SK2072003A3 - Process for making N-aryl-anthranilic acids and their derivatives - Google Patents

Description

Tento vynález sa týka spôsobu prípravy N-aryl-antranilových kyselín, ktoré sú platnými (užitočnými) farmaceutickými činidlami a sú napríklad známymi protizápalovými činidlami. Navyše N-aryl-antranilové kyseliny môžu slúžiť ako medziprodukty pri príprave N-aryl-antranilových amidov, Naryl-antranilových hydroxámových kyselín a esterov N-aryl-antranilových hydroxámových kyselín. Niektoré N-aryl-antranilové hydroxámové kyseliny a estery N-aryl-antranilových hydroxámových kyselín inhibujú určité kinázy s dvojitou špecifickosťou pôsobiacich pri chorobách spôsobených bunkovým bujnením, ako sú napríklad rakovina a restenóza.

Doterajší stav techniky

Choroby spôsobené bunkovým bujnením sú spôsobené poruchou vnútrobunkového signálneho systému alebo signálneho transdukčného mechanizmu určitých bielkovín. Rakovina napríklad je všeobecne spôsobená sériou porúch v týchto signálnych bielkovinách, čo má za následok zmenu buď v ich vnútornej činnosti alebo v ich bunkových koncentráciách. Napríklad bunka môže produkovať rastový faktor, ktorý sa viaže na svoj vlastný receptor, čo má za následok autokrinnú slučku, ktorá neustále stimuluje bunkové bujnenie. Mutácia alebo porucha expresie vnútrobunkových signálnych bielkovín, ako je Ras, môže viesť k falošným mitogénnym signálom vnútri bunky. Niektoré z najbežnejších mutácií sa objavujú v génoch kódujúcich Ras, čo je G-proteín, ktorý je v aktivovanom stave, pokiaľ sa viaže na GTP a v inaktivovanom stave, pokiaľ sa viaže na GDP. Aktivácia a inaktivácia Ras je pri normálnych bunkách regulovaná.

Pokiaľ sú hore uvedené receptory rastového faktoru a veľa' ďalších mitogénnych receptorov aktivované, vedie to k tomu, že stav Ras sa zmení zo stavu, keď je naviazaný na GDP na stav, keď je naviazaný na GTP. Tento signál sa považuje za absolútne nezbytný predpoklad pre bunkové bujnenie pri väčšine typov buniek. Defekty tohto signálneho systému, najmä pri deaktivácii komplexu Ras-GTP, sú spoločným znakom rakovín a vedú k signálnej kaskáde z Ras, ktorý je chronicky aktivovaný.

Aktivácia Ras vedie striedavo k aktivácii kaskády kináz serín/treonín. Jedna zo skupín kináz, ktorá je známa tým, že na svoju vlastnú aktiváciu vyžaduje aktívny Ras-GTP je Raf skupina kináz. Raf kináza za odplatu aktivuje proteínovú kinázu aktivovanú mitogénmi („MAP kináza“ alebo „MAPK“)/extracelulárna signálne regulovaná kináza („ERK“, tiež známa ako „MAP/ERK kináza“ („MEK“), ktorá potom aktivuje aspoň jednu z troch známych MAP kináz, menovite ERK. Aktivácia kinázy MAP mitogénmi sa zdá byť zásadná pre bunkové bujnenie a základná aktivácia týchto kináz je pokladaná za dostatočnú na vyvolanie transformácie bunky. Blokáda výstupného signálu Ras napríklad použitím dominantného negatívneho Raf-1 proteínu môže celkom inhibovať mitogenézu, nech už je vyvolaná receptormi bunkového povrchu alebo onkogénnymi Ras mutantmi.

Hoci Ras samotná nie je proteínová kináza, účastní sa aktivácie Raf a iných kináz. Táto účasť sa najpravdepodobnejšie uskutočňuje fosforylačným mechanizmom. Napríklad je známe, že ako náhle sú Raf a iné kinázy raz aktivované, fosforylujú MEK na dva tesne susediace serínové zvyšky, menovite S²¹⁸ a S²²² v-prípade MEK-1, čo je nezbytnou podmienkou pre aktiváciu MEK ako kinázy. Fosforylovaná MEK za odplatu fosforyluje MAP kinázu na tyrozín Y¹⁸⁵ a treonín T¹⁸³. Táto dvojitá fosforylácia aktivuje MAP kinázu a vedie k aktivovanej MAP kináze katalyzujúcej fosforyláciu veľkého množstva proteínov, vrátane niekoľkých transkripčných faktorov a iných kináz. Veľa z týchto fosforylácií MAP kináz sú mitogenicky aktivujúce pre cieľový proteín, nech už je tento cieľový proteín ďalšia kináza transkripčný faktor alebo bunkový proteín.

MEK je tiež aktivovaná niekoľkými kinázami inými ako Raf-1, vrátane MEK samotnej, ktorá sa zdá byť signálnou integrujúcou kinázou. Pokiaľ je v súčasnosti známe, MEK je vysoko špecifická k fosforylácii MAP kinázy. V skutočnosti až doposiaľ nebol demonštrovaný žiadny iný substrát pre MEK ako MAP kináza a MEK nefosforyluje peptidy založené na sekvencii fosforylovanej MAP kinázy alebo dokonca denaturovanej MAP kinázy. Zdá sa tiež, že MEK je silne spojená s MAP kinázou pred jej fosforyláciou, čo naznačuje, že fosforylácia MAP kinázy MEK môže vyžadovať predchádzajúcu silnú interakciu medzi týmito dvoma bielkovinami. Z toho plyne úvaha, že selektívne inhibítory MEK, pôsobiace asi skôr alosterickým mechanizmom ako obvyklým blokovaním väzbového miesta ATP, môžu byť cenné.

Tento vynález poskytuje spôsoby prípravy zlúčenín, ktoré sú vysoko špecifickými inhibítormi účinkov kinázy MEK. Zlúčeniny pripravené spôsobmi podľa tohto vynálezu inhibujú fosforyláciu MAP kinázy MEK kinázou ako na úrovni enzýmov, tak v celých bunkách. Zabraňujú teda aktivácii MAP kinázy v bunkách, v ktorých bola aktivovaná Ras kaskáda. Jedným z výsledkov tejto inhibície enzýmov je prevrátenie transformovaného fenotypu určitých typov buniek, merané ako schopnosťou transformovaných buniek rásť, tak schopnosťou transformovaných bunkových radov sa rozmnožovať nezávisle na externých mitogénoch.

Čiže spôsob syntézy N-aryl-antranilových kyselín, ktorý má za následok vyššie výťažky, a minimalizuje spotrebu anilínu, často drahej, neľahko syntetizovateľnej alebo neľahko odstrániteľnej (nezreagovaného alebo prebytočného anilínu z reakčnej zmesi po skončení reakcie) východiskovej látky je veľmi žiadúci. Taký spôsob by umožnil úspešnú výrobu N-aryl-antranilových kyselín v priemyselnom meradle.

Tento vynález neočakávane poskytuje vysoko výnosné spôsoby prípravy N-aryl-antranilových kyselín a ich derivátov, zahŕňajúci párovanie približne ekvivalentu 1 molu anilínu s približne 1 molom kyseliny ortohalobenzoovej.

Napríklad proti zákonu o pôsobení hmoty je výťažok produktu poskytnutého spôsobom podľa tohto vynálezu neočakávane vyšší ako výťažok produktu pripraveného spôsobom, ktorý používa 2 moly anilínu. Ďalej spôsob podľa tohto vynálezu umožňuje úspešnú výrobu N-aryl-antranilových kyselín a ich derivátov v priemyselnom meradle. Tieto a ďalšie výhody tohto vynálezu budú úplnejšie opísané v nasledujúcom texte.

Podstata vynálezu

Jedno z usporiadaní podľa tohto vynálezu je spôsob, v ďalšom texte uvedený ako Spôsob Usporiadania 1, syntézy zlúčeniny vzorca I

alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, v ktorej:

R¹ je vodík, alkyl, alkoxy alebo aryl;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ sú nezávisle od seba volené zo skupiny:

vodík, halogén, alkyl, aryl, heterocyklická skupina, halogénalkyl, alkoxy, nitro,

CN,

-(O)_m-(CH₂)_n-R¹¹ alebo

-[N(H)]_m-CH2)n-R^H, kde m, n a R¹¹ sú definované ďalej alebo akékoľvek dva substituenty volené z R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰, ktoré sú naviazané k susedným atómom uhlíka cyklu a môžu spolu s nimi tvoriť aryl, heteroaryl, heterocyklus alebo cykloalkyl s 4 až 7 atómami v cykle, alebo R¹ a R⁶ môžu spolu s atómom dusíka, ku ktorému je pripojený R¹ a atómom uhlíka, ku ktorému je pripojený R⁶ a atómom uhlíka susediacim s uvedeným atómom dusíka, ku ktorému je pripojený R¹ tvoriť 5-členný alebo 6-členný aromatický alebo dihydrogenaromatický cyklus, obsahujúci atómy uhlíka a 1 alebo 2 atómy dusíka;

R¹¹ je vodík, hydroxy, -CO₂H alebo N(R¹²)R¹³,

R a R sú nezávisle od seba vodík alebo alkyl alebo R a R tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené 3- až 10-člennou heterocyklickou skupinou, obsahujúcou atómy uhlíka a jeden, dva alebo tri heteroatómy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík alebo alkyl;

m je O alebo 1;

n je O, 1, 2, 3, 4;

Zje COOH, C00M, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷,

-C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, N0₂ alebo CN, kde

M je katión alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín a

R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl alebo heterocyklická skupina a

R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹-⁹ sú nezávisle od seba vodík, alkyl, alkenyl, fenyl a benzyl alebo

R a R tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené 3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, obsahujúcu atómy uhlíka a jeden, dva alebo tri heteroatómy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík alebo alkyl;

zahŕňajúci reakciu zlúčeniny vzorca (A)

v ktorom R¹, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ sú definované hore so zlúčeninou vzorca (B)

R²

R³ v ktorom Z, R², R³, R⁴ a R⁷ sú definované hore a X je halogén alebo O-LG, kde LG je SO2R²⁰ alebo P(-O)(OR²⁰)2, kde R²⁰ je alkyl alebo aryl, voliteľne v rozpúšťadle a v prítomnosti od asi 1 mol až asi 10 mol bázy, kde táto báza je volená z: hydridú alkalického kovu alebo hydridú kovu alkalických zemín, vrátane hydridú lítneho, hydridú sodného, hydridú draselného a hydridú vápenatého, z dialkylamidu alkalického kovu alebo dialkylamidu kovu alkalických zemín, vrátane diizopropylamidu lítneho, z amidu alkalického kovu alebo amidu kovu alkalických zemín, vrátane amidu lítneho, amidu sodného, amidu draselného a z alkoxidu alkalického kovu alebo alkoxidu kovu alkalických zemín, vrátane etoxidu sodného, terc-butoxidu draselného a etoxidu horečnatého v čase a pri teplote dostatočných na získanie zlúčeniny vzorca I.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu Usporiadania I, pri ktorom je báza volená z: diizopropylamidu lítneho, hydridu lítneho, hydridu sodného, hydridu draselného, amidu lítneho, amidu sodného, amidu draselného, metoxidu sodného, etoxidu sodného a tercbutoxidu draselného.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu Usporiadania I, pri ktorom je báza volená z: hydridu lítneho, hydridu sodného a hydridu draselného.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu Usporiadania I, pri ktorom je báza hydrid lítny.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu Usporiadania I, pri ktorom je báza volená z: amidu lítneho, amidu sodného a amidu draselného.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu Usporiadania I, pri ktorom je báza amid lítny.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu Usporiadania I, pri ktorom je báza diizopropylamid lítny.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu Usporiadania I, pri ktorom je báza volená z: metoxidu sodného, etoxidu sodného a terc-butoxidu draselného.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu

Usporiadania I, v ktorom sa ekvivalent 1 až 5 molov bázy využije na začiatku a voliteľne ekvivalent 0,5 až 4 molov bázy sa pridá k reakcii po čase'a to buď naraz v jednej dávke a/alebo postupne v rovnakých alebo rozdielnych dávkach v rovnakých alebo rôznych časových intervaloch.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu Usporiadania I, pri ktorom sa uvedený ekvivalent 0,5 až 4 molov bázy pridáva k reakčnej zmesi postupne v nerovnakom zmenšujúcom sa množstve.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu Usporiadania I, pri ktorom v zlúčenine vzorca (B) Zje COOH a počiatočné množstvo bázy je ekvivalent 2 molov alebo Zje COOM a počiatočné množstvo bázy je ekvivalent 1 molu a uvedený ekvivalent 0,5 až 4 molov bázy sa pridáva k reakčnej zmesi postupne v nerovnakom zmenšujúcom sa množstve takto: ekvivalent asi 0,5 molu, postupne nasledovaný ekvivalentom asi 0,25 molu, asi 0,13 molu, asi 0,06 molu a voliteľne nasleduje ekvivalent asi 0,03 molu a následne ekvivalent asi 0,015 molu.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu Usporiadania I, pri ktorom R¹ je vodík.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu Usporiadania I, pri ktorom X je fluór.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu Usporiadania I, pri ktorom X je O-LG, kde LG je SO2CF3 alebo P(=O)(OCH₂CH₃)₂.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu Usporiadania I, pri ktorom X je O-LG, kde LG je SO₂CF₃ alebo P(=O)(OCH₂CH₃)₂ ďalej obsahujúci organopaládiový katalyzátor.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu Usporiadania I, pri ktorom R², R³, R⁴ a R⁵ sú nezávisle od seba volené z vodíka, alkoxy, fluóru, chlóru, brómu a jódu.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu Usporiadania I, pri ktorom R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ sú nezávisle od seba volené z vodíka, alkylu, fluóru, chlóru, brómu a jódu.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu Usporiadania I, pri ktorom Z je COOH alebo COOM.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu Usporiadania I, pri ktorom R¹ je vodík, X je fluór, R2, R³, R⁴ a R⁵ sú nezávisle od seba volené z vodíka, alkoxy, fluóru, chlóru, brómu a jódu, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ sú nezávisle od seba volené z vodíka, metylu, fluóru, chlóru, brómu a jódu a Z je COOH alebo COOM.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu Usporiadania I, pri ktorom je prítomné rozpúšťadlo obsahujúce acetonitril, tetrahydrofurán, 1,2-dietoxyetán, 2,2-dimetoxypropán, 1,2-dimetoxypropán, dietyléter, dioxán, alebo metyl-terc-butyléter.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu Usporiadania I, pri ktorom je prítomné rozpúšťadlo obsahujúce tetrahydrofurán alebo acetonitril.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu

Usporiadania I, pri ktorom je prítomné rozpúšťadlo obsahujúce zmes od približne jedného objemového dielu acetonitrilu a približne jedného objemového dielu tetrahydrofuránu do približne piatich objemových dielov acetonitrilu a približne jedného objemového dielu tetrahydrofuránu.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu Usporiadania I, pri ktorom je v okamihu pridania bázy teplota reakčnej zmesi od -78 °C do 150 °C.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu Usporiadania I alebo ktoréhokoľvek z usporiadaní podľa Spôsobu Usporiadania I uvedeného hore, pri ktorom zlúčenina vzorca I je zlúčenina vzorca

alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu Usporiadania I alebo ktoréhokoľvek z usporiadaní podľa Spôsobu Usporiadania I uvedeného hore, s výnimkou bezprostredne predchádzajúceho, pri ktorom zlúčenina vzorca I je zlúčenina vzorca

alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu

Usporiadania I, pri ktorom zlúčenina vzorca I je zlúčenina vzorca la

la alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, v ktorej

R⁶ je halogén alebo metyl, R⁸ je bróm alebo jód a Z je COOH, COOM, COOR¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R¹⁸)R¹⁹, NO₂ alebo CN, kde

M je alkalický kov alebo kov alkalických zemín,

R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl alebo heterocyklická skupina a

R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ sú nezávisle od seba volené z vodíka, alkylu, alkenylu, fenylu, a benzylu alebo

R a R tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené 3- až

10-člennou heterocyklickou skupinou, obsahujúcou atómy uhlíka a jeden, dva alebo tri heteroatómy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík alebo alkyl.

v

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu

Usporiadania I, pri ktorom zlúčenina vzorca I je zlúčenina vzorca Ib

Ib alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, v ktorej

R⁶ je halogén alebo metyl, R⁸ je bróm alebo jód a Zje COOH, COOM, COOR¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R¹⁸)R¹⁹, NO₂ alebo CN, kde

M je alkalický kov alebo kov alkalických zemín,

R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl alebo heterocyklická skupina a

R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ sú nezávisle od seba volené z vodíka, alkylu, alkenylu, fenylu, a benzylu alebo t z i η

R a R tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené 3- až 10člennú heterocyklickú skupinu, obsahujúcu atómy uhlíka a jeden, dva alebo tri heteroatómy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík alebo alkyl.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu Usporiadania I, pri ktorom zlúčenina vzorca I je zlúčenina vzorca Icl

Br

F

Icl alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, v ktorej

R⁶ je halogén alebo metyl, R⁸ je bróm alebo jód a Zje COOH, COOM, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(Rⁱ⁸)R¹⁹, NO₂ alebo CN, kde

M je alkalický kov alebo kov alkalických zemín,

R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl alebo heterocyklická skupina a

R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ sú nezávisle od seba volené z vodíka, alkylu, alkenylu, fenylu, a benzylu, alebo

R¹⁶ a R¹⁷ tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené 3- až

10-člennou heterocyklickou skupinou, obsahujúcou atómy uhlíka a jeden, dva alebo tri heteroatómy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík alebo alkyl.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu

Usporiadania I, pri ktorom zlúčenina vzorca I je zlúčenina vzorca Ic2

Cl

F

Ic2 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, v ktorej

R⁶ je halogén alebo metyl, R⁸ je bróm alebo jód a Z je COOH, COOM,

COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, NO₂ alebo CN, kde

M je alkalický kov alebo kov alkalických zemín,

R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl alebo heterocyklická skupina a

R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ sú nezávisle od seba volené z vodíka, alkylu, alkenylu, fenylu, a benzylu alebo

R¹⁶ a R¹⁷ tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené 3- až 10-člennou heterocyklickou skupinou, obsahujúcou atómy uhlíka a jeden, dva alebo tri heteroatómy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík alebo alkyl.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu Usporiadania I, pri ktorom zlúčenina vzorca I je zlúčenina vzorca Id

F

Id alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, v ktorej

R⁶ je halogén alebo metyl, R⁸ je bróm alebo jód a Zje COOH, COOM, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R¹⁸)R¹⁹, NO₂ alebo CN, kde M je alkalický kov alebo kov alkalických zemín,

R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl alebo heterocyklická skupina a

R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ sú nezávisle od seba volené z vodíka, alkylu, alkenylu, fenylu, a benzylu alebo

R¹⁶ a R¹⁷ tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené 3- až 10-člennou heterocyklickou skupinou, obsahujúcou atómy uhlíka a jeden, dva alebo tri heteroatómy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík alebo alkyl.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu Usporiadania I, pri ktorom zlúčenina vzorca I je zlúčenina vzorca

Cl alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu Usporiadania I, pri ktorom zlúčenina vzorca I je zlúčenina vzorca

Cl CH₃

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu

Usporiadania I, pri ktorom zlúčenina vzorca I je zlúčenina vzorca alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu

Usporiadania I, pri ktorom zlúčenina vzorca I je zlúčenina vzorca

alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu

Usporiadania I, pri ktorom zlúčenina vzorca I je zlúčenina vzorca

alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu

Usporiadania I, pri ktorom zlúčenina vzorca I je zlúčenina vzorca

alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu

Usporiadania I, pri ktorom zlúčenina vzorca I je zlúčenina vzorca

CO₂H

Cl alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu

Usporiadania I, pri ktorom zlúčenina vzorca I je zlúčenina vzorca

alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob, v ďalšom texte uvedený ako Spôsob Usporiadania 1A, syntézy zlúčeniny vzorca I

alebo jej farmaceutický prijateľné soli, v ktorej:

R¹ je vodík, alkyl, alkoxy alebo aryl;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ sú nezávisle od seba volené zo skupiny: vodík, halogén, alkyl, aryl, heterocyklická skupina, halogénalkyl, alkoxy, nitro,

CN,

-(O)_m-(CH₂)_n-R¹¹ alebo

-[N(H)]_m-(CH2)_n-R¹¹, kde m, n a R¹¹ sú definované ďalej alebo akékoľvek dva substituenty volené z R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰, ktoré sú naviazané k susednému cyklu atómov uhlíka a môžu spolu s nimi tvoriť aryl, heteroaryl, heterocyklus alebo cykloalkyl s 4 až 7 atómami v cykle, alebo R¹ a R⁶ môžu spolu s atómom dusíka, ku ktorému je pripojený R¹ a atómom uhlíka, ku ktorému je pripojený R⁶ a atómom uhlíka susediacim s uvedeným atómom dusíka, ku ktorému je pripojený R¹ a uvedený atóm uhlíka, ku ktorému je pripojený R⁶ tvoriť 5-členný alebo 6-členný aromatický alebo dihydrogenaromatický cyklus, obsahujúci atómy uhlíka a 1 alebo 2 atómy dusíka;

R¹¹ je vodík, hydroxy, -CO2H alebo N(R¹²)R¹³,

R¹² a R¹³ sú nezávisle od seba vodík alebo alkyl alebo R¹² a R¹³ tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené 3- až 10-člennou heterocyklickou skupinou, obsahujúcou atómy uhlíka a jeden, dva alebo tri heteroatómy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík alebo alkyl;

m je 0 alebo 1;

n je 0, 1, 2, 3, 4;

Zje COOH, COOM, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷,

-C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, NO₂ alebo CN, kde

M je katión alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín a R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl alebo heterocyklická skupina a R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ sú nezávisle od seba vodík, alkyl, alkenyl,' fenyl a benzyl alebo

R¹⁶ a R¹⁷ tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené,

3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, obsahujúcu atómy uhlíka a jeden, dva alebo tri heteroatómy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík alebo alkyl;

zahŕňajúci reakciu zlúčeniny vzorca (A)

v ktorom R¹, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ sú definované hore so zlúčeninou vzorca (B)

v ktorom Zje COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, NO2 alebo CN a R²-R⁵ a R¹⁵-R¹⁹ sú definované hore a X je halogén alebo O-LG, kde LG je SO₂R²⁰ alebo P(=O)(OR²⁰)₂, kde R²⁰ je alkyl alebo aryl, voliteľne v rozpúšťadle a v prítomnosti od asi 1 mol až asi 10 mol bázy, kde táto báza je volená z: bis(trialkylsilyl)amidu alkalického kovu alebo bis(trialkylsilyl)amidu kovu alkalických zemín, vrátane bis(trialkylsilyl)amidu lítneho, bis(trialkylsilyl)amidu sodného,, bis(trialkylsilyl)amidu draselného v čase a pri teplote dostatočných na získanie zlúčeniny vzorca I.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu Usporiadania IA, pri ktorom je báza volená z: bis(trialkylsilyl)amidu lítneho, bis(trialkylsilyl)amidu sodného a bis(trialkylsilyl)amidu draselného.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu Usporiadania IA, pri ktorom je báza volená z: bis(trialkylsilyl)amidu lítneho.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu Usporiadania IA, v ktorom sa ekvivalent 1 až 5 molov bázy využije na začiatku a voliteľne ekvivalent 0,5 až 4 molov bázy sa pridá k reakcii po čase a to buď naraz v jednej dávke a/alebo postupne v rovnakých alebo rozdielnych dávkach v rovnakých alebo rôznych časových intervaloch.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu Usporiadania IA, pri ktorom sa uvedený ekvivalent 0,5 až 4 molov bázy pridáva k reakčnej zmesi postupne v nerovnakom zmenšujúcom sa množstve.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu Usporiadania IA, pri ktorom R¹ je vodík.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu Usporiadaní IA, pri ktorom X je fluór.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu Usporiadania IA, pri ktorom X je O-LG, kde LG je SO2CF3 alebo P(=O)(OCH₂CH₃)2.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu Usporiadania IA, pri ktorom X je O-LG, kde LG je SO₂CF3 alebo P(=O)(OCH₂CH₃)₂ ďalej obsahujúci organopaládiový katalyzátor.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu

Usporiadania IA, pri ktorom R², R³, R⁴ a R⁵ sú nezávisle od seba volené z vodíka, alkoxy, fluóru, chlóru, brómu a jódu.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu ŕ T S Q 1 Λ

Usporiadania IA, pri ktorom R , R , R , R a R sú nezávisle od seba volené z vodíka, alkylu, fluóru, chlóru, brómu a jódu.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu Usporiadania IA, pri ktorom Zje -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, kde R¹⁸ a R¹⁹ sú nezávisle od seba vodík, alkyl, alkenyl, fenyl a benzyl.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu Usporiadania IA, pri ktorom R¹ je vodík, X je fluór, R², R³, R⁴ a R⁵ sú nezávisle od seba volené z vodíka, alkoxy, fluóru, chlóru, brómu a jódu, R⁶, R , R , R a R sú nezávisle od seba volené z vodíka, alkylu, fluóru, chlóru, brómu a jódu a Z je -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, kde R¹⁸ a R¹⁹ sú nezávisle od seba vodík, alkyl, alkenyl, fenyl a benzyl.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu Usporiadania IA, pri ktorom je prítomné rozpúšťadlo obsahujúce acetonitril, tetrahydrofurán, 1,2-dietoxyetán, 2,2-dimetoxypropán, 1,2-dimetoxypropán, dietyléter, dioxán alebo metyl-terc-butyléter.

v

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu Usporiadania IA, pri ktorom je prítomné rozpúšťadlo obsahujúce tetrahydrofurán alebo acetonitril.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu Usporiadania IA, pri ktorom je prítomné rozpúšťadlo obsahujúce zmes od približne jedného objemového dielu acetonitrilu a približne jedného objemového dielu tetrahydrofuránu do približne piatich objemových dielov acetonitrilu a približne jedného objemového dielu tetrahydrofuránu.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu Usporiadania IA, pri ktorom je v okamihu pridania bázy teplota reakčnej zmesi od -78 °C do 150 °C.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu Usporiadania IA alebo ktoréhokoľvek z usporiadaní podľa Spôsobu Usporiadania IA uvedeného hore, pri ktorom zlúčenina vzorca I je zlúčenina vzorca

alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu

Usporiadania IA, pri ktorom zlúčenina vzorca I je zlúčenina vzorca la

la alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, v ktorej

R⁶ je halogén alebo metyl, R⁸ je bróm alebo jód a Zje COOH, COOM, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R¹⁸)R¹⁹, NO₂ alebo CN, kde

M je katión alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín,

R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl alebo heterocyklická skupina a

R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ sú nezávisle od seba volené z vodíka, alkylu, alkenylu, fenylu, a benzylu alebo

R¹⁶ a R¹⁷ tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, 3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, obsahujúcu atómy uhlíka a jeden, dva alebo tri heteroatómy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík alebo alkyl.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu

Usporiadania IA, pri ktorom zlúčenina vzorca I je zlúčenina vzorca Ib

Ib alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, v ktorej

R⁶ je halogén alebo metyl, R⁸ je bróm alebo jód a Z je COOH, COOM, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R¹⁸)R¹⁹, NO₂ alebo CN, kde

M je katión alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín,

R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl alebo heterocyklická skupina a

