CN101889005B - 玉米赤霉烯酮大环内酯类似物合成过程中的中间物 - Google Patents

玉米赤霉烯酮大环内酯类似物合成过程中的中间物 Download PDF

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Abstract

本文揭示适用于制备大环内酯类，例如式(Ⅳ)化合物(其中R1到R12如本文中所定义)的方法和中间物。

Description

玉米赤霉烯酮大环内酯类似物合成过程中的中间物
相关申请案
本申请案主张2007年12月7日申请的美国临时申请案第61/012,411号、2007年12月7日申请的美国临时申请案第61/012,409号、2007年12月7日申请的美国临时申请案第61/012,408号以及2008年7月11日申请的美国临时申请案第61/080,048号的优先权，各案都以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
无
背景技术
大环化合物，例如类玉米赤霉烯酮的大环内酯类，例如F152(LL-Z1640-2)，具有有益的生物特性。例如，F152和其某些异构体
会抑制磷酸化酶Map/Erk激酶(MEK)。此外，F152的衍生物也已经显示出例如作为酪氨酸激酶抑制剂、其它蛋白激酶(例如MEKl)抑制剂、NF-kB活化抑制剂和AP-1活化抑制剂的活性。然而，F152和其衍生物通常是通过发酵技术以及修饰天然产物获得，由此限制了可以制备并进行生物活性评估的衍生物的数量和类型。
也已经揭示了F152和衍生物的化学合成方法(例如参看WO 03/076424)，但这些合成方法通常比较复杂，而且利用了多个色谱纯化步骤来去除杂质。
发明内容
本发明至少部分是基于发现了制备大环内酯类的新方法和中间物。不希望受任何特定理论的束缚，相信所述中间物可用于例如在合成过程中提供纯化点，由此减少或甚至消除对于达到所述特定纯化点的昂贵而耗时的色谱分离步骤的需求。不希望受任何特定理论的束缚，还相信，这些新方法可用于提供纯度和产率都比常规方法提高的大环内酯类的组合物。
因此，在一些实施例中，本发明针对式(Ⅶ)中间物：
其中R1和R2各独立地选自由氢、C1-6烷基、C3-6非共轭烯基和C3-6非共轭炔基组成的群组；
R3选自由氢和碱稳定性氧保护基组成的群组；
R5和R6各独立地选自由氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、苯基和苯甲基组成的群组，其中所述苯基或苯甲基经0、1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-3烷基和NH2的取代基取代；或R5和R6连同其所连接的碳一起形成5到6元非共轭碳环；
R11和R12各独立地选自由氢和碱稳定性氧保护基组成的群组；或R11与R12一起形成结构(a)的5元杂环基二基：
其中R19和R20各独立地选自由氢、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基和苯基组成的群组，或R19与R20一起表示结构(b)的芴基部分：
且
R13为且
R14、R15、R16、R17和R18各独立地选自由H、NO2、-NH3 +、-COH、-CO(C1-4烷基)、-COCl、-COOH、-COO(C1-4烷基)、-NR3 +、-SO3H、腈、-CF3和卤素组成的群组。
在一些实施例中，R3是含第一芳香环的氧保护基。
在其它实施例中，本发明针对式(Ⅶ)中间物：
其中R1和R2各独立地选自由氢、C1-6烷基、C3-6非共轭烯基和C3-6非共轭炔基组成的群组；
R3是含第一芳香环的氧保护基；
R5和R6各独立地选自由氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、苯基和苯甲基组成的群组，其中所述苯基或苯甲基经0、1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-3烷基和NH2的取代基取代；或R5和R6连同其所连接的碳一起形成5到6元非共轭碳环；
R11和R12各独立地选自由氢和碱稳定性氧保护基组成的群组；或R11与R12一起形成结构(a)的5元杂环基二基：
其中R19和R20各独立地选自由氢、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基和苯基组成的群组，或R19与R20一起表示结构(b)的芴基部分：
且
R13是含第二芳香环的氧保护基。
在一些实施例中，R13为
且
R14、R15、R16、R17和R18各独立地选自由H、NO2、-NH3 +、-COH、-CO(C1-4烷基)、-COCI、-COOH、-COO(C1-4烷基)、-NR3 +、-SO3H、腈、-CF3和卤素组成的群组。
在一些实施例中，R1为氢。在一些实施例中，R2为氢。在某些实施例中，R3选自苯甲酰基或苯甲基，其中所述苯甲酰基或苯甲基各经0、1、2或3个独立地选自-OH、-O(C1-4烷基)、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、酰胺、-OCO(C1-4烷基)和(C1-4烷基)的取代基取代。在一些实施例中，R3为4-甲氧基苯甲基。在一些实施例中，R5选自由氢和C1-6烷基组成的群组，例如为氢或甲基。在一些实施例中，R6选自由氢和C1-6烷基组成的群组，例如为氢或甲基。
在一些实施例中，式(Ⅶ)化合物是结晶形式。
在一些实施例中，R14、R15、R16、R17和R18中一者是选自由NO2、-NH3 +、-COH、-CO(C1-4烷基)、-COCl、-COOH、-COO(C1-4烷基)、-NR3 +、-SO3H、腈、-CF3和卤素组成的群组，而R14、R15、R16、R17和R18中其它4者为氢。在一些实施例中，R14、R15、R16、R17和R18中至少一者是选自由NO2、-NH3 +、-COH、-CO(C1-4烷基)、-COCl、-COOH、-COO(C1-4烷基)、-NR3 +、-SO3H、腈、-CF3和卤素组成的群组，而R14、R15、R16、R17和R18中其它基团为氢。在一些实施例中，R16是NO2，而R14、R15、R17和R18各独立地为氢。
在一些实施例中，式(Ⅶ)化合物是式(Ⅶa)化合物：
在一些实施例中，式(Ⅶ)化合物是式(Ⅶb)化合物：
在其它实施例中，本发明针对式(Ⅶc)中间物：
其中R1和R2各独立地选自由氢和C1-6烷基组成的群组；
R3选自苯甲酰基或苯甲基，其中所述苯甲酰基或苯甲基各经0、1、2或3个独立地选自-OH、-O(C1-4烷基)、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、酰胺、-OCO(C1-4烷基)和(C1-4烷基)的取代基取代；
R5和R6各独立地选自由氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤烷基和C1-6烷氧基组成的群组；
R11和R12各独立地选自由氢和碱稳定性氧保护基组成的群组；或R11与R12一起形成结构(a)的5元杂环基二基：
其中R19和R20各独立地选自由氢、C1-6烷基、C1-6卤烷基和C1-6烷氧基组成的群组；并且R14、R15、R16、R17和R18中至少一者是选自由NO2、-NH3 +、-COH、-CO(C1-4烷基)、-COCl、-COOH、-COO(C1-4烷基)、-NR3 +、-SO3H、腈、-CF3和卤素组成的群组，而R14、R15、R16、R17和R18中其余基团各独立地为H。
在一些实施例中，R1和R2各独立地为氢。在一些实施例中，R3为4-甲氧基苯甲基。在一些实施例中，R5和R6各独立地为氢或甲基。在一些实施例中，R16是NO2，而R14、R15、R17和R18各独立地为氢。
附图说明
图1是中间化合物011的单晶X射线。
图2描述中间物002和01la的单晶X射线。
图3-12是本发明的例示性中间物和例示性终产物于CDCl3中的100MHz13C NMR(A)和400MHz1H NMR(B)谱图。
具体实施方式
本发明提供制备大环内酯类，例如式(Ⅳ)化合物的方法和中间物
其中R1和R2各独立地选自由氢、C1-6烷基、C3-6非共轭烯基和C3-6非共轭炔基组成的群组；
R5和R6各独立地选自由氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、苯基和苯甲基组成的群组，其中所述苯基或苯甲基经0、1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-3烷基和NH2的取代基取代；或R5和R6连同其所连接的碳一起形成5到6元非共轭碳环；
R7选自由氢和-ORa组成的群组，其中Ra为氢或碱稳定性氧保护基；
R8选自由氢和-ORg组成的群组，其中Rg为氢或碱稳定性氧保护基；
R9选自由氢、卤素、-ORb、C1-6烷基、C3-6非共轭烯基、C3-6非共轭炔基、C1-6卤烷基、-SRd和-NReRf组成的群组，其中Rb是氢或碱稳定性氧保护基，其中Rd选自由氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、包含1、2或3个杂原子的5到7元杂芳基以及C5-7芳基组成的群组，并且其中Re和Rf各独立地选自由氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、包含1、2或3个杂原子的5到7元杂芳基以及C5-7芳基或碱稳定性氮保护基组成的群组；且
R10选自由氢、卤素、-ORc、C1-6烷基、C3-6非共轭烯基、C3-6非共轭炔基、C1-6卤烷基和C1-6烷氧基组成的群组，其中Rc是氢或碱稳定性氧保护基；且
R11和R12各独立地选自由氢和碱稳定性氧保护基组成的群组；或R11与R12一起形成结构(a)的5元杂环基二基：
其中R19和R20各独立地选自由氢、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基和苯基组成的群组，或R19与R20一起表示结构(b)的芴基部分：
以及包含所述化合物的组合物。
定义
为了较为清晰而简明地描述权利要求书的标的物，以下定义打算指导本文所用特定术语的含义。
应注意，除非另作说明，否则如本文所使用，单数形式“一个(种)”和“所述”包括“至少一个(种)”和“一个(种)或多个(种)”。因此，例如提及“药理学上可接受的载剂”包括两种或两种以上载剂的混合物以及单一载剂等。
数字值和范围都是结合本发明各实施例叙述，例如组合物中本发明化合物的含量。应了解，除非另作明确说明，否则本发明打算涵盖在所列值和范围之间的所有值和范围。此外，还应了解，除非另作具体说明，否则本文所列的所有数字值都隐含由术语“约”修饰。如本文结合各参数、范围和量所使用，术语“约”意味着，此参数或量在所述参数或量的±1.0％内。
如本文所使用，“烷基”包括具有一个或多个碳原子的饱和烃，包括直链烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等)、环状烷基(或“环烷基”或者“脂环”基团或“碳环”基团)(例如环丙基、环戊基、环己基等)、支链烷基(异丙基、叔丁基、仲丁基、异丁基等)和烷基取代的烷基(例如烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基)。在某些实施例中，直链或支链烷基的主链可具有8个或较少碳原子，例如，对于直链，C1-C8；或对于支链，C3-C8。在某些实施例中，直链或支链烷基的主链可具有6个或较少碳原子，例如，对于直链，C1-C6；或对于支链，C3-C6。在其它实施例中，烷基包括约1到4个碳。在其它实施例中，烷基包括约1到3个碳。在其它实施例中，烷基包括约1或2个碳。在一些实施例中，烷基优选包括C1-C6烷基。如在“C1-C6烷基”和“C1-6烷基”中，术语“C1-C6”与“C1-6”可互换使用，意思指含有1到6个碳原子的烷基。术语“卤烷基”意思指烷基中的一个或多个(例如1到3个)氢原子已经卤素置换。术语“烯基”和“炔基”是指与烷基类似但分别含有至少一个碳-碳双键或三键的不饱和脂肪族基团。在复杂结构中，碳链可以是分支状、桥接或交联的。术语“非共轭烯基”和“非共轭炔基”分别指不与一部分核心分子共轭的烯基和炔基。
