1.定義
本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、以下の定義が適用される。本開示の目的に対し、化学元素は、元素の周期律表、CASバージョン、Handbook of Chemistry and Physics、第75版に従って同定される。更に、有機化学の一般原則は、“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999、及び“March’s Advanced Organic Chemistry”,5th Ed.,Ed.:Smith,M.B及びMarch,J.,John Wiley&Sons,New York:2001。
脂肪族:本明細書で使用される場合には、「脂肪族」は、完全に飽和した、もしくは1つ以上の不飽和単位を含む、直線状状の(即ち、非分枝状の)または分枝状の、置換または非置換の炭化水素鎖、または完全に飽和した、もしくは1つ以上の不飽和単位を含む、置換または非置換の単環式、二環式または多環式の炭化水素環、またはそれらの組み合わせを意味する。別段の指定がない限り、脂肪族基は1~100個の脂肪族炭素原子を 含有する。一部の実施形態では、脂肪族基は1~20個の脂肪族炭素原子を含有する。別の実施形態では、脂肪族基は1~10個の脂肪族炭素原子を含有する。別の実施形態では、脂肪族基は1~9個の脂肪族炭素原子を含有する。別の実施形態では、脂肪族基は1~8個の脂肪族炭素原子を含有する。別の実施形態では、脂肪族基は1~7個の脂肪族炭素原子を含有する。別の実施形態では、脂肪族基は1~6個の脂肪族炭素原子を含有する。更に別の実施形態では、脂肪族基は1~5個の脂肪族炭素原子を含有し、更に他の実施形態では、脂肪族基は1、2、3または4個の脂肪族炭素原子を含有する。好適な脂肪族基には、直線状状のまたは分枝状の、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル基及びそれらのハイブリッドが含まれるが、これらに限定されない。
アルキル:本明細書で使用される「アルキル」という用語は、当該技術分野で通常の意味を有し、直線状アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル(脂環式)基、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基を含み得る。一部の実施形態では、アルキルは1~100個の炭素原子を有する。ある特定の実施形態では、直線状アルキルまたは分枝鎖アルキルはその主鎖中に約1~20個(例えば、直線状の場合はC1-C20、分枝状の場合はC2-C20)、あるいは約1~10個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、シクロアルキル環は、環が単環式、二環式または多環式であるその環構造中に約3~10個の炭素原子、あるいは環構造中に約5、6または7個の炭素を有する。一部の実施形態では、アルキル基は低級アルキル基であってもよく、低級アルキル基は1~4個の炭素原子(例えば、直線状低級アルキルの場合はC1-C4)を含む。
アリール:単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」内のより大きな部分の一部として使用される「アリール」という用語は、総計5~30個の環員を有する単環式、二環式、または多環式環系を指し、系内の少なくとも1個の環は芳香族である。一部の実施形態では、アリール基は、総計5~14個の環員を有する単環式、二環式、または多環式環系であり、系内の少なくとも1個の環は芳香族であり、系中の各環は3~7個の環員を含む。一部の実施形態では、アリール基はビアリール基である。「アリール」は、「アリール環」と互換的に使用され得る。本開示の一部の実施形態では、「アリール」は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ビナフチル、アントラシル等を含み、1つまたは複数の置換基を有し得る芳香環系を指すが、これらに限定されない。また、一部の実施形態では、本明細書で使用される「アリール」という用語の範囲内に含まれるのは、芳香環が1個または複数の非芳香環に縮合している基、例えばインダニル、フタルイミジル、ナフチミジル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチル等であり、この場合、結合ラジカルまたは結合点は、アリール環上に存在する。
キラル制御:本明細書において使用される場合、「キラル制御」とは、オリゴヌクレオチド内のキラルヌクレオチド間結合中のキラル結合リンの立体化学指定の制御を指す。一部の実施形態では、制御は、オリゴヌクレオチドの糖部分と塩基部分に無いキラル要素を介して達成される。例えば一部の実施形態では、制御は、本開示において例示されるように、オリゴヌクレオチド調製の間に1つ以上のキラル補助基を使用して達成され、こうしたキラル補助基は、オリゴヌクレオチド調製の間に使用されるキラルホスホロアミダイトの一部であることが多い。キラル制御とは対照的に、当分野の当業者であれば、キラル補助基を使用しない従来的なオリゴヌクレオチド合成では、当該従来的なオリゴヌクレオチド合成を使用してキラルヌクレオチド間結合を形成させた場合に、キラルヌクレオチド間結合で立体化学を制御することができないことを認識する。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド内のキラルヌクレオチド間結合におけるそれぞれのキラル結合リンの立体化学指定が制御される。
キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物:本明細書において使用される場合、「キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物」、「キラル制御された核酸組成物」などの用語は、1)共通塩基配列、2)骨格結合の共通パターン、及び3)骨格リン修飾の共通パターンを共有する複数のオリゴヌクレオチド(または核酸)を含む組成物を指し、ここで、当該複数のオリゴヌクレオチド(または核酸)は、1つ以上のキラルヌクレオチド間結合(キラル制御されたヌクレオチド間結合)で同じ立体化学を共有し、及び当該組成物中の複数のオリゴヌクレオチド(または核酸)のレベルは、前もって決定されている(こうしたことは、例えば、1つ以上のキラルヌクレオチド間結合を形成するためのキラル制御されたオリゴヌクレオチド調製を介して行われる)。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物における複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列、存在するのであれば、同じ核酸塩基修飾、同じ糖修飾、及び同じヌクレオチド間結合修飾を共有しており、ある特定の結合リンキラル中心の立体化学を介してキラル制御された1つ以上のヌクレオチド間結合の結合リンキラル中心で独立して同じ立体化学(RpまたはSp)が異なり得る。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物におけるすべてのオリゴヌクレオチドの約0.1%~100%(例えば、約1%~100%、約5%~100%、約10%~100%、約20%~100%、約30%~100%、約40%~100%、約50%~100%、約60%~100%、約70%~100%、約80~100%、約90~100%、約95~100%、約50%~90%、または約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約85%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、もしくは約99%、あるいは少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%)が当該複数のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物における、共通塩基配列を共有するすべてのオリゴヌクレオチドの約0.1%~100%(例えば、約1%~100%、約5%~100%、約10%~100%、約20%~100%、約30%~100%、約40%~100%、約50%~100%、約60%~100%、約70%~100%、約80~100%、約90~100%、約95~100%、約50%~90%、または約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約85%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、もしくは約99%、あるいは少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%)が当該複数のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物における、共通塩基配列、骨格結合の共通パターン、及び骨格リン修飾の共通パターンを共有するすべてのオリゴヌクレオチドの約0.1%~100%(例えば、約1%~100%、約5%~100%、約10%~100%、約20%~100%、約30%~100%、約40%~100%、約50%~100%、約60%~100%、約70%~100%、約80~100%、約90~100%、約95~100%、約50%~90%、または約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約85%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、もしくは約99%、あるいは少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%)が当該複数のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、所定レベルは、組成物におけるすべてのオリゴヌクレオチド、あるいは共通塩基配列(例えば、複数のオリゴヌクレオチドのもの、またはある1つのオリゴヌクレオチド型のもの)を共有する、組成物におけるすべてのオリゴヌクレオチド、あるいは共通塩基配列、骨格結合の共通パターン、及び骨格リン修飾の共通パターンを共有する、組成物におけるすべてのオリゴヌクレオチド、あるいは共通塩基配列、塩基修飾の共通パターン、糖修飾の共通パターン、ヌクレオチド間結合型の共通パターン、及び/またはヌクレオチド間結合修飾の共通パターンを共有する、組成物におけるすべてのオリゴヌクレオチド、の約0.1%~100%(例えば、約1%~100%、約5%~100%、約10%~100%、約20%~100%、約30%~100%、約40%~100%、約50%~100%、約60%~100%、約70%~100%、約80~100%、約90~100%、約95~100%、約50%~90%、または約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約85%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、もしくは約99%、あるいは少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%)が当該複数のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、1~50個(例えば、約1~10個、約1~20個、約5~10個、約5~20個、約10~15個、約10~20個、約10~25個、約10~30個、約または約1つ、約2つ、約3つ、約4つ、約5つ、約6つ、約7つ、約8つ、約9つ、約10個、約11個、約12個、約13個、約14個、約15個、約16個、約17個、約18個、約19個、もしくは約20個、または少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、少なくとも7つ、少なくとも8つ、少なくとも9つ、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、もしくは少なくとも20個)のキラルヌクレオチド間結合において同じ立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、キラルヌクレオチド間結合の約0.1%~100%(例えば、約1%~100%、約5%~100%、約10%~100%、約20%~100%、約30%~100%、約40%~100%、約50%~100%、約60%~100%、約70%~100%、約80~100%、約90~100%、約95~100%、約50%~90%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、もしくは約100%、または少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、もしくは少なくとも99%)において同じ立体化学を共有する。一部の実施形態では、各キラルヌクレオチド間結合は、キラル制御されたヌクレオチド間結合であり、組成物は、完全にキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態では、全てではないキラルヌクレオチド間結合が、キラル制御されたヌクレオチド間結合であり、組成物は、部分的にキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、所定レベルの個々のオリゴヌクレオチド型または核酸型を含む。例えば一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、1つのオリゴヌクレオチド型を所定レベルで含む。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、それぞれが独立して所定レベルのオリゴヌクレオチド型を2つ以上含む。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、それぞれが独立して所定レベルのオリゴヌクレオチド型を複数含む。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、ある1つのオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドの組成物であり、当該組成物は、当該オリゴヌクレオチド型の複数のオリゴヌクレオチドを所定レベルで含む。
脂環式:本明細書で使用される「脂環式」という用語は、飽和または部分不飽和の脂肪族単環式環系、脂肪族二環式環系、または脂肪族多環式環系(例えば、3~30員を有するのもの)を指し、こうした脂肪族環系は、任意で置換される。脂環式基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、ノルボルニル、アダマンチル、及びシクロオクタジエニルを含むが、これらに限定されない。一部の実施形態では、シクロアルキルは、3~6個の炭素を有する。「脂環式」という用語はまた、1つもしくは複数の芳香または非芳香環、例えばデカヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチルに縮合している脂肪族環を含むことができ、この場合、結合ラジカルまたは結合点は、脂肪族環上に存在する。一部の実施形態では、炭素環式基は二環式である。一部の実施形態では、炭素環式基は三環式である。一部の実施形態では、炭素環式基は多環式である。一部の実施形態では、「脂環式」(または「炭素環」もしくは「シクロアルキル」)は、完全に飽和しているもしくは1つもしくは複数の不飽和単位を含むが、芳香族ではない単環式C3-C6炭化水素もしくはC8-C10二環式炭化水素、または、完全に飽和しているもしくは1つもしくは複数の不飽和単位を含むが、芳香族ではないC9-C16三環式炭化水素を指す。
ハロゲン:「ハロゲン」という用語は、F、Cl、Br、またはIを意味する。
ヘテロ脂肪族:「ヘテロ脂肪族」という用語は、当技術分野で通常の意味が与えられ、1個以上の炭素原子が1個以上のヘテロ原子(例えば、酸素、窒素、硫黄、ケイ素、リン等)で置換された、本明細書に記載の脂肪族基を指す。
ヘテロアルキル:「ヘテロアルキル」という用語は、当技術分野で通常の意味が与えられ、1個以上の炭素原子がヘテロ原子(例えば、酸素、窒素、硫黄、ケイ素、リン等)で置換された、本明細書に記載のアルキル基を指す。ヘテロアルキル基の例としては、アルコキシ、ポリ(エチレングリコール)-、アルキル置換アミノ、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
ヘテロアリール:単独で使用される、またはより大きい部分、例えば「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」の一部として使用される「ヘテロアリール」及び「ヘテロar-」という用語は、単環式、二環式または多環式環系(例えば、総計5~30個の環員を有するもの)を指し、系内の少なくとも1個の環は芳香族であり、少なくとも1個の芳香環原子はヘテロ原子である。一部の実施形態では、ヘテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄である。ヘテロアリール基は、一部の実施形態では5~10個の環原子(即ち、単環式、二環式または多環式)、一部の実施形態では5、6、9、または10個の環原子を有する基である。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、環状配列中で共有され、及び炭素原子に加えて1~5個のヘテロ原子を有する、6、10、または14個のπ電子を有する。ヘテロアリール基には、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル及びプテリジニルが含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、ヘテロアリールはヘテロビアリール基、例えばビピリジル等である。本明細書で使用される「ヘテロアリール」及び「ヘテロアラルキル」という用語はまた、ヘテロ芳香環が1個もしくは複数のアリール、脂環式またはヘテロシクリル環に縮合している基を含み、ここでラジカルまたは結合点はヘテロ芳香環上にある。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、4H-キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド[2,3-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式、二環式または多環式であってもよい。「ヘテロアリール」は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「ヘテロ芳香族」という用語と互換的に使用されることができ、これらの用語のいずれかは、置換されていてもよい環を含む。「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指し、アルキル部分及びヘテロアリール部分は、独立して置換されていてもよい。
ヘテロ原子:「ヘテロ原子」という用語は、炭素でも水素でもない原子を意味する。一部の実施形態では、ヘテロ原子は、(窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素または複素環式環の置換可能な窒素の四級化形態(例えば、3,4-ジヒドロ-2H-ピロリル中のN)、(ピロリジニル中の)NH、または(N-置換ピロリジニル中の)NR+等を含む)酸素、硫黄、窒素、リン、ホウ素、またはケイ素である。一部の実施形態では、ヘテロ原子は、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、硫黄、またはリンである。一部の実施形態では、ヘテロ原子は、窒素、酸素、ケイ素、硫黄、またはリンである。一部の実施形態では、ヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄、またはリンである。一部の実施形態では、ヘテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄である。
ヘテロシクリル:本明細書において使用される場合、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、及び「複素環式環」という用語は、相互交換可能に使用され、飽和または部分不飽和であり、1個以上のヘテロ原子環原子を有する単環式、二環式、または多環式環部分(例えば3~30員)を指す。一部の実施形態では、ヘテロ原子は、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、硫黄、またはリンである。一部の実施形態では、ヘテロ原子は、窒素、酸素、ケイ素、硫黄、またはリンである。一部の実施形態では、ヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄、またはリンである。一部の実施形態では、ヘテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄である。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は、炭素原子に加えて1個または複数の、好ましくは上で定義した1~4個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和のいずれかの、安定な5員~7員単環式または7員~10員二環式複素環式部分である。複素環の環原子に関して使用される場合、「窒素」という用語は置換された窒素を含む。例として、酸素、硫黄、または窒素から選択される0~3個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和の環において、窒素は(3,4-ジヒドロ-2H-ピロリル中の)N、(ピロリジニルの中の)NH、または(N-置換ピロリジニル中の)+NRであることができる。複素環式環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合することができ、任意の環原子は置換されていてもよい。このような飽和または部分不飽和複素環式ラジカルの例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びキヌクリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式基」、「複素環式部分」、及び「複素環式ラジカル」という用語は、本明細書では互換的に使用され、また、ヘテロシクリル環が1つもしくは複数のアリール、ヘテロアリール、または脂環式環、例えばインドリニル、3H-インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、もしくはテトラヒドロキノリニル、に縮合した基を含み、この場合、結合ラジカルまたは結合点は、ヘテロ脂肪族環上に存在する。ヘテロシクリル基は、単環式、二環式、または多環式であってもよい。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルで置換されたアルキル基を指し、アルキル部分及びヘテロシクリル部分は、独立して置換されていてもよい。
結合リン:本明細書において定義されるように、「結合リン」という表現は、言及される特定のリン原子が、ヌクレオチド間結合中に存在するリン原子であり、そのリン原子は、天然のDNA及びRNA中に存在するヌクレオチド間結合のホスホジエステルリン酸原子に相当することを示すために使用される。一部の実施形態では、結合リン原子は、修飾ヌクレオチド間結合中にあり、ここで、ホスホジエステル結合の各酸素原子は任意で、及び独立して有機部分または無機部分により置き換えられる。一部の実施形態では、結合リン原子は、式VIIのPLのリンである。一部の実施形態では、結合リン原子は、キラルである。一部の実施形態では、結合リンは、キラルなもの(例えば、天然リン酸結合におけるもの)である。
オリゴヌクレオチド型:本明細書において使用される場合、「オリゴヌクレオチド型」という表現は、特定の塩基配列、骨格結合パターン(すなわち、ヌクレオチド間結合型のパターン、例えば、リン酸、ホスホロチオエートなど)、骨格キラル中心パターン(すなわち、結合リン立体化学のパターン(Rp/Sp))、及び骨格リン修飾のパターン(例えば、式VII中の「-X-L-R5」基のパターン)を有するオリゴヌクレオチドを定義するために使用される。一部の実施形態では、共通の指定「型」のオリゴヌクレオチドは、立体化学的なことを含めて、互いに構造的に同一である。
部分不飽和:本明細書で使用される「部分不飽和」という用語は、少なくとも1つの二重または三重結合を含む部分を指す。「部分不飽和」という用語は、不飽和の複数の部位を有する基を含むことが意図されるが、アリール部分及びヘテロアリール部分のいずれも含むことを意図するものではない。
医薬組成物:本明細書において使用される場合、「医薬組成物」という用語は、1種以上の薬学的に許容可能な担体とともに製剤化された活性剤を指す。一部の実施形態では、活性剤は、関連集団に投与したときに、所定の治療効果を達成する統計的有意な確率を示す治療レジメンにおける投与に適した単位投与量中に存在する。一部の実施形態では、医薬組成物は、以下に対し適合したものを含む、固体または液体の形態での投与用に特に製剤化されてもよい:経口投与、例えば飲薬(drenches)(水溶液もしくは非水溶液または懸濁液)、錠剤、例えば口腔、舌下及び全身吸収を標的とした錠剤、ボーラス投与、粉末、顆粒、舌への適用のためのペースト;非経口投与、例えば滅菌溶液もしくは懸濁液または徐放製剤として、皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射または硬膜外注射;局所投与、例えばクリーム、軟膏もしくは放出制御パッチまたは皮膚、肺もしくは口腔内に塗布されるスプレー;膣内投与または直腸内投与、例えばペッサリー、クリームまたは泡状物質;舌下投与;眼内投与;経皮投与;または鼻内、肺内、及びその他の粘膜表面への投与。
薬学的に許容可能:薬学的に許容可能:本明細書中で使用されるとき、「薬学的に許容可能」という表現は、正当な医学的判断の範囲内で、合理的な利益/リスク比に見合っており、過剰な有害性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適切な化合物、物質、組成物、及び/または剤形を指す。
薬学的に許容可能な担体:本明細書において使用される場合、「薬学的に許容可能な担体」という用語は、1つの臓器、または身体の部分から、別の臓器、または身体の部分への対象化合物の運搬または輸送に関与する液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、または溶媒封入材料などの薬学的に許容可能な材料、組成物または媒体を意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性があり、対象に有害でないという意味で、「許容可能」でなければならない。薬学的に許容可能な担体として使用することができる材料のいくつかの例としては以下が挙げられる:ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖類;コーンスターチ及びジャガイモデンプンなどのデンプン類;カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体;粉末化トラガカント;麦芽;ゼラチン;タルク;カカオバター及び坐薬蝋などの賦形剤;ピーナッツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油などの油類;プロピレングリコールなどのグルコール類;グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール類;オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル類;アガー;水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤;アルギン酸;発熱物質フリー水;等張食塩水;リンゲル液;エチルアルコール;pH緩衝溶液;ポリエステル類、ポリカーボネート類及び/またはポリ無水物;及び医薬製剤で使用される他の無毒性の適合物質。
薬学的に許容可能な塩:本明細書において使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、薬学的な文脈中での使用に適切なかかる化合物の塩、すなわち、正当な医学的判断の範囲内で、合理的な利益/リスク比に見合っており、過度の有害性、刺激、アレルギー応答などを伴わずにヒト及び下等動物の組織と接触した使用に適切な塩を指す。薬学的に許容可能な塩は、よく知られている。例えば、S.M.Bergeらは、J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19(1977)で、薬学的に許容可能な塩を詳細に記載している。一部の実施形態では、薬学的に許容可能な塩としては、限定されないが、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸と形成された、または例えば酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸などの有機酸と形成された、またはイオン交換などの他の既知の方法を使用することで形成されたアミノ基の塩である非毒性の酸付加塩が挙げられる。一部の実施形態では、薬学的に許容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩(camphorate)、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリル酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられるが、これに限定されない。一部の実施形態では、薬学的に許容可能な塩としては、限定されないが、非毒性の塩基付加塩が挙げられ、こうした非毒性の塩基付加塩は、提供される化合物の酸性基(例えば、オリゴヌクレオチドのリン酸結合基、オリゴヌクレオチドのホスホロチオエート結合基など)によって塩基とともに形成されるものなどである。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属の塩類としては、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などが挙げられる。一部の実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、アンモニウム塩(例えば、-N(R)3
+)である。一部の実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、ナトリウム塩である。一部の実施形態では、薬学的に許容可能な塩としては、適切な場合には、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、1~6個の炭素原子を有するアルキル、スルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して生成された非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンカチオンが挙げられる。
所定の:所定の(または前もって決定された)とは、例えば制御されることなく無作為に発生する、または実現される事とは対照的に、意図的に選択されたことが意味される。当分野の当業者であれば、本明細書を読むことで、本開示が、オリゴヌクレオチド組成物に組み込まれる特定の化学及び/または立体化学の選択が可能となる技術を提供し、さらにかかる化学及び/または立体化学の特性を有するオリゴヌクレオチド組成物の調製制御を可能とする技術を提供することを理解するであろう。かかる提供される組成物は、本明細書に記載される場合、「所定」である。ある特定のオリゴヌクレオチドを含有し得る組成物は、特定の化学及び/または立体化学を意図して生成するための制御がなされないプロセスを介してたまたま生成された組成物であり、これは「所定の」組成物ではない。一部の実施形態では、所定の組成物は、(例えば制御されたプロセスの反復を介して)意図して再生産されることができる組成物である。一部の実施形態では、組成物中の複数のオリゴヌクレオチドの所定レベルとは、当該組成物中の複数のオリゴヌクレオチドの絶対量及び/または相対量(比率、割合など)が制御されていることを意味する。一部の実施形態では、組成物における複数のオリゴヌクレオチドの所定レベルは、キラル制御されたオリゴヌクレオチド調製を介して達成される。
保護基:本明細書で使用される「保護基」という表現は、潜在的に反応性の官能基を、望ましくない化学的変換から保護する一時的な置換基を指す。そのような保護基の例としては、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、ならびにアルデヒド及びケトンの、それぞれアセタール及びケタールが挙げられる。「Si保護基」は、Si原子を含む保護基であり、こうしたSi原子含有保護基は、Si-トリアルキル(例えば、トリメチルシリル、トリブチルシリル、t-ブチルジメチルシリル)、Si-トリアリール、Si-アルキル-ジフェニル(例えば、t-ブチルジフェニルシリル)、またはSi-アリール-ジアルキル(例えば、Si-フェニルジアルキル)などである。一般に、Si保護基は、酸素原子に結合される。保護基化学の分野は、概説されている(Greene,T.W.;Wuts,P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis,2nd ed.;Wiley:New York,1991)。そのような保護基(及び関連被保護部分)は、以下に詳細に記載される。
保護されたヒドロキシル基は、当該技術分野においてよく知られており、こうした保護されたヒドロキシル基としては、Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,3rd edition,John Wiley&Sons,1999に詳述される保護基が挙げられ、当該文献は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。適切に保護されたヒドロキシル基の例としては、限定されないが、エステル、カーボネート、スルホネート、アリルエーテル、エーテル、シリルエーテル、アルキルエーテル、アリールアルキルエーテル、及びアルコキシアルキルエーテルがさらに挙げられる。適切なエステルの例としては、ホルメート、アセテート、プロピオネート、ペンタノエート、クロトネート、及びベンゾエートが挙げられる。適切なエステルの特定の例としては、ホルメート、ベンゾイルギ酸、クロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、p-クロロフェノキシアセテート、3-フェニルプロピオネート、4-オキソペンタノエート、4,4-(エチレンジチオ)ペンタノエート、ピバロエート(pivaloate)(トリメチルアセテート)、クロトネート、4-メトキシ-クロトネート、ベンゾエート、p-ベンジルベンゾエート、2,4,6-トリメチルベンゾエートが挙げられる。適切なカーボネートの例としては、9-フルオレニルメチルカーボネート、エチルカーボネート、2,2,2-トリクロロエチルカーボネート、2-(トリメチルシリル)エチルカーボネート、2-(フェニルスルホニル)エチルカーボネート、ビニルカーボネート、アリルカーボネート、及びp-ニトロベンジルカーボネートが挙げられる。適切なシリルエーテルの例としては、トリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、t-ブチルジメチルシリルエーテル、t-ブチルジフェニルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテル、及び他のトリアルキルシリルエーテルが挙げられる。適切なアルキルエーテルの例としては、メチルエーテル、ベンジルエーテル、p-メトキシベンジルエーテル、3,4-ジメトキシベンジルエーテル、トリチルエーテル、t-ブチルエーテル、及びアリルエーテル、またはそれらの誘導体が挙げられる。アルコキシアルキルエーテルとしては、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、(2-メトキシエトキシ)メチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、ベータ-(トリメチルシリル)エトキシメチルエーテル、及びテトラヒドロピラン-2-イルエーテルなどのアセタールが挙げられる。適切なアリールアルキルエーテルの例としては、ベンジルエーテル、p-メトキシベンジル(MPM)エーテル、3,4-ジメトキシベンジルエーテル、O-ニトロベンジルエーテル、p-ニトロベンジルエーテル、p-ハロベンジルエーテル、2,6-ジクロロベンジルエーテル、p-シアノベンジルエーテル、2-ピコリルエーテル、及び4-ピコリルエーテルが挙げられる。
保護されたアミンは、当該技術分野においてよく知られており、こうした保護されたアミンとしては、Greene(1999)に詳細に記載されるものが挙げられる。単一の保護基で保護されたアミンで適切なものとしては、限定されないが、アラルキルアミン、カルバメート、アリルアミン、アミド、及び同様のものがさらに挙げられる。単一の保護基で保護されたアミノ部分で適切なものの例としては、t-ブチルオキシカルボニルアミノ(-NHBOC)、エチルオキシカルボニルアミノ、メチルオキシカルボニルアミノ、トリクロロエチルオキシカルボニルアミノ、アリルオキシカルボニルアミノ(-NHAlloc)、ベンジルオキソカルボニルアミノ(-NHCBZ)、アリルアミノ、ベンジルアミノ(-NHBn)、フルオレニルメチルカルボニル(-NHFmoc)、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、ジクロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、フェニルアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、ベンズアミド、t-ブチルジフェニルシリル、及び同様のものが挙げられる。2つの保護基で保護されたアミンで適切なものとしては、単一の保護基で保護されたアミンとして上に記載されるものから独立して選択されるアミンが置換されて2つの置換基を有するようになったアミンが挙げられ、こうしたアミンとしては、環式イミド(フタルイミド、マレイミド、スクシンイミドなど)及び同様のものがさらに挙げられる。2つの保護基で保護されたアミンで適切なものとしては、ピロール及び同様のもの、2,2,5,5-テトラメチル-[1,2,5]アザジシロリジン(azadisilolidine)及び同様のもの、ならびにアジドも挙げられる。
保護されたアルデヒドは、当該技術分野においてよく知られており、こうした保護されたアルデヒドとしては、Greene(1999)に詳細に記載されるものが挙げられる。適切な保護されたアルデヒドとしては、限定されないが、非環式アセタール、環式アセタール、ヒドラゾン、イミン、及び同様のものがさらに挙げられる。そのような基の例としては、ジメチルアセタール、ジエチルアセタール、ジイソプロピルアセタール、ジベンジルアセタール、ビス(2-ニトロベンジル)アセタール、1,3-ジオキサン、1,3-ジオキソラン、セミカルバゾン、及びそれらの誘導体が挙げられる。
保護されたカルボン酸は、当該技術分野においてよく知られており、こうした保護されたカルボン酸としては、Greene(1999)に詳細に記載されるものが挙げられる。適切な保護されたカルボン酸としては、限定されないが、任意で置換されるC1-6脂肪族エステル、任意で置換されるアリールエステル、シリルエステル、活性化エステル、アミド、ヒドラジド、及び同様のものがさらに挙げられる。そのようなエステル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ベンジル、及びフェニルエステルが挙げられ、それぞれの基は、任意で置換される。適切な保護されたカルボン酸としては、オキサゾリン及びオルトエステルがさらに挙げられる。
保護されたチオールは、当該技術分野においてよく知られており、こうした保護されたチオールとしては、Greene(1999)に詳細に記載されるものが挙げられる。適切な保護されたチオールとしては、限定されないが、ジスルフィド、チオエーテル、シリルチオエーテル、チオエステル、チオカーボネート、及びチオカルバメート、ならびに同様のものがさらに挙げられる。そのような基の例としては、限定されないが、アルキルチオエーテル、ベンジル及び置換ベンジルチオエーテル、トリフェニルメチルチオエーテル、及びトリクロロエトキシカルボニルチオエステルが挙げられるが、ここに挙げたものは、少数例にすぎない。
置換:本明細書に記載されるように、本開示の化合物は、任意で置換された及び/または置換された部分を含有してもよい。一般に、「置換された」は、「任意に」という用語が前にあるか否かにかかわらず、指定された部分の1つまたは複数の水素が好適な置換基で置換されていることを意味する。特に指示しない限り、「置換されていてもよい」基は、基の各置換可能な位置に好適な置換基を有していてもよく、任意の所定の構造中の2つ以上の位置が特定の基から選択される2つ以上の置換基で置換され得る場合、その置換基はあらゆる位置で同じであってもまたは異なっていてもよい。本開示によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらす置換基である。本明細書で使用される「安定な」という用語は、化合物の産生、検出、並びに、一部の実施形態では、本明細書に開示される1つまたは複数の目的のためのそれらの回収、精製、及び使用を可能にする条件にさらされた場合に、実質的に改変されない化合物を指す。一部の実施形態では、置換基の例は、以下に記載されるものである。
適切な一価置換基は、ハロゲン;-(CH2)0-4Ro;-(CH2)0-4ORo;-O(CH2)0-4Ro、-O-(CH2)0-4C(O)ORo;-(CH2)0-4CH(ORo)2;Roで置換されていてもよい-(CH2)0-4Ph;Roで置換されていてもよい-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph;Roで置換されていてもよい-CH=CHPh;Roで置換されていてもよい-(CH2)0-4O(CH2)0-1-ピリジル;-NO2;-CN;-N3;-(CH2)0-4N(Ro)2;-(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro;-N(Ro)C(S)Ro;-(CH2)0-4N(Ro)C(O)N(Ro)2;-N(Ro)C(S)N(Ro)2;-(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo;-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro;-N(Ro)N(Ro)C(O)N(Ro)2;-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo;-(CH2)0-4C(O)Ro;-C(S)Ro;-(CH2)0-4C(O)ORo;-(CH2)0-4C(O)SRo;-(CH2)0-4C(O)OSi(Ro)3;-(CH2)0-4OC(O)Ro;-OC(O)(CH2)0-4SRo、-SC(S)SRo;-(CH2)0-4SC(O)Ro;-(CH2)0-4C(O)N(Ro)2;-C(S)N(Ro)2;-C(S)SRo;-SC(S)SRo、-(CH2)0-4OC(O)N(Ro)2;-C(O)N(ORo)Ro;-C(O)C(O)Ro;-C(O)CH2C(O)Ro;-C(NORo)Ro;-(CH2)0-4SSRo;-(CH2)0-4S(O)2Ro;-(CH2)0-4S(O)2ORo;-(CH2)0-4OS(O)2Ro;-S(O)2N(Ro)2;-(CH2)0-4S(O)Ro;-N(Ro)S(O)2N(Ro)2;-N(Ro)S(O)2Ro;-N(ORo)Ro;-C(NH)N(Ro)2;-Si(Ro)3;-OSi(Ro)3;-P(Ro)2;-P(ORo)2;-P(Ro)(ORo);-OP(Ro)2;-OP(ORo)2;-OP(Ro)(ORo);-P[N(Ro)2]2;-P(Ro)[N(Ro)2];-P(ORo)[N(Ro)2];-OP[N(Ro)2]2;-OP(Ro)[N(Ro)2];-OP(ORo)[N(Ro)2];-N(Ro)P(Ro)2;-N(Ro)P(ORo)2;-N(Ro)P(Ro)(ORo);-N(Ro)P[N(Ro)2]2;-N(Ro)P(Ro)[N(Ro)2];-N(Ro)P(ORo)[N(Ro)2];-B(Ro)2;-B(Ro)(ORo);-B(ORo)2;-OB(Ro)2;-OB(Ro)(ORo);-OB(ORo)2;-P(O)(Ro)2;-P(O)(Ro)(ORo);-P(O)(Ro)(SRo);-P(O)(Ro)[N(Ro)2];-P(O)(ORo)2;-P(O)(SRo)2;-P(O)(ORo)[N(Ro)2];-P(O)(SRo)[N(Ro)2];-P(O)(ORo)(SRo);-P(O)[N(Ro)2]2;-OP(O)(Ro)2;-OP(O)(Ro)(ORo);-OP(O)(Ro)(SRo);-OP(O)(Ro)[N(Ro)2];-OP(O)(ORo)2;-OP(O)(SRo)2;-OP(O)(ORo)[N(Ro)2];-OP(O)(SRo)[N(Ro)2];-OP(O)(ORo)(SRo);-OP(O)[N(Ro)2]2;-SP(O)(Ro)2;-SP(O)(Ro)(ORo);-SP(O)(Ro)(SRo);-SP(O)(Ro)[N(Ro)2];-SP(O)(ORo)2;-SP(O)(SRo)2;-SP(O)(ORo)[N(Ro)2];-SP(O)(SRo)[N(Ro)2];-SP(O)(ORo)(SRo);-SP(O)[N(Ro)2]2;-N(Ro)P(O)(Ro)2;-N(Ro)P(O)(Ro)(ORo);-N(Ro)P(O)(Ro)(SRo);-N(Ro)P(O)(Ro)[N(Ro)2];-N(Ro)P(O)(ORo)2;-N(Ro)P(O)(SRo)2;-N(Ro)P(O)(ORo)[N(Ro)2];-N(Ro)P(O)(SRo)[N(Ro)2];-N(Ro)P(O)(ORo)(SRo);-N(Ro)P(O)[N(Ro)2]2;-P(Ro)2[B(Ro)3];-P(ORo)2[B(Ro)3];-P(NRo)2[B(Ro)3];-P(Ro)(ORo)[B(Ro)3];-P(Ro)[N(Ro)2][B(Ro)3];-P(ORo)[N(Ro)2][B(Ro)3];-OP(Ro)2[B(Ro)3];-OP(ORo)2[B(Ro)3];-OP(NRo)2[B(Ro)3];-OP(Ro)(ORo)[B(Ro)3];-OP(Ro)[N(Ro)2][B(Ro)3];-OP(ORo)[N(Ro)2][B(Ro)3];-N(Ro)P(Ro)2[B(Ro)3];-N(Ro)P(ORo)2[B(Ro)3];-N(Ro)P(NRo)2[B(Ro)3];-N(Ro)P(Ro)(ORo)[B(Ro)3];-N(Ro)P(Ro)[N(Ro)2][B(Ro)3];-N(Ro)P(ORo)[N(Ro)2][B(Ro)3];-P(OR’)[B(R’)3]-;-(C1-4直線状もしくは分枝状のアルキレン)O-N(Ro)2;または、-(C1-4直線状もしくは分枝状のアルキレン)C(O)O-N(Ro)2、(式中、各Roは、以下に定義されるように置換されていてもよく、独立して、水素、C1-20脂肪族、窒素、酸素、硫黄、ケイ素及びリンから独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有するC1-20、ヘテロ脂肪族、-CH2-(C6-14アリール)、-O(CH2)0-1(アリール)、(C6-14アリール)、-CH2-(5~14員ヘテロアリール環)、窒素、酸素、硫黄、ケイ素及びリンから独立して選択される0~5個のヘテロ原子を有する5~20員の、単環式、二環式、もしくは多環式の、飽和、部分不飽和、もしくはアリール環であり、または、上記定義にかかわらず、独立して出現する2つのRoは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、硫黄、ケイ素及びリンから独立して選択される0~5個のヘテロ原子を有する5~20員の、単環式、二環式、もしくは多環式の、飽和、部分不飽和、もしくはアリール環を形成し、これらは以下に定義されるように置換されていてもよい)である。
好適なRo上の一価置換基(または独立して出現する2つのRoがその介在する原子と一緒になって形成する環)は、独立して、ハロゲン、-(CH2)0-2R●、-(ハロR●)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR●、-(CH2)0-2CH(OR●)2;-O(ハロR●)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R●、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR●、-(CH2)0-2SR●、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR●、-(CH2)0-2NR●
2、-NO2、-SiR●
3、-OSiR●
3、-C(O)SR●、-(C1-4直線状もしくは分枝状のアルキレン)C(O)OR●、または-SSR●、(式中、各R●は、非置換の、もしくは「ハロ」が前に付く場合には1つもしくは複数のハロゲンでのみ置換され、及び、独立して、C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、または窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する5~6員の、飽和、部分不飽和、もしくはアリール環から選択される)である。Roの飽和炭素原子上の好適な二価置換基は、=O及び=Sを含む。
好適な二価置換基は、=O、=S、=NNR*
2、=NNHC(O)R*、=NNHC(O)OR*、=NNHS(O)2R*、=NR*、=NOR*、-O(C(R*
2))2-3O-、または-S(C(R*
2))2-3S-、(式中、独立して出現する各R*は、水素、以下に定義されるように置換されていてもよいC1-6脂肪族、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する非置換の5~6員の、飽和、部分不飽和、もしくはアリール環から選択される)である。「置換されていてもよい」基の隣接の置換可能な炭素に結合している好適な二価置換基は、-O(CR*
2)2-3O-、(式中、独立して出現する各R*は、水素、以下に定義されるように置換されていてもよいC1-6脂肪族、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される0~4つのヘテロ原子を有する非置換かつ5~6員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される)を含む。
R*の脂肪族基に対する適切な置換基は、ハロゲン、-R●、-(ハロR●)、-OH、-OR●、-O(ハロR●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR●
2、または-NO2であり、式中、R●はそれぞれ、置換されないか、または「ハロ」が前に付く場合は、1つ以上のハロゲンのみで置換され、R●はそれぞれ、独立して、C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される0~4つのヘテロ原子を有する5~6員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
一部の実施形態では、置換可能な窒素に対する適切な置換基は、-R†、-NR†
2、-C(O)R†、-C(O)OR†、-C(O)C(O)R†、-C(O)CH2C(O)R†、-S(O)2R†、-S(O)2NR†
2、-C(S)NR†
2、-C(NH)NR†
2、または-N(R†)S(O)2R†であり、式中、R†はそれぞれ、独立して、水素、以下に定義されるように置換されていてもよいC1-6脂肪族、非置換の-OPh、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される0~4つのヘテロ原子を有する非置換かつ5~6員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上の定義にかかわらず、独立して出現する2つのR†は、それらの介在する原子(複数可)と一緒になることで、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される0~4つのヘテロ原子を有する非置換かつ3~12員の単環式または二環式の飽和環、部分不飽和環、またはアリール環を形成する。
R†の脂肪族基に対する適切な置換基は、独立して、ハロゲン、-R●、-(ハロR●)、-OH、-OR●、-O(ハロR●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR●
2、または-NO2であり、式中、R●はそれぞれ、置換されないか、または「ハロ」が前に付く場合は、1つ以上のハロゲンのみで置換され、R●はそれぞれ、独立して、C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される0~4つのヘテロ原子を有する5~6員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
不飽和:本明細書で使用される「不飽和」という用語は、部分が1つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。
別段の指定がない限り、提供される化合物の塩(薬学的に許容可能な塩酸付加塩または塩基付加塩など)、立体異性体、及び互変異性体が含まれる。
2.ある特定の実施形態の詳細な説明
当業者であれば理解することであるが、立体選択的な合成は、非常に重要な課題である。とりわけ、本開示は、オリゴヌクレオチドの立体選択的な(キラル制御された)調製について、収率を高め、立体選択性を高め、生成物純度を高め、コストを下げ、及び/または化学的適合性を広げることができる技術が、要求の厳しいある特定の条件では必要であるという認識を有する。とりわけ、本開示は、そのような技術を要求に応じて提供する。一部の実施形態では、本開示は、立体選択的な合成(例えば、キラルヌクレオチド間結合のキラル制御された形成)のためのキラル補助基として有用な化合物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、立体選択的な合成のための反応剤として有用な化合物を提供し、例えば、ある特定の提供される化合物は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を調製するためのモノマーホスホラミダイトとして有用である。一部の実施形態では、本開示は、キラル化合物(例えば、1つ以上のキラルヌクレオチド間結合を含むオリゴヌクレオチド)を調製するための方法を提供する。一部の実施形態では、提供される方法は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物のキラル制御された調製に有用である。一部の実施形態では、本開示は、提供される方法(例えば、オリゴヌクレオチドのキラル制御された調製)から得られる化合物及び組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、1つ以上のキラルヌクレオチド間結合を含む、ジアステレオマー純度の高いオリゴヌクレオチドを提供する。
一部の実施形態では、本開示は、立体選択的な合成における化合物の能力を評価するための条件を提供する。例えば、実施例(例えば、固形支持体、リンカー、ヌクレオシド、配置、それらの任意の組み合わせなど)に示されるように、一部の実施形態では、本開示は、キラルヌクレオチド間結合のキラル制御された形成における、キラル補助基、モノマーホスホラミダイトなどとしての化合物の能力を評価するための条件を提供する。一部の実施形態では、提供される条件は、キラルヌクレオチド間結合の典型的なキラル制御された形成におけるものと比較して当該条件がより厳しいものであるという点において特に有用であり、その結果、キラル補助基の能力を区別することが、キラルヌクレオチド間結合のある特定の典型的なキラル制御された形成ではそのようなキラル補助基が示す差異が非常に少ないか、または皆無であり得るが、可能となる。
一部の実施形態では、形成困難なヌクレオチド間結合の形成について、提供される技術は、非常に高い立体選択性(一般に、これまでに報告された最良の結果と同じか、または同等のもの)を維持しつつ予想外に高い収率を与えるものである。実施例によって示されるように、一部の実施形態では、本開示は、高い立体選択性(例えば、少なくとも90:10、91:9、92:8、93:7、94:6、95:5、96:4、97:3、98:2、または99:1)を与える技術を提供する。一部の実施形態では、本開示は、高い収率を与える技術を提供する。一部の実施形態では、提供される技術は、代替の化学的能力を与える。一部の実施形態では、提供される技術は、コストを下げる。一部の実施形態では、提供される技術は、代替の調製方法を与える。とりわけ、本開示は、オリゴヌクレオチドのキラル制御された調製に対して計り知れない柔軟性を付与するものであり、当業者は、さまざまな提供技術から選択を行うことで、本開示に従って特定の調製に取り組むことができる。例えば、オリゴヌクレオチドがキラルヌクレオチド間結合を複数含み、高い収率及び純度が必要であるならば、最高の純度及び収率が得られる技術を選択することができ、オリゴヌクレオチドが有するキラルヌクレオチド間結合が1つのみであるか、または非常に少なく、精製が容易に達成可能であるならば、高い立体選択性で収率が比較的低くなる(またはより高い収率で立体選択性が比較的低くなる)が、全コストは下がる技術を選択することができる。
一部の実施形態では、本開示は、さまざまな化学的条件との適合性を有する技術を提供し、その結果、提供される技術は、多くの型の反応及び/または条件に使用することができる。一部の実施形態では、本開示は、酸性条件下で切断可能なキラル補助基を提供する。一部の実施形態では、本開示は、塩基性条件下で切断可能なキラル補助基を提供する。一部の実施形態では、本開示は、例えば、フッ素源(例えば、HF、HF-Et3N、HF-ピリジン、TBAFなど)を使用することで切断可能なキラル補助基を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、合成(例えば、オリゴヌクレオチドの調製)のための補助基として有用な化合物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、合成(例えば、オリゴヌクレオチドのキラル制御された調製)のためのキラル補助基として有用な化合物を提供する。
一部の実施形態では、提供される化合物は、式I、式I-a、式I-a-1、式I-a-2、式I-b、式I-c、式I-d、式I-e、式II、式II-a、式II-b、式III、式III-a、もしくは式III-bの構造を有する化合物またはその塩である。一部の実施形態では、提供される化合物は、式I、式I-a、式I-a-1、式I-a-2、式I-b、式I-c、式I-d、式I-e、式II、式II-a、式II-b、式III、式III-a、もしくは式III-bの化合物またはその塩の立体異性体である。一部の実施形態では、提供される化合物は、式I、式I-a、式I-a-1、式I-a-2、式I-b、式I-c、式I-d、式I-e、式II、式II-a、式II-b、式III、式III-a、もしくは式III-bの化合物またはその塩のジアステレオマーである。一部の実施形態では、提供される化合物は、式I、式I-a、式I-a-1、式I-a-2、式I-b、式I-c、式I-d、式I-e、式II、式II-a、式II-b、式III、式III-a、もしくは式III-bの化合物またはその塩の鏡像異性体である。一部の実施形態では、提供される化合物は、それが不斉性であり、立体選択的な合成(例えば、キラルヌクレオチド間結合のキラル制御された形成)に使用できるという点においてキラル補助基である。
一部の実施形態では、本開示は、合成のための構成要素として(例えば、オリゴヌクレオチドのキラル制御された調製のためのモノマーホスホラミダイトとして)有用な化合物を提供する。
一部の実施形態では、提供される化合物は、式IV、式IV-a、式IV-b、式IV-c-1、式IV-c-2、式IV-d、式IV-e、式IVa、式IVa-a、式IVa-b、式IVa-c-1、式IVa-c-2、式IVa-d、式IVa-e、式V、式V-a、式V-b、式V-c-1、式V-c-2、式V-d、式V-e、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c-1、式VI-c-2、式VI-d、もしくは式VI-eの構造を有する化合物またはその塩である。一部の実施形態では、提供される化合物は、式IV、式IV-a、式IV-b、式IV-c-1、式IV-c-2、式IV-d、式IV-e、式V、式V-a、式V-b、式V-c-1、式V-c-2、式V-d、式V-e、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c-1、式VI-c-2、式VI-d、もしくは式VI-eの構造を有する化合物またはその塩である。一部の実施形態では、提供される化合物は、式IV、式IV-a、式IV-b、式IV-c-1、式IV-c-2、式IV-d、式IV-e、式V、式V-a、式V-b、式V-c-1、式V-c-2、式V-d、式V-e、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c-1、式VI-c-2、式VI-d、もしくは式VI-eの化合物またはその塩の立体異性体である。一部の実施形態では、提供される化合物は、式IV、式IV-a、式IV-b、式IV-c-1、式IV-c-2、式IV-d、式IV-e、式V、式V-a、式V-b、式V-c-1、式V-c-2、式V-d、式V-e、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c-1、式VI-c-2、式VI-d、もしくは式VI-eの化合物またはその塩のジアステレオマーである。一部の実施形態では、提供される化合物は、式IV、式IV-a、式IV-b、式IV-c-1、式IV-c-2、式IV-d、式IV-e、式V、式V-a、式V-b、式V-c-1、式V-c-2、式V-d、式V-e、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c-1、式VI-c-2、式VI-d、もしくは式VI-eの化合物またはその塩の鏡像異性体である。一部の実施形態では、提供される化合物は、それが不斉性であり、立体選択的な合成(例えば、キラルヌクレオチド間結合のキラル制御された形成)に使用できるという点においてキラル補助基である。
一部の実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態では、本開示は、ある特定のジアステレオマー純度のオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、少なくとも7つ、少なくとも8つ、少なくとも9つ、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、少なくとも20個、少なくとも21個、少なくとも22個、少なくとも23個、少なくとも24個、少なくとも25個、少なくとも26個、少なくとも27個、少なくとも28個、少なくとも29個、または少なくとも30個のキラルヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、少なくとも7つ、少なくとも8つ、少なくとも9つ、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、少なくとも20個、少なくとも21個、少なくとも22個、少なくとも23個、少なくとも24個、少なくとも25個、少なくとも26個、少なくとも27個、少なくとも28個、少なくとも29個、または少なくとも30個のキラルヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも5つ、少なくとも6つ、少なくとも7つ、少なくとも8つ、少なくとも9つ、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、少なくとも20個、少なくとも21個、少なくとも22個、少なくとも23個、少なくとも24個、少なくとも25個、少なくとも26個、少なくとも27個、少なくとも28個、少なくとも29個、または少なくとも30個のキラルヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、少なくとも20個、少なくとも21個、少なくとも22個、少なくとも23個、少なくとも24個、少なくとも25個、少なくとも26個、少なくとも27個、少なくとも28個、少なくとも29個、または少なくとも30個のキラルヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、少なくとも20個、少なくとも21個、少なくとも22個、少なくとも23個、少なくとも24個、少なくとも25個、少なくとも26個、少なくとも27個、少なくとも28個、少なくとも29個、または少なくとも30個のキラルヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも1つのキラルヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも2つのキラルヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも3つのキラルヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも4つのキラルヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも5つのキラルヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも6つのキラルヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも7つのキラルヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも8つのキラルヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも9つのキラルヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも10個のキラルヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも11個のキラルヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも12個のキラルヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも13個のキラルヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも14個のキラルヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも15個のキラルヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも16個のキラルヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも17個のキラルヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも18個のキラルヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも19個のキラルヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも20個のキラルヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも21個のキラルヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも22個のキラルヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも23個のキラルヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも24個のキラルヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも25個のキラルヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも26個のキラルヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも27個のキラルヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも28個のキラルヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも29個のキラルヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも30個のキラルヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、式VIIの構造またはその塩形態(例えば、-OP(O)(S-)O-は、-OP(O)(SH)O-の塩形態である)を有する。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、式VII-aの構造またはその塩形態を有する。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、式VII-bの構造またはその塩形態を有する。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、式VII-cの構造またはその塩形態を有する。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、式VII-dの構造またはその塩形態を有する。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、式VII-eの構造またはその塩形態を有する。一部の実施形態では、H-X-L-R5は、式I、式I-a、式I-a-1、式I-a-2、式I-b、式I-c、式I-d、式I-e、式II、式II-a、式II-b、式III、式III-a、もしくは式III-bの化合物、またはその塩である。
一部の実施形態では、R1は、-H、-Ls-R、ハロゲン、-CN、-NO2、-Ls-Si(R)3、-OR、-SR、または-N(R)2である。一部の実施形態では、R1は、-Hである。一部の実施形態では、R1は、-Ls-Rであり、式中、Ls及びRはそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、R1は、R(例えば、本開示に記載のR実施形態)である。一部の実施形態では、R1は、ハロゲンである。一部の実施形態では、R1は、-Fである。一部の実施形態では、R1は、-Clである。一部の実施形態では、R1は、-Brである。一部の実施形態では、R1は、-Iである。一部の実施形態では、R1は、-CNである。一部の実施形態では、R1は、-NO2である。一部の実施形態では、R1は、-Ls-Si(R)3であり、式中、Ls及びRはそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、R1は、-CH2-Si(R)3であり、式中、-CH2-基は、任意で置換され、Rはそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、R1は、-CH2-Si(R)3であり、式中、Rはそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、-Si(R)3のRはそれぞれ、-Hではない。一部の実施形態では、-Si(R)3のRはそれぞれ、独立して、C1-6アルキル及びフェニルから選択される任意で置換される基である。一部の実施形態では、-Si(R)3のRのうちの少なくとも1つは、任意で置換されるC1-6アルキルであり、-Si(R)3のRのうちの少なくとも1つは、任意で置換されるフェニルである。一部の実施形態では、-Si(R)3のRのうちの2つは、独立して、任意で置換されるC1-6アルキルであり、-Si(R)3のRのうちの1つは、任意で置換されるフェニルである。一部の実施形態では、-Si(R)3は、-Si(Ph)2Meである。Rの他の非水素実施形態は、本開示に広く記載されており、-Si(R)3において使用され得る。一部の実施形態では、R1は、-ORであり、式中、Rは、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、R1は、-SRであり、式中、Rは、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、R1は、-N(R)2であり、式中、Rはそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。
一部の実施形態では、R2は、-H、-Ls-R、ハロゲン、-CN、-NO2、-Ls-Si(R)3、-OR、-SR、または-N(R)2である。一部の実施形態では、R2は、-Hである。一部の実施形態では、R2は、-Ls-Rであり、式中、Ls及びRはそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、R2は、R(例えば、本開示に記載のR実施形態)である。一部の実施形態では、R2は、ハロゲンである。一部の実施形態では、R2は、-Fである。一部の実施形態では、R2は、-Clである。一部の実施形態では、R2は、-Brである。一部の実施形態では、R2は、-Iである。一部の実施形態では、R2は、-CNである。一部の実施形態では、R2は、-NO2である。一部の実施形態では、R2は、-Ls-Si(R)3であり、式中、Ls及びRはそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、R2は、-CH2-Si(R)3であり、式中、-CH2-基は、任意で置換され、Rはそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、R2は、-CH2-Si(R)3であり、式中、Rはそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、-Si(R)3のRはそれぞれ、-Hではない。一部の実施形態では、-Si(R)3のRはそれぞれ、独立して、C1-6アルキル及びフェニルから選択される任意で置換される基である。一部の実施形態では、-Si(R)3は、-Si(Ph)2Meである。Rの他の非水素実施形態は、本開示に広く記載されており、-Si(R)3において使用され得る。一部の実施形態では、R2は、-ORであり、式中、Rは、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、R2は、-SRであり、式中、Rは、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、R2は、-N(R)2であり、式中、Rはそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、R2は、R1と同じか、またはR1とは異なり、本開示においてR1を対象として記載される任意の基から選択される基である。
一部の実施形態では、R1及びR2のうちの少なくとも1つは、水素ではない。一部の実施形態では、R1は、水素であり、R2は、水素ではない。一部の実施形態では、R1は、水素ではなく、R2は、水素である。一部の実施形態では、R1及びR2のいずれも、水素ではない。
一部の実施形態では、R
1及びR
2の一方は、-Hであり、もう一方は、Rであり、Rは、本開示に記載のものであり、水素ではない。一部の実施形態では、R
1及びR
2の一方は、-Hであり、もう一方は、Rであり、Rは、本開示に記載の任意で置換されるC
1-6脂肪族である。一部の実施形態では、R
1及びR
2の一方は、-Hであり、もう一方は、Rであり、Rは、任意で置換されるC
1-4脂肪族である。一部の実施形態では、R
1及びR
2の一方は、-Hであり、もう一方は、Rであり、Rは、任意で置換されるC
1-3脂肪族である。一部の実施形態では、R
1及びR
2の一方は、-Hであり、もう一方は、Rであり、Rは、任意で置換されるC
1-2脂肪族である。一部の実施形態では、R
1及びR
2の一方は、-Hであり、もう一方は、Rであり、Rは、任意で置換されるC
1-6アルケニルである。一部の実施形態では、R
1及びR
2の一方は、-Hであり、もう一方は、Rであり、Rは、ビニルである。一部の実施形態では、R
1及びR
2の一方は、-Hであり、もう一方は、Rであり、Rは、任意で置換されるC
1-6アルキニルである。一部の実施形態では、R
1及びR
2の一方は、-Hであり、もう一方は、Rであり、Rは、エチニルである。一部の実施形態では、R
1及びR
2の一方は、-Hであり、もう一方は、Rであり、Rは、任意で置換されるベンジルである。一部の実施形態では、R
1及びR
2の一方は、-Hであり、もう一方は、Rであり、Rは、ベンジルであり、ベンジルのフェニル基は、任意で置換される。一部の実施形態では、R
1は、-Hであり、R
2は、ベンジルである。一部の実施形態では、提供される化合物は、
またはその塩である。一部の実施形態では、提供される化合物は、
またはその塩のジアステレオマーである。一部の実施形態では、提供される化合物は、
またはその塩の鏡像異性体である。
一部の実施形態では、R1及びR2の一方は、Rであり、Rは、本開示に記載のものであり、環部分を含む。一部の実施形態では、Rは、C3-20脂環式、C6-20アリール、1~5つのヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール、及び1~5つのヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル、から選択される任意で置換される基であり、ヘテロ原子はそれぞれ、窒素、酸素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される。一部の実施形態では、Rは、C3-20脂環式、C6-20アリール、1~5つのヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール、及び1~5つのヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル、から選択される任意で置換される基であり、ヘテロ原子はそれぞれ、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるC3-20脂環式である。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるC3-10脂環式である。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるC3-10シクロアルキルである。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるC4-10シクロアルキルである。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるシクロプロピルである。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるシクロブチルである。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるシクロペンチルである。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるシクロヘキシルである。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるシクロヘプチルである。一部の実施形態では、Rは、シクロプロピルである。一部の実施形態では、Rは、シクロブチルである。一部の実施形態では、Rは、シクロペンチルである。一部の実施形態では、Rは、シクロヘキシルである。一部の実施形態では、Rは、シクロヘプチルである。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるC6-20アリールである。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるフェニルである。一部の実施形態では、Rは、フェニルである。一部の実施形態では、Rは、1~5つのヘテロ原子を有する任意で置換される5~20員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Rは、1~5つのヘテロ原子を有する任意で置換される5員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Rは、1~5つのヘテロ原子を有する任意で置換される6員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Rは、1~5つのヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員のヘテロシクリルである。一部の実施形態では、R1及びR2のもう一方は、Rであり、Rは、水素ではない。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるC1-6脂肪族である。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるC1-6アルキルである。一部の実施形態では、Rは、C1-6アルキルである。一部の実施形態では、Rは、メチルである。一部の実施形態では、Rは、置換メチルである。一部の実施形態では、Rは、エチルである。一部の実施形態では、Rは、置換エチルである。一部の実施形態では、R1及びR2の一方は、本開示に記載の環式部分を含むRであり、もう一方は、本開示に記載のアルキル基である。
一部の実施形態では、R1及びR2の一方は、Rであり、Rは、任意で置換されるC1-6アルキルであり、もう一方は、Rであり、Rは、任意で置換されるC1-6アルケニルである。一部の実施形態では、R1及びR2の一方は、任意で置換されるメチルまたはエチルであり、もう一方は、ビニルである。一部の実施形態では、R1及びR2の一方は、メチルであり、もう一方は、ビニルである。
一部の実施形態では、R1及びR2の一方は、Rであり、Rは、任意で置換されるC1-6アルキルであり、もう一方は、Rであり、Rは、任意で置換されるC1-6アルキニルである。一部の実施形態では、R1及びR2の一方は、任意で置換されるメチルまたはエチルであり、もう一方は、エチニルである。一部の実施形態では、R1及びR2の一方は、メチルであり、もう一方は、エチニルである。
一部の実施形態では、R1及びR2はそれぞれ、独立してRであり、Rは、任意で置換されるC1-20脂肪族である。一部の実施形態では、Rは、非置換のC1-20脂肪族である。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるC1-20アルキルである。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるC1-6アルキルである。一部の実施形態では、Rは、C1-6直線状アルキルである。一部の実施形態では、R1及びR2の一方は、任意で置換されるC1-6アルキルであり、もう一方は、任意で置換されるC1-6アルキルである。一部の実施形態では、R1とR2とは同じである。一部の実施形態では、R1とR2とは異なる。
一部の実施形態では、R1及びR2はそれぞれ、独立してRであり、Rは、任意で置換されるC1-6アルキルである。一部の実施形態では、R1とR2とは同じである。とりわけ、本開示は、R1とR2とが同じ化合物、または当該化合物から調製されるホスホラミダイトが、キラル制御されたオリゴヌクレオチド調製において利用されると、高い立体選択性、収率、及び/または純度を与え得るということを示す。一部の実施形態では、R1とR2とは、同じ任意で置換されるC1-2アルキルであり、R1及びR2が含む炭素原子数は、2以下である。一部の実施形態では、R1及びR1は両方とも、メチルである。一部の実施形態では、R1及びR1は両方とも、エチルである。一部の実施形態では、R1及びR1は両方とも、イソプロピルである。一部の実施形態では、R1及びR2の一方は、任意で置換されるC1-3直線状アルキルであり、もう一方は、任意で置換されるC3-10シクロアルキルである。一部の実施形態では、R1及びR2の一方は、任意で置換されるC1-3直線状アルキルであり、もう一方は、任意で置換されるC5-6シクロアルキルである。一部の実施形態では、R1は、メチルである。一部の実施形態では、R2は、シクロペンチルである。一部の実施形態では、R2は、シクロヘキシルである。一部の実施形態では、R1及びR2の一方は、任意で置換されるC1-3直線状アルキルであり、もう一方は、任意で置換されるベンジルである。一部の実施形態では、R1は、メチルであり、R2は、任意で置換されるベンジルである。一部の実施形態では、R2は、ベンジルである。一部の実施形態では、R2は、p-CH3O-C6H4-CH2-である。一部の実施形態では、R1は、メチルと、エチルと、シクロヘキシルと、フェニルが任意で置換されるベンジルと、から選択される。一部の実施形態では、R2は、メチルと、エチルと、シクロヘキシルと、フェニルが任意で置換されるベンジルと、から選択される。一部の実施形態では、R1及びR2はそれぞれ、メチルと、エチルと、シクロヘキシルと、フェニルが任意で置換されるベンジルと、から独立して選択される。
一部の実施形態では、R
1及びR
2の一方は、Rであり、Rは、任意で置換されるC
1-6アルキルであり、もう一方は、Rであり、Rは、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有するC
1-20ヘテロ脂肪族、C
6-20アリール、C
6-20アリール脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有するC
6-20アリールヘテロ脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル、から選択される任意で置換される基である。一部の実施形態では、R
1及びR
2の一方は、Rであり、Rは、任意で置換されるC
1-6アルキルであり、もう一方は、Rであり、Rは、C
3-20脂環式、C
6-20アリール、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル、から選択される任意で置換される基である。一部の実施形態では、R
1及びR
2の一方は、Rであり、Rは、任意で置換されるC
1-6アルキルであり、もう一方は、Rであり、Rは、C
3-20脂環式、C
6-20アリール、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル、から選択される任意で置換される基である。一部の実施形態では、R
1及びR
2の一方は、Rであり、Rは、任意で置換されるC
1-6アルキルであり、もう一方は、Rであり、Rは、C
6-20アリール、ならびに酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール、から選択される任意で置換される基である。一部の実施形態では、R
1及びR
2の一方は、Rであり、Rは、任意で置換されるC
1-6アルキルであり、もう一方は、Rであり、Rは、任意で置換されるC
6-20アリールである。一部の実施形態では、R
1及びR
2の一方は、Rであり、Rは、任意で置換されるC
1-6アルキルであり、もう一方は、Rであり、Rは、任意で置換されるフェニルである。一部の実施形態では、任意で置換されるC
1-6アルキルとしてのRは、メチルである。一部の実施形態では、任意で置換されるフェニルとしてのRは、
一部の実施形態では、R
1及びR
2は、独立してRであり、Rは、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、Rは、C
3-20脂環式、C
6-20アリール、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル、から選択される任意で置換される基である。一部の実施形態では、Rは、C
3-20脂環式、C
6-20アリール、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル、から選択される任意で置換される基である。一部の実施形態では、Rは、C
3-20脂環式、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル、から選択される任意で置換される基である。一部の実施形態では、Rは、C
6-20アリール、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール、から選択される任意で置換される基である。一部の実施形態では、Rは、C
3-20脂環式及びC
6-20アリールから選択される任意で置換される基である。一部の実施形態では、Rは、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル、から選択される任意で置換される基である。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるC
3-20脂環式である。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるC
3-20シクロアルキルである。一部の実施形態では、Rは、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する任意で置換されるC
1-20ヘテロ脂肪族である。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるC
6-20アリールである。一部の実施形態では、Rは、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される5~20員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Rは、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員のヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるフェニルである。一部の実施形態では、Rは、フェニルである。一部の実施形態では、R
1及びR
2は、任意で置換されるフェニルである。一部の実施形態では、R
1及びR
2は、フェニルである。一部の実施形態では、提供される化合物は、
またはその塩である。一部の実施形態では、提供される化合物は、
またはその塩のジアステレオマーである。一部の実施形態では、提供される化合物は、
またはその塩の鏡像異性体である。
一部の実施形態では、R
1及びR
2が結合している炭素原子は、キラルではない。一部の実施形態では、R
1とR
2とは同じである。一部の実施形態では、R
1とR
2とは同じであり、いずれも水素ではない。一部の実施形態では、R
1及びR
2は、メチルである。一部の実施形態では、R
1及びR
2は、エチルである。一部の実施形態では、R
1及びR
2は、任意で置換されるフェニルである。一部の実施形態では、R
1及びR
2は、フェニルである。一部の実施形態では、R
1及びR
2は、Rであり、2つのR基は、一緒になることで、本開示に記載の任意で置換される環を形成する。一部の実施形態では、形成される環は、いずれのキラル要素も含有しない。一部の実施形態では、形成される環は、任意で置換される5員の脂環式環である。一部の実施形態では、
とりわけ、本開示は、R
1及びR
2が結合している炭素原子がキラルではない提供される化合物が、キラル制御されたオリゴヌクレオチド合成において使用されると、驚くほど高い立体選択性を与え得ることを示した。一部の実施形態では、そのような化合物は、高い収率を与える。
一部の実施形態では、R3は、-H、-Ls-R、ハロゲン、-CN、-NO2、-Ls-Si(R)3、-OR、-SR、または-N(R)2である。一部の実施形態では、R3は、-Hである。一部の実施形態では、R3は、-Ls-Rであり、式中、Ls及びRはそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、R3は、R(例えば、本開示に記載のR実施形態)である。一部の実施形態では、R3は、ハロゲンである。一部の実施形態では、R3は、-Fである。一部の実施形態では、R3は、-Clである。一部の実施形態では、R3は、-Brである。一部の実施形態では、R3は、-Iである。一部の実施形態では、R3は、-CNである。一部の実施形態では、R3は、-NO2である。一部の実施形態では、R3は、-Ls-Si(R)3であり、式中、Ls及びRはそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、R3は、-CH2-Si(R)3であり、式中、-CH2-基は、任意で置換され、Rはそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、R3は、-CH2-Si(R)3であり、式中、Rはそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、-Si(R)3のRはそれぞれ、-Hではない。一部の実施形態では、-Si(R)3のRはそれぞれ、独立して、C1-6アルキル及びフェニルから選択される任意で置換される基である。一部の実施形態では、-Si(R)3は、-Si(Ph)2Meである。Rの他の非水素実施形態は、本開示に広く記載されており、-Si(R)3において使用され得る。一部の実施形態では、R3は、-ORであり、式中、Rは、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、R3は、-SRであり、式中、Rは、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、R3は、-N(R)2であり、式中、Rはそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、R2は、R1と同じか、またはR1とは異なり、本開示においてR1を対象として記載される任意の基から選択される基である。
一部の実施形態では、R4は、-H、-Ls-R、ハロゲン、-CN、-NO2、-Ls-Si(R)3、-OR、-SR、または-N(R)2である。一部の実施形態では、R4は、-Hである。一部の実施形態では、R4は、-Ls-Rであり、式中、Ls及びRはそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、R4は、R(例えば、本開示に記載のR実施形態)である。一部の実施形態では、R4は、ハロゲンである。一部の実施形態では、R4は、-Fである。一部の実施形態では、R4は、-Clである。一部の実施形態では、R4は、-Brである。一部の実施形態では、R4は、-Iである。一部の実施形態では、R4は、-CNである。一部の実施形態では、R4は、-NO2である。一部の実施形態では、R4は、-Ls-Si(R)3であり、式中、Ls及びRはそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、R4は、-CH2-Si(R)3であり、式中、-CH2-基は、任意で置換され、Rはそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、R4は、-CH2-Si(R)3であり、式中、Rはそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、-Si(R)3のRはそれぞれ、-Hではない。一部の実施形態では、-Si(R)3のRはそれぞれ、独立して、C1-6アルキル及びフェニルから選択される任意で置換される基である。一部の実施形態では、-Si(R)3は、-Si(Ph)2Meである。Rの他の非水素実施形態は、本開示に広く記載されており、-Si(R)3において使用され得る。一部の実施形態では、R4は、-ORであり、式中、Rは、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、R4は、-SRであり、式中、Rは、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、R4は、-N(R)2であり、式中、Rはそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、R2は、R1と同じか、またはR1とは異なり、本開示においてR1を対象として記載される任意の基から選択される基である。
一部の実施形態では、R1、R2、R3、及びR4のうちの少なくとも1つは、-Hではない。一部の実施形態では、式I、式I-a、式I-a-1、式I-a-2、式I-b、式I-c、式I-d、または式I-eの提供される化合物は、1つ以上のキラル要素を含む。一部の実施形態では、R3及びR4は、-Hではなく、それらが結合している炭素は、キラル中心である。一部の実施形態では、R1及びR2のうちの少なくとも1つは、水素ではなく、R1とR2とは異なり、それらが結合している炭素は、キラル中心である。一部の実施形態では、R1及びR2のうちの少なくとも1つは、水素ではなく、R1とR2とは同じであり、それが結合している炭素は、キラル中心ではない。とりわけ、本開示は、R1及びR2が結合している炭素原子がキラルではない提供される化合物が、オリゴヌクレオチド合成におけるキラル補助基として使用されると、驚くほど高い立体選択性を与え得ることを示す。
一部の実施形態では、R5は、-H、-Ls-R、ハロゲン、-CN、-NO2、-Ls-Si(R)3、-OR、-SR、または-N(R)2である。一部の実施形態では、R5は、-Hである。一部の実施形態では、R5は、-Ls-Rであり、式中、Ls及びRはそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、R5は、R(例えば、本開示に記載のR実施形態)である。一部の実施形態では、R5は、ハロゲンである。一部の実施形態では、R5は、-Fである。一部の実施形態では、R5は、-Clである。一部の実施形態では、R5は、-Brである。一部の実施形態では、R5は、-Iである。一部の実施形態では、R5は、-CNである。一部の実施形態では、R5は、-NO2である。一部の実施形態では、R5は、-Ls-Si(R)3であり、式中、Ls及びRはそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、R5は、-CH2-Si(R)3であり、式中、-CH2-基は、任意で置換され、Rはそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、R5は、-CH2-Si(R)3であり、式中、Rはそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、-Si(R)3のRはそれぞれ、-Hではない。一部の実施形態では、-Si(R)3のRはそれぞれ、独立して、C1-6アルキル及びフェニルから選択される任意で置換される基である。一部の実施形態では、-Si(R)3は、-Si(Ph)2Meである。Rの他の非水素実施形態は、本開示に広く記載されており、-Si(R)3において使用され得る。一部の実施形態では、R5は、-ORであり、式中、Rは、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、R5は、-SRであり、式中、Rは、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、R5は、-N(R)2であり、式中、Rはそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、R2は、R1と同じか、またはR1とは異なり、本開示においてR1を対象として記載される任意の基から選択される基である。
一部の実施形態では、R1及びR2の一方または両方ならびにR5は、Rであり、それらの介在する原子と一緒になることで、1~5つのヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員の単環式環、二環式環、または多環式環を形成する。一部の実施形態では、R5及びR1は、Rであり、それらの介在する原子と一緒になることで、1~5つのヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員の単環式環、二環式環、または多環式環を形成する。一部の実施形態では、R1及びR2のうちの1つならびにR5は、Rであり、それらの介在する原子と一緒になることで、1~5つのヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員の単環式環、二環式環、または多環式環を形成する。本開示に広く記載されるように、2つのR基が一緒になることによって形成される環は、さまざまなサイズ、単環式、二環式、または多環式のものであり、さまざまな数のヘテロ原子を含有し得る。一部の実施形態では、環は、3員環である。一部の実施形態では、環は、4員環である。一部の実施形態では、環は、5員環である。一部の実施形態では、環は、6員環である。一部の実施形態では、形成される環は、R5が結合している窒素以外には環ヘテロ原子を含まない。一部の実施形態では、環は、飽和環である。一部の実施形態では、環は、単環式である。一部の実施形態では、環は、介在ヘテロ原子以外にも追加の環ヘテロ原子を含む。一部の実施形態では、環は、1つの環ヘテロ原子を含む3員環である。一部の実施形態では、環は、2つの環ヘテロ原子を含む3員環である。一部の実施形態では、環は、1つの炭素環原子、1つの窒素環原子、及び1つの酸素環原子を含む3員環である。
一部の実施形態では、R1、R2、R3、R4、及びR5のうちの2つ以上は、独立してRであり、R基は、任意かつ独立して一緒になることで、本開示に記載の環を形成する。一部の実施形態では、R1及びR2は、Rであり、2つのR基は、一緒になることで、本開示に記載の任意で置換される環を形成する。一部の実施形態では、R1及びR2のうちの1つ、ならびにR3及びR4のうちの1つは、Rであり、2つのR基は、一緒になることで、本開示に記載の任意で置換される環を形成する。一部の実施形態では、R3及びR4のうちの1つならびにR5は、Rであり、2つのR基は、一緒になることで、本開示に記載の任意で置換される環を形成する。
一部の実施形態では、形成される環(例えば、R
1及びR
2によって形成されるもの、またはR
1及びR
2のうちの1つ、ならびにR
3及びR
4のうちの1つによって形成されるもの)は、0~5つのヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員の単環式環、二環式環、または多環式環である。一部の実施形態では、形成される環は、単環式である。一部の実施形態では、形成される環は、二環式である。一部の実施形態では、形成される環は、多環式である。一部の実施形態では、形成される環は、脂肪族である。一部の実施形態では、形成される環は、不飽和部分を含まない。一部の実施形態では、形成される環は、部分不飽和のものである。一部の実施形態では、形成される環は、1つ以上の飽和の単環式環部分を含む。一部の実施形態では、形成される環は、1つ以上の単環式部分不飽和環部分を含む。一部の実施形態では、形成される環は、1つ以上の単環式芳香環部分を含む。一部の実施形態では、形成される環は、1つ以上の飽和環部分、部分不飽和環部分、及び/または芳香環部分を含む(例えば、縮合した飽和単環式部分、部分不飽和単環式部分、及び/または芳香族単環式部分を含む二環式環または多環式環)。一部の実施形態では、形成される環は、任意で置換される。一部の実施形態では、形成される環は、置換される。一部の実施形態では、形成される環は、置換されない。一部の実施形態では、形成される環は、キラル要素を含まない。一部の実施形態では、形成される環は、1つ以上のキラル要素を含む。一部の実施形態では、形成される環は、1つ以上のキラル要素を含み、キラルである。一部の実施形態では、キラル要素は、キラル中心である。一部の実施形態では、形成される環は、ヘテロ原子を有さない任意で置換される3~10員の単環式環である。一部の実施形態では、形成される単環式環は、3員のものであり、一部の実施形態では、4員のものであり、一部の実施形態では、5員のものであり、一部の実施形態では、6員のものであり、一部の実施形態では、7員のものであり、一部の実施形態では、8員のものであり、一部の実施形態では、9員のものであり、一部の実施形態では、10員のものである。一部の実施形態では、形成される環は、3員の飽和脂環式環である。一部の実施形態では、形成される環は、任意で置換される5員の飽和脂環式環である。一部の実施形態では、形成される環は、キラル要素を含有しない任意で置換される5員の飽和脂環式環である。一部の実施形態では、形成される環は、キラル要素を含有しない非置換かつ5員の飽和脂環式環である。一部の実施形態では、本明細書に記載の5員環は、別の任意で置換される環に縮合され、この別の任意で置換される環は、飽和、部分不飽和、またはアリールであり得る。一部の実施形態では、本明細書に記載の5員環は、任意で置換されるアリール環に縮合される。一部の実施形態では、本明細書に記載の5員環は、任意で置換されるフェニル環に縮合される。一部の実施形態では、本明細書に記載の5員環は、フェニル環に縮合される。一部の実施形態では、縮合は、C3及びC4(C1は、R
1及びR
2が結合している炭素原子である)において生じる。一部の実施形態では、形成される環は、
一部の実施形態では、形成される環は、任意で置換される6員の飽和脂環式環である。一部の実施形態では、形成される環は、キラル要素を含まない任意で置換される6員の飽和脂環式環である。一部の実施形態では、形成される環は、キラル要素を含まない非置換かつ6員の飽和脂環式環である。一部の実施形態では、1つ以上の環部分は、例えば5員環を対象として上に記載されるように、6員環に縮合され得る。本明細書に記載の環実施形態は、可変部分のうちの2つがRであり得、これら2つのRが一緒になって任意で置換される環を形成し得る他の可変部分に適用可能である。一部の実施形態では、
一部の実施形態では、R1及びR2のうちの1つ、ならびにR3及びR4のうちの1つ(例えば、式I-aのR1及びR2のうちの1つ、ならびに式I-aのR3及びR4のうちの1つ)は、Rであり、2つのR基は、一緒になることで、本開示に記載の任意で置換される環を形成する。一部の実施形態では、R1及びR3は、Rであり、2つのR基は、一緒になることで、本開示に記載の任意で置換される環を形成する。一部の実施形態では、R1及びR4は、Rであり、2つのR基は、一緒になることで、本開示に記載の任意で置換される環を形成する。一部の実施形態では、R2及びR3は、Rであり、2つのR基は、一緒になることで、本開示に記載の任意で置換される環を形成する。一部の実施形態では、R2及びR4は、Rであり、2つのR基は、一緒になることで、本開示に記載の任意で置換される環を形成する。一部の実施形態では、提供される化合物は、式I-eの構造またはその塩の構造を有する。本開示に記載されるように、一部の実施形態では、形成される環は、任意で置換されるC3-20脂環式環である。一部の実施形態では、形成される環は、任意で置換されるC3-10脂環式環である。一部の実施形態では、形成される環は、任意で置換されるC5-7脂環式環である。一部の実施形態では、形成される環は、任意で置換されるC5脂環式環である。一部の実施形態では、形成される環は、任意で置換されるC6脂環式環である。一部の実施形態では、形成される環は、任意で置換されるC7脂環式環である。一部の実施形態では、形成される環は、任意で置換されるC8脂環式環である。一部の実施形態では、形成される環は、任意で置換されるC9脂環式環である。一部の実施形態では、形成される環は、任意で置換されるC10脂環式環である。本開示に記載されるように、一部の実施形態では、形成される環は、単環式、二環式、または多環式であり得、飽和、部分不飽和、及び/または芳香族の単環式部分を1つ以上含み得る。一部の実施形態では、形成される環は、任意で置換されるC3-20飽和単環式脂環式環である。一部の実施形態では、形成される環は、任意で置換されるC3-10飽和単環式脂環式環である。一部の実施形態では、形成される環は、任意で置換されるC5-7飽和単環式脂環式環である。一部の実施形態では、形成される環は、任意で置換されるC5飽和単環式脂環式環である。一部の実施形態では、形成される環は、任意で置換されるC6飽和単環式脂環式環である。一部の実施形態では、形成される環は、任意で置換されるC7飽和単環式脂環式環である。一部の実施形態では、形成される環は、任意で置換されるC8飽和単環式脂環式環である。一部の実施形態では、形成される環は、任意で置換されるC9飽和単環式脂環式環である。一部の実施形態では、形成される環は、任意で置換されるC10飽和単環式脂環式環である。一部の実施形態では、R1及びR2のうちの1つ、ならびにR3及びR4のうちの1つは、Rであり、2つのR基は、一緒になることで、本開示に記載の任意で置換される環を形成し、R5は、Rであり、Rは、C1-20脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有するC1-20ヘテロ脂肪族、C6-20アリール、C6-20アリール脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有するC6-20アリールヘテロ脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル、から選択される任意で置換される基であり、R6は、-Hであり、R7は、-OHである。一部の実施形態では、R1及びR2のうちの1つ、ならびにR3及びR4のうちの1つは、Rであり、2つのR基は、一緒になることで、本開示に記載の任意で置換される環を形成し、R5はRであり、Rは、任意で置換されるC1-20脂肪族であり、R6は、-Hであり、R7は、-OHである。一部の実施形態では、R1及びR2のうちの1つ、ならびにR3及びR4のうちの1つは、Rであり、2つのR基は、一緒になることで、本開示に記載の任意で置換される環を形成し、R5は、Rであり、Rは、任意で置換されるC1-6アルキルであり、R6は、-Hであり、R7は、-OHである。一部の実施形態では、R1及びR2のうちの1つ、ならびにR3及びR4のうちの1つは、Rであり、2つのR基は、一緒になることで、本開示に記載の任意で置換される環を形成し、R5は、Rであり、Rは、メチルであり、R6は、-Hであり、R7は、-OHである。とりわけ、本開示は、提供される化合物おいてR5及びR6が結合しているN原子が環内に含まれない場合、提供される化合物が、オリゴヌクレオチドのキラル制御された調製において使用されると、驚くほど高い立体選択性及び/または収率を与え得ることを示した。
一部の実施形態では、提供される化合物(例えば、式I-eの化合物)は、
一部の実施形態では、R3及びR4は、Rであり、2つのR基は、一緒になることで、本開示に記載の任意で置換される環を形成する。
一部の実施形態では、R3及びR5は、Rであり、2つのR基は、一緒になることで、本開示に記載の任意で置換される環を形成する。一部の実施形態では、R4及びR5は、Rであり、2つのR基は、一緒になることで、本開示に記載の任意で置換される環を形成する。一部の実施形態では、R4及びR5は、Rであり、2つのR基は、一緒になることで、本開示に記載の任意で置換される環を形成し、R6は、-Hであり、R7は、-OHである。
一部の実施形態では、形成される環は、1~5つのヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員の単環式環、二環式環、または多環式環である。一部の実施形態では、形成される環は、ヘテロ原子の含有数が1以下である任意で置換される4~6員の単環式環である。一部の実施形態では、形成される環は、環ヘテロ原子を1つのみ有する任意で置換される4~6員の飽和単環式環であり、唯一の環ヘテロ原子は、R
5が結合している窒素である。一部の実施形態では、形成される環は、3員のものである。一部の実施形態では、形成される環は、4員のものである。一部の実施形態では、形成される環は、5員のものである。一部の実施形態では、形成される環は、6員のものである。一部の実施形態では、形成される環は、7員のものである。一部の実施形態では、形成される環は、8員のものである。一部の実施形態では、形成される環は、9員のものである。一部の実施形態では、形成される環は、10員のものである。一部の実施形態では、R
3は、-Hであり、R
4及びR
5は、Rであり、これらのRは、それらの介在する原子と一緒になることで、1~5つのヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員の単環式環、二環式環、または多環式環を形成する。一部の実施形態では、R
3は、-Hであり、R
4及びR
5は、Rであり、これらのRは、それらの介在する原子と一緒になることで、窒素原子(R
5が結合しているもの)を有する任意で置換される3~20員の単環式環、二環式環、または多環式環を形成する。一部の実施形態では、R
3は、-Hであり、R
4及びR
5は、Rであり、これらのRは、それらの介在する原子と一緒になることで、窒素原子(R
5が結合しているもの)を有する任意で置換される4~7員の単環式環を形成する。一部の実施形態では、R
3は、-Hであり、R
4及びR
5は、Rであり、これらのRは、それらの介在する原子と一緒になることで、窒素原子(R
5が結合しているもの)を有する任意で置換される4員の単環式環を形成する。一部の実施形態では、R
3は、-Hであり、R
4及びR
5は、Rであり、これらのRは、それらの介在する原子と一緒になることで、窒素原子(R
5が結合しているもの)を有する任意で置換される5員の単環式環を形成する。一部の実施形態では、R
3は、-Hであり、R
4及びR
5は、Rであり、これらのRは、それらの介在する原子と一緒になることで、窒素原子(R
5が結合しているもの)を有する任意で置換される6員の単環式環を形成する。一部の実施形態では、R
3は、-Hであり、R
4及びR
5は、Rであり、これらのRは、それらの介在する原子と一緒になることで、窒素原子(R
5が結合しているもの)を有する任意で置換される7員の単環式環を形成する。一部の実施形態では、R
3は、-Hであり、R
4及びR
5は、Rであり、これらのRは、それらの介在する原子と一緒になることで、窒素原子(R
5が結合しているもの)を有する任意で置換される8員の単環式環を形成する。一部の実施形態では、R
3は、-Hであり、R
4及びR
5は、Rであり、これらのRは、それらの介在する原子と一緒になることで、窒素原子(R
5が結合しているもの)を有する任意で置換される9員の単環式環を形成する。一部の実施形態では、R
3は、-Hであり、R
4及びR
5は、Rであり、これらのRは、それらの介在する原子と一緒になることで、窒素原子(R
5が結合しているもの)を有する任意で置換される10員の単環式環を形成する。一部の実施形態では、形成される環は、置換される。一部の実施形態では、形成される環は、置換されない。一部の実施形態では、形成される環は、単環式である。一部の実施形態では、形成される環は、二環式である。一部の実施形態では、形成される環は、介在原子以外には追加のヘテロ原子を有さない。一部の実施形態では、形成される環は、介在原子以外にも追加の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、形成される環は、環ヘテロ原子の含有数が1以下である任意で置換される4員の飽和単環式環であり、唯一の環ヘテロ原子は、窒素である。一部の実施形態では、形成される環は、環ヘテロ原子の含有数が1以下である任意で置換される5員の飽和単環式環であり、唯一の環ヘテロ原子は、窒素である。一部の実施形態では、形成される環は、環ヘテロ原子の含有数が1以下である任意で置換される6員の飽和単環式環であり、唯一の環ヘテロ原子は、窒素である。一部の実施形態では、形成される環は、環ヘテロ原子の含有数が1以下である任意で置換される7員の飽和単環式環であり、唯一の環ヘテロ原子は、窒素である。一部の実施形態では、形成される環は、環ヘテロ原子の含有数が1以下である任意で置換される8員の飽和単環式環であり、唯一の環ヘテロ原子は、窒素である。一部の実施形態では、形成される環は、環ヘテロ原子の含有数が1以下である任意で置換される9員の飽和単環式環であり、唯一の環ヘテロ原子は、窒素である。一部の実施形態では、形成される環は、環ヘテロ原子の含有数が1以下である任意で置換される10員の飽和単環式環であり、唯一の環ヘテロ原子は、窒素である。一部の実施形態では、形成される環は、
一部の実施形態では、R1及びR2の一方または両方ならびにR5は、Rであり、これらのRは、それらの介在する原子と一緒になることで、1~5つのヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員の単環式環、二環式環、または多環式環を形成する。一部の実施形態では、R1及びR2のうちの1つならびにR5は、Rであり、R基は、それらの介在する原子と一緒になることで、1~5つのヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員の単環式環、二環式環、または多環式環を形成する。本開示に広く記載されるように、形成される環は、さまざまなサイズ、単環式、二環式、または多環式のものであり、さまざまな数及び/または型のヘテロ原子を含有し得る。一部の実施形態では、環は、3員環である。一部の実施形態では、環は、4員環である。一部の実施形態では、環は、5員環である。一部の実施形態では、環は、6員環である。一部の実施形態では、環は、単環式である。一部の実施形態では、環は、介在ヘテロ原子以外にも追加の環ヘテロ原子を含有する。一部の実施形態では、環は、1つの環ヘテロ原子を含有する3員環である。一部の実施形態では、環は、2つの環ヘテロ原子を含有する3員環である。一部の実施形態では、環は、1つの炭素環原子、1つの窒素環原子、及び1つの酸素環原子を含有する3員環である。
一部の実施形態では、R6は、R’であり、R’は、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、例えば、提供される化合物が、I、I-a、I-a-1、I-a-2、I-b、I-c、I-d、I-e、II、II-a、II-b、III、III-a、もしくはIII-bの構造またはその塩の構造を有するとき、R6は、-Hである。一部の実施形態では、R6は、オリゴヌクレオチド合成において使用される適切なキャッピング基であり、こうしたキャッピング基の多くが広く知られており、本開示に従って利用することができる。一部の実施形態では、R6は、-C(O)Rであり、式中、Rは、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、R6は、オリゴヌクレオチド合成において、提供される構造(例えば、式VIIもしくは式VIIIの構造、またはその塩の構造)に含まれるとき、キャッピング基である。一部の実施形態では、キャッピング基は、-C(O)Rの構造を有し、式中、Rは、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、R6は、-C(O)Rであり、式中、Rは、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、Rは、メチルである。一部の実施形態では、Rは、-CF3である。
一部の実施形態では、R6は、-Hである。一部の実施形態では、R6は、-Hであり、R4及びR5は、Rであり、R基は、それらの介在する原子と一緒になることで、本開示に記載の1~5つのヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員のヘテロシクリル環を形成する。一部の実施形態では、R6は、-Hであり、R4及びR5は、Rであり、R基は、それらの介在する原子と一緒になることで、本開示に記載の1~5つのヘテロ原子を有する任意で置換される4~6員のヘテロシクリル環を形成する。一部の実施形態では、形成される環は、3員のものである。一部の実施形態では、形成される環は、4員のものである。一部の実施形態では、形成される環は、5員のものである。一部の実施形態では、形成される環は、6員のものである。一部の実施形態では、形成される環は、7員のものである。
一部の実施形態では、R7は、-OHである。一部の実施形態では、R7は、-SHである。一部の実施形態では、本開示は、式I、式I-a、式I-a-1、式I-a-2、式I-b、式I-c、式I-d、式I-e、式II、式II-a、式II-b、式III、式III-a、もしくは式III-bの化合物、またはその塩を提供し、式中、R7は、-OHである。一部の実施形態では、本開示は、式I、式I-a、式I-a-1、式I-a-2、式I-b、式I-c、式I-d、式I-e、式II、式II-a、式II-b、式III、式III-a、もしくは式III-bの化合物、またはその塩を提供し、式中、R7は、-SHである。
一部の実施形態では、R8は、-L-R7、-L-C(R1)(R2)-R7、または-Ls-R7であり、式中、可変部分はそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、R8は、本開示に記載のR7である。一部の実施形態では、R8は、-OHである。一部の実施形態では、R8は、-SHである。一部の実施形態では、R8は、-L-R7であり、式中、L及びR7はそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、R8は、-L-OHであり、式中、Lsは、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、R8は、-L-SHであり、式中、Lsは、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、R8は、-L-C(R1)(R2)-R7であり、式中、可変部分はそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、R8は、-C(R1)(R2)-R7であり、式中、可変部分はそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、R8は、-CH2-R7であり、式中、R7は、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、R8は、-CH2OHである。一部の実施形態では、R8は、-CH2SHである。一部の実施形態では、R8は、-Ls-R7であり、式中、可変部分はそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、R8は、-Ls-OHであり、式中、Lsは、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、R8は、-Ls-SHであり、式中、Lsは、本開示に記載のものである。
一部の実施形態では、R4及びR5は、Rであり、これらのRは、それらの介在する原子と一緒になることで、唯一の環ヘテロ原子としての介在窒素原子とともに、任意で置換される4~10員のヘテロシクリル環を形成する。一部の実施形態では、R4及びR5は、Rであり、これらのRは、それらの介在する原子と一緒になることで、唯一の環ヘテロ原子としての介在窒素原子とともに、任意で置換される4~10員の飽和単環式ヘテロシクリル環を形成する。一部の実施形態では、R4及びR5は、Rであり、これらのRは、それらの介在する原子と一緒になることで、唯一の環ヘテロ原子としての介在窒素原子とともに、任意で置換される4~10員の飽和二環式ヘテロシクリル環を形成する。一部の実施形態では、形成される環は、3員のものである。一部の実施形態では、形成される環は、4員のものである。一部の実施形態では、形成される環は、5員のものである。一部の実施形態では、形成される環は、6員のものである。一部の実施形態では、形成される環は、7員のものである。一部の実施形態では、形成される環は、任意で置換されるピロリジン部分である。一部の実施形態では、R7は、-OHである。一部の実施形態では、R7は、-SHである。
一部の実施形態では、式I、式I-a、式I-a-1、式I-a-2、式I-b、式I-c、式I-d、式I-e、式II、式II-a、式II-b、式III、式III-a、または式III-bの提供される化合物が含むキラル要素の数は1以下である。一部の実施形態では、式I、式I-a、式I-a-1、式I-a-2、式I-b、式I-c、式I-d、式I-e、式II、式II-a、式II-b、式III、式III-a、または式III-bの提供される化合物が含むキラル要素の数は1以下であり、唯一のキラル要素は、キラル炭素原子である。一部の実施形態では、式I、式I-a、式I-a-1、式I-a-2、式I-b、式I-c、式I-d、式I-e、式II、式II-a、式II-b、式III、式III-a、または式III-bの提供される化合物が含むキラル要素の数は1以下であり、唯一のキラル要素は、R3及びR4が結合しているキラル炭素原子である。一部の実施形態では、R1とR2とは同じである。一部の実施形態では、R1とR2とは同じであり、任意で置換されるC1-3直線状アルキルである。一部の実施形態では、R1とR2とは同じであり、任意で置換されるC1-3直線状アルキルであり、炭素原子を含む置換基は存在しない。一部の実施形態では、R1とR2とは同じであり、任意で置換されるC1-2直線状アルキルである。一部の実施形態では、R1とR2とは同じであり、任意で置換されるC1-2直線状アルキルであり、炭素原子を含む置換基は存在しない。一部の実施形態では、R1及びR2は、メチルである。一部の実施形態では、R1及びR2は、エチルである。一部の実施形態では、R1及びR2は、n-プロピルである。一部の実施形態では、R1及びR2は、一緒になることで、本開示に記載の任意で置換される環を形成する。一部の実施形態では、R1及びR2は、一緒になることで、キラル要素を含まない任意で置換される環を形成する。
一部の実施形態では、Lは、共有結合であるか、または任意で置換されるC1-6アルキレンであり、1つ以上のメチレン単位は、-L’-で任意かつ独立して置き換えられ、式中、L’は、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、Lは、共有結合である。一部の実施形態では、Lは、任意で置換されるC1-6アルキレンであり、1つ以上のメチレン単位は、-L’-で任意かつ独立して置き換えられ、式中、L’は、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、Lは、任意で置換されるC1-6アルキレンであり、1つ以上のメチレン単位は、-L’-で独立して置き換えられ、式中、L’はそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。
一部の実施形態では、Lは、共有結合である。一部の実施形態では、提供される化合物(例えば、式Iの化合物)は、
の構造またはその塩の構造を有する。
一部の実施形態では、Lは、-C(R
3)(R
4)-である。一部の実施形態では、提供される化合物は、式I-a:
の構造またはその塩の構造を有し、式中、可変部分はそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、式Iの化合物は、式I-aの構造を有する。一部の実施形態では、提供される化合物は、
の構造またはその塩の構造を有し、式中、可変部分はそれぞれ、独立して、本開示に記載のものであり、R
4及びR
5は、水素ではない。一部の実施形態では、提供される化合物は、
の構造またはその塩の構造を有し、式中、可変部分はそれぞれ、独立して、本開示に記載のものであり、R
4及びR
5は、Rであり、一緒になることで、本開示に記載の任意で置換される環を形成する。一部の実施形態では、R
1とR
2とは異なる。一部の実施形態では、R
1とR
2とは同じである。一部の実施形態では、R
1とR
2とは同じであり、水素である。一部の実施形態では、R
1とR
2とは同じであり、水素ではない。一部の実施形態では、R
1とR
2とは同じであり、任意で置換されるC
1-6脂肪族である。一部の実施形態では、R
1とR
2とは同じであり、任意で置換されるC
1-6アルキルである。
一部の実施形態では、提供される化合物は、式(I-a-1):
の構造またはその塩の構造を有し、式中、可変部分はそれぞれ、独立して、本開示に記載のものであり、R
4及びR
5は、水素ではなく、R
2は、R
1と比較して大きなサイズを有する。一部の実施形態では、式I-aの化合物は、式I-a-1の構造を有する。一部の実施形態では、R
4及びR
5は、Rであり、一緒になることで、本開示に記載の任意で置換される環を形成する。一部の実施形態では、R
1とR
2とは異なる。一部の実施形態では、R
1とR
2とは同じである。一部の実施形態では、R
1とR
2とは同じであり、水素である。一部の実施形態では、R
1とR
2とは同じであり、水素ではない。一部の実施形態では、R
1とR
2とは同じであり、任意で置換されるC
1-6脂肪族である。一部の実施形態では、R
1とR
2とは同じであり、任意で置換されるC
1-6アルキルである。
一部の実施形態では、提供される化合物は、式(I-a-2):
の構造またはその塩の構造を有し、式中、可変部分はそれぞれ、独立して、本開示に記載のものであり、R
4及びR
5は、水素ではなく、R
2は、R
1と比較して大きなサイズを有する。一部の実施形態では、式I-aの化合物は、式I-a-2の構造を有する。一部の実施形態では、R
4及びR
5は、Rであり、一緒になることで、本開示に記載の任意で置換される環を形成する。一部の実施形態では、R
1とR
2とは異なる。一部の実施形態では、R
1とR
2とは同じである。一部の実施形態では、R
1とR
2とは同じであり、水素である。一部の実施形態では、R
1とR
2とは同じであり、水素ではない。一部の実施形態では、R
1とR
2とは同じであり、任意で置換されるC
1-6脂肪族である。一部の実施形態では、R
1とR
2とは同じであり、任意で置換されるC
1-6アルキルである。
一部の実施形態では、Lは、-L’-C(R
3)(R
4)-であり、式中、可変部分はそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、提供される化合物は、式I-b:
の構造またはその塩の構造を有し、式中、可変部分はそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、式Iの化合物は、式I-bの構造を有する。
一部の実施形態では、L’は、共有結合である。一部の実施形態では、L’は、任意で置換される二価のC1-3アルキレンである。一部の実施形態では、L’は、-C(R3)(R4)-であり、式中、R3及びR4はそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、L’は、-C(R3)(R4)-C(R3)(R4)-であり、式中、R3及びR4はそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、L’は、本開示の-Cy-である。一部の実施形態では、L’は、-C(R3)[C(R4)3]-であり、式中、R3及びR4はそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。
一部の実施形態では、L’は、共有結合である。一部の実施形態では、L’は、任意で置換される二価のC
1-3アルキレンである。一部の実施形態では、L’は、-C(R
3)(R
4)-である。一部の実施形態では、提供される化合物は、式I-c:
の構造またはその塩の構造を有し、式中、可変部分はそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、式Iの化合物は、式I-cの構造またはその塩の構造を有する。一部の実施形態では、式I-bの化合物は、式I-cの構造またはその塩を有する。一部の実施形態では、R
1及びR
2はそれぞれ、独立してRであり、Rは、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、R
1及びR
2の一方は、-Hであり、もう一方は、Rであり、Rは、本開示に記載のものであり、-Hではない。一部の実施形態では、R
1及びR
2はそれぞれ、独立してRであり、Rは、本開示に記載のものであり、-Hではない。一部の実施形態では、R
1及びR
2はそれぞれ、独立してRであり、2つのR基は、一緒になることで、本開示に記載の任意で置換される環を形成する。一部の実施形態では、R
1及びR
2の一方は、-Hであり、もう一方は、任意で置換されるフェニルである。一部の実施形態では、R
1及びR
2の一方は、-Hであり、もう一方は、フェニルである。一部の実施形態では、式I-c中のC2に結合されるR
3及びR
4はそれぞれ、独立してRであり、Rは、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、C2に結合されるR
3及びR
4はそれぞれ、-Hである。一部の実施形態では、C3に結合されるR
3及びR
4はそれぞれ、独立してRであり、Rは、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、C3に結合されるR
3及びR
4のうちの1つは、水素である。一部の実施形態では、C3に結合されるR
3及びR
4のうちの1つは、Rであり、R
5は、Rであり、2つのR基は、一緒になることで、本開示に記載の任意で置換される環を形成する。
一部の実施形態では、形成される環は、本開示に記載の任意で置換されるヘテロシクリル部分である。一部の実施形態では、形成される環は、窒素環原子の含有数が1であり、この窒素環原子以外の本開示に記載のヘテロ原子の含有数が1以下である任意で置換される4員、5員、または6員の飽和単環式ヘテロシクリル環である。一部の実施形態では、形成される環は、本開示に記載の任意で置換される三価のアゼチジニル部分である。一部の実施形態では、形成される環は、本開示に記載の任意で置換される三価のピロリジニル部分である。一部の実施形態では、形成される環は、本開示に記載の任意で置換される三価のピペリジニル部分である。一部の実施形態では、C2に結合されるR
3及びR
4のうちの1つは、Rであり、C3に結合されるR
3及びR
4のうちの1つは、Rであり、2つのR基は、一緒になることで、本開示に記載の任意で置換される環を形成する。一部の実施形態では、形成される環は、任意で置換される脂環式環である。一部の実施形態では、形成される環は、任意で置換される飽和脂環式環である。一部の実施形態では、形成される環は、3員、4員、5員、6員、7員、8員、9員、または10員のものである。一部の実施形態では、形成される環は、任意で置換される5員の飽和単環式脂環式環である。一部の実施形態では、提供される化合物は、
一部の実施形態では、L’は、-C(R3)(R4)-C(R3)(R4)-であり、式中、可変部分はそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、L’は、-Cy-である。一部の実施形態では、L’は、-C(R3)[C(R4)3]-である。
一部の実施形態では、-Cy-はそれぞれ、独立して、C3-20脂環式環、C6-20アリール環、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環、から選択される任意で置換される二価の基である。一部の実施形態では、-Cy-は、本開示に記載の任意で置換される環(例えば、R及びCyLを対象として本開示に記載されるものであるが、二価のもの)である。
一部の実施形態では、-Cy-は、単環式である。一部の実施形態では、-Cy-は、二環式である。一部の実施形態では、-Cy-は、多環式である。一部の実施形態では、-Cy-は、飽和のものである。一部の実施形態では、-Cy-は、部分不飽和のものである。一部の実施形態では、-Cy-は、芳香族である。一部の実施形態では、-Cy-は、飽和環式部分を含む。一部の実施形態では、-Cy-は、部分不飽和環式部分を含む。一部の実施形態では、-Cy-は、芳香族環式部分を含む。一部の実施形態では、-Cy-は、飽和環式部分、部分不飽和環式部分、及び/または芳香族環式部分が組み合わさったものを含む。一部の実施形態では、-Cy-は、3員のものである。一部の実施形態では、-Cy-は、4員のものである。一部の実施形態では、-Cy-は、5員のものである。一部の実施形態では、-Cy-は、6員のものである。一部の実施形態では、-Cy-は、7員のものである。一部の実施形態では、-Cy-は、8員のものである。一部の実施形態では、-Cy-は、9員のものである。一部の実施形態では、-Cy-は、10員のものである。一部の実施形態では、-Cy-は、11員のものである。一部の実施形態では、-Cy-は、12員のものである。一部の実施形態では、-Cy-は、13員のものである。一部の実施形態では、-Cy-は、14員のものである。一部の実施形態では、-Cy-は、15員のものである。一部の実施形態では、-Cy-は、16員のものである。一部の実施形態では、-Cy-は、17員のものである。一部の実施形態では、-Cy-は、18員のものである。一部の実施形態では、-Cy-は、19員のものである。一部の実施形態では、-Cy-は、20員のものである。
一部の実施形態では、-Cy-は、任意で置換される二価のC
3-20脂環式環である。一部の実施形態では、-Cy-は、任意で置換される二価の飽和C
3-20脂環式環である。一部の実施形態では、-Cy-は、任意で置換される二価の部分不飽和C
3-20脂環式環である。一部の実施形態では、-Cy-は、芳香族部分を含む。一部の実施形態では、
一部の実施形態では、-Cy-は、任意で置換されるC6-20アリール環である。一部の実施形態では、-Cy-は、任意で置換されるフェニレンである。一部の実施形態では、-Cy-は、任意で置換される1,2-フェニレンである。一部の実施形態では、-Cy-は、任意で置換される1,3-フェニレンである。一部の実施形態では、-Cy-は、任意で置換される1,4-フェニレンである。一部の実施形態では、-Cy-は、任意で置換される二価のナフタレン環である。一部の実施形態では、-Cy-Hは、本開示に記載の任意で置換されるアリール(例えば、Rを対象とするアリール実施形態)である。
一部の実施形態では、-Cy-は、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される二価の5~20員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、-Cy-は、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される二価の5~20員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、-Cy-は、酸素、窒素、硫黄から独立して選択される1~4つのヘテロ原子を有する任意で置換される二価の5~6員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、-Cy-は、酸素、窒素、硫黄から独立して選択される1~3つのヘテロ原子を有する任意で置換される二価の5~6員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、-Cy-は、酸素、窒素、硫黄から独立して選択される1~2つヘテロ原子を有する任意で置換される二価の5~6員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、-Cy-は、酸素、窒素、硫黄から独立して選択される1つのヘテロ原子を有する任意で置換される二価の5~6員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、-Cy-Hは、本開示に記載の任意で置換されるヘテロアリール(例えば、Rを対象とするヘテロアリール実施形態)である。
一部の実施形態では、-Cy-は、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される二価の3~20員のヘテロシクリル環である。一部の実施形態では、-Cy-は、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される二価の3~20員のヘテロシクリル環である。一部の実施形態では、-Cy-は、酸素、窒素、硫黄から独立して選択される1~4つのヘテロ原子を有する任意で置換される二価3~6員のヘテロシクリル環である。一部の実施形態では、-Cy-は、酸素、窒素、硫黄から独立して選択される1~4つのヘテロ原子を有する任意で置換される二価の5~6員のヘテロシクリル環である。一部の実施形態では、-Cy-は、酸素、窒素、硫黄から独立して選択される1~3つのヘテロ原子を有する任意で置換される二価の5~6員のヘテロシクリル環である。一部の実施形態では、-Cy-は、酸素、窒素、硫黄から独立して選択される1~2つヘテロ原子を有する任意で置換される二価の5~6員のヘテロシクリル環である。一部の実施形態では、-Cy-は、酸素、窒素、硫黄から独立して選択される1つのヘテロ原子を有する任意で置換される二価の5~6員のヘテロシクリル環である。一部の実施形態では、-Cy-は、任意で置換される二価の飽和ヘテロシクリル基である。一部の実施形態では、-Cy-は、任意で置換される二価の部分不飽和ヘテロシクリル基である。一部の実施形態では、-Cy-Hは、本開示に記載の任意で置換されるヘテロシクリル(例えば、Rを対象とするヘテロシクリル実施形態)である。
一部の実施形態では、-Cy-は、任意で置換される二価の3~30員のカルボシクリレンである。一部の実施形態では、-Cy-は、任意で置換される二価の6~30員のアリーレンである。一部の実施形態では、-Cy-は、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される二価の5~30員のヘテロアリーレンである。一部の実施形態では、-Cy-は、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される二価の3~30員のヘテロシクリレンである。一部の実施形態では、-Cy-は、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される1~5つのヘテロ原子を有する任意で置換される二価の5~30員のヘテロアリーレンである。一部の実施形態では、-Cy-は、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~5つのヘテロ原子を有する任意で置換される二価の3~30員のヘテロシクリレンである。
一部の実施形態では、Lsはそれぞれ、独立して、共有結合であるか、またはC1-30脂肪族基、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有するC1-30ヘテロ脂肪族基、から選択される任意で置換される直線状もしくは分枝状の二価の基であり、1つ以上のメチレン単位は、C1-6アルキレン、C1-6アルケニレン、-C≡C-、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~5つのヘテロ原子を有する二価のC1-C6ヘテロ脂肪族基、-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-、-C(O)O-、-P(O)(OR’)-、-P(O)(SR’)-、-P(O)(R’)-、-P(O)(NR’)-、-P(S)(OR’)-、-P(S)(SR’)-、-P(S)(R’)-、-P(S)(NR’)-、-P(R’)-、-P(OR’)-、-P(SR’)-、-P(NR’)-、-P(OR’)[B(R’)3]-、-OP(O)(OR’)O-、-OP(O)(SR’)O-、-OP(O)(R’)O-、-OP(O)(NR’)O-、-OP(OR’)O-、-OP(SR’)O-、-OP(NR’)O-、-OP(R’)O-、または-OP(OR’)[B(R’)3]O-、から選択される任意で置換される基によって任意かつ独立して置き換えられ、1つ以上の炭素原子は、CyLで任意かつ独立して置き換えられる。
一部の実施形態では、Lsは、共有結合であるか、またはC1-30脂肪族基、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有するC1-30ヘテロ脂肪族基、から選択される任意で置換される直線状もしくは分枝状の二価の基であり、1つ以上のメチレン単位は、C1-6アルキレン、C1-6アルケニレン、-C≡C-、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~5つのヘテロ原子を有する二価のC1-C6ヘテロ脂肪族基、-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-、-C(O)O-、-P(O)(OR’)-、-P(O)(SR’)-、-P(O)(R’)-、-P(O)(NR’)-、-P(S)(OR’)-、-P(S)(SR’)-、-P(S)(R’)-、-P(S)(NR’)-、-P(R’)-、-P(OR’)-、-P(SR’)-、-P(NR’)-、-P(OR’)[B(R’)3]-、-OP(O)(OR’)O-、-OP(O)(SR’)O-、-OP(O)(R’)O-、-OP(O)(NR’)O-、-OP(OR’)O-、-OP(SR’)O-、-OP(NR’)O-、-OP(R’)O-、または-OP(OR’)[B(R’)3]O-、から選択される任意で置換される基によって任意かつ独立して置き換えられ、1つ以上の炭素原子は、CyLで任意かつ独立して置き換えられる。一部の実施形態では、Lsは、共有結合であるか、または任意で置換される直線状もしくは分枝状の二価のC1-30脂肪族基であり、1つ以上のメチレン単位は、C1-6アルキレン、C1-6アルケニレン、-C≡C-、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~5つのヘテロ原子を有する二価のC1-C6ヘテロ脂肪族基、-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-、-C(O)O-、-P(O)(OR’)-、-P(O)(SR’)-、-P(O)(R’)-、-P(O)(NR’)-、-P(S)(OR’)-、-P(S)(SR’)-、-P(S)(R’)-、-P(S)(NR’)-、-P(R’)-、-P(OR’)-、-P(SR’)-、-P(NR’)-、-P(OR’)[B(R’)3]-、-OP(O)(OR’)O-、-OP(O)(SR’)O-、-OP(O)(R’)O-、-OP(O)(NR’)O-、-OP(OR’)O-、-OP(SR’)O-、-OP(NR’)O-、-OP(R’)O-、または-OP(OR’)[B(R’)3]O-、から選択される任意で置換される基によって任意かつ独立して置き換えられ、1つ以上の炭素原子は、CyLで任意かつ独立して置き換えられる。一部の実施形態では、Lsは、共有結合であるか、または酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される直線状もしくは分枝状の二価のC1-30ヘテロ脂肪族基であり、1つ以上のメチレン単位は、C1-6アルキレン、C1-6アルケニレン、-C≡C-、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~5つのヘテロ原子を有する二価のC1-C6ヘテロ脂肪族基、-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-、-C(O)O-、-P(O)(OR’)-、-P(O)(SR’)-、-P(O)(R’)-、-P(O)(NR’)-、-P(S)(OR’)-、-P(S)(SR’)-、-P(S)(R’)-、-P(S)(NR’)-、-P(R’)-、-P(OR’)-、-P(SR’)-、-P(NR’)-、-P(OR’)[B(R’)3]-、-OP(O)(OR’)O-、-OP(O)(SR’)O-、-OP(O)(R’)O-、-OP(O)(NR’)O-、-OP(OR’)O-、-OP(SR’)O-、-OP(NR’)O-、-OP(R’)O-、または-OP(OR’)[B(R’)3]O-、から選択される任意で置換される基によって任意かつ独立して置き換えられ、1つ以上の炭素原子は、CyLで任意かつ独立して置き換えられる。一部の実施形態では、Lsは、共有結合であるか、またはC1-30脂肪族基、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有するC1-30ヘテロ脂肪族基、から選択される任意で置換される直線状もしくは分枝状の二価の基であり、1つ以上のメチレン単位は、C1-6アルキレン、C1-6アルケニレン、-C≡C-、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~5つのヘテロ原子を有する二価のC1-C6ヘテロ脂肪族基、-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-、または-C(O)O-、から選択される任意で置換される基によって任意かつ独立して置き換えられ、1つ以上の炭素原子は、CyLで任意かつ独立して置き換えられる。一部の実施形態では、Lsは、共有結合であるか、またはC1-10脂肪族基、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~5つのヘテロ原子を有するC1-10ヘテロ脂肪族基、から選択される任意で置換される直線状もしくは分枝状の二価の基であり、1つ以上のメチレン単位は、C1-6アルキレン、C1-6アルケニレン、-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-、及び-C(O)O-、から選択される任意で置換される基によって任意かつ独立して置き換えられ、1つ以上の炭素原子は、CyLで任意かつ独立して置き換えられる。一部の実施形態では、Lsは、共有結合であるか、またはC1-10脂肪族基、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~5つのヘテロ原子を有するC1-10ヘテロ脂肪族基、から選択される任意で置換される直線状もしくは分枝状の二価の基であり、1つ以上のメチレン単位は、-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-、及び-C(O)O-、から選択される任意で置換される基によって任意かつ独立して置き換えられる。
一部の実施形態では、Lsは、共有結合である。一部の実施形態では、Lsは、任意で置換される二価のC1-30脂肪族である。一部の実施形態では、Lsは、ホウ素,酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される二価のC1-30ヘテロ脂肪族である。
一部の実施形態では、脂肪族部分(例えば、Ls、Rなどのもの)は、一価または二価または多価のいずれかであり、任意の数の炭素原子(いずれかの任意選択の置換が行われる前のもの)をその範囲内で含有し得、例えば、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20、C21、C22、C23、C24、C25、C26、C27、C28、C29、C30などである。一部の実施形態では、ヘテロ脂肪族部分(例えば、Ls、Rなどのもの)は、一価または二価または多価のいずれかであり、任意の数の炭素原子(いずれかの任意選択の置換が行われる前のもの)をその範囲内で含有し得、例えば、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20、C21、C22、C23、C24、C25、C26、C27、C28、C29、C30などである。
一部の実施形態では、メチレン単位は、-Cy-で置き換えられ、-Cy-は、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、1つ以上のメチレン単位は、-O-、-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-P(O)(OR’)-、-P(O)(SR’)-、-P(S)(OR’)-、または-P(S)(OR’)-で任意かつ独立して置き換えられる。一部の実施形態では、メチレン単位は、-O-で置き換えられる。一部の実施形態では、メチレン単位は、-S-で置き換えられる。一部の実施形態では、メチレン単位は、-N(R’)-で置き換えられる。一部の実施形態では、メチレン単位は、-C(O)-で置き換えられる。一部の実施形態では、メチレン単位は、-S(O)-で置き換えられる。一部の実施形態では、メチレン単位は、-S(O)2-で置き換えられる。一部の実施形態では、メチレン単位は、-P(O)(OR’)-で置き換えられる。一部の実施形態では、メチレン単位は、-P(O)(SR’)-で置き換えられる。一部の実施形態では、メチレン単位は、-P(O)(R’)-で置き換えられる。一部の実施形態では、メチレン単位は、-P(O)(NR’)-で置き換えられる。一部の実施形態では、メチレン単位は、-P(S)(OR’)-で置き換えられる。一部の実施形態では、メチレン単位は、-P(S)(SR’)-で置き換えられる。一部の実施形態では、メチレン単位は、-P(S)(R’)-で置き換えられる。一部の実施形態では、メチレン単位は、-P(S)(NR’)-で置き換えられる。一部の実施形態では、メチレン単位は、-P(R’)-で置き換えられる。一部の実施形態では、メチレン単位は、-P(OR’)-で置き換えられる。一部の実施形態では、メチレン単位は、-P(SR’)-で置き換えられる。一部の実施形態では、メチレン単位は、-P(NR’)-で置き換えられる。一部の実施形態では、メチレン単位は、-P(OR’)[B(R’)3]-で置き換えられる。一部の実施形態では、1つ以上のメチレン単位は、-O-、-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-P(O)(OR’)-、-P(O)(SR’)-、-P(S)(OR’)-、または-P(S)(OR’)-で任意かつ独立して置き換えられる。一部の実施形態では、メチレン単位は、-OP(O)(OR’)O-、-OP(O)(SR’)O-、-OP(O)(R’)O-、-OP(O)(NR’)O-、-OP(OR’)O-、-OP(SR’)O-、-OP(NR’)O-、-OP(R’)O-、または-OP(OR’)[B(R’)3]O-で置き換えられ、これらはそれぞれ、独立して、ヌクレオチド間結合であり得る。
一部の実施形態では、Lsは、例えばRsに結合しているとき、-CH2-である。一部の実施形態では、Lsは、-C(R)2-であり、式中、少なくとも1つのRは、水素ではない。一部の実施形態では、Lsは、-CHR-である。一部の実施形態では、Rは、水素である。一部の実施形態では、Lsは、-CHR-であり、式中、Rは、水素ではない。一部の実施形態では、-CHR-のCは、キラルである。一部の実施形態では、Lsは、-(R)-CHR-であり、式中、-CHR-のCは、キラルである。一部の実施形態では、Lsは、-(S)-CHR-であり、式中、-CHR-のCは、キラルである。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるC1-6脂肪族である。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるC1-6アルキルである。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるC1-5脂肪族である。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるC1-5アルキルである。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるC1-4脂肪族である。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるC1-4アルキルである。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるC1-3脂肪族である。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるC1-3アルキルである。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるC2脂肪族である。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるメチルである。一部の実施形態では、Rは、C1-6脂肪族である。一部の実施形態では、Rは、C1-6アルキルである。一部の実施形態では、Rは、C1-5脂肪族である。一部の実施形態では、Rは、C1-5アルキルである。一部の実施形態では、Rは、C1-4脂肪族である。一部の実施形態では、Rは、C1-4アルキルである。一部の実施形態では、Rは、C1-3脂肪族である。一部の実施形態では、Rは、C1-3アルキルである。一部の実施形態では、Rは、C2脂肪族である。一部の実施形態では、Rは、メチルである。一部の実施形態では、Rは、C1-6ハロ脂肪族である。一部の実施形態では、Rは、C1-6ハロアルキルである。一部の実施形態では、Rは、C1-5ハロ脂肪族である。一部の実施形態では、Rは、C1-5ハロアルキルである。一部の実施形態では、Rは、C1-4ハロ脂肪族である。一部の実施形態では、Rは、C1-4ハロアルキルである。一部の実施形態では、Rは、C1-3ハロ脂肪族である。一部の実施形態では、Rは、C1-3ハロアルキルである。一部の実施形態では、Rは、C2ハロ脂肪族である。一部の実施形態では、Rは、1つ以上のハロゲンで置換されたメチルである。一部の実施形態では、Rは、-CF3である。一部の実施形態では、Lsは、任意で置換される-CH=CH-である。一部の実施形態では、Lsは、任意で置換される(E)-CH=CH-である。一部の実施形態では、Lsは、任意で置換される(Z)-CH=CH-である。一部の実施形態では、Lsは、-C≡C-である。
一部の実施形態では、Lsは、少なくとも1つのリン原子を含む。一部の実施形態では、Lsの少なくとも1つメチレン単位は、-P(O)(OR’)-、-P(O)(SR’)-、-P(O)(R’)-、-P(O)(NR’)-、-P(S)(OR’)-、-P(S)(SR’)-、-P(S)(R’)-、-P(S)(NR’)-、-P(R’)-、-P(OR’)-、-P(SR’)-、-P(NR’)-、-P(OR’)[B(R’)3]-、-OP(O)(OR’)O-、-OP(O)(SR’)O-、-OP(O)(R’)O-、-OP(O)(NR’)O-、-OP(OR’)O-、-OP(SR’)O-、-OP(NR’)O-、-OP(R’)O-、または-OP(OR’)[B(R’)3]O-で置き換えられる。
一部の実施形態では、Lsは、-Cy-である。一部の実施形態では、-Cy-は、1~5つのヘテロ原子を有する任意で置換される単環式または二環式の3~20員のヘテロシクリル環である。一部の実施形態では、-Cy-は、1~5つのヘテロ原子を有する任意で置換される単環式または二環式の5~20員のヘテロシクリル環であり、少なくとも1つのヘテロ原子は、酸素である。一部の実施形態では、-Cy-は、任意で置換される二価のテトラヒドロフラン環である。一部の実施形態では、-Cy-は、任意で置換されるフラノース部分である。
一部の実施形態では、CyLは、C3-20環式脂肪族環、C6-20アリール環、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される、任意で置換される四価の基である。
一部の実施形態では、CyLは、単環式である。一部の実施形態では、CyLは、二環式である。一部の実施形態では、CyLは、多環式である。
一部の実施形態では、CyLは、飽和である。一部の実施形態では、CyLは、部分不飽和である。一部の実施形態では、CyLは、芳香族である。一部の実施形態では、CyLは、飽和環部分であるか、またはこれを含む。一部の実施形態では、CyLは、部分不飽和環部分であるか、またはこれを含む。一部の実施形態では、CyLは、芳香環部分であるか、またはこれを含む。
一部の実施形態では、CyLは、本開示に記載されているような任意で置換されるC3-20環式脂肪族環である(例えば、Rについて記載されているものであるが、四価のもの)。一部の実施形態では、環は、任意で置換される飽和C3-20環式脂肪族環である。一部の実施形態では、環は、任意で置換される部分不飽和C3-20環式脂肪族環である。環式脂肪族環は、本開示に記載されているように、様々な大きさであり得る。一部の実施形態では、環は、3員、4員、5員、6員、7員、8員、9員、または10員である。一部の実施形態では、環は、3員である。一部の実施形態では、環は、4員である。一部の実施形態では、環は、5員である。一部の実施形態では、環は、6員である。一部の実施形態では、環は、7員である。一部の実施形態では、環は、8員である。一部の実施形態では、環は、9員である。一部の実施形態では、環は、10員である。一部の実施形態では、環は、任意で置換されるシクロプロピル部分である。一部の実施形態では、環は、任意で置換されるシクロブチル部分である。一部の実施形態では、環は、任意で置換されるシクロペンチル部分である。一部の実施形態では、環は、任意で置換されるシクロヘキシル部分である。一部の実施形態では、環は、任意で置換されるシクロヘプチル部分である。一部の実施形態では、環は、任意で置換されるシクロオクタニル部分である。一部の実施形態では、環式脂肪族環は、シクロアルキル環である。一部の実施形態では、環式脂肪族環は、単環式である。一部の実施形態では、環式脂肪族環は、二環式である。一部の実施形態では、環式脂肪族環は、多環式である。一部の実施形態では、環は、より多くの価数を有する、Rについて本開示に記載されるような環式脂肪族部分である。
一部の実施形態では、CyLは、任意で置換される6~20員のアリール環である。一部の実施形態では、環は、任意で置換される四価のフェニル部分である。一部の実施形態では、環は、四価のフェニル部分である。一部の実施形態では、環は、任意で置換されるナフタレン部分である。環は、本開示に記載されているように、異なる大きさであり得る。一部の実施形態では、アリール環は、6員である。一部の実施形態では、アリール環は、10員である。一部の実施形態では、アリール環は、14員である。一部の実施形態では、アリール環は、単環式である。一部の実施形態では、アリール環は、二環式である。一部の実施形態では、アリール環は、多環式である。一部の実施形態では、環は、より多くの価数を有する、Rについて本開示に記載されるようなアリール部分である。
一部の実施形態では、CyLは、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する、任意で置換される5~20員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、CyLは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する、任意で置換される5~20員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、本開示に記載されるように、ヘテロアリール環は、様々な大きさであり得、様々な数及び/または種類のヘテロ原子を含み得る。一部の実施形態では、ヘテロアリール環は、ヘテロ原子を1つしか含まない。一部の実施形態では、ヘテロアリール環は、1つを超えるヘテロ原子を含む。一部の実施形態では、ヘテロアリール環は、1種類のヘテロ原子しか含まない。一部の実施形態では、ヘテロアリール環は、1種を超えるヘテロ原子を含む。一部の実施形態では、ヘテロアリール環は、5員である。一部の実施形態では、ヘテロアリール環は、6員である。一部の実施形態では、ヘテロアリール環は、8員である。一部の実施形態では、ヘテロアリール環は、9員である。一部の実施形態では、ヘテロアリール環は、10員である。一部の実施形態では、ヘテロアリール環は、単環式である。一部の実施形態では、ヘテロアリール環は、二環式である。一部の実施形態では、ヘテロアリール環は、多環式である。一部の実施形態では、ヘテロアリール環は、核酸塩基部分、例えば、A、T、C、G、Uなどである。一部の実施形態では、環は、より多くの価数を有する、Rについて本開示に記載されるようなヘテロアリール部分である。
一部の実施形態では、CyLは、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する、3~20員のヘテロシクリル環である。一部の実施形態では、CyLは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する、3~20員のヘテロシクリル環である。一部の実施形態では、ヘテロシクリル環は、飽和である。一部の実施形態では、ヘテロシクリル環は、部分不飽和である。ヘテロシクリル環は、本開示に記載されているように、様々な大きさであり得る。一部の実施形態では、環は、3員、4員、5員、6員、7員、8員、9員、または10員である。一部の実施形態では、環は、3員である。一部の実施形態では、環は、4員である。一部の実施形態では、環は、5員である。一部の実施形態では、環は、6員である。一部の実施形態では、環は、7員である。一部の実施形態では、環は、8員である。一部の実施形態では、環は、9員である。一部の実施形態では、環は、10員である。ヘテロシクリル環は、様々な数及び/または種類のヘテロ原子を含み得る。一部の実施形態では、ヘテロシクリル環は、ヘテロ原子を1つしか含まない。一部の実施形態では、ヘテロシクリル環は、1つを超えるヘテロ原子を含む。一部の実施形態では、ヘテロシクリル環は、1種類のヘテロ原子しか含まない。一部の実施形態では、ヘテロシクリル環は、1種を超えるヘテロ原子を含む。一部の実施形態では、ヘテロシクリル環は、単環式である。一部の実施形態では、ヘテロシクリル環は、二環式である。一部の実施形態では、ヘテロシクリル環は、多環式である。一部の実施形態では、環は、より多くの価数を有する、Rについて本開示に記載されるようなヘテロシクリル部分である。
当分野の当業者により容易に認識されるように、多くの好適な環部分が広く記載されており、本開示に従って利用することができる(例えば、Rについて記載されているもの(CyLについてより多くの価数を有し得るもの))。
一部の実施形態では、CyLは、核酸の糖部分である。一部の実施形態では、CyLは、任意で置換されるフラノース部分である。一部の実施形態では、CyLは、ピラノース部分である。一部の実施形態では、CyLは、DNAに見出される、任意で置換されるフラノース部分である。一部の実施形態では、CyLは、RNAに見出される、任意で置換されるフラノース部分である。一部の実施形態では、CyLは、任意で置換される2’-デオキシリボフラノース部分である。一部の実施形態では、CyLは、任意で置換されるリボフラノース部分である。一部の実施形態では、置換は、本開示に記載されるような糖修飾を提供する。一部の実施形態では、任意で置換される2’-デオキシリボフラノース部分及び/または任意で置換されるリボフラノース部分は、2’位に置換を含む。一部の実施形態では、2’位は、本開示に記載されるような2’-修飾である。一部の実施形態では、2’-修飾は、-Fである。一部の実施形態では、2’-修飾は、-ORであり、式中、Rは、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Rは、水素ではない。一部の実施形態では、CyLは、LNAにおける糖部分などの、修飾糖部分である。一部の実施形態では、CyLは、ENAにおける糖部分などの、修飾糖部分である。一部の実施形態では、CyLは、ヌクレオチド間結合と核酸塩基を繋ぐオリゴヌクレオチドの末端糖部分である。一部の実施形態では、CyLは、例えば、末端が任意でリンカーを介して固形支持体に繋がれている場合、オリゴヌクレオチドの末端糖部分である。一部の実施形態では、CyLは、2つのヌクレオチド間結合と核酸塩基を繋ぐ糖部分である。糖及び糖部分の例は、本開示に広く記載されている。
一部の実施形態では、CyLは、核酸塩基部分である。一部の実施形態では、核酸塩基は、A、T、C、G、Uなどの天然核酸塩基である。一部の実施形態では、核酸塩基は、修飾核酸塩基である。一部の実施形態では、CyLは、A、T、C、G、U、及び5mCから選択される、任意で置換される核酸塩基部分である。核酸塩基及び核酸塩基部分の例は、本開示に広く記載されている。
一部の実施形態では、2つのCyL部分は、互いに結合しており、一方のCyLは糖部分であり、他方は核酸塩基部分である。一部の実施形態では、かかる糖部分及び核酸塩基部分は、ヌクレオシド部分を形成する。一部の実施形態では、ヌクレオシド部分は、天然である。一部の実施形態では、ヌクレオシド部分は、修飾されている。一部の実施形態では、CyLは、アデノシン、5-メチルウリジン、シチジン、グアノシン、ウリジン、5-メチルシチジン、2’-デオキシアデノシン、チミジン、2’-デオキシシチジン、2’-デオキシグアノシン、2’-デオキシウリジン、及び5-メチル-2’-デオキシシチジンから選択される、任意で置換される天然ヌクレオシド部分である。ヌクレオシド及びヌクレオシド部分の例は、本開示に広く記載されている。
一部の実施形態では、例えばLsにおいて、CyLは、任意で置換されるヌクレオチド単位を形成し得るヌクレオチド間結合(例えば、-OP(O)(OR’)O-、-OP(O)(SR’)O-、-OP(O)(R’)O-、-OP(O)(NR’)O-、-OP(OR’)O-、-OP(SR’)O-、-OP(NR’)O-、-OP(R’)O-、-OP(OR’)[B(R’)3]O-など)に結合した任意で置換されるヌクレオシド部分である。ヌクレオチド部分及びヌクレオシド部分の例は、本開示に広く記載されている。
一部の実施形態では、R’は、-R、-C(O)R、-C(O)OR、または-S(O)2Rであり、式中、Rは、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、R’は、Rであり、Rは、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、R’は、-C(O)Rであり、式中、Rは、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、R’は、-C(O)ORであり、式中、Rは、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、R’は、-S(O)2Rであり、式中、Rは、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、R’は、水素である。一部の実施形態では、R’は、水素ではない。一部の実施形態では、R’は、Rであり、Rは、本開示に記載の任意で置換されるC1-20脂肪族である。一部の実施形態では、R’は、Rであり、Rは、本開示に記載の任意で置換されるC1-20ヘテロ脂肪族である。一部の実施形態では、R’は、Rであり、Rは、本開示に記載の任意で置換されるC6-20アリールである。一部の実施形態では、R’は、Rであり、Rは、本開示に記載の任意で置換されるC6-20アリール脂肪族である。一部の実施形態では、R’は、Rであり、Rは、本開示に記載の任意で置換されるC6-20アリールヘテロ脂肪族である。一部の実施形態では、R’は、Rであり、Rは、本開示に記載の任意で置換される5~20員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、R’は、Rであり、Rは、本開示に記載の任意で置換される3~20員のヘテロシクリルである。一部の実施形態では、2つ以上のR’は、Rであり、任意かつ独立して一緒になることで、本開示に記載の任意で置換される環を形成する。
一部の実施形態では、各Rは独立して-Hであるか、もしくは、C1-30脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有するC1-30ヘテロ脂肪族、C6-30アリール、C6-30アリール脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有するC6-30アリールヘテロ脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する5~30員のヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する3~30員のヘテロシクリルから選択される任意で置換される基であるか、または、
2つのR基は、任意に、及び独立して、一緒になって共有結合を形成するか、あるいは、
同じ原子上の2つ以上のR基は、任意に、及び独立して、当該原子と一緒になって、当該原子の他に、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式、二環式、もしくは多環式環を形成するか、または、
2つ以上の原子上の2つ以上のR基は、任意に、及び独立して、それらの介在する原子と一緒になって、当該介在する原子の他に、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式、二環式、もしくは多環式環を形成する。
一部の実施形態では、各Rは独立して-Hであるか、もしくは、C1-30脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有するC1-30ヘテロ脂肪族、C6-30アリール、C6-30アリール脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有するC6-30アリールヘテロ脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する5~30員のヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する3~30員のヘテロシクリルから選択される任意で置換される基であるか、または、
2つのR基は、任意に、及び独立して、一緒になって共有結合を形成するか、または、
同じ原子上の2つ以上のR基は、任意に、及び独立して、当該原子と一緒になって、当該原子の他に、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式、二環式、もしくは多環式環を形成する。
2つ以上の原子上の2つ以上のR基は、任意に、及び独立して、それらの介在する原子と一緒になって、当該介在する原子の他に、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式、二環式、または多環式環を形成する。
一部の実施形態では、各Rは独立して-Hであるか、もしくは、C1-20脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有するC1-20ヘテロ脂肪族、C6-20アリール、C6-20アリール脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有するC6-20アリールヘテロ脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリルから選択される任意で置換される基であるか、または、
2つのR基は、任意に、及び独立して、一緒になって共有結合を形成するか、または:
同じ原子上の2つ以上のR基は、任意に、及び独立して、当該原子と一緒になって、当該原子の他に、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員の単環式、二環式、もしくは多環式環を形成する。
2つ以上の原子上の2つ以上のR基は、任意に、及び独立して、それらの介在する原子と一緒になって、当該介在する原子の他に、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員の単環式、二環式、または多環式環を形成する。
一部の実施形態では、各Rは独立して-Hであるか、または、C1-30脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有するC1-30ヘテロ脂肪族、C6-30アリール、C6-30アリール脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有するC6-30アリールヘテロ脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する5~30員のヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する3~30員のヘテロシクリルから選択される任意で置換される基である。
一部の実施形態では、各Rは独立して-Hであるか、または、C1-20脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有するC1-20ヘテロ脂肪族、C6-20アリール、C6-20アリール脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有するC6-20アリールヘテロ脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリルから選択される任意で置換される基である。
一部の実施形態では、Rは水素である。一部の実施形態では、Rは水素ではない。一部の実施形態では、Rは、C1-30脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有するC1-30ヘテロ脂肪族、C6-30アリール、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する5~30員のヘテロアリール環、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する3~30員の複素環式環から選択される任意で置換される基である。
一部の実施形態では、Rは水素であるか、または、C1-20脂肪族、フェニル、3~7員の飽和もしくは部分不飽和炭素環、8~10員の二環式飽和、部分不飽和、もしくはアリール環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~6員の単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する4~7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する7~10員の二環式飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、または、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する8~10員の二環式ヘテロアリール環から選択される任意で置換される基である。
一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるC1-30脂肪族である。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるC1-20脂肪族である。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるC1-15脂肪族である。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるC1-10脂肪族である。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるC1-6脂肪族である。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるC1-6アルキルである。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるヘキシル、ペンチル、ブチル、プロピル、エチル、またはメチルである。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるヘキシルである。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるペンチルである。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるブチルである。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるプロピルである。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるエチルである。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるメチルである。一部の実施形態では、Rはヘキシルである。一部の実施形態では、Rはペンチルである。一部の実施形態では、Rはブチルである。一部の実施形態では、Rはプロピルである。一部の実施形態では、Rはエチルである。一部の実施形態では、Rはメチルである。一部の実施形態では、Rはイソプロピルである。一部の実施形態では、Rはn-プロピルである。一部の実施形態では、Rはtert-ブチルである。一部の実施形態では、Rはsec-ブチルである。一部の実施形態では、Rはn-ブチルである。一部の実施形態では、Rは、-(CH2)2CNである。
一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるC3-30脂環式である。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるC3-20脂環式である。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるC3-10脂環式である。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるシクロヘキシルである。一部の実施形態では、Rは、シクロヘキシルである。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるシクロペンチルである。一部の実施形態では、Rは、シクロペンチルである。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるシクロブチルである。一部の実施形態では、Rは、シクロブチルである。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるシクロプロピルである。一部の実施形態では、Rは、シクロプロピルである。
一部の実施形態では、Rは、任意で置換される3~30員の飽和または部分不飽和炭素環である。一部の実施形態では、Rは、任意で置換される3~7員の飽和または部分不飽和炭素環である。一部の実施形態では、Rは、任意で置換される3員の飽和または部分不飽和炭素環である。一部の実施形態では、Rは、任意で置換される4員の飽和または部分不飽和炭素環である。一部の実施形態では、Rは、任意で置換される5員の飽和または部分不飽和炭素環である。一部の実施形態では、Rは、任意で置換される6員の飽和または部分不飽和炭素環である。一部の実施形態では、Rは、任意で置換される7員の飽和または部分不飽和炭素環である。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるシクロへプチルである。一部の実施形態では、Rはシクロへプチルである。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるシクロへキシルである。一部の実施形態では、Rはシクロへキシルである。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるシクロペンチルである。一部の実施形態では、Rはシクロペンチルである。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるシクロブチルである。一部の実施形態では、Rはシクロブチルである。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるシクロピロピルである。一部の実施形態では、Rはシクロピロピルである。
一部の実施形態では、Rが環構造、例えば、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール等であるか、またはこれを含む場合、該環構造は、単環式でも、二環式でも、多環式でもよい。一部の実施形態では、Rは、単環構造であるか、またはこれを含む。一部の実施形態では、Rは、二環構造であるか、またはこれを含む。一部の実施形態では、Rは、多環構造であるか、またはこれを含む。
一部の実施形態では、Rは、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する任意で置換されるC
1-30ヘテロ脂肪族である。一部の実施形態では、Rは、1~10個のヘテロ原子を有する任意で置換されるC
1-20ヘテロ脂肪族である。一部の実施形態では、Rは、酸素、窒素、硫黄、リン、またはケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する任意で置換されるC
1-20ヘテロ脂肪族であり、任意に、窒素、硫黄、リン、またはセレンの1つ以上の酸化型を含む。
一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるC6-30アリールである。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるフェニルである。一部の実施形態では、Rはフェニルである。一部の実施形態では、Rは置換フェニルである。
一部の実施形態では、Rは、任意で置換される8~10員の二環式飽和、部分不飽和、またはアリール環である。一部の実施形態では、Rは、任意で置換される8~10員の二環式飽和環である。一部の実施形態では、Rは、任意で置換される8~10員の二環式部分不飽和環である。一部の実施形態では、Rは、任意で置換される8~10員の二環式アリール環である。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるナフチルである。
一部の実施形態では、Rは、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される5~30員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Rは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される5~30員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Rは、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する任意で置換される5~30員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Rは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する任意で置換される5~30員のヘテロアリール環である。
一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する任意で置換される5~6員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する置換された5~6員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する非置換の5~6員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Rは、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する任意で置換される5~6員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する置換された5~6員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Rは、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する非置換の5~6員の単環式ヘテロアリール環である。
一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1~4つのヘテロ原子を有する任意で置換される5員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~4つのヘテロ原子を有する任意で置換される6員の単環式ヘテロアリール環である。
一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1つのヘテロ原子を有する任意で置換される5員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるピロリル、フラニル、またはチエニルから選択される。
一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される2個のヘテロ原子を有する任意で置換される5員のヘテロアリール環である。ある特定の実施形態では、Rは、1個の窒素原子、及び硫黄または酸素から選択されるさらなるヘテロ原子を有する任意で置換される5員のヘテロアリール環である。R基の例としては、限定されないが、任意で置換されるピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、またはイソオキサゾリルが挙げられる。
一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される3個のヘテロ原子を有する任意で置換される5員のヘテロアリール環である。R基の例としては、限定されないが、任意で置換されるトリアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルが挙げられる。
一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される4個のヘテロ原子を有する任意で置換される5員のヘテロアリール環である。R基の例としては、限定されないが、任意で置換されるテトラゾリル、オキサトリアゾリル、及びチアトリアゾリルが挙げられる。
一部の実施形態では、Rは、1~4個の窒素原子を有する、任意で置換される6員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Rは、1~3個の窒素原子を有する、任意で置換される6員のヘテロアリール環である。他の実施形態では、Rは、1~2個の窒素原子を有する、任意で置換される6員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Rは、4個の窒素原子を有する、任意で置換される6員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Rは、3個の窒素原子を有する、任意で置換される6員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Rは、2個の窒素原子を有する、任意で置換される6員のヘテロアリール環である。ある特定の実施形態では、Rは、1個の窒素原子を有する、任意で置換される6員のヘテロアリール環である。R基の例としては、限定されないが、任意で置換されるピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、またはテトラジニルが挙げられる。
ある特定の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する、任意で置換される8~10員の二環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する、任意で置換される5,6-縮合ヘテロアリール環である。他の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する、任意で置換される5,6-縮合ヘテロアリール環である。ある特定の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1個のヘテロ原子を有する、任意で置換される5,6-縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるインドリルである。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるアザビシクロ[3.2.1]オクタニルである。ある特定の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される2個のヘテロ原子を有する、任意で置換される5,6-縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるアザインドリルである。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるベンゾイミダゾリルである。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるベンゾチアゾリルである。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるベンゾオキサゾリルである。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるインダゾリルである。ある特定の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される3個のヘテロ原子を有する、任意で置換される5,6-縮合ヘテロアリール環である。
一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する、任意で置換される5,6-縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する、任意で置換される5,6-縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する、任意で置換される5,6-縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される2個のヘテロ原子を有する、任意で置換される5,6-縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される3個のヘテロ原子を有する、任意で置換される5,6-縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される4個のヘテロ原子を有する、任意で置換される5,6-縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される5個のヘテロ原子を有する、任意で置換される5,6-縮合ヘテロアリール環である。
ある特定の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1個のヘテロ原子を有する、任意で置換される5,6-縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるインドリルである。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるベンゾフラニルである。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるベンゾ[b]チエニルである。ある特定の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される2個のヘテロ原子を有する、任意で置換される5,6-縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるアザインドリルである。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるベンゾイミダゾリルである。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるベンゾチアゾリルである。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるベンゾオキサゾリルである。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるインダゾリルである。ある特定の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される3個のヘテロ原子を有する、任意で置換される5,6-縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるオキサゾロピリジイル(oxazolopyridiyl)、チアゾロピリジニル、またはイミダゾピリジニルである。ある特定の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される4個のヘテロ原子を有する、任意で置換される5,6-縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるプリニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、オキサゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、イミダゾピラジニル、オキサゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、またはイミダゾピリダジニルである。ある特定の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される5個のヘテロ原子を有する、任意で置換される5,6-縮合ヘテロアリール環である。
一部の実施形態では、Rは、任意で置換される1,4-ジヒドロピロロ[3,2-b]ピロリル、4H-フロ[3,2-b]ピロリル、4H-チエノ[3,2-b]ピロリル、フロ[3,2-b]フラニル、チエノ[3,2-b]フラニル、チエノ[3,2-b]チエニル、1H-ピロロ[1,2-a]イミダゾリル、ピロロ[2,1-b]オキサゾリル、またはピロロ[2,1-b]チアゾリルである。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるジヒドロピロロイミダゾリル、1H-フロイミダゾリル、1H-チエノイミダゾリル、フロオキサゾリル、フロイソオキサゾリル、4H-ピロロオキサゾリル、4H-ピロロイソオキサゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイソオキサゾリル、4H-ピロロチアゾリル、フロチアゾリル、チエノチアゾリル、1H-イミダゾイミダゾリル、イミダゾオキサゾリル、またはイミダゾ[5,1-b]チアゾリルである。
ある特定の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する、任意で置換される6,6-縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する、任意で置換される6,6-縮合ヘテロアリール環である。他の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1個のヘテロ原子を有する、任意で置換される6,6-縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるキノリニルである。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるイソキノリニルである。一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される2個のヘテロ原子を有する、任意で置換される6,6-縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるキナゾリンまたはキノキサリンである。
一部の実施形態では、Rは、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する3~30員の複素環式環である。一部の実施形態では、Rは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する3~30員の複素環式環である。一部の実施形態では、Rは、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する3~30員の複素環式環である。一部の実施形態では、Rは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する3~30員の複素環式環である。
一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する、任意で置換される3~7員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する、置換された3~7員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する、非置換の3~7員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。ある特定の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する、任意で置換される5~7員の部分不飽和単環式環である。ある特定の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する、任意で置換される5~6員の部分不飽和単環式環である。ある特定の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する、任意で置換される5員の部分不飽和単環式環である。ある特定の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する、任意で置換される6員の部分不飽和単環式環である。ある特定の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する、任意で置換される7員の部分不飽和単環式環である。一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素、または硫黄から選択される1個のヘテロ原子を有する、任意で置換される3員の複素環式環である。一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する、任意で置換される4員の複素環式環である。一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する、任意で置換される5員の複素環式環である。一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する、任意で置換される6員の複素環式環である。一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する、任意で置換される7員の複素環式環である。
一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する、任意で置換される3員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する、任意で置換される4員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する、任意で置換される5員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する、任意で置換される6員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する、任意で置換される7員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。
一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~2つヘテロ原子を有する任意で置換される4員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される2つのヘテロ原子を有する任意で置換される4員の部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Rは、ヘテロ原子を1つのみ有する任意で置換される4員の部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Rは、ヘテロ原子を1つのみ有する任意で置換される4員の部分不飽和の複素環式環であり、ヘテロ原子は、窒素である。一部の実施形態では、Rは、ヘテロ原子を1つのみ有する任意で置換される4員の部分不飽和の複素環式環であり、ヘテロ原子は、酸素である。一部の実施形態では、Rは、ヘテロ原子を1つのみ有する任意で置換される4員の部分不飽和の複素環式環であり、ヘテロ原子は、硫黄である。一部の実施形態では、Rは、2つの酸素原子を有する任意で置換される4員の部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Rは、2つの窒素原子を有する任意で置換される4員の部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~2つヘテロ原子を有する任意で置換される4員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される2つのヘテロ原子を有する任意で置換される4員の部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Rは、ヘテロ原子を1つのみ有する任意で置換される4員の部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Rは、ヘテロ原子を1つのみ有する任意で置換される4員の部分不飽和の複素環式環であり、ヘテロ原子は、窒素である。一部の実施形態では、Rは、ヘテロ原子を1つのみ有する任意で置換される4員の部分不飽和の複素環式環であり、ヘテロ原子は、酸素である。一部の実施形態では、Rは、ヘテロ原子を1つのみ有する任意で置換される4員の部分不飽和の複素環式環であり、ヘテロ原子は、硫黄である。一部の実施形態では、Rは、2つの酸素原子を有する任意で置換される4員の部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Rは、2つの窒素原子を有する任意で置換される4員の部分不飽和の複素環式環である。
一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する、任意で置換される5員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される2個のヘテロ原子を有する、任意で置換される5員の部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Rは、ただ1つのヘテロ原子を有する、任意で置換される5員の部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Rは、ただ1つのヘテロ原子を有する、任意で置換される5員の部分不飽和の複素環式環であり、この場合、該ヘテロ原子は窒素である。一部の実施形態では、Rは、ただ1つのヘテロ原子を有する、任意で置換される5員の部分不飽和の複素環式環であり、この場合、該ヘテロ原子は酸素である。一部の実施形態では、Rは、ただ1つのヘテロ原子を有する、任意で置換される5員の部分不飽和の複素環式環であり、この場合、該ヘテロ原子は硫黄である。一部の実施形態では、Rは、2つの酸素原子を有する、任意で置換される5員の部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Rは、2つの窒素原子を有する、任意で置換される5員の部分不飽和の複素環式環である。
一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する、任意で置換される6員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される2個のヘテロ原子を有する、任意で置換される6員の部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Rは、ただ1つのヘテロ原子を有する、任意で置換される6員の部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Rは、ただ1つのヘテロ原子を有する、任意で置換される6員の部分不飽和の複素環式環であり、この場合、該ヘテロ原子は窒素である。一部の実施形態では、Rは、ただ1つのヘテロ原子を有する、任意で置換される6員の部分不飽和の複素環式環であり、この場合、該ヘテロ原子は酸素である。一部の実施形態では、Rは、ただ1つのヘテロ原子を有する、任意で置換される6員の部分不飽和の複素環式環であり、この場合、該ヘテロ原子は硫黄である。一部の実施形態では、Rは、2つの酸素原子を有する、任意で置換される6員の部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Rは、2つの窒素原子を有する、任意で置換される6員の部分不飽和の複素環式環である。
ある特定の実施形態では、Rは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する、3~7員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。ある特定の実施形態では、Rは、任意で置換されるオキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、チイラニル、チエタニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、チエパニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、ジチオラニル、ジオキサニル、モルホリニル、オキサチアニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ジチアニル、ジオキセパニル、オキサゼパニル、オキサチエパニル、ジチエパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラノニル、テトラヒドロピラノニル、オキセパノニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、アゼパノニル、ジヒドロチオフェノニル、テトラヒドロチオピラノニル、チエパノニル、オキサゾリジノニル、オキサジナノニル、オキサゼパノニル、ジオキソラノニル、ジオキサノニル、ジオキセパノニル、オキサチオリノニル、オキサチアノニル、オキサチエパノニル、チアゾリジノニル、チアジナノニル、チアゼパノニル、イミダゾリジノニル、テトラヒドロピリミジノニル、ジアゼパノニル、イミダゾリジンジオニル、オキサゾリジンジオニル、チアゾリジンジオニル、ジオキソランジオニル、オキサチオランジオニル、ピペラジンジオニル、モルホリンジオニル、チオモルホリンジオニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、またはテトラヒドロチオピラニルである。
ある特定の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する、任意で置換される5~6員の部分不飽和の単環式環である。ある特定の実施形態では、Rは、任意で置換されるテトラヒドロピリジニル基、ジヒドロチアゾリル基、ジヒドロオキサゾリル基、またはオキサゾリニル基である。
一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する、任意で置換される7~10員の二環式飽和または部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるインドリニルである。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるイソインドリニルである。一部の実施形態では、Rは、任意で置換される1,2,3,4-テトラヒドロキノリニルである。一部の実施形態では、Rは、任意で置換される1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニルである。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるアザビシクロ[3.2.1]オクタニルである。
一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~5つのヘテロ原子を有する任意で置換される8~10員の二環式ヘテロアリール環である。
一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~5つのヘテロ原子を有する任意で置換される5,6-縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~4つのヘテロ原子を有する任意で置換される5,6-縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~3つのヘテロ原子を有する任意で置換される5,6-縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される2つのヘテロ原子を有する任意で置換される5,6-縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Rは、任意で置換される1,4-ジヒドロピロロ[3,2-b]ピロリル、4H-フロ[3,2-b]ピロリル、4H-チエノ[3,2-b]ピロリル、フロ[3,2-b]フラニル、チエノ[3,2-b]フラニル、チエノ[3,2-b]チエニル、1H-ピロロ[1,2-a]イミダゾリル、ピロロ[2,1-b]オキサゾリル、またはピロロ[2,1-b]チアゾリルである。一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される3つのヘテロ原子を有する任意で置換される5,6-縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるジヒドロピロロイミダゾリル、1H-フロイミダゾリル、1H-チエノイミダゾリル、フロオキサゾリル、フロイソオキサゾリル、4H-ピロロオキサゾリル、4H-ピロロイソオキサゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイソオキサゾリル、4H-ピロロチアゾリル、フロチアゾリル、チエノチアゾリル、1H-イミダゾイミダゾリル、イミダゾオキサゾリル、またはイミダゾ[5、1-b]チアゾリルである。一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される4つのヘテロ原子を有する任意で置換される5,6-縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される5つのヘテロ原子を有する任意で置換される5,6-縮合ヘテロアリール環である。
一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~5つのヘテロ原子を有する任意で置換される5,6-縮合ヘテロアリール環である。他の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~2つヘテロ原子を有する任意で置換される5,6-縮合ヘテロアリール環である。ある特定の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1つのヘテロ原子を有する任意で置換される5,6-縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるインドリルである。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるベンゾフラニルである。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるベンゾ[b]チエニルである。ある特定の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される2つのヘテロ原子を有する任意で置換される5,6-縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるアザインドリルである。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるベンゾイミダゾリルである。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるベンゾチアゾリルである。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるベンゾオキサゾリルである。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるインダゾリルである。ある特定の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される3つのヘテロ原子を有する任意で置換される5,6-縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるオキサゾロピリジイル(oxazolopyridiyl)、チアゾロピリジニル、またはイミダゾピリジニルである。ある特定の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される4つのヘテロ原子を有する任意で置換される5,6-縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるプリニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、オキサゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、イミダゾピラジニル、オキサゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、またはイミダゾピリダジニルである。ある特定の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される5つのヘテロ原子を有する任意で置換される5,6-縮合ヘテロアリール環である。
ある特定の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~5つのヘテロ原子を有する任意で置換される6,6-縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~2つヘテロ原子を有する任意で置換される6,6-縮合ヘテロアリール環である。他の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1つのヘテロ原子を有する任意で置換される6,6-縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるキノリニルである。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるイソキノリニルである。一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される2つのヘテロ原子を有する任意で置換される6,6-縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるキナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、またはナフチリジニルである。一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される3つのヘテロ原子を有する任意で置換される6,6-縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるピリドピリミジニル、ピリドピリダジニル、ピリドピラジニル、またはベンゾトリアジニルである。一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される4つのヘテロ原子を有する任意で置換される6,6-縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるピリドトリアジニル、プテリジニル、ピラジノピラジニル、ピラジノピリダジニル、ピリダジノピリダジニル、ピリミドピリダジニル、またはピリミドピリミジニルである。一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される5つのヘテロ原子を有する任意で置換される6,6-縮合ヘテロアリール環である。
一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるC6-30アリール脂肪族である。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるC6-20アリール脂肪族である。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるC6-10アリール脂肪族である。一部の実施形態では、アリール脂肪族のアリール部分は、6つ、10個、または14個のアリール炭素原子を有する。一部の実施形態では、アリール脂肪族のアリール部分は、6つのアリール炭素原子を有する。一部の実施形態では、アリール脂肪族のアリール部分は、10個のアリール炭素原子を有する。一部の実施形態では、アリール脂肪族のアリール部分は、14個のアリール炭素原子を有する。一部の実施形態では、アリール部分は、任意で置換されるフェニルである。
一部の実施形態では、Rは、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する、任意で置換されるC6-30アリールヘテロ脂肪族である。一部の実施形態では、Rは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する、任意で置換されるC6-30アリールヘテロ脂肪族である。一部の実施形態では、Rは、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する、任意で置換されるC6-20アリールヘテロ脂肪族である。一部の実施形態では、Rは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する、任意で置換されるC6-20アリールヘテロ脂肪族である。一部の実施形態では、Rは、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する、任意で置換されるC6-10アリールヘテロ脂肪族である。一部の実施形態では、Rは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する、任意で置換されるC6-10アリールヘテロ脂肪族である。
一部の実施形態では、2つのR基は、任意に、及び独立して、一緒になって共有結合を形成する。一部の実施形態では、-C=Oが形成される。一部の実施形態では、-C=C-が形成される。一部の実施形態では、-C≡C-が形成される。
一部の実施形態では、同じ原子上の2つ以上のR基は、任意に、及び独立して、当該原子と一緒になって、当該原子の他に、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式、二環式、または多環式環を形成する。一部の実施形態では、同じ原子上の2つ以上のR基は、任意に、及び独立して、当該原子と一緒になって、当該原子の他に、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員の単環式、二環式、または多環式環を形成する。一部の実施形態では、同じ原子上の2つ以上のR基は、任意に、及び独立して、当該原子と一緒になって、当該原子の他に、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される0~5個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~10員の単環式、二環式、または多環式環を形成する。一部の実施形態では、同じ原子上の2つ以上のR基は、任意に、及び独立して、当該原子と一緒になって、当該原子の他に、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される0~3個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~6員の単環式、二環式、または多環式環を形成する。一部の実施形態では、同じ原子上の2つ以上のR基は、任意に、及び独立して、当該原子と一緒になって、当該原子の他に、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される0~3個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~5員の単環式、二環式、または多環式環を形成する。
一部の実施形態では、2つ以上の原子上の2つ以上のR基は、任意に、及び独立して、それらの介在する原子と一緒になって、当該介在する原子の他に、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式、二環式、または多環式環を形成する。一部の実施形態では、2つ以上の原子上の2つ以上のR基は、任意に、及び独立して、それらの介在する原子と一緒になって、当該介在する原子の他に、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員の単環式、二環式、または多環式環を形成する。一部の実施形態では、2つ以上の原子上の2つ以上のR基は、任意に、及び独立して、それらの介在する原子と一緒になって、当該介在する原子の他に、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~10員の単環式、二環式、または多環式環を形成する。一部の実施形態では、2つ以上の原子上の2つ以上のR基は、任意に、及び独立して、それらの介在する原子と一緒になって、当該介在する原子の他に、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される0~5個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~10員の単環式、二環式、または多環式環を形成する。一部の実施形態では、2つ以上の原子上の2つ以上のR基は、任意に、及び独立して、それらの介在する原子と一緒になって、当該介在する原子の他に、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される0~3個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~6員の単環式、二環式、または多環式環を形成する。一部の実施形態では、2つ以上の原子上の2つ以上のR基は、任意に、及び独立して、それらの介在する原子と一緒になって、当該介在する原子の他に、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される0~3個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~5員の単環式、二環式、または多環式環を形成する。
一部の実施形態では、R基中の、または2つ以上のR基が一緒になって形成される構造中のヘテロ原子は、酸素、窒素、及び硫黄から選択される。一部の実施形態では、形成される環は、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20員である。一部の実施形態では、形成される環は飽和である。一部の実施形態では、形成される環は部分飽和である。一部の実施形態では、形成される環は芳香族である。一部の実施形態では、形成される環は、飽和、部分飽和、または芳香環部分を含有する。一部の実施形態では、形成される環は、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20個の芳香環原子を含有する。一部の実施形態では、形成される環は、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20個以下の芳香環原子を含有する。一部の実施形態では、芳香環原子は、炭素、窒素、酸素、及び硫黄から選択される。
一部の実施形態では、2つ以上のR基(またはR、及びRであり得る可変部分、から選択される2つ以上の基)が一緒になることによって形成される環は、C3-30脂環式環、C6-30アリール環、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する5~30員のヘテロアリール環、または酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する3~30員のヘテロシクリル環(Rを対象として記載されるものであるが、二価または多価のもの)である。
一部の実施形態では、PLは、P(=W)である。一部の実施形態では、PLは、Pである。一部の実施形態では、PLは、P→B(R’)3である。一部の実施形態では、PLのPは、キラルである。一部の実施形態では、PLのPは、Rpである。一部の実施形態では、PLのPは、Spである。一部の実施形態では、式VIIの結合は、リン酸結合またはその塩形態である。一部の実施形態では、式VIIの結合は、ホスホロチオエート結合またはその塩形態である。
一部の実施形態では、L7は、-O-または-S-である。一部の実施形態では、L7は、-O-である。一部の実施形態では、L7は、-S-である。
一部の実施形態では、L8は、-L-O-、-L-C(R1)(R2)-O-、または-Ls-O-であり、式中、可変部分はそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、L8は、-L-Oであり、式中、Lは、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、L8は、-L-C(R1)(R2)-O-であり、式中、可変部分はそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、L8は、-Ls-O-であり、式中、Lsは、本開示に記載のものである。
一部の実施形態では、提供される化合物(例えば、式I、式I-a、式I-a-1、式I-a-2、式I-b、式I-c、式I-d、式I-e、式II、式II-a、式II-b、式III、式III-a、もしくは式III-bの化合物、またはその塩)は、そのキラル要素を組み込む他の化合物の調製に利用され得る。一部の実施形態では、式I、式I-a、式I-a-1、式I-a-2、式I-b、式I-c、式I-d、式I-e、式II、式II-a、式II-b、式III、式III-a、もしくは式III-bの提供される化合物、またはその塩は、他の化合物(例えば、式IV、式IV-a、式IV-b、式IV-c-1、式IV-c-2、式IV-d、式IV-e、式V、式V-a、式V-b、式V-c-1、式V-c-2、式V-d、式V-e、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c-1、式VI-c-2、式VI-d、もしくは式VI-eの化合物、またはその塩)にキラル補助基として組み込まれ、その結果、そのような他の化合物を、立体選択的な合成にさらに利用することができ、こうした合成は、例えば、式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eの構造、またはその塩形態を有するヌクレオチド間結合を含むオリゴヌクレオチド(例えば、式VIIIのもの)の立体選択的な合成である。一部の実施形態では、提供される化合物(例えば、式I、式I-a、式I-a-1、式I-a-2、式I-b、式I-c、式I-d、式I-e、式II、式II-a、式II-b、式III、式III-a、もしくは式III-bの化合物、またはその塩)は、任意で活性化され、ヌクレオシドまたは誘導体と反応することで、オリゴヌクレオチド調製のためのホスホラミダイトを与える。一部の実施形態では、提供されるホスホラミダイトは、式IV、式IV-a、式IV-b、式IV-c-1、式IV-c-2、式IV-d、式IV-e、式IVa、式IVa-a、式IVa-b、式IVa-c-1、式IVa-c-2、式IVa-d、式IVa-e、式V、式V-a、式V-b、式V-c-1、式V-c-2、式V-d、式V-e、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c-1、式VI-c-2、式VI-d、もしくは式VI-eの構造、またはその塩の構造を有する。一部の実施形態では、提供されるホスホラミダイトは、式IV、式IV-a、式IV-b、式IV-c-1、式IV-c-2、式IV-d、式IV-e、式V、式V-a、式V-b、式V-c-1、式V-c-2、式V-d、式V-e、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c-1、式VI-c-2、式VI-d、もしくは式VI-eの構造、またはその塩の構造を有する。一部の実施形態では、提供される化合物(例えば、式IV、式IV-a、式IV-b、式IV-c-1、式IV-c-2、式IV-d、式IV-e、式IVa、式IVa-a、式IVa-b、式IVa-c-1、式IVa-c-2、式IVa-d、式IVa-e、式V、式V-a、式V-b、式V-c-1、式V-c-2、式V-d、式V-e、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c-1、式VI-c-2、式VI-d、もしくは式VI-eのホスホラミダイト、またはその塩)は、本開示に記載の純度、ジアステレオ純度、及び/またはエナンチオ純度を有する。一部の実施形態では、提供される化合物(例えば、式IV、式IV-a、式IV-b、式IV-c-1、式IV-c-2、式IV-d、式IV-e、式V、式V-a、式V-b、式V-c-1、式V-c-2、式V-d、式V-e、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c-1、式VI-c-2、式VI-d、もしくは式VI-eのホスホラミダイト、またはその塩)は、本開示に記載の純度、ジアステレオ純度、及び/またはエナンチオ純度を有する。
一部の実施形態では、BAは、C3-30脂環式、C6-30アリール、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有するC5-30ヘテロアリール、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有するC3-30ヘテロシクリル、天然核酸塩基部分、ならびに修飾核酸塩基部分、から選択される任意で置換される基である。一部の実施形態では、BAは、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有するC5-30ヘテロアリール、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有するC3-30ヘテロシクリル、天然核酸塩基部分、ならびに修飾核酸塩基部分、から選択される任意で置換される基である。一部の実施形態では、BAは、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有するC5-30ヘテロアリール、天然核酸塩基部分、ならびに修飾核酸塩基部分、から選択される任意で置換される基である。一部の実施形態では、BAは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する任意で置換されるC5-30ヘテロアリールである。一部の実施形態では、BAは、任意で置換される天然核酸塩基及びその互変異性体である。一部の実施形態では、BAは、保護された天然核酸塩基及びその互変異性体である。オリゴヌクレオチド合成のための核酸塩基保護基は、さまざまなものが知られており、こうした核酸塩基保護基を本開示に従って利用することができる。一部の実施形態では、BAは、アデニン、シトシン、グアノシン、チミン、及びウラシル、ならびにその互変異性体、から選択される任意で置換される核酸塩基である。一部の実施形態では、BAは、アデニン、シトシン、グアノシン、チミン、及びウラシル、ならびにその互変異性体、から選択される任意で保護される核酸塩基である。
一部の実施形態では、BAは、任意で置換されるC3-30環式脂肪族である。一部の実施形態では、BAは、任意で置換されるC6-30アリールである。一部の実施形態では、BAは、任意で置換されるC3-30ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、BAは、任意で置換されるC5-30ヘテロアリールである。一部の実施形態では、BAは、任意で置換される天然塩基部分である。一部の実施形態では、BAは、任意で置換される修飾塩基部分である。BAは、C3-30環式脂肪族、C6-30アリール、C3-30ヘテロシクリル、及びC5-30ヘテロアリールから選択される、任意で置換される基である。一部の実施形態では、BAは、C3-30環式脂肪族、C6-30アリール、C3-30ヘテロシクリル、C5-30ヘテロアリール、及び天然核酸塩基部分から選択される、任意で置換される基である。
一部の実施形態では、BAは、芳香環を介してSUに結合する。一部の実施形態では、BAは、ヘテロ原子を介してSUに結合する。一部の実施形態では、BAは、芳香環の環ヘテロ原子を介してSUに結合する。一部の実施形態では、BAは、芳香環の環窒素原子を介してSUに結合する。
一部の実施形態では、BAは、天然核酸塩基部分である。一部の実施形態では、BAは、任意で置換される天然核酸塩基部分である。一部の実施形態では、BAは、置換された天然核酸塩基部分である。一部の実施形態では、BAは、天然核酸塩基A、T、C、U、またはGである。一部の実施形態では、BAは、天然核酸塩基A、T、C、U、及びGから選択される、任意で置換される基である。
一部の実施形態では、保護基は、-Acである。一部の実施形態では、保護基は、-Bzである。一部の実施形態では、保護基は、核酸塩基向けの-iBuである。
一部の実施形態では、BAは、任意で置換されるプリン塩基の残基である。一部の実施形態では、BAは、保護されたプリン塩基の残基である。一部の実施形態では、BAは、任意で置換されるアデニン残基である。一部の実施形態では、BAは、保護されたアデニン残基である。一部の実施形態では、BAは、任意で置換されるグアニン残基である。一部の実施形態では、BAは、保護されたグアニン残基である。一部の実施形態では、BAは、任意で置換されるシトシン残基である。一部の実施形態では、BAは、保護されたシトシン残基である。一部の実施形態では、BAは、任意で置換されるチミン残基である。一部の実施形態では、BAは、保護されたチミン残基である。一部の実施形態では、BAは、任意で置換されるウラシル残基である。一部の実施形態では、BAは、保護されたウラシル残基である。一部の実施形態では、BAは、任意で置換される5-メチルシトシン残基である。一部の実施形態では、BAは、保護された5-メチルシトシン残基である。
一部の実施形態では、BAは、オリゴヌクレオチド調製で使用されるような、保護された塩基残基である。一部の実施形態では、BAは、US2011/0294124、US2015/0211006、US2015/0197540、及びWO2015/107425に例示される塩基残基であり、これら各々は参照により本明細書に組み込まれる。
当業者であれば理解することであるが、例えば、式IV、式IV-a、式IV-b、式IV-c-1、式IV-c-2、式IV-d、式IV-e、式IVa、式IVa-a、式IVa-b、式IVa-c-1、式IVa-c-2、式IVa-d、式IVa-e、式V、式V-a、式V-b、式V-c-1、式V-c-2、式V-d、式V-e、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c-1、式VI-c-2、式VI-d、式VI-e、もしくは式VIIIの化合物、またはその塩において本開示に従って使用する上で適した修飾核酸塩基は、さまざまなものが存在する。修飾塩基の例としては、WO/2011/005761、WO/2013/012758、WO/2014/012081、WO/2015/107425、WO/2010/064146、WO/2014/010250、WO/2011/108682、WO/2012/039448、及びWO/2012/073857に限定されるものが挙げられるが、これらに限定されない。これらの文献のそれぞれに記載の修飾核酸塩基は、参照によって本明細書に組み込まれる。
一部の実施形態では、BAは、1つ以上の保護基でホスホラミダイトが適切に保護されるように置換/保護された核酸塩基であり、オリゴヌクレオチド合成に使用することができる。核酸塩基向けの適切な保護基は、オリゴヌクレオチド合成に有用なものを含めて広く知られており、本開示に従って利用することができる。一部の実施形態では、保護基は、アセチル(Ac)、フェニルアセチル、ベンゾイル(Bz)、イソブチリル(iBu)、フェノキシアセチル(Pac)、イソプロピル-Pac、tertブチル-Pac、アルキル-Pac、ジメチルホルムアミジン(DMF)、またはジアルキルホルムアミジンである。一部の実施形態では、保護基は、フタルイミド、9-フルドレニルメトキシカルボニル(FMOC)、トリフェニルメチルスルフェニル、t-BOC、4,4’-ジメトキシトリチル(DMTr)、4-メトキシトリチル(MMTr)、9-フェニルキサンチン-9-イル(Pixyl)、トリチル(Tr)、または9-(p-メトキシフェニル)キサンチン-9-イル(MOX)である。追加の好適な保護基については、Green and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,2nd Ed.,John Wiley&Sons,New York,1991、ならびにWO/2011/005761、WO/2013/012758、WO/2014/012081、WO/2015/107425、WO/2010/064146、WO/2014/010250、WO/2011/108682、WO/2012/039448、及びWO/2012/073857を参照のこと。
一部の実施形態では、SUは、-L
s-O-または
であり、SUは、酸素原子を介してリン原子に結合される。一部の実施形態では、SUは、糖部分である。一部の実施形態では、SUは、オリゴヌクレオチドにおいて使用される糖部分である。一部の実施形態では、SUは、オリゴヌクレオチドにおいて使用される修飾糖部分である。
一部の実施形態では、SUは、天然または非天然のヌクレオシド、ヌクレオチド、及び/またはオリゴヌクレオチド中の糖部分または修飾糖部分である。
一部の実施形態では、SUは、-Ls-O-であり、SUは、酸素原子を介してリン原子に結合される。
一部の実施形態では、SUは、-Ls-O-である。一部の実施形態では、Lsは、-Cy-である。一部の実施形態では、Lsは、任意で置換される3~30員のカルボシクリレンである。一部の実施形態では、Lsは、任意で置換される6~30員のアリーレンである。一部の実施形態では、Lsは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される5~30員のヘテロアリーレンである。一部の実施形態では、Lsは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される1~5つのヘテロ原子を有する任意で置換される5~30員のヘテロアリーレンである。一部の実施形態では、Lsは、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員のヘテロシクリレンである。一部の実施形態では、Lsは、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~5つのヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員のヘテロシクリレンである。一部の実施形態では、Lsは、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される5~30員のヘテロシクリレンである。一部の実施形態では、Lsは、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~5つのヘテロ原子を有する任意で置換される5~30員のヘテロシクリレンである。一部の実施形態では、Lsは、1つの酸素原子を有する任意で置換される5~10員のヘテロシクリレンである。一部の実施形態では、Lsは、1つの酸素原子を有する任意で置換される5員のヘテロシクリレンである。一部の実施形態では、Lsは、1つの酸素原子を有する任意で置換される6員のヘテロシクリレンである。一部の実施形態では、Lsは、1つまたは2つの酸素原子を有する任意で置換される5~10員の二環式ヘテロシクリレンである。一部の実施形態では、Lsは、1つまたは2つの酸素原子を有する任意で置換される7~10員の二環式ヘテロシクリレンである。一部の実施形態では、Lsは、2つの酸素原子を有する任意で置換される7~10員の二環式ヘテロシクリレンである。一部の実施形態では、Lsは、2つの酸素原子を有する任意で置換される7員の二環式ヘテロシクリレンである。
一部の実施形態では、SUは、オリゴヌクレオチド合成において使用される糖部分である。当業者であれば理解することであるが、さまざまな糖部分を有するホスホラミダイトを調製するために、提供される技術が利用されると、収率及び/または純度が改善することで当該ホスホラミダイトに有利であり得る。一部の実施形態では、SUは、任意で置換される単環式、二環式、または多環式の飽和脂肪族環であり、当該飽和脂肪族環では、1つ以上のメチレン単位は、-O-で置き換えられる。一部の実施形態では、SUは、天然のDNA分子またはRNA分子に見られるリボース部分またはデオキシリボース部分である。
一部の実施形態では、SUは、
であり、式中、可変部分はそれぞれ、独立して、本開示に記載のものであり、SUは、酸素原子を介してリン原子に結合される。
一部の実施形態では、提供される化合物(例えば、式IV、式IV-a、式IV-b、式IV-c-1、式IV-c-2、式IV-d、式IV-e、式IVa、式IVa-a、式IVa-b、式IVa-c-1、式IVa-c-2、式IVa-d、式IVa-e、式V、式V-a、式V-b、式V-c-1、式V-c-2、式V-d、式V-e、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c-1、式VI-c-2、式VI-d、もしくは式VI-eのホスホラミダイト、またはその塩、式VIIIのオリゴヌクレオチドもしくはその塩)における糖部分は、本開示に記載の修飾糖部分である。
一部の実施形態では、糖部分における1つ以上のヒドロキシル基は、ハロゲン、-R’-N(R’)2、-OR’、または-SR’で任意かつ独立して置き換えられ、式中、R’は、独立して、上に定義され、かつ本明細書に記載されるものである。
一部の実施形態では、Rsはそれぞれ、独立して、-H、ハロゲン、-CN、-N3、-NO、-NO2、-Ls-R’、-Ls-Si(R)3、-Ls-OR’、-Ls-SR’、-Ls-N(R’)2、-O-Ls-R’、-O-Ls-Si(R)3、-O-Ls-OR’、-O-Ls-SR’、または-O-Ls-N(R’)2である。
一部の実施形態では、Rsは、R’である。一部の実施形態では、Rsは、Rである。一部の実施形態では、Rsは、任意で置換されるC1-30ヘテロ脂肪族である。一部の実施形態では、Rsは、1つ以上のケイ素原子を含む。一部の実施形態では、Rsは、-CH2Si(Ph)2CH3である。
一部の実施形態では、Rsは、-Ls-R’である。一部の実施形態では、Rsは、-Ls-R’であり、式中、-Ls-は、任意で置換される二価のC1-30ヘテロ脂肪族基である。一部の実施形態では、Rsは、-CH2Si(Ph)2CH3である。
一部の実施形態では、Rsは、-Fである。一部の実施形態では、Rsは、-Clである。一部の実施形態では、Rsは、-Brである。一部の実施形態では、Rsは、-Iである。一部の実施形態では、Rsは、-CNである。一部の実施形態では、Rsは、-N3である。一部の実施形態では、Rsは、-NOである。一部の実施形態では、Rsは、-NO2である。一部の実施形態では、Rsは、-Ls-Si(R)3である。一部の実施形態では、Rsは、-Si(R)3である。一部の実施形態では、Rsは、-Ls-R’である。一部の実施形態では、Rsは、-R’である。一部の実施形態では、Rsは、-Ls-OR’である。一部の実施形態では、Rsは、-OR’である。一部の実施形態では、Rsは、-Ls-SR’である。一部の実施形態では、Rsは、-SR’である。一部の実施形態では、Rsは、-Ls-N(R’)2である。一部の実施形態では、Rsは、-N(R’)2である。一部の実施形態では、Rsは、-O-Ls-R’である。一部の実施形態では、Rsは、-O-Ls-Si(R)3である。一部の実施形態では、Rsは、-O-Ls-OR’である。一部の実施形態では、Rsは、-O-Ls-SR’である。一部の実施形態では、Rsは、-O-Ls-N(R’)2である。一部の実施形態では、Rsは、本開示に記載の2’-修飾である。一部の実施形態では、Rsは、-ORであり、式中、Rは、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、Rsは、-ORであり、式中、Rは、任意で置換されるC1-6脂肪族である。一部の実施形態では、Rsは、-OMeである。一部の実施形態では、Rsは、-OCH2CH2OMeである。
一部の実施形態では、tは、0~20である。一部の実施形態では、tは、1~20である。一部の実施形態では、tは、1~5である。一部の実施形態では、tは、1である。一部の実施形態では、tは、2である。一部の実施形態では、tは、3である。一部の実施形態では、tは、4である。一部の実施形態では、tは、5である。一部の実施形態では、tは、6である。一部の実施形態では、tは、7である。一部の実施形態では、tは、8である。一部の実施形態では、tは、9である。一部の実施形態では、tは、10である。一部の実施形態では、tは、11である。一部の実施形態では、tは、12である。一部の実施形態では、tは、13である。一部の実施形態では、tは、14である。一部の実施形態では、tは、15である。一部の実施形態では、tは、16である。一部の実施形態では、tは、17である。一部の実施形態では、tは、18である。一部の実施形態では、tは、19である。一部の実施形態では、tは、20である。
一部の実施形態では、R1s、R2s、R3s、R4s、及びR5sはそれぞれ、独立してRsであり、Rsは、本開示に記載のものである。
一部の実施形態では、R1sは、1’位のRsである(BAは、1’位に存在する)。一部の実施形態では、1’位のRsは、-Fである。一部の実施形態では、1’位のRsは、-Clである。一部の実施形態では、1’位のRsは、-Brである。一部の実施形態では、1’位のRsは、-Iである。一部の実施形態では、1’位のRsは、-CNである。一部の実施形態では、1’位のRsは、-N3である。一部の実施形態では、1’位のRsは、-NOである。一部の実施形態では、1’位のRsは、-NO2である。一部の実施形態では、1’位のRsは、-L-R’である。一部の実施形態では、1’位のRsは、-R’である。一部の実施形態では、1’位のRsは、-L-OR’である。一部の実施形態では、1’位のRsは、-OR’である。一部の実施形態では、1’位のRsは、-L-SR’である。一部の実施形態では、1’位のRsは、-SR’である。一部の実施形態では、1’位のRsは、L-L-N(R’)2である。一部の実施形態では、1’位のRsは、-N(R’)2である。一部の実施形態では、1’位のRsは、-OR’であり、式中、R’は、任意で置換されるC1-6脂肪族である。一部の実施形態では、1’位のRsは、-OR’であり、式中、R’は、任意で置換されるC1-6アルキルである。一部の実施形態では、1’位のRsは、-OMeである。一部の実施形態では、1’位のRsは、-MOEである。一部の実施形態では、1’位のRsは、水素である。一部の実施形態では、1’位の一方のRsは、水素であり、1’位の他方のRsは、本明細書に記載されるように水素ではない。一部の実施形態では、1’位の両方のRsは、水素である。一部の実施形態では、1’位の一方のRsは、水素であり、1’位の他方のRsは、ヌクレオチド間結合に結合している。一部の実施形態では、R1sは、-Fである。一部の実施形態では、R1sは、-Clである。一部の実施形態では、R1sは、-Brである。一部の実施形態では、R1sは、-Iである。一部の実施形態では、R1sは、-CNである。一部の実施形態では、R1sは、-N3である。一部の実施形態では、R1sは、-NOである。一部の実施形態では、R1sは、-NO2である。一部の実施形態では、R1sは、-L-R’である。一部の実施形態では、R1sは、-R’である。一部の実施形態では、R1sは、-L-OR’である。一部の実施形態では、R1sは、-OR’である。一部の実施形態では、R1sは、-L-SR’である。一部の実施形態では、R1sは、-SR’である。一部の実施形態では、R1sは、-L-N(R’)2である。一部の実施形態では、R1sは、-N(R’)2である。一部の実施形態では、R1sは、-OR’であり、式中、R’は、任意で置換されるC1-6脂肪族である。一部の実施形態では、R1sは、-OR’であり、式中、R’は、任意で置換されるC1-6アルキルである。一部の実施形態では、R1sは、-OHである。一部の実施形態では、R1sは、-OMeである。一部の実施形態では、R1sは、-MOEである。一部の実施形態では、R1sは、水素である。一部の実施形態では、1’位の一方のR1sは、水素であり、1’位にもう1つ存在する他方のR1sは、本明細書に記載されるように水素ではない。一部の実施形態では、1’位の両方のR1sは、水素である。一部の実施形態では、R1sは、-O-Ls-OR’である。一部の実施形態では、R1sは、-O-Ls-OR’であり、式中、Lsは、任意で置換されるC1-6アルキレンであり、R’は、任意で置換されるC1-6脂肪族である。一部の実施形態では、R1sは、-O-(任意で置換されるC1-6アルキレン)-OR’である。一部の実施形態では、R1sは、-O-(任意で置換されるC1-6アルキレン)-OR’であり、式中、R’は、任意で置換されるC1-6アルキルである。一部の実施形態では、R1sは、-OCH2CH2OMeである。
一部の実施形態では、R2sは、2’位のRsである(BAは、1’位に存在する)。一部の実施形態では、2’位のRsは、-Fである。一部の実施形態では、2’位のRsは、-Clである。一部の実施形態では、2’位のRsは、-Brである。一部の実施形態では、2’位のRsは、-Iである。一部の実施形態では、2’位のRsは、-CNである。一部の実施形態では、2’位のRsは、-N3である。一部の実施形態では、2’位のRsは、-NOである。一部の実施形態では、2’位のRsは、-NO2である。一部の実施形態では、2’位のRsは、-L-R’である。一部の実施形態では、2’位のRsは、-R’である。一部の実施形態では、2’位のRsは、-L-OR’である。一部の実施形態では、2’位のRsは、-OR’である。一部の実施形態では、2’位のRsは、-L-SR’である。一部の実施形態では、2’位のRsは、-SR’である。一部の実施形態では、2’位のRsは、L-L-N(R’)2である。一部の実施形態では、2’位のRsは、-N(R’)2である。一部の実施形態では、2’位のRsは、-OR’であり、式中、R’は、任意で置換されるC1-6脂肪族である。一部の実施形態では、2’位のRsは、-OR’であり、式中、R’は、任意で置換されるC1-6アルキルである。一部の実施形態では、2’位のRsは、-OMeである。一部の実施形態では、2’位のRsは、-MOEである。一部の実施形態では、2’位のRsは、水素である。一部の実施形態では、2’位の一方のRsは、水素であり、2’位の他方のRsは、本明細書に記載されるように水素ではない。一部の実施形態では、2’位の両方のRsは、水素である。一部の実施形態では、2’位の一方のRsは、水素であり、2’位の他方のRsは、ヌクレオチド間結合に繋がれている。一部の実施形態では、R2sは、-Fである。一部の実施形態では、R2sは、-Clである。一部の実施形態では、R2sは、-Brである。一部の実施形態では、R2sは、-Iである。一部の実施形態では、R2sは、-CNである。一部の実施形態では、R2sは、-N3である。一部の実施形態では、R2sは、-NOである。一部の実施形態では、R2sは、-NO2である。一部の実施形態では、R2sは、-L-R’である。一部の実施形態では、R2sは、-R’である。一部の実施形態では、R2sは、-L-OR’である。一部の実施形態では、R2sは、-OR’である。一部の実施形態では、R2sは、-L-SR’である。一部の実施形態では、R2sは、-SR’である。一部の実施形態では、R2sは、-L-N(R’)2である。一部の実施形態では、R2sは、-N(R’)2である。一部の実施形態では、R2sは、-OR’であり、式中、R’は、任意で置換されるC1-6脂肪族である。一部の実施形態では、R2sは、-OR’であり、式中、R’は、任意で置換されるC1-6アルキルである。一部の実施形態では、R2sは、-OHである。一部の実施形態では、R2sは、-OMeである。一部の実施形態では、R2sは、-MOEである。一部の実施形態では、R2sは、水素である。一部の実施形態では、2’位の一方のR2sは、水素であり、2’位にもう1つ存在する他方のR2sは、本明細書に記載されるように水素ではない。一部の実施形態では、2’位の両方のR2sは、水素である。一部の実施形態では、R2sは、-O-Ls-OR’である。一部の実施形態では、R2sは、-O-Ls-OR’であり、式中、Lsは、任意で置換されるC1-6アルキレンであり、R’は、任意で置換されるC1-6脂肪族である。一部の実施形態では、R2sは、-O-(任意で置換されるC1-6アルキレン)-OR’である。一部の実施形態では、R2sは、-O-(任意で置換されるC1-6アルキレン)-OR’であり、式中、R’は、任意で置換されるC1-6アルキルである。一部の実施形態では、R2sは、-OCH2CH2OMeである。
一部の実施形態では、R3sは、3’位のRsである(BAは、1’位に存在する)。一部の実施形態では、3’位のRs(BAは1’位)は、-Fである。一部の実施形態では、3’位のRsは、-Clである。一部の実施形態では、3’位のRsは、-Brである。一部の実施形態では、3’位のRsは、-Iである。一部の実施形態では、3’位のRsは、-CNである。一部の実施形態では、3’位のRsは、-N3である。一部の実施形態では、3’位のRsは、-NOである。一部の実施形態では、3’位のRsは、-NO2である。一部の実施形態では、3’位のRsは、-L-R’である。一部の実施形態では、3’位のRsは、-R’である。一部の実施形態では、3’位のRsは、-L-OR’である。一部の実施形態では、3’位のRsは、-OR’であり、一部の実施形態では、3’位のRsは、-L-SR’である。一部の実施形態では、3’位のRsは、-SR’である。一部の実施形態では、3’位のRsは、-L-N(R’)2である。一部の実施形態では、3’位のRsは、-N(R’)2である。一部の実施形態では、3’位のRsは、-OR’であり、式中、R’は、任意で置換されるC1-6脂肪族である。一部の実施形態では、3’位のRsは、-OR’であり、式中、R’は、任意で置換されるC1-6アルキルである。一部の実施形態では、3’位のRsは、-OMeである。一部の実施形態では、3’位のRsは、-MOEである。一部の実施形態では、3’位のRsは、水素である。一部の実施形態では、3’位の一方のRsは、水素であり、3’位の他方のRsは、本明細書に記載されるように水素ではない。一部の実施形態では、3’位の両方のRsは、水素である。一部の実施形態では、3’位の一方のRsは、水素であり、3’位の他方のRsは、ヌクレオチド間結合に繋がれている。一部の実施形態では、R3sは、-Fである。一部の実施形態では、R3sは、-Clである。一部の実施形態では、R3sは、-Brである。一部の実施形態では、R3sは、-Iである。一部の実施形態では、R3sは、-CNである。一部の実施形態では、R3sは、-N3である。一部の実施形態では、R3sは、-NOである。一部の実施形態では、R3sは、-NO2である。一部の実施形態では、R3sは、-L-R’である。一部の実施形態では、R3sは、-R’である。一部の実施形態では、R3sは、-L-OR’である。一部の実施形態では、R3sは、-OR’である。一部の実施形態では、R3sは、-L-SR’である。一部の実施形態では、R3sは、-SR’である。一部の実施形態では、R3sは、L-L-N(R’)2である。一部の実施形態では、R3sは、-N(R’)2である。一部の実施形態では、R3sは、-OR’であり、式中、R’は、任意で置換されるC1-6脂肪族である。一部の実施形態では、R3sは、-OR’であり、式中、R’は、任意で置換されるC1-6アルキルである。一部の実施形態では、R3sは、-OHである。一部の実施形態では、R3sは、-OMeである。一部の実施形態では、R3sは、-MOEである。一部の実施形態では、R3sは、水素である。
