CN104387435A

CN104387435A - 一种新的化合物及其制备方法与应用

Info

Publication number: CN104387435A
Application number: CN201410747813.7A
Authority: CN
Inventors: 刘文娟; 莫岚
Original assignee: Tianjin Fu Yin Biotechnology Development Co Ltd
Current assignee: Tianjin Fu Yin biotechnology Development Co., Ltd
Priority date: 2014-12-10
Filing date: 2014-12-10
Publication date: 2015-03-04
Anticipated expiration: 2034-12-10
Also published as: CN104387435B

Abstract

本发明公开了一种新的化合物，其具有式A结构，此种化合物是制备一类甾体类如氟维司群等抗雌激素药物过程中所产生的一种杂质。本发明公开了其产生的来源及制备方法，可以方便在合成此类雌激素药物时辨别此杂质，从而寻找减少或避免此杂质产生的方法。

Description

一种新的化合物及其制备方法与应用

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，涉及一种药用化合物如氟维司群制备过程中产生的杂质及其制备方法和来源。

背景技术

US4659516介绍了一组具有抗雌激素活性的包括氟维司群的甾族衍生物，具有式B结构，并报道了其制备方法。

氟维司群（Fulvestrant）,化学名称为7-α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊亚磺酰基)壬烷基]雌甾-1,3,5-(10)-三烯-3，17-β-二醇。结构式：

氟维司群是由Astrazeneca公司开发的一种新型的抗乳腺癌药物，2002年获美国FDA批准在美国上市，商品名为Faslodex，主要用于抗雌激素疗法治疗无效、雌激素受体呈阳性的绝经后晚期乳腺癌的治疗，具有较好的疗效和较小的副作用。

氟维司群分子由两部分组成，甾族骨架和该骨架7位上连接的长链。氟维司群的制备方法也主要分为两种：一种是由专利WO0232922、WO2009039700报道的，先合成长链化合物B,再接到母体环上(Scheme 1)。另外一种是由专利EP0138504、US4659516、WO2006015081、WO2009013310报道的，先把9个碳的链接到母体环上，再引入五氟戊巯基(Scheme 2).

Scheme 1:

在Scheme 1中的路线1是原研药厂的未过期的专利路线，而路线2中有许多步都是需要过柱纯化的，且有几步收率也较低，因此人们关注的Scheme 1中的路线较少；Scheme 2中的路线是人们关注的焦点，但R₃和R₄作为烷基来保护羟基时，生成化合物H之后，再进行完全脱去的反应一般不会太容易，且反应一般不会太干净，需要过柱进行纯化，但当这两个羟基的保护基是乙酰基时，是很容易就能脱掉的，并且反应很干净，因此人们对用乙酰基保护羟基的底物比较感兴趣。

我们在研究中发现当R₄是氢或者乙酰基的时候，当化合物E与化合物F或化合物G进行反应时，都或多或少有式A化合物（n=8, X=S）的生成，且此化合物作为杂质与化合物H的性质比较相似，很难不通过柱分离进行消除，如果不纯化直接参与之后的反应，随着氟维司群的生成，此杂质也会衍生成式A化合物（n=8, X=SO），此时可以通过重结晶消除此杂质到药典标准。但对于此杂质还从未有过报道。

发明内容

本发明提供了式A化合物的结构，作为制备一类甾体类如氟维司群等抗雌激素药物过程中所产生的一种杂质，本发明还提供了此种化合物的制备方法，可以方便在合成此类雌激素药物时当做对照品，辨别此杂质，从而寻找避免或减少此杂质产生的方法。

为实现上述目的，本发明公开了如下的技术内容：：

本发明的一个目的是公开了一种新的化合物，其特征在于具有式A结构：

其中R₁是乙酰基或氢，R₂是乙酰基或氢，n为2-13的整数，优选n=8,X指的是S或SO，﹡指的是手性碳（R或者S），或者是两个手性都存在。

本发明的另一个目的是公开了当R₁是乙酰基，R₂是乙酰基， X是S时，式A结构化合物的制备方法（如Scheme 3所示），包括：a、二醇的单溴代；b、醇的二甲基叔丁基硅基保护；c、脱氢诺龙醋酸酯的麦克加成；d、脱羟基保护；e、羟基的磺酰基保护；f、芳构化；g、4,4,5,5,5-五氟戊硫醇的亲核取代；h、酚羟基的亲核取代。其特征在于：

h、在碱性条件下，化合物10和化合物8在极性溶剂中反应，生成化合物11。

本发明更详细的制备方法如下：

步骤a、b、c、d、e、f、g：参考专利WO2006015081。

其中步骤h所述的碱指的是氢化钠；所述的极性溶剂选至但不限于以下溶剂：甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，优选N,N-二甲基甲酰胺；反应温度是0～110℃；步骤h中化合物10、化合物8和碱的摩尔比例是1:1:1.1-1.2。

