BG107635A - Метод за получаване на n-арил-антранилови киселини и техни производни - Google Patents

Description

МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕ НА N-АРИЛ-АНТРАНИЛОВИ КИСЕЛИНИ И ТЕХНИ ПРОИЗВОДНИ

Област на техниката

Настоящето изобретение се отнася до метод за получаване на Nарил-антранилови киселини, които са полезни фармацевтични средства и например са известни противовъзпалителни средства. Освен това N-арил-антраниловите киселини могат да служат като междинни средства при получаване на N-арил-антранилови амиди, N-арил-антранилхидроксамови киселини и естери на N-арилантранилхидроксамови киселини. Някои N-арил-антранилхидроксамови киселини и естери на N-арил-антранилхидроксамови киселини инхибират известни киназни ензими с двойствена специфичност, които са замесени в пролиферативни болести като рак и рестеноза.

Предшестващо състояние на техниката

Пролиферативните болести се предизвикват от дефект във вътреклетъчната сигнална система или в механизма на предаване на сигнали на някои протеини. Ракът например обикновено се причинява от редица дефекти в тези сигнални протеини в резултат на изменение или в тяхната основна активност, или в клетъчните им концентрации. Една клетка например може да произведе растежен фактор, който се свързва към нейните собствени рецептори, което • · · · • · · · • · · ·

води до получаване на автокринна бримка, която стимулира непрекъснато пролиферацията. Мутациите или свръхекспресията на вътреклетъчни сигнални протеини, като Ras, могат да доведат до фалшиви митогенни сигнали вътре в клетката. Някои от найобикновените мутации се срещат в гени, кодиращи за Ras, който е Gпротеин и се намира в активно състояние, когато е свързан с GTP, и в неактивно състояние, когато е свързан с GDP. В нормалните клетки активирането и дезактивирането на Ras е регулирано.

Споменатите по-горе рецептори на растежния фактор и много други митогенни рецептори, когато са активирани, водят до а преминаване на Ras от GDP-свързано състояние в GTP-свързано състояние. Счита се, че този сигнал е абсолютно необходимо условие за пролиферацията в повечето типове клетки. Дефекти в тази сигнална система и особено в дезактивирането на комплекса Ras GTP са обичайни при рака и водят до хронично активиране на сигнална каскада с нисходяща ориентация от Ras.

Активираният Ras на свой ред води до активирането на каскада от серин/треонин кинази. Една от групите кинази, известна с това, че изисква активен Ras GTP за своето собствено активиране, е фамилията кинази Raf. Raf киназите на свой ред активират митогенактивирана протеин киназа (MAP киназа или МАРК)/ извънклетъчна сигнал-регулирана киназа (ERK), известна също като MAP/ERK киназа, (МЕК), която след това активира една от най-малко трите известни MAP кинази, а именно ERK. Активирането на MAP киназа от митогени се явява основно за пролиферацията и частичното активиране на тази киназа се счита достатъчно да предизвика клетъчна трансформация. Блокирането на на сшгнализирането надолу от Ras, например чрез използване на преобладаващо отрицателен Raf-Ι протеин, може изцяло да инхибира митогенезата, индуцирана или от рецептори на повърхността на клетката или от онкогенни Ras мутанти.

• · · ·

Въпреки че Ras сам по себе си не е протеин киназа, той участва съответно в активирането на Raf и други кинази. Това участие найвероятно става по фосфорилиращ механизъм. Например известно е, че веднаж активирани, Raf и други кинази фосфорилират МЕК върху м Л ° · о 977 два близки съседни серинови остатъка, а именно S и S - в случая с МЕК-1, което е необходимо условие за активиране на МЕК като киназа. фосфорилираната МЕК на свой ред фосфорилира MAP 185 183 киназа върху тирозин Y и треонин Т . Това двойно фосфорилиране активира MAP киназа най-малко 100-кратно и води до активиране на катализираното от MAP киназа фосфорилиране на голям брой протеини, в това число на различни транкрипционни фактори и други кинази. Много от тези фосфорилирания на MAP киназа са митогенно активиращи за прицелния протеин, независимо дали прицелният протеин е друга киназа, транскрипционен фактор или друг клетъчен протеин.

МЕК се активира също така от някои кинази, различни от Raf1, в това число самата МЕК, която се явява интегрираща сигналите киназа. Доколкото сега е известно, МЕК е силно специфична по отношение на фосфорилирането на MAP киназа. фактически до момента не е демонстриран субстрат за МЕК, различен от MAP киназа и МЕК не фосфорилира пептиди на базата на фосфорилираща последователност на MAP киназа или дори фосфорилира денатурирана MAP киназа. Също така МЕК изглежда се свързва здраво с MAP киназа преди да я фосфорилира, което предполага, че фосфорилирането на MAP киназа от МЕК може да изисква предварително силно взаимодействие между двата протеина. Съответно се счита, че от значение са селективни инхибитори на МЕК, по възможност действащи повече по алостерични механизми, отколкото чрез обичайното блокиране на местата на свързване на АТР.

• «

Изобретението предоставя методи за получаване на съединения, които са силно специфични инхибитори на киназната активност на МЕК. Както в ензимните анализи, така и в целите клетки съединенията, получени по методите от това изобретение, инхибират фосфорилирането на MAP киназа от МЕК, като по този начин предотвратяват активирането на MAP киназа в клетки, в които е активирана Ras каскада. Един резултат от това ензимно инхибиране е реверсирането на трансформиран фенотип на някои клетъчни типове, което се определя както по способността на трансформираните клетки да се разрастват по закотвящо независим начин, така и по способността на някои трансформирани клетъчни линии да се разрастват независимо от външни митогени.

И така, желателен би бил метод за синтезиране на Nарилантранилови киселини, който дава по-високи добиви и намалява количеството на необходимия изходен анилин, който често е скъп, труден за синтезиране или труден за отстраняване (на нереагиралия излишък от анилин от реакционната смес след завършване на реакцията). Такъв метод би осигурил сполучливо производство на Nарилантраниловите киселини в промишлен мащаб.

Настоящето изобретение неочаквано предоставя методи ,за получаване с висок добив на N-арилантранилови киселини и техни производни, включващи свързване на около 1 молеквивалент анилин с около 1 молеквивалент орто-халобензоена киселина. Например противно на закона за действие на масите добивът от продукт, предоставен от настоящия метод, е неочаквано по-висок от добива от продукт, предоставен от метод, който използва 2 молеквивалента анилин. В допълнение, изобретеният меод позволява успешно производство в промишлен мащаб на Nарилантраниловите киселини и техни производни. Това и дути предимства на това изобретение ще бъдат описани по-пълно в следващия текст.

• · · ·

Техническа същност на изобретението

Едно изпълнение на настоящето изобретение е метод, наричан оттук нататък метод изпълнение 1, за синтез на съединение с формула I

	R6	R 1	Ζ
r7\	/Ч		Γ^Ί	<R2 I R3
r8x^	т	\r!0 r5x^	τ
	R9		R4
или негова фармацевтично приемлива сол, където:

R¹ е водород, алкил, алкокси или арил;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ са поотделно независимо избрани от: водород, хало, алкил, арил, хетероциклена група, халоалкил, алкокси, нитро,

CN,

-(O)_m-(CH₂)_n-R¹¹ или

11

-[^N(^H)lm-(CH₂)_n-R , където т, η и R са както са дефинирани по-горе,

О Д С £. 2 Q или всеки два заместителя, избрани otR,R,R,R,R,R,R,

R⁹ и R¹⁰, които са свързани със съседни пръстенни въглеродни атоми, могат да бъдат взети заедно със самите ···· • · · · съседни пръстенни въглеродни атоми, образувайки арил, хетероарил, хетероциклена група или циклоалкил с от 4 до 7 пръстенни атома общо, или R¹ и R⁶ могат да бъдат взети заедно с азотния аток1, към който R¹ е прикачен, въглеродния атом, към който R⁶ е прикачен, и въглеродния атом, съседен на споменатия азотен атом, към който R¹ е прикачен, и споменатия въглероден атом, към който R⁶ е прикачен, образувайки 5членен или 6-членен ароматен или дихидроароматен w пръстен, съдържащ въглеродни атоми и 1 или 2 азотни атома;

R¹¹ е водород, хидрокси, -СО₂Н или N(R¹²)R¹³,

13 12 13

R и R са поотделно независимо водород или алкил или R и R са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 3- до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил;

m е цяло число 0 или 1;

*** η е цяло число, избрано от 0,1, 2, 3, 4; и

Ζ е СООН, СООМ, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷,

-C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, NO₂ или CN, където

M е метален катион от I група или метален катион от II подгрупа,

R¹⁵ е алкил, алкенил, алкинил, арил или хетероциклена група

17 18 19 и R , R , R и R са поотделно независимо избрани от водород, алкил, алкенил, фенил и бензил, или

17

R и R са взети заедно с азотния атом, към който са • · · · • · прикачени, образувайки 3- до 10-членна хетероциклена

група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил;

който се състои във взаимодействие на съединение с формула (А)

(А) в която R¹, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ са както са дефинирани по-горе, със съединение с формула (В)

(В) в която Ζ, R², R³ R⁴ и R⁵ са както са дефинирани по-горе и X е хало или О-LG, където LG е SO2R²⁰ или P(=O)(OR²⁰)2, където R²⁰ е алкил или арил, евентуално в разтворител и в присъствието на от около 1 молеквивалент до около 10 молеквивалента база, където базата е избрана от:

хидрид на метален катион от I група или хидрид на метален катион от II група, в това число литиев хидрид, натриев хидрид, калиев хидрид и калциев хидрид, диалкиламид на метален катион от I група или диалкиламид на метален катион от II група, в това число литиев диизопропиламид, • · · · · ·

амид на метален катион от I група или амид на метален катион от II група, в това число литиев амид, натриев амид, калиев амид и алкоксид на метален катион от I група или алкоксид на метален катион от II група, в това число натриев етоксид, калиев rnpem-бутоксид и магнезиев етоксид, за време и при температура, достатъчни да се получи съединение с формула I.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1, където базата е избрана от: литиев диизопропиламид, литиев хидрид, натриев хидрид, калиев хидрид, литиев амид, натриев амид, калиев амид, натриев метоксид, натриев етоксид и калиев mpem-бутоксид.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1, където базата е избрана от литиев хидрид, натриев хидрид и калиев хидрид.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1, където базата е литиев хидрид.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1, където базата е избрана от литиев амид, натриев амид и калиев амид.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1, където базата е литиев амид.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1, където базата е литиев диизопропиламид.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1, където базата е избрана от натриев метоксид, натриев етоксид и калиев mpem-бутоксид.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1, където първоначално се използват от 1 до 5 • · · · • · · ·

молеквивалента база и към реакционната смес след известно време евентуално се прибавят от 0.5 до 4 допълнителни молеквивалента база, където споменатите 0.5 до 4 допълнителни молеквивалента база се прибавят на една порция или се прибавят последователно на неравни или равни порции през неравни или равни интервали от време.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1, където споменатите 0.5 до 4 допълнителни молеквивалента база се прибавят последователно към реакционната смес на неравни намаляващи по размер порции.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1, където в съединението с формула (В), Z е СООН и първоначално се използват 2 молеквивалента база или Z е СООМ и първоначално се използва 1 молеквивалент база и споменатите 0.5 до 4 допълнителни молеквивалента база се прибавят последователно към реакционната смес на неравни намаляващи по размер порции, както следва: около 0.5 молеквивалента, последвани от около 0.25 молеквивалента, последвани от около 0.13 молеквивалента, последвани от около 0.06 молеквивалента, евентуално последвани от около 0.03 молеквивалента, последвани от около 0.015 молеквивалента.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1, където R¹ е водород.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1, където X е флуоро.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1, където X е О-LG, където LG е SO₂CF₃ или Р(=О)(ОСН₂СН₃)₂.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1, където X е О-LG, където LG е SO₂CF₃ или • · ·· • · · · · · • 9 · ·

Р(=О)(ОСН₂СН₃)2, допълнително включващ органопаладиев катализатор.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1, където R², R³, R⁴ и R⁵ са поотделно независимо' · избрани от водород, алкокси, флуоро, хлоро, бромо и йодо.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно А 7 R Q 1Л метод изпълнение 1, където R, R, R, R и R са поотделно независимо избрани от водород, алкил, флуоро, хлоро, бромо и йодо.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно ^w метод изпълнение 1, където Z е СООН или СООМ.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1, където R¹ е водород, X е флуоро, R², R³, R⁴ и R⁵ са поотделно независимо избрани от водород, алкокси, флуоро, хлоро, бромо и йодо, R,R,R,R и Rea поотделно независимо избрани от водород, метил, флуоро, хлоро, бромо и йодо и Z е СООН или СООМ.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1, където участва разтворител, като разтворителят включва ацетонитрил, тетрахидрофуран, 1,2-диетоксиетан, 2,2диметоксипропан, 1,2-диметоксипропан, диетилетер, диоксан или метил шретп-бутилетер.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1, където участва разтворител, като разтворителят включва тетрахидрофуран или ацетонитрил.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1, където участва разтворител, като разтворителят включва смес от около 1 обемна част ацетонитрил и около 1 обемна част тетрахидрофуран до около 5 обемни части ацетонитрил и около 1 обемна част тетрахидрофуран.

·9·9 • ♦ ·♦ · · ·«··

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1, където при прибавяне на базата реакционната смес е при температура от -78°С до 150°С.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1 или всяко друго от горните изпълнения на метод съгласно метод изпълнение 1, където съединението е формула I е съединение е формула

или негова фармацевтично приемлива сол.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1 или всяко друго от горните изпълнения на метод съгласно метод изпълнение 1 с изключение на непосредствено предхождащото, където съединението с формула I е съединение с формула

или негова фармацевтично приемлива сол.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1, където съединението е формула I е съединение с формула 1а

R⁶ Z

F или негова фармацевтично приемлива сол, където R⁶ е хало или метил, R⁸ е бромо или йодо и Z е СООН, СООМ, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, NO₂ или CN, където

M е метален катион от I група или метален катион от II подгрупа,

R¹⁵ е алкил, алкенил, алкинил, арил или хетероциклена група и

17 18 19

R ,R‘',R^1ohR^w са поотделно независимо избрани от водород, алкил, алкенил, фенил и бензил или ζ -|

R и R са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 3- до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1, където съединението с формула I е съединение с формула lb

1Ь или негова фармацевтично приемлива сол,

А Я където R е хало или метил, R е бромо или йодо и Z е СООН, ···· «'· ···· ·· · · · · • · · · · *· • · · · · »· • « · · · · · ·· ·· ········ • 9 «>· ·· · · ··

COOM, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, NO₂ или CN, където

M е метален катион от I група или метален катион от II подгрупа, ·> ·’ * ·

R е алкил, алкенил, алкинил, арил или хетероциклена група и

R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ са поотделно независимо избрани от водород, алкил, алкенил, фенил и бензил или < 17

R и R са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 3- до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1, където съединението с формула I е съединение с формула Icl

F или негова фармацевтично приемлива сол, £ Q където R е хало или метил, R е бромо или йодо и Z е СООН,

COOM, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹,

NO₂ или CN, където

M е метален катион от I група или метален катион от II подгрупа,

R¹⁵ е алкил, алкенил, алкинил, арил или хетероциклена група и г 12 ι о 1Q

R , R , R и R са поотделно независимо избрани от водород, алкил, алкенил, фенил и бензил или £ 17

R и R са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, • · · · образувайки 3- до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О,

S и NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съдласно метод изпълнение 1, където съединението с формула I е съединение с формула 1с2

или негова фармацевтично приемлива сол, г о където R е хало или метил, R е бромо или йодо и Z е СООН, СООМ, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, NO₂ или CN, където

M е метален катион от I група или метален катион от II подгрупа,

R¹⁵ е алкил, алкенил, алкинил, арил или хетероциклена група и

1А 17 1Я 1Q

R , R , R и R са поотделно независимо избрани от водород, алкил, алкенил, фенил и бензил или

R¹⁶ и R¹⁷ са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 3- до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1, където съединението с формула I е съединение с формула Id

Id или негова фармацевтично приемлива сол, г о където R е хало или метил, R е бромо или йодо и Z е СООН, СООМ, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, NO₂ или CN, където

M е метален катион от I група или метален катион от II подгрупа,

R¹⁵ е алкил, алкенил, алкинил, арил или хетероциклена група и

R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸hR¹⁹ са поотделно независимо избрани от водород, алкил, алкенил, фенил и бензил или

17

R и R са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 3- до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1, където съединението с формула I е съединение с формула

или негова фармацевтично приемлива сол.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1, където съединението с формула I е съединение с • · · · ♦ · • · · · • · · · формула

или негова фармацевтично приемлива сол.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1, където съединението с формула I е съединение с формула

или негова фармацевтично приемлива сол.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1, където съединението с формула I е съединение с формула

или негова фармацевтично приемлива сол.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1, където съединението с формула I е съединение е формула • · · · • · · · • · · ·

или негова фармацевтично приемлива сол.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1, където съединението с формула I е съединение с формула

или негова фармацевтично приемлива сол.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1, където съединението с формула I е съединение с формула

или негова фармацевтично приемлива сол.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1, където съединението с формула I е съединение с формула

или негова фармацевтично приемлива сол.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод, оттук нататък отнасян като метод изпълнение 1А, за синтез на съединение с формула I

или негова фармацевтично приемлива сол, където:

R¹ е водород, алкил, алкокси или арил;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ са поотделно независимо избрани от:

водород, хало, алкил, арил, хетероциклена група, халоалкил, алкокси, нитро,

CN,

-(O)_m-(CH₂)_n-Rⁿ или

-[NiHJLXCHjVR¹¹, където m, n и R¹¹ са както са дефинирани по-горе,

Q А · X (L 9 *7 ^с о или всеки два заместителя избрани от R , R , R , R , R , R , R , R⁹ и R¹⁰, които са свързани със съседни пръстенни въглеродни атоми, могат да бъдат взети заедно със самите съседни пръстенни въглеродни атоми, образувайки арил, хетероарил, хетероциклена група или циклоалкил с от 4 до 7 пръстенни атома общо, или R¹ и R⁶ могат да бъдат взети заедно с азотния атом, към който R¹ е прикачен, въглеродния атом, към който R⁶ е прикачен, и въглеродния атом, съседен на споменатия азотен атом, към който R¹ е прикачен, и споменатия въглероден атом, към който R⁶ е прикачен, образувайки 5-членен или 6-членен ароматен или дихидроароматен пръстен, съдържащ въглеродни атоми и 1 или 2 азотни атома;

R¹¹ е водород, хидрокси, -СО₂Н или N(R¹²)R¹³,

R¹² и R¹³ са поотделно независимо водород или алкил или R¹² и R¹³ са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 3- до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил;

m е цяло число 0 или 1;

η е цяло число, избрано от 0,1,2,3,4; и

Ζ е СООН, СООМ, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, • · • · * · · · · · · · · • · · · · · ··· · · · · · • · ·· ·· ·· -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, NO2 или CN, където M метален катион от група I или подгрупа П, R¹⁵ е алкил, алкенил, алкинил, арил или хетероциклена група и R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ са поотделно независимо избрани от водород, Злкйл, алкенил, фенил и бензил или

17

R и R са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 3- до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и С NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил;

който се състои във взаимодействие на съединение с формула (А)

(А) където R¹, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ са както са дефинирани по-горе, със съединение с формула (В)

Ζ

където Ζ е COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, NO₂ или CN и R²-R⁵ и R¹⁵-R¹⁹ са както са дефинирани по-горе и X е хало или О-LG, където LG е SO₂R ?О 90 или P(=O)(OR )₂, където R е алкил или арил, евентуално в

^κ>· разтворител и в присъствието на от около 1 молеквивалент до около 10 молеквивалента база, където базата е избрана от: бис(триалкилсилил)амид на метален катион от I група или бис(триал кил силил) амид на метален катион от група II, в това число литиев бис(триметил силил) амид, натриев бис(триметилсилил) амид или калиев бис(триметилсилил)амид, за време и при температура, достатъчни да се получи съединение е формула I.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1А, където базата е избрана от: литиев бис(триметилсилил)амид, натриев бис(триметилсилил)амид и калиев бис(триметилсилил) амид.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1А, където базата е литиев бис(триметилсилил)амид.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1А, където първоначално се използват от 1 до 5 молеквивалента база и след известно време към реакционната смес се прибавят евентуално от 0.5 до 4 допълнителни молеквивалента база, където споменатите 0.5 до 4 допълнителни молеквивалента база се прибавят на една порция или се прибавят последователно на неравни или равни порции през неравни или равни интервали от време.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1А, където споменатите 0.5 до 4 допълнителни молеквивалента база се прибавят последователно към реакционната смес на неравни намаляващи по размер порции.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1А, където R¹ е водород.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1А, където X е флуоро.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1А, където X е О-LG, където LG е SO₂CF₃ или Р(=О)(ОСН₂СН₃)₂.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1А, където X е О-LG, където LG е SO₂CF₃ или Р(=О)(ОСН₂СН₃)₂, допълнително включващ органопаладиев катализатор.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1А, където R², R³, R⁴ и R⁵ са поотделно независимо избрани от водород, алкокси, флуоро, хлоро, бромо и йодо.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1А, където R , R , R , R и R са поотделно независимо избрани от водород, алкил, флуоро, хлоро, бромо и йодо.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1А, където Z е -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, където R¹⁸ и R¹⁹ са поотделно независимо избрани от водород, алкил, алкенил, фенил и бензил.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1А, където R¹ е водород, X е флуоро, R², R³, R⁴ и R⁵ са поотделно независимо избрани от водород, алкокси, флуоро, хлоро, бромо и йодо, R , R , R , R и R са поотделно независимо избрани от водород, метил, флуоро, хлоро, бромо и йодо и Z е

1 Q IO 1 Q

-C(O)N(R )OR , където R и R са поотделно независимо избрани от водород, алкил, алкенил, фенил и бензил.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1А, където участва разтворител и разтворителят включва ацетонитрил, тетрахидрофуран, 1,2-диетоксиетан, 2,2диметоксипропан, 1,2-диметоксипропан, диетилетер, диоксан или • · « · · · · • · · · · · · · · • ···· ···· • ·· · · · · · · метил т/?е/и-бутилетер.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1А, където участва разтворител и разтворителят включва тетрахидрофуран или ацетонитрил.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1А, където участва разтворител и разтворителят включва смес от около 1 обемна част ацетонитрил и около 1 обемна част тетрахидрофуран до около 5 обемни части ацетонитрил и около 1 обемна част тетрахидрофуран.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1А, където при прибавяне на базата реакционната смес е при температура от -78°С до 150°С.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1А или всяко друго от горните изпълнения на метод съгласно метод изпълнение 1А, където съединението с формула I е съединение с формула

или негова фармацевтично приемлива сол.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1А, където съединението с формула I е съединение с формула 1а • · · · • · · ·

1а λτ) или негова фармацевтично приемлива сол,

A R където R е хало или метил, R е бромо или йодо и Ζ е СООН,

СООМ, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹,

NO₂ или CN, където

M е метален катион от I група или метален катион от II подгрупа, г>15

R е алкил, алкенил, алкинил, арил или хетероциклена група и

R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ са поотделно независимо избрани от водород, алкил, алкенил, фенил и бензил или

1А 17

R и R са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 3- до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1А, където съединението с формула I е съединение с формула lb

lb или негова фармацевтично приемлива сол,

A R където R е хало или метил, R е бромо или йодо и Ζ е СООН,

СООМ, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹,

NO₂ или CN, където

M е метален катион от I група или метален катион от II подгрупа, R¹⁵ е алкил, алкенил, алкинил, арил или хетероциклена гр^па и '' ir 17 12 1Q

R^1D, R , R и R са поотделно независимо избрани от водород, алкил, алкенил, фенил и бензил, или

17

R и R са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 3- до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1А, където съединението с формула I е съединение с формула 1с1

или негова фармацевтично приемлива сол,

Q където R е хало или метил, R е бромо или йодо и Z е СООН,

СООМ, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹,

NO₂ или CN, където

M е метален катион от I група или метален катион от II подгрупа,

R е алкил, алкенил, алкинил, арил или хетероциклена група и

R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ са поотделно независимо избрани от водород, алкил, алкенил, фенил и бензил или

1А 17

R и R са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, • · · · образувайки 3- до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно *<> »·* * « метод изпълнение 1А, където съединението с формула I е съединение с формула 1с2

или негова фармацевтично приемлива сол, където R е хало или метил, R е бромо или йодо и Z е СООН, СООМ, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, NO₂ или CN, където

M е метален катион от I група или метален катион от II подгрупа,

R¹⁵ е алкил, алкенил, алкинил, арил или хетероциклена група и

17 18 19

R , R , R и R са поотделно независимо избрани от водород, алкил, алкенил, фенил и бензил или

1А 17

R и R са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 3- до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1А, където съединението с формула I е съединение с формула Idl

Idl

4«) или негова фармацевтично приемлива сол,

8 където R е хало или метил, R е бромо или йодо и Z е СООН,

СООМ, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹,

NO₂ или CN, където

M е метален катион от I група или метален катион от II подгрупа, R¹⁵ е алкил, алкенил, алкинил, арил или хетероциклена група и R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ са поотделно независимо избрани от водород, алкил, алкенил, фенил и бензил или

17

R и R са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 3- до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1А, допълнително включващ хидролизиране на съединението с формула I, където Ζ е COOR¹⁵, където R¹⁵ е алкил, алкенил, алкинил, арил или хетероциклена група до получаване на съединението с формула Id2

Id2 • · · ·

или негова фармацевтично приемлива сол, където:

R¹ е водород, алкил, алкокси или арил;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ са поотделно независимо избрани от:

водород, хало, алкил, арил, хетероциклена група, халоалкил, алкокси, нитро,

CN,

-(O)_m-(CH₂)_n-R^u, или

-[N(H)]_m-(CH2)_n-R , където m, η и R¹¹ са както са дефинирани по-долу, или всеки два заместителя избрани от R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰, които са свързани със съседни пръстенни въглеродни атоми, могат да бъдат взети заедно със самите съседни пръстенни въглеродни атоми, образувайки арил, хетероарил, хетероциклена група или циклоалкил с от 4 до 7 пръстенни атома общо или

R¹ и R⁶ могат да бъдат взети заедно с азотния атом, към който R¹ е прикачен, въглеродния атом, към който R⁶ е прикачен, и въглеродния атом, съседен на споменатия азотен атом, към който R¹ е прикачен, и споменатия въглероден атом, към който R⁶ е

• · · • · прикачен, образувайки

5-членен или 6-членен ароматен или дихидроароматен пръстен, съдържащ въглеродни атоми и 1 или 2 азотни атома;

R¹¹ е водород, хидрокси, -СО2Н или N(R¹²)R¹³V,

1213

R и R са поотделно независимо водород или алкил или

1213

R и R са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 3- до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил;

m е цяло число 0 или 1; и η е цяло число, избрано от 0, 1, 2, 3, 4. Оттук нататък този метод се споменава като метод изпълнение 1А1.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1А или всяко друго от горните изпълнения на метод съгласно метод изпълнение 1А, където съединението с формула I е съединение с формула

или негова фармацевтично приемлива сол.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1А1, където съединението с формула I е съединение с формула • · ·· • ·

или негова фармацевтично приемлива сол.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1А1, където съединението с формула I е съединение с формула

или негова фармацевтично приемлива сол.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1А1, където съединението с формула I е съединение с формула

С1 СН₃ или негова фармацевтично приемлива сол.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1А1, където съединението с формула I е съединение с формула ···· • · ···· • · * ·

или негова фармацевтично приемлива сол.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1А1, където съединението с формула I е съединение с формула

или негова фармацевтично приемлива сол.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1А1, където съединението с формула I е съединение с формула

или негова фармацевтично приемлива сол.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1А1, където съединението с формула I е съединение с формула ···· • · · · » · ·· ··

или негова фармацевтично приемлива сол.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1А1, където съединението с формула I е съединение с формула

или негова фармацевтично приемлива сол.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1А1, където съединението с формула I е съединение с формула

или негова фармацевтично приемлива сол.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод, оттук • · · · нататък отнасян като метод изпълнение 2, за синтез на съединение с формула 1е

или негова фармацевтично приемлива сол, където:

w R¹ е водород, алкил, алкокси или арил;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ са поотделно независимо избрани от: водород, хало, алкил, арил, хетероциклена група, халоалкил, алкокси, _г нитро, * CN,

-(O)_m-(CH₂)_n-R¹¹,or

-[N(H)]_m-(CH₂)_n-Rⁿ, където m, η и R¹¹ са както са дефинирани по-горе или всеки два заместителя избрани от R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰, които са свързани със съседни пръстенни въглеродни атоми, могат да бъдат взети заедно със самите съседни пръстенни въглеродни атоми, образувайки арил, хетероарил, хетероциклена група или циклоалкил с от 4 до 7 пръстенни атома общо, или R¹ и R⁶ могат да бъдат взети заедно с азотния атом, към който R¹ е прикачен, въглеродния атом, към който R⁶ е прикачен, и въглеродния атом, съседен на споменатия азотен атом, към който R¹ е прикачен и ^м споменатия въглероден атом, към който R⁶ е прикачен, образувайки 5-членен или 6-членен ароматен или дихидроароматен пръстен, съдържащ въглеродни атоми и 1 или 2 азотни атома;

17 1^

R е водород, хидрокси, -СО₂Н или N(R )R ,

R¹² и R¹³ са поотделно независимо водород или алкил или R¹² и R¹³ са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 3- до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил;

m е цяло число 0 или 1;

η е цяло число, избрано от 0,1, 2,3,4; и

Ζ е COOR¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷ или -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, където R¹⁵ е алкил, алкенил, алкинил, арил или хетероциклена група и R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ са поотделно независимо избрани от водород, алкил, алкенил, фенил и бензил или ir 17

R и R са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 3- до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил;

включващ свързване на съединение с формула If

If където Z е СООН или COOM, където M е метален катион от I група

Ο О /1С£*7О или метален катион от II подгрупа и R , R , R , R , R , R , R , R ,

R⁹ и R¹⁰ са както са дефинирани по-горе или когато Z е СООМ,

R¹ е евентуално метален катион от I група или метален катион от II подгрупа, със съединение с формула II

HOR¹⁵И където R¹⁵ е както е дефиниран по-горе или негова фармацевтично приемлива сол или със съединение с формула III

HN(R¹⁶)R¹⁷Ш ζ17 или негова фармацевтично приемлива сол, където R и R са както са дефинирани по-горе или със съединение с формула IV

HN(R¹⁸)OR¹⁹IV

1819 или негова фармацевтично приемлива сол, където R andR са както са дефинирани по-горе.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 2, където R е водород и R е избран от метил, етил, пропил, изопропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-проп-1-ил, 1,1диметилетил, 1-бутен-1-ил, 1-бутен-2-ил, 1-бутен-З-ил, 1-бутен-4-ил,

2-бутен-1-ил, 2-бутен-2-ил, 1-метилциклопропил, 2метилциклопропил, 1-метилциклобутил, 2-метилциклобутил, 3метилциклобутил, 1-метилциклопентил, 2-метилциклопентил, 3- метилциклопентил, 1-метилциклохексил, 2-метилциклохексил, 3метилциклохексил, 4-метилциклохексил, циклопропилметил, циклопропилдифлуорометил, циклопропилдифлуорометил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклохексилметил, фенил и бензил.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно

19 метод изпълнение 2, където R е водород и R е циклопропилметил.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 2 или всяко друго от горните изпълнения на метод съгласно метод изпълнение 2, където съединението е формула I е съединение е формула

или негова фармацевтично приемлива сол.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение циклопропилметил, циклобутилетил, циклохексилметил,

2, където R¹⁶ е

2-циклопропилетил, циклопентилметил,

2-циклохексилетил, водород и R¹⁷ е циклобутилметил, 2-

2-циклопентилетил, циклопропилдифлуоро- метил или 2-циклопропил-1,1-дифлуороетил.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 2, който оттук нататък се споменава като метод от изпълнение 2а, за синтез на съединение с формула Ig

или негова фармацевтично приемлива сол, или съединение с формула Ih

или негова фармацевтично приемлива сол или съединение с формула П

или негова фармацевтично приемлива сол, където:

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ са поотделно независимо избрани от: водород, хало, алкил, арил, хетероциклена група, халоалкил, алкокси, нитро,

CN,

-(O)_m-(CH₂)_n-Rⁿ, или

-[N(H)]_m-(CH₂)_n-Rⁿ, където т, η и R¹¹ са както са дефинирани по-горе или всеки два заместителя избрани от R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰, които са свързани със съседни пръстенни въглеродни атоми, могат да бъдат взети заедно със самите съседни пръстенни въглеродни атоми, образувайки арил, хетероарил, хетероциклена група или циклоалкил с от 4 до 7 пръстенни атома общо;

19 13

R е водород, хидрокси, -СО₂Н или N(R )R ,

R¹² и R¹³ са поотделно независимо водород или алкил или R¹² и R¹³ са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 3- до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил;

m е цяло число 0 или 1;

η е цяло число, избрано от 0,1,2,3,4; и

R¹⁵ е алкил, алкенил, алкинил, арил или хетероциклена група,

R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ са поотделно независимо избрани от водород, алкил, алкенил, фенил и бензил, или

R¹⁶ и R¹⁷ са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 3- до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил, който се състои във взаимодействие на киселина, избрана от трифлуорооцетна киселина, трихлорооцетна киселина, минерална киселина, алкилсулфонова киселина и арилсулфонова киселина, със съединение с формула Ij

където R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ са както са дефинирани погоре,

М и М^а са поотделно независимо метален катион от I група или метален катион от II подгрупа;

прибавяне на активиращ карбоксилната киселина реагент към сместа от етап (а) и взаимодействие за време и при температура, достатъчни за получаване на съответното активирано карбоксикиселинно междинно съединение; и прибавяне, евентуално в присъствието на до 10 молеквивалента третичен органичен амин, на реагент, който е избран от: съединение с формула II

HOR¹⁵ П или негова фармацевтично приемлива сол, където R¹⁵ е както е дефиниран по-горе или съединение с формула III

HN(R¹⁶)R¹⁷ III

17 или негова фармацевтично приемлива сол, където R и R са както • · · · • · · · са дефинирани по-горе или съединение с формула IV

HN(R¹⁸)OR¹⁹

IV или негова фармацевтично приемлива сол, където R¹⁸ и R¹⁹ са както са дефинирани по-горе и взаимодействие за време й’ при температура, достатъчни да се получи съединение с формула съответно Ig, Ih или Ii.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 2а, където М^а е избран от литиев катион, натриев катион и калиев катион.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно

метод изпълнение 2а, където М^а е литиев катион.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 2а, където в етап (а) използваната киселина е трифлуорооцетна киселина, трихлорооцетна киселина, минерална киселина, избрана от НС1, НВг или H₂SO₄, алкилсулфонова киселина, избрана от CH₃SO₃H и CF₃SO₃H или арилсулфонова киселина, избрана от фенил-8О₃Н и норд-толуенсулфонова киселина.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 2а, където в етап (а) използваната киселина е CH3SO3H.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 2а, където използваният активиращ карбоксилната киселина реагент в етап (Ь) е избран от: (СОС1)₂, S(O)C1₂, S(O)₂C1₂, Р(О)С1₃, (фенил)₂Р(=О)С1, ί,Γ-карбонилдиимидазол, трифенилфосфин/диетилазодикарбоксилат, EDC, EDCI и Ν,Ν'-дициклохексилкарбодиимид.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 2а, където използваният активиращ карбоксилната киселина реагент в етап (b) е S(O)C1₂.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 2а, където използваният активиращ карбоксилната киселина реагент в етап (Ь) е (фенил)₂Р(=О)С1. _w

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 2а или всяко едно от другите описани по-горе изпълнения на метода съгласно метод изпълнение 2а, където реактивът, прибавен в етап (с) е (О-циклопропилметилхидроксиламин или негова фармацевтично приемлива сол с киселина.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 2а или всяко едно от другите описани по-горе изпълнения на метода съгласно метод изпълнение 2а, където съединението с формула I е съединение с формула

или негова фармацевтично приемлива сол.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод, оттук нататък отнасян като метод изпълнение 3, за синтез на съединение с формула Ik ···· ·· ···· «Γ ···· • · · · · · · • · · · · · · ··· · ··· · ·

R²

Ik л · .

R³ или негова фармацевтично приемлива сол, където:

R¹ е водород, алкил, алкокси или арил;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ са поотделно независимо избрани от: водород, хало, алкил, арил, хетероциклена група, халоалкил, алкокси, нитро,

CN,

-(O)_n-(CH₂)_B-R^u, или с -[N(H)]_m-(CH₂)_n-Rⁿ, където m, η и R¹¹ са както са дефинирани по-горе или

23456789 всеки два заместителя избрани otR,R,R,R,R,R,R,R и

R¹⁰, които са свързани със съседни пръстенни въглеродни атоми, могат да бъдат взети заедно със самите съседни пръстенни въглеродни атоми, образувайки арил, хетероарил, хетероциклена група или циклоалкил с от 4 до 7 пръстенни атома общо, или

R¹ и R⁶ могат да бъдат взети заедно с азотния атом, към който R¹ е прикачен, въглеродния атом, към който R⁶ е

• · · · · · · • · · · · · • · · · ···· · • · · · · · · · · • · »* »· ·♦ прикачен, и въглеродния атом, съседен на споменатия азотен атом, към който R¹ е прикачен, и споменатия въглероден атом, към който R⁶ е прикачен, образувайки 5членен или 6-членен ароматен или дихидроароматен. пръстен, съдържащ въглеродни атоми и 1 или 2 азотни атома;

R¹¹ е водород, хидрокси, -СО₂Н или N(R¹²)R¹³,

R¹² и R¹³ са поотделно независимо водород или алкил или

R¹² и R¹³ са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 3- до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил;

ш е цяло число 0 или 1;

η е цяло число, избрано от 0,1,2,3,4; и

Z е COOR , където R е алкил, алкенил, алкинил, арил или хетероциклена група;

включващ свързване на съединение с формула If

където Z е СООН или СООМ, където М е метален катион от I група или метален катион от II подгрупа и

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ са както са дефинирани по-горе ··♦· • ··· · · ···· · • · · » · · · • · · · « · · ··· · · · » · · • · · · » ·· fr · *4 или когато Z е COOM, R¹ е евентуално метален катион от I група или метален катион от II подгрупа, със съединение с формула II

HOR¹⁵ или негова фармацевтично приемлива сол, където R¹⁵ е както е дефиниран по-горе, евентуално в присъствието на киселинен катализатор; или със съединение с формула Hi

L-R¹⁵ Hi или негова фармацевтично приемлива сол, където R¹⁵ е както е дефиниран по-горе и L е отцепваща се група, избрана от бромо, хлоро, йодо, алкилсулфонилокси и арилсулфонилокси, ацилокси, евентуално в присъствието на ненуклеофилна база. Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод, оттук нататък отнасян като метод изпълнение 4, за синтез на съединение с формула I

или негова фармацевтично приемлива сол, където:

R¹ е водород, алкил, алкокси или арил;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ са поотделно независимо избрани от:

водород, хало, алкил, арил, хетероциклена група, халоалкил, алкокси, нитро,

CN,

-(O)_m-(CH₂)_n-RH₃ или

-[N^Jm-CCH^n-R¹¹, където m, η и R¹¹ са както са дефинирани по-горе, или

23456789 всеки два заместителя избрани otR,R,R,R,R,R,R,R и

R¹⁰, които са свързани със съседни пръстенни въглеродни атоми, могат да бъдат взети заедно със самите съседни пръстенни въглеродни атоми, образувайки арил, хетероарил, хетероциклена група или циклоалкил с от 4 до 7 пръстенни атома общо, или

R¹ и R⁶ могат да бъдат взети заедно с азотния атом, към който

R¹ е прикачен, въглеродния атом, към който R⁶ е прикачен, и въглеродния атом, съседен на споменатия азотен атом, към който R¹ е прикачен, и споменатия въглероден атом, л към който R⁶ е прикачен, образувайки 5-членен или 6членен ароматен или дихидроароматен пръстен, съдържащ въглеродни атоми и 1 или 2 азотни атома;

R е водород, хидрокси, -СО₂Н или N(R )R ,

R¹² и R¹³ са поотделно независимо водород или алкил или

R¹² и R¹³ са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 3- до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил;

···· ·· · · · · ·· • · · · · · • · · · · · · ··· ♦ ··· · •· ·· ·· ·· ·· m е цяло число 0 или 1;

η е цяло число, избрано от 0, 1, 2, 3, 4; и

Ζ е СООН, СООМ, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷,

-C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, NO₂ или CN, където - ·’ ^e ·

M е метален катион от I група или метален катион от II подгрупа, R¹⁵ е алкил, алкенил, алкинил, арил или хетероциклена група и R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ са поотделно независимо избрани от водород, алкил, алкенил, фенил и бензил, или

Z 1 п

R^iD и R са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 3- до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил, включващ:

(а) етап на взаимодействие на съединение с формула (А)

(А) където R¹, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ са както са дефинирани по-горе, със съединение с формула (В)

(В) където Z, R², R³, R⁴ и R⁵ са както са дефинирани по-горе и X е хало ··· ·♦·· ♦ ····· ·· ·· · <

или О-LG, където LG е SO₂R²⁰ или P(=O)(OR²⁰)₂, където R²⁰ е алкил или арил, в присъствието на от около 1 молеквивалент до около 10 молеквивалента база, където базата е избрана от: хидрид на метален катион от I група или хидрид ла метален катион от II група, в това число литиев хидрид, натриев хидрид, калиев хидрид и калциев хидрид, диалкиламид на метален катион от I група или диалкиламид на метален катион от II група, в това число литиев диизопропиламид, амид на метален катион от I група или амид на метален катион от II група, в това число литиев амид, натриев амид, калиев амид и алкоксид на метален катион от I група или алкоксид на метален катион от II група, в това число натриев етоксид, калиев mpem-бутоксид и магнезиев етоксид и за време и при температура, достатъчни за получаване на съединение с формула I; и (Ь) пречистване на съединението с формула I, получено в етап (а).

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод, оттук

V нататък отнасян като метод изпълнение 5, за синтез на съединение с формула I

или негова фармацевтично приемлива сол, където: R¹ е водород, алкил, алкокси или арил;

• · · · • · · · • ♦ · ♦ ♦ · « · ··· · · · · · ····· ·· · ·

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ са поотделно независимо избрани от: водород, хало, алкил, арил, хетероциклена група, халоалкил, алкокси, нитро,

CN,

-(О)_га-(СН₂)_П-И^и,или

11

-[N(H)]_m-(CH₂)_n-R , където т, η и R са както са дефинирани по-долу, или всеки два заместителя избрани от R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰, които са свързани със съседни пръстенни въглеродни атоми, могат да бъдат взети заедно със самите съседни пръстенни въглеродни атоми, образувайки арил, хетероарил, хетероциклена група или циклоалкил с от 4 до 7 пръстенни атома общо, или

R¹ и R⁶ могат да бъдат взети заедно с азотния атом, към 1 с които R е прикачен, въглеродния атом, към който R е прикачен, и въглеродния атом, съседен на споменатия азотен атом, към който R¹ е прикачен, и споменатия въглероден атом, към който R⁶ е прикачен, образувайки 5членен или 6-членен ароматен или дихидроароматен пръстен, съдържащ въглеродни атоми и 1 или 2 азотни атома;

R¹¹ е водород, хидрокси, -СО₂Н или N(R¹²)R¹³, • · · · • · · ♦

R¹² и R¹³ са поотделно независимо водород или алкил или R¹² и R са взети заедно с азотния атом, към които са прикачени, образувайки 3- до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил;

m е цяло число 0 или 1;

η е цяло число, избрано от 0,1,2,3,4; и

Ζ е COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, NO₂ или

CN, където

R¹⁵ е алкил, алкенил, алкинил, арил или хетероциклена група и

R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ са поотделно независимо избрани от водород, алкил, алкенил, фенил и бензил или

1А 17

R и R са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 3- до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил;

включващ:

(а) етап на взаимодействие на съединение с формула (А)

R

NH

R (А) където R¹, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ са както са дефинирани по-горе, със съединение с формула (В)

(В)

L)

където Z, R², R³, R⁴ и R⁵ са както са дефинирани по-горе и X е хало или О-LG, където LG е SO2R²⁰ или P(=O)(OR²⁰)2, където R²⁰ е алкил или арил, в присъствието на от около 1 молеквивалент до около 10 молеквивалента база, където базата е метален катион от I група бис(триалкилсилил)амид или метален катион от група II бис(триал кил силил) амид, в това число литиев бис(триметилсилил) амид, натриев бис(триметилсилил) амид или калиев бис(триметилсилил)амид и за време и при температура, достатъчни да се получи съединение с формула I; и (Ь) пречистване на съединението с формула I, получено в етап (а).

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод, оттук нататък отнасян като метод изпълнение 6, за синтез на съединение с формула I

или негова фармацевтично приемлива сол, където:

R¹ е алкил, алкокси или арил;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ са поотделно независимо

избрани от: водород, хало, алкил, арил, ^и хетероциклена група, халоалкил, алкокси, нитро,

CN,

-(O)_m-(CH₂)_n-R^u, или

-[N(H)]_m-(CH₂)_n-R^u, където m, η и R¹¹ са както са дефинирани по-долу, или всеки два заместителя избрани от R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰, които са свързани със съседни пръстенни въглеродни атоми, могат да бъдат взети заедно със самите съседни пръстенни въглеродни атоми, образувайки арил, хетероарил, хетероциклена група или циклоалкил с от 4 до 7 пръстенни атома общо или

R¹ и R⁶ могат да бъдат взети заедно с азотния атом, към който R¹ е прикачен, въглеродния атом, към който R⁶ е прикачен, и въглеродния атом, съседен на споменатия азотен атом, към който R¹ е прикачен, и споменатия въглероден атом, към който R⁶ е прикачен, образувайки 5-членен или 6-членен ароматен или дихидроароматен пръстен, съдържащ въглеродни атоми и 1 или 2 азотни атома;

• · · ·

• ·* · · · ·· · • · · · · · • · · · · • · · · · · · · • · · ·· ·

171^

R е водород, хидрокси, -СО₂Н или N(R )R ,

R¹² и R¹³ са поотделно независимо водород или алкил или R¹² и R¹³ са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 3- до- 10-членйа хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил;

m е цяло число 0 или 1;

η е цяло число, избрано от 0,1,2,3,4; и

Ζ е СООН или СООМ;

който се състои във взаимодействие на съединение с формула (А)

(А) където R¹, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ са както са дефинирани по-горе, със съединение с формула (В)

(В) където Z, R², R³, R⁴ и R⁵ са както са дефинирани по-горе и X е хало или О-LG, където LG е SO2R²⁰ или P(=O)(OR²⁰)2, където R²⁰ е алкил или арил, евентуално в разтворител и в присъствието на от около 1 молеквивалент до около 10 молеквивалента база, • · · · • · · · • · · · където базата е метален катион от I група бис(триалкилсилил)амид или метален катион от група II бис(триалкилсилил)амид, в това число литиев бис(триметилсилил)амид, натриев бис(триметилсилил)амид или калиев бис(триметилсилил)амид, за време и*’ при температура, достатъчни да се получи съединение с формула I.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод, оттук нататък отнасян като метод изпълнение 7, където методът е метод съгласно всеки един метод от изпълнения 1, 1 А, 2, 3, 4, 5 или 6, който се провежда в промишлен мащаб.

Подробно описание на изобретението

Настоящето изобретение представлява методи за синтез на съединение с формула I

или негова фармацевтично приемлива сол, където R¹, R², R³, R⁴, R⁵,

7 8 9 10 r°, r^/,r°,r;r.^1uhz са както са дефинирани по-горе.

Както е използван тук, терминът алкил означава (i) въглеводородна група с права или с разклонена верига, притежаваща от 1 до 20 въглеродни атома, (ii) циклична въглеводородна група, притежаваща от 3 до 20 въглеродни атома, известна също като циклоалкилова група, (iii) циклична въглеводородна група, свързана посредством въглеводородна група с права или с разклонена верига, известна също като циклоалкилалкиленова група, където общият брой на въглеродните атоми е от 4 до 20 и ·· ···· • · · · • ···· ··· • · · ···· · ····· ·· · · ·· където алкилен е както е дефиниран по-долу или (iv) алкилова група, свързана посредством цикличен алкилен, известна също като алкилциклоалкиленова група, където общият брой на въглеродните атоми е от 4 до 20 и където циклоалкилен е както е дефиниран по-долу. Алкиловите групи могат да бъдат незаместени или заместени с от Г до 4 заместителя, както е описано по-долу. Предпочитаните правоверижни или разклоненоверижни алкилови групи притежават от 1 до 8 въглеродни атома. Предпочитаните циклоалкилови групи притежават от 3 до 8 въглеродни атома. Други предпочитани алкилови групи притежават от 4 до 8 въглеродни атома. Q-Cg алкил означава въглеводородна група с права или с разклонена верига, притежаваща от 1 до 6 въглеродни атома. Сз-С₆ циклоалкил означава циклична въглеводородна група, притежаваща от 3 до 6 въглеродни атома. Типични примери за правоверижни или разклоненоверижни незаместени алкилови групи включват метил, етил, 1-пропил, 2пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2,2-диметилетил, 1-пентил, 2-пентил, 2,2диметилпропил, 1-хексил, 1-хептил, 4-хептил, 2-октил, 2-метил-хепт-

2-ил, 1-нонил, 1-децил, 1-ундецил, 1-додецил, 2-додецил, 2,4-диметил-

2-децил, 2-(1-метилетил)- 1-нонил, 2-хексадецил и 1-тетрадецил. Пояснителни примери за незаместени циклоалкилови групи са циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклохептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил, циклохексадецил и циклотетрадецил. Пояснителните примери за циклоалкил-алкиленови групи включват циклопропилметил, 3циклопентилхексил и 2-циклопентилдецил. Пояснителните примери за алкил-циклоалкиленови групи включват 1-метил-циклопропил, 3хексил-циклопентил и 2-(дец-3-ил)-циклопентил. Заместен алкил е описан и обяснен с примери по-долу.

Терминът алкенил означава моно- или диненаситена въглеводородна група с права или с разклонена верига, притежаваща от 2 до 20 въглеродни атома, или циклична мононенаситена • *·· • · · · • « · · · · ····· ·· · · ·· въглеводородна група, притежаваща от 3 до 20 въглеродни атома, известна също като циклоалкенилова група. Алкениловите групи могат да бъдат незаместени или заместени с от 1 до 4 заместителя, както е описано по-долу. Предпочитаните правоверижни или разклоненоверижни алкенилови групи притежават от 2 'йо 8 въглеродни атома. Предпочитаните циклоалкенилови групи притежават от 5 до 8 въглеродни атоми. Типичните примери за незаместени алкенилови групи с права или с разклонена верига включват етенил, 1-пропен-1-ил, 1-пропен-2-ил, 2-пропен-1-ил, 1бутен-3-ил, 1-бутадиенил, 2-пентен-2-ил, 1-хексен-6-ил, 1-хептен-Зил, З-хептен-1-ил, 2-октен-6-ил, 2-метил-хепт-2-ен-4-ил, 1-нонен-8 ил, 1-децен-1-ил, 1-ундецен-5-ил, СН₃-(СН₂)₁₀-С(Н)=С(Н)С(Н)=С(Н)- и 2,4-диметил-2-децен-1-ил. Пояснителни примери за незаместени циклоалкенилови групи са 1-циклопропенил, 2циклобутенил, 2-циклопентенил, 4-циклохексенил, 1-циклохептенил,

5- циклооктенил, 5-циклононенил и 6-циклотетрадеценил.