R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ sú nezávisle od seba volené z vodíka, alkylu, alkenylu, fenylu, a benzylu alebo

R¹⁶ a R¹⁷ tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, 3- až

10-člennú heterocyklická skupinu, obsahujúcu atómy uhlíka a jeden, dva alebo tri heteroatómy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík alebo alkyl.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu

Usporiadania IA, pri ktorom zlúčenina vzorca I je zlúčenina vzorca Icl

Icl alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, v ktorej

R⁶ je halogén alebo metyl, R⁸ je bróm alebo jód a Zje COOH, COOM, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R¹⁸)R¹⁹, NO₂ alebo CN, kde

M je katión alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín,

R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl alebo heterocyklická skupina a

R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ sú nezávisle od seba volené z vodíka, alkylu, alkenylu, fenylu, a benzylu alebo

R¹⁶ a R¹⁷ tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, 3- až 10-člennú heterocyklická skupinu, obsahujúcu atómy uhlíka a jeden, dva alebo tri heteroatómy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík alebo alkyl.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu

Usporiadania IA, pri ktorom zlúčenina vzorca I je zlúčenina vzorca Ic2

alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, v ktorej

R⁶ je halogén alebo metyl, R⁸ je bróm alebo jód a Zje COOH, COOM, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R¹⁸)R¹⁹, NO₂ alebo CN, kde

M je katión alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín,

R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl alebo heterocyklická skupina a

R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ sú nezávisle od seba volené z vodíka, alkylu, alkenylu, fenylu, a benzylu alebo

Z 5

R a R tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, 3- až

10-člennú heterocyklickú skupinu, obsahujúcu atómy uhlíka a jeden, dva alebo tri heteroatómy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík alebo alkyl.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu

Usporiadania IA, pri ktorom zlúčenina vzorca I je zlúčenina vzorca Idl

Idl alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, v ktorej

R⁶ je halogén alebo metyl, R⁸ je bróm alebo jód a Zje COOH, COOM, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R¹⁸)R¹⁹, NO₂ alebo CN, kde

M je katión alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín,

R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl alebo heterocyklická skupina a

R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ sú nezávisle od seba volené z vodíka, alkylu, alkenylu, fenylu, a benzylu alebo

R¹⁶ a R¹⁷ tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, 3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, obsahujúcu atómy uhlíka a jeden, dva alebo tri heteroatómy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík alebo alkyl.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu Usporiadania IA, zahŕňajúci navyše hydrolýzu zlúčeniny vzorca I, v ktorom Zje COOR¹⁵ a R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl alebo heterocyklická skupina za vzniku zlúčeniny vzorca Id2

Id2 alebo jej farmaceutický prijateľné soli, v ktorej:

R¹ je vodík, alkyl, alkoxy alebo aryl;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ sú nezávisle od seba volené zo skupiny: vodík, halogén, alkyl, aryl, heterocyklická skupina, halogénalkyl, alkoxy, nitro,

CN,

-(O)_m-(CH₂)_n-R¹¹ alebo

-[N(H)]_m-CH₂)_n-R¹¹, kde m, n a R¹¹ sú definované ďalej alebo akékoľvek dva substituenty volené z R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰, ktoré sú naviazané k susedným atómom uhlíka cyklu a môžu spolu s nimi tvoriť aryl, heteroaryl, heterocyklus alebo cykloalkyl s 4 až 7 atómami v cykle, alebo R¹ a R⁶ môžu spolu s atómom dusíka, ku ktorému je pripojený R¹ a atómom uhlíka, ku ktorému je pripojený R⁶ a atómom uhlíka susediacim s uvedeným atómom dusíka, ku ktorému je pripojený R¹ tvoriť 5-členný alebo 6-členný aromatický alebo dihydrogenaromatický cyklus, obsahujúci atómy uhlíka a 1 alebo 2 atómy dusíka;

R¹¹ je vodík, hydroxy, -CO₂H alebo N(R¹²)R¹³,

R¹² a R¹³ sú nezávisle od seba vodík alebo alkyl alebo R¹² a R¹³ tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené 3- až 10-čIennú heterocyklickú skupinu, obsahujúcu atómy uhlíka a jeden, dva alebo tri heteroatómy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík alebo alkyl;

m je 0 alebo 1;

n je 0, 1,2, 3,4.

Tento spôsob sa v ďalšom texte uvádza ako Spôsob Usporiadania 1A1.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu Usporiadania IA alebo ktoréhokoľvek usporiadania uvedeného hore ako spôsob podľa Spôsobu Usporiadania IA, pri ktorom zlúčenina vzorca I je zlúčenina vzorca

alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu

Usporiadania IA1, pri ktorom zlúčenina vzorca I je zlúčenina vzorca

alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu

Usporiadania IA1, pri ktorom zlúčenina vzorca I je zlúčenina vzorca

alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu

Usporiadania IA1, pri ktorom zlúčenina vzorca I je zlúčenina vzorca

alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu

Usporiadania IA1, pri ktorom zlúčenina vzorca I je zlúčenina vzorca

alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu

Usporiadania IA1, pri ktorom zlúčenina vzorca I je zlúčenina vzorca

alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu

Usporiadania IA1, pri ktorom zlúčenina vzorca I je zlúčenina vzorca

alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu

Usporiadania IA1, pri ktorom zlúčenina vzorca I je zlúčenina vzorca

alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu

Usporiadania IA1, pri ktorom zlúčenina vzorca I je zlúčenina vzorca

alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu

Usporiadania IA1, pri ktorom zlúčenina vzorca I je zlúčenina vzorca

CO₂H

alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob, v ďalšom texte uvádzaný ako Spôsob Usporiadania 2, syntézy zlúčeniny vzorca Ie

Ie alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, v ktorej:

R¹ je vodík, alkyl, alkoxy alebo aryl;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ sú nezávisle od seba volené zo skupiny: vodík, halogén, alkyl, aryl, heterocyklická skupina, halogénalkyl, alkoxy, nitro,

CN,

-(O)_m-(CH₂)_n-R¹¹ alebo

-[N(H)]_m-CH2)n-R¹¹, kde m, n a R¹¹ sú definované ďalej alebo akékoľvek dva substituenty volené z R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰, ktoré sú naviazané k susedným atómom uhlíka cyklu a môžu spolu s nimi tvoriť aryl, heteroaryl, heterocyklus alebo cykloalkyl s 4 až 7 atómami v cykle, alebo R¹ a R⁶ môžu spolu s atómom dusíka, ku ktorému je pripojený R¹ a atómom uhlíka, ku ktorému je pripojený R⁶ a atómom uhlíka susediacim s uvedeným atómom dusíka, ku ktorému je pripojený R¹ tvoriť 5-členný alebo 6-členný aromatický alebo dihydrogenaromatický cyklus, obsahujúci atómy uhlíka a 1 alebo 2 atómy dusíka;

R¹¹ je vodík, hydroxy, -CO2H alebo N(R¹²)R¹³, i n i ο 10 11

R a R sú nezávisle od seba vodík alebo alkyl alebo R a R tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, 3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, obsahujúcu atómy uhlíka a jeden, dva alebo tri heteroatómy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík alebo alkyl;

m je O alebo 1;

n je O, 1,2, 3, 4;

Zje COOR¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷ alebo -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, kde

R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl alebo heterocyklická skupina a

R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny vodík, alkyl, alkenyl, fenyl a benzyl alebo

R a R tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, 3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, obsahujúcu atómy uhlíka a jeden, dva alebo tri heteroatómy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík alebo alkyl;

zahŕňajúci párovanie zlúčeniny vzorca If

v ktorej Z je COOH alebo C00M, kde M je katión alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín a R¹, R²-R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ sú definované hore alebo pokiaľ Zje C00M, R¹ je voliteľne katión alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín so zlúčeninou vzorca II

HOR¹⁵ II, v ktorom R¹³ je definované hore alebo jej farmaceutický prijateľnou soľou alebo so zlúčeninou vzorca III

HN(R^I6)R¹⁷ III, v ktorom R¹⁶ a R¹⁷ je definované hore alebo jej farmaceutický prijateľnou soľou alebo so zlúčeninou vzorca IV

HN(R¹⁸)OR¹⁹ IV, v ktorom R¹⁸ a R¹⁹ je definované hore alebo jej farmaceutický prijateľnou soľou.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu Usporiadania 2, pri ktorom R¹⁸ je vodík a R¹⁹ sa volí zo skupiny metyl, etyl, propyl, izopropyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-prop-l-yl, 1,1-dimetyl, 1-buten1-yl, l-buten-2-yl, 1 -buten-3-yl, 1-buten-4-yl, 2-buten-l-yl, 2-buten-2-yl, 1-metylcyklopropyl, 2-metylcyklopropyl, 1-metylcyklobutyl, 2-metylcyklobutyl, 3-metylcyklobutyl, 1-metylcyklopentyl, 2-metylcyklopentyl, 3-metylcyklopentyl, 1-metylcyklohexyl, 2-metylcyklohexyl, 3-metylcyklohexyl, 4-metylcyklohexyl, cyklopropylmetyl, cyklopropyldifluórmetyl, cyklobutylmetyl, cyklopentylmetyl, cyklohexylmetyl, fenyl a benzyl.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu Usporiadania 2, pri ktorom R¹⁸ je vodík a R¹⁹ je cyklopropylmetyl.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu Usporiadania 2 alebo ktoréhokoľvek usporiadania uvedeného hore ako spôsob podľa Spôsobu Usporiadania 2, pri ktorom zlúčenina vzorca I je zlúčenina vzorca

alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu Usporiadania 2, pri ktorom R¹⁶ je vodík a R¹⁷ je cyklopropylmetyl, 2-cyklopropylmetyl, cyklobutylmetyl, 2-cyklobutylmetyl, cyklopentylmetyl, 2-cyklopentylmetyl, cyklohexylmetyl, 2-cyklohexylmetyl, cyklopropyldifluórmetyl alebo 2-cyklopropyl-l,l-difluóretyl.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob, v ďalšom texte uvedený ako Spôsob Usporiadania 2a, syntézy zlúčeniny vzorca Ig

alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo zlúčeniny Ih

alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo zlúčeniny Ii

alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, v ktorej:

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ sú nezávisle od seba volené zo skupiny: vodík, halogén, alkyl, aryl, heterocyklická skupina, halogénalkyl, alkoxy, nitro,

CN,

-(O)_m-(CH₂)_n-R^H alebo

-[N(H)]_m-CH₂)_n-R¹ \ kde m, n a R¹¹ sú definované ďalej alebo akékoľvek dva substituenty volené z R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰, ktoré sú naviazané k susedným atómom uhlíka cyklu a môžu spolu s nimi tvoriť aryl, heteroaryl, heterocyklus alebo cykloalkyl s 4 až 7 atómami v cykle;

R¹¹ je vodík, hydroxy, -CO₂H alebo N(R^I2)R¹³,

R¹² a R¹³ sú nezávisle od seba vodík alebo alkyl alebo R¹² a R¹³ tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, 3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, obsahujúcu atómy uhlíka a jeden, dva alebo tri heteroatómy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík alebo alkyl;

m je 0 alebo 1;

n je 0, 1,2, 3, 4;

R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl alebo heterocyklická skupina a

R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ sú nezávisle od seba vodík, alkyl, alkenyl, fenyl a benzyl alebo

R a R tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, 3- až

10-člennú heterocyklickú skupinu, obsahujúcu atómy uhlíka a jeden, dva alebo tri heteroatómy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík alebo alkyl zahŕňajúci reakciu kyseliny zvolenej z kyseliny trifluóroctovej, trichlóroctovej, anorganickej kyseliny, alkylsulfónovej kyseliny alebo arylsulfónovej kyseliny so zlúčeninou vzorca Ij

Ij v ktorom R²-R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ sú definované hore,

M a M^a sú nezávisle od seba katión alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, pridanie aktivačného činidla karboxylovej kyseliny k reakčnej zmesi kroku (a) a reakciu v čase a pri teplote dostatočných na vytvorenie zodpovedajúcich aktivovaných medziproduktov karboxylových kyselín a pridanie, voliteľne v prítomnosti ekvivalentu až 10 molov terciárneho organického amínu, reaktantu, ktorý je volený zo:

zlúčeniny vzorca II

HOR¹⁵ II, v ktorom R¹⁵ je definované hore alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo zo zlúčeniny vzorca III

HN(R¹⁶)R¹⁷ III, v ktorom R¹⁶ a R¹⁷ je definované hore alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo zo zlúčeniny vzorca IV

HN(R¹⁸)OR¹⁹ IV, v ktorom R¹⁸ a R¹⁹ je definované hore alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a reakciu v čase a pri teplote dostatočných na prípravu zlúčeniny vzorca Ig alebo Ih alebo Ii.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu Usporiadania 2a, pri ktorom M^a je volený z lítiového katiónu, sodného katiónu a draselného katiónu.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu Usporiadania 2a, pri ktorom M^a je lítiový katión.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu

Usporiadania 2a, pri ktorom kyselina používaná pri kroku (a) je kyselina trifluóroctová, trichlóroctová, anorganická kyselina volená z HC1, HBr alebo

H2SO4, alkylsulfónová kyselina volená z CH3SO3H a CF3SO3H alebo arylsulfónová kyselina volená z fenyl-SC^H a kyseliny para-toluénsulfónovej.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu Usporiadania 2a, pri ktorom kyselina používaná pri kroku (a) je CH3SO3H.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu Usporiadania 2a, pri ktorom aktivačné činidlo karboxylovej kyseliny používané pri kroku (b) je volené z: (COC1)2, S(O)C1₂, S(O)₂C12₅ P(O)C13, (fenyl)2P(=O)Cl, 1,1 '-karbonyldiimidazol, trifenylfosfíndietylazokarboxylát, EDC, EDCI a Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu Usporiadania 2a, pri ktorom aktivačné činidlo karboxylovej kyseliny používané pri kroku (b) je S(O)C1₂.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu Usporiadania 2a, pri ktorom aktivačné činidlo karboxylovej kyseliny používané pri kroku (b) je (fenyl)2P(=O)Cl.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu Usporiadania 2a alebo ktoréhokoľvek usporiadania uvedeného hore ako spôsob podľa Spôsobu Usporiadania 2a, pri ktorom reaktant pridaný v kroku (c) je O-cyklopropylmetyl-hydroxylamín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá reakciou s kyselinou.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob podľa Spôsobu Usporiadania 2a alebo ktoréhokoľvek usporiadania uvedeného hore ako spôsob podľa Spôsobu Usporiadania 2a, pri ktorom zlúčenina vzorca I je zlúčenina vzorca

alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob, v ďalšom texte uvedený ako Spôsob Usporiadania 3, syntézy zlúčeniny vzorca Ik

Ik alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, v ktorej:

R¹ je vodík, alkyl, alkoxy alebo aryl;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ sú nezávisle od seba volené zo skupiny: vodík, halogén, alkyl, aryl, heterocyklická skupina, halogénalkyl, alkoxy, nitro,

CN,

-(O)_m-(CH₂)n-R^H alebo

-[N(H)]_m-CH₂)_n-R¹¹, kde m, n a R¹¹ sú definované ďalej alebo akékoľvek dva substituenty volené z R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰, ktoré sú naviazané k susedným atómom uhlíka cyklu a môžu spolu s nimi tvoriť aryl, heteroaryl, heterocyklus alebo cykloalkyl s 4 až 7 atómami v cykle, alebo R¹ a R⁶ môžu spolu s atómom dusíka, ku ktorému je pripojený R¹ a atómom uhlíka, ku ktorému je pripojený R⁶ a atómom uhlíka susediacim s uvedeným atómom dusíka, ku ktorému je pripojený R¹ tvoriť 5-členný alebo 6-členný aromatický alebo dihydrogenaromatický cyklus, obsahujúci atómy uhlíka a 1 alebo 2 atómy dusíka;

R¹¹ je vodík, hydroxy, -CO₂H alebo N(R¹²)R¹³,

R a R sú nezávisle od seba vodík alebo alkyl alebo R a R tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, 3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, obsahujúcu atómy uhlíka a jeden, dva alebo tri heteroatómy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík alebo alkyl;

m je O alebo 1;

n je O, 1, 2, 3, 4;

Zje COOR¹⁵, kde R¹⁵ je-alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl alebo heterocyklická skupina;

zahŕňajúci párovanie zlúčeniny vzorca If

v ktorej Z je COOH alebo COOM, kde M je katión alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín a R¹, R²-R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ sú definované hore alebo pokiaľ Zje COOM, R¹ je voliteľne katión alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, so zlúčeninou vzorca II

HOR¹⁵ II, v ktorom R¹⁵ je definované hore alebo jej farmaceutický prijateľnou soľou alebo so zlúčeninou vzorca Ha

L-R¹⁵ lla, alebo jej farmaceutický prijateľnou soľou, kde R¹⁵ je definované hore a L je skupina volená zo skupín bróm, chlór, jód, alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy, acyloxy, voliteľne v prítomnosti nukleofilnej bázy.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob, v ďalšom texte uvedený ako Spôsob Usporiadania 4, syntézy zlúčeniny vzorca I

I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, v ktorej:

R¹ je vodík, alkyl, alkoxy alebo aryl;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ sú nezávisle od seba volené zo skupiny: vodík, halogén, alkyl, aryl, heterocyklická skupina, halogénalkyl, alkoxy, nitro,

CN,

-(O)_m-(CH₂)_n-R^H alebo

-[N(H)]_m-CH₂)n-R¹¹, kde m, n a R¹¹ sú definované ďalej alebo akékoľvek dva substituenty volené z R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰, ktoré sú naviazané k susedným atómom uhlíka cyklu a môžu spolu s nimi tvoriť aryl, heteroaryl, heterocyklus alebo cykloalkyl s 4 až 7 atómami v cykle, alebo R¹ a R⁶ môžu spolu s atómom dusíka, ku ktorému je pripojený R¹ a atómom uhlíka, ku ktorému je pripojený R⁶ a atómom uhlíka susediacim s uvedeným atómom dusíka, ku ktorému je pripojený R¹ tvoriť 5-členný alebo 6-členný aromatický alebo dihydrogenaromatický cyklus, obsahujúci atómy uhlíka a 1 alebo 2 atómy dusíka;

R¹¹ je vodík, hydroxy, -CO₂H alebo N(R¹²)R¹³,

R a R sú nezávisle od seba vodík alebo alkyl alebo R a R tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, 3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, obsahujúcu atómy uhlíka a jeden, dva alebo tri heteroatómy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík alebo alkyl;

m je O alebo 1;

n je O, 1,2, 3, 4;

Zje COOH, C00M, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷,

-C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, N0₂ alebo CN, kde

M je katión alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín a

R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl alebo heterocyklická skupina a

R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ sú nezávisle od seba vodík, alkyl, alkenyl, fenyl a benzyl alebo

R¹⁶ a R¹⁷ tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené,

3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, obsahujúcu atómy uhlíka a jeden, dva alebo tri heteroatómy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík alebo alkyl; zahŕňajúci:

(a) krok reakcie zlúčeniny vzorca (A)

(A) v ktorom R¹, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ sú definované hore, so zlúčeninou vzorca (B)

R²

R³ (B) v ktorom Z, R², R³, R⁴ a R⁵ sú definované hore, X je halogén alebo O-LG, kde LG je SO2R²⁰ alebo P(=O)(OR²⁰)2, kde R²⁰ je alkyl alebo aryl, v prítomnosti od približne ekvivalentu 1 molu až asi 10 molov bázy zvolenej z:

hydridu alkalického kovu alebo hydridu kovu alkalických zemín, vrátane hydridu lítneho, hydridu sodného, hydridu draselného a hydridu vápenatého, dialkylamidu alkalického kovu alebo dialkylamidu kovu alkalických zemín, vrátane diizopropylamidu lítneho, amidu alkalického kovu alebo amidu kovu alkalických zemín, vrátane amidu lítneho, amidu sodného a amidu draselného, alkoxidu alkalického kovu alebo alkoxidu kovu alkalických zemín, vrátane etoxidu sodného, terc-butoxidu draselného a etoxidu horečnatého pri teplote a v čase dostatočnom na vznik zlúčeniny vzorca I a (b) čistenie zlúčeniny vzorca I vzniknutej v kroku (a).

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob, v ďalšom texte uvedený ako Spôsob Usporiadania 5, syntézy zlúčeniny vzorca I

alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, v ktorej:

R¹ je vodík, alkyl, alkoxy alebo aryl;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ sú nezávisle od seba volené zo skupiny: vodík, halogén, alkyl, aryl, heterocyklická skupina, halogénalkyl, alkoxy, nitro,

CN,

-(O)_m-(CH₂)_n-R¹¹ alebo

-[N(H)]_m-CH2)_n-Rⁿ> kde m, n a R¹¹ sú definované ďalej alebo akékoľvek dva substituenty volené z R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰, ktoré sú naviazané k susedným atómom uhlíka cyklu a môžu spolu s nimi tvoriť aryl, heteroaryl, heterocyklus alebo cykloalkyl s 4 až 7 atómami v cykle, alebo R¹ a R⁶ môžu spolu s atómom dusíka, ku ktorému je pripojený R¹ a atómom uhlíka, ku ktorému je pripojený R⁶ a atómom uhlíka susediacom s uvedeným atómom dusíka, ku ktorému je pripojený R¹ tvoriť 5-členný alebo

6-členný aromatický alebo dihydrogenaromatický cyklus, obsahujúci atómy uhlíka a 1 alebo 2 atómy dusíka;

R¹¹ je vodík, hydroxy, -CO₂H alebo N(R¹²)R¹³,

O T q 1 O I o

R a R sú nezávisle od seba vodík alebo alkyl alebo R a R tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, 3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, obsahujúcu atómy uhlíka a jeden, dva alebo tri heteroatómy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík alebo alkyl;

m je 0 alebo 1;

n je 0, 1,2, 3, 4;

Z je COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷,

-C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, NO₂ alebo CN, kde

R¹⁵ je alkyl, alkenyl. alkynyl, aryl alebo heterocyklická skupina a

R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ sú nezávisle od seba vodík, alkyl, alkenyl, fenyl a benzyl alebo R¹⁶ a R¹⁷ tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené 3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, obsahujúcu atómy uhlíka a jeden, dva alebo tri heteroatómy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík alebo alkyl;

zahŕňajúci:

(a) krok reakcie zlúčeniny vzorca (A)

(A) v ktorom R¹, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ sú definované hore, so zlúčeninou vzorca (B)

R²

R³ (B) v ktorom Z, R², R³, R⁴ a R⁵ sú definované hore, X je halogén alebo O-LG, kde LG je SO2R²⁰ alebo P(=O)(OR²⁰)2, kde R²⁰ je alkyl alebo aryl, v prítomnosti od približne ekvivalentu 1 molu až asi 10 molov bázy, kde báza je bis(trialkylsilyl)amid alkalického kovu alebo bis(trialkylsilyl)amid kovu alkalických zemín, vrátane bis(trialkylsilyl)amidu lítneho, bis(trialkylsilyl)amidu sodného, bis(trialkylsilyl)amidu draselného pri teplote a v čase dostatočnom na vznik zlúčeniny vzorca I a (b) čistenie zlúčeniny vzorca I vzniknutej v kroku (a).

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob, v ďalšom texte uvedený ako Spôsob Usporiadania 6 syntézy zlúčeniny vzorca I

alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, v ktorej:

R¹ je vodík, alkyl, alkoxy alebo aryl;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ sú nezávisle od seba volené zo skupiny: vodík, halogén, alkyl, aryl, heterocyklická skupina, halogénalkyl, alkoxy, nitro,

CN,

-(O)_m-(CH₂)_n-R^H alebo

-[N(H)]_m-CH₂)n-R¹¹, kde m, n a R¹¹ sú definované ďalej alebo akékoľvek dva substituenty volené z R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰, ktoré sú naviazané k susedným atómom uhlíka cyklu a môžu spolu s nimi tvoriť aryl, heteroaryl, heterocyklus alebo cykloalkyl s 4 až 7 atómami v cykle, alebo R¹ a R⁶ môžu spolu s atómom dusíka, ku ktorému je pripojený R¹ a atómom uhlíka, ku ktorému je pripojený R⁶ a atómom uhlíka susediacim s uvedeným atómom dusíka, ku ktorému je pripojený R¹ tvoriť 5-členný alebo 6-členný aromatický alebo dihydrogenaromatický cyklus, obsahujúci atómy uhlíka a 1 alebo 2 atómy dusíka;

R¹¹ je vodík, hydroxy, -CO₂H alebo N(R¹²)R¹³,

R¹² a R¹³ sú nezávisle od seba vodík alebo alkyl alebo R¹² a R¹³ tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, 3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, obsahujúcu atómy uhlíka a jeden, dva alebo tri heteroatómy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík alebo alkyl;

m je 0 alebo 1;

n je 0, 1,2, 3, 4;

Z je COOH alebo COOM;

zahŕňajúci reakciu zlúčeniny vzorca (A)

(A) v ktorom R¹, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ sú definované hore, so zlúčeninou vzorca (B)

R²

R³ (B) v ktorom Z, R², R³, R⁴ a R⁵ sú definované hore, X je halogén alebo O-LG, kde LG je SO2R²⁰ alebo P(=O)(OR²⁰)2, kde R²⁰ je alkyl alebo aryl, voliteľne v rozpúšťadle a v prítomnosti od približne ekvivalentu 1 molu až asi 10 molov bázy, kde báza je bis(trialkylsilyl)amid alkalického kovu alebo bis(trialkylsilyl)amid kovu alkalických zemín, vrátane bis(trialkylsilyl)amidu lítneho, bis(trialkylsilyl)amidu sodného, bis(trialkylsilyl)amidu draselného, pri teplote a v čase dostatočnom na vznik zlúčeniny vzorca I.

Ďalším usporiadaním podľa tohto vynálezu je spôsob, v ďalšom texte uvedený ako Spôsob Usporiadania 7, pri ktorom je vlastným spôsobom spôsob podľa ktoréhokoľvek Spôsobu Usporiadania 1, IA, 2, 3, 4, 5 alebo 6, pri ktorom je spôsob realizovaný v priemyselnom meradlu.

Podrobný opis vynálezu

Tento vynález sa týka spôsobov syntézy zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^ó, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ a Z sú definované hore.

