CN108129440B - 一种合成手性色烯衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

一种合成手性色烯衍生物的方法，其用到的催化体系是利用金鸡纳碱衍生的小分子催化剂催化联烯酯对稳定的邻亚甲基醌中间体不对称亲核加成/环合反应。通过对邻亚甲基醌中间体前体的不对称亲核加成/环合反应得到的手性色烯衍生物，其对映体过量可达到97％，产率可达到90％。得到的光学活性的色烯衍生物具有潜在的生物及药理活性。本发明操作简便实用易行，催化剂合成简单，反应条件温和。

Description

一种合成手性色烯衍生物的方法
技术领域
本发明涉及一种利用金鸡纳碱衍生的小分子催化剂催化联烯酯对稳定的邻亚甲基醌中间体不对称亲核加成/环合反应生成手性色烯衍生物的方法方法。
背景技术
色烯及其衍生物是一类有苯并吡喃骨架结构的化合物，研究表明，色烯衍生物广泛存在于具有药理活性和生理活性天然产物以及药物分子中(参考文献1：(a)L.Huang,Y.Kashiwada,L.M.Cosentino,S.Fan,K.H.Lee,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1994,4,593-598；(b)Q.F.Hu,B.Zhou,J.M.Huang,X.M.Gao,L.D.Shu,G.Y.Yang,C.T.Che,J.Nat.Prod.,2013,76,292-296；(c)N.Jain,R.R.Kanojia,J.Y.Xu et al.,J.Med.Chem.,2006,49,3056-3059；(d)T.Furuta,Y.Hirooka,A.Abe,Y.Sugata et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2007,17,3095-3098；(e)R.Pratap,V.J.Ram,Chem.Rev.2014,114,10476-10526)。因此，对于合成此类化合物成为了人们研究的热点，其中，合成非手性色烯类化合物包括有机催化，金属催化等(参考文献2：(a)N.Majumdar,N.D.Paul,S.Mandal,B.Bruin,W.D.Wulff,ACS Catal.,2015,5,2329-2366；(b)M.Shi,L.Z.Dai,Y.L.Shi,G.L.Zhao,Adv.Synth.Catal.,2009,351,2599-2604；(c)M.Rueping,U.Uria,M.Y.Lin,L.Atodiresei,J.Am.Chem.Soc.,2011,1333732-3735；(d)K.A.Parker,T.Mindt,Org.Lett.,2001,3,3875-3878)。对于构建手性色烯衍生物，已发展出酶催化，小分子催化，金属催化，动力学拆分，手性底物衍生等方法(参考文献3：(a)T.Konoike,K.Matsumura,T.Yorifuji,S.Shinomoto,Y.Ide,T.Ohya,J.Org.Chem.,2002,67,7741-7749；(b)J.P.A.Michael,M.S.Visser,J.D.Gleason,A.H.Hoveyda,J.Am.Chem.Soc.,1997,119,1488-1489；(c)Y.M.Wang,C.N.Kuzniewski,V.Rauniyar,C.Hoong,F.D.Toste,J.Am.Chem.Soc.,2011,133,12972-12975；(d)T.Govender,L.Hojabri,F.M.Moghaddam,P.I.Arvidsson,Tetrahedron:Asymmetry,2006,17,1763-1767；(e)徐江城.酶的催化多功能性与多组分串联反应合成吡啶类、色烯类衍生物的研究[D].杭州师范大学,2012.DOI:10.7666/d.y2132502)。