Заместеният алкенил е описан и обяснен с примери по-долу.

Терминът алкинил означава моно- или диненаситена въглеводородна група с права или с разклонена верига, притежаваща от 2 до 20 въглеродни атома, или циклична мононенаситена въглеводородна група, притежаваща от 12 до 20 въглеродни атома, известна също като циклоалкинилова група. Алкиниловите групи могат да бъдат незаместени или заместени с от 1 до 4 заместителя, както е описано по-долу. Предпочитаните алкинилови групи с права или с разклонена верига притежават от 2 до 8 въглеродни атома. Предпочитаните циклоалкинилови групи притежават от 12 до 14 въглеродни атома. Типичните примери за незаместени алкинилови групи с права или с разклонена верига включват етинил, 1-пропин-1ил, 1-пропин-З-ил, 2-пропин-1-ил, 1-бутин-З-ил, 1-бутадиинил, 2пентин-5-ил, 1-хексин-6-ил, 1-хептин-З-ил, З-хептин-1-ил, 2-октин-

6- ил, хепт-2-ин-4-ил и 4,4-диметил-2-децин-1-ил. Пояснителен • · · • * · · ··· ·· ·· · · · · пример за незаместени циклоалкинилови групи е 6циклотетрадецинил. Заместеният алкинил е описан и обяснен с примери по-долу.

Обяснимо е, че диненаситените алкенилои и алкинилови групи с л ^е · права или с разклонена верига могат да притежават като второ място на ненаситеност съответно С С или С=С връзка.

Терминът алкокси означава алкилова група, свързана посредством кислороден атом, който е алкил-Ο-, където алкил е както е дефиниран по-горе. Пояснителните примери за незаместени алкокси включват метокси, изопропокси, 2-хексилокси, циклопропилокси, циклопентилокси и циклохексилокси. Пояснителните примери за заместен алкокси са дадени по-долу.

Терминът ацил означава R_r-C(O), където R_r е водород, алкил, алкенил, алкинил - всичките както са дефинирани по-горе, или арил (в това число хетероарил), както е дефиниран по-долу. Пояснителните примери за ацил включват ацетил, бензоил, 2тиенилкарбонил и циклопентилкарбонил. Пояснителните примери за заместен ацил включват хидроксиацетил, 3,5-дихлоро-4нитробензоил, (2-метилфенил)пропилкарбонил и 3-хидроксициклопентилкарбонил.

Терминът ацилокси означава R_r-C(O)-O, където R_r е водород, алкил, алкенил, алкинил - всичките както са дефинирани по-горе, или арил (в това число хетероарил), както е дефиниран подолу. Пояснителните примери за ацилокси включват ацетилокси, бензоилокси, 2-тиенилкарбонилокси и циклопентилкарбонилокси. Пояснителните примери за заместен ацилокси включват хидроксиацетилокси, трифлуороацетилокси, 3,5-дихлоро-4-нитробензоилокси, (2-метилфенил)пропилкарбонилокси и 3-хидроксициклопентилкарбонилокси.

Терминът халоалкил означава халоген свързан посредством • · ♦ · • · · · · · ··· ·· ·· ·· ·· ·· алкилен, който е халоалкиленова група, където хало и алкилен са както са дефинирани по-горе.

Термините хало и халоген могат да бъдат използвани взаимнозаменяеми и означават флуоро, хлоро, бромо или йодо.

i.» ^с -

Изразите хидроксамов естер и естер на хидроксамова киселина са синоними и означават хидроксамова киселина, която е заместена при кислородния атом, който е свързан с азотния атом със заместителите, описани по горе за групата R¹⁹.

Терминът алкилен означава двувалентна въглеводородна група с права или с разклонена верига, притежаваща от 1 до 20 въглеродни атома или двувалентна циклична въглеводородна група, притежаваща от 3 до 20 въглеродни атома, всеки от които може да бъде незаместен или заместен с от 1 до 4 заместителя. Пояснителните примери за незаместена алкиленова група включват -СН₂-, -СН₂СН₂-,

-СН₂СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂СН₂-, -С(СН₃)₂-СН₂-С(Н)СН₃-(СН₂)₁₂-, -СН(СН₃)СН₂СН₂-, 1,4-циклобутилен, 1,3-циклохексилен и 1,2циклохептадецилен. Пояснителните примери за заместен алкилен са дадени по-долу.

Терминът алкилсулфонова киселина означава алкилова група, свързана със SO₃H група, известна също като алкил-8О₃Н група, където алкилът е незаместен алкил, както е описан по-горе, или е флуоро-заместен алкил. Пояснителните примери за незаместени алкилсулфонови; киселини включват CH₃SO₃H, етансулфонова киселина, mpem-бутилсулфонова киселина и циклохексилсулфонова киселина. Пояснителните примери за флуоро-заместена алкилсулфонова киселина включват CH₂FSO₃H, CF₂HSO₃H, CF₃SO₃H и CH₃CF₂SO₃H.

Терминът арилсулфонова киселина означава арилова група, свързана със SO₃H група, известна също като apim-SO₃H група, където арил е незаместени арил или арил, заместен с хало или незаместен алкил, където хало и незаместен алкил са както са дефинирани по-горе.

Терминът алкилсулфонилокси означава алкилова група, свързана със SO3 група, известна също като алкил-БОз група, където алкил е незаместен алкил, както е описан по-горе, или е флуорозаместен алкил. Пояснителните примери за незаместени алкилсулфонови киселини включват CH3SO3, етансулфонилокси, трети-бутилсулфонилокси и циклохексилсулфонилокси. Пояснителните примери за флуоро-заместен алкилсулфонилокси с включват CH2FSO3, CF₂HSO₃, CF3SO3 и CH₃CF₂SO₃.

Терминът арилсулфонилокси означава арилова група, свързана с SO₃ група, известна също като арил-8О₃ група, където арил е незаместен арил или е арил, заместен с хало, или незаместен алкил, където хало и незаместен алкил са както са дефинирани погоре.

Както са описани по-горе, алкил, алкенил, алкинил, алкилен, алкокси и ацил могат да бъдат заместени с от 1 до 4 заместителя. Заместителите са независимо избрани от:

С фенил, фенил заместен с от 1 до 3 заместителя, избрани от СрС/, алкил, хало, OH, O-Cj-Cg алкил, 1,2-метилендиокси, CN, NO₂, N3, NH₂, N(H)CH₃, N(CH₃)₂, C(O)CH₃, OC(O)-C_r C₆ алкил, C(O)-H, CO₂H, СО₂-(С_гСб алкил), C(O)N(H)OH, C(O)NH₂, C(O)NHMe, C(O)N(Me)₂, NHC(O)CH₃, N(H)C(O)NH₂, SH, S-C_rC₆ алкил, CYCH, C(=NOH)-H, C(=NOH)-CH₃, CH₂OH, CH₂NH₂, CH₂N(H)CH₃, CH₂N(CH₃)₂, C(H)F-OH, cf₂-oh,

• · · · · · ··· 9 tit · • · · · · 9 9

S(O)₂NH₂, S(O)₂N(H)CH₃, S(O)₂N(CH₃)₂, S(O)-CH₃, S(O)₂CH₃, S(O)₂CF₃ или NHS(O)₂CH₃, бензил, бензил заместен c от 1 до 3 заместителя, избрани of оксо '(само при метиленов въглерод), С_ГС₆ алкил, хало, ОН, О-С_г С₆ алкил, 1,2-метилендиокси, CN, NO₂, N₃, NH₂, N(H)CH₃, N(CH₃)₂, C(O)CH₃, OC(O)-C_rC₆ алкил, C(O)H, CO₂H, CO₂-(C_rC₆ алкил), C(O)-N(H)OH, C(O)NH₂, C(O)NHMe, C(O)N(Me)₂, NHC(O)CH₃, N(H)C(O)NH₂, SH, S-C_rC₆ алкил, OCH, C(=NOH)-H, C(=NOH)-CH₃, CH₂OH, CH₂NH₂, CH₂N(H)CH₃, CH₂N(CH₃)₂, C(H)FOH, CF₂-OH, S(O)₂NH₂, S(O)₂N(H)CH₃, S(O)₂N(CH₃)₂, S(O)-CH₃, S(O)₂CH₃, S(O)₂CF₃ или NHS(O)₂CH₃, хетероарил, където хетероарил е както е дефиниран по-долу, хетероциклена група, където хетероциклената група е както е дефинирана по-долу, оксо,

O-R_z, където R_z е водород, С_ГС₆ алкил, С₃-С₆ циклоалкил, фенил или бензил, където фенилът и бензилът могат да бъдат заместени с от 1 до 3 заместителя, както е описано по-долу,

S-R_z, където R_z е водород, С_ГС₆ алкил, С₃-С₆ циклоалкил, фенил или бензил, където фенилът и бензилът могат да бъдат заместени с от 1 до 4 заместителя, както е описано по-долу,

C(O)-R_Z, където R_z е водород, С_ГС₆ алкил, С₃-С₆ циклоалкил, фенил или бензил, където фенилът и бензилът могат да

Υ

Си, бъдат заместени с от 1 до 4 заместителя, както е описано по-долу,

CO₂R_z, където R_z е водород, С_ГС₆ алкил, С₃-С₆ циклоалкил, фенил или бензил, където фенилът и бензилът моват да бъдат заместени с от 1 до 4 заместителя, както е описано по-долу,

C(O)-N(H)OR_Z, където R_z е водород, С_ГС₆ алкил, фенил или бензил,

C(=NOR_Z)-H, където R_z е водород, С_ГС₆ алкил, фенил или бензил,

C(=NOR_Z)-CH₃, където R_z е водород, С_ГС₆ алкил, фенил или бензил,

C(H)F-OH,

CF₂-OH,

O-C(O)-R_Z, където R_z е водород, С_ГС₆ алкил, С₃-С₆ циклоалкил, фенил или бензил, където фенилът и бензилът могат да бъдат заместени с от 1 до 4 заместителя, както е описано по-долу,

C(O)-N(R_z)R_y, където R_z и R_y са независимо водород, С_ГС₆ алкил, С₃-С₆ циклоалкил, фенилът или бензилът, където фенил и бензил могат да бъдат заместени с от 1 до 4 заместителя, както е описано по-долу, или R_z и R_y са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 5-членен наситен хетероциклен пръстен, притежаващ 1 азотен атом и 4 въглеродни атома или 6членен наситен хетероциклен пръстен с формула (Z), където (Z) е както е дефиниран по-горе,

N(R_z)R_y, където R_z и R_y са независимо водород, С_ГС₆ алкил, ·♦♦· ·« ···· · ··· • · · · · · • · · · · · · • · · · · · · · • ♦· · · ·· ·· ·· φ β

С₃-С₆ циклоалкил, фенил или бензил, където фенилът и бензилът могат да бъдат заместени с от 1 до 4 заместителя, както е описано по-долу, или R_z и R_y са взети заедно с азотния атом, към който са «.· прикачени, образувайки 5-членен наситен хетероциклен пръстен, притежаващ 1 азотен атом и 4 въглеродни атома, или 6членен наситен хетероциклен пръстен с формула (Z), където (Z) е както е дефиниран по-горе,

'У*

N(R_z)-C(O)-R_y, където R_z и R_y са независимо водород, С_ГС₆ алкил, С₃-Сб циклоалкил, фенил или бензил, където фенилът и бензилът могат да бъдат заместени с от 1 до 4 заместителя, както е описано по-долу,

N(H)-C(O)-N(R_z)R_y, където R_z и R_y са независимо водород, С_г С₆ алкил, фенил или бензил, където фенилът и бензилът могат да бъдат заместени с от 1 до 4 заместителя, както е описано по-долу, или R_z и R_y са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 5-членен наситен хетероциклен пръстен, притежаващ 1 азотен атом и 4 въглеродни атома или 6-членен наситен хетероциклен пръстен с формула (Z), където (Z) е както е дефиниран по-горе,

N(H)-C(O)-OR_Z, където R_z е независимо водород, С_ГС₆ алкил, С₃-С₆ циклоалкил, фенил или бензил, където фенилът и бензилът могат да бъдат заместени с от 1 до 4 заместителя, както е описано по-долу,

O-C(O)-N(R_z)R_y, където R_z и R_y са независимо водород, С_ГС₆ алкил, C₃-Cg циклоалкил, фенил или бензил, където фенилът и бензилът могат да бъдат заместени с от 1 до 4

»· ft··· · ··· • · ft · · • · ft ft ft ft • ♦ ft · ft · ·· ·· ·· ·« заместителя, както е описано по-долу, или R_z и R_y са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 5-членен наситен хетероциклен пръстен, притежаващ 1 азотен атом и 4 въглеродни атома иути .6членен наситен хетероциклен пръстен с формула (Z), където (Z) е както е дефиниран по-горе,

NO₂,

N3,

N(H)-C(NR_x)-N(R_z)R_y, където R_z и R_y са независимо водород, С_ГС₆ алкил, фенил или бензил, където фенилът и бензилът могат да бъдат заместени с от 1 до 4 заместителя, както е описано по-долу, или R_{z и} R_y са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 5-членен наситен хетероциклен пръстен, притежаващ 1 азотен атом и 4 въглеродни атома или 6членен наситен хетероциклен пръстен с формула (Z), където (Z) е както е дефиниран по-горе и R_x е водород, хидрокси, метокси или CN,

CN, хало,

S(O)-(C_rC₆ алкил), S(O)₂-(C_rC₆ алкил), S(O)₂-N(R_z)R_y, където R_z и R_y са независимо водород, С_ГС₆ алкил, С₃-С₆ циклоалкил, фенил или бензил, където фенилът и бензилът могат да бъдат заместени с от 1 до 4 заместителя, както е описано по-долу, или R_z и Ry са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 5-членен наситен хетероциклен пръстен, • ··♦· ·· ···· » ·· 9 » 9999 • 9 9 9 9 9 99 • 9 9 9 9 9 9 99

9 9 9 9 9 9 99 9

999 99 99 9 999 99 притежаващ 1 азотен атом и 4 въглеродни атома или 6членен наситен хетероциклен пръстен с формула (Z), където (Z) е както е дефиниран по-горе и

N(H)-S(O)₂-(C_rC₆ алкил);* при условие, че алкенилът или алкинилът не са заместени с оксо при ненаситени въглеродни атоми.

Пояснителните примери за заместени с права или с разклонена верига алкилови групи включват СН₂ОН, CF₂OH, СН₂С(СН₃)₂СО₂СН₃, CF₃, C(O)CF₃, С(О)СН₃, (CH₂)₄-S-CH₃, CH(CO₂H)CH₂CH₂C(O)NMe₂, (CH₂)₅NH-C(O)-NH₂, CH₂-CH₂-C(H)(4-флуорофенил), СН(ОСН₃)СН₂СН₃, (СН₂)₉-(морфолин-4-ил), CH₂SO₂NH₂ и СН(СН₃)СН₂СН₂ОС(О)СН₃.

Пояснителните примери за заместен циклоалкилови групи включват 1-хидроксициклопропил, циклобутанон-3-ил, 3-(3-фенилуреидо)-циклопент-1-ил, 4-карбокси-циклохексил и 9-трифлуорометил-циклододеканил. Пояснителните примери за заместени циклоалкил-алкиленови групи включват циклопропил-дифлуорометил, 2-циклопропил-1,1-дифлуороетил, циклопропил(метил)метил, З-циклопентил-2-оксо-хексил и 2-циклопентил-1,1,1трифлуородецил. Пояснителните примери за заместени алкилциклоалкилен групи включват 1-трифлуорометил-циклопропил, 3хексил-1-хидрокси-циклопентил и 2-(2-циано-дец-3-ил)-циклопентил. Заместеният алкил е описан и обяснен с примери по-долу.

Пояснителните примери за заместени с права или с разклонена верига алкенилови групи включват С(Н)=С(Н)СН₂ОН, CH=CF₂, CH₂C(H)=C(H)-(CH₂)₂CF₂OH, СН₂С(=СН₂)СО₂СН₃,

C(H)=C(H)-CF₃, СН₂-СН₂-С(Н)=С(Н)-С(О)-СН₃, C(H)=C(CH₃)-SСН₃, С(Н)=С(Н)-С(Н)=С(СН₃)-СО₂Ме, (СН₂) ₁₂-С(Н)=С(Н)• ···

ί>·

С(Н)=С(Н)-фенил, CH₃-OC-CH₂-CH₂-C(H)=C(H)- и С(Н)=С=

С(Н)ОС(О)СН₃.

Пояснителните примери за заместени циклоалкенилови групи включват 1-хидрокси-циклопропенил, З-оксо-циклобутен-1-ил’ и 9трифлуорометил-циклододецен- 1-ил.

Пояснителните примери за заместени с права или с разклонена верига алкинилови групи включват С=ССН₂ОН, OCF, СН₂С=С(CH₂)₂CF₂OH, OC-CF₃, СН₂-СН₂-С=С-С(О)-СН₃, OC-CH₂-S-CH₃, С=С(СН₂)₈-СО₂Ме, (СН₂)₁₂-С=С-фенил, СН₃-ОС-СН₂-СН₂С(Н)=С(Н)- и ОС-СН₂ОС(0)СН₃. Пояснителните примери за заместени циклоалкинилови групи включват 4-трифлуорометилциклододецин-4-ил.

Пояснителните примери за заместен алкокси включват трифлуорометокси, 2-карбокси-изопропокси, З-оксо-2-хексилокси, (±)-2-метил-циклопропилокси, (±)-3-амино-циклопентилокси и 1циано-циклохексилокси.

Пояснителните примери за заместен алкилен включват хидроксиметилен, 2-диметиламинобутилен, 2-флуоро-2-хексилпропилен и 2,4-циклобутанон-диил.

Терминът арил означава фенил, заместен фенил, 1-нафтил, заместен 1-нафтил, 2-нафтил, заместен 2-нафтил или хетероарил, където хетероарил е както е дефиниран по-долу. Заместените фенилови, заместените 1-нафтилови и заместените 2-нафтилови групи са заместени с от 1 до 4 заместителя, както е описано по-долу. Пояснителните примери за заместен фенил, заместен 1-нафтил и заместен 2-нафтил са дадени по-долу.

Терминът хетероарил означава 5-членен моноциклен хетероарил, 6-членен моноциклен хетероарил или 9- или 10-членен кондензиран бициклен хетероарил, както са дефинирани по-горе, • · ·· • * · · ·>·

всеки от които може да бъде незаместен или заместен, както е описано по-долу.

Изразът 5-членен моноциклен хетероарил означава незаместена или заместена. 5-членна моноциклена ароматна пръстенна група, притежаваща въглеродни атоми и от 1 до 4 хетероатома, избрани от N, О и S, при условие, че присъства не повече от 1 хетероатом, който е О или S. Пояснителните примери за незаместен 5-членен моноциклен хетероарил включват тиофен-2-ил, фуран-2-ил, пирол-3-ил, пирол-1-ил, имидазол-4-ил, изоксазол-3-ил, оксазол-2-ил, тиазол-4-ил, тетразол-1-ил, 1,2,4-охадиазол-З-ил,

1,2,4-триазол-1-ил и пиразол-3-ил. Заместеният 5-членен моноциклен хетероарил е описан по-долу.

Изразът 6-членен моноциклен хетероарил означава незаместена или заместена 6-членна моноциклена ароматна пръстенна група, притежаваща въглеродни атоми и 1 или 2 азотни атома. Пояснителните примери за незаместен 6-членен моноциклен хетероарил включват пиридин-2-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиридазин-4-ил и пиразин-2-ил. Заместеният 6-членен моноциклен хетероарил е описан по-долу.

Изразът 9- или 10-членен кондензиран бициклен хетероарил означава незаместена или заместена 9-членна или 10-членна кондензирана бициклена ароматна пръстенна група, притежаваща въглеродни атоми и от 1 до 4 хетероатома, избрани от N, О и S, при условие, че присъстват не повече от 2 хетероатома, които са кислородни атоми или серни атоми и освен това, че когато присъстват 2 хетероатома, които са О и/или S, О и/или S атомите не са свързани помежду си. Пояснителните примери за незаместен 9- или 10-членен кондензиран бициклен хетероарил включват индол-2-ил, индол-6-ил, изо-индол-2-ил, бензимидазол-2-ил, бензимидазол-1-ил, бензтриазол-1-ил, бензтриазол-5-ил, хинолин-2-ил, изохинолин-7-ил, бензопиримидин-2-ил, бензоксазол-2-ил, бензотиофен-5-ил и бензофуран-3-ил. Заместеният 9- или 10-членен бициклен хетероарил • · · ·

е описан по-долу.

Изразът заместен 5-членен моноциклен хетероарил означава 5членна моноциклена ароматна пръстенна група, притежаваща въглеродни атоми и от 1 до 4 хетероатома, избрани от N, О и S, която е заместена с 1 или 2 заместителя, както е дефинирано по-долу, при условие, че присъства не повече от 1 хетероатом, който е О или S и освен това, че всеки заместител не е свързан с кислороден атом или със серен атом. Пояснителните примери за заместен 5-членен моноциклен хетероарил са дадени по-долу.

Изразът заместен 6-членен моноциклен хетероарил означава 6 членна моноциклена ароматна пръстенна група, притежаваща въглеродни атоми и 1 или 2 азотни атома, която е заместена с 1 или 2 заместителя, както е дефинирано по-долу, при условие, че всеки заместител не е свързан с азотен атом. Пояснителните примери за заместен 6-членен моноциклен хетероарил са дадени по-долу.

Изразът заместен 9- или 10-членен кондензиран бициклен хетероарил означава 9-членна или 10-членна кондензирана бициклена ароматна пръстенна група, притежаваща въглеродни атоми и от 1 до 4 хетероатома, избрани от N, О и S, която е заместена с от 1 до 3 заместителя, както е дефинирано по-долу, при условие, че присъстват не повече от 2 хетероатома, които са О и/или S, и освен това, че когато присъстват 2 хетероатома, които са О и/или S атоми, О и/или S атомите не са свързани помежду си и освен това, че всеки заместител не е свързан с кислороден атом или със серен атом. Пояснителните примери за заместен 9- или 10-членен кондензиран бициклен хетероарил са дадени по-долу.

Изразът хетероциклена група означава, освен където е отбелязано друго, хетероарил, където хетероарил е както е дефиниран по-горе или наситен или отчасти ненаситен 3- до 14-членен моноциклен, бициклен или трициклен пръстен, притежаващ • · • · · · • · · · въглеродни атоми и от 1 до 5 хетероатома, избрани от N, О и S, който пръстен може да бъде незаместен или заместен, както е дефинирано по-долу. Пръстенният азотен атом(и) може да бъде незащитен или защитен с подходяща азот-защитна група. Предпочитани са 5-членен моноциклен хетероциклоалкил, 6-членен моноциклен хетероциклоалкил или 9- или 10-членен кондензиран бициклен хетероциклоалкил, които могат да бъдат незаместени или заместени и са според дефинираното по-горе. Примерите за полезни хетероциклени групи включват незаместен или заместен акридинил, азиридинил, бензатиазолинил, бензимидазолил, бензофуранил, имидазолил, 1Я-индолил, 1Я-индазолил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, N-метил-пиперазинил, морфолинил, оксазолил, 1,2,4-охадиазолил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, пиперидинил, пиперазинил, птеридинил, пуренил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пиролил, пиролидинил, хиназолинил, хиналинил, хиноксалинил, тиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиофенил, 1,3,5триазинил, 1,2,3-триазолил и др.

Изразът 5-членен моноциклен хетероциклоалкил означава 5 членна моноциклена неароматна пръстенна група, притежаваща въглеродни атоми и от 1 до 3 хетероатома, избрани от азот, кислород и сяра и евентуално 1 двойна връзка и е евентуално заместена с 1 или 2 заместителя, както е дефинирано по-долу, при условие, че присъстват не повече от 2 хетероатома, които са О и/или S атоми, и освен това, когато присъстват 2 хетероатома, които са О и/или S атоми, О и/или S атомите не са свързани помежду си. Предпочитаните 5членни моноциклени хетероциклоалкилови групи не притежават двойни връзки. Пояснителните примери за незаместен 5-членен моноциклен хетероциклоалкил включват 2,3-дихидрофуран-2-ил, тетрахидрофуран-3-ил и тетрахидроимидазол-1-ил. Заместеният 5членен моноциклен хетероциклоалкил е описан и обяснен с примери • · · · * a • · · ·

по-долу.

Изразът 6-членен моноциклен хетероциклоалкил означава 6членна моноциклена неароматна пръстенна група, притежаваща въглеродни атоми и от 1 до 3 хетероатома, избрани от азоу, кисдород и сяра, и евентуално 1 или 2 двойни връзки и е евентуално заместена с 1 или 2 заместителя, както е дефиниран по-долу, при условие, че присъстват не повече от 2 хетероатома, които са О и/или S атоми, и освен това, когато присъстват 2 хетероатома, които са О и/или S атоми, О и/или S атомите не са свързани помежду си. Предпочитаните 6членни моноциклени хетероциклоалкилови групи не притежават двойни връзки. Пояснителните примери за незаместен 6-членен моноциклен хетероциклоалкил включват 1,2,5,6-тетрахидропиридин-

2-ил, пиперидин-4-ил, пиперазин-1-ил, морфолин-1-ил и тиоморфолин-2-ил.

