CN115819357A - 一种艾沙康唑类药物关键中间体的制备方法 - Google Patents

一种艾沙康唑类药物关键中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物合成技术领域，尤其是一种艾沙康唑类药物关键中间体的制备方法；所述制备方法包括以下步骤：S1式III所示化合物经史氏氧化制得(2R,3R)‑3‑((1H‑1,2,4‑三氮唑‑1‑基)甲基)‑3‑(2,5‑二氟苯基)环氧乙烷‑2‑甲腈；S2式IV所示化合物与格氏试剂反应制得(2S,3R)‑3‑(2,5‑二氟苯基)‑3‑羟基‑2‑甲基‑4‑(1H‑1,2,4‑三氮唑‑1‑基)丁腈；本发明在制备关键中间体I时以中间体III为原料，其结构中已引入腈基基团，且在引入腈基基团过程中所用物料不涉及剧毒且难得的三甲基腈硅烷或丙酮氰醇，增加了生产的安全性，减轻了环保压力。

Description

一种艾沙康唑类药物关键中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，尤其是一种艾沙康唑类药物关键中间体(2S,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁腈的制备方法。
背景技术
艾沙康唑、雷夫康唑是广泛应用于治疗全身性霉菌病的三唑类药物，同时也具有广泛的真菌性，艾沙康唑硫酸酯是三氮唑艾沙康唑的水溶性前药，用于治疗18周岁以上患者的侵袭性曲霉菌感染和侵袭性毛霉菌感染。艾沙康唑硫酸酯是三氮唑类抗真菌药物艾沙康唑的前药，艾沙康唑通过抑制细胞色素P450酶系统中的14-a-麦毛甾醇脱甲基酶从面抑制真菌细胞膜重要组成成分麦角甾醇的合成，以致真菌细胞膜化学组成改变，膜功能紊乱，通透性增加，细胞内液外溢，进而达到抑菌和杀菌的作用。式I是制备艾沙康唑类药物的关键中间体，已公开了多种制备方法。
Figure SMS_1
大部分路线都是在环氧化后再引入氰基，比如WO2021245590A1即在环氧物体系中利用剧毒的三甲基腈硅烷制备式I，反应式如下：
Figure SMS_2
CN00815329.9也是类似工艺，活性胺与格氏试剂反应形成酮，酮进一步形成环氧化，三氮唑开环，脱保护及拆分，再环氧化，开环引入氰基，氰基形成硫代酰胺，最后关环成噻唑。
本发明所用起始物料在环氧前已经引入了腈基基团。
发明内容
本发明的目的是：克服现有技术中的不足，提供一种在不使用剧毒且难得原料三甲基腈硅烷或丙酮氰醇的前提下，引入腈基从而制备艾沙康唑关键中间体I的方法，从而提高工业化生产过程中的安全性和环保性。
为实现上述目的，本发明中采用的技术方案如下：
一种艾沙康唑类药物关键中间体的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
S1式III所示化合物(Z)-3-(2,5-二氟苯基)-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁-2-烯腈经过史氏不对称环氧化反应制备式IV所示化合物(2R,3R)-3-((1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基)-3-(2,5-二氟苯基)环氧乙烷-2-甲腈：
Figure SMS_3
S2式IV所示化合物(2R,3R)-3-((1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基)-3-(2,5-二氟苯基)环氧乙烷-2-甲腈与格氏试剂反应制备艾沙康唑关键中间体I：
Figure SMS_4
。
进一步的，所述步骤S1的具体步骤为：步骤S1的具体步骤为：在反应瓶中依次加入溶剂、加入EDTA二钠、相转移催化剂和式III所示底物(Z)-3-(2,5-二氟苯基)-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁-2-烯腈，调节pH值大于7，再分批加入酮氧化剂式ii，反应完全后处理得式IV所示化合物。
进一步的，所述步骤S1中，史氏氧化中采用的相转移催化剂为四丁基硫酸氢铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵中的一种；优选四丁基硫酸氢铵。
所述步骤S1中的反应溶剂为乙腈、四氢呋喃和二氯甲烷中的一种；优选为乙腈。