Fochi、Bernardi和Zhou研究组报道了腈类化合物对邻亚甲基醌中间体进行不对称亲核/环合反应生成色烯衍生物的方法，取得了较高的收率和对映选择性。(参考文献4：(a)L.Caruana,M.Mondatori,V.Corti,S.Morales,A.Mazzanti,M.Fochi,L.Bernardi,Chem.-Eur.J.2015,21,6037-6041；(b)B.Wu,X.Gao,Z.Yan,W.X Huang,Y.G Zhou,Tetrahedron Lett.,2015,56,4334-4338)。我们设想能否采用相同的策略，利用联烯酯具有亲电亲核的性质，在手性催化剂作用下，通过对邻亚甲基醌中间体进行不对称亲核/环合反应从而生成色烯衍生物。
发明内容
本发明的目的是提供一种应用金鸡纳碱衍生的小分子催化剂对映选择性催化联烯酯对稳定的邻亚甲基醌中间体不对称亲核加成/环合反应合成手性色烯衍生物的方法。本发明操作简便实用易行，对映选择性高，产率好，催化剂商业可得或者合成较为简便。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
本发明以金鸡纳碱衍生的小分子催化剂，以实现联烯酯对稳定的邻亚甲基醌中间体不对称亲核加成/环合反应，反应式和条件如下：
Figure BDA0001168068860000021
式中：
催化剂：金鸡纳碱衍生的小分子催化剂的一种或两种,其结构式具有如下特征：
Figure BDA0001168068860000022
碱：实验室常用的无机碱和有机碱，此处也可以不用使用碱；
溶剂：有机溶剂；
添加剂：分子筛或者水，此处也可无添加剂
温度：-20℃至室温；
时间：6-72小时；
所述Ar为萘基，4-甲氧基萘基，苯并1,3间二氧杂环戊烯，R1为C1-C10的烷基，苯基及含有取代基的苯环，苯环上的取代基为F、Cl、Me、MeO、甲基中的一种或二种以上取代基，取代基个数为1-3，R2为乙基，苄基，甲基，叔丁基。
催化剂除商业可得外，其余的的制备方法为：将奎宁、奎宁丁、欣克宁、欣克宁丁、氢化奎宁、氢化奎宁丁中的一种在氮气的保护下溶于DMF，然后加入相对于其5倍至20倍的氢化钠，反应搅拌两小时后，逐步加入相应的烷基,苯基，苄基，1-萘基，2-萘基，9-亚甲基蒽的氯代物。点板跟踪反应，反应结束后，分离纯化得产物。
所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯或磷酸钾中的一种或二种以上，有机碱为吡啶，三乙胺，N-甲基吗啉，三乙烯二胺，四甲基乙二胺中的一种或者两种，也可以不使用碱。
反应所用的有机溶剂为甲苯、氯苯，对甲苯，三甲苯，二氯甲烷、四氢呋喃、三氯甲烷、1,2二氯乙烷，乙酸乙酯中的一种或二种以上的混合。
所述添加剂为水或分子筛,所用到的分子筛为3A分子筛，4A分子筛，5A分子筛，也可以不使用添加剂。
反应步骤为：
在反应容器中投入金鸡纳碱衍生的小分子催化剂，金鸡纳碱衍生的小分子催化剂为底物对邻亚甲基醌中间体前体用量的1-30mol％，再加入相对于底物邻亚甲基醌中间体前体用量的1到10倍摩尔当量的无机碱或者有机碱，或者不加入碱，然后加入邻亚甲基醌中间体前体和联烯酯，联烯酯与邻亚甲基醌中间体前体的比为5/1-2/1，于此混合物中加入有机溶剂溶解，相对于每0.1mmol底物邻亚甲基醌中间体前体有机溶剂的加入量为2毫升，再加入添加剂(水或者分子筛)，相于每0.1mmol底物邻亚甲基醌中间体前体水的加入量为10％-500mol％，相于每0.1mmol底物邻亚甲基醌中间体前体分子筛的加入量为10-50mg,将此反应体系可置于-20℃至室温进行反应，反应结束后，将溶剂旋干，分离纯化得产物。
所述催化剂金鸡纳碱衍生的小分子催化剂，有些商业可得，未能商业可得的，可通过简单方法合成。
所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯或磷酸钾中的一种或二种以上，有机碱为吡啶，三乙胺，N-甲基吗啉，三乙烯二胺，四甲基乙二胺中的一种或者两种，也可以不使用碱。
