HU208632B - Process for production of pharmaceutical compositions comprising nimodipin - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás kalcium-antagonista hatású

1,4-dihidropiridin-származékot, mégpedig nimodipint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerint előállított készítmények perifériás idegek diabetes okozta károsodásának kezelésére alkalmazhatók.

A találmány szerint alkalmazható dihidropiridinszármazékot, előállítását és vérkeringésserkentő, valamint a központi idegrendszerre ható gyógyászati alkalmazását a 2117571 sz. NSZK-beli szabadalmi leírás, valamint a 4650 sz. európai szabadalmi leírás ismerteti. A nimodipin nevű hatóanyagnak [ 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3’-nitro-fenil)-piridin-3-P-metoxietilészter-5-izopropilészter] a központi idegrendszerre kifejtett hatása (emlékezet javítása, tanulási készség növelése, motorika javítása) mellett bizonyos neuroprotektív hatása is van [Steen, P. A. és mtsai, Anesthesiology, 62, 406-411 (1985)]. A nimodipin cerebrális hatása mellett a perifériás idegekre kifejtett hatását is leírták már. így R. E. Sporel-Ozakat és mtsai [Nimodipine and Central nervous system function: New Vistas, Schattauer Verlag Stuttgart, 71-85 (1989)] közük, hogy patkányoknak nimodipint adagolva azt tapasztalták, hogy a perifériás idegek jobban védettek, különösen a cisz-platina neuropátiával szemben. A cikkben arra is rámutatnak, hogy a nimodipin hatásmechanizmusa ismeretlen, ezért további kutatások e területen szükségesnek látszanak.

Más publikációban [C. E, E. M. van dér Zee és mtsai, Neuroscience Letters, 83 (1987), 143-148] leírták, hogy a nimodipinnek mechanikailag sérült idegekre pozitív hatása van. A technika állása nem tartalmaz utalást arra, hogy a nimodipin a perifériás idegek diabetes okozta károsodásainak megelőzésére és kezelésére alkalmazhatók.

A diabetes mellitus (cukorbaj) egyik leggyakrabban jelentkező késői szövődménye a perifériás neuropátia. A cukorbajos emberek több mint 60%-a megkapja, ha addig él. A tünetek egyebek között: fájdalmak a végtagokban, izomgyengeség, bénulási jelenségek, valamint az autonóm idegrendszer számos dysfunkciója, így diarrhoe vagy impotencia. Ezek a diabetes okozta károsodások mind a szenzorikus, mind a motorikus idegekben az ingervezetés sebességét csökkentik. Ez a vezetési sebesség tehát jól mérhető paraméter az ilyen károsodások felmérésére.

Elfogadott módszer a neuropátiák kezelésére mind ez ideig nem létezik, így igény van terápiásán hatásos gyógyszer iránt.

Kísérleteket végeztek aldóz-reduktáz inhibitorok terápiás alkalmazásával. Ezek az anyagok a glükóz —> szorbit átalakulást katalizáló enzimet gátolják. A diabetes mellitus esetén glükózból túlkínálat van, amely szorbitfelesleghez vezet, és ez lehet az oka például a szemlencse elhomályosodásának, és a diabetes okozta neuropátia okának is tekintik. Aldóz-reduktáz inhibitorokat klinikailag már teszteltek, de az elvárások nem teljesültek.

Ahogy a fentiekben már említettük, a kalcium-antagonista nimodipinről már ismert volt, hogy bizonyos neuroprotektív hatása van. Például mechanikai sérüléseket szenvedett idegek funkcióinak regenerálását gyorsítja. Ismert az is, hogy cisz-platina citosztatikummal intoxikált patkányok esetén nimodipin a szenzorikus idegek szelektív vezetési zavarait ellensúlyozza. A motorikus perifériás idegek idegvezetési sebességét a cisz-platina nem befolyásolja.

Acrilamiddal végzett intoxikáció szintén a szenzorikus és motorikus idegek vezetési sebességét csökkenti. Ismert, hogy a perifériás idegek ezen károsodását a nimodipin nem antagonizálja (E. E. Sporel-Ozakat, disszertáció, Utrechti Egyetem, 1990, 93-98. old.). Ezek a leletek azt mutatják, hogy a nimodipin idegvédő hatása nem általános, tehát a technika állásából nem volt levezethető. Szakember nem várhatta, hogy a nimodipinnek terápiás hatása van egy különleges perifériás neuropátiára, mégpedig a diabetes mellitus okozta neuropátiára.

