔、视神经炎、视盘水肿、视神经脑膜瘤、视神经胶质瘤、视网膜母细胞瘤和脉络膜母细胞瘤中的至少一种。
本发明中，如无特别说明，
术语“基质”是指不与活性药物成分反应，有助于活性药物成分作用发挥的物质，例如对活性药物成分的给药、释放、穿透、吸收有影响的物质、能为活性药物成分赋形的物质等。
术语“液态基质”是指常温下呈液态的基质。
发明的有益效果
1、本发明眼用药物组合物可通过注射方式注入眼内，并且能在眼内持续缓慢释放活性药物成分。
2、本发明眼用药物组合物可在眼内降解。
3、本发明眼用药物组合物的稳定性好。
4、本发明眼用药盒可用于现场配制药剂以供使用，延长了药剂保质期。
附图说明
图1为实验例3中眼用制剂9的药物体外释放度示意图；
图2为实验例6中眼用制剂9在兔眼玻璃体内的释放量示意图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
制备例1-8眼用制剂1-8的制备
按照表1中的配方，称取液态基质和活性药物成分于烧杯中搅拌均匀，得到混合物；将混合物灌装入预灌封注射器中，每支灌装量为0.1mL，得到眼用制剂1-8。
表1
Figure BDA0001919612990000081
制备例9眼用制剂9的制备
称取水杨酸乙酯7.5g，向其中加入地塞米松2.5g混合均匀，得到眼用制剂9。
制备例10眼用制剂10的制备
称取水杨酸甲酯20.0g，加入拉坦前列素0.2g混合均匀，得到眼用制剂10。
制备例11-14眼用制剂11-14的制备
按照表2中的配方，将活性药物成分与液态基质混合均匀，得到眼用制剂11-14。
表2
Figure BDA0001919612990000082
Figure BDA0001919612990000091
实验例1眼用制剂外观的稳定性
将眼用制剂1-8在40℃±2℃、相对湿度为75％±5％的条件下放置6个月，观察制剂外观的变化。
结果发现，眼用制剂1-8放置后的外观与放置前相比均无变化。
实验例2观察眼用制剂在磷酸盐缓冲液中的状态
将眼用制剂9注入盛有pH＝7.4、渗透压＝292mOsmol/kg的磷酸盐缓冲液的烧杯中，观察眼用制剂在磷酸盐缓冲液中的存在状态。
结果发现，眼用制剂9在磷酸盐缓冲液中自动聚集成球形，沉积于烧杯底部。
实验例3眼用制剂体外释放度的考察
将50μL眼用制剂9注入含150mL释放介质(磷酸盐缓冲液，含0.01％的苯扎氯铵，pH＝7.4，渗透压＝292mOsmol/kg)的烧杯中，将烧杯置于气浴振荡器中，控制温度为37±0.5℃，在不同时间吸取1mL释放介质，同时补加等量空白释放介质。将吸取的释放介质通过0.22μm的微孔滤膜过滤，采用高效液相色谱(HPLC)法测定释放介质中地塞米松含量。
液相色谱测定条件：Ultimate，XB-C18色谱柱(4.6×250mm，5μm)；流动相：乙腈-水(40:60，v/v)；检测波长：240nm；柱温：30℃；流速：1.0mL·min-1；进样量：20μL。
按照下列公式计算药物的累计释放量Rn％，结果见图1。
Figure BDA0001919612990000101
其中，V0为释放介质体积，Cn为第n次取样时浓度，V为吸取的释放介质体积，Mt为总的药物浓度。
观察图1可知，本发明眼用制剂能降低眼用制剂的缓释速率，达到一次给药缓释175天左右的效果。
实验例4观察眼用制剂注入兔眼前房后的制剂外观变化
将15μL眼用制剂10注入兔眼前房中，每隔一日采用手持裂隙灯观察制剂在兔眼内的变化情况。
结果表明，注射后，制剂聚集成类球形液滴，并逐渐沉降至前房下部；随着时间的延长，液滴体积逐渐减小，在第68～72天，液滴完全消失。这初步表明本发明的眼用制剂可以在生物体内缓慢降解，持续释放活性药物成分。
实验例5观察眼用制剂注入兔眼玻璃体后的制剂外观变化
分别将25μL眼用制剂11-14、15μL眼用制剂11以及50μL眼用制剂11注入兔眼玻璃体中，每隔一日采用手持裂隙灯观察制剂在兔眼玻璃体内的变化情况，结果见表3。
表3
Figure BDA0001919612990000102
Figure BDA0001919612990000111
由表3可知，本发明眼用制剂可以在兔眼玻璃体内逐渐降解，并且降解时间与注射剂量呈正相关。
实验例6兔眼玻璃体内单次注射眼用制剂的药动学研究