反应所用的有机溶剂为甲苯、氯苯，对甲苯，三甲苯，二氯甲烷、四氢呋喃、三氯甲烷、1,2二氯乙烷，乙酸乙酯中的一种或二种以上的混合。
所述添加剂为水或分子筛,所用到的分子筛为3A分子筛，4A分子筛，5A分子筛，也可以不使用添加剂。
本发明具有以下优点
1.反应活性和对映选择性高，反应完全，能获得高的对映体过量纯品。
2.反应条件温和。
3.能得到各种取代类型的手性色烯衍生化合物。
4.催化剂商业可得或纸杯简单，反应操作简便实用。
5.得到的手性色烯衍生化合物可以进一步衍生化到其他产物合成中。
具体实施方式
下面通过实施例详述本发明，但本发明并不限于下述的实施例。
实施例1：条件的优化
在反应容器中投入金鸡纳碱衍生的小分子催化剂(式1中底物1a用量的20mol％)，加入底物1a两倍摩尔当量的无机碱，然后加入0.05mmol邻亚甲基醌中间体前体(底物1a)和相当于底物1a四倍当量的联烯酯(1b)，对此混合物加入1毫升有机溶剂溶解后，再加入添加剂。将此反应体系位于室温至-20摄氏度(如在此为室温)进行反应，反应结束后，除去溶剂后直接柱层析分离得到纯的产物。反应式和催化剂结构如下(式2，其转化率以1,3,5-三甲氧基苯为内标由反应粗产物的1H NMR来确定，产物的对映体过量用手性液相色谱测定):
Figure BDA0001168068860000041
表1.手性合成色烯衍生化合物反应条件的优化a
Figure BDA0001168068860000042
Figure BDA0001168068860000051
a Conditions:1a(0.05mmol),1b(0.2mmol,4eq),cat(20mol％),base(0.1mmol,2eq),solvent(1mL),rt,24h b Determined by 1H NMR spectroscopy analysis of thecrude products.c Determined by HPLC.d 1eq H2O was added.
合成手性色烯衍生物化合物的操作步骤是，在反应容器中投入金鸡纳碱衍生的小分子催化剂(G)(下式中底物1用量的20mol％)，再加入底物相对于底物1的2倍摩尔当量的碳酸钾，然后加入邻亚甲基醌中间体前体1和相对于底物1的2.5倍摩尔当量的联烯酯2，对于此混合物加入4毫升氯苯溶解)。将此反应体系置于室温进行搅拌反应，反应结束后，除去溶剂后直接柱层析分离得到纯的产物。反应式如下(式3)：
Figure BDA0001168068860000052
产率为分离收率，产物的对映体过量用手性液相色谱测定。
实施例2：合成手性色烯衍生物含化合物3a
在反应容器中投入奎宁丁硫脲生物碱(F)作为催化剂(式1中底物1a用量的10mol％)，再加入2倍当量(底物1a)的碳酸钠，然后加入0.2mmol对甲基苯磺酰基吲哚(R1＝CH3，R2＝Ph，R3＝H)和0.22mmol三苯硫醇，对于此混合物加入200微升的三氯甲烷溶解。
在反应容器中投入金鸡纳碱衍生的小分子催化剂(G)(式3中底物1a用量的20mol％)，再加入2倍当量(底物1a)的碳酸钾，然后加入0.2mmol对邻亚甲基醌中间体前体1a(Ar＝Naphthyl，R1＝C6H5)和0.5mmol联烯酯2a(R1＝Et)，对于此混合物加入4毫升的氯苯溶解后，将此反应体系置于室温进行反应，反应时间为24h,反应结束后，除去溶剂后直接柱层析分离得到纯的产物56.9mg的3a，产率为95％，其对映选择性为94％。
实施例3：合成手性色烯衍生物含化合物3b
操作步骤同实施例2中3a制备过程所述，不同之处在于，其中(R1＝4-OMeC6H4)，得56.3mg的3b，产率为75％，其对映选择性为94％。
实施例4：合成手性色烯衍生物含化合物3c
操作步骤同实施例2中3a制备过程所述，不同之处在于，其中(R1＝2-OMeC6H4)，得70.0mg的3c，产率为85％，其对映选择性为96％。
实施例5：合成手性色烯衍生物含化合物3d