进一步的，所述步骤S1氧化反应的温度为-20℃至20℃，优选为-5℃至5℃，酮氧化剂（式ii）加毕后的保温反应时间为1-8小时；优选为2-4小时。
进一步的，所述步骤S1中，式III所示化合物与酮氧化剂（式ii）的摩尔比为1.0:（1.2-5.0）；优选为1.0:（2.0-3.0）。
进一步的，步骤S1中用过一硫酸氢钾与碳酸氢钠的混合物调节pH值大于7，分批加入酮氧化剂式ii的同时继续分批少量的加入过一硫酸氢钾与碳酸氢钠的混合物调节pH值为7-8。
进一步的，步骤S1式III与过一硫酸氢钾与碳酸氢钠的摩尔比为1:1.3:1.5。
进一步的，所述步骤S2中的具体步骤为：在格氏试剂体系下，氮气保护，降温，加入一定量氯化亚铜，搅拌均匀，缓慢滴加式IV所示化合物，滴完后保温反应至完全。加入饱和氯化铵萃灭反应后，用3mol/L的盐酸调节pH值为3-4之间，再加入合适溶剂帮助分层和提取产品，所得有机相脱干溶剂得式I所示艾沙康唑类药物关键中间体。
进一步的，所述步骤S2中的反应温度为-30℃至0℃；优选为-10℃至-20℃；
所述步骤S2中的反应时间为为2-6小时；优选为3-5小时；
所述步骤S2中的反应溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃；优选为四氢呋喃；
式IV与氯化亚铜的摩尔比为15.25：1。
进一步的，所述步骤S2中式IV与格氏试剂摩尔比为1.0:（1.0-1.5）；优选为1.0:（1.0-1.2）。
采用本发明中技术方案具有以下有益效果：
1、起始物料(Z)-3-(2,5-二氟苯基)-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁-2-烯腈(式III)已经引入了腈基基团，再进一步利用史氏氧化反应进行环氧化，所得中间体IV不再需要使用剧毒且难得的原料三甲基腈硅烷或丙酮氰醇来引入腈基，可以直接用于艾沙康唑及其中间体的进一步制备。
2、以式III为起始物料进一步制备艾沙康唑的关键中间体(2S,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁腈（式I）的方法，所得艾沙康唑关键中间体纯度好，收率高，且易实现工业化生产。
3、本发明提供的路线经济环保，对环境友好，污染小。
附图说明
图1为艾沙康唑关键中间体I的氢谱图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本申请中化合物III为自制的，具体如下：
实施例A：(Z)-3-(2,5-二氟苯基)-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁-2-烯腈（式III）的制备：
反应瓶中加入196.7g（0.75mol）三苯基膦、800ml甲苯开启搅拌，再加入56.6g（0.75mol）2-氯乙腈，室温下搅拌15分钟至体系均匀，升温至110度回流5-6小时后自然降温至25度左右，析出大量白色固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗（100ml*3次），得类白色固体，加入800mlDMF溶解后，氮气保护，待用。
另取干净反应瓶，氮气保护，依次加入1000ml的DMF、氢化钠18.0g（0.75mol），室温下搅拌均匀，继续在室温下滴加上述待用的三苯基膦DMF溶液，约2-3小时滴加完毕后再搅拌1小时，保持20度温度范围内滴加1-(2,5-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)乙酮（式II）的DMF溶液[111.6g(0.5mol)式II和500ml的DMF]，滴加完毕后，继续保持20度进行Wittig反应6小时，TLC中控，反应完全，加入500ml自来水搅拌萃灭30分钟，抽滤除去大部分三苯基氧磷，所得反应液用乙酸乙酯进行提取（600ml*5次），合并有机相，水洗（100ml*2次），饱和食盐水洗（100m*1次），脱溶后用300ml乙腈进行溶解后，再加入8.5g(0.023mol)（-）Riboflavin，搅拌均匀，室温下在402nm的紫外灯环境下照射24小时，脱溶至干，200ml甲基叔丁基醚室温下打浆1小时，抽滤，烘干后得111.27g类白色固体，HPLC纯度98.33%，摩尔收率90.38%。
实施例B：(Z)-3-(2,5-二氟苯基)-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁-2-烯腈（式III）的制备：