本发明的再一个目的是公开了当R₁与R₂不同时是乙酰基，n为2-13的整数，X是S时，式A结构化合物的制备方法（如Scheme 4所示），其特征在于：

在极性溶剂中，化合物11在碱性条件下，反应生成化合物12、化合物13、化合物14。其中所述的碱指的是磷酸钾、叔丁醇钾、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钠；所述的极性溶剂选至但不限于以下溶剂或以下溶剂与水的混合溶剂：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇，优选甲醇和乙醇与水的混合溶液；其中化合物11与碱的摩尔比值是1:3-10。当反应温度低，反应时间较短时，大部分是生成化合物12和化合物13的混合物，有少量化合物14，当反应温度较高，且反应时间足够时，只有化合物14生成。

本发明的再一个目的是公开了当R₁是乙酰基或氢，R₂是乙酰基或氢，n为2-13的整数，X指的是SO时，式A结构化合物的制备方法（如Scheme 5所示），其特征在于：

化合物11、化合物12、化合物13或化合物14在极性溶剂中与氧化剂在0-40℃反应，合成式A结构化合物。其中所述的极性溶剂选至但不限于以下溶剂：甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、二甲苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酮、水，优选甲醇、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯；其中所述的氧化剂选至以下化合物的一种：双氧水、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、高碘酸钠或高碘酸钾，优选双氧水、间氯过氧苯甲酸、高碘酸钠；其中作为原料的化合物与氧化剂的摩尔比为1:2.0-2.5。

本发明的再一个目的是公开了式A化合物作为制备一类甾体类抗雌激素药物如氟维司群时的杂质对照品，其目的是方便寻找减少或避免此杂质产生的方法。

本发明的合成路线如下：

Scheme 5：

本发明的公开，所具备的积极效果在于：

（1）公开了式A结构化合物和其制备方法，为制备一类甾体类如氟维司群等抗雌激素药物时提供了杂质对照品。主要解决了合成药物时认识杂质、确认杂质结构的困难问题。

（2）公开了式A结构化合物产生的来源，为寻找减少或避免式A结构化合物产生方法提供了方便。

附图说明：

图1为式A化合物的结构式。

具体实施方式：

以下的实施例便于更好地理解本发明，但并不限定本发明。其中的1，9-壬二醇、脱氢诺龙醋酸酯、S-(4,4,5,5,5-五氟戊基)异硫脲甲磺酸盐等化工试剂均有市售。

实施例 1：

化合物11的制备：

1、将1,9-壬二醇（1 kg）加到甲苯（20 L）,搅拌下加入氢溴酸（40%，2.5 L），加热回流（内温90-100℃）24 hrs。停止加热，冷却至40℃，加入乙酸乙酯（4L）和冷水（4L），搅拌分层，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，旋干得1.6 kg粗品，加入正己烷4.8 L，搅拌加热溶解，冷却析晶，得到1.1 kg 9-溴-1-壬醇。

2、将9-溴-1-壬醇（1.1 kg）、N,N-二甲基甲酰胺（2.86 L）、咪唑（363 g）加到10 L的反应瓶中，冰浴下加入二甲基叔丁基氯硅烷（772 g），温度低于20℃，反应1小时，依次加入水（5 L)、甲苯（1 L），搅拌，分液，水相用甲苯（1 L）萃取，混合有机相，有机相用水（1L）洗涤，用无水硫酸钠干燥，在80℃下减压旋干，得到1.56 kg产品，直接用于下步反应。

3、将镁屑（138 g）、碘（7 g）放入反应釜中，放入无水四氢呋喃（3.2 L），化合物3（320 g），抽真空置换氮气，将反应加热至40℃引发，接着加入无水四氢呋喃（4.8 L），滴加化合物3（1.29 kg），滴加完毕，继续回流1 h，降温直接用于下边的反应。