操作步骤同实施例2中3a制备过程所述，不同之处在于，其中(R1＝3-FC6H4)，得42.2mg的3d，产率为58％，其对映选择性为90％。
实施例6：合成手性色烯衍生物含化合物3e
操作步骤同实施例2中3a制备过程所述，不同之处在于，其中(R2＝Bn)，得77.1mg的3e，产率为88％，其对映选择性为94％。
实施例7：合成手性色烯衍生物含化合物3f
操作步骤同实施例2中3e制备过程所述，不同之处在于，其中(R1＝3-MeC6H4)，得72.4mg的3f，产率为86％，其对映选择性为94％。
实施例8：合成手性色烯衍生物含化合物3g
操作步骤同实施例2中3e制备过程所述，不同之处在于，其中(Ar＝3-OMeC10H5)，得83.0mg的3f，产率为90％，其对映选择性为97％。
实施例9：合成手性色烯衍生物含化合物3h
操作步骤同实施例2中3e制备过程所述，不同之处在于，其中(R1＝4-ClC6H4)，得83.0mg的3f，产率为90％，其对映选择性为97％。
实施例10：合成手性色烯衍生物含化合物3i
操作步骤同实施例2中3e制备过程所述，不同之处在于，其中(R1＝3-FC6H4)，得60.2mg的3i，产率为71％，其对映选择性为90％。
实施例11：合成手性色烯衍生物含化合物3j
操作步骤同实施例2中3e制备过程所述，不同之处在于，其中(R1＝n-Pr)，催化剂的用量为40％，反应5天，得31.3mg的3j，产率为43％，其对映选择性为90％。
实施例12：合成手性色烯衍生物含化合物3k
操作步骤同实施例2中3a制备过程所述，不同之处在于，其中(R2＝Me)，得46.7mg的3k，产率为70％，其对映选择性为92％。
实施例13：合成手性色烯衍生物含化合物3k
操作步骤同实施例2中3a制备过程所述，不同之处在于，其中(R2＝Me)，得46.7mg的3k，产率为70％，其对映选择性为92％。
实施例14：合成手性色烯衍生物含化合物3l
操作步骤同实施例2中3a制备过程所述，不同之处在于，其中(R2＝t-Bu)，得46.0mg的3l，产率为62％，其对映选择性为99％。
实施例15：合成手性色烯衍生物含化合物3m
操作步骤同实施例2中3e制备过程所述，不同之处在于，其中(Ar＝苯并1,3间二氧杂环戊烯)，得50.4mg的3n，产率为63％，其对映选择性为88％。
实施例16：合成手性色烯衍生物含化合物3n
操作步骤同实施例2中3e制备过程所述，不同之处在于，其中(Ar＝苯并1,3间二氧杂环戊烯)，得40mg的3n，产率为54％，其对映选择性为91％。
(R,E)-ethyl
Figure BDA0001168068860000071
δ8.25(d,J＝8.2Hz,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.58-7.42(m,3H),7.32-7.26(m,2H),7.25-7.20(m,1H),7.16(d,J＝7.1Hz,2H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),5.83(s,1H),4.31(t,J＝6.1Hz,1H),4.20-4.03(m,2H),3.87(dd,J＝15.5,6.6Hz,1H),3.55(dd,J＝15.5,5.7Hz,1H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.4,166.3,146.4,142.1,133.8,128.8,128.1,127.7,127.1,126.5,126.3,126.3,124.1,122.5,121.3,120.3,99.6,59.8,39.6,31.0,14.4.HPLC:Chiracel OD-H column,254nm,25℃,n-hexane/i-propanol＝95/5,flow＝0.5mL/min,retention time 15.5min(maj)and 19.8min.