一部の実施形態では、R4sは、4’位のRsである(BAは、1’位に存在する)。一部の実施形態では、4’位のRs(BAは1’位)は、-Fである。一部の実施形態では、4’位のRsは、-Clである。一部の実施形態では、4’位のRsは、-Brである。一部の実施形態では、4’位のRsは、-Iである。一部の実施形態では、4’位のRsは、-CNである。一部の実施形態では、4’位のRsは、-N3である。一部の実施形態では、4’位のRsは、-NOである。一部の実施形態では、4’位のRsは、-NO2である。一部の実施形態では、4’位のRsは、-L-R’である。一部の実施形態では、4’位のRsは、-R’である。一部の実施形態では、4’位のRsは、-L-OR’である。一部の実施形態では、4’位のRsは、-OR’であり、一部の実施形態では、4’位のRsは、-L-SR’である。一部の実施形態では、4’位のRsは、-SR’である。一部の実施形態では、4’位のRsは、-L-N(R’)2である。一部の実施形態では、4’位のRsは、-N(R’)2である。一部の実施形態では、4’位のRsは、-OR’であり、式中、R’は、任意で置換されるC1-6脂肪族である。一部の実施形態では、4’位のRsは、-OR’であり、式中、R’は、任意で置換されるC1-6アルキルである。一部の実施形態では、4’位のRsは、-OMeである。一部の実施形態では、4’位のRsは、-MOEである。一部の実施形態では、4’位のRsは、水素である。一部の実施形態では、4’位の一方のRsは、水素であり、4’位の他方のRsは、本明細書に記載されるように水素ではない。一部の実施形態では、4’位の両方のRsは、水素である。一部の実施形態では、4’位の一方のRsは、水素であり、4’位の他方のRsは、ヌクレオチド間結合に繋がれている。一部の実施形態では、R4sは、-Fである。一部の実施形態では、R4sは、-Clである。一部の実施形態では、R4sは、-Brである。一部の実施形態では、R4sは、-Iである。一部の実施形態では、R4sは、-CNである。一部の実施形態では、R4sは、-N3である。一部の実施形態では、R4sは、-NOである。一部の実施形態では、R4sは、-NO2である。一部の実施形態では、R4sは、-L-R’である。一部の実施形態では、R4sは、-R’である。一部の実施形態では、R4sは、-L-OR’である。一部の実施形態では、R4sは、-OR’である。一部の実施形態では、R4sは、-L-SR’である。一部の実施形態では、R4sは、-SR’である。一部の実施形態では、R4sは、L-L-N(R’)2である。一部の実施形態では、R4sは、-N(R’)2である。一部の実施形態では、R4sは、-OR’であり、式中、R’は、任意で置換されるC1-6脂肪族である。一部の実施形態では、R4sは、-OR’であり、式中、R’は、任意で置換されるC1-6アルキルである。一部の実施形態では、R4sは、-OHである。一部の実施形態では、R4sは、-OMeである。一部の実施形態では、R4sは、-MOEである。一部の実施形態では、R4sは、水素である。
一部の実施形態では、R5sは、R’である。一部の実施形態では、R5sは、-Fである。一部の実施形態では、R5sは、-Clである。一部の実施形態では、R5sは、-Brである。一部の実施形態では、R5sは、-Iである。一部の実施形態では、R5sは、-CNである。一部の実施形態では、R5sは、-N3である。一部の実施形態では、R5sは、-NOである。一部の実施形態では、R5sは、-NO2である。一部の実施形態では、R5sは、-L-R’である。一部の実施形態では、R5sは、-R’である。一部の実施形態では、R5sは、-L-OR’である。一部の実施形態では、R5sは、-OR’である。一部の実施形態では、R5sは、-L-SR’である。一部の実施形態では、R5sは、-SR’である。一部の実施形態では、R5sは、L-L-N(R’)2である。一部の実施形態では、R5sは、-N(R’)2である。一部の実施形態では、R5sは、-OR’であり、式中、R’は、任意で置換されるC1-6脂肪族である。一部の実施形態では、R5sは、-OR’であり、式中、R’は、任意で置換されるC1-6アルキルである。一部の実施形態では、R5sは、-OHである。一部の実施形態では、R5sは、-OMeである。一部の実施形態では、R5sは、-MOEである。一部の実施形態では、R5sは、水素である。
一部の実施形態では、R
5sは、任意で置換される
である。一部の実施形態では、R
5sは、任意で置換される
である。
一部の実施形態では、R5sは、オリゴヌクレオチド合成に適した保護されたヒドロキシル基である。一部の実施形態では、R5sは、-OR’であり、式中、R’は、任意で置換されるC1-6脂肪族である。一部の実施形態では、R5sは、DMTrO-である。本開示に従って使用するための保護基の例は、広く知られている。追加の例については、Greene,T.W.;Wuts,P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis,2nd ed.;Wiley:New York,1991、ならびにWO/2011/005761、WO/2013/012758、WO/2014/012081、WO/2015/107425、WO/2010/064146、WO/2014/010250、WO/2011/108682、WO/2012/039448、及びWO/2012/073857を参照のこと。これらの文献のそれぞれに記載の保護基は、参照によって本明細書に組み込まれる。
一部の実施形態では、-Ls-R5sは、REである。一部の実施形態では、-C(R5s)3は、REである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド(例えば、式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eの構造またはその塩形態をそれぞれが独立して有する1つ以上のヌクレオチド間結合を含むオリゴヌクレオチド、式VIIIのオリゴヌクレオチドまたはその塩など)は、REを含む。一部の実施形態では、5’末端ヌクレオシドは、REを含む。一部の実施形態では、本開示は、REを含めることで、オリゴヌクレオチドの特性及び/または活性(例えば、RNAiにおけるもの)が顕著に改善し得るという認識を含む。
一部の実施形態では、REは、Rである。一部の実施形態では、REは、-Hである。一部の実施形態では、REは、-OR’である。一部の実施形態では、REは、-OHである。一部の実施形態では、REは、-OR’であり、式中、R’は、任意で置換されるC1-6脂肪族である。一部の実施形態では、REは、-OR’であり、式中、R’は、任意で置換されるC1-6アルキルである。一部の実施形態では、R’は、メチルである。一部の実施形態では、R’は、エチルである。一部の実施形態では、R’は、n-プロピルである。一部の実施形態では、REは、-CH2OCH3である。一部の実施形態では、REは、-CH2Fである。一部の実施形態では、REは、-CH2OHである。
一部の実施形態では、REは、-CH2OP(O)(OR)2またはその塩形態であり、式中、Rはそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、REは、-CH2OP(O)(OH)2またはその塩形態である。一部の実施形態では、REは、-CH2OP(O)(OR)(SR)またはその塩形態であり、式中、Rはそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、REは、-CH2OP(O)(SH)(OH)またはその塩形態である。一部の実施形態では、REは、-CH=CHP(O)(OR)2またはその塩形態であり、式中、Rはそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、REは、-(E)-CH=CHP(O)(OR)2またはその塩形態であり、式中、Rはそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、REは、-(E)-CH=CHP(O)(OH)2である。
一部の実施形態では、REは、-CH(R)-OR’である。一部の実施形態では、REは、-(R)-CH(R)-OR’である。一部の実施形態では、REは、-(S)-CH(R)-OR’である。一部の実施形態では、Rは、水素ではない。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるC1-6脂肪族である。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるC1-6アルキルである。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるC1-3脂肪族である。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるC1-3アルキルである。一部の実施形態では、Rは、直線状である。一部の実施形態では、Rは、置換されない。一部の実施形態では、Rは、置換される。一部の実施形態では、Rは、非置換のC1-3直線状アルキルである。一部の実施形態では、Rは、C1-3直線状ハロアルキルである。一部の実施形態では、Rは、メチルである。一部の実施形態では、Rは、エチルである。一部の実施形態では、R’は、ヒドロキシル保護基である。一部の実施形態では、R’は、-C(O)Rである。一部の実施形態では、R’は、DMTrである。
一部の実施形態では、REは、-CH(R’)-OHであり、式中、R’は、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、REは、-CH(R’)-OP(O)(R)2またはその塩形態であり、式中、R’及びRはそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、REは、-CH(R’)-OP(O)(OR)2またはその塩形態であり、式中、R’及びRはそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、REは、-CH(R’)-OP(O)(OH)2またはその塩形態である。一部の実施形態では、REは、-CH(R’)-OP(O)(OR)(SR)またはその塩形態である。一部の実施形態では、REは、-CH(R’)-OP(O)(OH)(SH)またはその塩形態である。一部の実施形態では、REは、-(R)-CH(R’)-OHであり、式中、R’は、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、REは、-(R)-CH(R’)-OP(O)(R)2またはその塩形態であり、式中、R’及びRはそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、REは、-(R)-CH(R’)-OP(O)(OR)2またはその塩形態であり、式中、R’及びRはそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、REは、-(R)-CH(R’)-OP(O)(OH)2またはその塩形態である。一部の実施形態では、REは、-(R)-CH(R’)-OP(O)(OR)(SR)またはその塩形態である。一部の実施形態では、REは、-(R)-CH(R’)-OP(O)(OH)(SH)またはその塩形態である。一部の実施形態では、REは、-(S)-CH(R’)-OHであり、式中、R’は、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、REは、-(S)-CH(R’)-OP(O)(R)2またはその塩形態であり、式中、R’及びRはそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、REは、-(S)-CH(R’)-OP(O)(OR)2またはその塩形態であり、式中、R’及びRはそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、REは、-(S)-CH(R’)-OP(O)(OH)2またはその塩形態である。一部の実施形態では、REは、-(S)-CH(R’)-OP(O)(OR)(SR)またはその塩形態である。一部の実施形態では、REは、-(S)-CH(R’)-OP(O)(OH)(SH)またはその塩形態である。一部の実施形態では、R’は、任意で置換されるC1、C2、C3、またはC4の脂肪族である。一部の実施形態では、R’は、C1、C2、C3、またはC4の脂肪族またはハロ脂肪族である。一部の実施形態では、R’は、任意で置換される-CH3である。一部の実施形態では、R’は、-CH3である。
一部の実施形態では、R
Eは、-L
s-P(O)(XR)
2またはその塩形態であり、式中、Xはそれぞれ、独立して、-O-、-S-、または-N(R’)-である。一部の実施形態では、R
Eは、-L
s-P(O)(XR)
2またはその塩形態であり、式中、Xはそれぞれ、独立して-O-、-S-、または共有結合である。一部の実施形態では、R
Eは、-L
s-P(O)(OR)
2またはその塩形態である。一部の実施形態では、R
Eは、-L
s-P(O)(OR)(SR)またはその塩形態である。一部の実施形態では、R
Eは、-L
s-P(O)(OR)(R)またはその塩形態である。一部の実施形態では、L
sは、共有結合であるか、または任意で置換される直線状もしくは分枝状の二価のC
1-6脂肪族であり、当該C
1-6脂肪族では、1つ以上のメチレン単位は、-O-、-S-、または-N(R’)-で任意かつ独立して置き換えられる。一部の実施形態では、R
Eは、-X-L
s-Rである。一部の実施形態では、R
Eは、-X-L
s-R
5である。一部の実施形態では、R
5は、1~5つのヘテロ原子を有する任意で置換される5~20員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、R
5は、1~4つのヘテロ原子を有する任意で置換される5員のヘテロアリールである。
一部の実施形態では、REは、-CHR-O-Rsであり、式中、Rは、-Hまたは任意で置換されるC1-4脂肪族であり、Rsは、ヒドロキシル保護基である。一部の実施形態では、Rはメチルであり、RsはDMTrである。一部の実施形態では、REは、-(R)-CH(Me)-ODMTrである。一部の実施形態では、REは、-(S)-CH(Me)-ODMTrである。一部の実施形態では、REは、-Ls-P(O)(OR)2である。一部の実施形態では、REは、-Ls-P(O)(OR)2であり、式中、各Rは独立して、任意で置換されるC1-6脂肪族である。一部の実施形態では、-Ls-は、-(E)-CH=CH-である。一部の実施形態では、REは、-(E)-CH=CH-P(O)(OR)2である。一部の実施形態では、REは、-(E)-CH=CH-P(O)(OR)2であり、式中、各Rは独立して、任意で置換されるC1-6脂肪族である。一部の実施形態では、REは、-(E)-CH=CH-P(O)(OMe)2である。
一部の実施形態では、sは、0~20である。一部の実施形態では、sは、1~20である。一部の実施形態では、sは、1である。一部の実施形態では、sは、2である。一部の実施形態では、sは、3である。一部の実施形態では、sは、4である。一部の実施形態では、sは、5である。一部の実施形態では、sは、6である。一部の実施形態では、sは、7である。一部の実施形態では、sは、8である。一部の実施形態では、sは、9である。一部の実施形態では、sは、10である。一部の実施形態では、sは、11である。一部の実施形態では、sは、12である。一部の実施形態では、sは、13である。一部の実施形態では、sは、14である。一部の実施形態では、sは、15である。一部の実施形態では、sは、16である。一部の実施形態では、sは、17である。一部の実施形態では、sは、18である。一部の実施形態では、sは、19である。一部の実施形態では、sは、20である。
一部の実施形態では、A
s環はそれぞれ、独立して、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員の単環式環、二環式環、または多環式環である。一部の実施形態では、A環は、任意で置換される環であり、当該環は、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、環は、
である。一部の実施形態では、環は、
である。一部の実施形態では、A環は、糖部分の環であるか、または糖部分の環を含む。一部の実施形態では、A環は、修飾糖部分の環であるか、または修飾糖部分の環を含む。
一部の実施形態では、提供される化合物は、任意で置換される二価または多価の環(例えば、A環、As環、A’環、-Cy-、CyL、2つ以上のR基(R、及びRであり得る可変部分(の組み合わせ))が一緒になることによって形成されるものなど)を1つ以上含む。一部の実施形態では、環は、脂環式基、アリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクリル基(Rを対象として記載されるものであるが、二価または多価のもの)である。当業者であれば理解することであるが、ある可変部分(例えば、A環)を対象として記載される環部分は、他の可変部分の必要要件(例えば、ヘテロ原子の数、原子価など)が満たされるのであれば、他の可変部分(例えば、A’環、-Cy-、CyLなど)にも適用可能であり得る。環の例は、本開示に広く記載される。
一部の実施形態では、任意で置換される環(例えば、A環、As環、Rなどにおけるものなど)は、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される0~10個のヘテロ原子を有する3~20員の単環式環、二環式環、または多環式環である。一部の実施形態では、環は、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する3~20員の単環式環、二環式環、または多環式環であり、環は、-N(R6)-部分を含む。
一部の実施形態では、環は、その範囲内の任意のサイズのもの(例えば、3員、4員、5員、6員、7員、8員、9員、10員、11員、12員、13員、14員、15員、16員、17員、18員、19員、または20員のもの)であり得る。
一部の実施形態では、環は、単環式である。一部の実施形態では、環は、飽和かつ単環式である。一部の実施形態では、環は、単環式かつ部分飽和である。一部の実施形態では、環は、単環式かつ芳香族である。
一部の実施形態では、環は、二環式である。一部の実施形態では、環は、多環式である。一部の実施形態では、二環式環または多環式環は、2つ以上の単環式環部分を含み、当該単環式環部分はそれぞれ、飽和、部分飽和、または芳香族であり得、当該単環式環部分はそれぞれ、0~10個のヘテロ原子を含有し得る。一部の実施形態では、二環式環または多環式環は、飽和単環式環を含む。一部の実施形態では、二環式環または多環式環は、ヘテロ原子を含有しない飽和単環式環を含む。一部の実施形態では、二環式環または多環式環は、1つ以上のヘテロ原子を含む飽和単環式環を含む。一部の実施形態では、二環式環または多環式環は、部分飽和の単環式環を含む。一部の実施形態では、二環式環または多環式環は、ヘテロ原子を含まない部分飽和の単環式環を含む。一部の実施形態では、二環式環または多環式環は、1つ以上のヘテロ原子を含む部分飽和の単環式環を含む。一部の実施形態では、二環式環または多環式環は、芳香族単環式環を含む。一部の実施形態では、二環式環または多環式環は、ヘテロ原子を含有しない芳香族単環式環を含む。一部の実施形態では、二環式環または多環式環は、1つ以上のヘテロ原子を含む芳香族単環式環を含む。一部の実施形態では、二環式環または多環式環は、飽和環及び部分飽和環を含み、これらの環はそれぞれ、1つ以上のヘテロ原子を独立して含有する。一部の実施形態では、二環式環は、飽和環及び部分飽和環を含み、これらの環はそれぞれ、0個以上のヘテロ原子を独立して含む。一部の実施形態では、二環式環は、芳香環及び部分飽和環を含み、これらの環はそれぞれ、0個以上のヘテロ原子を独立して含む。一部の実施形態では、多環式環は、飽和環及び部分飽和環を含み、これらの環はそれぞれ、0個以上のヘテロ原子を独立して含む。一部の実施形態では、多環式環は、芳香環及び部分飽和環を含み、これらの環はそれぞれ、0個以上のヘテロ原子を独立して含む。一部の実施形態では、多環式環は、芳香環及び飽和環を含み、これらの環はそれぞれ、0個以上のヘテロ原子を独立して含む。一部の実施 形態では、多環式環は、芳香環、飽和環、及び部分飽和環を含み、これらの環はそれぞれ、0個以上のヘテロ原子を独立して含む。一部の実施形態では、環は、少なくとも1つのヘテロ原子を含む。一部の実施形態では、環は、少なくとも1つの窒素原子を含む。一部の実施形態では、環は、少なくとも1つの酸素原子を含む。一部の実施形態では、環は、少なくとも1つの硫黄原子を含む。
本開示に沿えば当業者なら理解することであるが、環は、典型的には、任意で置換される。一部の実施形態では、環は、置換されない。一部の実施形態では、環は、置換される。一部の実施形態では、環は、その炭素原子のうちの1つ以上が置換される。一部の実施形態では、環は、そのヘテロ原子のうちの1つ以上が置換される。一部の実施形態では、環は、その炭素原子のうちの1つ以上が置換され、そのヘテロ原子のうちの1つ以上が置換される。一部の実施形態では、2つ以上の置換基が、同じ環原子に位置し得る。一部の実施形態では、利用可能な環原子のすべてが置換される。一部の実施形態では、利用可能な環原子のすべてが置換されるわけではない。一部の実施形態では、提供される構造において、環が他の構造に結合していることが示される場合(例えば、
中のA
s環)、「任意で置換される」は、既に結合して いる構造以外に、残りの置換可能な環位置が、存在するのであれば、任意で置換されることを意味することになる(例えば、
では、A
s環は、R
5s-L
s-、t個のR
s、-O-、及び-以外に、1つ以上の置換基を任意で有し得る)。
一部の実施形態では、環は、二価または多価のC3-30脂環式環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価のC3-20脂環式環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価のC3-10脂環式環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価の3~30員の飽和または部分不飽和の炭素環式環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価の3~7員の飽和または部分不飽和の炭素環式環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価の3員の飽和または部分不飽和の炭素環式環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価の4員の飽和または部分不飽和の炭素環式環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価の5員の飽和または部分不飽和の炭素環式環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価の6員の飽和または部分不飽和の炭素環式環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価の7員の飽和または部分不飽和の炭素環式環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価のシクロヘキシル環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価のシクロペンチル環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価のシクロブチル環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価のシクロプロピル環である。
一部の実施形態では、環は、二価または多価のC6-30アリール環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価のフェニル環である。
一部の実施形態では、環は、二価または多価の8~10員の二環式飽和環、二環式部分不飽和環、または二環式アリール環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価の8~10員の二環式飽和環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価の8~10員の二環式部分不飽和環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価の8~10員の二環式アリール環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価のナフチル環である。
一部の実施形態では、環は、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する二価または多価の5~30員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する二価または多価の5~30員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~5つのヘテロ原子を有する二価または多価の5~30員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される1~5つのヘテロ原子を有する二価または多価の5~30員のヘテロアリール環である。
一部の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~4つのヘテロ原子を有する二価または多価の5~6員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される1~3つのヘテロ原子を有する二価または多価の5~6員の単環式ヘテロアリール環である。
一部の実施形態では、環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1~4つのヘテロ原子を有する二価または多価の5員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~4つのヘテロ原子を有する二価または多価の6員の単環式ヘテロアリール環である。
一部の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1つのヘテロ原子を有する二価または多価の5員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価のピロリル環、フラニル環、またはチエニル環である。
一部の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される2つのヘテロ原子を有する二価または多価の5員のヘテロアリール環である。ある特定の実施形態では、環は、1つの窒素原子と、硫黄または酸素から選択される追加のヘテロ原子と、を有する二価または多価の5員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価のピラゾリル環、イミダゾリル環、チアゾリル環、イソチアゾリル環、オキサゾリル環、またはイソオキサゾリル環である。
一部の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される3つのヘテロ原子を有する二価または多価の5員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価のトリアゾリル環、オキサジアゾリル環、またはチアジアゾリル環である。
一部の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される4つのヘテロ原子を有する二価または多価の5員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価のテトラゾリル環、オキサトリアゾリル環、及びチアトリアゾリル環である。
一部の実施形態では、環は、1~4つの窒素原子を有する二価または多価の6員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、1~3つの窒素原子を有する二価または多価の6員のヘテロアリール環である。他の実施形態では、環は、1~2つの窒素原子を有する二価または多価の6員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、4つの窒素原子を有する二価または多価の6員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、3つの窒素原子を有する二価または多価の6員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、2つの窒素原子を有する二価または多価の6員のヘテロアリール環である。ある特定の実施形態では、環は、1つの窒素原子を有する二価または多価の6員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価のピリジニル環、ピリミジニル環、ピラジニル環、ピリダジニル環、トリアジニル環、またはテトラジニル環である。
ある特定の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~4つのヘテロ原子を有する二価または多価の8~10員の二環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~4つのヘテロ原子を有する二価または多価の5,6-縮合ヘテロアリール環である。他の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~2つヘテロ原子を有する二価または多価の5,6-縮合ヘテロアリール環である。ある特定の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1つのヘテロ原子を有する二価または多価の5,6-縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価のインドリル環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価のアザビシクロ[3.2.1]オクタニル環である。ある特定の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される2つのヘテロ原子を有する二価または多価の5,6-縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価のアザインドリル環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価のベンゾイミダゾリル環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価のベンゾチアゾリル環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価のベンゾオキサゾリル環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価のインダゾリル環である。ある特定の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される3つのヘテロ原子を有する二価または多価の5,6-縮合ヘテロアリール環である。
一部の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~5つのヘテロ原子を有する二価または多価の5,6-縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~4つのヘテロ原子を有する二価または多価の5,6-縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~3つのヘテロ原子を有する二価または多価の5,6-縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される2つのヘテロ原子を有する二価または多価の5,6-縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される3つのヘテロ原子を有する二価または多価の5,6-縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される4つのヘテロ原子を有する二価または多価の5,6-縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される5つのヘテロ原子を有する二価または多価の5,6-縮合ヘテロアリール環である。
ある特定の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1つのヘテロ原子を有する二価または多価の5,6-縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価のインドリル環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価のベンゾフラニル環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価のベンゾ[b]チエニル環である。ある特定の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される2つのヘテロ原子を有する二価または多価の5,6-縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価のアザインドリル環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価のベンゾイミダゾリル環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価のベンゾチアゾリル環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価のベンゾオキサゾリル環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価のインダゾリル環である。ある特定の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される3つのヘテロ原子を有する二価または多価の5,6-縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価のオキサゾロピリジイル(oxazolopyridiyl)環、チアゾロピリジニル環、またはイミダゾピリジニル環である。ある特定の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される4つのヘテロ原子を有する二価または多価の5,6-縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価のプリニル環、オキサゾロピリミジニル環、チアゾロピリミジニル環、オキサゾロピラジニル環、チアゾロピラジニル環、イミダゾピラジニル環、オキサゾロピリダジニル環、チアゾロピリダジニル環、またはイミダゾピリダジニル環である。ある特定の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される5つのヘテロ原子を有する二価または多価の5,6-縮合ヘテロアリール環である。
一部の実施形態では、環は、二価または多価の1,4-ジヒドロピロロ[3,2-b]ピロリル環、4H-フロ[3,2-b]ピロリル環、4H-チエノ[3,2-b]ピロリル環、フロ[3,2-b]フラニル環、チエノ[3,2-b]フラニル環、チエノ[3,2-b]チエニル環、1H-ピロロ[1,2-a]イミダゾリル環、ピロロ[2,1-b]オキサゾリル環、またはピロロ[2,1-b]チアゾリル環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価のジヒドロピロロイミダゾリル環、1H-フロイミダゾリル環、1H-チエノイミダゾリル環、フロオキサゾリル環、フロイソオキサゾリル環、4H-ピロロオキサゾリル環、4H-ピロロイソオキサゾリル環、チエノオキサゾリル環、チエノイソオキサゾリル環、4H-ピロロチアゾリル環、フロチアゾリル環、チエノチアゾリル環、1H-イミダゾイミダゾリル環、イミダゾオキサゾリル環、またはイミダゾ[5,1-b]チアゾリル環である。
ある特定の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~4つのヘテロ原子を有する二価または多価の6,6-縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~2つヘテロ原子を有する二価または多価の6,6-縮合ヘテロアリール環である。他の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1つのヘテロ原子を有する二価または多価の6,6-縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価のキノリニル環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価のイソキノリニル環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される2つのヘテロ原子を有する二価または多価の6,6-縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価のキナゾリンまたはキノキサリンである。
一部の実施形態では、環は、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する二価または多価の3~30員の複素環式環である。一部の実施形態では、環は、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される1~10個のヘテロ原子を有する二価または多価の3~30員の複素環式環である。一部の実施形態では、環は、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される1~5つのヘテロ原子を有する二価または多価の3~30員の複素環式環である。一部の実施形態では、環は、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される1~5つのヘテロ原子を有する二価または多価の3~30員の複素環式環である。
一部の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~3つのヘテロ原子を有する二価または多価の3~7員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~3つのヘテロ原子を有する二価または多価の置換された3~7員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~3つのヘテロ原子を有する二価または多価の非置換の3~7員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。ある特定の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~3つのヘテロ原子を有する二価または多価の5~7員の部分不飽和の単環式環である。ある特定の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~3つのヘテロ原子を有する二価または多価の5~6員の部分不飽和の単環式環である。ある特定の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~3つのヘテロ原子を有する二価または多価の5員の部分不飽和の単環式環である。ある特定の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~3つのヘテロ原子を有する二価または多価の6員の部分不飽和の単環式環である。ある特定の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~3つのヘテロ原子を有する二価または多価の7員の部分不飽和の単環式環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される1つのヘテロ原子を有する二価または多価の3員の複素環式環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~3つのヘテロ原子を有する二価または多価の4員の複素環式環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~3つのヘテロ原子を有する二価または多価の5員の複素環式環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~3つのヘテロ原子を有する二価または多価の6員の複素環式環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~3つのヘテロ原子を有する二価または多価の7員の複素環式環である。
一部の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~2つヘテロ原子を有する二価または多価の3員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~2つヘテロ原子を有する二価または多価の4員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~2つヘテロ原子を有する二価または多価の5員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~2つヘテロ原子を有する二価または多価の6員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~2つヘテロ原子を有する二価または多価の7員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。
一部の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~2つヘテロ原子を有する二価または多価の4員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される2つのヘテロ原子を有する二価または多価の4員の部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、環は、ヘテロ原子を1つのみ有する二価または多価の4員の部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、環は、ヘテロ原子を1つのみ有する二価または多価の4員の部分不飽和の複素環式環であり、ヘテロ原子は、窒素である。一部の実施形態では、環は、ヘテロ原子を1つのみ有する二価または多価の4員の部分不飽和の複素環式環であり、ヘテロ原子は、酸素である。一部の実施形態では、環は、ヘテロ原子を1つのみ有する二価または多価の4員の部分不飽和の複素環式環であり、ヘテロ原子は、硫黄である。一部の実施形態では、環は、2つの酸素原子を有する二価または多価の4員の部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、環は、2つの窒素原子を有する二価または多価の4員の部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~2つヘテロ原子を有する二価または多価の4員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される2つのヘテロ原子を有する二価または多価の4員の部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、環は、ヘテロ原子を1つのみ有する二価または多価の4員の部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、環は、ヘテロ原子を1つのみ有する二価または多価の4員の部分不飽和の複素環式環であり、ヘテロ原子は、窒素である。一部の実施形態では、環は、ヘテロ原子を1つのみ有する二価または多価の4員の部分不飽和の複素環式環であり、ヘテロ原子は、酸素である。一部の実施形態では、環は、ヘテロ原子を1つのみ有する二価または多価の4員の部分不飽和の複素環式環であり、ヘテロ原子は、硫黄である。一部の実施形態では、環は、2つの酸素原子を有する二価または多価の4員の部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、環は、2つの窒素原子を有する二価または多価の4員の部分不飽和の複素環式環である。
一部の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~2つヘテロ原子を有する二価または多価の5員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される2つのヘテロ原子を有する二価または多価の5員の部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、環は、ヘテロ原子を1つのみ有する二価または多価の5員の部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、環は、ヘテロ原子を1つのみ有する二価または多価の5員の部分不飽和の複素環式環であり、ヘテロ原子は、窒素である。一部の実施形態では、環は、ヘテロ原子を1つのみ有する二価または多価の5員の部分不飽和の複素環式環であり、ヘテロ原子は、酸素である。一部の実施形態では、環は、ヘテロ原子を1つのみ有する二価または多価の5員の部分不飽和の複素環式環であり、ヘテロ原子は、硫黄である。一部の実施形態では、環は、2つの酸素原子を有する二価または多価の5員の部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、環は、2つの窒素原子を有する二価または多価の5員の部分不飽和の複素環式環である。
一部の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~2つヘテロ原子を有する二価または多価の6員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される2つのヘテロ原子を有する二価または多価の6員の部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、環は、ヘテロ原子を1つのみ有する二価または多価の6員の部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、環は、ヘテロ原子を1つのみ有する二価または多価の6員の部分不飽和の複素環式環であり、ヘテロ原子は、窒素である。一部の実施形態では、環は、ヘテロ原子を1つのみ有する二価または多価の6員の部分不飽和の複素環式環であり、ヘテロ原子は、酸素である。一部の実施形態では、環は、ヘテロ原子を1つのみ有する二価または多価の6員の部分不飽和の複素環式環であり、ヘテロ原子は、硫黄である。一部の実施形態では、環は、2つの酸素原子を有する二価または多価の6員の部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、環は、2つの窒素原子を有する二価または多価の6員の部分不飽和の複素環式環である。
ある特定の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~2つヘテロ原子を有する二価または多価の3~7員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。ある特定の実施形態では、環は、二価または多価のオキシラニル環、オキセタニル環、テトラヒドロフラニル環、テトラヒドロピラニル環、オキセパニル環、アジリジニル環、アゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、アゼパニル環、チイラニル環、チエタニル環、テトラヒドロチオフェニル環、テトラヒドロチオピラニル環、チエパニル環、ジオキソラニル環、オキサチオラニル環、オキサゾリジニル環、イミダゾリジニル環、チアゾリジニル環、ジチオラニル環、ジオキサニル環、モルホリニル環、オキサチアニル環、ピペラジニル環、チオモルホリニル環、ジチアニル環、ジオキセパニル環、オキサゼパニル環、オキサチエパニル環、ジチエパニル環、ジアゼパニル環、ジヒドロフラノニル環、テトラヒドロピラノニル環、オキセパノニル環、ピロリジノニル環、ピペリジノニル環、アゼパノニル環、ジヒドロチオフェノニル環、テトラヒドロチオピラノニル環、チエパノニル環、オキサゾリジノニル環、オキサジナノニル環、オキサゼパノニル環、ジオキソラノニル環、ジオキサノニル環、ジオキセパノニル環、オキサチオリノニル環、オキサチアノニル環、オキサチエパノニル環、チアゾリジノニル環、チアジナノニル環、チアゼパノニル環、イミダゾリジノニル環、テトラヒドロピリミジノニル環、ジアゼパノニル環、イミダゾリジンジオニル環、オキサゾリジンジオニル環、チアゾリジンジオニル環、ジオキソランジオニル環、オキサチオランジオニル環、ピペラジンジオニル環、モルホリンジオニル環、チオモルホリンジオニル環、テトラヒドロピラニル環、テトラヒドロフラニル環、モルホリニル環、チオモルホリニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、ピロリジニル環、テトラヒドロチオフェニル環、またはテトラヒドロチオピラニル環である。
ある特定の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~2つヘテロ原子を有する二価または多価の5~6員の部分不飽和の単環式環である。ある特定の実施形態では、環は、二価または多価のテトラヒドロピリジニル基、ジヒドロチアゾリル基、ジヒドロオキサゾリル基、またはオキサゾリニル基である。
一部の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~5つのヘテロ原子を有する二価または多価の7~10員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価のインドリニル環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価のイソインドリニル環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価の1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価の1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価のアザビシクロ[3.2.1]オクタニル環である。
一部の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~5つのヘテロ原子を有する二価または多価の8~10員の二環式ヘテロアリール環である。
一部の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~5つのヘテロ原子を有する二価または多価の5,6-縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~4つのヘテロ原子を有する二価または多価の5,6-縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~3つのヘテロ原子を有する二価または多価の5,6-縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される2つのヘテロ原子を有する二価または多価の5,6-縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価の1,4-ジヒドロピロロ[3,2-b]ピロリル環、4H-フロ[3,2-b]ピロリル環、4H-チエノ[3,2-b]ピロリル環、フロ[3,2-b]フラニル環、チエノ[3,2-b]フラニル環、チエノ[3,2-b]チエニル環、1H-ピロロ[1,2-a]イミダゾリル環、ピロロ[2,1-b]オキサゾリル環、またはピロロ[2,1-b]チアゾリル環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される3つのヘテロ原子を有する二価または多価の5,6-縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価のジヒドロピロロイミダゾリル環、1H-フロイミダゾリル環、1H-チエノイミダゾリル環、フロオキサゾリル環、フロイソオキサゾリル環、4H-ピロロオキサゾリル環、4H-ピロロイソオキサゾリル環、チエノオキサゾリル環、チエノイソオキサゾリル環、4H-ピロロチアゾリル環、フロチアゾリル環、チエノチアゾリル環、1H-イミダゾイミダゾリル環、イミダゾオキサゾリル環、またはイミダゾ[5,1-b]チアゾリル環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される4つのヘテロ原子を有する二価または多価の5,6-縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される5つのヘテロ原子を有する二価または多価の5,6-縮合ヘテロアリール環である。
一部の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~5つのヘテロ原子を有する二価または多価の5,6-縮合ヘテロアリール環である。他の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~2つヘテロ原子を有する二価または多価の5,6-縮合ヘテロアリール環である。ある特定の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1つのヘテロ原子を有する二価または多価の5,6-縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価のインドリル環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価のベンゾフラニル環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価のベンゾ[b]チエニル環である。ある特定の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される2つのヘテロ原子を有する二価または多価の5,6-縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価のアザインドリル環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価のベンゾイミダゾリル環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価のベンゾチアゾリル環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価のベンゾオキサゾリル環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価のインダゾリル環である。ある特定の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される3つのヘテロ原子を有する二価または多価の5,6-縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価のオキサゾロピリジイル(oxazolopyridiyl)環、チアゾロピリジニル環、またはイミダゾピリジニル環である。ある特定の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される4つのヘテロ原子を有する二価または多価の5,6-縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価のプリニル環、オキサゾロピリミジニル環、チアゾロピリミジニル環、オキサゾロピラジニル環、チアゾロピラジニル環、イミダゾピラジニル環、オキサゾロピリダジニル環、チアゾロピリダジニル環、またはイミダゾピリダジニル環である。ある特定の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される5つのヘテロ原子を有する二価または多価の5,6-縮合ヘテロアリール環である。
ある特定の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~5つのヘテロ原子を有する二価または多価の6,6-縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~2つヘテロ原子を有する二価または多価の6,6-縮合ヘテロアリール環である。他の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1つのヘテロ原子を有する二価または多価の6,6-縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価のキノリニル環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価のイソキノリニル環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される2つのヘテロ原子を有する二価または多価の6,6-縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価のキナゾリニル環、フタラジニル環、キノキサリニル環、またはナフチリジニル環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される3つのヘテロ原子を有する二価または多価の6,6-縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価のピリドピリミジニル環、ピリドピリダジニル環、ピリドピラジニル環、またはベンゾトリアジニル環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される4つのヘテロ原子を有する二価または多価の6,6-縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環は、二価または多価のピリドトリアジニル環、プテリジニル環、ピラジノピラジニル環、ピラジノピリダジニル環、ピリダジノピリダジニル環、ピリミドピリダジニル環、またはピリミドピリミジニル環である。一部の実施形態では、環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される5つのヘテロ原子を有する二価または多価の6,6-縮合ヘテロアリール環である。
一部の実施形態では、2つ以上の基が一緒になることによって形成される環は、典型的には、任意で置換され、当該環は、介在ヘテロ原子(存在する場合)以外には追加のヘテロ原子を有さない5~7員の飽和単環式環である。一部の実施形態では、2つ以上の基が一緒になることによって形成される環は、介在ヘテロ原子(存在する場合)以外には追加のヘテロ原子を有さない5員の飽和単環式環である。一部の実施形態では、2つ以上の基が一緒になることによって形成される環は、介在ヘテロ原子(存在する場合)以外には追加のヘテロ原子を有さない6員の飽和単環式環である。一部の実施形態では、2つ以上の基が一緒になることによって形成される環は、介在ヘテロ原子(存在する場合)以外には追加のヘテロ原子を有さない7員の飽和単環式環である。
一部の実施形態では、2つ以上の基が一緒になることによって形成される環は、介在ヘテロ原子(存在する場合)に加えて、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される0~10個のヘテロ原子を有する5~30員の二環式の飽和環、部分不飽和環、またはアリール環である。一部の実施形態では、2つ以上の基が一緒になることによって形成される環は、介在ヘテロ原子(存在する場合)に加えて、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される0~10個のヘテロ原子を有する5~30員の二環式の飽和環、部分不飽和環、またはアリール環である。一部の実施形態では、2つ以上の基が一緒になることによって形成される環は、介在ヘテロ原子(存在する場合)以外には追加のヘテロ原子を有さない8~10員の飽和二環式環である。一部の実施形態では、2つ以上の基が一緒になることによって形成される環は、介在ヘテロ原子(存在する場合)以外には追加のヘテロ原子を有さない8員の飽和二環式環である。一部の実施形態では、2つ以上の基が一緒になることによって形成される環は、介在ヘテロ原子(存在する場合)以外には追加のヘテロ原子を有さない9員の飽和二環式環である。一部の実施形態では、2つ以上の基が一緒になることによって形成される環は、介在ヘテロ原子(存在する場合)以外には追加のヘテロ原子を有さない10員の飽和二環式環である。一部の実施形態では、2つ以上の基が一緒になることによって形成される環は、二環式であり、5員環に縮合した5員環を含む。一部の実施形態では、2つ以上の基が一緒になることによって形成される環は、二環式であり、6員環に縮合した5員環を含む。一部の実施形態では、5員環は、1つ以上の介在窒素原子、介在リン原子、及び介在酸素原子を環原子として含む。
一部の実施形態では、2つ以上の基が一緒になることによって形成される環は、介在ヘテロ原子(存在する場合)に加えて、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される0~10個のヘテロ原子を有する3~30員の多環式の飽和環、部分不飽和環、またはアリール環である。一部の実施形態では、2つ以上の基が一緒になることによって形成される環は、介在ヘテロ原子(存在する場合)に加えて、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される0~10個のヘテロ原子を有する3~30員の多環式の飽和環、部分不飽和環、またはアリール環である。
一部の実施形態では、2つ以上の基が一緒になることによって形成される環は、単環式、二環式、または多環式であり、5~10員の単環式環を含み、当該単環式環の環原子は、1つ以上の介在窒素原子、介在リン原子、及び/または介在酸素原子を含む。一部の実施形態では、2つ以上の基が一緒になることによって形成される環は、単環式、二環式、または多環式であり、5~9員の単環式環を含み、当該単環式環の環原子は、1つ以上の介在窒素原子、介在リン原子、及び/または介在酸素原子を含む。一部の実施形態では、2つ以上の基が一緒になることによって形成される環は、単環式、二環式、または多環式であり、5~8員の単環式環を含み、当該単環式環の環原子は、1つ以上の介在窒素原子、介在リン原子、及び/または介在酸素原子を含む。一部の実施形態では、2つ以上の基が一緒になることによって形成される環は、単環式、二環式、または多環式であり、5~7員の単環式環を含み、当該単環式環の環原子は、1つ以上の介在窒素原子、介在リン原子、及び/または介在酸素原子を含む。一部の実施形態では、2つ以上の基が一緒になることによって形成される環は、単環式、二環式、または多環式であり、5~6員の単環式環を含み、当該単環式環の環原子は、1つ以上の介在窒素原子、介在リン原子、及び/または介在酸素原子を含む。
一部の実施形態では、2つ以上の基が一緒になることによって形成される環は、単環式、二環式、または多環式であり、5員の単環式環を含み、当該単環式環の環原子は、1つ以上の介在窒素原子、介在リン原子、及び/または介在酸素原子を含む。一部の実施形態では、2つ以上の基が一緒になることによって形成される環は、単環式、二環式、または多環式であり、6員の単環式環を含み、当該単環式環の環原子は、1つ以上の介在窒素原子、介在リン原子、及び/または介在酸素原子を含む。一部の実施形態では、2つ以上の基が一緒になることによって形成される環は、単環式、二環式、または多環式であり、7員の単環式環を含み、当該単環式環の環原子は、1つ以上の介在窒素原子、介在リン原子、及び/または介在酸素原子を含む。一部の実施形態では、2つ以上の基が一緒になることによって形成される環は、単環式、二環式、または多環式であり、8員の単環式環を含み、当該単環式環の環原子は、1つ以上の介在窒素原子、介在リン原子、及び/または介在酸素原子を含む。一部の実施形態では、2つ以上の基が一緒になることによって形成される環は、単環式、二環式、または多環式であり、9員の単環式環を含み、当該単環式環の環原子は、1つ以上の介在窒素原子、介在リン原子、及び/または介在酸素原子を含む。一部の実施形態では、2つ以上の基が一緒になることによって形成される環は、単環式、二環式、または多環式であり、10員の単環式環を含み、当該単環式環の環原子は、1つ以上の介在窒素原子、介在リン原子、及び/または介在酸素原子を含む。
一部の実施形態では、2つ以上の基が一緒になることによって形成される環は、単環式、二環式、または多環式であり、5員環を含み、当該環の環原子は、炭素原子と、介在窒素原子、介在リン原子、及び介在酸素原子と、からなる。一部の実施形態では、2つ以上の基が一緒になることによって形成される環は、単環式、二環式、または多環式であり、6員環を含み、当該環の環原子は、炭素原子と、介在窒素原子、介在リン原子、及び介在酸素原子と、からなる。一部の実施形態では、2つ以上の基が一緒になることによって形成される環は、単環式、二環式、または多環式であり、7員環を含み、当該環の環原子は、炭素原子と、介在窒素原子、介在リン原子、及び介在酸素原子と、からなる。一部の実施形態では、2つ以上の基が一緒になることによって形成される環は、単環式、二環式、または多環式であり、8員環を含み、当該環の環原子は、炭素原子と、介在窒素原子、介在リン原子、及び介在酸素原子と、からなる。一部の実施形態では、2つ以上の基が一緒になることによって形成される環は、単環式、二環式、または多環式であり、9員環を含み、当該環の環原子は、炭素原子と、介在窒素原子、介在リン原子、及び介在酸素原子と、からなる。一部の実施形態では、2つ以上の基が一緒になることによって形成される環は、単環式、二環式、または多環式であり、10員環を含み、当該環の環原子は、炭素原子と、介在窒素原子、介在リン原子、及び介在酸素原子と、からなる。
一部の実施形態では、2つ以上の基が一緒になることによって形成される環は、
または
の骨格構造を有する環系を含む。
一部の実施形態では、本明細書に記載の環は、置換されない。一部の実施形態では、本明細書に記載の環は、置換される。一部の実施形態では、置換基は、本開示において提供される化合物例に記載のものから選択される。
一部の実施形態では、本開示は、化合物の調製方法を提供し、当該調製方法は、式I、式I-a、式I-a-1、式I-a-2、式I-b、式I-c、式I-d、式I-e、式II、式II-a、式II-b、式III、式III-a、式III-b、式IV、式IV-a、式IV-b、式IV-c-1、式IV-c-2、式IV-d、式IV-e、式IVa、式IVa-a、式IVa-b、式IVa-c-1、式IVa-c-2、式IVa-d、式IVa-e、式V、式V-a、式V-b、式V-c-1、式V-c-2、式V-d、式V-e、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c、式VI-c-1、式VI-c-2、式VI-d、もしくは式VI-eの構造を有する化合物、またはその塩を提供することを含む。一部の実施形態では、本開示は、化合物の調製方法を提供し、当該調製方法は、式I、式I-a、式I-a-1、式I-a-2、式I-b、式I-c、式I-d、式I-e、式II、式II-a、式II-b、式III、式III-a、式III-b、式IV、式IV-a、式IV-b、式IV-c-1、式IV-c-2、式IV-d、式IV-e、式V、式V-a、式V-b、式V-c-1、式V-c-2、式V-d、式V-e、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c、式VI-c-1、式VI-c-2、式VI-d、もしくは式VI-eの構造を有する化合物、またはその塩を提供することを含む。一部の実施形態では、本開示は、化合物の立体選択的な調製のための方法を提供し、当該方法は、式I、式I-a、式I-a-1、式I-a-2、式I-b、式I-c、式I-d、式I-e、式II、式II-a、式II-b、式III、式III-a、式III-b、式IV、式IV-a、式IV-b、式IV-c-1、式IV-c-2、式IV-d、式IV-e、式IVa、式IVa-a、式IVa-b、式IVa-c-1、式IVa-c-2、式IVa-d、式IVa-e、式V、式V-a、式V-b、式V-c-1、式V-c-2、式V-d、式V-e、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c、式VI-c-1、式VI-c-2、式VI-d、もしくは式VI-eの構造を有する化合物、またはその塩を提供することを含む。一部の実施形態では、本開示は、化合物の立体選択的な調製のための方法を提供し、当該方法は、式I、式I-a、式I-a-1、式I-a-2、式I-b、式I-c、式I-d、式I-e、式II、式II-a、式II-b、式III、式III-a、式III-b、式IV、式IV-a、式IV-b、式IV-c-1、式IV-c-2、式IV-d、式IV-e、式V、式V-a、式V-b、式V-c-1、式V-c-2、式V-d、式V-e、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c、式VI-c-1、式VI-c-2、式VI-d、もしくは式VI-eの構造を有する化合物、またはその塩を提供することを含む。一部の実施形態では、方法は、式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eの構造、またはその塩形態、をそれぞれが独立して有する1つ以上の部分を含む化合物を調製するためのものである。一部の実施形態では、方法は、式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eの構造、またはその塩形態、をそれぞれが独立して有する1つ以上の部分を含むオリゴヌクレオチドを調製するためのものである。一部の実施形態では、方法は、式VIIIの化合物またはその塩を調製するためのものである。一部の実施形態では、方法は、式VIIIのオリゴヌクレオチドまたはその塩を調製するためのものである。一部の実施形態では、提供される方法は、立体選択的(例えば、ジアステレオ選択的またはエナンチオ選択的)である。一部の実施形態では、構造(例えば、式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eの構造、またはその塩形態)の形成を制御することができ、本開示は、化合物のキラル制御された組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物及びその調製方法を提供する。一部の実施形態では、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物における複数のオリゴヌクレオチドは、式VIIIの構造またはその塩の構造を有する。
一部の実施形態では、提供される化合物(例えば、式IV、式IV-a、式IV-b、式IV-c-1、式IV-c-2、式IV-d、式IV-e、式IVa、式IVa-a、式IVa-b、式IVa-c-1、式IVa-c-2、式IVa-d、式IVa-e、式V、式V-a、式V-b、式V-c-1、式V-c-2、式V-d、式V-e、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c、式VI-c-1、式VI-c-2、式VI-d、もしくは式VI-eのホスホラミダイト、またはその塩)は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物の調製に利用することができ、こうしたオリゴヌクレオチド組成物は、WO/2010/064146、WO/2011/005761、WO/2013/012758、WO/2014/010250、US2013/0178612、WO/2014/012081、WO/2015/107425、WO/2017/015555、及びWO/2017/062862に記載のものなどであり、これらの文献のそれぞれに記載の組成物は、参照によって本明細書に組み込まれる。一部の実施形態では、提供される化合物(例えば、式I、式I-a、式I-a-1、式I-a-2、式I-b、式I-c、式I-d、式I-e、式II、式II-a、式II-b、式III、式III-a、式III-b、式IV、式IV-a、式IV-b、式IV-c-1、式IV-c-2、式IV-d、式IV-e、式IVa、式IVa-a、式IVa-b、式IVa-c-1、式IVa-c-2、式IVa-d、式IVa-e、式V、式V-a、式V-b、式V-c-1、式V-c-2、式V-d、式V-e、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c、式VI-c-1、式VI-c-2、式VI-d、もしくは式VI-eの構造を有する化合物、またはその塩)は、WO/2010/064146、WO/2011/005761、WO/2013/012758、WO/2014/010250、US2013/0178612、WO/2014/012081、WO/2015/107425、WO/2017/015555、及びWO/2017/062862に記載のオリゴヌクレオチド合成のスキーム及び/またはサイクルにおいて本開示に従って利用することができ、これらの文献のそれぞれに記載のスキーム及びサイクルは、参照によって本明細書に組み込まれる。
一部の実施形態では、提供される技術(例えば、化合物、方法など)がオリゴヌクレオチド合成において使用されると、当該技術は、新たに形成されるP-キラル中心に対して約80%超、約90%超、約91%超、約92%超、約93%超、約94%超、約95%超、約96%超、約97%超、約98%超、または約99%超のジアステレオ選択性を与え(約50%超、約60%超、約70%超、約80%超、約90%超、約91%超、約92%超、約93%超、約94%超、約95%超、約96%超、約97%超、約98%超、または約99%超のジアステレオ純度を与える)、約80%超、約90%超、約91%超、約92%超、約93%超、約94%超、約95%超、約96%超、約97%超、約98%超、または約99%超の収率を任意で伴い得る。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド中のキラルヌクレオチド間結合のキラル結合リンにおけるジアステレオ選択性及び/または当該キラル結合リンのジアステレオ純度は、モデル反応を介して測定または示すことができ、こうしたモデル反応は、例えば、本質的に同じまたは同等の条件の下での二量体形成であり、この二量体形成条件においては、二量体は、キラルヌクレオチド間結合と同じヌクレオチド間結合を有し、二量体の5’ヌクレオシドは、キラルヌクレオチド間結合の5’末端側のヌクレオシドと同じであり、二量体の3’ヌクレオシドは、キラルヌクレオチド間結合の3’末端側のヌクレオシドと同じである。例えば、
中の下線付きの結合のジアステレオ純度は、同じまたは同等の条件(例えば、モノマー、キラル補助基、溶媒、活性化剤、温度など)の下での2つのG部分のカップリングから評価することができる。一部の実施形態では、二量体
の結合のジアステレオ純度(及び/またはジアステレオ選択性)が、オリゴヌクレオチド
中の対応する結合のジアステレオ純度(及び/またはジアステレオ選択性)として使用される。一部の実施形態では、複数のキラル要素を含む化合物のジアステレオ純度は、当該化合物のすべてのキラル要素のジアステレオマー純度の積である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのジアステレオ純度(すなわち、ジアステレオマー純度)は、当該オリゴヌクレオチドのキラルヌクレオチド間結合中のすべてのキラル結合リンのジアステレオマー純度の積である。
一部の実施形態では、提供される技術(試薬、方法など)は、1つ以上のキラルヌクレオチド間結合を含むオリゴヌクレオチドのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を与え、少なくとも1つのキラルヌクレオチド間結合は、キラル制御されたヌクレオチド間結合であり、組成物内で、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%のジアステレオマー純度を有する。
一部の実施形態では、キラル要素としての、それぞれのキラル制御されたヌクレオチド間結合のキラル結合リンは、本開示に記載のジアステレオマー純度を独立して有する。
一部の実施形態では、キラル要素(例えば、キラル中心(炭素キラル中心、リンキラル中心(例えば、キラル制御されたヌクレオチド間結合中のキラル結合リン)など)など)のジアステレオマー純度は、80%~100%である。一部の実施形態では、ジアステレオマー純度は、少なくとも80%である。一部の実施形態では、ジアステレオマー純度は、少なくとも81%である。一部の実施形態では、ジアステレオマー純度は、少なくとも82%である。一部の実施形態では、ジアステレオマー純度は、少なくとも83%である。一部の実施形態では、ジアステレオマー純度は、少なくとも84%である。一部の実施形態では、ジアステレオマー純度は、少なくとも85%である。一部の実施形態では、ジアステレオマー純度は、少なくとも86%である。一部の実施形態では、ジアステレオマー純度は、少なくとも87%である。一部の実施形態では、ジアステレオマー純度は、少なくとも88%である。一部の実施形態では、ジアステレオマー純度は、少なくとも89%である。一部の実施形態では、ジアステレオマー純度は、少なくとも90%である。一部の実施形態では、ジアステレオマー純度は、少なくとも91%である。一部の実施形態では、ジアステレオマー純度は、少なくとも92%である。一部の実施形態では、ジアステレオマー純度は、少なくとも93%である。一部の実施形態では、ジアステレオマー純度は、少なくとも94%である。一部の実施形態では、ジアステレオマー純度は、少なくとも95%である。一部の実施形態では、ジアステレオマー純度は、少なくとも96%である。一部の実施形態では、ジアステレオマー純度は、少なくとも97%である。一部の実施形態では、ジアステレオマー純度は、少なくとも98%である。一部の実施形態では、ジアステレオマー純度は、少なくとも99%である。一部の実施形態では、ジアステレオマー純度は、少なくとも99.5%である。
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、1~30個の非天然のヌクレオチド間結合(-O-P(O)(OH)-O-またはその塩形態ではないもの)を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、2~30個の非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、5~30個の非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、10~30個の非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたヌクレオチド間結合を1つ含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、2つの非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、3つの非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、4つの非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、5つの非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、6つの非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、7つの非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、8つの非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、9つの非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、10個の非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、11個の非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、12個の非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、13個の非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、14個の非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、15個の非天然のヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、16個の非天然のヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、17個の非天然のヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、18個の非天然のヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、19個の非天然のヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、20個の非天然のヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、すべてのヌクレオチド間結合の約1~100%が、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、割合は、約5%~100%である。一部の実施形態では、割合は、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%である。一部の実施形態では、割合は、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、または約99%である。一部の実施形態では、非天然のヌクレオチド間結合はそれぞれ、式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eの構造、またはその塩形態を独立して有し、式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eの構造、またはその塩形態は、天然リン酸結合ではない(-O-P(O)(OH)-O-またはその塩形態ではない)。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドまたはその1つ以上のセグメント(例えば、5’ウィング領域、コアウィング、3’ウィング領域)における非天然のヌクレオチド間結合は一部またはすべて、連続する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドまたはその1つ以上のセグメント(例えば、5’ウィング領域、コアウィング、3’ウィング領域)における非天然のヌクレオチド間結合はすべて、連続する。
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、1~30個のキラルヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、2~30個のキラルヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、5~30個のキラルヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、10~30個のキラルヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたヌクレオチド間結合を1つ含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、2つのキラルヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、3つのキラルヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、4つのキラルヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、5つのキラルヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、6つのキラルヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、7つのキラルヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、8つのキラルヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、9つのキラルヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、10個のキラルヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、11個のキラルヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、12個のキラルヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、13個のキラルヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、14個のキラルヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、15個のキラルヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、16個のキラルヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、17個のキラルヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、18個のキラルヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、19個のキラルヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、20個のキラルヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、すべてのヌクレオチド間結合の約1~100%がキラルヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、割合は、約5%~100%である。一部の実施形態では、割合は、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%である。一部の実施形態では、割合は、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、または約99%である。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合はそれぞれ、式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eの構造、またはその塩形態を独立して有し、式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eの構造、またはその塩形態は、天然リン酸結合ではない(-O-P(O)(OH)-O-またはその塩形態ではない)。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドまたはその1つ以上のセグメント(例えば、5’ウィング領域、コアウィング、3’ウィング領域)におけるキラルヌクレオチド間結合は一部またはすべて、連続する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドまたはその1つ以上のセグメント(例えば、5’ウィング領域、コアウィング、3’ウィング領域)におけるキラルヌクレオチド間結合はすべて、連続する。
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたヌクレオチド間結合を1~30個含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたヌクレオチド間結合を2~30個含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたヌクレオチド間結合を5~30個含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたヌクレオチド間結合を10~30個含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたヌクレオチド間結合を1つ含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたヌクレオチド間結合を2つ含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたヌクレオチド間結合を3つ含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたヌクレオチド間結合を4つ含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたヌクレオチド間結合を5つ含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたヌクレオチド間結合を6つ含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたヌクレオチド間結合を7つ含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたヌクレオチド間結合を8つ含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたヌクレオチド間結合を9つ含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたヌクレオチド間結合を10個含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたヌクレオチド間結合を11個含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたヌクレオチド間結合を12個含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたヌクレオチド間結合を13個含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたヌクレオチド間結合を14個含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたヌクレオチド間結合を15個有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたヌクレオチド間結合を16個有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたヌクレオチド間結合を17個有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたヌクレオチド間結合を18個有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたヌクレオチド間結合を19個有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたヌクレオチド間結合を20個有する。一部の実施形態では、すべてのヌクレオチド間結合の約1~100%が、キラル制御されたヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、一部の実施形態では、すべてのキラルヌクレオチド間結合(キラル結合リンを含む)の約1~100%が、キラル制御されたヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、割合は、約5%~100%である。一部の実施形態では、割合は、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%である。一部の実施形態では、割合は、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、または約99%である。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合はそれぞれ、キラル制御される。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドまたはその1つ以上のセグメント(例えば、5’ウィング領域、コアウィング、3’ウィング領域)におけるキラル制御されたヌクレオチド間結合は一部またはすべて、連続する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドまたはその1つ以上のセグメント(例えば、5’ウィング領域、コアウィング、3’ウィング領域)におけるキラル制御されたヌクレオチド間結合はすべて、連続する。
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、1~30個の天然リン酸結合(-O-P(O)(OH)-O-またはその塩形態)を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載の非天然のヌクレオチド間結合、またはキラルヌクレオチド間結合、またはキラル制御されたヌクレオチド間結合に加えて、1~30個の天然リン酸結合(-O-P(O)(OH)-O-またはその塩形態)をさらに含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、2~30個の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、5~30個の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、10~30個の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたヌクレオチド間結合を1つ含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、2つの天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、3つの天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、4つの天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、5つの天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、6つの天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、7つの天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、8つの天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、9つの天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、10個の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、11個の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、12個の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、13個の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、14個の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、15個の天然リン酸結合を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、16個の天然リン酸結合を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、17個の天然リン酸結合を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、18個の天然リン酸結合を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、19個の天然リン酸結合を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、20個の天然リン酸結合を有する。一部の実施形態では、すべてのヌクレオチド間結合の約1~100%が天然リン酸結合である。一部の実施形態では、すべてのヌクレオチド間結合の約1~99%が天然リン酸結合であり、すべてのヌクレオチド間結合の約1~99%が非天然のヌクレオチド間結合(例えば、式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eのヌクレオチド間結合、またはその塩形態であり、非天然のヌクレオチド間結合であるもの)である。一部の実施形態では、すべてのヌクレオチド間結合の約1~99%が天然リン酸結合であり、すべてのヌクレオチド間結合の約1~99%がキラルヌクレオチド間結合(例えば、式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eのヌクレオチド間結合、またはその塩形態であり、キラルであるもの)である。一部の実施形態では、すべてのヌクレオチド間結合の約1~99%が天然リン酸結合であり、すべてのヌクレオチド間結合の約1~99%が、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物ヌクレオチド間結合(例えば、式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eのヌクレオチド間結合、またはその塩形態であり、キラル制御されたものである)である。一部の実施形態では、割合は、約5%~100%である。一部の実施形態では、割合は、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%である。一部の実施形態では、割合は、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、または約99%である。一部の実施形態では、非天然のヌクレオチド間結合はそれぞれ、式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eの構造、またはその塩形態を独立して有し、式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eの構造、またはその塩形態は、非天然のヌクレオチド間結合(-O-P(O)(OH)-O-またはその塩形態ではないもの)である。一部の実施形態では、キラル結合はそれぞれ、式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eの構造、またはその塩形態を独立して有し、式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eの構造、またはその塩形態は、天然リン酸結合ではない(-O-P(O)(OH)-O-またはその塩形態ではない)。一部の実施形態では、キラル制御されたリン酸結合はそれぞれ、式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eの構造、またはその塩形態を独立して有し、式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eの構造、またはその塩形態は、天然リン酸結合ではない(-O-P(O)(OH)-O-またはその塩形態ではない)。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドまたはその1つ以上のセグメント(例えば、5’ウィング領域、コアウィング、3’ウィング領域)における天然リン酸結合は一部またはすべて、連続する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドまたはその1つ以上のセグメント(例えば、5’ウィング領域、コアウィング、3’ウィング領域)における天然リン酸結合はすべて、連続する。
一部の実施形態では、非天然のヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合またはその塩形態(-O-P(O)(SH)-O-またはその塩形態)である。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合またはその塩形態(-O-P(O)(SH)-O-またはその塩形態)である。一部の実施形態では、キラル制御されたヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合またはその塩形態(-O-P(O)(SH)-O-またはその塩形態)である。
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、5~200個、5~150個、5~100個、5~50個、5~40個、5~35個、5~30個、5~25個、10~200個、10~150個、10~100個、10~50個、10~40個、10~35個、10~30個、10~25個、15~200個、15~150個、15~100個、15~50個、15~40個、15~35個、15~30個、または15~25個の核酸塩基を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、少なくとも7つ、少なくとも8つ、少なくとも9つ、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、少なくとも20個、少なくとも21個、少なくとも22個、少なくとも23個、少なくとも24個、少なくとも25個、少なくとも26個、少なくとも27個、少なくとも28個、少なくとも29個、少なくとも30個、少なくとも35個、少なくとも40個、少なくとも45個、または少なくとも50個の核酸塩基を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも5つ、少なくとも6つ、少なくとも7つ、少なくとも8つ、少なくとも9つ、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、少なくとも20個、少なくとも21個、少なくとも22個、少なくとも23個、少なくとも24個、少なくとも25個、少なくとも26個、少なくとも27個、少なくとも28個、少なくとも29個、少なくとも30個、少なくとも35個、少なくとも40個、少なくとも45個、または少なくとも50個の核酸塩基を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、少なくとも20個、少なくとも21個、少なくとも22個、少なくとも23個、少なくとも24個、少なくとも25個、少なくとも26個、少なくとも27個、少なくとも28個、少なくとも29個、少なくとも30個、少なくとも35個、少なくとも40個、少なくとも45個、または少なくとも50個の核酸塩基を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、少なくとも20個、少なくとも21個、少なくとも22個、少なくとも23個、少なくとも24個、少なくとも25個、少なくとも26個、少なくとも27個、少なくとも28個、少なくとも29個、少なくとも30個、少なくとも35個、少なくとも40個、少なくとも45個、または少なくとも50個の核酸塩基を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも15個の核酸塩基を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも16個の核酸塩基を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも17個の核酸塩基を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも18個の核酸塩基を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも19個の核酸塩基を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも20個の核酸塩基を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも21個の核酸塩基を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも22個の核酸塩基を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも23個の核酸塩基を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも24個の核酸塩基を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも25個の核酸塩基を含む。一部の実施形態では、核酸塩基は、任意で置換されるアデニン、シトシン、グアノシン、チミン、もしくはウラシル、またはその互変異性体である。
一部の実施形態では、提供される方法は、固形支持体を使用するオリゴヌクレオチド合成を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、固形支持体に結合する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、固形支持体から切断される。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも2つの化学的に異なる型のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも2つの化学的に異なる型のキラルヌクレオチド間結合を含み、それらはそれぞれ、独立してRpまたはSpである。一部の実施形態では、化学的に異なる型のキラルヌクレオチド間結合はすべて、Spである。一部の実施形態では、化学的に異なる型のキラルヌクレオチド間結合はすべて、Rpである。一部の実施形態では、化学的に異なる型のキラルヌクレオチド間結合のうちの、いくつかはRpであり、その他はSpである。一部の実施形態では、化学的に異なる型のキラルヌクレオチド間結合のうちの、いくつかはRpであり、いくつかはSpであり、その他はキラル制御されない。
一部の実施形態では、提供される技術を使用することで形成されるヌクレオチド間結合は、US/2015/0211006、US/2017/0037399、WO/2017/015555、及びWO/2017/062862に記載のものであり、これらの文献はそれぞれ、参照によって本明細書に組み込まれる。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合は、それがキラル結合リンを含むという点においてキラルヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供される化合物中の結合構造は、式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eの構造、またはその塩形態を有する。一部の実施形態では、提供される化合物中のヌクレオチド間結合は、式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eの構造、またはその塩形態を有する。一部の実施形態では、提供される化合物中のキラルヌクレオチド間結合は、式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eの構造、またはその塩形態を有する。一部の実施形態では、提供される化合物中のキラル制御されたヌクレオチド間結合は、式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eの構造、またはその塩形態を有する。
一部の実施形態では、本開示に記載されるように、-X-Ls-R5は、H-X-Ls-R5が式I、式I-a、式I-a-1、式I-a-2、式I-b、式I-c、式I-d、式I-e、式II、式II-a、式II-b、式III、式III-a、式III-bの構造、またはその塩の構造を有する構造のものである。
一部の実施形態では、式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eのヌクレオチド間結合、またはその塩形態は、キラルヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、PL中のPは、キラル結合リンである。一部の実施形態では、キラル結合リンは、Rpである。一部の実施形態では、キラル結合リンは、Spである。一部の実施形態では、PLは、P(=W)である。一部の実施形態では、PLは、P(=O)である。一部の実施形態では、PLは、P(=S)である。一部の実施形態では、PLは、Pである。一部の実施形態では、PLは、P→B(R’)3である。
一部の実施形態では、Yは、-O-であり、Zは、-O-であり、Xは、-O-または-S-である。一部の実施形態では、X及びY及びZは、-O-である。一部の実施形態では、Xは、-S-であり、Y及びZは、-O-である。
一部の実施形態では、Wは、Oである。一部の実施形態では、Wは、Oであり、X及びY及びZは、-O-である。一部の実施形態では、Wは、Oであり、Xは、-S-であり、Y及びZは、-O-である。一部の実施形態では、Wは、Sである。一部の実施形態では、Wは、Sであり、X及びY及びZは、-O-である。一部の実施形態では、Wは、Sであり、Xは、-S-であり、Y及びZは、-O-である。
一部の実施形態では、Zは、Lsであり、PLに結合しているLsの末端メチレン単位は、-O-、-S-、または-N(R’)-で置き換えられる。一部の実施形態では、Zは、-O-C(R’)2-である。一部の実施形態では、Zは、-O-C(R’)2-であり、式中、-O-は、PLに結合され、C(R’)2-は、As環の環原子に結合される。一部の実施形態では、Zは、-S-C(R’)2-である。一部の実施形態では、Zは、-S-C(R’)2-であり、式中、-S-は、PLに結合され、-C(R’)2-は、As環の環原子に結合される。一部の実施形態では、Zは、-N(R’)-C(R’)2-である。一部の実施形態では、Zは、-N(R’)-C(R’)2-であり、式中、-N(R’)-は、PLに結合され、-C(R’)2-は、As環の環原子に結合される。一部の実施形態では、Yは、As環に結合され、-O-である。一部の実施形態では、Yは、As環に結合され、-S-である。一部の実施形態では、Yは、As環に結合され、-N(R’)-である。一部の実施形態では、YまたはZに結合している環原子(例えば、As環の環原子)は、炭素原子である。
一部の実施形態では、-X-Ls-R5は、-ORである。一部の実施形態では、-X-Ls-R5は、-OHである。一部の実施形態では、-X-Ls-R5は、-ORであり、式中、Rは、水素ではない。一部の実施形態では、Wは、Oであり、-X-Ls-R5は、-ORである。一部の実施形態では、Wは、Oであり、-X-Ls-R5は、-OHである。一部の実施形態では、Wは、Oであり、-X-Ls-R5は、-ORであり、式中、Rは、水素ではない。
一部の実施形態では、-X-Ls-R5は、-SRである。一部の実施形態では、-X-Ls-R5は、-SHである。一部の実施形態では、-X-Ls-R5は、-SRであり、式中、Rは、水素ではない。一部の実施形態では、Wは、Oであり、-X-Ls-R5は、-SRである。一部の実施形態では、Wは、Oであり、-X-Ls-R5は、-SHである。一部の実施形態では、Wは、Oであり、-X-Ls-R5は、-SRであり、式中、Rは、水素ではない。
一部の実施形態では、-X-Ls-R5は、H-X-Ls-R5が式I、式I-a、式I-a-1、式I-a-2、式I-b、式I-c、式I-d、式I-e、式II、式II-a、式II-b、式III、式III-a、もしくは式III-bの構造、またはその塩の構造を有する構造のものである。一部の実施形態では、R7は、-OHであり、R6は、-Hまたは-Rである。一部の実施形態では、R6は、-Hである。一部の実施形態では、一部の実施形態では、R6は、-Rであり、Rは、水素ではない。一部の実施形態では、Rは、キャッピング基である。オリゴヌクレオチド合成に適したキャッピング基は、当業者によく知られており、例えば、US/2015/0211006、US/2017/0037399、WO/2017/015555、及びWO/2017/062862に記載のものであり、これらの文献はそれぞれ、参照によって本明細書に組み込まれる。一部の実施形態では、R6は、-C(O)Rである。本開示に記載されるように、一部の実施形態では、カップリング直後、-X-Ls-R5は、H-X-Ls-R5が式I、式I-a、式I-a-1、式I-a-2、式I-b、式I-c、式I-d、式I-e、式II、式II-a、式II-b、式III、式III-a、もしくは式III-bの構造、またはその塩の構造を有する構造のものであり、式中、R6は、式I、式I-a、式I-a-1、式I-a-2、式I-b、式I-c、式I-d、式I-e、式II、式II-a、式II-b、式III、式III-a、または式III-b中で-Hであり、結合は、式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eの構造、またはその塩形態を有し得る。一部の実施形態では、キャッピング後、X-Ls-R5は、H-X-Ls-R5が式I、式I-a、式I-a-1、式I-a-2、式I-b、式I-c、式I-d、式I-e、式II、式II-a、式II-b、式III、式III-a、もしくは式III-bの構造、またはその塩の構造を有する構造のものであり、式中、R6は、キャッピング基(例えば、-C(O)Rの構造を有する基)であり、結合は、式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eの構造、またはその塩形態を有し得る。一部の実施形態では、R5が付加されている窒素原子は、R-C(O)-基でキャッピングされることで、-N(R5)(-C(O)-R)基を形成する。一部の実施形態では、キャッピング基は、-C(O)-CH3である。一部の実施形態では、キャッピング基は、-C(O)-CF3である。一部の実施形態では、追加の化学修飾ステップの後、結合は、式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eの構造、またはその塩形態を有し得る。
一部の実施形態では、本開示は、本開示に記載の式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eの構造、またはその塩形態を有するヌクレオチド間結合を1つ以上含むオリゴヌクレオチドを提供する(例えば、一部の実施形態では、式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eの構造、またはその塩形態を有するヌクレオチド間結合は、非天然のヌクレオチド間結合であり、一部の実施形態では、式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eの構造、またはその塩形態を有するヌクレオチド間結合は、キラル結合であり、一部の実施形態では、式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eの構造、またはその塩形態を有するヌクレオチド間結合は、キラル制御されたヌクレオチド間結合であり、一部の実施形態では、式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eの構造、またはその塩形態を有するヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合であるなどする)。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eの構造、またはその塩形態を有するヌクレオチド間結合を1~100個(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、35個、40個、45個、50個、60個、70個、80個、90個、100個、またはそれを超える数)含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、そのようなヌクレオチド間結合を1つ以上含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、そのようなヌクレオチド間結合を2つ以上含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、そのようなヌクレオチド間結合を3つ以上含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、そのようなヌクレオチド間結合を4つ以上含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、そのようなヌクレオチド間結合を5つ以上含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、そのようなヌクレオチド間結合を6つ以上含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、そのようなヌクレオチド間結合を7つ以上含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、そのようなヌクレオチド間結合を8つ以上含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、そのようなヌクレオチド間結合を9つ以上含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、そのようなヌクレオチド間結合を10個以上含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、そのようなヌクレオチド間結合を11個以上含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、そのようなヌクレオチド間結合を12個以上含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、そのようなヌクレオチド間結合を13個以上含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、そのようなヌクレオチド間結合を14個以上含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、そのようなヌクレオチド間結合を15個以上含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、そのようなヌクレオチド間結合を16個以上含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、そのようなヌクレオチド間結合を17個以上含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、そのようなヌクレオチド間結合を18個以上含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、そのようなヌクレオチド間結合を19個以上含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、そのようなヌクレオチド間結合を20個以上含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、そのようなヌクレオチド間結合を21個以上含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、そのようなヌクレオチド間結合を25個以上含む。一部の実施形態では、そのようなヌクレオチド間結合は、キラルである。一部の実施形態では、本開示に記載されるように、-X-Ls-R5はそれぞれ、独立して、H-X-Ls-R5が式I、式I-a、式I-a-1、式I-a-2、式I-b、式I-c、式I-d、式I-e、式II、式II-a、式II-b、式III、式III-a、もしくは式III-bの構造、またはその塩の構造を有する構造のものである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、式Xの構造またはその塩の構造を有する。
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも2つの型のヌクレオチド間結合を含み、それぞれの型のヌクレオチド間結合は、式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eの構造、またはその塩の構造を独立して有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも2つの型のキラルヌクレオチド間結合を含み、それぞれの型のキラルヌクレオチド間結合は、式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eの構造、またはその塩の構造を独立して有する。一部の実施形態では、2つの型は、同じもしくは異なるリン配置(RpもしくはSp)を有し得るか、または一方もしくは両方が立体不規則的であり得る(例えば、キラル制御された合成を介さずに形成される)。一部の実施形態では、立体不規則的な結合は、90%未満、85%未満、80%未満、75%未満、70%未満、65%未満、60%未満、または55%未満のジアステレオマー純度を有する。一部の実施形態では、P*は、立体不規則的ではなく、RpまたはSpのいずれかである。一部の実施形態では、一方の型では、Wは、Sであり、もう一方の型では、Wは、Oである。一部の実施形態では、一方の型では、Wは、Sであり、もう一方の型では、Wは、Oであり、両方の型について、-X-Ls-R5は、独立して、H-X-Ls-R5が式I、式I-a、式I-a-1、式I-a-2、式I-b、式I-c、式I-d、式I-e、式II、式II-a、式II-b、式III、式III-a、もしくは式III-bの構造、またはその塩の構造を有する構造のものである。一部の実施形態では、一方の型は、天然リン酸結合(-O-P(O)(OH)-O-((例えば、ある特定のpHにおいて、及び/または塩として提供されると)-O-P(O)(O-)-O-として存在し得る))であり、もう一方は、ホスホロチオエート結合(-O-P(O)(SH)-O-((例えば、ある特定のpHにおいて、及び/または塩として提供されると)-O-P(O)(S-)-O-として存在し得る))である。
一部の実施形態では、本開示は、式Xの構造を有する化合物またはその塩を提供する。一部の実施形態では、本開示は、式Xの構造を有するオリゴヌクレオチドまたはその塩を提供する。
一部の実施形態では、LPはそれぞれ、独立してヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、LPはそれぞれ、式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eの構造、またはその塩形態を独立して有する。一部の実施形態では、LPはそれぞれ、式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eの構造、またはその塩形態を独立して有し、式中、-X-Ls-R5はそれぞれ、独立して、H-X-Ls-R5が式I、式I-a、式I-a-1、式I-a-2、式I-b、式I-c、式I-d、式I-e、式II、式II-a、式II-b、式III、式III-a、もしくは式III-bの化合物、またはその塩である構造のものである。一部の実施形態では、LPはそれぞれ、独立して、式VII、式VII-a-1、もしくは式VII-a-2の構造、またはその塩形態を有し、式中、-X-Ls-R5はそれぞれ、独立して、H-X-Ls-R5が式I、式I-a、式I-a-1、式I-a-2、式I-b、式I-c、式I-d、式I-e、式II、式II-a、式II-b、式III、式III-a、もしくは式III-bの化合物、またはその塩である構造のものであり、Wは、OまたはSである。一部の実施形態では、LPはそれぞれ、独立して、式VII、式VII-a-1、もしくは式VII-a-2の構造、またはその塩形態を有し、式中、-X-Ls-R5はそれぞれ、独立して、H-X-Ls-R5が式I、式I-a、式I-a-1、式I-a-2、式I-b、式I-c、式I-d、式I-e、式II、式II-a、式II-b、式III、式III-a、もしくは式III-bの化合物、またはその塩である構造のものであり、Wは、OまたはSであり、Xは、Oである。一部の実施形態では、LPはそれぞれ、独立して、式VII、式VII-a-1、もしくは式VII-a-2の構造、またはその塩形態を有し、式中、-X-Ls-R5はそれぞれ、独立して、H-X-Ls-R5が式I、式I-a、式I-a-1、式I-a-2、式I-b、式I-c、式I-d、式I-e、式II、式II-a、式II-b、式III、式III-a、もしくは式III-bの化合物、またはその塩である構造のものであり、Wは、OまたはSであり、X及びY及びZは、-O-である。一部の実施形態では、LPは、式VIIの構造またはその塩の構造を有する。一部の実施形態では、LPは、式VIIの構造またはその塩の構造を有し、式中、Wは、OまたはSであり、X及びY及びZは、-O-である。一部の実施形態では、LPは、式VII-a-1の構造またはその塩の構造を有する。一部の実施形態では、LPは、式VII-a-1の構造またはその塩の構造を有し、式中、Wは、OまたはSであり、X及びY及びZは、-O-である。一部の実施形態では、LPは、式VII-a-2の構造またはその塩の構造を有する。一部の実施形態では、LPは、式VII-a-2の構造またはその塩の構造を有し、式中、Wは、OまたはSであり、X及びY及びZは、-O-である。一部の実施形態では、LPは、式VII-bの構造またはその塩の構造を有する。一部の実施形態では、LPは、式VII-bの構造またはその塩の構造を有し、式中、X及びY及びZは、-O-である。一部の実施形態では、LPは、式VII-cの構造またはその塩の構造を有する。一部の実施形態では、LPは、式VII-cの構造またはその塩の構造を有し、式中、X及びY及びZは、-O-である。一部の実施形態では、LPは、式VII-dの構造またはその塩の構造を有する。一部の実施形態では、LPは、式VII-dの構造またはその塩の構造を有し、式中、X及びY及びZは、-O-である。一部の実施形態では、LPは、式VII-eの構造またはその塩の構造を有する。一部の実施形態では、LPは、式VII-eの構造またはその塩の構造を有し、式中、X及びY及びZは、-O-である。一部の実施形態では、Lは、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、Lは、ホスホロチオエート結合またはその塩形態である。一部の実施形態では、Lはそれぞれ、独立して、天然リン酸結合もしくはホスホロチオエート結合、またはその塩である。
一部の実施形態では、少なくとも1つのLPは、Wを含み、Wは、Sである。一部の実施形態では、約1~20個のLPは、Wを含み、Wは、Sである。一部の実施形態では、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、少なくとも7つ、少なくとも8つ、少なくとも9つ、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、少なくとも20個のLPは、Wを含み、Wは、Sである。一部の実施形態では、少なくとも1つのLPは、Wを含み、Wは、Oである。一部の実施形態では、約1~20個のLPは、Wを含み、Wは、Oである。一部の実施形態では、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、少なくとも7つ、少なくとも8つ、少なくとも9つ、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、少なくとも20個のLPは、Wを含み、Wは、Oである。
一部の実施形態では、zは1である。一部の実施形態では、zは2である。一部の実施形態では、zは3である。一部の実施形態では、zは4である。一部の実施形態では、zは5である。一部の実施形態では、zは6である。一部の実施形態では、zは7である。一部の実施形態では、zは8である。一部の実施形態では、zは9である。一部の実施形態では、zは10である。一部の実施形態では、zは11である。一部の実施形態では、zは12である。一部の実施形態では、zは13である。一部の実施形態では、zは14である。一部の実施形態では、zは15である。一部の実施形態では、zは16である。一部の実施形態では、zは17である。一部の実施形態では、zは18である。一部の実施形態では、zは19である。一部の実施形態では、zは20である。一部の実施形態では、zは21である。一部の実施形態では、zは22である。一部の実施形態では、zは23である。一部の実施形態では、zは24である。一部の実施形態では、zは25である。一部の実施形態では、zは26である。一部の実施形態では、zは27である。一部の実施形態では、zは28である。一部の実施形態では、zは29である。一部の実施形態では、zは30である。一部の実施形態では、zは少なくとも2である。一部の実施形態では、zは少なくとも3である。一部の実施形態では、zは少なくとも4である。一部の実施形態では、zは少なくとも5である。一部の実施形態では、zは少なくとも6である。一部の実施形態では、zは少なくとも7である。一部の実施形態では、zは少なくとも8である。一部の実施形態では、zは少なくとも9である。一部の実施形態では、zは少なくとも10である。一部の実施形態では、zは少なくとも11である。一部の実施形態では、zは少なくとも12である。一部の実施形態では、zは少なくとも13である。一部の実施形態では、zは少なくとも14である。一部の実施形態では、zは少なくとも15である。一部の実施形態では、zは少なくとも16である。一部の実施形態では、zは少なくとも17である。一部の実施形態では、zは少なくとも18である。一部の実施形態では、zは少なくとも19である。一部の実施形態では、zは少なくとも20である。一部の実施形態では、zは少なくとも21である。一部の実施形態では、zは少なくとも22である。一部の実施形態では、zは少なくとも23である。一部の実施形態では、zは少なくとも24である。一部の実施形態では、zは少なくとも25である。一部の実施形態では、zは少なくとも26である。一部の実施形態では、zは少なくとも27である。一部の実施形態では、zは少なくとも28である。一部の実施形態では、zは少なくとも29である。一部の実施形態では、zは少なくとも30である。
一部の実施形態では、L3Eは、-Ls-または-Ls-Ls-である。一部の実施形態では、L3Eは、-Ls-である。一部の実施形態では、L3Eは、-Ls-Ls-である。一部の実施形態では、L3Eは、共有結合である。一部の実施形態では、L3Eは、オリゴヌクレオチド合成において使用されるリンカーである。一部の実施形態では、L3Eは、固相オリゴヌクレオチド合成において使用されるリンカーである。さまざまな型のリンカーが知られており、こうしたリンカーを本開示に従って利用することができる。一部の実施形態では、リンカーは、スクシネートリンカー(-O-C(O)-CH2-CH2-C(O)-)である。一部の実施形態では、リンカーは、オキサリルリンカー(-O-C(O)-C(O)-)である。一部の実施形態では、L3Eは、スクシニル-ピペリジンリンカー(SP)リンカーである。一部の実施形態では、L3Eは、スクシニルリンカーである。一部の実施形態では、L3Eは、Q-リンカーである。
一部の実施形態では、R3Eは、-R’、-Ls-R’、-OR’、または固形支持体である。一部の実施形態では、R3Eは、-R’である。一部の実施形態では、R3Eは、-Ls-R’である。一部の実施形態では、R3Eは、-OR’である。一部の実施形態では、R3Eは、固形支持体である。一部の実施形態では、R3Eは、-Hである。一部の実施形態では、-L3-R3Eは、-Hである。一部の実施形態では、R3Eは、-OHである。一部の実施形態では、-L3-R3Eは、-OHである。一部の実施形態では、R3Eは、任意で置換されるC1-6脂肪族である。一部の実施形態では、R3Eは、任意で置換されるC1-6アルキルである。一部の実施形態では、R3Eは、-OR’である。一部の実施形態では、R3Eは、-OHである。一部の実施形態では、R3Eは、-OR’であり、式中、R’は、水素ではない。一部の実施形態では、R3Eは、-OR’であり、式中、R’は、任意で置換されるC1-6アルキルである。一部の実施形態では、R3Eは、3’末端キャップ(例えば、RNAi技術において使用されるもの)である。
一部の実施形態では、R3Eは、固形支持体である。一部の実施形態では、R3Eは、オリゴヌクレオチド合成用の固形支持体である。さまざまな型の固形支持体が知られており、こうした固形支持体を本開示に従って利用することができる。一部の実施形態では、固形支持体は、HCPである。一部の実施形態では、固形支持体は、CPGである。
一部の実施形態では、キラル結合リンはそれぞれ、本開示に記載のジアステレオマー純度を独立して有する。一部の実施形態では、提供される化合物は、本開示に記載の純度、ジアステレオマー純度、及び/または鏡像異性体純度を有する。一部の実施形態では、提供される化合物は、本開示に記載の純度を有する。一部の実施形態では、提供される化合物は、本開示に記載のジアステレオマー純度を有する。一部の実施形態では、提供される化合物は、本開示に記載の鏡像異性体純度を有する。一部の実施形態では、提供される化合物は、本開示に記載のジアステレオマー純度及び鏡像異性体純度を有する。
一部の実施形態では、本開示は、式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eのヌクレオチド間結合、またはその塩形態を1つ以上含むオリゴヌクレオチド(例えば、1つ以上のLPが式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eのもの、またはその塩形態である、式VIIIのオリゴヌクレオチドまたはその塩)を提供し、式中、-X-Ls-R5はそれぞれ、独立して、H-X-Ls-R5が式I、式I-a、式I-a-1、式I-a-2、式I-b、式I-c、式I-d、式I-e、式II、式II-a、式II-b、式III、式III-a、もしくは式III-bの化合物、またはその塩である構造のものである。一部の実施形態では、本開示は、式VIIIのオリゴヌクレオチドまたはその塩を提供し、式中、1つ以上のLPは、式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eのもの、またはその塩形態のものであり、式中、-X-Ls-R5はそれぞれ、独立して、H-X-Ls-R5が式I、式I-a、式I-a-1、式I-a-2、式I-b、式I-c、式I-d、式I-e、式II、式II-a、式II-b、式III、式III-a、もしくは式III-bの化合物、またはその塩である構造のものである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、そのようなヌクレオチド間結合を約1つ、約2つ、約3つ、約4つ、約5つ、約6つ、約7つ、約8つ、約9つ、約10個、約11個、約12個、約13個、約14個、約15個、約16個、約17個、約18個、約19個、約20個、約21個、約22個、約23個、約24個、約25個、約26個、約27個、約28個、約29個、約30個、約35個、約40個、約45個、約50個、またはそれを超える数含む(これらのヌクレオチド間結合はそれぞれ、独立して、式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eのもの、またはその塩形態のものであり、式中、-X-Ls-R5はそれぞれ、独立して、H-X-Ls-R5が式I、式I-a、式I-a-1、式I-a-2、式I-b、式I-c、式I-d、式I-e、式II、式II-a、式II-b、式III、式III-a、もしくは式III-bの化合物、またはその塩である構造のものである)。一部の実施形態では、本開示は、そのようなオリゴヌクレオチドの組成物を提供する。一部の実施形態では、提供される組成物におけるそのようなオリゴヌクレオチドのレベルは、所定のものであり、当該所定レベルは、独立して、本開示に記載のものである。
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、そのようなヌクレオチド間結合を1~50個(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、35個、40個、45個、またはそれを超える数)含む(これらのヌクレオチド間結合はそれぞれ、独立して、式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eのもの、またはその塩形態のものであり、式中、-X-Ls-R5はそれぞれ、独立して、H-X-Ls-R5が式I、式I-a、式I-a-1、式I-a-2、式I-b、式I-c、式I-d、式I-e、式II、式II-a、式II-b、式III、式III-a、もしくは式III-bの化合物、またはその塩である構造のものである)。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、そのようなヌクレオチド間結合を1つ含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、そのようなヌクレオチド間結合を2つ含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、そのようなヌクレオチド間結合を3つ含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、そのようなヌクレオチド間結合を4つ含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、そのようなヌクレオチド間結合を5つ含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、そのようなヌクレオチド間結合を6つ含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、そのようなヌクレオチド間結合を7つ含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、そのようなヌクレオチド間結合を8つ含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、そのようなヌクレオチド間結合を9つ含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、そのようなヌクレオチド間結合を10個含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、そのようなヌクレオチド間結合を15個含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、そのようなヌクレオチド間結合を20個含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドが含むそのようなヌクレオチド間結合の数は、2以下である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドが含むそのようなヌクレオチド間結合の数は、3以下である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドが含むそのようなヌクレオチド間結合の数は、4以下である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドが含むそのようなヌクレオチド間結合の数は、5以下である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドが含むそのようなヌクレオチド間結合の数は、6以下である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドが含むそのようなヌクレオチド間結合の数は、7以下である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドが含むそのようなヌクレオチド間結合の数は、8以下である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドが含むそのようなヌクレオチド間結合の数は、9以下である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドが含むそのようなヌクレオチド間結合の数は、10以下である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドが含むそのようなヌクレオチド間結合の数は、15以下である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドが含むそのようなヌクレオチド間結合の数は、20以下である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の0.1%~100%が、そのようなヌクレオチド間結合である(これらのヌクレオチド間結合はそれぞれ、独立して、式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eのもの、またはその塩形態のものであり、式中、-X-Ls-R5はそれぞれ、独立して、H-X-Ls-R5が式I、式I-a、式I-a-1、式I-a-2、式I-b、式I-c、式I-d、式I-e、式II、式II-a、式II-b、式III、式III-a、もしくは式III-bの化合物、またはその塩である構造のものである)。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合の0.1%~100%(例えば、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%)が、そのようなヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、割合は、約1%~10%である。一部の実施形態では、割合は、約5%である。一部の実施形態では、割合は、約10%である。一部の実施形態では、割合は、約15%である。一部の実施形態では、割合は、約20%である。一部の実施形態では、割合は、約25%である。一部の実施形態では、割合は、約30%である。一部の実施形態では、割合は、約40%である。一部の実施形態では、割合は、約50%である。一部の実施形態では、割合は、約60%である。一部の実施形態では、割合は、約70%である。一部の実施形態では、割合は、約80%である。一部の実施形態では、割合は、約90%である。一部の実施形態では、割合は、約95%である。一部の実施形態では、割合は、約100%である。一部の実施形態では、そのようなヌクレオチド間結合は、キラルである。一部の実施形態では、そのようなヌクレオチド間結合はそれぞれ、キラルである。一部の実施形態では、そのようなヌクレオチド間結合は、キラルであり、キラル制御される。一部の実施形態では、そのようなヌクレオチド間結合はそれぞれ、キラルであり、独立してキラル制御される。一部の実施形態では、そのようなヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合またはその塩形態である。一部の実施形態では、そのようなヌクレオチド間結合はそれぞれ、ホスホロチオエート結合またはその塩形態である。一部の実施形態では、そのようなヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合またはその塩形態であり、キラル制御される。一部の実施形態では、そのようなヌクレオチド間結合はそれぞれ、ホスホロチオエート結合またはその塩形態であり、独立してキラル制御される。
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、本開示に記載のジアステレオマー純度を有する。一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該複数のオリゴヌクレオチドは、
1)共通塩基配列、
2)骨格結合の共通パターン、
3)約1~50個(例えば、約5~50個、約10~50個、少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、少なくとも7つ、少なくとも8つ、少なくとも9つ、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、少なくとも20個、少なくとも21個、少なくとも22個、少なくとも23個、少なくとも24個、少なくとも25個、少なくとも26個、少なくとも27個、少なくとも28個、少なくとも29個、少なくとも30個、少なくとも35個、少なくとも40個、少なくとも45個、または少なくとも50個など)のキラルヌクレオチド間結合(「キラル制御されたヌクレオチド間結合」)に独立して共通する立体化学、
を共有し、
当該組成物は、当該組成物における複数のオリゴヌクレオチドのレベルが前もって決定されるという点においてキラル制御される。
一部の実施形態では、本開示は、複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、複数のオリゴヌクレオチドは、
1)塩基配列、
2)骨格結合のパターン、
3)骨格キラル中心のパターン、及び
4)骨格リン修飾のパターン
によって定義される特定のオリゴヌクレオチド型のものであり、
当該組成物は、当該組成物における複数のオリゴヌクレオチドのレベルが前もって決定されるという点においてキラル制御される。
一部の実施形態では、本開示は、複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該複数のオリゴヌクレオチドは、
1)共通塩基配列、
2)骨格結合の共通パターン、及び
3)骨格キラル中心の共通パターン
を共有し、
当該組成物は、当該組成物における所定レベルのオリゴヌクレオチドが、共通の塩基配列及び長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有するという点において、単一のオリゴヌクレオチドの実質的に純粋な調製物である。
一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物における複数のオリゴヌクレオチドは、1つ以上のキラルヌクレオチド間結合(キラル制御されたヌクレオチド間結合)に独立して共通する立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、35個、40個、45個、50個、またはそれを超える数のキラルヌクレオチド間結合に共通する立体化学配置を共有し、こうした立体化学配置はそれぞれ、独立してRpまたはSpである。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれのキラルヌクレオチド間結合に共通する立体化学配置を共有する。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、組成物における所定レベルのオリゴヌクレオチドが共通の立体化学配置(独立してRpまたはSp)を共有する場合、キラル制御されたヌクレオチド間結合と称される。一部の実施形態では、提供される組成物における所定レベルのオリゴヌクレオチド(例えば、ある特定の組成物例の第1の複数のオリゴヌクレオチド)は、キラル制御されたヌクレオチド間結合を1~50個(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、35個、40個、45個、またはそれを超える数)含む。一部の実施形態では、少なくとも5つのヌクレオチド間結合がキラル制御される。一部の実施形態では、少なくとも10個のヌクレオチド間結合がキラル制御される。一部の実施形態では、少なくとも15個のヌクレオチド間結合がキラル制御される。一部の実施形態では、それぞれのキラルヌクレオチド間結合がキラル制御される。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合の0.1%~100%がキラル制御される。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合の0.1%~100%(例えば、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%)がキラル制御される。一部の実施形態では、割合は、約1%~10%である。一部の実施形態では、割合は、約5%である。一部の実施形態では、割合は、約10%である。一部の実施形態では、割合は、約15%である。一部の実施形態では、割合は、約20%である。一部の実施形態では、割合は、約25%である。一部の実施形態では、割合は、約30%である。一部の実施形態では、割合は、約40%である。一部の実施形態では、割合は、約50%である。一部の実施形態では、割合は、約60%である。一部の実施形態では、割合は、約70%である。一部の実施形態では、割合は、約80%である。一部の実施形態では、割合は、約90%である。一部の実施形態では、割合は、約95%である。一部の実施形態では、割合は、約100%である。一部の実施形態では、キラル制御されたヌクレオチド間結合は、式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eのもの、またはその塩形態のものである。一部の実施形態では、キラル制御されたヌクレオチド間結合はそれぞれ、独立して、式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eのもの、またはその塩形態のものである。一部の実施形態では、キラル制御されたヌクレオチド間結合は、キラル制御されたホスホロチオエート結合またはその塩形態である。一部の実施形態では、キラル制御されたヌクレオチド間結合はそれぞれ、キラル制御されたホスホロチオエート結合またはその塩形態である。
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの所定レベルは、提供される組成物におけるすべてのオリゴヌクレオチドの0.1%~100%(例えば、少なくとも1%、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%)である。一部の実施形態では、割合は、約1%~10%である。一部の実施形態では、割合は、約5%である。一部の実施形態では、割合は、約10%である。一部の実施形態では、割合は、約15%である。一部の実施形態では、割合は、約20%である。一部の実施形態では、割合は、約25%である。一部の実施形態では、割合は、約30%である。一部の実施形態では、割合は、約40%である。一部の実施形態では、割合は、約50%である。一部の実施形態では、割合は、約60%である。一部の実施形態では、割合は、約70%である。一部の実施形態では、割合は、約80%である。一部の実施形態では、割合は、約90%である。一部の実施形態では、割合は、約95%である。一部の実施形態では、割合は、約100%である。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの所定レベルは、提供される組成物における、共通塩基配列を含むすべてのオリゴヌクレオチドまたは塩基配列が共通するすべてのオリゴヌクレオチドの0.1%~100%(例えば、少なくとも1%、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%)である。一部の実施形態では、割合は、約1%~10%である。一部の実施形態では、割合は、約5%である。一部の実施形態では、割合は、約10%である。一部の実施形態では、割合は、約15%である。一部の実施形態では、割合は、約20%である。一部の実施形態では、割合は、約25%である。一部の実施形態では、割合は、約30%である。一部の実施形態では、割合は、約40%である。一部の実施形態では、割合は、約50%である。一部の実施形態では、割合は、約60%である。一部の実施形態では、割合は、約70%である。一部の実施形態では、割合は、約80%である。一部の実施形態では、割合は、約90%である。一部の実施形態では、割合は、約95%である。一部の実施形態では、割合は、約100%である。一部の実施形態では、提供される組成物における、共通塩基配列を含むすべてのオリゴヌクレオチドまたは塩基配列が共通するすべてのオリゴヌクレオチドは、組成物におけるすべてのオリゴヌクレオチドの0.1%~100%(例えば、少なくとも1%、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%)である。一部の実施形態では、割合は、約1%~10%である。一部の実施形態では、割合は、約5%である。一部の実施形態では、割合は、約10%である。一部の実施形態では、割合は、約15%である。一部の実施形態では、割合は、約20%である。一部の実施形態では、割合は、約25%である。一部の実施形態では、割合は、約30%である。一部の実施形態では、割合は、約40%である。一部の実施形態では、割合は、約50%である。一部の実施形態では、割合は、約60%である。一部の実施形態では、割合は、約70%である。一部の実施形態では、割合は、約80%である。一部の実施形態では、割合は、約90%である。一部の実施形態では、割合は、約95%である。一部の実施形態では、割合は、約100%である。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの所定レベルは、提供される組成物における、共通の塩基配列、塩基修飾、糖修飾、及び/または修飾ヌクレオチド間結合(存在する場合)を含むすべてのオリゴヌクレオチド、あるいは塩基配列、塩基修飾、糖修飾、及び/または修飾ヌクレオチド間結合(存在する場合)が共通するすべてのオリゴヌクレオチド、の0.1%~100%(例えば、少なくとも1%、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%)である。一部の実施形態では、割合は、約1%~10%である。一部の実施形態では、割合は、約5%である。一部の実施形態では、割合は、約10%である。一部の実施形態では、割合は、約15%である。一部の実施形態では、割合は、約20%である。一部の実施形態では、割合は、約25%である。一部の実施形態では、割合は、約30%である。一部の実施形態では、割合は、約40%である。一部の実施形態では、割合は、約50%である。一部の実施形態では、割合は、約60%である。一部の実施形態では、割合は、約70%である。一部の実施形態では、割合は、約80%である。一部の実施形態では、割合は、約90%である。一部の実施形態では、割合は、約95%である。一部の実施形態では、割合は、約100%である。
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの所定レベルは、提供される組成物における、複数のオリゴヌクレオチドとして同一の構成(分子実体における原子が何であるか、ならびに結合性(及び対応する結合多重度))を有するすべてのオリゴヌクレオチドの0.1%~100%(例えば、少なくとも1%、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%)である。一部の実施形態では、割合は、約1%~10%である。一部の実施形態では、割合は、約5%である。一部の実施形態では、割合は、約10%である。一部の実施形態では、割合は、約15%である。一部の実施形態では、割合は、約20%である。一部の実施形態では、割合は、約25%である。一部の実施形態では、割合は、約30%である。一部の実施形態では、割合は、約40%である。一部の実施形態では、割合は、約50%である。一部の実施形態では、割合は、約60%である。一部の実施形態では、割合は、約70%である。一部の実施形態では、割合は、約80%である。一部の実施形態では、割合は、約90%である。一部の実施形態では、割合は、約95%である。一部の実施形態では、割合は、約100%である。一部の実施形態では、提供される組成物における、共通の塩基配列、塩基修飾、糖修飾、及び/または修飾ヌクレオチド間結合を含むすべてのオリゴヌクレオチド、あるいは塩基配列、塩基修飾、糖修飾、及び/または修飾ヌクレオチド間結合が共通するすべてのオリゴヌクレオチドは、組成物におけるすべてのオリゴヌクレオチドの0.1%~100%(例えば、少なくとも1%、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%)である。一部の実施形態では、割合は、約1%~10%である。一部の実施形態では、割合は、約5%である。一部の実施形態では、割合は、約10%である。一部の実施形態では、割合は、約15%である。一部の実施形態では、割合は、約20%である。一部の実施形態では、割合は、約25%である。一部の実施形態では、割合は、約30%である。一部の実施形態では、割合は、約40%である。一部の実施形態では、割合は、約50%である。一部の実施形態では、割合は、約60%である。一部の実施形態では、割合は、約70%である。一部の実施形態では、割合は、約80%である。一部の実施形態では、割合は、約90%である。一部の実施形態では、割合は、約95%である。一部の実施形態では、割合は、約100%である。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの所定レベルは、提供される組成物における、共通の塩基配列、塩基修飾パターン、糖修飾パターン、及び/または修飾ヌクレオチド間結合パターンを含むすべてのオリゴヌクレオチド、あるいは塩基配列、塩基修飾パターン、糖修飾パターン、及び/または修飾ヌクレオチド間結合パターンが共通するすべてのオリゴヌクレオチド、の約0.1%~100%(例えば、少なくとも1%、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%)である。一部の実施形態では、割合は、約1%~10%である。一部の実施形態では、割合は、約5%である。一部の実施形態では、割合は、約10%である。一部の実施形態では、割合は、約15%である。一部の実施形態では、割合は、約20%である。一部の実施形態では、割合は、約25%である。一部の実施形態では、割合は、約30%である。一部の実施形態では、割合は、約40%である。一部の実施形態では、割合は、約50%である。一部の実施形態では、割合は、約60%である。一部の実施形態では、割合は、約70%である。一部の実施形態では、割合は、約80%である。一部の実施形態では、割合は、約90%である。一部の実施形態では、割合は、約95%である。一部の実施形態では、割合は、約100%である。一部の実施形態では、提供される組成物における、共通の塩基配列、塩基修飾パターン、糖修飾パターン、及び/または修飾ヌクレオチド間結合パターンを含むすべてのオリゴヌクレオチド、あるいは塩基配列、塩基修飾パターン、糖修飾パターン、及び/または修飾ヌクレオチド間結合パターンが共通するすべてのオリゴヌクレオチドは、組成物におけるすべてのオリゴヌクレオチドの0.1%~100%(例えば、少なくとも1%、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%)である。一部の実施形態では、割合は、約1%~10%である。一部の実施形態では、割合は、約5%である。一部の実施形態では、割合は、約10%である。一部の実施形態では、割合は、約15%である。一部の実施形態では、割合は、約20%である。一部の実施形態では、割合は、約25%である。一部の実施形態では、割合は、約30%である。一部の実施形態では、割合は、約40%である。一部の実施形態では、割合は、約50%である。一部の実施形態では、割合は、約60%である。一部の実施形態では、割合は、約70%である。一部の実施形態では、割合は、約80%である。一部の実施形態では、割合は、約90%である。一部の実施形態では、割合は、約95%である。一部の実施形態では、割合は、約100%である。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの所定レベルは、提供される組成物における、共通塩基配列、塩基修飾の共通パターン、糖修飾の共通パターン、及び/または修飾ヌクレオチド間結合の共通パターンを共有するすべてのオリゴヌクレオチドの0.1%~100%(例えば、少なくとも1%、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%)である。一部の実施形態では、割合は、約1%~10%である。一部の実施形態では、割合は、約5%である。一部の実施形態では、割合は、約10%である。一部の実施形態では、割合は、約15%である。一部の実施形態では、割合は、約20%である。一部の実施形態では、割合は、約25%である。一部の実施形態では、割合は、約30%である。一部の実施形態では、割合は、約40%である。一部の実施形態では、割合は、約50%である。一部の実施形態では、割合は、約60%である。一部の実施形態では、割合は、約70%である。一部の実施形態では、割合は、約80%である。一部の実施形態では、割合は、約90%である。一部の実施形態では、割合は、約95%である。一部の実施形態では、割合は、約100%である。一部の実施形態では、提供される組成物における、共通塩基配列、塩基修飾の共通パターン、糖修飾の共通パターン、及び/または修飾ヌクレオチド間結合の共通パターンを共有するすべてのオリゴヌクレオチドは、組成物におけるすべてのオリゴヌクレオチドの0.1%~100%(例えば、少なくとも1%、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%)である。一部の実施形態では、割合は、約1%~10%である。一部の実施形態では、割合は、約5%である。一部の実施形態では、割合は、約10%である。一部の実施形態では、割合は、約15%である。一部の実施形態では、割合は、約20%である。一部の実施形態では、割合は、約25%である。一部の実施形態では、割合は、約30%である。一部の実施形態では、割合は、約40%である。一部の実施形態では、割合は、約50%である。一部の実施形態では、割合は、約60%である。一部の実施形態では、割合は、約70%である。一部の実施形態では、割合は、約80%である。一部の実施形態では、割合は、約90%である。一部の実施形態では、割合は、約95%である。一部の実施形態では、割合は、約100%である。一部の実施形態では、提供される組成物における、同一の構成を有するすべてのオリゴヌクレオチドは、組成物におけるすべてのオリゴヌクレオチドの0.1%~100%(例えば、少なくとも1%、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%)である。一部の実施形態では、割合は、約1%~10%である。一部の実施形態では、割合は、約5%である。一部の実施形態では、割合は、約10%である。一部の実施形態では、割合は、約15%である。一部の実施形態では、割合は、約20%である。一部の実施形態では、割合は、約25%である。一部の実施形態では、割合は、約30%である。一部の実施形態では、割合は、約40%である。一部の実施形態では、割合は、約50%である。一部の実施形態では、割合は、約60%である。一部の実施形態では、割合は、約70%である。一部の実施形態では、割合は、約80%である。一部の実施形態では、割合は、約90%である。一部の実施形態では、割合は、約95%である。一部の実
施形態では、割合は、約100%である。
一部の実施形態では、所定レベルは、0.1~100%である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも1%である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも5%である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも10%である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも20%である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも30%である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも40%である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも50%である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも60%である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも10%である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも70%である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも80%である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも85%である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも90%である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも91%である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも92%である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも93%である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも94%である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも95%である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも96%である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも97%である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも98%である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも99%である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも5*(1/2g)であり、式中、gは、キラル制御されたヌクレオチド間結合の数である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも10*(1/2g)であり、式中、gは、キラル制御されたヌクレオチド間結合の数である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも100*(1/2g)であり、式中、gは、キラル制御されたヌクレオチド間結合の数である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも(0.80)gであり、式中、gは、キラル制御されたヌクレオチド間結合の数である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも(0.80)gであり、式中、gは、キラル制御されたヌクレオチド間結合の数である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも(0.80)gであり、式中、gは、キラル制御されたヌクレオチド間結合の数である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも(0.85)gであり、式中、gは、キラル制御されたヌクレオチド間結合の数である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも(0.90)gであり、式中、gは、キラル制御されたヌクレオチド間結合の数である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも(0.95)gであり、式中、gは、キラル制御されたヌクレオチド間結合の数である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも(0.96)gであり、式中、gは、キラル制御されたヌクレオチド間結合の数である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも(0.97)gであり、式中、gは、キラル制御されたヌクレオチド間結合の数である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも(0.98)gであり、式中、gは、キラル制御されたヌクレオチド間結合の数である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも(0.99)gであり、式中、gは、キラル制御されたヌクレオチド間結合の数である。一部の実施形態では、キラル制御されたヌクレオチド間結合をg個有するオリゴヌクレオチドの、組成物におけるレベルを決定するために、g個のキラル制御されたヌクレオチド間結合のそれぞれのジアステレオ純度の積(キラル制御されたヌクレオチド間結合1のジアステレオ純度)*(キラル制御されたヌクレオチド間結合2のジアステレオ純度)*…*(キラル制御されたヌクレオチド間結合gのジアステレオ純度)がレベルとして利用され、それぞれのキラル制御されたヌクレオチド間結合のジアステレオ純度は、同じヌクレオチド間結合と、当該ヌクレオチド間結合に隣接するヌクレオシドと、を含む二量体であって、当該オリゴヌクレオチドと同等の方法(例えば、試薬及び反応条件が同等または好ましくは同一であることを含めて、同等または好ましくは同一のオリゴヌクレオチド調製サイクル)の下で調製された二量体のジアステレオ純度によって独立して示される。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドのレベル及び/またはジアステレオ純度は、分析方法(例えば、クロマトグラフィー法、分光測定法、分光法、またはそれらの任意の組み合わせ)によって決定することができる。
一部の実施形態では、提供される特徴(例えば、純度(例えば、全純度、ジアステレオマー純度、鏡像異性体純度など)、選択性(例えば、全選択性、位置選択性、ジアステレオマー選択性、鏡像異性体選択性など)、レベル(例えば、(オリゴヌクレオチド、キラル補助基など)の所定レベル、活性のレベルなど)など)は、割合または割合の範囲として説明される。割合は、提供される範囲内の任意の割合であり得る。例えば、一部の実施形態では、範囲が存在するのであれば、その範囲に応じて、割合は、約1%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、または約99%である。一部の実施形態では、範囲が存在するのであれば、その範囲に応じて、割合は、少なくとも1%、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%である。一部の実施形態では、割合は、少なくとも1%である。一部の実施形態では、割合は、少なくとも2%である。一部の実施形態では、割合は、少なくとも3%である。一部の実施形態では、割合は、少なくとも140%である。一部の実施形態では、割合は、少なくとも5%である。一部の実施形態では、割合は、少なくとも10%である。一部の実施形態では、割合は、少なくとも15%である。一部の実施形態では、割合は、少なくとも20%である。一部の実施形態では、割合は、少なくとも25%である。一部の実施形態では、割合は、少なくとも30%である。一部の実施形態では、割合は、少なくとも35%である。一部の実施形態では、割合は、少なくとも40%である。一部の実施形態では、割合は、少なくとも45%である。一部の実施形態では、割合は、少なくとも50%である。一部の実施形態では、割合は、少なくとも55%である。一部の実施形態では、割合は、少なくとも60%である。一部の実施形態では、割合は、少なくとも65%である。一部の実施形態では、割合は、少なくとも70%である。一部の実施形態では、割合は、少なくとも75%である。一部の実施形態では、割合は、少なくとも80%である。一部の実施形態では、割合は、少なくとも85%である。一部の実施形態では、割合は、少なくとも90%である。一部の実施形態では、割合は、少なくとも91%である。一部の実施形態では、割合は、少なくとも92%である。一部の実施形態では、割合は、少なくとも93%である。一部の実施形態では、割合は、少なくとも94%である。一部の実施形態では、割合は、少なくとも95%である。一部の実施形態では、割合は、少なくとも96%である。一部の実施形態では、割合は、少なくとも97%である。一部の実施形態では、割合は、少なくとも98%である。一部の実施形態では、割合は、少なくとも99%である。一部の実施形態では、割合は、約1%である。一部の実施形態では、割合は、約2%である。一部の実施形態では、割合は、約3%である。一部の実施形態では、割合は、約140%である。一部の実施形態では、割合は、約5%である。一部の実施形態では、割合は、約10%である。一部の実施形態では、割合は、約15%である。一部の実施形態では、割合は、約20%である。一部の実施形態では、割合は、約25%である。一部の実施形態では、割合は、約30%である。一部の実施形態では、割合は、約35%である。一部の実施形態では、割合は、約40%である。一部の実施形態では、割合は、約45%である。一部の実施形態では、割合は、約50%である。一部の実施形態では、割合は、約55%である。一部の実施形態では、割合は、約60%である。一部の実施形態では、割合は、約65%である。一部の実施形態では、割合は、約70%である。一部の実施形態では、割合は、約75%である。一部の実施形態では、割合は、約80%である。一部の実施形態では、割合は、約85%である。一部の実施形態では、割合は、約90%である。一部の実施形態では、割合は、約91%である。一部の実施形態では、割合は、約92%である。一部の実施形態では、割合は、約93%である。一部の実施形態では、割合は、約94%である。一部の実施形態では、割合は、約95%である。一部の実施形態では、割合は、約96%である。一部の実施形態では、割合は、約97%である。一部の実施形態では、割合は、約98%である。一部の実施形態では、割合は、約99%である。一部の実施形態では、割合は、1%未満である。一部の実施形態では、割合は、2%未満である。一部の実施形態では、割合は、3%未満である。一部の実施形態では、割合は、140%未満である。一部の実施形態では、割合は、5%未満である。一部の実施形態では、割合は、10%未満である。一部の実施形態では、割合は、15%未満である。一部の実施形態では、割合は、20%未満である。一部の実施形態では、割合は、25%未満である。一部の実施形態では、割合は、30%未満である。一部の実施形態では、割合は、35%未満である。一部の実施形態では、割合は、40%未満である。一部の実施形態では、割合は、45%未満である。一部の実施形態では、割合は、50%未満である。一部の実施形態では、割合は、55%未満である。一部の実施形態では、割合は、60%未満である。一部の実施形態では、割合は、65%未満である。一部の実施形態では、割合は、70%未満である。一部の実施形態では、割合は、75%未満である。一部の実施形態では、割合は、80%未満である。一部の実施形態では、割合は、85%未満である。一部の実施形態では、割合は、90%未満である。一部の実施形態では、割合は、91%未満である。一部の実施形態では、割合は、92%未満である。一部の実施形態では、割合は、93%未満である。一部の実施形態では、割合は、94%未満である。一部の実施形態では、割合は、95%未満である。一部の実施形態では、割合は、96%未満である。一部の実施形態では、割合は、97%未満である。一部の実施形態では、割合は、98%未満である。一部の実施形態では、割合は、99%未満である。
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、5’ウィング領域-コア領域-3’ウィング領域という構造を含むか、当該構造のものである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、5’ウィング領域-コア領域という構造を含むか、または当該構造のものである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、コア領域-3’ウィング領域という構造を含むか、または当該構造のものである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、5’ウィング領域-コア領域-3’ウィング領域という構造から成る。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、5’ウィング領域-コア領域という構造から成る。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、コア領域-3’ウィング領域という構造から成る。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、5’ウィング領域-コア領域-3’ウィング領域という構造のものである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、5’ウィング領域-コア領域という構造のものである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、コア領域-3’ウィング領域という構造のものである。一部の実施形態では、ウィング-コア-ウィング(すなわち、X-Y-X)モチーフは、数値的に例えば5-10-4として示され、これは、5’ウィング領域の長さが5塩基であり、コア領域の長さが10塩基であり、3’ウィング領域の長さが4塩基であることを意味する。一部の実施形態では、ウィング-コア-ウィングモチーフは、例えば、2-16-2、3-14-3、4-12-4、5-10-5、2-9-6、3-9-3、3-9-4、3-9-5、4-7-4、4-9-3、4-9-4、4-9-5、4-10-5、4-11-4、4-11-5、5-7-5、5-8-6、8-7-5、7-7-6、5-9-3、5-9-5、5-10-4、5-10-5、6-7-6、6-8-5、及び6-9-2などのうちのいずれかである。ある特定の実施形態では、ウィング-コア-ウィングモチーフは、5-10-5である。ある特定の実施形態では、ウィング-コア-ウィングモチーフは、7-7-6である。ある特定の実施形態では、ウィング-コア-ウィングモチーフは、8-7-5である。一部の実施形態では、ウィング-コアモチーフは、5-15、6-14、7-13、8-12、9-12などである。一部の実施形態では、コア-ウィングモチーフは、5-15、6-14、7-13、8-12、9-12などである。
一部の実施形態では、ウィング領域は、コア領域には存在しない糖修飾を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、2’-修飾を含む。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド単位はそれぞれ、2’-修飾を独立して含む。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド単位はそれぞれ、同じ2’-修飾を独立して含む。一部の実施形態では、5’ウィング領域のヌクレオチド単位はそれぞれ、同じ2’-修飾を独立して含む。一部の実施形態では、3’ウィング領域のヌクレオチド単位はそれぞれ、同じ2’-修飾を独立して含む。一部の実施形態では、5’ウィング領域の2’-修飾は、同じである。一部の実施形態では、5’ウィング領域の2’-修飾は、異なる。一部の実施形態では、2’-修飾は、2’-ORであり、R’は、水素ではない。一部の実施形態では、2’-修飾は、2’-ORであり、R’は、任意で置換されるC1-6脂肪族である。一部の実施形態では、2’-修飾は、2’-ORであり、R’は、任意で置換されるC1-6アルキルである。一部の実施形態では、2’-修飾は、2’-OMeである。一部の実施形態では、2’-修飾は、2’-OCH2CH2OMeである。
一部の実施形態では、ウィング領域は、本開示に記載の天然リン酸結合を1つ以上含む。一部の実施形態では、5’ウィング領域及び3’ウィング領域はそれぞれ、本開示に記載の天然リン酸結合を独立して1つ以上含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、2つ以上の連続する天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、5’ウィング領域は、2つ以上の連続する天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、3’ウィング領域は、2つ以上の連続する天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、1~20個(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、または20個)の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、2~20個(例えば、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、または20個)の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、少なくとも7つ、少なくとも8つ、少なくとも9つ、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、少なくとも7つ、少なくとも8つ、少なくとも9つ、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、約2つ、約3つ、約4つ、約5つ、約6つ、約7つ、約8つ、約9つ、約10個、約11個、約12個、約13個、約14個、約15個、約16個、約17個、約18個、約19個、または約20個の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、1つの天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、2つの天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、3つの天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、4つの天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、5つの天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、6つの天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、7つの天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、8つの天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、9つの天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、10個の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、天然リン酸結合を2つのみ含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、天然リン酸結合を1つのみ含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、天然リン酸結合を3つのみ含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、天然リン酸結合を4つのみ含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、天然リン酸結合を5つのみ含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、天然リン酸結合を6つのみ含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、天然リン酸結合を7つのみ含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、天然リン酸結合を8つのみ含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、天然リン酸結合を9つのみ含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、天然リン酸結合を10個のみ含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、約2つ、約3つ、約4つ、約5つ、約6つ、約7つ、約8つ、約9つ、約10個、約11個、約12個、約13個、約14個、約15個、約16個、約17個、約18個、約19個、または約20個の連続する天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、2つの連続する天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、3つの連続する天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、4つの連続する天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、5つの連続する天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、6つの連続する天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、7つの連続する天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、8つの連続する天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、9つの連続する天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、10個の連続する天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、連続する天然リン酸結合を2つのみ含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、連続する天然リン酸結合を3つのみ含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、連続する天然リン酸結合を4つのみ含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、連続する天然リン酸結合を5つのみ含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、連続する天然リン酸結合を6つのみ含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、連続する天然リン酸結合を7つのみ含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、連続する天然リン酸結合を8つのみ含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、連続する天然リン酸結合を9つのみ含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、連続する天然リン酸結合を10個のみ含む。一部の実施形態では、5’ウィング領域は、本明細書に記載の天然リン酸結合を1つ以上含む。一部の実施形態では、5’ウィング領域は、本明細書に記載の天然リン酸結合を2つ以上含む。一部の実施形態では、3’ウィング領域は、本明細書に記載の天然リン酸結合を1つ以上含む。一部の実施形態では、3’ウィング領域は、本明細書に記載の天然リン酸結合を2つ以上含む。一部の実施形態では、5’ウィング領域及び3’ウィング領域はそれぞれ、本明細書に記載の天然リン酸結合を独立して1つ以上含む。一部の実施形態では、5’ウィング領域及び3’ウィング領域はそれぞれ、独立して、本明細書に記載の天然リン酸結合を2つ以上連続して含む。
さらに、または代替的に、一部の実施形態では、ウィング領域は、本開示に記載の非天然のヌクレオチド間結合を1つ以上含む。一部の実施形態では、5’ウィング領域及び3’ウィング領域はそれぞれ、本開示に記載の非天然のヌクレオチド間結合を独立して1つ以上含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、2つ以上の連続する非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、5’ウィング領域は、2つ以上の連続する非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、3’ウィング領域は、2つ以上の連続する非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、1~20個(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、または20個)の非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、2~20個(例えば、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、または20個)の非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、少なくとも7つ、少なくとも8つ、少なくとも9つ、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、少なくとも7つ、少なくとも8つ、少なくとも9つ、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、約2つ、約3つ、約4つ、約5つ、約6つ、約7つ、約8つ、約9つ、約10個、約11個、約12個、約13個、約14個、約15個、約16個、約17個、約18個、約19個、または約20個の非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、1つの非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、2つの非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、3つの非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、4つの非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、5つの非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、6つの非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、7つの非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、8つの非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、9つの非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、10個の非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、非天然のヌクレオチド間結合を2つのみ含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、非天然のヌクレオチド間結合を1つのみ含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、非天然のヌクレオチド間結合を3つのみ含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、非天然のヌクレオチド間結合を4つのみ含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、非天然のヌクレオチド間結合を5つのみ含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、非天然のヌクレオチド間結合を6つのみ含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、非天然のヌクレオチド間結合を7つのみ含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、非天然のヌクレオチド間結合を8つのみ含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、非天然のヌクレオチド間結合を9つのみ含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、非天然のヌクレオチド間結合を10個のみ含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、約2つ、約3つ、約4つ、約5つ、約6つ、約7つ、約8つ、約9つ、約10個、約11個、約12個、約13個、約14個、約15個、約16個、約17個、約18個、約19個、または約20個の連続する非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、2つの連続する非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、3つの連続する非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、4つの連続する非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、5つの連続する非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、6つの連続する非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、7つの連続する非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、8つの連続する非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、9つの連続する非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、10個の連続する非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、連続する非天然のヌクレオチド間結合を2つのみ含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、連続する非天然のヌクレオチド間結合を3つのみ含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、連続する非天然のヌクレオチド間結合を4つのみ含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、連続する非天然のヌクレオチド間結合を5つのみ含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、連続する非天然のヌクレオチド間結合を6つのみ含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、連続する非天然のヌクレオチド間結合を7つのみ含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、連続する非天然のヌクレオチド間結合を8つのみ含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、連続する非天然のヌクレオチド間結合を9つのみ含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、連続する非天然のヌクレオチド間結合を10個のみ含む。一部の実施形態では、5’ウィング領域は、本明細書に記載の非天然のヌクレオチド間結合を1つ以上含む。一部の実施形態では、5’ウィング領域は、本明細書に記載の非天然のヌクレオチド間結合を2つ以上含む。一部の実施形態では、3’ウィング領域は、本明細書に記載の非天然のヌクレオチド間結合を1つ以上含む。一部の実施形態では、3’ウィング領域は、本明細書に記載の非天然のヌクレオチド間結合を2つ以上含む。一部の実施形態では、5’ウィング領域及び3’ウィング領域はそれぞれ、本明細書に記載の非天然のヌクレオチド間結合を独立して1つ以上含む。一部の実施形態では、5’ウィング領域及び3’ウィング領域はそれぞれ、独立して、本明細書に記載の非天然のヌクレオチド間結合を連続して2つ以上含む。
一部の実施形態では、5’ウィング領域は、非天然のヌクレオチド間結合を1つのみ含む。一部の実施形態では、5’ウィング領域は、非天然のヌクレオチド間結合を1つのみ含み、非天然のヌクレオチド間結合によって、5’ウィング領域の最初のヌクレオシドと2番目のヌクレオシドとが結合されている。一部の実施形態では、3’ウィング領域は、非天然のヌクレオチド間結合を2つのみ含む。一部の実施形態では、3’ウィング領域は、非天然のヌクレオチド間結合を2つのみ含み、一方の非天然のヌクレオチド間結合によって、3’ウィング領域の最後のヌクレオシドと最後から2番目のヌクレオシドが結合されており、もう一方の非天然のヌクレオチド間結合によって、コア領域の最後のヌクレオシドと3’ウィング領域の最初のヌクレオシドとが結合されている。一部の実施形態では、非天然のヌクレオチド間結合は、式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eのもの、またはその塩形態のものである。一部の実施形態では、非天然のヌクレオチド間結合は、キラルヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、非天然のヌクレオチド間結合は、キラル制御されたヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eのもの、またはその塩形態のものであり、-X-Ls-R5は、H-X-Ls-R5が式I、式I-a、式I-a-1、式I-a-2、式I-b、式I-c、式I-d、式I-e、式II、式II-a、式II-b、式III、式III-a、もしくは式III-bの化合物、またはその塩である構造のものである。一部の実施形態では、式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eのもの、またはその塩形態のものであり、X、Y、及びZは、-O-であり、-X-Ls-R5は、H-X-Ls-R5が式I、式I-a、式I-a-1、式I-a-2、式I-b、式I-c、式I-d、式I-e、式II、式II-a、式II-b、式III、式III-a、もしくは式III-bの化合物、またはその塩である構造のものである。一部の実施形態では、式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、もしくは式VII-bのもの、またはその塩形態のものであり、Wは、OまたはSであり、X、Y、及びZは、-O-であり、-X-Ls-R5は、H-X-Ls-R5が式I、式I-a、式I-a-1、式I-a-2、式I-b、式I-c、式I-d、式I-e、式II、式II-a、式II-b、式III、式III-a、もしくは式III-bの化合物、またはその塩である構造のものである。一部の実施形態では、式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、もしくは式VII-bのもの、またはその塩形態のものであり、Wは、Sであり、X、Y、及びZは、-O-であり、-X-Ls-R5は、H-X-Ls-R5が式I、式I-a、式I-a-1、式I-a-2、式I-b、式I-c、式I-d、式I-e、式II、式II-a、式II-b、式III、式III-a、もしくは式III-bの化合物、またはその塩である構造のものである。一部の実施形態では、ウィング領域におけるキラル制御されたヌクレオチド間結合は、Rpである。一部の実施形態では、ウィング領域におけるキラル制御されたヌクレオチド間結合は、Spである。一部の実施形態では、5’ウィング領域におけるキラル制御されたヌクレオチド間結合はそれぞれ、Spである。一部の実施形態では、3’ウィング領域におけるキラル制御されたヌクレオチド間結合はそれぞれ、Spである。一部の実施形態では、ウィング領域におけるキラル制御されたヌクレオチド間結合はそれぞれ、Spである。
一部の実施形態では、コア領域は、コア領域には存在しない糖修飾を含む。一部の実施形態では、コア領域は、ウィング領域におけるいずれのものとも異なる2’-修飾を含む。一部の実施形態では、コア領域は、2’-修飾を含まない。一部の実施形態では、コア領域は、2’-置換を含まない(2’位は、-CH2-である)。
一部の実施形態では、コア領域は、本開示に記載の天然リン酸結合を1つ以上含む。一部の実施形態では、コア領域は、2つ以上の連続する天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、コア領域は、1~20個(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、または20個)の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、コア領域は、2~20個(例えば、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、または20個)の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、コア領域は、少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、少なくとも7つ、少なくとも8つ、少なくとも9つ、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、コア領域は、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、少なくとも7つ、少なくとも8つ、少なくとも9つ、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、コア領域は、約2つ、約3つ、約4つ、約5つ、約6つ、約7つ、約8つ、約9つ、約10個、約11個、約12個、約13個、約14個、約15個、約16個、約17個、約18個、約19個、または約20個の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、コア領域は、1つの天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、コア領域は、2つの天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、コア領域は、3つの天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、コア領域は、4つの天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、コア領域は、5つの天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、コア領域は、6つの天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、コア領域は、7つの天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、コア領域は、8つの天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、コア領域は、9つの天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、コア領域は、10個の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、コア領域は、天然リン酸結合を2つのみ含む。一部の実施形態では、コア領域は、天然リン酸結合を1つのみ含む。一部の実施形態では、コア領域は、天然リン酸結合を3つのみ含む。一部の実施形態では、コア領域は、天然リン酸結合を4つのみ含む。一部の実施形態では、コア領域は、天然リン酸結合を5つのみ含む。一部の実施形態では、コア領域は、天然リン酸結合を6つのみ含む。一部の実施形態では、コア領域は、天然リン酸結合を7つのみ含む。一部の実施形態では、コア領域は、天然リン酸結合を8つのみ含む。一部の実施形態では、コア領域は、天然リン酸結合を9つのみ含む。一部の実施形態では、コア領域は、天然リン酸結合を10個のみ含む。一部の実施形態では、コア領域は、約2つ、約3つ、約4つ、約5つ、約6つ、約7つ、約8つ、約9つ、約10個、約11個、約12個、約13個、約14個、約15個、約16個、約17個、約18個、約19個、または約20個の連続する天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、コア領域は、2つの連続する天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、コア領域は、3つの連続する天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、コア領域は、4つの連続する天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、コア領域は、5つの連続する天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、コア領域は、6つの連続する天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、コア領域は、7つの連続する天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、コア領域は、8つの連続する天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、コア領域は、9つの連続する天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、コア領域は、10個の連続する天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、コア領域は、連続する天然リン酸結合を2つのみ含む。一部の実施形態では、コア領域は、連続する天然リン酸結合を3つのみ含む。一部の実施形態では、コア領域は、連続する天然リン酸結合を4つのみ含む。一部の実施形態では、コア領域は、連続する天然リン酸結合を5つのみ含む。一部の実施形態では、コア領域は、連続する天然リン酸結合を6つのみ含む。一部の実施形態では、コア領域は、連続する天然リン酸結合を7つのみ含む。一部の実施形態では、コア領域は、連続する天然リン酸結合を8つのみ含む。一部の実施形態では、コア領域は、連続する天然リン酸結合を9つのみ含む。一部の実施形態では、コア領域は、連続する天然リン酸結合を10個のみ含む。
さらに、または代替的に、一部の実施形態では、コア領域は、本開示に記載の非天然のヌクレオチド間結合を1つ以上含む。一部の実施形態では、コア領域は、天然リン酸結合を含まない。一部の実施形態では、コア領域は、1~20個(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、または20個)の非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、コア領域は、2~20個(例えば、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、または20個)の非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、コア領域は、少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、少なくとも7つ、少なくとも8つ、少なくとも9つ、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、コア領域は、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、少なくとも7つ、少なくとも8つ、少なくとも9つ、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、コア領域は、約2つ、約3つ、約4つ、約5つ、約6つ、約7つ、約8つ、約9つ、約10個、約11個、約12個、約13個、約14個、約15個、約16個、約17個、約18個、約19個、または約20個の非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、コア領域は、1つの非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、コア領域は、2つの非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、コア領域は、3つの非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、コア領域は、4つの非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、コア領域は、5つの非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、コア領域は、6つの非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、コア領域は、7つの非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、コア領域は、8つの非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、コア領域は、9つの非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、コア領域は、10個の非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、コア領域は、非天然のヌクレオチド間結合を2つのみ含む。一部の実施形態では、コア領域は、非天然のヌクレオチド間結合を1つのみ含む。一部の実施形態では、コア領域は、非天然のヌクレオチド間結合を3つのみ含む。一部の実施形態では、コア領域は、非天然のヌクレオチド間結合を4つのみ含む。一部の実施形態では、コア領域は、非天然のヌクレオチド間結合を5つのみ含む。一部の実施形態では、コア領域は、非天然のヌクレオチド間結合を6つのみ含む。一部の実施形態では、コア領域は、非天然のヌクレオチド間結合を7つのみ含む。一部の実施形態では、コア領域は、非天然のヌクレオチド間結合を8つのみ含む。一部の実施形態では、コア領域は、非天然のヌクレオチド間結合を9つのみ含む。一部の実施形態では、コア領域は、非天然のヌクレオチド間結合を10個のみ含む。一部の実施形態では、コア領域は、約2つ、約3つ、約4つ、約5つ、約6つ、約7つ、約8つ、約9つ、約10個、約11個、約12個、約13個、約14個、約15個、約16個、約17個、約18個、約19個、または約20個の連続する非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、コア領域は、2つの連続する非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、コア領域は、3つの連続する非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、コア領域は、4つの連続する非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、コア領域は、5つの連続する非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、コア領域は、6つの連続する非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、コア領域は、7つの連続する非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、コア領域は、8つの連続する非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、コア領域は、9つの連続する非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、コア領域は、10個の連続する非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、コア領域は、連続する非天然のヌクレオチド間結合を2つのみ含む。一部の実施形態では、コア領域は、連続する非天然のヌクレオチド間結合を3つのみ含む。一部の実施形態では、コア領域は、連続する非天然のヌクレオチド間結合を4つのみ含む。一部の実施形態では、コア領域は、連続する非天然のヌクレオチド間結合を5つのみ含む。一部の実施形態では、コア領域は、連続する非天然のヌクレオチド間結合を6つのみ含む。一部の実施形態では、コア領域は、連続する非天然のヌクレオチド間結合を7つのみ含む。一部の実施形態では、コア領域は、連続する非天然のヌクレオチド間結合を8つのみ含む。一部の実施形態では、コア領域は、連続する非天然のヌクレオチド間結合を9つのみ含む。一部の実施形態では、コア領域は、連続する非天然のヌクレオチド間結合を10個のみ含む。本開示に記載されるように、一部の実施形態では、非天然のヌクレオチド間結合は、式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eのもの、またはその塩形態のものである。一部の実施形態では、非天然のヌクレオチド間結合は、キラルヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、非天然のヌクレオチド間結合は、キラル制御されたヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eのもの、またはその塩形態のものであり、-X-Ls-R5は、H-X-Ls-R5が式I、式I-a、式I-a-1、式I-a-2、式I-b、式I-c、式I-d、式I-e、式II、式II-a、式II-b、式III、式III-a、もしくは式III-bの化合物、またはその塩である構造のものである。一部の実施形態では、式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eのもの、またはその塩形態のものであり、X、Y、及びZは、-O-であり、-X-Ls-R5は、H-X-Ls-R5が式I、式I-a、式I-a-1、式I-a-2、式I-b、式I-c、式I-d、式I-e、式II、式II-a、式II-b、式III、式III-a、もしくは式III-bの化合物、またはその塩である構造のものである。一部の実施形態では、式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、もしくは式VII-bのもの、またはその塩形態のものであり、Wは、OまたはSであり、X、Y、及びZは、-O-であり、-X-Ls-R5は、H-X-Ls-R5が式I、式I-a、式I-a-1、式I-a-2、式I-b、式I-c、式I-d、式I-e、式II、式II-a、式II-b、式III、式III-a、もしくは式III-bの化合物、またはその塩である構造のものである。一部の実施形態では、式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、もしくは式VII-bのもの、またはその塩形態のものであり、Wは、Sであり、X、Y、及びZは、-O-であり、-X-Ls-R5は、H-X-Ls-R5が式I、式I-a、式I-a-1、式I-a-2、式I-b、式I-c、式I-d、式I-e、式II、式II-a、式II-b、式III、式III-a、もしくは式III-bの化合物、またはその塩である構造のものである。一部の実施形態では、コア領域におけるキラル制御されたヌクレオチド間結合は、Rpである。一部の実施形態では、コア領域におけるキラル制御されたヌクレオチド間結合は、Spである。一部の実施形態では、コア領域の骨格キラル中心のパターン(別段の指定がない限り、コア領域の最初のヌクレオシドをその5’ヌクレオシドで結合するヌクレオチド間結合の結合リンの立体化学と、コア領域の最後のヌクレオシドをその3’ヌクレオシドで結合するヌクレオチド間結合の結合リンの立体化学と、を含む)は、本明細書に記載のパターンを含む。
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドまたはそのセグメント(例えば、コア領域)の骨格キラル中心のパターンは、安定性の上昇を提供する。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、活性の驚くべき上昇を提供する。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、安定性及び活性の上昇を提供する。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、あるタンパク質への結合を驚くほど増加させる。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、驚くほど強化された送達を提供する。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、(Sp)m(Rp)n、(Rp)n(Sp)m、(Np)p(Rp)n(Sp)m、もしくは(Sp)p(Rp)n(Sp)m(別段の指定がない限り、5’から3’の向きである)を含むか、または(Sp)m(Rp)n、(Rp)n(Sp)m、(Np)p(Rp)n(Sp)m、もしくは(Sp)p(Rp)n(Sp)m(別段の指定がない限り、5’から3’の向きである)であり、式中、nは、1~10であり、p及びmはそれぞれ、独立して0~50である。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、(Sp)m(Rp)n、(Rp)n(Sp)m、(Np)p(Rp)n(Sp)m、もしくは(Sp)p(Rp)n(Sp)m(別段の指定がない限り、5’から3’の向きである)を含むか、または(Sp)m(Rp)n、(Rp)n(Sp)m、(Np)p(Rp)n(Sp)m、もしくは(Sp)p(Rp)n(Sp)m(別段の指定がない限り、5’から3’の向きである)であり、式中、nは、1~10であり、p及びmはそれぞれ、独立して1~50である。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、(Sp)m(Rp)n、(Rp)n(Sp)m、(Np)p(Rp)n(Sp)m、または(Sp)p(Rp)n(Sp)mを含む。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、(Sp)m(Rp)n、(Rp)n(Sp)m、(Np)p(Rp)n(Sp)m、または(Sp)p(Rp)n(Sp)mである。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、(Sp)m(Rp)n、(Rp)n(Sp)m、(Np)p(Rp)n(Sp)m、もしくは(Sp)p(Rp)n(Sp)mを含む繰り返しパターン、または(Sp)m(Rp)n、(Rp)n(Sp)m、(Np)p(Rp)n(Sp)m、もしくは(Sp)p(Rp)n(Sp)mという繰り返しパターン、を含むか、または当該繰り返しパターンである。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、(Sp)m(Rp)n、(Rp)n(Sp)m、(Np)p(Rp)n(Sp)m、もしくは(Sp)p(Rp)n(Sp)m(5’から3’の向き)という繰り返しパターンを含むか、または当該繰り返しパターンである。
一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、(Rp)n(Sp)m、(Np)p(Rp)n(Sp)m、もしくは(Sp)p(Rp)n(Sp)mを含むか、または(Rp)n(Sp)m、(Np)p(Rp)n(Sp)m、もしくは(Sp)p(Rp)n(Sp)mであり、式中、m>2である。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、(Rp)n(Sp)m、(Np)p(Rp)n(Sp)m、もしくは(Sp)p(Rp)n(Sp)mを含むか、または(Rp)n(Sp)m、(Np)p(Rp)n(Sp)m、もしくは(Sp)p(Rp)n(Sp)mであり、式中、nは、1であり、p>1であり、m>2である。一部の実施形態では、m>3である。一部の実施形態では、m>4である。
一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、(Rp)n(Sp)m、(Sp)p(Rp)n、(Np)p(Rp)n(Sp)m、(Sp)p(Sp)m、もしくは(Sp)p(Rp)n(Sp)mを含むか、または、(Rp)n(Sp)m、(Sp)p(Rp)n、(Np)p(Rp)n(Sp)m、(Sp)p(Sp)m、もしくは(Sp)p(Rp)n(Sp)mである。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、(Rp)n(Sp)m、(Sp)p(Rp)n、(Np)p(Rp)n(Sp)m、もしくは(Sp)p(Rp)n(Sp)mを含むか、または(Rp)n(Sp)m、(Sp)p(Rp)n、(Np)p(Rp)n(Sp)m、もしくは(Sp)p(Rp)n(Sp)mであり、オリゴヌクレオチドは、本明細書に記載の2’-修飾を1つ以上含む。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、(Rp)n(Sp)m、(Sp)p(Rp)n、(Np)p(Rp)n(Sp)m、もしくは(Sp)p(Rp)n(Sp)mを含むか、または(Rp)n(Sp)m、(Sp)p(Rp)n、(Np)p(Rp)n(Sp)m、もしくは(Sp)p(Rp)n(Sp)mであり、オリゴヌクレオチドは、本明細書に記載の2’-F修飾を1つ以上含む。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、(Rp)n(Sp)m、(Sp)p(Rp)n、(Np)p(Rp)n(Sp)m、もしくは(Sp)p(Rp)n(Sp)mを含むか、または(Rp)n(Sp)m、(Sp)p(Rp)n、(Np)p(Rp)n(Sp)m、もしくは(Sp)p(Rp)n(Sp)mであり、オリゴヌクレオチドは、本明細書に記載の2’-OR修飾を1つ以上含む。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、(Rp)n(Sp)m、(Sp)p(Rp)n、(Np)p(Rp)n(Sp)m、もしくは(Sp)p(Rp)n(Sp)mを含むか、または(Rp)n(Sp)m、(Sp)p(Rp)n、(Np)p(Rp)n(Sp)m、もしくは(Sp)p(Rp)n(Sp)mであり、オリゴヌクレオチドは、2’-OR修飾を1つ以上含み、式中、Rは、-Hではない。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、(Rp)n(Sp)m、(Sp)p(Rp)n、(Np)p(Rp)n(Sp)m、もしくは(Sp)p(Rp)n(Sp)mを含むか、または(Rp)n(Sp)m、(Sp)p(Rp)n、(Np)p(Rp)n(Sp)m、もしくは(Sp)p(Rp)n(Sp)mであり、(Rp)n(Sp)m、(Sp)p(Rp)n、(Np)p(Rp)n(Sp)m、または(Sp)p(Rp)n(Sp)mというパターンを有するヌクレオチド間結合の間のヌクレオシド単位はそれぞれ、2’-修飾を含まない。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、(Rp)n(Sp)m、(Sp)p(Rp)n、(Np)p(Rp)n(Sp)m、もしくは(Sp)p(Rp)n(Sp)mを含むか、または(Rp)n(Sp)m、(Sp)p(Rp)n、(Np)p(Rp)n(Sp)m、もしくは(Sp)p(Rp)n(Sp)mであり、(Rp)n(Sp)m、(Sp)p(Rp)n、(Np)p(Rp)n(Sp)m、または(Sp)p(Rp)n(Sp)mというパターンを有するヌクレオチド間結合の間のヌクレオシド単位はそれぞれ、2’-置換を含まない(2’位は、-CH2-である)。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、(Rp)n(Sp)mを含むか、または(Rp)n(Sp)mである。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、(Sp)p(Rp)nを含むか、または(Sp)p(Rp)nである。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、(Np)p(Rp)n(Sp)mを含むか、または(Np)p(Rp)n(Sp)mである。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、(Rp)n(Sp)mを含む。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、(Sp)p(Rp)nを含む。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、(Np)p(Rp)n(Sp)mを含む。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、(Rp)n(Sp)mである。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、(Sp)p(Rp)nである。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、(Np)p(Rp)n(Sp)mである。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、(Sp)p(Sp)mを含むか、または(Sp)p(Sp)mであり、アキラルなリン酸ジエステルヌクレオチド間結合及び/または立体不規則的(キラル制御されない)キラルヌクレオチド間結合を、(Sp)pを有する区間と(Sp)mを有する区間との間に任意でn個有する。一部の実施形態では、アキラルなリン酸ジエステルヌクレオチド間結合がn個介在する。一部の実施形態では、立体不規則的キラルヌクレオチド間結合がn個介在する。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、(Sp)p(Rp)n(Sp)mを含むか、または(Sp)p(Rp)n(Sp)mである。
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドまたはその領域は、(Sp)m(Rp)n、(Rp)n(Sp)m、(Np)p(Rp)n(Sp)m、または(Sp)p(Rp)n(Sp)mというパターンまたは繰り返しパターンの骨格キラル中心を含む(それぞれ(Sp)m(Rp)n、(Rp)n(Sp)m、(Np)p(Rp)n(Sp)m、または(Sp)p(Rp)n(Sp)mというパターンまたは繰り返しパターンを有するヌクレオチド間結合の最初のヌクレオチド間結合から構造的に始まり、その最後のヌクレオチド間結合で構造的に終わるものであり、繰り返しの有無に応じて、それぞれ「(Sp)m(Rp)n(が繰り返す)領域」、「(Rp)n(Sp)m(が繰り返す)領域」、「(Np)p(Rp)n(Sp)m(が繰り返す)領域」、または「(Sp)p(Rp)n(Sp)m(が繰り返す)領域」である)。例えば、(Sp)p(Rp)n(Sp)m領域(WV-2555:
における((Sp)7(Rp)1(Sp)3))は、2’-OR糖修飾を含まない。一部の実施形態では、領域における糖部分はそれぞれ、2’位が-CH
2-である。一部の実施形態では、領域における糖部分はそれぞれ、非修飾、天然のDNAの2’-デオキシリボース部分である。一部の実施形態では、(Sp)m(Rp)n、(Rp)n(Sp)m、(Np)p(Rp)n(Sp)m、もしくは(Sp)p(Rp)n(Sp)mを含むか、または(Sp)m(Rp)n、(Rp)n(Sp)m、(Np)p(Rp)n(Sp)m、もしくは(Sp)p(Rp)n(Sp)mであるパターンまたは繰り返しパターンの骨格キラル中心を含む領域は、5’ウィング領域と隣接し、当該5’ウィング領域は、ヌクレオシド部分で構造的に終わる(当該ヌクレオシド部分は、その3’末端において、領域の最初のヌクレオチド間結合に連結されており、当該領域は、(Sp)m(Rp)n、(Rp)n(Sp)m、(Np)p(Rp)n(Sp)m、もしくは(Sp)p(Rp)n(Sp)mを含むか、または(Sp)m(Rp)n、(Rp)n(Sp)m、(Np)p(Rp)n(Sp)m、もしくは(Sp)p(Rp)n(Sp)mであるパターンまたは繰り返しパターンの骨格キラル中心を含む)。例えば、WV-2555:
における隣接5’ウィング領域である)。一部の実施形態では、(Sp)m(Rp)n、(Rp)n(Sp)m、(Np)p(Rp)n(Sp)m、もしくは(Sp)p(Rp)n(Sp)mを含むか、または(Sp)m(Rp)n、(Rp)n(Sp)m、(Np)p(Rp)n(Sp)m、もしくは(Sp)p(Rp)n(Sp)mであるパターンまたは繰り返しパターンの骨格キラル中心を含む領域は、3’ウィング領域と隣接し、当該3’ウィング領域は、ヌクレオシド部分から構造的に始まる(当該ヌクレオシド部分は、その5’末端において、領域の最後のヌクレオチド間結合に連結されており、当該領域は、(Sp)m(Rp)n、(Rp)n(Sp)m、(Np)p(Rp)n(Sp)m、もしくは(Sp)p(Rp)n(Sp)mを含むか、または(Sp)m(Rp)n、(Rp)n(Sp)m、(Np)p(Rp)n(Sp)m、もしくは(Sp)p(Rp)n(Sp)mであるパターンまたは繰り返しパターンの骨格キラル中心を含む)。例えば、WV-2555:
における隣接3’ウィング領域である)。一部の実施形態では、(Sp)m(Rp)n、(Rp)n(Sp)m、(Np)p(Rp)n(Sp)m、もしくは(Sp)p(Rp)n(Sp)mを含むか、または(Sp)m(Rp)n、(Rp)n(Sp)m、(Np)p(Rp)n(Sp)m、もしくは(Sp)p(Rp)n(Sp)mであるパターンまたは繰り返しパターンの骨格キラル中心を含む領域は、5’末端領域及び3’ウィング領域と隣接する。一部の実施形態では、隣接5’ウィング領域及び/または隣接3’ウィング領域は、非天然のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、隣接5’ウィング領域及び/または隣接3’ウィング領域は、キラルヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、隣接5’ウィング領域及び/または隣接3’ウィング領域は、キラル制御されたヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、隣接5’ウィング領域及び/または隣接3’ウィング領域は、Sp結合リンを含む修飾ヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、隣接5’ウィング領域及び/または隣接3’ウィング領域は、Spホスホロチオエート結合を含む。一部の実施形態では、隣接5’ウィング領域及び/または隣接3’ウィング領域は、1つ以上の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、隣接5’ウィング領域及び/または隣接3’ウィング領域は、1つまたは複数の連続する天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、隣接5’末端は、5’末端ヌクレオチド間結合である唯一の修飾ヌクレオチド間結合、及び1つまたは複数の連続する天然リン酸結合(例えば、WV-2555:
におけるもの)を含む。一部の実施形態では、隣接3’末端は、3’末端ヌクレオチド間結合である唯一の修飾ヌクレオチド間結合、及び1つまたは複数の連続する天然リン酸結合(例えば、WV-2555:
におけるもの)を含む。一部の実施形態では、隣接5’ウィング領域及び/または隣接3’ウィング領域は、2’-修飾糖単位を含む。一部の実施形態では、5’ウィング領域及び/または3’ウィング領域における糖単位はそれぞれ、独立して修飾される。一部の実施形態では、5’ウィング領域及び/または3’ウィング領域における糖単位はそれぞれ、2’-修飾(例えば、WV-2555:mA
*SmGmCmUmU
*SC
*ST
*ST
*SG
*ST
*SC
*SC
*RA
*SG
*SC
*SmUmUmUmA
*SmUにおけるm(2’-OMe))を独立して含む。一部の実施形態では、5’ウィング領域及び/または3’ウィング領域における糖単位はそれぞれ、同じ2’-修飾を含む。一部の実施形態では、2’-修飾は、2’-ORであり、式中、Rは、任意で置換されるC
1-6脂肪族である。一部の実施形態では、2’-修飾は、2’-OMeである。一部の実施形態では、2’-修飾は、2’-MOEである。一部の実施形態では、2’-修飾は、LNA修飾(ある型のC2-C4架橋を含む)である。
一部の実施形態では、nは、1~10である。一部の実施形態では、nは、1、2、3、4、5、6、7、または8である。一部の実施形態では、nは、1である。一部の実施形態では、nは、2、3、4、5、6、7、または8である。一部の実施形態では、nは、3、4、5、6、7、または8である。一部の実施形態では、nは、4、5、6、7、または8である。一部の実施形態では、nは、5、6、7、または8である。一部の実施形態では、nは、6、7、または8である。一部の実施形態では、nは、7または8である。一部の実施形態では、nは、1である。一部の実施形態では、nは、2である。一部の実施形態では、nは、3である。一部の実施形態では、nは、4である。一部の実施形態では、nは、5である。一部の実施形態では、nは、6である。一部の実施形態では、nは、7である。一部の実施形態では、nは、8である。一部の実施形態では、nは、9である。一部の実施形態では、nは、10である。
一部の実施形態では、nは、1である。一部の実施形態では、mは、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、または少なくとも15である。一部の実施形態では、mは、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、または15である。一部の実施形態では、pは、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、または少なくとも15である。一部の実施形態では、mは、少なくとも2である。一部の実施形態では、pは、少なくとも2である。一部の実施形態では、nは、1である。一部の実施形態では、mは、少なくとも2であり、pは、少なくとも2であり、nは、1である。一部の実施形態では、pは、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、または15である。一部の実施形態では、m及びpはそれぞれ、独立して、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、または少なくとも15である。一部の実施形態では、m及びpはそれぞれ、独立して、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、または15である。一部の実施形態では、m及びpのうちの少なくとも1つは、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、または少なくとも15である。一部の実施形態では、mは、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、または少なくとも15である。一部の実施形態では、pは、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、または少なくとも15である。
一部の実施形態では、pは、0~50である。一部の実施形態では、pは、1~50である。一部の実施形態では、pは、1である。一部の実施形態では、pは、2~50である。一部の実施形態では、pは、2、3、4、5、6、7または8である。一部の実施形態では、pは、3、4、5、6、7または8である。一部の実施形態では、pは、4、5、6、7または8である。一部の実施形態では、pは、5、6、7または8である。一部の実施形態では、pは、6、7または8である。一部の実施形態では、pは、7または8である。一部の実施形態では、pは、2である。一部の実施形態では、pは、3である。一部の実施形態では、pは、4である。一部の実施形態では、pは、5である。一部の実施形態では、pは、6である。一部の実施形態では、pは、7である。一部の実施形態では、pは、8である。一部の実施形態では、pは、9である。一部の実施形態では、pは、10である。一部の実施形態では、pは、11である。一部の実施形態では、pは、12である。一部の実施形態では、pは、13である。一部の実施形態では、pは、14である。一部の実施形態では、pは、15である。一部の実施形態では、pは、16である。一部の実施形態では、pは、17である。一部の実施形態では、pは、18である。一部の実施形態では、pは、19である。一部の実施形態では、pは、20である。一部の実施形態では、pは、21である。一部の実施形態では、pは、22である。一部の実施形態では、pは、23である。一部の実施形態では、pは、24である。一部の実施形態では、pは、25である。一部の実施形態では、pは、少なくとも2である。一部の実施形態では、pは、少なくとも3である。一部の実施形態では、pは、少なくとも4である。一部の実施形態では、pは、少なくとも5である。一部の実施形態では、pは、少なくとも6である。一部の実施形態では、pは、少なくとも7である。一部の実施形態では、pは、少なくとも8である。一部の実施形態では、pは、少なくとも9である。一部の実施形態では、pは、少なくとも10である。一部の実施形態では、pは、少なくとも11である。一部の実施形態では、pは、少なくとも12である。一部の実施形態では、pは、少なくとも13である。一部の実施形態では、pは、少なくとも14である。一部の実施形態では、pは、少なくとも15である。一部の実施形態では、pは、少なくとも16である。一部の実施形態では、pは、少なくとも17である。一部の実施形態では、pは、少なくとも18である。一部の実施形態では、pは、少なくとも19である。一部の実施形態では、pは、少なくとも20である。一部の実施形態では、pは、少なくとも21である。一部の実施形態では、pは、少なくとも22である。一部の実施形態では、pは、少なくとも23である。一部の実施形態では、pは、少なくとも24である。一部の実施形態では、pは、少なくとも25である。
一部の実施形態では、mは、0~50である。一部の実施形態では、mは、1~50である。一部の実施形態では、mは、1である。一部の実施形態では、mは、2~50である。一部の実施形態において、mは、2、3、4、5、6、7または8である。一部の実施形態において、mは、3、4、5、6、7または8である。一部の実施形態において、mは、4、5、6、7または8である。一部の実施形態において、mは、5、6、7または8である。一部の実施形態において、mは、6、7または8である。一部の実施形態において、mは、7または8である。一部の実施形態では、mは、2である。一部の実施形態では、mは、3である。一部の実施形態では、mは、4である。一部の実施形態では、mは、5である。一部の実施形態では、mは、6である。一部の実施形態では、mは、7である。一部の実施形態では、mは、8である。一部の実施形態では、mは、9である。一部の実施形態では、mは、10である。一部の実施形態では、mは、11である。一部の実施形態では、mは、12である。一部の実施形態では、mは、13である。一部の実施形態では、mは、14である。一部の実施形態では、mは、15である。一部の実施形態では、mは、16である。一部の実施形態では、mは、17である。一部の実施形態では、mは、18である。一部の実施形態では、mは、19である。一部の実施形態では、mは、20である。一部の実施形態では、mは、21である。一部の実施形態では、mは、22である。一部の実施形態では、mは、23である。一部の実施形態では、mは、24である。一部の実施形態では、mは、25である。一部の実施形態では、mは、少なくとも2である。一部の実施形態では、mは、少なくとも3である。一部の実施形態では、mは、少なくとも4である。一部の実施形態では、mは、少なくとも5である。一部の実施形態では、mは、少なくとも6である。一部の実施形態では、mは、少なくとも7である。一部の実施形態では、mは、少なくとも8である。一部の実施形態では、mは、少なくとも9である。一部の実施形態では、mは、少なくとも10である。一部の実施形態では、mは、少なくとも11である。一部の実施形態では、mは、少なくとも12である。一部の実施形態では、mは、少なくとも13である。一部の実施形態では、mは、少なくとも14である。一部の実施形態では、mは、少なくとも15である。一部の実施形態では、mは、少なくとも16である。一部の実施形態では、mは、少なくとも17である。一部の実施形態では、mは、少なくとも18である。一部の実施形態では、mは、少なくとも19である。一部の実施形態では、mは、少なくとも20である。一部の実施形態では、mは、少なくとも21である。一部の実施形態では、mは、少なくとも22である。一部の実施形態では、mは、少なくとも23である。一部の実施形態では、mは、少なくとも24である。一部の実施形態では、mは、少なくとも25である。一部の実施形態では、mは、少なくとも26以上である。
一部の実施形態では、m及びpのうちの少なくとも1つは、3以上である。一部の実施形態では、m及びpのうちの少なくとも1つは、4以上である。一部の実施形態では、m及びpのうちの少なくとも1つは、5以上である。一部の実施形態では、m及びpのうちの少なくとも1つは、6以上である。一部の実施形態では、m及びpのうちの少なくとも1つは、7以上である。一部の実施形態では、m及びpのうちの少なくとも1つは、8以上である。一部の実施形態では、m及びpのうちの少なくとも1つは、9以上である。一部の実施形態では、m及びpのうちの少なくとも1つは、10以上である。一部の実施形態では、m及びpのうちの少なくとも1つは、11以上である。一部の実施形態では、m及びpのうちの少なくとも1つは、12以上である。一部の実施形態では、m及びpのうちの少なくとも1つは、13以上である。一部の実施形態では、m及びpのうちの少なくとも1つは、14以上である。一部の実施形態では、m及びpのうちの少なくとも1つは、15以上である。一部の実施形態では、m及びpのうちの少なくとも1つは、16以上である。一部の実施形態では、m及びpのうちの少なくとも1つは、17以上である。一部の実施形態では、m及びpのうちの少なくとも1つは、18以上である。一部の実施形態では、m及びpのうちの少なくとも1つは、19以上である。一部の実施形態では、m及びpのうちの少なくとも1つは、20以上である。一部の実施形態では、m及びpのうちの少なくとも1つは、21以上である。一部の実施形態では、m及びpのうちの少なくとも1つは、22以上である。一部の実施形態では、m及びpのうちの少なくとも1つは、23以上である。一部の実施形態では、m及びpのうちの少なくとも1つは、24以上である。一部の実施形態では、m及びpのうちの少なくとも1つは、25以上である。一部の実施形態では、m及びpのうちの少なくとも1つは、26以上である。
一部の実施形態では、m及びpはそれぞれ、3以上である。一部の実施形態では、m及びpはそれぞれ、4以上である。一部の実施形態では、m及びpはそれぞれ、5以上である。一部の実施形態では、m及びpはそれぞれ、6以上である。一部の実施形態では、m及びpはそれぞれ、7以上である。一部の実施形態では、m及びpはそれぞれ、8以上である。一部の実施形態では、m及びpはそれぞれ、9以上である。一部の実施形態では、m及びpはそれぞれ、10以上である。一部の実施形態では、m及びpはそれぞれ、11以上である。一部の実施形態では、m及びpはそれぞれ、12以上である。一部の実施形態では、m及びpはそれぞれ、13以上である。一部の実施形態では、m及びpはそれぞれ、14以上である。一部の実施形態では、m及びpはそれぞれ、15以上である。一部の実施形態では、m及びpはそれぞれ、16以上である。一部の実施形態では、m及びpはそれぞれ、17以上である。一部の実施形態では、m及びpはそれぞれ、18以上である。一部の実施形態では、m及びpはそれぞれ、19以上である。一部の実施形態では、m及びpはそれぞれ、20以上である。一部の実施形態では、m及びpはそれぞれ、21以上である。
一部の実施形態では、m及びpの合計は、4以上である。一部の実施形態では、m及びpの合計は、5以上である。一部の実施形態では、m及びpの合計は、6以上である。一部の実施形態では、m及びpの合計は、7以上である。一部の実施形態では、m及びpの合計は、8以上である。一部の実施形態では、m及びpの合計は、9以上である。一部の実施形態では、m及びpの合計は、10以上である。一部の実施形態では、m及びpの合計は、11以上である。一部の実施形態では、m及びpの合計は、12以上である。一部の実施形態では、m及びpの合計は、13以上である。一部の実施形態では、m及びpの合計は、14以上である。一部の実施形態では、m及びpの合計は、15以上である。一部の実施形態では、m及びpの合計は、16以上である。一部の実施形態では、m及びpの合計は、17以上である。一部の実施形態では、m及びpの合計は、18以上である。一部の実施形態では、m及びpの合計は、19以上である。一部の実施形態では、m及びpの合計は、20以上である。一部の実施形態では、m及びpの合計は、21以上である。一部の実施形態では、m及びpの合計は、22以上である。一部の実施形態では、m及びpの合計は、23以上である。一部の実施形態では、m及びpの合計は、24以上である。一部の実施形態では、m及びpの合計は、25以上である。一部の実施形態では、m及びpの合計は、26以上である。
一部の実施形態では、nは、1であり、m及びpのうちの少なくとも1つは、2以上である。一部の実施形態では、nは、1であり、m及びpはそれぞれ、独立して2以上である。一部の実施形態では、m>nであり、p>nである。一部の実施形態では、(Sp)m(Rp)n(Sp)pは、(Sp)2Rp(Sp)2である。一部の実施形態では、(Sp)p(Rp)n(Sp)mは、(Sp)2Rp(Sp)2である。一部の実施形態では、(Sp)p(Rp)n(Sp)mは、SpRp(Sp)2である。一部の実施形態では、(Np)p(Rp)n(Sp)mは、(Np)tRp(Sp)mである。一部の実施形態では、(Np)p(Rp)n(Sp)mは、(Np)2Rp(Sp)mである。一部の実施形態では、(Np)p(Rp)n(Sp)mは、(Rp)2Rp(Sp)mである。一部の実施形態では、(Np)p(Rp)n(Sp)mは、(Sp)2Rp(Sp)mである。一部の実施形態では、(Np)p(Rp)n(Sp)mは、RpSpRp(Sp)mである。一部の実施形態では、(Np)p(Rp)n(Sp)mは、SpRpRp(Sp)mである。
一部の実施形態では、(Sp)p(Rp)n(Sp)mは、SpRpSpSpである。一部の実施形態では、(Sp)p(Rp)n(Sp)mは、(Sp)2Rp(Sp)2である。一部の実施形態では、(Sp)p(Rp)n(Sp)mは、(Sp)3Rp(Sp)3である。一部の実施形態では、(Sp)p(Rp)n(Sp)mは、(Sp)4Rp(Sp)4である。一部の実施形態では、(Sp)p(Rp)n(Sp)mは、(Sp)tRp(Sp)5である。一部の実施形態では、(Sp)p(Rp)n(Sp)mは、SpRp(Sp)5である。一部の実施形態では、(Sp)p(Rp)n(Sp)mは、(Sp)2Rp(Sp)5である。一部の実施形態では、(Sp)p(Rp)n(Sp)mは、(Sp)3Rp(Sp)5である。一部の実施形態では、(Sp)p(Rp)n(Sp)mは、(Sp)4Rp(Sp)5である。一部の実施形態では、(Sp)p(Rp)n(Sp)mは、(Sp)5Rp(Sp)5である。
一部の実施形態では、(Sp)m(Rp)n(Sp)pは、(Sp)2Rp(Sp)2である。一部の実施形態では、(Sp)m(Rp)n(Sp)pは、(Sp)3Rp(Sp)3である。一部の実施形態では、(Sp)m(Rp)n(Sp)pは、(Sp)4Rp(Sp)4である。一部の実施形態では、(Sp)m(Rp)n(Sp)pは、(Sp)mRp(Sp)5である。一部の実施形態では、(Sp)m(Rp)n(Sp)pは、(Sp)2Rp(Sp)5である。一部の実施形態では、(Sp)m(Rp)n(Sp)pは、(Sp)3Rp(Sp)5である。一部の実施形態では、(Sp)m(Rp)n(Sp)pは、(Sp)4Rp(Sp)5である。一部の実施形態では、(Sp)m(Rp)n(Sp)pは、(Sp)5Rp(Sp)5である。
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ブロックマー(blockmer)である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、アルトマー(altmer)である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、交互に並ぶブロックを含むアルトマーである。一部の実施形態では、ブロックマーまたはアルトマーは、化学修飾(存在または非存在を含む)によって定義することができ、こうした化学修飾は、たとえば、塩基修飾、糖修飾、ヌクレオチド間結合修飾、立体化学など、またはそのパターンである。ブロック及び/または交互に並ぶ単位のための化学修飾、立体化学、及びそのパターンの例としては、限定されないが、本開示に記載のもの、オリゴヌクレオチドを対象として記載されるものなどが挙げられる。一部の実施形態では、ブロックマーは、..SS..RR..SS..RR..というパターンを含む。一部の実施形態では、アルトマーは、SRSRSRSRというパターンを含む。
一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、(Sp)m(Rp)n、(Rp)n(Sp)m、(Np)p(Rp)n(Sp)m、または(Sp)p(Rp)n(Sp)mという繰り返し単位を含む。一部の実施形態では、繰り返し単位は、(Sp)m(Rp)nである。一部の実施形態では、繰り返し単位は、SpRpである。一部の実施形態では、繰り返し単位は、SpSpRpである。一部の実施形態では、繰り返し単位は、SpRpRpである。一部の実施形態では、繰り返し単位は、RpRpSpである。一部の実施形態では、繰り返し単位は、(Rp)n(Sp)mである。一部の実施形態では、繰り返し単位は、(Np)p(Rp)n(Sp)mである。一部の実施形態では、繰り返し単位は、(Sp)p(Rp)n(Sp)mである。
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドまたはそのセグメント(例えば、5’ウィング領域、コア領域、3’ウィング領域、その一部など)におけるヌクレオチド間結合の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)が天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド中のヌクレオチド間結合の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)が天然リン酸結合である。一部の実施形態では、1つ以上の領域のヌクレオチド間結合の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)が天然リン酸結合である。一部の実施形態では、5’ウィング領域のヌクレオチド間結合の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)が天然リン酸結合である。一部の実施形態では、3’ウィング領域のヌクレオチド間結合の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)が天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの5’ウィング領域及び3’ウィング領域のヌクレオチド間結合の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)が天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの5’ウィング領域及びコア領域のヌクレオチド間結の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)が天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのコア領域及び3’ウィング領域のヌクレオチド間結合の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)が天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの5’ウィング領域、3’ウィング領域、及びコア領域域のヌクレオチド間結合の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)が天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合の少なくとも5%が天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合の少なくとも10%が天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合の少なくとも15%が天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合の少なくとも20%が天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合の少なくとも25%が天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合の少なくとも30%が天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合の少なくとも35%が天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合の少なくとも40%が天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合の少なくとも45%が天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合の少なくとも50%が天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合の少なくとも55%が天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合の少なくとも60%が天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合の少なくとも65%が天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合の少なくとも66%が天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合の少なくとも67%が天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合の少なくとも70%が天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合の少なくとも75%が天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合の少なくとも80%が天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合の少なくとも85%が天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合の少なくとも90%が天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合の少なくとも95%が天然リン酸結合である。一部の実施形態では、少なくとも1~30個(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個など)のヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、5’ウィング領域、コア領域、及び/または3’ウィング領域の少なくとも1~30個(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個など)のヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、少なくとも1つのヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、少なくとも2つのヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、少なくとも3つのヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、少なくとも4つのヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、少なくとも5つのヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、少なくとも6つのヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、少なくとも7つのヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、少なくとも8つのヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、少なくとも9つのヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、少なくとも10個のヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、少なくとも11個のヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、少なくとも12個のヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、少なくとも13個のヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、少なくとも14個のヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、少なくとも15個のヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、少なくとも16個のヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、少なくとも17個のヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、少なくとも18個のヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、少なくとも19個のヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、少なくとも20個のヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、少なくとも21個のヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、少なくとも25個のヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、少なくとも30個のヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、少なくとも2つの連続するヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、少なくとも3つの連続するヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、少なくとも4つの連続するヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、少なくとも5つの連続するヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、少なくとも6つの連続するヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、少なくとも7つの連続するヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、少なくとも8つの連続するヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、少なくとも9つの連続するヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、少なくとも10個の連続するヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、少なくとも11個の連続するヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、少なくとも12個の連続するヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、少なくとも13個の連続するヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、少なくとも14個の連続するヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、少なくとも15個の連続するヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、少なくとも16個の連続するヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、少なくとも17個の連続するヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、少なくとも18個の連続するヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、少なくとも19個の連続するヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、少なくとも20個の連続するヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、少なくとも21個の連続するヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、少なくとも25個の連続するヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、少なくとも30個の連続するヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドまたはそのセグメント(例えば、5’ウィング領域、コア領域、3’ウィング領域、その一部など)のヌクレオチド間結合の1つのみが天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の1つのみが天然リン酸結合である。一部の実施形態では、5’ウィング領域のヌクレオチド間結合の1つのみが天然リン酸結合である。一部の実施形態では、3’ウィング領域のヌクレオチド間結合の1つのみが天然リン酸結合である。一部の実施形態では、5’ウィング領域のヌクレオチド間結合の1つのみが天然リン酸結合であり、3’ウィング領域のヌクレオチド間結合の1つのみが天然リン酸結合である。