Meglepő módon azt találtuk, hogy nimodipin szenzorikus és motorikus perifériás idegek idült cukorfelesleg okozta károsodásait antagonizálja. Ez a hatás mind megelőző célból végzett gyógyszerelés, mind terápiás adagolás esetén kimutatható. Ennek alapján az orvos első ízben képes arca, hogy a cukorbaj okozta perifériás neuropátiát kezelje. Nem volt előre látható, hogy a nimodipin típusú kalcium-antagonistáknak perifériás idegekre speciális terápiás hatása van.

A találmány tárgya tehát eljárás nimodipint tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására. A találmány szerint a nimodipint a gyógyszergyártásban szokásos hordozó- és egyéb segédanyagokkal összekeverjük, és a diabetes mellitus okozta perifériás neuropátiák megelőzésére és kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.

A hatóanyagot és a gyógyszerkészítményeket önmagában ismert módon állítjuk elő. A hatóanyagot például oldószerekkel és/vagy hordozóanyagokkal összekeverjük és a szokásos készítményekké alakítjuk. Az ilyen készítmény típusok lehetnek például tabletták, drazsék, granulátumok, szörp, emulziók, szuszpenziók, oldatok, és közömbös, nem-toxikus farmakológiailag alkalmas segédanyagokkal készülnek.

Az alkalmazás a szokásos módon, előnyösen orálisan történik. Orális alkalmazás esetén a dózis kb. 0,0520 mg/kg, előnyösen 0,1-10 mg/kg testtömeg.

A találmány szerinti meglepő terápiás hatást az alábbi kísérletek bizonyítják.

Hímnemű Wistar-patkányok inzulint termelő pankreasz-sejtjeit streptozotocin egyszeri, 50 mg/kg iv. dózisával károsítjuk, aminek krónikusan emelt glükózszint az eredménye. Az így károsított, cukorbajos patkányok idegvezetési sebessége észrevehetően csökkent [A. K. Sharma és mtsai, Diabetic neuropathy (1987), 237-252; Y. Harati, Ann. Intem. Med. 107 (1987), 546-559]. A teszt eredményeit az 1-4. ábra mutatja. Az

a) jelű görbék a kontrollcsoportok idegvezetési sebességét, a c) jelű görbék a károsított, cukorbajos, nem kezelt patkányokét és a b) jelű görbék a nimodipinnel kezelt patkányokét mutatják. Míg az egészséges kontrollállatok esetén mind a szenzorikus idegek [1. és 3.

HU 208 632 Β ábra a) görbéje], mind a motorikus idegek [2. és 4. ábra

a) görbéje] vezetési sebessége folyamatosan növekszik, de a nem kezelt állatok idegvezetési sebessége gyakorlatilag nem változik [c) görbék, szenzorikus idegek: 1. és 3. ábra, motorikus idegek: 2. ábra].

Nimodipin adagolása után (48 óránként 20 mg/kg ip.) a cukorfelesleg okozta zavar szignifikánsan kompenzálódott. Ez mind a megfelelő nimodipin-kezelésre [1. és 3. ábra b) görbéje], mind terápiás nimodipin-kezelésre [3. és 4. ábra b) görbéje] áll.

1. ábra: Nimodipin megelőző hatása a szenzorikus idegek vezetési sebességére.

A szenzorikus idegek (LGSN) vezetési sebességének átlagolt értékeit (± szabvány eltérés) tüntettük fel 0,2, 4,6,8 és 10 héttel a streptozotocin-adagolás után. Az 1. csoportot [b) görbe, n= 11] nimodipinnel (20 mg/kg ip. 48 óránként, 1 ml/kg polietilénglikolban) kezeltük, a 2. csoport [c) görbe, n = 11] csak oldószert kapott (1 ml/kg ip.). A 3. csoport [a) görbe, n = 11] sem streptozotocint, sem nimodipint nem kapott, csak 1 ml/kg polietilénglikolt. Mindegyik kísérletet hímnemű Wistar-patkányokkal végeztük, amelyek a kísérlet elején 11-12 hetesek voltak. A statisztikai elemzés azt mutatta, hogy a streptozotocinnal kezelt, azaz cukorbajos állatok esetén a nimodipines kezelés a szenzorikus idegek vezetési sebességét szignifikánsan növelte (p < 0,001).