Figure BDA0001168068860000081
(d,J＝8.0Hz,1H),7.59-7.41(m,3H),7.07(t,J＝7.5Hz,3H),6.83(d,J＝8.5Hz,2H),5.83(s,1H),4.28(t,J＝6.0Hz,1H),4.19-4.07(m,2H),3.86(dd,J＝15.5,6.5Hz,1H),3.78(s,3H),3.51(dd,J＝15.5,5.6Hz,1H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.4,166.5,158.6,146.3,134.1,133.8,129.0,127.7,126.5,126.4,126.3,124.0,122.5,121.2,120.7,114.1,99.5,59.8,55.3,38.7,31.1,14.4.HPLC:Chiracel AS-H column,254nm,25℃,n-hexane/i-propanol＝95/5,flow＝0.7mL/min,retention time 10.4minand 13.0min(maj).
(R,E)-ethyl
Figure BDA0001168068860000082
usingDaicel OD-H column(n-hexane/i-PrOH 90:10 at 0.7mL/min,λ＝254nm,tmajor＝7.62min,tminor＝9.57min),[α]20 D＝-241.19(c＝0.58,CH2Cl2).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,J＝8.2Hz,1H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.60-7.38(m,3H),7.25-7.17(m,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),6.83-6.65(m,2H),5.79(s,1H),4.74(t,J＝5.8Hz,1H),4.16-4.03(m,2H),3.99(dd,J＝15.6,5.8Hz,1H),3.89(s,3H),3.35(dd,J＝15.5,6.0Hz,1H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.4,167.0,157.1,146.8,133.8,130.1,129.0,128.2,127.7,126.4,126.3,126.1,124.0,122.5,121.2,120.6,120.3,110.6,99.4,59.6,55.6,33.2,29.3,14.4.HPLC:Chiracel OD-H column,254nm,25℃,n-hexane/i-propanol＝90/10,flow＝0.7mL/min,retention time 7.6min(maj)and9.6min.
(R,E)-ethyl
Figure BDA0001168068860000083
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(d,J＝8.1Hz,1H),7.81(d,J＝7.8Hz,1H),7.60-7.45(m,3H),7.30-7.22(m,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),6.99-6.88(m,2H),6.85-6.80(m,1H),5.84(s,1H),4.31(t,J＝5.8Hz,1H),4.20-4.06(m,2H),3.95(dd,J＝15.5,6.0Hz,1H),3.47(dd,J＝15.5,5.7Hz,1H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ167.3,165.6,163.0(d,J＝244.8Hz),146.4,144.7(d,J＝6.7Hz),133.9,130.2,130.1,127.7,126.6,126.3,126.1,124.0,123.65(d,J＝2.8Hz),122.6,121.2,119.4,114.9(d,J＝21.6Hz),114.1,113.9,99.8,59.8,39.2,30.6,14.3.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-112.7.HPLC:Chiracel AD-Hcolumn,254nm,25℃,n-hexane/i-propanol＝95/5,flow＝0.3mL/min,retention time23.6min and 25.3min(maj).
(R,E)-benzyl
Figure BDA0001168068860000091
7.59-7.42(m,3H),7.38-7.25(m,7H),7.24-7.20(m,1H),7.19-7.09(m,2H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),5.90(s,1H),5.13(q,J＝12.5Hz,2H),4.31(t,J＝6.1Hz,1H),3.89(dd,J＝15.6,6.6Hz,1H),3.56(ddd,J＝15.5,5.7,1.0Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.2,166.9,146.4,142.0,136.5,133.8,128.8,128.6,128.1,128.1,128.1,127.8,127.1,126.5,126.3,126.3,124.0,122.6,121.2,120.3,99.2,65.7,39.5,31.1.HPLC:Chiracel OD-Hcolumn,254nm,25℃,n-hexane/i-propanol＝90/10,flow＝1mL/min,retention time10.6min(maj)and 13.6min.
