KR19980703816A - 레보부피바카인 및 임산부의 마취제로서 그것의 용도 - Google Patents

Abstract

레보부피바카인은 임산부의 마취제로 사용가능하다. 이것 또는 다른 목적을 위하여, 비교적 높은 농도 0.75% 이상으로 제제화될 수 있다.

Description

레보부피바카인 및 임산부의 마취제로서 그것의 용도

라세믹 부피바카인은 긴-작용 국소 마취 효과가 있고, 경뇌막외(epidural)로 주어질 수 있다. 그러나, 라세믹 부피바카인은 심장에 전기 생리학적 및 역학적인 억제 효과를 갖는 심장독성이 있다. 따라서, 카르디아콤프로미스드(cardiaccompromised) 환자에 신중하게 사용되어야만 하고, 많은 투여량과 높은 농도의 사용은 금기시 된다.

특히, 부피바카인은 분만중인 산부와 Biers 차단(block) 기술의 사용할 때를 포함하는 다수의 환자에 죽음을 일으켰다. 죽음의 사고가 비교적 작게 일어났을지라도, 관심은 산과(産科)를 위한 0.75% 부피바카인의 사용을 금지하기에 충분하였고, Bier's 블록의 사용을 위한 부피바카인의 금지하여 왔다.

추가로, 많은 투여량의 신경계에 관한 작용의 모드로 인하여, 부피바카인은 일견한 바로는 그것의 마취제 활성에 관련된 바람직하지 못한 중추 신경계(CNS) 부효과를 갖는 것으로 공지 되어있다. 실지로, CNS 부-효과(side-effect)의 발생은 국소 침윤소(infiltration), 신경 차단(nerve block), 필드 차단(field block), 경뇌막외(epidural) 및 척추(spinal) 차단과 같은 기술을 사용하는 보통 임상적인 진료에서 이 약제의 사용을 한정하는 주요 인자의 하나이다.

레보부피바카인은 덱스부피바카인과 라세믹 부피바카인보다 심장독성이 적은 것으로 제안 되어왔다(참조, Vanhoutte et al, Br. J. Pharmacol. 103:1275-1281(1991), 및 Denson et al, Regional Anaesthesia, 17:311-316(1992)). 그러나, 이들 보고는 생체외(in vitro) 작업에 기초하고 있고, 어떤 포유동물에 반드시 보외(補外)될 수 없고, 인간에게는 확실하지 않다. 생체내(in vivo) 인간의 레보부피바카인의 효과적인 사용이 WO-A-9510276, WO-A-9510277 및 Gristwood et al, Exp. Opin. Invest. Drugs 3(11):1209-12(1994)에 처음 명시하였다. 후자에는 부분적으로 적어도 감소된 CNS 부-효과 때문에 산과의 레보부피바카인의 잠재적인 사용을 나타낸다.

경이롭게, 레보부피바카인이 라세미체의 마취제 활성도를 보유하는 반면, 태아로 레보부피바카인의 매우 감소된 흡수를 나타내는 테이타 때문에 산과에서의 그것의 사용이 향상되는 것으로 발견되었다. 이 예상치못한 발견은 비교적 높은 농도에서 충당하는 경우, 태어나지 않은 아기에게 그리 많은 영향을 주는 것 없이 어머니가 약제의 사용으로부터 유익한 것을 의미한다. 이러한 것으로 산과에서 적합할 뿐만 아니라, 임신 동안 마취제가 요구되는 경우 적절하다. 추가로, 레보부피바카인이 라세믹의 약제용으로 사용되는 통상적인 투여량으로 사용될 수 있는 반면에, 라세믹 약제를 위해 이전에 금기시 되었던 많은 투여량 및/또는 긴 기간하에 또한 사용될 수 있고, 이들 투여량 요법에 통상 관련된 역효과 없이 각 환자 타입에 대한 유용성, 성취되는 마취 차단의 크기가 더좋은 마취제가 가능한 것을 이하 명시한다.

본 발명의 첫 번째 개념에 따르면, 레보부피바카인은 외과등에서 분만전 임산부에 마취를 제공하는 것에 유용하다.

본 발명이 두 번째 개념에 따르면, 제약학적인 조성물은 유리 염기로 측정된 레보부피바카인의 0.75% w/v 보다 큰 농도를 갖는 용액, 바람직하기로는 수성 용액으로 이루어진다. 이 용액은 앰플 등의 단위 투여량의 형태로 제공될 수 있다.

본 발명은 레보부피바카인 또는 (S)-1-부틸-N-(2,6-디메틸페닐)-2-피페리딘카르복스아미드, 및 그것을 포함하는 신규한 제제에 관한 것이다

도 1은 약제 주입의 끝에서 어미(높은, 각 쌍의 왼쪽 칼럼)와 태아(낮은, 각 쌍의 오른쪽 칼럼)의 평균 혈청 농도를 나타낸다. 도 2는 혈청 농도(±)의 평균 F/M(태아/어미) 비율을 나타낸다.

