JPH05221877A - カルシウム拮抗剤とコリンエステラーゼ阻害剤の組み合わせ - Google Patents
カルシウム拮抗剤とコリンエステラーゼ阻害剤の組み合わせInfo
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- JPH05221877A JPH05221877A JP4315594A JP31559492A JPH05221877A JP H05221877 A JPH05221877 A JP H05221877A JP 4315594 A JP4315594 A JP 4315594A JP 31559492 A JP31559492 A JP 31559492A JP H05221877 A JPH05221877 A JP H05221877A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 カルシウム拮抗剤とコリンエステラーゼ阻害
剤の組み合わせを老年痴呆又は類似の障害における記憶
及び他の認識機能を改善するための薬剤として利用す
る。 【効果】 コリンエステラーゼの記憶力向上効果を相乗
的に増すことができる。
剤の組み合わせを老年痴呆又は類似の障害における記憶
及び他の認識機能を改善するための薬剤として利用す
る。 【効果】 コリンエステラーゼの記憶力向上効果を相乗
的に増すことができる。
Description
【０００１】本発明は、カルシウム拮抗剤とコリンエス
テラーゼ阻害剤の組み合わせ、その製造法、及び老年痴
呆(senile demetia)又は類似の障害における記憶及び他
の認識機能(cognitive functions)を改善するための薬
剤におけるその利用に関する。
テラーゼ阻害剤の組み合わせ、その製造法、及び老年痴
呆(senile demetia)又は類似の障害における記憶及び他
の認識機能(cognitive functions)を改善するための薬
剤におけるその利用に関する。
【０００２】老年痴呆、特にアルツハイマー型のそれ
は、脳の退化による障害であり、特にコリン作働性神経
細胞が退化する〔Ｍ．Ａｌｔａｖｉｓｔａ ｅｔ．ａ
ｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５０８，５１−
５９（１９９０）；Ｓ．Ｌｅｈｅｒｉｃｙ ｅｔ．ａ
ｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳ
Ａ，８６，８５８０−８５８４（１９８９）；Ｋ．Ｏｙ
ａｎａｇｉ ｅｔ．ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒ
ｃｈ ５０４，３５４−３５７（１９８９）〕。これは
種々の脳構造においてアセチルコリン不足を起こし、そ
れが認識障害の原因となる〔Ｗ．Ｆｉｓｃｈｅｒ ｅ
ｔ．ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ
Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １（１），３４−４５（１
９８９）〕。
は、脳の退化による障害であり、特にコリン作働性神経
細胞が退化する〔Ｍ．Ａｌｔａｖｉｓｔａ ｅｔ．ａ
ｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５０８，５１−
５９（１９９０）；Ｓ．Ｌｅｈｅｒｉｃｙ ｅｔ．ａ
ｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳ
Ａ，８６，８５８０−８５８４（１９８９）；Ｋ．Ｏｙ
ａｎａｇｉ ｅｔ．ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒ
ｃｈ ５０４，３５４−３５７（１９８９）〕。これは
種々の脳構造においてアセチルコリン不足を起こし、そ
れが認識障害の原因となる〔Ｗ．Ｆｉｓｃｈｅｒ ｅ
ｔ．ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ
Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １（１），３４−４５（１
９８９）〕。
【０００３】フィゾスチグミン又はメトリフォネートな
どのコリンエステラーゼ阻害剤の投与により、脳のコリ
ン作働性システムの活性を増し、認識を改善することが