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドまたはそのセグメント(例えば、5’ウィング領域、コア領域、3’ウィング領域、その一部など)におけるヌクレオチド間結合の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)が、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド中のヌクレオチド間結合の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)が、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、1つ以上の領域のヌクレオチド間結合の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)が、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、5’ウィング領域のヌクレオチド間結合の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)が、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、3’ウィング領域のヌクレオチド間結合の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)が、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの5’ウィング領域及び3’ウィング領域のヌクレオチド間結合の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)が、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの5’ウィング領域及びコア領域のヌクレオチド間結合の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)が、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのコア領域及び3’ウィング領域のヌクレオチド間結合の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)が、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの5’ウィング領域、3’ウィング領域、及びコア領域域のヌクレオチド間結合の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)が、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合の少なくとも5%が、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合の少なくとも10%が、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合の少なくとも15%が、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合の少なくとも20%が、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合の少なくとも25%が、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合の少なくとも30%が、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合の少なくとも35%が、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合の少なくとも40%が、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合の少なくとも45%が、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合の少なくとも50%が、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合の少なくとも55%が、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合の少なくとも60%が、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合の少なくとも65%が、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合の少なくとも66%が、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合の少なくとも67%が、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合の少なくとも70%が、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合の少なくとも75%が、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合の少なくとも80%が、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合の少なくとも85%が、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合の少なくとも90%が、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合の少なくとも95%が、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、少なくとも1~30個(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個など)のヌクレオチド間結合は、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、5’ウィング領域、コア領域、及び/または3’ウィング領域の少なくとも1~30個(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個など)のヌクレオチド間結合は、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、少なくとも1つのヌクレオチド間結合は、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、少なくとも2つのヌクレオチド間結合は、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、少なくとも3つのヌクレオチド間結合は、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、少なくとも4つのヌクレオチド間結合は、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、少なくとも5つのヌクレオチド間結合は、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、少なくとも6つのヌクレオチド間結合は、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、少なくとも7つのヌクレオチド間結合は、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、少なくとも8つのヌクレオチド間結合は、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、少なくとも9つのヌクレオチド間結合は、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、少なくとも10個のヌクレオチド間結合は、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、少なくとも11個のヌクレオチド間結合は、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、少なくとも12個のヌクレオチド間結合は、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、少なくとも13個のヌクレオチド間結合は、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、少なくとも14個のヌクレオチド間結合は、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、少なくとも15個のヌクレオチド間結合は、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、少なくとも16個のヌクレオチド間結合は、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、少なくとも17個のヌクレオチド間結合は、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、少なくとも18個のヌクレオチド間結合は、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、少なくとも19個のヌクレオチド間結合は、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、少なくとも20個のヌクレオチド間結合は、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、少なくとも21個のヌクレオチド間結合は、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、少なくとも25個のヌクレオチド間結合は、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、少なくとも30個のヌクレオチド間結合は、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、少なくとも2つの連続するヌクレオチド間結合は、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、少なくとも3つの連続するヌクレオチド間結合は、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、少なくとも4つの連続するヌクレオチド間結合は、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、少なくとも5つの連続するヌクレオチド間結合は、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、少なくとも6つの連続するヌクレオチド間結合は、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、少なくとも7つの連続するヌクレオチド間結合は、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、少なくとも8つの連続するヌクレオチド間結合は、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、少なくとも9つの連続するヌクレオチド間結合は、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、少なくとも10個の連続するヌクレオチド間結合は、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、少なくとも11個の連続するヌクレオチド間結合は、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、少なくとも12個の連続するヌクレオチド間結合は、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、少なくとも13個の連続するヌクレオチド間結合は、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、少なくとも14個の連続するヌクレオチド間結合は、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、少なくとも15個の連続するヌクレオチド間結合は、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、少なくとも16個の連続するヌクレオチド間結合は、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、少なくとも17個の連続するヌクレオチド間結合は、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、少なくとも18個の連続するヌクレオチド間結合は、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、少なくとも19個の連続するヌクレオチド間結合は、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、少なくとも20個の連続するヌクレオチド間結合は、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、少なくとも21個の連続するヌクレオチド間結合は、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、少なくとも25個の連続するヌクレオチド間結合は、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、少なくとも30個の連続するヌクレオチド間結合は、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドまたはそのセグメント(例えば、5’ウィング領域、コア領域、3’ウィング領域、その一部など)のヌクレオチド間結合の1つのみが、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の1つのみが、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、5’ウィング領域のヌクレオチド間結合の1つの
みが、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、3’ウィング領域のヌクレオチド間結合の1つのみが、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、5’ウィング領域のヌクレオチド間結合の1つのみが、非天然のヌクレオチド間結合であり、3’ウィング領域のヌクレオチド間結合の1つのみが、非天然のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、非天然のヌクレオチド間結合は、独立して、本開示に記載されるように、式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eのもの、またはその塩形態のものである。一部の実施形態では、非天然のヌクレオチド間結合は、キラルである。一部の実施形態では、非天然のヌクレオチド間結合は、キラルであり、独立して、本開示に記載されるように、式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eのもの、またはその塩形態のものである。
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドまたはそのセグメント(例えば、5’ウィング領域、コア領域、3’ウィング領域、その一部など)におけるキラルヌクレオチド間結合中のキラル結合リンの1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)がキラル制御され、Spである(キラルヌクレオチド間結合の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)がSpである)。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのキラルヌクレオチド間結合の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)がSpである。一部の実施形態では、1つ以上の領域のキラルヌクレオチド間結合の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)がSpである。一部の実施形態では、5’ウィング領域のキラルヌクレオチド間結合の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)がSpである。一部の実施形態では、3’ウィング領域のキラルヌクレオチド間結合の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)がSpである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの5’ウィング領域及び3’ウィング領域のキラルヌクレオチド間結合の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)がSpである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの5’ウィング領域及びコア領域のキラルヌクレオチド間結合の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)がSpである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのコア領域及び3’ウィング領域のキラルヌクレオチド間結合の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)がSpである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの5’ウィング領域、3’ウィング領域、及びコア領域域のキラルヌクレオチド間結合の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)がSpである。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合の少なくとも5%がSpである。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合の少なくとも10%がSpである。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合の少なくとも15%がSpである。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合の少なくとも20%がSpである。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合の少なくとも25%がSpである。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合の少なくとも30%がSpである。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合の少なくとも35%がSpである。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合の少なくとも40%がSpである。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合の少なくとも45%がSpである。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合の少なくとも50%がSpである。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合の少なくとも55%がSpである。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合の少なくとも60%がSpである。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合の少なくとも65%がSpである。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合の少なくとも66%がSpである。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合の少なくとも67%がSpである。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合の少なくとも70%がSpである。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合の少なくとも75%がSpである。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合の少なくとも80%がSpである。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合の少なくとも85%がSpである。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合の少なくとも90%がSpである。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合の少なくとも95%がSpである。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合はそれぞれ、Spである。一部の実施形態では、少なくとも1~30個(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個など)のキラルヌクレオチド間結合は、Spである。一部の実施形態では、5’ウィング領域、コア領域、及び/または3’ウィング領域のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも1~30個(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個など)は、Spである。一部の実施形態では、少なくとも1つのキラルヌクレオチド間結合は、Spである。一部の実施形態では、少なくとも2つのキラルヌクレオチド間結合は、Spである。一部の実施形態では、少なくとも3つのキラルヌクレオチド間結合は、Spである。一部の実施形態では、少なくとも4つのキラルヌクレオチド間結合は、Spである。一部の実施形態では、少なくとも5つのキラルヌクレオチド間結合は、Spである。一部の実施形態では、少なくとも6つのキラルヌクレオチド間結合は、Spである。一部の実施形態では、少なくとも7つのキラルヌクレオチド間結合は、Spである。一部の実施形態では、少なくとも8つのキラルヌクレオチド間結合は、Spである。一部の実施形態では、少なくとも9つのキラルヌクレオチド間結合は、Spである。一部の実施形態では、少なくとも10個のキラルヌクレオチド間結合は、Spである。一部の実施形態では、少なくとも11個のキラルヌクレオチド間結合は、Spである。一部の実施形態では、少なくとも12個のキラルヌクレオチド間結合は、Spである。一部の実施形態では、少なくとも13個のキラルヌクレオチド間結合は、Spである。一部の実施形態では、少なくとも14個のキラルヌクレオチド間結合は、Spである。一部の実施形態では、少なくとも15個のキラルヌクレオチド間結合は、Spである。一部の実施形態では、少なくとも16個のキラルヌクレオチド間結合は、Spである。一部の実施形態では、少なくとも17個のキラルヌクレオチド間結合は、Spである。一部の実施形態では、少なくとも18個のキラルヌクレオチド間結合は、Spである。一部の実施形態では、少なくとも19個のキラルヌクレオチド間結合は、Spである。一部の実施形態では、少なくとも20個のキラルヌクレオチド間結合は、Spである。一部の実施形態では、少なくとも21個のキラルヌクレオチド間結合は、Spである。一部の実施形態では、少なくとも25個のキラルヌクレオチド間結合は、Spである。一部の実施形態では、少なくとも30個のキラルヌクレオチド間結合は、Spである。一部の実施形態では、少なくとも2つの連続するキラルヌクレオチド間結合は、Spである。一部の実施形態では、少なくとも3つの連続するキラルヌクレオチド間結合は、Spである。一部の実施形態では、少なくとも4つの連続するキラルヌクレオチド間結合は、Spである。一部の実施形態では、少なくとも5つの連続するキラルヌクレオチド間結合は、Spである。一部の実施形態では、少なくとも6つの連続するキラルヌクレオチド間結合は、Spである。一部の実施形態では、少なくとも7つの連続するキラルヌクレオチド間結合は、Spである。一部の実施形態では、少なくとも8つの連続するキラルヌクレオチド間結合は、Spである。一部の実施形態では、少なくとも9つの連続するキラルヌクレオチド間結合は、Spである。一部の実施形態では、少なくとも10個の連続するキラルヌクレオチド間結合は、Spである。一部の実施形態では、少なくとも11個の連続するキラルヌクレオチド間結合は、Spである。一部の実施形態では、少なくとも12個の連続するキラルヌクレオチド間結合は、Spである。一部の実施形態では、少なくとも13個の連続するキラルヌクレオチド間結合は、Spである。一部の実施形態では、少なくとも14個の連続するキラルヌクレオチド間結合は、Spである。一部の実施形態では、少なくとも15個の連続するキラルヌクレオチド間結合は、Spである。一部の実施形態では、少なくとも16個の連続するキラルヌクレオチド間結合は、Spである。一部の実施形態では、少なくとも17個の連続するキラルヌクレオチド間結合は、Spである。一部の実施形態では、少なくとも18個の連続するキラルヌクレオチド間結合は、Spである。一部の実施形態では、少なくとも19個の連続するキラルヌクレオチド間結合は、Spである。一部の実施形態では、少なくとも20個の連続するキラルヌクレオチド間結合は、Spである。一部の実施形態では、少なくとも21個の連続するキラルヌクレオチド間結合は、Spである。一部の実施形態では、少なくとも25個の連続するキラルヌクレオチド間結合は、Spである。一部の実施形態では、少なくとも30個の連続するキラルヌクレオチド間結合は、Spである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドまたはそのセグメント(例えば、5’ウィング領域、コア領域、3’ウィング領域、その一部など)のヌクレオチド間結合の1つのみがSpである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の1つのみがSpである。一部の実施形態では、5’ウィング領域のヌクレオチド間結合の1つのみがSpである。一部の実施形態では、3’ウィング領域のヌクレオチド間結合の1つのみがSpである。一部の実施形態では、5’ウィング領域のヌクレオチド間結合の1つのみがSpであり、3’ウィング領域のヌクレオチド間結合の1つのみがSpである。一部の実施形態では、5’ウィング領域のヌクレオチド間結合の1つがSpであり、3’ウィング領域のヌクレオチド間結合の1つのみがSpであり、コア領域のヌクレオチド間結合の1つのみがRpである。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合はそれぞれ、独立して、本開示に記載されるように、式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eのもの、またはその塩形態のものである。
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドまたはそのセグメント(例えば、5’ウィング領域、コア領域、3’ウィング領域、その一部など)におけるキラルヌクレオチド間結合中のキラル結合リンの1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)がキラル制御され、Rpである(キラルヌクレオチド間結合の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)がRpである)。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのキラルヌクレオチド間結合の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)がRpである。一部の実施形態では、1つ以上の領域のキラルヌクレオチド間結合の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)がRpである。一部の実施形態では、5’ウィング領域のキラルヌクレオチド間結合の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)がRpである。一部の実施形態では、3’ウィング領域のキラルヌクレオチド間結合の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)がRpである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの5’ウィング領域及び3’ウィング領域のキラルヌクレオチド間結合の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)がRpである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの5’ウィング領域及びコア領域のキラルヌクレオチド間結合の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)がRpである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのコア領域及び3’ウィング領域のキラルヌクレオチド間結合の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)がRpである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの5’ウィング領域、3’ウィング領域、及びコア領域域のキラルヌクレオチド間結合の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)がRpである。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合の少なくとも5%がRpである。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合の少なくとも10%がRpである。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合の少なくとも15%がRpである。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合の少なくとも20%がRpである。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合の少なくとも25%がRpである。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合の少なくとも30%がRpである。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合の少なくとも35%がRpである。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合の少なくとも40%がRpである。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合の少なくとも45%がRpである。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合の少なくとも50%がRpである。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合の少なくとも55%がRpである。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合の少なくとも60%がRpである。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合の少なくとも65%がRpである。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合の少なくとも66%がRpである。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合の少なくとも67%がRpである。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合の少なくとも70%がRpである。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合の少なくとも75%がRpである。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合の少なくとも80%がRpである。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合の少なくとも85%がRpである。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合の少なくとも90%がRpである。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合の少なくとも95%がRpである。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合はそれぞれ、Rpである。一部の実施形態では、少なくとも1~30個(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個など)のキラルヌクレオチド間結合は、Rpである。一部の実施形態では、5’ウィング領域、コア領域、及び/または3’ウィング領域のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも1~30個(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個など)は、Rpである。一部の実施形態では、少なくとも1つのキラルヌクレオチド間結合は、Rpである。一部の実施形態では、少なくとも2つのキラルヌクレオチド間結合は、Rpである。一部の実施形態では、少なくとも3つのキラルヌクレオチド間結合は、Rpである。一部の実施形態では、少なくとも4つのキラルヌクレオチド間結合は、Rpである。一部の実施形態では、少なくとも5つのキラルヌクレオチド間結合は、Rpである。一部の実施形態では、少なくとも6つのキラルヌクレオチド間結合は、Rpである。一部の実施形態では、少なくとも7つのキラルヌクレオチド間結合は、Rpである。一部の実施形態では、少なくとも8つのキラルヌクレオチド間結合は、Rpである。一部の実施形態では、少なくとも9つのキラルヌクレオチド間結合は、Rpである。一部の実施形態では、少なくとも10個のキラルヌクレオチド間結合は、Rpである。一部の実施形態では、少なくとも11個のキラルヌクレオチド間結合は、Rpである。一部の実施形態では、少なくとも12個のキラルヌクレオチド間結合は、Rpである。一部の実施形態では、少なくとも13個のキラルヌクレオチド間結合は、Rpである。一部の実施形態では、少なくとも14個のキラルヌクレオチド間結合は、Rpである。一部の実施形態では、少なくとも15個のキラルヌクレオチド間結合は、Rpである。一部の実施形態では、少なくとも16個のキラルヌクレオチド間結合は、Rpである。一部の実施形態では、少なくとも17個のキラルヌクレオチド間結合は、Rpである。一部の実施形態では、少なくとも18個のキラルヌクレオチド間結合は、Rpである。一部の実施形態では、少なくとも19個のキラルヌクレオチド間結合は、Rpである。一部の実施形態では、少なくとも20個のキラルヌクレオチド間結合は、Rpである。一部の実施形態では、少なくとも21個のキラルヌクレオチド間結合は、Rpである。一部の実施形態では、少なくとも25個のキラルヌクレオチド間結合は、Rpである。一部の実施形態では、少なくとも30個のキラルヌクレオチド間結合は、Rpである。一部の実施形態では、少なくとも2つの連続するキラルヌクレオチド間結合は、Rpである。一部の実施形態では、少なくとも3つの連続するキラルヌクレオチド間結合は、Rpである。一部の実施形態では、少なくとも4つの連続するキラルヌクレオチド間結合は、Rpである。一部の実施形態では、少なくとも5つの連続するキラルヌクレオチド間結合は、Rpである。一部の実施形態では、少なくとも6つの連続するキラルヌクレオチド間結合は、Rpである。一部の実施形態では、少なくとも7つの連続するキラルヌクレオチド間結合は、Rpである。一部の実施形態では、少なくとも8つの連続するキラルヌクレオチド間結合は、Rpである。一部の実施形態では、少なくとも9つの連続するキラルヌクレオチド間結合は、Rpである。一部の実施形態では、少なくとも10個の連続するキラルヌクレオチド間結合は、Rpである。一部の実施形態では、少なくとも11個の連続するキラルヌクレオチド間結合は、Rpである。一部の実施形態では、少なくとも12個の連続するキラルヌクレオチド間結合は、Rpである。一部の実施形態では、少なくとも13個の連続するキラルヌクレオチド間結合は、Rpである。一部の実施形態では、少なくとも14個の連続するキラルヌクレオチド間結合は、Rpである。一部の実施形態では、少なくとも15個の連続するキラルヌクレオチド間結合は、Rpである。一部の実施形態では、少なくとも16個の連続するキラルヌクレオチド間結合は、Rpである。一部の実施形態では、少なくとも17個の連続するキラルヌクレオチド間結合は、Rpである。一部の実施形態では、少なくとも18個の連続するキラルヌクレオチド間結合は、Rpである。一部の実施形態では、少なくとも19個の連続するキラルヌクレオチド間結合は、Rpである。一部の実施形態では、少なくとも20個の連続するキラルヌクレオチド間結合は、Rpである。一部の実施形態では、少なくとも21個の連続するキラルヌクレオチド間結合は、Rpである。一部の実施形態では、少なくとも25個の連続するキラルヌクレオチド間結合は、Rpである。一部の実施形態では、少なくとも30個の連続するキラルヌクレオチド間結合は、Rpである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドまたはそのセグメント(例えば、5’ウィング領域、コア領域、3’ウィング領域、その一部など)のヌクレオチド間結合の1つのみがRpである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の1つのみがRpである。一部の実施形態では、5’ウィング領域のヌクレオチド間結合の1つのみがRpである。一部の実施形態では、3’ウィング領域のヌクレオチド間結合の1つのみがRpである。一部の実施形態では、5’ウィング領域のヌクレオチド間結合の1つのみがRpであり、3’ウィング領域のヌクレオチド間結合の1つのみがRpである。一部の実施形態では、コア領域のヌクレオチド間結合の1つのみがRpである。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合はそれぞれ、独立して、本開示に記載されるように、式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eのもの、またはその塩形態のものである。
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドまたはそのセグメント(例えば、5’ウィング領域、コア領域、3’ウィング領域、その一部など)における糖部分の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)が修飾を含む(糖部分の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)が修飾される)。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)が修飾される。一部の実施形態では、1つ以上の領域の糖部分の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)が修飾される。一部の実施形態では、5’ウィング領域の糖部分の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)が修飾される。一部の実施形態では、3’ウィング領域の糖部分の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)が修飾される。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの5’ウィング領域及び3’ウィング領域の糖部分の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)が修飾される。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの5’ウィング領域及びコア領域の糖部分の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)が修飾される。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのコア領域及び3’ウィング領域の糖部分の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)が修飾される。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの5’ウィング領域、3’ウィング領域、及びコア領域域の糖部分の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)が修飾される。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも5%が修飾される。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも10%が修飾される。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも15%が修飾される。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも20%が修飾される。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも25%が修飾される。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも30%が修飾される。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも35%が修飾される。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも40%が修飾される。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも45%が修飾される。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも50%が修飾される。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも55%が修飾される。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも60%が修飾される。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも65%が修飾される。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも66%が修飾される。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも67%が修飾される。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも70%が修飾される。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも75%が修飾される。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも80%が修飾される。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも85%が修飾される。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも90%が修飾される。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも95%が修飾される。一部の実施形態では、糖部分はそれぞれ、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも1~30個(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個など)の糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、5’ウィング領域、コア領域、及び/または3’ウィング領域の少なくとも1~30個(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個など)の糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも1つの糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも2つの糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも3つの糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも4つの糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも5つの糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも6つの糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも7つの糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも8つの糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも9つの糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも10個の糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも11個の糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも12個の糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも13個の糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも14個の糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも15個の糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも16個の糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも17個の糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも18個の糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも19個の糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも20個の糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも21個の糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも25個の糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも30個の糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも2つの連続する糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも3つの連続する糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも4つの連続する糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも5つの連続する糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも6つの連続する糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも7つの連続する糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも8つの連続する糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも9つの連続する糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも10個の連続する糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも11個の連続する糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも12個の連続する糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも13個の連続する糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも14個の連続する糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも15個の連続する糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも16個の連続する糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも17個の連続する糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも18個の連続する糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも19個の連続する糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも20個の連続する糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも21個の連続する糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも25個の連続する糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも30個の連続する糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドまたはそのセグメント(例えば、5’ウィング領域、コア領域、3’ウィング領域、その一部など)の糖部分の1つのみが修飾される。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の1つのみが修飾される。一部の実施形態では、5’ウィング領域のヌクレオチド間結合の1つのみが修飾される。一部の実施形態では、3’ウィング領域のヌクレオチド間結合の1つのみが修飾される。一部の実施形態では、5’ウィング領域のヌクレオチド間結合の1つのみが修飾され、3’ウィング領域のヌクレオチド間結合の1つのみが修飾される。一部の実施形態では、コア領域のヌクレオチド間結合の1つのみが修飾される。
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドまたはそのセグメント(例えば、5’ウィング領域、コア領域、3’ウィング領域、その一部など)における糖部分の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)が修飾を含む(糖部分の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)が修飾される)。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)が修飾される。一部の実施形態では、1つ以上の領域の糖部分の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)が修飾される。一部の実施形態では、5’ウィング領域の糖部分の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)が修飾される。一部の実施形態では、3’ウィング領域の糖部分の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)が修飾される。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの5’ウィング領域及び3’ウィング領域の糖部分の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)が修飾される。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの5’ウィング領域及びコア領域の糖部分の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)が修飾される。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのコア領域及び3’ウィング領域の糖部分の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)が修飾される。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの5’ウィング領域、3’ウィング領域、及びコア領域域の糖部分の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)が修飾される。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも5%が修飾される。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも10%が修飾される。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも15%が修飾される。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも20%が修飾される。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも25%が修飾される。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも30%が修飾される。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも35%が修飾される。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも40%が修飾される。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも45%が修飾される。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも50%が修飾される。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも55%が修飾される。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも60%が修飾される。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも65%が修飾される。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも66%が修飾される。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも67%が修飾される。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも70%が修飾される。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも75%が修飾される。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも80%が修飾される。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも85%が修飾される。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも90%が修飾される。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも95%が修飾される。一部の実施形態では、糖部分はそれぞれ、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも1~30個(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個など)の糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、5’ウィング領域、コア領域、及び/または3’ウィング領域の少なくとも1~30個(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個など)の糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも1つの糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも2つの糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも3つの糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも4つの糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも5つの糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも6つの糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも7つの糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも8つの糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも9つの糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも10個の糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも11個の糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも12個の糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも13個の糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも14個の糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも15個の糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも16個の糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも17個の糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも18個の糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも19個の糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも20個の糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも21個の糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも25個の糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも30個の糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも2つの連続する糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも3つの連続する糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも4つの連続する糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも5つの連続する糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも6つの連続する糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも7つの連続する糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも8つの連続する糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも9つの連続する糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも10個の連続する糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも11個の連続する糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも12個の連続する糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも13個の連続する糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも14個の連続する糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも15個の連続する糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも16個の連続する糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも17個の連続する糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも18個の連続する糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも19個の連続する糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも20個の連続する糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも21個の連続する糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも25個の連続する糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、少なくとも30個の連続する糖部分は、修飾される。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドまたはそのセグメント(例えば、5’ウィング領域、コア領域、3’ウィング領域、その一部など)の糖部分の1つのみが修飾される。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の1つのみが修飾される。一部の実施形態では、5’ウィング領域の糖部分の1つのみが修飾される。一部の実施形態では、3’ウィング領域の糖部分の1つのみが修飾される。一部の実施形態では、5’ウィング領域の糖部分の1つのみが修飾され、3’ウィング領域の糖部分の1つのみが修飾される。一部の実施形態では、コア領域の糖部分の1つのみが修飾される。一部の実施形態では、5’ウィング領域の糖部分はそれぞれ、独立して修飾される。一部の実施形態では、3’ウィング領域の糖部分はそれぞれ、独立して修飾される。一部の実施形態では、5’ウィング領域及び3’ウィング領域の糖部分はそれぞれ、独立して修飾される。一部の実施形態では、ウィング領域における修飾は、2’-修飾である。一部の実施形態では、ウィング領域における修飾はそれぞれ、独立して2’-修飾である。一部の実施形態では、ウィング領域における修飾はそれぞれ、同じであり、2’-修飾である。一部の実施形態では、ウィング領域における修飾はそれぞれ、同じであり、本開示に記載の2’-OR修飾である。一部の実施形態では、ウィング領域における修飾はそれぞれ、同じであり、2’-ORであり、式中、Rは、任意で置換されるC1-6脂肪族である。一部の実施形態では、ウィング領域における修飾はそれぞれ、同じであり、2’-ORであり、式中、Rは、任意で置換されるC1-6アルキルである。一部の実施形態では、ウィング領域における修飾はそれぞれ、同じであり、2’-ORであり、式中、Rは、2’-OMeである。一部の実施形態では、ウィング領域における修飾はそれぞれ、同じであり、2’-ORであり、式中、Rは、2’-MOEである。一部の実施形態では、ウィング領域における修飾はそれぞれ、同じであり、LNA型の2’-修飾である。一部の実施形態では、ウィング領域における修飾はそれぞれ、同じであり、本開示に記載の(C2-O-CH2-C4)、(C2-O-C(R)2-C4)、(C2-O-(R)-CHR-C4)、または(C2-O-(S)-CHR-C4)である(例えば、以下のもの)。
さまざまな型の糖修飾が知られており、こうした糖修飾を本開示に従って利用することができる。一部の実施形態では、糖修飾は、2’-修飾である。一部の実施形態では、2’-修飾は、2’-Fである。一部の実施形態では、2’-修飾は、2’-ORであり、式中、Rは、水素ではない。一部の実施形態では、2’-修飾は、2’-ORであり、式中、Rは、任意で置換されるC1-6脂肪族である。一部の実施形態では、2’-修飾は、2’-ORであり、式中、Rは、任意で置換されるC1-6アルキルである。一部の実施形態では、2’-修飾は、2’-OMeである。一部の実施形態では、2’-修飾は、2’-MOEである。一部の実施形態では、2’-修飾は、LNA糖修飾(C2-O-CH2-C4)である。一部の実施形態では、2’-修飾は、(C2-O-C(R)2-C4)であり、式中、Rはそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、2’-修飾は、(C2-O-CHR-C4)であり、式中、Rは、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、2’-修飾は、(C2-O-(R)-CHR-C4)であり、式中、Rは、本開示に記載のものであり、水素ではない。一部の実施形態では、2’-修飾は、(C2-O-(S)-CHR-C4)であり、式中、Rは、本開示に記載のものであり、水素ではない。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるC1-6脂肪族である。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるC1-6アルキルである。一部の実施形態では、Rは、非置換のC1-6アルキルである。一部の実施形態では、Rは、メチルである。一部の実施形態では、Rは、エチルである。一部の実施形態では、2’-修飾は、(C2-O-CHR-C4)であり、式中、Rは、任意で置換されるC1-6脂肪族である。一部の実施形態では、2’-修飾は、(C2-O-CHR-C4)であり、式中、Rは、任意で置換されるC1-6アルキルである。一部の実施形態では、2’-修飾は、(C2-O-CHR-C4)であり、式中、Rは、メチルである。一部の実施形態では、2’-修飾は、(C2-O-CHR-C4)であり、式中、Rは、エチルである。一部の実施形態では、2’-修飾は、(C2-O-(R)-CHR-C4)であり、式中、Rは、任意で置換されるC1-6脂肪族である。一部の実施形態では、2’-修飾は、(C2-O-(R)-CHR-C4)であり、式中、Rは、任意で置換されるC1-6アルキルである。一部の実施形態では、2’-修飾は、(C2-O-(R)-CHR-C4)であり、式中、Rは、メチルである。一部の実施形態では、2’-修飾は、(C2-O-(R)-CHR-C4)であり、式中、Rは、エチルである。一部の実施形態では、2’-修飾は、(C2-O-(S)-CHR-C4)であり、式中、Rは、任意で置換されるC1-6脂肪族である。一部の実施形態では、2’-修飾は、(C2-O-(S)-CHR-C4)であり、式中、Rは、任意で置換されるC1-6アルキルである。一部の実施形態では、2’-修飾は、(C2-O-(S)-CHR-C4)であり、式中、Rは、メチルである。一部の実施形態では、2’-修飾は、(C2-O-(S)-CHR-C4)であり、式中、Rは、エチルである。一部の実施形態では、2’-修飾は、C2-O-(R)-CH(CH2CH3)-C4である。一部の実施形態では、2’-修飾は、C2-O-(S)-CH(CH2CH3)-C4である。
一部の実施形態では、コア領域は、1つ以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、コア領域は、2つ以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、コア領域は、3つ以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、コア領域は、4つ以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、コア領域は、5つ以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、コア領域は、6つ以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、コア領域は、7つ以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、コア領域は、8つ以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、コア領域は、9つ以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、コア領域は、10個以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、コア領域は、11個以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、コア領域は、12個以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、コア領域は、13個以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、コア領域は、14個以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、コア領域は、15個以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、コア領域は、16個以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、コア領域は、17個以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、コア領域は、18個以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、コア領域は、19個以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、コア領域は、20個以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、コア領域は、21個以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、コア領域は、22個以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、コア領域は、23個以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、コア領域は、24個以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、コア領域は、25個以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、コア領域は、30個以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、コア領域は、35個以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、修飾糖部分は、本開示に記載の修飾を含む。一部の実施形態では、修飾糖部分は、本開示に記載の2’-修飾(例えば、2’-OMe、2’-MOE、2’-LNA型(C2-O-C(R)2-C4など)を含む。一部の実施形態では、コア領域における糖部分はそれぞれ、2’-置換されない(2’位は、-CH2-である)。
一部の実施形態では、ウィング領域(例えば、5’ウィング領域、3’ウィング領域など)は、1つ以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、2つ以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、3つ以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、4つ以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、5つ以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、6つ以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、7つ以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、8つ以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、9つ以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、10個以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、11個以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、12個以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、13個以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、14個以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、15個以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、16個以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、17個以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、18個以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、19個以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、20個以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、21個以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、22個以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、23個以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、24個以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、25個以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、30個以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィング領域は、35個以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィング領域における糖部分はそれぞれ、独立して修飾される。一部の実施形態では、5’ウィング領域における糖部分はそれぞれ、独立して修飾される。一部の実施形態では、3’ウィング領域における糖部分はそれぞれ、独立して修飾される。一部の実施形態では、5’ウィング領域及び3’ウィング領域における糖部分はそれぞれ、独立して修飾される。
一部の実施形態では、ウィングは、1つ以上の2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、2つ以上の2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、3つ以上の2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、4つ以上の2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、5つ以上の2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、6つ以上の2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、7つ以上の2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、8つ以上の2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、9つ以上の2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、10個以上の2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、11個以上の2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、12個以上の2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、13個以上の2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、14個以上の2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、15個以上の2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、16個以上の2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、17個以上の2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、18個以上の2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、19個以上の2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、20個以上の2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、21個以上の2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、22個以上の2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、23個以上の2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、24個以上の2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、25個以上の2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、30個以上の2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、35個以上の2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、2つの2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、3つの2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、4つの2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、5つの2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、6つの2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、7つの2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、8つの2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、9つの2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、10個の2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、11個の2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、12個の2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、13個の2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、14個の2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、15個の2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、16個の2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、17個の2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、18個の2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、19個の2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、20個の2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、21個の2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、22個の2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、23個の2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、24個の2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、25個の2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、30個の2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、35個の2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、2つ以上の連続する2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、3つ以上の連続する2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、4つ以上の連続する2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、5つ以上の連続する2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、6つ以上の連続する2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、7つ以上の連続する2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、8つ以上の連続する2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、9つ以上の連続する2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、10個以上の連続する2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、11個以上の連続する2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、12個以上の連続する2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、13個以上の連続する2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、14個以上の連続する2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、15個以上の連続する2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、16個以上の連続する2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、17個以上の連続する2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、18個以上の連続する2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、19個以上の連続する2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、20個以上の連続する2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、21個以上の連続する2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、22個以上の連続する2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、23個以上の連続する2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、24個以上の連続する2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、25個以上の連続する2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、30個以上の連続する2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、35個以上の連続する2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、2つの連続する2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、3つの連続する2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、4つの連続する2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、5つの連続する2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、6つの連続する2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、7つの連続する2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、8つの連続する2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、9つの連続する2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、10個の連続する2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、11個の連続する2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、12個の連続する2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、13個の連続する2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、14個の連続する2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、15個の連続する2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、16個の連続する2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、17個の連続する2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、18個の連続する2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、19個の連続する2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、20個の連続する2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、21個の連続する2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、22個の連続する2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、23個の連続する2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、24個の連続する2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、25個の連続する2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、30個の連続する2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィングは、35個の連続する2’-修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、ウィング領域における糖部分はそれぞれ、独立して2’-修飾される。一部の実施形態では、5’ウィング領域における糖部分はそれぞれ、独立して2’-修飾される。一部の実施形態では、3’ウィング領域における糖部分はそれぞれ、独立して2’-修飾される。一部の実施形態では、5’ウィング領域及び3’ウィング領域における糖部分はそれぞれ、独立して2’-修飾される。一部の実施形態では、2’-修飾糖部分は、本開示に記載の2’-修飾(例えば、2’-F、2’-OMe、2’-MOE、2’-LNA型(C2-O-C(R)2-C4など)を含む。一部の実施形態では、コア領域における糖部分はそれぞれ、2’-置換されない(2’位は、-CH2-である)。一部の実施形態では、2’-修飾は、2’-Fである。一部の実施形態では、2’-修飾はそれぞれ、2’-Fである。一部の実施形態では、2’-修飾は、2’-ORであり、式中、Rは、任意で置換されるC1-6脂肪族である。一部の実施形態では、2’-修飾はそれぞれ、独立して2’-ORであり、式中、Rは、任意で置換されるC1-6脂肪族である。一部の実施形態では、2’-修飾は、2’-ORであり、式中、Rは、任意で置換されるC1-6アルキルである。一部の実施形態では、2’-修飾はそれぞれ、独立して2’-ORであり、式中、Rは、任意で置換されるC1-6アルキルである。一部の実施形態では、2’-修飾は、2’-OMeである。一部の実施形態では、2’-修飾はそれぞれ、2’-OMeである。一部の実施形態では、2’-修飾は、2’-MOEである。一部の実施形態では、2’-修飾はそれぞれ、2’-MOEである。一部の実施形態では、2’-修飾は、2’-LNA型(C2-O-C(R)2-C4(-C(R)2-は、-CH2-、-CHR-、-(R)-CHR-、-(S)-CHR-などである))である。一部の実施形態では、2’-修飾はそれぞれ、独立して2’-LNA型である。一部の実施形態では、2’-修飾は、C2-O-C(R)2-C4であり、式中、Rはそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、2’-修飾はそれぞれ、独立してC2-O-C(R)2-C4であり、式中、Rはそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、2’-修飾は、C2-O-CH2-C4である。一部の実施形態では、2’-修飾はそれぞれ、C2-O-CH2-C4である。一部の実施形態では、2’-修飾は、C2-O-CHR-C4であり、式中、Rは、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、2’-修飾はそれぞれ、独立してC2-O-CHR-C4であり、式中、Rは、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、2’-修飾は、C2-O-(R)-CHR-C4であり、式中、Rは、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、2’-修飾はそれぞれ、独立してC2-O-(R)-CHR-C4であり、式中、Rは、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、2’-修飾は、C2-O-(S)-CHR-C4であり、式中、Rは、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、2’-修飾はそれぞれ、独立してC2-O-(S)-CHR-C4であり、式中、Rは、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるC
1-6脂肪族である。一部の実施形態では、Rは、任意で置換されるC1-6アルキルである。一部の実施形態では、Rは、非置換のアルキルである。一部の実施形態では、Rは、メチルである。一部の実施形態では、Rは、エチルである。一部の実施形態では、2’-修飾は、C2-O-(R)-CH(CH2CH3)-C4である。一部の実施形態では、2’-修飾はそれぞれ、C2-O-(R)-CH(CH2CH3)-C4である。一部の実施形態では、2’-修飾は、C2-O-(S)-CH(CH2CH3)-C4である。一部の実施形態では、2’-修飾はそれぞれ、C2-O-(S)-CH(CH2CH3)-C4である。一部の実施形態では、ウィング領域の糖部分はそれぞれ、2’-修飾を含むのであれば、同じ2’-修飾を含む。
一部の実施形態では、コア領域は、1つ以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、コア領域は、2つ以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、コア領域は、3つ以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、コア領域は、4つ以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、コア領域は、5つ以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、コア領域は、6つ以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、コア領域は、7つ以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、コア領域は、8つ以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、コア領域は、9つ以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、コア領域は、10個以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、コア領域は、11個以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、コア領域は、12個以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、コア領域は、13個以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、コア領域は、14個以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、コア領域は、15個以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、コア領域は、16個以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、コア領域は、17個以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、コア領域は、18個以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、コア領域は、19個以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、コア領域は、20個以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、コア領域は、21個以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、コア領域は、22個以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、コア領域は、23個以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、コア領域は、24個以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、コア領域は、25個以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、コア領域は、30個以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、コア領域は、35個以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、修飾糖部分は、本開示に記載の修飾を含む。一部の実施形態では、修飾糖部分は、本開示に記載の2’-修飾(例えば、2’-OMe、2’-MOE、2’-LNA型(C2-O-C(R)2-C4など)を含む。一部の実施形態では、コア領域における糖部分はそれぞれ、2’-置換されない(2’位は、-CH2-である)。
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドまたはそのセグメント(例えば、5’ウィング領域、コア領域、3’ウィング領域、その一部など)における糖部分の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)が修飾を含まない(糖部分の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)が修飾されない)。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)が修飾されない。一部の実施形態では、1つ以上の領域の糖部分の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)が修飾されない。一部の実施形態では、5’ウィング領域の糖部分の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)が修飾されない。一部の実施形態では、3’ウィング領域の糖部分の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)が修飾されない。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの5’ウィング領域及び3’ウィング領域の糖部分の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)が修飾されない。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの5’ウィング領域及びコア領域の糖部分の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)が修飾されない。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのコア領域及び3’ウィング領域の糖部分の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)が修飾されない。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの5’ウィング領域、3’ウィング領域、及びコア領域域の糖部分の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)が修飾されない。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも5%が修飾されない。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも10%が修飾されない。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも15%が修飾されない。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも20%が修飾されない。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも25%が修飾されない。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも30%が修飾されない。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも35%が修飾されない。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも40%が修飾されない。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも45%が修飾されない。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも50%が修飾されない。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも55%が修飾されない。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも60%が修飾されない。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも65%が修飾されない。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも66%が修飾されない。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも67%が修飾されない。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも70%が修飾されない。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも75%が修飾されない。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも80%が修飾されない。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも85%が修飾されない。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも90%が修飾されない。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも95%が修飾されない。一部の実施形態では、糖部分はそれぞれ、修飾されない。一部の実施形態では、少なくとも1~30個(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個など)の糖部分は、修飾されない。一部の実施形態では、5’ウィング領域、コア領域、及び/または3’ウィング領域の糖部分の少なくとも1~30個(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個など)は、修飾されない。一部の実施形態では、少なくとも1つの糖部分は、修飾されない。一部の実施形態では、少なくとも2つの糖部分は、修飾されない。一部の実施形態では、少なくとも3つの糖部分は、修飾されない。一部の実施形態では、少なくとも4つの糖部分は、修飾されない。一部の実施形態では、少なくとも5つの糖部分は、修飾されない。一部の実施形態では、少なくとも6つの糖部分は、修飾されない。一部の実施形態では、少なくとも7つの糖部分は、修飾されない。一部の実施形態では、少なくとも8つの糖部分は、修飾されない。一部の実施形態では、少なくとも9つの糖部分は、修飾されない。一部の実施形態では、少なくとも10個の糖部分は、修飾されない。一部の実施形態では、少なくとも11個の糖部分は、修飾されない。一部の実施形態では、少なくとも12個の糖部分は、修飾されない。一部の実施形態では、少なくとも13個の糖部分は、修飾されない。一部の実施形態では、少なくとも14個の糖部分は、修飾されない。一部の実施形態では、少なくとも15個の糖部分は、修飾されない。一部の実施形態では、少なくとも16個の糖部分は、修飾されない。一部の実施形態では、少なくとも17個の糖部分は、修飾されない。一部の実施形態では、少なくとも18個の糖部分は、修飾されない。一部の実施形態では、少なくとも19個の糖部分は、修飾されない。一部の実施形態では、少なくとも20個の糖部分は、修飾されない。一部の実施形態では、少なくとも21個の糖部分は、修飾されない。一部の実施形態では、少なくとも25個の糖部分は、修飾されない。一部の実施形態では、少なくとも30個の糖部分は、修飾されない。一部の実施形態では、少なくとも2つの連続する糖部分は、修飾されない。一部の実施形態では、少なくとも3つの連続する糖部分は、修飾されない。一部の実施形態では、少なくとも4つの連続する糖部分は、修飾されない。一部の実施形態では、少なくとも5つの連続する糖部分は、修飾されない。一部の実施形態では、少なくとも6つの連続する糖部分は、修飾されない。一部の実施形態では、少なくとも7つの連続する糖部分は、修飾されない。一部の実施形態では、少なくとも8つの連続する糖部分は、修飾されない。一部の実施形態では、少なくとも9つの連続する糖部分は、修飾されない。一部の実施形態では、少なくとも10個の連続する糖部分は、修飾されない。一部の実施形態では、少なくとも11個の連続する糖部分は、修飾されない。一部の実施形態では、少なくとも12個の連続する糖部分は、修飾されない。一部の実施形態では、少なくとも13個の連続する糖部分は、修飾されない。一部の実施形態では、少なくとも14個の連続する糖部分は、修飾されない。一部の実施形態では、少なくとも15個の連続する糖部分は、修飾されない。一部の実施形態では、少なくとも16個の連続する糖部分は、修飾されない。一部の実施形態では、少なくとも17個の連続する糖部分は、修飾されない。一部の実施形態では、少なくとも18個の連続する糖部分は、修飾されない。一部の実施形態では、少なくとも19個の連続する糖部分は、修飾されない。一部の実施形態では、少なくとも20個の連続する糖部分は、修飾されない。一部の実施形態では、少なくとも21個の連続する糖部分は、修飾されない。一部の実施形態では、少なくとも25個の連続する糖部分は、修飾されない。一部の実施形態では、少なくとも30個の連続する糖部分は、修飾されない。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドまたはそのセグメント(例えば、5’ウィング領域、コア領域、3’ウィング領域、その一部など)の糖部分の1つのみが修飾されない。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の1つのみが修飾されない。一部の実施形態では、5’ウィング領域の糖部分の1つのみが修飾されない。一部の実施形態では、3’ウィング領域の糖部分の1つのみが修飾されない。一部の実施形態では、5’ウィング領域の糖部分の1つのみが修飾されず、3’ウィング領域の糖部分の1つのみが修飾されない。一部の実施形態では、コア領域の糖部分の1つのみが修飾されない。
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドまたはそのセグメント(例えば、5’ウィング領域、コア領域、3’ウィング領域、その一部など)における糖部分の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)が、2’位に置換を含まない(2’位は、-CH2-であり、糖部分の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)が、2’-置換されない)。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)が、2’-置換されない。一部の実施形態では、1つ以上の領域の糖部分の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)が、2’-置換されない。一部の実施形態では、5’ウィング領域の糖部分の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)が、2’-置換されない。一部の実施形態では、3’ウィング領域の糖部分の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)が、2’-置換されない。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの5’ウィング領域及び3’ウィング領域の糖部分の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)が、2’-置換されない。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの5’ウィング領域及びコア領域の糖部分の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)が、2’-置換されない。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのコア領域及び3’ウィング領域の糖部分の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)が、2’-置換されない。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの5’ウィング領域、3’ウィング領域、及びコア領域域の糖部分の1%~100%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%など)が、2’-置換されない。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも5%が、2’-置換されない。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも10%が、2’-置換されない。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも15%が、2’-置換されない。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも20%が、2’-置換されない。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも25%が、2’-置換されない。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも30%が、2’-置換されない。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも35%が、2’-置換されない。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも40%が、2’-置換されない。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも45%が、2’-置換されない。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも50%が、2’-置換されない。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも55%が、2’-置換されない。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも60%が、2’-置換されない。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも65%が、2’-置換されない。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも66%が、2’-置換されない。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも67%が、2’-置換されない。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも70%が、2’-置換されない。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも75%が、2’-置換されない。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも80%が、2’-置換されない。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも85%が、2’-置換されない。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも90%が、2’-置換されない。一部の実施形態では、糖部分の少なくとも95%が、2’-置換されない。一部の実施形態では、糖部分はそれぞれ、2’-置換されない。一部の実施形態では、少なくとも1~30個(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個など)の糖部分は、2’-置換されない。一部の実施形態では、5’ウィング領域、コア領域、及び/または3’ウィング領域の少なくとも1~30個(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個など)の糖部分は、2’-置換されない。一部の実施形態では、少なくとも1つの糖部分は、2’-置換されない。一部の実施形態では、少なくとも2つの糖部分は、2’-置換されない。一部の実施形態では、少なくとも3つの糖部分は、2’-置換されない。一部の実施形態では、少なくとも4つの糖部分は、2’-置換されない。一部の実施形態では、少なくとも5つの糖部分は、2’-置換されない。一部の実施形態では、少なくとも6つの糖部分は、2’-置換されない。一部の実施形態では、少なくとも7つの糖部分は、2’-置換されない。一部の実施形態では、少なくとも8つの糖部分は、2’-置換されない。一部の実施形態では、少なくとも9つの糖部分は、2’-置換されない。一部の実施形態では、少なくとも10個の糖部分は、2’-置換されない。一部の実施形態では、少なくとも11個の糖部分は、2’-置換されない。一部の実施形態では、少なくとも12個の糖部分は、2’-置換されない。一部の実施形態では、少なくとも13個の糖部分は、2’-置換されない。一部の実施形態では、少なくとも14個の糖部分は、2’-置換されない。一部の実施形態では、少なくとも15個の糖部分は、2’-置換されない。一部の実施形態では、少なくとも16個の糖部分は、2’-置換されない。一部の実施形態では、少なくとも17個の糖部分は、2’-置換されない。一部の実施形態では、少なくとも18個の糖部分は、2’-置換されない。一部の実施形態では、少なくとも19個の糖部分は、2’-置換されない。一部の実施形態では、少なくとも20個の糖部分は、2’-置換されない。一部の実施形態では、少なくとも21個の糖部分は、2’-置換されない。一部の実施形態では、少なくとも25個の糖部分は、2’-置換されない。一部の実施形態では、少なくとも30個の糖部分は、2’-置換されない。一部の実施形態では、少なくとも2つの連続する糖部分は、2’-置換されない。一部の実施形態では、少なくとも3つの連続する糖部分は、2’-置換されない。一部の実施形態では、少なくとも4つの連続する糖部分は、2’-置換されない。一部の実施形態では、少なくとも5つの連続する糖部分は、2’-置換されない。一部の実施形態では、少なくとも6つの連続する糖部分は、2’-置換されない。一部の実施形態では、少なくとも7つの連続する糖部分は、2’-置換されない。一部の実施形態では、少なくとも8つの連続する糖部分は、2’-置換されない。一部の実施形態では、少なくとも9つの連続する糖部分は、2’-置換されない。一部の実施形態では、少なくとも10個の連続する糖部分は、2’-置換されない。一部の実施形態では、少なくとも11個の連続する糖部分は、2’-置換されない。一部の実施形態では、少なくとも12個の連続する糖部分は、2’-置換されない。一部の実施形態では、少なくとも13個の連続する糖部分は、2’-置換されない。一部の実施形態では、少なくとも14個の連続する糖部分は、2’-置換されない。一部の実施形態では、少なくとも15個の連続する糖部分は、2’-置換されない。一部の実施形態では、少なくとも16個の連続する糖部分は、2’-置換されない。一部の実施形態では、少なくとも17個の連続する糖部分は、2’-置換されない。一部の実施形態では、少なくとも18個の連続する糖部分は、2’-置換されない。一部の実施形態では、少なくとも19個の連続する糖部分は、2’-置換されない。一部の実施形態では、少なくとも20個の連続する糖部分は、2’-置換されない。一部の実施形態では、少なくとも21個の連続する糖部分は、2’-置換されない。一部の実施形態では、少なくとも25個の連続する糖部分は、2’-置換されない。一部の実施形態では、少なくとも30個の連続する糖部分は、2’-置換されない。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドまたはそのセグメント(例えば、5’ウィング領域、コア領域、3’ウィング領域、その一部など)の糖部分の1つのみが、2’-置換されない。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の1つのみが、2’-置換されない。一部の実施形態では、5’ウィング領域の糖部分の1つのみが、2’-置換されない。一部の実施形態では、3’ウィング領域の糖部分の1つのみが、2’-置換されない。一部の実施形態では、5’ウィング領域の糖部分の1つのみが、2’-置換されず、3’ウィング領域の糖部分の1つのみが、2’-置換されない。一部の実施形態では、コア領域の糖部分の1つのみが、2’-置換されない。一部の実施形態では、コア領域の糖部分はそれぞれ、2’-置換されない。
核酸塩基
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド中の核酸塩基は、天然核酸塩基(例えば、アデニン、シトシン、グアノシン、チミン、もしくはウラシル)、または天然核酸塩基に由来する修飾核酸塩基である。例としては、限定されないが、そのそれぞれのアミノが保護基(例えば、-R、-C(O)Rなどのうちの1つまたは複数)によって保護されたウラシル、チミン、アデニン、シトシン、及びグアニン、ならびにその互変異性体が挙げられる。保護基の例は、当該技術分野において広く知られており、本開示に従って利用することができる。一部の実施形態では、保護された核酸塩基及び/または誘導体は、1つ以上のアシル保護基を有する核酸塩基、フルオロウラシル、2-フルオロシトシン、5-ブロモウラシル、5-ヨードウラシル、2,6-ジアミノプリン、アザシトシン、疑似イソシトシンや疑似ウラシルなどのピリミジンアナログ、8-置換のプリン、キサンチン、またはヒポキサンチンなどのその他の修飾核酸塩基から選択される(最後の2つは、自然分解生成物である)。修飾核酸塩基の例は、Chiu and Rana,RNA,2003,9,1034-1048,Limbach et al.Nucleic Acids Research,1994,22,2183-2196及びRevankar and Rao,Comprehensive Natural Products Chemistry,vol.7,313にも開示されている。いくつかの実施形態において、修飾された核酸塩基は、置換されたウラシル、チミン、アデニン、シトシンまたはグアニンである。いくつかの実施形態において、修飾核酸塩基は、例えば、ウラシル、チミン、アデニン、シトシンまたはグアニンの水素結合及び/または塩基対形成に関する、機能的な置き換えである。いくつかの実施形態において、核酸塩基は任意で、置換されたウラシル、チミン、アデニン、シトシン、5-メチルシトシンまたはグアニンである。いくつかの実施形態において、核酸塩基は、ウラシル、チミン、アデニン、シトシン、5-メチルシトシンまたはグアニンである。
一部の実施形態では、修飾塩基は任意で、置換されたアデニン、シトシン、グアニン、チミンまたはウラシルである。いくつかの実施形態において、修飾核酸塩基は独立して、1つ以上の修飾によって修飾されたアデニン、シトシン、グアニン、チミンまたはウラシルであり、当該修飾により:
(1)核酸塩基は、アシル、ハロゲン、アミノ、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボキシル、ヒドロキシル、ビオチン、アビジン、ストレプトアビジン、置換シリル、及びこれらの組み合わせから独立して選択される、1個以上の任意で置換される基によって修飾され、
(2)核酸塩基の1個以上の原子が独立して、炭素、窒素または硫黄から選択される異なる原子で置き換えられ、
(3)核酸塩基中の1つ以上の二重結合が、独立して水素化されているか、または
(4)1個以上の任意で置換されるアリール環またはヘテロアリール環が独立して核酸塩基に挿入される。
下記の一般式によって示される化合物もまた、修飾核酸塩基として企図される:
式中、R
8Nは、1~30個の炭素原子と、1~10個のヘテロ原子(適用可能な場合)と、をそれぞれが有する、脂肪族、アリール、アラルキル、アリールオキシルアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択される任意で置換される直線状または分枝状の基(例にすぎないが、メチル基、イソプロピル基、フェニル基、ベンジル基、またはフェノキシメチル基が挙げられる)であり、R
9N及びR
10Nはそれぞれ、独立して、1~30個の炭素原子と、1~10個のヘテロ原子と、をそれぞれが有する、直線状または分枝状の脂肪族、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択される任意で置換される基である。
修飾された核酸塩基としては、例えばフェニル環などの1個以上のアリール環が付加された、大きさが拡大された核酸塩基が挙げられる。Glen Research catalog(www.glenresearch.com);Krueger AT et al,Acc.Chem.Res.,2007,40,141-150;Kool,ET,Acc.Chem.Res.,2002,35,936-943;Benner S.A.,et al.,Nat.Rev.Genet.,2005,6,553-543;Romesberg,F.E.,et al.,Curr.Opin.Chem.Biol.,2003,7,723-733;Hirao,I.,Curr.Opin.Chem.Biol.,2006,10,622-627に記載される核酸塩基置換も、本開示に記載のある特定の提供される化合物の合成に有用であると予期される。大きさが拡大された核酸塩基のいくつかの例を、以下に示す:
修飾核酸塩基には、典型的な核酸塩基とは見做されず、その他の部分である構造も包含され、たとえば限定されないが、コリンまたはポルフィリンから誘導される環が挙げられる。ポルフィリン誘導塩基置換は、Morales-Rojas,H and Kool,ET,Org.Lett.,2002,4,4377-4380に記載される。塩基置換として使用され得るポルフィリン誘導環の一例を以下に示す:
。
一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、任意で置換される、以下の構造のいずれかのものである:
。
一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、蛍光性である。そのような蛍光性の修飾塩基例としては、以下に示すフェナントレン、ピレン、スチルベン、イソキサンチン、イソザントプテリン(isozanthopterin)、テルフェニル、テルチオフェン、ベンゾテルチオフェン、クマリン、ルマジン、テザースチルベン、ベンゾ-ウラシル、及びナフト-ウラシルが挙げられる:
。
一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、非置換である。一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、置換される。一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、例えば、蛍光性部分、ビオチンもしくはアビジン部分、またはその他のタンパク質もしくはペプチドに結合されたヘテロ原子、アルキル基、または結合部分を含むように置換される。一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、最も古典的な意味では核酸塩基ではないが、核酸塩基と同様に機能する「ユニバーサル塩基」である。そのようなユニバーサル塩基の例の1つは、3-ニトロピロールである。
一部の実施形態では、本開示に開示の技術において他のヌクレオシドを使用することもでき、こうした他のヌクレオシドには、修飾核酸塩基、または修飾糖に共有結合した核酸塩基を含むヌクレオシドが含まれ得る。修飾核酸塩基を組み込んだヌクレオシドのいくつかの例としては、4-アセチルシチジン、5-(カルボキシヒドロキシルメチル)ウリジン、2’-O-メチルシチジン、5-カルボキシメチルアミノメチル-2-チオウリジン、5-カルボキシメチルアミノメチルウリジン、ジヒドロウリジン、2’-O-メチルシュードウリジン、ベータ,D-ガラクトシルキューオシン(ベータ,D-galactosylqueosine)、2’-O-メチルグアノシン、N6-イソペンテニルアデノシン、1-メチルアデノシン、1-メチルシュードウリジン、1-メチルグアノシン、1-メチルイノシン、2,2-ジメチルグアノシン、2-メチルアデノシン、2-メチルグアノシン、N7-メチルグアノシン、3-メチル-シチジン、5-メチルシチジン、5-ヒドロキシメチルシチジン、5-ホルミルシトシン、5-カルボキシルシトシン、N6-メチルアデノシン、7-メチルグアノシン、5-メチルアミノエチルウリジン、5-メトキシアミノメチル-2-チオウリジン、ベータ,D-マンノシルキューオシン(ベータ,D-mannosylqueosine)、5-メトキシカルボニルメチルウリジン、5-メトキシウリジン、2-メチルチオ-N6-イソペンテニルアデノシン、N-((9-ベータ,D-リボフラノシル-2-メチルチオプリン-6-イル)カルバモイル)トレオニン、N-((9-ベータ,D-リボフラノシルプリン-6-イル)-N-メチルカルバモイル)トレオニン、ウリジン-5-オキシ酢酸メチルエステル、ウリジン-5-オキシ酢酸(v)、シュードウリジン、キューオシン(queosine)、2-チオシチジン、5-メチル-2-チオウリジン、2-チオウリジン、4-チオウリジン、5-メチルウリジン、2’-O-メチル-5-メチルウリジン、及び2’-O-メチルウリジンが挙げられる。
一部の実施形態では、ヌクレオシドとしては、(R)または(S)のいずれかのキラリティーを6’位に有する6’-修飾二環式ヌクレオシドアナログが挙げられるとともに、米国特許第7,399,845号に記載のアナログが挙げられる。一部の実施形態では、ヌクレオシドとしては、(R)または(S)のいずれかのキラリティーを5’位に有する5’-修飾二環式ヌクレオシドアナログが挙げられるとともに、米国特許出願公開第20070287831号に記載のアナログが挙げられる。
一部の実施形態において、核酸塩基または修飾核酸塩基は、例えば、抗体、抗体断片、ビオチン、アビジン、ストレプトアビジン、受容体リガンド、またはキレート部分などの1個以上の生体分子結合部分を含む。別の実施形態において、核酸塩基または修飾核酸塩基は、5-ブロモウラシル、5-ヨードウラシル、または2,6-ジアミノプリンである。一部の実施形態において、核酸塩基または修飾核酸塩基は、蛍光性部分または生体分子結合部分との置換により修飾される。一部の実施形態において、核酸塩基または修飾核酸塩基上の置換基は、蛍光性部分である。一部の実施形態において、核酸塩基または修飾核酸塩基上の置換基は、ビオチンまたはアビジンである。
記載のある特定の修飾核酸塩基ならびに他の修飾核酸塩基の調製を教示する代表的な米国特許としては、限定されないが、上述の米国特許第3,687,808号ならびに米国特許第4,845,205号;第5,130,30号;第5,134,066号;第5,175,273号;第5,367,066号;第5,432,272号;第5,457,187号;第5,457,191号;第5,459,255号;第5,484,908号;第5,502,177号;第5,525,711号;第5,552,540号;第5,587,469号;第5,594,121号、第5,596,091号;第5,614,617号;第5,681,941号;第5,750,692号;第6,015,886号;第6,147,200号;第6,166,197号;第6,222,025号;第6,235,887号;第6,380,368号;第6,528,640号;第6,639,062号;第6,617,438号;第7,045,610号;第7,427,672号;及び第7,495,088号が挙げられ、それら各々の修飾核酸塩基、修飾糖、及び修飾ヌクレオチド間結合は参照により組み込まれる。
一部の実施形態では、塩基は、任意で置換されるA、T、C、GまたはUであり、この場合において1個以上の-NH2が独立して、及び任意で、-C(-L-R1)3と置き換えられ、1個以上の-NH-が独立して、及び任意で、-C(-L-R1)2-と置き換えられ、1個以上=NH-が独立して、及び任意で、-C(-L-R1)-と置き換えられ、1個以上の=CH-が独立して、及び任意で、=N-と置き換えられ、ならびに1個以上の=Oが独立して、及び任意で、=S、=N(-L-R1)、または=C(-L-R1)2と置き換えられ、この場合において2個以上の-L-R1が任意で、それらの間に挟まれる原子とともに、0~10個のヘテロ原子を有する3~30員の二環式または多環式の環を形成する。一部の実施形態では、修飾塩基は、任意で置換されるA、T、C、GまたはUであり、この場合において1個以上の-NH2が独立して、及び任意で、-C(-L-R1)3と置き換えられ、1個以上の-NH-が独立して、及び任意で、-C(-L-R1)2-と置き換えられ、1個以上=NH-が独立して、及び任意で、-C(-L-R1)-と置き換えられ、1個以上の=CH-が独立して、及び任意で、=N-と置き換えられ、ならびに1個以上の=Oが独立して、及び任意で、=S、=N(-L-R1)、または=C(-L-R1)2と置き換えられ、この場合において2個以上の-L-R1が任意で、それらの介在する原子とともに、0~10個のヘテロ原子を有する3~30員の二環式または多環式の環を形成し、この場合において当該修飾塩基は、天然型のA、T、C、G及びUとは異なる。一部の実施形態では、塩基は任意で置換されるA、T、C、GまたはUである。一部の実施形態では、修飾塩基は、置換されたA、T、C、GまたはUであり、この場合において当該修飾塩基は、天然型のA、T、C、G及びUとは異なる。
一部の実施形態では、修飾ヌクレオチドまたはヌクレオチドアナログは、以下のいずれかに記載の任意の修飾ヌクレオチドまたはヌクレオチドアナログである:Gryaznov,S;Chen,J.-K.J.Am.Chem.Soc.1994,116,3143;Hendrix et al.1997 Chem.Eur.J.3:110;Hyrup et al.1996 Bioorg.Med.Chem.4:5;Jepsen et al.2004 Oligo.14:130-146;Jones et al.J.Org.Chem.1993,58,2983;Koizumi et al.2003 Nuc.Acids Res.12:3267-3273;Koshkin et al.1998 Tetrahedron 54:3607-3630;Kumar et al.1998 Bioo.Med.Chem.Let.8:2219-2222;Lauritsen et al.2002 Chem.Comm.5:530-531;Lauritsen et al.2003 Bioo.Med.Chem.Lett.13:253-256;Mesmaeker et al.Angew.Chem.,Int.Ed.Engl.1994,33,226;Morita et al.2001 Nucl.Acids Res.Supp.1:241-242;Morita et al.2002 Bioo.Med.Chem.Lett.12:73-76;Morita et al.2003 Bioo.Med.Chem.Lett.2211-2226;Nielsen et al.1997 Chem.Soc.Rev.73;Nielsen et al.1997 J.Chem.Soc.Perkins Transl.1:3423-3433;Obika et al.1997 Tetrahedron Lett.38(50):8735-8;Obika et al.1998 Tetrahedron Lett.39:5401-5404;Pallan et al.2012 Chem.Comm.48:8195-8197;Petersen et al.2003 TRENDS Biotech.21:74-81;Rajwanshi et al.1999 Chem.Commun.1395-1396;Schultz et al.1996 Nucleic Acids Res.24:2966;Seth et al.2009 J.Med.Chem.52:10-13;Seth et al.2010 J.Med.Chem.53:8309-8318;Seth et al.2010 J.Org.Chem.75:1569-1581;Seth et al.2012 Bioo.Med.Chem.Lett.22:296-299;Seth et al.2012 Mol.Ther-Nuc.Acids.1,e47;Seth,Punit P;Siwkowski,Andrew;Allerson,Charles R;Vasquez,Guillermo;Lee,Sam;Prakash,Thazha P;Kinberger,Garth;Migawa,Michael T;Gaus,Hans;Bhat,Balkrishen;et al.From Nucleic Acids Symposium Series(2008),52(1),553-554;Singh et al.1998 Chem.Comm.1247-1248;Singh et al.1998 J.Org.Chem.63:10035-39;Singh et al.1998 J.Org.Chem.63:6078-6079;Sorensen 2003 Chem.Comm.2130-2131;Ts’o et al.Ann.N.Y.Acad.Sci.1988,507,220;Van Aerschot et al.1995 Angew.Chem.Int.Ed.Engl.34:1338;Vasseur et al.J.Am.Chem.Soc.1992,114,4006;WO20070900071;WO20070900071;及びWO2016/079181。
核酸塩基の例は、US20110294124、US20120316224、US20140194610、US20150211006、US20150197540、WO2015107425、PCT/US2016/043542、及びPCT/US2016/043598にも記載されており、これらの文献のそれぞれに記載の核酸塩基は、参照によって本明細書に組み込まれる。
糖
一部の実施形態では、提供される化合物(例えば、オリゴヌクレオチド)は、1つ以上の修飾糖部分を含む。
一部の実施形態では、ヌクレオチド中の結合リンを、糖または修飾糖のさまざまな位置に結合させることができる。例えば、一部の実施形態では、糖または修飾糖の2’ヒドロキシル部分、3’ヒドロキシル部分、4’ヒドロキシル部分、または5’ヒドロキシル部分に結合リンを結合させることができる。本明細書中で記載される修飾核酸塩基を組み込むヌクレオチドもまたこの文脈において企図される。一部の実施形態において、保護されていない-OH部分を含むヌクレオチドまたは修飾ヌクレオチドが、本開示に従い使用される。
本開示に従ってさまざまな型の修飾糖を利用することができる。一部の実施形態では、修飾糖は、下記のものから選択される置換基を2’位に1つ以上含有する:-F、-CF3、-CN、-N3、-NO、-NO2、-OR’、-SR’、または-N(R’)2(式中、R’はそれぞれ、独立して、上に定義され、かつ本明細書に記載されるものである);-O-(C1-C10アルキル)、-S-(C1-C10アルキル)、-NH-(C1-C10アルキル)、または-N(C1-C10アルキル)2;-O-(C2-C10アルケニル)、-S-(C2-C10アルケニル)、-NH-(C2-C10アルケニル)、または-N(C2-C10アルケニル)2;-O-(C2-C10アルキニル)、-S-(C2-C10アルキニル)、-NH-(C2-C10アルキニル)、または-N(C2-C10アルキニル)2;あるいは-O-(C1-C10アルキレン)-O-(C1-C10アルキル)、-O-(C1-C10アルキレン)-NH-(C1-C10アルキル)もしくは-O-(C1-C10アルキレン)-NH(C1-C10アルキル)2、-NH-(C1-C10アルキレン)-O-(C1-C10アルキル)、または-N(C1-C10アルキル)-(C1-C10アルキレン)-O-(C1-C10アルキル)(式中、アルキル、アルキレン、アルケニル、及びアルキニルは、置換または非置換であり得、これらはそれぞれ、例えば、1~30個、1~20個、1~10個、1~9つ、1~8つ、1~7つ、1~6つ、1~5つ、1~4つ、1~3つ、1~2つ、もしくは1つの炭素を独立して含有するか、または独立して、例えば、1~30個、1~20個、1~10個、1~9つ、1~8つ、1~7つ、1~6つ、1~5つ、1~4つ、1~3つ、1~2つ、もしくは1つの炭素のものである)。一部の実施形態では、置換基の例としては、-O(CH2)nOCH3及び-O(CH2)nNH2(式中、nは、1~約10である)、MOE、DMAOE、DMAEOEが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、修飾糖は、WO2001/088198、及びMartin et al.,Helv.Chim.Acta,1995,78,486-504に記載のものから選択される。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、置換シリル基、RNA切断基、レポーター基、蛍光標識、インターカレーター、核酸の薬物動態特性を改善するための基、核酸の薬力学的特性を改善するための基、または同様の特性を有する他の置換基から選択される1つまたは複数の基を含む。一部の実施形態では、糖部分または修飾糖部分の2’位、3’位、4’位、5’位、及び/または6’位(存在する場合)(3’末端ヌクレオチド上の糖部分の3’位、及び/または5’末端ヌクレオチドの5’位を含む)のうちの1つ以上に対して修飾が施される。一部の実施形態では、RNAは、2’-OHまたは2’-OR1を2’位に有する糖を含み、式中、R1は、任意で置換されるC1-6アルキルである。一部の実施形態では、2’-修飾は、2’-Fである。
一部の実施形態では、リボースの2’-OHは、下記のものから選択される置換基で置き換えられる:-H、-F、-CF3、-CN、-N3、-NO、-NO2、-OR’、-SR’、または-N(R’)2(式中、R’はそれぞれ、独立して、上に定義され、かつ本明細書に記載されるものである);-O-(C1-C10アルキル)、-S-(C1-C10アルキル)、-NH-(C1-C10アルキル)、または-N(C1-C10アルキル)2;-O-(C2-C10アルケニル)、-S-(C2-C10アルケニル)、-NH-(C2-C10アルケニル)、または-N(C2-C10アルケニル)2;-O-(C2-C10アルキニル)、-S-(C2-C10アルキニル)、-NH-(C2-C10アルキニル)、または-N(C2-C10アルキニル)2;あるいは-O-(C1-C10アルキレン)-O-(C1-C10アルキル)、-O-(C1-C10アルキレン)-NH-(C1-C10アルキル)もしくは-O-(C1-C10アルキレン)-NH(C1-C10アルキル)2、-NH-(C1-C10アルキレン)-O-(C1-C10アルキル)、または-N(C1-C10アルキル)-(C1-C10アルキレン)-O-(C1-C10アルキル)(式中、アルキル、アルキレン、アルケニル、及びアルキニルは、置換または非置換であり得、これらはそれぞれ、例えば、1~30個、1~20個、1~10個、1~9つ、1~8つ、1~7つ、1~6つ、1~5つ、1~4つ、1~3つ、1~2つ、もしくは1つの炭素を独立して含有するか、または独立して、例えば、1~30個、1~20個、1~10個、1~9つ、1~8つ、1~7つ、1~6つ、1~5つ、1~4つ、1~3つ、1~2つ、もしくは1つの炭素のものである)。一部の実施形態では、2’-OHは、-Hで置き換えられる(デオキシリボース)。一部の実施形態では、2’-OHは、-Fで置き換えられる。一部の実施形態では、2’-OHは、-OR’で置き換えられ、式中、R’は、本開示に記載のものであり、水素ではない。一部の実施形態では、2’-OHは、-OMeで置き換えられる。一部の実施形態では、2’-OHは、-OCH2CH2OMeで置き換えられる。
修飾糖としては、ロックド核酸(LNA)の糖も挙げられる。いくつかの実施形態では、糖炭素原子上の2つの置換基が一緒になって二価部分を形成する。いくつかの実施形態では、2つの置換基は、2個の異なる糖炭素原子上にある。いくつかの実施形態では、形成される二価部分は、本明細書に定義される-L
s-の構造を有する。一部の実施形態では、-L
s-は、-O-C(R)
2-であり、式中、Rはそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、-L
s-は、-O-CHR-であり、式中、Rは、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、-L
s-は、-O-(R)-CHR-であり、式中、Rは、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、-L
s-は、-O-(S)-CHR-であり、式中、Rは、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、-L
s-は、-O-CH
2-であり、式中、-CH
2-は、任意で置換される。一部の実施形態では、-L
s-は、-O-CH
2-である。一部の実施形態では、-L
s-は、-O-CH(Et)-である。一部の実施形態では、-L
s-は、-O-(R)-CH(Et)-である。一部の実施形態では、-L
s-は、-O-(S)-CH(Et)-である。一部の実施形態では、-L
s-は、糖部分のC2とC4との間に位置する。
例えばLNA中のC2-OCH
2-C4。
一部の実施形態では、修飾糖は、ENAまたは修飾ENAの糖(例えば、Seth et al.,J Am Chem Soc.2010 October 27;132(42):14942-14950に記載のものなど)である。一部の実施形態では、修飾された糖は、XNA(ゼノ核酸)、例えば、アラビノース、アンヒドロヘキシトール、トレオース、2’フルオロアラビノース、またはシクロヘキセンに見られる糖のいずれかである。
一部の実施形態では、修飾糖は、糖模倣物(ペントフラノシルの代わりのシクロブチル部分またはシクロペンチル部分など)である。そのような修飾糖構造の調製を教示する代表的な米国特許としては、限定されないが、米国特許第4,981,957号、同第5,118,800号、同第5,319,080号、及び同第5,359,044号が挙げられる。一部の実施形態では、修飾糖は、リボース環内の酸素原子が窒素、硫黄、セレン、または炭素によって置き換えられた糖である。いくつかの実施形態では、修飾糖は、リボース環内の酸素原子が窒素で置き換えられた修飾リボースであり、当該窒素は、アルキル基(例えば、メチル、エチル、イソプロピルなど)で任意で置換される。
修飾糖の例としては、限定されないが、グリセロール核酸(GNA)アナログを形成するグリセロールが挙げられる。GNAの1つの例は以下に示され、またZhang,R et al.,J.Am.Chem.Soc.,2008,130,5846-5847;Zhang L,et al.,J.Am.Chem.Soc.,2005,127,4174-4175、及びTsai CH et al.,PNAS,2007,14598-14603に記載される(X=O
-):
。
GNA由来のアナログの別の例は、ホルミルグリセロールの混合アセタールアミナールに基づく柔軟性核酸(FNA)であり、Joyce GF et al.,PNAS,1987,84,4398-4402、及びHeuberger BD and Switzer C,J.Am.Chem.Soc.,2008,130,412-413に記載されており、以下に示されるものである:
。
修飾糖の追加の例としては、限定されないが、ヘキソピラノシル(6’→4’)糖、ペントピラノシル(4’→2’)糖、ペントピラノシル(4’→3’)糖、及びテトロフラノシル(3’→2’)糖が挙げられる。一部の実施形態では、ヘキソピラノシル(6’→4’)糖部分は、下記の式:
のうちの1つであり、式中、X
sは、本明細書に記載の「-X-L-R
5」というP-修飾基に相当し、BAは、本明細書に定義されるものである。
一部の実施形態では、ペントピラノシル(4’→2’)糖部分は、下記の式:
のうちの1つであり、式中、X
sは、本明細書に記載の「-X-L-R
5」というP-修飾基に相当し、BAは、本明細書に定義されるものである。
一部の実施形態では、ペントピラノシル(4’→3’)糖部分は、下記の式:
のうちの1つであり、式中、X
sは、本明細書に記載の「-X-L-R
5」というP-修飾基に相当し、BAは、本明細書に定義されるものである。
一部の実施形態では、テトロフラノシル(3’→2’)糖部分は、下記の式:
のうちの1つであり、式中、X
sは、本明細書に記載の「-X-L-R
5」というP-修飾基に相当し、BAは、本明細書に定義されるものである。
一部の実施形態では、修飾糖部分は、下記の式:
のうちの1つであり、式中、X
sは、本明細書に記載の「-X-L-R
5」というP-修飾基に相当し、BAは、本明細書に定義されるものである。
一部の実施形態では、糖部分中の1個以上のヒドロキシル基は任意で、及び独立して、ハロゲン、R’-N(R’)2、-OR’または-SR’と置き換えられ、式中、各R’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、修飾糖部分は、以下に示されるものであり、式中、X
sは、本明細書に記載の「-X-L-R
5」というP-修飾基に相当し、BAは、本明細書に定義されるものであり、X
1は、-S-、-Se-、-CH
2-、-NMe-、-NEt-、または-NiPr-から選択される:
。
一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物における糖の少なくとも1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、またはそれ以上(たとえば、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%またはそれ以上)(それらを含む)が修飾される。一部の実施形態では、プリン残基のみが修飾される(たとえば、プリン残基の約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、またはそれ以上[たとえば、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%またはそれ以上]が修飾される)。一部の実施形態では、ピリミジン残基のみが修飾される(たとえば、ピリミジン残基の約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、またはそれ以上[たとえば、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%またはそれ以上]が修飾される)。一部の実施形態では、プリン残基とピリミジン残基の両方が修飾される。
当該分野において知られる方法によって本開示に従って修飾糖を調製し、及び/または提供される化合物と反応させ、及び/または提供される化合物へと組み込むことができ、こうした方法としては、限定されないが、以下に記載のものが挙げられる:A.Eschenmoser,Science(1999),284:2118;M.Bohringer et al,Helv.Chim.Acta(1992),75:1416-1477;M.Egli et al,J.Am.Chem.Soc.(2006),128(33):10847-56;A.Eschenmoser in Chemical Synthesis:Gnosis to Prognosis,C.Chatgilialoglu and V.Sniekus,Ed.,(Kluwer Academic,Netherlands,1996),p.293;K.-U.Schoning et al,Science(2000),290:1347-1351;A.Eschenmoser et al,Helv.Chim.Acta(1992),75:218;J.Hunziker et al,Helv.Chim.Acta(1993),76:259;G.Otting et al,Helv.Chim.Acta(1993),76:2701;K.Groebke et al,Helv.Chim.Acta(1998),81:375;及びA.Eschenmoser,Science(1999),284:2118。2’修飾への修飾は、Verma,S.et al.Annu.Rev.Biochem.1998,67,99-134ならびに当該文献中のすべての参照文献中に見出すことができる。リボースへの特定の修飾は、以下の参照文献中に見出すことができる:2’-フルオロ(Kawasaki et.al.,J.Med.Chem.,1993,36,831- 841)、2’-MOE(Martin,P.Helv.Chim.Acta 1996,79,1930-1938)、「LNA」(Wengel,J.Acc.Chem.Res.1999,32,301-310)。一部の実施形態では、修飾糖は、PCT国際特許出願公開WO2012/030683に記載されるもののいずれかである。一部の実施形態では、修飾糖は、以下のいずれかにおいて記載される任意の修飾糖である:Gryaznov,S;Chen,J.-K.J.Am.Chem.Soc.1994,116,3143;Hendrix et al.1997 Chem.Eur.J.3:110;Hyrup et al.1996 Bioorg.Med.Chem.4:5;Jepsen et al.2004 Oligo.14:130-146;Jones et al.J.Org.Chem.1993,58,2983;Koizumi et al.2003 Nuc.Acids Res.12:3267-3273;Koshkin et al.1998 Tetrahedron 54:3607-3630;Kumar et al.1998 Bioo.Med.Chem.Let.8:2219-2222;Lauritsen et al.2002 Chem.Comm.5:530-531;Lauritsen et al.2003 Bioo.Med.Chem.Lett.13:253-256;Mesmaeker et al.Angew.Chem.,Int.Ed.Engl.1994,33,226;Morita et al.2001 Nucl.Acids Res.Supp.1:241-242;Morita et al.2002 Bioo.Med.Chem.Lett.12:73-76;Morita et al.2003 Bioo.Med.Chem.Lett.2211-2226;Nielsen et al.1997 Chem.Soc.Rev.73;Nielsen et al.1997 J.Chem.Soc.Perkins Transl.1:3423-3433;Obika et al.1997 Tetrahedron Lett.38(50):8735-8;Obika et al.1998 Tetrahedron Lett.39:5401-5404;Pallan et al.2012 Chem.Comm.48:8195-8197;Petersen et al.2003 TRENDS Biotech.21:74-81;Rajwanshi et al.1999 Chem.Commun.1395-1396;Schultz et al.1996 Nucleic Acids Res.24:2966;Seth et al.2009 J.Med.Chem.52:10-13;Seth et al.2010 J.Med.Chem.53:8309-8318;Seth et al.2010 J.Org.Chem.75:1569-1581;Seth et al.2012 Bioo.Med.Chem.Lett.22:296-299;Seth et al.2012 Mol.Ther-Nuc.Acids.1,e47;Seth,Punit P;Siwkowski,Andrew;Allerson,Charles R;Vasquez,Guillermo;Lee,Sam;Prakash,Thazha P;Kinberger,Garth;Migawa,Michael T;Gaus,Hans;Bhat,Balkrishen;et al.From Nucleic Acids Symposium Series(2008),52(1),553-554;Singh et al.1998 Chem.Comm.1247-1248;Singh et al.1998 J.Org.Chem.63:10035-39;Singh et al.1998 J.Org.Chem.63:6078-6079;Sorensen 2003 Chem.Comm.2130-2131;Ts’o et al.Ann.N.Y.Acad.Sci.1988,507,220;Van Aerschot et al.1995 Angew.Chem.Int.Ed.Engl.34:1338;Vasseur et al.J.Am.Chem.Soc.1992,114,4006;WO20070900071;WO20070900071;及びWO2016/079181。
一部の実施形態では、修飾糖部分は、任意で置換されるペントース部分またはヘキソース部分である。一部の実施形態では、修飾糖部分は、任意で置換されるペントース部分である。一部の実施形態では、修飾糖部分は、任意で置換されるヘキソース部分である。一部の実施形態では、修飾糖部分は、任意で置換されるリボース部分またはヘキシトール部分である。一部の実施形態では、修飾糖部分は、任意で置換されるリボース部分である。一部の実施形態では、修飾糖部分は、任意で置換されるヘキシトール部分である。
一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合及び/または修飾糖部分の例は、例えば、下記の構造中のものから選択される:
一部の実施形態では、R
1は、本開示に記載のRである。一部の実施形態では、R
2は、本開示に記載のRである。一部の実施形態では、R
eは、本開示に記載のRである。一部の実施形態では、R
eは、H、-CH
3、-Bn、-COCF
3、ベンゾイル、ベンジル、ピレン-1-イルカルボニル、ピレン-1-イルメチル、または2-アミノエチルである。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合及び/または修飾糖部分の例は、Ts’o et al.Ann.N.Y.Acad.Sci.1988,507,220、Gryaznov,S.;Chen,J.-K.J.Am.Chem.Soc.1994,116,3143、Mesmaeker et al.Angew.Chem.,Int.Ed.Engl.1994,33,226、Jones et al.J.Org.Chem.1993,58,2983、Vasseur et al.J.Am.Chem.Soc.1992,114,4006、Van Aerschot et al.1995 Angew.Chem.Int.Ed.Engl.34:1338、Hendrix et al.1997 Chem.Eur.J.3:110、Koshkin et al.1998 Tetrahedron 54:3607-3630、Hyrup et al.1996 Bioorg.Med.Chem.4:5、Nielsen et al.1997 Chem.Soc.Rev.73、Schultz et al.1996 Nucleic Acids Res.24:2966、Obika et al.1997 Tetrahedron Lett.38(50):8735-8、Obika et al.1998 Tetrahedron Lett.39:5401-5404、Singh et al.1998 Chem.Comm.1247-1248、Kumar et al.1998 Bioo.Med.Chem.Let.8:2219-2222、Nielsen et al.1997 J.Chem.Soc.Perkins Transl.1:3423-3433、Singh et al.1998 J.Org.Chem.63:6078-6079、Seth et al.2010 J.Org.Chem.75:1569-1581、Singh et al.1998 J.Org.Chem.63:10035-39、Sorensen 2003 Chem.Comm.2130-2131、Petersen et al.2003 TRENDS Biotech.21:74-81、Rajwanshi et al.1999 Chem.Commun.1395-1396、Jepsen et al.2004 Oligo.14:130-146、Morita et al.2001 Nucl.Acids Res.Supp.1:241-242、Morita et al.2002 Bioo.Med.Chem.Lett.12:73-76、Morita et al.2003 Bioo.Med.Chem.Lett.2211-2226、Koizumi et al.2003 Nuc.Acids Res.12:3267-3273、Lauritsen et al.2002 Chem.Comm.5:530-531、Lauritsen et al.2003 Bioo.Med.Chem.Lett.13:253-256、WO20070900071、Seth et al.,Nucleic Acids Symposium Series(2008),52(1),553-554、Seth et al.2009 J.Med.Chem.52:10-13、Seth et al.2012 Mol.Ther-Nuc.Acids.1,e47、Pallan et al.2012 Chem.Comm.48:8195-8197、Seth et al.2010 J.Med.Chem.53:8309-8318、Seth et al.2012 Bioo.Med.Chem.Lett.22:296-299、WO2016/079181、US6,326,199、US6,066,500、及びUS6,440,739に記載のものから選択され、これらの文献のそれぞれに記載の塩基修飾及び糖修飾は、参照によって本明細書に組み込まれる。
固形支持体上での合成
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの合成は、固形支持体上で実施される。一部の実施形態では、固形支持体上に存在する反応性基は、保護される。一部の実施形態では、固形支持体上に存在する反応性基は、保護されていない。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの合成中、固形支持体は、数回の合成サイクルで様々な試薬により処理され、個々のヌクレオチド単位を用いて、成長するオリゴヌクレオチド鎖の段階的な伸長が達成される。固形支持体に直接結合しているオリゴヌクレオチド鎖の末端のヌクレオシド単位は、典型的には、固形支持体に結合された第1のヌクレオシドと称される。一部の実施形態では、固形支持体に結合された第1のヌクレオシドは、リンカー部分(固形支持体(例えば、CPGの固形支持体)、ポリマー、または他の固形支持体との結合を一方の末端に形成し、ヌクレオシドとの結合をもう一方の末端に形成するジラジカル)を介して固形支持体に結合されている。一部の実施形態では、リンカーは、オリゴヌクレオチド鎖を組み立てるために実施される合成サイクル中、そのままの状態で保持され、鎖の組み立て後に切断されて支持体からオリゴヌクレオチドを遊離させる。
一部の実施形態では、固相核酸合成のための固形支持体は、たとえば、米国特許第4,659,774号、同第5,141,813号、同第4,458,066号;Caruthersの米国特許第4,415,732号、同第4,458,066号、同第4,500,707号、同第4,668,777号、同第4,973,679号、及び同第5,132,418号;Andrusらの米国特許第5,047,524号、同第5,262,530号;ならびにKosterの米国特許第4,725,677号(RE34,069として再発行)に記載の支持体である。一部の実施形態では、固形支持体は、有機ポリマー支持体である。一部の実施形態では、固形支持体は、無機ポリマー支持体である。一部の実施形態では、有機ポリマー支持体は、ポリスチレン、アミノメチルポリスチレン、ポリエチレングリコール-ポリスチレングラフト共重合体、ポリアクリルアミド、ポリメタクリレート、ポリビニルアルコール、高度に架橋したポリマー(HCP)、または他の合成ポリマー、セルロース及びデンプンなどの炭水化物もしくは他の高分子炭水化物、または他の有機ポリマー及び任意の共重合体、上記の無機材料もしくは有機材料の複合材料もしくは組み合わせである。一部の実施形態では、無機ポリマー支持体は、シリカ、アルミナ、シリカゲル支持体またはアミノプロピルCPGである制御多孔質ガラス(CPG)である。一部の実施形態では、固形支持体は、フルオラス固形支持体(たとえば、WO/2005/070859を参照のこと)、及び長鎖アルキルアミン(LCAA)制御多孔質ガラス(CPG)固形支持体(たとえば、S.P.Adams,K.S.Kavka,E.J.Wykes,S.B.Holder and G.R.Galluppi,J.Am.Chem.Soc.,1983,105,661-663;G.R.Gough,M.J.Bruden and P.T.Gilham,Tetrahedron Lett.,1981,22,4177-4180を参照のこと)から選択される。膜支持体及び高分子膜(たとえば、Innovation and Perspectives in Solid Phase Synthesis,Peptides,Proteins and Nucleic Acids,ch 21 pp 157-162,1994,Ed.Roger Epton及び米国特許第4,923,901号を参照のこと)もまた、核酸の合成に有用である。膜は、一旦形成したら、核酸合成の使用のために、化学的に官能化することができる。膜への官能基の結合に加えて、いくつかの実施形態では、膜と合成鎖との間の立体障害を最小に抑えるために、膜に結合されるリンカーまたはスペーサー基の使用も用いられる。
好適な固形支持体の例としては、当分野において一般に公知であり、固相方法での使用に好適なものも挙げられ、たとえば、Primer(商標)200支持体として販売されているガラスである制御多孔質ガラス(CPG)、オキサリル制御多孔質ガラス(たとえば、Alul,et al.,Nucleic Acids Research,1991,19,1527を参照のこと)、TentaGel支持体-アミノポリエチレングリコール誘導支持体(たとえば、Wright,et al.,Tetrahedron Lett.,1993,34,3373を参照のこと)、及びPoros-ポリスチレン/ジビニルベンゼンの共重合体が挙げられる。
表面活性化されたポリマーは、いくつかの固形支持体媒体上における天然核酸及び修飾核酸ならびにタンパク質の合成での使用が実証されている。一部の実施形態では、固体支持体の材料は、任意のポリマーであり、多孔度が均一で、十分なアミン含有量、及び十分な柔軟性を有して、統合性を失うことなく、付随するどのような操作にも耐えうるものが好ましい。選択される好適な材料の例としては、ナイロン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリテトラフルオロエチレン、ポリスチレン、ポリカーボネート、及びニトロセルロースが挙げられる。一部の実施形態では、本開示に従って、他の材料を設計に応じて固形支持体として使用することができる。一部の実施形態では、いくつかの設計を考慮すると、たとえば、コーティング金属、特に金または白金が選択され得る(たとえば、米国特許出願公開第20010055761号を参照のこと)。一部の実施形態では、たとえば、ヌクレオシドは、ヒドロキシルまたはアミノ残基で官能化された固形支持体に固定化される。一部の実施形態では、固形支持体は、トリメトキシトリチル基(TMT)などの酸に不安定なトリアルコキシトリチル基を提供するように誘導体化される。理論によって拘束されることを望むものではないが、トリアルコキシトリチル保護基の存在は、DNA合成装置で一般的に使用される条件下で、初期の脱トリチル化を可能にし得ることが予想される。一部の実施形態では、アンモニア水溶液中のオリゴヌクレオチド材料を早く切り離すには、ジグリコートリンカーが任意で支持体上に導入される。
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、3’→5’方向に合成される。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、5’→3’方向に合成される。一部の実施形態では、核酸は、成長する核酸の5’末端を介して固形支持体に結合されることにより、反応にはその3’基を提示する(すなわち、5’-ヌクレオシドのホスホラミダイトの使用または酵素反応(たとえば、ヌクレオシドの5’-三リン酸を使用したライゲーション及び重合))。一部の実施形態では、5’→3’合成では、本開示の反復ステップは、変わらない(例えば、キャッピング及びキラルリン上の修飾)。
結合部分
一部の実施形態では、結合部分またはリンカーは、固形支持体に結合される第1のヌクレオシド、または遊離求核部分を含有する化合物に、固形支持体を繋げるために任意で使用される。一部の実施形態では、好適なリンカーは、例えば、固相合成技術において固体支持体を初期ヌクレオシド分子の官能基(例えば、ヒドロキシル基)に結合させるように機能する短部分が知られており、本開示に従って利用することができる。一部の実施形態では、結合部分は、スクシンアミド酸リンカー、またはコハク酸リンカー(-CO-CH2-CH2-CO-)、またはオキサリルリンカー(-CO-CO-)である。一部の実施形態では、リンカーは、スクシンアミド酸リンカーである。一部の実施形態では、リンカーは、スクシネートリンカーである。一部の実施形態では、リンカーは、オキサリルリンカーである。一部の実施形態では、結合部分及びヌクレオシドは、エステル結合を介して一緒に結合される。一部の実施形態では、結合部分及びヌクレオシドは、アミド結合を介して一緒に結合される。一部の実施形態では、結合部分は、ヌクレオシドを別のヌクレオチドまたは核酸に繋げる。好適なリンカーの例は、たとえば、Oligonucleotides And Analogues A Practical Approach,Ekstein,F.Ed.,IRL Press,N.Y.,1991,Chapter 1及びSolid-Phase Supports for Oligonucleotide Synthesis,Pon,R.T.,Curr.Prot.Nucleic Acid Chem.,2000,3.1.1-3.1.28に記載されている。
一部の実施形態では、結合部分は、ホスホジエステル結合である。一部の実施形態では、結合部分は、H-ホスホネ-ト部分である。一部の実施形態では、結合部分は、本明細書に記載されるような修飾リン結合である。一部の実施形態では、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、及び/または核酸を固形支持体に結合するために、ユニバーサルリンカー(UnyLinker)が使用される(Ravikumar et al.,Org.Process Res.Dev.,2008,12(3),399-410)。一部の実施形態では、他のユニバーサルリンカーが使用される(Pon,R.T.,Curr.Prot.Nucleic Acid Chem.,2000,3.1.1-3.1.28)。一部の実施形態では、様々な直交するリンカー(ジスルフィドリンカーなど)が使用される(Pon,R.T.,Curr.Prot.Nucleic Acid Chem.,2000,3.1.1-3.1.28)。
とりわけ、本開示は、合成で採用される一連の反応条件に適合するようにリンカーを選択または設計することができることを認識する。一部の実施形態では、補助基は、オリゴヌクレオチドの分解を回避し、脱硫化を回避するために、脱保護の前に選択的に除去される。一部の実施形態では、DPSE基は、F
-によって選択的に除去され得る。一部の実施形態では、本開示は、DPSE脱保護条件下、たとえば、MeCN中0.1M TBAF、THFまたはMeCN中0.5M HF-Et
3Nなどで安定なリンカーを提供する。一部の実施形態では、提供されるリンカーは、SPリンカーである。一部の実施形態では、本開示は、SPリンカーが、DPSE脱保護条件下、たとえば、MeCN中0.1M TBAF、THFまたはMeCN中0.5M HF-Et
3Nなどで安定であることを示す。一部の実施形態では、SPリンカーは、更に、たとえば、無水塩基性条件下、たとえば、MeCN中om1M DBUで安定である。一部の実施形態では、リンカーは、スクシニルリンカーである。一部の実施形態では、リンカーは、Q-リンカーである。一部の実施形態では、リンカーは、オキサリルリンカーである。ある特定のリンカーの使用例は、以下に示されるものである:
提供される化合物及びその組成物の調製例
一部の実施形態では、提供される化合物(例えば、式I、式I-a、式I-a-1、式I-a-2、式I-b、式I-c、式I-d、式I-e、式II、式II-a、式II-b、式III、式III-a、式III-bの化合物、またはその立体異性体(ジアステレオマー及び鏡像異性体))は、キラルであり、キラル要素をキラル制御して形成させるための立体選択的な有機合成において有用である。とりわけ、提供される化合物(例えば、式I、式I-a、式I-a-1、式I-a-2、式I-b、式I-c、式I-d、式I-e、式II、式II-a、式II-b、式III、式III-a、または式III-bの化合物)は、1つ以上のキラルヌクレオチド間結合を含むオリゴヌクレオチドのキラル制御された調製のためのキラル補助基として有用である。一部の実施形態では、本開示は、本開示の技術(化合物、方法など)が、高い収率及び立体化学制御を与えることができ、形成困難なヌクレオチド間結合の構築に特に有用であることを示す。一部の実施形態では、提供される化合物(またはその活性化形態)は、ヌクレオシドまたはその誘導体と反応することで、結合リンキラル中心のキラル制御を伴うキラルヌクレオチド間結合の形成に利用できるキラルモノマーホスホラミダイトを形成する。キラルモノマーホスホラミダイトの調製に適した技術(例えば、手順、試薬、条件など)、及びキラル制御されたオリゴヌクレオチド合成におけるその使用は、広く知られており(例えば、US/2015/0211006、US/2017/0037399、WO/2017/015555、及びWO/2017/062862(これらの文献はそれぞれ、参照によって本明細書に組み込まれる))、本開示に従って使用することができる。一部の実施形態では、提供されるホスホラミダイトは、本開示に記載のヌクレオシド、及び/またはUS/2015/0211006、US/2017/0037399、WO/2017/015555、及びWO/2017/062862(これらの文献はそれぞれ、参照によって本明細書に組み込まれる)に記載のヌクレオシドを用いて、本開示に記載のキラル補助基(例えば、I、I-a、I-a-1、I-a-2、I-b、I-c、I-d、I-e、II、II-a、II-b、III、III-a、またはIII-bの化合物)によって適切な条件の下で形成されるものである。一部の実施形態では、提供されるホスホラミダイトは、式IV、式IV-a、式IV-b、式IV-c-1、式IV-c-2、式IV-d、式IV-e、式IVa、式IVa-a、式IVa-b、式IVa-c-1、式IVa-c-2、式IVa-d、式IVa-e、式V、式V-a、式V-b、式V-c-1、式V-c-2、式V-d、式V-e、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c、式VI-c-1、式VI-c-2、式VI-d、もしくは式VI-eのもの、またはその塩である。一部の実施形態では、提供されるホスホラミダイトは、式IV、式IV-a、式IV-b、式IV-c-1、式IV-c-2、式IV-d、式IV-e、式V、式V-a、式V-b、式V-c-1、式V-c-2、式V-d、式V-e、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c、式VI-c-1、式VI-c-2、式VI-d、もしくは式VI-eのもの、またはその塩である。
一部の実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチド及びその組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、提供されるオリゴヌクレオチド及びオリゴヌクレオチド組成物(例えば、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物、及びキラル制御されないオリゴヌクレオチド組成物)を調製するための技術を提供する。当業者であれば理解することであるが、提供される化合物(例えば、式I、式I-a、式I-a-1、式I-a-2、式I-b、式I-c、式I-d、式I-e、式II、式II-a、式II-b、式III、式III-a、もしくは式III-bのもの、またはその塩、式IV、式IV-a、式IV-b、式IV-c-1、式IV-c-2、式IV-d、式IV-e、式IVa、式IVa-a、式IVa-b、式IVa-c-1、式IVa-c-2、式IVa-d、式IVa-e、式V、式V-a、式V-b、式V-c-1、式V-c-2、式V-d、式V-e、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c、式VI-c-1、式VI-c-2、式VI-d、もしくは式VI-eのもの、またはその塩など)は、本開示に従ってさまざまな既知の技術と組み合わせることで、オリゴヌクレオチド及びその組成物を与えることができる。一部の実施形態では、本開示に従って、提供される化合物と組み合わせることができる技術(例えば、試薬、条件、溶媒、オリゴヌクレオチド合成サイクルなど)の例は、米国特許公開第US/2015/0211006号及び同第US/2017/0037399号、ならびにPCT出願第WO/2017/015555号及び同第WO/2017/062862号に記載のものから選択され、これらの文献のそれぞれに記載の技術(例えば、試薬、条件、溶媒、オリゴヌクレオチド合成サイクルなど)は、参照によって本明細書に組み込まれる。
一部の実施形態では、本開示は、化合物(例えば、式IV、式IV-a、式IV-b、式IV-c-1、式IV-c-2、式IV-d、式IV-e、式IVa、式IVa-a、式IVa-b、式IVa-c-1、式IVa-c-2、式IVa-d、式IVa-e、式V、式V-a、式V-b、式V-c-1、式V-c-2、式V-d、式V-e、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c、式VI-c-1、式VI-c-2、式VI-d、もしくは式VI-eの化合物、またはその塩、式VIIIの化合物またはその塩、それぞれが独立して式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eのものであるヌクレオチド間結合、またはその塩形態を1つ以上含むオリゴヌクレオチドなど)の調製方法を提供し、当該調製方法は、式I、式I-a、式I-a-1、式I-a-2、式I-b、式I-c、式I-d、式I-e、式II、式II-a、式II-b、式III、式III-a、もしくは式III-bの化合物、またはその塩を提供することを含む。
一部の実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチドの調製方法を提供し、当該調製方法は、カップリング、任意選択のキャッピング、任意選択の修飾、任意選択の脱ブロッキング、及びこうしたステップの1回以上の反復実施、によってオリゴヌクレオチドを提供することを含む。
一部の実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチドの調製方法を提供し、当該調製方法は、
(1)カップリングステップ、
(2)任意選択のキャッピングステップ、
(3)任意選択の修飾ステップ、
(4)任意選択の脱ブロッキングステップ、及び
(5)オリゴヌクレオチドが所望の長さに達するまで(1)~(4)を反復実施する任意選択のステップ
を含む。
一部の実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチドの調製方法を提供し、当該調製方法は、
(1)カップリングステップ、
(2)任意選択のキャッピングステップ、
(3)修飾ステップ、
(4)任意選択の脱ブロッキングステップ、及び
(5)オリゴヌクレオチドが所望の長さに達するまで(1)~(4)を反復実施する任意選択のステップ
を含む。
一部の実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチドの調製方法を提供し、当該調製方法は、
(1)カップリングステップ、
(2)任意選択のキャッピングステップ、
(3)修飾ステップ、
(4)任意選択の脱ブロッキングステップ、及び
(5)オリゴヌクレオチドが所望の長さに達するまで(1)~(4)を反復実施するステップ
を含む。
一部の実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチドの調製方法を提供し、当該調製方法は、
(1)カップリングステップ、
(2)任意選択のキャッピングステップ、
(4)任意選択の脱ブロッキングステップ、及び
(5)オリゴヌクレオチドが所望の長さに達するまで(1)~(4)を反復実施するステップ、ならびに
(6)修飾ステップ
を含む。
一部の実施形態では、カップリングは、式I、式I-a、式I-a-1、式I-a-2、式I-b、式I-c、式I-d、式I-e、式II、式II-a、式II-b、式III、式III-a、もしくは式III-bの化合物、またはその塩を提供することを含む。一部の実施形態では、カップリングは、式IV、式IV-a、式IV-b、式IV-c-1、式IV-c-2、式IV-d、式IV-e、式IVa、式IVa-a、式IVa-b、式IVa-c-1、式IVa-c-2、式IVa-d、式IVa-e、式V、式V-a、式V-b、式V-c-1、式V-c-2、式V-d、式V-e、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c、式VI-c-1、式VI-c-2、式VI-d、もしくは式VI-eの化合物、またはその塩を提供することを含む。一部の実施形態では、カップリングは、式IV、式IV-a、式IV-b、式IV-c-1、式IV-c-2、式IV-d、式IV-e、式V、式V-a、式V-b、式V-c-1、式V-c-2、式V-d、式V-e、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c、式VI-c-1、式VI-c-2、式VI-d、もしくは式VI-eの化合物、またはその塩を提供することを含む。一部の実施形態では、式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eのヌクレオチド間結合、またはその塩形態が、カップリングによって形成される。一部の実施形態では、カップリングは、式VIIIの化合物またはその塩、あるいはそれぞれが独立して式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eのものであるヌクレオチド間結合、またはその塩形態を1つ以上含むオリゴヌクレオチドを与える。一部の実施形態では、カップリングは、本開示に記載の純度、立体選択性、及び/または収率を与える。カップリングの試薬及び/または条件は、さまざまなものが知られており、こうした試薬及び/または条件を本開示に従って利用することができ、こうした試薬及び/または条件は、例えば、米国特許公開第US/2015/0211006号及び同第US/2017/0037399号、ならびにPCT出願第WO/2017/015555号及び同第WO/2017/062862号に記載のものであり、これらの文献のそれぞれに記載のカップリング技術(例えば、試薬、条件、溶媒など)は、参照によって本明細書に組み込まれる。
一部の実施形態では、提供される方法は、1つ以上のキャッピングステップを含む。一部の実施形態では、反応させない5’-ヒドロキシル基は、キャッピングによって遮断される。一部の実施形態では、式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eのヌクレオチド間結合中、またはその塩形態中のアミノ基がキャッピングによって遮断されることで、H-X-Ls-R5が式I、式I-a、式I-a-1、式I-a-2、式I-b、式I-c、式I-d、式I-e、式II、式II-a、式II-b、式III、式III-a、もしくは式III-bの化合物、またはその塩(式中、R6は、-Hである)である構造から、H-X-Ls-R5が式I、式I-a、式I-a-1、式I-a-2、式I-b、式I-c、式I-d、式I-e、式II、式II-a、式II-b、式III、式III-a、もしくは式III-bの化合物、またはその塩(式中、R6は、-Hではない(例えば、-C(O)Rであり、-C(O)Rは、R-COOHという酸の活性化形態を使用して導入することができる))である構造へと、-X-Ls-R5が変換される。一部の実施形態では、キャッピングは、式VIIIの化合物またはその塩、あるいはそれぞれが独立して式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eのものであるヌクレオチド間結合、またはその塩形態を1つ以上含むオリゴヌクレオチドを与え、式中、-X-Ls-R5は、H-X-Ls-R5が式I、式I-a、式I-a-1、式I-a-2、式I-b、式I-c、式I-d、式I-e、式II、式II-a、式II-b、式III、式III-a、もしくは式III-bの化合物、またはその塩である構造(式中、R6は、-Hではない(例えば、-C(O)R))である。一部の実施形態では、キャッピングは、本開示に記載の純度、立体選択性、及び/または収率を与える。キャッピングの試薬及び/または条件は、さまざまなものが知られており、こうした試薬及び/または条件を本開示に従って利用することができ、こうした試薬及び/または条件は、例えば、米国特許公開第US/2015/0211006号及び同第US/2017/0037399号、ならびにPCT出願第WO/2017/015555号及び同第WO/2017/062862号に記載のものであり、これらの文献のそれぞれに記載のキャッピング技術(例えば、試薬、条件、溶媒など)は、参照によって本明細書に組み込まれる。
一部の実施形態では、提供される方法は、1つ以上の修飾ステップを含む。一部の実施形態では、修飾は、結合リンに=Oを導入する酸化である。一部の実施形態では、修飾は、結合リンに=Sを導入する硫化である。一部の実施形態では、修飾は、結合リンへの=Seの導入である。一部の実施形態では、修飾は、結合リンへのB(R’)3の導入である。一部の実施形態では、キャッピングは、式VIIIの化合物もしくはその塩、あるいはそれぞれが独立して式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-d、もしくは式VII-eのものであるヌクレオチド間結合、またはその塩形態を1つ以上含むオリゴヌクレオチドを与え、式中、-X-Ls-R5は、H-X-Ls-R5が式I、式I-a、式I-a-1、式I-a-2、式I-b、式I-c、式I-d、式I-e、式II、式II-a、式II-b、式III、式III-a、もしくは式III-bの化合物、またはその塩である構造(式中、R6は、-Hではない(例えば、-C(O)R))である。一部の実施形態では、キャッピングは、式VIIIの化合物もしくはその塩、あるいはそれぞれが独立して式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-d、もしくは式VII-eのものであるヌクレオチド間結合、またはその塩形態を1つ以上含むオリゴヌクレオチドを与え、式中、-X-Ls-R5中のXは、-S-であり、修飾によって=Oが導入されて修飾結合リンが得られる。一部の実施形態では、キラル補助基は、修飾の間に除去される。一部の実施形態では、キラル補助基は、修飾の間は結合されたままである。一部の実施形態では、修飾は、本開示に記載の純度、立体選択性、及び/または収率を与える。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、所望の長さが達成された後に修飾される。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、サイクルの間に修飾される。修飾の試薬及び/または条件は、さまざまなものが知られており、こうした試薬及び/または条件を本開示に従って利用することができ、こうした試薬及び/または条件は、例えば、米国特許公開第US/2015/0211006号及び同第US/2017/0037399号、ならびにPCT出願第WO/2017/015555号及び同第WO/2017/062862号に記載のものであり、これらの文献のそれぞれに記載の修飾技術(例えば、試薬、条件、溶媒など)は、参照によって本明細書に組み込まれる。
一部の実施形態では、提供される方法は、1つ以上の脱ブロッキングステップを含む。一部の実施形態では、脱ブロッキングによって全長オリゴヌクレオチドの5’-OHの保護基が除去され、その結果、全長オリゴヌクレオチドを次のステップに使用できるようになるが、長さが全長に満たないオリゴヌクレオチド(例えば、カップリングステップが不完全であることに起因して形成されるもの)の5’-OH上のキャッピング基はそのまま残る。一部の実施形態では、キラル補助基は、脱ブロッキングの間に除去される。一部の実施形態では、脱ブロッキングは、本開示に記載の純度、立体選択性、及び/または収率を与える。脱ブロッキングの試薬及び/または条件は、さまざまなものが知られており、こうした試薬及び/または条件を本開示に従って利用することができ、こうした試薬及び/または条件は、例えば、米国特許公開第US/2015/0211006号及び同第US/2017/0037399号、ならびにPCT出願第WO/2017/015555号及び同第WO/2017/062862号に記載のものであり、これらの文献のそれぞれに記載の脱ブロッキング技術(例えば、試薬、条件、溶媒など)は、参照によって本明細書に組み込まれる。
一部の実施形態では、提供される方法は、1つ以上の脱保護ステップ及び/または切断ステップを含む。一部の実施形態では、合成後、オリゴヌクレオチドは、脱保護され(例えば、1つ以上の核酸塩基、糖、及び/またはヌクレオチド間結合から保護基が除去される)、及び/またはオリゴヌクレオチド合成に使用された合成支持体(例えば、固形支持体)から切断される。支持体は、さまざまなものが当該技術分野において知られており、こうした支持体を本開示に従って利用することができる。とりわけ、本開示は、さまざまな脱保護条件及び切断条件に適合する化合物及び方法を提供し、それによって、オリゴヌクレオチド合成に対して計り知れない柔軟性を付与することで、所望の結果を達成する。脱保護条件及び切断条件は多く知られており、こうした条件を本開示に従って利用することができ、こうした条件は、例えば、米国特許公開第US/2015/0211006号及び同第US/2017/0037399号、ならびにPCT出願第WO/2017/015555号及び同第WO/2017/062862号に記載のものであり、これらの文献のそれぞれに記載の脱保護技術及び切断技術(例えば、試薬、条件、溶媒など)は、参照によって本明細書に組み込まれる。一部の実施形態では、脱保護及び/または切断は、本開示に記載の純度、立体選択性、及び/または収率を与える。
一部の実施形態では、提供される方法は、本開示に記載の純度、立体選択性、及び/または収率を与える。ある特定のデータ例によって示されるように、本開示の技術は、とりわけ、特に形成困難なヌクレオチド間結合について、高い収率、純度、及び/または立体選択性を与えることができる。
例えば、一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド合成のための1つ以上のサイクルは、サイクルAに示されるものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド合成のための1つ以上のサイクルは、サイクルBに示されるものである。当業者であれば容易に理解することであるが、本開示に従ってキラル補助基及び/またはホスホラミダイト化合物を選択することで、結合リンの絶対立体化学を所望通りに達成することができる。
一部の実施形態では、-Wcy-Lcy-NGcy-は、H-Wcy-Lcy-NHGcyが式I、式I-a、式I-a-1、式I-a-2、式I-b、式I-c、式I-d、式I-e、式II、式II-a、式II-b、式III、式III-a、もしくは式III-bの化合物、またはその塩である構造のものである。一部の実施形態では、BAPROはそれぞれ、独立して、保護された核酸塩基(例えば、保護されたアデニン、シトシン、グアノシン、チミン、もしくはウラシル)またはその互変異性体である。一部の実施形態では、R2s及びR4sはそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、R4s及びR2sは、水素である。一部の実施形態では、R4sは、水素であり、R2sは、本開示に記載の2’-修飾である。一部の実施形態では、R4sは、水素であり、R2sは、2’-ORであり、式中、Rは、水素ではない。一部の実施形態では、R4sは、水素であり、R2sは、2’-Fである。一部の実施形態では、R4sは、水素であり、R2sは、2’-OMeである。一部の実施形態では、R4sは、水素であり、R2sは、2’-MOEである。一部の実施形態では、R4s及びR2sは、一緒になることで、本開示に記載のLNA型の修飾(例えば、C2-O-C(R)2-C4、C2-O-CH2-C4、C2-O-(R)-CHR-C4、C2-O-(S)-CHR-C4などであり、式中、Rはそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである)を形成する。一部の実施形態では、-Wcy-Lcy-NGcy(Cap)-は、H-Wcy-Lcy-NGcy(Cap)が式I、式I-a、式I-a-1、式I-a-2、式I-b、式I-c、式I-d、式I-e、式II、式II-a、式II-b、式III、式III-a、もしくは式III-bの化合物、またはその塩である構造のものである。一部の実施形態では、-Capは、R6である。一部の実施形態では、-Capは、R6であり、式中、R6は、-C(O)-Rである。一部の実施形態では、Rは、メチルである。一部の実施形態では、Rは、-CF3である。一部の実施形態では、式A-1及び/または式B-1の化合物は、式IV、式IV-a、式IV-b、式IV-c-1、式IV-c-2、式IV-d、式IV-e、式IVa、式IVa-a、式IVa-b、式IVa-c-1、式IVa-c-2、式IVa-d、式IVa-e、式V、式V-a、式V-b、式V-c-1、式V-c-2、式V-d、式V-e、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c、式VI-c-1、式VI-c-2、式VI-d、もしくは式VI-eの化合物、またはその塩である。一部の実施形態では、式A-1及び/または式B-1の化合物は、式IV、式IV-a、式IV-b、式IV-c-1、式IV-c-2、式IV-d、式IV-e、式V、式V-a、式V-b、式V-c-1、式V-c-2、式V-d、式V-e、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c、式VI-c-1、式VI-c-2、式VI-d、もしくは式VI-eの化合物、またはその塩である。一部の実施形態では、式A-2、式A-3、式A-4、式A-5、式B-2、式B-3、式B-4、及び/または、式B-5の化合物は、式VIIIの化合物またはその塩である。一部の実施形態では、Wは、OまたはSである。一部の実施形態では、修飾反応は、硫化反応である。一部の実施形態では、修飾反応は、酸化反応である。一部の実施形態では、提供される方法は、硫化反応を含む1つ以上のサイクルと、酸化反応を含む1つ以上のサイクルと、を含み、その結果、WがSである1つ以上のヌクレオチド間結合と、WがOである1つ以上のヌクレオチド間結合と、を含むオリゴヌクレオチドが設計どおりに調製される。
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド合成のサイクルの1つ以上では、サイクルA(及び式A-1の化合物)またはサイクルB(及び式B-1の化合物)を使用する代わりに、キラル制御されないオリゴヌクレオチド合成のための従来のホスホラミダイトを使用することができ、具体的には、最終生成物に組み込まれるべきヌクレオチド間結合が、アキラルなヌクレオチド間結合(天然リン酸結合など)であるならば、キラル制御されないオリゴヌクレオチド合成のための従来のホスホラミダイトを使用することができる。一部の実施形態では、提供される技術は、従来のキラル制御されないホスホラミダイトオリゴヌクレオチド合成技術に適合する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのための合成サイクルは、サイクルAを1つ以上含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのための合成サイクルは、サイクルBを1つ以上含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのための合成サイクルは、サイクルAを1つ以上含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのための合成サイクルは、サイクルAを1つ以上含み、サイクルBを1つ以上含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのための合成サイクルは、キラル制御されないホスホラミダイト結合(例えば、天然リン酸結合、キラル制御されないホスホロチオエート結合など)を組み込むために、従来のキラル制御されないホスホラミダイト化学サイクルを1つ以上さらに含む。一部の実施形態では、提供される方法は、サイクルAを1つ以上含む。一部の実施形態では、提供される方法は、サイクルBを1つ以上含む。一部の実施形態では、提供される方法は、サイクルAを1つ以上含む。一部の実施形態では、提供される方法は、サイクルAを1つ以上含み、サイクルBを1つ以上含む。一部の実施形態では、合成サイクルは、キラル制御されないホスホラミダイト結合(例えば、天然リン酸結合、及び/またはキラル制御されないホスホロチオエート結合など)を1つ以上組み込むために、従来のキラル制御されないホスホラミダイト化学サイクルを1つ以上さらに含む。当業者であれば理解することであるが、提供される技術(例えば、試薬、方法など)からは、計り知れない柔軟性及び能力が得られ、その結果、さまざまな配列及び長さを有し、及び/またはさまざまな修飾(例えば、ヌクレアーゼ、糖、及び/またはヌクレオチド間結合などに対するもの)を含むオリゴヌクレオチドを、本開示に従って高い収率及び/または高度のキラル制御を伴って容易に調製することができる。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、2つ以上の型のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、1つ以上の天然リン酸結合、及び1つ以上のキラルヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、同じである。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、異なる。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、キラル制御される。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eのもの、またはその塩形態のものである。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合またはその塩形態である。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合またはその塩形態であり、キラル制御される。
一部の実施形態では、サイクルBの例は、サイクルCであり、サイクルCは、とりわけ、ある特定の試薬例及びDPSEキラル補助基を含む。一部の実施形態では、提供される方法は、硫化(例えば、サイクルCにおけるもの)の代わりに酸化を含む1つ以上の修飾ステップを含み、その結果、設計どおりに(=O)を組み込むことができる。一部の実施形態では、提供される方法は、キラル制御されないホスホラミダイト結合(例えば、天然リン酸結合、及び/またはキラル制御されないホスホロチオエート結合など)を1つ以上組み込むために、従来のキラル制御されないホスホラミダイト化学サイクル(例えば、保護されたヌクレオシド-P(OCH
2CH
2CN)[N(i-Pr)
2]をホスホラミダイトとして使用するもの)を1つ以上含む。とりわけ、本開示は、オリゴヌクレオチド合成のための従来のホスホラミダイト化学に適合するキラル制御されたヌクレオチド間結合を形成させるためのサイクルを提供し、その結果、キラル制御されたヌクレオチド間結合(例えば、キラル制御されたホスホロチオエート結合)と、キラル制御されないキラルヌクレオチド間結合(例えば、キラル制御されないホスホロチオエート結合)及び/または天然リン酸結合と、の両方を含むオリゴヌクレオチドを、高い収率、選択性、及び/または、低コストで容易に調製することができる。一部の実施形態では、ホスホラミダイトに基づくオリゴヌクレオチド合成以外のものであるが、オリゴヌクレオチド合成に適合し、及び/またはオリゴヌクレオチド合成に適用可能な1つ以上の化学的方法によって、天然リン酸結合またはキラル制御されないキラルヌクレオチド間結合が、任意で1つ以上導入され得る。PO結合とPS結合との両方を含むものなどの、さまざまなオリゴヌクレオチド(例えば、US/2011/0294124、US/2015/0211006、US/2017/0037399、WO/2017/015555、及びWO/2017/062862などに記載のもの)を本開示に従って容易に調製することができる。
試薬及び条件は、さまざまなものが知られており、提供される化合物を使用してオリゴヌクレオチド組成物を調製するために、こうした試薬及び条件を本開示に従って利用することができ、こうした試薬及び条件は、例えば、US/2011/0294124、US/2015/0211006、US/2017/0037399、WO/2017/015555、及びWO/2017/062862に記載のものであり、これらの文献のそれぞれに記載の試薬及び条件は、参照によって本明細書に組み込まれる。
一部の実施形態では、カップリングステップの間に活性化試薬が用いられる。一部の実施形態では、活性化試薬の例は、4,5-ジシアノイミダゾール(DCI)、4,5-ジクロロイミダゾール、1-フェニルイミダゾリウムトリフレート(PhIMT)、ベンジミダゾリウムトリフレート(BIT)、ベンゾトリアゾール、3-ニトロ-1,2,4-トリアゾール(NT)、テトラゾール、5-エチルチオテトラゾール(ETT)、5-ベンジルチオテトラゾール(BTT)、5-(4-ニトロフェニル)テトラゾール、N-シアノメチルピロリジニウムトリフレート(CMPT)、N-シアノメチルピペリジニウムトリフレート、N-シアノメチルジメチルアンモニウムトリフレート、及びN-シアノメチルイミダゾリウムトリフレート(CMIMT)から選択される。一部の実施形態では、提供されるホスホラミダイト(例えば、式IV、式IV-a、式IV-b、式IV-c-1、式IV-c-2、式IV-d、式IV-e、式IVa、式IVa-a、式IVa-b、式IVa-c-1、式IVa-c-2、式IVa-d、式IVa-e、式V、式V-a、式V-b、式V-c-1、式V-c-2、式V-d、式V-e、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c、式VI-c-1、式VI-c-2、式VI-d、もしくは式VI-eのもの、またはその塩)は、オリゴヌクレオチド鎖を伸長させるためにカップリングステップにおいて使用される。一部の実施形態では、キラルではない純粋なホスホラミダイト(例えば、式IVa、式IVa-a、式IVa-b、式IVa-c-1、式IVa-c-2、式IVa-d、もしくは式IVa-eのものであって、式中、-L
7-R
1及び-N(R
5)(R
6)がキラル要素を含まないもの、またはその塩)を、酸化ステップを含むサイクル、またはキラル制御が必要ない他のステップを含むサイクルに使用することができる。一部の実施形態では、DMTrで保護されたβ-シアノエチルホスホラミダイトが使用される。一部の実施形態では、使用されるホスホラミダイトは、
の構造を有する。とりわけ、提供される技術(例えば、化合物、方法など)は、カップリングステップを対象として本開示に記載される高い立体選択性、収率、及び/または純度(例えば、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれを超える%のジアステレオ選択性、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれを超える%の収率など)を与える。
一部の実施形態では、最終的なオリゴヌクレオチドは、三量体以上の大きさになり、合成の間に反応させない-OH部分は、ブロッキング基でキャッピングされ、化合物中のキラル補助基もまた、ブロッキング基でキャップされ得ることで、キャップされた縮合中間体が形成される。とりわけ、提供される技術(例えば、化合物、方法など)は、カップリングステップを対象として本開示に記載される高い立体選択性、収率、及び/または純度(例えば、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれを超える%のジアステレオ選択性、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれを超える%の収率など)を与える。
一部の実施形態では、修飾ステップの間、オリゴヌクレオチドは、求電子試薬との反応によって修飾される。一部の実施形態では、修飾ステップは、酸素求電子試薬、硫黄求電子試薬、セレン求電子試薬、またはホウ素化剤を使用して実施される。一部の実施形態では、修飾ステップは、硫化を含む。一部の実施形態では、修飾ステップは、酸化を含む。一部の実施形態では、修飾ステップは、ホウ素化を含む。とりわけ、提供される技術(例えば、化合物、方法など)は、カップリングステップを対象として本開示に記載される高い立体選択性、収率、及び/または純度(例えば、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれを超える%のジアステレオ選択性、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれを超える%の収率など)を与える。
一部の実施形態では、硫黄求電子試薬は、下記の式:
S8(式Z-B)、Zz1-S-S-Zz2、またはZz1-S-Vz-Zz2
のうちの1つを有する化合物であり、式中、Zz1及びZz2は、独立して、任意で置換されるアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、アミド、イミド、もしくはチオカルボニルであるか、またはZz1及びZz2は、一緒になることで、1つ以上のヘテロ原子を有する任意で置換される3~8員環を形成し、Vzは、SO2、O、またはNRfであり、Rfは、水素であるか、または任意で置換されるアルキル、アルケニル、アルキニル、もしくはアリールである。
一部の実施形態では、硫黄求電子試薬は、
から選択される。一部の実施形態では、硫化試薬は、3-フェニル-1,2,4-ジチアゾリン-5-オンである。
一部の実施形態では、ホスホロチオエートは、硫化試薬、たとえば、3-フェニル-1,2,4-ジチアゾリン-5-オンによる硫化により、直接形成される。一部の実施形態では、ホスホロチオエートの直接導入後、キラル補助基は、ヌクレオチド間リン原子に結合したままとなる。一部の実施形態では、キラル補助基を除去するために、追加の脱保護ステップが必要となる(たとえば、TBAF、HF-Et
3Nを使用したDPSE型キラル補助基など)。一部の実施形態では、ホスホロチオエート前駆体を使用して、ホスホロチオエート結合を含有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを合成する。一部の実施形態では、そのようなホスホロチオエート前駆体は、
である。一部の実施形態では、
は、サイクル終了後、標準的な脱保護/放出手順中に、ホスホロチオエートジエステル結合へ変換される。一部の実施形態では、ホスホロチオエート前駆体は、本明細書に記載されるようなリン保護基、たとえば、2-シアノエチル(CEまたはCne)、2-トリメチルシリルエチル、2-ニトロエチル、2-スルホニルエチル、メチル、ベンジル、o-ニトロベンジル、2-(p-ニトロフェニル)エチル(NPEまたはNpe)、2-フェニルエチル、3-(N-tert-ブチルカルボキサミド)-1-プロピル、4-オキソペンチル、4-メチルチオ-1-ブチル、2-シアノ-1,1-ジメチルエチル、4-N-メチルアミノブチル、3-(2-ピリジル)-1-プロピル、2-[N-メチル-N-(2-ピリジル)]アミノエチル、2-(N-ホルミル,N-メチル)アミノエチル、4-[N-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロアセチル)アミノ]ブチルなどである。
一部の実施形態では、セレン求電子試薬は、下記の式:
Se(式Z-G)、Zz3-Se-Se-Zz4、またはZz3-Se-Vz-Zz4
のうちの1つを有する化合物であり、式中、Zz3及びZz4は、独立して、任意で置換されるアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、アミド、イミド、もしくはチオカルボニルであるか、またはZz3及びZz4は、一緒になることで、1つ以上のヘテロ原子を有する任意で置換される3~8員環を形成し、Vzは、SO2、S、O、またはNRfであり、Rfは、水素であるか、または任意で置換されるアルキル、アルケニル、アルキニル、もしくはアリールである。
一部の実施形態では、セレン求電子試薬は、
から選択される。
一部の実施形態では、ホウ素化剤は、ボラン-N,N-ジイソプロピルエチルアミン(BH3 DIPEA)、ボラン-ピリジン(BH3 Py)、ボラン-2-クロロピリジン(BH3 CPy)、ボラン-アニリン(BH3 An)、ボラン-テトラヒドロフィイラン(BH3 THF)、またはボラン-ジメチルスルフィド(BH3 Me2S)である。
一部の実施形態では、修飾ステップの後、キラル補助基は、伸長中のオリゴヌクレオチド鎖から除去される。一部の実施形態では、修飾ステップの後、キラル補助基は、ヌクレオチド間リン原子に結合した状態で残される。方法の実施形態のいくつかでは、修飾ステップは、酸化ステップである。一部の実施形態では、修飾ステップは、酸化ステップである。
一部の実施形態では、カップリングのステップの前に、脱ブロッキングのステップを行う。たとえば、一部の実施形態では、成長するオリゴヌクレオチドの5’ヒドロキシル基をブロッキングし、その後それをヌクレオシドカップリングパートナーと反応させるために脱ブロッキングしなければならない。一部の実施形態では、酸性化を使用してブロッキング基を除去する。
脱保護/切断のための試薬及び条件は、さまざまなものが知られており、こうした試薬及び条件を本開示に従って利用することができ、こうした試薬及び条件は、例えば、US/2011/0294124、US/2015/0211006、US/2017/0037399、WO/2017/015555、及びWO/2017/062862に記載のものであり、参照によって本明細書に組み込まれる。
提供される方法は、室温と比較して高い温度及び/または低い温度を使用することを含み得る。一部の実施形態では、提供される方法は、例えばホスホラミダイトの形成反応では、低温(約-78℃以下、約-75℃以下、約-70℃以下、約-65℃以下、約-60℃以下、約-55℃以下、約-50℃以下、約-45℃以下、約-40℃以下、約-35℃以下、約-30℃以下、約-25℃以下、約-20℃以下、約-15℃以下、約-10℃以下、約-5℃以下、約0℃以下、約5℃以下、約10℃以下、約15℃以下、または約20℃以下の温度など)を使用することを含む。一部の実施形態では、提供される方法は、例えばホスホラミダイトの形成反応では、高温(25℃以上、約30℃以上、約35℃以上、約40℃以上、約45℃以上、約50℃以上、約55℃以上、約60℃以上、約65℃以上、約70℃以上、約75℃以上、約80℃以上、約85℃以上、約90℃以上、約95℃以上、約100℃以上、約110℃以上、約120℃以上、約130℃以上、約140℃以上、または150℃以上の温度など)を使用することを含む。一部の実施形態では、提供される方法は、低温から別の低温へと温度を上昇させることを含む。一部の実施形態では、提供される方法は、低温から室温へと温度を上昇させることを含む。一部の実施形態では、提供される方法は、室温から高温へと温度を上昇させることを含む。一部の実施形態では、提供される方法は、低温から高温へと温度を上昇させることを含む。一部の実施形態では、提供される方法は、高温から別の高温へと温度を低下させることを含む。一部の実施形態では、提供される方法は、高温から室温へと温度を低下させることを含む。一部の実施形態では、提供される方法は、室温から低温へと温度を低下させることを含む。一部の実施形態では、提供される方法は、高温から低温へと温度を低下させることを含む。
提供される方法における使用に適した溶媒は、さまざまなものが存在する。一部の実施形態では、ホスホラミダイトを形成させるための反応は、エーテルを含む溶媒において実施される。一部の実施形態では、ホスホラミダイトを形成させるための反応は、THFを含む溶媒において実施される。一部の実施形態では、ホスホラミダイトを形成させるための反応は、THFにおいて実施される。適切な溶媒は、広く知られており(例えば、US/2011/0294124、US/2015/0211006、US/2017/0037399、WO/2017/015555、及びWO/2017/062862に記載のものであり、これらの文献のそれぞれに記載の溶媒は、参照によって本明細書に組み込まれる)、本開示に従って利用することができる。
一部の実施形態では、1つ以上のステップは、不活性ガス下で実施される。一部の実施形態では、ホスホラミダイトの形成は、不活性ガス下で実施される。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド合成サイクルの1つ以上のステップは、不活性ガス下で実施される。一部の実施形態では、不活性ガスは、アルゴンである。一部の実施形態では、不活性ガスは、窒素である。
一部の実施形態では、1つ以上のステップは、高圧下で実施される。一部の実施形態では、1つ以上のステップは、真空下で実施される。一部の実施形態では、濾過は、真空下で実施される。
一部の実施形態では、提供される方法は、クロマトグラフィーを使用してホスホラミダイトを精製することを含む。一部の実施形態では、クロマトグラフィーは、HPLCである。一部の実施形態では、クロマトグラフィーは、シリカゲルカラムクロマトグラフである。一部の実施形態では、シリカゲルは、修飾物質(例えば、アミン塩基)を含む溶媒で前処理される。一部の実施形態では、移動相は、塩基を0.1%~10%含む。一部の実施形態では、移動相は、塩基を1%含む。一部の実施形態では、移動相は、塩基を5%含む。一部の実施形態では、塩基は、N(R)3である。一部の実施形態では、塩基は、Et3Nである。一部の実施形態では、ホスホラミダイトは、精製なしで直接的に使用され得る。
一部の実施形態では、提供される化合物(例えば、式I、式I-a、式I-a-1、式I-a-2、式I-b、式I-c、式I-d、式I-e、式II、式II-a、式II-b、式III、式III-a、もしくは式III-bの化合物、またはその塩、式IV、式IV-a、式IV-b、式IV-c-1、式IV-c-2、式IV-d、式IV-e、式IVa、式IVa-a、式IVa-b、式IVa-c-1、式IVa-c-2、式IVa-d、式IVa-e、式V、式V-a、式V-b、式V-c-1、式V-c-2、式V-d、式V-e、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c、式VI-c-1、式VI-c-2、式VI-d、もしくは式VI-eの化合物、またはその塩など)は、約50%以上、約60%以上、約70%以上、約75%以上、約80%以上、約85%以上、約90%以上、約91%以上、約92%以上、約93%以上、約94%以上、約95%以上、約96%以上、約97%以上、約98%以上、または約99%以上の純度を有する。一部の実施形態では、純度は、約50%以上である。一部の実施形態では、純度は、約55%以上である。一部の実施形態では、純度は、約60%以上である。一部の実施形態では、純度は、約65%以上である。一部の実施形態では、純度は、約70%以上である。一部の実施形態では、純度は、約75%以上である。一部の実施形態では、純度は、約80%以上である。一部の実施形態では、純度は、約85%以上である。一部の実施形態では、純度は、約90%以上である。一部の実施形態では、純度は、約91%以上である。一部の実施形態では、純度は、約92%以上である。一部の実施形態では、純度は、約93%以上である。一部の実施形態では、純度は、約94%以上である。一部の実施形態では、純度は、約95%以上である。一部の実施形態では、純度は、約96%以上である。一部の実施形態では、純度は、約97%以上である。一部の実施形態では、純度は、約98%以上である。一部の実施形態では、純度は、約99%以上である。一部の実施形態では、純度は、約99.5%以上である。
本明細書に記載されるように、提供される技術は、収率及び/または純度を驚くほど改善することができる。一部の実施形態では、絶対的な改善は、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、またはそれを超える%である。一部の実施形態では、絶対的な改善は、約5%超、約10%超、約15%超、約20%超、約25%超、約30%超、約35%超、約40%超、約45%超、約50%超、約55%超、約60%超、約65%超、約70%超、約75%超、約80%超、約85%超、約90%超、約95%超、またはそれを超える%である。一部の実施形態では、提供される技術から得られる収率は、約80%超である一方で、対応する技術から得られる収率は、約60%未満である(20%超の絶対的な改善に相当する)。一部の実施形態では、対応する技術に対する相対的な改善は、約5%超、約10%超、約15%超、約20%超、約25%超、約30%超、約35%超、約40%超、約45%超、約50%超、約55%超、約60%超、約65%超、約70%超、約75%超、約80%超、約85%超、約90%超、約95%超、約100%超、約150%超、約200%超、約250%超、約300%超、約400%超、約500%超、約600%超、約700%超、約800%超、約900%超、またはそれを超える%である。
一部の実施形態では、提供される方法における試薬は、使用前に乾燥される。当該技術分野において知られるさまざまな乾燥方法を本開示に従って利用することができる。一部の実施形態では、試薬は、共沸混合物を介して乾燥される。一部の実施形態では、試薬は、高減圧下で乾燥される。一部の実施形態では、試薬は、乾燥剤(例えば、MgSO4、CaH2など)を使用して乾燥される。一部の実施形態では、試薬は、方法を組み合わせることによって乾燥される。
一部の実施形態では、本開示の技術は、US/2011/0294124、US/2015/0211006、US/2017/0037399、WO/2017/015555、及びWO/2017/062862に記載のオリゴヌクレオチド及びその組成物(そのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を含む)を提供することができ、これらの文献のそれぞれに記載のオリゴヌクレオチド及びその組成物は、参照によって本明細書に組み込まれる。一部の実施形態では、本開示は、US/2011/0294124、US/2015/0211006、US/2017/0037399、WO/2017/015555、及びWO/2017/062862に記載のオリゴヌクレオチド及びオリゴヌクレオチド組成物に対する中間体オリゴヌクレオチド(例えば、鎖が伸長中のもの、固形支持体から切断する前のもの、核酸塩基を脱保護する前のもの、及び/またはキラル補助基を除去する前のものなど)を提供する。一部の実施形態では、そのような中間体オリゴヌクレオチドは、式VIIIのものまたはその塩である。一部の実施形態では、そのような中間体オリゴヌクレオチドは、それぞれが独立して式VII、式VII-a-1、式VII-a-2、式VII-b、式VII-c、式VII-d、もしくは式VII-eのもの、またはその塩形態(式中、-X-Ls-R5はそれぞれ、独立して、H-X-Ls-R5が式I、式I-a、式I-a-1、式I-a-2、式I-b、式I-c、式I-d、式I-e、式II、式II-a、式II-b、式III、式III-a、もしくは式III-bの化合物、またはその塩である構造のものである)である1つ以上のヌクレオチド間結合を含む、本開示に記載のオリゴヌクレオチドである。
一部の実施形態では、当業者であれば容易に理解することであるが、提供されるオリゴヌクレオチド組成物では、オリゴヌクレオチドは、塩として存在し得る。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、医薬組成物である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、薬学的に許容可能な塩として存在する。
一部の実施形態では、1つ以上の脂質部分、1つ以上の標的化部分、及び/または1つ以上の炭水化物部分が、独立して、かつ任意で、オリゴヌクレオチドに組み込まれ得る。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、1つ以上の脂質部分、1つ以上の標的化部分、及び/または1つ以上の炭水化物部分を含む。脂質部分、標的化部分、及び炭水化物部分の例は、広く知られており(例えば、US/2015/0211006、US/2017/0037399、WO/2017/015555、及びWO/2017/062862に記載のものであり、これらの文献のそれぞれに記載の脂質部分、標的化部分、及び炭水化物部分は、参照によって本明細書に組み込まれる)、本開示に従って利用することができる。
一部の実施形態では、本開示は、提供されるオリゴヌクレオチドの多量体を提供する。一部の実施形態では、本開示は、提供されるオリゴヌクレオチドの多量体を提供し、当該オリゴヌクレオチドはそれぞれ、式VIIIの構造またはその塩の構造を独立して有する。一部の実施形態では、提供される多量体は、同じ構造のオリゴヌクレオチドのものである。一部の実施形態では、提供される多量体は、異なる構造のオリゴヌクレオチドのものである。
別段の記載がない限り、本明細書に示される構造は、当該構造の異性体(例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び幾何異性体(または立体配座異性体))をすべて含むことも意図される。別段の記載がない限り、本開示の化合物の互変異性体がすべて含まれる。さらに、別段の記載がない限り、本明細書に示される構造は、同位体的に富化された原子が1つ以上存在することのみが異なる化合物を含むことも意図される。例えば、重水素及び/または三重水素で水素が置き換えられていること、あるいは11C、13C、及び/または14Cによって炭素が置き換えられていることを除いて、本明細書に示される構造を有する化合物が含まれる。そのような化合物は、例えば生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして、有用である。別段の指定がない限り、化合物(例えば、オリゴヌクレオチドなど)には、その塩が含まれる。
一部の実施形態では、提供される化合物は、同位体で標識される。一部の実施形態では、標識化合物は、1つ以上の特性の診断、検出、調節、活性の調節などに有用である。一部の実施形態では、同位体標識は、2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、32P、35Sなどから選択される。一部の実施形態では、同位体標識は、2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、32P、及び35Sから選択される。一部の実施形態では、同位体は、安定同位体である。一部の実施形態では、同位体は、2H、13C、15N、及び18Oから選択される。一部の実施形態では、同位体は、放射性である。一部の実施形態では、同位体は、3H、32P、及び35Sから選択される。一部の実施形態では、提供される化合物は、2H標識を含む。一部の実施形態では、提供される化合物は、3H標識を含む。一部の実施形態では、提供される化合物は、11C標識を含む。一部の実施形態では、提供される化合物は、13C標識を含む。一部の実施形態では、提供される化合物は、14C標識を含む。一部の実施形態では、提供される化合物は、15N標識を含む。一部の実施形態では、提供される化合物は、18O標識を含む。一部の実施形態では、提供される化合物は、32P標識を含む。一部の実施形態では、提供される化合物は、35S標識を含む。一部の実施形態では、提供される化合物は、1つのみの型の同位体標識を含む。一部の実施形態では、提供される化合物は、2つ以上の型の同位体標識を含む。一部の実施形態では、提供される化合物は、1つ以上の型の同位体標識を含み、それぞれの型の同位体標識は、天然レベルの少なくとも1.5倍、少なくとも2倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、少なくとも5倍、少なくとも6倍、少なくとも7倍、少なくとも8倍、少なくとも9倍、少なくとも10倍、少なくとも50倍、少なくとも100倍、少なくとも1,000倍、少なくとも5,000倍、少なくとも10,000倍、またはそれを超える倍率に独立して富化されている。一部の実施形態では、標識は、少なくとも1%、少なくとも2%、少なくとも3%、少なくとも4%、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または少なくとも99.5%の原子%である。一部の実施形態では、標識は、少なくとも1%、少なくとも2%、少なくとも3%、少なくとも4%、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または少なくとも99.5%の原子%である。一部の実施形態では、1つ以上の位置の原子の本質的にすべてが標識される(原子%が99%を超える)。
本明細書及び特許請求の範囲において使用される「a」、「an」、及び「the」という単数形は、別に文脈上明確に示されない限り、複数の参照を含む。したがって、例えば、「化合物」に対する参照は、複数のそのような化合物を含む。
本開示のある特定の実施形態(実施形態1~1347)を以下に記載する。
実施形態1
式I:
の構造を有する化合物またはその塩であって、式中:
Lは、共有結合であるか、または任意で置換されるC
1-6アルキレンであり、1つ以上のメチレン単位は、任意に及び独立して、-L’-で置き換えられ、
各L’は、独立して、共有結合、任意で置換される二価のC
1-3アルキレン、-C(R
3)(R
4)-、-C(R
3)(R
4)-C(R
3)(R
4)-、-Cy-、または-C(R
3)[C(R
4)
3]-であり、
R
1、R
2、R
3、R
4、及びR
5の各々は、独立して、-H、-L
s-R、ハロゲン、-CN、-NO
2、-L
s-Si(R)
3、-OR、-SR、または-N(R)
2であり、
各L
sは、独立して、共有結合であるか、またはC
1-30脂肪族基及び1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意で置換される直線状または分枝状の基であり、1つ以上のメチレン単位は、任意に及び独立して、C
1-6アルキレン、C
1-6アルケニレン、-C≡C-、1~5個のヘテロ原子を有する二価のC
1-C
6ヘテロ脂肪族基、-C(R’)
2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)
2-、-S(O)
2N(R’)-、-C(O)S-、-C(O)O-、-P(O)(OR’)-、-P(O)(SR’)-、-P(O)(R’)-、-P(O)(NR’)-、-P(S)(OR’)-、-P(S)(SR’)-、-P(S)(R’)-、-P(S)(NR’)-、-P(R’)-、-P(OR’)-、-P(SR’)-、-P(NR’)-、-P(OR’)[B(R’)
3]-、-OP(O)(OR’)O-、-OP(O)(SR’)O-、-OP(O)(R’)O-、-OP(O)(NR’)O-、-OP(OR’)O-、-OP(SR’)O-、-OP(NR’)O-、-OP(R’)O-、または-OP(OR’)[B(R’)
3]O-から選択される任意で置換される基で置き換えられ、1つ以上の炭素原子は、任意に及び独立して、Cy
Lで置き換えられ、
各-Cy-は、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される二価の基であり、
各Cy
Lは、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される四価の基であり、
各R’は、独立して、-R、-C(O)R、-CO
2R、または-SO
2Rであり、
R
6はR’であり、
R
7は、-OHまたはSHであり、
R
1、R
2、R
3及びR
4のうちの少なくとも1つは、-Hではなく、
各Rは、独立して、-Hであるか、もしくは、C
1-30脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族、C
6-30アリール、C
6-30アリール脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
6-30アリールヘテロ脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有する5~30員のヘテロアリール、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~30員のヘテロシクリルから選択される任意で置換される基であり、または
2つのR基が任意に及び独立して、一緒になって共有結合を形成し、または
同じ原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、前記原子と一緒になって、前記原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成し、または
2つ以上の原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、それらの介在する原子と一緒になって、前記介在原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成する、前記化合物またはその塩。
実施形態2
式I-a:
の構造を有する、実施形態1に記載の化合物またはその塩。
実施形態3
式
の構造を有する、先行実施形態のいずれか1つに記載の化合物またはその塩。
実施形態4
式
の構造を有する、先行実施形態のいずれか1つに記載の化合物またはその塩。
実施形態5
式
の構造を有する、先行実施形態のいずれか1つに記載の化合物またはその塩。
実施形態6
式
の構造を有する、先行実施形態のいずれか1つに記載の化合物またはその塩。
実施形態7
式I-a-1:
の構造を有する実施形態1~2のいずれか1つに記載の化合物またはその塩。
実施形態8
式I-a-2:
の構造を有する実施形態1~2のいずれか1つに記載の化合物またはその塩。
実施形態9
R1が-Hではなく、
R3及びR4のうちの一方が-Hではなく、R5及び前記介在原子と一緒になって、1~5個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員の単環式環、二環式環、または多環式環を形成する、実施形態1~6のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態10
R4及びR5が、前記介在原子と一緒になって、1~5個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員の単環式環、二環式環、または多環式環を形成する、先行実施形態のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態11
前記環が3~10員である、実施形態10に記載の化合物。
実施形態12
前記環が4~9員である、実施形態11に記載の化合物。
実施形態13
前記環が4員である、実施形態11に記載の化合物。
実施形態14
前記環が5員である、実施形態11に記載の化合物。
実施形態15
前記環が6員である、実施形態11に記載の化合物。
実施形態16
前記環が7員である、実施形態11に記載の化合物。
実施形態17
前記環が8員である、実施形態11に記載の化合物。
実施形態18
前記環が9員である、実施形態11に記載の化合物。
実施形態19
前記環が単環式である、実施形態10~18のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態20
前記環が二環式である、実施形態10~19のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態21
前記環が多環式である、実施形態10~19のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態22
前記環が飽和である、実施形態10~19のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態23
前記環が置換される、実施形態10~19のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態24
前記環が非置換である、実施形態10~19のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態25
前記環が、R5が結合している窒素以外にヘテロ原子を含まない、実施形態10~24のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態26
前記環が、R5が結合している窒素に加えて1つ以上のヘテロ原子を含む、実施形態10~24のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態27
前記環が、R5が結合している窒素に加えて1つ以上の酸素原子を含む、実施形態10~24のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態29
-C(R
3)(R
4)-N(R
5(R
6)が、
または
である、実施形態25に記載の化合物。
実施形態30
-C(R
3)(R
4)-N(R
5(R
6)が、
または
である、実施形態25に記載の化合物。
実施形態31
-C(R
3)(R
4)-N(R
5(R
6)が、
または
である、実施形態25に記載の化合物。
実施形態32
-C(R
3)(R
4)-N(R
5(R
6)が、
または
である、実施形態25に記載の化合物。
実施形態33
-C(R
3)(R
4)-N(R
5(R
6)が、
である、実施形態27に記載の化合物。
実施形態34
LがL’であり、L’が、任意で置換されるC2アルキレンである、実施形態1に記載の化合物。
実施形態35
R1が-Hである、実施形態1~34のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態36
R1がC1-3アルキルである、実施形態1~34のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態37
R1がメチルである、実施形態1~34のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態38
R2がRであり、Rが水素ではない、実施形態1~37のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態39
R2が、任意で置換されるC1-30脂肪族である、実施形態1~38のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態40
R2が、任意で置換されるC3-30脂環式である、実施形態1~39のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態41
R2が、任意で置換されるC3-30シクロアルキルである、実施形態1~39のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態42
R2がシクロペンチルである、実施形態1~42のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態43
R2が、1~10個のヘテロ原子を有する任意で置換されるC1-30ヘテロ脂肪族である、実施形態1~38のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態44
R2が、任意で置換されるC6-30アリールである、実施形態1~38のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態45
R2が、任意で置換されるフェニルである、実施形態44に記載の化合物。
実施形態46
R2が置換フェニルである、実施形態45に記載の化合物。
実施形態47
前記置換フェニルの置換基が、電子供与基である、実施形態46に記載の化合物。
実施形態48
前記置換フェニルの置換基が、電子吸引基である、実施形態46に記載の化合物。
実施形態49
前記置換フェニルの置換基が、C1-6アルキルである、実施形態46に記載の化合物。
実施形態50
前記置換フェニルの置換基が、p-メチルである、実施形態49に記載の化合物。
実施形態51
前記置換フェニルの置換基が、ハロゲンである、実施形態46に記載の化合物。
実施形態52
前記置換フェニルの置換基が、-Fである、実施形態51に記載の化合物。
実施形態53
前記置換フェニルの置換基が、m-Fである、実施形態52に記載の化合物。
実施形態54
前記置換フェニルの2つの置換基が、m-Fである、実施形態52に記載の化合物。
実施形態55
前記置換フェニルの置換基が、p-OMeである、実施形態46に記載の化合物。
実施形態56
前記置換フェニルの置換基がp-OMeであり、置換基がo-OMeである、実施形態46に記載の化合物。
実施形態57
R2が、任意で置換されるC6-30アリール脂肪族である、実施形態1~38のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態58
R2が、任意で置換されるベンジルである、実施形態57に記載の化合物。
実施形態59
R2がベンジルである、実施形態58に記載の化合物。
実施形態60
R2が、置換ベンジルである、実施形態58に記載の化合物。
実施形態61
R2が、p-OMeC6H4-CH2-である、実施形態58に記載の化合物。
実施形態62
R2が、1~10個のヘテロ原子を有する任意で置換されるC6-30アリールヘテロ脂肪族である、実施形態1~38のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態63
R2が、1~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される5~30員のヘテロアリールである、実施形態1~38のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態64
R2が、任意で置換される単環式の5員のヘテロアリールである、実施形態59に記載の化合物。
実施形態65
R2が、任意で置換される単環式の6員のヘテロアリールである、実施形態59に記載の化合物。
実施形態66
R2が、任意で置換される二環式の9員のヘテロアリールである、実施形態59に記載の化合物。
実施形態67
R2が、任意で置換される二環式の10員のヘテロアリールである、実施形態59に記載の化合物。
実施形態68
R2が、1~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員のヘテロシクリルである、実施形態59に記載の化合物。
実施形態69
R1及びR2が、それらの介在する原子と一緒になって、0~5個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員の単環式環、二環式環、または多環式環を形成する、実施形態1~34のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態70
R1及びR2が、それらの介在する原子と一緒になって、0~5個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~15員の単環式環、二環式環、または多環式環を形成する、実施形態69に記載の化合物。
実施形態71
前記環が3~10員である、実施形態70に記載の化合物。
実施形態72
前記環が10員である、実施形態69~71のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態73
前記環が9員である、実施形態69~71のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態74
前記環が8員である、実施形態69~71のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態75
前記環が7員である、実施形態69~71のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態76
前記環が3~6員である、実施形態69~71のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態77
前記環が6員である、実施形態69~71のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態78
前記環が5員である、実施形態69~71のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態79
前記環が4員である、実施形態69~71のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態80
前記環が3員である、実施形態69~71のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態81
前記環が単環式である、実施形態69~80のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態82
前記環が二環式である、実施形態69~79のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態83
前記環が多環式である、実施形態69~79のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態84
前記環が二環式または多環式であり、芳香族単環式環を含む、実施形態69~74のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態85
前記環がヘテロ原子を含まない、実施形態69~84のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態86
前記環が1つ以上のヘテロ原子を含む、実施形態69~84のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態87
前記環が
である、実施形態77に記載の化合物。
実施形態88
前記環が
である、実施形態78に記載の化合物。
実施形態89
前記環が
である、実施形態79に記載の化合物。
実施形態90
前記環が
である、実施形態80に記載の化合物。
実施形態91
R
1及びR
2が、それらの介在する原子と一緒になって、
の構造を有する任意で置換される環を形成する、実施形態84に記載の化合物。
実施形態92
前記環が置換される、実施形態69~91のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態93
前記環が非置換である、実施形態69~91のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態94
前記環がキラル要素を含まない、実施形態69~93のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態95
R1及びR2が同じである、実施形態1~34のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態96
R1及びR2が、任意で置換されるC1-6脂肪族である、実施形態95に記載の化合物。
実施形態97
R1及びR2が、任意で置換されるC1-6アルキルである、実施形態95に記載の化合物。
実施形態98
R1及びR2が、任意で置換されるC1-3アルキルである、実施形態95に記載の化合物。
実施形態99
R1及びR2が、C1-3ハロアルキルである、実施形態95に記載の化合物。
実施形態100
R1及びR2が、C1-2ハロアルキルである、実施形態95に記載の化合物。
実施形態101
R1及びR2が、C1-3アルキルである、実施形態95に記載の化合物。
実施形態102
R1及びR2が、C1-2アルキルである、実施形態95に記載の化合物。
実施形態103
前記アルキルまたはハロアルキルが直線状である、実施形態97~102のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態104
R1及びR2がメチルである、実施形態95に記載の化合物。
実施形態105
R1及びR2がエチルである、実施形態95に記載の化合物。
実施形態106
式I-b:
のものである実施形態1に記載の化合物またはその塩。
実施形態107
L’が、任意で置換されるメチレンである、実施形態106に記載の化合物。
実施形態108
L’が-CH2-である、実施形態106に記載の化合物。
実施形態109
Lが-C(R3)(R4)-C(R3)(R4)-であり、Lの2つのR3が、それらの介在する原子と一緒になって、0~5個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員の単環式環、二環式環、または多環式環を形成する、実施形態1に記載の化合物。
実施形態110
Lの2つのR3が、それらの介在する原子と一緒になって、0~5個のヘテロ原子を有する任意で置換される5~6員の単環式環、二環式環、または多環式環を形成する、実施形態109に記載の化合物。
実施形態111
Lの2つのR3が、それらの介在する原子と一緒になって、任意で置換される5~6員の飽和炭素環式環を形成する、実施形態109に記載の化合物。
実施形態112
式I-c:
のものである実施形態1に記載の化合物またはその塩。
実施形態113
C2上のR3及びR4のうちの一方が、R5及びそれらの介在する原子と一緒になって、窒素原子(R5が結合しているもの)を有する任意で置換される3~20員の単環式環、二環式環、または多環式環を形成する、実施形態112に記載の化合物。
実施形態114
C3上のR3及びR4のうちの一方が、R5及びそれらの介在する原子と一緒になって、窒素原子(R5が結合しているもの)を有する任意で置換される3~20員の単環式環、二環式環、または多環式環を形成する、実施形態112に記載の化合物。
実施形態115
C2上のR3及びR4のうちの一方、ならびにC3上のR3及びR4のうちの一方が、それらの介在する原子と一緒になって、0~5個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員の単環式環、二環式環、または多環式環を形成する、実施形態112に記載の化合物。
実施形態116
同じ炭素上のR3及びR4が、前記炭素原子と一緒になって、0~5個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員の単環式環、二環式環、または多環式環を形成する、実施形態112に記載の化合物。
実施形態117
C2上のR3及びR4が、C2と一緒になって、0~5個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員の単環式環、二環式環、または多環式環を形成する、実施形態112に記載の化合物。
実施形態118
C3上のR3及びR4が、C3と一緒になって、0~5個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員の単環式環、二環式環、または多環式環を形成する、実施形態112に記載の化合物。
実施形態119
前記形成される環が単環式である、実施形態112~118のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態120
前記形成される環が二環式である、実施形態112~118のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態121
前記形成される環が、3~10員である、実施形態112~120のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態122
前記形成される環が、4~6員である、実施形態112~120のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態123
前記形成される環が、4員である、実施形態112~120のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態124
前記形成される環が、5員である、実施形態112~120のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態125
前記形成される環が、6員である、実施形態112~120のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態126
C2上のR3が水素である、実施形態112に記載の化合物。
実施形態127
C2上のR4が水素である、実施形態112または126に記載の化合物。
実施形態128
C3上のR3が水素である、実施形態112及び126のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態129
C3上のR4が水素である、実施形態128に記載の化合物。
実施形態130
C2上のR3及びR4の両方、ならびにC3上のR3及びR4のうちの一方が水素である、実施形態112に記載の化合物。
実施形態131
C3上のR3及びR4の両方、ならびにC2上のR3及びR4のうちの一方が水素である、実施形態112に記載の化合物。
実施形態132
式I-d:
のものである実施形態1に記載の化合物またはその塩。
実施形態133
-Cy-が1,2-二価である、実施形態132に記載の化合物。
実施形態134
-Cy-が、任意で置換されるシクロアルキレンである、実施形態132または133に記載の化合物。
実施形態135
-Cy-が、任意で置換される
である、実施形態132~134のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態136
-Cy-が
である、実施形態132~134のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態137
-Cy-が、任意で置換される
である、実施形態132~134のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態138
-Cy-が
である、実施形態132~134のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態139
Lが-C(R3)[C(R4)3]である、実施形態1に記載の化合物。
実施形態140
Lが-C(R3)[C(R4)3]-であり、1つのR4ならびにR1及びR2のうちの一方が、それらの介在する原子と一緒になって、0~5個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員の単環式環、二環式環、または多環式環を形成し、1つのR4及びR5が、それらの介在する原子と一緒になって、0~5個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員の単環式環、二環式環、または多環式環を形成する、実施形態139に記載の化合物。
実施形態141
R1及びR2のうちの一方ならびにR3及びR4のうちの一方が、それらの介在する原子と一緒になって、0~5個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員の単環式環、二環式環、または多環式環を形成し、1つのR4及びR5が、それらの介在する原子と一緒になって、0~5個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員の単環式環、二環式環、または多環式環を形成する、実施形態139に記載の化合物。
実施形態142
R1及びR2のうちの一方ならびにR3及びR4のうちの一方が、それらの介在する原子と一緒になって、任意で置換される4~6員の単環式飽和炭素環式環を形成する、実施形態141に記載の化合物。
実施形態143
R1及びR2のうちの一方ならびにR3及びR4のうちの一方が、それらの介在する原子と一緒になって、任意で置換される4員の単環式飽和炭素環式環を形成する、実施形態142に記載の化合物。
実施形態144
R1及びR2のうちの一方ならびにR3及びR4のうちの一方が、それらの介在する原子と一緒になって、任意で置換される5員の単環式飽和炭素環式環を形成する、実施形態142に記載の化合物。
実施形態145
R1及びR2のうちの一方ならびにR3及びR4のうちの一方が、それらの介在する原子と一緒になって、任意で置換される6員の単環式飽和炭素環式環を形成する、実施形態142に記載の化合物。
実施形態146
R1及びR2のうちの一方ならびにR3及びR4のうちの一方が、それらの介在する原子と一緒になって、芳香環を含む任意で置換される単環式環、二環式環、または多環式環を形成する、実施形態141に記載の化合物。
実施形態147
R1及びR2のうちの一方ならびにR3及びR4のうちの一方が、それらの介在する原子と一緒になって、部分飽和環を含む任意で置換される単環式環、二環式環、または多環式環を形成する、実施形態141または146に記載の化合物。
実施形態148
R1及びR4が一緒になって環を形成する、実施形態141に記載の化合物。
実施形態149
R1及びR3が一緒になって環を形成する、実施形態141に記載の化合物。
実施形態150
R3及びR4のうちの一方ならびにR5が、それらの介在する原子と一緒になって、1~5個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員の単環式環、二環式環、または多環式環を形成する、実施形態139~149のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態151
R3及びR4のうちの一方ならびにR5が、それらの介在する原子と一緒になって、R5が結合している窒素に加えて、1つ以上の酸素原子を有する任意で置換される3~20員の単環式環、二環式環、または多環式環を形成する、実施形態150に記載の化合物。
実施形態152
R3及びR4のうちの一方ならびにR5が、それらの介在する原子と一緒になって、R5が結合している窒素であるただ1つのヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員の単環式環、二環式環、または多環式環を形成する、実施形態150に記載の化合物。
実施形態153
前記形成される環が、3~10員である、実施形態150~152に記載の化合物。
実施形態154
前記形成される環が、4~6員である、実施形態150~152に記載の化合物。
実施形態155
前記形成される環が、4員である、実施形態150~152に記載の化合物。
実施形態156
前記形成される環が、5員である、実施形態150~152に記載の化合物。
実施形態157
前記形成される環が、6員である、実施形態150~152に記載の化合物。
実施形態158
R1及びR2のうちの一方ならびにR5が、それらの介在する原子と一緒になって1~5個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員の単環式環、二環式環、または多環式環を形成する、実施形態1~157のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態159
R1及びR2のうちの一方ならびにR5が、それらの介在する原子と一緒になって、任意で置換される5員の単環式飽和環を形成する、実施形態158に記載の化合物。
実施形態160
R1及びR2のうちの一方ならびにR5が、それらの介在する原子と一緒になって、任意で置換される6員の単環式飽和環を形成する、実施形態158に記載の化合物。
実施形態161
