CN106588761A - 一种氯雷他定中间体的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化学技术领域，具体涉及一种氯雷他定中间体的合成方法，其结构式如下：其特征在于，合成路径如下：

Description

一种氯雷他定中间体的合成方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种氯雷他定中间体的合成方法。
背景技术
氯雷他定其化学名称为4-(8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]-环庚并[1,2-b]吡啶-11-烯基)-1-哌啶羧酸乙酯，其作为第二代抗组胺药的代表，可竞争性抑制组胺H1受体以及组胺所引起的过敏症状，且无明显的抗中枢和胆碱抑制作用，临床疗效好。
化合物1是合成氯雷他定的重要中间体，简化该中间体的合成对于氯雷他定的合成具有重大的意义。本专利以化合物2作为起始原料，先通过两步反应合成格式试剂化合物4，然后与化合物5进行反应，得到目标化合物1。这一合成路线就避免经常使用的正丁基锂这样危险试剂以及不需要进行对氰基保护再脱保护的过程。
发明内容
本发明主要涉及一种关于氯雷他定中间体的合成方法，其结构式如下：
其特征在于，合成路径如下
主要包含以下三个步骤：
1)以化合物2在反应溶剂1中，在回流状态下，加入与NCS(N-氯代丁二酰亚胺)或者NBS(N-溴代丁二酰亚胺)和引发剂，进行反应得到化合物3；
2)化合物3在反应溶剂2中，加入镁粉、碘，在氮气保护下反应，得到化合物4；
3)化合物物4在反应溶剂3中，与化合物5通过钯-碳催化合成目标产物1。
优选地，所述步骤1)化合物2与NCS(N-氯代丁二酰亚胺)或者NBS(N-溴代丁二酰亚胺)摩尔比为1：3.5～4.5，所述化合物2与引发剂摩尔比为1：0.04～0.05。
优选地，所述步骤1)引发剂为AIBN(偶氮二异丁腈)或BPO(过氧化苯甲酰)。
优选地，所述步骤1)反应溶剂1为四氯化碳，其加入化合物的体积为化合物2质量的35～40倍。提高产物的收率。
优选地，所述步骤2)反应溶剂2四氢呋喃，所述化合物3与镁粉摩尔比为1:1.1～1.3，与碘摩尔比为1：0.005～0.01。合成格式试剂，为下一步偶联反应做准备
优选地，所述步骤2)在氮气保护下升温至35-40℃，反应1～1.5h。使其能稳定安全地生成格式试剂。
优选地，所述步骤3)反应溶剂3为四氢呋喃，所述反应溶剂3加入量为化合物4质量的2.4～4.5倍，所述化合物5与化合物4摩尔比为1：1～1.2。
优选地，所述步骤3)化合物5在反应溶剂3中，加入钯-碳，控制温度在25-30℃，滴加化合物4，升温至30-35℃反应12～14h后过滤，减压蒸干溶剂3，加入异丙醇，升温至35-40℃，滴加水，降温至10-15℃搅拌2～3h后过滤，所得固体减压烘干得到目标化合物1。偶联反应得到目标化合物。
本发明的有益效果：
1、本发明可以将合成该中间体的收率提高至70％左右；
2、避免使用的正丁基锂这样的危险试剂；
3、不需要进行对氰基保护再脱保护的过程，为氯雷他定的安全、绿色生产奠定基础。
具体实施方式
下面结合实施例来进一步说明本发明，但本发明要求保护的范围并不局限于实施例表述的范围。
以下实施实例用于进一步说明本发明，但不限于本发明的内容：
实施例1：
化合物3a的合成
在500ml三颈烧瓶中加入(11.8g，0.1mol)2-氰基-3-甲基吡啶和400ml CCl4，在回流状态下，每隔1h加入一次，每次加入(8.90g，0.05mol)NCS(N-氯代丁二酰亚胺)和1.0gBPO共七次，继续回流反应48h，待反应冷却，抽滤，得粗产品黄色固体，不提纯，直接进行下一步。
化合物4a的合成
2-氰基-3-氯甲基吡啶(9.80g，0.05mol)，加入到40mL四氢呋喃中,加入镁粉(1.32g，0.055mol)，加入碘0.1g，在氮气保护下升温至35-40℃，搅拌1h备用。
化合物1的合成
3-氯甲基苯基氯(8.05g，0.05mol)，加入到20mL四氢呋喃中，加入10％钯-碳0.2g，控制温度在25-30℃下，滴加制备的化合物4a，升温至30-35℃反应12h后过滤，减压蒸干溶剂，加入20mL异丙醇，升温至35-40℃，滴加40mL水，降温至10-15℃搅拌2h后过滤，所得固体减压烘干得到目标化合物8.65g，收率71.3％。纯度98.56％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.42(m,1H),7.90(m,1H),7.59(s,1H),7.36(s,1H),7.27(m,1H),7.20(s,1H),7.12(m,1H),2.75(s,4H)；ESI-MS m/z＝243.17[M+H+],calculated exact mass＝242.06.