将脱氢诺龙醋酸酯（1 kg）、四氢呋喃（6 L）、氯化亚铜（158.4 g）放到反应釜中，抽真空置换氮气，冷却至-30℃，慢慢滴加上边制备的格式试剂，滴加完毕，氮气保护下加入醋酸和抗氧化剂2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚（150 g），在室温搅拌30分钟，加入氯化铵（1 kg）和氨水（25%，1.5 kg）的水溶液（7.3 L），继续搅拌2小时，静置分液，有机相用氯化铵（500 g）的水溶液（3.7 L）洗涤，用无水硫酸钠干燥，旋干，得到粗品（2.1 kg，7α:β=7.5:1）过柱，得到1.28 kg含1.6%副产物7β的化合物5。

4、将化合物5（1 kg）溶到甲醇（10 L）中，冰浴下滴加2N盐酸水溶液（1.74 L）,滴加完反应1小时，慢慢加入氨水（25%，160 mL）的水溶液（480 mL）,减压浓缩掉甲醇，加入二氯甲烷（10 L），分液，二氯甲烷相用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，旋干得1 kg化合物6粗品，直接用于下步反应。

5、将上步化合物6（1 kg）粗品溶到二氯甲烷（10 L）中，冰浴下加入三乙胺（535 g），之后滴加甲基磺酰氯(300 g),滴加完全，反应1小时，用水洗涤，洗掉过量三乙胺，用无水硫酸钠干燥，旋干得909 g化合物7粗品，直接用于下步反应。

6、将化合物7（500 g）溶到乙腈（2.5 L）中，室温下滴加溴化銅（482 g）和溴化锂（129 g）的乙腈（2.5 L）溶液，温度不超过30℃，滴加完全，再反应1小时，把反应液慢慢倒入10℃下的硫脲（270 g）的水（2.96 L）和甲苯（1.84 L）溶液中，冷却至0℃，加入碳酸氢钠（496 g），调pH值约为7，搅拌1小时，过滤，滤液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，旋干过柱得到376 g化合物8。

7、将化合物8（4.94 g）溶到N,N-二甲基甲酰胺（10 mL）中，冷却至10℃，接着依次加入S-(4,4,5,5,5-五氟戊基)异硫脲甲磺酸盐（3.23 g）、氢氧化钠水溶液（50%，2.5 g），温度不超过15℃，在10-15℃下反应24小时，降温至室温，用冰醋酸调PH值至约为7，倒入水（30 mL）中，用乙酸乙酯（30 mL×2）,合并有机相，用饱和食盐水（20 mL×3）洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，过柱（洗脱剂：PE：EA=10:1）纯化得化合物3.5 g化合物10。

8、当R1=R2=乙酰基，化合物11的制备：

（1）当n=8时：

把化合物10（2 g）溶于N,N-二甲基甲酰胺（20 mL），冷却至0～5℃，慢慢加入氢化钠（60%，0.15 g），温度不超过10℃，加完在0～10℃下反应1 h，一次性加入化合物8（1.69 g），在0～10℃下反应24小时，把反应液慢慢加到冷的氯化铵水溶液（40 mL）中，用乙酸乙酯（30 mL×2）萃取，合并有机相，用饱和食盐水（20 mL×3）洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，过柱（洗脱剂：PE：EA=4:1）纯化得2.5 g化合物11。

分子式：C₆₃H₉₁F₅O₆S 分子量：1070

核磁共振和质谱如下：

¹HNMR（CDCl₃，400 M）：HNMR（CDCl₃, 400M）7.176(d, J=8.8Hz, 1H), 7.133(d, J=8.4Hz, 1H), 6.691(dd, J₁=2.4Hz, J₂=8.4Hz,1H), 6.604-6.631(m, 2H), 6.536(d, J=2.4, 1H), 3.889-3.922(m, 2H), 3.741(t, J=8.4, 2H), 2.825-2.934(m, 2H), 2.714(dd, J₁=9.2Hz, J₂=16.4Hz, 2H), 2.576(t, J=7.2, 2H), 2.490(t, J=7.6, 2H), 2.275-2.349(m, 4H), 2.098-2.227(m, 4H), 1.999(s, 6H), 1.834-1.916(m, 4H), 1.717-1.770(m, 4H), 1.520-1.639(m, 8H), 1.250-1.488(m, 34H), 1.003-1.031(m, 2H), 0.772(s, 6H).