Изразът 9- или 10-членен кондензиран бициклен хетероциклоалкил означава 9- или 10-членна кондензирана бициклена пръстенна група, притежаваща въглеродни атоми и от 1 до 4 хетероатома, избрани от азот, кислород и сяра, където кондензираният бициклен пръстен има първи пръстен и втори пръстен, където първият пръстен е 5- или 6-членен ароматен пръстен, притежаващ въглеродни атоми и от 0 до 2 хетероатома, избрани от азот, кислород и сяра, а вторият пръстен е 5- или 6-членен неароматен пръстен, притежаващ въглеродни атоми и 1 или 2 хетероатома, избрани от азот, кислород и сяра и където първият пръстен и вторият пръстен са кондензирани посредством 1 обща двойна връзка, (т.е. вторият пръстен е дихидроароматен пръстен) и е евентуално заместен с от 1 до 3 заместителя, както е дефиниран подолу, при условие, че присъстват не повече от 3 хетероатома, които са О и/или S атоми и освен това, че когато присъстват 2 или 3 хетероатома, които са О и/или S атоми, О и/или S атомите не са свързани помежду си. Предпочитаните 9- или 10-членни кондензирани ···· • · · · 4 · бициклени хетероциклоалкилови групи притежават 6-членен пръстен,

кондензиран към 5-членен пръстен. Пояснителните примери за незаместени 9- или 10-членен кондензиран бициклен хетероциклоалкил включват 2,3-дихидро-бензофуран-2-ил и 2,3дихидро-индол-5-ил.

Заместителите за заместения арил, който както е показан погоре означава заместен фенил, заместен 1-нафтил, заместен 2-нафтил, за заместения хетероарил, който както е показан по-горе означава заместен 5-членен моноциклен хетероарил, за заместения 6-членен моноциклен хетероарил или заместен 9- или 10-членен кондензиран бициклен хетероарил или за заместения хетероциклоалкил, който както е показан по-горе означава заместен 5-членен моноциклен хетероциклоалкил, заместен 6-членен моноциклен хетероциклоалкил или заместен 9- или 10-членен кондензиран бициклен хетероциклоалкил, са независимо избрани от:

Q-Сбалкил,

С₂-С₆ алкенил,

С₂-С₆ алкинил,

С₃-С₆ циклоалкил, фенил, фенил, заместен с от 1 до 3 заместителя, избрани от С_ГС₆ алкил, хало, ОН, О-С_ГС₆ алкил, 1,2-метилендиокси, CN, no₂, n₃, nh₂, N(H)CH₃, N(CH₃)₂, C(O)CH₃, OC(O)-C_r C₆ алкил, C(O)-H, CO₂H, СО₂-(С_ГС₆ алкил), C(O)N(H)OH, C(O)NH₂, C(O)NHMe, C(O)N(Me)₂, NHC(O)CH₃, N(H)C(O)NH₂, SH, S-C_rC₆ алкил, OCH, C(=NOH)-H, C(=NOH)-CH₃, CH₂OH, CH₂NH₂, CH₂N(H)CH₃, CH₂N(CH₃)₂, C(H)F-OH, cf₂-oh,

S(O)₂NH₂, S(O)₂N(H)CH₃, S(O)₂N(CH₃)₂₎ S(O)-CH₃,

S(O)₂CH₃, S(O)₂CF₃ или NHS(O)₂CH₃, бензил, бензил заместен c от 1 до 3 заместителя, избрани от оксо (само при метиленов въглерод), С_ГС₆ алкил, хало, ОН, О-С_ГС₆ алкил, 1,2-метилендиокси, CN, NO₂, N₃, NH₂, N(H)CH₃, N(CH₃)₂, C(O)CH₃, OC(O)-C_rC₆ алкил, C(O)-H, CO₂H, CO₂-(C_rC₆ алкил), C(O)-N(H)OH, C(O)NH₂, C(O)NHMe, C(O)N(Me)₂, NHC(O)CH₃, N(H)C(O)NH₂, SH, S-C_rC₆ алкил, OCH, C(=NOH)-H, C(=NOH)-CH₃, CH₂OH, CH₂NH₂, CH₂N(H)CH₃, CH₂N(CH₃)₂, C(H)F-OH, CF₂OH, S(O)₂NH₂, S(O)₂N(H)CH₃, S(O)₂N(CH₃)₂, S(O)-CH₃, S(O)₂CH₃, S(O)₂CF₃ или NHS(O)₂CH₃, (СН₂)₂.₄-(фенил), (СН₂)₂.₄-(заместен фенил), където заместеният фенил е както е дефиниран непосредствено по-горе,

O-R_z, където R_z е водород, С_ГС₆ алкил, фенил или бензил,

S-R_z, където R_z е водород, С_ГС₆ алкил, фенил или бензил, 1,2метилендиокси,

C(O)-R_Z, където R_z е водород, С_ГС₆ алкил, фенил или бензил, CO₂R_z, където R_z е водород, С_ГС₆ алкил, фенил или бензил, C(O)-N(H)OR_Z, където R_z е водород, С_ГС₆ алкил, фенил или бензил,

C(=NOR_Z)-H, където R_z е водород, С_ГС₆ алкил, фенил или бензил,

C(=NOR_Z)-CH₃, където R_z е водород, С_ГС₆ алкил, фенил или бензил,

CH₂OR_Z, където R_z е водород, С_ГС₆ алкил, фенил или бензил,

CH₂N(R_z)R_y, където R_z и R_y са независимо водород, С_ГС₆ алкил, фенил или бензил или R_z и R_v са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 5-членен наситен хетероциклен пръстен, притежаващ 1 азотен атом и 4 въглеродни атома или 6-членен наситен хетероциклен пръстен с формула (Z), където (Z) е както е дефиниран по-горе,

C(H)F-OH,

CF₂-OH,

O-C(O)-R_Z, където R_z е водород, С_ГС₆ алкил, фенил или бензил,

C(O)-N(R_z)R_y, където R_z и R_y са независимо водород, С_ГС₆ алкил, фенил или бензил или R_z и R_y са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 5членен наситен хетероциклен пръстен, притежаващ 1 азотен атом и 4 въглеродни атома или 6-членен наситен хетероциклен пръстен с формула (Z), където (Z) е както е дефиниран по-горе,

N(R_z)R_y, където R_z и R_y са независимо водород, С_ГС₆ алкил, фенил или бензил или R_z и R_y са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 5-членен наситен хетероциклен пръстен, притежаващ 1 азотен атом и 4 въглеродни атома или 6-членен наситен хетероциклен пръстен с формула (Z), където (Z) е както е дефиниран по-горе,

N(R_z)-C(O)-R_y, където R_z и R_y са независимо водород, C_rC₆ алкил, фенил или бензил,

N(H)-C(O)-N(R_z)R_y, където R_z и R_y са независимо водород, С_г С₆ алкил, фенил или бензил или R_z и R_y са взети заедно с. азотния атом, към който са прикачени, образувайки 5членен наситен хетероциклен пръстен, притежаващ 1 азотен атом и 4 въглеродни атома или 6-членен наситен хетероциклен пръстен с формула (Z), където (Z) е както е дефиниран по-горе,

N(H)-C(O)-OR_Z, където R_z е независимо водород, С_ГС₆ алкил, фенил или бензил,

N(H)-S(O)₂-(C₁-C₆ алкил),

O-C(O)-N(R_z)R_y, където R_z и R_y са независимо водород, С_ГС₆ алкил, фенил или бензил или R_z и R_y са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 5членен наситен хетероциклен пръстен, притежаващ 1 азотен атом и 4 въглеродни атома или 6-членен наситен хетероциклен пръстен с формула (Z), където (Z) е както е дефиниран по-горе,

NO₂,

N3,

N(H)-C(NRx)-N(R_z)R_y, където R_z и R_y са независимо водород, CpQ алкил, фенил или бензил или R_z и R_y са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 5-членен наситен хетероциклен пръстен, притежаващ 1 азотен атом и 4 въглеродни атома или 6членен наситен хетероциклен пръстен с формула (Z), където (Z) е както е дефиниран по-горе и R_x е водород, • « · · · ·

73 хидрокси, метокси или CN,
CN,
хало,
8(О)-(СГС6 алкил),
S(O)2-(CrC6 алкил),

S(O)₂-N(R_z)-(R_y), където R_z и R_y са независимо водород, С_ГС₆ алкил, фенил или бензил или R_z и R_y са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 5членен наситен хетероциклен пръстен, притежаващ 1 азотен атом и 4 въглеродни атома или 6-членен наситен хетероциклен пръстен с формула (Z), където (Z) е както е дефиниран по-горе и

S(O)₂CF₃.

Предпочитани заместители за заместения арил и предпочитани заместители при въглеродни атоми за заместения 5-членен моноциклен хетероарил, заместения 6-членен моноциклен хетероарил, заместения 9- или 10-членен кондензиран бициклен хетероарил, заместения 5-членен моноциклен хетероциклоалкил, заместения 6членен моноциклен хетероциклоалкил и заместения 9- или 10-членен кондензиран бициклен хетероциклоалкил са С_ГС₆ алкил, хало, ОН, О-С_ГС₆ алкил, 1,2-метилендиокси, CN, NO₂, N₃, NH₂, N(H)CH₃, N(CH₃)₂, C(O)CH₃, OC(O)-C_rC₆ алкил, C(O)-H, CO₂H, СО₂-(С_ГС₆ алкил), C(O)-N(H)OH, C(O)NH₂, C(O)NHMe, C(O)N(Me)₂, NHC(O)CH₃, N(H)C(O)NH₂, SH, S-C_rC₆ алкил, OCH, C(=NOH)H, C(=NOH)-CH₃, CH₂OH, CH₂NH₂, CH₂N(H)CH₃, CH₂N(CH₃)₂, C(H)F-OH, CF₂-OH, S(O)₂NH₂, S(O)₂N(H)CH₃, S(O)₂N(CH₃)₂, S(O)CH₃, S(O)₂CH₃, S(O)₂CF₃ или NHS(O)₂CH₃.

···· • « ···· ^w ·· ·· ··

Освен това, както е показано по-горе, заместеният 5-членен моноциклен хетероарил, заместеният 9- или 10-членен кондензиран бициклен хетероарил, заместеният 5-членен моноциклен хетероциклоалкил, заместеният 6-членен моноциклен хетероциклоалкил и заместеният 9- или 10-членен кондензиран бициклен хетероциклоалкил могат евентуално да бъдат заместени при азотния атом вместо при въглероден атом с 1 от известните заместители на споменатите 1 или 2 заместителя. Заместването при азотен атом е възможно, когато присъства пръстен -N(H)-. Заместителят замества водородния атом в дирадикала -N(H)- и е избран от:

С_ГС₆ алкил, който може да бъде прав или разклонен,

С₂-С₆ алкенил, който може да бъде прав или разклонен,

С₂-С₅ алкинил, който може да бъде прав или разклонен,

С₃-С₆ циклоалкил и

CN.

И освен това заместеният 5-членен моноциклен хетероциклоалкил, заместеният 6-членен моноциклен хетероциклоалкил и заместеният 9- или 10-членен кондензиран бициклен хетероциклоалкил могат да бъдат заместени при наситен въглероден атом с оксо (=0), образувайки С=0.

Както е описано по-горе, заместен арил означава заместен фенил, заместен 1-нафтил или заместен 2-нафтил. Пояснителните примери за:

(i) заместен фенил включват 4-метоксифенил, 2,6-дифлуоро- фенил, З-хидрокси-4-метилфенил, 2-хидроксиметил-3,4дихлорофенил, 1,3-бензоксазол-5-ил и 2-метокси-4-нитрофенил;

(п) заместен 1-нафтил включват 5-трифлуорометансулфониламинонафт-1-ил и 2-(>1-хидрокси-карбоксамидо)-нафт-1-ил; и • ··· л л ж __ (iii) заместен

2-нафтил включват 5-трифлуорометансулфонил75

аминонафт-2-ил и 1-(ЬГ-хидрокси-карбоксамидо)-нафт-2-ил.

Както е описано по-горе, заместен хетероарил означава заместен 5-членен моноциклен хетероарил, заместен 6-членен моноциклен i*) Л · хетероарил или заместен 9- или 10-членен кондензиран бициклен хетероарил. Пояснителните примери за:

(i) заместен 5-членен моноциклен хетероарил включват 3-хлоротиофен-2-ил, 5-хексил-фуран-2-ил, 1-метил-пирол-З-ил, 2карбокси-пирол-1-ил, 1,2-диметил-имидазол-4-ил, 5-(4карбоетокси-7-флуоро-хептил)-изоксазол-3-ил, 4-трифлуорометил-оксазол-2-ил, 2-хидрокси-тиазол-4-ил, 5-ацетиламинотетразол-1-ил, 5-(цгредг-бутил)-1,2,4-охадиазол-3-ил, 3-циано-

1,2,4-триазол-1-ил и 5-ацетил-пиразол-З-ил;

(ii) заместен 6-членен моноциклен хетероарил включват 4,6дифлуоро-пиридин-2-ил, 2-метил-пиридин-4-ил, 4-азидопиримидин-2-ил, 6-уреидо-пиридазин-4-ил и 5-метилтиопиразин-2-ил; и (iii) 9- или 10-членен бициклен хетероарил включват 6,7- диметокси-индол-2-ил, 1-пропил-индол-6-ил, 7-нитроизоиндол-2-ил, 1-бензил-бензимидазол-2-ил, 4-хлоробензимидазол-1-ил, 7-(2-пропил)-бензтриазол-1-ил, 1-(2хидроксиетил)-бензтриазол-5-ил, 4-йодо-хинолин-2-ил, 1нитро-изохинолин-7-ил, 4-циано^бензопиримидин-2-ил, 4,5,6трифлуоро-бензоксазол-2-ил, 2-карбокси-бензотиофен-5-ил и 4-метилсулфинил-бензофуран-З -ил.

Както е описано по-горе, заместен хетероциклоалкил означава заместен 5-членен моноциклен хетероциклоалкил, заместен 6-членен моноциклен хетероциклоалкил или заместен 9- или 10-членен кондензиран бициклен хетероциклоалкил. Пояснителните примери за:

(i) заместен 5-членен моноциклен хетероциклоалкил включват 5хлоро-2,3-дихидрофуран-2-ил, 2,2-диметил-тетрахидрофуран-Зил, 1-(3,4-дихлоро-фенил)-2,5-дихидро- 1Н-пирол-3,4-диил (например 1-заместен, 2,5-дихидро-пирол бензо-кондензиран на 3,4-позиции) и 2-оксо-тетрахидроимидазол-1-ил;

(ii) заместен 6-членен моноциклен хетероциклоалкил включват 4ацетил-1,2,5,6-тетрахидропиридин-2-ил, 1-метил-пиперидин4-ил, 4-бензил-пиперазин-1-ил, З-флуоро-морфолин-1-ил и 2метил-тиоморфолин-2-ил; и (iii) 9- или 10-членен бициклен хетероциклоалкил включват 4нитро-2,3-дихидро-бензофуран-2-ил, 1,3-бензоксазол-5-ил и 2оксо-2,3-дихидро-индол-5-ил.

Терминът хетероатом означава N, О или S, освен когато е отбелязано друго.

Терминът оксо означава =0. Оксо, заедно с въглеродния атом, към който е прикачен, образува карбонилна група (т.е. С=0).

Терминът амино означава NH₂.

Изразът метален катион от I група означава Li⁺, Na⁺, К⁺, Rb⁺, Cs⁺ или Fr⁺. Изразът метален катион от II група означава Ве⁺², Mg⁺², Са⁺², Sr⁺², Ва⁺² или Ra⁺².

Изразът амид на метален катион от I група означава база, която включва NH₂‘ и катион, който е Li⁺, Na⁺, К⁺, Rb⁺, Cs⁺ или Fr⁺.

Изразът амид на метален катион от II група означава база, която включва NH₂‘ и катион, който е Ве⁺², Mg⁺², Са⁺², Sr⁺², Ва⁺² или Ra⁺².

Изразът диалкиламид на метален катион от I група означава база, която включва две независими алкилови групи, всяка свързана с ···· ····

Ν' група, която е алкил-М(’)-алкилова група, където алкилът е незаместен алкил, както е описан по-горе, и катион, който е Li⁺, Na⁺, К⁺, Rb⁺, Cs⁺ или Fr⁺. Пояснителните примери за диалкиламид на метален катион от I група включват литиевдиизопропиламид (LDA). Изразът диалкиламид на метален катион от II група означава база, която включва две независими алкилови групи, всяка свързана с И група, която е алкил-1Ч(’)-алкил група, където алкилът е незаместен алкил, както е описан по-горе, и катион, който е Ве⁺², Mg⁺², Са⁺², Sr⁺², Ва⁺² или Ra⁺². Пояснителните примери за диалкиламид на метален катион от II група включват магнезиев бис(диизопропиламид).

Изразът бис(триалкилсилил)амид на метален катион от I група означава база, която включва две независими триалкилсилилови групи, всяка свързана с Ν' група, която е (алкил)₃81-^’)-81(алкил)₃ група, където всеки алкил е независимо незаместен алкил, както е описан по-горе, и катион, който е Li⁺, Na⁺, К⁺, Rb⁺, Cs⁺ или Fr⁺. Пояснителните примери за бис(триалкилсилил)амид на метален катион от I група включват литиев бис(триметилсилил)амид (LiHDMS или литиев хексаметилдисил азан).

Изразът бис(триалкилсилил)амид на метален катион от II група означава база, която включва две независими триалкилсилилови групи, всяка свързана с N група, която е (алкил)з81^(')-81(алкил)з група, където всеки алкил е независимо незаместен алкил, както е описан по-горе, и катион, който е Ве⁺², I 0 J· 0

Mg , Са , Sr , Ba или Ra . Пояснителните примери за бис(триалкилсилил)амид на метален катион от II група включват магнезиев ди[бис(триметилсилил)амид].

• · · · ·· ·*♦·

Изразът алкоксид на метален катион от I група означава база, която включва алкил, свързан с O' група, която е алкил-O’ група, където алкил е незаместен алкил, както е описан по-горе, и катион, който е Li⁺, Na⁺, К⁺, Rb⁺, Cs⁺ или Fr⁺. Пояснителните примери за алкоксид на метален катион от I група включват литиев метоксид, натриев етоксид и калиев mpem-бутоксид.

Изразът алкоксид на метален катион от II група означава база, която включва алкил, свързан с O’ група, която е алкил-О група, където алкил е незаместен алкил, както е описан по-горе, и катион който е Be , Mg , Са , Sr , Ва или Ra . Пояснителните примери за алкоксид на метален катион от II група включват магнезиев бисметоксид и калциев бисетоксид.

От споменатите по-горе бази предпочитани са базите, които се състоят от сол на метален катион от I група. Повече предпочитани са базите, които се състоят от сол на Li⁺, Na⁺, К⁺. Още повече предпочитани са базите, които се състоят от сол на Li⁺. Всяка база, обаче, за която спретнатата киселина има рКа > 16 ще действа в метода от изобретението.

Терминът включващ който е синоним на термините в това число, съдържащ или характеризиращ се с, е включващ или неограничен и не изключва от обхвата на изобретението допълнителни, нецитирани елементи или етапи на метода, който е описан след термина.

Изразът се състои от е ограничен и изключва каквито и да е елементи, етапи, или съставки, неспецифирани в описанието на изобретението, което следва след израза.

Изразът състои се основно от ограничава обхвата на изобретението, който следва, до специфираните елементи, етапи или съставки и тези допълнителни елементи, етапи или съставки, които не повлияват съществено основните и нови характеристики на a ft ft ·

изобретението.

Изразът активиращ карбоксилната киселина реагент означава реагент, който активира -С(=О)ОН група или съответната спрегната база (т.е. -С(=О)О'), по отношение на реакцията на свързване, която включва изместване съответно на ОН или O’. Пояснителните примери за активиращи карбоксилната киселина реагенти включват липазни ензими, минерални киселини, в това число НС1 и сярна киселина, борен трифлуорид етерат, 2,4,6-трихлоро-1,3,5-триазин, 3нитро-2-пиридинсулфенилхлорид, трифлуорооцетен апхидрид, мезилхлорид, S(O)C1₂, S(O)₂C1₂, Р(О)С1₃, оксалилхлорид, (фенил)₂Р(=О)С1 (DPPC1), 1,Г-карбонилдиимидазол (CDI), трифенилфосфин/диетилазодикарбоксилат, Ν,Ν'-дициклохексилкарбодиимид (DCC), водоразтворими карбодиимиди, в това число

1- (3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (EDC) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид метиодид,

2- етокси-1-етоксикарбонил-1,2-дихидрохинолин (EEDQ), бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)-фосфониев хексафлуорофосфат (ВОР) и бромо-трис(пиролидино)-фосфониев хексафлуорофосфат (РуВгОР). Допълнителни активиращи карбоксилната киселина реагенти могат да бъдат намерени в Comprehensive Organic Transformations, от Richard С. Larock, VCH Publishers, Inc, New York, 1989.

Предпочитаните активиращи карбоксилната киселина реагенти са избрани от: (СОС1)₂, S(O)C1₂, S(O)₂C1₂, Р(О)С1₃, (фенил)₂Р(=О)С1, 1, Г-карбонилдиимидазол, трифенилфосфин/диетилазодикарбоксилат, EDC, EDCI и Ν,Ν'-дициклохексилкарбодиимид.

Изразът органопаладиев катализатор означава катализатор, съдържащ паладий и органичен лиганд. Пояснителните примери за органопаладиеви катализатори включват паладиев ацетат, паладиев • ··· ·· ···· тетракис(трифенилфосфин) и паладиев дихлорид (бис(дифенилфосфино)фероцен]. Известни са и други органопаладиеви катализатори и могат да бъдат намерени в Comprehensive Organic Transformations, от Richard С. Larock, VCH Publishers, Inc, New York, 1989. '

Изразът реактивна функционална група означава група, за която се очаква да взаимодейства с някои разтворители, реагенти, катализатори, изходни за реакцията вещества, реакционни междинни продукти или реакционни продукти в определените използвани реакционни условия. Примерите за реактивни функционални групи W включват, но без да се ограничават до тях, NH₂, OH, SH, СО₂Н,

N=C=O, С(О)С1идр.

Изразът ненуклеофилна база означава база, която е слаба, за да действа като нуклеофил в реакция на заместване, например като нуклеофилна ароматна заместителна реакция. Примерите за ненуклеофилни бази включват третични органични амини, които са дефинирани по-долу, хидриди на метални катиони от I група, хидриди на метални катиони от II група, диалкиламиди на метални катиони от I група, диалкиламиди на метални катиони от II група, бис(триал кил силил )амиди на метални катиони от I група, j»».

бис(триалкилсилил)амиди на метални катиони от II група, треталкоксиди на метални катиони от I група и т/?ет-алкоксиди на метални катиони от II група.’

Изразът киселинен катализатор означава киселина на Bronsted или киселина на Lewis, които могат да бъдат представени в каталитични, стехиометрични или по-големи от стехиометричните количества.

Изразът непротонен разтворител означава разтворител, който не отделя протон (т.е. действа като киселина на Bronsted) в определените използвани условия. Това означава, че рКа (спрямо вода ···· ···« ···· или, евентуално, DMSO) на непротонния разтворител е по-голяма от рКа на спретнатата киселина на най-силната използвана база. Типични непротонни разтворители с високи стойности за рКа (т.е. >30) включват диетилетер, тетрахидрофуран, диоксан, диметилсулфоксид, хексан, хептан, диметилформамид,'’ толуен и бензен. Типични непротонни разтворители с ниски стойности за рКа (т.е. 19<рКа<30) включват етилацетат, ацетон и ацетонитрил. Разтворители със стойности за рКа по-ниски от 19, например като /ире/л-бутилалкохол, обикновено не са непротонни, въпреки че нитрометанът е непротонен разтворител. Разтворители, които съдържат функционална група, избрана от OH, NH и SH, обикновеноне са непротонни.

Изразите протонен разтворител или протонно онечистване означава съответно разтворител или онечистване, което в определените използвани условия отделя протони.

Изразът третичен органичен амин означава тризаместена азотна група, където трите заместителя са независимо избрани от С_г С₁₂ алкил, С₃-С₁₂ циклоалкил и бензил или където два от трите заместителя са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 5-членен или 6-членен моноциклен хетероцикъл, съдържащ един азотен атом и въглеродни атоми, а третият заместител е избран от С_ГС₁₂ алкил, С₃-С₁₂ циклоалкил и бензил или където трите заместителя са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 7-членен до 12-членен бициклен хетероцикъл, съдържащ 1 или 2 азотни атома общо и въглеродни атоми и евентуално носещ въглерод-азот двойна връзка (C=N), когато присъстват 2 азотни атома. Пояснителните примери за третичен органичен амин включват триетиламин, диизопропилетиламин, бензилдиетиламин, дициклохексилметиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), 1,4-диазабицикло82 ··*· · · ···· · · · · · · • · · · · · · ···· · · · · · • · ···· ···· •·· ·· ·· · · ♦ · · · [2.2.2]октан (TED) и 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен.

Терминът пречистване на означава отделяне на желаното съединение от нежеланите съединения от сместта, която съдържа едните и другите, по методи, които включват дестилация, ** ^в · хроматография, в това число колонна хроматография, тънкослойна хроматография, хроматография, хроматография, нормалнофазова хроматография, обратнофазова газофазова хроматография и йонообменна утаяване, екстракция, ротационно изпаряване, химическо улавяне посредством взаимодействие с несъвместима функционална група, в това число дезактивиране с полимер-свързани дезактивиращи средства, филтруване, центрофугиране, физическо разделяне и фракционна прекристализация.

