CN106365962A - 1,3-二羟基-3,7-二甲基-6-辛烯-2-酮的合成方法 - Google Patents
1,3-二羟基-3,7-二甲基-6-辛烯-2-酮的合成方法 Download PDFInfo
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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- C07C45/42—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrolysis
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Abstract
发明公开1,3-二羟基-3,7-二甲基-6-辛烯-2-酮的新的合成方法，包括其消旋合成以及对映选择性合成。本发明从商业可得的6-甲基-5-庚烯-2-酮(CAS：110-93-0)出发，采用两个一锅法串联反应体系，经简单操作，有效避免中间体的分离纯化，高收率实现了1,3-二羟基-3,7-二甲基-6-辛烯-2-酮的消旋合成，并发展了高对映选择性地合成(R)-1,3-二羟基-3,7-二甲基-6-辛烯-2-酮和(S)-1,3-二羟基-3,7-二甲基-6-辛烯-2-酮的不对称合成方法。本发明还公开一种中间体化合物。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物工艺应用技术领域，具体涉及一种1,3-二羟基-3,7-二甲基-6-辛烯-2-酮的新型合成方法，其包括消旋合成、对映选择性合成。
背景技术
科罗拉多马铃薯甲虫是一种全球性的害虫，每年都造成数十亿美元的损失。早前主要依靠杀虫剂来控制其泛滥，但是随着科罗拉多马铃薯甲虫的进化，使其几乎对所有使用的杀虫剂逐一产生了抗药性，这就促使人们去寻找新的策略来因对科罗拉多马铃薯甲虫危害。昆虫的信息聚集素是一种相对简单易得，安全环保的杀虫剂替代品。最近的研究表明，雄性科罗拉多马铃薯甲虫所分泌信息聚集素(S)-1,3-二羟基-3,7-二甲基-6-辛烯-2-酮[(S)-CPD]可以有效的吸引两种性别的科罗拉多马铃薯甲虫，因而是一种潜力巨大的应对雄性科罗拉多马铃薯甲虫害的试剂(Insects 2013,4,31-54)。基于这一发现，多条不同的合成路线来合成这一简单的有机小分子被报道出来：
1)Mori等人最早在2004年报道了基于环氧化合物的动力学拆分来合成(S)-CPD，但是在关键的拆分一步的效率比较低，产率仅有16％，很显然不够令人满意。(Tashiro,T.&Mori,K.Tetrahedron:Asymmetry 2005,16,1801-1806)
2)2009年，Chauhan等人报道了从手性底物出发的(S)-CPD的全合成，该路线步骤较多，因而需要大量的时间和精力来分离相应的中间产物。(Babu,B.N.&Chauhan,K.R.Tetrahedron Lett.2009,50,66-67)
3)2013年，基于不对称环氧化反应以及后续的环氧开环反应，Faraldos等人实现了(S)-CPD的全合成，该路线中，反应的原料需要经过多步反应预先制备，而且该路线的产率和产物的ee值波动较大。(Faraldos et al.J.Org.Chem.2013,78,10548-10554)
4)最近，中国农业大学的侯士聪等人也报道了基于不对称环氧化反应来实现的(S)-CPD的全合成，该路线需要当量的手性试剂来实现环氧化反应，中间产物需多次分离提纯。(Hou,S.-C.,Bian,Q.-H.et al.Tetrahedron:Asymmetry2014,25,591-595)
发明内容
本发明提供了一种通过两个一锅法串联反应，从商业可得的简单原料出发，经过简单的操作，有效地避免了中间体的分离纯化，高收率实现了1,3-二羟基-3,7-二甲基-6-辛烯-2-酮的消旋合成，并发展了高对映选择性地合成(R)-1,3-二羟基-3,7-二甲基-6-辛烯-2-酮和(S)-1,3-二羟基-3,7-二甲基-6-辛烯-2-酮的不对称合成方法。
本发明1,3-二羟基-3,7-二甲基-6-辛烯-2-酮的合成方法，以式(1)所示的6-甲基-5-庚烯-2-酮为出发，依次经过催化剂I催化的氰根对羰基的亲核加成反应、酸I催化的脱保护基反应、碱I促进的上保护基反应一锅法得到式(2)所示的硅基保护的氰醇化合物，所述式(2)化合物再经过碱II促进的分子内亲核加成反应、酸II促进的水解、金属羧酸盐参与的取代反应、碱III催化的水解反应一锅法得到式(3)所示的最终产物1,3-二羟基-3,7-二甲基-6-辛烯-2-酮；
其合成方法的反应路线，如反应式(I)所示：