LCMS（ESI）：1071[M+H⁺]

（2）当=2时：

把化合物10（2 g）溶于N,N-二甲基甲酰胺（20 mL），冷却至0～5℃，慢慢加入氢化钠（60%，0.16 g），温度不超过10℃，加完在0～10℃下反应1 h，加热至110℃，一次性加入化合物8（1.64 g），反应1小时，冷却至室温，把反应液慢慢加到冷的氯化铵水溶液（40 mL）中，用乙酸乙酯（30 mL×2）萃取，合并有机相，用饱和食盐水（20 mL×3）洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，过柱（洗脱剂：PE：EA=3:1）纯化得2.1 g化合物11。

LCMS（ESI）：903[M+H⁺]

实施例2：

化合物12、化合物13和化合物14的制备：

（1）当n=8时：

将化合物11（5 g）溶到甲醇（75 mL）中，冰浴下慢慢加入氢氧化钠的水溶液（50%，1.12 g），温度不超过25℃，加完之后，恢复室温反应5小时。用6N盐酸水溶液调PH值约为7，减压浓缩去甲醇，加入乙酸乙酯（50 mL）溶解，用饱和食盐水（20 mL×2）洗涤，用无水硫酸钠干燥，旋干，过柱,得到化合物12和化合物13的混合物3.5g，0.3 g化合物14。

化合物12和化合物13：

分子式：C₆₁H₈₉F₅O₅S 分子量：1028

LCMS（ESI）：1011[M-H₂O+ H⁺], 1029[M+H⁺].

核磁谱图与化合物11和化合物14类似。

化合物14：

分子式：C₅₉H₈₇F₅O₄S 分子量：986

HNMR（CDCl₃, 400M）7.177（d, J=8.8Hz, 1H), 7.138(d, J=8.4Hz, 1H), 6.692(dd, J₁=2.4Hz, J₂=8.4Hz,1H), 6.600-6.634(m, 2H), 6.539(d, J=2.4, 1H), 5.074(s, 1H), 3.888-3.921(m, 2H), 3.743(t, J=8.4, 2H), 2.826-2.948(m, 2H), 2.715(dd, J₁=9.2Hz, J₂=16.4Hz, 2H), 2.577(t, J=7.2, 2H), 2.490(t, J=7.6, 2H), 2.276-2.332(m, 4H), 2.100-2.226(m, 4H), 1.826-1.921(m, 4H), 1.718-1.770(m, 4H), 1. 480-1.640(m, 8H), 1.191-1.465(m, 36H), 0.939-1.059(m, 2H), 0.771(s, 6H)

LCMS（ESI）：969 [M-H₂O+ H⁺], 987[M+H⁺]

将化合物11（5 g）溶到乙醇（75 mL）中，冰浴下慢慢加入氢氧化钠的水溶液（50%，3.73 g），温度不超过25℃，加完之后，恢复室温反应3小时。用6N盐酸水溶液调PH值约为7，减压浓缩去甲醇，加入乙酸乙酯（50 mL）溶解，用饱和食盐水（20 mL×2）洗涤，用无水硫酸钠干燥，旋干，过柱,得到化合物12和化合物13的混合物3.0g，0.6 g化合物14。

将化合物11（5 g）溶到乙醇（75 mL）中，室温下加入氢氧化钠的水溶液（50%，3.73 g），加完之后，加热至回流反应1小时。TLC检测，只生成了化合物14。用6N盐酸水溶液调PH值约为7，减压浓缩去甲醇，加入乙酸乙酯（50 mL）溶解，用饱和食盐水（20 mL×2）洗涤，用无水硫酸钠干燥，旋干，过柱,得到4 g化合物14。

（2）当n为除8之外的2-13的整数时，反应也有类似的效果。

实施例3：

化合物15的制备：

（1）当R₁=R₂=氢，n=8时

将化合物14（4.18 g）和甲醇（25 mL）依次加入到反应瓶中，冰浴下慢慢滴加高碘酸钠（2.0 g）的水溶液（4 ml）,之后恢复室温反应24小时，冰浴下加入五水硫代硫酸钠（2.3 g）的水溶液（10 mL）淬灭过量高碘酸钠，减压浓缩除掉甲醇，加入乙酸乙酯（25 mL）和水（13 mL）溶解，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩至干，过柱（洗脱剂：DCM：MeOH=50:1）得到3.4 g化合物15。