(R,E)-benzyl 2-(4-(m-tolyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[h]chromen-2-ylidene)acetate(3f),orange solid,72.4mg,86％yield,ee＝94％,[α]20 D＝-223.98(c＝0.55,CH2Cl2).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,J＝8.1Hz,1H),7.82-7.78(m,1H),7.58-7.44(m,3H),7.38-7.27(m,5H),7.18(t,J＝7.5Hz,1H),7.06-7.01(m,2H),6.98-6.92(m,2H),5.90(s,1H),5.13(q,J＝12.5Hz,2H),4.27(t,J＝6.3Hz,1H),3.82(dd,J＝15.6,6.9Hz,1H),3.59(dd,J＝15.6,4.8Hz,1H),2.29(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.2,167.1,159.5,146.3,141.9,138.4,136.6,133.8,128.8,128.7,128.6,128.1,127.9,127.7,126.5,126.3,
Figure BDA0001168068860000101
retention time 19.1min and 22.3min(maj).
(R,E)-benzyl
Figure BDA0001168068860000102
7.39-7.28(m,7H),7.27-7.22(m,1H),7.21-7.12(m,2H),6.38(s,1H),5.85(s,1H),5.13(q,J＝12.5Hz,2H),4.29(t,J＝5.8Hz,1H),4.00(dd,J＝15.6,5.8Hz,1H),3.85(s,3H),3.47(ddd,J＝15.6,5.8,1.3Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.3,167.2,151.1,142.0,140.4,136.6,128.8,128.6,128.0,127.1,127.0,125.9,125.7,124.9,122.2,120.9,119.6,103.9,98.6,65.5,55.8,39.9,31.4.HPLC:Chiracel AD-H column,254nm,25℃,n-hexane/i-propanol＝95/5,flow＝1mL/min,retention time 11.5min and 14.3min(maj).
(R,E)-benzyl
Figure BDA0001168068860000103
MHz,CDCl3)δ8.25-8.21(m,1H),7.86-7.76(m,1H),7.59-7.44(m,3H),7.40-7.28(m,5H),7.25-7.22(m,1H),7.09-7.01(m,3H),5.90(s,1H),5.13(q,J＝12.5Hz,2H),4.30(t,J＝5.8Hz,1H),3.96(dd,J＝15.5,5.9Hz,1H),3.44(ddd,J＝15.4,5.7,1.1Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.1,166.3,146.4,140.6,136.4,133.9,132.9,129.4,128.9,128.6,128.2,128.1,127.8,126.7,126.5,126.1,124.0,122.8,121.2,119.6,99.6,65.7,38.9,30.9.HPLC:Chiracel AD-H column,254nm,25℃,n-hexane/i-propanol＝90/10,flow＝0.8mL/min,retention time 13.1min and 15.9min(maj).
(R,E)-benzyl
Figure BDA0001168068860000104
7.86-7.76(m,1H),7.61-7.45(m,3H),7.40-7.37(m,1H),7.36-7.22(m,4H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.00-6.89(m,2H),6.89-6.78(m,1H),5.92(s,1H),5.15(q,J＝12.5Hz,2H),4.33(t,J＝5.9Hz,1H),3.96(dd,J＝15.5,6.1Hz,1H),3.50(ddd,J＝15.5,5.7,1.1Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.1,166.3,163.1(d,J＝244.8),146.4,144.6,136.5,134.0,130.3(d,J＝8.2Hz),128.6,128.1,128.1,127.8,126.7,126.4,126.1,123.7(d,J＝2.8Hz),122.8,121.2,119.5,115.0(d,J＝21.7Hz),114.21,114.00,99.59,65.72,39.28,30.84.19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-110.78.HPLC:Chiracel AD-H column,254nm,25℃,n-hexane/i-propanol＝95/5,flow＝1mL/min,retentiontime 12.7min and 15.0min(maj).
(S,E)-benzyl
Figure BDA0001168068860000111
Hz,1H),7.53-7.29(m,8H),7.21(d,J＝8.3Hz,1H),5.94(s,1H),5.21(q,J＝12.5Hz,2H),4.13(dd,J＝15.5,3.0Hz,1H),3.04-2.87(m,1H),2.77(dd,J＝15.6,4.3Hz,1H),1.52-1.26(m,4H),0.92(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.9,167.5,145.6,136.6,133.6,128.6,128.2,128.1,127.7,126.1,126.1,124.1,122.4,122.3,121.0,99.1,65.7,37.3,33.5,27.9,20.4,14.1.HPLC:Chiracel AD-H column,254nm,25℃,n-hexane/i-propanol＝95/5,flow＝0.5mL/min,retention time 14.6min and 24.1min(maj).