式(I)中，R1为F、Cl、Br、I、OTs、OMs；X为F、Cl、Br、I、OTf；R2为5个碳原子以下的烷基或者10个碳原子以下的芳基。
其中，所述催化剂I为亲核加成反应的催化剂；所述试剂R3CN为提供氰源的试剂，其中，R3为TMS、EtO2C、Ac、H、Na、K或(EtO)2PO；所述催化剂酸I为可催化脱除氧上保护基 的酸性催化剂；所述催化剂碱I为可促进氧上上保护基的碱；所述式(4)试剂为可以形成硅氧键的卤代硅烷；所述催化剂碱II为可拔除R1邻位氢的强碱类试剂；所述催化剂酸II为可水解C-Si键以及C＝N键的酸性催化剂；所述试剂M1 m(R4CO2)n为金属羧酸盐，M1＝Na、K、Li、Cs、Mg；R4为包括甲基、乙基等的小于十个碳原子的烷基和芳基；m、n＝1-3；所述催化剂碱III为可促进酯类化合物水解的碱性催化剂。
本发明合成反应中，所述催化剂I催化的亲核加成反应包括硅氰化反应、氰化物的直接亲核加成反应；所述催化剂I催化的亲核加成反应在氮气氛围-50～150℃下进行，搅拌至反应完成；所述催化剂I的用量相对于式(1)6-甲基-5-庚烯-2-酮的用量为0.1-100.0mol％。具体实施方案中，所述催化剂I的用量相对于式(1)6-甲基-5-庚烯-2-酮的用量为2.5mol％、5mol％、7.5mol％、10mol％、20mol％。
本发明合成反应中，所述试剂R3CN为提供氰源的试剂，其中，R3为TMS、EtO2C、Ac、H、Na、K或(EtO)2PO；优选地，为TMSCN、HCN、NaCN、KCN、EtO2CCN。所述试剂R3CN用量相对于式(1)6-甲基-5-庚烯-2-酮的用量为1.0-5.0当量。具体实施方案中，所述试剂R3CN用量相对于式(1)6-甲基-5-庚烯-2-酮的用量为1.20、1.25、1.50当量。
本发明合成反应中，所述酸I催化的脱保护反应(生成氰醇化合物的反应)在25～100℃下进行，搅拌至反应完成；所述催化剂酸I为盐酸、硫酸、磷酸、对甲基苯磺酸、甲基磺酸、高氯酸、三氟乙酸。优选地，所述催化剂酸I为盐酸、硫酸、对甲基苯磺酸、甲基磺酸、三氟乙酸。所述催化剂酸I的用量相对于式(1)6-甲基-5-庚烯-2-酮的用量为0.01-2.0当量。除了在使用HCN作为氰源的时候，酸化生成相应的氰醇化合物的这一步必不可少。
本发明合成反应中，所述碱I催化的上保护反应在-40～100℃下进行，搅拌至反应完成；所述碱I为有机碱或无机碱，其用量相对于式(1)6-甲基-5-庚烯-2-酮的用量为1.0-5.0当量。具体实施方案中，其用量相对于式(1)6-甲基-5-庚烯-2-酮的用量为1.25当量。所述有机碱包括三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、咪唑、2,6-二甲基吡啶。优选地，为三乙胺、吡啶、咪唑、2,6-二甲基吡啶。所述无机碱包括MOH(M＝Na、K、Li、Cs、Ba)；M2CO3(M＝Na、K、Li、Cs)；MHCO3(M＝Na、K、Li、Cs)。在具体实施方案中，所述无机碱为Na2CO3、KHCO3、NaOH。
本发明合成反应中，所述式(4)试剂的用量相对于式(1)6-甲基-5-庚烯-2-酮的用量为0.5-5.0当量。在一个具体实施方案中，所述式(4)试剂的用量相对于式(1)6-甲基-5-庚烯-2-酮的用量为1.25当量。
本发明合成反应中，所述碱II促进的分子内亲核进攻反应在-100～100℃下进行，使用搅拌至反应完成；所述碱II为LDA、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、n-BuLi、i-BuLi、t-BuLi、 ZnEt2；在一个具体实施方案中，为NaHMDS。其用量相对于式(2)化合物的用量为1.0-5.0当量。在一个具体实施方案中，为1.2当量。
本发明合成反应中，所述酸II催化的C-Si键以及C＝N键的水解在-100～100℃下进行，使用搅拌至反应完成；所述催化剂酸II是盐酸、硫酸、磷酸、对甲基苯磺酸、甲基磺酸、高氯酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、醋酸、苯甲酸或苯乙酸；在一个具体实施方案中，为盐酸、硫酸、对甲基苯磺酸、甲基磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、高氯酸。其用量相对于式(2)化合物的用量为1.0-5.0当量。在一个具体实施方案中，为3.3当量。
本发明合成反应中，所述试剂羧酸盐M1 m(R4CO2)n参与的取代反应在0～150℃下进行，使用搅拌至反应完成；其用量相对于式(2)化合物的用量为1.0-5.0当量。在一个具体实施方案中，为1.2当量。