できることは、周知である〔Ｂｅｃｋｅｒ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｓｅａ
ｒｃｈ １９，４２５−４３４（１９９０）；同上 １
２，１６３−１９５（１９８８）〕。
どのコリンエステラーゼ阻害剤の投与により、脳のコリ
ン作働性システムの活性を増し、認識を改善することが
できることは、周知である〔Ｂｅｃｋｅｒ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｓｅａ
ｒｃｈ １９，４２５−４３４（１９９０）；同上 １
２，１６３−１９５（１９８８）〕。
【０００４】カルシウム拮抗剤は、細胞へのカルシウム
の流入を減少させる物質である。ある種のカルシウム拮
抗剤、特にジヒドロピリジン型のものは、脳機能障害を
持つ老齢の実験動物及び老齢の人間の認識を改善できる
ことが周知である〔Ｔ．Ｂａｎｎ ｅｔ．ａｌ．，Ｐｒ
ｏ．Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．ａ
ｎｄ Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｃｈｉａｔ．１４，５２５−５
５１（１９９０）；Ｍ．Ｓａｎｄｉｎ ｅｔ．ａｌ．，
Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆ Ａｇｉｎｇ １１，５７３
−５７５（１９９０）〕。
の流入を減少させる物質である。ある種のカルシウム拮
抗剤、特にジヒドロピリジン型のものは、脳機能障害を
持つ老齢の実験動物及び老齢の人間の認識を改善できる
ことが周知である〔Ｔ．Ｂａｎｎ ｅｔ．ａｌ．，Ｐｒ
ｏ．Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．ａ
ｎｄ Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｃｈｉａｔ．１４，５２５−５
５１（１９９０）；Ｍ．Ｓａｎｄｉｎ ｅｔ．ａｌ．，
Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆ Ａｇｉｎｇ １１，５７３
−５７５（１９９０）〕。
【０００５】ここで、カルシウム拮抗剤（成分Ａ）は、
驚くべきことにコリンエステラーゼ阻害剤の記憶増進効
果を相乗的に増すことが見いだされた。
驚くべきことにコリンエステラーゼ阻害剤の記憶増進効
果を相乗的に増すことが見いだされた。
【０００６】本発明の範囲内でカルシウム拮抗剤（成分
Ａ）は主にジヒドロピリジンの種類のものを意味すると
理解する。
Ａ）は主にジヒドロピリジンの種類のものを意味すると
理解する。
【０００７】好ましいカルシウム拮抗剤は、一般式
【０００８】
【化１】
【０００９】〔式中、Ｘ及びＹは同一又は相異なり水
素、ニトロ又はハロゲンであるか、又はＸ及びＹはフェ
ニル環と共にベンズオキサジアゾリル基を形成し、Ｒ1
及びＲ2は同一又は相異なり炭素数が最高４のアルコキ
シ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ基又は４−（ジフ
ェニルメチル）−ピペラジノ基により置換されているこ
とができる炭素数が最高６の直鎖状又は分枝鎖状アルキ
ルであるか、或いは次式
素、ニトロ又はハロゲンであるか、又はＸ及びＹはフェ
ニル環と共にベンズオキサジアゾリル基を形成し、Ｒ1
及びＲ2は同一又は相異なり炭素数が最高４のアルコキ
シ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ基又は４−（ジフ
ェニルメチル）−ピペラジノ基により置換されているこ
とができる炭素数が最高６の直鎖状又は分枝鎖状アルキ
ルであるか、或いは次式
【００１０】
【化２】
【００１１】の基を示し、Ｚは水素、又は基−Ｏ−ＣＨ
2ＣＨ2−ＮＨ2を示す〕のカルシウム拮抗剤である。
2ＣＨ2−ＮＨ2を示す〕のカルシウム拮抗剤である。
【００１２】特に好ましいジヒドロピリジンは、一般式
（Ｉ）において、Ｘ及びＹが同一又は相異なり水素、ニ
トロ又は塩素であり、Ｒ1及びＲ2が同一又は相異なりメ
トキシにより置換されていることができる炭素数が最高
４の直鎖状又は分枝鎖状アルキルであり、Ｚが水素であ
る。
（Ｉ）において、Ｘ及びＹが同一又は相異なり水素、ニ
トロ又は塩素であり、Ｒ1及びＲ2が同一又は相異なりメ
トキシにより置換されていることができる炭素数が最高
４の直鎖状又は分枝鎖状アルキルであり、Ｚが水素であ
