SK238692A3 - Use 1,4-dihydropyridines for preparation of medicaments for diabetes treating - Google Patents

Description

Vynález se týka použití 1,4-dihydropyridinú s pusobením antagonistu kalcia, obzvlášté Nimodipinu, k príprave léčiv potírajících poškozování periferních nervú, které je zpúsobováno cukrovkou.

Dosavadní stav techniky

Dihydropyridiny, používané podie predloženého vynálezu, jejich príprava a použití jako prostŕedkú účinných v krevním obehu a pri mozkových príhodách, jsou známé (viz DPS 21 17 571 , EPB 4650) . Pro účinnou látku Nimodipin (1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-/3'-nitrofenyl/pyridin-3-beta-methoxyethylester-5-isopropylester) jsou známé účinky, které mimo vlivu na mozkovou činnost, jako je zlepšení paméti a schopnosti se učit a zlepšení motorických schopností, mají také určité neuroprotektivní účinky (viz Steen P. A. a kol., Anesthesiology, 62 , 406-411 /1985/). Vedie téchto účinku Nipodipinu na mozkové funkce jsou popsány účinky na periférni nervový systém. V publikaci R. E. Sporel-Ozakat a kol. , Nimodipine and centrál nervous systém function : New Vistas, Schattauer Verlag

Stuttgart, 71-85 (1989) je uvedeno, že po aplikaci Nimodipinu krysám, byl jejich periférni nervový systém lepe ochránén, zvlášte ve vzťahu k cis-platin-neuropatii. V této publikaci je také poukázáno na to, že mechanismus účinku Nimodipinu není vlastne známý, a že by bylo velmi naléhavé provádét další, k tomuto se vztahující pokusy.

V publikaci C.E.E.M., van der Zee a kol., Neuroscience Letters, 83 (1987), 143 - 148 jsou popsány positivní účinky Nimodipinu na mechanicky poškozené periférni nervy. Citovaný stav techniky neposkytuje žádné dúkazy o tom, že by mohly být nasazeny 1,4-dihydropyridiny s kalcium-antagonistickým pôsobením, obzvlášté Nimodipin, pri terapii a profylaxi pri poškozeni periferních nervú, zpúsobeném diabetem.

Jedno z častých pozdnich poškozeni pri diabetes melitus se tyká periférni neuropatie. Približná skupina techto prípadu u nemocných s diabetes melitus je pŕes 60 % . K symptomúm se počítají bolesti v končetinách, svalová ochablost až k projevúm ochromení, rovnéž tak funkční nedostatečnosti autonomního (samoregulačního) nervového systému, jako je nappríklad prújem a impotence.. Témito poškozeními, zpúsobenými cukrovkou, jsou v souhrnu sníženy rýchlosti nervových vzruchú, jak sensorických, tak motorických. Tato rýchlosť prenosu nervových vzruchú je tedy výhodný a méŕitelný parametr pro zjištování takovýchto poškozeni.

Doposud neexistuje žádná zavedená metóda pro ovlivnéní takovýchto neuropatií a proto je naléhavé potrebné najít terapeuticky účinný prostŕedek.

Bylo již zkouseno nasadit pro takovouto terapii inhibitory aldose-reduktásy. Tyto látky blokují enzým, který katalysuje premenu glukosy na sorbit. Pri diabetes dochází práve k nadbytečné nabídce glukosy, z níž potom vzniká pŕebytek sorbitu, který napríklad múže vést k zákalu oční čočky a který také múže být dúvodem pro vznik neuropatie, zpŕíčinéné tedy diabetem. Inhibitory aldose-reduktasy byly již klinicky testovány v téchto indikacích, ale do pokusu vkládaná očekávání se však nesplnila.