术语“杂烷基”包括类似于烷基并且链中一个或多个碳原子是除碳外的元素(例如氮、硫或氧)的直链或支链结构。术语“杂烯基”包括类似于烯基并且链中一个或多个碳原子是除碳外的元素(例如氮、硫或氧)的直链或支链结构。术语“杂炔基”包括类似于炔基并且链中一个或多个碳原子是除碳外的元素(例如氮、硫或氧)的直链或支链结构。术语“C1-6杂烷基”与“C1-C6杂烷基”可互换使用，指具有1到6个碳以及一个或多个杂原子的部分。
如本文所使用，术语“烷氧基”意思指烷基上连接有氧原子。在一些实施例中，烷氧基包括具有1到约8个碳原子的基团。在其它实施例中，烷氧基包括具有1到约6个碳原子的基团。在其它实施例中，烷氧基包括具有少于约4个碳原子的基团。在一些实施例中，烷氧基优选包括C1-C6烷氧基。烷氧基的实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基。烷氧基可以是直链或分支状。
术语“芳香族基团”或“芳基”包括不饱和芳香族环状烃，以及含有一个或多个环的不饱和芳香族杂环。芳基包括例如C5-8芳基。芳基还可以与脂环族环或非芳香族杂环稠合或桥接，由此形成多环(例如四氢萘)
术语“杂环基”包括类似于碳环基团并且环中一个或多个(例如1、2或3个)碳原子是除碳外的元素(例如氮、硫或氧)的闭合环结构。杂环基可以是饱和或不饱和的。此外，杂环基(例如吡咯基、吡啶基、异喹啉基、喹啉基、嘌呤基和呋喃基)可具有或可不具有芳香族特性，在具有芳香族特性的情况下，其可称为“杂芳基”或“杂芳香族”基团。术语杂环基包括环通过与环中一个杂原子键结或通过与环中一个碳键结，连接到核心结构。例示性杂环基包括(但不限于)咪唑基，
例如
吗啉基，例如
哌啶基，例如
吡咯烷基，例如以及
哌嗪基，例如
如本文所使用，术语“胺”或“氨基”是指未经取代或经取代的具有式-NRxRy的部分，其中Rx和Ry各独立地为氢、烷基、芳基或杂环基，或Rx和Ry连同其所连接的氮原子一起形成环中具有3到8个原子的环状部分。因此，除非另作说明，否则术语氨基包括环状氨基部分，例如哌啶基或吡咯烷基。
本发明化合物的化学部分，包括上文论述的基团，可以是“经取代或未经取代”的。在一些实施例中，术语“经取代”意味着所述部分上具有非氢取代基(即，在大部分情况下，置换氢)，这将使所述分子能执行其预定功能。应了解，“取代”或“经…取代”包括暗含的限制性条件，即，所述取代是按照经取代原子和取代基的允许价态，而且所述取代会产生稳定化合物，例如，所述化合物不会例如经重排、环化、消除等而自发转化。如本文所使用，术语“经取代”打算包括有机化合物的所有可允许的取代基。从广义上看，可允许的取代基包括有机化合物的非环状和环状、分支和未分支、碳环和杂环、芳香族和非芳香族取代基。如本文所述，本发明化合物可具有一个或多个取代。
当本文中使用例如“烷基芳基”、“芳氧基”等复合化学名称时，其应理解为与化学结构的核心具有特定连接性。所列的离右边(例如“烷基芳基”中的芳基)最远的部分是与核心直接连接的部分。因此，例如“芳基烷基”是烷基经芳基取代(例如苯基甲基(即，苯甲基))。“烷基芳基”部分是芳基经烷基取代(例如对甲基苯基(即，对甲苯基))。
惯例与可互换使用，指示双键具有两个取代基，其中各取代基可以是顺式或反式的。
如本文所使用，术语“化合物”打算指由分子构成的物质，而所述分子进一步由原子组成。化合物一般是指化学实体，其可以呈固相、液相或气相，而且可以是粗混合物形式或经纯化和经分离的形式。化合物涵盖化合物本身，并且适当时，涵盖：所述化合物的非晶形和结晶形式，包括多晶形式，所述形式可以是混合物或分离的；所述化合物的游离酸和游离碱形式；所述化合物的异构体，包括几何异构体、光学异构体和互变异构体，所述光学异构体包括对映异构体和非对映异构体、手性异构体和非手性异构体，所述光学异构体包括分离的光学异构体或光学异构体混合物(包括外消旋和非外消旋混合物)，所述几何异构体包括反向和顺向形式，其中异构体可以是分离的形式，或与一种或多种其它异构体的混合物形式；所述化合物的同位素，包括含氘和含氚化合物，并且包括含有放射性同位素的化合物，包括有治疗功效和有诊断功效的放射性同位素；所述化合物的多聚体形式，包括二聚、三聚等形式；所述化合物的盐，包括酸加成盐和碱加成盐，包括有机平衡离子和无机平衡离子，并且包括两性离子形式，在化合物结合两个或两个以上平衡离子的情况下，所述两个或两个以上平衡离子可以相同或不同；以及所述化合物的溶剂化物，包括半溶剂化物、单溶剂化物、二溶剂化物等，包括有机溶剂化物和无机溶剂化物，所述无机溶剂化物包括水合物；在化合物结合两个或两个以上溶剂分子的情况下，所述两个或两个以上溶剂分子可以相同或不同。
如本文所使用，术语“保护基”是指暂时封闭特定官能部分(例如O、S或N)，由此使反应可选择性地在多官能化合物中的另一反应位点进行。在各实施例中，保护基可以良好产率选择性反应，得到在计划反应中稳定的受保护底物；可通过易于获得、优选不攻击其它官能团的无毒试剂以良好产率选择性去除；可形成易于分离的衍生物(更优选不产生新的立体中心)；以及具有最少的额外官能团以避免造成其它反应位点。保护基的相容性通常应考虑后续步骤中的反应条件。因此，如果使用碱性条件，则不优选易于被碱性部分裂解的保护基。类似地，如果使用酸性条件，则不优选易于被酸性部分裂解的保护基。本发明各实施例中所用的保护基将于本文中较为详细地描述。所属领域中众所周知去除保护基的方法。例如，对于典型氧保护基，乙酰基可在酸性条件或碱性条件下去除；甲氧基乙氧基甲基醚基可在酸性条件下去除；甲氧基甲基醚基可在酸性条件下去除；甲氧基苯甲基醚基可在酸性条件下，通过氢解，或通过氧化去除；甲硫基甲基醚基可在酸性条件下去除；特戊酰基可在酸性条件、碱性条件下或利用还原剂去除；四氢吡喃基可在酸性条件下去除；硅烷基醚基(包括三甲基硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)和三异丙基硅烷基(TIPS)醚)可在酸性条件下或利用氟离子(例如NaF或TBAF)去除；以及甲基醚可利用存于二氯甲烷或MeCN或氯仿中的TMSI，或者存于二氯甲烷中的BBr3去除。在另一实例中，对于典型氮保护基，苯甲氧羰基可通过氢解去除；叔丁氧羰基可利用例如HCl或CF3COOH等浓强酸去除；9-芴基甲氧羰基可利用例如哌啶等碱去除；苯甲基可通过氢解去除；以及对甲氧基苯基(PMP)可利用硝酸铈(IV)铵去除。如本文所使用，术语“碱稳定性”保护基是指在保护后以及去除保护基之前化合物发生的任何反应的碱性条件下稳定的保护基。类似地，如本文所使用，术语“酸稳定性”保护基是指在保护后以及去除保护基之前化合物发生的任何反应的酸性条件下稳定的保护基。所属领域技术人员应了解，“碱稳定性”保护基未必对每种碱都稳定，(例如，可能对浓氢氧化钠不稳定)而是对保护后以及去除保护基之前化合物发生的任何反应中所利用的任何碱稳定。例示性碱稳定性保护基包括(但不限于)乙酰基、甲氧基乙氧基甲基醚基、甲氧基甲基醚基、甲氧基苯甲基醚基、甲硫基甲基醚基、特戊酰基、四氢吡喃基、硅烷基醚基(包括三甲基硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)和三异丙基硅烷基(TIPS)醚)和甲基醚、苯甲氧羰基、叔丁氧羰基、苯甲基和对甲氧基苯基(PMP)。类似地，所属领域技术人员应了解，“酸稳定性”保护基未必对每种酸都稳定，(例如，可能对浓盐酸不稳定)而是对保护后以及去除保护基之前化合物发生的任何反应中所利用的任何酸稳定。
如本文所使用，术语“反应”是指使两种或两种以上反应物相互接触以实现化学变化或转化的一个或多个化学过程。例如，当使反应物A与反应物B相互接触，获得一种或多种新化合物C(C′、C″等)时，认为A与B“反应”，产生C。
如用语“大规模制备”中所使用，用语“大规模”包括反应产生的产物的量例如大于26g，例如大于30g，例如大于35g，例如大于40g，例如大于45g，例如大于50g，例如大于60g，例如大于70g，例如大于80g，例如大于90g，例如大于100g，例如大于200g，例如大于500g，例如大于1kg，例如大于2kg，例如大于5kg，例如大于10kg，例如大于20kg，例如大于40kg，例如大于60kg，例如大于100kg，例如大于300kg，例如大于500kg。
用语“α较高”用于指包含中间物(例如式(Ⅴ)和/或(Ⅵ)化合物)的组合物中α异构体与β异构体的比率比先前制备的组合物高。式(Ⅴ)和(Ⅵ)的α和β异构体显示于下文中。
式(Ⅴ)：
α异构体                β异构体
式(Ⅵ)：
α异构体                β异构体
先前制备的组合物(例如参看，2006年11月2日公开的美国专利申请公开案第20060247448号；第[1242]段到第[1248]段)中α异构体与β异构体的比率通常为约1∶2。在一些实施例中，术语“α较高”是指组合物所包括的式(Ⅴ)和/或(Ⅵ)化合物的α与β比率为至少约1∶1.5。在一些实施例中，术语“α较高”是指组合物所包括的式(Ⅴ)和/或(VI)化合物的α与β比率为至少约1∶1，例如至少约2∶1、3∶1、4∶1、5∶1、10∶1、25∶1、50∶1、100∶1、500∶1或1000∶1。在一些实施例中，术语“α较高”是指组合物所包括的式(Ⅴ)和/或(Ⅵ)化合物只具有α异构体。应注意，本发明的α较高的组合物不打算受制备所述化合物的反应规模的限制。类似地，关于中间物，例如式(Ⅴ)和/或(Ⅵ)化合物，使用用语“α-中间物”表示α异构体，如本文中较为详细地描述。
用语“产率较高”用于指使用α较高的中间组合物合成的包含式(Ⅳ)化合物的组合物(例如参看，美国专利申请公开案第20060247448号)。这些组合物中目标化合物(例如式(Ⅳ)化合物)的产率比使用α不高的中间组合物合成的产物高。在一些实施例中，术语“产率较高”是指产率比α不高的组合物高至少5％。在一些实施例中，术语“产率较高”是指产率比α高的组合物高至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％或200％。应注意，在产率百分比情况下使用的百分数欲描述相对于终产物产率的百分数(即，重量比，w/w)。还应注意，本发明的产率较高的组合物不打算受制备所述化合物的反应规模的限制。
用语“纯度较高”用于指包含终产物的组合物中，例如包含式(Ⅳ)化合物作为治疗剂的组合物中，明显无杂质，例如杂质是被认为不适于投予个体(例如人类)，或者所制备的投予个体的医药组合物中被所属领域技术人员优先去除的反应副产物或残余原料。在一些实施例中，术语“纯度较高”是指使用α较高的中间组合物合成的产物与使用非α较高的中间组合物合成的产物的纯度比较(例如参看，美国专利申请公开案第20060247448号)。应注意，本发明的纯度较高的组合物不打算受制备所述化合物的反应规模的限制。
用语“无…”在本文中用于指本发明组合物明显、实质上或完全没有通过合成过程引入反应中的所提及的项目，例如杂质(诸如对茴香醛)。例如，在某些实施例中，用语“无…”不打算涵盖由环境因素而非合成过程引入的杂质，例如残余钠。