取42只新西兰兔，三只为一组，每组兔子的右眼注射50μL眼用制剂9，左眼注射同体积的水杨酸乙酯，并于指定时间处死一组动物，取出玻璃体。
按照实验例3中的方法，采用HPLC法测定玻璃体内的地塞米松含量，计算累计释放量，得到的累计释放量-时间曲线图如图2所示。
图2表明，活性药物成分在兔眼玻璃体内缓慢释放，药物释放时间高达280天，并且活性药物成分释放速率均匀。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (10)

1.一种眼用药物组合物，包含如下组分：
活性药物成分 1重量份；
液态基质 0.02～200重量份；
其中，所述活性药物成分选自抗肿瘤药物、抗炎药物、免疫抑制剂、新生血管抑制剂和青光眼治疗药物中的至少一种；所述液态基质选自水杨酸甲酯、水杨酸乙酯、水杨酸丙酯、水杨酸丁酯、水杨酸苄酯、水杨酸苯乙酯和水杨酸苯丙酯中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的眼用药物组合物，其中，所述液态基质为0.05～180重量份，优选为0.08～140重量份。
3.根据权利要求1或2所述的眼用药物组合物，其中，所述液态基质选自水杨酸甲酯、水杨酸乙酯和水杨酸苄酯中的至少一种。
4.根据权利要求1或2所述的眼用药物组合物，其中，所述活性药物成分选自苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡氮芥、洛莫司汀、司莫司汀、氯脲霉素、顺铂、卡铂、奥沙利铂、氟尿嘧啶、米托蒽醌、伊立替康、拓扑替康、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞宾、依托泊苷、替尼泊苷、紫杉醇、多西紫杉醇、博来霉素、甲氨蝶呤、吉西他滨、卡培他滨、羟基脲、丝裂霉素、吉非替尼、舒尼替尼、地塞米松、醋酸地塞米松、泼尼松、醋酸泼尼松、氟轻松、醋酸氟轻松、曲安奈德、甲基泼尼松龙、甲基强的松醋丙酸酯、卤倍他索丙酸酯、可的松、氢化可的松、环孢素、雷帕霉素、他克莫司、霉酚酯酸、藤霉素、咪唑立宾、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、贝伐单抗、雷珠单抗、哌加他尼钠、阿柏西普、拉坦前列素、曲伏前列素、贝美前列素、比马前列素、他氟前列素、毛果芸香碱、阿托品、莨菪碱、倍他洛尔、美托洛尔、布诺洛尔、美替洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、苯呋洛尔、乙酰唑胺、多佐胺、布林佐胺、阿拉可乐定、溴莫尼定、地匹福林、呱乙啶、达哌拉唑及它们药学上可接受盐中的至少一种；
优选地，所述活性药物成分选自拓扑替康、紫杉醇、地塞米松、曲安奈德、雷帕霉素、贝伐单抗、拉坦前列素及它们药学上可接受盐中的至少一种。
5.根据权利要求1或2所述的眼用药物组合物，其还包含药学上可接受的辅料及任选的水。
6.根据权利要求1或2所述的眼用药物组合物，其为眼用药物制剂，优选为眼用缓释药物制剂，更优选为注射用眼用缓释药物制剂。
7.制备权利要求1至6中任一项所述眼用药物组合物的方法，包括如下步骤：
将活性药物成分、液态基质、任选的药学上可接受的辅料及任选的水相混合。
8.一种眼用药盒，包含活性药物成分和液态基质；
其中，所述活性药物成分选自抗肿瘤药物、抗炎药物、免疫抑制剂、新生血管抑制剂和青光眼治疗药物中的至少一种；所述液态基质选自水杨酸甲酯、水杨酸乙酯、水杨酸丙酯、水杨酸丁酯、水杨酸苄酯、水杨酸苯乙酯和水杨酸苯丙酯中的至少一种；
优选地，所述液态基质选自水杨酸甲酯、水杨酸乙酯和水杨酸苄酯中的至少一种。
9.根据权利要求8所述的眼用药盒，其包括如下a至d中的一项或多项：
a.所述眼用药盒还包括注射器，优选为预灌封注射器；
b.所述眼用药盒为注射用眼用药盒；