Jak již bylo vyše uvedeno, je o kalciovém antagonistu Nimodipinu známo, že obsahuje nékteré neuroprotektivní účinky. Zrychluje napríklad regeneraci funkce periferních nervu po mechanickém poškození. Krome toho je popsáno, že Nimodipin po špeciálni intoxikaci krýs cytostatikem cis-platinou púsobí antagonistický proti selektivnímu rušení rýchlosti nervového prenosu periferních sensorických nervú. Rychlost nervového prenosu motorických periferních nervú není zasažena aplikací cis-platiny.

Odpovídající intoxikace akrylamidem vede rovnež k redukci rýchlosti vedení v sensorických a motorických nervech. Je známe, že Nimodipin nepusobí jako antagonista tohoto poškození periferních nervú (viz R. E. Sporel-Ozakat, Dissertation, Universität Utrecht, 1990, str. 93-98) . Tyto nálezy ukazují, že nervové ochranné púsobení Nimodipinu není obecného druhu a tedy nemúže být odvozováno ze současného stavu techniky. Odborník by nemohl očekávat, že Nimodipin má terapeutický účinek na špeciálni periférni neuropatii, kterou vyvolává diabetes melitus.

Podstata vynálezu

Nyní bylo s prekvapením zjisteno, že Nimodipin púsobí antagonistický na poškozování sensorických a motorických periferních nervu, které je zpúsobováno chronickým zvýšením cukru v krvi. Tento efekt riastupúje stejné pri podání profylaktickém, jako pri dávkách terapeutických. Tím byl odborník poprvé priveden do situace, kdy je možno terapeuticky ovlivnit periférni neuropatii, kterou zpúsobil diabetes melitus. Pro odborníka nebylo možno pŕedpokládat, že antagonista kalcia typu Nimodipinu má takovéto špeciálni terapeutické vlastnosti na periférni nervy.

Vynález se tedy týká použití antagonistú kalcia ze skupiny 1,4-dihydropyridinú, zejména Nimodipinu, k ovlivnení neuropatii, zpúsobovaných diabetes melitus. Obzvláštní význam mají pri potírání neuropatii, vyskytujúcich se na periferním nervovém systému.

Príprava účinné látky nimodipinu a príprava léčiv, která Nimodipin obsahují, pro léčení takovýchto neuropatii, se provádí pomoci bežných metód, napríklad zfedéním účinné látky rozpoustédlem a/nebo nosnou látkou a následujícím prevedením na bežné aplikační formy, jako jsou napríklad tablety, dražé, granuláty, sirupy, emulse, suspense a roztoky, za použití inertních, netoxických a farmaceutický vhodných pomocných látek.

Aplikace se provádí bežnými zpúsoby, napríklad orálne. Pri orálni aplikaci se používají dávky asi 0,05 až 20 mg/kg , obzvlášté asi 0,1 až 10 mg/kg te lesné hmotnosti.

Príklad provedení vynálezu

Prekvapivý terapeutický efekt 'podie predloženého vynálezu je doložen následujícím pŕíkladem provedení:

Príklad

Samcúm krýs Wistar byly poškozeny bunky pankreatu, produkující insulin jednorázovou dávkou Streptozotocinu (50 mg/kg i.v.) , což vedlo ke chronicky zvýšené hladine glukosy v krvi. U téchto poškozených krýs s diabetem byla významné redukovaná rychlost nervového vedení (viz a.K. Sharma a kol., Diabetic neuropathy /1987/, 237 - 252 a Y. Harati, Ann. Intern. Med. 107 /1987/ 546 - 559) . Výsledky testú jsou patrné z kŕivek na obr. 1 až 4. Krivky a udávají vždy rychlost nervového vedení kontrolních skupín, krivky c platí pro krysy, u kterých byl vyvolán diabetes a které nedostaly Nimodipin a krivky b , udávají rychlost nervového vedení u diabetických krýs, zpracovaných Nimodipinem.