2. ábra: Nimodipin megelőző hatása a motorikus idegek vezetési sebességére.

A motorikus idegek (LGMN) vezetési sebességének átlagolt értékeit (± szabvány eltérés) tüntettük fel 0, 2, 4, 6, 8 és 10 héttel a streptozotocin-adagolás után. Az 1. csoportot [b) görbe, n=ll] nimodipinnel (20 mg/kg ip. 48 óránként, 1 ml/kg polietilénglikolban) kezeltük, a 2. csoport [c) görbe, n = 11] csak oldószert kapott (1 ml/kg ip.). A 3. csoport [a) görbe, n = 11] sem streptozotocint, sem nimodipint nem kapott, csak 1 ml/kg polietilénglikolt. Mindegyik kísérletet hímnemű Wistar-patkányokkal végeztük, amelyek a kísérlet elején 11-12 hetesek voltak. A statisztikai elemzés azt mutatta, hogy a streptozotocinnal kezelt, azaz cukorbajos állatok esetén a nimodipines kezelés a motorikus idegek vezetési sebességét szignifikánsan növelte (p < 0,001). A kezeletlen, nem cukorbajos kontroll LGMNértékei szignifikánsan magasabbak voltak, mint az oldószerrel, illetve nimodipinnel kezelt cukorbajos patkányoké (p < 0,001).

3. ábra: Nimodipin terápiás hatása a szenzorikus idegek vezetési sebességére.

A szenzorikus idegek (LGSN) vezetési sebességének átlagolt értékeit (± szabvány eltérés) tüntettük fel 0, 4, 6, 8 és 10 héttel a streptozotocin-adagolás után. Az 1. csoportot [b) görbe, n = 12] nimodipinnel (20 mg/kg ip. 48 óránként, 1 ml/kg polietilénglikolban) kezeltük, a 2. csoport [c) görbe, n = 12] csak oldószert kapott (1 ml/kg ip.). A cukorbajos patkányok nimodipin, ill. oldószerrel végzett kezelése 4 héttel a streptozotocin beadása után' kezdődött, azaz olyan időpontban, amelyben a streptozotocinnel nem kezelt, nem cukorbajos állatokhoz viszonyítva a LGSN csökkenése már szignifikáns volt [3. csoport,

a) görbe, n = 12],

Mindegyik kísérletet hímnemű Wistar-patkányokkal végeztük, amelyek a kísérlet elején 11-12 hetesek voltak. A statisztikai elemzés azt mutatta, hogy a streptozotocinnal kezelt, azaz cukorbajos állatok esetén a nimodipines kezelés a szenzorikus idegek vezetési sebességét szignifikánsan növelte (p < 0,001).

4. ábra: Nimodipin terápiás hatása a motorikus idegek vezetési sebességére.

A motorikus idegek (LGMN) vezetési sebességének átlagolt értékeit (± szabvány eltérés) tüntettük fel 0, 4, 6, 8 és 10 héttel a streptozotocin-adagolás (50 mg/kg iv.) után. Az 1. csoportot [b) görbe, n = 12] nimodipinnel (20 mg/kg ip. 48 óránként, 1 ml/kg polietilénglikolban) kezeltük, a 2. csoport [c) görbe, n = 12] csak oldószert kapott (1 ml/kg ip.). A cukorbajos patkányok nimodipin, ill. oldószerrel végzett kezelése 4 héttel a streptozotocin beadása után kezdődött, azaz olyan időpontban, amelyben a streptozotocinnel nem kezelt, nem cukorbajos állatokhoz viszonyítva a LGMN csökkenése már szignifikáns volt [3. csoport, a) görbe, n = 12].

Mindegyik kísérletet hímnemű Wistar-patkányokkal végeztük, amelyek a kísérlet elején 11-12 hetesek voltak. A statisztikai elemzés azt mutatta, hogy a streptozotocinnel kezelt, azaz cukorbajos állatok esetén a nimodipines kezelés a motorikus idegek vezetési sebességét szignifikánsan növelte (p < 0,001).

Claims (1)

1. SZABADALMI IGÉNYPONT

   Eljárás nimodipint tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított nimodipint a gyógyszeriparban szokásos hordozó- és egyéb segédanyagokkal összekeverjük és a diabetes mellitus okozta neuropátiák megelőzésére és kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.