R1及びR2のうちの一方ならびにR5が、それらの介在する原子と一緒になって、1つの酸素原子及び1つの窒素原子を有する任意で置換される環を形成する、実施形態158~160に記載の化合物。
実施形態162
R3及びR4のうちの一方が-Hではない、実施形態158~161のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態163
R3及びR4が-Hである、実施形態158~161のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態164
式I-e:
のものである、実施形態1に記載の化合物またはその塩。
実施形態165
-OHと-N(R5)(R6)がtransである、実施形態164に記載の化合物。
実施形態166
-OHと-N(R5)(R6)がcisである、実施形態164に記載の化合物。
実施形態167
R3が-Hである、実施形態164~166のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態168
環Aが3~10員である、実施形態164~167のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態169
環Aが4~8員である、実施形態164~168のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態170
環Aが4員である、実施形態164~169のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態171
環Aが5員である、実施形態164~169のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態172
環Aが6員である、実施形態164~169のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態173
環Aが7員である、実施形態164~169のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態174
環Aが8員である、実施形態164~169のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態175
環Aが単環式である、実施形態168~174のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態176
環Aが二環式である、実施形態168~174のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態177
環Aが多環式である、実施形態168~174のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態178
環Aが脂環式である、実施形態168~177のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態179
環Aが飽和である、実施形態168~178のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態180
環Aが置換されていない、実施形態168~178のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態181
R1が-Hではない、実施形態164~180のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態182
R1が、任意で置換されるC1-6脂肪族である、実施形態164~181のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態183
R1が、任意で置換されるC1-6アルキルである、実施形態164~182のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態184
R1がシクロヘキシルである、実施形態164~183のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態185
R1がメチルである、実施形態164~183のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態186
R1が、任意で置換されるフェニルである、実施形態164~181のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態187
R1がフェニルである、実施形態164~181のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態188
R1が-Hである、実施形態164~167のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態189
R1が結合している炭素がキラルであり、R配置である、実施形態168~180のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態190
R1が結合している炭素がキラルであり、S配置である、実施形態168~180のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態191
R5が-Hではない、実施形態164~190のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態192
R5が、任意で置換されるC1-6脂肪族である、実施形態164~191のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態193
R5が、任意で置換されるC1-6アルキルである、実施形態164~192のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態194
R5がメチルである、実施形態164~193のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態195
R1及びR5が、それらの介在する原子と一緒になって、1~5個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~10員の環を形成する、実施形態164~180のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態196
R1及びR5がそれらの介在する原子と一緒になって形成される前記環が置換される、実施形態195に記載の化合物。
実施形態197
R1及びR5がそれらの介在する原子と一緒になって形成される前記環が非置換である、実施形態195に記載の化合物。
実施形態198
R1及びR5がそれらの介在する原子と一緒になって形成される前記環が飽和である、実施形態195~197のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態199
R1及びR5がそれらの介在する原子と一緒になって形成される前記環が3員である、実施形態195~198のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態200
R1及びR5がそれらの介在する原子と一緒になって形成される前記環が4員である、実施形態195~198のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態201
R1及びR5がそれらの介在する原子と一緒になって形成される前記環が5員である、実施形態195~198のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態202
R1及びR5がそれらの介在する原子と一緒になって形成される前記環が6員である、実施形態195~198のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態203
R1及びR5がそれらの介在する原子と一緒になって形成される前記環が、R5が結合している窒素以外にヘテロ原子を含まない、実施形態195~202のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態204
R1及びR5がそれらの介在する原子と一緒になって形成される前記環が単環式である、実施形態195~203のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態205
R1及びR5がそれらの介在する原子と一緒になって形成される前記環が二環式である、実施形態195~203のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態206
R1及びR5がそれらの介在する原子と一緒になって形成される前記環が多環式である、実施形態195~203のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態207
式II:
の構造を有する化合物またはその塩であって、式中:
環Aは、0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員の単環式環、二環式環、または多環式環であり、
R
3、R
4、及びR
5の各々は、独立して、-H、-L
s-R、ハロゲン、-CN、-NO
2、-L
s-Si(R)
3、-OR、-SR、または-N(R)
2であり、
各L
sは、独立して、共有結合であるか、またはC
1-30脂肪族基及び1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意で置換される直線状または分枝状の基であり、1つ以上のメチレン単位は、任意に及び独立して、C
1-6アルキレン、C
1-6アルケニレン、-C≡C-、1~5個のヘテロ原子を有する二価のC
1-C
6ヘテロ脂肪族基、-C(R’)
2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)
2-、-S(O)
2N(R’)-、-C(O)S-、-C(O)O-、-P(O)(OR’)-、-P(O)(SR’)-、-P(O)(R’)-、-P(O)(NR’)-、-P(S)(OR’)-、-P(S)(SR’)-、-P(S)(R’)-、-P(S)(NR’)-、-P(R’)-、-P(OR’)-、-P(SR’)-、-P(NR’)-、-P(OR’)[B(R’)
3]-、-OP(O)(OR’)O-、-OP(O)(SR’)O-、-OP(O)(R’)O-、-OP(O)(NR’)O-、-OP(OR’)O-、-OP(SR’)O-、-OP(NR’)O-、-OP(R’)O-、または-OP(OR’)[B(R’)
3]O-から選択される任意で置換される基で置き換えられ、1つ以上の炭素原子は、任意に及び独立して、Cy
Lで置き換えられ、
各-Cy-は、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される二価の基であり、
各Cy
Lは、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される四価の基であり、
各R’は、独立して、-R、-C(O)R、-C(O)OR、または-S(O)
2Rであり、
tは0~20であり、
R
6はR’であり、
R
8は、-L-R
7、-L-C(R
1)(R
2)-R
7、または-L
s-R
7であり、
R
7は、-OHまたはSHであり、
Lは、共有結合であるか、または任意で置換されるC
1-6アルキレンであり、1つ以上のメチレン単位は、任意に及び独立して、-L’-で置き換えられ、
L’は、共有結合、任意で置換される二価のC
1-3アルキレン、-C(R
3)(R
4)-、-C(R
3)(R
4)-C(R
3)(R
4)-、-Cy-、または-C(R
3)[C(R
4)
3]-であり、
各Rは、独立して、-Hであるか、もしくは、C
1-30脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族、C
6-30アリール、C
6-30アリール脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
6-30アリールヘテロ脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有する5~30員のヘテロアリール、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~30員のヘテロシクリルから選択される任意で置換される基であり、または、
2つのR基が任意に及び独立して、一緒になって共有結合を形成し、または
同じ原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、前記原子と一緒になって、前記原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成し、または、
2つ以上の原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、それらの介在する原子と一緒になって、前記介在原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成する、前記化合物またはその塩。
実施形態208
式II-a:
のものである、実施形態207に記載の化合物またはその塩。
実施形態209
式II-b:
のものである、実施形態207に記載の化合物またはその塩。
実施形態210
式II-c:
のものである、実施形態207に記載の化合物またはその塩。
実施形態211
R8が-OHである、実施形態207~210のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態212
R8が-L-C(R1)(R2)-OHである、実施形態207~210のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態213
Lが共有結合である、実施形態212に記載の化合物。
実施形態214
Lが、任意で置換される-CH2-である、実施形態212に記載の化合物。
実施形態215
R8が、環Aのsp3環原子に結合している、実施形態207~214のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態216
R8と-N(R5)(R6)がtransである、実施形態207~215のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態217
R8と-N(R5)(R6)がcisである、実施形態207~215のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態218
tが0である、実施形態207~217のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態219
R3が、任意で置換されるC1-6脂肪族である、実施形態207~218のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態220
R3が、任意で置換されるC1-6アルキルである、実施形態207~219のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態221
R3がシクロヘキシルである、実施形態207~220のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態222
R3がメチルである、実施形態207~220のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態223
R3が、任意で置換されるフェニルである、実施形態207~218のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態224
R3がフェニルである、実施形態207~218のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態225
R3が-Hである、実施形態207~218のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態226
R3及びR6が、それらの介在する原子と一緒になって、1~5個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~10員の環を形成する、実施形態207~218のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態227
前記形成される環が、4員である、実施形態226に記載の化合物。
実施形態228
前記形成される環が、5員である、実施形態226に記載の化合物。
実施形態229
前記形成される環が、6員である、実施形態226に記載の化合物。
実施形態230
前記形成される環が、7員である、実施形態226に記載の化合物。
実施形態231
前記形成される環が、単環式である、実施形態226~230のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態232
前記形成される環が、飽和である、実施形態226~231のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態233
前記形成される環が、R6が結合している窒素原子以外にヘテロ原子を含まない、実施形態226~232のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態234
R3が、環Aのsp3環原子に結合している、実施形態207~233のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態235
環Aが3~10員である、実施形態207~229のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態236
環Aが4~8員である、実施形態207~235のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態237
環Aが4員である、実施形態207~236のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態238
環Aが5員である、実施形態207~236のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態239
環Aが6員である、実施形態207~236のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態240
環Aが7員である、実施形態207~236のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態241
環Aが8員である、実施形態207~236のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態242
環Aが単環式である、実施形態207~241のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態243
環Aが二環式である、実施形態207~241のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態244
環Aが多環式である、実施形態207~241のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態245
環Aが脂環式である、実施形態207~244のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態246
環Aが飽和である、実施形態207~245のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態247
環Aが置換される、実施形態207~245のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態248
環Aが置換されていない、実施形態207~246のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態249
R8が結合している炭素がキラルであり、R配置である、実施形態207~248のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態250
R8が結合している炭素がキラルであり、S配置である、実施形態207~241のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態251
R5が-Hではない、実施形態207~250のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態252
R5が、任意で置換されるC1-6脂肪族である、実施形態207~251のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態253
R5が、任意で置換されるC1-6アルキルである、実施形態207~252のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態254
R5がメチルである、実施形態207~253のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態255
R5が-Hである、実施形態207~250のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態256
-N(R5)(R6)が、環Aのsp3環原子に結合している、実施形態207~255のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態257
式III:
の構造を有する化合物またはその塩であって、式中:
環A’は、1~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員の単環式環、二環式環、または多環式環であり、環A’は-N(R
6)-部分を含み、
R
3及びR
4の各々は、独立して、-H、-L
s-R、ハロゲン、-CN、-NO
2、-L
s-Si(R)
3、-OR、-SR、または-N(R)
2であり、
各L
sは、独立して、共有結合であるか、またはC
1-30脂肪族基及び1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意で置換される直線状または分枝状の基であり、1つ以上のメチレン単位は、任意に及び独立して、C
1-6アルキレン、C
1-6アルケニレン、-C≡C-、1~5個のヘテロ原子を有する二価のC
1-C
6ヘテロ脂肪族基、-C(R’)
2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)
2-、-S(O)
2N(R’)-、-C(O)S-、-C(O)O-、-P(O)(OR’)-、-P(O)(SR’)-、-P(O)(R’)-、-P(O)(NR’)-、-P(S)(OR’)-、-P(S)(SR’)-、-P(S)(R’)-、-P(S)(NR’)-、-P(R’)-、-P(OR’)-、-P(SR’)-、-P(NR’)-、-P(OR’)[B(R’)
3]-、-OP(O)(OR’)O-、-OP(O)(SR’)O-、-OP(O)(R’)O-、-OP(O)(NR’)O-、-OP(OR’)O-、-OP(SR’)O-、-OP(NR’)O-、-OP(R’)O-、または-OP(OR’)[B(R’)
3]O-から選択される任意で置換される基で置き換えられ、1つ以上の炭素原子は、任意に及び独立して、Cy
Lで置き換えられ、
各-Cy-は、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される二価の基であり、
各Cy
Lは、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される四価の基であり、
各R’は、独立して、-R、-C(O)R、-C(O)OR、または-S(O)
2Rであり、
tは0~20であり、
R
6はR’であり、
R
8は、-L-R
7、-L-C(R
1)(R
2)-R
7、または-L
s-R
7であり、
R
7は、-OHまたはSHであり、
Lは、共有結合であるか、または任意で置換されるC
1-6アルキレンであり、1つ以上のメチレン単位は、任意に及び独立して、-L’-で置き換えられ、
L’は、共有結合、任意で置換される二価のC
1-3アルキレン、-C(R
3)(R
4)-、-C(R
3)(R
4)-C(R
3)(R
4)-、-Cy-、または-C(R
3)[C(R
4)
3]-であり、
各Rは、独立して、-Hであるか、もしくは、C
1-30脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族、C
6-30アリール、C
6-30アリール脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
6-30アリールヘテロ脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有する5~30員のヘテロアリール、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~30員のヘテロシクリルから選択される任意で置換される基であり、または
2つのR基が任意に及び独立して、一緒になって共有結合を形成し、または
同じ原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、前記原子と一緒になって、前記原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成し、または
2つ以上の原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、それらの介在する原子と一緒になって、前記介在原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成する、前記化合物またはその塩。
実施形態258
環A’が単環式である、実施形態257に記載の化合物。
実施形態259
環A’が二環式である、実施形態257に記載の化合物。
実施形態260
環A’が多環式である、実施形態257に記載の化合物。
実施形態261
環A’が脂環式である、実施形態257~260のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態262
環A’が飽和である、実施形態257~261のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態263
環A’が置換されていない、実施形態257~262のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態264
環A’が、R6が結合している窒素以外にヘテロ原子を含まない、実施形態257~263のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態265
環A’が3~10員である、実施形態257~263のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態266
環A’が4~8員である、実施形態257~265のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態267
環A’が8員である、実施形態257~266のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態268
環A’が7員である、実施形態257~266のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態269
環A’が6員である、実施形態257~266のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態270
環A’が5員である、実施形態257~266のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態271
環A’が4員である、実施形態257~266のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態272
R8が、-N(R6)-(N1)の窒素原子の隣の炭素原子(C2)に結合している、実施形態257~271のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態273
R8が、C3に結合している、実施形態257~271のいずれか1つに記載の化合物(-N(R6)-の窒素原子はN1である。
実施形態274
R8が、C4に結合している、実施形態257~271のいずれか1つに記載の化合物(-N(R6)-の窒素原子はN1である。
実施形態275
R5が、C3に結合している、実施形態257~270のいずれか1つに記載の化合物(-N(R6)-の窒素原子はN1である。
実施形態276
R5が、C6に結合している、実施形態257~269のいずれか1つに記載の化合物(-N(R6)-の窒素原子はN1である。
実施形態277
式III-a:
のものである、実施形態257~276のいずれか1つに記載の化合物またはその塩。
実施形態278
式III-b:
のものである、実施形態257~276のいずれか1つに記載の化合物またはその塩。
実施形態279
R8が-OHである、実施形態257~278のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態280
R8が-L-C(R1)(R2)-OHである、実施形態257~278のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態281
Lが共有結合である、実施形態280に記載の化合物。
実施形態282
Lが、任意で置換される-CH2-である、実施形態280に記載の化合物。
実施形態283
R8が、環Aのsp3環原子に結合している、実施形態257~282のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態284
R8が結合している炭素がキラルであり、R配置である、実施形態257~283のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態285
R8が結合している炭素がキラルであり、S配置である、実施形態257~283のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態286
R8と-N(R5)(R6)がtransである、実施形態257~285のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態287
R8と-N(R5)(R6)がcisである、実施形態257~285のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態288
tが0である、実施形態257~287のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態289
R3が、任意で置換されるC1-6脂肪族である、実施形態257~288のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態290
R3が、任意で置換されるC1-6アルキルである、実施形態257~289のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態291
R3がシクロヘキシルである、実施形態257~290のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態292
R3がメチルである、実施形態257~290のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態293
R3が、任意で置換されるフェニルである、実施形態257~288のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態294
R3がフェニルである、実施形態257~288のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態295
R3が-Hである、実施形態257~288のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態296
R3が、環Aのsp3環原子に結合している、実施形態257~295のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態297
R6が-Hである、先行実施形態のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態298
表1の化合物、または表1の化合物のジアステレオマー、または表1の化合物のエナンチオマー、またはその塩。
実施形態299
表2の化合物、または表2の化合物のジアステレオマー、または表2の化合物のエナンチオマー、またはその塩。
実施形態300
表3の化合物、または表3の化合物のジアステレオマー、または表3の化合物のエナンチオマー、またはその塩。
実施形態301
表4の化合物、または表4の化合物のジアステレオマー、または表4の化合物のエナンチオマー、またはその塩。
実施形態302
R6がHではない、実施形態1~296のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態303
R6が窒素保護基である、実施形態302に記載の化合物。
実施形態304
R6が、オリゴヌクレオチド合成におけるキャッピング基である、実施形態302に記載の化合物。
実施形態305
R6が-R’である、実施形態302~304のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態306
R6が-C(O)Rである、実施形態302~305のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態307
Rが-CH3である、実施形態307に記載の化合物。
実施形態308
Rが-CF3である、実施形態307に記載の化合物。
実施形態309
式IV:
の構造を有する化合物またはその塩であって、式中:
P
Lは、P(=W)、P、またはP→B(R’)
3であり、
Lは、共有結合であるか、または任意で置換されるC
1-6アルキレンであり、1つ以上のメチレン単位は、任意に及び独立して、-L’-で置き換えられ、
L’は、共有結合、任意で置換される二価のC
1-3アルキレン、-C(R
3)(R
4)-、-C(R
3)(R
4)-C(R
3)(R
4)-、-Cy-、または-C(R
3)[C(R
4)
3]-であり、
R
1、R
2、R
3、R
4、及びR
5の各々は、独立して、-H、-L
s-R、ハロゲン、-CN、-NO
2、-L
s-Si(R)
3、-OR、-SR、または-N(R)
2であり、
各L
sは、独立して、共有結合であるか、またはC
1-30脂肪族基及び1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意で置換される直線状または分枝状の基であり、1つ以上のメチレン単位は、任意に及び独立して、C
1-6アルキレン、C
1-6アルケニレン、-C≡C-、1~5個のヘテロ原子を有する二価のC
1-C
6ヘテロ脂肪族基、-C(R’)
2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)
2-、-S(O)
2N(R’)-、-C(O)S-、-C(O)O-、-P(O)(OR’)-、-P(O)(SR’)-、-P(O)(R’)-、-P(O)(NR’)-、-P(S)(OR’)-、-P(S)(SR’)-、-P(S)(R’)-、-P(S)(NR’)-、-P(R’)-、-P(OR’)-、-P(SR’)-、-P(NR’)-、-P(OR’)[B(R’)
3]-、-OP(O)(OR’)O-、-OP(O)(SR’)O-、-OP(O)(R’)O-、-OP(O)(NR’)O-、-OP(OR’)O-、-OP(SR’)O-、-OP(NR’)O-、-OP(R’)O-、または-OP(OR’)[B(R’)
3]O-から選択される任意で置換される基で置き換えられ、1つ以上の炭素原子は、任意に及び独立して、Cy
Lで置き換えられ、
各-Cy-は、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される二価の基であり、
各Cy
Lは、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される四価の基であり、
各R’は、独立して、-R、-C(O)R、-C(O)OR、または-S(O)
2Rであり、
L
7は、-O-または-S-であり、
R
1、R
2、R
3及びR
4のうちの少なくとも1つは、-Hではなく、
BAは、C
3-30脂環式、C
6-30アリール、1~10個のヘテロ原子を有するC
5-30ヘテロアリール、1~10個のヘテロ原子を有するC
3-30ヘテロシクリル、天然核酸塩基部分、及び修飾核酸塩基部分から選択される任意で置換される基であり、
SUは、-L
s-O-または
であり、SUは、酸素原子を介してリン原子に結合され、
各R
sは、独立して、-H、ハロゲン、-CN、-N
3、-NO、-NO
2、-L
s-R’、-L
s-Si(R)
3、-L
s-OR’、-L
s-SR’、-L
s-N(R’)
2、-O-L
s-R’、-O-L
s-Si(R)
3、-O-L
s-OR’、-O-L
s-SR’、または-O-L
s-N(R’)
2であり、
tは0~20であり、
環A
sは、0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員の単環式環、二環式環、または多環式環であり、
R
5sはR
sであり、
各Rは、独立して、-Hであるか、もしくは、C
1-30脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族、C
6-30アリール、C
6-30アリール脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
6-30アリールヘテロ脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有する5~30員のヘテロアリール、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~30員のヘテロシクリルから選択される任意で置換される基であり、または
2つのR基が任意に及び独立して、一緒になって共有結合を形成し、または
同じ原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、前記原子と一緒になって、前記原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成し、または
2つ以上の原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、それらの介在する原子と一緒になって、前記介在原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成する、前記化合物またはその塩。
実施形態310
SUが-Ls-O-である、実施形態309に記載の化合物。
実施形態311
SUのLsが、C3-20脂環式環、C6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される基を含む、実施形態310に記載の化合物。
実施形態312
SUのLsが、1~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員のヘテロシクリル環を含む、実施形態310に記載の化合物。
実施形態313
SUのLsが、酸素原子を有する任意で置換される5~6員のヘテロシクリル環を含む、実施形態310に記載の化合物。
実施形態314
SUのLsが、酸素原子を有する任意で置換される5員のヘテロシクリル環を含む、実施形態310に記載の化合物。
実施形態315
SUのLsが、酸素原子を有する任意で置換される6員のヘテロシクリル環を含む、実施形態310に記載の化合物。
実施形態316
式IV-a:
の構造を有する化合物またはその塩であって、式中:
P
Lは、P(=W)、P、またはP→B(R’)
3であり、
Lは、共有結合であるか、または任意で置換されるC
1-6アルキレンであり、1つ以上のメチレン単位は、任意に及び独立して、-L’-で置き換えられ、
L’は、共有結合、任意で置換される二価のC
1-3アルキレン、-C(R
3)(R
4)-、-C(R
3)(R
4)-C(R
3)(R
4)-、-Cy-、または-C(R
3)[C(R
4)
3]-であり、
R
1、R
2、R
3、R
4、及びR
5の各々は、独立して、-H、-L
s-R、ハロゲン、-CN、-NO
2、-L
s-Si(R)
3、-OR、-SR、または-N(R)
2であり、
各L
sは、独立して、共有結合であるか、またはC
1-30脂肪族基及び1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意で置換される直線状または分枝状の基であり、1つ以上のメチレン単位は、任意に及び独立して、C
1-6アルキレン、C
1-6アルケニレン、-C≡C-、1~5個のヘテロ原子を有する二価のC
1-C
6ヘテロ脂肪族基、-C(R’)
2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)
2-、-S(O)
2N(R’)-、-C(O)S-、-C(O)O-、-P(O)(OR’)-、-P(O)(SR’)-、-P(O)(R’)-、-P(O)(NR’)-、-P(S)(OR’)-、-P(S)(SR’)-、-P(S)(R’)-、-P(S)(NR’)-、-P(R’)-、-P(OR’)-、-P(SR’)-、-P(NR’)-、-P(OR’)[B(R’)
3]-、-OP(O)(OR’)O-、-OP(O)(SR’)O-、-OP(O)(R’)O-、-OP(O)(NR’)O-、-OP(OR’)O-、-OP(SR’)O-、-OP(NR’)O-、-OP(R’)O-、または-OP(OR’)[B(R’)
3]O-から選択される任意で置換される基で置き換えられ、1つ以上の炭素原子は、任意に及び独立して、Cy
Lで置き換えられ、
各-Cy-は、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される二価の基であり、
各Cy
Lは、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される四価の基であり、
各R’は、独立して、-R、-C(O)R、-C(O)OR、または-S(O)
2Rであり、
L
7は、-O-または-S-であり、
R
1、R
2、R
3及びR
4のうちの少なくとも1つは、-Hではなく、
BAは、C
3-30脂環式、C
6-30アリール、1~10個のヘテロ原子を有するC
5-30ヘテロアリール、1~10個のヘテロ原子を有するC
3-30ヘテロシクリル、天然核酸塩基部分、及び修飾核酸塩基部分から選択される任意で置換される基であり、
各Rは、独立して、-Hであるか、もしくは、C
1-30脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族、C
6-30アリール、C
6-30アリール脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
6-30アリールヘテロ脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有する5~30員のヘテロアリール、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~30員のヘテロシクリルから選択される任意で置換される基であり、または
2つのR基が任意に及び独立して、一緒になって共有結合を形成し、または
同じ原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、前記原子と一緒になって、前記原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成し、または
2つ以上の原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、それらの介在する原子と一緒になって、前記介在原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成する、前記化合物またはその塩。
実施形態317
-Ls-BAのLsが、1~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員のヘテロシクリル環を含む、実施形態316に記載の化合物。
実施形態318
-Ls-BAのLsが、酸素原子を有する任意で置換される5~6員のヘテロシクリル環を含む、実施形態316に記載の化合物。
実施形態319
-Ls-BAのLsが、酸素原子を有する任意で置換される5員のヘテロシクリル環を含む、実施形態316に記載の化合物。
実施形態320
-Ls-BAのLsが、酸素原子を有する任意で置換される6員のヘテロシクリル環を含む、実施形態316に記載の化合物。
実施形態321
SUが、
である、実施形態309に記載の化合物。
実施形態322
式IV-b:
の構造を有する化合物またはその塩であって、式中:
P
Lは、P(=W)、P、またはP→B(R’)
3であり、
Lは、共有結合であるか、または任意で置換されるC
1-6アルキレンであり、1つ以上のメチレン単位は、任意に及び独立して、-L’-で置き換えられ、
L’は、共有結合、任意で置換される二価のC
1-3アルキレン、-C(R
3)(R
4)-、-C(R
3)(R
4)-C(R
3)(R
4)-、-Cy-、または-C(R
3)[C(R
4)
3]-であり、
R
1、R
2、R
3、R
4、及びR
5の各々は、独立して、-H、-L
s-R、ハロゲン、-CN、-NO
2、-L
s-Si(R)
3、-OR、-SR、または-N(R)
2であり、
各L
sは、独立して、共有結合であるか、またはC
1-30脂肪族基及び1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意で置換される直線状または分枝状の基であり、1つ以上のメチレン単位は、任意に及び独立して、C
1-6アルキレン、C
1-6アルケニレン、-C≡C-、1~5個のヘテロ原子を有する二価のC
1-C
6ヘテロ脂肪族基、-C(R’)
2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)
2-、-S(O)
2N(R’)-、-C(O)S-、-C(O)O-、-P(O)(OR’)-、-P(O)(SR’)-、-P(O)(R’)-、-P(O)(NR’)-、-P(S)(OR’)-、-P(S)(SR’)-、-P(S)(R’)-、-P(S)(NR’)-、-P(R’)-、-P(OR’)-、-P(SR’)-、-P(NR’)-、-P(OR’)[B(R’)
3]-、-OP(O)(OR’)O-、-OP(O)(SR’)O-、-OP(O)(R’)O-、-OP(O)(NR’)O-、-OP(OR’)O-、-OP(SR’)O-、-OP(NR’)O-、-OP(R’)O-、または-OP(OR’)[B(R’)
3]O-から選択される任意で置換される基で置き換えられ、1つ以上の炭素原子は、任意に及び独立して、Cy
Lで置き換えられ、
各-Cy-は、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される二価の基であり、
各Cy
Lは、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される四価の基であり、
各R’は、独立して、-R、-C(O)R、-C(O)OR、または-S(O)
2Rであり、
L
7は、-O-または-S-であり、
R
1、R
2、R
3及びR
4のうちの少なくとも1つは、-Hではなく、
BAは、C
3-30脂環式、C
6-30アリール、1~10個のヘテロ原子を有するC
5-30ヘテロアリール、1~10個のヘテロ原子を有するC
3-30ヘテロシクリル、天然核酸塩基部分、及び修飾核酸塩基部分から選択される任意で置換される基であり、
各R
sは、独立して、-H、ハロゲン、-CN、-N
3、-NO、-NO
2、-L
s-R’、-L
s-Si(R)
3、-L
s-OR’、-L
s-SR’、-L
s-N(R’)
2、-O-L
s-R’、-O-L
s-Si(R)
3、-O-L
s-OR’、-O-L
s-SR’、または-O-L
s-N(R’)
2であり、
tは0~20であり、
環A
sは、0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員の単環式環、二環式環、または多環式環であり、
R
5sはR
sであり、
各R’は、独立して、-R、-C(O)R、-C(O)OR、または-S(O)
2Rであり、
各Rは、独立して、-Hであるか、もしくは、C
1-30脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族、C
6-30アリール、C
6-30アリール脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
6-30アリールヘテロ脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有する5~30員のヘテロアリール、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~30員のヘテロシクリルから選択される任意で置換される基であり、または
2つのR基が任意に及び独立して、一緒になって共有結合を形成し、または
同じ原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、前記原子と一緒になって、前記原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成し、または
2つ以上の原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、それらの介在する原子と一緒になって、前記介在原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成する、前記化合物またはその塩。
実施形態323
環A
sが、
であり、R
1s、R
2s、R
3s、R
4s及びR
5sの各々が、独立してR
sである、実施形態321~322のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態324
環A
sが、
であり、R
1s、R
2s、R
3s、R
4s及びR
5sの各々が、独立してR
sである、実施形態323に記載の化合物。
実施形態325
式IV-c-1:、
の構造を有する化合物またはその塩であって、式中:
P
Lは、P(=W)、P、またはP→B(R’)
3であり、
Lは、共有結合であるか、または任意で置換されるC
1-6アルキレンであり、1つ以上のメチレン単位は、任意に及び独立して、-L’-で置き換えられ、
L’は、共有結合、任意で置換される二価のC
1-3アルキレン、-C(R
3)(R
4)-、-C(R
3)(R
4)-C(R
3)(R
4)-、-Cy-、または-C(R
3)[C(R
4)
3]-であり、
R
1、R
2、R
3、R
4、及びR
5の各々は、独立して、-H、-L
s-R、ハロゲン、-CN、-NO
2、-L
s-Si(R)
3、-OR、-SR、または-N(R)
2であり、
各L
sは、独立して、共有結合であるか、またはC
1-30脂肪族基及び1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意で置換される直線状または分枝状の基であり、1つ以上のメチレン単位は、任意に及び独立して、C
1-6アルキレン、C
1-6アルケニレン、-C≡C-、1~5個のヘテロ原子を有する二価のC
1-C
6ヘテロ脂肪族基、-C(R’)
2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)
2-、-S(O)
2N(R’)-、-C(O)S-、-C(O)O-、-P(O)(OR’)-、-P(O)(SR’)-、-P(O)(R’)-、-P(O)(NR’)-、-P(S)(OR’)-、-P(S)(SR’)-、-P(S)(R’)-、-P(S)(NR’)-、-P(R’)-、-P(OR’)-、-P(SR’)-、-P(NR’)-、-P(OR’)[B(R’)
3]-、-OP(O)(OR’)O-、-OP(O)(SR’)O-、-OP(O)(R’)O-、-OP(O)(NR’)O-、-OP(OR’)O-、-OP(SR’)O-、-OP(NR’)O-、-OP(R’)O-、または-OP(OR’)[B(R’)
3]O-から選択される任意で置換される基で置き換えられ、1つ以上の炭素原子は、任意に及び独立して、Cy
Lで置き換えられ、
各-Cy-は、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される二価の基であり、
各Cy
Lは、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される四価の基であり、
各R’は、独立して、-R、-C(O)R、-C(O)OR、または-S(O)
2Rであり、
L
7は、-O-または-S-であり、
R
1、R
2、R
3及びR
4のうちの少なくとも1つは、-Hではなく、
BAは、C
3-30脂環式、C
6-30アリール、1~10個のヘテロ原子を有するC
5-30ヘテロアリール、1~10個のヘテロ原子を有するC
3-30ヘテロシクリル、天然核酸塩基部分、及び修飾核酸塩基部分から選択される任意で置換される基であり、
R
1s、R
2s、R
3s、R
4s及びR
5sの各々は、独立してR
sであり、
各R
sは、独立して、-H、ハロゲン、-CN、-N
3、-NO、-NO
2、-L
s-R’、-L
s-Si(R)
3、-L
s-OR’、-L
s-SR’、-L
s-N(R’)
2、-O-L
s-R’、-O-L
s-Si(R)
3、-O-L
s-OR’、-O-L
s-SR’、または-O-L
s-N(R’)
2であり、
各R’は、独立して、-R、-C(O)R、-C(O)OR、または-S(O)
2Rであり、
各Rは、独立して、-Hであるか、もしくは、C
1-30脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族、C
6-30アリール、C
6-30アリール脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
6-30アリールヘテロ脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有する5~30員のヘテロアリール、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~30員のヘテロシクリルから選択される任意で置換される基であり、または
2つのR基が任意に及び独立して、一緒になって共有結合を形成し、または
同じ原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、前記原子と一緒になって、前記原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成し、または
2つ以上の原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、それらの介在する原子と一緒になって、前記介在原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成する、前記化合物またはその塩。
実施形態326
式IV-c-2:
の構造を有する化合物またはその塩であって、式中:
P
Lは、P(=W)、P、またはP→B(R’)
3であり、
Lは、共有結合であるか、または任意で置換されるC
1-6アルキレンであり、1つ以上のメチレン単位は、任意に及び独立して、-L’-で置き換えられ、
L’は、共有結合、任意で置換される二価のC
1-3アルキレン、-C(R
3)(R
4)-、-C(R
3)(R
4)-C(R
3)(R
4)-、-Cy-、または-C(R
3)[C(R
4)
3]-であり、
R
1、R
2、R
3、R
4、及びR
5の各々は、独立して、-H、-L
s-R、ハロゲン、-CN、-NO
2、-L
s-Si(R)
3、-OR、-SR、または-N(R)
2であり、
各L
sは、独立して、共有結合であるか、またはC
1-30脂肪族基及び1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意で置換される直線状または分枝状の基であり、1つ以上のメチレン単位は、任意に及び独立して、C
1-6アルキレン、C
1-6アルケニレン、-C≡C-、1~5個のヘテロ原子を有する二価のC
1-C
6ヘテロ脂肪族基、-C(R’)
2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)
2-、-S(O)
2N(R’)-、-C(O)S-、-C(O)O-、-P(O)(OR’)-、-P(O)(SR’)-、-P(O)(R’)-、-P(O)(NR’)-、-P(S)(OR’)-、-P(S)(SR’)-、-P(S)(R’)-、-P(S)(NR’)-、-P(R’)-、-P(OR’)-、-P(SR’)-、-P(NR’)-、-P(OR’)[B(R’)
3]-、-OP(O)(OR’)O-、-OP(O)(SR’)O-、-OP(O)(R’)O-、-OP(O)(NR’)O-、-OP(OR’)O-、-OP(SR’)O-、-OP(NR’)O-、-OP(R’)O-、または-OP(OR’)[B(R’)
3]O-から選択される任意で置換される基で置き換えられ、1つ以上の炭素原子は、任意に及び独立して、Cy
Lで置き換えられ、
各-Cy-は、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される二価の基であり、
各Cy
Lは、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される四価の基であり、
各R’は、独立して、-R、-C(O)R、-C(O)OR、または-S(O)
2Rであり、
L
7は、-O-または-S-であり、
R
1、R
2、R
3及びR
4のうちの少なくとも1つは、-Hではなく、
BAは、C
3-30脂環式、C
6-30アリール、1~10個のヘテロ原子を有するC
5-30ヘテロアリール、1~10個のヘテロ原子を有するC
3-30ヘテロシクリル、天然核酸塩基部分、及び修飾核酸塩基部分から選択される任意で置換される基であり、
R
1s、R
2s、R
3s、R
4s及びR
5sの各々は、独立してR
sであり、
各R
sは、独立して、-H、ハロゲン、-CN、-N
3、-NO、-NO
2、-L
s-R’、-L
s-Si(R)
3、-L
s-OR’、-L
s-SR’、-L
s-N(R’)
2、-O-L
s-R’、-O-L
s-Si(R)
3、-O-L
s-OR’、-O-L
s-SR’、または-O-L
s-N(R’)
2であり、
各R’は、独立して、-R、-C(O)R、-C(O)OR、または-S(O)
2Rであり、
各Rは、独立して、-Hであるか、もしくは、C
1-30脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族、C
6-30アリール、C
6-30アリール脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
6-30アリールヘテロ脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有する5~30員のヘテロアリール、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~30員のヘテロシクリルから選択される任意で置換される基であり、または
2つのR基が任意に及び独立して、一緒になって共有結合を形成し、または
同じ原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、前記原子と一緒になって、前記原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成し、または
2つ以上の原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、それらの介在する原子と一緒になって、前記介在原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成する、前記化合物またはその塩。
実施形態327
R1sが-Hである、実施形態323~326のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態328
R3sが-Hである、実施形態323~327のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態329
が
である、実施形態323~328のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態330
式IV-d:
の構造を有する化合物またはその塩であって、式中:
P
Lは、P(=W)、P、またはP→B(R’)
3であり、
Lは、共有結合であるか、または任意で置換されるC
1-6アルキレンであり、1つ以上のメチレン単位は、任意に及び独立して、-L’-で置き換えられ、
L’は、共有結合、任意で置換される二価のC
1-3アルキレン、-C(R
3)(R
4)-、-C(R
3)(R
4)-C(R
3)(R
4)-、-Cy-、または-C(R
3)[C(R
4)
3]-であり、
R
1、R
2、R
3、R
4、及びR
5の各々は、独立して、-H、-L
s-R、ハロゲン、-CN、-NO
2、-L
s-Si(R)
3、-OR、-SR、または-N(R)
2であり、
各L
sは、独立して、共有結合であるか、またはC
1-30脂肪族基及び1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意で置換される直線状または分枝状の基であり、1つ以上のメチレン単位は、任意に及び独立して、C
1-6アルキレン、C
1-6アルケニレン、-C≡C-、1~5個のヘテロ原子を有する二価のC
1-C
6ヘテロ脂肪族基、-C(R’)
2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)
2-、-S(O)
2N(R’)-、-C(O)S-、-C(O)O-、-P(O)(OR’)-、-P(O)(SR’)-、-P(O)(R’)-、-P(O)(NR’)-、-P(S)(OR’)-、-P(S)(SR’)-、-P(S)(R’)-、-P(S)(NR’)-、-P(R’)-、-P(OR’)-、-P(SR’)-、-P(NR’)-、-P(OR’)[B(R’)
3]-、-OP(O)(OR’)O-、-OP(O)(SR’)O-、-OP(O)(R’)O-、-OP(O)(NR’)O-、-OP(OR’)O-、-OP(SR’)O-、-OP(NR’)O-、-OP(R’)O-、または-OP(OR’)[B(R’)
3]O-から選択される任意で置換される基で置き換えられ、1つ以上の炭素原子は、任意に及び独立して、Cy
Lで置き換えられ、
各-Cy-は、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される二価の基であり、
各Cy
Lは、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される四価の基であり、
各R’は、独立して、-R、-C(O)R、-C(O)OR、または-S(O)
2Rであり、
L
7は、-O-または-S-であり、
R
1、R
2、R
3及びR
4のうちの少なくとも1つは、-Hではなく、
BAは、C
3-30脂環式、C
6-30アリール、1~10個のヘテロ原子を有するC
5-30ヘテロアリール、1~10個のヘテロ原子を有するC
3-30ヘテロシクリル、天然核酸塩基部分、及び修飾核酸塩基部分から選択される任意で置換される基であり、
R
2s、R
4s及びR
5sの各々は、独立してR
sであり、
各R
sは、独立して、-H、ハロゲン、-CN、-N
3、-NO、-NO
2、-L
s-R’、-L
s-Si(R)
3、-L
s-OR’、-L
s-SR’、-L
s-N(R’)
2、-O-L
s-R’、-O-L
s-Si(R)
3、-O-L
s-OR’、-O-L
s-SR’、または-O-L
s-N(R’)
2であり、
各R’は、独立して、-R、-C(O)R、-C(O)OR、または-S(O)
2Rであり、
各Rは、独立して、-Hであるか、もしくは、C
1-30脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族、C
6-30アリール、C
6-30アリール脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
6-30アリールヘテロ脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有する5~30員のヘテロアリール、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~30員のヘテロシクリルから選択される任意で置換される基であり、または
2つのR基が任意に及び独立して、一緒になって共有結合を形成し、または
同じ原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、前記原子と一緒になって、前記原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成し、または
2つ以上の原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、それらの介在する原子と一緒になって、前記介在原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成する、前記化合物またはその塩。
実施形態331
R4sが-Hである、実施形態323~330のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態333
式IV-e:
の構造を有する化合物またはその塩であって、式中:
P
Lは、P(=W)、P、またはP→B(R’)
3であり、
Lは、共有結合であるか、または任意で置換されるC
1-6アルキレンであり、1つ以上のメチレン単位は、任意に及び独立して、-L’-で置き換えられ、
L’は、共有結合、任意で置換される二価のC
1-3アルキレン、-C(R
3)(R
4)-、-C(R
3)(R
4)-C(R
3)(R
4)-、-Cy-、または-C(R
3)[C(R
4)
3]-であり、
R
1、R
2、R
3、R
4、及びR
5の各々は、独立して、-H、-L
s-R、ハロゲン、-CN、-NO
2、-L
s-Si(R)
3、-OR、-SR、または-N(R)
2であり、
各L
sは、独立して、共有結合であるか、またはC
1-30脂肪族基及び1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意で置換される直線状または分枝状の基であり、1つ以上のメチレン単位は、任意に及び独立して、C
1-6アルキレン、C
1-6アルケニレン、-C≡C-、1~5個のヘテロ原子を有する二価のC
1-C
6ヘテロ脂肪族基、-C(R’)
2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)
2-、-S(O)
2N(R’)-、-C(O)S-、-C(O)O-、-P(O)(OR’)-、-P(O)(SR’)-、-P(O)(R’)-、-P(O)(NR’)-、-P(S)(OR’)-、-P(S)(SR’)-、-P(S)(R’)-、-P(S)(NR’)-、-P(R’)-、-P(OR’)-、-P(SR’)-、-P(NR’)-、-P(OR’)[B(R’)
3]-、-OP(O)(OR’)O-、-OP(O)(SR’)O-、-OP(O)(R’)O-、-OP(O)(NR’)O-、-OP(OR’)O-、-OP(SR’)O-、-OP(NR’)O-、-OP(R’)O-、または-OP(OR’)[B(R’)
3]O-から選択される任意で置換される基で置き換えられ、1つ以上の炭素原子は、任意に及び独立して、Cy
Lで置き換えられ、
各-Cy-は、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される二価の基であり、
各Cy
Lは、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される四価の基であり、
各R’は、独立して、-R、-C(O)R、-C(O)OR、または-S(O)
2Rであり、
L
7は、-O-または-S-であり、
R
1、R
2、R
3及びR
4のうちの少なくとも1つは、-Hではなく、
BAは、C
3-30脂環式、C
6-30アリール、1~10個のヘテロ原子を有するC
5-30ヘテロアリール、1~10個のヘテロ原子を有するC
3-30ヘテロシクリル、天然核酸塩基部分、及び修飾核酸塩基部分から選択される任意で置換される基であり、
R
2s及びR
5sの各々は、独立してR
sであり、
各R
sは、独立して、-H、ハロゲン、-CN、-N
3、-NO、-NO
2、-L
s-R’、-L
s-Si(R)
3、-L
s-OR’、-L
s-SR’、-L
s-N(R’)
2、-O-L
s-R’、-O-L
s-Si(R)
3、-O-L
s-OR’、-O-L
s-SR’、または-O-L
s-N(R’)
2であり、
各Rは、独立して、-Hであるか、もしくは、C
1-30脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族、C
6-30アリール、C
6-30アリール脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
6-30アリールヘテロ脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有する5~30員のヘテロアリール、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~30員のヘテロシクリルから選択される任意で置換される基であり、または
2つのR基が任意に及び独立して、一緒になって共有結合を形成し、または
同じ原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、前記原子と一緒になって、前記原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成し、または
2つ以上の原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、それらの介在する原子と一緒になって、前記介在原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成する、前記化合物またはその塩。
実施形態334
R2sが-Hである、実施形態323~333のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態335
R2sが-Fである、実施形態323~333のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態336
R2sが-ORである、実施形態323~333のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態337
R2sが-ORであり、Rが-Hではない、実施形態323~333のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態338
R2sが-ORであり、Rが、任意で置換されるC1-6脂肪族である、実施形態323~333のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態339
R2sが-ORであり、Rが、任意で置換されるC1-6アルキルである、実施形態323~333のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態340
R2sが-OMeである、実施形態323~333のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態341
R2sが-MOEである、実施形態323~333のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態346
Lが-CHR-である、実施形態345に記載の化合物。
実施形態347
Lが-(R)-CHR-である、実施形態345に記載の化合物。
実施形態348
Lが-(S)-CHR-である、実施形態345に記載の化合物。
実施形態349
-CHR-のRが、任意で置換されるC1-6脂肪族である、実施形態346~348のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態350
-CHR-のRが、任意で置換されるC1-6アルキルである、実施形態346~348のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態351
-CHR-のRが、任意で置換されるC1-3アルキルである、実施形態346~348のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態352
-CHR-のRが、Hである、実施形態346~348のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態353
-CHR-のRがメチルである、実施形態346~348のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態354
-CHR-のRが、エチルである、実施形態346~348のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態355
が、
である、実施形態309~354のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態356
が、
である、実施形態309~354のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態357
R4及びR5がそれらの介在する原子と一緒になって、1~5個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員の単環式環、二環式環、または多環式環を形成する、実施形態355~356のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態358
前記環が3~10員である、実施形態357に記載の化合物。
実施形態359
前記環が4~9員である、実施形態357に記載の化合物。
実施形態360
前記環が4員である、実施形態357に記載の化合物。
実施形態361
前記環が5員である、実施形態357に記載の化合物。
実施形態362
前記環が6員である、実施形態357に記載の化合物。
実施形態363
前記環が7員である、実施形態357に記載の化合物。
実施形態364
前記環が8員である、実施形態357に記載の化合物。
実施形態365
前記環が9員である、実施形態357に記載の化合物。
実施形態366
前記環が単環式である、実施形態357~365のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態367
前記環が二環式である、実施形態357~365のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態368
前記環が多環式である、実施形態357~365のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態369
前記環が飽和である、実施形態357~368のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態370
前記環が置換される、実施形態357~369のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態371
前記環が非置換である、実施形態357~369のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態372
前記環が、R5が結合している窒素以外にヘテロ原子を含まない、実施形態357~371のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態373
前記環が、R5が結合している窒素に加えて1つ以上のヘテロ原子を含む、実施形態357~371のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態374
前記環が、R5が結合している窒素に加えて1つ以上の酸素原子を含む、実施形態357~371のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態376
-C(R
3)(R
4)-N(R
5(R
6)が、
または
ある、実施形態355~357のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態377
-C(R
3)(R
4)-N(R
5(R
6)が、
または
である、実施形態355~357のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態378
-C(R
3)(R
4)-N(R
5(R
6)が、
または
である、実施形態355~357のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態379
-C(R
3)(R
4)-N(R
5(R
6)が、
または
である、実施形態355~357のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態380
-C(R
3)(R
4)-N(R
5(R
6)が、
または
である、実施形態355~357のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態381
R1が-Hである、実施形態355~380のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態382
R1がC1-3アルキルである、実施形態355~380のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態383
R1がメチルである、実施形態355~380のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態384
R2がRであり、Rが水素ではない、実施形態355~383のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態385
R2が、任意で置換されるC1-30脂肪族である、実施形態355~383のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態386
R2が、任意で置換されるC3-30脂環式である、実施形態355~385のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態387
R2が、任意で置換されるC3-30シクロアルキルである、実施形態355~386のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態388
R2がシクロペンチルである、実施形態355~386のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態389
R2が、1~10個のヘテロ原子を有する任意で置換されるC1-30ヘテロ脂肪族である、実施形態355~383のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態390
R2が、任意で置換されるC6-30アリールである、実施形態355~383のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態391
R2が、任意で置換されるフェニルである、実施形態390に記載の化合物。
実施形態392
R2が置換フェニルである、実施形態391に記載の化合物。
実施形態393
前記置換フェニルの置換基が、電子供与基である、実施形態391に記載の化合物。
実施形態394
前記置換フェニルの置換基が、電子吸引基である、実施形態391に記載の化合物。
実施形態395
前記置換フェニルの置換基が、C1-6アルキルである、実施形態393に記載の化合物。
実施形態396
前記置換フェニルの置換基が、p-メチルである、実施形態393に記載の化合物。
実施形態397
前記置換フェニルの置換基が、ハロゲンである、実施形態391に記載の化合物。
実施形態398
前記置換フェニルの置換基が、-Fである、実施形態397に記載の化合物。
実施形態399
前記置換フェニルの置換基が、m-Fである、実施形態398に記載の化合物。
実施形態400
前記置換フェニルの2つの置換基が、m-Fである、実施形態398に記載の化合物。
実施形態401
前記置換フェニルの置換基が、p-OMeである、実施形態393に記載の化合物。
実施形態402
前記置換フェニルの置換基が、p-OMeであり、置換基が、o-OMeである、実施形態401に記載の化合物。
実施形態403
R2が、任意で置換されるC6-30アリール脂肪族である、実施形態355~383のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態404
R2が、任意で置換されるベンジルである、実施形態355~383のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態405
R2がベンジルである、実施形態355~383のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態406
R2が、置換ベンジルである、実施形態405に記載の化合物。
実施形態407
R2がp-OMeC6H4-CH2-である、実施形態406に記載の化合物。
実施形態408
R2が、1~10個のヘテロ原子を有する任意で置換されるC6-30アリールヘテロ脂肪族である、実施形態355~383のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態409
R2が、1~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される5~30員のヘテロアリールである、実施形態355~383のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態410
R2が、任意で置換される単環式の5員のヘテロアリールである、実施形態409に記載の化合物。
実施形態411
R2が、任意で置換される単環式の6員のヘテロアリールである、実施形態409に記載の化合物。
実施形態412
R2が、任意で置換される二環式の9員のヘテロアリールである、実施形態409に記載の化合物。
実施形態413
R2が、任意で置換される二環式の10員のヘテロアリールである、実施形態409に記載の化合物。
実施形態414
R2が、1~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員のヘテロシクリルである、実施形態355~383のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態415
R1及びR2が、それらの介在する原子と一緒になって、0~5個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員の単環式環、二環式環、または多環式環を形成する、実施形態355~380のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態416
R1及びR2が、それらの介在する原子と一緒になって、0~5個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~15員の単環式環、二環式環、または多環式環を形成する、実施形態415に記載の化合物。
実施形態417
前記環が3~10員である、実施形態415に記載の化合物。
実施形態418
前記環が10員である、実施形態415~417のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態419
前記環が9員である、実施形態415~417のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態420
前記環が8員である、実施形態415~417のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態421
前記環が7員である、実施形態415~417のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態422
前記環が3~6員である、実施形態415~417のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態423
前記環が6員である、実施形態415~417のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態424
前記環が5員である、実施形態415~417のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態425
前記環が4員である、実施形態415~417のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態426
前記環が3員である、実施形態415~417のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態427
前記環が単環式である、実施形態415~426のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態428
前記環が二環式である、実施形態415~426のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態429
前記環が多環式である、実施形態415~426のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態430
前記環が二環式または多環式であり、芳香族単環式環を含む、実施形態415~417のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態431
前記環が、ヘテロ原子を含まない、実施形態415~430のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態432
前記環が1つ以上のヘテロ原子を含む、実施形態415~430のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態433
前記環が
である、実施形態423に記載の化合物。
実施形態434
前記環が
である、実施形態424に記載の化合物。
実施形態435
前記環が
である、実施形態425に記載の化合物。
実施形態436
前記環が
である、実施形態426に記載の化合物。
実施形態437
R
1及びR
2が、それらの介在する原子と一緒になって、
の構造を有する任意で置換される環を形成する、実施形態419に記載の化合物。
実施形態438
前記環が置換される、実施形態415~437のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態439
前記環が非置換である、実施形態415~437のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態440
前記環がキラル要素を含まない、実施形態415~439のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態441
が、
が実施形態1~301のいずれか1つに記載の化合物またはその塩であるような構造のものである、実施形態309~354のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態442
が、
が実施形態1~206のいずれか1つに記載の化合物またはその塩であるような構造のものである、実施形態309~354のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態443
式IVa:
の構造を有する化合物またはその塩であって、式中:
P
Lは、P(=W)、P、またはP→B(R’)
3であり、
R
1及びR
5の各々は、独立して、-H、-L
s-R、ハロゲン、-CN、-NO
2、-L
s-Si(R)
3、-OR、-SR、または-N(R)
2であり、
各L
sは、独立して、共有結合であるか、またはC
1-30脂肪族基及び1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意で置換される直線状または分枝状の基であり、1つ以上のメチレン単位は、任意に及び独立して、C
1-6アルキレン、C
1-6アルケニレン、-C≡C-、1~5個のヘテロ原子を有する二価のC
1-C
6ヘテロ脂肪族基、-C(R’)
2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)
2-、-S(O)
2N(R’)-、-C(O)S-、-C(O)O-、-P(O)(OR’)-、-P(O)(SR’)-、-P(O)(R’)-、-P(O)(NR’)-、-P(S)(OR’)-、-P(S)(SR’)-、-P(S)(R’)-、-P(S)(NR’)-、-P(R’)-、-P(OR’)-、-P(SR’)-、-P(NR’)-、-P(OR’)[B(R’)
3]-、-OP(O)(OR’)O-、-OP(O)(SR’)O-、-OP(O)(R’)O-、-OP(O)(NR’)O-、-OP(OR’)O-、-OP(SR’)O-、-OP(NR’)O-、-OP(R’)O-、または-OP(OR’)[B(R’)
3]O-から選択される任意で置換される基で置き換えられ、1つ以上の炭素原子は、任意に及び独立して、Cy
Lで置き換えられ、
各-Cy-は、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される二価の基であり、
各Cy
Lは、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される四価の基であり、
各R’は、独立して、-R、-C(O)R、-C(O)OR、または-S(O)
2Rであり、
R
6はR’であり、
L
7は、-O-または-S-であり、
BAは、C
3-30脂環式、C
6-30アリール、1~10個のヘテロ原子を有するC
5-30ヘテロアリール、1~10個のヘテロ原子を有するC
3-30ヘテロシクリル、天然核酸塩基部分、及び修飾核酸塩基部分から選択される任意で置換される基であり、
SUは、-L
s-O-または
であり、SUは、酸素原子を介してリン原子に結合され、
各R
sは、独立して、-H、ハロゲン、-CN、-N
3、-NO、-NO
2、-L
s-R’、-L
s-Si(R)
3、-L
s-OR’、-L
s-SR’、-L
s-N(R’)
2、-O-L
s-R’、-O-L
s-Si(R)
3、-O-L
s-OR’、-O-L
s-SR’、または-O-L
s-N(R’)
2であり、
tは0~20であり、
環A
sは、0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員の単環式環、二環式環、または多環式環であり、
R
5sはR
sであり、
各Rは、独立して、-Hであるか、もしくは、C
1-30脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族、C
6-30アリール、C
6-30アリール脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
6-30アリールヘテロ脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有する5~30員のヘテロアリール、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~30員のヘテロシクリルから選択される任意で置換される基であり、または
2つのR基が任意に及び独立して、一緒になって共有結合を形成し、または
同じ原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、前記原子と一緒になって、前記原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成し、または
2つ以上の原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、それらの介在する原子と一緒になって、前記介在原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成する、前記化合物またはその塩。
実施形態444
SUが-Ls-O-である、実施形態443に記載の化合物。
実施形態445
SUのLsが、C3-20脂環式環、C6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される基を含む、実施形態444に記載の化合物。
実施形態446
SUのLsが、1~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員のヘテロシクリル環を含む、実施形態444に記載の化合物。
実施形態447
SUのLsが、酸素原子を有する任意で置換される5~6員のヘテロシクリル環を含む、実施形態444に記載の化合物。
実施形態448
SUのLsが、酸素原子を有する任意で置換される5員のヘテロシクリル環を含む、実施形態444に記載の化合物。
実施形態449
SUのLsが、酸素原子を有する任意で置換される6員のヘテロシクリル環を含む、実施形態444に記載の化合物。
実施形態450
式IVa-a:
の構造を有する化合物またはその塩であって、式中:
P
Lは、P(=W)、P、またはP→B(R’)
3であり、
R
1及びR
5の各々は、独立して、-H、-L
s-R、ハロゲン、-CN、-NO
2、-L
s-Si(R)
3、-OR、-SR、または-N(R)
2であり、
各L
sは、独立して、共有結合であるか、またはC
1-30脂肪族基及び1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意で置換される直線状または分枝状の基であり、1つ以上のメチレン単位は、任意に及び独立して、C
1-6アルキレン、C
1-6アルケニレン、-C≡C-、1~5個のヘテロ原子を有する二価のC
1-C
6ヘテロ脂肪族基、-C(R’)
2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)
2-、-S(O)
2N(R’)-、-C(O)S-、-C(O)O-、-P(O)(OR’)-、-P(O)(SR’)-、-P(O)(R’)-、-P(O)(NR’)-、-P(S)(OR’)-、-P(S)(SR’)-、-P(S)(R’)-、-P(S)(NR’)-、-P(R’)-、-P(OR’)-、-P(SR’)-、-P(NR’)-、-P(OR’)[B(R’)
3]-、-OP(O)(OR’)O-、-OP(O)(SR’)O-、-OP(O)(R’)O-、-OP(O)(NR’)O-、-OP(OR’)O-、-OP(SR’)O-、-OP(NR’)O-、-OP(R’)O-、または-OP(OR’)[B(R’)
3]O-から選択される任意で置換される基で置き換えられ、1つ以上の炭素原子は、任意に及び独立して、Cy
Lで置き換えられ、
各-Cy-は、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される二価の基であり、
各Cy
Lは、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される四価の基であり、
各R’は、独立して、-R、-C(O)R、-C(O)OR、または-S(O)
2Rであり、
R
6はR’であり、
L
7は、-O-または-S-であり、
BAは、C
3-30脂環式、C
6-30アリール、1~10個のヘテロ原子を有するC
5-30ヘテロアリール、1~10個のヘテロ原子を有するC
3-30ヘテロシクリル、天然核酸塩基部分、及び修飾核酸塩基部分から選択される任意で置換される基であり、
各Rは、独立して、-Hであるか、もしくは、C
1-30脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族、C
6-30アリール、C
6-30アリール脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
6-30アリールヘテロ脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有する5~30員のヘテロアリール、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~30員のヘテロシクリルから選択される任意で置換される基であり、または
2つのR基が任意に及び独立して、一緒になって共有結合を形成し、または
同じ原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、前記原子と一緒になって、前記原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成し、または
2つ以上の原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、それらの介在する原子と一緒になって、前記介在原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成する、前記化合物またはその塩。
実施形態451
-Ls-BAのLsが、1~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員のヘテロシクリル環を含む、実施形態450に記載の化合物。
実施形態452
-Ls-BAのLsが、酸素原子を有する任意で置換される5~6員のヘテロシクリル環を含む、実施形態450に記載の化合物。
実施形態453
-Ls-BAのLsが、酸素原子を有する任意で置換される5員のヘテロシクリル環を含む、実施形態450に記載の化合物。
実施形態454
-Ls-BAのLsが、酸素原子を有する任意で置換される6員のヘテロシクリル環を含む、実施形態450に記載の化合物。
実施形態455
SUが
である、実施形態443に記載の化合物。
実施形態456
式IVa-b:
の構造を有する化合物またはその塩であって、式中:
P
Lは、P(=W)、P、またはP→B(R’)
3であり、
R
1及びR
5の各々は、独立して、-H、-L
s-R、ハロゲン、-CN、-NO
2、-L
s-Si(R)
3、-OR、-SR、または-N(R)
2であり、
各L
sは、独立して、共有結合であるか、またはC
1-30脂肪族基及び1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意で置換される直線状または分枝状の基であり、1つ以上のメチレン単位は、任意に及び独立して、C
1-6アルキレン、C
1-6アルケニレン、-C≡C-、1~5個のヘテロ原子を有する二価のC
1-C
6ヘテロ脂肪族基、-C(R’)
2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)
2-、-S(O)
2N(R’)-、-C(O)S-、-C(O)O-、-P(O)(OR’)-、-P(O)(SR’)-、-P(O)(R’)-、-P(O)(NR’)-、-P(S)(OR’)-、-P(S)(SR’)-、-P(S)(R’)-、-P(S)(NR’)-、-P(R’)-、-P(OR’)-、-P(SR’)-、-P(NR’)-、-P(OR’)[B(R’)
3]-、-OP(O)(OR’)O-、-OP(O)(SR’)O-、-OP(O)(R’)O-、-OP(O)(NR’)O-、-OP(OR’)O-、-OP(SR’)O-、-OP(NR’)O-、-OP(R’)O-、または-OP(OR’)[B(R’)
3]O-から選択される任意で置換される基で置き換えられ、1つ以上の炭素原子は、任意に及び独立して、Cy
Lで置き換えられ、
各-Cy-は、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される二価の基であり、
各Cy
Lは、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される四価の基であり、
各R’は、独立して、-R、-C(O)R、-C(O)OR、または-S(O)
2Rであり、
L
7は、-O-または-S-であり、
R
6はR’であり、
BAは、C
3-30脂環式、C
6-30アリール、1~10個のヘテロ原子を有するC
5-30ヘテロアリール、1~10個のヘテロ原子を有するC
3-30ヘテロシクリル、天然核酸塩基部分、及び修飾核酸塩基部分から選択される任意で置換される基であり、
各R
sは、独立して、-H、ハロゲン、-CN、-N
3、-NO、-NO
2、-L
s-R’、-L
s-Si(R)
3、-L
s-OR’、-L
s-SR’、-L
s-N(R’)
2、-O-L
s-R’、-O-L
s-Si(R)
3、-O-L
s-OR’、-O-L
s-SR’、または-O-L
s-N(R’)
2であり、
tは0~20であり、
環A
sは、0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員の単環式環、二環式環、または多環式環であり、
R
5sはR
sであり、
各Rは、独立して、-Hであるか、もしくは、C
1-30脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族、C
6-30アリール、C
6-30アリール脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
6-30アリールヘテロ脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有する5~30員のヘテロアリール、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~30員のヘテロシクリルから選択される任意で置換される基であり、または
2つのR基が任意に及び独立して、一緒になって共有結合を形成し、または
同じ原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、前記原子と一緒になって、前記原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成し、または
2つ以上の原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、それらの介在する原子と一緒になって、前記介在原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成する、前記化合物またはその塩。
実施形態457
環A
sが
であり、R
1s、R
2s、R
3s、R
4s及びR
5sの各々が、独立してR
sである、実施形態455~456のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態458
環A
sが
であり、R
1s、R
2s、R
3s、R
4s及びR
5sの各々が、独立してR
sである、実施形態457に記載の化合物。
実施形態459
式IVa-c-1:
の構造を有する化合物またはその塩であって、式中:
P
Lは、P(=W)、P、またはP→B(R’)
3であり、
R
1及びR
5の各々は、独立して、-H、-L
s-R、ハロゲン、-CN、-NO
2、-L
s-Si(R)
3、-OR、-SR、または-N(R)
2であり、
各L
sは、独立して、共有結合であるか、またはC
1-30脂肪族基及び1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意で置換される直線状または分枝状の基であり、1つ以上のメチレン単位は、任意に及び独立して、C
1-6アルキレン、C
1-6アルケニレン、-C≡C-、1~5個のヘテロ原子を有する二価のC
1-C
6ヘテロ脂肪族基、-C(R’)
2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)
2-、-S(O)
2N(R’)-、-C(O)S-、-C(O)O-、-P(O)(OR’)-、-P(O)(SR’)-、-P(O)(R’)-、-P(O)(NR’)-、-P(S)(OR’)-、-P(S)(SR’)-、-P(S)(R’)-、-P(S)(NR’)-、-P(R’)-、-P(OR’)-、-P(SR’)-、-P(NR’)-、-P(OR’)[B(R’)
3]-、-OP(O)(OR’)O-、-OP(O)(SR’)O-、-OP(O)(R’)O-、-OP(O)(NR’)O-、-OP(OR’)O-、-OP(SR’)O-、-OP(NR’)O-、-OP(R’)O-、または-OP(OR’)[B(R’)
3]O-から選択される任意で置換される基で置き換えられ、1つ以上の炭素原子は、任意に及び独立して、Cy
Lで置き換えられ、
各-Cy-は、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される二価の基であり、
各Cy
Lは、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される四価の基であり、
各R’は、独立して、-R、-C(O)R、-C(O)OR、または-S(O)
2Rであり、
L
7は、-O-または-S-であり、
R
6はR’であり、
BAは、C
3-30脂環式、C
6-30アリール、1~10個のヘテロ原子を有するC
5-30ヘテロアリール、1~10個のヘテロ原子を有するC
3-30ヘテロシクリル、天然核酸塩基部分、及び修飾核酸塩基部分から選択される任意で置換される基であり、
R
1s、R
2s、R
3s、R
4s及びR
5sの各々は、独立してR
sであり、
各R
sは、独立して、-H、ハロゲン、-CN、-N
3、-NO、-NO
2、-L
s-R’、-L
s-Si(R)
3、-L
s-OR’、-L
s-SR’、-L
s-N(R’)
2、-O-L
s-R’、-O-L
s-Si(R)
3、-O-L
s-OR’、-O-L
s-SR’、または-O-L
s-N(R’)
2であり、
各Rは、独立して、-Hであるか、もしくは、C
1-30脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族、C
6-30アリール、C
6-30アリール脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
6-30アリールヘテロ脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有する5~30員のヘテロアリール、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~30員のヘテロシクリルから選択される任意で置換される基であり、または
2つのR基が任意に及び独立して、一緒になって共有結合を形成し、または
同じ原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、前記原子と一緒になって、前記原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成し、または
2つ以上の原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、それらの介在する原子と一緒になって、前記介在原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成する、前記化合物またはその塩。
実施形態460
式IVa-c-2:
の構造を有する化合物またはその塩であって、式中:
P
Lは、P(=W)、P、またはP→B(R’)
3であり、
R
1及びR
5の各々は、独立して、-H、-L
s-R、ハロゲン、-CN、-NO
2、-L
s-Si(R)
3、-OR、-SR、または-N(R)
2であり、
各L
sは、独立して、共有結合であるか、またはC
1-30脂肪族基及び1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意で置換される直線状または分枝状の基であり、1つ以上のメチレン単位は、任意に及び独立して、C
1-6アルキレン、C
1-6アルケニレン、-C≡C-、1~5個のヘテロ原子を有する二価のC
1-C
6ヘテロ脂肪族基、-C(R’)
2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)
2-、-S(O)
2N(R’)-、-C(O)S-、-C(O)O-、-P(O)(OR’)-、-P(O)(SR’)-、-P(O)(R’)-、-P(O)(NR’)-、-P(S)(OR’)-、-P(S)(SR’)-、-P(S)(R’)-、-P(S)(NR’)-、-P(R’)-、-P(OR’)-、-P(SR’)-、-P(NR’)-、-P(OR’)[B(R’)
3]-、-OP(O)(OR’)O-、-OP(O)(SR’)O-、-OP(O)(R’)O-、-OP(O)(NR’)O-、-OP(OR’)O-、-OP(SR’)O-、-OP(NR’)O-、-OP(R’)O-、または-OP(OR’)[B(R’)
3]O-から選択される任意で置換される基で置き換えられ、1つ以上の炭素原子は、任意に及び独立して、Cy
Lで置き換えられ、
各-Cy-は、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される二価の基であり、
各Cy
Lは、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される四価の基であり、
各R’は、独立して、-R、-C(O)R、-C(O)OR、または-S(O)
2Rであり、
L
7は、-O-または-S-であり、
R
6はR’であり、
BAは、C
3-30脂環式、C
6-30アリール、1~10個のヘテロ原子を有するC
5-30ヘテロアリール、1~10個のヘテロ原子を有するC
3-30ヘテロシクリル、天然核酸塩基部分、及び修飾核酸塩基部分から選択される任意で置換される基であり、
R
1s、R
2s、R
3s、R
4s及びR
5sの各々は、独立してR
sであり、
各R
sは、独立して、-H、ハロゲン、-CN、-N
3、-NO、-NO
2、-L
s-R’、-L
s-Si(R)
3、-L
s-OR’、-L
s-SR’、-L
s-N(R’)
2、-O-L
s-R’、-O-L
s-Si(R)
3、-O-L
s-OR’、-O-L
s-SR’、または-O-L
s-N(R’)
2であり、
各Rは、独立して、-Hであるか、もしくは、C
1-30脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族、C
6-30アリール、C
6-30アリール脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
6-30アリールヘテロ脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有する5~30員のヘテロアリール、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~30員のヘテロシクリルから選択される任意で置換される基であり、または
2つのR基が任意に及び独立して、一緒になって共有結合を形成し、または
同じ原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、前記原子と一緒になって、前記原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成し、または
2つ以上の原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、それらの介在する原子と一緒になって、前記介在原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成する、前記化合物またはその塩。
実施形態461
R1sが-Hである、実施形態457~460のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態462
R3sが-Hである、実施形態457~461のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態463
が
である、実施形態457~462のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態464
式IVa-d:
の構造を有する化合物またはその塩であって、式中:
P
Lは、P(=W)、P、またはP→B(R’)
3であり、
R
1及びR
5の各々は、独立して、-H、-L
s-R、ハロゲン、-CN、-NO
2、-L
s-Si(R)
3、-OR、-SR、または-N(R)
2であり、
各L
sは、独立して、共有結合であるか、またはC
1-30脂肪族基及び1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意で置換される直線状または分枝状の基であり、1つ以上のメチレン単位は、任意に及び独立して、C
1-6アルキレン、C
1-6アルケニレン、-C≡C-、1~5個のヘテロ原子を有する二価のC
1-C
6ヘテロ脂肪族基、-C(R’)
2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)
2-、-S(O)
2N(R’)-、-C(O)S-、-C(O)O-、-P(O)(OR’)-、-P(O)(SR’)-、-P(O)(R’)-、-P(O)(NR’)-、-P(S)(OR’)-、-P(S)(SR’)-、-P(S)(R’)-、-P(S)(NR’)-、-P(R’)-、-P(OR’)-、-P(SR’)-、-P(NR’)-、-P(OR’)[B(R’)
3]-、-OP(O)(OR’)O-、-OP(O)(SR’)O-、-OP(O)(R’)O-、-OP(O)(NR’)O-、-OP(OR’)O-、-OP(SR’)O-、-OP(NR’)O-、-OP(R’)O-、または-OP(OR’)[B(R’)
3]O-から選択される任意で置換される基で置き換えられ、1つ以上の炭素原子は、任意に及び独立して、Cy
Lで置き換えられ、
各-Cy-は、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される二価の基であり、
各Cy
Lは、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される四価の基であり、
各R’は、独立して、-R、-C(O)R、-C(O)OR、または-S(O)
2Rであり、
R
6はR’であり、
L
7は、-O-または-S-であり、
BAは、C
3-30脂環式、C
6-30アリール、1~10個のヘテロ原子を有するC
5-30ヘテロアリール、1~10個のヘテロ原子を有するC
3-30ヘテロシクリル、天然核酸塩基部分、及び修飾核酸塩基部分から選択される任意で置換される基であり、
R
2s、R
4s及びR
5sの各々は、独立してR
sであり、
各R
sは、独立して、-H、ハロゲン、-CN、-N
3、-NO、-NO
2、-L
s-R’、-L
s-Si(R)
3、-L
s-OR’、-L
s-SR’、-L
s-N(R’)
2、-O-L
s-R’、-O-L
s-Si(R)
3、-O-L
s-OR’、-O-L
s-SR’、または-O-L
s-N(R’)
2であり、
各Rは、独立して、-Hであるか、もしくは、C
1-30脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族、C
6-30アリール、C
6-30アリール脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
6-30アリールヘテロ脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有する5~30員のヘテロアリール、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~30員のヘテロシクリルから選択される任意で置換される基であり、または
2つのR基が任意に及び独立して、一緒になって共有結合を形成し、または
同じ原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、前記原子と一緒になって、前記原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成し、または
2つ以上の原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、それらの介在する原子と一緒になって、前記介在原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成する、前記化合物またはその塩。
実施形態465
R4sが-Hである、実施形態457~464のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態467
式IVa-e:
の構造を有する化合物またはその塩であって、式中:
P
Lは、P(=W)、P、またはP→B(R’)
3であり、
R
1及びR
5の各々は、独立して、-H、-L
s-R、ハロゲン、-CN、-NO
2、-L
s-Si(R)
3、-OR、-SR、または-N(R)
2であり、
各L
sは、独立して、共有結合であるか、またはC
1-30脂肪族基及び1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意で置換される直線状または分枝状の基であり、1つ以上のメチレン単位は、任意に及び独立して、C
1-6アルキレン、C
1-6アルケニレン、-C≡C-、1~5個のヘテロ原子を有する二価のC
1-C
6ヘテロ脂肪族基、-C(R’)
2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)
2-、-S(O)
2N(R’)-、-C(O)S-、-C(O)O-、-P(O)(OR’)-、-P(O)(SR’)-、-P(O)(R’)-、-P(O)(NR’)-、-P(S)(OR’)-、-P(S)(SR’)-、-P(S)(R’)-、-P(S)(NR’)-、-P(R’)-、-P(OR’)-、-P(SR’)-、-P(NR’)-、-P(OR’)[B(R’)
3]-、-OP(O)(OR’)O-、-OP(O)(SR’)O-、-OP(O)(R’)O-、-OP(O)(NR’)O-、-OP(OR’)O-、-OP(SR’)O-、-OP(NR’)O-、-OP(R’)O-、または-OP(OR’)[B(R’)
3]O-から選択される任意で置換される基で置き換えられ、1つ以上の炭素原子は、任意に及び独立して、Cy
Lで置き換えられ、
各-Cy-は、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される二価の基であり、
各Cy
Lは、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される四価の基であり、
各R’は、独立して、-R、-C(O)R、-C(O)OR、または-S(O)
2Rであり、
L
7は、-O-または-S-であり、
R
6はR’であり、
BAは、C
3-30脂環式、C
6-30アリール、1~10個のヘテロ原子を有するC
5-30ヘテロアリール、1~10個のヘテロ原子を有するC
3-30ヘテロシクリル、天然核酸塩基部分、及び修飾核酸塩基部分から選択される任意で置換される基であり、
R
2s及びR
5sの各々は、独立してR
sであり、
各R
sは、独立して、-H、ハロゲン、-CN、-N
3、-NO、-NO
2、-L
s-R’、-L
s-Si(R)
3、-L
s-OR’、-L
s-SR’、-L
s-N(R’)
2、-O-L
s-R’、-O-L
s-Si(R)
3、-O-L
s-OR’、-O-L
s-SR’、または-O-L
s-N(R’)
2であり、
各Rは、独立して、-Hであるか、もしくは、C
1-30脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族、C
6-30アリール、C
6-30アリール脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
6-30アリールヘテロ脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有する5~30員のヘテロアリール、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~30員のヘテロシクリルから選択される任意で置換される基であり、または
2つのR基が任意に及び独立して、一緒になって共有結合を形成し、または
同じ原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、前記原子と一緒になって、前記原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成し、または
2つ以上の原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、それらの介在する原子と一緒になって、前記介在原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成する、前記化合物またはその塩。
実施形態468
R2sが-Hである、実施形態457~467のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態469
R2sが-Fである、実施形態457~467のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態470
R2sが-ORである、実施形態457~467のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態471
R2sが-ORであり、Rが-Hではない、実施形態457~467のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態472
R2sが-ORであり、Rが、任意で置換されるC1-6脂肪族である、実施形態457~467のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態473
R2sが-ORであり、Rが、任意で置換されるC1-6アルキルである、実施形態457~467のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態474
R2sが-OMeである、実施形態457~467のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態475
R2sが-MOEである、実施形態457~467のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態479
Lが、共有結合であるか、または任意で置換されるC
1-6アルキレンであり、1つ以上のメチレン単位は、任意に及び独立して、-L’-で置き換えられ、
L’が、共有結合、任意で置換される二価のC
1-3アルキレン、-C(R
3)(R
4)-、-C(R
3)(R
4)-C(R
3)(R
4)-、-Cy-、または-C(R
3)[C(R
4)
3]-であり、
R
3及びR
4の各々が、独立して、-H、-L
s-R、ハロゲン、-CN、-NO
2、-L
s-Si(R)
3、-OR、-SR、または-N(R)
2である、実施形態457~464のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態480
Lが-CHR-である、実施形態479に記載の化合物。
実施形態481
Lが-(R)-CHR-である、実施形態479に記載の化合物。
実施形態482
Lが-(S)-CHR-である、実施形態479に記載の化合物。
実施形態483
-CHR-のRが、任意で置換されるC1-6脂肪族である、実施形態479~482のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態484
-CHR-のRが、任意で置換されるC1-6アルキルである、実施形態479~482のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態485
-CHR-のRが、任意で置換されるC1-3アルキルである、実施形態479~482のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態486
-CHR-のRがHである、実施形態479~482のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態487
-CHR-のRがメチルである、実施形態479~482のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態488
-CHR-のRがエチルである、実施形態479~482のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態489
R1が、任意で置換されるC1-6脂肪族である、実施形態443~488のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態490
R1が、任意で置換されるC1-6脂肪族である、実施形態443~489のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態491
R1が、任意で置換されるエチルである、実施形態490に記載の化合物。
実施形態492
R1が-CH2CH2CNである、実施形態490に記載の化合物。
実施形態493
L7が-O-である、実施形態309~492のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態494
R5及びR6の各々が、独立して、任意で置換されるC1-6脂肪族である、実施形態443~493のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態495
R5及びR6の各々が、独立して、任意で置換されるC1-6アルキルである、実施形態443~493のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態496
R5及びR6が同じである、実施形態443~493のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態497
R5及びR6がイソプロピルである、実施形態443~493のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態498
式V:
の構造を有する化合物またはその塩であって、式中:
P
Lは、P(=W)、P、またはP→B(R’)
3であり、
環Aは、0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員の単環式環、二環式環、または多環式環であり、
R
1、R
2、R
3、R
4、及びR
5の各々は、独立して、-H、-L
s-R、ハロゲン、-CN、-NO
2、-L
s-Si(R)
3、-OR、-SR、または-N(R)
2であり、
各L
sは、独立して、共有結合であるか、またはC
1-30脂肪族基及び1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意で置換される直線状または分枝状の基であり、1つ以上のメチレン単位は、任意に及び独立して、C
1-6アルキレン、C
1-6アルケニレン、-C≡C-、1~5個のヘテロ原子を有する二価のC
1-C
6ヘテロ脂肪族基、-C(R’)
2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)
2-、-S(O)
2N(R’)-、-C(O)S-、-C(O)O-、-P(O)(OR’)-、-P(O)(SR’)-、-P(O)(R’)-、-P(O)(NR’)-、-P(S)(OR’)-、-P(S)(SR’)-、-P(S)(R’)-、-P(S)(NR’)-、-P(R’)-、-P(OR’)-、-P(SR’)-、-P(NR’)-、-P(OR’)[B(R’)
3]-、-OP(O)(OR’)O-、-OP(O)(SR’)O-、-OP(O)(R’)O-、-OP(O)(NR’)O-、-OP(OR’)O-、-OP(SR’)O-、-OP(NR’)O-、-OP(R’)O-、または-OP(OR’)[B(R’)
3]O-から選択される任意で置換される基で置き換えられ、1つ以上の炭素原子は、任意に及び独立して、Cy
Lで置き換えられ、
各-Cy-は、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される二価の基であり、
各Cy
Lは、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される四価の基であり、
各R’は、独立して、-R、-C(O)R、-C(O)OR、または-S(O)
2Rであり、
各tは、独立して0~20であり、
L
8は、-L-O-、-L-C(R
1)(R
2)-O-、または-L
s-O-であり、
Lは、共有結合であるか、または任意で置換されるC
1-6アルキレンであり、1つ以上のメチレン単位は、任意に及び独立して、-L’-で置き換えられ、
L’は、共有結合、任意で置換される二価のC
1-3アルキレン、-C(R
3)(R
4)-、-C(R
3)(R
4)-C(R
3)(R
4)-、-Cy-、または-C(R
3)[C(R
4)
3]-であり、
BAは、C
3-30脂環式、C
6-30アリール、1~10個のヘテロ原子を有するC
5-30ヘテロアリール、1~10個のヘテロ原子を有するC
3-30ヘテロシクリル、天然核酸塩基部分、及び修飾核酸塩基部分から選択される任意で置換される基であり、
SUは、-L
s-O-または
であり、SUは、酸素原子を介してリン原子に結合され、
R
5sはR
sであり、
各R
sは、独立して、-H、ハロゲン、-CN、-N
3、-NO、-NO
2、-L
s-R’、-L
s-Si(R)
3、-L
s-OR’、-L
s-SR’、-L
s-N(R’)
2、-O-L
s-R’、-O-L
s-Si(R)
3、-O-L
s-OR’、-O-L
s-SR’、または-O-L
s-N(R’)
2であり、
環A
sは、0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員の単環式環、二環式環、または多環式環であり、
各R’は、独立して、-R、-C(O)R、-C(O)OR、または-S(O)
2Rであり、
各Rは、独立して、-Hであるか、もしくは、C
1-30脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族、C
6-30アリール、C
6-30アリール脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
6-30アリールヘテロ脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有する5~30員のヘテロアリール、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~30員のヘテロシクリルから選択される任意で置換される基であり、または
2つのR基が任意に及び独立して、一緒になって共有結合を形成し、または
同じ原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、前記原子と一緒になって、前記原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成し、または
2つ以上の原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、それらの介在する原子と一緒になって、前記介在原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成する、前記化合物またはその塩。
実施形態499
SUが-Ls-O-である、実施形態498に記載の化合物。
実施形態500
SUのLsが、C3-20脂環式環、C6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される基を含む、実施形態499に記載の化合物。
実施形態501
SUのLsが、1~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員のヘテロシクリル環を含む、実施形態499に記載の化合物。
実施形態502
SUのLsが、酸素原子を有する任意で置換される5~6員のヘテロシクリル環を含む、実施形態499に記載の化合物。
実施形態503
SUのLsが、酸素原子を有する任意で置換される5員のヘテロシクリル環を含む、実施形態499に記載の化合物。
実施形態504
SUのLsが、酸素原子を有する任意で置換される6員のヘテロシクリル環を含む、実施形態499に記載の化合物。
実施形態505
式V-a:
の構造を有する化合物またはその塩であって、式中:
P
Lは、P(=W)、P、またはP→B(R’)
3であり、
環Aは、0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員の単環式環、二環式環、または多環式環であり、
R
1、R
2、R
3、R
4、及びR
5の各々は、独立して、-H、-L
s-R、ハロゲン、-CN、-NO
2、-L
s-Si(R)
3、-OR、-SR、または-N(R)
2であり、
各L
sは、独立して、共有結合であるか、またはC
1-30脂肪族基及び1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意で置換される直線状または分枝状の基であり、1つ以上のメチレン単位は、任意に及び独立して、C
1-6アルキレン、C
1-6アルケニレン、-C≡C-、1~5個のヘテロ原子を有する二価のC
1-C
6ヘテロ脂肪族基、-C(R’)
2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)
2-、-S(O)
2N(R’)-、-C(O)S-、-C(O)O-、-P(O)(OR’)-、-P(O)(SR’)-、-P(O)(R’)-、-P(O)(NR’)-、-P(S)(OR’)-、-P(S)(SR’)-、-P(S)(R’)-、-P(S)(NR’)-、-P(R’)-、-P(OR’)-、-P(SR’)-、-P(NR’)-、-P(OR’)[B(R’)
3]-、-OP(O)(OR’)O-、-OP(O)(SR’)O-、-OP(O)(R’)O-、-OP(O)(NR’)O-、-OP(OR’)O-、-OP(SR’)O-、-OP(NR’)O-、-OP(R’)O-、または-OP(OR’)[B(R’)
3]O-から選択される任意で置換される基で置き換えられ、1つ以上の炭素原子は、任意に及び独立して、Cy
Lで置き換えられ、
各-Cy-は、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される二価の基であり、
各Cy
Lは、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される四価の基であり、
各R’は、独立して、-R、-C(O)R、-C(O)OR、または-S(O)
2Rであり、
tは0~20であり、
L
8は、-L-O-、-L-C(R
1)(R
2)-O-、または-L
s-O-であり、
Lは、共有結合であるか、または任意で置換されるC
1-6アルキレンであり、1つ以上のメチレン単位は、任意に及び独立して、-L’-で置き換えられ、
L’は、共有結合、任意で置換される二価のC
1-3アルキレン、-C(R
3)(R
4)-、-C(R
3)(R
4)-C(R
3)(R
4)-、-Cy-、または-C(R
3)[C(R
4)
3]-であり、
BAは、C
3-30脂環式、C
6-30アリール、1~10個のヘテロ原子を有するC
5-30ヘテロアリール、1~10個のヘテロ原子を有するC
3-30ヘテロシクリル、天然核酸塩基部分、及び修飾核酸塩基部分から選択される任意で置換される基であり、
各R’は、独立して、-R、-C(O)R、-C(O)OR、または-S(O)
2Rであり、
各Rは、独立して、-Hであるか、もしくは、C
1-30脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族、C
6-30アリール、C
6-30アリール脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
6-30アリールヘテロ脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有する5~30員のヘテロアリール、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~30員のヘテロシクリルから選択される任意で置換される基であり、または
2つのR基が任意に及び独立して、一緒になって共有結合を形成し、または
同じ原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、前記原子と一緒になって、前記原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成し、または
2つ以上の原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、それらの介在する原子と一緒になって、前記介在原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成する、前記化合物またはその塩。
実施形態506
Lsが、1~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員のヘテロシクリル環を含む、実施形態505に記載の化合物。
実施形態507
Lsが、酸素原子を有する任意で置換される5~6員のヘテロシクリル環を含む、実施形態505に記載の化合物。
実施形態508
Lsが、酸素原子を有する任意で置換される5員のヘテロシクリル環を含む、実施形態505に記載の化合物。
実施形態509
Lsが、酸素原子を有する任意で置換される6員のヘテロシクリル環を含む、実施形態505に記載の化合物。
実施形態510
SUが
である、実施形態498に記載の化合物。
実施形態511
式V-b:
の構造を有する化合物またはその塩であって、式中:
P
Lは、P(=W)、P、またはP→B(R’)
3であり、
環Aは、0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員の単環式環、二環式環、または多環式環であり、
R
1、R
2、R
3、R
4、及びR
5の各々は、独立して、-H、-L
s-R、ハロゲン、-CN、-NO
2、-L
s-Si(R)
3、-OR、-SR、または-N(R)
2であり、
各L
sは、独立して、共有結合であるか、またはC
1-30脂肪族基及び1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意で置換される直線状または分枝状の基であり、1つ以上のメチレン単位は、任意に及び独立して、C
1-6アルキレン、C
1-6アルケニレン、-C≡C-、1~5個のヘテロ原子を有する二価のC
1-C
6ヘテロ脂肪族基、-C(R’)
2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)
2-、-S(O)
2N(R’)-、-C(O)S-、-C(O)O-、-P(O)(OR’)-、-P(O)(SR’)-、-P(O)(R’)-、-P(O)(NR’)-、-P(S)(OR’)-、-P(S)(SR’)-、-P(S)(R’)-、-P(S)(NR’)-、-P(R’)-、-P(OR’)-、-P(SR’)-、-P(NR’)-、-P(OR’)[B(R’)
3]-、-OP(O)(OR’)O-、-OP(O)(SR’)O-、-OP(O)(R’)O-、-OP(O)(NR’)O-、-OP(OR’)O-、-OP(SR’)O-、-OP(NR’)O-、-OP(R’)O-、または-OP(OR’)[B(R’)
3]O-から選択される任意で置換される基で置き換えられ、1つ以上の炭素原子は、任意に及び独立して、Cy
Lで置き換えられ、
各-Cy-は、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される二価の基であり、
各Cy
Lは、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される四価の基であり、
各R’は、独立して、-R、-C(O)R、-C(O)OR、または-S(O)
2Rであり、
各tは、独立して0~20であり、
L
8は、-L-O-、-L-C(R
1)(R
2)-O-、または-L
s-O-であり、
Lは、共有結合であるか、または任意で置換されるC
1-6アルキレンであり、1つ以上のメチレン単位は、任意に及び独立して、-L’-で置き換えられ、
L’は、共有結合、任意で置換される二価のC
1-3アルキレン、-C(R
3)(R
4)-、-C(R
3)(R
4)-C(R
3)(R
4)-、-Cy-、または-C(R
3)[C(R
4)
3]-であり、
BAは、C
3-30脂環式、C
6-30アリール、1~10個のヘテロ原子を有するC
5-30ヘテロアリール、1~10個のヘテロ原子を有するC
3-30ヘテロシクリル、天然核酸塩基部分、及び修飾核酸塩基部分から選択される任意で置換される基であり、
R
5sはR
sであり、
各R
sは、独立して、-H、ハロゲン、-CN、-N
3、-NO、-NO
2、-L
s-R’、-L
s-Si(R)
3、-L
s-OR’、-L
s-SR’、-L
s-N(R’)
2、-O-L
s-R’、-O-L
s-Si(R)
3、-O-L
s-OR’、-O-L
s-SR’、または-O-L
s-N(R’)
2であり、
環A
sは、0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員の単環式環、二環式環、または多環式環であり、
各R’は、独立して、-R、-C(O)R、-C(O)OR、または-S(O)
2Rであり、
各Rは、独立して、-Hであるか、もしくは、C
1-30脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族、C
6-30アリール、C
6-30アリール脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
6-30アリールヘテロ脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有する5~30員のヘテロアリール、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~30員のヘテロシクリルから選択される任意で置換される基であり、または
2つのR基が任意に及び独立して、一緒になって共有結合を形成し、または
同じ原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、前記原子と一緒になって、前記原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成し、または
2つ以上の原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、それらの介在する原子と一緒になって、前記介在原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成する、前記化合物またはその塩。
実施形態512
環A
sが
であり、R
1s、R
2s、R
3s、R
4s及びR
5sの各々が、独立してR
sである、実施形態510~511のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態513
環A
sが
であり、R
1s、R
2s、R
3s、R
4s及びR
5sの各々が、独立してR
sである、実施形態512に記載の化合物。
実施形態514
式V-c-1:
の構造を有する化合物またはその塩であって、式中:
P
Lは、P(=W)、P、またはP→B(R’)
3であり、
環Aは、0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員の単環式環、二環式環、または多環式環であり、
R
1、R
2、R
3、R
4、及びR
5の各々は、独立して、-H、-L
s-R、ハロゲン、-CN、-NO
2、-L
s-Si(R)
3、-OR、-SR、または-N(R)
2であり、
各L
sは、独立して、共有結合であるか、またはC
1-30脂肪族基及び1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意で置換される直線状または分枝状の基であり、1つ以上のメチレン単位は、任意に及び独立して、C
1-6アルキレン、C
1-6アルケニレン、-C≡C-、1~5個のヘテロ原子を有する二価のC
1-C
6ヘテロ脂肪族基、-C(R’)
2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)
2-、-S(O)
2N(R’)-、-C(O)S-、-C(O)O-、-P(O)(OR’)-、-P(O)(SR’)-、-P(O)(R’)-、-P(O)(NR’)-、-P(S)(OR’)-、-P(S)(SR’)-、-P(S)(R’)-、-P(S)(NR’)-、-P(R’)-、-P(OR’)-、-P(SR’)-、-P(NR’)-、-P(OR’)[B(R’)
3]-、-OP(O)(OR’)O-、-OP(O)(SR’)O-、-OP(O)(R’)O-、-OP(O)(NR’)O-、-OP(OR’)O-、-OP(SR’)O-、-OP(NR’)O-、-OP(R’)O-、または-OP(OR’)[B(R’)
3]O-から選択される任意で置換される基で置き換えられ、1つ以上の炭素原子は、任意に及び独立して、Cy
Lで置き換えられ、
各-Cy-は、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される二価の基であり、
各Cy
Lは、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される四価の基であり、
各R’は、独立して、-R、-C(O)R、-C(O)OR、または-S(O)
2Rであり、
tは0~20であり、
L
8は、-L-O-、-L-C(R
1)(R
2)-O-、または-L
s-O-であり、
Lは、共有結合であるか、または任意で置換されるC
1-6アルキレンであり、1つ以上のメチレン単位は、任意に及び独立して、-L’-で置き換えられ、
L’は、共有結合、任意で置換される二価のC
1-3アルキレン、-C(R
3)(R
4)-、-C(R
3)(R
4)-C(R
3)(R
4)-、-Cy-、または-C(R
3)[C(R
4)
3]-であり、
BAは、C
3-30脂環式、C
6-30アリール、1~10個のヘテロ原子を有するC
5-30ヘテロアリール、1~10個のヘテロ原子を有するC
3-30ヘテロシクリル、天然核酸塩基部分、及び修飾核酸塩基部分から選択される任意で置換される基であり、
R
1s、R
2s、R
3s、R
4s及びR
5sの各々は、独立してR
sであり、
各R
sは、独立して、-H、ハロゲン、-CN、-N
3、-NO、-NO
2、-L
s-R’、-L
s-Si(R)
3、-L
s-OR’、-L
s-SR’、-L
s-N(R’)
2、-O-L
s-R’、-O-L
s-Si(R)
3、-O-L
s-OR’、-O-L
s-SR’、または-O-L
s-N(R’)
2であり、
各R’は、独立して、-R、-C(O)R、-C(O)OR、または-S(O)
2Rであり、
各Rは、独立して、-Hであるか、もしくは、C
1-30脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族、C
6-30アリール、C
6-30アリール脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
6-30アリールヘテロ脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有する5~30員のヘテロアリール、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~30員のヘテロシクリルから選択される任意で置換される基であり、または
2つのR基が任意に及び独立して、一緒になって共有結合を形成し、または
同じ原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、前記原子と一緒になって、前記原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成し、または
2つ以上の原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、それらの介在する原子と一緒になって、前記介在原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成する、前記化合物またはその塩。
実施形態515
式V-c-2:
の構造を有する化合物またはその塩であって、式中:
P
Lは、P(=W)、P、またはP→B(R’)
3であり、
環Aは、0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員の単環式環、二環式環、または多環式環であり、
R
1、R
2、R
3、R
4、及びR
5の各々は、独立して、-H、-L
s-R、ハロゲン、-CN、-NO
2、-L
s-Si(R)
3、-OR、-SR、または-N(R)
2であり、
各L
sは、独立して、共有結合であるか、またはC
1-30脂肪族基及び1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意で置換される直線状または分枝状の基であり、1つ以上のメチレン単位は、任意に及び独立して、C
1-6アルキレン、C
1-6アルケニレン、-C≡C-、1~5個のヘテロ原子を有する二価のC
1-C
6ヘテロ脂肪族基、-C(R’)
2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)
2-、-S(O)
2N(R’)-、-C(O)S-、-C(O)O-、-P(O)(OR’)-、-P(O)(SR’)-、-P(O)(R’)-、-P(O)(NR’)-、-P(S)(OR’)-、-P(S)(SR’)-、-P(S)(R’)-、-P(S)(NR’)-、-P(R’)-、-P(OR’)-、-P(SR’)-、-P(NR’)-、-P(OR’)[B(R’)
3]-、-OP(O)(OR’)O-、-OP(O)(SR’)O-、-OP(O)(R’)O-、-OP(O)(NR’)O-、-OP(OR’)O-、-OP(SR’)O-、-OP(NR’)O-、-OP(R’)O-、または-OP(OR’)[B(R’)
3]O-から選択される任意で置換される基で置き換えられ、1つ以上の炭素原子は、任意に及び独立して、Cy
Lで置き換えられ、
各-Cy-は、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される二価の基であり、
各Cy
Lは、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される四価の基であり、
各R’は、独立して、-R、-C(O)R、-C(O)OR、または-S(O)
2Rであり、
tは0~20であり、
L
8は、-L-O-、-L-C(R
1)(R
2)-O-、または-L
s-O-であり、
Lは、共有結合であるか、または任意で置換されるC
1-6アルキレンであり、1つ以上のメチレン単位は、任意に及び独立して、-L’-で置き換えられ、
L’は、共有結合、任意で置換される二価のC
1-3アルキレン、-C(R
3)(R
4)-、-C(R
3)(R
4)-C(R
3)(R
4)-、-Cy-、または-C(R
3)[C(R
4)
3]-であり、
BAは、C
3-30脂環式、C
6-30アリール、1~10個のヘテロ原子を有するC
5-30ヘテロアリール、1~10個のヘテロ原子を有するC
3-30ヘテロシクリル、天然核酸塩基部分、及び修飾核酸塩基部分から選択される任意で置換される基であり、
R
1s、R
2s、R
3s、R
4s及びR
5sの各々は、独立してR
sであり、
各R
sは、独立して、-H、ハロゲン、-CN、-N
3、-NO、-NO
2、-L
s-R’、-L
s-Si(R)
3、-L
s-OR’、-L
s-SR’、-L
s-N(R’)
2、-O-L
s-R’、-O-L
s-Si(R)
3、-O-L
s-OR’、-O-L
s-SR’、または-O-L
s-N(R’)
2であり、
各R’は、独立して、-R、-C(O)R、-C(O)OR、または-S(O)
2Rであり、
各Rは、独立して、-Hであるか、もしくは、C
1-30脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族、C
6-30アリール、C
6-30アリール脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
6-30アリールヘテロ脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有する5~30員のヘテロアリール、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~30員のヘテロシクリルから選択される任意で置換される基であり、または
2つのR基が任意に及び独立して、一緒になって共有結合を形成し、または
同じ原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、前記原子と一緒になって、前記原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成し、または
2つ以上の原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、それらの介在する原子と一緒になって、前記介在原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成する、前記化合物またはその塩。
実施形態516
R1sが-Hである、実施形態512~515のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態517
R3sが-Hである、実施形態512~516のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態518
が
である、実施形態512~517のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態519
式V-d:
の構造を有する化合物またはその塩であって、式中:
P
Lは、P(=W)、P、またはP→B(R’)
3であり、
環Aは、0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員の単環式環、二環式環、または多環式環であり、
R
1、R
2、R
3、R
4、及びR
5の各々は、独立して、-H、-L
s-R、ハロゲン、-CN、-NO
2、-L
s-Si(R)
3、-OR、-SR、または-N(R)
2であり、
各L
sは、独立して、共有結合であるか、またはC
1-30脂肪族基及び1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意で置換される直線状または分枝状の基であり、1つ以上のメチレン単位は、任意に及び独立して、C
1-6アルキレン、C
1-6アルケニレン、-C≡C-、1~5個のヘテロ原子を有する二価のC
1-C
6ヘテロ脂肪族基、-C(R’)
2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)
2-、-S(O)
2N(R’)-、-C(O)S-、-C(O)O-、-P(O)(OR’)-、-P(O)(SR’)-、-P(O)(R’)-、-P(O)(NR’)-、-P(S)(OR’)-、-P(S)(SR’)-、-P(S)(R’)-、-P(S)(NR’)-、-P(R’)-、-P(OR’)-、-P(SR’)-、-P(NR’)-、-P(OR’)[B(R’)
3]-、-OP(O)(OR’)O-、-OP(O)(SR’)O-、-OP(O)(R’)O-、-OP(O)(NR’)O-、-OP(OR’)O-、-OP(SR’)O-、-OP(NR’)O-、-OP(R’)O-、または-OP(OR’)[B(R’)
3]O-から選択される任意で置換される基で置き換えられ、1つ以上の炭素原子は、任意に及び独立して、Cy
Lで置き換えられ、
各-Cy-は、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される二価の基であり、
各Cy
Lは、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される四価の基であり、
各R’は、独立して、-R、-C(O)R、-C(O)OR、または-S(O)
2Rであり、
tは0~20であり、
L
8は、-L-O-、-L-C(R
1)(R
2)-O-、または-L
s-O-であり、
Lは、共有結合であるか、または任意で置換されるC
1-6アルキレンであり、1つ以上のメチレン単位は、任意に及び独立して、-L’-で置き換えられ、
L’は、共有結合、任意で置換される二価のC
1-3アルキレン、-C(R
3)(R
4)-、-C(R
3)(R
4)-C(R
3)(R
4)-、-Cy-、または-C(R
3)[C(R
4)
3]-であり、
BAは、C
3-30脂環式、C
6-30アリール、1~10個のヘテロ原子を有するC
5-30ヘテロアリール、1~10個のヘテロ原子を有するC
3-30ヘテロシクリル、天然核酸塩基部分、及び修飾核酸塩基部分から選択される任意で置換される基であり、
R
2s、R
4s及びR
5sの各々は、独立してR
sであり、
各R
sは、独立して、-H、ハロゲン、-CN、-N
3、-NO、-NO
2、-L
s-R’、-L
s-Si(R)
3、-L
s-OR’、-L
s-SR’、-L
s-N(R’)
2、-O-L
s-R’、-O-L
s-Si(R)
3、-O-L
s-OR’、-O-L
s-SR’、または-O-L
s-N(R’)
2であり、
各R’は、独立して、-R、-C(O)R、-C(O)OR、または-S(O)
2Rであり、
各Rは、独立して、-Hであるか、もしくは、C
1-30脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族、C
6-30アリール、C
6-30アリール脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
6-30アリールヘテロ脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有する5~30員のヘテロアリール、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~30員のヘテロシクリルから選択される任意で置換される基であり、または
2つのR基が任意に及び独立して、一緒になって共有結合を形成し、または
同じ原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、前記原子と一緒になって、前記原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成し、または
2つ以上の原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、それらの介在する原子と一緒になって、前記介在原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成する、前記化合物またはその塩。
実施形態520
R4sが-Hである、実施形態512~519のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態521
が
である、実施形態512~519のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態522
式V-e:
の構造を有する化合物またはその塩であって、式中:
P
Lは、P(=W)、P、またはP→B(R’)
3であり、
環Aは、0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員の単環式環、二環式環、または多環式環であり、
R
1、R
2、R
3、R
4、及びR
5の各々は、独立して、-H、-L
s-R、ハロゲン、-CN、-NO
2、-L
s-Si(R)
3、-OR、-SR、または-N(R)
2であり、
各L
sは、独立して、共有結合であるか、またはC
1-30脂肪族基及び1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意で置換される直線状または分枝状の基であり、1つ以上のメチレン単位は、任意に及び独立して、C
1-6アルキレン、C
1-6アルケニレン、-C≡C-、1~5個のヘテロ原子を有する二価のC
1-C
6ヘテロ脂肪族基、-C(R’)
2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)
2-、-S(O)
2N(R’)-、-C(O)S-、-C(O)O-、-P(O)(OR’)-、-P(O)(SR’)-、-P(O)(R’)-、-P(O)(NR’)-、-P(S)(OR’)-、-P(S)(SR’)-、-P(S)(R’)-、-P(S)(NR’)-、-P(R’)-、-P(OR’)-、-P(SR’)-、-P(NR’)-、-P(OR’)[B(R’)
3]-、-OP(O)(OR’)O-、-OP(O)(SR’)O-、-OP(O)(R’)O-、-OP(O)(NR’)O-、-OP(OR’)O-、-OP(SR’)O-、-OP(NR’)O-、-OP(R’)O-、または-OP(OR’)[B(R’)
3]O-から選択される任意で置換される基で置き換えられ、1つ以上の炭素原子は、任意に及び独立して、Cy
Lで置き換えられ、
各-Cy-は、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される二価の基であり、
各Cy
Lは、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される四価の基であり、
各R’は、独立して、-R、-C(O)R、-C(O)OR、または-S(O)
2Rであり、
tは0~20であり、
L
8は、-L-O-、-L-C(R
1)(R
2)-O-、または-L
s-O-であり、
Lは、共有結合であるか、または任意で置換されるC
1-6アルキレンであり、1つ以上のメチレン単位は、任意に及び独立して、-L’-で置き換えられ、
L’は、共有結合、任意で置換される二価のC
1-3アルキレン、-C(R
3)(R
4)-、-C(R
3)(R
4)-C(R
3)(R
4)-、-Cy-、または-C(R
3)[C(R
4)
3]-であり、
BAは、C
3-30脂環式、C
6-30アリール、1~10個のヘテロ原子を有するC
5-30ヘテロアリール、1~10個のヘテロ原子を有するC
3-30ヘテロシクリル、天然核酸塩基部分、及び修飾核酸塩基部分から選択される任意で置換される基であり、
R
2s及びR
5sの各々は、独立してR
sであり、
各R
sは、独立して、-H、ハロゲン、-CN、-N
3、-NO、-NO
2、-L
s-R’、-L
s-Si(R)
3、-L
s-OR’、-L
s-SR’、-L
s-N(R’)
2、-O-L
s-R’、-O-L
s-Si(R)
3、-O-L
s-OR’、-O-L
s-SR’、または-O-L
s-N(R’)
2であり、
各R’は、独立して、-R、-C(O)R、-C(O)OR、または-S(O)
2Rであり、
各Rは、独立して、-Hであるか、もしくは、C
1-30脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族、C
6-30アリール、C
6-30アリール脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
6-30アリールヘテロ脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有する5~30員のヘテロアリール、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~30員のヘテロシクリルから選択される任意で置換される基であり、または
2つのR基が任意に及び独立して、一緒になって共有結合を形成し、または
同じ原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、前記原子と一緒になって、前記原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成し、または
2つ以上の原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、それらの介在する原子と一緒になって、前記介在原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成する、前記化合物またはその塩。
実施形態523
R2sが-Hである、実施形態512~522のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態524
R2sが-Fである、実施形態512~522のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態525
R2sが-ORである、実施形態512~522のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態526
R2sが-ORであり、Rが-Hではない、実施形態512~522のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態527
R2sが-ORであり、Rが、任意で置換されるC1-6脂肪族である、実施形態512~522のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態528
R2sが-ORであり、Rが、任意で置換されるC1-6アルキルである、実施形態512~522のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態529
R2sが-OMeである、実施形態512~522のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態530
R2sが-MOEである、実施形態512~522のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態535
Lが-CHR-である、実施形態534に記載の化合物。
実施形態536
Lが-(R)-CHR-である、実施形態534に記載の化合物。
実施形態537
Lが-(S)-CHR-である、実施形態534に記載の化合物。
実施形態538
Rが、任意で置換されるC1-6脂肪族である、実施形態535~537のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態539
Rが、任意で置換されるC1-6アルキルである、実施形態535~537のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態540
Rが、任意で置換されるC1-3アルキルである、実施形態535~537のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態541
RがHである、実施形態535~537のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態542
Rがメチルである、実施形態535~537のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態543
Rがエチルである、実施形態535~537のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態544
が、
が実施形態1~301のいずれか1つに記載の化合物またはその塩であるような構造のものである、実施形態498~543のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態545
が、
が実施形態207~256のいずれか1つに記載の化合物またはその塩であるような構造のものである、実施形態498~543のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態546
式VI:
の構造を有する化合物またはその塩であって、式中:
P
Lは、P(=W)、P、またはP→B(R’)
3であり、
環A’は、1~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員の単環式環、二環式環、または多環式環であり、環A’は、P
LのPに結合した環窒素を含み、
R
1、R
2、R
3及びR
4の各々は、独立して、-H、-L
s-R、ハロゲン、-CN、-NO
2、-L
s-Si(R)
3、-OR、-SR、または-N(R)
2であり、
各L
sは、独立して、共有結合であるか、またはC
1-30脂肪族基及び1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意で置換される直線状または分枝状の基であり、1つ以上のメチレン単位は、任意に及び独立して、C
1-6アルキレン、C
1-6アルケニレン、-C≡C-、1~5個のヘテロ原子を有する二価のC
1-C
6ヘテロ脂肪族基、-C(R’)
2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)
2-、-S(O)
2N(R’)-、-C(O)S-、-C(O)O-、-P(O)(OR’)-、-P(O)(SR’)-、-P(O)(R’)-、-P(O)(NR’)-、-P(S)(OR’)-、-P(S)(SR’)-、-P(S)(R’)-、-P(S)(NR’)-、-P(R’)-、-P(OR’)-、-P(SR’)-、-P(NR’)-、-P(OR’)[B(R’)
3]-、-OP(O)(OR’)O-、-OP(O)(SR’)O-、-OP(O)(R’)O-、-OP(O)(NR’)O-、-OP(OR’)O-、-OP(SR’)O-、-OP(NR’)O-、-OP(R’)O-、または-OP(OR’)[B(R’)
3]O-から選択される任意で置換される基で置き換えられ、1つ以上の炭素原子は、任意に及び独立して、Cy
Lで置き換えられ、
各-Cy-は、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される二価の基であり、
各Cy
Lは、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される四価の基であり、
各R’は、独立して、-R、-C(O)R、-C(O)OR、または-S(O)
2Rであり、
各tは、独立して0~20であり、
L
8は、-L-O-、-L-C(R
1)(R
2)-O-、または-L
s-O-であり、
Lは、共有結合であるか、または任意で置換されるC
1-6アルキレンであり、1つ以上のメチレン単位は、任意に及び独立して、-L’-で置き換えられ、
L’は、共有結合、任意で置換される二価のC
1-3アルキレン、-C(R
3)(R
4)-、-C(R
3)(R
4)-C(R
3)(R
4)-、-Cy-、または-C(R
3)[C(R
4)
3]-であり、
BAは、C
3-30脂環式、C
6-30アリール、1~10個のヘテロ原子を有するC
5-30ヘテロアリール、1~10個のヘテロ原子を有するC
3-30ヘテロシクリル、天然核酸塩基部分、及び修飾核酸塩基部分から選択される任意で置換される基であり、
SUは、-L
s-O-または
であり、SUは、酸素原子を介してリン原子に結合され、
R
5sはR
sであり、
各R
sは、独立して、-H、ハロゲン、-CN、-N
3、-NO、-NO
2、-L
s-R’、-L
s-Si(R)
3、-L
s-OR’、-L
s-SR’、-L
s-N(R’)
2、-O-L
s-R’、-O-L
s-Si(R)
3、-O-L
s-OR’、-O-L
s-SR’、または-O-L
s-N(R’)
2であり、
環A
sは、0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員の単環式環、二環式環、または多環式環であり、
各R’は、独立して、-R、-C(O)R、-C(O)OR、または-S(O)
2Rであり、
各Rは、独立して、-Hであるか、もしくは、C
1-30脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族、C
6-30アリール、C
6-30アリール脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
6-30アリールヘテロ脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有する5~30員のヘテロアリール、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~30員のヘテロシクリルから選択される任意で置換される基であり、または
2つのR基が任意に及び独立して、一緒になって共有結合を形成し、または
同じ原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、前記原子と一緒になって、前記原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成し、または
2つ以上の原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、それらの介在する原子と一緒になって、前記介在原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成する、前記化合物またはその塩。
実施形態547
SUが-Ls-O-である、実施形態546に記載の化合物。
実施形態548
SUのLsが、C3-20脂環式環、C6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される基を含む、実施形態547に記載の化合物。
実施形態549
SUのLsが、1~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員のヘテロシクリル環を含む、実施形態548に記載の化合物。
実施形態550
SUのLsが、酸素原子を有する任意で置換される5~6員のヘテロシクリル環を含む、実施形態548に記載の化合物。
実施形態551
SUのLsが、酸素原子を有する任意で置換される5員のヘテロシクリル環を含む、実施形態548に記載の化合物。
実施形態552
SUのLsが、酸素原子を有する任意で置換される6員のヘテロシクリル環を含む、実施形態548に記載の化合物。
実施形態553
式VI-a:
の構造を有する化合物またはその塩であって、式中:
P
Lは、P(=W)、P、またはP→B(R’)
3であり、
環A’は、1~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員の単環式環、二環式環、または多環式環であり、環A’は、P
LのPに結合した環窒素を含み、
R
1、R
2、R
3及びR
4の各々は、独立して、-H、-L
s-R、ハロゲン、-CN、-NO
2、-L
s-Si(R)
3、-OR、-SR、または-N(R)
2であり、
各L
sは、独立して、共有結合であるか、またはC
1-30脂肪族基及び1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意で置換される直線状または分枝状の基であり、1つ以上のメチレン単位は、任意に及び独立して、C
1-6アルキレン、C
1-6アルケニレン、-C≡C-、1~5個のヘテロ原子を有する二価のC
1-C
6ヘテロ脂肪族基、-C(R’)
2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)
2-、-S(O)
2N(R’)-、-C(O)S-、-C(O)O-、-P(O)(OR’)-、-P(O)(SR’)-、-P(O)(R’)-、-P(O)(NR’)-、-P(S)(OR’)-、-P(S)(SR’)-、-P(S)(R’)-、-P(S)(NR’)-、-P(R’)-、-P(OR’)-、-P(SR’)-、-P(NR’)-、-P(OR’)[B(R’)
3]-、-OP(O)(OR’)O-、-OP(O)(SR’)O-、-OP(O)(R’)O-、-OP(O)(NR’)O-、-OP(OR’)O-、-OP(SR’)O-、-OP(NR’)O-、-OP(R’)O-、または-OP(OR’)[B(R’)
3]O-から選択される任意で置換される基で置き換えられ、1つ以上の炭素原子は、任意に及び独立して、Cy
Lで置き換えられ、
各-Cy-は、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される二価の基であり、
各Cy
Lは、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される四価の基であり、
各R’は、独立して、-R、-C(O)R、-C(O)OR、または-S(O)
2Rであり、
tは0~20であり、
L
8は、-L-O-、-L-C(R
1)(R
2)-O-、または-L
s-O-であり、
Lは、共有結合であるか、または任意で置換されるC
1-6アルキレンであり、1つ以上のメチレン単位は、任意に及び独立して、-L’-で置き換えられ、
L’は、共有結合、任意で置換される二価のC
1-3アルキレン、-C(R
3)(R
4)-、-C(R
3)(R
4)-C(R
3)(R
4)-、-Cy-、または-C(R
3)[C(R
4)
3]-であり、
BAは、C
3-30脂環式、C
6-30アリール、1~10個のヘテロ原子を有するC
5-30ヘテロアリール、1~10個のヘテロ原子を有するC
3-30ヘテロシクリル、天然核酸塩基部分、及び修飾核酸塩基部分から選択される任意で置換される基であり、
各Rは、独立して、-Hであるか、もしくは、C
1-30脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族、C
6-30アリール、C
6-30アリール脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
6-30アリールヘテロ脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有する5~30員のヘテロアリール、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~30員のヘテロシクリルから選択される任意で置換される基であり、または
2つのR基が任意に及び独立して、一緒になって共有結合を形成し、または
同じ原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、前記原子と一緒になって、前記原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成し、または
2つ以上の原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、それらの介在する原子と一緒になって、前記介在原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成する、前記化合物またはその塩。
実施形態554
Lsが、1~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員のヘテロシクリル環を含む、実施形態553に記載の化合物。
実施形態555
Lsが、酸素原子を有する任意で置換される5~6員のヘテロシクリル環を含む、実施形態553に記載の化合物。
実施形態556
Lsが、酸素原子を有する任意で置換される5員のヘテロシクリル環を含む、実施形態553に記載の化合物。
実施形態557
Lsが、酸素原子を有する任意で置換される6員のヘテロシクリル環を含む、実施形態553に記載の化合物。
実施形態558
SUが
である、実施形態546に記載の化合物。
実施形態559
式VI-b:
の構造を有する化合物またはその塩であって、式中:
P
Lは、P(=W)、P、またはP→B(R’)
3であり、
環A’は、1~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員の単環式環、二環式環、または多環式環であり、環A’は、P
LのPに結合した環窒素を含み、
R
1、R
2、R
3及びR
4の各々は、独立して、-H、-L
s-R、ハロゲン、-CN、-NO
2、-L
s-Si(R)
3、-OR、-SR、または-N(R)
2であり、
各L
sは、独立して、共有結合であるか、またはC
1-30脂肪族基及び1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意で置換される直線状または分枝状の基であり、1つ以上のメチレン単位は、任意に及び独立して、C
1-6アルキレン、C
1-6アルケニレン、-C≡C-、1~5個のヘテロ原子を有する二価のC
1-C
6ヘテロ脂肪族基、-C(R’)
2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)
2-、-S(O)
2N(R’)-、-C(O)S-、-C(O)O-、-P(O)(OR’)-、-P(O)(SR’)-、-P(O)(R’)-、-P(O)(NR’)-、-P(S)(OR’)-、-P(S)(SR’)-、-P(S)(R’)-、-P(S)(NR’)-、-P(R’)-、-P(OR’)-、-P(SR’)-、-P(NR’)-、-P(OR’)[B(R’)
3]-、-OP(O)(OR’)O-、-OP(O)(SR’)O-、-OP(O)(R’)O-、-OP(O)(NR’)O-、-OP(OR’)O-、-OP(SR’)O-、-OP(NR’)O-、-OP(R’)O-、または-OP(OR’)[B(R’)
3]O-から選択される任意で置換される基で置き換えられ、1つ以上の炭素原子は、任意に及び独立して、Cy
Lで置き換えられ、
各-Cy-は、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される二価の基であり、
各Cy
Lは、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される四価の基であり、
各R’は、独立して、-R、-C(O)R、-C(O)OR、または-S(O)
2Rであり、
各tは、独立して0~20であり、
L
8は、-L-O-、-L-C(R
1)(R
2)-O-、または-L
s-O-であり、
Lは、共有結合であるか、または任意で置換されるC
1-6アルキレンであり、1つ以上のメチレン単位は、任意に及び独立して、-L’-で置き換えられ、
L’は、共有結合、任意で置換される二価のC
1-3アルキレン、-C(R
3)(R
4)-、-C(R
3)(R
4)-C(R
3)(R
4)-、-Cy-、または-C(R
3)[C(R
4)
3]-であり、
BAは、C
3-30脂環式、C
6-30アリール、1~10個のヘテロ原子を有するC
5-30ヘテロアリール、1~10個のヘテロ原子を有するC
3-30ヘテロシクリル、天然核酸塩基部分、及び修飾核酸塩基部分から選択される任意で置換される基であり、
R
5sはR
sであり、
各R
sは、独立して、-H、ハロゲン、-CN、-N
3、-NO、-NO
2、-L
s-R’、-L
s-Si(R)
3、-L
s-OR’、-L
s-SR’、-L
s-N(R’)
2、-O-L
s-R’、-O-L
s-Si(R)
3、-O-L
s-OR’、-O-L
s-SR’、または-O-L
s-N(R’)
2であり、
環A
sは、0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員の単環式環、二環式環、または多環式環であり、
各Rは、独立して、-Hであるか、もしくは、C
1-30脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族、C
6-30アリール、C
6-30アリール脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
6-30アリールヘテロ脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有する5~30員のヘテロアリール、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~30員のヘテロシクリルから選択される任意で置換される基であり、または
2つのR基が任意に及び独立して、一緒になって共有結合を形成し、または
同じ原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、前記原子と一緒になって、前記原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成し、または
2つ以上の原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、それらの介在する原子と一緒になって、前記介在原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成する、前記化合物またはその塩。
実施形態560
環A
sが
であり、R
1s、R
2s、R
3s、R
4s及びR
5sの各々が、独立してR
sである、実施形態558~559のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態561
環A
sが
であり、R
1s、R
2s、R
3s、R
4s及びR
5sの各々が、独立してR
sである、実施形態560に記載の化合物。
実施形態562
式VI-c-1:
の構造を有する化合物またはその塩であって、式中:
P
Lは、P(=W)、P、またはP→B(R’)
3であり、
環A’は、1~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員の単環式環、二環式環、または多環式環であり、環A’は、P
LのPに結合した環窒素を含み、
R
1、R
2、R
3及びR
4の各々は、独立して、-H、-L
s-R、ハロゲン、-CN、-NO
2、-L
s-Si(R)
3、-OR、-SR、または-N(R)
2であり、
各L
sは、独立して、共有結合であるか、またはC
1-30脂肪族基及び1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意で置換される直線状または分枝状の基であり、1つ以上のメチレン単位は、任意に及び独立して、C
1-6アルキレン、C
1-6アルケニレン、-C≡C-、1~5個のヘテロ原子を有する二価のC
1-C
6ヘテロ脂肪族基、-C(R’)
2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)
2-、-S(O)
2N(R’)-、-C(O)S-、-C(O)O-、-P(O)(OR’)-、-P(O)(SR’)-、-P(O)(R’)-、-P(O)(NR’)-、-P(S)(OR’)-、-P(S)(SR’)-、-P(S)(R’)-、-P(S)(NR’)-、-P(R’)-、-P(OR’)-、-P(SR’)-、-P(NR’)-、-P(OR’)[B(R’)
3]-、-OP(O)(OR’)O-、-OP(O)(SR’)O-、-OP(O)(R’)O-、-OP(O)(NR’)O-、-OP(OR’)O-、-OP(SR’)O-、-OP(NR’)O-、-OP(R’)O-、または-OP(OR’)[B(R’)
3]O-から選択される任意で置換される基で置き換えられ、1つ以上の炭素原子は、任意に及び独立して、Cy
Lで置き換えられ、
各-Cy-は、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される二価の基であり、
各Cy
Lは、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される四価の基であり、
各R’は、独立して、-R、-C(O)R、-C(O)OR、または-S(O)
2Rであり、
tは0~20であり、
L
8は、-L-O-、-L-C(R
1)(R
2)-O-、または-L
s-O-であり、
Lは、共有結合であるか、または任意で置換されるC
1-6アルキレンであり、1つ以上のメチレン単位は、任意に及び独立して、-L’-で置き換えられ、
L’は、共有結合、任意で置換される二価のC
1-3アルキレン、-C(R
3)(R
4)-、-C(R
3)(R
4)-C(R
3)(R
4)-、-Cy-、または-C(R
3)[C(R
4)
3]-であり、
BAは、C
3-30脂環式、C
6-30アリール、1~10個のヘテロ原子を有するC
5-30ヘテロアリール、1~10個のヘテロ原子を有するC
3-30ヘテロシクリル、天然核酸塩基部分、及び修飾核酸塩基部分から選択される任意で置換される基であり、
R
1s、R
2s、R
3s、R
4s、及びR
5sの各々は、独立してR
sであり、
各R
sは、独立して、-H、ハロゲン、-CN、-N
3、-NO、-NO
2、-L
s-R’、-L
s-Si(R)
3、-L
s-OR’、-L
s-SR’、-L
s-N(R’)
2、-O-L
s-R’、-O-L
s-Si(R)
3、-O-L
s-OR’、-O-L
s-SR’、または-O-L
s-N(R’)
2であり、
各Rは、独立して、-Hであるか、もしくは、C
1-30脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族、C
6-30アリール、C
6-30アリール脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
6-30アリールヘテロ脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有する5~30員のヘテロアリール、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~30員のヘテロシクリルから選択される任意で置換される基であり、または
2つのR基が任意に及び独立して、一緒になって共有結合を形成し、または
同じ原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、前記原子と一緒になって、前記原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成し、または
2つ以上の原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、それらの介在する原子と一緒になって、前記介在原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成する、前記化合物またはその塩。
実施形態563
式VI-c-2:
の構造を有する化合物またはその塩であって、式中:
P
Lは、P(=W)、P、またはP→B(R’)
3であり、
環A’は、1~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員の単環式環、二環式環、または多環式環であり、環A’は、P
LのPに結合した環窒素を含み、
R
1、R
2、R
3及びR
4の各々は、独立して、-H、-L
s-R、ハロゲン、-CN、-NO
2、-L
s-Si(R)
3、-OR、-SR、または-N(R)
2であり、
各L
sは、独立して、共有結合であるか、またはC
1-30脂肪族基及び1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意で置換される直線状または分枝状の基であり、1つ以上のメチレン単位は、任意に及び独立して、C
1-6アルキレン、C
1-6アルケニレン、-C≡C-、1~5個のヘテロ原子を有する二価のC
1-C
6ヘテロ脂肪族基、-C(R’)
2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)
2-、-S(O)
2N(R’)-、-C(O)S-、-C(O)O-、-P(O)(OR’)-、-P(O)(SR’)-、-P(O)(R’)-、-P(O)(NR’)-、-P(S)(OR’)-、-P(S)(SR’)-、-P(S)(R’)-、-P(S)(NR’)-、-P(R’)-、-P(OR’)-、-P(SR’)-、-P(NR’)-、-P(OR’)[B(R’)
3]-、-OP(O)(OR’)O-、-OP(O)(SR’)O-、-OP(O)(R’)O-、-OP(O)(NR’)O-、-OP(OR’)O-、-OP(SR’)O-、-OP(NR’)O-、-OP(R’)O-、または-OP(OR’)[B(R’)
3]O-から選択される任意で置換される基で置き換えられ、1つ以上の炭素原子は、任意に及び独立して、Cy
Lで置き換えられ、
各-Cy-は、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される二価の基であり、
各Cy
Lは、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される四価の基であり、
各R’は、独立して、-R、-C(O)R、-C(O)OR、または-S(O)
2Rであり、
tは0~20であり、
L
8は、-L-O-、-L-C(R
1)(R
2)-O-、または-L
s-O-であり、
Lは、共有結合であるか、または任意で置換されるC
1-6アルキレンであり、1つ以上のメチレン単位は、任意に及び独立して、-L’-で置き換えられ、
L’は、共有結合、任意で置換される二価のC
1-3アルキレン、-C(R
3)(R
4)-、-C(R
3)(R
4)-C(R
3)(R
4)-、-Cy-、または-C(R
3)[C(R
4)
3]-であり、
BAは、C
3-30脂環式、C
6-30アリール、1~10個のヘテロ原子を有するC
5-30ヘテロアリール、1~10個のヘテロ原子を有するC
3-30ヘテロシクリル、天然核酸塩基部分、及び修飾核酸塩基部分から選択される任意で置換される基であり、
R
1s、R
2s、R
3s、R
4s、及びR
5sの各々は、独立してR
sであり、
各R
sは、独立して、-H、ハロゲン、-CN、-N
3、-NO、-NO
2、-L
s-R’、-L
s-Si(R)
3、-L
s-OR’、-L
s-SR’、-L
s-N(R’)
2、-O-L
s-R’、-O-L
s-Si(R)
3、-O-L
s-OR’、-O-L
s-SR’、または-O-L
s-N(R’)
2であり、
各Rは、独立して、-Hであるか、もしくは、C
1-30脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族、C
6-30アリール、C
6-30アリール脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
6-30アリールヘテロ脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有する5~30員のヘテロアリール、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~30員のヘテロシクリルから選択される任意で置換される基であり、または
2つのR基が任意に及び独立して、一緒になって共有結合を形成し、または
同じ原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、前記原子と一緒になって、前記原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成し、または
2つ以上の原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、それらの介在する原子と一緒になって、前記介在原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成する、前記化合物またはその塩。
実施形態564
R1sが-Hである、実施形態560~563のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態565
R3sが-Hである、実施形態560~564のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態566
が
である、実施形態560~565のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態567
式VI-d:
の構造を有する化合物またはその塩であって、式中:
P
Lは、P(=W)、P、またはP→B(R’)
3であり、
環A’は、1~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員の単環式環、二環式環、または多環式環であり、環A’は、P
LのPに結合した環窒素を含み、
R
1、R
2、R
3及びR
4の各々は、独立して、-H、-L
s-R、ハロゲン、-CN、-NO
2、-L
s-Si(R)
3、-OR、-SR、または-N(R)
2であり、
各L
sは、独立して、共有結合であるか、またはC
1-30脂肪族基及び1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意で置換される直線状または分枝状の基であり、1つ以上のメチレン単位は、任意に及び独立して、C
1-6アルキレン、C
1-6アルケニレン、-C≡C-、1~5個のヘテロ原子を有する二価のC
1-C
6ヘテロ脂肪族基、-C(R’)
2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)
2-、-S(O)
2N(R’)-、-C(O)S-、-C(O)O-、-P(O)(OR’)-、-P(O)(SR’)-、-P(O)(R’)-、-P(O)(NR’)-、-P(S)(OR’)-、-P(S)(SR’)-、-P(S)(R’)-、-P(S)(NR’)-、-P(R’)-、-P(OR’)-、-P(SR’)-、-P(NR’)-、-P(OR’)[B(R’)
3]-、-OP(O)(OR’)O-、-OP(O)(SR’)O-、-OP(O)(R’)O-、-OP(O)(NR’)O-、-OP(OR’)O-、-OP(SR’)O-、-OP(NR’)O-、-OP(R’)O-、または-OP(OR’)[B(R’)
3]O-から選択される任意で置換される基で置き換えられ、1つ以上の炭素原子は、任意に及び独立して、Cy
Lで置き換えられ、
各-Cy-は、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される二価の基であり、
各Cy
Lは、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される四価の基であり、
各R’は、独立して、-R、-C(O)R、-C(O)OR、または-S(O)
2Rであり、
tは0~20であり、
L
8は、-L-O-、-L-C(R
1)(R
2)-O-、または-L
s-O-であり、
Lは、共有結合であるか、または任意で置換されるC
1-6アルキレンであり、1つ以上のメチレン単位は、任意に及び独立して、-L’-で置き換えられ、
L’は、共有結合、任意で置換される二価のC
1-3アルキレン、-C(R
3)(R
4)-、-C(R
3)(R
4)-C(R
3)(R
4)-、-Cy-、または-C(R
3)[C(R
4)
3]-であり、
BAは、C
3-30脂環式、C
6-30アリール、1~10個のヘテロ原子を有するC
5-30ヘテロアリール、1~10個のヘテロ原子を有するC
3-30ヘテロシクリル、天然核酸塩基部分、及び修飾核酸塩基部分から選択される任意で置換される基であり、
R
2s、R
4s、及びR
5sの各々は、R
sであり、
各R
sは、独立して、-H、ハロゲン、-CN、-N
3、-NO、-NO
2、-L
s-R’、-L
s-Si(R)
3、-L
s-OR’、-L
s-SR’、-L
s-N(R’)
2、-O-L
s-R’、-O-L
s-Si(R)
3、-O-L
s-OR’、-O-L
s-SR’、または-O-L
s-N(R’)
2であり、
各R’は、独立して、-R、-C(O)R、-C(O)OR、または-S(O)
2Rであり、
各Rは、独立して、-Hであるか、もしくは、C
1-30脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族、C
6-30アリール、C
6-30アリール脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
6-30アリールヘテロ脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有する5~30員のヘテロアリール、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~30員のヘテロシクリルから選択される任意で置換される基であり、または
2つのR基が任意に及び独立して、一緒になって共有結合を形成し、または
同じ原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、前記原子と一緒になって、前記原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成し、または
2つ以上の原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、それらの介在する原子と一緒になって、前記介在原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成する、前記化合物またはその塩。
実施形態568
R4sが-Hである、実施形態560~567のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態569
が
である、実施形態560~567のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態570
式VI-e:
の構造を有する化合物またはその塩であって、式中:
P
Lは、P(=W)、P、またはP→B(R’)
3であり、
環A’は、1~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員の単環式環、二環式環、または多環式環であり、環A’は、P
LのPに結合した環窒素を含み、
R
1、R
2、R
3及びR
4の各々は、独立して、-H、-L
s-R、ハロゲン、-CN、-NO
2、-L
s-Si(R)
3、-OR、-SR、または-N(R)
2であり、
各L
sは、独立して、共有結合であるか、またはC
1-30脂肪族基及び1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意で置換される直線状または分枝状の基であり、1つ以上のメチレン単位は、任意に及び独立して、C
1-6アルキレン、C
1-6アルケニレン、-C≡C-、1~5個のヘテロ原子を有する二価のC
1-C
6ヘテロ脂肪族基、-C(R’)
2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)
2-、-S(O)
2N(R’)-、-C(O)S-、-C(O)O-、-P(O)(OR’)-、-P(O)(SR’)-、-P(O)(R’)-、-P(O)(NR’)-、-P(S)(OR’)-、-P(S)(SR’)-、-P(S)(R’)-、-P(S)(NR’)-、-P(R’)-、-P(OR’)-、-P(SR’)-、-P(NR’)-、-P(OR’)[B(R’)
3]-、-OP(O)(OR’)O-、-OP(O)(SR’)O-、-OP(O)(R’)O-、-OP(O)(NR’)O-、-OP(OR’)O-、-OP(SR’)O-、-OP(NR’)O-、-OP(R’)O-、または-OP(OR’)[B(R’)
3]O-から選択される任意で置換される基で置き換えられ、1つ以上の炭素原子は、任意に及び独立して、Cy
Lで置き換えられ、
各-Cy-は、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される二価の基であり、
各Cy
Lは、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される四価の基であり、
各R’は、独立して、-R、-C(O)R、-C(O)OR、または-S(O)
2Rであり、
tは0~20であり、
L
8は、-L-O-、-L-C(R
1)(R
2)-O-、または-L
s-O-であり、
Lは、共有結合であるか、または任意で置換されるC
1-6アルキレンであり、1つ以上のメチレン単位は、任意に及び独立して、-L’-で置き換えられ、
L’は、共有結合、任意で置換される二価のC
1-3アルキレン、-C(R
3)(R
4)-、-C(R
3)(R
4)-C(R
3)(R
4)-、-Cy-、または-C(R
3)[C(R
4)
3]-であり、
BAは、C
3-30脂環式、C
6-30アリール、1~10個のヘテロ原子を有するC
5-30ヘテロアリール、1~10個のヘテロ原子を有するC
3-30ヘテロシクリル、天然核酸塩基部分、及び修飾核酸塩基部分から選択される任意で置換される基であり、
R
2s及びR
5sの各々は、独立してR
sであり、
各R
sは、独立して、-H、ハロゲン、-CN、-N
3、-NO、-NO
2、-L
s-R’、-L
s-Si(R)
3、-L
s-OR’、-L
s-SR’、-L
s-N(R’)
2、-O-L
s-R’、-O-L
s-Si(R)
3、-O-L
s-OR’、-O-L
s-SR’、または-O-L
s-N(R’)
2であり、
各Rは、独立して、-Hであるか、もしくは、C
1-30脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族、C
6-30アリール、C
6-30アリール脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
6-30アリールヘテロ脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有する5~30員のヘテロアリール、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~30員のヘテロシクリルから選択される任意で置換される基であり、または
2つのR基が任意に及び独立して、一緒になって共有結合を形成し、または
同じ原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、前記原子と一緒になって、前記原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成し、または
2つ以上の原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、それらの介在する原子と一緒になって、前記介在原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成する、前記化合物またはその塩。
実施形態571
R2sが-Hである、実施形態560~570のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態572
R2sが-Fである、実施形態560~570のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態573
R2sが-ORである、実施形態560~570のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態574
R2sが-ORであり、Rが-Hではない、実施形態560~570のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態575
R2sが-ORであり、Rが、任意で置換されるC1-6脂肪族である、実施形態560~570のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態576
R2sが-ORであり、Rが、任意で置換されるC1-6アルキルである、実施形態560~570のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態577
R2sが-OMeである、実施形態560~570のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態578
R2sが-MOEである、実施形態560~570のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態583
Lが-CHR-である、実施形態582に記載の化合物。
実施形態584
Lが-(R)-CHR-である、実施形態582に記載の化合物。
実施形態585
Lが-(S)-CHR-である、実施形態582に記載の化合物。
実施形態586
Rが、任意で置換されるC1-6脂肪族である、実施形態583~585のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態587
Rが、任意で置換されるC1-6アルキルである、実施形態583~585のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態588
Rが、任意で置換されるC1-3アルキルである、実施形態583~585のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態589
RがHである、実施形態583~585のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態590
Rがメチルである、実施形態583~585のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態591
Rがエチルである、実施形態583~585のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態592
が、
が実施形態1~301のいずれか1つに記載の化合物であるような構造のものである、実施形態546~591のいずれか1つに記載の化合物またはその塩。
実施形態593
が、
が実施形態257~301のいずれか1つに記載の化合物であるような構造のものである、実施形態546~591のいずれか1つに記載の化合物またはその塩。
実施形態594
L8が-O-である、実施形態546~593のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態595
PLがP(=W)である、実施形態309~594のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態596
WがOである、実施形態595に記載の化合物。
実施形態597
WがSである、実施形態595に記載の化合物。
実施形態598
PLがPである、実施形態309~594のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態599
PLがP→B(R’)3である、実施形態309~594のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態600
Pが非対称である、実施形態595~599のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態601
式VIII:
の構造を有する化合物またはその塩であって、式中:
R
5sはR
sであり、
各L
sは、独立して、共有結合であるか、またはC
1-30脂肪族基及び1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意で置換される直線状または分枝状の基であり、1つ以上のメチレン単位は、任意に及び独立して、C
1-6アルキレン、C
1-6アルケニレン、-C≡C-、1~5個のヘテロ原子を有する二価のC
1-C
6ヘテロ脂肪族基、-C(R’)
2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)
2-、-S(O)
2N(R’)-、-C(O)S-、-C(O)O-、-P(O)(OR’)-、-P(O)(SR’)-、-P(O)(R’)-、-P(O)(NR’)-、-P(S)(OR’)-、-P(S)(SR’)-、-P(S)(R’)-、-P(S)(NR’)-、-P(R’)-、-P(OR’)-、-P(SR’)-、-P(NR’)-、-P(OR’)[B(R’)
3]-、-OP(O)(OR’)O-、-OP(O)(SR’)O-、-OP(O)(R’)O-、-OP(O)(NR’)O-、-OP(OR’)O-、-OP(SR’)O-、-OP(NR’)O-、-OP(R’)O-、または-OP(OR’)[B(R’)
3]O-から選択される任意で置換される基で置き換えられ、1つ以上の炭素原子は、任意に及び独立して、Cy
Lで置き換えられ、
各-Cy-は、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される二価の基であり、
各Cy
Lは、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される四価の基であり、
各環A
sは、独立して、0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員の単環式環、二環式環、または多環式環であり、
各R
sは、独立して、-H、ハロゲン、-CN、-N
3、-NO、-NO
2、-L
s-R’、-L
s-Si(R)
3、-L
s-OR’、-L
s-SR’、-L
s-N(R’)
2、-O-L
s-R’、-O-L
s-Si(R)
3、-O-L
s-OR’、-O-L
s-SR’、または-O-L
s-N(R’)
2であり、
各tは、独立して0~20であり、
各BAは、独立して、C
3-30脂環式、C
6-30アリール、1~10個のヘテロ原子を有するC
5-30ヘテロアリール、1~10個のヘテロ原子を有するC
3-30ヘテロシクリル、天然核酸塩基部分、及び修飾核酸塩基部分から選択される任意で置換される基であり、
各L
Pは、独立して、ヌクレオチド間結合であり、
zは1~1000であり、
L
3Eは、-L
s-または-L
s-L
s-であり、
R
3Eは、-R’、-L
s-R’、-OR’、または固形支持体であり、
各R’は、独立して、-R、-C(O)R、-C(O)OR、または-S(O)
2Rであり、
各Rは、独立して、-Hであるか、もしくは、C
1-30脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族、C
6-30アリール、C
6-30アリール脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
6-30アリールヘテロ脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有する5~30員のヘテロアリール、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~30員のヘテロシクリルから選択される任意で置換される基であり、または
2つのR基が任意に及び独立して、一緒になって共有結合を形成し、または
同じ原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、前記原子と一緒になって、前記原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成し、または
2つ以上の原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、それらの介在する原子と一緒になって、前記介在原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成する、前記化合物またはその塩。
実施形態602
式VIII:
の構造を有する化合物またはその塩であって、式中:
R
5sは、独立してR
sであり、
各L
sは、独立して、共有結合であるか、またはC
1-30脂肪族基及び1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意で置換される直線状または分枝状の基であり、1つ以上のメチレン単位は、任意に及び独立して、C
1-6アルキレン、C
1-6アルケニレン、-C≡C-、1~5個のヘテロ原子を有する二価のC
1-C
6ヘテロ脂肪族基、-C(R’)
2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)
2-、-S(O)
2N(R’)-、-C(O)S-、-C(O)O-、-P(O)(OR’)-、-P(O)(SR’)-、-P(O)(R’)-、-P(O)(NR’)-、-P(S)(OR’)-、-P(S)(SR’)-、-P(S)(R’)-、-P(S)(NR’)-、-P(R’)-、-P(OR’)-、-P(SR’)-、-P(NR’)-、-P(OR’)[B(R’)
3]-、-OP(O)(OR’)O-、-OP(O)(SR’)O-、-OP(O)(R’)O-、-OP(O)(NR’)O-、-OP(OR’)O-、-OP(SR’)O-、-OP(NR’)O-、-OP(R’)O-、または-OP(OR’)[B(R’)
3]O-から選択される任意で置換される基で置き換えられ、1つ以上の炭素原子は、任意に及び独立して、Cy
Lで置き換えられ、
各-Cy-は、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される二価の基であり、
各Cy
Lは、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される四価の基であり、
各環A
sは、独立して、0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~20員の単環式環、二環式環、または多環式環であり、
各R
sは、独立して、-H、ハロゲン、-CN、-N
3、-NO、-NO
2、-L
s-R’、-L
s-Si(R)
3、-L
s-OR’、-L
s-SR’、-L
s-N(R’)
2、-O-L
s-R’、-O-L
s-Si(R)
3、-O-L
s-OR’、-O-L
s-SR’、または-O-L
s-N(R’)
2であり、
各tは、独立して0~20であり、
各BAは、独立して、C
3-30脂環式、C
6-30アリール、1~10個のヘテロ原子を有するC
5-30ヘテロアリール、1~10個のヘテロ原子を有するC
3-30ヘテロシクリル、天然核酸塩基部分、及び修飾核酸塩基部分から選択される任意で置換される基であり、
各L
Pは、独立して式VII:
のものもしくはその塩形態であり、
P
Lは、P(=W)、P、もしくはP→B(R’)
3であり、
Wは、O、S、もしくはSeであり、
R
1及びR
5の各々は、独立して、-H、-L
s-R、ハロゲン、-CN、-NO
2、-L
s-Si(R)
3、-OR、-SR、もしくは-N(R)
2であり、
X、Y及びZの各々は、独立して-O-、-S-、-N(-L
s-R
1)-、もしくはL
sであるか、
または、式VIIに関しては、H-X-L
s-R
5は、式I、I-a、I-a-1、I-a-2、I-b、I-c、I-d、I-e、II、II-a、II-b、III、III-a、III-b、もしくはその塩の構造を有し、
zは1~1000であり、
L
3Eは、-L
s-または-L
s-L
s-であり、
R
3Eは、-R’、-L
s-R’、-OR’、または固形支持体であり、
各R’は、独立して、-R、-C(O)R、-C(O)OR、または-S(O)
2Rであり、
各Rは、独立して、-Hであるか、もしくは、C
1-30脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族、C
6-30アリール、C
6-30アリール脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
6-30アリールヘテロ脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有する5~30員のヘテロアリール、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~30員のヘテロシクリルから選択される任意で置換される基であり、または
2つのR基が任意に及び独立して、一緒になって共有結合を形成し、または
同じ原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、前記原子と一緒になって、前記原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成し、または
2つ以上の原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、それらの介在する原子と一緒になって、前記介在原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成する、前記化合物またはその塩。
実施形態603
1つ以上のL
Pが、独立して式VII:
の構造またはその塩形態を有する実施形態601に記載の化合物であって、式中:
P
Lは、P(=W)、P、またはP→B(R’)
3であり、
Wは、O、S、またはSeであり、
R
1及びR
5の各々は、独立して、-H、-L
s-R、ハロゲン、-CN、-NO
2、-L
s-Si(R)
3、-OR、-SR、または-N(R)
2であり、
X、Y及びZの各々は、独立して-O-、-S-、-N(-L
s-R
1)-、またはL
sであり、
各L
sは、独立して、共有結合であるか、またはC
1-30脂肪族基及び1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意で置換される直線状または分枝状の基であり、1つ以上のメチレン単位は、任意に及び独立して、C
1-6アルキレン、C
1-6アルケニレン、-C≡C-、1~5個のヘテロ原子を有する二価のC
1-C
6ヘテロ脂肪族基、-C(R’)
2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)
2-、-S(O)
2N(R’)-、-C(O)S-、-C(O)O-、-P(O)(OR’)-、-P(O)(SR’)-、-P(O)(R’)-、-P(O)(NR’)-、-P(S)(OR’)-、-P(S)(SR’)-、-P(S)(R’)-、-P(S)(NR’)-、-P(R’)-、-P(OR’)-、-P(SR’)-、-P(NR’)-、-P(OR’)[B(R’)
3]-、-OP(O)(OR’)O-、-OP(O)(SR’)O-、-OP(O)(R’)O-、-OP(O)(NR’)O-、-OP(OR’)O-、-OP(SR’)O-、-OP(NR’)O-、-OP(R’)O-、または-OP(OR’)[B(R’)
3]O-から選択される任意で置換される基で置き換えられ、1つ以上の炭素原子は、任意に及び独立して、Cy
Lで置き換えられ、
各-Cy-は、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される二価の基であり、
各Cy
Lは、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される四価の基であり、
各R’は、独立して、-R、-C(O)R、-C(O)OR、または-S(O)
2Rであり、
各Rは、独立して、-Hであるか、もしくは、C
1-30脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族、C
6-30アリール、C
6-30アリール脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
6-30アリールヘテロ脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有する5~30員のヘテロアリール、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~30員のヘテロシクリルから選択される任意で置換される基であり、または
2つのR基が任意に及び独立して、一緒になって共有結合を形成し、または
同じ原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、前記原子と一緒になって、前記原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成し、または
2つ以上の原子上の2つ以上のR基が、任意に及び独立して、それらの介在する原子と一緒になって、前記介在原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成し、または
H-X-L
s-R
5が、式I、I-a、I-a-1、I-a-2、I-b、I-c、I-d、I-e、II、II-a、II-b、III、III-a、III-b、もしくはその塩の構造を有する、前記化合物。
実施形態604
各LPが、独立して式VIIの構造を有する、実施形態603に記載の化合物。
実施形態605
式VIIのL
Pが、式VII-a-1:
の構造またはその塩形態を有する、実施形態601~604のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態606
式VIIのL
Pが、式VII-a-2:
の構造またはその塩形態を有する、実施形態601~605のいずれか1つに記載の化合物であって、式中、P
*は、不斉リン原子である、前記化合物。
実施形態607
WがOである、実施形態602~606のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態608
WがSである、実施形態602~607のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態609
WがSeである、実施形態602~608のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態610
独立して式VIIまたはその塩形態の1つ以上のLPに関して、WがOであり、独立して式VIIまたはその塩形態の1つ以上のLPに関して、WがSである、実施形態797~609のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態611
式VIIのL
Pが、式VII-b:
の構造またはその塩形態を有する、実施形態601~604のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態612
式VIIのL
Pが、式VII-c:
の構造またはその塩形態を有する、実施形態601~604及び611のいずれか1つに記載の化合物であって、式中、P
*は、不斉リン原子である、前記化合物。
実施形態613
式VIIのL
Pが、式VII-d:
の構造またはその塩形態を有する、実施形態601~604のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態614
式VIIのL
Pが、式VII-e:
の構造またはその塩形態を有する、実施形態601~604及び613のいずれか1つに記載の化合物であって、式中、P
*は、不斉リン原子である、前記化合物。
実施形態615
Yが-O-である、実施形態601~614のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態616
ZがLsであり、PLに結合したLsの末端メチレン単位が、-O-、-S-、または-N(R’)-で置き換えられる、実施形態601~615のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態617
Zが-O-C(R’)2-であり、-O-がPLに結合し、-C(R’)2-が環Asの環原子に結合している、実施形態601~615のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態618
Zが-S-C(R’)2-であり、-S-がPLに結合し、-C(R’)2-が環Asの環原子に結合している、実施形態601~615のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態619
Zが-N(R’)-C(R’)2-であり、-N(R’)-がPLに結合し、-C(R’)2-が環Asの環原子に結合している、実施形態601~615のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態620
前記環原子が炭素原子である、実施形態617~619のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態621
Zが-O-である、実施形態601~615のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態622
Xが-O-である、実施形態601~621のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態623
1つ以上の-X-Ls-R5が、各々独立して、H-X-Ls-R5が実施形態1~308のいずれか1つに記載の化合物であるような構造のものである、実施形態601~622のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態624
各-X-Ls-R5が、独立して、H-X-Ls-R5が実施形態1~308のいずれか1つに記載の化合物であるような構造のものである、実施形態601~622のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態625
1つ以上の-X-Ls-R5が、各々独立して、H-X-Ls-R5が実施形態1~301のいずれか1つに記載の化合物であるような構造のものである、実施形態601~622のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態626
1つ以上の-X-Ls-R5が、各々独立して、H-X-Ls-R5が実施形態302~308のいずれか1つに記載の化合物であるような構造のものである、実施形態601~622のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態627
各-X-Ls-R5が、独立して、H-X-Ls-R5が実施形態1~301のいずれか1つに記載の化合物であるような構造のものである、実施形態601~622のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態628
各-X-Ls-R5が、独立して、H-X-Ls-R5が実施形態302~308のいずれか1つに記載の化合物であるような構造のものである、実施形態601~622のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態629
Xが-S-である、実施形態601~614のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態630
zが1~200である、実施形態601~629のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態631
zが5~200である、実施形態601~629のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態632
zが10~200である、実施形態601~629のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態633
zが10~50である、実施形態601~629のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態634
zが少なくとも11である、実施形態601~633のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態635
zが少なくとも12である、実施形態601~633のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態636
zが少なくとも13である、実施形態601~633のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態637
zが少なくとも14である、実施形態601~633のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態638
zが少なくとも15である、実施形態601~633のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態639
zが少なくとも16である、実施形態601~633のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態640
zが少なくとも17である、実施形態601~633のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態641
zが少なくとも18である、実施形態601~633のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態642
zが少なくとも19である、実施形態601~633のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態643
zが少なくとも20である、実施形態601~633のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態644
環A
sが
であり、R
1s、R
2s、R
3s、R
4s及びR
5sの各々が、独立してR
sである、実施形態601~643のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態645
各環A
sが、独立して
であり、R
1s、R
2s、R
3s、R
4s及びR
5sの各々が、独立してR
sである、実施形態601~643のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態646
が
である、実施形態644~645のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態647
R1sが-Hである、実施形態644~646のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態648
R3sが-Hである、実施形態644~647のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態649
が
である、実施形態644~646のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態650
R4sが-Hである、実施形態644~649のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態651
が
である、実施形態644~646のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態652
R2sが-Hである、実施形態644~651のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態653
R2sが-Fである、実施形態644~651のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態654
R2sが-ORである、実施形態644~651のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態655
R2sが-ORであり、Rが-Hではない、実施形態644~651のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態656
R2sが-ORであり、Rが、任意で置換されるC1-6脂肪族である、実施形態644~651のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態657
R2sが-ORであり、Rが、任意で置換されるC1-6アルキルである、実施形態644~651のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態658
R2sが-OMeである、実施形態644~651のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態659
R2sが-MOEである、実施形態644~651のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態664
Lが-CHR-である、実施形態663に記載の化合物。
実施形態665
Lが-(R)-CHR-である、実施形態663に記載の化合物。
実施形態666
Lが-(S)-CHR-である、実施形態663に記載の化合物。
実施形態667
Rが、任意で置換されるC1-6脂肪族である、実施形態664~666のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態668
Rが、任意で置換されるC1-6アルキルである、実施形態664~666のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態669
Rが、任意で置換されるC1-3アルキルである、実施形態664~666のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態670
RがHである、実施形態664~666のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態671
Rがメチルである、実施形態664~666のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態672
Rがエチルである、実施形態664~666のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態673
L3Eが-Ls-Ls-である、実施形態601~672のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態674
L3Eが-Ls-である、実施形態601~672のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態675
L3Eが-O-Ls-であり、-O-が環Aに結合され、Lsが、本開示に記載のリンカーである、実施形態601~672のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態676
L
3Eが
である、実施形態601~675のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態677
L
3Eが
である、実施形態601~675のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態678
L
3Eが
である、実施形態601~675のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態679
L
3Eが
である、実施形態601~675のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態680
L3Eが共有結合である、実施形態601~674のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態681
-L
3E-R
3Eが
である、実施形態601~675のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態682
-L
3E-R
3Eが
である、実施形態601~675のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態683
-L
3E-R
3Eが
である、実施形態601~675のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態684
-L
3E-R
3Eが
である、実施形態601~675のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態685
R3Eが-R’である、実施形態601~684のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態686
R3Eが-Ls-R’である、実施形態601~684のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態687
R3Eが-OR’である、実施形態601~684のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態688
R’が水素である、実施形態685~687のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態689
R3Eが固形支持体である、実施形態601~684のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態690
前記固形支持体がポリマーである、実施形態689に記載の化合物。
実施形態691
前記固形支持体がHCPである、実施形態689に記載の化合物。
実施形態692
前記固形支持体がCPGである、実施形態689に記載の化合物。
実施形態693
R5sが-Hである、実施形態309~692のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態694
R5sが-OHである、実施形態309~692のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態695
R5sが-OR’であり、Rがヒドロキシル保護基である、実施形態309~692のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態696
R5sが-ODMTrである、実施形態309~692のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態697
REを含む、実施形態309~692のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態698
-C(R5s)3がREである、実施形態309~692のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態699
または-Ls-R5sがREである、実施形態309~692のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態700
REがRである、実施形態697~699のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態701
REが-OR’である、実施形態697~699のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態702
REが-CH2OHである、実施形態697~699のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態703
REの式におけるLsが-CH=CH-である、実施形態699に記載の化合物。
実施形態704
REの式におけるLsが-(E)-CH=CH-である、実施形態699に記載の化合物。
実施形態705
REが、-CH2OP(O)(OR)2またはその塩形態である、実施形態697~699のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態706
REが、-CH=CHP(O)(OR)2またはその塩形態である、実施形態697~699のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態707
REが、-(E)-CH=CHP(O)(OR)2またはその塩形態である、実施形態697~699のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態708
REの式における各Rが、独立して、任意で置換されるC1-6脂肪族である、実施形態705~707のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態709
REの式における各Rが、独立して、任意で置換されるC1-6アルキルである、実施形態708に記載の化合物。
実施形態710
REの式における各Rが、メチルである、実施形態708に記載の化合物。
実施形態711
REが-CH2-OR’である、実施形態697~699のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態712
REが-CH(R)-OR’である、実施形態697~699のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態713
REが-(R)-CH(R)-OR’である、実施形態697~699のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態714
REが-(S)-CH(R)-OR’である、実施形態697~699のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態715
REの式におけるR’が、ヒドロキシル保護基である、実施形態711~714のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態716
REの式におけるR’が-C(O)Rである、実施形態711~715のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態717
REの式における-OR’が-ODMTrである、実施形態711~716のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態718
REの式におけるR’が-Hである、実施形態711~714のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態719
REの式におけるRが、任意で置換されるC1-6脂肪族である、実施形態712~718のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態720
REの式におけるRが、任意で置換されるC1-6アルキルである、実施形態719に記載の化合物。
実施形態721
REの式におけるRが、任意で置換されるC1-3脂肪族である、実施形態719に記載の化合物。
実施形態722
REの式におけるRが、任意で置換されるC1-3アルキルである、実施形態719に記載の化合物。
実施形態723
REの式におけるRが、非置換のC1-3アルキルである、実施形態719に記載の化合物。
実施形態724
REの式におけるRが、非置換の直線状C1-3アルキルである、実施形態719に記載の化合物。
実施形態725
REの式におけるRがメチルである、実施形態719に記載の化合物。
実施形態726
REの式におけるRがエチルである、実施形態719に記載の化合物。
実施形態727
REの式におけるRがC1-3ハロ脂肪族である、実施形態719に記載の化合物。
実施形態728
REの式におけるRがC1-3ハロアルキルである、実施形態719に記載の化合物。
実施形態729
REの式におけるRがC1ハロアルキルである、実施形態719に記載の化合物。
実施形態730
REの式におけるRがC2ハロ脂肪族である、実施形態719に記載の化合物。
実施形態731
REの式におけるRがC2ハロアルキルである、実施形態719に記載の化合物。
実施形態732
REの式におけるRがC3ハロ脂肪族である、実施形態719に記載の化合物。
実施形態733
REの式におけるRがC3ハロアルキルである、実施形態719に記載の化合物。
実施形態734
REが-CH(R’)-OHである、実施形態697~699のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態735
REが、-CH(R’)-OP(O)(R)2またはその塩形態である、実施形態697~699のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態736
REが-CH(R’)-OP(O)(OR)(SR)またはその塩形態である、実施形態697~699のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態737
REの式におけるR’が、任意で置換されるC1-6脂肪族である、実施形態734~736のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態738
REの式におけるR’が、任意で置換されるC1-6アルキルである、実施形態737に記載の化合物。
実施形態739
REの式におけるR’が、任意で置換されるC1-3脂肪族である、実施形態737に記載の化合物。
実施形態740
REの式におけるR’が、任意で置換されるC1-3アルキルである、実施形態737に記載の化合物。
実施形態741
REの式におけるR’が、非置換のC1-3アルキルである、実施形態737に記載の化合物。
実施形態742
REの式におけるR’が、非置換の直線状C1-3アルキルである、実施形態737に記載の化合物。
実施形態743
REの式におけるR’がメチルである、実施形態737に記載の化合物。
実施形態744
REの式におけるR’がエチルである、実施形態737に記載の化合物。
実施形態745
REの式におけるR’がC1-3ハロ脂肪族である、実施形態737に記載の化合物。
実施形態746
REの式におけるR’がC1-3ハロアルキルである、実施形態737に記載の化合物。
実施形態747
REの式におけるR’がC1ハロアルキルである、実施形態737に記載の化合物。
実施形態748
REの式におけるR’がC2ハロ脂肪族である、実施形態737に記載の化合物。
実施形態749
REの式におけるR’がC2ハロアルキルである、実施形態737に記載の化合物。
実施形態750
REの式におけるR’がC3ハロ脂肪族である、実施形態737に記載の化合物。
実施形態751
REの式におけるR’がC3ハロアルキルである、実施形態737に記載の化合物。
実施形態752
REの式における-CH(R’)-が、R配置のものである、実施形態734~751のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態753
REの式における-CH(R’)-が、S配置のものである、実施形態734~751のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態754
REの式におけるR’が-Hである、実施形態734~736のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態755
REの式における各Rが、独立して、任意で置換されるC1-6脂肪族である、実施形態735~754のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態756
REの式における各Rが、独立して、任意で置換されるC1-6アルキルである、実施形態755に記載の化合物。
実施形態757
REの式における各Rがメチルである、実施形態755に記載の化合物。
実施形態758
REが、-Ls-P(O)(XR)2またはその塩形態である、実施形態697~699のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態759
REが、-Ls-P(O)(XR)2またはその塩形態であり、各Xが、独立して、-O-、-S-、または-N(R’)-である、実施形態697~699のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態760
REが、-Ls-P(O)(XR)2またはその塩形態であり、各Xが、独立して、-O-、-S-、または共有結合である、実施形態697~699のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態761
REが、-Ls-P(O)(OR)2またはその塩形態である、実施形態697~699のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態762
REが、-Ls-P(O)(OR)(SR)またはその塩形態である、実施形態697~699のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態763
REが、-Ls-P(O)(OR)(R)またはその塩形態である、実施形態697~699のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態764
REの式におけるLsが、共有結合であるか、または二価の任意で置換される、直線状または分枝状のC1-6脂肪族であり、1つ以上のメチレン単位が、任意に及び独立して、-O-、-S-または-N(R’)-で置き換えられる、実施形態758~763のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態765
REの式における各Rが、独立して、任意で置換されるC1-6脂肪族である、実施形態758~764のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態766
REの式における各Rが、独立して、任意で置換されるC1-6アルキルである、実施形態765に記載の化合物。
実施形態767
REの式における各Rがメチルである、実施形態765に記載の化合物。
実施形態768
REが、-X-Ls-R5またはその塩形態である、実施形態697~699のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態769
REの式におけるR5が、1~5個のヘテロ原子を有する任意で置換される5~20員のヘテロアリールである、実施形態768に記載の化合物。
実施形態770
REの式におけるR5が、1~4個のヘテロ原子を有する任意で置換される5員のヘテロアリールである、実施形態768に記載の化合物。
実施形態771
R
Eの式におけるR
5が、任意で置換される
である、実施形態768に記載の化合物。
実施形態772
R
Eが、
またはその塩形態である、実施形態697~699のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態773
R
Eが、
である、実施形態697~699のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態774
R
Eが、
またはその塩形態である、実施形態697~699のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態775
R
Eが、
またはその塩形態である、実施形態697~699のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態776
REの式におけるXが-O-である、実施形態768~775のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態777
REの式におけるXが-C(R)2-である、実施形態768~775のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態778
REの式におけるXが、任意で置換される-CH2-である、実施形態768~775のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態779
REの式におけるXが-S-である、実施形態768~775のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態780
REの式におけるXが-N(R)-である、実施形態768~775のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態781
REの式におけるXが、共有結合である、実施形態768~775のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態782
REの式におけるLsが、任意で置換される二価のC1-10脂肪族である、実施形態768~781のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態783
REの式におけるLsが、任意で置換されるC1-10アルキレンである、実施形態768~781のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態784
REの式におけるLsが、任意で置換される-CH2-である、実施形態768~781のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態785
REの式におけるLsが、非置換の-CH2-である、実施形態768~781のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態786
REの式におけるLsが、置換された-CH2-である、実施形態768~781のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態787
各BAが、独立して、C6-30アリール、1~10個のヘテロ原子を有するC5-30ヘテロアリール、1~10個のヘテロ原子を有するC3-30ヘテロシクリル、天然核酸塩基部分、及び修飾核酸塩基部分から選択される任意で置換される基である、実施形態309~786のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態788
各BAが、独立して、C6-30アリール、1~10個のヘテロ原子を有するC5-30ヘテロアリール、1~10個のヘテロ原子を有するC3-30ヘテロシクリル、及び天然核酸塩基部分から選択される任意で置換される基である、実施形態309~786のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態789
各BAが、独立して、C6-30アリール、1~10個のヘテロ原子を有するC5-30ヘテロアリール、及び天然核酸塩基部分から選択される任意で置換される基である、実施形態309~786のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態790
各BAが、独立して、1~10個のヘテロ原子を有する任意で置換されるC5-30ヘテロアリール、または任意で置換されるアデニン、シトシン、グアノシン、チミン、もしくはウラシル、またはアデニン、シトシン、グアノシン、チミン、及びウラシルの任意で置換される互変異性型である、実施形態309~786のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態796
BAが
である、実施形態309~795のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態797
式VII:
のヌクレオチド間結合またはその塩形態を独立して1つ以上含むオリゴヌクレオチドであって、式中:
P
Lは、P(=W)、P、またはP→B(R’)
3であり、
Wは、O、S、またはSeであり、
R
1及びR
5の各々は、独立して、-H、-L
s-R、ハロゲン、-CN、-NO
2、-L
s-Si(R)
3、-OR、-SR、または-N(R)
2であり、
X、Y及びZの各々は、独立して-O-、-S-、-N(-L
s-R
1)-、またはL
sであり、
各L
sは、独立して、共有結合であるか、またはC
1-30脂肪族基及び1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意で置換される直線状または分枝状の基であり、1つ以上のメチレン単位は、任意に及び独立して、C
1-6アルキレン、C
1-6アルケニレン、-C≡C-、1~5個のヘテロ原子を有する二価のC
1-C
6ヘテロ脂肪族基、-C(R’)
2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)
2-、-S(O)
2N(R’)-、-C(O)S-、-C(O)O-、-P(O)(OR’)-、-P(O)(SR’)-、-P(O)(R’)-、-P(O)(NR’)-、-P(S)(OR’)-、-P(S)(SR’)-、-P(S)(R’)-、-P(S)(NR’)-、-P(R’)-、-P(OR’)-、-P(SR’)-、-P(NR’)-、-P(OR’)[B(R’)
3]-、-OP(O)(OR’)O-、-OP(O)(SR’)O-、-OP(O)(R’)O-、-OP(O)(NR’)O-、-OP(OR’)O-、-OP(SR’)O-、-OP(NR’)O-、-OP(R’)O-、または-OP(OR’)[B(R’)
3]O-から選択される任意で置換される基で置き換えられ、1つ以上の炭素原子は、任意に及び独立して、Cy
Lで置き換えられ、
各-Cy-は、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される二価の基であり、
各Cy
Lは、独立して、C
3-20脂環式環、C
6-20アリール環、1~10個のヘテロ原子を有する5~20員のヘテロアリール環、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~20員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される四価の基であり、