实施例2
一种关于氯雷他定中间体的合成方法，
包含以下三个步骤：
1)以化合物2在反应溶剂1中，在回流状态下，加入与NCS(N-氯代丁二酰亚胺)和引发剂，进行反应得到化合物3；
2)化合物3在反应溶剂2中，加入镁粉、碘，在氮气保护下反应，得到化合物4；
3)化合物物4在反应溶剂3中，与化合物5通过钯-碳催化合成目标产物1。
所述步骤1)化合物2与NCS(N-氯代丁二酰亚胺)摩尔比为1：3.5，所述化合物2与引发剂摩尔比为1：0.04。
所述步骤1)引发剂为AIBN(偶氮二异丁腈)。
所述步骤1)反应溶剂1为四氯化碳，其加入化合物的体积为化合物2质量的35倍。
所述步骤2)反应溶剂2四氢呋喃，所述化合物3与镁粉摩尔比为1:1.1，与碘摩尔比为1：0.005。
所述步骤2)在氮气保护下升温至35℃，反应1h。
所述步骤3)反应溶剂3为四氢呋喃，所述反应溶剂3加入量为化合物4质量的2.4倍，所述化合物5与化合物4摩尔比为1：1。
所述步骤3)化合物5在反应溶剂3中，加入钯-碳，控制温度在25℃，滴加化合物4，升温至30℃反应12h后过滤，减压蒸干溶剂3，加入异丙醇，升温至35℃，滴加水，降温至10℃搅拌2h后过滤，所得固体减压烘干得到目标化合物1，收率69.5％。纯度98.96％。
实施例3
一种关于氯雷他定中间体的合成方法，
包含以下三个步骤：
1)以化合物2在反应溶剂1中，在回流状态下，加入与NCS(N-氯代丁二酰亚胺)和引发剂，进行反应得到化合物3；
2)化合物3在反应溶剂2中，加入镁粉、碘，在氮气保护下反应，得到化合物4；
3)化合物物4在反应溶剂3中，与化合物5通过钯-碳催化合成目标产物1。
所述步骤1)化合物2与NCS(N-氯代丁二酰亚胺)摩尔比为1：4.5，所述化合物2与引发剂摩尔比为1：0.05。
所述步骤1)引发剂为AIBN(偶氮二异丁腈)。
所述步骤1)反应溶剂1为四氯化碳，其加入化合物的体积为化合物2质量的35～40倍。
所述步骤2)反应溶剂2四氢呋喃，所述化合物3与镁粉摩尔比为1:1.3，与碘摩尔比为1：0.01。
所述步骤2)在氮气保护下升温至40℃，反应1.5h。
所述步骤3)反应溶剂3为四氢呋喃，所述反应溶剂3加入量为化合物4质量的4.5倍，所述化合物5与化合物4摩尔比为1：1.2。
所述步骤3)化合物5在反应溶剂3中，加入钯-碳，控制温度在30℃，滴加化合物4，升温至35℃反应14h后过滤，减压蒸干溶剂3，加入异丙醇，升温至40℃，滴加水，降温至15℃搅拌3h后过滤，所得固体减压烘干得到目标化合物1，收率74.1％。纯度98.45％。
实施例4
一种关于氯雷他定中间体的合成方法，
包含以下三个步骤：
1)以化合物2在反应溶剂1中，在回流状态下，加入与NCS(N-氯代丁二酰亚胺)和引发剂，进行反应得到化合物3；
2)化合物3在反应溶剂2中，加入镁粉、碘，在氮气保护下反应，得到化合物4；
3)化合物物4在反应溶剂3中，与化合物5通过钯-碳催化合成目标产物1。
所述步骤1)化合物2与NCS(N-氯代丁二酰亚胺)摩尔比为1：4，所述化合物2与引发剂摩尔比为1：0.045。
所述步骤1)引发剂为BPO(过氧化苯甲酰)。
所述步骤1)反应溶剂1为四氯化碳，其加入化合物的体积为化合物2质量的38倍。
所述步骤2)反应溶剂2四氢呋喃，所述化合物3与镁粉摩尔比为1:1.1～1.3，与碘摩尔比为1：0.008。
所述步骤2)在氮气保护下升温至38℃，反应1.2h。
所述步骤3)反应溶剂3为四氢呋喃，所述反应溶剂3加入量为化合物4质量的3.5倍，所述化合物5与化合物4摩尔比为1：1.1。
所述步骤3)化合物5在反应溶剂3中，加入钯-碳，控制温度在28℃，滴加化合物4，升温至32℃反应13h后过滤，减压蒸干溶剂3，加入异丙醇，升温至38℃，滴加水，降温至13℃搅拌2.5h后过滤，所得固体减压烘干得到目标化合物1，收率72.6％。纯度99.25％。
实施例5
一种关于氯雷他定中间体的合成方法，
包含以下三个步骤：
1)以化合物2在反应溶剂1中，在回流状态下，加入与NCS(N-氯代丁二酰亚胺)和引发剂，进行反应得到化合物3；
2)化合物3在反应溶剂2中，加入镁粉、碘，在氮气保护下反应，得到化合物4；