M1 m(R4CO2)n为金属羧酸盐，M1＝Na、K、Li、Cs、Mg；R4为包括甲基、乙基等的小于10个碳原子的烷基和芳基；m、n＝1-3。在具体实施方案中，为LiOAc、NaOAc、KOAc、PhCO2Na、EtCO2Na、t-BuCO2Na。
本发明合成反应中，所述碱III促进的水解在0～150℃下进行，使用搅拌至反应完成；其用量相对于式(2)化合物的用量为1.0-5.0当量。在一个具体实施方案中，为1.2当量。碱III可以是MOH(M＝Na、K、Li、Cs)；M2CO3(M＝Na、K、Li、Cs)；MHCO3(M＝Na、K、Li、Cs)；M3PO4(M＝Na、K、Li、Cs)。在具体实施方案中，为MOH(M＝Na、K、Li)、M2CO3(M＝Na、K、Cs)、NaHCO3、Na3PO4。
本发明合成反应中，对式(3)化合物1,3-二羟基-3,7-二甲基-6-辛烯-2-酮的合成包括消旋合成反应路线、对映选择性合成反应路线，即，所述催化剂I催化的亲核加成反应包括消旋合成、对映选择性合成。其中，消旋合成和对映选择性合成的差别在于氰根对羰基的亲核加成反应所使用的催化剂I的不同。本发明合成中，不管是消旋合成、或是(S)-1,3-二羟基-3,7-二甲基-6-辛烯-2-酮的合成、还是(R)-1,3-二羟基-3,7-二甲基-6-辛烯-2-酮的合成，除前述提及的氰根对羰基亲核加成反应中所用催化剂I不同之外，后续的其他反应步骤是通用的。
所述消旋合成中所用的催化剂I包括非手性Lewis碱催化剂、非手性Lewis酸催化剂、非手性的酸类化合物、或前述催化剂之两种及两种以上的混合共同使用；所述对映选择性合成中所用的催化剂I包括手性Lewis酸催化剂、手性Lewis碱催化剂、Lewis酸官能团和Lewis碱官能团共同存在于一个分子内的手性双功能催化剂，以及使用手性催化剂和非手性催化剂所形成的多种催化剂体系。
本发明合成反应中，所述消旋合成中所用的所述催化剂I包括：
1)非手性的Lewis碱催化剂：包括无机金属羧酸盐M2 m(O2R5)n、膦酸盐M2 m(PO4)n(M2＝ Li、Na、K、Mg)、R5为包括甲基、乙基的小于10个碳原子的烷基和芳基；m、n＝1-3；非手性的氨基酸盐(包括氨基乙酸钠、氨基乙酸钾)；
2)非手性的有机Lewis碱类催化剂：包括胺类化合物R3N(R＝H或者10个碳原子以下的芳基或烷基)、氮氧化合物(包括式(IC1)所示的氮氧化合物等)、叔膦化合物R3P(R＝10个碳原子以下的芳基或烷基)、膦氧化合物(包括式(IC2)所示的膦氧化合物等)、卡宾类化合物(包括式(IC3-IC5)所示的卡宾类化合物等)、氮杂芳香类化合物如哌啶、吡啶、奎宁、哒嗪等衍生物；优选地，为i-Pr2NEt、4-二甲氨基吡啶；
3)非手性的Lewis酸催化剂：可以是常见的金属盐，例如：ZnI2、KI、Zn(OTf)2、MgCl2、TiCl4、AlCl3等，也可以是季铵盐类化合物R4NX(R＝H或者10个碳原子以下的烷基，X＝F、Cl、Br、I、OAc)；优选地，为TiCl4、ZnI2、Zn(OTf)2；
4)多种催化剂的并用：包括上述两类催化剂的共同使用。优选地为TiCl4和Ph3PO、ZnI2和Ph3PO的共同使用。
所述催化剂I的用量相对于式(1)化合物的用量为0.01-0.5当量。优选地为0.05、0.1和0.2当量。
优选地，消旋合成反应路线中的所述催化剂I包括以下式(IC1)～式(IC5)：
上述式(IC1)、(IC2)、(IC3)、(IC4)、(IC5)中：R5＝H或者10个碳原子以下的烷基；R6、R7、R11为15个碳原子以下的芳基；R8、R9、R10是H或者小于10个碳原子的烷基或者芳基；E是氮原子或硫原子。优选地，IC1中R5为Me、Et；R7为Ph；IC2中R8为苯基、对甲基苯基；IC3-IC5中R9-R10为H、R6和R11为2,4,6-三甲基苯基、E为N。
所述对映选择性合成中所用的所述催化剂I包括以下式(IC6)～式(IC22)：
式(IC7)、(IC8)中的M3＝Mn、Al、Ti、Cu；C＝Cl、Oi-Pr、OAc；n＝1、2；
式(IC9)中的X1＝OTf、NTf2；
式(IC11)中的B＝HO-、AcO-、F-、CO3 2-；
式(IC12)中的M4＝Li、Na、K、Mg；
式(IC17)中的n＝1-5；
Ar1、Ar2、Ar3为芳基取代基。
优选地，上述式(IC6)～式(IC22)中：(IC7)、(IC8)中M3Cn为AlCl、TiCl2、Ti(OiPr)2，Ar1＝Ph；IC17中n＝2；IC22中Ar3＝2,4,6-iPr3-C6H2。
本发明还公开了一种新结构的化合物，即，本发明1,3-二羟基-3,7-二甲基-6-辛烯-2-酮的合成方法中的一种中间体化合物，其结构如式(2)所示，