Изразът провеждане в промишлен мащаб означава метод, който използва повече от 1 килограм от съединение с формула (А) или съединение с формула (В), където съединение с формула (А) и съединение с формула (В) са както са дефинирани по-горе.

Някои от съединенията, получени съгласно метод от настоящето изобретение могат по-нататък да образуват фармацевтично приемливи соли, в това число, но без да се ограничават до тях, присъединителни соли с киселини и/или с основи. Присъединителни соли с киселини се получават от базични съединения, докато присъединителни соли с основи се получават от кисели съединения. Вкичките тези форми са в обхвата, на съединенията, получен по метода от настоящето изобретение.

фармацевтично приемливите присъединителни соли с киселини на базичните съединения, получени съгласно метода от настоящето изобретение, включват нетоксични соли, получени от неорганични киселини като солна, азотна, фосфорна, сярна, бромоводородна, йодоводородна, флуороводородна, фосфориста и др., както и солите, получени от нетоксични органични киселини като алифатни моно• · · · и дикарбоксилни киселини, фенилзаместени алканови киселини, хидроксиалканови киселини, алкандиови киселини, ароматни киселини, алифатни и ароматни сулфонови киселини и др. Такива соли включват сулфатни, пиросулфатни, бисулфатни, сулфитни,

И * · бисулфитни, нитратни, фосфатни, монохидрогенфосфатни, дихидрогенфосфатни, метафосфатни, пирофосфатни, хлоридни, бромидни, йодидни, ацетатни, трифлуороацетатни, пропионатни, каприлатни, изобутиратни, оксалатни, малонатни, сукцинатни, субератни, себацатни, фумаратни, малеатни, манделатни, бензоатни, хлоробензоатни, метилбензоатни, динитробензоатни, фталатни, бензенсулфонатни, толуенсулфонатни, фенилацетатни, цитратни, лактатни, малеатни, тартаратни, метансулфонатни и др. Обсъждани са също така соли на аминокиселини като аргинат и др. и глюконат, галактуронат (виж например Berge S. М. et al., Pharmaceutical Salts Journal of Pharmaceutical Science, 1977; 66: 1-19).

Киселинно присъединителна сол на базично съединение, получено съгласно метода от настоящето изобретение, се получава чрез взаимодействие на свободната базична форма с достатъчно количество от желаната киселина до получаване на нетоксична сол по конвенционален път. Свободната базична форма на съединението може да бъде регенерирана чрез взаимодействие на така получената киселинно присъединителна сол с база и изолиране на свободната база на съединението по конвенционален път. Свободните базични форми на съединения, получени съгласно метода от настоящето изобретение, се различават в известна степен от съответните форми на присъединителни соли с киселина по някои физични свойства като разтворимост, кристална структура, хигроскопичност и др., но от друга страна свободните базични форми на съединенията и техните съответни форми на присъединителни соли с киселина са равностойни за целите на настоящето изобретение.

фармацевтично приемлива базично присъединителна сол на

киселинно съединение, получено съгласно метода от настоящето изобретение, може да бъде получена чрез взаимодействие на свободна киселинна фома на съединението с нетоксичен метален катион като алкален или алкалоземен метален катион или амин и по-специално е органичен амин. Примерите за подходящи метални катиони включват натриев катион (Na⁺), калиев катион (К⁺), магнезиев катион (Mg⁺²), калциев катион (Са⁺²) и др. Примерите за подходящи амини са Ν,Ν'-дибензилетилендиамин, хлоропрокаин, холин, диетаноламин, дициклохексиламин, етилендиамин, Nметилглюкамин и прокаин (виж например, Berge, пак там, 1977).

Базично присъединителна сол на киселинно съединение, получено съгласно метода от настоящето изобретение, може да бъде получена чрез взаимодействие на свободната киселинна форма на съединението с достатъчно количество от желаната база до получаване на нетоксична сол по конвенционален път. Свободната киселинна форма на съединението може да бъде регенерирана чрез взаимодействие на така получената базично присъединителна сол с киселина и изолиране на свободната киселина на съединението по конвенционален път. Свободните киселинни форми на съединения, получени съгласно метода от настоящето изобретение, се различават в известна степен от съответните форми на присъединителни соли с бази по някои физични свойства като разтворимост, кристална структура, хигроскопичност и др., но от друга страна солите са равностойни на съответстващата им свободна киселина за целите на настоящето изобретение.

Някои от съединенията, получени съгласно метода от настоящето изобретение, могат да съществуват в несолватирана форма, както и в солватирана, в това число хидратирана форма. Общо взето солватираните форми, в това число хидратираните форми, са равностойни на несолватираните форми и се има предвид • · · · • · · · · ·· ···· • · · · · · • · · · · • · · · · · ····· · · ·· · · ·· включването им в обхвата на настоящето изобретение.

Някои от съединенията, получени съгласно метода от настоящето изобретение, притежават един или повече хирални центрове и всеки център може да се явява в R или S конфигурация. По метода от настоящето изобретение се получават всичките диастереомерни, енантиомерни и епимерни форми на съединенията, както и смеси от тях.

В допълнение, някои съединения, получени съгласно метода от настоящето изобретение, могат да съществуват като геометрични изомери, такива като entgegen (Е) и zusammen (Z) изомерите на алкениловите групи. По метода от настоящето изобретение се получават всичките цис-, транс-, син-, анти- и entgegen (Е) и zusammen (Z) изомери, както и смеси от тях.

Някои съединения, получени съгласно метода от настоящето изобретение, могат да съществуват като две или повече тавтомерни форми. Тавтомерните форми на съединенията могат да се сменят, например посредством енолиза/деенолиза и др. По метода от настоящето изобретение се получават всичките тавтомерни форми на съединенията с формула I.

Междинните съединения за синтеза на съединенията с формула I и техните фармацевтично приемливи соли, могат да бъдат получени от специалист в тази област на органичната химия чрез адаптиране на различни методи за синтез, известни в областта на органичната химия. Тези методи за синтез могат да бъдат намерени в литературата, например Reagents for Organic Synthesis, Fieser and Fieser, John Wiley & Sons, Inc, New York, 2000; Comprehensive Organic Transformations, Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc, New York, 1989; серията Compendium of Organic Synthetic Methods (1989), WileyInterscience; Advanced Organic Chemistry, 4 edition, Jerry March, WileyInterscience, New York (1992); или The Handbook of Heterocyclic • · · · · · · ··· · ··· · · • ···· · · · · • ·· ·· ·· ··

Chemistry, Alan R. Katritzky, Pergamon Press Ltd, London, 1985, to name a few. От друга страна добрият специалист може да намери в химическата литература методи, приложими за получаване на междинните съединения чрез търсене в наличните бази данни, например като тези, предоставяни от Chemical Abstracts Service,' Columbus, Ohio, или MDL Information Systems GmbH (по-рано Beilstein Information Systems GmbH), Frankfurt, Germany.

За получаването на съединенията от настоящето изобретение могат да се използват изходни вещества, реактиви, разтворители и катализатори, които могат да бъдат закупени от търговски източници или могат да бъдат получени лесно чрез адаптиране на методи от цитиранията или от източниците, цитирани по-горе. Търговски източници на изходни вещества, реактиви, разтворители и катализатори, полезни при получаване на съединенията от изобретението включват например The Aldrich Chemical Company и други филиали на Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, Missouri, BACHEM, BACHEM A.G., Switzerland или Lancaster Synthesis Ltd, United Kingdom.

Синтезът на някои съединения от настоящето изобретение може да използва изходни вещества, междинни съединения или реакционни продукти, които съдържат реактивна функционална група. По време на химичните реакции реактивната функционална група може да бъдат защитена като се използват защитни групи, които правят реактивната функционална група практически инертна в използваните реакционните условия. Защитната група се въвежда в изходното вещество преди провеждането на етапа на реакцията, за който е необходима защитна група. Щом като защитната група не е повече необходима, тя може да бъде отстранена. В практиката е добре да се въведат защитни групи по време на синтеза на съединение с формула I и след това, по-късно, да бъдат отстранени. Методите за въвеждане и отстраняване на защитни групи са известни и цитирани • · · · например в Protective Groups in Organic Synthesis, 2^nd ed., Greene T.W. and Wuts P.G., John Wiley & Sons, New York: New York, 1991, който e източник е включен тук за позоваване. Така например защитни групи като следващите могат да бъдат използвани за защита на амино, хидроксил и други групи: карбоксилни ацилови групи като формил, ацетил и трифлуороацетил; алкоксикарбонилови групи като етоксикарбонил, щре/п-бутоксикарбонил (ВОС), β,β,β-трихлороетоксикарбонил (ТСЕС) и β-йодоетоксикарбонил; аралкилоксикарбонилови групи като бензилоксикарбонил (CBZ), параметоксибензилоксикарбонил и 9-флуоренилметилоксикарбонил (FMOC); триалкилсилилови групи като триметилсилил (TMS) и трет-бутил диметил силил (TBDMS); и други групи като трифенилметил (тритил), тетрахидропиранил, винилоксикарбонил, орто-нитрофенилсулфенил, дифенилфосфинил, ηαρα-толуенсулфонил (Ts), мезил, трифлуорометансулфонил и бензил. Примерите за методи за отстраняване на защитни групи включват хидрогенолиза на CBZ групи с използване например на водороден газ с налягане 50 psi в присъствието на хидрогениращ катализатор като 10% паладий върху въглен, ацидолиза на ВОС групи с използване например на солна киселина в дихлорометан, трифлуорооцетна киселина (TFA) в дихлорометан и др., взаимодействие на силилови групи с флуоридни йони и редукционно отцепване на ТСЕС групи с метален цинк.

Общите методи от изобретението са илюстрирани на дадените по-долу схеми.

Методът от настоящето изобретение за синтез на съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол посредством подпомогнато от база взаимодействие на съединение с формула (А) със съединение с формула (В), където R¹ до R¹⁰, X и Z са както са дефинирани по-горе, е даден по-долу на Схема 1.

Ha Схема 1 броят на молеквивалентите (mol eq.) база, използвани в метода от настоящето изобретение, сравнен с наймалкия брой молове от съединение с формула (А) или от съединение с формула (В), използвани в настоящето изобретение е за предпочитане по-голям от около 2, повече предпочитано по-голям от около 2.5, още повече предпочитано по-голям от около 2.75 и найпредпочитано между 3 и 3.5. Намалението на броя на еквивалентите под 3 намалява добива освен в случаите, когато като изходно вещество е използвано съединение с формула (В), в която Z е СООМ, където М е метален катион от I група или метален катион от II подгрупа. В тези случаи предпочитаното количество прибавена база е между 2 и 2.5 еквивалента. Използването на повече от 3.5 еквивалента база повишава добива от реакцията в случаите, когато реагентите съдържат протонен разтворител или протонно онечистване (виж Таблица I, позиции 1-4 по-долу).

• · · ·

Най-общо реакцията от настоящето изобретение се извършва чрез смесване на съединение с формула (А) със съединение с формула (В), за предпочитане в непротонен разтворител, който разтворител е за предпочитане тетрахидрофуран или ацетонитрил, наред с база. Реакцията обикновено се извършва при температура от около -78°С до около 150°С (за предпочитане от около -70°С до около 120°С) и завършва нормално за около 2 часа до около 4 дни. Съединение с формула I, получено по метода от настоящето изобретение може да бъде изолирано чрез отстраняване на разтворителя, например посредством ротационен изпарител при понижено налягане и допълнително пречистване, ако е необходимо, по стандартните методи като хроматография, прекристализация или дестилация. Погоре са цитирани и други стандартни методи за пречистване.

Използваната база в метода от настоящето изобретение може да бъде прибавена към реакционната смес по няколко начина. По-долу са описани четири метода, а именно методи A-D.

Метод А - Базата може да бъде прибавена при процедура в два съда, където в първата колба базата се прибавя към разтвор или суспензия на съединение с формула (В) (—1 mol eq.); във втората колба базата се прибавя към разтвор или суспензия на съединение с формула (А) (~1 mol eq.). Съдържанието на двете колби може да бъде смесено и получената смес да се затопли, ако е необходимо или желателно, за да реагира.

Метод В - Базата може да бъде прибавена при процедура в един съд, където двете съединения с формулав (А) и (В) се разтварят или суспендират в разтворител и се охлаждат. Прибавя се базата и сместа се затопля, ако е необходимо или желателно, за да реагира.

Метод С - Базата може да бъде прибавена при алтернативна процедура в два съда, където в първата колба е разтвор или суспензия на съединение с формула (В) (~1 mol eq.); във втората • ···· ·· ···· »« ··♦· ·· »·· ··· · • · · · ♦ ··· • · · · · · · · · · • » · ···· · · · · ····« ·# · · · · ·· колба се смесват базата и съединение с формула А (—1 eq.). Съдържанието на първата колба се прехвърля във втората колба или, евентуално, съдържанието на втората колба се прехвърля в първата колба и получената смес се затопля, ако е необходимо или желателно, < ^в за да реагира.

Метод D - Приготвя се разтвор или суспензия на съединение с формула (В) (~1 eq.) и съединение с формула (А) (~1 eq.) и съдържанието се прехвърля в колба, съдържаща базата или, евентуално, съдържанието на колбата, съдържаща базата се прехвърля в колбата, съдържаща съединения с формули (А) и (В). Получената смес се затопля, ако е необходимо или желателно, за да реагира.

Когато Z е -СООН, съединение с формула I може да бъде приведено във взаимодействие с алкохол (евентуално в присъствието на свързващо средство) до получаване на естер.

Когато Z е -СООН или -СООМ, съединение с формула I може да бъде приведено във взаимодействие с NH₃, първичен или вторичен амин, хидроксиламин или О-заместен хидроксиламин, образувайки амид, хидроксамова киселина или хидроксамов естер.

Когато се има предвид съединение с формула I допълнително да бъде приведено във взаимодействие с алкохол, амин или хидроксиламинно производно, за да се получи фармацевтичен естер, амид (като този, описан в WO 99/01421 и WO 99/01426) или хидроксамова киселина или хидроксамов естер, тогава е уместно да се активира съединение с формула I, в която Z е СООН или СООМ, където М е както е дефиниран по-горе, по начин, по който да се избегне необходимостта от изолиране. В тези случаи е подходящо да се използва метода, показан по-долу на Схема 2:

• · · · ·· ···· • · ··· · ♦ · · · ··· ·· ·· · ·

Схема 2

10 където M и R до R са както е описано по-горе; и

Z е COOR₅, C(O)N(R¹⁶)R¹⁷ или C(O)N(R¹⁸)R¹⁹, където R¹⁵ до R¹⁹ са както са дефинирани по-горе.

В етап (а) от Схема 2, 1 mol eq. от киселина като MeSO₃H се прибавя при температура и време, достатъчни за монопротониране на съединение с формула I до получаване на междинна карбоксилатна сол. Обикновено температурата е около -78°С до около 0°С (за предпочитане около -20°С) и реакцията се извършва за около 30 минути.

*** След това в етап (Ь) междинната карбоксилатна сол се превръща с реагент като тионилхлорид (SOC1₂) в съответния междинен киселинен хлорид. Впоследствие междинният киселинен хлорид се привежда във взаимодействие с алкохол, амин или хидроксиламинно производно до получаване на естер, амид или хидроксамова киселина или хидроксамов естер, където Z е както е дефиниран непосредствено по-горе.

В друго изпълнение на настоящето изобретение по-високи добиви на съединение с формула I, получено при взаимодействие на съединение с формула (А) със съединение с формула (В), могат да • · · · · · · · · · ··· ···· ···· ····· ·· ·· · · ·· бъдат постигнати чрез последователно прибавяне на споменатата база. При едно такова последователно прибавяне процедурата включва:

(a) разтваряне или суспендиране на съединение с формула (А) и л ^е · съединение с формула (В) в разтворител, за предпочитане непротонен разтворител;

(b) прибавяне на база към сместа от етап (а), която смес е за предпочитане при температура от около -70°С до около ЗО°С и оставяне съединение с формула (А) и съединение с формула (В) да взаимодействат за време, достатъчно за нарастване на количеството от съединение с формула I;

(c) евентуално загряване на реакционната смес от етап (Ь) за време, достатъчно за нарастване на количеството от съединение с формула I или за намаляване на времето необходимо за получаване на количество от съединение с формула I;

(d) прибавяне на база към сместа от етап (Ь), която смес е за предпочитане при температура от около -70°С до около 30°С и оставяне да реагира за време, достатъчно за нарастване на количеството от съединение с формула I; или охлаждане на сместа от етап (с) до температура от около -70°С до около 30°С, прибавяне на база към охладената смес и оставяне да реагира за време, достатъчно за нарастване на количеството от съединение с формула I;

(e) евентуално загряване реакционната смес от етап (d) и оставяне да реагира за време, достатъчно за нарастване на количеството от съединение с формула I; и (f) евентуално повтаряне на етапи (d) и (е).

Броят на повтарянията съгласно Етап (f) на Етап (d) или Етапи (d) и (е) е за предпочитане по-малък от 10 и е най-предпочитано от 0 • ♦ · · до 7.

Количеството база, прибавено в етап (Ь) е за предпочитане около 2 молеквивалента, освен в случаите, когато се използва съединение с формула (В), в която Z е СООМ, където М е както е дефиниран по-горе. Тогава количеството база е за предпочйтане около' 1 молеквивалент.

Количеството база, прибавено в Етап (d) е за предпочитане около 0.5 молеквивалента. Ако Етап (d) бива повторен, броят молеквивалента база трябва да бъде намален с около 50% в сравнение с броя молеквивалента, използвани преди това.

Базата, използвана в Етапи (Ь) и (d) по-горе може да бъде еднаква или различна. Подходящите бази включват литиев диизопропиламид (LDA), литиев хидрид, литиев амид, литиев диетиламид, литиев бис(триметилсилил)амид, натриев бис(триметилсилил)амид или калиев бис(триметилсилил) амид.

LDA се използва за предпочитане в метода от настоящето изобретение в промишлени (т.е. голям мащаб) условия, но повече предпочитани бази са LiHMDS, LiH или LiNH₂.

Очевидно е, че методът от настоящето изобретение може да бъде проведен в съд или реактор с какъвто и да е размер.

Следващите примери са дадени само за допълнително пояснение на изобретението. Обхватът на изобретението не се ограничава от включването на следващите примери.

Пимери за изпълнение на изобретението

ПРИМЕР 1

2-(2-Хлоро-4-йодофениламино)-3,4-дифАуоробензоена киселина Процедура на последователно прибавяне с използване на литиев диизопропиламид (LDA) като база

Метод В

В 3-литрова колба, снабдена с механична бъркалка се прибавят

• · · · · ·· · · ·· ·· g (0.33 mol) 2,3,4-трифлуоробензоена киселина, 76 g (0.30 mol) 2хлоро-4-йодоанилин и 500 mL THF. Сместа се охлажда до около -20°С и се прибавят 400 mL 1.5 М разтвор на литиев диизопропиламид (LDA) в хексан/THF. Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продълженйе на¹ най-малко 1 час. След това реакционната смес се охлажда до около -20°С и се прибавят 100 mL 1.5 М разтвор на LDA в хексан/THF. Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на най-малко 1 час. След това реакционната смес се охлажда до около -20°С и се прибавят 50 mL 1.5 М разтвор на LDA в хексан/THF. Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на най-малко 1 час. След това реакционната смес се охлажда до около -20°С и се прибавят 25 mL 1.5 М разтвор на LDA в хексан/THF. Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на най-малко 1 час. След това реакционната смес се охлажда до около ~20°С и се прибавят 12 mL 1.5 М разтвор на LDA в хексан/THF. Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на най-малко 1 час. След това реакционната смес се охлажда до около -20°С и се прибавят 6 mL

1.5 М разтвор на LDA в хексан/THF. Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на най-малко 1 час. След това реакционната смес се охлажда до около -40°С и се прибавят 600 mL 4 М воден разтвор на НС1. Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на най-малко 10 минути и се оставя да се разделят фазите в продължение на най-малко 1 час. Долният слой се изхвърля, а горният се концентрира чрез вакуумна дестилация до получаване на каша. Кашата се разтваря в горещ ацетон и разтворът се разрежда с вода и се охлажда, за да кристализира. Полученият продукт се изолира чрез филтруване и изсушаване във вакуумна сушилня, • ···· · · ···· ·· ···· ·· ··· ··· · давайки 96 g (78%) 2-(2-хлоро-4-йодофеншйМийорЗ,4-Т1ифлуоро-..^: бензоена киселина под формата на белезникаво твърдо вещество.

Таблица 1 по-долу представя резултатите от течна хроматография с висока разрешаваща способност (HPLC), получени по време на процеса на получаването, описано в Пример 1. Плошдащ проценти за количеството на 2-(2-хлоро-4-йодофенил-амино)-3,4дифлуоробензоена киселина, е показана както е определена с използване на ултравиолетов (UV) детектор.

Таблица 1

Моларни еквивалента LDA	2 eq	0.5 eq	0.25 eq	0.13 eq	0.06 eq	0.03 eq	0.015 eq
Процента площ - продукт	40%	66%	82%	89%	9%	96%	97%

В Таблица 2 по-долу са показани допълнителните примери 210, означени с номер на примера в колоната с надпис Пр. No.. Резултатите са дадени като добив в проценти за съединение с формула I в колоната с надпис Добив (%). Реагентите са съединение с формула (А) и съединение с формула (В), които са показани в колоните с надписи съответно (А) и (B). Базата и използваният метод са показани в колоните с надписи съответно

База и Метод. Ако не е посочено друго, са използвани три (3) молеквивалента база.

Таблица 2

Пр. (В)

No.

(А) База

LiHMDS

Метод Добив (%)

А 33

COOEt

OCH₃ з

LiHMDS

LiHMDS

LiHMDS

LiHMDS

LiHMDS

LiHMDS

Както в

Пр. 8

Както в

LiHMDS

Пр. 8 • · · · · · • ·· • · • «· •· • · в

• · ··

А^с

ND^b

(a) Наблюдава се получаване на амид (b) ND означава количество опродукт, което не е определено (c) Използвани са 1.3 еквивалента от съединение с формула (А)

ПРИМЕР 11

Процедура на последователно прибавяне с използване на литиев амид като база (прибавяне в твърдо състояние)

Процедура е литиев амид за получаване на 2-(2-хлоро-4йодофениламино) -3,4-дифлуоробензоена киселина

В колба с инертен газ, снабдена с бъркалка, се прибавят 8 g (31.6 mmol) 2-хлоро-4-йодоанилин, 6 g (34 mmol) 2,3,4трифлуоробензоена киселина и 50 mL ацетонитрил. При стайна температура на порции за 2 дни се прибавят 2.7 g (117 mmol) литиев амид. Реакционната смес се загрява до 60°С в продължение на около 1 час, след което се охлажда до стайна температура и се гаси чрез прибавяне на воден разтвор на солна киселина. След охлаждане от 0°С до -15°С реакционната смес се филтрува и утайката се промива със смес ацетонитрил/вода. Мократа утайка се изсушава във вакуумна сушилня, давайки 12.8 g (98%) 2-(2-хлоро-4-йодофениламино)-3,4дифлуоробензоена киселина (CIPFA).

ПРИМЕР 12

Процедура с литиев амид за получаване на 2-(2-хлоро-4йодофениламино)-3,4-дифлуоробензоена киселина с използване на натриевата сол на 2,3,4-трифлуоробензоена киселина

В колба с инертен газ, снабдена с бъркалка, се прибавят 5 g (20 ····· ·· · · · · · · mmol) 2-хлоро-4-йодоанилин, 4.3 g (22 mmol) натриева сол на 2,3,4трифлуоробензоена киселина, 2.0 g прахообразен литиев амид и 50 mL ацетонитрил. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа, след което се прибавят 35 mL воден разтвор на солна киселина и гъстата суспензия се ОхлажДа до -5°С. Полученият продукт се изолира чрез филтруване и изсушаване във вакуумна сушилня, давайки 7.5 g (93%) 2-(2-хлоро-4йодофениламино)-3,4-дифлуоробензоена киселина (CIPFA).

Процедури на редуващо се прибавяне на литиев хидрид и/или литиев амид

ПРИМЕР 13

Процедура на свързване с литиев хидрид за получаване на 2-(2хлоро-4-йодофениламино) -3.4-дифлуоробензоена киселина

В 22 L трнгърла колба с инертен газ, снабдена с хладник, механична бъркалка, термодвойка и делителна фуния, се прибавят 85 g (10.6 mol) литиев хидрид, 823 g (3.25 mol) 2-хлоро-4-йодоанилин и 6 L ацетонитрил. Прибавя се разтвор на 630 g (3.58 mol) 2,3,4трифлуоробензоена киселина в 7 L ацетонитрил, което предизвиква повишаване на температурата до около 60°С. Суспензията се разбърква при 60°С до 70°С в продължение на 44 часа, за което време се получава разтвор. Към него се прибавя смес от 1.75 L (21 mol) 37% воден разтвор на солна киселина и 4.5 L вода. Получената суспензия се охлажда от 0°С до -15°С и след около 1 час разбъркване продуктът се изолира чрез филтруване и утайката на филтъра се промива с 8 L смес 1:1 ацетонитрил/вода. Мократа утайка се изсушава във вакуум, давайки 1.2 Kg (90%) 2-(2-хлоро-4йодофениламино)-3,4-дифлуоробензоена киселина.