V zmysle tu použitom znamená termín „alkyl“ (i) priamy alebo vetvený uhľovodíkový reťazec obsahujúci od 1 do 20 atómov uhlíka, (ii) cyklická uhľovodíková skupina obsahujúca od 3 do 20 atómov uhlíka je známa tiež ako „cykloalkylová“ skupina, (iii) cyklická uhľovodíková skupina naviazaná na priamy alebo vetvený uhľovodíkový reťazec, ktorá je tiež známa ako „cykloalkyl-alkylénová“ skupina obsahuje celkom 4 až 20 atómov uhlíka a termín alkylén je definovaný ďalej a (iv) alkylová skupina naviazaná na cyklický alkylén, je známa tiež ako „alkyl-cykloalkylénová“ skupina, obsahujúca celkovo 4 až 20 atómov uhlíka a kde termín cykloalkylén je definovaný ďalej. Alkylové skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované 1 až 4 substituentmi, ako je opísané ďalej. Výhodné priame alebo vetvené reťazce alkylových skupín majú od 1 do 8 atómov uhlíka. Výhodné cykloalkylové skupiny majú od 3 do 8 atómov uhlíka. Ďalšie výhodné alkylové skupiny majú od 4 do 8 atómov uhlíka. Ci-Céalkyl znamená priamy alebo vetvený uhľovodíkový reťazec majúci od 1 do 6 atómov uhlíka. C3-Côcykloalkyl znamená cyklickú uhľovodíkovú skupinu majúcu od 3 do 6 atómov uhlíka. Typickými príkladmi priamych alebo vetvených nesubstituovaných alkylových skupín sú metyl, etyl, 1-propyl,

2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2,2-dimetyletyl, 1-pentyl, 2-pentyl,

2,2-dimetylpropyl, 1-hexyl, 1-heptyl, 4-heptyl, 2-oktyl, 2-metyl-hept-2-yl, 1-nonyl, 1-decyl, 1-undecyl, 1-dodecyl, 2-dodecyl, 2,4-dimetyldecyl, 2-(l-metyletyl)-l-nonyl, 2-hexadecyl a 1-tetradecyl. Ilustratívne príklady nesubstituovaných cykloalkylových skupín sú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklononyl, cyklodecyl, cykloundecyl, cyklododecyl, cyklohexadecyl a cyklotetradecyl. Ilustratívne príklady cykloalkyl-alkylénových skupín sú cyklopropylmetyl, 3-cyklopentylhexyl a 2-cyklopentyldecyl. Ilustratívnymi príkladmi alkylcykloalkylénových skupín sú 1 -metylcyklopropyl, 3-hexylcyklopentyl a 2(dek-3-yl)-cyklopentyl. Substituované alkyly sú opísané a uvedené ďalej.

Termín „alkenyl“ znamená priamy alebo vetvený uhľovodíkový reťazec s jednou alebo dvoma nenasýtenými väzbami, majúci 2 až 20 atómov uhlíka alebo cyklickú uhľovodíkovú skupinu s jednou nenasýtenou väzbou, majúcou 3 až 20 atómov uhlíka, ktorá je tiež známa ako „cykloalkenylová“ skupina. Alkenylové skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované 1 až 4 substituentmi, ako je opísané hore. Výhodné priame alebo vetvené reťazce alkenylových skupín majú 2 až 8 atómov uhlíka. Výhodné cykloalkenylové skupiny majú 5 až 8 atómov uhlíka. Typickými príkladmi priamych alebo vetvených reťazcov alkenylových skupín sú etenyl, 1-propen-l-yl, l-propen-2-yl, 2-propen-l-yl, 1-buten-3-yl, 1-butadienyl, 2-penten-2-yl, l-hexen-6-yl, 1-hepten-3-yl, 3-hepten-l-yl, 2-okten-6-yl, 2-metylhept-2-en-4-yl, l-nonen_ľ8-yl, 1-decen-l-yl, l-undecen-5-yl,

CH₃-(CH₂)io-C(H)=C(H)-C(H)=C(H)- a 2,4-dimetyl-2-decen-l-yl.

Ilustratívnymi príkladmi nesubstituovaných cykloalkenylových skupín sú 1-cyklopropenyl, 2-cyklobutenyl, 2-cyklopentenyl, 4-cyklohexenyl, 1-cykloheptenyl, 5-cyklooktenyl, 5-cyklononenyl a 5-cyklotetradecenyl. Substituované alkenyly sú opísané a uvedené ďalej.

Termín „alkynyl“ znamená priamy alebo vetvený uhľovodíkový reťazec s jednou alebo dvoma nenasýtenými väzbami, majúci 2 až 20 atómov uhlíka alebo cyklickú uhľovodíkovú skupinu s jednou nenasýtenou väzbou, majúcou 12 až 20 atómov uhlíka, ktorá je tiež známa ako „cykloalkynylová“ skupina. Alkynylové skupiny môžu byť nesubstituovaná alebo substituované 1 až 4 substituentmi, ako je opísané ďalej. Výhodné priame alebo vetvené reťazce alkenylových skupín majú 2 až 8 atómov uhlíka. Výhodné cykloalkynylové skupiny majú 12 až 14 atómov uhlíka. Typickými príkladmi priamych alebo vetvených reťazcov alkynylových skupín sú etinyl, 1-propin-l-yl, l-propin-3yl, 2-propin-l-yl, l-butin-3-yl, 1-butadiinyl, 2-pentin-5-yl, 1 -hexin-6-yl, 1-heptin-3-yl, 3-heptin-l-yl, 2-oktin-6-yl, hept-2-in-4-yl a 4,4-dimetyl-2-decin-l-yl. Ukážkovým príkladom nesubstituovanej cykloalkynylovej skupiny je 6-cyklotetradecinyl. Substituované alkynyly sú opísané a uvedené ďalej.

Je potrebné mať na pamäti, že dvojnásobne nenasýtené priame alebo vetvené, alkenylové a alkynylové skupiny môžu mať ako druhú nenasýtenú väzbu C=C alebo C=C.

Termín „alkoxy“ označuje alkylovú skupinu naviazanú cez kyslíkový atóm, alkyl-Ο-, kde alkyl je nesubstituovaných alkoxyskupín cyklopropyloxy, cyklopentyloxy definovaný hore. Ukážkové príklady sú metoxy, izopropoxy, 2-hexyloxy, a cyklohexyloxy. Ukážkové príklady substituovaných alkoxyskupín sú uvedené ďalej.

Termín „acyl“ ozna_čuje R_r-C(O), kde R_r je vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, všetko podľa definícií uvedených hore alebo aryl (vrátane heteroarylu) definovaný ďalej. Ukážkovými príkladmi sú acetyl, benzoyl, 2tienylkarbonyl a cyklopentylkarbonyl. Ukážkové príklady substituovaných acylov zahŕňajú hydroxyacetyl, 3,5-dichlór-4-nitrobenzoyl, (2-metylfenyI)propylkarbonyl a 3-hydroxycyklopentylkarbonyl.

Termín „acyloxy“ označuje R_r-C(O)-O, kde R_r je vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, všetko podľa definícií uvedených hore alebo aryl (vrátane heteroarylu) definovaný ďalej. Ukážkovými príkladmi sú acetyloxy, benzoyloxy, 2-tienylkarbonyloxy a cyklopentylkarbonyloxy. Ukážkovými príkladmi substituovaných acyloxyskupín sú hydroxyacetyloxy, trifluóracetyloxy, 3,5-dichlór-4-nitrobenzoyloxy, (2-metylfenyl)propylkarbonyloxy a 3-hydroxycyklopentylkarbonyloxy.

Termín „haloalkyl“ označuje halogén naviazaný na alkylén, Čo je haloalkylénová skupina, kde halo a alkylén sú definované ďalej.

Termíny „halo“ a „halogén“ sú zameniteľné a znamenajú fluór, chlór, bróm alebo jód.

Výrazy „hydroxámový ester“ a „ester hydroxámovej kyseliny“ sú synonymá a označujú hydroxámovú kyselinu substituovanú na kyslíkovom atómu naviazanom na atóm dusíka substituentmi opísanými hore pre skupinu R¹⁹.

Termín „alkylén“ označuje divalentný priamy alebo vetvený reťazec uhľovodíkovej skupiny majúci od 1 do 20 atómov uhlíka alebo divalentnú cyklickú uhľovodíkovú skupinu, majúcu od 3 do 20 atómov uhlíka. Skupiny môžu byť nesubstituovaná alebo substituované 1 až 4 substituentmi. Ukážkové príklady nesubstituovaných alkylénových skupín zahŕňajú -CH₂-> -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -C(CH₃)₂-CH₂-C(H)CH₃-(CH₂)₁₂-,

-CH(CH₃)CH₂CH₂-, 1,4-cyklobutylén, 1,3-cyklohexylén a 1,2-cykloheptadecylén. Ukážkové príklady substituovaných alkylénov sú uvedené ďalej.

Termín „kyselina alkylsulfónová“ označuje alkylovú skupinu naviazanú na skupinu SO₃H, známu takisto ako skupina alkyI-SO₃H, kde alkyl je nesubstituovaný alkyl definovaný hore. Ukážkovými príkladmi nesubstituovaných alkylsulfónových kyselín sú CH₃SO₃H, etánsulfónová kyselina, terc-butylsulfónová kyselina a kyselina cyklohexylsulfónová.

Príkladmi alkylsulfónových kyselín substituovaných fluórom sú CH2FSO3H,

CF₂HSO₃H, CF3SO3H a CH3CF2SO3H.

Termín „kyselina arylsulfónová“ označuje arylovú skupinu naviazanú na skupinu SO3H, známu tiež ako skupina aryl-SO₃H, kde aryl je nesubstituovaný aryl alebo aryl substituovaný halogénom alebo alkylom, kde halogén a alkyl sú definované hore.

Termín „alkylsulfonyloxy“ označuje alkylovú skupinu naviazanú na skupinu SO3, známu tiež ako skupina alkyl-SO₃, kde alkyl je nesubstituovaný alkyl definovaný hore alebo je substituovaný fluórom. Ukážkovými príkladmi nesubstituovaných skupín sú CH3SO3, etánsulfonát, terc-butylsulfonát a cyklohexylsulfonát. Príkladmi skupín substituovaných fluórom sú CH2FSO3, CF2HSO3, CF3SO3 a CH3CF2SO3.

Termín „arylsulfonyloxy“ označuje arylovú skupinu naviazanú na skupinu SO3, známu tiež ako skupina aryl-SO₃, kde aryl je nesubstituovaný aryl definovaný hore alebo je substituovaný halogénom.

Ako bolo opísané hore alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy a acyl môžu byť substituované 1 až 4 substituentmi. Substituenty sú nezávisle volené zo skupiny:

fenyl, fenyl substituovaný 1 až tromi substituentmi volenými z Ci-Cô alkyl, halogén, OH, O-Ci-Cô alkyl, 1,2-metyléndioxy, CN, NO2, N₃, NH2, N(H)CH3, N(CH₃)2, C(O)CH₃, OC(O)-Ci-C₆ alkyl, C(O)-H, CO₂H, CO₂(Ci-C₆ alkyl) C(O)N(H)OH, C(O)NH₂, C(O)NHMe, C(O)N(Me)₂, NHC(O)CH₃, N(H)C(O)NH₂, SH, S-Cj-Cé alkyl, OCH, C(=NOH)-H, C(=NOH)-CH₃, CH2OH, CH₂NH₂, CH₂N(H)CH₃, CH₂N(CH₃)2, C(H)F-OH, cf₂-oh, S(O)₂NH₂, S(O)₂N(H)CH₃, S(O)₂N(CH₃)2, S(O)-CH₃, S(O)₂CH₃, S(O)₂CF₃ alebo NHS(O)₂CH₃, benzyl, benzyl substituovaný 1 až tromi substituentmi volenými z oxo (iba na metylénovom uhlíku), Cj-Cô alkyl, halogén, OH, O-Cj-Cô alkyl, 1,2metyléndioxy, CN, NO₂, N₃, NH₂, N(H)CH₃, N(CH₃)₂, C(O)CH₃, OC(O)-CjC₆ alkyl, C(O)-H, CO₂H, CO₂-(C!-C₆ alkyl), C(O)-N(H)OH, C(O)NH₂, C(O)NHMe, C(O)N(Me)₂, NHC(O)CH₃, N(H)C(O)NH₂, SH, S-Ci-C₆ alkyl, C-CH, C(=NOH)-H, C(=NOH)-CH₃, CH₂OH, CH₂NH₂, CH₂N(H)CH₃, CH₂N(CH₃)₂, C(H)F-OH, CF₂-OH, S(O)₂NH₂, S(O)₂N(H)CH₃, S(O)₂N(CH₃)₂, S(O)-CH₃, S(O)₂CH₃, S(O)₂CF₃ alebo NHS(O)₂CH₃, heteroaryl, kde heteroaryl je definovaný ďalej, heterocyklická skupina, kde heterocyklická skupina je definovaná ďalej, oxo,

O-R_z, kde R_z je vodík, Ci-Cô alkyl, C₃-Cô cykloalkyl, fenyl alebo benzyl, kde fenyl alebo benzyl môžu byť substituované 1 až 3 substituentmi, ako bude opísané ďalej,

S-R_z, kde R_z je vodík, Cj-Cô alkyl, C₃-Cô cykloalkyl, fenyl alebo benzyl, kde fenyl alebo benzyl môžu byť substituované 1 až 4 substituentmi, ako bude opísané ďalej,

C(0)-R_z, kde R_z je vodík, Ci-Cô alkyl, C₃-C6 cykloalkyl, fenyl alebo benzyl, kde fenyl alebo benzyl môžu byť substituované 1 až 4 substituentmi, ako bude opísané ďalej,

CO₂R_z, kde R_z je vodík, Ci-Cô alkyl, C₃-Cô cykloalkyl, fenyl alebo benzyl, kde fenyl alebo benzyl môžu byť substituované 1 až 4 substituentmi, ako bude opísané ďalej,

C(0)-N(H)0R_z, kde R_z je vodík, Ci-Có alkyl, C₃-Cé cykloalkyl, fenyl alebo benzyl,

C(=NOR_Z)-H, kde R_z je vodík, Ci-Cô alkyl, C₃-Cô cykloalkyl, fenyl alebo benzyl,

C(=NOR_Z)-CH₃, kde R_z je vodík, Ci-Cé alkyl, C₃-Cg cykloalkyl, fenyl alebo benzyl,

C(H)F-0H, cf₂-oh,

O-C(O)-R_Z, kde R_z je vodík, Ci-Cô alkyl, C3-C6 cykloalkyl, fenyl alebo benzyl, kde fenyl alebo benzyl môžu byť substituované 1 až 4 substituentmi, ako bude opísané ďalej,

C(O)-N(R_z)R_y, kde R_z a R_y sú nezávisle od seba vodík, Ci-Có alkyl, C3-C6 cykloalkyl, fenyl alebo benzyl, kde fenyl alebo benzyl môžu byť substituované 1 až 4 substituentmi, ako bude opísané ďalej alebo R_z a R_y spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria 5-členný nasýtený heterocyklus, obsahujúci 1 atóm dusíka a 4 atómy uhlíka alebo 6-členný nasýtený heterocyklus vzorca (Z), kde (Z) je definované hore,

N(R_z)R_y, kde R_z a R_y sú nezávisle od seba vodík, Ci-Cô alkyl, C3-C6 cykloalkyl, fenyl alebo benzyl, kde fenyl alebo benzyl môžu byť substituované 1 až 4 substituentmi, ako bude opísané ďalej alebo R_z a R_y spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria

5-Členný nasýtený heterocyklus, obsahujúci 1 atóm dusíka a 4 atómy uhlíka alebo 6-členný nasýtený heterocyklus vzorca (Z), kde (Z) je definované hore,

N(R_z)-C(O)-R_y, kde R_z a R_y sú nezávisle od seba vodík, Ci-Cô alkyl, C3-C6 cykloalkyl, fenyl alebo benzyl, kde fenyl alebo benzyl môžu byť substituované 1 až 4 substituentmi, ako bude opísané ďalej,

N(H)-C(O)-N(R_z)R_y, kde R_z a R_y sú nezávisle od seba vodík, Ci-Cô alkyl, C3-C6 cykloalkyl, fenyl alebo benzyl, kde fenyl alebo benzyl môžu byť substituované 1 až 4 substituentmi, ako bude opísané ďalej alebo R_z a R_y spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria 5-členný nasýtený heterocyklus, obsahujúci 1 atóm dusíka a 4 atómy uhlíka alebo 6-členný nasýtený heterocyklus vzorca (Z), kde (Z) je definované hore,

N(H)-C(O)-OR_Z, kde R_z je nezávisle vodík, Cj-Có alkyl, C₃-Cô cykloalkyl, fenyl alebo benzyl, kde fenyl alebo benzyl môžu byť substituované 1 až 4 substituentmi, ako bude opísané ďalej,

O-C(O)-N(R_z)R_y, kde R_z a R_y sú nezávisle od seba vodík, Ci-Cô alkyl,

C3-C6 cykloalkyl, fenyl alebo benzyl, kde fenyl alebo benzyl môžu byť substituované 1 až 4 substituentmi, ako bude opísané ďalej alebo R_z a R_y spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria 5-členný nasýtený heterocyklus, obsahujúci 1 atóm dusíka a 4 atómy uhlíka alebo 6-členný nasýtený heterocyklus vzorca (Z), kde (Z) je definované hore,

NO₂, n₃,

N(H)-C(NR_x)-N(R_z)R_y, kde R_z a R_y sú nezávisle od seba vodík, Cj-Cô alkyl, C₃-Cô cykloalkyl, fenyl alebo benzyl, kde fenyl alebo benzyl môžu byť substituované 1 až 4 substituentmi, ako bude opísané ďalej alebo R_z a R_y spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria 5-členný nasýtený heterocyklus, obsahujúci 1 atóm dusíka a 4 atómy uhlíka alebo 6-členný nasýtený heterocyklus vzorca (Z), kde (Z) je definované hore a R_x je vodík, hydroxy, metoxy alebo CN,

CN, halogén,

S(O)-(C!-C₆ alkyl),

S(O)₂-(Ci-C₆ alkyl),

S(O)₂-N(R_z)R_y, kde R_z a R_y sú nezávisle od seba vodík, Cj-Cô alkyl, C3-C6 cykloalkyl, fenyl alebo benzyl, kde fenyl alebo benzyl môžu byť substituované 1 až 4 substituentmi, ako bude opísané ďalej alebo R_z a R_y spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria 5-členný nasýtený heterocyklus, obsahujúci 1 atóm dusíka a 4 atómy uhlíka alebo 6-členný nasýtený heterocyklus vzorca (Z), kde (Z) je definované hore a

N(H)-S(O)₂-(Ci-C₆ alkyl);

s výnimkou, že alkenyl alebo alkynyl nie sú substituované oxoskupinou na nenasýtených atómoch uhlíka.

Ukážkovými príkladmi substituovaných priamych alebo vetvených reťazcov alkylových skupín sú CH2OH, CF2OH, CH2C(CH3)2CO2CH3, CF3,

C(O)CF₃, C(O)CH_3j (CH₂)4-S-CH₃, CH(CO₂H)CH2CH₂C(O)NMe2, (CH₂)₅NHC(O)-NH₂, CH₂-CH₂-C(H)-(4-fluórfenyl), CH(OCH3)CH₂CH₃, (CH₂)₉(morfolin-4-yl), CH₂SO₂NH₂ a CH(CH₃)CH₂CH₂OC(O)CH3.

Ukážkovými príkladmi substituovaných cykloalkylových skupín sú 1hydroxy-cyklopropyl, cyklobutanon-3-yl, 3-(3-fenylureido)-cyklopent-1 -yl, 4karboxycyklohexyl a 9-trifluórmetylcyklodekanyl. Ukážkovými príkladmi substituovaných cykloalkyl-alkylénových skupín sú cyklopropyldifluórmetyl,

2-cyklopropyl-l,1 - difluóretyl, cyklopropyl(metyl)metyl, 3-cyklopentyl-2-oxohexyl a 2-cyklopentyl-l,l,l-trifluórdecyl. Ukážkovými príkladmi substituovaných alkyl-cykloalkylénových skupín sú 1-trifluór- metylcyklopropyl, 3-hexyl-l-hydroxycyklopentyl a 2-(2-kyano-dec-3-yl)cyklopentyl.

Substituované alkyly sú opísané a ilustrované ďalej.

Ukážkovými príkladmi substituovaných priamych alebo vetvených reťazcov alkenylových skupín sú C(H)=C(H)CH20H, CH=CF2,

CH₂C(H)=C(H)-(CH₂)2CF₂OH, CH₂C(-CH₂)CO2CH₃, C(H)=(CH)-CF₃, CH₂-CH2-C(H)=C(H)-C(O)-CH₃, C(H)=C(CH₃)-S-CH₃,

C(H)=C(H)-C(H)=C(CH₃)-CO₂Me, (CH₂)i₂-C(H)=C(H)-C(H)=C(H)-fenyl,

CH₃-C=C-CH₂-CH2-C(H)=C(H)- a C(H)=C=C(H)OC(O)CH₃.

Ukážkové príklady substituovaných cykloalkenylových skupín zahŕňajú 1-hydroxycyklopropenyl, 3-oxo-cyklobuten-l-yl a 9-trifluórmetylcyklodecen-1 -yl.

Ukážkovými príkladmi substituovaných priamych alebo vetvených reťazcov alkynylových skupín sú C=CCH₂OH, C=CF, CH2C=C-(CH2)2CF2OH, OC-CF3, CH2-CH₂-C=C-C(O)-CH₃, OC-CH2-S-CH3, OC(CH₂)8-C0₂Me, (CH₂)i2-C=C-fenyl, CH₃-C^C-CH₂-CH₂-C(H)=C(H)- a OC-CH₂OC(0)CH₃.

Ukážkové príklady substituovaných cykloalkynylových skupín zahŕňajú

4-trifluórmetyl-cyklododecyn-4-yl.

Ukážkové príklady substituovaných alkoxyskupín zahŕňajú trifluórmetoxy, 2-karboxy-izopropoxy, 3-oxo-2-hexyloxy, (±)-2-metyl-cyklopropyloxy, (±)-3-amino-cyklopentyloxy a 1-kyano-cyklohexyloxy.

Ukážkové príklady substituovaných alkylénov zahŕňajú hydroxymetylén, 2-dimetylaminobutylén, 2-fluór-2-hexyl-propylén a 2,4cyklobutanóndiyl.

Termín „aryl“ označuje fenyl, substituovaný fenyl, 1-naftyl, substituovaný 1-naftyl, 2-naftyl, substituovaný 2-naftyl alebo heteroaryl, kde heteroaryl jen definovaný ďalej. Skupiny substituovaný fenyl, substituovaný

1-naftyl a substituovaný 2-naftyl sú substituované 1 až 4 substituentmi opísanými ďalej. Ukážkové príklady substituovaného fenylu, substituovaného 1-naftylu a substituovaného 2-naftylu sú uvedené ďalej.

Termín „heteroaryl“ označuje 5-členný, monocyklický heteroaryl,

6-členný monocyklický heteroaryl alebo 9- alebo 10-členný bicyklický heteroaryl, ktoré sú definované ďalej a môžu byť nesubstituované alebo substituované tak , ako sú definované ďalej.

Výraz „5-členný, monocyklický heteroaryl“ označuje nesubstituovanú alebo substituovanú 5-čIennú, monocyklickú, aromatickú skupinu, obsahujúcu atómy uhlíka a 1 až 4 heteroatómy volené z N, O a S, s podmienkou, že heteroatómov O alebo S nie je prítomných viac ako jeden. Ukážkové príklady nesubstituovaných 5-členných monocyklických heteroarylových skupín zahŕňajú tiofen-2-yl, furan-2-yl, pyrol-3-yl, pyrol-l-yl, imidazol-4-yl, izoxazol-3-yl, oxazol-2-yl, tiazol-4-yl, tetrazol-l-yl, 1,2,4,-oxadiazol-3-yl,

1,2,4-triazol-1 -yl a pyrazol-3-yl. Substituovaný 5-členný monocyklický heteroaryl je opísaný ďalej.

Výraz „6-členný, monocyklický heteroaryl“ označuje nesubstituovanú alebo substituovanú 6-člennú, monocyklickú, aromatickú skupinu, obsahujúcu atómy uhlíka a 1 až 2 atómy dusíka. Ukážkové príklady nesubstituovaného 6členného monocyklického heteroarylu zahŕňajú pyridin-2-yl, pyridin-4-yl, pyrimidin-2-yl, pyridazin-4-yl a pyrazin-2-yl. Substituovaný 6-členný, monocyklický heteroaryl je opísaný ďalej.

Výraz „9- alebo 10- členný, spojený-bicyklický heteroaryl“ označuje nesubstituovanú alebo substituovanú, 9-člennú alebo 10-člennú, spojenú bicyklickú aromatickú skupinu, obsahujúcu atómy uhlíka a 1 až 4 heteroatómy volené z N, O a S, s podmienkou, že heteroatómov O alebo S nie je prítomných viac ako dva a ďalej, pokiaľ sú prítomné dva, nie sú viazané jeden na druhý. Ukážkové príklady nesubstituovaného 9- alebo 10-členného, spojeného bicyklického heteroarylu zahŕňajú indol-2-yl, indol-6-yl, izoindol-2-yl, benzimidazol-2-yl, benzimidazol-l-yl, benzotriazol-l-yl, benzotriazol-5-yl, chinolin-2-yl, izochinolin-7-yl, benzopyrimidin-2-yl, benzoxazol-2-yl, benzotiofen-5-yl a benzofuran-3-yl. Substituovaný 9- alebo 10-členný, bicyklický heteroaryl je opísaný ďalej.

Výraz „substituovaný, 5-členný, monocyklický heteroaryl“ označuje

5- člennú monocyklickú, aromatickou skupinu obsahujúcu atómy uhlíka a 1 až 4 heteroatómy volené z N, O a S, ktorá je substituovaná 1 alebo 2 substituentmi, ako je definované ďalej, s podmienkou, že nie je prítomný viac ako jeden heteroatóm kyslíka alebo síry a ďalej, že žiadny substituent nie je viazaný na atóm kyslíka alebo síry. Ukážkové príklady substituovaného, päťčlenného, monocyklického heteroarylu sú uvedené ďalej.

Výraz „substituovaný, 6-členný, monocyklický heteroaryl“ označuje

6- člennú, monocyklickú, aromatickú skupinu, obsahujúcu atómy uhlíka a 1 alebo 2 atómy dusíka, ktorá je substituovaná 1 alebo 2 substituentmi definovanými ďalej, s podmienkou, že žiadny substituent nie je viazaný na atóm dusíka. Ukážkové príklady substituovaného, šesťčlenného, monocyklického heteroarylu sú uvedené ďalej.

Výraz „substituovaný 9- alebo 10- členný, spojený bicyklický heteroaryl“ označuje 9-člennú alebo 10-člennú, spojenú bicyklickú aromatickú skupinu, obsahujúcu atómy uhlíka a 1 až 4 heteroatómy volené z N, O a S, substituovanú 1 až 3 substituentmi definovanými ďalej, s podmienkou, že heteroatómov O alebo S nie je prítomných viac ako dva a ďalej, pokiaľ sú prítomné dva, nie sú viazané jeden na druhý. Ukážkové príklady nesubstituovaného 9- alebo 10-členného, spojeného bicyklického heteroarylu sú uvedené ďalej.

Výraz „heterocyklická skupina“ označuje, pokiaľ to nie je uvedené inak, heteroaryl, kde heteroaryl je definovaný hore alebo nasýtený alebo čiastočne nasýtený 3- až 14-členný, monocyklický, bicyklický alebo tricyklický kruh, obsahujúci atómy uhlíka a 1 až 5 heteroatómov volených z N, O a S. Tento kruh môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný podľa definície uvedenej ďalej. Dusíkový(é) atóm(y) v kruhu môžu byť nechránené alebo chránené vhodnými skupinami chrániacimi dusík. Výhodný je 5-členný, monocyklický heterocykloalkyl, 6-členný monocyklický heterocykloalkyl alebo 9- alebo 10-členný spojený bicyklický heterocykloalkyl, ktoré môžu byť nesubstituovaná alebo substituované, ako je uvedené ďalej. Príklady vhodných heterocyklických skupín zahŕňajú nesubstituovaný alebo substituovaný akridinyl, aziridinyl, benzatiaolinyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, imidazolyl, ΙΗ-indolyl, ΙΗ-indazolyl, izoindolyl, izochinolinyl, izotiazolyl, N-metylpiperazinyl, morfolinyl, oxazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, fenazinyl, fenotiazinyl, fenoxazinyl, ftalazinyl, piperidinyl, piperazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridinil, pyrimidinil, pyrolyl, pyrolidinil, chinazolinyl, chinalinyl, chinoxalinyl, tiazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, tiofenyl, 1,3,5-triazinyl, 1,2,3-triazolyl a podobne.