る。
【００１３】特に以下のジヒドロピリジンを挙げること
ができる： ａ）ニモジピン〔Ｘ＝Ｈ，Ｙ＝ＮＯ2，Ｚ＝Ｈ，Ｒ1＝イ
ソプロピル，Ｒ2＝メチルオキシエチル〕 ｂ）ニトレンジピン〔Ｘ＝Ｈ，Ｙ＝ＮＯ2，Ｚ＝Ｈ，Ｒ1
＝メチル，Ｒ2＝エチル〕 ｃ）ニソルジピン〔Ｘ＝ＮＯ2，Ｙ＝Ｈ，Ｚ＝Ｈ，Ｒ1＝
メチル，Ｒ2＝イソブチル〕 ｄ）ニフェジピン〔Ｘ＝ＮＯ2，Ｙ＝Ｈ，Ｚ＝Ｈ，Ｒ1＝
メチル，Ｒ2＝メチル〕 本発明の範囲内でコリンエステラーゼ阻害剤（成分Ｂ）
は主にアセチルコリンの分解を妨げる物質と理解する。
ができる： ａ）ニモジピン〔Ｘ＝Ｈ，Ｙ＝ＮＯ2，Ｚ＝Ｈ，Ｒ1＝イ
ソプロピル，Ｒ2＝メチルオキシエチル〕 ｂ）ニトレンジピン〔Ｘ＝Ｈ，Ｙ＝ＮＯ2，Ｚ＝Ｈ，Ｒ1
＝メチル，Ｒ2＝エチル〕 ｃ）ニソルジピン〔Ｘ＝ＮＯ2，Ｙ＝Ｈ，Ｚ＝Ｈ，Ｒ1＝
メチル，Ｒ2＝イソブチル〕 ｄ）ニフェジピン〔Ｘ＝ＮＯ2，Ｙ＝Ｈ，Ｚ＝Ｈ，Ｒ1＝
メチル，Ｒ2＝メチル〕 本発明の範囲内でコリンエステラーゼ阻害剤（成分Ｂ）
は主にアセチルコリンの分解を妨げる物質と理解する。
【００１４】好ましいコリンエステラーゼ阻害剤は、一
般式（ＩＩ）のリン化合物又は一般式（ＩＩＩ）、（Ｉ
Ｖ）及び（Ｖ）の窒素化合物である。
般式（ＩＩ）のリン化合物又は一般式（ＩＩＩ）、（Ｉ
Ｖ）及び（Ｖ）の窒素化合物である。
【００１５】
【化３】
【００１６】式中、Ｒ1は炭素数が最高４のアルキルで
あり、Ｒ2は式
あり、Ｒ2は式
【００１７】
【化４】 の基であり、Ｒ3はアミノ又はベンジルアミノ基であ
り、Ｒ4は炭素数が最高７のアルキルであり、Ｘは水素
又はヒドロキシルである。
り、Ｒ4は炭素数が最高７のアルキルであり、Ｘは水素
又はヒドロキシルである。
【００１８】式（ＩＩ）の特に好ましい化合物は、Ｒ1
がメチルであり、Ｒ2が式
がメチルであり、Ｒ2が式
【００１９】
【化５】 の基である化合物である。
【００２０】カルシウム拮抗剤と組み合わせた結果、コ
リンエステラーゼ阻害剤の効果が非常に増す。これは、
治療投薬量を少なくすることができ、従って副作用が少
ないため、耐性の低い肝臓毒性コリンエステラーゼ阻害
剤などと共に用いると特に有利である。
リンエステラーゼ阻害剤の効果が非常に増す。これは、
治療投薬量を少なくすることができ、従って副作用が少
ないため、耐性の低い肝臓毒性コリンエステラーゼ阻害
剤などと共に用いると特に有利である。
【００２１】成分Ａとして用いるジヒドロピリジンは基
本的に周知である〔米国特許第３，７９９，９３４号；
米国特許第４，１５４，８３９号；米国特許第３，４８
５，８４７号；ドイツ特許第２，４０７，１１５号；米
国特許第４，２６４，６１１号；米国特許第４，５７
２，９０９号；米国特許第４，４６６，９７２号；米国
特許第４，３３８，３２２号〕。
本的に周知である〔米国特許第３，７９９，９３４号；
米国特許第４，１５４，８３９号；米国特許第３，４８
５，８４７号；ドイツ特許第２，４０７，１１５号；米
国特許第４，２６４，６１１号；米国特許第４，５７
２，９０９号；米国特許第４，４６６，９７２号；米国
特許第４，３３８，３２２号〕。
【００２２】成分Ｂとして用いるコリンエステラーゼ阻
害剤も同様に周知である〔米国特許第２，７０１，２２
５号；米国特許第２，９５６，０７３号〕。
害剤も同様に周知である〔米国特許第２，７０１，２２
５号；米国特許第２，９５６，０７３号〕。
【００２３】以下の実験は、本発明の組み合わせの予期
に反した相乗的超加成性効果を、例を用いて証明するも
のである。
に反した相乗的超加成性効果を、例を用いて証明するも
のである。
【００２４】試験法−受動回避試験 試験の開始１週間前に、ラットを防音室に移し、そこで
すべての試験を行う。試験１の間、各動物を６０Ｗの電
球で明るく照明した小さい黒いプラットフォーム上に置
く。プラットフォームから、ワイヤ網の床の暗い部分に
入ることができる。暗い部分に足を置くまでの潜時を測
定する。実験のこの段階で動物は、試験状況に慣らされ
る。
すべての試験を行う。試験１の間、各動物を６０Ｗの電
球で明るく照明した小さい黒いプラットフォーム上に置
く。プラットフォームから、ワイヤ網の床の暗い部分に
入ることができる。暗い部分に足を置くまでの潜時を測
定する。実験のこの段階で動物は、試験状況に慣らされ
る。
【００２５】４時間後、第２試験実験（ショック実験）
の間に、暗い部分に踏み込んだ動物の足に２２０μＡの
電気ショックを与える。以下の案に従ってラット（１グ