(R,E)-methyl
Figure BDA0001168068860000112
column(n-hexane/i-PrOH 95:5 at 0.5mL/min,λ＝254nm,tmajor＝17.1min,tminor＝21.3min),[α]20 D＝-303.55(c＝0.28,CH2Cl2).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,J＝8.1Hz,1H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.60-7.42(m,3H),7.33-7.27(m,2H),7.26-7.20(m,1H),7.18-7.16(m,2H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),5.84(s,1H),4.32(t,J＝6.1Hz,1H),3.88(dd,J＝15.5,6.6Hz,1H),3.67(s,3H),3.65-3.35(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.8,166.6,146.4,142.0,133.8,128.8,128.1,127.8,127.1,126.5,126.3,126.3,124.0,122.6,121.3,120.3,99.1,51.12,39.5,31.0.HPLC:Chiracel AD-H column,254nm,25℃,n-hexane/i-propanol＝95/5,flow＝0.5mL/min,retention time17.1min(maj)and 21.3min.
Figure BDA0001168068860000121
CDCl3)δ8.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(d,J＝7.4Hz,1H),7.57-7.47(m,2H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.34-7.26(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.20-7.14(m,2H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),5.77(s,1H),4.30(t,J＝6.3Hz,1H),3.76(dd,J＝15.4,7.0Hz,1H),3.58(dd,J＝15.7,5.4Hz,1H),1.44(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.8,165.2,146.6,142.2,133.8,128.7,128.2,127.7,127.0,126.4,126.3,126.2,124.1,122.3,121.3,120.3,101.4,79.9,39.7,30.9,28.4.HPLC:Chiracel AD-H column,254nm,25℃,n-hexane/i-propanol＝95/5,flow＝0.5mL/min,retention time 10.0min(maj)and 11.9min.
Figure BDA0001168068860000122
(s,1H),6.34(s,1H),5.90(s,2H),5.62(s,1H),5.09(q,J＝12.5Hz,2H),4.03(t,J＝6.4Hz,1H),3.57(ddd,J＝21.2,15.8,6.6Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.4,167.2,147.3,146.0,143.4,141.7,136.6,128.8,128.6,128.1,128.0,127.2,118.7,107.8,101.5,98.7,98.0,65.5,39.2,31.0.HPLC:Chiracel OD-H column,254nm,25℃,n-hexane/i-propanol＝95/5,flow＝0.5mL/min,retention time12.8min(maj)and 20.5min.
(R,E)-ethyl
Figure BDA0001168068860000123
(d,J＝8.6Hz,2H),6.56(s,1H),6.34(s,1H),5.91(s,2H),5.55(s,1H),4.16-4.02(m,2H),4.02-3.92(m,1H),3.79(s,3H),3.57(dd,J＝15.6,7.6Hz,1H),3.48(dd,J＝15.6,5.2Hz,1H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.5,166.9,158.7,147.2,146.0,143.3,133.8,128.9,119.1,114.2,107.85,101.4,98.7,98.3,59.7,55.3,38.5,31.0,14.4.HPLC:Chiracel OD-H column,254nm,25℃,n-hexane/i-propanol＝90/10,flow＝0.5mL/min,retention time 17.6min(maj)and 23.5min.