其中：R1为F、Cl、Br、I、OTs、OMs；R2为5个碳原子以下的烷基或者10个碳原子以下的芳基。优选地，式(2)中，R1＝F、Cl、Br、I、OTs；R2＝Me。
本发明有益效果包括：本发明所用各种试剂均可商业所得，原料来源广泛，价格低廉，且各种试剂常温常压下能够稳定存在，操作处理方便，无须特殊处理。本反应的催化剂对空气和水比较稳定，反应适合大量生产。本发明操作条件十分温和，对设备要求简单，后处理也无特别要求。本发明所使用的廉价催化剂，在保持良好催化效果、降低成本的同时，达到 了简化工艺、降低成本、方便后处理工序，溶剂的回收利用便捷，减少环境污染等要求。本发明从商业可得的6-甲基-5-庚烯-2-酮(CAS：110-93-0)出发，采用两个一锅法串联反应体系，经简单操作，有效避免中间体的分离纯化，高收率实现了1,3-二羟基-3,7-二甲基-6-辛烯-2-酮的消旋合成，并发展了高对映选择性地合成(R)-1,3-二羟基-3,7-二甲基-6-辛烯-2-酮和(S)-1,3-二羟基-3,7-二甲基-6-辛烯-2-酮的不对称合成方法。本发明制备得到的化合物为雄性科罗拉多马铃薯甲虫的所产生的聚集信息素，是一种潜在的对两种性别的科罗拉多马铃薯甲虫均有效的激素类杀虫剂。
具体实施方法
结合以下实施例进一步详细地说明本发明，以下实施例显示了本发明的不同方面，但本发明的保护内容不仅局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。以下实施例所给出的数据包括消旋合成以及不对称合成的操作和反应条件及产物。其中对映选择性合成中产物的对映选择性由HPLC测定。
1.由1到2的转化
1)由1到2的消旋转化
实施例1-10：使用TMSCN作为氰源(表1):
通用操作流程1：在一个干燥的100mL的三颈瓶中，依次加入催化剂I，原料1(5.04g,40mmol),溶剂(40mL)，后缓慢加入TMSCN(6.0mL,48mmol)。反应过程通过薄层层析进行监测，待相应的原料1消耗完毕后，反应液在搅拌下缓慢滴加到装有(甲醇：20mL；CH2Cl2：60mL；酸I)的锥形瓶中，滴加完毕后，再往补加饱和氯化钠溶液(50mL)。所得的两相溶液用分液漏斗进行分液，所得有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗一次，后旋转蒸发除去溶剂得到无色油状液体。接下来，将所得到的油状液体溶于四氢呋喃(40mL)中，在搅拌下加入碱I(50mmol),所得溶液置于-10℃下冷却10min后缓慢加入4，滴加完毕后，反应液置于室温下搅拌2h后用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭。接着，在旋转蒸发除去溶剂后得到的混合物经过柱层析得到纯的无色液体化合物2(产率见表1)。
实施例1～10操作步骤使用通用操作流程1，不同之处在于所使用的反应条件、催化剂、试剂等，实施例1-10所得到相应产物及其的表征如下，各实施例的试剂、条件、产物及其产率见表1。
68.09,52.19,26.57,27.34,24.17,24.06,18.03,-1.76,-1.83。
表1：
实施例11～15：使用HCN作为氰源(表2):
通用操作流程2：在一个带有干冰和氢氧化钠的吸收装置的100mL三颈瓶中，依次加入催化剂Ⅰ，原料1(5.04g,40mmol)，溶剂(40mL)，后缓慢通入HCN(g)。反应过程通过薄层层析进行监测，待相应的原料1消耗完毕后，旋转蒸发除去溶剂得到无色油状液体。接下来，将所得到的油状液体溶于四氢呋喃(40mL)中，在搅拌下加入碱I(50mmol),所得溶液置于-10℃下冷却10min后缓慢加入4，滴加完毕后，反应液置于室温下搅拌2h后用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭。接着，在旋转蒸发除去溶剂后得到的混合物经过柱层析得到纯的无色液体化合物2。
实施例11～15操作步骤使用通用操作流程2，不同之处在于所使用的反应条件、催化剂、试剂等，实施例11-15所得到相应产物及其的表征同上，各实施例的试剂、条件、产物及其产率见表2。
表2：
实施例16～20：使用NaCN或者KCN作为氰源(表3):
通用操作流程3：在一个带有干冰和氢氧化钠的吸收装置的100mL三颈瓶中，依次加入催化剂Ⅰ，原料1(5.04g,40mmol),溶剂(40mL)，后加入NaCN或者KCN。反应过程通过薄层层析进行监测，待相应的原料1消耗完毕后，经抽滤后旋转蒸发除去溶剂得到无色油状液体。接下来，将所得到的油状液体溶于四氢呋喃(40mL)中，在搅拌下加入碱I(50mmol),所得溶液置于-10℃下冷却10min后缓慢加入4(50mmol)，滴加完毕后，反应液置于室温下搅拌2h后用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭。接着，在旋转蒸发除去溶剂后得到的混合物经过柱层析得到纯的无色液体化合物2。