如用语“明显无杂质”中所使用，用语“明显无…”表征终产物(例如包含式(Ⅳ)化合物作为治疗剂的组合物)中杂质(例如二聚体、缩丙酮化物消除产物、消除烯丙基甲基的化合物等)的含量小于或等于10％，例如小于或等于9％，例如小于或等于8％，例如小于或等于7％，例如小于或等于6％，例如小于或等于5％，例如小于或等于4％，例如小于或等于3％，例如小于或等于2％，例如小于或等于1.5％，例如小于或等于1％，例如小于或等于0.5％，例如小于或等于0.4％，例如小于或等于0.3％，例如小于或等于0.2％，例如小于或等于0.175％，例如小于或等于0.15％，例如小于或等于0.125％，例如小于或等于0.1％，例如小于或等于0.75％，例如小于或等于0.5％，例如小于或等于0.25％，并且例如为0％。在具体实施例中，本发明的纯度较高的组合物明显无有机杂质，例如至少部分由碳原子构成的杂质，例如对茴香醛(或本文所示的任何其它可能的中间物或消除产物)。如用语“实质上无杂质”中所使用，用语“实质上无…”表征终产物(例如包含式(Ⅳ)化合物作为治疗剂的组合物)中杂质(例如二聚体、缩丙酮化物消除产物、消除烯丙基甲基的化合物等)的含量小于或等于5％，例如小于或等于4％，例如小于或等于3％，例如小于或等于2％，例如小于或等于1.5％，例如小于或等于1％，例如小于或等于0.5％，例如小于或等于0.4％，例如小于或等于0.3％，例如小于或等于0.2％，例如小于或等于0.175％，例如小于或等于0.15％，例如小于或等于0.125％，例如小于或等于0.1％，例如小于或等于0.75％，例如小于或等于0.5％，例如小于或等于0.25％，并且例如为0％。如本文所使用，用语“实质上纯”也是指存在的杂质小于或等于5％，例如小于或等于4％，例如小于或等于3％，例如小于或等于2％，例如小于或等于1.5％，例如小于或等于1％，例如小于或等于0.5％，例如小于或等于0.4％，例如小于或等于0.3％，例如小于或等于0.2％，例如小于或等于0.175％，例如小于或等于0.15％，例如小于或等于0.125％，例如小于或等于0.1％，例如小于或等于0.75％，例如小于或等于0.5％，例如小于或等于0.25％，并且例如为0％。应注意，在杂质百分比情况下使用的百分数欲描述相对于终产物(例如医药组合物)重量的百分数(即，重量比，w/w)。在一些实施例中，杂质百分比是测量为杂质面积％(例如利用HPLC)。
本发明方法
本发明至少部分是针对合成大环内酯类的新颖方法。在一些实施例中，本发明针对大规模制备大环内酯类。方案1和2描述合成本发明的大环内酯类的例示性方法。方案1示意性显示核糖分子的保护和开环，随后偶联至三苯基膦盐，偶联至双环三氟甲磺酸酯，以及闭环，形成大环内酯。
方案1：由核糖合成式(Ⅳ)-途径1
此外，方案2中可使用相同的构建单元，其示意性显示核糖分子的保护和开环，随后偶联至双环三氟甲磺酸酯，偶联至三苯基膦盐，以及闭环，形成大环内酯。
方案2：由核糖合成式(Ⅳ)-途径2
因此，在一些方面中，本发明针对制备式(Ⅴ)化合物的方法：
其中R1和R2各独立地选自由氢、C1-6烷基、C3-6非共轭烯基和C3-6非共轭炔基组成的群组；
R3选自由氢和碱稳定性氧保护基组成的群组；
R5和R6各独立地选自由氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、苯基和苯甲基组成的群组，其中所述苯基或苯甲基经0、1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-3烷基和NH2的取代基取代；或R5和R6连同其所连接的碳一起形成5到6元非共轭碳环；
R11和R12各独立地选自由氢和碱稳定性氧保护基组成的群组；或R11与R12一起形成结构(a)的5元杂环基二基：
其中R19和R20各独立地选自由氢、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基和苯基组成的群组，或R19与R20一起表示结构(b)的芴基部分：
且
R13选自由氢和碱稳定性氧保护基组成的群组。
式(Ⅴ)化合物是通过以下步骤合成：使式Ⅰ化合物：
其中R4选自由氢和碱稳定性氧保护基组成的群组；
与式(Ⅱ)化合物：
其中X是卤素；在合适条件下反应，由此形成式(Ⅴ)化合物。
在一些实施例中，适于形成式(Ⅴ)化合物的条件是合适的碱性条件。在一些实施例中，适于形成式(Ⅴ)化合物的条件包括使用碱，例如C1-6烷基锂、C1-6叔烷醇钾、氢氧化钠、氢化钠、氨、二甲亚砜钠盐和六甲基二硅烷基胺基钠。在一些实施例中，适于形成式(Ⅴ)化合物的条件包括使用C1-6烷基锂碱，诸如丁基锂。
式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物中各手性碳可具有不同立体化学。在优选实施例中，式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物中各手性碳具有特定立体化学。因此，所得式(Ⅴ)化合物中各手性碳可具有不同立体化学。例如，在一些实施例中，式(Ⅴ)化合物是式(Ⅴa)化合物：
也就是说，式(Ⅱ)化合物可以是式(Ⅱa)化合物：
在一些实施例中，式(Ⅴ)化合物是(Ⅴb)化合物：
也就是说，式(Ⅰ)化合物可以是式(Ⅰb)化合物：
在一些实施例中，式(Ⅴ)化合物是(Ⅴc)化合物：
合适保护基将视反应发生的特性，例如适于制备式(Ⅴ)化合物的条件而变化。在一些实施例中，R3的合适氧保护基包括乙酸酯基、酯基、苯甲基和苯甲酸酯基。在一些实施例中，R4的合适氧保护基包括硅烷基。在一些实施例中，R13的合适氧保护基包括硅烷基。在一些实施例中，由氧保护R13主要产生顺式烯烃产物，而当R13为氢时，主要形成反式烯烃。在一些实施例中，优选顺式烯烃。
在一些实施例中，由表示的双键表示各取代基相对于彼此位于顺式位置的双键。
在一些方面中，本发明针对制备式(Ⅵ)化合物的方法：
其中R1和R2各独立地选自由氢、C1-6烷基、C3-6非共轭烯基和C3-6非共轭炔基组成的群组；
R3选自由氢和碱稳定性氧保护基组成的群组；
R4选自由氢和碱稳定性氧保护基组成的群组；
R8选自由氢和-ORg组成的群组，其中Rg为氢或碱稳定性氧保护基；
R9选自由氢、卤素、-ORb、C1-6烷基、C3-6非共轭烯基、C3-6非共轭炔基、C1-6卤烷基、-SRd和-NReRf组成的群组，其中Rb是氢或碱稳定性氧保护基，其中Rd选自由氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、包含1、2或3个杂原子的5到7元杂芳基以及C5-7芳基组成的群组，并且其中Re和Rf各独立地选自由氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、包含1、2或3个杂原子的5到7元杂芳基以及C5-7芳基或碱稳定性氮保护基组成的群组；且
R10选自由氢、卤素、-ORc、C1-6烷基、C3-6非共轭烯基、C3-6非共轭炔基、C1-6卤烷基和C1-6烷氧基组成的群组，其中Rc是氢或碱稳定性氧保护基；且
R11和R12各独立地选自由氢和碱稳定性氧保护基组成的群组；或R11与R12一起形成结构(a)的5元杂环基二基：
其中R19和R20各独立地选自由氢、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基和苯基组成的群组，或R19与R20一起表示结构(b)的芴基部分：
在一些实施例中，适于形成式(Ⅵ)化合物的条件是合适的碱性条件。在一些实施例中，适于形成式(Ⅴ)化合物的条件包括使用钯催化剂。在有机化学中可使用钯催化剂，例如通过与一个片段的双键配位形成π配位的络合物，来促进碳-碳键的形成。例示性钯催化剂包括(但不限于)四(三苯基膦)钯(O)、氯化钯和乙酸钯(Ⅱ)。在一些实施例中，适于形成式(Ⅴ)化合物的条件包括海克偶联(Heck coupling)条件。在一些实施例中，合适的海克偶联条件包括(但不限于)不饱和卤化物或三氟甲磺酸酯与烯烃以及强碱和钯催化剂反应，形成经取代烯烃。
式(Ⅵ)化合物是通过以下步骤合成：使式(Ⅰ)化合物：
与式(Ⅲ)化合物：
其中Y是卤素或三氟甲磺酸酯基(-O-SO2CF3)
在合适条件下反应，由此形成式(VI)化合物。
式(Ⅰ)和式(Ⅲ)化合物中各手性碳可具有不同立体化学。在优选实施例中，式(Ⅰ)和式(Ⅲ)化合物中各手性碳具有特定立体化学。因此，所得式(Ⅵ)化合物中各手性碳可具有不同立体化学。例如，在一些实施例中，式(Ⅵ)化合物是式(Ⅵb)化合物：
也就是说，式(Ⅰ)化合物可以是式(Ⅰb)化合物：
合适保护基将视反应发生的特性，例如适于制各式(Ⅵ)化合物的条件而变化。在一些实施例中，R3的合适氧保护基包括乙酸酯基、酯基、苯甲基和苯甲酸酯基。在一些实施例中，R4的合适氧保护基包括硅烷基。R8、R9和R10的取代基(即，Rb-Rg)的合适保护基(氧和/或氮)将视所得取代基而定。例如，在制备式(Ⅵ)化合物(其中R9为-NReRf)的合适碱性反应条件下，Re和Rf可各独立地为合适的碱稳定性氮保护基，例如BOC。类似地，在制备式(Ⅵ)化合物(其中R9为-ORb)的合适碱性反应条件下，Rb可以是合适的碱稳定性氧保护基。在一些实施例中，R13的合适氧保护基包括硅烷基。
在一些实施例中，由表示的双键表示各取代基相对于彼此位于顺式位置的双键。
在一些方面中，本发明针对制备式(Ⅳ)化合物的方法：
其中R1和R2各独立地选自由氢、C1-6烷基、C3-6非共轭烯基和C3-6非共轭炔基组成的群组；
R5和R6各独立地选自由氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、苯基和苯甲基组成的群组，其中所述苯基或苯甲基经0、1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-3烷基和NH2的取代基取代；或R5和R6连同其所连接的碳一起形成5到6元非共轭碳环；
R7选自由氢和-ORa组成的群组，其中Ra为氢或碱稳定性氧保护基；
R8选自由氢和-ORg组成的群组，其中Rg为氢或碱稳定性氧保护基；
R9选自由氢、卤素、-ORb、C1-6烷基、C3-6非共轭烯基、C3-6非共轭炔基、C1-6卤烷基、-SRd和-NReRf组成的群组，其中Rb是氢或碱稳定性氧保护基，其中Rd选自由氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、包含1、2或3个杂原子的5到7元杂芳基以及C5-7芳基组成的群组，并且其中Re和Rf各独立地选自由氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、包含1、2或3个杂原子的5到7元杂芳基以及C5-7芳基或碱稳定性氮保护基组成的群组；且
R10选自由氢、卤素、-ORc、C1-6烷基、C3-6非共轭烯基、C3-6非共轭炔基、C1-6卤烷基和C1-6烷氧基组成的群组，其中Rc是氢或碱稳定性氧保护基；且
R11和R12各独立地选自由氢和碱稳定性氧保护基组成的群组；或R11与R12一起形成结构(a)的5元杂环基二基：
其中R19和R20各独立地选自由氢、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基和苯基组成的群组，或R19与R20一起表示结构(b)的芴基部分：
通过在合适条件下，组合式(Ⅰ)化合物与式(Ⅱ)化合物或式(Ⅲ)化合物，由此形成式(Ⅳ)化合物，来合成式(Ⅳ)化合物。式(Ⅰ)、式(Ⅱ)和式(Ⅲ)化合物是上文所列涉及式(Ⅴ)和式(Ⅵ)化合物的合成的化合物。在一些实施例中，通过在合适条件下，组合式(Ⅰ)化合物与式(Ⅱ)化合物或式(Ⅲ)化合物，由此形成α-中间物和式(Ⅳ)化合物，来合成式(Ⅳ)化合物。在一些实施例中，α-中间物是式(Ⅴ)化合物。在其它实施例中，α-中间物是式(Ⅵ)化合物。