ループ当たり１０−１２匹）に、２ｍｌ／ｋｇの量の基
質を経口的に投与する：
の間に、暗い部分に踏み込んだ動物の足に２２０μＡの
電気ショックを与える。以下の案に従ってラット（１グ
ループ当たり１０−１２匹）に、２ｍｌ／ｋｇの量の基
質を経口的に投与する：
【００２６】
【表１】 ショック試験４５分前 ショック試験３０分前 グループ −標準（Ｈ2Ｏ） 標準（１％メチルセルロース） Ｉ −メトリフォネート 標準（１％メチルセルロース） ＩＩ （１ｍｇ／ｋｇ） −標準（Ｈ2Ｏ） ニモジピン ＩＩＩ （０．１−１０．０ｍｇ／ｋｇ経口） −メトリフォネート ニモジピン ＩＶ （１ｍｇ／ｋｇ） （０．１−１０．０ｍｇ／ｋｇ経口） この試験の場合、この投薬量（１ｍｇ／ｋｇ）のメトリ
フォネートは効果がないことが周知である〔Ｂ．Ｓｃｈ
ｍｉｄｔ，Ｍ．ｄｅ Ｊｏｎｇｅ，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃ
ｈｉａｔｒｙ ２９，４８６ｓ（１９９１）〕。１実験
につき１投薬量のニモジピン（０．１；０．５；１；５
及び１０ｍｇ／ｋｇを１％メチルセルロース中で経口投
与）を調べた。
フォネートは効果がないことが周知である〔Ｂ．Ｓｃｈ
ｍｉｄｔ，Ｍ．ｄｅ Ｊｏｎｇｅ，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃ
ｈｉａｔｒｙ ２９，４８６ｓ（１９９１）〕。１実験
につき１投薬量のニモジピン（０．１；０．５；１；５
及び１０ｍｇ／ｋｇを１％メチルセルロース中で経口投
与）を調べた。
【００２７】ショック試験の２４時間後（第３実験、い
わゆる記銘力検査）、第１実験の場合と同様の方法を繰
り返した。
わゆる記銘力検査）、第１実験の場合と同様の方法を繰
り返した。
【００２８】すべての実験において、最大回避潜時を１
８０秒とした。
８０秒とした。
【００２９】記銘力検査の間に起こる標準グループと実
験グループの間の潜時の値の差を、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔ
ｎｅｙ Ｕ−試験及び分散分析により統計的に評価す
る。暗い部分に足を踏みいれない（１８０秒の最大回避
潜時）動物の数の差を、Ｆｉｓｃｈｅｒ厳正確率試験
（Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｅｘａｃｔ Ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔ
ｙＴｅｓｔ）を用いて評価する。
験グループの間の潜時の値の差を、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔ
ｎｅｙ Ｕ−試験及び分散分析により統計的に評価す
る。暗い部分に足を踏みいれない（１８０秒の最大回避
潜時）動物の数の差を、Ｆｉｓｃｈｅｒ厳正確率試験
（Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｅｘａｃｔ Ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔ
ｙＴｅｓｔ）を用いて評価する。
【００３０】記銘力検査の間に、標準グループＩ−ＩＩ
Ｉと比較してグループＩＶの動物が暗い部分に足を踏み
いれるまでに長い時間を要する、又は全く足を踏みいれ
ない場合、それは本発明の組み合わせを投与した動物が
２４時間前のショック試験を良く記憶している、すなわ
ちカルシウム拮抗剤との組み合わせがコリンエステラー
ゼ阻害剤の認識改善効果を相乗的に向上させることを示
している。
Ｉと比較してグループＩＶの動物が暗い部分に足を踏み
いれるまでに長い時間を要する、又は全く足を踏みいれ
ない場合、それは本発明の組み合わせを投与した動物が
２４時間前のショック試験を良く記憶している、すなわ
ちカルシウム拮抗剤との組み合わせがコリンエステラー
ゼ阻害剤の認識改善効果を相乗的に向上させることを示
している。
【００３１】１重量部のコリンエステラーゼ阻害剤（成
分Ｂ）に対して０．０１−１００重量部、好ましくは
０．１−１０重量部のカルシウム拮抗剤（成分Ａ）を用
いることができる。
分Ｂ）に対して０．０１−１００重量部、好ましくは
０．１−１０重量部のカルシウム拮抗剤（成分Ａ）を用
いることができる。
【００３２】メトリフォネートとニモジピンの組み合わ
せ、特に１：１０の組み合わせが特に優れた効果を示
す。
せ、特に１：１０の組み合わせが特に優れた効果を示
