CN102603665A

CN102603665A - 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的一种合成方法

Info

Publication number: CN102603665A
Application number: CN2012100137147A
Authority: CN
Inventors: 许波; 贺玉荣; 殷红
Original assignee: BEIJING GUANHONG TECHNOLOGY GROUP Co Ltd
Current assignee: BEIJING GUANHONG TECHNOLOGY GROUP Co Ltd
Priority date: 2012-01-17
Filing date: 2012-01-17
Publication date: 2012-07-25

Abstract

本发明提供一种抗凝新药利伐沙班的重要中间体-4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法，属于化学合成领域，其具体步骤包括：1)对硝基苯胺和二卤素乙醚经环化制得4-(4-硝基苯基)-吗啉；2)4-(4-硝基苯基)-吗啉与有机过氧化氢在催化剂的作用下生成4-(4-硝基苯基)-吗啉酮；3)4-(4-硝基苯基)-吗啉酮在催化剂的作用下还原为4-(4-氨基苯基)-吗啉酮，3个步骤摩尔收率在49％(以对硝基苯胺计算)以上。本发明所提供的合成方法具有原料易得、价格低廉、操作步骤简单、反应环境温和、“三废”易于处理等特点，适合工业化大生产。

Description

4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的一种合成方法

一、技术领域

本发明属于化学合成领域，特别涉及一种利伐沙班中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法。

二、技术背景

4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的化学结构式如下：

4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(4-(4-Aminophenyl)-3-Morpholinone，以下简称APMP)是合成新型抗凝剂利伐沙班(rivaroxaban)的重要中间体。

4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮，是利伐沙班合成过程中的重要中间体，在查阅大量国内外文献资料的基础上，我们对文献报道的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法进行了总结，发现有如下几种，我们对各种方法从反应原料价格，反应过程复杂程度，反应条件要求的高低，可操作性，三废多少等方面进行了比较如下：

4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮目前存在的合成路线：

(1)Wehner等于2004年在题名为Indazole-derivatives as factor Xa inhibitors的欧洲专利EP1479675A1中公开的。

对氟硝基苯与吗啉反应生成4-(4-苯基)吗啉，然后将4-(4-硝基苯基)吗啉用高锰酸钾氧化生成4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮，最后用氯化锡将4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮还原生成目标产物4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮，该方法反应条件易于满足，高锰酸钾氧化和氯化锡还原都是较成熟的工艺，反应步骤较少，但所用试剂价格较高，毒性较大，不利于降低终产物的价格。

(2)Straub等于2001年在题名为Substituted oxazolidino-nes and their use in the field of bloodcoagulation的欧洲专利WO0147919中公开的。

3-吗啉酮在氢氧化钠的存在下与对氟硝基苯反应生成4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮，然后采用工业上常用的钯碳还原法，将其还原为目标产物4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮。该方法只有两步反应，反应步骤较少，且反应所用钯碳还原等工艺都比较成熟因而终产率较高。但是它存在反应所需原料不易购得，价格较贵等缺点，不适于工业化大生产。

(3)Werner等于2004年在Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters上发表的文章Chlorothiophenecarboxamides as P1 surrogates of inhibitors of blood coagulation factor Xa的中介绍的。

N-(2-氯乙氧基)乙酰基对硝基苯胺在碳酸钾作用下成环生成4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮，然后经钯碳还原生成目标产物4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮。此方法整体上采用的是分子内成环，反应步骤较少，只有两步反应，反应过程较简单条件较温和，终产率较高。反应所需原料难于购买价格较高，且如果自己制备较为麻烦。

(4)C托马斯等于2004年在题名为制备4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的方法的中国专利CN200480026537.X中公开的方法。

2-苯胺基乙醇与氯乙酰氯经一步反应成环，生成4-苯基-3-吗啉酮，然后经硝化反应生成4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮，最后经钯碳还原生成目标产物4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮。该方法反应所需原料较易买，反应所需条件较温和，但2-苯胺基乙醇的价格仍然比较高，并且反应中采用2-苯胺基乙醇与氯乙酰氯经一步反应成环，对反应的操作要求较高，不适于工业化大生产的要求。成环过程中对氯乙酰氯的消耗较大，造成原料浪费，三废增多。氯乙酰氯价格较高势必提高终产物的成本，最后也不符合环保的要求。

(5)Song等于2006年在题名为Beta-aminoacid-derivatives as factor Xa inhibitors的欧洲专利EP2006063113中公开，如下：

对氨基碘代苯在碘化亚铜的催化下与3-吗啉酮反应直接生成目标产物4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮。该反应路线简短，只有一步反应，且产率较高。然而反应过程中涉及的对氨基碘代苯，3-吗啉酮均价格较高，且如果自己制备，会很麻烦，不适于工业化大生产的要求。