在一些实施例中，式(Ⅳ)化合物的合成不受包括所有三种特定起始化合物(即，式(Ⅰ)、式(Ⅱ)和式(Ⅲ)化合物)限制。也就是说，只要化合物(Ⅰ)与化合物(Ⅱ)或化合物(Ⅲ)反应，就可通过不特别包括第三种化合物的途径，进行其余合成。因此，在一些实施例中，式(Ⅰ)化合物与式(Ⅱ)化合物反应，形成式(Ⅴ)化合物，所述化合物随后用于合成式(Ⅳ)化合物。在其它实施例中，式(Ⅰ)化合物与式(Ⅲ)化合物反应，形成式(Ⅵ)化合物，所述化合物随后用于合成式(Ⅳ)化合物。
在一些实施例中，式(Ⅳ)化合物的合成受包括所有三种特定起始化合物(即，式(Ⅰ)、式(Ⅱ)和式(Ⅲ)化合物)限制。也就是说，在一些实施例中，本发明包括一种制备式(Ⅳ)化合物的方法，其包含在合适条件下，组合式(Ⅰ)化合物与式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物，由此形成式(Ⅳ)化合物。因此，在一些实施例中，式(Ⅰ)化合物与式(Ⅱ)化合物反应，形成式(Ⅴ)化合物，所述化合物随后与式(Ⅲ)化合物反应。在其它实施例中，式(Ⅰ)化合物与式(Ⅲ)化合物应，形成式(Ⅵ)化合物，所述化合物随后与式(Ⅱ)化合物反应。
合适保护基将视反应发生的特性，例如适于制备式(Ⅳ)化合物的条件而变化。在一些实施例中，R3的合适氧保护基包括乙酸酯基、酯基、苯甲基和苯甲酸酯基。在一些实施例中，R4的合适氧保护基包括硅烷基。另外，R8、R9和R10的取代基(即，Rb-Rg)的合适保护基(氧和/或氮)将视所得取代基而定。例如，在制备式(Ⅵ)化合物(其中R9为-NReRf)的合适碱性反应条件下，Re和Rf可各独立地为合适的碱稳定性氮保护基，例如BOC。类似地，在制备式(Ⅵ)化合物(其中R9为-ORb)的合适碱性反应条件下，Rb可以是合适的碱稳定性氧保护基。在一些实施例中，R13的合适氧保护基包括硅烷基和/或酯基，或烯丙基。
与式(Ⅴ)和式(Ⅵ)化合物的合成一样，式(Ⅰ)、式(Ⅱ)和式(Ⅲ)化合物中各手性碳可具有不同立体化学。在优选实施例中，式(Ⅰ)、式(Ⅱ)和式(Ⅲ)化合物中各手性碳具有特定立体化学。因此，所得式(Ⅳ)化合物中各手性碳可具有不同立体化学。例如，在一些实施例中，式(Ⅳ)化合物是式(Ⅳa)化合物：
也就是说，式(Ⅱ)化合物可以是式(Ⅱa)化合物，如上文所述。
式(Ⅰ)-(Ⅵ)中每一者上的各种取代基可以任何组合形式存在。在一些实施例中，R1为氢。在一些实施例中，R2为氢。在一些实施例中，R1和R2都为氢。在一些实施例中，R5为氢或C1-6烷基。在一些实施例中，R6为氢或C1-6烷基。在一些实施例中，R5和R6各独立地为氢或甲基。在一些实施例中，R5与R6一起形成5到6元非共轭碳环，例如环戊基、非共轭环戊烯基、环己基或非共轭环己烯基。在一些实施例中，R7为氢或羟基。在一些实施例中，R8为氢或羟基。在一些实施例中，R9为-ORb或-NReRf。在一些实施例中，Rb为氢或C1-6烷基。在一些实施例中，R9为-NReRf。在一些实施例中，Re为氢或C1-6烷基。在一些实施例中，Rf为氢、C1-6烷基或碱稳定性氮保护基。在一些实施例中，Re是C1-6烷基，例如甲基或乙基，并且Rf是氢或碱稳定性氮保护基。在一些实施例中，R10为氢。
本发明至少部分是基于控制下式(Ⅴ)中所示碳：
和/或下式(Ⅵ)中所示碳的立体化学：
在先前形成式(Ⅳ)化合物的方法中，此片段的制备得到式(Ⅴ)的α异构体与β异构体的1∶2混合物。本发明人还确定，α和β异构体在用于随后合成大环内酯终产物时，产生差异极大的产率。例如，在制备化合物010时，如果式(Ⅴ)化合物的α和β异构体为：
则由后续反应获得的产率显示于下表1中。
表1：化合物010制备过程中各反应步骤的产率
*乙基化反应产生约1∶1的所需产物与消除产物的混合物。这两种物质不能分开。
**TBS裂解反应的产率是基于上文提及的1∶1混合物。
***大环内酯化反应的产率可通过变成双(三甲基硅烷基)胺基锂而提高到63％。
从表1中可以看出，式(Ⅴ)化合物的β异构体在多个后续反应步骤中的产率明显较低。此外，在β异构体乙基化过程中出现的消除副产物不仅表明产率的明显降低，而且还是一种很难分离的杂质。因此，不希望受任何特定理论的束缚，相信消除式(Ⅴ)化合物的β异构体不仅能在后续反应中产生较高产率，而且还产生较纯的终产物。
在一些实施例中，所述化合物和组合物实质上无消除产物，例如式(Ⅺ)化合物：
在一些实施例中，所述化合物和组合物实质上无以下结构所表示的消除产物：
因此，在一些方面中，本发明针对制备包含式(Ⅴ)化合物的α较高的组合物的方法。本发明人确定，使用具有合适立体化学的原料，可获得α较高的组合物。因此，可通过使式(Ⅰ)化合物与式(Ⅱ)化合物在合适条件下反应，由此形成包含式(Ⅴ)化合物的α较高的组合物，来形成所述包含式(Ⅴ)化合物的α较高的组合物。类似地，在一些方面中，本发明针对制备包含式(Ⅵ)化合物的α较高的组合物的方法。可通过使式(Ⅰ)化合物与式(Ⅲ)化合物在合适条件下反应，由此形成包含式(Ⅵ)化合物的α较高的组合物，来形成此类α较高的组合物。在一些实施例中，式(Ⅰ)化合物是式(Ⅰb)化合物：
本发明也至少部分基于可分离结晶中间物的事实，因此，在合成大环内酯产物时需要极少色谱分离。在先前形成式(Ⅳ)化合物的方法中，需要多次色谱纯化来去除杂质。(例如参看WO 03/076424，第[1099]段-第[1119]段)因此，不希望受任何特定理论的束缚，相信在保持合适纯度和立体化学的情况下，消除色谱分离步骤，将提高大环内酯终产物的产率。
因此，在一些实施例中，式(Ⅰ)化合物是结晶形式。在其它实施例中，式(Ⅱ)化合物是结晶形式。在其它实施例中，式(Ⅲ)化合物是结晶形式。在其它实施例中，不利用色谱分离，即制备出实质上纯形式的式(Ⅳ)化合物。在其它实施例中，不利用色谱分离，即制备出实质上纯形式的式(Ⅴ)化合物。在其它实施例中，不利用色谱分离，即制备出实质上纯形式的式(Ⅵ)化合物。
在其它实施例中，式(Ⅴ)化合物和/或式(Ⅵ)化合物是结晶形式。所属领域技术人员将理解，中间物未必能容易或有效地进行结晶。因此，在一些实施例中，式(Ⅴ)化合物和/或式(Ⅵ)化合物的可结晶类似物是作为中间物形成。如本文所使用，术语“可结晶类似物”是指式(Ⅴ)和/或式(Ⅵ)化合物经过修饰，能够结晶，同时仍保持其在后续反应步骤中的反应性。例如，可用保护基修饰式(Ⅴ)和/或式(Ⅵ)化合物的一个侧接氧，由此所述保护基可促进结晶。当将可结晶类似物用于后续步骤中时，接着可去除保护基。
例如，不希望受任何特定理论的束缚，相信在一个或多个本发明分子中引入两个共轭环，可例如通过这两个环之间的有利相互作用，而促进结晶。所述相互作用可例如是因π轨道的相互作用而引起的环堆叠。此现象可称为“π堆叠”。因此，在一些实施例中，本发明分子包含两个共轭环，所述环能够实现π堆叠。在一些实施例中，所述环包含一个或多个促进π堆叠的取代基。例如，可通过提供具有不同电子特征的环(例如，一个富电子的环和一个缺电子的环)，来增强π堆叠。所述环可例如根据某些供电子基团和/或吸电子基团的存在进行选择。也就是说，供电子基团的存在通常会使环中富电子性更强，而吸电子基团的存在通常会使环中缺电子性更强。例示性供电子基团包括(但不限于)-O、-OH、-OR、-NH2、-NR2、酰胺、-OCOR、烷基(例如支链烷基)、苯基和共轭烯基。例示性吸电子基团包括(但不限于)-NO2、-NH3 +、-NR3 +、-SO3H、腈、-CF3、羰基(例如-COH、-COR、-COOH和-COOR)和卤素。
在一些实施例中，式(Ⅴ)化合物的可结晶类似物是式(Ⅶ)化合物：
例如式(Ⅶ′)化合物：
其中R1和R2各独立地选自由氢、C1-6烷基、C3-6非共轭烯基和C3-6非共轭炔基组成的群组；
R3选自由氢和碱稳定性氧保护基组成的群组；
R5和R6各独立地选自由氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、苯基和苯甲基组成的群组，其中所述苯基或苯甲基经0、1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-3烷基和NH2的取代基取代；或R5和R6连同其所连接的碳一起形成5到6元非共轭碳环；
R11和R12各独立地选自由氢和碱稳定性氧保护基组成的群组；或R11与R12一起形成结构(a)的5元杂环基二基：
其中R19和R20各独立地选自由氢、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基和苯基组成的群组，或R19与R20一起表示结构(b)的芴基部分：
R13是式(Ⅷ)部分：
且
R14、R15、R16、R17和R18各独立地选自由H、NO2、-NH3 +、-COH、-CO(C1-4烷基)、-COCl、-COOH、-COO(C1-4烷基)、-NR3 +、-SO3H、腈、-CF3和卤素组成的群组。
在一些实施例中，R3是含第一芳香环的氧保护基，例如，经0、1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的苯甲基或苯甲酰基：-OH、-O(C1-4烷基)、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、酰胺、-OCO(C1-4烷基)和(C1-4烷基)。
在一些实施例中，式(Ⅴ)化合物的可结晶类似物是式(Ⅶ)化合物：
例如式(Ⅶ′)化合物：
其中R1和R2各独立地选自由氢、C1-6烷基、C3-6非共轭烯基和C3-6非共轭炔基组成的群组；
R3是含第一芳香环的氧保护基；
R5和R6各独立地选自由氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、苯基和苯甲基组成的群组，其中所述苯基或苯甲基经0、1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-3烷基和NH2的取代基取代；或R5和R6连同其所连接的碳一起形成5到6元非共轭碳环；
R11和R12各独立地选自由氢和碱稳定性氧保护基组成的群组；或R11与R12一起形成结构(a)的5元杂环基二基：
其中R19和R20独立地选自由氢、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基和苯基组成的群组，或R19与R20一起表示结构(b)的芴基部分：
R13是含第二芳香环的氧保护基。
在一些实施例中，R13是经至少一个取代基取代的苯甲酰基或苯甲基，其中各取代基独立地选自-NO2、-NH3 +、-NH2(C1-4烷基)+、-NH(C1-4烷基)2 +、-N(C1-4烷基)3 +、-SO3H、腈、-CF3、-COH、-CO(C1-4烷基)、-COOH和-COO(C1-4烷基)。
在一些实施例中，R13是式(Ⅷ)部分：
如本文所使用，术语“含芳香环的氧保护基”是指结构中具有至少一个芳香环的如本文较为详细地描述的氧保护基。芳香环是指含有共轭双键的环系统(例如苯)。此类结构通常会使环系统周围电子离域。在一些实施例中，含芳香环的氧保护基是经取代或未经取代的苯甲酰基。在一些实施例中，含芳香环的氧保护基是经取代或未经取代的苯甲基。
在一些实施例中，含第一芳香环的氧保护基是经至少一个吸电子基团取代的苯甲酰基或苯甲基，而含第二芳香环的氧保护基是经至少一个供电子基团取代的苯甲酰基或苯甲基。在其它实施例中，含第一芳香环的氧保护基是经至少一个供电子基团取代的苯甲酰基或苯甲基，而含第二芳香环的氧保护基是经至少一个吸电子基团取代的苯甲酰基或苯甲基。供电子基团和吸电子基团可以是上文所述任何基团。在一些实施例中，含第一芳香环的氧保护基是经至少一个取代基取代的苯甲酰基或苯甲基，其中各取代基独立地选自-OH、-O(C1-4烷基)、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、酰胺、-OCO(C1-4烷基)和(C1-4烷基)。在一些实施例中，含第二芳香环的氧保护基是经至少一个取代基取代的苯甲酰基或苯甲基，其中各取代基独立地选自-NO2、-NH3 +、-NH2(C1-4烷基)+、-NH(C1-4烷基)2 +、-N(C1-4烷基)3 +、-SO3H、腈、-CF3、-COH、-CO(C1-4烷基)、-COOH和-COO(C1-4烷基)。