ПРИМЕР 14

Процедура на свързване с литиев хидрид за получаване на 2-(2хлоро-4-йодофениламино)-3,4-дифлуоробензоена киселина с ·♦·· ·* ·♦·· *r···· • · · · · ·· ···· ····· ·· ···· 9 9 99 • · ·· · · ·· ·· използване на натриевата сол на 2,3,4-трифлуоробензоена киселина

В 12 L колба с инертен газ, снабдена с механична бъркалка, се поставят 580 g (23 mol) 2-хлоро-4-йодоанилин, 500 g (2.53 mol) натриева сол на 2,3,4-трифлуоробензоена киселина, 50 g прахообразен литиев хидрид (30 меша) и 6 L безводен ацетонитрил. Реакционната смес се загрява до 57°С и се разбърква в продължение на 16 часа, след което се охлажда до около 40°С и се прибавят 3.5 L 12% воден разтвор на солна киселина (екзотермично загряване до 55°С). Суспензията се охлажда до 0°С и полученият продукт се изолира чрез филтруване. Утайката на филтъра се промива с воден ацетонитрил и се изсушава във вакуумна сушилня, давайки 860 g (91%) 2-(2-хлоро-4йодофениламино)-3,4-дифлуоробензоена киселина.

ПРИМЕР 15

Получаване на съединение (1) с използване на киселинен хлорид и хидрохлориднаша сол на амин с воден натриев хидроксид

В 2-литров съд под налягане се прибавят 2-(2-хлоро-4йодофениламино)-3,4-дифлуоробензоена киселина (CIPFA) (70 g, 171 mmol), диметилформамид (DMF) (0.66 mL, 8.6 mmol) и толуен (560 mL). Реакционната колба се затваря херметически и се прилага вакуум —50 mm Hg. Прибавя се тионилхлорид (15.0 mL, 205 mmol) чрез вакуумно прибавяне, последвано от промиване с толуен (10 mL).

100

Гъстата реакционна смес се разбърква и се загрява постепенно до 60°С. За около 4 часа реакционната смес се превръща от белезникава каша в жълт разтвор и налягането в съда нараства от около —50 mm Hg до около 12 psi. Толуеновият разтвор се промива със студена вода (250 mL) и органичният слой се използва направо в следвафия етйп.

В 1000-милилитрова тригърла облодънна колба се прибавят Оциклопропилметилхидроксиламин хидрохлорид CPMONHC1 (25.4 g, 205 mmol) и 5 М NaOH (164 mL, 820 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура, докато се разтвори CPMONHC1. Към този енергично разбъркван разтвор на капки се прибавя полученият погоре разтвор на киселинния хлорид на 2-(2-хлоро-4йодофениламино)-3,4-дифлуоробензоена киселина (171 mmol, 0.3 М в толуен), като температурата се поддържа под 35°С. По време на прибавянето се получава бяла суспензия. Последната се разбърква в продължение на 1 час при стайна температура и се гаси с концентриран разтвор на НС1 (35 mL), EtOAc (400 mL) и вода (150 mL). Тази смес се загрява до 45°С за разтваряне на твърдите вещества и долният воден слой се отстранява. Органичният слой се промива с вода при 40°С до 45°С (2 х 250 mL). След отдестилиране на около 400 mL разтворител органичният слой се оставя една нощ да кристализира. Суспензията се охлажда на баня лед/ацетон в продължение на около 2 часа и след това се филтрува под вакуум. Утайката се промива с толуен (2 х 100 mL) и вода (100 mL) и се изсушава във вакуумна сушилня. Остават 71.3 g бяло твърдо вещество (87% добив, 99.8% чистота от % площ на HPLC).

ПРИМЕР 16

ПолучаВане на съединение (1) с използване на монопротониране на дианион, последвано от Взаимодействие с тионилхлорид и аминна свободна база

Към разтвор на 8 g 2-хлоро-4-йодоанилин и 6 g 2,3,4101 трифлуоробензоена киселина в 50 mL THF на* порции ‘за* 2 дни* се** прибавят 2.3 g литиев амид. Реакционната смес се разбърква при 20°С до 40°С в продължение на още 16 часа, след което се загрява до кипене и се оставя да се охлади до стайна температура.

Горният разтвор на дианион (31 mmol) се охлажда До 0°С и се‘ прибавя метансулфонова киселина (3.0 g, 31 mmol). Разтворът се разбърква в продължение на 30 минути при 0°С. Прибавя се тионилхлорид (7.3 g, 62 mmol) и сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на една нощ. Реакционната смес се охлажда до 0°С и се прибавя о-циклопропилС, метилхидроксиламин (5.9 g, 68 mmol), последван от триетиламин (9,4 g, 93 mmol). Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на една нощ. След прибавяне на 50 mL вода сместа се подкислява до pH около 1 и се екстрахира с етилацетат. След три промивания с вода органичният слой се изпарява до сухо, след което се прекристализира в толуен, давайки 12.0 g от съединение (1) (81%).

ПРИМЕР 17

Получаване на съединение (1) посредством киселинен хлорид

В 250-милилитрова тригърла облодънна колба се прибавят 2*** (2-хлоро-4-йодофениламино)-3,4-дифлуоробензоена киселина (6.0 g,

14.6 mmol) и колбата се продухва с N₂. Прибавя се толуен (70 mL), последван от DMF (3 капки) и гъстата суспензия се загрява до 60°С в слаб поток от N₂. Прибавя се бавно тионилхлорид (1.6 mL, 22.1 mmol) и температурата се поддържа на 60°С в продължение на 4 часа. В този момент реакционната смес ее превръща в хомогенен разтвор. След охлаждане до около 30°С съдържанието на колбата се дестилира под вакуум до обем от около 50 mL. Вземат се мерки да се осигури поддържане на температурата на колбата под 55°С. Реакционната смес се охлажда до -5°С и към този оранжев разтвор се прибавят оциклопропилметилхидроксиламин (1.5 g, 16.9 mmol) и триетиламин

102 ···» (4.5 g, 44.1 mmol), като температурата се поддържа под 10°С. След като завърши прибавянето съдържанието на колбата се разбърква при -5°С в продължение на 30 минути и след това се затопля до м Л '^в стайна температура и се разбърква в продължение на една нощ. Реакционната смес се гаси чрез прибавяне на етилацетат (40 mL), вода (25 mL) и концентриран разтвор на НС1 (7 mL). Сместа се загрява при 40°С до 45°С в продължение на 15 минути и се спира разбъркването. Долният воден слой се отстранява и органичният слой се промива двукратно с вода (25 mL) при 40°С до 45°С. Органичният слой се дестилира до обем от около 50 mL и се оставя да се охлади бавно до стайна температура. След охлаждане в продължение на 2 часа в баня лед/ацетон утайката се филтрува под вакуум и се промива двукратно с толуен (10 mL) и еднократно с вода (10 mL). След изсушаване във вакуумна сушилня се получава съединение (1) под формата на белезникаво твърдо вещество (6.2 g, 88%).

ПРИМЕР 18

Получаване на съединение (1) с използване на Ν,Ν-карбонилдиимидазол

В 50-литров стъклен реактор се прибавят 2.75 kg 2-(2-хлоро-4йодофениламино)-3,4-дифлуоробензоена киселина и 1.25 kg Ν,Νкарбонилдиимидазол, последвани от 18 L безводен ацетонитрил. След разбъркване при стайна температура в продължение на 90 минути се прибавят 0.7 kg о-циклопропилметилхидроксиламин и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. Суспензията се загрява до 65°С до повторно разтваряне, след което се филтрува през фуния от синтеровано стъкло и се разрежда с 3 L гореща вода. Получената утайка се охлажда до -15°С и продуктът се изолира чрез филтруване, промива се с 14 L смес ацетонитрил и вода и се изсушава във вакуумна сушилня, давайки 2.72 kg (86%) от съединение (1).

103

ПРИМЕР 19

ПолучаВане на съединение (1) с използВане на бензошриазол-1илокси-трис(диметиламино) -фосфониев хексафлуорофосфат (ВОР)

W» Л ® ·

Към суспензия от 2-(2-хлоро-4-йодофениламино)-3,4дифлуоробензоена киселина (25.1 g, 61.3 mmol) в THF (300 mL) и СН₂С1₂ (300 mL) се прибавя О-циклопропилметилхидроксиламин хидрохлорид (9.1 g, 73.5 mmol), след което сместа се охлажда на ледена баня. Прибавя се диизопропилетиламин (37.4 mL, 0.214 mol), последвани от бавно прибавяне на бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфониев хексафлуорофосфат (ВОР, 32.5 g, 73.54 mmol). Разтворът се разбърква при температурата на околната среда в продължение на една нощ (20 часа). Сместа се концентрира и се разделя между mpem-BuOMe и IN НС1. Органичният слой се промива с IN НС1, с луга и с наситен разтвор на NaHCO₃ и се изсушава (MgSO₄). Суровият продукт се прекристализира в хептанацетон, давайки съединение (1) под формата на бяло твърдо вещество

26.4 g, 90.2%, температура на топене 177.5-178.5°С.

ПРИМЕР 20

Получаване на съединение (2) с използване на литиев амид, последван от 1,Г-карбонилдиимидазол (CDI)

V

В колба с инертен газ, съдържаща разтвор на 24 g (95 mmol) 2104

• ·♦·· • · ·	•· «ft* • · ·	» · · · · • · ·
• · ·· · · ·	• · · · · *♦ · ·	• · · »· ··

хлоро-4-йодоанилин и 15 g (95 mmol) 2,4-дифлуоробензоена киселина в 150 mL ацетонитрил на порции за 4 дни се прибавят 7.6 g (330 mmol) литиев амид. Реакционната смес се разбърква допълнително още 1 ден при стайна температура, след което се гаси чрез прибавяне на 100 mL ω ** воден разтвор на НС1. Получената суспензия се охлажда до 5°С и продуктът се изолира чрез филтруване, промива се със смес ацетонитрил/вода и се изсушава във вакуумна сушилня, давайки 29 g (78%) от киселинния продукт.

В съклена колба се прибавят 21.2 g 2-(2-хлоро-4йодофениламино)-4-флуоробензоена киселина и 10 g Ν,Νкарбонилдиимидазол, последвани от 170 mL безводен ацетонитрил. След разбъркване при стайна температура в продължение на 60 минути се прибавят 8 g О-циклопропилметилхидроксиламин и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 20 часа. Разтворът се разрежда с 15 mL вода, получената суспензия се охлажда до -5°С и продуктът се изолира чрез филтруване, промива се със смес от ацетонитрил и вода и се изсушава във вакуумна сушилня, давайки 13.5 g (55%) от съединение (2)·

ПРИМЕР 21

Получаване на съединение (2) с използване на литиев амид в THF

Към разтвор на 2,4-дифлуоробензоена киселина (0.69 g, 4.34 mmol, 1.1 екв.) и 2-хлоро-4-йодо-анилин (1.0 g, 3.95 mmol) в сух THF (60 mL) при температурата на околната среда се прибавя LiNH₂ (0.32 g, 13.81 mmol, 3.5 екв.). Сместа се разбърква при температурата на околната среда в продължение на една нощ (18 часа). THF се изпарява ротационно. Остатъкът се разтваря в mpem-BuOMe, промива се с 2N НС1, Н₂О (2х) и с луга и се изсушава над MgSO₄. Изпаряването дава кафяво твърдо вещество, което се разбърква в продължение на 30 минути в хексан-СН₂С1₂ (4:1). Твърдото вещество

105 се филтрува, промива се с хексан и се изсушава при 40°С под вакуум в продължение на една нощ, давайки 2-(2-хлоро-4-йодофениламино)-4флуоробензоена киселина, 1.46 g, 85.9%, температура на топене 238

239°С.

Към разтвор на 2-(2-хлоро-4-йодофениламино)-4флуоробензоена киселина (1.0 g, 2.55 mmol) в сух THF (40 mL), охладен на ледена баня, се прибавят N-метилморфолин (0.7 mL, 6.38 mmol) последвани от дифенилфосфонов хлорид (0.78 g, 3.32 mmol). Сместа се разбърква в продължение на 30 минути и се прибавя Оциклопропилметилхидроксиламин (0.31 g, 3.58 mmol). Ледената баня се отстранява и сместа се разбърква при температурата на околната среда в продължение на една нощ (18 часа). Сместа се концентрира и се прибавя трет-ВиОМе. Органичният разтвор се промива с наситен разтвор на NaHCO₃ и с вода и се изсушава над MgSO₄. Суровото твърдо вещество се разпрашава с хексан-СН₂С1₂ (4:1), давайки съединение (2) под формата на белезникаво твърдо вещество, 1.14 g (97%), температура на топене 141-142°С.

ПРИМЕР 22

Получаване на съединение (3) с използване на литиев амид

Етап (а). В продухана с инертен газ тригърла облодънна колба, снабдена с термометър и фуния за добавяне на прахове се разтварят

2,3,4,5-тетрафлуоробензоена киселина (30.00 g, 154.6 mmol, 1 екв.) и 4106 ···· ·· ···· ·· ···· • · · · · ·* • · · · « ·· • · · · ··· ·· ·· ········ ·· ·· ·· ·· · · йодо-2-метиланилин (36.15 g, 154.6 mmol, 1 екв.) в смес THF (220 mL) и ацетонитрил (220 mL). Колбата се поставя на водна баня и към разтвора за 20 минути се прибавя LiNH₂ (11.1 g, 479.2 mmol, 3.1 екв.). По време на прибавянето температурата на разтвора се поддържа под 30°С. След 30 минути на една порция се прибавя 1.79 g (0.5 екв.) LiNH₂ и същата операция се повтаря след 10 минути, за да бъде доведена реакцията до край. Получената тъмнозелена смес се гаси с IN НС1, докато pH стане кисело и сместа се екстрахира с диетилетер (Зх). Смесените органични екстракти се промиват с луга и се изсушават над MgSO₄. Разтворителят се отстранява под вакуум и така полученото сурово твърдо вещество се разпрашава в СН₂С1₂, давайки 34.33 g (54% добив, температура на топене 206-210°С) 2-(4-йодо-2метилфениламино)-3,4,5-трифлуоробензоена киселина под формата на яркозелено твърдо вещество.

Етап (Ь). В продухана с инертен газ тригърла облодънна колба, съдържаща разтвор на 2-(4-йодо-2-метилфениламино)-3,4,5трифлуоробензоена киселина (30.00 g, 73.7 mmol, 1 екв.) в сух THF (150 mL) се прибавя 4-метилморфолин (20.3 mL, 184.2 mmol, 2.5 екв.). След охлаждане на сместа до -20°С през тръбичка се прибавя w разтвор на дифенилфосфонов хлорид (18.3 mL, 95.8 mmol, 1.3 екв.) в сух THF (30 mL), охладен до -20°С. Получената смес се разбърква при тази температура в продължение на 30 минути и след това през тръбичка се добавя разтвор на (о-циклопропилметилхидроксиламин (8.99 g, 103.2 mmol, 1.4 екв.) в сух THF (30 mL), охладен до -20°С. Сместа се разбърква при -20°С в продължение на 1.5 часа, след което се оставя да се затопли до температурата на околната среда в продължение на една нощ (20 часа). Реакционната смес се концентрира при понижено налягане до паста и пастата се разтваря в етилацетат. Органичният слой се промива с луга, с 1 М KHSO₄ (2х), с наситен воден NaHCO₃ (2х) и с луга и се изсушава над MgSO₄.

Разтворителят се отстранява под вакуум, давайки пенест продукт,

107 който се прекарва през слой от силикагел с СН₂С1₂ като елуент, давайки 31.68 g (90% добив, температура на топене 137-139°С) от съединение (3) под формата на белезникаво твърдо вещество.

¹ ύ> л ПРИМЕР 23

Получаване на съединение (4) с използване на литиев хидрид

Съединение (4)

В 100-милилитрова колба се прибавят 3 g 2-флуоробензоена киселина, 4 g 2,6-дихлоро-З-метиланилин, 0.5 g литиев хидрид и 35 mL диетоксиетан. Сместа се загрява до 80°С в продължение на 130 часа, се оставя да се охлади до 45°С и се разрежда с 20 mL 20% воден разтвор на НС1. След охлаждане до -10°С продуктът се изолира чрез филтруване, промива се с воден ацетонитрил и се изсушава във вакуумна сушилня, давайки 4 g от белезникавия продукт 2-(2,6дихлоро-3-метилфениламино)бензоена киселина, съединение (4).

ПРИМЕР 24

Получаване на 2-{4-[2-(3,4-дихлорофенил)-етиА]-фениламино}бензоена киселина—Съединение (5)

Съединение (5)

Продухана с инертен газ колба се зарежда с прах от литиев амид (9.4 g) и 25 mL тетрахидрофуран. Към получената суспензия се « · · · прибавя разтвор, съдържащ 4-[2-(3,4-дихлорофенил)-етил]бензенамин (22 g), 2-флуоробензоена киселина (11.5 g) и тетрахидрофуран (75 mL). Сместа се загрява до (50-65°С) в продължение на няколко часа и се проследява (HPLC) за изразходване на изходните вещества. При завършване на реакцията реакционната смес се гаси чрез прибавяне на воден разтвор на НС1, водният слой се изхвърля, а органичният слой се промива с вода. Органичният слой се обработва с въглен, филтрува се и продуктът се утаява чрез прибавяне на 150 mL метанол, последван от 20 mL вода. Гъстата утайка се охлажда в продължение на една нощ до 0°С и веществото се изолира чрез филтруване, промива се с 100 mL смес 80:20 метанол/вода и след това се изсушава във вакуумна сушилня, давайки 22.7 g (71.4%) от съединение (5) под формата на бледожълто твърдо вещество.

ПРИМЕР 25

Получаване на 2-(индолин-1-ил)бензоена киселина

В 250-милилитрова колба се прибавят индолин (5 g, 42.0 mmol), 2-флуоробензоена киселина (6.2 g, 44.1 mmol) и THF (140 mL). Към получения разтвор на две порции за 5 минути се прибавя литиев амид (2.0 g, 88.2 mmol). Сместа се загрява до 50°С под азот в продължение на около 4 часа, след което се охлажда до стайна температура. Реакционната смес се гаси с вода (25 mL), концентрирана НС1 (10 mL) и mpem-BuOMe (25 mL). Водният слой се отстранява, а органичният слой се промива с вода (25 mL). След отстраняване на разтворителя във вакуум полученото жълто твърдо вещество се разтваря в изопропилалкохол (40 mL) при 65°С и се прибавя бавно вода (48

109 • ft · ·

mL). След бавно охлаждане до 3°С продуктът се филтрува и се промива с 40% изопропил алкохол във вода (2x10 mL). Белезникавото твърдо вещество се изсушава във вакуумна сушилня при около 50°С, давайки 7.9 g (79% добив) 2-(индолин-1-ил)бензоена киселина.

ПРИМЕР 26

Получаване на 2-(дифениламино)бензоена киселина

В 250-милилитрова колба се прибавят дифениламин (5 g, 29.5 mmol), 2-флуоробензоена киселина (4.3 g, 30.7 mmol) и THF (100 mL). Към този разтвор на две порции за 5 минути се прибавя литиев амид (1.4 g, 61.0 mmol). Получената смес се загрява до 60°С под азот в продължение на около 72 часа, след което се охлажда до стайна температура. Реакционната смес се гаси с вода (25 mL), концентрирана HCI (5 mL) и mpe/u-BuOMe (25 mL). Водният слой се отстранява, а органичният слой се промива с вода (25 mL). След отстраняване на разтворителя във вакуум полученият продукт се разтваря в етилацетат (100 mL) и оставащият воден слой се отделя. Разтворителят се отстранява във вакуум и мокрото твърдо вещество се разтваря при 70°С в изопропилалкохол (70 mL). След бавно охлаждане до -10°С продуктът се филтрува и се промива с изопропилалкохол (10 mL). Светложълтото твърдо вещество се изсушава във вакуумна сушилня при около 50°С, давайки 5.8 g (68% добив) 2-(дифениламино)бензоена киселина.

ПРИМЕР 27

Получаване на М-циклопропилметилокси-2-(4-йодо-2-мешилфенил110 ···· · · ·· · · ·· • · · · · · · • · · · · · · ··· · ··· · · ·· ···· ···· • · · · ·· *· · · амино)-3,4,5-трифлуоробензамид

.nh₂ облодънна колба, снабдена тригърла

Ph₂POCl NMM, THF

бъркалка и с

нискотемпературен термометър, в азотна атмосфера се разтваря 2-(4йодо-2-метиламино)-3,4,5-трифлуоробензоена киселина (2.00 g, 4.91 mmol) в сух THF (10 mL). Прибавя се N-метилморфолин (NMM,

1.1 mL, 9.82 mmol) и съдържанието на колбата се охлажда до -20°С.

Във втора облодънна колба, снабдена с бъркалка и нискотемпературен термометър, в азотна атмосфера се получава разтвор на дифенилфосфонов хлорид (DPPC1, 1.03 mL, 5.40 mmol) в сух THF (2 mL), охлажда се до -20°С и през тръбичка се прехвърля в първата колба. Сместа се оставя на разбъркване при тази температура в продължение на 15 минути и след това се прибавя разтвор на Оциклопропилметилхидроксиламин (0.47 g, 5.40 mmol) в сух THF (2 mL). Сместа се разбърква в продължение на 1.5 часа при -20°С и се оставя да се затопли до температурата на околната среда в продължение на една нощ. Разтворителят се отстранява под вакуум, а остатъкът се смесва с етилацетат (50 mL). Органичната фаза се промива с луга (20 mL), с 1 М воден разтвор на KHSO₄ (20 mL), с наситен воден разтвор на NaHCO₃ (2 х 20 mL) и с луга (20 mL) и се изсушава над MgSO₄. Разтворителят се отстранява под вакуум, а остатъкът се хроматографира върху силикагел (елуент: СН₂С1₂), давайки 2.15 g (92%) М-циклопропилметилокси-2-(4-йодо-2метилфенил-амино)-3,4,5-трифлуоробензамид под формата на жълто твърдо вещество.

Ill • · · · · · ···· ·· • · · · · · • · · · · · • · · · · · · · • · · · · · · ·

ПРИМЕР 28

2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-3,4-дифлуоробензоена киселина

В продухана с инертен газ тригърла облодънна колба, снабдена с механична бъркалка и обратен хладник, се разтварят ДЗД-. трифлуоробензоена киселина (37.57 g, 213.4 mmol) и 2-флуоро-4йодоанилин (50.57 g, 213.4 mmol) в сух ацетонитрил (740 mL). След това на малки порции за 15 минути се прибавя литиев амид (19.59 g, 853.46 mmol) и получената суспензия се загрява при кипене в продължение на 1 час, през което време цветът преминава от сиворозов в тъмнозелен. Колбата се поставя на ледено-водна баня и реакционната смес се гаси с концентрирана НС1 до pH 1. Прибавя се вода (2 L) и полученото твърдо вещество се филтрува, промива се с вода (2 х500 mL) и се изсушава във вакуумна сушилня за 18 часа при 50°С. Така полученото твърдо вещество се разпрашава с СН₂С1₂ (500 mL), филтрува се, промива се с пресен СН₂С1₂ (2 х 100 mL) и се изсушава във вакуумна сушилня при 50°С за 24 часа, давайки 55.8 g (66%) 2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-3,4-дифлуоробензоена киселина под формата на светлокафяво твърдо вещество; температура на топене 199-201°С.

Резултатите от примери 11-28, изразени като добиви в проценти, се намират в самите примери.

За получаването на съединенията от примери 25-39 и подготовки 3-8 са използвани три допълнителни изпълнения на Метод А, Метод В или Метод С, а именно Метод А1, Методи В1 и В2 и Метод С1 съответно. При Метод А1 - процедура в два съда, в първата колба към разтвор на съединение с формула (В), където Z е СООН (1 молеквивалент) в непротонен разтворител, например тетрахидрофуран (THF) при около -78°С се прибавя база (1 молеквивалент). Във втората колба базата (2 молеквивалента) се прибавя към разтвор на съединение с формула (А) (1 молеквивалент)

112 • · · · · • · · · · · · • · · · · в непротонен разтворител, например THF при около -78°С. Съдържанието на първата колба се прехвърля във втората колба и получената смес се оставя да се затопли или се затопля в продължение на една нощ до температура, например като температурата на околната среда, за да се даде възможност на реакцията да се развие подходящо преди да бъде обработена реакционната смес.

При Метод В1 - процедура в един съд, двете съединения съединение с формула (В), в което Ζ е СООН (1 молеквивалент) и съединение с формула (А) (1 молеквивалент) се разтварят в непротонен разтворител, например като THF, сместа се охлажда до около -78°С и се прибавя база. Сместа се оставя да се затопли или се затопля в продължение на една нощ до температура, например като температурата на околната среда, за да се даде възможност на реакцията да се развие подходящо преди да бъде обработена реакционната смес.

При Метод В2 двете съединения - съединение с формула (В), в което Ζ е СООН (1 молеквивалент) и съединение с формула (А) (1 молеквивалент) се разтварят в непротонен разтворител, например като THF, сместа се охлажда от около -20°С до около 0°С и се прибавя база (3 молеквивалента). Сместа се затопля в продължение на една нощ до температура например 40°С-50°С, за да се даде възможност на реакцията да се развие подходящо преди да бъде обработена реакционната смес.

При Метод С1, който също е процедура в два съда, в първата колба се приготвя разтвор на съединение с формула (В), където Ζ е СООН (1 молеквивалент) в непротонен разтворител, например тетрахидрофуран (THF) при около -78°С. Във втората колба към разтвор на съединение с формула (А) (1 молеквивалент) в непротонен разтворител, например THF при около -78°С се прибавя база (3 молеквивалента). Съдържанието на първата колба се прехвърля във

113 • · · · · · ♦ ···· ···· · • ···· ···· • · · · · · · ·* втората колба и получената смес се оставя да се затопли или се затопля в продължение на една нощ до температура, например като температурата на околната среда, за да се даде възможност на реакцията да се развие подходящо преди да бъде обработена ω л *” реакционната смес.