Zatímco u zdravých kontrolních zvíŕat rýchlosti nervového vedení jak sensorických (obr. 1 a 3, krivky

a) , tak motorických (obr. 2 a 4 , krivky a) nervú stoupají pozvolna s dobou sledování (osa x v týdnech), rýchlosti nervových vedení u diabetických zvíŕat, kterým nebyl podán Nimodipin, zustává prakticky konštantní (kriv6 ka c , obr. 1 a 3 pro nervy sensorické a obr. 2 a pro nervy motorické) .

Po aplikaci Nimodipinu (20 mg/kg i.p. každých 48 hodín) byly signifikantné vyrovnávaný poruchy, indukované zvýšenou hladinou cukru. Toto platí jak pro profylaktické podávání Nimodipinu (krivka b v obr 1 a 2) , tak pro jeho terapeutické aplikace (krivka b v obr. 3 a 4) .

Vysvetlení obrázkú na výkresech

Obr. 1 : Profylaktické púsobení Nimodipinu na rychlost vedení sensorických nervu

Jedná se vždy o strední hodnoty (+ SEM) pro rýchlosti vedení sensorických nervú (LGSN - osa y) 0, 2, 4, 6, 8 a 10 týdnú po aplikaci Streptozotocinu (50 mg/kg i.v.). Skupine 1 (krivka b , n = 11) bylo podáno 20 mg/kg i.p. Nimodipinu, všem ve 48. hodine v 1 ml polyethylenglykolu), skupine 2 (krivka c , n = = 11) bylo podáno pouze rozpouštédlo (1 ml/kg i.p.). Skupina 3 (krivka a , n = 11) není zpracována ani Streptozotocinem ani Nimodipinem, ale pouze 1 ml/kg polyethylenglykolu a slouží jako nediabetická kontrolní skupina. Všechny pokusy byly provádeny na srnčích krysách kmene Wistar (11 až 12 týdnú starých pri začátku pokusu) .

Štatistická analysa ukazuje, že Streptozotoci-

Ί nem zpracovaná diabetická zvíŕata po aplikaci Nimodipinu vykazovala signifikantní zvýšení LGSN (p< 0,001) .

LGSN neléčených nediabetických kontrol ležel signifikantné vyše než u tech krýs s diabetem, kterým bylo aplikováno rozpouštedlo, poprípade Nimodipin (p<0,001) .

Obr. 2 : Profylaktický efekt Nimodipinu na rychlost vedení motorických nervu.

Jedná se vždy o strední hodnoty (± SEM) pro rýchlosti vedení motorických nervú (LGMN - osa y) 0,2,4,6,8 a 10 týdnu po aplikaci Streptozotocinu (50 mg/kg i.v.) . Skupina 1 (krivka b , n = 11) byla zpracována Nimodipinem (20 mg/kg i.p. , všem po 48. hodine v 1 ral/kg polyethylenglykolu) , skupina 2 (krivka c , n = 11) pouze rozpouštedlera (1 ml/kg i.p.) . Skupina 3 (krivka a , n = 11) není zpracována ani Streptozotocinem ani Nimodipinem, ale pouze 1 ml/kg propylenglykolu a jedná se o nediabetickou kontrolní skupinu. Všechny pokusy byly provádeny na samčích krysách kmene Wistar (11 až 12 týdnu starých pri začátku pokusu.

Štatistická analysa ukazuje, že Streptozotocinem zpracovaná diabetická zvíŕata po aplikaci Nimodipinu vykazovala signifikantní zvýšení LGIIN (p< 0,001) . LGMN neléčených nediabetických kontrolních zvíŕat ležela signifikantne vyše, než u krýs s diabetem, kterým bylo aplikováno rozpouštedlo, poprípade Nimodipin (p< 0,001).