Výraz „5-členný, monocyklický heterocykloalkyl“ označuje 5-člennú, monocyklickú nearomatickú skupinu, obsahujúcu atómy uhlíka a 1 až 3 heteroatómy volené z dusíka, kyslíka a síry a ľubovoľnú 1 dvojnú väzbu, ľubovoľne substituovanú 1 až 2 substituentmi definovanými ďalej, s podmienkou, že heteroatómov O a/alebo S nie je prítomných viac ako dva a ďalej, pokiaľ sú prítomné dva heteroatómy, nie sú viazané jeden na druhý. Výhodné 5-členné, monocyklické heterocykloalkylové skupiny neobsahujú žiadnu dvojnú väzbu. Ukážkové príklady nesubstituovaných, 5-členných, monocyklických heteroalkylov zahŕňajú 2,3-dihydrofuran-2-yl, tetrahydrofuran-3-yl a tetrahydroimidazol-l-yl. Substituované 5-členné, monocyklické heterocykloalkyly sú uvedené a opísané ďalej.

Výraz „6-členný, monocyklický heterocykloalkyl“ označuje 6-člennú, monocyklickú nearomatickú skupinu, obsahujúcu atómy uhlíka a 1 až 3 heteroatómy volené z dusíka, kyslíka a síry a ľubovoľnú 1 dvojnú väzbu, ľubovoľne substituovanú 1 až 2 substituentmi definovanými ďalej, s podmienkou, že heteroatómov O a/alebo S nie je prítomných viac ako dva a ďalej, pokiaľ sú prítomné dva heteroatómy O a/alebo S, nie sú viazané jeden na druhý. Výhodné 6-členné, monocyklické heterocykloalkylové skupiny neobsahujú žiadnu dvojnú väzbu. Ukážkové príklady nesubstituovaných, 6členných, monocyklických heterocykloalkylov zahŕňajú 1,2,5,6-tetrahydropyridin-2-yl, piperidin-4-yl, piperazin-l-yl, morfolin-l-yl a tiomorfolin-

2-yl.

Výraz „9- alebo 10-členný, spojený bicyklický heterocykloalkyl“ označuje 9- alebo 10-člennú, spojenú bicyklickú skupinu, obsahujúcu atómy uhlíka a 1 až 4 heteroatómy volené z dusíka, kyslíka a síry, v ktorej prvý cyklus je 5- alebo 6-členný aromatický cyklus, obsahujúci atómy uhlíka a 0 až 2 heteroatómy volené z dusíka, kyslíka a síry a druhý cyklus je 5- alebo 6-členný nearomatický cyklus, obsahujúci atómy uhlíka a 1 alebo 2 heteroatómy volené z dusíka, kyslíka a síry a kde prvý a druhý cyklus sú spojené zdieľaním jednej dvojnej väzby (tzn. druhý cyklus je dihydroaromatický) a voliteľne substituované 1 až 3 substituentmi definovanými ďalej, s podmienkou, že heteroatómov O a/alebo S nie je prítomných viac ako tri a ďalej, pokiaľ sú prítomné dva alebo tri heteroatómy O a/alebo S, nie sú viazané jeden na druhý. Výhodné 9- alebo 10-členné, spojené bicyklické heterocykloalkylové skupiny majú 6-členný cyklus spojený s 5-členným cyklom. Ukážkové príklady nesubstituovaného 9- alebo 10členného spojeného bicyklického heterocykloalkylu sú 2,3-dihydrobenzofuran-2-yl a 2,3-dihydroindol-5-yl.

Substituenty pre substituovaný aryl, čo, ako je uvedené hore, znamená substituovaný fenyl, substituovaný 1-naftyl a substituovaný 2-naftyl, pre substituovaný heteroaryl, čo, ako je uvedené hore, znamená substituovaný 5členný, monocyklický heteroaryl, substituovaný 6-členný, monocyklický heteroaryl alebo substituovaný 9- alebo 10-členný spojený bicyklický heteroaryl alebo substituovaný heterocykloalkyl, čo, ako je uvedené hore znamená substituovaný 5-členný, monocyklický heterocykloalkyl, substituovaný 6-členný, monocyklický heterocykloalkyl alebo substituovaný 9- alebo 10-členný, spojený, bicyklický heterocykloalkyl, sú nezávisle volené z:

Ci-Cô alkyl,

C₂-C6 alkenyl,

C2-C6 alkynyl,

C3-C6 cykloalkyl, fenyl, fenyl substituovaný 1 až 3 substituenty volenými z Ci-Cô alkyl, halogénu, OH, O- Cj-Cô alkyl, 1,2-metyléndioxy, CN, NO₂, N₃, NH₂, N(H)CH₃, N(CH₃)₂, C(O)CH₃, OC(O)- Cj-Ce alkyl, C(O)-H, CO₂H, CO₂-(Ci-C₆ alkyl), C(O)-N(H)OH, C(O)NH₂, C(O)NHMe, C(O)N(Me)₂, NHC(O)CH₃, (NHC(O)CH₃, N(H)C(O)NH₂, SH, SCj-Cealkyl, C^CH, C(=NOH)-H, C(=NOH)-CH₃, CH₂OH, CH2NH2, CH₂N(H)CH₃, CH₂N(H)CH₃, CH₂N(CH₃)₂,

C(H)F-OH,CF₂-OH, S(O)₂NH₂, S(O)₂N(H)CH₃, S(O)₂N(CH₃)₂, S(O)-CH₃, S(O)₂CH₃, S(O)₂CF₃ alebo NHS(O)₂CH₃, benzyl, benzyl substituovaný 1 až 3 substituentmi volenými z oxo (iba na metylénovom uhlíku), Cj-Có alkyl, halogén, OH, O- Ci-Có alkyl,

1,2-metyléndioxy, CN, NO₂, N₃, NH₂, N(H)CH₃, N(CH₃)₂, C(O)CH₃, OC(O)- Ci-C₆ alkyl, C(O)-H, CO₂H, CO₂-(Ci-C₆ alkyl), C(O)-N(H)OH, C(O)NH₂, C(O)NHMe, C(O)N(Me)₂, NHC(O)CH₃, (NHC(O)CH₃, N(H)C(O)NH₂, SH,

S-Ci-Cô alkyl, OCH, C(=NOH)-H, C(=NOH)-CH₃, CH₂OH, CH₂NH₂, CH₂N(H)CH₃, CH₂N(H)CH₃, CH₂N(CH₃)₂, C(H)F-OH, CF₂-OH, S(O)₂NH₂, S(O)₂N(H)CH₃, S(O)₂N(CH₃)₂, S(O)-CH₃, S(O)₂CH₃, S(O)₂CF₃ alebo NHS(O)₂CH₃, (CH₂)₂.₄-(fenyl), (CH₂)₂.4-(substituovaný fenyl), kde fenyl je substituovaný ako je definované bezprostredne hore,

O-R_z, kde R_z je vodík, Ci-Cô alkyl, fenyl alebo benzyl,

S-R_z, kde R_z je vodík, Cj-Cô alkyl, fenyl alebo benzyl,

1,2-metyléndioxy,

C(O)-R_Z, kde R_z je vodík, Ci-Cô alkyl, fenyl alebo benzyl, CO₂R_z, kde R_z je vodík, Ci-Cô alkyl, fenyl alebo benzyl, C(O)-N(H)OR_Z, kde R_z je vodík, Cj-Cô alkyl, fenyl alebo benzyl, C(=NOR_Z)-H, kde R_z je vodík, Ci-Cď alkyl, fenyl alebo benzyl, C(=NOR_Z)-CH₃, kde R_z je vodík, Cj-Cô alkyl, fenyl alebo benzyl, CH₂OR_z , kde R_z je vodík, Ci-Có alkyl, fenyl alebo benzyl, CH₂N(R_z)R_y , kde R_z a R_y sú nezávisle vodík, Ci-Cô alkyl, fenyl alebo benzyl alebo tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, 5-členný, nasýtený heterocyklus s jedným atómom dusíka a 4 atómami uhlíka alebo 6- členný, nasýtený heterocyklus vzorca (Z), kde (Z) je definované hore,

C(H)F-OH,

CF2-OH,

O-C(O)-R_Z, kde R_z je vodík, Cj-Cg alkyl, fenyl alebo benzyl, CO-N(R_z)R_y , kde R_z a R_y sú nezávisle vodík, Ci-Cg alkyl, fenyl alebo benzyl alebo tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, 5-členný, nasýtený heterocyklus s jedným atómom dusíka a 4 atómami uhlíka alebo 6- členný, nasýtený heterocyklus vzorca (Z), kde (Z) je definované hore,

N(R_z)R_y , kde R_z a R_y sú nezávisle vodík, Cj-Cg alkyl, fenyl alebo benzyl alebo tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, 5-členný, nasýtený heterocyklus s jedným atómom dusíka a 4 atómami uhlíka alebo 6- členný, nasýtený heterocyklus vzorca (Z), kde (Z) je definované hore,

N(Rz)-C(O)-Ry, kde R_z a R_y sú nezávisle vodík, Ci-Cg alkyl, fenyl alebo benzyl,

N(H)-C(O)-N(R_z)R_y, kde R_z a R_y sú nezávisle vodík, Ci-Cg alkyl, fenyl alebo benzyl,alebo Rz a Ry tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, 5-členný, nasýtený heterocyklus s jedným atómom dusíka a 4 atómami uhlíka alebo 6- členný, nasýtený heterocyklus vzorca (Z), kde (Z) je definované hore, N(H)-C(O)-ORz, kde Rz je nezávisle vodík, Cj-Cg alkyl, fenyl alebo benzyl,

N(H)-S(O₂)-(C!-C₆ alkyl),

O-C(O)-N(R_z)R_y, kde R_z a R_y sú nezávisle vodík, Ci-Cg alkyl, fenyl alebo benzyl alebo tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, 5-členný, nasýtený heterocyklus s jedným atómom dusíka a 4 atómami uhlíka alebo 6- členný, nasýtený heterocyklus vzorca (Z), kde (Z) je definované hore,

NO₂, n₃,

N(H)-C(NR_x)-N(R_z)R_y, kde R_z a R_y sú nezávisle vodík, Ci-Cg alkyl, fenyl alebo benzyl alebo tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, 5- členný, nasýtený heterocyklus s jedným atómom dusíka a 4 atómami uhlíka alebo 6-členný, nasýtený heterocyklus vzorca (Z), kde (Z) je definované hore a R_x je vodík, hydroxy, metoxy alebo CN,

CN, halogén,

SCOXQ-Cé alkyl),

SCOh-CCj-Ce alkyl),

S(O)2-N(R_z)-(R_y), kde R_z a R_y sú nezávisle vodík, Ci-Cô alkyl, fenyl alebo benzyl alebo tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, 5- členný, nasýtený heterocyklus s jedným atómom dusíka a 4 atómami uhlíka alebo 6-členný, nasýtený heterocyklus vzorca (Z), kde (Z) je definované hore a

S(O)₂CF₃.

Výhodné substituenty pre substituovaný aryl a výhodné substituenty na atómoch uhlíka pre substituovaný, 5-členný, monocyklický heteroaryl, substituovaný, 6-členný, monocyklický heteroaryl, substituovaný, 9- alebo 10-členný, spojený bicyklický heteroaryl, substituovaný, 5-členný, monocyklický heterocykloaryl, substituovaný, 6-členný, monocyklický heterocykloaryl a substituovaný, 9- alebo 10-členný, spojený bicyklický heterocykloaryl sú Ci-Cô alkyl, halogén, OH, O-Cj-Cô alkyl, 1,2metyléndioxy, CN, NO₂, N₃, NH₂, N(H)CH₃, N(CH₃)₂, C(O)CH₃, OC(O)·^C₆ alkyl), C(0)-N(H)0H, C(0)NH₂, C(0)NHMe, C(0)N(Me)₂, NHC(0)CH₃, N(H)C(0)NH₂, SH, S-Cí-Cô alkyl, C^CH, C(=N0H)-H, C(=N0H)-CH₃, CH₂0H, CH₂NH₂, CH₂N(H)CH₃, CH₂N(CH₃)₂, C(H)F-0H, CF₂-OH,

S(O)₂NH₂, S(O)₂N(H)CH₃, S(O)₂N(CH₃)₂, S(O)-CH₃, S(O)₂CH₃, S(O)₂CF₃ alebo NHS(O)₂CH₃.

Ďalej, ako bolo uvedené skôr, substituovaný 5-členný, monocyklický heteroaryl, substituovaný 9- alebo 10-členný, spojený bicyklický heteroaryl, substituovaný 5-členný, monocyklický heterocykloaryl, substituovaný 6členný, monocyklický heterocykloaryl a substituovaný 9- alebo 10-členný, spojený bicyklický heterocykloaryl môže byť ľubovoľne substituovaný na atómu dusíka miesto na atómu uhlíka jedným substituentom z uvedených 1 až možných. Substitúcia na atómu dusíka je možná, pokiaľ je prítomný diradikál -N(H)-. Substituent nahradzuje atóm vodíka v tomto radikále a je volený z:

Ci-Cô alkyl, ktorý môže byť priama alebo vetvený,

C2-C6 alkenyl, ktorý môže byť priamy alebo vetvený,

C2-C6 alkynyl, ktorý môže byť priamy alebo vetvený,

C3-C6 cykloalkyl a

CN.

Ďalej ešte zostáva substituovaný 5-členný, monocyklický heterocykloalkyl, substituovaný 6-členný, monocyklický heterocykloalkyl a substituovaný 9- alebo 10-členný, spojený bicyklický heterocykloalkyl, ktoré môžu byť substituované na nasýtenom uhlíku oxoskupinou (=0) za vzniku C=0.

Ako bolo opísané hore, substituovaný aryl označuje substituovaný fenyl, substituovaný 1-naftyl alebo substituovaný 2-naftyl. Ukážkové príklady:

(i) substituovaný fenyl zahŕňa 4-metoxyfenyl, 2,6-difluórfenyl,

3-hydroxy-4-metylfenyl, 2-hydroxymetyl-3,4-dichlór-fenyl, 1,3benzoxazol-5-yl a 2-metoxy-4-nitrofenyl;

(ii) substituovaný 1-naftyl zahŕňa 5-trifluór-metánsulfonylaminonaft-

1- yl a (2-(N-hydroxykarboxyamido)-naft-l-yl; a (iii) substituovaný 2-naftyl zahŕňa 5-trifluórmetánsulfonylaminonaft-

2- yl a (2-(N-hydroxy-karboxyamido)-naft-2-yl.

Ako bolo uvedené hore, substituovaný heteroaryl označuje substituovaný, 5-členný, monocyklický heteroaryl, substituovaný 6-členný, monocyklický heteroaryl alebo substituovaný 9- alebo 10-členný spojený bicyklický heteroaryl. Ukážkové príklady:

(i) substituovaný 5-členný, monocyklický heteroaryl zahŕňa 3-chlórtiofen-2-yl, 5-hexyl-furan-2-yl, 1 -metyl-pyrol-3-yl, 2-karboxypyrol-l-yl, 1,2-dimetyl-imidazol-4-yl, 5-(4-karboetoxy-7-fluórheptyl)-izoxazol-3-yl, 4-trifluórmetyl-oxazol-2-yl, 2-hydroxytiazol-4-yl, 5-acetylamino-tetrazol-l-yl, 5-(terc-butyl)-1,2,4oxadiazol-3-yl, 3-kyano-l,2,4-triazol-l-yl a 5-acetyl-pyrazol-3yi;

(ii) substituovaný 6-členný, monocyklický heteroaryl zahŕňa 4,6difluórpyridin-2-yl, 2-metyl-pyridin-4-yl, 4-azido-pyrimidin-2-yl,

6-ureido-pyridazin-4-yl a 5-metyltio-pyrazin-2-yl; a (iii) 9- alebo 10-členný, bicyklický heteroaryl zahŕňa 6,7-dimetoxyindol-2-yl, 1-propyl-indol-6-yl, 7-nitro-izoindol-2-yl, 1-benzylbenzimidazol-2-yl, 4-chlór-benzimidazol-l-yl, 7-(2-propyl)benztriazol-l-yl, 1 -(2-hydroxyetyl)-benztriazol-5-yl, 4-jódchinolin-2-yl, 1 -nitro-izochinolin-7-yl, 4-kyano-benzopyrimidin-

2-yl, 4,5,6-trifluór-benzoxazol-2-yl, 2-karboxy-benzotiofen-5-yl a 4-metylsulfinyl-benzofuran-3-yl.

Ako bolo uvedené hore, substituovaný heterocykloalkyl označuje substituovaný, 5-členný, monocyklický heterocykloalkyl, substituovaný 6-členný, monocyklický heterocykloalkyl alebo substituovaný 9- alebo 10-členný spojený bicyklický heterocykloalkyl. Ukážkové príklady:

(i) substituovaný .5-členný, monocyklický heterocykloalkyl zahŕňa 5-chlór-2,3-dihydrofuran-2-yl, 2,2-dimetyl-tetrahydrofuran-3-yl, l-(3,4-dichlór-fenyl)-2,5-dihydro-lH-pyrol-3,4-diyl (tzn. 1substituovaný, 2,5-dihydropyrol spojený s benzoskupinou v pozícii 3,4) a 2-oxo-tetrahydroimidazol-l-yl;

(ii) substituovaný 6-členný, monocyklický heterocykloalkyl zahŕňa

4-acetyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-2-yl, 1 -metyl-piperidin-4-yl,

4-benzyl-piperazin-1-yl, 3-fluór-morfolin-1-yl a 2-metyltiomorfolin-2-yl; a (iii) 9- alebo 10-členný, bicyklický heterocykloalkyl zahŕňa

4-nitro-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl, 1,3-benzoxazol-5-yl a 2-oxo-

2,3-dihydro-indol-5-yl.

Termín „heteroatóm“ označuje N, O alebo S, pokiaľ to nie je uvedené inak.

Termín „oxo“ označuje =0. Oxo spolu s atómom uhlíka, ku ktorému je pripojené tvorí karbonylovú skupinu (tzn. C=0).

Termín „amino“ označuje NH2.

Výraz „katión alkalického kovu“ označuje Li⁺, Na⁺, K⁺, Rb⁺, Cs⁺ alebo Fr⁺.

Výraz „katión kovu alkalických zemín“ označuje Be⁺², Mg⁺², Ca⁺², Sr⁺², Ba⁺² alebo Ra⁺².

Výraz „amid alkalického kovu“ označuje bázu, ktorá sa skladá z NH2’ a katiónu, ktorým je Li⁺, Na⁺, K⁺, Rb⁺, Cs⁺ alebo Fr⁺.

Výraz „amid kovu alkalických zemín“ označuje bázu, ktorá sa skladá z NH2' a katiónu, ktorým je Be⁺², Mg⁺², Ca⁺², Sr⁺², Ba⁺² alebo Ra⁺².

Výraz „dialkylamid -alkalického kovu“ označuje bázu, ktorá obsahuje dve nezávislé alkylové skupiny, z ktorých každá je naviazaná na N' skupinu, čo dá alkyl-N(’)-alkylskupinu, kde alkyl je nesubstituovaný alkyl definovaný hore, a katión, ktorým je Li⁺, Na⁺, K⁺, Rb⁺, Cs⁺ alebo Fr⁺. Ukážkovým príkladom dialkylamidu alkalického kovu je diizopropylamid lítny („LDA“).

Výraz „dialkylamid kovu alkalických zemín“ označuje bázu, ktorá obsahuje dve nezávislé alkylové skupiny, z ktorých každá je naviazaná na N' skupinu, čo dá alkyl-N(’)-alkyl skupinu, kde alkyl je nesubstituovaný alkyl definovaný hore, a katión, ktorým je Be⁺², Mg⁺², Ca⁺², Sr⁺², Ba⁺² alebo Ra⁺². Ukážkovým príkladom dialkylamidu kovu alkalických zemín je bis(diizopropylamid) horečnatý.

Výraz „bis(trialkylsilyl)amid alkalického kovu“ označuje bázu, ktorá obsahuje dve nezávislé trialkylsilylové skupiny, z ktorých každá je naviazaná na N' skupinu, čo dá (alkyl)3Si-N(’)-Si-(alkyl)3 skupinu, kde alkyl je nesubstituovaný alkyl definovaný hore, a katión, ktorým je Li⁺, Na⁺, K⁺, Rb⁺, Cs⁺ alebo Fr⁺. Ukážkovým príkladom bis(trialkylsilyl)amidu alkalického kovu je bis(trimetylsilyl)amid lítny („LiHDMS“ alebo „hexametyldisilazan lítny“).

Výraz „bis(trialkylsilyl)amid kovu alkalických zemín“ označuje bázu, ktorá obsahuje dve nezávislé trialkylsilylové skupiny, z ktorých každá je naviazaná na N’ skupinu, čo dá (alkyl)₃Si-N(’)-Si-(alkyl)3 skupinu, kde alkyl je nesubstituovaný alkyl definovaný hore, a katión, ktorým je Be⁺², Mg⁺², Ca⁺², Sr⁺², Ba⁺² alebo Ra⁺². Ukážkovým príkladom bis(trialkylsilyl)amidu kovu alkalických zemín je di[bis(trimetylsilyl)amid] horečnatý.

Výraz „alkoxid alkalického kovu“ označuje bázu, ktorá obsahuje alkyl naviazaný na O' skupinu, čo dá alkyl-θ' skupinu, kde alkyl je nesubstituovaný alkyl definovaný hore, a katión, ktorým je Li⁺, Na⁺, K⁺, Rb⁺, Cs⁺ alebo Fr⁺. Ukážkovými príkladmi alkoxidov alkalických kovov sú metoxid lítny, etoxid sodný a terc-butoxid draselný.

Výraz „alkoxid kovu alkalických zemín“ označuje bázu, ktorá obsahuje alkyl naviazaný na 0' skupinu, čo dá alkyl-θ’ skupinu, kde alkyl je nesubstituovaný alkyl definovaný hore, a katión, ktorým je Be , Mg , Ca , Sr⁺², Ba⁺² alebo Ra⁺². Ukážkovými príkladmi alkoxidov alkalických kovov sú bismetoxid horečnatý a bisetoxid vápenatý.

Z hore uvedených báz sú výhodné tie, ktoré obsahujú soľ katiónov alkalických kovov. Výhodnejšie sú tie, ktoré obsahujú soľ Li⁺, Na⁺ a K⁺. Ešte výhodnejšie sú bázy, ktoré obsahujú soľ Li⁺. Ale fungovať bude v rámci tohto vynálezu akákoľvek báza, ktorej spojená acidita má pKa >16.

Výraz „aktivačné činidlo karboxylovej kyseliny“ označuje činidlo, ktoré aktivuje -C(=O)OH skupinu alebo zodpovedajúcu konjugovanú bázu (tzn. -C(=O)O') smerom k párovacie reakcii, ktorá zahŕňa náhradu OH respektíve O'. Ukážkovými príkladmi aktivačných činidiel karboxylových kyselín sú enzýmy lipázy, anorganickej kyseliny, zahŕňajúcej HC1 a kyselinu sírovú, 2,4,6-trichlór-1,3,5-triazín, 3-nitro-2-pyridínsulfonyl chlorid, anhydrid kyseliny trifluóroctovej, mezylchlorid, S(O)C12, S(O)2C12, P(O)C13, oxalylchlorid, (fenyl)₂P(=O)Cl („DPPC1“), 1,ľ-karbonyldiimidazol („CDI“), trifenylfosfín/dietylazokarboxylát, Ν,Ν'-docyklohexylkarbodiimid („DCC“), vo vode rozpustné karbodiimidy, vrátane hydrochloridu l-(3dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu („EDC“) a metiodid 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu, 2-etoxy-l-etoxykarbonyl-l,2-dihydrochonolín („EEDQ“), hexafluórfosfát benzotriazol-1 -yloxy-tris(dimetylamino)fosfónia („BOP“) a hexafluórfosfát bromo-tris(pyrolidino)-fosfónia („PyBrOP“). Ďalšie aktivačné činidlá karboxylových kyselín je možné nájsť v Comprehensive Organic Transformations, Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc, New York, 1989.

Výhodné aktivačné činidlá karboxylových kyselín sú volené z: (COC1)2, S(O)C12, S(O)2CÍ2, P(O)C13, (fenyl)2P(=O)Cl, 1,1'-karbonyldiimidazol, trifenylfosfín/dietylazodikarboxylát, EDC, EDCI a N,N'-dicyklohexylkarbodiimid.

Výraz „organopaládiový katalyzátor“ označuje katalyzátor obsahujúci paládium a organický ligand. Ukážkovými príkladmi organopaládiových katalyzátorov sú octan paladnatý, tetrakis(trifenylfosfín) paladnatý a chlorid [bis(difenylfosfino)ferocén] paladnatý. Sú známe i ďalšie organopaládiové katalyzátory a dajú sa nájst v Comprehensive Organic Transformations, Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc, New York, 1989.

Výraz „reakčná funkčná skupina“ označuje skupinu, ktorá je zodpovedná za reakciu s určitými rozpúšťadlami, reagenciami, katalyzátormi, východiskovými látkami reakcií, medziproduktmi reakcií alebo produktmi reakcií za určitých použitých reakčných podmienok. Nelimitujúcimi príkladmi reakčných funkčných skupín sú NH₂, OH, SH, COOH, N=C=O, C(O)C1 a podobne.

Výraz „nenukleofilná báza“ označuje bázu, ktorá účinkuje ako nukleofil pomaly v substitučných reakciách ako takých, je to napríklad v nukleofilných aromatických substitučných reakciách. Príklady nenukleofilných báz zahŕňajú terciárne organické amíny, ktoré sú definované ďalej, hydridy alkalických kovov, hydridy kovov alkalických zemín, dialkylamidy alkalických kovov, dialkylamidy kovov alkalických zemín, bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovov, bis(trialkylsilyl)amidy kovov alkalických zemín, terciárne alkoxidy alkalických kovov, terciárne alkoxidy kovov alkalických zemín.

Výraz „kyslý katalyzátor“ označuje Bronstedovu alebo Lewisovu kyselinu, ktorá môže byť prítomná v katalytickom, stechiometrickom alebo väčšom ako stechiometrickom množstve.

Výraz „aprotické rozpúšťadlo“ označuje rozpúšťadlo, ktoré za určitých podmienok použitia neposkytuje protón (tzn. pôsobí ako Bronstedova kyselina). To znamená, že pKa (vzhľadom na vodu alebo voliteľne vzhľadom na DMSO) aprotického rozpúšťadla je väčší ako pKa konjugovanej kyseliny najsilnejšej použitej zásady. Typické aprotické rozpúšťadlá s vysokými pKA (tzn. >30) zahŕňajú dietyléter, tetrahydrofurán, dioxán, dimetylsulfoxid, hexán, heptán, dimetylformamid, toluén a benzén. Typické aprotické rozpúšťadlá s nižšími pKa (tzn. 19<pKa<30) zahŕňajú etylacetát, acetón a acetonitril. Rozpúšťadlá s pKa nižšími ako 19, napríklad terc-butanol, zvyčajne nie sú aprotické, i keď nitrometán aprotický je. Rozpúšťadlá, ktoré obsahujú funkčné skupiny OH, NH a SH typicky nie sú aprotické.