实施例16～20操作步骤使用通用操作流程3，不同之处在于所使用的反应条件、催化剂、试剂等，实施例16-20所得到相应产物及其的表征同上，各实施例的试剂、条件、产物及其产率见表3。
表3：
2)由1到(S)-2的对映选择性转化
实施例21～30：使用TMSCN作为氰源(表4):
通用操作流程4：在一个干燥的100mL的三颈瓶中，依次加入手性催化剂，原料1(5.04g,40mmol),溶剂(40mL)，所得溶液置于表4所示的酒精浴中搅拌下冷却0.5h，后缓慢加入TMSCN(6.0mL,48mmol)。反应过程通过薄层层析进行监测，待原料1消耗完毕后，反应液在搅拌下缓慢滴加到装有(甲醇：20mL；CH2Cl2：60mL；酸I)的锥形瓶中，滴加完毕后，再往补加饱和氯化钠溶液(50mL)。所得的两相溶液用分液漏斗进行分液，所得有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗一次，后旋转蒸发除去溶剂得到无色油状液体。接下来，将所得到的油状液体溶于四氢呋喃(40mL)中，在搅拌下加入碱I(50mmol),所得溶液置于-10℃下冷却10min后缓慢加入4(50mmol)，滴加完毕后，反应液置于室温下搅拌2h后用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭。接着，在旋转蒸发除去溶剂后得到的混合物经过柱层析得到纯的无色液体化合物(S)-2，ee值通过中间产物3的ee值进行确定。
实施例21～30操作步骤使用通用操作流程4，不同之处在于所使用的反应条件、催化剂、试剂等，实施例21-30所得到相应产物及其的表征同上，各实施例的试剂、条件、产物及其产率见表4。
表4：
实施例31～36：使用EtO2CCN作为氰源(表5):
通用操作流程5：在一个干燥的100mL的三颈瓶中，依次加入手性催化剂，原料1(5.04g,40mmol),溶剂(40mL)，所得溶液置于表5所示的酒精浴中搅拌下冷却0.5h，后缓慢加入EtO2CCN(6.0mL,48mmol)。反应过程通过薄层层析进行监测，待原料1消耗完毕后，反应液在搅拌下缓慢滴加到装有(甲醇：20mL；CH2Cl2：60mL；酸I)的锥形瓶中，滴加完毕后，再往补加饱和氯化钠溶液(50mL)。所得的两相溶液用分液漏斗进行分液，所得有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗一次，后旋转蒸发除去溶剂得到无色油状液体。接下来，将所得到的油状液体溶于四氢呋喃(40mL)中，在搅拌下加入碱I(50mmol),所得溶液置于-10℃下冷却10min后缓慢加入4(50mmol)，滴加完毕后，反应液置于室温下搅拌2h后用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭。接着，在旋转蒸发除去溶剂后得到的混合物经过柱层析得到纯的无色液体化合物(S)-2，ee值通过中间产物3的ee值进行确定。
实施例31～36操作步骤使用通用操作流程5，不同之处在于所使用的反应条件、催化剂、试剂等，实施例31-36所得到相应产物及其的表征同上，各实施例的试剂、条件、产物及其产率见表5。
表5：
实施例37-41：使用NaCN或KCN作为氰源(表6)：
通用操作流程6：在一个带有干冰和氢氧化钠的吸收装置的100mL三颈瓶中，依次加入催化剂Ⅰ，原料1(5.04g,40mmol),溶剂(40mL)，后加入NaCN或者KCN。反应过程通过薄层层析进行监测，待相应的原料1消耗完毕后，经抽滤后旋转蒸发除去溶剂得到无色油状液体。接下来，将所得到的油状液体溶于四氢呋喃(40mL)中，在搅拌下加入碱I(50mmol),所得溶液置于-10℃下冷却10min后缓慢加入4(50mmol)，滴加完毕后，反应液置于室温下搅拌2h后用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭。接着，在旋转蒸发除去溶剂后得到的混合物经过柱层析得到纯的无色液体化合物(S)-2，ee值通过中间产物3的ee值进行确定。
实施例37-41操作步骤使用通用操作流程6，不同之处在于所使用的反应条件、催化剂、试剂等，实施例37-41所得到相应产物及其的表征同上，各实施例的试剂、条件、产物及其产率见表6。
表6：
3)由1到(R)-2的对映选择性转化
实施例42：