反应瓶中加入196.7g（0.75mol）三苯基膦、800ml甲苯开启搅拌，再加入56.6g（0.75mol）2-氯乙腈，室温下搅拌15分钟至体系均匀，升温至110度回流5-6小时后自然降温至25度左右，析出大量白色固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗（100ml*3次），得类白色固体，加入800mlDMF溶解后，氮气保护，待用。
另取干净反应瓶，氮气保护，依次加入1000ml的DMF、氢化钠18.0g（0.75mol），室温下搅拌均匀，继续在室温下滴加上述待用的三苯基膦DMF溶液，约2-3小时滴加完毕后再搅拌1小时，保持30度温度范围内滴加1-(2,5-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)乙酮（式II）的DMF溶液[111.6g(0.5mol)式II和500ml的DMF]，滴加完毕后，继续保持30度进行Wittig反应8小时，TLC中控，反应完全，加入500ml自来水搅拌萃灭30分钟，抽滤除去大部分三苯基氧磷，所得反应液用乙酸乙酯进行提取（600ml*5次），合并有机相，水洗（100ml*2次），饱和食盐水洗（100ml*1次），脱溶后用300ml乙腈进行溶解后，再加入8.5g(0.023mol)（-）Riboflavin，搅拌均匀，室温下在402nm的紫外灯环境下照射24小时，脱溶至干，200ml甲基叔丁基醚室温下打浆1小时，抽滤，烘干后得112.34g类白色固体，HPLC纯度97.56%，摩尔收率91.25%。
实施例C：(Z)-3-(2,5-二氟苯基)-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁-2-烯腈（式III）的制备：
反应瓶中加入209.8g（0.80mol）三苯基膦、800ml甲苯开启搅拌，再加入60.4g（0.80mol）2-氯乙腈，室温下搅拌15分钟至体系均匀，升温至110度回流5-6小时后自然降温至25度左右，析出大量白色固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗（100ml*3次），得类白色固体，加入800mlDMF溶解后，氮气保护，待用。
另取干净反应瓶，氮气保护，依次加入1000ml的DMF、氢化钠18.0g（0.75mol），室温下搅拌均匀，继续在室温下滴加上述待用的三苯基膦DMF溶液，约2-3小时滴加完毕后再搅拌1小时，保持30度温度范围内滴加1-(2,5-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)乙酮（式II）的DMF溶液[111.6g(0.5mol)式II和500ml的DMF]，滴加完毕后，继续保持30度进行Wittig反应8小时，TLC中控，反应完全，加入500ml自来水搅拌萃灭30分钟，抽滤除去大部分三苯基氧磷，所得反应液用乙酸乙酯进行提取（600ml*5次），合并有机相，水洗（100ml*2次），饱和食盐水洗（100ml*1次），脱溶后用300ml乙腈进行溶解后，再加入8.5g(0.023mol)（-）Riboflavin，搅拌均匀，室温下在402nm的紫外灯环境下照射24小时，脱溶至干，200ml甲基叔丁基醚室温下打浆1小时，抽滤，烘干后得112.87g类白色固体，HPLC纯度97.31%，摩尔收率91.68%。
采用化合物III制备艾沙康唑关键中间体I，具体如下：
实施例1：(2R,3R)-3-((1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基)-3-(2,5-二氟苯基)环氧乙烷-2-甲腈（式IV）的制备：
室温下，反应瓶中加入实施例B制备的100g（0.406mol）(Z)-3-(2,5-二氟苯基)-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁-2-烯腈（式III）和1000ml乙腈，开启搅拌，随后依次加入1.0g（0.003mol）EDTA二钠盐、0.5g催化量的四丁基硫酸氢铵和300ml水，搅拌30分钟直至全部溶解，降温至-5度，向反应体系中分批加入提前混合均匀的324.6g（0.528mol）过一硫酸氢钾和51.2g（0.609mol）碳酸氢钠固体，同时用pH计随时监控反应体系的pH值，当pH值刚大于7时，停止加入。继续保持-5度搅拌15分钟，开始分批加入209.7g（0.812mol）酮氧化剂（约耗时1.5小时加完），同时继续用过一硫酸氢钾、碳酸氢钠混合物调节pH值保持在7.0-8.0之间，加毕，在-5度下继续搅拌2小时，TLC中控，反应完全，加入300ml水搅拌15分钟，用正己烷提取产品（500ml*3次），合并有机相，最后用饱和食盐水洗涤（150ml*1次）后，所得有机相脱溶，得黄色油状物87.4g，摩尔收率82.1%，HPLC纯度96.75%。