(6)D.多尔施等于2004年在题名为N-芳基吗啉酮的制备方法的中国专CN200480022581.3中公开的。

5-氯-2，3-二氢-1，4-二氢杂环己二烯与4-硝基苯胺在温度为80℃反应，得2-(2-氯乙氧基)-N-(4-硝基苯基)乙酰胺，然后在碳酸钾存在条件下环和生成4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮。此路线反应步骤有两步，产率较高，但是所涉及的原料同样价格较高，不适于工业化大生产的要求。

三、发明内容

本发明在总结以上6种合成路线上，以对硝基苯胺和二卤乙醚为原料生成4-(4-硝基苯基)-吗啉，采用氧化氢在少量催化下将4-(4-硝基苯基)-吗啉氧化为4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮，再用还原催化剂将其还原成4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮。具体反应化学式如下：

反应的具体步骤为：

1.将对硝基苯胺和二卤素乙醚按照一定的比例加入反应釜，加热回流，反应1-3小时，待反应完成后，自然或急速冷却，有固体析出，过滤，用乙酸乙酯和丙酮洗涤固体，干燥，得4-(4-硝基苯基)-吗啉。

2.将4-(4-硝基苯基)-吗啉、过氧化氢和催化剂按照一定比例加入反应釜，加热回流，反应2-10小时。待反应完成后加入活性炭，搅拌15-30分钟，过滤，滤去固体，滤液用饱和碳酸钠水溶液洗涤，加入无水硫酸镁静置干燥，过滤除去固体，滤液旋蒸，上层析柱，收集含有4-(4-硝基苯基)-吗啉酮片段的冲洗液，旋蒸，得到4-(4-硝基苯基)-吗啉酮固体。

3.将4-(4-硝基苯基)-吗啉酮与催化剂和溶剂加入反应釜，加热回流3-15小时，待反应完成后加入活性炭，搅拌15-30分钟，过滤，滤去固体，滤液用饱和碳酸钠水溶液洗涤，加入无水硫酸镁静置干燥，过滤除去固体，滤液旋蒸，上层析柱，收集4-(4-氨基苯基)-吗啉酮片段，旋蒸，得到4-(4-氨基苯基)-吗啉酮固体。用丙酮进行重结晶，得到4-(4-氨基苯基)-吗啉酮晶体。

四、具体实施方式

实例一

将13.8g(0.1mol)对硝基苯胺和17.7g(0.12mol)二氯乙醚加入反应釜，加热回流，反应2.5小时，待反应完成后，急速冷却，有固体析出，过滤，用乙酸乙酯和丙酮洗涤固体，干燥，得4-(4-硝基苯基)-吗啉17.1g，产率82％。

将20.8g(0.1mol)4-(4-硝基苯基)-吗啉、22.5g(0.25mol)叔丁基过氧化氢和2.3g乙酰乙酸乙酯锰盐和适量四氢呋喃加入反应釜，加热回流，反应4.5小时。待反应完成后加入活性炭，搅拌30分钟，过滤，滤去固体，滤液用饱和碳酸钠水溶液洗涤，加入无水硫酸镁静置干燥，过滤除去固体，滤液旋蒸，上层析柱，收集含有4-(4-硝基苯基)-吗啉酮片段的冲洗液，旋蒸，得到4-(4-硝基苯基)-吗啉酮固体18.4g，收率83％。

将22.2(0.1mol)4-(4-硝基苯基)-吗啉酮与6g铁粉和适量N，N-二甲基甲酰胺加入反应釜，加热回流3小时，待反应完成后加入活性炭，搅拌15分钟，过滤，滤去固体，滤液用饱和碳酸钠水溶液洗涤，加入无水硫酸镁静置干燥，过滤除去固体，滤液旋蒸，上层析柱，收集4-(4-氨基苯基)-吗啉酮片段，旋蒸，得到4-(4-氨基苯基)-吗啉酮固体14.0g，收率73％。用丙酮进行重结晶，得到4-(4-氨基苯基)-吗啉酮晶体。

实例二

将13.8g(0.1mol)对硝基苯胺和25.7g(0.11mol)二溴乙醚加入反应釜，加热回流，反应3小时，待反应完成后，自然冷却，有固体析出，过滤，用乙酸乙酯和丙酮洗涤固体，干燥，得4-(4-硝基苯基)-吗啉16.9g，产率81％。

将20.8g(0.1mol)4-(4-硝基苯基)-吗啉、22.8g(0.3mol)异丙基过氧化氢和2.1g乙酰乙酸乙酯锰盐和适量四氢呋喃加入反应釜，加热回流，反应3.5小时。待反应完成后加入活性炭，搅拌15分钟，过滤，滤去固体，滤液用饱和碳酸钠水溶液洗涤，加入无水硫酸镁静置干燥，过滤除去固体，滤液旋蒸，上层析柱，收集含有4-(4-硝基苯基)-吗啉酮片段的冲洗液，旋蒸，得到4-(4-硝基苯基)-吗啉酮固体18.9g，收率85％。