c.所述活性药物成分选自苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡氮芥、洛莫司汀、司莫司汀、氯脲霉素、顺铂、卡铂、奥沙利铂、氟尿嘧啶、米托蒽醌、伊立替康、拓扑替康、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞宾、依托泊苷、替尼泊苷、紫杉醇、多西紫杉醇、博来霉素、甲氨蝶呤、吉西他滨、卡培他滨、羟基脲、丝裂霉素、吉非替尼、舒尼替尼、地塞米松、醋酸地塞米松、泼尼松、醋酸泼尼松、氟轻松、醋酸氟轻松、曲安奈德、甲基泼尼松龙、甲基强的松醋丙酸酯、卤倍他索丙酸酯、可的松、氢化可的松、环孢素、雷帕霉素、他克莫司、霉酚酯酸、藤霉素、咪唑立宾、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、贝伐单抗、雷珠单抗、哌加他尼钠、阿柏西普、拉坦前列素、曲伏前列素、贝美前列素、比马前列素、他氟前列素、毛果芸香碱、阿托品、莨菪碱、倍他洛尔、美托洛尔、布诺洛尔、美替洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、苯呋洛尔、乙酰唑胺、多佐胺、布林佐胺、阿拉可乐定、溴莫尼定、地匹福林、呱乙啶、达哌拉唑及它们药学上可接受的盐中的至少一种；
优选地，所述活性药物成分选自拓扑替康、紫杉醇、地塞米松、曲安奈德、雷帕霉素、贝伐单抗、拉坦前列素及它们药学上可接受的盐中的至少一种；
d.所述眼用药盒还包含独立包装的药学上可接受的辅料及任选的水。
10.权利要求1至6中任一项所述的眼用药物组合物或者权利要求8或9所述的眼用药盒在制备预防和/或治疗眼部疾病的药物中的用途；
优选地，所述眼部疾病选自青光眼、葡萄膜炎、视网膜静脉阻塞、视网膜动脉阻塞、糖尿病性视网膜病变、视网膜静脉炎、增生性玻璃体视网膜病变、脉络膜新生血管、黄斑囊样水肿、年龄相关性黄斑变性、玻璃体黄斑粘连、黄斑裂孔、视神经炎、视盘水肿、视神经脑膜瘤、视神经胶质瘤、视网膜母细胞瘤和脉络膜母细胞瘤中的至少一种。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0070525A2 (en) * 1981-07-22 1983-01-26 Toko Yakuhin Industry Co., Ltd. Fungicidal preparations for external use
US20080233053A1 (en) * 2005-02-07 2008-09-25 Pharmalight Inc. Method and Device for Ophthalmic Administration of Active Pharmaceutical Ingredients
CN103919789A (zh) * 2013-01-13 2014-07-16 上海市浦东新区知识产权保护协会 一种麻黄碱组合物的超声药物雾化蒸气吸入治疗方法
CN107569496A (zh) * 2016-07-05 2018-01-12 成都夸常科技有限公司 包含水杨酸类化合物和醇类液体硬化剂的抗肿瘤药物组合物及其应用
CN107595765A (zh) * 2017-09-22 2018-01-19 沈阳兴齐眼药股份有限公司 一种眼用缓释药物递送系统及其制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0070525A2 (en) * 1981-07-22 1983-01-26 Toko Yakuhin Industry Co., Ltd. Fungicidal preparations for external use
US20080233053A1 (en) * 2005-02-07 2008-09-25 Pharmalight Inc. Method and Device for Ophthalmic Administration of Active Pharmaceutical Ingredients
CN103919789A (zh) * 2013-01-13 2014-07-16 上海市浦东新区知识产权保护协会 一种麻黄碱组合物的超声药物雾化蒸气吸入治疗方法
CN107569496A (zh) * 2016-07-05 2018-01-12 成都夸常科技有限公司 包含水杨酸类化合物和醇类液体硬化剂的抗肿瘤药物组合物及其应用
CN107595765A (zh) * 2017-09-22 2018-01-19 沈阳兴齐眼药股份有限公司 一种眼用缓释药物递送系统及其制备方法

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