Výrazy „protické rozpúšťadlá“ alebo „protická prímes“ označuje rozpúšťadlo alebo prímes, ktoré poskytujú za určitých podmienok použitia protón.

Výraz „terciárny organický amín“ označuje trojnásobne substituovanú dusíkatú skupinu, v ktorej tri substituenty sú volené z C1-C12 alkylu, C3-C12 cykloalkylu a benzylu alebo v ktorej dva z troch substituentov spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené tvoria 5-členný alebo 6-členný monocyklický heterocyklus, obsahujúci atóm dusíka a atómy uhlíka a tretí substituent je volený z C1-C12 alkylu, C3-C12 cykloalkylu a benzylu alebo v ktorej tri substituenty spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené tvoria

7-členný až 12-členný bicyklický heterocyklus, obsahujúci 1 alebo 2 atómy dusíka a atómy uhlíka a voliteľne obsahujú uhlík-dusík dvojnú väzbu („C=N“), pokiaľ sú prítomné dva atómy dusíka. Ukážkové príklady terciárnych organických amínov zahŕňajú trietylamín, diizopropyletylamín, dicyklohexyl-metyl-amín, l,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en (“DBU”), 1,4diazabicyklo[2.2.2]oktán (“TED”) a 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en.

Termín “čistenie” znamená separáciu požadovanej zlúčeniny od nežiadúcich zložiek zmesi, zahŕňajúcu metódy destilácie, chromatografie, vrátane chromatografie na kolóne, chromatografie na tenkej vrstve, chromatografie s obrátenými fázami, plynovej chromatografie a iónomeničovej chromatografie, precipitácie, extrakcie, rotačného odparovania, chemického odlučovania reakcií s nekompatibilnými funkčnými skupinami, vrátane zhášacej reakcie, filtrácie, odstreďovania, fyzikálnej separácie a frakčnej kryštalizácie.

Výraz „realizovať v priemyselnom meradle“ znamená proces, ktorý využíva viac ako 1 kilogram zlúčeniny vzorca (A) alebo zlúčeniny vzorca (B), kde zlúčenina vzorca (A) a zlúčenina vzorca (B) sú definované hore.

Niektoré zlúčeniny pripravené podľa spôsobu podľa tohto vynálezu sú schopné ďalej tvoriť farmaceutický prijateľné soli, vrátane, ale nie výhradne, soli vzniknuté adíciou kyselín a báz. Soli vzniknuté adíciou kyselín vznikajú z bázických zlúčenín, zatiaľ čo soli vzniknuté adíciou zásad vznikajú z kyslých zlúčenín. Všetky tieto formy sú zahrnuté do rozsahu zlúčenín pripravených spôsobom podľa tohto vynálezu.

Farmaceutický prijateľné soli zásaditých zlúčenín pripravených spôsobmi podľa tohto vynálezu vzniknuté adíciou kyselín zahŕňajú netoxické soli odvodené od anorganických kyselín ako sú kyselina chlorovodíková, dusičná, fosforitá, sírová, bromovodíková, jodovodíková, fluorovodíková, fosforečná a podobne, práve tak ako netoxické soli odvodené od organických kyselín, ako sú alifatické mono a dikarboxylové kyseliny, fenyl substituované alkánové kyseliny, hydroxyalkánové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfónové kyseliny apod. Tieto soli teda zahŕňajú sírany, disírany, hydrogensírany, siričitany, hydrogensiričitany, dusičnany, fosforečnany, hydrogenfosforečnany, dihydrogenfosforečnany, chloridy, bromidy, jodidy, acetáty, trifluóracetáty, propionáty, kapryláty, izobutyráty, oxaláty, molonáty, sukcináty, suberáty, sebakáty, fumaráty, maleáty, mandeláty, benzoáty, chlórbenzoáty, metylbenzoáty, dinitrobenzoáty, ftaláty, benzénsulfonany, toluénsulfonany, fenylacetáty, citráty, laktáty, maláty, jantarany, metánsulfonany a podobne. Uvažuje sa i o soliach aminokyselín ako je arginát a podobne a glukonátu, galakturonátu (pozri napríklad Berge

S.M. a kol., „Pharmaceutical Salts“, J. of Pharma. Sci., 1977; 66:1).

Soli zásaditých zlúčenín pripravených spôsobom podľa tohto vynálezu vzniknuté adíciou kyselín sa pripravia kontaktom zlúčeniny vo forme voľnej bázy s dostatočným množstvom žiadanej kyseliny tak, aby konvenčným spôsobom vznikla netoxická soľ. Zlúčenina vo forme voľnej bázy sa môže zregenerovať kontaktom takto vzniknutej soli s bázou a izoláciou zlúčeniny vo forme voľnej bázy konvenčným spôsobom. Zlúčeniny pripravené spôsobom podľa tohto vynálezu vo forme volnej bázy sa trocha líšia od svojich solí vzniknutých adíciou kyseliny v určitých fyzikálnych vlastnostiach ako je rozpustnosť, kryštálová štruktúra, hygroskopickosť a podobne, ale z hľadiska účelu tohto vynálezu sú zlúčeniny vo forme voľnej bázy i vo forme soli vzniknutej adíciou kyseliny ekvivalentné.

Farmaceutický prijateľné soli kyslých zlúčenín pripravených spôsobom podľa tohto vynálezu vzniknuté adíciou bázy sa pripravia kontaktom zlúčeniny vo forme voľnej kyseliny s netoxickým kovovým katiónom ako napríklad katiónom alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín alebo amínom, najmä organickým. Príklady vhodných kovových katiónov zahŕňajú sodný katión (Na⁺), draselný katión (K⁺), horečnatý katión (Mg⁺²), vápenatý katión (Ca⁺²) a podobne. Príkladmi vhodných amínov sú N,N'dibenzyletyléndiamín, chlórprokaín, cholín, dietanolamín, dicyklohaxylamín, etyléndiamín, N-metylglukamín a prokaín (pozri napríklad Berge, hore, 1977).

Soli kyslých zlúčenín pripravených spôsobom podľa tohto vynálezu vzniknuté adíciou bázy sa pripravia kontaktom zlúčeniny vo forme voľnej kyseliny s dostatočným množstvom žiadanej báze tak, aby konvenčným spôsobom vznikla netoxická soľ. Zlúčenina vo forme voľnej kyseliny sa môže zregenerovať kontaktom takto vzniknutej soli s kyselinou a izoláciou voľnej kyseliny konvenčným spôsobom. Zlúčeniny pripravené spôsobom podľa tohto vynálezu vo forme voľnej kyseliny sa trocha líšia od svojich solí vzniknutých adíciou bázy v určitých -fyzikálnych vlastnostiach ako je rozpustnosť, kryštálová štruktúra, hygroskopickosť a podobne, ale z hľadiska účelu tohto vynálezu sú zlúčeniny vo forme voľnej kyseliny i vo forme soli vzniknutej adíciou bázy ekvivalentné.

Niektoré zlúčeniny pripravené spôsobom podľa tohto vynálezu majú jedno alebo viac chirálnych centier a každé toto centrum môže existovať v R alebo S konfigurácii. Spôsob podľa tohto vynálezu pripravuje všetky diastereomérne, enantiomérne a epimérne formy zlúčenín rovnako ako ich zmesi.

Niektoré zlúčeniny pripravené spôsobom podľa tohto vynálezu môžu navyše existovať ako geometrické izoméry ako napríklad „entgegen“ (E) a „zusammen“ (Z) izoméry alkenylových skupín. Spôsob podľa tohto vynálezu pripravuje všetky cis, trans, syn, anti a entgegen (E) a zusammen (Z) izoméry rovnako ako ich zmesi.

Niektoré zlúčeniny pripravené spôsobom podľa tohto vynálezu môžu existovať ako dve alebo viac tautomérnych foriem. Tautomérne formy zlúčenín sa môžu vzájomne meniť napríklad enolizáciou/deenolizáciou a podobne. Spôsob podľa tohto vynálezu pripravuje všetky tautomérne formy zlúčenín vzorca I.

Medziprodukty a pomocné látky syntézy zlúčenín vzorca I a ich farmaceutický prijateľných soli sa môžu pripraviť jednou zo syntéz obvyklých v odbore organickej chémie prispôsobením syntetických postupov, ktoré sú dobre známe v tomto odbore. Tieto postupy sa môžu nájsť v literatúre, napríklad v Reagents for Organic Synthesis, Fieser a Fieser, John Wiley & Sons, Inc, New York, 2000; Comprehensive Organic Transformations, Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc, New York, 1989; edícia Compendium of Organic Synthetic Metods (1989) Wiley-Interscience; učebnica Advanced Organic Chemistry, 4. vydanie, Jerry March, WileyInterscience, New York (1992) alebo Handbook of Heterocyclic Chemistry, Alan R. Katritzky, Pergamon Press Ltd, London, 1985, aby sme spomenuli len niekoľko z nich. Skúsení odborníci môžu eventuálne nájsť vhodné metódy na prípravu medziproduktov vo všeobecne dostupných databázach ako sú napríklad Chemical Abstracts Service, Columbus, Ohio alebo MDL Information Systems GmbH (predtým Beilstein Information Systems GmbH), Frankfurt, Germany.

Prípravy zlúčenín podľa tohto vynálezu môžu použiť východiskové látky, reagencie, rozpúšťadlá a katalyzátory, ktoré sa môžu nakúpiť z komerčných zdrojov alebo sa môžu pripraviť prispôsobením postupov z odkazov a zdrojov uvedených hore. Komerčné zdroje východiskových látok, reagencií, rozpúšťadiel a katalyzátorov vhodných na prípravu zlúčenín podľa tohto vynálezu zahŕňajú napríklad The Aldrich Chemical Company a ostatné pobočky Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, Missouri, BACHEM, BACHEM A.G., Switzerland alebo Lancaster Synthesis Ltd, United Kingdom.

Syntézy niektorých zlúčenín podľa tohto vynálezu môžu využiť východiskové látky, pomocné látky, medziprodukty alebo reakčné produkty, ktoré obsahujú reakčné funkčné skupiny. V priebehu chemických reakcií sa reakčné funkčné skupiny môžu chrániť pomocou ochranných skupín, ktoré spôsobia, že reakčná funkčná skupina je v podstate inertná za daných reakčných podmienok. Ochranná skupina sa vpraví do východiskovej látky pred vykonaním reakčného kroku, počas ktorého je ochranná skupina potrebná. Keď už nie je ochranná skupina potrebná, môže sa odstrániť. Zavádzanie ochranných skupín a ich následné odstraňovanie by malo byť obvyklým odborným postupom počas syntézy zlúčeniny vzorca I. Postupy zavádzania a odstraňovania ochranných skupín sú známe a uvádzané v literatúre, ako napríklad v Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, Greene T.W. a Wuts P.G., John Wiley & Sons, New York: New York, 1991, čo je tu uvedené v odkazu. Napríklad nasledujúce ochranné skupiny sa môžu použiť na ochranu amino, hydroxy a iných skupín: karboxylové acylové skupiny ako napríklad formyl, acetyl a trifluóracetyl; alkoxykarbonylové skupiny ako napríklad etoxykarbonyl, terc-butoxykarbonyl (BOC), β,β,β-trichlóretoxykarbonyl (TCEC) a β-jódetoxykarbonyl; aralkyloxykarbonylové skupiny ako napríklad benzyloxykarbonyl (CBZ), para-metoxybenzyloxykarbonyl a 9-fluórenylmetyloxykarbonyl (FMOC); trialkylsilylové skupiny ako napríklad trimetylsilyl (TMS) a tercbutyldimetylsilyl (TBDMS) a ďalšie skupiny ako napríklad trifenylmetyl (trityl), tetrahydropyranyl, vinyloxykarbonyl, orto-nitrofenylsulfenyl, difenylfosfinyl, para-toluénsulfonyl (Ts), mezyl, trifluórmetánsulfonyl a benzyl. Príklady procedúr na odstránenie ochranných skupín zahŕňajú hydrogenolýzu CBZ skupín pri použití napríklad plynného vodíka pri 50 psi (libra/štvorcový palec - pozn. prekl.) v prítomnosti hydrogenačného katalyzátoru, ako napríklad 10% paládia na uhlíka, acidolýzu BOC skupín pri použití napríklad chlorovodíka v dichlórmetáne, kyseliny trifluóroctovej (TFA) v dichlórmetáne a podobne, reakcie silylových skupín s fluoridovými iónmi a redukčné štiepenie TCEC skupín kovovým zinkom.

Všeobecné spôsoby podľa tohto vynálezu sú zobrazené v schémach uvedených ďalej.

Spôsob podľa tohto vynálezu na prípravu zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli reakciou zlúčeniny vzorca (A) so zlúčeninou vzorca (B), podporovanou bázou, v ktorej R¹ až R¹⁰, X a Z sú definované hore, je načrtnutý ďalej v schéme 1.

Schéma 1

V schéme 1 je množstvo molárnych ekvivalentov („mol ekv.“) bázy použité v spôsobe podľa tohto vynálezu v porovnaní s nižším počtom molov zlúčeniny vzorca (A) alebo zlúčeniny vzorca (B) použitými v spôsobe podľa tohto vynálezu výhodne vyššie ako asi 2, výhodnejšie vyššie ako asi 2,5, ešte výhodnejšie vyššie ako asi 2,75 a najvýhodnejšie medzi 3 a 3,5. Zníženie počtu ekvivalentov pod 3 znižuje výťažok, s výnimkou prípadov, keď je ako východisková látka použitá zlúčenina vzorca (B), v ktorej Z je COOM, kde M je katión alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín. V týchto prípadoch je výhodné množstvo medzi 2 a 2,5 ekvivalenty pridanej bázy. Použitie viac ako 3,5 ekvivalentov bázy zvyšuje výťažky reakcie v prípadoch, keď reagencie obsahujú protické rozpúšťadlo alebo protickú prímes (pozri tabuľku I, položky 1-4 ďalej).

Všeobecne povedané, reakcia podľa tohto vynálezu sa uskutoční zmiešaním zlúčeniny vzorca (A) so zlúčeninou vzorca (B), výhodne v aprotickom rozpúšťadle, ktorým je výhodne tetrahydrofurán alebo acetonitril spolu s bázou. Reakcia je všeobecne vykonávaná pri teplote od asi -78 °C do asi 150 °C (výhodne asi -70 °C do 120 °C) a normálne je dokončená počas od asi 2 hodín do asi 4 dní. Zlúčenina vzorca I pripravená spôsobom podľa tohto vynálezu sa môže izolovať odstránením rozpúšťadla napríklad rotačným odpaľovačom pri zníženom tlaku a následným čistením, pokiaľ je to nezbytné, štandardnými metódami ako napríklad chromatografiou, kryštalizáciou alebo destiláciou. Ďalšie štandardné metódy čistenia boli uvedené hore._

Báza použitá pri spôsobe podľa tohto vynálezu sa môže do reakcie pridal niekoľkými spôsobmi. V ďalšom texte sú opísané štyri metódy, menovite metódy A-D.

Metóda A - Báza sa môže pridať „metódou dvoch nádob“, keď sa do prvej banky pridá báza k roztoku alebo suspenzii zlúčeniny vzorca (B) (~1 mol ekv.); do druhej banky sa pridá báza k roztoku alebo suspenzii zlúčeniny vzorca (A) (~1 mol ekv.). Obsahy sa môžu zmiešať a výsledná zmes sa zahreje, pokiaľ je to nutné alebo žiadúce, aby reagovala.

Metóda B - Báza sa môže pridať „metódou jednej nádoby“, keď obidve zlúčeniny vzorca (A) a (B) sa rozpustia alebo suspendujú v rozpúšťadle a ochladia. Pridá sa báza a zmes sa zahreje, pokiaľ je to nutné alebo žiadúce, aby reagovala.

Metóda C - Báza sa môže pridať alternatívnou „metódou dvoch nádob“, keď v prvej banke je roztok alebo suspenzia zlúčeniny vzorca (B) (~1 mol ekv.); v druhej banke sa zmieša báza a zlúčenina vzorca (A) (~1 mol ekv.). Obsah prvej nádoby sa prenesie do druhej nádoby alebo ľubovoľne obsah druhej nádoby sa prenesie do prvej nádoby a výsledná zmes sa zahreje, pokiaľ je to nutné alebo žiadúce, aby reagovala.

Metóda D - Vytvorí sa roztok alebo suspenzia zlúčeniny vzorca (B) (~1 ekv.) a zlúčeniny vzorca (A) a obsahy sa prenesú do banky obsahujúcej bázu alebo, voliteľne, sa obsah banky obsahujúci bázu prenesie do banky obsahujúcej zlúčeniny vzorcov (A) a (B). Výsledná zmes sa zahreje, pokiaľ je to nutné alebo žiadúce, aby reagovala.

Pokiaľ Z je -COOH, môže zlúčenina vzorca I reagovať s alkoholom (voliteľne v prítomnosti párovacieho činidla) za vzniku esteru.

Pokiaľ Zje -COOH alebo -COOM, môže zlúčenina vzorca I reagovať s NH₃, primárnym alebo sekundárnym amínom, hydroxylamínom alebo hydroxylamínom substituovaným na O za vzniku amidu, hydroxámovej kyseliny alebo esteru hydroxámovej kyseliny.

Pokiaľ má zlúčenina vzorca I zámerne ďalej reagovať s alkoholom, amínom alebo derivátmi hydroxylamínu za vzniku farmaceutických esterov, amidov (takých, ktoré sú opísané v patentových dokumentoch WO 99/01421 a

WO 99/01426) alebo hydroxámovej kyseliny alebo esteru hydroxámovej kyseliny, potom je výhodné aktivovať zlúčeninu vzorca I, v ktorej Zje

COOM, kde M je definované hore, takým spôsobom, ktorý umožní vyhnúť sa potrebe izolácie. V týchto prípadoch je výhodné použiť spôsob uvedený ďalej v schéme 2:

O 1 Λ v ktorej M a R až R sú definované hore a

Zje COOR'⁵, C(O)N(R¹⁶)R¹⁷ alebo C(O)N(R¹⁸)R¹⁹, kde R¹⁵ až R¹⁹ sú definované hore.

V kroku (a) schémy 2 sa pridá 1 ekv. kyseliny ako napríklad MeSCUH pri teplote a v čase dostatočnom na monoprotonizáciu zlúčeniny vzorca I a vzniku karboxylovej soli ako medziproduktu. Typicky je teplota asi -78 °C do asi 0 °C (výhodne asi -20 °C a reakcia je dokončená počas asi 30 minút. Výsledná zmes sa zahreje, pokiaľ je to nutné alebo žiadúce, aby reagovala.

Potom v kroku (b)“sa karboxylová soľ premení na zodpovedajúci medzistupeň chloridu kyseliny pomocou napríklad tionylchloridu (SOCI2). Následne chlorid kyseliny reaguje s alkoholom, amínom alebo derivátom hydroxylamínu za vzniku esteru, amidu alebo hydroxámovej kyseliny alebo esteru hydroxámovej kyseliny, kde Zje definované bezprostredne hore.

V ďalším usporiadaní podľa tohto vynálezu sa môžu dosiahnuť vyššie výťažky zlúčeniny vzorca I z reakcie zlúčeniny vzorca (A) so zlúčeninou vzorca (B) využitím postupného pridávania bázy. Jeden z takých sekvenčných spôsobov spočíva v (a) rozpustení alebo suspendovaní zlúčeniny vzorca (A) a zlúčeniny vzorca (B) v rozpúšťadle, výhodnejšie v aprotickom rozpúšťadle;

(b) pridaní bázy k zmesi kroku (a), pri teplote výhodne od asi -70 °C do asi 30 °C a ponechaní zlúčeniny vzorca (A) a zlúčeniny vzorca (B) reagovať dostatočne dlho na zvýšenie množstva zlúčeniny vzorca I;

(c) voliteľnom zahrievaní reakčnej zmesi kroku (b) v čase dostatočnom na zvýšenie množstva zlúčeniny vzorca I alebo zníženia času potrebnému na produkciu množstva zlúčeniny vzorca I;

(d) pridaní bázy k zmesi kroku (b), pri teplote výhodne od asi -70 °C do asi 30 °C a ponechaní zlúčeniny vzorca (A) a zlúčeniny vzorca (B) reagovať dostatočne dlho na zvýšenie množstva zlúčeniny vzorca I; alebo ochladení zmesi kroku (c) na teplotu od asi -70°C do asi 30 °C, pridaní bázy na ochladenie zmesi a ponechaní reagovať dostatočne dlho na zvýšenie množstva zlúčeniny vzorca i;

(e) voliteľnom zahrievaní reakčnej zmesi kroku (d) dostatočne dlho na zvýšenie množstva zlúčeniny vzorca I a (f) voliteľnom opakovaní krokov (d) a (e).

Počet opakovaní kroku (d) alebo krokov (d) a (e) podľa kroku (f) je výhodne menší ako 10 a najvýhodnejšie od 0 do 7.

Množstvo bázy pridané v kroku (b) je výhodne asi 2 mol ekv., s výnimkou prípadov, keď sa použije zlúčenina vzorca (B), v ktorej Zje COOM, kde M je definované hore. Vtedy je množstvo bázy výhodne asi 1 mol ekv.

Množstvo bázy pridané v krokoch (b) a (d) hore môže byť rovnaké alebo rôzne. Vhodné bázy zahŕňajú diizopropylamid lítny (LDA), hydrid lítny, amid lítny, dietylamid lítny, bis(trimetylsilyl)amid lítny, bis(trimetylsilyl)amid sodný alebo bis(trimetylsilyl)amid draselný.

LDA sa s výhodou používa pri spôsobe podľa tohto vynálezu v priemyselnej (tzn. prevádzkovom meradle) prevádzke, ale výhodnejšie bázy sú LiHMDS, LiH alebo LiNH₂.

Ocenené by malo byť, že spôsob podľa tohto vynálezu môže byť realizovaný v nádobe alebo reaktore akejkoľvek veľkosti.

Nasledujúce príklady sú uvedené toľko na ilustráciu tohto vynálezu. Rozsah vynálezu nimi nie je žiadnym spôsobom obmedzený.

Príklady uskutočnenia vynálezu

PRÍKLAD 1

Kyselina 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluórbenzoová

Postup sekvenčného pridávania využívajúci diizopropylamid (LDA) ako bázu Metóda B

Do 3 1 banky opatrenej mechanickým miešačom sa pridalo 58 g (0,33 mol) kyseliny 2,3,4-trifluórbenzoovej, 76 g (0,30 mol) 2-chlór-4-jódanilínu a 500 ml TF. Zmes sa ochladila na asi -20 °C a pridalo sa 400 ml 1,5 M roztoku diizopropylamidu lítneho („LDA“) v hexáne/TF. Reakčná zmes sa potom ponechala ohriať na izbovú teplotu a miešala sa najmenej 1 hodinu. Potom sa ochladila na asi -20 °C a pridalo sa 100 ml 1,5 M roztoku LDA v hexáne/TF. Reakčná zmes sa potom ponechala ohriať na izbovú teplotu a miešala sa najmenej 1 hodinu. Potom sa ochladila na asi -20 °C a pridalo sa 50 ml 1,5 M roztoku LDA v hexáne/TF. Reakčná zmes sa potom ponechala ohriať na izbovú teplotu a miešala sa najmenej 1 hodinu. Potom sa ochladila na asi -20°C a pridalo sa 25 ml 1,5 M roztoku LDA v hexáne/TF. Reakčná zmes sa potom ponechala ohriať na izbovú teplotu a miešala sa najmenej 1 hodinu. Potom sa ochladila na asi -20 °C a pridalo sa 12 ml 1,5 M roztoku LDA v hexáne/TF. Reakčná zmes sa potom ponechala ohriať na izbovú teplotu a miešala sa najmenej 1 hodinu. Potom sa ochladila na asi -20 °C a pridalo sa 6 ml 1,5 M roztoku LDA v hexáne/TF. Reakčná zmes sa potom ponechala ohriať na izbovú teplotu a miešala sa najmenej 1 hodinu. Potom sa ochladila na asi -40 °C a pridalo sa 600 ml 4 M vodného roztoku HCI. Reakčná zmes sa potom ponechala ohriať na izbovú teplotu a miešala sa najmenej 10 minúť a fázy sa ponechali oddeľovať najmenej 1 hodinu. Spodná fáza sa odpustila a vrchná sa skoncentrovala vákuovou destiláciou na kašu. Ta sa rozpustila v horúcom acetóne a roztok sa zriedil vodou a ochladil sa ku kryštalizácii. Produkt sa izoloval filtráciou a vysušil sa vo vákuovej piecke za vzniku 96 g (78 %) kyseliny 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluórbenzoovej ako šedobielej pevnej látky.

Tabuľka 1 uvádza priebežné výsledky kvapalinovej chromatografie s vysokým rozlíšením („HPLC“) získané počas prípravy opísanej v príklade 1. Uvedené percentá kyseliny 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluórbenzoovej sa určili pri použití ultrafialového („UV“) detektoru.

Tabuľka 1

Molárne	0,5 ekv.	0,25 ekv.	0,13 ekv.	0,06 ekv.	0,03 ekv.	0,015 ekv.
ekvivalenty LDA	2 ekv.
Percentá produktu	40 %	66 %	82 %	89 %	93 %	96 %	97 %

Ďalšie príklady 2-10, indikované svojimi číslami v stĺpci označenom „Pr. C.“, sú uvedené ďalej v tabuľke 2. Výsledky sú uvedené ako percentá výťažku zlúčeniny vzorca I v stĺpci označenom „Výťažok (%)“. Reaktanty sú zlúčenina vzorca (A) a zlúčenina vzorca (B), ktoré sú uvedené v stĺpcoch označených „(A)“ a „(B)“. Bázy a použitá metóda sú uvedené v stĺpcoch označených „Báza“ a „Metóda“. Použili sa tri (3) molárne ekvivalenty bázy, pokiaľ to nie je uvedené inak.

Tabuľka 2

Pr. (B) (A)

č.

Báza Metóda Výťažok (%)

CN NH₂

HsCO^F r och₃

LiHMDS	A	33
LiHMDS	B	6
LiHMDS	B	a
LiHMDS	B	6
LiHMDS	B	a
LiHMDS	B	NUb

och₃

F

och₃ coch₃

To isté

LiHMDS

LiHMDS

LiHMDS

A^c

NU

Bolo pozorované tvorenie amidov

NU znamená, že množstvo produktu nebolo určené

Bol použitý 1,3 ekv. zlúčeniny vzorca (A)

PRÍKLAD 11

Postup sekvenčného pridávania Využívajúci amid lítny ako bázu (pridávanie pevnej látky)

Postup amidu lítneho na tvorbu kyseliny 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4difluórbenzoovej

Do „inertnej“ banky opatrenej magnetickým miešačom sa pridalo 8 g (31,6 mmol) 2-chlór-4-jódanilínu, 6 g (34 mmol) kyseliny 2,3,4-trifluórbenzoovej a 50 ml acetonitrilu. Počas dvoch dní sa po častiach pridávalo pri izbovej teplote 2,7 g (117 mmol) amidu lítneho. Reakčná zmes sa zahrievala na 60 °C asi 1 hodinu, potom sa ochladila na izbovú teplotu a reakcia sa ukončila pridaním zriedenej kyseliny chlorovodíkovej. Po ochladení na 0 °C až -15 °C sa reakčná zmes prefiltrovala a filtračný koláč sa premyl zmesou acetonotril/voda. Vlhký koláč sa vysušil vo vákuovej piecke za vzniku 12,8 g (98 %) kyseliny 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluórbenzoovej (CIPFA).