В Таблица 3 по-долу са показани допълнителни примери 29 и 30, означени с номерата на примерите в колоната с надпис Пр. No. В колоната с надпис Добив (%) са показани резултатите като добив от съединение с формула I в проценти. Реагентите са съединение с формула (А) и съединение с формула (В), които са показани в колоните с надписи съответно (А) и (B). Базата и използваният метод са показани в колоните с надписи съответно База и Метод. Ако не е отбелязано друго, са използвани три (3) молеквивалента база.

Таблица 3

(А)

СООН

F

База	Метод	Добив (%)
LDA	В1	28
NaH	В1	ND(f)

ПРИМЕР 31

XX

СН₃ СООН tS хх

2- (N-MemuA-N-фениламино) -бензоена киселина

В 250-милилитрова колба се прибавят N-метиланилин (3.75g,

114 ···· ·· ···· ·β ···· • · · · · · · • · · · · · · ···· · · · · · • · ·· ·· · * · ·

35.0 mmol), 2-флуоробензоена киселина (5.1g, 36.8 mmol) и THF (115 mL). Към този разтвор на две порции за 5 минути се прибавя литиев амид (1.7g, 73.5 mmol). Сместа се загрява до 50°С под азот в продължение на около 3.5 часа, след което се охлажда до стайна температура. Реакционната смес се гаси с вода (25 mL), с конц. НС1 (10 mL) и МТВЕ (25 mL). Водният слой се отстранява и органичният слой се промива с вода (25 mL). След отстраняване на разтворителя във вакуум, полученият продукт се разтваря при 70°С в изопропилалкохол (25 mL). Прибавя се вода (10 mL) и след бавно охлаждане до -10°С полученият продукт се филтрува и се промива със смес 4:6 изопропилалкохол:вода (10 mL). Полученото жълто твърдо вещество се изсушава във вакуумна сушилня при около 50°С, давайки 6.9 g (87% добив) 2-(М-метил-Г<-фениламино)-бензоена киселина; температура на топене 105-106°С.

ПРИМЕР 32

2- {4- [3- (3,4-Дихлорофенил) -пропил] -фениламино } -бензоена киселина

В продухана с инертен газ колба, съдържаща 7.1 g (25 mmol) 4-[3-(3,4-дихлорофенил)пропил]анилин, 3.6 g (26 mmol) 2флуоробензоена киселина и 70 mL THF се прибавят 2.0 g (87 mmol) прахообразен литиев амид. Реакционната смес се загрява при 55°С в продължение на 6 часа, след което се охлажда до стайна температура и се гаси чрез прибавяне на вода и воден разтвор на солна киселина. Слоевете се разделят, горният слой се концентрира във вакуум и твърдото вещество изкристализира от ацетон и вода. Твърдото вещество се отделя чрез филтруване, утайката на филтъра се промива със смес ацетон/вода и се изсушава във вакуумна сушилня, давайки 7 • · ··

115 g (70% добив) 2-{(4-[3-(3,4-дихлорофенил)-пропил]-фениламино}бензоена киселина под формата на светложълто твърдо вещество; температура на топене 133°С.

В Таблица 4 по-долу са показани допълнителни примери 30-35, означени с номерата на примерите в колоната с надпис Пр. No. В колоната с надпис Добив (%) са показани резултатите като добив от съединение с формула I в проценти. Реагентите са съединение с формула (А) и съединение с формула (В), които са показани в колоните с надписи съответно (А) и (B). Базата и използваният метод са показани в колоните с надписи съответно База и Метод. Ако не е отбелязано друго, са използвани три (3) молеквивалента база.

Таблица 4

Пр. № (А)	(В)	База	Метод	Добив
33 h2n	СООН I	LiHMDS	В2	76с

LiHMDS

СООН н

В2 • ·

116 ····

LiHMDS

Cl 99^d

Данните в Таблици 1-4 са взети от неоптимизирани експерименти. Очаква се при оптимизиране на условията количеството на продукта да нарастне. Записът ND означава, че не се открива продукт. Това не означава, че при използване на метода от настоящето изобретение не може да се получи продукт. По-скоро такъв запис означава, че при използваните специфични реакционни условия количеството на продукта е по-малко от границите за откриване или просто не е определено.

С горните примери е показано, че последователното прилагане на метода от пример 1 и използването на литиевия амид от примери 11 и 12 по-горе учудващо повишава добива на метода от изобретението.

Въпреки че методът от настоящето изобретение обикновено предлага висока селективност за орто-присъединяване пред параприсъединяване, получаването на 2-(4-йодо-2-метилфениламино)-

3.4.5- трифлуоробензоена киселина от 4-йодо-2-метиланилин и

2.3.4.5- тетрафлуоробензоена киселина в THF обикновено дава смеси от желаното съединение и пара-заместения региоизомер, а именно 4(4-йодо-2-метилфениламино)-2,3,5-трифлуоробензоена киселина. Смесите са трудни за разделяне. Както е показано в пример 22, етап (а) използването на смес от около 1 част THF и около 1 част ацетонитрил дава желания opmo-заместен продукт без онечистване от

117 ···· ·· ···· ·· ···· • · · · · · · • · · · · · · ·«·· ···· · ·· · · · · ···· • · · · · · ·· ·· съответния иярл-заместен региоизомер.

В метода от настоящето изобретение хидрид на метален катион от I група и амид на метален катион от I група пред бис(триалкилсилил)амиди на метален катион от I група и метален катион от II група са предпочитани бази за получаването на съединение с формула I, в която съединението с формула I е както е дефинирано по-горе с това изключение, че Ζ е СООН или СООМ, където М е метален катион от I група или метален катион от II подгрупа. За постигане на най-добри резултати базите като литиев хексаметилдисилазид трябва да бъдат предварително подготвени, тъй като с времето базите бавно се разлагат и достъпните по търговски път материали обикновено не са чисти. Още по-важно, бази като литиев хексаметилдисилазид трябва да бъдат прибавяни постепенно, за да се избегне образуването на реактивно бензеново междинно съединение. Споменатото бензеново междинно съединение се наблюдава например когато 3 молеквивалента LiHMDS се прибавят наведнъж към реакционната смес от метода на изобретението.

Базите хидрид на метален катион от I група и амид на метален катион от I група са твърди вещества, които могат да бъдат прибавени към реакционната смес наведнъж и въпреки това да дадат добри резултати. Тъй като базите са твърди, количеството база в контакт с реагентите се контролира по скоростта на разтваряне на базата и/или ограничената повърхностна площ на контакт на реагентите с твърдите частички на базата. Освен това хидридите на метален катион от I група и амидите на метален катион от I група не трябва да бъдат предварително подготвени преди употреба. Предимствата на базите хидрид на метален катион от I група и амид на метален катион от I група пред бис(триалкилсилил)амидите на метален катион от I група и метален катион от II група при получаването на съединение с формула I, в която съединението с формула I е както е дефинирано по-горе с това изключение, че Z е

II · · · ·

118

COOH или COOM, където M е метален катион от I група или метален катион от II подгрупа са важни за задоволителното производство в промишлен машаб.

Друго предимство на метода от настоящето изобрдтение_ллежи в откриването на качествени активиращи карбоксилната киселина реагенти за свързването на съединение с формула I, както е описано по-горе, с това изключение, че Ζ е СООН или СООМ, където М е метален катион от I група или метален катион от II подгрупа, със съединение с формула II, III или IV, всяко както е описано по-горе, давайки продукт, който е съединение с формула I, където Ζ е COOR¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷ или -C(O)N(R¹⁸)R¹⁹, където R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ са както са дефинирани по-горе. Свързването, за което се използва бромо-трис(пиролидино)фосфониев хексафлуорофосфат (РуВгОР) обикновено дава продукти с ниски добиви и пречистването на получения продукт е трудно. Методът от настоящето изобретение използва активиращи карбоксилната киселина реагенти, по-специално като тионилхлорид, DPPC1 или EDC. Тези реагенти дават продукт с висок добив. Освен това получените продукти обикновено са лесни за пречистване. Още повече, цената на активиращите карбоксилната киселина реагенти, използвани в настоящето изобретение обикновено е по-ниска от цената на бромо-трис(пиролидино)фосфониевия хексафлуорофосфат (РуВгОР). Тези предимства са важни за задоволителното производство в промишлен машаб.

Claims (12)

1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

   1. Метод за синтез на съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол, където:

   R¹ е водород, алкил, алкокси или арил;

   R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ са поотделно независимо избрани от: водород, хало, алкил, арил, хетероциклена група, халоалкил, алкокси, нитро,

   CN,

   -(O)_m-(CH₂)_n-R¹¹ или

   -[N(H)]_m-(CH2)_n-Rⁿ, където m, η и R¹¹ са както са дефинирани по-горе, или всеки два заместителя, избрани от R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, 7 8 9 10

   R , R , R и R , които са свързани със съседни пръстенни въглеродни атоми, могат да бъдат взети заедно със самите съседни пръстенни въглеродни атоми, образувайки арил, хетероарил,

   120 j, : · : :. : · :

   ··· ·· ·· ·· « хетероциклена група или циклоалкил с от 4 до 7 пръстенни атома общо, или R¹ и R⁶ могат да бъдат взети заедно с азотния атом, към който R¹ е прикачен, въглеродния атом? към който R⁶ е прикачен, и въглеродния атом, съседен на споменатия азотен атом, към който R¹ е прикачен, и споменатия въглероден атом, към който R⁶ е прикачен, образувайки 5-членен или 6-членен ароматен или дихидроароматен пръстен, съдържащ въглеродни атоми и 1 или 2 азотни атома;

   R¹¹ е водород, хидрокси, -СО₂Н или N(R¹²)R¹³,

   12 13

   R и R са поотделно независимо водород или алкил или 12 13

   R и R са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 3- до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил;

   m е цяло число 0 или 1;

   η е цяло число, избрано от 0,1, 2, 3,4; и

   Ζ е СООН, СООМ, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷,

   -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, NO₂ или CN, където

   M е метален катион от I група или метален катион от II подгрупа, π 15

   R е алкил, алкенил, алкинил, арил или хетероциклена група и R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ са поотделно независимо избрани от водород, алкил, алкенил, фенил и бензил, или

   16 17

   R и R са взети заедно с азотния атом, към който са • ο · ft • ft·· * ft ft ft ft · прикачени, образувайки 3- до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и NR¹⁴, където R¹⁴ е

   121 водород или алкил;

   характеризиращ се с това, че се състои във взаимодействие на съединение с формула (А) (А)

   1 6 7 8 9 10 в която R¹,R°,R^/,R°,R^>hR^1u са както са дефинирани по-горе, със съединение с формула (В) (В) в която Z, R²,R³,R⁴hR⁵ са както са дефинирани по-горе и X е хало или О-LG, където LG е SO2R²⁰ или P(=O)(OR²⁰)2, г»20 където R е алкил или арил, евентуално в разтворител и в присъствието на от около 1 молеквивалент до около 10 молеквивалента база, където базата е избрана от: хидрид на метален катион от I група или хидрид на метален катион от II група, в това число литиев хидрид, натриев хидрид, калиев хидрид и калциев хидрид, диалкиламид на метален катион от I група или ···· «* ··♦· ···· • > · · • · · • a · · * • е ♦ · · «· ·· диалкиламид на метален катион от II група, в това число литиев диизопропиламид, амид на метален катион от I група или амид на метален катион от II група, в това число литиев амид, натриев амид, калиев амид и алкоксид на метален катион от I група или алкоксид на метален катион от II група, в това число натриев етоксид, калиев /щ/еш-бутоксид и магнезиев етоксид, за време и при температура, достатъчни да се получи съединение с формула I.
2. 2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че базата е избрана от: литиев диизопропиламид, литиев хидрид, натриев хидрид, калиев хидрид, литиев амид, натриев амид, калиев амид, натриев метоксид, натриев етоксид и калиев третбутоксид.
3. 3. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че базата е избрана от литиев хидрид, натриев хидрид и калиев хидрид.
4. 4. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че базата е литиев хидрид.
5. 5. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че базата е избрана от литиев амид, натриев амид и калиев амид.
6. 6. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че базата е литиев амид.
7. 7. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че базата е литиев диизопропиламид.
8. 8. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че базата е избрана от натриев метоксид, натриев етоксид и калиев щрет-бутоксид.

   • · · ·

   123
9. 9. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че първоначално се използват от 1 до 5 молеквивалента база и към реакционната смес след известно време евентуално се прибавят от 0.5 до 4 допълнителни молеквивалента база, където споменатите 0.5 до 4 допълнителни молеквивалента база се прибавят на една порция или се прибавят последователно на неравни или равни порции през неравни или равни интервали от време.
10. 10. Метод съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че споменатите 0.5 до 4 допълнителни молеквивалента база се прибавят последователно към реакционната смес на неравни намаляващи по размер порции.
11. 11. Метод съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че в съединението с формула (В) Z е СООН и първоначално се използват 2 молеквивалента база или Z е СООМ и първоначално се използва 1 молеквивалент база и споменатите 0.5 до 4 допълнителни молеквивалента база се прибавят последователно към реакционната смес на неравни намаляващи по размер порции, както следва: около 0.5 молеквивалента, последвани от около 0.25 молеквивалента, последвани от около 0.13 молеквивалента, последвани от около 0.06 молеквивалента, евентуално последвани от около 0.03 молеквивалента, последвани от около 0.015 молеквивалента.

    - 12. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че R¹ е водород.

    13. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че X е флуоро.

    14. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че X е О-LG, където LG е SO₂CF₃ или Р(=О)(ОСН₂СН₃)₂.

    15. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че R , R ,

    124 ···· ·· ···· · · ··«· • · · · · ·· • · · · · ·· • · · · ··· ·· ·· · · · · ···· ·· ·· ·· ·· tt

    R⁴hR⁵ са поотделно независимо избрани от водород, алкокси, флуоро, хлоро, бромо и йодо.

    16. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че R⁶,

    7 R Q 1Ω < *^в

    R , R°, R и R са поотделно независимо избрани Ът водород,' алкил, флуоро, хлоро, бромо и йодо.

    17. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че Z е СООН или СООМ.

    18. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че R¹ е водород, X е флуоро, R², R³, R⁴ и R⁵ са поотделно независимо избрани от водород, алкокси, флуоро, хлоро, бромо и йодо, R⁶, R , R , R и R са поотделно независимо избрани от водород, метил, флуоро, хлоро, бромо и йодо и Z е СООН или СООМ.

    19. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че участва разтворител и разтворителят включва ацетонитрил, тетрахидрофуран, 1,2-диетоксиетан, 2,2-диметоксипропан, 1,2диметоксипропан, диетилетер, диоксан или метил третбутилетер.

    20. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че участва разтворител и разтворителят включва тетрахидрофуран или ацетонитрил.

    21. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че участва разтворител и разтворителят включва смес от около 1 обемна част ацетонитрил и около 1 обемна част тетрахидрофуран до около 5 обемни части ацетонитрил и около 1 обемна част тетрахидрофуран.

    22. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че при прибавяне на базата реакционната смес е с температура от -78°С до 150°С.

    23. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединението с формула I е съединение с формула 1а

    125 la или негова фармацевтично приемлива сол,

    A о където R е хало или метил, R е бромо или йодо и Ζ е СООН, СООМ, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, NO₂ или CN, където

    M е метален катион от I група или метален катион от II подгрупа,

    R^b е алкил, алкенил, алкинил, арил или хетероциклена група и

    R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸hR¹⁹ са поотделно независимо избрани от водород, алкил, алкенил, фенил и бензил или

    R и R са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 3- до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил.

    24. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединението с формула I е съединение с формула lb

    126 или негова фармацевтично приемлива сол,

    6 я където R е хало или метил, R е бромо или йодо и Z е СООН,

    СООМ, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, NO₂ или CN, където

    M е метален катион от I група или метален катион от II подгрупа,

    R¹⁵ е алкил, алкенил, алкинил, арил или хетероциклена група и

    R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ са поотделно независимо избрани от водород, алкил, алкенил, фенил и бензил или

    16 17

    R и R са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 3- до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил.

    25. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединението с формула I е съединение с формула Id

    R⁶ Ζ

    F • · · · ·· « · ··

    127 или негова фармацевтично приемлива сол, £ Q където R е хало или метил, R е бромо или йодо и Z е СООН,

    СООМ, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷,

    -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, NO₂ или CN, където ^ω ·’ ’

    M е метален катион от I група или метален катион от II подгрупа,

    R е алкил, алкенил, алкинил, арил или хетероциклена група и

    R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ са поотделно независимо избрани от водород, алкил, алкенил, фенил и бензил или

    R и R са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 3- до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил.

    26. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединението с формула I е съединение с формула 1с2

    С1

    F

    1с2 или негова фармацевтично приемлива сол,

    6 R където R е хало или метил, R е бромо или йодо и Ζ е СООН,

    СООМ, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, NO₂ или CN, където

    M е метален катион от I група или метален катион от II подгрупа, • · · ·

    128

    R¹⁵ е алкил, алкенил, алкинил, арил или хетероциклена група и

    R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ са поотделно независимо избрани от водород, алкил, алкенил, фенил и бензил» или ··

    1 £ 1 *7

    R и R са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 3- до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил.

    27. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединението с формула I е съединение с формула Id

    R⁶ Z

    F или негова фармацевтично приемлива сол, където R е хало или метил, R е бромо или йодо и Z е СООН, СООМ, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, NO₂ или CN, където

    M е метален катион от I група или метален катион от II подгрупа,

    R¹⁵ е алкил, алкенил, алкинил, арил или хетероциклена група и

    R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸hR¹⁹ са поотделно независимо избрани от водород, алкил, алкенил, фенил и бензил или

    1А 17

    R и R са взети заедно с азотния атом, към който са • · · ·

    129 • · · · · · ···· ···· · * ···· ···· •· ·· ·· ·· прикачени, образувайки 3- до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил.

    28. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединението с формула I е съединение с формула или негова фармацевтично приемлива сол.

    29. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединението с формула I е съединение с формула или негова фармацевтично приемлива сол.

    30. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединението с формула I е съединение с формула или негова фармацевтично приемлива сол.

    31. Метод съгласно всяка една претенция от 1 до 22, характеризиращ се с това, че съединението с формула I е съединение с формула или негова фармацевтично приемлива сол.

    Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединението с формула I е съединение с формула или негова фармацевтично приемлива сол.

    33. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединението с формула I е съединение с формула или негова фармацевтично приемлива сол.

    34. Метод съгласно всяка претенция от 1 до 22, характеризиращ се с това, че съединението с формула I е съединение с формула • · · ·

    131 или негова фармацевтично приемлива сол.

    35. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединението е формула I е съединение с формула или негова фармацевтично приемлива сол.

    36. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се е това, че съединението е формула I е съединение е формула

    СО₂Н _тт I ² н rY^N/ ΓΊ '~~N Cl

    или негова фармацевтично приемлива сол.

    37. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се е това, че съединението с формула I е съединение е формула

    132 или негова фармацевтично приемлива сол.

    38. Метод за синтез на съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол, където:

    R¹ е водород, алкил, алкокси или арил;

    R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ са поотделно независимо избрани от:

    водород, хало, алкил, арил, хетероциклена група, халоалкил, алкокси, нитро,

    CN,

    133

    -(O)_m-(CH₂)_n-R^u или

    -[bKH^CHA-R¹¹, където m, n и R¹¹ са както са дефинирани по-долу, или всеки два заместителя избрани от R², R³, R^, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰, които са свързани със съседни пръстенни въглеродни атоми, могат да бъдат взети заедно със самите съседни пръстенни въглеродни атоми, образувайки арил, хетероарил, хетероциклена група или циклоалкил с от 4 до 7 пръстенни атома общо, или R¹ и R⁶ могат да бъдат взети заедно с азотния атом, към който R¹ е прикачен, въглеродния атом, към който R⁶ е прикачен, и въглеродния атом, съседен на споменатия азотен атом, към който R¹ е прикачен, и споменатия въглероден атом, към който R⁶ е прикачен, образувайки 5-членен или 6-членен ароматен или дихидроароматен пръстен, съдържащ въглеродни атоми и 1 или 2 азотни атома;

    R¹¹ е водород, хидрокси, -СО₂Н или N(R¹²)R¹³, R¹² и R¹³ са поотделно независимо водород или алкил 12 13 или R и R са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 3- до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил;

    ш е цяло число 0 или 1;

    η е цяло число, избрано от 0,1,2,3,4; и • * »·

    Z е COOH, COOM, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, NO₂ или CN, където M е метален катион от група I или подгрупа II, R¹⁵ е алкил, алкенил, алкинил, арил или хетероциклена група и R¹⁶, R¹⁷, R·^1,8 и R¹⁹ са· поотделно независимо избрани от водород, алкил, алкенил, фенил и бензил или

    1 г 17

    R и R са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 3- до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил;

    характеризиращ се с това, че се състои във взаимодействие на съединение с формула (А) (А) където R¹ и R⁶ - R¹⁰ са както са дефинирани по-горе, със съединение с формула (В)

    Z където Z е COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷,

    -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, NO₂ или CN и R²-R⁵ и R¹⁵-R¹⁹ са както са • · · ·

    20 дефинирани по-горе и X е хало или О-LG, където LG е SO₂R или P(=O)(OR²⁰)₂, където R²⁰ е алкил или арил, евентуално в разтворител и в присъствието на от около 1 молеквивалент до около 10 молеквивалента база, където базата е избрана от: бис(триалкилсилил)амид на метален катион от I група или бис(триалкилсилил)амид на метален катион от група II, в това число литиев бис(триметил силил) амид, натриев бис(триметилсилил) амид или калиев бис(триметилсилил)амид, за време и при температура, достатъчни да се получи съединение с формула I.

    Метод съгласно претенция 38, характеризиращ се с това, че базата е избрана от: литиев бис(триметилсилил)амид, натриев бис(триметилсилил)амид и калиев бис(триметилсилил)амид.

    Метод съгласно претенция 38, характеризиращ се с това, че базата е литиев бис(триметилсилил) амид.

    41. Метод съгласно претенция 38, характеризиращ се с това, че първоначално се използват от 1 до 5 молеквивалента база и след известно време към реакционната смес се прибавят евентуално от 0.5 до 4 допълнителни молеквивалента база, £ където споменатите 0.5 до 4 допълнителни молеквивалента база се прибавят на една порция или се прибавят последователно на неравни или равни порции през неравни или равни интервали от време.

    42. Метод съгласно претенция 41, характеризиращ се с това, че споменатите 0.5 до 4 допълнителни молеквивалента база се прибавят последователно към реакционната смес на неравни намаляващи по размер порции.

    43. Метод съгласно претенция 38, характеризиращ се с това, че R¹ е водород.

    44. Метод съгласно претенция 38, характеризиращ се с това, че X е • · ♦ · • · · · • · · · · • · · ¢6. ·; · • · · · · флуоро.

    45. Метод съгласно претенция 38, характеризиращ се с това, че X е О-LG, където LG е SO₂CF₃ или Р(=О)(ОСН₂СН₃)₂.

    46. Метод съгласно претенция 38, характеризиращ се с топа, че R², R³, R⁴ и R⁵ са поотделно независимо избрани от водород, алкокси, флуоро, хлоро, бромо и йодо.

    6 7 R Q 1П

    47. Метод съгласно претенция 38, където R , R , R , R и R са поотделно независимо избрани от водород, алкил, флуоро, хлоро, бромо и йодо.

    48. Метод съгласно претенция 38, където Z е -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, където R¹⁸ и R¹⁹ са поотделно независимо избрани от водород, алкил, алкенил, фенил и бензил.

    49. Метод съгласно претенция 38, характеризиращ се с това, че R¹ е водород, X е флуоро, R², R³, R⁴ и R⁵ са поотделно независимо избрани от водород, алкокси, флуоро, хлоро, бромо и йодо, R⁶, R , R , R и R са поотделно независимо избрани от водород, метил, флуоро, хлоро, бромо и йодо и Z е -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, където R¹⁸ и R¹⁹ са поотделно независимо избрани от водород, алкил, алкенил, фенил и бензил.

    50. Метод съгласно претенция 38, характеризиращ се с това, че участва разтворител и разтворителят включва ацетонитрил, тетрахидрофуран, 1,2-диетоксиетан, 2,2-диметоксипропан, 1,2диметоксипропан, диетилетер, диоксан или метил третбутилетер.

    51. Метод съгласно претенция 38, характеризиращ се с това, че участва разтворител и разтворителят включва тетрахидрофуран или ацетонитрил.

    • · • · · ·

    52. Метод съгласно претенция 38, характеризиращ се с това, че участва разтворител и разтворителят включва смес от около 1 обемна част ацетонитрил и около 1 обемна част тетрахидрофуран до около 5 обемни части ацетонитрил и около 1 обемна част тетрахидрофуран.

    53. Метод съгласно претенция 38, характеризиращ се с това, че при прибавяне на базата реакционната смес е с температура от -78°С до 150°С.

    54. Метод съгласно претенция 38, характеризиращ се с това, че съединението с формула I е съединение с формула 1а

    1а или негова фармацевтично приемлива сол, го 15 където R е хало или метил, R е бромо или йодо и Z е COOR ,

    -C(O)R¹⁵, -C(O.)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, NO₂ или CN, където

    R е алкил, алкенил, алкинил, арил или хетероциклена група и

    R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ са поотделно независимо избрани от водород, алкил, алкенил, фенил и бензил или

    1А 17

    R и R са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 3- до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и • · ft ·

    133 .

    • · • · · · · • · ···· • · • ·

    NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил.