将化合物14（4.18 g）和1，2-二氯乙烷（25 mL）依次加入到反应瓶中，加入间氯过氧苯甲酸（85%，2.15 g），加热至40℃，反应3小时，冷却至室温，加入五水硫代硫酸钠（2.5 g）的水溶液（10 mL）淬灭过量间氯过氧苯甲酸，加入碳酸氢钠，调PH值约为8，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩至干，过柱得到3.0 g化合物15 。

分子式：C₅₉H₈₇F₅O₅S 分子量：1002

HNMR（CDCl₃, 400M）7.180（d, J=8.4Hz, 1H), 7.127(d, J=8.4Hz, 1H), 6.693(dd, J₁=2.4Hz, J₂=8.4Hz,1H), 6.610-6.638(m, 2H), 6.546(d, J=2.0, 1H), 5.725(s, 1H), 3.888-3.935(m, 2H), 3.712-3.759(m, 2H), 2.586-2.907(m, 8H), 2.073-2.351(m, 10H), 1.877-1.939(m, 2H), 1.703-1.804(m, 6H), 1. 530-1.642(m, 5H), 1.043-1.484(m, 37H), 0.969-1.051(m, 2H), 0.769(s, 6H).

LCMS（ESI）：985 [M-H₂O+ H⁺], 1003[M+H⁺]，1025[M+Na⁺].

（2）当R1=乙酰基，R2=氢或R1=氢，R2=乙酰基，n=8时

将化合物12和化合物13的混合物（4.18 g）和乙酸乙酯（42 mL）、冰醋酸（1.46 g）依次加入到反应瓶中，冰浴下慢慢加入双氧水（30%，0.92 g），之后恢复室温反应12小时，加入五水硫代硫酸钠（1.5 g）的水溶液（10 mL）淬灭过量双氧水，加入氢氧化钠（1.03 g）的水溶液（7 mL），搅拌10分钟，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干，过柱（洗脱剂：DCM：MeOH=60:1）得到2.8 g化合物15。

分子式：C₆₁H₈₉F₅O₆S 分子量：1044

核磁谱图与实施例三种反应（1）的谱图类似。

LCMS（ESI）：1027 [M-H₂O+ H⁺], 1045[M+H⁺]，1067[M+Na⁺].

（3）当R₁=R₂=乙酰基，n=8时

将化合物11（4.54 g）和甲醇（25 mL）依次加入到反应瓶中，冰浴下慢慢滴加高碘酸钠（2.0 g）的水溶液（4 ml）,之后恢复室温反应24小时，冰浴下加入五水硫代硫酸钠（2.3 g）的水溶液（10 mL）淬灭过量高碘酸钠，减压浓缩除掉甲醇，加入乙酸乙酯（25 mL）和水（13 mL）溶解，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩至干，过柱（洗脱剂：DCM：MeOH=70:1）得到3.8 g化合物15。

分子式：C₆₃H₉₁F₅O₇S 分子量：1086

核磁谱图与实施例三种反应（1）的谱图类似。

LCMS（ESI）：1069 [M-H₂O+ H⁺], 1087[M+H⁺]，1109[M+Na⁺].

（4）当n为除8之外的2-13的整数时，反应也有类似的效果。

实施例4：

式A结构化合物在制备甾体类如氟维司群等抗雌激素药物过程中的来源：

以制备氟维司群（n=8）为例：

1、化合物H和化合物I的制备：

当R3=乙酰基、R4=乙酰基或氢，化合物E与化合物G反应时用的是磷酸钾、叔丁醇钾、氢氧化锂、氢氧化钠、或氢氧化钾时，以氢氧化钠为例（Scheme 6）:：

Scheme 6：

（1）当反应在15℃以下进行时，式A结构副产物主要是以化合物11的结构存在。

将化合物E（4.94 g）溶到N,N-二甲基甲酰胺（10 mL）中，冷却至10℃，接着依次加入S-(4,4,5,5,5-五氟戊基)异硫脲甲磺酸盐（3.23 g）、氢氧化钠水溶液（50%，2.5 g），温度不超过15℃，在10-15℃下反应24小时，用冰醋酸调PH值至约为7，倒入水（30 mL）中，用乙酸乙酯（30 mL×2）,合并有机相，用饱和食盐水（20 mL×3）洗涤，用无水硫酸钠干燥，HPLC显示：化合物H：75.2%，化合物I：5.1%，化合物11:8.7%，化合物12和化合物13:2.0%，化合物14：0.5%。