操作流程7：在一个干燥的100mL的三颈瓶中，依次加入手性催化剂IC15(2.4g,4mmol)，原料1(5.04g,40mmol),溶剂(40mL)，所得溶液置于表4所示的酒精浴中搅拌下冷却0.5h，后缓慢加入TMSCN(6.0mL,48mmol)。反应过程通过薄层层析进行监测，待原料1消耗完毕后，反应液在搅拌下缓慢滴加到装有(甲醇：20mL；CH2Cl2：60mL；p-TsOH：688mg,4mmol)的锥形瓶中，滴加完毕后，再往补加饱和氯化钠溶液(50mL)。所得的两相溶液用分液漏斗进行分液，所得有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗一次，后旋转蒸发除去溶剂得到无色油状液体。接下来，将所得到的油状液体溶于四氢呋喃(40mL)中，在搅拌下加入咪唑(50mmol),所得溶液置于-10℃下冷却10min后缓慢加入氯甲基二甲基氯硅烷(50mmol)，滴加完毕后，反应液置于室温下搅拌2h后用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭。旋转蒸发除去溶剂后得到的混合物经过柱层析得到纯的无色液体化合物(R)-2b(产率：48％，88％ee)
2.由2到5的转化
通用操作流程8：在一个干燥的100mL的三颈瓶中，依次加入催化剂中间产物2(6.28g，24mmol),乙醚(40mL)，所得溶液置于-50℃的酒精浴中搅拌下冷却0.5h，后缓慢加入碱II(30mL，1.2M)，滴加完毕后继续在-50℃搅拌2h后用酸II(40mL，2mol/L)淬灭反应。所得到的两相溶液同分液漏斗分液之后，水相再用乙酸乙酯(40mL*2)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥后，在减压下旋去溶剂得到略显棕色油状液体。紧接着，将该油状物溶解在四氢呋喃(40mL)中，加入M1 m(R4CO2)n(30mmol)后将混合溶液在100℃下加热，反应过程通过薄层层析进行监测，待相应的中间产物转化完毕后，减压下旋去溶剂，加入饱和氯化铵(40mL),乙酸乙酯(60mL)后分液，水相再用乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥后，在减压下旋去溶剂得到浅棕色油状液体。
接下来，将所得到的浅棕色油状液体溶于乙醇(40mL)中，在搅拌下加入碱III(30mmol),所得溶液在100℃油浴下加热回流，反应过程通过薄层层析进行监测，待相应的中间产物转化完毕后，减压下旋去乙醇，加入饱和氯化铵(40mL),乙酸乙酯(60mL)后分液，水相再用乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥后，在减压下旋去溶剂得到浅棕色油状液体，经过柱层析得到纯的无色液体化合物5。
对于由化合物2到5的转化，不管是消旋的2到消旋的5的转化，还是相应的(S)-2到(S)-5以及(R)-2到(R)-5的转化均采用通用操作流程8；实施例42-61的不同之处在于所使用的起始原料、反应条件、催化剂、试剂等，所得到相应产物5及其的表征如下，各实施例所使用的起始原料试剂、条件、产物及其产率见表7。
表7：
| 实施例 | Ee(2)(％) | 碱II | R1 | 酸II | M1 m(R4CO2)n | 碱III | 产率(％) | Ee(％) |
| 42 | 0 | LDA | Cl | HCl | LiOAc | NaOH | 23 | -- |
| 43 | 0 | LiHMDS | Cl | H2SO4 | LiOAc | KOH | 25 | -- |
| 44 | 0 | NaHMDS | Cl | HCl | LiOAc | LiOH | 45 | -- |
| 45 | 0 | KHMDS | Cl | p-TsOH | LiOAc | Na2CO3 | 33 | -- |
| 46 | 0 | n-BuLi | Cl | H2SO4 | LiOAc | K2CO3 | 36 | -- |
| 47 | 0 | i-BuLi | Cl | H2SO4 | LiOAc | Cs2CO3 | 32 | -- |
| 48 | 0 | t-BuLi | Cl | p-TsOH | LiOAc | NaHCO3 | 28 | -- |
| 49 | 0 | ZnEt2 | Cl | H2SO4 | LiOAc | Na3PO4 | 14 | -- |
| 50 | 89(S) | NaHMDS | F | TFA | NaOAc | NaOH | 46 | 89(S) |
| 51 | 92(S) | NaHMDS | Cl | HClO4 | KOAc | NaOH | 45 | 93(S) |