实施例2：艾沙康唑关键中间体I的制备：
氮气保护下，反应瓶中加入200molTHF，再加入22.8g（0.305mol）的甲基格氏试剂，开启搅拌，降温至-10度，加入2.0g（0.02mol）氯化亚铜，保持-10度，缓慢开始滴加实施例1中制备的80g（0.305mol）(2R,3R)-3-((1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基)-3-(2,5-二氟苯基)环氧乙烷-2-甲腈（式IV）和150molTHF配置好的溶液，约1小时滴加完毕，保持-10度反应2小时，TLC中控基本反应完全。滴加50g饱和氯化铵水溶液萃灭反应，用甲基叔丁基醚提取产品（300ml*5次），合并有相机，用饱和食盐水洗涤（150ml*1次），有机相脱溶后,加入260ml异丙醇在10-15度打浆搅拌1小时后抽滤，烘干后得类白色固体78.3g，摩尔收率92.31%，HPLC纯度99.26%。取少量做核磁结构确证，检测结果见图1。
实施例3：(2R,3R)-3-((1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基)-3-(2,5-二氟苯基)环氧乙烷-2-甲腈（式IV）的制备：
室温下，反应瓶中加入实施例C制备的100g（0.406mol）(Z)-3-(2,5-二氟苯基)-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁-2-烯腈（式III）和1000ml乙腈，开启搅拌，随后依次加入1.0g（0.003mol）EDTA二钠盐、0.5g催化量的四丁基硫酸氢铵和300ml水，搅拌30分钟直至全部溶解，降温至5度，向反应体系中分批加入提前混合均匀的324.6g（0.528mol）过一硫酸氢钾和51.2g（0.609mol）碳酸氢钠固体，同时用pH计随时监控反应体系的pH值，当pH值刚大于7时，停止加入。继续保持5度搅拌15分钟，开始分批加入314.6g（1.218mol）酮氧化剂（约耗时1.5小时加完），同时继续用过一硫酸氢钾、碳酸氢钠混合物调节pH值保持在7.0-8.0之间，加毕，在5度下继续搅拌4小时，TLC中控，反应完全，加入300ml水搅拌15分钟，用正己烷提取产品（500ml*3次），合并有机相，最后用饱和食盐水洗涤（150ml*1次）后，所得有机相脱溶，得黄色油状物88.1g，摩尔收率82.76%，HPLC纯度96.02%。
实施例4：艾沙康唑关键中间体I的制备：
氮气保护下，反应瓶中加入200molTHF，再加入27.4g（0.366mol）的甲基格氏试剂，开启搅拌，降温至-20度，加入2.0g（0.02mol）氯化亚铜，保持-20度，缓慢开始滴加实施例3中制备的80g（0.305mol）(2R,3R)-3-((1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基)-3-(2,5-二氟苯基)环氧乙烷-2-甲腈（式IV）和150molTHF配置好的溶液，约1小时滴加完毕，保持-20度反应4小时，TLC中控反应完全。滴加50g饱和氯化铵水溶液萃灭反应，用甲基叔丁基醚提取产品（300ml*5次），合并有相机，用饱和食盐水洗涤（150ml*1次），有机相脱溶后,加入260ml异丙醇在10-15度打浆搅拌1小时后抽滤，烘干后得类白色固体78.8g，摩尔收率92.85%，HPLC纯度99.35%。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种艾沙康唑类药物关键中间体的制备方法，所述中间体为式I所示化合物(2S,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁腈，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：