对于式(Ⅶ)化合物，在一些实施例中，R1为氢。在一些实施例中，R2为氢。在一些实施例中，R1和R2都为氢。在一些实施例中，R3是经0、1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的苯甲基：-OH、-O(C1-4烷基)、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、酰胺、-OCO(C1-4烷基)和(C1-4烷基)。在一些实施例中，R3为4-甲氧基苯甲基。在一些实施例中，R5为氢或C1-6烷基。在一些实施例中，R6为氢或C1-6烷基。在一些实施例中，R5和R6各独立地为氢或甲基。
在一些实施例中，R14、R15、R16、R17和R18中一者是选自由NO2、-NH3 +、-COH、-CO(C1-4烷基)、-COCl、-COOH、-COO(C1-4烷基)、-NR3 +、-SO3H、腈、-CF3和卤素组成的群组，而R14、R15、R16、R17和R18中其它4者为氢。在一些实施例中，R14、R15、R16、R17和R18中至少一者是选自由NO2、-NH3 +、-COH、-CO(C1-4烷基)、-COCl、-COOH、-COO(C1-4烷基)、-NR3 +、-SO3H、腈、-CF3和卤素组成的群组，而R14、R15、R16、R17和R18中其它基团为氢。在一些实施例中，R16是NO2，而R14、R15、R17和R18各独立地为氢。
在一些实施例中，由表示的双键表示各取代基相对于彼此位于顺式位置的双键。
在一些实施例中，式(Ⅶ)化合物是式(Ⅶa)化合物
在一些实施例中，式(Ⅶ)化合物是式(Ⅶb)化合物：
本发明也至少部分基于一个事实，即，高溶解度中间物可与不溶性或难溶性杂质分离，因此，在合成大环内酯产物时需要极少色谱分离。如上文所述，先前形成式(Ⅳ)化合物的方法取决于去除杂质的多次色谱纯化。另外，不希望受任何特定理论的束缚，相信在保持合适纯度和立体化学的情况下，消除一个或多个所述色谱分离步骤，不仅能提高大环内酯终产物的产率，而且还能减少制备时间和成本，并降低式(Ⅳ)化合物合成过程中所用试剂(例如有机溶剂)的量。
因此，在一些实施例中，本发明中间物可通过连接促溶基团而呈现高溶解性。在一些实施例中，促溶基团的连接是可逆的。例如，在一些实施例中，促溶基团的添加可比拟氮或氧保护基的添加。不希望受任何特定理论的束缚，相信连接促溶基团，允许将目标化合物拉入水中，由此在有机介质中留下不能经促溶基团衍生化的任何部分。因此，在一些实施例中，式(Ⅰ)化合物的可溶性类似物是作为中间物形成。如本文所使用，术语“可溶性类似物”是指式(Ⅰ)化合物经过修饰(例如，通过连接促溶基团)，能够溶解于水溶液中。例如，可用促溶基团修饰式(Ⅰ)和/或式(Ⅵ)化合物的一个侧接氧，由此所述促溶基团可促进化合物溶解于水溶液中。此时，所属领域技术人员可利用相关化合物与杂质溶解度的差异，在不利用色谱分离的情况下，分离出相关化合物。在分离出相关化合物后，即可去除促溶基团。
在一些实施例中，式(Ⅰ)化合物的可溶性类似物是式(ⅫⅠ)化合物：
例如式(ⅫⅠ′)化合物：
其中R1和R2各独立地选自由氢、C1-6烷基、C3-6非共轭烯基和C3-6非共轭炔基组成的群组；
R3选自由氢和碱稳定性氧保护基组成的群组；
R11和R12各独立地选自由氢和碱稳定性氧保护基组成的群组；或R11与R12一起形成结构(a)的5元杂环基二基：
其中R19和R20各独立地选自由氢、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基和苯基组成的群组，或R19与R20一起表示结构(b)的芴基部分：
且
R21、R22、R23、R24和R25中有1、2或3者是含酸性氢的部分或其盐，而R21、R22、R23、R24和R25中剩余部分各独立地为氢、甲基、羟基或氨基。
如本文所使用，术语“含酸性氢的部分”是指取代基中包括至少一个酸性氢。含酸性氢的部分包括例如-COOH、-SO3H、-SO4H、-PO3H2和-PO4H2。应了解，含酸性氢的部分可位于式(Ⅻ)化合物核心的邻位、间位或对位，即部分。
在一些实施例中，含酸性氢的部分是在式(Ⅻ)化合物核心的邻位。
在一些实施例中，R21是-COOH或其盐。在一些实施例中，R21是-SO3H或其盐。在一些实施例中，R22、R23、R24和R25各独立地为氢。在一些实施例中，R22是-COOH或其盐。在一些实施例中，R22是-SO3H或其盐。在一些实施例中，R21、R23、R24和R25各独立地为氢。
在一些实施例中，R1、R2、R3、R11、R12、R19和R20选自结合化合物(Ⅰ)提供的取代基。例如，在一些实施例中，R1和R2各独立地为氢。在一些实施例中，R11与R12一起形成结构(a)的5元杂环基二基：
其中R19和R20各独立地为C1-6烷基。
在一些实施例中，式(Ⅰ)、式(Ⅱ)与式(Ⅲ)化合物反应形成式(Ⅳ′)化合物：
随后，例如通过使用叔丁醇钾实现大环内酯化，接着脱除保护基/氧化，所述式(Ⅳ′)化合物转化成式(Ⅳ)化合物。也已经确定，去除式(Ⅳ′)R3位的保护基(例如，用DDQ去除对甲氧基苯甲基醚，形成羟基部分)，将产生对茴香醛。已经发现，对茴香醛又负责形成二聚体杂质：
其中各取代基如上文所述。尽管所述二聚体再经受反应条件，但其不会重新降解成单体和对茴香醛。这表明，所述二聚体是稳定的。另外，最初的一些生物试验还显示，与单体相比，所述二聚体具有较低效力和较高细胞毒性，使其成为不合需要的杂质。
因此，在一些实施例中，本发明化合物和组合物实质上无二聚体产物。在一些实施例中，在乙酸钠存在下，将盐酸氨基脲添加到反应混合物中。不希望受任何特定理论的束缚，相信这可能形成亚胺衍生物，所述衍生物可以从溶液中沉淀析出，并通过过滤去除。
在一些实施例中，式(Ⅰ)、式(Ⅱ)与式(Ⅲ)化合物反应形成式(Ⅳ″)化合物：
其中R1和R2各独立地选自由氢、C1-6烷基、C3-6非共轭烯基和C3-6非共轭炔基组成的群组；
R3是碱稳定性氧保护基；
R5和R6各独立地选自由氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、苯基和苯甲基组成的群组，其中所述苯基或苯甲基经0、1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-3烷基和NH2的取代基取代；或R5和R6连同其所连接的碳一起形成5到6元非共轭碳环；
R7是-ORa，其中Ra是碱稳定性氧保护基；
R8选自由氢和-ORg组成的群组，其中Rg为氢或碱稳定性氧保护基；
R9选自由氢、卤素、-ORb、C1-6烷基、C3-6非共轭烯基、C3-6非共轭炔基、C1-6卤烷基、-SRd和-NReRf组成的群组，其中Rb是氢或碱稳定性氧保护基，其中Rd选自由氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、包含1、2或3个杂原子的5到7元杂芳基以及C5-7芳基组成的群组，并且其中Re和Rf各独立地选自由氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、包含1、2或3个杂原子的5到7元杂芳基以及C5-7芳基或碱稳定性氮保护基组成的群组；且
R10选自由氢、卤素、-ORc、C1-6烷基、C3-6非共轭烯基、C3-6非共轭炔基、C1-6卤烷基和C1-6烷氧基组成的群组，其中Rc是氢或碱稳定性氧保护基；
随后，例如通过后续的脱除保护基/氧化，所述式(Ⅳ″)化合物转化成式(Ⅳ)化合物。可以脱除R3、R7或由式Ⅻ的杂环基二基表示的结构中任一者或全部的保护基：
在一些实施例中，同时脱除R3、R7和由式(Ⅻ)的杂环基二基表示的结构中全部的保护基。在其它实施例中，首先脱除R7的保护基，随后依次脱除R3和由式(Ⅻ)的杂环基二基表示的结构的保护基。
在其它方面中，本发明针对制备包含式(Ⅳ)化合物的纯度较高的组合物的方法。本发明人还确定，通过使用具有合适立体化学的原料，并由此形成α较高的中间物(例如，包含式(Ⅴ)或式(Ⅵ)的α较高的组合物)，以及靶向无需色谱分离即可以实质上纯的形式分离出来的结晶中间物，可获得纯度较高的组合物。所述制备包含式(Ⅳ)化合物的纯度较高的组合物的方法，通常包括在合适条件下，组合式(Ⅰ)化合物与式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物，由此形成包含式(Ⅳ)化合物的纯度较高的组合物。
类似地，在其它方面中，本发明针对制备包含式(Ⅳ)化合物的组合物的方法，其中所述组合物实质上无有机杂质。所述方法通常包括在合适条件下，组合式(Ⅰ)化合物与式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物，由此形成包含式(Ⅳ)化合物而且实质上无有机杂质的组合物。
在其它方面中，本发明针对制备包含式(Ⅳ)化合物的产率较高的组合物的方法。所述方法通常包括在合适条件下，组合式(Ⅰ)化合物与式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物，由此形成包含式(Ⅳ)化合物的组合物。
所属领域技术人员将能够理解，本文所用反应条件可变化。例如，在式(Ⅰ)-(Ⅲ)和式(Ⅴ)-(Ⅵ)的任一化合物相互偶联时，可利用多种试剂。此外，在各种中间物的保护、脱除保护基、大环内酯化和氧化过程中，也可以利用多种试剂。另外，反应所需时间可视试剂和浓度而变化。而且，本发明各反应可在不同温度下发生。在本发明各反应中也可以使用多种溶剂。合适溶剂在环境室温和压力下是液体，或在反应所用温度和压力条件下保持液体状态。适用的试剂不受特别限制，只要其不会干扰反应本身(即，其优选是惰性溶剂)，而且其能溶解一定量反应物即可。视环境而定，溶剂可经蒸馏或脱气。溶剂可以是例如脂肪族烃(例如己烷、庚烷、轻石油(ligroin)、石油醚、环己烷或甲基环己烷)和卤代烃(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯)；芳香族烃(例如苯、甲苯、四氢萘、乙苯或二甲苯)；醚(例如二甘醇二甲醚、甲基-叔丁基醚、甲基-叔戊基醚、乙基-叔丁基醚、乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃或甲基四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二乙二醇二甲醚)；腈(例如乙腈)；酮(例如丙酮)；酯(例如乙酸甲酯或乙酸乙酯)；醇(例如甲醇)和其混合物。所属领域技术人员使用本发明的教示，无需过多实验，就能够确定合适的反应条件。
分析有益反应特性
在一个实施例中，对于合成本发明的大环内酯类，本发明的制备方法优于当前所用方法。在某些实施例中，本发明方法具有有益反应特性(BRP)。
用语“有益反应特性或BRP”包括一个反应优于执行同一反应的现有方式的特性。所述特性可以是适于比较现有方法的任何特性，因此所述特性实质上等于或优于现有方法的特性。所述特性的实例包括(不限于)原料的安全性、反应时间、能量消耗、反应的安全性、产物质量平衡(减少废料)、反应净度、废料、生产量、处理(workup)、总处理时间和目标产物的总成本。下文将论述当用于制备化合物010时，有益反应特性的几个特定实例。
成本效益
在制备化合物010的过程中，芳香族氮(即，式(Ⅳ)中的R9)的乙基化是一个限制生产量的步骤。在先前所用的方法中，乙基化是在合成结束时，在完整碳骨架处于适当位置的情况下发生。因此，乙基化反应的任何限制都会不利地影响所述完整骨架，包括所有原料。通过较早执行乙基化反应，消除了对其它片段的不利影响，而且能增加总体合成收敛性(synthetic convergence)。因此，在一些实施例，式(Ⅲ)化合物的取代基R9使得在形成式(Ⅳ)化合物的过程中，无需在后续步骤中发生烷基化。