| 52 | 90(S) | NaHMDS | Br | CH3SO3H | PhCO2Na | NaOH | 35 | 91(S) |
| 53 | 87(S) | NaHMDS | OTs | HCl | EtCO2Na | NaOH | 23 | 87(S) |
| 54 | 92(S) | NaHMDS | Cl | HCl | t-BuCO2Na | NaOH | 16 | 91(S) |
| 55 | 92(S) | NaHMDS | Cl | HCl | NaOAc | CsOH | 18 | 93(S) |
| 56 | 92(S) | NaHMDS | Cl | HCl | NaOAc | NaOH | 43 | 92(S) |
| 57 | 92(S) | NaHMDS | Cl | H2SO4 | NaOAc | KOH | 29 | 92(S) |
| 58 | 92(S) | NaHMDS | Cl | p-TsOH | NaOAc | KOH | 24 | 91(S) |
| 59 | 92(S) | NaHMDS | Cl | H2SO4 | NaOAc | KOH | 20 | 92(S) |
| 60 | 92(S) | NaHMDS | Cl | TFA | NaOAc | KOH | 49 | 92(S) |
| 61 | 88(R) | NaHMDS | Cl | HClO4 | NaOAc | KOH | 53 | 88(R) |
HPLC分析(ChiralpakAD-H,异丙醇/正己烷＝5/95,1.0mL/min,205nm；tr(major)＝15.32min, 3H),1.37(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ214.25,133.39,123.07,78.58,64.76,40.03,26.20,25.71,22.26,17.76。
Claims (15)
1.一种1,3-二羟基-3,7-二甲基-6-辛烯-2-酮的新的合成方法，其特征在于，以式(1)所示的6-甲基-5-庚烯-2-酮为出发，依次经过催化剂I催化的氰根对羰基的亲核加成反应、酸I催化的脱保护基反应、碱I促进的上保护基反应一锅法得到式(2)所示的硅基保护的氰醇化合物，所述式(2)化合物再经过碱II促进的分子内亲核加成反应、酸II促进的水解、金属羧酸盐参与的取代反应、碱III催化的水解反应一锅法得到式(3)所示的最终产物1,3-二羟基-3,7-二甲基-6-辛烯-2-酮；
所述方法如式(I)所示：
其中，R1为F、Cl、Br、I、OTs、OMs；X为F、Cl、Br、I、OTf；R2为5个碳原子以下的烷基或者10个碳原子以下的芳基；
所述催化剂I为亲核加成反应的催化剂；
所述试剂R3CN为提供氰源的试剂，其中，R3为TMS、EtO2C、Ac、H、Na、K或(EtO)2PO；
所述催化剂酸I为催化脱除氧上保护基的酸性催化剂；
所述催化剂碱I为促进氧上上保护基的碱；
所述式(4)试剂为形成硅氧键的卤代硅烷；
所述催化剂碱II为拔除R1邻位氢的强碱类试剂；
所述催化剂酸II为水解C-Si键以及C＝N键的酸性催化剂；
所述试剂M1 m(R4CO2)n为金属羧酸盐，M1＝Na、K、Li、Cs、Mg；R4为包括小于10个碳原子的烷基和芳基；m、n＝1-3；
所述催化剂碱III为促进酯类化合物水解的碱性催化剂。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂I催化的亲核加成反应包括硅氰化反应、氰化物的直接亲核加成反应；所述催化剂I催化的亲核加成反应在氮气氛围-50～150℃下进行，搅拌至反应完成；所述催化剂I的用量相对于式(1)6-甲基-5-庚烯-2-酮的用量为0.001-0.5当量。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述试剂R3CN用量相对于式(1)6-甲基-5-庚烯-2-酮的用量为1.0-5.0当量。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酸I催化的反应在25～100℃下进行，搅拌至反应完成；所述催化剂酸I为盐酸、硫酸、磷酸、对甲基苯磺酸、甲基磺酸、高氯酸、三氟乙酸；所述催化剂酸I的用量相对于式(1)6-甲基-5-庚烯-2-酮的用量为0.01-2.0当量。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱I催化的上保护反应在-40～100℃下进行，搅拌至反应完成；所述碱I为有机碱或无机碱；其用量相对于式(1)6-甲基-5-庚烯-2-酮的用量为1.0-5.0当量。