S1式III所示化合物(Z)-3-(2,5-二氟苯基)-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁-2-烯腈经过史氏氧化反应制备式IV所示化合物(2R,3R)-3-((1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基)-3-(2,5-二氟苯基)环氧乙烷-2-甲腈：
Figure QLYQS_1
；
S2式IV所示化合物(2R,3R)-3-((1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基)-3-(2,5-二氟苯基)环氧乙烷-2-甲腈与格氏试剂反应制备(2S,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁腈：
Figure QLYQS_2
。
2.根据权利要求1所述的一种艾沙康唑类药物关键中间体的制备方法，其特征在于：步骤S1的具体步骤为：在反应瓶中依次加入溶剂、加入EDTA二钠、相转移催化剂和式III所示底物(Z)-3-(2,5-二氟苯基)-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁-2-烯腈，调节pH值大于7，再分批加入酮氧化剂式ii，反应完全后处理得式IV所示化合物。
3.根据权利要求2所示的一种艾沙康唑类药物关键中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤S1中，史氏氧化中采用的相转移催化剂为四丁基硫酸氢铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵中的一种；溶剂为乙腈、四氢呋喃和二氯甲烷中的一种。
4.根据权利要求2所示的一种艾沙康唑类药物关键中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤S1中氧化反应的温度为-20℃至20℃，酮氧化剂式加毕后的保温反应时间为1-8小时。
5.根据权利要求2所示的一种艾沙康唑类药物关键中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤S1中，式III所示化合物与酮氧化剂的摩尔比为1.0:（1.2-5.0）。
6.根据权利要求2所示的一种艾沙康唑类药物关键中间体的制备方法，其特征在于：步骤S1中用过一硫酸氢钾与碳酸氢钠的混合物调节pH值大于7，分批加入酮氧化剂式ii的同时继续分批少量的加入过一硫酸氢钾与碳酸氢钠的混合物调节pH值为7-8。
7.根据权利要求6所示的一种艾沙康唑类药物关键中间体的制备方法，其特征在于：步骤S1式III与过一硫酸氢钾与碳酸氢钠的摩尔比为1:1.3:1.5。
8.根据权利要求1所示的一种艾沙康唑类药物关键中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤S2中的具体步骤为：在格氏试剂体系下，氮气保护，降温，加入氯化亚铜，搅拌均匀，缓慢滴加式IV所示化合物，滴完后保温反应至完全，后处理得到式I所示艾沙康唑类药物关键中间体。
9.根据权利要求8所示的一种艾沙康唑类药物关键中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤S2中的反应温度为-30℃至0℃；
所述步骤S2中的滴加及反应时间为2-6小时；
所述步骤S2中的反应溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃；
式IV与氯化亚铜的摩尔比为15.25：1。
10.根据权利要求8所示的一种艾沙康唑类药物关键中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤S2中式IV与格氏试剂摩尔比为1.0:（1.0-1.5）。
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ZHI-XIAN WANG 等: "An Efficient Catalytic Asymmetric Epoxidation Method" *

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