各R’は、独立して、-R、-C(O)R、-C(O)OR、または-S(O)
2Rであり、
各Rは、独立して、-Hであるか、もしくは、C
1-30脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
1-30ヘテロ脂肪族、C
6-30アリール、C
6-30アリール脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有するC
6-30アリールヘテロ脂肪族、1~10個のヘテロ原子を有する5~30員のヘテロアリール、及び1~10個のヘテロ原子を有する3~30員のヘテロシクリルから選択される任意で置換される基であり、または
2つのR基が任意に及び独立して、一緒になって共有結合を形成し、または
同じ原子上の2つ以上のR基が任意に及び独立して、前記原子と一緒になって、前記原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成し、または
2つ以上の原子上の2つ以上のR基が、任意に及び独立して、それらの介在する原子と一緒になって、前記介在原子に加えて0~10個のヘテロ原子を有する任意で置換される3~30員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成し、または
H-X-L
s-R
5が、式I、I-a、I-a-1、I-a-2、I-b、I-c、I-d、I-e、II、II-a、II-b、III、III-a、III-b、またはその塩の構造を有する、前記オリゴヌクレオチド。
実施形態798
式VIIのヌクレオチド間結合が、式VII-a-1:
の構造またはその塩形態を有する、実施形態797に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態799
式VIIまたはVII-a-1のヌクレオチド間結合が、式VII-a-2:
の構造またはその塩形態を有する、実施形態797または798に記載のオリゴヌクレオチドであって、式中、P
*は、不斉リン原子である、前記オリゴヌクレオチド。
実施形態800
WがOである、実施形態797~799のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態801
WがSである、実施形態797~800のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態802
WがSeである、実施形態797~801のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態803
独立して式VIIの1つ以上のヌクレオチド間結合またはその塩形態に関して、WがOであり、独立して式VIIの1つ以上のヌクレオチド間結合またはその塩形態に関して、WがSである、実施形態797~802のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態804
式VIIのヌクレオチド間結合が、式VII-b:
の構造またはその塩形態を有する、実施形態797に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態805
式VIIまたはVII-bのヌクレオチド間結合が、式VII-c:
の構造またはその塩形態を有する、実施形態797または804に記載のオリゴヌクレオチドであって、式中、P
*は、不斉リン原子である、前記オリゴヌクレオチド。
実施形態806
式VIIのヌクレオチド間結合が、式VII-d:
の構造またはその塩形態を有する、実施形態797に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態807
式VIIまたはVII-dのヌクレオチド間結合が、式VII-e:
の構造またはその塩形態を有する、実施形態797または806に記載のオリゴヌクレオチドであって、式中、P
*は、不斉リン原子である、前記オリゴヌクレオチド。
実施形態808
Yが-O-である、実施形態797~807のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態809
Zが-O-である、実施形態797~808のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態810
Xが-O-である、実施形態797~809のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態811
各-X-Ls-R5が、独立して、H-X-Ls-R5が実施形態1~308のいずれか1つに記載の化合物であるような構造のものである、実施形態797~810のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態812
各-X-Ls-R5が、独立して、H-X-Ls-R5が実施形態1~301のいずれか1つに記載の化合物であるような構造のものである、実施形態797~810のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態813
各-X-Ls-R5が、独立して、H-X-Ls-R5が実施形態302~308のいずれか1つに記載の化合物であるような構造のものである、実施形態797~810のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態814
Xが-S-である、実施形態797~809のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態815
前記1つ以上が、1~50個である、実施形態797~814のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態816
前記1つ以上が、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45個、またはそれ以上である、実施形態797~814のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態817
前記1つ以上が、1個以上である、実施形態797~816のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態818
前記1つ以上が、2個以上である、実施形態797~816のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態819
前記1つ以上が、3個以上である、実施形態797~816のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態820
前記1つ以上が、4個以上である、実施形態797~816のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態821
前記1つ以上が、5個以上である、実施形態797~816のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態822
前記1つ以上が、6個以上である、実施形態797~816のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態823
前記1つ以上が、7個以上である、実施形態797~816のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態824
前記1つ以上が、8個以上である、実施形態797~816のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態825
前記1つ以上が、9個以上である、実施形態797~816のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態826
前記1つ以上が、10個以上である、実施形態797~816のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態827
前記1つ以上が、15個以上である、実施形態797~816のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態828
前記1つ以上が、20個以上である、実施形態797~816のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態829
前記オリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の0.1%~100%が、独立して、かかるヌクレオチド間結合である、実施形態797~828のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態830
前記パーセンテージが、少なくとも5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%である、実施形態829に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態831
前記パーセンテージが、約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%である、実施形態829に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態832
各かかるヌクレオチド間結合が、独立して、キラル制御される、実施形態797~831のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態833
前記オリゴヌクレオチドの5’末端ヌクレオシドが、-Ls-R5sを含む、実施形態797~832のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態834
前記オリゴヌクレオチドの5’末端ヌクレオシドが、-C(R5s)3を含む、実施形態797~832のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態835
REを含む、実施形態797~834のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態836
前記オリゴヌクレオチドの5’末端ヌクレオシドが、REを含む、実施形態797~834のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態837
REが、天然のヌクレオシドの-CH2OHに取って代わる、実施形態836に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態838
前記オリゴヌクレオチドの5’末端はREを含む。
実施形態839
REが-Ls-R5sである、実施形態833に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態840
REが-C(R5s)3である、実施形態834に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態841
REがRである、実施形態835~840のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態842
REが-OR’である、実施形態835~840のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態843
REが-CH2OHである、実施形態835~840のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態844
REの式におけるLsが-CH=CH-である、実施形態839に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態845
REの式におけるLsが-(E)-CH=CH-である、実施形態839に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態846
REが、-CH2OP(O)(OR)2またはその塩形態である、実施形態835~840のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態847
REが、-CH=CHP(O)(OR)2またはその塩形態である、実施形態835~840のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態848
REが、-(E)-CH=CHP(O)(OR)2またはその塩形態である、実施形態835~840のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態849
REの式における各Rが、独立して、任意で置換されるC1-6脂肪族である、実施形態846~848のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態850
REの式における各Rが、独立して、任意で置換されるC1-6アルキルである、実施形態849に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態851
REの式における各Rがメチルである、実施形態849に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態852
REが-CH2-OR’である、実施形態835~840のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態853
REが-CH(R)-OR’である、実施形態835~840のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態854
REが-(R)-CH(R)-OR’である、実施形態835~840のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態855
REが-(S)-CH(R)-OR’である、実施形態835~840のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態856
REの式におけるR’が、ヒドロキシル保護基である、実施形態852~855のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態857
REの式におけるR’が-C(O)Rである、実施形態852~856のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態858
REの式における-OR’が-ODMTrである、実施形態852~857のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態859
REの式におけるR’が-Hである、実施形態846~848のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態860
REの式におけるRが、任意で置換されるC1-6脂肪族である、実施形態853~859のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態861
REの式におけるRが、任意で置換されるC1-6アルキルである、実施形態860に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態862
REの式におけるRが、任意で置換されるC1-3脂肪族である、実施形態860に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態863
REの式におけるRが、任意で置換されるC1-3アルキルである、実施形態860に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態864
REの式におけるRが、非置換のC1-3アルキルである、実施形態860に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態865
REの式におけるRが、非置換の直線状C1-3アルキルである、実施形態860に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態866
REの式におけるRがメチルである、実施形態860に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態867
REの式におけるRがエチルである、実施形態860に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態868
REの式におけるRがC1-3ハロ脂肪族である、実施形態860に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態869
REの式におけるRがC1-3ハロアルキルである、実施形態860に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態870
REの式におけるRがC1ハロアルキルである、実施形態860に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態871
REの式におけるRがC2ハロ脂肪族である、実施形態860に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態872
REの式におけるRがC2ハロアルキルである、実施形態860に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態873
REの式におけるRがC3ハロ脂肪族である、実施形態860に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態874
REの式におけるRがC3ハロアルキルである、実施形態860に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態875
REが-CH(R’)-OHである、実施形態835~840のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態876
REが、-CH(R’)-OP(O)(R)2またはその塩形態である、実施形態835~840のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態877
REが、-CH(R’)-OP(O)(OR)(SR)またはその塩形態である、実施形態835~840のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態878
REの式におけるR’が、任意で置換されるC1-6脂肪族である、実施形態875~877のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態879
REの式におけるR’が、任意で置換されるC1-6アルキルである、実施形態878に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態880
REの式におけるR’が、任意で置換されるC1-3脂肪族である、実施形態878に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態881
REの式におけるR’が、任意で置換されるC1-3アルキルである、実施形態878に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態882
REの式におけるR’が、非置換のC1-3アルキルである、実施形態878に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態883
REの式におけるR’が、非置換の直線状C1-3アルキルである、実施形態878に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態884
REの式におけるR’がメチルである、実施形態878に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態885
REの式におけるR’がエチルである、実施形態878に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態886
REの式におけるR’がC1-3ハロ脂肪族である、実施形態878に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態887
REの式におけるR’がC1-3ハロアルキルである、実施形態878に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態888
REの式におけるR’がC1ハロアルキルである、実施形態878に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態889
REの式におけるR’がC2ハロ脂肪族である、実施形態878に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態890
REの式におけるR’がC2ハロアルキルである、実施形態878に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態891
REの式におけるR’がC3ハロ脂肪族である、実施形態878に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態892
REの式におけるR’がC3ハロアルキルである、実施形態878に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態893
REの式における-CH(R’)-がR配置のものである、実施形態875~892のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態894
REの式における-CH(R’)-がS配置のものである、実施形態875~892のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態895
REの式におけるR’が-Hである、実施形態875~877のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態896
REの式における各Rが、独立して、任意で置換されるC1-6脂肪族である、実施形態876~895のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態897
REの式における各Rが、独立して、任意で置換されるC1-6アルキルである、実施形態896に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態898
REの式における各Rがメチルである、実施形態896に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態899
REが、-Ls-P(O)(XR)2またはその塩形態である、実施形態835~840のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態900
REが、-Ls-P(O)(XR)2またはその塩形態であり、各Xは、独立して、-O-、-S-、または-N(R’)-である、実施形態835~840のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態901
REが、-Ls-P(O)(XR)2またはその塩形態であり、各Xは、独立して、-O-、-S-、または共有結合である、実施形態835~840のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態902
REが、-Ls-P(O)(OR)2またはその塩形態である、実施形態835~840のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態903
REが、-Ls-P(O)(OR)(SR)またはその塩形態である、実施形態835~840のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態904
REが、-Ls-P(O)(OR)(R)またはその塩形態である、実施形態835~840のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態905
REの式におけるLsが、共有結合であるか、または二価の任意で置換される、直線状または分枝状のC1-6脂肪族であり、1つ以上のメチレン単位が、任意に及び独立して、-O-、-S-または-N(R’)-で置き換えられる、実施形態899~904のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態906
REの式における各Rが、独立して、任意で置換されるC1-6脂肪族である、実施形態899~905のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態907
REの式における各Rが、独立して、任意で置換されるC1-6アルキルである、実施形態906に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態908
REの式における各Rがメチルである、実施形態906に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態909
REが、-X-Ls-R5またはその塩形態である、実施形態835~840のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態910
REの式におけるR5が、1~5個のヘテロ原子を有する任意で置換される5~20員のヘテロアリールである、実施形態909に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態911
REの式におけるR5が、1~4個のヘテロ原子を有する任意で置換される5員のヘテロアリールである、実施形態909に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態912
R
Eの式におけるR
5が、任意で置換される
である、実施形態909に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態913
R
Eが、
またはその塩形態である、実施形態835~840のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態914
R
Eが
である、実施形態835~840のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態915
R
Eが、
またはその塩形態である、実施形態835~840のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態916
R
Eが、
またはその塩形態である、実施形態835~840のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態917
REの式におけるXが-O-である、実施形態909~916のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態918
REの式におけるXが-C(R)2-である、実施形態909~916のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態919
REの式におけるXが、任意で置換される-CH2-である、実施形態909~916のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態920
REの式におけるXが-S-である、実施形態909~916のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態921
REの式におけるXが-N(R)-である、実施形態909~916のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態922
REの式におけるXが、共有結合である、実施形態909~916のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態923
REの式におけるLsが、任意で置換される二価のC1-10脂肪族である、実施形態909~922のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態924
REの式におけるLsが、任意で置換されるC1-10アルキレンである、実施形態909~922のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態925
REの式におけるLsが、任意で置換される-CH2-である、実施形態909~922のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態926
REの式におけるLsが、非置換の-CH2-である、実施形態909~922のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態927
REの式におけるLsが、置換された-CH2-である、実施形態909~922のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態928
5~200個の核酸塩基を含む、実施形態797~927のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態929
5~100個の核酸塩基を含む、実施形態797~927のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態930
5~50個の核酸塩基を含む、実施形態797~927のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態931
5個以上の核酸塩基を含む、実施形態797~930のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態932
10個以上の核酸塩基を含む、実施形態797~930のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態933
15個以上の核酸塩基を含む、実施形態797~930のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態934
16個以上の核酸塩基を含む、実施形態797~930のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態935
17個以上の核酸塩基を含む、実施形態797~930のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態936
18個以上の核酸塩基を含む、実施形態797~930のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態937
19個以上の核酸塩基を含む、実施形態797~930のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態938
20個以上の核酸塩基を含む、実施形態797~930のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態939
30個以下の核酸塩基を含む、実施形態797~938のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態940
25個以下の核酸塩基を含む、実施形態797~938のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態941
前記核酸塩基が、任意で置換されるアデニン、シトシン、グアノシン、チミン、またはウラシルである、実施形態928~940のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態942
5’ウィング領域-コア領域-3’ウィング領域の構造を含む、実施形態797~941のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態943
5’ウィング領域-コア領域の構造を含む、実施形態797~941のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態944
コア領域-3’ウィング領域の構造を含む、実施形態797~941のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態945
5’ウィング領域-コア領域-3’ウィング領域の構造のものである、実施形態797~941のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態946
5’ウィング領域-コア領域の構造のものである、実施形態797~941のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態947
コア領域-3’ウィング領域の構造のものである、実施形態797~941のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態948
5’ウィング領域が、その5’末端でヌクレオシド単位から始まり、その3’末端でヌクレオシド単位で終わり、
コア領域が、前記コア領域に直接結合した5’ウィング領域が存在する場合には、5’ウィング領域の3’末端ヌクレオシド単位と前記コア領域の5’末端ヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合で始まるか、または、前記コア領域に直接結合した5’ウィング領域が存在しない場合には、その5’末端でヌクレオシド単位から始まり、前記コア領域に直接結合した3’ウィング領域が存在する場合には、3’ウィング領域の5’末端ヌクレオシド単位と前記コア領域の3’末端ヌクレオシドを連結するヌクレオチド間結合で終わるか、または、前記コア領域に直接結合した3’ウィング領域が存在しない場合には、その3’末端でヌクレオシド単位で終わり、
3’ウィング領域が、その5’末端でヌクレオシド単位から始まり、その3’末端でヌクレオシド単位で終わる、実施形態942~947のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態949
5’ウィング領域が、1個以上の核酸塩基を含む、実施形態942~948のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態950
5’ウィング領域が、1~20個の核酸塩基を含む、実施形態942~948のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態951
5’ウィング領域が、2個の核酸塩基を含む、実施形態942~948のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態952
5’ウィング領域が、3個の核酸塩基を含む、実施形態942~948のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態953
5’ウィング領域が、4個の核酸塩基を含む、実施形態942~948のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態954
5’ウィング領域が、5個の核酸塩基を含む、実施形態942~948のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態955
5’ウィング領域が、6個の核酸塩基を含む、実施形態942~948のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態956
5’ウィング領域が、7個の核酸塩基を含む、実施形態942~948のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態957
5’ウィング領域が、8個の核酸塩基を含む、実施形態942~948のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態958
5’ウィング領域が、9個の核酸塩基を含む、実施形態942~948のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態959
5’ウィング領域が、10個の核酸塩基を含む、実施形態942~948のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態960
5’ウィング領域が、1個以上のキラルヌクレオチド間結合を含む、実施形態942~959のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態961
5’ウィング領域が、1個及び1個以下のキラルヌクレオチド間結合を含む、実施形態942~959のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態962
キラルヌクレオチド間結合が、キラル制御される、実施形態960~961のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態963
キラル制御されたヌクレオチド間結合のキラル結合リンが、Sp配置のものである、実施形態962に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態964
キラルヌクレオチド間結合が、前記5’ウィング領域の5’から3’への第1のヌクレオチド間結合である、実施形態962~963のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態965
キラルヌクレオチド間結合が、式VIIまたはその塩形態のものである、実施形態960~964のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態966
キラルヌクレオチド間結合が、式VII-a-1またはその塩形態のものである、実施形態960~965のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態967
キラルヌクレオチド間結合が、式VII-a-2またはその塩形態のものである、実施形態960~965のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態968
WがOである、実施形態966~967のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態969
WがSである、実施形態966~967のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態970
キラルヌクレオチド間結合が、式VII-bまたはその塩形態のものである、実施形態960~965のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態971
キラルヌクレオチド間結合が、式VII-cまたはその塩形態のものである、実施形態960~965のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態972
キラルヌクレオチド間結合が、式VII-dまたはその塩形態のものである、実施形態960~965のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態973
キラルヌクレオチド間結合が、式VII-eまたはその塩形態のものである、実施形態960~965のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態974
キラルヌクレオチド間結合が、-O-P(O)(SH)-O-ヌクレオチド間結合またはその塩である、実施形態960~968のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態975
5’ウィング領域が、1個以上の-O-P(O)(OH)-O-ヌクレオチド間結合またはその塩形態を含む、実施形態942~974のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態976
5’ウィング領域が、1~50個の-O-P(O)(OH)-O-ヌクレオチド間結合またはその塩形態を含む、実施形態942~974のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態977
5’ウィング領域が、1~20個の-O-P(O)(OH)-O-ヌクレオチド間結合またはその塩形態を含む、実施形態942~974のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態978
5’ウィング領域が、1~10個の-O-P(O)(OH)-O-ヌクレオチド間結合またはその塩形態を含む、実施形態942~974のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態979
5’ウィング領域が、1個の-O-P(O)(OH)-O-ヌクレオチド間結合またはその塩形態を含む、実施形態942~974のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態980
5’ウィング領域が、2個の-O-P(O)(OH)-O-ヌクレオチド間結合またはその塩形態を含む、実施形態942~974のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態981
5’ウィング領域が、3個の-O-P(O)(OH)-O-ヌクレオチド間結合またはその塩形態を含む、実施形態942~974のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態982
5’ウィング領域が、4個の-O-P(O)(OH)-O-ヌクレオチド間結合またはその塩形態を含む、実施形態942~974のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態983
5’ウィング領域が、5、6、7、8、9、または10個の-O-P(O)(OH)-O-ヌクレオチド間結合もしくはその塩形態を含む、実施形態942~974のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態984
前記-O-P(O)(OH)-O-ヌクレオチド間結合が連続している、実施形態975~983のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態985
前記5’ウィング領域の1つ以上の糖部分が修飾される、実施形態942~984のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態986
前記5’ウィング領域の各糖部分が、独立して修飾される、実施形態985に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態987
前記5’ウィング領域の各糖部分が、修飾され、かつ同じ修飾を含む、実施形態985に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態988
修飾された糖部分が、2’修飾を含む、実施形態985~987のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態989
2’修飾が、2’-Fである、実施形態988に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態990
2’修飾が、2’-ORであり、Rが水素ではない、実施形態988に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態991
2’修飾が、2’-OMeである、実施形態988に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態992
2’修飾が、2’-MOEである、実施形態988に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態993
2’修飾が、C2-O-CH2-C4であり、-CH2-が任意で置換される、実施形態988に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態994
2’修飾が、C2-O-C(R)2-C4である、実施形態988に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態995
2’修飾が、C2-O-CHR-C4である、実施形態988に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態996
2’修飾が、C2-O-(R)-CHR-C4である、実施形態988に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態997
2’修飾が、C2-O-(S)-CHR-C4である、実施形態988に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態998
各Rが、独立して、任意で置換されるC1-6脂肪族である、実施形態994~997のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態999
各Rが、独立して、任意で置換されるC1-6アルキルである、実施形態994~997のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1000
Rがメチルである、実施形態994~997のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1001
Rがエチルである、実施形態994~997のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1002
3’ウィング領域が、1個以上の核酸塩基を含む、実施形態942~1001のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1003
3’ウィング領域が、1~20個の核酸塩基を含む、実施形態942~1001のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1004
3’ウィング領域が、2個の核酸塩基を含む、実施形態942~1001のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1005
3’ウィング領域が、3個の核酸塩基を含む、実施形態942~1001のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1006
3’ウィング領域が、4個の核酸塩基を含む、実施形態942~1001のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1007
3’ウィング領域が、5個の核酸塩基を含む、実施形態942~1001のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1008
3’ウィング領域が、6個の核酸塩基を含む、実施形態942~1001のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1009
3’ウィング領域が、7個の核酸塩基を含む、実施形態942~1001のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1010
3’ウィング領域が、8個の核酸塩基を含む、実施形態942~1001のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1011
3’ウィング領域が、9個の核酸塩基を含む、実施形態942~1001のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1012
3’ウィング領域が、10個の核酸塩基を含む、実施形態942~1001のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1013
3’ウィング領域が、1個以上のキラルヌクレオチド間結合を含む、実施形態942~1012のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1014
3’ウィング領域が、1個及び1個以下のキラルヌクレオチド間結合を含む、実施形態942~1013のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1015
キラルヌクレオチド間結合がキラル制御される、実施形態1013~1014のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1016
キラル制御されたヌクレオチド間結合のキラル結合リンが、Sp配置のものである、実施形態1015に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1017
キラルヌクレオチド間結合が、前記3’ウィング領域の5’から3’への最後のヌクレオチド間結合である、実施形態1013~1016のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1018
キラルヌクレオチド間結合が、式VIIまたはその塩形態のものである、実施形態1013~1017のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1019
キラルヌクレオチド間結合が、式VII-a-1またはその塩形態のものである、実施形態1013~1018のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1020
キラルヌクレオチド間結合が、式VII-a-2またはその塩形態のものである、実施形態1013~1018のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1021
WがOである、実施形態1019~1020のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1022
WがSである、実施形態1019~1020のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1023
キラルヌクレオチド間結合が、式VII-bまたはその塩形態のものである、実施形態1013~1018のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1024
キラルヌクレオチド間結合が、式VII-cまたはその塩形態のものである、実施形態1013~1018のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1025
キラルヌクレオチド間結合が、式VII-dまたはその塩形態のものである、実施形態1013~1018のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1026
キラルヌクレオチド間結合が、式VII-eまたはその塩形態のものである、実施形態1013~1018のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1027
キラルヌクレオチド間結合が、-O-P(O)(SH)-O-ヌクレオチド間結合またはその塩である、実施形態1013~1021のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1028
3’ウィング領域が、1個以上の-O-P(O)(OH)-O-ヌクレオチド間結合またはその塩形態を含む、実施形態942~1027のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1029
3’ウィング領域が、1~50個の-O-P(O)(OH)-O-ヌクレオチド間結合またはその塩形態を含む、実施形態942~1027のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1030
3’ウィング領域が、1~20個の-O-P(O)(OH)-O-ヌクレオチド間結合またはその塩形態を含む、実施形態942~1027のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1031
3’ウィング領域が、1~10個の-O-P(O)(OH)-O-ヌクレオチド間結合またはその塩形態を含む、実施形態942~1027のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1032
3’ウィング領域が、1個の-O-P(O)(OH)-O-ヌクレオチド間結合またはその塩形態を含む、実施形態942~1027のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1033
3’ウィング領域が、2個の-O-P(O)(OH)-O-ヌクレオチド間結合またはその塩形態を含む、実施形態942~1027のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1034
3’ウィング領域が、3個の-O-P(O)(OH)-O-ヌクレオチド間結合またはその塩形態を含む、実施形態942~1027のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1035
3’ウィング領域が、4個の-O-P(O)(OH)-O-ヌクレオチド間結合またはその塩形態を含む、実施形態942~1027のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1036
3’ウィング領域が、5、6、7、8、9、または10個の-O-P(O)(OH)-O-ヌクレオチド間結合またはその塩形態を含む、実施形態942~1027のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1037
前記-O-P(O)(OH)-O-ヌクレオチド間結合が連続している、実施形態1028~1036のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1038
前記3’ウィング領域の1つ以上の糖部分が修飾される、実施形態942~1037のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1039
前記3’ウィング領域の各糖部分が、独立して修飾される、実施形態1038に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1040
前記3’ウィング領域の各糖部分が、修飾され、かつ同じ修飾を含む、実施形態1038に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1041
修飾された糖部分が、2’修飾を含む、実施形態1038~1040のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1042
2’修飾が、2’-Fである、実施形態1041に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1043
2’修飾が、2’-ORであり、Rが水素ではない、実施形態1041に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1044
2’修飾が、2’-OMeである、実施形態1041に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1045
2’修飾が、2’-MOEである、実施形態1041に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1046
2’修飾が、C2-O-CH2-C4であり、-CH2-が任意で置換される、実施形態1041に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1047
2’修飾が、C2-O-C(R)2-C4である、実施形態1041に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1048
2’修飾が、C2-O-CHR-C4である、実施形態1041に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1049
2’修飾が、C2-O-(R)-CHR-C4である、実施形態1041に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1050
2’修飾が、C2-O-(S)-CHR-C4である、実施形態1041に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1051
各Rが、独立して、任意で置換されるC1-6脂肪族である、実施形態1047~1050のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1052
各Rが、独立して、任意で置換されるC1-6アルキルである、実施形態1047~1050のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1053
Rがメチルである、実施形態1047~1050のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1054
Rがエチルである、実施形態1047~1050のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1055
コア領域が、1個以上の核酸塩基を含む、実施形態942~1054のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1056
コア領域が、1~20個の核酸塩基を含む、実施形態942~1054のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1057
コア領域が、2個の核酸塩基を含む、実施形態942~1054のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1058
コア領域が、3個の核酸塩基を含む、実施形態942~1054のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1059
コア領域が、4個の核酸塩基を含む、実施形態942~1054のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1060
コア領域が、5個の核酸塩基を含む、実施形態942~1054のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1061
コア領域が、6個の核酸塩基を含む、実施形態942~1054のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1062
コア領域が、7個の核酸塩基を含む、実施形態942~1054のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1063
コア領域が、8個の核酸塩基を含む、実施形態942~1054のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1064
コア領域が、9個の核酸塩基を含む、実施形態942~1054のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1065
コア領域が、10個の核酸塩基を含む、実施形態942~1054のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1066
コア領域が、1個以上のキラルヌクレオチド間結合を含む、実施形態942~1054のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1067
コア領域が、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、または25個のキラルヌクレオチド間結合を含む、実施形態1066に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1068
コア領域が、5個のキラルヌクレオチド間結合を含む、実施形態1066に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1069
コア領域が、8個のヌクレオチド間結合を含む、実施形態1066~1068のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1070
コア領域が、9個のキラルヌクレオチド間結合を含む、実施形態1066~1069のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1071
コア領域が、10個のキラルヌクレオチド間結合を含む、実施形態1066~1070のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1072
コア領域が、11個のキラルヌクレオチド間結合を含む、実施形態1066~1071のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1073
コア領域が、12個のキラルヌクレオチド間結合を含む、実施形態1066~1072のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1074
コア領域が、13個のキラルヌクレオチド間結合を含む、実施形態1066~1073のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1075
コア領域が、14個のキラルヌクレオチド間結合を含む、実施形態1066~1074のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1076
コア領域が、15個のキラルヌクレオチド間結合を含む、実施形態1066~1075のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1077
コア領域のキラルヌクレオチド間結合が、キラル制御される、実施形態1066~1076のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1078
コア領域の各キラルヌクレオチド間結合が、独立してキラル制御される、実施形態1066~1077のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1079
キラル制御されたヌクレオチド間結合のキラル結合リンが、Sp配置のものである、実施形態1066~1078のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1080
キラル制御されたヌクレオチド間結合のキラル結合リンが、Rp配置のものである、実施形態1066~1079のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1081
コア領域の1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個以下のキラル制御されたヌクレオチド間結合がRp配置のものである、実施形態1066~1080のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1082
コア領域の1個及び1個以下のキラル制御されたヌクレオチド間結合が、Rp配置のものである、実施形態1066~1081のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1083
コア領域のキラル制御されたヌクレオチド間結合の1%~90%以下が、Rp配置のものである、実施形態1066~1080のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1084
コア領域のキラル制御されたヌクレオチド間結合の約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、50%、60%、70%、80%、90%以下が、Rp配置のものである、実施形態1066~1080のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1085
コア領域のキラル制御されたヌクレオチド間結合の約1/20、1/19、1/18、1/17、1/16、1/15、1/14、1/13、1/12、1/11、1/10、1/9、1/8、1/7、1/6、1/5、1/4、1/3、1/2以下が、Rp配置のものである、実施形態1083~1084のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1086
コア領域のキラル制御されたヌクレオチド間結合の約1/3以下が、Rp配置のものである、実施形態1083~1085のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1087
コア領域のキラル制御されたヌクレオチド間結合の約1/5以下が、Rp配置のものである、実施形態1083~1086のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1088
キラルヌクレオチド間結合が、前記コア領域の5’から3’への第1のヌクレオチド間結合である、実施形態1066~1087のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1089
キラルヌクレオチド間結合が、前記コア領域の第1のヌクレオチド間結合でも最後のヌクレオチド間結合でもない、実施形態1066~1088のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1090
キラルヌクレオチド間結合が、前記コア領域の5’から3’への第1のヌクレオチド間結合である、実施形態1066~1089のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1091
キラルヌクレオチド間結合が、式VIIまたはその塩形態のものである、実施形態1055~1090のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1092
キラルヌクレオチド間結合が、式VII-a-1またはその塩形態のものである、実施形態1055~1091のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1093
キラルヌクレオチド間結合が、式VII-a-2またはその塩形態のものである、実施形態1055~1092のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1094
WがOである、実施形態1055~1093のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1095
WがSである、実施形態1055~1094のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1096
キラルヌクレオチド間結合が、式VII-bまたはその塩形態のものである、実施形態1055~1095のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1097
キラルヌクレオチド間結合が、式VII-cまたはその塩形態のものである、実施形態1055~1096のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1098
キラルヌクレオチド間結合が、式VII-dまたはその塩形態のものである、実施形態1055~1097のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1099
キラルヌクレオチド間結合が、式VII-eまたはその塩形態のものである、実施形態1055~1098のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1100
キラルヌクレオチド間結合が、-O-P(O)(SH)-O-ヌクレオチド間結合またはその塩である、実施形態1055~1099のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1101
コア領域の各ヌクレオチド間結合が、-O-P(O)(OH)-O-ヌクレオチド間結合でもその塩形態でもない、実施形態1055~1100のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1102
コア領域の各ヌクレオチド間結合が、独立してキラルヌクレオチド間結合である、実施形態1055~1101のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1103
コア領域の各ヌクレオチド間結合が、独立して、キラル制御されたヌクレオチド間結合である、実施形態1055~1102のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1104
コア領域の各ヌクレオチド間結合が、独立して、式VII、VII-a-1、VII-a-2、VII-b、VII-c、VII-d、もしくはVII-e、またはその塩形態のヌクレオチド間結合である、実施形態1055~1103のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1105
コア領域の各ヌクレオチド間結合が、-O-P(O)(SH)-O-ヌクレオチド間結合またはその塩である、実施形態1055~1094及び1100~1104のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1106
コア領域が、1個以上の-O-P(O)(OH)-O-ヌクレオチド間結合またはその塩形態を含む、実施形態942~1100のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1107
コア領域が、1~50個の-O-P(O)(OH)-O-ヌクレオチド間結合またはその塩形態を含む、実施形態1106に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1108
コア領域が、1~20個の-O-P(O)(OH)-O-ヌクレオチド間結合またはその塩形態を含む、実施形態1106~1107のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1109
コア領域が、1~10個の-O-P(O)(OH)-O-ヌクレオチド間結合またはその塩形態を含む、実施形態1106~1107のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1110
コア領域が、1個の-O-P(O)(OH)-O-ヌクレオチド間結合またはその塩形態を含む、実施形態1106~1109のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1111
コア領域が、2個の-O-P(O)(OH)-O-ヌクレオチド間結合またはその塩形態を含む、実施形態1106~1110のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1112
コア領域が、3個の-O-P(O)(OH)-O-ヌクレオチド間結合またはその塩形態を含む、実施形態1106~1111のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1113
コア領域が、4個の-O-P(O)(OH)-O-ヌクレオチド間結合またはその塩形態を含む、実施形態1106~1112のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1114
コア領域が、5、6、7、8、9、または10個の-O-P(O)(OH)-O-ヌクレオチド間結合またはその塩形態を含む、実施形態1106~1113のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1115
前記-O-P(O)(OH)-O-ヌクレオチド間結合が連続している、実施形態1106~1114のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1116
コア領域の1つ以上の糖部分が修飾される、実施形態942~1115のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1117
修飾された糖部分が、2’修飾を含む、実施形態1116に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1118
2’修飾が、2’-Fである、実施形態1117に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1119
2’修飾が、2’-ORであり、Rが水素ではない、実施形態1117に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1120
2’修飾が、2’-OMeである、実施形態1117に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1121
2’修飾が、2’-MOEである、実施形態1117に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1122
2’修飾が、C2-O-CH2-C4であり、-CH2-が任意で置換される、実施形態1117に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1123
2’修飾が、C2-O-C(R)2-C4である、実施形態1117に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1124
2’修飾が、C2-O-CHR-C4である、実施形態1117に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1125
2’修飾が、C2-O-(R)-CHR-C4である、実施形態1117に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1126
2’修飾が、C2-O-(S)-CHR-C4である、実施形態1117に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1127
各Rが、独立して、任意で置換されるC1-6脂肪族である、実施形態1123~1126のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1128
各Rが、独立して、任意で置換されるC1-6アルキルである、実施形態1123~1126のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1129
Rがメチルである、実施形態1123~1126のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1130
Rがエチルである、実施形態1123~1126のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1131
コア領域の各糖部分が、独立して修飾される、実施形態1116~1130のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1132
前記コア領域の各糖部分が、修飾され、かつ同じ修飾を含む、実施形態1131に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1133
前記コア領域の1つ以上の糖部分が、2’置換(2’位での-CH2-)を含まない、実施形態942~1130のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1134
前記コア領域の各糖部分が、2’置換(2’位での-CH2-)を含まない、実施形態942~1115のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1135
1つ以上のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含み、そのキラル制御されたヌクレオチド間結合が、骨格キラル中心のパターン5’-(Np)p(Rp)n(Sp)m-3’を有し、p及びmの各々が、独立して0~50であり、nが1~10であり、各Npが、独立してRpまたはSpである、実施形態797~1134のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1136
1つ以上のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含む領域を含み、そのキラル制御されたヌクレオチド間結合が、骨格キラル中心のパターン5’-(Np)p(Rp)n(Sp)m-3’を有し、p及びmの各々が、独立して0~50であり、nが1~10であり、各Npが、独立してRpまたはSpである、実施形態797~1134のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1137
1つ以上のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含むコア領域を含み、そのキラル制御されたヌクレオチド間結合が、骨格キラル中心のパターン5’-(Np)p(Rp)n(Sp)m-3’を有し、p及びmの各々が、独立して0~50であり、nが1~10であり、各Npが、独立してRpまたはSpである、実施形態797~1134のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1138
前記1つ以上のキラル制御されたヌクレオチド間結合が、前記コア領域のすべてのキラル制御されたヌクレオチド間結合を含む、実施形態1137に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1139
前記1つ以上のキラル制御されたヌクレオチド間結合が、前記領域のすべてのキラル制御されたヌクレオチド間結合を含む、実施形態1136に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1140
前記1つ以上のキラル制御されたヌクレオチド間結合が、前記オリゴヌクレオチドのすべてのキラル制御されたヌクレオチド間結合を含む、実施形態1135に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1141
前記オリゴヌクレオチド、前記領域、または前記コア領域が、反復パターン5’-(Np)p(Rp)n(Sp)m-3’を含む、実施形態1135~1137のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1142
前記1つ以上のキラル制御されたヌクレオチド間結合が連続している、実施形態1135~1141のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1143
pが1~50である、実施形態1135~1142のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1144
pが1、2、3、4、5、6、7、8、9、10またはそれ以上である、実施形態1135~1143のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1145
pが少なくとも2である、実施形態1135~1144のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1146
pが少なくとも3である、実施形態1135~1144のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1147
pが少なくとも4である、実施形態1135~1144のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1148
pが少なくとも5である、実施形態1135~1144のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1149
pが少なくとも6である、実施形態1135~1144のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1150
pが少なくとも6である、実施形態1135~1144のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1151
pが少なくとも8である、実施形態1135~1144のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1152
pが少なくとも9である、実施形態1135~1144のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1153
pが少なくとも10である、実施形態1135~1144のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1154
nが1である、実施形態1135~1153のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1155
nが、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である、実施形態1135~1153のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1156
mが1~50である、実施形態1135~1155のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1157
mが、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10またはそれ以上である、実施形態1135~1156のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1158
mが少なくとも2である、実施形態1135~1157のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1159
mが少なくとも3である、実施形態1135~1157のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1160
mが少なくとも4である、実施形態1135~1157のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1161
mが少なくとも5である、実施形態1135~1157のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1162
mが少なくとも6である、実施形態1135~1157のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1163
mが少なくとも6である、実施形態1135~1157のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1164
mが少なくとも8である、実施形態1135~1157のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1165
mが少なくとも9である、実施形態1135~1157のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1166
mが少なくとも10である、実施形態1135~1157のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1167
NpがSpである、実施形態1135~1166のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1168
NpがRpである、実施形態1135~1167のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1169
NpがSpである、実施形態1135~1167のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1170
NpがRpである、実施形態1135~1166のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1171
実施形態601~796のいずれか1つに記載の化合物またはその塩である、実施形態797~1170のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態1172
実施形態797~1170のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチドまたはその塩である、実施形態601~796のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態1173
純度が少なくとも50%、60%、70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%である、実施形態1~1172のいずれか1つに記載の化合物またはオリゴヌクレオチド。
実施形態1174
立体化学的純度が少なくとも60%、70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%である、実施形態1~1172のいずれか1つに記載の化合物またはオリゴヌクレオチド。
実施形態1175
ジアステレオマー純度が少なくとも60%、70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%である、実施形態1~1172のいずれか1つに記載の化合物またはオリゴヌクレオチド。
実施形態1176
エナンチオマー純度が少なくとも60%、70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%である、実施形態1~1172のいずれか1つに記載の化合物またはオリゴヌクレオチド。
実施形態1177
前記パーセンテージが少なくとも85%である、実施形態1173~1176のいずれか1つに記載の化合物またはオリゴヌクレオチド。
実施形態1178
前記パーセンテージが少なくとも90%である、実施形態1177に記載の化合物またはオリゴヌクレオチド。
実施形態1179
前記パーセンテージが少なくとも95%である、実施形態1177に記載の化合物またはオリゴヌクレオチド。
実施形態1180
前記パーセンテージが少なくとも96%である、実施形態1177に記載の化合物またはオリゴヌクレオチド。
実施形態1181
前記パーセンテージが少なくとも97%である、実施形態1177に記載の化合物またはオリゴヌクレオチド。
実施形態1182
前記パーセンテージが少なくとも98%である、実施形態1177に記載の化合物またはオリゴヌクレオチド。
実施形態1183
前記パーセンテージが少なくとも99%である、実施形態1177に記載の化合物またはオリゴヌクレオチド。
実施形態1184
先行実施形態のいずれか1つに記載の化合物またはオリゴヌクレオチドを含む組成物。
実施形態1185
所定レベルの実施形態601~1184のいずれか1つに記載の化合物もしくはオリゴヌクレオチドまたはその塩を含む組成物。
実施形態1186
1)共通の塩基配列、
2)共通の骨格結合のパターン、
3)独立して約1~50個のキラルヌクレオチド間結合で共通の立体化学(「キラル制御されたヌクレオチド間結合」)を共有する複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、前記組成物の前記複数のオリゴヌクレオチドのレベルが所定であるという点でこの組成物はキラル制御される、前記組成物。
実施形態1187
複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、前記複数のオリゴヌクレオチドが、
1)塩基配列
2)骨格結合のパターン、
3)骨格キラル中心のパターン、及び
4)骨格のリンの修飾パターンによって定義される特定のオリゴヌクレオチドのものであり、前記組成物の前記複数のオリゴヌクレオチドのレベルが所定であるという点でこの組成物はキラル制御される、前記組成物。
実施形態1188
1)共通の塩基配列、
2)共通の骨格結合のパターン、及び
3)共通の骨格キラル中心のパターンを共有する複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、所定レベルの前記組成物の前記オリゴヌクレオチドが、前記共通の塩基配列及び長さ、前記共通の骨格結合のパターン、ならびに前記共通の骨格キラル中心のパターンを有するという点でこの組成物は、単一のオリゴヌクレオチドの実質的に純粋な調製物である、前記組成物。
実施形態1189
複数のオリゴヌクレオチドが、約5~50個のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含む、実施形態1186~1189のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド組成物。
実施形態1190
複数のオリゴヌクレオチドが、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、または50個のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含む、実施形態1186~1189のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド組成物。
実施形態1191
複数のオリゴヌクレオチドが、少なくとも5個のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含む、実施形態1186~1190のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド組成物。
実施形態1192
複数のオリゴヌクレオチドが、少なくとも5個のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含む、実施形態1191に記載のオリゴヌクレオチド組成物。
実施形態1193
複数のオリゴヌクレオチドが、少なくとも6個のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含む、実施形態1191に記載のオリゴヌクレオチド組成物。
実施形態1194
複数のオリゴヌクレオチドが、少なくとも7個のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含む、実施形態1191に記載のオリゴヌクレオチド組成物。
実施形態1195
複数のオリゴヌクレオチドが、少なくとも8個のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含む、実施形態1191に記載のオリゴヌクレオチド組成物。
実施形態1196
複数のオリゴヌクレオチドが、少なくとも9個のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含む、実施形態1191に記載のオリゴヌクレオチド組成物。
実施形態1197
複数のオリゴヌクレオチドが、少なくとも10個のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含む、実施形態1191に記載のオリゴヌクレオチド組成物。
実施形態1198
キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物が、式VIIの構造またはその塩形態を有する、実施形態1186~1197のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド組成物。
実施形態1199
キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物が、式VII-a-1の構造またはその塩形態を有する、実施形態1186~1198のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド組成物。
実施形態1200
キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物が、式VII-a-2の構造またはその塩形態を有する、実施形態1186~1199のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド組成物。
実施形態1201
WがOである、実施形態1186~1200のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド組成物。
実施形態1202
WがSである、実施形態1186~1201のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド組成物。
実施形態1203
キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物が、式VII-bの構造またはその塩形態を有する、実施形態1186~1202のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド組成物。
実施形態1204
キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物が、式VII-cの構造またはその塩形態を有する、実施形態1186~1203のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド組成物。
実施形態1205
キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物が、式VII-dの構造またはその塩形態を有する、実施形態1186~1204のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド組成物。
実施形態1206
キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物が、式VII-eの構造またはその塩形態を有する、実施形態1186~1205のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド組成物。
実施形態1207
各キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物が、独立して、式VIIの構造またはその塩形態を有する、実施形態1186~1206のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド組成物。
実施形態1208
Yが-O-である、実施形態1186~1207のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド組成物。
実施形態1209
Zが-O-である、実施形態1186~1208のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド組成物。
実施形態1210
Xが-O-である、実施形態1186~1209のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド組成物。
実施形態1211
各Xが-O-である、実施形態1186~1209のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド組成物。
実施形態1212
Xが-S-である、実施形態1186~1210のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド組成物。
実施形態1213
各Xが-S-である、実施形態1186~1209のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド組成物。
実施形態1214
前記複数のオリゴヌクレオチドが、実施形態601~1183のいずれか1つに記載の化合物もしくはオリゴヌクレオチドまたはその塩である、実施形態1185~1213のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド組成物。
実施形態1215
前記複数のオリゴヌクレオチドが、実施形態601~796のいずれか1つに記載の化合物またはその塩である、実施形態1185~1214のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド組成物。
実施形態1216
前記複数のオリゴヌクレオチドが、実施形態797~1183のいずれか1つに記載の化合物またはその塩である、実施形態1185~1214のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド組成物。
実施形態1217
オリゴヌクレオチドの所定レベルが、複数のオリゴヌクレオチドによって共有されるものと同じ構成を有する組成物におけるすべてのオリゴヌクレオチドの0.1%~100%である、実施形態1185~1216のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド組成物。
実施形態1218
オリゴヌクレオチドの所定レベルが、複数のオリゴヌクレオチドによって共有されるものと同じ構成を有する組成物におけるすべてのオリゴヌクレオチドの少なくとも1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%である、実施形態1185~1217のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド組成物。
実施形態1219
複数のオリゴヌクレオチドによって共有されるものと同じ構成を有するすべてのオリゴヌクレオチドが、前記組成物におけるすべてのオリゴヌクレオチドの0.1%~100%である、実施形態1185~1218のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド組成物。
実施形態1220
オリゴヌクレオチドの所定レベルが、共通の塩基配列のものである、または共通の塩基配列を含み、かつ、あるとすれば、同じ塩基修飾、糖修飾、及び修飾されたヌクレオチド間結合を共有する組成物におけるすべてのオリゴヌクレオチドの0.1%~100%である、実施形態1185~1219のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド組成物。
実施形態1221
オリゴヌクレオチドの所定レベルが、共通の塩基配列のものである、または共通の塩基配列を含み、かつ、あるとすれば、同じ塩基修飾、糖修飾、及び修飾されたヌクレオチド間結合を共有する組成物におけるすべてのオリゴヌクレオチドの少なくとも1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%である、実施形態1185~1220のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド組成物。
実施形態1222
共通の塩基配列のものである、または共通の塩基配列を含み、かつ、あるとすれば、同じ塩基修飾、糖修飾、及び修飾されたヌクレオチド間結合を共有するすべてのオリゴヌクレオチドが、前記組成物におけるすべてのオリゴヌクレオチドの0.1%~100%である、実施形態1185~1221のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド組成物。
実施形態1223
オリゴヌクレオチドの所定レベルが、共通の塩基配列のものである組成物におけるすべてのオリゴヌクレオチドの0.1%~100%である、実施形態1185~1222のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド組成物。
実施形態1224
オリゴヌクレオチドの所定レベルが、共通の塩基配列のものである組成物におけるすべてのオリゴヌクレオチドの少なくとも1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%である、実施形態1185~1223のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド組成物。
実施形態1225
共通の塩基配列のものであるすべてのオリゴヌクレオチドが、前記組成物におけるすべてのオリゴヌクレオチドの0.1%~100%である、実施形態1185~1224のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド組成物。
実施形態1226
オリゴヌクレオチドの所定レベルが、共通の塩基配列のものである、または共通の塩基配列を含む組成物におけるすべてのオリゴヌクレオチドの0.1%~100%である、実施形態1185~1225のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド組成物。
実施形態1227
オリゴヌクレオチドの所定レベルが、共通の塩基配列のものである、または共通の塩基配列を含む組成物におけるすべてのオリゴヌクレオチドの少なくとも1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%である、実施形態1185~1226のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド組成物。
実施形態1228
共通の塩基配列のものである、または共通の塩基配列を含むすべてのオリゴヌクレオチドが、前記組成物におけるすべてのオリゴヌクレオチドの0.1%~100%である、実施形態1185~1227のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド組成物。
実施形態1229
オリゴヌクレオチドの所定レベルが、組成物におけるすべてのオリゴヌクレオチドの0.1%~100%である、実施形態1185~1228のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド組成物。
実施形態1230
オリゴヌクレオチドの所定レベルが、提供される組成物におけるすべてのオリゴヌクレオチドの少なくとも1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%である、実施形態1185~1229のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド組成物。
実施形態1231
パーセントが約1%以上である、実施形態1217~1230のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド組成物。
実施形態1232
パーセントが約5%以上である、実施形態1217~1230のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド組成物。
実施形態1233
パーセントが約10%以上である、実施形態1217~1230のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド組成物。
実施形態1234
パーセントが約20%以上である、実施形態1217~1230のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド組成物。
実施形態1235
パーセントが約30%以上である、実施形態1217~1230のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド組成物。
実施形態1236
パーセントが約40%以上である、実施形態1217~1230のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド組成物。
実施形態1237
パーセントが約50%以上である、実施形態1217~1230のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド組成物。
実施形態1238
パーセントが約60%以上である、実施形態1217~1230のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド組成物。
実施形態1239
パーセントが約70%以上である、実施形態1217~1230のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド組成物。
実施形態1240
パーセントが約80%以上である、実施形態1217~1230のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド組成物。
実施形態1241
パーセントが約90%以上である、実施形態1217~1230のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド組成物。
実施形態1242
パーセントが約95%以上である、実施形態1217~1230のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド組成物。
実施形態1243
パーセントが約97%以上である、実施形態1217~1230のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド組成物。
実施形態1244
パーセントが約98%以上である、実施形態1217~1230のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド組成物。
実施形態1245
パーセントが約99%以上である、実施形態1217~1230のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチド組成物。
実施形態1246
実施形態1~308のいずれか1つに記載の化合物を提供することを含む、立体選択的合成方法。
実施形態1247
実施形態1~301のいずれか1つに記載の化合物を提供することを含む、立体選択的合成方法
実施形態1248
実施形態309~600のいずれか1つに記載の化合物を提供することを含む、立体選択的合成方法。
実施形態1249
実施形態1~600のいずれか1つに記載の化合物を提供することを含む、立体選択的合成方法。
実施形態1250
生成物がオリゴヌクレオチドである、実施形態1246~1249のいずれか1つに記載の方法。
実施形態1251
生成物が少なくとも5個の核酸塩基を含むオリゴヌクレオチドである、実施形態1246~1249のいずれか1つに記載の方法。
実施形態1252
生成物が、各々が独立してA、T、C、G、U、及びそれらの互変異性体から選択される少なくとも5個の任意で置換される核酸塩基を含むオリゴヌクレオチドである、実施形態1246~1249のいずれか1つに記載の方法。
実施形態1253
生成物が、実施形態309~600のいずれか1つに記載の化合物である、実施形態1246~1249のいずれか1つに記載の方法。
実施形態1254
生成物が、実施形態601~796のいずれか1つに記載の化合物である、実施形態1246~1249のいずれか1つに記載の方法。
実施形態1255
生成物が、実施形態797~1183のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチドである、実施形態1246~1249のいずれか1つに記載の方法。
実施形態1256
生成物が、実施形態1186~1245のいずれか1つに記載の複数の任意のオリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドである、実施形態1246~1249のいずれか1つに記載の方法。
実施形態1257
生成物が、50%~100%から選択されるパーセンテージの収率で形成される、実施形態1246~1249のいずれか1つに記載の方法。
実施形態1258
生成物が、60~100%から選択されるパーセンテージの立体選択性で形成される、実施形態1246~1257のいずれか1つに記載の方法。
実施形態1259
生成物が、60~100%から選択されるパーセンテージの純度で形成される、実施形態1246~1258のいずれか1つに記載の方法。
実施形態1260
オリゴヌクレオチドを調製する方法であって、1つ以上のカップリングステップを含み、その各々が独立して、実施形態1~600のいずれか1つに記載の化合物を提供することを含む、前記方法。
実施形態1261
オリゴヌクレオチドを調製する方法であって、1つ以上のカップリングステップを含み、その各々が独立して、実施形態1~301のいずれか1つに記載の化合物を提供することを含む、前記方法。
実施形態1262
オリゴヌクレオチドを調製する方法であって、1つ以上のカップリングステップを含み、その各々が独立して、実施形態1~308のいずれか1つに記載の化合物を提供することを含む、前記方法。
実施形態1263
オリゴヌクレオチドを調製する方法であって、1つ以上のカップリングステップを含み、その各々が独立して、実施形態309~600のいずれか1つに記載の化合物を提供することを含む、前記方法。
実施形態1264
形成されるヌクレオチド間結合が、式VII、VII-a-1、VII-a-2、VII-b、VII-c、VII-d、もしくはVII-e、またはその塩形態のものである、実施形態1260~1262のいずれか1つに記載の方法。
実施形態1265
形成されるヌクレオチド間結合が、式VII-b、VII-c、VII-d、もしくはVII-e、またはその塩形態のものである、実施形態1260~1262のいずれか1つに記載の方法。
実施形態1266
さらに、キャッピングステップを含む、実施形態1260~1265のいずれか1つに記載の方法。
実施形態1267
さらに、修飾化ステップを含む、実施形態1260~1266のいずれか1つに記載の方法。
実施形態1268
修飾化ステップを含み、この修飾化ステップが、PをP(=O)に変換する酸化ステップを含む、実施形態1260~1267のいずれか1つに記載の方法。
実施形態1269
修飾化ステップを含み、この修飾化ステップが、PをP(=S)に変換する硫化ステップを含む、実施形態1260~1268のいずれか1つに記載の方法。
実施形態1270
修飾化ステップを含み、この修飾化ステップが、式VII、VII-a-1、もしくはVII-a-2、またはその塩形態のヌクレオチド間結合を提供する、実施形態1260~1269のいずれか1つに記載の方法。
実施形態1271
さらに、脱ブロッキングステップを含む、実施形態1260~1270のいずれか1つに記載の方法。
実施形態1272
1つ以上のカップリング、キャッピング、修飾化、及び/または脱ブロッキングステップを、所望のオリゴヌクレオチド長が得られるまで繰り返すことを含む、実施形態1260~1271のいずれか1つに記載の方法。
実施形態1273
さらに、核酸塩基、糖、及びヌクレオチド間結合の保護基を除去することを含む、実施形態1260~1272のいずれか1つに記載の方法。
実施形態1274
さらに、キラル補助基を除去することを含む、実施形態1260~1273のいずれか1つに記載の方法。
実施形態1275
オリゴヌクレオチド合成が固形支持体上で行われる場合、固形支持体からの切断をさらに含む、実施形態1260~1273のいずれか1つに記載の方法。
実施形態1276
形成される生成物が、実施形態601~796のいずれか1つに記載の化合物、または実施形態797~1183のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチドである、実施形態1260~1275のいずれか1つに記載の方法。
実施形態1277
オリゴヌクレオチドを調製する方法であって、
(1)カップリング、
(2)任意にキャッピング、
(3)任意に修飾化、
(4)任意に脱ブロッキング、及び
(5)任意に所望のオリゴヌクレオチド長が得られるまで(1)~(4)を繰り返すステップを含み、カップリングステップが、実施形態1~600のいずれか1つに記載の化合物を提供することを含む、前記方法。
実施形態1278
オリゴヌクレオチドを調製する方法であって、
(1)カップリング、
(2)キャッピング、
(3)修飾化、
(4)脱ブロッキング、及び
(5)所望のオリゴヌクレオチド長が得られるまで(1)~(4)を繰り返すステップを含み、カップリングステップが、実施形態1~600のいずれか1つに記載の化合物を提供することを含む、前記方法。
実施形態1279
カップリングステップが、実施形態1~308のいずれか1つに記載の化合物を提供することを含む、実施形態1277~1278のいずれか1つに記載の方法。
実施形態1280
カップリングステップが、実施形態1~301のいずれか1つに記載の化合物を提供することを含む、実施形態1277~1278のいずれか1つに記載の方法。
実施形態1281
カップリングステップが、実施形態309~600のいずれか1つに記載の化合物を提供することを含む、実施形態1277~1278のいずれか1つに記載の方法。
実施形態1282
カップリングで形成されるヌクレオチド間結合が、式VII、VII-a-1、VII-a-2、VII-b、VII-c、VII-d、もしくはVII-e、またはその塩形態のものである、実施形態1260~1280のいずれか1つに記載の方法。
実施形態1283
カップリングで形成されるヌクレオチド間結合が、式VII-b、もしくはVII-c、またはその塩形態のものである、実施形態1260~1280のいずれか1つに記載の方法。
実施形態1284
-X-Ls-R5が、H-X-Ls-R5が実施形態1~301のいずれか1つに記載の化合物のものである構造のものである、実施形態1282~1283のいずれか1つに記載の方法。
実施形態1285
キャッピング後に提供されるヌクレオチド間結合が、式VII、VII-a-1、VII-a-2、VII-b、VII-c、VII-d、もしくはVII-e、またはその塩形態のものである、実施形態1260~1283のいずれか1つに記載の方法。
実施形態1286
キャッピング後に提供されるヌクレオチド間結合が、式VII-b、もしくはVII-c、またはその塩形態のものである、実施形態1260~1285のいずれか1つに記載の方法。
実施形態1287
-X-Ls-R5が、H-X-Ls-R5が実施形態302~308のいずれか1つに記載の化合物のものである構造のものである、実施形態1285~1286のいずれか1つに記載の方法。
実施形態1288
修飾化ステップを含み、この修飾化ステップが、PをP(=O)に変換する酸化ステップを含む、実施形態1277~1287のいずれか1つに記載の方法。
実施形態1289
修飾化ステップを含み、この修飾化ステップが、PをP(=S)に変換する硫化ステップを含む、実施形態1277~1288のいずれか1つに記載の方法。
実施形態1290
修飾化ステップを含み、この修飾化ステップが、式VII、VII-a-1、VII-a-2、VII-d、もしくはVII-e、またはその塩形態のヌクレオチド間結合を提供する、実施形態1260~1269のいずれか1つに記載の方法。
実施形態1291
修飾化ステップを含み、この修飾化ステップが、式VII-a-1、VII-a-2、VII-d、もしくはVII-e、またはその塩形態のヌクレオチド間結合を提供する、実施形態1260~1269のいずれか1つに記載の方法。
実施形態1292
修飾化ステップを含み、この修飾化ステップが、式VII-a-1、もしくはVII-a-2、またはその塩形態のヌクレオチド間結合を提供する、実施形態1260~1269のいずれか1つに記載の方法。
実施形態1293
修飾化ステップを含み、この修飾化ステップが、式VII-a-2、またはその塩形態のヌクレオチド間結合を提供する、実施形態1260~1269のいずれか1つに記載の方法。
実施形態1294
-X-Ls-R5が、H-X-Ls-R5が実施形態1~308のいずれか1つに記載の化合物のものである構造のものである、実施形態1290~1293のいずれか1つに記載の方法。
実施形態1295
-X-Ls-R5が、H-X-Ls-R5が実施形態302~308のいずれか1つに記載の化合物のものである構造のものである、実施形態1290~1293のいずれか1つに記載の方法。
実施形態1296
前記修飾化ステップによって提供される前記ヌクレオチド間結合において、Xが-S-であり、かつWがOである、実施形態1290~1293のいずれか1つに記載の方法。
実施形態1297
さらに、5’-OHの保護基を除去する脱ブロッキングステップを含む、実施形態1260~1270のいずれか1つに記載の方法。
実施形態1298
前記脱ブロッキングステップが、5’-OHの保護基を除去する、実施形態1296に記載の方法。
実施形態1299
1つ以上のカップリング、キャッピング、修飾化、及び/または脱ブロッキングステップを、所望のオリゴヌクレオチド長が得られるまで繰り返すことを含む、実施形態1288~1298のいずれか1つに記載の方法。
実施形態1300
さらに、核酸塩基、糖、及びヌクレオチド間結合の保護基を除去することを含む、実施形態1288~1299のいずれか1つに記載の方法。
実施形態1301
さらに、キラル補助基を除去することを含む、実施形態1288~1300のいずれか1つに記載の方法。
実施形態1302
オリゴヌクレオチド合成が固形支持体上で行われる場合、固形支持体からの切断をさらに含む、実施形態1288~1301のいずれか1つに記載の方法。
実施形態1303
形成される生成物が、実施形態601~796のいずれか1つに記載の化合物、または実施形態797~1183のいずれか1つに記載のオリゴヌクレオチドである、実施形態1288~1302のいずれか1つに記載の方法。
実施形態1304
先行実施形態のいずれか1つに記載の化合物またはオリゴヌクレオチドまたは方法であって、前記実施形態に挙げられたヘテロ原子が、独立して、酸素、窒素、硫黄、リン、セレン、ホウ素、及びケイ素から選択される、前記化合物またはオリゴヌクレオチドまたは方法。
実施形態1305
先行実施形態のいずれか1つに記載の化合物またはオリゴヌクレオチドまたは方法であって、前記実施形態に挙げられたヘテロ原子が、独立して、酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素、及びケイ素から選択される、前記化合物またはオリゴヌクレオチドまたは方法。
実施形態1306
先行実施形態のいずれか1つに記載の化合物またはオリゴヌクレオチドまたは方法であって、前記実施形態に挙げられたヘテロ原子が、独立して、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から選択される、前記化合物またはオリゴヌクレオチドまたは方法。
実施形態1307
先行実施形態のいずれか1つに記載の化合物またはオリゴヌクレオチドまたは方法であって、前記実施形態に挙げられたヘテロ原子が、独立して、酸素、窒素、硫黄、及びケイ素から選択される、前記化合物またはオリゴヌクレオチドまたは方法。
実施形態1308
先行実施形態のいずれか1つに記載の化合物またはオリゴヌクレオチドまたは方法であって、前記実施形態に挙げられたヘテロ原子が、独立して、酸素、窒素、硫黄、及びリンから選択される、前記化合物またはオリゴヌクレオチドまたは方法。
実施形態1309
先行実施形態のいずれか1つに記載の化合物またはオリゴヌクレオチドまたは方法であって、前記実施形態に挙げられたヘテロ原子が、独立して、酸素、窒素、及び硫黄から選択される、前記化合物またはオリゴヌクレオチドまたは方法。
実施形態1310
生成物が、50%~100%から選択されるパーセンテージの収率で形成される、実施形態1246~1309のいずれか1つに記載の方法。
実施形態1311
パーセンテージが少なくとも50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%である、実施形態1310に記載の方法。
実施形態1312
パーセンテージが少なくとも50%である、実施形態1310に記載の方法。
実施形態1313
パーセンテージが少なくとも55%である、実施形態1310に記載の方法。
実施形態1314
パーセンテージが少なくとも60%である、実施形態1310に記載の方法。
実施形態1315
パーセンテージが少なくとも65%である、実施形態1310に記載の方法。
実施形態1316
パーセンテージが少なくとも70%である、実施形態1310に記載の方法。
実施形態1317
パーセンテージが少なくとも75%である、実施形態1310に記載の方法。
実施形態1318
パーセンテージが少なくとも80%である、実施形態1310に記載の方法。
実施形態1319
パーセンテージが少なくとも85%である、実施形態1310に記載の方法。
実施形態1320
パーセンテージが少なくとも90%である、実施形態1310に記載の方法。
実施形態1321
パーセンテージが少なくとも95%である、実施形態1310に記載の方法。
実施形態1322
生成物が、60%~100%から選択されるパーセンテージの立体選択性で形成される、実施形態1246~1321のいずれか1つに記載の方法。
実施形態1323
パーセンテージが少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%である、実施形態1322に記載の方法。
実施形態1324
パーセンテージが少なくとも85%である、実施形態1322に記載の方法。
実施形態1325
パーセンテージが少なくとも90%である、実施形態1322に記載の方法。
実施形態1326
パーセンテージが少なくとも91%である、実施形態1322に記載の方法。
実施形態1327
パーセンテージが少なくとも92%である、実施形態1322に記載の方法。
実施形態1328
パーセンテージが少なくとも93%である、実施形態1322に記載の方法。
実施形態1329
パーセンテージが少なくとも94%である、実施形態1322に記載の方法。
実施形態1330
パーセンテージが少なくとも95%である、実施形態1322に記載の方法。
実施形態1331
パーセンテージが少なくとも96%である、実施形態1322に記載の方法。
実施形態1332
パーセンテージが少なくとも97%である、実施形態1322に記載の方法。
実施形態1333
パーセンテージが少なくとも98%である、実施形態1322に記載の方法。
実施形態1334
パーセンテージが少なくとも99%である、実施形態1322に記載の方法。
実施形態1335
生成物が、60%~100%から選択されるパーセンテージの純度で形成される、実施形態1246~1334のいずれか1つに記載の方法。
実施形態1336
パーセンテージが少なくとも50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%である、実施形態1335に記載の方法。
実施形態1337
パーセンテージが少なくとも50%である、実施形態1335に記載の方法。
実施形態1338
パーセンテージが少なくとも55%である、実施形態1335に記載の方法。
実施形態1339
パーセンテージが少なくとも60%である、実施形態1335に記載の方法。
実施形態1340
パーセンテージが少なくとも65%である、実施形態1335に記載の方法。
実施形態1341
パーセンテージが少なくとも70%である、実施形態1335に記載の方法。
実施形態1342
パーセンテージが少なくとも75%である、実施形態1335に記載の方法。
実施形態1343
パーセンテージが少なくとも80%である、実施形態1335に記載の方法。
実施形態1344
パーセンテージが少なくとも85%である、実施形態1335に記載の方法。
実施形態1345
パーセンテージが少なくとも90%である、実施形態1335に記載の方法。
実施形態1346
パーセンテージが少なくとも95%である、実施形態1335に記載の方法。
実施形態1347
先行実施形態のいずれか1つに記載の化合物またはオリゴヌクレオチドまたは方法であって、前記化合物またはオリゴヌクレオチドが同位体標識される、前記化合物またはオリゴヌクレオチドまた方法。
非限定的な実施例を以下に提供した。当業者には、他の化合物及び組成物、例えば、式I、I-a、I-a-1、I-a-2、I-b、I-c、I-d、I-e、II、II-a、II-b、III、III-a、もしくはIII-bの化合物、またはそれらの塩、式IV、IV-a、IV-b、IV-c-1、IV-c-2、IV-d、IV-e、IVa、IVa-a、IVa-b、IVa-c-1、IVa-c-2、IVa-d、IVa-e、V、V-a、V-b、V-c-1、V-c-2、V-d、V-e、VI、VI-a、VI-b、VI-c、VI-c-1、VI-c-2、VI-d、もしくはVI-eの化合物、またはそれらの塩、式VIIIの化合物またはそれらの塩、各々が独立して、式VII、VII-a-1、VII-a-2、VII-b、VII-c、VII-d、もしくはVII-e、またはその塩形態の1つ以上のヌクレオチド間結合を含むオリゴヌクレオチド、提供される化合物の組成物、提供されるオリゴヌクレオチドの組成物(さまざまなキラル制御された組成物を含む)等が、本開示に従って同様に調製され得ることが理解される。
実施例1.脱保護条件の実施例。
一部の実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチド合成におけるキラル補助基として、提供される化合物を用いるためにさまざまな条件を提供する。脱保護条件の実施例を本明細書に記載する。
一部の実施形態では、AMA条件を使用した。一部の実施形態では、AMA条件を2量体に使用した(また、他の長さ、例えば、本開示に記載される、より長いオリゴヌクレオチドに使用することができる)。一部の実施形態では、以下に記載する例示的なAMA条件を使用した。
AMA条件(1μmol規模):合成後、樹脂をAMA(濃NH3-40%MeNH2(1:1、v/v))(1mL)で、45分間、50℃にて処理した(オリゴヌクレオチドが2’F-ヌクレオシドを含む場合、35℃で2時間が有益である可能性があり、通常はそれを使用した)。この混合物を室温まで冷却し、樹脂を膜濾過にて除去した(2mLに対してH2Oで洗浄した)。その濾液を、約1mLになるまで減圧下濃縮した。その残渣を1mLのH2Oで希釈し、RP-UPLC-MSで分析した。
一部の実施形態では、TBAF条件を使用した。一部の実施形態では、AMA条件を5量体に使用した(また、他の長さ、例えば、本開示に記載される、より長いオリゴヌクレオチドに使用することができる)。一部の実施形態では、以下に記載する例示的なTBAF条件を使用した。
TBAF条件(SP-リンカー、1μmol規模):合成後、樹脂を0.1TBAFのMeCN(1mL)溶液で2時間(通常30分で十分である)、室温にて処理し、MeCNで洗浄し、乾燥し、濃NH3(1mL)を12時間、55℃にて加える。この混合物を室温まで冷却し、樹脂を膜濾過にて除去した。その濾液を、約1mLになるまで減圧下濃縮した。その残渣を1mLのH2Oで希釈し、RP-UPLC-MSで分析した。
一部の実施形態では、TEA-HF条件を使用した。一部の実施形態では、TEA-HF条件を5量体に使用した(また、他の長さ、例えば、本開示に記載される、より長いオリゴヌクレオチドに使用することができる)。一部の実施形態では、以下に記載する例示的なTEA-HF条件を使用した。
TEA-HF条件(スクシネートリンカー、1μmol規模):合成後、樹脂を1MのTEA-HFのDMF-H2O(3:1、v/v、1mL)溶液で、2時間、50℃にて処理した。PS5G支持体をMeCN、H2Oで洗浄し、AMA(濃NH3-40%MeNH2(1:1、v/v))(1mL)を45分間、50℃にて加える(オリゴヌクレオチドが2’F-ヌクレオシドを含む場合、35℃で2時間が有益である可能性があり、通常はそれを使用した)。この混合物を室温まで冷却し、樹脂を膜濾過にて除去した(2mLに対してH2Oで洗浄した)。その濾液を、約1mLになるまで減圧下濃縮した。その残渣を1mLのH2Oで希釈し、RP-UPLC-MSで分析した。一部の実施形態では、ある特定のキラル補助基を使用した場合、TEA-HFは、他の条件と比較して良好な収率及び/または純度を与えた。
とりわけ、本開示は、キラル補助基として使用するために多様な特性を備えた化合物を提供し、また、全般的なオリゴヌクレオチド調製スキームに対応しながら、ある特定のタイプのキラル補助基を、それらの特性に応じて効果的に除去することができるさまざまな脱保護条件を提供し、それにより、オリゴヌクレオチドが所望の収率、純度、及び/または選択性で調製され得るように、多大な柔軟性及び選択肢を提供する。
実施例2.WV-CA-002及びWV-CA-002-Sの合成。
一般的スキーム。
化合物1(40.00g、185.83mmol)、化合物1A(498.92mg、5.12mmol)及びHATU(77.72g、204.41mmol)のDCM(400.00mL)溶液に、DIEA(48.03g、371.66mmol)をゆっくりと加え、20℃で12時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。H2O(100mL)を加え、DCMで抽出した(1L*3)。合わせた有機層をブライン(1L)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗物質を得た。この残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=30:1~10:1)で精製し、化合物2を無色油として得た(28.00g、58.33%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ= 4.71-4.49(m, 1H), 3.82-3.64(m, 3H), 3.60-3.31(m, 2H), 3.17(br. s., 3H), 2.77(br. s., 2H), 2.23-1.76(m, 5H), 1.41(d, J=18.1 Hz, 9H). TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1) Rf =0.43.
化合物2(28.00g、108.40mmol)のEt2O(500.00mL)溶液に、化合物2A(3M、144.53mL)を、N2下、0℃で加えた。この混合物を0℃で3時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。この混合物を、飽和NH4Cl(1L)に0℃でゆっくりと注ぎ、次いで、EtOAcで抽出した(500mL*3)。合わせた有機層をブライン(1L)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗物質を得た。この残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)で精製し、化合物3を黄色油として得た(20.00g、86.51%)。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1) Rf = 0.61.
エチニル(トリメチル)シラン(30.40g、309.47mmol)のTHF(200.00mL)溶液に、n-BuLi(3M、93.78mL)を-30℃で加えた。この混合物を-30℃で1時間攪拌し、次いで、その混合物を、THF(200.00mL)に溶解した化合物3(20.00g、93.78mmol)の溶液に0℃で加えた。この反応物を0℃で3時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。この混合物を飽和NH4Cl(2L)に0℃で注ぎ、EtOAcで抽出した(1L*3)。合わせた有機層をブライン(2L)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗物質を得た。この残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)で精製した。この混合物を、Pre-HPLC(TFA)で精製し、化合物4Aを淡黄色固体として(5.00g、17.12%)及び化合物4Bを淡黄色固体として(4.00g、13.69%)得た。化合物4A: 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ = 6.22(br. s., 1H), 4.23-4.07(m, 1H), 3.61(br. s., 1H), 3.29(td, J=6.8, 11.0 Hz, 1H), 2.26-2.15(m, 1H), 2.02-1.68(m, 3H), 1.47(s, 9H), 1.35(br. s., 3H), 0.24-0.07(m, 9H).化合物4B: 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ = 6.41(br. s., 1H), 3.88(t, J=7.5 Hz, 1H), 3.67(t, J=7.3 Hz, 1H), 3.36-3.22(m, 1H), 2.26-2.04(m, 2H), 2.01-1.60(m, 3H), 1.49(s, 9H), 1.41(s, 3H), 0.19-0.11(m, 9H);TLC(石油エーテル/酢酸エチル=5:1) Rf = 0.43.
化合物4A(4.80g、15.41mmol)のEtOAc溶液を、HCl/EtOAc(100.00mL、4N)に5℃で加え、次いで、この混合物を、20℃で0.5時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。この混合物を濃縮してほとんどの溶媒を移動させ、その混合物を濾過し、濾過ケーキを乾燥して化合物5Aを白色固体として得た(3.80g、99.50%)。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1) Rf =0.
化合物5A(3.80g、15.33mmol)のMeOH(100.00mL)溶液に、K2CO3(10.60g、76.66mmol)を20℃で加え、次いで、その混合物を20℃で12時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。この混合物を濃縮してほとんどの溶媒を移動させ、その混合物を濾過し、ケーキをDCMで洗浄し(50mL*3)、合わせた有機物を濃縮して、粗物質を得た。その残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=30:1~5:1)で精製し、WV-CA-002を黄色固体として得た(560.00mg、26.19%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ= 3.30(t, J=7.5 Hz, 1H), 3.10-2.97(m, 2H), 2.41-2.30(m, 1H), 1.89-1.56(m, 4H), 1.43(s, 3H). 13C NMR(101MHz, CDCl3): δ = 88.61, 70.16, 67.63, 66.58, 46.50, 25.70, 25.10, 24.60. LCMS:(M+H+): 140.1. TLC(ジクロロメタン:メタノール=10:1) Rf = 0.33. LCMS 純度: 99.81%. SFC 純度 = 100.0 %.
化合物4B(3.80g、12.20mmol)の溶液に、HCl/EtOAc(40.00mL)を5℃で加え、次いで、この混合物を20℃で2時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。この混合物を濃縮してほとんどの溶媒を移動させ、その混合物を濾過し、濾過ケーキを乾燥して、化合物5Bを白色固体として得た(2.60g、85.99%)。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=3:1) Rf =0.
化合物5B(2.60g、10.49mmol)のMeOH(40.00mL)溶液に、K2CO3(7.25g、52.45mmol)を20℃で加え、次いで、この混合物を20℃で12時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。この混合物を濃縮してほとんどの溶媒を除去し、濾過し、その濾過ケーキをDCMで洗浄した(50mL*3)。合わせた有機相を濃縮して、粗物質を得た。その残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=30:1~5:1)で精製し、WV-CA-002-Sを黄色固体として得た(580.00mg、39.72%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ= 3.19(t, J=7.3 Hz, 1H), 3.00(dd, J=5.7, 7.5 Hz, 2H), 2.56-2.22(m, 3H), 2.03-1.60(m, 4H), 1.48-1.34(m, 3H). 13C NMR(101MHz, CDCl3): δ = 87.90, 72.01, 69.73, 67.47, 47.39, 27.84, 27.35, 27.21. LCMS:(M+H+): 140.1. TLC(ジクロロメタン:メタノール=10:1) Rf = 0.26. LCMS 純度: 95.8%. SFC 純度 = 93.3 %.
WV-CA-002-S(20.00mg、143.69μmol)及びTEA(72.70mg、718.44μmol)のDCM(10.00mL)溶液に、カルボノクロリド酸メチル(135.79mg、1.44mmol)を加えた。この混合物を20℃で3時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。この混合物を濃縮して、粗物質を得、これをさらに精製することなく直接使用した。TLC(ジクロロメタン:メタノール=10:1) Rf = 0.43.
化合物6A(28.00mg、141.97μmol)のTHF(5.00mL)溶液に、NaH(5.68mg、141.97μmol、純度60%)を加えた。この混合物を20℃で2時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。飽和NH4Cl(5mL)を加え、EtOAcで抽出した(5mL*3)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗物質を得た。その残渣を分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)で精製した。その立体化学構造は、NOEでは確認することができない。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ = 3.97(dd, J=5.3, 10.3 Hz, 1H), 3.67(td, J=7.8, 11.5 Hz, 1H), 3.24(ddd, J=3.5, 9.0, 11.5 Hz, 1H), 2.64(s, 1H), 2.20-2.04(m, 1H), 1.99-1.82(m, 2H), 1.66(s, 4H), 1.57-1.38(m, 1H). TLC(石油エーテル:酢酸エチル=2:1) Rf =0.63.
WV-CA-002(30.00mg、215.53μmol)及びTEA(65.43mg、646.59μmol)のDCM(5.00mL)溶液に、カルボノクロリド酸メチル(101.84mg、1.08mmol)を加えた。この混合物を20℃で2時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。この混合物を濃縮して、粗物質を得、これを精製することなく直接使用した。TLC(DCM:MeOH=10:1) Rf =0.80.
化合物6B(28.00mg、141.97μmol)のTHF(5.00mL)溶液に、NaH(5.68mg、141.97μmol、純度60%)を加えた。この混合物を20℃で1時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。飽和NH4Cl(5mL)を加え、EtOAcで抽出した(10mL*3)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗物質を得た。その残渣を分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)で精製した。NOEは、立体化学構造が修正されたことを示した。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ = 1.64(br. s., 2 H) 1.77-1.84(m, 4 H) 1.86-2.19(m, 5 H) 2.66-2.78(m, 1 H) 3.10-3.27(m, 1 H) 3.62-3.80(m, 1 H). TLC(石油エーテル:酢酸エチル= 2:1) Rf = 0.43. LCMS:(M+H+): 140.1.
WV-CA-002を出発物質として使用し、白色固体として標題化合物(0.71g、50%)をWV-CA-008S-dCiBuと同様に調製した。1H NMR(500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.56(s, 1H), 8.27(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.43 - 7.37(m, 2H), 7.32-7.23(m, 7H), 7.02(d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 - 6.81(m, 4H), 6.29 - 6.23(m, 1H), 4.91(dq, J = 11.2, 5.9 Hz, 1H), 4.20(dt, J = 5.7, 2.9 Hz, 1H), 3.92(dt, J = 6.2, 3.1 Hz, 1H), 3.80(s, 6H), 3.56 - 3.44(m, 3H), 2.93(tt, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 2.76 - 2.67(m, 1H), 2.61(p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.45 - 2.36(m, 2H), 2.03(s, 1H), 2.00 - 1.94(m, 1H), 1.50(dd, J = 9.1, 3.9 Hz, 1H), 1.44(s, 3H), 1.25(t, J = 7.1 Hz, 1H), 1.19(t, J = 6.5 Hz, 6H);31P NMR(202 MHz, CDCl3) δ 149.88.
一般的スキーム。
化合物1(10g、29.29mmol、1.00当量)のEt2O(200mL)溶液に、N2下、化合物1A(1M、58.58mL、2.00当量)を-70℃で加えた。この反応物を-70℃で5時間攪拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=5:1、Rf=0.45)は、この物質が残存していること及び新たな点が現れたことを示した。この反応を飽和NH4Cl水溶液(400mL)とNH3(25%水溶液、200mL)の2:1混合物でクエンチした。有機層を分離し、水相をDCMで洗浄した(500mL*2)。有機層を合わせ、ブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。この有機層を濃縮して化合物2(10g、26.56mmol、収率90.68%、純度98.14%)を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.58(d, J = 8.0 Hz, 6H), 7.34-7.25(m, 6H), 7.24-7.17(m, 3H), 5.66(s, 1H), 5.21(s, 1H), 5.11-5.03(m, 1H), 4.47(brs, 1H), 3.51(brs, 1H), 3.28-3.17(m, 1H), 3.09-3.00(m, 1H), 1.70-1.51(m, 2H), 1.39-1.23(m, 1H), 1.19-1.04(m, 1H), 0.31-0.15(m, 1H).
化合物2(5.60g、15.16mmol、1.00当量)のDCM(50.00mL)溶液に、TFA(15.30g、134.19mmol、10.00mL、8.85当量)を0℃で加え、その混合物を0℃で4時間攪拌した。LCMSは、この物質が消費されたこと及び生成物のMSが検出されることを示した。この反応物を濃縮して残渣を得た。その残渣を水(80mL)で希釈し、MTBEで抽出し(50mL*3)、水相をNaOH(2N、5mL)でアルカリ化し、次いで、その水相を濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH30:1~15:1)で精製し、生成物を得た。溶媒を除去し、減圧下乾燥してWV-CA-003(1.80g、13.50mmol、収率89.02%:純度95.35%)を赤色油として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 5.91(ddd, J = 16.8, 10.8, 5.5 Hz, 1H), 5.41(d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.27(d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.29(t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.46-3.38(m, 1H), 3.23-3.15(m, 1H), 3.15-3.06(m, 1H), 2.03-1.80(m, 4H). LCMS: [M+H]+: 128.1.
出発物質としてWV-CA-003を使用し、白色固体として標題化合物(0.96g、52%)をWV-CA-008S-dCiBuと同様に調製した。1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 8.46(brs, 1H), 8.22(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38(t, J = 6.6 Hz, 2H), 7.31-7.19(m, 7H), 7.07(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.84(d, J = 1.8 Hz, 2H), 6.82(d, J = 1.8 Hz, 2H), 6.23(t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.80(ddd, J = 17.1, 10.5, 6.0 Hz, 1H), 5.36-5.30(m, 1H), 5.24-5.20(m, 1H), 5.00(t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.78-4.73(m, 1H), 4.16-4.12(m, 1H), 3.79(s, 6H), 3.63-3.57(m,1H), 3.53-3.41(m, 1H), 3.14-3.07(m, 1H), 2.74(dt, J = 13.2, 6.0 Hz, 1H), 2.56(七重項, J = 6.9 Hz, 1H), 2.32-2.25(m, 1H), 1.81-1.68(m, 2H), 1.58-1.51(m, 1H), 1.33-1.26(m, 1H), 1.20(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.19(d, J = 6.0 Hz, 3H);31P NMR(243 MHz, CDCl3) δ 155.63.
化合物1(40.00g、185.83mmol)のDCM(400.00mL)溶液に、化合物1A(19.94g、204.41mmol)、DIPEA(48.03g、371.66mmol)及びHATU(91.86g、241.58mmol)を0℃で加え、その混合物を25℃で15時間攪拌した。TLCは、この物質が消費されたこと及び新たなスポットが現れたことを示した。この混合物をH2O(600mL)でクエンチし、DCMで抽出した(500mL*2)。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥した。この有機層を濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル30:1~5:1)で精製し、化合物2を白色固体として得た(25.00g、52.08%)。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1:1) Rf = 0.40.
化合物2(20.00g、77.43mmol)の0℃の冷却Et2O(500.00mL)溶液に、化合物2A(3M、129.05mL)を加えた。この混合物を0~5℃で2時間攪拌した。TLCは、化合物2が消費されたこと及び低極性の新たなスポットがTLC上で形成されたことを示した。得られた混合物を飽和NH4Cl水溶液(800mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した(300mL*3)。合わせた層を無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1、5:1)で精製し、化合物3を無色油として得た(12.00g、63.89%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ = 4.16-4.32(m, 1H),3.45-3.55(m, 2H), 1.88-2.21(m, 4H), 1.45-1.79(m, 9H). LCMS:(M+H+): 214.1. TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1) Rf = 0.77. LCMS 純度: 87.9%.
化合物3(11.00g、51.58mmol)のTHF(200.00mL)溶液に、化合物3A(1M、154.73mL)を0℃で加えた。この混合物を0℃で2時間攪拌した。TLC及びLCMSは、出発物質が消費されたことを示した。得られた混合物を飽和NH4Cl(50mL)で0℃にてクエンチし、EAで抽出した(100mL*3)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗物質を得た。その残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=80:1、20:1)で精製し、化合物4を黄色油として得た(5.80g、46.59%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ = 5.84-5.96(m, 2H),3.35-3.39(d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.09-5.12(d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.87-3.91(t, 1H), 3.64(s, 1H), 3.14-3.19(m., 1H), 1.71-1.97(m, 4H), 1.69(s, 9H), 1.17(s, 3H). LCMS:(M+Na+): 264.1. TLC(石油エーテル/酢酸エチル=3:1) Rf = 0.62.
化合物4(4.00g、16.57mmol)の溶液に、HCl/EtOAc(150.00mL、4N)を0℃で加え、次いで、この混合物を20℃で2時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。この混合物を濃縮し、ほとんどの溶媒を移動させ、その混合物を濾過した。濾過ケーキを水(3mL)に溶解し、NaOH(2N)をpH=11になるまで加え、DCM(20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して生成物を得、これをキラル-SFC(10%NH3.H2O)で精製し、次いで、その残渣を分取TLC(DCM:MeOH=10:1)で精製し、WV-CA-004を白色固体として得た(900.00mg、38.46%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ = 6.04-6.11(m, 1H), 5.54-5.58(d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.28-5.31(d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.65-3.69(m, 1H), 3.31-3.42(m, 2H), 2.06-2.18(m, 4H), 1.88-1.99(br. s, 1H), 1.35(s, 3H). 13C NMR(101 MHz, CDCl3): δ = 141.58, 115.50, 72.42, 67.40, 46.07, 25.38, 25.27, 24.40. LCMS:(M+H+): 142.2. TLC(石油エーテル:酢酸エチル=5:1) Rf = 0. LCMS 純度: 100.0%. SFC 純度: 100.0%.
化合物4(30.00mg、124.31μmol)のTHF(2.00mL)溶液に、NaH(9.94mg、248.62μmol、純度60%)を加えた。この混合物を0℃で1時間攪拌したところ、TLCは反応を示さなかった。攪拌を25℃で5時間継続した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)は、反応が終了したことを示した。得られた混合物を飽和NH4Cl水溶液(10mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した(10mL*3)。合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗物質を得、これを分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)で精製し、化合物5を無色油として得た(15.00mg、64.95%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ = 5.09 -6.04(m, 1H), 5.40-5.42(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.18-5.21(d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.63-3.69(m, 2H), 3.15-3.18(m, 1H), 1.59-2.12(m., 5H), 1.46(s, 3H). TLC(石油エーテル:酢酸エチル=5:1) Rf = 0.21.
化合物1(30.00g、156.85mmol)とH2(316.83mg、156.85mmol)の混合物のAcOH(800.00mL)溶液を、50psiの水素圧下、12時間、70℃で水素化した。LC-MSは、約15%の化合物1が残存することを示した。いくつかの新たなピークがLC-MSで示され、約50%の所望の化合物が検出された。この混合物を濾過して化合物1を回収し、次いでその混合物にPtO2(7.12g、31.37mmol)を加えた。この混合物を50psiの水素圧下、12時間、70℃で水素化した。LC-MSは、約5%の化合物1が残存することを示した。いくつかの新たなピークがLC-MSで示され、約60%の所望の化合物が検出された。この混合物を濾過して化合物1を回収し、次いでその混合物にPtO2(7.12g、31.37mmol)を加えた。この混合物を50psiの水素圧下、12時間、70℃で水素化した。LC-MSは、化合物1が完全に消費されたこと及び所望のMSを有する1つの主要なピークが検出されることを示した。この混合物を真空濃縮した。この反応物を飽和Na2CO3(200mL)でクエンチし、次いで、DCMで抽出した(100mL*6)。合わせた有機相をブラインで洗浄し(300mL*1)、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=5/1~DCM:メタノール=50/1~5/1)で精製した。化合物WV-CA-005-Dを白色固体として得た(11.4g、51.70%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ = 0.99-0.91(m, 1 H), 1.28-1.05(m, 7 H), 1.47-1.38(m, 1 H), 1.58(br d, J=13.15 Hz, 1 H), 1.82-1.65(m, 7 H), 1.93(br d, J=12.72 Hz, 1 H), 3.10-2.92(m, 2 H), 3.19(t, J=7.67 Hz, 1 H). 13C NMR(125.7 MHz, CDCl3): δ = 73.31, 64.88, 46.28, 45.16, 27.98, 26.97, 26.79, 26.73, 26.58, 25.95, 24.64, 21.72. LCMS:(M+H+): 198.3. TLC(ジクロロメタン/メタノール=5:1) Rf = 0.01. SFC 純度 = 100.0 %.
実施例8.WV-CA-005D-dCiBuの合成。
出発物質としてWV-CA-005Dを使用し、白色固体として標題化合物(4.67g、71%)をWV-CA-008S-dCiBuと同様に調製した。1H NMR(500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.56(s, 1H), 8.37(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40(d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.33 - 7.20(m, 7H), 7.11(d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.84(d, J = 8.2 Hz, 4H), 6.19(dd, J = 6.6, 3.9 Hz, 1H), 4.84(p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.12(q, J = 4.5, 2.9 Hz, 1H), 3.80(s, 6H), 3.52 - 3.39(m, 3H), 3.34(td, J = 9.6, 5.3 Hz, 1H), 3.09(q, J = 8.9 Hz, 1H), 2.65(ddt, J = 27.9, 13.8, 6.8 Hz, 2H), 2.52(q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.35 - 2.26(m, 1H), 1.94-1.01 m, 23H). 31P NMR(202 MHz, CDCl3) δ 165.56.
化合物1(30.00g、156.85mmol)とPtO2(7.12g、31.37mmol)の混合物のAcOH(800.00mL)溶液を、50psiの水素圧下、12時間、70℃で水素化した。LC-MS及びHNMRは、約5%の化合物1が残存することを示した。この混合物を真空濃縮し、WV-CA-005-L(20.00g、粗物質)を黄色固体として得た。この反応を再度設定した。2つの反応を並行して行った。化合物1(9.00g、47.05mmol)のAcOH(300.00mL)溶液に、PtO2(1.71g、7.53mmol.)をAr雰囲気下で加えた。この懸濁液を3回脱気及びH2でパージした。この混合物をH2(50psi)下、70℃で12時間攪拌した。HNMRは、出発物質が消費されたことを示した。2つの反応物をワークアップ用に合わせた。この混合物を濃縮して、粗物質を得、その残渣を水(20mL)に溶解し、Na2CO3(水溶液)をpH>11になるまで加えた。この混合物をDCMで抽出し(50mL*3)、合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗物質を得、これをシリカ(ジクロロメタン/メタノール=30:1~10:1)で精製し、WV-CA-005-L(10.00g、50.68mmol)を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ = 3.37(brs, 2H), 3.22-3.12(m, 1H), 3.05-2.90(m, 2H), 1.94(d, J=13.2 Hz, 1H), 1.83-1.62(m, 7H), 1.62-1.55(m, 1H), 1.44(tt, J=2.9, 11.9 Hz, 1H), 1.29-1.09(m, 4H), 1.07(s, 3H), 1.00-0.86(m, 1H). 13C NMR(125.7 MHz, CDCl3): δ = 73.30, 65.01, 46.23, 45.19, 27.98, 26.73(dd, J=16.0, 20.6 Hz, 1C), 25.84, 24.64, 21.66. LCMS:(M+H+): 198.2. TLC(ジクロロメタン/メタノール=10:1) Rf = 0.15. SFC 純度 = 100.0 %.
出発物質としてWV-CA-005Lを使用し、白色固体として標題化合物(4.6g、70%)をWV-CA-008S-dCiBuと同様に調製した。1H NMR(500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.51(s, 1H), 8.24(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.33(m, 2H), 7.33 - 7.20(m, 7H), 7.06(d, J = 7.4 Hz, 1H),, 6.87 - 6.81(m, 4H), 6.22(dd, J = 6.4, 4.8 Hz, 1H), 4.77(dq, J = 11.1, 5.9 Hz, 1H), 4.18(brs, 1H), 3.80(s, 6H), 3.56 - 3.46(m, 2H), 3.32(ddd, J = 10.3, 7.6, 4.9 Hz, 1H), 3.14(qd, J = 11.1, 9.8, 4.7 Hz, 1H), 2.77 - 2.68(m, 1H), 2.60(七重項, J = 7.2 Hz, 1H), 2.29(ddd, J = 13.9, 6.5, 4.8 Hz, 1H), 1.99 - 1.01(m, 25H). 31P NMR(202 MHz, CDCl3) δ 165.17.
実施例11.WV-CA-008の合成。
化合物1(22.40g、71.24mmol)のTHF(250mL)溶液に、ブロモ(フェニル)マグネシウム(3M、71.24mL)を-20℃で加えた。この混合物をゆっくりと25℃に加温し、25℃で4時間攪拌した。TLCは、化合物1が残存すること、及び強いUV吸収を有しかつより低極性の新たなスポットが認められることを示した。得られた混合物を飽和NH4Cl水溶液(300mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した(150mL*3)。合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗油を得、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:0、100:1、50:1)で精製し、化合物2を淡黄色油として得た(12.98g、収率46.23%、純度84.1%)。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d, 回転異性体比=2:1) δ = 8.12(d, J=7.7 Hz, 2H), 7.49-7.41(m, 3H), 5.41(d, J=10.6 Hz, 1H), 2.62(s, 3H), 2.21-2.06(m, 1H), 1.79(br d, J=12.3 Hz, 1H), 1.73-1.58(m, 3H), 1.44(s, 9H), 1.38-0.77(m, 6H);回転異性体: δ = 8.02(d, J=7.5 Hz, 2H), 7.60-7.51(m, 3H), 5.16(d, J=10.4 Hz, 1H), 2.67(s, 3H), 2.21-2.06(m, 1H), 1.79(br d, J=12.3 Hz, 1H), 1.73-1.58(m, 3H), 1.53(s, 9H), 1.38-0.77(m, 6H). TLC(石油エーテル:酢酸エチル= 10:1), Rf = 0.64.
化合物2(11.00g、33.19mmol)のトルエン(250mL)溶液に、MeMgBr(3M、55.32mL)を-20℃で加えた。この混合物を-20~25℃で3時間攪拌した。TLC及びLCMSは、ほとんどの化合物2が消費されたことを示した。この反応物を飽和NH4Cl水溶液(200mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した(100mL*3)。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して化合物3を淡黄色粗固体として得(12.90g)、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。LCMS:(M+H+): 348.2;(M+Na+): 370.1. TLC(石油エーテル:酢酸エチル= 5:1), Rf = 0.5.
化合物3(11.50g、33.09mmol)のTHF(20.00mL)溶液に、NaH(3.97g、99.28mmol、純度60%)を加えた。この混合物を25℃で2時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。得られた混合物を飽和NH4Cl水溶液(50mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した(50mL*3)。分離した水層を無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=50:1、25:1、10:1)で精製し、純粋な化合物4A(5.00g、収率55.27%)、1.2gの粗化合物4A及び化合物4B(200mg、収率2.21%)を白色固体として得た。1H NMR:(400MHz, クロロホルム-d) δ = 7.29-7.36(m, 5H), 3.36(s, 1H), 3.04(s, 3H), 1.69(s, 3H), 1.67-1.63(m, 1H), 1.53-1.43(m, 3H), 1.31-1.23(m, 3H), 1.05-0.90(m, 2H), 0.85-0.70(m, 1H), 0.65-0.49(m, 1H). LCMS:(M+H+): 274.2. TLC(石油エーテル:酢酸エチル= 10:1), Rf = 0.1.
化合物4A(5.90g、21.58mmol)をKOH(35.40g、630.78mmol)のEtOH-H2O(1:1、v/v)(100mL)溶液に溶解した。この混合物を24時間還流させた(90℃)。LCMSは、化合物4Aが残存することを示した。この反応物にさらにKOH(30g)を加えた。攪拌を90℃で20時間続けた。LCMSは、化合物4Aが消費され、反応が完了したことを示した。得られた混合物を減圧下濃縮した。その残渣をDCM(200mL)に取り、無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗物質としての生成物を得、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=100:1、50:1、10:1)で精製し、WV-CA-008を淡黄色固体として得た(1.80g、収率32.03%、純度95%)。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ = 7.37(d, J=7.5 Hz, 2H), 7.28(t, J=7.5 Hz, 2H), 7.23-7.15(m, 1H), 2.59(s, 3H), 2.36-2.22(m, 1H), 1.64(d, J=12.8 Hz, 1H), 1.59-1.40(m, 6H), 1.35-1.19(m, 2H), 1.18-1.05(m, 1H), 1.04-0.73(m, 3H), 0.62(m, 1H). 13C NMR(101MHz, クロロホルム-d) δ = 145.64, 127.72, 126.24, 125.38, 74.83, 73.81, 39.17, 38.85, 34.57, 28.55, 27.09, 26.28, 26.02. LCMS:(M+H+): 274.2;95%純度. HPLC 純度 = 99.7%. キラルSFC 純度 = 100.0 %.
化合物1(20.00g、77.72mmol)の脱水DMF(200.00mL)溶液に、Ag2O(72.04g、310.88mmol)に続いてMeI(88.25g、621.76mmol、38.71mL)を20℃で加えた。その暗色懸濁液を40℃で12時間攪拌した。TLCは、新たなスポットが形成されたことを示した。この反応物はLCMSで検出された。この反応物をEtOAc(100mL)で希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し(300mL*3)、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮乾固した。その残渣をカラム(石油エーテル:酢酸エチル=50/1~20/1)で精製し、化合物2を無色油として得た(13.00g、収率58.61%)。LCMS:(M+Na+): 308.1. TLC(石油エーテル:酢酸エチル= 10: 1, 発色試薬: I2), Rf(材料) = 0.05, Rf(生成物) = 0.50.
化合物2(13.00g、45.55mmol)及びN-メトキシメタンアミン塩酸塩(6.66g、68.33mmol)の0℃の攪拌THF(100.00mL)溶液に、クロロ(イソプロピル)マグネシウム(2M、68.33mL)を10分間、N2下でゆっくりと加えた。この反応物は無色溶液になり、これをさらに20℃で170分間攪拌した。TLCは、化合物2が消費されたこと及び新たなスポットが検出されることを示した。この反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(100mL)でクエンチし、EtOAcで抽出し(200mL*3)、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮乾固し、化合物3を無色油として得た(12.00g、収率83.79%)。HPLC 純度 = 95.4%. TLC(石油エーテル:酢酸エチル= 10: 1, 発色試薬: I2), Rf(材料) = 0.50, Rf(生成物) = 0.10.
MeMgBr(3M、68.38mL)を、化合物3(12.90g、41.03mmol)の冷却Et2O(150.00mL)溶液に0℃で滴下した。この混合物を20℃で3時間攪拌した。TLCは、化合物3が消費されたこと及び1つの新たなスポットが形成されたことを示した。得られた混合物を飽和NH4Cl水溶液(200mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した(200mL*3)。合わせた層を無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮乾固して、化合物4(10.50g、粗物質)を無色油として得、これを直接次のステップに使用した。HPLC 純度 = 90.2%. TLC(石油エーテル:酢酸エチル= 10: 1, 発色試薬: I2), Rf(材料) = 0.10, Rf(生成物) = 0.43.
化合物4(10.50g、38.98mmol)のEtOAc(10.00mL)溶液に、HCl/EtOAc(4M、119.96mL)を0℃で加えた。この混合物を0~25℃で1時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を減圧下25℃で濃縮したところ、大量の白色固体が沈殿し、これを濾過し、その濾過ケーキを乾燥して、化合物5の粗生成物(6.30g、粗物質、HCl塩)を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル= 3: 1, 発色試薬: I2), Rf(材料) = 0.66, Rf(生成物) = 0.01.
化合物5(6.30g、30.62mmol、HCl塩)のTHF(150.00mL)懸濁液に、PhMgBr(3M、58.18mL)を-60℃で加えた。この混合物を-60~0℃で3時間攪拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。得られた混合物を飽和NH4Cl水溶液(200mL)でクエンチし、EtOAcで抽出し(150mL*3)、無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗物質を得た。この粗生成物を第1にシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:0、20:1、10:1、5:1)で精製し、粗物質の2つの部分を得、これらをHCl/EtOAc(150mL、50mL)にそれぞれ溶解し、0~25℃で1時間攪拌し、減圧下25℃で白色固体が沈殿するまで濃縮し、濾過し、乾燥して、生成物を白色HCl塩固体として得(6.3g)、これを別のバッチ(0.8g)のHCl塩と合わせ、水(60mL)に溶解し、DCM(30mL)で洗浄した。分離した水層をNaOH水溶液(2.5M、10mL)でpH約11までアルカリ化し、DCMで抽出した(80mL*3)。合わせた有機層をブライン(60mL)で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、WV-CA-008-Sを白色固体として得た(6.00g、収率79.21%、純度100%)。1H NMR(400MHz, CDCl3): δ = 7.45(d, J=7.5 Hz, 2H), 7.29(t, J=7.5 Hz, 2H), 7.21-7.14(m, 1H), 2.46(br. s., 1H), 2.08(s, 3H), 1.94(d, J=13.2 Hz, 1H), 1.79-1.60(m, 4H), 1.46-1.36(m, 4H), 1.25-0.91(m, 5H). 13C NMR(400MHz, CDCl3): δ =149.38, 127.80, 126.19, 125.61, 74.44, 73.97, 39.20, 38.12, 33.38, 27.41, 26.96, 26.41, 24.58. LCMS:(M+H+): 248.2;100%純度. キラルSFC: 100%. TLC(石油エーテル:酢酸エチル= 1: 1, 発色試薬: I2), Rf(材料) = 0.96, Rf(生成物) = 0.28.
実施例13.WV-CA-008S-dCiBuの合成。
(1S,2S)-1-シクロヘキシル-1-(メチルアミノ)-2-フェニルプロパン-2-オール(1.207g、4.88mmol)を、トルエンとの共沸蒸留(3×10mL)により乾燥した。この乾燥(1S,2S)-1-シクロヘキシル-1-(メチルアミノ)-2-フェニルプロパン-2-オール(1.207g、4.88mmol)及び4-メチルモルホリン(1.073mL、9.76mmol)のエーテル(5mL)溶液を、氷冷したトリクロロホスフィン(0.426mL、4.88mmol)のエーテル(5mL)溶液に加えた。反応混合物を室温まで加温し、室温で40分間攪拌し、次いでアルゴン下で濾過した。アルゴン下での溶媒除去により、(4S,5S)-2-クロロ-4-シクロヘキシル-3,5-ジメチル-5-フェニル-1,3,2-オキサアザホスホリジンを油として得、これを直接次のステップに使用した。ヌクレオシドN-(1-((2R,4S,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)イソブチルアミド(1.951g、3.25mmol)を、第1にピリジンとの共沸蒸留(20mL×1)により、次いでトルエンとの共沸蒸留(15mL×3)により乾燥し、24時間真空乾燥した。この乾燥化合物を、脱水THF(20mL)に溶解し、続いてトリエチルアミン(3.17mL、22.77mmol)を加え、次いで-78℃まで冷却した。上記粗生成物(4S,5S)-2-クロロ-4-シクロヘキシル-3,5-ジメチル-5-フェニル-1,3,2-オキサアザホスホリジンのTHF溶液(20mL)を10分間にわたって滴下し、次いで、冷浴を外し、室温まで徐々に加温し、室温で3時間攪拌した。この0℃の混合物に、飽和NaHCO3(50mL)、1NのNa2CO3(10mL)、及びCHCl3(200mL)を加えた。有機層を分離し、飽和NaHCO3で洗浄した(2×)。合わせた水層をCHCl3(100mL)で再抽出し、飽和NaHCO3で洗浄した。このCHCl3抽出物を無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、回転蒸発下で25℃未満で乾燥し、帯黄色固体を得た。この粗生成物を5%TEAの60%EtOAcヘキサン(10mL)溶液に再溶解し、5%TEAの40%EtOAcヘキサン溶液~5%TEAの70%EtOAcヘキサン溶液で溶出するシリカゲルのショートプラグにロードし、WV-CA-008S-dCiBuを白色固体として得た(2.177g、76%)。1H NMR(500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.30(d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.21(s, 1 H), 7.45 - 7.39(m, 2H), 7.37 - 7.23(m, 12H), 7.11(d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 - 6.81(m, 4H), 6.27(dd, J = 6.4, 4.7 Hz, 1H), 4.85(dq, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 4.16 - 4.08(m, 2H), 3.79(s, 6H), 3.53(dd, J = 10.8, 2.9 Hz, 1H), 3.43(dd, J = 10.7, 3.5 Hz, 1H), 2.82 - 2.69(m, 2H), 2.56(h, J = 7.0 Hz, 1H), 2.45(d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.30(ddd, J = 14.0, 6.7, 4.8 Hz, 1H), 1.91 - 0.96(m, 20H);31P NMR(202 MHz, CDCl3) δ 150.49.
BH3-Me2S(10M、44.49mL)のTHF(400mL)溶液に、化合物1(51.00g、222.45mmol)のTHF(100mL)溶液を0℃で加えた。得られた溶液を1時間攪拌した。この反応混合物を次いで20℃まで加温し、さらに3時間攪拌した。TLCは、ほとんどの出発物質が消費されたことを示した。得られた混合物を0℃まで冷却し、次いで飽和NaHCO3水溶液(500mL)をゆっくりと加えてこの反応物をクエンチし、水(100mL)を加え、次いでEtOAcで抽出した(200mL*3)。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液(1L)及びブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物2を白色固体として得た(46.00g、粗物質)。この物質をさらに精製することなく次に進めた。TLC(石油エーテル/EtOAc = 1:1) Rf = 0.43.
化合物2(46.00g、213.67mmol)のDCM(500mL)溶液に、DMP(99.69g、235.04mmol、72.77mL)を5回に分けて加え、この反応が20℃を超えないようにした。添加後、その混合物を20℃で1時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。NaHCO3/Na2SO3溶液(V/V=3:2、2L)を加え、DCMで抽出した(1L*2)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(200mL*2)、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗物質を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc30:1~10:1)で精製し、化合物3を黄色油として得た(33.00g、72.42%)。TLC(石油エーテル/EtOAc =5:1) Rf= 0.56.
化合物3(33.00g、154.73mmol)のTHF(400mL)溶液に、ブロモ(フェニル)マグネシウム(3M、51.58mL)を-60℃で加えた。この混合物を0℃で1.5時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。飽和NH4Cl(200mL)を加え、EtOAcで抽出した(300mL*2)。合わせた有機層をブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗物質を得た。その残渣をMPLC(石油エーテル/EtOAc10:1~5:1)で精製し、化合物4を黄色固体として得た(28.00g、62.10%)。TLC(石油エーテル/EtOAc =10:1) Rf= 0.51.
化合物4(28.00g、96.09mmol)のDCM(300mL)溶液に、DMP(44.83g、105.70mmol)を0℃でゆっくりと加え、次いで、その混合物を20℃で1時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。NaHCO3/Na2SO3溶液(V/V=3/2、2L)を加え、DCMで抽出した(1L*2)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(200mL*2)、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物5を白色固体として得た(28.00g、粗物質)。この混合物を精製することなく直接使用した。TLC(石油エーテル/EtOAc = 5:1) Rf = 0.65.
化合物5(28.00g、96.76mmol)のTHF(400mL)溶液に、ブロモ(メチル)マグネシウム(3M、96.76mL)をN2下、0℃で加えた。この混合物を0℃で2時間攪拌した。TLCは、ほとんどの出発物質が消費されたこと及び新たなスポットが認められることを示した。飽和NH4Cl水溶液(300mL)を加え、EtOAcで抽出した(100mL*3)。合わせた有機層をブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得、これをMPLC(石油エーテル/EtOAc=10:1~5:1)で精製し、化合物6を黄色油として得た(16.00g、54.14%)。この粗生成物0.5gを分取HPLC(カラム:Waters Xbridge 150*25 5u、移動相:[Neu-ACN]、B%:40%~60%、12分)で精製し、化合物6Aを得た。TLC(石油エーテル/EtOAc=5:1) Rf = 0.43 SFC 純度: 68%ee.
5.化合物6A及び6B(WV-CA-011-S_Boc)の調製。
化合物6の粗物質を第1に分取HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10 固定相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]、B%:45%~70%、30分)で精製し、化合物6Aを黄色固体として(1.60g、10.67%)及び6B(WV-CA-011-S_Boc)を黄色固体として(9.90g、66.01%)得た。化合物6Aをさらにキラル分取HPLC(カラム:OD(250mm*30mm、5μm)、移動相:[Base-IPA]、B%:18%~18%、分))で精製し、純粋な化合物6Aを白色固体として得た(780.00mg、52.02%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ = 7.49(d, J=6.6 Hz, 2H), 7.35-7.27(m, 2H), 7.22(d, J=4.9 Hz, 1H), 5.32-5.15(m, 1H), 4.04(br. s, 1H), 3.69(br. s, 1H), 3.19(br. s, 1H), 1.76(br. s, 1H), 1.66-1.46(m, 3H), 1.38(br. s, 9H). 13C NMR(101MHz, CDCl3): δ = 157.84, 146.86, 127.71, 126.58, 125.79, 80.14, 78.33, 63.55, 42.11, 28.26, 24.68, 23.80, 23.36, 20.23. LCMS:(M(環状カルバメート) + H+): 232.1. LCMS 純度 = 98.4 %. SFC 純度: 66.9%. 6A: SFC 純度: 99.9%.
化合物6A(760.00mg、2.49mmol)のEtOAc(10mL)溶液に、HCl/EtOAc(100mL、4N)を0℃で加え、次いでこの混合物を15℃で2時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。この混合物を減圧下濃縮した。水(5mL)を加え、石油エーテル/EtOAcで抽出した(3:1、10mL*2)。合わせた有機抽出物を水(3mL)で洗浄した。その水相を合わせ、飽和Na2CO3水溶液をpH>11になるまで加えた。この混合物をDCMで抽出した(15mL*3)。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、WV-CA-011を黄色油として得た(340mg、66.51%)。δ = 7.43-7.39(m, 2H), 7.34(t, J=7.5 Hz, 2H), 7.27-7.22(m, 1H), 3.11(td, J=2.0, 12.3 Hz, 1H), 2.72-2.56(m, 2H), 1.76(d, J=12.8 Hz, 1H), 1.57(s, 3H), 1.51(t, J=14.1 Hz, 2H), 1.38-1.09(m, 2H), 1.05-0.87(m, 1H). 13C NMR(101MHz, CDCl3): δ = 145.14, 127.82, 126.50, 125.67, 74.67, 65.72, 47.04, 27.23, 26.71, 26.57, 24.7. LCMS:(M+H+): 206.1. TLC(石油エーテル/EtOAc = 5:1) Rf = 0. LCMS 純度 = 100.0 %.
化合物1(10.00g、43.62mmol)及び化合物1A(5.53g、56.71mmol)の攪拌DMF(100.00mL)溶液に、HOBt(7.66g、56.71mmol)、EDCI(10.87g、56.71mmol)及びDIEA(11.27g、87.24mmol)を上記順序で0℃にて加えた。この反応混合物を0℃で2時間攪拌し、次いでこの混合物を20℃でさらに12時間攪拌した。TLC及びLCMSは、出発物質が消費されたことを示した。この反応物を水(100mL)でクエンチし、EtOAcで抽出し(100mL*2)、合わせた有機物をブラインで洗浄し(200mL*2)、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗物質を得た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=3:1)で精製し、化合物2を黄色油として得た(10.40g、87.55%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ = 4.91-5.05(d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.89(s, 1H), 3.75(s, 3H), 3.47(s, 1H), 3.17(s, 3H), 1.96-1.99(m, 1H), 1.57-1.68(m, 3H), 1.43(s, 9H). LCMS:(M+Na+): 295.1. TLC(石油エーテル/酢酸エチル=3:1) Rf = 0.43.
化合物2(10.00g、36.72mmol)のTHF(100.00mL)溶液を、2A(3M、61.20mL)に0℃で加えた。添加後、その混合物を0℃で2時間攪拌した。TLCは、材料が残存すること及び新たな点が現れたことを示した。この反応物をNH4Cl水溶液(100lでクエンチし、EtOAcで抽出した(100mL*3)。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗物質を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=3:1)で精製し、化合物3を黄色油として得た(7.50g、89.87%)。LCMS:(M +Na+): 250.1. TLC(石油エーテル/酢酸エチル=3:1) Rf = 0.47.
化合物3(7.50g、33.00mmol)の溶液に、HCl/EtOAc(4M、99.99mL)を5℃で加え、次いでこの混合物を20℃で1時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。この混合物を濃縮し、ほとんどの溶媒を移動させ、濾過し、その濾過ケーキを乾燥して化合物4(5.00g、92.58%)を白色固体として得た。1H NMR:(400MHz, MeOD) δ = 4.07-4.10(d, J = 12.0 Hz, 1H),3.41-3.44(d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.01-3.01(t, 1H), 2.61(s, 3H), 2.43-2.47(m, 1H), 1.90-1.99(m, 2H), 1.57-1.68(m., 3H). TLC(石油エーテル/酢酸エチル== 3:1) Rf = 0.
化合物4A(3M、50.92mL)のTHF(100.00mL)溶液に、化合物4(5.00g、30.55mmol)を-60℃で0.5時間加え、次いでこの混合物を0℃で1時間攪拌した。LCMSは、出発物質が消費されたことを示した。この混合物をNH4Cl(200mL)に注ぎ、EtOAc(100mL)で抽出し、次いでその混合物をDCM/MeOHで抽出し(10:1、200mL*3)、合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗物質を得た。この粗物質にHCl/EtOAc(4N、100mL)を加え、1時間攪拌し、次いで濃縮してほとんどの溶媒を除去し、水(20mL)を加え、DCMで抽出した(30mL*3)。その水相をNaOH(2N)でpH=11に調整し、次いでDCMで抽出した(50mL*3)。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗製混合物を得た。その残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH、50:1~30:1)で精製し、WV-CA-011-Sを黄色固体として得た(1.00g、15.94%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ = 7.48-7.50(m, 2H), 7.373-7.38(m, 2H), 7.26-7.28(m, 1H), 3.75(br. s, 1H), 2.82-2.96(m, 1H), 2.79-2.81(m, 1H), 2.54-2.57(t, 1H), 1.58-1.89(m, 2H),1.47-1.55(m, 2H), 1.43(s, 3H), 1.32-1.39(m, 2H). 13C NMR(125.7 MHz, CDCl3): δ = 147.67, 128.20, 126.61, 125.11, 75.02, 63.94, 46.76, 25.83, 25.61, 25.22, 24.46. LCMS:(M+H+): 206.2. SFC 純度 = 100.0 %.
実施例16.WV-CA-011S-dCiBuの合成。
出発物質としてWV-CA-011Sを使用し、白色固体として標題化合物(1.498g、67.4%)をWV-CA-008S-dCiBuと同様に調製した。1H NMR(500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.36(d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.15(s, 1H), 7.48 - 7.21(m, 14H), 7.13(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.90 - 6.79(m, 4H), 6.24(dd, J = 6.6, 4.0 Hz, 1H), 4.94(dq, J = 8.9, 6.5 Hz, 1H), 4.17 - 4.08(m, 2H), 3.81(s, 6H), 3.50(td, J = 12.8, 11.8, 3.0 Hz, 1H), 3.42(dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 3.24 - 3.16(m, 1H), 2.92(ddd, J = 11.2, 7.9, 2.8 Hz, 1H), 2.82 - 2.65(m, 2H), 2.59-2.53(m, 1H), 2.37(ddd, J = 13.9, 6.8, 4.1 Hz, 1H), 1.90 - 1.18(m, 14H). 31P NMR(202 MHz, CDCl3) δ 148.00(95%, trans), 139.31(5%, cis).
実施例17.WV-CA-012及びWV-CA-045及びWV-CA-046の合成。
一般的スキーム。
ブロモ(フェニル)マグネシウム(3M、470.92mL、2.20当量)のTHF(1.00L)溶液に、化合物1(105.00g、642.16mmol、1.00当量)を30℃~60℃で加えた。添加後、この混合物を60℃で3時間攪拌した。TLC(石油エーテル、Rf=0.7)は、出発物質が消費されたことを示した。この混合物を30℃まで冷却後、飽和NH4Cl(1000mL)水溶液を30~50℃で加え、次いでEtOAcで抽出した(1000mL*2)。合わせた有機層をブライン(1L)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗物質を得た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル)で精製し、化合物2(120.00g、486.20mmol、収率37.86%)及び160gの粗物質を黄色油として得た。
BH3-Me2S(10M、43.62mL、2.00当量)のTHF(400.00mL)溶液を、THF(100mL)に溶解した(2S)-1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-2-カルボン酸(50.00g、218.08mmol、1.00当量)に0℃で加え、得られた溶液を1時間攪拌し、この反応混合物を次いで20℃に加温し、さらに3時間攪拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)は、ほとんどの出発物質が消費されたことを示した。この反応混合物を0℃まで冷却した。飽和NaHCO3水溶液(500mL)をゆっくりと加えて過剰な試薬をクエンチし、水(100mL)を加えて沈殿した塩を溶解した。得られた混合物を次いでEtOAcで抽出し(200mL*3)、合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液(1000mL*1)及びブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物4(43.00g、粗物質)を白色固体として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
化合物4(28.00g、130.06mmol、1.00当量)のDCM(200.00mL)溶液に、DMP(60.68g、143.06mmol、44.29mL、1.10当量)を5回に分けて20℃未満で加えた。この混合物を20℃で1時間攪拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)は、出発物質が消費されたことを示した。NaHCO3:Na2SO3(3:1、2L)を加え、DCMで抽出した(1000mL*2)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(200mL*2)、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗物質を得た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=30:1~10:1)で精製し、化合物5(17.00g、79.71mmol、収率61.29%)を黄色油として得た。
4.グリニャール試薬の調製。
Mg(8.18g、336.29mmol、1.00当量)をTHF(60.00mL)に取り、次いで化合物2(83.00g、336.29mmol、1.00当量)のTHF(240.00mL)溶液をこのMg懸濁液(60℃で攪拌しながらI2(一結晶)及び0.5mLの1,2-ジブロモエタンで活性化)に、温度を53~60℃に維持して滴下した。添加の終了後、この混合物を60℃で2時間、Mgが消失するまで攪拌し、次いで20℃でさらに0.5時間攪拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=50:1)は、出発物質が消費されたこと及び新たなスポットが見出されることを示した。この混合物を精製することなく直接使用した。
化合物5(17.00g、79.71mmol、1.00当量)のTHF(200.00mL)溶液に、調製したグリニャール試薬(1M、159.42mL、2.00当量)を、N2下、0℃で滴下した。添加の終了後、この混合物を0℃で0.5時間攪拌し、次いでこの混合物を20℃まで加温し、12時間攪拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)は、ほとんどの出発物質が消費されたことを示した。飽和NH4Cl水溶液(500mL)を加え、EtOAcで抽出した(100mL*3)。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗物質を得た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー((石油エーテル:酢酸エチル、100:1~10:1)で精製し、化合物6A(4g、粗物質)を黄色油として、及び化合物6B(2.60g)を白色固体として、ならびに15gの混合物を得た。
化合物6A((4.00g、9.40mmol、1.00当量)のHCl/EtOAc(4M、100.00mL)溶液に、この混合物を20℃で3時間攪拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)は、出発物質が消費されたことを示した。この混合物を濃縮してほとんどの溶媒を除去し、濾過した。その濾過ケーキを乾燥して粗物質を得た。この残渣をH2O(5mL)に溶解し、次いでNa2CO3水溶液を加えてpH=11に調整し、DCMで抽出し(20mL*3)、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、WV-CA-012(1.60g、4.92mmol、収率52.29%)を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.56(dt, J = 6.7, 2.3 Hz, 1H), 7.44-7.29(m, 1H), 3.59-3.49(m, 1H), 3.03(d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.52-2.29(m, 3H), 2.23(brs, 1H), 1.77(d, J = 8.5 Hz, 1H), 1.67(d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.59-1.51(m, 1H), 1.46-1.23(m, 5H), 1.07(d, J = 7.5 Hz, 1H), 0.68(s, 3H).
WV-CA-012(3.00g、9.22mmol、1.00当量)のAcOH(100.00mL)溶液に、PtO2(1.51g、6.64mmol、0.72当量)を加えた。この混合物を70℃で14時間、50PsiのH2下で攪拌した。LCMSは、出発物質が残存することを示し、次いでPtO2(1.50g、6.61mmol、0.72当量)をさらに加え、その混合物をさらに12時間攪拌した。LCMSは、出発物質が消費されたことを示した。この混合物を濾過し、その濾過ケーキをAcOH(100mL)で洗浄し、乾燥した。その残渣をH2O(15mL)に溶解し、Na2CO3(水溶液)水溶液をpH>10になるまで加え、DCMで抽出し(20mL*3)、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗物質を得た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM:MeOH=30:1~10:1)で精製し、WV-CA-045(1.30g、3.85mmol、収率41.76%)を黄色油として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.53-3.39(m, 1H), 3.11(d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.64-2.50(m, 1H), 2.32-2.23(m, 1H), 1.90-1.51(m, 5H), 1.40-1.07(m, 4H), 0.86-0.59(m, 1H), -0.04(s, 3H).
WV-CA-012-R(3.20g、9.83mmol、1.00当量)のAcOH(100.00mL)溶液に、PtO2(1.6g)を加えた。この混合物を70℃で14時間、50PsiのH2下で攪拌した。LCMSは、出発物質が残存することを示し、次いでPtO2(1.6g)をさらに加え、その混合物をさらに12時間攪拌した。LCMSは、出発物質が消費されたことを示した。この混合物を濾過し、その濾過ケーキをAcOH(100mL)で洗浄し、乾燥した。その残渣をH2O(15mL)に溶解し、次いでNa2CO3(水溶液)水溶液を、pH>10になるまで加え、DCMで抽出し(20mL*3)、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗物質を得た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM:MeOH=30:1~10:1)で精製し、WV-CA-046(1.20g、3.55mmol、収率36.16%)を黄色油として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.73-3.61(m, 1H), 3.12(d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.74-2.64(m, 1H), 2.52-2.43(m, 1H), 1.91-1.53(m, 18H), 1.45-1.07(m, 14H), 0.81-0.65(m, 4H), -0.04(s, 3H).
ブロモ(フェニル)マグネシウム(3M、224.25mL)のTHF(270.00mL)溶液に、化合物1(50.00g、305.79mmol)を30℃~60℃で滴下した。添加後、その混合物を60℃で3時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。この混合物を30℃まで冷却後、NH4Cl水溶液(800mL)を30~50℃で加え、次いでEtOAcで抽出し(200mL*2)、合わせた有機物をブライン(1L)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗物質を得た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル)で精製し、化合物2を黄色油として得た(70.00g、92.75%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ = 7.69-7.56(m, 4H), 7.54-7.35(m, 6H), 3.30(s, 2H), 0.81-0.69(m, 3H). TLC(石油エーテル:EtOAc = 1:0) Rf = 0.7.
BH3-Me2S(10M、8.72mL)のTHF(100.00mL)溶液に、THF(20mL)に溶解した化合物3(10.00g、43.62mmol)を0℃で加え、得られた溶液を1時間攪拌し、次いでその反応混合物を20℃まで加温し、さらに3時間攪拌した。TLC及びLCMSは、ほとんどの出発物質が消費されたことを示した。この反応の内容物を0℃まで冷却し、飽和NaHCO3水溶液(100mL)をゆっくりと加えて過剰の試薬をクエンチし、水(100mL)を加えて沈殿した塩を溶解した。この粗製反応内容物を次いでEtOAcで抽出し(4*50mL)、合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液(1×100mL)及びブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗物質を得た。この物質をさらに精製することなく先に進め、化合物4を白色固体として得た(8.50g、90.51%)。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1:1) Rf = 0.43. LCMS:(M +Na+): 238.3.
化合物4(8.50g、39.48mmol)のDCM(100.00mL)溶液に、DMP(18.42g、43.43mmol)を5回に分けて加えて温度が20℃を超えないようにし、次いでその混合物を20℃で1時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。NaHCO3:Na2SO3(1:1、200mL)を加え、DCMで抽出し(100mL*2)、合わせた有機物をブラインで洗浄し(200mL*2)、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗物質を得た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)で精製し、化合物5を白色固体として得た(8.00g、95.01%)。TLC(石油エーテル/酢酸エチル= 3:1) Rf = 0.56.
4.グリニャール試薬の調製。
Mg(1.97g、81.03mmol)をTHF(8.00mL)に取り、次いで化合物2(20.00g、81.03mmol)のTHF(25.00mL)溶液をこのMg懸濁液(60℃で攪拌しながらI2(一結晶)及び0.5mLの1,2-ジブロモエタンで活性化した)に、温度を53~60℃に維持して滴下した。添加の終了後、この混合物を60℃で2時間、Mgが消失するまで攪拌し、次いで20℃で0.5時間攪拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=50:1)は、出発物質が消費されたこと及び新たなスポットが見出されることを示した。この混合物を精製することなく直接使用した。
化合物5(8.00g、37.51mmol)のTHF(100.00mL)溶液に、調製したグリニャール試薬(1M、63.39mL)をN2下、0℃で加えた。添加の終了後、この混合物を0℃で0.5時間攪拌し、次いでこの混合物を20℃まで12時間加温した。TLCは、ほとんどの出発物質が消費されたことを示した。NH4Cl(50mL)を加え、EtOAcで抽出し(50mL*3)、合わせた有機物をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗物質を得た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー((石油エーテル:酢酸エチル、100:1~10:1)で精製し、化合物6Aを黄色油として(2.50g、5.87mmol、粗物質)及び化合物6Bを白色固体として(1.30g、8.14%)得た。化合物6A: 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ = 7.61-7.51(m, 4H), 7.40-7.31(m, 6H), 4.10-3.91(m, 2H), 2.80(m, 1H), 1.83-1.49(m, 7H), 1.44(s, 9H), 1.35-1.15(m, 3H), 0.70(s, 3H). TLC(石油エーテル/酢酸エチル= 10:1) Rf = 0.55. 化合物6B: 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ = 7.58-7.51(m, 4H), 7.38(m, 6H), 4.14-4.06(m, 1H), 3.98-3.89(m, 2H), 2.59(t, J=12.3 Hz, 1H), 1.95(d, J=4.0 Hz, 1H), 1.59-1.49(m, 7H), 1.47(s, 9H), 1.45-1.26(m, 3H), 0.67(s, 3H). TLC(石油エーテル/酢酸エチル= 10:1) Rf = 0.31.
化合物6B(1.30g、3.05mmol)のHCl/EtOAc(80.00mL)溶液に、この混合物を20℃で3時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。この混合物を濃縮してほとんどの溶媒を移動させ、濾過し、そのケーキを乾燥して粗物質を得た。この残渣をH2O(5mL)に溶解し、次いでNa2CO3水溶液を加えてpH=11に調整し、DCMで抽出し(20mL*3)、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、WV-CA-012-Rを黄色固体として得た(900.00mg、90.46%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ = 7.60-7.52(m, 4H), 7.43-7.31(m, 6H), 3.78-3.62(m, 1H), 3.06(d, J=11.5 Hz, 1H), 2.60(dt, J=2.8, 11.9 Hz, 1H), 2.46-2.37(m, 1H), 1.92-1.50(m, 4H), 1.46-1.15(m, 5H), 0.66(s, 1H). 13C NMR(125.7 MHz, CDCl3): δ = 134.54, 134.46, 129.18, 127.84, 71.82, 62.35, 46.95, 26.42, 25.41, 24.31, 18.21. LCMS:(M+H+): 326.2. TLC(石油エーテル/酢酸エチル=5:1) Rf = 0. LCMS 純度 =99.79 %. SFC 純度 =97.79 %.
出発物質としてWV-CA-012を使用し、白色固体として標題化合物(1.55g、70%)をWV-CA-008S-dCiBuと同様に調製した。1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 9.12(brs, 1H), 8.70(s, 1H), 8.09(s, 1H), 8.07-8.00(m, 2H), 7.60-7.15(m, 22H), 6.79-6.70(m, 4H), 6.35-6.26(m, 1H), 5.01-4.89(m, 1H), 4.15-3.98(m, 2H), 3.76-3.72(m, 6H), 3.35-3.09(m, 3H), 2.78-2.62(m, 1H), 2.55-2.47(m, 1H), 2.24-2.02(m, 1H), 1.82-1.65(m, 2H), 1.56-1.39(m, 2H), 1.35-1.16(m, 3H), 1.05-0.86(m, 2H), 0.66-0.63(m, 3H);31P NMR(243 MHz, CDCl3) δ 139.60(マイナー), 136.83(マイナー), 131.47(メジャー).
出発物質としてWV-CA-045を使用し、白色固体として標題化合物(0.84g、48%)をWV-CA-008S-dCiBuと同様に調製した。1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 9.05(brs, 1H), 8.72(s, 1H), 8.19(s, 1H), 8.00(d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.57(t, J = 3.9 Hz, 1H), 7.50(t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.38(d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.29-7.16(m, 7H), 6.79-6.75(m, 4H), 6.48(t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.03-4.98(m, 1H), 4.24-4.21(m, 1H), 4.12-4.08(m, 1H), 3.75(s, 6H), 3.43-3.24(m, 3H), 2.94-2.87(m, 1H), 2.79-2.73(m, 1H), 2.57-2.53(m, 1H), 2.49-2.44(m, 1H), 1.89-1.83(m, 1H), 1.71-0.65(m, 28H), -0.02(s, 1H), -0.08(s, 1H), -0.11(s, 2H). 31P NMR(243 MHz, CDCl3) δ 141.21(メジャー), 137.22(マイナー), 135.30(マイナー).
出発物質としてWV-CA-046を使用し、白色固体として標題化合物(0.78g、44%)をWV-CA-008S-dCiBuと同様に調製した。1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 9.01(brs, 1H), 8.70(s, 1H), 8.17(s, 1H), 8.00(d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.56(t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.49(t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.38(d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.30-7.16(m,7H), 6.79-6.75(m, 4H), 6.49(dd, J = 7.8, 6.0 Hz, 1H), 4.98-4.93(m, 1H), 4.73-4.67(m, 1H), 4.24-4.20(m, 1H), 3.75(s, 6H), 3.40-3.30(m, 3H), 3.06-3.00(m, 1H), 2.93-2.86(m, 1H), 2.76-2.69(m, 1H), 2.62-2.55(m, 1H), 1.93-1.87(m, 1H), 1.71-0.64(m, 28H), -0.07--0.11(m, 4H). 31P NMR(243 MHz, CDCl3) δ 145.52(マイナー), 141.96(マイナー), 136.80(メジャー).
実施例22.WV-CA-014及びWV-CA-014-Rの合成。
1.WV-CA-014.
化合物1(20.00g、120.76mmol、HCl塩)をH2O(200mL)に溶解し、pHを10付近に、0℃にてNaOH水溶液(2M、150.95mL)で調整した。この溶液をアセトン(400mL)で希釈し、ジ-tert-ブチルジカーボネート(39.53g、181.14mmol)を0℃で攪拌しながら加えた。0.5時間後、温度を25℃まで上げ、4時間攪拌した。TLC及びLCMS(試料に1MのHClを0.1mL加え、EtOAc0.2mLで抽出した)は、反応が完了したことを示した。この反応物を濃縮してアセトンを除去した。残った水相を1MのHCl(100mL)でpH約3まで酸性化し、EtOAcで抽出し(200mL*3)、ブライン(80mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物2を黄色固体として得た(39.00g、粗物質)。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ = 3.35(br s, 2H), 2.90(br s, 1H), 2.37(br s, 1H), 2.20-2.06(m, 1H), 1.90-1.73(m, 3H), 1.49-1.44(m, 10H). LCMS:(M+Na+): 253.2.
TLC(酢酸エチル:ジクロロメタン=10:1) Rf = 0.43.
化合物2(38.50g、167.92mmol)を0℃に冷却した無水DCM(400mL)に溶解した。この溶液に、N-メトキシメタンアミン塩酸塩(19.66g、201.51mmol)及びN-メチルモルホリン(20.38g、201.51mmol)に続いてEDCI(38.63g、201.51mmol)を0℃で加えた。この反応混合物を次いで25℃まで加温し、3時間攪拌した。TLC及びLCMS(1MのHClでクエンチした)は、反応が完了したことを示した。この反応物を再度0℃まで冷却し、氷冷した2MのHCl(50mL)の添加によりクエンチし、この温度で5分間攪拌した。この反応物を水(100mL)で希釈し、DCMで抽出した(100mL*3)。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し(100mL*1)、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮乾固した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=50/1~1/1)で精製し、化合物3を無色油として得た(28.00g、61.22%)。LCMS:(M+Na+): 295.1. TLC(ジクロロメタン:メタノール = 20:1) Rf = 0.61.
挿入温度計を備えた三口ボトル内で、化合物3(17.50g、67.75mmol)のTHF(200mL)溶液に、LiAlH4(2.83g、74.53mmol)を-40℃で加えた。この懸濁反応物をゆっくりと0℃まで2時間加温した。TLCは、化合物3が完全に消費されたこと及び1つの新たなスポットが検出されることを示した。この反応物を飽和MgSO4水溶液(20mL)でクエンチした。この懸濁液をEtOAc(200mL)で希釈し、濾過した。その濾過ケーキをEtOAc(200mL)で洗浄した。合わせた有機濾液を真空濃縮し、化合物4を黄色油として得た(11g、粗物質)。TLC(石油エーテル/EtOAc = 5/1) Rf = 0.43.
化合物4A(41.95g、154.74mmol)を、化合物4(11.00g、51.58mmol)のTHF(150mL)溶液に、N2下-40℃で滴下した。この反応物を-20~0℃で3時間攪拌した。TLC及びLCMSは、約90%の化合物4が消費されたこと及び所望のMSを有する1つの主要なピークが検出されることを示した。この反応混合物を、飽和NH4Cl(水溶液、20mL)を-40℃で加えることでクエンチし、EtOAc(150mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(200mL*3)。合わせた有機層をH2O(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/EtOAc=100/1~3/1)で精製し、化合物5Aを黄色油として(4.00g、18.22%)及び化合物5Bを黄色油として(5.00g、22.77%)得た。化合物.5A: 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ = 7.65-7.61(m, 2H), 7.60-7.56(m, 3H), 7.46-7.40(m, 3H), 7.39-7.36(m, 4H), 4.21-4.08(m, 1H), 3.31-3.13(m, 2H), 1.95-1.66(m, 2H), 1.61-1.45(m, 3H), 1.43(s, 9H), 1.05-0.85(m, 1H), 0.67(s, 4H). LCMS:(M+Na+): 448.1. TLC(石油エーテル/EtOAc = 5:1) Rf1 = 0.5. 化合物.5B: LCMS:(M+Na+): 448.1. TLC(石油エーテル/EtOAc = 5:1) Rf2 = 0.33.
化合物5A(4.00g、9.40mmol)の攪拌DCM(150mL)溶液に、DMAP(9.19g、75.20mmol)、EDCI(18.02g、94.00mmol)及びp-ニトロ安息香酸(10.99g、65.80mmol)を0℃で加えた。この混合物を20℃で17時間攪拌した。LCMS及びTLCは、化合物5Aが完全に消費されたこと及びより低極性の2つの主要なスポットが検出されることを示した。この反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(100mL)でクエンチし、DCMで抽出した(100mL*3)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/EtOAc=30/1~15/1)で精製し、化合物6Aを黄色油として得た(2.8g、51.8%)。LCMS:(M+Na+): 597.3. TLC(石油エーテル:EtOAc = 5:1) Rf = 0.5.
化合物6A(2.80g、4.87mmol、1.00当量)のEtOAc(10mL)溶液に、HCl/EtOAc(150mL)を加えた。この混合物を20℃で0.5時間攪拌した。TLC及びLCMSは、化合物6Aが完全に消費されたこと及びより高極性の1つのメジャーな新たなスポットが検出されることを示した。この反応混合物を減圧下濃縮して、化合物7Aを黄色油として得た(2.50g、粗物質、HCl塩)。LCMS:(M+Na+): 475.2. TLC(石油エーテル:EtOAc = 5:1) Rf = 0.
化合物7A(2.50g、4.89mmol、HCl塩)のMeOH(50.00mL)溶液に、K2CO3(6.76g、48.90mmol)及びH2O(150mL)を加えた。この混合物を20℃~40℃で36時間攪拌した。LCMS及びTLCは、36%の化合物7Aが消費されたこと及び所望のMSを有する1つの主要なピークを示した。この混合物を減圧下濃縮して残渣を得、これをDCMとともに粉砕し、濾過した。濾液を減圧下濃縮して残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM:MeOH=200:1~10:1)で精製し、化合物WA-CA-014を黄色油として得た(350.00mg、22.09%)。化合物7A(1.40g、粗物質)は、黄色油としての出発物質であった。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.62-7.49(m, 4H), 7.43-7.30(m, 6H), 4.13-3.92(m, 1H), 3.41-3.19(m, 1H), 3.03-2.81(m, 2H), 1.96(s, 1H), 1.92-1.70(m, 2H), 1.64(s, 1H), 1.54-1.41(m, 3H), 1.38-1.24(m, 2H), 0.66(s, 3H). 13C NMR(101 MHz, クロロホルム-d): δ = 140.81, 140.51, 137.76, 137.71, 132.28, 130.99, 72.84, 62.52, 48.50, 46.62, 35.57, 28.10, 27.95. LCMS(M+H+): 326.1, 96.2%純度. キラルSFC 純度: 98.8%. TLC(DCM:メタノール=10:1) Rf = 0.11.
2.WV-CA-014-R
化合物5B(3.00g、7.05mmol)の攪拌DCM(150mL)溶液に、DMAP(6.89g、56.40mmol)、EDCI(13.51g、70.50mmol)及びp-ニトロ安息香酸(8.25g、49.35mmol)を0℃で加えた。この混合物を20℃で17時間攪拌した。LCMSは、出発物質が消費されたことを示し、TLCは、より低極性の1つの主要なスポットを示した。この反応混合物を飽和NH4Cl(水溶液、100mL)でクエンチし、DCMで抽出した(100mL*3)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/EtOAc=30/1~15/1)で精製し、化合物6Bを黄色油として得た(2.80g、69.10%)。LCMS:(M+Na+): 597.3.
TLC(石油エーテル:EtOAc = 5/1) Rf = 0.5.
化合物6B(2.80g、4.87mmol)のEtOAc(10mL)溶液に、HCl/EtOAc(150mL)を加えた。この混合物を20℃で0.5時間攪拌した。TLC及びLCMSは、化合物6Bが完全に消費されたこと及びより高極性の1つのメジャーな新たなスポットが検出されることを示した。この反応混合物を減圧下濃縮し、化合物7Bを黄色油として得た(2.50g、粗物質、HCl塩)。LCMS:(M+Na+): 475.2. TLC(石油エーテル:EtOAc=5:1) Rf = 0.
化合物7B(2.50g、4.89mmol、HCl塩)のMeOH(50mL)溶液に、K2CO3(6.76g、48.90mmol)及びH2O(150mL)を加えた。この混合物を20℃~40℃で36時間攪拌した。LCMS及びTLCは、42%の化合物7Bが消費されたこと及び所望のMSを有する1つの主要なピークを示した。この混合物を減圧下濃縮して残渣を得、これをDCMとともに粉砕し、濾過した。その濾液を減圧下濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM:MeOH=200:1~10:1)で精製し、化合物WV-CA-014-Rを無色油として得た(290.00mg、16.90%)。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.54(br. s., 1H), 7.35(br. s., 1H), 4.24-4.06(m, 1H), 3.47(d, J=6.8 Hz, 1H), 3.09-2.85(m, 2H), 1.93(s, 2H), 1.89-1.60(m, 6H), 1.56(dd, J=7.5, 14.6 Hz, 1H), 1.49-1.33(m, 2H), 0.63(s, 3H). 13C NMR(101 MHz, クロロホルム-d): 140.80, 140.56, 138.12, 138.02, 132.71, 131.39, 69.85, 59.76, 48.38, 44.13, 33.90, 27.50, 26.69. LCMS:(M+H+): 326.1, 94.2%純度. キラルSFC 純度: 100.0%. TLC(DCM:メタノール=10:1) Rf = 0.11.
実施例23.WV-CA-024、025、026、027の合成。
化合物1(30.00g、197.85mmol)のDCM(300.00mL)溶液に、TEA(60.06g、593.55mmol)及びジ-tert-ブチルジカーボネート(43.18g、197.85mmol)を加えた。この混合物を25℃で12時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。得られた混合物を水(300mL*2)及びブライン(200mL)で洗浄した。この有機層を無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して生成物を白色固体として得た。この粗生成物の化合物2をさらに精製することなく次のステップに使用した(40.00g、粗物質)。TLC(石油エーテル:酢酸エチル= 2:1) Rf = 0.70.
化合物2(35.50g、164.89mmol)のDCM(300.00mL)溶液に、DMP(80.43g、189.62mmol)を0℃で加えた。この混合物を0~25℃で1時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。この反応物を飽和Na2SO3水溶液及び飽和NaHCO3水溶液(V/V=1:1、800mL)でクエンチし、DCMで抽出した(300mL*3)。合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗物質を得、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1、5:1)で精製し、化合物3の無色油を得た(33.5g)。TLC(石油エーテル:酢酸エチル= 3:1) Rf = 0.69.
化合物3(33.50g、157.08mmol)のTHF(100.00mL)溶液に、PhMgBr(3M、261.80mL)を-40℃でゆっくりと加えた。この混合物を-40~0℃で3時間攪拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。この反応物を飽和NH4Cl水溶液(100mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した(200mL*3)。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗物質を得た。この粗生成物をカラム(PE/EA=50/1~3/1)及びMPLCで精製し、PE/EA=10/1で洗浄して、2つの異性体である化合物4B(6.5g)及び化合物4A(4g)を白色固体として得た。化合物4A: 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ = 7.49(d, J=7.9 Hz, 2H), 7.25(br t, J=7.4 Hz, 2H), 7.17(br d, J=6.6 Hz, 1H), 3.83(br s, 1H), 3.30(d, J=0.7 Hz, 9H), 2.36-2.08(m, 3H), 1.89-1.46(m, 8H), 1.19(s, 8H). 化合物4B: 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ = 7.46(br d, J=7.5 Hz, 2H), 7.27(br t, J=7.6 Hz, 2H), 7.21-7.12(m, 1H), 5.74(br d, J=8.6 Hz, 1H), 3.89-3.70(m, 1H), 1.88-1.66(m, 6H), 1.58-1.39(m, 2H), 1.21(s, 9H). LCMS:(M+Na+): 314.1. TLC(石油エーテル:酢酸エチル= 3:1) Rf 4A=0.50;Rf 4B=0.45.
化合物4A(3.20g、10.98mmol)のTHF(50.00mL)溶液に、LiAlH4(2.08g、54.91mmol)を20℃で加えた。この懸濁反応物を65℃で24時間攪拌した。LCMSは、所望の生成物が認められることを示した。TLCは、4Aが完全に消費されたこと及び1つの新たなスポットが検出されることを示した。この反応物を飽和MgSO4水溶液(10mL)でクエンチした。この懸濁液をEtOAc(50mL)で希釈した。その残渣を濾過し、濾過ケーキをEtOAc(150mL)及びMeOH(100mL)で洗浄した。有機相を真空中で濃縮乾固した。この残渣をカラム(PE/EA=10/1~1/1)で精製し、これをさらに分取HPLCで精製し、WV-CA-024を黄色固体として得た(660.00mg、29.23%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ = 7.56(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.39-7.35(m, 2H), 7.30-7.27(m, 1H), 2.71(d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.47 - 2.44(m, 1H), 2.17(s, 3H), 2.00-1.45(m, 9H). 13C NMR(101 MHz, CDCl3): δ = 146.45, 128.33, 127.36, 126.09, 64.73, 34.52, 32.68, 24.50, 21.52, 19.69. LCMS:(M+H+): 206.2. TLC(石油エーテル:酢酸エチル= 1:1) Rf = 0.10. SFC 純度 = 100.0%.
化合物4B(6.80g、23.34mmol)のTHF(100.00mL)溶液に、LiAlH4(4.43g、116.70mmol)を0℃で加えた。この懸濁反応物を75℃で96時間攪拌した。TLCは、少量の4Bが残存すること、及び所望の生成物の1つの新たなスポットが検出されることを示した。この反応物を飽和MgSO4水溶液(10mL)でクエンチした。この反応混合物を濾過し、その濾過ケーキをEtOAc(50mL*2)及びMeOHで洗浄した(50mL*2)。濾液をNa2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮乾固した。その残渣をカラム(PE/EA=20/1~1/1)で精製し、粗物質WV-CA-025を無色油として得た(3.50g、73.05%)。この粗物質WV-CA-025(2.30g、11.20mmol)のEtOH(10.00mL)溶液に、(E)-3-フェニルプロパ-2-エン酸(1.66g、11.20mmol)を加えた。その混合物を80℃で30分間加熱した。この混合物を25℃までゆっくりと冷却した。1時間の静置後も固体は沈殿しなかった。減圧下濃縮し、その残渣に20mLのEtOAcを加え、その混合物が透明になるまで加熱還流し(80℃)、次いで25℃までゆっくりと冷却した。1時間の静置後、大量の固体が沈殿し、これを濾過及び乾燥して、桂皮酸塩を得た(2.5g)。桂皮酸塩のDCM(30mL)懸濁液に、KOH水溶液(2M、8mL)を加え、25℃で0.5時間攪拌した。分離した水層をDCMで抽出した(20mL*2)。合わせた有機層をブライン(40mL)で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮してWV-CA-025を無色油として得、これが白色固体に固化した(1.20g、50.46%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ = 7.44(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.28-7.25(m, 2H), 7.17-7.13(m, 1H), 2.81-2.77(m, 1H), 2.07(s, 3H), 1.85-1.15(m, 8H). 13C NMR(101 MHz, CDCl3): δ =146.45, 128.33, 127.36, 126.09, 64.73, 34.52, 32.68, 24.50, 21.52, 19.69. LCMS:(M+H+): 206.2. TLC(石油エーテル:酢酸エチル= 1:1) Rf = 0.10. SFC 純度 = 99.5 %
化合物1(30.00g、206.48mmol)のDCM(300.00mL)溶液に、TEA(52.72g、520.97mmol)及びジ-tert-ブチルジカーボネート(56.85g、260.48mmol)を加えた。この混合物を25℃で12時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。得られた混合物を水(300mL*2)及びブライン(200mL)で洗浄した。その有機層を無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して生成物を白色固体として得た。この粗生成物の化合物2を、さらに精製することなく次のステップに使用した(53.00g、粗物質)。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ = 4.61(br s, 1H), 3.28(br s, 3H), 2.02-1.89(m, 2H), 1.74-1.60(m, 2H), 1.43(d, J=1.1 Hz, 9H), 1.33-1.04(m, 5H). LCMS:(M+H+): 150.1. TLC(石油エーテル:酢酸エチル= 2:1) Rf = 0.70.
化合物2(48.00g、222.96mmol)のDCM(500.00mL)溶液に、DMP(104.02g、245.26mmol)を0℃で加えた。この混合物を0~25℃で1時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。この反応物を飽和Na2SO3水溶液及び飽和NaHCO3水溶液(V/V=2:3、1000mL)でクエンチし、DCMで抽出した(100mL*3)。合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗物質を得、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=25:1、15:1)で精製し、化合物3を無色油として得た(47.00g)。TLC(石油エーテル:酢酸エチル= 3:1) Rf = 0.69.
化合物3(47.00g、220.38mmol)のTHF(200.00mL)溶液に、PhMgBr(3M、261.80mL)を-40℃でゆっくりと加えた。この混合物を-40~0℃で3時間攪拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。TLCは、化合物3が消費されたことならびにP1及びP2の2つの新たなスポットが検出されることを示した。この反応物を飽和NH4Cl水溶液(200mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した(200mL*3)。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗物質を得た。この粗生成物をカラム(PE/EA=50/1~3/1)、及びMPLCで精製し、PE/EA=10/1で洗浄して、2つの異性体である化合物4bを白色固体として(10g)及び化合物4aを白色固体として(6g)得た。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ = 7.45(d, J=7.7 Hz, 2H), 7.30(t, J=7.7 Hz, 2H), 7.25-7.17(m, 2H), 4.76(br d, J=7.7 Hz, 1H), 3.87-3.71(m, 1H), 2.62-2.27(m, 1H), 2.15-2.05(m, 1H), 1.94-1.56(m, 10H), 1.48-1.39(m, 4H), 1.20(d, J=0.9 Hz, 10H). 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ = 7.54-7.48(m, 2H), 7.34-7.28(m, 2H), 7.25-7.20(m, 1H), 4.47(br d, J=8.8 Hz, 1H), 3.92(br s, 1H), 2.21-2.02(m, 2H), 1.86-1.74(m, 2H), 1.69-1.54(m, 4H), 1.51-1.38(m, 1H), 1.26-1.14(m, 1H), 1.26-1.14(m, 8H). TLC(石油エーテル:酢酸エチル= 3:1) Rf 4a = 0.50;Rf 4b = 0.45.
化合物4a(5.50g、18.88mmol)のTHF(50.00mL)溶液に、LiAlH4(3.58g、94.38mmol)を0℃で加えた。この懸濁反応物を75℃で16時間攪拌した。TLCは、化合物4aが完全に消費されたこと及び1つの新たなスポットが検出されることを示した。この反応物を飽和MgSO4水溶液(10mL)でクエンチした。この懸濁液をEA(50mL)で希釈した。その残渣を濾過し、EA(150mL)及びMeOH(100mL)で洗浄した。その有機相を真空中で濃縮乾固した。この残渣をカラム(PE/EA=10/1~1/1)で精製し、粗物質WV-CA-026を無色油として得た(2.70g、69.66%)。この粗物質WV-CA-026のEtOH(15.00mL)混合物に、(E)-3-フェニルプロパ-2-エン酸(1.95g、13.15mmol)を加えた。この混合物を90℃で30分間加熱した。この混合物を真空中で濃縮乾固した。その白色粗固体を、EA(20mL)に80℃で0.5時間、この混合物が透明になるまで溶解し、その溶液を25℃(室温)までゆっくりと冷却した。大量の固体が沈殿し、これを濾過し、真空中で濃縮乾固して白色固体を得た。この白色固体のDCM(20.00mL)溶液に、2MのKOH水溶液(20.00mL)を20℃でpH約13になるまで滴下した。この混合物を20℃で0.5時間攪拌し、DCMで抽出した(30mL*2)。その有機相をブラインで洗浄した。その水相をDCMで逆抽出した(30mL*2)。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮乾固し、WV-CA-026を白色固体として得た(2.00g、82.00%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ = 7.56(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.39-7.35(m, 2H), 7.30-7.27(m, 1H), 2.71(d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.47 - 2.44(m, 1H), 2.16(s, 3H), 2.00-1.45(m, 9H). 13C NMR(125.7 MHz, CDCl3): δ = 146.45, 128.33, 127.36, 126.09, 64.73, 34.52, 32.68, 24.50, 21.52, 19.69. LCMS:(M+H+): 206.2. TLC(石油エーテル:酢酸エチル= 1:1) Rf =0.10. SFC 純度 = 98.9 %.
化合物4B(9.50g、32.60mmol)のTHF(100.00mL)溶液に、LiAlH4(6.19g、163.00mmol)を0℃で加えた。この懸濁反応物を75℃で168時間攪拌した。TLCは、化合物4Bが完全に消費されたこと及び1つの新たなスポットが検出されることを示した。この反応物を飽和MgSO4水溶液(10mL)でクエンチした。この懸濁液をEA(50mL)で希釈した。その残渣を濾過し、EA(100mL)及びMeOH(100mL)で洗浄した。その有機相を真空中で濃縮乾固した。その残渣をカラム(PE/EA=10/1~1/1)で精製し、粗物質WV-CA-027を無色油として得た(3.50g、52.30%)。
粗物質WV-CA-027のEtOH(15.00mL)混合物に、(E)-3-フェニルプロパ-2-エン酸(2.19g、14.76mmol)を加えた。この混合物を90℃で30分間加熱した。この混合物を真空中で濃縮乾固した。その白色粗固体をEA(20mL)に80℃で0.5時間、この混合物が透明になるまで溶解した。この溶液を25℃までゆっくりと冷却した。大量の固体が沈殿し、これを濾過し、真空中で濃縮乾固して白色固体を得た。この固体のDCM(20.00mL)溶液に、2MのKOH水溶液(20.00mL)を20℃でpH約13になるまで滴下した。この反応物を20℃で0.5時間攪拌した。この混合物をDCMで抽出した(30mL*2)。その有機相をブラインで洗浄した。その水相をDCMで逆抽出した(30mL*2)。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮乾固し、WV-CA-027を無色油として得た(2.00g、76.51%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ = 7.56(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.39-7.35(m, 2H), 7.30-7.27(m, 1H), 2.71(d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.47 - 2.44(m, 1H), 2.17(s, 3H), 2.00-1.45(m, 9H). 13C NMR(125.7 MHz, CDCl3): δ = =146.45, 128.33, 127.36, 126.09, 64.73, 34.52, 32.68, 24.50, 21.52, 19.69. LCMS:(M+H+): 206.2. TLC(石油エーテル:酢酸エチル= 1:1) Rf = 0.10. SFC 純度 = 99.4 %.
実施例24.WV-CA-024-dCiBuの合成。
出発物質としてWV-CA-024を使用し、白色固体として標題化合物(0.75g、44%)をWV-CA-008S-dCiBuと同様に調製した。31P NMR(202 MHz, CDCl3) δ 163.87(85%, trans), 141.81(15%, cis).
実施例25.WV-CA-025-dCiBuの合成。
出発物質としてWV-CA-025を使用し、白色固体として標題化合物(1.80g、69%)をWV-CA-008S-dCiBuと同様に調製した。1H NMR(500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.41(s, 1H), 8.31(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.31(m, 8H), 7.34 - 7.26(m, 4H), 7.28 - 7.20(m, 2H), 7.09(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 - 6.80(m, 4H), 6.23(dd, J = 6.4, 4.7 Hz, 1H), 4.90(dq, J = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 4.21(dt, J = 5.8, 3.1 Hz, 1H), 3.77(s, 6H), 3.58(dd, J = 10.9, 3.4 Hz, 1H), 3.49(dd, J = 10.8, 2.9 Hz, 1H), 3.24(ddd, J = 12.9, 8.6, 5.9 Hz, 1H), 2.72 - 2.54(m, 5H), 2.42 - 2.26(m, 1H), 2.16(dt, J = 14.5, 4.9 Hz, 1H), 1.89 - 1.13(m, 13H). 31P NMR(202 MHz, CDCl3) δ 152.18(95%, trans), 141.20(5%, cis).
実施例26.WV-CA-026-dCiBuの合成。
出発物質としてWV-CA-026を使用し、白色固体として標題化合物(0.904g、39%)をWV-CA-008S-dCiBuと同様に調製した。31P NMR(202 MHz, CDCl3) δ 164.93(90%, trans), 147.17(10%, cis).
実施例27.WV-CA-027-dCiBuの合成。
出発物質としてWV-CA-027を使用し、白色固体として標題化合物(1.778g、77%)をWV-CA-008S-dCiBuと同様に調製した。1H NMR(500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.36(d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.24(s, 1H), 7.43(t, J = 7.8 Hz, 4H), 7.40 - 7.20(m, 10H), 7.13(d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.85(d, J = 8.3 Hz, 4H), 6.27(t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.86(p, J = 6.5 Hz, 1H), 4.15-4.10(m, 1H), 3.79(s, 6H), 3.52(d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.41(dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 3.23(dt, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 2.74(dt, J = 13.6, 6.6 Hz, 1H), 2.58(p, J = 7.0 Hz, 1H), 2.39(d, J = 12.0 Hz, 4H), 2.22(dd, J = 12.2, 7.4 Hz, 1H), 1.98 - 1.19(m, 13H). 31P NMR(202 MHz, CDCl3) δ 152.16(95.5%, trans), 141.81(4.5%, cis).
実施例28.WV-CA-031及び031-dCiBuの合成。
化合物1(65.40g、475.26mmol、HCl塩)のDCM(500.00mL)溶液に、TEA(144.27g、1.43mol、197.63mL)及び(Boc)2O(108.91g、499.02mmol、114.64mL)を0℃で加えた。この混合物を25℃で12時間攪拌した。TLC及びLCMSは、反応が完了したことを示した。得られた混合物を水(300mL*2)及びブライン(150mL)で洗浄した。その有機層を無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物2を白色固体として得(91.70g、粗物質)、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。LCMS:(M+Na+): 224.1. TLC(溶離液: 石油エーテル:酢酸エチル= 2: 1) Rf = 0.7.
化合物2(70.00g、347.81mmol)のDCM(1.00L)溶液に、DMP(162.27g、382.59mmol)を0℃で少しずつ加えた。この混合物を0~25℃で2時間攪拌した。TLCは、化合物2が消費されたこと及びより低極性の1つのメジャーな新たなスポットが検出されることを示した。この反応物を飽和Na2SO3水溶液及び飽和NaHCO3水溶液(V/V=2:3、1800mL)でクエンチした。分離した水層をDCMで抽出した(500mL*2)。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、淡黄色粗油を得た(78g)。この粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=25:1、15:1)で精製し、生成物を無色粗油として得た(48g、53.33%)。HPLC 純度: 77.2%. キラルSFC 純度: 82.12%. TLC(石油エーテル:酢酸エチル= 3: 1) Rf = 0.64.
挿入温度計を備えた三口ボトル内で、化合物3(66.00g、331.24mmol)のTHF(400.00mL)溶液に、ブロモ(フェニル)マグネシウム(3M、350.00mL)を-40~-20℃(内部温度)で、N2下、1時間加えた。この混合物を-40~0℃でさらに3時間攪拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。TLCは、化合物3が消費され、2つのジアステレオマーの1つの新たなスポットが検出されることを示した。この反応物を飽和NH4Cl水溶液(200mL)に0℃で注ぎ、EtOAcで抽出した(200mL*3)。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をカラム(PE/EA=50/1~10/1)で精製した。化合物4の混合生成物を黄色粘性物質として得た(55.00g、59.87%)。LCMS:(M+Na+): 300.1. HPLC 純度: 51.44%. TLC(石油エーテル:酢酸エチル= 1: 1) Rf = 0.50.
化合物4(50.00g、180.27mmol)の混合物THF(50.00mL)溶液に、LiAlH4(13.68g、360.54mmol)を0℃で少しずつ加えた。この混合物を75℃で1時間攪拌した。TLCは、化合物4が消費され、WV-CA-030、031及び化合物4Bが検出されることを示した。この反応物を飽和MgSO4水溶液(50mL)でクエンチした。この反応物を濾過し、その濾過ケーキをEtOAc(100mL*2)及びMeOH(100mL*2)で洗浄した。濾液をNa2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮乾固した。その残渣をカラム(石油エーテル:酢酸エチル=50:1、1:1~DCM:メタノール=100:1)で精製した。WV-CA-030、031の混合残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex Luna C18 250*50mm*10μm、移動相:[水(0.1%TFA)-ACN]、B%:1%~30%、20分)で精製し、化合物WV-CA-030を白色固体として得た(4.00g、11.60%)。化合物WV-CA-031を無色油として(130.00mg、0.38%)、及び化合物4B(回収物)を無色油として(6.00g、12.00%)得た。化合物WV-CA-030: 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.55-7.46(m, 2H), 7.43-7.24(m, 3H), 3.04-2.85(m, 1H), 2.49(td, J=8.9, 13.0 Hz, 1H), 2.18-2.08(m, 4H), 2.01-1.82(m, 4H), 1.79-1.54(m, 1H). TLC(酢酸エチル: 石油エーテル=1:1) Rf=0.1. 化合物WV-CA-031: 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.51(d, J=7.2 Hz, 2H), 7.35-7.29(m, 2H), 7.23-7.17(m, 1H), 3.17(t, J=8.5 Hz, 1H), 2.17-1.90(m, 7H), 1.83-1.70(m, 1H), 1.67-1.47(m, 2H). TLC(酢酸エチル: 石油エーテル=1:1) Rf=0.1.
化合物4B(回収物)(6.00g、21.63mmol)の混合物THF(60.00mL)溶液に、LiAlH4(4.10g、108.15mmol)を0℃で少しずつ加えた。この混合物を75℃で16時間攪拌した。TLCは、化合物4Bが消費されたこと及び化合物WV-CA-031が検出されることを示した。この反応物を飽和MgSO4水溶液(6mL)でクエンチした。この反応物を濾過し、その濾過ケーキをEA(100mL*2)及びMeOH(100mL*2)で洗浄した。濾液をNa2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮乾固した。その残渣をカラム(石油エーテル:酢酸エチル=10:1~1:1及びMeOH:TEA=100:1)で精製した。その残渣(2g)を分取HPLC(カラム:Phenomenex Luna C18 250*50mm*10μm、移動相:[水(0.1%TFA)-ACN]、B%:1%~25%、20分)で精製し、化合物WV-CA-031を無色油として得た(1.48g、収率33.75%)。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.53(d, J=7.3 Hz, 2H), 7.34(t, J=6.9 Hz, 2H), 7.29-7.18(m, 1H), 3.24(t, J=8.3 Hz, 1H), 2.21-1.61(m, 10H). 13C NMR(101 MHz, クロロホルム-d): δ =146.86, 128.24, 128.6, 126.34, 124.89, 80.00, 70.65, 41.99, 35.06, 30.71, 21.61. LCMS:(M+H+): 192.1, 94.4%純度. キラルSFC 純度: 78.68%. TLC(溶離液: 酢酸エチル: 石油エーテル=1:1) Rf = 0.10.
化合物WV-CA-031(500.00mg、2.61mmol)を、ロータリーエバポレーターにて、トルエンとの共沸蒸留(20mL*3)により乾燥した。PCl3(358.43mg、2.61mmol)のトルエン(5mL)溶液に、化合物WV-CA-031(500.00mg、2.61mmol、1.00当量)及び4-メチルモルホリン(528.00mg、5.22mmol)のトルエン(5mL)溶液を0℃で加えた。この混合物を15~20℃で1時間攪拌した。得られた混合物を濾過し(Arでフラッシュし)、濃縮して残渣を無色油として得た。粗生成物の化合物5を黄色油として得(660.00mg、粗物質)、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
化合物6(1.03g、1.72mmol)を、ロータリーエバポレーターにて、ピリジン(20mL)及びトルエン(20mL*5)との共沸蒸留により乾燥した。乾燥した化合物6(1.03g、1.72mmol)をTHF(15mL)に溶解し、次いでEt3N(1.22g、12.04mmol)を加えた。この混合物を-70℃まで冷却した。化合物5(660.00mg、2.58mmol)のTHF(15mL)溶液を-70℃で滴下し、次いで23℃まで0.5時間かけて加温し、さらに1.5時間攪拌した。TLCは、1つのメジャーなスポットが出発物質と同じ極性であることを示した。得られた混合物をDCM(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した(30mL*3)。この有機層を無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して白色フォームを得た。この残渣をMPLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=1:3、5%TEA)で精製し、化合物WV-CA-031-dCiBuの白色固体を得た(400.00mg、28.40%)。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ = 8.30(d, J=7.5 Hz, 1H), 8.20-8.08(m, 3H), 7.50-6.98(m, 41H), 6.84-6.74(m, 7H), 6.16(dd, J=4.3, 6.3 Hz, 1H), 5.98(t, J=5.8 Hz, 1H), 4.88-4.76(m, 1H), 4.63-4.38(m, 1H), 4.09-3.97(m, 4H), 3.75-3.59(m, 14H), 3.56-3.18(m, 6H), 2.81(d, J=8.0 Hz, 2H), 2.71-2.26(m, 11H), 2.21-1.50(m, 1H), 2.21-1.50(m, 34H), 1.40-0.75(m, 27H). 31P NMR(162MHz, クロロホルム-d) δ = 148.34, 148.03, 144.19, 143.19. TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:3, 5%TEA) Rf = 0.25.
化合物3(1.00g、3.21mmol)とPtO2(0.6g、2.64mmol)の混合物のAcOH(150mL)溶液を、50psiの水素圧下、70℃で21時間水素化した。この反応物を25℃まで冷却し、次いで濾過し、その反応物にさらにPtO2(0.6g)を加え、この混合物を50psiの水素圧下、70℃で23時間攪拌した。LCMSは、ほとんどの中間体が残存すること及び少量の生成物のみ検出されることを示した。この反応物を25℃まで冷却し、次いで濾過し、その反応物にさらにPtO2(1.5g)を加え、この混合物を50psiの水素圧下、70℃で24時間攪拌した。LCMSは、中間体が消費されたこと及び生成物が検出されることを示した。3つのバッチを合わせた。この反応物を25℃まで冷却し、次いで濾過した。濾液を濃縮して残渣を得た。この残渣をDCM(100mL)で溶解し、Na2CO3(1M、100mL)で中和し、その混合物を10℃で2時間攪拌した。有機層を分離し、水相をDCMで抽出した(100mL*2)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1~10:1)で精製して生成物を得た。溶媒を減圧下除去し、最終化合物WV-CA-041-Dを無色油として得た(850mg、27.3%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ = 3.80-3.83(m, 1H), 3.12-3.14(m, 1H), 2.95 - 3.02(m, 2H), 1.68-1.73(m, 14H), 1.21-1.27(m, 10H), 0.69 - 0.82(m, 4H), 0.02(s, 3H). 13C NMR(400 MHz, CDCl3) δ = 69.495, 64.495, 46.932, 28.307, 27.989, 27.056, 25.781, 24.325, 23.733, 15.919, -7.675. LCMS:(M+H+): 324.3.