Obr. 3 : Terapeutický efekt Nimodipinu na rychlost vedení sensorických nervu

Jedná se vždy o strední hodnoty (± SEM) pro rýchlosti vedení sensorických nervu (LGSN - osa y) 0, 4, 6, 8 a 10 týdnu po aplikaci Streptozotocinu (50 mg/kg i.v.) . Skupina 1 (krivka b , n = 12) byla ošetrená Nimodipinem (20 mg/kg i.p., včem po 48. hodine v 1 ml/kg polyethylenglykolu) , skupina 2 (krivka c, n = 12) pouze rozpouštedlem (1 ml/kg i.p.). Ošetrení diabetických krýs Nimodipinem, poprípade rozpouštedlem, bylo provedeno 4 týdny po počátku podávaní Streptozotocinu, v okamžiku, kdy byl zŕetelný signifikantní pokles LGSN ve srovnání s nediabetickými kontrolními zvíŕaty, kterým nebyl aplikován Streptozotocin (skupina 3, krivka a , n = 12) . Všechny pokusy byly provádény na samčích krysách kmene Wistar (11 až 12 týdnu starých pri začátku experimentu.

Štatistická analysa ukazuje, že u diabetických zvíŕat, zpracovaných Streptozotocinem, vedia aplikace Nimodipinu k signifikantnímu zvýšení LGSN (p< 0,001). Hodnota LGSN nezpracovené nediabetické kontrolní skupiny zvíŕat byla signifikantne vyšší, než u diabetických krýs, kterým bylo aplikováno rozpouštédlo, poprípade Nimodipin. (p < 0,001) .

Obr. 4 : Terapeutický efekt Nimodipinu na rychlost vedení motorických nervu

Jedná se vždy o strední hodnoty (+ SEII) rýchlosti vedení motorických nervu (LGMN - osa y) O, 4,6,8 a 10 týdnú po aplikaci Streptozotocinu (50 mg/kg i.v.) . Skupina 1 (krivka b , n = 12) byla ošetrená Nimodipinem (20 mg/kg i.p., všem po 48. hodine v 1 ml/kg polyethylénglykolu) , skupina 2 (krivka c, n = 12) pouze rozpouštédlem (1 ml/kg i.p.) . Ošetrení diabetických krýs Nimodipinem, poprípade ’rozpouštedlem, bylo provedeno 4 týdny po počátku podávání Streptozotocinu, v okamžiku, kdy byl pozorován signifikantní pokles LGMN ve srovnání s nediabetickými kontrolními zviraty, kterým nebyl podán Streptozotocin (skupina 3 , krivka a , n = 12) . Všechny pokusy byly provádeny na samčích krysách kmene Wistar (11 aŕ 12 týdnú starých pri počátku experimentu) .

Štatistická analysa ukazuje, že u diabetických zvífat, zpracovaných Streptozotocinem, vedia aplikace Nimodipinu k signifikantnímu zvýšení LGMN (pA 0,001). Hodnota LGMN nezpracované nediabetické kontrolní skupiny zvíŕat byla signifikantné vyšší, než u diabetických krýs, kterým bylo aplikováno rozpouštedlo, poprípade Nimodipin (p< 0,001) .

Claims (5)

1. Použití antagonistú vápniku ze skupiny 1,4-

-dihydropyridinu pro ošetrení neuropatií, zpúsobených diabetes melitus.

2. Použití antagonistú vápniku podie nároku 1 pro ošetfování neuropatií v periferním nervovém systému.

3. Použití antagonistú vápniku ze skupiny 1,4-dihydropyridinú pri výrobe léčiv k potírání neuropatií, zpúsobených diabetes melitus.

4. Použití podie nárokú 1 až 3, vyznačujici se t í m , že se jako účinná látka aplikuje Nimodipin.

5. Zpúsob výroby léčiv pro potírání neuropatií, zpúsobených diabetes melitus, vyznačujici se t í m , že se antagonisty vápniku ze skupiny 1,4-dihydropyridinú pŕevedou poprípade za použití bežných pomocných látek a nosičúyia vhodnou aplikační formu.