将22.2(0.1mol)4-(4-硝基苯基)-吗啉酮与4g镍粉和适量四氢呋喃加入反应釜，加热回流6小时，待反应完成后加入活性炭，搅拌15分钟，过滤，滤去固体，滤液用饱和碳酸钠水溶液洗涤，加入无水硫酸镁静置干燥，过滤除去固体，滤液旋蒸，上层析柱，收集4-(4-氨基苯基)-吗啉酮片段，旋蒸，得到4-(4-氨基苯基)-吗啉酮固体15.6g，收率81％。用丙酮进行重结晶，得到4-(4-氨基苯基)-吗啉酮晶体。

实例三

将13.8g(0.1mol)对硝基苯胺和20.3g(0.14mol)二氯乙醚加入反应釜，加热回流，反应1小时，待反应完成后，急速冷却，有固体析出，过滤，用乙酸乙酯和丙酮洗涤固体，干燥，得4-(4-硝基苯基)-吗啉17.9g，产率86％。

将20.8g(0.1mol)4-(4-硝基苯基)-吗啉、16.7g(0.16mol)特戊基过氧化氢和5.7g 4-环己基丁酸锰盐和适量1，4-二氧六环加入反应釜，加热回流，反应4小时。待反应完成后加入活性炭，搅拌15分钟，过滤，滤去固体，滤液用饱和碳酸钠水溶液洗涤，加入无水硫酸镁静置干燥，过滤除去固体，滤液旋蒸，上层析柱，收集含有4-(4-硝基苯基)-吗啉酮片段的冲洗液，旋蒸，得到4-(4-硝基苯基)-吗啉酮固体18.5g，收率83％。

将22.2(0.1mol)4-(4-硝基苯基)-吗啉酮与1g钌粉和适量N，N-二甲基乙酰胺加入反应釜，加热回流3小时，待反应完成后加入活性炭，搅拌15分钟，过滤，滤去固体，滤液用饱和碳酸钠水溶液洗涤，加入无水硫酸镁静置干燥，过滤除去固体，滤液旋蒸，上层析柱，收集4-(4-氨基苯基)-吗啉酮片段，旋蒸，得到4-(4-氨基苯基)-吗啉酮固体16.8g，收率87％。用丙酮进行重结晶，得到4-(4-氨基苯基)-吗啉酮晶体。

Claims

1.本发明涉及一种新型抗凝剂利伐沙班的重要中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法，其具体步骤为：对硝基苯胺和二卤素乙醚为原料，经过环化、氧化和还原制得4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮。

2.权利要求1所述二卤素乙醚指的是二氯乙醚和二溴乙醚；

3.权利要求1所述的环化过程指的是对硝基苯胺与二卤素乙醚按一定比例，无溶剂条件下加热回流。

4.权利要求1和3所述的环化过程中加热回流的时间为1～3小时；加热回流后的后处理为：自然冷却或急速冷却，有白色或淡黄色固体析出，过滤，固体用乙酸乙酯和丙酮洗涤，自然晾干或烘干，得到的产品为4-(4-硝基苯基)-吗啉。

5.权利要求1所述的氧化过程指的是4-(4-硝基苯基)-吗啉与过氧化氢在催化剂的作用下将4-(4-硝基苯基)-吗啉氧化为4-(4-硝基苯基)-吗啉酮。

6.权利要求1和5所述的过氧化氢具体指的是叔丁基过氧化氢、异丙基过氧化氢、1，1，3，3-四甲基丁基过氧化氢、叔己基过氧化氢、特戊基过氧化氢；催化剂指的是乙酰乙酸乙酯锰盐、4-环己基丁酸锰盐；溶剂指的是四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺；反应温度与所选择的溶剂的沸点一致；反应时间为2～10小时。

7.权利要求1和6所述的氧化过程在经过加热后，其后处理为：在反应结束后，停止加热，加入活性炭，搅拌15～30分钟，过滤，滤去固体，滤液用饱和碳酸钠水溶液洗涤，加入无水硫酸镁静置10分钟后，过滤除去固体，旋蒸，上层析柱，收集含有4-(4-硝基苯基)-吗啉酮片段的冲洗液，旋蒸，得到4-(4-硝基苯基)-吗啉酮固体。

8.权利要求1所述的还原反应指的是4-(4-硝基苯基)-吗啉酮在催化剂的作用下还原为4-(4-氨基苯基)-吗啉酮。

9.权利要求1和8所述的还原过程中所使用的催化剂指的是铁粉、钯/碳、钌、镍粉；溶剂指的是四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺；反应时间为3～15小时；反应温度为反应溶剂的沸点。