化合物3(1.00g、3.21mmol)とPtO2(0.6g、2.64mmol)の混合物のAcOH(150mL)溶液を、50psiの水素圧下、70℃で21時間水素化した。LCMSは、材料が消費されたこと及び中間体のみが検出されることを示した。この反応物を25℃まで冷却し、次いで濾過した。その反応物にさらにPtO2(0.6g)を加え、この混合物を50psiの水素圧下、70℃で23時間攪拌した。LCMSは、ほとんどの中間体が残存すること及び少量の生成物のみ検出されることを示した。この反応物を25℃まで冷却し、次いで濾過した。その反応物にさらにPtO2(1.5g)を加え、この混合物を50psiの水素圧下、70℃で24時間攪拌した。LCMSは、中間体が消費されたこと及び検出された生成物が存在することを示した。3つのバッチを合わせた。この反応物を25℃まで冷却し、次いで濾過した。濾液を濃縮して残渣を得た。この残渣をDCM(100mL)で溶解し、Na2CO3(1M、100mL)で中和し、その混合物を10℃で2時間攪拌した。有機層を分離し、水相をDCMで抽出した(100mL*2)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して残渣を得た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1~10:1)で精製して生成物を得た。溶媒を減圧下除去し、最終化合物WV-CA-041-Lを無色油として得た(880mg、28.2%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ = 3.79-3.83(m, 1H), 3.10-3.12(m, 1H), 2.94 - 3.00(m, 2H), 1.69-1.71(m, 14H), 1.19-1.26(m, 10H), 0.67 - 0.82(m, 4H), 0.04(s, 3H). 13C NMR(400 MHz, CDCl3) δ = 69.429, 64.712, 46.877, 28.328, 28.073, 28.000, 27.060, 25.747, 24.435, 23.808, 16.013, -7.720. LCMS:(M+H+): 324.3.
化合物1(87.50g、439.15mmol)をACN(1.50L)に溶解した。LiCl(22.34g、526.98mmol)及びDIPEA(68.11g、526.98mmol.)の添加後、化合物1A(118.14g、526.98mmol)をこの反応混合物に25℃で加えた。この反応物を25℃で16時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。得られた混合物を濃縮して残渣を得た。その残渣にEtOAc(1L)及び水(1L)を加えた。その水層をEtOAcで抽出した(800mL*3)。合わせた有機層を水(800mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して粗油を得た(141g)。この粗生成物を別の粗生成物の部分と合わせ、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1、5:1)で精製し、化合物2を淡褐色油として得た(118.00g、99.76%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ = 6.82(br. s, 1H), 5.94-5.58(m, 1H), 5.27(br. s, 1H), 4.62-3.92(m, 3H), 3.59-3.18(m, 2H), 2.32(br. s, 1H), 2.04(d, J=2.6 Hz, 2H), 1.95-1.57(m, 4H), 1.43(d, J=11.5 Hz, 9H), 1.32-1.16(m, 4H). TLC(石油エーテル/酢酸エチル=5:1) Rf = 0.51.
化合物2(80.00g、297.02mmol、1.00当量)のMeOH(800.00mL)溶液に、Pd/C(2.6g)をH2雰囲気下で加えた。この懸濁液を3回脱気及びH2でパージした。この混合物をH2(15Psi.)下、20℃で3時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。得られた混合物を濾過し、濃縮して化合物3を黄色油として得た(63.00g、粗物質)。この混合物をさらに精製することなく直接使用した。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ = 4.12(q, J=7.0 Hz, 2H), 3.79(br. s, 1H), 3.51-3.16(m, 2H), 2.30(br. s, 2H), 2.06-1.57(m, 6H), 1.46(s, 9H), 1.25(t, J=7.3 Hz, 3H). LCMS:(M +H+): 272.3. TLC(石油エーテル/酢酸エチル=10:1) Rf = 0.56.
化合物3(80.80g、297.77mmol)のMeOH(400.00mL)及びH2O(400.00mL)混合物にNaOH(59.55g、1.49mol)を加えた。この混合物を25℃で5時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。得られた混合物を減圧下濃縮してMeOHRを除去した。得られた水相を水(30mL)で希釈し、DCMで洗浄した(30mL*2)。この水層を1MのHCl(40mL)でpH3に調整し、EtOAcで抽出した(50mL*3)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して化合物4を無色油として得た(71.50g、粗物質)。この混合物をさらに精製することなく直接使用した。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ = 4.08-3.76(m, 1H), 3.34(d, J=6.5 Hz, 2H), 2.40(br. s., 2H), 2.04-1.57(m, 7H), 1.54-1.39(m, 10H). LCMS:(M-Boc+H+): 144.2. TLC(石油エーテル/酢酸エチル=3:1) Rf = 0.02.
化合物4(72.80g、299.22mmol)を無水DCM(800mL)にN2雰囲気下で溶解し、0℃まで冷却した。この溶液に、化合物4A(35.02g、359.06mmol)及びNMM(36.32g、359.06mmol)に続いてEDCI(68.83g、359.06mmol)を加えた。この反応混合物を次いで25℃にし、3時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。この反応物を0℃まで冷却し、氷冷した2MのHCl溶液(1200mL)の添加によりクエンチし、この温度で5分間攪拌した。この反応物を水(300mL)で希釈し、DCMで抽出した(600mL*3)。合わせた有機層をブライン(500mL)、飽和NaHCO3水溶液(400mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物5を淡黄色油として得た(82.60g、粗物質)。この混合物をさらに精製することなく直接使用した。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ = 3.85(d, J=12.5 Hz, 1H), 3.70(s, 3H), 3.53-3.23(m, 2H), 3.19(s, 3H), 2.45(s, 2H), 2.03-1.60(m, 6H), 1.46(s, 9H). LCMS:(M +Na+): 309.1. TLC(ジクロロメタン:メタノール = 20:1) Rf = 0.67.
化合物5(10.00g、34.92mmol)のTHF(100mL)溶液に、LiAlH4(5.10g、134.39mmol)を-10℃で加えた。この混合物を-10~0℃で2時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。得られた混合物を5%KHSO4水溶液(350mL)でクエンチ及びpH5~6に調整し、EtOAcで抽出した(250mL*3)。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物6を淡黄色油として得(7.90g、粗物質)、これは不安定であり、直ちに次のステップに使用した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=3:1) Rf = 0.51.
化合物6(16.00g、70.39mmol)のTHF(200.00mL)溶液に、化合物6A(1M、140.78mL)を-70℃で加えた。この混合物を25℃までゆっくりと2時間かけて加温し、25℃で1時間攪拌した。TLC及びLCMSは、出発物質が消費されたことを示した。飽和NH4Cl水溶液(500mL)を0℃でゆっくりと滴下し、次いでEtOAcで抽出した(300mL*3)。合わせた有機層をブライン(150mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗物質を得た。この残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル100/1~10/1)で精製し、化合物7を黄色油として得た(10.00g、32.31%)。LCMS:(M+Na+): 462.2. TLC(石油エーテル/酢酸エチル=5:1) Rf = 0.43.
化合物7(5.00g、11.37mmol)のDCM(100mL)溶液に、DMAP(11.11g、90.96mmol)、EDCI(17.44g、90.96mmol)、及び4-ニトロ安息香酸(13.30g、79.59mmol)を0℃で加えた。この混合物を20℃で12時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。飽和NH4Cl水溶液(150mL)を加え、DCMで抽出した(180mL*3)。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=8:1)で精製し、化合物8を黄色油として得た(6.30g、91.62%)。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=5:1) Rf = 0.57.
化合物8(6.30g、10.42mmol)のHCl/EtOAc(4N、100mL)溶液を、20℃で0.5時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。得られた混合物を濃縮して化合物9を黄色油として得(5.00g、粗物質)、これをさらに精製することなく直接使用した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=5:1) Rf = 0.
化合物9(5.00g、8.49mmol)のMeOH(60.00mL)及びH2O(10mL)溶液に、K2CO3(3.52g、25.47mmol)を加えた。この混合物を20℃で12時間攪拌した。LCMSは、出発物質が残存することを示し、次いでK2CO3(3.52g、25.47mmol)を加えた。この混合物を50℃で4時間攪拌した。LCMS及びTLCは、出発物質が消費されたことを示した。得られた混合物を濃縮して溶媒を除去し、次いでその混合物をDCM:MeOH=10:1(100mL)に溶解し、濾過し、その濾液を濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(DCM:MeOH=30:1~10:1)で精製し、WV-CA-042を黄色油として得た(1.60g、54.87%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ == 7.60-7.51(m, 4H), 7.40-7.30(m, 6H), 4.69(br. s, 1H), 3.93-3.70(m, 1H), 3.17-2.83(m, 3H), 1.94-1.20(m, 11H), 0.69-0.59(m, 3H). 13C NMR(101 MHz, CDCl3): δ = 140.72, 137.94, 137.90, 137.85, 132.41, 132.35, 131.12, 131.10, 72.93, 71.61, 63.20, 61.94, 49.01, 48.92, 42.35, 40.40, 36.18, 35.56, 34.48, 34.02, 28.73, 28.64, 27.80, 27.19, 0.09. LCMS:(M+H+): 340.1. TLC(ジクロロメタン:メタノール=10:1) Rf = 0.39. LCMS 純度: 98.8%.
化合物1(9.00g、31.43mmol)のTHF(100mL)溶液に、ブロモ(フェニル)マグネシウム(3M、31.43mL)をN2下、0℃で加えた。この混合物を0℃で1時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。飽和NH4Cl(150mL)を加え、EtOAcで抽出した(100mL*3)。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=3:1)で精製し、化合物2を黄色油として得た(6.00g、79.10%)。TLC(石油エーテル/EtOAc = 3:1) Rf = 0.43.
化合物2(6.00g、24.86mmol)のTHF(100mL)溶液に、ブロモ(フェニル)マグネシウム(3M、41.44mL)を0℃で加えた。この混合物を20℃で1時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。飽和NH4Cl水溶液(100mL)を加え、EtOAcで抽出した(100mL*2)。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=3:1)で精製し、化合物3を黄色油として得た(5.50g、69.26%)。TLC(石油エーテル /EtOAc =3:1) Rf = 0.49.
化合物3(5.50g、17.22mmol)の攪拌DCM(100mL)溶液に、DMAP(16.83g、137.76mmol)、EDCI(26.41g、137.76mmol)、及び4-ニトロ安息香酸(20.14g、120.54mmol)を0℃で加えた。この混合物を20℃で12時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。飽和NH4Cl(100mL)を加え、DCMで抽出した(50mL*2)。合わせた有機層をブライン(80mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=5:1)で精製し、化合物4を黄色油として得た(7.20g、89.24%)。TLC(石油エーテル/EtOAc=3:1) Rf = 0.65.
化合物4(3.00g、6.81mmol)のMeCN(60.00mL)溶液に、トリクロロビスムタン(4.29g、13.62mmol)を加えた。この混合物を20℃で2時間攪拌した。TLCは、ほとんどの出発物質が消費されたこと及び所望の生成物が見出されることを示した。2つのバッチをワークアップ用に合わせた。この混合物をEDTA水溶液(200mL)に注ぎ、DCMで抽出した(200mL*2)。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール、50:1~10:1)で精製し、化合物5を黄色油として得た(1.30g、56.08%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ = 8.32-7.95(m, 5H), 7.42-7.18(m, 6H), 3.28-2.82(m, 3H), 2.47-2.13(m, 2H), 2.06-1.96(s, 3H), 1.93-1.29(m, 6H). TLC(石油エーテル/EtOAc = 3:1) Rf = 0.01.
化合物5(2.60g、7.06mmol)のMeOH(30mL)とH2O(6mL)の混合物溶液に、K2CO3(2.93g、21.18mmol)を加えた。この混合物を50℃で12時間攪拌した。LCMSは、出発物質が消費されたことを示した。この混合物を濃縮して、粗物質を得、これをDCM(200mL)に溶解し、濾過し、その濾液を濃縮して残渣を得、これを分取HPLC(カラム:Phenomenex Luna C18 250*50mm*10μm、移動相:[水(0.1%TFA)-ACN]、B%:1%~20%、20分)で精製し、WV-CA-043を淡黄色固体として得た(900mg、58.12%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ = 7.50-7.42(m, 3H), 7.33(t, J=7.7 Hz, 3H), 7.24-7.15(m, 2H), 3.11-2.95(m, 2H), 2.93-2.82(m, 2H), 2.73(td, J=7.1, 11.8 Hz, 1H), 2.25(ddd, J=3.1, 7.9, 14.6 Hz, 1H), 2.03-1.97(m, 1H), 1.94-1.41(m, 15H), 1.22-1.00(m, 2H). 13C NMR(101 MHz, CDCl3): δ =149.73, 149.38, 127.90, 125.85, 125.73, 125.36, 125.11, 73.21, 72.72, 60.06, 58.04, 45.89, 45.56, 42.19, 39.98, 32.69, 32.40, 31.35, 30.60, 30.30, 29.23, 25.78, 25.49. LCMS:(M+H+): 220.1. LCMS 純度 = 100.0 %.
化合物1(10.00g、34.92mmol)のTHF(100mL)溶液に、LiAlH4(5.10g、134.39mmol)を-10℃で加えた。この混合物を-10~0℃で2時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。得られた混合物を、5%KHSO4水溶液(350mL)でクエンチ及びpH5~6に調整し、EtOAcで抽出した(250mL*3)。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して化合物2を得(7.90g、粗物質)、これは不安定であり、直ちに次のステップに使用した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=3:1) Rf = 0.51.
ブロモ(フェニル)マグネシウム(3M、23.17mL)のTHF(100mL)溶液に、化合物2(7.90g、34.76mmol)を-70℃で加えた。この混合物を25℃までゆっくりと2時間かけて加温し、25℃で1時間攪拌した。TLCは、化合物2が消費されたこと及び所望の生成物が認められることを示した。得られた混合物を飽和NH4Cl水溶液(100mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した(150mL*3)。合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物を淡黄色粗粘性物質として得た。この粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5:1)で精製し、化合物3を得(7.8g、粗製)、HPLCは、70%のみが所望の生成物であることを示し、次いで、その残渣をMPLC(石油エーテル/酢酸エチル、10:1、5:1)で再精製し、化合物3を黄色油として得た(5.00g、71.43%)。TLC(石油エーテル/酢酸エチル= 3:1) Rf = 0.50. HPLC 純度 = 86.7%.
化合物3(5.00g、16.37mmol)のEtOAc(5mL)溶液に、HCl/EtOAc(4M、100.00mL)をゆっくりと0℃で加えた。この混合物を0℃で0.5時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。この混合物を濃縮して、粗物質を得、飽和Na2CO3水溶液をpH>10になるまで加え、次いでDCMで抽出した(15mL*2)。合わせた有機層を飽和Na2CO3水溶液(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得、これをMPLC(DCM/MeOH=10:1)で精製して、WV-CA-044を黄色固体として得た(1.20g、35.71%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ =7.44-7.16(m, 4H), 4.78(t, J=5.5 Hz, 1H), 4.66(dd, J=2.9, 8.6 Hz, 1H), 3.26-3.07(m, 1H), 3.04-2.88(m, 2H), 2.02-1.48(m, 7H), 1.46-1.31(m, 1H). 13C NMR(101 MHz, CDCl3): δ =145.99, 128.12, 126.73, 125.75, 74.33, 72.88, 59.49, 58.42, 45.96, 38.18, 36.21, 35.23, 32.13, 31.17, 31.10, 25.73. LCMS:(M+H+): 206.2. TLC(石油エーテル/酢酸エチル=3:1) Rf = 0.01. LCMS 純度: 100.0%.
化合物4A(6.00g、20.59mmol)のTHF(60.00mL)溶液に、LiAlH4(3.91g、102.95mmol)を0℃で加えた。この懸濁反応物を75℃で12時間攪拌した。TLCは、化合物4Aが完全に消費されたこと及び1つの新たなスポットが検出されることを示した。この反応物を飽和MgSO4水溶液(6mL)でクエンチした。この懸濁液をEtOAc(50mL)で希釈した。その残渣を濾過し、EtOAc(150mL)及びMeOH(100mL)で洗浄した。その有機相を真空中で濃縮乾固し、粗物質WV-CA-026を黄色固体として得た(4.0g、粗物質)。粗物質WV-CA-026(4.0g、粗物質)のEtOH(15.00mL)溶液に、(E)-3-フェニルプロパ-2-エン酸(2.89g、19.48mmol)を加えた。この混合物を90℃で30分間加熱した。この混合物を真空中で濃縮乾固した。この白色粗固体をEtOAc(20mL)に80℃で0.5時間、混合物が透明になるまで溶解した。この溶液を25℃(室温)までゆっくりと冷却した。大量の固体が沈殿し、これを濾過し、真空中で濃縮乾固した。桂皮酸塩のDCM(20mL)懸濁液に、pH約13の2MのKOH水溶液(20.00mL)を20℃で滴下した。この混合物を20℃で0.5時間攪拌し、次いでDCMで抽出した(30mL*2)。その有機相をブラインで洗浄した。水相をDCMで逆抽出した(30mL*2)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮してWV-CA-026を無色油として得た(2.00g、57.36%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ = 7.56(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.39-7.35(m, 2H), 7.30-7.27(m, 1H), 2.71(d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.47 - 2.44(m, 1H), 2.17(s, 3H), 2.00-1.45(m, 9H). TLC(石油エーテル:酢酸エチル= 1:1) Rf = 0.10. HPLC 純度 = 97.7%. SFC 純度 = 99.6%.
WV-CA-026(2.00g、9.74mmol)のAcOH(100.00mL)溶液に、PtO2(1.00g、2.20mmol,)をN2下で加えた。この懸濁液を3回真空脱気及びH2でパージした。この混合物をH2(50psi)下、70℃で16時間攪拌した。LCMS及びHPLCは、反応物質が消費されたこと及び1つの新たなスポットが検出されることを示した。この反応物を濾過し、その濾過ケーキをAcOHで洗浄した(80mL*3)。溶媒を減圧下除去した。その残渣をH2O(50mL)に溶解し、飽和Na2CO3水溶液(40mL)でpH約12に調整した。この水相をEtOAcで抽出した(50mL*3)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、WV-CA-047を黄色固体として得た(1.80g、87.47%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ = 7.50(d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.39(s, 2H), 1.81-1.11(m, 21H). 13C NMR(125.7 MHz, CDCl3): δ = 74.35, 42.51, 34.65, 31.20, 26.78, 26.54, 25.91, 25.56, 23.45, 21.42, 19.99. LCMS:(M+H+): 212.2.
実施例35.WV-CA-047-dCiBuの合成。
出発物質としてWV-CA-047を使用し、白色固体として標題化合物(0.70g、18%)をWV-CA-008S-dCiBuと同様に調製した。31P NMR(202 MHz, CDCl3) δ 143.94(100%, cis).
一般的スキーム。
低温温度計を備えた3Lの三口フラスコに、化合物1(125.00g、648.34mmol、138.89mL、1.00当量)及びブロモ(クロロ)メタン(100.66g、778.01mmol、1.20当量)の脱水THF(1.30L)溶液を入れた。-70~-60℃にN2下で維持したこの混合物に、n-BuLi(2.5M、311.20mL、1.20当量)を低温のフラスコ壁に対して1.5時間加えた。この溶液を25℃(室温)まで2.5時間にわたり加温した。この反応を25℃(室温)でさらに1時間攪拌して継続した。反応物をGC-MSで検出した。この反応物に飽和NH4Cl(500mL)を加え、EtOAcで抽出した(500mL*3)。合わせた有機層を水(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を真空中で除去して乾固し、300gの粗生成物を得た。この粗生成物を20cmのVigreuxカラムを用いて、送水ポンプで160℃(油温)にて減圧蒸留し、残存する反応物質を除去した(ガス温度110℃)。その残渣をさらにVigreuxカラムなしで、送水ポンプで160℃にて蒸留し、化合物2(115.00g、511.53mmol、収率39.45%、純度92%)を無色油として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.03-2.88(m, 2H), 1.25-1.14(m, 5H), 1.13-1.07(m, 23H).
Mg(14.87g、611.61mmol、1.10当量)をTHF(130mL)に取り、次いで化合物2(115.00g、556.01mmol、140.00mL、1.00当量)のTHF(330mL)溶液をこのMg懸濁液(I2の一結晶及び1,2-ジブロモエタンで活性化した)に、攪拌下、温度を70~80℃にN2下で維持しながら70~80℃で1時間にわたり滴下した。この反応物を70℃で3時間、Mgが完全に消費されるまで攪拌し、次いでこの反応懸濁液を25℃まで1時間冷却し、その混合物を直接次のステップに使用した。
化合物3(1M、556.47mL、3.80当量)を、化合物4(50.00g、146.44mmol、1.00当量)のTHF(250mL)溶液に、-40~-30℃で1時間、N2下で滴下し、次いでこの反応物を25℃(室温)まで0.5時間加温した。この反応物を25℃で3時間攪拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=10:1、Rf=0.18)及びLCMSは、化合物3が少量残存すること、2つの新たなスポットが検出されることを示した。この反応物を、飽和NH4Cl(1L)に0℃で加え、EtOAcで抽出し(500mL*3)、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮乾固した。その残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100/1~50/1、MeOH)で精製し、化合物5(18.50g、36.00mmol、収率12.29%)を黄色粘性物質として、及び粗物質WA-CA-050(25.00g、粗物質)を黄色油として得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1~10:1)で精製し、WV-CA-050(10g)を黄色油として得た。
化合物5(17.00g、33.08mmol、1.00当量)のHCl/EtOAc(200mL)(冷、5℃)溶液を25℃で1時間攪拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=5:1)は、反応物質が消費されたこと及び所望の生成物が検出されることを示した。その残渣を水(20mL)に溶解した。この混合物に、Na2CO3(水溶液)をpH>11になるまで加えた。この混合物をDCMで抽出した(100mL*3)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1~10:1)で精製して、WV-CA-050(6.20g、22.84mmol、収率69.03%)を黄色油として得、これを別のバッチの生成物(10g)と合わせ、WV-CA-050(16.12g)を黄色油として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.03-3.86(m, 1H), 3.65(brs, 2H), 3.21(d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.08-2.91(m, 2H), 1.84-1.67(m, 4H), 1.14-0.98(m, 20H), 0.89-0.77(m, 1H), 0.76-0.65(m, 1H).
出発物質としてWV-CA-050を使用し、白色固体として標題化合物(4.72g、62%)をWV-CA-008S-dCiBuと同様に調製した。1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 8.68(s, 1H), 8.15(s, 1H), 8.00(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.57(t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49(t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.38(d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.29-7.15(m, 7H), 6.77(d, J = 1.2 Hz, 2H), 6.76(d, J = 1.2 Hz, 2H), 6.51(dd, J = 7.5, 6.0 Hz, 1H), 4.97-4.87(m, 2H), 4.29-4.25(m, 1H), 3.75(s, 6H), 3.61-3.51(m, 1H), 3.49-3.42(m, 1H), 3.38(dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 1H), 3.33(dd, J = 10.5, 4.8 Hz, 1H), 3.19-3.11(m, 1H), 2.95-2.87(m, 1H), 2.70-2.64(m, 1H), 1.93-1.85(m, 1H), 180-1.72(m, 1H), 1.62-1.55(m, 1H), 1.32-1.23(m, 1H), 1.10-0.96(m, 23H). 31P NMR(202 MHz, CDCl3) δ 155.42.
実施例38.WV-CA-051及びWV-CA-051-dA
bzの合成。
Mg(27.02g、1.11mol)及びI2(10.00mg、39.40μmol)のTHF(600mL)懸濁液に、化合物1A(120.00g、555.79mmol)のTHF(150mL)溶液を加えた(反応の開始時、最初に10%体積、その後、20~60℃で2時間にわたり残りを滴下した)。この混合物を20~60℃でさらに2時間攪拌した。ほとんどのMgが消費された。反応は完了した。このグリニャール試薬のTHF溶液を直接次のステップに使用した。
化合物1B(147.00g、555.72mmol)混合物のTHF溶液を、化合物1(90.00g、550.43mmol)のTHF(50mL)溶液に、0~20℃で滴下した。この混合物を20℃で16時間攪拌した。GCMSは、反応が完了したこと、及び1つの主要なピークが認められることを示した。この反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(1000mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した(1000mL*3)。合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗油を得た(61g)。この粗生成物を、送水ポンプで、78~80℃にて減圧蒸留し、化合物2を無色油として得た(31g)。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ = 2.86(s, 2H), 1.68-1.56(m, 4H), 0.83-0.68(m, 2H), 0.66-0.50(m, 2H), 0.24(s, 3H). GCMS:(M+):148.
Mg(817.36mg、33.62mmol)をTHF(3.50mL)に取り、次いで化合物2(5.00g、33.62mmol)のTHF(14mL)溶液をそのMg懸濁液(60℃で攪拌しながらI2(一結晶)及び1,2-ジブロモエタン(249.00mg、1.33mmol)で活性化)に、温度を53~60℃に維持して滴下した。添加の終了後、この混合物を60℃で1.5時間、Mgが消失するまで攪拌し、次いで20℃で0.5時間攪拌した。この混合物を精製することなく直接使用した。
化合物2A(1.5M、19.52mL)の溶液を、THF(25mL)に溶解した化合物3(5.00g、14.64mmol)に-30℃で加えた。添加後、その混合物を15℃で1時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。この混合物を飽和NH4Cl(水溶液、50mL)でクエンチし、次いでその混合物をEtOAcで抽出した(50mL*2)。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物4を黄色粗油として得(6.50g)、これを精製することなく直接使用した。TLC(石油エーテル:EtOAc=5:1) Rf = 0.25.
EtOAc(10mL)に溶解した化合物4(6.10g、13.39mmol)混合物を、HCl/EtOAc(100mL、4N)に0℃で加えた。この混合物を15℃で1.5時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。この混合物を減圧下濃縮してほとんどの溶媒を除去し、濾過した。その濾過ケーキを水(10mL)に溶解し、その混合物に飽和Na
2CO
3水溶液をpH=11になるまで加えた。この混合物をDCMで抽出し(20mL
*3)、合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗物質を得た。
1H NMRは、生成物が完全には遊離していないことを示した。次いで、この混合物をKOH(2M、50mL)に溶解し、5分間攪拌した。この混合物をDCMで抽出し(20mL
*3)、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、WV-CA-051を白色固体として得た(1.71g、58.24%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl
3): δ = 3.78(ddd, J=3.3, 5.8, 8.9 Hz, 1H), 3.06(dt, J=3.3, 7.6 Hz, 1H), 3.01-2.81(m, 2H), 2.70(br. s., 2H), 1.79-1.45(m, 8H), 0.92(dd, J=8.4, 14.6 Hz, 1H), 0.82-0.72(m, 1H), 0.67-0.41(m, 4H), 0.11(s, 3H).
13C NMR(101 MHz, CDCl
3): δ = 69.72, 64.15, 46.93, 27.16, 25.82, 23.93, 20.60, 12.91, 2.39. LCMS:(M+H+): 214.1. TLC(石油エーテル:EtOAc = 5:1) R
f = 0.01. LCMS 純度: 97.3%.
出発物質としてWV-CA-051を使用し、白色固体として標題化合物(1.21g、41%)をWV-CA-008S-dCiBuと同様に調製した。1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 8.90(brs, 1H), 8.68(s, 1H), 8.14(s, 1H), 8.00(d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.58(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50(t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.39(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.29-7.16(m, 8H), 6.79-6.75(m, 4H), 6.51(dd, J = 7.8, 6.0 Hz, 1H), 4.98-4.93(m, 1H), 4.85-4.80(m, 1H), 4.30-4.26(m, 1H), 3.75(s, 6H), 3.60-3.52(m, 1H), 3.51-3.45(m, 1H), 3.39(dd, J = 10.2, 4.8 Hz, 1H), 3.34(dd, J = 10.5, 4.2 Hz, 1H), 3.20-3.12(m, 1H), 2.96-2.90(m, 1H), 2.69-2.63(m, 1H), 1.91-1.84(m, 1H), 1.80-1.72(m, 1H), 1.58-1.47(m, 5H), 1.29-1.21(m, 1H), 1.11(dd, J = 14.4, 9.0 Hz, 1H), 0.97(dd, J = 14.4, 6.0 Hz, 1H), 0.63-0.56(m, 2H), 0.54-0.45(m, 2H), 0.10(s, 3H). 31P NMR(243 MHz, CDCl3) δ 154.96.
一般的スキーム。
Mg(27.07g、1.11mol、2.00当量)のTHF(600mL)懸濁液に、化合物1A(128.00g、556.67mmol、75.29mL、1.00当量)(I2の一結晶で活性化した)のTHF(150mL)溶液を1時間にわたり滴下した。この混合物を20~60℃で3時間攪拌した。Mgは消失した。反応は完了した。このグリニャール試薬のTHF溶液を直接次のステップに使用した。
化合物1B(155.00g、556.45mmol、1.01当量)混合物のTHF溶液を、化合物1(90.00g、550.43mmol、1.00当量)のTHF(50mL)溶液に、少しずつ-10~10℃で30分にわたり加えた。この混合物を15℃で16時間攪拌した。GCMSは、反応が完了したこと、及び1つの主要なピークが認められることを示した。この反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(800mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した(800mL*3)。合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗油を得た(93g)。この粗生成物を油ポンプで70~73℃にて減圧蒸留し、化合物2(49g)を無色油として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.85(s, 1H), 1.78-1.59(m, 2H), 1.52-1.22(m, 1H), 0.84-0.76(m, 1H), 0.71-0.55(m, 1H), 0.14(s, 1H).
Mg(817.36mg、33.62mmol、1.00当量)のTHF(5mL)懸濁液(I2の一結晶及び1,2-ジブロモエタン(28.86mg、153.65μmol、11.59μL、5.00e-3当量)で活性化した)に、化合物2(5.00g、30.73mmol、1.00当量)のTHF(15mL)溶液を、温度を50~70℃に維持しながら滴下した。添加の終了後、この混合物を70℃で1時間、Mgが消失するまで攪拌し、その後20℃で1時間攪拌した。このグリニャール試薬のTHF溶液を直接次のステップに使用した。
化合物2A(5.50g、29.38mmol、2.28当量)のTHF溶液に、化合物3(4.40g、12.89mmol、1.00当量)のTHF(20mL)溶液を-40℃で加えた。この混合物を15℃で1.5時間攪拌した。TLC(石油エーテル:EtOAc=10:1)は、反応が完了したことを示した。得られた混合物を飽和NH4Cl水溶液(80mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した(60mL*3)。合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物の化合物4(7.68g、粗物質)を淡黄色油として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
化合物4(6.32g、13.45mmol、1.00当量)のEtOAc(20mL)溶液に、HCl/EtOAc(100.00mL、4N)を0℃で加えた。この混合物を0~15℃で2時間攪拌した。TLC(石油エーテル:EtOAc=10:1)は、反応が完了したことを示した。得られた混合物を、30℃で固体が沈殿するまで減圧下濃縮した。この混合物を濾過し、EtOAc(15mL)ですすぎ、乾燥して、HCl塩を白色固体として得た(2g)。NMRは、この生成物のHCl塩が十分清浄であることを示した。このHCl塩をDCM(10mL)に溶解し、飽和Na2CO3水溶液でpH11に調整した。分離した水層をDCMで抽出し(10mL*2)、合わせた有機層をブライン(5mL)で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物を淡黄色粘性物質として得た。1H NMRは、HCl塩が遊離したことを示した。この粗粘性物質に、KOH水溶液(2M、10mL)を加えた。20℃で5分間攪拌した後、この混合物をDCMで抽出した(20mL*3)。合わせた抽出物をブライン(10mL)で洗浄した。分離した有機層を無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、WV-CA-052(1.20g、5.27mmol、収率39.15%、純度99.79%)を淡黄色粘性物質として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.77(ddd, J = 8.7, 6.1, 3.3 Hz, 1H), 3.07(dt, J = 7.6, 3.3 Hz, 1H), 3.02-2.82(m, 2H), 2.62(brs, 1H), 1.84-1.52(m, 9H), 1.50-1.24(m, 3H), 0.92-0.79(m, 1H), 0.77-0.50(m, 6H), 0.06(s, 3H).
出発物質としてWV-CA-052を使用し、白色固体として標題化合物(0.74g、39%)をWV-CA-008S-dCiBuと同様に調製した。1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 8.69(s, 1H), 8.14(s, 1H), 8.00(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.57(t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49(t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.38(d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.29-7.16(m, 7H), 6.77(d, J = 1.8 Hz, 2H), 6.76(d, J = 1.8 Hz, 2H), 6.51(dd, J = 7.2, 6.0 Hz, 1H), 4.99-4.94(m, 1H), 4.85-4.79(m, 1H), 4.30-4.26(m, 1H), 3.75(s, 6H), 3.60-3.52(m, 1H), 3.49-3.42(m, 1H), 3.39(dd, J = 10.2, 4.2 Hz, 1H), 3.35(dd, J = 10.2, 4.8 Hz, 1H), 3.20-3.12(m, 1H), 2.96-2.89(m, 1H), 2.69-2.62(m, 1H), 1.91-1.83(m, 1H), 1.79-1.62(m, 3H), 1.59-1.50(m, 3H), 1.45-1.38(m, 1H), 1.30-1.21(m, 2H), 1.06(dd, J = 14.4, 9.0 Hz, 1H), 0.91(dd, J = 14.4, 6.6 Hz, 1H), 0.63-0.56(m, 4H), 0.04(s, 3H). 31P NMR(243 MHz, CDCl3) δ 154.90.
実施例41.WV-CA-053及びWV-CA-054の合成。
化合物1(20.00g、120.76mmol、HCl塩)をH2O(200mL)に溶解し、そのpHを、NaOH水溶液(2M、150mL)で0℃にて10付近に調整した。次いでこの溶液をアセトン(400mL)で希釈し、(Boc)2O(39.53g、181.14mmol)を0℃で攪拌しながら加えた。0.5時間後、温度を25℃まで上げ、4時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。この反応物を濃縮してアセトンを除去した。残った水相を1MのHCl(100mL)で、pH約3に酸性化し、EtOAcで抽出し(200mL*3)、ブライン(80mL)で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物2を黄色固体として得(39.00g、粗物質)、これを精製することなく直接使用した。TLC(酢酸エチル:ジクロロメタン = 10:1) Rf = 0.43. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ = 3.35(s, 2H), 2.37(s, 1H), 2.08(d, J=7.9 Hz, 1H), 1.91-1.71(m, 3H), 1.52(s, 15H), 1.46(s, 10H).
化合物2(38.50g、167.92mmol)を、0℃に冷却した無水DCM(400mL)に溶解した。この溶液に、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン(19.66g、201.51mmol、HCl塩)及び4-メチルモルホリン(20.38g、201.51mmol)に続いて3-(エチルイミノメチレンアミノ)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン塩酸塩(38.63g、201.51mmol)を0℃で加えた。この反応混合物を次いで25℃にし、3時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。この反応物を0℃まで冷却し、氷冷した2MのHCl溶液(50mL)の添加によりクエンチし、この温度で5分間攪拌した。この反応物を水(100mL)で希釈し、DCMで抽出した(100mL*3)。合わせた有機層を飽和NaHCO3(水溶液、100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮乾固した。その残渣をカラム(石油エーテル:酢酸エチル=50/1~1/1)で精製した。化合物3を無色油として得た(28.00g、61.22%)。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ = 4.21(s, 1H), 3.69(s, 3H), 3.36(s, 2H), 3.18(s, 3H), 2.44(s, 1H), 2.06(d, J=8.3 Hz, 1H), 1.88-1.73(m, 3H), 1.47(s, 9H). TLC(ジクロロメタン:メタノール = 20:1) Rf = 0.61.
化合物3(10.00g、36.72mmol)のTHF(100mL)溶液に、化合物3A(3M、24.48mL)を-20℃で加えた。この混合物を-20~0℃で3時間攪拌した。TLCは、化合物3が消費されたこと及び強い紫外線吸収を有しかつより低極性の新たなスポットが認められることを示した。この反応混合物をNH4Cl(水溶液、100mL)の添加によりクエンチし、EtOAc(100mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(100mL*3)。合わせた有機層をH2O(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して残渣を得、これを別の粗生成物の部分と合わせ、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=20/1~5:1)で精製した。化合物4を黄色油として得た(11.74g、92.70%)。LCMS:(M+H+): 190.2. TLC(石油エーテル/酢酸エチル=5:1) Rf = 0.43.
化合物4(6.45g、22.29mmol)のMeOH(200mL)溶液に、NaBH4(1.69g、44.58mmol)をゆっくりと加えた。この混合物を0℃で2時間攪拌した。TLCは、化合物4が消費されたこと及びより高極性の2つのメジャーな新たなスポットが検出されることを示した。この反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(200mL)の添加によりクエンチし、次いで酢酸エチル(100mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(100mL*3)。合わせた有機層をH2O(100mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して残渣を得た。この残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=50/1~5/1)で精製した。化合物5Aを白色固体として得た(4.00g、61.60%)。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.48-7.38(m, 2H), 7.35(t, J=7.5 Hz, 2H), 7.30-7.17(m, 1H), 4.67(d, J=7.0 Hz, 1H), 4.33(br. s., 1H), 3.42(d, J=7.0 Hz, 2H), 2.11-1.85(m, 3H), 1.82-1.57(m, 3H), 1.56-1.46(m, 9H). LCMS:(M+H+): 314.1. TLC(石油エーテル:酢酸エチル= 5: 1) Rf1 = 0.39.化合物5Bを白色固体として得た(1.50g、23.10%)。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.42-7.30(m, 1H), 7.27(d, J=5.5 Hz, 1H), 4.79(s, 1H), 4.13(s, 1H), 3.34(d, J=4.5 Hz, 2H), 2.16(s, 1H), 2.09-1.93(m, 1H), 1.93-1.81(m, 2H), 1.73(s, 2H), 1.49(s, 9H). LCMS:(M+H+): 314.1. TLC(石油エーテル:酢酸エチル= 5: 1) Rf2 = 0.24.
化合物5A(1.50g、5.15mmol)の酢酸エチル(3mL)溶液に、HCl/EtOAc(50mL、4N)を加えた。この混合物を25℃で2時間攪拌した。LCMSは、化合物5Aが完全に消費されたこと及び所望のMSを有する1つの主要なピークが検出されることを示した。この反応混合物を減圧下濃縮して残渣を得た。この残渣のH2O(10mL)溶液に、Na2CO3(水溶液)をpH約11になるまでゆっくりと加え、EtOAcで抽出した(30mL*3)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して残渣を得た。この残渣を分取HPLC(水(0.1%TFA)-ACN)で精製した。化合物WV-CA-053を白色固体として得た(400mg、40.61%)。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.43-7.38(m, 2H), 7.38-7.31(m, 2H), 7.28-7.23(m, 1H), 4.90(dd, J=1.6, 10.4 Hz, 1H), 3.60(tdd, J=4.0, 7.4, 11.2 Hz, 1H), 3.04(ddd, J=4.5, 7.7, 11.9 Hz, 1H), 2.91(td, J=7.5, 11.8 Hz, 1H), 2.03-1.91(m, 1H), 1.90-1.79(m, 1H), 1.75-1.63(m, 2H), 1.63-1.51(m, 1H), 1.48-1.35(m, 1H). 13C NMR(101 MHz, クロロホルム-d): δ = 145.36, 128.20, 126.94, 125.61, 76.69, 74.88, 59.31, 45.72, 43.41, 32.81, 25.81. LCMS:(M+H+): 192.1, 97.5%純度. キラルSFC 純度: 96.1%.
化合物5B(1.50g、5.15mmol)のEtOAc(3mL)溶液に、HCl/EtOAc(50mL)を加えた。この混合物を25℃で2時間攪拌した。LCMSは、化合物5Bが完全に消費されたこと及び所望のMSを有する1つの主要なピークが検出されることを示した。この反応混合物を減圧し、残渣を得た。この残渣のH2O(10mL)溶液に、Na2CO3(水溶液)をpH約11になるまでゆっくりと加え、EtOAcで抽出した(30mL*3)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して残渣を得た。この残渣を分取HPLC(水(10Mm NH4HCO3)-ACN)で精製した。化合物WV-CA-054を白色固体として得た(500mg、50.29%)。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.45-7.32(m, 3H), 7.32-7.20(m, 2H), 5.08(s, 1H), 3.43(s, 1H), 3.16-2.72(m, 2H), 2.10-1.81(m, 4H), 1.79-1.47(m, 2H). 13C NMR(101 MHz, クロロホルム-d): δ = 145.32, 128.15, 126.64, 125.59, 76.69, 72.14, 55.82, 46.01, 41.06, 30.82, 25.79. LCMS:(M+H+): 192.1, 98.9%純度. キラルSFC 純度: 100.0%.
実施例42.WV-CA-053-dCiBuの合成。
出発物質としてWV-CA-053を使用し、白色固体として標題化合物(0.80g、43%)をWV-CA-008S-dCiBuと同様に調製した。31P NMR(202 MHz, CDCl3) δ 137.19(28%), 133.84(72%).
化合物1(100.00g、464.58mmol)、N-メトキシメタンアミン塩酸塩(49.85g、511.04mmol)、及びHATU(194.31g、511.04mmol)のDCM(1.00L)溶液に、DIEA(120.08g、929.16mmol、162.27mL)をゆっくりと加えた。この混合物を20℃で16時間攪拌した。TLCは、出発物質が完全に消費されたことを示した。水(1L)を加え、DCMで抽出した(1L*3)。合わせた有機層をブライン(1L)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗物質を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/EtOAc=50/1~1:1)で精製し、化合物2を黄色油として得た(91.00g、75.83%)。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ = 4.75-4.49(m, 1H), 3.79-3.66(m, 3H), 3.60-3.35(m, 2H), 3.17(s, 3H), 2.23-2.08(m, 1H), 2.03-1.73(m, 3H), 1.41(d, J=17.9 Hz, 9H). TLC(石油エーテル:EtOAc = 5:1) Rf = 0.38.
化合物2(60.00g、232.28mmol)のTHF(300mL)溶液に、LiAlH4(9.70g、255.51mmol)を-15℃でゆっくりと加えた。この混合物を-15~0℃で1時間攪拌した。TLCは、化合物2が完全に消費されたこと及び1つの新たなスポットが検出されることを示した。この反応物を飽和MgSO4水溶液(20mL)でクエンチした。この懸濁液をEtOAc(300mL)で希釈し、濾過した。その濾過ケーキをEtOAc(600mL)で洗浄した。合わせた有機濾液を真空濃縮し、化合物3を黄色油として得た(40.00g、粗物質)。TLC(石油エーテル:EtOAc = 5:1) Rf = 0.35.
化合物3(80.00g、401.51mmol)のTHF(1.50L)溶液に、i-PrMgCl(2M、401.51mL)を-10℃で加えた。この混合物を-10~10℃で4時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。この反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液(500mL)を0℃で添加することによりクエンチし、次いでEtOAcで抽出し(1L*3)、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/EtOAc=30/1~10:1)で精製し、化合物4を黄色油として得た(24.00g、24.56%)。LCMS:(M+Na+): 266.1. TLC(石油エーテル:EtOAc = 5:1) Rf = 0.48.
化合物4(10.50g、43.15mmol)のDCM(500mL)溶液に、DMP(20.13g、47.46mmol、14.69mL)を0℃で加えた。この混合物を15℃で2時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。この混合物を、飽和Na2SO3水溶液(500mL)を0℃で添加することによりクエンチし、飽和NaHCO3水溶液(300mL)で洗浄し、DCMで抽出した(500mL*3)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/EtOAc=100/1~10/1)で精製し、化合物5を無色油として得た(7.45g、71.54%)。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ= 4.57-4.37(m, 1H), 3.62-3.36(m, 2H), 2.89-2.69(m, 1H), 2.30-2.03(m, 1H), 1.94-1.69(m, 3H), 1.50-1.32(m, 9H), 1.19-1.01(m, 6H). LCMS:(M+H+): 264.1. HPLC 純度 = 95.9%. キラルSFC 純度 = 100.0%. TLC(石油エーテル:EtOAc = 5:1) Rf = 0.42.
化合物5(32.00g、132.60mmol.)のTHF(500mL)溶液に、MeMgBr(3M、88.40mL)を-10℃で加えた。この混合物を-10~10℃で2時間攪拌した。TLC及びLCMSは、出発物質が消費されたこと、ならびにより高極性の1つの新たなスポット及びより低極性の1つの新たなスポットが検出されることを示した。この反応物を、飽和NH4Cl水溶液(200mL)を0℃で添加することによりクエンチし、次いでEtOAc(500mL)で希釈し、EtOAcで抽出し(500mL*3)、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/EtOAc=50/1~5:1)で精製し、化合物6を黄色油として得た(27.00g、79.12%)。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ= 4.02(t, J=6.4 Hz, 1H), 3.76-3.58(m, 1H), 3.19(dd, J=3.5, 7.0 Hz, 1H), 2.03-1.55(m, 6H), 1.46(s, 10H), 1.06(s, 4H), 0.95(d, J=6.8 Hz, 3H), 0.89(d, J=6.8 Hz, 4H). LCMS:(M+H+): 258.1. HPLC 純度: 81.4%. キラルSFC 純度: 100.0%. TLC(石油エーテル:EtOAc = 5:1) Rf = 0.31.
化合物6(26.90g、104.52mmol)のEtOAc(40mL)溶液に、HCl/EtOAc(400Ml、4N)を加えた。この混合物を15℃で2時間攪拌した。TLCは、出発物質が完全に消費されたことを示した。この混合物を、約80mLの溶媒が残るまで減圧下濃縮し、濾過して残渣を得、これを水(30mL)に溶解し、飽和Na2CO3(水溶液)をpH10~11になるまで加え、次いでDCMで抽出し(300mL*3)、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、化合物WV-CA-056を黄色油として得た(12.50g、76.05%)。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ= 3.13(t, J=7.6 Hz, 1H), 3.04-2.86(m, 2H), 1.87-1.56(m, 5H), 1.05-0.95(m, 6H), 0.83(d, J=7.1 Hz, 3H). 13C NMR(101 MHz, クロロホルム-d): δ = 73.73, 64.69, 46.42, 34.13, 26.11, 24.55, 20.14, 17.58, 17.15. LCMS:(M+H+): 158.2, 100.0%純度. TLC(石油エーテル:EtOAc=5:1) Rf = 0.
実施例44.WV-CA-056-dCiBuの合成。
出発物質としてWV-CA-056を使用し、白色固体として標題化合物(4.59g、79%)をWV-CA-008S-dCiBuと同様に調製した。1H NMR(500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.73(s, 1H), 8.24(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.32 - 7.19(m, 7H), 7.03(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.83(dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 4H), 6.23(t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.77(dq, J = 10.9, 5.8 Hz, 1H), 4.18(q, J = 3.5 Hz, 1H), 3.79(s, 6H), 3.53-3.10(m, 4H), 2.77 - 2.68(m, 1H), 2.63(七重項, J = 6.5 Hz, 1H), 2.33 - 2.24(m, 1H), 1.91-0.86(m, 21H). 31P NMR(202 MHz, CDCl3) δ 166.14.
化合物1(17.00g、65.81mmol)のTHF(300mL)溶液に、メチルマグネシウムブロミド(3M、87.75mL)を0℃で滴下した。この混合物を0℃で3時間攪拌した。TLCは、化合物1が消費されたこと及びより低極性の1つのメジャーな新たなスポットが検出されることを示した。この混合物を、飽和NH4Cl水溶液(300mL)を0℃で添加することによりクエンチし、EtOAcで抽出した(300mL*3)。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=10:1~5:1)で精製し、化合物2を黄色油として得た(11.40g、81.22%)。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ = 4.19(dd, J=5.2, 8.1 Hz, 1H), 3.66-3.36(m, 2H), 2.29-2.05(m, 4H), 1.95-1.75(m, 3H), 1.53-1.34(m, 9H). HPLC 純度: 94.1%. SFC 純度: 100.0%. TLC(石油エーテル:酢酸エチル=5:1) Rf = 0.43.
化合物2(11.50g、53.92mmol)のTHF(300mL)溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド(2M、80.88mL)を滴下した。この混合物を0~5℃で4時間攪拌した。TLCは、化合物2が完全に消費されたこと、ならびに1つのより高極性の、及び2つのより低極性の新たなスポットが検出されることを示した。この反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液(200mL)を0℃で添加することによりクエンチし、次いでEtOAc(100mL)で希釈し、EtOAcで抽出し(300mL*3)、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して残渣を得た(20g)。この残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=30:1~5:1)で精製し、化合物3を白色固体として得た(3.20g、23.05%)。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ = 5.61-5.45(m, 1H), 4.20-4.03(m, 1H), 3.76-3.51(m, 1H), 3.24-3.05(m, 1H), 2.07-1.93(m, 1H), 1.79(d, J=5.5 Hz, 1H), 1.73-1.49(m, 3H), 1.48-1.38(m, 9H), 0.99(s, 3H), 0.94(d, J=6.8 Hz, 6H). HPLC 純度: 69.7%. SFC 純度: 100.0%. TLC(石油エーテル:酢酸エチル= 5:1) Rf = 0.53.
化合物3(3.00g、11.66mmol)のEtOAc(5mL)溶液に、HCl/EtOAc(50mL、4N)を加えた。この混合物を20℃で2時間攪拌した。TLCは、化合物3が完全に消費されたこと及びより高極性の1つのメジャーな新たなスポットが検出されることを示した。この混合物を減圧下濃縮して残渣を得、これをH2O(5mL)に溶解し、飽和Na2CO3水溶液を加えてpH10~11に調整し、次いでEtOAcで抽出し(5mL*3)、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、化合物WV-CA-056-Sを白色固体として得た(1.40g、76.36%)。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ = 3.22(s, 1H), 3.02-2.79(m, 2H), 1.84-1.56(m, 5H), 0.97-0.90(m, 6H), 0.84(d, J=7.1 Hz, 3H). 13C NMR(101 MHz, CDCl3): δ =73.86, 62.72, 46.78, 35.92, 26.11, 18.15, 17.25, 16.98. LCMS:(M+H+): 158.1, 100.0%純度. TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1) Rf = 0.
実施例46.WV-CA-056S-dCiBuの合成。
出発物質としてWV-CA-056Sを使用し、白色固体として標題化合物(2.0g、60%)をWV-CA-008S-dCiBuと同様に調製した。1H NMR(500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.89(s, 1H), 8.24(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38(d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.27(dh, J = 14.4, 8.3, 7.2 Hz, 7H), 7.07(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.90 - 6.80(m, 4H), 6.24(t, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.75(dq, J = 10.5, 5.4 Hz, 1H), 4.16 - 4.10(m, 1H), 3.79(s, 6H), 3.57-3.37(m, 4H), 2.86 - 2.76(m, 1H), 2.67(dq, J = 13.7, 7.0, 6.4 Hz, 2H), 2.27 - 2.17(m, 1H), 1.87 - 1.67(m, 2H), 1.54(tt, J = 11.6, 5.6 Hz, 1H), 1.21(dt, J = 29.0, 7.1 Hz, 8H), 1.07 - 0.89(m, 6H), 0.83(d, J = 6.9 Hz, 3H);31P NMR(202 MHz, CDCl3) δ 147.25.
化合物1(90.00g、543.41mmol)、[ブロモ(フェニル)メチル]-ベンゼン(147.72g、597.75mmol)、及びNaHCO3(114.13g、1.36mol)の混合物のトルエン(1L)溶液を、3回脱気及びN2でパージし、次いでこの混合物を120℃で12時間、N2雰囲気下で攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。2つのバッチをワークアップ用に合わせた。この混合物を20℃まで冷却し、次いで水(1L)を加えた。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(100mL*2)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、300:1~50:1)で精製し、化合物2を黄色油として得た(50.00g、31.15%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ = 7.45(t, J=6.4 Hz, 4H), 7.26(q, J=7.5 Hz, 4H), 7.22-7.13(m, 2H), 4.77(s, 1H), 3.53-3.39(m, 4H), 3.05-2.93(m, 1H), 2.70-2.54(m, 1H), 2.22-2.04(m, 1H), 1.98-1.73(m, 3H). TLC(石油エーテル/EtOAc = 5:1) Rf = 0.43.
ブロモ(エチル)マグネシウムの溶液(3M、152.35mL)を、1時間にわたり15℃で化合物2(45.00g、152.35mmol)及びTi(Oi-Pr)4(8.66g、30.47mmol)のTHF(450mL)溶液に加えた。この混合物を15℃で12時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。2つのバッチをワークアップ用に合わせた。この混合物を0℃まで冷却し、その混合物を氷水(1L)に注いだ。この混合物を0℃で0.5時間攪拌した。この混合物を濾過し、そのケーキをEtOAc(2L)で洗浄した。合わせた濾液に水(300mL)を加えた。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(1L*2)。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗物質を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc100:1~50:1)で精製して、化合物3を黄色油として得た(30.5g、68.23%)。TLC(石油エーテル/EtOAc = 5:1) Rf = 0.43.
化合物3(30.00g、102.25mmol)のMeOH(600mL)溶液に、Pd(OH)2(14.93g、106.34mmol)を加えた。この混合物を15℃で、20psiのH2下、1.5時間攪拌した。LCMSは、化合物3が消費されたことを示した。2つのバッチをワークアップ用に合わせた。この触媒を濾別し、濾液を減圧下蒸発させた。その残渣にヘキサン(100mL)を15℃で加えた。沈殿した固体を濾過し、その濾過ケーキをヘキサンで洗浄し(200mL*2)、乾燥してWV-CA-057を黄色固体として得た(7.75g、59.60%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ = 3.74(br. s., 2H), 3.04-2.95(m, 1H), 2.94-2.66(m, 2H), 1.88-1.57(m, 4H), 0.72(m, 2H), 0.50-0.41(m, 2H). 13C NMR(101 MHz, CDCl3): δ = 64.79, 55.52, 46.72, 27.24, 25.70, 12.92, 10.16. LCMS:(M+H+): 128.1. LCMS 純度: 99.6%.
実施例48.WV-CA-057-dCiBuの合成。
出発物質としてWV-CA-057を使用し、白色固体として標題化合物(2.70g、45%)をWV-CA-008S-dCiBuと同様に調製した。1H NMR(500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.62(s, 1H), 8.23(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.31 - 7.20(m, 7H), 7.09(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.83(d, J = 8.3 Hz, 4H), 6.26(t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.83(dq, J = 10.4, 5.2 Hz, 1H), 4.21 - 4.12(m, 1H), 3.79(s, 6H), 3.57 - 3.45(m, 2H), 3.39(td, J = 10.0, 9.5, 4.6 Hz, 2H), 3.01(tt, J = 10.1, 6.4 Hz, 1H), 2.80 - 2.71(m, 1H), 2.62(h, J = 6.8 Hz, 1H), 2.27(dt, J = 13.4, 6.0 Hz, 1H), 1.77 - 1.69(m, 2H), 1.39(dt, J = 12.8, 6.7 Hz, 1H), 1.22(dt, J = 25.7, 6.8 Hz, 8H), 0.98 - 0.85(m, 2H), 0.59(s, 2H);31P NMR(202 MHz, CDCl3) δ 155.05.
Mg(18.01g、741.04mmol)のTHF(400mL)懸濁液に、1,4-ジブロモブタン(80.00g、370.52mmol)のTHF(100mL)溶液(I2の一結晶で活性化した)を滴下した。この混合物を20~60℃で3攪拌した。Mgは消失した。この反応は完了した。このグリニャール試薬のTHF溶液を直接次のステップに使用した。
化合物2(98.00g、370.31mmol)混合物のTHF溶液に、化合物3(30.00g、130.85mmol)のTHF(100mL)溶液を0℃で滴下した。この混合物を10~20℃で16時間攪拌した。ほとんどの化合物3が消費され、所望の生成物がLCMSで認められた。得られた混合物を飽和NH4Cl水溶液(500mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した(250mL*3)。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗製白色固体を得た。この粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:1、50:1、10:1)で精製して生成物(14.3g)及び粗物質を得、これを石油エーテル/酢酸エチル(100mL/5mL)で再結晶させ、別の精製された生成物の部分を得た(11.3g)。化合物4を淡黄色固体として得た(25.60g、68.96%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ = 5.06(br. s, 1H), 4.01(br. s, 1H), 3.64(br. s, 1H), 3.28-3.07(m, 1H), 2.13-1.34(m, 16H). LCMS:(M+H+): 182.0. TLC(石油エーテル:酢酸エチル= 3: 1) Rf = 0.65. SFC 純度 = 100.0%.
化合物4(34.00g、133.15mmol)のEtOAc(50mL)溶液に、HCl/EtOAc(500mL、4N)を15℃で加えた。この反応物を20℃で4時間攪拌した。TLCは、化合物4が完全に消費されたことを示した。得られた混合物を真空濃縮した。この懸濁液を濾過し、その濾過ケーキをEtOAcで洗浄した(30mL*2)。この白色固体の濾過ケーキを真空乾燥した。この固体に、Na2CO3(約10g)のH2O(約20mL)溶液を加え、その混合物を0.5時間攪拌し、次いで油ポンプで真空濃縮した。その残渣に、DCM(50mL)を加えた。濾過した有機相をNa2SO4上で乾燥し、真空濃縮して、粗生成物のWV-CA-059を得た(17.7g)。この粗生成物をDCM(177mL)に溶解し、KOH(2M、20mL)を加えてpH=12~13に調整し、0.5時間攪拌した。分離した水相をDCMで抽出した(50mL*2)。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮乾固して、化合物WV-CA-059を淡黄色固体として得た(13.55g、65.55%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ = 3.09 - 3.05(m, 1H), 3.01-2.93(m, 2H), 2.46(br, 1H), 1.75-1.48(m, 12H). 1H NMR(400 MHz, MeOD): δ = 3.02-2.93(m, 1H), 2.92-2.84(m, 1H), 2.76-2.65(m, 1H), 1.95-1.39(m, 13H). 13C NMR(125.7 MHz, CDCl3): δ = 81.85, 65.99, 46.97, 39.99, 35.99, 26.26, 25.95, 24.04. 13C NMR(125.7 MHz, MeOH): δ =83.57, 68.48, 48.08, 39.53, 39.82, 28.07, 27.21, 25.13, 24.89. LCMS:(M+H+): 156.1. TLC(ジクロロメタン/メタノール = 10:1) Rf = 0.10.
実施例50.WV-CA-059-dCiBuの合成。
出発物質としてWV-CA-059を使用し、白色固体として標題化合物(4.0g、64%)をWV-CA-008S-dCiBuと同様に調製した。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.25(d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.05(s, 1H), 7.43 - 7.36(m, 2H), 7.34 - 7.19(m, 7H), 7.04(d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 - 6.80(m, 4H), 6.24(t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.78(dq, J = 10.8, 5.7 Hz, 1H), 4.20 - 4.12(m, 1H), 3.80(s, 7H), 3.57 - 3.40(m, 4H), 3.08(tt, J = 10.0, 6.9 Hz, 1H), 2.75(dt, J = 13.8, 6.0 Hz, 1H), 2.53(p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.29(dt, J = 13.8, 5.9 Hz, 1H), 2.04 - 1.17(m, 18H). 31P NMR(202 MHz, CDCl3) δ 158.39.
Mg(27.02g、1.11mol)及びI2(30.00mg、118.20μmol)のTHF(700mL)懸濁液に、化合物1(120.00g、555.79mmol)のTHF(100mL)溶液を添加した(反応の開始時、最初に10%体積、その後、20~60℃で2時間にわたり残りを滴下した)。混合物を20~60℃でさらに2時間攪拌した。大半のMgを消費した。反応はほぼ完了した。このグリニャール試薬のTHF溶液を直接次のステップに使用した。
2.化合物4の調製。
化合物2(147.00g、556.11mmol)のTHF混合物(前のステップ)に、化合物3(42.50g、185.37mmol)のTHF(120mL)溶液を0℃で滴下した。混合物を10~20℃で16時間攪拌した。TLCは、化合物3が消費されたことを示した。得られた混合物を、飽和NH4Cl水溶液(1000mL)でクエンチし、EtOAc(800mL*3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して大量の固体が沈殿するまで濃縮した。混合物を濾過し、濾過ケーキを石油エーテル(100mL)ですすいで、乾燥させて白色固体として生成物を得た(22g)。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=20:1、10:1)によって精製し、白色固体として生成物を得た(13g)。2回の精製によって化合物4を白色固体として得た(35.00g、73.94%)。TLC(石油エーテル:EtOAc = 5:1,2回溶出) Rf =0.35.バッチ1(22g):1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 5.01 (br s, 1H), 4.01 (br s, 1H), 3.64 (br s, 1H), 3.18 (td, J=7.8, 10.9 Hz, 1H), 2.09 - 1.94 (m, 1H), 1.92 - 1.74 (m, 3H), 1.73 - 1.61 (m, 3H), 1.61 - 1.47 (m, 5H), 1.46 - 1.40 (m, 9H).LCMS: (M+Na+): 278.2, 85.1% 純度.SFC 純度: 100.0%.バッチ2(13g):1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 5.01 (br s, 1H), 4.01 (br s, 1H), 3.64 (br s, 1H), 3.18 (td, J=7.8, 10.9 Hz, 1H), 2.09 - 1.94 (m, 1H), 1.92 - 1.74 (m, 3H), 1.73 - 1.61 (m, 3H), 1.61 - 1.47 (m, 5H), 1.46 - 1.40 (m, 9H).HPLC 純度: 100.0%.SFC 純度: 100.0%.
3.化合物WV-CA-059Rの調製。
化合物4(18.00g、70.49mmol)のEtOAc(50mL)溶液に、HCl/EtOAc(450mL、4N)を添加した。混合物を15℃で4時間攪拌した。TLCは、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮し、濾過して残渣を得て、これを水(30mL)に溶解して、KOH(水溶液)でpH11~12に調整し、次いでDCM(100mL*3)で抽出して、Na2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮してWV-CA-059Rを白色固体として得た(8.00g、73.11%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 3.11 - 2.99 (m, 1H), 2.99 - 2.82 (m, 2H), 2.48 (br. s., 1H), 1.88 - 1.50 (m, 10H), 1.50 - 1.33 (m, 2H).13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ = 76.72, 66.04, 46.99, 40.01, 36.03, 26.29, 25.97, 24.07.LCMS: (M+H+): 156.1, 100.0% 純度.TLC(石油エーテル:EtOAc = 5:1) Rf = 0.
実施例52.WV-CA-059R-dCiBuの合成。
WV-CA-059Rを出発物質として使用し、表題化合物(3.90g、62.3%)を白色固体として、WV-CA-008S-dCiBuと同様に調製した。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.90 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.32 - 7.20 (m, 7H), 7.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 4H), 6.19 (dd, J = 6.6, 4.1 Hz, 1H), 4.83 (dq, J = 12.5, 6.6 Hz, 1H), 4.15 - 4.10 (m, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.47 (dddd, J = 35.4, 21.3, 9.5, 4.2 Hz, 3H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 2.66 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 2H), 2.30 (ddd, J = 13.8, 6.5, 4.1 Hz, 1H), 2.10 (dd, J = 11.2, 5.2 Hz, 1H), 1.83 - 1.13 (m, 18H).31P NMR (202 MHz, CDCl3) δ 158.98.
実施例53.WV-CA-059-C(OMe)Acの合成。
WV-CA-059及びN-(1-((2R,3R,4R,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-ヒドロキシ-3-メトキシテトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)アセトアミドを出発物質として使用し、表題化合物(4.48g、71.4%)を白色固体として、WV-CA-008S-dCiBuと同様に調製した。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 10.32 (s, 1H), 8.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.34 - 7.22 (m, 7H), 6.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 5H), 5.98 (s, 1H), 4.69 - 4.60 (m, 1H), 4.28 (dt, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.79 (s, 6H), 3.64 (s, 3H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 3.58 - 3.44 (m, 3H), 2.99 (td, J = 10.0, 9.4, 5.2 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.97-1.24 (m, 12H).31P NMR (202 MHz, CDCl3) δ 156.89.
Mg(27.07g、1.11mol)のTHF(600mL)懸濁液に、1,5-ジブロモペンタン(128.00g、556.67mmol)(I2の一結晶で活性化した)のTHF(150mL)溶液を1時間にわたり滴下した。混合物を20~60℃で3時間攪拌した。Mgは消失した。反応は完了した。このグリニャール試薬のTHF溶液を直接次のステップに使用した。
化合物2(154.73g、555.47mmol)のTHF混合物をTHF(200mL)で希釈し、化合物3(45.00g、196.28mmol)のTHF(150mL)溶液を0℃で滴下した。混合物を最初に0℃で1時間攪拌した。次いで、攪拌を20℃で15時間継続した。化合物3の一部を消費し、所望の生成物をLCMSで観察した。得られた混合物を、飽和NH4Cl水溶液(1200mL)でクエンチし、EtOAc(800mL*3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、淡黄色粗油を得た。粗物質をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=50:1、10:1、5:1)によって精製し、淡黄色油(54g)を得て、次いで粗物質と8gから合わせて、これに石油エーテル(40mL)を添加し、一晩12℃(室温)で放置した。結晶化固体を濾過し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=50:1、10:1)によってさらに精製し、化合物4を白色固体として得た(25.50g、収率45.82%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.79 - 3.77 (m, 1H), 3.64 - 3.62 (m, 1H), 3.21 - 3.17 (m, 1H), 1.90 - 1.18 (m, 24H).LCMS: (M+H+): 195.8.TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 1:1) Rf = 0.65.SFC 純度 = 100.0%.
化合物4(30.00g、100.23mmol)のEtOAc(50mL)溶液に、HCl/EtOAc(500mL、4N)を15℃で添加した。反応物を20℃で4時間攪拌した。TLCは、化合物4が完全に消費されたことを示した。反応物を真空中で濃縮した。懸濁液を濾過し、EtOAc(30mL*2)で洗浄した。白色固体を真空中で乾燥させた。白色固体のDCM(200mL)溶液に、KOH(2N、120.08mL)を15℃で添加し、pH=12~13に調整して0.5時間攪拌した。反応溶液をDCM(100mL*3)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮乾固し、化合物WV-CA-060を白色固体として得た(16.38g、97.11%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ =2.98 - 2.92 (m, 1H), 2.92 - 2.88 (m, 2H), 2.35 (br, 1H), 1.74 - 1.48 (m, 11H), 1.26 - 1.19 (m, 3H).1H NMR (400 MHz, MeOH): δ = 3.01 - 2.90 (m, 1H), 2.86 (dd, J=7.1, 8.4 Hz, 1H), 2.77 - 2.67 (m, 1H), 1.79 - 1.13 (m, 14H).13C NMR (125.7 MHz, CDCl3): δ = 70.53, 66.80, 46.67, 37.16, 33.86, 26.06, 25.88, 24.56, 21.93.13C NMR (125.7 MHz, MeOH): δ = δ = 71.09, 66.99, 46.25, 35.27, 34.75, 25.55, 25.37, 25.12, 21.49, 21.43.LCMS: (M+H+): 170.1.TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 3:1) Rf = 0.00.
実施例55.WV-CA-060-dCiBuの合成。
WV-CA-060を出発物質として使用し、表題化合物(4.0g、64%)を白色固体として、WV-CA-008S-dCiBuと同様に調製した。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.52 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.33 - 7.20 (m, 7H), 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 - 6.81 (m, 4H), 6.24 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.77 (dq, J = 10.8, 5.4 Hz, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.52 - 3.37 (m, 4H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 2.73 (dt, J = 13.8, 5.8 Hz, 1H), 2.60 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 1.82-1.37 (m, 12H), 1.28 - 1.17 (m, 8H).31P NMR (202 MHz, CDCl3) δ 156.34.
WV-CA-027(900.00mg、4.38mmol)及びPtO2(500.00mg、2.20mmol)のAcOH(50mL)混合物を、50psiの水素圧下において21時間70℃で水素化した。1H NMRは、約4.9%の出発物質が残存していたことを示した。反応物を25℃まで冷却し、次いで濾過して、反応物にPtO2(500.00mg、2.20mmol)をさらに添加して、混合物を50psiの水素圧下において23時間70℃で攪拌した。1HNMRは、3%の出発物質が残存していたことを示した。反応物を25℃まで冷却し、次いで濾過して、反応物にPtO2(500.00mg、2.20mmol)をさらに添加して、混合物を50psiの水素圧下において23時間70℃で攪拌した。1H NMRは、出発物質が消費されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、次いで水(5mL)を添加して、飽和Na2CO3(水溶液)をpH>11となるまで添加し、DCM(15mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、WV-CA-061を黄色油として得た(630.00mg、68.06%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.49 (dd, J=4.2, 9.3 Hz, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 3H), 1.93 - 1.73 (m, 3H), 1.72 - 1.61 (m, 3H), 1.60 - 1.00 (m, 13H).13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ = 73.83, 59.69, 43.51, 35.09, 29.58, 27.61, 27.04, 26.74, 26.57, 26.11, 23.46, 21.15.LCMS: (M+H+): 212.1.LCMS 純度 = 100.0 %.
実施例57.WV-CA-061-dCiBuの合成。
WV-CA-061を出発物質として使用し、表題化合物(0.77g、48%)を白色固体として、WV-CA-008S-dCiBuと同様に調製した。31P NMR (202 MHz, CDCl3) δ 150.69 (81%, trans), 144.74 (19%, cis).
DMSO(12.67g、162.10mmol、12.67mL)の乾燥DCM(7.00mL)溶液を、塩化オキサリル(12.35g、97.26mmol、8.52mL)の乾燥DCM(70.00mL)攪拌溶液に-78℃で滴下した。混合物を10分間、この温度で攪拌した。化合物5A(7.50g、32.42mmol)の乾燥DCM(70.00mL)溶液を、反応混合物に-78℃で滴下した。さらに50分間攪拌した後、Et3N(49.21g、486.30mmol、67.41mL)を反応混合物に-78℃で滴下した。得られた混合物をさらに30分間攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。水(50mL)を添加してDCM(100mL*3)で抽出し、合わせた有機物をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濾過して濃縮し、粗物質を得た。残渣をシリカ(石油エーテル/酢酸エチル=10:1、5%TEA)によって精製し、化合物6Aを黄色油として得た(4.60g、収率61.87%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ = 7.37 - 7.25 (m, 4H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 4.03 (q, J=6.6 Hz, 1H), 3.24 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 2.83 (br t, J=6.5 Hz, 1H), 2.65 - 2.53 (m, 2H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 2.08 - 1.91 (m, 2H), 1.78 (tdd, J=3.3, 9.6, 13.0 Hz, 1H), 1.53 (qd, J=6.7, 12.9 Hz, 1H), 1.43 (d, J=6.6 Hz, 3H).TLC(石油エーテル/酢酸エチル=3:1) Rf = 0.43.
THF(20.00mL)に溶解した化合物6A(4.60g、20.06mmol)の溶液を、ブロモ(メチル)マグネシウム(3M、33.43mL)の乾燥THF(30.00mL)攪拌溶液に-78℃で滴下した。混合物を-78℃で1時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。水(15mL)を添加して酢酸エチル(15mL*2)で抽出し、合わせた有機物をブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濾過して濃縮し、粗物質を得た。残渣をMPLC(石油エーテル/酢酸エチル=10:1、5%TEA)によって精製し、化合物7Bを黄色油として得た(4.00g、収率81.27%)。1H NMR: (400 MHz, CDCl3): δ = 7.44 - 7.17 (m, 5H), 4.80 (br s, 1H), 3.94 (q, J=6.6 Hz, 1H), 3.02 (d, J=9.6 Hz, 1H), 2.91 - 2.74 (m, 2H), 2.69 - 2.48 (m, 1H), 1.86 - 1.69 (m, 2H), 1.65 - 1.39 (m, 8H), 1.00 (s, 3H).SFC 純度 : 96.1%.HPLC 純度: 97.0%.TLC(石油エーテル/酢酸エチル=3:1) Rf = 0.36.
化合物7A(5.00g、20.38mmol)のMeOH(80.00mL)及びAcOH(10mL)混合物溶液に、Pd(OH)2(2.86g、20.38mmol)をN2雰囲気下で添加した。懸濁液を3回脱気及びH2でパージした。混合物をH2(50Psi)下、50℃で24時間攪拌した。1H NMRは、出発物質が消費されたことを示した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗物質を得た。残渣を水(10mL)に溶解して、KOH(2M、水溶液)をpH>11となるまで添加し、DCM(20mL*5)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、WV-CA-062を黄色油として得た(2.20g、収率76.45%)。1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): δ = 3.27 - 3.13 (m, 3H), 3.01 (td, J=6.5, 10.4 Hz, 1H), 2.89 (td, J=6.6, 10.5 Hz, 1H), 2.69 - 2.54 (m, 1H), 1.83 - 1.63 (m, 3H), 1.57 - 1.31 (m, 3H), 1.16 (s, 3H).13C NMR: (101 MHz, クロロホルム-d): δ = 75.92, 70.67, 48.31, 42.61, 40.47, 34.54, 29.30, 27.00.LCMS: (M+H+): 142.1;LCMS 純度 = 99.8%.
WV-CA-062(2.20g、15.58mmol)のEtOH(30.00mL)溶液に、化合物8(2.31g、15.58mmol)を添加して90℃で0.5時間還流し、次いで混合物を回転蒸発下で乾燥させて黄色固体を得て、これに酢酸エチル(35mL)を添加し、黄色固体が液体になるまで90℃で2時間、MeOHをゆっくりと滴下した。混合物を72時間ゆっくりと加熱し、発明者らは1.5gの塩を得た。混合物を濾過して、ケーキを酢酸エチル(10mL)で洗浄し、ケーキを水(10mL)に溶解して、混合物に飽和Na2CO3(水溶液)をpH>11となるまで添加した。混合物をDCM(15mL*3)で抽出した。合わせた有機物をブライン(20mL)、次いでNa2CO3(15mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して濃縮し、WV-CA-062を黄色油として得た(850.00mg、収率38.64%)。1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): δ = 3.40 - 3.17 (m, 3H), 3.00 (td, J=6.4, 10.4 Hz, 1H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.70 - 2.51 (m, 1H), 1.86 - 1.62 (m, 3H), 1.56 - 1.32 (m, 3H), 1.18 (s, 3H).13C NMR: (101 MHz, クロロホルム-d) : δ = 75.93, 70.71, 48.35, 42.65, 40.50, 34.62, 29.34, 27.05.LCMS: (M+H+): 142.0;LCMS 純度 = 99.4%.
EDCI(125.37g、653.98mmol)、DMAP(7.26g、59.45mmol)、化合物1(75.00g、594.53mmol)及び化合物1A(72.05g、594.53mmol)を、DCM(1.50L)に順次添加した。混合物を15℃で12時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。2つの反応物をワークアップ用に合わせた。得られた混合物を1M HCl(600mL)、1M NaOH(600mL)、及びブライン(200mL*2)で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させて濾過して濃縮し、化合物2を白色固体として得た(120.00g、88.02%)。混合物を精製することなく直接使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.38 - 7.18 (m, 5H), 5.84 - 5.69 (m, 2H), 5.69 - 5.56 (m, 1H), 5.13 (五重項, J=7.2 Hz, 1H), 2.40 - 1.99 (m, 6H), 1.52 - 1.41 (m, 4H).TLC(石油エーテル/酢酸エチル=3:1) Rf = 0.25.
化合物2(123.00g、536.37mmol)のTHF(2.00L)溶液に、LAH(40.71g、1.07mol)を0℃で添加し、次いで混合物を80℃で12時間攪拌した。LCMS及びTLCは、物質が消費されたことを示した。反応物を、41mLのH2O、41mLのNaOH(15%、w/v)及び123mLのH2Oを順々に慎重に添加することによってクエンチした。不溶性固体を濾過によって除去し、EtOAc(150mL*2)で洗浄した。合わせた抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させた。有機物を濃縮して混合物にし、粗物質を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10:1、0:1)によって精製し、化合物3を黄色油として得た(98.00g、84.85%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.41 - 7.18 (m, 5H), 5.75 - 5.56 (m, 2H), 3.76 (q, J=6.6 Hz, 1H), 2.74 - 2.59 (m, 1H), 2.59 - 2.38 (m, 2H), 2.36 - 2.12 (m, 2H), 2.06 - 1.90 (m, 1H), 1.63 - 1.41 (m, 2H), 1.39 - 1.27 (m, 4H), 1.24 - 1.10 (m, 1H).LCMS: (M+H+): 215.9.TLC(石油エーテル/酢酸エチル = 1:1) Rf = 0.43.
化合物3(47.00g、218.27mmol)のヘキサン(1.00L)溶液に、NBS(58.27g、327.41mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で1時間攪拌し、TLCは化合物3の一部が残存していたことを示した。次いで、混合物を濾過した。濾液をDCM(1.00L)で希釈し、これにCuBr(3.13g、21.83mmol)を0℃で添加した。0~15℃で2時間攪拌した後。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。2つの反応物をワークアップ用に合わせた。混合物を濃縮して粗物質を得た。混合物をMPLC(石油エーテル/酢酸エチル=10:1~5:1)によって精製し、化合物4を黄色油として得た(40.00g、62.29%)。TLC(石油エーテル/酢酸エチル = 5:1, プレート 1) Rf = 0.58.TLC(石油エーテル/酢酸エチル = 5:1) Rf = 0.38.
化合物4(40.00g、135.95mmol)のLiOH(750.00mL)及びDME(750.00mL)混合物の混合物、この混合物を90℃で3時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。2つの反応物をワークアップ用に合わせた。DCM(500mL)を添加し、有機層を分離させて水層をDCM(200mL*3)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させて濾過して濃縮し、粗物質を得た。混合物をMPLC(石油エーテル/酢酸エチル=10:1~5:1、5回)によって精製し、化合物5Aを黄色油として(6.00g、19.08%)及び化合物5Bを黄色油として(6.6g、20.99%)ならびに混合物を5g得た。5A:TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1:1) Rf = 0.42.SFC 純度 = 100.0 %.
5B:TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1:1) Rf = 0.39.SFC 純度 = 100.0 %.
DMSO(10.98g、140.50mmol)の乾燥DCM(5.00mL)溶液を、塩化オキサリル(10.70g、84.30mmol、7.38mL)の乾燥DCM(48.00mL)攪拌溶液に-78℃で滴下した。混合物を10分間、この温度で攪拌した。化合物5B(6.50g、28.10mmol)の乾燥DCM(48.00mL)溶液を、反応混合物に-78℃で滴下した。さらに50分間攪拌した後、Et3N(56.87g、562.00mmol)を反応混合物に-78℃で滴下した。得られた混合物をさらに30分間攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。水(50mL)を添加してDCM(100mL*3)で抽出し、合わせた有機物をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濾過して濃縮し、粗物質を得た。残渣をMPLC(石油エーテル/酢酸エチル=10:1、5%TEA)によって精製し、化合物6Bを黄色油として得た(5.10g、79.14%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.35 - 7.16 (m, 5H), 3.93 (q, J=6.9 Hz, 1H), 2.91 - 2.81 (m, 2H), 2.72 (二重の五重項, J=3.3, 8.0 Hz, 1H), 2.59 - 2.39 (m, 2H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 1.99 - 1.87 (m, 2H), 1.82 - 1.68 (m, 1H), 1.64 - 1.48 (m, 2H), 1.43 (d, J=6.8 Hz, 3H).TLC(石油エーテル/酢酸エチル=3:1) Rf = 0.43.
THF(50.00mL)に溶解した化合物6B(5.10g、22.24mmol)の溶液を、ブロモ(メチル)マグネシウム(3M、37.07mL)の乾燥THF(50.00mL)攪拌溶液に-78℃で滴下した。混合物を-78℃で1時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。水(55mL)を添加して酢酸エチル(50mL*2)で抽出し、合わせた有機物をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濾過して濃縮し、粗物質を得た。残渣をMPLC(石油エーテル/酢酸エチル=10:1)によって精製し、化合物7Bを黄色油として得た(4.50g、82.47%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.41 - 7.13 (m, 5H), 3.75 (q, J=6.9 Hz, 1H), 3.01 - 2.80 (m, 2H), 2.60 - 2.32 (m, 2H), 1.85 - 1.32 (m, 11H), 1.27 (s, 3H).TLC(石油エーテル/酢酸エチル=3:1) Rf = 0.36.SFC 純度 = 100.0%.
化合物7B(4.60g、18.75mmol)のMEOH(100.00mL)及びHOAc(10.00mL)溶液に、Pd(OH)2(2.63g、18.75mmol)をN2雰囲気下で添加した。懸濁液を3回脱気及びH2でパージした。混合物を、H2(50Psi)下、50℃で24時間攪拌した。HNMRは、出発物質が消費されたことを示した。混合物を濾過し、濾過層を濃縮して粗物質を得た。残渣を水(30mL)に溶解して、KOH(2N)をpH>11となるまで添加して混合物を0.5時間攪拌し、次いで混合物をDCM(50mL*5)で抽出して、合わせた有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、WV-CA-062Sを黄色油として得た(1.70g、64.21%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.24 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.12 (br s, 2H), 3.02 (td, J=6.4, 10.5 Hz, 1H), 2.89 (td, J=6.6, 10.4 Hz, 1H), 2.62 (dtd, J=5.5, 8.2, 13.5 Hz, 1H), 1.87 - 1.63 (m, 3H), 1.59 - 1.34 (m, 3H), 1.19 (s, 3H).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ = 75.91, 70.70, 48.37, 42.65, 40.51, 34.60, 29.32, 27.03.LCMS: (M+H+): 142.1.LCMS 純度 = 99.4%.
実施例60.WV-CA-063S及びWV-CA-063S-dCiBuの合成。
Mg(22.63g、930.93mmol.)及びI2(300.00mg、1.18mmol)のTHF(150mL)懸濁液に、化合物1(67.00g、310.31mmol、37.43mL)のTHF(200mL)溶液を添加した(反応の開始時、最初に10%体積、その後、20~60℃で2時間にわたり残りを滴下した)。混合物を20~60℃でさらに2時間攪拌した。大半のMgを消費した。反応はほぼ完了した。このグリニャール試薬のTHF溶液を直接次のステップに使用した。
化合物2(81.54g、308.25mmol)のTHF混合物(前のステップ)に、化合物3(25.00g、102.75mmol)のTHF(150mL)溶液を0℃で0.5時間滴下した。混合物を0~15℃で2.5時間攪拌した。TLCは、化合物3が消費されたことを示した。得られた混合物を、飽和NH4Cl水溶液(300mL)でクエンチし、EtOAc(300mL*3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、粗物質を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=20:1~5:1)によって精製し、化合物4を黄色油として得た(20g、72.3%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 4.60 - 4.41 (m, 1H), 4.19 (br. s., 1H), 3.49 - 3.23 (m, 2H), 2.07 - 1.52 (m, 13H), 1.46 (s, 11H).HPLC 純度: 98.6%.SFC 純度: 100.0%.TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 5:1) Rf = 0.38.
化合物4(20.00g、74.24mmol)のTHF(200.00mL)溶液に、NaH(5.94g、148.48mmol、60%純度)を0℃で添加した。混合物を40℃で20時間攪拌した。TLCは、化合物4が消費され、より高極性を有する1つのメジャーな点を検出したことを示した。反応混合物を、氷冷NH4Cl(200mL)に0℃で滴下し、次いで酢酸エチル(200mL)で希釈して酢酸エチル(200mL*3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=3:1~1:1)によって精製した。化合物5を黄色油として得た(10.00g、68.98%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 3.67 - 3.39 (m, 1H), 2.23 - 2.07 (m, 1H), 2.05 - 1.33 (m, 13H).TLC(石油エーテル/酢酸エチル = 3:1) Rf = 0.18.
化合物5(10.00g、51.21mmol.)のH2O(10.00mL)及びEtOH(10.00mL)溶液に、KOH(12.00g、213.87mmol)を添加した。混合物を90℃で72時間還流した。TLCは、化合物5が一部残存し、1つのメジャーなスポットを検出したことを示した。反応混合物にDCM(100mL)を添加し、DCM(100mL*3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=5:1~1:1、DCM:MeOH=50:1~5:1)によって精製した。化合物WV-CA-063Sを黄色固体として得た(6.70g、77.30%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 4.46 (br. s., 1H), 3.45 (br. s., 1H), 2.99 - 2.74 (m, 2H), 1.98 - 1.26 (m, 14H).13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ = 81.69, 56.90, 45.67, 43.74, 41.48, 38.73, 32.95, 25.75, 23.94, 23.53.LCMS (M +H+): 170.1, 100% 純度.TLC (ジクロロメタン:メタノール = 10:1) Rf = 0.04.
化合物WV-CA-063S(1.00g、5.91mmol)を、トルエン(20mL*3)と共にロータリーエバポレーター上での共沸蒸留によって乾燥させた。PCl3(811.36mg、5.91mmol)のトルエン(20mL)溶液に、WV-CA-063S(1.00g、5.91mmol)及び4-メチルモルホリン(1.20g、11.82mmol、1.30mL)のトルエン(20mL)溶液を0℃で添加した。混合物を15~20℃で1時間攪拌した。得られた混合物を濾過し(Arでフラッシュし)、濃縮して残渣を無色油として得た。粗生成物の化合物6を黄色油として得て(1.25g、粗物質)、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
化合物7(2.14g、3.57mmol)を、ピリジン(20mL)及びトルエン(20mL*5)と共にロータリーエバポレーター上での共沸蒸留によって乾燥させた。乾燥化合物7(2.14g、3.57mmol)をTHF(25mL)に溶解し、次いでEt3N(2.53g、24.97mmol、3.46mL)を添加した。混合物を-70℃まで冷却した。化合物6(1.25g、5.35mmol)のTHF(25mL)溶液を-70℃で滴下し、次いで0.5時間にわたり23℃まで加温してさらに1.5時間攪拌した。TLCは、2つのメジャーな新たなスポット及び出発物質が消費されたことを示した。得られた混合物をDCM(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(30mL*3)で洗浄した。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、白色フォームを得た。残渣を、MPLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=2:1~1:3、5%TEA)によって精製した。化合物WV-CA-063S-dCiBuを白色固体として得た(1.10g、38.70%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 9.12 (br s, 1H), 8.38 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 5H), 7.30 - 7.19 (m, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 6.85 (dd, J=1.4, 8.8 Hz, 4H), 6.31 - 6.21 (m, 1H), 4.73 (br d, J=4.3 Hz, 1H), 4.23 (br d, J=3.5 Hz, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 6H), 3.56 - 3.25 (m, 5H), 2.94 (五重項, J=7.5 Hz, 1H), 2.82 - 2.55 (m, 2H), 2.40 - 2.14 (m, 3H), 1.82 - 1.42 (m, 13H), 1.22 - 1.21 (m, 1H), 1.22 - 1.17 (m, 5H).31P NMR (162MHz, クロロホルム-d) δ = 135.20 (s, 1P), 134.04 (s, 1P).TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:3, 5% TEA) Rf1 = 0.28;Rf2 = 0.23.
マグネシウム(28.18g、1.16mol)のTHF(660mL)懸濁液に、化合物1(125.12g、579.50mmol)(I2の一結晶で活性化した)のTHF(100mL)溶液を、添加中20~60℃で1時間滴下した。黄色の溶液を20℃で1時間攪拌し、溶液は白色の懸濁液に変化した。大半のMgを消費した。反応は完了した。このグリニャール試薬のTHF溶液を直接次のステップに使用した。
化合物3(50.00g、218.08mmol)のDMF(400mL)溶液に、MeI(46.43g、327.12mmol)及びCs2CO3(35.53g、109.04mmol)を添加した。混合物を15℃で16時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費され、より低極性を有する1つの新たなスポットを検出したことを示した。混合物をH2O(400mL)で希釈し、EtOAc(400mL*3)で抽出した。合わせた有機層をH2O(400mL*2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:EtOAc=100/1~10:1)によって精製し、化合物4を無色油として得た(48.00g、90.47%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 4.94 - 4.61 (m, 1H), 4.10 - 3.82 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.03 - 2.70 (m, 1H), 2.17 (d, J=10.4 Hz, 1H), 1.77 - 1.51 (m, 4H), 1.47 - 1.30 (m, 11H), 1.28 - 1.08 (m, 1H).TLC(石油エーテル:EtOAc = 5:1) Rf = 0.61.
化合物2(0.7M、810.30mL)のTHF混合物(前のステップ)に、化合物4(46.00g、189.07mmol)のTHF(200mL)溶液を-10℃で滴下した。混合物を10~15℃で16時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費され、より高極性を有する1つのメジャーな新たなスポットを検出したことを示した。反応混合物を、氷冷飽和NH4Cl(100mL)にゆっくりと添加し、温度をおよそ0℃に維持してEtOAc(200mL)で希釈し、EtOAc(200mL*3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して残渣を得て、残渣をMPLC(SiO2、石油エーテル/EtOAc=50/1~5/1)によって精製し、化合物5を白色固体として得た(21.4g、42.02%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 4.19 - 2.88 (m, 3H), 1.92 - 1.41 (m, 20H).HPLC 純度: 100.0%.SFC 純度: 100.0%.TLC(石油エーテル:EtOAc = 10:1) Rf = 0.24.
化合物5(25.50g、94.66mmol)のEtOAc(50mL)溶液に、HCl/EtOAc(450mL、4N)を添加した。混合物を15℃で4時間攪拌した。TLCは、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮し、濾過して残渣を得て、これを水(30mL)に溶解して、KOH水溶液でpH11~12に調整し、次いでDCM(70mL*3)で抽出して、Na2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮してWV-CA-064Sを白色固体として得た(15.80g、98.61%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 3.14 - 3.02 (m, 1H), 2.95 (br. s., 1H), 2.69 - 2.56 (m, 1H), 2.39 (dd, J=2.6, 10.4 Hz, 1H), 1.88 - 1.70 (m, 3H), 1.63 - 1.27 (m, 11H).13CNMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ = 83.24, 64.58, 47.11, 38.34, 35.62, 26.97, 26.27, 24.64, 23.90.LCMS: (M+H+): 170.1, 99.54% 純度.TLC(石油エーテル:EtOAc = 5:1) Rf = 0.
実施例62.WV-CA-064S-dCiBuの合成。
WV-CA-064Sを出発物質として使用し、表題化合物(5.37g、84%)を白色固体として、WV-CA-008S-dCiBuと同様に調製した。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.81 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 8.5 Hz, 7H), 7.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 6.20 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.85 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 4.14 - 4.02 (m, 1H), 3.79 (s, 6H), 3.48 - 3.15 (m, 4H), 2.80 - 1.03 (m, 24H);31P NMR (202 MHz, CDCl3) δ 147.87 (93%, trans, 139.85 (7%, cis).
実施例63.WV-CA-065S及びWV-CA-065-dCiBuの合成。
Mg(30.63g、1.26mol)及びI2(407.68mg、1.61mmol)のTHF(500mL)懸濁液に、化合物1A(136.00g、629.89mmol)のTHF(200mL)溶液を添加した(反応の開始時、最初に10%体積、その後、20~60℃で2時間にわたり残りを滴下した)。混合物を20~60℃でさらに2時間攪拌した。大半のMgを消費した。反応はほぼ完了した。このグリニャール試薬のTHF溶液を直接次のステップに使用した。
化合物1BのTHF混合物に、化合物1(43.70g、203.02mmol)のTHF(200mL)溶液を0℃で滴下した。混合物を10~20℃で3時間攪拌した。TLCは、化合物1が消費されたことを示した。得られた混合物を、飽和NH4Cl水溶液(1500mL)でクエンチし、EtOAc(800mL*3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、粗物質を得た。粗物質をMPLC(石油エーテル/酢酸エチル=10:1、5:1)によって3回精製し、生成物(10g)を淡黄色油として得た。粗物質(26g)をMPLC(石油エーテル/酢酸エチル=10:1、5:1)(13g*2)によって2回精製し、生成物(12g)を得た。粗生成物(8g)をMPLC(石油エーテル/酢酸エチル=10:1、5:1)によって精製し、さらに生成物の一部(6g)を得た。3つの生成物部分を合わせて、化合物2を淡黄色油として得た(28.00g、57.15%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4.40 (br t, J=6.91 Hz, 1 H), 3.63 - 3.88 (m, 2 H), 2.08 - 2.23 (m, 1 H), 1.63-1.60(m, 3 H),1.79 - 1.44 (m, 16 H).LCMS: (M+Na+): 264.1.TLC(石油エーテル/酢酸エチル = 5:1,2回溶出) Rf = 0.15.
化合物2(27.00g、111.88mmol)のDCM(400.00mL)及びTFA(40.00mL)混合物溶液に0℃で、この混合物を0~15℃で1時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。混合物を濃縮して粗物質を得た。水(20mL)を添加し、KOH(2M)をpH>12となるまで添加して、次いで混合物をDCM(50mL*5)で抽出した。合わせた有機層をブライン(80mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮して粗物質を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン/メタノール=20/1~8:1)によって精製した。最終化合物の2つのバッチは、当初カラムからは6.6gであって、NMRはきれいであった。最終化合物の2つのバッチを合わせると、その1H NMRではわずかに不純物が見られる。混合物を石油エーテルで洗浄し、4.2gの生成物を得た。36時間後、LCMS及び1H NMRは、一層不純物が見られた。混合物を2か月後に再度確認したところ、LCMS及び1H NMRは、さらに不純物が見られた。そのような化合物を、精製後直ちに、またはすぐに使用することができる。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 5.56 - 5.41 (m, 2H), 4.12 (t, J=8.2 Hz, 1H), 3.79 (q, J=8.8 Hz, 1H), 3.51 (dt, J=4.5, 9.1 Hz, 1H), 2.63 - 2.43 (m, 1H), 2.20 (dtd, J=4.6, 8.6, 11.4 Hz, 1H), 1.93 - 1.25 (m, 8H).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ = 80.76, 77.62, 76.71, 66.65, 42.31, 38.00, 35.00, 34.96, 34.83, 24.50, 24.10, 20.77, 19.44.LCMS: (M+H+): 142.1.TLC(石油エーテル/酢酸エチル=5:1).LCMS 純度 = 68.7 %.
化合物WV-CA-065Sを、トルエン(20mL*3)と共にロータリーエバポレーター上での共沸蒸留によって乾燥させた。PCl3(972.52mg、7.08mmol)のトルエン(10mL)溶液に、WV-CA-065S及び4-メチルモルホリン(1.43g、14.16mmol.)のトルエン(10mL)溶液を0℃で添加した。混合物を15~20℃で1時間攪拌した。塩化ホスホリルは検出には適さず、モニターできなかった。得られた混合物を濾過し(Arでフラッシュし)、濃縮して粗生成物の化合物3を黄色油として得た(1.46g、粗物質)。粗物質をさらに精製することなく次のステップに使用した。
化合物4(2.50g、4.18mmol)を、ピリジン(20mL)及びトルエン(20mL*5)と共にロータリーエバポレーター上での共沸蒸留によって乾燥させた。乾燥化合物4(2.50g、4.18mmol)をTHF(15mL)に溶解し、次いでEt3N(2.96g、29.24mmol)を添加した。混合物を-70℃まで冷却した。化合物3(1.46g、7.10mmol)のTHF(15mL)溶液を-70℃で滴下し、次いで0.5時間にわたり23℃まで加温してさらに1.5時間攪拌した。TLCは、化合物4の一部が残存していたことを示した。得られた混合物をDCM(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3(30mL*3)で洗浄した。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、白色フォームを得た。残渣をMPLC(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=0:1、5%TEA)によって精製し、化合物WV-CA-065S-dCiBuを淡黄色固体として得た(1.60g、49.83%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 8.41 - 8.30 (m, 1H), 8.16 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.38 - 6.97 (m, 9H), 6.86 - 6.67 (m, 4H), 6.14 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.67 - 4.56 (m, 1H), 4.31 - 4.18 (m, 1H), 4.13 - 3.96 (m, 1H), 4.13 - 3.96 (m, 2H), 3.81 - 3.61 (m, 11H), 3.55 - 3.26 (m, 5H), 2.70 - 2.47 (m, 3H), 2.32 - 2.09 (m, 1H), 2.32 - 2.09 (m, 3H), 1.86 - 1.19 (m, 6H).31P NMR (162MHz, CDCl3) δ = 162.32.TLC(石油エーテル/酢酸エチル = 0:1, 5% TEA) Rf = 0.24.
実施例64.WV-CA-066R及び066R-dCiBuの合成。
化合物1(22.00g、95.96mmol)のDMF(300.00mL)溶液(HPLCグレードの純度)に、Ag2O(88.95g、383.84mmol)、続いてMeI(108.96g、767.68mmol)を20℃で添加した。暗色の懸濁液を40℃で12時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費され、新たなスポットを検出したことを示した。反応物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、セライトに通して濾過した。溶液を飽和NaHCO3水溶液(200mL*2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、真空中で濃縮乾固した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:1~10:1)によって精製した。化合物2を無色油として得た(24.00g、97.19%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 4.71 - 4.45 (m, 1H), 3.68 - 3.60 (m, 3H), 3.06 (q, J=7.9 Hz, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 3H), 2.06 - 1.81 (m, 4H), 1.74 - 1.61 (m, 1H), 1.44 (d, J=10.6 Hz, 10H).HPLC 純度: 91.2%.SFC 純度: 26.9%.LCMS: (M+Na+): 280.0.TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 5: 1) Rf = 0.5.
Mg(6.98g、287.16mmol)のTHF(150.00mL)懸濁液に、化合物3(31.00g、143.58mmol)(I2の一結晶で活性化した)のTHF(15.00mL)溶液を、添加中20~60℃で2時間添加した。黄色の溶液を20℃で1時間攪拌し、溶液はオフホワイトの懸濁液に変化した。Mgは消失した。反応は完了した。このグリニャール試薬のTHF溶液を直接次のステップに使用した。
化合物4(0.7M、199.84mL)の混合物に、化合物2(12.00g、46.63mmol)のTHF(30.00mL)溶液を-10℃で滴下した。混合物を10~15℃で4時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費され、より高極性を有する1つのメジャーな新たなスポットを検出したことを示した。反応混合物を、氷冷NH4Cl(100mL)にゆっくりと滴下し、混合物の温度をおよそ0℃に維持して、次いで酢酸エチル(200mL)で希釈して酢酸エチル(200mL*3)で抽出した。Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=20/1~5:1)によって精製した。化合物5を黄色油として得た(11.60g、粗物質)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 4.59 (br s, 1H), 4.50 - 4.37 (m, 1H), 4.26 (br s, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.71 (d, J=14.8 Hz, 3H), 2.25 - 1.93 (m, 1H), 1.86 - 1.69 (m, 6H), 1.67 - 1.50 (m, 6H), 1.48 - 1.40 (m, 11H).TLC(石油エーテル:酢酸エチル=5:1) Rf = 0.36.
化合物5(10.00g、35.28mmol)のTHF(150.00mL)溶液に、NaH(2.82g、70.56mmol、60%純度)を添加した。混合物を15℃で5時間攪拌した。HPLCは、出発物質が消費されたことを示した。反応混合物を、H2O(50mL)を0℃で添加することによってクエンチし、次いで酢酸エチル(100mL)で希釈して酢酸エチル(100mL*3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣をMPLC(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=50:1~1:1)によって精製し、化合物6を無色油として得た(3.80g、51.47%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 3.71 (ddd, J=2.4, 4.9, 6.9 Hz, 1H), 2.95 - 2.86 (m, 3H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 2.04 - 1.46 (m, 14H).TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 3:1) Rf = 0.24.
5.WV-CA-066Rの調製。
化合物6(3.80g、18.16mmol)のn-BuOH(15.00mL)及びH2O(15.00mL)溶液に、KOH(18.00g、320.80mmol)を添加した。混合物を130℃で110時間還流した。LCMS及びTLCは、出発物質が一部残存し、所望の化合物のMSを検出したことを示した。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をCH2Cl2(100mL*6)で洗浄し、濾過して減圧下で濃縮して粗物質を得て、これをMPLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=50:1~1:1、DCM:MeOH=50:1~10:1)によって精製し、化合物WV-CA-066Rを黄色固体として得た(1.00g、30.07%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 3.07 - 2.95 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.89 - 1.48 (m, 14H), 1.43 - 1.33 (m, 1H).13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ = 82.20, 64.37, 51.94, 41.37, 39.49, 34.61, 30.80, 23.82, 23.79, 23.55, 21.24.LCMS: (M+H+): 184.2, 99.81% 純度.TLC (ジクロロメタン:メタノール = 10:1) Rf = 0.04.
6.化合物7の調製。
化合物WV-CA-066R(480.00mg、2.62mmol)を、トルエン(20mL*3)と共にロータリーエバポレーター上での共沸蒸留によって乾燥させた。PCl3(359.64mg、2.62mmol)のトルエン(10mL)溶液に、WV-CA-066R(480.00mg、2.62mmol)及び4-メチルモルホリン(529.78mg、5.24mmol)のトルエン(10mL)溶液を0℃で添加した。混合物を15~20℃で1時間攪拌した。得られた混合物を濾過し(Arでフラッシュし)、濃縮して残渣を得た。粗生成物の化合物7を黄色油として得て(640.00mg、粗物質)、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
7.WV-CA-066R-dCiBuの調製。
化合物8(1.11g、1.84mmol)を、ピリジン(20mL)及びトルエン(20mL*5)と共にロータリーエバポレーター上での共沸蒸留によって乾燥させた。乾燥化合物8(1.11g、1.84mmol)をTHF(15mL)に溶解し、次いでEt3N(1.31g、12.90mmol)を添加した。混合物を-70℃まで冷却した。化合物7(640.00mg、2.58mmol)のTHF(15mL)溶液を-70℃で滴下し、次いで0.5時間にわたり23℃まで加温してさらに1.5時間攪拌した。TLCは、2つのメジャーな新たなスポット及び出発物質が消費されたことを示した。得られた混合物をDCM(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(30mL*3)で洗浄した。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、白色フォームを得た。残渣を、MPLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=1:3、5%TEA)によって精製した。化合物WV-CA-066R-dCiBuを黄色固体として得た(300.00mg、20.08%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 8.26 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.09 (m, 10H), 7.06 - 6.97 (m, 1H), 6.78 (dd, J=1.6, 8.8 Hz, 4H), 6.23 - 6.12 (m, 1H), 4.69 - 4.56 (m, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 1H), 4.09 - 3.90 (m, 1H), 3.73 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 3.66 - 3.49 (m, 1H), 3.47 - 3.19 (m, 3H), 2.67 - 2.47 (m, 4H), 2.44 - 2.32 (m, 4H), 2.23 - 2.10 (m, 3H), 2.09 - 1.93 (m, 5H), 1.80 - 1.75 (m, 3H), 1.72 - 1.43 (m, 19H), 1.25 - 1.06 (m, 10H), 0.89 - 0.73 (m, 2H), 0.10 - -0.09 (m, 1H).31P NMR (162MHz, クロロホルム-d) δ = 139.73 (s, 1P), 132.29 (s, 1P).TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 1:3, 5% TEA) Rf1 = 0.28;Rf2 = 0.23.
一般的スキーム。
化合物1(100.00g、663.48mmol、112.36mL、1.00当量)及びブロモ(クロロ)メタン(103.01g、796.18mmol、53.10mL、1.20当量)のTHF(1.00L)溶液に、n-BuLi(2.5M、318.47mL、1.20当量)を-78℃でゆっくりと3時間滴下した。添加後、混合物を-78℃で0.5時間攪拌した。GCMSは、出発物質が消費されたことを示した。混合物を飽和NH4Cl(水溶液、2L)に注ぎ、有機層を分離した。水層をEtOAc(1L*2)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮して粗生成物を得て、これを減圧下で送水ポンプを用いて70~80℃で蒸留し、化合物2(89.00g、540.21mmol、収率40.71%)を無色油として得た。
Mg(811.59mg、33.39mmol、1.10当量)をTHF(100mL)に取り、次いで化合物2(57.00g、345.98mmol、1.00当量)のTHF(150mL)溶液を、Mg懸濁液(I2(一結晶)、及び1,2-ジブロモエタン(249.00mg、1.33mmol、100.00μL、3.83e-3当量)で活性化した)に70℃で攪拌しながら1時間にわたり滴下し、温度を50~70℃の間で維持した。添加後、次いで混合物を、Mgが消失するまで2時間70℃で攪拌し、次いで20℃で0.5時間攪拌した。THF中の混合物を次のステップに直接使用した。
化合物3(1.52M、226.40mL、2.50当量)のTHF溶液に、化合物4(47.00g、137.65mmol、1.00当量)のTHF(200mL)溶液を-10℃で滴下した。混合物を-10~15℃で1時間攪拌した。TLC(石油エーテル/EtOAc=10:1、3回溶出した)は、反応が完了したことを示した。得られた混合物を、飽和NH4Cl水溶液(1L)でクエンチした。混合物をEtOAc(800mL*3)で抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、化合物5(79.00g、粗物質)を淡黄色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
EtOAc(50mL)に溶解した化合物5(79.00g、167.46mmol、1.00当量)の混合物に、HCl/EtOAc(400.00mL)を10℃で添加し、混合物を10℃で0.5時間攪拌した。TLC(石油エーテル/EtOAc=5:1)は、出発物質が消費されたことを示した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル、石油エーテル/EtOAc=10:1~DCM/メタノール=10:1)によって精製し、生成物のHCl塩を得た(40g)。白色固体の塩をH2O(100mL)に添加し、KOH水溶液(2M)を用いてpH約11に調整し、次いでDCM(200mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮乾固した。1H NMRは、生成物が純粋ではなかったことを示した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/メタノール30:1~9:1)によってさらに精製し、WV-CA-067(19.50g、84.82mmol、収率50.65%、99.80%純度)を黄色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.79 (ddd, J = 8.7, 5.4, 3.5 Hz, 1H), 3.13 (dt, J = 7.4, 3.1 Hz, 1H), 3.05-2.88 (m, 2H), 2.73 (brs, 2H), 1.82-1.62 (m, 4H), 0.96 (t, J = 8.0 Hz, 9H), 0.87-0.77 (m, 1H), 0.73-0.65 (m, 1H), 0.58 (q, J = 7.8 Hz, 6H).
WV-CA-067を出発物質として使用し、表題化合物(0.96g、52%)を白色固体として、WV-CA-008S-dCiBuと同様に調製した。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.06 (brs, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29-7.15 (m, 7H), 6.79-6.74 (m, 4H), 6.51 (dd, J = 7.8, 6.0 Hz, 1H), 4.99-4.93 (m, 1H), 4.84-4.78 (m, 1H), 4.30-4.24 (m, 1H), 3.75 (s, 6H), 3.60-3.52 (m, 1H), 3.49-3.42 (m, 1H), 3.39 (dd, J = 10.2, 4.2 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 10.8, 4.8 Hz, 1H), 3.20-3.11 (m, 1H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.69-2.62 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 1H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.57-1.51 (m, 1H), 1.30-1.22 (m, 1H), 1.01 (dd, J = 14.4, 9.0 Hz, 1H), 0.95-0.80 (m, 10H), 0.61-0.46 (m, 6H).31P NMR (243 MHz, CDCl3) δ 154.80.
ブロモ(エチル)マグネシウム(3M、87.23mL)の混合物に、化合物1(20.00g、87.23mmol)のTHF(300mL)溶液を-10℃で滴下した。混合物を10~15℃で16時間攪拌した。TLC及びLCMSは、出発物質が消費され、より低極性を有する1つのメジャーな新たなスポットを検出したことを示した。反応混合物を氷冷飽和NH4Cl水溶液(100mL)にゆっくりと添加し、温度をおよそ0℃で維持して、次いでEtOAc(200mL)で希釈し、EtOAc(200mL*3)で抽出してNa2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して残渣を得て、これをMPLC(SiO2、石油エーテル/EtOAc=50/1~5/1)によって精製した。化合物2を無色油として得た(13.00g、57.91%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ= 5.48 - 5.30 (m, 1H), 4.02 (dd, J=6.3, 8.3 Hz, 1H), 3.75 - 3.58 (m, 1H), 3.23 - 3.06 (m, 1H), 2.09 - 1.93 (m, 1H), 1.88 - 1.73 (m, 1H), 1.73 - 1.55 (m, 3H), 1.52 - 1.36 (m, 11H), 1.25 (tt, J=7.1, 14.1 Hz, 2H), 1.00 - 0.82 (m, 6H).LCMS: (M+Na+): 280.2.HPLC 純度: 84.9%.SFC 純度: 100.0%.TLC(石油エーテル:EtOAc =5:1) Rf = 0.45.
化合物2(12.80g、49.73mmol)のEtOAc(5mL)溶液に、HCl/EtOAc(250mL、4N)を添加した。混合物を15℃で2時間攪拌した。TLCは、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮し、濾過して残渣を得て、これを水(10mL)に溶解して、KOH水溶液でpH11~12に調整し、次いでDCM(100mL*3)で抽出して、Na2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮してWV-CA-068Sを白色固体として得た(4.80g、61.38%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 3.16 - 3.00 (m, 1H), 2.98 - 2.77 (m, 2H), 2.63 - 2.03 (m, 1H), 1.80 - 1.25 (m, 8H), 0.82 (t, J=7.5 Hz, 6H).13CNMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ = 73.74, 63.26, 46.59, 29.44, 26.61, 26.15, 25.17, 8.01, 7.78.LCMS: (M+H+): 158.1, 100.0%.TLC(石油エーテル:EtOAc = 5:1) Rf = 0.
実施例68.WV-CA-068S-dCiBuの合成。
WV-CA-068Sを出発物質として使用し、表題化合物(4.89g、78%)を白色固体として、WV-CA-008S-dCiBuと同様に調製した。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.25 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 7H), 7.05 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 - 6.81 (m, 4H), 6.25 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.77 (dq, J = 10.5, 5.4 Hz, 1H), 4.20 - 4.13 (m, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.53 - 3.36 (m, 4H), 2.94 (dq, J = 10.1, 7.0 Hz, 1H), 2.72 (dt, J = 13.7, 5.9 Hz, 1H), 2.57 (p, J = 6.2, 5.4 Hz, 1H), 2.26 (dt, J = 13.5, 5.9 Hz, 1H), 1.90 - 1.57 (m, 5H), 1.51 - 1.43 (m, 3H), 1.23 - 1.16 (m, 6H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.80 (t, J = 7.5 Hz, 3H).31P NMR (202 MHz, CDCl3) δ 152.71.
実施例69.WV-CA-069S及びWV-CA-069S-dCiBuの合成。
化合物1(40.00g、174.47mmol)のEtOAc(50.00mL)溶液に、HCl/EtOAc(450.00mL、4N)を添加した。混合物を15℃で2時間攪拌した。TLCは、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。粗生成物の化合物2(29.00g、粗物質、HCl塩)を、さらに精製することなく次のステップに使用した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 5:1) Rf = 0.
化合物2(29.00g、175.10mmol、HCl塩)、Et3N(17.72g、175.10mmol)及びベンズアルデヒド(20.44g、192.61mmol)のMeOH(500.00mL)混合物に、AcOH(1.05g、17.51mmol)を添加した。混合物を15℃で0.5時間攪拌し、次いでNaBH3CN(33.01g、525.30mmol)を添加して15℃で16時間攪拌を継続した。TLC及びLCMSは、出発物質が消費されたことを示した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、水(200mL)とEtOAc(300mL)との間で分画した。分離した水層をEtOAc(300mL*3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、生成物を粗物質として得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=100/1~1:1)によって精製した。化合物3を無色油として得た(29.00g、75.53%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.34 - 7.21 (m, 5H), 3.88 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.76 - 3.55 (m, 4H), 3.25 (dd, J=6.3, 8.9 Hz, 1H), 3.08 - 3.00 (m, 1H), 2.47 - 2.30 (m, 1H), 2.17 - 2.03 (m, 1H), 2.00 - 1.72 (m, 3H).LCMS: (M+H+): 219.9.TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 3:1) Rf = 0.40.
化合物3(29.00g、132.25mmol)のTHF(150.00mL)溶液に、i-PrMgCl(2M、231.44mL)を20~50℃で添加した。混合物を40℃で16時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。反応混合物を、氷冷NH4Cl(200mL)にゆっくりと滴下し、混合物の温度をおよそ0℃に維持して、次いで酢酸エチル(300mL)で希釈して酢酸エチル(300mL*3)で抽出した。合わせた溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=100:1~5:1、4回)によって精製し、化合物4を無色油として得た(5.40g、14.82%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.34 - 7.21 (m, 5H), 4.05 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.50 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.14 (t, J=7.7 Hz, 1H), 2.84 (td, J=6.9, 11.0 Hz, 1H), 2.46 (td, J=5.7, 11.3 Hz, 1H), 2.18 - 1.96 (m, 2H), 1.94 - 1.73 (m, 4H), 1.09 - 0.88 (m, 12H).キラルSFC 純度: 96.5%.HPLC 純度: 100.0%.TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 5:1) Rf1 = 0.45, Rf2 = 0.20.
化合物4(5.20g、18.88mmol)のEtOAc(30.00mL)溶液に、Pd(OH)2(530.30mg、3.78mmol)をH2下で添加した。混合物を15℃で16時間攪拌した。TLCは、出発物質が一部残存し、1つのメジャーなスポットを検出したことを示した。混合物を濾過して溶媒を除去し、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=100/1~10:1、ジクロロメタン:メタノール=100:1~3:1)によって精製し、化合物WV-CA-069Sを黄色油として得た(2.30g、65.74%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 3.44 (t, J=7.5 Hz, 1H), 3.01 - 2.83 (m, 2H), 2.07 - 1.85 (m, 2H), 1.82 - 1.58 (m, 4H), 1.05 - 0.90 (m, 12H).13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ = 75.49, 61.37, 46.09, 34.02, 33.78, 26.51, 26.08, 19.52, 19.50, 18.57, 18.33.LCMS: (M+H+): 186.2;99.16% 純度. TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1) Rf = 0.06.
化合物WV-CA-069S(1.00g、5.40mmol)を、トルエン(20mL*3)と共にロータリーエバポレーター上での共沸蒸留によって乾燥させた。PCl3(741.08mg、5.40mmol)のトルエン(10mL)溶液に、WV-CA-069S(1.00g、5.40mmol)及び4-メチルモルホリン(1.09g、10.80mmol、1.19mL)のトルエン(10mL)溶液を0℃で添加した。混合物を15~20℃で1時間攪拌した。得られた混合物を濾過し(Arでフラッシュし)、濃縮して残渣を無色油として得た。粗生成物の化合物5(1.20g、粗物質)を黄色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
化合物6(1.92g、3.21mmol)を、ピリジン(20mL)及びトルエン(20mL*5)と共にロータリーエバポレーター上での共沸蒸留によって乾燥させた。化合物6(1.92g、3.21mmol)をTHF(15mL)に溶解し、次いでEt3N(2.27g、22.47mmol)を添加した。混合物を-70℃まで冷却した。化合物5(1.20g、4.81mmol)のTHF(15mL)溶液を-70℃で滴下し、次いで0.5時間にわたり23℃まで加温してさらに2.5時間攪拌した。TLCは、化合物6の一部が残存していたことを示した。LCMSは、化合物がカラム中で安定せず、化合物を検出することができないことを示した。得られた混合物をDCM(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3(水溶液、30mL*3)で洗浄した。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、白色フォームを得た。残渣を、MPLC(SiO2、酢酸エチル:石油エーテル=3:1、5%TEA)によって精製した。化合物WV-CA-069S-dCiBuを淡黄色固体として得た(1.20g、45.99%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.26 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 6H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 7.09 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 6.91 - 6.83 (m, 4H), 6.25 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.92 - 4.77 (m, 1H), 4.23 - 4.18 (m, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 6H), 3.80 - 3.75 (m, 1H), 3.48 (d, J=3.1 Hz, 2H), 3.33 - 3.21 (m, 1H), 3.11 - 2.98 (m, 1H), 2.78 - 2.66 (m, 1H), 2.63 - 2.49 (m, 1H), 2.34 - 2.07 (m, 4H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.69 (dt, J=5.5, 8.1 Hz, 2H), 1.26 - 1.18 (m, 6H), 0.96 (dd, J=6.7, 12.0 Hz, 6H), 0.85 (dd, J=3.9, 6.3 Hz, 6H).31P NMR (162MHz, クロロホルム-d) δ = 143.20 (s, 1P), 141.75 (s, 1P).TLC (酢酸エチル:石油エーテル = 3:1, 5% TEA) Rf =0.24.
実施例70.WV-CA-070及びWV-CA-070-dCiBuの合成。
化合物4B(8.00g、34.89mmol)のTHF(80mL)溶液に、LAH(3.97g)を数回に分けて0℃で添加した。混合物を80℃で16時間攪拌した。TLCは、化合物4Bが残存していたことを示した。LAH(2.65g)を反応物に30℃で添加した。次いで、反応混合物を88℃で16時間攪拌した。TLCは、化合物4Bが消費されて、WV-CA-070を検出したことを示した。反応物を飽和MgSO4(12mL)に0℃でゆっくりと添加した。混合物をCelatomに通して濾過した。濾過ケーキをEtOAc(50mL*3)及びEtOAc(50mL)で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮乾固し、WV-CA-070の粗物質を無色油として得て(4.50g、粗物質)、これは不溶解固体を含有していた。WV-CA-070の粗物質(4.50g、31.42mmol)のEtOH(20mL)溶液に、(E)-3-フェニルプロパ-2-エン酸(4.66g、31.42mmol)を添加した。混合物を90℃で30分間加熱した。混合物を真空中で濃縮乾固した。P1の白色粗固体を、混合物が透明になるまでEtOAc(20mL)に90℃で0.5時間溶解させて、溶液を20℃までゆっくりと冷却した。大量の固体が沈殿し、これを濾過した。濾過ケーキを真空中で濃縮乾固し、WV-CA-070の桂皮酸塩を白色固体として得た(7.00g、76.45%)。WV-CA-070の桂皮酸塩(7.00g、24.02mmol)のDCM(20mL)溶液に、KOHの2M水溶液(20mL)を20℃でpHが約13となるまで滴下した。反応物を20℃で0.5時間攪拌した。反応物をDCM(30mL*2)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して真空中において30℃で濃縮乾固し、WV-CA-070を無色油として得た(3.00g、87.20%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.45 (s, 1H), 2.22 (dd, J=4.0, 7.9 Hz, 1H), 1.71 - 1.24 (m, 9H), 1.20 (s, 3H).13C NMR (125.7 MHz, CDCl3): δ = 70.04, 64.50, 37.05, 35.37, 27.07, 26.22, 22.70, 21.96.LCMS: (M+H+): 144.1.TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 1: 1) Rf = 0.04.
化合物WV-CA-070(1.50g、10.47mmol)を、トルエン(3*40mL、100mLフラスコ)と共に共沸蒸留によって乾燥させた。乾燥WV-CA-070(1.50g、10.47mmol)及び4-メチルモルホリン(2.12g、20.95mmol)のトルエン(20mL)溶液を、PCl3(1.44g、10.47mmol)のトルエン(20mL、100mL三口フラスコ)氷冷溶液に、-10~0℃でMeOH氷浴中において0.5時間にわたり滴下した。次いで、反応物を20℃まで加温して2時間攪拌した。混合物をAr下で慎重に濾過し、濾過ケーキを、乾燥トルエン(5mL*2)を用いてAr下で洗浄し、回転蒸発(Arでフラッシュする)によって、次いで30℃未満の高真空下で油の状態にした。粗化合物5Bを、次のステップの反応に黄色油として使用した(1.50g、粗物質)。
化合物6(3.00g、5.00mmol)を、1*40mLの無水ピリジン及び5*40mLの無水トルエンと共にロータリーエバポレーター(Arフラッシュ)上での共沸蒸留によって乾燥させた。水浴の回転温度は、最大45℃であり得る。乾燥化合物6(3.00g、5.00mmol)をTHF(20mL)に溶解し、次いでTEA(3.54g、35.02mmol)を添加して、溶液をIPA/ドライアイス浴上で-78℃まで冷却した。粗化合物5B(1.50g、7.22mmol)のTHF(20mL)溶液を0.5時間にわたり滴下し、次いで混合物を20℃まで徐々に加温して2時間攪拌した。TLCは、化合物6から生成物への転化が良好であることを示した。氷冷混合物を分液ロート中でCH2Cl2(50mL)を用いて洗浄し、次いでNaHCO3(飽和、水溶液、3*40mL)で洗浄した。分離した水層をCH2Cl2(25mL*2)で抽出した。合わせた抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過して回転蒸発によって30℃で濃縮し、粗生成物を得た。粗固体フォームをカラム(5%TEAを含有した石油エーテルで洗浄した、酢酸エチル:石油エーテル=3:1~5:1、5%TEAを含有した)によって精製し、生成物を白色固体として得た(3.3g)。残渣を真空中において油ポンプ上で、25℃で0.5時間濃縮し、WV-CA-070-dCiBuを白色固体として得た(3g)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.31 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.21 (br. s., 1H), 7.38 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.32 - 7.17 (m, 7H), 7.06 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J=7.7 Hz, 4H), 6.18 (dd, J=4.1, 6.5 Hz, 1H), 4.87 - 4.76 (m, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 1H), 3.76 (s, 6H), 3.48 - 3.34 (m, 2H), 2.70 - 2.40 (m, 6H), 2.29 (ddd, J=4.0, 6.7, 13.9 Hz, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 1.86 - 1.71 (m, 1H), 1.62 - 1.11 (m, 14H).31P NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 157.773.TLC (酢酸エチル:石油エーテル=3:1, 5% TEAを含有した) Rf = 0.23.
実施例71.WV-CA-070S及びWV-CA-070-dCiBuの合成。
化合物1(60.00g、520.97mmol)のDCM(600.00mL)溶液に、TEA(158.15g、1.56mol)及びBoc2O(113.70g、520.97mmol)を添加した。混合物を15℃で12時間攪拌した。TLC及びLCMSは、反応が完了したことを示した。得られた混合物を水(300mL*3)、及びブライン(200mL)で洗浄した。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、生成物を黄色固体として得た。試料をPrep-TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1:1)から得て、残渣をカラム(石油エーテル/酢酸エチル=10:1~1:1)上で精製し、化合物2(97.00g、86.48%)を白色固体として得た(97.00g、86.48%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4.54 (br. s., 1H), 3.41 - 3.23 (m, 2H), 2.10 - 1.90 (m, 2H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.37 - 1.05 (m, 4H).TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 1: 1) Rf = 0.66.
化合物2(40.00g、185.80mmol)のDCM(400.00mL)溶液に、DMP(94.57g.)を数回に分けて0~5℃で0.5時間添加した。白色懸濁液を15℃で1時間攪拌した。TLCは、化合物2が残存していたことを示した。DMP(15.76g)を反応物に20℃でさらに添加し、1.5時間攪拌した。TLCは、化合物2がわずかに残存し、1つの新たなスポットを検出したことを示した。反応物を飽和Na2SO3水溶液及び飽和NaHCO3水溶液(V/V=3:2、2L)でクエンチし、DCM(1L*3)で抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮して粗物質を得て、これをカラム(石油エーテル:酢酸エチル=10:1、5:1)によって精製し、化合物3を無色油として得た(29.50g、74.45%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 5.48 (s, 1H), 4.24-4.18 (m, 1H), 2.57-2.35 (m, 3H), 2.10-2.09 (m, 4H), 1.85-1.35 (m, 13H).TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 3: 11) Rf = 0.43.
低温温度計を備えた1L三口フラスコ中で、MeMgBr(3M、115.27mL)を、化合物3(29.50g、138.32mmol)のTHF(300.00mL)溶液に-60~-55℃で0.5時間添加した。次いで、反応物を-60℃~0℃で1時間攪拌した。TLCは、化合物3がわずかに残存していたことを示した。反応物を25℃で1.5時間継続して攪拌した。TLCは、化合物3がわずかに残存し、2つの新たなスポットを検出したことを示した。所望の生成物をLCMS上で検出した。反応物を飽和NH4Cl水溶液(500mL)に0℃で注いだ。残渣をEtOAc(250mL*3)で抽出した。有機相を分離してNa2SO4上で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮乾固した。残渣(50gの粗物質と合わせた)を、MPLC*3(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=10:1~1:1)によって精製し、化合物4A(13.5g)、無色油としての4A(わずかな化合物3を4g含有した)、及び化合物4Bを白色固体として(30g)得た。化合物4A:1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4.80 (br. s., 1H), 3.37 (t, J=8.6 Hz, 1H), 1.62-1.80 (m, 3H), 1.17-1.58 ppm (m, 16H).化合物4B:1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4.53 (br. s., 1H), 3.68-3.35 (m, 2H), 1.80 (t, J=12.1 Hz, 2H), 1.72-1.58 (m, 2H), 1.54-1.08 (m, 15H).TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 5: 1) Rf_4A = 0.24 及び Rf_4B = 0.18.
化合物4B(10.00g、43.61mmol)のTHF(100.00mL)混合物溶液に、LiAlH4(4.96g、130.83mmol)を数回に分けて0℃で添加した。混合物を80℃で0.5時間攪拌した。TLCは、化合物4Bが消費されて、WV-CA-070Sを検出したことを示した。反応物に飽和MgSO4(10mL)を0℃でゆっくりと添加した。混合物をCelatomに通して濾過した。濾過ケーキをEtOAc(80mL*3)で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮乾固し、WV-CA-070Sを白色固体として得た(5.30g、粗物質)。WV-CA-070SのEtOH(10.00mL)混合物に、桂皮酸(5.48g、37.00mmol)を添加した。混合物を90℃で30分間加熱した。混合物を真空中で濃縮乾固した。桂皮酸塩の白色粗固体を、混合物が透明になるまでEtOAc(20mL)に80℃で0.5時間溶解させた。溶液を20℃までゆっくりと冷却した。大量の固体が沈殿し、これを濾過して真空中で濃縮乾固し、WV-CA-070Sの桂皮酸塩を白色固体として得た(7.32g、67.90%)。WV-CA-070Sの桂皮酸塩(7.32g、25.12mmol)のDCM(20.00mL)溶液に、KOHの2M水溶液(20.00mL)を20℃でpHが約13となるまで滴下した。反応物を20℃で0.5時間攪拌し、DCM(30mL*2)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させて真空中で濃縮乾固し、WV-CA-070Sを白色固体として得た(3.2g)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.44 (s, 3H), 2.20 (dd, J=4.0, 11.9 Hz, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.83 - 1.69 (m, 2H), 1.65 (dd, J=2.6, 9.7 Hz, 1H), 1.46 - 1.19 (m, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.01 - 0.86 (m, 1H).13C NMR (125.7 MHz, CDCl3): δ = 72.36, 67.77, 39.71, 34.64, 27.90, 25.26, 23.48, 20.22.LCMS: (M+H+): 144.1.TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 1: 1) Rf = 0.04.
化合物WV-CA-070S(1.50g、10.47mmol)を、トルエン(3*40mL、100mLフラスコ)と共に共沸蒸留によって乾燥させた。乾燥WV-CA-070S(1.50g、10.47mmol)及び4-メチルモルホリン(2.12g、20.95mmol)のトルエン(20mL)溶液を、PCl3(1.44g、10.47mmol)のトルエン(20mL、100mL二口フラスコ)氷冷溶液に、-10~-5℃でMeOH氷浴中において0.5時間にわたり滴下した。次いで、反応物を室温(20℃)まで加温して1.5時間攪拌した。混合物をAr下で慎重に濾過した。濾過ケーキを乾燥トルエン(5mL*2)を用いてAr下で洗浄し、回転蒸発(Arでフラッシュする)によって、次いで高真空下で黄色油の状態にした。粗化合物5Bを、さらに精製することなく次のステップの反応に使用した(2.00g、粗物質)。
6.化合物WV-CA-070S-dCiBuの調製。
化合物6(4.00g、6.67mmol)を、無水ピリジン(40mL*1)及び無水トルエン(40mL*5)と共にロータリーエバポレーター(Arフラッシュ)上での共沸蒸留によって乾燥させた。水浴の回転蒸発温度は、最大45℃であり得る。乾燥化合物6(4.00g、6.67mmol)をTHF(20mL)に溶解し、次いでTEA(4.72g、46.69mmol)を添加して、溶液をIPA/ドライアイス浴上で-78℃まで冷却した。粗化合物5B(1.99g、9.60mmol)のTHF溶液(20mL)を0.5時間にわたり滴下し、次いで混合物を20℃まで徐々に加温して20℃で2時間攪拌した。TLCは、化合物6から生成物への転化が良好であることを示した。氷冷混合物を分液ロート中でCH2Cl2(50mL)を用いて洗浄し、次いでNaHCO3(飽和、水溶液、3*40mL)で抽出した。NaHCO3層をCH2Cl2(25mL*2)で抽出した。合わせた抽出物をMgSO4上で乾燥させて濾過し、溶媒を回転蒸発によって30℃で除去して、粗物質WV-CA-070S-dCiBuを得た。粗固体フォームをMPLC(酢酸エチル:石油エーテル=3:1~5:1、5%TEAを含有した)によって精製し、WV-CA-070S-dCiBuを白色固体として得た(0.8g)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.39 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.32 (br. s, 1H), 7.44 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.37-7.20 (m, 7H), 7.14 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J=7.5 Hz, 4H), 6.22 (dd, J=3.8, 6.3 Hz, 1H), 5.00 - 4.90 (m, 1H), 4.14 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.57-3.40 (m, 2H), 2.73 (td, J=6.8, 13.8 Hz, 1H), 2.66 - 2.48 (m, 4H), 2.45 - 2.33 (m, 2H), 2.02-1.68 (m, 5H), 1.67 - 1.16 (m, 17H).31P NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 164.25.TLC (酢酸エチル:石油エーテル=3:1, 5% TEAを含有した) Rf = 0.16.
Mg(7.67g、315.36mmol)のTHF(150mL)懸濁液に、1,4-ジブロモブタン(34.04g、157.68mmol)(I2の一結晶で活性化した)のTHF(50mL)溶液を、添加中20~60℃で1時間添加した。20℃で1時間攪拌した後、溶液は白色の懸濁液に変化した。Mgは消費された。反応は完了した。このグリニャール試薬のTHF溶液を直接次のステップに使用した。
化合物3(54.00g、209.85mmol)の乾燥DMF(500mL)溶液に、Ag2O(194.52g、839.39mmol)、続いてMeI(238.29g、1.68mol)を20℃で添加した。暗色の懸濁液を40℃で16時間攪拌した。TLCは、新たなスポットを検出したことを示した。反応物をEtOAc(1L)で希釈し、セライト塩に通して濾過した。溶液をNaHCO3水溶液(2L*3)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、真空中で濃縮乾固した。残渣をカラム(石油エーテル/EtOAc=50:1~20:1)によって精製し、化合物4を無色油として得た(58.00g、96.85%)。TLC (ジクロロメタン/メタノール = 10:1) Rf = 0.50.
グリニャール試薬(0.7M、225.26mL)のTHF混合物に、化合物4(15.00g、52.56mmol)のTHF(15mL)溶液を-15℃で滴下した。混合物を-15~0℃で1時間攪拌した。TLCは、大半の化合物4が消費されて、1つの新たなスポットを検出したことを示した。得られた混合物を、飽和NH4Cl水溶液(100mL)を用いて0℃でクエンチし、EtOAc(200mL*3)で抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮乾固し、化合物5の粗物質(16.00g、粗物質)を無色油として得た。TLC(石油エーテル/EtOAc = 10: 1) Rf = 0.71.
NaH(6.16g、154.11mmol)を、化合物5(16.00g、51.37mmol)のTHF(160mL)溶液に0℃で添加した。反応物を0~15℃で1時間攪拌した。TLC及びLCMSは、化合物5が消費されて、1つの新たなスポットを検出したことを示した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(100mL)に0℃で注いだ。混合物をEtOAc(150mL*3)で抽出した。有機相を分離してNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮乾固した。残渣を、カラム(石油エーテル/EtOAc=50:1~5:1)上で精製した。化合物6を無色油として得た(11.00g、90.23%)。TLC(石油エーテル/EtOAc = 5: 1) Rf = 0.16.
化合物6(11.00g、46.35mmol)を、KOH(40g)(約40重量%)のEtOH-H2O(1:1、v/v)(100mL)溶液に溶解した。混合物を還流状態(90℃)で24時間加熱し、LCMSは化合物6が残存していたことを示した。反応物にKOH(10g)をさらに添加した。攪拌を90℃で24時間継続した。TLC及びLCMSは、化合物6がわずかに残存し、所望の生成物を検出したことを示した。得られた混合物を分離した。水相をDCM(100mL*3)で抽出して無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、生成物を粗物質として得て、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=50:1、20:1、1:1)によって精製し、WV-CA-071S(4.00g、40.84%)を淡黄色油として、及び900mgのWV-CA-071Sの粗物質を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ =2.53 (s, 3H), 2.14 (s, 1H), 1.89-1.57 (m, 14H), 1.33-0.96 (m, 5H).13C NMR (125.7 MHz, CDCl3): δ = 83.23, 71.90, 40.59, 40.42, 38.31, 35.31, 33.39, 27.78, 27.05, 26.47, 23.52.LCMS: (M+H+): 212.2.TLC(石油エーテル/EtOAc = 1: 1) Rf = 0.03.
BnBr(89.02mg、520.49μmol、61.82μL)を、WV-CA-071S(100.00mg、473.17μmol)及びK2CO3(78.48mg、567.80μmol)のDMF(5mL)溶液に15℃で添加した。反応物を15℃で16時間攪拌した。TLCは、WV-CA-071Sが残存し、1つの新たなスポットを検出したことを示した。残渣を、Prep-TLC(石油エーテル/EtOAc=3:1)によって精製した。化合物7の試料を無色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.27-7.19 (m, 5H), 5.17 (br, 1H), 3.91-3.76 (m, 2H), 2.61 (d, J=8.8 Hz, 2H), 2.61(s, 1H), 1.79-1.00 (m, 19H).TLC(石油エーテル/EtOAc = 3:1) Rf = 0.57.HPLC 純度 = 98.4 %.SFC 純度 = 100.0%.
実施例73.WV-CA-071S-dCiBuの合成。
WV-CA-071Sを出発物質として使用し、表題化合物(3.68g、72%)を白色固体として、WV-CA-008S-dCiBuと同様に調製した。31P NMR (202 MHz, CDCl3) δ 155.65 (94%, trans), 145.08 (6%, cis).
実施例74.WV-CA-074M及びWV-CA-074M-dCiBuの合成。
Mg(1.47g、60.60mmol)を、THF(1.30L)中のヨウ素の単結晶を使用して活性化した。化合物1(100.00g、571.27mmol)のTHF(500mL)溶液を、マグネシウム混合物に8時間にわたり滴下し、混合物を25℃で16時間攪拌した。大半のMgを消費した。反応はほぼ完了し、LCMSは化合物1が全く残存していなかったことを示した。このグリニャール試薬のTHF溶液を直接次のステップに使用した。
化合物2(97.55g、436.15mmol)のTHF混合物に、化合物3(20.00g、87.23mmol)のTHF(400mL)溶液を0℃で滴下した。反応混合物を25℃で16時間攪拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)は、化合物3が消費されたことを示した。NH4Cl(飽和300mL)を添加し、EtOAc(300mL*3)で抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:1、10:1)によって精製した。化合物4を黄色油として得た(27.60g、粗物質)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ= 7.147-7.178 (m, 4H), 4.202(s, 1H), 3.691(s, 1H), 3.199-3.311 (m, 2H), 2.895-3.103 (m, 4H), 2.033(d, J=7.2 Hz, 1H), 1.824(s, 1H), 1.698(s, 1H), 1.625(s, 1H), 1.505(s, 9H).LCMS: (M+Na+): 325.9.TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 3:1) Rf = 0.54.
化合物4(20.00g、65.92mmol)のEtOAc(100mL)溶液に、HCl/EtOAc(150mL)を0℃で添加し、反応混合物を20℃で3時間攪拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過して、濾過ケーキを減圧下で乾燥させた。WV-CA-074Mの生成物を黄色固体として得た(10.90g、68.98%、HCl塩)。WV-CA-074M(11.40g、47.55mmol、HCl塩)のH2O(50mL)溶液に、Na2CO3(100.00mL)を0℃で添加し、混合物を0℃で1時間攪拌した。TLC(ジクロロメタン:メタノール=5:1)は、水相中に所望の生成物が全く存在しなかったことを示した。混合物をDCM(150mL*3)で抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させて濃縮した。WV-CA-074Mを黄色固体として得た(6.50g、収率67.25%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ= 7.152-7.236 (m, 4H), 3.711-3.730 (m, 1H), 3.066-3.322 (m, 1H), 2.974-3.062 (m, 6H), 1.760 - 1.867 (m, 4H).13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ =141.50, 126.70, 124.71, 81.30, 65.64, 46.78, 46,67, 27.71, 27.64.LCMS: (M+H+): 204.1.TLC (ジクロロメタン:メタノール = 5:1) Rf = 0.00.HPLC 純度 = 100.0 %.SFC 純度 = 100.0 %.
WV-CA-074M(2.00g、9.84mmol)を、トルエン(50mL*3、水浴温度=45℃)と共に共沸回転蒸発(Arフラッシュ)によって、次いで高真空下において45℃で乾燥させた。乾燥WV-CA-074M(2.00g、9.84mmol)及びNMM(1.99g、19.68mmol、2.16mL)の混合物を、超音波処理によって25℃でアルゴン(バルーン)下において0.5時間トルエン(15.00mL)に溶解した。少量の固体物質も含有していた上記溶液を、カニューレを介して30分にわたりPCl3(1.35g、9.84mmol)のトルエン(8.40mL)溶液に0℃で滴下した。25℃まで1時間加温した後、混合物を真空/アルゴン下において適した濾過管を使用して慎重に濾過した。得られた濾液を、回転蒸発(Arでフラッシュする)によって水浴温度(30℃)を用いて、次いで高真空下で濃縮した。粗化合物5を淡黄色の濃い油として得て、これを次のステップに使用した(2.63g、粗物質)。
5.化合物WV-CA-074M-dCiBuの調製。
化合物6(3.13g、5.23mmol)を、150mLの無水ピリジン(水浴温度=40℃)次いで2*250mLの無水トルエン(水浴温度=45~50℃)と共にロータリーエバポレーター(Arフラッシュ)上での共沸蒸留によって乾燥させ、乾燥プロセスの各段階で溶媒の除去前に化合物を完全に溶解させることを確実にした。物質は、各段階での溶媒除去後に固体フォームとなるようにしなければならない。化合物6(3.13g、5.23mmol)をTHF(15mL)に溶解し、次いでTEA(2.64g、26.13mmol、3.62mL)を添加して、溶液を-60℃に冷却した。磁気攪拌下で、粗化合物5(2.10g、7.84mmol)のTHF(10mL)溶液をカニューレによって30分にわたり添加し、内部TをTmax=-60℃までモニターした。次いで、反応混合物を20℃まで2.5時間にわたり徐々に加温した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:3)は、反応が完了したことを示した。混合物を10℃まで冷却し、次いでTを10℃未満に維持しながらCHCl3(800mL)、続いて飽和NaHCO3(500mL)を添加し、その間中、磁気攪拌下であった。混合物を分液ロートに移し、次いで約1分間完全に振盪した後、有機層を分離して飽和NaHCO3(2*250mL)で洗浄した。水層を、各洗浄段階で追加のCHCl3(100mL)を用いて抽出した。クロロホルム抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過して溶媒を回転蒸発によって30℃で除去した。粗固体フォームを、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル(5%TEA)=20:1、1:1)によって精製した。WV-CA-074M-dCiBuを白色固体フォームとして得た(2.40g、55.26%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ= 8.146 (d, J =7.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J =33.6 Hz, 2H), 7.161-7.183 (m, 6H), 7.037-7.043 (m, 6H), 6.710-6.737 (m, 4H), 6.186-6.215 (m, 1H), 4.667-4.729 (m, 1H), 4.126 (d, J =3.6 Hz, 1H), 3.679 (s, 6H), 3.578-3.590 (m, 2H), 3.257-3.345 (m, 2H), 2.971-3.084 (m, 4H), 2.637-2.671 (m, 2H), 2.210 (m, 1H), 1.658 - 1.783 (m, 3H), 1.324 - 1.343 (m, 1H), 1.107-1.122 (m, 6H).31P NMR (162 MHz, クロロホルム-d) δ = 158.75 (s, 1P).TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 3:1) Rf = 0.41.
実施例75.WV-CA-074R、074S、074R-dCiBu及び074S-dCiBuの合成。
化合物1(72.00g、358.10mmol)及びPPh3(112.71g、429.72mmol)の無水DCM(800mL)溶液に、15℃でCBr4(142.51g、429.72mmol)を添加した。得られた混合物を15℃で16時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。得られた混合物を濃縮し、生成物を淡黄色粗油として得た。残留粗物質を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル)によって精製し、化合物2を淡黄色油として得た(59.5g、62.9%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.56 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 3.63 - 3.56 (m, 2H), 3.30 (br t, J=7.5 Hz, 2H).TLC(石油エーテル/酢酸エチル = 10:1) Rf = 0.78.
Mg(24.11g、991.83mmol)及びI2(60.00mg、236.40μmol、47.62μL)のTHF(1L)懸濁液に、化合物2(119.00g、450.83mmol)のTHF(200mL)溶液を添加した(反応の開始時、最初に10%体積、その後、25~40℃で1時間にわたり残りを滴下した)。混合物を15℃~40℃でさらに2時間攪拌した。大半のMgを消費した。反応はほぼ完了した。このグリニャール試薬3のTHF溶液を直接次のステップに使用した。
化合物3(140.42g、449.26mmol)のTHF混合物(前のステップ)に、化合物4(51.50g、224.63mmol)のTHF(200mL)溶液を0℃で滴下した。混合物を15℃で16時間攪拌した。TLC及びLCMSは、化合物4が消費されたことを示した。得られた混合物を、飽和NH4Cl水溶液(1L)でクエンチし、EtOAc(800mL*3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮して粗生成物を得て、粗物質を、石油エーテル/酢酸エチル(1:0、20:1、10:1)を用いたシリカゲルによって精製し、生成物を淡黄色粗油として得た(53.5g、粗物質)。LCMS: (M+Na+): 325.9.TLC(石油エーテル/酢酸エチル = 3:1) Rf = 0.49.
化合物5(45.00g、148.32mmol)のTHF(1.00L)溶液に、NaH(17.80g、444.96mmol、60%純度)を15℃で添加した。混合物を15~40℃で3時間攪拌した。TLCは、反応がほぼ完了したことを示した。2つのバッチの得られた混合物を、飽和NH4Cl水溶液(1500mL)に注ぎ、EtOAc(800mL*3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。沈殿した固体を濾過して石油エーテル/EtOAc(1:1、100mL)ですすいで乾燥させ、化合物6Bを淡黄色固体として得た(13g)。合わせた濾液を濃縮して粗油を得た。粗油をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル、20:1~3:1)によって精製し、化合物6Aを白色固体として得て(4.6g、13.53%)、これを上で得られた化合物6B(13g)と合わせ、DCM(100mL)及びEtOAc(150mL)に溶解した。得られた溶液を大量の固体が結晶化するまで濃縮し、濾過して乾燥させ、純粋な化合物6Bを白色固体として得た(7.5g、22.06%)。TLC(石油エーテル/酢酸エチル = 3:1) Rf1 =0.18, Rf2 =0.21.化合物6A:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.34 - 7.21 (m, 4H), 3.85 - 3.71 (m, 2H), 3.24 (br t, J=10.3 Hz, 1H), 3.02 - 2.85 (m, 2H), 2.52 (br t, J=6.3 Hz, 2H), 2.05 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 1.89 - 1.76 (m, 1H), 1.52 - 1.37 (m, 2H).キラルSFC 純度: 100.0%.LCMS: (M+H+): 230.0, 98.2% 純度.化合物6B:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.50 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 1H), 3.82 - 3.73 (m, 1H), 3.31 (br t, J=10.3 Hz, 1H), 3.15 (td, J=7.7, 15.7 Hz, 1H), 2.89 (br dd, J=8.6, 15.9 Hz, 1H), 2.50 - 2.41 (m, 1H), 2.38 - 2.29 (m, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 2H), 1.73 - 1.59 (m, 1H).キラルSFC 純度: 97.1%.LCMS: (M+H+): 230.0, 97.2% 純度.
化合物6A(7.00g、30.53mmol)を、KOH(80.00g、1.43mol)のEtOH(60.00mL)及びH2O(60.00mL)溶液に溶解した。混合物を90℃で36時間加熱した。TLCは反応が完了したことを示し、LCMSは所望のMSを有する主要なピークを示した。得られた混合物をDCM(120mL*3)で抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮して生成物を粗物質として得て、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=5:1)によって精製し、生成物を褐色粘性物質として得た(5.3g、85.40%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.40 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 3H), 3.37 (br t, J=5.7 Hz, 1H), 3.16 - 2.76 (m, 6H), 2.37 - 2.22 (m, 1H), 2.11 (q, J=10.2 Hz, 1H), 1.84 - 1.59 (m, 4H).13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ = 145.53, 143.46, 127.97, 126.36, 124.66, 124.22, 83.49, 64.46, 46.92, 39.44, 29.26, 26.47, 26.32.LCMS: (M+H+): 204.1, 95.73% 純度.キラルSFC 純度: 99.62%.
TLC (ジクロロメタン/メタノール = 10:1) Rf = 0.
WV-CA-074R(1.50g、7.38mmol)を、トルエン(20mL*3)と共にロータリーエバポレーター上での共沸蒸留によって乾燥させた。PCl3(1.01g、7.38mmol)のトルエン(20mL)溶液に、WV-CA-074R(1.50g、7.38mmol)及び4-メチルモルホリン(1.49g、14.76mmol)のトルエン(20mL)溶液を0℃で添加した。混合物を15~20℃で2時間攪拌した。得られた混合物を濾過し(Arでフラッシュし)、濃縮して残渣を無色油として得た。粗生成物の化合物7Aを黄色油として得て(1.40g、粗物質)、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
化合物8(2.24g、3.74mmol)を、ピリジン(20mL)及びトルエン(20mL*5)と共にロータリーエバポレーター上での共沸蒸留によって乾燥させた。乾燥化合物8(2.24g、3.74mmol)をTHF(25mL)に溶解し、次いでEt3N(1.89g、18.68mmol、2.59mL)を添加した。混合物を-70℃まで冷却した。化合物7A(1.40g、5.23mmol)のTHF(25mL)溶液を-70℃で滴下し、次いで0.5時間にわたり23℃まで加温してさらに2.5時間攪拌した。TLCは、1つのメジャーな新たなスポット、及び出発物質が一部残存していたことを示した。得られた混合物をDCM(100mL)を用いて-10℃で希釈し、氷冷飽和NaHCO3水溶液(50mL*3)で洗浄した。水層を、各洗浄段階で追加のDCM(50mL)を用いて抽出した。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、白色フォームを得た(2.9g)。MPLCカラム(フラッシュシリカ(CS)、40~60μm、60A、20g)を、石油エーテル(40mL、5%TEA)及び酢酸エチル(40mL、5%TEA)を用いた80mL/分での溶出によって塩基性化した。粗物質の石油エーテル(5mL、5%TEA)及び酢酸エチル(10mL、5%TEA)溶液を負荷し、石油エーテル(5%TEA):酢酸エチル(5%TEA)=1:1~1:3で精製した。全ての溶媒を無水Na2SO4上で乾燥させた。WV-CA-074R-dCiBuを白色固体として得た(450.00mg、14.50%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 8.29 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.41 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 7.34 - 7.18 (m, 13H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 6.82 (br d, J=8.2 Hz, 5H), 6.40 - 6.18 (m, 1H), 4.96 - 4.84 (m, 1H), 4.23 (br d, J=4.5 Hz, 1H), 4.09 (t, J=6.7 Hz, 1H), 3.85 - 3.70 (m, 7H), 3.64 - 3.45 (m, 3H), 3.17 - 3.05 (m, 1H), 2.91 - 2.75 (m, 3H), 2.61 (td, J=6.9, 13.8 Hz, 1H), 2.47 - 2.28 (m, 3H), 1.76 - 1.57 (m, 3H), 1.48 - 1.34 (m, 2H), 1.30 - 1.17 (m, 8H), 1.14 - 1.05 (m, 1H), 1.02 - 0.84 (m, 2H).31P NMR (162 MHz, クロロホルム-d) δ = 154.74 (s, 1P).TLC(石油エーテル/酢酸エチル = 1:3, 5% TEA) Rf = 0.28.
化合物6B(7.00g、30.53mmol)を、KOH(80.00g、1.43mol)のEtOH(60.00mL)及びH2O(60.00mL)溶液に溶解した。混合物を90℃で36時間加熱した。TLCは反応が完了したことを示し、LCMSは所望のMSを有する主要なピークを示した。得られた混合物をDCM(120mL*3)で抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮して生成物を粗物質として得て、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=5:1)によって精製し、生成物を褐色粘性物質として得た(7g、粗物質)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.55 (br s, 2H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.45 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.08 (m, 3H), 3.88 - 3.69 (m, 1H), 3.34 - 2.99 (m, 3H), 2.87 - 2.67 (m, 1H), 2.40 - 2.12 (m, 2H), 2.00 - 1.64 (m, 6H).13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ = 145.97, 143.00, 129.03, 128.46, 126.89, 124.97, 82.80, 66.10, 46.08, 35.70, 29.94, 26.62, 25.17.LCMS: (M+H+): 204.1, 86.70% 純度.キラルSFC 純度: 99.72%.LCMS: (M+H+): 204.1.TLC (ジクロロメタン:メタノール = 10:1) Rf = 0.
WV-CA-074S(1.50g、7.38mmol)を、トルエン(20mL*3)と共にロータリーエバポレーター上での共沸蒸留によって乾燥させた。PCl3(1.01g、7.38mmol)のトルエン(20mL)溶液に、WV-CA-074S(1.50g、7.38mmol)及び4-メチルモルホリン(1.49g、14.76mmol、1.62mL)のトルエン(20mL)溶液を0℃で添加した。混合物を15~20℃で2時間攪拌した。得られた混合物を濾過し(Arでフラッシュし)、濃縮して残渣を無色油として得た。粗生成物の化合物7Bを黄色油として得て(1.35g、粗物質)、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
化合物8(2.16g、3.60mmol)を、ピリジン(20mL)及びトルエン(20mL*5)と共にロータリーエバポレーター上での共沸蒸留によって乾燥させた。乾燥化合物8(2.16g、3.60mmol)をTHF(25mL)に溶解し、次いでEt3N(1.82g、18.00mmol、2.50mL)を添加した。混合物を-70℃まで冷却した。化合物7B(1.35g、5.04mmol)のTHF(25mL)溶液を-70℃で滴下し、次いで0.5時間にわたり23℃まで加温してさらに2.5時間攪拌した。TLCは、1つのメジャーな新たなスポット及び出発物質が一部残存していたことを示した。得られた混合物をDCM(100mL)を用いて-10℃で希釈し、氷冷飽和NaHCO3水溶液(50mL*3)で洗浄した。水層を、各洗浄段階で追加のDCM(50mL)を用いて抽出した。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、白色フォームを得た(2.8g)。MPLCカラム(フラッシュシリカ(CS)、40~60μm、60A、20g)を、石油エーテル(40mL、5%TEA)及び酢酸エチル(40mL、5%TEA)を用いた80mL/分での溶出によって塩基性化した。粗物質の石油エーテル(5mL、5%TEA)及び酢酸エチル(10mL、5%TEA)溶液を負荷し、石油エーテル(5%TEA):酢酸エチル(5%TEA)=1:1~1:3で精製した。全ての溶媒を無水Na2SO4上で乾燥させた。WV-CA-074S-dCiBuを白色固体として得た(1.00g、33.43%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 9.03 - 8.76 (m, 1H), 8.23 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.33 - 7.14 (m, 12H), 7.09 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.8 Hz, 4H), 6.27 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.92 - 4.79 (m, 1H), 4.09 (t, J=6.7 Hz, 1H), 4.12 - 4.00 (m, 1H), 3.83 - 3.77 (m, 6H), 3.86 (br d, J=3.5 Hz, 1H), 3.66 - 3.52 (m, 1H), 3.20 - 3.00 (m, 2H), 3.43 - 3.00 (m, 3H), 2.86 - 2.61 (m, 4H), 2.30 - 2.11 (m, 4H), 1.96 - 1.77 (m, 4H), 1.69 - 1.53 (m, 2H), 1.46 - 1.37 (m, 1H), 1.22 (dd, J=3.6, 6.8 Hz, 6H), 0.96 (t, J=7.4 Hz, 1H).31P NMR (162 MHz, クロロホルム-d) δ = 154.33 (s, 1P).TLC(石油エーテル/酢酸エチル = 1:3, 5% TEA) Rf = 0.28.
実施例76.WV-CA-075R及びWV-CA-075R-dCiBuの合成。
化合物4A(10.00g、43.61mmol)のEtOAc(20mL)溶液に、4M HCl/EtOAc(150mL)を15℃で添加した。反応物を20℃で5時間攪拌した。TLC及びLCMSは、化合物4Aが完全に消費されたことを示した。反応物を真空中で濃縮乾固した。残渣をEtOAc(30mL*3)で洗浄し、濾過して真空中で濃縮した。白色固体を飽和Na2CO3(約150mL)に溶解し、凍結乾燥機上で乾燥させてDCM:MeOH=10:1(150mL*2)で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮乾固した。化合物7Aを白色固体として得た(4.50g、79.87%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.62 (dd, J=4.3, 10.3 Hz, 1H), 2.11 - 1.94 (m, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 1H), 1.65 - 1.58 (m, 1H), 1.57 - 1.48 (m, 2H), 1.46 - 1.34 (m, 2H), 1.30 - 1.20 (m, 2H), 1.13 (s, 3H).TLC(石油エーテル/酢酸エチル = 3:1) Rf = 0.00.
アセトン(12.14g、209.00mmol、15.37mL)を、化合物7A(5.40g、41.80mmol)のMeOH(15.00mL)溶液、続いてAcOH(525.00mg、8.74mmol)に添加した。反応物を0.5時間20℃で攪拌した。次いで、NaBH3CN(3.15g、50.16mmol)を反応物に添加した。反応物を20℃で3時間攪拌した。TLC及びLCMSは、化合物7Aが消費されて、WV-CA-075Rを検出したことを示した。反応物を、EtOAc(100mL)とH2O(100mL)との間で分画した。分離した水相をEtOAc(100mL*5)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮乾固し、WV-CA-075Rの粗物質を黄色油として得た(7.00g、粗物質)。粗物質WV-CA-075R(7.00g、40.87mmol)のEtOH(20mL)溶液に、(E)-3-フェニルプロパ-2-エン酸(6.06g、40.87mmol)を添加した。混合物を90℃で30分間加熱した。混合懸濁液を真空中で濃縮乾固した。WV-CA-075Rの白色粗固体を、EtOAc(20mL)に90℃で0.5時間溶解させた。溶液を20℃までゆっくりと冷却した。大量の固体が沈殿し、これを濾過した。濾過ケーキを真空中で濃縮乾固し、WV-CA-075Rの桂皮酸塩を得た。濾液を真空中で濃縮乾固し、WV-CA-075Rの粗桂皮塩を白色固体として得た(10g)。WV-CA-075Rの桂皮酸塩(3.50g、10.96mmol)のDCM(50mL)溶液に、KOHの2M水溶液(50mL)を20℃でpHが約13となるまで滴下した。反応物を20℃で0.5時間攪拌し、次いでDCM(30mL*2)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空中において30℃で濃縮乾固し、WV-CA-075Rを淡黄色油として得た(1.50g、79.93%)。WV-CA-075Rの桂皮塩の粗物質(粗物質10g)を除去して、この手順後にWV-CA-075R(3.8g)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.86 - 2.76 (m, 1H), 2.37 (dd, J=4.2, 7.1 Hz, 1H), 1.66 - 1.28 (m, 9H), 1.19 (s, 3H), 1.08 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.03 (d, J=6.2 Hz, 3H).13C NMR (125.7 MHz, CDCl3): δ = 77.32, 77.00, 76.68, 59.64, 47.32, 36.97, 27.83, 26.61, 24.18, 23.35, 22.61, 22.10.LCMS: (M+H+): 172.1.
WV-CA-075R(900.00mg、5.25mmol)を、トルエン(20mL*3)と共にロータリーエバポレーター上での共沸蒸留によって乾燥させた。PCl3(721.61mg、5.25mmol)のトルエン(20mL)溶液に、WV-CA-075R(900.00mg、5.25mmol)及び4-メチルモルホリン(1.06g、10.51mmol)のトルエン(20mL)混合物を0℃で添加した。混合物を15~20℃で1時間攪拌した。塩化ホスホリルは検出には適さず、モニターできなかった。得られた混合物を濾過し(Arでフラッシュし)、濃縮して化合物8Bを無色油として得て(1.00g、粗物質)、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
化合物9(1.70g、2.83mmol)を、ピリジン(50mL)及びトルエン(50mL*5)と共にロータリーエバポレーター上での共沸蒸留によって乾燥させた。乾燥化合物9(1.70g、2.83mmol)をTHF(30.00mL)に溶解し、次いでTEA(1.43g、14.17mmol)を添加した。混合物を-70℃まで冷却した。化合物8B(1.00g、4.25mmol)のTHF(10mL)溶液を、-70℃で滴下した。添加後、混合物を23℃まで1.5時間加温した。TLCは、化合物9が消費されて、反応が完了したことを示した。得られた混合物をDCM(10mL)を用いて-10℃で希釈し、氷冷飽和NaHCO3水溶液(20mL*3)で洗浄した。水層を、各洗浄段階で追加のDCM(50mL)を用いて抽出した。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、粗白色フォームを得た(1.3g)。カラムクロマトグラフィーに使用したシリカゲル(SiO2、100~200メッシュ、100g)を、MeOH(2カラム体積、300mL)、酢酸エチル/5%Et3N(1カラム体積、150mL)、80%酢酸エチル/石油エーテル/5%Et3N(80mL)~20%EA/ヘキサン/5%Et3N(80mL)の勾配での溶出によって塩基性化した。粗生成物のDCM(60mL、5%TEA)及び石油エーテル(30mL、5%TEA)溶液を負荷し、石油エーテル(5%TEA):酢酸エチル(5%TEA)=5:1、1:1で精製し、WV-CA-075R-dCiBuを白色固体として得た(1.10g、48.65%)。全ての溶媒を無水Na2SO4上で乾燥させた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) シフト = 8.39 - 8.30 (m, 1H), 8.29 (br s, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 7H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.07 (dd, J=7.6, 10.1 Hz, 1H), 6.87 (dd, J=1.5, 8.8 Hz, 4H), 6.28 - 6.18 (m, 1H), 4.86 - 4.73 (m, 1H), 4.13 - 4.08 (m, 1H), 3.83 (d, J=1.5 Hz, 6H), 3.56 - 3.17 (m, 4H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.73 - 2.53 (m, 1H), 2.74 - 2.51 (m, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 2.20 (br t, J=9.2 Hz, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 1H), 1.69 - 1.48 (m, 5H), 1.43 (dd, J=1.5, 6.7 Hz, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.26 - 1.09 (m, 12H).31P NMR (125.7 MHz, CDCl3): δ = 152.81, 143.23.TLC (酢酸エチル/石油エーテル = 3:1, 5% TEA) Rf = 0.53.
実施例77.WV-CA-075S及びWV-CA-075S-dCiBuの合成。
化合物4B(10.00g、43.61mmol)のEtOAc(20mL)溶液に、4M HCl/EtOAc(150mL)を15℃で添加した。反応物を20℃で5時間攪拌した。TLC及びLCMSは、化合物4Bが完全に消費されたことを示した。反応物を真空中で濃縮した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキをEtOAc(15mL*2)で洗浄した。白色固体としての化合物7BのHCl塩を、真空中で濃縮乾固した(6.8g)。化合物4BのHCl塩を、DCM(50mL)及び飽和Na2CO3(50mL)に溶解した。有機相を分離し、飽和Na2CO3(50mL*2)で洗浄した。水相をDCM(100mL*6)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮乾固し、化合物7Bを黄色固体として得た(1g)。飽和Na2CO3層(約150mL)を凍結乾燥機上で乾燥させて、DCM:MeOH=10:1(100mL)で洗浄した。有機相を濾過して真空中で濃縮乾固し、化合物7Bを白色固体として得た(3.9g)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.57 (dd, J=4.2, 11.2 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.78 - 1.56 (m, 4H), 1.40 - 1.12 (m, 4H), 1.11 - 1.07 (m, 3H).TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 3: 1) Rf = 0.00.
アセトン(9.66g、166.40mmol、12.23mL)を、化合物7B(4.30g、33.28mmol)のMeOH(10.00mL)溶液、続いてAcOH(315.00mg、5.25mmol)に添加した。反応物を0.5時間20℃で攪拌した。次いで、NaBH3CN(2.51g、39.94mmol)を反応物に添加した。反応物を20℃で3時間攪拌した。LCMSは、化合物7Bが消費されて、WV-CA-075Sを検出したことを示した。反応物を、EtOAc(100mL)とH2O(100mL)との間で分画した。水相をEtOAc(100mL*5)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮乾固し、WV-CA-075Sの粗物質を黄色油として得た(5.40g、粗物質)。粗物質WV-CA-075S(5.40g、31.53mmol)のEtOH(20mL)溶液に、(E)-3-フェニルプロパ-2-エン酸(4.67g、31.53mmol)を添加した。混合物を90℃で30分間加熱した。混合懸濁液を真空中で濃縮乾固した。P1の白色粗固体を、EtOAc(30mL)に90℃で0.5時間溶解させた。溶液を20℃までゆっくりと冷却させた。大量の固体が沈殿し、これを濾過した。濾過ケーキを真空中で濃縮乾固し、WV-CA-075Sの桂皮塩を得た。濾液を真空中で濃縮乾固し、WV-CA-075Sの粗桂皮塩を白色固体として得た(10g)。WV-CA-075Sの桂皮塩(7.00g、21.91mmol)のDCM(50mL)溶液に、KOHの2M水溶液(50.00mL)を20℃でpHが約13となるまで滴下した。反応物を20℃で0.5時間攪拌した。反応物をDCM(30mL*2)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空中において30℃で濃縮乾固し、WV-CA-075S(2.40g、63.94%)を淡黄色油として得た(2.40g、63.94%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.92 (td, J=5.8, 12.1 Hz, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 1H), 1.94 (br d, J=13.0 Hz, 1H), 1.83 - 1.70 (m, 2H), 1.64 (br d, J=9.7 Hz, 1H), 1.46 - 1.21 (m, 3H), 1.08 (br s, 6H), 1.04 - 0.98 (m, 3H).13C NMR (125.7 MHz, CDCl3): δ = 71.44, 62.65, 45.71, 38.92, 29.56, 25.75, 24.69, 23.33, 22.95, 20.30.LCMS: (M+H+): 204.1.
WV-CA-075S(500.00mg、2.92mmol)を、トルエン(3*40mL、100mLフラスコ)と共に共沸蒸留によって乾燥させた。乾燥WV-CA-075S(500.00mg、2.92mmol)及び4-メチルモルホリン(590.55mg、5.84mmol)のトルエン(15mL)溶液を、PCl3(400.89mg、2.92mmol)のトルエン(15mL、100mL二口フラスコ)氷冷溶液に、-10~-5℃でMeOH氷浴中において0.5時間にわたり滴下した。次いで、反応物を20℃まで加温して1.5時間攪拌した。混合物をAr下で慎重に濾過した。濾過ケーキを乾燥トルエン(5mL*2)を用いてAr下で洗浄し、回転蒸発(Arでフラッシュする)によって、次いで高真空下で油の状態にした。黄色粗油化合物8Bを、さらに精製することなく次のステップの反応に使用した(646.00mg、93.87%)。
4.化合物WV-CA-075S-dCiBuの調製。
化合物9(1.20g、2.00mmol)を、1*40mLの無水ピリジン及び5*40mLの無水トルエンと共にロータリーエバポレーター(Arフラッシュ)上での共沸蒸留によって乾燥させた。水浴の回転温度は、最大45℃であり得る。乾燥化合物9(1.20g、2.00mmol)をTHF(15mL)に溶解し、次いでTEA(1.42g、14.01mmol)を添加して、溶液をIPA/ドライアイス浴上で-70℃(内部温度)まで冷却した。粗化合物8B(646.00mg、2.74mmol)のTHF(15mL)溶液を0.5時間にわたり滴下し、次いで混合物を20℃まで徐々に加温して20℃で2時間攪拌した。TLCは、転化が良好であることを示した。氷冷混合物を分液ロート中でCH2Cl2(50mL)を用いて洗浄し、次いでNaHCO3(飽和、水溶液、3*40mL)で洗浄した。飽和NaHCO3層をCH2Cl2(25mL*2)で抽出した。合わせた抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過して回転蒸発によって30℃で溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗固体フォームをMPLC(酢酸エチル:石油エーテル=3:1~5:1、5%TEAを含有した)によって精製し、純粋なWV-CA-075S-dCiBuを白色固体フォームとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.51 (br s, 1H), 8.29 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.36 - 7.19 (m, 7H), 7.13 - 7.02 (m, 1H), 6.86 (dd, J=1.6, 8.9 Hz, 4H), 6.29 - 6.18 (m, 1H), 4.82 - 4.70 (m, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 1H), 3.90 - 3.75 (m, 6H), 3.57 - 3.36 (m, 3H), 3.05 (ddd, J=3.2, 5.0, 12.1 Hz, 1H), 2.75 - 2.52 (m, 2H), 2.40 - 2.24 (m, 1H), 2.03 - 1.04 (m, 23H).31P NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 156.35, 142.59.TLC (酢酸エチル:石油エーテル=3:1, 5% TEAを含有した) Rf = 0.45.
実施例78.WV-CA-076及びWV-CA-076-dCiBuの合成。
化合物1(80.00g、739.78mmol)、TBSCl(133.80g、887.74mmol)、イミダゾール(125.91g、1.85mol)のDMF(320.00mL)混合物を3回脱気及びN2でパージし、次いで混合物を25℃で3時間、N2雰囲気下において攪拌した。TLC及びLCMSは、化合物1が完全に消費されて、1つの新たなスポットを形成したことを示した。反応物をNaHCO3(150mL)でクエンチし、次いで石油エーテル(200mL*2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(200mL*1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して真空中で濃縮した。化合物2を無色の液体として得た(164.00g、粗物質)。LCMS: (M+H+): 223.3.TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 5:1) Rf = 0.43.
化合物2(164.00g、737.41mmol)、NBS(137.81g、774.28mmol)、及びBPO(17.86g、73.74mmol)のCCl4(1.00L)混合物、次いで混合物を80℃で12時間攪拌した。TLCは、化合物2が完全に消費されて、1つの新たなスポットを形成したことを示した。反応物をNaHCO3(200mL)でクエンチし、次いで石油エーテル(200mL*3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(200mL*1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1/0~1:0)によって精製した。化合物3を黄色の液体として得た(202.00g、粗物質)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.04 (dd, J=7.72, 1.76 Hz, 1 H), 6.91 - 6.86 (m, 1 H), 6.62 (td, J=7.50, 1.10 Hz, 1 H), 6.52 (dd, J=8.16, 0.88 Hz, 1 H), 4.24 (s, 2 H), 0.77 (s, 9 H), 0.00 (s, 6 H).TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 1:0) Rf = 0.43.
Mg(3.87g、159.31mmol)及びI2(25.00mg、98.51μmol)のTHF(70mL)混合物を脱気し、N2で3回パージした。混合物に、化合物3(40.00g、132.76mmol)のTHF(60mL)溶液を4時間添加し、次いで混合物を25℃で1時間、N2雰囲気下において攪拌した。混合物の色が変化した。THF中の粗生成物の化合物4を、さらに精製することなく次のステップに使用した(43.23g、粗物質)。
化合物4の溶液に、化合物5(15.11g、44.26mmol)のTHF(45.00mL)溶液を0℃で添加した。混合物を25℃で5時間攪拌した。TLCは、化合物5が完全に消費されて、1つの新たなスポットを形成したことを示した。反応物は、TLCによると純粋であった。反応物を飽和NH4Cl(50mL)でクエンチし、次いでEtOAc(50mL*2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL*1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=70/1~10:1)によって精製した。化合物6(18.00g、粗物質)を黄色油として得た。TLC(石油エーテル:酢酸エチル =10:1) Rf =0.35.