3)化合物物4在反应溶剂3中，与化合物5通过钯-碳催化合成目标产物1。
所述步骤1)化合物2与NCS(N-氯代丁二酰亚胺)摩尔比为1：4，所述化合物2与引发剂摩尔比为1：0.044。
所述步骤1)引发剂为AIBN(偶氮二异丁腈)或BPO(过氧化苯甲酰)。
所述步骤1)反应溶剂1为四氯化碳，其加入化合物的体积为化合物2质量的35～40倍。
所述步骤2)反应溶剂2四氢呋喃，所述化合物3与镁粉摩尔比为1:1.2，与碘摩尔比为1：0.009。
所述步骤2)在氮气保护下升温至35-40℃，反应1.3h。
所述步骤3)反应溶剂3为四氢呋喃，所述反应溶剂3加入量为化合物4质量的3.8倍，所述化合物5与化合物4摩尔比为1：1.11。
所述步骤3)化合物5在反应溶剂3中，加入钯-碳，控制温度在27℃，滴加化合物4，升温至33℃反应13h后过滤，减压蒸干溶剂3，加入异丙醇，升温至38℃，滴加水，降温至13℃搅拌2.5h后过滤，所得固体减压烘干得到目标化合物1，收率70.8％。纯度98.86％。
上述的实施例仅为本发明的优选技术方案，而不应视为对于本发明的限制，本申请中的实施例及实施例中的特征在不冲突的情况下，可以相互任意组合。本发明的保护范围应以权利要求记载的技术方案，包括权利要求记载的技术方案中技术特征的等同替换方案为7保护范围。即在此范围内的等同替换改进，也在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种氯雷他定中间体的合成方法，其结构式如下：
其特征在于，合成路径如下
主要包含以下三个步骤：
1)以化合物2在反应溶剂1中，在回流状态下，加入与NCS(N-氯代丁二酰亚胺)或者NBS(N-溴代丁二酰亚胺)和引发剂，进行反应得到化合物3；
2)化合物3在反应溶剂2中，加入镁粉、碘，在氮气保护下反应，得到化合物4；
3)化合物物4在反应溶剂3中，与化合物5通过钯-碳催化合成目标产物1。
2.根据权利要求1所述的氯雷他定中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤1)化合物2与NCS(N-氯代丁二酰亚胺)或者NBS(N-溴代丁二酰亚胺)摩尔比为1：3.5～4.5，所述化合物2与引发剂摩尔比为1：0.04～0.05。
3.根据权利要求1所述的氯雷他定中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤1)引发剂为AIBN或BPO。
4.根据权利要求1所述的氯雷他定中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤1)反应溶剂1为四氯化碳，其加入化合物的体积为化合物2质量的35～40倍。
5.根据权利要求1所述的氯雷他定中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤2)反应溶剂2四氢呋喃，所述化合物3与镁粉摩尔比为1:1.1～1.3，与碘摩尔比为1：0.005～0.01。
6.根据权利要求1所述的氯雷他定中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤2)在氮气保护下升温至35-40℃，反应1～1.5h。
7.根据权利要求1所述的氯雷他定中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤3)反应溶剂3为四氢呋喃，所述反应溶剂3加入量为化合物4质量的2.4～4.5倍，所述化合物5与化合物4摩尔比为1：1～1.2。
8.根据权利要求1所述的氯雷他定中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤3)化合物5在反应溶剂3中，加入钯-碳，控制温度在25-30℃，滴加化合物4，升温至30-35℃反应12～14h后过滤，减压蒸干溶剂3，加入异丙醇，升温至35-40℃，滴加水，降温至10-15℃搅拌2～3h后过滤，所得固体减压烘干得到目标化合物1。
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