PRÍKLAD 12

Postup amidu lítneho na tvorbu kyseliny 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4difluórbenzoovej s využitím sodnej soli kyseliny 2,3,4-trifluórbenzoovej

Do „inertnej“ banky opatrenej magnetickým miešačom sa pridalo 5 g (20 mmol) 2-chlór-4-jódanilínu, 4,3 g (22 mmol) sodnej soli kyseliny 2,3,4trifluórbenzoovej, 2,0 g prášku amidu lítneho a 50 ml acetonitrilu. Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 16 hodín, potom sa pridalo 35 ml zriedenej kyseliny chlorovodíkovej a usadenina sa ochladila na -5 °C. Produkt sa izoloval filtráciou a vysušil sa vo vákuovej piecke za vzniku 7,5 g (93 %) kyseliny 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluórbenzoovej (CIPFA).

Alternatívne postupy pridávania s využitím hydridu lítneho a/alebo amidu lítneho

PRÍKLAD 13

Postup párovania hydridu lítneho na tvorbu kyseliny 2-(2-chlór-4jódfenylamino)-3,4-difluórbenzoovej

Do „inertnej“ trojhrdlej banky opatrené chladičom, mechanickým miešačom, termoplášťom a dávkovačom sa pridalo 85 g (10,6 mol) hydridu lítneho, 823 g (3,25mol) 2-chlór-4-jódanilínu a 6 I acetonitrilu. Pridalo sa 630 g (3,58 mol) kyseliny 2,3,4-trifluórbenzoovej v 7 1 acetonitrilu, čo spôsobilo vzrast teploty na 60 °C. Usadenina sa miešala pri 60 °C až 70 °C 44 hodín. Po tomto čase sa vytvoril roztok. K tomuto roztoku sa pridala zmes 1,75 1 (21 mol) 37% kyseliny chlorovodíkovej a 4,5 1 vody. Výsledná usadenina produktu sa ochladila na 0°C až -15 °C a po asi 1 hodine miešania sa produkt prefiltroval a filtračný koláč sa premyl 8 1 zmesi acetonitril/voda 1:1. Vlhký koláč sa vysušil vo vákuu za vzniku 1,2 kg (90 %) kyseliny 2-(2-chlór-4j ódfenyl amino)-3,4-difluórbenzoo vej.

PRÍKLAD 14

Postup párovania hydridu lítneho na tvorbu kyseliny 2-(2-chlór-4jódfenylamino)-3,4-difluórbenzoovej s využitím sodnej soli kyseliny 2,3,4trifluórbenzoovej

Do „inertnej“ 121 banky opatrenej mechanickým miešačom sa pridalo 580 g (23 mol) 2-chlór-4-jódanilínu, 500 g (2,53 mol) sodnej soli kyseliny

2,3,4-trifluórbenzoovej, 50 g prášku hydridu lítneho (veľkosť 30) a 6 1 bezvodého acetonitrilu. Reakčná zmes sa zahriala na 57 °C a miešala sa 16 hodín, potom sa ochladila na asi 40 °C a pridalo sa 3,5 1 12% kyseliny chlorovodíkovej (exotermnej do 55 °C). Usadenina sa ochladila na 0 °C a produkt sa oddelil filtráciou. Filtračný koláč sa premyl vodným acetonitrilom a vysušil sa vo vákuovej piecke za vzniku 860 g (91 %) kyseliny 2-(2-chlór-4jódfenylamino)-3,4-difluórbenzoovej.

PRÍKLAD 15

Príprava zlúčeniny (1) pri použití chloridu kyseliny a HC1 soli amínu s vodným hydroxidom sodným

Do 21 tlakovej nádoby sa pridala CIPFA (70 g, 171 mmol), dimetylformamid („DMF“) (0,66 ml,

8,6 mmol) a toluén (560 ml). Reakčná nádoba sa uzatvorila a aplikovalo sa vákuum ~50 cm Hg. Pod vákuom sa pridal tionylchlorid (15,0 ml, 205 mmol) a následne výplach toluénom (10 ml). Reakčná zmes sa miešala a postupne sa ohriala na 60 °C. Po asi 4 hodinách sa reakčná zmes zmenila z šedobielej usadeniny na žltý roztok a tlak vnútri nádoby vzrástol z asi 20 palcov Hg (0,0666 MPa) na 12 liber/palec (0,08370 MPa). Roztok toluénu sa premyl studenou vodou (250 ml) a organická vrstva sa použila priamo v nasledujúcom kroku.

Do 1000mi trojhrdlej banky s oválnym dnom sa pridal hydrochlorid o-cyklopropylmetylhydroxylamínu CPMON.HC1 (25,4 g, 205 mmol) a 5 M NaOH (164 ml, 820 mmol). Zmes sa miešala pri izbovej teplote, kým sa CPMON.HC1 nerozpustil. Do tohto intenzívne miešaného roztoku sa pridal roztok chloridu CIPFA (171 mmol, 0,3 M v toluéne) pripraveného oddelene po kvapkách, pričom sa teplota udržovala pod 35 °C. Počas pridávania sa tvorila biela usadenina. Tá sa miešala 1 hodinu izbovej teplote a reakcia sa ukončila roztokom koncentrovanej HCI (35 ml), EtOAc (400 ml) a vodou (150 ml). Táto zmes sa zahriala na 45 °C, aby sa rozpustili pevné látky a spodná vodná vrstva sa odpustila. Organická vrstva sa premyla vodou pri 40 °C až 45°C (2 x 250 ml). Po oddestilovaní asi 400 ml rozpúšťadla sa organická vrstva ponechala kryštalizovať cez noc. Usadenina sa chladila v kúpeli ľad/acetón asi 2 hodiny a potom sa vákuovo filtrovala. Koláč sa premyl toluénom (2 x 100 ml) a vodou (100 ml) a vysušil sa vo vákuovej piecke. Zostalo 71,3 g bielej pevnej látky (87% výťažok, 99,8% čistota merané pomocou HPLC).

PRÍKLAD 16

Príprava zlúčeniny (1) využitím monoprotonizácie dianiónu nasledovanou reakciou s tionylchloridom a amínovou voľnou bázou

K roztoku 8 g 2-chlór-4-jódanilínu a 6 g kyseliny 2,3,4-trifluórbenzoovej v 50 ml TF sa pridávalo 2,3 g amidu lítneho po častiach 2 dni. Reakčná zmes sa miešala pri 20 °C až 40 °C ďalších 16 hodín, potom sa zahriala na teplotu refluxu a nechala sa schladnúť na izbovú teplotu. Tento roztok dianiónu (31 mmol) sa ochladil na 0 °C a pridala sa kyselina metánsulfónová (3,0 g, 31 mmol). Roztok sa miešal 30 minút pri 0 °C. Pridal sa tionylchlorid (7,3 g, 62 mmol) a zmes sa ponechala ohriať na izbovú teplotu a miešala sa cez noc. Reakčná zmes sa ochladila na 0 °C a pridal sa o-cyklopropylmetylhydroxylamín (5,9 g, 68 mmol) a následne trietylamín (9,4 g, 93 mmol). Reakčná zmes sa ponechala ohriať na izbovú teplotu a miešala sa cez noc. Po pridaní 50 ml vody sa zmes okyslila na pH asi 1 a extrahovala sa etylacetátom. Nasledovali tri premytia vodou, organická vrstva sa odparila do sucha a potom sa prekryštalizovala z toluénu za vzniku 12,0 g zlúčeniny (1) (81 %)·

PRÍKLAD 17

Príprava zlúčeniny (1) pomocou chloridu kyseliny

Do 250ml trojhrdlej banky s oválnym dnom sa pridala kyselina 2(2chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluórbenzoová (6,0 g, 14,6 mmol) a banka sa odvzdušnila N₂. Pridal sa toluén (70 ml) a následne DMF (3 kvapky) a hustá kaša sa zahriala na 60 °C pod pomalým prúdom N₂. Pomaly sa pridal tionylchlorid (1,6 ml, 22,1 mmol) a teplota sa udržovala na 60 °C počas 4 hodín. V tomto čase sa z reakčnej zmesi stal homogénny roztok. Po ochladení asi na 30 °C sa obsah banky vákuovo destiloval na objem asi 50 ml. Teplota banky sa veľmi starostlivo udržovala pod 55 °C. Reakčná zmes sa ochladila na -5 °C a k tomuto oranžovému roztoku sa potom pridal o-cyklopropylmetylhydroxylamín (1,5 g, 16,9 mmol) a trietylamín (4,5 g, 44,1 mmol), zatiaľ čo teplota sa udržovala pod 10 °C. Po ukončení pridávania sa obsah banky miešal pri -5 °C 30 minút, potom sa zahrial na izbovú teplotu a miešal sa cez noc. Reakcia sa ukončila pridaním etylacetátu (40 ml), vody (25 ml) a koncentrovanej HC1 (7 ml)_r Zmes sa zahriala na 40 °C až 45 °C na 15 minút a potom sa miešanie zastavilo. Spodná vodná vrstva sa odpustila a organická vrstva sa premyla dvakrát vodou (25 ml) pri 40 °C až 45 °C. Organická vrstva sa potom destilovala na objem asi 50 ml a ponechala sa pomaly vychladnúť na izbovú teplotu. Po 2 hodinovom chladení v kúpeli ľad/acetón, sa precipitát vákuovo odfiltroval a premyl dvakrát toluénom (10 ml) a raz vodou (10 ml). Po vysušení vo vákuovej piecke sa získala zlúčenina (1) ako šedobiela pevná látka (6,2 g, 88 %).

PRÍKLAD 18

Príprava zlúčeniny (1) pri použití N,N-karbonyldiimidazolu

Do 0 1 skleneného reaktoru sa pridalo 2,75 kg kyseliny 2-(2-chlór-4jódfenylamino)-3,4-difluórbenzoovej a následne 18 1 bezvodého acetonitrilu. Po miešaní 90 minút pri izbovej teplote sa pridalo 0,7 kg o-cyklopropylmetylhydroxylamínu a reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 16 hodín. Usadenina sa zahriala na 65°C, aby sa opäť rozpustila, potom sa prefiltrovala cez sklenenú fritu a zriedila sa 3 1 horúcej vody. Výsledná usadenina sa ochladila na -15 °C a produkt sa odfiltroval, premyl 14 1 zmesi acetonitrilu a vody a vysušil sa vo vákuovej peci za vzniku 2,72 kg (86 %) zlúčeniny (1).

PRÍKLAD 19

Príprava zlúčeniny (1) pri použití BOP

K suspenzii kyseliny 2(2-chlór-4-jódfenylamino)-3,4-difluórbenzoovej (25,1, 61,3 mmol) v TF (300) ml a CH2CI2 (300 ml) sa pridal hydrochlorid o-cyklopropylmetylhydroxylamínu (9,1 g, 73,5 mmol) a potom sa zmes ochladila v ľadovom kúpeli. Pridal sa diizopropyletylamín (37,4 ml, 0,214 mol) a následne sa pridal pomaly hexafluórfosfát benzotriazol-yloxytris(dimetylamino)-fosfónia (BOP, 32,5 g, 73,54 mmol). Roztok sa miešal pri teplote okolia cez noc (20 hodín). Zmes sa skoncentrovala a rozdelila medzi tBuOMe a IN HCI. Organická vrstva sa premyla IN HCI, soľným roztokom, nasýteným roztokom NäHCOa a vysušila sa (MgSO4). Surový produkt sa prekryštalizoval zo zmesi heptán-acetón za vzniku zlúčeniny (1) ako biela pevná látka 26,4 g, 90,2 %, b.t. 177,5-178,5 °C.

PRÍKLAD 20

Príprava zlúčeniny (2) pri použití amidu lítneho nasledovaného CDI

Do „inertnej“ banky obsahujúcej roztok 24 g (95 mmol) 2-chlór-4jódanilínu a 15 g (95 mmol) kyseliny 2,4-difluórbenzoovej v 150 ml acetonitrilu sa pridávalo po častiach 7,6 g (330 mmol) amidu lítneho 4 dni.

Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote ďalší deň, potom sa reakcia ukončila pridaním 100 ml zriedenej HCI. Výsledná kaša sa ochladila na 5 °C a produkt sa oddelil filtráciou, premyl sa zmesou acetonitril/voda a vysušil sa vo vákuovej piecke za vzniku 29 g (78 %) produktu kyseliny.

Do sklenenej banky sa pridalo 21,2 g kyseliny 2-(2-chlór-4jódfenylamino)-4-fluórbenzoovej a 10 g Ν,Ν-karbonyldiimidazolu a následne 170 ml bezvodého acetonitrilu. Po 60 minútach miešania pri izbovej teplote sa pridalo 8 g o-cyklopropylmetylhydroxylamínu a reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 20 hodín. Roztok sa zriedil 15 ml vody, výsledná kaša sa ochladila na -5 °C a produkt sa oddelil filtráciou, premyl sa zmesou acetonitrilu a vody a vy.sušil sa vo vákuovej piecke za vzniku 13,5 g (55 %) zlúčeniny (2).

PRÍKLAD 21

Príprava zlúčeniny (2) pri použití amidu lítneho v TF

K roztoku kyseliny 2,4-difluórbenzoovej (0,69 g, 4,34 mmol, 1,1 ekv.) a 2-chlór-4-jódanilínu (1,0 g, 3,95 mmol) v suchom TF (60 ml) pri teplote okolia sa pridal LiNH₂ (0,32 g, 13,81 mmol, 3,5 ekv.). Zmes sa miešala pri teplote okolia cez noc (18 hodín). TF sa odparil na rotačnom odparovači. Zvyšok sa rozpustil v tBuOMe, premyl sa 2N HC1, H2O (2x) a soľnom roztoku a vysušil sa nad MgSCH. Odparenie poskytlo hnedú pevnú látku, ktorá sa miešala v zmesi hexán-CFUCh (4:1) 30 minút. Pevná látka sa odfiltrovala, premyla sa hexánom a vysušila pri 40 °C vo vákuu cez noc za vzniku kyseliny 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluórbenzoovej, 1,46 g, 85,9 %, b.t. 238-239

K roztoku kyseliny 2-(2-chlór-4-jódfenylamino)-4-fluórbenzoovej (1,0 g, 2,55 mmol) v suchom TF (40 ml) ochladenom v ľadovom kúpeli sa pridal N-metylmorfolín (0,7 ml, 6,38 mmol) a následne chlorid kyseliny difenylfosfónovej (0,78 g, 3,32 mmol). Zmes sa miešala 30 minút a pridal sa o-cyklopropylmetylhydroxylamín (0,31 g, 3,58 mmol). Ľadový kúpeľ sa odstránila a zmes sa miešala pri teplote okolia cez noc (18 hodín). Zmes sa skoncentrovala a pridal sa tBuOMe. Organický roztok sa premyl nasýteným roztokom NaHCOj a vodou a vysušil sa nad MgSO4. Surová pevná látka sa rozotrela so zmesou hexán-CHjCh (4:1) za vzniku zlúčeniny (2) ako šedobielej pevnej látky, 1,14 g, (97 %), b.t. 141-142 °C.

PRÍKLAD 22

Príprava zlúčeniny (3) pri použití amidu Iítneho

I (3)

Krok (a): V „inertnej“ trojhrdlej banke s oválnym dnom opatrenej teplomerom a násypkou sa rozpustila kyselina 2,3,4,5-tetrafluórbenzoová (30,00 g, 154,6 mmol, 1 ekv.) a 4-jód-2-metylanilín (36,15 g, 154,6 mmol, 1 ekv.) v zmesi TF (220 ml) a acetonitrilu (220 ml). Banka sa umiestnila do vodného kúpeľa a k roztoku sa pridával počas 20 minút L1NH2 (11,1 g, 479,2 mmol, 3,1 ekv.). Teplota sa počas pridávania udržovala pod 30 °C. Po 30 minútach sa pridalo 1,79 g (0,5 ekv.) L1NH2 v jednej dávke a rovnaká operácia sa opakovala počas ďalších 10 minút, aby sa reakcia posunula k dokončeniu. Reakcia tmavej zelenej zmesi sa ukončila IN HCI do kyslého pH a zmes sa extrahovala dietyléterom (3x). Zložené organické extrakty sa premyli soľným roztokom a vysušili nad MgSC>4. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a takto získaná surová pevná látka sa rozotrela s CH2CI2 za vzniku 34,33 g (54 %, b.t. 2,6-210 °C) kyseliny 2-(4-jód-2-metylfenylamino)-3,4,5trifluórbenzoovej ako jasne zelenej pevnej látky.

Krok (b): Do „inertnej“ trojhrdlej banky s oválnym dnom obsahujúcej roztok kyseliny 2-(4-jód-2-metylfenylamino)-3,4,5-trifluórbenzoovej (30,00 g

73,7 mmol, 1 ekv.) v suchom TF (150 ml) sa pridal 4-metylmorfolín (20,3 ml,

184.2 mmol, 2,5 ekv.). Po ochladení tejto zmesi na -20 °C sa pridal kanylou roztok difenylfosfínchloridu (18,3 ml, 95,8 mmol, 1,3 ekv.) v suchom TF (30 ml) ochladený na -20 °C. Výsledná zmes sa miešala pri tejto teplote 30 minút a potom sa pridal kanylou roztok o-cyklopropylmetylhydroxylamínu (8,99 g,

103.2 mmol, 1,4 ekv.) v suchom TF (30 ml) ochladenom na -20 °C. Zmes sa miešala pri -20 °C 1,5 Hodiny a potom sa ponechala ohriať na teplotu okolia cez noc (18 hodín). Reakčná zmes sa skoncentrovala pri zníženom tlaku na pastu a ta sa rozpustila v etylacetáte. Organická vrstva sa premyla soľným roztokom, IM KHSO4 (2x), nasýteným roztokom NaHCO3 a opäť soľným roztokom a vysušila sa nad MgSO₄. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu za vzniku penového produktu, ktorý sa nechal prejsť cez lôžko silikagélu s CH2CI2 ako elučného činidla za vzniku 31,68 g (90% výťažok, b.t. 137-139 °C) zlúčeniny (3) ako šedobielej pevnej látky.

PRÍKLAD 23

Príprava zlúčeniny (4) pri použití hydridu lítneho

Zlúčenina (4)

Do 100 ml banky sa pridali 3 g kyseliny 2-fluórbenzoovej, 4 g 2,6dichlór-3-metylanilínu, 0,5 g hydridu lítneho a 35 ml dietoxyetánu. Zmes sa zahrievala na 80 °C 130 hodín, ponechala sa vychladnúť na 45 °C a zriedila sa 20 ml 20% HC1. Po ochladení na -10 °C sa produkt oddelil filtráciou, premyl sa vodným acetonitrilom a vysušil sa vo vákuovej piecke za vzniku 4 g šedobieleho produktu kyseliny 2-(2-6-dichlór-3-metylfenylamino)benzoovej, zlúčeniny (4).

PRÍKLAD 24

Príprava kyseliny 2-{4-[2-(3,4-dichlórfenyl)etyl]fenylamino}benzoovej zlúčeniny (5)

Zlúčenina (5) „Inertná“ banka sa naplnila práškom amidu lítneho (9,4 mg) a 25 ml tetrahydrofuránu. K tejto kaši sa pridal roztok obsahujúci 4-(2-(3,4dichlórfenyl)etyl]benzénamín (22 g), kyselinu 2-fluórbenzoovú (11,5 g) a tetrahydrofurán (75 ml). Zmes sa potom zahrievala na 50-65 °C niekoľko hodín a monitorovali sa (HPLC) straty východiskového materiálu. Po dokončení sa reakcia ukončila pridaním zriedenej HCI, vodná vrstva sa odstránila a organická vrstva sa premyla vodou, spracovala sa uhlím, prefiltrovala sa a produkt sa vyzrážal pridaním 150 ml metanolu a následne 20 ml vody. Hustá kaša sa ochladila na 0 °C cez noc a produkt sa oddelil filtráciou, premyl sa 100 ml zmesi metanol/voda 80:20, potom sa vysušil vo vákuovej piecke za vzniku 22,7 g (71,4 %) zlúčeniny (5) ako bledo žltej pevnej látky.

PRÍKLAD 25

Príprava kyseliny 2-(indolin-l-yl)benzoovej

COOH

Do 250ml banky sa pridal indolín (5 g, 42,0 mmol), kyselina 2fluórbenzoová (6,2 g, 44,1 mmol) a TF (140 ml). K tomuto roztoku sa pridal amid lítny (2,0 g, 88,2 mmol) v dvoch dávkach počas 5 minút. Táto zmes sa zahrievala pod dusíkom na 50 °C 4 hodiny, potom sa ochladila na izbovú teplotu. Reakcia sa ukončila vodou (25 ml), koncentrovanou HCI (10 ml) a tBUOMe (25 ml). Vodná vrstva sa odstránila a organická vrstva sa premyla vodou (25 ml). Nasledovalo odstránenie rozpúšťadla vo vákuu. Výsledná žltá pevná látka sa rozpustila v izopropylalkohole („IPA“) (40 ml) pri 65 °C a pomaly sa pridala voda (48 ml). Zmes sa pomaly ochladila na 3 °C, produkt sa prefiltroval a premyl 40% IPA vo vode (2 x 10 ml). Šedobiela pevná látka sa vysušila vo vákuovej piecke pri asi 50 °C za vzniku 7,9 g (79% výťažok) kyseliny 2-(indolin- l-yl)benzoovej.

PRÍKLAD 26

Príprava kyseliny 2-(difenylamino)benzoovej

Do 250ml banky sa pridal difenylamín (5 g, 29,5 mmol), kyselina 2fluórbenzoová (4,3 g, 30,7 mmol) a TF (100 ml). K tomuto roztoku sa pridal amid lítny (1,4 g, 61,0 mmol) v dvoch dávkach počas 5 minút. Táto zmes sa zahrievala pod dusíkom na 60 °C asi 72 hodiny, potom sa ochladila na izbovú teplotu. Reakcia sa ukončila vodou (25 ml), koncentrovanou HCI (5 ml) a tBUOMe (25 ml). Vodná vrstva sa odstránila a organická vrstva sa premyla vodou (25 ml). Nasledovalo odstránenie rozpúšťadla vo vákuu. Produkt sa rozpustil v etylacetáte (100 ml) a zostávajúca vodná vrstva sa odstránila. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a vlhká pevná látka sa rozpustila v IPA (70 ml) pri 70 °C. Zmes sa pomaly ochladila na -10 °C, produkt sa prefiltroval a premyl v IPA (10 ml). Svetložltá pevná látka sa vysušila vo vákuovej piecke pri asi 50 °C za vzniku 5,8 g (68% výťažok) kyseliny 2-(difenylamino)benzoovej.

PRÍKLAD 27

Príprava N-cyklopropylmetyloxy-2-(4-jód-2-metylamino)-3,4,5-trifluórbenzamidu

Η

V trojhrdlej banke s oválnym dnom opatrenej magnetickým miešačom a nízkoteplotným teplomerom sa v atmosfére dusíka rozpustila kyselina 2-(4jód-2-metylamino)-3,4,5-trifluórbenzoová (2,00 g, 4,91 mmol) v suchom TF (10 ml). Pridal sa N-metylmorfolín („NMM“, 1,1 ml, 9,82 mmol) a obsah banky sa ochladil na -20 °C. V druhej banke s oválnym dnom opatrenej magnetickým miešačom a nízkoteplotným teplomerom sa v atmosfére dusíka pripravil roztok difenylfosfínchloridu („DPPC1“, 1,03 ml, 5,40 mmol) v suchom TF (2 ml) ochladený na -20 °C a previedol sa kanylou do prvej banky. Zmes sa miešala pri tejto teplote 15 minút a potom sa pridal roztok o-cyklopropylmetylhydroxylamínu (0,47 g, 5,40 mmol) v suchom TF (2 ml). Zmes sa miešala pri -20 °C 1,5 hodiny a potom sa ponechala ohriať cez noc na teplotu okolia. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa jímal etylacetátom (50 ml). Organická fáza sa premyla soľným roztokom (20 ml), IM vodným roztokom KHSO4 (20 ml), nasýteným roztokom NaHCO3 (2 x 20 ml), soľným roztokom (20 ml) a vysušila sa nad MgSO4- Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa čistil chromatografiou na silikagéli (elučné činidlo: CH2CI2) za vzniku 2,15 g (92 %) N-cyklopropylmetyloxy-2-(4-jód-2metylamino)-3,4,5-trifluórbenzamidu ako žltej pevnej látky.

PRÍKLAD 28

Kyselina 2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-3,4-difluórbenzoová

V “inertnej” trojhrdlej banke s oválnym dnom opatrenej mechanickým miešačom a spätným chladičom sa rozpustili kyselina 2,3,4-trifluórbenzoová (37,57 g, 213,4 mmol) a 2-fluór-4-jódanilín (50,57 g, 213,4 mmol) v suchom acetonitrile (740 ml). Potom sa pridával v malých dávkach počas 15 minút amid lítny (19,59 g, 853,46 mmol) a výsledná suspenzia sa zahrievala pod spätným chladičom 1 hodinu. Počas tejto hodiny sa zmenila farba z šedoružovej na tmavomodrú. Banka sa umiestnila v ľadovom kúpeli a reakcia sa ukončila koncentrovanou HC1 pri pH 1. Potom sa pridala voda (2 1) a výsledná pevná látka sa prefiltrovala, premyla sa vodou (2 x 500 ml) a sušila sa vo vákuovej piecke pri 50 °C 18 hodín. Takto získaná pevná látka sa rozotrela s CH2CI2 (500 ml), prefiltrovala sa, premyla sa čerstvým CH₂C1₂ (2 x 100 ml) a sušila sa vo vákuovej piecke pri 50 °C 24 hodín za vzniku 55,8 g (66 %) kyseliny 2-(2-fluór-4-jódfenylamino)-3,4-difluórbenzoovej ako svetlej hnedej pevnej látky; b.t. 199-201 °C.

Výsledky príkladov 11-28 vyjadrené v percentách výťažku sú uvedené v príkladoch samotných.

Ďalšie tri usporiadania metódy A, metódy B alebo metódy C, menovite metóda Al, metóda BI a B2 a metóda Cl boli použité pri príprave príkladov 25-39 a prípravách 3-8. Pri metóde Al, „metóde dvoch nádob“, sa do prvej banky pridala báza (1 mol ekvivalent) k roztoku zlúčeniny vzorca (B), v ktorej Zje COOH (1 mol ekvivalent), v aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán („TF“) pri asi -78 °C. Do druhej banky sa báza (2 mol ekvivalenty) pridala k roztoku zlúčeniny vzorca (A) (1 mol ekvivalent) v aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad TF pri asi -78 °C. Obsah prvej banky sa preniesol do druhej banky a výsledná zmes sa nechala ohriať alebo sa ohriala cez noc na teplotu napríklad okolia tak, aby reakcia uspokojivo pokročila prv ako sa rozvinula.

Pri metóde BI, „metóde jednej nádoby“, sa obidve zlúčeniny, zlúčenina vzorca (B), v ktorej Zje COOH (1 mol ekvivalent), a zlúčenina vzorca (A) (1 mol ekvivalent) rozpustili v aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad TF, zmes sa ochladila na asi -78 °C a pridala sa báza. Zmes sa nechala ohriať

100 alebo sa ohriala cez noc na teplotu napríklad okolia, aby reakcia uspokojivo pokročila prv ako sa rozvinula.