化合物6(12.00g、21.28mmol、1.00当量)のDCM(40.00mL)混合物を0℃まで冷却し、次いで混合物にTFA(2.00mL)を添加した。混合物を25℃で2時間攪拌した。TLCは、化合物6が完全に消費されて、1つの新たなスポットを形成したことを示した。反応物を飽和NaHCO3(40mL)を用いて0℃でクエンチし、次いでEtOAc(40mL*3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(40mL*1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=50/1~10/1、5%TEA)によって精製し、化合物WV-CA-076を黄色油として得た(5.00g、粗物質)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.10 - 6.98 (m, 2 H), 6.84 - 6.66 (m, 2 H), 0.14 (d, J=4.63 Hz, 5 H), 3.30 (br t, J=6.50 Hz, 1 H), 3.04 - 2.96 (m, 2 H), 2.80 - 2.59 (m, 3 H), 2.01 - 1.68 (m, 4 H), 0.91 (s, 8 H).TLC (ジクロロメタン/メタノール = 10:1) Rf = 0.06.
PCl3(811.52mg、5.91mmol)のトルエン(10.00mL)混合物を3回脱気及びN2でパージし、次いで混合物を-10℃まで冷却して、これにWV-CA-076(1.90g、5.91mmol)及びNMM(1.20g、11.82mmol)のトルエン(10.00mL)溶液を添加して、次いで混合物を20℃で1時間、N2雰囲気下において攪拌した。混合物を15~20℃で1.5時間攪拌した。塩化ホスホリルは検出には適さず、モニターできなかった。得られた混合物を濾過し(Arでフラッシュし)、濃縮して粗生成物の化合物7を無色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した(2.40g、粗物質)。
化合物8(2.28g、4.73mmol)を、ピリジン(50mL)及びトルエン(50mL*5)と共にロータリーエバポレーター上での共沸蒸留によって乾燥させた。乾燥化合物8(2.02g、3.38mmol)をTHF(30.00mL)に溶解し、次いでTEA(2.78g、27.50mmol、3.81mL)を添加した。混合物を-70℃まで冷却した。化合物7(2.28g、4.73mmol)のTHF(20mL)溶液を-70℃で滴下し、添加後、混合物を23℃まで1時間加温した。TLC(酢酸エチル/石油エーテル=3:1、5%TEA)は、大半の化合物8が消失したことを示した。得られた混合物をDCM(30mL)を用いて-10℃で希釈し、氷冷飽和NaHCO3水溶液(30mL*3)で洗浄した。水層を、追加のDCM(50mL)を用いて各洗浄段階で抽出した。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、白色フォームを得た(粗物質、5.7g)。上記の粗物質をTeledyne製のCombiFlash機器上で、前処理したシリカゲルカラムを使用して精製した。40gシリカゲルカートリッジカラムを、5カラム体積のメタノールで溶出してから、5%Et3Nを含有する5カラム体積の20%EtOAc/ヘキサンで平衡化することによって最初に前処理した。5.7gの粗生成物を、5%Et3Nを含有する2:1体積:体積のDCM:石油エーテル混合物に溶解し、次いで5%Et3Nを含有する5gカラム体積の20%ヘキサン/EtOAcで平衡化しておいた40gシリカカラム上に負荷した。カラム上への試料の負荷後、精製プロセスを次の勾配:5%Et3Nを含有する20~80%EtOAc/ヘキサンを使用して実行し、次いで残留溶媒を除去してWV-CA-076-dCiBu(400.00mg、12.47%)を白色固体として得た。全ての溶媒を無水Na2SO4上で乾燥させた(400.00mg、12.47%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 8.17 (br s, 1H), 8.02 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 7.09 - 7.03 (m, 7H), 6.94 - 6.90 (m, 1H), 6.86 - 6.78 (m, 2H), 6.65 - 6.61 (m, 4H), 6.56 - 6.48 (m, 2H), 6.02 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.75 (td, J=5.6, 8.2 Hz, 1H), 4.61 - 4.48 (m, 1H), 3.79 - 3.72 (m, 1H), 3.59 (s, 6H), 3.58 - 3.54 (m, 1H), 3.42 - 3.21 (m, 2H), 3.03 - 2.88 (m, 1H), 2.83 - 2.74 (m, 1H), 2.65 (br dd, J=8.3, 14.1 Hz, 1H), 2.57 - 2.46 (m, 1H), 2.44 - 2.27 (m, 2H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.79 - 1.36 (m, 3H), 1.24 - 1.09 (m, 1H), 1.00 (dd, J=3.6, 6.8 Hz, 6H), 0.80 - 0.76 (m, 9H), 0.00 (d, J=0.9 Hz, 6H).31P NMR (162 MHz, クロロホルム-d) δ =157.229 (s, 1P).
実施例79.WV-CA-078及びWV-CA-078-dCiBuの合成。
化合物1(30.00g、150.56mmol)のTHF(60.00mL)溶液に、ブロモ(シクロペンチル)マグネシウム(1M、301.12mL)を-15~0℃で2時間にわたり添加した。混合物を0~15℃で2時間攪拌した。TLCは、化合物1が消費されたことを示した。反応混合物を、氷冷NH4Cl水溶液(200mL)に0℃でゆっくりと添加し、次いで酢酸エチル(300mL*3)で抽出してNa2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=50:1~1:1)によって精製した。化合物2を無色油として得た(22.00g、54.24%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 4.70 (br s, 1H), 3.83 (dt, J=3.7, 8.5 Hz, 1H), 3.44 (br s, 2H), 3.32 - 3.23 (m, 1H), 1.94 - 1.64 (m, 6H), 1.64 - 1.48 (m, 7H), 1.47 - 1.34 (m, 11H).TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 5:1) Rf = 0.46.
化合物2(22.00g、81.67mmol)のDCM(220.00mL)溶液に、DMP(41.57g、98.00mmol、30.34mL)を0℃で添加した。混合物を10~20℃で2時間攪拌した。LCMS及びTLCは、化合物2が消費されて、所望の化合物を有するMSを検出したことを示した。混合物をDCM(200mL)で希釈し、Na2SO3(200mL)を添加することによって0℃でクエンチして20分間攪拌した。有機層をNaHCO3(水溶液、100mL*2)で洗浄し、DCM(100mL*3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=50/1~5:1)によって精製し、19gの化合物3を白色固体として得た(19g、87.02%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 4.47 - 4.27 (m, 1H), 3.55 - 3.35 (m, 2H), 3.04 - 2.91 (m, 1H), 2.23 - 1.96 (m, 1H), 1.87 - 1.63 (m, 9H), 1.60 - 1.52 (m, 2H), 1.43 - 1.36 (m, 10H).LCMS: (M+Na+): 289.9.キラルSFC 純度: 100.0%.TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 5:1) Rf = 0.43.
化合物3(18.70g、69.94mmol)のTHF(80.00mL)溶液に、MeMgBr(3M、69.94mL)を-5~0℃で添加した。混合物を15℃で2時間攪拌した。LCMS及びTLCは、化合物3が消費されて、所望の化合物を有するMSを検出したことを示した。反応混合物を、氷冷NH4Cl(200mL)に0℃で添加し、次いで酢酸エチル(200mL*3)で抽出してNa2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣をMPLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=20:1~5:1)によって精製し、化合物4を黄色固体として得た(15.50g、78.20%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 5.39 (br s, 1H), 3.89 (br t, J=6.6 Hz, 1H), 3.61 (br s, 1H), 3.18 - 3.07 (m, 1H), 1.97 (br s, 1H), 1.79 (br s, 2H), 1.72 (br s, 1H), 1.67 - 1.47 (m, 7H), 1.44 (s, 9H), 1.38 (br s, 2H), 1.07 (s, 3H).キラルSFC 純度: 100.0%.LCMS: (M+H+): 284.2.TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 5:1, 3回) Rf = 0.38.
化合物4(12.00g、42.34mmol)のEtOAc(20.00mL)溶液に、HCl/EtOAc(200.00mL、4N)を0℃で添加した。混合物を20℃で2時間攪拌した。TLCは、化合物4が消費されたことを示した。混合物を、50mLの溶媒が残存するまで減圧下で濃縮し、濾過して残渣を得た。残渣をH2O(20mL)に溶解して、EtOAc(20mL*3)で洗浄してNa2CO3(水溶液)を、pH11を超えるまで添加して、次いで混合物をEtOAc(50mL*6)で抽出して減圧下で濃縮し、化合物WV-CA-078を黄色油として得た(6.9g、88.9%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 3.01 (br t, J=7.6 Hz, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 2H), 2.50 (br s, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.80 - 1.42 (m, 11H), 1.26 - 1.09 (m, 1H), 1.04 (s, 3H).13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ = 73.72, 65.80, 46.62, 46.49, 27.52, 26.92, 26.09, 25.72, 25.62, 25.16, 21.09.LCMS: (M+H+): 184.1, 100.0% 純度.TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 3:1) Rf = 0.
化合物WV-CA-078(2.00g、10.91mmol)を、トルエン(40mL*5)と共にロータリーエバポレーター上での共沸蒸留によって乾燥させた。PCl3(1.50g、10.91mmol)のトルエン(30mL)溶液に、化合物WV-CA-078(2.00g、10.91mmol)及び4-メチルモルホリン(2.21g、21.82mmol、2.40mL)のトルエン(30mL)溶液を-5~0℃で0.5時間にわたり添加した。混合物を15~20℃で1.5時間攪拌した。得られた混合物を濾過し(Arでフラッシュし)、濃縮して残渣を無色油として得た。粗生成物の化合物5を黄色油として得て(2.60g、粗物質)、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
化合物6(4.20g、7.00mmol)を、ピリジン(40mL)及びトルエン(40mL*5)と共にロータリーエバポレーター上での共沸蒸留によって乾燥させた。乾燥化合物6(4.20g、7.00mmol)をTHF(30mL)に溶解し、次いでEt3N(3.54g、35.00mmol、4.85mL)を添加した。混合物を-70℃まで冷却した。化合物5(2.60g、10.50mmol)のTHF(30mL)溶液を-60~70℃で滴下し、次いで0.5時間にわたり23℃まで加温してさらに1.5時間攪拌した。TLCは、1つのメジャーな新たなスポット及び化合物6が一部残存していたことを示した。得られた混合物をDCM(60mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(30mL*3)で洗浄した。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、白色フォームを得た。残渣を、MPLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=5:1~1:2、5%TEA)によって精製した。化合物WV-CA-078-dCiBuを白色固体として得た(2.00g、35.23%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 8.42 (br s, 1H), 8.16 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.27 - 7.13 (m, 8H), 6.98 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=1.4, 8.8 Hz, 4H), 6.18 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.69 (br dd, J=5.5, 8.9 Hz, 1H), 4.12 (br d, J=4.3 Hz, 1H), 3.73 (s, 6H), 3.47 - 3.27 (m, 4H), 3.10 - 2.95 (m, 1H), 2.66 (td, J=5.9, 13.6 Hz, 1H), 2.58 - 2.48 (m, 1H), 2.21 (td, J=5.9, 13.5 Hz, 1H), 2.03 (五重項, J=8.3 Hz, 1H), 1.93 - 1.80 (m, 1H), 1.79 - 1.29 (m, 12H), 1.27 (s, 3H), 1.13 (dd, J=4.0, 6.8 Hz, 6H).31P NMR (162 MHz, クロロホルム-d) δ = 158.38 (s, 1P).TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 1:3, 5% TEA) Rf = 0.28.
化合物1(125.00g、1.09mol)のNaHCO3水溶液(1.50L)の溶液を氷浴中において0℃で冷却し、Boc2O(261.68g、1.20mol、275.45mL)のTHF(700.00mL)溶液を用いて滴下して処理し、19時間20℃で攪拌した。TLCは、出発物質が完全に消費され、1つの新たなスポットを検出したことを示した。以下では、THFを減圧下で除去し、残渣を0℃まで冷却して、次いで400mLの3N HCl溶液及び1600mLの3M HCl溶液を添加することによってpH=8から2まで酸性化し、400mLのEtOAcで3回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させた後、減圧下で濃縮して油ポンプ真空中で乾燥させ、化合物2(204.00g、収率86.95%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 4.46 - 4.17 (m, 1H), 3.62 - 3.29 (m, 2H), 2.46 - 2.22 (m, 1H), 2.13 - 1.83 (m, 3H), 1.55 - 1.34 (m, 9H).TLC(石油エーテル:EtOAc = 3:1) Rf = 0.19.
化合物2(200.00g、929.15mmol)のDCM(2.00L)攪拌溶液に-5℃~0℃で、Et3N(103.42g、1.02mol、141.68mL)を添加した。15分間攪拌した後、塩化トリメチルアセチル(117.64g、975.61mmol、120.04mL)を添加した。さらに1時間0℃で攪拌した後、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(95.16g、975.61mmol)をワンポットで添加し、続いてEt3N(197.44g、1.95mol、270.47mL)を滴下した。反応混合物をさらに1.5時間0℃で攪拌した。TLCは出発物質がほぼ消費されたことを示し、1つの新たなスポットをTLC上で示した。混合物をHCl(10%、500mL)による希釈に供し、EtOAc(500mL*3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、残渣を得た。混合物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=30/1~5:1)によって精製し、化合物3(220.00g、851.69mmol、収率91.66%)を黄色油として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 4.73 - 4.47 (m, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 3H), 3.58 - 3.27 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.22 - 2.05 (m, 1H), 1.96 - 1.71 (m, 3H), 1.46 - 1.31 (m, 9H).LCMS: (M+Na+) 281.1.
TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 3:1) Rf = 0.06.
化合物3(220.00g、851.69mmol)のTHF(1.00L)溶液に、LiAlH4(35.55g、936.86mmol)を-15℃~0℃で1時間にわたりゆっくりと添加した。混合物を-10℃で1時間攪拌した。TLCは、化合物3が完全に消費され、1つの新たなスポットを検出したことを示した。反応物の2つのバッチを、飽和MgSO4(水溶液、142mL)を用いて-10~0℃でクエンチした。懸濁液をEtOAc(600mL)で希釈した。残渣を濾過し、EtOAc(1000mL)で洗浄した。有機相を無水MgSO4上で乾燥させ、30℃の水浴中において真空中で濃縮乾固し、化合物4(333.00g、粗物質)を黄色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 5:1) Rf = 0.48.
化合物4(166.50g、835.63mmol)のTHF(1.00L)溶液に、ブロモ(シクロペンチル)マグネシウム(2M、501.38mL)を-15~0℃で2時間にわたり添加した。混合物を25℃で3時間攪拌した。TLCは、出発物質が一部残存していたことを示した。次いで混合物に、ブロモ(シクロペンチル)マグネシウム(2M、83.56mL)をおよそ0℃で0.5時間にわたり添加した。混合物を25℃で16時間攪拌した。TLCは、出発物質がほぼ残存していなかったことを示した。2つのバッチの反応混合物を、氷飽和NH4Cl(水溶液、2000mL)に0℃でゆっくりと添加し、次いで酢酸エチル(2000mL*3)で抽出してNa2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=50:1~1:1)によって精製し、化合物5の2つのバッチを黄色油として得た。バッチ1(58g)、バッチ2(80g)、92gの粗物質から、化合物4を黄色油として回収した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 4.68 (br s, 1H), 3.90 - 3.77 (m, 1H), 3.54 - 3.37 (m, 2H), 3.32 - 3.20 (m, 1H), 2.03 - 1.51 (m, 11H), 1.50 - 1.39 (m, 9H).TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 5:1) Rf = 0.46.
化合物5(138.00g、512.29mmol)のDCM(1.00L)溶液に、DMP(260.74g、614.74mmol、190.32mL)(3つの部分に分割して混合物に添加した)を0℃で1時間にわたり添加した。混合物を10~20℃で3時間攪拌した。TLCは、化合物5が消費され、1つの新たなスポットを検出したことを示した。混合物を希釈してCH2Cl2(2000mL)を添加し、飽和Na2SO3(600mL)及び飽和NaHCO3(水溶液、300mL)を0℃で添加することによってクエンチし、20分間攪拌してCH2Cl2(1500mL*3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=1:0、100:1、50:1、20:1~5:1)によって精製し、59gの化合物6を黄色油として、及び粗物質を25g得た。粗物質25gをMPLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=1:0、5%、10%、15%~25%)によって精製し、4gの化合物6を黄色油として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 4.52 - 4.27 (m, 1H), 3.60 - 3.33 (m, 2H), 3.07 - 2.88 (m, 1H), 2.25 - 2.00 (m, 1H), 1.94 - 1.52 (m, 10H), 1.49 - 1.35 (m, 9H).LCMS: (M+Na+): 290.0.TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 5:1) Rf = 0.43.
化合物6(76.00g、284.26mmol)のTHF(500.00mL)溶液に、MeMgBr(3M、284.26mL)を-5~0℃で2時間にわたり添加した。混合物を25℃で2時間攪拌した。LCMS及びTLCは、出発物質が消費されて、所望の化合物を有するMSを検出したことを示した。反応混合物を、氷飽和NH4Cl(1000mL)に0℃で添加し、次いで酢酸エチル(2000mL*3)で抽出してNa2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=1:0、50:1、20:1~5:1)によって精製して粗物質を35g得て、次いで粗物質35gをMPLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=50:1~5:1)によって精製した。2回の精製の両方から、化合物7を黄色固体として(63g、78.20%)、及び2.3gのジアステレオマーを黄色油として得た。化合物7をSFCによって検出した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 5.42 (br s, 1H), 3.99 - 3.82 (m, 1H), 3.63 (br s, 1H), 3.15 (td, J=7.2, 10.9 Hz, 1H), 2.10 - 1.32 (m, 22H), 1.10 (s, 3H).LCMS: (M+H+): 284.1.HPLC 純度: 96.33%.キラルSFC 純度: 98.16%.TLC(石油エーテル:EtOAc = 5:1, 3回) Rf = 0.38.
化合物7(62.50g、220.53mmol)のEtOAc(70.00mL)溶液に、HCl/EtOAc(700.00mL、4N)を0℃で添加した。混合物を20℃で2時間攪拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1、Rf=0)は、出発物質が消費されたことを示した。混合物を、およそ50mLの溶媒が残存するまで減圧下で濃縮し、濾過して残渣を得た。残渣をH2O(100mL)で溶解させ、飽和Na2CO3(水溶液)及びKOH(2M、水溶液)を、pH=11を超えるまで添加し、次いで混合物をDCM(600mL*6)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させて濾過して減圧下において35℃の水浴で濃縮し、化合物WV-CA-078Dを黄色油として得た(31g、76.69%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 3.02 (t, J=7.6 Hz, 1H), 2.97 - 2.86 (m, 2H), 2.79 - 2.53 (m, 2H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.80 - 1.41 (m, 11H), 1.23 - 1.08 (m, 1H), 1.08 - 0.99 (m, 3H).13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d): δ = 73.70, 65.86, 46.63, 46.46, 27.53, 26.92, 26.04, 25.72, 25.61, 25.16, 21.06.LCMS: (M+H+): 184.0, 99.55% 純度.TLC(石油エーテル:EtOAc = 3:1) Rf = 0.
実施例81.WV-CA-078D-dCiBuの合成。
化合物WV-CA-078D(1.00g、5.46mmol)を、トルエン(20mL*3)と共にロータリーエバポレーター上での共沸蒸留によって乾燥させた。PCl3(749.25mg、5.46mmol)のトルエン(10mL)溶液に、WV-CA-078D(1.00g、5.46mmol)及びNMM(1.10g、10.92mmol、1.20mL)のトルエン(15mL)溶液を0℃で添加した。混合物を25℃で1時間攪拌した。塩化ホスホリルは、検出には適さなかった。得られた混合物を濾過し(Arでフラッシュし)、濃縮して残渣を淡黄色油として得た。粗生成物の化合物2(1.20g、粗物質)を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
2.化合物WV-CA-078D-dCiBuの調製。
化合物3(1.94g、3.23mmol)を、ピリジン(20mL)及びトルエン(20mL*5)と共にロータリーエバポレーター上での共沸蒸留によって乾燥させた。乾燥化合物3(1.94g、3.23mmol)をTHF(10mL)に溶解し、次いでTEA(2.29g、22.61mmol、3.13mL)を添加した。混合物を-70℃まで冷却した。化合物2(1.20g、4.84mmol)のTHF(10mL)溶液を-70℃で滴下し、次いで0.5時間にわたり25℃まで加温してさらに1時間攪拌した。TLC(酢酸エチル:石油エーテル=3:1、5%TEA)は、化合物3が残存し、所望の生成物を観察したことを示した。得られた混合物をDCM(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(40mL*3)で洗浄した。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、白色フォームを得た(2.9g)。MPLCカラム(フラッシュシリカ(CS)、40~60μm、60A、20g)を、20%石油エーテル(5%TEA)の酢酸エチル(5%TEA)溶液を用いた60mL/分での溶出によって10分間塩基性化した。粗物質の20%石油エーテル(5%TEA)の酢酸エチル(25mL、5%TEA)溶液を負荷し、酢酸エチル(5%TEA):石油エーテル(5%TEA)=20%~50%で精製した。全ての溶媒を無水Na2SO4上で乾燥させた。化合物WV-CA-078D-dCiBu(1.20g、収率45.86%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 9.16 (br s, 1H), 8.40 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.42 (br d, J=7.8 Hz, 2H), 7.35 - 7.21 (m, 7H), 7.16 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.86 (br d, J=8.4 Hz, 4H), 6.21 (dd, J=4.3, 6.0 Hz, 1H), 4.87 (五重項, J=6.9 Hz, 1H), 4.18 - 4.07 (m, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.54 - 3.36 (m, 4H), 3.17 - 3.04 (m, 1H), 2.78 - 2.61 (m, 2H), 2.40 - 2.25 (m, 1H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 2.01 - 1.46 (m, 12H), 1.46 - 1.41 (m, 3H), 1.23 - 1.16 (m, 6H).13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ = 177.18, 162.61, 158.65, 158.63, 155.12, 144.60, 144.04, 135.56, 135.31, 130.17, 130.10, 130.03, 128.25, 128.15, 127.99, 127.06, 113.29, 96.33, 92.60, 92.49, 86.91, 86.59, 85.27, 85.21, 73.39, 69.95, 69.78, 61.26, 55.19, 45.88, 45.85, 45.54, 45.20, 40.92, 36.37, 28.49, 28.10, 27.91, 26.78, 26.74, 26.16, 26.06, 23.58, 19.19, 19.01.31P NMR (162 MHz, クロロホルム-d) δ = 159.29 (s, 1P).TLC (酢酸エチル:石油エーテル = 3:1, 5% TEA), Rf = 0.64.
実施例82.WV-CA-078D-2’-OMe-C
Acの合成。
化合物WV-CA-078D(1.00g、5.46mmol)を、トルエン(20mL*3)と共にロータリーエバポレーター上での共沸蒸留によって乾燥させた。PCl3(749.25mg、5.46mmol)のトルエン(10mL)溶液に、WV-CA-078D(1.00g、5.46mmol)及びNMM(1.10g、10.92mmol、1.20mL)のトルエン(15mL)溶液を0℃で添加した。混合物を25℃で1時間攪拌した。塩化ホスホリルは、検出には適さなかった。得られた混合物を濾過し(Arでフラッシュし)、濃縮して残渣を淡黄色油として得た。粗生成物の化合物2(1.20g、粗物質)を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
2.化合物WV-CA-078D-2’-OMe-C
Acの調製
化合物3(1.94g、3.23mmol)を、ピリジン(20mL)及びトルエン(20mL*5)と共にロータリーエバポレーター上での共沸蒸留によって乾燥させた。乾燥化合物3(1.94g、3.23mmol)をTHF(10mL)に溶解し、次いでTEA(2.29g、22.61mmol、3.13mL)を添加した。混合物を-70℃まで冷却した。化合物2(1.20g、4.84mmol)のTHF(10mL)溶液を-70℃で滴下し、次いで0.5時間にわたり25℃まで加温してさらに1時間攪拌した。TLC(酢酸エチル:石油エーテル=3:1、5%TEA)は、化合物3が残存し、所望の生成物を観察したことを示した。得られた混合物をDCM(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(40mL*3)で洗浄した。水層を、各洗浄段階で追加のDCM(40mL)を用いて抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、白色フォームを得た(2.94g)。MPLCカラム(フラッシュシリカ(CS)、40~60μm、60A、20g)を、20%石油エーテル(5%TEA)の酢酸エチル(5%TEA)溶液を用いた60mL/分での溶出によって10分間塩基性化した。粗物質の20%石油エーテル(5%TEA)の酢酸エチル(25mL、5%TEA)溶液を負荷し、酢酸エチル(5%TEA):石油エーテル(5%TEA)=20%~50%で精製した。全ての溶媒を無水Na2SO4上で乾燥させた。化合物WV-CA-078D-2’-OMe-CAc(1.20g、収率45.75%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 10.42 (br s, 1H), 8.71 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.45 (br d, J=7.8 Hz, 2H), 7.39 - 7.24 (m, 7H), 7.08 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.5 Hz, 4H), 5.98 (s, 1H), 4.75 (dt, J=4.8, 8.9 Hz, 1H), 4.28 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 6H), 3.78 (d, J=4.6 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.61 (br d, J=11.5 Hz, 1H), 3.50 (br d, J=10.9 Hz, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 2H), 3.04 (dq, J=4.4, 8.6 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.13 (五重項, J=8.0 Hz, 1H), 2.02 - 1.46 (m, 12H), 1.41 (s, 3H).13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ = 170.93, 163.25, 158.69, 158.67, 154.97, 145.04, 144.17, 135.37, 135.14, 130.31, 130.28, 128.35, 128.00, 127.11, 113.28, 96.80, 92.65, 92.54, 88.95, 87.07, 83.84, 81.32, 81.27, 73.25, 67.59, 67.46, 59.64, 58.46, 55.21, 45.81, 45.78, 45.15, 44.82, 34.43, 28.58, 28.21, 27.67, 27.11, 27.07, 26.13, 26.09, 24.80, 23.45.31P NMR (162 MHz, クロロホルム-d) δ = 155.55 (s, 1P).TLC (酢酸エチル:石油エーテル = 3:1, 5% TEA), Rf = 0.51.
実施例83.WV-CA-079及びWV-CA-079-dCiBuの合成。
Mg(18.07g、743.24mmol)及びI2(100.00mg、394.00μmol)のTHF(120mL)懸濁液に、化合物1(97.00g、619.37mmol)のTHF(620.00mL)溶液を15~70℃で0.5時間添加した。混合物を60℃で1時間攪拌した。Mgがわずかに残存し、反応は完了した。このグリニャール試薬のTHF溶液を直接次のステップに使用した。
化合物2(60.00g、232.28mmol)のTHF(400.00mL)溶液を、化合物1A(112.20g、620.19mmol)の溶液に0~10℃で0.5時間、N2下で添加した。次いで、反応物を25℃まで0.5時間徐々に加温した。反応物を15~25℃で12時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。混合物をNH4Cl(水溶液、500mL)に注ぎ、有機層を分離して水層をEtOAc(200mL*2)で抽出した。合わせた有機物をブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮して粗物質を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=30/1、1/1)によって精製し、化合物3を黄色油として得た(47.00g、63.35%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.16 - 7.03 (m, 2H), 6.90 - 6.79 (m, 2H), 4.48 - 4.26 (m, 1H), 3.80 - 3.74 (m, 4H), 3.57 - 3.30 (m, 2H), 1.81 - 1.71 (m, 3H), 1.48 - 1.35 (m, 10H).TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 3:1) Rf = 0.30.
低温温度計を備えた1000mL三口フラスコ中で、ブロモ(メチル)マグネシウム(3M、242.65mL)を、化合物3(46.50g、145.59mmol)のTHF(100.00mL)溶液に-60~-55℃で1時間添加した。反応物を25℃までゆっくりと加温し、2.5時間攪拌した。TLCは、わずかに化合物3が残存し、1つの新たなスポットを検出したことを示した。反応物を飽和NH4Cl(2000mL)に0℃で添加した。混合物をEtOAc(500mL*3)で抽出した。有機相を分離して組み合わせ、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して真空中で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=30/1、10/1)によって精製し、化合物4を無色油として得て、次いで混合物を石油エーテル(150mL)からの再結晶によって精製し、純粋な化合物4を白色固体として得た(26.50g、54.26%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ = 7.17 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.82 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.82 (br s, 1H), 3.97 (t, J=7.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.73 (br d, J=1.1 Hz, 1H), 3.29 - 3.06 (m, 1H), 2.70 (br d, J=13.5 Hz, 1H), 2.47 (br d, J=13.5 Hz, 1H), 2.17 - 1.96 (m, 1H), 1.93 - 1.65 (m, 3H), 1.53 - 1.41 (m, 9H), 1.03 - 0.88 (m, 3H).TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 3:1) Rf = 0.38.
化合物4(25.00g、74.53mmol)のEtOAc(30.00mL)溶液に、HCl/EtOAc(300.00mL、4N)を0℃でゆっくりと添加し、混合物を20℃で1時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。混合物を濃縮して大半の溶媒を除去し、次いで混合物を濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル(10mL)で洗浄し、乾燥させて粗HCl塩を得て、これを水(10mL)に溶解して、混合物にNa2CO3(水溶液)をpH>11となるまで添加した。混合物を30分間攪拌し、次いで混合物をDCM(35mL*3)で抽出した。合わせた有機物をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮して粗物質を得て、これに石油エーテル:酢酸エチル=10:1(200mL)を添加し、混合物を濾過して濾過ケーキを8g及び濾液を6g得た。濾液をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1~10:1)によって精製し、生成物(4g)を得た。濾過ケーキを水(10mL)に溶解して、KOH(2M)をpH>12となるまで添加し、混合物を0.5時間攪拌して、次いでDCM(50mL*3)で抽出した。合わせた有機物をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮して生成物(5g)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.20 - 7.09 (m, 2H), 6.88 - 6.81 (m, 2H), 3.90 - 3.73 (m, 3H), 3.10 - 2.89 (m, 3H), 2.82 (d, J=13.7 Hz, 1H), 2.57 (d, J=13.5 Hz, 1H), 2.40 (br s, 2H), 1.90 - 1.67 (m, 4H), 1.05 (s, 3H).13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ = 158.09, 131.41, 129.78, 113.44, 72.84, 66.03, 55.21, 46.88, 43.63, 26.26, 25.78, 25.27.LCMS: (M+H+): 236.1.TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 3:1) Rf = 0.HPLC 純度 = 98.6%.SFC 純度 = 100.0 %.
WV-CA-079(2.00g、8.50mmol)を、トルエン(20mL*3)と共にロータリーエバポレーター上での共沸蒸留によって乾燥させた。PCl3(1.17g、8.50mmol)のトルエン(25mL)溶液に、WV-CA-079(2.00g、8.50mmol)及び4-メチルモルホリン(1.72g、17.00mmol)のトルエン(25mL)溶液を0℃で添加した。混合物を15~20℃で1時間攪拌した。塩化ホスホリルは検出には適さず、モニターできなかった。得られた混合物を濾過し(Arでフラッシュし)、濃縮して粗生成物の化合物5(2.20g、粗物質)を黄色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
化合物6(2.93g、4.89mmol)を、ピリジン(50mL)及びトルエン(50mL*5)と共にロータリーエバポレーター上での共沸蒸留によって乾燥させた。乾燥化合物6(2.93g、4.89mmol)をTHF(50.00mL)に溶解し、次いでTEA(2.48g、24.47mmol)を添加した。混合物を-70℃まで冷却した。化合物5(2.20g、7.34mmol)のTHF(10mL)溶液を-70℃で滴下し、添加後、混合物を23℃まで1.5時間加温した。TLCは、化合物6が消費されて、反応が完了したことを示した。得られた混合物をDCM(30mL)を用いて-10℃で希釈し、氷冷飽和NaHCO3水溶液(30mL*3)で洗浄した。水層を、各洗浄段階で追加のDCM(50mL)を用いて抽出した。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、白色フォームを得た(粗物質、5.7g)。カラムクロマトグラフィーに使用したシリカゲル(SiO2、100~200メッシュ、40g)を、MeOH(2カラム体積、300mL)、酢酸エチル/5%Et3N(1カラム体積、150mL)、80%酢酸エチル/石油エーテル/5%Et3N(80mL)~20%EA/ヘキサン/5%Et3N(80mL)の勾配での溶出によって塩基性化した。粗生成物のDCM(60mL、5%TEA)及び石油エーテル(30mL、5%TEA)溶液を負荷し、石油エーテル(5%TEA):酢酸エチル(5%TEA)=5:1~1:1で精製し、WV-CA-079-dCiBuを白色固体として得た(2.80g、66.21%)。全ての溶媒を無水Na2SO4上で乾燥させた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.39 (br. s, 1H), 8.22 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.19 (m, 9H), 7.16 - 7.06 (m, 3H), 6.91 - 6.77 (m, 6H), 6.24 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.86 - 4.78 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.87 - 3.76 (m, 9H), 3.64 - 3.46 (m, 2H), 3.43 (d, J=3.0 Hz, 2H), 3.06 (qd, J=7.1, 10.1 Hz, 1H), 2.81 - 2.68 (m, 2H), 2.66 - 2.47 (m, 2H), 2.25 (td, J=6.0, 13.7 Hz, 1H), 1.99 - 1.75 (m, 4H), 1.71 - 1.53 (m, 1H), 1.25 - 1.20 (m, 9H).31P NMR (162 MHz, CDCl3) : δ = 153.183(s, 1P).TLC (酢酸エチル/石油エーテル = 3:1, 5% TEA) Rf = 0.54.
実施例84.WV-CA-080及びWV-CA-080-dCiBuの合成。
Mg(13.55g、557.46mmol)及びI2(100.00mg、394.00μmol、79.37μL)のTHF(400.00mL)懸濁液に、化合物1(79.45g、464.55mmol、57.16mL)のTHF(360.00mL)溶液を20~70℃で0.5時間添加した。混合物を20℃で2時間攪拌した。わずかにMgが残存していた。反応は完了した。粗化合物1Aを、さらに精製することなく次のステップに使用した。
化合物2(40.00g、154.85mmol、37.74mL)のTHF(100.00mL)溶液を、化合物1A(90.75g、464.55mmol、90.75mL)の混合物に0~10℃で0.5時間、N2下で添加した。次いで、反応物を25℃まで0.5時間徐々に加温した。反応物を25℃で12時間攪拌した。混合物をNH4Cl(水溶液、500mL)に注いだ。有機物を分離し、水層をEtOAc(200mL*2)で抽出した。合わせた有機物をブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=30/1、10/1)によって精製し、化合物3を白色固体として得た(30.00g、66.95%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.98 - 7.71 (m, 2H), 7.34 - 7.09 (m, 2H), 3.78 - 3.30 (m, 2H), 2.43 - 2.35 (m, 3H), 2.34 - 2.19 (m, 1H), 1.89 (br d, J=6.4 Hz, 3H), 1.44 (s, 4H), 1.24 (s, 6H).TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 3:1) Rf = 0.51.
低温温度計を備えた100mL三口フラスコ中で、化合物2(21.00g、72.57mmol)のTHF(200.00mL)溶液を、ブロモ(メチル)マグネシウム(3M、72.57mL)に-30℃で添加した。次いで、混合物を20℃までゆっくりと加温して2時間攪拌した。反応物を飽和NH4Cl(400mL)に0℃で添加した。混合物をEtOAc(400mL*3)で抽出した。分離して合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=30/1、5/1)によって精製し、化合物3を白色固体として得た(21.00g、94.75%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.30 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.10 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 4.17 (dd, J=4.8, 8.3 Hz, 1H), 3.32 (br s, 1H), 2.51 (br s, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.95 (br s, 1H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.06 (br s, 1H).TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 3:1) Rf = 0.43.HPLC 純度 = 100 .0%.SFC 純度 =100.0 %.
化合物4(12.00g、39.29mmol)のEtOAc(50.00mL)溶液に、HCl/EtOAc(400.00mL)を添加した。混合物を20℃で2時間攪拌した。混合物を濃縮し、濾過して粗物質を得て、これを石油エーテル(200mL)で洗浄し、次いで水(50mL)に溶解して、その後、Na2CO3(水溶液)をpH>11となるまで添加し、DCM(150mL*3)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、生成物WV-CA-080を黄色油として得た(5.60g、69.43%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.32 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.13 (d, J=7.9 Hz, 2H), 3.45 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.11 - 2.85 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.76 - 1.50 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.43 - 1.22 (m, 2H).13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ = 143.46, 135.62, 128.61, 124.70, 73.49, 66.70, 47.28, 30.13, 26.80, 26.06, 21.00.TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 3:1) Rf = 0.00.LCMS: (M+H+):206.1.HPLC 純度 = 99.4 %.SFC 純度 = 100.0 %.
WV-CA-080(1.70g、8.28mmol)を、トルエン(20mL*3)と共にロータリーエバポレーター上での共沸蒸留によって乾燥させた。PCl3(1.14g、8.28mmol)のトルエン(20.00mL)溶液に、WV-CA-080(1.70g、8.28mmol)及び4-メチルモルホリン(1.68g、16.56mmol、1.82mL)のトルエン(20.00mL)溶液を0℃で添加した。混合物を15~20℃で1.5時間攪拌した。塩化ホスホリルは検出には適さず、モニターできなかった。得られた混合物を濾過し(Arでフラッシュし)、濃縮して粗生成物の化合物5を無色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した(1.70g)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.55 - 6.99 (m, 4H), 3.77 - 3.73 (m, 1H), 4.00 - 3.69 (m, 1H), 3.35 (br s, 1H), 3.16 - 2.95 (m, 1H), 2.32 - 2.22 (m, 3H), 2.05 - 1.68 (m, 4H).31P NMR (162 MHz, クロロホルム-d) δ = 175.55 (s, 1P), 165.65 (s, 1P), 23.50 (s, 1P), -3.41 (s, 1P).
化合物6(2.50g、4.17mmol)を、ピリジン(50mL)及びトルエン(50mL*5)と共にロータリーエバポレーター上での共沸蒸留によって乾燥させた。乾燥化合物6(2.50g、4.17mmol)をTHF(25.00mL)に溶解し、次いでTEA(2.11g、20.84mmol、2.89mL)を添加した。混合物を-70℃まで冷却した。化合物5(1.69g、6.25mmol)のTHF(20mL)溶液を-70℃で滴下し、添加後、混合物を23℃まで1.5時間加温した。TLCは、化合物6が消費されたことを示した。得られた混合物をDCM(50mL)を用いて-10℃で希釈し、氷冷飽和NaHCO3水溶液(50mL*3)で洗浄した。水層を、追加のDCM(50mL)を用いて各洗浄段階で抽出した。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、白色フォームを得た(粗物質、4.7g)。上記の粗物質をTeledyne製のCombiFlash機器上で、前処理したシリカゲルカラムを使用して精製した。40gシリカゲルカートリッジカラムを、5カラム体積のメタノールで溶出してから、5%Et3Nを含有する5カラム体積の20%EtOAc/ヘキサンで平衡化することによって最初に前処理した。4.7gの粗生成物を、5%Et3Nを含有する2:1体積:体積のDCM:石油エーテル混合物に溶解し、次いで5%Et3Nを含有する5カラム体積の20%ヘキサン/EtOAcで平衡化しておいた40gシリカカラム上に負荷した。カラム上への試料の負荷後、精製プロセスを次の勾配:5%Et3Nを含有する20~80%EtOAc/ヘキサンを使用して実行し、次いで残留溶媒を除去してWV-CA-080-dCiBuを白色固体として得た(1.30g、37.43%)。全ての溶媒を無水Na2SO4上で乾燥させた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 8.30 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.22 - 8.08 (m, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.34 - 7.19 (m, 8H), 7.18 - 7.09 (m, 4H), 7.06 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.85 - 6.77 (m, 4H), 6.26 (dd, J=5.0, 6.3 Hz, 1H), 4.94 - 4.85 (m, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 3.83 - 3.77 (m, 1H), 3.75 (d, J=2.2 Hz, 6H), 3.60 - 3.36 (m, 3H), 3.10 - 2.97 (m, 1H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 2.61 - 2.49 (m, 1H), 2.42 - 2.31 (m, 4H), 1.74 (s, 3H), 1.63 - 1.34 (m, 4H), 1.21 (dd, J=3.3, 6.8 Hz, 6H).13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ = 162.40, 158.66, 144.60, 144.20, 136.54, 135.46, 135.41, 130.11, 128.69, 128.64, 128.27, 127.99, 127.11, 125.41, 125.31, 125.30, 113.30, 96.18, 91.65, 91.53, 86.96, 86.81, 85.42, 85.39, 73.10, 73.08, 71.25, 71.09, 64.33, 61.78, 55.16, 46.70, 46.35, 41.29, 41.24, 36.55, 30.66, 30.43, 29.73, 25.73, 25.70, 21.03, 21.00, 19.17, 19.12, 19.02.31P NMR (162 MHz, クロロホルム-d) δ = 157.98 (s, 1P).TLC (酢酸エチル/石油エーテル = 3:1, 5% TEA) Rf = 0.43.
実施例85.WV-CA-081及びWV-CA-081-dCiBuの合成。
Mg(15.34g、630.85mmol)及びI2(100.00mg、393.76μmol、79.37μL)のTHF(400.00mL)懸濁液に、化合物1(92.00g、525.71mmol、58.60mL)のTHF(360.00mL)溶液を20~70℃で0.5時間添加した。混合物を20℃で2時間攪拌した。わずかにMgが残存していた。反応は完了した。このグリニャール試薬化合物1AのTHF溶液を直接次のステップに使用した。
化合物2(50.00g、193.57mmol、47.17mL)のTHF(100.00mL)溶液を、化合物1A(104.83g、526.51mmol、102.77mL)の溶液に0℃~10℃で0.5時間、N2下で添加した。次いで、反応物を25℃まで0.5時間徐々に加温した。反応物を25℃で2時間攪拌した。混合物をNH4Cl(水溶液、500mL)に注ぎ、有機層を分離して水層をEtOAc(200mL*2)で抽出した。合わせた有機物をブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮して粗化合物3を黄色の液体として得た(30.00g、52.84%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.72 (dd, J=7.7, 14.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 1H), 7.31 - 7.17 (m, 1H), 5.41 - 4.95 (m, 1H), 3.81 - 3.23 (m, 2H), 2.47 - 2.15 (m, 1H), 2.03 - 1.76 (m, 3H), 1.54 - 1.12 (m, 9H).TLC(石油エーテル/酢酸エチル = 3:1) Rf = 0.41.
ブロモ(メチル)マグネシウム(3M、102.27mL)のTHF(300.00mL)溶液に、化合物3(30.00g、102.27mmol)のTHF(10mL)溶液を-30℃で添加した。混合物を20℃で2時間攪拌した。混合物をNH4Cl(水溶液、500mL)に注ぎ、EtOAc(200mL*3)で抽出した。合わせた有機物をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮して粗物質を得た。混合物を石油エーテル(150mL)で洗浄して濾過し、濾過ケーキを乾燥させて化合物4(30.00g、94.82%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.17 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 6.98 - 6.90 (m, 1H), 4.18 (dd, J=5.0, 8.6 Hz, 1H), 3.33 (br s, 1H), 2.52 (br s, 1H), 2.00 (br s, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.51 (s, 8H), 1.10 (br s, 1H).TLC(石油エーテル/酢酸エチル =3:1) Rf = 0.43.HPLC 純度 = 100.0%.SFC 純度 = 100.0%.
化合物4(29.00g、93.74mmol)のEtOAc(200mL)溶液に、HCl/EtOAc(500.00mL)を添加した。混合物を20℃で2時間攪拌した。混合物を濃縮して粗物質を得た。混合物を水(50mL)に溶解して、次いでNa2CO3(水溶液)をpH>11となるまで添加し、DCM(150mL*3)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮して粗物質を得て、これを水(50mL)に溶解して、次いでKOH(水溶液)をpH>11となるまで添加して1時間攪拌し、次いでDCM(150mL*3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、生成物WV-CA-081を黄色油として得た(14.00g、71.37%)。1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.31 - 7.22 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.93 - 6.84 (m, 1H), 3.42 (t, J=7.7 Hz, 1H), 3.06 - 2.91 (m, 2H), 1.71 - 1.51 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.39 - 1.21 (m, 2H).13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ = 164.01, 161.58, 149.28, 129.38, 120.44, 112.54, 73.38 ,66.48, 47.22, 29.96, 26.74, 26.05.TLC(石油エーテル/酢酸エチル =3:1) Rf = 0.00.LCMS: (M+H+): 210.0.HPLC 純度 = 98.4%.SFC 純度 = 100.0%.
WV-CA-081(3.00g、14.34mmol)を、トルエン(20mL*3)と共にロータリーエバポレーター上での共沸蒸留によって乾燥させた。PCl3(3.00g、14.34mmol)のトルエン(30.00mL)溶液に、WV-CA-081(3.00g、14.34mmol)及び4-メチルモルホリン(1.83g、18.08mmol、1.99mL)のトルエン(30.00mL)溶液を0℃で添加した。混合物を15~20℃で1時間攪拌した。塩化ホスホリルは検出には適さず、モニターできなかった。得られた混合物を濾過し(Arでフラッシュし)、濃縮して粗生成物の化合物5を無色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した(3.70g、94.28%)。
化合物6(5.30g、8.84mmol)を、ピリジン(50mL)及びトルエン(50mL*5)と共にロータリーエバポレーター上での共沸蒸留によって乾燥させた。乾燥化合物6(5.30g、8.84mmol)をTHF(40.00mL)に溶解し、次いでTEA(4.47g、44.20mmol、6.12mL)を添加した。混合物を-70℃まで冷却した。化合物5(3.63g、13.26mmol)のTHF(30mL)溶液を-70℃で滴下し、添加後、混合物を23℃まで0.5時間加温した。TLC(酢酸エチル/石油エーテル=3:1、5%TEA、Rf=0.46)は、化合物6が消費されたことを示した。得られた混合物をDCM(30mL)を用いて-10℃で希釈し、氷冷飽和NaHCO3水溶液(30mL*3)で洗浄した。水層を、追加のDCM(50mL)を用いて各洗浄段階で抽出した。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、白色フォームを得た(粗物質、7.7g)。上記の粗物質をTeledyne製のCombiFlash機器上で、前処理したシリカゲルカラムを使用して精製した。40gシリカゲルカートリッジカラムを、5カラム体積のメタノールで溶出してから、5%Et3Nを含有する5カラム体積の20%EtOAc/ヘキサンで平衡化することによって最初に前処理した。7.7gの粗生成物を、5%Et3Nを含有する2:1体積:体積のDCM:石油エーテル混合物に溶解し、次いで5%Et3Nを含有する5カラム体積の20%ヘキサン/EtOAcで平衡化しておいた40gシリカカラム上に負荷した。カラム上への試料の負荷後、精製プロセスを次の勾配:5%Et3Nを含有する20~80%EtOAc/ヘキサンを使用して実行し、次いで残留溶媒を除去してWV-CA-081-dCiBuを白色固体として得た(4.80g、64.88%)。全ての溶媒を無水Na2SO4上で乾燥させた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 8.91 (br s, 1H), 8.27 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 7.40 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.33 - 7.16 (m, 8H), 7.10 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 7.02 (br d, J=7.7 Hz, 2H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 6.81 (br d, J=9.0 Hz, 4H), 6.26 (br t, J=5.2 Hz, 1H), 4.88 (br dd, J=5.5, 8.4 Hz, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 7H), 3.51 (br s, 2H), 3.46 - 3.34 (m, 1H), 3.12 - 2.98 (m, 1H), 2.82 - 2.62 (m, 2H), 2.34 (td, J=5.8, 13.3 Hz, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.63 - 1.47 (m, 2H), 1.44 - 1.29 (m, 2H), 1.20 - 1.12 (m, 6H).13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ = 176.88, 163.89, 162.41, 161.45, 158.67, 155.06, 146.66, 144.55, 144.12, 135.45, 135.36, 130.10, 130.08, 129.59, 129.51, 128.27, 127.99, 127.14, 121.00, 113.92, 113.70, 113.30, 112.70, 112.46, 96.20, 90.96, 90.86, 86.97, 86.81, 85.36, 85.33, 73.12, 73.10, 71.48, 71.31, 61.75, 60.38, 55.16, 46.68, 46.33, 41.22, 41.18, 36.55, 30.55, 29.90, 25.81, 25.77, 19.17, 19.01.31P NMR (162 MHz, クロロホルム-d) δ = 159.37 (s, 1P).TLC (酢酸エチル/石油エーテル = 3:1, 5% TEA) Rf = 0.46.
実施例86.WV-CA-082及びWV-CA-082-dCiBuの合成。
Mg(11.00g、452.40mmol)及びI2(40.00mg、157.60μmol)のTHF(230mL)懸濁液に、化合物1(72.76g、377.00mmol)のTHF(54mL)溶液を添加した(反応の開始時、最初に10%体積、次いで50℃で2時間にわたり残りを滴下した)。混合物を50℃でさらに1時間攪拌した。大半のMgを消費した。反応はほぼ完了した。このグリニャール試薬のTHF溶液を直接次のステップに使用した。
化合物3(25.00g、125.47mmol)のTHF(100mL)溶液を、化合物2(81.79g、376.41mmol)の溶液に-5~5℃で0.5時間、N2下で添加した。次いで、反応物を25℃まで0.5時間徐々に加温した。反応物を15~25℃で15時間攪拌した。TLCは、化合物3がほぼ消費され、1つの新たなスポットを検出したことを示した。反応混合物をクエンチして氷冷NH4Cl(300mL)に0℃で添加し、次いでEtOAc(300mL)で希釈してEtOAc(300mL*3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣をMPLC(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=50/1~1:1)によって精製し、化合物4を黄色油として得た(28.00g、71.22%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ = 6.85 (br dd, J=6.6, 15.0 Hz, 2H), 6.73 - 6.58 (m, 1H), 6.04 (br s, 1H), 5.54 (br d, J=3.3 Hz, 1H), 4.50 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 4.32 - 3.78 (m, 1H), 3.61 - 3.16 (m, 2H), 1.80 - 1.15 (m, 13H).TLC(石油エーテル/酢酸エチル = 3:1) Rf = 0.43.
化合物4(28.00g、89.36mmol)のDCM(280.00mL)溶液に、DMP(45.48g、107.23mmol)を0℃で添加した。混合物を10~20℃で2時間攪拌した。TLC及びLCMSは、化合物4が消費されて、所望の化合物を有するMSを検出したことを示した。混合物をCH2Cl2(200mL)で希釈し、Na2SO3(200mL)を添加することによって0℃でクエンチして20分間攪拌した。有機層をNaHCO3(水溶液、100mL*2)で洗浄し、CH2Cl2(100mL*3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣をMPLC(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=50/1~5:1)によって精製し、24gの所望の化合物を黄色油として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.47 (br dd, J=5.9, 12.1 Hz, 2H), 7.13 - 6.95 (m, 1H), 5.24 - 5.03 (m, 1H), 3.73 - 3.40 (m, 2H), 2.40 - 2.22 (m, 1H), 2.02 - 1.81 (m, 3H), 1.50 - 1.23 (m, 9H).LCMS: (M+Na+): 334.1.TLC(石油エーテル/酢酸エチル = 5:1) Rf = 0.43.
化合物5(24.00g、77.09mmol)のTHF(100.00mL)溶液に、MeMgBr(3M、77.09mL)を-5~0℃でN2下において1時間にわたり添加した。混合物を15℃で3時間攪拌した。LCMSは、化合物5が消費されて、所望の化合物を有するMSを検出したことを示した。反応混合物を氷冷NH4Cl(200mL)に0℃でゆっくりと添加し、次いでEtOAc(300mL)で希釈してEtOAc(300mL*3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を石油エーテル(50mL*2)で洗浄して濾過し、20gの所望の化合物を得た。化合物6を白色固体として得た(20.00g、79.25%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.05 - 6.89 (m, 2H), 6.70 (tt, J=2.3, 8.8 Hz, 1H), 6.57 (br s, 1H), 4.16 (dd, J=5.3, 8.6 Hz, 1H), 3.38 (br s, 1H), 2.57 (br s, 1H), 2.04 (br s, 1H), 1.76 - 1.63 (m, 1H), 1.62 - 1.41 (m, 14H).LCMS: (M+Na+): 352.2.HPLC 純度 =100.0 %.SFC 純度 = 100.0%.
化合物6(20.00g、61.09mmol)のEtOAc(10.00mL)溶液に、HCl/EtOAc(300.00mL、4N)を添加した。混合物を15℃で1時間攪拌した。TLCは、化合物6が消費されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をH2O(15mL)に溶解して、Na2CO3(水溶液)を、pH11を超えるまで添加して、次いで混合物をCH2Cl2(100mL*3)で抽出して減圧下で濃縮し、生成物を得た。化合物WV-CA-082を黄色油として得た(13.00g、93.64%)。1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ = 7.01 - 6.91 (m, 2H), 6.64 (tt, J=2.3, 8.9 Hz, 1H), 3.39 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.08 - 2.91 (m, 2H), 1.75 - 1.52 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.38 - 1.20 (m, 2H).13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ = 164.14, 164.02, 161.69, 161.56, 150.77, 150.68, 108.08, 108.01, 107.89, 107.82, 101.51 (t, J=25.4 Hz, 1C), 73.38, 73.36, 66.25, 47.17, 29.82, 26.68, 26.01.LCMS: (M+H+): 228.1.TLC(石油エーテル/酢酸エチル = 3:1, Rf = 0).HPLC 純度 =100.0 %.SFC 純度 = 100.0%.
WV-CA-082(2.00g、8.80mmol)を、トルエン(20mL*3)と共にロータリーエバポレーター上での共沸蒸留によって乾燥させた。PCl3(1.21g、8.80mmol)のトルエン(25.00mL)溶液に、WV-CA-082(2.00g、8.80mmol)及び4-メチルモルホリン(1.78g、17.60mmol、1.87mL)のトルエン(25.00mL)溶液を0℃で添加した。混合物を15~20℃で1時間攪拌した。塩化ホスホリルは検出には適さず、モニターできなかった。得られた混合物を濾過し(Arでフラッシュし)、濃縮して粗生成物の化合物7を黄色油として得て(2.4g、粗物質)、粗物質をさらに精製することなく次のステップに使用した。
化合物8(3.30g、5.50mmol)を、ピリジン(50mL)及びトルエン(50mL*5)と共にロータリーエバポレーター上での共沸蒸留によって乾燥させた。乾燥化合物8(3.30g、5.50mmol)をTHF(50.00mL)に溶解し、次いでTEA(2.78g、27.50mmol)を添加した。混合物を-70℃まで冷却した。化合物7(2.41g、8.25mmol)のTHF(20mL)溶液を-70℃で滴下し、添加後、混合物を23℃まで0.5時間加温した。TLCは、化合物8が消費されて、反応が完了したことを示した。得られた混合物をDCM(50mL)を用いて-10℃で希釈し、氷冷飽和NaHCO3水溶液(50mL*3)で洗浄した。水層を、追加のDCM(50mL)を用いて各洗浄段階で抽出した。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、白色フォームを得た(粗物質、7.7g)。上記の粗物質をTeledyne製のCombiFlash機器上で、いずれかの前処理したシリカゲルカラムを使用して精製した。40gシリカゲルカートリッジカラムを、5カラム体積のメタノールで溶出してから、5%Et3Nを含有する5カラム体積の20%EtOAc/ヘキサンで平衡化することによって最初に前処理した。7.7gの粗生成物を、5%Et3Nを含有する2:1体積:体積のDCM:石油エーテル混合物に溶解し、次いで5%Et3Nを含有する5カラム体積の20%ヘキサン/EtOAcで平衡化しておいた40gシリカカラム上に負荷した。カラム上への試料の負荷後、精製プロセスを次の勾配:5%Et3Nを含有する20~80%EtOAc/ヘキサンを使用して実行し、次いで残留溶媒を除去してWV-CA-082-dCiBuを白色固体として得た(3.00g、63.81%)。全ての溶媒を無水Na2SO4上で乾燥させた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 8.37 - 8.21 (m, 2H), 7.40 (br d, J=7.5 Hz, 2H), 7.34 - 7.17 (m, 7H), 7.09 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 6.82 (br d, J=8.8 Hz, 6H), 6.75 - 6.61 (m, 1H), 6.25 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.93 - 4.76 (m, 1H), 4.24 - 3.99 (m, 1H), 3.80 - 3.67 (m, 7H), 3.53 - 3.38 (m, 3H), 3.18 - 2.97 (m, 1H), 2.83 - 2.68 (m, 1H), 2.62 - 2.49 (m, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.66 - 1.34 (m, 4H), 1.29 - 1.12 (m, 6H), 0.94 - 0.81 (m, 1H).13CNMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ = 176.88, 164.11, 163.98, 162.43, 162.39, 161.64, 161.51, 158.70, 155.05, 144.50, 144.06, 135.48, 135.33, 130.10, 130.05, 128.29, 127.99, 127.16, 113.30, 108.62, 108.36, 102.35 (t, J=25.3 Hz, 1C), 96.22, 90.61, 90.49, 87.00, 86.83, 85.35, 85.32, 73.07, 73.04, 71.71, 71.54, 64.32, 61.81, 55.16, 46.61, 46.27, 41.18, 41.14, 36.58, 36.54, 30.65, 30.53, 29.94, 25.90, 25.86, 19.14, 19.11, 19.00, 13.68.31P NMR (162 MHz, クロロホルム-d) δ = 175.01 (s, 1P), 164.35 (s, 1P), 26.42 (s, 1P), 24.09 (s, 1P), 23.56 (s, 1P).TLC (酢酸エチル/石油エーテル = 3:1, 5% TEA) Rf = 0.43.
実施例87.WV-CA-083及びWV-CA-083-dCiBuの合成。
マグネシウム(16.95g、697.20mmol)及びI2(49.99mg、196.96μmol、39.67μL.)のTHF(200mL)懸濁液に、化合物1(126.11g、581.00mmol)のTHF(235mL)溶液を、添加中20~60℃で1.5時間添加した。混合物を20~60℃で1.5時間攪拌した。Mgがわずかに残存し、反応は完了した。THF中の化合物1Aを直接次のステップに使用した。
化合物2のTHF(100mL)溶液を、化合物1A(140.17g、580.71mmol)のTHF溶液に-5~5℃で1.5時間、N2下で添加した。次いで、反応物を25℃まで0.5時間徐々に加温した。反応物を15~25℃で2時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。反応混合物をクエンチして氷冷NH4Cl(300mL)に0℃で添加し、次いでEtOAc(300mL)で希釈してEtOAc(300mL*3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を濾過し、石油エーテル(50mL*3)で洗浄して30gの化合物3を白色固体として得た。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=50/1~1:1)によって精製し、14gの生成物を得た。化合物3を白色固体として得た(44.00g、67.77%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.97 - 7.75 (m, 1H), 6.58 - 6.35 (m, 2H), 5.37 - 5.09 (m, 1H), 3.89 - 3.78 (m, 6H), 3.68 - 3.52 (m, 1H), 3.48 - 3.33 (m, 1H), 2.27 - 2.13 (m, 1H), 1.95 - 1.74 (m, 3H), 1.47 - 1.22 (m, 9H).TLC(石油エーテル/酢酸エチル = 3:1) Rf = 0.27.
化合物3(44.00g、131.19mmol)のTHF(440.00mL)溶液に、MeMgBr(3M、131.19mL)を-5~0℃で添加した。混合物を-5~18℃で16時間攪拌した。TLCは、化合物3が消費されて、1つの新たなスポットを形成したことを示した。反応混合物を、NH4Clを-5~0℃で添加することによってクエンチし、次いでEtOAc(400mL)で希釈してEtOAc(400mL*3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣をDCM(10mL)で溶解させ、次いでEtOAc(10mL)、及び石油エーテル(100mL)を添加して減圧下で濃縮し、濾過して再結晶化して、生成物の第1部分を得た(21.5g)。母液を濃縮乾固し、上記の作業を反復して生成物の第2部分を得た(14.5g)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.40 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.49 - 6.41 (m, 2H), 4.57 (br s, 1H), 3.80 (d, J=7.1 Hz, 6H), 3.13 (br s, 1H), 1.89 - 1.51 (m, 8H), 1.49 - 1.40 (m, 9H).LCMS: (M+Na): 374.TLC(石油エーテル/酢酸エチル = 3:1) Rf = 0.48.HPLC 純度 = 98.233%.SFC 純度 = 100%.
化合物4(34.00g、96.74mmol)のTHF(400.00mL)溶液に、NaH(5.80g、145.11mmol、60%純度.)を0℃で添加した。混合物を0~25℃で2時間攪拌した。TLCは、化合物4が消費されて、1つの新たなスポットを形成したことを示した。混合物を氷NH4Cl(300mL)に0℃で添加し、次いでEtOAc(300mL)で希釈してEtOAc(300mL*3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を石油エーテル(30mL*3)で洗浄して、25gの生成物を得た。化合物5を白色固体として得た(25.00g、93.19%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.50 - 6.42 (m, 2H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.72 - 3.61 (m, 1H), 3.17 (ddd, J=4.0, 9.6, 11.5 Hz, 1H), 1.96 - 1.71 (m, 5H), 1.62 - 1.51 (m, 1H), 1.02 - 0.86 (m, 1H).LCMS: (M+H+): 278.TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 3:1) Rf= 0.30.HPLC 純度 =98.856%.SFC 純度 =100 %.
化合物5(25.00g、90.15mmol)のEtOH(30.00mL)及びH2O(30.00mL)溶液に、KOH(40.00g、713.09mmol)を添加した。混合物を90℃で16時間攪拌した。TLCは、化合物5が消費されて、1つの新たなスポットを形成したことを示した。反応混合物をCH2Cl2(50mL)によって分画した。有機相を分離し、水層をCH2Cl2(50mL*3)で抽出してNa2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して残渣を得た。化合物WV-CA-083を黄色固体として得た(21.00g、92.69%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.58 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.55 - 6.37 (m, 2H), 3.92 (t, J=8.1 Hz, 1H), 3.86 - 3.72 (m, 1H), 3.12 - 2.90 (m, 2H), 1.77 - 1.53 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.44 - 1.20 (m, 2H).13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 26.47 (s, 1 C) 27.06 (s, 1 C) 27.89 (s, 1 C) 47.33 (s, 1 C) 55.13 (s, 1 C) 55.24 (s, 1 C) 63.96 (s, 1 C) 73.49 (s, 1 C) 98.83 (s, 1 C) 103.52 (s, 1 C) 127.14 (s, 1 C) 127.55 (s, 1 C) 156.80 (s, 1 C) 159.41 (s, 1 C).LCMS: (M+H+): 252.1.TLC (ジクロロメタン/ メタノール=10:1) Rf = 0.03.
WV-CA-083(3.10g、12.33mmol)を、トルエン(20mL*3)と共にロータリーエバポレーター上での共沸蒸留によって乾燥させた。PCl3(1.69g、12.33mmol)のトルエン(30.00mL)溶液に、WV-CA-083(3.10g、12.33mmol)及び4-メチルモルホリン(2.49g、24.66mmol、2.71mL)のトルエン(30.00mL)溶液を0℃で添加した。混合物を15~20℃で1.5時間攪拌した。塩化ホスホリルは検出には適さず、モニターできなかった。得られた混合物を濾過し(Arでフラッシュし)、濃縮して化合物6を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した(3.40g、87.34%)。
化合物7(4.30g、7.17mmol)を、ピリジン(50mL)及びトルエン(50mL*5)と共にロータリーエバポレーター上での共沸蒸留によって乾燥させた。乾燥化合物7(4.30g、7.17mmol)をTHF(30.00mL)に溶解し、次いでTEA(3.63g、35.85mmol、4.97mL)を添加した。混合物を-70℃まで冷却した。化合物6(3.40g、10.76mmol)のTHF(30mL)溶液を-70℃で滴下し、添加後、混合物を23℃まで0.5時間加温した。TLCは、化合物7が消費されて、反応が完了したことを示した。得られた混合物をDCM(50mL)を用いて-10℃で希釈し、氷冷飽和NaHCO3水溶液(50mL*3)で洗浄した。水層を、追加のDCM(50mL)を用いて各洗浄段階で抽出した。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、白色フォームを得た(粗物質、7.3g)。上記の粗物質をTeledyne製のCombiFlash機器上で、前処理したシリカゲルカラムを使用して精製した。40gシリカゲルカートリッジカラムを、5カラム体積のメタノールで溶出してから、5%Et3Nを含有する5カラム体積の20%EtOAc/ヘキサンで平衡化することによって最初に前処理した。7.3gの粗生成物を、5%Et3Nを含有する2:1体積:体積の塩化メチレン:石油エーテル混合物に溶解し、次いで5%Et3Nを含有する5カラム体積の20%ヘキサン/EtOAcで平衡化しておいた40gシリカカラム上に負荷した。カラム上への試料の負荷後、精製プロセスを次の勾配:5%Et3Nを含有する20~80%EtOAc/ヘキサンを使用して実行し、次いで残留溶媒を除去してWV-CA-083-dCiBuを白色固体として得た。全ての溶媒を無水Na2SO4上で乾燥させた(4.50g、71.41%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 8.53 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=5.5, 7.9 Hz, 3H), 7.35 - 7.19 (m, 7H), 7.05 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=1.9, 8.9 Hz, 4H), 6.48 - 6.40 (m, 2H), 6.24 (dd, J=4.4, 6.4 Hz, 1H), 4.97 - 4.84 (m, 1H), 4.26 - 4.18 (m, 1H), 3.96 (td, J=6.3, 9.5 Hz, 1H), 3.86 - 3.70 (m, 12H), 3.61 - 3.46 (m, 3H), 3.25 - 3.09 (m, 1H), 2.86 - 2.72 (m, 1H), 2.60 (qd, J=6.8, 13.8 Hz, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.69 - 1.56 (m, 2H), 1.43 - 1.33 (m, 1H), 1.20 (ddd, J=2.3, 4.9, 6.9 Hz, 6H), 0.74 (qd, J=9.5, 12.1 Hz, 1H).13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ = 177.00 (br s, 1C), 162.45, 159.97, 158.65, 155.40, 155.07, 144.60, 144.22, 135.52, 135.44, 130.15, 130.11, 128.28, 128.00, 127.08, 126.70, 125.85, 125.81, 113.32, 103.50, 98.71, 96.20, 91.37, 91.25, 86.95, 86.76, 85.28, 85.25, 72.97, 72.95, 71.23, 71.04, 61.65, 60.36, 55.31, 55.16, 55.04, 46.89, 46.51, 41.22, 41.17, 36.46, 29.86, 29.69, 25.86, 25.82, 19.18, 19.11, 19.02.31P NMR (162 MHz, クロロホルム-d) δ = 161.01 (s, 1P).TLC (酢酸エチル/石油エーテル = 3:1, 5% TEA) Rf = 0.43.
化合物1(50.00g、218.08mmol)のTHF(500.00mL)溶液に、MeMgBr(3M、218.08mL)を-5℃で添加した。混合物を-5~25℃で4時間攪拌した。TLCは、化合物1が消費されて、1つの新たなスポットを形成したことを示した。反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液400mLを-5~0℃で添加することによってクエンチし、次いでEtOAc 400mLで希釈してEtOAc 400mL(400mL*3)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=100/1~1/1)によって精製し、生成物を得た。化合物2を白色固体として得た(36.00g、71.99%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 5.89 (br s, 1H), 3.84 (t, J=7.4 Hz, 1H), 3.64 (br s, 1H), 3.27 - 3.06 (m, 1H), 2.22 - 1.92 (m, 1H), 1.88 - 1.49 (m, 3H), 1.48 - 1.36 (m, 9H), 1.18 - 0.98 (m, 1H), 1.18 - 0.95 (m, 5H).TLC (プレート 1: 石油エーテル:酢酸エチル = 5:1) Rf = 0.41.
化合物2(36.00g、156.99mmol)のEtOAc(30mL)溶液に、HCl/EtOAc(360.00mL)を0℃で添加した。混合物を0~25℃で2時間攪拌した。TLCは、化合物2が消費されて、1つの新たなスポットを形成したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して30~35℃で溶媒を除去し、次いで残渣に、pH=11となるまでH2O(5mL)及び飽和Na2CO3水溶液を添加した。合わせた有機層をジクロロメタン(300mL*6)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して残渣を得た。WV-CA-090を黄色固体として得た(14.00g、69.02%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 3.05 - 2.84 (m, 3H), 1.81 - 1.52 (m, 4H), 1.13 (s, 3H), 1.09 (s, 3H).13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ = 70.31, 66.91, 46.95, 28.67, 26.36, 26.08, 25.10.LCMS: (M+H+): 130.1.TLC (プレート 1: 石油エーテル:酢酸エチル = 3:1) Rf = 0.
実施例89.WV-CA-090-dCiBuの合成。
WV-CA-090(2.00g、15.48mmol)を、トルエン(20mL*3)と共にロータリーエバポレーター上での共沸蒸留によって乾燥させた。PCl3(2.13g、15.48mmol)のトルエン(20.00mL)溶液に、WV-CA-090(2.00g、15.48mmol)及び4-メチルモルホリン(3.13g、30.96mmol)のトルエン(20.00mL)溶液を0℃で添加した。混合物を15~20℃で1.5時間攪拌した。塩化ホスホリルは検出には適さず、モニターできなかった。得られた混合物を濾過し(Arでフラッシュし)、濃縮して化合物1(2.10g、粗物質)を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
化合物2(4.20g、7.00mmol)を、ピリジン(50mL)及びトルエン(50mL*5)と共にロータリーエバポレーター上での共沸蒸留によって乾燥させた。乾燥化合物2(4.20g、7.00mmol)をTHF(30.00mL)に溶解し、次いでTEA(3.54g、35.02mmol)を添加した。混合物を-70℃まで冷却した。化合物1(2.03g、10.51mmol)のTHF(30mL)溶液を-70℃で滴下し、添加後、混合物を23℃まで0.5時間加温した。TLCは、化合物2が消費されて、反応が完了したことを示した。得られた混合物をDCM(50mL)を用いて-10℃で希釈し、氷冷飽和NaHCO3水溶液(50mL*3)で洗浄した。水層を、各洗浄段階で追加のDCM(50mL)を用いて抽出した。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、白色フォームを得た(粗物質(7.5g)。上記の粗物質をTeledyne製のCombiFlash機器上で、いずれかの前処理したシリカゲルカラムを使用して精製した。40gシリカゲルカートリッジカラムを、5カラム体積のメタノールで溶出してから、5%Et3Nを含有する5カラム体積の20%EtOAc/石油エーテルで平衡化することによって最初に前処理した。7.5gの粗生成物を、5%Et3Nを含有する2:1体積:体積の塩化メチレン:石油エーテル混合物に溶解し、次いで5%Et3Nを含有する5カラム体積の20%石油エーテル/EtOAcで平衡化しておいた40gシリカカラム上に負荷した。カラム上への試料の負荷後、精製プロセスを次の勾配:5%Et3Nを含有する20~80%EtOAc/石油エーテルを使用して実行し、次いで残留溶媒を除去してWV-CA-090-dCiBuを白色固体として得た(3.80g、71.73%)。全ての溶媒を無水Na2SO4上で乾燥させた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.37 - 8.19 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.34 - 7.20 (m, 7H), 7.05 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=1.4, 8.9 Hz, 4H), 6.24 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.81 - 4.71 (m, 1H), 4.17 - 4.15 (m, 1H), 3.82 - 3.77 (m, 6H), 3.53 - 3.35 (m, 4H), 3.00 (qd, J=7.3, 10.1 Hz, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.29 (td, J=5.8, 13.7 Hz, 1H), 1.83 - 1.65 (m, 3H), 1.46 - 1.34 (m, 4H), 1.28 - 1.15 (m, 9H).13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ = 177.09, 162.49, 158.68, 158.66, 155.05, 144.53, 144.12, 135.53, 135.32, 130.17, 130.07, 128.26, 127.97, 127.10, 113.27, 96.23, 87.42, 87.31, 86.86, 85.50, 85.48, 71.25, 71.24, 70.70, 70.60, 61.93, 55.21, 46.15, 45.81, 41.32, 41.29, 36.42, 29.59, 27.96, 26.88, 26.84, 24.74, 24.71, 19.19, 18.99.31P NMR (162 MHz, クロロホルム-d): δ = 153.55 (s, 1P).TLC (酢酸エチル/石油エーテル = 3:1, 5% TEA) Rf = 0.43.
ブロモ(フェニル)マグネシウム(3M、101.77mL)のTHF(200mL)溶液に、化合物1(20.00g、87.23mmol)のTHF(300mL)溶液を、添加漏斗によって-20℃でゆっくりと添加した。添加後、混合物を20℃で14時間攪拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)は、出発物質が消費されたことを示した。混合物をNH4Cl(水溶液、500mL)に注ぎ、有機層を分離して水層をEtOAc(300mL*3)で抽出した。合わせた有機物をブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮して粗物質を得た。混合物を石油エーテルでの洗浄によって精製し、生成物を得た。化合物2を白色固体として得た(20.00g、収率64.87%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.43 - 7.22 (m, 8H), 7.48 - 7.17 (m, 1H), 7.50 - 7.03 (m, 1H), 4.89 (dd, J=3.6, 8.9 Hz, 1H), 3.35 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 2.86 (br s, 1H), 2.09 (qd, J=8.8, 13.4 Hz, 1H), 1.92 (tdd, J=4.1, 8.5, 12.9 Hz, 1H), 1.58 (s, 1H), 1.54 - 1.34 (m, 10H), 0.91 - 0.59 (m, 1H).TLC(石油エーテル/酢酸エチル = 3:1) Rf = 0.05.
化合物2(16.00g、45.27mmol)のEtOAc(50mL)溶液に、HCl/EtOAc(400.00mL)を添加した。次いで、混合物を20℃で2時間攪拌した。TLCは、化合物2が完全に消費されて、2つの新たなスポットを形成したことを示した(Rf=0.24及び0.11)。混合物を濃縮して濾過し、粗物質を得た。粗物質を石油エーテル(200mL)で洗浄し、次いで水(50mL)に溶解して、その後Na2CO3(水溶液)をpH>11となるまで添加し、DCM(150mL*3)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮して粗生成物を得た。化合物WV-CA-091を黄色固体として得た(6.90g、60.16%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.27 (q, J=7.1 Hz, 4H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 4.24 (t, J=7.6 Hz, 1H), 4.32 - 4.16 (m, 1H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 1.76 - 1.67 (m, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 1H), 1.66 - 1.52 (m, 2H).13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ = 148.14, 145.38, 128.19, 127.93, 126.42, 126.31, 125.83, 125.51, 64.46, 46.75, 26.27, 25.49.LCMS: (M+H+): 254.1.TLC(石油エーテル/酢酸エチル =3:1) Rf = 0.11.HPLC 純度 = 96.4%.SFC 純度 = 100.0%.
実施例91.WV-CA-091-dCiBuの合成。
WV-CA-091(2.00g、15.48mmol)を、トルエン(20mL*3)と共にロータリーエバポレーター上での共沸蒸留によって乾燥させた。PCl3(1.08g、7.89mmol)のトルエン(20.00mL)溶液に、WV-CA-091(2.00g、7.89mmol)及び4-メチルモルホリン(1.60g、15.79mmol)のトルエン(20.00mL)溶液を0℃で添加した。混合物を15~20℃で1.5時間攪拌した。塩化ホスホリルは検出には適さず、モニターできなかった。得られた混合物を濾過し(Arでフラッシュし)、濃縮して化合物1(2.20g、粗物質)を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
化合物2(3.50g、5.84mmol)を、ピリジン(50mL)及びトルエン(50mL*5)と共にロータリーエバポレーター上での共沸蒸留によって乾燥させた。乾燥化合物2(3.50g、5.84mmol)をTHF(60.00mL)に溶解し、次いでTEA(2.95g、29.18mmol)を添加した。混合物を-70℃まで冷却した。化合物1(2.24g、8.75mmol)のTHF(30mL)溶液を-70℃で滴下し、添加後、混合物を23℃まで1.5時間加温した。TLCは、化合物2が消費されて、反応が完了したことを示した。得られた混合物をDCM(50mL)を用いて-10℃で希釈し、氷冷飽和NaHCO3水溶液(50mL*3)で洗浄した。水層を、各洗浄段階で追加のDCM(50mL)を用いて抽出した。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、白色フォームの粗物質を得た(6.3g)。上記の粗物質をTeledyne製のCombiFlash機器上で、いずれかの前処理したシリカゲルカラムを使用して精製した。40gシリカゲルカートリッジカラムを、5カラム体積のメタノールで溶出してから、5%Et3Nを含有する5カラム体積の20%EtOAc/石油エーテルで平衡化することによって最初に前処理した。6.3gの粗生成物を、5%Et3Nを含有する2:1体積:体積の塩化メチレン:石油エーテル混合物に溶解し、次いで5%Et3Nを含有する5カラム体積の20%石油エーテル/EtOAcで平衡化しておいた40gシリカカラム上に負荷した。カラム上への試料の負荷後、精製プロセスを次の勾配:5%Et3Nを含有する20~80%EtOAc/石油エーテルを使用して実行し、次いで残留溶媒を除去してWV-CA-091-dCiBuを白色固体として得た(3.00g、58.45%)。全ての溶媒を無水Na2SO4上で乾燥させた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 8.08 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.41 - 7.08 (m, 19H), 6.93 (br d, J=7.1 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=2.0, 9.0 Hz, 4H), 6.07 (dd, J=4.4, 6.6 Hz, 1H), 4.56 - 4.43 (m, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.73 - 3.68 (m, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 3.28 (dd, J=3.0, 10.7 Hz, 1H), 2.88 - 2.76 (m, 1H), 2.60 - 2.44 (m, 3H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.68 - 1.40 (m, 4H), 1.27 - 1.24 (m, 6H).13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ = 176.99, 162.26, 158.71, 158.70, 154.80, 144.75, 144.18, 142.58, 142.55, 135.51, 135.37, 130.18, 130.09, 128.04 (dd, J=20.2, 36.3 Hz, 1C), 127.58, 127.16, 127.10, 126.72, 126.69, 113.25, 96.23, 94.90, 94.78, 86.89, 86.28, 84.79, 70.66, 70.55, 70.53, 61.56, 55.23, 46.34, 46.26, 46.00, 40.75, 36.51, 29.64, 25.65, 25.62, 19.23, 19.05.31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 145.63 (s, 1P), 145.53 (s, 1P).TLC (酢酸エチル/石油エーテル = 3:1, 5% TEA, Rf = 0.44.
化合物1(70.00g、417.59mmol HCl)のDCM(300mL)溶液に、Et3N(126.77g、1.25mol)を添加し、次いで混合物を0℃まで冷却し、(Boc)2O(136.71g、626.39mmol)(DCM(200mL)中の溶液)を0.5時間にわたりゆっくりと添加した。混合物を20℃で5時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費されて、1つのメジャーなスポットを検出したことを示した。得られた混合物を濾過して固体を除去し、次いで有機溶媒を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=100:1~5:1)によって精製した。化合物2を無色油として得た(69.00g、71.44%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 5.01 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 4.20 (br dd, J=4.7, 8.9 Hz, 1H), 3.75 - 3.63 (m, 3H), 2.20 - 2.00 (m, 1H), 1.49 - 1.33 (m, 9H), 0.93 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.87 (d, J=6.8 Hz, 3H).TLC(石油エーテル/酢酸エチル = 5: 1) Rf = 0.60.
Mg(26.84g、1.10mol)のTHF(450mL)懸濁液に、化合物3(198.64g、920.00mmol)(I2の一結晶で活性化した)のTHF(470mL)溶液を、添加中20~60℃で1時間添加した。黄色の溶液を20℃で1時間攪拌し、溶液はオフホワイトの懸濁液に変化した。Mgはほぼ消費された。反応は完了した。このグリニャール試薬のTHF溶液を直接次のステップに使用した。
メチル化合物2(69.00g、298.33mmol)のTHF(200.00mL)溶液に、化合物4(1M、918.86mL)を0℃で1.5時間にわたり添加した。混合物を20℃で15.5時間攪拌した。TLCは、化合物2が消費されたことを示した。反応混合物を氷NH4Cl(300mL)に0℃でゆっくりと添加し、次いでEtOAc(500mL)で希釈してEtOAc(500mL*3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を石油エーテル(30mL*3)で洗浄して濾過し、45gの所望の化合物を白色固体として、及び30gの粗物質を得た。化合物5を白色固体として得た(45.00g、58.61%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ = 4.94 (br d, J=9.7 Hz, 1H), 3.48 - 3.28 (m, 1H), 2.12 - 1.94 (m, 1H), 1.86 - 1.56 (m, 8H), 1.44 (s, 9H), 1.01 - 0.84 (m, 6H).TLC(石油エーテル/酢酸エチル = 5: 1) Rf = 0.23.
化合物5(45.00g、174.85mmol)のEtOAc(30.00mL)溶液に、HCl/EtOAc(500.00mL)を0℃で添加した。混合物を20℃で2時間攪拌した。TLCは、化合物5が消費されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮して粗物質を得た。粗生成物の化合物6(33.00g、粗物質、HCl)を、さらに精製することなく次のステップに使用した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 5: 1) Rf = 0.
化合物6(33.00g、170.36mmol、HCl)のMeOH(400.00mL)溶液に、Et3N(17.24g、170.36mmol)を添加した。混合物を20℃で10分間攪拌した。次いで、AcOH(3.07g、51.11mmol)及びアセトン(19.79g、340.72mmol)を添加し、混合物を20℃で20分間攪拌した。NaBH3CN(32.12g、511.08mmol)を添加し、混合物を20℃で16時間攪拌した。LCMSは、中間体が残存していたことを示した。NaBH3CN(10.71g、170.36mmol)を添加し、反応物を20℃で16時間攪拌した。LCMS及びTLCは、中間体が消失し、所望の化合物をMSによって検出したことを示した。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をDCM(100mL*3)によって洗浄し、濾過して白色固体(NaBH3CN)を除去した。有機層を減圧下で濃縮して、30gの粗物質を得た。粗物質をDCM(150mL)に溶解し、次いでNa2CO3(水溶液、100mL*3)によって洗浄して、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、21gの所望の化合物を白色固体として得た。化合物WV-CA-092を白色固体として得た(21.00g、61.84%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.94 - 2.80 (m, 1H), 2.43 (d, J=2.2 Hz, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 1H), 1.86 - 1.71 (m, 2H), 1.69 - 1.49 (m, 4H), 1.47 - 1.34 (m, 2H), 1.03 (dd, J=1.9, 6.3 Hz, 6H), 0.97 (d, J=7.1 Hz, 3H), 0.88 (d, J=7.1 Hz, 3H).13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ = 82.91, 65.52, 48.12, 40.64, 35.17, 29.38, 23.89, 23.41, 23.36, 23.28, 16.96.LCMS: (M+H+): 200.2.TLC(石油エーテル/酢酸エチル = 1: 1) Rf = 0.40.
実施例93.WV-CA-092-dCiBuの合成。
WV-CA-092(2.00g、10.03mmol)を、トルエン(20mL*3)と共にロータリーエバポレーター上での共沸蒸留によって乾燥させた。PCl3(1.38g、10.03mmol)のトルエン(20.00mL)溶液に、WV-CA-092(2.00g、10.03mmol)及び4-メチルモルホリン(2.03g、20.06mmol)のトルエン(20.00mL)溶液を0℃で添加した。混合物を15~20℃で1.5時間攪拌した。塩化ホスホリルは検出には適さず、モニターできなかった。得られた混合物を濾過し(Arでフラッシュし)、濃縮して化合物1(2.40g、粗物質)を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
化合物2(3.50g、5.84mmol)を、ピリジン(50mL)及びトルエン(50mL*5)と共にロータリーエバポレーター上での共沸蒸留によって乾燥させた。乾燥化合物2(3.50g、5.84mmol)をTHF(40.00mL)に溶解し、次いでTEA(2.95g、29.20mmol)を添加した。混合物を-70℃まで冷却した。化合物1(2.31g、8.76mmol)のTHF(20mL)溶液を-70℃で滴下し、添加後、混合物を28℃まで0.5時間加温した。TLCは、化合物2が消費されて、反応が完了したことを示した。得られた混合物をDCM(45mL)を用いて-10℃で希釈し、氷冷飽和NaHCO3水溶液(45mL*3)で洗浄した。水層を、各洗浄段階で追加のDCM(50mL)を用いて抽出した。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、白色フォームを得た(粗物質(5.6g)。上記の粗物質をTeledyne製のCombiFlash機器上で、いずれかの前処理したシリカゲルカラムを使用して精製した。40gシリカゲルカートリッジカラムを、5カラム体積のメタノールで溶出してから、5%Et3Nを含有する5カラム体積の20%EtOAc/石油エーテルで平衡化することによって最初に前処理した。5.6gの粗生成物を、5%Et3Nを含有する2:1体積:体積の(15mL)/石油エーテル(7.5mL)混合物に溶解し、次いで5%Et3Nを含有する5カラム体積の20%石油エーテル/EtOAcで平衡化しておいた40gシリカカラム上に負荷した。カラム上への試料の負荷後、精製プロセスを次の勾配:5%Et3Nを含有する20~80%EtOAc/石油エーテルを使用して実行し、次いで残留溶媒を除去してWV-CA-092-dCiBuを白色固体として得た(2.50g、51.77%)。全ての溶媒を無水Na2SO4上で乾燥させた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = δ = 8.37 - 8.32 (m, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.36 - 7.26 (m, 7H), 7.06 (dd, J=7.5, 11.1 Hz, 1H), 6.87 (dd, J=1.4, 8.8 Hz, 4H), 6.23 (ddd, J=4.3, 6.7, 11.3 Hz, 1H), 4.90 - 4.72 (m, 1H), 4.11 - 4.06 (m, 1H), 3.82 (d, J=2.1 Hz, 6H), 3.57 - 3.38 (m, 2H), 3.31 - 3.12 (m, 1H), 2.94 - 2.88 (m, 1H), 2.74 - 2.55 (m, 2H), 2.41 - 2.15 (m, 1H), 1.94 - 1.66 (m, 6H), 1.64 - 1.50 (m, 3H), 1.42 (d, J=6.8 Hz, 1H), 1.25 - 1.17 (m, 11H), 1.00 (t, J=7.0 Hz, 4H), 0.90 (d, J=6.8 Hz, 1H).13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ = 162.18, 158.65, 158.62, 144.79, 144.67, 144.17, 144.09, 135.44 (dd, J=2.9, 16.9 Hz, 1C), 130.18, 130.11, 128.28, 127.97, 127.08, 127.01, 113.28, 98.94, 98.84, 96.37, 96.28, 96.04, 86.96, 86.87, 86.81, 86.78, 85.67, 85.62, 85.56, 70.10, 69.89, 68.28, 68.05, 68.00, 61.77, 61.42, 60.37, 55.20, 55.17, 48.90, 48.67, 41.57, 36.68, 36.65, 34.38, 30.69, 30.65, 30.11, 24.68, 24.49, 23.76, 22.76, 22.72, 22.20, 21.77, 21.03, 19.10, 19.02, 18.99, 17.81, 14.20.31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ = 149.32 (s, 1P), 145.10 (s, 1P).TLC (酢酸エチル/石油エーテル = 3:1, 5% TEA) Rf = 0.45.
化合物1(50.00g、295.47mmol)のTHF(350mL)及びH2O(150.00mL)溶液に、TEA(89.70g、886.41mmol、122.88mL)を添加し、次いで(Boc)2O(77.38g、354.56mmol、81.45mL)(100mLのTHF溶液)を滴下した。混合物を20℃で16時間攪拌した。TLCは、化合物1が消費され、1つの新たなスポットを検出したことを示した。得られた混合物をEtOAc(300mL)及びH2O(300mL)で希釈し、EtOAc(500mL*3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、化合物2(41.00g、収率51.52%)を黄色油として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 4.26 - 4.04 (m, 1H), 3.68 (br s, 1H), 3.03 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.31 - 2.17 (m, 1H), 2.17 - 1.89 (m, 3H), 1.68 - 1.53 (m, 2H), 1.51 - 1.32 (m, 11H), 1.27 - 1.15 (m, 4H).TLC (ジクロロメタン:メタノール=10:1) Rf = 0.1.
化合物2(20.00g、74.26mmol)、N-メトキシメタンアミン(8.69g、89.11mmol、HCl塩)及びHATU(31.06g、81.69mmol)のDCM(200.00mL)溶液に、DIEA(19.19g、148.52mmol、25.93mL)をゆっくりと添加した。混合物を20℃で16時間攪拌した。TLCは、化合物2が消費され、1つの新たなスポットを検出したことを示した。得られた混合物をH2O(150mL)に添加し、DCM(200mL*3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、MPLC(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1:0~3:1)によって精製した。化合物3(17.00g、収率73.28%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 4.70 - 4.53 (m, 1H), 3.85 - 3.64 (m, 4H), 3.19 (d, J=2.4 Hz, 3H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 2.15 - 2.02 (m, 2H), 2.00 - 1.85 (m, 2H), 1.69 - 1.40 (m, 11H), 1.37 (s, 5H), 1.34 - 1.05 (m, 3H).TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1) Rf =0.43.
化合物3(23.00g、73.62mmol)のTHF(150.00mL)溶液を3回脱気及びN2でパージし、次いで混合物を-5℃まで冷却し、PhMgBr(3M、73.62mL)をN2雰囲気下で1時間にわたり添加した。次いで混合物を20℃で3時間、N2雰囲気下において攪拌した。TLC及びLCMSは、化合物3が消費されて、1つの新たなスポットを検出したことを示した。反応混合物を、氷NH4Cl(200mL)に0℃でゆっくりと添加し、次いで酢酸エチル(300mL*3)で抽出してNa2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、MPLC(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1:0~5:1)によって精製した。化合物4(15.00g、収率61.85%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 8.01 - 7.92 (m, 2H), 7.58 - 7.37 (m, 3H), 5.33 - 5.21 (m, 1H), 3.94 - 3.75 (m, 1H), 2.49 - 2.36 (m, 1H), 2.24 - 2.01 (m, 2H), 1.97 - 1.76 (m, 1H), 1.70 - 1.63 (m, 3H), 1.52 - 1.37 (m, 7H), 1.33 - 1.05 (m, 8H).LCMS: (M+Na+): 352.2.HPLC 純度 = 85.06%.キラルSFC 純度 = 98.46%.TLC(石油エーテル:酢酸エチル=5:1) Rf = 0.56.
化合物4(15.00g、45.53mmol)のTHF(100.00mL)溶液に、MeMgBr(3M、45.53mL)を-5℃で0.5時間にわたり添加した。混合物を20℃で2.5時間攪拌した。LCMS及びTLCは、化合物4が消費されて、所望の化合物を有するMSを検出したことを示した。反応混合物を、NH4Cl(200mL)に0℃でゆっくりと添加し、次いで酢酸エチル(300mL*3)で抽出してNa2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、MPLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=1:0~5:1)によって精製した。化合物5(11.00g、収率69.93%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.96 (br s, 1H), 7.45 - 7.17 (m, 5H), 4.08 (dd, J=7.2, 10.7 Hz, 1H), 3.58 - 3.48 (m, 1H), 2.03 (qd, J=6.4, 13.1 Hz, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 2H), 1.62 - 1.38 (m, 15H), 1.33 - 1.12 (m, 2H), 1.02 - 0.75 (m, 3H).LCMS: (M+Na+): 368.2.HPLC 純度 = 73.33%.キラルSFC 純度 = 100.0%.TLC(石油エーテル:酢酸エチル=5:1) Rf = 0.49.
化合物5(11.00g、31.84mmol)のEtOAc(10.00mL)溶液に、HCl/EtOAc(200.00mL)を添加した。混合物を20℃で2時間攪拌した。TLCは、化合物5が消費されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をH2O(10mL)で溶解させて、Na2CO3(水溶液)を、pH=11を超えるまで添加して、次いで混合物をDCM(100mL*3)で抽出して減圧下で濃縮し、5.5gの生成物を得た(ee=97%)。バッチ1:5.5gの生成物の石油エーテル(30mL)及び酢酸エチル(2mL)溶液を100℃で0.5時間還流し、固体は全て消失した。次いで混合物を20℃まで冷却し、固体が現れた後に濾過して2gの生成物を得た。バッチ2:白色固体が母液中で形成され、次いで濾過して1.4gの生成物を得た。バッチ3:白色固体が母液中に現れたら、次いで濾過して1.6gの生成物を得た。生成物の3つのバッチを合わせて、化合物WV-CA-097(5.00g、収率64.00%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 3.52 (t, J=8.3 Hz, 1H), 3.23 - 3.17 (m, 1H), 1.91 (sxt, J=6.7 Hz, 1H), 1.69 - 1.49 (m, 3H), 1.48 - 1.34 (m, 6H), 1.31 - 1.13 (m, 4H).13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ = 72.63, 66.31, 56.74, 37.49, 31.76, 30.69, 30.42, 28.11, 23.33, 22.45.LCMS: (M+H+): 246.2, 100.0% 純度.キラルSFC 純度 = 100.0%.TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1) Rf = 0.
実施例95.WV-CA-097-dCiBuの合成。
化合物WV-CA-097(1.00g、4.08mmol)を、トルエン(20mL*3)と共にロータリーエバポレーター上での共沸蒸留によって乾燥させた。トリクロロホスファン(560.31mg、4.08mmol)のトルエン(10mL)溶液に、WV-CA-097(1.00g、4.08mmol)及びNMM(825.38mg、8.16mmol、897.15μL)のトルエン(10mL)溶液を0℃で添加した。混合物を25℃で1時間攪拌した。塩化ホスホリルは、検出には適さなかった。得られた混合物を濾過し(Arでフラッシュし)、濃縮して残渣を無色油として得た。粗生成物の化合物2(1.26g、粗物質)を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
化合物3(1.63g、2.71mmol)を、ピリジン(20mL)及びトルエン(20mL*5)と共にロータリーエバポレーター上での共沸蒸留によって乾燥させた。乾燥化合物3(1.63g、2.71mmol)をTHF(10mL)に溶解し、次いでTEA(1.92g、18.99mmol、2.63mL)を添加した。混合物を-70℃まで冷却した。化合物2(1.26g、4.07mmol)のTHF(10mL)溶液を-70℃で滴下し、次いで0.5時間にわたり25℃まで加温してさらに1時間攪拌した。TLC(酢酸エチル:石油エーテル=3:1、5%TEA)は、化合物3が残存し、所望の生成物を観察したことを示した。得られた混合物をDCM(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(40mL*3)で洗浄した。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、白色フォームを得た(2.8g)。MPLCカラム(フラッシュシリカ(CS)、40~60μm、60A、20g)を、20%石油エーテル(5%TEA)の酢酸エチル(5%TEA)溶液を用いた60mL/分での溶出によって10分間塩基性化した。粗物質の20%石油エーテル(5%TEA)の酢酸エチル(25mL、5%TEA)溶液を負荷し、酢酸エチル(5%TEA):石油エーテル(5%TEA)=20%~60%で精製した。全ての溶媒を無水Na2SO4上で乾燥させた。化合物WV-CA-097-dCiBu(1.20g、収率50.49%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 8.22 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.30 - 7.12 (m, 13H), 7.03 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.79 - 6.71 (m, 4H), 6.21 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.81 - 4.71 (m, 1H), 4.17 - 4.11 (m, 1H), 3.85 - 3.79 (m, 1H), 3.68 (d, J=1.9 Hz, 6H), 3.51 - 3.31 (m, 3H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 2.69 (td, J=5.9, 13.7 Hz, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 1H), 2.34 - 2.13 (m, 3H), 1.85 - 1.80 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.51 - 1.22 (m, 10H), 1.14 (dd, J=3.5, 6.9 Hz, 6H).13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ = 158.65, 155.21, 144.60, 144.19, 143.42, 143.39, 135.41, 135.38, 130.14, 130.12, 128.26, 127.99, 127.85, 127.68, 127.12, 126.99, 126.76, 126.09, 125.87, 124.82, 113.28, 96.30, 89.95, 89.84, 86.92, 86.87, 85.71, 73.09, 73.06, 72.38, 71.12, 70.99, 62.02, 55.60, 55.45, 55.22, 55.17, 46.25, 41.67, 41.44, 36.57, 31.44, 31.31, 31.15, 30.30, 29.78, 26.79, 26.57, 23.09, 22.88, 22.41, 21.69, 21.40, 19.16, 19.05.31P NMR (162 MHz, クロロホルム-d) δ = 138.63 (s, 1P), 138.55 (s, 1P), 125.03 (s, 1P).TLC (酢酸エチル:石油エーテル = 3:1, 5% TEA), Rf = 0.67.
化合物1(20.00g、74.26mmol)のDMF(200.00mL)溶液に、KHCO3(14.87g、148.52mmol)及びMeI(52.70g、371.30mmol、23.11mL)を添加した。混合物を20℃で16時間攪拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1、Rf=0.50)は、化合物1が消費されて、1つの新たなスポットを検出したことを示した。得られた混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を石油エーテル(100mL*3)に添加し、濾過して白色固体を除去し、次いで有機相を減圧下で濃縮して16gの生成物を得た。化合物2(16.00g、収率76.04%)を黄色油として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 4.26 - 4.10 (m, 1H), 3.85 - 3.73 (m, 1H), 3.73 - 3.65 (m, 3H), 2.26 (td, J=5.8, 12.0 Hz, 1H), 2.14 - 1.87 (m, 3H), 1.71 - 1.55 (m, 4H), 1.51 - 1.05 (m, 14H).TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1) Rf = 0.50.
Mg(6.83g、280.80mmol)のTHF(100mL)懸濁液に、化合物3(50.52g、234.00mmol、28.23mL)(I2の一結晶で活性化した)のTHF(134mL)溶液を、添加中20~60℃で1時間添加した。黄色の溶液を20℃で1時間攪拌し、溶液はオフホワイトの懸濁液に変化した。Mgは消失した。反応は完了した。このグリニャール試薬のTHF溶液を直接次のステップに使用した。
化合物2(22.00g、77.64mmol)のTHF(70.00mL)溶液に、化合物4(61.82g、233.70mmol)を-5℃で添加した。混合物を20℃で3時間攪拌した。LCMS及びTLCは、化合物2が消費されて、所望の化合物を有するMSを検出したことを示した。反応混合物を、NH4Cl(200mL)に0℃でゆっくりと添加し、次いで酢酸エチル(300mL*3)で抽出してNa2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、MPLC(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1:0~5:1)によって精製した。化合物5(12.00g、収率49.95%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 6.30 (br s, 1H), 4.00 (dd, J=6.8, 11.0 Hz, 1H), 3.82 - 3.68 (m, 1H), 2.19 - 1.97 (m, 1H), 1.93 - 1.75 (m, 4H), 1.73 - 1.68 (m, 2H), 1.65 - 1.42 (m, 19H), 1.32 - 1.05 (m, 3H).LCMS: (M+H+): 332.2.HPLC 純度: 90.56%.キラルSFC 純度 = 100.0%.TLC(石油エーテル:酢酸エチル=5:1) Rf = 0.50.
化合物5(12.00g、38.78mmol)のEtOAc(10.00mL)溶液に、HCl/EtOAc(300.00mL)を添加した。混合物を20℃で3時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をH2O(10mL)で溶解させて、Na2CO3(水溶液)及びKOH(水溶液、2M)を、pH=11を超えるまで添加して、次いで混合物をDCM(200mL*3)で抽出して減圧下で濃縮し、生成物を得た。化合物WV-CA-098(6.30g、収率77.61%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 3.50 - 3.20 (m, 1H), 3.19 - 3.08 (m, 2H), 1.99 (qd, J=6.8, 13.4 Hz, 1H), 1.91 - 1.73 (m, 3H), 1.70 - 1.36 (m, 13H), 1.35 - 1.17 (m, 2H).13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ = 80.94, 65.61, 56.71, 40.44, 37.44, 35.90, 31.87, 30.24, 28.49, 24.09, 23.96, 23.81, 22.17.LCMS: (M+H+): 210.2, 99.39% 純度.TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1) Rf = 0.
実施例97.WV-CA-098-dCiBuの合成。
化合物WV-CA-098(1.00g、4.78mmol)を、トルエン(20mL*3)と共にロータリーエバポレーター上での共沸蒸留によって乾燥させた。PCl3(656.05mg、4.78mmol)のトルエン(10mL)溶液に、WV-CA-098(1.00g、4.78mmol)及びNMM(966.99mg、9.56mmol、1.05mL)のトルエン(10mL)溶液を0℃で添加した。混合物を25℃で1.5時間攪拌した。塩化ホスホリルは、検出には適さなかった。得られた混合物を濾過し(Arでフラッシュし)、濃縮して残渣を無色油として得た。粗生成物の化合物2(1.31g、粗物質)を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
化合物3(1.91g、3.19mmol)を、ピリジン(20mL)及びトルエン(20mL*5)と共にロータリーエバポレーター上での共沸蒸留によって乾燥させた。乾燥化合物3(1.91g、3.19mmol)をTHF(15mL)に溶解し、次いでTEA(2.26g、22.35mmol、3.10mL)を添加した。混合物を-70℃まで冷却した。化合物2(1.31g、4.79mmol)のTHF(15mL)溶液を-70℃で滴下し、次いで0.5時間にわたり25℃まで加温してさらに1時間攪拌した。TLC(酢酸エチル:石油エーテル=3:1、5%TEA)は、化合物3が残存し、所望の生成物を観察したことを示した。得られた混合物をDCM(60mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(30mL*3)で洗浄した。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、白色フォームを得た(3.1g)。MPLCカラム(フラッシュシリカ(CS)、40~60μm、60A、40g)を、20%石油エーテル(5%TEA)の酢酸エチル(5%TEA)溶液を用いた60mL/分での溶出によって10分間塩基性化した。粗物質の20%石油エーテル(5%TEA)の酢酸エチル(20mL、5%TEA)溶液を負荷し、酢酸エチル(5%TEA):石油エーテル(5%TEA)=20%~60%で精製した。全ての溶媒を無水Na2SO4上で乾燥させた。化合物WV-CA-098-dCiBu(2.10g、収率78.60%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 8.26 (d, J=7.4 Hz, 1H), 8.15 (br. s, J=7.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.36 - 7.24 (m, 8H), 7.09 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.4 Hz, 4H), 6.28 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.77 - 4.66 (m, 1H), 4.19 (q, J=3.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.76 (dd, J=6.8, 9.0 Hz, 1H), 3.57 - 3.32 (m, 3H), 2.74 (td, J=5.8, 13.4 Hz, 1H), 2.57 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 2.38 - 2.23 (m, 2H), 2.05 (br d, J=5.6 Hz, 1H), 1.98 - 1.31 (m, 19H), 1.24 (dd, J=2.4, 6.9 Hz, 6H).13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ = 176.93, 162.34, 158.65, 155.10, 144.57, 144.14, 135.46, 135.35, 130.16, 130.09, 128.25, 127.95, 127.09, 113.24, 96.61, 96.50, 96.18, 86.99, 86.84, 85.83, 85.80, 70.93, 70.83, 68.10, 68.08, 62.29, 56.08, 55.92, 55.21, 41.27, 39.81, 36.56, 35.74, 35.72, 31.06, 30.94, 30.60, 30.57, 26.92, 23.23, 23.19, 23.10, 22.81, 21.80, 19.14, 19.00.31P NMR (162 MHz, クロロホルム-d) δ = 137.33 (s, 1P).TLC (酢酸エチル:石油エーテル = 3:1, 5% TEA), Rf = 0.69.
一般的スキーム。
1(23.7g、97.4mmol、1.00当量)のMeOH(100mL)溶液に、塩化チオニル(14.2mL、195mmol、2.00当量)を0℃で25分にわたりゆっくりと添加した。混合物を室温で3時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をDCM(170mL)に溶解し、Et3N(41mL、292mmol、3.00当量)を0℃で添加した。混合物に、トリチルクロリド(27.2g、97.4mmol、1.00当量)を0℃で添加し、混合物を室温まで加温して17時間攪拌を継続した。混合物を濾過し、DCM(100mL)で洗浄した。濾液を飽和NaHCO3(170mL*2)で洗浄し、DCM(50mL*1)で逆抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、化合物2(43.51g、粗物質、淡褐色油)を得て、これをさらに精製することなく直接使用した。
LiAlH4(3.92g、102.4mmol、1.00当量)のTHF(160mL)懸濁液に、化合物2(40.9g、102.4mmol、1.00当量)のTHF(80mL)溶液を少量ずつ0℃で30分にわたり添加し、混合物を4時間攪拌した。混合物に、Et2O(140mL)及び飽和Na2SO4(70mL)を0℃で添加し、16時間室温で攪拌した。混合物をセライトで濾過し、Et2O(50mL*4)で洗浄した。濾液を飽和NaCl(170mL)で洗浄し、DCM(100mL*2)で逆抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、化合物3(39.77g、粗物質、淡褐色フォーム)を得て、これをさらに精製することなく直接使用した。
塩化オキサリル(12.7mL、148mmol、1.50当量)のDCM(70mL)溶液に、DMSO(14mL、197mmol、2.00当量)のDCM(33mL)溶液を-78℃で1時間にわたりゆっくりと添加し、同じ温度で30分間攪拌を継続した。混合物に、化合物3(36.5g、98.4mmol、1.00当量)のDCM(65mL)溶液を2時間にわたり-78℃で滴下し、同じ温度で1.5時間攪拌を継続した。次いで、Et3N(55mL、394mmol、4.00当量)を混合物に-78℃で添加し、1.5時間攪拌を継続した。混合物に、飽和NH4Cl(114mL)及び28%NH3溶液(57mL)の混合物を-78℃でゆっくりと添加し、室温まで加温した。有機層を分離し、水層をDCM(30mL*2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、化合物4(42.35g、粗物質、淡褐色油)を得て、これをさらに精製することなく直接使用した。
クロロメチルジフェニルメチルシラン(6.8mL、30.0mmol、2.34当量)及びマグネシウム(730mg、30.0mmol、2.34当量)のTHF(17mL)溶液から調製したメチルジフェニルシリルメチルマグネシウムクロリドのTHF溶液に、4(4.73g、12.8mmol、1.00当量)のTHF(30mL)溶液を-78℃で添加した。2.5時間攪拌した後、飽和NH4Cl水溶液(80mL)及びEtOAc(80mL)を0℃で添加し、飽和NH4Cl(80mL*2)で洗浄してEtOAc(80mL)で逆抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣に対してシリカゲル上でクロマトグラフィーを行い(n-ヘキサン:酢酸エチル=5:1)、5を白色フォームとして得た(4.58g、71%)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.24 (m, 15H), 7.18-7.07 (m, 10H), 3.63-3.58 (m, 1H), 3.12 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.57 (dt, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 2.25 (brs, 1H), 2.08 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 12.6, 8.4 Hz, 1H), 1.21-1.14 (m, 5H), 0.84 (dd, J = 14.7, 3.6 Hz, 1H), 0.36 (brs, 6H).
化合物5(7.37g、12.7mmol、1.00当量)の10%MeOH/DCM(65mL)溶液に、6%DCA/DCM(65mL)を添加し、10分間室温で攪拌した。混合物に、飽和NaHCO3(300mL)を添加し、飽和NaHCO3(300mL)で洗浄してDCM(130mL)で逆抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣に対してシリカゲル上でクロマトグラフィーを行い(3%MeOHのDCM溶液)、WV-CA-112を淡黄色固体として得た(3.45g、80%)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.56-7.53 (m, 4H), 7.38-7.32 (m, 6H), 3.78-3.74 (m, 1H), 3.18-3.14 (m, 1H), 2.61 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.49 (dd, J = 12.3, 10.2 Hz, 1H), 1.36-1.29 (m, 2H), 1.19 (dd, J = 15.0, 5.4 Hz, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.65 (s, 3H).
WV-CA-111を出発物質として使用し、表題化合物(0.55g、45%)を白色固体として、WV-CA-008S-dCiBuと同様に調製した。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.95 (brs, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54-7.44 (m, 6H), 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.30-7.16 (m, 13H), 6.78 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 6.38 (dd, J = 7.8, 6.0 Hz, 1H), 4.88-4.83 (m, 1H), 4.80-4.75 (m, 1H), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.73 (s, 6H), 3.56-3.50 (m, 1H), 3.34 (dd, J = 10.5, 4.2 Hz, 1H), 3.28-3.21 (m, 2H), 2.86 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 2.69-2.63 (m, 1H), 2.45-2.39 (m, 1H), 1.55 (dd, J = 14.4, 7.8 Hz, 1H), 1.38 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H), 1.20-1.15 (m, 1H), 1.11 (dd, J = 11.7, 6.0 Hz, 1H), 1.07 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.62 (s, 3H).31P NMR (243 MHz, CDCl3) δ 152.78.
一般的スキーム。
1(5.10g、30.1mmol、1.00当量)のMeOH(30mL)溶液に、塩化チオニル(4.4mL、60.2mmol、2.00当量)を0℃で30分にわたりゆっくりと添加した。混合物を室温で3時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をDCM(50mL)に溶解し、Et3N(12.5mL、90.3mmol、3.00当量)を0℃で添加した。混合物に、トリチルクロリド(8.40g、30.1mmol、1.00当量)を0℃で添加し、混合物を室温まで加温して16時間攪拌を継続した。混合物を濾過し、DCM(50mL)で洗浄した。濾液を飽和NaHCO3(50mL*2)で洗浄し、DCM(30mL*1)で逆抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、化合物2(13.73g、粗物質、淡褐色フォーム)を得て、これをさらに精製することなく直接使用した。
LiAlH4(1.44g、37.9mmol、1.26当量)のTHF(60mL)懸濁液に、化合物2(12.8g、30.1mmol、1.00当量)を少量ずつ0℃で20分にわたり添加し、混合物を4時間攪拌した。混合物に、Et2O(40mL)及び飽和Na2SO4(20mL)を0℃で添加し、16時間室温で攪拌した。混合物をセライトで濾過し、Et2O(10mL*4)で洗浄した。濾液を飽和NaCl(50mL)で洗浄し、DCM(30mL*2)で逆抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、化合物3(13.55g、粗物質、淡褐色フォーム)を得て、これをさらに精製することなく直接使用した。
塩化オキサリル(3.4mL、39.2mmol、1.50当量)のDCM(20mL)溶液に、DMSO(3.7mL、52.2mmol、2.00当量)のDCM(10mL)溶液を-78℃で50分にわたりゆっくりと添加し、同じ温度で30分間攪拌を継続した。混合物に、化合物3(10.38g、26.1mmol、1.00当量)のDCM(20mL)溶液を1.5時間にわたり-78℃で滴下し、同じ温度で1.5時間攪拌を継続した。次いで、Et3N(14.5mL、104.4mmol、4.00当量)を混合物に-78℃で20分にわたり添加し、1.5時間攪拌を継続した。混合物に、飽和NH4Cl(34mL)及び28%NH3溶液(17mL)の混合物を-78℃でゆっくりと添加し、室温まで加温した。有機層を分離し、水層をDCM(10mL*2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、化合物4(11.65g、粗物質、淡褐色固体)を得て、これをさらに精製することなく直接使用した。
クロロメチルジフェニルメチルシラン(5.9mL、25.8mmol、3.00当量)及びマグネシウム(629mg、25.8mmol、3.00当量)のTHF(15mL)溶液から調製したメチルジフェニルシリルメチルマグネシウムクロリドのTHF溶液に、4(2.79g、8.14mmol、1.00当量)のTHF(26mL)溶液を-78℃で添加した。45分間攪拌した後、飽和NH4Cl水溶液(70mL)及びEtOAc(70mL)を0℃で添加し、飽和NH4Cl(70mL*2)で洗浄してEtOAc(70mL)で逆抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣に対してシリカゲル上でクロマトグラフィーを行い(n-ヘキサン:酢酸エチル=5:1)、5を白色フォームとして得た(3.25g、62%)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.25 (m, 15H), 7.19-7.08 (m, 10H), 4.07 (dt, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 1H), 3.22 (dt, J = 8.9, 3.6 Hz, 1H), 2.91 (dt, J = 11.6, 5.4 Hz, 1H), 2.12-2.07 (m, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.84-1.70 (m, 2H), 1.63-1.57 (m, 1H), 1.33 (dd, J = 14.4, 6.6 Hz, 1H), 1.25-1.15 (m, 2H), 1.06 (dd, J = 14.4, 6.6 Hz, 2H), 0.98-0.86 (m, 2H), 0.36 (s, 3H), -0.10 (dd, J = 12.9, 6.6 Hz, 1H).
化合物5(3.23g、7.06mmol、1.00当量)の5%MeOH/DCM(27mL)溶液に、6%DCA/DCM(27mL)を添加し、10分間室温で攪拌した。混合物に、飽和NaHCO3(150mL)を添加し、飽和NaHCO3(150mL)で洗浄してDCM(54mL)で逆抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣に対してシリカゲル上でクロマトグラフィーを行い(3%MeOHのDCM溶液)、WV-CA-112を淡黄色油として得た(1.81g、93%)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.56-7.52 (m, 4H), 7.37-7.31 (m, 6H), 3.77-3.73 (m, 1H), 3.09-3.04 (m, 2H), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.63-1.16 (m, 12H), 0.65 (s, 3H).
実施例101.WV-CA-112-dA
bzの合成。
WV-CA-112を出発物質として使用し、表題化合物(0.51g、49%)を白色固体として、WV-CA-008S-dCiBuと同様に調製した。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.96 (brs, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54-7.48 (m, 6H), 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.30-7.20 (m, 13H), 6.79-6.75 (m, 4H), 6.39 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.82-4.78 (m, 1H), 4.69-4.65 (m, 1H), 4.06-4.03 (m, 1H), 3.75 (s, 6H), 3.71-3.65 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 1H), 3.33 (dd, J = 10.2, 4.2 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 10.2, 4.2 Hz, 1H), 2.72-2.66 (m, 1H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.21-2.15 (m, 1H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.68-1.62 (m, 1H), 1.59-1.52 (m, 1H), 1.51-1.18 (m, 9H), 0.65 (s, 3H).31P NMR (243 MHz, CDCl3) δ 135.34.
実施例102.WV-CA-116-dCiBuの合成。
ステップ1:(S)-2-(メチルジフェニルシリル)-1-((S)-1-トリチルアゼチジン-2-イル)エタン-1-オール。
(クロロメチル)(メチル)ジフェニルシラン(7.54g、30.5mmol)のTHF(10mL)溶液を、マグネシウム(0.742g、30.5mmol)のTHF(50mL)溶液(1,2-ジブロモエタンで活性化した)に50~60℃でゆっくりと添加した。反応混合物を、Mgが消失するまで65℃で3時間攪拌し、室温で一晩攪拌した。別のフラスコ中において、(S)-1-トリチルアゼチジン-2-カルバルデヒド(5.0g、15.27mmol)をTHF(50mL)に0℃で溶解させた。この溶液に、グリニャールを0℃で添加して0℃で1時間攪拌し、次いで室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムによってクエンチし、EtOAc(3×)で抽出してNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して黄色油を得て、これをヘキサン~20%EtOAcのヘキサン溶液で溶出するISCO(120金カラム)によって精製し、(S)-2-(メチルジフェニルシリル)-1-((S)-1-トリチルアゼチジン-2-イル)エタン-1-オール(6.52g、79%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.46 - 7.12 (m, 25H), 3.71 (td, J = 7.4, 2.3 Hz, 1H), 3.44 - 3.24 (m, 2H), 2.69 (dt, J = 9.9, 7.8 Hz, 1H), 2.14 - 2.00 (m, 1H), 1.31 - 1.10 (m, 2H), 0.93 - 0.78 (m, 1H), 0.45 (s, 3H).MS (ESI), 540.5 (M+H)+.
ステップ2:(S)-1-((S)-アゼチジン-2-イル)-2-(メチルジフェニルシリル)エタン-1-オール(WV-CA-116)。
(S)-2-(メチルジフェニルシリル)-1-((S)-1-トリチルアゼチジン-2-イル)エタン-1-オールを出発物質として使用し、表題化合物(0.68g、20%)を白色固体として、WV-CA-117(ステップ2)と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.54 (dt, J = 7.7, 2.7 Hz, 4H), 7.35 (qd, J = 5.5, 3.2 Hz, 6H), 3.80 (td, J = 7.9, 3.3 Hz, 1H), 3.68 - 3.46 (m, 2H), 3.14 (ddd, J = 8.9, 7.2, 3.5 Hz, 1H), 2.35 (dq, J = 11.0, 8.7 Hz, 1H), 1.84 (dtd, J = 11.4, 8.4, 3.6 Hz, 1H), 1.28 (dd, J = 14.7, 8.4 Hz, 1H), 1.02 (dd, J = 14.7, 6.0 Hz, 1H), 0.65 (s, 3H).MS (ESI), 298.3 (M+H)+.
ステップ3及び4:N-(1-((2R,4S,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-(((2S,4S,5S)-4-((メチルジフェニルシリル)メチル)-3-オキサ-1-アザ-2-ホスファビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2-イル)オキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)イソブチルアミド(WV-CA-116-dCiBu)
WV-CA-116を出発物質として使用し、表題化合物(0.46g、32.6%)を白色固体として、WV-CA-117-dCiBu(ステップ3及び4)と同様に調製した、31P NMR (202 MHz, CDCl3) δ 156.26.
実施例103.WV-CA-117-dCiBuの合成。
ステップ1:(R)-フェニル((S)-1-トリチルアゼチジン-2-イル)メタノール。
(S)-1-トリチルアゼチジン-2-カルバルデヒドの無水エーテル(20mL)溶液に、Ar下において-78℃でPhMgBr 1.0MのTHF(20.9mL、20.89mmol)溶液を滴下した。-78℃で4時間攪拌した後、反応混合物を室温までゆっくりと一晩加温した。反応混合物を、飽和NH
4Cl溶液(80mL)によってクエンチした。水(50mL)を反応混合物中に添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。LC-MSは、出発物質が消失し、ジアステレオマー生成物の比が2:1であることを示した。粗生成物を0%EtOAcのヘキサン溶液~20%EtOAcのヘキサン溶液(生成物は6~8%EtOAcのヘキサン溶液で現れる)で溶出するISCO(220g金カラム)によって精製し、所望の生成物(R)-フェニル((S)-1-トリチルアゼチジン-2-イル)メタノール(2.85g、61%)及び(S)-フェニル((S)-1-トリチルアゼチジン-2-イル)メタノール(1.09g、23%)を得た。(R)-フェニル((S)-1-トリチルアゼチジン-2-イル)メタノール:
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) δ 7.56 (dtd, J = 8.3, 2.7, 1.3 Hz, 6H), 7.37 - 7.27 (m, 5H), 7.27 - 7.12 (m, 9H), 4.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.46 (dddd, J = 11.6, 9.1, 7.5, 2.6 Hz, 2H), 2.76 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 1.23-1.20 (m, 1H).MS (ESI), 406.3 (M+H)+.
ステップ2:(R)-((S)-アゼチジン-2-イル)(フェニル)メタノール(WV-CA-117)。
(R)-フェニル((S)-1-トリチルアゼチジン-2-イル)メタノール(2.36g、5.82mmol)に、0℃でDCM(10mL)及びTFA(10mL)を添加し(色は赤色になった)、トリエチルシラン(6.51mL、40.7mmol)を添加した(色は消失した)。混合物を室温で30分間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で蒸発させて水で希釈し、エーテル(1×)で抽出して3mLの1N NaOHを水層に添加し、5%IPAのDCM(4×)溶液で逆抽出し、濃縮して白色固体を得て、これをDCM~30%MeOHのDCM溶液(20~30%MeOHのDCM溶液での生成物)で溶出するISCO(24g金カラム)によって精製し、白色固体(0.703g、74%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.37-7.20 (m, 5H), 4.62 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.21 (td, J = 8.0, 3.5 Hz, 1H), 3.62 (td, J = 8.7, 7.0 Hz, 1H), 3.24 (ddd, J = 8.9, 7.1, 3.4 Hz, 1H), 2.93 (brs, 2 H), 2.42 (dq, J = 11.1, 8.7 Hz, 1H), 1.76 (dt, J = 11.3, 8.0, 3.3 Hz, 1H).MS(ESI), 164.1 (M+H)
+.
ステップ3及び4:N-(1-((2R,4S,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-(((2R,4R,5S)-4-フェニル-3-オキサ-1-アザ-2-ホスファビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2-イル)オキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)イソブチルアミド(WV-CA-117-dCiBu)。
(R)-((S)-アゼチジン-2-イル)(フェニル)メタノール(0.652g、3.99mmol)を、トルエン(3×10mL)と共に共沸蒸留によって乾燥させた。この乾燥(R)-((S)-アゼチジン-2-イル)(フェニル)メタノール(0.652g、3.99mmol)及び4-メチルモルホリン(0.878mL、7.99mmol)のエーテル(5mL)溶液を、トリクロロホスフィン(0.349mL、3.99mmol)のエーテル(5mL)氷冷溶液に添加した。反応混合物を室温まで加温して40分間攪拌し、次いでアルゴン下で濾過した。アルゴン下での溶媒除去によって、(4R,5S)-2-クロロ-4-フェニル-3-オキサ-1-アザ-2-ホスファビシクロ[3.2.0]ヘプタンを油として得て、これを次のステップに直接使用した。ヌクレオシドN-(1-((2R,4S,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)イソブチルアミド(1.709g、2.85mmol)を、最初にピリジン(20mL×1)による、次いでトルエン(15mL×3)による共沸蒸留によって乾燥させ、真空下で24時間乾燥させた。この乾燥化合物を乾燥THF(20mL)に溶解し、続いてトリエチルアミン(2.78mL、19.95mmol)を添加して、次いで-78℃まで冷却した。上記の粗生成物(4R,5S)-2-クロロ-4-フェニル-3-オキサ-1-アザ-2-ホスファビシクロ[3.2.0]ヘプタンのTHF溶液(20mL)を10分にわたり滴下し、次いで冷却浴を除去して室温まで徐々に加温し、室温で3時間攪拌した。混合物を0℃で飽和NaHCO3(50mL)、1N Na2CO3(10mL)、及びCHCl3(200mL)に添加した。有機層を分離し、飽和NaHCO3(2×)で洗浄した。合わせた水層をCHCl3(100mL)で再抽出し、飽和NaHCO3で洗浄した。CHCl3抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して回転蒸発下において25℃未満で乾燥させて帯黄色固体(2.24g)を得た。TLCは、生成物が安定していなかったことを示した。300mgの粗生成物を、10%TEAの75%EtOAcのヘキサン溶液(5mL)に再溶解させ、これをシリカゲルのショートプラグ上に負荷して10%TEAの75%EtOAcのヘキサン溶液で溶出し、白色固体(120mg)を得た。31P NMR (202 MHz, CDCl3) δ 159.30.
実施例104.WV-CA-118-dCiBuの合成。
ステップ1:(S)-アゼチジン-2-イル(フェニル)メタノール。
(S)-1-トリチルアゼチジン-2-カルバルデヒド(6.67g、20.37mmol)の無水THF(45mL)溶液に、Ar下において-78℃でPhMgBr 1.0MのTHF(61.1mL、61.1mmol)溶液を滴下した。-78℃で10分間攪拌した後、反応混合物を室温までゆっくりと加温して室温で20時間攪拌した。反応混合物を、飽和NH4Cl溶液(80mL)によってクエンチした。水(100mL)を反応混合物中に添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させて減圧下で濃縮し、(S)-アゼチジン-2-イル(フェニル)メタノール(9.26g、112%)を得た。さらに精製することなく、ステップ2に直接使用する。MS (ESI), 406.3 (M+H) +.
ステップ2:(S)-アゼチジン-2-イル(フェニル)メタノール。
フェニル((S)-1-トリチルアゼチジン-2-イル)メタノール(9.26g)(全てGL04-22から)に、0℃でDCM(40mL)及びTFA(30mL)を添加し(色は赤色になった)、トリエチルシラン(16.27mL、102mmol)を添加した(色は消失した)。混合物を室温で30分間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で蒸発させて水で希釈し、エーテル(1×)で抽出して20mLの1N NaOHを水層に添加し、DCM(10×)で逆抽出して濃縮し、(S)-アゼチジン-2-イル(フェニル)メタノール(2.3g、14.09mmol、2つのステップから収率69.2%)を無色油として得た。MS (ESI), 164.1 (M+H)+.
ステップ3:2-ベンゾイルアゼチジン-1-カルボン酸(S)-tert-ブチル。
(S)-アゼチジン-2-イル(フェニル)メタノール(2.3g、14.09mmol)のDCM(20mL)及びメタノール(20mL)溶液に、0℃で二炭酸ジ-tert-ブチル(3.23g、14.80mmol)及びTEA(4.91mL、35.2mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。LC-MS及びTLCは、反応が完了し、かつ非常に純粋であったことを示した。溶媒を蒸発させてDCMで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄してNa2SO4上で乾燥させて濃縮し、2-(ヒドロキシ(フェニル)メチル)アゼチジン-1-カルボン酸(2S)-tert-ブチル(3.74g、14.20mmol、収率101%)を黄色油として得た。MS (ESI), 286.2 (M+Na)+.
ステップ4:2-ベンゾイルアゼチジン-1-カルボン酸(S)-tert-ブチル。
2-(ヒドロキシ(フェニル)メチル)アゼチジン-1-カルボン酸(2S)-tert-ブチル(3.91g、14.85mmol)のDCM(50mL)溶液に、一滴の水及びデス-マーチンペルヨージナン(8.19g、19.30mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。TLCは反応が完了したことを示し、DCMで希釈して飽和NaHCO3及びチオ硫酸ナトリウム(4:1)で洗浄し、DCM(2×)で逆抽出してNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これを10%EtOAcのヘキサン溶液~30%EtOAcのヘキサン溶液(生成物は20%EtOAcのヘキサン溶液で現れる)で溶出するISCO(40g)によって精製し、2-ベンゾイルアゼチジン-1-カルボン酸(S)-tert-ブチルを白色固体として得た(3.23g、12.36mmol、収率83%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.93 - 7.86 (m, 2H), 7.63 - 7.53 (m, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.54 (dd, J = 9.6, 5.5 Hz, 1H), 4.17 - 3.90 (m, 2H), 2.64 (dtd, J = 11.2, 9.2, 6.3 Hz, 1H), 2.22 - 2.01 (m, 1H), 1.40 (s, 9H);MS (ESI) (M+Na)+ 284.2 (OK).
ステップ5:(S)-2-((R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル。
MeMgIのエーテル(3.0M、48mL、144mmol)のエーテル(50mL)溶液に、-78℃で2-ベンゾイルアゼチジン-1-カルボン酸(S)-tert-ブチル(3.23g、12.36mmol)のエーテル(20mL)溶液を添加した。反応混合物を、-78℃で10分間、0℃で4時間及び室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムによってクエンチし、EtOAc(3×)で抽出して硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して無色油を得た。粗生成物を10%EtOAcのヘキサン溶液~30%EtOAcのヘキサン溶液で溶出するISCO(80g金カラム)によって精製し、(S)-2-((R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.80g、23.4%)を無色油として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.31 - 7.21 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.48 (dd, J = 8.9, 6.0 Hz, 1H), 3.64 (td, J = 9.0, 6.4 Hz, 1H), 3.23 (s, 1H), 2.11 - 1.97 (m, 1H), 1.88 (ddt, J = 11.8, 9.2, 6.2 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).MS (ESI), 278.4 (M+H)+.
ステップ6:(R)-1-((S)-アゼチジン-2-イル)-1-フェニルエタン-1-オール(WV-CA-118)。
2-((R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アゼチジン-1-カルボン酸(S)-tert-ブチル(0.80g、2.88mmol)のDCM(10mL)溶液に、TFA(3.0mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて黄色油を得て、これをDCMに溶解してNa2CO3を添加し、室温で10分間攪拌して1N NaOH(3mL)を添加し、Na2SO4上で乾燥させて濃縮し、白色固体の(R)-1-((S)-アゼチジン-2-イル)-1-フェニルエタノール(510mg、2.88mmol、収率100%)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 8.6, 6.9 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.58 (td, J = 8.8, 7.0 Hz, 1H), 3.14 (ddd, J = 9.9, 7.3, 3.3 Hz, 1H), 2.14 (dq, J = 11.3, 8.7 Hz, 1H), 1.65 (ddt, J = 11.9, 8.1, 4.1 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H).
ステップ7及び8:N-(1-((2R,4S,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-(((2S,4R,5S)-4-メチル-4-フェニル-3-オキサ-1-アザ-2-ホスファビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2-イル)オキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)イソブチルアミド(WV-CA-118-dCiBu)。
(R)-1-((S)-アゼチジン-2-イル)-1-フェニルエタノール(0.51g、2.88mmol)を、トルエン(3×10mL)と共に共沸蒸留によって乾燥させた。この乾燥(R)-1-((S)-アゼチジン-2-イル)-1-フェニルエタノール(0.51g、2.88mmol)及び4-メチルモルホリン(0.652mL、5.93mmol)のトルエン(5mL)溶液を、トリクロロホスフィン(0.259mL、2.96mmol)のトルエン(5mL)氷冷溶液に添加した。反応混合物を室温まで加温して40分間攪拌し、次いでアルゴン下で濾過した。アルゴン下での溶媒除去によって、(4R,5S)-2-クロロ-4-メチル-4-フェニル-3-オキサ-1-アザ-2-ホスファビシクロ[3.2.0]ヘプタンを油として得て、これを次のステップに直接使用した。ヌクレオシドN-(1-((2R,4S,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)イソブチルアミド(1.234g、2.057mmol)を、最初にピリジン(10mL×1)による、次いでトルエン(15mL×3)による共沸蒸留によって乾燥させ、真空下で24時間乾燥させた。この乾燥化合物を乾燥THF(10mL)に溶解し、続いてTEA(2.0mL、14.40mmol)を添加して、次いで-78℃まで冷却した。上記の粗生成物(4R,5S)-2-クロロ-4-メチル-4-フェニル-3-オキサ-1-アザ-2-ホスファビシクロ[3.2.0]ヘプタンのTHF溶液(10mL)を10分にわたり滴下し、次いで冷却浴を除去して室温まで徐々に加温し、1.5時間攪拌すると、TLCはSMから生成物への転化が良好であることを示した。混合物に0℃でEtOAc(150mL)及び飽和NaHCO3(100mL)を添加した。有機層を分離し、飽和NaHCO3(1×)で洗浄した。合わせた水層をEtOAc(100mL)で再抽出し、飽和NaHCO3で洗浄した。EtOAc抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して回転蒸発下において25℃未満で乾燥させた。粗生成物を5%TEA、20%EtOAcのヘキサン溶液~5%TEA、70%EtOAcのヘキサン溶液で溶出するISCO(24gカラム)によって精製し、N-(1-((2R,4S,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-(((2S,4R,5S)-4-メチル-4-フェニル-3-オキサ-1-アザ-2-ホスファビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2-イル)オキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)イソブチルアミド(0.66g、0.820mmol、収率39.9%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.42 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.36 - 7.22 (m, 11H), 7.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 - 6.78 (m, 5H), 6.24 (dd, J = 6.5, 4.6 Hz, 1H), 4.82 (dq, J = 11.6, 6.0 Hz, 1H), 4.61 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.20 (dt, J = 5.7, 3.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.69 (m, 8H), 3.54 - 3.42 (m, 3H), 2.78 (dt, J = 13.4, 6.3 Hz, 1H), 2.59 (h, J = 7.0 Hz, 1H), 2.37 (dt, J = 14.0, 5.8 Hz, 1H), 2.04 - 1.18 (m, 10H);31P NMR (202 MHz, CDCl3) δ 166.99.
実施例105.WV-CA-118S-dCiBuの合成。
ステップ1:(S)-1-トリチルアゼチジン-2-カルボン酸。
(S)-アゼチジン-2-カルボン酸(2.022g、20mmol)の36mLのCHCl3-MeCN(5:1)溶液に、TMSCl(2.54mL、20.01mmol)を室温で添加した。反応混合物を63℃で、コンデンサーを使用して2時間加熱し、次いで室温に到達させた。TEA(5.58mL)をゆっくりと添加し、(クロロメタントリイル)トリベンゼン(5.58g、20.00mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で1.5時間攪拌し、5mLのMeOHを添加した。減圧下での蒸発によって残渣が残り、これをDCMと5%クエン酸溶液との間で分画した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、DCM~20%MeOHのDCM溶液(6~10%MeOHのDCM溶液での生成物)で溶出するISCO(80g金カラム)によって精製し、(S)-1-トリチルアゼチジン-2-カルボン酸を白色固体として得た(6.46g、収率94%)。MS (ESI), 366.3 (M+Na)+.
ステップ2:(S)-N-メトキシ-N-メチル-1-トリチルアゼチジン-2-カルボキサミド。
(S)-1-トリチルアゼチジン-2-カルボン酸の乾燥THF(25mL)溶液を、Ar下においてLiAlH4(THF中2.0M)(8.2mL、16.52mmol)の溶液に室温で滴下した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、TLCは全ての出発物質が消費されたことを示した。反応混合物をグラウバー塩(Na2SO4・10H2O)によってクエンチし、セライトに通して濾過してEtOAcで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、(S)-N-メトキシ-N-メチル-1-トリチルアゼチジン-2-カルボキサミドをフォーム状固体として得た(5.93g、97%)。MS (ESI), 330.2 (M+H)+.
ステップ3:(S)-1-(1-トリチルアゼチジン-2-イル)エタノン。
(S)-(1-トリチルアゼチジン-2-イル)メタノール(5.65g、17.15mmol)(GL01-04)のDCM(60mL)溶液に、デスマーチンペルヨージネート(8.00g、18.87mmol)を添加した。反応混合物を室温で1.5時間攪拌した。TLCは、出発物質が消失し、新たなスポットが出発物質を超えて生成されたことを示した(3:1のヘキサン/EtOAc)。DCM(100mL)を添加し、飽和NaHCO3及びNa2SO3(1:1)で洗浄した。水層をDCM(100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、10%EtOAcのヘキサン溶液~30%EtOAcのヘキサン溶液で溶出するISCO(80g金カートリッジ)によって精製し、帯黄色固体(4.40g.78%)を得た。MS (ESI) (M+H3O) + 346.3.
ステップ4:(S)-1-フェニル-1-((S)-1-トリチルアゼチジン-2-イル)エタン-1-オール。
(S)-1-(1-トリチルアゼチジン-2-イル)エタノン(4.70g、13.77mmol)の無水THF(150mL)溶液に、Ar下において-78℃でPhMgBr(THF中1.0M、34.4mL、34.4mmol)を滴下した。-78℃で4時間攪拌した後、反応混合物を室温までゆっくりと一晩加温した。反応混合物を、飽和NH4Cl溶液(150mL)によって0℃でクエンチした。反応混合物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをヘキサン~15%EtOAcのヘキサン溶液(生成物は5~10%EtOAcのヘキサン溶液で現れる)で溶出するISCO(120g金カラム)によって精製し、所望の生成物を白色フォーム状固体として得た(4.01g、69%)。MS (ESI) 420.2 (M+H) +.
ステップ5:(S)-1-((S)-アゼチジン-2-イル)-1-フェニルエタン-1-オール(WV-CA-118S)
(S)-1-フェニル-1-((S)-1-トリチルアゼチジン-2-イル)エタノール(3.89g、9.27mmol)に、0℃でDCM(15mL)及びTFA(12mL)ならびにトリエチルシラン(10.37mL、64.9mmol)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて水で希釈し、エーテル(2×)で抽出して3mLの1N NaOHを水層に添加し、5%IPAのDCM(4×)溶液で逆抽出し、濃縮して白色固体を得て、これをDCM~30%MeOHのDCM溶液(20~30%MeOHのDCM溶液での生成物)で溶出するISCO(24g金カラム)によって精製し、白色固体(1.295g、79%)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 8.5, 6.9 Hz, 2H), 7.26 - 7.15 (m, 1H), 4.22 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.60 - 3.49 (m, 1H), 3.12 (ddd, J = 9.3, 6.7, 2.9 Hz, 1H), 2.50 (dq, J = 10.8, 8.8 Hz, 1H), 2.08 (dtd, J = 10.8, 7.9, 2.9 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H).MS (ESI) 178.3 (M+H)+.
ステップ6及び7:N-(1-((2R,4S,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-(((2S,4S,5S)-4-メチル-4-フェニル-3-オキサ-1-アザ-2-ホスファビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2-イル)オキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)イソブチルアミド(WV-CA-118S-dCiBu)。
(S)-1-((S)-アゼチジン-2-イル)-1-フェニルエタノール(WV-CA-118S)(1.10g、6.21mmol)を、トルエン(3×10mL)と共に共沸蒸留によって乾燥させた。この乾燥WV-CA-118S及び4-メチルモルホリン(1.365mL、12.41mmol)のエーテル(5mL)溶液を、トリクロロホスフィン(0.541mL、6.21mmol)のエーテル(5mL)氷冷溶液に添加した。反応混合物を室温まで加温して40分間攪拌し、次いでアルゴン下で濾過した。溶媒をアルゴン下で除去し、(4S,5S)-2-クロロ-4-メチル-4-フェニル-3-オキサ-1-アザ-2-ホスファビシクロ[3.2.0]ヘプタンを油として得て、これを次のステップに直接使用した。N-(1-((2R,4S,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)イソブチルアミド(2.66g、4.44mmol)を、最初にピリジン(20mL×1)による、次いでトルエン(15mL×3)による共沸蒸留によって乾燥させ、真空下で24時間乾燥させた。この乾燥化合物を乾燥THF(20mL)に溶解し、続いてトリエチルアミン(4.33mL、31.1mmol)を添加して、次いで-78℃まで冷却した。上記の粗生成物(4S,5S)-2-クロロ-4-メチル-4-フェニル-3-オキサ-1-アザ-2-ホスファビシクロ[3.2.0]ヘプタンのTHF溶液(20mL)を10分にわたり滴下し、次いで冷却浴を除去して室温まで徐々に加温し、3時間で攪拌した。0℃の混合物に飽和NaHCO3(50mL)、1N Na2CO3(10mL)、及びCHCl3(200mL)を添加した。有機層を分離し、飽和NaHCO3(2×)で洗浄した。合わせた水層をCHCl3(100mL)で再抽出し、飽和NaHCO3で洗浄した。クロロホルム抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して回転蒸発下において25℃未満で乾燥させた。粗生成物を、2.5%TEAの80%EtOAcのヘキサン溶液(10mL)に再溶解させ、これを30gのシリカゲル上に負荷して2.5%TEAのヘキサン溶液を含む20%EtOAcのヘキサン溶液~2.5%TEAを含む80%EtOAcのヘキサン溶液で溶出し、白色固体(1.785g、50%)を得た。31P NMR (202 MHz, CDCl3) δ 155.15 (98.5%, trans), 144.5 (1.5%, cis).
ステップ1:(2S,3aS,6aS)-1-トリチルオクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-カルボン酸ベンジル。
(2S,3aS,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-カルボン酸ベンジルHCl塩(6.43g、22.82mmol)及びトリメチルアミン(12.72ml、91mmol)のCHCl3(110mL)溶液に、0℃で(クロロメタントリイル)トリベンゼン(6.36g、22.82mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。LC-MS及びTLCは、出発物質が消失したことを示した。反応物を飽和重炭酸ナトリウムによってクエンチし、有機層及び水層を分離してEtOAcで抽出し、有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮し、(2S,3aS,6aS)-1-トリチルオクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-カルボン酸ベンジルを白色固体として得た(11.50g、100%)。
ステップ2:((2S,3aS,6aS)-1-トリチルオクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-イル)メタノール。
(2S,3aS,6aS)-1-トリチルオクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-カルボン酸ベンジル(8.0g、16.41mmol)のTHF(30mL)溶液に、0℃でLiAlH4(THF中2.0M、8.2ml、16.41mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応物をNa2SO4.H2O塩によってクエンチし、濾過してEtOAcで洗浄した。溶媒を蒸発させて残渣を得て、これをヘキサン~20%EtOAcのヘキサン溶液で溶出するISCO(120g金カラム)によって精製し、((2S,3aS,6aS)-1-トリチルオクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-イル)メタノール(4.20g、67%)を無色油として得た。MS (ESI), 384.4 (M+H)+.
ステップ3:(2S,3aS,6aS)-1-トリチルオクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-カルバルデヒド。
((2S,3aS,6aS)-1-トリチルオクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-イル)メタノール(18.87g、49.2mmol)のDCM(210mL)及びDMSO(70mL)溶液に、トリエチルアミン(34.3ml、246mmol)及び三酸化硫黄ピリジン(23.49g、148mmol)を添加した。反応混合物を室温で5時間攪拌し、反応物を水(400mL)でクエンチした。有機層を分離して濃縮し、EtOAcに溶解して水層で洗浄し、EtOAc(4×)で逆抽出してNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをヘキサン~10%EtOAcのヘキサン溶液で溶出するISCO(220g金)によって精製し、(2S,3aS,6aS)-1-トリチルオクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-カルバルデヒド(10.15g、54%)を白色固体として得た。
ステップ4:(S)-2-(メチルジフェニルシリル)-1-((2S,3aS,6aS)-1-トリチルオクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-イル)エタン-1-オール。
マグネシウム(0.783g、32.2mmol)をTHF(60mL)に取り、次いで(クロロメチル)(メチル)ジフェニルシラン(7.95g、32.2mmol)のTHF(10mL)溶液を、Mg懸濁液(1,2-ジブロモエタンで活性化した)に添加し、これを50~60℃でMg懸濁液に添加した。反応混合物を、Mgが消失するまで65℃で3時間攪拌した。別のフラスコ中において、(S)-1-トリチルピロリジン-2-カルバルデヒド(5.0g、14.64mmol)をTHF(50mL)に-78℃で溶解させた。この溶液に、グリニャールを-78℃で添加し、-78℃で10分間攪拌して0℃で1時間攪拌し、次いで室温で一晩攪拌した。LC-MSは所望の生成物を示した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムによってクエンチし、EtOAc(3×)で抽出してNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して黄色油を得て、これをヘキサン~20%EtOAcのヘキサン溶液で溶出するISCO(120金カラム)によって精製し、(S)-2-(メチルジフェニルシリル)-1-((2S,3aS,6aS)-1-トリチルオクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-イル)エタン-1-オールを白色固体として得た(6.97g、86%)。MS (ESI), 554.3 (M+H)+.
ステップ5:(S)-2-(メチルジフェニルシリル)-1-((2S,3aS,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-イル)エタン-1-オール。
(S)-2-(メチルジフェニルシリル)-1-((2S,3aS,6aS)-1-トリチルオクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-イル)エタノール(2.80g、4.71mmol)のDCM(15mL)溶液を、0℃でTFA(10mL)及びトリエチルシラン(6.02ml、37.7mmol)に添加した。反応混合物を0℃で10分間攪拌し、室温で30分間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させてDCMで希釈し、1N NaOHを使用してpH>12に調整し、DCM(5×)で抽出してNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で濃縮して、これを移動相A(DCM)~40%移動相B(2.5%TEAのMeOH溶液)で溶出するISCO(12g)によって精製し、(S)-2-(メチルジフェニルシリル)-1-((2S,3aS,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-イル)エタン-1-オールを無色油として得た(0.859g、52%)。MS (ESI), 352.4 (M+H)+.
実施例107.WV-CA-119-dA
bzの合成。
WV-CA-119を出発物質として使用し、表題化合物(0.85g、58%)を白色固体として、WV-CA-008S-dCiBuと同様に調製した。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.97 (brs, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.48-7.43 (m, 4H), 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.28-7.14 (m, 13H), 6.78-6.74 (m, 4H), 6.36 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.89-4.85 (m, 1H), 4.71 (dt, J = 9.2, 5.4 Hz, 1H), 4.05-4.02 (m, 1H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.33-3.28 (m, 2H), 3.24 (dd, J = 10.2, 4.2 Hz, 1H), 2.61-2.52 (m, 2H), 2.37-2.32 (m, 1H), 2.28-2.22 (m, 1H), 1.62-1.45 (m, 7H), 1.37 (dd, J = 15.0, 5.4 Hz, 1H), 0.93-0.86 (m, 1H), 0.62 (s, 3H).31P NMR (243 MHz, CDCl3) δ 134.52.
実施例108.WV-CA-122-dCAcの合成。
ステップ1:(R)-2-フェニル-1-((S)-1-トリチルピロリジン-2-イル)エタン-1-オール。
ベンジルマグネシウムクロリド(THF中2.0)(58.5mL、117mmol)のTHF(50mL)溶液に、-78℃で(S)-1-トリチルピロリジン-2-カルバルデヒド(10g、29.3mmol)のTHF(40mL)溶液を添加した。反応混合物を-78℃で4時間攪拌し、室温まで一晩ゆっくりと加温した。反応物を飽和塩化アンモニウムによってクエンチし、EtOAc(3×)で抽出して無水Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、(R)-2-フェニル-1-((S)-1-トリチルピロリジン-2-イル)エタン-1-オール(15.84g)を無色油として得た。さらに精製することなく、次のステップに直接使用する。MS (ESI), 434.7 (M+H)+.
ステップ2:(R)-2-フェニル-1-((S)-ピロリジン-2-イル)エタン-1-オール(WV-CA-122)。
(R)-2-フェニル-1-((S)-1-トリチルピロリジン-2-イル)エタノール(12.70g、29.3mmol)のDCM(50mL)溶液に、0℃でTFA(20mL)、続いてトリエチルシラン(23.40mL、147mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間攪拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で蒸発させ、1N NaOH(100mL)によってpH>12に調整してDCM(5×)及びCHCl3(1×)で逆抽出し、濃縮して残渣を得て、これを移動相A~50%移動相B(移動相A:DCM、移動相B:2%TEAのメタノール溶液)で溶出するISCO(40g金カラム)によって精製し、WV-CA-122を帯黄色固体として得た(4.84g、86%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.34 - 7.17 (m, 5H), 3.86 (ddd, J = 8.0, 5.8, 3.7 Hz, 1H), 3.09 (h, J = 3.7 Hz, 1H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), 2.93 - 2.67 (m, 3H), 2.36 (brs, 2H), 1.85 - 1.66 (m, 4H).MS (ESI), 192.2 (M+H)+.
ステップ3及び4:N-(1-((2R,4S,5R)-4-(((1R,3R,3aS)-3-ベンジルテトラヒドロ-1H,3H-ピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザホスホル-1-イル)オキシ)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)アセトアミド(WV-CA-122-dCAc)。
(R)-2-フェニル-1-((S)-ピロリジン-2-イル)エタノール(1.5g、7.84mmol)を、トルエン(3×10mL)と共に共沸蒸留によって乾燥させた。この乾燥(R)-2-フェニル-1-((S)-ピロリジン-2-イル)エタノール(1.5g、7.84mmol)及び4-メチルモルホリン(1.724mL、15.68mmol)のエーテル(5mL)溶液を、トリクロロホスフィン(0.684mL、7.84mmol)のエーテル(5mL)氷冷溶液に添加した。反応混合物を室温まで加温して40分間攪拌し、次いでアルゴン下で濾過した。アルゴン下での溶媒除去によって、(3R,3aS)-3-ベンジル-1-クロロヘキサヒドロピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザホスホールを油として得て、これを次のステップに直接使用した。ヌクレオシドN-(1-((2R,4S,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)アセトアミド(2.99g、5.23mmol)を、最初にピリジン(20mL×1)による、次いでトルエン(15mL×3)による共沸蒸留によって乾燥させ、真空下で24時間乾燥させた。この乾燥化合物を乾燥THF(20mL)に溶解し、続いてトリエチルアミン(5.10mL、36.6mmol)を添加して、次いで-78℃まで冷却した。上記の粗生成物(3R,3aS)-3-ベンジル-1-クロロヘキサヒドロピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザホスホールのTHF溶液(20mL)を10分にわたり滴下し、次いで冷却浴を除去して室温まで徐々に加温し、室温で1.5時間攪拌すると、TLCはSMから生成物への転化が良好であることを示した。-30℃の混合物に飽和NaHCO3(50mL)、1N Na2CO3(10mL)、及びEtOAc(150mL)を添加した。有機層を分離し、飽和NaHCO3(2×)で洗浄した。合わせた水層をEtOAc(100mL)で再抽出し、飽和NaHCO3で洗浄した。EtOAc抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して回転蒸発下において25℃未満で乾燥させた。粗生成物を、2.5%TEAのDCM溶液(10mL)に再溶解させ、これを30gのシリカゲル上に負荷して2.5%TEAを含む70%EtOAcのヘキサン溶液~2.5%TEAを含む80%EtOAcのヘキサン溶液で溶出し、表題生成物を白色固体として得た(1.0g、24%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.89 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 2H), 7.34 - 7.19 (m, 7H), 7.16 (dq, J = 7.1, 3.9 Hz, 5H), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 - 6.79 (m, 4H), 6.21 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.88 - 4.68 (m, 2H), 3.96 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 6H), 3.62 - 3.42 (m, 2H), 3.31 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.16 (tdd, J = 10.6, 8.7, 4.0 Hz, 1H), 3.00 (ddd, J = 31.8, 13.6, 7.4 Hz, 2H), 2.84 (dd, J = 14.1, 5.8 Hz, 1H), 2.70 (dt, J = 13.9, 5.8 Hz, 1H), 2.48 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.11 - 1.87 (m, 1H), 1.71 - 1.57 (m, 1H), 1.42 - 1.19 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 6H).31P NMR (202 MHz, CD3CN) δ 157.19.
化合物1(150.00g、696.86mmol)、N-メトキシメタンアミン塩酸塩(498.92mg、5.12mmol)及びHATU(291.47g、766.55mmol)のDCM(1.50L)溶液に、DIEA(180.13g、1.39mol、243.42mL)をゆっくりと添加し、20℃で12時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。H2O(100mL)を添加してDCM(1L*3)で抽出した。合わせた有機物をブライン(1L)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮して粗物質を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=30:1~10:1)によって精製し、化合物2(170.00g、収率47.22%)を無色油として、及び300gの粗物質を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=50/1~1:2)によって精製し、化合物2(186.00g)を黄色油として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 4.69 - 4.41 (m, 1H), 3.77 - 3.61 (m, 3H), 3.56 - 3.26 (m, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.20 - 2.01 (m, 1H), 1.97 - 1.70 (m, 3H), 1.35 (d, J=17.9 Hz, 8H), 1.44 - 1.28 (m, 1H).TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 1:1) Rf = 0.43.
Mg(39.40g、1.62mol)及びI2の粒のTHF(225mL)懸濁液に、化合物3(231.00g、1.35mol、160.42mL)のTHF(1125mL)溶液を、添加中15~60℃で5時間添加した。混合物を25℃で1時間攪拌した。Mgはわずかに残存した。反応は完了した。このグリニャール試薬のTHF溶液を直接次のステップに使用した。
化合物2(70.00g、270.99mmol、66.04mL)のTHF(200mL)溶液を、化合物4(1M、1.35L)の溶液に-5~5℃で1.5時間、N2下で添加した。次いで、反応物を25℃まで0.5時間徐々に加温した。反応物を15~25℃で16.5時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。反応混合物をNH4Cl(1000mL)の添加によって0℃でクエンチし、次いでEtOAc(1000mL)で希釈してEtOAc(1000mL*3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=100/1~5:1)によって精製し、化合物5(44.00g、収率56.11%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.41 - 7.15 (m, 5H), 4.46 - 4.27 (m, 1H), 3.89 - 3.71 (m, 2H), 3.61 - 3.32 (m, 2H), 2.15 - 1.88 (m, 1H), 1.81 - 1.74 (m, 3H), 1.52 - 1.35 (m, 9H).TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1) Rf = 0.43.
化合物5(44.00g、152.05mmol)のTHF(150.00mL)溶液に、MeMgBr(3M、253.42mL)を-5~0℃で1.5時間にわたり添加した。混合物を25℃で70.5時間攪拌した。TLC及びLCMSは、出発物質が一部残存し、所望の化合物を有するMSを検出したことを示した。反応混合物を氷NH4Cl(500mL)に0℃でゆっくりと添加し、次いでEtOAc(500mL)で希釈してEtOAc(500mL*3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=50:1~1:1)によって精製し、回収した化合物5(24.00g、粗物質)を黄色油として得た。化合物5(24.00g、82.94mmol)のTHF(170.00mL)溶液に、MeMgBr(3M、138.23mL)を-5~0℃で1時間にわたり添加した。混合物を25℃で71時間攪拌した。TLCは、化合物5がほぼ残存せず、新たなスポットを検出したことを示した。反応混合物を氷NH4Cl(300mL)に0℃でゆっくりと添加し、次いでEtOAc(500mL)で希釈してEtOAc(500mL*3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=50:1~1:1)によって精製し、15gの粗物質を得た。次いで、15gの粗物質を10gの粗物質の別の一部と合わせた。25gの粗物質の石油エーテル(90mL)及び酢酸エチル(3mL)溶液を100℃で0.5時間還流すると固体は全て消失し、次いで混合物を20℃まで冷却して固体が現れるまで待ち、濾過して6gの生成物を得た。母液を濃縮して粗物質(19g)を得た。19gの粗物質の石油エーテル(90mL)及び酢酸エチル(3mL)溶液を100℃で0.5時間還流すると固体は全て消失し、次いで混合物を20℃まで冷却して固体が現れるまで待ち、濾過して5gの生成物を得た。母液を濃縮して粗物質(13g)を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=50:1~1:1)によって精製し、11gの粗物質を得た。11gの粗物質の石油エーテル(50mL)及び酢酸エチル(1mL)溶液を100℃で0.5時間還流すると固体は全て消失し、次いで混合物を20℃まで冷却して固体が現れるまで待ち、濾過して4gの生成物を得た。化合物6(9.20g、収率36.32%)(転化率からの収率)を白色固体として得た。全体として15gの生成物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.29 - 7.18 (m, 5H), 5.86 (br s, 1H), 3.98 (t, J=7.4 Hz, 1H), 3.72 (br s, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 1H), 2.76 (br d, J=13.2 Hz, 1H), 2.51 (br d, J=13.0 Hz, 1H), 2.10 (br s, 1H), 1.88 (br s, 1H), 1.73 (br s, 2H), 1.64 - 1.46 (m, 10H), 1.19 - 0.94 (m, 4H).TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1,2回) Rf = 0.43.
化合物6(15.00g、49.11mmol)のDCM(100mL)溶液に、次いで混合物DCM/TFA(100mL/60mL)を添加した。混合物を20℃で2時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をCH2Cl2(20mL)で溶解させ、Na2CO3(水溶液)及びKOH(2M)を、pH約11を超えるまで添加した。次いで、混合物をCH2Cl2(100mL*3)で抽出し、減圧下で濃縮して生成物を得た。化合物WV-CA-123(8.60g、収率85.30%)を黄色油として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.27 - 7.11 (m, 5H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 2.90 - 2.84 (m, 2H), 2.82 - 2.77 (m, 1H), 2.54 (d, J=13.5 Hz, 1H), 1.85 - 1.59 (m, 4H), 0.96 (s, 3H).13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ = 137.64, 130.29, 127.72, 125.90, 72.59, 65.77, 46.69, 44.33, 26.09, 25.58, 25.06.LCMS: (M+H+): 206.1, 97.10% 純度.HPLC 純度 = 98.97%.キラルSFC 純度 = 100.0%.TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 3:1) Rf = 0.
実施例110.WV-CA-123-dCiBuの合成。
ステップ1:(S)-2-((R)-1-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。
2-フェニル-1-((S)-ピロリジン-2-イル)エタノール(2.22g、11.61mmol)のDCM(30mL)及びメタノール(30mL)溶液に、0℃で二炭酸ジ-tert-ブチル(2.66g、12.19mmol)及びTEA(4.04mL、29.0mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。LC-MSは、反応が完了し、かつ非常に純粋であったことを示した。溶媒を蒸発させてDCMで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄してNa2SO4上で乾燥させて濃縮し、(S)-2-((R)-1-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを帯黄色固体として得た(3.50g、100%)。精製することなく、次のステップに直接使用する。MS (ESI), 314.3 (M+Na)+.
ステップ2:(S)-2-(2-フェニルアセチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。
2-(1-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)ピロリジン-1-カルボン酸(2S)-tert-ブチル(3.50g、12.01mmol)のDCM(50mL)溶液に、一滴の水及びデス-マーチンペルヨージナン(7.64g、18.02mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。TLCは反応が完了したことを示し、DCMで希釈して飽和NaHCO3及びチオ硫酸ナトリウム(4:1)で洗浄し、DCM(2×)で逆抽出してNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをヘキサン~30%EtOAcのヘキサン溶液(生成物は20%EtOAcのヘキサン溶液で現れる)で溶出するISCO(40gシリカゲルカートリッジ)によって精製し、(S)-2-(2-フェニルアセチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを無色油として得た(3.03g、87%)。MS (ESI), 312.3 (M+Na)+.
ステップ3:(S)-2-(2-フェニルアセチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。
-0℃のMeMgIのエーテル(3.0M)(26.33mL、157mmol)のエーテル(40mL)溶液に、2-(2-フェニルアセチル)ピロリジン-1-カルボン酸(S)-tert-ブチル(3.03g、10.47mmol)のエーテル(15mL)溶液を添加した。反応混合物を0℃で10分間攪拌した。全ての物質が溶解したわけではなく、40mLのエーテルを添加した。懸濁液を0℃で4時間攪拌し、次いで室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムによってクエンチし、EtOAc(3×)で抽出して硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して無色油を得た。LC-MSは、所望の生成物(7.88分、別の異性体8.10分)、及び出発物質(20%、7.08分)を示した。粗生成物をヘキサン~20%EtOAcのヘキサン溶液で溶出するISCO(80g金カラム)によって精製し、(S)-2-(2-フェニルアセチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを白色固体として得た(1.673g、52.3%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.25 (s, 3H), 7.29 - 7.16 (m, 2H), 5.93 (s, 1H), 3.98 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.72 (brs, 1H), 3.26 - 3.14 (m, 1H), 2.75 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.11 (brs, 2H), 1.88 (brs, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.49 (s, 9H);MS (ESI), 328.3 (M+Na)+.
ステップ4:(R)-1-フェニル-2-((S)-ピロリジン-2-イル)プロパン-2-オール(WV-CA-123)。
2-((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル)ピロリジン-1-カルボン酸(S)-tert-ブチル(1.667g、5.46mmol)のDCM(20mL)溶液に、TFA(7mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。TLCは、出発物質が消失したことを示した。溶媒を減圧下で蒸発させて黄色油を得て、これをDCMに溶解して1N NaOHによってpH>12に調整してDCM(5×)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させて濃縮し、WV-CA-123を黄色油として得た(1.142g、100%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.34 - 7.17 (m, 5H), 3.11 - 3.00 (m, 1H), 2.95 (td, J = 5.4, 4.6, 2.0 Hz, 2H), 2.87 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.90 - 1.70 (m, 4H), 1.04 (s, 3H);MS (ESI), 206.3 (M+H)+.
ステップ5及び6:N-(1-((2R,4S,5R)-4-(((1S,3R,3aS)-3-ベンジル-3-メチルテトラヒドロ-1H,3H-ピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザホスホル-1-イル)オキシ)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)イソブチルアミド(WV-CA-123-dCiBu)。
WV-CA-123を出発物質として使用し、表題化合物(1.38g、45.7%)を白色固体として、WV-CA-118-dCiBu(ステップ7及び8)と同様に調製した。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.38 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.32 - 7.17 (m, 12H), 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.86 - 6.80 (m, 4H), 6.22 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.83 - 4.74 (m, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.54 (dtd, J = 10.4, 6.0, 5.2, 2.8 Hz, 2H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 3.04 (dq, J = 10.2, 7.1 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.69 (dt, J = 13.8, 5.8 Hz, 1H), 2.63 - 2.50 (m, 2H), 2.23 (dt, J = 13.8, 6.0 Hz, 1H), 1.84 (ddt, J = 37.3, 18.9, 6.4 Hz, 2H), 1.65 - 1.16 (m, 12H).31P NMR (202 MHz, CDCl3) δ 153.76.
実施例111.WV-CA-124及びWV-CA-124-dCiBuの合成。
Mg(13.49g、554.99mmol)及びI2(50.00mg、197.00μmol)のTHF(260mL)混合物を3回脱気及びN2でパージし、次いで混合物に化合物1A(86.50g、462.49mmol)のTHF(200mL)溶液を添加した。混合物を25℃で1時間、N2雰囲気下において攪拌した。混合物の色が変化した。粗生成物の化合物1Bを、さらに精製することなく次のステップに使用した(97.74g、粗物質)。
化合物1B(98.18g、464.55mmol)のTHF溶液を0℃まで冷却し、次いで混合物に化合物1(40.00g、154.85mmol)のTHF(150.00mL)溶液を添加した。混合物を25℃で2時間、N2雰囲気下において攪拌した。TLCは、化合物1が完全に消費されて、1つの新たなスポットを形成したことを示した。反応物を飽和NH4Cl(200mL)でクエンチし、EtOAc(100mL*3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(200mL*1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=100:1~20:1)によって精製した。化合物2(28.00g、粗物質)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.00 - 7.88 (m, 2 H), 6.99 - 6.89 (m, 2 H), 5.35 - 5.09 (m, 1 H), 3.90 - 3.84 (m, 3 H), 3.72 - 3.38 (m, 2 H), 2.36 - 1.80 (m, 4 H), 1.52 - 1.13 (m, 9 H).TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 1:1) Rf = 0.43.
化合物2(21.00g、68.77mmol)のTHF(120.00mL)混合物を3回脱気及びN2でパージし、次いで混合物を0℃まで冷却し、次いで混合物にMeMgBr(1M、137.54mL)を添加した。混合物を25℃で2時間、N2雰囲気下において攪拌した。TLCは、化合物2が完全に消費されて、1つの新たなスポットを形成したことを示した。反応物を飽和NH4Cl(500mL)でクエンチし、次いでEtOAc(150mL*3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(200mL*1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=20/1~1:0)によって精製した。化合物3を白色固体として得た(18.00g、81.44%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.36 - 7.31 (m, 2 H), 6.83 (d, J=8.82 Hz, 2 H), 6.22 (br s, 1 H), 4.16 (dd, J=8.49, 4.74 Hz, 1 H), 3.87 - 3.75 (m, 3 H), 3.31 (br s, 1 H), 2.52 (br s, 1 H), 1.95 (br s, 1 H), 1.73 - 1.62 (m, 2 H), 1.57 (s, 3 H), 1.51 (s, 9 H), 1.03 (br s, 1 H).TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 1:1) Rf = 0.43.
化合物3(17.00g、52.89mmol)のTHF(50.00mL)混合物を3回脱気及びN2でパージし、次いで混合物を0℃まで冷却してNaH(10.58g、264.45mmol)を添加した。混合物を25℃で2時間、N2雰囲気下において攪拌した。TLCは、化合物3が完全に消費されて、1つの新たなスポットを形成したことを示した。反応物を飽和NH4Cl(100mL)でクエンチし、次いでEtOAc(50mL*3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL*1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して真空中で濃縮した。残渣を石油エーテル(50mL)からの再結晶によって精製した。粗生成物の化合物4を、さらに精製することなく次のステップに使用した(10.00g、粗物質)。TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 3:1) Rf = 0.25.
化合物4(10.00g、40.44mmol)及びKOH(16.00g、285.15mmol)のEtOH(20.00mL)及びH2O(20.00mL)混合物を90℃で12時間、N2雰囲気下において攪拌した。TLCは、化合物4が完全に消費されて、1つの新たなスポットを形成したことを示した。溶液をEtOAc(40mL*3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL*2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して真空中で濃縮した。化合物WV-CA-124を無色油として得た(8.00g、89.40%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.38 - 7.30 (m, 2 H), 6.85 (d, J=8.16 Hz, 2 H), 3.85 - 3.76 (m, 3 H), 3.41 (t, J=7.94 Hz, 1 H), 3.04 - 2.90 (m, 2 H), 1.71 - 1.50 (m, 2 H), 1.45 (d, J=0.88 Hz, 3 H), 1.41 - 1.18 (m, 3 H).13C NMR (125.7 MHz, CDCl3): δ = 157.94, 138.64, 125.89, 113.22, 73.29, 66.89, 55.15, 47.25, 30.00, 26.75, 26.02.LCMS: (M+H+): 222.1.TLC (ジクロロメタン/メタノール = 10:1) Rf = 0.04.HPLC 純度 = 95.1%.SFC 純度 = 100.0%.
PCl3(1.24g、9.04mmol)のTHF(50.00mL)溶液に、WV-CA-124(2.00g、9.04mmol)及び4-メチルモルホリン(1.83g、18.08mmol)のTHF(50.00mL)溶液を0℃で添加した。混合物を15~20℃で1.5時間攪拌した。塩化ホスホリルは検出には適さず、モニターできなかった。得られた混合物を濾過し(Arでフラッシュし)、濃縮して粗生成物の化合物5を無色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した(2.40g、粗物質)。
化合物6(3.30g、5.50mmol)を、ピリジン(50mL)及びトルエン(50mL*5)と共にロータリーエバポレーター上での共沸蒸留によって乾燥させた。乾燥化合物6(3.30g、5.50mmol)をTHF(30.00mL)に溶解し、次いでTEA(2.78g、27.50mmol)を添加した。混合物を-70℃まで冷却した。化合物5(2.40g、8.41mmol)のTHF(20mL)溶液を-70℃で滴下し、添加後、混合物を23℃まで1時間加温した。TLC(酢酸エチル/石油エーテル=3:1、5%TEA、Rf=0.48)は、大半の化合物6が消失したことを示した。得られた混合物をDCM(30mL)を用いて-10℃で希釈し、氷冷飽和NaHCO3水溶液(30mL*)で洗浄した。水層を、追加のDCM(50mL)を用いて各洗浄段階で抽出した。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、白色フォームを得た(粗物質(5.7g)。上記の粗物質をTeledyne製のCombiFlash機器上で、前処理したシリカゲルカラムを使用して精製した。40gシリカゲルカートリッジカラムを、5カラム体積のメタノールで溶出してから、5%Et3Nを含有する5カラム体積の20%EtOAc/ヘキサンで平衡化することによって最初に前処理した。5.7gの粗生成物を、5%Et3Nを含有する2:1体積:体積のDCM:石油エーテル混合物に溶解し、次いで5%Et3Nを含有する5カラム体積の20%ヘキサン/EtOAcで平衡化しておいた40gシリカカラム上に負荷した。カラム上への試料の負荷後、精製プロセスを次の勾配:5%Et3Nを含有する20~80%EtOAc/ヘキサンを使用して実行し、次いで残留溶媒を除去してWV-CA-124-dCiBuを白色固体として得た(2.10g、44.91%)。全ての溶媒を無水Na2SO4上で乾燥させた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 8.36 (br s, 1H), 8.29 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.34 - 7.15 (m, 9H), 7.07 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.88 - 6.79 (m, 6H), 6.26 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.94 - 4.85 (m, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 3.82 - 3.78 (m, 3H), 3.75 (d, J=1.5 Hz, 6H), 3.74 - 3.69 (m, 1H), 3.51 (d, J=2.9 Hz, 2H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.65 - 1.33 (m, 3H), 1.21 (dd, J=4.2, 6.8 Hz, 6H), 1.01 - 0.94 (m, 1H).13C NMR (125.7 MHz, CDCl3): δ = 176.83, 171.12, 162.34, 158.65, 158.55, 155.06, 144.62, 144.19, 135.83, 135.80, 135.45, 135.40, 130.11, 128.26, 127.99, 127.11, 126.58, 126.56, 113.30, 113.25, 96.15, 91.49, 91.38, 86.94, 86.81, 85.41, 85.38, 73.08, 73.07, 71.20, 71.06, 64.34, 61.75, 60.38, 55.24, 55.17, 46.70, 46.35, 41.27, 41.23, 36.58, 30.65, 30.34, 29.61, 25.71, 25.67, 21.05, 21.00, 19.16, 19.12, 19.01, 14.21, 13.70.31P NMR (162 MHz, クロロホルム-d) δ = 157.46.