本发明应用金鸡纳碱衍生的小分子催化剂催化联烯酯对稳定的邻亚甲基醌中间体不对称亲核加成/环合反应得到的手性色烯衍生物，产率好，对映选择性高，其产率可达90％，对映体过量可达到99％。本发明操作简便易行，催化剂商业可得或者能够通过简单的方法制备，反应条件温和。

Claims (9)

1.一种合成手性色烯衍生物的方法，是金鸡纳碱衍生的小分子催化剂催化联烯酯对稳定的邻亚甲基醌中间体不对称亲核加成/环合反应的方法，反应式和条件如下反应式1：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
式中：
催化剂：金鸡纳碱衍生的小分子催化剂的一种或两种以上，其结构式具有如下特征：
Figure 545010DEST_PATH_IMAGE002
X= H、OMe或OH；
R=C1－C10的烷基、苯基、苄基、1－萘基、2－萘基或9－亚甲基蒽；
不使用或使用碱：所述碱为无机碱和有机碱中的一种或者两种；
溶剂：有机溶剂；
不使用或使用添加剂：分子筛或者水中的一种或二种以上；
温度：-20 oC至室温；
时间：6- 72小时；
所述Ar为萘基，4-甲氧基萘基，苯并1,3间二氧杂环戊烯，R1为碳1-碳10的烷基，苯基及含有取代基的苯环，苯环上的取代基为氟、氯、甲基、甲氧基中的一种或二种以上取代基，取代基个数为1-3，R2为乙基、苄基、甲基或叔丁基；
TS为对甲苯磺酸根阴离子。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：
反应步骤为：在反应容器中投入金鸡纳碱衍生的小分子催化剂，金鸡纳碱衍生的小分子催化剂为底物对邻亚甲基醌中间体前体用量的1-30 mol %，不加入碱或再加入相对于底物邻亚甲基醌中间体前体用量的1到10倍摩尔当量的无机碱或者有机碱中的一种或者两种，然后加入邻亚甲基醌中间体前体和联烯酯，联烯酯与邻亚甲基醌中间体前体的比为5/1-2/1，于此混合物中加入有机溶剂溶解，相对于每0.1mmol底物邻亚甲基醌中间体前体有机溶剂的加入量为1-20毫升；不加入或再加入添加剂，相于每0.1mmol底物邻亚甲基醌中间体前体水的加入量为10%-500 mol %，相于每0.1mmol底物邻亚甲基醌中间体前体分子筛的加入量为10-50mg；将此反应体系可置于-20 oC至室温进行反应，反应结束后，将溶剂旋干，分离纯化得产物。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：除商业可得的鸡纳碱衍生的小分子催化剂，其他催化剂的制备方法为：将奎宁、奎宁丁、欣克宁、欣克宁丁、氢化奎宁、氢化奎宁丁中的一种在氮气的保护下溶于DMF，然后加入相对于其5倍至20倍摩尔量的氢化钠，反应搅拌两小时以上，逐步加入相应的烷基、苯基、苄基、1-萘基、2-萘基、9-亚甲基蒽中一种的氯代物；点板跟踪反应，反应结束后，分离纯化得产物。
4.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：反应中碱的使用量和邻亚甲基醌中间体前体摩尔比为2:1-1:1，联烯酯与邻亚甲基醌中间体前体的比为2.5:1-3:1， 催化剂与邻亚甲基醌中间体前体的摩尔比例是1:10-1:5。
5.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所用的无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯或磷酸钾中的一种或二种以上，有机碱为吡啶，三乙胺，N-甲基吗啉，三乙烯二胺，四甲基乙二胺中的一种或者两种。
6.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：反应所用的有机溶剂为甲苯、氯苯，对甲苯，三甲苯，二氯甲烷、四氢呋喃、三氯甲烷、1,2二氯乙烷，乙酸乙酯中的一种或二种以上的混合。
7.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于： 所述添加剂为水或分子筛中的一种或者两种, 所用到的分子筛为3Å分子筛，4Å分子筛，5Å分子筛中的一种或者两种。
8.如权利要求1或2 所述的方法，其特征在于：联烯酯的用量为相对于每0.1mmol 邻亚甲基醌中间体前、2.5至5倍的当量；有机溶剂的用量为相对于每0.1mmol 邻亚甲基醌中间体前体、1-2 mL。
9.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述反应式为催化剂为氢化奎宁丁衍生的R=9-亚甲基蒽的催化剂催化联烯酯对稳定的邻亚甲基醌中间体不对称亲核加成/环合反应得到相应的手性色烯衍生物，无机碱为碳酸钾，无添加剂情况下，溶剂为氯苯，温度为室温时，反应结果最佳。
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