Pri metóde B2 sa obidve zlúčeniny, zlúčenina vzorca (B), v ktoré Zje COOH (1 mol ekvivalent), a zlúčenina vzorca (A) (1 mol ekvivalent) rozpustili v aprotickom rozpúšťadle, ako napríklad v TF, zmes sa ochladila na asi -20 °C až 0 °C a pridala sa báza (3 mol ekvivalent). Zmes sa ohriala cez noc na teplotu napríklad 40 °C-50 °C, aby reakcia uspokojivo pokročila prv ako sa rozvinula.

Pri metóde Cl, ktorá je tiež metódou dvoch nádob sa v prvej banke vytvoril roztok zlúčeniny vzorca (B), v ktorej Zje COOH (1 mol ekvivalent) v aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad TF, pri asi -78 °C. V druhej banke sa pridala báza (3 mol ekvivalenty) k roztoku zlúčeniny vzorca (A) (1 mol ekvivalent) v aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad TF, pri asi -78 °C. Obsah prvej banky sa preniesol do druhej banky a výsledná zmes sa nechala ohriať alebo sa ohriala cez noc na teplotu napríklad okolia tak, aby reakcia uspokojivo pokročila prv ako sa rozvinula.

Ďalšie príklady 29 a 30, označené svojimi číslami príkladu v stĺpci označenom „Pr. Č.“, sú uvedené ďalej v tabuľke 3. Výsledky sú uvedené ako percentá výťažku zlúčeniny vzorca I v stĺpci označenom „Výťažok (%)“. Reaktantmi sú zlúčenina vzorca (A) a zlúčenina vzorca (B), ktoré sú uvedené v stĺpcoch označených ₃,(A)“ a „(B)“. Bázy a použitá metóda sú uvedené v stĺpcoch označených „Báza“ a „Metóda“. Použili sa tri (3) molárne ekvivalenty bázy, pokiaľ to nie je uvedené inak.

101

Tabuľka 3

Pr. (B) (A) Báza Metóda Výťažok

Č. (%)

F

Kyselina 2-(N-metyl-N-fenylamino)benzoová

Do 250ml banky sa pridal N-metylanilín (3,75 g, 35,0 mmol), kyselina 2-fluórbenzoová (5,1 g, 36,8 mmol) a TF (115 ml). K tomuto roztoku sa pridal amid lítny (1,7 g, 73,5 mmol) v dvoch častiach počas 5 minút. Táto zmes sa pod dusíkom zahrievala na 50 °C asi 3,5 hodiny a potom sa ochladila na izbovú teplotu. Reakcia sa ukončila vodou (25 ml), koncentrovanou HC1 (10 ml) a MTBE (25 ml). Vodná vrstva sa odstránila a organická vrstva sa premyla vodou (25 ml). Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a produkt sa rozpustil v IPA (25 ml) pri 70 °C. Pridala sa voda (10 ml) a pomaly sa zmes ochladila na -10 °C. Výsledný produkt sa prefiltroval a premyl zmesou IPA:

102 voda 4:6 (10 ml). Výsledná žltá pevná látka sa vysušila vo vákuovej piecke pri asi 50 °C za vzniku 6,9 g (87% výnos) kyseliny 2-(N-metyl-N-fenylamino)benzoovej; b.t. 105-106 °C.

PRÍKLAD 32

Kyselina 2-{4-[3-(3,4-dichlórfenyl)propyl]fenylamino}benzoová

Do “inertnej” banky obsahujúcej 701 g (25 mmol) 4-(3-(3,4dichlórfenyl)propyl]anilínu, 3,6 g (26 mmol) kyseliny 2-fluórbenzoovej a 70 ml TF sa pridali 2,0 g (87 mmol) prášku amidu lítneho. Reakčná zmes sa zahrievala na 55 °C 6 hodín, potom sa ochladila na izbovú teplotu a reakcia sa ukončila pridaním vody a zriedenej kyseliny chlorovodíkovej. Vrstvy sa oddelili, vrchná vrstva sa koncentrovala vo vákuu a pevná látka kryštalizovala z acetónu a vody. Pevná látka sa prefiltrovala a filtračný koláč sa premyl zmesou acetón/voda a vysušil vo vákuovej piecke za vzniku 7 g (70 %) kyseliny 2-(4-(3-(3,4-dichlórfenyl)propyl]fenylamino}benzoovej ako svetložltej pevnej látky; b.t. 133 °C.

Ďalšie príklady 33 až 35, označené svojimi číslami príkladu v stĺpci označenom „Pr. Č.“, sú uvedené ďalej v tabuľke 4. Výsledky sú uvedené ako percentá výťažku zlúčeniny vzorca I v stĺpci označenom „Výťažok (%)“. Reaktantmi sú zlúčenina vzorca (A) a zlúčenina vzorca (B), ktoré sú uvedené v stĺpcoch označených „(A)“ a „(B)“. Bázy a použitá metóda sú uvedené v stĺpcoch označených „Báza“ a „Metóda“. Použili sa tri (3) molárne ekvivalenty bázy, pokiaľ to nie je uvedené inak.

103

Tabuľka 4

Pr. (B) Č.

(A)

Báza

Metóda Výťažok

COOH

LiHMDS

COOH

LiHMDS

COOH

LiHMDS

B2

B2

C1

76^c

99^d

Údaje v tabuľkách 1-4 boli zhromaždené z neoptimalizovaných pokusov. Množstvo produktu by vzrástlo, pokiaľ by reakčné podmienky boli optimalizované. Údaj „NU“ označuje, že produkt nebol určený. Neznamená to, že produkt nemohol byť získaný spôsobom podľa tohto vynálezu. Skôr

104 tento údaj znamená, že za použitých špecifických reakčných podmienok bolo množstvo produktu pod detekčným limitom alebo jednoducho nebolo určené.

Z hore uvedených príkladov vyplýva, že metóda postupného pridávania v príklade 1 a použitie amidu lítneho v príkladoch 11 a 12 prekvapivo zvyšuje výnos spôsobu podľa tohto vynálezu.

Hoci spôsob podľa tohto vynálezu typicky poskytuje vysokú selektivitu orto substitúcie oproti para substitúcii, príprava kyseliny 2-(4-jód-2metylfenylamino)-3,4,5-trifluórbenzoovej z 4-jód-2-metylanilínu a kyseliny

2,3,4,5-tetrafluórbenzoovej v TF typicky poskytovala zmesi požadovanej zlúčeniny a para-substituovaný priestorový izomér, menovite kyseliny 4-(4jód-2-metylfenylamino)-2,3,5-trifluórbenzoovej. Tieto zmesi sa veľmi ťažko čistili. Ako bolo ukázané v príklade 22, v kroku (a) použitie zmesi asi 1 časti TF a asi 1 časti acetonitrilu poskytuje požadovaný orto-substituovaný produkt bez kontaminácie zodpovedajúcim para priestorovým izomérom.

Pri spôsobe podľa tohto vynálezu sú ako bázy pri príprave zlúčeniny vzorca I preferované hydridy a amidy alkalických kovov pred bis(trialkyl)amidmi alkalických kovov a kovov alkalických zemín, pričom zlúčenina I je definovaná hore, s výnimkou toho, že Z je COOH alebo COOM, kde M je katión alkalického kovu alebo katión kovu alkalických zemín. Na získanie najlepších výsledkov sa musia použiť bázy, ako je napríklad hexametyldisilazid, pretože tieto bázy sa pomalšie degradujú v čase a komerčne dostupné látky sú zvyčajne znečistené. A čo je dôležitejšie, bázy, ako sú napríklad hexametyldisilazid lítny by sa mali pridávať sekvenčne po častiach, aby sme sa vyhnuli vytváraniu reaktívnych benzynových (ΌόΗ₄) medziproduktov. Tieto medziprodukty sú pozorované, keď sa napríklad 3 ekvivalenty molu LiHMDS pridajú naraz k reakcii pri spôsobe podľa tohto vynálezu.

105

Hydridy alkalických kovov a amidy alkalických kovov ako bázy sú pevné látky, ktoré sa môžu pridať k reakcii naraz a rovnako poskytujú najlepšie výsledky. Pretože sú tieto bázy pevné látky, je množstvo bázy v kontakte s reaktantmi riadené stupňom rozpustnosti bázy a/alebo limitovaným povrchom oblasti kontaktu reaktantov s pevnými časticami bázy. Navyše hydridy alkalických kovov a amidy alkalických kovov sa nemusia pred použitím upravovať. Výhody hydridov alkalických kovov a amidov alkalických kovov pred bis(trialkylsilyl)amidmi alkalických kovov a kovov alkalických zemín pri príprave zlúčeniny vzorca I, kde zlúčenina vzorca I je definovaná rovnako ako hore, až na to, že Zje COOH alebo COOM, kde M je katión alkalického kovu alebo katión kovu alkalických zemín, sú dôležité pre uspokojivú výrobu v priemyselnom meradle.

Ďalšia výhoda spôsobu podľa tohto vynálezu spočíva v nájdení vynikajúcich aktivačných činidiel karbyxylových kyselín pri párovaní zlúčeniny vzorca I, definovanej rovnako ako hore, až na to, že Zje COOH alebo COOM, kde M je katión alkalického kovu alebo katión kovu alkalických zemín, so zlúčeninou vzorca II, III alebo IV, z ktorých každá je definovaná rovnako ako hore, za vzniku produktu, ktorým je zlúčenina vzorca I, v ktorej Zje COOR¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷ alebo -C(O)N(R¹⁸)R¹⁹, kde R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ sú definované hore. Párovanie používajúce PyBOP typicky poskytuje produkty s malými výťažkami a čistenie výsledných produktov je neľahké. Spôsob podľa tohto vynálezu využíva aktivačné činidlá karboxylových kyselín ako sú tionylchlorid, DPPC1, alebo EDC. Tieto činidlá poskytujú produkty vo vyšších výnosoch. NaVyše sa produkty ľahšie čistia. A ešte k tomu cena aktivačných činidiel karbyxylových kyselín používaných pri spôsobe podľa tohto vynálezu je zvyčajne nižšia ako cena PyBOP. Tieto výhody sú dôležité pri priemyselnom využití.

Claims (90)

1 O 1 Q i i o

R a R sú nezávisle od seba vodík alebo alkyl alebo R a R tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené 3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, obsahujúcu atómy uhlíka a jeden, dva alebo tri heteroatómy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík alebo alkyl;

138 m je O alebo 1;

n je 0, 1,2, 3, 4;

R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl alebo heterocyklická skupina a

R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ sú nezávisle od seba vodík, alkyl, alkenyl, fenyl a benzyl alebo

1. Spôsob syntézy zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, v ktorej:

R¹ je vodík, alkyl, alkoxy alebo aryl;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ sú nezávisle od seba volené zo skupiny: vodík, halogén, alkyl, aryl, heterocyklická skupina, halogénalkyl, alkoxy, nitro,

CN,

-(O)_m-(CH₂)_n-R¹¹ alebo

-[N(H)]_m-CH₂)_n-R¹¹, kde m, n a R¹¹ sú definované ďalej alebo akékoľvek dva substituenty volené z R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰, ktoré sú naviazané k susedným atómom uhlíka cyklu a môžu spolu s nimi tvoriť aryl, heteroaryl, heterocyklus alebo cykloalkyl s 4 až 7 atómami v cykle, alebo R¹ a R⁶ môžu spolu s atómom dusíka, ku ktorému je pripojený R¹ a atómom uhlíka, ku ktorému je pripojený R⁶ a atómom uhlíka

107 susediacom s uvedeným atómom dusíka, ku ktorému je pripojený R¹ tvoriť 5-členný alebo 6-členný aromatický alebo dihydrogenaromatický cyklus, obsahujúci atómy uhlíka a 1 alebo 2 atómy dusíka;

R¹¹ je vodík, hydroxy, -CO₂H alebo N(R¹²)R¹³,

1011 1011

R a R sú nezávisle od seba vodík alebo alkyl alebo R a R tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené 3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, obsahujúcu atómy uhlíka a jeden, dva alebo tri heteroatómy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík alebo alkyl;

m je 0 alebo 1;

n je 0, 1,2, 3, 4;

Zje COOH, COOM, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷,

-C(O(N(R¹⁸)OR¹⁹, NO₂ alebo CN, kde

M je katión alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín a

R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl alebo heterocyklická skupina a

R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ sú nezávisle od seba vodík, alkyl, alkenyl, fenyl a benzyl alebo R a R tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené 3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, obsahujúcu atómy uhlíka a jeden, dva alebo tri heteroatómy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík alebo alkyl;

zahŕňajúci reakciu zlúčeniny vzorca (A) v ktorom R¹, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ sú definované hore so zlúčeninou vzorca (B)

108 v ktorom Z, R², R³, R⁴ a R⁷ sú definované hore a X je halogén alebo O-LG, kde LG je SO₂R²⁰ alebo P(=O)(OR²⁰)₂, kde R²⁰ je alkyl alebo aryl, voliteľne v rozpúšťadle a v prítomnosti ekvivalentu od asi 1 mol až asi 10 mol bázy, kde táto báza je volená z; hydridu alkalického kovu alebo hydridu kovu alkalických zemín, vrátane hydridu lítneho, hydridu sodného, hydridu draselného a hydridu vápenatého, z dialkylamidu alkalického kovu alebo dialkylamidu kovu alkalických zemín, vrátane diizopropylamidu lítneho, z amidu alkalického kovu alebo amidu kovu alkalických zemín, vrátane amidu lítneho, amidu sodného, amidu draselného a z alkoxidu alkalického kovu alebo alkoxidu kovu alkalických zemín, vrátane etoxidu sodného, terc-butoxidu draselného a etoxidu horečnatého v čase a pri teplote dostatočných na získanie zlúčeniny vzorca I.

2. Spôsob podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že báza je vybraná z: diizopropylamidu lítneho, hydridu lítneho, hydridu sodného, hydridu draselného, amidu lítneho, amidu sodného, amidu draselného, metoxidu sodného, etoxidu sodného a terc-butoxidu draselného.

3. Spôsob podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že báza je vybraná z:

hydridu lítneho, hydridu sodného a hydridu draselného.

109

4. Spôsob podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že bázou je hydrid lítny.

5. Spôsob podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že báza je vybraná z: amidu lítneho, amidu sodného a amidu draselného.

6. Spôsob podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že bázou je amid lítny.

7. Spôsob podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že bázou je diizopropylamid lítny.

8. Spôsob podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že báza je vybraná z: metoxidu sodného, etoxidu sodného a terc-butoxidu draselného.

9. Spôsob podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že sa ekvivalent 1 až 5 molov bázy využije na začiatku a voliteľne ekvivalent 0,5 až 4 molov bázy sa pridá k reakcii po čase a to buď naraz v jednej dávke a/alebo postupne v rovnakých alebo rozdielnych dávkach v rovnakých alebo rôznych časových intervaloch.

10-člennú heterocyklickú skupinu, obsahujúcu atómy uhlíka a jeden, dva alebo tri heteroatómy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík alebo alkyl;

m je 0 alebo 1;

n je 0, 1,2, 3, 4;

Zje COOH alebo COOM;

zahŕňajúci reakciu zlúčeniny vzorca (A)

150 (A) v ktorom R¹, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ sú definované hore, so zlúčeninou vzorca (B)

R²

R³ (B) v ktorom Z, R², R³, R⁴ a R⁵ sú definované hore, X je halogén alebo O-LG, kde LG je SO2R²⁰ alebo P(=O)(OR²⁰)2, kde R²⁰ je alkyl alebo aryl, voliteľne v rozpúšťadle a v prítomnosti od približne ekvivalentu 1 molu až asi 10 molov bázy, kde báza je bis(trialkylsilyl)amid alkalického kovu alebo bis(trialkylsilyl)amid kovu alkalických zemín, vrátane bis(trialkylsilyl)amidu lítneho, bis(trialkylsilyl)amidu sodného, bis(trialkylsilyl)amidu draselného pri teplote a v čase dostatočných na vznik zlúčeniny vzorca I.

10-člennú heterocyklickú skupinu, obsahujúcu atómy uhlíka a jeden, dva alebo tri heteroatómy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík alebo alkyl;

m je 0 alebo 1;

n je 0, 1, 2, 3, 4;

Zje COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, NO₂ alebo CN, kde

R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl alebo heterocyklická skupina a

R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ sú nezávisle od seba vodík, alkyl, alkenyl, fenyl a benzyl alebo

R¹⁶ a R¹⁷ tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené 3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, obsahujúcu atómy uhlíka a jeden, dva alebo tri heteroatómy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík alebo alkyl;

zahŕňajúci:

(a) krok reakcie zlúčeniny vzorca (A) (A) v ktorom R¹, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ sú definované hore, so zlúčeninou vzorca (B)

148 v ktorom Z, R², R³, R⁴ a R⁵ sú definované hore, X je halogén alebo O-LG, kde LG je SO2R²⁰ alebo P(=O)(OR²⁰)2, kde R²⁰ je alkyl alebo aryl, v prítomnosti od približne ekvivalentu 1 molu až asi 10 molov bázy, kde báza je bis(trialkylsilyl)amid alkalického kovu alebo bis(trialkylsilyl)amid kovu alkalických zemín, vrátane bis(trialkylsilyl)amidu lítneho, bis(trialkylsilyl)amidu sodného, bis(trialkylsilyl)amidu draselného pri teplote a v čase dostatočných na vznik zlúčeniny vzorca I a (b) čistenie zlúčeniny vzorca I vzniknutej v kroku (a).

10-člennú heterocyklickú skupinu, obsahujúcu atómy uhlíka a jeden, dva alebo tri heteroatómy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík alebo alkyl;

zahŕňajúci (a) reakciu kyseliny zvolenej z kyseliny trifluóroctovej, trichlóroctovej, anorganickej kyseliny, alkylsulfónovej kyseliny alebo arylsulfónovej kyseliny so zlúčeninou vzorca Ij v ktorom R²-R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ sú definované hore, M a M^a sú nezávisle od seba katión alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, (b) pridanie aktivačného činidla karboxylovej kyseliny k reakčnej zmesi kroku (a) a reakciu v čase a pri teplote dostatočných na vytvorenie zodpovedajúcich aktivovaných medziproduktov karboxylových kyselín a (c) pridanie, voliteľne v prítomnosti ekvivalentu až 10 molov terciárneho organického amínu, reaktantu, ktorý je volený zo:

zlúčeniny vzorca II

HOR

II,

139 v ktorom R¹⁵ je definované hore alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo zo zlúčeniny vzorca III

HN(R¹⁶)R¹⁷ III, v ktorom R¹⁶ a R¹⁷ je definované hore alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo zo zlúčeniny vzorca IV

HN(R¹⁸)OR¹⁹ IV, v ktorom R¹⁸ a R¹⁹ je definované hore alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a reakciu v čase a pri teplote dostatočných na prípravu zlúčeniny vzorca Ig alebo Ih alebo Ii.

10-člennú heterocyklickú skupinu, obsahujúcu atómy uhlíka a jeden, dva alebo tri heteroatómy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík alebo alkyl.

10-člennú heterocyklickú skupinu, obsahujúcu atómy uhlíka a jeden, dva alebo tri heteroatómy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík alebo alkyl.

124

10-člennú heterocyklickú skupinu, obsahujúcu atómy uhlíka a jeden, dva alebo tri heteroatómy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík alebo alkyl.

114

10-člennou heterocyklickou skupinou, obsahujúcou atómy uhlíka a jeden, dva alebo tri heteroatómy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík alebo alkyl.

10. Spôsob podľa nároku 9 vyznačujúci sa tým, že sa uvedený ekvivalent ďalších 0,5 až 4 molov bázy pridáva k reakčnej zmesi postupne v nerovnakom zmenšujúcom sa množstve.

11. Spôsob podľa nároku 10 vyznačujúci sa tým, že v zlúčenine vzorca (B) Zje COOH a počiatočné množstvo bázy je ekvivalent 2 molov alebo Z je COOM a počiatočné množstvo bázy je ekvivalent 1 molu a uvedený ekvivalent ďalších 0,5 až 4 molov bázy sa pridáva k reakčnej zmesi postupne v nerovnakom zmenšujúcom sa množstve takto: ekvivalent asi 0,5 molu, postupne nasledovaný ekvivalentom asi 0,25 molu, asi 0,13 molu, asi 0,06

110 molu a voliteľne nasleduje ekvivalent asi 0,03 molu a následne ekvivalent asi

0,015 molu.

12. Spôsob podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že R¹ je vodík.

13. Spôsob podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že X je fluór.

14. Spôsob podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že X je O-LG, kde LG je SO₂CF₃ alebo P(=O)(OCH₂CH₃)2.

15. Spôsob podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že R², R³, R⁴ a R⁵ sú nezávisle od seba volené z vodíka, alkoxy, fluóru, chlóru, brómu a jódu.

16 17

R a R tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené 3- až

16 17

R a R tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené 3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, obsahujúcu atómy uhlíka a jeden, dva alebo tri heteroatómy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík alebo alkyl.

16. Spôsob podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že R , R , R , R a R¹⁰ sú nezávisle od seba volené z vodíka, alkylu, fluóru, chlóru, brómu a jódu.

17 17

R a R sú nezávisle od seba vodík alebo alkyl alebo

R¹² a R¹³ tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené 3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, obsahujúcu atómy uhlíka a jeden, dva alebo tri heteroatómy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík alebo alkyl;

m je 0 alebo 1;

n je 0, 1,2, 3, 4;

Zje COOH, COOM, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R^I8)OR¹⁹, NO₂ alebo CN, kde

M je katión alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín a

R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl alebo heterocyklická skupina a

R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ sú nezávisle od seba vodík, alkyl, alkenyl, fenyl benzyl alebo R¹⁶ a R¹⁷ tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené 3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, obsahujúcu atómy uhlíka a jeden, dva alebo tri heteroatómy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík alebo alkyl;

zahŕňajúci reakciu zlúčeniny vzorca (A)

NH

R' v ktorom R¹, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ sú definované hore so zlúčeninou vzorca (B)

121

R²

R³ v ktorom Zje COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, NO2 alebo CN a R²-R⁵ a R¹⁵-R¹⁹ sú definované hore a X je halogén alebo O-LG, kde LG je SO2R²⁰ alebo P(=O)(OR²⁰)₂, kde R²⁰ je alkyl alebo aryl, voliteľne v rozpúšťadle a v prítomnosti od asi 1 mol až asi 10 mol bázy, kde táto báza je volená z: bis(trialkylsilyl)amidu alkalického kovu alebo bis(trialkylsilyl)amidu kovu alkalických zemín, vrátane bis(trialkylsilyl)amidu lítneho, bis(trialkylsilyl)amidu sodného, bis(trialkylsilyl)amidu draselného v čase a pri teplote dostatočných na získanie zlúčeniny vzorca I.

17. Spôsob podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že Z je COOH alebo COOM.

18. Spôsob podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že R¹ je vodík, X je fluór, R², R³, R⁴ a R⁵ sú nezávisle od seba volené z vodíka, alkoxy, fluóru, chlóru, brómu a jódu, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ sú nezávisle od seba volené z vodíka, metylu, fluóru,^-chlóru, brómu a jódu a Z je COOH alebo COOM.

19. Spôsob podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že je prítomné rozpúšťadlo obsahujúce acetonitril, tetrahydrofurán, 1,2-dietoxyetán, 2,2dimetoxypropán, 1,2-dimetoxypropán, dietyléter, dioxán, alebo metyl-tercbutyléter.

20. Spôsob podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že je prítomné rozpúšťadlo obsahujúce tetrahydrofurán alebo acetonitril.

111

21. Spôsob podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že je prítomné rozpúšťadlo obsahujúce zmes od približne jedného objemového dielu acetonitrilu a približne jedného objemového dielu tetrahydrofuránu do približne piatich objemových dielov acetonitrilu a približne jedného objemového dielu tetrahydrofuránu.

22. Spôsob podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že je v okamihu pridania bázy je teplota reakčnej zmesi od -78 °C do 150 °C.

23. Spôsob podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca

I je zlúčenina vzorca la la alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, v ktorej

R⁶ je halogén alebo metyl, R⁸ je bróm alebo jód a Zje COOH, COOM, COOR¹⁵, -C(O)NR¹⁶)R¹⁷, -C(O)NR¹⁸)R¹⁹, NO₂ alebo CN, kde

M je alkalický kov alebo kov alkalických zemín,

R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl alebo heterocyklická skupina a

R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ sú nezávisle od seba volené z vodíka, alkylu, alkenylu, fenylu, a benzylu alebo

R¹⁶ a R¹⁷ tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené 3- až

24. Spôsob podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca

I je zlúčenina vzorca Ib

112

Ib alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, v ktorej

R⁶ je halogén alebo metyl, R⁸ je bróm alebo jód a Zje COOH, COOM, COOR¹⁵, -C(O)NR¹⁶)R¹⁷, -C(O)NR¹⁸)R¹⁹, NO₂ alebo CN, kde

M je alkalický kov alebo kov alkalických zemín,

R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl alebo heterocyklická skupina a

R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ sú nezávisle od seba volené z vodíka, alkylu, alkenylu, fenylu, a benzylu alebo

R¹⁶ a R¹⁷ tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené 3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, obsahujúcu atómy uhlíka a jeden, dva alebo tri heteroatómy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík alebo alkyl.

25. Spôsob podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca I je zlúčenina vzorca Icl

Br

Icl alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, v ktorej

113

R⁶ je halogén alebo metyl, R⁸ je bróm alebo jód a Zje COOH, COOM, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)NR¹⁶)R¹⁷, -C(O)NR¹⁸)R¹⁹, NO₂ alebo CN, kde M je alkalický kov alebo kov alkalických zemín,

R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl alebo heterocyklická skupina a

R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ sú nezávisle od seba volené z vodíka, alkylu, alkenylu, fenylu, a benzylu alebo

26. Spôsob podľa nároku 1 I je zlúčenina vzorca Ic2 vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca R⁶ Λ Λ Z T i Ic2 F TI F

alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, v ktorej

R⁶ je halogén alebo metyl, R⁸ je bróm alebo jód a Zje COOH, COOM, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)NR¹⁶)R¹⁷, -C(O)NR¹⁸)R¹⁹, NO₂ alebo CN, kde

M je alkalický kov alebo kov alkalických zemín,

R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl alebo heterocyklická skupina a

R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ sú nezávisle od seba volené z vodíka, alkylu, alkenylu, fenylu, a benzylu alebo

R¹⁶ a R¹⁷ tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené 3- až

27. Spôsob podľa nároku 1 I je zlúčenina vzorca Id vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca R⁶ H Z H Id r8^ F^x X/ F F

alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, v ktorej

R⁶ je halogén alebo metyl, R⁸ je bróm alebo jód a Zje COOH, COOM, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)NR¹⁶)R¹⁷, -C(O)NR¹⁸)R¹⁹, NO₂ alebo CN, kde

M je alkalický kov alebo kov alkalických zemín,

R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl alebo heterocyklická skupina a

R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ sú nezávisle od seba volené z vodíka, alkylu, alkenylu, fenylu, a benzylu alebo

R¹⁶ a R¹⁷ tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené 3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, obsahujúcu atómy uhlíka a jeden, dva alebo tri heteroatómy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík alebo alkyl.