废料/杂质
在先前合成化合物010的方法中，理论上，至少33％的产物质量是废料。例如，先前方法制备的式(Ⅴ)化合物中约66％是β异构体，而由β异构体产生的产物中约50％是具有以下结构的不可分离的消除副产物：
此外，对于废料总量，相比先前方法，本发明方法可通过消除色谱分离步骤，进一步减少废料。所述减少废料可引起例如时间、成本、危险废料处理等的进一步节省。
本发明中间物
本发明还至少部分针对用于合成本发明化合物和组合物(例如式(Ⅳ)化合物)的中间物。如上文所论述，在终产物的合成过程中，需要具有结晶中间物，这样至少可以消除色谱分离步骤。
应了解，除上文方案1和2中所列的特定中间物外，本发明还涵盖所述中间物的可结晶类似物。在一些实施例中，方案1和2中所列一种或多种特定中间物不能容易或有效地结晶。如上文较为详细地描述，可修饰中间物以使其能够结晶。此类修饰过的中间物会在后续反应步骤中保持其反应性。
因此，在一些方面中，本发明针对式(Ⅶ)中间物：
其中R1和R2各独立地选自由氢、C1-6烷基、C3-6非共轭烯基和C3-6非共轭炔基组成的群组；
R3选自由氢和碱稳定性氧保护基组成的群组；
R5和R6各独立地选自由氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、苯基和苯甲基组成的群组，其中所述苯基或苯甲基经0、1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-3烷基和NH2的取代基取代；或R5和R6连同其所连接的碳一起形成5到6元非共轭碳环；
R11和R12各独立地选自由氢和碱稳定性氧保护基组成的群组；或R11与R12一起形成结构(a)的5元杂环基二基：
R13是式(Ⅷ)部分：
且
R14、R15、R16、R17和R18各独立地选自由H、NO2、-NH3 +、-COH、-CO(C1-4烷基)、-COCl、-COOH、-COO(C1-4烷基)、-NR3 +、-SO3H、腈、-CF3和卤素组成的群组。
在某些方面中，本发明针对式(Ⅶ)中间物：
其中R1和R2各独立地选自由氢、C1-6烷基、C3-6非共轭烯基和C3-6非共轭炔基组成的群组；
R3是含芳香环的氧保护基；
R5和R6各独立地选自由氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、苯基和苯甲基组成的群组，其中所述苯基或苯甲基经0、1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-3烷基和NH2的取代基取代；或R5和R6连同其所连接的碳一起形成5到6元非共轭碳环；
R11和R12各独立地选自由氢和碱稳定性氧保护基组成的群组；或R11与R12一起形成结构(a)的5元杂环基二基：
其中R19和R20各独立地选自由氢、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基和苯基组成的群组，或R19与R20一起表示结构(b)的芴基部分：
R13是含芳香环的氧保护基。
R1、R2、R3、R5、R6、R11、R12和R13的例示性值如上文结合式(Ⅶ)的可结晶类似物较为详细地描述。
在一些实施例中，式(Ⅶ)化合物是式(Ⅶa)化合物
在一些方面中，本发明针对式(Ⅸ)中间物：
其中R1和R2各独立地选自由氢、C1-6烷基、C3-6非共轭烯基和C3-6非共轭炔基组成的群组。在一些实施例中，R1为氢。在一些实施例中，R2为氢。在一些实施例中，R1和R2各独立地为氢。
在其它方面中，本发明针对式(Ⅹ)中间物：
其中R1和R2各独立地选自由氢、C1-6烷基、C3-6非共轭烯基和C3-6非共轭炔基组成的群组；
R5和R6各独立地选自由氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、苯基和苯甲基组成的群组，其中所述苯基或苯甲基经0、1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-3烷基和NH2的取代基取代；或R5和R6连同其所连接的碳一起形成5到6元非共轭碳环；
R8选自由氢和-ORg组成的群组，其中Rg为氢或碱稳定性氧保护基；
R9选自由氢、卤素、-ORb、C1-6烷基、C3-6非共轭烯基、C3-6非共轭炔基、C1-6卤烷基、-SRd和-NReRf组成的群组，其中Rb是氢或碱稳定性氧保护基，其中Rd选自由氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、包含1、2或3个杂原子的5到7元杂芳基以及C5-7芳基组成的群组，并且其中Re和Rf各独立地选自由氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、包含1、2或3个杂原子的5到7元杂芳基以及C5-7芳基或碱稳定性氮保护基组成的群组；且
R10选自由氢、卤素、-ORc、C1-6烷基、C3-6非共轭烯基、C3-6非共轭炔基、C1-6卤烷基和C1-6烷氧基组成的群组，其中Rc是氢或碱稳定性氧保护基。
在一些实施例中，R1为氢。在一些实施例中，R2为氢。在一些实施例中，R1和R2各独立地为氢。在一些实施例中，R5为氢或C1-6烷基。在一些实施例中，R6为氢或C1-6烷基。在一些实施例中，R5和R6各独立地为氢或甲基。在一些实施例中，R8为氢。在一些实施例中，R10为氢。在一些实施例中，R9为-ORb或-NReRf。在一些实施例中，Rb为氢或C1-6烷基。在一些实施例中，R9为-NReRf。在一些实施例中，Re为氢或C1-6烷基。在一些实施例中，Rf为氢、C1-6烷基或碱稳定性氮保护基。在一些实施例中，Re是C1-6烷基，例如甲基或乙基，并且Rf是氢或碱稳定性氮保护基。
在一些实施例中，式(Ⅹ)化合物是式(Ⅹa)化合物
其中Re选自由氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、杂芳基和芳基组成的群组；且
Rf是碱稳定性氮保护基。
在其它实施例中，本发明针对包括式(X)中间物的组合物，其中所述组合物实质上无式(IV)化合物：
其中R1和R2各独立地选自由氢、C1-6烷基、C3-6非共轭烯基和C3-6非共轭炔基组成的群组；
R5和R6各独立地选自由氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、苯基和苯甲基组成的群组，其中所述苯基或苯甲基经0、1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-3烷基和NH2的取代基取代；或R5和R6连同其所连接的碳一起形成5到6元非共轭碳环；
R7是-ORa，其中Ra是碱稳定性氧保护基；
R8选自由氢和-ORg组成的群组，其中Rg为氢或碱稳定性氧保护基；
R9选自由氢、卤素、-ORb、C1-6烷基、C3-6非共轭烯基、C3-6非共轭炔基、C1-6卤烷基、-SRd和-NReRf组成的群组，其中Rb是氢或碱稳定性氧保护基，其中Rd选自由氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、包含1、2或3个杂原子的5到7元杂芳基以及C5-7芳基组成的群组，并且其中Re和Rf各独立地选自由氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、包含1、2或3个杂原子的5到7元杂芳基以及C5-7芳基或碱稳定性氮保护基组成的群组；
R10选自由氢、卤素、-ORc、C1-6烷基、C3-6非共轭烯基、C3-6非共轭炔基、C1-6卤烷基和C1-6烷氧基组成的群组，其中Rc是氢或碱稳定性氧保护基；且R11和R12各独立地为氢。
在其它方面中，本发明针对式(Ⅲ)中间物：
其中Y是卤素或三氟甲磺酸酯基(-O-SO2CF3)；
R8选自由氢和-ORg组成的群组，其中Rg为氢或碱稳定性氧保护基；
R9是-NReRf；其中Re选自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、包含1、2或3个杂原子的5到7元杂芳基和C5-7芳基组成的群组，并且其中Rf是碱稳定性氮保护基；且
R10选自由氢、卤素、-ORc、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基和C1-6烷氧基组成的群组，其中Rc是氢或碱稳定性氧保护基。在一些实施例中，R8为氢。在一些实施例中，R10为氢。在一些实施例中，Re为C1-6烷基，例如甲基或乙基。在一些实施例中，Rf是-BOC。
在其它方面中，本发明针对上文在方法部分中所述的式(Ⅰ)-(Ⅲ)或(Ⅴ)-(Ⅶ)的任一中间物。
在其它方面中，本发明针对式(Ⅰ)-(Ⅲ)或(Ⅴ)-(Ⅸ)的任一化合物作为中间物用于合成式(Ⅳ)化合物的用途。例如，在一些实施例中，本发明针对式(Ⅰ)-(Ⅲ)或(Ⅴ)-(Ⅳ)的任一化合物作为中间物用于合成包含式(Ⅳ)化合物的纯度较高或产率较高的组合物的用途。在一些实施例中，本发明针对包含式(Ⅴ)和/或式(Ⅵ)化合物的α较高的组合物用于合成包含式(Ⅳ)化合物的纯度较高或产率较高的组合物的用途。
使用本发明方法制备的化合物和组合物
在一些方面中，本发明针对使用本发明方法制备的化合物和组合物，例如α较高的组合物。在一些实施例中，所述化合物和组合物适用于治疗调配物中。所述治疗调配物可以是例如下文较为详细地描述的调配物。在其它实施例中，所述化合物和组合物适用于合成其它产物，例如式(Ⅳ)化合物。
本发明组合物的用途
一般来说，本发明提供适用于治疗炎症或免疫病症以及治疗癌症、尤其实体肿瘤的化合物。在一些实施例中，本发明化合物抑制NF-kB活性，并因此能对炎症和免疫病症有效(一般参看，NF-kB于防御和疾病中的用途(NF-kB in Defense and Disease)，临床研究杂志(J.Clin.Investig)2001，107，7)。此外，还证实，某些本发明化合物在体外可抑制受体酪氨酸激酶活性，诸如VEGFr和PDGFr，并且可用于治疗癌症，包括实体肿瘤(参看血管生成：药物干预治疗癌症、心血管疾病和慢性炎症的潜力(Angiogenesis：Potentials for Pharmacologic Intervention in the Treatment of Cancer，CardiovascularDiseases，and Chronic Inflammation)，药物评论(Pharmacological Reviews)，2000，52，237)。
因此，在一些实施例中，本发明化合物所显现的NF-kB抑制的IC50值小于10μM。在某些其它实施例中，本发明化合物所显现的IC50值小于7.5μM。在某些实施例中，本发明化合物所显现的IC50值小于5μM，小于2.5μM，小于1μM。在某些实施例中，本发明化合物所显现的IC50值小于0.75μM，小于0.5μM，小于0.25μM，小于0.1μM，小于75nM，小于50nM，或甚至小于25nM。
在其它实施例中，本发明化合物所显现的抑制体外肿瘤细胞系生长的IC50值小于10μM。在某些其它实施例中，本发明化合物所显现的IC50值小于7.5μM。在某些实施例中，本发明化合物所显现的IC50值小于5μM，小于2.5μtM，小于1μtM。在某些实施例中，本发明化合物所显现的IC50值小于0.75μM，小于0.5μM，小于0.25μM，小于0.1μM，小于75nM，小于50nM，或甚至小于25nM。