상기한 바와 같이, 레보부피바카인은 CNS 부-효과를 감소하는 바람직한 경우에 유용하다. 이들 부-효과는 이명(耳鳴), 혀 또는 입술 마비, 및 구강 건조를 포함하고, 신경계 효과에 관한 빠른 지시계로 사용된다. 예를 들면, CNS 부효과는 환자에 대한 위험, 예를 들면, 죽음, 뇌손상, 태아의 괴롭힘등 때문에 피해야만 되는 경련의 시작의 경고로 통상 사용된다. 결과로서, 국소 마취제의 임상적인 투여는 적합한 마취제 또는 적합한 마취제가 아닌 또는 무통각이 성취되어 이들 이른 징후의 개시를 정지시킨다. 상기 투여량은 CNS 부효과가 나타나는 환자 사이에 크게 변하고, 쉽게 예측될 수 없다.

본 발명의 방법에서, 레보부피바카인은 경뇌막외 또는 척추 공간 내로 주입 또는 주사를 위한, 또는 신경 또는 필드 차단을 얻기 위한 통상적인 어떤 수단으로 투여하기 위한 용액으로 제공될 수 있다.

레보부피바카인의 투여는 연속 또는 알약으로 투여할 수 있다. 바람직한 바로는 환자에 주입을 하기 위한 수단을 포함하는 통상적인 장치를 사용하여 실행될 수 있다. 환자에 투여되는 일일 투여량은 라세믹 부피바카인의 투여를 위해 공지된 비교적 낮은 범위로 될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 레보부피바카인의 감소된 CNS 부효과 때문에 및 임산부의 태아에 그것의 감소된 영향 때문에, 상기 투여량은 라세믹 약제를 위한 통상적인 투여량보다 많아질 수 있다. 예를 들면, 상기 환자는 2500㎎까지 레보부피바카인의 일일 투여량을 수용할 수 있다. 그러나, 환자를 위하여 고려할 수 있는 안전한 여분으로 제공되는 것이 바람직하고, 따라서, 2000㎎ 이하의 일일 투여량을 수용하는 것이 환자를 위해 바람직하다. 결과적으로, 레보부피바카인의 총 투여량은 환자의 체중(㎏)당 2㎎ 정도, 또는 초과분일 수 있다.

주어지게 되는 레보부피바카인의 농도는 라세믹 약제를 위해 통상적으로 사용되는 것일 수 있다. 그러나, 상기 농도는 이것보다 약간 높게, 예를 들면, 적어도 0.75% w/v 이고, 2% w/v 까지될 수 있다. 그러나, 바람직하게, 레보부피바카인의 농도는 0.8% 내지 1.5% w/v 범위일 수 있고, 더욱 바람직하게는 1%, 1.25% 또는 1.5% w/v 농도로 사용된다. 상기 용액은 바람직하게는 수용액이다.

상기 용액은 통상 1 내지 15㎖의 단위 투여량으로 놓여지게 될 수 있다. 그러나, 상기 단위 투여량은 높게, 예를 들면, 40㎖ 또는 그 이상일 수 있다. 상기 단위 투여량은 앰플의 형태로일 수 있고, 유리 또는 비침투성 플라스틱 물질 등의 적당한 물질의 어느 것으로 제조될 수 있다. 단위 투여량은 레보부피바카인의 적어도 75㎎으로 이루어지나, 바람직하게는 200㎎이하로 투여될 수 있고, 더욱 바람직하게는 유니트 투여량은 80 내지 150㎎ 범위이다. 결과적으로, 상기 환자는 2500㎎까지의 레보부피바카인의 일일 투여량을 수용할 수 있으나, 일일 투여량은 2000㎎이하인 것이 바람직하다.

높은 농도의 레보부피바카인의 다른 적합한 형태는 국소 투여, 예를 들면 축적 겔 등이다.

상기한 라세믹 약제를 위해 통상 사용되는 것들과 높은 농도를 포함하는 농도 범위하에 레보부피바카인의 투여는 현재보다 상당히 긴 기간 동안 실행될 수 있다. 예를 들면, 레보부피바카인은 적어도 24시간동안 안정하게 환자에 투여될 수 있고, 종종 72시간, 및 일주일 또는 이주일, 또는 그이상의 기간동안 투여될 수 있다. 물론 라세믹 약제를 위해 이미 사용된 유사한 기간동안 예를 들면 3 내지 6시간동안 투여될 수 있다.

본 발명의 방법은 낮은 CNS-역치를 갖는 심장병 또는 CNS-절충된 환자, 또는 심장병 또는 CNS-관련된 조건에 소인(素因)되는 환자에 실행되는 외과 수술시 유용하다. 대체적으로, 상기 환자는 CNS 부효과가 특히 위험 또는 임산부 등에 치명적으로 이어지는 직접 신경 시스템 효과의 하나일 수 있다. 상기 환자는 임신에 관련되거나 관련되지 않은 수술을 받는 사람일 수 있다. 대체로, 상기 환자는 관절염등으로부터 고통중일 수 있다.

본 발명에서 사용되는 레보부피바카인은 덱스부피바카인이 실질적으로 없는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하기로는 덱스부피바카인에 관해 적어도 90%, 가장 바람직하기로는 적어도 99%가 에난티오머성 초과량이다. 이 명세서를 걸쳐, 부피바카인 및 그것의 에난티오머에 관한 참조는 그들의 제약학적으로 수용가능한 염을 포함한다.