す。
【００３３】組み合わせは、各成分をそれらを溶解する
ことができる不活性溶媒に溶解し、任意に溶媒の蒸発
後、組み合わせを通常の方法で助剤と混合することによ
り製造することができる。例として挙げることができる
不活性溶媒は、エタノール又はポリエチレングリコール
などのアルコールである。成分を固体として混合するこ
ともできる。
ことができる不活性溶媒に溶解し、任意に溶媒の蒸発
後、組み合わせを通常の方法で助剤と混合することによ
り製造することができる。例として挙げることができる
不活性溶媒は、エタノール又はポリエチレングリコール
などのアルコールである。成分を固体として混合するこ
ともできる。
【００３４】本発明は、不活性、無毒性の製薬学上適し
た助剤及び賦形剤の他に本発明の組み合わせを含む、あ
るいは本発明の組み合わせから成る医薬品、及びこれら
の医薬品の製造法も含む。
た助剤及び賦形剤の他に本発明の組み合わせを含む、あ
るいは本発明の組み合わせから成る医薬品、及びこれら
の医薬品の製造法も含む。
【００３５】組み合わせはこれらの医薬品中で、混合物
全体の０．１−９９．５重量％、好ましくは０．５−９
５重量％の濃度で存在しなければならない。
全体の０．１−９９．５重量％、好ましくは０．５−９
５重量％の濃度で存在しなければならない。
【００３６】組み合わせの他に医薬品は、他の製薬学上
活性な基質を含むこともできる。
活性な基質を含むこともできる。
【００３７】上記の医薬品は、例えば助剤又は賦形剤を
用いて周知の方法に従った通常のやり方で製造すること
ができる。
用いて周知の方法に従った通常のやり方で製造すること
ができる。
【００３８】一般に２４時間毎に合計約０．０１−約１
００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは合計約１−５０ｍｇ／
ｋｇ体重の量で、場合によっては数回の投薬に分けて組
み合わせを投与するのが、所望の結果を得るために有利
であることがわかった。
００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは合計約１−５０ｍｇ／
ｋｇ体重の量で、場合によっては数回の投薬に分けて組
み合わせを投与するのが、所望の結果を得るために有利
であることがわかった。
【００３９】しかし特に治療する患者の種類及び体重、
薬剤に対する患者の挙動、疾患の性質及び重度、医薬品
及び投与の種類、ならびに投与する時間と間隔に依存し
て上記の量から変えるのが有利であろう。
薬剤に対する患者の挙動、疾患の性質及び重度、医薬品
及び投与の種類、ならびに投与する時間と間隔に依存し
て上記の量から変えるのが有利であろう。
【００４０】本発明の主たる特徴及び態様は以下の通り
である。
である。
【００４１】１．カルシウム拮抗剤（成分Ａとして）及
びコリンエステラーゼ阻害剤（成分Ｂとして）から成る
組み合わせ。
びコリンエステラーゼ阻害剤（成分Ｂとして）から成る
組み合わせ。
【００４２】２．成分Ａとして一般式
【００４３】
【化６】
【００４４】〔式中、Ｘ及びＹは同一又は異なり水素、
ニトロ又はハロゲンであるか、又はＸ及びＹはフェニル
環と共にベンズオキサジアゾリル基を形成し、Ｒ1及び
Ｒ2は同一又は相異なり、炭素数が最高４のアルコキ
シ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ基又は４−（ジフ
ェニルメチル）−ピペラジノ基により置換されているこ
とができる炭素数が最高６の直鎖状又は分枝鎖状アルキ
ルであるか、或いは次式
ニトロ又はハロゲンであるか、又はＸ及びＹはフェニル
環と共にベンズオキサジアゾリル基を形成し、Ｒ1及び
Ｒ2は同一又は相異なり、炭素数が最高４のアルコキ
シ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ基又は４−（ジフ
ェニルメチル）−ピペラジノ基により置換されているこ
とができる炭素数が最高６の直鎖状又は分枝鎖状アルキ
ルであるか、或いは次式
【００４５】
【化７】
【００４６】の基を示し、Ｚは水素又は基−Ｏ−ＣＨ2
ＣＨ2−ＮＨ2を示す〕のカルシウム拮抗剤を用いる第１
項記載の組み合わせ。
ＣＨ2−ＮＨ2を示す〕のカルシウム拮抗剤を用いる第１
項記載の組み合わせ。
【００４７】３．式Ｉにおいて、Ｘ及びＹが同一又は相
異なり水素、ニトロ又は塩素であり、Ｒ1及びＲ2が同一
又は異なりメトキシにより置換されていることができる
炭素数が最高４の直鎖状又は分枝鎖状アルキルであり、