如上文所论述，本发明化合物显示出免疫调节活性，而且还显示出通过抑制受体酪氨酸激酶抑制血管生成的活性。因此，本发明化合物可用于治疗多种病症，包括(但不限于)败血症、肾小球性肾病、类风湿性关节炎(包括强直性脊柱炎)、牛皮癣关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、过敏性鼻炎、眼睛炎症、发炎性肠病、特异性皮炎、牛皮癣、哮喘、克罗恩氏病(Crohn′s disease)、溃疡性结肠炎、发炎性肺病、肝炎、自身免疫病症、糖尿病、AIDS、实体肿瘤癌症、白血病、淋巴瘤、非霍奇金氏B细胞淋巴瘤(non-hodgkin′s B-cell lymphoma)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、多发性骨髓瘤、系统性红斑狼疮、同种异体移植物排斥/移植物抗宿主疾病、湿疹、荨麻疹、重症肌无力、特发性血小板减少性紫癜、心血管疾病(例如心肌梗塞、动脉粥样硬化)、肝炎、增殖性肾炎、腺病毒、中枢神经系统疾病/病症(中风、阿兹海默氏病(Alzheimer′s disease)、癫痫症)，而且还可用于治疗例如疟疾的症状。在某些实施例中，本发明化合物特别适用于治疗类风湿性关节炎、牛皮癣、多发性硬化、哮喘和癌症。在某些实施例中，本发明化合物特别适用于治疗牛皮癣。在某些实施例中，本发明化合物特别适用于治疗癌症。在某些实施例中，本发明化合物特别适用于治疗特异性皮炎。有关治疗所述疾病的其它信息和指导，可见于例如美国专利申请公开案第2006/0247448号，其完整内容以引用的方式并入本文中。
投药剂量和模式
应了解，可使用有效治疗本文所述任一疾病状态的任何投药量和任何投药途径，投予根据本发明方法形成的化合物和组合物。因此，如本文关于癌症治疗所使用的表述“有效量”，是指足以抑制肿瘤细胞生长的药剂量，或指足以降低癌症影响的量。所需确切量将视个体的种类、年龄和一般情况、疾病的严重程度、特定抗癌剂、其投药模式等，随个体不同而变化。为了便利投药和剂量的均匀性，本发明化合物优选调配成剂量单位形式。如本文所使用，表述“剂量单位形式”是指适于欲治疗的患者的物理离散的治疗剂单元。然而，应了解，本发明化合物和组合物的总每日用量将由主治医师在合理医学判断的范围内确定。用于任何特定患者或生物体的具体治疗有效剂量将视多种因素而定，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所用特定化合物的活性；所用特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；投药时间；投药途径；和所用特定化合物的排泄率；治疗持续时间；与所用特定化合物组合使用或同时使用的药物；和医学领域中众所周知的类似因素(例如参看，古德曼(Goodman)和吉尔曼(Gilman)的″治疗剂的药理学基础(The Pharmacological Basis of Therapeutics)″，第10版，A.吉尔曼(A.Gilman)，J.哈德曼(J.Hardman)和L.林伯德(L.Limbird)编，麦格劳-希尔出版社(McGraw-Hill Press)，155-173，2001，其是以全文引用的方式并入本文中)。
医药组合物可全身投予，例如经肠和不经肠投药方法，例如静脉内投药、腹膜内投药、肌肉内投药、冠状动脉内投药、动脉内投药(例如投入颈动脉中)、皮内投药、皮下投药、透皮递送、气管内投药、皮下投药、关节内投药、室内投药、吸入(例如气雾剂)、脑内、经鼻、naval、经口、眼内、肺部投药，经导管、栓剂渗透和直接注入组织中，或全身吸收的局部或粘膜投药。有关本发明组合物的全身投药(包括适宜剂型、剂量和给药方案)的指导，可见于例如美国专利申请公开案第2006/0247448号，其完整内容以引用的方式并入本文中。在某些例示性实施例中，本发明化合物可用作支架涂层。有关使用本发明化合物此能力的指导，可见于例如WO 05/023792。
等效物
所属领域技术人员仅使用常规实验，就能认识到或能够确定本文所述的本发明各具体实施例的许多等效物。所述等效物也打算涵盖在以下权利要求书中。
以引用的方式并入
本申请案全文所引用的所有参考文献、专利和专利申请案的内容都是以引用的方式并入本文中。
实例
本文中使用以下命名惯例：
 TMS   三甲基硅烷基
 TMSCL   氯化三甲基硅烷
 TBDMS   叔丁基二甲基硅烷基
 TIPS   三异丙基硅烷基
 TBAF   四丁基氟化铵
 TMSI   碘代三甲基硅烷
 PMP   对甲氧基苯基
 -OTf   三氟甲磺酸酯基
 BOC   氨基甲酸叔丁酯
 MPM   4-甲氧基苯甲基
 PCC   氯铬酸吡啶
 TBME   叔丁基甲基醚
 TBDPS   叔丁基二苯基醚
 DMAP   二甲基氨基吡啶
 THF   四氢呋喃
 IPA   异丙醇
 TBAI   四丁基碘化铵
 KOtBu   叔丁醇钾
 DMSO   二甲亚砜
 TBS   叔丁基二甲基硅烷基
 TFA   三氟乙酸酐
 KHMDS   双(三甲基硅烷基)胺基钾
 DCM   二氯甲烷
下文所提供的试剂量都是相对于任一所提供的方案中最先列出的试剂计。当给出体积时，其是使用转化因子1公斤重量＝1升体积，来计算。
实例1：合成化合物010
方案3：由D-核糖合成二醇
将D-核糖(1重量)悬浮于丙酮(5体积)中。添加硫酸(0.05重量)，并搅拌混合物直到均匀。添加咪唑(0.6重量)。搅拌混合物15分钟，随后蒸馏去除丙酮。将丙酮(0.5体积)装入反应器中。蒸馏去除丙酮，并重复所述程序。将二氯甲烷(0.5体积)装入反应器中，并蒸馏去除。将粗物质用于下一反应。
向缩丙酮化物(1重量)中添加咪唑(0.36重量)。在25℃下，将混合物悬浮于二氯甲烷(5体积)中。将混合物冷却到0℃，并添加氯化叔丁基二苯基硅烷(1.4重量)。添加饱和氯化铵溶液(2体积)和水(1体积)，并搅拌混合物15分钟。将TBME(2.5体积)添加到混合物中，并搅拌5分钟。分离有机溶液，并用水(2体积)和盐水(2体积)洗涤。浓缩有机层，并获得TBDPS保护的粗乳醇。将所述粗物质用于下一步骤。
在-20℃下，在TBDPS-缩丙酮化物(1重量)于THF(1.6体积)中的溶液中，以保持温度低于-10℃的速率添加乙烯基溴化镁溶液(1M/THF，5.8体积)。使溶液缓慢升温到25℃。将反应物转移到冷的饱和氯化铵水溶液(4.5体积)、TBME(4.5体积)与水(1.8体积)的混合物中。分离水层，并用水(2.25体积)洗涤有机溶液2次。用盐水(4.5体积)洗涤有机溶液，并浓缩。由庚烷结晶粗二醇001(由d-核糖计，产率为35.2％)。收集固体，并用冷庚烷洗涤，并且空气干燥。
方案4：通过烯丙基还原合成乙酸酯
在0℃下，向经搅拌的二醇001(1重量)、二甲基氨基吡啶(0.002重量)和三乙胺(0.76体积)于叔丁基甲基醚(1.75体积)中的溶液中，添加乙酸酐(0.46体积)。使溶液升温到25℃，随后搅拌约1小时。将反应混合物冷却到0℃，并用饱和氯化铵水溶液(2体积)淬灭。添加TBME(1体积)。分离有机相，并依次用水(2体积)和盐水(2体积)洗涤。浓缩合并的有机溶液，得到二乙酸酯，不经进一步纯化即使用。
向反应器中装入催化剂Pd(Ph3P)4(0.02重量)、三乙胺(0.37重量)和THF(3体积)。将溶液冷却到5℃。随后添加甲酸(0.17体积)。甲酸添加完成后，添加二乙酸酯(1重量)于THF(1体积)中的溶液。将混合物加热到回流(65℃)，保持2小时。完成后，将混合物冷却到0℃，并用水(1.82体积)淬灭。添加叔丁基甲基醚(2.73体积)，并搅拌15分钟。分离水层，随后依次用10重量％半胱氨酸水溶液(2.0体积)和饱和氯化钠(1.82体积)洗涤所述溶液。浓缩有机相。将粗油状残余物溶解于IPA/水(9∶1)(5体积)中，升温到70℃，随后冷却到-5℃。过滤结晶乙酸酯002。用冷的IPA/水(9∶1)(0.5体积)洗涤滤饼，随后干燥(以001计，产率为64.8％；熔点64-67℃)。002的13C和1H NMR描述于图3A和3B中。
方案5：乙酸酯转化成伯醇
将乙酸酯002(1重量)悬浮于THF(4.7体积)中。向悬浮液中添加MeOH(2.33体积)。向所得悬浮液中添加碳酸钾(0.3重量)于MeOH(2.33体积)中的浆液。将混合物冷却到10℃，随后添加水(8.0体积)和甲基叔丁基醚(8体积)。搅动(15分钟)后，静置反应物(15分钟)，并分离出有机层。接着，用盐水(4体积)洗涤有机相，并浓缩。不经纯化即使用粗醇。
将所述醇(1重量)与无水THF(1.78重量)共沸3次，直到含水量＜0.03％。向所得油状物中添加TBAI(0.17重量)于DMF(1.05重量)中的悬浮液。接着，将混合物冷却到-15℃。随后，向反应器中装入在无水THF(0.94重量)中稀释的20重量％叔丁醇钾的THF溶液(1.4重量)。将混合物搅拌15分钟。随后添加4-甲氧基苄氯(0.43重量)。完成后，用0.5M甲醇钠的甲醇溶液(0.55重量)淬灭反应。接着，在环境温度下搅拌混合物。浓缩混合物，并使剩余油状物在水(5重量)与叔丁基甲基醚(3.7重量)之间分配。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后浓缩。使用纯化过的粗油状物。
将硅烷基醚(1.0重量)溶解于THF(2.3重量)中。添加四丁基氟化铵(1.0M于THF中)(1.9重量)。完成后，添加10％碳酸氢钠水溶液(2.6重量)，并用叔丁基甲基醚(1.9重量)萃取混合物2次。用饱和氯化钠水溶液(2.6重量)洗涤合并的有机层。随后浓缩有机层，得到粗物质003。
向粗物质003(以理论质量计1.0重量)中添加TBME(2.95重量)、DMAP(0.04重量)、三乙胺(0.31重量)和邻苯二甲酸酐(0.69重量)。完成后，用3％NaHCO3水溶液(9.98重量)萃取化合物003a。将合并的碳酸氢钠水溶液萃取液放回反应器中，随后用庚烷(2.27重量)洗涤2次。接着添加氢氧化钠(1.23重量)。重新转化成化合物003后，用TBME(2.73重量)萃取水层。接着浓缩TBME有机层，得到橙黄色油状的化合物003(以002计，产率为66.2％)。003的13C和1H NMR描述于图4A和4B中。
方案6：SO3-毗碇氧化
将伯醇003(1重量)溶解于无水二氯甲烷(5.0体积)中。将溶液冷却到0℃，随后添加二异丙基乙胺(1.38体积)。在单独反应器中，将三氧化硫吡啶复合物(1.29重量)溶解于无水二甲亚砜(5.00体积)中。向SO3·Py/DMSO溶液中添加醇/CH2C12溶液。完成后，用冷水(6.4体积)淬灭反应混合物。分离有机层。用庚烷(4.50体积)与二氯甲烷(0.30体积)的混合物萃取水相。用5重量％柠檬酸水溶液(5.0体积)洗涤合并的有机相，直到水层的pH值≤3。依次用10重量％碳酸氢钠水溶液(2.50体积)和饱和氯化钠水溶液(4.80体积)洗涤有机相。浓缩有机相，并通过与庚烷(4体积)共沸2次，来进行干燥，得到醛004。
方案7：由3-(S)-羟基丁酸乙酯合成醇和膦盐
在0℃下，将3-(S)-羟基丁酸乙酯(1重量)添加到2.0M二异丙基胺基锂溶液(10重量)中。搅拌混合物30分钟，随后冷却到-20℃。添加碘甲烷(1.8重量)于THF(3.4重量)中的溶液，同时保持反应温度低于-15℃。完成后，用饱和氯化铵水溶液(8体积)淬灭反应。用乙酸乙酯萃取混合物2次(各6体积)。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的乙酸乙酯层2次(各6体积)，随后减压浓缩。通过将粗混合物与庚烷共沸，来进行干燥，并直接用于下一反应中。
将粗物质(1重量)溶解于无水DMF(3.7重量)中。添加咪唑(0.77重量)和氯化叔丁基二甲基硅烷(1.25重量)。完成后，用水(4重量)淬灭反应，并用庚烷萃取2次(各4重量)。减压浓缩庚烷层，随后溶剂交换成甲苯，并直接用于下一反应中。