다음은 본 발명의 기본원리의 증거를 제공한다. 이것은 상기 방법으로 이루어지고,산과(産科) 마취의 가장 최근의 보통 사용되는 국소 마취제인 라세믹 부피바카인(B)의 것들과 비교하여, 레보부피바카인(LB) 및 로피바카인(R)의 두 국소 마취제의 자궁의 혈류(UBF)에 영향으로 연구의 방법 및 결과로 이루어진다.

임신의 상태의, 30마리 크로니칼리-인스트루먼티드(chronically- instrumented) 암양을 승인된 조서(調書)하에 연구하였다. 동물 들을 무작위로 15분간 0.07㎎/㎏/분의 속도에서, 이어서 45분간 0,035㎎/㎏/분으로 LB, R, 또는 B의 두-단계 정맥내(IV) 주입을 받도록 하였다. 주입의 속도는 C/S를 위한 평온한 경뇌막외 마취 동안 일어나는 것이 예상되는 이들과 유사한 약제의 혈청 농도를 성취하도록 선택하였다. 조사자들은 약제의 여부를 모르게 하였다.

UBF를 맥박 통과-시간 Doppler 흐름 프로부를 사용하여 측정하였다. 측정은 주입 이전(시간 0)과 주입의 30분 및 60분에 측정하였다. 인트라암니오틱 압력(Intraamniotic pressure)을 내재의 카테테르(catheter)를 통해 연속적으로 모니터하였다. 혈청 약제 농도를 주입 끝에서 얻어진 모(母)와 태아의 동맥의 혈액 샘플을 가스크로마토그래피로 측정하였다. 반복된 측정 ANOVA를 통계학적으로 상당히 다른 *p0.05, 결과=평균±SD를 감지하도록 사용하였다.

10마리 암양을 각 2군으로 연구하였다. LB, R 및 PB의 상기 어미 혈청 농도를 각각 1.33±0.65, 1.17±0.41 및 1.56±0.61 ㎍.㎎^-1이었고, 태아 농도는 0.20±0.15, 0.51±0.5 및 0.61±0.71 ㎍.㎎^-1이었다. 따라서, 혈청 농도의 해당 F/M 비율은 0.20±0.3, 0.41±0.35 및 0.51±0.60 이었다. 이것은 태아에 대한 레보부피바카인의 전달을 감소하는 것을 반영한다.

UBF 또는 내부양막성 압력의 상당한 변화를 나타내는 약제는 없었다.

UBF(㎖/분)
시간	LB	R	B
0	457±139	451±118	466±121
30	453±127	453±119	472±113
60	450±136	467±119	469±127

마취 시험이 결과에 극적인 차이는 수반된 도면으로 가장잘 설명되었고, 상기한 결과의 표 1에 재현하였다.

본 발명의 조성을 다음 실시예로 설명한다.

실시예

레보부피바카인의 살균 등장 수용액을 다음 성분을 사용하여 제조하였다.

1.00g 레보부피바카인 염산염(유리 염기로 측정된)

0.9g 염화나트륨

주사를 위한 물 100g

상기 용액을 살균 조건하 제조하였다(대체로, 살균 여과로 제조후 살균되었을 수 있다).

용액의 10㎖ 부분표본을 살균된 유리 앰플내로 충전하였고, 사용을 위해 밀봉 준비하였다.

Claims (13)

1. 분만 이전에, 임산부의 마취를 제공하는 것에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 레보부피바카인의 용도.
2. 제 1항에 있어서, 상기 약제는 수용액인 레보부피바카인의 용도.
3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 레보부피바카인은 덱스부피바카인에 관해 적어도 90%의 에난티오머성 과량으로 제공되는 레보부피바카인의 용도.
4. 유리 염기로 측정된 레보부피바카인의 0.75% w/v 이상의 용액으로 이루어진 제약학적인 조성물.
5. 제 4항에 있어서, 레보부피바카인의 농도는 2% w/v 이하인 조성물.
6. 제 5항에 있어서, 레보부피바카인의 농도는 0.8 내지 1.5% w/v 범위인 조성물.
7. 제 4항에 있어서, 레보부피바카인의 농도는 1%, 1.25% 및 1.5% w/v로부터 선택되는 조성물.
8. 제 4항 내지 제 7항중 어느 하나의 항에 있어서, 조성물은 수용액인 조성물.
9. 제 4항 내지 제 8항중 어느 하나의 항에 있어서, 축적 겔의 형태인 조성물.
10. 제 4항 내지 제 9항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 레보부피바카인은 덱스부피바카인에 관하여 적어도 99% 에난티오머 과량으로 제공되는 조성물.
11. 상기 제 4항 내지 제 10항중 어느하나의 항에 따른 조성물을 함유하는 앰플.
12. 제 11항에 있어서, 조성물의 1 내지 15㎖을 함유하는 앰플.
13. 레보부피바카인의 적어도 75㎎으로 이루어지는 단위 투여량.