28. Spôsob podľa nároku 1 vyznačujúc i sa tým, že zlúčenina vzorca I je zlúčenina vzorca

115 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

29. Spôsob podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca

I je zlúčenina vzorca

Cl ch₃ alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

30. Spôsob podľa nároku 1 vyznačuj úc i sa tým, že zlúčenina vzorca

I je zlúčenina vzorca alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

31. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 22 vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca I je zlúčenina vzorca

116 (CH₂)₃

COOH alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

32. Spôsob podľa nároku 1 vyznačujúci

I je zlúčenina vzorca sa tým, že zlúčenina vzorca alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

33. Spôsob podľa nároku 1 vyznačujúci

I je zlúčenina vzorca sa tým, že zlúčenina vzorca

COOH

34. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 22 vyznačujúci sa

117 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

tým, že zlúčenina vzorca I je zlúčenina vzorca alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

35. Spôsob podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca

I je zlúčenina vzorca alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

36. Spôsob podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca

I je zlúčenina vzorca

118 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

37. Spôsob podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca

I je zlúčenina vzorca

CO₂H alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

38. Spôsob syntézy zlúčeniny vzorca I

119 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, v ktorej:

R¹ je vodík, alkyl, alkoxy alebo aryl;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ sú nezávisle od seba volené zo skupiny: vodík, halogén, alkyl, aryl, heterocyklická skupina, halogénalkyl, alkoxy, nitro,

CN,

-(OMCM-R” alebo

-[N(H)]_m-CH₂)_n-R^u, kde m, n a R¹¹ sú definované ďalej alebo akékoľvek dva substituenty volené z R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰, ktoré sú naviazané k susedným atómom uhlíka cyklu a môžu spolu s nimi tvoriť aryl, heteroaryl, heterocyklus alebo cykloalkyl s 4 až 7 atómami v cykle, alebo R¹ a R⁶ môžu spolu s atómom dusíka, ku ktorému je pripojený R¹ a atómom uhlíka, ku ktorému je pripojený R⁶ a atómom uhlíka susediacim s uvedeným atómom dusíka, ku ktorému je pripojený R¹ tvoriť 5-členný alebo 6-členný aromatický alebo dihydrogen-aromatický cyklus, obsahujúci atómy uhlíka a 1 alebo 2 atómy dusíka;

R¹¹ je vodík, hydroxy, -CO₂H alebo N(R^I2)R¹³,

120

39. Spôsob podľa nároku 38 vyznačujúci sa tým, že báza je volená z: bis(trialkylsilyl)amidu lítneho, bis(trialkylsilyl)amidu sodného a bis(trialkylsilyljamidu draselného.

40. Spôsob podľa nároku 38 vyznačujúci sa tým, že bázou je bis(trialkylsilyl)amid lítny.

41. Spôsob podľa nároku 38 vyznačujúci sa tým, že sa ekvivalent 1 až 5 molov bázy využije na začiatku a voliteľne ekvivalent 0,5 až 4 molov bázy sa pridá k reakcii po čase a to buď naraz v jednej dávke a/alebo postupne v rovnakých alebo rozdielnych dávkach v rovnakých alebo rôznych časových intervaloch.

122

42. Spôsob podľa nároku 41 vyznačujúci sa tým, že sa uvedený ekvivalent 0,5 až 4 molov bázy pridáva k reakčnej zmesi postupne v nerovnakom zmenšujúcom sa množstve.

43. Spôsob podľa nároku 38 vyznačujúci sa tým, že R¹ je vodík.

44. Spôsob podľa nároku 38 vyznačujúci sa tým, že X je fluór.

45. Spôsob podľa nároku 38 vyznačujúci sa tým, že X je O-LG, kde LG je SO₂CF₃ alebo P(=O)(OCH₂CH₃)₂.

46. Spôsob podľa nároku 38 vyznačujúci sa tým, že R², R³, R⁴ a R⁵ sú nezávisle od seba volené z vodíka, alkoxy, fluóru, chlóru, brómu a jódu.

47. Spôsob podľa nároku 38 vyznačujúci sa tým, že R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ sú nezávisle od seba volené z vodíka, alkylu, fluóru, chlóru, brómu a jódu.

48. Spôsob podľa nároku 38 vyznačujúci sa tým, že Zje -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, kde R¹⁸ a R¹⁹ sú nezávisle od seba vodík, alkyl, alkenyl, fenyl a benzyl.

49. Spôsob podľa nároku 38 vyznačujúci sa tým, že R¹ je vodík, X je fluór, R², R³, R⁴ a R⁵ sú nezávisle od seba volené z vodíka, alkoxy, fluóru, chlóru, brómu a jódu, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ sú nezávisle od seba volené z vodíka, alkylu, fluóru, chlóru, brómu a jódu a Zje -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, kde R¹⁸ a R¹⁹ sú nezávisle od seba vodík, alkyl, alkenyl, fenyl a benzyl.

50. Spôsob podľa nároku 38 vyznačujúci sa tým, že je prítomné rozpúšťadlo obsahujúce acetonitril, tetrahydrofurán, 1,2-dietoxyetán, 2,2dimetoxypropán, 1,2-dimetoxypropán, dietyléter, dioxán alebo metyl-tercbutyléter.

123

51. Spôsob podľa nároku 38 vyznačujúci sa tým, že je prítomné rozpúšťadlo obsahujúce tetrahydrofurán alebo acetonitril.

52. Spôsob podľa nároku 38 vyznačujúci sa tým, že je prítomné rozpúšťadlo obsahujúce zmes od približne jedného objemového dielu acetonitrilu a približne jedného objemového dielu tetrahydrofuránu do približne piatich objemových dielov acetonitrilu a približne jedného objemového dielu tetrahydrofuránu.

53. Spôsob podľa nároku 38 vyznačujúci sa tým, že je v okamihu pridania bázy je teplota reakčnej zmesi od -78 °C do 150 °C.

54. Spôsob podľa nároku 38 vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca I je zlúčenina vzorca la la alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, v ktorej

R⁶ je halogén alebo metyl,-R⁸ je bróm alebo jód a Z je COOH, COOM,

COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)NR¹⁶)R¹⁷, -C(O)NR^l8)R¹⁹, NO₂ alebo CN, R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl alebo heterocyklická skupina a R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ sú nezávisle od seba volené z vodíka, alkylu, alkenylu, fenylu, a benzylu alebo

R¹⁶ a R¹⁷ tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené 3- až

55. Spôsob podľa nároku 38 vyznačuj úci sa tým, že zlúčenina vzorca

I je zlúčenina vzorca lb lb alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, v ktorej

R⁶ je halogén alebo metyl, R⁸ je bróm alebo jód a Z je COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)NR¹⁶)R¹⁷, -C(O)NR¹⁸)R¹⁹, NO₂ alebo CN, kde

R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl alebo heterocyklická skupina a R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ sú nezávisle od seba volené z vodíka, alkylu, alkenylu, fenylu, a benzylu alebo

R¹⁶ a R¹⁷ tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené 3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, obsahujúcu atómy uhlíka a jeden, dva alebo tri heteroatómy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík alebo alkyl.

56. Spôsob podľa nároku 38 vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca I je zlúčenina vzorca Icl

125

Ici alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, v ktorej

R⁶ je halogén alebo metyl, R⁸ je bróm alebo jód a Z je COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)NR¹⁶)R¹⁷, -C(O)NR¹⁸)R¹⁹, NO₂ alebo CN, kde

R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl alebo heterocyklická skupina a R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ sú nezávisle od seba volené z vodíka, alkylu, alkenylu, fenylu, a benzylu alebo

R¹⁶ a R¹⁷ tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené 3- až

57. Spôsob podľa nároku 38 vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca

I je zlúčenina vzorca Ic2

Ic2 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, v ktorej

R⁶ je halogén alebo metyl, R⁸ je bróm alebo jód a Z je COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)NR¹⁶)R¹⁷, -C(O)NR^I8)R¹⁹, NOi alebo CN, kde

R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl alebo heterocyklická skupina a R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ sú nezávisle od seba volené z vodíka, alkylu,

126 alkenylu, fenylu, a benzylu alebo

R¹⁶ a R¹⁷ tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené 3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, obsahujúcu atómy uhlíka a jeden, dva alebo tri heteroatómy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík alebo alkyl.

58. Spôsob podľa nároku 38 vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca

I je zlúčenina vzorca Id R⁶ H Z r j Γ J Id R⁸' Y'' F T

alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, v ktorej

R⁶ je halogén alebo metyl, R⁸ je bróm alebo jód a Z je COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)NR¹⁶)R¹⁷, -C(O)NR¹⁸)R¹⁹, NO₂ alebo CN, kde

R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl alebo heterocyklická skupina a R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ sú nezávisle od seba volené z vodíka, alkylu, alkenylu, fenylu, a benzylu alebo

R¹⁶ a R¹⁷ tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené 3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, obsahujúcu atómy uhlíka a jeden, dva alebo tri heteroatómy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík alebo alkyl.

59. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 38 až 53 vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca I je zlúčenina vzorca

127 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

60. Spôsob podľa nároku 38 vyznačujúci sa tým, že zahŕňa navyše hydrolýzu zlúčeniny vzorca I, v ktorej Z je COOR¹⁵, kde R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl alebo heterocyklická skupina za vzniku zlúčeniny vzorca Id2

Id2 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, v ktorej:

R¹ je vodík, alkyl, alkoxy alebo aryl;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ sú nezávisle od seba volené zo skupiny:

vodík, halogén, alkyl, aryl, heterocyklická skupina, halogénalkyl,

128 alkoxy, nitro,

CN,

-(O)_m-(CH₂)_n-R^1! alebo

-[N(H)]_m-CH₂)_n-Rⁿ, kde m, n a R¹¹ sú definované ďalej alebo akékoľvek dva substituenty volené z R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰, ktoré sú naviazané k susedným atómom uhlíka cyklu a môžu spolu s nimi tvoriť aryl, heteroaryl, heterocyklus alebo cykloalkyl s 4 až 7 atómami v cykle, alebo R¹ a R⁶ môžu spolu s atómom dusíka, ku ktorému je pripojený R¹ a atómom uhlíka, ku ktorému je pripojený R⁶ a atómom uhlíka susediacim s uvedeným atómom dusíka, ku ktorému je pripojený R¹ tvoriť 5-členný alebo 6-členný aromatický alebo dihydrogen-aromatický cyklus, obsahujúci atómy uhlíka a 1 alebo 2 atómy dusíka;

R¹¹ je vodík, hydroxy, -CO₂H alebo N(R¹²)R¹³,

R a R sú nezávisle od seba vodík alebo alkyl alebo R a R tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené 3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, obsahujúcu atómy uhlíka a jeden, dva alebo tri heteroatómy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík alebo alkyl;

m je O alebo 1;

n je O, 1,2, 3, 4.

61. Spôsob podľa nároku 60 vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca Id2 je zlúčenina vzorca

HOOC

Cľ

129 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

62. Spôsob podľa nároku 60 vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca

Id2 je zlúčenina vzorca alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

63. Spôsob podľa nároku 60 vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca

Id2 je zlúčenina vzorca alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

64. Spôsob podľa nároku 60 vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca

Id2 je zlúčenina vzorca že zlúčenina vzorca

130 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

65. Spôsob podľa nároku 60 vyznačujúci sa tým,

Id2 je zlúčenina vzorca alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

66. Spôsob podľa nároku 60 vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca

Id2 je zlúčenina vzorca alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

67. Spôsob podľa nároku 60 vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca

Id2 je zlúčenina vzorca

131 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

68. Spôsob podľa nároku 60 vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca Id2 je zlúčenina vzorca alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

69. Spôsob podľa nároku 60 vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca

Id2 je zlúčenina vzorca

132

CO₂H alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

70. Spôsob podľa nároku 60 vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca Id2 je zlúčenina vzorca alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

71. Spôsob syntézy zlúčeniny vzorca Ie

133 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, v ktorej:

R¹ je vodík, alkyl, alkoxy alebo aryl;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ sú nezávisle od seba volené zo skupiny: vodík, halogén, alkyl, aryl, heterocyklická skupina, halogénalkyl, alkoxy, nitro,

CN,

-(O)_m-(CH₂)_n-R¹¹ alebo

-[N(H)]_m-CH₂)_n-R¹¹ ₅ kde m, n a Rⁿ sú definované ďalej alebo akékoľvek dva substituenty volené z R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰, ktoré sú naviazané k susedným atómom uhlíka cyklu a môžu spolu s nimi tvoriť aryl, heteroaryl, heterocyklus alebo cykloalkyl s 4 až 7 atómami v cykle, alebo

R¹ a R⁶ môžu spolu s atómom dusíka, ku ktorému je pripojený R¹ a atómom uhlíka, ku ktorému je pripojený R⁶ a atómom uhlíka susediacim s uvedeným atómom dusíka, ku ktorému je pripojený R¹ tvoriť 5-členný alebo 6-členný aromatický alebo dihydrogen-aromatický cyklus, obsahujúci atómy uhlíka a 1 alebo 2 atómy dusíka;

R¹¹ je vodík, hydroxy, -CO₂H alebo N(R¹²)R¹³,

R a R sú nezávisle od seba vodík alebo alkyl alebo R a R tvoria

134 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené 3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, obsahujúcu atómy uhlíka a jeden, dva alebo tri heteroatómy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík alebo alkyl;

m je 0 alebo 1;

n je 0, 1,2, 3, 4;

Zje COOR¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷ alebo -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, kde

R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl alebo heterocyklickú skupina a R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ sú nezávisle od seba vodík, alkyl, alkenyl, fenyl a benzyl, alebo

R a R tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené 3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, obsahujúcu atómy uhlíka a jeden, dva alebo tri heteroatómy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík alebo alkyl;

zahŕňajúci párovanie zlúčeniny vzorca If v ktorej Zje COOH alebo COOM, kde M je katión alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín a R¹, R²-R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ sú definované hore alebo pokiaľ Zje COOM, R* je voliteľne katión alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín so zlúčeninou vzorca II

HOR¹⁵ II, v ktorom R¹⁵ je definované hore alebo jej farmaceutický prijateľnou soľou alebo so zlúčeninou vzorca III

HN(R¹⁶)R¹⁷ III,

135 ] Ζ | «7 v ktorom R a R je definované hore alebo jej farmaceutický prijateľnou soľou alebo so zlúčeninou vzorca IV

HN(R¹⁸)OR¹⁹ IV, v ktorej R¹⁸ a R¹⁹ je definované hore alebo jej farmaceutický prijateľnou soľou.

72. Spôsob podľa nároku 71, vyznačujúci sa tým, že R¹⁸ je vodík a R¹⁹ sa volí zo skupiny metyl, etyl, propyl, izopropyl, 1-butyl, 2-butyl, 2metyl-prop-l-yl, 1,1-dimetyl, 1-buten-l-yl, 1-buten-2-yl, 1 -buten-3-yl, 1buten-4-yl, 2-buten-l-yl, 2-buten-2-yl, 1-metylcyklopropyl, 2-metylcyklopropyl, 1-metylcyklobutyl, 2-metylcyklobutyl, 3-metylcyklobutyl, 1-metylcyklopentyl, 2-metylcyklopentyl, 3-metylcyklopentyl, 1 -metylcyklohexyl, 2metylcyklohexyl, 3-metylcyklohexyl, 4-metylcyklohexyl, cyklopropylmetyl, cyklopropyldifluórmetyl, cyklobutylmetyl, cyklopentylmetyl, cyklohexylmetyl, fenyl a benzyl.

73. Spôsob podľa nároku 72, vyznačujúci sa tým, že R¹⁸ je vodík a R¹⁹ je cyklopropylmetyl.

74. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 71 až 73 vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca I je zlúčenina vzorca alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

136

75. Spôsob podľa nároku 71, vyznačujúci sa tým, že R¹⁶ je vodík a R¹⁷ je cyklopropylmetyl, 2-cyklopropylmetyl, cyklobutylmetyl, 2-cyklobutylmetyl, cyklopentylmetyl, 2-cyklopentylmetyl, cyklohexylmetyl, 2cyklohexylmetyl, cyklopropyldifluórmetyl alebo 2-cyklopropyl-l,l-difluóretyl.

76. Spôsob podľa nároku 71 syntézy zlúčeniny vzorca Ig

Ig alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo zlúčeniny vzorca Ih

Ih alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo zlúčeniny vzorca Ii

137

Ii alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, v ktorej:

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ sú nezávisle od seba volené zo skupiny: vodík, halogén, alkyl, aryl, heterocyklická skupina, halogénalkyl, alkoxy, nitro,

CN,

-(O)_m-(CH₂)_n-R^H alebo

-[N(H)]_m-CH₂)n-R¹ \ kde m, n a R¹¹ sú definované ďalej alebo akékoľvek dva substituenty volené z R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰, ktoré sú naviazané k susedným atómom uhlíka cyklu a môžu spolu s nimi tvoriť aryl, heteroaryl, heterocyklus alebo cykloalkyl s 4 až 7 atómami v cykle;

R¹¹ je vodík, hydroxy, -CO₂H alebo N(R¹²)R¹³,

77. Spôsob podľa nároku 76, vyznačujúci sa tým, že M^a je volený z lítiového katiónu, sodného katiónu alebo draselného katiónu.

78. Spôsob podľa nároku 76, vyznačujúci sa tým, že M^a je lítiový katión.

79. Spôsob podľa nároku 76, vyznačujúci sa tým, že kyselina používaná pri kroku (a) je kyselina trifluóroctová, trichlóroctová, anorganická kyselina volená z HC1, HBr alebo H2SO4, alkylsulfónová kyselina volená z CH3SO3H a CF3SO3H alebo arylsulfónová kyselina volená z fenyl-SO₃H a kyseliny para-toluénsulfónovej.

80. Spôsob podľa nároku 76, vyznačujúci sa tým, že kyselina používaná pri kroku (a) je CH3SO3H.

81. Spôsob podľa nároku 76, vyznačujúci sa tým, že aktivačné činidlo karboxylovej kyseliny používané pri kroku (b) je volené z: (COC1)₂, S(O)C1₂, S(O)₂C1₂, P(O)C1₃, (fenyl)₂P(=O)Cl, 1, ľ-karbonyldiimidazolu, trifenylfosfíndietylazokarboxylátu, EDC, EDCI a N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu.

140

82. Spôsob podľa nároku 76, vyznačujúci sa tým, že aktivačné činidlo karboxylovej kyseliny používané pri kroku (b) je S(O)C12-

83. Spôsob podľa nároku 76, vyznačuj ú ci sa tým, že aktivačné činidlo karboxylovej kyseliny používanej pri kroku (b) je (fenyl)2P(=O)Cl.

84. Spôsob podľa nároku 76, vyznačujúci sa tým, že reaktant pridaný v kroku (c) je O-cyklopropylmetyl-hydroxylamín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou kyseliny.

85. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 76 až 84 vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca I je Zlúčenina vzorca

NH—O alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

86. Spôsob syntézy zlúčeniny vzorca Ik

141

Ik alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, v ktorej:

R¹ je vodík, alkyl, alkoxy alebo aryl;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ sú nezávisle od seba volené zo skupiny: vodík, halogén, alkyl, aryl, heterocyklická skupina, halogénalkyl, alkoxy, nitro,

CN,

-(O)_m-(CH₂)_n-R^u alebo

-[N(H)]_m-CH₂)_n-R^H, kde m, n a R¹¹ sú definované ďalej alebo akékoľvek dva substituenty volené z R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰, ktoré sú naviazané k susedným atómom uhlíka cyklu a môžu spolu s nimi tvoriť aryl, heteroaryl, heterocyklus alebo cykloalkyl s 4 až 7 atómami v cykle, alebo R¹ a R⁶ môžu spolu s atómom dusíka, ku ktorému je pripojený R¹ a atómom uhlíka, ku ktorému je pripojený R⁶ a atómom uhlíka susediacim s uvedeným atómom dusíka, ku ktorému je pripojený R¹ tvoriť 5-členný alebo 6-členný aromatický alebo dihydrogenaromatický cyklus, obsahujúci atómy uhlíka a 1 alebo 2 atómy dusíka;

142

R¹¹ je vodík, hydroxy, -CO2H alebo N(R¹²)R¹³,

1213 12 13

R a R sú nezávisle od seba vodík alebo alkyl alebo R a R tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené 3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, obsahujúcu atómy uhlíka a jeden, dva alebo tri heteroatómy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík alebo alkyl;

m je 0 alebo 1;

n je 0, 1,2, 3, 4;

Zje COOR¹⁵, kde R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl alebo heterocyklická skupina;

zahŕňajúci párovanie zlúčeniny vzorca If v ktorej Zje COOH alebo COOM, kde M je katión alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín a R¹, R²-R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ sú definované hore alebo pokiaľ Zje COOM, R¹ je voliteľne katión alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, so zlúčeninou vzorca II

HOR¹⁵ II, v ktorom R¹⁵ je definované hore alebo jej farmaceutický prijateľnou soľou alebo so zlúčeninou vzorca Ha

L-R¹⁵ Ha, alebo jej farmaceutický prijateľnou soľou, kde R¹⁵ je definované hore a L je skupina volená zo skupín:

bróm, chlór, jód, alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy, acyloxy, voliteľne v prítomnosti nukleofilnej bázy.

143

87. Spôsob syntézy zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, v ktorej:

R¹ je vodík, alkyl, alkoxy alebo aryl;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ sú nezávisle od seba volené zo skupiny: vodík, halogén, alkyl, aryl, heterocyklická skupina, halogénalkyl, alkoxy, nitro,

CN,

-(O)_m-(CH₂)_n-R¹¹ alebo

-[N(H)]_m-CH₂)_n-R¹ \ kde m, n a R¹¹ sú definované ďalej alebo akékoľvek dva substituenty volené z R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸,

R⁹ a R¹⁰, ktoré sú naviazané k susedným atómom uhlíka cyklu a môžu spolu s nimi tvoriť aryl, heteroaryl, heterocyklus alebo cykloalkyl s 4 až 7 atómami v cykle, alebo R¹ a R⁶ môžu spolu s atómom dusíka, ku ktorému je pripojený R¹ a atómom uhlíka, ku ktorému je pripojený R⁶ a atómom uhlíka susediacim s uvedeným atómom dusíka, ku ktorému je pripojený R¹

144 tvoriť 5-členný alebo 6-členný aromatický alebo dihydrogenaromatický cyklus, obsahujúci atómy uhlíka a 1 alebo 2 atómy dusíka;

R¹¹ je vodík, hydroxy, -CO2H alebo N(R¹²)R¹³, 1919 17 19

R a R sú nezávisle od seba vodík alebo alkyl alebo R a R tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené 3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, obsahujúcu atómy uhlíka a jeden, dva alebo tri heteroatómy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík alebo alkyl;

m je 0 alebo 1;

n je 0, 1, 2, 3, 4;

Z je COOH, COOM, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷,

-C(0)N(R¹⁸)OR¹⁹, NO₂ alebo CN, kde

M je katión alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín a R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl alebo heterocyklická skupina a

R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ sú nezávisle od seba vodík, alkyl, alkenyl, fenyl a benzyl alebo

R¹⁶ a R¹⁷ tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené 3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, obsahujúcu atómy uhlíka a jeden, dva alebo tri heteroatómy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík alebo alkyl;

zahŕňajúci:

(a) krok reakcie zlúčeniny vzorca (A) v ktorom R¹, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ sú definované hore, so zlúčeninou vzorca (B)

145

R²

R³ (B) v ktorom Z, R², R³, R⁴ a R⁵ sú definované hore, X je halogén alebo O-LG, kde LG je SO2R²⁰ alebo P(=O)(OR²⁰)2, kde R²⁰ je alkyl alebo aryl, v prítomnosti od približne ekvivalentu 1 molu až asi 10 molov bázy zvolenej z:

hydridu alkalického kovu alebo hydridu kovu alkalických zemín, vrátane hydridu lítneho, hydridu sodného, hydridu draselného a hydridu vápenatého, dialkylamidu alkalického kovu alebo dialkylamidu kovu alkalických zemín, vrátane diizopropylamidu lítneho, amidu alkalického kovu alebo amidu kovu alkalických zemín, vrátane amidu lítneho, amidu sodného a amidu draselného, alkoxidu alkalického kovu alebo alkoxidu kovu alkalických zemín, vrátane etoxidu sodného, terc-butoxidu draselného a etoxidu horečnatého pri teplote a v čase dostatočných na vznik zlúčeniny vzorca I a (b) čistenie zlúčeniny vzorca I vzniknutej v kroku (a).

88. Spôsob syntézy zlúčeniny vzorca I

146 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, v ktorej:

R¹ je vodík, alkyl, alkoxy alebo aryl;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ sú nezávisle od seba volené zo skupiny: vodík, halogén, alkyl, aryl, heterocyklická skupina, halogénalkyl, alkoxy, nitro,

CN,

-(O)_m-(CH₂)_n-R¹¹ alebo

-[N(H)]_m-CH₂)_n-R¹kde m, n a R¹¹ sú definované ďalej alebo akékoľvek dva substituenty volené z R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸,

R⁹ a R¹⁰, ktoré sú naviazané k susedným atómom uhlíka cyklu a môžu spolu s nimi tvoriť aryl, heteroaryl, heterocyklus alebo cykloalkyl s 4 až 7 atómami v cykle, alebo R¹ a R⁶ môžu spolu s atómom dusíka, ku ktorému je pripojený R¹ a atómom uhlíka, ku ktorému je pripojený R⁶ a atómom uhlíka susediacim s uvedeným atómom dusíka, ku ktorému je pripojený R¹ tvoriť 5-členný alebo 6-členný

147 aromatický alebo dihydrogenaromatický cyklus, obsahujúci atómy uhlíka a 1 alebo 2 atómy dusíka;

R¹¹ je vodík, hydroxy, -CO2H alebo N(R¹²)R¹³,

R¹² a R¹³ sú nezávisle od seba vodík alebo alkyl alebo

R¹² a R¹³ tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené 3- až

89. Spôsob syntézy zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, v ktorej:

R¹ je vodík, alkyl, alkoxy alebo aryl;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ sú nezávisle od seba volené zo skupiny: vodík, halogén,

149 alkyl, aryl, heterocyklická skupina, halogénalkyl, alkoxy, nitro,

CN,

-(O)_m-(CH₂)_n-Rⁿ alebo

-[NÍHjJm-CHijn-R¹¹, kde m, n a R¹¹ sú definované ďalej alebo akékoľvek dva substituenty volené z R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰, ktoré sú naviazané k susedným atómom uhlíka cyklu a môžu spolu s nimi tvoriť aryl, heteroaryl, heterocyklus alebo cykloalkyl s 4 až 7 atómami v cykle, alebo R¹ a R⁶ môžu spolu s atómom dusíka, ku ktorému je pripojený R¹ a atómom uhlíka, ku ktorému je pripojený R⁶ a atómom uhlíka susediacim s uvedeným atómom dusíka, ku ktorému je pripojený R¹ tvoriť 5-členný alebo 6-členný aromatický alebo dihydrogenaromatický cyklus, obsahujúci atómy uhlíka a 1 alebo 2 atómy dusíka;

R¹¹ je vodík, hydroxy, -CO₂H alebo N(R¹²)R¹³,

R¹² a R¹³ sú nezávisle od seba vodík alebo alkyl alebo

R¹² a R¹³ tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené 3- až

90. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 38, 71, 86, 87, 88 alebo 89 vyznačujúci sa tým, že je realizovaný v priemyselnom meradle.