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式(4)试剂的用量相对于式(1)6-甲基-5-庚烯-2-酮的用量为0.5-5.0当量。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱II促进的分子内亲核进攻反应在-100～100℃下进行，使用搅拌至反应完成；所述碱II为LDA、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、n-BuLi、i-BuLi、t-BuLi、ZnEt2；其用量相对于式(2)化合物的用量为1.0-5.0当量。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酸II催化的C-Si键以及C＝N键的水解在-100～100℃下进行，使用搅拌至反应完成；所述催化剂酸II是盐酸、硫酸、磷酸、对甲基苯磺酸、甲基磺酸、高氯酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、醋酸、苯甲酸或苯乙酸；其用量相对于式(2)化合物的用量为1.0-5.0当量。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述试剂羧酸盐M1 m(R4CO2)n参与的取代反应在0～150℃下进行，使用搅拌至反应完成；其用量相对于式(2)化合物的用量为1.0-5.0当量。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱III促进的水解在0～150℃下进行，使用搅拌至反应完成；其用量相对于式(2)化合物的用量为1.0-5.0当量。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂I催化的亲核加成反应包括消旋合成、对映选择性合成；所述消旋合成中所用的催化剂I包括非手性Lewis碱催化剂、非手性Lewis酸催化剂、非手性的酸类化合物、或前述催化剂之两种及两种以上的混合共同使用；所述对映选择性合成中所用的催化剂I包括手性Lewis酸催化剂、手性Lewis碱催化剂、Lewis酸官能团和Lewis碱官能团共同存在于一个分子内的手性双功能催化剂，以及使用手性催化剂和非手性催化剂所形成的多种催化剂体系。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述消旋合成中所用的所述催化剂I包括：
1)非手性的Lewis碱催化剂：包括无机金属羧酸盐M2 m(O2R5)n、膦酸盐M2 m(PO4)n(M2＝Li、Na、K、Mg)、R5为小于10个碳原子的烷基和芳基；m、n＝1-3；非手性的氨基酸盐；
2)非手性的有机Lewis碱类催化剂：包括胺类化合物R3N；其中，R＝H或者10个碳原子以下的芳基或烷基、氮氧化合物、叔膦化合物R3P；其中，R＝10个碳原子以下的芳基或烷基、膦氧化合物、卡宾类化合物、氮杂芳香类化合物包括哌啶、吡啶、奎宁、哒嗪衍生物；
3)非手性的Lewis酸催化剂：包括金属盐ZnI2、KI、Zn(OTf)2、MgCl2、TiCl4或AlCl3；季铵盐类化合物R4NX(R＝H或者10个碳原子以下的烷基，X＝F、Cl、Br、I、OAc)；
4)多种催化剂的并用：包括上述两类催化剂的共同使用。
13.如权利要求11所述的方法，其特征在于，消旋合成反应路线中的所述催化剂I包括以下式(IC1)～式(IC5)：
上述式(IC1)、(IC2)、(IC3)、(IC4)、(IC5)中：R5＝H或者10个碳原子以下的烷基；R6、R7、R11为15个碳原子以下的芳基；R8、R9、R10是H或者小于10个碳原子的烷基或者芳基；E是氮原子或硫原子。
14.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述对映选择性合成中所用的所述催化剂I包括以下式(IC6)～式(IC22)：
式(IC7)、(IC8)中的M3＝Mn、Al、Ti、Cu；C＝Cl、Oi-Pr、OAc；n＝1、2；
式(IC9)中的X1＝OTf、NTf2；
式(IC11)中的B＝HO-、AcO-、F-、CO3 2-；
式(IC12)中的M4＝Li、Na、K、Mg；
式(IC17)中的n＝1-5；
Ar1、Ar2、Ar3为芳基取代基。
15.一种中间体化合物，其结构如式(2)所示，
其中：R1为F、Cl、Br、I、OTs、OMs；R2为5个碳原子以下的烷基或者10个碳原子以下的芳基。
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