化合物1(25.00g、102.77mmol)を乾燥トルエン(300.00mL)に溶解し、溶液を、LHMDS(1M、123.32mL)溶液の添加前に-70℃まで冷却した。窒素雰囲気下で1時間攪拌した後、LHMDS(1M、123.32mL)、続いてメチルトリフラート(18.55g、113.05mmol、12.37mL)の添加前に、メチルトリフラート(18.55g、113.05mmol、12.37mL)をシリンジによって滴下し、反応混合物を2時間攪拌した。混合物を-70℃で4時間攪拌した。TLCは、化合物1がほぼ残存せず、3つの新たなスポットを形成したことを示した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液(200mL)でクエンチし、20℃に達するまで置いた。相を分離し、水層をEtOAc(200mL*3)で3回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して蒸発させて粗生成物を得た。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=30/1、5/1)によって精製し、化合物2(14.24g、収率51.07%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 4.51 (dd, J=5.2, 9.4 Hz, 1H), 3.83 - 3.66 (m, 3H), 2.19 (dd, J=9.3, 13.2 Hz, 1H), 1.96 - 1.81 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1 1.19 (s, 6H).LCMS: (M+Na+): 293.9.TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 3:1) Rf = 0.34.
-70℃の化合物2(25.00g、92.15mmol)のTHF(250.00mL)溶液に、水素化トリエチルホウ素リチウム(1M、110.58mL)の溶液を滴下した。反応混合物を-70℃で2時間攪拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1、3回)は、出発物質が消費されて、1つの新たなスポットを検出したことを示した。混合物を飽和NaHCO3(150mL)でクエンチした。次いで、得られた混合物を0℃まで加温させた。H2O2(31.34g、276.45mmol、26.56mL、30%純度)の溶液を滴下した。溶液を20℃で1時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、THFを除去した。残渣をEtOAc(100mL*3)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮して粗物質を得た。粗化合物3をさらに精製することなく使用した。LCMS: (M+Na+):296.1.TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 3:1) Rf = 0.62.
化合物3(18.00g、65.86mmol)及びトリエチルシラン(9.19g、79.03mmol、12.59mL)のDCM(100.00mL)溶液を-70℃まで冷却し、次いでBF3.Et2O(11.22g、79.03mmol、9.75mL)を窒素雰囲気下で滴下した。30分後、BF3.Et2O(11.22g、79.03mmol、9.75mL)及びトリエチルシラン(9.19g、79.03mmol、12.59mL)を添加した。得られた混合物を2時間-70℃で攪拌した。TLCは出発物質がほぼ消費されたことを示し、1つの新たなスポットをTLC上で示した。混合物をNaHCO3水溶液(50mL)でクエンチした。混合物をEtOAc(100mL*3)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮して粗物質を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=20/1~5:1)によって一緒に精製し、生成物の化合物4(16.00g、収率94.41%)を無色油として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 4.38 - 4.14 (m, 1H), 3.78 - 3.65 (m, 3H), 3.41 - 3.03 (m, 2H), 2.00 (dd, J=8.2, 12.3 Hz, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.46 - 1.35 (m, 9H), 1.12 - 1.00 (m, 6H).LCMS: (M+Na+): 279.9.TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 3:1) Rf = 0.55.
マグネシウム(10.88g、447.67mmol)及びI2(133.03mg、524.15μmol、105.58μL)のTHF(100.00mL)懸濁液に、1,4-ジブロモブタン(40.27g、186.53mmol、22.50mL)のTHF(300.00mL)溶液を0℃で0.5時間添加した。混合物を20℃で2時間攪拌した。Mgはわずかに残存した。このグリニャール試薬化合物4BのTHF溶液を直接次のステップに使用した。
化合物4B(49.34g、186.54mmol)のTHF(400.00mL)混合物を脱気しN2雰囲気下に置き、次いで化合物4(16.00g、62.18mmol)のTHF(200.00mL)溶液を添加し、混合物を25℃で2時間、N2雰囲気下において攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。混合物をNH4Cl(水溶液、500mL)に注いだ。有機物を分離し、水層をEtOAc(300mL*2)で抽出した。合わせた有機物をブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮して粗物質を得た。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=30/1、10/1)によって精製し、化合物5(9.80g、収率55.61%)を無色油として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 5.44 (br s, 1H), 4.15 (br s, 1H), 3.43 (br s, 1H), 2.89 (br d, J=11.4 Hz, 1H), 1.93 - 1.71 (m, 4H), 1.66 - 1.50 (m, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.07 (s, 3H), 0.95 (s, 3H).LCMS: (M+H+):284.1.TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 3:1) Rf = 0.71.
溶液化合物5(7.00g、24.70mmol)のEtOAc(50.00mL)溶液に、HCl/EtOAc(100.00mL)を添加した。混合物を20℃で2時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。混合物を濃縮して濾過し、粗物質を得た。混合物を石油エーテル(20mL)によって洗浄し、次いで水(5mL)に溶解して、その後Na2CO3(水溶液、10mL)をpH>11となるまで添加し、DCM(15mL*3)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、WV-CA-201(3.00g、収率66.27%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 3.26 (dd, J=7.5, 9.7 Hz, 1H), 2.67 (q, J=10.4 Hz, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 2H), 1.60 - 1.34 (m, 6H), 1.04 (d, J=17.4 Hz, 6H).13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ = 81.71, 66.32, 60.27, 41.15, 39.94, 39.34, 35.85, 27.34, 27.27, 24.02.
LCMS: (M+H+):184.2.LCMS 純度 = 99.14%.TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 3:1) Rf = 0.02.別のバッチにおいて、化合物5(9.80g、34.58mmol)のEtOAc(50.00mL)溶液に、HCl/EtOAc(100.00mL)を添加した。混合物を20℃で2時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。混合物を濃縮して濾過し、粗物質を得た。混合物を石油エーテル(50mL)によって洗浄し、次いで水(20mL)に溶解して、その後飽和Na2CO3(水溶液、20mL)をpH>11となるまで添加し、DCM(50mL*3)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、WV-CA-201(4.00g、21.82mmol、収率63.11%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 3.26 (dd, J=7.5, 9.7 Hz, 1H), 2.67 (q, J=10.4 Hz, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 2H), 1.60 - 1.34 (m, 8H), 1.04 (d, J=17.4 Hz, 6H).13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d) δ = 81.86, 66.15, 60.57, 41.24, 40.03, 39.39, 35.67, 27.45, 27.34, 24.06, 24.00.LCMS: (M+H+):184.2;LCMS 純度 = 99.27%.TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 3:1) Rf = 0.02.
実施例113.WV-CA-201-dCiBuの合成。
化合物WV-CA-201(1.40g、7.64mmol)を、トルエン(20mL*3)と共にロータリーエバポレーター上での共沸蒸留によって乾燥させた。PCl3(1.05g、7.64mmol)のトルエン(15mL)溶液に、WV-CA-201(1.40g、7.64mmol)及びNMM(1.55g、15.28mmol、1.68mL)のトルエン(25mL)溶液を0℃で添加した。混合物を25℃で1時間攪拌した。塩化ホスホリルは、検出には適さなかった。得られた混合物を濾過し(Arでフラッシュし)、濃縮して残渣を淡黄色油として得た。粗生成物の化合物2(1.79g、粗物質)を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
化合物3(2.89g、4.82mmol)を、ピリジン(20mL)及びトルエン(20mL*5)と共にロータリーエバポレーター上での共沸蒸留によって乾燥させた。乾燥化合物3(2.89g、4.82mmol)をTHF(15mL)に溶解し、次いでTEA(3.41g、33.74mmol、4.68mL)を添加した。混合物を-70℃まで冷却した。化合物2(1.79g、7.23mmol)のTHF(15mL)溶液を-70℃で滴下し、次いで0.5時間にわたり25℃まで加温してさらに1時間攪拌した。TLC(酢酸エチル:石油エーテル=3:1、5%TEA)は、化合物3が残存し、所望の生成物を観察したことを示した。得られた混合物をDCM(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(40mL*3)で洗浄した。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、白色フォームを得た(4.4g)。MPLCカラム(フラッシュシリカ(CS)、40~60μm、60A、20g)を、20%石油エーテル(5%TEA)の酢酸エチル(5%TEA)溶液を用いた60mL/分での溶出によって10分間塩基性化した。粗物質の20%石油エーテル(5%TEA)の酢酸エチル(25mL、5%TEA)溶液を負荷し、酢酸エチル(5%TEA):石油エーテル(5%TEA)=20%~60%で精製した。全ての溶媒を無水Na2SO4上で乾燥させた。化合物WV-CA-201-dCiBu(1.40g、収率35.89%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 8.19 (d, J=7.4 Hz, 1H), 8.17 - 8.11 (br. s, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.27 - 7.15 (m, 8H), 6.98 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.78 (dd, J=1.6, 8.9 Hz, 4H), 6.17 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.74 - 4.64 (m, 1H), 4.13 - 4.07 (m, 1H), 3.75 - 3.71 (m, 6H), 3.64 (td, J=5.9, 10.2 Hz, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 2.88 (t, J=9.8 Hz, 1H), 2.69 (td, J=6.1, 13.8 Hz, 1H), 2.48 (qd, J=6.9, 13.5 Hz, 2H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.80 - 1.45 (m, 10H), 1.41 (dd, J=5.9, 11.9 Hz, 1H), 1.14 (dd, J=3.0, 6.9 Hz, 6H), 1.02 (s, 6H).13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ = 176.91, 162.37, 158.65, 158.64, 155.07, 144.57, 144.13, 135.48, 135.33, 130.16, 130.08, 128.24, 127.97, 127.06, 113.27, 98.10, 97.99, 96.15, 86.94, 86.90, 85.44, 85.40, 71.57, 71.39, 70.27, 70.25, 61.98, 60.54, 55.20, 46.25, 44.77, 41.21, 41.14, 40.38, 40.34, 36.53, 35.85, 35.81, 28.21, 27.82, 27.81, 23.74, 22.93, 19.14, 19.02.31P NMR (162 MHz, クロロホルム-d) δ = 160.89 (s, 1P).TLC (酢酸エチル:石油エーテル = 3:1, 5% TEA), Rf = 0.35.
化合物1(30.00g、124.34mmol)のDMF(260.00mL)溶液に、MeI(88.24g、621.70mmol、38.70mL)及びKHCO3(24.90g、248.68mmol)を添加した。混合物を25℃で16時間攪拌した。TLCは、化合物1が消費されて、1つの新たなスポットを形成したことを示した。反応混合物を、メチルtert-ブチルエーテル260mLとH2O 520mLとの間で分画した。有機相を分離し、NaCl 100mLで洗浄してNa2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して残渣を得て、これを精製することなく化合物2を得た。化合物2を黄色油として得た(31.00g、97.65%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 4.36 - 4.11 (m, 1H), 3.82 - 3.55 (m, 4H), 2.61 (br s, 1H), 1.87 (br dd, J=1.8, 7.9 Hz, 1H), 1.75 - 1.52 (m, 3H), 1.43 - 1.30 (m, 10H), 1.26 - 1.12 (m, 1H).LCMS: (M+H+):256.0.TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 5:1) Rf = 0.41.
化合物2(31.00g、121.42mmol)のTHF(60.00mL)溶液に、BrMg(CH2)4MgBr(93.38g、356.59mmol)を-5~0℃でN2中において添加した。混合物を-5~25℃で2.5時間攪拌した。TLCは、化合物2が消費されて、1つの新たなスポットを形成したことを示した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液80mLの添加によって0℃でクエンチし、次いでEA 100mLで希釈してEA(100mL*3)で抽出した。Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1:0~1:1)によって精製した。化合物3を無色油として得た(20.00g、58.54%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 4.36 - 3.96 (m, 1H), 3.41 (br s, 1H), 2.57 - 2.34 (m, 1H), 2.09 - 1.21 (m, 21H), 1.20 - 1.08 (m, 1H), 0.99 - 0.73 (m, 1H).LCMS: (M+H+): 282.2.TLC (プレート 1: 石油エーテル:酢酸エチル = 5:1) Rf = 0.45.HPLC 純度 =97.854 %.SFC 純度 = 100.0 %.
化合物3(19.00g、67.52mmol)のEtOAc(10.00mL)溶液に、HCl/EtOAc(200.00mL)を添加した。混合物を25℃で2時間攪拌した。TLCは、化合物3が消費されて、1つの新たなスポットを形成したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。残渣をNa2CO3でpH=11となるまで希釈し、DCM(200mL*3)で抽出した。Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、残渣を得た。WV-CA-202を白色固体として得た(11.00g、89.87%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 2.57 (s, 1H), 2.31 (br d, J=1.3 Hz, 1H), 1.87 - 1.17 (m, 14H), 1.05 (d, J=9.5 Hz, 1H).13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ = 82.64, 67.79, 55.41, 39.74, 38.90, 35.80, 35.26, 32.91, 30.26, 23.86, 23.46.LCMS: (M+H+): 182.1.TLC (プレート 1: 石油エーテル:酢酸エチル = 5:1) Rf = 0.36.
実施例115.WV-CA-202-dCiBuの合成。
化合物WV-CA-202(2.00g、11.03mmol)を、トルエン(20mL*3)と共にロータリーエバポレーター上での共沸蒸留によって乾燥させた。PCl3(1.61g、11.70mmol)のトルエン(15mL)溶液に、化合物WV-CA-202(2.12g、11.70mmol)及びNMM(2.37g、23.39mmol、2.57mL)のトルエン(15mL)溶液を0℃で添加した。混合物を25℃で1時間攪拌した。塩化ホスホリルは、検出には適さなかった。得られた混合物を濾過し(Arでフラッシュし)、濃縮して残渣を淡黄色油として得た。粗生成物の化合物4(2.49g、粗物質)を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
化合物6(4.05g、6.76mmol)を、ピリジン(20mL)及びトルエン(30mL*3)と共にロータリーエバポレーター上での共沸蒸留によって乾燥させた。乾燥化合物6(4.05g、6.76mmol)をTHF(15mL)に溶解し、次いでTEA(4.79g、47.32mmol、6.56mL)を添加した。混合物を-70℃まで冷却した。化合物4(2.49g、10.14mmol)のTHF(15mL)溶液を-70℃で滴下し、次いで0.5時間にわたり25℃まで加温してさらに0.5時間攪拌した。TLCは、化合物6が消費され、メジャーな新たなスポットを観察したことを示した。得られた混合物をDCM(40mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(20mL*3)で洗浄した。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、白色フォームを得た(6.5g粗物質)。MPLCカラム(フラッシュシリカ(CS)、40~60μm、60A、40g)を、20%石油エーテル(5%TEA)の酢酸エチル(5%TEA)溶液を用いた60mL/分での溶出によって10分間塩基性化した。粗物質の20%石油エーテル(5%TEA)の酢酸エチル(60mL、5%TEA)溶液を負荷し、酢酸エチル(5%TEA):石油エーテル(5%TEA)=20%~70%で精製した。全ての溶媒を無水Na2SO4上で乾燥させた。化合物WV-CA-202-dCiBu(4.00g、4.94mmol、収率73.08%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 8.70 (br s, 1H), 8.23 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.34 - 7.23 (m, 7H), 7.12 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.7 Hz, 4H), 6.28 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.71 (qd, J=4.9, 9.6 Hz, 1H), 4.22 (br d, J=3.4 Hz, 1H), 3.87 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 6H), 3.52 - 3.40 (m, 2H), 3.17 (d, J=2.5 Hz, 1H), 2.80 (td, J=5.6, 13.6 Hz, 1H), 2.66 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 2.39 - 2.23 (m, 3H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.83 - 1.53 (m, 12H), 1.33 (br t, J=5.5 Hz, 1H), 1.22 (dd, J=4.2, 6.8 Hz, 6H), 1.14 - 1.08 (m, 1H).13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ = 162.28, 158.66, 158.65, 155.09, 144.59, 144.13, 135.48, 135.32, 130.15, 130.07, 128.21, 127.98, 127.08, 113.28, 98.74, 98.63, 96.12, 87.03, 86.90, 85.58, 85.55, 72.68, 72.65, 71.85, 71.71, 62.29, 60.39, 57.98, 57.66, 55.22, 42.37, 41.13, 41.09, 39.44, 36.97, 36.62, 34.76, 34.73, 31.52, 31.42, 28.29, 22.83, 22.69, 21.05, 19.13, 19.03, 14.21.31P NMR (162 MHz, クロロホルム-d) δ = 155.87 (s, 1P).TLC (酢酸エチル:石油エーテル = 3:1, 5% TEA), Rf = 0.4.
Mg(8.73g、359.30mmol)、I2(20.00mg、78.80μmol、15.87μL)のTHF(300.00mL)混合物に、化合物1(1.50g、8.02mmol、1.01mL)のTHF(300.00mL)溶液を添加し、次いで混合物を25℃で2時間、N2雰囲気下において攪拌した。Mgが消費されて、反応が完了した。混合物を精製することなく直接使用した。
化合物1A(1M、301.12mL)の混合物を、THF(200.00mL)に溶解した化合物1(30.00g、150.56mmol)に-70℃で添加し、混合物を-70℃で1.5時間攪拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=5:1、Rf=0.43)は、出発物質が消費されたことを示した。混合物をNH4Cl(水溶液)/NH3.H2O=10:1(1000mL)に注ぎ、EtOAc(150mL*3)で抽出した。合わせた有機物をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮して粗物質を得た。混合物をシリカ(石油エーテル/酢酸エチル=20:1、10:1)によって精製し、化合物2を黄色油として得た(25.00g、収率54.02%)。HPLC: HPLC 純度= 93.5%.SFC: SFC 純度= 40.7%.
化合物2(25.00g、81.33mmol)のTHF(10.00mL)溶液に、NaH(4.88g、122.00mmol、60%純度)を添加した。混合物を25℃で1時間攪拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=3:1、Rf=0.24、0.18)は、出発物質が消費されたことを示した。水(20mL)を添加し、混合物をEtOAc(120mL*3)で抽出した。合わせた有機物をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮して粗物質を得た。残渣をシリカ(石油エーテル/酢酸エチル=20:1、10:1)によって精製し、化合物3A(6.50g、27.87mmol、収率34.26%)及び化合物3Bを黄色固体として(5.00g、収率26.36%)得た。SFC: SFC 純度= 100.0%.
化合物3A(6.50g、27.87mmol)及びKOH(9.30g、66.33mmol、40%)のEtOH(30.00mL)及びH2O(30.00mL)混合物溶液、この混合物を65℃で2時間攪拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=3:1、Rf=0.01)は、出発物質が消費されたことを示した。混合物を濃縮して粗物質を得て、残渣を水(20mL)に添加し、次いでNa2CO3(水溶液)をpH>10となるまで添加し、混合物をDCM(50mL*3)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、WV-CA-206を黄色油として得た(5.00g、収率86.54%)。1H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d): δ = 7.25 - 7.17 (m, 2H), 6.80 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.58 (d, J=4.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.33 - 3.24 (m, 1H), 2.96 - 2.80 (m, 2H), 2.52 (br s, 2H), 1.71 - 1.52 (m, 3H), 1.49 - 1.39 (m, 1H).LCMS: (M+H+): 208.1, LCMS 純度 = 99.0%.SFC: SFC 純度 =97.3% ee.
WV-CA-206(5.00g、24.12mmol)のEtOH(30.00mL)溶液に、化合物4(3.57g、24.12mmol、2.86mL)を添加して90℃で0.5時間還流し、次いで混合物を回転蒸発下で乾燥させて黄色固体を得た。黄色固体に酢酸エチル(35mL)を添加し、黄色固体が液体になるまで90℃で2時間、MeOHをゆっくりと滴下した。混合物を濾過して、ケーキを酢酸エチル(10mL)で洗浄し、ケーキを水(10mL)に溶解して、混合物に飽和Na2CO3(水溶液)をpH>11となるまで添加した。混合物をDCM(15mL*3)で抽出した。合わせた有機物をブライン(20mL)、次いでNa2CO3(15mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して濃縮して粗物質を得た。混合物をシリカ(ジクロロメタン/メタノール=20:1、10:1)によって精製し、WV-CA-206を黄色固体として得た(2.00g、収率40.01%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.31 - 7.21 (m, 2H), 6.90 - 6.77 (m, 2H), 4.68 (d, J=4.6 Hz, 1H), 3.87 - 3.75 (m, 3H), 3.36 (dt, J=4.7, 7.4 Hz, 1H), 3.06 - 2.75 (m, 4H), 1.83 - 1.41 (m, 4H).13C NMR: δ = 158.76, 134.29, 134.26, 127.03, 113.62, 73.81, 64.06, 55.22, 46.67, 25.39, 25.08.LCMS: (M+H+): 208.1;LCMS 純度 = 95.9%.SFC: SFC 純度 = 100.0 % ee.
実施例117.WV-CA-206-dCiBuの合成。
化合物WV-CA-206(1.00g、4.82mmol)を、トルエン(20mL*3)と共にロータリーエバポレーター上での共沸蒸留によって乾燥させた。PCl3(662.57mg、4.82mmol)のトルエン(15mL)溶液に、WV-CA-206(1.00g、4.82mmol)及びNMM(975.09mg、9.64mmol、1.06mL)のトルエン(15mL)溶液を0℃で添加した。混合物を25℃で1時間攪拌した。塩化ホスホリルは、検出には適さなかった。得られた混合物を濾過し(Arでフラッシュし)、濃縮して残渣を淡黄色油として得た。粗生成物の化合物2(1.30g、粗物質)を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
化合物3(1.91g、3.19mmol)を、ピリジン(20mL)及びトルエン(20mL*5)と共にロータリーエバポレーター上での共沸蒸留によって乾燥させた。乾燥化合物3(1.91g、3.19mmol)をTHF(15mL)に溶解し、次いでTEA(2.26g、22.33mmol、3.10mL)を添加した。混合物を-70℃まで冷却した。化合物2(1.30g、4.79mmol)のTHF(15mL)溶液を-70℃で滴下し、次いで0.5時間にわたり25℃まで加温してさらに1時間攪拌した。TLC(酢酸エチル:石油エーテル=3:1、5%TEA)は、化合物3が残存し、所望の生成物を観察したことを示した。得られた混合物をDCM(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(40mL*3)で洗浄した。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、白色フォームを得た(3g)。MPLCカラム(フラッシュシリカ(CS)、40~60μm、60A、40g)を、20%石油エーテル(5%TEA)の酢酸エチル(5%TEA)溶液を用いた60mL/分での溶出によって10分間塩基性化した。粗物質の20%石油エーテル(5%TEA)の酢酸エチル(20mL、5%TEA)溶液を負荷し、酢酸エチル(5%TEA):石油エーテル(5%TEA)=20%~60%で精製した。全ての溶媒を無水Na2SO4上で乾燥させた。化合物WV-CA-206-dCiBu(1.10g、収率41.34%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 8.32 - 8.27 (br s, 1H), 8.26 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.34 - 7.17 (m, 9H), 7.10 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.92 - 6.87 (m, 2H), 6.84 - 6.79 (m, 4H), 6.28 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.70 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.90 - 4.81 (m, 1H), 4.23 - 4.17 (m, 1H), 3.88 - 3.84 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (d, J=1.8 Hz, 6H), 3.65 - 3.53 (m, 1H), 3.48 (d, J=3.0 Hz, 2H), 3.35 - 3.26 (m, 1H), 3.19 (tt, J=6.6, 10.8 Hz, 1H), 2.82 (td, J=6.1, 13.8 Hz, 1H), 2.59 (五重項, J=6.9 Hz, 1H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 2H), 1.23 (dd, J=3.1, 6.8 Hz, 6H), 1.05 - 0.92 (m, 2H).13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ = 176.93 (br s, 1C), 162.39, 159.00, 158.63, 155.13, 144.52, 144.15, 135.46, 135.38, 130.27, 130.23, 130.07, 130.03, 128.20, 127.97, 127.08, 126.73, 113.65, 113.28, 96.22, 86.92, 86.83, 85.57, 85.54, 82.13, 82.03, 71.47, 71.33, 67.46, 67.43, 61.91, 55.26, 55.20, 47.39, 47.04, 41.10, 41.06, 36.58, 34.46, 28.05, 26.01, 25.98, 23.32, 19.14, 19.02.31P NMR (162 MHz, クロロホルム-d) δ = 155.81 (s, 1P).TLC (酢酸エチル:石油エーテル = 3:1, 5% TEA), Rf = 0.35.
化合物1(10.00g、86.83mmol)及び二炭酸ジ-tert-ブチル(20.85g、95.51mmol、21.95mL)のDCM(100.00mL)溶液に、TEA(26.36g、260.49mmol、36.11mL)を0℃で添加した。混合物を25℃で16時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。得られた混合物をDCM(100mL)で希釈し、水(60mL*3)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮して粗物質を得た。粗物質をカラム(石油エーテル:酢酸エチル=25:1、10:1、5:1)によって精製した。化合物2(18.00g、収率96.29%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ = 4.69 - 4.18 (m, 1H), 3.22 (br d, J=5.7 Hz, 2H), 2.05 - 1.82 (m, 2H), 1.71 - 1.58 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.30 - 0.97 (m, 4H).TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 3:1) Rf = 0.23.
化合物2(15.00g、69.67mmol)のTHF(200.00mL)溶液に、LAH(13.22g、341.39mmol、98%純度)を数回に分けて0℃で添加した。混合物を80℃で2時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費されて、1つの新たなスポットを検出したことを示した。反応物に飽和MgSO4(30mL)を0℃でゆっくりと添加した。混合物をCelatomに通して濾過した。濾過ケーキをEtOAc(100mL*3)で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮乾固し、生成物WV-CA-207(7.20g、収率79.99%)を無色油として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ = 3.16 (dt, J=4.6, 9.6 Hz, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 3H), 2.16 - 2.01 (m, 2H), 1.98 (br s, 1H), 1.84 - 1.59 (m, 2H), 1.33 - 1.12 (m, 3H), 1.04 - 0.76 (m, 1H).13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d): δ = 73.18, 64.65, 33.23, 32.78, 29.18, 24.57, 24.04.LCMS: (M+H+):130.1.TLC (ジクロロメタン:メタノール = 10:1) Rf = 0.04.
実施例119.WV-CA-207-dCiBuの合成。
化合物WV-CA-207(1.00g、7.74mmol)を、トルエン(20mL*3)と共にロータリーエバポレーター上での共沸蒸留によって乾燥させた。PCl3(1.06g、7.74mmol)のトルエン(10mL)溶液に、WV-CA-207(1.00g、7.74mmol)及びNMM(1.57g、15.48mmol、1.70mL)のトルエン(10mL)溶液を0℃で添加した。混合物を25℃で1時間攪拌した。塩化ホスホリルは、検出には適さなかった。得られた混合物を濾過し(Arでフラッシュし)、濃縮して残渣を無色油として得た。粗生成物の化合物2(1.25g、6.46mmol、収率83.46%)を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
化合物3(2.58g、4.31mmol)を、ピリジン(20mL)及びトルエン(30mL*3)と共にロータリーエバポレーター上での共沸蒸留によって乾燥させた。乾燥化合物3(2.58g、4.31mmol)をTHF(10mL)に溶解し、次いでTEA(3.05g、30.15mmol、4.18mL)を添加した。混合物を-70℃まで冷却した。化合物2(1.25g、6.46mmol)のTHF(10mL)溶液を-70℃で滴下し、次いで0.5時間にわたり25℃まで加温してさらに1時間攪拌した。TLC(酢酸エチル:石油エーテル=3:1、5%TEA)は、大半の化合物3が残存し、新たなスポットを観察したことを示した。得られた混合物をDCM(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(30mL*3)で洗浄した。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、白色フォームを得た。MPLCカラム(フラッシュシリカ(CS)、40~60μm、60A、40g)を、20%石油エーテル(5%TEA)の酢酸エチル(5%TEA)溶液を用いた60mL/分での溶出によって10分間塩基性化した。粗物質の20%石油エーテル(5%TEA)の酢酸エチル(60mL、5%TEA)溶液を負荷し、酢酸エチル(5%TEA):石油エーテル(5%TEA)=20%~70%で精製した。全ての溶媒を無水Na2SO4上で乾燥させた。化合物WV-CA-207-dCiBu(1.00g、収率30.65%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 8.27 (d, J=7.4 Hz, 1H), 8.25 - 8.19 (m, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.27 - 7.15 (m, 7H), 7.05 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.78 (dd, J=1.8, 8.8 Hz, 4H), 6.14 (dd, J=4.3, 6.5 Hz, 1H), 4.84 (qd, J=6.2, 9.1 Hz, 1H), 4.11 - 4.07 (m, 1H), 3.82 - 3.75 (m, 1H), 3.73 (s, 6H), 3.45 - 3.33 (m, 2H), 2.63 - 2.47 (m, 5H), 2.27 (ddd, J=4.4, 6.7, 13.9 Hz, 1H), 2.18 (dt, J=3.5, 10.3 Hz, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 3H), 1.47 - 1.35 (m, 3H), 1.14 (dd, J=4.3, 6.9 Hz, 6H).13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ = 176.83, 162.35, 158.69, 158.66, 155.15, 144.58, 144.04, 135.50, 135.28, 130.15, 130.03, 128.22, 128.01, 127.11, 113.31, 96.22, 86.95, 86.59, 85.19, 85.13, 83.19, 83.11, 70.50, 70.34, 67.05, 61.39, 55.21, 41.32, 36.59, 34.45, 31.74, 31.38, 30.70, 30.68, 28.81, 23.93, 19.12, 19.02.31P NMR (162 MHz, クロロホルム-d) δ = 154.57 (s, 1P).TLC (酢酸エチル:石油エーテル = 3:1, 5% TEA), Rf = 0.29.
化合物1(12.00g、87.20mmol、HCl塩)のDCM(100.00mL)溶液に、TEA(26.47g、261.61mmol、36.26mL)を添加し、次いで(Boc)2O(22.84g、104.64mmol、24.04mL)を混合物に滴下した。混合物を25℃で16時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。混合物をDCM(100mL)で希釈し、水(60mL*3)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮して粗物質を得た。粗物質を混合物によって精製し、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=30/1、5/1)によって精製して生成物を得た。生成物を石油エチル(300mL)で洗浄し、化合物2(14.00g、収率79.77%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ = 4.65 (br s, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 2H), 3.64 - 3.57 (m, 1H), 2.12 - 1.96 (m, 2H), 1.79 - 1.60 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.38 - 1.27 (m, 1H).LCMS: (M+Na+): 224.1.TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1) Rf = 0.67.
化合物2(14.00g、69.56mmol)のTHF(150.00mL)溶液に、LAH(13.20g、340.87mmol、98%純度)を数回に分けて0℃で添加した。混合物を80℃で2時間攪拌した。TLC(ジクロロメタン:メタノール=10:1)は、出発物質が消費されて、1つの新たなスポットを検出したことを示した。反応物に飽和MgSO4(26mL)を0℃でゆっくりと添加した。混合物をCelatomに通して濾過した。濾過ケーキをEtOAc(200mL*3)で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮乾固し、生成物を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=5:1~1:1)によって精製し、WV-CA-208(3.93g、収率49.06%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ = 3.87 (q, J=6.2 Hz, 1H), 2.84 - 2.69 (m, 1H), 2.51 - 2.37 (m, 3H), 2.11 - 1.92 (m, 4H), 1.77 - 1.62 (m, 2H), 1.60 - 1.49 (m, 1H), 1.37 - 1.16 (m, 1H).13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d): δ = 77.98, 68.69, 34.97, 32.88, 29.87, 20.49.LCMS: (M+H+): 116.1;LCMS 純度 = 99.38%.TLC (ジクロロメタン:メタノール=10:1) Rf = 0.13.
化合物1(15.00g、75.28mmol)のTHF(100.00mL)混合物を3回脱気及びN2でパージし、次いで混合物を0℃まで冷却して、次いで混合物にMeMgBr(3M、30.11mL)を添加し、次いで溶液を25℃で2時間、N2雰囲気下において攪拌した。LC-MSは、化合物1が完全に消費され、所望のMSを有する1つの主要なピークを検出したことを示した。反応物を飽和NaHCO3(100mL、水溶液)によってクエンチし、次いでEtOAc(50mL*3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL*1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=10/1~4:1)によって精製した。化合物2(7.00g、粗物質)を黄色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.78 - 3.37 (m, 3H), 3.31 - 2.89 (m, 2H), 2.22 - 1.96 (m, 1H), 1.91 - 1.51 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.20 (br d, J=6.2 Hz, 3H).LCMS: (M-56+H+): 160.2.TLC(石油エーテル/酢酸エチル = 1:1) Rf = 0.46.
化合物2(5.00g、23.22mmol)のHCl/MeOH(50.00mL、6N)溶液。混合物を25℃で2時間攪拌した。LC-MSは、化合物2が完全に消費され、所望のMSを有する1つの主要なピークを検出したことを示した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を、5%TEAを含むカラムクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=501/1~0:1)によって精製した。WV-CA-209を黄色油として得た(1.50g、粗物質)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.74 - 3.54 (m, 1H), 3.02 - 2.58 (m, 4H), 2.08 - 1.75 (m, 2H), 1.70 - 1.35 (m, 1H), 1.22 - 1.03 (m, 3H).13C NMR (125.7 MHz, CDCl3): δ = 70.76, 70.46, 50.48, 50.21, 49.28, 46.81, 46.79, 46.18, 29.38, 26.99, 22.61, 22.08.LCMS: (M+H+): 161.0.TLC (ジクロロメタン/メタノール = 5:1) Rf = 0.00.
化合物1(10.00g、59.44mmol)及びヒドロキシルアミン(11.78g、178.32mmol)の混合物、この混合物を90℃で12時間、N2雰囲気下において攪拌した。LCMS及びTLC(石油エーテル/酢酸エチル=3:1、Rf=0.14)は、出発物質が消費されたことを示した。得られた残渣を2N NaOH(50mL)に再溶解させ、ヘキサン(50mL)で洗浄した。水層を12N HClで酸性化し、酢酸エチル(50mL*3)で抽出した。抽出物を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、溶媒を真空中で蒸発させた。混合物をシリカ(石油エーテル/酢酸エチル=10:1)によって精製し、化合物2を白色固体として得た(7.00g、収率64.27%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.71 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 2.30 (br dd, J=2.3, 5.8 Hz, 1H), 1.97 (br d, J=5.7 Hz, 2H), 1.56 - 1.47 (m, 4H), 1.32 - 1.23 (m, 3H), 0.83 (s, 3H).LCMS: (M+Na+): 205.9.TLC(石油エーテル/酢酸エチル=3:1) Rf = 0.14.
LiAlH4(4.35g、114.60mmol)のTHF(150.00mL)氷冷懸濁液に、化合物2(7.00g、38.20mmol)を添加した。反応混合物を50℃で4時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。混合物を約5℃まで冷却し、酢酸エチル(4.3mL)、10%NaOH水溶液(4.3mL)及び水(13mL)を滴下して、得られた混合物を室温で0.5時間攪拌した。不溶性物質をセライトに通して濾過によって除去し、濾液を真空中で蒸発させた。残渣を10%HCl-メタノール(5mL)で酸性化し、エチルエーテル(20mL)を添加した。得られた白色固体を濾過して乾燥させ、5gの粗物質を得た。固体を1N NaOH(10mL)に溶解し、溶液をDCM(20mL*3)で抽出してMgSO4上で乾燥させ、溶媒の蒸発によって化合物3を白色固体として得た(3.70g、収率57.22%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ = 3.19 (br dd, J=6.6, 9.5 Hz, 1H), 2.55 - 2.31 (m, 2H), 2.21 - 2.04 (m, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.88 - 1.79 (m, 1H), 1.27 (br d, J=10.3 Hz, 2H), 1.20 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 0.95 - 0.82 (m, 3H).TLC(石油エーテル/酢酸エチル = 3:1) Rf = 0.02.
化合物3(3.70g、21.86mmol)及びCDI(3.90g、24.05mmol)を、THF(40.00mL)に溶解した。反応混合物を25℃で1時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。水(30mL)を添加した後、混合物を酢酸エチル(50mL*3)で抽出し、抽出物を1N HCl(30mL)、及びブライン(20mL)で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて濃縮し、化合物4を白色固体として得た(2.90g、収率67.94%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 5.79 (br s, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 1H), 2.38 - 2.22 (m, 2H), 2.16 (t, J=5.4 Hz, 1H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.74 (td, J=2.8, 13.9 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1/1) Rf = 0.43.
LiAlH4(1.69g、44.55mmol)のTHF(60.00mL)混合物を3回脱気及びN2でパージし、次いで混合物に化合物4(2.90g、14.85mmol)を添加した。混合物を60℃で12時間、N2雰囲気下において攪拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=3:1、Rf=0.02)及びLCMSは、出発物質が消費されたことを示した。反応混合物を約0℃まで冷却した。酢酸エチル(1.8mL)、10%NaOH水溶液(1.8mL)及び水(5.4mL)を滴下して、得られた混合物を室温で2時間攪拌した。不溶性物質をセライトに通して濾過によって除去し、濾液を真空中で蒸発させた。残渣を4N HCl-酢酸エチル(10mL)で酸性化し、エチルエーテル(30mL)を添加した。得られた白色固体を濾過して乾燥させ、塩酸塩を得た。固体を1N NaOH(100mL)に溶解し、溶液をDCM(100mL*3)で抽出してブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒の蒸発によって、WV-CA-210Aを白色固体として得た(2.05g、11.18mmol、収率75.32%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ = 2.69 (dd, J=5.8, 9.8 Hz, 1H), 2.53 - 2.36 (m, 4H), 2.05 (dtd, J=2.3, 6.1, 10.1 Hz, 1H), 1.90 (t, J=5.8 Hz, 1H), 1.79 (tt, J=3.0, 5.6 Hz, 1H), 1.27 - 1.14 (m, 8H), 0.90 (s, 3H).13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ = 71.45, 59.83, 54.31, 40.44, 38.32, 37.43, 37.21, 31.43, 28.06, 27.93, 24.05.LCMS: (M+H+): 184.2;LCMS 純度: 100.0%.TLC(石油エーテル/酢酸エチル=3:1) Rf =0.02.
化合物1(10.00g、59.44mmol)、メチルアミン(1.5M、79.26mL)、及びHOAc(356.95mg、5.94mmol、339.95μL)の混合物を3回脱気及びN2でパージし、次いでNaBH(OAc)3(25.20g、118.88mmol)を添加した。混合物を25℃で2時間、N2雰囲気下において攪拌した。LCMS及びTLCは、出発物質が消費されたことを示した。混合物を濃縮して粗物質を得た。混合物をEtOAc(20mL)に溶解して5分間攪拌し、次いで混合物を濾過してケーキをEtOAc(5mL)で洗浄し、濾液を濃縮して粗物質(6.2g)を得て、5.2gの粗物質をpre-HPLC(カラム:Luna C18 100*30 5u、移動相:[水(0.1%TFA)-ACN]、B%:1%~32%、14分)によって精製し、WV-CA-210Bを白色固体として(2.80g、15.28mmol、収率25.70%)及びWV-CA-210Aを黄色油として(100.00mg、545.58μmol、収率0.92%)得た。WV-CA-210B, 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.99 (t, J=8.9 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.37 - 2.26 (m, 1H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.89 - 1.84 (m, 1H), 1.58 (d, J=10.1 Hz, 1H), 1.42 (br dd, J=8.4, 13.2 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ = 62.87, 55.77, 40.25, 39.13, 35.73, 32.46, 27.67, 24.72, 24.51, 23.09.LCMS: (M+H+) 184.2;LCMS 純度 =100.0%.TLC(石油エーテル/酢酸エチル = 3:1) Rf = 0.
化合物1(150.00g、1.30mol)のDCM(1L)溶液に、TEA(394.64g、3.90mol、540.60mL)を添加し、次いで(Boc)2O(312.10g、1.43mol、328.53mL)のDCM(500mL)溶液を添加した。混合物を25℃で12時間攪拌した。TLCは、化合物1が消費されて、1つの新たなスポットを形成したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、次いで残渣にH2O(500mL)を添加してDCM(1000mL*3)で抽出した。Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、残渣を得た。次いで、残渣を石油エーテル(300mL*2)で洗浄して濾過した。化合物2(270.00g、1.25mol、収率96.47%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 3.39 - 3.24 (m, 2H), 2.09 - 1.91 (m, 2H), 1.77 - 1.59 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.39 - 1.05 (m, 4H).TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 3:1) Rf = 0.47.
化合物2(160.00g、743.18mmol)のDCM(1.60L)溶液に、DMP(378.26g、891.82mmol、276.10mL)を0~5℃で0.5時間添加した。混合物を0~25℃で2時間攪拌した。TLCは、化合物2が完全に消費されて、1つの新たなスポットを形成したことを示した。反応物を飽和Na2SO3水溶液及び飽和NaHCO3水溶液(V/V=3:2、2L)でクエンチし、DCM(1.5L*3)で抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮して粗物質を得た。残渣を別のバッチの粗物質(110g程度の化合物2)と共にカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1/0~1:1)によって精製し、240gの粗生成物を赤色油として得て、再結晶させて84gの生成物を白色固体として得た。化合物3(49.00g、229.76mmol、平均収率30.92%)を赤色油として得た。再結晶によって84gの白色固体を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 4.34 - 4.13 (m, 1H), 2.67 - 2.43 (m, 2H), 2.43 - 2.27 (m, 1H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 1.94 - 1.53 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.38 - 1.28 (m, 1H), 1.27 - 1.18 (m, 1H).LCMS: (M+Na+): 236.0.HPLC: HPLC 純度 = 100%.SFC: SFC 純度 =99.4% ee.TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 5:1) Rf = 0.44.
化合物3(112.00g、525.16mmol)のTHF(1.12L)溶液に、MeMgBr(3M、437.63mL)を-60℃~55℃で0.5時間添加した。混合物を-60~0℃で1時間攪拌した。混合物を0~25℃で1.5時間攪拌した。TLCは、化合物3が消費されて、2つの新たなスポットを形成したことを示した。反応混合物をNH4Cl(400mL)の添加によって0℃でクエンチし、次いでEtOAc(400mL)で希釈してEtOAc(400mL*4)で抽出した。Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1/0~0:1)によって精製した。45gの生成物及び65gの粗生成物。化合物4B(45.00g、196.23mmol、収率37.37%)を白色固体として、ならびに65gの化合物4A及び化合物4Bの混合物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 3.66 - 3.38 (m, 2H), 1.79 (br t, J=13.2 Hz, 2H), 1.72 - 1.57 (m, 2H), 1.48 (br d, J=3.9 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.39 - 1.14 (m, 3H), 1.10 (s, 3H).
化合物4B(22.00g、95.94mmol)のTHF(220.00mL)溶液に、LAH(10.92g、287.82mmol)を0℃で0.5時間添加した。混合物を80℃で0.5時間攪拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=5:1、Rf=0)は、化合物4Bが消費されて、1つの新たなスポットを形成したことを示した。反応物に飽和MgSO4(22mL)を0℃でゆっくりと添加した。混合物をCelatomに通して濾過した。濾過ケーキをEtOAc(30mL*3)で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮乾固し、粗生成物を得た。混合物を別のバッチ(22g程度の化合物4B)と共に精製した。最初に石油エーテルを使用して粗生成物を洗浄し、17gの生成物を得た。別の残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1/0~ジクロロメタン:メタノール=1:1)によって精製し、3gの生成物を得た。得られた合計で20gの生成物を生成物の別の一部(5.4g)と合わせて、WV-CA-216(25.4g)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 2.47 - 2.39 (s, 3H), 2.18 (dd, J=4.1, 11.6 Hz, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 2H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 1.44 - 1.16 (m, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.98 - 0.84 (m, 1H).13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ = 72.40, 67.83, 39.80, 34.64, 27.95, 25.24, 23.51, 20.24.LCMS: (M+H+): 144.2;LCMS 純度 = 100%.
実施例125.WV-CA-221、及びWV-CA-222の合成。
m-CPBA(85.03g、418.84mmol)のDCM(800.00mL)溶液に、シクロヘプテン(38.00g、395.13mmol、45.78mL)を15~40℃で滴下した。次いで、得られた溶液を3時間25℃で攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過して、DCM(500mL)ですすいだ。合わせた濾液を、飽和重炭酸ナトリウム溶液(400mL*3)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過して減圧下で蒸発させて(30℃)粗油を得た。粗物質をカラム(石油エーテル:酢酸エチル=1:0、20:1)によって精製し、生成物を無色油として(34g)、及び粗油(12g)を得た。化合物2(合計で46.00gの粗物質)を無色油として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 3.16 - 3.02 (m, 2H), 2.02 - 1.83 (m, 4H), 1.65 - 1.11 (m, 6H).TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 1:0), Rf = 0.01.
AlMe3(2M、137.78mL)の溶液を、0℃で化合物2A(33.39g、275.55mmol、35.15mL)の急速に攪拌した10mLのDCM溶液に0℃で滴下した。この溶液を1時間0℃で維持し、次いで化合物2(34.00g、303.11mmol)の10mLのDCM溶液を滴下した。得られた溶液をさらに3時間0℃で維持し、次いで25℃で18時間置いた。TLC(ジクロロメタン:酢酸エチル=1:1)は、化合物2がほぼ消費され、化合物2Aが一部残存していたことを示した。得られた混合物を0℃まで冷却して53gのNaFを添加し、水(34mL)を攪拌下で慎重に添加した。混合物を、減圧下でNa2SO4のパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、淡褐色油の粗物質(61g)を得た。粗生成物を、粗生成物の別の2つのバッチ(3.55gの粗物質、20gの粗物質)と合わせて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:0、20:1、20:1+2%TEA、10:1+2%TEA)によって2回精製し、化合物3A(11g)、化合物3B(13.2g)を淡黄色油として、及び45gの粗生成物を得た。化合物3A:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.31 (d, J=4.2 Hz, 4H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 3.87 (q, J=6.4 Hz, 1H), 3.11 (dt, J=3.4, 8.9 Hz, 1H), 2.36 (dt, J=3.1, 9.6 Hz, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 1H), 1.76 - 1.36 (m, 9H), 1.32 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.17 - 1.02 (m, 1H).LCMS: (M+H+): 234.1;SFC 純度 = 100%.TLC (ジクロロメタン: 酢酸エチル = 1:1), Rf = 0.30.化合物3B:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.34 - 7.26 (m, 4H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 3.95 (q, J=6.6 Hz, 1H), 3.15 (dt, J=3.6, 8.9 Hz, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.87 (ddd, J=3.3, 6.7, 10.5 Hz, 1H), 1.70 - 1.08 (m, 13H).LCMS: (M+H+): 234.0;SFC 純度 = 98.5% de.TLC (ジクロロメタン: 酢酸エチル = 1:1), Rf = 0.23.
化合物3A(11.00g、47.14mmol)、パラホルムアルデヒド(12.74g、141.42mmol)、AcOH(537.84mg、8.96mmol、512.23μL)、NaBH3CN(8.89g、141.42mmol)のMeOH(100.00mL)混合物を3回脱気及びN2でパージし、次いで混合物を25℃で18時間、N2雰囲気下において攪拌した。TLC(ジクロロメタン:酢酸エチル=1:1)は、化合物3Aが消費されて、1つのメジャーな新たなスポットを形成したことを示した。得られた混合物を濃縮して残渣を得て、これを水(100mL)とDCM(150mL)との間で分画した。分離した水層をDCM(80mL*3)で抽出した。合わせた有機層をNaOH水溶液(1M、120mL)で洗浄した。分離した有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、生成物を淡黄色粗油として得た。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1、20:1+1%TEA)によって精製した。化合物4A(11.00g、収率94.34%)を無色油として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.35 - 7.18 (m, 5H), 4.48 (br s, 1H), 3.62 (q, J=6.6 Hz, 1H), 3.42 (dt, J=3.6, 8.9 Hz, 1H), 2.75 (dt, J=2.4, 9.6 Hz, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.75 - 1.36 (m, 9H), 1.34 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.27 - 1.15 (m, 1H).LCMS: (M+H+): 248.0.SFC 純度 = 100%.TLC ジクロロメタン: 酢酸エチル = 1:1, Rf = 0.76;石油エーテル:酢酸エチル = 10:1, Rf = 0.60.
化合物3B(13.20g、56.57mmol)、パラホルムアルデヒド(15.29g、169.71mmol)、AcOH(525.00mg、8.74mmol、500.00μL)、NaBH3CN(10.66g、169.71mmol)のMeOH(130.00mL)混合物を3回脱気及びN2でパージし、次いで混合物を25℃で18時間、N2雰囲気下において攪拌した。TLC(ジクロロメタン:酢酸エチル=1:1)は、化合物3Bが消費されて、1つのメジャーな新たなスポットを形成したことを示した。得られた混合物を濃縮して残渣を得て、これを水(120mL)とDCM(150mL)との間で分画した。分離した水層をDCM(100mL*3)で抽出した。合わせた有機層をNaOH水溶液(1M、120mL)で洗浄した。分離した有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、生成物を淡黄色粗油として得た。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1、20:1+1%TEA)によって精製し、化合物4B(10.00g、収率71.47%)を無色油として、及び3gの粗生成物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 3H), 4.45 (br s, 1H), 3.66 (q, J=6.5 Hz, 1H), 3.36 (dt, J=4.0, 9.2 Hz, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.66 - 1.08 (m, 12H).LCMS: (M+H+): 248.0.SFC 純度 = 100%.TLC ジクロロメタン: 酢酸エチル = 1:1, Rf = 0.76;石油エーテル:酢酸エチル = 10:1, Rf = 0.60.
化合物4A(11.00g、44.47mmol)のMeOH(110.00mL)溶液に、Pd(OH)2(5.62g、4.00mmol、10%純度)をN2雰囲気下で添加した。懸濁液を3回脱気及びH2でパージした。混合物をH2(50Psi)下、50℃で16時間攪拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)は、反応が完了したことを示した。得られた混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して淡黄色の粗粘性物質を得た。粗物質を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1、1:1+5%TEA、ジクロロメタン:メタノール=1:1+5%TEA)によって精製した。濃縮した残渣をDCM(50mL)に再溶解させ、濾過して濃縮した。生成物WV-CA-221(5.88g、収率92.32%、100%純度)を淡黄色油として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 3.28 - 3.19 (m, 1H), 3.05 (br s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.19 (dt, J=2.9, 9.5 Hz, 1H), 2.01 - 1.87 (m, 2H), 1.73 - 1.58 (m, 2H), 1.55 - 1.30 (m, 5H), 1.27 - 1.12 (m, 1H).13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ = 75.03, 67.18, 33.56, 33.15, 33.13, 28.44, 26.83, 24.04, 22.24.LCMS: (M+H+): 144.2.TLC 石油エーテル:酢酸エチル = 10:1, Rf = 0.
化合物4B(10.00g、40.42mmol)のMeOH(110.00mL)溶液に、Pd(OH)2(5.11g、3.64mmol、10%純度)をN2雰囲気下で添加した。懸濁液を3回脱気及びH2でパージした。混合物をH2(50Psi)下、50℃で16時間攪拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)は、反応が完了したことを示した。得られた混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して淡黄色の粗粘性物質を得た。粗物質を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1、1:1+5%TEA、ジクロロメタン:メタノール=1:1+5%TEA)によって精製した。濃縮した残渣をDCM(50mL)に再溶解させ、濾過して濃縮した。生成物WV-CA-222(4.90g、収率84.64%)を淡黄色油として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 3.28 - 3.17 (m, 1H), 2.87 (br s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.18 (dt, J=3.1, 9.5 Hz, 1H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.74 - 1.59 (m, 2H), 1.57 - 1.33 (m, 5H), 1.27 - 1.13 (m, 1H).13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ = 75.08, 67.18, 33.50, 33.19, 33.17, 28.52, 26.82, 24.04, 22.25.LCMS: (M+H+): 144.2.TLC 石油エーテル:酢酸エチル = 10:1, Rf = 0.
実施例126.WV-CA-222-dCiBuの合成。
化合物WV-CA-221(1.00g、6.98mmol)を、トルエン(20mL*3)と共にロータリーエバポレーター上での共沸蒸留によって乾燥させた。PCl3(958.81mg、6.98mmol)のトルエン(10mL)溶液に、WV-CA-221(1.00g、6.98mmol)及びNMM(1.41g、13.96mmol、1.54mL)のトルエン(10mL)溶液を0℃で添加した。混合物を25℃で1時間攪拌した。塩化ホスホリルは、検出には適さなかった。得られた混合物を濾過し(Arでフラッシュし)、濃縮して残渣を淡黄色油として得た。粗生成物の化合物5B(1.10g、粗物質)を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
化合物6(2.12g、3.53mmol)を、ピリジン(20mL)及びトルエン(20mL*5)と共にロータリーエバポレーター上での共沸蒸留によって乾燥させた。乾燥化合物6(2.12g、3.53mmol)をTHF(10mL)に溶解し、次いでTEA(2.50g、24.72mmol、3.43mL)を添加した。混合物を-70℃まで冷却した。化合物5B(1.10g、5.30mmol)のTHF(10mL)溶液を-70℃で滴下し、次いで0.5時間にわたり25℃まで加温してさらに1時間攪拌した。TLC(酢酸エチル:石油エーテル=3:1、5%TEA)は、化合物6が残存し、所望の生成物を観察したことを示した。得られた混合物をDCM(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(40mL*3)で洗浄した。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、白色フォームを得た(3.1g)。MPLCカラム(フラッシュシリカ(CS)、40~60μm、60A、20g)を、20%石油エーテル(5%TEA)の酢酸エチル(5%TEA)溶液を用いた60mL/分での溶出によって10分間塩基性化した。粗物質の20%石油エーテル(5%TEA)の酢酸エチル(25mL、5%TEA)溶液を負荷し、酢酸エチル(5%TEA):石油エーテル(5%TEA)=20%~40%で精製した。全ての溶媒を無水Na2SO4上で乾燥させた。化合物WV-CA-222-dCiBu(1.70g、収率62.55%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 9.07 (br s, 1H), 8.26 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.35 - 7.21 (m, 7H), 7.13 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.85 (br d, J=7.5 Hz, 4H), 6.26 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.88 - 4.79 (m, 1H), 4.20 (dt, J=4.6, 9.6 Hz, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 3.81 (s, 6H), 3.50 - 3.40 (m, 2H), 2.81 - 2.65 (m, 3H), 2.60 (d, J=11.9 Hz, 3H), 2.29 - 2.06 (m, 3H), 1.76 - 1.36 (m, 8H), 1.20 (t, J=6.5 Hz, 6H).13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ = 177.15, 162.56, 158.68, 158.66, 155.09, 144.50, 144.14, 135.52, 135.33, 130.14, 130.04, 128.24, 127.96, 127.10, 113.27, 96.31, 86.91, 86.86, 85.65 (dd, J=3.7, 5.9 Hz, 1C), 70.07, 69.96, 66.30, 66.26, 62.06, 55.20, 46.20, 41.37, 41.35, 36.40, 34.43, 32.22, 32.19, 31.12, 30.79, 29.80, 26.14, 25.05, 24.57, 19.19, 19.00.31P NMR (162 MHz, クロロホルム-d) δ = 148.82 (s, 1P).TLC (酢酸エチル:石油エーテル = 3:1, 5% TEA), Rf = 0.67.
実施例127.WV-CA-223、及びWV-CA-224の合成。
m-CPBA(195.29g、961.89mmol)のDCM(2.00L)溶液に、シス-シクロオクテン(100.00g、907.44mmol、117.65mL)を15~40℃で滴下した。次いで、得られた溶液を3時間25℃で攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過して、DCM(500mL)ですすいだ。合わせた濾液を、飽和重炭酸ナトリウム溶液(500mL*3)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過して蒸発させて粗物質を得た。粗物質をカラム(石油エーテル:酢酸エチル=40:1、20:1)によって精製し、生成物を無色油として得た。化合物2(109.70g、収率95.79%)を無色油として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 2.92 - 2.86 (m, 2H), 2.18 - 2.09 (m, 2H), 1.67 - 1.39 (m, 8H), 1.35 - 1.20 (m, 2H).TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 1:0), Rf = 0.01.
AlMe3(2M、437.37mL)の溶液を、0℃で化合物2A(106.00g、874.73mmol、111.58mL)の急速に攪拌した600mLの1,2-ジクロロエタン溶液に0℃で滴下した。この溶液を1時間0℃で維持し、次いで化合物2(115.91g、918.47mmol)の600mLの1,2-ジクロロエタン溶液を滴下した。得られた溶液を25℃で35時間加熱した。TLC(ジクロロメタン:酢酸エチル=1:1)は、化合物2A及び化合物2が一部残存していたことを示した。混合物を85℃で72時間加熱した。TLC(ジクロロメタン:酢酸エチル=1:1)は、化合物2A及び化合物2が一部残存していたことを示した。得られた混合物を0℃まで冷却して154gのNaFを添加し、水(100mL)を攪拌下で慎重に添加した。混合物を、減圧下でNa2SO4のパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、淡褐色油(220g)を得た。粗物質をカラム(石油エーテル:酢酸エチル=1:0、20:1、10:1+3%TEA)によって精製し、化合物3A(11.6g)、化合物3B(9.5g)、ならびに化合物3A及び3Bの混合物(70g)を淡黄色油として得た。化合物3A:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.39 - 7.22 (m, 5H), 3.87 (q, J=6.4 Hz, 1H), 3.31 - 3.21 (m, 1H), 2.65 - 2.51 (m, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.85 - 1.66 (m, 4H), 1.64 - 1.41 (m, 9H), 1.35 (d, J=6.4 Hz, 3H).LCMS: (M+H+): 248.1.TLC(ジクロロメタン:酢酸エチル = 1:1), Rf = 0.30.化合物3B:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.36 - 7.28 (m, 4H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 3.94 (q, J=6.4 Hz, 1H), 3.28 (ddd, J=2.9, 6.9, 9.4 Hz, 1H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 3H), 1.69 - 1.38 (m, 11H), 1.36 (d, J=6.6 Hz, 3H).LCMS: (M+H+): 248.1.TLC(ジクロロメタン:酢酸エチル = 1:1), Rf = 0.23.
化合物3A(11.60g、46.89mmol)、パラホルムアルデヒド(12.67g、140.67mmol)、AcOH(534.99mg、8.91mmol、509.52μL)、NaBH3CN(8.84g、140.67mmol)のMeOH(120.00mL)混合物を3回脱気及びN2でパージし、次いで混合物を25℃で16時間、N2雰囲気下において攪拌した。LCMSは、中間体イミンを観察したことを示した。さらに、4gのパラホルムアルデヒド及び7gのNaBH3CNを添加し、攪拌を25℃で4時間継続した。TLC(ジクロロメタン:酢酸エチル=1:1)は、化合物3Aが消費されて、1つのメジャーな新たなスポットを形成したことを示した。得られた混合物を濃縮して残渣を得て、これを水(100mL)とDCM(150mL)との間で分画した。分離した水層をDCM(100mL*3)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、生成物を淡黄色の粗油として得た。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1、20:1+1%TEA)によって精製した。化合物4A(8.20g、収率66.90%)を無色油として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.35 - 7.20 (m, 5H), 4.78 (br s, 1H), 3.62 (q, J=6.6 Hz, 1H), 3.49 (ddd, J=3.1, 7.2, 9.8 Hz, 1H), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 4H), 1.80 - 1.47 (m, 10H), 1.37 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.33 - 1.20 (m, 1H).LCMS: (M+H+): 262.1.SFC 純度 = 100%.TLC ジクロロメタン:酢酸エチル = 1:1, Rf = 0.76;石油エーテル:酢酸エチル = 10:1, Rf = 0.60.
化合物3B(9.50g、38.40mmol)、パラホルムアルデヒド(10.38g、115.20mmol)、AcOH(530.36mg、8.83mmol、505.11μL)、NaBH3CN(7.24g、115.20mmol)のMeOH(120.00mL)混合物を3回脱気及びN2でパージし、次いで混合物を25℃で16時間、N2雰囲気下において攪拌した。さらに、4gのパラホルムアルデヒド及び7gのNaBH3CNを添加し、攪拌を25℃で4時間継続した。TLC(ジクロロメタン:酢酸エチル=1:1)は、化合物3Bが消費されて、1つのメジャーな新たなスポットを形成したことを示した。得られた混合物を濃縮して残渣を得て、これを水(100mL)とDCM(150mL)との間で分画した。分離した水層をDCM(100mL*3)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、生成物を淡黄色の粗油として得た。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1、20:1+1%TEA)によって精製し、5.1gの生成物を無色油として、及び粗物質(3.7g)を得て、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1、20:1+1%TEA)によってさらに精製し、1.7gの生成物を無色油として、及び1.2gの粗物質を得た。化合物4B(6.80g、収率67.73%)を無色油として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.35 - 7.20 (m, 5H), 4.78 (br s, 1H), 3.62 (q, J=6.6 Hz, 1H), 3.49 (ddd, J=3.1, 7.2, 9.8 Hz, 1H), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 4H), 1.80 - 1.47 (m, 10H), 1.37 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.33 - 1.20 (m, 1H).LCMS: (M+H+): 262.1.SFC 純度 >99%.TLC ジクロロメタン:酢酸エチル = 1:1, Rf = 0.73;石油エーテル:酢酸エチル = 10:1, Rf = 0.47.
化合物4A(8.40g、32.13mmol)のMeOH(100.00mL)溶液に、Pd(OH)2(4.06g、2.89mmol、10%純度)をN2雰囲気下で添加した。懸濁液を3回脱気及びH2でパージした。混合物を、H2(50psi)下、50℃で16時間攪拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)は、反応が完了したことを示した。得られた混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して淡黄色の粗粘性物質を得た。粗物質を、別のバッチの粗生成物(290mg)と組み合わせて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1、1:1+5%TEA、ジクロロメタン:メタノール=1:1+5%TEA)によって精製した。濃縮した残渣をDCM(50mL)に再溶解させ、濾過して濃縮し、生成物WV-CA-224(4.69g、収率92.84%)を淡黄色油として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 3.36 - 3.25 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.34 - 2.27 (m, 1H), 2.14 (br s, 2H), 1.97 - 1.79 (m, 2H), 1.75 - 1.38 (m, 10H).13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ = 74.16, 64.67, 33.39, 31.70, 28.40, 26.88, 25.64, 25.52, 23.14.LCMS: (M+H+): 158.2.TLC 石油エーテル:酢酸エチル = 10:1, Rf = 0.
化合物4B(7.20g、27.54mmol)のMeOH(100.00mL)溶液に、Pd(OH)2(3.48g、2.48mmol、10%純度)をN2雰囲気下で添加した。懸濁液を3回脱気及びH2でパージした。混合物を、H2(50Psi)下、50℃で16時間攪拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)は、反応が完了したことを示した。得られた混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して淡黄色の粗粘性物質を得た。粗物質を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1、1:1+5%TEA、ジクロロメタン:メタノール=1:1+5%TEA)によって精製した。濃縮した残渣をDCM(50mL)に再溶解させ、濾過して濃縮し、生成物WV-CA-223(3.96g、収率91.43%)を淡黄色油として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 3.36 - 3.24 (m, 1H), 2.45 - 2.40 (m, 3H), 2.39 - 2.11 (m, 3H), 1.98 - 1.78 (m, 2H), 1.76 - 1.39 (m, 10H).13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ = 74.18, 64.67, 33.40, 31.71, 28.38, 26.87, 25.64, 25.53, 23.14.LCMS: (M+H+): 158.2.TLC 石油エーテル:酢酸エチル = 10:1, Rf = 0.
実施例128.WV-CA-223-dCiBuの合成。
化合物WV-CA-223(1.00g、6.36mmol)を、トルエン(20mL*3)と共にロータリーエバポレーター上での共沸蒸留によって乾燥させた。PCl3(873.32mg、6.36mmol)のトルエン(10mL)溶液に、WV-CA-223(1.00g、6.36mmol)及びNMM(1.29g、12.72mmol、1.40mL)のトルエン(10mL)溶液を0℃で添加した。混合物を25℃で1時間攪拌した。塩化ホスホリルは、検出には適さなかった。得られた混合物を濾過し(Arでフラッシュし)、濃縮して残渣を無色油として得た。粗生成物の化合物5B(1.20g、粗物質)を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
化合物6(2.16g、3.61mmol)を、ピリジン(20mL)及びトルエン(20mL*5)と共にロータリーエバポレーター上での共沸蒸留によって乾燥させた。乾燥化合物6(2.16g、3.61mmol)をTHF(15mL)に溶解し、次いでTEA(2.56g、25.26mmol、3.50mL)を添加した。混合物を-70℃まで冷却した。化合物5B(1.20g、5.41mmol)のTHF(15mL)溶液を-70℃で滴下し、次いで0.5時間にわたり25℃まで加温してさらに1時間攪拌した。TLC(酢酸エチル:石油エーテル=3:1、5%TEA)は、化合物6がほぼ消費され、所望の生成物を観察したことを示した。得られた混合物をDCM(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(40mL*3)で洗浄した。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、白色フォームを得た(3.3g)。MPLCカラム(フラッシュシリカ(CS)、40~60μm、60A、20g)を、20%石油エーテル(5%TEA)の酢酸エチル(5%TEA)溶液を用いた60mL/分での溶出によって10分間塩基性化した。粗物質の20%石油エーテル(5%TEA)の酢酸エチル(25mL、5%TEA)溶液を負荷し、酢酸エチル(5%TEA):石油エーテル(5%TEA)=20%~40%で精製した。全ての溶媒を無水Na2SO4上で乾燥させた。化合物WV-CA-223-dCiBu(2.00g、収率70.70%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 8.83 (br s, 1H), 8.29 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.36 - 7.23 (m, 7H), 7.14 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=1.4, 8.7 Hz, 4H), 6.25 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.80 - 4.72 (m, 1H), 4.45 - 4.37 (m, 1H), 4.10 (br s, 1H), 3.81 (s, 6H), 3.45 (dq, J=3.1, 10.8 Hz, 2H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.72 - 2.60 (m, 5H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 1.80 - 1.31 (m, 10H), 1.23 - 1.19 (m, 6H).13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ = 177.21, 162.63, 158.68, 158.66, 155.08, 144.50, 144.14, 135.53, 135.35, 130.12, 130.04, 128.23, 127.97, 127.09, 113.27, 96.36, 86.92, 86.81, 86.31, 86.21, 85.62, 85.60, 69.64, 69.53, 65.37, 65.33, 61.97, 55.19, 41.41, 41.38, 36.35, 35.92, 35.88, 33.92, 30.72, 30.40, 26.97, 26.84, 22.81, 22.32, 19.21, 19.00.31P NMR (162 MHz, クロロホルム-d) δ = 141.64 (s, 1P).TLC(酢酸エチル:石油エーテル = 3:1, 5% TEA), Rf = 0.60.
実施例129.WV-CA-224-dCiBuの合成。
化合物WV-CA-224(1.00g、6.36mmol)を、トルエン(20mL*3)と共にロータリーエバポレーター上での共沸蒸留によって乾燥させた。PCl3(873.32mg、6.36mmol)のトルエン(10mL)溶液に、WV-CA-224(1.00g、6.36mmol)及びNMM(1.29g、12.72mmol、1.40mL)のトルエン(10mL)溶液を0℃で添加した。混合物を25℃で1時間攪拌した。塩化ホスホリルは、検出には適さなかった。得られた混合物を濾過し(Arでフラッシュし)、濃縮して残渣を無色油として得た。粗生成物の化合物5A(1.41g、粗物質)を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
化合物6(2.54g、4.24mmol)を、ピリジン(20mL)及びトルエン(20mL*5)と共にロータリーエバポレーター上での共沸蒸留によって乾燥させた。乾燥化合物6(2.54g、4.24mmol)をTHF(15mL)に溶解し、次いでTEA(3.00g、29.68mmol、4.11mL)を添加した。混合物を-70℃まで冷却した。化合物5A(1.41g、6.36mmol)のTHF(15mL)溶液を-70℃で滴下し、次いで0.5時間にわたり25℃まで加温してさらに1時間攪拌した。TLC(酢酸エチル:石油エーテル=3:1、5%TEA)は、化合物6が残存し、所望の生成物を観察したことを示した。得られた混合物をDCM(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(40mL*3)で洗浄した。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、白色フォームを得た(3.78g)。MPLCカラム(フラッシュシリカ(CS)、40~60μm、60A、20g)を、20%石油エーテル(5%TEA)の酢酸エチル(5%TEA)溶液を用いた60mL/分での溶出によって10分間塩基性化した。粗物質の20%石油エーテル(5%TEA)の酢酸エチル(25mL、5%TEA)溶液を負荷し、酢酸エチル(5%TEA):石油エーテル(5%TEA)=20%~70%で精製した。全ての溶媒を無水Na2SO4上で乾燥させた。化合物WV-CA-224-dCiBuを白色固体として得て(2.00g、2.55mmol、収率60.14%)、これをMPLCによって再度精製した。MPLCカラム(フラッシュシリカ(CS)、40~60μm、60A、20g)を、20%石油エーテル(5%TEA)の酢酸エチル(5%TEA)溶液を用いた60mL/分での溶出によって10分間塩基性化した。粗物質の20%石油エーテル(5%TEA)の酢酸エチル(25mL、5%TEA)溶液を負荷し、酢酸エチル(5%TEA):石油エーテル(5%TEA)=20%~50%で精製した。全ての溶媒を無水Na2SO4上で乾燥させた。化合物WV-CA-224-dCiBu(1.70g)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 8.90 (br s, 1H), 8.39 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.36 - 7.23 (m, 7H), 7.18 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J=1.3, 8.7 Hz, 4H), 6.22 (dd, J=4.1, 6.3 Hz, 1H), 4.79 - 4.70 (m, 1H), 4.53 - 4.46 (m, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 3.81 (s, 6H), 3.52 - 3.38 (m, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.74 - 2.53 (m, 5H), 2.32 (ddd, J=4.1, 6.5, 13.7 Hz, 1H), 2.08 (br dd, J=4.1, 7.6 Hz, 2H), 1.80 - 1.28 (m, 10H), 1.21 (t, J=6.6 Hz, 6H).13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ = 177.13, 162.58, 158.68, 158.65, 155.08, 144.54, 144.09, 135.56, 135.37, 130.12, 130.01, 128.23, 128.01, 127.09, 113.31, 96.34, 86.96, 86.75, 86.65, 86.56, 85.25, 85.20, 69.15, 69.04, 65.56, 65.51, 61.40, 55.20, 46.12, 41.25, 36.39, 36.02, 35.98, 33.85, 30.82, 30.50, 26.95, 26.84, 22.86, 22.28, 19.20, 19.02.31P NMR (162 MHz, クロロホルム-d) δ = 141.23 (s, 1P).TLC(酢酸エチル:石油エーテル = 3:1, 5% TEA), Rf = 0.59.
マグネシウム(14.64g、602.26mmol)のTHF(502.00mL)溶液に、I2の粒を添加し、次いでブロモシクロブタン(4.07g、30.15mmol、2.85mL)を添加した。混合物を25~60℃で2時間攪拌した。Mgはほぼ消費された。粗生成物の化合物1Bを、さらに精製することなく次のステップに使用した。
化合物1B(79.95g、501.88mmol)のTHF(250.00mL)溶液に、化合物1(50.00g、250.94mmol)を添加した。混合物を0~25℃で2時間攪拌した。TLCは、化合物1が消費されて、2つの新たなスポットを形成したことを示した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液300mLの添加によって0℃でクエンチし、次いでEtOAc(300mL)で希釈してEtOAc(300mL*3)で抽出した。Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、残渣を得た。粗生成物の化合物2(67.00g、粗物質)を、さらに精製することなく次のステップに使用した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 5:1) Rf1 = 0.36, Rf2 = 0.51.
化合物2(67.00g、262.38mmol)のDCM(670.00mL)溶液に、DMP(133.54g、314.86mmol、97.47mL)を0~5℃で0.5時間添加した。混合物を0~25℃で2時間攪拌した。TLCは、化合物2が消費されて、1つの新たなスポットを形成したことを示した。LC-MSは、化合物2が消費され、所望のMSを有する1つのメインピークを検出したことを示した。反応物を飽和Na2SO3水溶液及び飽和NaHCO3水溶液(V/V=3:2、5L)でクエンチし、固体を濾過して、DCM(700mL*3)で抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮して粗物質を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1/0~0:1)によって精製した。52gの生成物を得た。化合物3(52.00g、205.26mmol、収率78.23%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 4.38 - 4.16 (m, 1H), 3.59 - 3.33 (m, 3H), 2.38 - 2.18 (m, 2H), 2.17 - 1.90 (m, 4H), 1.88 - 1.70 (m, 4H), 1.51 - 1.33 (m, 9H).LCMS: (M+Na+): 276.1.TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 5:1) Rf = 0.51.
化合物3(51.00g、201.31mmol)のTHF(510.00mL)溶液に、MeMgBr(3M、67.10mL)をN2下において0℃で添加した。混合物を0~25℃で2時間攪拌した。LC-MSは、化合物3が残存していたことを示した。反応混合物をNH4Cl(500mL)の添加によって0℃でクエンチし、次いでEtOAc(400mL)で希釈してEtOAc(400mL*3)で抽出した。Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1/0~1:1)によって精製し、化合物4(24g)を得た。化合物4(24.00g、89.09mmol、収率44.26%)を黄色油として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 3.84 (br t, J=7.5 Hz, 1H), 3.56 (br s, 1H), 3.09 - 2.95 (m, 1H), 2.44 - 2.29 (m, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 2H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.87 - 1.55 (m, 7H), 1.41 (s, 9H), 1.02 - 0.86 (m, 3H).HPLC: HPLC 純度 = 95.1%.
化合物4(23.90g、88.72mmol)のEtOAc(10.00mL)溶液に、HCl/EtOAc(230.00mL)を0℃で添加した。混合物を0~25℃で2時間攪拌した。TLCは、化合物4が消費されて、1つの新たなスポットを形成したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶媒を30~35℃で除去した。残渣をNa2CO3でpH=11となるまで希釈し、DCM(15mL*3)で抽出してNa2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、残渣を得た。化合物WV-CA-225(12.00g、70.90mmol、収率79.91%)を白色固体として得た。H NMR: 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 3.19 - 3.00 (m, 2H), 2.95 - 2.79 (m, 3H), 2.47 - 2.32 (m, 1H), 2.17 - 2.02 (m, 1H), 1.99 - 1.86 (m, 1H), 1.84 - 1.50 (m, 9H), 1.05 (s, 3H)TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 5:1) Rf = 0.
WV-CA-225(10.00g、59.08mmol)のEtOH(15.00mL)混合物に、桂皮酸(8.75g、59.08mmol、7.00mL)を添加した。混合物を90℃で30分間加熱した。混合物を真空中で濃縮乾固した。桂皮酸塩の白色粗固体を、混合物が透明になるまでEtOAc(15mL)に80℃で0.5時間溶解させた。溶液を25℃まで11時間で冷却した。大量の固体が沈殿した。濾過して真空中で濃縮乾固し、桂皮酸塩を得た。WV-CA-225の桂皮酸塩のH2O(10.00mL)溶液を、飽和Na2CO3水溶液に20℃でpH>11となるまで滴下した。反応物を20℃で0.5時間攪拌し、DCM(60mL*2)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させて真空中で濃縮乾固し、生成物を白色固体として得た。化合物WV-CA-225(4.00g、23.63mmol、収率40.00%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 2.95 - 2.77 (m, 3H), 2.47 - 2.31 (m, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 1.98 - 1.84 (m, 1H), 1.84 - 1.45 (m, 8H), 1.01 (s, 3H).13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ = 72.01, 65.99, 46.23, 42.81, 26.36, 25.71, 23.56, 23.44, 23.02, 17.79.LCMS: (M+H+): 170.1, LCMS 純度 = 100%.
Mg(2.77g、114.00mmol)をTHF(26mL)に収集し、次いで化合物2(18.76g、76.00mmol)のTHF(50mL)溶液を、Mg懸濁液(I2(一結晶)、及び1,2-ジブロモエタン(49.80mg、265.09μmol、20.00μL)で、60℃で攪拌しながら活性化した)に0.5時間にわたり滴下し、温度を53~60℃の間で維持した。添加の完了後、次いで混合物を1時間53~54℃で攪拌した。大半のMgを消費した。反応はほぼ完了した。このグリニャール試薬のTHF溶液を直接次のステップに使用した。
化合物1(5.00g、25.08mmol)のTHF(10.00mL)溶液に、化合物2A(1M、75.25mL)(前のステップ)を-5℃で添加した。混合物を20℃で16時間攪拌した。TLCは、化合物1が消費されたことを示した。反応混合物を、NH4Cl(50mL)に0℃でゆっくりと添加し、次いで酢酸エチル(100mL*3)で抽出してNa2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、MPLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=1:0~5:1)によって精製した。化合物3を無色油として得た(6.00g、58.11%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.59 - 7.50 (m, 4H), 7.33 (br d, J=3.5 Hz, 6H), 4.66 (br s, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 1H), 3.66 (br s, 1H), 3.43 (br s, 1H), 2.09 - 1.79 (m, 1H), 1.72 (br s, 2H), 1.59 (br s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.33 - 1.20 (m, 1H), 0.67 (s, 3H).TLC(石油エーテル/酢酸エチル=5:1) Rf = 0.39.
化合物3(5.80g、14.09mmol)のEtOAc(5.00mL)溶液に、HCl/EtOAc(100.00mL、4N)を添加した。混合物を20℃で1時間攪拌した。TLCは、化合物3が消費されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して白色固体を得た。白色固体のH2O(10mL)溶液、混合物をEtOAc(10mL)によって洗浄した。水相をNa2CO3(水溶液)にpH=11を超えるまで添加し、次いでDCM(100mL*3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、WV-CA-226を無色油として得た(3.80g、86.58%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.60 - 7.52 (m, 4H), 7.40 - 7.29 (m, 6H), 3.73 - 3.45 (br. s, 2H), 3.39 (ddd, J=4.2, 7.2, 9.4 Hz, 1H), 2.96 (q, J=7.2 Hz, 1H), 2.88 - 2.70 (m, 2H), 1.85 - 1.55 (m, 3H), 1.40 - 1.17 (m, 3H), 0.73 - 0.63 (m, 3H).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ = 138.04, 137.39, 134.56, 127.81, 127.76, 71.19, 66.35, 46.22, 28.39, 26.30, 20.97.LCMS: (M+H+): 312.1.LCMS 純度: 96.9 % 純度.キラルSFC純度: 95.8%.TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1) Rf = 0.
実施例132.WV-CA-227及びWV-CA-235の合成。
化合物1(10.00g、38.71mmol)のTHF(100.00mL)溶液に、LiAlH4(1.76g、46.45mmol)を-10~0℃で添加した。混合物を-10~0℃で1時間攪拌した。TLCは、化合物1が消費され、新たなスポットを検出したことを示した。混合物をMgSO4(水溶液、3.5mL)の添加によって-10~0℃でクエンチし、次いで酢酸エチル(100mL)で希釈し、濾過して減圧下で濃縮して粗物質を得た。化合物2(7.50g、粗物質)を、さらに精製することなく次のステップに使用した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 3: 1) Rf = 0.51.
Mg(4.23g、174.00mmol)をTHF(36mL)に収集し、次いで化合物3(28.63g、116.00mmol)のTHF(80mL)溶液を、Mg懸濁液(I2(一結晶)、及び1,2-ジブロモエタン(49.80mg、265.09μmol)で、60℃で攪拌しながら活性化した)に0.5時間にわたり滴下し、温度を53~60℃の間で維持した。添加の完了後、次いで混合物を1時間53~54℃で攪拌した。大半のMgを消費した。反応はほぼ完了した。このグリニャール試薬のTHF溶液を直接次のステップに使用した。
化合物2(7.50g、37.64mmol)のTHF(20.00mL)溶液に、化合物3A(31.45g、115.93mmol)(前のステップ)を0℃で0.5時間にわたり添加した。混合物を0~20℃で16時間攪拌した。LCMS及びTLCは、化合物2が消費されて、1つのメジャーなスポットを検出したことを示した。反応混合物を、NH4Cl(50mL)に0℃でゆっくりと添加し、次いで酢酸エチル(100mL*3)で抽出してNa2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、残渣を得た。1H NMR:残渣を、MPLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=1:0~5:1)によって精製した。化合物4を無色油として得た(4.00g、25.82%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.62 - 7.52 (m, 4H), 7.43 - 7.31 (m, 6H), 4.68 (br s, 1H), 3.94 - 3.59 (m, 2H), 3.44 (br s, 1H), 3.29 - 3.18 (m, 1H), 2.16 - 1.78 (m, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.38 - 1.18 (m, 2H), 0.72 - 0.56 (m, 3H).LCMS: (M+Na+): 434.1.TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 5: 1) Rf = 0.38.
化合物4(3.80g、9.23mmol)のEtOAc(5.00mL)溶液に、HCl/EtOAc(100.00mL、4N)を添加した。混合物を20℃で1時間攪拌した。TLC(プレート1)は、化合物4が消費されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して白色固体を得た。白色固体のH
2O(10mL)溶液、混合物をEtOAc(10mL)によって洗浄した。水相にNa
2CO
3水溶液をpH=11を超えるまで添加し、次いでDCM(100mL
*3)で抽出した。合わせた有機層をNa
2SO
4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、粗物質(2.2g)を得た。TLC(プレート2)。粗物質をMPLC(SiO
2、石油エーテル:酢酸エチル=5:1~ジクロロメタン:メタノール=30:1~10:1)によって精製し、化合物WV-CA-227を無色油として得た(1.00g、34.78%)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.59 - 7.49 (m, 4H), 7.39 - 7.28 (m, 5H), 3.49 - 3.39 (m, 1H), 3.34 (br s, 2H), 3.02 (q, J=7.1 Hz, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.83 - 2.71 (m, 1H), 1.88 - 1.57 (m, 3H), 1.43 - 1.20 (m, 3H), 0.66 (s, 3H).
13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ = 141.10, 140.50, 137.81, 137.72, 132.31, 132.25, 131.03, 130.97, 74.19, 69.53, 49.49, 31.63, 29.55, 24.23.LCMS: (M+H+): 312.3, LCMS 純度: 95.3%.キラルSFC純度: 99.8%.プレート 1: TLC(石油エーテル:酢酸エチル = 3: 1) R
f = 0.プレート 2: TLC(ジクロロメタン:メタノール = 10:1) R
f = 0.1.
化合物1(20g、93.78mmol)のTHF(200mL)溶液に、ブロモ(ビニル)マグネシウム(1M、281.33mL)を-60℃で添加した。混合物を-60℃~25℃で3時間攪拌した。TLCは、化合物1が大量に残存し、2つの新たなスポットを形成したことを示した。反応混合物をNH4Cl 200mLの添加によって0℃でクエンチし、次いでEtOAc 200mLで希釈してEtOAc(100mL*4)で抽出した。Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1/0~10:1)によって精製した。化合物N-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-2-ビニル-シクロヘキシル]カルバミン酸tert-ブチル(4g、16.58mmol、収率17.68%)を黄色油として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 6.06 (dd, J=10.8, 17.1 Hz, 1H), 5.43 (dd, J=1.8, 17.1 Hz, 1H), 5.22 (dd, J=1.5, 10.8 Hz, 1H), 4.34 (br s, 1H), 3.50 (br s, 1H), 3.28 (br s, 1H), 1.81 (br d, J=12.5 Hz, 2H), 1.73 - 1.46 (m, 3H), 1.42 - 1.25 (m, 12H).TLC:(石油エーテル:酢酸エチル = 3:1), Rf = 0.41.
化合物2(3.5g、14.50mmol)のTHF(35mL)溶液に、LAH(1.65g、43.51mmol)を0℃で添加した。混合物を0~80℃で1時間攪拌した。TLCは、化合物2が消費されて、1つの新たなスポットを形成したことを示した。反応物に飽和MgSO4(3mL)を0℃でゆっくりと添加した。混合物をcelatomに通して濾過した。濾過ケーキをEtOAc(30mL*6)で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮乾固し、粗生成物を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1/0~0:1)によって精製した。化合物WV-CA-235(1.1g、7.09mmol、収率48.86%、100%純度)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 6.18 (dd, J = 10.8, 17.2 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 1.9, 17.1 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 1.9, 10.9 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.31 (dd, J = 4.0, 11.9 Hz, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.70 - 1.62 (m, 1H), 1.58 - 1.27(m, 3H), 1.01 (dq, J = 3.6, 12.5 Hz, 1H).13C NMR (101MHz, クロロホルム-d) δ = 137.55, 114.23, 73.01, 66.13, 37.51, 32.69, 26.29, 24.16, 21.82.LCMS:(M+H+): 156.1, 100% LCMS 純度.TLC:(ジクロロメタン:メタノール = 10:1), Rf = 0.04.
実施例133.ある特定のWV-CA-059由来の化合物に関する合成例。
一般的手順I:一部の実施形態では、手順例において、キラル補助基(174.54mmol)を、ロータリーエバポレーターにおいて35℃で無水トルエン(80mL×3)との共沸蒸発によって乾燥させ、高真空下で一晩乾燥させた。無水トルエン(170mL)に溶解したこの乾燥キラル補助基(174.54mmol)及び4-メチルモルホリン(366.54mmol)の溶液を、三口丸底フラスコ内に置いたトリクロロホスフィン(37.07g、16.0mL、183.27mmol)の無水トルエン(150mL)氷冷(イソプロピルアルコール-ドライアイス浴)溶液に、カニューレによってアルゴン下で添加し(開始温度:-10.0℃、最高:温度0℃、28分の添加)、反応混合物を15℃で1時間加温した。その後、沈殿した白色固体を、airfreeフィルター管(Chemglass:Filter Tube、24/40 Inner Joints、80mm OD Medium Frit、Airfree、Schlenk)を使用してアルゴン下において真空で濾過した。溶媒を、ロータリーエバポレーターを用いてアルゴン下において低温(25℃)で除去し、得られた粗物質の半固体を真空下で一晩(約15時間)乾燥させて、次のステップに直接使用した。
一般的手順II:一部の実施形態では、手順例において、ヌクレオシド(9.11mmol)を、60mLの無水ピリジンとの共蒸発によって35℃で、続いて無水トルエン(60mL×2)との共蒸発によって35℃で乾燥させ、高真空下で一晩乾燥させた。乾燥ヌクレオシドを乾燥THF(78mL)に溶解し、続いてトリエチルアミン(63.80mmol)を添加し、次いで-5℃までアルゴン下において冷却した(2’F-dGの場合には、1当量のTMS-Clを使用した)。粗物質のTHF溶液(一般的手順Iから作製した、18.22mmol)をカニューレによって3分にわたり添加し、次いで室温まで徐々に加温した。室温で1時間後、TLCはSMから生成物への転化を示し(全反応時間1時間)、次いで反応混合物を、H
2O(9.11mmol、0.1mL)を用いて0℃でクエンチして、無水MgSO
4(9.11mmol、約1g)を添加して10分間攪拌した。次いで反応混合物を、アルゴン下でairfreeフィルター管を使用して濾過し、THFで洗浄して回転蒸発下において26℃で乾燥させ、白色粗固体の生成物を得て、これを高真空下で一晩乾燥させた。粗生成物を、ISCO-Combiflashシステム(EtOAcで予め平衡化した80g金rediSep高性能シリカカラム)によって、5%TEAを含む酢酸エチル/ヘキサンを溶媒として使用して精製した(60~65%EtOAc/ヘキサン/5%Et
3Nで溶出した化合物)。合わせてプールしたカラム画分の蒸発後、残渣を高真空下で乾燥させて生成物を白色固体として得た(収率60~95%)。
WV-CA-059-Clの調製:(3a’S)-1’-クロロテトラヒドロ-1’H-スピロ[シクロペンタン-1,3’-ピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザホスホール]。一般的手順I。31P NMR (162 MHz, クロロホルム-d) δ 170.01.
WV-CA-059-2’OMe-A
Bz(1)の調製:N-(9-((2R,3R,4R,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-3-メトキシ-4-(((1’S,3a’S)-テトラヒドロ-1’H-スピロ[シクロペンタン-1,3’-ピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザホスホル]-1’-イル)オキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド。一般的手順II。
=+1.15(c 1.92、CHCl
3)。
31P NMR (162 MHz, クロロホルム-d) δ 156.24.C
48H
51N
6O
8Pについての計算値MS (EI
+) 870.3;実測値 871.3 (M + H).
WV-CA-059-2’F-dA
Bz(2)の調製:N-(9-((2R,3R,4R,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-3-フルオロ-4-(((1’S,3a’S)-テトラヒドロ-1’H-スピロ[シクロペンタン-1,3’-ピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザホスホル]-1’-イル)オキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド。一般的手順II。
=+12.49(c 1.26、CHCl
3)。
31P NMR (162 MHz, クロロホルム-d) δ 155.38 (d, J = 10.1 Hz).C
47H
48FN
6O
7Pについての計算値MS (EI
+) 858.3;実測値 859.3 (M + H).
WV-CA-059-2’F-dC
Ac(3)の調製:N-(1-((2R,3R,4R,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-3-フルオロ-4-(((1’S,3a’S)-テトラヒドロ-1’H-スピロ[シクロペンタン-1,3’-ピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザホスホル]-1’-イル)オキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)アセトアミド。一般的手順II。
=+55.69(c 1.33、CHCl
3)。
31P NMR (162 MHz, クロロホルム-d) δ 157.82 (d, J = 7.8 Hz).C
41H
46FN
4O
8Pについての計算値MS (EI
+) 772.3;実測値 773.2 (M + H).
WV-CA-059-2’F-dU(4)の調製:1-((2R,3R,4R,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-3-フルオロ-4-(((1’S,3a’S)-テトラヒドロ-1’H-スピロ[シクロペンタン-1,3’-ピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザホスホル]-1’-イル)オキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン。一般的手順II。
=+42.88(c 1.67、CHCl
3)。
31P NMR (162 MHz, クロロホルム-d) δ 157.99 (d, J = 9.1 Hz).C
39H
43FN
3O
8Pについての計算値MS (EI
+) 731.2;実測値 754.2 (M + Na).
WV-CA-059-2’F-dG
iBu(5)の調製:N-(9-((2R,3R,4R,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-3-フルオロ-4-(((1’S,3a’S)-テトラヒドロ-1’H-スピロ[シクロペンタン-1,3’-ピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザホスホル]-1’-イル)オキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)-6-オキソ-4,5,6,9-テトラヒドロ-1H-プリン-2-イル)イソブチルアミド。一般的手順II。
=+42.80(c 1.39、CHCl
3)。
31P NMR (162 MHz, クロロホルム-d) δ 156.12 (d, J = 11.2 Hz).C
44H
50FN
6O
8Pについての計算値MS (EI
+) 840.3;実測値 841.3 (M + H).
実施例134.ある特定のWV-CA-059R由来の化合物に関する合成例。
WV-CA-059R-Clの調製:(3a’R)-1’-クロロテトラヒドロ-1’H-スピロ[シクロペンタン-1,3’-ピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザホスホール]。一般的手順I。31P NMR (162 MHz, クロロホルム-d) δ 169.46.
WV-CA-059R-2’F-dA
Bz(1)の調製:N-(9-((2R,3R,4R,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-3-フルオロ-4-(((1’R,3a’R)-テトラヒドロ-1’H-スピロ[シクロペンタン-1,3’-ピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザホスホル]-1’-イル)オキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド。一般的手順II。
=-21.18(c 1.35、CHCl3)。
31P NMR (162 MHz, クロロホルム-d) δ 155.69 (d, J = 7.0 Hz).C
47H
48FN
6O
7Pについての計算値MS (EI
+) 858.3;実測値 859.3 (M + H).
WV-CA-059R-2’OMe-A
Bz(2)の調製:N-(9-((2R,3R,4R,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-3-メトキシ-4-(((1’R,3a’R)-テトラヒドロ-1’H-スピロ[シクロペンタン-1,3’-ピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザホスホル]-1’-イル)オキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド。一般的手順II。
=-10.52(c 1.35、CHCl3)。
31P NMR (162 MHz, クロロホルム-d) δ 156.39.C
48H
51N
6O
8Pについての計算値MS (EI
+) 870.3;実測値 871.3 (M + H).
WV-CA-059R-2’F-dC
Ac(3)の調製:N-(1-((2R,3R,4R,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-3-フルオロ-4-(((1’R,3a’R)-テトラヒドロ-1’H-スピロ[シクロペンタン-1,3’-ピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザホスホル]-1’-イル)オキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)アセトアミド。一般的手順II。
=+40.37(c 1.82、CHCl3)。
31P NMR (162 MHz, クロロホルム-d) δ 158.59 (d, J = 5.9 Hz).C
41H
46FN
4O
8Pについての計算値MS (EI
+) 872.3;実測値 873.2 (M + H).
WV-CA-059R-2’F-dU(4)の調製:1-((2R,3R,4R,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-3-フルオロ-4-(((1’R,3a’R)-テトラヒドロ-1’H-スピロ[シクロペンタン-1,3’-ピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザホスホル]-1’-イル)オキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン。一般的手順II。
=+20.17(c 1.52、CHCl3)。
31P NMR (162 MHz, クロロホルム-d) δ 159.35 (d, J = 6.3 Hz).C
39H
43FN
3O
8Pについての計算値MS (EI
+) 731.2;実測値 754.2 (M + Na).
WV-CA-059R-2’F-dG
iBu(5)の調製:N-(9-((2R,3R,4R,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-3-フルオロ-4-(((1’R,3a’R)-テトラヒドロ-1’H-スピロ[シクロペンタン-1,3’-ピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザホスホル]-1’-イル)オキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)-6-オキソ-4,5,6,9-テトラヒドロ-1H-プリン-2-イル)イソブチルアミド。一般的手順II。
=+5.95(c 1.48、CHCl3)。
31P NMR (162 MHz, クロロホルム-d) δ 157.29 (d, J = 7.0 Hz).C
44H
50FN
6O
8Pについての計算値MS (EI
+) 840.3;実測値 841.3 (M + H).
実施例135.ある特定のWV-CA-070S由来の化合物に関する合成例。
WV-CA-070S-Clの調製:(3aS,7aS)-2-クロロ-3,7a-ジメチルオクタヒドロベンゾ[d][1,3,2]オキサザホスホール。一般的手順I。31P NMR (162 MHz, クロロホルム-d) δ 178.44.
WV-CA-070S-2’F-dA
Bz(1)の調製:N-(9-((2R,3R,4R,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-(((2S,3aS,7aS)-3,7a-ジメチルヘキサヒドロベンゾ[d][1,3,2]オキサザホスホル-2(3H)-イル)オキシ)-3-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド。一般的手順II。
=-31.59(c 1.17、CHCl3)。
31P NMR (162 MHz, クロロホルム-d) δ 165.37 (d, J = 8.3 Hz).C
46H
58FN
6O
7Pについての計算値MS (EI
+) 846.3;実測値 847.3 (M + H).
WV-CA-070S-2’OMe-A
Bz(2)の調製:N-(9-((2R,3R,4R,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-(((2S,3aS,7aS)-3,7a-ジメチルヘキサヒドロベンゾ[d][1,3,2]オキサザホスホル-2(3H)-イル)オキシ)-3-メトキシテトラヒドロフラン-2-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド。一般的手順II。
=-33.76(c 1.11、CHCl3)。
31P NMR (162 MHz, クロロホルム-d) δ 165.32.C
47H
51FN
6O
8Pについての計算値MS (EI
+) 858.3;実測値 859.2 (M + H).
WV-CA-070S-2’OMe-dC
Ac(3)の調製:N-(1-((2R,3R,4R,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-(((2S,3aS,7aS)-3,7a-ジメチルヘキサヒドロベンゾ[d][1,3,2]オキサザホスホル-2(3H)-イル)オキシ)-3-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)アセトアミド。一般的手順II。
=-19.49(c 1.31、CHCl3)。
31P NMR (162 MHz, クロロホルム-d) δ 165.19 (d, J = 6.7 Hz).C
40H
46FN
4O
8Pについての計算値MS (EI
+) 760.3;実測値 761.3 (M + H).
WV-CA-070S-2’F-dU(4)の調製:1-((2R,3R,4R,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-(((2S,3aS,7aS)-3,7a-ジメチルヘキサヒドロベンゾ[d][1,3,2]オキサザホスホル-2(3H)-イル)オキシ)-3-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン。一般的手順II。
=-3.76(c 1.42、CHCl3)。
31P NMR (162 MHz, クロロホルム-d) δ 165.40 (d, J = 7.2 Hz).C
38H
43FN
3O
8Pについての計算値MS (EI
+) 719.2;実測値 758.5 (M + K).
WV-CA-070S-2’F-dG
iBu(5)の調製:N-(9-((2R,3R,4R,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-(((2S,3aS,7aS)-3,7a-ジメチルヘキサヒドロベンゾ[d][1,3,2]オキサザホスホル-2(3H)-イル)オキシ)-3-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル)イソブチルアミド。一般的手順II。
=+46.33(c 1.41、CHCl3)。
31P NMR (162 MHz, クロロホルム-d) δ 165.03 (d, J = 8.4 Hz).C
43H
50FN
6O
8Pについての計算値MS (EI
+) 828.3;実測値 829.4 (M + H).
実施例136.ある特定のWV-CA-217由来の化合物に関する合成例。
WV-CA-217-Clの調製:(3aS,7R,7aS)-2-クロロ-3-メチルオクタヒドロベンゾ[d][1,3,2]オキサザホスホール-7-カルボニトリル。一般的手順I。31P NMR (162 MHz, クロロホルム-d) δ 173.10.
WV-CA-217-2’-dC
iBuの調製:N-(1-((2R,4S,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-(((2R,3aS,7R,7aS)-7-シアノ-3-メチルヘキサヒドロベンゾ[d][1,3,2]オキサザホスホル-2(3H)-イル)オキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)イソブチルアミド。一般的手順II。
=+70.47(c 1.38、CHCl3)。
31P NMR (162 MHz, クロロホルム-d) δ 155.12.C
42H
48N
5O
8Pについての計算値MS (EI+) 781.3;実測値 782.3 (M + H).
実施例137.ある特定のWV-CA-216由来の化合物に関する合成例。
WV-CA-216-Clの調製:(3aR,7aR)-2-クロロ-3,7a-ジメチルオクタヒドロベンゾ[d][1,3,2]オキサザホスホール。一般的手順I。31P NMR (162 MHz, クロロホルム-d) δ 178.56.
WV-CA-216-2’-dC
iBuの調製:N-(1-((2R,4S,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-(((2R,3aR,7aR)-3,7a-ジメチルヘキサヒドロベンゾ[d][1,3,2]オキサザホスホル-2(3H)-イル)オキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)イソブチルアミド。一般的手順II。
=+75.32(c 1.15、CHCl3)。
31P NMR (162 MHz, クロロホルム-d) δ 163.99.C
42H
51N
4O
8Pについての計算値MS (EI
+) 770.3;実測値 771.3 (M + H).
実施例138.ある特定のWV-CA-216由来の化合物に関する合成例。
WV-CA-225-Clの調製:(3R,3aS)-1-クロロ-3-シクロブチル-3-メチルテトラヒドロ-1H,3H-ピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザホスホール。一般的手順I。31P NMR (162 MHz, クロロホルム-d) δ 160.54.
WV-CA-225-2’-dC
iBuの調製:N-(1-((2R,4S,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-(((1S,3R,3aS)-3-シクロブチル-3-メチルテトラヒドロ-1H,3H-ピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザホスホル-1-イル)オキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)イソブチルアミド。一般的手順II。
=+23.39(c 1.20、CHCl3)。
31P NMR (162 MHz, クロロホルム-d) δ 151.94.C
44H
53N
4O
8Pについての計算値MS (EI
+) 796.3;実測値 797.4 (M + H).
実施例139.ある特定のWV-CA-078由来の化合物に関する合成例。
WV-CA-078-Clの調製:(3R,3aS)-1-クロロ-3-シクロペンチル-3-メチルテトラヒドロ-1H,3H-ピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザホスホール。一般的手順I。31P NMR (162 MHz, クロロホルム-d) δ 161.36, 172.77.
WV-CA-078-2’F-dA
Bz(1)の調製:N-(9-((2R,3R,4R,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-(((1S,3R,3aS)-3-シクロペンチル-3-メチルテトラヒドロ-1H,3H-ピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザホスホル-1-イル)オキシ)-3-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド。一般的手順II。
=+11.99(c 1.21、CHCl3)。
31P NMR (162 MHz, クロロホルム-d) δ 156.41 (d, J = 12.5 Hz).C
49H
52FN
6O
7Pについての計算値MS (EI
+) 886.3;実測値 887.8 (M + H).
WV-CA-078-2’OMe-A
Bz(2)の調製:N-(9-((2R,3R,4R,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-(((1S,3R,3aS)-3-シクロペンチル-3-メチルテトラヒドロ-1H,3H-ピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザホスホル-1-イル)オキシ)-3-メトキシテトラヒドロフラン-2-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド。一般的手順II。
=+2.95(c 1.43、CHCl3)。
31P NMR (162 MHz, クロロホルム-d) δ 156.69.C
40H
55N
6O
8Pについての計算値MS (EI
+) 898.3;実測値 899.8 (M + H).
WV-CA-078-2’F-dC
Ac(3)の調製:N-(1-((2R,3R,4R,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-(((1S,3R,3aS)-3-シクロペンチル-3-メチルテトラヒドロ-1H,3H-ピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザホスホル-1-イル)オキシ)-3-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)アセトアミド。一般的手順II。
=+57.44(c 1.77、CHCl3)。
31P NMR (162 MHz, クロロホルム-d) δ 157.84 (d, J = 8.4 Hz).C
43H
50FN
4O
8Pについての計算値MS (EI
+) 801.3;実測値 801.4 (M + H).
WV-CA-078-2’F-dU(4)の調製:1-((2R,3R,4R,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-(((1S,3R,3aS)-3-シクロペンチル-3-メチルテトラヒドロ-1H,3H-ピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザホスホル-1-イル)オキシ)-3-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン。一般的手順II。
=+46.16(c 1.30、CHCl3)。
31P NMR (162 MHz, クロロホルム-d) δ 159.43 (d, J = 6.4 Hz).C
41H
47FN
3O
8Pについての計算値MS (EI
+) 782.6;実測値 801.4 (M + Na).
WV-CA-078-2’F-dGiBu(5)の調製:N-(9-((2R,3R,4R,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-(((1S,3R,3aS)-3-シクロペンチル-3-メチルテトラヒドロ-1H,3H-ピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザホスホル-1-イル)オキシ)-3-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル)イソブチルアミド。一般的手順II。31P NMR (162 MHz, クロロホルム-d) δ 155.64 (d, J = 12.6 Hz).C46H54FN6O8Pについての計算値MS (EI+) 782.6;実測値 869.8 (M + Na).
実施例140.チミジン-5’-ジメチルビニルホスホネート-2’-デオキシ-3’-CNEホスホラミダイトの合成。
化合物7-1-1(20.00g、36.72mmol、1.00当量)のDMF(100.00mL)溶液に、イミダゾール(25.00g、367.20mmol、10.00当量)、続いてTBDPSCl(50.47g、183.60mmol、47.17mL、5.00当量)を添加した。反応混合物を25℃で16時間攪拌した。TLC(ジクロロメタン:メタノール=1:1)は、化合物7-1-1が完全に消費されたことを示した。EtOAc(300mL)を添加し、混合物を水(60mL*3)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1、1:1、1:4)によって精製した。化合物7-1-2(30.00g)を白色フォーム状固体として得た。1H NMR:(CDCl3, 400MHz) δ= 8.165 (s, 1H), 7.575-7.080 (m, 21H), 6.718-6.741 (m, 4H), 6.473(d, J=2.8Hz, 1H), 4.520-4.534(m, 1H), 4.037-4.043 (d, J=2.4Hz, 1H), 3.758(s, 6H), 3.184-3.217 (m, 1H), 2.841-2.874 (m, 1H), 2.319-2.338 (m, 1H), 2.025-2.078 (m, 1H), 1.321(s, 3H), 1.021(s, 9H)。
化合物7-1-2(25.00g、31.93mmol、1.00当量)のDCM(250mL)溶液に、TFA(8.37g、73.44mmol、5.44mL、2.30当量)を添加した。溶液の色が赤色に変化した。Et3SiH(8.17g、70.24mmol、11.19mL、2.20当量)を25℃で添加した。反応混合物を25℃で2時間攪拌すると、赤色の溶液は無色になった。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)は、化合物7-1-2が完全に消費されたことを示した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAc(100mL)に溶解した。有機相をNaHCO3(40mL)、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1、1:1)によって精製した。化合物7-1-3(9.80g、収率56.20%、純度88%)を白色固体として得た。1H NMR:(CDCl3, 400MHz) δ= 8.108 (s, 1H), 7.643 (s, 1H), 7.403-7.412 (m, 6H), 7.269(d, J=4.8Hz, 2H), 6.217(d, J=5.6 Hz, 1H), 4.451(s, 1H), 3.975(s, 1H), 3.631(d, J=12 Hz, 1H), 3.255(s, 1H), 2.264-2.296 (m, 1H), 2.136-2.184 (m, 1H), 1.957(s, 1H), 1.859(s, 3H), 1.090(s, 9H)。
化合物7-1-3(18.00g、37.45mmol、1.00当量)のDCM(500mL)溶液に、DMP(17.47g、41.20mmol、12.75mL、1.10当量)を0℃で添加した。反応混合物を25℃で3時間攪拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)は、反応が完了したことを示した。Na2SO3(飽和、100mL)及びNaHCO3(飽和100mL)を順次添加した。混合物をDCM(100mL*3)で抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させて濃縮した。化合物7-1-4(17.92g、粗物質)を黄色油として得た。
化合物7-1-4A(16.08g、69.26mmol、1.85当量)のTHF(29mL)溶液に、t-BuOK(1M、69.26mL、1.85当量)を0℃で添加した。混合物を0℃で10分間攪拌し、次いで最高25℃まで30分間加温した。上記の混合物を、化合物7-1-4(17.92g、37.44mmol、1.00当量)のTHF(36mL)溶液に0℃で添加した。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、次いで最高25℃まで80分加温した。TLC(ジクロロメタン:メタノール=20:1)は、反応が完了したことを示した。反応混合物に水(200mL)を添加し、EtOAc(300mL*4)で抽出した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過して濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE(10%DCM):EA=10:1、1:8)によって精製した。化合物7-1-5(15.00g)を黄色固体として得た。
化合物7-1-5(21.00g、35.92mmol、1.00当量)のTHF(60mL)溶液に、N,N-ジエチルエタンアミン、三フッ化水素酸塩(28.95g、179.59mmol、29.24mL、5.00当量)を25℃で添加した。反応混合物を25℃で20時間攪拌した。TLC(ジクロロメタン:メタノール=10:1)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、混合物をpH=7までNa2CO3(水溶液、飽和)で中和した。水相を凍結乾燥した。凍結乾燥固体を、DCM:MeOH=10:1(300mL*2)で洗浄した。有機相を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=100:1、100:8)によって精製した。化合物7-1-6(5.20g、15.02mmol、収率41.81%)を白色固体として得た。1H NMR:(CDCl3, 400MHz) δ= 9.521 (s, 1H), 7.120 (s, 1H), 6.974-7.074 (m, 1H), 6.372-6.405 (m, 1H), 5.961-6.050 (m, 1H), 4.684(s, 1H), 4.504-4.518 (m, 1H), 4.393-4.409 (m, 1H), 3.726-3.775 (m, 6H), 3.151-3.180 (m, 2H), 2.411-2.427 (m, 1H), 1.930-2.218(m, 1H), 1.927(s, 3H)。
化合物7-1-6(3.80g、10.97mmol、1.00当量)のDMF(23mL)溶液に、5-エチルスルファニル-2H-テトラゾール(1.43g、10.97mmol、1.00当量)、1-メチルイミダゾール(1.80g、21.94mmol、1.75mL、2.00当量)及び3-ビス(ジイソプロピルアミノ)ホスファニルオキシプロパンニトリル(4.96g、16.46mmol、5.22mL、1.50当量)を添加した。反応混合物を25℃でN2下において3時間攪拌した。TLC(ジクロロメタン:メタノール=10:1)は、反応が完了したことを示した。反応混合物をEtOAc(200mL)で希釈した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(20mL*4)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。カラムを、MeOH(20分)、EA(20分)、石油エーテル(20分)、及び石油エーテル/酢酸エチル(20分)で溶出した。このように得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=10:1、1:1、次いでEtOAc/アセトニトリル=1000:1、100:2、100:4で溶出)によって精製した。化合物7-1-7(4.80g、8.78mmol、収率80.04%)を黄色固体として得た。MS: LCMS, 計算値 C22H36N4O8P2, 546.2008;+Veモードでの観測値 568.95;569.43[M+Na]。1H NMR:(CDCl3, 400MHz) δ= 9.489(s, 1H), 7.233 (s, 1H), 6.835-7.035 (m, 1H), 6.303-6.337 (m, 1H), 5.931-5.983 (m, 1H), 4.388-4.504 (m, 1H), 3.703-3.846 (m, 1H), 3.666-3.694 (m, 6H), 3.533-3.559 (m, 2H), 2.594-2.702(m, 2H), 2.162-2.578(m, 2H), 1.863(s, 3H), 1.111-1.189(m, 12H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 163.66, 162.54, 150.47, 150.40, 148.68, 148.61, 148.41, 148.35, 135.10, 135.01, 118.73, 118.25, 117.76, 117.61, 116.91, 116.85, 116.38, 111.74, 84.83, 84.79, 84.75, 84.72, 84.62, 84.56, 84.53, 84.50, 84.40, 84.33, 77.40, 77.29, 77.09, 76.77, 76.03, 75.87, 75.49, 75.48, 75.34, 75.32, 58.21, 58.19, 58.16, 58.12, 58.00, 57.92, 52.59, 52.55, 52.54, 52.52, 52.49, 52.46, 45.33, 45.27, 43.43, 43.40, 43.30, 43.27, 38.45, 38.40, 38.37, 36.45, 24.62, 24.57, 24.54, 24.49, 24.46, 22.96, 22.94, 22.88, 22.85, 20.47, 20.39, 20.37, 20.30, 20.11, 20.04, 12.50, 12.48。31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 149.40, 149.38, 19.99, 19.64, 14.10。
実施例141.立体的に純粋なL-DPSE-5’-DMT-5’VP-dTアミダイト、7-2-8の合成。
L-DPSE(8.82g、28.5mmol)を、ロータリーエバポレーターにおいて35℃で無水トルエン(60ml)との共沸蒸発によって乾燥させ、さらに高真空中で一晩乾燥させた。この乾燥させたL-DPSE及び4-メチルモルホリン(5.82g、6.33mL、57.5mmol)を無水トルエン(50ml)に溶解した溶液を、250mLの三口丸底フラスコ内に置いたPCl3(4.0g、2.5mL、29.0mmol)の無水トルエン(25ml)溶液に添加し、これをアルゴン下で-5℃に冷却し(開始温度:-2℃、最高温度:5℃、10分の添加)、反応混合物を0℃でさらに40分間攪拌した。その後、沈殿した白色固体を、特別なフィルター管(Chemglass:Medium Frit、Airfree、Schlenk)を使用してアルゴン下において真空で濾過した。溶媒を、浴温(25℃)でアルゴン下においてロータリーエバポレーターによって除去して油性の粗混合物を得て、真空下で一晩(約15時間)乾燥させ、次のステップに使用した。
L-DPSE-5’-DMT-5’VP-dTアミダイトの調製。
化合物7-2-6(7.0g、20.2mmol)を、45℃で75mLの無水トルエンとの共蒸発によって2回乾燥させ、高真空で一晩維持した。次いで、乾燥した化合物7-2-6を、アルゴン下で250mLの三口フラスコ中で乾燥THF(70mL)に溶解し、続いてトリエチルアミン(14mL、101mmol)を添加して、混合物を-45℃まで冷却した。この冷却した反応混合物に、前ステップからの粗L-DPSE-NOPCl(THF50mL中、28.5mmol、1.4当量)の溶液をシリンジによって滴下して添加した(約10分、内部温度を-40~-35℃に維持する)。次いで、反応混合物を徐々に5℃まで加温した。5℃になってから30分後、TLC及びLC-MS分析は、SMから生成物への完全転化(全反応時間2時間)を示した。反応混合物を氷浴中で冷却し、水(0.36mL、20.2mmol)の添加によってクエンチして10分間攪拌し、続いて無水Mg2SO4(3.0g、20.2mmol)を添加した。反応物をAirfree、Schlenkフィルター管に通して濾過し、乾燥THF(50mL)で洗浄して28℃の回転蒸発下で蒸発させ、粗生成物の淡黄色固体を得て、これを高真空下で一晩乾燥させた。乾燥した粗生成物を、溶媒として5%TEAを含む酢酸エチル/ヘキサン混合物を使用して、120シリカカラム(これを、5%TEAを含む3カラム体積の酢酸エチルで予め不活性化した)によって精製した。カラム精製後、画分をTLC及びLC-MSによって分析し、一緒にプールした。溶媒をロータリーエバポレーターにおいて28℃で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させて生成物を白色固体として得た。収量:11.8g(87%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.46 (ddt, J = 16.5, 7.6, 2.7 Hz, 4H), 7.33 - 7.17 (m, 6H), 6.93 - 6.88 (m, 1H), 6.75 (ddd, J = 22.6, 17.2, 4.4 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 7.5, 6.3 Hz, 1H), 5.85 (ddd, J = 19.2, 17.1, 1.8 Hz, 1H), 4.71 (dt, J = 8.7, 5.7 Hz, 1H), 4.38 (dp, J = 10.7, 3.6 Hz, 1H), 4.15 (tt, J = 5.6, 2.7 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.1, 3.7 Hz, 6H), 3.55 - 3.29 (m, 2H), 3.09 (tdd, J = 10.8, 8.8, 4.3 Hz, 1H), 2.11 (ddd, J = 13.9, 6.3, 3.3 Hz, 1H), 1.96 (s, 1H), 1.87 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.85 - 1.73 (m, 2H), 1.70 - 1.49 (m, 2H), 1.38 (ddd, J = 15.9, 10.4, 6.3 Hz, 2H), 1.26 - 1.11 (m, 2H), 0.60 (s, 3H)。31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 152.41, 19.95。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 171.07, 163.62, 163.59, 150.21, 150.19, 148.49, 148.43, 136.61, 135.84, 135.15, 134.57, 134.33, 129.48, 129.42, 127.97, 127.93, 127.81, 118.38, 116.50, 111.52, 85.02, 84.72, 84.70, 84.51, 84.48, 79.25, 79.16, 77.40, 77.28, 77.08, 76.76, 74.93, 74.91, 74.83, 74.81, 68.01, 67.98, 60.35, 52.60, 52.55, 52.47, 52.42, 47.03, 46.67, 38.12, 38.08, 27.18, 25.85, 25.82, 21.01, 17.58, 17.54, 14.19, 12.58, -3.00, -3.27。MS: LCMS, 計算値 C32H41N3O8P2Si, 685.7255: +Veモードでの観測値: 686.21 [M+H], 708.14 [M+Na]。
実施例142.5’-DMT-2’OMe-5-脂質-3’-CNEホスホラミダイトの合成-核酸塩基による所望の部分の組込み。
化合物7-3-1(13.00g、18.94mmol)、プロパ-2-イン-1-アミン(2.09g、37.87mmol、2.43mL)、CuI(901.63mg、4.73mmol)、Pd(PPh3)4(2.19g、1.89mmol)及びTEA(3.83g、37.87mmol、5.25mL)のDMF(130mL)溶液混合物を3回脱気及びN2でパージし、次いで混合物を25℃で12時間、N2雰囲気下かつ暗所において攪拌した。LC-MSは、化合物7-3-1が完全に消費され、所望のMSを有する1つのメインピークを検出したことを示した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン/メタノール=100/1~0:1)によって精製した。化合物7-3-2(11.00g、粗物質)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8.23 (s, 1H), 7.48 - 7.14 (m, 13H), 6.83 (br d, J=7.3 Hz, 5H), 5.94 (br s, 1H), 4.48 (br t, J=5.8 Hz, 2H), 4.05 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 3.93 (br d, J=2.9 Hz, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 8H), 3.62 (s, 4H), 3.52 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 3.35 (br d, J=9.0 Hz, 1H)。LCMS:(M+H+): 614.2。TLC(ジクロロメタン/メタノール = 10:1) Rf = 0.19。
パルミチン酸(5.06g、19.72mmol)のDCM(130mL)溶液に、TEA(3.63g、35.85mmol、4.97mL)、EDCI(5.15g、26.89mmol)、HOBt(3.63g、26.89mmol)、及び化合物7-3-3(11.00g、17.93mmol)を添加した。混合物を25℃で1時間攪拌した。LC-MSは、化合物7-3-3が完全に消費され、所望のMSを有する1つのメインピークを検出したことを示した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:酢酸エチル=10/1~0:1、ジクロロメタン:酢酸エチル=100/1~0:1)によって精製した。化合物7-3-3(6.20g、収率40.58%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8.25 (s, 1H), 7.50 - 7.14 (m, 10H), 6.90 - 6.77 (m, 4H), 5.93 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.01 (br s, 1H), 4.53 - 4.44 (m, 1H), 4.06 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 3.94 (dd, J=2.0, 5.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 9H), 3.63 (s, 3H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 3.39 (dd, J=2.5, 11.1 Hz, 1H), 2.79 (q, J=7.1 Hz, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 2H), 1.50 - 1.41 (m, 2H), 1.24 (br s, 22H), 0.87 (t, J=6.7 Hz, 3H)。13CNMR (100MHz, CDCl3): δ = 172.37, 162.32, 158.66, 158.58, 158.55, 149.58, 144.63, 142.49, 135.55, 135.44, 130.14, 130.00, 129.94, 128.08, 127.86, 126.91, 113.51, 113.35, 99.62, 89.56, 87.56, 86.85, 83.77, 83.68, 74.14, 68.49, 61.77, 58.82, 55.24, 45.30, 36.10, 31.89, 29.84, 29.67, 29.63, 29.49, 29.37, 29.33, 25.42, 22.66, 14.79, 14.11, 9.74。LCMS:(M+H+): 850.4。
5’-DMT-2’OMe-5-脂質-3’-CNEホスホラミダイトの調製。
化合物7-3-3(2.8g、3.29mmol)を無水トルエンと2回(25mL×2)共蒸発させて、高真空下で一晩乾燥させた。乾燥したフォーム状固体を無水DMF(5ml)に溶解し、5-エチルチオ-1H-テトラゾール(0.43g、3.29mmol)、N-メチルイミダゾール(0.052mL、0.66mmol)、続いて2-シアノエチル-N,N,N’,N’-テトライソプロピルホスホロジアミダイト(1.49g、4.93mmol)を添加した。反応混合物を、室温でアルゴン雰囲気下において一晩攪拌した。TLCが完了を示した後、反応物をEtOAc(70mL)で希釈して飽和NaHCO3水溶液(10mL)で洗浄し、Mg2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、高真空中で夜間に乾燥させた。乾燥した粗生成物を、溶出液として5%TEAを含有するヘキサン/酢酸エチル/アセトニトリルを含む80gシリカカラム(これを、5%TEAを含む3カラム体積の酢酸エチルで予め不活性化した)を使用して、Combi-Flash Rf(Teledyne ISCO)によって精製し、5’-DMT-2’OMe-5-脂質-3’CNEホスホラミダイトをフォーム状固体として得た。収量3.1g(90%)。31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 150.58(s) 150.26(s)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.20, 172.18, 161.78, 161.66, 158.70, 158.68, 149.45, 149.35, 144.71, 144.57, 142.69, 142.62, 137.91, 135.63, 135.53, 135.49, 135.40, 130.16, 130.11, 128.08, 128.06, 128.01, 127.00, 126.97, 117.71, 117.51, 113.39, 113.36, 113.32, 99.75, 99.46, 89.30, 89.26, 88.49, 88.00, 87.05, 86.84, 83.86, 83.04, 82.98, 82.93, 82.66, 77.39, 77.27, 77.07, 76.75, 74.45, 74.30, 69.88, 69.77, 69.64, 62.10, 61.24, 58.94, 58.92, 58.65, 58.47, 58.44, 57.97, 57.76, 55.30, 55.27, 43.35, 43.32, 43.23, 43.19, 36.11, 36.09, 33.26, 31.90, 29.88, 29.67, 29.65, 29.63, 29.58, 29.50, 29.37, 29.33, 25.41, 24.70, 24.64, 24.61, 24.57, 24.54, 24.50, 22.66, 20.47, 20.40, 20.34, 20.27, 14.82, 14.09。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.40 (dd, J = 10.5, 7.6 Hz, 2H), 7.35 - 7.12 (m, 7H), 6.78 (ddd, J = 9.0, 4.2, 2.7 Hz, 4H), 4.82 (dt, J = 22.1, 4.9 Hz, 1H), 4.57 - 4.38 (m, 1H), 4.24 - 4.10 (m, 1H), 4.06 - 3.96 (m, 1H), 3.86 - 3.67 (m, 7H), 3.67 - 3.58 (m, 2H), 3.57 - 3.39 (m, 6H), 3.25 (ddd, J = 13.5, 11.3, 2.8 Hz, 1H), 2.55 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 1.71 (qd, J = 7.4, 7.0, 1.4 Hz, 2H), 1.38 (dtt, J = 10.5, 7.7, 2.8 Hz, 2H), 1.09 (dd, J = 6.7, 5.1 Hz, 17H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.80 (t, J = 6.6 Hz, 3H)。MS: LCMS: 計算値, C59H82N5O10P;1051.5730;観測値 +Veモード: m/z: 1153.69 [M+Et3N]。
実施例143.5’-(R)-C-Me-5’-DMT-dT-CNEアミダイトの合成。
化合物7-4-5(46.00g、124.83mmol)の、水(1.84L)に溶解したEtOAc(460.00mL)及びギ酸ナトリウム(353.17g、5.19mol)の混合物溶液に、次いで[[(1R,2R)-2-アミノ-1,2-ジフェニル-エチル]-(p-トリルスルホニル)アミノ]-クロロ-ルテニウム、1-イソプロピル-4-メチル-ベンゼン(1.59g、2.50mmol)を添加した。得られた2相混合物を、12時間25℃でN2下において攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。混合物をEtOAc(50mL*3)で抽出した。合わせた有機物をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮して粗物質を得た。残渣を石油エーテル/酢酸エチル=5:1からの再結晶によって精製し、化合物7-4-6B(36.00g、収率77.83%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 11.31 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.16 (dd, J=5.5, 8.8 Hz, 1H), 5.05 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.49 (br d, J=5.1 Hz, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 3.55 (d, J=3.7 Hz, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 1.96 (br dd, J=5.7, 13.0 Hz, 1H), 1.77 (s, 3H), 1.11 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.09 (s, 6H)。HPLC: HPLC 純度: 97.7%。SFC: SFC 純度: 99.1%。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1:1) Rf = 0.37。
化合物7-4-6B(18.00g、48.58mmol)を、ピリジン(100mL)及びトルエン(100mL*2)と共にロータリーエバポレーター上での共沸蒸留によって乾燥させた。化合物7-4-6B(18.00g、48.58mmol)及びDMTCl(1.89g、5.59mmol)のピリジン(180.00mL)及びTHF(720.00mL)混合物溶液を3回脱気及びN2でパージし、次いでAgNO3(14.19g、83.56mmol)を添加した。混合物を25℃で15時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。MeOH(5mL)を添加して15分間攪拌し、次いで混合物を濾過してケーキをトルエン(300mL*3)で洗浄した。濾液を濃縮し、化合物7-4-7Bを黄色油として得た(65.38g、粗物質)。混合物を一切精製することなく次のステップに直接使用した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル) Rf = 0.63。
5’-(R)-C-Me-5’-DMTr-dTの調製。
化合物7-4-7B(65.38g、97.16mmol)のTHF(650.00mL)溶液に、TBAF(1M、184.60mL)を添加した。混合物を25℃で12時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。混合物を濃縮して粗物質を得て、次いで飽和NaCl(5%水溶液、200mL*2)を添加して、混合物をEtOAc(200mL*3)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、粗生成物を得て、これをMPLC(石油エーテル:酢酸エチル5:1、1:1、1:4、5%TEA)によって精製し、5’-(R)-C-Me-5’-DMTr-dTを白色固体として得た(47.50g、85.03mmol、収率87.52%)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 11.32 (s, 1H), 7.46 (br d, J=7.8 Hz, 2H), 7.37 - 7.25 (m, 6H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.89 (dd, J=4.6, 8.5 Hz, 4H), 6.12 (t, J=7.2 Hz, 1H), 5.27 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 3.73 (d, J=1.8 Hz, 6H), 3.62 (t, J=2.9 Hz, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 2.09 - 2.02 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 0.77 (d, J=6.2 Hz, 3H)。13C NMR (101MHz, DMSO-d6): δ = 163.98, 158.58, 150.81, 146.95, 137.11, 136.79, 135.76, 130.49, 130.41, 128.20, 128.15, 127.04, 113.54, 113.52, 110.16, 89.87, 86.24, 83.35, 70.28, 70.05, 60.20, 55.47, 55.35, 21.20, 17.82, 14.52, 12.08。HPLC: HPLC 純度: 98.7%。LC-MS:(M-H+) = 557.2;.LCMS 純度: 98.9%。SFC: SFC 純度: 100.0%。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1:1, 5% TEA) Rf =0.02。
5’-(R)-C-Me-5’-DMT-dT-CNE-アミダイトの調製。
5’-(R)-C-Me-5’-OMT-dT(5g、8.95mmol)をトルエン(50mL)と共に乾燥させた。DIEA(1.39g、10.74mmol、1.87mL)及び5’-(R)-C-Me-5’-DMT-dT(5g、8.95mmol)の無水DCM(50mL)溶液に、化合物7-4-1(2.76g、9.40mmol)をN2下において0℃で添加した。混合物を15℃で2時間攪拌した。TLCは出発物質が消費されたことを示し、2つの新しいスポットを見出した。混合物を飽和NaHCO3水溶液(20mL)の添加によってクエンチし、DCM(30mL*3)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、粗生成物を得て、これをTeledyne製のCombiflash機器上で精製した。40gシリカゲルカートリッジカラムを、5%Et3N(300mL)を含有する10%EtOAc/石油エーテルで溶出することによって最初に前処理した。粗生成物を、5%Et3Nを含有する2:1体積:体積の塩化メチレン:石油エーテルの混合物に溶解し、カラム上に負荷した。負荷後、精製プロセスを次の勾配:5%Et3Nを含有する10~50%のEtOAc/石油エーテルを使用して実行した。画分を収集した。溶媒の蒸発後、5’-(R)-C-Me-5’-DMT-dT-CNE-アミダイトを白色固体として得た(3.6g、収率53%)。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 8.11 (br s, 1H), 7.53 (br d, J=7.7 Hz, 3H), 7.42 (br t, J=8.2 Hz, 4H), 7.32 - 7.17 (m, 4H), 7.07 - 6.99 (m, 1H), 6.84 (br d, J=8.2 Hz, 4H), 6.31 (br dd, J=5.5, 8.7 Hz, 1H), 4.94 (br s, 1H), 3.96 - 3.73 (m, 10H), 3.72 - 3.41 (m, 4H), 2.65 (td, J=6.1, 18.0 Hz, 2H), 2.53 - 2.37 (m, 1H), 2.10 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 1.47 (br s, 4H), 1.33 - 1.16 (m, 15H), 1.00 - 0.90 (m, 3H)。31P NMR (162MHz, クロロホルム-d) δ = 148.81 (s, 1P), 148.35 (s, 1P)。
実施例144.5’-(S)-C-Me-5’-DMT-dT-CNEアミダイトの合成。
化合物7-5-1(63.00g、176.72mmol)のH2O(250.00mL)及びMeCN(250.00mL)混合物溶液に、PhI(OAc)2(125.23g、388.79mmol)及びTEMPO(5.56g、35.34mmol)を10℃で添加した。混合物を25℃で2時間攪拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1:1、Rf=0)は、出発物質が消費されたことを示した。混合物を濃縮し、MTBE(1L)を添加した。混合物を0.5時間攪拌し、次いで濾過した。ケーキをMTBE(1L*2)で洗浄して乾燥させ、化合物7-5-2を白色固体として得た(126g、収率96.23%)。1H NMR (400MHz, DMSO): δ = 11.21 (s, 1H), 7.89 (d, J=1.0 Hz, 1H), 6.18 (dd, J=5.9, 8.6 Hz, 1H), 4.61 - 4.41 (m, 1H), 4.17 (d, J=0.9 Hz, 1H), 2.51 - 2.26 (m, 3H), 2.09 - 1.85 (m, 2H), 1.74 - 1.58 (m, 3H), 0.90 - 0.58 (m, 10H), 0.00 (d, J=2.0 Hz, 6H)。LC-MS:(M+H+): 371.1。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1:1) Rf = 0。
化合物7-5-2(50.00g、134.96mmol)のDCM(500.00mL)溶液に、DIEA(34.89g、269.92mmol、47.15mL)及び2,2-ジメチルプロパノイルクロリド(21.16g、175.45mmol)を添加した。混合物を-10~0℃で1.5時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。DCM中の混合物を次のステップに直接使用した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1:1) Rf =0.15。
化合物7-5-3のDCM溶液に、TEA(40.94g、404.55mmol、56.08mL)及びN-メトキシメタンアミン塩酸塩(19.73g、202.27mmol)を添加した。混合物を0℃で1時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。混合物をHCl(1N、100mL)で、次いでNaHCO3水溶液(100mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=30/1、0/1)によって精製し、化合物7-5-4を白色固体として得た(95.5g、収率85.63%)。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8.29 (s, 1H), 8.19 (br s, 1H), 6.46 (dd, J=5.1, 9.3 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.38 (d, J=4.2 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.87 (d, J=1.1 Hz, 3H), 0.88 - 0.74 (m, 10H), 0.00 (d, J=3.7 Hz, 6H)。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1:1) Rf = 0.43。
化合物7-5-4(115.00g、278.09mmol)のTHF(1.20L)溶液に、MeMgBr(3M、185.39mL)を0℃で添加した。混合物を0℃で2時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。混合物に水(1L)を0℃で添加し、混合物をEtOAc(300mL*2)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、化合物7-5-5を白色固体として得た(100.00g、収率97.58%)。混合物をさらに精製することなく直接使用した。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8.81 (br s, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.41 (dd, J=5.6, 8.1 Hz, 1H), 4.60 - 4.40 (m, 2H), 2.40 - 2.16 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.02 - 0.83 (m, 10H), 0.14 (d, J=3.3 Hz, 6H), 0.20 - 0.00 (m, 1H)。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1:1) Rf= 0.68。
化合物7-5-5(46.00g、124.83mmol)の、水(1.84L)に溶解したEtOAc(460.00mL)及びギ酸ナトリウム(353.17g、5.19mol)の混合物溶液に、N-[(1S,2S)-2-アミノ-1,2-ジフェニル-エチル]-4-メチル-ベンゼンスルホンアミドクロロルテニウム、1-イソプロピル-4-メチル-ベンゼン(1.59g、2.50mmol)を添加した。得られた2相混合物を、12時間25℃でN2下において攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。混合物をEtOAc(500mL*3)で抽出した。合わせた有機物をブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮して粗生成物を得た。混合物をMPLC(石油エーテル:MTBE=10:1~1:1)によって7回精製し、化合物7-5-6Aを黄色油として得た(25.6g、収率57.53%)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 11.28 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.16 (t, J=6.8 Hz, 1H), 5.04 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.46 - 4.29 (m, 1H), 3.79 (br t, J=6.8 Hz, 1H), 3.59 (br s, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.17 - 1.08 (m, 4H), 0.91 - 0.81 (m, 10H), 0.08 (s, 6H)。SFC: SFC 純度: 98.6%。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1:1) Rf = 0.38。
化合物7-5-6A(12.80g、34.55mmol)を、ピリジン(100mL)及びトルエン(100mL*2)と共にロータリーエバポレーター上での共沸蒸留によって乾燥させた。化合物7-5-6A(12.80g、34.55mmol)及びDMTCl(1.89g、5.59mmol)のピリジン(120.00mL)及びTHF(400.00mL)混合物溶液を3回脱気及びN2でパージし、次いでAgNO3(10.09g、59.43mmol)を添加した。混合物を25℃で15時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。MeOH(5mL)を添加して15分間攪拌し、次いで混合物を濾過してケーキをトルエン(300mL*3)で洗浄した。濾液を濃縮し、化合物7-7-7Aを黄色油として得た(46.50g、粗物質)。混合物を一切精製することなく次のステップに直接使用した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル) Rf = 0.63。
5’-(S)-C-Me-5’-DMT-dTの調製。
化合物7-5-7A(46.50g、69.11mmol)のTHF(460.00mL)溶液に、TBAF(1M、131.31mL)を添加した。混合物を25℃で5時間攪拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。混合物を濃縮し、次いで飽和NaCl(5%水溶液、200mL)を添加して、水相をEtOAc(200mL*3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、粗生成物を得て、これをMPLC(石油エーテル/酢酸エチル5:1、1:1、1:4、5%TEA)によって精製し、5’-(S)-C-Me-5’-DMT-dTを白色固体として得た(29.0g、収率75.12%)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 11.35 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.44 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.37 - 7.24 (m, 6H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.87 (t, J=8.3 Hz, 4H), 6.13 (t, J=6.9 Hz, 1H), 5.21 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.23 (br s, 1H), 3.73 (d, J=2.9 Hz, 6H), 3.67 (t, J=3.7 Hz, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 2.23 - 2.04 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.70 - 1.65 (m, 1H), 0.71 (d, J=6.2 Hz, 3H)。13CNMR (101MHz, DMSO-d6): δ = 170.78, 164.16, 158.64, 158.59, 150.86, 146.71, 137.00, 136.75, 135.97, 130.65, 130.52, 128.38, 128.07, 127.11, 113.48, 110.11, 89.78, 86.41, 83.87, 70.58, 70.22, 60.21, 55.48, 21.20, 18.08, 14.53, 12.54。HPLC: HPLC 純度: 98.4%。LCMS:(M-H+) = 557.2;LCMS 純度: 99.0%。SFC: SFC 純度: 99.4%。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1:1, 5% TEA) Rf =0.01。
5’-(S)-C-Me-5’-DMT-dT-CNE-アミダイトの調製。
5’-(S)-C-Me-5’-DMT-dT(5.00g、8.95mmol)のMeCN(50.00mL)溶液に、5-エチルスルファニル-2H-テトラゾール(1.17g、8.95mmol)、1-メチルイミダゾール(1.47g、17.90mmol、1.43mL)及び化合物7-5-1(4.05g、13.43mmol、4.26mL)を添加した。反応混合物を20℃でN2下において2時間攪拌した。TLC及びLC-MSは、一部の出発物質が消費されて、所望の物質を形成したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc(20mL)で希釈した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮して粗生成物を得て、これをMPLC(石油エーテル5%TEA:酢酸エチル10:1~1:1)によって精製し、5’-(S)-C-Me-5’-DMT-dT-CNE-アミダイトを白色固体として得た(4.3g、収率63.31%)。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 8.19 (br s, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.32 - 7.07 (m, 8H), 6.73 (ddd, J=3.7, 5.8, 9.0 Hz, 4H), 6.27 - 6.15 (m, 1H), 4.49 - 4.37 (m, 1H), 3.82 - 3.65 (m, 8H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 3.53 - 3.39 (m, 3H), 2.50 (t, J=6.3 Hz, 1H), 2.46 - 2.31 (m, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.20 - 1.00 (m, 13H), 0.95 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.92 - 0.74 (m, 4H)。31P NMR (162MHz, クロロホルム-d) δ = 149.11 (s, 1P), 148.99 (s, 1P)。
実施例145.L-DPSE-5’-(R)-C-Me-5’-DMT-dTアミダイトの合成。
5’-(R)-C-Me-5’-OMT-dT(11.17g、20mmol)を、45℃で80mLの無水トルエンとの共蒸発によって2回乾燥させ、高真空で一晩維持した。次いで、乾燥した5’-(R)-C-Me-5’-OMT-dTを、アルゴン下で500mLの三口フラスコ中で乾燥THF(80mL)に溶解し、続いてトリエチルアミン(13.93mL、100mmol)を添加して、混合物を-40℃まで冷却した。この冷却した反応混合物に、ストックからの粗L-DPSE-NOPCl(THF40mL中、30mmol、1.4当量)の溶液をシリンジによって滴下して添加した(約15分、内部温度を-40~-35℃に維持する)。次いで、混合物を徐々に5℃まで加温した。5℃になってから30分後、TLC及びLC-MS分析は、SMから生成物への完全転化(全反応時間2時間)を示した。反応混合物を氷浴中で冷却し、反応物を水(0.36mL、20mmol)の添加によってクエンチした。混合物を10分間攪拌し、続いて無水Mg2SO4(3.0g、20mmol)を添加した。反応物をAirfree、Schlenkフィルター管に通して濾過し、乾燥THF(60mL)で洗浄して溶媒を28℃の回転蒸発下で蒸発させ、粗生成物をオフホワイト固体として得て、これを高真空下で一晩乾燥させた。乾燥した粗生成物を、溶媒として5%TEAを含有する酢酸エチル/ヘキサン混合物を含む220シリカカラム(これを、5%TEAを含む3カラム体積の酢酸エチルで予め不活性化した)を使用して、Combi-Flash Rf(Teledyne ISCO)によって精製した。画分をTLC及びLC-MSによって分析し、一緒にプールした。溶媒をロータリーエバポレーターにおいて28℃で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させて生成物を白色固体として得た。収量:16.3g(91%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.50 - 7.36 (m, 6H), 7.35 - 7.06 (m, 13H), 6.85 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.73 (dq, J = 8.7, 3.2 Hz, 4H), 6.13 (dd, J = 9.3, 5.3 Hz, 1H), 5.10 (td, J = 7.8, 7.1, 3.4 Hz, 1H), 4.80 (dt, J = 8.6, 5.8 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 2.3 Hz, 6H), 3.57 - 3.36 (m, 3H), 3.29 - 3.05 (m, 2H), 2.05 (dd, J = 13.6, 5.5 Hz, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.73 - 1.50 (m, 3H), 1.47 - 1.32 (m, 2H), 1.30 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 0.75 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.60 (s, 3H)。31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 151.34 (s)。MS: LCMS: 計算値, C51H56N3O8PSi, 897.3574;観測値 +Veモード: m/z: 898.52 [M+H];999.95 [M+Et3N]。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 171.12, 163.83, 158.65, 158.61, 150.21, 146.50, 136.96, 136.71, 136.59, 135.94, 135.54, 134.60, 134.34, 130.24, 130.15, 129.45, 129.39, 128.02, 127.96, 127.94, 127.88, 127.79, 126.86, 113.17, 113.11, 110.93, 89.27, 89.25, 86.48, 83.68, 79.09, 78.99, 77.42, 77.30, 77.10, 76.78, 71.78, 71.70, 70.26, 68.39, 68.36, 60.39, 55.24, 47.19, 46.83, 46.09, 39.48, 39.44, 27.35, 25.97, 25.93, 21.05, 18.33, 17.85, 17.81, 14.23, 11.73, 11.45。
実施例146.L-DPSE-5’-(S)-C-Me-5’-DMT-dTアミダイトの合成。
5’-(S)-C-Me-5’-OMT-dT(1.20g、2mmol)を、45℃で20mLの無水トルエンとの共蒸発によって2回乾燥させ、高真空で一晩維持した。次いで、乾燥した5’-(S)-C-Me-5’-OMT-dTを、アルゴン下で100mLの三口フラスコ中で乾燥THF(20mL)に溶解し、続いてトリエチルアミン(1.4mL、10mmol)を添加して、混合物を-40℃まで冷却した。この冷却した反応混合物に、ストックからの粗L-DPSE-NOPCl(THF3.0mL中、3mmol、1.5当量)の溶液をシリンジによって約5分滴下して添加した(内部温度を-40℃に維持し、次いで徐々に5℃まで加温した)。5℃になってから30分後、TLC及びLC-MS分析は、SMから生成物への完全転化(全反応時間1.5時間)を示した。反応混合物を氷浴中で冷却し、反応物を水(0.036mL、2mmol)の添加によってクエンチした。混合物を10分間攪拌し、続いて無水MgSO4(0.3g、2mmol)を添加した。反応物をAirfree、Schlenkフィルター管に通して濾過し、乾燥THF(20mL)で洗浄した。溶媒を28℃の回転蒸発下で蒸発させ、オフホワイト固体を得て、これを高真空下で一晩乾燥させた。乾燥した粗生成物を、溶媒として5%TEAを含有する酢酸エチル/ヘキサン混合物を含む40gシリカカラム(これを、5%TEAを含む3カラム体積の酢酸エチルで予め不活性化した)を使用して、Combi-Flash Rf(Teledyne ISCO)によって精製した。カラム精製後、画分をTLC及びLC-MSによって分析して一緒にプールし、ロータリーエバポレーターにおいて28℃で蒸発させた。残渣を高真空下で乾燥させ、L-DPSE-5’-(S)-C-Me-5’-DMT-dTアミダイトを白色固体として得た。収量:1.27g(70%)。31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 149.73 (s)。MS: LC-MS;計算値: C51H56N3O8PSi, 897.3574;観測値 +Veモード: m/z: 898.56[M+H]。
実施例147.L-DPSE-5’-DMT-5-C6-アミノリンカーアミダイトの合成-核酸塩基による所望の部分の組込み。
5’-DMT-5-C6アミノTFA-dT(25g、31.5mmol、Berry&Associates Inc製)を、45℃で100mLの無水トルエンとの共蒸発によって2回乾燥させ、高真空で一晩維持した。次いで、乾燥した物質を、アルゴン下で500mLの三口フラスコ中で乾燥THF(100mL)に溶解し、続いてトリエチルアミン(21.92mL、157mmol)を添加して、次いで-70℃まで冷却した。この冷却した反応混合物に、ストックからの粗L-DPSE-NOPCl(THF44mL中、44mmol、1.4当量)の溶液をシリンジによって滴下して添加した(約15分、内部温度を-60~-50℃に維持する)。混合物を徐々に5℃まで加温した。5℃になってから30分後、TLC及びLC-MS分析は、SMから生成物への完全転化(全反応時間2時間)を示した。反応混合物を氷浴中で冷却し、水(0.56mL、31.5mmol)の添加によってクエンチして10分間攪拌し、続いて無水Mg2SO4(3.8g、31.5mmol)を添加した。反応物をAirfree、Schlenkフィルター管に通して濾過し、乾燥THF(80mL)で洗浄して28℃の回転蒸発下で蒸発させ、粗生成物をオフホワイト固体として得て、これを高真空下で一晩乾燥させた。乾燥した粗生成物を、溶媒として5%TEAを含有する酢酸エチル/ヘキサン混合物を含む220シリカカラム(これを、5%TEAを含む3カラム体積の酢酸エチルで予め不活性化した)を使用して、Combi-Flash Rf(Teledyne ISCO)によって精製した。カラム精製後、画分をTLC及びLC-MSによって分析し、一緒にプールした。溶媒をロータリーエバポレーターにおいて28℃で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させて生成物を白色固体として得た。収量:30g(88%)。MS: LC-MS;計算値: C60H67F3N5O10PSi, 1133.4347;+Veモードでの観測値: 1235.55(M+Et3N)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.78 (s, 1H), 7.40 (ddd, J = 9.8, 6.5, 2.2 Hz, 5H), 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.30 - 7.09 (m, 15H), 6.99 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 4H), 6.54 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.12 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.66 - 4.49 (m, 2H), 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.81 (q, J = 3.0 Hz, 1H), 3.67 (s, 6H), 3.41 (ddt, J = 14.8, 10.2, 7.7 Hz, 1H), 3.30 - 3.13 (m, 4H), 3.12 - 2.91 (m, 4H), 1.96 (s, 2H), 1.92 - 1.69 (m, 2H), 1.58 (ddt, J = 15.1, 11.6, 8.0 Hz, 1H), 1.50 - 1.29 (m, 5H), 1.18 (tq, J = 15.8, 8.8, 8.0 Hz, 9H), 0.52 (s, 3H)。31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 150.88 (s)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 171.18, 165.77, 161.89, 158.76, 158.74, 157.85, 157.49, 157.12, 156.76, 149.17, 144.52, 139.69, 136.68, 135.86, 135.53, 135.44, 134.54, 134.30, 131.15, 129.97, 129.89, 129.44, 129.38, 128.09, 127.93, 127.91, 127.18, 122.36, 120.31, 117.44, 114.58, 113.42, 113.39, 111.72, 110.53, 86.65, 86.04, 86.02, 85.67, 79.28, 79.19, 77.42, 77.31, 77.11, 76.79, 73.20, 73.12, 68.05, 68.02, 63.09, 60.41, 55.27, 46.96, 46.60, 45.81, 40.48, 39.56, 38.88, 29.33, 28.52, 27.23, 25.83, 21.04, 17.55, 17.52, 14.20。
実施例148.5-アルキニルチオアセテート-5’-DMT-3’CNE-2’OMe-Uアミダイトの合成。
化合物7-9-1(5.0g、6.72mmol)を無水トルエンと2回(40mL×2)共蒸発させて、高真空下で一晩乾燥させた。乾燥した黄色固体を無水THF(14ml、約0.5mmol/mL)にアルゴン下で溶解し、溶液に5-エチルチオ-1H-テトラゾール(1.05g、8.07mmol)、N-メチルイミダゾール(0.045g、0.044mL、0.67mmol)、続いて2-シアノエチル-N,N,N’,N’-テトライソプロピルホスホロジアミダイト(2.23g、2.34mL、7.39mmol)を添加した。反応混合物を、室温でアルゴン下において5時間攪拌した。上記溶媒系で予め平衡化したTLC(溶媒系:40%CH3CN/EtOAC/5%TEA)は、5時間で反応の完了を示し、これをLC-MSでも確認した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、溶液を分液ロートに移して飽和NaHCO3水溶液(40mL)で洗浄し、無水Mg2SO4上で乾燥させた。乾燥した溶液を浴温28℃の回転蒸発下で蒸発させ、粗生成物をオフイエロー固体として得て、これをさらに高真空下で一晩乾燥させた。乾燥した粗生成物を、80gフラッシュシリカカラムを使用してCombi-Flash Rf(Teledyne ISCO)中で精製し、このカラムは5%TEAを含む2カラム体積(CV125mL、60mL/分)の酢酸エチルで予め不活性化し、続いて2カラム体積の20%EtOAc/ヘキサンで平衡化しておいた。化合物を、溶媒系として5%TEAを含有するヘキサン/EtOAc/CH3CN混合物を使用して精製した。精製カラム後、画分をTLC及びLC-MSによって分析した。所望の画分を一緒にプールし、ロータリーエバポレーターにおいて28℃で蒸発させて高真空下で乾燥させ、7-9-2-CNEアミダイトを白色固体として得た。収量:4.8g(76%)。MS: LC-MS;計算値: C48H58N5O11PS, 943.35;+Veモードでの観測値: m/z 1045.92(M+Et3N)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.36 - 8.07 (m, 1H), 7.47 - 7.09 (m, 10H), 6.78 (dt, J = 9.1, 3.8 Hz, 4H), 5.87 (dd, J = 26.6, 3.1 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.57 - 4.30 (m, 1H), 4.21 - 4.00 (m, 2H), 3.86 - 3.32 (m, 17H), 3.23 (ddd, J = 13.0, 11.2, 2.5 Hz, 1H), 2.91 (td, J = 7.0, 2.4 Hz, 2H), 2.54 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 2.27 (d, J = 24.2 Hz, 4H), 1.96 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.21 - 0.82 (m, 14H)。31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 150.60 (s), 150.24(s)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 195.80, 169.61, 161.45, 158.70, 158.68, 149.06, 144.75, 144.61, 142.82, 135.67, 135.58, 135.48, 135.38, 130.18, 130.16, 130.12, 128.14, 128.11, 128.09, 128.02, 127.01, 117.69, 117.53, 113.42, 113.38, 113.34, 99.60, 99.33, 88.98, 88.95, 88.50, 88.06, 87.06, 86.85, 83.89, 82.99, 82.62, 77.34, 77.22, 77.02, 76.70, 74.55, 74.40, 69.74, 69.62, 62.04, 61.26, 60.38, 58.97, 58.59, 58.47, 58.45, 57.89, 57.68, 55.34, 55.31, 43.33, 43.21, 35.44, 35.41, 30.54, 29.95, 24.71, 24.65, 24.63, 24.58, 24.56, 24.49, 21.04, 20.50, 20.43, 20.38, 20.31, 14.20。
実施例149.オリゴヌクレオチド合成の手順例。
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドを、以下の表5における合成サイクルに従ってMerMade12 DNA/RNA合成装置上で自動合成を使用し、1μmolの合成カラム及び1μmol(50μmol/g負荷で20mg)のCPG上のスクシニル結合dCAc(Link Technologies)を使用して合成した。合成サイクルを、末端5’-O-DMTr基の除去(DMTオフ)を用いて実施した。自動オリゴヌクレオチド合成の完了後、HCP支持体を乾燥ACNで洗浄し、真空下で乾燥させた。合成の完了後、4mgの乾燥固形支持体をバイアルに量り取った。次いで、150μLの0.5M DBN、0.25M BSTFAのアセトニトリル溶液を、この4mgの乾燥固形支持体に添加し、室温で3分間インキュベートした。次いで、300μLのAMAを添加し、混合物を50℃で45分間加熱した(または300μLの水酸化アンモニウムを添加し、55℃で一晩加熱した)。反応混合物を室温まで冷却し、次いで高速真空に供して50μL未満にし、水で希釈して0.5mLにし、0.2ミクロンのシリンジフィルターに通して濾過した。試料をRP HPLCによって分析した。
オリゴヌクレオチドのRP-HPLC法の例
緩衝液A:50mM TEAA、pH9.6(TEAで調整した)
緩衝液B:ACN
カラム:XBridge C
8、3.5μm、4.6×150mm、部品番号186003034
緩衝液ヒーターの設定温度=35℃
260及び280nmでモニターしたシグナル
使用勾配:
実施例150.pKa値測定の手順例。
5.6mg(0.040mmol)の例示的なアミノアルコール[(R)-2-((S)-ピロリジン-2-イル)ブタ-3-イン-2-オール]、すなわちWV-CA-002を、2mLのMDA(メタノール-ジオキサン-アセトニトリル、1:1:1比)混合物に溶解し、続いて2mLの0.15M KCl溶液を添加した。この透明溶液に、6μLの濃縮HClを添加して十分に攪拌した。この溶液を1M NaOH溶液に対して滴定した。NaOH溶液を、2(または4)mlずつ増加させて添加した。NaOH溶液の各増分の添加中、溶液のpHを、pHメーターを使用してpHが12と測定されるまで記録した。測定した滴定値を分析し(graph padソフトウェアを使用した)、滴定に使用したNaOH体積の一次導関数を決定した。この一次導関数値は、アミノアルコールのpKaである。データ例については、図1を参照のこと。追加の結果例を表6に提供する。pKaを、市販のソフトウェア及びオンラインツールの方法を含む、様々な方法によっても算出することができる。一部の実施形態では、算出値は、本開示に記載されている方法を使用した測定値とは異なっていた。
実施例151.オリゴヌクレオチド合成に関する提供される化合物の使用例。
とりわけ、提供される技術(例えば、化合物、方法など)は、オリゴヌクレオチド及びその組成物の調製に対して特に有用であり得、例えば、US/2011/0294124、US/2015/0211006、US/2017/0037399、WO/2017/015555、及びWO/2017/062862中で提供されるものであり、その各々のオリゴヌクレオチド及び組成物は、参照によって本明細書に組み込まれる。一部の実施形態では、ある特定の提供される化合物は、キラル補助基として有用である。一部の実施形態では、ある特定の提供される化合物は、ホスホラミダイトモノマーとして有用であり、これは単離せずに直接または単離後のいずれかで使用され得る。一部の実施形態では、ある特定の提供される化合物はオリゴヌクレオチドである。とりわけ、提供される化合物は、様々な特性、例えば、収率、選択性(例えば、キラル補助基、キラルリンのホスホラミダイトモノマーとして使用される場合の立体選択性など)、安定性(例えば、脱保護及び/または切断条件下、サイクル条件下、ある特定のステップ(複数可)(例えば、カップリング、修飾、及び/または脱ブロッキングなど)の条件下など)、生成物純度などを提供する。一部の実施形態では、化合物は、典型的なキラルヌクレオチド間結合(例えば、固形支持体からの、かつCとCとの間ではないそれらの非第1ヌクレオチド間結合など)の形成について高い収率、選択性、純度などを提供し得る。一部の実施形態では、ある特定のキラルヌクレオチド間結合は、収率、選択性、及び/または純度などの観点から形成が特に困難であり、例えば、本開示に記載されているある特定のヌクレオチド間結合(例えば、dCの1つが、実施例に記載されているリンカーを使用して、例えば、固形支持体に結合している第1ヌクレオシドである場合に、ある特定のdCdC二量体間の例示的なヌクレオチド間結合)である。一部の実施形態では、典型的なキラルヌクレオチド間結合の形成について高い収率、選択性、純度などを提供する化合物は、困難なキラルヌクレオチド間結合、例えば、実施例に記載されているものの形成について高い収率、選択性、純度などを提供しない可能性がある。とりわけ、本開示は、困難な条件(例えば、例示的なホスホラミダイトの形成、例示的で困難なヌクレオチド間結合の形成など)を提供し、それらは通常、高い収率、選択性、純度などを提供する技術を区別するために利用される場合があり、それゆえある特定の技術が、困難な条件のために選択され得る。一部の実施形態では、条件は、固形支持体(例えば、Ac-dC SynBase(商標)CPG 500/100 S、商品番号:2357、Link Technologies Ltd.)に結合されたCとCとのカップリングである。出願人は、提供された技術が、とりわけ、典型的な、及び/または困難なキラルヌクレオチド間結合を形成するのに一般に有用であることを注記している。dCオリゴマーの調製は特に困難であり得、その結果例を以下の表7に提供する。一部の実施形態では、SOCICSサイクルは、サイクルA及び実施例149に記載の通りである。一部の実施形態では、DPSEサイクルは、サイクルCに記載の通りである。他のオリゴヌクレオチド及びその組成物の例、例えば、US/2011/0294124、US/2015/0211006、US/2017/0037399、WO/2017/015555、及びWO/2017/062862に記載されるもの(その各々のオリゴヌクレオチド及び組成物が、参照によって本明細書に組み込まれる)なども、本開示においては提供される化合物及び方法を使用して調製され得る。
一部の実施形態では、ある特定の結果を、以下のプロトコールに従って、例えば、DPSEサイクルを使用して得た。出願人は、一部の実施形態では、dA-DPSEホスホラミダイトモノマーとのカップリングが困難な反応であり得、このカップリングが、典型的で、困難ではないオリゴヌクレオチド合成では十分に機能するホスホラミダイトモノマー及び/またはキラル補助基を区別するために使用され得ることを注記している。
WV-CA-104(実行8)、-012、-045、及び-046:(S
P)-AC及び全ての(S
P)-A
4Cを、以下にまとめた合成サイクルに従ってnS-8II DNA/RNA合成装置上で自動合成を使用し、1μmolの合成カラム及び1.5μmol(30μmol/g負荷で50mg)のHCP上のスクシニル-ピペリジン結合dC
ibuを使用して合成した。合成サイクルを、末端5’-O-DMTr基の除去(DMTオフ)を用いて実施した。自動オリゴヌクレオチド合成の完了後、1mLの40%MeNH
2を添加して、混合物を65℃で15分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、1.6mLのDMSO及び1mLのTEA-3HFを添加して、混合物を50℃で1時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、0.8mLの50mM NaOAcを添加して、0.2ミクロンのシリンジフィルターに通して濾過した。試料をRP-UPLCによって分析した。
RP HPLC法の例:
緩衝液A:100mM TEAA
緩衝液B:ACN
カラム:Waters、ACQUITY UPLC BEH C
18、1.7μm、2.1×150mm
カラムヒーターの設定温度=55℃
260nmでモニターしたシグナル
使用勾配:
WV-CA-104(実行9)、-050(実行1):(S
P)-AC及び全ての(S
P)-A
4Cを、以下にまとめた合成サイクルに従ってnS-8II DNA/RNA合成装置上で自動合成を使用し、1μmolの合成カラム及び1.5μmol(30μmol/g負荷で50mg)のHCP上のスクシニル-ピペリジン結合dC
ibuを使用して合成した。合成サイクルを、末端5’-O-DMTr基の除去(DMTオフ)を用いて実施した。自動オリゴヌクレオチド合成の完了後、1mLの40%MeNH
2を添加して、混合物を65℃で15分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、1.6mLのDMSO及び1mLのTEA-3HFを添加して、混合物を50℃で1時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、0.8mLの50mM NaOAcを添加して、0.2ミクロンのシリンジフィルターに通して濾過した。試料をRP-UPLCによって分析した。
RP HPLC法の例:
緩衝液A:100mM TEAA
緩衝液B:ACN
カラム:Waters、ACQUITY UPLC BEH C
18、1.7μm、2.1×150mm
カラムヒーターの設定温度=55℃
260nmでモニターしたシグナル
使用勾配:
WV-CA-104(実行10)、-050(実行2):(S
P)-AC及び全ての(S
P)-A
4Cを、以下にまとめた合成サイクルに従ってnS-8II DNA/RNA合成装置上で自動合成を使用し、1μmolの合成カラム及び1.5μmol(81.5μmol/g負荷で18mg)のPS5G上のスクシニル-ピペリジン結合dC
ibuを使用して合成した。合成サイクルを、末端5’-O-DMTr基の除去(DMTオフ)を用いて実施した。自動オリゴヌクレオチド合成の完了後、PS5G支持体を乾燥ACNで洗浄して真空下で乾燥させ、固形支持体をバイアルに移した。支持体を1mLの0.1M TBAFのACN溶液で30分間室温で処理し、濾過してACNで洗浄した。次いで、固形支持体をバイアルに移し、1mLのAMAを添加して混合物を45℃で45分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで高速真空に供して0.5mL未満にし、水で希釈して1mLにし、0.2ミクロンのシリンジフィルターに通して濾過した。試料をRP-UPLCによって分析した。
RP HPLC法の例:
緩衝液A:100mM TEAA
緩衝液B:ACN
カラム:Waters、ACQUITY UPLC BEH C
18、1.7μm、2.1×150mm
カラムヒーターの設定温度=55℃
260nmでモニターしたシグナル
使用勾配:
WV-CA-104(実行11)、-051、-052:(S
P)-dA-C
OMe及び全ての(S
P)-(dA)
4-C
OMeを、以下にまとめた合成サイクルに従ってnS-8II DNA/RNA合成装置上で自動合成を使用し、1μmolの合成カラム及び1.5μmol(83μmol/g負荷で18mg)のPS5G上のスクシニル-ピペリジン結合2’OMe-C
Acを使用して合成した。合成サイクルを、末端5’-O-DMTr基の除去(DMTオフ)を用いて実施した。自動オリゴヌクレオチド合成の完了後、PS5G支持体を乾燥ACNで洗浄して真空下で乾燥させ、固形支持体をバイアルに移した。支持体を、1mLの1M TEA-HFのDMF-H
2O(3:1、v/v)溶液を用いて65℃で1時間処理した。次いで混合物を室温まで冷却し、濾過してACNで洗浄した。次いで、固形支持体をバイアルに移し、1mLのAMAを添加して混合物を45℃で45分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで高速真空に供して0.5mL未満にし、水で希釈して1mLにし、0.2ミクロンのシリンジフィルターに通して濾過した。試料をRP-UPLCによって分析した。
RP HPLC法の例:
緩衝液A:100mM TEAA
緩衝液B:ACN
カラム:Waters、ACQUITY UPLC BEH C
18、1.7μm、2.1×150mm
カラムヒーターの設定温度=55℃
260nmでモニターしたシグナル
使用勾配:
WV-CA-104(実行7)、-112(実行5)、及び-119:(S
P)-AC及び全ての(S
P)-A
4Cを、以下にまとめた合成サイクルに従ってnS-8II DNA/RNA合成装置上で自動合成を使用し、1μmolの合成カラム及び1.5μmol(30μmol/g負荷で50mg)のHCP上のスクシニル-ピペリジン結合dC
ibuを使用して合成した。合成サイクルを、末端5’-O-DMTr基の除去(DMTオフ)を用いて実施した。自動オリゴヌクレオチド合成の完了後、1mLの40%MeNH
2を添加して、混合物を65℃で15分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、1.6mLのDMSO及び1mLのTEA-3HFを添加して、混合物を50℃で1時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、0.8mLの50mM NaOAcを添加して、0.2ミクロンのシリンジフィルターに通して濾過した。試料をRP-UPLCによって分析した。
RP HPLC法の例:
緩衝液A:100mM TEAA
緩衝液B:ACN
カラム:Waters、ACQUITY UPLC BEH C
18、1.7μm、2.1×150mm
カラムヒーターの設定温度=55℃
260nmでモニターしたシグナル
使用勾配:
WV-CA-104(実行5及び6)、-110(実行1及び2):(S
P)-ATを、以下にまとめた合成サイクルに従ってnS-8II DNA/RNA合成装置上で自動合成を使用し、1μmolの合成カラム及び1.7μmol(34μmol/g負荷で50mg)のHCP上のスクシニル-ピペリジン結合dT
Bzを使用して合成した。合成サイクルを、末端5’-O-DMTr基の除去(DMTオフ)を用いて実施した。自動オリゴヌクレオチド合成の完了後、HCP支持体を乾燥ACNで洗浄して真空下で乾燥させ、乾燥固形支持体をバイアルに移した。1mLのAMAを添加して、混合物を45℃で30分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで高速真空に供して0.5mL未満にし、水で希釈して1mLにし、0.2ミクロンのシリンジフィルターに通して濾過した。試料をRP-UPLCによって分析した。
RP HPLC法の例:
緩衝液A:100mM TEAA
緩衝液B:ACN
カラム:Waters、ACQUITY UPLC BEH C
18、1.7μm、2.1×150mm
カラムヒーターの設定温度=55℃
260nmでモニターしたシグナル
使用勾配:
WV-CA-104(実行1~4)、-111(実行1~4)、及び-112(実行1~4):(S
P)-ATを、以下にまとめた合成サイクルに従ってnS-8II DNA/RNA合成装置上で自動合成を使用し、1μmolの合成カラム及び1.75μmol(35μmol/g負荷で50mg)のHCP上のスクシニル-ピペリジン結合dT
Bzを使用して合成した。合成サイクルを、末端5’-O-DMTr基の除去(DMTオフ)を用いて実施した。自動オリゴヌクレオチド合成の完了後、HCP支持体を乾燥ACNで洗浄して真空下で乾燥させ、乾燥固形支持体をバイアルに移した。1mLのAMAを添加して、混合物を45℃で30分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで高速真空に供して0.5mL未満にし、水で希釈して1mLにし、0.2ミクロンのシリンジフィルターに通して濾過した。試料をRP-UPLCによって分析した。
RP HPLC法:
緩衝液A:100mM TEAA
緩衝液B:ACN
カラム:Waters、ACQUITY UPLC BEH C
18、1.7μm、2.1×150mm
カラムヒーターの設定温度=55℃
260nmでモニターしたシグナル
使用勾配:
WV-CA-104(実行3)、-111(実行3)、及び-112(実行3):全ての(S
P)-A
4Tを、以下にまとめた合成サイクルに従ってnS-8II DNA/RNA合成装置上で自動合成を使用し、1μmolの合成カラム及び1.75μmol(35μmol/g負荷で50mg)のHCP上のスクシニル-ピペリジン結合dT
Bzを使用して合成した。合成サイクルを、末端5’-O-DMTr基の除去(DMTオフ)を用いて実施した。自動オリゴヌクレオチド合成の完了後、HCP支持体を乾燥ACNで洗浄して真空下で乾燥させ、固形支持体をバイアルに移した。支持体を1mLの0.1M TBAFのACN溶液で2時間室温で処理し、濾過してACNで洗浄した。次いで、固形支持体をバイアルに移し、1mLのAMAを添加して混合物を45℃で30分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで高速真空に供して0.5mL未満にし、水で希釈して1mLにし、0.2ミクロンのシリンジフィルターに通して濾過した。試料をRP-UPLCによって分析した。
RP HPLC法の例:
緩衝液A:100mM TEAA
緩衝液B:ACN
カラム:Waters、ACQUITY UPLC BEH C
18、1.7μm、2.1×150mm
カラムヒーターの設定温度=55℃
260nmでモニターしたシグナル
使用勾配:
一部の実施形態では、式I-eの化合物について、R
1及びR
3の両方が水素であり、R
5が-CH
3であり、R
6が水素であり、-OH及び-N(R
5)(R
6)がtransである場合、6、7、8員シクロアルキル環Aは、5員シクロアルキル環A(これは、一部の条件において低安定性を持ち、単離が困難であり得る)よりも高い安定性及び収率を有するホスホラミダイトを提供し得る。一部の実施形態では、
一部の実施形態では、R1がアリールであり、R2がアルキル(例えば、メチル)である化合物について、電子供与性アリール置換基及び電子求引性置換基の両方とも、高い収率及び/または立体選択性を提供する。一部の実施形態では、嵩高くないアルキル及び/またはベンジルであるR1及びR2は、例えば、両方ともアリール及び両方ともイソプロピルであるR1及びR2と比較して、高収率及び高立体選択性を提供する。
一部の実施形態では、R1及びR2は、一緒になって任意で置換される環、例えば、シクロアルキル環を形成する。一部の実施形態では、いかなる理論にも限定されることを意図するものではないが、出願人は、R1及びR2が一緒になって形成した環の特性を利用して、式IV、IV-a、IV-b、IV-c-1、IV-c-2、IV-d、IV-e、V、V-a、V-b、V-c-1、V-c-2、V-d、V-e、VI、VI-a、VI-b、VI-c、VI-c-1、VI-c-2、VI-d、もしくはVI-eの提供される化合物、またはそれらの塩におけるオキサザホスホリジン環の特性(例えば、環ひずみ、電子工学、及び反応性など)を調節してもよいことを注記している。一部の実施形態では、R1及びR2が一緒になって形成した任意で置換されるシクロヘキシルまたはシクロペンチル環を含む化合物は、高い収率及びジアステレオ選択性を提供する。
一部の実施形態では、R
5ならびにR
3及びR
4のうち1つは、一緒になって任意で置換される環を形成する。一部の実施形態では、提供される化合物は、環A’を含む。一部の実施形態では、4員のそのような環部分を含む化合物は、例えば、ある特定の困難な試験条件下において6員ピペリジン環部分を含むある特定の化合物と比較して、高い収率及び/または立体選択性を提供する。一部の実施形態では、そのような環は5員であり、置換されている。一部の実施形態では、様々な置換パターンを有する環を含む化合物は、高い収率及び/またはジアステレオ選択性をもたらし得る。一部の実施形態では、様々な置換パターンを持つ環を含む化合物は、ある特定の困難な試験条件下において、
中の5,6-二環式パターンを含むある特定の化合物よりも高い収率及び/またはジアステレオ選択性をもたらす。一部の実施形態では、R
5ならびにR
3及びR
4のうち1つが一緒になって形成した環、または環A’は、6員である。一部の実施形態では、5’員環部分を含む化合物は、ある特定の困難な試験条件下において、6員環部分を含むある特定の化合物、または5’員環部分を除去したある特定の化合物よりも高い収率及びジアステレオ選択性を提供する。
1 一部の実施形態では、キラル補助基は完全に除去されない。
2 trans:cis:ジアステレオマー=93:5:2。
3 trans/その他=85/15。
4 trans/その他=90/10。
5、6 一部の実施形態では、一部の実行について、ヌクレオシドを含まないアミノ非含有HCP型(購入した場合、第1ヌクレオシドの負荷をオリゴヌクレオチド合成のために実施した)を使用し、比較的低い収率をもたらした。
7 trans:cis:ジアステレオマー=98:0:2。
様々な実施形態について本明細書に記載し、例証してきたが、当業者は、機能を実施するため、及び/または本開示に記載される結果及び/または利点のうち1つ以上を得るための様々な他の方法及び/または構造を容易に想定することになり、そのような変化形態及び/または変更の各々が含まれると見なされる。より一般に、当業者は、本明細書に記載される全てのパラメータ、寸法、物質、及び構成が一例であることを意味し、実際のパラメータ、寸法、物質、及び/または構成は、本開示の教示が使用される特定の用途(複数可)に依存することになることを容易に理解することになる。当業者は、単に日常的な実験を使用して、本開示に記載される本開示の特定の実施形態について多くの等価物を認識する、または確認することができることになる。それゆえ、前述の実施形態は単なる例として提示されているにすぎず、添付の特許請求の範囲及びそれらの等価物の範囲内で、請求される技術が、特に記載され、かつ請求される通り以外にも実施される可能性があると理解されるべきである。加えて、2つ以上の特徴、システム、物品、物質、キット、及び/または方法の任意の組合せは、そのような特徴、システム、物品、物質、キット、及び/または方法が相互に矛盾しない場合、本開示の範囲内に含まれる。