（2）当反应在15℃以上时，随着化合物E的慢慢转化，刚开始式A结构副产物是以化合物11为主，慢慢转化成化合物12和化合物13，最后完全转化成化合物14；随着碱量得增大，反应温度的升高，转化的速度会越来越快，甚至检测不到化合物11的存在，很快转化成化合物14。

将化合物E（4.94 g）溶到甲醇（10 mL）中，室温下，接着依次加入S-(4,4,5,5,5-五氟戊基)异硫脲甲磺酸盐（3.23 g）、氢氧化钠水溶液（50%，2.5 g），温度不超过30℃，在20-30℃下反应4小时，反应12小时，反应18小时，反应24小时，分别用HPLC检测（表格1），用冰醋酸调PH值至约为7，浓缩掉甲醇，用乙酸乙酯（60 mL）溶解，用饱和食盐水（20 mL×3）洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。

表格1：

将化合物E（4.94 g）溶到甲醇（10 mL）中，室温下，接着依次加入S-(4,4,5,5,5-五氟戊基)异硫脲甲磺酸盐（3.23 g）、氢氧化钠水溶液（50%，11.1 g），加完回流2小时，用冰醋酸调PH值至约为7，浓缩掉甲醇，用乙酸乙酯（60 mL）溶解，用饱和食盐水（20 mL×3）洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到4.9 g粗品，HPLC显示：化合物H：1.8%，化合物I：77.5%，化合物11:无，化合物12和化合物13:0.2%，化合物14:8.1%。

2、氟维司群的制备：

将上步4.9 g化合物11的粗品溶到甲醇（49 mL）中，冰浴下慢慢滴加高碘酸钠（3.9 g）的水溶液（8 ml）,之后恢复室温反应24小时，加入五水硫代硫酸钠（4.5 g）的水溶液（20 mL）淬灭过量高碘酸钠，减压浓缩除掉甲醇，加入乙酸乙酯（50 mL）和水（25 mL）溶解，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩至干，得到4.5 g粗品氟维司群，HPLC显示（表格2）：

表格2：

Claims

1.一种新的化合物，具有式A结构：

其中R₁是乙酰基或氢，R₂是乙酰基或氢，n为2-13的整数，X指的是S或SO，﹡指的是手性碳（R或者S），或者是两个手性都存在。

2.权利要求1所述的化合物，当R₁是乙酰基，R₂是乙酰基， X是S时，式A结构化合物的制备方法，包括：a、二醇的单溴代；b、醇的二甲基叔丁基硅基保护；c、脱氢诺龙醋酸酯的麦克加成；d、脱羟基保护；e、羟基的磺酰基保护；f、芳构化g、4,4,5,5,5-五氟戊硫醇的亲核取代；h、酚羟基的亲核取代，其特征在于：h、在碱性条件下，化合物10和化合物8在极性溶剂中反应，反应温度是0～110℃，生成化合物11；其中步骤h所述的碱指的是氢化钠；所述的极性溶剂选至但不限于以下溶剂：甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；所述的步骤h中化合物10、化合物8和碱的摩尔比例是1:1:1.1-1.2。

3.权利要求1所述的化合物，当R₁与R₂不同时是乙酰基，n为2-13的整数，X是S时，式A结构化合物的制备方法，其特征在于：在极性溶剂中，化合物11在碱性条件下，反应生成化合物12、化合物13、化合物14；所述的碱指的是磷酸钾、叔丁醇钾、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；所述的极性溶剂选至但不限于以下溶剂或以下溶剂与水的混合溶剂：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇；其中化合物11与碱的摩尔比值是1:3-10。

4.权利要求1所述的化合物，当X是SO时，式A结构化合物的制备方法，其特征在于：

化合物11、化合物12、化合物13或化合物14在极性溶剂中与氧化剂在0-40℃反应，合成式A结构化合物；所述的极性溶剂选至但不限于以下溶剂：甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、二甲苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酮、水；所述的氧化剂选至以下化合物的一种：双氧水、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、高碘酸钠或高碘酸钾；所述的作为原料的化合物与氧化剂的摩尔比为1:2.0-2.5。

5.权利要求1所述的化合物，作为制备一类甾体类抗雌激素药物杂质对照品方面的应用，

其目的是方便寻找减少或避免此杂质产生的方法。

6.权利要求5所述的应用，其中的甾体类抗雌激素药物指的是氟维司群。

7.权利要求5所述的应用，其中作为杂质对照品其目的是方便寻找减少或避免此杂质产生的方法。