    55. Метод съгласно претенция 38, характеризиращ се с това, че съединението с формула I е съединение с формула lb lb или негова фармацевтично приемлива сол,

    А Я 15 където R е хало или метил, R е бромо или йодо и Z е COOR ,

    -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷ -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, NO₂ или CN, където

    R¹⁵ е алкил, алкенил, алкинил, арил или хетероциклена група и

    R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ са поотделно независимо избрани от водород, алкил, алкенил, фенил и бензил, или

    1А 17

    R и R са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 3- до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил. ·

    56. Метод съгласно претенция 38, характеризиращ се с това, че съединението с формула I е съединение с формула Icl

    F или негова фармацевтично приемлива сол,

    6 8 където R е хало или метил, R е бромо или йодо и Z е COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, NO₂ илиCN,където

    R¹⁵ е алкил, алкенил, алкинил, арил или хетероциклена група и

    16 17 1819

    R , R , R и R са поотделно независимо избрани от водород, алкил, алкенил, фенил и бензил, или

    1617

    R и R са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 3- до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил.

    57. Метод съгласно претенция 38, характеризиращ се с това, че съединението с формула I е съединение с формула 1с2 или негова фармацевтично приемлива сол, където R е хало или метил, R е бромо или йодо и Z е COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, NO₂ или CN, където

    R¹⁵ е алкил, алкенил, алкинил, арил или хетероциклена група и R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ са поотделно независимо избрани от водород, алкил, алкенил, фенил и бензил • · · · • · • · ♦ ·

    1А17

    R и R са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 3- до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни а^оми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и

    NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил.

    58. Метод съгласно претенция 38, характеризиращ се с това, че съединението с формула I е съединение с формула Id • · ·

    140*. .

    ··· ·· ····*,.* · * · · • ·· ♦·a a

    ИЛИ

    F или негова фармацевтично приемлива сол,

    AQ където R е хало или метил, R е бромо или йодо и Z е COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, NO₂ или CN, където

    R¹⁵ е алкил, алкенил, алкинил, арил или хетероциклена група и

    16 17 18 19

    R , R , R и R¹’ са поотделно независимо избрани от водород, алкил, алкенил, фенил и бензил или

    1А 17

    R и R са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 3- до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил.

    59. Метод съгласно всяка претенция от 38 до 53, характеризиращ се с това, че съединението с формула I е съединение с формула ···· ·· ···· или негова фармацевтично приемлива сол.

    60. Метод съгласно претенция 38, характеризиращ ее с това, че допълнително включва хидролизиране на съединение с формула I, в която Z е COOR¹⁵, където R¹⁵ е алкил, алкенил, алкинил, арил или хетероциклена група до получаване на съединение с формула Id2

    Id2 или негова фармацевтично приемлива сол, • където:

    ' R¹ е водород, алкил, алкокси или арил;

    R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ са поотделно независимо избрани от:

    водород, хало, алкил, арил,

    • · · · · ·· · ;;·?···· ·. ··,, 142 ·. . • · · • · · · · ·*·· · · · *· ·*·· ··· · _л ···· · · · · · · ···· ·· ·· ·· хетероциклена група, халоалкил, алкокси, нитро, CN, Л А -(OVtCfyVR¹¹, или -[N(H)]_m-(CH₂)_n-R¹', където m, η и R¹¹ са както са

    дефинирани по-долу или всеки два заместителя, избрани от R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, 7 8 9 10

    R , R , R и R , които са свързани със съседни пръстенни въглеродни атоми, могат да бъдат взети заедно със самите съседни пръстенни въглеродни атоми, образувайки арил, хетероарил, хетероциклена група или циклоалкил с от 4 до 7 пръстенни атома общо, или R¹ и R⁶ могат да бъдат взети заедно с азотния атом, към който R¹ е прикачен, въглеродния атом, към който R⁶ е прикачен, и въглеродния атом, съседен на споменатия азотен атом, към който R¹ е прикачен, и споменатия въглероден атом, към който R⁶ е прикачен, образувайки 5-членен или 6-членен ароматен или дихидроароматен пръстен, съдържащ въглеродни атоми и 1 или 2 азотни атома;

    R¹¹ е водород, хидрокси, -СО₂Н или N(R¹²)R¹³,
12. 12 13

    R и R са поотделно независимо водород или алкил или R и R са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 3- до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми • · · · и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил;

    m е цяло число 0 или 1; и η е цяло число, избрано от 0,1,2,3,4. _ь, .· “

    61. Метод съгласно претенция 60, характеризиращ се с това, че съединението с формула Id2 е съединение с формула или негова фармацевтично приемлива сол.

    62. Метод съгласно претенция 60, характеризиращ се с това, че съединението с формула Id2 е съединение с формула или негова фармацевтично приемлива сол.

    63. Метод съгласно претенция 60, характеризиращ се с това, че съединението с формула Id2, е съединение с формула или негова фармацевтично приемлива сол.

    64. Метод съгласно претенция 60, характеризиращ се с това, че съединението с формула Id2 е съединение с формула • · · · • · · · или негова фармацевтично приемлива сол.

    65. Метод съгласно претенция 60, характеризиращ се с това, че съединението с формула Id2 е съединение с формула или негова фармацевтично приемлива сол.

    66. Метод съгласно претенция 60, характеризиращ се с това, че съединението с формула Id2 е съединение с формула или негова фармацевтично приемлива сол.

    67. Метод съгласно претенция 60, характеризиращ се с това, че съединението с формула Id2 е съединение с формула ir) или негова фармацевтично приемлива сол.

    68. Метод съгласно претенция 60, характеризиращ се с това, че съединението с формула Id2 е съединение с формула или негова фармацевтично приемлива сол.

    69. Метод съгласно претенция 60, характеризиращ се с това, че съединението с формула Id2 е съединение с формула или негова фармацевтично приемлива сол.

    70. Метод съгласно претенция 60, характеризиращ се с това, че съединението с формула Id2 е съединение с формула ··♦· или негова фармацевтично приемлива сол.

    71. Метод за синтез на съединение с формула 1е или негова фармацевтично приемлива сол, където:

    R¹ е водород, алкил, алкокси или арил;

    R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ са поотделно независимо избрани от:

    водород, хало, алкил, арил, хетероциклена група, халоалкил, алкокси, нитро,

    CN,

    -(COH-CCHWn-R¹¹, или

    -[N(H)]_m-(CH2)_n-Rⁿ, където m, n и R¹¹ са както са дефинирани по-долу или всеки два заместителя избрани от R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰, които

    147 са свързани със съседни пръстенни въглеродни атоми, могат да бъдат взети заедно със самите съседни пръстенни въглеродни атоми, образувайки арил, хетероарил, хетероциклена група или циклоалкил с от 4 до 7 пръстенни атома общо, или

    R¹ и R⁶ могат да бъдат взети заедно с азотния атом, към който R¹ е прикачен, въглеродния атом, към който R⁶ е прикачен, и въглеродния атом, съседен на споменатия азотен атом, към който R¹ е прикачен, и споменатия въглероден атом, към който R⁶ е прикачен, образувайки 5-членен или 6-членен ароматен или дихидроароматен пръстен, съдържащ въглеродни атоми и 1 или 2 азотни атома;

    11 17 11

    R е водород, хидрокси, -СО₂Н или N(R )R ,

    R¹² и R¹³ са поотделно независимо водород или алкил или R¹² и R¹³ са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 3- до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил;

    m е цяло число 0 или 1;

    η е цяло число, избрано от 0, 1, 2, 3, 4; и

    Ζ е COOR¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷ или -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, където

    R¹⁵ е алкил, алкенил, алкинил, арил или хетероциклена ···· · · ···· · · ··«·

    148 група и

    R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ са поотделно независимо избрани от водород, алкил, алкенил, фенил и бензил, или

    16 17

    R и R са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 3- до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил;

    характеризиращ се с това, че включва свързване на съединение с формула If

    R^!

    If където Z е СООН или СООМ, където М е метален катион от I група или метален катион от II подгрупа и R¹, R², R³, R⁴, R⁵,

    6 7 8 9 10

    R , R , R , R и R са както са дефинирани по-горе или когато Z е СООМ, R¹ е евентуално метален катион от I група или метален катион от II подгрупа, със съединение с формула II

    HOR¹⁵

    II където R¹⁵ е както е дефиниран по-горе или негова фармацевтично приемлива сол или със съединение с формула Ш

    HN(R¹⁶)R¹⁷

    III

    149 * · · · » · · ·· • ···· · · · · · • ···· · · · · ··· · · ·· ·· · · ··

    1 ζ12 или негова фармацевтично приемлива сол, където R и R са както са дефинирани по-горе или със съединение с формула IV

    HN(R¹⁸)OR¹⁹ IV ..или негова фармацевтично приемлива сол, където R¹⁸ и R¹⁹ са както са дефинирани по-горе.

    1О

    72. Метод съгласно претенция 71, характеризиращ се с това, че R е водород и R¹⁹ е избран от метил, етил, пропил, изопропил, 1бутил, 2-бутил, 2-метил-проп-1-ил, 1,1-диметилетил, 1-бутен-1ил, 1-бутен-2-ил, 1-бутен-З-ил, 1-бутен-4-ил, 2-бутен-1-ил, 2бутен-2-ил, 1-метилциклопропил, 2-метилциклопропил, 1метилциклобутил, 2-метилциклобутил, 3-метилциклобутил, 1метилциклопентил, 2-метилциклопентил, 3-метилциклопентил, 1-метилциклохексил, 2-метилциклохексил, 3метилциклохексил, 4-метилциклохексил, циклопропилметил, циклопропилдифлуорометил, циклопропилдифлуорометил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклохексилметил, фенил и бензил.

    1 я

    73. Метод съгласно претенция 72, характеризиращ се с това, че R е водород и R е циклопропилметил.

    74. Метод съгласно всяка претенция от 71 до 73, характеризиращ се с това, че съединението с формула I е съединение с формула

    150 или негова фармацевтично приемлива сол.

    75. Метод съгласно претенция 71, характеризиращ се с това, че

    16 17

    R е водород и R е циклопропилметил, 2-циклопропилетил, циклобутилметил, 2-циклобутилетил, циклопентилметил, 2циклопентилетил, циклохексилметил, 2-циклохексилетил, циклопропилдифлуорометил или 2-циклопропил-1, 1дифлуороетил.

    76. Метод съгласно претенция 71 за синтез на съединение с формула Ig или негова фармацевтично приемлива сол, или съединение с формула Ih

    151 или негова фармацевтично приемлива сол или съединение с формула П ¹ 18 , Н CY /N—R⁸ R⁶ I Y или негова фармацевтично приемлива сол, където:

    R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ са поотделно независимо избрани от:

    водород, хало, алкил, арил, хетероциклена група, халоалкил, алкокси, нитро,

    CN,

    -(O)_m-(CH₂)_n-R^u, или

    -[NOTk-fCH^-R¹¹, където m, η и R¹¹ са както са

    152 дефинирани по-долу или всеки два заместителя избрани от R², R³, R⁴,R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰, които са свързани със съседни пръстенни въглеродни атоми, могат да бъдат взети заедно със самите съседни пръстенни въглеродни, атоми, образувайки арил, хетероарил, хетероциклена група или циклоалкил с от 4 до 7 пръстенни атома общо; R¹¹ е водород, хидрокси, -СО₂Н или N(R¹²)R¹³,

    R и R са поотделно независимо водород или алкил или R¹² и R¹³ са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 3- до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил;

    m е цяло число 0 или 1;

    η е цяло число, избрано от 0,1, 2, 3, 4; и г»15

    R е алкил, алкенил, алкинил, арил или хетероциклена група,

    16 17 18 19

    R , _Ri/, _Rw _{и R}iy са поотделно независимо избрани от водород, алкил, алкенил, фенил и бензил, или

    R и R са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 3- до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил, характеризиращ се е това, че включва (а) взаимодействие на киселина, избрана от трифлуорооцетна киселина, трихлорооцетна киселина, минерална киселина, алкилсулфонова • · · ·

    153 киселина и арилсулфонова киселина със съединение с формула Ij

    Ij където R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ са както са дефинирани по-горе,

    М и М^а са поотделно независимо метален катион от I група или метален катион от II подгрупа;

    (b) прибавяне на активиращ карбоксилната киселина реагент към сместа от етап (а) и взаимодействие за време и при температура, достатъчни за получаване на съответното активирано карбоксикиселинно междинно съединение; и (c) прибавяне, евентуално в присъствието на до 10 молеквивалента третичен органичен амин, на реагент, който е избран от:

    съединение с формула II

    HOR¹⁵ П или негова фармацевтично приемлива сол, където R¹⁵ е както е дефиниран по-горе или съединение с формула III

    HN(R¹⁶)R¹⁷ Ш или негова фармацевтично приемлива сол, където R¹⁶ и R¹⁷ са както са дефинирани по-горе или съединение с формула IV

    154

    HN(R¹⁸)OR¹⁹ IV или негова фармацевтично приемлива сол, където R¹⁸ и R¹⁹ са както са дефинирани по-горе, и взаимодействие за време и при температура, достатъчни да се получи съединението' формула съответно Ig, Ih или Ii.

    77. Метод съгласно претенция 76, характеризиращ се с това, че М^а е избран от литиев катион, натриев катион и калиев катион.

    78. Метод съгласно претенция 76, характеризиращ се с това, че М^а е литиев катион.

    79. Метод съгласно претенция 76, характеризиращ се с това, че в етап (а) използваната киселина е трифлуорооцетна киселина, трихлорооцетна киселина, минерална киселина, избрана от НС1, НВг или H₂SO₄, алкилсулфонова киселина, избрана от CH3SO3H и CF3SO3H или арилсулфонова киселина, избрана от фенил-БОзН и ηαρα-толуенсулфонова киселина.

    80. Метод съгласно претенция 76, характеризиращ се с това, че в етап (а) използваната киселина е CH3SO3H.

    81. Метод съгласно претенция 76, характеризиращ се с това, че използваният активиращ карбоксилната киселина реагент в етап (Ь) е избран от: (СОС1)₂, S(O)C1₂, S(O)₂C1₂, Р(О)С1₃, (фенил)₂Р(=О)С1,1,Г-карбонилдиимидазол, трифенилфосфин/ диетилазодикарбоксилат, EDC, EDCI и Ν,Ν'-дициклохексилкарбодиимид.

    82. Метод съгласно претенция 76, характеризиращ се с това, че използваният активиращ карбоксилната киселина реагент в етап (b) е S(O)C1₂.

    83. Метод съгласно претенция 76, характеризиращ се с това, че използваният активиращ карбоксилната киселина реагент в етап • · · · • · • · ♦♦ • · • · ··

    155 ··» · · · · · (b) е (фенил)₂Р(=О)С1.

    84. Метод съгласно претенция 76, характеризиращ се с това, че реактивът, прибавен в етап (с) е О-циклопропилметилхидроксиламин или негова фармацевтично приемлива ,сол<с. киселина.

    85. Метод съгласно всяка претенция от 76 до 84, характеризиращ се с това, че съединението с формула I е съединение с формула или негова фармацевтично приемлива сол.

    86. Метод за синтез на съединение с формула Ik или негова фармацевтично приемлива сол, където:

    R¹ е водород, алкил, алкокси или арил;

    R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ са поотделно независимо избрани от:

    водород,

    156 хало, алкил, арил, хетероциклена група, халоалкил, алкокси, нитро,

    CN, -(OViCH^-R¹¹, или

    -[NfHJla-iCiy-R¹¹, където m, η и R¹¹ са както са дефинирани по-долу или

    2 3 4 5 6 7 8 всеки два заместителя избрани от R , R , R , R , R , R , R ,

    R⁹ и R¹⁰, които са свързани със съседни пръстенни въглеродни атоми, могат да бъдат взети заедно със самите съседни пръстенни въглеродни атоми, образувайки арил, хетероарил, хетероциклена група или циклоалкил с от 4 до 7 пръстенни атома общо или

    R¹ и R⁶ могат да бъдат взети заедно с азотния атом, към който R¹ е прикачен, въглеродния атом, към който R⁶ е прикачен, и въглеродния атом, съседен на споменатия азотен атом, към който R¹ е прикачен, и споменатия въглероден атом, към които R е прикачен, образувайки 5-членен или 6-членен ароматен или дихидроароматен пръстен, съдържащ въглеродни атоми и 1 или 2 азотни атома;

    R¹¹ е водород, хидрокси, -СО₂Н, или N(R¹²)R¹³,

    R¹² и R¹³ са поотделно независимо водород или алкил или R¹² и R¹³ са взети заедно с азотния атом, към който

    157 са прикачени, образувайки 3- до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и

    NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил; _w „ m е цяло число 0 или 1;

    η е цяло число, избрано от 0,1, 2, 3,4; и

    Ζ е COOR¹⁵, където R¹⁵ е алкил, алкенил, алкинил, арил или хетероциклена група;

    характеризиращ се с това, че включва свързване на съединение с формула If в която Z е СООН или СООМ, където М е метален катион от I група или метален катион от II подгрупа и R¹, R², R³, R⁴, R⁵, 6 7 8 9 10

    R , R , R , R и R са както са дефинирани по-горе или когато Z е СООМ, R¹ е евентуално метален катион от I група или метален катион от II подгрупа, със съединение с формула II

    HOR¹⁵ II или негова фармацевтично приемлива сол, където R¹⁵ е както е дефиниран по-горе, евентуално в присъствието на киселинен катализатор;

    или със съединение с формула Hi

    L-R¹⁵

    Hi

    158 • ·· · ·«· · · ···· • · · · · · • · · · · · · · · • ·»·· ···· ·· ·· ·· «е или негова фармацевтично приемлива сол, където R¹⁵ е както е дефиниран по-горе и L е отцепваща се група, избрана от бромо, хлоро, йодо, алкилсулфонилокси и арилсулфонилокси, ацилокси, евентуално в присъствието, на ненуклеофилна база.

    87. Метод за синтез на съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол, където:

    R¹ е водород, алкил, алкокси или арил;

    R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ са поотделно независимо избрани от: водород, хало, алкил, арил, хетероциклена група, халоалкил, алкокси, нитро,

    CN,

    -(O)_m-(CH₂)_n-R^u, или [N(H)]_m-(CH₂)_n-R , където т, и и R¹¹ са както са дефинирани по-долу или всеки два заместителя,

    159 избрани от R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰, които са свързани със съседни пръстенни въглеродни атоми, могат да бъдат взети заедно със самите съседни пръстенни въглеродни атоми, образувайки арии, хетероарил, хетероциклена група или циклоалкил с от 4 до 7 пръстенни атома общо, или R¹ и R⁶ могат да бъдат взети заедно с азотния атом, към който R¹ е прикачен, въглеродния атом, към който R⁶ е прикачен, и въглеродния атом, съседен на споменатия азотен атом, към който R¹ е прикачен, и споменатия въглероден атом, към които R е прикачен, образувайки 5-членен или 6-членен, ароматен или дихидроароматен пръстен, съдържащ въглеродни атоми и 1 или 2 азотни атома;

    11 1713

    R е водород, хидрокси, -СО₂Н или N(R )R ,

    R¹² и R¹³ са поотделно независимо водород или алкил или R¹² и R¹³ са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 3- · до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил;

    m е цяло число 0 или 1;

    η е цяло число, избрано от 0,1,2,3,4; и

    Ζ е СООН, СООМ, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R^W)R¹⁷, -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, NO₂ или CN, където

    M е метален катион от I група или метален катион от II подгрупа,

    160

    R¹⁵ е алкил, алкенил, алкинил, арил или хетероциклена група и

    R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ са поотделно независимо избрани от водород, алкил, алкенил, фенил и бензил или

    16 17

    R и R са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 3- до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил, характеризиращ се с това, че включва:

    (а) етап на взаимодействие на съединение с формула (А) в която R¹,R⁶,R⁷,R⁸,R⁹hR¹⁰ са както са дефинирани по-горе, със съединение с формула (В) горе и X е хало или О-LG, където LG е SO₂R

    161 · ···· · · · · · • · · ···· · · · · ····· ·· · · ·· · · или P(=O)(OR²⁰)₂, където R²⁰ е алкил или арил, в присъствието на от около 1 молеквивалент до около 10 молеквивалента база, където базата е избрана от: ,, .

    хидрид на метален катион от I група или хидрид на метален катион от II група, в това число литиев хидрид, натриев хидрид, калиев хидрид и калциев хидрид, диалкиламид на метален катион от I група или диалкиламид на метален катион от II група, в това число литиев диизопропиламид, амид на метален катион от I група или амид на метален катион от II група, в това число литиев амид, натриев амид, калиев амид и алкоксид на метален катион от I група или алкоксид на метален катион от II група, в това число натриев етоксид, калиев mpem-бутоксид и магнезиев етоксид, за време и при температура, достатъчни да се получи съединение с формула I; и (Ь) пречистване на съединението с формула I, получено в етап (а)·

    88. Метод за синтез на съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол, където:

    162

    R¹ е водород, алкил, алкокси или арил;

    R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ са поотделно независимо избрани от:

    водород, ·' ' хало, алкил, арил, хетероциклена група, халоалкил, алкокси, нитро,

    CN,

    -(O)_m-(CH₂)„-R^u, или където m, η и R¹¹ са както са дефинирани по-долу или всеки два заместителя, избрани от R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰, които са свързани със съседни пръстенни въглеродни атоми, могат да бъдат взети заедно със самите съседни пръстенни въглеродни атоми, образувайки арил, хетероарил, хетероциклена група или циклоалкил с от 4 до 7 пръстенни атома общо, или R¹ и R⁶ могат да бъдат взети заедно с азотния атом, към който R¹ е прикачен, въглеродния атом, към който R⁶ е прикачен, и въглеродния атом, съседен на споменатия азотен атом, към който R¹ е прикачен, и споменатия въглероден атом, към който R⁶ е прикачен, образувайки 5-членен или 6-членен ароматен или дихидроароматен пръстен, съдържащ

    163 • ··♦· ·· ···· ······ ·· · · · ···· • · ··· · · · • · · · · · · · ·· • · · · · · »···· •·· ·· ·· · · ·· ·· въглеродни атоми и 1 или 2 азотни атома;

    R¹¹ е водород, хидрокси, -СО₂Н или N(R¹²)R¹³,

    R¹² и R¹³ са поотделно независимо водород или алкил или R¹² и R¹³ са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 3- до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил;

    m е цяло число 0 или 1;

    η е цяло число, избрано от 0,1, 2, 3, 4; и

    Ζ е COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷ -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, NO₂, или CN, където

    R¹⁵ е алкил, алкенил, алкинил, арил или хетероциклена група и

    R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ са поотделно независимо избрани от водород, алкил, алкенил, фенил и бензил, или

    R¹⁶ и R¹⁷ са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 3- до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил, характеризиращ се с това, че включва:

    етап на взаимодействие на съединение с формула (A) В която R¹, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ са както са дефинирани погоре, със съединение с формула (В) (В) в която Z, R², R³, R⁴ и R⁵ са както са дефинирани по-горе и

    X е хало или О-LG, където LG е SO₂R или

    70 20

    P(=O)(OR )₂, където R е алкил или арил, в присъствието на от около 1 молеквивалент до около 10 молеквивалента база, където базата е метален катион от I група бис(триалкилсилил) амид или метален катион от група II бис(триал кил силил) амид, в това число литиев бис(триметилсилил)амид, натриев бис(триметилсилил)амид или калиев бис(триметилсилил)амид, за време и при температура, достатъчни да се получи съединение с формула I; и (Ь) пречистване на съединението с формула I, получено в етап (а).

    89. Метод за синтез на съединение с формула I

    165 или негова фармацевтично приемлива сол, където:

    R¹ е алкил, алкокси или арил;

    R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ са поотделно независимо избрани от:

    водород, хало, алкил, арил, хетероциклена група, халоалкил, алкокси, нитро,

    CN, ^W -(OMCHjVRAor

    -[N(H)]_m-(CH₂)_n-Rⁿ, където m, а и R¹¹ са както са дефинирани по-долу, или всеки два заместителя избрани от R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, 8 9 10

    R, R и R , които са свързани със съседни пръстенни въглеродни атоми, могат да бъдат взети заедно със самите съседни пръстенни въглеродни атоми, образувайки арил, хетероарил, хетероциклена група или циклоалкил с от 4 до 7 пръстенни атома общо,

    166 или R¹ и R⁶ могат да бъдат взети заедно с азотния атом, към който R¹ е прикачен, въглеродния атом, към £

    който R е прикачен, и въглеродния атом, съседен ί ω ί' *' · на споменатия азотен атом, към който R е прикачен, и споменатия въглероден атом, към който R⁶ е прикачен, образувайки 5-членен или 6-членен ароматен или дихидроароматен пръстен, съдържащ въглеродни атоми и 1 или 2 азотни атома;

    11 17 1Я

    R е водород, хидрокси, -СО₂Н или N(R )R ,

    R¹² и R¹³ са поотделно независимо водород или алкил или R¹² и R¹³ са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 3- до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил;

    m е цяло число 0 или 1;

    η е цяло число, избрано от 0,1, 2, 3,4; и

    Ζ е СООН или СООМ;

    характеризиращ се с това, че се състои във взаимодействие на съединение с формула (А) (А) в която R¹, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ са както са дефинирани по-горе, със съединение с формула (В) (В) в която Z, R², R³, R⁴ и R⁵ са както са дефинирани по-горе и X е хало или О-LG, където LG е SO2R²⁰ или P(=O)(OR²⁰)2, където 20

    R е алкил или арил, евентуално в разтворител и в присъствието на от около 1 молеквивалент до около 10 w молеквивалента база, където базата е метален катион от I група бис(триалкилсилил)амид или метален катион от група II бис(триалкилсилил)амид, в това число литиев бис(триметилсилил) амид, натриев бис(триметилсилил) амид или калиев бис(триметил силил) амид, за време и при температура, достатъчни да се получи съединение с формула

    I.

    90. Метод съгласно всяка от претенции 1, 38, 71, 86, 87, 88 или 89, характеризиращ се с това, че се провежда в промишлен мащаб.