将粗酯(1.0重量)溶解于无水甲苯(1.22重量)中，并将溶液冷却到-10℃。添加二异丁基氢化铝的甲苯溶液(4.5重量)，同时保持反应温度低于0℃。反应完成后，添加甲醇(0.4重量)。将反应混合物转移到冷盐酸水溶液(6.0重量)中。用甲基叔丁基醚萃取混合物2次(各2.3重量)。减压浓缩合并的有机层。随后通过真空蒸馏(10托下100-120℃)，纯化粗产物005(以3-(S)-羟基丁酸乙酯为原料，产率为68.7％)。
将醇005(1.0重量)溶解于THF(3重量)中，并冷却到0℃。依次添加三乙胺(0.51重量)和甲烷磺酰氯(0.55重量)。反应完成后，依次添加水(2.5重量)和庚烷(3.5重量)。各相分离后，用饱和氯化钠(2.5重量)洗涤庚烷层，随后减压浓缩。粗物质直接用于下一反应中。
将甲磺酸酯(1.0重量)溶解于丙酮(3.33重量)中。添加碘化钠(1.0重量)并将混合物加热到回流。完成后，将反应冷却到环境温度，并添加水(2.8重量)。用庚烷(4.0体积)萃取混合物。依序用饱和碳酸氢钠水溶液(1重量)、饱和硫代硫酸钠水溶液(2.5重量)和饱和氯化钠水溶液(2.0重量)洗涤庚烷层。减压浓缩庚烷层，并直接用于下一反应中。
将三苯基膦(3.0重量)加热到100℃。添加所述碘化物(1.0重量)，并在100℃下搅拌混合物，直到耗尽碘化物。添加乙酸乙酯(5重量)，并使混合物保持回流20分钟，随后冷却到0℃。过滤所得固体膦盐006(以005计，产率为72.4％)，再用乙酸乙酯(7体积)冲洗，随后在氮气下干燥。006的13C和1H NMR描述于图5A和5B中。
方案9：威特偶联(Wittig Coupling)
通过将膦盐006(2.40重量)与无水THF(9.60体积)共沸，来进行干燥。添加无水THF(4.80体积)，并将混合物冷却到0℃。添加1.6M正丁基锂(2.42体积)，并搅拌溶液20分钟。将醛004(1重量)于无水THF(1体积)中的溶液添加到反应混合物中，并将反应物升温到20℃。完成后，依次添加硅藻土(1.3重量)和柠檬酸/去离子水(0.13重量/0.15体积)溶液。添加庚烷(3.90体积)，并过滤混合物，并且用庚烷洗涤2次(各5.23体积)。浓缩合并的滤液。添加庚烷(3.78体积)，并过滤溶液，用庚烷冲洗2次(各3.78体积)。浓缩合并的滤液，并且粗物质不经纯化即使用。007的13C和1H NMR描述于图6A和6B中。
方案10：海克反应
在反应器中，组合三氟甲磺酸酯007a(1.1重量)、烯烃007(1.0重量)和三(二苯亚甲基丙酮)-二钯。添加N-甲基吡咯烷酮(3.3体积)和二环己基甲胺(0.77重量)。在80℃下搅拌混合物。完成后，将混合物冷却到20℃，并添加硅藻土(1.5重量)和乙酸乙酯(10体积)。过滤混合物，并用乙酸乙酯(30体积)冲洗固体。减压浓缩滤液。利用硅胶色谱法纯化粗浓缩物，得到72.5％产率。
方案11：大环内酯化
将Boc-酰胺008溶解于二甲基四氢嘧啶酮中，并冷却到0℃。添加1.0M双(三甲基硅烷基胺基)锂的THF溶液(2.5体积)。添加碘乙烷(1.2重量)，随后将混合物升温到0℃。完成后，将混合物冷却到0℃，并用饱和氯化铵水溶液(25体积)淬灭。用庚烷(4.0体积)与甲基叔丁基醚(4.0体积)的混合物萃取混合物3次。用饱和氯化钠水溶液(25体积)洗涤合并的有机层，随后减压浓缩。利用硅胶色谱法纯化粗硅烷基醚浓缩物，得到94％产率。
将盐酸咪唑(0.44重量)溶解于1.0M四丁基氟化铵的THF溶液(8.5体积)中。添加硅烷基醚(1.0重量)于THF(4.8体积)中的溶液。完成后，用饱和氯化铵水溶液(15.0体积)淬灭混合物，并用甲基叔丁基醚萃取3次(各10体积)。用水(33体积)和饱和氯化钠水溶液(33体积)洗涤合并的有机层，随后减压浓缩。利用硅胶色谱法纯化粗醇浓缩物，得到51.6％产率。
将醇(1.0重量)溶解于THF(47体积)中，并将溶液冷却到0℃。经3小时时间，添加0.5M双(三甲基硅烷基)胺基钾溶液(3.0体积)。完成后，添加氯化叔丁基二甲基硅烷(1.0重量)于THF(1.0体积)中的溶液。完成后，添加饱和氯化铵水溶液(25体积)和水(4体积)。用叔丁基甲基醚(25体积)萃取混合物。去除水层后，用饱和氯化钠水溶液(25体积)洗涤有机层。减压浓缩合并的有机层。利用硅胶色谱法纯化粗浓缩物，得到化合物009(产率57.4％)。009的13C和1H NMR描述于图7A和7B中。
方案12：化合物010
将大环009(1重量)于二氯甲烷(2.7体积)中的溶液添加到含有二氯二氰基苯醌(dichlorodicyanobenzoquinone，DDQ，0.35重量)和水(0.6体积)的反应器中。完成后，用饱和碳酸氢钠水溶液(4.0体积)和饱和硫代硫酸钠(1体积)淬灭反应。各相分离后，用乙酸乙酯(113体积)与庚烷(2.6体积)的混合物萃取水层。减压浓缩合并的有机层。将粗浓缩物溶解于乙酸乙酯(1.6体积)中，并将所述溶液添加到盐酸氨基脲(0.22重量)和乙酸钠(0.54重量)于水(0.96体积)中的溶液中。完成后，过滤固体，并用乙酸乙酯(3.34体积)冲洗。去除滤液中的水相，并减压浓缩有机层。将浓缩物溶解于庚烷(2体积)与二氯甲烷(2.0体积)的混合物中，精滤，并减压浓缩，得到烯丙醇。
将烯丙醇(1.0重量)溶解于二氯甲烷(4.0体积)中。逐份添加戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(0.68重量)。完成后，用饱和碳酸氢钠水溶液(7.0体积)淬灭反应。添加10重量％硫代硫酸钠水溶液(5.5体积)。分离有机相，并用乙酸乙酯(2.2体积)与庚烷(2.2体积)的混合物萃取水层。减压浓缩合并的有机相。将浓缩物溶解于乙酸乙酯(4.5体积)中，并用饱和氯化钠水溶液(1.5体积)洗涤。减压浓缩有机相，得到烯酮。
将所述烯酮(1.0重量)于二氯甲烷(6.5体积)中的溶液添加到0℃的三氟乙酸(6.1体积)于水(0.3体积)中的溶液中。完成后，用冷却的(0℃)15.0％氢氧化铵水溶液(11.0体积)淬灭反应。分离有机层后，用二氯甲烷(2.3体积)萃取水层。用饱和氯化钠(4.6体积)洗涤合并的有机层。减压浓缩有机相。添加叔丁基甲基醚(2.2体积)并使混合物升温到55℃。逐渐添加庚烷(2.2体积)，随后将溶液冷却到0℃。过滤固体，并用0℃的庚烷(1.4体积)与叔丁基甲基醚(1.4体积)的混合物洗涤。干燥固体010，随后悬浮于2-丙醇(5.0体积)中，并升温到65℃。添加水(0.1体积)，随后逐渐添加庚烷(7.5体积)。接着将混合物冷却到0℃，并过滤固体010(以009计，产率为80.7％；熔点157-159℃)，用庚烷(2.4体积)与2-丙醇(2.4体积)的混合物冲洗，随后干燥。010的13C和1H NMR描述于图8A和8B中。
实例2：合成化合物010
方案13：威特偶联后氧化
如上文实例1中所述，由化合物003合成化合物007。
方案14：结晶中间物011。
将TBS醚007(1重量)溶解于THF(0.88重量)中。添加1.0M四丁基氟化铵的THF溶液(2.1重量)。使溶液升温到50℃。完成后，将混合物冷却到20℃。添加10重量％碳酸氢钠水溶液(3体积)，并用叔丁基甲基醚(6体积)萃取混合物。用饱和氯化钠水溶液(3体积)洗涤有机层，随后浓缩。粗物质不经纯化即使用。
将4-(二甲基氨基)吡啶(0.03重量)添加到所述醇(1重量)于无水THF(9体积)中的溶液中。依次添加三乙胺(0.3重量)，和4-硝基苯甲酰氯(0.5重量)于THF(1.0体积)中的溶液。接着，在35℃下搅拌反应混合物。完成后，将反应物冷却到20℃。依次添加5重量％碳酸氢钠水溶液(10体积)和叔丁基甲基醚(15体积)。用20重量％氯化钠水溶液(10体积)洗涤有机相。浓缩有机相，并将溶剂交换为甲醇。添加甲醇(6体积)，并使混合物升温到50℃，随后在50℃下搅拌30分钟，接着冷却到0℃。过滤结晶固体(产率为56.1％，熔点86-89℃)，用冷甲醇洗涤并干燥。分离出化合物011的单晶，并且晶体结构显示于图1中。011的13C和1H NMR描述于图9A和9B中。
方案15：脱除保护基，随后海克偶联
将对硝基苯甲酸酯011(1.0重量)溶解于THF(2.65重量)和甲醇(0.4重量)中。添加10重量％氢氧化钠水溶液(1.65重量)，并使混合物升温到35℃。完成后，将反应物冷却到20℃。依次添加水(3.0体积)和甲基叔丁基醚(6体积)。分离后，用25重量％氯化钠(4体积)洗涤有机层。减压去除溶剂。
在反应器中，组合三氟甲磺酸芳基酯011a[1.26重量；通过用LiHDMS和DMPU处理007a，随后用碘乙烷淬灭来制备；13C和1H NMR描述于图11A和11B中；单晶X射线描述于图2中]和三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.12重量)。依次添加所述烯烃(1.0重量)于N-甲基吡咯烷酮(1.6重量)中的溶液和N-甲基二环己胺(0.53重量)。将混合物加热到80℃。完成后，将混合物冷却到20℃。添加硅藻土(0.5重量)于MTBE(3.70重量)中的浆液。过滤混合物，并用MTBE冲洗固体3次(各3.70重量)。用1N盐酸水溶液(5.1重量)洗涤合并的滤液，用5重量％L-半胱氨酸水溶液(5重量)洗涤2次，随后用25重量％氯化钠水溶液(5.33重量)洗涤。减压浓缩溶剂，得到化合物012。012的13C和1H NMR描述于图10A和10B中。
方案16：大环内酯化
将所述醇012(1重量)溶解于THF(23体积)中，并添加到用THF(19.7体积)稀释的冷的20重量％叔丁醇钾的THF溶液(0.88体积)中。完成后，添加氯化叔丁基二甲基硅烷(0.33重量)于THF(0.28体积)中的溶液。随后添加饱和碳酸氢钠水溶液(3.5体积)，并减压去除溶剂。用叔丁基甲基醚(7体积)溶解残余物，并分离水相。用25重量％氯化钠水溶液(8.4体积)洗涤有机相。减压蒸发溶剂，得到大环009。
方案17：化合物010
如上文实例1中所述，由化合物009合成化合物010。
实例3：脱除009的保护基
方案18：脱除保护基
向烯酮009(1.0重量)于二氯甲烷(2.0体积)和甲醇(2.0体积)中的溶液中，添加氟化钾(0.16重量)。完成后，添加水(4.0重量)和甲基叔丁基醚(4.0体积)。分离水层后，用25重量％氯化钠水溶液洗涤有机相，随后减压浓缩。用2-丙醇(2.0重量)交换粗浓缩物中的溶剂。使粗产物009a在甲醇(5体积)中形成浆液，并加热到65℃。将溶液冷却到-20℃。过滤固体(产率为67％；熔点174-175℃)，并用预先冷却到-20℃的甲醇(5.0体积)洗涤。[以011计，总产率为29％]。009a的13C和1H NMR描述于图12A和12B中。
向酚009a(1.0重量)于二氯甲烷(8.0重量)和水(0.2重量)中的溶液中，添加三氟甲烷磺酸(0.51重量)。使反应混合物升温到30℃。完成后，用碳酸氢钠水溶液(5.0重量)淬灭反应，并添加叔丁基甲基醚(6.0重量)。去除水层。用水(4.0重量)和25重量％氯化钠水溶液(4.0重量)洗涤有机相。精滤有机相，随后减压浓缩。用2-丙醇(2.0重量)交换粗产物中的溶剂，并浓缩至干。使粗固体在2-丙醇(10体积)中形成浆液。将混合物加热到65℃。随后，将溶液冷却到40℃温度，并添加晶种。接着将混合物冷却到0℃，并过滤固体。用预先冷却到-20℃的2-丙醇(2.0体积)冲洗固体。随后干燥滤饼，得到化合物010，产率为72.6％(熔点157-159℃；在MeOH中，5mg/mL下的旋光性为+47°)。

Claims (2)

1.一种化合物，其具有以下结构：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是结晶形式。
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