Ｚが水素であるカルシウム拮抗剤を成分Ａとして用いる
第１項記載の組み合わせ。
異なり水素、ニトロ又は塩素であり、Ｒ1及びＲ2が同一
又は異なりメトキシにより置換されていることができる
炭素数が最高４の直鎖状又は分枝鎖状アルキルであり、
Ｚが水素であるカルシウム拮抗剤を成分Ａとして用いる
第１項記載の組み合わせ。
【００４８】４．成分Ａとしてニモジピン、ニトレンジ
ピン、ニソルジピン又はニフェジピンを用いる、第１項
記載の組み合わせ。
ピン、ニソルジピン又はニフェジピンを用いる、第１項
記載の組み合わせ。
【００４９】５．成分Ｂとして一般式（ＩＩ）のリン化
合物、又は式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）の窒素化
合物
合物、又は式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）の窒素化
合物
【００５０】
【化８】
【００５１】〔式中、Ｒ1は炭素数が最高４のアルキル
であり、Ｒ2は式
であり、Ｒ2は式
【００５２】
【化９】 の基であり、Ｒ3はアミノ又はベンジルアミノ基であ
り、Ｒ4は炭素数が最高７のアルキルであり、Ｘは水素
又はヒドロキシルである〕を用いる、第１項記載の組み
合わせ。
り、Ｒ4は炭素数が最高７のアルキルであり、Ｘは水素
又はヒドロキシルである〕を用いる、第１項記載の組み
合わせ。
【００５３】６．成分Ｂとして、 式ＩＩにおいて Ｒ1がメチルであり、Ｒ2が式
【００５４】
【化１０】 の基であるリン化合物を用いる第１項記載の組み合わ
せ。
せ。
【００５５】７．老人痴呆における記憶力の増進のため
の第１項記載の組み合わせ。
の第１項記載の組み合わせ。
【００５６】８．１重量部の成分Ｂに対して０．０１−
１００重量部の成分Ａを含む第１項記載の組み合わせ。
１００重量部の成分Ａを含む第１項記載の組み合わせ。
【００５７】９．老人痴呆における記憶力増進のための
薬剤の製造における第１項記載の組み合わせの利用。
薬剤の製造における第１項記載の組み合わせの利用。
【００５８】１０．各成分をそれを溶解できる溶媒に溶
解し、任意に溶媒の蒸発後、組み合わせを通常の方法で
助剤と混合する第１項記載の組み合わせの製造法。
解し、任意に溶媒の蒸発後、組み合わせを通常の方法で
助剤と混合する第１項記載の組み合わせの製造法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ａ６１Ｋ 31/40 31:435） (Ａ６１Ｋ 31/47 31:435） (Ａ６１Ｋ 31/66 31:435）
Claims (1)
- 【請求項１】 カルシウム拮抗剤（成分Ａとして）及び
コリンエステラーゼ阻害剤（成分Ｂとして）から成る組
み合わせ。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4136288A DE4136288A1 (de) | 1991-11-04 | 1991-11-04 | Kombination von calciumantagonisten mit cholinesterase-inhibitoren |
| DE4136288.8 | 1991-11-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05221877A true JPH05221877A (ja) | 1993-08-31 |
Family
ID=6444064
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4315594A Pending JPH05221877A (ja) | 1991-11-04 | 1992-11-02 | カルシウム拮抗剤とコリンエステラーゼ阻害剤の組み合わせ |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0547334A1 (ja) |
| JP (1) | JPH05221877A (ja) |
| CA (1) | CA2081808A1 (ja) |
| DE (1) | DE4136288A1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPWO2003105830A1 (ja) * | 2002-06-14 | 2005-10-13 | 富山化学工業株式会社 | 脳機能を改善する医薬組成物および脳機能を改善するための方法 |
| JP2007528892A (ja) * | 2004-03-12 | 2007-10-18 | エギシュ ヂョヂセルヂャール エンニュ・エル・テー | 認知機能の減退を阻止するための複合医薬組成物 |
Families Citing this family (2)
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|---|---|---|---|---|
| WO1998030243A1 (en) * | 1997-01-08 | 1998-07-16 | Warner-Lambert Company | Acetylcholinesterase inhibitors in combination with muscarinic agonists for the treatment of alzheimer's disease |
| DE102005037298A1 (de) * | 2005-08-08 | 2007-03-08 | Christine Jaschek | Verwendung von Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Zink-Elektrolyten zur Behandlung des Elementemangel- und Austrocknungssyndroms Alzheimer und anderer Demenzen |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4950658A (en) * | 1988-12-06 | 1990-08-21 | Board Of Trustees Of Southern Illinois Univ. | Method of medical treatment of Alzheimer's disease |
-
1991
- 1991-11-04 DE DE4136288A patent/DE4136288A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-10-22 EP EP92118040A patent/EP0547334A1/de not_active Withdrawn
- 1992-10-30 CA CA002081808A patent/CA2081808A1/en not_active Abandoned
- 1992-11-02 JP JP4315594A patent/JPH05221877A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| JPWO2003105830A1 (ja) * | 2002-06-14 | 2005-10-13 | 富山化学工業株式会社 | 脳機能を改善する医薬組成物および脳機能を改善するための方法 |
| US7834053B2 (en) | 2002-06-14 | 2010-11-16 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Medicinal compositions improving brain function and method for improving brain function |
| USRE42327E1 (en) | 2002-06-14 | 2011-05-03 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Medicinal compositions improving brain function and method for improving brain function |
| JP2007528892A (ja) * | 2004-03-12 | 2007-10-18 | エギシュ ヂョヂセルヂャール エンニュ・エル・テー | 認知機能の減退を阻止するための複合医薬組成物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0547334A1 (de) | 1993-06-23 |
| CA2081808A1 (en) | 1993-05-05 |
| DE4136288A1 (de) | 1993-05-06 |
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